CN115073581A - 用于扩增t调节性细胞的白细胞介素-2突变蛋白 - Google Patents

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Abstract

本文提供了IL‑2突变蛋白、IL‑2突变蛋白Fc融合分子、抗IL‑2抗体和包含结合于IL‑2细胞因子的抗IL‑2抗体的复合物，所述这些物质优先扩增和活化T调节性细胞并且易于大规模生产。本文还提供了缺乏效应功能或效应功能有大幅减少并且尽管缺乏N297处的糖基化，但仍具有高稳定性的变异人IgG1 Fc分子。本文还提供了当在哺乳动物细胞中表达时被糖基化的连接肽。本文还提供了本发明组合物的制备和使用方法。

Description

用于扩增T调节性细胞的白细胞介素-2突变蛋白
本申请是原案申请日为2016年5月4日、申请号为201680033372.1(国际申请号为PCT/US2016/030843)、发明名称为“用于扩增T调节性细胞的白细胞介素-2突变蛋白”的专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年4月10日提出的美国临时申请No.62/146,136的权益，该申请以引用的方式整体并入本文中。
发明背景
IL-2结合三个跨膜受体子单元：IL-2Rβ和IL-2Rγ，IL-2Rβ和IL-2Rγ在IL-2结合后一起活化胞内信号传导事件；和CD25(IL-2Rα)，CD25用于稳定IL-2与IL-2Rβγ之间的相互作用。由IL-2Rβγ递送的信号包括PI3-激酶、Ras-MAP-激酶和STAT5通路的信号。
T细胞需要CD25的表达，以对组织中典型地存在的低浓度IL-2起反应。表达CD25的T细胞包括对抑制自体免疫发炎来说必不可少的FOXP3+调节性T细胞(Treg细胞)和已活化以表达CD25的FOXP3-T细胞两种细胞。FOXP3-CD25+ T效应细胞(Teff)可以是CD4+或CD8+细胞，两种细胞都可能促进发炎、自体免疫、器官移植排斥反应或者移植物抗宿主疾病。IL-2刺激的STAT5信号传导对于正常T-reg细胞生长和存活以及高FOXP3表达来说是关键的。
在共同拥有的WO 2010/085495中，描述了使用IL-2突变蛋白优先扩增或刺激Treg细胞。当向受试者施用时，对Treg细胞的作用可用于治疗炎症性和自体免疫性疾病。虽然其中描述的IL-2突变蛋白可用于在体内扩增Treg而非Teff细胞，但希望产生具有最适宜作为人治疗剂的性质的IL-2突变蛋白。
发明概要
本文描述了具有高产率可制造性并具有药理学活性的IL-2突变蛋白、抗IL-2抗体和抗IL-2抗体/IL-2复合物。在尝试产生此类分子用作人治疗剂的过程中，出现了许多意外且不可预知的观察结果。本文所述的组合物和方法由此尝试产生。
本文所述的IL-2突变蛋白具有相对较低的对IL-2突变蛋白和/或内源性IL-2产生免疫反应的可能性且提供Treg优先扩增和活化。此外，在某些实施方案中，IL-2突变蛋白与例如抗体Fc等分子融合，此在向受试者施用时增加血清半衰期。IL-2突变蛋白具有短血清半衰期(对于皮下注射，3至5小时)。本文所述的示例性IL-2突变蛋白Fc融合物在人中具有至少1天、至少3天、至少5天、至少10天、至少15天、至少20天或至少25天的半衰期。此对IL-2突变蛋白的药物动力学的作用允许减少IL-2突变蛋白治疗剂的剂量或给药频率更低。
此外，当产生医药大分子时，必须考虑大量产生大分子的能力，同时最小化聚集和最大化分子的稳定性。IL-2突变蛋白Fc融合分子证明此类特性。
另外，在某些实施方案中，IL-2突变蛋白Fc融合蛋白含有IgG1Fc区。当希望废除IgG1的效应功能(例如ADCC活性)时，发现位置297处的天冬酰胺突变成甘氨酸(N297G；EU编号方案)大大提高了纯化效率和生物物理特性，超过产生未糖基化的IgG1 Fc的其它突变。在优选实施方案中，半胱氨酸被工程化成Fc以允许二硫键，二硫键增加含未糖基化Fc的分子的稳定性。未糖基化Fc的适用性超过IL-2突变蛋白Fc融合物范围。因此，本文中提供了含Fc的分子、Fc融合物和抗体，所述物质包含N297G取代和任选地一个或多个额外残基取代成半胱氨酸。
在一个方面，本发明提供了一种人白细胞介素-2(IL-2)突变蛋白，所述突变蛋白包含与SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列至少90％一致的氨基酸序列，其中所述IL-2突变蛋白具有至少一个选自L12G、L12K、L12Q、L12S、Q13G、E15A、E15G、E15S、H16A、H16D、H16G、H16K、H16M、H16N、H16R、H16S、H16T、H16V、H16Y、L19A、L19D、L19E、L19G、L19N、L19R、L19S、L19T、L19V、D20A、D20E、D20F、D20G、D20T、D20W、M23R、R81A、R81G、R81S、R81T、D84A、D84E、D84G、D84I、D84M、D84Q、D84R、D84S、D84T、S87R、N88A、N88D、N88E、N88F、N88G、N88M、N88R、N88S、N88V、N88W、V91D、V91E、V91G、V91S、I92K、I92R和E95G的突变，且在体外分析与人源化小鼠(用CD34+造血干细胞重建的NSG小鼠)中都相对于其它T细胞或NK细胞优先刺激T调节性细胞。在一个实施方案中，所述突变蛋白与SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列至少95％一致。在另一实施方案中，所述突变蛋白与SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列至少97％一致。在另一实施方案中，所述突变蛋白的氨基酸序列与SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的不同之处仅仅在于C125A和选自L12G、L12K、L12Q、L12S、Q13G、E15A、E15G、E15S、H16A、H16D、H16G、H16K、H16M、H16N、H16R、H16S、H16T、H16V、H16Y、L19A、L19D、L19E、L19G、L19N、L19R、L19S、L19T、L19V、D20A、D20E、D20F、D20G、D20T、D20W、M23R、R81A、R81G、R81S、R81T、D84A、D84E、D84G、D84I、D84M、D84Q、D84R、D84S、D84T、S87R、N88A、N88D、N88E、N88F、N88G、N88M、N88R、N88S、N88V、N88W、V91D、V91E、V91G、V91S、I92K、I92R和E95G的一个位置。在另一实施方案中，所述突变蛋白的氨基酸序列与SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的不同之处仅仅在于C125A和选自D20E、D20G、D20W、D84A、D84S、H16D、H16G、H16K、H16R、H16T、H16V、I92K、I92R、L12K、L19D、L19N、L19T、N88D、N88R、N88S、V91D、V91G、V91K和V91S的一个位置。
在另一方面，本发明提供一种Fc融合蛋白，所述Fc融合蛋白包含Fc和如上所述的人IL-2突变蛋白。在一个实施方案中，Fc是人IgG1 Fc。在另一实施方案中，人IgG1 Fc包含一个或多个改变所述Fc的效应功能的突变。在另一实施方案中，人IgG1包含N297处的取代。在另一实施方案中，N297处的取代是N297G。在另一实施方案中，Fc融合蛋白包含所述人IgGFc的C端赖氨酸的取代或缺失。在另一实施方案中，所述人IgG Fc的C端赖氨酸缺失。在另一实施方案中，连接子连接所述蛋白质的Fc部分和人IL-2突变蛋白部分。在另一实施方案中，连接子是GGGGS(SEQ ID NO:5)、GGNGT或(SEQ ID NO:6)和YGNGT(SEQ ID NO:7)。在另一实施方案中，连接子是GGGGS(SEQ ID NO:5)。在另一实施方案中，IL-2突变蛋白进一步包含当在哺乳动物细胞中表达时改变所述Fc融合蛋白的糖基化的氨基酸添加、取代或缺失。在另一实施方案中，IL-2突变蛋白包含T3取代。在另一实施方案中，IL-2突变蛋白包含T3N或T3A取代。在另一实施方案中，IL-2突变蛋白包含T3N取代。在另一实施方案中，IL-2突变蛋白进一步包含S5突变。在另一实施方案中，IL-2突变蛋白进一步包含S5T突变。在另一实施方案中，所述Fc融合蛋白包含Fc二聚体。在另一实施方案中，所述Fc融合蛋白包含两个IL-2突变蛋白。在另一实施方案中，所述Fc融合蛋白包含单个IL-2突变蛋白。
在另一方面，本发明提供了一种分离核酸，所述分离核酸编码如上所述的人IL-2突变蛋白。
在另一方面，本发明提供了一种分离核酸，所述分离核酸编码抗体的Fc部分和如上所述的人IL-2突变蛋白。在一个实施方案中，抗体的所述Fc部分和人IL-2突变蛋白在单个开放阅读框内编码。在另一实施方案中，Fc是人IgG1 Fc。在另一实施方案中，人IgG1 Fc包含一个或多个改变所述Fc的效应功能的突变。在另一实施方案中，人IgG1包含N297处的取代。在另一实施方案中，N297处的取代是N297G。在另一实施方案中，核酸编码所述人IgGFc的C端赖氨酸的取代或缺失。在另一实施方案中，所述人IgG Fc的C端赖氨酸缺失。在另一实施方案中，核酸进一步编码连接抗体的Fc部分和人IL-2突变蛋白的连接子。在另一实施方案中，连接子是GGGGS(SEQ ID NO:5)、GGNGT或(SEQ ID NO:6)和YGNGT(SEQ ID NO:7)。在另一实施方案中，连接子是GGGGS(SEQ ID NO:5)。在另一实施方案中，IL-2突变蛋白进一步包含当在哺乳动物细胞中表达时改变包含所述IL-2突变蛋白的蛋白质的糖基化的氨基酸添加、取代或缺失。在另一实施方案中，IL-2突变蛋白包含T3取代。在另一实施方案中，IL-2突变蛋白包含T3N或T3A取代。在另一实施方案中，IL-2突变蛋白包含T3N取代。在另一实施方案中，IL-2突变蛋白进一步包含S5突变。在另一实施方案中，IL-2突变蛋白进一步包含S5T突变。
在另一方面，本发明提供了一种表达载体，所述表达载体包含可操作地连接至启动子的上述分离核酸。
在另一方面，本发明提供了一种宿主细胞，所述宿主细胞包含上述分离核酸。在一个实施方案中，分离核酸可操作地连接至启动子。在另一实施方案中，所述宿主细胞是原核细胞。在另一实施方案中，宿主细胞是大肠杆菌。在另一实施方案中，所述宿主细胞是真核细胞。在另一实施方案中，宿主细胞是哺乳动物细胞。在另一实施方案中，宿主细胞是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。
在另一方面，本发明提供了一种制备人IL-2突变蛋白的方法，所述方法包括在表达所述启动子的条件下培养如上所述的宿主细胞并从所述培养物收获所述人IL-2突变蛋白。
在另一方面，本发明提供了一种制备Fc融合蛋白的方法，所述方法包括在表达所述启动子的条件下培养如上所述的宿主细胞并从所述培养物收获所述Fc融合蛋白。
在另一方面，本发明提供了一种增加T细胞群体内调节性T细胞(Tregs)与非调节性T细胞的比率的方法，所述方法包括使所述T细胞群体与有效量的如上所述的人IL-2突变蛋白接触。在一个实施方案中，CD3+FoxP3+细胞与CD3+FoxP3-细胞的比率增加。在另一实施方案中，CD3+FoxP3+细胞与CD3+FoxP3-细胞的比率增加至少50％。
在另一方面，本发明提供了一种增加T细胞群体内调节性T细胞(Tregs)与非调节性T细胞的比率的方法，所述方法包括使所述T细胞群体与有效量的如上所述的Fc融合蛋白接触。在一个实施方案中，CD3+FoxP3+细胞与CD3+FoxP3-细胞的比率增加。在另一实施方案中，CD3+FoxP3+细胞与CD3+FoxP3-细胞的比率增加至少50％。
在另一方面，本发明提供了一种增加受试者的外周血内调节性T细胞(Tregs)与非调节性T细胞的比率的方法，所述方法包括施用有效量的如上所述的人IL-2突变蛋白。在一个实施方案中，CD3+FoxP3+细胞与CD3+FoxP3-细胞的比率增加。在另一实施方案中，CD3+FoxP3+细胞与CD3+FoxP3-细胞的比率增加至少50％。
在另一方面，本发明提供了一种增加受试者的外周血内调节性T细胞(Tregs)与非调节性T细胞的比率的方法，所述方法包括施用有效量的如上所述的Fc融合蛋白。在一个实施方案中，CD3+FoxP3+细胞与CD3+FoxP3-细胞的比率增加。在另一实施方案中，CD3+FoxP3+细胞与CD3+FoxP3-细胞的比率增加至少50％。
在另一方面，本发明提供了一种增加受试者的外周血内调节性T细胞(Tregs)与自然杀伤(NK)细胞的比率的方法，所述方法包括施用有效量的如上所述的人IL-2突变蛋白。在一个实施方案中，CD3+FoxP3+细胞与表达CD56和/或CD16的CD3-CD19-淋巴细胞的比率增加。在另一实施方案中，CD3+FoxP3+细胞与表达CD56和/或CD16的CD3-CD19-淋巴细胞的比率增加至少50％。
在另一方面，本发明提供了一种增加受试者的外周血内调节性T细胞(Tregs)与自然杀伤(NK)细胞的比率的方法，所述方法包括施用有效量的如上所述的Fc融合蛋白。在一个实施方案中，CD3+FoxP3+细胞与表达CD56和/或CD16的CD3-CD19-淋巴细胞的比率增加。在另一实施方案中，CD3+FoxP3+细胞与表达CD56和/或CD16的CD3-CD19-淋巴细胞的比率增加至少50％。
在另一方面，本发明提供了一种治疗患有炎症性或自体免疫性疾病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如上所述的IL-2突变蛋白或治疗有效量的如上所述的Fc融合蛋白。在一个实施方案中，施用使得减少疾病的至少一种症状。在另一实施方案中，受试者的外周血内调节性T细胞(Tregs)与非调节性T细胞的比率在该施用之后增加。在另一实施方案中，受试者的外周血内调节性T细胞(Tregs)与非调节性T细胞的比率在该施用之后保持基本上相同。在另一实施方案中，炎症性或自体免疫性疾病是狼疮、移植物抗宿主疾病、C型肝炎诱发的血管炎、I型糖尿病、II型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、斑秃、动脉粥样硬化、牛皮癣、器官移植排斥反应、舍格林综合征(
Figure BDA0003630337060000071
Syndrome)、白塞氏病(Behcet's disease)、自然流产、特应性疾病、哮喘或炎症性肠病。
在另一方面，本发明提供了一种多肽，所述多肽包含人IgG1抗体的Fc区，其中所述Fc区包含N297G突变并且人IgG1的所述Fc区与SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列至少90％一致。在一个实施方案中，人IgG1的所述Fc区与SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列至少95％一致。在另一实施方案中，人IgG1的所述Fc区包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列。在另一实施方案中，人IgG1的所述Fc区进一步包含一个或多个使所述多肽稳定的突变。在另一实施方案中，SEQ ID NO:3中所示的一个或多个氨基酸经半胱氨酸取代。在另一实施方案中，SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的V259、A287、R292、V302、L306、V323或I332经半胱氨酸取代。在另一实施方案中，所述Fc区在SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列内包含A287C和L306C取代。在另一实施方案中，所述Fc区在SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列内包含V259C和L306C取代。在另一实施方案中，所述Fc区在SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列内包含R292C和V302C取代。在另一实施方案中，所述Fc区在SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列内包含V323C和I332C取代。
在另一方面，本发明提供了一种抗体，所述抗体包含如上所述的Fc区。
在另一方面，本发明提供了一种Fc融合蛋白，所述Fc融合蛋白包含如上所述的Fc区。
在另一方面，本发明提供了一种包含连接子的多肽，其中所述连接子是GGNGT(SEQID NO:6)或YGNGT(SEQ ID NO:7)。在一个实施方案中，连接子包含N-糖基化。在另一实施方案中，连接子插入所述多肽结构中的环中或置换所述多肽结构中的环。
在另一方面，本发明提供了一种制备未糖基化的含IgG1 Fc的分子的方法，所述方法包括：
a)在哺乳动物细胞培养物中表达编码如上所述的多肽的核酸；以及
b)从所述培养物收获所述未糖基化的含IgG1 Fc的分子。
在另一方面，本发明提供了一种制备当在哺乳动物细胞中表达时未被糖基化的含IgG1 Fc的分子的方法，所述方法包括使所述Fc区中的N297的密码子突变成甘氨酸密码子的步骤。
在另一方面，本发明提供了一种Fc融合蛋白，其中所述Fc融合蛋白的氨基酸序列与图24中所示的人IL-2突变蛋白融合蛋白的氨基酸序列至少90％一致。在一个实施方案中，所述Fc融合蛋白的氨基酸序列与图24中所示的人IL-2突变蛋白融合蛋白的氨基酸序列至少95％一致。在另一实施方案中，所述Fc融合蛋白的氨基酸序列与图24中所示的人IL-2突变蛋白融合蛋白的氨基酸序列至少97％一致。在另一实施方案中，所述Fc融合蛋白的氨基酸序列与图24中所示的人IL-2突变蛋白融合蛋白的氨基酸序列至少99％一致。在另一实施方案中，所述Fc融合蛋白的氨基酸序列与图24中所示的人IL-2突变蛋白融合蛋白的氨基酸序列一致。
在另一方面，本发明提供了一种核酸，所述核酸编码如上所述的Fc融合蛋白。
在另一方面，本发明提供了一种细胞，所述细胞包含如上所述的核酸。
在另一方面，本发明提供了一种制备Fc融合蛋白的方法，所述方法包括在允许如上所述的细胞表达所述Fc融合蛋白的条件下培育所述细胞。
在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的炎症性或自体免疫性病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如上所述的Fc融合蛋白。在一个实施方案中，所述炎症性或自体免疫性病状是狼疮、移植物抗宿主疾病、C型肝炎诱发的血管炎、I型糖尿病、II型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、斑秃、动脉粥样硬化、牛皮癣、器官移植排斥反应、舍格林综合征、白塞氏病、自然流产、特应性疾病、哮喘或炎症性肠病。
在另一方面，本发明提供了一种监测受试者对用如上所述的人白细胞介素-2(IL-2)突变蛋白、如上所述的Fc融合蛋白或如上所述的Fc融合蛋白治疗的反应的方法，所述方法包括检测所述受试者的变化，所述变化是：体温升高、所述受试者的外周血中的CRP增加、所述受试者的外周血中的血小板减少、所述受试者的外周血中的嗜中性白细胞减少或所述受试者的外周血中的白蛋白减少，其中在检测到所述变化之后终止、暂停所述治疗，降低给药频率或降低剂量。在一个实施方案中，所述变化包括：体温升高至少0.5℃、所述受试者的外周血中的CRP增加至少0.2mg/mL、所述受试者的外周血中的血小板减少至少0.8倍、所述受试者的外周血中的嗜中性白细胞减少至少0.8倍或所述受试者的外周血中的白蛋白减少至少0.4倍。
在另一方面，本发明提供了一种分离的抗人IL-2抗体，其中所述抗体：包含与参考抗体的重链可变结构域至少90％一致的重链可变结构域和与所述参考抗体的轻链可变结构域至少90％一致的轻链可变结构域，其中所述参考抗体是9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、221D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11或18H9，且其中所述参考抗体的重链可变结构域和轻链可变结构域分别如图28和图26中所示；或包含有包含参考抗体的重链可变结构域的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域和包含所述参考抗体的轻链可变结构域的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，且其中所述重链CDR和所述轻链CDR分别如图28和图26中所示；或与参考抗体交叉竞争与野生型人IL-2细胞因子结合，其中所述参考抗体是9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、221D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11或18H9。在一个实施方案中，所述抗体包含与参考抗体的重链可变结构域氨基酸序列至少90％一致的重链可变结构域氨基酸序列和与所述参考抗体的轻链可变结构域氨基酸序列至少90％一致的轻链可变结构域氨基酸序列，其中所述参考抗体是9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、221D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11或18H9，且其中所述参考抗体的重链可变结构域氨基酸序列和轻链可变结构域氨基酸序列分别如图28和图26中所示。在另一实施方案中，所述抗体包含与参考抗体的重链可变结构域氨基酸序列至少95％一致的重链可变结构域氨基酸序列和与所述参考抗体的轻链可变结构域氨基酸序列至少95％一致的轻链可变结构域氨基酸序列，其中所述参考抗体是9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、221D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11或18H9，且其中所述参考抗体的重链可变结构域氨基酸序列和轻链可变结构域氨基酸序列分别如图28和图26中所示。在另一实施方案中，所述抗体包含与参考抗体的重链可变结构域氨基酸序列至少97％一致的重链可变结构域氨基酸序列和与所述参考抗体的轻链可变结构域氨基酸序列至少97％一致的轻链可变结构域氨基酸序列，其中所述参考抗体是9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、221D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11或18H9，且其中所述参考抗体的重链可变结构域氨基酸序列和轻链可变结构域氨基酸序列分别如图28和图26中所示。在另一实施方案中，所述抗体包含与参考抗体的重链可变结构域氨基酸序列至少99％一致的重链可变结构域氨基酸序列和与所述参考抗体的轻链可变结构域氨基酸序列至少99％一致的轻链可变结构域氨基酸序列，其中所述参考抗体是9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、221D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11或18H9，且其中所述参考抗体的重链可变结构域氨基酸序列和轻链可变结构域氨基酸序列分别如图28和图26中所示。在另一实施方案中，所述抗体包含参考抗体的重链可变结构域氨基酸序列和所述参考抗体的轻链可变结构域氨基酸序列，其中所述参考抗体是9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、221D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11或18H9，且其中所述参考抗体的重链可变结构域氨基酸序列和轻链可变结构域氨基酸序列分别如图28和图26中所示。在另一实施方案中，所述分离抗体是：人抗体；人源化抗体；嵌合抗体；单克隆抗体；多克隆抗体；重组抗体；抗原结合抗体片段；单链抗体；双链抗体；三链抗体；四链抗体；Fab片段；F(ab’)2片段；结构域抗体；IgD抗体；IgE抗体；IgM抗体；IgG1抗体；IgG2抗体；IgG3抗体；IgG4抗体；或在铰链区中具有至少一个减小形成H链内二硫键的倾向性的突变的IgG4抗体。在另一实施方案中，所述分离抗体包含人IgG1 Fc。在另一实施方案中，所述人IgG1 Fc具有一个或多个改变所述Fc的效应功能的突变。在另一实施方案中，所述人IgG1 Fc包含N297处的取代。在另一实施方案中，所述N297处的取代是N297G。在另一实施方案中，抗体包含所述人IgG Fc的C端赖氨酸的取代或缺失。在另一实施方案中，所述人IgG Fc的C端赖氨酸缺失。在另一实施方案中，所述分离抗体包含人IgG1 Fc。在另一实施方案中，所述人IgG1 Fc具有一个或多个改变所述Fc的效应功能的突变。在另一实施方案中，所述人IgG1 Fc包含N297处的取代。在另一实施方案中，所述N297处的取代是N297G。在另一实施方案中，抗体包含所述人IgG Fc的C端赖氨酸的取代或缺失。在另一实施方案中，所述人IgG Fc的C端赖氨酸缺失。
在另一方面，本发明提供了一种分离复合物，所述分离复合物包含结合于人IL-2细胞因子的如上所述的分离的抗人IL-2抗体。
在另一方面，本发明提供了一种分离核酸，所述分离核酸编码如上所述的分离的抗人IL-2抗体的轻链或重链或者轻链与重链两者。
在另一方面，本发明提供了一种表达载体，所述表达载体包含可操作地连接至启动子的如上所述的分离核酸。
在另一方面，本发明提供了一种宿主细胞，所述宿主细胞包含如上所述的分离核酸。在一个实施方案中，分离核酸可操作地连接至启动子。在另一实施方案中，所述宿主细胞是原核细胞。在另一实施方案中，宿主细胞是大肠杆菌。在另一实施方案中，所述宿主细胞是真核细胞。在另一实施方案中，宿主细胞是哺乳动物细胞。在另一实施方案中，宿主细胞是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。
在另一方面，本发明提供了一种制备抗人IL-2抗体的方法，所述方法包括在表达所述启动子的条件下培养如上所述的宿主细胞并从所述培养物收获所述人IL-2抗体。
在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的炎症性或自体免疫性病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如上所述的抗人IL-2抗体或如上所述的包含分离的抗人IL-2抗体的分离复合物。在一个实施方案中，所述炎症性或自体免疫性病状是狼疮、移植物抗宿主疾病、C型肝炎诱发的血管炎、I型糖尿病、II型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、斑秃、动脉粥样硬化、牛皮癣、器官移植排斥反应、舍格林综合征、白塞氏病、自然流产、特应性疾病、哮喘或炎症性肠病。
图示简单说明
图1在短期刺激分析中，通过与IgG-Fc的C端融合进行的同二聚不改变IL-2突变蛋白的活性，效力降低并且对CD25具有高亲和力。
图2A和图2B测试具有所指示突变并且与Fc杂二聚体一侧的C端融合的IL-2突变蛋白刺激T细胞中的STAT5磷酸化的能力。这些突变蛋白还含有三个赋予对CD25的高亲和力的突变(V69A、N71R、Q74P)。其活性与无Fc融合的IL-2的三种形式(空心符号)相比：WT IL-2、HaWT(对CD25具有高亲和力)(N29S、Y31H、K35R、T37A、K48E、V69A、N71R、Q74P)和HaD(对CD25具有高亲和力并且信号传导活性降低)(N29S、Y31H、K35R、T37A、K48E、V69A、N71R、Q74P、N88D)。展示闸控FOXP3+CD4+和FOXP3-CD4+ T细胞的磷酸化STAT5反应。
图3T细胞子集回应于与Fc杂二聚体融合的IL-2突变蛋白的滴定的增殖。融合蛋白的活性与无Fc融合的IL-2的三种形式(空心符号)相比：WT IL-2、HaWT(对CD25具有高亲和力)(N29S、Y31H、K35R、T37A、K48E、V69A、N71R、Q74P)和HaD(对CD25具有高亲和力并且信号传导活性降低)(N29S、Y31H、K35R、T37A、K48E、V69A、N71R、Q74P、N88D)。
图4NK细胞回应于与Fc杂二聚体融合的IL-2突变蛋白的滴定的增殖。融合蛋白的活性与无Fc融合的IL-2的三种形式(空心符号)相比：WT IL-2、HaWT(对CD25具有高亲和力)(N29S、Y31H、K35R、T37A、K48E、V69A、N71R、Q74P)和HaD(对CD25具有高亲和力并且信号传导活性降低)(N29S、Y31H、K35R、T37A、K48E、V69A、N71R、Q74P、N88D)。
图5T细胞子集回应于与Fc同二聚体融合的IL-2突变蛋白N297G的滴定的增殖。Fc突变蛋白的活性与WT IL-2(空心圆)和Fc.WT(实心圆)相比。赋予对CD25的高亲和力的突变(HaMut1)是V69A和Q74P。
图6NK细胞回应于与Fc同二聚体融合的IL-2突变蛋白N297G的滴定的增殖。Fc突变蛋白的活性与WT IL-2(空心圆)和Fc.WT(实心圆)相比。
图7A和图7B在人源化小鼠中无赋予对CD25的高亲和力的突变的Fc.IL-2突变蛋白促进Treg扩增和FOXP3上调。
图8在人源化小鼠中低周剂量(每只动物0.5μg)Fc.IL-2突变蛋白促进Treg扩增和FOXP3上调，其中相对于Fc.N88D和Fc.WT，观察到Fc.V91K的活性更佳。
图9A Fc.V91K和Fc.N88D通过与CD25缔合而存留在活化T细胞的表面上。
图9B相对于Fc.WT，Fc.V91K和Fc.N88D下的IL-2R信号传导持久
图10A和B食蟹猕猴中Fc.V91K两周和四周给药时间间隔的比较，以及IV和SC给药途径的比较。
图11A-F用
Figure BDA0003630337060000151
Fc.V91K和Fc.N88D的不同给药方案处理的食蟹猕猴中的细胞反应、体温和血清CRP的动力学。
图12A在食蟹猕猴中递增剂量的
Figure BDA0003630337060000152
Fc.V91K或Fc.N88D对Treg细胞、NK细胞、CD4+FOXP3- T细胞和CD8+FOXP3- T细胞的水平的影响。每个数据点表示四只动物的平均峰值反应。
图12B在食蟹猕猴中递增剂量的
Figure BDA0003630337060000153
Fc.V91K或Fc.N88D对Treg细胞和嗜酸性粒细胞的水平的影响。每个数据点表示四只动物的平均峰值反应。
图12C在食蟹猕猴中递增剂量的
Figure BDA0003630337060000154
Fc.V91K或Fc.N88D对Treg细胞和CRP的水平和体温的影响。每个数据点表示四只动物的平均峰值反应。
图12D在食蟹猕猴中递增剂量的
Figure BDA0003630337060000155
Fc.V91K或Fc.N88D对Treg细胞、血小板、嗜中性白细胞和白蛋白的水平的影响。每个数据点表示四只动物的平均峰值反应。右侧y轴倒置以传达相对于给药前的样品，血小板、嗜中性白细胞或白蛋白的减少变化倍数。
图13用Fc.V91K处理的食蟹猕猴中抗药抗体(ADA)发展的动力学。
图14Discovery Studio预测的多种IL-2突变蛋白的IL-2:IL-2Rβ相互作用的ΔΔG结合(kcal/mol)。ΔΔG结合的正值指示与野生型IL-2相比，突变蛋白的结合较弱。N88和D20突变体的ΔΔG结合值很可能低于预测。选择框中所示的突变蛋白。
图15
Figure BDA0003630337060000156
预测的多种IL-2突变体的IL-2:IL-2Rβ相互作用的ΔΔG结合(kcal/mol)。ΔΔG结合的正值指示与WT相比，突变体的结合较弱。选择框中所示的突变蛋白。
图16A和图16B初级人PBMC用100ng/ml OKT3预先活化两天。接着在洗涤三次以去除OKT3抗体之后细胞静置三天。Fc.IL-2突变蛋白融合蛋白的生物活性通过以下操作来测试：在37℃下用IL-2突变蛋白滴定(1nM、100pM、33pM、11pM)刺激这些静置的预先活化的PBMC 10分钟，接着进行标准PHOSFLOWTM(BD,Franklin Lakes,NJ)分析以检测磷酸化STAT5水平。Fc.IL-2突变蛋白的生物活性呈闸控CD4+ T细胞中磷酸化STAT5平均荧光强度(MFI)呈现。突变蛋白作为转染293-6E细胞的上清液分析，并且Fc.IL-2融合蛋白的浓度通过蛋白A结合(OCTET Q
Figure BDA0003630337060000161
Pall forteBIO Co.,Menlo Park,CA)来测定。“pTT5”样品表示来自经空DNA表达载体转染的细胞的上清液部分。A)来自一种供体的T细胞中对滴定的Fc.IL-2突变蛋白融合蛋白的磷酸化STAT5反应。B)两种供体的对33pM Fc.IL-2突变蛋白的分级pSTAT5反应。
图17初级人PBMC用100ng/ml OKT3预先活化两天。接着在洗涤三次以去除OKT3抗体之后细胞静置三天。IL-2突变蛋白的生物活性通过在37℃下用IL-2突变蛋白滴定液刺激这些静置的预先活化的PBMC 10分钟来测试，接着进行标准PHOSFLOWTM(BD,FranklinLakes,NJ)分析以检测磷酸化STAT5水平。IL-2突变蛋白的生物活性呈闸控CD25高CD4+ T细胞中磷酸化STAT5平均荧光强度(MFI)呈现。Fc.IL-2(D20W、C125A)不活化pSTAT5，且此分子和Fc.IL-2(WT、C125A)在各图中作为阳性和阴性对照物展示。两种不同PBMC供体获得一致的结果。
图18总PBMC用100ng OKT3以三百万/毫升活化。在第2天，洗涤细胞三次，并在新鲜培养基中静置五天。接着细胞用CFSE标记并且在二十四孔板中在含IL-2的培养基中以50万/孔进一步培养物七天，接着进行FACS分析。T细胞子集的增殖呈FOXP3-CD4+细胞(A)、FOXP3-CD8+细胞(B)和HELIOS+FOXP3+CD4+(C)的CFSE稀释(中值CFSE荧光)呈现。还展示了HELIOS+FOXP3+CD4+细胞中突变蛋白上调FOXP3的能力(D)。
图19在九十六孔板中MACS分选的CD16+NK细胞与指示的Fc.IL-2突变蛋白的滴定液一起以10万/孔培养三天。在最终十八小时培育期间0.5μCi 3H-胸苷加入每个孔。
图20初级人PBMC用100ng/ml OKT3预先刺激两天。收获细胞，洗涤四次，并在培养基中静置隔夜。接着细胞在37℃下用400pM Fc.IL-2脉冲30分钟。脉冲后，在洗涤一次之后收获T0的细胞，或在12ml温培养基中再洗涤三次并且培养指示时间。为检测细胞相关的Fc.IL-2，将细胞用抗人IgG-FITC(Jackson Immunoresearch,West Grove,PA)和抗CD25-APC(A)染色。为了针对细胞表面保留对突变蛋白进行分级，将在4小时、6小时和24小时时间点的hu IgG MFI值的总和针对两种PBMC供体求平均值(B)。
图21除细胞用100pM Fc.IL-2脉冲外如图20中脉冲-洗涤后的pSTAT5信号保留。
图22细胞表面保留与IL-2R信号传导保留的相关性。通过加上6小时和24小时时间点的hu-IgG MFI值(表面)或pSTAT5 MFI(信号传导)值，将值从0换算到1并将两种供体的换算值求平均值，来计算换算的表面保留值和pSTAT5信号保留值。
图23A和图23B在第0天皮下给与1μg Fc.IL-2突变蛋白之后第四天人源化小鼠(用CD34+造血干细胞重建的NSG小鼠)的血液中CD4T细胞的Treg百分比。(B)Treg富集与pSTAT5信号保留的相关性。通过加上6小时和24小时时间点的pSTAT5 MFI，将值从0换算到1并将两种供体的换算值求平均值，来计算换算的pSTAT5信号保留值。
FIG.24(A)-(P)根据实施例13和14产生和测试的人IL-2突变蛋白融合蛋白的氨基酸序列。粗体字＝前导序列；斜体字＝Fc域(包含N297G和delK突变)；下划线字＝连接子序列；纯文字＝IL-2(包含C125A和所指示的突变)。Fc域、连接子序列和IL-2一起构成蛋白质的成熟形式。
图25(A)-(LL)根据实施例13和14产生和测试的人IL-2突变蛋白融合蛋白的核酸序列。
图26根据实施例15分离和测试的抗体的轻链可变结构域的氨基酸序列。CDR 1、2和3(根据Kabat定义)以粗体和下划线指示；构架区1、2、3和4呈纯文字。
图27(A)-(I)根据实施例15分离和测试的抗体的轻链可变结构域的核酸序列。
图28根据实施例15分离和测试的抗体的重链可变结构域的氨基酸序列。CDR 1、2和3(根据Kabat定义)以粗体和下划线指示；构架区1、2、3和4呈纯文字。
图29(A)-(I)根据实施例15分离和测试的抗体的重链可变结构域的核酸序列。
图30通过单次注射如实施例15中所述的8μg抗IL-2抗体与1.5μg野生型人IL-2的复合物处理的NSG SCID/Hu小鼠中Treg细胞扩增与NK细胞扩增的活化的比率。
发明详述
本文中使用的章节标题仅仅是出于组织的目的，且不应视为限制所述主题。在本说明书中引用的所有参考文献都明确地以引用的方式整体并入本文中。
重组DNA、寡核苷酸合成、组织培养和转型、蛋白质纯化等可以使用标准技术。酶促反应和纯化技术可以根据制造商的说明书或如本领域中通常实现或如本文所述来进行。以下程序和技术一般可以根据本领域中众所周知并且如本说明书中引用和论述的多种通用和更特定的参考文献中所述的常规方法进行。参见例如Sambrook等人,2001,MolecularCloning:A Laboratory Manuel,第3版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,coldSpring Harbor,N.Y.，其以引用的方式并入本文中以达成任何目的。除非提供特定的定义，否则与本文所述的分析化学、有机化学以及医学和药物化学相关的命名法以及实验方法和技术是众所周知并且本领域常用的命名法以及实验方法和技术。化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者治疗可以使用标准技术。
IL-2
本文所述的IL-2突变蛋白是野生型人IL-2的变异体。如本文所用，“野生型人IL-2”、“野生型IL-2”或“WT IL-2”应意指具有以下氨基酸序列的多肽：
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFXQSIISTLT
其中X是C、S、V或A(SEQ ID NO:2)。
变异体可以在野生型IL-2氨基酸序列内含有一个或多个取代、缺失或插入。本文中残基通过一字母氨基酸码，接着IL-2氨基酸位置表示，例如K35是SEQ ID NO:2的位置35处的赖氨酸残基。在本文中取代通过一字母氨基酸码，接着IL-2氨基酸位置，接着进行取代的一字母氨基酸码表示，例如K35A是SEQ ID NO:2的位置35处的赖氨酸残基经丙氨酸残基取代。
IL-2突变蛋白和抗IL-2抗体
本文中提供了优先刺激T调节性(Treg)细胞的人IL-2突变蛋白和抗IL-2抗体。如本文所用，“优先刺激T调节性细胞”意指突变蛋白或抗体促进CD3+FoxP3+ T细胞的增殖、存活、活化和/或功能胜过CD3+FoxP3- T细胞。测量优先刺激Tregs的能力的方法可以通过外周血白血球的流式细胞计量术来测量，其中观察到总CD4+ T细胞中FOXP3+CD4+ T细胞的百分比增加，总CD8+ T细胞中FOXP3+CD8+ T细胞的百分比增加，FOXP3+ T细胞相对于NK细胞的百分比增加，和/或FOXP3+ T细胞的表面上CD25的表达水平的增加相对于其它T细胞上CD25表达的增加更大。Treg细胞的优先生长也可以如下检测到：如通过对来自亚硫酸氢盐处理的基因组DNA的聚合酶链反应(PCR)产物测序所检测，脱甲基的FOXP3启动子DNA(即Treg特异性脱甲基区或TSDR)的表示相对于从全血提取的DNA中脱甲基CD3基因增加(J.Sehouli等人,2011.Epigenetics 6:2,236-246)。
优先刺激Treg细胞的IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体使受试者或外周血样品中CD3+FoxP3+ T细胞比CD3+FoxP3- T细胞的比率增加至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少150％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％、至少600％、至少700％、至少800％、至少900％或至少1000％。
IL-2突变蛋白的实例包括(但不限于)在SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列中包含H16T、H16K、H16R、L19N、L19D、D20E、D20G、D20T、N88D、N88R、N88S、V91D、V91G、V91K和/或V91S取代的IL-2突变蛋白。图24中示出示例性IL-2突变蛋白。本发明的IL-2突变蛋白任选地包含C125A取代。虽然宜将其它突变的数目减少至野生型IL-2序列，但本发明包括除H16T、H16K、H16R、L19N、L19D、D20E、D20G、D20T、N88D、N88R、N88S、V91D、V91G、V91K和/或V91S取代外还包括截短和/或额外插入、缺失和/或取代的IL-2突变蛋白，条件是所述突变蛋白维持优先刺激Tregs的活性。因此，实施方案包括如下IL-2突变蛋白，所述IL-2突变蛋白优先刺激Treg细胞并且包含具有H16T、H16K、H16R、L19N、L19D、D20E、D20G、D20T、N88D、N88R、N88S、V91D、V91G、V91K和/或V91S取代并且与SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％一致的氨基酸序列。在尤其优选的实施方案中，此类IL-2突变蛋白包含与SEQID NO:2中所示的氨基酸序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％一致的氨基酸序列。
对于氨基酸序列，序列一致性和/或相似性通过使用本领域中已知的标准技术测定，所述标准技术包括(但不限于)：Smith和Waterman,1981,Adv.Appl.Math.2:482的局部序列一致性算法；Needleman和Wunsch,1970,J.Mol.Biol.48:443的序列一致性比对算法；Pearson和Lipman,1988,Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.85:2444的相似性搜索算法；这些算法的计算机实现方案(Wisconsin Genetics程序包中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA,Genetics Computer Group,575Science Drive,Madison,Wis.)；Devereux等人,1984,Nucl.Acid Res.12:387-395描述的最佳拟合序列程序，优选使用缺省设置或通过检查。优选地，通过FastDB，基于以下参数计算一致性百分比：错配罚分1；间隙罚分1；间隙尺寸罚分0.33；和连接罚分30，"Current Methods in Sequence Comparison and Analysis,"Macromolecule Sequencing and Synthesis,Selected Methods and Applications,第127-149页(1988),Alan R.Liss,Inc。
适用算法的一个实例是PILEUP。PILEUP使用渐进的成对比对从一组相关序列产生多重序列比对。其还可以绘出展示用于产生比对的群集关系的树。PILEUP使用Feng和Doolittle,1987,J.Mol.Evol.35:351-360的渐进比对方法的简化；所述方法类似于Higgins和Sharp,1989,CABIOS 5:151-153描述的方法。适用PILEUP参数包括3.00的缺省间隙权重、0.10的缺省间隙长度权重和加权末端间隙。
适用算法的另一实例是以下中描述的BLAST算法：Altschul等人,1990,J.Mol.Biol.215:403-410；Altschul等人,1997,NucleicAcids Res.25:3389-3402；和Karin等人,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:5873-5787。一种尤其适用的BLAST程序是从Altschul等人,1996,Methods in Enzymology 266:460-480获得的WU-BLAST-2程序。WU-BLAST-2使用若干搜索参数，大部分参数设定成缺省值。可调参数设定成以下值：重叠跨度＝1，重叠分数＝0.125，字阈值(T)＝II。HSP S和HSP S2参数是动态值，并通过程序本身，取决于特定序列的组成和相关序列正搜索的特定数据库的组成来建立；然而，可以调节所述值以增加灵敏度。
一种额外的适用算法是间隙BLAST，如Altschul等人,1993,Nucl.Acids Res.25:3389-3402报告。间隙BLAST使用BLOSUM-62取代分数；阈值T参数设定为9；双命中法，触发无间隙的延伸，k的间隙长度加上10+k的代价；Xu设定成16，并且对于数据库搜索阶段，Xg设定成40，而对于算法输出阶段，设定成67。间隙比对由对应于约22比特的分数触发。
虽然用于引入氨基酸序列变异的位点或区域可以预先确定，但突变性质本身无需预先确定。举例来说，为了最佳化既定位点处突变的性能，可以在标靶密码子或区域进行随机诱变并且针对所需活性的最优组合筛选所表达的IL-2突变蛋白。用于在具有已知序列的DNA中预先确定的位点处制造取代突变的技术是众所周知的，例如M13引物诱变和PCR诱变。可以例如使用本文所述的分析筛选突变体。
氨基酸取代通常是单个残基；插入通常将大约是约一个(1)至约二十个(20)氨基酸残基，不过可以容许相当大的插入。缺失在约一个(1)至约二十个(20)氨基酸残基范围内，不过在一些情况下缺失可以大得多。
取代、缺失、插入或其任何组合都可以用于获得最终衍生物或变异体。一般地，这些变化在几个氨基酸上进行以使分子的改变最小，尤其是抗原结合蛋白的免疫原性和特异性。然而，在某些情况下可以容许更大的变化。一般根据描绘成表1的以下图表制造保守性取代。
表1
Figure BDA0003630337060000231
通过选择比表1中所示的取代更不保守的取代，使功能或免疫一致性发生很大变化。举例来说，可以制造更显著地影响以下方面的取代：改变区域内多肽主链的结构，例如α-螺旋或β-片状结构；标靶位点处分子的电荷或疏水性；或侧链的体积。一般预期使多肽性质发生最大变化的取代是如下取代：(a)例如丝氨酰基或苏氨酰基等亲水性残基取代(或被取代)例如亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙氨酰基、缬氨酰基或丙氨酰基等疏水性残基；(b)半胱氨酸或脯氨酸取代(或被取代)任何其它残基；(c)例如赖氨酰基、精氨酰基或组氨酰基等具有正电性侧链的残基取代(或被取代)例如谷氨酰基或天冬氨酰基等负电性残基；或(d)例如苯丙氨酸等具有庞大侧链的残基取代(或被取代)例如甘氨酸等不具侧链的残基。
变异体通常展现与天然存在的类似物相同的定性生物活性并且将引起相同的免疫反应，不过还按需要选择改变IL-2突变蛋白的特征的变异体。或者，变异体可以设计成使得IL-2突变蛋白的生物活性改变。举例来说，可以如本文中论述改变或去除糖基化位点。
在另一实施方案中，本发明提供了一种抗体，所述抗体包含本文中称为9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、21D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11和18H9的抗体之一的重链及轻链可变结构域。
在另一实施方案中，本发明提供了一种抗IL-2抗体，所述抗体包含氨基酸序列与9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、21D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11或18H9的轻链可变结构域的序列的差异仅仅在于15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个残基的轻链可变结构域，其中每个此类序列差异独立地是一个氨基酸残基的缺失、插入或取代。在另一实施方案中，轻链可变结构域包含与9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、21D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11或18H9的轻链可变结构域至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％一致的氨基酸序列。在另一实施方案中，轻链可变结构域包含由在适度严格的条件下与图27的核苷酸序列的互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列。
在另一实施方案中，本发明提供了一种抗IL-2抗体，所述抗体包含氨基酸序列与9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、21D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11或18H9的重链可变结构域的序列的差异仅仅在于15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个残基的重链可变结构域，其中每个此类序列差异独立地是一个氨基酸残基的缺失、插入或取代。在另一实施方案中，重链可变结构域包含与9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、21D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11或18H9的重链可变结构域至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％一致的氨基酸序列。在另一实施方案中，重链可变结构域包含由在适度严格的条件下与图29的核苷酸序列的互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列。
在另一实施方案中，本发明提供了抗IL-2抗体，所述抗体包含抗体9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、21D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11或18H9的所有三个轻链CDR序列和所有三个重链CDR序列。
在另一实施方案中，本发明提供了抗IL-2抗体，如实施例15中所述，其交叉抑制与IL-2的结合。
具有延长血清半衰期的IL-2突变蛋白和抗IL-2抗体
因为本文提供的IL-2突变蛋白相比于例如Teff或NK细胞优先扩增Tregs，所以预期向患者施用时的安全性特征将不同于野生型IL-2或
Figure BDA0003630337060000261
(阿地白介素(aldesleukin)；Novartis,Basel,Switzerland)的安全性特征。与野生型IL-2或
Figure BDA0003630337060000262
有关的副作用包括流感样症状、冰冷/僵直、关节痛、发烧、皮疹、瘙痒、注射部位反应、血压过低、腹泻、恶心、焦虑、意识模糊和抑郁。本文提供的IL-2突变蛋白可以变成包括延长突变蛋白的血清半衰期的分子或与其融合，而不会增加此类半衰期延长在患者中增加副作用或不利事件的可能性或强度的风险。皮下给与此类血清半衰期延长的突变蛋白可以允许扩展目标范围且全身最大暴露(Cmax)较低。血清半衰期延长可以允许突变蛋白的给药方案的频率较低或较少。
本文提供的IL-2突变蛋白的血清半衰期可以通过基本上本领域中已知的任何方法延长。此类方法包括改变IL-2突变蛋白的序列，以包括结合于新生Fcγ受体的肽或结合于具有延长血清半衰期的蛋白质，例如IgG或人血清白蛋白。在其它实施方案中，IL-2突变蛋白与赋予融合分子延长半衰期的多肽融合。此类多肽包括IgG Fc或结合于新生Fcγ受体的其它多肽、人血清白蛋白或结合于具有延长血清半衰期的蛋白质的多肽。在优选实施方案中，IL-2突变蛋白与IgG Fc分子融合。
IL-2突变蛋白可以与IgG Fc区的N端或C端融合。如实施例中所示，与IgG Fc区的C端融合维持IL-2突变蛋白活性在比与IgG Fc的N端融合更大的程度。
本发明的一个实施方案针对一种包含两种Fc融合多肽的二聚体，所述Fc融合多肽通过IL-2突变蛋白与抗体的Fc区融合而产生。二聚体可以通过以下步骤制成：例如将编码融合蛋白的基因融合物插入适当表达载体中，在经重组表达载体转化的宿主细胞中表达基因融合物，并允许表达的融合蛋白更像抗体分子一般装配，因此在Fc部分之间形成链间键，得到二聚体。
如本文所用的术语“Fc多肽”或“Fc区”包括由抗体的Fc区衍生的多肽的天然和突变蛋白形式，并且可以是本发明的IL-2突变蛋白融合蛋白或者抗IL-2抗体的一部分。还包括含有促进二聚的铰链区的此类多肽的截短形式。在某些实施方案中，Fc区包含抗体CH2和CH3域。包含Fc部分的融合蛋白(和由此形成的低聚物)提供了容易通过蛋白A或蛋白G柱上的亲和色谱法纯化的优点，以及延长血清半衰期。优选的Fc区来源于人IgG，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。本文中，Fc内的特定残基通过位置鉴别。所有Fc位置都根据EU编号方案。
抗体的Fc部分的一个功能是在抗体结合其标靶时与免疫系统通信。此被视为“效应功能”。通信产生抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。ADCC和ADCP通过Fc与免疫系统的细胞表面上的Fc受体的结合来介导。CDC通过Fc与例如C1q等补体系统的蛋白质结合来介导。
IgG子类介导效应功能的能力不同。举例来说，在介导ADCC和CDC方面，IgG1比IgG2和IgG4优良得多。因此，在不希望效应功能的实施方案中，IgG2Fc将是优选的。然而，已知与含IgG1 Fc的分子相比，含IgG2Fc的分子更难以制造并且具有不太吸引人的生物物理性质，例如半衰期较短。
抗体的效应功能可以通过将一个或多个突变引入Fc中而增加或减少。本发明的实施方案包括Fc经过工程化使得效应功能增加的IL-2突变蛋白Fc融合蛋白(U.S.7,317,091和Strohl,Curr.Opin.Biotech.,20:685-691,2009；都以引用的方式整体并入本文中)。具有增加的效应功能的示例性IgG1 Fc分子包括具有以下取代的IgG1Fc分子：
S239D/I332E
S239D/A330S/I332E
S239D/A330L/I332E
S298A/D333A/K334A
P247I/A339D
P247I/A339Q
D280H/K290S
D280H/K290S/S298D
D280H/K290S/S298V
F243L/R292P/Y300L
F243L/R292P/Y300L/P396L
F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L
G236A/S239D/I332E
K326A/E333A
K326W/E333S
K290E/S298G/T299A
K290N/S298G/T299A
K290E/S298G/T299A/K326E
K290N/S298G/T299A/K326E
另一增加含IgG Fc的蛋白质的效应功能的方法是通过减少Fc的岩藻糖基化。从附接于Fc的双触角复合物型寡糖除去核心岩藻糖大大增加了ADCC效应功能，并且未改变抗原结合或CDC效应功能。已知减少或废除例如抗体等含Fc的分子的岩藻糖基化的若干方式。这些方式包括在包括FUT8敲除细胞系、变异CHO细胞系Lec13、大鼠杂交瘤细胞系YB2/0、包含特异性针对FUT8基因的小干扰RNA的细胞系和共同表达β-1，4-N-乙酰基葡萄糖胺基转移酶III和高尔基α-甘露糖苷酶II的细胞系的某些哺乳动物细胞系中重组表达。或者，含Fc的分子可以在例如植物细胞、酵母或原核细胞(例如大肠杆菌)等非哺乳动物细胞中表达。
在某些实施方案中，本发明的IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体包含经过工程化使得效应功能减少的Fc。具有减少的效应功能的示例性Fc分子包括具有以下取代的Fc分子：
N297A或N297Q(IgG1)
L234A/L235A(IgG1)
V234A/G237A(IgG2)
L235A/G237A/E318A(IgG4)
H268Q/V309L/A330S/A331S(IgG2)
C220S/C226S/C229S/P238S(IgG1)
C226S/C229S/E233P/L234V/L235A(IgG1)
L234F/L235E/P331S(IgG1)
S267E/L328F(IgG1)
已知人IgG1在N297(EU编号系统)具有糖基化位点并且糖基化有助于IgG1抗体的效应功能。一种示例性IgG1序列提供于SEQ ID NO：3中：
Figure BDA0003630337060000311
多个团体已经使N297突变，试图制备未糖基化抗体。突变集中在用例如谷氨酰胺等生理化学性质类似于天冬酰胺的氨基酸取代N297(N297Q)或用无极性基团的模拟天冬酰胺的丙氨酸取代N297(N297A)。
如本文所用，“未糖基化抗体”或“未糖基化fc”是指在Fc的位置297处的残基的糖基化状态。抗体或其它分子可以在一个或多个其它位置含有糖基化，但仍然可以被视为未糖基化抗体或未糖基化Fc融合蛋白。
尝试制备效应功能较少的IgG1 Fc，发现人IgG1的氨基酸N297突变成甘氨酸，即N297G，提供了比该残基处的其它氨基酸取代远更优良的纯化效率和生物物理性质。参见实施例8。因此，在优选实施方案中，IL-2突变蛋白Fc融合蛋白包含具有N297G取代的人IgG1Fc。包含N297G取代的Fc适用于其中分子包含人IgG1 Fc的任何情况，并且不限于用于IL-2突变蛋白Fc融合物的情况。在某些实施方案中，抗体包含具有N297G取代的Fc。
包含具有N297G突变的人IgG1 Fc的Fc还可以包含进一步的插入、缺失和取代。在某些实施方案中，人IgG1 Fc包含N297G取代并且与SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列至少90％、至少91％一致、至少92％一致、至少93％一致、至少94％一致、至少95％一致、至少96％一致、至少97％一致、至少98％一致或至少99％一致。在一尤其优选实施方案中，C端赖氨酸残基被取代或缺失。包含N297G取代和C端赖氨酸缺失的人IgG1的氨基酸序列阐述于SEQ ID NO:4中。
显示未糖基化的含IgG1 Fc的分子不如糖基化的含IgG1 Fc的分子稳定。Fc区可以进一步工程化以增加未糖基化分子的稳定性。在一些实施例中，一个或多个氨基酸被取代为半胱氨酸，以便在二聚状态中形成二硫键。SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的残基V259、A287、R292、V302、L306、V323或I332可以经半胱氨酸取代。在优选实施方案中，特定残基对是优先彼此形成二硫键，因此限制或防止扰乱二硫键的取代。优选对包括(但不限于)A287C和L306C、V259C和L306C、R292C和V302C以及V323C和I332C。
本文提供了含Fc的分子，其中残基V259、A287、R292、V302、L306、V323或I332中的一个或多个经半胱氨酸取代，其实例包括包含A287C和L306C、V259C和L306C、R292C和V302C或V323C和I332C取代的含Fc的分子。
IgG1 Fc可以进行的额外突变包括促进含Fc的多肽之间杂二聚体形成的突变。在一些实施方案中，Fc区进行工程化，产生“杵”和“臼”，此促进了当在细胞中共同表达时两个不同的含Fc的多肽链形成杂二聚体。U.S.7,695,963。在其它实施方案中，改变Fc区以使用静电转向促使当在细胞中共同表达时两个不同的含Fc的多肽形成杂二聚体，同时阻止同二聚体形成。WO 09/089,004，以引用的方式整体并入本文中。优选的杂二聚体Fc包括其中Fc的一条链包含D399K和E356K取代并且Fc的另一条链包含K409D和K392D取代的杂二聚体Fc。在其它实施方案中，Fc的一条链包含D399K、E356K和E357K取代，并且Fc的另一条链包含K409D、K392D和K370D取代。
在某些实施方案中，IL-2突变蛋白Fc融合蛋白宜是单体，即仅仅含有单个IL-2突变蛋白分子。类似地，可能需要可以特异性地结合一个或多个额外标靶的双特异性、三特异性或四特异性抗体。在此类实施方案中，融合蛋白或抗体的Fc区可以含有一个或多个促进杂二聚体形成的突变。融合蛋白或抗体与具有与IL-2突变蛋白Fc融合多肽中的突变相反但缺乏IL-2突变蛋白或抗IL-2重链可变结构域的Fc区共同表达。当两种含Fc的多肽的杂二聚体形成时，所得蛋白质仅仅包含单个IL-2突变蛋白或抗IL-2结合域。
产生单体IL-2突变蛋白Fc融合蛋白的另一方法是IL-2突变蛋白与单体Fc，即未二聚的Fc区融合。稳定的单体Fc包含阻止二聚并且使分子稳定在单体形式的突变。优选的单体Fc公开于以引用的方式整体并入本文中的WO 2011/063348中。在某些实施方案中，IL-2突变蛋白Fc融合蛋白包含在位置392和409包含带负电的氨基酸以及在Y349、L351、L368、V397、L398、F405或Y407包含苏氨酸取代的Fc。
在某些实施方案中，IL-2突变蛋白Fc融合蛋白在Fc与IL-2突变蛋白之间包含连接子。本领域中已知许多不同的连接子多肽并且这些连接子多肽可以用于IL-2突变蛋白Fc融合蛋白的情况下。在优选实施方案中，IL-2突变蛋白Fc融合蛋白在Fc与IL-2之间包含由GGGGS(SEQ ID NO:5)、GGNGT(SEQ ID NO:6)或YGNGT(SEQ ID NO:7)组成的肽的一个或多个拷贝。在一些实施例中，Fc区与IL-2突变蛋白区域之间的多肽区域包含GGGGS(SEQ ID NO:5)、GGNGT(SEQ ID NO:6)或YGNGT(SEQ ID NO:7)的单个拷贝。如本文中所示，当在适当细胞中表达时连接子GGNGT(SEQ ID NO:6)或YGNGT(SEQ ID NO:7)被糖基化，并且在溶液中和/或当体内施用时此类糖基化可以帮助稳定蛋白质。因此，在某些实施方案中，IL-2突变蛋白融合蛋白在Fc区与IL-2突变蛋白区域之间包含糖基化连接子。
预期糖基化连接子适用于多肽背景下。本文提供了包含GGNGT(SEQ ID NO:6)或YGNGT(SEQ ID NO:7)的多肽，GGNGT(SEQ ID NO:6)或YGNGT(SEQ ID NO:7)插入多肽的氨基酸序列中或置换多肽的氨基酸序列内的一个或多个氨基酸。在优选实施方案中，GGNGT(SEQID NO:6)或YGNGT(SEQ ID NO:7)插入多肽三级结构的环中。在其它实施方案中，环的一个或多个氨基酸经GGNGT(SEQ ID NO:6)或YGNGT(SEQ ID NO:7)置换。
Fc的C端部分和/或IL-2突变蛋白的氨基端部分可以含有一个或多个当在哺乳动物细胞中表达时改变IL-2突变蛋白Fc融合蛋白的糖基化特征的突变。在某些实施方案中，IL-2突变蛋白进一步包含T3取代，例如T3N或T3A。IL-2突变蛋白可以进一步包含S5取代，例如S5T。
IL-2突变蛋白和IL-2突变蛋白Fc融合蛋白和抗IL-2抗体的共价修饰包括在本发明的范围内，并且一般但不一定在翻译后进行。举例来说，通过使某些氨基酸残基与能够与所选侧链或者N端或C端残基反应的有机衍生化剂反应，将几种类型共价修饰引入分子中。
半胱氨酰基残基最常与例如氯乙酸或氯乙酰胺等α-卤乙酸酯(和对应胺)反应，得到羧甲基或羧酰胺基甲基衍生物。还通过与溴三氟丙酮、α-溴-β-(5-咪唑基)丙酸、磷酸氯乙酰酯、N-烷基顺丁烯二酰亚胺、3-硝基-2-吡啶基二硫化物、甲基2-吡啶基二硫化物、对氯汞苯甲酸酯、2-氯汞基-4-硝基酚或氯-7-硝基苯并-2-噁-1,3-二唑反应，将半胱氨酰基残基衍生化。
通过与焦碳酸二乙酯在pH 5.5-7.0下反应使组氨酰基残基衍生化，因为此试剂对组氨酰基侧链具有相对特异性。对溴苯甲酰甲基溴也是适用的；优选在0.1M二甲胂酸钠中在pH 6.0下进行反应。
赖氨酰基和氨基端残基与琥珀酸或其它羧酸酐反应。用这些试剂衍生化具有逆转赖氨酰基残基电荷的影响。用于使含α-氨基的残基衍生化的其它合适试剂包括亚氨酸酯，例如吡啶亚氨酸甲酯；磷酸吡哆醛；吡哆醛；氯硼氢化物；三硝基苯磺酸；O-甲基异脲；2,4-戊二酮；和与乙醛酸酯进行转氨酶催化反应。
精氨酰基残基通过与一种或若干常规试剂反应来修饰，所述试剂是苯甲酰甲醛、2,3-丁二酮、1,2-环己二酮和茚三酮。精氨酸残基的衍生化需要反应在碱性条件下进行，因为胍官能团具有高pKa。此外，这些试剂可以与赖氨酸的基团以及精氨酸ε-氨基反应。
可以进行酪氨酰基残基的特定修饰，其中尤其关注通过与芳香族重氮化合物或四硝基甲烷反应而将光谱标记引入酪氨酰基残基。最通常，N-乙酰基咪唑和四硝基甲烷分别用于形成O-乙酰基酪氨酰基物质和3-硝基衍生物。使用125I或131I碘化酪氨酰基残基以制备标记蛋白质用于放射免疫分析，上述氯胺T方法合适。
羧基侧基(天冬氨酰基或谷氨酰基)通过与碳化二亚胺(R'—N＝C＝N--R'，其中R和R'是任选不同的烷基)，例如1-环己基-3-(2-吗啉基-4-乙基)碳化二亚胺或1-乙基-3-(4-氮阳离子-4,4-二甲基苯基)碳化二亚胺反应来选择性地修饰。此外，天冬氨酰基和谷氨酰基残基通过与铵离子反应而转变成天冬酰胺酰基和谷酰胺基残基。
用双官能剂衍生化适用于使抗原结合蛋白与不溶于水的支撑基质或表面交联以用于多种方法。常用的交联剂包括例如1,1-双(重氮乙酰基)-2-苯乙烷、戊二醛、N-羟基丁二酰亚胺酯，例如与4-叠氮基水杨酸形成的酯、同双官能亚氨酸酯，包括二丁二酰亚胺基酯，例如3,3'-二硫基双(丁二酰亚胺基丙酸酯)，和双官能顺丁烯二酰亚胺，例如双-N-顺丁烯二酰亚胺基-1,8-辛烷。例如甲基-3-[(对叠氮基苯基)二硫基]丙亚氨酸酯等衍生化剂产生能够在光存在下形成交联的可光活化的中间物。或者，美国专利No.3,969,287、3,691,016、4,195,128、4,247,642、4,229,537和4,330,440中描述的例如溴化氰活化的碳水化合物等反应性的不溶于水的基质和反应性的底物用于蛋白质固定。
谷酰胺基和天冬酰胺酰残基常脱去酰胺基，分别得到对应谷氨酰基和天冬氨酰残基。或者，这些残基在微酸性条件下脱去酰胺基。这些残基的任一形式都在本发明的范围内。
其它修饰包括脯氨酸和赖氨酸的羟基化、丝氨酰基或苏氨酰基残基的羟基的磷酸化、赖氨酸、精氨酸和组氨酸侧链的α-氨基的甲基化(T.E.Creighton,Proteins:Structureand Molecular Properties,W.H.Freeman&Co.,San Francisco,1983,第79-86页)、N端胺的乙酰化和任何C端羧基的酰胺化。
包括在本发明的范围内的IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体的另一类型共价修饰包含改变蛋白质的糖基化模式。如本领域中所知，糖基化模式可以取决于蛋白质的序列(例如存在或不存在特定的糖基化氨基酸残基，论述于下文)或其中产生蛋白质的宿主细胞或生物体两方面。以下论述特定的表达系统。
多肽的糖基化通常是N连接或O连接。N连接是指碳水化合物部分附接于天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸及天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X为除脯氨酸外的任何氨基酸)是碳水化合物部分经酶附接于天冬酰胺侧链的识别序列。因此，多肽中这些三肽序列中任一种的存在产生潜在糖基化位点。O连接的糖基化是指糖N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖之一附接于羟基氨基酸，最常丝氨酸或苏氨酸，不过也可以使用5-羟基脯氨酸或5-羟基离氨酸。
糖基化位点添加至IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体宜通过改变氨基酸序列，使得其含有一个或多个上述三肽序列(对于N连接的糖基化位点)来实现。改变也可以通过添加一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基至起始序列或用一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基取代来进行(对于O连接的糖基化位点)。为方便起见，IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体的氨基酸序列优选通过DNA水平的变化，尤其通过使预先选择的碱基处的编码标靶多肽的DNA突变，以便产生将翻译成所需氨基酸的密码子来改变。
增加IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体上的碳水化合物部分数目的另一方式是通过化学方式或酶促方式使糖苷与蛋白质偶合。这些程序的有利之处在于它们不需要在具有进行N连接和O连接的糖基化的糖基化能力的宿主细胞中产生蛋白质。取决于所用偶合模式，糖可以附接于(a)精氨酸和组氨酸；(b)游离羧基；(c)游离硫氢基，例如半胱氨酸的游离硫氢基；(d)游离羟基，例如丝氨酸、苏氨酸或羟基脯氨酸的游离羟基；(e)芳香族残基，例如苯丙氨酸、酷氨酸或色氨酸的芳香族残基；或(f)谷氨酰胺的酰胺基。这些方法描述于1987年9月11日公布的WO 87/05330以及Aplin和Wriston,1981,CRCCrit.Rev.Biochem.,第259-306页中。
起始IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体上存在的碳水化合物部分的去除可以通过化学或酶促方式来实现。化学去糖基化需要将蛋白质暴露于化合物三氟甲烷磺酸或同等化合物。除连接糖(N-乙酰葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺)外此处理引起大部分或所有糖裂解，而使多肽完整。Hakimuddin等人,1987,Arch.Biochem.Biophys.259:52和Edge等人,1981,Anal.Biochem.118:131描述了化学去糖基化。多肽上的碳水化合物部分的酶促裂解可以通过使用如Thotakura等人,1987,Meth.Enzymol.138:350所述的多种外切糖苷酶和内切糖苷酶来实现。可以通过使用如Duskin等人,1982,J.Biol.Chem.257:3105所述的化合物衣霉素来防止潜在糖基化位点的糖基化。衣霉素阻断蛋白质-N-糖苷键的形成。
IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体的另一类型共价修饰包含以美国专利No.4,640,835、4,496,689、4,301,144、4,670,417、4,791,192或4,179,337中阐述的方式将蛋白质连接至多种非蛋白质聚合物，包括(但不限于)多种多元醇，例如聚乙二醇、聚丙二醇或聚氧化烯。另外，氨基酸取代可在IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体内的多个位置进行以促进例如PEG等聚合物的添加。因此，本发明的实施方案包括聚乙二醇化IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体。与非聚乙二醇化形式相比，此类聚乙二醇化蛋白质可以具有增加的半衰期和/或减少的免疫原性。
编码IL-2突变蛋白和IL-2突变蛋白Fc融合蛋白的多核苷酸
本发明内涵盖编码IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体的核酸。本发明的方面包括编码本文所述的氨基酸序列的多核苷酸变异体(例如由于简并)。
对应于本文所述的氨基酸序列、用作核酸分离的探针或引物或者用作数据库搜索的查询序列的核苷酸序列可以通过从氨基酸序列回译来获得。众所周知的聚合酶链反应(PCR)程序可以用以分离和扩增编码IL-2突变蛋白和IL-2突变蛋白Fc融合蛋白的DNA序列。界定DNA片段组合的所需末端的寡核苷酸用作5'和3'引物。寡核苷酸可以另外含有限制内切核酸酶的识别位点，以促进扩增DNA片段组合插入表达载体中。PCR技术描述于Saiki等人,Science 239:487(1988)；Recombinant DNA Methodology,Wu等人编辑,AcademicPress,Inc.,San Diego(1989),第189-196页；及PCR Protocols:A Guide to Methods andApplications,Innis等人编辑,Academic Press,Inc.(1990)中。
本发明的核酸分子包括单股和双股形式的DNA和RNA，以及对应的互补序列。在从天然存在的来源分离核酸的情况下，“分离核酸”是一种已经与分离核酸的生物体的基因组中存在的相邻遗传序列分离的核酸。在从模板酶促合成或化学合成的核酸，例如PCR产物、cDNA分子或寡核苷酸等核酸的情况下，应了解由此类过程产生的核酸是分离核酸。分离核酸分子是指呈分开片段形式或作为较大核酸构筑体的组分的核酸分子。在一个优选的实施方案中，核酸基本上不含污染的内源性物质。核酸分子优选来源于至少一次呈基本上纯的形式分离并且数量或浓度能够通过标准生物化学法鉴别、操作和回收其组分核苷酸序列的DNA或RNA(例如Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版,ColdSpring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY(1989)中概述的方法)。此类序列优选呈未被通常存在于真核基因中的内部非翻译序列或内含子中断的开放阅读框的形式提供和/或构筑。非翻译DNA的序列可以存在于开放阅读框的5'或3'，其中所述序列不干扰编码区的操控或表达。
根据本发明的IL-2突变蛋白通常通过以下步骤来制备：使用盒或PCR诱变或本领域中众所周知的其它技术对编码IL-2突变蛋白或IL-2突变蛋白Fc融合蛋白的DNA中的核苷酸进行位点特异性诱变以产生编码变异体的DNA，此后在如本文中概述的细胞培养物中表达重组DNA。然而，IL-2突变蛋白和IL-2突变蛋白Fc融合蛋白可以通过使用已建立的技术体外合成来制备。变异体典型地展现与天然存在的类似物相同的定性生物活性，例如Treg扩增，不过还可以选择具有改变特征的变异体，如以下更充分地概述。
如本领域的技术人员所了解，由于遗传密码的简并，本发明的IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白和抗IL-2抗体每一者由极其大量的核酸编码，每个核酸都在本发明的范围内并且可以使用标准技术制成。因此，鉴别了特定的氨基酸序列，本领域的技术人员可以通过以不改变编码蛋白质的氨基酸序列的方式简单修饰一个或多个密码子的序列来制备许多不同的核酸。
本发明还提供了包含至少一种如上多核苷酸的呈质粒、表达载体、转录或表达盒形式的表达系统和构筑体。另外，本发明提供了包含此类表达系统或构筑体的宿主细胞。
典型地，用于任何宿主细胞中的表达载体将含有用于维持质粒和用于克隆和表达外源核苷酸序列的序列。在某些实施方案中，统称为“侧接序列”的此类序列将典型地包括以下核苷酸序列中的一个或多个：启动子、一种或多种强化子序列、复制起点、转录终止序列、含有供体和接受体剪接位点的完全内含子序列、编码用于多肽分泌的前导序列的序列、核糖体结合位点、聚腺苷酸化序列、用于插入编码待表达的多肽的核酸的多连接子区和可选择的标记物元件。以下论述这些序列中的每一个。
任选地，载体可以含有“标签”编码序列，即位于IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体编码序列的5'或3'端的寡核苷酸分子；该寡核苷酸序列编码多聚His(例如六His(SEQ ID NO:21))，或存在用于市售抗体的另一“标签”，例如FLAG、HA(血球凝集素流感病毒)或myc。在多肽表达后此标签典型地融合至多肽，并且可以充当将其从宿主细胞进行亲和力纯化或检测的方式。亲和力纯化可以例如通过柱色谱法，使用针对标签的抗体作为亲和力基质来实现。任选地，随后标签可以通过多种方式，例如使用某些用于裂解的肽酶来去除。
侧接序列可以是同源(即来自与宿主细胞相同的物种和/或品系)、异源(即来自除宿主细胞物种和/或品系以外的物种)、杂交(即来自超过一种来源的侧接序列的组合)、合成或天然的。因而，侧接序列的来源可以是任何原核或真核生物体、任何脊椎动物或无脊椎动物生物体或任何植物，条件是侧接序列在宿主细胞机制中是功能性的，并且可以通过宿主细胞机制活化。
适用于本发明载体的侧接序列可以通过本领域中众所周知的若干方法中的任一种获得。典型地，本文中适用的侧接序列已经预先通过定位和/或通过限制酶消化而鉴别出，因此可以使用适当的限制内切核酸酶从适当的组织来源分离。在一些情况下，可以已知侧接序列的完整核苷酸序列。此处，侧接序列可以使用本文所述的用于核酸合成或克隆的方法合成。
无论已知整个侧接序列还是仅仅已知一部分，它都可以使用聚合酶链反应(PCR)和/或通过用合适的探针(例如寡核苷酸和/或来自相同或另一物种的侧接序列片段)筛选基因组文库而获得。在不知侧接序列的情况下，含有侧接序列的DNA片段可以从可能含有例如编码序列乃至另一基因或其它基因的大片DNA分离。分离可以通过限制性核酸内切酶消化来实现以产生适当的DNA片段，接着使用琼脂糖凝胶纯化、
Figure BDA0003630337060000411
柱色谱法(Chatsworth,CA)或熟练技术人员已知的其它方法分离。本领域的一般技术人员将容易选择适于实现此目的的酶。
复制起点典型地是市售的那些原核表达载体的一部分，并且起点帮助在宿主细胞中扩增载体。如果精选的载体不含复制起点，那么可以基于已知序列化学上合成复制起点，并接合到载体。举例来说，来自质粒pBR322(New England Biolabs,Beverly,MA)的复制起点适合于大部分革兰氏阴性细菌，并且多种病毒起点(例如SV40、多形瘤、腺病毒、水疱性口炎病毒(VSV)或乳头瘤病毒，例如HPV或BPV)适用于在哺乳动物细胞中克隆载体。一般地，哺乳动物表达载体无需复制起点组件(举例来说，经常使用SV40起点，只是因为它还含有病毒早期启动子)。
转录终止序列典型地位于多肽编码区的3'端并且用于终止转录。通常，原核细胞中的转录终止序列是富含G-C的片段，后面是聚-T序列。虽然序列容易从文库克隆乃至作为载体的一部分商业购买，但它还可以容易使用核酸合成方法(例如本文所述的核酸合成方法)合成。
可选择的标记物基因编码在选择性培养基中生长的宿主细胞存活和生长所必需的蛋白质。典型的选择标记物基因编码如下蛋白质：(a)赋予原核宿主细胞对例如安比西林(ampicillin)、四环素或卡那霉素(kanamycin)等抗生素或其它毒素的抗性；(b)补充细胞的营养缺乏；或(c)供应从复合或确定成分培养基无法获得的关键养分。特定的可选择的标记物是卡那霉素抗性基因、安比西林抗性基因和四环素抗性基因。有利地，新霉素抗性基因还可以用于在原核与真核宿主细胞中进行选择。
其它可选择的基因可以用于扩增将表达的基因。扩增是其中对于生长或细胞存活来说很关键的蛋白质的产生所需的基因在重组细胞的连续世代的染色体内串联重复的过程。适合哺乳动物细胞的可选择的标记物的实例包括二氢叶酸还原酶(DHFR)和无启动子胸苷激酶基因。将哺乳动物细胞转化体放在选择压力下，其中仅仅转化体依靠载体中存在的可选择的基因而残存。通过在递增培养基中的选择试剂的浓度的条件下培养转化细胞来施加选择压力，从而扩增可选择的基因，因此扩增编码所需多肽，例如IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体的重链和/或轻链的基因。结果，从扩增DNA合成增加量的多肽。
核糖体结合位点通常是mRNA翻译起始所必需的，并且特点在于夏因-达尔加诺序列(Shine-Dalgarno sequence)(原核生物)或科扎克序列(Kozak sequence)(真核生物)。该元件典型地位于启动子3'和待表达的多肽的编码序列5'。在某些实施方案中，一个或多个编码区可以可操作地连接至内部核糖体结合位点(IRES)，允许两个开放阅读框从单个RNA转录本翻译。
在一些情况下，例如在真核宿主细胞表达系统中需要糖基化的情况下，可以操控多种前序列或原序列以提高糖基化或产率。举例来说，可以改变特定信号肽的肽酶裂解位点或添加原序列，此也可以影响糖基化。最终蛋白质产物可以在-1位置(相对于成熟蛋白质的第一个氨基酸)具有一个或多个容易表达的额外氨基酸，所述氨基酸可能未全部去除。举例来说，最终蛋白质产物可以具有一或两个在肽酶裂解位点中发现的氨基酸残基，所述氨基酸残基附接于氨基端。或者，一些酶裂解位点的使用可以在酶在成熟多肽内的此类区域切割时产生所需多肽的稍微截短形式。
本发明的表达和克隆载体将典型地含有由宿主生物体识别并且可操作地连接至编码IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体的重链和/或轻链的分子的启动子。启动子是控制结构基因的转录的位于结构基因的起始密码子上游(即5')(一般约100至1000bp内)的未转录序列。启动子通常分成两种类型之一：诱导型启动子和组成型启动子。诱导型启动子在其控制下回应于培养条件的一些变化，例如存在或不存在养分或温度变化，而引发从DNA转录的水平增加。另一方面，组成型启动子均匀地转录其可操作地连接的基因，即几乎不控制基因表达。多种潜在的宿主细胞可识别的很多启动子是众所周知的。
适用于酵母宿主的启动子也是本领域中众所周知的。酵母强化子宜与酵母启动子一起使用。适用于哺乳动物宿主细胞的启动子是众所周知的，并且包括(但不限于)从如下病毒基因组获得的启动子：多形瘤病毒、禽痘病毒、腺病毒(例如腺病毒2)、牛类动物乳头瘤病毒、禽类肉瘤病毒、巨细胞病毒、反转录病毒、B型肝炎病毒并且最佳猿猴病毒40(SV40)。其它合适的哺乳动物启动子包括异源哺乳动物启动子，例如热休克启动子和肌动蛋白启动子。
可能关注的额外启动子包括(但不限于)：SV40早期启动子(Benoist和Chambon,1981,Nature 290:304-310)；CMV启动子(Thornsen等人,1984,Proc.Natl.Acad.U.S.A.81:659-663)；劳氏肉瘤病毒(Rous sarcoma virus)的3'长端重复序列中所含的启动子(Yamamoto等人,1980,Cell 22:787-797)；疱疹胸苷激酶启动子(Wagner等人,1981,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78:1444-1445)；来自金属硫蛋白基因的启动子和调控序列Prinster等人,1982,Nature 296:39-42)；和原核启动子，例如β-内酰胺酶启动子(Villa-Kamaroff等人,1978,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.75:3727-3731)；或tac启动子(DeBoer等人,1983,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.80:21-25)。还关注以下动物转录控制区，其展现组织特异性并且已经用于转基因动物中：在胰腺腺泡细胞中具有活性的弹性蛋白酶I基因控制区(Swift等人,1984,Cell 38:639-646；Ornitz等人,1986,Cold Spring HarborSymp.Quant.Biol.50:399-409；MacDonald,1987,Hepatology 7:425-515)；在胰腺β-细胞中具有活性的胰岛素基因控制区(Hanahan,1985,Nature 315:115-122)；在淋巴样细胞中具有活性的免疫球蛋白基因控制区(Grosschedl等人,1984,Cell 38:647-658；Adames等人,1985,Nature 318:533-538；Alexander等人,1987,Mol.Cell.Biol.7:1436-1444)；在睾丸、胸部淋巴样和肥大细胞中具有活性的小鼠乳腺瘤病毒控制区(Leder等人,1986,Cell45:485-495)；在肝中具有活性的白蛋白基因控制区(Pinkert等人,1987,Genes andDevel.1:268-276)；在肝中具有活性的α-胎蛋白基因控制区(Krumlauf等人,1985,Mol.Cell.Biol.5:1639-1648；Hammer等人,1987,Science 253:53-58)；在肝中具有活性的α1-抗胰蛋白酶基因控制区(Kelsey等人,1987,Genes and Devel.1:161-171)；在骨髓细胞中具有活性的β-球蛋白基因控制区(Mogram等人,1985,Nature 315:338-340；Kollias等人,1986,Cell 46:89-94)；在脑中的少突胶质细胞中具有活性的髓磷脂碱性蛋白基因控制区(Readhead等人,1987,Cell 48:703-712)；在骨骼肌中具有活性的肌球蛋白轻链-2基因控制区(Sani,1985,Nature 314:283-286)；和在下丘脑中具有活性的促性腺释放激素基因控制区(Mason等人,1986,Science 234:1372-1378)。
强化子序列可以插入载体中以增加高等真核生物所进行的转录。强化子是DNA的顺式作用元件，通常约10-300bp长，作用于启动子以增加转录。强化子是相对不依赖于取向和位置的，已经在位置转录单元的5'和3'上发现。已知可以从哺乳动物基因获得的若干强化子序列(例如球蛋白、弹性蛋白酶、白蛋白、α-胎蛋白和胰岛素)。然而，典型地，使用来自病毒的强化子。本领域中已知的SV40强化子、巨细胞病毒早期启动子强化子、多形瘤强化子和腺病毒强化子是活化真核启动子的示例性强化元件。虽然强化子可以位于载体中或者编码序列的5'或3'，但其典型地位于位点启动子的5'。编码适当天然或异源信号序列的序列(前导序列或信号肽)可以并入表达载体中，以促进IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体的重链和/或轻链的细胞外分泌。信号肽或前导序列的选择取决于将产生蛋白质的宿主细胞的类型，并且异源信号序列可以替换天然信号序列。在哺乳动物宿主细胞中具有功能性的信号肽的实例包括以下：美国专利No.4,965,195中描述的白细胞介素-7(IL-7)的信号序列；Cosman等人,1984Nature 312:768中描述的白细胞介素-2受体的信号序列；EP专利No.0367566中描述的白细胞介素-4受体信号肽；美国专利No.4,968,607中描述的I型白细胞介素-1受体信号肽；EP专利No.0460846中描述的II型白细胞介素-1受体信号肽。在一个实施方案中，本发明的IL-2突变蛋白Fc融合蛋白包含如图24中所示的前导序列。
载体可以含有一个或多个在载体整合至宿主细胞基因组中时促进表达的元件。实例包括EASE元件(Aldrich等人2003 Biotechnol Prog.19:1433-38)和基质附接区(MAR)。MAR介导染色质的结构组织并且可以将整合的载体与“位置”效应隔离。因此，MAR尤其适用于载体用于产生稳定的转染子时。本领域中已知许多天然和合成的含MAR的核酸，例如美国专利No.6,239,328；7,326,567；6,177,612；6,388,066；6,245,974；7,259,010；6,037,525；7,422,874；7,129,062。
本发明的表达载体可以由起始载体，例如市售载体构筑。此类载体可以含有或不含有所有所需的侧接序列。在本文所述的一个或多个侧接序列已经不存在于载体的情况下，其可以个别地获得并接合至载体。用于获得每一侧接序列的方法是本领域的技术人员众所周知的。
在已经构筑载体并且已经将编码IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体的重链和/或轻链的核酸分子插入载体的适当位点中之后，完整的载体可以插入适于扩增和/或多肽表达的宿主细胞中。表达载体转化至所需宿主细胞可以通过众所周知的方法实现，所述方法包括转染、感染、磷酸钙共同沉淀、电穿孔、微量注射、脂质体转染、DEAE-右旋糖酐介导的转染或其它已知的技术。所选方法将部分地随所用的宿主细胞类型而变。这些方法和其它合适的方法是熟练技术人员众所周知的，并阐述于例如Sambrook等人,2001,上述中。
宿主细胞在适当的条件下培养时合成IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合物或抗IL-2抗体的重链和/或轻链，随后可以从培养基(如果宿主细胞将其分泌至培养基)或直接从产生其的宿主细胞(如果不分泌其)收集。适当宿主细胞的选择将取决于多种因素，例如所需表达水平、活性(例如糖基化或磷酸化)所希望或所必需的多肽修饰以及折叠成生物活性分子的容易程度。宿主细胞可以是真核或原核的。
可用作进行表达的宿主的哺乳动物细胞系是本领域中众所周知的，并且包括(但不限于)可以从美国典型菌种保藏所(ATCC)获得的永生化细胞系，并且本领域中已知的用于表达系统的任何细胞系都可以用于制备本发明的重组多肽。一般说来，宿主细胞用包含编码所需IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体的DNA的重组表达载体转化。可以采用的宿主细胞是原核生物、酵母或高等真核细胞。原核生物包括革兰氏阴性或革兰氏阳性生物体，例如大肠杆菌或杆菌。高等真核细胞包括昆虫细胞和已经建立的哺乳动物来源的细胞系。合适的哺乳动物宿主细胞系的实例包括猴肾细胞的COS-7细胞系(ATCCCRL 1651)(Gluzman等人,1981,Cell 23:175)、L细胞、293细胞、C127细胞、3T3细胞(ATCCCCL 163)、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或其衍生物，例如Veggie CHO和在无血清培养基中生长的相关细胞系(Rasmussen等人,1998,Cytotechnology 28:31)、HeLa细胞、BHK(ATCC CRL10)细胞系和来源于非洲绿猴肾细胞系CVI的CVI/EBNA细胞系(ATCC CCL 70)，如McMahan等人,1991,EMBO J.10:2821所述；人胚肾细胞，例如293、293EBNA或MSR 293；人表皮A431细胞、人Colo205细胞、其它转化灵长类动物细胞系、正常二倍细胞、来源于初生组织离体培养的细胞系、初级外植体、HL-60、U937、HaK或Jurkat细胞。任选地，例如HepG2/3B、KB、NIH 3T3或S49等哺乳动物细胞系可以用于在希望在多种信号转导或报告基因分析中使用多肽时表达多肽。
或者，可以在例如酵母等低等真核生物或例如细菌等原核生物中产生多肽。合适酵母包括酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomycespombe)、克鲁维酵母属菌株(Kluyveromyces strain)、念珠菌属或能够表达异源多肽的任何酵母菌株。合适菌株包括大肠杆菌、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)或能够表达异源多肽的任何菌株。如果在酵母或细菌中制备多肽，那么需要例如通过适当位点的磷酸化或糖基化，将其中产生的多肽修饰，以获得功能性多肽。此类共价附接可以使用已知的化学或酶促法实现。
多肽还可以通过将本发明的分离核酸可操作地连接至一种或多种昆虫表达载体中的合适控制序列并且采用昆虫表达系统来产生。用于杆状病毒/昆虫细胞表达系统的材料和方法是从例如Invitrogen,San Diego,Calif.,U.S.A.成套购买的(
Figure BDA0003630337060000471
(试剂盒))，并且此类方法是本领域中众所周知的，如Summers和Smith,Texas AgriculturalExperiment Station Bulletin No.1555(1987)以及Luckow和Summers,Bio/Technology6:47(1988)中所述。无细胞翻译系统也可以用于使用来源于本文公开的核酸构筑体的RNA产生多肽。Pouwels等人(Cloning Vectors:A Laboratory Manual,Elsevier,New York,1985)描述了用于细菌、真菌、酵母和哺乳动物细胞宿主的适当克隆和表达载体。包含本发明的分离核酸优选可操作地连接至至少一种表达控制序列的宿主细胞是“重组宿主细胞”。
在某些方面，本发明包括一种编码人IL-2突变蛋白的分离核酸，所述人IL-2突变蛋白优先刺激T调节性细胞并且包含D20E、D20G、D20W、D84A、D84S、H16D、H16G、H16K、H16R、H16T、H16V、I92K、I92R、L12K、L19D、L19N、L19T、N88D、N88R、N88S、V91D、V91G、V91K和/或V91S取代以及与SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％一致的氨基酸序列。
还包括编码本文所述的任一示例性IL-2突变蛋白Fc融合蛋白的分离核酸。在优选实施方案中，抗体和人IL-2突变蛋白的Fc部分在单个开放阅读框内编码，任选地连接子编码在Fc区与IL-2突变蛋白之间。
在另一方面，本文提供了包含编码上述IL-2突变蛋白或IL-2突变蛋白Fc融合蛋白的核酸可操作地连接至启动子的表达载体。
在另一方面，本文提供了包含编码上述IL-2突变蛋白、IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或抗IL-2抗体的分离核酸的宿主细胞。宿主细胞可以是原核细胞，例如大肠杆菌，或可以是真核细胞，例如哺乳动物细胞。在某些实施方案中，宿主细胞是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。
在另一方面，本文提供了制备人IL-2突变蛋白的方法。所述方法包括在表达可操作地连接至人IL-2突变蛋白的启动子的条件下培养宿主细胞。随后从所述培养物收获人IL-2突变蛋白。可以从培养基和/或宿主细胞溶解产物收获IL-2突变蛋白。
在另一方面，本文提供了制备人IL-2突变蛋白Fc融合蛋白的方法。所述方法包括在表达可操作地连接至人IL-2突变蛋白Fc融合蛋白的启动子的条件下培养宿主细胞。随后，从所述培养物收获人IL-2突变蛋白Fc融合蛋白。可以从培养基和/或宿主细胞溶解产物收获IL-2突变蛋白Fc融合蛋白。
在另一方面，本文提供了制备抗IL-2抗体的方法。所述方法包括在表达可操作地连接至抗IL-2抗体的重链及轻链的启动子的条件下培养宿主细胞。随后从所述培养物收获抗IL-2抗体。可以从培养基和/或宿主细胞溶解产物收获抗IL-2抗体。
药物组合物
在一些实施例中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体以及药学上有效的稀释剂、载剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂和/或佐剂。在某些实施方案中，IL-2突变蛋白在IL-2突变蛋白Fc融合蛋白的背景内。本发明的药物组合物包括(但不限于)液体、冷冻和冻干组合物。
优选地，制剂质在所用剂量和浓度下对接受者无毒。在特定实施方案中，提供了包含治疗有效量的含IL-2突变蛋白的治疗分子，例如IL-2突变蛋白Fc融合蛋白的药物组合物。
在某些实施方案中，药物组合物可以含有用于改质、维持或保持例如组合物的pH值、渗透性、粘性、透明度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、分解或释放速率、表面吸收或穿透的配制材料。在此类实施方案中，合适的配制物质包括(但不限于)氨基酸(例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸、脯氨酸或赖氨酸)；抗微生物剂；抗氧化剂(例如抗坏血酸、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)；缓冲剂(例如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐或其它有机酸)；膨胀剂(例如甘露糖醇或甘氨酸)；螯合剂(例如乙二胺四乙酸(EDTA))；复合剂(例如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精)；填料；单糖；二糖；和其它碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖或糊精)；蛋白质(例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白)；着色、调味和稀释剂；乳化剂；亲水聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)；低分子量多肽；成盐平衡离子(例如钠)；防腐剂(例如氯化苯甲烃铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、洗必泰、山梨酸或过氧化氢)；溶剂(例如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；糖醇(例如甘露糖醇或山梨糖醇)；悬浮剂；界面活性剂或润湿剂(例如普卢兰尼克(pluronics)、PEG、脱水山梨糖醇酯、聚山梨酸酯(例如聚山梨酸酯20)、聚山梨酸酯、去利通(triton)、缓血酸胺、卵磷脂、胆固醇、泰洛沙泊(tyloxapal))；稳定性强化剂(例如蔗糖或山梨糖醇)；张力强化剂(例如碱金属卤化物，优选氯化钠或氯化钾、甘露糖醇、山梨糖醇)；递送媒介物；稀释剂；赋形剂和/或药物佐剂。参见REMINGTON'S PHARMACEUTICALSCIENCES,第18版,(A.R.Genrmo编辑),1990,Mack Publishing Company。
在某些实施方案中，最适宜的药物组合物将由本领域的技术人员，根据例如预期施用途径、递送格式和所需剂量确定。参见例如上述REMINGTON'S PHARMACEUTICALSCIENCES。在某些实施方案中，此类组合物可能影响本发明的抗原结合蛋白的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。在某些实施方案中，药物组合物中的主要媒介物或载剂可以是水性或者非水性的。举例来说，合适的媒介物或载剂可以是注射用水、生理盐水溶液或人造脑脊髓液，可能补充有肠胃外施用组合物中常见的其它物质。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是其它示例性媒介物。在特定实施方案中，药物组合物包含约pH7.0-8.5的Tris缓冲液或约pH 4.0-5.5的乙酸盐缓冲液，并且可以进一步包括山梨糖醇或其合适取代物。在本发明的某些实施方案中，可以通过将具有所需纯度的所选组合物与任选的配制试剂(REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,上述)混合来制备Il-2突变蛋白或抗IL-2抗体组合物，呈冻干块状物或水溶液形式进行存储。此外，在某些实施方案中，IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体产物可以使用例如蔗糖等适当赋形剂配制成冻干物。
可以选择本发明的药物组合物用于肠胃外递送。或者，可以选择组合物用于吸入或通过消化道，例如经口递送。此类药学上可接受的组合物的制备在本领域的技能范围内。配制组分优选地以施用部位可接受的浓度存在。在某些实施方案中，缓冲液用于维持组合物处于生理pH值或稍微较低的pH值下，典型地在约5至约8的pH值范围内。
当涵盖肠胃外施用时，用于本发明的治疗组合物可以呈包含所需IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体组合物于药学上可接受的媒介物中的无热原的肠胃外可接受的水溶液形式提供。尤其适合肠胃外注射的媒介物是无菌蒸馏水，其中突变蛋白或抗IL-2抗体组合物被配制成适当防腐的无菌等渗溶液。在某些实施方案中，制备可以包括用例如可注射微球体、生物蚀解性粒子、聚合物(例如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠粒或脂质体等可以提供产物的控制或持续释放的试剂配制所需分子，产物可以通过储存式注射来递送。在某些实施方案中，还可以使用透明质酸，它具有加强在循环中持续时间的作用。在某些实施方案中，可植入药物递送装置可以用于引入IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体组合物。
本领域的技术人员将显而易见其它药物组合物，包括呈持续或控制递送制剂的包含IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体组合物的制剂。用于配制多种其它持续或控制递送工具，例如脂质体载剂、生命蚀解性微粒或多孔珠粒和储存式注射的技术也是本领域的技术人员已知的。参见例如国际专利申请No.PCT/US93/00829，所述申请以引用的方式并入并且描述用于递送药物组合物的多孔聚合物微粒的控制释放。持续释放制剂可以包括呈成型物品形式，例如薄膜或微胶囊的半透性聚合物基质。持续释放基质可以包括聚酯、水凝胶、聚丙交酯(如美国专利No.3,773,919和欧洲专利申请公布No.EP 058481中公开，各以引用的方式并入)、L-谷氨酸与γ乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman等人,1983,Biopolymers 2:547-556)、聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)(Langer等人,1981,J.Biomed.Mater.Res.15:167-277和Langer,1982,Chem.Tech.12:98-105)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(Langer等人,1981,上述)或聚-D(-)-3-羟基丁酸(欧洲专利申请公布No.EP 133,988)。持续释放组合物还可以包括可以通过本领域中已知的若干方法中的任一种制备的脂质体。参见例如Eppstein等人,1985,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688-3692；欧洲专利申请公布No.EP 036,676；EP088,046和EP 143,949，以引用的方式并入。
用于体内施用的药物组合物典型地呈无菌制剂提供。灭菌可以通过经无菌过滤膜过滤来实现。当冻干组合物时，使用此方法的灭菌可以在冻干和复原之前或之后进行。用于肠胃外投药的组合物可以呈冻干形式或呈溶液存储。肠胃外组合物一般放入具有无菌进入孔的容器，例如具有皮下注射针可刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶。
本发明的方面包括自缓冲IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体制剂，其可以用作药物组合物，如以全文引用的方式并入本文中的国际专利申请WO 06138181A2(PCT/US2006/022599)中所述。
如以上所论述，某些实施方案提供了IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体组合物，尤其药物IL-2突变蛋白Fc融合蛋白，除IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体组合物之外其还包含一种或多种赋形剂，例如本部分中和本文中的其它部分中说明性描述的赋形剂。关于此，赋形剂可以用于本发明中以达成多种目的，例如调节制剂的物理、化学或生物性质，例如调节粘性，和或调节本发明的过程以提高效力，和或稳定此类制剂，和过程以防由例如制造、运送、存储、使用前制备、施用和其后期间出现的应力引起降解和损坏。
可获得关于蛋白质稳定和适用于此方面的配制物质和方法的多个说明，例如Arakawa等人,"Solvent interactions in pharmaceutical formulations,"Pharm Res.8(3):285-91(1991)；Kendrick等人,"Physical stabilization of proteins in aqueoussolution",RATIONAL DESIGN OF STABLE PROTEIN FORMULATIONS:THEORY AND PRACTICE,Carpenter和Manning编辑,Pharmaceutical Biotechnology.13:61-84(2002)和Randolph等人,"Surfactant-protein interactions,"Pharm Biotechnol.13:159-75(2002)，各以引用的方式整体并入本文中，尤其是关于根据本发明的自缓冲蛋白质制剂的赋形剂和方法，特别是关于用于兽医学和/或人医学用途的蛋白质药品和方法的部分。
根据本发明的某些实施方案可以使用盐来例如调节制剂的离子强度和/或等渗性和/或提高根据本发明的组合物的蛋白质或其它成分的溶解性和/或物理稳定性。
众所周知，离子可以通过结合于蛋白质表面上的带电残基并通过保护蛋白质中的带电和极性基团和降低其静电相互作用、吸引和排斥作用的强度使蛋白质的天然状态稳定。离子还可以通过尤其结合于蛋白质的变性肽键(--CONH)而使蛋白质的变性状态稳定。此外，与蛋白质中的带电和极性基团的离子相互作用还可以降低分子间静电相互作用，从而防止或减少蛋白质聚集和不溶。
离子种类对蛋白质的作用差别显著。已经研发许多离子分类等级和离子对蛋白质的作用，它们可以用于配制根据本发明的药物组合物。一个实例是霍夫迈斯特序(Hofmeister series)，它通过对溶液中蛋白质的构象稳定性的作用将离子和极性非离子溶质分级。稳定化溶质称为“结构构造”。不稳定化溶质称为“离液”。结构构造剂通常以高浓度(例如>1摩尔浓度硫酸铵)使用以使蛋白质从溶液沉淀(“盐析”)。离液剂通常用于变性和/或使蛋白质溶液化(“盐溶”)。离子“盐溶”和“盐析”的相对效力界定了它们在霍夫迈斯特序中的位置。
游离氨基酸可以在根据本发明的多种实施方案的IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体制剂中用作膨胀剂、稳定剂和抗氧化剂以及其它标准用途。赖氨酸、脯氨酸、丝氨酸和丙氨酸可以用于稳定制剂中的蛋白质。甘氨酸可以用于冻干中以确保正确的块状结构和性质。精氨酸适用于抑制液体与冻干制剂中的蛋白质聚集。甲硫氨酸适用作抗氧化剂。
多元醇包括糖，例如甘露糖醇、蔗糖和山梨糖醇，以及多元醇，例如丙三醇和丙二醇，并且出于本文中讨论的目的，聚乙二醇(PEG)和相关物质。多元醇是结构构造的。它们是液体与冻干制剂中适用的稳定剂以保护蛋白质避免物理和化学降解过程。多元醇还适用于调节制剂的张力。
适用于本发明的所选实施方案的多元醇是甘露糖醇，通常用于确保冻干制剂中的块状物的结构稳定性。它确保块状物的结构稳定性。它一般与例如蔗糖等冻干保护剂一起使用。山梨糖醇和蔗糖是优选的用于调节张力和作为稳定剂以防止运输或在制造过程期间制备大块期间冻融应力的试剂。还原糖(其含有游离醛或酮基)，例如葡萄糖和乳糖，可以将表面赖氨酸和精氨酸残基糖化。因此，其一般不是优选用于本发明的多元醇。另外，形成例如蔗糖等在酸性条件下水解成果糖和葡萄糖且因此糖化的活性物质的糖也不是在此方面优选的本发明的多元醇。PEG适用于稳定蛋白质和用作防冻剂并且在此方面可以用于本发明。
IL-2突变蛋白和/或抗IL-2抗体制剂的实施方案进一步包含表面活性剂。蛋白质分子可能容易吸附在表面上和变性以及随后聚集在气-液、固-液和液-液界面。这些作用一般与蛋白质浓度成反比。这些有害的相互作用一般与蛋白质浓度成反比，并且典型地由于物理搅动，例如在运送和处置产品期间产生的物理搅动而加重。
表面活性剂通常用于防止、最小化或减少表面吸附。在此方面，本发明中适用的表面活性剂包括聚山梨酸酯20、聚山梨醇酯80、脱水山梨糖醇聚乙氧基化物的其它脂肪酸酯和泊洛沙姆(poloxamer)188。
表面活性剂也通常用于控制蛋白质构象稳定性。关于此，表面活性剂的使用是蛋白质特异性的，因为典型地，任何特定的表面活性剂将稳定一些蛋白质而使其它蛋白质不稳定。
聚山梨酸酯容易氧化降解，并且在供应时，经常含有足够量的过氧化物，会引起蛋白质残基侧链、尤其甲硫氨酸氧化。因此，将小心地使用聚山梨酸酯，并且在使用时，应在其最低有效浓度下使用。在此方面，聚山梨酸酯例示赋形剂应以其最低有效浓度使用的通则。
IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体制剂的实施方案进一步包含一种或多种抗氧化剂。在一定程度上，可以通过维持周围氧气和温度的适当水平和通过避免曝光，防止药物制剂中蛋白质的有害氧化。也可以使用抗氧化赋形剂以防止蛋白质的氧化降解。在此方面适用的抗氧化剂是还原剂、氧/自由基清除剂和螯合剂。用于根据本发明的治疗性蛋白质制剂的抗氧化剂优选是水溶性的，并在产品的货架期期间维持其活性。EDTA是一种根据本发明，在此方面优选的抗氧化剂。
抗氧化剂会损害蛋白质。举例来说，尤其例如谷胱甘肽等还原剂会破坏分子内二硫键。因此，选择尤其消除或足够地降低损害制剂中的蛋白质的可能性的抗氧化剂用于本发明。
根据本发明的制剂可以包括金属离子，它们是蛋白质辅因子并且是形成蛋白质配位络合物所必需的，例如形成某些胰岛素悬浮液所必需的锌。金属离子也可以抑制降解蛋白质的一些过程。然而，金属离子也催化降解蛋白质的物理和化学过程。
镁离子(10-120mM)可以用于抑制天冬氨酸异构化成异天冬氨酸。Ca+2离子(至多100mM)可以增加人脱氧核糖核酸酶的稳定性。Mg+2、Mn+2和Zn+2可能使rhDNase不稳定。类似地，Ca+2和Sr+2可能使因子VIII稳定，Mg+2、Mn+2和Zn+2、Cu+2和Fe+2可能使因子VIII不稳定，并且Al+3离子可能增加其聚集。
IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体制剂的实施方案进一步包含一种或多种防腐剂。当研发包含超过一种来自相同容器的提取物的多剂肠胃外制剂时防腐剂是必要的。其主要功能是抑制微生物生长并确保在药品的整个货架期或使用期期间产品的无菌性。通常使用的防腐剂包括苯甲醇、苯酚和间甲酚。虽然防腐剂具有悠久的用于小分子肠胃外药剂的历史，但包括防腐剂的蛋白质制剂的研发是挑战性的。防腐剂几乎总是对蛋白质具有失稳作用(聚集)，并且此已经变成限制其用于多剂蛋白质制剂中的主要因素。迄今为止，配制大部分蛋白质药物只使用一次。然而，当多剂制剂成为可能时，其具有方便患者并增加市场性的附加优点。一个优良的实例是人生长激素(hGH)，其中经过防腐的制剂的研发使得更方便、多用途的注射笔呈现形式商业化。至少四种此类含有hGH的防腐制剂的笔型装置正在出售。Norditropin(液体，Novo Nordisk)、Nutropin AQ(液体，Genentech)和Genotropin(冻干--双室筒，Pharmacia&Upjohn)含有苯酚，而Somatrope(Eli Lilly)用间甲酚配制。
在一个实施方案中，IL-2突变蛋白或IL-2突变蛋白的Fc融合物，例如Fc.IL-2(H16T)、Fc.IL-2(H16K)、Fc.IL-2(H16R)、Fc.IL-2(L19N)、Fc.IL-2(L19D)、Fc.IL-2(D20E)、Fc.IL-2(D20G)、Fc.IL-2(D20T)、Fc.IL-2(N88D)、Fc.IL-2(N88R)、Fc.IL-2(N88S)、Fc.IL-2(V91D)、Fc.IL-2(V91G)、Fc.IL-2(V91K)或Fc.IL-2(V91S)被配制成10mM L-谷氨酸、3.0％(w/v)L-脯氨酸中10mg/mL，pH 5.2。在另一实施方案中，IL-2突变蛋白或IL-2突变蛋白的Fc融合物，例如Fc.IL-2(H16T)、Fc.IL-2(H16K)、Fc.IL-2(H16R)、Fc.IL-2(L19N)、Fc.IL-2(L19D)、Fc.IL-2(D20E)、Fc.IL-2(D20G)、Fc.IL-2(D20T)、Fc.IL-2(N88D)、Fc.IL-2(N88R)、Fc.IL-2(N88S)、Fc.IL-2(V91D)、Fc.IL-2(V91G)、Fc.IL-2(V91K)或Fc.IL-2(V91S)在10mMKPi、161mM L-精氨酸中配制，pH 7.6。
在防腐剂型配制和研发期间需要考虑若干方面。药品中的有效防腐剂浓度必须最佳化。此需要在赋予抗微生物效力并且不损害蛋白质稳定性的浓度范围内测试剂型中的特定防腐剂。
在另一方面，本发明提供了呈冻干制剂的IL-2突变蛋白、抗IL-2抗体或IL-2突变蛋白的Fc融合蛋白。冷冻干燥的产物可以在无防腐剂下冻干，并在使用时用含有防腐剂的稀释剂复原。此缩短了防腐剂与蛋白质接触的时间，将相关稳定性风险显著最小化。在液体制剂下，在整个产品货架期期间(约18至24个月)将维持防腐剂效力和稳定性。一个重要的注意点是应在含有活性药物和所有赋形剂组分的最终制剂中证明防腐剂效力。
IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体制剂一般将尤其针对施用的特定途径和方法、针对特定施用剂量和施用频率、针对特定疾病的特定治疗，在生物可用性和持久性的范围下来设计。因此，可以根据本发明设计制剂，用于通过任何合适的途径递送，包括但不限于经口、经耳、经眼、直肠和阴道，以及通过肠胃外途径递送，包括静脉内和动脉内注射、肌肉内注射和皮下注射。
一旦已经配制药物组合物，就将其呈溶液、悬浮液、凝胶、乳液、固体、结晶或呈脱水或冻干粉末存储在无菌小瓶中。此类制剂可以呈备用形式或者呈在施用前复原(例如冻干)的形式存储。本发明还提供了用于产生单剂施用单元的试剂盒。本发明的试剂盒各可以含有具有干燥蛋白质的第一容器和具有含水制剂的第二容器。在本发明的某些实施方案中，提供含有单室和多室预先填充注射器(例如液体注射器和冻干注射器)的试剂盒。
待使用的含有IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体的药物组合物的治疗有效量将依赖于例如治疗背景和对象。本领域的技术人员将了解适用于治疗的剂量水平将部分地依赖于递送的分子、使用的IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体所针对的适应症、施用途径和患者体型(体重、体表或器官大小)和/或条件(年龄和整体健康)而变化。在某些实施方案中，临床医师可以滴定剂量并改变施用途径以获得最佳治疗作用。典型的剂量可以在约0.1μg/kg至多达1mg/kg或更多范围内，取决于以上提及的因素。在特定实施方案中，剂量可以在0.5μg/kg至多达约100μg/kg，任选地2.5μg/kg至多达约50μg/kg范围内。
治疗有效量的IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体优选降低疾病症状的严重程度，增加无疾病症状期的频率或持续时间，或预防由患此病引起的损伤或残疾。
可以使用医疗装置施用药物组合物。用于施用药物组合物的医疗装置的实例描述于美国专利No.4,475,196、4,439,196、4,447,224、4,447,233、4,486,194、4,487,603、4,596,556、4,790,824、4,941,880、5,064,413、5,312,335、5,312,335、5,383,851和5,399,163中，所述专利都以引用的方式并入本文中。
在一个实施方案中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含
治疗自体免疫性或炎症性病症的方法
在某些实施方案中，本发明的IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体用于治疗自体免疫性或炎症性病症。在优选实施方案中，使用IL-2突变蛋白Fc融合蛋白。
尤其能够用本文公开的IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体治疗的病症包括(但不限于)发炎、自体免疫性疾病、特应性疾病、副肿瘤性自体免疫疾病、软骨发炎、关节炎、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、少关节幼年型类风湿性关节炎、多关节幼年型类风湿性关节炎、全身发作型幼年型类风湿性关节炎、幼年型强直性脊柱炎、幼年型肠病性关节炎、幼年型反应性关节炎、幼年型莱特尔氏综合征(juvenile Reiter'sSyndrome)、SEA综合征(血清阴性、肌腱端病、关节病综合征)、幼年型皮肌炎、幼年型牛皮癣关节炎、幼年型硬皮病、幼年型全身性红斑狼疮、幼年型血管炎、少关节类风湿性关节炎、多关节类风湿性关节炎、全身发病型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肠病性关节炎、反应性关节炎、莱特尔氏综合征、SEA综合征(血清阴性、肌腱端病、关节病综合征)、皮肌炎、牛皮癣关节炎、硬皮病、血管炎、脊髓炎、多发性肌炎、皮肤肌炎、结节性多动脉炎、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、动脉炎、风湿性多肌痛、结节病、硬化、原发性胆汁性硬化、硬化性胆管炎、舍格林综合征、牛皮癣、斑块状牛皮癣、滴状牛皮癣、皮褶牛皮癣、脓疱性牛皮癣、红皮性牛皮癣、皮炎、特应性皮炎、动脉粥样硬化、狼疮、斯替尔氏病(Still'sdisease)、全身性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、炎症性肠病(IBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、多发性硬化(MS)、哮喘、COPD、鼻窦炎、鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食道炎、嗜酸性支气管炎、吉兰-巴瑞病(Guillain-Barre disease)、I型糖尿病、甲状腺炎(例如格雷夫斯氏病(Graves'disease))、阿狄森氏病(Addison's disease)、雷诺氏现象、自体免疫性肝炎、GVHD、移植排斥反应、肾损害、C型肝炎诱发的血管炎、自然流产等等。
在优选实施方案中，自体免疫性或炎症性病症是狼疮、移植物抗宿主疾病、C型肝炎诱发的血管炎、I型糖尿病、多发性硬化、自然流产、特应性疾病和炎症性肠病。
在另一实施方案中，患有自体免疫性或炎症性病症或处于发展自体免疫性或炎症性病症的风险下的患者用IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体(例如本文公开的IL-2突变蛋白，例如如本文公开的IL-2突变蛋白Fc融合蛋白或本领域中已知的另一IL-2突变蛋白或野生型IL-2，任选地作为本文所述的类型的Fc融合蛋白分子的一部分)治疗，并监测患者对治疗的反应。监测的患者反应可以是患者对治疗的任何可检测的或可测量的反应或此类反应的任何组合。举例来说，反应可以是患者的生理状态的变化，例如体温或发烧、欲望、出汗、头痛、恶心、疲劳、饥饿、口渴、精神敏锐度等等。或者，反应可以是例如从患者取得的外周血样品中细胞类型或基因产物(例如蛋白质、肽或核酸)的量的变化。在一个实施方案中，如果患者对治疗具有可检测的或可测量的反应，或如果此类反应跨越特定阈值，那么改变患者的治疗方案。改变可以是给药频率减少或增加，或每剂施用的IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体的量减少或增加，或给药“假期”(即暂时停止治疗，历时指定时段，或直至治疗医师决定应继续治疗，或直至监测的患者反应指示治疗应或可以重新开始)或终止治疗。在一个实施方案中，反应是患者温度或CRP水平的变化。举例来说，反应可以是患者体温的增加，或外周血样品中CRP水平的增加，或两者。在一个特定的实施方案中，如果患者的体温在治疗的过程中增加至少0.1℃、0.2℃、0.3℃、0.4℃、0.5℃、0.7℃、1℃、1.5℃、2℃或2.5℃，那么减少、暂停或终止患者的治疗。在另一特定的实施方案中，如果患者外周血样品中CRP的浓度在治疗的过程中增加至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.7、1、1.5或2mg/mL，那么减少、暂停或终止患者治疗。可以监测并且用于决定是否改变、减少、暂停或终止治疗的其它患者反应包括毛细血管渗漏综合征(血压过低和心血管不稳定性)的发展或恶化、削弱的嗜中性白细胞功能(例如导致或检测到感染的发展或恶化)、血小板减少症、血栓性血管病、注射部位反应、血管炎(例如C型肝炎病毒血管炎)或炎症性症状或疾病。可以监测并且用于决定是否改变、减少、增加、暂停或终止治疗的其它患者反应包括NK细胞、Treg细胞、FOXP3-CD4T细胞、FOXP3+CD4T细胞、FOXP3-CD8T细胞或嗜酸性粒细胞的数目增加。这些细胞类型的增加可以被检测为例如每单位外周血的此类细胞数目增加(例如表现为每毫升血液的细胞增加)或与血液样品中另一类型细胞相比此类细胞类型的百分比增加。可以监测的另一患者反应是患者外周血样品中CD25+细胞上细胞表面结合的IL-2突变蛋白或抗IL-2抗体的量增加。
扩增Treg细胞的方法
IL-2突变蛋白、抗IL-2抗体或IL-2突变蛋白Fc融合蛋白可以用来扩增受试者或样品内的Treg细胞。本文提供了增加Tregs与非调节性T细胞的比率的方法。所述方法包括使T细胞群体与有效量的人IL-2突变蛋白、抗IL-2抗体或IL-2突变蛋白Fc融合蛋白接触。比率可以通过测定T细胞群体内CD3+FOXP3+细胞与CD3+FOXP3-细胞的比率来测量。人血中典型的Treg频率是总CD4+CD3+ T细胞的5-10％，然而在上列疾病中，此百分比可能较低或较高。在优选实施方案中，Treg的百分比增加至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％、至少600％、至少700％、至少800％、至少900％或至少1000％。Treg的最大增加倍数可以随特定疾病而变；然而，IL-2突变蛋白治疗可能获得的最大Treg频率是总CD4+CD3+ T细胞的50％或60％。在某些实施方案中，向受试者施用IL-2突变蛋白、抗IL-2抗体或IL-2突变蛋白Fc融合蛋白并且受试者外周血内调节性T细胞(Tregs)与非调节性T细胞的比率增加。
因为IL-2突变蛋白、抗IL-2抗体和IL-2突变蛋白Fc融合蛋白优先扩增Tregs胜过其它细胞类型，所以其也适用于增加受试者外周血内调节性T细胞(Tregs)与自然杀伤(NK)细胞的比率。比率可以通过测定CD3+FOXP3+细胞与CD19-和CD3-的CD16+和/或CD56+淋巴细胞的比率来测量。
预期IL-2突变蛋白、抗IL-2抗体或IL-2突变蛋白Fc融合蛋白会对患者的疾病或病症具有治疗作用，而不显著扩增患者外周血内Tregs与非调节性T细胞或NK细胞的比率。治疗作用可能是由IL-2突变蛋白、抗IL-2抗体或IL-2突变蛋白Fc融合蛋白在发炎或自身免疫部位的局部活性引起。
实施例
以下实际与预示性实施例是为了说明本发明的特定实施方案或特征而提供并且不意图限制其范围。
实施例1--减少赋予对CD25的高亲和力的突变的数目
具有升高的对CD25的亲和力和降低的通过IL-2Rβγ的信号传导强度的IL-2突变蛋白优先促进Treg生长与功能。为了降低潜在的免疫原性，寻求实现对CD25的高亲和力所需的突变的最小数目。IL-2与其三个受体(PDB码-2B5I)的复合物的晶体结构展示V69A和Q74P位于与CD25相互作用的螺旋结构中。此可以解释在针对高CD25结合亲和力的两个独立的IL-2诱变筛选中为何经常分离V69A和Q74P(Rao等人2005；Thanos等人2006)。本实施例探索Rao等人筛选中鉴别的IL-2突变蛋白“2-4”中的其它突变中的哪一个突变对于增加亲和力超过在单独V69A和Q74P下观察到的亲和力来说是最重要的。通过流式细胞术针对与活化T细胞的表面上的CD25的结合筛选以下蛋白质。所有构建体还包括C端FLAG和聚-His标签用于纯化和检测。特定突变提供在括号中。
HaMut1D(V69A，Q74P，N88D，C125A)(SEQ ID NO：8)
Figure BDA0003630337060000631
HaMut2D(N30S，V69A，Q74P，N88D，C125A)(SEQ ID NO：9)
Figure BDA0003630337060000632
HaMut3D(K35R，V69A，Q74P，N88D，C125A)(SEQ ID NO：10)
Figure BDA0003630337060000633
HaMut4D(T37A，V69A，Q74P，N88D，C125A)(SEQ ID NO：11)
Figure BDA0003630337060000634
HaMut5D(K48E，V69A，Q74P，N88D，C125A)(SEQ ID NO：12)
Figure BDA0003630337060000635
HaMut6D(E68D，V69A，Q74P，N88D，C125A)(SEQ ID NO：13)
Figure BDA0003630337060000636
HaMut7D(N71R，V69A，Q74P，N88D，C125A)(SEQ ID NO：14)
Figure BDA0003630337060000637
HaMut8D(K35R，K48E，E68D，N88D，C125A)(SEQ ID NO：15)
Figure BDA0003630337060000638
HaMut7D以几乎与原始分离株“2-4”相同亲和力(约200pM)结合CD25，表明突变N71R能够大大地增加亲和力超过在单独V69A、Q74P下观察到的亲和力(HaMut1D，约2nM)。除HaMut8D的亲和力仅仅略高于WT IL-2外，其它构筑体具有类似于HaMut1D或略高于HaMut1D的亲和力。
实施例2--与IgG1-Fc域融合以改善半衰期的IL-2突变蛋白
为降低在IL-2突变蛋白下实现Treg富集所需的给药频率，评估IL-2与IgG1-Fc域之间的多种融合物。Fc域含有点突变以废除由IgG1介导的效应功能，例如标靶细胞溶解。利用的Fc效应功能突变是A327Q、Ala Ala(L234A+L235A)或者N297G。因为对Treg具有选择性的IL-2突变蛋白的IL-2效力部分下降，所以以不显著影响IL-2R信号传导的方式使IL-2与Fc融合是重要的。因此，测试有和没有Fc融合物下IL-2突变蛋白的IL-2R活化。
为确定通过Fc融合的IL-2二聚是否由于对IL-2R亲合力增加而增加IL-2R信号传导强度，使较弱的IL-2突变蛋白(haD5)(US20110274650)与Fc的氨基端融合，由GGGGS(SEQID NO:5)连接子序列分开。此突变蛋白具有3个影响IL-2R信号传导的突变(E15Q、H16N、N88D)、8个赋予对CD25的高亲和力的突变(N29S、Y31H、K35R、T37A、K48E、V69A、N71R、Q74P)(Rao等人2005)和防止半胱氨酸错配和聚集的C125S。以此方式与Fc融合彻底废除了haD5的生物活性，而其与细胞表面CD25的高亲和力结合得到增强，可能是由于二聚增加了亲合力。
IL-2突变蛋白还与Fc杂二聚体的N端或C端融合，以便仅仅Fc二聚体的一条链具有IL-2域。一条Fc链上引入的赖氨酸与另一条Fc链上引入的天冬氨酸之间的静电相互作用促进两个不对称的Fc链之间的杂二聚体配对。IL-2突变蛋白haD6与一条Fc链或另一条Fc链的N端融合(如果一种构型优选)，产生两种称为haD6.FcDD和haD6.FcKK的蛋白质构筑体。利用一或两个GGGGS(SEQ ID NO:5)连接子(FcKK(G4S)haMut7D、FcKK(G4S)2haMut7D)，说突变蛋白haMut7D还与Fc杂二聚体的C端融合。在pSTAT5与T细胞增殖实验中IL-2突变蛋白haD6与Fc杂二聚体的N端融合导致相对于游离haD6，活性部分损失。相比之下，利用一或两个GGGGS(SEQ ID NO:5)连接子使haMut7D与Fc杂二聚体的C端融合不改变haMut7D的效力。
还研究IL-2突变蛋白与Fc同二聚体的C端融合。在T75组织培养烧瓶中以每100ml3×108个细胞用100ng/ml抗CD3(OKT3)活化全部PBMC。在培养第3天，洗涤细胞3次，并且在新鲜培养基中静置3天。接着细胞用IL-2变异体以在1pM至10nM范围内的10倍剂量滴定在50μl最终体积下进行刺激。使用BD phosflow缓冲液试剂盒测量STAT5磷酸化水平。简单地说，加入1ml BD溶解/固定phosflow缓冲液以终止刺激。细胞在37℃下固定20分钟，并且用1xBD phosflow透化缓冲液在冰上透化，接着针对CD4、CD25、FOXP3和pSTAT5染色。
如图1中可见，与Fc同二聚体的C端融合不改变突变蛋白haMut1D和haMut7D的生物活性。因此，IL-2的N端与Fc的C端之间的融合无损IL-2突变蛋白的促效活性，即使在Fc.IL-2同二聚体的背景下。在这些构筑体中，C125A突变用于代替C125S来改善制造。
实施例3--调整IL-2突变蛋白效力以实现优先的Treg生长
初始一组的IL-2突变蛋白含有单独N88D或具有1或2个影响IL-2R信号传导的额外突变。设计第二组突变蛋白，所有都具有单个点突变，目标是鉴别具有与N88D系列的突变蛋白类似或者略微更有效的促效作用的突变蛋白。基于预测的IL-2Rβ相互作用氨基酸(晶体结构，PDB码-2B5I)鉴别一组24个信号传导突变。基于预测的突变蛋白与IL-2Rβ之间的结合自由能的下降，选择特定取代。使用EGAD计算算法(Handel’s Laboratory,University ofCalifornia at San Diego,USA)计算结合自由能。突变体的结合自由能定义为ΔΔGmut＝μ(ΔGmut–ΔGwt)。其中，μ(一般＝0.1)是用于将预测的结合亲和力的变化标准化以与实验能量相比具有1的斜率的标度因子(Pokala和Handel 2005)。分解自由能(ΔG)定义为复合物(ΔG结合)与自由状态(ΔG自由)之间的能量差。计算每个取代的离解能ΔGmut。
一组具有以下取代(H16E、H16Q、L19K、D20R、D20K、D20H、D20Y、M23H、D84K、D84H、S87Y、N88D、N88K、N88I、N88H、N88Y、V91N、V91K、V91H、V91R、I92H、E95K、E95R或E95I)的IL-2突变蛋白表达成与Fc杂二聚体的C端融合物。这些构筑体还含有针对高CD25结合亲和力的haMut7突变(V69A、N71R、Q74P)和针对有效折叠的C125A。
在实施例2的T细胞STAT5磷酸化分析中筛选该组的效力，并且发现H16E、D84K、V91N、V91K和V91R具有小于野生型IL-2并且超过N88D的活性(图2)。
H16E、D84K、V91N、V91K和V91R具有小于野生型IL-2并且超过N88D的活性。
还在T细胞和NK生长分析中测试所选突变蛋白。
对于T细胞分析，总PBMC用100ng OKT3以三百万/毫升活化。在第2天，洗涤细胞3次，并且在新鲜培养基中静置5天。接着细胞用CFSE标记并且在24孔板中在含IL-2的培养基中以50万/孔进一步培养物7天，接着进行FACS分析。T细胞子集的增殖在图3中呈CFSE稀释(中值CFSE荧光)呈现。
对于NK细胞分析，MACS分选的CD16+NK细胞在96孔板中在含IL-2的培养基中以10万/孔培养3天。在最终18小时培育期间0.5μCi 3H-胸苷加入每个孔。结果展示于图4中。
突变体H16E、D84K、V91N、V91K和V91R突变体能够刺激Treg生长，类似于WT IL-2，但在其它T细胞上的效力少大约10倍(图3)，并且在NK细胞上的效力少大约100倍(图4)。
设计另一组Fc.IL-2融合蛋白，其中通过一系列个别氨基酸截短减小Fc杂二聚体与突变蛋白haMut7(V69A、N71R、Q74P、C125A)之间的距离。
Figure BDA0003630337060000661
Figure BDA0003630337060000671
如通过STAT5磷酸化和通过T细胞和NK细胞增殖测量，如针对图2、3和4所述，Trunc1-Trunc4的效力等于全长亲本构筑体Fc.haMut7。Trunc5和Trunc6刺激较弱的反应，但比N88D突变(haD和haMut7D)刺激的反应强，并且非常类似于V91K刺激的反应。Trunc7比N88D突变蛋白弱，并且Trunc8具有极少活性。然而，当在NK细胞上测试时，Trunc5和Trunc6是比V91K更强的促效剂，表明与接近的Fc域的位阻相比，Treg选择性更容易用信号传导突变实现。
实施例4--在Fc同二聚体背景下的高CD25亲和力突变
赋予高CD25结合亲和力的突变被认为是有利的，因为其增加CD25高的T细胞的向性，而且因为其促进长期CD25::IL-2突变蛋白缔合并且延长信号传导。然而，减少突变数目会降低免疫原性潜能。有和没有haMut1高亲和力突变V69A和Q74P的N88D或V91K突变蛋白表达成与Fc同二聚体的C端的融合物，并且比较生物活性。在pSTAT5刺激分析中，相对于单体突变蛋白，同二聚对信号强度无影响。高亲和力突变V69A和Q74P的恢复也不影响pSTAT5信号传导。在T细胞生长分析中，高亲和力突变减少常规CD4T细胞和CD8T细胞上的活性，但不减少调节性T细胞上的活性(图5)。高亲和力突变也不改变NK细胞中的增殖反应(图6)。
为了确定高亲和力突变是否影响体内T细胞反应，给与人源化小鼠(用人CD34+造血干细胞重建的NOD.SCID.Il2rg剔除小鼠)Fc.IL-2突变蛋白融合蛋白并监测Treg扩增。对七周龄NOD.SCID.Il2rg剔除(NSG)小鼠(Jackson Labs,Bar Harbor,ME)进行照射(180rad)并用94,000个人胎肝CD34+造血干细胞重建。在21周，基于嵌合性百分比的相等分布(通过PBL的流式细胞计量术确定)将小鼠分成6组，并在第0天和第7天，皮下注射1μg所指示的Fc突变蛋白融合蛋白或PBS。在第11天，血液中的T细胞子集频率通过流式细胞计量术来测定。在每只动物1μg的低剂量下，高亲和力突变未提高Treg扩增超过单独N88D或V91K突变下观察到的Treg扩增(图7)。
Treg扩增具有选择性，因为FOXP3-CD4+ T细胞相对于包括B细胞和T细胞以及小鼠骨髓细胞的混合物的总外周血白血球(peripheral blood leukocyte，PBL)，丰度未增加。此外，在较高剂量下，高亲和力突变促进CD25+FOXP3- T细胞增加，因此降低Treg选择性。因此，在Fc同二聚体的背景下，认为高亲和力突变不是促进优先Treg生长所必需的。
Fc.WT IgG1Fc(N297G_delK)：：G4S：：huIL-2(C125A)(SEQ ID NO：16)
Figure BDA0003630337060000681
Fc.haMut1V91K IgG1Fc(N297G_delK)：：G4S：：huIL-2(V69A，Q74P，V91K，C125A)(SEQ ID NO：17)
Figure BDA0003630337060000682
Fc.V91K(or Fc.IL-2(V91K))IgG1Fc(N297G_delK)：：G4S：：huIL-2(V91K，C125A)(SEQ ID NO：18)
Figure BDA0003630337060000683
Fc.haMut1N88D IgG1Fc(N297G_delK)：：G4S：：huIL-2(V69A，Q74P，N88D，C125A)(SEQ ID NO：19)
Figure BDA0003630337060000691
Fc.N88D(or Fc.IL-2(N88D))IgG1Fc(N297G_delK)：：G4S：：huIL-2(N88D，C125A)(SEQ ID NO：20)
Figure BDA0003630337060000692
实施例5--延长Fc.IL-2突变蛋白的细胞表面CD25缔合
来自人源化小鼠研究的意外结果是尽管其信号传导能力降低，但相对于Fc.WTIL-2，突变蛋白诱发更稳固的Treg富集。在1微克/小鼠的剂量下(图7)和在0.5微克/小鼠的较低剂量下观察到相对于Fc.WT下所见更大的Treg富集和FOXP3上调(图8)。此在体内增加的效力可能是由减少的T细胞消耗引起，使得更多Fc.IL-2突变蛋白可用于延长信号传导。
然而，体外和体内PK研究无法证明在来自活化T细胞培养物的上清液或来自给药小鼠的血清中，相对于Fc.WT，Fc.V91K或Fc.N88D的持久性显著增加。因为Fc融合物具有两个IL-2突变蛋白域，所以增加的核内体再循环可能由于增加的对CD25的亲合力而延长细胞表面缔合。实际上，发现在短暂暴露融合蛋白后，Fc.V91K和Fc.N88D比Fc.WT更有效地存留在预先活化的T细胞的表面上(图9A和9B)。
初级PBMC用100ng/ml OKT3预先刺激两天。收获细胞，洗涤四次并且在培养基中静置过夜。接着细胞在37℃下用400pM Fc.IL-2脉冲30分钟。脉冲后，在洗涤一次之后T0期间收获细胞，或在12ml温培养基中再洗涤三次并且培养四小时。为了检测细胞相关的Fc.IL-2，将细胞用抗人IgG-FITC(Jackson Immunoresearch,West Grove,PA)和抗CD25-APC染色(图9A)。
在相同时间点，通过磷酸化STAT5的胞内免疫检测观察到相对于Fc.WT，在Fc.V91K和Fc.N88D下IL-2R信号传导的持久性。展示FOXP3+CD4+ T细胞的磷酸化STAT5 MFI(图9B)。
实施例6--融合序列最佳化
在小鼠中的临床前研究中，当比较完整分子与仅仅人Fc部分的血清浓度时Fc.IL-2突变蛋白展示有差异的暴露，表明人Fc分解产物循环。为使Fc.IL-2突变蛋白的体内稳定性和药物动力学最佳化，针对体循环中和通过网状内皮系统再循环期间对Fc.IL-2突变蛋白的蛋白质降解的影响来表征融合序列修饰。针对体外和体内蛋白降解评估以下构筑体。
Figure BDA0003630337060000701
通过定量免疫分析，比较随时间推移总人Fc与完整Fc.IL-2突变蛋白的浓度来测量稳定性。通过蛋白质印迹分析，利用抗IL-2和抗人Fc抗体，证实Fc.IL-2突变蛋白的蛋白质水解，接着免疫捕捉分解产物并且通过质谱分析法表征。通过质谱分析法表征来自体外和体内样品的(Ala_Ala)_G4S的分解产物将Fc域的C端Lys鉴别为蛋白裂解位点。与具有C端赖氨酸的Fc构筑体((Ala_Ala)_G4S)相比，Fc域的C端赖氨酸的缺失或突变((N297G_delK)_G4S和(N297G_K至A)_AAPT)使得在37℃下小鼠血清中的体外稳定性延长。如通过Fc.IL-2突变蛋白血清浓度对比时间曲线下面积(AUC)测量，此延长的体外血清稳定性转变成小鼠中更大的暴露。在体外来自食蟹猕猴和人的血清中也观察到缺乏C端Fc赖氨酸的Fc.IL-2突变蛋白的此延长稳定性。IL-2的Thr-3突变成Ala((N297G_K至A)_AAPA)导致小鼠血清中和与重组人组织蛋白酶D和L分开的培育中在37℃下的体外稳定性下降(与(N297G_K至A)_AAPT相比)。这种降低的体外血清稳定性转变成与(N297G_K至A)_AAPT相比，小鼠体内的较低暴露(AUC)。通过质谱分析法对来自体外和体内样品的(N297G_K至A)_AAPA的分解产物的表征将IL-2突变蛋白域的Lys 8和Lys 9鉴别为对蛋白质水解敏感的残基，对于(N297G_K至A)_AAPT的同等样品未观测到此。在体外来自食蟹猕猴和人的血清中也观察到37℃下(N297G_K至A)_AAPA的稳定性减少至(N297G_K至A)_AAPT。
因为此区域内糖基化的重要性，并且为了能够提高融合蛋白的可制造性，改变融合序列以促进N连接的糖基化而非O连接的糖基化，如下。
原始
Figure BDA0003630337060000711
改变
Figure BDA0003630337060000712
实施例7-食蟹猕猴PK/PD测定
标准的IL-2免疫刺激疗法在给药周期之间需要无药物假期(不暴露)以避免不良副作用。相比之下，Treg扩增或刺激疗法可能需要长时间暴露，其中持续谷药物水平(血清Cmin)足够刺激Treg，但最大暴露(血清Cmax)低于引起免疫活化的药物水平。本实施例证明了食蟹猕猴中半衰期延长的突变蛋白的给药策略，扩大目标范围(血清Cmin)，同时维持低于预期是促炎性免疫活化所必需的药物水平的最大暴露(血清Cmax)。
在四组(A-D)中给与食蟹猕猴Fc.V91K(IgG1Fc(N297G_delK)::G4S::huIL-2(V91K、C125A)，其中三组(A-C)皮下给与并且一组(D)静脉内给与。对于每组，根据以下概述的给药策略，向四只生物学上未经处理的雄性食蟹猕猴给药。皮下给与半衰期延长的突变蛋白可以允许更大的淋巴管吸收，引起更低的最大暴露(血清Cmax)和/或更稳固的药理学反应(Treg扩增)。A组的给药策略由周期1在第0天、第2天和第4天三个连续的每公斤10微克的剂量以及在第14天每公斤10微克组成，此类似于每公斤50微克的较高初剂量，允许扩大目标范围，同时维持较低的最大暴露(Cmax)。B组的给药策略是与A组相比，在第0天和第14天给与每公斤50微克。C组的给药策略是在第0天和第28天给与每公斤50微克。确定谷范围是否为持续Treg富集所需或者在给药周期之间无药物假期是否有益。静脉内给药组D组的给药策略是在第0天给与每公斤50微克，允许将最大暴露(Cmax)和Treg富集差异与皮下给药比较。
在以下时间点，针对指定的每个剂量组，测量药物动力学(完整分子和总人Fc的定量免疫分析)、抗药抗体、脱落可溶CD25和血清细胞因子(IL-1β、TNF-α、IFN-γ、IL-10、IL-5、IL-4和IL-13)：
A组：给药前(第一周期；剂量1)、48(给药前第一周期；剂量2)、96(给药前第一周期；剂量3)、100、104、120、168、216、264、336(给药前第二周期)、340、344、360、408、456、504、576、672、744、840和1008小时。
B组：给药前(第一周期)、4、8、24、72、120、168、240、336(给药前第二周期)、340、344、360、408、456、504、576、672、744、840和1008小时。
C组：给药前(第一周期)、4、8、24、72、120、168、240、336、408、504、672(给药前第二周期)、676、680、696、744、792、840、912、1008、1080和1176小时。
D组：给药前(第一周期)、0.25、1、4、8、24、72、120、168、240、336、408、504和672小时。
在以下时间点，针对指定的每个剂量组，测量药效学(外周血Tregs、非调节性CD4和CD8T细胞和NK细胞的免疫表型分型和计数)：
A组：给药前(第一周期；剂量1)、96(给药前第一周期；剂量3)、168、336(给药前第二周期)、456和576小时。
B组：给药前(第一周期)、120、240、336(给药前第二周期)、456和576小时。
C组：给药前(第一周期)、120、240、672(给药前第二周期)、792和912小时。
D组：给药前(第一周期)、120和240小时。
在给药前和每个剂量组初剂量后24小时评定所有动物和剂量组的血液学和临床化学。评估以下参数。
血液学：
·白细胞计数(总数和绝对差)
·红血球计数
·血红蛋白
·血细胞比容
·平均红细胞血红蛋白、平均红细胞体积、平均红细胞血色素浓度(计算)
·绝对网织红细胞
·血小板计数
·血球形态
·红血球分布宽度
·平均血小板体积
临床化学：
·碱性磷酸酶
·总胆红素(如果总胆红素超过1mg/dL，那么直接胆红素)
·天冬氨酸转氨酶
·丙氨酸转氨酶
·γ谷氨酰基转移酶
·脲氮
·肌酐
·总蛋白
·白蛋白
·球蛋白和A/G(白蛋白/球蛋白)比率(计算)
·葡萄糖
·总胆固醇
·三酸甘油酯
·电解质(钠、钾、氯离子)
·钙
·磷
实施例8-未糖基化的IgG1 Fc
天然存在的IgG抗体在重链恒定域2(CH2)中具有糖基化位点。举例来说，人IgG1抗体具有位于位置Asn297(EU编号)的糖基化位点。迄今为止，用于制备未糖基化抗体的策略包括用在物理化学特性方面类似于Asn的氨基酸(例如Gln)或用模拟Asn侧链的没有极性基团的Ala残基置换Asn残基。本实施例证明用甘氨酸置换Asn(N297G)的益处。N297G Fc是具有更佳生物物理特性和可制造性(例如纯化期间的回收率)的未糖基化分子。
对Fc片段和IgG抗体的多种已知晶体结构的检查揭露在糖基化环段周围，尤其是在糖基化的位置Asn297处相当大的构象柔性。在许多已知的晶体结构中，Asn297修改阳性主链二面角。Gly由于缺乏侧链原子而具有高的修改阳性主链二面角的倾向。因此，基于此构象和结构原因，Gly可能是比N297Q或N297A更佳的Asn置换。
用Gly使Asn297突变产生在纯化过程中回收率(或效率)提高很多并且具有改善很多的生物物理特性的未糖基化分子。举例来说，与N297Q的45.6％和N297A的39.6％相比，对于N297G突变，来自蛋白质A池的回收率百分比(最终产率)是82.6％。SPHP柱分析揭露N297Q和N297A突变体的较低回收率是由拖尾峰引起，拖尾峰表明高分子量聚集和/或错配物质。此结果在更大的2L规模操作下再次得到确认。
在生物制药行业中，针对许多特性，评定潜在需要大规模生产，例如能够作为药物出售的分子，以减轻分子无法进行大规模生产和纯化的风险。在可制造性评估中，N297G揭露对pH的改变是稳固的。N297G没有聚集问题；而N297Q和N297A分别具有20％和10％的聚集增加。虽然N297G具有更佳的可制造性，但在测试其的所有功能分析中其类似于N297Q和N297A。举例来说，在ADCC分析中，N297G缺乏细胞毒性，类似于N297Q和N297A。
实施例9-稳定化的未糖基化的IgG1 Fc
本实施例描述了一种通过引入工程化的二硫键提高IgG抗体的稳定性的方法。天然存在的IgG抗体是稳定的分子。但是，对于一些治疗应用来说，可能需要制造突变或产生未糖基化分子。举例来说，未糖基化IgG分子可以用于其中需要避免ADCC和与Fcγ受体结合的治疗适应症。但是，未糖基化IgG1具有比糖基化IgG1低得多的熔融温度(CH2域熔融温度降低约10℃；70℃至60℃)。观察到的较低熔融温度负面影响未糖基化IgG1的多种生物物理特性。举例来说，与糖基化IgG1相比，未糖基化IgG1在低pH值下具有增加的聚集水平。
为将二硫键工程化，最初使用涉及Cα原子之间的距离计算的基于结构的方法鉴别用于突变成Cys的Fc区中的54个残基对。这54个位点进一步缩小至4个残基对(V259C-L306C、R292C-V302C、A287C-L306C和V323C-I332C)。所用标准包括(i)CH2域内的位置；(ii)远离环、转角和碳水化合物；(iii)远离Fcγ受体和FcRn相互作用位点；(iv)溶剂可及性(优选埋藏位置)等等。
在未糖基化N297G Fc的背景下产生成对的半胱氨酸取代。非还原肽定位显示如在此背景下所预期和设计，四个工程化位点中的三个形成二硫键。V259C-L306C突变未正确地形成二硫键并且导致与已经存在于CH2域中的天然二硫键错配。另三个设计R292C-V302C、A287C-L306C和V323C-I332C如所预期和设计正确地形成二硫键。添加二硫键至N297G突变引起热稳定性比单独N297G突变提高约15℃。在R292C-V302C、A287C-L306C和V323C-I332C二硫化物变异体中，R292C-V302C和A287C-L306C在施用至大鼠时具有优良的药物动力学(t1/2分别是十一天和九天)。此与在大鼠中针对先前公布的CH2域二硫键所观察到的具有五天的t1/2的药物动力学特征(Gong等人,J.Biol.Chem.2009 284:14203-14210)形成对比。
将CH2域中的二硫键工程化提高了与糖基化IgG1分子同等的未糖基化分子的稳定性(如通过差示扫描量热法测定，熔融温度提高10℃至15℃)。本文所述的工程化位点不会引起二硫键扰乱并且如所预测，二硫键在大约100％群体中形成。更重要地，不同于公布的CH2域中的二硫键位点，本文所述的二硫键不影响大鼠PK。
实施例10
在体外比较V91K和N88D突变对来自食蟹猕猴和人的T细胞和NK细胞中的反应的作用。在CD25(全血pSTAT5反应的CD4+CD25+闸控T细胞)存在下，V91K突变对食蟹猕猴IL-2R信号传导的作用与其在人IL-2R上活性的减少相比可以忽略。但是，在缺乏CD25下(全血pSTAT5反应和NK细胞增殖的CD25-闸控T细胞)，V91K突变更大程度地减少食蟹猕猴IL-2R信号传导。相比之下，Fc.N88D展示食蟹猕猴全血中CD25+ T细胞中的信号传导减少，此更类似于人全血中T细胞中的Fc.V91K的信号传导效应。表2中概述的体外资料表明在食蟹猕猴中在较弱促效剂Fc.N88D下观察到的治疗窗口将预测Fc.V91K在人受试者中的作用。
表2.V91K或N88D突变对人和食蟹猕猴细胞的体外反应的作用的概述
Figure BDA0003630337060000771
实施例-11
在食蟹猕猴中进行两个体内研究。第一个食蟹猕猴研究旨在比较Fc.V91K的两周和四周给药时间间隔以确定完整或部分药物动力学(PK)和药效(PD)谷是否改变对第二剂量的反应的程度(图10A和B)。使用预测产生强Treg反应的第一剂量(50μg/kg)和探索治疗窗口的下限的第二剂量(10μg/kg)。因为不知道是否10μg/kg过低，所以在第1天、第3天和第5天给药以增加反应的可能性。此给药方案在第5天后产生与单个皮下(SC)50μg/kg剂量下所实现相同的暴露，但C-max较低。还包括50μg/kg静脉内(IV)组以研究PD的可能差异，取决于淋巴对比血液隔室中的较高药物暴露。此研究结果确定每个剂量水平诱发强烈的Treg生长反应，没有不利事件(AE)或Teff或NK生长，并且对第14天或者第28天第二剂量的反应是同等的。
表3.第一个食蟹猕猴研究的研究设计
Figure BDA0003630337060000781
第二个食蟹猕猴研究旨在探索在1、3、100、200μg/kg(SC)的Fc.V91K剂量下的治疗窗口边缘并且将此与3、10、100、200μg/kg(SC)的较弱促效剂Fc.N88D和3、10、30、100μg/kg(SC QD×5)的
Figure BDA0003630337060000783
比较。基于公布的人和非人灵长类动物研究(Hartemann等人,2013,Lancet Diabetes Endocrin 1:295-305；Saadoun等人,2011,NEJM 365:2067-77；Aoyama等人,2012,Am J Transplantation 12:2532-37)选择
Figure BDA0003630337060000784
剂量，并且以QD×5施用以模拟HCV血管炎和1型糖尿病(T1D)中的低剂量IL-2临床试验。
表4.第二个食蟹猕猴研究的研究设计
Figure BDA0003630337060000782
Figure BDA0003630337060000791
在图11A-F中，展示细胞反应、体温和血清CRP的动力学。x轴上的时间线从第0天开始，作为第一剂量日，而非第1天。
组合起来，两个食蟹猕猴研究证明IL-2突变蛋白诱发更大的Treg富集，其中治疗窗口比
Figure BDA0003630337060000792
下实现的治疗窗口宽(图12A和B)。在
Figure BDA0003630337060000793
下，Treg富集与NK和嗜酸性粒细胞生长平行。不限于任何特定的理论，嗜酸性粒细胞生长是众所周知的对IL-2疗法的反应，并且可能是IL-2诱发的来自CD25+先天淋巴样细胞的IL-5的结果。在增加Tregs至CD4T细胞的25％-35％的剂量下出现CD4和CD8Teff生长。相比之下，Fc.V91K和Fc.N88D以比NK细胞和嗜酸性粒细胞更大的选择性诱发Treg生长，并且促进Teff生长的剂量超过使Treg富集至CD4T细胞的>40％的剂量。
在文献中报告的低剂量IL-2临床试验中，出现的第一AE是流感样症状和发烧。因此，除比较治疗窗口之外，此研究的一个目标是发现在发烧之前的生物标记物。如图12C所示，在
Figure BDA0003630337060000795
的两个较高剂量下，发现CRP水平与体温平行。在Fc.V91K下，在最高剂量下，检测到体温中度升高，并且在次低剂量下，观察到CRP略微增加。因此，CRP可以用于监测受试者对用本发明的分子治疗的反应和/或界定患者中剂量扩大的上限。
在
Figure BDA0003630337060000794
治疗的动物中也观察到某些毒性，在Fc.V91K或者Fc.N88D治疗的动物中毒性不太明显或不存在(图12D)。发现血小板、嗜中性白细胞和白蛋白的水平都在用
Figure BDA0003630337060000797
治疗下减小，而引起类似或者更大Treg富集的Fc.V91K或Fc.N88D的剂量几乎没有使这些参数减小。总地来说，这些数据表明预期用Fc.V91K或者Fc.N88D治疗患者的治疗窗口显著超过
Figure BDA0003630337060000796
实施例-12
在所选时间点，测试来自实施例11的第一个食蟹猕猴研究的血清的抗药抗体(抗药抗体，ADA)(图13)。展示通过竞争确认Fc.V91K特异性的样品的ADA信/噪数据。测试ADA的时间点用x轴上方的垂直线展示。在组1中，一只动物在最后剂量之后至少十五天产生ADA，在组2中，无动物经测试对ADA呈阳性，并且在组3中，在第一剂量之后十五天或更多天在三只动物中一致出现ADA。在第162天以50μg/kg重复给与组1和2后，四周后(第190天)无额外的动物经测试对ADA呈阳性。组3中产生最强ADA信号的两只动物(210、212)展现减少的PD反应，与这些动物中第二剂量之后观察到的C-max减少一致。第四组(50μg/kg IV)中无动物经测试对ADA呈阳性。ADA对IL-2与Fc域都具有特异性，可以预期此是由于食蟹猕猴IL-2与人IL-2之间的八个氨基酸差异(V91K、C125A)。未测试ADA的中和活性。
实施例13
本实施例说明本发明的原理可以用于设计和鉴别诱发IL-2R信号传导至所需水平的IL-2突变蛋白。
为了发现部分减弱IL-2Rβ结合和IL-2R信号传导强度的IL-2突变，应用计算算法来确定IL-2突变使IL-2与IL-2Rβ之间的缔合能减少的程度。IL-2:IL-2Rα:IL-2Rβ:γc的结构(PDB ID:2B5I(Wang等人,2005,Science 310(5751):1159-63))用作计算算法的输入以基于结构指导的计算能量计算推荐六十四个变异体。概括地说，步骤包括(i)制备与受体复合的IL-2的结构以进行能量计算；(ii)鉴别用于突变成另外十九种天然存在的氨基酸的IL-2:IL-2Rβ边界的界面残基；(iii)使用两个不同的计算算法实现突变能量计算；以及(iv)使用利用所计算的能量值、氨基酸的构象和先前经验和知识的标准选择突变蛋白。
经由所有水分子的缺失、缺少原子的坐标的产生和使用CHARMm力场使隐式(GBIM)溶剂模型中复合结构的能量最小化来制备IL-2:IL-2Rα:IL-2Rβ:γc结构。在来自
Figure BDA0003630337060000812
(BIOVIA,San Diego,CA)的Discovery Studio软件中进行以上步骤。
从复合结构鉴别出IL-2:IL-2Rβ界面的以下IL-2残基并挑选其用于计算机诱变计算：L12、Q13、E15、H16、L19、D20、M23、R81、D84、S87、N88、V91、I92、L94和E95。使用DiscoveryStudio软件的“计算突变能量(结合)”方案进行计算机诱变。此方案计算结合自由能的变化，ΔΔG结合(即[突变体IL-2与IL-2Rβ的结合自由能]-[野生型IL-2与IL-2Rβ的结合自由能])。ΔΔG结合值是在隐式溶剂模型(隐式膜广义生成)中计算的。每个突变蛋白内的残基编号是相对于野生型人IL-2的序列(SEQ ID NO:1)：
Figure BDA0003630337060000811
所有所选IL-2残基突变成十九种其它氨基酸，产生299个单氨基酸取代变异体。这些变异体每一者的ΔΔG结合如上所述计算。图14中报告计算的ΔΔG结合。选择变异体，以便所选突变产生ΔΔG结合值>1.5kcal/mol并且不引入脯氨酸残基。为增加多样性，对于无突变产生ΔΔG结合>1.5kcal/mol的位置(例如L12)，选择ΔΔG结合>1.0kcal/mol的突变。
经由所有水分子从结构的缺失、产生缺少原子的坐标和使用OPLS2005力场使结构最小化来制备IL-2:IL-2Rα:IL-2Rβ:γc结构(Banks等人,2005,J Comp Chem 26:1752)。在
Figure BDA0003630337060000821
软件(
Figure BDA0003630337060000822
New York,NY)中进行上述步骤。
从复合结构鉴别出IL-2:IL-2Rβ界面中的以下IL-2残基并选择其用于计算机诱变计算：L12、Q13、E15、H16、L19、D20、M23、R81、D84、S87、N88、V91、I92、L94、E95。使用
Figure BDA0003630337060000823
的“残基扫描”功能部件进行计算机诱变。图15中报告计算的ΔΔG结合。
使用预测的ΔΔG结合，根据以下标准选择变异体：所选突变不引入脯氨酸残基；Discovery Studio软件尚未推荐所选突变；所选突变产生ΔΔG结合值>10kcal/mol；所选突变不引入组氨酸残基(发现通过
Figure BDA0003630337060000824
针对突变成组氨酸残基计算的ΔΔG结合值是不可靠的)。
突变D20E、V91D和I92W是
Figure BDA0003630337060000825
建议的新变异体，并加入DiscoveryStudio软件推荐的五十七种变异体的清单。最终分析中还包括变异体L12K、L12Q、L19R和L19N，产生以下清单：D20A、D20E、D20F、D20G、D20W、D84A、D84E、D84G、D84I、D84M、D84Q、D84R、D84S、D84T、E15A、E15G、E15S、E95G、H16A、H16D、H16G、H16K、H16M、H16N、H16R、H16S、H16T、H16V、H16Y、I92K、I92R、L12G、L12K、L12Q、L12S、L19A、L19D、L19E、L19G、L19N、L19R、L19S、L19T、L19V、M23R、N88A、N88D、N88E、N88F、N88G、N88M、N88R、N88S、N88V、N88W、Q13G、R81A、R81G、R81S、R81T、S87R、V91D、V91E、V91G、V91K和V91S。所有的IL-2突变蛋白还含有C125A突变以提高可制造性。
在预先活化和休眠的人T细胞上，针对IL-2R刺激，测试一组由G4S连接子分开的与IgG1 Fc的C端融合的六十六种IL-2突变蛋白(N297G)(图16)。如图16A中所示，33pM是所有突变蛋白的次最佳浓度，因此基于此浓度下的pSTAT5 MFI将突变蛋白的活性分级。图16B中展示两种PBMC供体的此分级。因为如上所示，Treg优先对此类减弱的IL-2突变蛋白反应，所以此组可以用于界定产生最佳Treg选择性的IL-2R信号传导的上限和下限。
实施例14
从由上清液部分得到的初始pSTAT5信号传导数据，选择一小组构筑体用于表达、纯化和进一步评估。这些分子中的每一个都包含Fc.IL-2-G4S连接子-IL-2突变蛋白，其中每个突变蛋白都包含C125A和以下突变之一：D20E、D20G、D20W、D84A、D84S、H16D、H16G、H16K、H16R、H16T、H16V、I92K、I92R、L12K、L19D、L19N、L19T、N88D、N88R、N88S、V91D、V91G、V91K、V91S或无额外的突变(“WT”)。在预先刺激和休眠的人T细胞中测试这些经过纯化的分子活化STAT5磷酸化的能力(图17)。还测试Fc.IL-2突变蛋白刺激T细胞子集增殖并增加FOXP3表达的能力(图18)和刺激NK细胞增殖的能力(图19)。
在多个时间点测试Fc.IL-2突变蛋白结合T细胞表面上的CD25(IL-2Rα)和保持结合于细胞表面CD25的能力(图20)。Fc.IL-2突变蛋白刺激T细胞中STAT5磷酸化的程度(图17)与细胞表面保留(r＝-0.87)高度负相关，表明通过IL-2Rβγ进行信号传导而内在化的速率与受体促效效力紧密相关。
在平行实验中，通过在不同时间点磷酸化STATS的胞内免疫检测，观察到pSTAT5信号传导的持久性。图21中展示FOXP3+CD25+CD4+T细胞的磷酸化STATS MFI。这些结果证明在随后时间点具有中等信号传导强度的某些突变蛋白比Fc.WT IL-2更有效地维持pSTAT5信号传导(例如H16T、H16K、H16R、L19N、L19D、D20T、N88D、N88R、N88S、V91D、V91G、V91K、V91S)。除拮抗突变蛋白(D20W)外，IL-2R信号传导保留倾向于与细胞表面保留相关；但是，展现高表面保留的某些弱突变蛋白并不最有效地维持IL-2R信号传导(例如D20G和D20T)(图22)。
为了确定不同的Fc.IL-2突变蛋白如何在体内增加Treg频率，给与人源化小鼠(四个月前用CD34+造血干细胞重建的NSG小鼠)所指示的突变蛋白，并在第四天测量血液中的Treg富集(图23A)。发现Treg富集程度与递送延长的pSTAT5信号的能力最密切相关(图23B)，并且位置V91处的取代尤其有效地在体内富集Treg和在体外增加IL-2R信号传导保留。
实施例15
在
Figure BDA0003630337060000841
(Amgen Inc.,Thousand Oaks,CA)小鼠中产生一系列人抗人IL-2抗体，并在ELISA分析中根据其结合人与食蟹猕猴IL-2的能力进行选择。图26-29中展示其轻链和重链可变结构域氨基酸和核酸序列。
这些抗体针对其抑制DERL-2细胞(IL-2受体α/β/γ阳性)和NKL细胞(IL-2受体α/β/γ阳性)的IL-2反应的能力来筛选。选择对DERL2细胞展现高抑制活性并且对NKL细胞展现中度至低活性的抗体用于进一步分析。对克隆进行测序以消除姐妹克隆和较难以令人满意地制造的那些mAb。进行结合交叉抑制研究并且发现抗体分成八个仓。测试的
Figure BDA0003630337060000842
抗体都分至仓A、B、C、D、E和E.1。发现仓B、C、E和E.1中的抗体干扰人IL-2与人IL2Rα结合，而仓A和D中的抗体不干扰。仓F由与人IL-2的结合不阻止细胞因子与IL-2受体α结合的对照抗体定义，并且仓G由对照抗体5344.111定义(目录号555051,BD Biosciences,San Jose,CA)。测试的
Figure BDA0003630337060000852
抗体中无一者分至仓F或G。
还使用
Figure BDA0003630337060000853
(GE Healthcare Bio-Sciences,Pittsburgh,PA)分析，针对每个抗体定义动力学参数KD、kon和kdis。选择三十六个抗体的子集代表多种克隆，包括所有仓的代表和一系列KD和kdis值。发现所有这些克隆都抑制人全血淋巴细胞中的IL-2信号传导，一般地，调节性T细胞(Treg)中的IC50值比非Treg CD4T细胞(nTr)、CD8T细胞(CD8)或自然杀伤细胞(NK)高(其中IC50越高，抑制越低效)。
接着在用人干细胞重建的NSG SCID/Hu小鼠中，与低剂量野生型IL-2.Fc、模型IL-2突变蛋白N88D.Fc、5344.111小鼠抗人IL-2/hIL-2复合物和PBS处理的对照小鼠相比，针对扩增Treg对比nTr、NK和CD8细胞的能力，测试作为抗IL-2抗体/hIL-2免疫复合物(以抗体:hIL-21:2的摩尔比率)的一部分的所有三十六个抗体。Treg/NK和Tr/nTr比率用于评定
Figure BDA0003630337060000854
抗体选择性地扩增Treg对比效应细胞的相对能力(比率相对于针对PBS处理的小鼠观察到的值标准化以允许分析所有抗体所需的若干操作之间可以进行比较)。十二种抗体与5344.111/IL-2对照物性能一样优良或更优良。表5中列出其特性且展示于图30中。
表5
Figure BDA0003630337060000851
Figure BDA0003630337060000861
表6：抗IL-2抗体的动力学特性
Figure BDA0003630337060000862
<110> 美国安进公司
<120> 用于扩增T调节性细胞的白细胞介素-2突变蛋白
<130> A-1935-WO-PCT
<140> PCT/US16/30843
<141> 2016-05-04
<150> 62/146,136
<151> 2015-04-10
<160> 308
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 133
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 2
<211> 133
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (125)..(125)
<223> 其中X是C、S、V或A
<400> 2
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Xaa Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 3
<211> 227
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 4
<211> 226
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 4
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly
225
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 5
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 6
Gly Gly Asn Gly Thr
1 5
<210> 7
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 7
Tyr Gly Asn Gly Thr
1 5
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<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 8
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Ala Leu Asn Leu Ala Pro Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 9
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 9
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Ser Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
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Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Ala Leu Asn Leu Ala Pro Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 10
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 10
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Arg Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Ala Leu Asn Leu Ala Pro Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 11
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 11
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Ala Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Ala Leu Asn Leu Ala Pro Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
115 120 125
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130
<210> 12
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 12
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Glu
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Ala Leu Asn Leu Ala Pro Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
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Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 13
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Asp Ala Leu Asn Leu Ala Pro Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
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<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 14
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Ala Leu Arg Leu Ala Pro Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
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115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
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<210> 15
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 15
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Arg Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Glu
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Asp Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 16
<211> 364
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 16
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
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100 105 110
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115 120 125
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Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys
225 230 235 240
Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu
245 250 255
Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr
260 265 270
Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln
275 280 285
Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala
290 295 300
Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile
305 310 315 320
Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys
325 330 335
Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp
340 345 350
Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
355 360
<210> 17
<211> 364
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 17
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
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130 135 140
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asn Lys Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 18
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
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His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
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Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
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Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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165 170 175
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
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His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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<220>
<223> 合成多肽
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195 200 205
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325 330 335
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<220>
<223> 合成多肽
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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<223> 合成多肽
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<223> 合成多肽
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<223> 合成多肽
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<223> 合成多肽
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<223> 合成多肽
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<223> 合成多肽
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<223> 合成多肽
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<223> 合成多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 40
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 41
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 43
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165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr
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Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu
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Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys
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Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr
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Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Gly Leu Lys Gly Ser
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Leu Thr
385
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<220>
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<211> 1158
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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100 105 110
Arg
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<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 174
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
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Asn Gly Phe Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
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100 105 110
Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 175
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Asn Ile
20 25 30
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35 40 45
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Thr Gln Phe Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
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<220>
<223> 合成多肽
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1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Gln Ser
20 25 30
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35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
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65 70 75 80
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Thr Gln Phe Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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<220>
<223> 合成多肽
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1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Asn Ser
20 25 30
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<223> 合成多肽
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<223> 合成多肽
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Thr Gln Phe Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
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<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
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Thr Gln Phe Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 182
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<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 183
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 184
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 185
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Ala Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Arg Lys Phe Ala
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 186
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asp
20 25 30
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 187
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asp Asp
20 25 30
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Tyr Ile Ala Thr Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 188
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asp Asp
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 189
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 190
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 191
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<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 192
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<211> 114
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 193
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 194
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 195
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
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<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 196
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
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Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Arg Lys Tyr Ala
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 197
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 198
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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100 105
<210> 199
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 199
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Arg Lys Phe Ala
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
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100 105
<210> 200
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 200
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Leu Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Val Lys Arg
100 105
<210> 201
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 201
gatattgtga tgacccagac tccactctcc ttgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctctta gatagtgatg agggaaacac ctatttggac 120
tggtacctgc agaagccagg gcagtctcca cagctcctga tctatacgct ttcctatcgg 180
gcctctggag tcccagacag gttcagtggc actgggtcag acactgattt cacactgaaa 240
atcagcaggg tggaggctga ggatgttgga gtttattact gcatgcaacg tatagagttt 300
cctctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga 342
<210> 202
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 202
gaaattgtat tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagttttagc agcagctact tagtctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttcg gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcacctct cactttcggc 300
ggagggacca aggtggagat caaacga 327
<210> 203
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 203
gatattgtgc tgacccagac tccactctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca tcacctcata cacagtgatg gaaacaccta cttgagttgg 120
cttcagcaga ggccaggcca gcctccaaga ctcctaattt ataagatttc taaccggttc 180
tctggggtcc cagacagatt cactggcagt gggacaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aagctgggga tgtcggggtt tattactgca tgcaaactac acaatttccg 300
acgttcggcc aagggaccaa ggtggaaatc aaacga 336
<210> 204
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 204
gatattgtga tgacccagac tccactctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtccagtca aaacctcgtt caaagtgatg gaaacaccta cttgagttgg 120
cttcaccaga ggccaggcca gcctccaaga ctcctaattt ataagatttc taaccggttc 180
tctggggtcc cagacagatt cagtggcagt ggggcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aagctgagga tgtcggggtt tatttctgca tgcaaactac acaatttccg 300
acgttcggcc aagggaccaa ggtggaaatc aaacga 336
<210> 205
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 205
gatattgtga tgacccagac tccactctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atttcctgca ggtctagtca aatcctcgta aacagtgatg gaaacaccta cttgagttgg 120
cttcaccaga ggccaggcca gcctccaaga ctcctaattt ataagatttc taaccggttc 180
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agcagggtgg aagctgagga tgtcggggtt tattactgca tgcaaactac acaatttccg 300
acgttcggcc aagggaccaa ggtggaaatc aaacga 336
<210> 206
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 206
gatattgtga tgacccagac tccactctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta cgcagtgatg gaaacaccta cttgagttgg 120
cttcaccaga ggccaggcca gcctccaaga ctcctaattt ataagatttc taaccggttc 180
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agcagggtgg aagctgagga tgtcggggtt tattactgca tgcaaactac acaatttccg 300
acgttcggcc aagggaccaa ggtggaaatc aaacga 336
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<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 207
gatattgtga tgacccagac tccactctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca cagcctcgta cacagtgatg gacacaccta cttgagttgg 120
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<210> 208
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 208
gatattgcga tgagtcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atgtcatgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gattcaacta tttggattgg 120
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ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacga 339
<210> 209
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 209
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctccta catagtaatg gattcaacta tttggattgg 120
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ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacga 339
<210> 210
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 210
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gattcaacta tttggattgg 120
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ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacga 339
<210> 211
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 211
gatattgtga tgacccagac tccactctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
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<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 212
gaaattgtga tgacccagac tccactctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
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agcagggtgg aagctgagga tgtcggggtt tattactgca tgcaaactac acaatttccg 300
acgttcggcc aagggaccaa ggtggaaatc aaacga 336
<210> 213
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 213
gatattgtga tgacccagac tccactctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta aacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120
cttcagcaga ggccaggcca gcctccaaga ctcctaattt ataagatttc taaccggttc 180
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<210> 214
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 214
gatattgtga tgacccagac tccactctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtccagtca caacctcgta cgcagtgatg gaaacaccta cttgagttgg 120
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<210> 215
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 215
aatattgtga tgacccagac tccactctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta caaactgatg gaaacacata tttgagttgg 120
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accttcggcc aagggacacg actggagatt aaacga 336
<210> 216
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 216
gatattgtga tgacccagac tccactctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgta ggtctagtca taacctcata cacagtgatg gaaacaccta cttgagttgg 120
cttcaccaga ggccaggcca gcctccaaga ctcctaattt ataagatttc taaccggttc 180
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actttcggcg gagggaccaa ggtggagatc aaacga 336
<210> 217
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 217
gatattgtga tgacccagac tccactctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca taacctccta cacagtgatg gaaacaccta cttgagttgg 120
cttcagcaga ggccaggcca gcctccaaga ctcctaattt atgagatttc taaccggttc 180
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agcagggtgg aagctgagga tgtcggggtt tattactgca tgcaagttac acaatttccc 300
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<210> 218
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 218
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
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ggagggacca aggtggagat caaacga 327
<210> 219
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 219
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgta gggccagtca gagtgttagc agcaggtact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatccat ggtccattca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta attcatcgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaacga 327
<210> 220
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 220
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaccattagc agttatttaa attggtatca gcagaaacca 120
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<210> 221
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 221
tcctatgagc tgacacagcc accctcggtg tcagtgtccc caggacaaac ggccaggatc 60
gcctgctctg gagatgcatt gccaagaaaa tttgcttatt ggtaccagca gaagtcaggc 120
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gatgaagctg actactactg tttctcaaca gacagcagtg ctaatcatag ggtattcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327
<210> 222
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 222
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcggcag cctgcagcct 240
gaagatttta caacttatta ctgtctacag cataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 223
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 223
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga gatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatatt gcaaccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag catattagtt acccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acga 324
<210> 224
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 224
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggacatcaga gatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
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gggaccaagg tggaaatcaa acga 324
<210> 225
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 225
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgtt gtatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatggtt acccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acga 324
<210> 226
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 226
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattgga gatgatttag gctggtatca gcagaagcca 120
ggaaaagccc ctcagcgcct gatctattct gcatccagtt tgccaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt accctcgcag ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcag acga 324
<210> 227
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 227
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggacattgaa catgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccactt tgccaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt tccctcgcag ttttggccag 300
gggacccagc tggagatcaa acga 324
<210> 228
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 228
gatattgtga tgacccagac tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctactca gagcctcttg gatggtgatg atggaaacac ccttttggac 120
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gcctctggag tcccagacag gttcagtggc agtgggtcag gcactgattt cacactgaaa 240
atcagcaggg tggaggctga ggatgttgga gtttattact gcatgcaacg tttagagttt 300
cctctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga 342
<210> 229
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 229
gacattgtga tgacccagac tccactctcc ttgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcttg gatagtgatg aaggaaacac ctttttggat 120
tggtacctgc agaagccagg gcagcctcca cagctcctga tctatacgct ttcctatcgg 180
gcctctggag tcccagacag gttcagtggc agtgggtcag gcactgattt cacactgaaa 240
atcagcaggg tggaggctga ggatgttgga gtttattact gcatgcaacg tatagagttt 300
cctctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga 342
<210> 230
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 230
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gaagtggatc tgagacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgaaaatc tcccattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa acga 324
<210> 231
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 231
tcctatgagc tgacacagcc accctcggtg tcagtgtccc caggacagac ggccaggatc 60
acctgctctg gagatgcatt gccaaggcaa tatgcttatt ggtaccagca gaagccaggc 120
caggccccta tgctggtgat atataaagac agtgagaggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccagctcagg gacaacagtc acgttgacca tcagtggagt ccaggcagaa 240
gacgaggctg actattactg tcaatcagca gacagcagtg gtacttatgt ggtattcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327
<210> 232
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 232
tcctatgagc tgacacagcc accctcggtg tcagtgtccc caggacaaac ggccaggatc 60
acctgctctg gagatgcatt gccaagaaaa tatgcttatt ggtaccagca gaagtcaggc 120
caggcccctg tgctggtcat ctatgaggac agcaaacgac cctccgggat ccctgagaga 180
ttctctggct ccagctcagg gacaatggcc accttgacta tcagtggggc ccaggtggag 240
gacgaagctg actactactg ttactcaaca gacagcagtg gtaatcatta tgtcttcgga 300
actgggacca aggtcaccgt cctaggt 327
<210> 233
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 233
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagttcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat ttttttttca ccatcagcaa cctgcagcct 240
gaagatattg caacatattt ctgtcaacag gatgataatc tcccattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa acga 324
<210> 234
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 234
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatttta ctgtcaacag tatgataatc tcccattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa acga 324
<210> 235
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 235
tcctatgagc tgacacagcc accctcggtg tcagtgtccc caggacaaac ggccaggatc 60
acctgctctg gagatgcatt gccaagaaaa tttgcttatt ggtaccagca gaagtcaggc 120
caggcccctg tgctggtcat ctatgaggac aggaaacgac cctccgggat ccctgagaga 180
ttctctggct ccagctcagg gacaatggcc accttgacta tcagtggggc ccaggtggag 240
gatgaagctg actactactg ttactcaaca gaccgcagtg gtgatcatgt ggtattcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327
<210> 236
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 236
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc aactggttag tctggtatca gcagaaacca 120
gggaaacccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaaatgg ggtcccatca 180
agattcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagact 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctctcagtt tcccgtggac gttcggccca 300
gggaccaagg tggaagtcaa acga 324
<210> 237
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 237
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile His Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gln Gly Arg Ser Phe Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 238
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Gln Val Ala Gly Met Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 239
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asp Phe Asp Ser His Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 240
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Glu Trp Phe Gly Glu Ala Asp Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 241
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asp Trp Phe Gly Glu Ala Asp Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 242
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Val Ile Trp Asn Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 243
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Glu Trp Glu Leu Glu Asp Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 244
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Val Ala Gly Thr Gly Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 245
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr His Gly Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ala Val Ala Gly Thr Gly Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 246
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Gln Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Thr Val Ala Gly Thr Gly Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 247
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asp Phe Trp Ser Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 248
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Asp Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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Ala Arg Asp Leu Tyr Ser Ser Ala Trp Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 249
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Asn Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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Ala Arg Asp Gly Glu Gln Trp Arg Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 250
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 251
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Asp Met Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Asp Asn Trp Gly Ser Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 252
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 252
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ile Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Gly Glu Asp
100 105 110
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 253
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 253
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ile Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Phe Gly Glu Asp
100 105 110
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 254
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 254
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ile Ile Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Arg Ile Ser Ile Thr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 255
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 255
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala
20 25 30
Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val Arg Ile Pro Arg Trp Leu Gln Pro Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 256
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 256
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr His Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Ile Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Trp Gly Arg Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 257
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 257
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Gly Ile Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Glu Gly Arg Phe Gly Glu Leu Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 258
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 258
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Asn Thr Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Lys Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Gly Arg Asp Arg Gly Arg Ala Val Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 259
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 259
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Ser Arg Gln Trp Leu Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 260
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 260
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Val Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Arg Gln Trp Leu Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 261
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 261
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Ala Arg Ser Arg Gln Trp Leu Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 262
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 262
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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50 55 60
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 263
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 263
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gln Trp Leu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 264
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 264
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Gln
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Phe Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Gly Arg Ser Tyr His Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 265
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 265
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Phe Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Gly Arg Ser Tyr Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 266
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 266
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Tyr Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Leu Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Arg Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Arg Gly Gly Arg Ser Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 267
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 267
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Thr Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Phe Gly Glu Ser Ile His Tyr Gly Leu Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 268
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 268
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Gly Gly Trp Ser Gly Trp Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 269
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 269
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Lys Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Gly Tyr Ser Gly Arg Ser Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 270
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 270
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Phe Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly His Gly Ser Ser Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 271
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 271
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 272
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 272
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Gly Ser Asp Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 273
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 273
gaggtgcagt tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60
tcctgtaagg gttctggata caggtttacc agctactgga tcggctgggt gcgccagatg 120
cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc atccatcctg gtgactctga taccagatac 180
agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag caccgcctac 240
ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac actgccatat attactgtac gagacagggt 300
agaagcttct actactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 274
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 274
gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60
tcctgtaagg gttctggata caggtttacc agctactgga tcggctgggt gcgccagatg 120
cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc atctatcctg gtgactctga taccagatac 180
agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag cgccgcctac 240
ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagacaacaa 300
gtggctggta tgttggacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 275
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 275
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt atttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtgacagtt atatggtatg atggaagtaa tgaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaggac 300
ttcgactccc actacggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360
<210> 276
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 276
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa tgaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctacaaatgc acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attattgtgc gagagaagaa 300
tggttcgggg aggcggacta cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 277
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 277
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc cagggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa tgaatattat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatgat 300
tggttcgggg aggcggacta cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 278
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 278
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtgacagtt atatggaatg atggaagtaa tgaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaagat 300
tggctcgggg aggcggacta cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 279
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 279
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaagag 300
tgggagctag aggactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 280
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 280
caggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agttatggca tgtactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180
gtagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaggagca 300
gtggctggta cgggacggga ctactactac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctca 378
<210> 281
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 281
caggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt cacgttcagt agttatggca tgtactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaataccat 180
ggagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa tacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaaggagca 300
gtggctggta cgggacggga ctactactac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctca 378
<210> 282
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 282
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc ccagagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt cacctttagt agttatggca tgtactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaaaactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa tacgttgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt atcactgtgc gaaaggaaca 300
gtggctggta cgggacggga ctactactac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcttca 378
<210> 283
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 283
caggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctttggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atttggtttg atggaagtaa taaatactat 180
gtagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa tacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgggacgat 300
ttttggagtg attatccttt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 284
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 284
caggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagg agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcagatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag acctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatctc 300
tatagcagtg cctggccctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 285
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 285
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatgaca tacactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggaatg atggaagtat taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagacggg 300
gagcagtggc ggggctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 286
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 286
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatgaca tacactgggt ccgtcaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtat taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcag 300
gagcagtggc tggcctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 287
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 287
caggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt acctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
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gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca tttccaagaa cacgctgtat 240
ctggaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagacaac 300
tggggatccg atgcttttga tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcttca 357
<210> 288
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 288
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt acctatgcca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaattaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagggagt 300
tactatgata gtagtggtta ttactacggg gaggactttg actactgggg ccagggaacc 360
ctggtcaccg tctcctca 378
<210> 289
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 289
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatgcca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atctggtatg atggaattaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagggagt 300
tactatgata gtagtggtta ttacttcggg gaggactttg actactgggg ccagggaacc 360
ctggtcaccg tctcctca 378
<210> 290
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 290
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agtataaccc cttttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
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<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 291
caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60
acctgcaccg tctctgggtt ctcactcagc aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120
cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180
tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240
gtccttacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgtacggata 300
ccgagatggc tacaaccccc ctactactac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctca 378
<210> 292
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 292
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtggtt actactggaa ctggatccgc 120
cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gaacacccac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagctctgt gattgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagagac 300
tggggacgtg atgcttttga tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcttca 357
<210> 293
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 293
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctcgggtgg ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120
cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attatagtgg gagcaccgac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgaggtatc atatcaggag acacgtctaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgaactctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagagag 300
gggaggttcg gggagttagg ctcctactac tttgactact ggggccaggg aaccctggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 294
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 294
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccgtcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgg 120
cagcccccag ggaagggact ggagtggatt gggaatacct attacagtgg gagcaccaac 180
tacaaaccct ccctcaagag tcgagtcacc atatcagtag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagttctgt gaccgctgcg gacacggccg tgtattactg tgggagagac 300
cggggtagag cagtgggtcc ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 295
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 295
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc aattatgata tcaactgggt gcgacaggcc 120
actggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atgaacccta acagtggtaa cacaggctat 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accaggaaca cctccataag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaagtagg 300
cagtggctgg tacttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 296
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 296
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc aattatgata tcaactgggt gcgacaggcc 120
actggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atgaacccta acagtggtaa cacaggctat 180
gtacagaagt tccagggcag agtcaccatg accaggaaca cctccataag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaagtagg 300
cagtggctgg tacttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 297
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 297
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caggttcacc agttatgata tcaactgggt gcgacaggcc 120
actggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atgaacccaa acagtggtaa cacaggctat 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accaggaaca cctccataag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaagtagg 300
cagtggctgg tacttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 298
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 298
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc acttatgata tcaactgggt gcgacaggcc 120
actggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atgaacccta acagtggtaa cacaggctat 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accaggaaca cctccataag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctaag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggccgg 300
cagtggctgg gctttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 299
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 299
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc aattatgata tcaactgggt gcgacaggcc 120
actggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atgaacccta atagtggtaa cacaggctat 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accaggaaca cctccataaa cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggccgg 300
cagtggctgg gctttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 300
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 300
gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60
tcctgtaagg gttctggata cagctttacc agccagtgga tcggctgggt gcgccagatg 120
cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc atctttcctg gtgactctga taccagatac 180
agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag caccgcctac 240
ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gcgacagggt 300
agaagttacc actactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 301
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 301
gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60
tcctgtaagg gttctggata cggctttacc aactactgga tcggctgggt gcgccagatg 120
cccggaaaag gcctggagtg gatggggacc atctatcctg gtgactctga taccagatac 180
agtccgtcct tccaaggcca ggtcaccttc tcagccgaca agtccatcag caccgcctac 240
ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagacagggt 300
agaagttact actacttcgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 302
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 302
gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60
tcctgtaagg gttctggata cagctttacc gactactgga tcggctgggt gcgccagatg 120
cccgggaaag gcctggaatg gatggggatc atctatcctt atgactctga taccagatac 180
agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccctc tcagccgaca agtccatcag caccgcctac 240
ctgcggtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagacatcgg 300
ggggggaggt cctactacta cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 303
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 303
gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60
tcctgtaagg gttctggata cagctttacc agctactgga tcggctgggt gcgccagatg 120
cccgggaaag gcctagaatg gatggggatc atctatcctg gtgactctga taccacatac 180
agcccgtcct tccaaggcca agtcaccatc tcagccgaca agtccatcaa caccgcctac 240
ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagagagggt 300
ttcggggagt ctattcacta cggtttggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 304
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 304
gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60
tcctgtaagg gttctggata caattttacc aactactgga tcggctgggt gcgccagatg 120
tccgggaaag gcctggagtg gatgggaatc atctatcctg gtgactctga aaccagatac 180
agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag caccgcctac 240
ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagacatgga 300
gggggatgga gtggttgggg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 305
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 305
gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60
tcctgtaagg gttctggata caggtttacc aactactgga tcggctgggt gcgccagatg 120
cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc atctatcctg gtgactctga taccaaatac 180
agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag taccgcctac 240
ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagacatggt 300
ggatatagtg gccgttccta ctactacggt atggacgtct ggggccaggg gaccgcggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 306
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 306
gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60
tcctgtaagg gttctggata caggtttacc agctactgga tcggctgggt gcgccagatg 120
cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc atctttcctg gtgactctga taccagatac 180
agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcac caccgcctac 240
ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatct attactgtgc gcgacatggg 300
catggcagct cgtccgggcg gacctactac tacggtttgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctca 378
<210> 307
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 307
gaggtgcagc tggtgcaatc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60
tcctgtaagg gttctggata caactttacc acctactgga tcggctgggt gcgccagatg 120
cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc atctatcctg gtgactctga taccagatac 180
agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccatt tcagccgaca agtccatcaa caccgcctac 240
ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac acagccattt attactgtgc gagagacaca 300
ggatactttg actactgggg ccagggcacc ctggtcaccg tctcctca 348
<210> 308
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 核酸
<400> 308
caggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg gcctggagtg ggtggcagtt atctggtatg atggaagtaa taaattctat 180
gtagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagacccggg 300
tccgattact acttctacta cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctca 366

Claims (19)

1.一种人白细胞介素-2 (IL-2)突变蛋白，所述突变蛋白包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列，其中所述IL-2突变蛋白具有至少一个选自L12G、L12K、L12Q、L12S、Q13G、E15G、E15S、L19A、L19G、L19N、L19R、L19S、L19T、L19V、D20A、D20F、D20G、D20T、D20W、M23R、R81A、R81G、R81S、D84A、D84E、D84G、D84I、D84M、D84Q、D84S、D84T、S87R、N88A、N88E、N88F、N88G、N88M、N88R、N88S、N88V、N88W、V91D、V91S、I92K和I92R的突变，并且相对于其它T细胞或NK细胞优先刺激T调节性细胞。
2.如权利要求1所述的人IL-2突变蛋白，其还包含C125A取代。
3.一种Fc融合蛋白，所述Fc融合蛋白包含Fc和如权利要求1或2所述的人IL-2突变蛋白。
4.如权利要求3所述的Fc融合蛋白，其中所述Fc是人IgG1 Fc。
5.如权利要求4所述的Fc融合蛋白，其中所述人IgG1 Fc包含一个或多个改变所述Fc的效应功能的突变，其中所述人IgG1包含N297G处的取代。
6.如权利要求4所述的Fc融合蛋白，所述Fc融合蛋白包含所述人IgG Fc的C端赖氨酸的取代或缺失。
7.如权利要求3所述的Fc融合蛋白，其中连接子连接所述蛋白的所述Fc部分和所述人IL-2突变蛋白部分，其中所述连接子是GGGGS (SEQ ID NO: 5)、GGNGT(SEQ ID NO: 6)或YGNGT (SEQ ID NO: 7)。
8.如权利要求3所述的Fc融合蛋白，其中所述IL-2突变蛋白进一步包含当在哺乳动物细胞中表达时改变所述Fc融合蛋白的糖基化的氨基酸添加、取代或缺失，其中所述IL-2突变蛋白包含T3N或T3A取代或S5T突变。
9.如权利要求3所述的Fc融合蛋白，其中所述Fc融合蛋白包含Fc二聚体。
10.一种分离核酸，所述分离核酸编码如权利要求1或2所述的人IL-2突变蛋白或如权利要求3所述的Fc融合蛋白。
11.一种表达载体，所述表达载体包含可操作地连接至启动子的如权利要求10所述的分离核酸。
12.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含如权利要求10所述的分离核酸。
13.如权利要求12所述的宿主细胞，其中所述分离核酸可操作地连接至启动子。
14.一种制备人IL-2突变蛋白或Fc融合蛋白的方法，所述方法包括在表达所述启动子的条件下培养如权利要求13所述的宿主细胞并且从所述培养物收获所述人IL-2突变蛋白或Fc融合蛋白。
15.如权利要求1所述的人IL-2突变蛋白或如权利要求3-9中任一项所述的Fc融合蛋白在制备用于增加T细胞群体内或受试者的外周血内调节性T细胞(Tregs)与非调节性T细胞的比率的药物中的用途。
16.如权利要求1所述的人IL-2突变蛋白或如权利要求3-9中任一项所述的Fc融合蛋白在制备用于增加受试者的外周血内调节性T细胞(Tregs)与自然杀伤(NK)细胞的比率的药物中的用途。
17.如权利要求1所述的人IL-2突变蛋白或如权利要求3-9中任一项所述的Fc融合蛋白在制备用于治疗患有炎症性或自体免疫性疾病的受试者的药物中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述炎症性或自体免疫性疾病是狼疮、移植物抗宿主疾病、C型肝炎诱发的血管炎、I型糖尿病、II型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、斑秃、动脉粥样硬化、牛皮癣、器官移植排斥反应、舍格林综合征、白塞氏病、自然流产、特应性疾病、哮喘或炎症性肠病。
19.如权利要求3-9中任一项所述的Fc融合蛋白，其中所述Fc区包含N297G突变并且所述Fc区是包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的人IgG1，其中SEQ ID NO:3中所示的且选自V259、A287、R292、V302、L306、V323或I332的一个或多个氨基酸经半胱氨酸取代。
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