JP2022544591A

JP2022544591A - 改変インターロイキン２（ｉｌ－２）ポリペプチド、コンジュゲート及びそれらの使用

Info

Publication number: JP2022544591A
Application number: JP2022509610A
Authority: JP
Inventors: シャオシュー，; ハイニンファン，; ユーフェン，; ジュリアナモグノル，; カンジン，; ダイアナギメット，
Original assignee: サイティムセラピューティクス，インコーポレイテッド
Priority date: 2019-08-15
Filing date: 2020-08-11
Publication date: 2022-10-19
Also published as: CA3150978A1; US20220289806A1; MX2022001971A; BR112022002819A2; KR20220044834A; CN114514241A; EP4013777A4; EP4013777A1; WO2021030374A1; AU2020329933A1; IL290598A

Abstract

本開示は、改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド、改変ＩＬ－２ポリペプチドをコードし、インビトロ及び／又はインビボで改変ＩＬ－２ポリペプチドを発現するように構成されたポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ又はウイルスベクター、改変ＩＬ－２ポリペプチドを含むコンジュゲート、及びそれらの使用に関する。当技術分野では、コンジュゲートを含む又は含まない改良された改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドの必要性が存在する。本発明は、当技術分野におけるこの必要性及び他の関連する必要性に対処する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年８月１５日に出願された「改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド、コンジュゲート及びそれらの使用」という名称の米国仮特許出願第６２／８８７，３５９号及び２０２０年５月１４日に出願された「改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド、コンジュゲート及びそれらの使用」という名称の米国仮特許出願第６３／０２５，０９５号に基づく優先権を主張する。上記出願の内容及び開示は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

ＡＳＣＩＩテキストの配列表
この特許又は出願ファイルは、コンピュータ可読ＡＳＣＩＩテキストフォーマット（ファイル名：７００６－２０００１４０＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、記録日：２０２０年８月１０日、サイズ：３，０１４バイト）で提出された配列表を含む。配列表ファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

技術分野
本開示は、改変ＩＬ－２ポリペプチドをコードし、インビトロ及び／又はインビボで上記改変ＩＬ－２ポリペプチドを発現するように構成された、改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ又はウイルスベクターを含む（コンジュゲートの有無にかかわらず）、改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド及びその使用に関する。

背景技術
癌処置のためのインターロイキン－２（ＩＬ－２）の臨床使用は、主に毒性及び短いインビボ半減期によって制限されてきた［１，２］。ＣＤ２５の欠損（ＩＬ－２受容体α単位、ＩＬ－２Ｒα）動物では毒性が著しく低下することが観察された［３］。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の治療薬への共有結合であるＰＥＧ化は、迅速な身体クリアランス、凝集及び酵素分解などの障害を克服することが示されている［４］。

国際公開第２０１９／０２８４１９号Ａ１及び国際公開第２０１９／０２８４２５号Ａ１は、インターロイキン（ＩＬ）コンジュゲート（例えば、ＩＬ－２コンジュゲート）及び１又はそれを超える適応症の処置における使用を開示している。国際公開第２０１９／０２８４１９号Ａ１及び国際公開第２０１９／０２８４２５号Ａ１には、１又はそれを超えるインターロイキンコンジュゲート（例えば、ＩＬ－２コンジュゲート）を含む医薬組成物及びキットも記載されている。
当技術分野では、コンジュゲートを含む又は含まない改良された改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドの必要性が存在する。本発明は、当技術分野におけるこの必要性及び他の関連する必要性に対処する。

国際公開第２０１９／０２８４１９号国際公開第２０１９／０２８４２５号国際公開第２０１９／０２８４１９号国際公開第２０１９／０２８４２５号

要旨
本発明は、改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド、改変ＩＬ－２ポリペプチドをコードし、上記改変ＩＬ－２ポリペプチドをインビトロ及び／又はインビボで発現するように構成されたポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ又はウイルスベクター、改変ＩＬ－２ポリペプチドを含むコンジュゲート、及びそれの使用を対象とする。

一態様では、本発明は、改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列と、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｔ３７、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸による置換と、を含み、上記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、ａ）コンジュゲート化されていないか、又は水溶性ポリマー、脂質、若しくはポリペプチド、例えばタンパク質若しくはペプチドにコンジュゲート化されるように構成され、ｂ）置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体α（ＩＬ－２Ｒα）への結合が低下しており、ｃ）置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγに対する受容体シグナル伝達効力が低下しており、ｄ）置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγに対するシグナル伝達効力よりもＩＬ－２Ｒβγに対するシグナル伝達効力の比が増加しており（すなわち、ＩＬ－２Ｒβγに対するシグナル伝達効力／ＩＬ－２Ｒαβγに対するシグナル伝達効力の比の増加）、かつ／又はｅ）置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγに対する受容体シグナル伝達効力が増強しており、ただし、上記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、非天然アミノ酸による置換を含む場合、上記改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置における置換と、ＩＬ－２Ｒα相互作用領域、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域及び／又はＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における天然アミノ酸又は非天然アミノ酸による置換と、を含み、かつ、ただし、上記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、アミノ酸残基１０～２５、８０～１００及び／又は１００～１３４の領域において、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域と少なくとも約８０％の配列同一性を有し、かつ上記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドと少なくとも約５０％の配列同一性を有することを条件とする、改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドを対象とする。

別の態様では、本発明は、改変ＩＬ－２ポリペプチドをコードし、かつインビトロ及び／又はインビボで上記改変ＩＬ－２ポリペプチドを発現するように構成されているポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ又はウイルスベクターを対象とする。いくつかの実施形態では、コンジュゲートの有無にかかわらず、上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチドを、タンパク質、融合タンパク質、タンパク質コンジュゲートの形態で、又はナノ粒子の一部として投与することができる。いくつかの実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドをコードし、かつインビトロ及び／又はインビボで上記改変ＩＬ－２ポリペプチドを発現するように構成されている上記ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ又はウイルスベクターを、細胞、組織、器官又は対象、例えばヒト対象に投与することができる。

さらに別の態様では、本発明は、水溶性ポリマー、脂質、ポリペプチド、例えばタンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチドを含む改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートを対象とする。

さらに別の態様では、本発明は、有効量の改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、又は上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、及び薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。

さらに別の態様では、本発明は、有効量の改変ＩＬ－２、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ又はウイルスベクター、上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート又は医薬組成物を、対象に投与することを含み、必要とする上記対象において、疾患又は障害、例えば、増殖疾患若しくは障害、自己免疫性若しくは炎症性疾患若しくは障害、又は感染性疾患若しくは障害を処置又は予防するための方法を対象とする。

さらに別の態様では、本発明は、対象における疾患又は障害、例えば、増殖疾患若しくは障害、自己免疫性若しくは炎症性疾患若しくは障害、又は感染性疾患若しくは障害を処置又は予防するための医薬を製造するための、有効量の上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、又は改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートの使用を対象とする。

さらに別の態様では、本発明は、ＣＤ４^＋ヘルパー細胞、ＣＤ８^＋エフェクターナイーブ及びメモリー細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又はナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞集団を増殖させる方法であって、細胞集団を、有効量の改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、若しくは改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、又は改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、若しくは上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートを含む医薬組成物と、ＩＬ－２Ｒβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間接触させること、それによりＴ細胞、ＮＫ細胞及び／又はＮＫＴ細胞集団の増殖を刺激することを含む方法を対象とする。

さらに別の態様では、本発明は、ＣＤ４^＋ヘルパー細胞、ＣＤ８^＋エフェクターナイーブ及びメモリー細胞、Ｔｒｅｇ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又はナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞集団を増殖させる方法であって、細胞集団を、有効量の改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、若しくは改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、又は上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、若しくは改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートを含む医薬組成物と、ＩＬ－２Ｒβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間接触させること、それによりＴ細胞、Ｔｒｅｇ細胞、ＮＫ細胞、及び／又はＮＫＴ細胞集団の増殖を刺激し、細胞死を１０％～１００％減少させることを含む方法を対象とする。

さらに別の態様では、本発明は、細胞集団においてＣＤ４^＋ヘルパー細胞、ＣＤ８^＋エフェクターナイーブ及びメモリー細胞、Ｔｒｅｇ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又はナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞を増殖させるための医薬を製造するための、有効量の上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、又は改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートの使用を対象とする。

本発明の他の態様及び利点は、本明細書で提供される実施形態及び実施例から明らかになるであろう。

簡潔にするために、特許を含む本明細書で引用された刊行物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を伴うこの特許又は特許出願公開の写しは、請求及び必要な料金の支払いに応じて特許庁によって提供される。

図１Ａは、位置１２５でシステインからセリンに変異した例示的な組換えヒトＩＬ－２（ｒｈＩＬ－２）の配列を示す［５］。個々のシステイン置換を介してＰＥＧ化されるように選択されたアミノ酸部位並びに／又は変異によってＩＬ－２Ｒα相互作用を破壊する及び／若しくはＩＬ－２Ｒβγ相互作用を増強するように選択された部位は、上付き数字で標識されている。図１Ｂは、ＰＤＢ構造２ｂ５ｉに由来するＩＬ－２及び受容体ＩＬ－２Ｒαβγ複合体の３Ｄ構造を示す。例えば、ＴｈｅＰｒｏｔｅｉｎＤａｔａＢａｎｋＨ．Ｍ．Ｂｅｒｍａｎ、Ｊ．Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ、Ｚ．Ｆｅｎｇ、Ｇ．Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ、Ｔ．Ｎ．Ｂｈａｔ、Ｈ．Ｗｅｉｓｓｉｇ、Ｉ．Ｎ．Ｓｈｉｎｄｙａｌｏｖ、Ｐ．Ｅ．Ｂｏｕｒｎｅ（２０００）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ、２８：２３５－２４２．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／２８．１．２３５を参照のこと。図１Ａに記載された部位は、赤色の球として示されている。

図２は、個々のシステイン置換を有する例示的な機能的ＩＬ－２変異体の発現が、１：１００００に希釈した細胞培養上清でＨＥＫ－青色アッセイによって決定されたことを示す。

図３は、例示的なＩＬ－２ムテイン及びＰＥＧ－コンジュゲートについてのクロマトグラフィー及びＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析の例示的又は典型的なプロファイルを示す。図３Ａは、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ７５ＩｎｃｒｅａｓｅカラムによるＮ２９Ｃのクロマトグラフィーを示す。図３Ｂは、ＳＰＳｅｐｈａｒｏｓｅＦＦカラムによるＮ２９Ｃ－ＰＥＧ３０コンジュゲートのクロマトグラフィーを示す。図３Ｃは、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ７５ＩｎｃｒｅａｓｅカラムによるＮ２９Ｃ－ＰＥＧ３０コンジュゲートのクロマトグラフィーを示す。図３Ｄは、ＳＰＳｅｐｈａｒｏｓｅＦＦカラム及びそれに続くＳｕｐｅｒｄｅｘ７５Ｉｎｃｒｅａｓｅカラムから溶出したＮ２９Ｃ－ＰＥＧ３０画分のＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析を示す。同上。

図４は、ＯｃｔｅｔＱｋｅ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ，ＳａｎＪｏｓｅ，ＣＡ）によって得られた、ＩＬ－２Ｒαと結合する例示的なＩＬ－２ムテイン及びＰＥＧ－コンジュゲートの例示的又は代表的なセンサーグラムを示す。同上。同上。同上。同上。同上。同上。同上。同上。

図５は、Ｙ３１Ｃ変異及びＰＥＧ化が、ＯｃｔｅｔＱｋｅ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ，ＳａｎＪｏｓｅ，ＣＡ）によって実証されたＩＬ２Ｒαとのサイトカイン結合に影響を及ぼさなかったことを示す。

図６は、Ｙ３１Ｃムテインが、ＣＴＬＬ２細胞及びＣＤ２５^＋ヒトＴ細胞のようなＩＬ２Ｒαβγ発現細胞に対する結合を増強していることを示す。同上。

図７は、ヒトＴ細胞亜集団における例示的なＩＬ－２ムテイン及びＰＥＧ－コンジュゲートによるｐＳＴＡＴ５の活性化を示す。同上。同上。同上。

図８は、マウスにおけるｒｈＩＬ－２、Ｐ６５Ｃ－ＰＥＧ２０コンジュゲート及びＹ３１Ｃ－ＰＥＧ２０＋Ｆ４２Ｋコンジュゲートの単回注射後の濃度－時間曲線のプロットを示す。

図９は、ｒｈＩＬ－２、Ｐ６５Ｃ－ＰＥＧ２０コンジュゲート及びＹ３１Ｃ－ＰＥＧ２０＋Ｆ４２Ｋコンジュゲートが、Ｔ細胞及びＮＫ細胞のエクスビボ増殖を刺激することを示す。同上。

図１０は、ｒｈＩＬ－２、Ｐ６５Ｃ－ＰＥＧ２０コンジュゲート及びＹ３１Ｃ－ＰＥＧ２０＋Ｆ４２Ｋコンジュゲート増幅ＬＡＫ細胞（ＮＫ細胞）が細胞傷害性を増強していることを示す。

詳細な説明
Ａ．一般的な技術
本発明の実施は、特に明記しない限り、当業者の技能の範囲内である分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、免疫学、及び薬理学の従来の技術を使用する。そのような技術は、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，２^ｎｄｅｄ．（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）；ＯｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；ＡｎｉｍａｌＣｅｌｌＣｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．，１９８７）；ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら、ｅｄｓ．，１９８７，及び定期的な改訂）；ＰＣＲ：ＴｈｅＰｏｌｙｍｅｒａｓｅＣｈａｉｎＲｅａｃｔｉｏｎ（Ｍｕｌｌｉｓら、ｅｄｓ．，１９９４）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ，ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２０^ｔｈｅｄ．，（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ２００３）などの文献に十分に説明されている。

Ｂ．定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての特許、特許出願（公開又は未公開）、及び他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。このセクションに記載された定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、公開出願及び他の刊行物に記載された定義に反するか又は矛盾する場合、このセクションに記載された定義は、参照により本明細書に組み込まれる定義よりも優先する。

本明細書で使用される場合、「ａ」又は「ａｎ」は、「少なくとも１つの」又は「１又はそれを超える」を意味する。

「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書では互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸、例えば少なくとも５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、１，０００個又はそれを超えるアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、直鎖状又は分枝状であってもよく、改変アミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸によって中断されてもよい。この用語はまた、天然に又は介入によって、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、又は標識成分とのコンジュゲーションなどの任意の他の操作若しくは改変によって、改変されたアミノ酸ポリマーを包含する。例えば、アミノ酸の１つ又はそれを超える類似体（例えば、非天然アミノ酸などを含む）、並びに当技術分野で公知の他の改変を含有するポリペプチドも定義に含まれる。

本明細書で使用される場合、「変異体」という用語は、親ポリペプチド配列とある程度のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドに関して使用される。変異体は、親配列に類似しているが、親ポリペプチドと配列が異なるようにするアミノ酸配列に少なくとも１つの置換、欠失又は挿入を有する。さらに、変異体は、親ポリペプチドの機能的特徴を保持していてもよく、例えば、親ポリペプチドの生物学的活性の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％又は９９％の生物学的活性を維持していてもよい。

「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの標的に特異的に結合することができる免疫グロブリン分子であり、任意のクラスの免疫グロブリン、例えばＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥであり得る。ニワトリなどの鳥類種における主要な抗体型であるＩｇＹも定義内に含まれる。本明細書で使用される場合、この用語は、未変化のポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体だけでなく、その断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、一本鎖（ＳｃＦｖ）、その変異体、天然に存在する変異体、必要な特異性の抗原認識部位を有する抗体部分を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、キメラ抗体、及び必要な特異性の抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された構成も包含する。

本明細書で使用される場合、「抗原」という用語は、その抗原認識部位を介して抗体によって特異的に結合される標的分子を指す。抗原は、一価又は多価であり得る、すなわち、１又はそれを超える抗体によって認識される１又はそれを超えるエピトープを有し得る。抗体が認識できる抗原の種類としては、ポリペプチド、オリゴ糖、糖タンパク質、ポリヌクレオチド、脂質などが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「エピトープ」という用語は、それ自体で又はより大きな配列の一部として、そのような配列に応答して生成される抗体に結合する配列を定義する、抗原の一部、例えば少なくとも約３～５、好ましくは約５～１０又は１５、及び約１，０００以下のアミノ酸（又はその間の任意の整数）のペプチド配列を指す。例えば、抗原配列のほぼ全長を含み得る断片の長さ、又は標的抗原からの２又はそれを超えるエピトープを含む融合タンパク質さえも、臨界的な上限はない。本発明で使用するためのエピトープは、それが由来する親タンパク質の部分の正確な配列を有するペプチドに限定されず、天然配列と同一の配列、並びに天然配列に対する改変、例えば欠失、付加及び置換（本質的に保存）も包含する。

本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」という用語は、特異的結合対の結合特異性を指す。他の潜在的な標的の存在下での特定の標的の抗体による認識は、そのような結合の１つの特徴である。特異的結合は、２つの異なる分子を含み、分子の１つは、化学的又は物理的手段によって第２の分子と特異的に結合する。２つの分子は、それらの結合が、それらの結合パートナーを同様の特徴を有する他のアッセイ成分から区別することができるようなものであるという意味で関連している。結合成分対のメンバーは、リガンド及び受容体（抗リガンド）、特異的結合対（ＳＢＰ）メンバー及びＳＢＰパートナーなどと呼ばれる。分子はまた、分子の凝集のためのＳＢＰメンバーであり得る。例えば、第２の抗体とその対応する抗原との免疫複合体に対して産生された抗体は、免疫複合体のＳＢＰメンバーであると見なされ得る。

本明細書で互換的に使用される「ポリヌクレオチド」又は「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、改変ヌクレオチド若しくは塩基、及び／又はそれらの類似体、又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼによってポリマーに組み込むことができる任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体などの改変ヌクレオチドを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造への改変は、ポリマーの構築前又は後に付与され得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、標識成分とのコンジュゲーションなどによって、重合後にさらに改変され得る。改変の他の種類としては、例えば、「キャップ」、天然に存在するヌクレオチドの１又はそれを超える類似体による置換、ヌクレオチド間改変、例えば、非荷電結合（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カバメートなど）及び荷電結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）を有するもの、ペンダント部分を含有するもの、例えばタンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ｐｌｙ－Ｌ－リジンなど）など、インターカレーター（例えば、アクリジン、ソラレンなど）を有するもの、キレート剤（例えば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属など）を含有するもの、アルキル化剤を含有するもの、改変結合（例えば、アルファアノマー核酸など）を有するもの、並びにポリヌクレオチドの非改変形態が挙げられる。さらに、糖中に通常存在する任意のヒドロキシル基は、例えば、ホスホネート基、ホスフェート基によって置換されていてもよく、標準的な保護基によって保護されていてもよく、又は活性化されてさらなるヌクレオチドへのさらなる結合を調製してもよく、又は固形支持体にコンジュゲート化されていてもよい。５’及び３’末端ＯＨは、リン酸化されていてもよく、又は１～２０個の炭素原子のアミン又は有機キャッピング基部分で置換されていてもよい。他のヒドロキシルもまた、標準的な保護基に誘導体化され得る。ポリヌクレオチドはまた、例えば、２’－Ｏ－メチル－２’－Ｏ－アリル、２’－フルオロ－又は２’－アジド－リボース、炭素環式糖類似体、α－アノマー糖、アラビノースなどのエピマー糖、キシロース又はリキソ糖、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式類似体及びメチルリボシドなどの脱塩基ヌクレオシド類似体を含む、当技術分野で一般的に公知のリボース又はデオキシリボース糖の類似形態を含むことができる。１又はそれを超えるホスホジエステル結合は、代替的な結合基によって置き換えられてもよい。これらの代替的な結合基には、それだけに限らないが、ホスフェートがＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、「（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ又はＣＨ２（「ホルムアセタール」）で置き換えられている実施形態が含まれ、式中、各Ｒ又はＲ’は独立してＨであるか、又はエーテル（－－Ｏ－－）結合、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくはアラルジルを必要に応じて含む置換若しくは非置換アルキル（１～２０Ｃ）である。ポリヌクレオチド中のすべての結合が同一である必要はない。上記の説明は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む、本明細書で言及されるすべてのポリヌクレオチドに適用される。

本明細書で使用される「オリゴヌクレオチド」は、一般に、必ずしもそうとは限らないが、一般に約２００ヌクレオチド長未満である、短く、一般に一本鎖の、一般に合成ポリヌクレオチドを指す。「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は相互に排他的ではない。ポリヌクレオチドについての上記の説明は、オリゴヌクレオチドに等しく完全に適用可能である。

本明細書で使用される場合、用語「ホモログ」は、天然に存在する核酸に対するわずかな改変によって天然に存在する核酸（例えば、「プロトタイプ」又は「野生型」核酸）とは異なるが、天然に存在する形態の基本的なヌクレオチド構造を維持する核酸を指すために使用される。そのような変化には、欠失（例えば、核酸の切断バージョン）挿入及び／又は置換を含む、１又は数ヌクレオチドの変化が含まれるが、これらに限定されない。ホモログは、天然に存在する核酸と比較して、増強された、減少した、又は実質的に同様の特性を有し得る。ホモログは、天然に存在する核酸と相補的又は一致し得る。ホモログは、限定されないが、組換えＤＮＡ技術、化学合成などを含む核酸の産生のための当技術分野で公知の技術を使用して産生することができる。

本明細書で使用される場合、「実質的に相補的又は実質的に一致する」とは、２つの核酸配列が少なくとも９０％の配列同一性を有することを意味する。好ましくは、２つの核酸配列は、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する。あるいは、「実質的に相補的又は実質的に一致する」とは、２つの核酸配列が高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができることを意味する。

一般に、ハイブリッドの安定性は、イオン濃度及び温度の関数である。典型的には、ハイブリダイゼーション反応は、より低いストリンジェンシーの条件下で行われ、続いて様々であるがより高いストリンジェンシーの洗浄が行われる。中程度にストリンジェントなハイブリダイゼーションは、プローブなどの核酸分子が相補的な核酸分子に結合することを可能にする条件を指す。ハイブリダイズした核酸分子は、一般に、少なくとも６０％の同一性を有し、例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の同一性のいずれかを含む。中程度にストリンジェントな条件は、４２℃での５０％ホルムアミド、５×デンハート液、５×ＳＳＰＥ、０．２％ＳＤＳ中でのハイブリダイゼーション、続いて４２℃での０．２×ＳＳＰＥ、０．２％ＳＤＳ中での洗浄に等しい条件である。高ストリンジェンシー条件は、例えば、４２℃での５０％ホルムアミド、５×デンハート液、５×ＳＳＰＥ、０．２％ＳＤＳ中でのハイブリダイゼーション、続いて６５℃での０．１×ＳＳＰＥ及び０．１％ＳＤＳ中での洗浄によって提供され得る。低ストリンジェンシーハイブリダイゼーションは、２２℃での１０％ホルムアミド、５×デンハート液、６×ＳＳＰＥ、０．２％ＳＤＳ中でのハイブリダイゼーション、続いて３７℃での１×ＳＳＰＥ、０．２％ＳＤＳ中での洗浄と同等の条件を指す。デンハート液は、１％のフィコール、１％のポリビニルピロリドン、及び１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む。２０×ＳＳＰＥ（塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、エチレンジアミド四酢酸（ＥＤＴＡ））は、３Ｍ塩化ナトリウム、０．２Ｍリン酸ナトリウム及び０．０２５Ｍ（ＥＤＴＡ）を含む。他の適切な中程度のストリンジェンシー及び高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション緩衝液及び条件は、当業者に周知である。

本明細書で使用される場合、「ベクター（又はプラスミド）」は、その発現又は複製のいずれかのために異種ＤＮＡを細胞に導入するために使用される個別の要素を指す。そのようなビヒクルの選択及び使用は、当業者の技術の範囲内で周知である。発現ベクターは、そのようなＤＮＡ断片の発現をもたらすことができるプロモーター領域などの調節配列と作動可能に結合されたＤＮＡを発現することができるベクターを含む。したがって、発現ベクターは、適切な宿主細胞に導入すると、クローニングされたＤＮＡの発現をもたらすプラスミド、ファージ、組換えウイルス又は他のベクターなどの組換えＤＮＡ又はＲＮＡ構築物を指す。適切な発現ベクターは当業者に周知であり、真核細胞及び／又は原核細胞で複製可能なもの、エピソームのままであるもの、又は宿主細胞ゲノムに組み込まれるものを含む。

本明細書で使用される場合、「プロモーター領域又はプロモーターエレメント」は、それが作動可能に結合されているＤＮＡ又はＲＮＡの転写を制御するＤＮＡ又はＲＮＡのセグメントを指す。プロモーター領域は、ＲＮＡポリメラーゼの認識、結合及び転写開始に十分な特異的配列を含む。プロモーター領域のこの部分は、プロモーターと呼ばれる。さらに、プロモーター領域は、ＲＮＡポリメラーゼのこの認識、結合及び転写開始活性を調節する配列を含む。これらの配列は、シス作用性であってもよく、トランス作用性因子に応答性であってもよい。プロモーターは、調節の性質に応じて、構成的であっても調節されていてもよい。原核生物における使用が企図される例示的なプロモーターとしては、バクテリオファージＴ７及びＴ３プロモーターなどが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「機能的に結合された又は機能的に関連する」とは、ＤＮＡと、プロモーター、エンハンサー、転写及び翻訳停止部位、並びに他のシグナル配列などのヌクレオチドの調節及びエフェクター配列との機能的関係を指す。例えば、ＤＮＡのプロモーターへの作動可能な結合は、そのようなＤＮＡの転写が、ＤＮＡを特異的に認識し、結合し、転写するＲＮＡポリメラーゼによってプロモーターから開始されるような、ＤＮＡとプロモーターとの間の物理的及び機能的関係を指す。発現及び／又はインビトロ転写を最適化するために、クローンの５’非翻訳部分を除去、付加又は変更して、転写又は翻訳のレベルで、発現を妨害又は低減し得る余分な潜在的な不適切な代替翻訳開始（すなわち、開始）コドン又は他の配列を排除することが必要な場合がある。あるいは、コンセンサス部位を開始コドンのすぐ５’に挿入することができ、発現を増強することができる。例えば、Ｋｏｚａｋ（１９９１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１９８６７－１９８７０を参照のこと。そのような改変の望ましさ（又はそのための必要性）は、経験的に決定され得る。

「処置する」又は「処置」又は「緩和」は、標的とされる病理学的症状又は障害を治癒しない場合、又は症状の再発を予防しない場合、対象が減速（軽減）することである治療的処置を指す。治療量の治療剤又は処置を受けた後、対象が特定の疾患の１又はそれを超える兆候及び徴候の観察可能な及び／又は測定可能な減少を示す場合、対象はうまく「処置」される。疾患の兆候及び徴候の減少もまた、患者によって感じられ得る。患者はまた、患者が安定した疾患を経験する場合に処置されたと見なされる。いくつかの実施形態において、治療剤による処置は、患者が処置後３ヶ月で、好ましくは処置後６ヶ月で、より好ましくは１年で、さらにより好ましくは処置後２年又はそれを超えて無疾患であることをもたらすのに有効である。疾患の成功した処置及び改善を評価するためのこれらのパラメータは、当業者によく知られている日常的な手順によって容易に測定可能である。いくつかの実施形態では、「処置」は、症状、障害又は疾患の徴候が寛解されるか又は他の方法で有益に変化する任意の方法を意味する。処置はまた、本明細書中の組成物の任意の薬学的使用を包含する。いくつかの実施形態では、特定の医薬組成物の投与による特定の障害の徴候の「寛解」は、組成物の投与に起因し得るか又はそれに関連し得る、永続的又は一時的、持続的又は一過性のいずれかの軽減を指す。

「予測」又は「予後」という用語は、患者が薬物又は薬物のセットに有利又は不利に応答する可能性、又は疾患の起こり得る転帰を指すために本明細書で使用されることが多い。一実施形態では、予測は、それらの応答又は転帰の程度に関する。一実施形態では、予測は、患者が処置、例えば特定の治療剤による処置後に、疾患が再発することなく一定期間生存又は改善するかどうか及び／又はその可能性に関する。本発明の予測方法は、任意の特定の患者に最も適切な処置様式を選択することによって処置決定を行うために臨床的に使用することができる。本発明の予測方法は、患者が、例えば所与の治療剤又は組合せの投与、外科的介入、ステロイド処置などを含む所与の治療レジメンなどの処置レジメンに有利に応答する可能性が高いかどうかを予測する際の貴重なツールである。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る担体」という用語は、薬学的投与に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、等張剤及び吸収遅延剤などを含むことを意図している。薬学的に活性な物質のためのそのような溶媒及び薬剤の使用は、当技術分野で周知である。例えば、ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２０^ｔｈｅｄ．，（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ２００３）を参照のこと。任意の従来の溶媒又は薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物におけるそのような使用が企図される。

「薬学的に許容され得る塩」は、非毒性であるか、生物学的に耐容性であるか、又は対象への投与に生物学的に適している、本明細書で表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することを意図する。一般に、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９を参照のこと。好ましい薬学的に許容され得る塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激又はアレルギー応答なしに対象の組織と接触するのに適している塩である。本明細書に記載される改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド又はそのコンジュゲートは、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両方のタイプの官能基、又は１を超える各タイプのものを有し、したがって、いくつかの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して、薬学的に許容され得る塩を形成し得る。

薬学的に許容され得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチレート、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベレート、セバケート、フマレート、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、キシスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、γ－ヒドロキシブチレート、グリコレート、タルトレート及びマンデレートが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」又は「有効量」という用語は、単独で又は追加の治療剤と組み合せて細胞、組織、又は対象に投与した場合に、対象の疾患又は障害、増殖疾患又は障害を予防又は寛解するのに有効な治療剤の量を指す。治療有効用量はさらに、徴候の寛解、例えば関連する医学的症状の処置、治癒、予防若しくは寛解、又はそのような症状の処置、治癒、予防若しくは寛解の速度の増加をもたらすのに十分な治療剤の量を指す。単独で投与される個々の活性成分が投与される場合、治療有効用量は、その成分単独を指す。組合せを投与する場合、治療有効用量は、組合せて投与されるか、連続的に投与されるか、又は同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の組み合せた量を指す。いくつかの実施形態では、「特定の疾患を処置するための化合物の有効量」は、疾患に関連する徴候を寛解するか、又は何らかの方法で軽減するのに十分な量である。そのような量は、単回投与量として投与されてもよく、又はレジメンに従って投与されてもよく、それによって有効である。その量は、疾患を治癒し得るが、典型的には、疾患の徴候を寛解するために投与される。徴候の所望の寛解を達成するために、反復投与が必要な場合がある。

用語「組合せ」は、改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド又はそのコンジュゲート及び組合せパートナー（例えば、「治療剤」又は「補助剤」とも呼ばれる、以下に説明される別の薬物）が独立して同時に又は時間間隔内に別々に投与され得る、特にこれらの時間間隔は組合せパートナーが協同的、例えば相乗的効果を示すことを可能にする、１つの投薬単位形態での固定された組合せ、又は併用投与のためのキットオブパーツのいずれかを指す。本明細書で利用される「同時投与」又は「併用投与」などの用語は、それを必要とする単一の対象（例えば、患者）への選択された組合せパートナーの投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路又は同時に投与されるとは限らない処置レジメンを含むことを意図する。本明細書で使用される「薬学的組合せ」という用語は、１を超える活性成分の混合又は組合せから生じる生成物を意味し、活性成分の固定及び非固定組合せの両方を含む。「固定組合せ」という用語は、活性成分、例えば、改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド又はそのコンジュゲート及び組合せパートナーの両方が、単一の実体又は投薬量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「固定されていない組合せ」という用語は、活性成分、例えば、改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド又はそのコンジュゲート及び組合せパートナーの両方が、特定の時間制限なしに、同時に、同時に、又は連続的に、別々の実体として患者に投与され、そのような投与は、患者の体内に２つの物質の治療有効レベルを提供することを意味する。後者は、カクテル治療、例えば３又はそれを超える活性成分の投与にも適用される。

本明細書で使用される場合、「生物学的試料」は、生体若しくはウイルス源又は高分子及び生体分子の他の供給源から得られた任意の試料を指し、核酸若しくはタンパク質又は他の高分子を得ることができる対象の任意の細胞型又は組織を含む。生物学的試料は、生物源から直接的に得られた試料又は処理された試料であり得る。例えば、増幅された単離された核酸は、生物学的試料を構成する。生物学的試料としては、体液、例えば、血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、尿及び汗、動物及び植物からの組織及び器官試料並びにそれらに由来する加工試料が挙げられるが、これらに限定されない。

「レベル」又は「レベル」という用語は、標的、例えば疾患又は障害の病因の一部である物質又は生物の存在及び／又は量を指すために使用され、定性的又は定量的に決定することができる。標的レベルの「定性的」変化は、検出不能であるか、又は正常対照から得られた試料中に存在する標的の出現又は消失を指す。１又はそれを超える標的のレベルの「定量的な」変化は、健常対照と比較した場合の標的レベルの測定可能な増加又は減少を指す。

「健常対照」又は「正常対照」は、疾患又は障害、例えば増殖疾患又は障害に罹患していない個体から採取された生物学的試料である。「陰性対照」は、そのアッセイが検出するために設計された特定の分析物を全く含まない試料であり、したがってそのアッセイのための基準ベースラインを提供する。

本明細書で使用される場合、「哺乳動物」は、任意の哺乳動物クラスの種を指す。しばしば、本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、ヒト、ヒト対象又はヒト患者を指す。「哺乳動物」はまた、任意の非ヒト哺乳動物クラスの種、例えば、実験、コンパニオン又は経済的非ヒト哺乳動物を指す。例示的な非ヒト哺乳動物としては、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、サル、ゴリラ及びチンパンジーが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「組換え手段による生産」は、クローニングされた核酸によってコードされるポリペプチド又はタンパク質を発現させるために分子生物学の周知の方法に依存する組換え核酸方法を使用する生産方法を指す。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、特定の種又は試料の種類に限定されない。例えば、「対象」という用語は、患者、しばしばヒト患者を指し得る。しかしながら、この用語は、ヒトに限定されず、したがって様々な非ヒト動物又は哺乳動物種を包含する。

本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、インビボ投与時に、物質の生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態に代謝又は変換される物質である。プロドラッグを製造するために、薬学的活性物質は、活性物質が代謝プロセスによって再生されるように改変される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性又は輸送特性を変化させ、副作用又は毒性をマスクし、薬物の風味を改善し、又は薬物の他の特性若しくは特性を変化させるように設計され得る。インビボでの薬力学的プロセス及び薬物代謝の知識により、当業者は、いったん薬学的に活性な化合物が公知であると、化合物のプロドラッグ（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＡＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ，ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ｐａｇｅｓ３８８－３９２を参照のこと。）を設計することができる。

本明細書に記載される本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」及び／又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」を含むことが理解される。

本開示を通して、本発明の様々な態様は範囲形式で提示される。範囲形式での説明は、単に便宜及び簡潔さのためのものであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の説明は、すべての可能な部分範囲並びにその範囲内の個々の数値を具体的に開示したと見なされるべきである。例えば、１～６などの範囲の説明は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などの部分範囲、並びにその範囲内の個々の数、例えば１、２、３、４、５、及び６を具体的に開示していると見なされるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。

本発明の他の目的、利点及び特徴は、添付の図面と併せて以下の明細書から明らかになるであろう。

Ｃ．改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド及びそれをコード及び発現するポリヌクレオチド
一態様では、本発明は、配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列と、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｔ３７、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３又はそれらの組合せの位置において、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸による置換を含み、上記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、ａ）水溶性ポリマー、脂質又はポリペプチド、例えばタンパク質又はペプチドにコンジュゲート化されるように構成され、ｂ）置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体α（ＩＬ－２Ｒα）への結合が低下しており、かつ／又はｃ）置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む同等なＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγに対する受容体シグナル伝達効力が低下しており、ただし、上記改変ＩＬ－２ポリペプチドが非天然アミノ酸による置換を含む場合、上記改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置における置換と、ＩＬ－２Ｒα相互作用領域、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域及び／又はＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における天然アミノ酸又は非天然アミノ酸による置換と、を含み、かつ、ただし、上記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、アミノ酸残基１０～２５、８０～１００及び／又は１００～１３４の領域において、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域と少なくとも約８０％の配列同一性を有し、かつ上記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドと少なくとも約５０％の配列同一性を有することを条件とする、改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドを対象とする。

配列番号１又は配列番号２のアミノ酸配列を以下に示す。

一実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域とアミノ酸残基１０～２５の領域において少なくとも約８０％の配列同一性、例えば少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する。

別の実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域とアミノ酸残基８０～１００の領域において少なくとも約８０％の配列同一性、例えば少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する。

さらに別の実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域とアミノ酸残基１００～１３４の領域において少なくとも約８０％の配列同一性、例えば少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する。

さらに別の実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域と少なくとも約８０％の配列同一性、例えば、アミノ酸残基１０～２５及び８０～１００の領域において少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する。

さらに別の実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域と少なくとも約８０％の配列同一性、例えばアミノ酸残基１０～２５及び１００～１３４の領域において少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する。

なおも別の実施形態において、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域に対するアミノ酸残基８０～１００及び１００～１３４の領域において少なくとも約８０％の配列同一性、例えば、少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する。

さらに別の実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域と少なくとも約８０％の配列同一性、例えばアミノ酸残基１０～２５、８０～１００及び１００～１３４の領域において少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する。

一実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドと少なくとも約５０％の配列同一性、例えば少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の配列同一性又はそれを超える配列同一性を有する。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、天然アミノ酸による任意の適切な置換を含むことができる。例えば、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン、又はチロシンによる置換を、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｔ３７、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３、又はそれらの組合せの位置において含むことができる。

一実施形態において、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然アミノ酸による置換を含み、かつＮ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化されるように構成されており、かつ／又はｂ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然アミノ酸による置換を含み、かつポリペプチドのＮ末端及び／又はＣ末端で水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化されるように構成される。

別の実施形態では、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン又はチロシンによる置換を含み、かつ／又はｂ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｋ４３、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン又はチロシンによる置換を含む。

さらに別の実施形態において、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｋ４３、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、システインによる置換を含み、ｂ）Ｎ２９、Ｙ３１、Ｋ３５、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、システインによる置換を含み、ｃ）Ｙ３１の位置において、システインによる置換を含み、かつ／又はｄ）Ｐ６５の位置において、システインによる置換を含む。

さらに別の実施形態において、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｙ３１位における任意のアミノ酸による置換を含む。例えば、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｙ３１位にセリン又はアラニンによる置換を含むことができる。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒα相互作用領域、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域及び／又はＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置において、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸による置換をさらに含むことができる。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置において、天然アミノ酸による置換をさらに含むことができる。本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の任意の適切な位置において、天然アミノ酸による置換をさらに含むことができる。例えば、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｙ４５、Ｅ６２、Ｐ６５及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然アミノ酸による置換をさらに含むことができる。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置において、天然アミノ酸による任意の適切な置換を含むことができる。例えば、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｙ４５、Ｅ６２、Ｐ６５及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン又はチロシンによる置換を含むことができる。

一実施形態において、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ａ）Ｒ３８、Ｆ４２、Ｙ４５、Ｅ６２、Ｐ６５及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、システインによる置換を含み、ｂ）Ｆ４２の位置において、アラニン、リジン又はセリンによる置換を含み、ｃ）Ｆ４２の位置において、アラニンによる置換を含み、ｄ）Ｆ４２の位置において、セリンによる置換を含み、ｅ）Ｆ４２の位置において、リジンによる置換を含み、ｆ）Ｙ４５の位置において、アラニン、ヒスチジン又はセリンによる置換を含み、ｇ）Ｙ４５の位置において、アラニンによる置換を含み、ｈ）Ｙ４５の位置において、ヒスチジンによる置換を含み、ｉ）Ｒ３８の位置において、アラニン、アスパラギン酸又はセリンによる置換を含み、ｊ）Ｒ３８の位置において、アスパラギン酸による置換を含み、ｋ）Ｐ６５の位置において、アラニンによる置換を含み、ｌ）Ｐ６５の位置において、セリンによる置換を含み、ｍ）Ｅ６２の位置において、アラニンによる置換を含み、かつ／又はｎ）Ｆ４２の位置において、リジンによる置換、Ｙ３１の位置において、システインによる置換、又はそれらの組合せを含む。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置において、天然アミノ酸による置換をさらに含むことができる。本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の任意の適切な位置において、天然アミノ酸による置換をさらに含むことができる。例えば、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然アミノ酸による置換をさらに含むことができる。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置において、天然アミノ酸による任意の適切な置換を含むことができる。例えば、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン又はチロシンによる置換を含むことができる。一実施形態において、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、システインによる置換を含むことができる。

一実施形態において、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ａ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における天然アミノ酸による置換及びＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置における天然アミノ酸による置換、ｂ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における天然アミノ酸による置換及びＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における天然アミノ酸による置換、又はｃ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における天然アミノ酸による置換、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置における天然アミノ酸による置換及びＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における天然アミノ酸による置換を、さらに含むことができる。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、非天然アミノ酸による任意の適切な置換を含むことができる。例えば、国際公開第２０１９／０２８４２５号Ａ１及び国際公開第２０１９／０２８４１９号Ａ１に開示されている非天然アミノ酸を使用することができる。一実施形態では、非天然アミノ酸は、リジン類似体、システイン類似体又はヒスチジン類似体であってよく、芳香族側鎖を含み、アジド基を含み、アルキン基を含み、又はアルデヒド基又はケトン基を含む。別の実施形態では、非天然アミノ酸は、芳香族側鎖を含まない。さらに別の実施形態では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－アジドエトキシ－Ｌ－リジン（ＡｚＫ）、Ｎ６－プロパルギルエトキシ－Ｌ－リジン（ＰｒａＫ）、ＢＣＮ－Ｌ－リジン、ノルボルネンリジン、ＴＣＯ－リジン、メチルテトラジンリジン、アリルオキシカルボニルリジン、２－アミノ－８－オキソノ酸、２－アミノ－８－オキソオクタン酸、ｐ－アセチル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジドメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＭＦ）、ｐ－ヨード－Ｌ－フェニルアラニン、ｍ－アセチルフェニルアラニン、２－アミノ－８－オキソノナン酸、ｐ－プロパルギルオキシフェニルアラニン、ｐ－プロパルギル－フェニルアラニン、３－メチル－フェニルアラニン、Ｌ－ドパ、フッ素化フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジド－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アシル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－ベンゾイル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－ブロモフェニルアラニン、ｐ－アミノ－Ｌ－フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｏ－アリルチロシン、Ｏ－メチル－Ｌ－チロシン、０－４－アリル－Ｌ－チロシン、４－プロピル－Ｌ－チロシン、ホスホノチロシン、トリ－Ｏ－アセチル－ＧｌｃＮＡｃｐ－セリン、Ｌ－ホスホセリン、ホスホノセリン、Ｌ－３－（２－ナフチル）アラニン、２－アミノ－３－（（２－（（３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロピル）アミノ）エチル）セラニル）プロパン酸、２－アミノ－３－（フェニルセラニル）プロパン酸又はセレノシステインを含む。

非天然アミノ酸は、任意の適切な手段又は方法によって改変ＩＬ－２ポリペプチドに組み込むことができる。例えば、非天然アミノ酸は、直交ｔＲＮＡシンセターゼ／ｔＲＮＡ対によって改変ＩＬ－２ポリペプチドに組み込むことができる。任意の適切な直交ｔＲＮＡを使用することができる。例えば、直交合成酵素／ｔＲＮＡ対の直交ｔＲＮＡは、少なくとも１つの非天然核酸塩基を含み得る。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαへの結合が低減しているか、又は検出可能な結合を有しないことがあり得る。一実施形態では、ＩＬ－２Ｒαに対する本改変ＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性は、約１０％から約１００％に低下させることができ、例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、１７％、８０％、９０％、１００％、又はその部分範囲まで低下させることができる。別の実施形態では、ＩＬ－２Ｒαに対する本改変ＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性は、約１０％から約１００％に低下させることができるか、又は約１倍から約１００，０００倍若しくはそれ以上に低下させることができ、例えば、約１倍、１０倍、１００倍、１，０００倍、１０，０００倍、１００，０００倍若しくはそれを超えて、又はその部分範囲まで低下させることができる。さらに別の実施形態では、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒαへの検出可能な結合を有さない。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγに対する受容体シグナル伝達効力が低下しているか、又は検出可能な受容体シグナル伝達効力を有し得ない。一実施形態では、本改変ＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒαβγに対するシグナル伝達効力と、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒαβγに対するシグナル伝達効力との比は、約１／２～約１／１００，０００、例えば、約１／２、１／５、１／１０、１／１００、１／１，０００、１／１０，０００、１／１００，０００若しくはそれを超えて、又はその部分範囲であり得る。別の実施形態では、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒαβγに対する検出可能な受容体シグナル伝達効力を有さない。

一実施形態では、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較してＩＬ－２Ｒαへの結合が低下しており、かつ置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較してＩＬ－２Ｒαβγに対する受容体シグナル伝達効力が低下している。別の実施形態では、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒαへの検出可能な結合を有さず、ＩＬ－２Ｒαβγに対する検出可能な受容体シグナル伝達効力を有さない。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体β（ＩＬ－２Ｒβ）又はインターロイキン２受容体γ（ＩＬ－２Ｒγ）に対して実質的に保持し得るか、又はより高い結合レベルを有し得るか、かつ／又は置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγに対して実質的に保持し得るか、又はより高い受容体シグナル伝達効力を有し得る。一実施形態では、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβ又はＩＬ－２Ｒγに対して実質的な結合レベルを保持するか、又はより高い結合レベルを有する。別の実施形態では、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγに対する実質的な受容体シグナル伝達効力を保持するか、又はより高い受容体シグナル伝達効力を有する。さらに別の実施形態では、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβ又はＩＬ－２Ｒγに対する実質的な結合レベルを保持するか、又はより高い結合レベルを有し、かつ置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγに対する実質的な受容体シグナル伝達効力を保持するか、又はより高い受容体シグナル伝達効力を有する。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な位置に欠失を含むことができる。一実施形態では、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ末端欠失、例えばアミノ酸残基１～３０又はその部分範囲のＮ末端欠失を有する。別の実施形態では、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｃ末端欠失、例えばアミノ酸残基１１４～１３４又はその部分範囲のＣ末端欠失を有する。さらに別の実施形態では、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ末端欠失及びＣ末端欠失を有する。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、改変ＩＬ－２ポリペプチド及びさらなるアミノ酸配列を含む融合ポリペプチド、例えば組換え融合タンパク質の一部であり得る。本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な方法でさらなるアミノ酸配列に融合され得る。例えば、改変ＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端又はＣ末端は、さらなるアミノ酸配列に融合され得る。さらなるアミノ酸配列は、任意の適切な配列又は内容物を含むことができる。例えば、さらなるアミノ酸配列は、抗体配列又はその一部若しくは断片を含むことができる。別の例では、さらなるアミノ酸配列は、抗体のＦｃ部分を含み得る。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、任意の好適な形態であり得る。例えば、本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、単離された又は精製された形態であり得る。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、任意の好適な技術又はプロセスを用いて調製することができる。例えば、本発明の改変ＩＬ－２ポリペプチドは、組換え生産、化学合成又はそれらの組合せによって調製することができる。

別の態様では、本発明は、上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチドをコードし、かつインビトロ及び／又はインビボで上記改変ＩＬ－２ポリペプチドを発現するように構成されているポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ又はウイルスベクターを対象とする。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドは、任意の好適な形態で投与することができる。例えば、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、コンジュゲートの有無にかかわらず、タンパク質、融合タンパク質、タンパク質コンジュゲートの形式で、又はナノ粒子の一部として投与することができる。いくつかの実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドをコードし、かつインビトロ及び／又はインビボで上記改変ＩＬ－２ポリペプチドを発現するように構成されているポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ又はウイルスベクターを、細胞、組織、器官又は対象、例えばヒト対象に投与することができる。

Ｄ．改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドコンジュゲート
別の態様では、本発明は、別の部分、例えば水溶性ポリマー、脂質、ポリペプチド、例えばタンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチドを含む改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートを対象とする。

改変ＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な方法で、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化され得る。例えば、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドに共有結合的にコンジュゲート化され得る。別の例では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドに非共有結合的にコンジュゲート化され得る。さらに別の例では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な位置において、置換天然アミノ酸又は非天然アミノ酸を介して水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化され得る。

一実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｔ３７、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換天然アミノ酸又は非天然アミノ酸を介して、別の部分、例えば水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化される。別の実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｔ３７、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換天然アミノ酸を介して、別の部分、例えば水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化される。さらに別の実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｔ３７、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン又はチロシンを介して別の部分、例えば水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化される。さらに別の実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｔ３７、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換システインを介して、別の部分、例えば水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化される。

改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換天然アミノ酸又は非天然アミノ酸を介して、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化され得る。一実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換天然アミノ酸を介して、別の部分、例えば水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化される。別の実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン又はチロシンを介して、別の部分、例えば水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化される。さらに別の実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換システインを介して、別の部分、例えば水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化される。

改変ＩＬ－２ポリペプチドは、改変ＩＬ－２ポリペプチドの単一アミノ酸残基又は複数アミノ酸残基を介して、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化され得る。一実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ｉ）改変ＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基、ｉｉ）改変ＩＬ－２ポリペプチドのリジンアミノ酸残基のイプシロンアミノ基、又はｉｉｉ）改変ＩＬ－２ポリペプチドのＮ－グリコシル化部位又はＯ－グリコシル化部位を介して、別の部分、例えば水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化され得る。

改変ＩＬ－２ポリペプチドは、リンカーを介して別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドに共有結合的にコンジュゲート化され得る。改変ＩＬ－２ポリペプチドはまた、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドに、リンカーなしで直接的に、共有結合的にコンジュゲート化され得る。

改変ＩＬ－２ポリペプチドは、改変ＩＬ－２ポリペプチド及びさらなるアミノ酸配列を含む融合ポリペプチド中の単一アミノ酸残基を介して、別の部分、例えば水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドに、コンジュゲート化され得る。単一アミノ酸残基は、任意の適切な位置に配置することができる。例えば、単一アミノ酸残基は、改変ＩＬ－２ポリペプチド内に位置し得る。別の例では、単一アミノ酸残基は、さらなるアミノ酸配列内に位置し得る。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中のさらなるアミノ酸配列は、任意の適切な配列又は内容物を含み得る。例えば、本改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中のさらなるアミノ酸配列は、抗体配列又はその一部若しくは断片を含み得る。別の例において、本改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中のさらなるアミノ酸配列は、抗体のＦｃ部分を含み得る。

改変ＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な方法で、別の部分、例えば、融合ポリペプチド中の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化され得る。例えば、改変ＩＬ－２ポリペプチドは、ｉ）融合ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基、ｉｉ）融合ポリペプチドのリジンアミノ酸残基のイプシロンアミノ基、又はｉｉｉ）融合ポリペプチドのＮ－グリコシル化部位又はＯ－グリコシル化部位を介して、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドに、コンジュゲート化され得る。別の例では、融合ポリペプチドは、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドに、直接的に又はリンカーを介して、共有結合的にコンジュゲート化され得る。

本発明の改変ＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な水溶性ポリマーにコンジュゲート化され得る。例えば、水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィン性アルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカライド）、ポリ（ａ－ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン（ＰＯＺ）、ポリ（Ｎ－アクリロイルモルホリン）、又はそれらの組合せを含むことができる。例えば、国際公開第２０１９／０２８４２５号Ａ１及び国際公開第２０１９／０２８４１９号Ａ１を参照のこと。

本発明の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートでは、水溶性ポリマーはＰＥＧ分子を含むことができる。ＰＥＧ分子は、直鎖状ＰＥＧ又は分枝状ＰＥＧであり得る。分枝状ＰＥＧは、任意の適切な構成及び／又は任意の適切な数のＰＥＧ鎖を有することができる。例えば、分枝状ＰＥＧは、中心コア基から生じる約３～約１０個のＰＥＧ鎖を有することができる。別の例において、分枝状ＰＥＧは、中心コア基から生じる約１０～約１００個のＰＥＧ鎖を含む星型ＰＥＧであり得る。さらに別の例では、分枝状ＰＥＧは、ポリマー骨格にグラフトされた複数のＰＥＧ鎖を含む櫛形ＰＥＧであり得る。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中のＰＥＧ分子は、任意の適切な分子量を有することができる。例えば、ＰＥＧ分子は、約３００ｇ／ｍｏｌ～約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量の範囲、例えば約３００ｇ／ｍｏｌ、５００ｇ／ｍｏｌ、１，０００ｇ／ｍｏｌ、１０，０００ｇ／ｍｏｌ、１００，０００ｇ／ｍｏｌ、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌ又はその部分範囲を有することができる。別の例では、ＰＥＧ分子は、約５，０００ダルトン～約１，０００，０００ダルトン、例えば約５，０００ダルトン、１０，０００ダルトン、１００，０００ダルトン、１，０００，０００ダルトン又はその部分範囲の平均分子量を有することができる。さらに別の例では、ＰＥＧ分子は、約２０，０００ダルトン～約３０，０００ダルトン、例えば約２０，０００ダルトン、２１，０００ダルトン、２２，０００ダルトン、２３，０００ダルトン、２４，０００ダルトン、２５，０００ダルトン、２６，０００ダルトン、２７，０００ダルトン、２８，０００ダルトン、２９，０００ダルトン、３０，０００ダルトン又はその部分範囲の平均分子量を有することができる。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中のＰＥＧ分子は、任意の適切な形態であり得る。例えば、ＰＥＧ分子は、単分散、均一、又は個別のＰＥＧ分子であり得る。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中の水溶性ポリマーは、多糖を含むことができる。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中の改変ＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な脂質にコンジュゲート化され得る。例えば、本改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中の脂質は、脂肪酸を含むことができる。

本改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中の改変ＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切なタンパク質にコンジュゲート化され得る。例えば、本改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中のタンパク質は、抗体又はその結合断片を含むことができる。抗体又はその結合断片は、抗体のＦｃ部分を含むことができる。

本発明の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートにおいて、他の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドは、任意の好適な方法を用いて改変ＩＬ－２ポリペプチドに結合され得る。例えば、他の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドは、リンカーを介して、改変ＩＬ－２ポリペプチドの置換天然アミノ酸又は非天然アミノ酸に間接的に結合され得る。別の例では、他の部分、例えば水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドは、改変ＩＬ－２ポリペプチドの置換天然アミノ酸又は非天然アミノ酸に直接的に結合され得る。

本発明の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートは、任意の適切なインビボ半減期を有することができる。例えば、本改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートは、約５分～約１０日間、例えば、約５分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間又はその部分範囲のインビボ半減期を有することができる。

Ｅ．医薬組成物
別の態様では、本発明は、有効量の改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、又は上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、及び薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。

本医薬組成物は、任意の適切な疾患、障害又は症状を処置又は予防するように構成することができる。例えば、本医薬組成物は、対象の増殖障害を処置又は予防するように構成することができる。

一実施形態では、本医薬組成物は、対象の固形腫瘍又は癌を処置又は予防するように構成される。固形腫瘍又は癌は、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨／骨肉腫の悪性線維性組織球腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、心臓癌、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、上衣腫、原始神経外胚葉性腫瘍、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経膠腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、乏突起膠腫、松果体星状細胞腫、下垂体腺腫、視覚経路及び視床下部神経膠腫、乳癌、浸潤性小葉癌、管状癌、浸潤性乳癌、髄質癌、男性乳癌、葉状腫瘍、炎症性乳癌、副腎皮質、膵島細胞癌（内分泌膵臓）、多発性内分泌腺腫症候群、副甲状腺癌、褐色細胞腫、甲状腺癌、メルケル細胞癌、ブドウ膜黒色腫、網膜芽細胞腫、肛門癌、虫垂癌、胆管癌、カルチノイド腫瘍、胃腸、結腸癌、肝外胆管癌、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肝細胞癌、膵臓癌膵島細胞、直腸癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣癌、卵巣上皮癌（表面上皮間質腫瘍）、卵巣胚細胞腫瘍、陰茎癌、腎細胞癌、腎盂及び尿管、移行細胞癌、前立腺癌、精巣癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿管及び腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、食道癌、頭頸部癌、鼻咽頭癌、口腔癌、中咽頭癌、副鼻腔及び鼻腔癌、咽頭癌、唾液腺癌、下咽頭癌、基底細胞癌、黒色腫、皮膚癌（非黒色腫）、気管支腺腫／癌腫、小細胞肺癌、中皮腫、非小細胞肺癌、胸膜肺芽腫、喉頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、エイズ関連の癌、カポジ肉腫、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、線維形成性小円形細胞腫瘍又は脂肪肉腫であり得る。

別の実施形態では、本医薬組成物は、対象の血液悪性腫瘍を処置又は予防するように構成される。血液悪性腫瘍は、骨髄性腫瘍、白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫細網内皮症、細網症、ミクログリオーマ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレームのマクログロブリン血症、節性濾胞帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、形質細胞白血病、急性赤痢及び赤白血病、急性赤芽球性骨髄症、急性赤芽球性白血病、Ｈｅｉｌｍｅｙｅｒ－Ｓｃｈｏｅｎｅｒ病、急性巨核芽球性白血病、肥満細胞白血病、汎骨髄症、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、リンパ肉腫細胞白血病、不特定の細胞型の急性白血病、芽球期慢性骨髄性白血病、幹細胞白血病、不特定の細胞型の慢性白血病、不特定の細胞型の亜急性白血病、加速期慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、真性多血症、急性前骨髄球性白血病、急性好塩基性白血病、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好中球性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、慢性特発性骨髄線維症、多発性骨髄腫、ケーラー病、骨髄腫症、骨髄腫、形質細胞白血病、形質細胞腫、髄外、悪性形質細胞腫瘍ＮＯＳ、形質細胞腫ＮＯＳ、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、血管中心性免疫増殖性病変、リンパ性肉芽腫症、血管免疫芽球性リンパ節腫脹、Ｔ－ガンマリンパ増殖性疾患、ワルデンストレームマクログロブリン血症、アルファ重鎖疾患、ガンマ重鎖疾患、フランクリン病、免疫増殖性小腸疾患、地中海性疾患、悪性免疫増殖性疾患、詳細不明、又は免疫増殖性疾患ＮＯＳであり得る。

さらに別の実施形態では、本医薬組成物は、対象における免疫不全疾患又は障害を処置又は予防するように構成される。免疫不全疾患又は障害が、無ガンマグロブリン血症：Ｘ連鎖及び常染色体劣性、毛細血管拡張性運動失調症、慢性肉芽腫症及びその他の食細胞障害、一般的な可変免疫不全症、補体欠損症、ディジョージ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、高ＩｇＥ症候群、高ＩｇＭ症候群、ＩｇＧサブクラス欠損症、自然免疫欠損症、ＮＥＭＯ欠損症症候群、選択性ＩｇＡ欠損症、選択的ＩｇＭ欠損症、重症複合免疫不全症、欠損症及び複合免疫不全症、特異的抗体欠損症、乳児期の一過性低ガンマグロブリン血症、ＷＨＩＭ症候群（いぼ、低ガンマグロブリン血症、感染症、及び骨髄カテキシス）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、その他の抗体欠乏症、その他の原発性細胞性免疫不全症、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、一般的な可変免疫不全症（ＣＶＩＤ）、ヒト免疫不全ウイルス／後天性免疫不全症候群（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）、薬物誘発性免疫不全症、移植片対宿主症候群、原発性免疫不全症（ＰＩＤＤ）、又はリンパ球減少症であり得る。

本医薬組成物は、別の活性成分をさらに含むことができる。別の活性成分は、任意の適切な任意の適切な疾患、障害又は症状を処置又は予防するための活性成分であり得る。例えば、別の活性成分は抗腫瘍物質であり得る。

さらなる活性成分は、本開示の少なくとも１つの例示的な改変ＩＬ－２ポリペプチド又は改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートとは別個の医薬組成物中に製剤化されてもよく、又は本開示の少なくとも１つの例示的な改変ＩＬ－２ポリペプチド又は改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートと共に単一の医薬組成物中に含まれてもよい。

本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔内に、膣内に、埋め込まれたリザーバーを介して、又は他の薬物投与方法によって投与されるように製剤化され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。

滅菌注射用組成物、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。使用され得る許容され得るビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。適切な担体及び他の医薬組成物成分は、典型的には無菌である。

さらに、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている（例えば、合成モノ又はジグリセリド）。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油などの薬学的に許容され得る油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンと同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は油懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又はカルボキシメチルセルロース若しくは同様の分散剤も含有することができる。薬学的に許容され得る固体、液体、又は他の剤形の製造に一般的に使用される様々な乳化剤又はバイオアベイラビリティエンハンサーも製剤化の目的で使用することができる。

経口投与のための組成物は、錠剤、カプセル、エマルジョン及び水性懸濁液、分散液及び溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容され得る剤形であり得る。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を添加することもできる。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液又はエマルジョンを経口投与する場合、活性成分を乳化剤又は懸濁化剤と組み合せて油相に懸濁又は溶解することができる。必要に応じて、特定の甘味剤、香味剤、又は着色剤を添加することができる。経鼻エアロゾル又は吸入組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製することができ、適切な防腐剤（例えば、ベンジルアルコール）、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、及び／又は当技術分野で公知の他の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、例えば生理食塩水中の溶液として調製することができる。

本明細書に記載される化合物の任意の適切な製剤を調製することができる。一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，（２０００）Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊ．Ｅ．ｅｄｉｔｏｒ，２０ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓａｎｄＷｉｌｋｉｎｓＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ｐａｇｅｓ７８０－８５７を参照のこと。製剤は、適切な投与経路に適するように選択される。化合物が十分に塩基性又は酸性であり、安定な非毒性の酸塩又は塩基塩を形成する場合、化合物を塩として投与することが適切であり得る。薬学的に許容され得る塩の例は、生理学的に許容され得るアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、及びα－グリセロホスフェートである。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩を含む適切な無機塩も形成され得る。薬学的に許容され得る塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物、例えば適切な酸を含み、生理学的に許容され得るアニオンを与えるアミンによって得られる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）塩又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も製造される。

企図される化合物又は物質が薬理学的組成物中で投与される場合、その化合物又は物質は、薬学的に許容され得る賦形剤及び／又は担体と混合して製剤化され得ることが予期される。例えば、企図される化合物又は物質は、中性の化合物又は物質として、又は薬学的に許容され得る塩として、又は生理食塩水中で静脈内投与することができる。リン酸塩、重炭酸塩又はクエン酸塩などの従来の緩衝液をこの目的のために使用することができる。当然のことながら、当業者は、特定の投与経路のための多数の製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で製剤を改変し得る。特に、企図される化合物又は物質は、それらを水又は他のビヒクルにより可溶性にするように改変することができ、これは、例えば、十分に当業者の範囲内である軽微な改変（塩製剤、エステル化等）で容易に達成することができる。患者における最大の有益な効果のために、本発明の化合物又は物質、例えば、本発明の改変ＩＬ－２ポリペプチド又は改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートの薬物動態を管理するために、特定の化合物又は物質の投与経路及び投薬レジメンを改変することも、十分に当業者の範囲内である。

本改変ＩＬ－２ポリペプチド又は改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートは、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、グリセロール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセイトミド、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒に可溶性であり得る。一実施形態では、本発明は、本発明の改変ＩＬ－２ポリペプチド又は改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートを薬学的に許容され得る担体と混合することによって調製される製剤を提供する。一態様では、製剤は、ａ）記載された化合物又は物質を水溶性有機溶媒、非イオン性溶媒、水溶性脂質、シクロデキストリン、トコフェロールなどのビタミン、脂肪酸、脂肪酸エステル、リン脂質、又はそれらの組合せに溶解して溶液を提供することと、ｂ）生理食塩水又は１～１０％炭水化物溶液を含有する緩衝液を添加することと、を含む方法を使用して調製され得る。一例において、炭水化物は、デキストロースを含む。本方法を使用して得られる医薬組成物は、安定であり、動物及び臨床用途に有用である。

本発明の医薬組成物に使用するための水溶性有機溶媒の実例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルコール、アセトニトリル、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。アルコールの例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリセロール又はプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物に使用するための水溶性非イオン性界面活性剤の実例としては、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）が挙げられるが、これに限定されない。ＥＬ、ポリエチレングリコール改変ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）（ポリオキシエチレングリセロールトリリシノール３５）、水素化ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）。ＲＨ４０、水素化ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）。ＲＨ６０、ＰＥＧ－スクシネート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）。ＨＳ（ポリエチレングリコール６６０１２－ヒドロキシステアレート）、ソルビタンモノオレエート、ポロキサマー、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）（エトキシル化ペルシックオイル）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）（カプリル－カプロイルマクロゴール－８－グリセリド）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）（グリセロールエステル）、ＳＯＦＴＩＧＥＮ（登録商標）。（ＰＥＧ６カプリル酸グリセリド）、グリセリン、グリコール－ポリソルベート、又はそれらの組合せ。

本発明の医薬組成物に使用するための水溶性脂質の実例としては、植物油（ｖｅｇｅｔａｂｌｅｏｉｌｓ）、トリグリセリド、植物油（ｐｌａｎｔｏｉｌｓ）、又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。脂質油の例には、ヒマシ油、ポリオキシルヒマシ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油、落花生油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油、ヤシ油のトリグリセリド、パーム種子油、及びそれらの水素化形態、又はそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物に使用するための脂肪酸及び脂肪酸エステルの実例としては、オレイン酸、モノグリセリド、ジグリセリド、ＰＥＧのモノ若しくはジ脂肪酸エステル、又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物に使用するためのシクロデキストリンの例示的な例としては、アルファ－シクロデキストリン、ベータ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、又はスルホブチルエーテル－ベータ－シクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物に使用するためのリン脂質の実例としては、大豆ホスファチジルコリン、又はジステアロイルホスファチジルグリセロール、及びそれらの水素化形態、又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

当業者は、特定の投与経路のための多数の製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で製剤を改変し得る。特に、化合物又は物質は、それらを水又は他のビヒクルにより可溶性にするように改変し得る。患者における最大の有益な効果のために本化合物又は物質の薬物動態を管理するために、特定の化合物又は物質の投与経路及び投与レジメンを改変することも、十分に当業者の範囲内である。

Ｆ．疾患又は障害を処置又は予防するための方法
さらに別の態様では、本発明は、上記のように、有効量の改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート又は医薬組成物を、対象に投与することを含み、必要とする上記対象において、疾患又は障害、例えば、増殖疾患若しくは障害、自己免疫性若しくは炎症性疾患若しくは障害、又は感染性疾患若しくは障害を処置又は予防するための方法を対象とする。

本方法は、任意の適切な対象において、疾患又は障害、例えば増殖疾患又は障害を処置又は予防するために使用することができる。例えば、本方法は、ヒトにおける疾患又は障害、例えば増殖疾患又は障害を処置又は予防するために使用することができる。別の例では、本方法は、非ヒト哺乳動物における疾患又は障害、例えば増殖疾患又は障害を処置又は予防するために使用することができる。

一実施形態では、本方法は、対象の増殖障害を処置するために使用することができる。別の実施形態では、本方法を使用して、対象の増殖障害を予防することができる。

本方法は、対象における任意の適切な増殖疾患又は障害を処置又は予防するために使用することができる。例えば、本方法は、対象の腫瘍を処置又は予防するために使用することができる。別の例では、本方法は、対象の癌を処置又は予防するために使用することができる。

一実施形態では、本方法は、対象の固形腫瘍又は癌を処置又は予防するために使用することができる。本方法は、対象における任意の適切な固形腫瘍又は癌を処置又は予防するために使用することができる。例えば、固形腫瘍又は癌は、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨／骨肉腫の悪性線維性組織球腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、心臓癌、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、上衣腫、原始神経外胚葉性腫瘍、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経膠腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、乏突起膠腫、松果体星状細胞腫、下垂体腺腫、視覚経路及び視床下部神経膠腫、乳癌、浸潤性小葉癌、管状癌、浸潤性乳癌、髄質癌、男性乳癌、葉状腫瘍、炎症性乳癌、副腎皮質、膵島細胞癌（内分泌膵臓）、多発性内分泌腺腫症候群、副甲状腺癌、褐色細胞腫、甲状腺癌、メルケル細胞癌、ブドウ膜黒色腫、網膜芽細胞腫、肛門癌、虫垂癌、胆管癌、カルチノイド腫瘍、胃腸、結腸癌、肝外胆管癌、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肝細胞癌、膵臓癌膵島細胞、直腸癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣癌、卵巣上皮癌（表面上皮間質腫瘍）、卵巣胚細胞腫瘍、陰茎癌、腎細胞癌、腎盂及び尿管、移行細胞癌、前立腺癌、精巣癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿管及び腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、食道癌、頭頸部癌、鼻咽頭癌、口腔癌、中咽頭癌、副鼻腔及び鼻腔癌、咽頭癌、唾液腺癌、下咽頭癌、基底細胞癌、黒色腫、皮膚癌（非黒色腫）、気管支腺腫／癌腫、小細胞肺癌、中皮腫、非小細胞肺癌、胸膜肺芽腫、喉頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、エイズ関連の癌、カポジ肉腫、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、線維形成性小円形細胞腫瘍又は脂肪肉腫であり得る。

別の実施形態では、本方法は、対象の血液悪性腫瘍を処置又は予防するために使用することができる。本方法は、対象の任意の適切な血液悪性腫瘍を処置又は予防するために使用することができる。例えば、血液悪性腫瘍は、骨髄性腫瘍、白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫細網内皮症、細網症、ミクログリオーマ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレームのマクログロブリン血症、節性濾胞帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、形質細胞白血病、急性赤痢及び赤白血病、急性赤芽球性骨髄症、急性赤芽球性白血病、Ｈｅｉｌｍｅｙｅｒ－Ｓｃｈｏｅｎｅｒ病、急性巨核芽球性白血病、肥満細胞白血病、汎骨髄症、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、リンパ肉腫細胞白血病、不特定の細胞型の急性白血病、芽球期慢性骨髄性白血病、幹細胞白血病、不特定の細胞型の慢性白血病、不特定の細胞型の亜急性白血病、加速期慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、真性多血症、急性前骨髄球性白血病、急性好塩基性白血病、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好中球性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、慢性特発性骨髄線維症、多発性骨髄腫、ケーラー病、骨髄腫症、骨髄腫、形質細胞白血病、形質細胞腫、髄外、悪性形質細胞腫瘍ＮＯＳ、形質細胞腫ＮＯＳ、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、血管中心性免疫増殖性病変、リンパ性肉芽腫症、血管免疫芽球性リンパ節腫脹、Ｔ－ガンマリンパ増殖性疾患、ワルデンストレームマクログロブリン血症、アルファ重鎖疾患、ガンマ重鎖疾患、フランクリン病、免疫増殖性小腸疾患、地中海性疾患、悪性免疫増殖性疾患、詳細不明、又は免疫増殖性疾患ＮＯＳであり得る。

さらに別の実施形態では、本方法は、対象における免疫不全疾患又は障害を処置又は予防するために使用することができる。本方法は、対象における任意の適切な免疫不全疾患又は障害を処置又は予防するために使用することができる。例えば、免疫不全疾患又は障害は、無ガンマグロブリン血症：Ｘ連鎖及び常染色体劣性、毛細血管拡張性運動失調症、慢性肉芽腫症及びその他の食細胞障害、一般的な可変免疫不全症、補体欠損症、ディジョージ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、高ＩｇＥ症候群、高ＩｇＭ症候群、ＩｇＧサブクラス欠損症、自然免疫欠損症、ＮＥＭＯ欠損症症候群、選択性ＩｇＡ欠損症、選択的ＩｇＭ欠損症、重症複合免疫不全症、欠損症及び複合免疫不全症、特異的抗体欠損症、乳児期の一過性低ガンマグロブリン血症、ＷＨＩＭ症候群（いぼ、低ガンマグロブリン血症、感染症、及び骨髄カテキシス）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、その他の抗体欠乏症、その他の原発性細胞性免疫不全症、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、一般的な可変免疫不全症（ＣＶＩＤ）、ヒト免疫不全ウイルス／後天性免疫不全症候群（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）、薬物誘発性免疫不全症、移植片対宿主症候群、原発性免疫不全症（ＰＩＤＤ）、又はリンパ球減少症であり得る。

さらに別の実施形態では、本方法は、自己免疫性疾患又は障害を処置又は予防するために使用することができる。例えば、本方法は、炎症、自己免疫性疾患、腫瘍随伴自己免疫性疾患、軟骨の炎症、線維性疾患及び／又は骨の劣化、関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸障害性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性レター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、関節リウマチ性関節リウマチ、多関節性関節リウマチ、全身性関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸障害性関節炎、反応性関節炎、Ｒｅｔｅｒ症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、全身性エリテマトーデス、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛、サルコイドーシス、強皮症、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、紅皮症性乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、ループス、スティル病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、多発性シュレロシス（ＭＳ）、喘息、ＣＯＰＤ、ギランバール病、Ｉ型糖尿病、甲状腺炎（バセドウ病など）、アディソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、ＧＶＨＤ、及び／又は移植片拒絶反応などを処置又は予防するために使用することができる。しかしながら、自己免疫性疾患又は障害は、研究の非常に活発な分野であり、本発明は処置によって得ることができるので、さらなる疾患又は障害を同定することができる。いくつかの実施形態では、自己免疫性疾患又は障害は、免疫系がそれ自体のタンパク質、細胞、組織及び器官などを攻撃する疾患又は障害を指す。例えば、いくつかのヒト自己免疫性疾患又は障害では、ヒト免疫系は、疾患タンパク質、細胞、組織及び器官を含むそれ自体のタンパク質、細胞、組織及び器官などを攻撃する。いくつかの自己免疫性疾患又は自己免疫性障害及びそれらのリストの総説は、自己免疫性疾患（ＲｏｓｅａｎｄＭａｃｋａｙ，６^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，２０１９，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ）に見出すことができる。本方法は、対象の増殖障害を処置又は予防するための有効量の第２の治療剤を投与することをさらに含むことができる。例えば、本方法は、対象における増殖疾患又は増殖障害、例えば腫瘍又は癌を処置又は予防するために使用することができ、抗腫瘍物質を対象に投与することをさらに含むことができる。

本発明の方法を実施するために、上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート又は医薬組成物を、任意の適切な経路を介して投与することができる。例えば、上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート又は医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔的に、膣的に、埋め込まれたリザーバーを介して、又は他の薬物投与方法によって投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。

さらに別の態様では、本発明は、対象における疾患又は障害、例えば、増殖疾患若しくは障害を処置又は予防するための医薬を製造するための、有効量の上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、又は改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートの使用を対象とする。

Ｇ．様々な免疫細胞を増殖させる方法
さらに別の態様では、本発明は、ＣＤ４^＋ヘルパー細胞、ＣＤ８^＋エフェクターナイーブ及びメモリー細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又はナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞集団を増殖させる方法であって、細胞集団を、有効量の上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート又は医薬組成物と、ＩＬ－２Ｒβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間接触させること、それによりＴ細胞、ＮＫ細胞及び／又はＮＫＴ細胞集団の増殖を刺激することを含む方法を対象とする。

さらに別の態様では、本発明は、ＣＤ４^＋ヘルパー細胞、ＣＤ８^＋エフェクターナイーブ及びメモリー細胞、Ｔｒｅｇ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又はナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞集団を増殖させる方法であって、細胞集団を、有効量の改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート又は医薬組成物と、ＩＬ－２Ｒβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間接触させること、それによってＴ細胞、Ｔｒｅｇ細胞、ＮＫ細胞及び／又はＮＫＴ細胞集団の増殖を刺激して、細胞死を１０％～１００％減少させる、例えば、細胞死を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％又はそれらの任意の部分範囲減少させることを含む方法を対象とする。

一実施形態では、上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート又は医薬組成物は、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドと接触させたＣＤ３^＋細胞集団中のＣＤ４^＋Ｔｒｅｇ細胞の増殖と比較して、ＣＤ４^＋Ｔ調節（Ｔｒｅｇ）細胞を、ＣＤ３^＋細胞集団中で２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％未満又はそれ未満増殖させる。別の実施形態では、上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート又は医薬組成物は、細胞集団中のＣＤ４^＋Ｔｒｅｇ細胞を増殖させない。さらに別の実施形態では、上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート又は医薬組成物とのインキュベーション後の細胞集団中のＴｒｅｇ細胞に対するＴｅｆｆ細胞の比は、約又は少なくとも２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、２０：１、５０：１、１００：１又はそれを超える。

本方法は、任意の適切な方法で実施することができる。一実施形態では、本方法はインビボで実施される。別の実施形態では、本方法はインビトロで実施される。さらに別の実施形態では、本方法はエクスビボで実施される。

さらに別の態様では、本発明は、細胞集団においてＣＤ４^＋ヘルパー細胞、ＣＤ８^＋エフェクターナイーブ及びメモリー細胞、Ｔｒｅｇ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又はナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞集団を増殖させるための医薬を製造するための、有効量の上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはウイルスベクター、又は改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートの使用を対象とする。一実施形態では、本使用は、対象においてＣＤ４^＋ヘルパー細胞、ＣＤ８^＋エフェクターナイーブ及びメモリー細胞、Ｔｒｅｇ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又はナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞集団を増殖させるために構成される。

Ｈ．実施例
実施例１．ＰＥＧ改変ＩＬ２ムテインの設計
ＩＬ－２におけるＰＥＧ結合部位の選択
ヒトＩＬ－２ペプチド配列から、「部位１」のリスト（表１）からのアミノ酸の１つを選択し、システインにより置換することにより、ムテインは、マレイミド活性化ＰＥＧ試薬とコンジュゲート化され得る。ＰＥＧコンジュゲート化ムテインは、天然のＩＬ－２分子と比較して長い半減期を有すると予想される。これらのＰＥＧ化はまた、ＩＬ－２受容体のアルファ単位（ＩＬ－２Ｒα）への結合を妨害することがあるが、ベータ及びガンマ単位（ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－２Ｒγ）への結合は、未変化のままである（図１、表１）。すべての構築物を、野生型ヒトＩＬ－２のバックグラウンド上でＩＬ－２中のこの不対システイン残基を除去する置換Ｃ１２５Ｓを有して作製する（ここではｒｈＩＬ－２と呼ばれる）。
表１．ＩＬ－２変異設計

ＰＥＧ化ＩＬ－２ムテイン分子の最終設計により、ＩＬ－２Ｒαに対する低下した親和性、ＩＬ－２Ｒβγに対する強い結合を有し、ヒト及び他の動物における半減期を延長すると予想される。

ＩＬ－２Ｒα相互作用を破壊するか又はＩＬ－２Ｒβを増強するさらなる変異部位の選択
工程１に記載のＰＥＧ化改変に加えて、さらなる改変が導入されることがある。改変は、「部位２」（表１）のリストからのアミノ酸を、任意の他のアミノ酸で置換する少なくとも１つの変異を有する。これらの部位における変異は、ＩＬ－２Ｒαへの結合を低下させ、一方、ＩＬ－２Ｒβ及びＩＬ－２Ｒγの結合を実質的に未変化に維持した（表１）。改変はまた、ＩＬ－２Ｒβに対するその結合を増強するために、「部位３」のリスト（表１）からのアミノ酸を、任意の他のアミノ酸で置換する少なくとも１つの変異を有し得る。

実施例２．ＩＬ－２ムテインの製造及び精製
ＩＬ－２ムテインをコードするｃＤＮＡを合成し、ｐｃＤＮＡ３．１（－）ベクターにクローニングした。ＨＥＫ２９３Ｆ細胞をＰＥＩＭＡＸ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）で一過性トランスフェクトし、９６時間培養した。４０００×ｇで２０分間の培養物の遠心分離によって上清を回収した。

ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＬ－２レポーター細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、ｈｋｂ－ｉｌ２）を使用して、ＩＬ－２発現レベルを測定した。ＩＬ－２刺激を受けて、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＬ－２細胞はＳＴＡＴ５の活性化及びその後のＳＥＡＰの分泌を引き起こす。ＳＴＡＴ５誘導性ＳＥＡＰのレベルは、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）を用いて容易にモニターすることができる。細胞を１００μｌ中１００，０００細胞／ウェルで播種し、次いで１００μｌのｒｈＩＬ－２又はＩＬ－２ムテインをウェルに添加した。２０～２４時間後、１８０μｌの上清を回収し、平底プレート中で２０μｌのＱｕａｎｔｉｂｌｕｅと混合した。３７℃で９０分間インキュベートした後、吸光度を６２０ｎｍで読み取った。図２は、１０，０００個の希釈培養上清を使用して、ＩＬ－２変異体が異なる検出可能な発現レベルを有したことを示した。

標準的なタンパク質精製技術を使用して、上清から目的のタンパク質を単離した。簡単に記載すると、目的のタンパク質をｃＯｍｐｌｅｔｅ（登録商標）Ｈｉｓ－ＴａｇＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎカラム（Ｒｏｃｈｅ）によって捕捉し、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ７５Ｉｎｃｒｅａｓｅカラム（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって研磨した。精製したタンパク質を、０．１ＭＭＥＳ及び１５０ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ６．０を含有する緩衝液中で溶出し、さらなる使用のために－８０℃で保存した。

実施例３．ＩＬ－２ムテインのＰＥＧ化
精製ＩＬ－２ムテイン（１ｍｇ／ｍｌ）を、５ｍＭＴＣＥＰ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）によって室温で１５分間還元し、次いで、５０倍モル過剰のマレイミド－ＰＥＧ２０Ｋ（ＬａｙｓａｎＢｉｏ）と室温で３０分間反応させた。マレイミド－ＰＥＧ２０ｋに対して２倍モル過剰のＬ－システイン（Ｓｉｇｍａ）を添加することによって反応を停止した。ＰＥＧコンジュゲートを、ＳＰＳｅｐｈａｒｏｓｅＦＦカラム、続いてＳｕｐｅｒｄｅｘ７５Ｉｎｃｒｅａｓｅカラム（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）によってさらに精製した。精製プロセスの代表的なクロマトグラム及びＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析を図３に示した。

実施例４．ＩＬ－２ムテイン及びＰＥＧコンジュゲートとＩＬ－２受容体との結合
精製ＩＬ－２ムテイン又はＰＥＧコンジュゲートとＩＬ－２受容体との結合を、ＯｃｔｅｔＱＫｅ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）によって決定した。ヒトＦｃ融合タンパク質フォーマット（ＡＣＲＯＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）におけるＩＬ－２Ｒα又はＩＬ－２Ｒβを、抗ヒトＩｇＧＦｃＣａｐｔｕｒｅ（ＡＨＣ）センサーで捕捉した。ベースラインを１×の動態学的緩衝液中で確立した後、センサーを、連続希釈したｒｈＩＬ－２、ムテイン又はＰＥＧコンジュゲートを含むウェルに浸漬して、会合定数を測定した。解離は、緩衝液のみを含むウェルにセンサーを移した後に検出された。データが収集され、ＯｃｔｅｔＵｓｅｒＳｏｆｔｗａｒｅによって分析された。反応速度定数の分析には、１：１カーブフィッティングモデルを使用した。表２は、個々のＩＬ－２受容体サブユニットと結合するＩＬ－２変異体の動態パラメータを示す。結合の典型的なセンサーグラムを図４に示した。ほとんどのＰＥＧ化ムテインは、ＩＬ－２Ｒαとの結合の減少又は消失を示した。
表２．ＩＬ－２Ｒαと相互作用するＩＬ－２変異体の速度定数

注：ＮＤ＝検出不能

実施例５．ＩＬ２Ｒαβγ発現細胞上のＩＬ２ムテインの表面結合
この分析のために、２つの異なるＩＬ２Ｒαβγ発現細胞を試験した：１。ＣＴＬＬ２細胞；２。抗ＣＤ３／ＣＤ２８Ｄｙｎａｂｅａｄｓによって生成されたＩＬ２Ｒα＋Ｔ細胞は、ＰＢＭＣからのヒトＴ細胞を再活性化した（細胞の少なくとも９０％は、ＩＬ２Ｒαについて陽性であった）。ＣＴＬＬ２又はＩＬ２Ｒα＋Ｔ細胞のいずれかを回収し、冷結合緩衝液（ＦＢＢ、ＤＰＢＳ中５％ＦＢＳ）中に２００万～４００万細胞／ｍｌで再懸濁した。Ｈｉｓタグ化したＩＬ－２及び変異体を細胞懸濁液に添加し、混合し、４℃で４０分間保持した。細胞を洗浄緩衝液（ＦＷＢ、ＤＰＢＳ中１％ＦＢＳ）で１回洗浄した。細胞ペレットをＦＢＢに再懸濁し、室温で１５分間、１：１００抗Ｈｉｓ－ＡＰＣ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ３６２６０５）と反応させた。細胞を１２０ｕＬのＦＷＢで洗浄し、次いでフローサイトメトリー分析のために再懸濁した。Ｙ３１Ｃ及びＹ３１Ｃ－ＰＥＧ２０は両方とも、ＣＴＬＬ２細胞及びＩＬ２Ｒα陽性ヒトＴ細胞に対する結合の増強を示した。（図６を参照のこと。）

実施例６．ＰＥＧ化ＩＬ－２ムテインのＴ細胞活性
凍結ＰＢＭＣを、血清なしＡＩＭ－Ｖ培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中で解凍し、実験前に３７℃で２～４時間維持した。５×１０^５細胞／ウェルを９６ウェルプレートに播種した。異なる時点でのＳＴＡＴ－５のリン酸化を回避するために、異なるＩＬ－２ムテインを４Ｃで細胞の上部に添加した。細胞をムテインと混合し、３７℃で１５分間インキュベートした。プロトコルの残りは、室温で行った。遠心分離後、細胞ペレットを細胞外マーカー（１：３００－抗ヒトＣＤ４ＦＩＴＣ、ＣＤ８ＡＰＣ、ＣＤ２５ＢＶ６５０、Ｒ４５ＲＡＢＶ４２１、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）及びＦｉｘａｂｌｅＶｉａｂｉｌｉｔｙＤｙｅ（１：１０００－ｅＦｌｕｏｒ７８０、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）について、５０μＬの染色緩衝液（ＰＢＳ＋１％ＦＢＳ＋２ｍＭＥＤＴＡ）中で１５分間染色した。細胞を２００μＬの洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋１％ＦＢＳ）で洗浄し、遠心した。細胞ペレットを暗所で３０分間、２００μＬの１×固定緩衝液（ＦｏｘＰ３／転写因子染色緩衝液セット、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で固定した。細胞を紡糸し、１００μＬの冷１００％メタノールを用いて４℃で一晩透過処理した。この期間の後、１００μＬの洗浄緩衝液を加え、細胞を回転させ、暗所において室温で３０分間、５０μＬの抗ヒトＰＳＴＡＴ５－ＰＥ（１：８０、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）で染色した。２５０μＬの洗浄緩衝液を添加し、細胞を遠心し、１１０μＬの染色緩衝液に再懸濁した。ＣＤ８^＋ＣＤ４５ＲＡ^＋ＣＤ２５^ｌｏｗナイーブ（ＩＬ－２Ｒβγ発現Ｔ細胞）及びＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＡ^－ＣＤ２５^ｈｉｇｈ（ＩＬ－２Ｒαβγ発現Ｔ細胞）Ｔ細胞からの示された表面マーカー及びＳＴＡＴ－５のリン酸化を、フローサイトメトリーによって評価した（ＮｏｖｏＣｙｔｅ、ＡＣＥＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。

図７は、異なるＩＬ－２ムテイン及びそれぞれのＰＥＧ化タンパク質におけるＳＴＡＴ５の用量応答リン酸化を示す。ｒｈＩＬ－２タンパク質と比較した場合、ＰＥＧ化ＩＬ－２ムテインは、ＩＬ－２Ｒαβγを発現する細胞に対して劇的に低下した活性を示したが、ＩＬ－２Ｒβγを発現するＴ細胞に対するそれらの活性は、ほとんど未変化であった（表３）。ＩＬ－２ＲαβγよりもＩＬ－２Ｒβγを発現するＴ細胞に対するＰＥＧ化ムテインの好ましい生物選択性は、２つの異なる細胞集団に対するＥＣ５０の比によっても実証された。
表３．ＰＥＧ化ＩＬ２ムテインのＴ細胞活性

実施例７．Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＰＫ試験
Ｐ６５Ｃ－ＰＥＧ２０又はＹ３１Ｃ－ＰＥＧ２０＋Ｆ４２Ｋの薬物動態研究をＣ５７ＢＬ／６マウスで行った。以下では、例としてＰ６５Ｃ－ＰＥＧ２０を使用した。３匹のマウスを各時点の採血に使用した。各マウスに、０．５６ｍｇ／ｋｇのＰ６５Ｃ－ＰＥＧ２０の単回ＩＶ用量を投与した。投与後０．０３３、０．０８３、０．１７、０．５、１、４、２４、４８、７２及び９６時間で血液試料を採取した。血液を室温で凝固させた後、５０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって処理した。血清を回収し、ドライアイス中で凍結し、ＥＬＩＳＡ分析まで－８０℃に保った。

ＥＬＩＳＡを２段階で行った。第１相では、投与後２分～３０分の初期時点の試料を除いて、ほとんどの試料を１０倍希釈した。それらを１００～１，０００倍に希釈した。希釈した試料を、ウサギ抗ＩＬ－２抗体Ｐ６００（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）でコーティングしたＥＬＩＳＡプレートに添加し、ビオチンコンジュゲート化モノクローナルＩＬ－２抗体Ｍ６００Ｂ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で検出した。１時間後以降に採取した試料については、試料をＨｉｇｈＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙＩＬ－２ＨｕｍａｎＥＬＩＳＡＫｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）でさらに試験して、低レベルのＩＬ－２を検出した。すべての試験を二度繰り返して行った。ＥＬＩＳＡの読み取り値を、対応するＩＬ－２構築物の標準曲線及びＰａｄｅ（１、１）近似モデル（Ｐｒｉｓｍ）を使用して濃度に変換した。

ＰＫパラメータの計算は、ＰｈｅｎｉｘＷｉｎＮｏｎＬｉｎバージョン８．１ソフトウェア（米国ニュージャージー州プリンストンのＣｅｒｔａｒａＵＳＡ，Ｉｎｃ．）を使用した非コンパートメント法によって分析した（図８）。マウスにおけるＰ６５Ｃ－ＰＥＧ２０の血清濃度－時間プロファイルは、アルデスロイキン［ＲＥＦ－１］について報告されたものと類似していた。Ｐ６５Ｃ－ＰＥＧ２０の終末半減期（ｔ_１／２）及び平均滞留時間（ＭＲＴ_ｉｎｆ）は、それぞれ２３．２時間及び２．８５時間であった（表４）が、ｒｈＩＬ－２の半減期は、それぞれ４．０時間及び０．２０時間であった［ＲＥＦ－１］。Ｐ６５Ｃ－ＰＥＧ２０の濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_ｌａｓｔ）は、０．５６ｍｇ／ｋｇ用量で８０５１ｈ＊ｎｇ／ｍＬであったが、アルデスロイキンのＡＵＣは、０．８ｍｇ／ｋｇ用量で１３８０ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった［ＲＥＦ－１］。Ｐ６５Ｃ－ＰＥＧ２０は、アルデスロイキンよりも長い最終半減期（５．８倍）及び滞留時間（１４．２倍）及び高い暴露（８．３倍、用量正規化）を示した。ＲＥＦ－１：ＣｈａｒｙｃｈＤ，ＫｈａｌｉｌｉＳ，ＤｉｘｉｔＶ，ＫｉｒｋＰ，ＣｈａｎｇＴ，ＬａｎｇｏｗｓｋｉＪら（２０１７）Ｍｏｄｅｌｉｎｇｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆＮＫＴＲ－２１４，ａｋｉｎｅｔｉｃａｌｌｙ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２（ＩＬ２）ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｆｏｒｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ。ＰＬｏＳＯＮＥ１２（７）：ｅ０１７９４３１。
表４．ＩＬ２Ｐ６５Ｃ－ＰＥＧ２０のＰＫパラメータ

実施例８．Ｔ細胞及びＮＫ細胞のエクスビボ増幅
Ｔ細胞増殖ＰＢＭＣを解凍し、ＡＩＭＶ、５％ＦＢＳ、５ｎｇ／ｍｌＯＫＴ３及びＩＬ－２又はムテイン中、指定濃度で５００万細胞／ｍｌで増殖させた。５日目から開始して、細胞を培地及びＩＬ－２リフレッシャーで３～４日ごとに分割した。７日目から、２～３日ごとに、細胞を染色し、全細胞及びリンパ球のサブタイプについて計数した。エクスビボ増幅Ｔ細胞は、ｒｈＩＬ２と比較して、Ｐ６５Ｃ－ＰＥＧ２０又はＹ３１Ｃ－ＰＥＧ２０＋Ｆ４２Ｋの存在下で著しく減少したＴｒｅｇ及び増強されたＣＤ８Ｔ／Ｔｒｅｇ比を有する（図９）。

ＮＫ細胞増殖ＰＢＭＣを解凍し、ＡＩＭＶ、５％ＦＢＳ、ＩＬ－２又はムテイン中、指定濃度で０．５ｍｌ／ウェルの２４ウェルプレート中５００万細胞／ｍｌで増殖させた。培地及びＩＬ－２リフレッシャーを用いて細胞を２～３日ごとに分割した。７日目から、３～６日ごとに、細胞を染色し、全細胞及びリンパ球のサブタイプについて計数した。ｒｈＩＬ２又はｒｈＩＬ５と比較して、Ｐ６５Ｃ－ＰＥＧ２０又はＹ３１Ｃ－ＰＥＧ２０＋Ｆ４２Ｋは、ＮＫ細胞のより良好な増殖を促進した（図９）。

ＬＡＫ細胞の細胞傷害性２～４週間培養したＰＢＭＣ由来ＬＡＫ細胞をエフェクター細胞として使用した。ＣＦＳＥで染色し、一晩増殖させたＫ５６２を標的細胞として使用した。３０，０００個のＫ５６２を９６ウェルＵ底プレートのウェル中の異なる量のＬＡＫ細胞と混合する。共培養後の異なる時点で、アネキシンＶ７－ＡＡＤで染色することによってＫ５６２細胞生存率を測定し、ＣＦＳＥ＋アネキシンＶ＋集団を計数する。Ｐ６５Ｃ－ＰＥＧ２０又はＹ３１Ｃ－ＰＥＧ２０＋Ｆ４２Ｋ活性化ＬＡＫ細胞は、ｒｈＩＬ２と比較して、増殖の増強及び標的Ｋ５６２細胞に対する細胞傷害性の増強を示した（図１０）。
Ｉ．参考文献

引用された参考文献を以下に列挙する。

Claims

改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列と、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｔ３７、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸による置換と、を含み、前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、
ａ）コンジュゲート化されていないか、又は水溶性ポリマー、脂質、若しくはポリペプチド、例えばタンパク質若しくはペプチドにコンジュゲート化されるように構成され、かつ／又は
ｂ）前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体α（ＩＬ－２Ｒα）への結合が低下しており、かつ／又は
ｃ）前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγに対する受容体シグナル伝達効力が低下しており、かつ／又は
ｄ）前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγに対するシグナル伝達効力よりもＩＬ－２Ｒβγに対するシグナル伝達効力の比が増加しており（すなわち、ＩＬ－２Ｒβγに対するシグナル伝達効力／ＩＬ－２Ｒαβγに対するシグナル伝達効力の比の増加）、かつ／又は
ｅ）前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγに対する受容体シグナル伝達効力が増強しており、かつ／又は
ただし、前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、非天然アミノ酸による置換を含む場合、前記改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置における置換と、ＩＬ－２Ｒα相互作用領域、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域及び／又はＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における天然アミノ酸又は非天然アミノ酸による置換と、を含み、かつ
ただし、前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、アミノ酸残基１０～２５、８０～１００及び／又は１００～１３４の領域において、前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域と少なくとも約８０％の配列同一性を有し、かつ前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドと少なくとも約５０％の配列同一性を有することを条件とする、改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド。
リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン、又はチロシンによる置換を、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｔ３７、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において含む、請求項１に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然アミノ酸による置換を含み、かつＮ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される前記位置において、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化されるように構成されており、かつ／又は
ｂ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然アミノ酸による置換を含み、かつ前記ポリペプチドのＮ末端及び／又はＣ末端で水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化されるように構成される、請求項１又は２に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン又はチロシンによる置換を含み、かつ／又は
ｂ）Ｎ３０、Ｙ３１、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｋ４３、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン又はチロシンによる置換を含む、請求項３に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｋ４３、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、システインによる置換を含み、
ｂ）Ｎ２９、Ｙ３１、Ｋ３５、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、システインによる置換を含み、
ｃ）Ｙ３１、Ｎ２９又はそれらの組合せの位置において、任意のアミノ酸による置換を含み、
ｄ）Ｙ３１、Ｎ２９又はそれらの組合せの位置において、システイン、セリン若しくはアラニンによる置換を含み、
ｅ）Ｙ３１の位置において、システインによる置換を含み、
ｆ）Ｎ２９の位置において、システインによる置換を含み、及び／又は
ｇ）Ｐ６５の位置において、システインによる置換を含む、請求項４に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
ＩＬ－２Ｒα相互作用領域、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域及び／又はＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置において、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸による置換をさらに含む、請求項３～５のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置において、天然アミノ酸による置換をさらに含む、請求項６に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
Ｒ３８、Ｆ４２、Ｙ４５、Ｅ６２、Ｐ６５及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然アミノ酸による置換を含む、請求項７に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
Ｒ３８、Ｆ４２、Ｙ４５、Ｅ６２、Ｐ６５及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン又はチロシンによる置換を含む、請求項８に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
ａ）Ｒ３８、Ｆ４２、Ｙ４５、Ｅ６２、Ｐ６５及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、システインによる置換を含み、
ｂ）Ｆ４２の位置において、アラニン、リジン又はセリンによる置換を含み、
ｃ）Ｆ４２の位置において、アラニンによる置換を含み、
ｄ）Ｆ４２の位置において、セリンによる置換を含み、
ｅ）Ｆ４２の位置において、リジンによる置換を含み、
ｆ）Ｙ４５の位置において、アラニン、ヒスチジン又はセリンによる置換を含み、
ｇ）Ｙ４５の位置において、アラニンによる置換を含み、
ｈ）Ｙ４５の位置において、ヒスチジンによる置換を含み、
ｉ）Ｒ３８の位置において、アラニン、アスパラギン酸又はセリンによる置換を含み、
ｊ）Ｒ３８の位置において、アスパラギン酸による置換を含み、
ｋ）Ｐ６５の位置において、アラニンによる置換を含み、
ｌ）Ｐ６５の位置において、セリンによる置換を含み、
ｍ）Ｅ６２の位置において、アラニンによる置換を含み、かつ／又は
ｎ）Ｆ４２の位置において、リジンによる置換、Ｙ３１の位置において、システインによる置換、又はそれらの組合せを含む、請求項６又は９に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置において、天然アミノ酸による置換をさらに含む、請求項６に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
Ｑ１３、Ｌ１９、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然アミノ酸による置換を含む、請求項１１に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
Ｑ１３、Ｌ１９、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン又はチロシンによる置換を含む、請求項１２に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
Ｑ１３、Ｌ１９、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、システインによる置換を含む、請求項１３に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
ａ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における天然アミノ酸による置換及びＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置における天然アミノ酸による置換、
ｂ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における天然アミノ酸による置換及びＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における天然アミノ酸による置換、又は
ｃ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における天然アミノ酸による置換、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置における天然アミノ酸による置換及びＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における天然アミノ酸による置換を、さらに含む、請求項６～１４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαへの結合が低下している、請求項１～１５のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
ＩＬ－２Ｒαに対する結合親和性が、約１０％から約１００％に低下するか、又は約１倍から約１００，０００倍又はそれを超えて低下する、請求項１６に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
ＩＬ－２Ｒαへの検出可能な結合を有しない、請求項１６に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγに対する受容体シグナル伝達効力が低下している、請求項１～１８のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
ＩＬ－２Ｒαβγに対するシグナル伝達効力と前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む前記比較可能なＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒαβγに対する前記シグナル伝達効力との比が、約１／２～約１／１００，０００である、請求項１９に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
ＩＬ－２Ｒαβγに対する検出可能な受容体シグナル伝達効力を有しない、請求項１９に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較してＩＬ－２Ｒαへの結合が低下しており、かつ前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較してＩＬ－２Ｒαβγに対する受容体シグナル伝達効力が低下している、請求項１～２１のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
ＩＬ－２Ｒαへの検出可能な結合を有さず、かつＩＬ－２Ｒαβγに対する検出可能な受容体シグナル伝達効力を有さない、請求項２２に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体β（ＩＬ－２Ｒβ）又はインターロイキン２受容体γ（ＩＬ－２Ｒγ）に対する実質的な結合レベルを保持するか、又はより高い結合レベルを有し、かつ／又は置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγに対する実質的な受容体シグナル伝達効力を保持するか、又はより高い受容体シグナル伝達効力を有する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβ又はＩＬ－２Ｒγに対する実質的な結合レベルを保持するか、又はより高い結合レベルを有する、請求項２４に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγに対する実質的な受容体シグナル伝達効力を保持するか、又はより高い受容体シグナル伝達効力を有する、請求項２４に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβ又はＩＬ－２Ｒγに対する実質的な結合レベルを保持するか、又はより高い結合レベルを有し、かつ前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγに対する実質的な受容体シグナル伝達効力を保持するか、又はより高い受容体シグナル伝達効力を有する、請求項２４に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγに対するシグナル伝達効力に対するＩＬ－２Ｒβγに対するシグナル伝達効力の比（すなわち、ＩＬ－２Ｒβγに対するシグナル伝達効力／ＩＬ－２Ｒαβγに対するシグナル伝達効力の比の増加）が増加している、請求項１～２７に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
Ｎ末端欠失、例えばアミノ酸残基１～３０のＮ末端欠失、及び／又はＣ末端欠失、例えばアミノ酸残基１１４～１３４のＣ末端欠失を有する、請求項１～２８のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
Ｎ末端欠失及びＣ末端欠失を有する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチド及びさらなるアミノ酸配列を含む融合ポリペプチド、例えば組換え融合タンパク質の一部である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端又はＣ末端が、前記さらなるアミノ酸配列に融合されている、請求項３１に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
前記さらなるアミノ酸配列が、抗体配列又はその一部若しくは断片、例えば抗体のＦｃ部分を含む、請求項３２に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
単離された形態である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
請求項１～３４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドをコードし、かつ前記改変ＩＬ－２ポリペプチドをインビトロ及び／又はインビボで発現するように構成されているポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ又はウイルスベクター。
水溶性ポリマー、脂質、ポリペプチド、例えばタンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、請求項１～３４又は１～３５のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドを含む、改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドに共有結合的にコンジュゲート化された、請求項３６に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートが、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドに非共有結合的にコンジュゲート化された、請求項３６に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｔ３７、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換天然アミノ酸又は非天然アミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｔ３７、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換天然アミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、請求項３９に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｔ３７、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン又はチロシンを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、請求項３９に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｔ３７、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換システインを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、請求項３９に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換天然アミノ酸又は非天然アミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、請求項３９に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換天然アミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、請求項４３に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン又はチロシンを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、請求項４４に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換システインを介して水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、請求項４５に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、前記改変ＩＬ－２ポリペプチドの単一アミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、請求項３６～４６のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、
ｉ）改変ＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基、
ｉｉ）前記改変ＩＬ－２ポリペプチドのリジンアミノ酸残基のイプシロンアミノ基、又は
ｉｉｉ）改変ＩＬ－２ポリペプチドのＮ－グリコシル化部位若しくはＯ－グリコシル化部位を介して、
水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、請求項４７に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、リンカーを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドに共有結合的にコンジュゲート化された、請求項３６～４８のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、前記改変ＩＬ－２ポリペプチド及びさらなるアミノ酸配列を含む融合ポリペプチド中の単一アミノ酸残基を介して水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、請求項３６～４６のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記単一アミノ酸残基が、前記改変ＩＬ－２ポリペプチド内に位置する、請求項５０に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記単一アミノ酸残基が、前記さらなるアミノ酸配列内に位置する、請求項５０に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記さらなるアミノ酸配列が、抗体配列又はその一部若しくは断片を含む、請求項５０～５２のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記さらなるアミノ酸配列が、抗体のＦｃ部分を含む、請求項５３に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、
ｉ）前記融合ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基、
ｉｉ）前記融合ポリペプチドのリジンアミノ酸残基のイプシロンアミノ基、又は
ｉｉｉ）前記融合ポリペプチドのＮ－グリコシル化部位又はＯ－グリコシル化部位を介して、
水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、請求項５０～５４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記融合ポリペプチドが、リンカーを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドに共有結合的にコンジュゲート化された、請求項５５に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、水溶性ポリマーにコンジュゲート化された、請求項３６～５６のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィン性アルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカライド）、ポリ（ａ－ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン（ＰＯＺ）、ポリ（Ｎ－アクリロイルモルホリン）、又はそれらの組合せを含む、請求項４７に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記水溶性ポリマーが、ＰＥＧ分子を含む、請求項５８に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記ＰＥＧ分子が、直鎖状ＰＥＧである、請求項５９に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記ＰＥＧ分子が、分枝状ＰＥＧである、請求項５９に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記分枝状ＰＥＧが、中心コア基から生じる約３～約１０個のＰＥＧ鎖を有する、請求項６１に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記分枝状ＰＥＧが、中心コア基から生じる約１０～約１００個のＰＥＧ鎖を含む星型ＰＥＧである、請求項６１に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記分枝状ＰＥＧが、ポリマー骨格にグラフトされた複数のＰＥＧ鎖を含む櫛形ＰＥＧである、請求項６１に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記ＰＥＧ分子が、約３００ｇ／ｍｏｌ～約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量の範囲を有する、請求項５９～６４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記ＰＥＧ分子が、約５，０００ダルトン～約１，０００，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項５９～６４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記ＰＥＧ分子が、約２０，０００ダルトン～約３０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項６６に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記ＰＥＧ分子が、単分散、均一又は個別のＰＥＧ分子である、請求項５９～６７のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記水溶性ポリマーが、多糖を含む、請求項５７に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、脂質にコンジュゲート化された、請求項３６～５６のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記脂質が、脂肪酸を含む、請求項７０に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、タンパク質にコンジュゲート化された、請求項３６～５６のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記タンパク質が、抗体又はその結合断片を含む、請求項７２に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
前記抗体又はその結合断片が、抗体のＦｃ部分を含む、請求項７３に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドが、リンカーを介して、前記改変ＩＬ－２ポリペプチドの前記置換天然アミノ酸又は非天然アミノ酸に間接的に結合している、請求項３６～７４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドが、前記改変ＩＬ－２ポリペプチドの前記置換天然アミノ酸又は非天然アミノ酸に直接的に結合している、請求項３６～７４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
約５分～約１０日間のインビボ半減期を有する、請求項３６～７６のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド、請求項３５に記載のポリヌクレオチド又は請求項３６～７７のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、及び薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
別の活性成分をさらに含む、請求項７８に記載の医薬組成物。
対象の増殖障害を処置又は予防するように構成される、請求項７８又は７９に記載の医薬組成物。
前記別の活性成分が、抗腫瘍物質である、請求項７９に記載の医薬組成物。
有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド、請求項３５に記載のポリヌクレオチド、請求項３６～７７のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、又は請求項７８～８１のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含み、必要とする前記対象において、疾患又は障害、例えば、増殖疾患若しくは障害、自己免疫性若しくは炎症性疾患若しくは障害、又は感染性疾患若しくは障害を処置又は予防するための方法。
前記対象が、ヒトである、請求項８２に記載の方法。
前記対象が、非ヒト哺乳動物である、請求項８２に記載の方法。
対象における増殖障害を処置するために使用される、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の方法。
対象における増殖障害を予防するために使用される、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の方法。
前記増殖障害が腫瘍である、請求項８２～８６のいずれか一項に記載の方法。
前記増殖障害が癌である、請求項８２～８６のいずれか一項に記載の方法。
前記腫瘍又は癌が、固形腫瘍又は癌である、請求項８７又は８８に記載の方法。
前記固形腫瘍又は癌が、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨／骨肉腫の悪性線維性組織球腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、心臓癌、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、上衣腫、原始神経外胚葉性腫瘍、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経膠腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、乏突起膠腫、松果体星状細胞腫、下垂体腺腫、視覚経路及び視床下部神経膠腫、乳癌、浸潤性小葉癌、管状癌、浸潤性乳癌、髄質癌、男性乳癌、葉状腫瘍、炎症性乳癌、副腎皮質、膵島細胞癌（内分泌膵臓）、多発性内分泌腺腫症候群、副甲状腺癌、褐色細胞腫、甲状腺癌、メルケル細胞癌、ブドウ膜黒色腫、網膜芽細胞腫、肛門癌、虫垂癌、胆管癌、カルチノイド腫瘍、胃腸、結腸癌、肝外胆管癌、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肝細胞癌、膵臓癌膵島細胞、直腸癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣癌、卵巣上皮癌（表面上皮間質腫瘍）、卵巣胚細胞腫瘍、陰茎癌、腎細胞癌、腎盂及び尿管、移行細胞癌、前立腺癌、精巣癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿管及び腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、食道癌、頭頸部癌、鼻咽頭癌、口腔癌、中咽頭癌、副鼻腔及び鼻腔癌、咽頭癌、唾液腺癌、下咽頭癌、基底細胞癌、黒色腫、皮膚癌（非黒色腫）、気管支腺腫／癌腫、小細胞肺癌、中皮腫、非小細胞肺癌、胸膜肺芽腫、喉頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、エイズ関連の癌、カポジ肉腫、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、線維形成性小円形細胞腫瘍及び脂肪肉腫からなる群から選択される、請求項８９の方法。
前記腫瘍又は癌が、血液悪性腫瘍である、請求項８７又は８８に記載の方法。
前記血液悪性腫瘍が、骨髄性腫瘍、白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫細網内皮症、細網症、ミクログリオーマ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレームのマクログロブリン血症、節性濾胞帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、形質細胞白血病、急性赤痢及び赤白血病、急性赤芽球性骨髄症、急性赤芽球性白血病、Ｈｅｉｌｍｅｙｅｒ－Ｓｃｈｏｅｎｅｒ病、急性巨核芽球性白血病、肥満細胞白血病、汎骨髄症、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、リンパ肉腫細胞白血病、不特定の細胞型の急性白血病、芽球期慢性骨髄性白血病、幹細胞白血病、不特定の細胞型の慢性白血病、不特定の細胞型の亜急性白血病、加速期慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、真性多血症、急性前骨髄球性白血病、急性好塩基性白血病、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好中球性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、慢性特発性骨髄線維症、多発性骨髄腫、ケーラー病、骨髄腫症、骨髄腫、形質細胞白血病、形質細胞腫、髄外、悪性形質細胞腫瘍ＮＯＳ、形質細胞腫ＮＯＳ、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、血管中心性免疫増殖性病変、リンパ性肉芽腫症、血管免疫芽球性リンパ節腫脹、Ｔ－ガンマリンパ増殖性疾患、ワルデンストレームマクログロブリン血症、アルファ重鎖疾患、ガンマ重鎖疾患、フランクリン病、免疫増殖性小腸疾患、地中海性疾患、悪性免疫増殖性疾患、詳細不明、及び免疫増殖性疾患ＮＯＳからなる群から選択される、請求項９１の方法。
前記疾患又は障害が、免疫不全疾患又は障害である、請求項８２に記載の方法。
前記免疫不全疾患又は障害が、無ガンマグロブリン血症：Ｘ連鎖及び常染色体劣性、毛細血管拡張性運動失調症、慢性肉芽腫症及びその他の食細胞障害、一般的な可変免疫不全症、補体欠損症、ディジョージ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、高ＩｇＥ症候群、高ＩｇＭ症候群、ＩｇＧサブクラス欠損症、自然免疫欠損症、ＮＥＭＯ欠損症症候群、選択性ＩｇＡ欠損症、選択的ＩｇＭ欠損症、重症複合免疫不全症、欠損症及び複合免疫不全症、特異的抗体欠損症、乳児期の一過性低ガンマグロブリン血症、ＷＨＩＭ症候群（いぼ、低ガンマグロブリン血症、感染症、及び骨髄カテキシス）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、その他の抗体欠乏症、その他の原発性細胞性免疫不全症、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、一般的な可変免疫不全症（ＣＶＩＤ）、ヒト免疫不全ウイルス／後天性免疫不全症候群（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）、薬物誘発性免疫不全症、移植片対宿主症候群、原発性免疫不全症（ＰＩＤＤ）、及びリンパ球減少症からなる群から選択される、請求項９３の方法。
対象における自己免疫性又は炎症性の疾患又は障害を処置又は予防するために使用される、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の方法。
前記炎症性又は自己免疫性の疾患又は障害が、炎症、自己免疫性疾患、腫瘍随伴自己免疫性疾患、軟骨の炎症、線維性疾患及び／又は骨の劣化、関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸障害性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性レター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、関節リウマチ性関節リウマチ、多関節性関節リウマチ、全身性関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸障害性関節炎、反応性関節炎、Ｒｅｔｅｒ症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、全身性エリテマトーデス、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛、サルコイドーシス、強皮症、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、紅皮症性乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、ループス、スティル病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、多発性シュレロシス（ＭＳ）、喘息、ＣＯＰＤ、ギランバール病、Ｉ型糖尿病、甲状腺炎（バセドウ病など）、アディソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、ＧＶＨＤ、及び移植片拒絶反応からなる群から選択される、請求項９５の方法。
対象の感染性疾患又は障害を処置又は予防するために使用される、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の方法。
前記感染性疾患が、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノソーマ症）、エイズ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ病、広東住血線虫アニサキス症、炭疽菌、溶血性アルカノバクテリウム感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症アストロウイルス感染症、バベシア症、セレウス菌感染症、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、バルトネロシス、Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ感染症、ＢＫウイルス感染症、黒ピエドラ、膀胱嚢胞症、ブラストミセス症、マチュポウイルス、ボツリヌス中毒症（及び幼児ボツリヌス中毒症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症（ノロウイルス及びサポウイルス）、カンピロバクター症、カンジダ症（モニリア症；鵞口瘡）、毛頭虫症、カリオン病、ネコひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカのトリパノソーマ症）、軟性下疳、水疱瘡、チクングニア熱、クラミジア、クラミドフィラ肺炎感染症（台湾急性呼吸器病原体又はＴＷＡＲ）、コレラ、クロモブラストミコーシス、カエルツボカビ症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル大腸炎、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱（ＣＴＦ）、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎；急性コリザ）、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚の幼虫の移行（ＣＬＭ）、サイクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング熱、デスモデスムス感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エールリヒア症、エンテロビアシス（蠕虫感染症）、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染、発疹チフス、伝染性紅斑（第五病）、突発性発疹（第六病）、肝蛭症、肥大吸虫症、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、フィラリア症、ウェルシュ菌による食中毒、自由生活のアメーバ感染、フソバクテリウム感染症、ガス壊疽（クロストリジウム筋壊死）、ジオトリコシス、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病症候群（ＧＳＳ）、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径部肉芽腫（ドノバノーシス）、グループＡ連鎖球菌感染症、グループＢ連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手、口蹄疫（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、ハートランドウイルス病、ヘリコバクターピロリ感染症、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、ヘンドラウイルス感染、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラズマ症、鉤虫感染、人間のボカウイルス感染、ヒトｅｗｉｎｇｉｉエールリヒア症、ヒト顆粒球アナプラズマ症（ＨＧＡ）、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球エールリヒア症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、サナダムシ、エプスタインバーウイルス伝染性単核球症（モノ）、インフルエンザ（インフルエンザ）、等胞子症、川崎病、角膜炎、キンゲラキンゲ感染症、くる、ラッサ熱、レジオネラ症（レジオネラ症）、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア症）、リンパ系フィラリア症（象皮病）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱（ＭＨＦ）、麻疹、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、類鼻疽（ウィットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸虫症、微胞子虫症、伝染性軟腫症（ＭＣ）、サル痘、おたふく風邪、発疹熱（固有のチフス）、マイコプラズマ肺炎、マイコプラズマ・ジェニタリウム感染症、マイセトーマ、蠅蛆症、新生児結膜炎（新生児眼炎）、ニパウイルス感染症、ノロウイルス（小児及び幼児）、（新規）変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（河川失明症）、オピストルキス症、パラコクシジオイデス症（南アメリカのブラストミセス症）、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ症（アタマジラミ）、コロモジラミ寄生症（コロモジラミ）、ケジラミ症（陰部のシラミ、ケジラミ）、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、百日咳（百日咳）、疫病、肺炎球菌感染症、ニューモシスチス肺炎（ＰＣＰ）、肺炎、急性灰白髄炎、プレボテラ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎（ＰＡＭ）、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器合胞体ウイルス感染症、鼻胞子虫症、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア痘瘡、リフトバレー熱（ＲＶＦ）、ロッキー山紅斑熱（ＲＭＳＦ）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、猩紅熱、住血吸虫症、敗血症、シゲロシス（細菌性赤痢）、帯状疱疹（帯状疱疹）、天然痘（バリオラ）、スポロトリコーシス、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、桿虫症、亜急性硬化性全脳炎、ベジェル、梅毒、及びイチゴ腫、条虫症、破傷風（ロックジョー）、白癬性毛瘡（かみそり負け）、頭部白癬（頭皮のリングワーム）、体部白癬（体の白癬）、股部白癬（いんきんたむし）、白癬菌（手の白癬）、黒癬、水虫（水虫）、白癬菌（爪真菌症）、癜風（癜風）、トキソカラ症（眼幼虫移行症（ＯＬＭ））、トキソカラ症（内臓幼虫移行症（ＶＬＭ））、トキソプラズマ症、トラコーマ、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症（鞭虫感染症）、結核、野兎病、腸チフス、チフス熱、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、谷熱、ベネズエラ馬脳炎、ベネズエラ出血熱、ビブリオ・バルニフィカス感染症、腸炎ビブリオ腸炎、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛症（ｔｉｎｅａｂｌａｎｃａ）、エルシニア偽結核菌感染症、エルシニア症、黄熱病、Ｚｅａｓｐｏｒａ、ジカ熱、及び接合菌症からなる群から選択される、請求項９７の方法。
対象の増殖障害を処置又は予防するための有効量の第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項８２～９９のいずれか一項に記載の方法。
対象における疾患若しくは障害、例えば増殖疾患若しくは障害、自己免疫性若しくは炎症性疾患若しくは障害又は感染性疾患若しくは障害を処置又は予防するための医薬を製造するための、有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド、請求項３５に記載のポリヌクレオチド又は請求項３６～７７のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートの使用。
ＣＤ４^＋ヘルパー細胞、ＣＤ８^＋エフェクターナイーブ及びメモリー細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又はナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞集団を増殖させる方法であって、細胞集団を、ＩＬ－２Ｒβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間、有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド、請求項３５に記載のポリヌクレオチド、請求項３６～７７のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート又は請求項７８～８１のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させること、それにより前記Ｔ細胞、ＮＫ細胞及び／又はＮＫＴ細胞集団の増殖を刺激することを含む、方法。
ＣＤ４^＋ヘルパー細胞、ＣＤ８^＋エフェクターナイーブ及びメモリー細胞、Ｔｒｅｇ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又はナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞集団を増殖させる方法であって、細胞集団を、ＩＬ－２Ｒβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間、有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド、請求項３５に記載のポリヌクレオチド、請求項３６～７７のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート又は請求項７８～８１のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させること、それにより、前記Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ細胞、ＮＫ細胞及び／又はＮＫＴ細胞集団の増殖を刺激し、細胞死を１０％～１００％減少させることを含む、方法。
請求項１～３４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド、請求項３５に記載のポリヌクレオチド、請求項３６～７７のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、又は請求項７８～８１のいずれか一項に記載の医薬組成物が、ＣＤ４^＋Ｔ調節性（Ｔｒｅｇ）細胞を、前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドと接触させた前記ＣＤ３＋細胞集団中のＣＤ４^＋Ｔｒｅｇ細胞の増殖と比較して、前記ＣＤ３＋細胞集団中で２０％、１５％、１０％、５％、１％又はそれ未満を増殖させる、請求項１０１又は１０２に記載の方法。
請求項１～３４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド、請求項３５に記載のポリヌクレオチド、請求項３６～７７のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、又は請求項７８～８１のいずれか一項に記載の医薬組成物が、前記細胞集団中のＣＤ４^＋Ｔｒｅｇ細胞を増殖させない、請求項１０１又は１０２に記載の方法。
請求項１～３４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド、請求項３５に記載のポリヌクレオチド、請求項３６～７７のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、又は請求項７８～８１のいずれか一項に記載の医薬組成物とのインキュベーション後の細胞集団中のＴｒｅｇ細胞に対するＴｅｆｆ細胞の比が、約又は少なくとも２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、２０：１、５０：１、１００：１又はそれを超える、請求項１０１又は１０２に記載の方法。
インビボで行われる、請求項１０１～１０５のいずれか一項に記載の方法。
インビトロで行われる、請求項１０１～１０５のいずれか一項に記載の方法。
エクスビボで行われる、請求項１０１～１０５のいずれか一項に記載の方法。
細胞集団においてＣＤ４^＋ヘルパー細胞、ＣＤ８^＋エフェクターナイーブ及びメモリー細胞、Ｔｒｅｇ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又はナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞集団を増殖するための医薬を製造するための、有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド、請求項３５に記載のポリヌクレオチド又は請求項３６～７７のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートの使用。
対象においてＣＤ４^＋ヘルパー細胞、ＣＤ８^＋エフェクターナイーブ及びメモリー細胞、Ｔｒｅｇ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又はナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞集団を増殖させるために構成されている、請求項１０９に記載の使用。