JP2021153593A - 制御性t細胞の増殖のためのインターロイキン−2変異タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年4月10日出願の米国特許仮出願第62/146,136号の利益を主張し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
a)哺乳動物細胞培養物中で上記のようなポリペプチドをコードする核酸を発現させること;及び
b)培養物から非グリコシル化IgG1Fc含有分子を採取すること
を含む。
本明細書に記載されるIL−2変異タンパク質は、野生型ヒトIL−2のバリアントである。本明細書で使用される場合、「野生型ヒトIL−2」、「野生型IL−2」、または「WT IL−2」は、以下のアミノ酸配列を有するポリペプチドを意味することとする:
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFXQSIISTLT
Xは、C、S、V、またはAである(配列番号2)。
制御性T(Treg)細胞を優先的に刺激するヒトIL−2変異タンパク質及び抗IL−2抗体が、本明細書で提供される。本明細書で使用される場合、「制御性T細胞を優先的に刺激する」とは、変異タンパク質または抗体が、CD3+FoxP3−T細胞よりもCD3+FoxP3+T細胞の増殖、生存、活性化及び/または機能を促進することを意味する。Tregを優先的に刺激する能力を測定する方法は、末梢血白血球のフローサイトメトリーによって測定され得、全CD4+T細胞中のFOXP3+CD4+T細胞の割合の増加、全CD8+T細胞中のFOXP3+CD8+T細胞の割合の増加、NK細胞と比較してFOXP3+T細胞の割合の増加、及び/またはその他のT細胞上におけるCD25発現の増加と比較してFOXP3+T細胞の表面上におけるCD25発現レベルのより大きな増加が観察される。Treg細胞の選択的増殖はまた、重亜硫酸塩で処理したゲノムDNAからのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)産物の配列決定により検出されるような、全血から抽出されたDNA中の脱メチル化CD3遺伝子と比較した脱メチル化FOXP3プロモーターDNA(すなわち、Treg特異的脱メチル化領域、またはTSDR)の発現増加として検出され得る(J.Sehouli,et al.2011.Epigenetics 6:2,236−246)。
本明細書で提供されるIL−2変異タンパク質は、例えば、TeffまたはNK細胞よりもTregを選択的に増殖させるので、患者に投与される場合の安全性プロファイルが、野生型IL−2またはPROLEUKIN(登録商標)(アルデスロイキン;Novartis、バーゼル、スイス)のプロファイルとは異なるだろうと予想される。野生型IL−2またはPROLEUKIN(登録商標)と関連する副作用としては、インフルエンザ様症状、寒気/悪寒、関節痛、発熱、発疹、掻痒、注射部位反応、低血圧、下痢、悪心、不安、錯乱、及びうつ病が挙げられる。本明細書で提供されるIL−2変異タンパク質は、変異タンパク質の血清半減期を延長する分子を含むように変化されてよく、またはそれに融合されてよく、このような半減期の延長が、患者の副作用または有害事象の可能性または強度を高めるだろうリスクを増加させることはない。このように血清半減期が延長された変異タンパク質の皮下投薬は、より低い最大全身曝露量(Cmax)で標的範囲の長期化を可能にしてよい。血清半減期の延長は、より少ないまたはより頻度の低い変異タンパク質の投薬レジメンを可能にしてよい。
S239D/I332E
S239D/A330S/I332E
S239D/A330L/I332E
S298A/D333A/K334A
P247I/A339D
P247I/A339Q
D280H/K290S
D280H/K290S/S298D
D280H/K290S/S298V
F243L/R292P/Y300L
F243L/R292P/Y300L/P396L
F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L
G236A/S239D/I332E
K326A/E333A
K326W/E333S
K290E/S298G/T299A
K290N/S298G/T299A
K290E/S298G/T299A/K326E
K290N/S298G/T299A/K326E
N297AまたはN297Q(IgG1)
L234A/L235A(IgG1)
V234A/G237A(IgG2)
L235A/G237A/E318A(IgG4)
H268Q/V309L/A330S/A331S(IgG2)
C220S/C226S/C229S/P238S(IgG1)
C226S/C229S/E233P/L234V/L235A(IgG1)
L234F/L235E/P331S(IgG1)
S267E/L328F(IgG1)
IL−2変異タンパク質、IL−2変異タンパク質Fc融合体、または抗IL−2抗体をコードする核酸が、本発明内に包含される。本発明の態様は、本明細書に記載されるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドバリアント(例えば、縮重による)を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量のIL−2変異タンパク質または抗IL−2抗体を、薬学的に有効な希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、防腐剤、及び/またはアジュバントと共に含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、IL−2変異タンパク質は、IL−2変異タンパク質Fc融合タンパク質の枠内である。本発明の医薬組成物としては、液体組成物、凍結組成物、及び凍結乾燥組成物が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本発明のIL−2変異タンパク質または抗IL−2抗体は、自己免疫障害または炎症性障害を処置するために使用される。好ましい実施形態では、IL−2変異タンパク質Fc融合タンパク質が使用される。
IL−2変異タンパク質、抗IL−2抗体、またはIL−2変異タンパク質Fc融合タンパク質は、対象または試料中のTreg細胞を増殖するために使用されてよい。非制御性T細胞に対するTregの比率を増加させる方法が、本明細書で提供される。本方法は、T細胞集団を有効量のヒトIL−2変異タンパク質、抗IL−2抗体またはIL−2変異タンパク質Fc融合体と接触させることを含む。比率は、T細胞集団内のCD3+FOXP3−細胞に対するCD3+FOXP3+細胞の比率を決定することにより測定されてよい。ヒト血液中の典型的なTreg頻度は、全CD4+CD3+T細胞の5〜10%であるが、上に列挙された疾患では、この割合がより低いまたはより高い場合がある。好ましい実施形態では、Tregの割合は、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも200%、少なくとも300%、少なくとも400%、少なくとも500%、少なくとも600%、少なくとも700%、少なくとも800%、少なくとも900%、または少なくとも1000%増加する。Tregの最大増加倍率は、特定の疾患ごとに異なる場合があるが;IL−2変異タンパク質処置により得られる可能性のある最大Treg頻度は、全CD4+CD3+T細胞の50%または60%である。特定の実施形態では、IL−2変異タンパク質、抗IL−2抗体、またはIL−2変異タンパク質Fc融合タンパク質が対象に投与されると、対象の末梢血中の非制御性T細胞に対する制御性T細胞(Treg)の比率が増加する。
CD25に対する親和性が高く、IL−2Rβγによるシグナル伝達強度が低いIL−2変異タンパク質は、Tregの増殖及び機能を選択的に促進する。潜在的な免疫原性を減少させるために、CD25に対して高い親和性を達成するのに必要な変異の最小数を求めた。その3つの受容体と複合したIL−2(PDBコード−2B5I)の結晶構造は、V69A及びQ74PがCD25と相互作用するヘリックス構造内に位置していることを示す。このことは、なぜV69A及びQ74Pが、高いCD25結合親和性についての2つの独立したIL−2変異誘発スクリーニングにおいて頻繁に単離されたのかを説明する可能性がある(Rao et al.2005;Thanos et al.2006)。本実施例では、Raoらのスクリーニングで同定されたIL−2変異タンパク質「2−4」の他方の変異のうち、どれがV69A及びQ74P単独で観察された親和性を超えてそれを増加させるのに最も重要であるかを調査する。以下のタンパク質を、活性化T細胞の表面上におけるCD25への結合についてフローサイトメトリーによりスクリーニングした。全ての構築物は、精製及び検出のためにC末端FLAG及びポリ−Hisタグも含んだ。特定の変異を丸括弧内に提供する。
HaMut1D(V69A、Q74P、N88D、C125A)(配列番号8)
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
HaMut2D(N30S、V69A、Q74P、N88D、C125A)(配列番号9)
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINSYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
HaMut3D(K35R、V69A、Q74P、N88D、C125A)(配列番号10)
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPRLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
HaMut4D(T37A、V69A、Q74P、N88D、C125A)(配列番号11)
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLARMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
HaMut5D(K48E、V69A、Q74P、N88D、C125A)(配列番号12)
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPEKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
HaMut6D(E68D、V69A、Q74P、N88D、C125A)(配列番号13)
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEDALNLAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
HaMut7D(N71R、V69A、Q74P、N88D、C125A)(配列番号14)
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALRLAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
HaMut8D(K35R、K48E、E68D、N88D、C125A)(配列番号15)
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPRLTRMLTFKFYMPEKATELKHLQCLEEELKPLEDVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
IL−2変異タンパク質を用いたTreg濃縮を達成するのに必要な投薬頻度を減少させるために、IL−2とIgG1−Fcドメインとの間の様々な融合体を評価した。Fcドメインは、IgG1により媒介されるエフェクター機能、例えば、標的細胞溶解などを無効にする点変異を含有していた。利用されたFcエフェクター機能変異は、A327Q、Ala Ala(L234A+L235A)またはN297Gのいずれかであった。Treg選択的IL−2変異タンパク質は、IL−2効力を一部減少させるため、IL−2Rシグナル伝達に有意に影響を及ぼすことのないような方法でIL−2をFcに融合することが重要であった。したがって、Fc融合を含む場合と含まない場合のIL−2変異タンパク質をIL−2R活性化について試験した。
IL−2変異タンパク質の最初のパネルは、N88Dを単独で、またはIL−2Rシグナル伝達に影響を及ぼす1つもしくは2つのさらなる変異と共に含有した。変異タンパク質の第2パネルは、N88D系列のものと同様の、またはそれよりもわずかに強力なアゴニズムのいずれかを有する変異タンパク質を同定することを目標として、全て単一の点変異を有するように設計した。24のシグナル伝達変異のパネルを、予測したIL−2Rβと相互作用するアミノ酸(結晶構造、PDBコード−2B5I)に基づいて同定した。特定の置換を、変異タンパク質とIL−2Rβとの間の結合自由エネルギーの予測した減少に基づいて選択した。結合自由エネルギーを、EGAD計算アルゴリズム(Handel’s Laboratory、米国、サンディエゴのカリフォルニア大学)を使用して算出した。変異体の結合自由エネルギーを、ΔΔGmut=μ(ΔGmut−ΔGwt)と定義する。式中、μ(一般に=0.1)は、実験的エネルギーと比較する場合、1の勾配を有するように結合親和性の予測した変化を正規化するために使用されるスケーリング係数である(Pokala and Handel 2005)。解離の自由エネルギー(ΔG)を、複合状態(ΔG結合)と自由状態(ΔG自由)との間のエネルギー差として定義した。解離エネルギーΔGmutを、各置換について算出した。
高いCD25結合親和性を付与した変異は、それらがCD25−highT細胞に対する向性を増加させたため、及びそれらが長期にわたるCD25::IL−2変異タンパク質会合を促進し、シグナル伝達を延長したために有益であると考えられた。しかしながら、変異数を減少させることは、免疫原性の可能性を減少させる場合がある。haMut1高親和性変異のV69A及びQ74Pを含む場合と含まない場合のN88DまたはV91K変異タンパク質を、Fcホモ二量体のC末端に対する融合体として発現させて生物活性について比較した。pSTAT5刺激アッセイでは、ホモ二量体化は、単量体変異タンパク質と比較してシグナル強度に対して全く影響を及ぼさなかった。高親和性変異V69A及びQ74Pの復帰変異も、pSTAT5シグナル伝達に影響を及ぼさなかった。T細胞増殖アッセイでは、高親和性変異は、従来のCD4T細胞及びCD8T細胞に対する活性を減少させたが、制御性T細胞に対する活性は減少させなかった(図5)。高親和性変異はまた、NK細胞における増殖応答も変化させなかった(図6)。
ヒト化マウス研究からの予期せぬ結果は、それらのシグナル伝達能の減少にもかかわらず、変異タンパク質が、Fc.WT IL−2と比較してより強力なTreg濃縮を誘導したことであった。Fc.WTで見られるものと比較してより高いTreg濃縮及びFOXP3上方制御を、1μg/マウスの用量で(図7)、及びより低用量の0.5μg/マウスで(図8)観察した。このインビボでの効力増加は、T細胞による消費の減少に起因している場合があり、より多くのFc.IL−2変異タンパク質を長期シグナル伝達のために利用可能にする。
マウスの前臨床研究では、Fc.IL−2変異タンパク質が、無傷の分子の血清濃度をヒトFc部分のみの濃度と比較した場合に差次的曝露を示したことは、ヒトFcカタボライトの循環を表す。Fc.IL−2変異タンパク質のインビボ安定性及び薬物動態を最適化するために、融合配列修飾を、体循環中、及び細網内皮系によるリサイクリング中にFc.IL−2変異タンパク質のタンパク質分解に与えるそれらの影響について特徴付けた。以下の構築物を、インビトロ及びインビボでのタンパク質分解について評価した。
標準的なIL−2免疫刺激療法は、望ましくない副作用を回避するために投薬サイクルの間に休薬期間(曝露なし)を必要とする。対照的に、Treg増殖または刺激療法は、Treg刺激に十分な持続的トラフ薬物レベル(血清Cmin)であるが、免疫活性化をもたらす薬物レベル未満の最大曝露量(血清Cmax)での長期曝露を必要とする場合がある。本実施例は、炎症性免疫活性化に必要であると思われる薬物レベル未満の最大曝露量(血清Cmax)を維持しながら、延長された標的範囲(血清Cmin)についての、カニクイザルにおける半減期延長変異タンパク質の投薬戦略を実証する。
血液学:
・白血球数(全微分及び絶対微分)
・赤血球数
・ヘモグロビン
・ヘマトクリット
・平均赤血球ヘモグロビン、平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン濃度(算出値)
・絶対網状赤血球
・血小板数
・血球形態
・赤血球分布幅
・平均血小板容積
臨床化学:
・アルカリホスファターゼ
・総ビリルビン(総ビリルビンが1mg/dLを超える場合は直接ビリルビンも)
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
・アラニンアミノトランスフェラーゼ
・ガンマグルタミルトランスフェラーゼ
・尿素窒素
・クレアチニン
・総タンパク質
・アルブミン
・グロブリン及びA/G(アルブミン/グロブリン)比(算出値)
・グルコース
・総コレステロール
・トリグリセリド
・電解質(ナトリウム、カリウム、塩化物)
・カルシウム
・リン
天然に存在するIgG抗体は、重鎖の定常ドメイン2(CH2)にグリコシル化部位を有する。例えば、ヒトIgG1抗体は、Asn297位(EU番号付け)に位置するグリコシル化部位を有する。今日まで、非グリコシル化抗体を作製するための戦略は、物理化学的特性に関してAsnに類似しているアミノ酸(例えば、Gln)で、または極性基を有しないAsn側鎖を模倣するAla残基でAsn残基を置き換えることを含む。本実施例は、Asnをグリシンで置き換えること(N297G)の利益を実証する。N297G Fcは、より良好な生物物理学的特性及び製造性という特質(例えば、精製中の回収率)を有する非グリコシル化分子である。
本実施例は、操作したジスルフィド結合(複数可)を導入することにより、IgG抗体骨格の安定性を改善する方法について記載する。天然に存在するIgG抗体は、安定した分子である。しかしながら、一部の治療用途のために、変異を行うこと、または非グリコシル化分子を作製することが必要な場合がある。例えば、非グリコシル化IgG分子は、ADCC及びFcガンマ受容体への結合を回避する必要がある治療適応症に使用されてよい。しかしながら、非グリコシル化IgG1は、グリコシル化IgG1よりもはるかに低い融解温度を有する(CH2ドメインの融解温度は、約10℃;70℃〜60℃に減少する)。観察したより低い融解温度は、非グリコシル化IgG1の様々な生物物理学的特性に悪影響を及ぼす。例えば、非グリコシル化IgG1は、グリコシル化IgG1と比較して低いpHで増加した凝集レベルを有する。
カニクイザル及びヒトからのT細胞及びNK細胞の応答に対するV91K及びN88D変異の効果をインビトロで比較した。CD25の存在下(全血pSTAT5応答におけるCD4+CD25+ゲートT細胞)では、カニクイザルIL−2Rシグナル伝達に対するV91K変異の効果は、ヒトIL−2Rに対するその減少した活性と比較してごくわずかであった。しかしながら、CD25の不存在下(全血pSTAT5応答及びNK細胞増殖における両方のCD25−ゲートT細胞)では、V91K変異は、カニクイザルIL−2Rシグナル伝達をさらに著しく減少させた。対照的に、Fc.N88Dは、カニクイザル全血中のCD25+T細胞中でシグナル伝達の減少を示し、これはヒト全血中のT細胞におけるFc.V91Kのシグナル伝達効果により類似している。表2にまとめたインビトロデータは、カニクイザルにおいてより弱いアゴニストのFc.N88Dで観察した治療濃度域が、ヒト対象におけるFc.V91Kの効果を予測するであろうことを示唆している。
2つのインビボ研究をカニクイザルで実施した。最初のカニクイザル研究は、Fc.V91Kの2週間及び4週間の投薬間隔を比較して、完全なまたは部分的な薬物動態(PK)及び薬力学的(PD)トラフが、第2用量に対する応答の大きさを変化させたかどうかを決定するように設計した(図10A及び図10B)。強力なTreg応答が得られると予測した第1用量(50μg/kg)、及び治療濃度域の下限値を調査するための第2用量(10μg/kg)を使用した。10μg/kgが少な過ぎるのか否か分からなかったため、用量を1日目、3日目、及び5日目に投与して応答の可能性を高めた。この投薬レジメンにより、50μg/kgの単回皮下(SC)用量で達成したのと同じ曝露量を5日目の後に得たが、C−maxはより低かった。50μg/kgの静脈内(IV)群も、リンパ対血液区画におけるより高い薬物曝露量に応じたPDの生じ得る差を調査するために含んだ。この研究の結果は、用量レベルの各々が、有害事象(AE)またはTeffもしくはNK増殖なしに強力なTreg増殖応答を誘導し、かつ14日目または28日目のいずれかで第2用量に対する応答が同等であったことを立証した。
選択した時点において、実施例11の第1カニクイザル試験からの血清を抗薬物抗体(ADA)について試験した(図13)。Fc.V91K特異性が競合によって確認された試料のADAシグナル/ノイズデータを示す。ADAを試験した時点を、x軸の上の縦線で示す。群1では、1匹の動物が最終用量から少なくとも15日後にADAを生成し、群2では試験結果がADAに陽性であった動物はおらず、群3では、第1用量から15日後またはそれを超えて3匹の動物にADAが一貫して現れた。162日目に群1及び群2に50μg/kgを反復投薬したところ、4週間後(190日目)にさらに試験結果がADAに陽性であった動物はいなかった。最も強いADAシグナル(210、212)を生成した群3の2匹の動物がPD応答の減少を示し、これは、これらの動物において第2用量後に観察したC−maxの減少と一致していた。群4(50μg/kg IV)では、試験結果がADAに陽性であった動物はいなかった。ADAは、IL−2及びFcドメインの両方に特異的であったことから、カニクイザルIL−2とヒトIL−2(V91K、C125A)との間の8つのアミノ酸差異によるものであると予想できる。ADAの中和活性は試験しなかった。
本実施例は、本発明の原理を使用して、所望のレベルまでIL−2Rシグナル伝達を誘導するIL−2変異タンパク質を設計かつ同定し得ることを示す。
上清画分で得られた初期pSTAT5シグナル伝達データから、構築物のより小さなパネルを発現、精製、及びさらなる評価のために選択した。これらの分子の各々は、Fc.IL−2−G4Sリンカー−IL−2変異タンパク質を含んでいて、各変異タンパク質は、C125A及び次の変異:D20E、D20G、D20W、D84A、D84S、H16D、H16G、H16K、H16R、H16T、H16V、I92K、I92R、L12K、L19D、L19N、L19T、N88D、N88R、N88S、V91D、V91G、V91K、V91Sのうち1つを含み、または追加の変異はなかった(「WT」)。これらの精製分子を、予備刺激及び静止ヒトT細胞中においてSTAT5リン酸化を活性化するそれらの能力について試験した(図17)。Fc.IL−2変異タンパク質もまた、T細胞サブセットの増殖を刺激し、FOXP3発現を増加させるそれらの能力について(図18)、及びNK細胞増殖を刺激するそれらの能力について(図19)試験した。
一連のヒト抗ヒトIL−2抗体を、XENOMOUSE(登録商標)(Amgen Inc.、サウザンドオークス、カリフォルニア州)マウス中で生成し、ELISAアッセイにおいてヒト及びカニクイザルIL−2の両方と結合するそれらの能力に基づいて選択した。それらの軽鎖及び重鎖可変ドメインアミノ酸及び核酸配列を図26〜図29に示す。
Claims (131)
- 配列番号1に記載されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含むヒトインターロイキン−2(IL−2)変異タンパク質であって、L12G、L12K、L12Q、L12S、Q13G、E15A、E15G、E15S、H16A、H16D、H16G、H16K、H16M、H16N、H16R、H16S、H16T、H16V、H16Y、L19A、L19D、L19E、L19G、L19N、L19R、L19S、L19T、L19V、D20A、D20E、D20F、D20G、D20T、D20W、M23R、R81A、R81G、R81S、R81T、D84A、D84E、D84G、D84I、D84M、D84Q、D84R、D84S、D84T、S87R、N88A、N88D、N88E、N88F、N88G、N88M、N88R、N88S、N88V、N88W、V91D、V91E、V91G、V91S、I92K、I92R、及びE95Gから選択される少なくとも1つの変異を有し、インビトロアッセイ及びヒト化マウス(CD34+造血幹細胞で再構成されたNSGマウス)の両方において、その他のT細胞またはNK細胞と比較して制御性T細胞を優先的に刺激する、ヒトIL−2変異タンパク質。
- 配列番号1に記載されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、請求項1に記載のヒトIL−2変異タンパク質。
- 配列番号1に記載されるアミノ酸配列と少なくとも97%同一である、請求項1に記載のヒトIL−2変異タンパク質。
- 前記変異タンパク質のアミノ酸配列が、C125AならびにL12G、L12K、L12Q、L12S、Q13G、E15A、E15G、E15S、H16A、H16D、H16G、H16K、H16M、H16N、H16R、H16S、H16T、H16V、H16Y、L19A、L19D、L19E、L19G、L19N、L19R、L19S、L19T、L19V、D20A、D20E、D20F、D20G、D20T、D20W、M23R、R81A、R81G、R81S、R81T、D84A、D84E、D84G、D84I、D84M、D84Q、D84R、D84S、D84T、S87R、N88A、N88D、N88E、N88F、N88G、N88M、N88R、N88S、N88V、N88W、V91D、V91E、V91G、V91S、I92K、I92R、及びE95Gから選択される1つの位置においてのみ、配列番号1に記載されるアミノ酸配列とは異なる、請求項1、請求項2、または請求項3に記載のヒトIL−2変異タンパク質。
- 前記変異タンパク質の前記アミノ酸配列が、C125AならびにD20E、D20G、D20W、D84A、D84S、H16D、H16G、H16K、H16R、H16T、H16V、I92K、I92R、L12K、L19D、L19N、L19T、N88D、N88R、N88S、V91D、V91G、V91K、及びV91Sから選択される1つの位置においてのみ、配列番号1に記載されるアミノ酸配列とは異なる、請求項4に記載のヒトIL−2変異タンパク質。
- Fc及び請求項1〜5のいずれかに記載のヒトIL−2変異タンパク質を含む、Fc融合タンパク質。
- 前記Fcが、ヒトIgG1Fcである、請求項6に記載のFc融合タンパク質。
- 前記ヒトIgG1Fcが、前記Fcのエフェクター機能を変化させる1つ以上の変異を含む、請求項7に記載のFc融合タンパク質。
- 前記ヒトIgG1が、N297に置換を含む、請求項8に記載のFc融合タンパク質。
- N297の前記置換が、N297Gである、請求項9に記載のFc融合タンパク質。
- 前記ヒトIgG FcのC末端リジンの置換または欠失を含む、請求項7〜10のいずれかに記載のFc融合タンパク質。
- 前記ヒトIgG Fcの前記C末端リジンが欠失される、請求項11に記載のFc融合タンパク質。
- リンカーが、前記タンパク質の前記FcとヒトIL−2変異タンパク質部分とを接続する、請求項6〜12のいずれかに記載のFc融合タンパク質。
- 前記リンカーが、GGGGS(配列番号5)、GGNGT、または(配列番号6)、及びYGNGT(配列番号7)である、請求項13に記載のFc融合タンパク質。
- 前記リンカーが、GGGGS(配列番号5)である、請求項14に記載のFc融合タンパク質。
- 前記IL−2変異タンパク質が、哺乳動物細胞中で発現される場合、前記Fc融合タンパク質のグリコシル化を変化させるアミノ酸の付加、置換、または欠失をさらに含む、請求項6〜15のいずれかに記載のFc融合タンパク質。
- 前記IL−2変異タンパク質が、T3置換を含む、請求項16に記載のFc融合タンパク質。
- 前記IL−2変異タンパク質が、T3NまたはT3A置換を含む、請求項17に記載のFc融合タンパク質。
- 前記IL−2変異タンパク質が、T3N置換を含む、請求項18に記載のFc融合タンパク質。
- 前記IL−2変異タンパク質が、S5変異をさらに含む、請求項19に記載のFc融合タンパク質。
- 前記IL−2変異タンパク質が、S5T変異をさらに含む、請求項20に記載のFc融合タンパク質。
- 前記Fc融合タンパク質が、Fc二量体を含む、請求項6〜21のいずれかに記載のFc融合タンパク質。
- 前記Fc融合タンパク質が、2つのIL−2変異タンパク質を含む、請求項22に記載のFc融合タンパク質。
- 前記Fc融合タンパク質が、単一のIL−2変異タンパク質を含む、請求項22に記載のFc融合タンパク質。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のヒトIL−2変異タンパク質をコードする、単離核酸。
- 抗体のFc部分及び請求項1〜5のいずれかに記載のヒトIL−2変異タンパク質をコードする、単離核酸。
- 抗体の前記Fc部分及び前記ヒトIL−2変異タンパク質が、単一のオープンリーディングフレーム内でコードされる、請求項26に記載の単離核酸。
- 前記Fcが、ヒトIgG1Fcである、請求項26または27に記載の単離核酸。
- 前記ヒトIgG1Fcが、前記Fcのエフェクター機能を変化させる1つ以上の変異を含む、請求項28に記載の単離核酸。
- 前記ヒトIgG1が、N297に置換を含む、請求項29に記載の単離核酸。
- N297の前記置換が、N297Gである、請求項28に記載の単離核酸。
- 前記ヒトIgG FcのC末端リジンの置換または欠失をコードする、請求項28〜31のいずれかに記載の単離核酸。
- 前記ヒトIgG Fcの前記C末端リジンが欠失される、請求項32に記載の単離核酸。
- 抗体の前記Fc部分と前記ヒトIL−2変異タンパク質とを接続するリンカーをさらにコードする、請求項26〜33のいずれかに記載の単離核酸。
- 前記リンカーが、GGGGS(配列番号5)、GGNGT、または(配列番号6)、及びYGNGT(配列番号7)である、請求項34に記載の単離核酸。
- 前記リンカーが、GGGGS(配列番号5)である、請求項35に記載の単離核酸。
- 前記IL−2変異タンパク質が、哺乳動物細胞中で発現される場合、前記IL−2変異タンパク質を含むタンパク質のグリコシル化を変化させるアミノ酸の付加、置換、または欠失をさらに含む、請求項26〜36のいずれかに記載の単離核酸。
- 前記IL−2変異タンパク質が、T3置換を含む、請求項37に記載の単離核酸。
- 前記IL−2変異タンパク質が、T3NまたはT3A置換を含む、請求項38に記載の単離核酸。
- 前記IL−2変異タンパク質が、T3N置換を含む、請求項39に記載の単離核酸。
- 前記IL−2変異タンパク質が、S5変異をさらに含む、請求項40に記載の単離核酸。
- 前記IL−2変異タンパク質が、S5T変異をさらに含む、請求項41に記載の単離核酸。
- プロモーターに作動可能に連結される請求項25〜42のいずれかに記載の単離核酸を含む、発現ベクター。
- 請求項25〜42のいずれかに記載の単離核酸を含む、宿主細胞。
- 前記単離核酸が、プロモーターに作動可能に連結される、請求項44に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が原核細胞である、請求項44または45に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞がE.coliである、請求項46に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が真核細胞である、請求項44または45に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が哺乳動物細胞である、請求項48に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞系である、請求項49に記載の宿主細胞。
- ヒトIL−2変異タンパク質の作製方法であって、前記プロモーターが発現される条件下で請求項45〜50のいずれかに記載の宿主細胞を培養することと、前記培養物から前記ヒトIL−2変異タンパク質を採取することとを含む、前記方法。
- Fc融合タンパク質の作製方法であって、前記プロモーターが発現される条件下で請求項45〜50のいずれかに記載の宿主細胞を培養することと、前記培養物から前記Fc融合タンパク質を採取することとを含む、方法。
- T細胞集団内における非制御性T細胞に対する制御性T細胞(Treg)の比率の増加方法であって、T細胞集団を有効量の請求項1〜5のいずれかに記載のヒトIL−2変異タンパク質と接触させることを含む、方法。
- CD3+FoxP3−細胞に対するCD3+FoxP3+細胞の比率が増加する、請求項53に記載の方法。
- CD3+FoxP3−細胞に対するCD3+FoxP3+細胞の比率が、少なくとも50%増加する、請求項54に記載の方法。
- T細胞集団内における非制御性T細胞に対する制御性T細胞(Treg)の比率の増加方法であって、T細胞集団を有効量の請求項6〜24のいずれかに記載のFc融合タンパク質と接触させることを含む、方法。
- CD3+FoxP3−細胞に対するCD3+FoxP3+細胞の比率が増加する、請求項56に記載の方法。
- CD3+FoxP3−細胞に対するCD3+FoxP3+細胞の比率が、少なくとも50%増加する、請求項57に記載の方法。
- 対象の末梢血中における非制御性T細胞に対する制御性T細胞(Treg)の比率の増加方法であって、有効量の請求項1〜5のいずれかに記載のヒトIL−2変異タンパク質を投与することを含む、方法。
- CD3+FoxP3−細胞に対するCD3+FoxP3+細胞の比率が増加する、請求項59に記載の方法。
- CD3+FoxP3−細胞に対するCD3+FoxP3+細胞の比率が、少なくとも50%増加する、請求項60に記載の方法。
- 対象の前記末梢血中における非制御性T細胞に対する制御性T細胞(Treg)の比率の増加方法であって、有効量の請求項6〜24のいずれかに記載のFc融合タンパク質を投与することを含む、前記方法。
- CD3+FoxP3−細胞に対するCD3+FoxP3+細胞の比率が増加する、請求項62に記載の方法。
- CD3+FoxP3−細胞に対するCD3+FoxP3+細胞の比率が、少なくとも50%増加する、請求項63に記載の方法。
- 対象の前記末梢血中におけるナチュラルキラー(NK)細胞に対する制御性T細胞(Treg)の比率の増加方法であって、有効量の請求項1〜5のいずれかに記載のヒトIL−2変異タンパク質を投与することを含む、方法。
- CD56及び/またはCD16を発現するCD3−CD19−リンパ球に対するCD3+FoxP3+細胞の比率が増加する、請求項65に記載の方法。
- CD56及び/またはCD16を発現するCD3−CD19−リンパ球に対するCD3+FoxP3+細胞の比率が、少なくとも50%増加する、請求項66に記載の方法。
- 対象の前記末梢血中におけるナチュラルキラー(NK)細胞に対する制御性T細胞(Treg)の比率の増加方法であって、有効量の請求項6〜24のいずれかに記載のFc融合タンパク質を投与することを含む、方法。
- CD56及び/またはCD16を発現するCD3−CD19−リンパ球に対するCD3+FoxP3+細胞の比率が増加する、請求項68に記載の方法。
- CD56及び/またはCD16を発現するCD3−CD19−リンパ球に対するCD3+FoxP3+細胞の比率が、少なくとも50%増加する、請求項63に記載の方法。
- 炎症性疾患または自己免疫疾患を有する対象の処置方法であって、前記対象に治療有効量の請求項1〜5のいずれかに記載のIL−2変異タンパク質を投与することを含む、方法。
- 炎症性疾患または自己免疫疾患を有する対象の処置方法であって、前記対象に治療有効量の請求項6〜21のいずれかに記載のFc融合タンパク質を投与することを含む、方法。
- 投与により、前記疾患における少なくとも1つの症状の減少が引き起こされる、請求項71または72に記載の炎症性疾患または自己免疫疾患を有する対象の処置方法。
- 対象の前記末梢血中における非制御性T細胞に対する制御性T細胞(Treg)の比率が、前記投与後に増加する、請求項73に記載の方法。
- 対象の前記末梢血中における非制御性T細胞に対する制御性T細胞(Treg)の比率が、前記投与後も本質的に同じままである、請求項73に記載の方法。
- 前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、ループス、移植片対宿主病、C型肝炎誘発性血管炎、I型糖尿病、II型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、円形脱毛症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、器官移植片拒絶、シェーグレン症候群、ベーチェット病、自然流産、アトピー性疾患、喘息、または炎症性腸疾患である、請求項71〜75のいずれかに記載の方法。
- ヒトIgG1抗体のFc領域を含むポリペプチドであって、前記Fc領域がN297G変異を含み、ヒトIgG1の前記Fc領域が、配列番号3に記載されるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を含む、ポリペプチド。
- ヒトIgG1の前記Fc領域が、配列番号3に記載される前記アミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を含む、請求項77に記載のポリペプチド。
- ヒトIgG1の前記Fc領域が、配列番号3に記載される前記アミノ酸配列を含む、請求項77に記載のポリペプチド。
- ヒトIgG1の前記Fc領域が、前記ポリペプチドを安定化させるための1つ以上の変異をさらに含む、請求項77に記載のポリペプチド。
- 配列番号3に記載される1つ以上のアミノ酸が、システインで置換される、請求項80に記載のポリペプチド。
- 配列番号3に記載される前記アミノ酸配列のV259、A287、R292、V302、L306、V323、またはI332が、システインで置換される、請求項81に記載のポリペプチド。
- 前記Fc領域が、配列番号3に記載される前記アミノ酸配列内にA287C及びL306C置換を含む、請求項82に記載のポリペプチド。
- 前記Fc領域が、配列番号3に記載される前記アミノ酸配列内にV259C及びL306C置換を含む、請求項82に記載のポリペプチド。
- 前記Fc領域が、配列番号3に記載される前記アミノ酸配列内にR292C及びV302C置換を含む、請求項82に記載のポリペプチド。
- 前記Fc領域が、配列番号3に記載される前記アミノ酸配列内にV323C及びI332C置換を含む、請求項82に記載のポリペプチド。
- 請求項77〜86のいずれかに記載のFc領域を含む、抗体。
- 請求項77〜86のいずれかに記載のFc領域を含む、Fc融合タンパク質。
- リンカーを含むポリペプチドであって、前記リンカーが、GGNGT(配列番号6)またはYGNGT(配列番号7)である、前記ポリペプチド。
- 前記リンカーが、N−グリコシル化を含む、請求項89に記載のポリペプチド。
- 前記リンカーが、前記ポリペプチド構造内のループ中に挿入される、またはループに取って代わる、請求項89に記載のポリペプチド。
- 非グリコシル化IgG1Fc含有分子の作製方法であって、
a)哺乳動物細胞培養物中で請求項77〜86のいずれかに記載のポリペプチドをコードする核酸を発現させることと、
b)前記培養物から前記非グリコシル化IgG1Fc含有分子を採取することと
を含む、方法。 - 哺乳動物細胞中で発現される場合に非グリコシル化されるIgG1Fc含有分子の作製方法であって、前記Fc領域中のN297のコドンをグリシンコドンに変異させるステップを含む、方法。
- Fc融合タンパク質であって、前記Fc融合タンパク質のアミノ酸配列が、図24に示されるヒトIL−2変異タンパク質融合タンパク質のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である、前記Fc融合タンパク質。
- 前記Fc融合タンパク質の前記アミノ酸配列が、図24に示されるヒトIL−2変異タンパク質融合タンパク質のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、請求項94に記載のFc融合タンパク質。
- 前記Fc融合タンパク質の前記アミノ酸配列が、図24に示されるヒトIL−2変異タンパク質融合タンパク質のアミノ酸配列と少なくとも97%同一である、請求項94に記載のFc融合タンパク質。
- 前記Fc融合タンパク質の前記アミノ酸配列が、図24に示されるヒトIL−2変異タンパク質融合タンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一である、請求項94に記載のFc融合タンパク質。
- 前記Fc融合タンパク質の前記アミノ酸配列が、図24に示されるヒトIL−2変異タンパク質融合タンパク質のアミノ酸配列と同一である、請求項94に記載のFc融合タンパク質。
- 請求項94に記載のFc融合体をコードする、核酸。
- 請求項99に記載の核酸を含む、細胞。
- Fc融合タンパク質の作製方法であって、請求項100に記載の細胞が、前記Fc融合タンパク質を発現できる条件下で前記細胞をインキュベートすることを含む、前記方法。
- 対象における炎症状態または自己免疫状態の処置方法であって、有効量の請求項94に記載のFc融合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記炎症状態または自己免疫状態が、ループス、移植片対宿主病、C型肝炎誘発性血管炎、I型糖尿病、II型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、円形脱毛症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、器官移植片拒絶、シェーグレン症候群、ベーチェット病、自然流産、アトピー性疾患、喘息、または炎症性腸疾患である、請求項102に記載の方法。
- 請求項1に記載のヒトインターロイキン−2(IL−2)変異タンパク質、請求項6に記載のFc融合タンパク質、または請求項94に記載のFc融合タンパク質を用いた処置に対する対象の応答のモニタリング方法であって、前記対象において変化を検出することを含み、前記変化が、
a)体温の上昇、
b)前記対象の末梢血中におけるCRPの上昇、
c)前記対象の末梢血中における血小板の減少、
d)前記対象の末梢血中における好中球の減少、または
e)前記対象の末梢血中におけるアルブミンの減少であり、
前記変化が検出された後、前記処置を終了する、一時中断する、投薬頻度を減少させる、または投薬量を減少させる、方法。 - 前記変化が、
a)少なくとも0.5℃の体温の上昇、
b)少なくとも0.2mg/mLの前記対象の末梢血中におけるCRPの上昇、
c)少なくとも0.8倍の前記対象の末梢血中における血小板の減少、
d)少なくとも0.8倍の前記対象の末梢血中における好中球の減少、または
e)少なくとも0.4倍の前記対象の末梢血中におけるアルブミンの減少
を含む、請求項104に記載の方法。 - 単離抗ヒトIL−2抗体であって、
a)参照抗体の重鎖可変ドメインと少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、前記参照抗体の軽鎖可変ドメインと少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含み、前記参照抗体が、9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、221D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11、もしくは18H9であり、前記参照抗体の前記重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインが、それぞれ図28及び図26に示される通りであり;または
b)参照抗体の前記重鎖可変ドメインのCDR1、CDR2、及びCDR3を含む重鎖可変ドメインと、前記参照抗体の前記軽鎖可変ドメインのCDR1、CDR2、及びCDR3を含む軽鎖可変ドメインとを含み、前記重鎖CDR及び前記軽鎖CDRが、それぞれ図28及び図26に示される通りであり;または
c)野生型ヒトIL−2サイトカインへの結合について参照抗体と交差競合し、前記参照抗体が、9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、221D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11、もしくは18H9である、
単離抗ヒトIL−2抗体。 - 参照抗体の前記重鎖可変ドメインアミノ酸配列と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と、前記参照抗体の前記軽鎖可変ドメインアミノ酸配列と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列とを含み、前記参照抗体が、9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、221D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11、または18H9であり、前記参照抗体の前記重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び軽鎖可変ドメインアミノ酸配列が、それぞれ図28及び図26に示される通りである、請求項106に記載の単離抗ヒトIL−2抗体。
- 参照抗体の前記重鎖可変ドメインアミノ酸配列と少なくとも95%同一の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と、前記参照抗体の前記軽鎖可変ドメインアミノ酸配列と少なくとも95%同一の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列とを含み、前記参照抗体が、9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、221D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11、または18H9であり、前記参照抗体の前記重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び軽鎖可変ドメインアミノ酸配列が、それぞれ図28及び図26に示される通りである、請求項106に記載の単離抗ヒトIL−2抗体。
- 参照抗体の前記重鎖可変ドメインアミノ酸配列と少なくとも97%同一の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と、前記参照抗体の前記軽鎖可変ドメインアミノ酸配列と少なくとも97%同一の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列とを含み、前記参照抗体が、9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、221D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11、または18H9であり、前記参照抗体の前記重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び軽鎖可変ドメインアミノ酸配列が、それぞれ図28及び図26に示される通りである、請求項106に記載の単離抗ヒトIL−2抗体。
- 参照抗体の前記重鎖可変ドメインアミノ酸配列と少なくとも99%同一の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と、前記参照抗体の前記軽鎖可変ドメインアミノ酸配列と少なくとも99%同一の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列とを含み、前記参照抗体が、9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、221D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11、または18H9であり、前記参照抗体の前記重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び軽鎖可変ドメインアミノ酸配列が、それぞれ図28及び図26に示される通りである、請求項106に記載の単離抗ヒトIL−2抗体。
- 参照抗体の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と、前記参照抗体の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列とを含み、前記参照抗体が、9D6、2C3、14C9、8B12、16A4、16E1、13A1、8F10、12C4、9B12、3H5、18A6、10A6、10H7、15A10、12D2、9B10、17D3、15G11、14D7、18F3、17D9、21F8、22B9、221D10、14A6、11D6、10A9、16E3、14G7、5H3、2B12、26H7、26C12、2H11、または18H9であり、前記参照抗体の前記重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び軽鎖可変ドメインアミノ酸配列が、それぞれ図28及び図26に示される通りである、請求項106に記載の単離抗ヒトIL−2抗体。
- a)ヒト抗体;
b)ヒト化抗体;
c)キメラ抗体;
d)モノクローナル抗体;
e)ポリクローナル抗体;
f)組換え抗体;
g)抗原結合抗体断片;
h)一本鎖抗体;
i)ダイアボディ;
j)トリアボディ;
k)テトラボディ;
l)Fab断片;
m)F(ab’)2断片;
n)ドメイン抗体;
o)IgD抗体;
p)IgE抗体;
q)IgM抗体;
r)IgG1抗体;
s)IgG2抗体;
t)IgG3抗体;
u)IgG4抗体;または
v)H鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を軽減するヒンジ領域内の少なくとも1つの変異を有するIgG4抗体である、請求項106に記載の単離抗ヒトIL−2抗体。 - ヒトIL−2サイトカインに結合される請求項106に記載の単離抗ヒトIL−2抗体を含む、単離複合体。
- ヒトIgG1Fcを含む、請求項106に記載の単離抗ヒトIL−2抗体。
- 前記Fcのエフェクター機能を変化させる1つ以上の変異を有する、請求項114に記載の単離抗ヒトIL−2抗体。
- N297に置換を含む、請求項115に記載の単離抗ヒトIL−2抗体。
- N297の前記置換が、N297Gである、請求項116に記載の単離抗ヒトIL−2抗体。
- 前記ヒトIgG Fcの前記C末端リジンの置換または欠失を含む、請求項114に記載の単離抗ヒトIL−2抗体。
- 前記ヒトIgG Fcの前記C末端リジンが欠失される、請求項118に記載の単離抗ヒトIL−2抗体。
- 請求項106に記載の単離抗ヒトIL−2抗体の軽鎖、重鎖、または軽鎖及び重鎖の両方をコードする、単離核酸。
- プロモーターに作動可能に連結される請求項120に記載の単離核酸を含む、発現ベクター。
- 請求項120または121に記載の単離核酸を含む、宿主細胞。
- 前記単離核酸が、プロモーターに作動可能に連結される、請求項122に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が原核細胞である、請求項122に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞がE.coliである、請求項124に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が真核細胞である、請求項122に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が哺乳動物細胞である、請求項126に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞系である、請求項127に記載の宿主細胞。
- 抗ヒトIL−2抗体の作製方法であって、プロモーターが発現される条件下で請求項122〜128のいずれかに記載の宿主細胞を培養することと、前記培養物から前記ヒトIL−2変異タンパク質を採取することとを含む、方法。
- 対象における炎症状態または自己免疫状態の処置方法であって、有効量の請求項106に記載の抗ヒトIL−2抗体または請求項113に記載の単離抗ヒトIL−2抗体を含む前記単離複合体を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記炎症状態または自己免疫状態が、ループス、移植片対宿主病、C型肝炎誘発性血管炎、I型糖尿病、II型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、円形脱毛症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、器官移植片拒絶、シェーグレン症候群、ベーチェット病、自然流産、アトピー性疾患、喘息、または炎症性腸疾患である、請求項130に記載の方法。
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