JP4842128B2 - 新規多機能性サイトカイン - Google Patents
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Description
本発明は、式X−YまたはY−X(式中、Xは第1の免疫調節ポリペプチドを表し、かつ、YはXとは異なる第2の免疫調節ポリペプチドを表す)を有する新規融合タンパク質に関する。本発明はまた、このような融合タンパク質をコードする核酸分子およびこのような核酸分子を含んでなるベクターにも関する。本発明はまた、このような核酸分子またはこのようなベクターを含んでなる感染性ウイルス粒子および宿主細胞、ならびにこのような感染性ウイルス粒子を生産するため生産するための方法にも関する。最後に、本発明はまた、このような融合タンパク質、核酸分子、ベクター、感染性ウイルス粒子および宿主細胞を含んでなる医薬組成物、ならびにその治療上の使用も提供する。
大まかに言えば、宿主の免疫応答は2つのカテゴリー:非特異的(すなわち、先天性)免疫応答および特異的(すなわち、適応的または後天性)免疫応答に分類される。これらの違いは、特異的免疫応答が特定の抗原に対して高度に特異的である一方で、非特異的応答が特定の病原体/抗原に対する反復曝露に依存しないことにある。免疫系を制御するネットワークは、免疫細胞の機能をオンおよびオフにするとともに、それらの増殖を調節し、かつ、免疫応答の大きさを制御する分泌タンパク質(例えば、サイトカイン)に依存する。具体的に言えば、2種類のリンパ球−−B細胞およびT細胞−−が特異的免疫の中核を成している。抗原によって誘導され、B細胞は分裂し、娘細胞が抗体分子を合成し、それを分泌する(体液性免疫)。T細胞の活性化は、とりわけ、非自己抗原を有する標的細胞(例えば、感染細胞または腫瘍性細胞)を特異的に排除する細胞傷害性Tリンパ球(CTL)により媒介される細胞性免疫の発生を伴う。特異的(すなわち、適応的)免疫応答の活性化は、数多くのサイトカインによって調節されている。とりわけ注目すべきは、インターロイキン(IL)−1、IL−2、IL−6、IL−7、IL−15およびインターフェロンγ(IFNg)である。他方、非特異的(先天性)応答には、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT細胞(NKT)、樹状細胞(DC)およびマクロファージをはじめとする様々な種類の免疫細胞が関係しており、とりわけ、IL−2、IL−12、IL−15、IL−18およびIL−21のようなサイトカインの分泌によって媒介される。しかしながら、実際には、in vivoでの病原体および腫瘍の排除が両方のタイプの免疫応答の協調に伴って生じる可能性が高いため、特異的免疫応答と非特異的免疫応答の厳密な区別はある部分任意なものである。また、特異的エフェクターは、サイトカインシグナル伝達経路を通じて、非特異的エフェクターの誘導および活性化において重要な役割を果たし得るし、またその逆もそうである。例えば、NKT細胞の1つの顕著な特性が、T細胞受容体連結を受けて大量のサイトカインを迅速に産生するそれらの能力であり、これにより、活性化NKT細胞が特異的免疫応答も調整し得ることが示唆される。免疫応答、免疫エフェクター細胞および免疫メディエーターの一般的な考察については、例えば、最新版“Encyclopedia of Immunology”(Ivan Roitt and Peter Delves編; Academic Press Limited)および“Fundamental Immunology(例えば、第2版, W. Paul編; Raven Press)を参照。
(a)X−Y、または
(b)Y−X
[式中、
Xは第1の免疫調節ポリペプチドを表し、
Yは第2の免疫調節ポリペプチドを表し、かつ、
XはYと異なる]。
いる。Genbank受託番号NM008357およびNM000585は、それぞれマウスIL−15ヌクレオチド配列およびヒトIL−15ヌクレオチド配列を提供する。IL−15アミノ酸配列に関するGenEMBLにおける受託番号は:ヒトタンパク質(P40933)、ネズミタンパク質(P48346)、ラットタンパク質(P97604)およびウシタンパク質(Q28028)である(総ての受託番号が引用することにより本明細書の一部とされる)。
(a)XがIL−2であり、かつ、YがIL−7、IL−15、IL−18、IL−21、IL−27、IL−31およびIFN−gからなる群から選択される融合タンパク質;
(b)XがIL−12であり、かつ、YがIL−15、IL−18およびIL−21からなる群から選択される融合タンパク質;
(c)XがIL−15であり、かつ、YがIL−7、IL−18もしくはIL−21からなる群から選択される融合タンパク質;ならびに
(d)XがIL−18であり、かつ、YがIL−21である融合タンパク質
である。
(a)式Y−X(式中、XはIL−2であり、かつ、YはIL−7である)を有する融合タンパク質(すなわち、ここで、IL−7がIL−2のNH2末端と融合しており、この融合タンパク質はIL−7/IL−2で示される);
(b)式X−Y(式中、XはIL−2であり、かつ、YはIL−15である)を有する融合タンパク質(すなわち、ここで、IL−15がIL−2のCOOH末端と融合しており、この融合タンパク質はIL−2/IL−15で示される)もしくは式Y−X(式中、XはIL−2であり、かつ、YはIL−15である)を有する融合タンパク質(すなわち、ここで、IL−15がIL−2のNH2末端と融合しており、この融合タンパク質はIL−15/IL−2で示される);
(c)式X−Y(式中、XはIL−2であり、かつ、YはIL−18である)を有する融合タンパク質(すなわち、ここで、IL−18がIL−2のCOOH末端と融合しており、この融合タンパク質はIL−2/IL−18で示される);
(d)式Y−X(式中、XはIL−2であり、かつ、YはIL−21である)を有する融合タンパク質(すなわち、ここで、IL−21がIL−2のNH2末端と融合しており、この融合タンパク質はIL−21/IL−2で示される);
(e)式Y−X(式中、XはIL−2であり、かつ、YはIFN−gである)を有する融合タンパク質(すなわち、ここで、IFNgがIL−2のNH2末端と融合しており、この融合タンパク質はIFNg/IL−2で示される);
(f)式X−Y(式中、XはIL−15であり、かつ、YはIL−7である)を有する融合タンパク質(すなわち、ここで、IL−15がIL−7のNH2末端と融合しており、この融合タンパク質はIL−15/IL−7で示される);
(g) 式X−Y(式中、XはIL−15であり、かつ、YはIL−18である)を有する融合タンパク質(すなわち、ここで、IL−18がIL−15のCOOH末端と融合しており、この融合タンパク質はIL−15/IL−18で示される)もしくは式Y−X(式中、XはIL−15であり、かつ、YはIL−18である)を有する融合タンパク質(すなわち、ここで、IL−18がIL−15のNH2末端と融合しており、この融合タンパク質はIL−18/IL−15で示される);
(h)式X−Y(式中、XはIL−15であり、かつ、YはIL−21である)を有する融合タンパク質(すなわち、ここで、IL−21がIL−15のCOOH末端と融合しており、この融合タンパク質はIL−15/IL−21で示される)もしくは式Y−X(式中、XはIL−15であり、かつ、YはIL−21である)を有する融合タンパク質(すなわち、ここで、IL−21がIL−15のNH2末端と融合しており、この融合タンパク質はIL−21/IL−15で示される);または
(i)式X−Y(式中、XはIL−18であり、かつ、YはIL−21である)を有する融合タンパク質(すなわち、ここで、IL−21がIL−18のCOOH末端と融合しており、この融合タンパク質はIL−18/IL−21と示される)もしくは式Y−X(式中、XはIL−18であり、かつ、YはIL−21である)を有する融合タンパク質(すなわち、ここで、IL−21がIL−18のNH2末端と融合しており、この融合タンパク質はIL−21/IL−18で示される)
を含んでなる、あるいはから本質的になる、あるいはからなる融合タンパク質を提供する。
本発明において、「核酸」および「ポリヌクレオチド」とは、互換的に使用される用語であり、あらゆる長さを有するヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド(DNA)分子(例えば、cDNAまたはゲノムDNA)およびリボヌクレオチド(RNA)分子(例えば、mRNA)ならびにヌクレオチド類似体を用いて作製したDNAまたはRNA類似体(ヌクレオチド類似体の例として米国特許第5,525,711号、同第4,711,955号またはEPA 302 175参照)のいずれの重合体も定義する。ヌクレオチド構造に対して修飾を行うとすれば、重合体の構成前または後に行うことができる。ヌクレオチドの配列には、非ヌクレオチドエレメントが介在してもよい。重合後、標識成分とのコンジュゲーションによるなど、核酸分子をさらに修飾してもよい。核酸、特に、DNAは、二本鎖であってもよいし、または一本鎖であってもよいが、二本鎖DNAであることが好ましい。一本鎖核酸は、コード鎖(センス鎖)であってもよいし、または非コード鎖(アンチセンス鎖)であってもよい。
本明細書において「ベクター」とは、発現ベクターと非発現ベクターの両方を指す。これらのベクターとしては、自律的自己複製環状プラスミドを含むウイルスベクター、ならびに非ウイルスベクターが挙げられる。組換え微生物または細胞培養物が「発現ベクター」の宿主とされる場合、このベクターに、染色体外環状DNAと宿主染色体に組み込まれたDNAの両方が含まれる。好ましい本発明のベクターは、発現ベクターである。発現ベクターは、本発明の融合タンパク質をコードするベクター内の核酸分子が転写され、必要に応じて、宿主細胞内で翻訳され得るように、位置的にかつ連続的に配向された、すなわち、他の必須エレメントと作動可能なように連結された多数の遺伝因子を含有している。
いずれもDNA複製に必須のものである。ITRが、DNA複製起点を有する一方で、キャプシド形成領域が、アデノウイルスDNAの感染粒子へのパッケージングに必要とされる。
0-537)。MVAに関する限り、核酸分子の挿入は、切除I〜VIIのいずれか、好ましくは、切除IIもしくはIII(Meyer et al., 1991, J. Gen. Virol. 72, 1031-1038; Sutter et al., 1994, Vaccine 12, 1032-1040)またはD4R遺伝子座において行うことができる。鶏痘ウイルスの場合、チミジンキナーゼ遺伝子内への挿入も考えられるが、核酸分子を、非コード遺伝子間領域内に導入することが好ましい(例えば、EP314 569および米国特許第5,180,675号参照)。欠損機能が途中で、ヘルパーウイルスを介してか、または生成細胞系統における発現により補われる場合には、必須ウイルス遺伝子座への挿入も想定し得る。好適なポックスウイルスベクターは、ATCC(鶏痘 ATCC VR−251、サル痘 ATCC VR−267、豚痘 ATCC VR−363、カナリア痘 ATCC VR−111、牛痘 ATCC VR−302)またはICTV(Canberra, Australia)(Copenhagenウイルスコード58.1.1.0.001;Genbank受託番号M35027)のような認可された保存機関で入手可能な野生型ポックスウイルスから容易に作製することができる。
02 108)が挙げられる。好適なUPRTアーゼコード遺伝子としては、限定されるものではないが、大腸菌(upp遺伝子; Anderson et al., 1992, Eur. J. Biochem. 204, 51-56)およびサッカロミセス・セレビシエ(FUR−1遺伝子; Kern et al., 1990, Gene 88, 149-157)由来のものが挙げられる。好ましくは、CDアーゼコード遺伝子がFCY1遺伝子由来のものであり、UPRTアーゼコード遺伝子がFUR−1遺伝子由来のものである。特に重要なことは、WO99/54481(引用することにより本明細書の一部とされる)に記載されている、CDアーゼ活性とUPRTアーゼ活性(FCU−1)の両方を有する2ドメイン酵素をコードする融合タンパク質の使用である。
(a)本発明のウイルスベクターを好適な細胞系統に導入する工程、
(b)前記感染性ウイルス粒子を作製させるために、前記細胞系統を好適な条件下で培養する工程、および
(c)前記細胞系統の培養物から作製された感染性ウイルス粒子を回収する工程、さらに
(d)所望により、前記回収された感染性ウイルス粒子を精製する工程
を含んでなる手順にも関する。
、ソンネ赤痢菌(S. sonnei)、志賀赤痢菌(S. dysenteriae)、フレクスナー赤痢菌(S. flexnerii));サルモネラ属(Salmonella)(例えば、チフス菌(S. typhi)、パラチフス菌(S. paratyphi)、豚コレラ菌(S. choleraesuis)、腸炎菌(S. enteritidis));リステリア属(Listeria)(例えば、リステリア菌(L. monocytogenes));ヘリコバクター属(Helicobacter)(例えば、ピロリ菌(H. pylori));シュードモナス属(Pseudomonas)(例えば、緑膿菌(P. aeruginosa));ブドウ球菌属(Staphylococcus)(例えば、黄色ブドウ球菌(S. aureus)、表皮ブドウ球菌(S. epidermidis));腸球菌属(Enterococcus)(例えば、大便連鎖球菌(E. faecalis)、E.フェシウム(E. faecium))、クロストリジウム属(Clostridium)(例えば、破傷風菌(C. tetani)、ボツリヌス菌(C. botulinum)、C.ディフィシレ(C. difficile));バチルス属(Bacillus)(例えば、炭疽菌(B. anthracis));コリネバクテリウム属(Corynebacterium)(例えば、ジフテリア菌(C. diphtheriae))およびクラミジア属(Chlamydia)(例えば、トラコーマクラミジア(C. trachomatis)、C.ニューモニエ(C. pneumoniae)、オウム病クラミジア(C. psittaci))が挙げられる。寄生虫病原体の代表的な例としては、マラリア原虫属(Plasmodium)(例えば、熱帯熱マラリア原虫(P. falciparum))、トキソプラズマ属(Toxoplasma)(例えば、トキソプラスマ原虫(T. gondii))リーシュマニア属(Leishmania)(例えば、大形リーシュマニア(L. major))、ニューモシスチス属(Pneumocystis)(例えば、P.カリニ(P. carinii))、トリコモナス属(Trichomonas)(例えば、腟トリコモナス(T. vaginalis))、住血吸虫属(Schisostoma)(例えば、マンソン住血吸虫(S. mansoni))が挙げられる。真菌の代表的な例としては、カンジダ属(Candida)(例えば、C.アルビカンス(C. albicans))およびアスペルギルス属(Aspergillus)が挙げられる。
多機能性サイトカインcDNAのクローニングと構築
C57Bl6マウスの脾細胞を採取し、コンカナバリンA(10μg/ml、SIGMA)とネズミIL−2(10IU/ml、R&D Systems)の混合物またはLPS(10μg/ml、SIGMA)とネズミGM−CSF(50IU/ml、R&D Systems)の混合物で3日間刺激した。次いで、活性化した脾細胞のmRNAをRNA Now(Ozyme)を用いて抽出した。ネズミIFN−g、IL−2、IL−7、IL−15、IL−18およびIL−21cDNAを、専門のデータバンクで入手可能な配列データに基づいた特異的オリゴヌクレオチドを使用し、RT−PCR(プラチナ定量RT−PCR、サーモスクリプト(商標)ワンステップシステム、Invitrogen)により増幅した。QuikChange(商標)部位特異的突然変異誘発キット(Stratagene, La Jolla, CA, USA)を使用して、突然変異型ネズミIL−2(D20I、N88R、N88GおよびQ126M)および突然変異型ネズミIL−18(K89A)を作製した。融合分子には、前駆体プロIL−18をコードするものと成熟ネズミIL−18(プロ配列を含有していない)をコードするものとの2種類のネズミIL−18cDNAを使用した。ネズミ分泌性IL−15は、Fehniger et al. (2001, J. Exp. Med. 193, 219-231)およびSuzuki et al. (2001, J. Leuk. Biol. 69, 531-537)に記載されている。以下のオリゴヌクレオチドを使用して、サイトカイン配列をクローニングし、突然変異させた:
各融合タンパク質をコードする配列を、アデノウイルス配列(それぞれ、アデノウイルスヌクレオチド1〜458とヌクレオチド3328〜5788)に囲まれたCMV系発現カセットを含有するアデノウイルスシャトルプラスミドに挿入して、相同組換えによりベクターゲノムを作製した(Chartier et al., 1996, J. Virol. 70, 4805-4810)。得られたアデノウイルスベクターは、E3(ヌクレオチド28592〜30470)とE1(ヌクレオチド459〜3327)が欠失しており、E1領域が、5’から3’に向かって、CMV前初期エンハンサー/プロモーター、キメラヒトβ−グロビン/IgGイントロン、融合タンパク質をコードする配列およびSV40後期ポリアデニル化シグナルを含有する発現カセットに置き換わっている。PacI線状化ウイルスゲノムをPER C6相補作用性細胞系統にトランスフェクトすることにより組換えアデノウイルスを作製した(Fallaux et al., 1998, Human Gene Therapy 9, 1909-1917)。ウイルスの増殖、精製および力価測定はこれまでに記載されているように行った(Erbs et al., 2000, Cancer Res 60, 3813-3822)。
次の実施例では、ヒト肺癌細胞系統A549(ATCC;CCL−185)、2E8ネズミリンパ芽球(ATCC;TIB−239)およびネズミ2B4.11T細胞ハイブリドーマを使用する(Delgado et al., 2001, J. Immunol. 166, 1028-1040)。培養条件は、当技術分野では一般的な条件にする。例示を目的として、10%ウシ胎児血清および抗生物質を補給したDMEM(Gibco)において37℃にて細胞を増殖させる。当業者に公知である標準的な技術に従って細胞をトランスフェクトする。
ビオチン標識抗ネズミIL−2および抗ネズミIFN−gは、R&D Systems(UK)から購入した。ビオチン標識抗ネズミIL−18および抗ネズミIL−7は、Peprotech Inc.(USA)から購入した。精製ウサギポリクローナル抗マウスIL−15は、Bioscience(USA)から購入した。精製ヤギ抗ネズミIL−21は、R&D Systems(UK)から購入した。ビオチン標識抗ヤギIgGまたは抗ウサギIgGは、Amersham Life Sciences(USA)から購入した。
組換えネズミIFN−g、IL−2、IL−7、IL−21をR&D Systems(UK)から購入した。組換えネズミIL−15およびIL−18をPeprotech Inc.(USA)から購入した。コンカナバリンAは、1μg/mlにて使用し、SIGMAから購入した。
RenCaまたはA549細胞を、懸濁状態で、MOI(多重感染度)50のこれまでに記載したアデノウイルスベクターで感染させた(細胞を2%FCS、1%カチオンを補給した100μlのPBS中、ウイルス希釈液とともに30分間インキュベーション)(Erbs et al., 2000, Cancer Res. 60, 3813-3822)。次いで、細胞を5%FCS含有完全培地において48時間培養した。感染したA549細胞のRNAを、32P標識マウスサイトカインDNA特異的プローブを用いて、ノーザンブロットにより解析した。
T細胞またはB細胞増殖アッセイ マウス脾細胞または2E8リンパ芽球細胞増殖を、これまでに記載されているように(Gillis et al., 1978, J. Immunol. 120, 2027-2032; Ishihara et al., 1991, 1, 149-161)、[3H]チミジンの取り込みにより評価した。T細胞増殖に関しては、脾細胞を、これまでに記載されているように(Ting et al., 1988, J. Immunol. 141, 741-748)、低用量(20ng/ml)のネズミCD3特異的抗体(145−2C11、Pharmingen, San Diego, USA)により予め活性化した。CD3により活性化した脾細胞を、感染A549上清に含まれる、試験しようとする融合サイトカインと混合した。陽性対照として、脾臓または2E8細胞(5×104細胞/ウェル)を、完全培地中、ConA(10μg/ml)、100ng/ml組換えネズミIL−2または種々の濃度のネズミIL−7(R&D Systems, UK)のいずれかで刺激した。96時間後、これらの細胞に1μCi/ウェル[3H]チミジンを適用した。増殖中のT細胞のDNAへの[3H]チミジンの組み込みを、4時間後ガラスフィルターペーパー(PHD harvester, Cambridge Technology, USA)上の細胞DNAを採取することにより、さらに、液体シンチレーションカウンター(Beckman, Germany)で放射能を計数することにより測定した。総ての測定を3回ずつ行った。
ELISA法により融合サイトカイン濃度を測定した。要するに、マキシソープ96穴プレート(NUNC)を、融合物を含む上清の希釈液で4℃にて一晩コーティングした。次いで、精製ポリクローナルウサギ抗マウスIL−2またはIL−18(Biovision CA)を用いて融合サイトカインを明らかにした。さらに、HRPO結合特異的モノクローナル抗ウサギIgG(Jackson Laboratories)を用いてウサギIgGを明らかにした。組換えネズミIL−2またはネズミIL−18の組織培養培地での連続希釈物でコーティングした穴を陽性対照として使用して(R&D Systems, Minneapolis, Minn.)、フソカイン(fusokine)濃度測定用の標準曲線を作成した。
通常はリンパ球刺激に関連するシグナルが、その代わりに、細胞の死を引き起こすというAICDは、抗原特異的リンパ球除去の機構として提示されている。T細胞は、AICDに対して感受性を示したり、または耐性を示したりし、IL−2がT細胞のAICDに対する感受性を調節している(Brunner et al., 1996, Int. Immunol., 8, 1017-1026; Nguyen et al., 2001, Immunology, 103, 426-434)。ネズミT細胞ハイブリドーマは、十分記載があるAICDの研究用のモデル系である。大部分のT細胞ハイブリドーマは、抗TCRまたは抗CD3抗体の提示により活性化し、続いて、IL−2処置を行った後数時間以内に死に至る。AICDは、Fas(CD95)およびそのリガンド(FasL)のデノボ合成により特徴付けられると考えられる(Brunner et al., 1996, Int. Immunol., 8, 1017-1026)。ネズミT細胞ハイブリドーマのAICDに対する感受性を比較するため、2B4.11 Tハイブリドーマ細胞(Delgado et al., 2001, J. Immunol. 166, 1028-1040)を、抗CD3コーティング96穴プレート(145−2C11抗体;4μg/ml)で完全培地において18時間培養した。次いで、多機能性サイトカインをコードするAdに感染させたA549細胞の上清または対照上清(mIL−2、mIL−7、mIL−18、mIL−21それぞれをコードするAdまたはエンプティーアデノウイルス)のいずれかをさらに18時間添加した。組換えネズミIL−2(R&D Systems, UK)も陽性対照(10〜20ng/ml)として使用した。AICDをフローサイトメトリー解析により、フィコエリトリン標識マウス抗マウスFasL特異的抗体(Kay−10、Pharmingen, San Diego, USA)およびFITC標識アネキシンVアポトーシス検出キット(Pharmingen, San Diego, USA)を用いて測定した。
記載されているように(Rafi-Janajreh et al., 1999, J. Immunol. 163, 1619-1627)、i.v.投与すると、血漿タンパク質、特に、アルブミンと結合し、漏出後、種々の器官で検出され得るエバンスブルーの漏出を測定することにより血液漏出を研究した。2.109iuのネズミIL−2をコードするアデノウイルスベクターを3日間、1日1回、i.v.注射することにより、血液漏出を起こした。5匹からなるC57Bl/6マウス群に、PBS、エンプティーアデノウイルス、Ad−mIL−2、Ad−mIL−2+Ad−mプロIL−18またはAd−融合物をi.v.注射した。4日目に、マウスにPBS中1%エバンスブルー0,1mlをi.v.注射した。2時間後、マウスを麻酔下、出血多量で死亡させ、心臓にPBS中ヘパリンを潅流させた。最大漏出が起こることが分かっている肺および肝臓を採取し、37℃にて一晩ホルムアミド中に入れた。上清の650nmでの吸光度を測定することにより、器官中のエバンスブルーを定量した。Ad−サイトカインで処置したマウスで見られたVLSを、PBSで処置した対照でのVLSに対する漏出の増加率として表した。組織病理学的研究では、5匹からなる別個のマウス群に、先に記載したエンプティーAdまたはPBS、Ad−mIL−2、Ad−mIL−2/mIL−7、Ad−mIL−2/プロIL−18(K89A)およびAd−mIL−2/成熟IL−18(K89A)を注射し、4日目に、肺および肝臓を10%ホルマリン溶液で固定した。それらの器官をパラフィン包埋し、薄片を作製し、ヘマトキシリンおよびエオジンで染色した。血管に浸潤しているリンパ球数を計数し、各群の最小および最大範囲の平均をとることにより、血管周囲の浸潤を測定した。注射したマウスの血清もASATおよびALAT測定用に採取した。
ネズミP815、B16F10、RenCaおよびTC1腫瘍細胞をトリプシン処理し、洗浄し、PBSへ3×106細胞/mlに再懸濁した。次いで、6〜7週齢の免疫能の正常なB6D2マウスの右側腹部に、100マイクロリットルの細胞懸濁液を皮下注射した。腫瘍が触知可能となった注射後7日目、8日目および9日目に、マウスに、5×108iuの、10mM Tris−HCl pH7.5、1mM MgCl2で希釈したAd−融合物またはAd対照の3回の腫瘍内注射を施した。腫瘍サイズおよび生存率を120日間にわたって評価した。
カプラン・マイヤー生存曲線のフィッシャー正確検定アプリケーション(スタティスティカ5.1ソフトウェア、Statsoft Inc.)を使用して、in vivo生存試験における異なる群間の統計的な差を評価した。P≦0.05を統計的に有意と見なした。
腫瘍を作製し、その腫瘍に上記のようなin vivo試験用の種々のウイルスを注射した。13日目に、腫瘍を測定し、切除した。腫瘍流入領域リンパ節も同時に採取した。フローサイトメトリー解析では、腫瘍をコラゲナーゼ(SIGMA)消化により破壊し、細胞を指定の抗体で染色し、集団を細胞蛍光測定法により解析した(Paul et al., 2002, Cancer Immunol. Immunother. 51, 645-654)。
図1ならびに材料および方法に概要が記載されているように、多機能性融合サイトカインをコードする配列を構築した。作製した融合物を以下に記載する:
mIL−2/mIFN−g、mIFN−g/mIL−2、mIL−2/mIL−7、mIL−7/mIL−2、mIL−2/mIL−21、mIL−21/mIL−2、mIL−2/mIL−15、mIL−15/mIL−2、mIL−7/mIL−15、mIL−15/mIL−7、mIL−15/mIL−21、mIL−21/mIL−15、mIL−2/mプロIL−18、mプロIL−18/mIL−2、mIL−2/m 成熟IL−18、m 成熟IL−18/mIL−2、mIL−2/mプロIL−18(K89A)、mプロIL−18(K89A)/mIL−2、mIL−2/成熟IL−18(K89A)、成熟IL−18(K89A)/mIL−2。ネズミIL−2変異体(D20I、N88R、N88GおよびQ126M)を含有する融合サイトカインも作製した。
IL−2含有融合物のin vitroでの機能性
材料および方法に記載されているように、抗CD3に加え、Ad−融合サイトカイン上清とインキュベートしたときのネズミ脾細胞の増殖を評価することにより、融合タンパク質のT細胞刺激に対する効果を解析した。IL−2は、CD3により予め活性化された脾細胞の増殖の強力なインデューサーであることが分かっている。要するに、Ad−融合物上清とインキュベートしたネズミ脾細胞の増殖を、T細胞増殖アッセイにより測定した。上清濃度は、総てのサイトカインまたは融合サイトカイン含量が等しくなるように調整した(20μg/ml)。図2に示すように、Ad−mIL−7/IL−2およびAd−mIL−2/mプロIL−18上清では高い刺激指数が得られ(それぞれ、2および1.8)、Ad−mIL−2で得られた指数よりも高かった。変異型IL−18(K89A)を発現するAd−融合物のT細胞増殖活性も、個々のサイトカインを発現するAd(Ad−mIL−2、Ad−mプロIL−18(K89A))およびそれら2つの組合せ(Ad−m−IL−2+Ad−mプロIL−18(K89A))との比較により解析した。これらの結果から、Ad−mIL−2/mプロIL−18(K89A)では、Ad−mIL−2、Ad−mプロIL−18(K89A)またはそれら2つの組合せで得られた刺激指数よりも高い指数が得られることが確認される。他方、融合物IL−21/IL−2、IL−15/IL−7、IL−2/IL−15およびIL−15/IL−21を含む上清は、IL−2上清で得られた刺激指数と同等の指数を示し、エンプティーウイルス上清では増殖は認められなかった。
培地中、IL−7の存在下でしか増殖できないIL−7依存性細胞系統−ネズミプロB 2E8細胞系統を使用して、IL−7含有融合物のin vitroでの機能性を評価した。Ad−mIL−2/IL−7およびAd−mIL−7/IL−2に感染したA549細胞の上清の2E8増殖を促進する能力を試験し、Ad−mIL−7上清、ならびに陽性対照としての組換えIL−7および陰性対照としてのエンプティーAdと比較した。
IL−18は、in vitroおよびin vivo両方でのIFN−g分泌の強力なインデューサーであるとされている。IL−18含有融合物の生物活性を評価するため、材料および方法に記載されているように、conA活性化ネズミ脾細胞によるネズミIFN−gの分泌を定量した。結果として、図4に示すように、1/20希釈したAd−mプロIL−18/IL−2を含む上清により、in vitroで、Ad−mIL−2(4μg/ml/24時間/106細胞)、Ad−mプロIL−18(2μg/ml/24時間/106細胞)およびIL−2/mプロIL−18(5,5μg/ml/24時間/106細胞)により誘導されたものより高い濃度のネズミIFN−gが誘導された(7〜8μg/ml/24時間/106細胞)。これらの差は統計的に有意である。IL−18(K89A)含有融合サイトカインの生物活性も、conA活性化脾細胞によるネズミIFNγの分泌を測定することにより評価した。図5に示すように、IL−2/IL−18融合物(mIL−2/mプロIL−18、mIL2/成熟IL−18、mIL−2/mプロIL−18(K89A)およびmIL−2/成熟IL−18(K89A)それぞれ)を含む上清は、mプロIL−18(K89A)単独またはAdmIL−2+Ad−mプロIL−18(K89A)の組合せを含む上清(それぞれ、およそ80および60ng/ml/106細胞)より少し高いレベルのIFNg(およそ100ng/ml/106細胞)を誘導する。
本発明の融合物に含まれるIFN−g遺伝子産物の機能性を、APCおよび腫瘍細胞において活性化マーカーをアップレギュレートするこのサイトカインの能力を利用して測定した。簡易試験では、Ad−融合物上清をin vitroでネズミ脾細胞に72時間添加した後、フローサイトメトリー解析により、ネズミ脾細胞、APCおよびCD8+リンパ球に特異的な活性化マーカーのアップレギュレーションを、材料および方法に記載されているように、特異的抗体を使用して、Tリンパ球(CD8+)および樹状細胞(CD11b)、ならびにMHCクラスI、MHCクラスIIマーカーの変化について評価した。
+ = 陽性細胞が1〜5%の間
++ = 陽性細胞が10〜20%の間
+++ = 陽性細胞が20〜40%の間
++++ = 陽性細胞が40%を上回る
多機能性サイトカインの活性を、材料および方法に記載されているように、CTLおよびNK細胞傷害性についてアッセイした。Ad−融合物に感染したA549細胞の上清をネズミ脾細胞と7日間インキュベートした。それらの結果を表3に要約している。
+ = E/T比=50/1において溶解が20〜40%の間
++ = E/T比=50/1において溶解が40〜60%の間
+++ = E/T比=50/1において溶解が60〜80%の間
++++ = E/T比=50/1において溶解が80〜100%の間
先天性免疫エフェクター細胞および適応的免疫エフェクター細胞両方の増殖を誘導する融合サイトカインの能力を評価した。このために、CD8Tリンパ球、NKおよびNK/NKTエフェクター細胞の割合を、Ad−融合物上清と1週間培養したネズミ脾細胞を使用して、フローサイトメトリーにより定量した。このアッセイの結果を表4に示す。
これまでに記載されているように(Fields et al., 1998, J. Immunother. 21, 323-339)、骨髄由来樹状細胞をC57Bl6マウスから得た。未熟樹状細胞をAd−融合物上清と48時間インキュベートした後、フローサイトメトリー解析による表現型解析を行った。特異的モノクローナル抗体(Pharmingen)を使用してCD80、CD86およびMHCII−Iabマーカーの割合を測定することにより、ネズミ樹状細胞の成熟因子のアップレギュレーションを判定した。Ad−mIL−7/IL−2およびAd−mIL−2/mプロIL−18(K89A)に感染した細胞から得られた上清は、CD80、CD86およびMHCIIマーカーをアップレギュレートすることが分かり、それによって、ネズミDCの成熟が示されたが、陽性対照(LPS、1μg/ml、DIFCO)またはAd−mIL−7の上清より少し低いレベルであった。
IL−2は、T細胞およびNK細胞の初期活性化におけるその役割に加え、末梢寛容の維持において重要な役割を有している(Lenardo, 1996, J. Exp. Med. 183, 721-724)。この点に関して、IL−2は、自己反応性T細胞の排除を促すプロセスであるFas媒介活性化誘発性細胞死(AICD)において極めて重要である(Lenardo, 1996, J. Exp. Med. 183, 721-724; Van Parijs et al., 1999, Immunity 11, 281-288)。AICDにおけるこの極めて重要な役割から、IL−2を含有する腫瘍ワクチンを受けて生じたT細胞は、腫瘍細胞を自己と解釈し、腫瘍反応性T細胞をAICD誘導性アポトーシスにより死滅させ得る。
材料および方法に記載されているように、AICDアッセイにより、in vitroおよびin vivoの両方で2つのアポトーシスマーカー(アネキシンとFasリガンド(FasL))の割合を評価した。それらの結果を表5に示す。
要するに、in vitroでもin vivoでも、AICDアッセイによって、本発明の融合タンパク質により与えられる低アポトーシス状態が示される。
候補融合サイトカインの毒性を評価するため、健常C57Bl/6マウス群に、高用量のエンプティーAdまたはmIL−2、mプロIL−18(K89A)、mIL−2+mプロIL−18(K89A)の組合せ、ならびに融合サイトカインmIL−2/mIL7、mIL−2/mプロIL−18(K89A)およびmIL−2/成熟IL−18(K89A)をコードするアデノウイルスベクターを静脈内投与した。図6に示すように、2つの融合型mIL−2/mプロIL−18(K89A)およびmIL−2/成熟IL−18(K89A)では、mIL−2およびmIL−2+mプロIL−18(K89A)の組合せによって起こる血液漏出よりも誘導される血液漏出ははるかに少ない。Ad−mIL−2/mIL−7を注射したマウスでも、血液漏出の減少が認められた。これらのデータから、IL−2とプロIL−18(K89A)、ならびにIL−2とIL−7を遺伝子融合することにより、血管透過性に関連するサイトカインの毒性が劇的に低下することが示される。
本発明の融合サイトカインの抗腫瘍活性を4種類の腫瘍モデル(P815、RenCa、B16F10およびTC1)において調べた。B6D2マウスにおいて腫瘍を作製し、Ad−融合物(5×108iu)の3回の腫瘍内注射を120日間にわたって行った後、腫瘍増殖およびマウスの生存を評価した。4腫瘍モデルで得られた結果を表7に要約している。
融合サイトカインのin vivoでの抗腫瘍効果は、材料および方法に記載されているような、P815モデルにおける組織学、免疫組織化学またはフローサイトメトリーによる腫瘍内浸潤物の解析とも、先天性免疫エフェクター細胞および適応的免疫エフェクター細胞(流入領域リンパ節における)両方の近位部活性化の解析とも相関していた。それらの結果を表8に示す。
Ad−融合物の免疫アジュバント効果を、TC1転移モデルにおいて評価した。C57B16マウスの肺において転移を確立するために、TC1細胞を静脈内経路により注射した。10日後、いくつかのAd−融合物を鼻腔内経路または気管内経路により投与して、融合タンパク質を肺転移環境で発現させ、さらに、粘膜免疫を誘導した。Ad−mIL−2/IL−18の鼻腔内経路または気管内経路による投与によって、アデノウイルス投与から15日後に処置マウスの膣洗浄液中の総IgA量が促された。鼻腔内投与または気管内投与による総IgAのレベルは、同様であった。さらに、Ad−mIL−2/IL−18投与後の抗アデノウイルス中和抗体の割合は、エンプティーアデノウイルスまたはAd−mIL−2の投与後よりもずっと低い。これらの結果は、これらのベクターに対する体液性免疫応答が低いことから融合物をコードするアデノウイルスベクターの再投与が容易になる可能性があるということを示しているという点において重要である。
IL−15含有Ad構築物は、実施例1に記載している(mIL−2/mIL−15、mIL−15/mIL−2、mIL−7/mIL−15、mIL−15/mIL−7、mIL−15/mIL−21、mIL−21/mIL−15)。さらに、mIL−15とmプロIL−18(K89A)との融合も、材料および方法および実施例1に記載されている同じ構築スキームを使用して行った。注目すべきは、IL−15が融合物のNH2末端に存在する構築物(mIL−15/mIL−2、mIL−15/mIL−7、mIL−15/mプロIL−18(K89A)およびmIL−15/mIL−21)において、IL−15構成要素が、成熟ネズミIL−15とインフレームで融合されるIL−2ペプチドシグナルを含んでなるように設計される(配列番号5で示されるように)ことである。対照Ad−mIL−15もIL−2のペプチドシグナルの前に成熟IL−15を含んでなる。IL−15含有融合物の発現は、材料および方法に記載されているように、ウエスタンブロットにより、異なるAd−ベクターに感染したA549細胞において測定した。感染A549細胞の培養培地に高レベルで分泌されたmIL−15/mIL−7、mIL−21/mIL−15およびmIL−15/mプロIL−18(K89A)融合物を除く、大半のIL−15含有融合物ならびにAd−mIL−15で、低発現および分泌レベルを検出した。
組換えサイトカインの有用性から、サイトカイン生物学ならびにそれらの臨床応用が研究されるようになった。明らかになっている1つの態様は、多量のサイトカインの全身注射が、通常、血液漏出症候群に起因するかまたはそれを伴うかなりの毒性を伴うことである。その全身毒性に加え、IL−2の半減期が短いことによりその治療価値も制限される。文献で報告されている毒性と半減期が短いという問題を克服するための1つのアプローチが、IL−2と抗体(IL−2免疫サイトカイン)または半減期の長いタンパク質とを融合し、その融合物により体内の独特の抗原/受容体を標的化することである。本発明は、異なるアプローチにおいて、先天性免疫系を刺激するサイトカインを、適応的免疫応答を促進するサイトカインと組み合わせることを目指して、一連のサイトカイン融合タンパク質を提供する。IFNg、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18およびIL−21をはじめとする種々のサイトカインをIL−2と遺伝子融合し、E1およびE3欠失アデノウイルス発現系を用いて作製して、それらのin vitroおよびin vivo生物学的特性および腫瘍内注射後の抗腫瘍活性を検討した。これらのうち、いくつかの融合サイトカインが、融合物に関与する2つのサイトカインの生物活性の維持、重要な毒性の低減を含む興味深い特性を示した(例えば、mIL2/プロIL18およびmIL7/IL2)。さらに、本発明は、記載した多くのAd−融合サイトカイン(例えば、Ad−mIL−7/IL−2、Ad−mIL−21/mIL−2、Ad−mIFNg/mIL−2およびAd−mIL−2/mプロIL−18)が種々の起源の腫瘍の治療に効果的であることを示している。
Claims (27)
- 下式を有する、融合タンパク質:
Y−X
[式中、XはIL−2を表し、YはIL−7を表す]。 - 前記IL−2が、その対応する天然型IL−2と比べて細胞傷害性の減弱を示す変異型IL−2であり、
ここで、前記変異型IL−2が、
(a) その天然型IL−2の42位のフェニルアラニン残基がリジン残基で置換されている変異体F42K;
(b) その天然型IL−2の38位のアルギニン残基がアラニン残基で置換されている変異体R38A;
(c) その天然型IL−2の20位のアスパラギン酸残基がイソロイシン残基で置換されている変異体D20I;
(d) その天然型IL−2の88位のアスパラギン残基がグリシン残基で置換されている変異体N88G;
(e) その天然型IL−2の88位のアスパラギン残基がアルギニン残基で置換されている変異体N88R;
(f) その天然型IL−2の126位のグルタミン残基がメチオニン残基で置換されている変異体Q126M;および
(g) (a)〜(f)のいずれかの組合せ
からなる群から選択される、請求項1に記載の融合タンパク質。 - 配列番号1または2で示したいずれかのアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含んでなり、かつ、免疫応答を増強する活性を有する、請求項1または2に記載の融合タンパク質。
- 配列番号1または2で示したいずれかのアミノ酸配列と100%同一であるアミノ酸配列を含んでなる、請求項3に記載の融合タンパク質。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする、核酸分子。
- 請求項5に記載の核酸分子を含有する、ベクター。
- 1以上の細菌プラスミド、バクテリオファージ、酵母エピソーム、人工染色体由来であるか、またはバキュロウイルス、パポバウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、ポックスウイルス、泡沫状ウイルスおよびレトロウイルスからなる群から選択されるウイルス由来である、請求項6に記載のベクター。
- アデノウイルスベクターである、請求項7に記載のベクター。
- E1領域の代わりに挿入され、CMVプロモーターの制御下に置かれた請求項5に記載の核酸分子を含んでなるE1−およびE3−欠失複製欠損アデノウイルスベクターである、請求項8に記載のベクター。
- (i)腫瘍増殖阻害剤および/または(ii)それに対する免疫応答が望まれる少なくとも1つの抗原、をコードする1以上の導入遺伝子をさらに含んでなる、請求項6〜9のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記腫瘍増殖阻害剤がCDアーゼ活性とUPRTアーゼ活性の両方を有する2ドメイン酵素をコードする融合タンパク質である、請求項10に記載のベクター。
- 前記抗原がE5、E6、E7、L1およびL2からなる群から個別にまたは組み合わせて選択されるHPV抗原である、請求項10に記載のベクター。
- 前記HPV抗原が初期HPV−16 E6および/またはE7抗原の膜結合型非発癌性変異体である、請求項12に記載のベクター。
- 請求項5に記載の核酸分子または請求項6〜13のいずれか一項に記載のベクターを含んでなる、感染性ウイルス粒子。
- 請求項14に記載の感染性ウイルス粒子を生産するための方法であって、
(a) 請求項6〜13のいずれか一項に記載のウイルスベクターを好適な細胞系統に導入する工程、
(b) 前記細胞系統を、前記感染性ウイルス粒子を生産させるのに好適な条件下で培養する工程、および
(c) 前記細胞系統の培養物から生産された感染性ウイルス粒子を回収する工程、
を含んでなる、方法。 - (d) 前記回収された感染性ウイルス粒子を精製する工程
をさらに含んでなる、請求項15に記載の方法。 - 請求項5に記載の核酸分子または請求項6〜13のいずれか一項に記載のベクターまたは請求項14に記載の感染性ウイルス粒子を含んでなる、宿主細胞。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の融合タンパク質を生産するための方法であって、請求項6〜13のいずれか一項に記載のベクターまたは請求項14に記載の感染性ウイルス粒子を好適な宿主細胞に導入すること、トランスフェクト宿主細胞または感染宿主細胞を産生すること、前記トランスフェクト宿主細胞または感染宿主細胞を宿主細胞の増殖に好適な条件下でin-vitro培養すること、および、その後、前記培養物から前記融合タンパク質を回収すること、さらに、前記回収された融合タンパク質を精製することを含む、方法。
- 有効量の、請求項1〜4のいずれか一項に記載の融合タンパク質、請求項6〜13のいずれか一項に記載のベクター、請求項14に記載の感染性ウイルス粒子、請求項17に記載の宿主細胞またはそれらのいずれかの組合せと、医薬上許容されるビヒクルとを含んでなる、医薬組成物。
- 癌または感染症を治療または予防に用いられる、請求項19に記載の医薬組成物。
- 固形腫瘍内にまたは固形腫瘍に近接して投与される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記融合タンパク質、前記ベクター、前記感染性ウイルス粒子、前記宿主細胞または前記組成物が1以上の導入遺伝子または導入遺伝子産物と組み合わせて投与される、請求項20または21に記載の医薬組成物。
- ヒトまたは動物生物体の治療に用いられる、請求項19に記載の医薬組成物。
- 動物またはヒト生物体において免疫応答を増強するために用いられる、請求項19に記載の医薬組成物。
- 動物またはヒト生物体において樹状細胞の成熟を促進するという目的のために用いられる、請求項19に記載の医薬組成物。
- 動物またはヒト生物体においてNKT細胞を活性化するという目的のために用いられる、請求項19に記載の医薬組成物。
- 動物またはヒト生物体において投与した際に、個々のX構成要素および/またはY構成要素を投与した際に見られる細胞傷害性と比べて細胞傷害性の減弱をもたらすための、請求項19に記載の医薬組成物。
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