JP2020513855A - 標的免疫寛容 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年3月15日に出願された米国仮特許出願第62/471,509号に対する優先権を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
a)例えば、ドナー標的と優先的に結合し(レシピエント抗原への結合と比較して優先的)、ドナーからの移植組織、例えば、臓器に対する部位特異的免疫特権の提供に有用である、ドナー特異的標的化部分;または
b)例えば、対象標的組織と優先的に結合し(対象非標的組織と比較して優先的)、例えば、自己免疫障害において)望ましくない免疫攻撃を受けている対象組織に対する部位特異的免疫特権の提供に有用である、組織特異的標的化部分;から選択される
1)特異的標的化部分及び
(a)免疫細胞阻害分子結合/調節部分(ICIM結合/調節部分と本明細書で称する);
(b)免疫抑制性免疫細胞結合/調節部分(IIC結合/調節部分と本明細書で称する);または
(c)治療化合物の一部として、例えば、標的の近くに、標的の免疫系による攻撃を阻害するもしくは最小限に抑える物質を提供することにより、免疫抑制性局所微小環境を促進する、エフェクター結合/調節部分(SM結合/調節部分と本明細書で称する)から選択される、
2)エフェクター結合/調節部分を含む、操作多重特異性化合物、例えば、操作二重特異性分子、例えば、操作二重特異性抗体分子を含む。
1)特異的標的化部分、例えば、ドナー特異的標的化部分(ドナー標的と結合し、ドナーからの移植組織、例えば、臓器に対する部位特異的免疫特権の提供に有用である)または組織特異的標的化部分(対象組織標的と結合し、例えば、自己免疫障害において、望ましくない免疫攻撃を受けている対象組織に対する部位特異的免疫特権の提供に有用である);及び
2)免疫細胞上のエフェクター分子、例えば、阻害性受容体、例えば、PD−1に結合するICIM結合/調節部分を含むエフェクター結合/調節部分を含む、操作多重特異性化合物、例えば、操作二重特異性分子、例えば、操作二重特異性抗体分子を含み、その標的への特異的標的化部分の結合、及び免疫細胞上のエフェクター分子へのICIM結合/調節部分の結合の際に、免疫細胞活性、例えば、免疫攻撃を開始する免疫細胞の能力が、例えば、免疫細胞上にあるエフェクター分子のクラスター形成に応じた阻害性シグナルを通して、下方制御される。いくつかの実施形態では、操作多重特異性化合物は、2を超える、例えば限定されないが3または4つの特定の分子と結合するように、追加の結合部分を含む。
R1−−−リンカー領域A−R2またはR3−リンカー領域B−R4を有し、
式中、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、エフェクター結合/調節部分、例えば、ICIM結合/調節部分、IIC結合/調節部分、もしくはSM結合/調節部分;特異的標的化部分を含む;または存在しない;ただし、エフェクター結合/調節部分及び特異的標的化部分が存在することを条件とする。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本実施形態が関係する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本実施形態の説明及び請求において、以下の用語及び他に本出願を通して参照される用語は、定義が提供される場合、それがどのように定義されるかにしたがって使用されるだろう。
MEDTKESNVKTFCSKNILAILGFSSIIAVIALLAVGLTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHT
SLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKTRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHSTYVFLMVLFSLVLFTVAIIGLLIFHKPSYFWKDMV(配列番号1)からの成熟形態を含む。
本明細書に記載の方法及び化合物は、免疫細胞の表面上にある阻害性受容体と直接結合し、これを活性化して、例えば、免疫攻撃を媒介する免疫細胞の能力を低下させるもしくは排除する、または実質的に排除する、ICIM結合/調節部分を含むエフェクター結合/調節部分を有する治療化合物を提供する。ICIM結合/調節部分の標的化実体への結合は、免疫細胞応答の部位特異的または局所下方制御を促進する、例えば、標的化部分に対する結合部位を有する場所に実質的に限局する。ゆえに、正常な全身免疫機能は、実質的に保持される。いくつかの実施形態では、ICIM結合/調節部分は、阻害性免疫チェックポイント分子カウンターリガンド分子、例えば、阻害性免疫チェックポイント分子の天然リガンド(例えば、PD−L1またはHLA−G)、または天然リガンドのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ICIM結合/調節部分は、機能性抗体分子、例えば、阻害性免疫チェックポイント分子と結合するscFv結合ドメインを含む機能性抗体分子を含む。
例示的な阻害分子(例えば、阻害性免疫チェックポイント分子)(そのカウンターリガンドも一緒である)を表1に見出すことができる。この表は、例示的なICIM結合部分が結合することができる分子を列挙する。
プログラムされた細胞死タンパク質1(しばしばPD−1と称される)は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する細胞表面受容体である。PD−1は、T細胞及びB細胞、骨髄系細胞、樹状細胞、単球、T制御性細胞、iNK T細胞を含むがこれらに限定されない他の細胞タイプ上に発現される。PD−1は、2つのリガンド、PD−L1及びPD−L2に結合し、阻害性免疫チェックポイント分子である。同族リガンド、PD−L1またはPD−L2との結合は、抗原負荷MCHとT細胞上のT細胞受容体との結合の状況において、T細胞の活性化及び機能を最小限に抑えるまたは予防する。PD−1の阻害性効果は、リンパ節の抗原特異的T細胞のアポトーシス(プログラムされた細胞死)の促進及び制御性T細胞(抑制性T細胞)のアポトーシスの減少の両方を含むことができる。
KIR2DL4、LILRB1、及びLILRB2は、T細胞、NK細胞、及び骨髄系細胞上に見出される阻害分子である。HLA−Gは、それぞれに対するカウンターリガンドである。
FCRL1〜6は、一般的に、B細胞活性化または機能を阻害する。これらの1型膜貫通糖タンパク質は、異なる組み合わせの5種の免疫グロブリン様ドメインから構成され、各タンパク質は、3〜9ドメインからなり、FCRLタンパク質全部を通して保存される個々のドメインタイプはない。一般に、FCR発現は、リンパ球に限定され、Bリンパ球にて主に発現する。一般的に、FCRLは、B細胞の活性化を抑制するように機能する。
エフェクター結合/調節部分は、ブチロフィリンのアゴニストまたはアンタゴニストを含むことができる。いくつかの実施形態では、エフェクター結合/調節部分は、刺激性のまたは機能性BTN1A1分子、BTN2A2分子、BTNL2分子、またはBTNL1分子。
いくつかの実施形態では、治療化合物は、部位特異的免疫特権を提供する標的化部分により媒介される部位で、免疫抑制細胞、例えば、免疫抑制性T細胞と結合する、これを活性化する、または保持するエフェクター結合/調節部分、例えば、IIC結合/調節部分を含む。IIC結合/調節部分、例として、例えば、scFv結合ドメインを含む、抗体分子を含むIIC結合/調節部分は、免疫抑制細胞タイプ、例えば、Treg、例えば、Foxp3+CD25+Tregと結合する。臓器、組織または特異的細胞タイプ寛容は、標的臓器近位のTregの圧倒的な増加及び浸潤を伴う;実施形態では、本明細書に記載の方法及び化合物は、この生理学的状態を、人工的に再現し、模倣する。Tregの蓄積の際に、免疫抑制性微小環境が作り出され、これは免疫系から関心対象の臓器を保護するように機能する。
GARPは、活性化Tregの表面上に発現される潜在型TGF−ベータに対する膜タンパク質受容体である(Tran et al.2009PNAS106:13445及びWang et al.2009PNAS106:13439)。いくつかの実施形態では、治療化合物は、可溶性GARP及びGARP発現細胞、例えば活性化ヒトTregの一方または両方と結合するIIC結合実体、ならびに関心対象の標的組織に対して治療化合物を標的とする標的化部分を含む。GARP結合因子を含むIIC結合/調節部分は、例えば、抗GARP抗体分子、例えば、抗GARP scFvドメインを含むIIC結合/調節部分を含む。理論により束縛されることを望まないが、GARP結合因子を含む治療化合物は、GARP発現Tregの、治療化合物の標的化部分により標的とされる部位、例えば、移植片または臓器傷害の部位での蓄積に作用すると考えられている。再度、理論により束縛されることを望まないが、GARP結合因子を含む治療化合物は、可溶性GARPの臓器傷害の部位での蓄積に作用することもできると考えられ、これは、TGFB1、免疫抑制性サイトカインと、局所様式で結合し、これを活性化する機能を果たすだろう(Fridrich et al.2016 PLoS One11:e0153290;doi:10.1371/journal.pone.0153290及びHahn et al.2013 Blood15:1182)。ゆえに、GARP結合因子を含むエフェクター結合/調節部分は、IIC結合/調節部分またはSM結合/調節部分のいずれとしても作用することができる。
いくつかの実施形態では、エフェクター結合/調節部分は、Tregの表面上に発現されるCTLA4と結合する、例えば、抗体分子、例えば、scFvドメインを含む。治療分子は、CTLA4+Tregを標的部位にて蓄積または保持し、局所免疫抑制の結果を伴う。
GITR(CD357)は、Treg上に存在する細胞表面マーカーである。GITR−GITRL相互作用の遮断により、Treg機能は維持される。いくつかの実施形態では、治療化合物は、GITR発現Treg細胞と結合するIIC結合実体及び関心対象の標的組織に対して治療化合物を標的とする標的化部分を含む。
エフェクター結合/調節部分は、刺激性のBTNL2分子を含むことができる。理論により束縛されることを望まないが、刺激性のBNL2分子は、Treg細胞を誘導すると考えられている。
治療化合物は、例えば、標的の近くに、標的の免疫系による攻撃を阻害するまたは最小限に抑える物質を提供することにより、免疫抑制性局所微小環境を促進するエフェクター結合/調節部分を含むことができ、これは本明細書ではSM結合/調節部分と称される。
本明細書に記載の治療化合物及び方法は、対象へのドナー組織の移植と併せて使用することができ、ドナー移植組織の拒絶反応を最小限に抑える、ドナー移植組織に対する免疫エフェクター細胞が媒介する損傷を最小限に抑える、ドナー移植組織の許容を延長する、またはドナー移植組織の機能性寿命を延長することができる。組織は、異種移植または同種移植組織であることができる。移植された組織は、臓器、例えば、肝臓、腎臓、心臓、膵臓、胸腺、皮膚または肺の全部または一部を含むことができる。実施形態では、本明細書に記載の治療化合物は、全身免疫抑制の必要性を低下させる、または排除する。本明細書に記載の治療化合物及び方法は、GVHDを処置するためにも使用することができる。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、エフェクター結合/調節部分として、PD−L1分子を含む治療化合物でコーティングされる。
本明細書に記載の治療化合物及び方法を使用して、望ましくない自己免疫応答、例えば、1型糖尿病、多発性硬化症、心筋炎、白斑、脱毛症、炎症性腸疾患(IBD、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎)、シェーグレン症候群、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、強皮症/全身性硬化症(SSc)または関節リウマチにおける自己免疫応答を有するまたはこれを有するリスクがある対象を処置することができる。いくつかの実施形態では、処置は、自己免疫攻撃を受けている、またはそのリスクがある対象組織の拒絶反応を最小限に抑える、該対象組織に対する免疫エフェクター細胞が媒介する損傷を最小限に抑える、該対象組織の寿命を延長する。表3は、いくつかの自己免疫適応症に関する標的分子及び臓器/細胞タイプを提供する。標的分子は、標的化部分が結合する標的である。
治療化合物は、エフェクター結合/調節部分と機能的に関連する特異的標的化部分を含む。いくつかの実施形態では、特異的標的化部分及びエフェクター結合/調節部分は、互いに共有結合または非共有結合により連結している、例えば、一方を他方に共有結合または非共有結合的に直接連結している。他の実施形態では、特異的標的化部分及びエフェクター結合/調節部分は、例えば、共有結合的にまたは非共有結合的に、リンカー部分を通して連結している。例えば、融合ポリペプチドの場合、特異的標的化部分を含むポリペプチド配列及びポリペプチド配列は、互いに直接連結するかまたは1つもしくは複数のリンカー配列を通して連結することができる。いくつかの実施形態では、リンカー部分は、ポリペプチドを含む。リンカーは、しかしながら、ポリペプチドに限られない。いくつかの実施形態では、リンカー部分は、他の骨格、例えば、非ペプチドポリマー、例えば、PEGポリマーを含む。いくつかの実施形態では、リンカー部分は、粒子、例えば、ナノ粒子、例えば、ポリマーナノ粒子を含むことができる。いくつかの実施形態では、リンカー部分は、分岐状分子、またはデンドリマーを含むことができる。しかしながら、実施形態では、標的結合の非存在下でクラスター形成をもたらす、エフェクター結合/調節部分がICIM結合/調節部分(エフェクター様PD−1と結合する)を含む構造は、それらが標的結合の非存在下でクラスター形成を引き起こす可能性があるために回避されるべきである。ゆえに、実施形態では、治療化合物は、例えば、ICIMのコピーが、標的結合の非存在下でのクラスター形成が最小限に抑えられるまたは実質的に排除される、もしくは排除されるほど十分に制限される、あるいは実質的な全身免疫抑制が生じないほど十分に最小限に抑えられる構造を有する。
1.a)標的特異的結合ポリペプチドを含む特異的標的化部分;
1.b)標的リガンド結合分子を含む特異的標的化部分;
1.c)抗体分子を含む特異的標的化部分;
1.d)一本鎖抗体分子、例えば、scFvドメインを含む特異的標的化部分;または
1.e)抗体分子の軽鎖もしくは重鎖可変領域の第一を含む特異的標的化部分、ここで他の可変領域は、第一と共有結合的にまたは非共有結合的に会合する;
及び
2.a)エフェクター特異的結合ポリペプチドを含むエフェクター結合/調節部分;
2.b)エフェクターリガンド結合分子を含むエフェクター結合/調節部分;
2.c)抗体分子を含むエフェクター結合/調節部分;
2.d)一本鎖抗体分子、例えば、scFvドメインを含むエフェクター結合/調節部分;または
2.e)抗体分子の軽鎖もしくは重鎖可変領域の第一を含むエフェクター結合/調節部分、ここで他の可変領域は、共有結合的にまたは非共有結合的に第一と会合している、
を含むポリペプチド、例えば、融合ポリペプチドを含む。
R1−−−リンカー領域A−R2
R3−−−リンカー領域B−−−R4を含み、
式中、
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、エフェクター結合/調節部分、例えば、ICIM結合/調節部分、IIC結合/調節部分、もしくはSM結合/調節部分;特異的標的化部分を含む;または存在せず;
リンカー領域A及びリンカーBは、互いに会合することができる部分を含み、例えば、リンカーA及びリンカーBは、それぞれFc部分を含む、ただしエフェクター結合/調節部分及び特異的標的化部分が存在することを条件とする。
R1は、エフェクター結合/調節部分、例えば、ICIM結合/調節部分、IIC結合/調節部分、もしくはSM結合/調節部分を含む、または存在しない;
R2は、特異的標的化部分を含む、または存在しない;
R3は、エフェクター結合/調節部分、例えば、ICIM結合/調節部分、IIC結合/調節部分、もしくはSM結合/調節部分を含む、または存在しない;
R4は、特異的標的化部分を含む、または存在しない;
リンカー領域A及びリンカーBは、互いに会合することができる部分を含み、例えば、リンカーA及びリンカーBは、それぞれFc部分を含む、ただしR1またはR3のうちの一方が存在する及びR2またはR4のうちの一方が存在することを条件とする。
R1は、特異的標的化部分を含む、または存在しない;
R2は、エフェクター結合/調節部分、例えば、ICIM結合/調節部分、IIC結合/調節部分、もしくはSM結合/調節部分を含む、または存在しない;
R3は、特異的標的化部分を含む、または存在しない;
R4は、エフェクター結合/調節部分、例えば、ICIM結合/調節部分、IIC結合/調節部分、もしくはSM結合/調節部分を含む、または存在しない;
リンカー領域A及びリンカーBは、互いに会合することができる部分を含み、例えば、リンカーA及びリンカーBは、それぞれFc部分を含む、ただしR1またはR3のうちの一方が存在する及びR2またはR4のうちの一方が存在することを条件とする。
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、免疫細胞、例えば、T細胞もしくはB細胞上の阻害性受容体、例えば、PD−L1分子もしくは機能性抗PD−1抗体分子(PD−1のアゴニスト)を活性化するエフェクター結合調節部分;特異的標的化部分を含む;または存在しない;
ただし、エフェクター結合部分及び特異的標的化部分が存在することを条件とする。
R1及びR3は、独立して、免疫細胞、例えば、T細胞またはB細胞上の阻害性受容体、例えば、PD−L1分子または機能性抗PD−1抗体分子(PD−1のアゴニスト)を活性化するエフェクター結合調節部分を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む。
R1及びR3は、独立して、機能性抗PD−1抗体分子(PD−1のアゴニスト)を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む。
R1及びR3は、独立して、特異的標的化部分、例えば、抗組織抗原抗体を含み;
R2及びR4は、独立して、機能性抗PD−1抗体分子(PD−1のアゴニスト)、例えば、scFv分子を含む。
R1及びR3は、独立して、PD−L1分子(PD−1のアゴニスト)を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含み;
いくつかの実施形態では、リンカーA及びリンカーBは、Fc部分(例えば、自己対合Fc部分)を含む。
R1及びR3は、独立して、特異的標的化部分、例えば、抗組織抗原抗体を含み;
R2及びR4は、独立して、PD−L1分子(PD−1のアゴニスト)を含む。
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、ATPもしくはAMPなどの免疫応答を調節する物質、例えば、可溶性分子を、調節する、例えば、これと結合し、これを阻害する、隔離する、分解するもしくはそうでなければ中和するSM結合/調節部分、例えば、CD39分子もしくはCD73分子;特異的標的化部分を含む;または存在しない;ただし、SM結合/調節部分及び特異的標的化部分が存在することを条件とする。
R1及びR3は、独立して、ATPもしくはAMPなどの免疫応答を調節する物質、例えば、可溶性分子を、調節する、例えば、これと結合し、これを阻害する、隔離する、分解するもしくはそうでなければ中和するSM結合/調節部分、例えば、CD39分子もしくはCD73分子を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む。
R1及びR3は、独立して、CD39分子またはCD73分子を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む。
R1及びR3は、それぞれ、CD39分子を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む;
R1及びR3は、それぞれ、CD73分子を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む。
R1及びR3のうちの一方は、CD39分子を含み、他方は、CD73分子を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む。
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、HLA−G分子;特異的標的化部分を含む;または存在しない;
ただし、HLA−G分子及び特異的標的化部分が存在することを条件とする。
R1及びR3は、それぞれ、HLG−A分子を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む。
R1及びR3は、それぞれ、刺激性抗LILRB1抗体分子を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む。
R1及びR3は、それぞれ、刺激性抗KIR2DL4抗体分子を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む。
R1及びR3は、それぞれ、刺激性抗LILRB2抗体分子を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む。
R1及びR3は、それぞれ、刺激性抗NKG2A抗体分子を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む。
R1及びR3のうちの一方が、拮抗性抗LILRB1抗体分子、刺激性抗KR2DL4抗体分子、及び刺激性抗NKG2A抗体分子から選択される第一の部分を含み、他方がこれらから選択される異なる部分を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む。
R1及びR3のうちの一方が、拮抗性抗LILRB1抗体分子を含み、他方が、刺激性抗KR2DL4抗体分子を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む。
R1及びR3のうちの一方が、拮抗性抗LILRB1抗体分子を含み、他方が、刺激性抗NKG2A抗体分子を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む。
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、B細胞上の阻害性受容体、例えば、抗FCRL抗体分子、例えば、刺激性抗FCRL抗体分子を活性化するエフェクター結合調節部分;特異的標的化部分を含む;または存在しない;
ただし、エフェクター結合部分及び特異的標的化部分が存在することを条件とする。
R1及びR3は、それぞれ、刺激性抗FCRL抗体分子を含み;
R2及びR4は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む。
R1及びR3は、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対する抗体分子を含み;
R2及びR4は、それぞれ、抗FCRL抗体分子、例えば、刺激性抗FCRL抗体分子、例えば、scFv分子を含む。
R1、R2、R3及びR4のうちの1つが、抗BCR抗体分子、例えば、拮抗性抗BCR抗体分子を含み、1つが抗FCRL抗体分子を含み、1つが特異的標的化部分を含む。
R1、R2、R3及びR4のうちの1つが、抗BCR抗体分子、例えば、拮抗性抗BCR抗体分子及び抗FCRL抗体分子を含む二重特異性抗体分子を含み、1つが特異的標的化部分を含む;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、
i)T細胞活性、拡大、もしくは機能を最小化もしくは阻害する、エフェクター結合/調節部分、例えば、ICIM結合/調節部分、IIC結合/調節部分、ICSM結合/調節部分、もしくはSM結合/調節部分(T細胞エフェクター結合/調節部分);
ii)B細胞活性、拡大、もしくは機能を最小化もしくは阻害するエフェクター結合/調節部分、例えば、ICIM結合/調節部分、IIC結合/調節部分、ICSM結合/調節部分、もしくはSM結合/調節部分(B細胞エフェクター結合/調節部分);
iii)特異的標的化部分を含む;または
iv)存在しない;
ただし、T細胞エフェクター結合/調節部分、B細胞エフェクター結合/調節部分、及び特異的標的化部分が存在することを条件とする。
本明細書の他の箇所に考察するように、特異的標的化及びエフェクター結合/調節部分は、リンカー領域により連結されることができる。本明細書に記載の任意のリンカー領域を、リンカーとして使用することができる。例えば、リンカー領域A及びBは、Fc領域を含むことができる。いくつかの実施形態では、治療化合物は、自己会合することができるリンカー領域を含む。いくつかの実施形態では、治療化合物は、自己会合を最小限に抑える部分を有するリンカー領域を含み、典型的にはリンカー領域A及びリンカー領域Bは、ヘテロ二量体である。リンカーは、グリシン/セリンリンカーも含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、1つまたは複数のGGGGS(配列番号6)の反復を含むことができる。いくつかの実施形態では、リンカーは、1、2、3、4、または5反復を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、GGGGSGGGGS(配列番号7)を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、GGGGSGGGGSGGGGS(配列番号8)を含む。これらのリンカーは、本明細書に提供する治療化合物または組成物のいずれにおいても使用することができる。
鎖1:nt−VH1−CH1−CH2−CH3−リンカーA−scFv[VL2−リンカーB−VH2]−ct
鎖2:nt−VH1−CH1−CH2−CH3−リンカーA−scFv[VL2−リンカーB−VH2]−ct
鎖3:nt−VL1−CL−ct
鎖4:nt−VL1−CL−ct、
を含む4本のポリペプチド鎖から構成され、
式中、鎖1及び2は、互いに同一であり、鎖3及び4は、互いに同一であり、
式中、鎖1は、鎖2とホモ二量体を形成し;鎖3及び4は、鎖1及び鎖2と会合する。つまり、各軽鎖が各重鎖と会合するとき、VL1はVH1と会合し、CLはCH1と会合して、2つの機能性Fabユニットを形成する。いずれの特定の理論にも束縛されないが、各scFvユニットは、VL2及びVH2が本明細書に提供するリンカー(例えば、GGGGSG(配列番号6)、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号9)、GGGGSGGGGSGGGGS(配列番号8)またはGGGGSGGGGS(配列番号7)でタンデムにて共有結合的に連結するために、本質的に機能性である。リンカーA及びリンカーBの配列は、互いに独立しており、同一または異なる場合があり、本出願を通して別様に記載されている。ゆえに、いくつかの実施形態では、リンカーAは、GGGGS(配列番号6)GGGGSGGGGS(配列番号7)、GGGGSGGGGSGGGGS(配列番号8)、またはGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号9)を含む。いくつかの実施形態では、リンカーBは、GGGGS(配列番号6)GGGGSGGGGS(配列番号7)、GGGGSGGGGSGGGGS(配列番号8)、またはGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号9)を含む。scFvは、NT−VH2−VL2−CTまたはNT−VL2−VH2−CT配向に配置されてよい。NTまたはntは、タンパク質のN末端を表し、CTまたはctは、タンパク質のC末端を表す。CH1、CH2、及びCH3は、IgG Fc領域からのドメインであり、CLは、定常軽鎖を表し、これは、カッパまたはラムダファミリー軽鎖のいずれかであることができる。他の定義は、当該技術分野で通常使用される方法を表す。
いくつかの実施形態では、治療分子の構成要素は、参照分子に由来するまたはこれをベースとし、例えば、ヒトにおいて使用するための治療分子の場合、天然に生じるヒトポリペプチドに由来する。例えば、いくつかの実施形態では、CD39分子、CD73分子、細胞表面分子結合因子、ドナー特異的標的化部分、エフェクターリガンド結合分子、ICIM結合/調節部分、IIC結合/調節部分、阻害性免疫チェックポイント分子リガンド分子、阻害分子カウンターリガンド分子、SM結合/調節部分、特異的標的化部分、標的リガンド結合分子、または組織特異的標的化部分の全部または一部が、天然に生じるヒトポリペプチドをベースとするまたはこれに由来することができる。例えば、PD−L1分子は、ヒトPD−L1配列をベースとするまたはこれに由来することができる。
a)例えば、ヒトポリペプチドの天然に生じる形態の、活性部分の全部もしくは一部を含む;
b)例えば、データベース、例えば、2017年1月11日のGenBankデータベースに現れる配列を有するヒトポリペプチド、疾患状態と関連しないヒトポリペプチドの天然に生じる形態の、活性部分の全部もしくは一部を含む;
c)a)もしくはb)の配列から1、2、3、4、5、10、20、もしくは30個以下のアミノ酸残基で異なる配列を有するヒトポリペプチドを含む;
d)a)もしくはb)の配列から1、2、3、4、5 10、20、もしくは30%以下のそのアミノ酸残基で異なる配列を有するヒトポリペプチドを含む;
e)a)もしくはb)の配列から実質的に異ならない配列を有するヒトポリペプチドを含む;または
f)a)もしくはb)の配列を有するヒトポリペプチドから、生物学的活性、例えば、免疫応答を亢進もしくは阻害する能力において、実質的に異ならないc)、d)、もしくはe)の配列を有するヒトポリペプチドを含む。
(a)ICIM結合/調節部分;(b)IIC結合/調節部分;または(c)SM結合/調節部分から選択される2つ以上を含むことができる。いくつかの実施形態では、例えば、治療化合物は、複数、例えば、2つの、ICIM結合/調節部分(これらは同一であるかまたは異なる);例として、PD−1を活性化するもしくは刺激する2つ;複数、例えば、2つの、IIC結合/調節部分;(これらは同一であるかまたは異なる);または複数、例えば、2つの、SM結合/調節部分(これらは同一であるかまたは異なる)を含むことができる。いくつかの実施形態では、治療化合物は、ICIM結合/調節部分及びIIC結合/調節部分;ICIM結合/調節部分及びSM結合/調節部分;IIC結合/調節部分及びSM結合/調節部分を含むことができる。いくつかの実施形態では、治療化合物は、複数の標的化部分を含む。いくつかの実施形態では、標的化部分は、同一であるかまたは異なることができる。
別の態様では、本実施形態は、薬学的に許容され得る担体と共に製剤化された本明細書に記載の治療化合物を含む組成物、例えば、薬学的に許容され得る組成物を提供する。本明細書で用いる場合、「薬学的に許容され得る担体」には、生理的に適合性であるありとあらゆる溶媒、分散媒体、等張剤、及び吸収遅延剤などが含まれる。
1.治療化合物であって、
a)例えば、ドナー標的と優先的に結合する、ドナー特異的標的化部分;または
b)例えば、対象の標的組織と優先的に結合する、組織特異的標的化部分;から選択される
i)特異的標的化部分及び
(a)免疫細胞阻害分子結合/調節部分(ICIM結合/調節部分);
(b)免疫抑制性免疫細胞結合/調節部分(IIC結合/調節部分);または
(c)治療化合物の一部として、例えば、前記標的の近くに、前記標的の免疫系による攻撃を阻害するもしくは最小限に抑える物質を提供することにより、免疫抑制性局所微小環境を促進する、エフェクター結合/調節部分(SM結合/調節部分)から選択される、
ii)エフェクター結合/調節部分を含む、前記治療化合物。
R1―――リンカー領域A−R2またはR3−リンカー領域B−R4を有し、
式中、
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、エフェクター結合/調節部分、例えば、ICIM結合/調節部分、IIC結合/調節部分、もしくはSM結合/調節部分;特異的標的化部分を含む;または存在しない;ただし、エフェクター結合/調節部分及び特異的標的化部分が存在することを条件とする、実施形態1に記載の治療化合物。
R1及びR3が、独立して、機能性抗PD−1抗体分子(PD−1のアゴニスト)を含み;R2及びR4が、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む、実施形態61に記載の治療化合物。
R1及びR3が、独立して、特異的標的化部分、例えば、抗組織抗原抗体を含み;R2及びR4が、独立して、機能性抗PD−1抗体分子(PD−1のアゴニスト)を含む、実施形態73及び74のいずれかに記載の治療化合物。
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して:免疫応答を調節する物質、例えば、可溶性分子、例えば、ATPまたはAMPを、調節する、例えば、これと結合し、これを阻害する、隔離する、分解するもしくはそうでなければ中和するSM結合/調節部分、例えば、CD39分子もしくはCD73分子;特異的標的化部分を含む;または存在しない;ただし、SM結合/調節部分及び特異的標的化部分が存在することを条件とする、実施形態73及び74のいずれかに記載の治療化合物。
R1及びR3が、独立して、CD39分子またはCD73分子を含み;
R2及びR4が、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む、実施形態61に記載の治療化合物。
R1及びR3が、それぞれCD39分子を含み;
R2及びR4が、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む、実施形態77に記載の治療化合物。
R1及びR3が、それぞれ、CD73分子を含み;
R2及びR4が、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む、実施形態61または77に記載の治療化合物。
R1及びR3のうちの一方が、CD39分子を含み、他方が、CD73分子を含み;
R2及びR4が、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む、実施形態61に記載の治療化合物。
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、HLA−G分子;特異的標的化部分を含む;または存在しない;
ただし、HLA−G分子及び特異的標的化部分が存在することを条件とする、実施形態61に記載の治療化合物。
R1及びR3が、それぞれ、HLG−A分子を含み;
R2及びR4が、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む、実施形態61または81に記載の治療化合物。
R1及びR3が、それぞれ、刺激性抗LILRB1抗体分子を含み;
R2及びR4が、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む、実施形態81及び82のいずれかに記載の治療化合物。
R1及びR3が、それぞれ、刺激性抗KIR2DL4抗体分子を含み;及び
R2及びR4が、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む、実施形態81及び82のいずれかに記載の治療化合物。
R1及びR3が、それぞれ、刺激性抗LILRB2抗体分子を含み;
R2及びR4が、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む、実施形態81〜84のいずれかに記載の治療化合物。
R1及びR3が、それぞれ、刺激性抗NKG2A抗体分子を含み;
R2及びR4が、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む、実施形態81〜84のいずれかに記載の治療化合物。
R1及びR3のうちの一方が、拮抗性抗LILRB1抗体分子、刺激性抗KR2DL4抗体分子、及び刺激性抗NKG2A抗体分子から選択される第一の部分を含み、他方がこれらから選択される異なる部分を含み;
R2及びR4が、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む、実施形態81〜84のいずれかに記載の治療化合物。
R1及びR3のうちの一方が、拮抗性抗LILRB1抗体分子を含み、他方が、刺激性抗KR2DL4抗体分子を含み;
R2及びR4が、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む、実施形態81〜84のいずれかに記載の治療化合物。
R1及びR3のうちの一方が、拮抗性抗LILRB1抗体分子を含み、他方が、刺激性抗NKG2A抗体分子を含み;
R2及びR4が、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む、実施形態81〜84のいずれかに記載の治療化合物。
R1、R2、R3及びR4のうちの1つが、抗BCR抗体分子、例えば、拮抗性抗BCR抗体分子を含み、1つが抗FCRL抗体分子を含み、1つが特異的標的化部分を含む、実施形態81〜84のいずれかに記載の治療化合物。
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して:
i)エフェクター結合/調節部分、例えば、ICIM結合/調節部分、IIC結合/調節部分、またはSM結合/調節部分、これはT細胞活性、拡大、または機能を最小限に抑えるまたは阻害する(T細胞エフェクター結合/調節部分);
ii)エフェクター結合/調節部分、例えば、ICIM結合/調節部分、IIC結合/調節部分、またはSM結合/調節部分、これはB細胞活性、拡大、または機能を最小限に抑えるまたは阻害する(B細胞エフェクター結合/調節部分);
iii)特異的標的化部分を含む;または
iv)存在しない;ただし、T細胞エフェクター結合/調節部分、B細胞エフェクター結合/調節部分、及び特異的標的化部分が存在することを条件とする、実施形態81〜84のいずれかに記載の治療化合物。
R1、R2、R3、及びR4のうちの1つが、刺激性抗PD−1抗体を含み、1つがHLA−G分子を含む、実施形態92に記載の治療化合物。
R1、R2、R3、及びR4のうちの1つが、SM結合/調節部分、例えば、CD39分子またはCD73分子を含む、実施形態92〜93に記載の治療化合物。
R1、R2、R3、及びR4のうちの1つが、制御性免疫細胞、例えば、Treg細胞またはBreg細胞と結合する、これを活性化する、または維持する実体を含む、実施形態92〜94のいずれかに記載の治療化合物。
R1、R2、R3、及びR4のうちの1つが、刺激性抗PD−1抗体を含むかまたは1つがHLA−G分子を含む、実施形態92〜95のいずれかに記載の治療化合物。
R1、R2、R3、及びR4のうちの1つが、刺激性抗PD−1抗体を含み、1つがHLA−G分子を含み、1つがCD39分子またはCD73分子を含む、実施形態96に記載の治療化合物。
a)標的化部分をコードする配列を含むベクターを提供し、エフェクター結合/調節部分をコードする前記ベクター配列へと挿入して、治療化合物をコードする配列を形成すること;または
b)エフェクター結合/調節部分をコードする配列を含むベクターを提供し、標的化部分をコードする前記ベクター配列へと挿入して、治療化合物をコードする配列を形成すること、
それにより治療化合物をコードする配列を作成することを含む、前記方法。
実施形態306〜310に限られないが、本明細書に提供するいずれかの方法により作成された、治療化合物、または治療化合物をコードする核酸を、獲得すること、例えば、別の実体から受けること;
前記治療化合物、または治療化合物をコードする核酸を、前記対象に投与すること、
それにより前記対象を処置することを含む、前記方法。
HLA標的PD−1刺激治療薬の操作
HLA−A2に特異的な結合ドメインを、BB7.2ハイブリドーマ(ATCC)からのIg重鎖及び軽鎖の可変領域をクローニングし、一本鎖抗体(scFv)へと変換することにより得る。scFvの活性及び特異性を、他のHLA−A対立遺伝子を発現する細胞と比較して、HLA−A2発現細胞へのBB7.2の結合を評価することにより確認することができる。PD−1結合活性のために必要とされる最小PD−L1残基は、アミノ酸68〜114に対応するPD−L1IgVドメインのアミノ酸3’及び5’の必要性を系統的に評価することにより同定される。発現構築物を設計し、タンパク質合成及び精製し、PD−1結合活性をBiacoreにより試験した。PD−L1IgVドメインによりPD−1結合に必要とされる最小限必須アミノ酸は、PD−L1−IgVと称される。BB7.2scFv及びPD−L1−IgV二重特異性分子を生成するために、ドメイン配置はVLBB7.2−VHBB7.2−PD−L1−IgV−IgG4Fcとして、二重特異性一本鎖抗体BB7.2×PD−L1−IgVをコードするDNAフラグメントを合成し、DHFR選択カセットを含有する発現ベクターへとクローニングした。
CD39及び/またはCD73の触媒活性フラグメントを標的化ドメインに融合させる。標的部位での結合及び蓄積の際に、CD39は、ATPをAMPへとリン酸加水分解する。標的部位での結合及び蓄積の際に、CD73は、細胞外AMPをアデノシンへと脱リン酸化する。本明細書での使用に好適なCD39の可溶性触媒活性形態は、ヒト及びマウス血液中を循環することが見出されている、例えば、Yegutkin et al.FASEB J.2012 Sep;26(9):3875−83を参照されたい。可溶性組み換えCD39フラグメントは、Inhibition of platelet function by recombinant soluble ecto−ADPase/CD39,Gayle,et al.,J Clin Invest.1998 May 1;101(9):1851−1859にも記載されている。好適なCD73分子は、せん断応力によるGPIアンカーのタンパク質分解切断または加水分解により内皮細胞の膜から脱落することができるCD73の可溶性形態を含む、例えば、参考文献:Yegutkin G,Bodin P,Burnstock G.Effect of shear stress on the release of soluble ecto−enzymes ATPase and5’−nucleotidase along with endogenous ATP from vascular endothelial cells.Br J Pharmacol 2000;129:921−6を参照されたい。
2つの構築物、1)b−ガラクトシダーゼに融合したヒトPD−1ポリペプチド、これは「酵素ドナー」と称することができる、及び2)b−ガラクトシダーゼに融合したSHP−2ポリペプチド、これは「酵素アクセプター」と称することができる、を安定して発現するJurkat細胞。PD−1抗体を、該細胞と接触させ、PD−1が結合すると、SHP−2がPD−1に動員される。酵素アクセプター及び酵素ドナーは、アッセイすることができる完全に活性なb−ガラクトシダーゼ酵素を形成する。このアッセイを使用して、PD−1シグナル伝達の活性化を示すことができる。
抗マウスMAdCAM抗体/マウスPD−L1分子を含む二重特異性融合分子を、2つの配向で発現させた。第一の配向は、マウスPD−L1をその重鎖のC末端で融合させた抗マウスMAdCAM IgGからなる。第二の配向は、Ig FcドメインのN末端で融合したマウスPD−L1と、c末端で融合した抗マウスMAdCAM scFvからなる。両方の分子は、哺乳類の発現系で十分に発現されることがわかった。また、分子がそれぞれの結合パートナーであるMAdCAMまたはPD−1に両方の配向で同時に結合できることもわかった。これらの結果は、PD−L1に融合した抗MAdCAM抗体からなる分子が、PD−L1がFcにNまたはC末端で融合する構成で発現され、適切な機能的結合活性を保持できることを実証する。
簡潔には、免疫吸着プレートを、マウスPD−1を用いて、PBS pH7.4中1ug/mLの濃度、75ul/ウェルでコーティングし、一晩4℃でインキュベートした。ウェルを、0.05%Tween−20を含有するPBS pH7.4(洗浄緩衝液)で3回洗浄し、次いで、200ul/ウェル1%BSAを含むPBS pH7.4(ブロック緩衝液)を用いて、2時間室温でブロックした。洗浄緩衝液で3回洗浄した後、N末端またはC末端のいずれかにPD−1アゴニストプロトタイプを含む2つの二重特異性分子を、1%BSA及び0.05%Tween−20含有PBS(アッセイ緩衝液)中1nM、10nM、及び100nMに希釈した。希釈した物質を、マウスPD−1でコーティングプレートに、75ul/ウェルで1時間にわたり室温で加えた。洗浄緩衝液で3回洗浄した後、マウスMAdCAMを、プレートに75ul/ウェルで、アッセイ緩衝液中10nMの濃度にて1時間にわたり室温で加えた。洗浄緩衝液で3回洗浄した後、ヤギビオチン化抗マウスMAdCAMポリクローナル抗体を、アッセイ緩衝液中0.5ug/mLに希釈し、これをプレートに75ul/ウェルで1時間にわたり室温で加えた。洗浄緩衝液で3回洗浄した後、高感度ストレプトアビジンHRPをアッセイ緩衝液中に1:5000で希釈し、これをプレートに75ul/ウェルで15分間にわたり室温で加えた。洗浄緩衝液で3回洗浄し、洗浄緩衝液(tween−20を含まない)で1回洗浄した後、アッセイを、TMBを用いて展開し、1N HCLで停止させた。OD450nmを測定した。実験には、マウスPD−1の非存在下でプレート/ブロックに対する非特異的結合のための適切な対照、ならびにマウスPD−1及びマウスMAdCAM間で架橋を形成することができない、無MAdCAM対照、及び単一特異性対照を含んだ。
PD−1アゴニスト抗体を模倣する二重特異性分子を試験して、PD−1アゴニズムがT細胞を阻害できることを実証した。簡潔には、7週齢の雌C57LB/6マウスを屠殺し、その脾細胞を単離した。脾細胞をConAに3日間曝露し、次いでPD−1型分子、これはこの例では抗ヒトIgGを使用してプレートに係留されたPD−L1二重特異性分子とした、の存在下または非存在下で抗CD3に曝露した。次いで、T細胞をPD−L1二重特異性分子に導入した。PD−1抗体を模倣するPD−L1は、T細胞アゴニストであり、T細胞活性化を阻害すると見出された。同じ実験を、MAdCAMコーティングプレートと相互作用することによりプレートに係留された抗MAdCAM抗体と融合したPD−L1二重特異性分子を使用して繰り返した。PD−1アゴニストの模倣体、PD−L1/抗MAdCAM抗体は、T細胞活性の効果的なアゴニストであることが見出された。これらの結果は、PD−1抗体/MAdCAM抗体融合タンパク質を模倣する二重特異性分子は、分子の端にてMAdCAM抗体成分を介して該分子が捕捉されると、初代マウスT細胞芽細胞へと機能的な阻害性シグナルを発することができることを実証する。
ベータ−ガラクトシダーゼ酵素ドナーに融合したヒトPD−1とベータ−ガラクトシダーゼ酵素アクセプターに融合したSHP−2の両方を発現するJurkat細胞をプレートの試験条件に加え、2時間インキュベートした。アゴニストPD−1抗体は、シグナル伝達とSHP−2の動員、酵素の補完、及び活性ベータ−ガラクトシダーゼ酵素の形成を誘導する。ベータ−ガラクトシダーゼ基質を追加し、化学発光を標準的な発光プレートリーダーで測定することができる。アゴニズムは化学発光によって測定され、測定される化学発光が多いほどアゴニズムが大きいことを示す。
PD−1欠損マウスを、PD−1に対する免疫応答を生成する条件下でマウスPD−1を用いて、免疫化した。マウスPD−1と結合する54ハイブリドーマを生成し、同定した。実施例4及び6に記載の方法にしたがって、異なるハイブリドーマによって産生された抗体を、T細胞アゴニズムに関して分析した。54個のハイブリドーマのうち、少なくとも6個がPD−1アゴニストとして同定された。抗体はPD−1への結合についても試験され、PD−L1結合部位と同じ部位で結合することが見出された。
ヒト抗体scFvファージライブラリーを、反復選択ラウンドにわたって、組み換えヒト、マウス、及びカニクイザルPD−1タンパク質に対してパンニングして、PD−1の3つの前述の種オルソログを全て認識する抗体クローンについて富化した。scFvクローンは、nt−VH−リンカー−VL−ctフォーマットで構成し、pIIIコートタンパク質を介してM13ファージ表面に融合させた。選択後、CHO細胞の細胞表面に発現したヒト、マウス、及びカニクイザルPD−1への結合について、クローンscFvをスクリーニングした。3つの細胞表面発現PD−1種オルソログ全てに対して交差反応性であることが判明したクローンを、標準的な分子生物学技術を使用して、各分子が合計4本のポリペプチド鎖(2本の重鎖、及び2本の軽鎖)から構成されたヒトIgG1フォーマットへと変換した。提供するように、2本の軽鎖は、互いに同一であり、2本の重鎖は互いに同一であった。
Claims (74)
- 治療化合物であって、
a)例えば、ドナー標的と優先的に結合する、ドナー特異的標的化部分;または
b)例えば、対象の標的組織と優先的に結合する、組織特異的標的化部分;から選択される
i)特異的標的化部分及び
(a)免疫細胞阻害分子結合/調節部分(ICIM結合/調節部分);
(b)免疫抑制性免疫細胞結合/調節部分(IIC結合/調節部分);または
(c)治療化合物の一部として、例えば、前記標的の近くに、前記標的の免疫系による攻撃を阻害するもしくは最小限に抑える物質を提供することにより、免疫抑制性局所微小環境を促進する、エフェクター結合/調節部分(SM結合/調節部分)から選択される、
ii)エフェクター結合/調節部分を含む、前記治療化合物。 - 前記エフェクター結合/調節部分が、阻害性受容体と直接結合し、これを活性化する、請求項1に記載の治療化合物。
- 前記エフェクター結合/調節部分が、阻害性免疫チェックポイント分子である、請求項2に記載の治療化合物。
- 前記エフェクター結合/調節部分が、免疫細胞により発現される、請求項3に記載の治療化合物。
- 前記免疫細胞が、望ましくない免疫応答に寄与する、請求項4に記載の治療化合物。
- 前記免疫細胞が、疾患病理の原因となる、請求項4に記載の治療化合物。
- 前記治療化合物が標的に前記標的化部分を通して結合する時、前記治療化合物が標的に前記標的化部分を通して結合しない時よりも、前記治療分子の、前記エフェクター結合/調節が結合する前記分子を刺激する能力が、より大きい、例えば、2、5、10、100、500、または1,000倍大きい、請求項1に記載の治療化合物。
- 前記治療化合物が標的に前記標的化部分を通して結合する時、前記治療化合物が標的に前記標的化部分を通して結合しない時よりも、前記治療分子の、前記エフェクター結合/調節が結合する前記分子を刺激する能力が、10、100、500、または1,000倍大きい、請求項1に記載の治療化合物。
- 前記治療化合物の治療有効量で、前記エフェクター結合/調節部分が結合する前記分子の著しい、全身刺激化が見られる、請求項1に記載の治療化合物。
- 前記治療化合物の治療有効量で、前記エフェクター結合/調節部分が結合する前記分子の前記刺激化が、実質的に前記標的化部分が結合する標的部位においてのみ生じる、請求項1に記載の治療化合物。
- 前記標的化部分が、抗MAdCAM抗体を含み、前記エフェクター結合/調節部分が、抗PD−1抗体を含む、請求項1に記載の治療化合物。
- 前記エフェクター結合/調節部分のその同族リガンドへの結合が、前記エフェクター結合/調節部分の前記同族リガンドへの内因性カウンターリガンドの結合を、60、50、40、30、20、10、または5%未満阻害する、請求項1に記載の治療化合物。
- 前記エフェクター結合/調節部分の前記同族リガンドへの結合が、前記エフェクター結合/調節分子の前記同族リガンドのアンタゴニズムを実質的にもたらさない、1に記載の治療化合物。
- 前記エフェクター結合/調節部分が、ICIM結合/調節部分を含む、請求項1に記載の治療化合物。
- 前記エフェクター結合/調節部分が、阻害性免疫チェックポイント分子リガンド分子を含むICIM結合/調節部分を含む、請求項14のいずれかに記載の治療化合物。
- 前記阻害性免疫分子カウンターリガンド分子が、PD−L1分子を含む、請求項15のいずれかに記載の治療化合物。
- 前記ICIMが、前記阻害性免疫分子カウンターリガンド分子が、PD−1、KIR2DL4、LILRB1、LILRB、またはCTLA−4から選択される同族阻害性免疫チェックポイント分子と結合する、請求項14に記載の治療化合物。
- 前記ICIMが、抗体である、請求項17に記載の治療化合物。
- 前記ICIMが、PD−1、KIR2DL4、LILRB1、LILRB、またはCTLA−4に結合する抗体を含む、請求項18に記載の治療化合物。
- 前記抗体が、PD−1に結合する抗体である、請求項19に記載の治療化合物。
- 前記抗体が、PD−1に結合する抗体であり、PD−1アゴニストである、請求項19に記載の治療化合物。
- 前記抗体が、PD−1に結合する抗体であり、標的部位で係留するとき、PD−1アゴニストである、請求項19に記載の治療化合物。
- 前記エフェクター結合/調節部分が、細胞表面阻害分子に対する機能性抗体分子を含むICIM結合/調節部分を含む、請求項1に記載の治療化合物。
- 前記細胞表面阻害分子が、阻害性免疫チェックポイント分子である、請求項1に記載の治療化合物。
- 前記阻害性免疫チェックポイント分子が、PD−1、KIR2DL4、LILRB1、LILRB2、CTLA−4から選択されるか、または表1から選択される、請求項24に記載の化合物。
- 第二のエフェクター結合/調節部分をさらに含む、請求項1に記載の治療化合物。
- 前記第二のエフェクター結合/調節部分が、前記エフェクター結合/調節部分とは異なる標的と結合する、請求項26に記載の治療化合物。
- 前記第二のエフェクター結合/調節部分が、IIC結合/調節部分を含む、請求項26または27に記載の治療化合物。
- 前記第二のエフェクター結合/調節部分が、SM結合/調節部分を含む、請求項26または27に記載の治療化合物。
- 前記エフェクター結合/調節部分が、IIC結合/調節部分を含む、請求項1に記載の治療化合物。
- 前記エフェクター結合/調節部分が、IIC結合/調節部分を含み、これが免疫抑制性免疫細胞を前記標的部位で増加させる、動員するまたは蓄積させる、請求項1に記載の治療化合物。
- 前記エフェクター結合/調節部分が、免疫抑制性免疫細胞上の細胞表面分子と結合するまたは特異的に結合する細胞表面分子結合因子を含む、請求項1に記載の治療化合物。
- 前記エフェクター結合/調節部分が、免疫抑制性免疫細胞上の細胞表面分子と結合するまたは特異的に結合する細胞表面分子リガンド分子を含む、請求項1に記載の治療化合物。
- 前記エフェクター結合/調節部分が、免疫抑制性免疫細胞上の細胞表面分子と結合する抗体分子を含む、請求項1に記載の治療化合物。
- 前記免疫抑制性免疫細胞が、T制御性細胞、例えばFoxp3+CD25+T制御性細胞を含む、請求項31〜34のいずれかに記載の治療化合物。
- 前記エフェクター結合/調節部分が、SM結合/調節部分を含む、請求項1に記載の治療化合物。
- SM結合/調節部分が、免疫抑制性局所微小環境を促進する、請求項36に記載の治療化合物。
- 前記SM結合/調節部分が、CD39分子を含む、請求項36に記載の治療化合物。
- 前記SM結合/調節部分が、CD73分子を含む、請求項36に記載の治療化合物。
- 前記SM結合/調節部分が、抗CD39分子を含む、請求項36に記載の治療化合物。
- 前記SM結合/調節部分が、抗CD73抗体分子を含む、請求項36に記載の治療化合物。
- 前記化合物が、N末端からC末端方向で式:
R1−−−リンカー領域A−R2またはR3−リンカー領域B−R4を有し、
式中、
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、エフェクター結合/調節部分、例えば、ICIM結合/調節部分、IIC結合/調節部分、もしくはSM結合/調節部分;特異的標的化部分を含む;または存在しない;
ただし、エフェクター結合/調節部分及び特異的標的化部分が存在することを条件とする、請求項1に記載の治療化合物。 - リンカー領域A及びリンカー領域BのそれぞれがFc領域を含む、請求項42に記載の治療化合物。
- R1及びR2のうちの1つが抗PD−1抗体であり、R1及びR2のうちの1つが、抗MAdCAM抗体である、請求項42に記載の治療化合物。
- R1のうちの1つが、抗PD−1抗体であり、1つのR2が、抗MAdCAM抗体である、請求項42に記載の治療化合物。
- R1のうちの1つが、抗MAdCAM抗体であり、1つのR2が、抗PD−1抗体である、請求項42に記載の治療化合物。
- R3及びR4のうちの1つが、抗PD−1抗体であり、R3及びR4のうちの1つが、抗MAdCAM抗体である、請求項42に記載の治療化合物。
- R3のうちの1つが、抗PD−1抗体であり、1つのR4が、抗MAdCAM抗体である、請求項42に記載の治療化合物。
- R3のうちの1つが、抗MAdCAM抗体であり、1つのR4が、抗PD−1抗体である、請求項42に記載の治療化合物。
- 前記リンカーが、存在しない、請求項44〜49のいずれかに記載の治療化合物。
- 前記リンカーが、Fc領域である、請求項44〜49のいずれかに記載の治療化合物。
- 前記リンカーが、グリシン/セリンリンカーである、請求項44〜49のいずれかに記載の治療化合物。
- 前記PD−1抗体が、PD−1アゴニストである、請求項44〜49のいずれかに記載の治療化合物。
- 式中、
R1及びR3が、独立して、機能性抗PD−1抗体分子(PD−1のアゴニスト)を含み;R2及びR4が、独立して、特異的標的化部分、例えば、組織抗原に対するscFv分子を含む、請求項44に記載の治療化合物。 - 式中、
R1及びR3が、独立して、特異的標的化部分、例えば、抗組織抗原抗体を含み;R2及びR4が、独立して、機能性抗PD−1抗体分子(PD−1のアゴニスト)を含む、請求項52〜53のいずれかに記載の治療化合物。 - 前記治療化合物が、PD−1アゴニストを含む、先行請求項のいずれかに記載の治療化合物。
- 前記標的化部分が、MAdCAMに結合する認識部分を含む、先行請求項のいずれかに記載の治療化合物。
- 前記標的化部分が、MAdCAMに結合するまたは特異的に結合する抗体を含む、先行請求項のいずれかに記載の治療化合物。
- 前記標的化部分が、MAdCAMに結合するまたは特異的に結合する抗体を含み、前記エフェクター結合/調節部分が、PD−1に結合する抗体を含む、先行請求項のいずれかに記載の治療化合物。
- 炎症性腸疾患を有する対象を処置する方法であって、請求項1〜59のいずれかに記載の治療化合物を前記対象に投与して前記炎症性腸疾患を処置することを含む、前記方法。
- 炎症性腸疾患を有する前記対象が、クローン病を有する、請求項60に記載の方法。
- 炎症性腸疾患を有する前記対象が、潰瘍性大腸炎を有する、請求項60に記載の方法。
- 自己免疫性肝炎を有する対象を処置する方法であって、請求項1〜59のいずれかに記載の治療化合物を前記対象に投与して前記自己免疫性肝炎を処置することを含む、前記方法。
- 原発性硬化性胆管炎を処置する方法であって、請求項1〜59のいずれかに記載の治療化合物を前記対象に投与して前記原発性硬化性胆管炎を処置することを含む、前記方法。
- 1型糖尿病を処置する方法であって、請求項1〜59のいずれかに記載の治療化合物を前記対象に投与して前記1型糖尿病を処置することを含む、前記方法。
- 移植対象を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜59のいずれかに記載の治療化合物を前記対象に投与し、それにより移植(レシピエント)対象を処置することを含む、前記方法。
- 移植されたドナー組織を有する対象におけるGVHDを処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜59のいずれかに記載の治療化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 自己免疫障害を有する、または有するリスクがある、もしくは有するリスクが高い対象を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜59のいずれかに記載の治療化合物(を投与し、それにより前記対象を処置することを含む、前記方法。
- 請求項1〜59のいずれかに記載の治療化合物をコードする核酸。
- 請求項69に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項59に記載の核酸または請求項70に記載のベクターを含む細胞。
- 請求項71に記載の細胞を培養して前記治療化合物を作成することを含む、治療化合物の作成方法。
- 請求項1〜59に記載の治療化合物をコードする核酸配列の作成方法であって、
a)標的化部分をコードする配列を含むベクターを提供し、エフェクター結合/調節部分をコードする前記ベクター配列へと挿入して、治療化合物をコードする配列を形成すること;または
b)エフェクター結合/調節部分をコードする配列を含むベクターを提供し、標的化部分をコードする前記ベクター配列へと挿入して、治療化合物をコードする配列を形成すること、
それにより治療化合物をコードする配列を作成することを含む、前記方法。 - 前記対象が、自己免疫障害を有し、前記治療化合物が、前記自己免疫障害の自己抗原性ペプチドまたはポリペプチド特徴を含まない、例えば、前記対象がそれに対して自己抗体を有するペプチドまたはポリペプチドを含まない、請求項60〜73のいずれかに記載の方法。
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