CN110520436A - 靶向免疫耐受性 - Google Patents

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Abstract

用于赋予位点特异性或局部免疫豁免的方法和化合物。

Description

靶向免疫耐受性
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年3月15日提交的美国临时申请号62/471,509的优先权，将其通过引用整体并入本文。
技术领域
本文所提供的实施方案涉及例如用于局部或靶向免疫豁免的方法和组合物。
背景技术
例如如移植组织的排斥或自身免疫性病症中的非所需免疫应答的实例构成全世界数百万人的主要健康问题。器官移植的长期结果通常以慢性排斥和移植器官最终衰竭为特征。已知超过二十种自身免疫性病症，其基本上影响身体的每个器官，且仅在北美就影响了五千多万人。在两种情况下用于对抗致病性免疫应答的广泛有效的免疫抑制性药物具有严重的副作用。
发明内容
本文公开了提供位点特异性免疫豁免的方法和治疗化合物。本文公开的实施方案以引用方式并入此部分。
在一些实施方案中，治疗化合物包含经工程化的多特异性化合物，例如经工程化的双特异性分子，例如经工程化的双特异性抗体分子，其包括：
1)选自以下的特异性靶向部分：
a)供体特异性靶向部分，其例如优先结合供体标靶(如与受体抗原的结合相比优先)，且适用于为来自供体的移植组织，例如器官提供位点特异性免疫豁免；或
b)组织特异性靶向部分，其例如优先结合受试者靶组织(如与受试者非靶组织相比优先)，且适用于为经历非所需免疫攻击(例如自身免疫性病症)的受试者组织提供位点特异性免疫豁免；和
2)选自以下的效应子结合/调节部分：
(a)免疫细胞抑制性分子结合/调节部分(在本文中称为ICIM结合/调节部分)；
(b)免疫抑制性免疫细胞结合/调节部分(在本文中称为IIC结合/调节部分)；或
(c)以下效应子结合/调节部分：其作为治疗化合物的一部分促进免疫抑制性局部微环境，例如通过在标靶近侧提供抑制所述标靶的免疫系统的攻击或使攻击降到最低的物质(在本文中称为SM结合/调节部分)。
效应子结合/调节部分可落入a、b和c类中的多于一种中。例如，如下文所示，CTLA4结合分子落入a和b类两者中。
在一些实施方案中，治疗化合物包含ICIM结合/调节部分。在一些实施方案中，ICIM结合/调节分子结合和激动抑制性分子，例如抑制性免疫检查点分子，或另外抑制或降低免疫细胞的活性，所述细胞例如细胞毒性T细胞、B细胞、NK细胞或骨髓细胞，例如中性粒细胞或巨噬细胞。
在一些实施方案中，治疗化合物包含经工程化的多特异性化合物，例如经工程化的双特异性分子，例如经工程化的双特异性抗体分子，其包括：
1)特异性靶向部分，例如供体特异性靶向部分(其结合供体标靶且适用于为来自供体的移植组织，例如器官提供位点特异性免疫豁免)或组织特异性靶向部分(其结合受试者组织标靶且适用于为经历非所需免疫攻击(例如自身免疫性病症)的受试者组织提供位点特异性免疫豁免)；和
2)效应子结合/调节部分，其包含ICIM结合/调节部分，该ICIM结合/调节部分与免疫细胞上的效应分子(例如，抑制性受体，例如PD-1)结合，其中，在特异性靶向部分与其标靶结合，且ICIM结合/调节部分与免疫细胞上的效应分子结合后，根据免疫细胞上效应分子的聚类(例如通过抑制信号)下调免疫细胞活性，例如免疫细胞增加免疫攻击的能力。在一些实施方案中，经工程化的多特异性化合物包含额外的结合部分，使得该化合物结合超过两种特异性分子，诸如但不限于3种或4种。
在一些实施方案中，治疗化合物包含ICIM结合/调节部分且具有以下特性中的一种或两种：(a)当治疗化合物与其标靶结合时，免疫细胞的下调水平大于当治疗化合物不与其标靶结合时免疫细胞的下调水平；和(b)治疗化合物在与免疫细胞上的细胞表面抑制性受体(例如PD-1)接合时不抑制或不显著抑制细胞表面抑制性受体结合内源性配体的能力。
在一些实施方案中，当治疗化合物与其标靶结合时，免疫细胞的下调水平大于当治疗化合物不与其标靶结合时免疫细胞的下调水平。在实施方案中，结合标靶的治疗化合物的下调水平等于治疗化合物不与其标靶结合时所见的下调水平或比其大1.5倍、2倍、4倍、8倍或10倍。在实施方案中，治疗化合物在不与标靶结合时不下调或不显著下调免疫细胞。因此，对抑制性受体(例如PD-1)不加区别或非所需的激动被减到最少或消除。例如，当治疗化合物与免疫细胞结合，但不与靶向部分结合时，抑制性免疫检查点分子与治疗化合物的接合不会导致下调或不会导致显著下调，例如免疫细胞上与治疗化合物结合的抑制性受体不会聚类或不会聚类到足以产生足以引起对免疫细胞的下调或显著抑制的抑制信号。
在实施方案中，治疗化合物在与免疫细胞上的细胞表面抑制性受体(例如PD-1)接合时不抑制或不显著抑制细胞表面抑制性受体结合内源性配体的能力。在一些实施方案中，治疗化合物可与PD-1上的PD-L1/2结合位点结合。因此，对抑制性受体(例如PD-1)不加区别或非所需的拮抗作用被减到最少或消除。在实施方案中，治疗化合物与免疫细胞上抑制性受体(例如PD-1)的结合不会妨碍，或不会显著妨碍抑制性受体结合天然配体(例如PD-L1)的能力。在实施方案中，治疗化合物与免疫上抑制性受体(例如PD-1)的结合将天然配体(例如PD-1)的结合减少在治疗化合物不存在下所见的结合的少于50、40、30、20、10或5％。
在一些实施方案中，治疗化合物包含ICIM结合/调节部分，且在向受试者施用治疗有效剂量时，不会导致不可接受的全身性免疫抑制水平，这在发生对所有类型的免疫细胞(例如所有T细胞)中的抑制性受体激动时可能发生；或不会导致不可接受的全身性免疫激活水平，这在治疗化合物拮抗抑制性受体与天然配体相互作用时可能发生。
虽然不希望受理论束缚，但据信，在向受试者施用后，包含ICIM结合/调节部分的治疗化合物可以以下四种状态中的任何一种存在：i)未结合并呈游离溶液形式；ii)仅通过ICIM结合/调节部分与免疫细胞(例如T细胞)表面上表达的抑制性受体结合；iii)仅通过靶向部分与标靶移植物或受试者组织的表面结合；iv)通过靶向部分与标靶移植物或受试者组织的表面结合，并通过ICIM结合/调节部分与免疫细胞(例如T细胞)表达的抑制性受体结合。当治疗化合物(iii)仅通过靶向部分与表靶移植物或受试者组织结合时，它对标靶移植物或组织没有影响或没有显著影响。当治疗化合物通过靶向部分与标靶移植物或组织结合并通过ICIM结合/调节部分与免疫细胞(例如T细胞)表达的抑制性受体结合时(iv)，其在标靶器官或组织处产生免疫豁免。尽管不希望受理论束缚，但据信这是通过标靶移植物或供体组织多聚化其表面上的治疗化合物分子，例如通过以高密度和化合价固定多种治疗化合物分子来实现的。治疗化合物分子的多聚化允许治疗化合物的ICIM结合/调节部分促进在免疫细胞表面上表达的抑制性受体(例如致病性T细胞)的聚类，以及用于沉默或下调免疫细胞的抑制信号的传递。例如，就T细胞而言，可以使用包含ICIM结合/调节部分的治疗化合物，所述ICIM结合/调节部分包含PD-L1分子或抗PD-1Ab。多种治疗化合物分子与标靶的结合导致治疗化合物分子的多聚化，这继而凭借PD-L1分子或功能性抗PD-1抗体分子导致PD-1在T细胞上的聚类。如果该聚类发生在标靶MHC向T细胞上的T细胞受体抗原呈递的背景下发生，则产生负信号并且T细胞将被灭活。在实施方案中，ICIM结合/调节部分，例如功能性抗体分子结合效应分子，但不抑制或基本上不抑制效应分子与其天然配体的相互作用。
在一些实施方案中，治疗化合物包含IIC结合/调节部分，其结合免疫抑制性免疫细胞(例如Treg，例如Foxp3+CD25+Treg)并将其募集至靶组织附近。
在一些实施方案中，治疗化合物包含SM结合/调节部分，其调节，例如结合和抑制、隔离、降解或以其他方式中和物质，例如调节免疫应答的可溶性分子，例如ATP或AMP。
在一些实施方案中，治疗化合物包含对免疫细胞上的标靶具有特异性的靶向部分。在一些实施方案中，该标靶如本文所述。在一些实施方案中，该标靶为MAdCAM。在一些实施方案中，靶向部分是与MAdCAM结合的抗体。
在一些实施方案中，治疗化合物包含供体特异性靶向部分，并为植入受试者的供体移植组织提供位点特异性免疫豁免。在一些实施方案中，治疗化合物包含组织特异性靶向部分，并为受试者组织(例如受自身性免疫病症中非所需的免疫应答折磨的组织)提供位点特异性免疫豁免。
靶向部分对供体移植物或受免疫系统保护的受试者组织具有特异性。在一些实施方案中，效应分子结合部分包含从头产生的结合结构域，例如功能性抗体分子。在一些实施方案中，效应子结合/调节部分包含源自天然配体的氨基酸序列，其识别在免疫细胞(例如T细胞)表面上表达的抑制性受体。
在一些实施方案中，治疗性化合物沉默靠近待保护的移植物或供体组织的免疫细胞(例如T细胞)，但不沉默不靠近标靶的免疫细胞(例如T细胞)，因为治疗化合物需要标靶移植物或供体组织的功能存在。这与治疗化合物仅与免疫细胞(例如T细胞)表达的抑制性受体结合时相反，在这种情况下不存在功能性后果。
本文描述的方法和治疗化合物至少部分地基于提供位点特异性免疫豁免。本文所述的治疗化合物及其使用方法允许在临床环境中最小化，例如减少或消除免疫抑制治疗剂的非位点特异性全身给药，所述临床环境例如需要逆转和抑制免疫应答的环境，例如在自身免疫疾病或组织(例如器官、移植物)中。虽然在由异常免疫系统驱动的潜在病理生理学受到影响时能够产生临床上有意义的反应，但广泛有效的免疫抑制剂具有降低患者的全身性免疫系统功能的不期望作用。由于正常起作用的免疫系统的作用是对抗周围环境中存在的致病性和机会性生物体的持续攻击以及不断清除健康个体的癌细胞，所以经历慢性免疫抑制的患者罹患感染和癌症的风险增加。本文所述的方法和治疗化合物提供以下疗法：其仅选择性地靶向和减弱、减少或消除病理部位的致病性免疫应答，同时对其他地方的正常全身性免疫系统功能具有最少的抑制。
在一些实施方案中，提供如本文提供的治疗化合物。在一些实施方案中，化合物包含i)选自以下的特异性靶向部分：a)供体特异性靶向部分，其例如优先结合供体标靶；或b)组织特异性靶向部分，其例如优先结合受试者的靶组织；和ii)选自以下的效应子结合/调节部分：(a)免疫细胞抑制性分子结合/调节部分(ICIM结合/调节部分)；(b)免疫抑制性免疫细胞结合/调节部分(IIC结合/调节部分)；或(c)效应子结合/调节部分，其作为治疗化合物的一部分促进免疫抑制性局部微环境，例如通过在标靶近侧提供抑制所述标靶的免疫系统的攻击或使攻击降到最低的物质(SM结合/调节部分)。
在一些实施方案中，效应子结合/调节部分包含ICIM结合/调节部分。在一些实施方案中，效应子结合/调节部分包含ICIM结合/调节部分，该ICIM结合/调节部分包含抑制性免疫检查点分子配体分子。在一些实施方案中，抑制性免疫分子反配体分子包含PD-L1分子。在一些实施方案中，ICIM是其中抑制性免疫分子反配体分子接合选自PD-1、KIR2DL4、LILRB1、LILRB或CTLA-4的同源抑制性免疫检查点分子。在一些实施方案中，ICIM是抗体。在一些实施方案中，ICIM包含与PD-1、KIR2DL4、LILRB1、LILRB或CTLA-4结合的抗体。在一些实施方案中，ICIM结合/调节部分包含针对细胞表面抑制性分子的功能性抗体分子。
在一些实施方案中，细胞表面抑制性分子是抑制性免疫检查点分子。在一些实施方案中，抑制性免疫检查点分子选自PD-1、KIR2DL4、LILRB1、LILRB2、CTLA-4，或选自表1。
在一些实施方案中，效应子结合/调节部分包含IIC结合/调节部分。
在一些实施方案中，化合物从N端到C端具有下式：
R1---连接子区域A—R2或R3—连接子区域B—R4，
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地包含效应子结合/调节部分，例如ICIM结合/调节部分、IIC结合/调节部分，或SM结合/调节部分；特异性靶向部分；或不存在；条件是存在效应子结合/调节部分和特异性靶向部分。
在一些实施方案中，本文提供了治疗自身免疫性病症或病状的方法，所述方法包括施用一种或多种本文提供的治疗化合物。
在一些实施方案中，本文提供了治疗疾病或病状的方法，所述方法包括施用一种或多种本文提供的治疗化合物。
在一些实施方案中，提供了治疗患有炎性肠病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用本文提供的治疗化合物以治疗所述炎性肠病。在一些实施方案中，所述受试者患有克罗恩病(Crohn’s disease)和或溃疡性结肠炎。
在一些实施方案中，提供了治疗患有自身免疫性肝炎的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用如本文提供的治疗化合物以治疗所述自身免疫性肝炎。
在一些实施方案中，提供了治疗原发性硬化性胆管炎的方法，所述方法包括向受试者施用如本文提供的治疗化合物以治疗所述原发性硬化性胆管炎。
在一些实施方案中，提供了治疗1型糖尿病的方法，所述方法包括向受试者施用如本文提供的治疗化合物以治疗所述1型糖尿病。
在一些实施方案中，提供了治疗移植受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文提供的治疗化合物，从而治疗移植(受体)受试者。
在一些实施方案中，提供了治疗具有移植的供体组织的受试者中GVHD的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文提供的治疗化合物。
在一些实施方案中，提供了治疗患有自身免疫性病症、或处于患有自身免疫性病症风险下、或患有自身免疫性病症的风险增高的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的治疗化合物，从而治疗所述受试者。
附图说明
图1是呈串联scFv-Fc型式(150kDa)的双特异性治疗化合物的描述，其含有靶向scFv结构域和由scFv或对应于内源性配体的序列组成的效应子结构域。
图2是T细胞与本文公开的治疗化合物结合的描述。在状态1下，双特异性的效应子结构域在体循环中结合T细胞的抑制性受体，既不发生受体的激动也不发生拮抗。在状态2下，双特异性的靶向结构域与靶器官结合，导致靶器官表面上发生双特异性多聚化。在靶器官的T细胞识别期间，多聚化的效应子结构域结合、聚集T细胞抑制性分子并通过T细胞抑制性分子传递信号。
图1描绘本文提供的治疗化合物的非限制性实施方案。
图2描绘本文提供的治疗化合物如何起作用的非限制性说明。
图3描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
图3A描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
图4描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
图5描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
图6描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
图7描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
图8描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
图9描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
图10描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
图11描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
图12描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
图13描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
图14描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
图15描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
图16描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
图17描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
图18描绘本文提供的治疗化合物的非限制性说明。
具体实施方式
如本文所用并且除非另有说明，否则术语“约”意指其修饰值的±5％。因此，大约100意指95到105。
除非上下文另有明确地指示，否则如本文和随附权利要求中使用，单数形式“一个/种(a/an)”和“所述/该(the)”包括多个指代物。
如本文所用，术语“约”表示数值是近似值，小的变化量不会显著影响所公开实施方案的实践。在使用数值限制的情况下，除非上下文另有说明，否则“约”表示数值可以变化±10％并且仍然在所公开的实施方案的范围内。
如本文所用，术语“动物”包括但不限于人类和非人类脊椎动物，诸如野生动物、家畜和农场动物。
如本文所用，术语“接触”意指在体外系统或体内系统中将两种元素结合在一起。例如，使治疗化合物与个体或患者或细胞“接触”包括将化合物施用于个体或患者(诸如人类)，以及例如将化合物引入样品中，所述样品含有包含细胞或纯化制剂的标靶。
如本文所用，术语“包含(comprising)”(以及包含的任何形式，诸如“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprised)”)、“具有(having)”(以及具有的任何形式，诸如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(以及包括的任何形式，诸如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(以及含有的任何形式，诸如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包含性的或开放式的并且不排除额外的、未被描述的要素或方法步骤。引用术语“包含”的任何组合物或方法还应理解为还将这类组合物描述为组成所述组分或元素、由其组成或基本上由其组成。
如本文所用，可互换使用的术语“个体”、“受试者”、或“患者”意指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、或灵长类动物，诸如人。
如本文所用，术语“抑制”是指与在抑制结果、症状或活性的化合物不存在下的活性或结果相比，结果、症状或活性降低。在一些实施方案中，结果、症状或活性被抑制约、或至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％。结果、症状或活性在被完全消除或清除时也被抑制。
如本文所用，短语“需要其”是指受试者已被鉴定为需要特定方法或治疗。在一些实施方案中，鉴定可以通过任何诊断手段。在本文所述的任何方法和治疗中，受试者可能需要这些方法和治疗。在一些实施方案中，受试者处于特定疾病、病症或病状普遍存在的环境中或将前往该环境。
如本文所用，短语“从X到Y的整数”意指包括端点的任何整数。例如，短语“从X到Y的整数”表示1、2、3、4或5。
如本文所用，术语“哺乳动物”意指啮齿动物(即小鼠、大鼠或豚鼠)、猴、猫、狗、牛、马、猪或人。在一些实施方案中，哺乳动物是人。
如本文所用，短语“眼科上可接受的”是指对所治疗眼睛或其功能或对所治疗受试者的总体健康没有持续的有害影响。然而，人们将认识到，诸如轻微刺激或“刺痛”感觉的短暂效果对于局部眼科给药是常见的，并且这类短暂效果的存在与组合物、配制物或成分(例如赋形剂)在本文中定义为“眼科上可接受的”一致。在一些实施方案中，医药组合物可以是眼科上可接受的或适合于眼科施用。
“特异性结合”或“特异性结合于”特定抗原、标靶或表位或“对”其“具有特异性”意指与非特异性相互作用可测量地不同的结合。特异性结合可以例如通过测定与对照分子结合相比的分子结合来测量，对照分子通常是不具有结合活性的类似结构的分子。例如，可以通过与类似于标靶的对照分子竞争来测定特异性结合。
对特定抗原、标靶或表位的特异性结合可以例如通过抗体对抗原或表位具有至少约10-4M、至少约10-5M、至少约10-6M、至少约10-7M、至少约10-8M、至少约10-9M、或者至少约10-10M、至少约10-11M、至少约10-12M或更大的KD来展现，其中KD是指特定抗体-标靶相互作用的解离速率。通常，特异性结合抗原或标靶的抗体相对于抗原或表位的KD比对照分子大、或至少大2倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍或更多。
在一些实施方案中，对特定抗原、标靶或表位的特异性结合可以例如通过抗体对标靶、抗原或表位的KA或Ka比对照对标靶、抗原或表位的KA或Ka大至少2倍、4倍、5倍、20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍或更多倍来表现，其中KA或Ka是指特定抗体-标靶相互作用的结合速率。
如本文所提供，治疗化合物和组合物可用于本文提供的治疗方法中。如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”意指治疗性治疗和预防性措施，其中目的是减缓(减轻)不期望的生理病状、病症或疾病，或获得有益或期望的临床效果。出于这些实施方案的目的，有益或期望的临床效果包括但不限于症状减轻；减少病状、病症或疾病的程度；稳定(即不恶化)病状、病症或疾病的状态；延迟病状、病症或疾病进展的发作或减缓病状、病症或疾病进展；改善病状、病症或疾病状态或缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的；改善至少一个可测量的物理参数，不一定是患者可辨别的；或促进或改善病状、病症或疾病。治疗包括引起临床上显著的反应而没有过多的副作用。治疗还包括与不接受治疗时的预期存活期相比存活期延长。因此，“疼痛治疗”或“治疗疼痛”意指活性减轻或改善与本文所述的疼痛或其他病状相关的任何原发性现象或继发性症状。
本文提供治疗化合物，例如治疗性蛋白质分子，例如融合蛋白，其包括靶向部分和效应子结合/调节部分，通常呈单独的结构域形式。还提供了使用和制备治疗化合物的方法。靶向部分用于将治疗化合物及因此效应子结合/调节部分定位于需要免疫豁免的位点。效应子结合/调节部分包括以下中的一种或多种：(a)免疫细胞抑制性分子结合/调节部分(ICIM结合/调节部分)；(b)免疫抑制性免疫细胞结合/调节部分(IIC结合/调节部分)；或(c)可溶性分子结合/调节部分(SM结合/调节部分)。在一些实施方案中，治疗化合物包括：(a)和(b)；(a)和(c)；(b)和(c)；或(a)、(b)和(c)。
本公开内容提供了例如可以充当PD-1激动剂的分子。不受任何特定理论的束缚，PD-1的激动抑制T细胞活化/信号传导，并且可以通过不同的机制实现。例如，已经描述了交联可以产生激动，小珠结合的功能性PD-1激动剂(Akkaya.Ph.D.论题：Modulation of thePD-1 pathway by inhibitory antibody superagonists.Christ Church College,Oxford,UK,2012)，其在此以引用方式并入。PD-1与结合非重叠表位的两种mAb的交联诱导PD-1信号传导(Davis，US 2011/0171220)，其在此以引用方式并入。另一个实例通过使用山羊抗PD-1抗血清(例如AF1086，R&D Systems)说明，该抗血清在此以引用方式并入，其在可溶时充当激动剂(Said等，2010,Nat Med)，其在此以引用方式并入。可用于本发明实施方案的PD-1激动剂的非限制性实例包括但不限于UCB克隆19或克隆10、PD1AB-1、PD1AB-2、PD1AB-3、PD1AB-4和PD1AB-5、PD1AB-6(Anaptys/Celgene)、PD1-17、PD1-28、PD1-33和PD1-35(Collins等人,US 2008/0311117 A1 Antibodies against PD-1 and uses therefor，其在此以引用方式并入)，或可为双特异性单价抗PD-1/抗CD3(Ono)等。在一些实施方案中，PD-1激动剂抗体可以是阻断PD-L1与PD-1结合的抗体。在一些实施方案中，PD-1激动剂抗体可以是不阻断PD-L1与PD-1结合的抗体。
PD-1激动可以通过任何方法测量，诸如实例中描述的方法。例如，可构建表达(包括稳定表达)构建体的细胞，所述构建体包括与b-半乳糖苷酶融合的人类PD-1多肽“酶供体”和2)与b-半乳糖苷酶融合的SHP-2多肽“酶受体”。不受任何理论束缚，当接合PD-1时，SHP-2被募集到PD-1。酶受体和酶供体形成可以测定的具有完全活性的b-半乳糖苷酶。虽然，该测定不直接显示PD-1激动，但显示PD-1信号传导的激活。PD-1激动也可以通过测量T细胞活化的抑制来测量，因为不受任何理论的束缚，PD-1激动抑制抗CD3诱导的T细胞活化。例如，PD-1激动可以通过用PHA(针对人类T细胞)或ConA(针对小鼠T细胞)预活化T细胞，使得它们表达PD-1来测量。然后可以在抗PD-1(或PD-L1)存在下用抗CD3重新活化细胞以用于PD-1激动测定。相对于单独的抗CD3刺激，在抗CD3存在下接受PD-1激动剂信号的T细胞将显示活化降低。活化可以通过增殖或细胞因子产生(IL-2、IFNg、IL-17)或其他标记物(诸如CD69活化标记物)来读出。因此，PD-1激动可以通过细胞因子产生或细胞增殖来测量。也可使用其他方法测量PD-1激动。
PD-1是在活化T细胞和其他免疫细胞上表达的Ig超家族成员。PD-1的天然配体看起来是PD-L1和PD-L2。不受任何特定理论的束缚，当PD-L1或PD-L2与活化T细胞上的PD-1结合时，启动抑制性信号级联，导致活化的T效应细胞功能减弱。因此，用PD-1拮抗剂阻断T细胞上的PD-1与另一细胞(例如肿瘤细胞)上的PD-L1/2之间的相互作用被称为检查点抑制，并且从抑制中释放T细胞。相比之下，PD-1激动剂抗体可以与PD-1结合并发送抑制信号并减弱T细胞的功能。因此，PD-1激动剂抗体可以作为效应分子结合/调节部分掺入本文所述的各种实施方案中，当与靶向部分配对时，其可以实现局部组织特异性免疫调节。
效应分子结合/调节部分可以多种方式提供免疫抑制信号或环境。在一些实施方案中，效应子结合/调节部分包含ICIM结合/调节部分，该ICIM结合/调节部分直接结合并(在如本文所述的适当条件下)活化由负责驱动疾病病理的免疫细胞表达的抑制性受体。在另一个实施方案中，效应子结合/调节部分包含IIC结合/调节部分，所述IIC结合/调节部分结合并积聚免疫抑制性免疫细胞。在一些实施方案中，积聚的免疫抑制细胞促进免疫豁免。在另一个实施方案中，效应子结合/调节部分包含SM结合/调节部分，其操纵周围的微环境以使其不太允许免疫细胞(例如驱动疾病病状的免疫细胞)的功能。在一些实施方案中，SM结合/调节部分耗尽促进免疫攻击或活化的实体。
靶向部分和效应子结合/调节部分直接或通过连接子实体共价或非共价地彼此物理栓系，例如作为治疗性蛋白质分子中相同蛋白质分子的成员。在一些实施方案中，靶向和效应部分通常以单独的结构域形式提供在治疗性蛋白质分子(例如融合蛋白)中。在一些实施方案中，靶向部分、效应子结合/调节部分或两者各自包含单结构域抗体分子，例如骆驼科动物抗体VHH分子或人类可溶性VH结构域。它还可以包含单链片段可变域(scFv)或Fab域。在一些实施方案中，可以将治疗性蛋白质分子或编码治疗性蛋白质分子的核酸(例如mRNA或DNA)施用于受试者。在一些实施方案中，靶向和效应分子结合/调节部分连接于第三实体，例如载体(例如聚合物载体)、树枝状聚合物或颗粒(例如纳米颗粒)。治疗化合物可用于下调位于选定标靶或部位处的组织处或组织中的免疫应答，同时不具有全身性免疫抑制功能或基本上具有较低的免疫抑制功能。标靶或部位可包含供体组织或自体组织。
本文提供了用本文公开的治疗化合物为移植的供体组织提供位点特异性免疫豁免的方法，所述供体组织例如同种异体移植组织，例如本文所述的组织，例如同种异体移植肝、同种异体移植肾、同种异体移植心脏、同种异体移植胰腺、同种异体移植胸腺或胸腺组织、同种异体移植皮肤或同种异体移植肺。在实施方案中，治疗使供体移植组织的排斥降到最低；使对供体移植组织的免疫效应细胞介导的损伤最小化；延长供体移植组织的接受；或延长供体移植组织的功能寿命。
本文还提供了通过用本文公开的治疗化合物将供体免疫细胞(例如供体T细胞)介导受体组织的免疫攻击的能力降到最低来抑制移植物抗宿主病(GVHD)的方法。
本文还提供了通过施用本文公开的治疗化合物，例如以提供对免疫系统的位点或组织特异性调节来治疗(例如治疗性地或预防性地治疗(或预防))受试者中的自身免疫性病症或应答的方法。在一些实施方案中，所述方法提供对受试者组织的耐受性；将对受试者组织的排斥降到最低；将对受试者组织的免疫效应细胞介导的损伤降到最低；或延长受试者组织的功能。在一些实施方案中，治疗化合物包括靶向部分，该靶向部分靶向(例如特异性靶向)处于自身免疫攻击下或处于自身免疫攻击风险下的组织。非限制性示例性组织包括但不限于胰腺、髓鞘质、唾液腺、滑膜细胞和肌细胞。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”关于治疗性治疗，其中目的是减缓(减轻)不期望的生理病状、病症或疾病，或获得有益或期望的临床效果。例如，有益或期望的临床效果包括但不限于症状减轻；减少病状、病症或疾病的程度；稳定(即不恶化)病状、病症或疾病的状态；延迟病状、病症或疾病进展的发作或减缓病状、病症或疾病进展；改善病状、病症或疾病状态或缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的；改善至少一个可测量的物理参数，不一定是患者可辨别的；或促进或改善病状、病症或疾病。治疗包括引起临床上显著的反应而没有过多的副作用。治疗还包括与不接受治疗时的预期存活期相比存活期延长。因此，“自身免疫性疾病/病症治疗”意指活性减轻或改善与本文所述的自身免疫性疾病/病症治疗或其他病状相关的任何原发性现象或继发性症状。本文提供了各种疾病或病状。还可以预防性地施用治疗性治疗以在发病前预防或减轻疾病或病状。
在一些实施方案中，在病症明显后开始施用治疗化合物。在一些实施方案中，治疗化合物的施用在病症发作或完全发作之前开始。在一些实施方案中，治疗化合物的施用在病症发作或完全发作之前开始，例如在患有病症的受试者、高风险受试者、具有病症风险或存在的生物标志物的受试者、具有该病症的家族史，或该病症的风险或无症状存在的其他指标的受试者中。例如，在一些实施方案中，治疗具有胰岛细胞损伤但尚未患糖尿病的受试者。
尽管不希望受理论束缚，但据信靶向部分的作用是结合治疗剂并使其积聚至在需要免疫豁免的解剖部位选择性表达的标靶。在一些实施方案中，例如在供体组织移植的背景下，标靶部分结合存在于供体组织但不存在于受体中的标靶，例如等位基因产物。对于自身免疫性病症的治疗，靶向部分结合优先在需要豁免的解剖部位(例如在胰腺中)表达的标靶。对于GVHD的治疗，靶向部分靶向宿主组织，并保护宿主免受来自移植组织的移植免疫效应细胞的攻击。
另外，尽管不希望受理论束缚，但据信效应子结合/调节部分用于递送免疫抑制信号或以其他方式产生免疫豁免环境。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与这些实施方案所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本发明实施方案的实践或测试，但是以下描述合适的方法和材料。本文提及的所有公布、专利申请、专利以及其他参考文献以全文引用的方式并入。此外，材料、方法和实例仅仅是示例性的并且不旨在是限制性的。标题、子标题或编号或字母元素，例如(a)、(b)、(i)等，仅为了便于阅读而呈现。在本文件中使用标题或编号或字母元素不要求以字母顺序执行步骤或元素，或者不要求步骤或元素必须彼此分离。根据说明书和附图并且根据权利要求书，实施方案的其他特征、目标和优点将是显而易见的。
额外的定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与由实施方案所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在描述和要求保护本发明的实施方案时，在提供定义的情况下，以下术语和在本申请中另外引用的术语将根据其定义方式使用。
还将理解，本文所使用的术语仅是用于描述特定实施方案的目的，并且不意图具限制性。
如本文所用的术语，抗体分子是指包含至少一个功能性免疫球蛋白可变域序列的多肽，例如免疫球蛋白链或其片段。抗体分子涵盖抗体(例如，全长抗体)和抗体片段。在一些实施方案中，抗体分子包含全长抗体或全长免疫球蛋白链的抗原结合或功能片段。例如，全长抗体是天然存在的或通过正常免疫球蛋白基因片段重组过程形成的免疫球蛋白(Ig)分子(例如，IgG抗体)。在实施方案中，抗体分子是指免疫球蛋白分子的具有免疫活性的抗原结合部分，诸如抗体片段。抗体片段，例如功能片段，包含抗体的一部分，例如Fab、Fab'、F(ab')2、F(ab)2、可变片段(Fv)、结构域抗体(dAb)或单一链可变片段(scFv)。功能性抗体片段结合与完整(例如全长)抗体识别的抗原相同的抗原。术语“抗体片段”或“功能性片段”还包括由可变区组成的分离片段，诸如由重链和轻链的可变区组成的“Fv”片段，或其中轻链和重链可变区由肽连接子连接的重组单链多肽分子(“scFv蛋白”)。在一些实施方案中，抗体片段不包括不含抗原结合活性的抗体部分，诸如Fc片段或单一氨基酸残基。示例性抗体分子包括全长抗体和抗体片段，例如dAb(结构域抗体)、单链、Fab、Fab'和F(ab')2片段，以及单链可变片段(scFv)。
术语“抗体分子”还涵盖结构域或单结构域抗体的全部或抗原结合片段，其也可称为“sdAb”或“VHH”。结构域抗体包含VH或VL，其可作为独立的抗体片段。另外，结构域抗体包括只有重链的抗体(HCAb)。结构域抗体还包括IgG的CH2结构域作为接枝CDR环到其中的基础支架。它通常也可以定义为包含氨基酸序列的多肽或蛋白质，所述氨基酸序列由间杂有三个互补决定区的四个框架区构成。这表示为FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。sdAb可以在诸如美洲驼的骆驼科动物中产生，但也可以使用本领域熟知的技术合成产生。sdAb或多肽的氨基酸残基的编号是根据Kabat等人给出的VH结构域的一般编号。("Sequence ofproteins of immunological interest,"US Public Health Services,NIH Bethesda,MD,公开号91，其在此以引用方式并入。)。根据此编号，sdAb的FR1包含位置1-30处的氨基酸残基、sdAb的CDR1包含位置31-36处的氨基酸残基、sdAb的FR2包含位置36-49处的氨基酸、sdAb的CDR2包含位置50-65处的氨基酸残基、sdAb的FR3包含位置66-94处的氨基酸残基、sdAb的CDR3包含位置95-102处的氨基酸残基，并且sdAb的FR4包含位置103-113处的氨基酸残基。结构域抗体也描述于WO2004041862和WO2016065323中，其各自在此以引用方式并入本文。结构域抗体可以是如本文所述的靶向部分。
抗体分子可以具有单特异性(例如，单价或二价)、双特异性的(例如，二价、三价、四价、五价或六价)、三特异性(例如，三价、四价、五价、六价)，或具有更高阶的特异性(例如，四特异性)和/或高于六价的更高阶的价。抗体分子可包含轻链可变区的功能性片段和重链可变区的功能片段，或重链和轻链可融合在一起形成单一多肽。
多特异性治疗化合物(例如双特异性抗体分子)的型式的实例示于以下非限制性实例中。尽管用抗体分子说明，但它们可用作治疗性分子的平台，所述治疗性分子包括作为特异性结合或效应子部分的其他非抗体部分。在一些实施方案中，这些非限制性实例基于对称或不对称Fc型式。
例如，附图说明非限制性和变化的对称同二聚体方法。在一些实施方案中，二聚化界面以人类IgG1CH2-CH3结构域为中心，其通过跨越CH2/CH2和CH3/CH3的接触界面二聚化。所得到的所示双特异性抗体具有由四个结合单元组成的总价，在二聚体的每一侧的N端处具有两个相同的结合单元，在二聚体的每一侧的C端处具有两个相同的单元。在每种情况下，同二聚体的N端处的结合单元不同于同二聚体的C端处的结合单元。对分子任一末端处的抑制性T细胞受体使用这种类型的二价和对组织栓系抗原使用双价可以在分子的任一末端实现。
例如，在图3中，示出了非限制性实施方案。同二聚体的N端含有两个相同的Fab结构域，由两条相同的轻链组成，所述轻链是分开的多肽，通过VH/VL相互作用和Ckappa或Clambda与CH1的相互作用与每条重链的n端VH-CH1结构域相互作用。Ckappa或Clambda与CH1之间存在天然二硫键，从而在轻链和重链之间提供共价锚。在该设计的c端是两个相同的scFv单元，其中(在该实例中)Fc的CH3结构域的c端之后是通常由(但不限于)丝氨酸、甘氨酸、丙氨酸和/或苏氨酸残基构成的可挠性亲水连接子，其后是每个scFv单元的VH结构域，该VH结构域之后是富含甘氨酸/丝氨酸的连接子，接着是VL结构域。这些串联VH和VL结构域缔合以形成附加在Fc的c端的单链片段可变区(scFv)。由于以Fc为中心的同二聚体性质，在该分子的c端存在两个这类单元。scFv的结构域顺序可以被配置为从N到C端为VH-连接子-VL或VL-连接子-VH。
在不同末端具有不同结合区的分子的非限制性实例是其中一端是PD-1激动剂，且提供标靶特异性的抗体是抗-MAdCAM-1抗体。这可以如例如图3A中所示，该图示出了不同取向的分子。
在一些实施方案中，MAdCAM抗体是如本文其他地方所述的阻断或非阻断抗体。不受任何理论束缚，已证实MAdCAM通过其两个Ig超家族I-set结构域内的多个残基与淋巴细胞上表达的整联蛋白α4β7的头部相互作用，并且已描述了该相互作用的原子水平结构基础(Viney JL等人(1996).J Immunol.157,2488-2497；Yu Y等人(2013).J Biol Chem.288,6284-6294；Yu Y等人(2012).J Cell Biol.196,131-146)。已经在结构、机制和功能上非常详细地展示，在人类(Chen J等人(2003).Nat Struct Biol.10,995-1001；de Chateau M等人(2001).Biochemistry.40,13972-13979)和小鼠(Day ES等人(2002).Cell CommunAdhes.9,205-219；Hoshino H等人(2011).J Histochem Cytochem.59,572-583)分子系统两者中，MAdCAM与α4β7的任何相互作用都依赖于整联蛋白β7亚单位I样结构域中存在的三个双阳离子结合位点，并且这些金属结合位点可与Ca2+、Mn2+和Mg2+配位。在高含量Ca2+存在下，在Mg2+或Mn2+存在或不存在下，使用细胞粘附测定、流式细胞术和/或流动室测定，证实MAdCAM/α4β7相互作用具有较低的功能性亲和力并允许淋巴细胞的滚动粘附，而在低Ca2+但活化整联蛋白的高Mg2+或Mn2+下，MAdCAM/α4β7相互作用具有更高的功能性亲和力并介导牢固的淋巴细胞粘附(Chen J等人(2003).Nat Struct Biol.10,995-1001)。许多研究小组已经证明，可以利用各种细胞:细胞、细胞:膜制备和/或基于细胞:蛋白质的粘附/相互作用测定，利用FACS、基于细胞流动室的计数或基于IHC的读数来监测抗MAdCAM或抗α4β7抗体对MAdCAM与α4β7相互作用的影响，使人们能够识别阻断或非阻断抗体(Nakache,M等人(1989).Nature.337,179-181；Streeter,PR等人(1988).Nature.331.41-46；Yang Y等人(1995).Scand J Immunol.42.235-247；Leung E等人(2004).Immunol Cell Biol.82.400-409；Pullen N等人(2009).B J Pharmacol.157.281-293；Soler D等人(2009).JPharmacol Exp Ther.330.864-875；Qi J等人(2012).J Biol Chem.287.15749-15759)。
这已经在小鼠系统环境中利用对抗小鼠MAdCAM抗体，诸如MECA-89(非阻断)和MECA-367(阻断)的鉴别进行了示例(Nakache,M等人(1989).Nature.337,179-181；Streeter,PR等人(1988).Nature.331.41-46；Yang Y等人(1995).Scand JImmunol.42.235-247)。在人类系统中，已经鉴定出阻断人类MAdCAM与人类α4β7相互作用的抗体，诸如抗人类MAdCAM PF-00547659(Pullen N等人(2009).B J Pharmacol.157.281-293)和抗人类α4β7维多珠单抗(vedolizumab)(Soler D等人(2009).J Pharmacol ExpTher.330.864-875)，以及不阻断相互作用的抗体，诸如抗人类MAdCAM克隆17F5(Soler D等人(2009).J Pharmacol Exp Ther.330.864-875)和抗人类α4β7克隆J19(Qi J等人(2012).J Biol Chem.287.15749-15759)。因此，基于所需效果，抗体可以是阻断或非阻断的。在一些实施方案中，抗体是非阻断MAdCAM抗体。在一些实施方案中，抗体是阻断MAdCAM抗体。证明抗体是阻断还是非阻断的一个非限制性实例可见于实施例6中，但是可以使用任何方法。本文描述的每篇参考文献以全文引用方式并入本文。
在另一实例中，并且如图4中所描述，同二聚体的N端含有两个相同的Fab结构域，由两条相同的轻链组成，所述轻链是分开的多肽，通过VH/VL相互作用和Ckappa或Clambda与CH1的相互作用与每条重链的n端VH-CH1结构域相互作用。Ckappa或Clambda与CH1之间存在天然二硫键，从而在轻链和重链之间提供共价锚。在该设计的c端是两个相同的VH单元(尽管非抗体部分也可以在此处或在四个末端连接/融合点中的任何一个处被取代)，其中(在该实例中)Fc的CH3结构域的c端之后是通常由(但不限于)丝氨酸、甘氨酸、丙氨酸和/或苏氨酸残基构成的可挠性亲水连接子，其后是基于VH3种系家族的可溶性独立VL结构域。由于以Fc为中心的同二聚体性质，在该分子的c端存在两个这类单元。
在另一个非限制性示例中，如图5中所示，同二聚体的N端含有两个相同的Fab结构域，其由两条相同的轻链构成，所述轻链与图3和图4不同，其通过Ckappa或Clambda的c端与VH的N端之间的连接子与N端处的重链物理结合。连接子可以有36-80个氨基酸长，并且由丝氨酸、甘氨酸、丙氨酸和苏氨酸残基构成。物理结合的n端轻链通过VH/VL相互作用和Ckappa或Clambda与CH1的相互作用与每条重链的n端VH-CH1结构域相互作用。Ckappa或Clambda与CH1之间存在天然二硫键，从而在轻链和重链之间提供额外稳定性。在该设计的c端是两个相同的Fab单元，其中(在该实例中)Fc的CH3结构域的c端之后是通常由(但不限于)丝氨酸、甘氨酸、丙氨酸和/或苏氨酸残基构成的可挠性亲水连接子，其后是CH1结构域，接着是c端处的VH结构域。设计成与c端CH1/VH结构域配对的轻链表达为单独的多肽，这不同于N端轻链，后者与如所述的n端VH/CH1结构域结合。C端轻链在VH/VL和Ckappa或Clambda与CH1之间形成界面。天然二硫键将该轻链锚定到重链。另外，四个连接/融合点中任何一个的任何抗体部分可以被非抗体部分取代，例如，不包含抗体分子的效应子结合/调节部分。
双特异性抗体也可以是不对称的，如以下非限制性实例中所示。非限制性示例也在图6、图7和图8中示出，所述图示出了不对称/异二聚体方法。另外，在这些型式中的任一种，四个连接/融合点中任何一个的任何抗体部分可以被非抗体部分取代，例如，不包含抗体分子的效应子结合/调节部分。在一些实施方案中，二聚化界面以人类IgG1CH2-CH3结构域为中心，其通过跨越CH2/CH2和CH3/CH3的接触界面二聚化。然而，为了实现异二聚化而不是每个重链的同二聚化，在每个CH3结构域中引入突变。异二聚化突变包括一个CH3结构域中的T366W突变(kabat)和另一个CH3结构域中的T366S、L368A和Y407V(kabat)突变。通过在CH3/CH3界面的相对侧上将天然残基突变为半胱氨酸残基(诸如S354和Y349)，可以利用从头二硫键进一步稳定异二聚化界面。所展示的所得双特异性抗体具有由四个结合单元构成的总价。通过此方法，整个分子可以设计成仅在一个末端具有双特异性，且在另一个末端具有单特异性(整体为三特异性)或在任一个末端具有双特异性，总分子特异性为2或4。在下文的说明性实施例中，C端包含两个相同的结合结构域，其可以例如为组织栓系标靶提供二价单特异性。在所有三个说明性实例的N端，两个结合结构域包含不同的识别元件/互补位，并且可以实现对同一效应子部分标靶上两个不同表位的识别，或者可以识别例如T细胞抑制性受体和CD3。在一些实施方案中，N端结合部分可以与其他单一多肽型式互换，诸如scFv、单链Fab、串联scFv、例如VH或VHH结构域抗体构型。也可以使用其他类型的识别元件，例如线性或环肽。
不对称分子的实例描述于图6中。参考图6，分子的N端由通过VH/VL和Ckappa或Clambda/CH1相互作用与第一重链配对的第一轻链和由天然重/轻链二硫键构成的共价栓系构成。在N端处的此异二聚体分子的另一侧是第二轻链和第二重链，它们通过Ckappa或Clambda的c端和VH的N端之间的连接子物理结合。连接子可以有36-80个氨基酸长，并且由丝氨酸、甘氨酸、丙氨酸和苏氨酸残基构成。物理结合的n端轻链通过VH/VL相互作用和Ckappa或Clambda与CH1的相互作用与每条重链的n端VH-CH1结构域相互作用。Ckappa或Clambda与CH1之间存在天然二硫键，从而在轻链和重链之间提供额外稳定性。在分子的c端是两个相同的可溶性VH3种系家族VH结构域，其通过基于N端甘氨酸/丝氨酸/丙氨酸/苏氨酸的连接子连接到重链1和重链2的CH3结构域的c端。
在一些实施方案中，不对称分子可以如图7中所描述来说明。例如，分子的N端由两个不同的基于VH3种系的可溶性VH结构域构成，所述VH结构域通过基于甘氨酸/丝氨酸/丙氨酸/苏氨酸的连接子与人类IgG1铰链区连接。连接到第一重链的VH结构域与连接到第二重链的VH结构域不同。在每条重链的c端是另外的基于VH3种系的可溶性VH结构域，该VH结构域在两条重链的每一条上相同。重链通过先前描述的杵-进入-臼突变异二聚化，所述突变存在于Fc模块的CH3界面处。
在一些实施方案中，不对称分子可以如图8中所说明。该实例类似于图7中所示的分子，但两个N端Fab单元按以下方式配置：轻链1和轻链2通过Ckappa或Clambda的c端与每个相应的VH的N端之间的连接子与重链1和重链2物理结合。连接子在每种情况下可以有36-80个氨基酸长，并且由丝氨酸、甘氨酸、丙氨酸和苏氨酸残基构成。物理结合的n端轻链通过VH/VL相互作用和Ckappa或Clambda与CH1的相互作用与每条重链的n端VH-CH1结构域相互作用。Ckappa或Clambda与CH1之间存在天然二硫键，从而在轻链和重链之间提供额外稳定性。
双特异性分子也可以具有混合型式。这在例如图9、图10和图11中说明。
例如，如图9中所说明，示出了一种基于同二聚体Fc的方法(参见图3、4和5)，其结合图7的部分型式选择，其中总分子价为四，但特异性限制到两种特异性。N端由两个相同的基于VH3种系的可溶性VH结构域构成，且c端由两个相同的基于VH3种系的可溶性VH结构域构成，后者结构域具有与N端结构域不同的特异性。因此，每种特异性的价为二。另外，在此型式中，四个连接/融合点中任何一个的任何抗体部分可以被非抗体部分取代，例如，不包含抗体分子的效应子结合/调节部分。
图10说明另一示例。在此实例中，该分子由四个基于VH3种系的可溶性VH结构域构成。前两个结构域具有相同的特异性(例如抑制性受体)，来自N端的第3个结构域可能对组织抗原具有特异性，且来自N端的第四个结构域可能对人类血清白蛋白(HSA)具有特异性，从而在Ig Fc结构域不存在的情况下赋予分子延长的半衰期。在结构域1和2、结构域2和3以及结构域3和4之间存在三个富含甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸和/或苏氨酸的连接子。这种型式在每种情况下可以配置有至多四特异性，但为单价，或者在每种情况下配置有双特异性，为双价。可以改变结构域的顺序。另外，在此型式中，任何抗体部分可以被非抗体部分取代，例如，不包含抗体分子的效应子结合/调节部分。
图11说明又一种方法。该实例类似于图3和图4，因为它基于Fc同源二聚体，在分子的N端具有两个相同的Fab单元(二价单特异性)。该实例的不同之处在于每条重链的C端附有串联scFv。因此，在每种情况下，Fc的CH3结构域的c端通过基于甘氨酸/丝氨酸/丙氨酸/苏氨酸的连接子连接到第一VH结构域的N端，所述第一VH结构域经由C端通过富含12-15个氨基酸甘氨酸/丝氨酸的连接子连接到第一VL结构域的N端，所述第一VL结构域通过基于25-35个氨基酸的甘氨酸/丝氨酸/丙氨酸/苏氨酸连接子在c端连接到第二VH结构域的N端，所述第二VH结构域经由c端利用基于12-15个氨基酸的甘氨酸/丝氨酸的连接子连接到第二VL结构域的N端。在该基于Fc同二聚体的分子中，因此在分子的c端存在两个相同的串联scFv，其为单个组织抗原提供任一价(例如四价)，或为两个不同分子提供二价。此型式也可以与异二聚体Fc核心适应，这允许Fc的c端处的两个不同的串联scFv在c端允许单价四特异性，同时通过使用如图5、6和7中的单链Fab构型在N端保留二价单特异性或在N端保留单价双特异性。该分子因此可以配置为具有2、3、4、5或6种特异性。scFv的结构域顺序在串联-scFv单元内可以被配置成从N到C端为VH-连接子-VL或VL-连接子-VH。另外，在此型式中，四个连接/融合点中任何一个的任何抗体部分可以被非抗体部分取代，例如，不包含抗体分子的效应子结合/调节部分。
双特异性抗体还可以构建成具有例如更短的全身PK，同时具有增加的组织穿透。这些类型的抗体可以基于例如基于人类VH3的结构域抗体型式。这些在例如图12、图13和图14中说明。图12、13和14各自包含基于VH3种系家族的可溶性VH结构域模块。每个结构域大约为12.5kDa，从而允许小的总MW，这不受任何特定理论的束缚，应该有益于增强的组织穿透。在这些实例中，没有一个VH结构域识别任何半衰期延长的标靶，诸如FcRn或HSA。如图12中所示，该分子由两个VH结构域构成，所述两个VH结构域由第一结构域的C端和第二结构域的N端之间的可挠性亲水性基于甘氨酸/丝氨酸的连接子连接在一起。在该实例中，一个结构域可以识别T细胞共刺激受体，且第二个结构域可以识别组织栓系抗原。如图13中所示，分子由三个VH结构域，以及基于甘氨酸/丝氨酸的亲水性连接子的N-C端连接构成。分子可以被配置为三特异性但对每个标靶为单价。它可能是双特异性的，对一个标靶是二价且对另一个标靶是单价。如图14所示，该分子由四个VH结构域构成，每个结构域之间具有富含甘氨酸/丝氨酸的N-C端连接子。该分子可以被配置为四特异性、三特异性或双特异性，在每种情况下具有不同抗原价态。另外，在此型式中，任何抗体部分可以被非抗体部分取代，例如，不包含抗体分子的效应子结合/调节部分。
双特异性抗体的其他实施方案示于图15和16中。图15和16由人类IgG CH1/Ckappa界面的天然异二聚化核心构成，包括共价锚定相互作用的c端重/轻二硫键。此格式不含Fc或用于半衰期延长的任何部分。如图15所示，分子在恒定κ结构域的N端附加有由N端VH结构域构成的scFv片段，所述VH结构域在其C端通过基于12-15个氨基酸的gly/ser连接子连接到VL结构域的N端，所述VL结构域通过其C端经由天然VL-Ckappa肘序列连接到恒定κ结构域的N端。CH1结构域在N端附加有由N端VL结构域构成的scFv片段，所述N端VL结构域在其c端通过12-15个氨基酸gly/ser连接子连接到VH结构域的N端，所述VH结构域在其c端通过天然VH-CH1肘序列连接至CH1结构域的N端。如图16所示，该分子具有与实施例13相同的N端构型。然而，恒定κ和CH1结构域的C端附加有scFv模块，该scFv模块可以呈VH-VL或VL-VH构型，并且可以对相同抗原具有特异性或对两种不同抗原具有特异性。VH/VL域间连接子的长度可以是12-15个氨基酸并且由gly/ser残基组成。scFv结合亚单元可以交换为可溶性VH结构域，或肽识别元件，或甚至是串联-scFv元件。此方法还可以配置成使用恒定λ和/或可变λ域。另外，在此型式中，连接/融合点中任何一个的任何抗体部分可以被非抗体部分取代，例如，不包含抗体分子的效应子结合/调节部分。
图17说明另一实施方案。图17表示串联scFv形式，其由第一N端VL结构域组成，所述第一N端VL结构域在其C端利用富含12-15个氨基酸gly/ser的连接子连接到第一VH结构域的N端，然后所述第一VH结构域在第一VH c端通过基于25-30个氨基酸gly/ser/ala/thr的连接子连接到第二VL结构域的N端。第二VL结构域在C端通过12-15个氨基酸gly/ser连接子连接到第二VH结构域的N端。每个scFv识别不同的靶抗原，诸如共刺激性T细胞分子和组织栓系标靶。另外，在此型式中，任何抗体部分可以被非抗体部分取代，例如，不包含抗体分子的效应子结合/调节部分。
图18说明另一实施方案。图18为F(ab’)2scFv融合。其由两个相同的Fab组分组成，所述Fab组分通过人类IgG CH1结构域的天然人类IgG1铰链区c端中的两个二硫键连接。不存在人类IgG1 CH2和CH3结构域。在重链1和2的c端处是两个相同的scFv片段，所述scFv片段通过富含gly/ser/ala/thr的连接子连接到huIgG1铰链区的c端。在所示的构型中，VH在每个scFv单元中是N端，并且通过富含12-15个氨基酸gly/ser的连接子连接到VL结构域的N端。可替代构型是N端VL-连接子-VH-C端。在该设计中，构建体是双特异性的，对触及标靶为二价。另外，在此型式中，四个连接/融合点中任何一个的任何抗体部分可以被非抗体部分取代，例如，不包含抗体分子的效应子结合/调节部分。
如本文所用的术语CD39分子是指具有足够CD39序列的多肽，其作为治疗化合物的一部分，将ATP磷酸水解成AMP。在一些实施方案中，CD39分子将ATP磷酸水解成AMP，该CD39分子等同于或至少等同于天然存在的CD39(例如，衍生CD39分子的CD39)的10、20、30、40、50、60、70、80、90或95％。在一些实施方案中，CD39分子具有与天然存在的CD39至少60、70、80、90、95、99或100％的序列同一性或基本序列同一性。
可以使用任何功能性同种型(用于CD39或本文讨论的其他蛋白质)。示例性CD39序列包括基因银行登录号NP_001767.3或来自以下序列的成熟形式：
MEDTKESNVKTFCSKNILAILGFSSIIAVIALLAVGLTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKTRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHSTYVFLMVLFSLVLFTVAIIGLLIFHKPSYFWKDMV(SEQ ID NO:1)。
在一些实施方案中，CD39分子包含发现在人类或鼠类血清中循环的可溶性催化活性形式的CD39，参见例如Metabolism of circulating ADP in the bloodstream ismediated via integrated actions of soluble adenylate kinase-1 and NTPDase1/CD39 activities,Yegutkin等人FASEB J.2012年9月；26(9):3875-83。可溶性重组CD39片段还描述于Inhibition of platelet function by recombinant soluble ecto-ADPase/CD39,Gayle等人,J Clin Invest.1998年5月1日；101(9):1851–1859。
如本文所用的术语CD73分子是指具有足够CD73序列的多肽，其作为治疗化合物的一部分，将胞外AMP去磷酸化为腺苷。在一些实施方案中，CD73分子将胞外AMP去磷酸化为腺苷，该CD73分子等同于或至少等同于天然存在的CD73(例如，衍生CD73分子的CD73)的10、20、30、40、50、60、70、80、90或95％。在一些实施方案中，CD73分子具有与天然存在的CD73至少60、70、80、90、95、99或100％的序列同一性或基本序列同一性。示例性CD73序列包括基因银行AAH65937.1 5'-核苷酸酶,ecto(CD73)[智人]或来自以下序列的成熟形式：
MCPRAARAPATLLLALGAVLWPAAGAWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHADETFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKFSTGSHCHGSFSLIFLSLWAVIFVLYQ(SEQ ID NO:2)。
在一些实施方案中，CD73分子包含可溶形式的CD73，其可通过利用剪切应力使GPI锚蛋白水解裂解或水解而从内皮细胞膜脱落，参见例如参考文献：Yegutkin G,Bodin P,Burnstock G.Effect of shear stress on the release of soluble ecto-enzymesATPase and 5’-nucleotidase along with endogenous ATP from vascularendothelial cells.Br J Pharmacol 2000；129:921–6。对于CD73功能，参见Colgan等人,Physiological roles for ecto-5’-nucleotidase(CD73),Purinergic Signalling,2006年6月,2:351。
如本文所用的细胞表面分子结合剂是指分子，通常是多肽，其(例如特异性)结合于细胞(例如免疫抑制性免疫细胞，例如Treg)上的细胞表面分子。在一些实施方案中，细胞表面结合剂具有来自细胞表面分子的天然存在的配体的足够序列，所述序列可以特异性结合细胞表面分子(细胞表面分子配体)。在一些实施方案中，细胞表面结合是抗体分子结合，例如特异性结合细胞表面分子。
如本文所用的术语，供体特异性靶向部分是指作为治疗化合物的组分，相对于接受者的组织优先将治疗化合物定位于植入的供体组织的部分，例如抗体分子。作为治疗化合物的组分，供体特异性靶向部分为来自供体的移植组织(例如器官)提供位点特异性免疫豁免。
在一些实施方案中，供体特异性靶向部分与存在于基因座处的等位基因的产物(例如多肽产物)结合，该等位基因在(受体)受试者的基因座中不存在。在一些实施方案中，供体特异性靶向部分与产物上的表位结合，该表位在(受体)受试者中不存在。
在一些实施方案中，供体特异性靶向部分，作为治疗化合物的组分，优先结合至供体标靶或抗原，例如，对供体标靶具有结合亲和力，该对供体抗原或组织的结合亲和力比供体特异性靶向部分对受试者抗原或组织的结合亲和力更大，例如大至少2、4、5、10、50、100、500、1,000、5,000或10,000倍。在一些实施方案中，供体特异性靶向部分对供体组织中存在(但受试者中不存在)的基因座的等位基因的产物的结合亲和力比其对受试者中存在的基因座的等位基因(该等位基因不存在于供体组织中)的产物的亲和力大至少2、4、5、10、50、100、500、1,000、5,000或10,000倍。可以在细胞悬浮液中测量供体特异性部分作为其组分的治疗化合物的亲和力，例如，将对具有等位基因的悬浮细胞的亲和力与治疗化合物对不具有等位基因的悬浮细胞的亲和力进行比较。在一些实施方案中，对供体等位基因细胞的结合亲和力低于10nM。在一些实施方案中，对供体等位基因细胞的结合亲和力低于100pM、50pM或10pM。
在一些实施方案中，对供体等位基因产物的特异性足以使供体特异性靶向部分与免疫下调节效应子偶合时：i)植入组织的免疫攻击(例如，如通过组织学炎症反应测量)、浸润T效应细胞或器官功能在临床环境中-例如，肾脏的肌氨酸酐显著降低，例如与在其他方面类似但是缺少供体特异性靶向部分与免疫下调节效应子偶合的植入物中所看到的相比；和/或ii)基本上保持接受者中植入组织外部或远离植入组织的免疫功能。在一些实施方案中，可以看到以下中的一种或多种：在治疗化合物的治疗水平下，外周血淋巴细胞计数基本上不受影响，例如，T细胞水平在正常的25％、50％、75％、85％、90％或95％之内，B细胞水平在正常的25％、50％、75％、85％、90％或95％内，和/或粒细胞(PMN)细胞的水平在正常的25％、50％、75％、85％、90％或95％之内，或单核细胞的水平在正常的25％、50％、75％、85％、90％或95％之内；在治疗化合物的治疗水平下，PBMC(外周血单核细胞)对非疾病相关抗原的活体外增殖功能基本上是正常的或在正常的70％、80％或90％之内；在治疗化合物的治疗水平下，与免疫抑制相关的机会性感染和癌症的风险发生率或风险相比于正常基本上没有显著增加；或在治疗化合物的治疗水平下，与免疫抑制相关的机会性感染和癌症的风险的发生率或风险显著低于在标准护理或非靶向免疫抑制下所见的风险的发生率或风险。在一些实施方案中，供体特异性靶向部分包含抗体分子、标靶特异性结合多肽或标靶配体结合分子。
如本文所用的术语，效应子是指介导免疫应答的实体，例如细胞或分子，例如可溶性或细胞表面分子。
如本文所用，效应子配体结合分子是指具有来自效应子的天然存在的反配体的足够序列的多肽，其可以足够的特异性结合效应子，使其可以充当效应子结合/调节分子。在一些实施方案中，其以天然存在的反配体的亲和力的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％与效应子结合。在一些实施方案中，它具有与效应子的天然存在的反配体至少60、70、80、90、95、99或100％的序列同一性或基本序列同一性。
如本文所用，效应子特异性结合多肽是指能够以足够的特异性结合，使其可以充当效应子结合/调节部分的多肽。在一些实施方案中，特异性结合多肽包含效应子配体结合分子。
如本文所用，升高的风险是指受试者中病症的风险，其中受试者具有以下中的一种或多种：病症或病症症状的病史、与病症或病症症状相关的生物标志物、或病症或病症症状的家族史。
如本文所用的术语，对效应子或抑制性免疫检查点分子的功能性抗体分子是指当作为多聚化治疗化合物的ICIM结合/调节部分存在时，可以结合并激动效应子或抑制性免疫检查点分子的抗体分子。在一些实施方案中，抗效应子或抑制性免疫检查点分子抗体分子在作为单体结合(或当治疗化合物未被多聚化时结合)于效应子或抑制性免疫检查点分子时，不拮抗、基本上不拮抗抑制性免疫检查点分子分子的内源性配体与抑制性免疫检查点分子的结合、防止抑制性免疫检查点分子的内源性配体与抑制性免疫检查点分子的或防止实质结合。在一些实施方案中，抗效应子或抑制性免疫检查点分子抗体分子在作为单体结合(或当治疗化合物未被多聚化时结合)于抗抑制免疫检查点分子时，不会激动或基本上不会激动效应子或抑制性分子。
如本文所用的术语，ICIM结合/调节部分是指效应子结合/调节部分，其作为治疗化合物的一部分，结合并激动细胞表面抑制性分子，例如抑制性免疫检查点分子(例如PD-1)，或结合或调节细胞信号传导，例如结合FCRL(例如FCRL1-6)，或结合并拮抗促进免疫功能的分子。
如本文所用的术语，IIC结合/调节部分是指效应子结合/调节部分，其作为治疗化合物的一部分结合免疫抑制性免疫细胞。在一些实施方案中，IIC结合/调节部分增加结合位点处免疫抑制性免疫细胞的数量或浓度。
本文使用的术语“抑制性免疫检查点分子配体分子”是指具有足够抑制性免疫检查点分子配体序列的多肽(例如，就PD-L1分子而言，具有足够的PD-L1序列)，在以多聚化治疗化合物的ICIM结合/调节部分存在时，可以结合并激动其同源抑制性免疫检查点分子(例如，再次就PD-L1而言，PD-1)。
在一些实施方案中，抑制性免疫检查点分子配体分子(例如PD-L1分子)在作为单体结合(或当治疗化合物未被多聚化时结合)于其同源配体(例如PD-1)时，不拮抗或基本上拮抗内源性抑制性免疫检查点分子配体与抑制性免疫检查点分子的结合，或防止内源性抑制性免疫检查点分子配体与抑制性免疫检查点分子的结合或防止实质结合。例如，就PD-L1分子而言，PD-L1分子不拮抗内源性PD-L1与PD-1的结合。
在一些实施方案中，抑制性免疫检查点分子配体在作为单体结合于其同源抑制性免疫检查点分子时不会激动或基本上不会激动抑制性免疫检查点分子。举例来说，例如，PD-L1分子在与PD-1结合时，不会激动或基本上不会激动PD-1。
在一些实施方案中，抑制性免疫检查点分子配体分子具有与天然存在的抑制性免疫检查点分子配体至少60、70、80、90、95、99或100％的序列同一性或基本序列同一性。
示例性抑制性免疫检查点分子配体分子包括：PD-L1分子，其与抑制性免疫检查点分子PD-1结合，并且在实施方案中具有与天然存在的PD-L1至少60％、70％、80％、90％、95％、99％或100％的序列同一性或基本序列同一性，所述天然存在的PD-L1例如包含以下序列的PD-L1分子：
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(SEQ IDNO:3)，或其活性片段；在一些实施方案中，活性片段包含PD-L1序列的残基19至290；HLA-G分子，其与抑制性免疫检查点分子KIR2DL4、LILRB1和LILRB2中的任一种结合，并且在实施方案中与天然存在的HLA-G具有至少60、70、80、90、95、99或100％的序列同一性或基本序列同一性。示例性HLA-G序列包括，例如，在基因银行P17693.1 RecName：Full＝HLA I类组织相容性抗原，α链G；AltName：Full＝HLA G抗原；AltName：Full＝MHC I类抗原G；Flags：前体中的序列，或序列MVVMAPRTLFLLLSGALTLTETWAGSHSMRYFSAAVSRPGRGEPRFIAMGYVDDTQFVRFDSDSACPRMEPRAPWVEQEGPEYWEEETRNTKAHAQTDRMNLQTLRGYYNQSEASSHTLQWMIGCDLGSDGRLLRGYEQYAYDGKDYLALNEDLRSWTAADTAAQISKRKCEAANVAEQRRAYLEGTCVEWLHRYLENGKEMLQRADPPKTHVTHHPVFDYEATLRCWALGFYPAEIILTWQRDGEDQTQDVELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGEEQRYTCHVQHEGLPEPLMLRWKQSSLPTIPIMGIVA(SEQ ID NO:4)中发现的成熟形式。
如本文所用的术语，抑制性分子反配体分子是指具有足够抑制性分子反配体序列，使得在作为多聚化治疗化合物的ICIM结合/调节部分存在时，可以结合并激动同源抑制性分子的多肽。在一些实施方案中，抑制性分子反配体分子在作为单体结合(或当治疗化合物未被多聚化时结合)于抑制性分子时，不拮抗、基本上不拮抗抑制性分子的内源性反配体与抑制性分子的结合、防止抑制性分子的内源性反配体与抑制性分子的结合或防止实质结合。在一些实施方案中，抑制性分子反配体分子在作为单体结合(或当治疗化合物未被多聚化时结合)于抑制性分子时，不拮抗或基本上不拮抗抑制性分子。
如本文使用的那些术语，序列同一性、同一性百分比和相关术语是指两个序列，例如两个核酸序列或两个氨基酸或多肽序列的相关性。在氨基酸序列的上下文中，术语“基本上相同”在本文中用于指代第一氨基酸含有足够或最小数量的氨基酸残基，所述氨基酸残基i)与第二氨基酸序列中所比对氨基酸残基相同或ii)为第二氨基酸序列中所比对氨基酸残基的保守取代，使得第一和第二氨基酸序列可具有共同的结构域和/或共同的功能活性。例如，氨基酸序列含有具有与参考序列(例如本文提供的序列)至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的共同结构域。
在核苷酸序列的上下文中，术语“基本上相同”在本文中用于指代第一核酸序列含有足够或最小数量的核苷酸，所述核苷酸与第二核酸序列中的比对核苷酸相同，使得第一和第二核苷酸序列编码具有共同功能活性的多肽，或编码共同结构多肽域或共同功能多肽活性。例如，核苷酸序列具有与参考序列(例如本文提供的序列)至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性。
术语“功能性变体”是指多肽，其具有与天然存在的序列基本上相同的氨基酸序列、或由基本上相同的核苷酸序列编码，并且能够具有天然存在的序列的一种或多种活性。
各序列之间的同源性或序列同一性(这些术语在本文中可互换使用)的计算如下进行。
为测定两个氨基酸序列或两个核酸序列的同一性百分比，出于最佳比较的目的比对序列(例如，在第一和第二氨基酸或核酸序列的一个或两个中引入空位以用于最佳比对，并且出于比较目的，非同源序列可以忽略)。在一个优选的实施方案中，为比较目的比对的参考序列的长度为参考序列长度的至少30％、优选至少40％、更优选至少50％、60％、甚至更优选至少70％、80％、90％、100％。然后比较相应的氨基酸位置或核苷酸位置处的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置相同的氨基酸残基或核苷酸占据时，则这些分子在该位置是相同的(如本文所用，氨基酸或核酸“同一性”等同于氨基酸或核酸“同源性”)。
两个序列之间的同一性百分比是序列共有的相同位置的数量的函数，将出于两个序列的最佳比对需要引入的空位数量和每个空位的长度纳入考虑。
可以使用数学算法完成序列的比较和两个序列之间同一性百分比的测定。在一个优选的实施方案中，可以使用已并入GCG软件包(可在www.gcg.com获得)中的GAP程序中的Needleman和Wunsch((1970)J.Mol.Biol.48:444-453)算法，使用Blossom 62矩阵或PAM250矩阵以及16、14、12、10、8、6、或4的空位权重和1、2、3、4、5、或6的长度权重来测定两个氨基酸序列之间的同一性百分比。在又一优选的实施方案中，使用GCG软件包(可在www.gcg.com获得)中的GAP程序，使用NWSgapdna.CMP矩阵以及40、50、60、70或80的空位权重和1、2、3、4、5、或6的长度权重来测定两个核苷酸序列之间的同一性百分比。一组特别优选的参数(且除非另有说明，否则应使用的参数)是Blossum 62评分矩阵，其空位罚分为12，空位延伸罚分为4，移码空位罚分为5。
两个氨基酸核苷酸序列之间的同一性百分比也可以使用已并入ALIGN程序(2.0版)中的E.Meyers和W.Miller((1989)CABIOS,4:11-17)的算法，利用PAM120权重残基表、空位长度罚分12、空位罚分4来测定。
本文描述的核酸和蛋白质序列可以用作“查询序列”以对公共数据库进行搜索，以例如鉴定其他家族成员或相关序列。这类搜索可以使用Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215:403-10的NBLAST和XBLAST程序进行(2.0版)。可以用NBLAST程序进行BLAST核苷酸搜索，得分＝100，字长＝12，以获得与例如本文提供的任何核酸序列同源的核苷酸序列。可以用XBLAST程序进行BLAST蛋白质搜索，得分＝50，字长＝3，以获得与例如本文提供的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的空位比对，可以利用如Altschul等人,(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-3402中所述的Gapped BLAST。当使用BLAST和Gapped BLAST程序时，可以使用对应程序(例如，XBLAST和NBLAST)的默认参数。参见http://www.ncbi.nlm.nih.gov。
如本文所用，术语“在低严格度、中等严格度、高严格度、或极高严格度条件下杂交”描述了用于杂交和洗涤的条件。对于进行杂交反应的指导可以见于Current Protocolsin Molecular Biology,John Wiley&Sons,N.Y.(1989),6.3.1-6.3.6中，其以引用的方式并入本文。在该参考文献中描述了水性和非水性方法，并且可以使用任一种。本文所提及的特定杂交条件如下：1)低严格度杂交条件为在约45℃下，在6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中，随后至少在50℃下，在0.2X SSC、0.1％SDS中洗涤两次(对于低严格度条件而言，洗涤的温度可以升高至55℃)；2)中等严格度杂交条件为在约45℃下，在6X SSC中，随后在60℃下，在0.2X SSC、0.1％SDS中洗涤一次或多次；3)高严格度杂交条件为在约45℃下，在6X SSC中，随后在65℃下，在0.2X SSC、0.1％SDS中洗涤一次或多次；以及优选地4)极高严格度杂交条件为在65℃下，0.5M磷酸钠、7％SDS，随在65℃下在0.2X SSC、1％SDS中洗涤一次或多次。除非另有说明，否则极高严格度条件(4)是优选的条件并且人们应该使用。
应理解，本发明实施方案的分子和化合物可具有额外的保守或非必需氨基酸取代，所述取代对其功能没有显著影响。
术语“氨基酸”意欲包括所有分子，无论是天然的还是合成的，其包括氨基官能团和酸官能团，并且能够包括在天然存在的氨基酸的聚合物中。示例性氨基酸包括天然存在的氨基酸；其类似物、衍生物和同源物；具有变体侧链的氨基酸类似物；以及前述任何一种的所有立体异构体。如本文所用，术语“氨基酸”包括D-或L-光学异构体和肽模拟物。
“保守氨基酸取代”是其中氨基酸残基被具有类似侧链的氨基酸残基替代的取代。本领域中已经定义了具有相似侧链的氨基酸残基家族。这些家族包括具有以下侧的氨基酸：碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β-分支侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)以及芳香族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。CD39分子、CD73分子、细胞表面分子结合剂、供体特异性靶向部分、效应子配体结合分子、ICIM结合/调节部分、IIC结合/调节部分、抑制性免疫检查点分子配体分子、抑制性分子反配体分子、SM结合/调节部分。
如本文所用的术语，SM结合/调节部分是指以下效应子结合/调节部分：作为治疗化合物的一部分促进免疫抑制性局部微环境，例如通过在标靶近侧提供抑制所标靶免疫系统的攻击或使攻击降到最低的物质。在一些实施方案中，SM结合/调节部分包含或结合抑制或最小化标靶的免疫系统攻击或使攻击降到最低的分子。在一些实施方案中，治疗化合物包含SM结合/调节部分，其结合并积聚具有免疫抑制功能的可溶性物质，例如内源或外源物质。在一些实施方案中，治疗化合物包含SM结合/调节部分，其结合和抑制、隔离、降解或以其他方式中和促进免疫攻击的物质，通常内源性可溶性分子。在一些实施方案中，治疗化合物包含SM结合/调节部分，其包含免疫抑制性物质，例如已知具有免疫抑制性的蛋白质片段。举例来说，效应分子结合部分结合或包含耗尽促进免疫效应细胞功能的组分(例如ATP或AMP)的物质(例如CD39分子或CD73分子)。
如本文所用的术语，特异性靶向部分是指供体特异性靶向部分或组织特异性靶向部分。
如本文所用的术语，受试者是指哺乳动物受试者，例如人类受试者。在一些实施方案中，受试者是非人类哺乳动物，例如马、狗、猫、牛、山羊或猪。
如本文所用，标靶配体结合分子是指具有来自标靶配体的天然存在的反配体的足够序列的多肽，其可以足够的特异性结合标靶配体，使其可以充当特异性靶向部分。在一些实施方案中，其以天然存在的反配体的亲和力的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％与靶组织或细胞结合。在一些实施方案中，它具有与标靶配体的天然存在的反配体至少60、70、80、90、95、99或100％的序列同一性或基本序列同一性。
如本文所用的术语，靶位点是指含有由靶向部分结合的实体(例如表位)的位点。在一些实施方案中，靶位点是建立免疫豁免的位点。
如本文所用的术语，组织特异性靶向部分是指作为治疗分子的组分，相对于受试者的其他组织优先将治疗分子的组分定位于靶组织的部分，例如抗体分子。作为治疗化合物的组分，组织特异性靶向部分为靶组织，例如经历免疫攻击或处于免疫攻击风险下的靶组织，例如器官或组织提供位点特异性免疫豁免。在一些实施方案中，组织特异性靶向部分结合产物，例如多肽产物，所述产物不存在于靶组织外，或者以足够低的水平存在，使得在治疗分子的治疗浓度下，不存在或基本上不存在不可接受的免疫抑制水平。在一些实施方案中，组织特异性靶向部分结合于表位，该表位不存在于靶位点之外或基本不存在于靶位点之外。
在一些实施方案中，组织特异性靶向部分，作为治疗化合物的组分，优先结合至靶组织或靶抗原，例如，对靶组织或抗原具有结合亲和力，该对靶抗原或组织的结合亲和力比组织特异性靶向部分对存在于靶组织外的非靶组织或抗原的结合亲和力更大，例如大至少2、4、5、10、50、100、500、1,000、5,000或10,000倍。可以在细胞悬浮液中测量组织特异性部分作为其组分的治疗化合物的亲和力，例如，将对具有靶抗原的悬浮细胞的亲和力与治疗化合物对不具有靶抗原的悬浮细胞的亲和力进行比较。在一些实施方案中，对携带靶抗原的细胞的结合亲和力低于10nM。
在一些实施方案中，对携带靶抗原的细胞的结合亲和力低于100pM、50pM或10pM。在一些实施方案中，对靶抗原的特异性足以使组织特异性靶向部分与免疫下调节效应子偶合时：i)靶组织的免疫攻击(例如，如通过组织学炎症反应测量)、浸润T效应细胞或器官功能在临床环境中-例如，肾脏的肌氨酸酐显著降低，例如与在其他方面类似但是缺少组织特异性靶向部分与免疫下调节效应子偶合的植入物中所看到的相比；和/或ii)基本上保持接受者中靶组织外部或远离靶组织的免疫功能。
在一些实施方案中，可以看到以下中的一种或多种：在治疗化合物的治疗水平下，外周血淋巴细胞计数基本上不受影响，例如，T细胞水平在正常的25％、50％、75％、85％、90％或95％之内，B细胞水平在正常的25％、50％、75％、85％、90％或95％内，和/或粒细胞(PMN)细胞的水平在正常的25％、50％、75％、85％、90％或95％之内，或单核细胞的水平在正常的25％、50％、75％、85％、90％或95％之内；在治疗化合物的治疗水平下，PBMC(外周血单核细胞)对非疾病相关抗原的活体外增殖功能基本上是正常的或在正常的70％、80％或90％之内；在治疗化合物的治疗水平下，与免疫抑制相关的机会性感染和癌症的风险发生率或风险相比于正常基本上没有显著增加；或在治疗化合物的治疗水平下，与免疫抑制相关的机会性感染和癌症的风险的发生率或风险显著低于在标准治疗或非靶向免疫抑制下所见的风险的发生率或风险。在一些实施方案中，组织特异性靶向部分包含抗体分子。在一些实施方案中，供体特异性靶向部分包含抗体分子、标靶特异性结合多肽或标靶配体结合分子。在一些实施方案中，组织特异性靶向部分结合产物或产物上的位点，其仅在靶组织上或基本上仅在靶组织上存在或表达。
ICIM结合/调节部分：结合抑制性受体的效应子结合/调节部分
本文所述的方法和化合物提供具有效应子结合/调节部分的治疗化合物，所述效应子结合/调节部分包含ICIM结合/调节部分，所述ICIM结合/调节部分直接结合并激活免疫细胞表面上的抑制性受体，例如以减少或消除、或基本上消除免疫细胞介导免疫攻击的能力。ICIM结合/调节部分与靶向实体的偶合促进免疫细胞应答的位点特异性或局部下调，例如，基本上限制在具有靶向部分的结合位点的位置。因此，基本上保留了正常的全身性免疫功能。在一些实施方案中，ICIM结合/调节部分包含抑制性免疫检查点分子的抑制性免疫检查点分子反配体分子，例如天然配体，或天然配体(例如PD-L1或HLA-G)的片段。在一些实施方案中，ICIM结合/调节部分包含接合抑制性免疫检查点分子的功能性抗体分子，例如包含scFv结合结构域的功能性抗体分子。
在一些实施方案中，包含例如功能性抗体分子或抑制性免疫检查点分子配体分子的ICIM结合/调节部分结合抑制性受体但不阻止抑制性受体的天然配体与抑制性受体的结合。在实施方案中，使用以下型式：其中靶向部分与包含例如scFv结构域的ICIM结合/调节部分偶合(例如融合)，并且配置成使得在溶液(例如，血液或淋巴)(并且可能是单体形式)中结合抑制性受体时，治疗性分子：i)不能激动，或基本上不能激动(例如，在低于用完全激动分子时所见的水平的30％、20％、15％、10％或5％下激动)免疫细胞上的抑制性受体；和/或ii)不能拮抗或基本上不能拮抗(例如，在低于用完全拮抗分子时所见的水平的30％、20％、15％、10％或5％下拮抗)免疫细胞上的抑制性受体。候选分子可以通过其在基于细胞的体外测定中增加或降低免疫应答的能力来评估其激动或不激动的能力，其中标靶不被表达，例如，使用基于MLR的测定(混合淋巴细胞反应)。
在一些实施方案中，候选ICIM结合/调节部分可以减少，完全或基本上消除全身免疫抑制和全身免疫激活。在一些实施方案中，治疗化合物的靶向结构域在与标靶结合时，将用于将治疗化合物聚集或多聚化在需要免疫保护的组织表面上。在一些实施方案中，ICIM结合/调节部分(例如包含scFv结构域的ICIM结合/调节部分)需要聚集或多聚体状态以能够向局部免疫细胞递送激动和免疫抑制信号或大量此类信号。这种类型的治疗剂可以例如提供局部免疫抑制，同时使全身免疫系统不受干扰或基本上不受干扰。也就是说，将免疫抑制定位到需要抑制的地方，而不是全身性的并且不定位到特定区域或组织类型。
在一些实施方案中，在与标靶(例如靶器官、组织或细胞类型)结合后，治疗化合物包覆标靶，例如靶器官、组织或细胞类型。当循环淋巴细胞试图接合并破坏标靶时，该治疗剂仅在治疗化合物积累的位点处或更大程度上在治疗化合物积累的位点处提供“屏蔽”信号。
可以(例如)通过ELISA、基于细胞的测定或表面等离子体共振评估候选治疗化合物结合(例如特异性结合)其标靶的能力。通常应该最大化此特性，因为它介导免疫豁免的位点特异性和局部性质。可以例如通过基于细胞的活性测定评估候选治疗化合物在与标靶结合时下调免疫细胞的能力。通常应该最大化此特性，因为它介导免疫豁免的位点特异性和局部性质。可以例如通过基于细胞的活性测定来评估呈单体(或非结合)形式的候选治疗化合物所实现的下调水平。通常应该最小化这种性质，因为会介导免疫系统的全身性下调。可以例如通过例如通过基于细胞的活性测定来评估呈单体(或非结合)形式的候选治疗化合物所实现的细胞表面抑制性分子(例如，抑制性免疫检查点分子)的拮抗水平。通常应该最小化这种性质，因为会介导免疫系统的非所需激活。通常，应该选择和平衡特性以产生足够稳定的位点特异性免疫豁免，而没有对抑制性免疫检查点分子不可接受水平的非位点特异性激动或拮抗作用。
示例性抑制性免疫检查点分子
示例性抑制行分子(例如，抑制性免疫检查点分子)(连同其反配体)可见于表1。该表列出了示例性ICIM结合部分可以结合的分子。
PD-L1/PD-1途径
程序性细胞死亡蛋白1(常称为PD-1)是属于免疫球蛋白超级族的细胞表面受体。PD-1在T细胞和其他细胞类型上表达，所述其他细胞类型包括但不限于B细胞、骨髓细胞、树突细胞、单核细胞、T调节细胞、iNK T细胞。PD-1结合两种配体PD-L1和PD-L2，并且是抑制性免疫检查点分子。在负载抗原的MCH与T细胞上的T细胞受体接合的情况下，与同源配体PD-L1或PD-L2的接合最小化或阻止T细胞的活化和功能。PD-1的抑制作用可包括促进淋巴结中抗原特异性T细胞的细胞凋亡(程序性细胞死亡)和减少调节性T细胞(抑制性T细胞)的细胞凋亡。
在一些实施方案中，治疗化合物包含激动PD-1抑制的ICIM结合/调节部分。ICIM结合/调节部分可包括抑制性分子反配体分子，例如包含PD-1的配体片段(例如，PD-L1或PD-L2的片段)；或另一部分，例如功能性抗体分子，包含例如结合PD-1的scFv结构域。
在一些实施方案中，治疗化合物包含靶向部分，所述靶向部分优先结合受试者中不存在，在受试者中以显著较低的水平存在的供体抗原，例如表2的供体抗原，并且定位于受试者中的供体移植组织。在一些实施方案中，它不结合或基本上不结合其他组织。在一些实施方案中，治疗化合物可包括靶向部分，所述靶向部分对HLA-A2具有特异性并且特异性结合供体同种异体移植组织但不结合或基本上不结合宿主组织。在一些实施方案中，治疗化合物包含ICIM结合/调节部分，例如抑制性分子反配体分子，其例如包含PD-1的配体片段(例如，PD-L1或PD-L2的片段)；或另一部分，例如功能性抗体分子，其包含例如结合PD-1的scFv结构域，使得治疗化合物例如在与标靶结合时活化PD-1。治疗化合物靶向同种异体移植物并为同种异体移植物提供局部免疫豁免。
在一些实施方案中，治疗化合物包含靶向部分，所述靶向部分优先与表3的抗原结合，并且定位于受试者中的标靶，例如患有自身免疫性病症(例如表3的自身免疫性病症)的受试者。在一些实施方案中，它不结合或基本上不结合其他组织。在一些实施方案中，治疗化合物包含ICIM结合/调节部分，例如抑制性分子反配体分子，其例如包含PD-1的配体片段(例如，PD-L1或PD-L2的片段)；或另一部分，例如功能性抗体分子，其包含例如结合PD-1的scFv结构域，使得治疗化合物例如在与标靶结合时活化PD-1。治疗化合物靶向经受自身免疫攻击的组织并为该组织提供局部免疫豁免。
PD-L1和PDL2或自其衍生的多肽可提供候选ICIM结合部分。然而，呈单体形式，例如，当治疗化合物在血液或淋巴中循环时，该分子可能具有不期望的拮抗PD-L1/PD-1途径的作用，并且可能在标靶(例如靶器官)的表面上聚类或多聚化时仅激动PD-1途径。在一些实施方案中，治疗化合物包含ICIM结合/调节部分，所述ICIM结合/调节部分包含功能性抗体分子(例如scFv结构域)，该功能性抗体分子呈可溶形式对PD-1途径呈惰性或基本上惰性，但是在组织表面上多聚化(通过靶向部分)时激动并驱动抑制信号。
HLA-G：KIR2DL4/LILRB1/LILRB2途径
KIR2DL4、LILRB1和LILRB2是在T细胞、NK细胞和骨髓细胞上发现的抑制性分子。HLA-G是各自的反配体。
KIR2DL4也称为CD158D、G9P、KIR-103AS、KIR103、KIR103AS、KIR、KIR-2DL4、杀伤细胞免疫球蛋白样受体，以及两种Ig结构域和长胞质尾区4。LILRB1也称为LILRB1、CD85J、ILT-2、ILT2、LIR-1、LIR1、MIR-7、MIR7、PIR-B、PIRB、白细胞免疫球蛋白样受体B1。LILRB2也称为CD85D、ILT-4、LIR-2、LIR2、MIR-10、MIR10和ILT4。
包含HLA-G分子的治疗化合物可用于向包含KIR2DL4、LILRB1和LILRB2中的任一种的免疫细胞提供抑制信号，例如提供包含HLA-G分子的多聚化治疗化合物分子且因此提供位点特异性免疫豁免。
包含激动性抗KIR2DL4、抗LILRB1或抗LILRB2抗体分子的治疗化合物可用于向包含KIR2DL4、LILRB1和LILRB2中的任一种的免疫细胞提供抑制信号。
HLA-G仅在多聚化，例如在细胞表面上表达时，或在与小珠表面结合时递送抑制信号。在实施方案中，提供了包含HLA-G分子的治疗化合物，该治疗化合物不会在溶液中多聚化(或不会充分多聚化以产生显著水平的抑制性分子激动)。使用在溶液中最小化多聚化的HLA-G分子将使免疫细胞的全身性激动和非所需免疫抑制最小化。
虽然不希望受理论束缚，但据信：除非多聚化，否则HLA-G在下调方面不起作用；治疗化合物与标靶通过靶向部分的结合使ICIM结合实体多聚化；并且多聚化的ICIM结合实体结合抑制性分子并在免疫细胞表面聚类抑制性分子，从而介导下调免疫细胞的负信号。因此，下调试图破坏靶组织的浸润性免疫细胞，包括抗原呈递细胞和其他骨髓细胞、NK细胞和T细胞。
虽然期望HLA-G分子在呈单体形式时最小化拮抗作用，但LILRB1和LILRB2的多余将使对全身性拮抗作用(即时有一些单体拮抗作用)的影响最小化。
在一些实施方案中，治疗化合物包含ICIM结合/调节部分，所述ICIM结合/调节部分包含HLA-G分子，例如不含B2M的同种型(例如，HLA-G5)，参见Carosella等人,Advancesin Immunology,2015,127:33。在不含B2M的形式中，HLA-G优先结合LILRB2。
用于构建HLA-G分子的合适序列包括基因银行P17693.1 RecName：Full＝HLA I类组织相容性抗原，α链G；AltName：Full＝HLA G抗原；AltName：Full＝MHC I类抗原G；Flags：前体，或MVVMAPRTLFLLLSGALTLTETWAGSHSMRYFSAAVSRPGRGEPRFIAMGYVDDTQFVRFDSDSACPRMEPRAPWVEQEGPEYWEEETRNTKAHAQTDRMNLQTLRGYYNQSEASSHTLQWMIGCDLGSDGRLLRGYEQYAYDGKDYLALNEDLRSWTAADTAAQISKRKCEAANVAEQRRAYLEGTCVEWLHRYLENGKEMLQRADPPKTHVTHHPVFDYEATLRCWALGFYPAEIILTWQRDGEDQTQDVELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGEEQRYTCHVQHEGLPEPLMLRWKQSSLPTIPIMGIVAGLVVLAAVVTGAAVAAVLWRKKSSD(SEQ ID NO:5)。可以例如通过与“Synthetic HLA-G proteins for therapeutic use in transplantation,”LeMaoult等人,2013The FASEB Journal 27:3643中所描述的方法类似的方法测试候选HLA-G分子用于方法和化合物的合适性，
在一些实施方案中，治疗化合物包含靶向部分，所述靶向部分优先结合受试者中不存在，在受试者中以显著较低的水平存在的供体抗原，例如表2的供体抗原，并且定位于受试者中的供体移植组织。在一些实施方案中，它不结合或基本上不结合其他组织。在一些实施方案中，治疗化合物可包括靶向部分，所述靶向部分对HLA-A2具有特异性并且特异性结合供体同种异体移植物但不结合宿主组织，并且与包含结合KIR2DL4、LILRB1或LILRB2的HLA-G分子的ICIM结合/调节部分组合，使得治疗化合物例如在与标靶结合时激活KIR2DL4、LILRB1或LILRB2。治疗化合物靶向同种异体移植物并为同种异体移植物提供局部免疫豁免。
在一些实施方案中，治疗化合物包含靶向部分，所述靶向部分优先结合组织特异性抗原(例如表3的抗原)，并且定位于受试者中的靶位点，例如患有自身免疫性病症(例如表3的自身免疫性病症)的受试者。在一些实施方案中，它不结合或基本上不结合其他组织。在实施方案中，治疗化合物包含ICIM结合/调节部分，该ICIM结合/调节部分包含结合KIR2DL4、LILRB1或LILRB2的HLA-G分子，使得治疗化合物例如在与标靶结合时激活KIR2DL4、LILRB1或LILRB2。治疗化合物靶向经受自身免疫攻击的组织并为该组织提供局部免疫豁免。
有可能工程化稳定的可溶性HLA-G-B2M融合蛋白，它也能结合LILRB1。例如，使用HLA-G/B2M单体确定HLA-G的晶体结构(Clements等人2005PNAS 102:3360)。
FCRL家族
FCRL1-6一般抑制B细胞活化或功能。这些1型跨膜糖蛋白由5种类型的免疫球蛋白样结构域的不同组合构成，每种蛋白质由3至9个结构域组成，并且在所有FCRL蛋白质中没有保存单个结构域类型。通常，FCRL表达仅限于淋巴细胞，在B淋巴细胞中基本表达。通常，FCRL用以抑制B细胞活化。
ICIM结合/调节部分可包含激动性抗BCMA抗体分子。在一些实施方案中，治疗化合物包含抗FCRL抗体分子和抗B细胞受体(BCR)抗体分子。尽管不希望被理论束缚，但据信包含具有两种特异性的抗体分子的治疗化合物将使FCRL与BCR紧密靠近并抑制BCR信号传导。
嗜乳脂蛋白和嗜乳脂蛋白样分子
效应子结合/调节部分可包含嗜乳脂蛋白的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，效应子结合/调节部分包含激动性或功能性BTN1A1分子、BTN2A2分子、BTNL2分子或BTNL1分子。
如本文所用的术语，功能性BTNXi分子(其中Xi＝1A1、2A2、L2或L1)是指具有足够BTNXi序列的多肽，其作为治疗化合物的一部分抑制T细胞。在一些实施方案中，BTNXi分子具有与天然存在的嗜乳脂蛋白或嗜乳脂蛋白样分子至少60、70、80、90、95、99或100％的序列同一性或基本序列同一性。
在一些实施方案中，效应子结合/调节部分包含拮抗性BTNL8分子。
如本文所用的术语，拮抗性BTNL8分子是指具有足够BTNL8序列的多肽，其作为治疗化合物的一部分，通过使T细胞休眠抑制细胞因子的活化、增殖或分泌。在一些实施方案中，BTNL8分子具有与天然存在的嗜乳脂蛋白至少60、70、80、90、95、99或100％的序列同一性或基本序列同一性。
IIC结合/调节部分：募集免疫抑制性T细胞的效应子结合/调节部分
在一些实施方案中，治疗化合物包含效应子结合/调节部分，例如IIC结合/调节部分，其在靶向部分所介导的位点处结合、活化或保留免疫抑制性细胞，例如免疫抑制性T细胞，从而提供位点特异性免疫豁免。IIC结合/调节部分，例如包含抗体分子(包含例如scFv结合结构域)的IIC结合/调节部分结合免疫抑制性细胞类型，例如Treg，例如Foxp3+CD25+Treg。器官、组织或特定细胞类型耐受性与靶器官近端Treg的大量增加和浸润靶器官有关；在实施方案中，本文所述的方法和化合物以合成方式重建并模拟该生理状态。在积聚Treg之后，建立免疫抑制性微环境，用以保护所关注器官免于受免疫系统影响。
作为TREG和TGFB靶向分子的GARP结合剂
GARP是在活化的Treg表面上表达的潜在型TGF-β的膜蛋白受体(Tran等人2009PNAS 106:13445和Wang等人2009PNAS 106:13439)。在一些实施方案中，治疗化合物包含IIC结合实体，该IIC结合实体结合可溶性GARP和GARP表达细胞(诸如活化的人类Treg)中的一者或两者，和将治疗化合物靶向所关注靶组织的靶向部分。包含GARP-结合剂的IIC结合/调节部分包括例如包含抗GARP抗体分子(例如抗GARP scFv结构域)的IIC结合/调节部分。尽管不希望受理论束缚，但据信包含GARP结合剂的治疗化合物实现表达GARP的Treg在治疗化合物的靶向部分所靶向的位点(例如移植物或器官损伤部位)处的积聚。另外，虽然不希望受理论束缚，但据信包含GARP结合剂作用的治疗化合物也可以实现可溶性GARP在器官损伤部位的积聚，所述可溶性GARP将用于以局部方式结合和活化免疫抑制性细胞因子TGFB1(Fridrich等人2016PLoS One 11:e0153290；doi:10.1371/journal.pone.0153290和Hahn等人2013Blood 15:1182)。因此，包含GARP结合剂的效应子结合/调节部分可以充当IIC结合/调节部分或SM结合/调节部分。
作为TREG靶向和T效应细胞沉默分子的CTLA4
在一些实施方案中，效应子结合/调节部分例如包含结合在Treg表面上表达的CTLA4的抗体分子，例如scFv结构域。治疗分子在靶位点积聚或保留CTLA4+Treg，结果是局部免疫抑制。
尽管在Treg上表达得更高，但CTLA4也在活化的T细胞上表达。包含效应子结合/调节部分(例如抗-CTLA4抗体或功能性抗CTLA4抗体)的治疗化合物可以下调表达CTLA4的T细胞。因此，在包含结合CTLA4的效应子结合/调节部分的治疗化合物中，效应子部分也可以充当ICIM结合/调节部分。
在一些实施方案中，抗CTLA4结合剂在呈单体形式时既不拮抗也不激动，并且在与标靶结合后仅在聚类或多聚化时激动。
尽管不希望受理论束缚，但据信治疗化合物通过靶向部分与标靶结合实现治疗化合物的多聚化。就记忆和活化的T细胞而言，由治疗化合物的效应子结合/调节部分结合的CTLA4聚类，并且通过记忆和活化T细胞所表达的CTLA4的接合产生抑制信号。
在一些实施方案中，抗CTLA4结合剂在呈单体形式时既不拮抗也不激动，并且在与标靶结合后仅在聚类或多聚化时激动。
GITR结合剂
GITR(CD357)是Treg上存在的细胞表面标计物。GITR-GITRL相互作用的阻断维持Treg功能。在一些实施方案中，治疗化合物包含IIC结合实体，该IIC结合实体结合GITR表达细胞，和将治疗化合物靶向所关注靶组织的治疗化合物。
在一些实施方案中，治疗化合物包含抗GITR抗体分子，例如抑制GITR与GITRL结合的抗GITR抗体分子。
在一些实施方案中，治疗化合物包含抗GITR抗体分子、抑制GITR与GITRL结合的抗GITR抗体分子，和本文所述的PD-1激动剂或其他效应子。
尽管不希望受理论束缚，但据信包含GITR结合剂的治疗化合物实现表达GITR的Treg在治疗化合物的靶向部分所靶向的位点(例如移植物或器官损伤部位)处的积聚。
嗜乳脂蛋白/嗜乳脂蛋白样分子
效应子结合/调节部分可包含激动性BTNL2分子。尽管不希望受理论束缚，但据信激动性BNL2分子诱导Treg细胞。
如本文所用的术语，激动性BTNL2分子是指具有足够BTNL2序列的多肽，其作为治疗化合物的一部分诱导Treg细胞。在一些实施方案中，BTNL2分子具有与天然存在的嗜乳脂蛋白至少60、70、80、90、95、99或100％的序列同一性或基本序列同一性。
在一些实施方案中，效应子结合/调节部分包含拮抗性BTNL8分子。
包含SM结合/调节部分的治疗化合物：局部微环境的操纵
治疗化合物可包含效应子结合/调节部分，该效应子结合/调节部分促进免疫抑制性局部微环境，例如通过在标靶近侧提供抑制所述标靶的免疫系统的攻击或使攻击降到最低的物质(在本文中称为SM结合/调节部分)。
在一些实施方案中，SM结合/调节部分包含抑制或最小化标靶的免疫系统攻击或使攻击降到最低的分子(在本文中称为SM结合/调节部分)。在一些实施方案中，治疗化合物包含SM结合/调节部分，其结合并积聚具有免疫抑制功能的可溶性物质，例如内源或外源物质。在一些实施方案中，治疗化合物包含SM结合/调节部分，例如CD39分子或CD73分子或碱性磷酸酶分子，其结合、抑制、隔离、降解或以其他方式中和促进免疫攻击的可溶性物质，通常为内源性可溶性物质，例如，在CD39分子或碱性磷酸酶分子的情况下为ATP；或在CD73分子的情况下为AMP。在一些实施方案中，治疗化合物包含SM结合/调节部分，其包含免疫抑制性物质，例如具有免疫抑制性的蛋白质片段。
供体组织
本文所述的治疗化合物和方法可以与供体组织移植到受试者中结合使用，并且可以使对供体移植组织的排斥最小化；使对供体移植组织的免疫效应细胞介导的损伤最小化；延长供体移植组织的接受；或延长供体移植组织的功能寿命。组织可以是异种移植物或同种异体移植组织。移植组织可包括全部或部分器官，例如肝、肾、心脏、胰腺、胸腺、皮肤或肺。在实施方案中，本文所述的治疗化合物减少或消除了对全身免疫抑制的需要。本文所述的治疗化合物和方法还可用于治疗GVHD。在一些实施方案中，宿主细胞包覆有治疗化合物，所述治疗化合物包含PD-L1分子作为效应子结合/调节部分。
表2提供了针对移植适应症的靶分子。靶分子是靶向部分结合的标靶。如本文其他地方所讨论，在一些实施方案中，选择靶向部分，该靶向部分结合供体组织上存在的等位基因的产物并且不由受试者(接受者)表达或以不同水平(例如减少或显著减少的水平)表达。
自身免疫性病症
本文所述的治疗化合物和方法可用于治疗具有或有风险具有非所需自身免疫应答的受试者，所述自身免疫应答例如1型糖尿病、多发性硬化、心肌炎、白癜风、脱发、炎性肠病(IBD，例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)、舍格伦综合征(Sjogren’s syndrome)、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、硬皮病/系统性硬化症(SSc)或类风湿性关节炎。在一些实施方案中，所述治疗使对经历或处于经历免疫攻击风险下的受试者组织的排斥最小化，使对该受试者组织的免疫效应细胞介导的损伤最小化，或延长该受试者组织的存活期。表3提供几种自身免疫性适应症和器官/细胞类型的靶分子。靶分子是靶向部分结合的标靶。
可用本文所述的化合物治疗的自身免疫性病症和疾病的其他实例包括但不限于心肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、亚急性细菌性心内膜炎、抗肾小球基膜肾炎、间质性膀胱炎、狼疮肾炎、膜性肾小球性肾病、慢性肾病(“CKD”)、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、抗合成酶综合征、斑秃、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性孕酮皮炎、自身免疫性荨麻疹、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、疱疹样皮炎、盘状红斑狼疮、获得性大疱性表皮松解症、结节性红斑、妊娠性类天疱疮、化脓性汗腺炎、扁平苔癣、硬化性苔藓、线性iga病(lad)、硬斑病、寻常型天疱疮、急性苔藓痘疮样糠疹、穆-哈二氏病(mucha-habermann disease)、牛皮癣、系统性硬皮病、白癜风、艾迪生氏病(Addison's disease)、自身免疫性多内分泌综合征(APS)1型、自身免疫性多内分泌综合征(APS)2型、自身免疫性多内分泌综合征(APS)3型、自身免疫性胰腺炎(AIP)、1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves'disease)、自身免疫性卵巢炎、子宫内膜异位、自身免疫性睾丸炎、舍格伦综合征、自身免疫性肠病、乳糜泻、克罗恩病、微观结肠炎、溃疡性结肠炎、血小板减少症、肥胖病、感觉缺失、成人斯蒂尔病(Adult-onset Still's disease)、强直性脊柱、CREST综合征、药物性狼疮、附着点炎相关性关节炎、嗜酸性筋膜炎、费尔蒂综合征(Felty syndrome)、IgG4相关性疾病、幼年性关节炎、莱姆病(Lyme disease)(慢性)、混合性结缔组织病(MCTD)、复发性风湿病、Parry Romberg综合征、Parsonage-Turner综合征、银屑病关节炎、反应性关节炎、复发性多软骨炎、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施尼茨勒综合征(Schnitzler syndrome)、系统性红斑狼疮(SLE)、未分化结缔组织病(UCTD)、皮肌炎、纤维肌痛、包涵体肌炎、肌炎、重症肌无力、神经性肌强直、副肿瘤性小脑变性、多发性肌炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性运动轴索神经病变、抗N-甲基D-天冬氨酸(抗NMDA)受体脑炎、巴洛同心性硬化、Bickerstaff脑炎、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本脑病(Hashimoto’s encephalopathy)、特发性炎症性脱髓鞘性疾病、兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、多发性硬化、Oshtoran综合征、链球菌相关性儿童自身免疫性神经精神障碍(PANDAS)、进行性炎性神经病、不宁腿综合征、僵人综合征、西德纳姆舞蹈症(Sydenham chorea)、横贯性脊髓炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性葡萄膜炎、科干综合征(Cogan syndrome)、格雷夫斯眼病(Graves ophthalmopathy)、中间葡萄膜炎、木样结膜炎、蚕蚀性角膜溃疡、视神经脊髓炎、眼阵挛-肌阵挛综合征、视神经炎、巩膜炎、Susac综合征、交感性眼炎、托洛萨-亨特综合征(Tolosa-Hunt syndrome)、自身免疫性内耳病(AIED)、梅尼埃病(Ménière's disease)、白塞病(Behcet’s disease)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)、巨细胞性动脉炎、肉芽肿性多血管炎(GPA)、IgA血管炎(IgAV)、川崎病(Kawasaki’s disease)、白细胞破裂性血管炎、狼疮血管炎、类风湿性血管炎、显微镜下多血管炎(MPA)、结节性多动脉炎(PAN)、风湿性多肌痛、血管炎、原发性免疫缺陷等等。
可以用本文描述的化合物治疗的潜在自身免疫病症和疾病以及自身免疫性合并症的其他实例包括但不限于慢性疲劳综合征、复杂性局部疼痛综合征、嗜酸粒细胞性食管炎、胃炎、间质性肺病、POEMS综合征、雷诺现象(Raynaud’s phenomenon)、原发性免疫缺陷、坏疽性脓皮症、无丙种球蛋白血症、淀粉样变性、肌萎缩侧索硬化、抗肾小管基膜肾炎、特应性过敏反应、特应性皮炎、自身免疫性周围神经病、Blau综合征、Castleman病、美洲锥虫病、慢性阻塞性肺病、慢性复发性多病灶性骨髓炎、补体成分2缺乏症、接触性皮炎、库欣综合征(Cushing’s syndrome)、皮肤白细胞破碎性血管炎、Dego病、湿疹、嗜酸细胞性胃肠炎、嗜酸细胞性肺炎、胎儿成红细胞增多症、进行性骨化性纤维发育不良、胃肠道类天疱疮、低丙球蛋白血症、特发性巨细胞心肌炎、特发性肺纤维化、IgA肾病、免疫调节性脂蛋白、IPEX综合征、木样结膜炎、Majeed综合征、发作性睡病、Rasmussen脑炎、精神分裂症、血清病、脊柱关节炎、斯威特氏综合征、高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)等。
在一些实施方案中，自身免疫病症不包括寻常型天疱疮、天疱疮。在一些实施方案中，自身免疫病症不包括落叶型天疱疮。在一些实施方案中，自身免疫病症不包括大疱性类天疱疮。在一些实施方案中，自身免疫病症不包括古德帕斯彻氏病(Goodpasture’sDisease)。在一些实施方案中，自身免疫病症不包括银屑病。在一些实施方案中，自身免疫病症不包括皮肤病症。在一些实施方案中，该病症不包括致瘤性病症，例如癌症。
治疗化合物
治疗化合物包括与效应子结合/调节部分功能性相关的特异性靶向部分。在一些实施方案中，特异性靶向部分和效应子结合/调节部分通过共价或非共价键彼此连接，例如，直接使彼此连接的共价或非共价键。在其他实施方案中，特异性靶向部分和效应子结合/调节部分通过连接子部分(例如共价或非共价)连接。例如，就融合多肽而言，包含特异性靶向部分的多肽序列和多肽序列可以彼此直接连接或通过一个或多个连接子序列连接。在一些实施方案中，连接子部分包含多肽。然而，连接子不限于多肽。在一些实施方案中，连接子部分包含其他骨架，例如非肽聚合物，例如PEG聚合物。在一些实施方案中，连接子部分可包含粒子，例如纳米粒子，例如聚合物纳米粒子。在一些实施方案中，连接子部分可包含支化分子或树枝状大分子。然而，在效应子结合/调节部分包含ICIM结合/调节部分(其结合效应子，如PD-1)的实施方案中，应当避免在没有标靶结合的情况下导致聚类的结构，因为它们可能在没有标靶结合时引起聚类。因此，在实施方案中，治疗化合物使结构(例如，ICIM的拷贝)被充分限制，使得在没有靶结合的情况下聚类被最小化或基本上消除或消除，或者被充分最小化以使得不会发生显著的全身免疫抑制。
在一些实施方案中，治疗化合物包含多肽，所述多肽包含与效应子结合/调节部分共价或非共价结合的特异性靶向部分。在一些实施方案中，治疗分子包含融合蛋白，所述融合蛋白包含特异性靶向部分，所述特异性靶向部分例如直接或通过包含一个或多个氨基酸残基的连接部分与效应子结合/调节部分融合。在一些实施方案中，治疗分子包含多肽，所述多肽包含通过非共价键或共价键(例如除肽键之外的共价键，例如巯基键)与效应子结合/调节部分连接的特异性靶向部分。
在一些实施方案中，治疗化合物包含多肽，例如融合多肽，其包括：
1.a)包含标靶特异性结合多肽的特异性靶向部分；
1.b)包含标靶配体结合分子的特异性靶向部分；
1.c)包含抗体分子的特异性靶向部分；
1.d)包含单链抗体分子(例如scFv结构域)的特异性靶向部分；或
1.e)包含抗体分子的第一轻链或重链可变区的特异性靶向部分，并且其中另一个可变区与第一个可变区共价或非共价结合；
以及
2.a)包含效应子特异性结合多肽的效应子结合/调节部分；
2.b)包含效应子配体结合分子的效应子结合/调节部分；
2.c)包含抗体分子的效应子结合/调节部分；
2.d)包含单链抗体分子(例如scFv结构域)的效应子结合/调节部分；或
2.e)包含抗体分子的第一轻链或重链可变区的效应子结合/调节部分，并且其中另一个可变区与第一个可变区共价或非共价结合。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.a和2.a。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.a和2.b。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.a和2.c。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.a和2.d。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.a和2.e。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.b和2.a。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.b和2.b。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.b和2.c。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.b和2.d。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.b和2.e。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.c和2.a。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.c和2.b。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.c和2.c。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.c和2.d。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.c和2.e。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.d和2.a。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.d和2.b。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.d和2.c。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.d和2.d。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.d和2.e。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.e和2.a。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.e和2.b。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.e和2.c。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.e和2.d。
在一些实施方案中，治疗化合物包括1.e和2.e。
本文公开的治疗化合物可以例如包含多个效应子结合/调节和特异性靶向部分。可以使用任何合适的连接子或平台来呈现多个部分。连接子通常与一个或多个效应子结合/调节和靶向部分偶合或融合。
在一些实施方案中，两个(或更多个)连接子共价或非共价缔合，例如以形成杂或同二聚体治疗化合物。例如，连接子可以包含Fc区且两个Fc区彼此缔合。在包含两个连接子区域的治疗化合物的一些实施方案中，连接子区域可以自缔合，例如两个相同的Fc区。在包含两个连接子区域的治疗化合物的一些实施方案中，连接子区域不能或不能显著自缔合，例如，两个Fc区可以是杵-臼对的成员。
治疗化合物的非限制性示例性构型包括以下(例如，按N至C端顺序)：
R1---连接子区域A—R2
R3---连接子区域B—R4
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地包含效应子结合/调节部分，例如ICIM结合/调节部分、IIC结合/调节部分，或SM结合/调节部分；特异性靶向部分；或不存在；
连接子区域A和连接子B包含可彼此缔合的部分，例如，连接子A和连接子B各自包含Fc部分，条件是存在效应子结合/调节部分和特异性靶向部分。
在一些实施方案中：
R1包含效应子结合/调节部分，例如ICIM结合/调节部分、IIC结合/调节部分，或SM结合/调节部分，或不存在；
R2包含特异性靶向部分，或不存在；
R3包含效应子结合/调节部分，例如ICIM结合/调节部分、IIC结合/调节部分，或SM结合/调节部分，或不存在；
R4包含特异性靶向部分，或不存在；
连接子区域A和连接子B包含可彼此缔合的部分，例如，连接子A和连接子B各自包含Fc部分，条件是存在R1或R3中的一个并且存在R2或R4中的一个。
在一些实施方案中：
R1包含特异性靶向部分，或不存在；
R2包含效应子结合/调节部分，例如ICIM结合/调节部分、IIC结合/调节部分，或SM结合/调节部分，或不存在；
R3包含特异性靶向部分，或不存在；
R4包含效应子结合/调节部分，例如ICIM结合/调节部分、IIC结合/调节部分，或SM结合/调节部分，或不存在；
连接子区域A和连接子B包含可彼此缔合的部分，例如，连接子A和连接子B各自包含Fc部分，条件是存在R1或R3中的一个并且存在R2或R4中的一个。
非限制性实例包括但不限于：
在一些实施方案中：
R1、R2、R3和R4各自独立地包含：效应子结合调节部分，其激活免疫细胞(例如T细胞或B细胞)上的抑制性受体，例如PD-L1分子或功能性抗PD-1抗体分子(PD-1的激动剂)；特异性靶向部分；或不存在；
条件是存在效应子结合部分和特异性靶向部分。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3独立地包含：效应子结合调节部分，其激活免疫细胞(例如T细胞或B细胞)上的抑制性受体，例如PD-L1分子或功能性抗PD-1抗体分子(PD-1的激动剂)；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3独立地包含功能性抗PD-1抗体分子(PD-1的激动剂)；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3独立地包含特异性靶向部分，例如抗组织抗原抗体；且
R2和R4独立地包含功能性抗PD-1抗体分子(PD-1的激动剂)，例如scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3独立地包含PD-L1分子(PD-1的激动剂)；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子；且
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3独立地包含特异性靶向部分，例如抗组织抗原抗体；且
R2和R4独立地包含PD-L1分子(PD-1的激动剂)。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1、R2、R3和R4各自独立地包含：SM结合/调节部分，其调节，例如结合和抑制、隔离、降解或以其他方式中和物质，例如调节免疫应答的可溶性分子，例如ATP或AMP，例如CD39分子或CD73分子；特异性靶向部分；或不存在；
条件是存在SM结合/调节部分和特异性靶向部分。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3各自独立地包含：SM结合/调节部分，其调节，例如结合和抑制、隔离、降解或以其他方式中和物质，例如调节免疫应答的可溶性分子，例如ATP或AMP，例如CD39分子或CD73分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3独立地包含CD39分子或CD73分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3各自包含CD39分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子；且
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3各自包含CD73分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3中的一个包含CD39分子，且另一个包含CD73分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1、R2、R3和R4各自独立地包含：HLA-G分子；特异性靶向部分；或不存在；
条件是存在HLA-G分子和特异性靶向部分。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3各自包含HLG-A分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3各自包含拮抗性抗LILRB1抗体分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3各自包含拮抗性抗KIR2DL4抗体分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3各自包含拮抗性抗LILRB2抗体分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3各自包含拮抗性抗NKG2A抗体分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3中的一个包含选自以下的第一部分，且另一个包含选自以下的不同部分：拮抗性抗LILRB1抗体分子、激动性抗KR2DL4抗体分子和激动性抗NKG2A抗体分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3中的一个包含拮抗性抗LILRB1抗体分子，且另一个包含激动性抗KR2DL4抗体分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1和R3中的一个包含拮抗性抗LILRB1抗体分子，且另一个包含激动性抗NKG2A抗体分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在一些实施方案中：
R1、R2、R3和R4各自独立地包含：效应子结合调节部分，其激活B细胞上的抑制性受体，例如抗FCRL抗体分子，例如激动性抗FCRL抗体分子；特异性靶向部分；或不存在；
条件是存在效应子结合部分和特异性靶向部分。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在实施方案中，抗FCRL分子包含：针对FCRL1、FCRL2、FCRL3、FCRL4、FCRL5或FCRL6的抗FCRL抗体分子，例如激动性抗FCRL抗体分子。
在一些实施方案中：
R1和R3各自包含拮抗性抗FCRL抗体分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在实施方案中，抗FCRL分子包含：针对FCRL1、FCRL2、FCRL3、FCRL4、FCRL5或FCRL6的抗FCRL抗体分子，例如激动性抗FCRL抗体分子。
在一些实施方案中：
R1和R3独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的抗体；且
R2和R4各自包含抗FCRL抗体分子，例如激动性抗FCRL抗体分子，例如scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在实施方案中，抗FCRL分子包含：针对FCRL1、FCRL2、FCRL3、FCRL4、FCRL5或FCRL6的抗FCRL抗体分子，例如激动性抗FCRL抗体分子。
在一些实施方案中：
R1、R2、R3和R4中的一者包含抗BCR抗体分子，例如拮抗性抗BCR抗体分子，一者包含抗FCRL抗体分子，且一者包含特异性靶向部分。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在一些实施方案中，抗FCRL分子包含：针对FCRL1、FCRL2、FCRL3、FCRL4、FCRL5或FCRL6的抗FCRL抗体分子，例如激动性抗FCRL抗体分子。
在一些实施方案中：
R1、R2、R3和R4中的一者包含双特异性抗体分子，该双特异性抗体分子包含抗BCR抗体分子，例如拮抗性抗BCR抗体分子，及抗FCRL抗体分子，且一者包含特异性靶向部分；
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
在实施方案中，抗FCRL分子包含：针对FCRL1、FCRL2、FCRL3、FCRL4、FCRL5或FCRL6的抗FCRL抗体分子，例如激动性抗FCRL抗体分子。
在一些实施方案中：
R1、R2、R3和R4各自独立地包含：
i)效应子结合/调节部分，例如ICIM结合/调节部分、IIC结合/调节部分、ICSM结合/调节部分或SM结合/调节部分，其最小化或抑制T细胞活性、扩增或功能(T细胞效应子结合/调节部分)；
ii)效应子结合/调节部分，例如ICIM结合/调节部分、IIC结合/调节部分、ICSM结合/调节部分或SM结合/调节部分，其最小化或抑制B细胞活性、扩增或功能(B细胞效应子结合/调节部分)；
iii)特异性靶向部分；或
iv)不存在；
条件是，存在T细胞效应子结合/调节部分、B细胞效应子结合/调节部分和特异性靶向部分。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分)。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者包含激动性抗PD-1抗体，并且一者包含HLA-G分子。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者包含SM结合/调节部分，例如CD39分子或CD73分子。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者包含结合、激活或维持调节性免疫细胞(例如Treg细胞或Breg细胞)的实体。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者包含激动性抗PD-1抗体，或一者包含HLA-G分子。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者包含激动性抗PD-1抗体，一者包含HLA-G分子，且一者包含CD39分子或CD73分子。
连接子区域
如本文其他地方所讨论，特异性靶向和效应子结合/调节部分可以通过连接子区域连接。本文描述的任何连接子区域都可用作连接子。例如，连接子区域A和B可包含Fc区。在一些实施方案中，治疗化合物包含可以自缔合的连接子区域。在一些实施方案中，治疗化合物包含具有使自缔合最小化的部分的连接子区域，并且通常连接子区域A和连接子区域B是异二聚体。连接子还包括甘氨酸/丝氨酸连接子。在一些实施方案中，连接子可包含一个或多个GGGGS(SEQ ID NO:6)的重复。在一些实施方案中，连接子包括1、2、3、4或5个重复。在一些实施方案中，连接子包含GGGGSGGGGS(SEQ ID NO:7)。在一些实施方案中，连接子包含GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:8)。这些连接子可用于本文提供的任何治疗化合物或组合物中。
在一些实施方案中，治疗化合物包含，其中治疗化合物是多肽。在一些实施方案中，多肽在N端包含抗体，该抗体由IgG1Fc骨架上的F(ab’)2构成，该F(ab’)2与IgG Fc骨架的C端上的scFv融合。在一些实施方案中，IgG Fc骨架是IgG1Fc骨架。在一些实施方案中，IgG1骨架被IgG4骨架、IgG2骨架或其他类似的IgG骨架取代。本段中描述的IgG骨架可以在整个本申请中使用，其中Fc区被称为治疗化合物的一部分。因此，在一些实施方案中，由IgG1Fc骨架上由F(ab')2构成的抗体可以是抗MAdCAM抗体或IgG1Fc上的抗PD-1抗体或本文提供的任何其他靶向部分或效应子结合/调节部分。在一些实施方案中，与C端融合的scFV片段在N端区域是抗MAdCAM抗体时可以是抗PD-1抗体，或在N端区域是抗PD-1抗体时可以是抗MAdCAM抗体。在此非限制性实例中，N端可以是靶向部分，诸如本文提供的靶向部分中的任何一种，并且C端可以是效应子结合/调节部分，诸如本文提供的效应子结合/调节部分中的任一种。或者，在一些实施方案中，N端可以是效应子结合/调节部分，诸如本文提供的效应子结合/调节部分中的任何一种，并且C端可以是靶向部分，诸如本文提供的靶向部分中的任一种。
在一些实施方案中，N端可以是靶向部分，诸如本文提供的靶向部分中的任何一种，并且C端可以是效应子结合/调节部分，诸如本文提供的效应子结合/调节部分中的任一种。
在一些实施方案中，治疗化合物包含两种同二聚化的多肽。在一些实施方案中，多肽的N端包含与人类IgG1Fc结构域(例如CH2和/或CH3结构域)融合的效应子结合/调节部分。在一些实施方案中，Fc结构域的C端是与靶向部分融合的另一个连接子。因此，在一些实施方案中，可以使用R1-连接子A-Fc区-连接子B-R2的式表示分子，其中R1可以是效应子结合/调节部分，R2是靶向部分，连接子A和连接子B独立地是如本文提供的连接子。在一些实施方案中，连接子1和连接子2不同。
在一些实施方案中，可以使用R1-连接子A-Fc区-连接子B-R2的式表示分子，其中R1可以是靶向部分，R2是效应子结合/调节部分，连接子A和连接子B独立地是如本文提供的连接子。在一些实施方案中，连接子A和连接子B不同。连接子可以选自本文提供的非限制性实例。在一些实施方案中，R1和R2独立地选自F(ab')2和scFV抗体结构域。在一些实施方案中，R1和R2是不同的抗体结构域。在一些实施方案中，scFV呈VL-VH结构域取向。
在一些实施方案中，治疗化合物为双特异性抗体。在一些实施方案中，双特异性抗体由包含以下的四条多肽链构成：
链1：nt-VH1-CH1-CH2-CH3-连接子A-scFv[VL2-连接子B-VH2]-ct
链2：nt-VH1-CH1-CH2-CH3-连接子A-scFv[VL2-连接子B-VH2]-ct
链3：nt-VL1-CL-ct
链4：nt-VL1-CL-ct，
其中链1和链2彼此相同，且链3和链4彼此相同，
其中链1与链2形成同二聚体；且链3和链4与链1和链2缔合。也就是说，当每条轻链与每条重链缔合时，VL1与VH1缔合，且CL与CH1缔合以形成两个功能性Fab单元。不受任何特定理论束缚，每个scFv单元本质上具有功能性，因为VL2和VH2与如本文提供的连接子串联连接(例如GGGGSG(SEQ ID NO:6)、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:9)、GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:8)或GGGGSGGGGS(SEQ ID NO:7)。彼此独立的连接子A和连接子B的序列可以相同或不同，并且如本申请全文另外所述。因此，在一些实施方案中，连接子A包含GGGGS(SEQ ID NO:6)、GGGGSGGGGS(SEQ ID NO:7)、GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:8)或GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:9)。在一些实施方案中，连接子B包含GGGGS(SEQ IDNO:6)、GGGGSGGGGS(SEQ ID NO:7)、GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:8)或GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:9)。scFv可以呈NT-VH2-VL2-CT或NT-VL2-VH2-CT取向排列。NT或nt代表N端且CT或ct代表蛋白质的C端。CH1、CH2和CH3是来自IgG Fc区的结构域，且CL代表恒定轻链，其可以是κ或λ家族轻链。其他定义代表它们在本领域中通常使用的方式。
在一些实施方案中，VH1和VL1结构域衍生自效应分子，且VH2和VL2结构域衍生自靶向部分。在一些实施方案中，VH1和VL1结构域衍生自靶向部分，且VH2和VL2结构域衍生自效应子结合/调节部分。
在一些实施方案中，VH1和VL1结构域衍生自抗PD-1抗体，且VH2和VL2结构域衍生自抗MAdCAM抗体。在一些实施方案中，VH1和VL1结构域衍生自抗MAdCAM抗体，且VH2和VL2结构域衍生自抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，连接子A包括1、2、3、4或5个GGGGS(SEQ ID NO:6)重复。在一些实施方案中，连接子B包括1、2、3、4或5个GGGGS重复。为避免疑问，在本申请中使用的连接子A和连接子B的序列彼此独立。因此，在一些实施方案中，连接子A和连接子B可以相同或不同。在一些实施方案中，连接子A包含GGGGS(SEQ ID NO:6)、GGGGSGGGGS(SEQ ID NO:7)、GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:8)或GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:9)。在一些实施方案中，连接子B包含GGGGS(SEQ ID NO:6)、GGGGSGGGGS(SEQ ID NO:7)、GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:8)或GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:9)。
在一些实施方案中，治疗化合物包含轻链和重链。在一些实施方案中，轻链和重链在N端以靶向部分的VH结构域开始，接着是人类IgG1的CH1结构域，所述CH1结构域与人类IgG1的Fc区(例如CH2-CH3)融合。在一些实施方案中，在Fc区的c端与如本文提供的连接子融合，所述连接子诸如但不限于GGGGS(SEQ ID NO:6)，GGGGSGGGGS(SEQ ID NO:7)或GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:8)。连接子随后可以与效应子结合/调节部分，诸如本文提供的任何一种效应部分融合。多肽可以因为通过重链同二聚化而同二聚化，这产生具有两个效应子部分(例如两种抗PD-1抗体)的治疗化合物。在此取向中，靶向部分是IgG型式，存在两个Fab臂，每个Fab臂识别靶向部分的结合配偶体，例如，与抗MAdCAM靶向部分结合的MAdCAM。
在一些实施方案中，如果治疗化合物包含Fc部分，则Fc结构域(部分)携带突变以使不能结合FcR的Fc区“无效”。使Fc区无效的突变是已知的。在一些实施方案中，Fc区中的突变(根据已知的编号系统)选自由以下组成的群组：K322A、L235A、L236A、G237A、L235F、L236E、N297、P331S，或它们的任何组合。在一些实施方案中，Fc突变包含L235和/或L236和/或G237处的突变。在一些实施方案中，Fc突变包含L235A和/或L236A突变，其可以称为。在一些实施方案，Fc突变包含L235A、L236A和G237A突变。
本文公开了连接子区域多肽、治疗肽和编码多肽的核酸(例如治疗化合物)，包含核酸序列的载体和包含核酸或载体的细胞。
治疗化合物可包含多个特异性靶向部分。在一些实施方案中，治疗化合物包含多个一个特异性靶向部分、多个供体特异性靶向部分的拷贝或多个组织特异性靶向部分。在一些实施方案中，治疗化合物包含第一和第二供体特异性靶向部分，例如，对第一供体标靶具有特异性的第一供体特异性靶向部分和对第二供体标靶具有特异性的第二供体特异性靶向部分，例如其中在同一供体组织上发现第一和第二标靶。在一些实施方案中，治疗化合物包含例如组织特异性标靶的第一特异性靶向部分和第二标靶的第二特异性靶向部分，例如，其中第一和第二标靶存在于相同或不同的靶组织上。
在一些实施方案中，治疗化合物包含多个效应子结合/调节部分，每个部分包含ICIM结合/调节部分，ICIM结合/调节部分的数量足够低以使ICIM结合/调节部分的配体在免疫细胞上的聚类(在没有靶结合的情况下)被最小化，例如，以避免在不存在治疗化合物与标靶结合的情况下对免疫细胞的全身性激动。
衍生自参考物的多肽，例如人类多肽
在一些实施方案中，治疗性分子的组分衍生自或基于参考分子，例如，就用于人类的治疗分子而言，来自天然存在的人类多肽。例如，在一些实施方案中，CD39分子、CD73分子、细胞表面分子结合剂、供体特异性靶向部分、效应子配体结合分子、ICIM结合/调节部分、IIC结合/调节部分、抑制性免疫检查点分子配体分子、抑制性分子反配体分子、SM结合/调节部分、特异性靶向部分、标靶配体结合分子或组织特异性靶向部分的全部或部分可以基于或衍生自天然存在的人类多肽。例如，PD-L1分子可以基于或衍生自人类PD-L1序列。
在一些实施方案中，治疗化合物组分，例如PD-L1分子：
a)包含天然存在形式的人类多肽的全部或部分，例如活性部分；
b)包含人类多肽的全部或部分，例如活性部分，所述人类多肽具有出现在数据库(例如基因银行数据库，2017年1月11日，一种与疾病状态不相关的天然存在形式的人类多肽)中的序列；
c)包含具有与a)或b)的序列相差不超过1、2、3、4、5、10、20或30个氨基酸残基的序列的人类多肽；
d)包含具有与a)或b)的序列相差不超过1、2、3、4、5、10、20或30％其氨基酸残基的序列的人类多肽；
e)包含具有与a)或b)的序列基本上相同的序列的人类多肽；或
f)包含具有c)、d)或e)的序列的人类多肽，其与具有a)或b)的序列的人类多肽的生物学活性(例如，增强或抑制免疫应答的能力)基本上相同。
在一些实施方案中，治疗化合物可包含多个效应子结合/调节部分。例如，治疗化合物可包含选自以下的两种或更多种：
(a)ICIM结合/调节部分；(b)IIC结合/调节部分；或(c)SM结合/调节部分。在一些实施方案中，例如，治疗化合物可包含多个，例如两个ICIM结合/调节部分(其中它们相同或不同)；举例来说，两个激活或激动PD-1的部分；多个，例如两个IIC结合/调节部分；(其中它们相同或不同)；或多个，例如两个SM结合/调节部分(其中它们相同或不同)。在一些实施方案中，治疗化合物可包含ICIM结合/调节部分和IIC结合/调节部分；ICIM结合/调节部分和SM结合/调节部分；IIC结合/调节部分和SM结合/调节部分。在一些实施方案中，治疗化合物包含多个靶向部分。在一些实施方案中，靶向部分可以相同或不同。
医药组合物和试剂盒
另一方面，本发明实施方案提供组合物，例如药学上可接受的组合物，其包括与药学上可接受的载体一起配制的本文所述的治疗化合物。如本文所用，“药学上可接受的载剂”包括生理上可相容的任何和所有溶剂、分散介质、等张剂和吸收延迟剂等。
载剂可适用于静脉内、肌肉内、皮下、肠胃外、直肠、局部、眼科、体表、脊柱或表皮施用(例如通过注射或输注)。如本文所用，术语“载剂”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。在一些实施方案中，医药载剂也可以是液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物和合成来源的油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。医药载剂还可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。此外，还可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。载剂可用于包含本文提供的治疗化合物的医药组合物中。
本文提供的实施方案的组合物和化合物可以呈多种形式。这些包括例如液体、半固体和固体剂型，诸如液体溶液(例如可注射和可输注溶液)、分散体或悬浮液、脂质体和栓剂。优选的形式取决于预期的施用方式和治疗应用。典型的组合物呈可注射或可输注溶液的形式。在一些实施方案中，施用方式是肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内)。在一些实施方案中，治疗分子通过静脉内输注或注射施用。在一些实施方案中，治疗分子通过肌肉内或注射施用。在另一个实施方案中，治疗分子局部给药(例如通过注射或体表涂覆)至靶位点。如本文所用，短语“肠胃外施用”和“经肠胃外施用”意指除肠内和体表局部施用以外的施用模式，通常通过注射来施用，并且包括而不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注。
治疗组合物在制造和储存条件下通常应该是无菌和稳定的。可将组合物配制成溶液、微乳剂、分散液、脂质体或适用于高治疗分子浓度的其他有序结构。无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物(即，治疗分子)根据需要与以上列举的成分中的一种或其组合一起掺入适当溶剂中，随后过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入无菌媒剂中来制备分散液，该无菌媒剂含有基础分散介质和来自以上列举的那些的其他所需成分。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选制备方法为真空干燥和冷冻干燥，这些方法产生活性成分的粉末以及来自其先前的无菌过滤溶液的任何另外的所希望成分。恰当的溶液流动性可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣来维持，在分散液的情况下通过维持所需粒径来维持，以及通过使用表面活性剂来维持。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包括延迟吸收的药剂(例如单硬酯酸盐和明胶)来达成。
如技术人员将理解的，施用途经和/或方式将随所希望的结果而变化。在某些实施方案中，活性化合物可与将保护该化合物避免快速释放的载剂一起制备，诸如控释配制品，包括植入物、经皮贴片和微胶囊化递送系统。可以使用可生物降解、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯类，和聚乳酸。许多用于制备此类配制品的方法是获得专利权的或是本领域的技术人员通常已知的。参见例如Sustained andControlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson编,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978。
在某些实施方案中，治疗化合物可例如利用惰性稀释剂或可同化的可食用载剂经口施用。还可将化合物(和视需要其它成分)包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，压制成片剂，或直接掺入到受试者的饮食中。对于口服治疗性施用，化合物可以与赋形剂掺和，并且以可摄入的片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、晶片等形式使用。为了通过除不经肠施用以外的方式施用化合物，可能有必要用材料涂布所述化合物，或共同施用化合物与材料以防止其失活。治疗组合物还可以与本领域已知的医疗装置一起施用。
调整剂量方案以提供最佳的所需应答(例如，治疗性应答)。例如，可以施用单次推注，随着时间推移可以施用若干分剂量或如由治疗情况的紧急状态指示，剂量可按比例减少或增加。尤其有利的是以便于施用和实现剂量均匀性的剂量单位形式配制肠胃外组合物。如本文使用，剂量单位形式是指适合作为用于待治疗的受试者的单一剂量的物理上离散单位；每个单位含有预先确定量的活性化合物，其经计算可与期望药物载剂结合产生所需治疗效果。剂量单位形式的规格由以下因素决定并且直接取决于这些因素：(a)活性化合物的独特特性和所要实现的特定治疗效果，和(b)在混配此类活性化合物用于治疗个体敏感性的领域中固有的限制。
治疗或预防有效量的治疗化合物的示例性非限制性范围为0.1-30mg/kg、更优选1-25mg/kg。治疗化合物的剂量和治疗方案可以由技术人员确定。在某些实施方案中，将治疗化合物通过注射(例如皮下或静脉内)以约1至40mg/kg，例如1至30mg/kg，例如约5至25mg/kg、约10至20mg/kg、约1至5mg/kg、1至10mg/kg、5至15mg/kg、10至20mg/kg、15至25mg/kg或约3mg/kg的剂量施用。该给药计划表可以从例如每周一次至每2、3、或4周一次变化。在一个实施方案中，将该治疗化合物以约10至20mg/kg的剂量施用，每两周一次。治疗化合物可以通过静脉内输注以超过20mg/min，例如20-40mg/min，并且典型地大于或等于40mg/min的速率施用，以达到约35至440mg/m2，典型地约70至310mg/m2，并且更典型地约110至130mg/m2的剂量。在实施方案中，约110至130mg/m2的输注速率达到约3mg/kg的水平。在其他实施方案中，治疗化合物可以通过静脉内输注以小于10mg/min，例如小于或等于5mg/min的速率施用，以达到约1至100mg/m2，例如约5至50mg/m2、约7至25mg/m2、或约10mg/m2的剂量。在一些实施方案中，治疗化合物在约30min的时间内输注。应注意，剂量值可以随待减轻的病状的类型和严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人的专业判断随时间调整特定剂量方案，并且本文所述的剂量范围仅是示例性的，并不旨在限制所要求保护的组合物的范围或实践。
医药组合物可包括“治疗有效量”或“预防有效量”的治疗分子。“治疗有效量”是指在剂量和持续时间上有效实现所需预防结果所需要的量。治疗分子的“治疗有效量”可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及治疗化合物在个体中引发所需反应的能力的因素而变化。治疗有效量也是治疗上有益的效果超过治疗分子t的任何毒性或有害影响的剂量。“治疗有效剂量”优选相对于未治疗的受试者将可测量参数(例如免疫攻击)抑制至少约20％、更优选至少约40％、甚至更优选至少约60％，并且还更优选至少约80％。可以在预测移植排斥或自身免疫性病症中的功效的动物模型系统中评估化合物抑制可测量参数(例如免疫攻击)的能力。或者，组合物的这种特性可以通过熟练的技术人员已知的测定检查化合物在体外抑制这类抑制的能力。
“预防有效量”是指在剂量和持续时间上有效实现所需预防结果所需要的量。通常，由于在疾病之前或疾病的早期阶段在受试者中使用预防剂量，所有预防有效量将小于治疗有效量。
另外，包含本文所述的治疗化合物的试剂盒也在实施方案的范围内。该试剂盒可包括一个或多个包括以下各者的其他元件：使用说明书；其他试剂，例如标签、治疗剂，或用于将治疗分子与标签或其他治疗剂或辐射防护组合物螯合或以其他方式偶合的试剂；用于制备用于施用的治疗分子的装置或其他材料；药学上可接受的载剂；以及用于对受试者施用的装置或其他材料。
在此类实施方案中，本文提供的实施方案还包括但不限于：
1.一种治疗化合物，其包含：
i)选自以下的特异性靶向部分：
a)供体特异性靶向部分，其例如优先结合供体标靶；或
b)组织特异性靶向部分，其例如优先结合受试者的靶组织；和
ii)选自以下的效应子结合/调节部分：
(a)免疫细胞抑制性分子结合/调节部分(ICIM结合/调节部分)；
(b)免疫抑制性免疫细胞结合/调节部分(IIC结合/调节部分)；或
(c)效应子结合/调节部分：其作为治疗化合物的一部分例如通过在标靶近侧提供抑制所述标靶的免疫系统的攻击或使所述攻击降到最低的物质来促进免疫抑制性局部微环境(SM结合/调节部分)。
2.根据实施方案1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分直接结合和激活抑制性受体。
3.根据实施方案2所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分是抑制性免疫检查点分子。
4.根据实施方案1至3中任一项所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分由免疫细胞表达。
5.根据实施方案4所述的治疗化合物，其中免疫细胞促进非所需的免疫应答。
6.根据实施方案4或5所述的治疗化合物，其中免疫细胞引起疾病病状。
7.根据实施方案1所述的治疗化合物，其中当所述治疗化合物通过所述靶向部分结合到标靶时，治疗分子激动所述效应子结合/调节所结合的分子的能力大于所述治疗化合物未通过所述靶向部分结合到标靶时治疗分子激动所述效应子结合/调节所结合的分子的能力，例如大2、5、10、100、500或1,000倍。
8.根据实施方案1至7所述的治疗化合物，其中当作为单体结合(或当治疗化合物未被多聚化时结合)至其同源配体(例如抑制性免疫检查点分子)时，不会激动或基本上不会激动同源配体。
9.根据实施方案1至8所述的治疗化合物，其中，在治疗有效剂量的治疗化合物下，存在对效应子结合/调节部分所结合的分子显著的全身性激动。
10.根据实施方案1至9所述的治疗化合物，其中在治疗有效剂量的所述治疗化合物下，对所述效应子结合/调节部分所结合分子的激动基本上仅发生在所述靶向部分所结合的靶位点处。
11.根据实施方案1至9所述的治疗化合物，其中治疗化合物与其同源配体(例如抑制性免疫检查点分子)的结合不抑制或基本上不抑制内源性反配体与同源配体(例如，抑制性免疫检查点分子)的结合。
12.根据实施方案1至11所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分与其同源配体的结合对内源性反配体与效应子结合/调节部分的同源配体的结合抑制少于60％、50％、40％、30％、20％、10％或5％。
14.根据实施方案1至11所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分与同源配体的结合对效应子结合/调节分子的同源配体基本上没有拮抗作用。
15.根据实施方案1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分包含ICIM结合/调节部分。
16.根据实施方案15所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分包含ICIM结合/调节部分，该ICIM结合/调节部分包含抑制性免疫检查点分子配体分子。
17.根据实施方案16所述的治疗化合物，其中抑制性免疫分子反配体分子包含PD-L1分子。
18.根据实施方案15所述的治疗化合物，其中ICIM是其中抑制性免疫分子反配体分子接合选自PD-1、KIR2DL4、LILRB1、LILRB或CTLA-4的同源抑制性免疫检查点分子。
19.根据实施方案18所述的治疗化合物，其中ICIM是抗体。
20.根据实施方案18所述的治疗化合物，其中ICIM包含与PD-1、KIR2DL4、LILRB1、LILRB或CTLA-4结合的抗体。
21.根据实施方案20所述的治疗化合物，其中抗体是与PD-1结合的抗体。
22.根据实施方案20所述的治疗化合物，其中抗体是与PD-1结合的抗体并且是PD-1激动剂。
23.根据实施方案20所述的治疗化合物，其中所述抗体为与PD-1结合并且在栓系在靶位点时为PD-1激动剂的抗体。
24.根据实施方案16所述的治疗化合物，其中抑制性免疫分子反配体分子包含HLA-G分子。
25.根据实施方案15所述的治疗化合物，其中ICIM是其中抑制性免疫分子反配体分子接合选自PD-1、KIR2DL4、LILRB1、LILRB或CTLA-4的同源抑制性免疫检查点分子。
26.根据实施方案15所述的治疗化合物，其中抑制性免疫分子反配体分子接合选自表1的同源抑制性免疫检查点分子。
27.根据实施方案15所述的治疗化合物，其中在作为单体结合于其同源抑制性免疫检查点分子时不会激动或基本上不会激动抑制性免疫检查点分子。
28.根据实施方案15所述的治疗化合物，其中抑制性免疫分子反配体具有与天然存在的抑制性免疫检查点分子配体至少60％、70％、80％、90％、95％、99％或100％的同源性。
29.根据实施方案1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分包含ICIM结合/调节部分，所述ICIM结合/调节部分包含细胞表面抑制性分子的功能性抗体分子。
30.根据实施方案1所述的治疗化合物，其中所述细胞表面抑制性分子是抑制性免疫检查点分子。
31.根据实施方案30所述的化合物，其中抑制性免疫检查点分子选自PD-1、KIR2DL4、LILRB1、LILRB2、CTLA-4，或选自表1。
32.根据实施方案1至31中任一项所述的治疗化合物，其中在治疗化合物的治疗有效剂量下的全身免疫抑制水平低于用全身性免疫抑制剂(如果相关)的标准治疗提供的水平，或低于等摩尔量的游离(不作为治疗化合物的组分)效应子结合/调节分子提供的水平。
33.根据实施方案1至32所述的治疗化合物，其中例如在治疗化合物的治疗有效剂量下，全身免疫激活水平小于等摩尔量的游离(不作为治疗化合物的组分)效应子结合/调节分子所提供的水平。
34.根据实施方案1至33中任一项所述的治疗化合物，其还包含第二效应子结合/调节部分。
35.根据实施方案34所述的治疗化合物，其中第二效应子结合/调节部分结合与效应子结合/调节部分不同的标靶。
36.根据实施方案34或35所述的治疗化合物，其中所述第二效应子结合/调节部分包含IIC结合/调节部分。
.根据实施方案34或35所述的治疗化合物，其中所述第二效应子结合/调节部分包含SM结合/调节部分。
37.根据实施方案1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分包含IIC结合/调节部分。
38.根据实施方案1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分包含IIC结合/调节部分，该IIC结合/调节部分在所述靶位点处增加、募集或积聚免疫抑制性免疫细胞。
39.根据实施方案1所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分包含结合或特异性结合免疫抑制性免疫细胞上的细胞表面分子的细胞表面分子结合剂。
40.根据实施方案1所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分包含结合或特异性结合免疫抑制性免疫细胞上的细胞表面分子的细胞表面分子配体分子。
41.根据实施方案1所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分包含结合免疫抑制性免疫细胞上的细胞表面分子的抗体分子。
42.根据实施方案38至41中任一项所述的治疗化合物，其中免疫抑制性免疫细胞包括T调节细胞，例如Foxp3+CD25+T调节细胞。
43.根据实施方案1至42中任一项所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分结合GARP，并且例如包含结合表达GARP的免疫抑制性细胞(例如Treg)上的GARP的抗体分子。
44.根据实施方案1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分包含SM结合/调节部分。
45.根据实施方案44所述的治疗化合物，其中SM结合/调节部分促进免疫抑制性局部微环境。
46.根据实施方案44和45中任一项所述的治疗化合物，其中效应分子结合部分增加可用性，例如通过增加抑制免疫细胞功能的物质(例如抑制免疫细胞活化或活化免疫细胞的功能的物质)的局部浓度或量。
47.根据实施方案44至46中任一项所述的治疗化合物，其中效应分子结合部分结合并积聚具有免疫抑制功能的可溶性物质，例如内源或外源物质。
48.根据实施方案44至47中任一项所述的治疗化合物，其中效应分子结合部分降低可用性，例如通过降低促进免疫细胞功能的物质(例如抑制免疫细胞活化或活化免疫细胞的功能的物质)的局部浓度或量或隔离所述物质。
49.根据实施方案44至48中任一项所述的治疗化合物，其中SM结合/调节部分促进免疫抑制性局部微环境，例如通过在标靶近侧提供抑制所述标靶的免疫系统的攻击或使攻击降到最低的物质。
50.根据实施方案44至49中任一项所述的治疗化合物，其中SM结合/调节部分包含抑制或最小化标靶免疫系统攻击的分子。
51.根据实施方案44至50中任一项所述的治疗化合物，其中SM结合/调节部分结合和/或积聚具有免疫抑制功能的可溶性物质，例如内源或外源物质。
52.根据实施方案44至51中任一项所述的治疗化合物，其中SM结合/调节部分结合和/或抑制、隔离、降解或以其他方式中和促进免疫攻击的物质，通常内源性可溶性分子。
53.根据实施方案44至52中任一项所述的治疗化合物，其中效应分子结合部分降低ATP或AMP的可用性。
54.根据实施方案44至53中任一项所述的治疗化合物，其中SM结合/调节部分结合或包含耗尽促进免疫效应细胞功能的组分(例如ATP或AMP)的物质，例如CD39或CD73。
55.根据实施方案44至54中任一项所述的治疗化合物，其中SM结合/调节部分包含CD39分子。
56.根据实施方案44至54中任一项所述的治疗化合物，其中SM结合/调节部分包含CD73分子。
57.根据实施方案44至54中任一项所述的治疗化合物，其中SM结合/调节部分包含抗CD39分子。
58.根据实施方案44至54中任一项所述的治疗化合物，其中SM结合/调节部分包含抗CD73抗体分子。
59.根据实施方案44至54中任一项所述的治疗化合物，其中效应分子结合部分包含免疫抑制物质，例如免疫抑制蛋白的片段。
60.根据实施方案44至54中任一项所述的治疗化合物，其中SM结合/调节部分包含碱性磷酸酶分子。
61.根据实施方案1所述的治疗化合物，其中所述化合物从N端到C端具有下式：
R1---连接子区域A—R2或R3—连接子区域B—R4，
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地包含效应子结合/调节部分，例如ICIM结合/调节部分、IIC结合/调节部分，或SM结合/调节部分；特异性靶向部分；或不存在；条件是存在效应子结合/调节部分和特异性靶向部分。
62.根据实施方案61所述的治疗化合物，其中连接子区域A和连接子区域B中的每一个包含Fc区。
63.根据实施方案61所述的治疗化合物，其中R1和R2中的一个是抗PD-1抗体，且R1和R2中的一个是抗MAdCAM抗体。
64.根据实施方案61所述的治疗化合物，其中一个R1是抗PD-1抗体，且一个R2是抗MAdCAM抗体。
65.根据实施方案61所述的治疗化合物，其中一个R1是抗MAdCAM抗体，且一个R2是抗PD-1抗体。
66.根据实施方案61所述的治疗化合物，其中R3和R4中的一个是抗PD-1抗体，且R3和R4中的一个是抗MAdCAM抗体。
67.根据实施方案61所述的治疗化合物，其中一个R3是抗PD-1抗体，且一个R4是抗MAdCAM抗体。
68.根据实施方案61所述的治疗化合物，其中一个R3是抗MAdCAM抗体，且一个R4是抗PD-1抗体。
69.根据实施方案61至68中任一项所述的治疗化合物，其中不存在连接子。
70.根据实施方案61至68中任一项所述的治疗化合物，其中所述连接子为Fc区。
71.根据实施方案61至68中任一项所述的治疗化合物，其中所述连接子为甘氨酸/丝氨酸连接子，诸如1、2、3、4或5个GGGGS(SEQ ID NO:6)重复。
72.根据实施方案61至68中任一项所述的治疗化合物，其中所述连接子包含Fc区和甘氨酸/丝氨酸连接子，诸如1、2、3、4或5个GGGGS(SEQ ID NO:6)重复。
73.根据实施方案61至72中任一项所述的治疗化合物，其中PD-1抗体是PD-1激动剂。
74.根据实施方案61所述的治疗化合物，其中：
R1和R3独立地包含功能性抗PD-1抗体分子(PD-1的激动剂)；且R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
75.根据实施方案73和74中任一项所述的治疗化合物，其中：
R1和R3独立地包含特异性靶向部分，例如抗组织抗原抗体；且R2和R4独立地包含功能性抗PD-1抗体分子(PD-1的激动剂)。
76.根据实施方案73和74中任一项所述的治疗化合物，其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地包含：SM结合/调节部分，其调节，例如结合和抑制、隔离、降解或以其他方式中和物质，例如调节免疫应答的可溶性分子，例如ATP或AMP，例如CD39分子或CD73分子；特异性靶向部分；或不存在；
条件是存在SM结合/调节部分和特异性靶向部分。
77.根据实施方案61所述的治疗化合物，其中：
R1和R3独立地包含CD39分子或CD73分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
78.根据实施方案77所述的治疗化合物，其中：
R1和R3各自包含CD39分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
79.根据实施方案61或77所述的治疗化合物，其中：
R1和R3各自包含CD73分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
80.根据实施方案61所述的治疗化合物，其中：
R1和R3中的一个包含CD39分子，且另一个包含CD73分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
81.根据实施方案61所述的治疗化合物，其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地包含：HLA-G分子；特异性靶向部分；或不存在；
条件是存在HLA-G分子和特异性靶向部分。
82.根据实施方案61或81所述的治疗化合物，其中：
R1和R3各自包含HLG-A分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
83.根据实施方案81和82中任一项所述的治疗化合物，其中：
R1和R3各自包含拮抗性抗LILRB1抗体分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
84.根据实施方案81和82中任一项所述的治疗化合物，其中：
R1和R3各自包含拮抗性抗KIR2DL4抗体分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
在一些实施方案中，连接子A和连接子B包含Fc部分(例如，自配对Fc部分或不会自配对或基本上不会自配对的Fc部分)。
85.根据实施方案81至84中任一项所述的治疗化合物，其中：
R1和R3各自包含拮抗性抗LILRB2抗体分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
86.根据实施方案81至84中任一项所述的治疗化合物，其中：
R1和R3各自包含拮抗性抗NKG2A抗体分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
87.根据实施方案81至84中任一项所述的治疗化合物，其中：
R1和R3中的一个包含选自以下的第一部分，且另一个包含选自以下的不同部分：拮抗性抗LILRB1抗体分子、激动性抗KR2DL4抗体分子和激动性抗NKG2A抗体分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
88.根据实施方案81至84中任一项所述的治疗化合物，其中：
R1和R3中的一个包含拮抗性抗LILRB1抗体分子，且另一个包含激动性抗KR2DL4抗体分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
89.根据实施方案81至84中任一项所述的治疗化合物，其中：
R1和R3中的一个包含拮抗性抗LILRB1抗体分子，且另一个包含激动性抗NKG2A抗体分子；且
R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
90.根据实施方案81至84中任一项所述的治疗化合物，其中：
R1、R2、R3和R4中的一者包含抗BCR抗体分子，例如拮抗性抗BCR抗体分子，一者包含抗FCRL抗体分子，且一者包含特异性靶向部分。
91.根据实施方案90所述的治疗化合物，其中：
抗FCRL分子包含：针对FCRL1、FCRL2、FCRL3、FCRL4、FCRL5或FCRL6的抗FCRL抗体分子，例如激动性抗FCRL抗体分子。
92.根据实施方案81至84中任一项所述的治疗化合物，其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地包含：
i)效应子结合/调节部分，例如ICIM结合/调节部分、IIC结合/调节部分、或SM结合/调节部分，其最小化或抑制T细胞活性、扩增或功能(T细胞效应子结合/调节部分)；
ii)效应子结合/调节部分，例如ICIM结合/调节部分、IIC结合/调节部分、或SM结合/调节部分，其最小化或抑制B细胞活性、扩增或功能(B细胞效应子结合/调节部分)；
iii)特异性靶向部分；或
iv)不存在；条件是，存在T细胞效应子结合/调节部分、B细胞效应子结合/调节部分和特异性靶向部分。
93.根据实施方案92所述的治疗化合物，其中：
R1、R2、R3和R4中的一者包含激动性抗PD-1抗体，并且一者包含HLA-G分子。
94.治疗化合物实施方案92至93，其中：
R1、R2、R3和R4中的一者包含SM结合/调节部分，例如CD39分子或CD73分子。
95.根据实施方案92至94中任一项所述的治疗化合物，其中：
R1、R2、R3和R4中的一者包含结合、激活或维持调节性免疫细胞(例如Treg细胞或Breg细胞)的实体。
96.根据实施方案92至95中任一项所述的治疗化合物，其中：
R1、R2、R3和R4中的一者包含激动性抗PD-1抗体，或一者包含HLA-G分子。
97.根据实施方案96所述的治疗化合物，其中：
R1、R2、R3和R4中的一者包含激动性抗PD-1抗体，一者包含HLA-G分子，且一者包含CD39分子或CD73分子。
98.根据实施方案1至97中任一项所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分包含多肽。
99.根据实施方案1至98中任一项所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分包含具有至少5、10、20、30、40、50、150、200或250个氨基酸残基的多肽。
100.根据实施方案1至99中任一项所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分的分子量为5、10、15、20或40Kd。
101.根据实施方案1至100中任一项所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分不包括载脂蛋白CIII、蛋白激酶A、Src激酶或β1整联蛋白表达的抑制剂。
102.根据实施方案1至100中任一项所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分不包括载脂蛋白CIII、蛋白激酶A、Src激酶或β1整联蛋白的活性的抑制剂。
103.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向选自肺、皮肤、胰腺、视网膜、前列腺、卵巢、淋巴结、肾上腺、肝脏或肠组织的组织。
104.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向肾小管细胞，例如近端肾小管上皮细胞。
105.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不特异性靶向TIE-2、APN、TEM4、TEM6、ICAM-1、核仁蛋白P2Z受体、Trk-A、FLJ10849、HSPA12B、APP或OX-45。
106.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向发光表达的蛋白质。
107.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中供体标靶不包括心脏特异性标靶。
108.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向肺组织。
109.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向肾组织。
110.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向胰腺肺组织。
111.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向肠组织。
112.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向前列腺组织。
113.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向脑组织。
114.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向CD71。
115.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向CD90。
116.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向MAdCAM。
117.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向白蛋白。
118.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向碳酸酐酶IV。
119.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向ZG16-p。
120.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向二肽基肽酶IV。
121.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向血管内皮细胞膜的腔表面。
121.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向心脏组织。
122.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向肿瘤、实体瘤或实体瘤的血管。
123.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向皮肤组织。
124.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向表皮组织。
125.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向基膜。
126.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向Dsg多肽。
127.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向Dsg1。
128.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向Dsg3。
129.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向BP180。
130.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不会特异性靶向桥粒黏蛋白。
131.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不包含补体调节剂，例如补体抑制剂，例如但不限于美国专利号8,454,963中描述的那些，该专利全文以引用方式并入本文。
133.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不包含成像剂。
134.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不包括选自由以下组成的群组的成像剂：放射性试剂、放射性同位素、放射性药物、造影剂、纳米颗粒；酶、辅基、荧光材料、发光材料和生物发光材料，诸如但不限于美国专利号8,815,235中描述的那些，该专利全文以引用方式并入本文。
135.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不包含放射性核素，诸如但不限于美国专利号6,232,287中描述的那些，该专利全文以引用方式并入本文。
136.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其不被与其结合的供体细胞内化。
137.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不进入特异性靶向部分所靶向的细胞。
138.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不杀灭特异性靶向部分所靶向的细胞。
139.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不进入效应子结合/调节部分所结合的细胞。
140.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不杀灭效应子结合/调节部分所结合的细胞。
141.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不包含自身抗原肽或多肽。
142.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不包含自身抗原肽或多肽，例如，不包含受试者的自身抗体所针对的肽或多肽。
143.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不包含衍生自患有自身免疫性病症的哺乳动物(例如人类)的抗体分子。
144.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不包含衍生自患有急性黏膜皮肤PV的哺乳动物(例如人类)的抗体分子。
145.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不包含衍生自患有古德帕斯彻病的哺乳动物(例如人类)的抗体分子。
146.根据实施方案1至101中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物不包含衍生自患有寻常型天疱疮的哺乳动物(例如人类)的抗体分子。
141.根据实施方案1至146中任一项所述的治疗化合物，其包含供体特异性靶向部分。
142.根据实施方案141中任一项所述的治疗化合物，其相对于接受者的组织优先定位于植入的供体组织。
143.根据实施方案141至142所述的治疗化合物，其中供体特异性靶向部分为来自供体的移植组织(例如器官)提供位点特异性免疫豁免。
144.根据实施方案141至143所述的治疗化合物，其中供体特异性靶向部分与存在于供体中基因座处的等位基因的产物(例如多肽产物)结合，该等位基因在接受者中的基因座中不存在。
145.根据实施方案141至144中任一项所述的治疗化合物，其中，与在受试者组织上表达的基因的等位基因相比，供体特异性靶向部分优先结合于在供体组织(例如移植组织，例如器官)上表达的基因的等位基因。
146.根据实施方案141至145中任一项所述的治疗化合物，其中，供体特异性靶向部分对在供体组织(例如移植组织，例如器官)上表达的基因的等位基因的结合亲和力比比其对在受试者组织上表达的基因的等位基因的亲和力高至少2、4、5、10、50、100、500、1,000、5,000或10,000倍。
147.根据实施方案141至146中任一项所述的治疗化合物，其中供体特异性靶向部分与存在于供体中基因座处的等位基因的产物(例如多肽产物)结合，该等位基因在接受者中的基因座中不存在。
148.根据实施方案141至147中任一项所述的治疗化合物，其中结合具有足够特异性，使得例如在治疗化合物的临床有效剂量下，发生非所需、显著或临床上不可接受的全身免疫抑制。
149.根据实施方案141至148中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物在靶位点积聚，例如结合供体特异性靶向部分，从而导致治疗化合物在靶位点积聚。
150.根据实施方案141至149中任一项所述的治疗化合物，其中供体特异性靶向部分结合选自表2的基因座的等位基因的产物，所述基因座例如HLA基因座，例如HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR基因座，所述等位基因存在于供体中但不存在于受体中。HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR基因座。
151.根据实施方案141至150中任一项所述的治疗化合物，其中供体特异性靶向部分结合HLAA的等位基因、HLA-B的等位基因、HLA-C的等位基因、HLA-DP的等位基因、HLA-的等位基因，或HLA-的等位基因。
152.根据实施方案141至151中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物适用于治疗具有、将具有或需要移植物的受试者。
153.根据实施方案152所述的治疗化合物，其中移植物包含全部或部分器官，例如肝、肾、心脏、胰腺、胸腺、皮肤或肺。
154.根据实施方案141至153中任一项所述的治疗化合物，其中供体特异性靶向部分包含抗体分子。
155.根据实施方案141至153中任一项所述的治疗化合物，其中供体特异性靶向部分包含标靶特异性结合多肽，或标靶配体结合分子。
156.根据实施方案1至155中任一项所述的治疗化合物，其包含组织特异性靶向部分。
157.根据实施方案156所述的治疗化合物，其中组织特异性靶向部分是特异性结合于MAdCAM的分子。
158.根据实施方案156所述的治疗化合物，其中组织特异性靶向部分是特异性结合于MAdCAM的抗体。
159.根据实施方案156至158中任一项所述的治疗化合物，其中所述治疗化合物适用于治疗患有自身免疫性病症(例如，如本文所述的自身免疫性病症)、处于患有该病症风险下或患有该病症的风险升高的受试者。
160.根据实施方案156至159中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物在靶位点积聚，例如结合组织特异性靶向部分导致治疗化合物在靶位点积聚。
161.根据实施方案156至160中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物相对于受试者的其他组织优先定位于靶组织。
162.根据实施方案156至161中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物为受试者靶组织提供位点特异性免疫豁免，所述靶组织例如正在经历非所需免疫攻击(例如免疫性病症)，或处于非所需免疫攻击风险下或非所需免疫攻击的风险升高的靶组织。
163.根据实施方案156至161中任一项所述的治疗化合物，其中组织特异性靶向部分作为治疗化合物的组分优先结合经历非所需免疫攻击(例如自身免疫性病症)的受试者靶组织。
164.根据实施方案156至163中任一项所述的治疗化合物，其中组织特异性靶向部分结合产物，例如多肽，所述产物不存在于靶组织外，或者以足够低的水平存在，使得在治疗分子的治疗浓度下，不存在或基本上不存在不可接受的免疫抑制水平。
165.根据实施方案156至164中任一项所述的治疗化合物，其中，组织特异性靶向部分结合产物或产物上的位点，该产物在靶组织中比在非靶组织中更丰富。
166.根据实施方案156至165中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物结合产物或产物上的位点，该产物基本上仅存在于靶组织上或仅在靶组织上表达。
167.根据实施方案156至166中任一项所述的治疗化合物，其中特异性靶向部分结合的产物或产物上的位点充分限于靶组织，使得在治疗有效含量的治疗化合物下，受试者不会遭受不可接受的全身免疫抑制水平，例如临床上显著的全身免疫抑制水平。
168.根据实施方案156至167中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物优先结合至靶组织或靶抗原，例如，对靶组织或抗原具有结合亲和力，该对靶组织或抗原的结合亲和力比治疗化合物对存在于靶组织外的非靶组织或抗原的结合亲和力更大，例如大至少2、4、5、10、50、100、500、1,000、5,000或10,000倍。
169.根据实施方案156至168中任一项所述的治疗化合物，其中组织特异性靶向部分结合于预选位点(例如自身免疫性病症中非所需免疫应答的位点)处存在的产物，例如多肽产物或产物上的位点。
170.根据实施方案156至169中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物适用于治疗患有1型糖尿病，或处于患有1型糖尿病风险下或患有1型糖尿病风险增高的患者。
171.根据实施方案156至170中任一项所述的治疗化合物，其中靶组织包括胰腺组织(例如胰岛或胰腺β细胞)、肠组织(例如肠内皮细胞)、肾组织(例如肾上皮细胞)或肝组织(例如肝上皮细胞)。
172.根据实施方案156至171中任一项所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分或靶向部分结合选自本文所述那些的多肽，诸如表3中列出的那些，例如SEZ6L2、LRP11、DISP2、SLC30A8、FXYD2、TSPAN7或TMEM27。
173.根据实施方案156至168中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物适用于治疗患有多发性硬化，或处于患有多发性硬化风险下或患有多发性硬化风险增高的患者。
174.根据实施方案173所述的治疗化合物，其中靶组织包括CNS组织、髓鞘或髓鞘的少突胶质细胞。
175.根据实施方案173至174中任一项所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分或靶向部分结合选自本文所述那些的多肽且所述多肽包括但不限于表3，例如MOG、PLP或MBP。
176.根据实施方案156至168中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物适用于治疗患有心肌炎，或处于患有心肌炎风险下或患有心肌炎风险增高的患者。
177.根据实施方案176所述的治疗化合物，其中靶组织包括心肌细胞、单核细胞、巨噬细胞或骨髓细胞。
178.根据实施方案176至177所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分结合或靶向部分，如本文所述的多肽，包括但不限于选自表3的那些，例如SIRPA(CD172a)。
179.根据实施方案156至168中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物适用于治疗患有以下各者、处于患有以下各者风险下，或患有以下各者风险升高的受试者：炎性肠病、自身免疫性肝炎(AIH)；原发性硬化性胆管炎(PSC)；原发性胆汁性硬化；(PBC)；或移植。
180.根据实施方案156至168中任一项所述的治疗化合物，其中所述受试者患有克罗恩病或溃疡性结肠炎，处于患有克罗恩病或溃疡性结肠炎风险下或患有克罗恩病或溃疡性结肠炎风险升高。
181.根据实施方案179或180所述的治疗化合物，其中靶组织包括肠细胞，诸如肠上皮细胞；或肝细胞，诸如肝上皮细胞。
182.根据实施方案179至181所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分结合如本文所述的多肽，包括但不限于选自表3的那些，例如PD-1。
182.根据实施方案179至181所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分结合如本文所述的多肽，包括但不限于MAdCAM。
183.根据实施方案156至168中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物适用于治疗患有类风湿性关节炎，或处于患有类风湿性关节炎风险下或患有类风湿性关节炎风险增高的患者。
184.根据实施方案183所述的治疗化合物，其中靶组织包括心肌细胞、单核细胞、巨噬细胞或骨髓细胞。
185.根据实施方案183或184所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分或靶向部分结合选自表3的多肽，例如SIRPA(CD172a)。
186.根据实施方案156至185中任一项所述的治疗化合物，其中组织特异性靶向部分包含抗体分子。
187.根据实施方案156至185中任一项所述的治疗化合物，其中组织特异性靶向部分包含标靶特异性结合多肽，或标靶配体结合分子。
188.根据实施方案156至185中任一项所述的治疗化合物，其中组织特异性靶向部分包含与MAdCAM结合的标靶特异性结合多肽。
189.根据实施方案1至188中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物结合免疫效应细胞(例如T细胞、B细胞、NK细胞或其他免疫细胞)的细胞表面分子，该细胞扩散促免疫反应。
190.根据实施方案1至189中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物降低免疫效应细胞(例如T细胞、B细胞、NK细胞或其他免疫细胞)扩散促免疫反应的能力。
191.根据实施方案1至190中任一项所述的治疗化合物，其中特异性靶向部分靶向哺乳动物标靶(例如哺乳动物多肽)，并且效应子结合/调节部分结合/调节哺乳动物免疫组分，例如人类免疫细胞，例如哺乳动物B细胞、T细胞或巨噬细胞。
192.根据实施方案1至192中任一项所述的治疗化合物，其中特异性靶向部分靶向人类标靶(例如人类多肽)，并且效应子结合/调节部分结合/调节人类免疫组分，例如人类免疫细胞，例如人类B细胞、T细胞或巨噬细胞。
193.根据实施方案1至193中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物被构造成用于人类。
194.根据实施方案1至191中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物被构造成用于非人类哺乳动物。
195.根据实施方案1至194中任一项所述的治疗化合物，其中治疗化合物(效应子结合/调节部分)包含PD-1激动剂。
196.一种治疗患有炎性肠病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用根据实施方案1至195中任一项所述的治疗化合物以治疗所述炎性肠病。
197.根据实施方案196所述的方法，其中所述患有炎性肠病的受试者患有克罗恩病。
198.根据实施方案196所述的方法，其中所述患有炎性肠病的受试者患有溃疡性结肠炎。
199.一种治疗患有自身免疫性肝炎的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用根据实施方案1至195中任一项所述的治疗化合物以治疗所述自身免疫性肝炎。
200.一种治疗原发性硬化性胆管炎的方法，所述方法包括向受试者施用根据实施方案1至195中任一项所述的治疗化合物以治疗所述原发性硬化性胆管炎。
201.一种治疗1型糖尿病的方法，所述方法包括施用根据实施方案1至195中任一项所述的治疗化合物，从而治疗所述受试者以治疗1型糖尿病。
202.一种治疗移植受试者的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至195中任一项所述的治疗化合物，从而治疗移植(接受者)受试者。
203.一种治疗具有移植的供体组织的受试者中GVHD的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至195中任一项所述的治疗化合物。
204.根据实施方案203所述的方法，其中在接受移植之前；在出现GVHD症状之前；在接受移植后或同时；或在出现GVHD症状之后或同时向受试者施用治疗化合物。
205.一种治疗患有自身免疫性病症、或处于患有自身免疫性病症风险下、或患有自身免疫性病症的风险增高的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施方案1至195中任一项所述的治疗化合物，从而治疗所述受试者。
206.根据实施方案205所述的方法，其中所述受试者已接受、将接受、或需要同种异体移植物供体组织。
207.根据实施方案205至206中任一项所述的方法，其中所述供体组织包括实体器官，例如肝、肾、心脏、胰腺、胸腺或肺。
208.根据实施方案205至206中任一项所述的方法，其中所述供体组织包括全部或部分器官，例如肝、肾、心脏、胰腺、胸腺或肺。
209.根据实施方案205至206中任一项所述的方法，其中所述供体组织包括皮肤。
210.根据实施方案205至206中任一项所述的方法，其中所述供体组织不包括皮肤。
211.根据实施方案205至210中任一项所述的方法，其中供体组织呈递或表达基因座的等位基因的产物，该等位基因在受试者中不存在或不表达。
212.根据实施方案205至210中任一项所述的方法，其中供体组织呈递或表达选自表2的基因座的等位基因的产物，例如HLA基因座，例如HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR基因座，所述等位基因不在受试者中存在或表达。
213.根据实施方案205至212中任一项所述的方法，其包括将移植组织引入受试者。
214.根据实施方案196至213中任一项所述的方法，其包括在远离靶位点的位点(例如，外周循环或淋巴系统中)监测受试者的免疫细胞失活(例如，监测免疫抑制性检查点分子的非所需激动)。
215.根据实施方案196至214中任一项所述的方法，其包括在远离靶位点的位点(例如，外周循环或淋巴系统中)监测受试者的免疫细胞活化(例如，监测免疫抑制性检查点分子的非所需拮抗)。
216.根据实施方案196至215中任一项所述的方法，其中响应于监测结果，选择受试者的治疗过程，例如，增加治疗化合物的剂量、减少治疗化合物的剂量、继续用治疗化合物治疗而不改变剂量。
217.根据实施方案196至216中任一项所述的方法，其包括向接受者施用根据实施方案1至195所述的化合物。
218.根据实施方案196至216中任一项所述的方法，其中施用包括全身施用，例如向外周循环系统施用。
219.根据实施方案196至216中任一项所述的方法，其中施用包括局部施用，例如向靶组织、供体组织或靶组织或供体组织被定位或将要被定位的位点施用。
220.根据实施方案219中任一项所述的方法，其包括在将供体组织引入接受者之前将治疗化合物施用于接受者。
221.根据实施方案219中任一项所述的方法，其包括在将供体组织引入接受者之后将治疗化合物施用于接受者。
222.根据实施方案213中任一项所述的方法，其包括与供体组织引入接受者的同时将治疗化合物施用于接受者。
223.根据实施方案213所述的方法，其包括在将供体组织引入接受者之前使治疗化合物与供体组织接触。
224.根据实施方案213中任一项所述的方法，其包括向受试者提供治疗化合物，其中移植组织在引入受试者之前已与治疗化合物接触。
225.根据实施方案213中任一项所述的方法，其包括在将供体组织引入接受者之后，例如通过局部施用于供体组织，使治疗化合物与供体组织接触。
226.根据实施方案196至226中任一项所述的方法，其包括施用如本文提供的治疗化合物，使得治疗水平存在至少1、5、10、14或28天，例如连续或不连续天数。
227.根据实施方案196至226中任一项所述的方法，其中受试者不接受非靶向免疫抑制剂。
228.根据实施方案196至226中任一项所述的方法，其中受试者在初始施用治疗化合物之前至少1、15、30、60或90天未接受非靶向免疫抑制剂。
229.根据实施方案213中任一项所述的方法，其中受试者在引入移植组织之前至少1、15、30、60或90天未接受非靶向免疫抑制剂。
230.根据实施方案196至229中任一项所述的方法，其中受试者在初始施用治疗化合物之前至少1、15、30、60、90或180天未接受非靶向免疫抑制剂。
231.根据实施方案196至229中任一项所述的方法，其中受试者在引入移植组织之前至少1、15、30、60、90或180天未接受非靶向免疫抑制剂。
232.根据实施方案196至231中任一项所述的方法，其包括向受试者施用非靶向免疫抑制剂。
233.根据实施方案196至232中任一项所述的方法，其中受试者在初始施用治疗化合物之前至少1、15、30、60或90天接受非靶向免疫抑制剂。
234.根据实施方案213所述的方法，其中受试者在引入移植组织之前至少1、15、30、60或90天接受非靶向免疫抑制剂。
235.根据实施方案234所述的方法，其中受试者在初始施用治疗化合物之后至少1、15、30、60、90或180天接受非靶向免疫抑制剂。
236.根据实施方案196至235中任一项所述的方法，其中受试者在引入移植组织之后至少1、15、30、60、90或180天接受非靶向免疫抑制剂。
237.根据实施方案196至235中任一项所述的方法，其中受试者在初始施用治疗化合物之前但不超过1、15、30、60、90或180天接受非靶向免疫抑制剂。
238.根据实施方案213所述的方法，其中受试者在引入移植组织之前但不超过1、15、30、60、90或180天接受非靶向免疫抑制剂。
239.根据实施方案196至238中任一项所述的方法，其中受试者在初始施用治疗化合物之后但不超过1、15、30、60、90或180天接受非靶向免疫抑制剂。
240.根据实施方案213所述的方法，其中受试者在引入移植组织之后但不超过1、15、30、60、90或180天接受非靶向免疫抑制剂。
241.根据实施方案213所述的方法，其中监测受试者的移植组织排斥。
242.根据实施方案196至242中任一项所述的方法，选择非靶向免疫抑制剂的剂量，或其中响应于监测，选择非靶向免疫抑制剂的剂量。
243.根据实施方案242所述的方法，其中施用剂量。
244.根据实施方案243所述的方法，其中所选剂量为零，即不施用非靶向免疫抑制剂。
245.根据实施方案243所述的方法，其中所选剂量不为零，即不施用非靶向免疫抑制剂。
246.根据实施方案243所述的方法，其中剂量小于不施用治疗化合物时施用的剂量。
247.根据实施方案196至246中任一项所述的方法，其中该受试者是哺乳动物，例如非人类哺乳动物。
248.根据实施方案196至246中任一项所述的方法，其中该受试者是人类。
249.根据实施方案213所述的方法，其中供体和受试者在HLA基因座(例如，主要或次要基因座)处错配。
250.根据实施方案249所述的方法，其中该受试者是哺乳动物，例如非人类哺乳动物。
251.根据实施方案249所述的方法，其中所述受试者为人类。
252.一种治疗患有自身免疫性病症、或处于患有自身免疫性病症风险下、或患有自身免疫性病症的风险增高的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施方案1至195中任一项所述的治疗化合物，从而治疗所述受试者。
253.根据实施方案252所述的方法，其中治疗化合物的提供在自身免疫性病症的症状发作之前或在鉴别到发作之前开始。
254.根据实施方案252至253中任一项所述的方法，其中治疗化合物的提供在自身免疫性病症的症状发作之后或在鉴别到发作之后开始。
255.根据实施方案252至254中任一项所述的方法，其中自身免疫性病症包括1型糖尿病。
256.根据实施方案252至255中任一项所述的治疗化合物，其中靶组织包括胰岛或胰腺β细胞、肠组织(例如肠内皮细胞)、肾组织(例如肾上皮细胞)或肝组织(例如肝上皮细胞)。
257.根据实施方案252至256中任一项所述的治疗化合物，其中效应子结合/调节部分或靶向部分结合选自表3的多肽，例如MAdCAM、SEZ6L2、LRP11、DISP2、SLC30A8、FXYD2、TSPAN7或TMEM27多肽。
258.根据实施方案252至257中任一项所述的方法，其中治疗化合物的提供在1型糖尿病的症状发作之前或在鉴别到发作之前开始。
259.根据实施方案252至258中任一项所述的方法，其中在受试者具有预选特征或症状之前或在鉴别到受试者具有预选特征或症状之前，开始提供治疗化合物。
260.根据实施方案252至259中任一项所述的方法，其中治疗化合物的提供在1型糖尿病的症状发作之后或在鉴别到发作之后开始。
261.根据实施方案252至260中任一项所述的方法，其中在受试者具有预选特征或症状之后或在鉴别到受试者具有预选特征或症状之后，开始提供治疗化合物。
262.根据实施方案252至261中任一项所述的方法，其中治疗化合物是根据实施方案1至195中任一项所述的治疗化合物。
263根据实施方案252至257中任一项所述的方法，其中治疗化合物适用于治疗患有多发性硬化，或处于患有多发性硬化风险下或患有多发性硬化风险增高的患者。
264.根据实施方案263所述的方法，其中靶组织包括CNS组织、髓鞘或髓鞘的少突胶质细胞。
265.根据实施方案263或264中任一项所述的方法，其中效应子结合/调节部分或靶向部分结合选自表3的多肽，例如MOG、PLP或MBP多肽。
266.根据实施方案263至265中任一项所述的方法，其中治疗化合物的提供在多发性硬化的症状发作之前或在鉴别到发作之前开始。
267.根据实施方案263至265中任一项所述的方法，其中在受试者预选特征或症状之前或在鉴别到受试者预选特征或症状之前，开始提供治疗化合物。
268.根据实施方案263至265中任一项所述的方法，其中治疗化合物的提供在多发性硬化的症状发作之后或在鉴别到发作之后开始。
269.根据实施方案263至265中任一项所述的方法，其中在受试者具有预选特征或症状之后或在鉴别到受试者具有预选特征或症状之后，开始提供治疗化合物。
270.根据实施方案263至269中任一项所述的方法，其中治疗化合物是根据实施方案1至195中任一项所述的治疗化合物。
271.根据实施方案252至257中任一项所述的方法，其中治疗化合物适用于治疗患有心肌炎，或处于患有心肌炎风险下或患有心肌炎风险增高的患者。
272.根据实施方案271所述的方法，其中靶组织包括心肌细胞、单核细胞、巨噬细胞或骨髓细胞。
273.根据实施方案271或272所述的方法，其中效应子结合/调节部分或靶向部分结合选自表3的多肽，例如SIRPA(CD172a)多肽。
274.根据实施方案271至273中任一项所述的方法，其中治疗化合物的提供在心肌炎的症状发作之前或在鉴别到发作之前开始。
275.根据实施方案271至273中任一项所述的方法，其中在受试者具有预选特征或症状之前或在鉴别到受试者具有预选特征或症状之前，开始提供治疗化合物。
276.根据实施方案271至273中任一项所述的方法，其中治疗化合物的提供在心肌炎的症状发作之后或在鉴别到发作之后开始。
277.根据实施方案271至273中任一项所述的方法，其中在受试者具有预选特征或症状之后或在鉴别到受试者具有预选特征或症状之后，开始提供治疗化合物。
278.根据实施方案271至277中任一项所述的方法，其中治疗化合物是根据实施方案1至195中任一项所述的治疗化合物。
279.根据实施方案252至257中任一项所述的方法，其中治疗化合物适用于治疗患有类风湿性关节炎，或处于患有类风湿性关节炎风险下或患有类风湿性关节炎风险增高的患者。
280.根据实施方案279所述的方法，其中靶组织包括心肌细胞、单核细胞、巨噬细胞或骨髓细胞。
281.根据实施方案279或280所述的方法，其中效应子结合/调节部分或靶向部分结合选自表3的多肽，例如SIRPA(CD172a)多肽。
282.根据实施方案279至281所述的方法，其中治疗化合物的提供在多发性硬化的症状发作之前或在鉴别到发作之前开始。
283.根据实施方案279至281所述的方法，其中在受试者具有预选特征或症状之前或在鉴别到受试者具有预选特征或症状之前，开始提供治疗化合物。
284.根据实施方案279至281所述的方法，其中治疗化合物的提供在类风湿性关节炎的症状发作之后或在鉴别到发作之后开始。
285.根据实施方案279至281所述的方法，其中在受试者具有预选特征或症状之后或在鉴别到受试者具有预选特征或症状之后，开始提供治疗化合物。
286.根据实施方案279至285所述的方法，其中治疗化合物是根据实施方案1至195中任一项所述的治疗化合物。
287.根据实施方案196至286中任一项所述的方法，其包括在远离靶位点的位点(例如，外周循环或淋巴系统中)监测受试者的免疫细胞失活(例如，监测免疫抑制性检查点分子的非所需激动)。
288.根据实施方案196至287中任一项所述的方法，其包括在远离靶位点的位点(例如，外周循环或淋巴系统中)监测受试者的免疫细胞活化(例如，监测免疫抑制性检查点分子的非所需拮抗)。
289.根据实施方案196至288中任一项所述的方法，其中响应于监测结果，选择受试者的治疗过程，例如，增加治疗化合物的剂量、减少治疗化合物的剂量、继续用治疗化合物治疗而不改变剂量。
290.根据实施方案196至289中任一项所述的方法，其中监测受试者的靶组织的自身免疫攻击。
291.根据实施方案290所述的方法，其中响应于监测，选择治疗化合物的剂量。
292.根据实施方案291所述的方法，其中施用剂量。
293.根据实施方案290所述的方法，其中所选剂量为零，即停止施用治疗化合物。
294.根据实施方案290所述的方法，其中所选剂量不为零。
295.根据实施方案290所述的方法，其中所选剂量为增加的剂量。
296.根据实施方案290所述的方法，其中所选剂量为减少的剂量。
297.根据实施方案196至296中任一项所述的方法，其中施用包括全身施用，例如向外周循环系统施用。
298.根据实施方案196至297中任一项所述的方法，其中施用包括局部施用，例如向靶组织施用。
299.根据实施方案196至298中任一项所述的方法，其包括施用本文提供的治疗化合物，使得治疗水平存在至少1、5、10、14或28天，例如连续或不连续天数。
300.根据实施方案196至299中任一项所述的方法，其中该受试者是哺乳动物，例如非人类哺乳动物。
301.根据实施方案196至299中任一项所述的方法，其中该受试者是人类。
302.一种核酸分子或多种核酸分子，其编码根据实施方案1至195中任一项所述的治疗化合物。
303.一种载体或多种载体，其包括根据实施方案302所述的核酸分子。
304.一种细胞，其包括根据实施方案302所述的核酸分子或根据实施方案303所述的载体。
305.一种制备治疗化合物的方法，其包括培养根据实施方案304所述的细胞以制备治疗化合物。
306.一种制备编码根据实施方案1至195中任一项所述的治疗化合物的核酸序列的方法，其包括：
a)提供包含编码靶向部分的序列的载体，并插入编码效应子结合/调节部分的载体序列中，以形成编码治疗化合物的序列；或
b)提供包含编码效应子结合/调节部分的序列的载体，并插入编码靶向部分的载体序列中，以形成编码治疗化合物的序列，
从而制备编码治疗化合物的序列。
307.根据实施方案306所述的方法，其中根据受试者的需要选择靶向部分。
308.根据实施方案306或307所述的方法，其中根据受试者的需要选择效应子结合/调节部分。
309.根据实施方案306或307中任一项所述的方法，其进一步包括表达编码治疗化合物的序列以产生治疗化合物。
310.根据实施方案306至309中任一项所述的方法，其进一步包括将所述序列或由所述序列制备的多肽转移至另一实体，例如将治疗化合物施用于受试者的健康护理提供者。
311.一种治疗受试者的方法，其包括：
获取(例如，从另一实体接收)治疗化合物或编码治疗化合物的核酸，其通过本文提供的任一者但不限于实施方案306至310的方法制备；
将治疗化合物或编码治疗化合物的核酸施用于受试者，
从而治疗所述受试者。
312.根据实施方案311所述的方法，其进一步包括将治疗化合物或编码治疗化合物的核酸鉴定到另一个实体，例如，将制备治疗化合物，或编码治疗化合物的核酸的实体。
313.根据实施方案311或312所述的方法，其进一步包括从另一实体(例如，制备治疗化合物或编码治疗化合物的核酸的实体)要求治疗化合物或编码治疗化合物的核酸。
314.根据实施方案311至333中任一项所述的方法，其中所述受试者患有自身免疫性病症，并且所述治疗化合物不包括自身免疫性病症的自身抗原肽或多肽，例如，不包括受试者的自身抗体所针对的肽或多肽。
以下实施例说明本文所述化合物、组合物和方法而非限制性的。本领域技术人员已知的其他合适的修改和调整都在以下实施方案的范围内。
实施例
实施例1 HLA-靶向的PD-1激动治疗化合物。
工程化HLA-靶向的PD-1激动治疗剂
通过克隆来自BB7.2杂交瘤(ATCC)的Ig重链和轻链的可变区并转化成单链Ab(scFv)来获得对HLA-A2具有特异性的结合结构域。通过评估与表达其他HLA-A等位基因的细胞的结合相比，BB7.2与表达HLA-A2的细胞的结合可以确认scFv的活性和特异性。通过系统地评价对应于氨基酸68-114的PD-L1 IgV结构域的氨基酸3'和5'的需要来鉴定PD-1结合活性所需的最少PD-L1残基。设计表达构建体并合成和纯化蛋白质，通过Biacore测试PD-1结合活性。PD-L1 IgV结构域结合PD-1所需的最小必需氨基酸称为PD-L1-IgV。为了产生BB7.2 scFv和PD-L1-IgV双特异性分子，合成编码具有结构域布置VLBB7.2-VHBB7.2-PD-L1-IgV-IgG4 Fc的双特异性单链抗体BB7.2x PD-L1-IgV的DNA片段并将其克隆到含有DHFR选择盒的表达载体中。
将表达载体质粒DNA瞬时转染到293T细胞中，并使用蛋白A/G柱从上清液中纯化BB7.2x PD-L1-IgV双特异性抗体。通过聚丙烯酰胺凝胶评估BB7.2x PD-L1-IgV双特异性抗体完整性。通过ELISA和基于细胞的FACS测定评估BB7.2 scFv结构域与HLA-A2的结合和PD-L1-IgV结构域与PD-1的结合。
使用混合淋巴细胞反应(MLR)测定评估BB7.2x PD-L1-IgV双特异性抗体的体外功能。在96孔板型式中，每孔等分来自HLA-A2+供体的100,000个经辐射的人类PBMC并用作活化剂。然后将HLA-A1-应答T细胞与增加量的BB7.2x PD-L1-IgV双特异性抗体一起加入。通过BrdU掺入评估应答T细胞在72小时内增殖的能力，并且如通过ELISA评估，在共同培养上清液中另外评估IFNg和IL2细胞因子产生。发现BB7.2x PD-L1-IgV双特异性抗体抑制MLR反应，如通过抑制HLA-A2-应答T细胞增殖和细胞因子产生所证明。
使用皮肤同种异体移植物耐受的鼠类小鼠模型评估BB7.2x PD-L1-IgV双特异性抗体的体内功能。使C57BL/6-Tg(HLA-A2.1)1Enge/J(Jackson Laboratories,Bar HarborMaine)小鼠品系与Balb/cJ杂交，其中F1子代表达HLA-A2.1转基因并用作同种异体移植供体。将C57BL/6J小鼠剃毛并通过外科手术植入从安乐死的C57BL/6-Tg(HLA-A2.1)1Enge/Jx Balb/cJ F1小鼠移出的皮肤。同时，宿主小鼠开始接受BB7.2x PD-L1-IgV双特异性抗体的腹膜内注射，所述双特异性抗体经工程化仅含有鼠类IgG1Fc或BB7.2或仅含有PD-L1-IgV对照。在30天的时段内监测皮肤同种异体移植排斥或接受，其中对宿主实施安乐死并定量淋巴结和同种异体移植物驻留的淋巴细胞群。
实施例2：作为效应子结构域，在所关注细胞类型或组织周围产生嘌呤能晕的CD39和/或CD73
使CD39和/或CD73的催化活性片段与靶向结构域融合。在靶位点处结合和积聚后，CD39将ATP磷酸水解为AMP。在靶位点处结合和积聚后，CD73将胞外AMP去磷酸化为腺苷。已发现适用于本文的可溶性催化活性形式的CD39在人类和鼠类血液中循环，参见例如Yegutkin等人FASEB J.2012年9月；26(9):3875-83。可溶性重组CD39片段还描述于Inhibition of platelet function by recombinant soluble ecto-ADPase/CD39,Gayle等人,J Clin Invest.1998年5月1日；101(9):1851–1859。合适的CD73分子包括可溶形式的CD73，其可通过利用剪切应力使GPI锚蛋白水解裂解或水解而从内皮细胞膜脱落，参见例如参考文献：Yegutkin G,Bodin P,Burnstock G.Effect of shear stress on the releaseof soluble ecto-enzymes ATPase and 5’-nucleotidase along with endogenous ATPfrom vascular endothelial cells.Br J Pharmacol 2000；129:921–6。
ATP向AMP或AMP向腺苷的局部催化将耗尽暴发性T效应细胞功能所需的局部能量储存。Treg功能不应受ATP耗尽的影响，因为它们依赖于氧化磷酸化实现能量需求(需要较少的ATP)，其中T记忆和其他效应细胞应该受到影响，因为它们依赖于糖酵解(需要高ATP使用)来发挥暴发功能。
实施例3：测量抗体诱导的PD-1信号传导。
Jurkat细胞稳定表达2种构建体：1)与b-半乳糖苷酶融合的人类PD-1多肽，其可以称为“酶供体”和2)与b-半乳糖苷酶融合的SHP-2多肽，其可以称为“酶受体”。使PD-1抗体与细胞接触，并且当接合PD-1时，SHP-2被募集到PD-1。酶受体和酶供体形成可以测定的具有完全活性的b-半乳糖苷酶。该测定可用于展示PD-1信号传导的激活。
实施例4：测量PD-1激动作用。PD-1激动剂抑制T细胞活化不受任何特定理论束缚，PD-1激动作用抑制抗CD3诱导的T细胞活化。用PHA(针对人类T细胞)或ConA(针对小鼠T细胞)预活化人类或小鼠细胞，使得它们表达PD-1。然后可以在抗PD-1(或PD-L1)存在下用抗CD3“重新活化”T细胞以用于PD-1激动测定。相对于单独的抗CD3刺激，在抗CD3存在下接收PD-1激动剂信号的T细胞将显示活化降低。活化可以通过增殖或细胞因子产生(IL-2、IFNg、IL-17)并且可能通过其他标记物(诸如CD69活化标记物)来读出。
实施例5.抗MAdCAM/小鼠PD-L1融合蛋白的表达和功能不受分子构型影响。
包含抗小鼠MAdCAM Ab/小鼠PD-L1分子的双特异性融合分子以两个取向表达。第一取向由抗小鼠MAdCAM IgG以及在其重链的c端融合的小鼠PD-L1构成。第二取向由在IgFc结构域的N端融合的小鼠PD-L1，以及c端融合的抗小鼠MAdCAM scFv构成。发现两种分子在哺乳动物表达系统中都很好地表达。还发现，分子可以同时在两个方向上与它们相应的结合配偶体MAdCAM或PD-1结合。这些结果表明，由与PD-L1融合的抗MAdCAM抗体构成的分子可以呈以下构型表达：其中PD-L1在N或C端与Fc融合并保留适当的功能性结合活性。
简单来说，将含有编码单一多肽的单基因的pTT5载体转染到HEK293Expi细胞中，所述单一多肽具有与人类IgG1Fc结构域N端融合的小鼠PD-L1和c端融合的抗MAdCAM scFvMECA-89。或者，以等摩尔比共转染两种质粒。第一质粒编码MECA-89的轻链，且第二质粒编码具有c端融合的小鼠PD-L1的MECA-89的全长IgG1重链。在5-7天后，收获表达所述分子的细胞培养物上清液，并经由离心并通过0.22um过滤装置过滤来澄清。在proA树脂上捕获双特异性分子。用PBS pH 7.4洗涤树脂，并使用100mM甘氨酸pH 2.5洗脱捕获的分子，使用十分之一体积的1M Tris pH 8.5中和。将蛋白质缓冲液交换到PBS pH 7.4中，并在Superdex200 3.2/300上通过尺寸排阻色谱法进行分析。在Bis-Tris 4-12％凝胶上通过还原和非还原SDS-PAGE分析1ug纯化物质。
两种蛋白质(无论取向如何)都以超过10mg/L表达，并且在纯化后超过95％单分散，如通过尺寸排阻色谱和还原/非还原SDS-PAGE所示。因此，这证明了在Fc结构域的N端和C端处具有不同免疫调节剂和组织靶向部分的双功能双特异性分子的产生和活性。这还特别展示PD-1激动剂和结合配偶体可以在Ig Fc结构域的N端或C端表达。
实施例6.包含栓系到MAdCAM的PD-1激动剂原型的双特异性分子可同时结合MAdCAM和PD-1。
简单来说，用在PBS pH 7.4中1ug/mL的浓度的小鼠PD-1(75ul/孔)涂布免疫吸附板，并在4℃下孵育过夜。各孔用含有0.05％Tween-20的PBS pH 7.4(洗涤缓冲液)洗涤三次，然后在室温下用200ul/孔含1％BSA的PBS pH 7.4(封闭缓冲液)封闭2小时。用洗涤缓冲液洗涤三次后，在含有1％BSA和0.05％Tween-20的PBS(测定缓冲液)中将在N端或C端包含PD-1激动剂原型的两种双特异性分子稀释至1nM、10nM和100nM。将稀释的物质以75ul/孔加入到涂布小鼠PD-1的板中，在室温下持续1小时。在用洗涤缓冲液洗涤三次后，以在测定缓冲液中10nM的浓度，将小鼠MAdCAM以75ul/孔加入板中，在室温下持续1小时。用洗涤缓冲液洗涤三次后，将在测定缓冲液中稀释至0.5ug/mL的山羊生物素化的抗小鼠MAdCAM多克隆抗体以75ul/孔加入板中，在室温下持续1小时。用洗涤缓冲液洗涤三次后，以75ul/孔将在测定缓冲液中以1:5000稀释的高灵敏度链霉亲和素HRP加入板中，在室温下持续15分钟。用洗涤缓冲液洗涤三次并用洗涤缓冲液(不含tween-20)洗涤1次后，用TMB使测定显色，并用1NHCL终止。测量OD 450nm。实验包括在在小鼠PD-1不存在下与板/块的非特异性结合的适当对照，以及不含MAdCAM对照和单特异性对照，其不能在小鼠PD-1和小鼠MAdCAM之间形成桥接。
结果表明，在1nM、10nM和100nM的浓度下，两种双特异性分子都能够同时与小鼠MAdCAM和小鼠PD-L1相互作用，而单特异性对照不产生桥接信号。另外，在板表面上不存在小鼠PD-1时，在任何测试浓度下都没有任何化合物与MAdCAM结合，表明没有测试化合物正在与板表面非特异性地相互作用。因此，这些结果证明靶向结合于MAdCAM和PD-1的双特异性分子可成功结合至两种分子。尽管用PD-L1作为PD-1抗体的替代物进行实验，但预期PD-1抗体将以类似方式起作用。
实施例7.双特异性PD-L1原型分子在PD-1激动剂测定中抑制T细胞。
测试模拟PD-1激动剂抗体的双特异性分子以证明PD-1激动作用可以抑制T细胞。简单来说，处死7周龄雌性C57LB/6小鼠并分离它们的脾细胞。将脾细胞暴露于ConA 3天，且然后在存在或不存在PD-1型分子的情况下暴露于抗CD3，在该实施例中，所述PD-L1型分子是使用抗人类IgG栓系到板上的PD-L1双特异性分子。然后将T细胞引入PD-L1双特异性分子。发现模拟PD-1抗体的PD-L1是T细胞激动剂并抑制T细胞活化。使用与抗MAdCAM抗体融合的PD-L1双特异性分子重复相同的实验，其通过与MAdCAM涂布的板相互作用而栓系到板上。发现PD-1激动剂模拟物PD-L1/抗MAdCAM抗体是T细胞活性的有效激动剂。这些结果表明，当通过分子末端处的MAdCAM抗体组分捕获分子时，模拟PD-1抗体/MAdCAMAb融合蛋白的双特异性分子可以向原代小鼠T细胞母细胞施加功能性抑制信号传导。
实施例8：具有不同组织栓系的双特异性PD-1原型分子可以在PD-1激动剂测定中抑制T细胞。PD-L1的融合分子用作PD-1抗体的替代物并与I类H-2Kk抗体连接。MHC I类H-2Kk栓系的PD-L1分子具有功能性结合，类似于实施例6和7中描述的数据。简单来说，用伴刀豆球蛋白A(ConA)和IL-2刺激来自C57Bl/6小鼠的脾细胞，持续3天。在4C下用抗CD3(2C11)涂布板过夜，洗涤。在37C下用抗人类IgG涂布板，持续3小时，并洗涤。添加单特异性抗H-2Kk(16-3-22)或双特异性抗H-2Kk:mPD-L1，并在37C孵育3小时并洗涤。所有测试物品均含有人类IgG1-Fc部分。添加PBS(无Tx)以确定测定本底。将ConA母细胞洗涤2次，加入板中并在37C下孵育。在24小时后移除上清液。通过MSD测定IFNg含量。在48小时后，通过Cell Titer-glo分析细胞活力/代谢。当通过IgG Fc结构域捕获时，MHC I类栓系的PD-L1双特异性可在小鼠PD-1激动测定中减弱T细胞活化。因此，该实施例证明了当分子通过不同的组织栓系(在这种情况下是小鼠抗体到MHC I类H-2Kk)捕获时，不同的双特异性原型分子可以向原代小鼠T细胞母细胞施加功能性抑制信号传导。因此，该数据表明栓系对MAdCAM不具有特异性，并且可以与可以作为如本文提供的靶向部分的其他分子一起使用。
实施例9.PD-1激动剂可以诱导Jurkat细胞中的信号传导
将表达与β-半乳糖苷酶酶供体融合的人类PD-1和与β-半乳糖苷酶酶受体融合的SHP-2的Jurkat细胞加入到板中的测试条件下并孵育2小时。激动剂PD-1抗体诱导信号传导和SHP-2募集、酶互补和活性β-半乳糖苷酶酶的形成。添加β-半乳糖苷酶底物并可在标准发光板读取仪上测量化学发光。通过化学发光测量激动作用，其中测量的化学发光越多表明激动作用越大。
在该测定中测量PD-1/MAdCAM双特异性分子的激动作用。Cl10(UCB)和CC-90006(Celgene/Anaptys)用作PD-1激动剂抗体。两者都具有活性并且呈Ig捕获测定型式在功能测定中表现出PD-1激动作用。简单来说，将板在4C下用抗人类IgG涂布，并洗涤。添加抗破伤风毒素(TT)或基准激动剂抗PD-1单克隆抗体Cl.10或CC-90006，并在37C孵育1小时并洗涤。所有测试物品均含有人类IgG1-Fc。添加培养基(无Tx)以确定测定本底。将板洗涤3次。添加表达与b-半乳糖苷酶酶供体融合的人类PD-1和与b-半乳糖苷酶酶受体融合的SHP-2的Jurkat细胞并孵育2小时。激动剂PD-1抗体诱导信号传导和SHP-2募集、酶互补和活性b-半乳糖苷酶酶的形成。添加b-半乳糖苷酶底物并在标准发光板读取仪上测量化学发光。两种人类PD-1激动剂抗体(Cl10和CC-90006)在经修饰的Jurkat报告基因测定中结合并诱导信号传导(激动的替代物)。因此，该测定是功能性PD-1激动测定。Cl10:MECA89(MECA89是已知的MAdCAM抗体)是通过使MAdCAM抗体MECA89[scFv]与Cl10重链的C端融合而产生的新型双特异性分子。发现该融合蛋白具有活性，并且当通过IgG Fc结构域捕获时，在功能测定中表现出PD-1激动，仅Cl10蛋白也是如此。然而，仅Cl10:MECA89在使用MAdCAM蛋白作为捕获的功能测定型式中具有活性(单特异性组分不发信号)。
简单来说，将板在4C下用抗人类IgG或重组mMAdCAM-1涂布过夜，并洗涤。添加单特异性抗破伤风毒素(TT)、抗-MAdCAM-1(MECA39)或激动剂抗-PD-1(Cl10)或双特异性Cl10:MECA89，并在37C下孵育1小时并洗涤。所有测试物品均含有人类IgG1-Fc部分。添加PBS(无Tx)以确定测定本底。将板洗涤2次。添加表达与b-半乳糖苷酶酶供体融合的人类PD-1和与b-半乳糖苷酶酶受体融合的SHP-2的Jurkat细胞并孵育2小时。激动剂PD-1抗体诱导信号传导和SHP-2募集、酶互补和活性b-半乳糖苷酶酶的形成。添加B-半乳糖苷酶底物并在标准发光板读取仪上测量化学发光。结果：当用抗IgG Fc捕获物涂布板时，Cl10和MAdCAM栓系的Cl10双特异性分子均可在Jurkat报告基因测定中诱导PD-1信号传导，但当用重组MAdCAM蛋白涂布板时，仅MAdCAM栓系的双特异性分子才能在报告基因测定中诱导PD-1信号传导。这些结果表明，用MAdCAM栓系并含有PD-1激动剂抗体的分子具有功能性，这与用PD-L1作为PD-1激动剂替代物所示的结果相似。
实施例10：产生PD-1激动剂抗体
在产生针对PD-1的免疫应答的条件下，用小鼠PD-1使PD-1缺陷型小鼠免疫。产生并鉴定出结合小鼠PD-1的54个杂交瘤。根据实施例4和6中描述的方法分析由不同杂交瘤产生的抗体的T细胞激动作用。在54个杂交瘤中，至少6个被鉴定为PD-1激动剂。还测试了抗体在PD-1上的结合，并且发现它们在与PD-L1结合位点相同的位点处结合。
简单来说，使用以下测定法测定与PD-L1结合位点的结合。用75μL含重组小鼠PD-L1-Fc(2μg/mL)的1x PBS，pH 7.4涂布免疫吸附板过夜。然后将板用1x PBS洗涤3次，并在室温下用补充有1％BSA的1x PBS封闭2小时。将重组小鼠PD-1-Fc(1nM)与补充有1％BSA和0.05％Tween20的1x PBS(测定缓冲液)中的100nM指定抗小鼠PD-1抗体一起在室温下在振荡下孵育1小时。在封闭之后，用补充有0.05％Tween20 PBST的1x PBS洗涤板3次，并使抗体-PD-1缀合物与板结合的小鼠PD-L1一起孵育。在用PBST洗去未结合的PD-1后，将板与测定缓冲液中的75μL生物素化的多克隆抗PD-1抗体(0.5μg/mL)一起孵育，然后用也在测定缓冲液中稀释的1:5000链霉亲和素HRP扩增。将板用PBST洗涤三次，然后用1x PBS洗涤三次，然后加入100μLTMB，接着加入100μL 1M HCl以终止显色。在450nm下读取吸光度，并相对于在不存在抗体下PD-1与PD-L1的结合归一化。结果显示活性抗体与PD-L1结合位点结合。失活抗体不与PD-L1结合位点结合。因此，该实施例证明了除了本文所述的先前鉴定的PD-1激动剂抗体之外，产生作为激动剂的抗PD-1抗体的能力。
实施例11：栓系的抗PD-1抗体充当PD-1激动剂。
在迭代选择轮次中针对重组人类、小鼠和食蟹猴PD-1蛋白淘选人类抗体scFv噬菌体文库，以富集识别PD-1的所有三种上述物种直系同源物的抗体克隆。scFv克隆以nt-VH-连接子-VL-ct型式构造，并通过pIII外壳蛋白与M13噬菌体表面融合。在选择后，针对与CHO细胞的细胞表面上表达的人类、小鼠和食蟹猴PD-1的结合筛选克隆scFv。使用标准分子生物学技术将发现与所有三种细胞表面表达的PD-1物种直系同源物交叉反应的克隆转化为人类IgG1型式，其中每个分子由总共由四条多肽链(2条重链和2条轻链)构成。如所提供，两条轻链彼此相同，并且两条重链彼此相同。
两条相同的重链同二聚化，且两条相同的轻链与每条重链配对以形成完整的人类IgG1。Fc结构域含有L235A、L236A和G237A突变以消除FcyR相互作用。转化的人类IgG1抗PD-1抗体被转染并在HEK293 Expi细胞中表达，并通过蛋白A色谱纯化。使用nanodrop分光光度计结合抗体特异性消光系数测定蛋白质浓度。在PBS pH 7.4中配制抗体。
接着在本文所述的Jurkat测定中测试抗PD-1抗体的激动剂活性。简单来说，用抗IgG涂布组织培养板或不涂布组织培养板。对于捕获的型式，将测试物品或对照以100nM、25nM或12.5nM添加至抗IgG涂布的孔中，并在37C下孵育3小时。洗涤板并加入Jurkat PD-1细胞。对于可溶型式，以100nM、25nM或12.5nM将可溶性测试物品或对照加入已经含有Jurkat PD1细胞的的孔中。在读板仪中测量发光。结果表明，当通过抗IgG捕获抗PD-1抗体时，十二种人类/小鼠交叉反应性PD-1抗体中的九种在Jurkat测定中显示出剂量依赖性活性，但呈可溶形式时未显示剂量依赖性活性。该数据表明抗PD-1抗体在通过靶向部分与其标靶栓系时可以充当激动剂。
总之，不受任何特定理论的束缚，本文提供的数据表明PD-1激动剂/MAdCAM双特异性分子可以结合于MAdCAM和PD-1并且还激动T细胞活性。因此，该分子可用于治疗本文提供的各种疾患，并提供局部和/或组织特异性免疫调节和T细胞应答的下调。
本文所引用的每一个专利、专利申请和出版物的公开内容特此通过引用以其全文并入本文。虽然已经参照具体方面公开了各种实施方案，但是本领域其他技术人员可以在不偏离本发明的真实精神以及范围的情况下设想这些实施方案的其他方面以及变化。所附权利要求旨在理解为包括所有这类方面以及等效变化。
序列表
<110> 潘迪恩治疗公司(Pandion Therapeutics, Inc.)
乔安妮·L·瓦伊尼(VINEY, Joanne L.)
内森·希金森-斯科特(HIGGINSON-SCOTT, Nathan)
弥迦·本森(BENSON, Micah)
艾伦·克林(CRANE, Alan)
<120> 靶向免疫耐受性
<130> 145256.00102
<150> 62/471,509
<151> 2017-03-15
<160> 9
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 510
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Met Glu Asp Thr Lys Glu Ser Asn Val Lys Thr Phe Cys Ser Lys Asn
1 5 10 15
Ile Leu Ala Ile Leu Gly Phe Ser Ser Ile Ile Ala Val Ile Ala Leu
20 25 30
Leu Ala Val Gly Leu Thr Gln Asn Lys Ala Leu Pro Glu Asn Val Lys
35 40 45
Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Leu Tyr Ile
50 55 60
Tyr Lys Trp Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val His Gln
65 70 75 80
Val Glu Glu Cys Arg Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Phe Val Gln
85 90 95
Lys Val Asn Glu Ile Gly Ile Tyr Leu Thr Asp Cys Met Glu Arg Ala
100 105 110
Arg Glu Val Ile Pro Arg Ser Gln His Gln Glu Thr Pro Val Tyr Leu
115 120 125
Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Glu Leu
130 135 140
Ala Asp Arg Val Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Leu Ser Asn Tyr Pro
145 150 155 160
Phe Asp Phe Gln Gly Ala Arg Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala
165 170 175
Tyr Gly Trp Ile Thr Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Lys Phe Ser Gln Lys
180 185 190
Thr Arg Trp Phe Ser Ile Val Pro Tyr Glu Thr Asn Asn Gln Glu Thr
195 200 205
Phe Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Val Thr Phe Val
210 215 220
Pro Gln Asn Gln Thr Ile Glu Ser Pro Asp Asn Ala Leu Gln Phe Arg
225 230 235 240
Leu Tyr Gly Lys Asp Tyr Asn Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr
245 250 255
Gly Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val
260 265 270
Ala Ser Asn Glu Ile Leu Arg Asp Pro Cys Phe His Pro Gly Tyr Lys
275 280 285
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305 310 315 320
Asn Tyr Gln Gln Cys His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Thr Ser
325 330 335
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Leu Gln Gly Asp Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Lys
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Leu Ile Phe His Lys Pro Ser Tyr Phe Trp Lys Asp Met Val
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<211> 574
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 2
Met Cys Pro Arg Ala Ala Arg Ala Pro Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu
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245 250 255
Glu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe Ile Val Thr Ser Asp Asp Gly
260 265 270
Arg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr Ala Phe Gly Lys Tyr Leu Gly
275 280 285
Tyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg Gly Asn Val Ile Ser Ser His
290 295 300
Gly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser Ile Pro Glu Asp Pro Ser Ile
305 310 315 320
Lys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile Lys Leu Asp Asn Tyr Ser Thr
325 330 335
Gln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr Leu Asp Gly Ser Ser Gln Ser
340 345 350
Cys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly Asn Leu Ile Cys Asp Ala Met
355 360 365
Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Ala Asp Glu Thr Phe Trp Asn His Val
370 375 380
Ser Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly Ile Arg Ser Pro Ile Asp Glu
385 390 395 400
Arg Asn Asn Gly Thr Ile Thr Trp Glu Asn Leu Ala Ala Val Leu Pro
405 410 415
Phe Gly Gly Thr Phe Asp Leu Val Gln Leu Lys Gly Ser Thr Leu Lys
420 425 430
Lys Ala Phe Glu His Ser Val His Arg Tyr Gly Gln Ser Thr Gly Glu
435 440 445
Phe Leu Gln Val Gly Gly Ile His Val Val Tyr Asp Leu Ser Arg Lys
450 455 460
Pro Gly Asp Arg Val Val Lys Leu Asp Val Leu Cys Thr Lys Cys Arg
465 470 475 480
Val Pro Ser Tyr Asp Pro Leu Lys Met Asp Glu Val Tyr Lys Val Ile
485 490 495
Leu Pro Asn Phe Leu Ala Asn Gly Gly Asp Gly Phe Gln Met Ile Lys
500 505 510
Asp Glu Leu Leu Arg His Asp Ser Gly Asp Gln Asp Ile Asn Val Val
515 520 525
Ser Thr Tyr Ile Ser Lys Met Lys Val Ile Tyr Pro Ala Val Glu Gly
530 535 540
Arg Ile Lys Phe Ser Thr Gly Ser His Cys His Gly Ser Phe Ser Leu
545 550 555 560
Ile Phe Leu Ser Leu Trp Ala Val Ile Phe Val Leu Tyr Gln
565 570
<210> 3
<211> 290
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 3
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45
Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
50 55 60
Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80
Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val
130 135 140
Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser
165 170 175
Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn
180 185 190
Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr
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Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu
210 215 220
Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His
225 230 235 240
Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr
245 250 255
Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys
260 265 270
Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu
275 280 285
Glu Thr
290
<210> 4
<211> 313
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 4
Met Val Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Phe Leu Leu Leu Ser Gly Ala
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Ser Ala Ala Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala
35 40 45
Met Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ser
50 55 60
Ala Cys Pro Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly
65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Glu Thr Arg Asn Thr Lys Ala His Ala Gln
85 90 95
Thr Asp Arg Met Asn Leu Gln Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser
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Glu Ala Ser Ser His Thr Leu Gln Trp Met Ile Gly Cys Asp Leu Gly
115 120 125
Ser Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly Tyr Glu Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Ile Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Val Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Pro Glu Pro Leu Met Leu Arg Trp Lys Gln Ser Ser Leu Pro
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Thr Ile Pro Ile Met Gly Ile Val Ala
305 310
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 5
Met Val Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Phe Leu Leu Leu Ser Gly Ala
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Leu Thr Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
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Ser Ala Ala Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala
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Met Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ser
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Ala Cys Pro Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly
65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Glu Thr Arg Asn Thr Lys Ala His Ala Gln
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Ser Asp
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
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Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 9
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20

Claims (74)

1.一种治疗化合物，其包含：
i)选自以下的特异性靶向部分：
a)供体特异性靶向部分，其例如优先结合供体标靶；或
b)组织特异性靶向部分，其例如优先结合受试者的靶组织；和
ii)选自以下的效应子结合/调节部分：
(a)免疫细胞抑制性分子结合/调节部分(ICIM结合/调节部分)；
(b)免疫抑制性免疫细胞结合/调节部分(IIC结合/调节部分)；或
(c)效应子结合/调节部分，其作为治疗化合物的一部分例如通过在标靶近侧提供抑制所述标靶的免疫系统的攻击或使所述攻击降到最低的物质来促进免疫抑制性局部微环境(SM结合/调节部分)。
2.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分直接结合和激活抑制性受体。
3.根据权利要求2所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分是抑制性免疫检查点分子。
4.根据权利要求3所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分由免疫细胞表达。
5.根据权利要求4所述的治疗化合物，其中所述免疫细胞促进非所需的免疫应答。
6.根据权利要求4所述的治疗化合物，其中所述免疫细胞造成疾病病状。
7.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中当所述治疗化合物通过所述靶向部分结合到标靶时，治疗分子激动所述效应子结合/调节所结合的分子的能力大于所述治疗化合物未通过所述靶向部分结合到标靶时治疗分子激动所述效应子结合/调节所结合的分子的能力，例如大2、5、10、100、500或1,000倍。
8.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中当所述治疗化合物通过所述靶向部分结合到标靶时，所述治疗分子激动所述效应子结合/调节所结合的分子的能力大于所述治疗化合物未通过所述靶向部分结合到标靶时治疗分子激动所述效应子结合/调节所结合的分子的能力，例如大10、100、500或1,000倍。
9.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中在治疗有效剂量的所述治疗化合物下，存在对所述效应子结合/调节部分所结合的分子的显著全身激动。
10.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中在治疗有效剂量的所述治疗化合物下，对所述效应子结合/调节部分所结合的分子的激动基本上仅发生在所述靶向部分所结合的靶位点处。
11.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中所述靶向部分包含抗MAdCAM抗体且所述效应子结合/调节部分包含抗PD-1抗体。
12.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分与其同源配体的结合将内源性反配体与所述效应子结合/调节部分的同源配体的结合抑制少于60、50、40、30、20、10或5％。
13.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分与所述同源配体的结合导致基本上不存在对所述效应子结合/调节分子的同源配体的拮抗作用。
14.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分包含ICIM结合/调节部分。
15.根据权利要求14中任一项所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分包含ICIM结合/调节部分，所述ICIM结合/调节部分包含抑制性免疫检查点分子配体分子。
16.根据权利要求15中任一项所述的治疗化合物，其中抑制性免疫分子反配体分子包含PD-L1分子。
17.根据权利要求14所述的治疗化合物，其中所述ICIM是其中所述抑制性免疫分子反配体分子接合选自PD-1、KIR2DL4、LILRB1、LILRB或CTLA-4的同源抑制性免疫检查点分子。
18.根据权利要求17所述的治疗化合物，其中所述ICIM是抗体。
19.根据权利要求18所述的治疗化合物，其中所述ICIM包含与PD-1、KIR2DL4、LILRB1、LILRB或CTLA-4结合的抗体。
20.根据权利要求19所述的治疗化合物，其中所述抗体为与PD-1结合的抗体。
21.根据权利要求19所述的治疗化合物，其中所述抗体为与PD-1结合并且为PD-1激动剂的抗体。
22.根据权利要求19所述的治疗化合物，其中所述抗体为与PD-1结合并且在栓系在靶位点时为PD-1激动剂的抗体。
23.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分包含ICIM结合/调节部分，所述ICIM结合/调节部分包含针对细胞表面抑制性分子的功能性抗体分子。
24.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中所述细胞表面抑制性分子是抑制性免疫检查点分子。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述抑制性免疫检查点分子选自PD-1、KIR2DL4、LILRB1、LILRB2、CTLA-4，或选自表1。
26.根据权利要求1所述的治疗化合物，其还包含第二效应子结合/调节部分。
27.根据权利要求26所述的治疗化合物，其中所述第二效应子结合/调节部分结合与所述效应子结合/调节部分不同的标靶。
28.根据权利要求26或27所述的治疗化合物，其中所述第二效应子结合/调节部分包含IIC结合/调节部分。
29.根据权利要求26或27所述的治疗化合物，其中所述第二效应子结合/调节部分包含SM结合/调节部分。
30.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分包含IIC结合/调节部分。
31.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分包含IIC结合/调节部分，所述IIC结合/调节部分在所述靶位点处增加、募集或积聚免疫抑制性免疫细胞。
32.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分包含细胞表面分子结合剂，所述结合剂结合或特异性结合免疫抑制性免疫细胞上的细胞表面分子。
33.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分包含细胞表面分子配体分子，所述配体分子结合或特异性结合免疫抑制性免疫细胞上的细胞表面分子。
34.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分包含抗体分子，所述抗体分子结合免疫抑制性免疫细胞上的细胞表面分子。
35.根据权利要求31-34中任一项所述的治疗化合物，其中所述免疫抑制性免疫细胞包含T调节细胞，诸如Foxp3+CD25+T调节细胞。
36.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中所述效应子结合/调节部分包含SM结合/调节部分。
37.根据权利要求36所述的治疗化合物，其中SM结合/调节部分促进免疫抑制性局部微环境。
38.根据权利要求36所述的治疗化合物，其中所述SM结合/调节部分包含CD39分子。
39.根据权利要求36所述的治疗化合物，其中所述SM结合/调节部分包含CD73分子。
40.根据权利要求36所述的治疗化合物，其中所述SM结合/调节部分包含抗CD39分子。
41.根据权利要求36所述的治疗化合物，其中所述SM结合/调节部分包含抗CD73抗体分子。
42.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中所述化合物从N端至C端具有下式：
R1---连接子区域A—R2或R3—连接子区域B—R4，
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地包含效应子结合/调节部分，例如ICIM结合/调节部分、IIC结合/调节部分，或SM结合/调节部分；特异性靶向部分；或不存在；
条件是存在效应子结合/调节部分和特异性靶向部分。
43.根据权利要求42所述的治疗化合物，其中连接子区域A和连接子区域B中的任一个包含Fc区。
44.根据权利要求42所述的治疗化合物，其中R1和R2中的一个为抗PD-1抗体且R1和R2中的一个为抗MAdCAM抗体。
45.根据权利要求42所述的治疗化合物，其中R1中的一个为抗PD-1抗体且一个R2为抗MAdCAM抗体。
46.根据权利要求42所述的治疗化合物，其中R1中的一个为抗MAdCAM抗体且一个R2为抗PD-1抗体。
47.根据权利要求42所述的治疗化合物，其中R3和R4中的一个为抗PD-1抗体且R3和R4中的一个为抗MAdCAM抗体。
48.根据权利要求42所述的治疗化合物，其中R3中的一个为抗PD-1抗体且一个R4为抗MAdCAM抗体。
49.根据权利要求42所述的治疗化合物，其中R3中的一个为抗MAdCAM抗体且一个R4为抗PD-1抗体。
50.根据权利要求44-49中任一项所述的治疗化合物，其中所述连接子不存在。
51.根据权利要求44-49中任一项所述的治疗化合物，其中所述连接子为Fc区。
52.根据权利要求44-49中任一项所述的治疗化合物，其中所述连接子为甘氨酸/丝氨酸连接子。
53.根据权利要求44-49中任一项所述的治疗化合物，其中所述PD-1抗体为PD-1激动剂。
54.根据权利要求44所述的治疗化合物，其中：
R1和R3独立地包含功能性抗PD-1抗体分子(PD-1的激动剂)；且R2和R4独立地包含特异性靶向部分，例如针对组织抗原的scFv分子。
55.根据权利要求52-53中任一项所述的治疗化合物，其中：
R1和R3独立地包含特异性靶向部分，例如抗组织抗原抗体；且R2和R4独立地包含功能性抗PD-1抗体分子(PD-1的激动剂)。
56.根据前述权利要求中任一项所述的治疗化合物，其中所述治疗化合物包含PD-1激动剂。
57.根据前述权利要求中任一项所述的治疗化合物，其中所述靶向部分包含与MAdCAM结合的识别部分。
58.根据前述权利要求中任一项所述的治疗化合物，其中所述靶向部分包含与MAdCAM结合或特异性结合的抗体。
59.根据前述权利要求中任一项所述的治疗化合物，其中所述靶向部分包含与MAdCAM结合或特异性结合的抗体且所述效应子结合/调节部分包含与PD-1结合的抗体。
60.一种治疗患有炎性肠病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-59中任一项所述的治疗化合物以治疗所述炎性肠病。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述患有炎性肠病的受试者患有克罗恩病。
62.根据权利要求60所述的方法，其中所述患有炎性肠病的受试者患有溃疡性结肠炎。
63.一种治疗患有自身免疫性肝炎的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-59中任一项所述的治疗化合物以治疗所述自身免疫性肝炎。
64.一种治疗原发性硬化性胆管炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-59中任一项所述的治疗化合物以治疗所述原发性硬化性胆管炎。
65.一种治疗1型糖尿病的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-59中任一项所述的治疗化合物以治疗所述1型糖尿病。
66.一种治疗移植受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-59中任一项所述的治疗化合物，从而治疗移植(接受者)受试者。
67.一种治疗具有移植的供体组织的受试者中GVHD的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-59中任一项所述的治疗化合物。
68.一种治疗患有自身免疫性病症、或处于患有自身免疫性病症风险下、或患有自身免疫性病症的风险增高的患者的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求1-59中任一项所述的治疗化合物，从而治疗所述受试者。
69.一种核酸分子，其编码根据权利要求1-59中任一项所述的治疗化合物。
70.一种载体，其包含根据权利要求69所述的核酸。
71.一种细胞，其包含根据权利要求59所述的核酸或根据权利要求70所述的载体。
72.一种制备治疗化合物的方法，其包括培养根据权利要求71所述的细胞以制备所述治疗化合物。
73.一种制备核酸序列的方法，所述核酸序列编码根据权利要求1-59所述的治疗化合物，所述方法包括
a)提供包含编码靶向部分的序列的载体，并插入编码效应子结合/调节部分的载体序列中，以形成编码治疗化合物的序列；或
b)提供包含编码效应子结合/调节部分的序列的载体，并插入编码靶向部分的载体序列中，以形成编码治疗化合物的序列，
从而制备编码治疗化合物的序列。
74.根据权利要求60-73中任一项所述的方法，其中所述受试者患有自身免疫性病症且所述治疗化合物不包含所述自身免疫性病症的自身抗原肽或多肽特征，例如不包含所述受试者的自身抗体所针对的肽或多肽。
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