KR20220044834A - 변형된 인터루킨 2 (il-2) 폴리펩타이드, 컨쥬게이트 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 개시 내용은 변형된 인터루킨 2 (IL-2) 폴리펩타이드, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 인코딩하고 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 시험관내 및/또는 생체내에서 발현하도록 구성된 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 포함하는 컨쥬게이트, 및 이의 용도에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 "변형된 인터루킨 2 (IL-2) 폴리펩타이드, 컨쥬게이트 및 이의 용도"라는 명칭으로 2019년 8월 15일자로 출원된 미국 가출원 번호 US 62/887,359, 및 "변형된 인터루킨 2 (IL-2) 폴리펩타이드, 컨쥬게이트 및 이의 용도"라는 명칭으로 2020년 5월 14일자로 출원된 미국 가출원 번호 US 63/025,095에 대한 우선권을 주장한다. 상기 가출원의 내용 및 개시 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 본 출원에 참조로 포함된다.
ASCII 텍스트의 서열 목록
본 특허 또는 출원 파일은 컴퓨터 판독 가능한 ASCII 텍스트 형식 (파일 명칭: 7006-2000140_SeqList_ST25.txt, 기록 일자: 2020년 8월 10일, 크기: 3,014 바이트)으로 제출된 서열 목록을 포함한다. 상기 서열 목록 파일의 내용은 그 전체가 본 출원에 참조로서 포함된다.
기술 분야
본 개시 내용은 변형된 인터루킨 2 (IL-2) 폴리펩타이드를 포함하는 컨쥬게이트를 포함하거나 포함하지 않는 IL-2 폴리펩타이드, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 인코딩하고 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 시험관내 및/또는 생체내에서 발현하도록 구성된 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 및 이의 용도에 관한 것이다.
암 치료를 위한 인터루킨-2 (IL-2)의 임상 용도는 주로 독성과 짧은 생체내 반감기로 인해 제한되었다 [1,2]. CD25 (IL-2 수용체 α 단위, IL-2Rα)가 결핍된 동물에서 독성이 현저히 감소하는 것으로 관찰되었다 [3]. 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 치료제에 공유 부착하는 페길화 (PEGylation)는 신속한 신체 제거, 응집 및 효소 분해와 같은 장애를 극복하는 것으로 나타났다 [4].
국제공개공보 WO 2019/028419 A1 및 WO 2019/028425 A1은 인터루킨 (IL) 컨쥬게이트 (예를 들어, IL-2 컨쥬게이트) 및 하나 이상의 적응증의 치료에서의 용도를 개시하고 있다. 하나 이상의 인터루킨 컨쥬게이트 (예를 들어, IL-2 컨쥬게이트)를 포함하는 약제학적 조성물 및 키트도 또한 국제공개공보 WO 2019/028419 A1 및 WO 2019/028425에 기재되어 있다.
컨쥬게이트를 포함하거나 포함하지 않는 개선된 변형된 인터루킨 2 (IL-2) 폴리펩타이드에 대한 필요성이 당해 분야에 존재한다. 본 발명은 당해 분야에서 이러한 필요성 및 기타 관련 필요성을 다룬다.
개요
본 발명은 변형된 인터루킨 2 (IL-2) 폴리펩타이드, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 인코딩하고 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 시험관내 및/또는 생체내에서 발현하도록 구성된 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 포함하는 컨쥬게이트, 및 이의 용도에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열 및 Q13, L19, N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, T37, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산에 의한 치환을 포함하는 변형된 인터루킨 2 (IL-2) 폴리펩타이드에 관한 것이며, 여기서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 a) 컨쥬게이트되지 않거나 수용성 중합체, 지질 또는 폴리펩타이드, 예를 들어, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되도록 구성되고/되거나; b) 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 인터루킨 2 수용체 α (IL-2Rα)에 대한 감소된 결합을 갖고/갖거나; c) 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2Rαβγ에 대한 감소된 수용체 신호 전달 효능을 갖고/갖거나; d) 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2Rαβγ에 대한 신호 전달 효능에 비해 IL-2Rβγ에 대한 신호 전달 효능의 증가된 비 (즉, IL-2Rβγ에 대한 신호 전달 효능/IL-2Rαβγ에 대한 신호 전달 효능의 증가된 비)를 갖고/갖거나; e) 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2Rβγ에 대한 증진된 수용체 신호 전달 효능을 갖고, 단, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 비천연 아미노산에 의한 치환을 포함할 때, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서의 치환 및 IL-2Rα 상호 작용 영역, IL-2Rβ 상호 작용 영역 및/또는 IL-2Rγ 상호 작용 영역 내의 위치에서의 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산에 의한 치환을 포함하고, 단, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드의 상응하는 영역과 아미노산 잔기 10~25, 80~100 및/또는 100~134의 영역에서 적어도 약 80%의 서열 동일성을 가지며, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 적어도 약 50%의 서열 동일성을 갖는다.
또 다른 양태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 인코딩하고 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 시험관내 및/또는 생체내에서 발현하도록 구성되는 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 컨쥬게이트를 포함하거나 포함하지 않는 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 단백질, 융합 단백질, 단백질 컨쥬게이트의 형식으로, 또는 나노 입자의 일부로서 적용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 인코딩하고 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 시험관내 및/또는 생체내에서 발현하도록 구성되는 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터는 세포(들), 조직(들), 장기(들) 또는 대상체(들), 예를 들어, 사람 대상체(들)에 적용될 수 있다.
더 또 다른 양태에서, 본 발명은 수용성 중합체, 지질, 폴리펩타이드, 예를 들어, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되는 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 포함하는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트에 관한 것이다.
더 또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 또는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
더 또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애, 예를 들어, 증식 질환 또는 장애, 자가 면역 또는 염증성 질환 또는 장애, 또는 감염성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다,
더 또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 질환 또는 장애, 예를 들어, 증식 질환 또는 장애, 자가 면역 또는 염증성 질환 또는 장애, 또는 감염성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 유효량의 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 또는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트의 용도에 관한 것이다.
더 또 다른 양태에서, 본 발명은 IL-2R βγ와 복합체의 형성을 유도하기에 충분한 시간 동안 세포 집단을 유효량의 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 또는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트, 또는 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 또는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시켜 T 세포, 자연 살해 (Natural Killer: NK) 세포 및/또는 자연 살해 T (NKT) 세포 집단의 확장을 자극하는 단계를 포함하는, CD4+ 헬퍼 세포, CD8+ 이펙터 나이브 (naive) 및 기억 세포, NK 세포 또는 NKT 세포 집단을 확장시키는 방법에 관한 것이다.
더 또 다른 양태에서, 본 발명은 IL-2R βγ와 복합체의 형성을 유도하기에 충분한 시간 동안 세포 집단을 유효량의 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 또는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트, 또는 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 또는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시켜 10% 내지 100%까지 감소된 세포 사멸을 갖도록 T 세포, Treg 세포, 자연 살해 (NK) 세포 및/또는 자연 살해 T (NKT) 세포 집단의 확장을 자극하는 단계를 포함하는, CD4+ 헬퍼 세포, CD8+ 이펙터 나이브 및 기억 세포, Treg 세포, NK 세포 또는 NKT 세포 집단을 확장시키는 방법에 관한 것이다.
더 또 다른 양태에서, 본 발명은 세포 집단에서 CD4+ 헬퍼 세포, CD8+ 이펙터 나이브 및 기억 세포, Treg 세포, 자연 살해 (NK) 세포 또는 자연 살해 T (NKT) 세포를 확장시키기 위한 약제의 제조를 위한 유효량의 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 또는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 기타 양태 및 이점은 본 출원에서 제공되는 실시 형태들 및 실시예들로부터 명백해질 것이다.
간결성을 위해, 특허를 비롯한 본 명세서에서 인용된 간행물의 개시 내용은 본 출원에 참조로 포함된다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 실행된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)을 포함하는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요청서 및 필요한 수수료 지불 시에 특허청에 의해 제공될 것이다.
도 1a는 125번 위치에서 시스테인에서 세린으로의 돌연변이를 포함하는 예시적인 재조합 사람 IL-2 (rhIL-2)의 서열을 예시한 것이다 [5]. 개별 시스테인 치환을 통해 페길화되도록 선택된 아미노산 부위 및/또는 돌연변이에 의해 IL-2Rα 상호 작용을 방해하고/하거나 IL-2Rβγ 상호 작용을 증진시키도록 선택된 부위는 위첨자 숫자로 라벨링된다. 도 1b는 PDB 구조 2b5i로부터 유래된 IL-2 및 수용체 IL-2Rαβγ 복합체의 3D 구조를 예시한 것이다. 예를 들어, [The Protein Data Bank H.M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T.N. Bhat, H. Weissig, I.N. Shindyalov, P.E. Bourne (2000) Nucleic Acids Research, 28: 235-242. doi:10.1093/nar/28.1.235]을 참조한다. 도 1a에 기재된 상기 부위는 적색 구체로서 표시된다.
도 2는 개별 시스테인 치환을 갖는 예시적인 기능적 IL-2 변이체의 발현이 1:10000 희석된 세포 배양 상청액에서 HEK 청색 검정 (blue assay)에 의해 결정되었다는 것을 예시한 것이다.
도 3은 예시적인 IL-2 뮤테인 및 PEG 컨쥬게이트에 대한 크로마토그래피 및 SDS-PAGE 분석의 예시적 또는 대표적인 프로파일을 예시한 것이다. 도 3a는 Superdex 75 Increase 컬럼에 의한 N29C의 크로마토그래피를 도시한 것이다. 도 3b는 SP Sepharose FF 컬럼에 의한 N29C-PEG30 컨쥬게이트의 크로마토그래피를 도시한 것이다. 도 3c는 Superdex 75 Increase 컬럼에 의한 N29C-PEG30 컨쥬게이트의 크로마토그래피를 도시한 것이다. 도 3d는 SP Sepharose FF 컬럼 및 후속 Superdex 75 Increase 컬럼으로부터 용출된 N29C-PEG30 분획의 SDS-PAGE 분석을 도시한 것이다.
도 4는 Octet Qke (ForteBio, San Jose, CA)에 의해 수득된 IL-2Rα와의 예시적인 IL-2 뮤테인 및 PEG 컨쥬게이트 결합의 예시적 또는 대표적인 센서그램을 예시한 것이다.
도 5는 Y31C 돌연변이와 페길화가 Octet Qke (ForteBio, San Jose, CA)에 의해 입증된 IL2Rα와의 사이토카인 결합에 영향을 미치지 않았다는 것을 예시한 것이다.
도 6은 Y31C 뮤테인이 CTLL2 세포 및 CD25+ 사람 T 세포와 같은 IL2Rαβγ 발현 세포에 대한 증진된 결합을 갖는다는 것을 예시한 것이다.
도 7은 사람 T 세포 하위 집단에서 예시적인 IL-2 뮤테인 및 PEG 컨쥬게이트에 의한 pSTAT5의 활성화를 예시한 것이다.
도 8은 마우스에서 rhIL-2, P65C-PEG20 컨쥬게이트 및 Y31C-PEG20+F42K 컨쥬게이트의 단일 주사 후 농도-시간 곡선의 플롯을 예시한 것이다.
도 9는 rhIL-2, P65C-PEG20 컨쥬게이트 및 Y31C-PEG20+F42K 컨쥬게이트가 T 세포 및 NK 세포의 생체외 확장을 자극한다는 것을 예시한 것이다.
도 10은 rhIL-2, P65C-PEG20 컨쥬게이트 및 Y31C-PEG20+F42K 컨쥬게이트 증폭된 LAK 세포 (NK 세포)가 세포독성을 증진시켰다는 것을 예시한 것이다.
도 1a는 125번 위치에서 시스테인에서 세린으로의 돌연변이를 포함하는 예시적인 재조합 사람 IL-2 (rhIL-2)의 서열을 예시한 것이다 [5]. 개별 시스테인 치환을 통해 페길화되도록 선택된 아미노산 부위 및/또는 돌연변이에 의해 IL-2Rα 상호 작용을 방해하고/하거나 IL-2Rβγ 상호 작용을 증진시키도록 선택된 부위는 위첨자 숫자로 라벨링된다. 도 1b는 PDB 구조 2b5i로부터 유래된 IL-2 및 수용체 IL-2Rαβγ 복합체의 3D 구조를 예시한 것이다. 예를 들어, [The Protein Data Bank H.M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T.N. Bhat, H. Weissig, I.N. Shindyalov, P.E. Bourne (2000) Nucleic Acids Research, 28: 235-242. doi:10.1093/nar/28.1.235]을 참조한다. 도 1a에 기재된 상기 부위는 적색 구체로서 표시된다.
도 2는 개별 시스테인 치환을 갖는 예시적인 기능적 IL-2 변이체의 발현이 1:10000 희석된 세포 배양 상청액에서 HEK 청색 검정 (blue assay)에 의해 결정되었다는 것을 예시한 것이다.
도 3은 예시적인 IL-2 뮤테인 및 PEG 컨쥬게이트에 대한 크로마토그래피 및 SDS-PAGE 분석의 예시적 또는 대표적인 프로파일을 예시한 것이다. 도 3a는 Superdex 75 Increase 컬럼에 의한 N29C의 크로마토그래피를 도시한 것이다. 도 3b는 SP Sepharose FF 컬럼에 의한 N29C-PEG30 컨쥬게이트의 크로마토그래피를 도시한 것이다. 도 3c는 Superdex 75 Increase 컬럼에 의한 N29C-PEG30 컨쥬게이트의 크로마토그래피를 도시한 것이다. 도 3d는 SP Sepharose FF 컬럼 및 후속 Superdex 75 Increase 컬럼으로부터 용출된 N29C-PEG30 분획의 SDS-PAGE 분석을 도시한 것이다.
도 4는 Octet Qke (ForteBio, San Jose, CA)에 의해 수득된 IL-2Rα와의 예시적인 IL-2 뮤테인 및 PEG 컨쥬게이트 결합의 예시적 또는 대표적인 센서그램을 예시한 것이다.
도 5는 Y31C 돌연변이와 페길화가 Octet Qke (ForteBio, San Jose, CA)에 의해 입증된 IL2Rα와의 사이토카인 결합에 영향을 미치지 않았다는 것을 예시한 것이다.
도 6은 Y31C 뮤테인이 CTLL2 세포 및 CD25+ 사람 T 세포와 같은 IL2Rαβγ 발현 세포에 대한 증진된 결합을 갖는다는 것을 예시한 것이다.
도 7은 사람 T 세포 하위 집단에서 예시적인 IL-2 뮤테인 및 PEG 컨쥬게이트에 의한 pSTAT5의 활성화를 예시한 것이다.
도 8은 마우스에서 rhIL-2, P65C-PEG20 컨쥬게이트 및 Y31C-PEG20+F42K 컨쥬게이트의 단일 주사 후 농도-시간 곡선의 플롯을 예시한 것이다.
도 9는 rhIL-2, P65C-PEG20 컨쥬게이트 및 Y31C-PEG20+F42K 컨쥬게이트가 T 세포 및 NK 세포의 생체외 확장을 자극한다는 것을 예시한 것이다.
도 10은 rhIL-2, P65C-PEG20 컨쥬게이트 및 Y31C-PEG20+F42K 컨쥬게이트 증폭된 LAK 세포 (NK 세포)가 세포독성을 증진시켰다는 것을 예시한 것이다.
A. 일반 기술
본 발명의 실시는, 달리 명시되지 않는다면, 당해 분야의 기술에 속하는, 분자 생물학 (재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학, 면역학 및 약리학의 통상의 기술을 이용할 것이다. 이러한 기술은 문헌 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2 nd ed. (Sambrook et al., 1989)]; [Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984)]; [Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed., 1987)]; [Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.)]; [Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, 및 주기적 업데이트)]; [PCR: The Polymerase Chain Reaction (Mullis et al., eds., 1994)]; 및 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20 th ed., (Lippincott, Williams & Wilkins 2003)]과 같은 문헌에 충분히 설명되어 있다.
B. 정의
달리 정의되지 않는다면, 본 출원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 출원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원 (공개 또는 비공개) 및 기타 간행물은 그 전문이 참조로 포함된다. 본 섹션에 제시된 정의가 본 출원에 참조로 포함되는 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물에 제시된 정의와 상반되거나 일치하지 않는 경우, 본 섹션에 제시된 정의는 본 출원에 참조로 포함되는 정의에 우선한다.
본 출원에서 사용되는 단수 ("a" 또는 "an")는 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
"폴리펩타이드", "올리고펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"이라는 용어는 임의의 길이의 아미노산, 예를 들어, 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 1,000개 또는 그 이상의 아미노산의 중합체를 지칭하기 위해 본 출원에서 상호 교환적으로 사용된다. 상기 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산에 의해 차단될 수 있다. 상기 용어는 또한 자연적으로 변형되거나 개입, 예를 들어, 디설파이드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 라벨링 성분과의 컨쥬게이트화와 같은 임의의 다른 조작 또는 변형에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포괄한다. 예를 들어, 아미노산 (예를 들어, 비천연 아미노산 등 포함)의 하나 이상의 유사체 뿐만 아니라 당해 분야에 공지된 다른 변형을 포함하는 폴리펩타이드도 또한 상기 정의 내에 포함된다.
본 출원에서 사용되는 "변이체"라는 용어는 모 폴리펩타이드 서열과 어느 정도의 아미노산 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드와 관련하여 사용된다. 변이체는 모 서열과 유사하지만, 모 폴리펩타이드와 서열이 상이하도록 하는, 아미노산 서열에 적어도 하나의 치환, 결실 또는 삽입을 갖는다. 추가로, 변이체는 상기 모 폴리펩타이드의 기능적 특징을 보유할 수 있는데, 예를 들어, 상기 모 폴리펩타이드의 생물학적 활성의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99%인 생물학적 활성을 유지할 수 있다.
"항체"는 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치한 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드, 지질, 폴리펩타이드 등과 같은 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자이며, 임의의 클래스의 면역글로불린, 예를 들어, IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE일 수 있다. 닭과 같은 조류 종의 주요 항체 유형인 IgY도 또한 정의에 포함된다. 본 출원에서 사용되는 바와 같이, 상기 용어는 온전한 다클론 또는 단클론 항체 뿐만 아니라 이의 단편 (예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 쇄 (ScFv), 이의 돌연변이체, 자연 발생 변이체, 요구되는 특이성의 항원 인식 부위를 갖는 항체 부분을 포함하는 융합 단백질, 사람화 항체, 키메라 항체, 및 요구되는 특이성의 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 배열 형태를 포괄한다.
본 출원에서 사용되는 "항원"이라는 용어는 항원 인식 부위를 통해 항체에 의해 특이적으로 결합되는 표적 분자를 지칭한다. 상기 항원은 1가 또는 다가일 수 있는데, 즉, 하나 이상의 항체에 의해 인식되는 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 항체에 의해 인식될 수 있는 항원의 종류의 예로는 폴리펩타이드, 올리고당, 당단백질, 폴리뉴클레오타이드, 지질 등이 포함된다.
본 출원에서 사용되는 "에피토프"라는 용어는 그 자체로 또는 보다 큰 서열의 일부로서 이러한 서열에 대응하여 생성된 항체에 결합하는 서열을 정의하는 항원의 일부, 예를 들어, 적어도 약 3 내지 5개, 바람직하게는 약 5 내지 10 또는 15개, 및 약 1,000개 이하의 아미노산 (또는 이들 사이의 임의의 정수)의 펩타이드 서열을 지칭한다. 예를 들어, 항원 서열의 거의 전장, 또는 심지어 표적 항원으로부터의 2개 이상의 에피토프를 포함하는 융합 단백질을 포함할 수 있는 단편의 길이에 대한 임계 상한은 없다. 본 발명에서 사용하기 위한 에피토프는 이것이 유래되는 모 단백질 부분의 정확한 서열을 갖는 펩타이드에 제한되지 않으며, 본래의 서열과 동일한 서열 뿐만 아니라 본래의 서열에 대한 변형, 예를 들어, 결실, 부가 및 치환 (사실상 보존적)을 포괄한다.
본 출원에서 사용되는 "특이적으로 결합한다"라는 용어는 특정 결합 쌍의 결합 특이성을 지칭한다. 다른 잠재적 표적의 존재하의 항체에 의한 특정 표적의 인식은 이러한 결합의 하나의 특성이다. 특이적 결합은 2개의 상이한 분자를 포함하며, 여기서, 상기 분자들 중 하나는 화학적 또는 물리적 수단을 통해 제2 분자와 특이적으로 결합한다. 상기 2개의 분자들은 이들의 서로의 결합이 이들의 결합 파트너를 유사한 특성을 갖는 다른 검정 구성 성분과 구별할 수 있도록 한다는 의미에서 관련되어 있다. 결합 성분 쌍의 구성원은 리간드 및 수용체 (항-리간드), 특정 결합 쌍 (specific binding pair: SBP) 구성원 및 SBP 파트너 등으로서 지칭된다. 분자는 또한 분자 응집을 위한 SBP 구성원일 수 있는데; 예를 들어, 제2 항체와 이의 상응하는 항원의 면역 복합체에 대해 생성된 항체는 상기 면역 복합체에 대한 SBP 구성원으로 간주될 수 있다.
본 출원에서 상호 교환적으로 사용되는 "폴리뉴클레오타이드" 또는 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 중합체를 지칭하며, DNA 및 RNA를 포함한다. 상기 뉴클레오타이드는 데옥시리보뉴클레오타이드, 리보뉴클레오타이드, 변형된 뉴클레오타이드 또는 염기, 및/또는 이들의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 폴리머라아제에 의해 중합체 내에 혼입될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 메틸화된 뉴클레오타이드 및 이의 유사체와 같은 변형된 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오타이드 구조에 대한 변형은 중합체의 조립 전 또는 후에 부여될 수 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비-뉴클레오타이드 성분에 의해 차단될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는, 예를 들어, 라벨링 성분과의 컨쥬게이트화에 의해, 중합 후에 추가로 변형될 수 있다. 다른 유형의 변형은, 예를 들어, "캡 (cap)", 하나 이상의 자연 발생 뉴클레오타이드의 유사체에 의한 치환, 뉴클레오타이드간 변형, 예를 들어, 비하전 연결 (예를 들어, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, 카바메이트 등)에 의한 것들 및 하전 연결 (예를 들어, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)에 의한 것들, 예를 들어, 단백질 (예를 들어, 뉴클레아제, 독소, 항체, 신호 펩타이드, 플라이-L-라이신 등)과 같은 펜던트 모이어티 (moiety)를 함유하는 것들, 삽입제 (예를 들어, 아크리딘, 소랄렌 등)에 의한 것들, 킬레이트화제 (예를 들어, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화 금속 등)를 함유하는 것들, 알킬화제를 함유하는 것들, 변형된 결합 (예를 들어, 알파 아노머 핵산 등)에 의한 것들 뿐만 아니라 폴리뉴클레오타이드(들)의 비변형 형태를 포함한다. 또한, 당에 통상적으로 존재하는 임의의 하이드록실기는, 예를 들어, 포스포네이트 기, 포스페이트 기로 대체될 수 있거나, 표준 보호기에 의해 보호되거나, 추가의 뉴클레오타이드에 대한 추가의 연결을 생성하기 위해 활성화되거나, 고체 지지체에 컨쥬게이트될 수 있다. 5' 및 3' 말단 OH는 인산화되거나 1 내지 20개의 탄소 원자의 유기 캡핑기 모이어티 또는 아민으로 치환될 수 있다. 다른 하이드록실도 또한 표준 보호기로 유도체화될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 또한, 예를 들어, 2'-O-메틸-2'-O-알릴, 2'-플루오로- 또는 2'-아지도-리보오스를 포함하는 당해 분야에 일반적으로 공지된 유사한 형태의 리보오스 또는 데옥시리보오스 당, 예를 들어, 2'-O-메틸-2'-O-알릴, 2'-플루오로- 또는 2'-아지도-리보오스, 카보사이클릭 당 유사체, 에피머 당, 예를 들어, α-아노머 당, 아라비노오스, 크실로오스 또는 릭소오스, 피라노오스 당, 푸라노오스 당, 세도헵툴로오스, 어사이클릭 (acyclic) 유사체 및 염기성 뉴클레오사이드 유사체, 예를 들어, 메틸 리보사이드를 함유할 수 있다. 하나 이상의 포스포디에스테르 연결은 대체 연결기로 대체될 수 있다. 이러한 대체 연결기는, 포스페이트가 P(O)S ("티오에이트"), P(S)S("디티오에이트"), "(O)NR 2 ("아미데이트" ), P(O)R, P(O)OR', CO 또는 CH2 ("포름아세탈") (여기서, 각각의 R 또는 R'는 독립적으로 H, 또는 에테르 (--O--) 연결을 임의로 함유하는 치환 또는 비치환된 알킬 (1-20 C), 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 아르알킬이다)로 대체되는 실시 형태를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 폴리뉴클레오타이드 중의 모든 연결이 동일할 필요는 없다. 이전의 설명은 RNA 및 DNA를 비롯하여 본 출원에서 언급된 모든 폴리뉴클레오타이드에 적용된다.
본 출원에서 사용되는 "올리고뉴클레오타이드"는, 반드시는 아니지만 일반적으로 약 200개 미만의 뉴클레오타이드 길이인 짧은 일반적인 단일 가닥의 일반적인 합성 폴리뉴클레오타이드를 일반적으로 지칭한다. "올리고뉴클레오타이드" 및 "폴리뉴클레오타이드"라는 용어는 상호 배타적이지 않다. 폴리뉴클레오타이드에 대한 상기 설명은 올리고뉴클레오타이드에 동일하고 완전하게 적용 가능하다.
본 출원에서 사용되는 "동족체"라는 용어는 자연 발생 핵산에 대한 약간의 변형에 의해 자연 발생 핵산 (예를 들어, "프로토타입" 또는 "야생형" 핵산)과 상이하지만 자연 발생 형태의 기본 뉴클레오타이드 구조를 유지하는 핵산을 지칭하는데 사용된다. 이러한 변화는 결실 (예를 들어, 핵산의 절단된 버전) 삽입 및/또는 치환을 비롯한 하나 또는 몇 개의 뉴클레오타이드의 변화를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 동족체는 자연 발생 핵산과 비교하여 증진된, 감소된 또는 실질적으로 유사한 특성을 가질 수 있다. 동족체는 자연 발생 핵산과 상보적이거나 일치될 수 있다. 동족체는 재조합 DNA 기술, 화학적 합성 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 핵산 제조를 위해 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
본 출원에서 사용되는 "실질적으로 상보적이거나 실질적으로 일치되는"은, 2개의 핵산 서열이 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 2개의 핵산 서열은 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다. 대안으로, "실질적으로 상보적이거나 실질적으로 일치되는"은 2개의 핵산 서열이 높은 엄격한 조건(들)하에 하이브리드화할 수 있다는 것을 의미한다.
일반적으로, 하이브리드의 안정성은 이온 농도와 온도의 함수이다. 전형적으로, 하이브리드화 반응이 보다 낮은 엄격한 조건하에 수행된 후, 다양하지만 보다 높은 엄격한 세척이 수행된다. 중간 정도의 엄격한 하이브리드화는 프로브와 같은 핵산 분자가 상보적 핵산 분자에 결합하도록 허용하는 조건을 지칭한다. 하이브리드화된 핵산 분자는 일반적으로 적어도 60%의 동일성, 예를 들어, 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 갖는다. 중간 정도의 엄격한 조건은 42℃에서 50% 포름아미드, 5x 덴하르트 용액, 5x SSPE, 0.2% SDS 중의 하이브리드화 후 42℃에서 0.2x SSPE, 0.2% SDS 중의 세척과 동일한 조건이다. 높은 엄격한 조건은, 예를 들어, 42℃에서 50% 포름아미드, 5x 덴하르트 용액, 5x SSPE, 0.2% SDS 중의 하이브리드화 후 65℃에서 0.1x SSPE 및 0.1% SDS 중의 세척에 의해 제공될 수 있다. 낮은 엄격한 하이브리드화는 22℃에서 10% 포름아미드, 5x 덴하르트 용액, 6x SSPE, 0.2% SDS 중의 하이브리드화 후 37℃에서 1x SSPE, 0.2% SDS 중의 세척과 동일한 조건을 지칭한다. 덴하르트 용액은 1% 피콜, 1% 폴리비닐피롤리돈 및 1% 소 혈청 알부민 (bovine serum albumin: BSA)을 포함한다. 20x SSPE (염화 나트륨, 인산 나트륨, 에틸렌 디아미드 테트라아세트산 (EDTA))는 3 M 염화 나트륨, 0.2 M 인산 나트륨 및 0.025 M EDTA를 함유한다. 다른 적합한 중간 정도의 엄중한 하이브리드화 및 높은 엄격한 하이브리드화 완충액 및 조건은 당해 분야의 통상의 기술자들에게 널리 공지되어 있다.
본 출원에서 사용되는 "벡터 (또는 플라스미드)"는 이의 발현 또는 복제를 위해 이종 DNA를 세포 내로 도입하는데 사용되는 별개의 요소를 지칭한다. 이러한 비히클의 선택 및 사용은 통상의 기술자의 기술 내에서 널리 공지되어 있다. 발현 벡터는 이러한 DNA 단편의 발현에 영향을 미칠 수 있는 프로모터 영역과 같은 조절 서열과 작동 가능하게 연결된 DNA를 발현할 수 있는 벡터를 포함한다. 따라서, 발현 벡터는 재조합 DNA 또는 RNA 작제물, 예를 들어, 플라스미드, 파지, 재조합 바이러스, 또는 적절한 숙주 세포 내로 도입시 클로닝된 DNA의 발현을 초래하는 기타 벡터를 지칭한다. 적절한 발현 벡터는 당해 분야의 통상의 기술자들에게 널리 공지되어 있으며, 진핵 세포 및/또는 원핵 세포에서 복제 가능한 것들과 에피솜으로 남아 있는 것들 또는 숙주 세포 게놈 내로 통합되는 것들을 포함한다.
본 출원에서 사용되는 "프로모터 영역 또는 프로모터 요소"는 작동 가능하게 연결된 DNA 또는 RNA의 전사를 제어하는 DNA 또는 RNA의 절편을 지칭한다. 상기 프로모터 영역은 RNA 폴리머라아제 인식, 결합 및 전사 개시에 충분한 특정 서열을 포함한다. 상기 프로모터 영역의 이러한 부분은 프로모터로서 지칭된다. 또한, 상기 프로모터 영역은 RNA 폴리머라아제의 이러한 인식, 결합 및 전사 개시 활성을 조절하는 서열을 포함한다. 이러한 서열은 시스 작용을 하거나 트랜스 작용 인자에 반응할 수 있다. 프로모터는 조절의 성질에 따라 항시성이거나 조절될 수 있다. 원핵 생물에 사용하기 위해 고려되는 예시적인 프로모터로는 박테리오파지 T7 및 T3 프로모터 등이 포함된다.
본 출원에서 사용되는 "작동적으로 연결되거나 작동적으로 연관되는"은 프로모터, 인핸서, 전사 및 번역 정지 부위 및 기타 신호 서열과 같은 뉴클레오타이드의 조절 및 이펙터 서열과 DNA의 기능적 관계를 지칭한다. 예를 들어, 프로모터에 대한 DNA의 작동적 연결은 DNA를 특이적으로 인식하고 이에 결합하고 이를 전사하는 RNA 폴리머라아제에 의해 이러한 DNA의 전사가 프로모터로부터 개시되도록 DNA와 프로모터 사이의 물리적 및 기능적 관계를 지칭한다. 발현 및/또는 시험관내 전사를 최적화하기 위해, 클론의 5'-비번역 부분을 제거, 부가 또는 변경하여 전사 또는 번역의 수준에서 발현을 방해하거나 감소시킬 수 있는 여분의 잠재적인 부적절한 대체 번역 개시 (즉, 시작) 코돈 또는 다른 서열을 제거하는 것이 필요할 수 있다. 대안으로, 공통 부위가 시작 코돈의 5' 바로 옆에 삽입될 수 있으며, 발현을 증진시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kozak (1991) J. Biol. Chem. 266:19867-19870]을 참조한다. 이러한 변형의 바람직함 (또는 필요성)은 경험적으로 결정될 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "완화"는, 표적화된 병리학적 병태 또는 장애를 치유하지 않거나 병태의 재발을 예방하지 않는 경우, 목표가 둔화 (감소)되는 치료학적 치료를 지칭한다. 치료학적 양의 치료제 또는 치료를 투여받은 후, 대상체가 특정 질환의 하나 이상의 징후 및 증상의 존재 또는 부재하에 관찰 가능하고/하거나 측정 가능한 감소를 나타내는 경우, 상기 대상체는 성공적으로 "치료된다". 질환의 징후 또는 증상의 감소도 또한 환자가 느낄 수 있다. 환자가 안정적인 질환을 경험하는 경우, 상기 환자는 또한 치료된 것으로 간주된다. 일부 실시 형태에서, 치료제에 의한 치료는 환자가 치료 후 3 개월, 바람직하게는 치료 후 6 개월, 보다 바람직하게는 1년, 보다 더 바람직하게는 2년 또는 그 이상에서 질환을 갖지 않도록 하는데 효과적이다. 질환의 성공적인 치료 및 개선을 평가하기 위한 이러한 평가 변수는 당해 분야의 적절한 기술을 가진 의사에게 친숙한 일상적인 절차에 의해 용이하게 측정 가능하다. 일부 실시 형태에서, "치료"는 병태, 장애 또는 질환의 증상이 개선되거나 달리 유리하게 변경되는 임의의 방식을 의미한다. 치료는 또한 본 출원의 조성물의 임의의 약제학적 사용을 포괄한다. 일부 실시 형태에서, 특정 약제학적 조성물의 투여에 의한 특정 장애의 증상의 "개선"은 상기 조성물의 투여에 기인하거나 이와 관련될 수 있는 영구적이든 임시적이든, 지속적이든 일시적이든지 임의의 감소를 지칭한다.
"예측" 또는 "예후"라는 용어는 환자가 약물 또는 약물 세트에 대해 유리하게 또는 불리하게 반응할 가능성, 또는 질환의 가능한 결과를 지칭하기 위해 종종 본 출원에서 사용된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 예측은 이러한 반응 또는 결과의 정도에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 예측은 환자가 치료, 예를 들어, 특정 치료제에 의한 치료 후에 및 질환 재발 없이 특정 기간 동안 생존하거나 개선될 것인지 여부 및/또는 확률에 관한 것이다. 본 발명의 예측 방법은 임의의 특정 환자에 대해 가장 적절한 치료 방식을 선택함으로써 치료 결정을 내리기 위해 임상적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 예측 방법은 환자가, 예를 들어, 주어진 치료제 또는 조합의 투여, 외과 수술, 스테로이드 치료 등을 비롯한 주어진 치료 요법과 같은 치료 요법에 대해 유리하게 반응할 가능성이 있는지를 예측하는 귀중한 도구이다.
본 출원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체"라는 표현은 약제학적 투여와 상용 가능한 임의의 및 모든 용매, 분산매, 코팅제, 등장화제, 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 약제학적 활성 물질에 대한 상기 매질 및 제제의 사용은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., (Lippincott, Williams & Wilkins 2003)]을 참조한다. 지금까지 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물과 상용 가능하지 않는 것을 제외하고, 상기 조성물 중의 이러한 용도가 고려된다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 대상체에게 투여하기 위해 무독성이거나, 생물학적으로 허용되거나, 그렇지 않으면 생물학적으로 적합한 본 출원에서 나타낸 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하도록 의도된다. 일반적으로, 문헌 [Berge, et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 약리학적으로 효과적이고 과도한 독성, 자극 또는 알러지 반응 없이 대상체의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다. 본 출원에서 기재된 변형된 인터루킨 2 (IL-2) 폴리펩타이드 또는 이의 컨쥬게이트는 충분한 산성 기, 충분한 염기성 기, 두 가지 유형의 작용기 또는 각 유형 중 하나 이상을 보유할 수 있으며, 이에 따라, 다수의 무기 또는 유기 염기, 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
약제학적으로 허용되는 염의 예로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 크실렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트가 포함된다.
본 출원에서 사용되는 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합하여 세포, 조직 또는 대상체에게 투여될 때 대상체에서 질환 또는 장애, 증식 질환 또는 장애를 예방 또는 개선하는데 효과적인 치료제의 양을 지칭한다. 치료학적 유효 용량은 추가로 증상의 개선, 예를 들어, 관련 의학적 병태의 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 이러한 병태의 치료, 치유, 예방 또는 개선의 속도의 증가를 초래하기에 충분한 치료제의 양을 지칭한다. 단독으로 투여된 개별 활성 성분에 적용될 때, 치료학적 유효 용량은 해당 성분만을 지칭한다. 조합에 적용될 때, 치료학적 유효 용량은 조합으로, 연속적으로 또는 동시에 투여되든지 간에 치료학적 효과를 초래하는 활성 성분의 조합된 양을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, "특정 질환을 치료하기 위한 화합물의 유효량"은 질환과 관련된 증상을 개선하거나 일부 방식으로 감소시키기에 충분한 양이다. 이러한 양은 단일 투약량으로 투여될 수 있거나 요법에 따라 투여될 수 있으므로, 효과적이다. 상기 양은 질환을 치료할 수 있지만, 전형적으로 질환의 증상을 개선하기 위해 투여된다. 원하는 증상 개선을 달성하기 위해서는 반복 투여가 필요할 수 있다.
"조합"이라는 용어는 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합 (fixed combination) 또는 조합 투여를 위한 키트 부품 (kit of parts)을 지칭하고, 여기서, 변형된 인터루킨 2 (IL-2) 폴리펩타이드 또는 이의 컨쥬게이트 및 조합 파트너 (예를 들어, 하기에 설명된 바와 같은 또 다른 약물; "치료제" 또는 "공동 제제 (co-agent)"로도 또한 지칭됨)는 시간 간격 내에서 독립적으로 동시에 또는 별도로 투여될 수 있으며, 특히, 여기서, 이러한 시간 간격은 조합 파트너가 협력 효과, 예를 들어, 상승 효과를 나타내도록 허용한다. 본 출원에서 사용되는 "공동 투여" 또는 "조합 투여" 등의 용어는 이를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어, 환자)에게 선택된 조합 파트너의 투여를 포괄하는 것을 의미하며, 제제가 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여되는 것이 아닌 치료 요법을 포함하도록 의도된다. 본 출원에서 사용되는 "약제학적 조합"이라는 용어는 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로 생성되는 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합 (non-fixed combination) 둘 다를 포함한다. "고정 조합"이라는 용어는, 활성 성분, 예를 들어, 변형된 인터루킨 2 (IL-2) 폴리펩타이드 또는 이의 컨쥬게이트와 조합 파트너 둘 다가 단일 엔터티 (entity) 또는 투약량의 형태로 환자에게 동시에 (simultaneously) 투여된다는 것을 의미한다. "비고정 조합"이라는 용어는, 활성 성분, 예를 들어, 변형된 인터루킨 2 (IL-2) 폴리펩타이드 또는 이의 컨쥬게이트와 조합 파트너 둘 다가 어떠한 특정 시간 제한도 없이 동시에 (simultaneously), 동시에 (concurrently) 또는 순차적으로 개별 단위로서 환자에게 투여된다는 것을 의미하며, 여기서, 이러한 투여는 환자의 체내에서 2종의 물질의 치료학적 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어, 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본 출원에서 사용되는 "생물학적 샘플"은 살아있는 공급원 또는 바이러스 공급원, 또는 거대 분자 및 생체 분자의 기타 공급원으로부터 수득된 임의의 샘플을 지칭하며, 핵산 또는 단백질 또는 기타 거대 분자를 수득할 수 있는 대상체의 임의의 세포 유형 또는 조직을 포함한다. 상기 생물학적 샘플은 생물학적 공급원으로부터 직접 수득된 샘플 또는 처리된 샘플일 수 있다. 예를 들어, 증폭되는 단리된 핵산은 생물학적 샘플을 구성한다. 생물학적 샘플로는 동물 및 식물 유래의 체액, 예를 들어, 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액, 윤활액, 소변 및 땀, 조직 및 장기 샘플 및 이로부터 유래된 처리된 샘플이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
"수준" 또는 "수준들"이라는 용어는 표적, 예를 들어, 질환 또는 장애의 병인의 일부인 유기체 또는 물질의 존재 및/또는 양을 지칭하는데 사용되며, 정성적 또는 정량적으로 결정될 수 있다. 표적 수준의 "정성적" 변화는 검출 가능하지 않거나 정상 대조군으로부터 수득된 샘플에 존재하는 표적의 출현 또는 소실을 지칭한다. 하나 이상의 표적 수준의 "정량적" 변화는 건강한 대조군과 비교할 때 표적 수준의 측정 가능한 증가 또는 감소를 지칭한다.
"건강한 대조군" 또는 "정상 대조군"은 질환 또는 장애, 예를 들어, 증식 질환 또는 장애로 고통받지 않는 개체로부터 채취된 생물학적 샘플이다. "음성 대조군"은, 검정이 검출하도록 설계되는 임의의 특정 분석물이 결핍되어 검정에 대한 참조 기준선을 제공하는 샘플이다.
본 출원에서 사용되는 "포유 동물"은 임의의 포유 동물 종 클래스를 지칭한다. 흔히, 본 출원에서 사용되는 "포유 동물"이라는 용어는 사람, 사람 대상체 또는 사람 환자를 지칭한다. "포유 동물"은 또한 비사람 포유 동물 종 클래스, 예를 들어, 실험, 반려 또는 경제적 비사람 포유 동물을 지칭한다. 예시적인 비사람 포유 동물로는 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 원숭이, 고릴라 및 침팬지가 포함된다.
본 출원에서 사용되는 "재조합 수단에 의한 생산"은 클로닝된 핵산에 의해 인코딩되는 폴리펩타이드 또는 단백질을 발현하기 위한 널리 공지된 분자 생물학 방법에 의존하는 재조합 핵산 방법을 사용하는 생산 방법을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 "대상체"라는 용어는 특정 종 또는 샘플 유형에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, "대상체"라는 용어는 환자, 흔히 사람 환자를 지칭할 수 있다. 그러나, 이러한 용어는 사람에 한정되지 않으므로, 다양한 비사람 동물 또는 포유 동물 종을 포함한다.
본 출원에서 사용되는 "프로드럭"은 생체내 투여시 대사되거나 그렇지 않으면 물질의 생물학적, 약제학적 또는 치료학적 활성 형태로 전환되는 물질이다. 프로드럭을 생산하기 위해, 약제학적 활성 물질은 상기 활성 물질이 대사 과정에 의해 재생되도록 변형된다. 상기 프로드럭은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특성을 변경하거나, 부작용 또는 독성을 은폐하거나, 약물의 풍미를 개선하거나, 약물의 다른 특성 또는 성질을 변경하도록 설계될 수 있다. 생체내 약력학적 과정 및 약물 대사에 대한 지식 덕분에, 당해 분야의 통상의 기술자들은 일단 약제학적 활성 화합물이 공지되면 화합물의 프로드럭을 설계할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392] 참조).
본 출원에서 기재된 본 발명의 양태 및 실시 형태는 양태 및 실시 형태로 "이루어지는" 및/또는 "본질적으로 이루어지는" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
본 개시 내용에 걸쳐, 본 발명의 다양한 양태는 범위 형식으로 제시된다. 범위 형식의 기재는 단지 편의성과 간결성을 기하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 한정으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 범위에 대한 기재는 가능한 모든 하위 범위 뿐만 아니라 해당 범위 내의 개별 수치를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위에 대한 기재는 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위 범위 뿐만 아니라 해당 범위 내의 개별 수치, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 및 6을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이것은 범위의 폭에 관계 없이 적용된다.
본 발명의 다른 목적, 이점 및 특징은 첨부된 도면과 함께 취해진 다음 명세서로부터 명백해질 것이다.
C. 변형된 인터루킨 2 (IL-2) 폴리펩타이드 및 이를 인코딩하고 발현하는 폴리뉴클레오타이드
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열 및 Q13, L19, N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, T37, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76, R81, L85, S87, V91, I92, V93 또는 이의 조합의 위치에서 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산에 의한 치환을 포함하는 변형된 인터루킨 2 (IL-2) 폴리펩타이드에 관한 것이며, 여기서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 a) 수용성 중합체, 지질 또는 폴리펩타이드, 예를 들어, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되도록 구성되고/되거나; b) 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 인터루킨 2 수용체 α (IL-2Rα)에 대한 감소된 결합을 갖고/갖거나; c) 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2Rαβγ에 대한 감소된 수용체 신호 전달 효능을 갖고, 단, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 비천연 아미노산에 의한 치환을 포함할 때, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 또는 이들의 조합의 위치에서 치환, 및 IL-2Rα 상호 작용 영역, IL- 2Rβ 상호 작용 영역 및/또는 IL-2Rγ 상호 작용 영역 내의 위치에서 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산에 의한 치환을 포함하고, 단, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드의 상응하는 영역과 아미노산 잔기 10~25, 80~100 및/또는 100~134의 영역에서 적어도 약 80%의 서열 동일성을 가지며, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 적어도 약 50%의 서열 동일성을 갖는다.
서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열은 하기에 제시된다:
서열 번호 1 (1Aptssstkktql13qlehll19ldlqmilngi29n30n31y32k33n34p35klt38rml41t42f43kf45ymp48k49katelkhlqclee62el64k65pleevl71nla74qs76knfhl81rprd85li87snin91v92i93vlelkgsettfmceyadetativeflnrwitfsqsiistl133t)
서열 번호 2
(1Mptssstkktql13qlehll19ldlqmilngi29n30n31y32k33n34p35klt38rml41t42f43kf45ymp48k49katelkhlqclee62el64k65pleevl71nla74qs76knfhl81rprd85li87snin91v92i93vlelkgsettfmceyadetativeflnrwitfCqsiistl133t)
하나의 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드의 상응하는 영역과 아미노산 잔기 10~25의 영역에서 적어도 약 80%의 서열 동일성, 예를 들어, 적어도 약 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다.
또 다른 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드의 상응하는 영역과 아미노산 잔기 80~100의 영역에서 적어도 약 80%의 서열 동일성, 예를 들어, 적어도 약 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다.
더 또 다른 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드의 상응하는 영역과 아미노산 잔기 100~134의 영역에서 적어도 약 80%의 서열 동일성, 예를 들어, 적어도 약 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다.
더 또 다른 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드의 상응하는 영역과 아미노산 잔기 10~25 및 80~100의 영역에서 적어도 약 80%의 서열 동일성, 예를 들어, 적어도 약 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다.
더 또 다른 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드의 상응하는 영역과 아미노산 잔기 10~25 및 100~134의 영역에서 적어도 약 80%의 서열 동일성, 예를 들어, 적어도 약 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다.
더 또 다른 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드의 상응하는 영역과 아미노산 잔기 80~100 및 100~134의 영역에서 적어도 약 80%의 서열 동일성, 예를 들어, 적어도 약 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다.
더 또 다른 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드의 상응하는 영역과 아미노산 잔기 10~25, 80~100 및 100~134의 영역에서 적어도 약 80%의 서열 동일성, 예를 들어, 적어도 약 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다.
하나의 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 적어도 약 50%의 서열 동일성, 예를 들어, 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 천연 아미노산에 의한 임의의 적합한 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 Q13, L19, N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, T37, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76, R81, L85, S87, V91, I92, V93 또는 이들의 조합의 위치에서 라이신, 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 알라닌, 트립토판, 이소류신, 페닐알라닌 또는 타이로신에 의한 치환을 포함할 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 a) N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환을 포함하고, N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되도록 구성되고/되거나; b) N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환을 포함하고, 상기 폴리펩타이드의 N 말단 및/또는 C 말단에서 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되도록 구성된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 a) N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 라이신, 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 알라닌, 트립토판, 이소류신, 페닐알라닌 또는 타이로신에 의한 치환을 포함하고/하거나; b) N29, N30, Y31, N33, P34, K35, R38, T41, K43, K48, K49, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 라이신, 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 알라닌, 트립토판, 이소류신, 페닐알라닌 또는 타이로신에 의한 치환을 포함한다.
더 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 a) N29, N30, Y31, N33, P34, K35, R38, T41, K43, K48, K49, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 시스테인에 의한 치환을 포함하고/하거나; b) N29, Y31, K35, P65, N71, Q74 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 시스테인에 의한 치환을 포함하고/하거나; c) Y31의 위치에서 시스테인에 의한 치환을 포함하고/하거나; d) P65의 위치에서 시스테인에 의한 치환을 포함한다.
더 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 Y31의 위치에서 임의의 아미노산에 의한 치환을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 Y31의 위치에서 세린 또는 알라닌에 의한 치환을 포함할 수 있다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 IL-2Rα 상호 작용 영역, IL-2Rβ 상호 작용 영역 및/또는 IL-2Rγ 상호 작용 영역 내의 위치에서 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산에 의한 치환을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 IL-2Rα 상호 작용 영역 내의 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 IL-2Rα 상호 작용 영역 내의 임의의 적합한 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 R38, F42, Y45, E62, P65 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 IL-2Rα 상호 작용 영역 내의 위치에서 천연 아미노산에 의한 임의의 적합한 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 R38, F42, Y45, E62, P65 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 라이신, 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 알라닌, 트립토판, 이소류신, 페닐알라닌 또는 타이로신에 의한 치환을 포함할 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 a) R38, F42, Y45, E62, P65 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 시스테인에 의한 치환을 포함하고/하거나; b) F42의 위치에서 알라닌, 라이신 또는 세린에 의한 치환을 포함하고/하거나; c) F42의 위치에서 알라닌에 의한 치환을 포함하고/하거나; d) F42의 위치에서 세린에 의한 치환을 포함하고/하거나; e) F42의 위치에서 라이신에 의한 치환을 포함하고/하거나; f) Y45의 위치에서 알라닌, 히스티딘 또는 세린에 의한 치환을 포함하고/하거나; g) Y45의 위치에서 알라닌에 의한 치환을 포함하고/하거나; h) Y45의 위치에서 히스티딘에 의한 치환을 포함하고/하거나; i) R38의 위치에서 알라닌, 아스파르트산 또는 세린에 의한 치환을 포함하고/하거나; j) R38의 위치에서 아스파르트산에 의한 치환을 포함하고/하거나; k) P65의 위치에서 알라닌에 의한 치환을 포함하고/하거나; l) P65의 위치에서 세린에 의한 치환을 포함하고/하거나; m) E62의 위치에서 알라닌에 의한 치환을 포함하고/하거나; n) F42의 위치에서 라이신에 의한 치환, Y31의 위치에서 시스테인에 의한 치환, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 IL-2Rβ 상호 작용 영역 내의 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 IL-2Rβ 상호 작용 영역 내의 임의의 적합한 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 Q13, L19, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 IL-2Rβ 상호 작용 영역 내의 위치에서 천연 아미노산에 의한 임의의 적합한 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 Q13, L19, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 라이신, 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 알라닌, 트립토판, 이소류신, 페닐알라닌 또는 타이로신에 의한 치환을 포함할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 Q13, L19, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 시스테인에 의한 치환을 포함할 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 a) IL-2Rα 상호 작용 영역 내의 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환 및 IL-2Rβ 상호 작용 영역 내의 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환; b) IL-2Rα 상호 작용 영역 내의 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환 및 IL-2Rγ 상호 작용 영역 내의 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환; 또는 c) IL-2Rα 상호 작용 영역 내의 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환, IL-2Rβ 상호 작용 영역 내의 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환 및 IL-2Rγ 상호 작용 영역 내의 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환을 추가로 포함한다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 비천연 아미노산에 의한 임의의 적합한 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 국제공개공보 WO 2019/028425 A1 및 WO 2019/028419 A1에 개시된 비천연 아미노산이 사용될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 비천연 아미노산은 라이신 유사체, 시스테인 유사체 또는 히스티딘 유사체일 수 있고, 방향족 측쇄를 포함하거나; 아지도기를 포함하고; 알킨기를 포함하거나; 알데하이드기 또는 케톤기를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 비천연 아미노산은 방향족 측쇄를 포함하지 않는다. 더 또 다른 실시 형태에서, 상기 비천연 아미노산은 N6-아지도에톡시-L-라이신 (AzK), N6-프로파길에톡시-L-라이신 (PraK), BCN-L-라이신, 노르보르넨 라이신, TCO-라이신, 메틸테트라진 라이신, 알릴옥시카보닐라이신, 2-아미노-8-옥소노난산, 2-아미노-8-옥소옥탄산, p-아세틸-L-페닐알라닌, p-아지도메틸-L-페닐알라닌 (pAMF), p-요오도-L-페닐알라닌, m-아세틸페닐알라닌, 2-아미노-8-옥소노난산, p-프로파길옥시페닐알라닌, p-프로파길-페닐알라닌, 3-메틸-페닐알라닌, L-도파, 플루오르화 페닐알라닌, 이소프로필-L-페닐알라닌, p-아지도-L-페닐알라닌, p-아실-L-페닐알라닌, p-벤조일-L-페닐알라닌, p-브로모페닐알라닌, p-아미노-L-페닐알라닌, 이소프로필-L-페닐알라닌, O-알릴타이로신, O-메틸-L-타이로신, O-4-알릴-L-타이로신, 4-프로필-L-타이로신, 포스포노타이로신, 트리-O-아세틸-GlcNAcp-세린, L-포스포세린, 포스포노세린, L-3-(2-나프틸)알라닌, 2-아미노-3-((2-((3-(벤질옥시)-3-옥소프로필)아미노)에틸)셀라닐)프로판산, 2-아미노-3-(페닐셀라닐)프로판산 또는 셀레노시스테인을 포함한다.
상기 비천연 아미노산은 임의의 적합한 수단 또는 방법에 의해 변형된 IL-2 폴리펩타이드 내에 도입될 수 있다. 예를 들어, 상기 비천연 아미노산은 직교 tRNA 신타아제/tRNA 쌍에 의해 변형된 IL-2 폴리펩타이드 내로 도입될 수 있다. 임의의 적합한 직교 tRNA가 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 직교 신타아제/tRNA 쌍 중 직교 tRNA는 적어도 하나의 비천연 핵염기를 포함할 수 있다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 2Rα에 대한 감소된 결합을 갖거나 검출 가능한 결합을 갖지 않을 수 있다. 하나의 실시 형태에서, IL-2Rα에 대한 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 결합 친화도는 약 10% 내지 약 100%까지 감소될 수 있으며, 예를 들어, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 이들의 하위 범위까지 감소될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, IL-2Rα에 대한 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 결합 친화도는 약 10%에서 약 100%로 감소될 수 있거나, 약 1배에서 약 100,000배 또는 그 이상으로 감소되고, 예를 들어, 약 1배, 10배, 100배, 1,000배, 10,000배, 100,000배 또는 그 이상, 또는 이들의 하위 범위까지 감소할 수 있다. 더 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 IL-2Rα에 대한 검출 가능한 결합을 갖지 않는다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2Rαβγ에 대한 감소된 수용체 신호 전달 효능을 갖거나 검출 가능한 수용체 신호 전달 효능을 갖지 않을 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 IL-2Rαβγ에 대한 신호 전달 효능과 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드의 IL-2Rαβγ에 대한 신호 전달 효능 사이의 비는 약 1/2 내지 약 1/100,000, 예를 들어, 약 1/2, 1/5, 1/10, 1/100, 1/1,000, 1/10,000, 1/100,000 또는 그 이상, 또는 이의 하위 범위일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 IL-2Rαβγ에 대한 검출 가능한 수용체 신호 전달 효능을 갖지 않는다.
하나의 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2Rα에 대한 감소된 결합을 갖고, 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2Rαβγ에 대한 감소된 수용체 신호 전달 효능을 갖는다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 IL-2Rα에 대한 검출 가능한 결합을 갖지 않고, IL-2Rαβγ에 대한 검출 가능한 수용체 신호 전달 효능을 갖지 않는다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 인터루킨 2 수용체 β (IL-2R β) 또는 인터루킨 2 수용체 γ (IL-2R γ)에 대한 실질적인 결합 수준을 보유하거나 보다 높은 결합 수준을 가질 수 있고/있거나, 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2R βγ에 대한 실질적인 수용체 신호 전달 효능을 보유하거나 보다 높은 수용체 신호 전달 효능을 가질 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2R β 또는 IL-2R γ에 대한 실질적인 결합 수준을 보유하거나 보다 높은 결합 수준 결합을 갖는다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2R βγ에 대한 실질적인 수용체 신호 전달 효능을 보유하거나 보다 높은 수용체 신호 전달 효능을 갖는다. 더 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2R β 또는 IL-2R γ에 대한 실질적인 결합 수준을 보유하거나 보다 높은 결합 수준을 갖고, 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2R βγ에 대한 실질적인 수용체 신호 전달 효능을 보유하거나 보다 높은 수용체 신호 전달 효능을 갖는다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 임의의 적합한 위치에 결실을 포함할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 N 말단 결실, 예를 들어, 아미노산 잔기 1~30 또는 이의 하위 범위의 N 말단 결실을 갖는다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 C 말단 결실, 예를 들어, 아미노산 잔기 114~134 또는 이의 하위 범위의 C 말단 결실을 갖는다. 더 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 N 말단 결실 및 C 말단 결실을 갖는다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드 및 추가의 아미노산 서열을 포함하는 융합 폴리펩타이드, 예를 들어, 재조합 융합 단백질의 일부일 수 있다. 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 임의의 적합한 방식으로 추가의 아미노산 서열에 융합될 수 있다. 예를 들어, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 N 말단 또는 C 말단은 상기 추가의 아미노산 서열에 융합될 수 있다. 상기 추가의 아미노산 서열은 임의의 적합한 서열 또는 함량을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 추가의 아미노산 서열은 항체 서열 또는 이의 일부 또는 단편을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 추가의 아미노산 서열은 항체의 Fc 부분을 포함할 수 있다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 임의의 적합한 형태일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 단리되거나 정제된 형태일 수 있다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 임의의 적합한 기술 또는 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 재조합 생산, 화학적 합성 또는 이들의 조합에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 인코딩하고 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 시험관내 및/또는 생체내에서 발현하도록 구성되는 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터에 관한 것이다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 임의의 적합한 형태로 적용될 수 있다. 예를 들어, 컨쥬게이트를 포함하거나 포함하지 않는 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 단백질, 융합 단백질, 단백질 컨쥬게이트의 형식으로, 또는 나노 입자의 일부로서 적용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 인코딩하고 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 시험관내 및/또는 생체내에서 발현하도록 구성되는 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터는 세포(들), 조직(들), 장기(들) 또는 대상체(들), 예를 들어, 사람 대상체(들)에 적용될 수 있다. 의 화학식을 갖는다.
D. 변형된 인터루킨 2 (IL-2) 폴리펩타이드 컨쥬게이트
또 다른 양태에서, 본 발명은 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 폴리펩타이드, 예를 들어, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되는 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 포함하는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트에 관한 것이다.
상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 임의의 적합한 방식으로 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트될 수 있다. 예를 들어, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 공유적으로 컨쥬게이트될 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 비공유적으로 컨쥬게이트될 수 있다. 더 또 다른 예에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 임의의 적합한 위치에서 치환된 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산을 통해 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 Q13, L19, N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, T37, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 치환된 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산을 통해 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트된다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 Q13, L19, N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, T37, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 치환된 천연 아미노산을 통해 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트된다. 더 또 다른 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 Q13, L19, N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, T37, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 치환된 라이신, 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 알라닌, 트립토판, 이소류신, 페닐알라닌 또는 타이로신을 통해 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트된다. 더 또 다른 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 Q13, L19, N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, T37, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 치환된 시스테인을 통해 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트된다.
상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 치환된 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산을 통해 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 치환된 천연 아미노산을 통해 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트된다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 치환된 라이신, 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 알라닌, 트립토판, 이소류신, 페닐알라닌 또는 타이로신을 통해 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트된다. 더 또 다른 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 치환된 시스테인을 통해 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트된다.
상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 단일 아미노산 잔기 또는 다중 아미노산 잔기를 통해 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 i) 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 N-말단 아미노산 잔기의 알파 아미노기; ii) 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 라이신 아미노산 잔기의 엡실론 아미노기; 또는 iii) 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 N-글리코실화 부위 또는 O-글리코실화 부위를 통해 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트될 수 있다.
상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 링커를 통해 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 공유적으로 컨쥬게이트될 수 있다. 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 또한 링커 없이 직접 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 공유적으로 컨쥬게이트될 수 있다.
상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드 및 추가의 아미노산 서열을 포함하는 융합 폴리펩타이드 내 단일 아미노산 잔기를 통해 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트될 수 있다. 상기 단일 아미노산 잔기는 임의의 적합한 위치에 위치할 수 있다. 예를 들어, 상기 단일 아미노산 잔기는 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드 내에 위치할 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 단일 아미노산 잔기는 추가의 아미노산 서열 내에 위치할 수 있다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 중의 추가의 아미노산 서열은 임의의 적합한 서열 또는 함량을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 중의 추가의 아미노산 서열은 항체 서열 또는 이의 일부 또는 단편을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 중의 추가의 아미노산 서열은 항체의 Fc 부분을 포함할 수 있다.
상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 임의의 적합한 방식으로 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질, 또는 융합 폴리펩타이드 중의 펩타이드에 컨쥬게이트될 수 있다. 예를 들어, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 i) 상기 융합 폴리펩타이드의 N-말단 아미노산 잔기의 알파 아미노기; ii) 상기 융합 폴리펩타이드의 라이신 아미노산 잔기의 엡실론 아미노기; 또는 iii) 상기 융합 폴리펩타이드의 N-글리코실화 부위 또는 O-글리코실화 부위를 통해 또 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트될 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 융합 폴리펩타이드는 직접적으로 또는 링커를 통해 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 공유적으로 컨쥬게이트될 수 있다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 임의의 적합한 수용성 중합체에 컨쥬게이트될 수 있다. 예를 들어, 상기 수용성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리(프로필렌 글리콜) (PPG), 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴리(옥시에틸화 폴리올), 폴리(올레핀계 알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(하이드록시알킬메타크릴아미드), 폴리(하이드록시알킬메타크릴레이트), 폴리(당류), 폴리(a-하이드록시산), 폴리(비닐 알코올), 폴리포스파젠, 폴리옥사졸린 (POZ), 폴리(N-아크릴로일모르폴린) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 국제공개공보 WO 2019/028425A1 및 WO 2019/028419A1을 참조한다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트에서, 상기 수용성 중합체는 PEG 분자를 포함할 수 있다. 상기 PEG 분자는 선형 PEG 또는 분지형 PEG일 수 있다. 상기 분지형 PEG는 임의의 적합한 배열 형태 및/또는 임의의 적합한 수의 PEG 쇄를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 분지형 PEG는 중심 코어 기로부터 나오는 약 3 내지 약 10개의 PEG 쇄를 가질 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 분지형 PEG는 중심 코어 기로부터 나오는 약 10 내지 약 100개의 PEG 쇄를 포함하는 별형 PEG일 수 있다. 더 또 다른 예에서, 상기 분지형 PEG는 중합체 백본 상에 그래프팅된 다중 PEG 쇄를 포함하는 빗형 PEG일 수 있다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 중의 PEG 분자는 임의의 적합한 분자량을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 PEG 분자는 약 300 g/mol 내지 약 10,000,000 g/mol, 예를 들어, 약 300 g/mol, 500 g/mol, 1,000 g/mol, 10,000 g/mol, 100,000 g/mol, 1,000,000 g/mol, 10,000,000 g/mol 또는 이들의 하위 범위의 분자량을 가질 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 PEG 분자는 약 5,000 달톤 내지 약 1,000,000 달톤, 예를 들어, 약 5,000 달톤, 10,000 달톤, 100,000 달톤, 1,000,000 달톤 또는 이들의 하위 범위의 평균 분자량을 가질 수 있다. 더 또 다른 예에서, 상기 PEG 분자는 약 20,000 달톤 내지 약 30,000 달톤, 예를 들어, 약 20,000 달톤, 21,000 달톤, 22,000 달톤, 23,000 달톤, 24,000 달톤, 25,000 달톤, 26,000 달톤, 27,000 달톤, 28,000 달톤, 29,000 달톤, 30,000 달톤 또는 이들의 하위 범위의 평균 분자량를 가질 수 있다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 중의 PEG 분자는 임의의 적합한 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 PEG 분자는 단분산, 균일 또는 이산 PEG 분자일 수 있다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 중의 수용성 중합체는 다당류를 포함할 수 있다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 중의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 임의의 적합한 지질에 컨쥬게이트될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 중의 지질은 지방산을 포함할 수 있다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 중의 변형된 IL-2 폴리펩타이드는 임의의 적합한 단백질에 컨쥬게이트될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 중의 단백질은 항체 또는 이의 결합 단편을 포함할 수 있다. 상기 항체 또는 이의 결합 단편은 항체의 Fc 부분을 포함할 수 있다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트에서, 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드는 임의의 적합한 방식을 통해 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드에 결합될 수 있다. 예를 들어, 상기 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드는 링커를 통해 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 치환된 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산에 간접 결합될 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 다른 모이어티, 예를 들어, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드는 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 치환된 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산에 직접 결합될 수 있다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트는 임의의 적합한 생체내 반감기를 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트는 약 5분 내지 약 10일, 예를 들어, 약 5분, 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일 또는 이들의 하위 범위의 생체내 반감기를 가질 수 있다.
E. 약제학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 또는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 적합한 질환(들), 장애(들) 또는 병태(들)를 치료 또는 예방하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물은 대상체에서 증식 장애를 치료 또는 예방하도록 구성될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 대상체에서 고형 종양 또는 암을 치료 또는 예방하도록 구성된다. 상기 고형 종양 또는 암은 연골 육종, 유잉 육종, 골/골육종의 악성 섬유성 조직구종, 골육종, 횡문근 육종, 심장 암, 성상 세포종, 뇌간 신경교종, 모양세포성 성상 세포종, 뇌실막종, 원시 신경 외배엽성 종양, 소뇌 성상 세포종, 대뇌 성상 세포종, 신경교종, 수모세포종, 신경 모세포종, 희소 돌기 아교 세포종, 송과체 성상 세포종, 뇌하수체 선종, 시각 경로와 시상하부 신경교종, 유방암, 침습성 소엽 암종, 관상 암종, 침습성 체모양 암종, 수질 암종, 남성 유방암, 엽상 종양, 염증성 유방암, 부신 피질 암종, 섬 세포 암종 (내분비성 췌장), 다발성 내분비성 신생물 증후군, 부갑상선 암, 크롬 친화 세포종, 갑상선암, 메르켈 세포 암종, 포도막 흑색종, 망막 모세포종, 항문암, 충수암, 담관 암종, 카르시노이드 종양, 위장관암, 결장암, 간외 담관암, 담낭암, 위장(위)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양 (Gastrointestinal stromal tumor: GIST), 간 세포암, 췌장암 섬 세포, 직장암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 생식선외 생식 세포 종양, 난소암, 난소 상피암 (표면 상피-기질 종양), 난소 생식 세포 종양, 음경암, 신세포 암종, 신우 및 요관, 이행 세포암, 전립선암, 고환암, 임신성 융모 종양, 요관 및 신우, 이행 세포암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 윌름스 종양, 식도암, 두경부암, 비인두 암종, 구강암, 구인두암, 부비동 및 비강 암, 인두암, 타액선암, 하인두암, 기저 세포 암종, 흑색종, 피부암 (비흑색종), 기관지 선종/카르시노이드, 소세포 폐암, 중피종, 비소세포 폐암, 흉막 폐 모세포종, 후두암, 흉선종 및 흉선 암종, AIDS 관련 암, 카포시 육종, 상피성 혈관 내피종 (Epithelioid hemangioendothelioma: EHE), 결합 조직 형성 소원형 세포 종양 또는 지방 육종일 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 대상체에서 혈액학적 악성 종양을 치료 또는 예방하도록 구성된다. 상기 혈액학적 악성 종양은 골수성 신생물, 백혈병, 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관 면역 아구성 T 세포 림프종, 간 비장 T 세포 림프종, B 세포 림프종, 세망 내피증, 세망증, 미세 아교 세포종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 점막 관련 림프 조직 림프종, B 세포 만성 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 종격동 거대 B 세포 림프종, 발덴스트룀 거대 글로불린 혈증, 결절성 변연대 B 세포 림프종, 비장 변연대 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 림프종양 육아종증, 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종, 형질 세포성 백혈병, 급성 적혈병 및 적백혈병, 급성 적혈병성 골수증, 급성 적혈구 백혈병, 하일마이어-쇠너병 (Heilmeyer-Schoner disease), 급성 거핵 아구성 백혈병, 비만 세포 백혈병, 범골수증, 골수 섬유증을 동반한 급성 범골수증, 림프 육종 세포성 백혈병, 상세 불명의 세포형의 급성 백혈병, 급성기 (blastic phase) 만성 골수성 백혈병, 줄기 세포성 백혈병, 상세 불명의 세포형의 만성 백혈병, 상세 불명의 세포형의 아급성 백혈형, 가속기 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 진성 적혈구 증가증, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 호염기성 백혈병, 급성 호산구성 백혈병, 급성 림프 아구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 성숙 급성 골수아구성 백혈병, 급성 골수성 수지상 세포 백혈병, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 공격성 NK 세포 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B 세포 만성 림프구성 백혈병, B 세포성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수 단구성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상 세포성 백혈병, 만성 특발성 골수 섬유증, 다발성 골수종, 칼러병, 골수종증, 고립성 골수종, 형질 세포성 백혈병, 형질 세포종, 골수외, 악성 형질 세포 종양 NOS, 형질 세포종 NOS, 단클론 감마병증, 다발성 골수종, 혈관 중심성 면역 증식 병변, 림프성 육아종증, 혈관 면역 아구성 림프절 병증, T-감마 림프구 증식성 질환, 발덴스트룀 거대 글로불린 혈증, 알파 중쇄 질환, 감마 중쇄 질환, 프랭클린병, 면역 증식성 소장 질환, 지중해성 질환, 악성 면역 증식성 질환, 상세 불명의 또는 면역 증식성 질환 NOS를 비롯한 혈액학적 악성 종양일 수 있다.
더 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 대상체에서 면역 결핍 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하도록 구성된다. 상기 면역 결핍 질환 또는 장애는 무감마글로불린 혈증: X 연관 및 상염색체 열성, 모세 혈관 확장성 운동 실조증, 만성 육아종성 질환 및 기타 포식 세포 장애, 공통 가변성 면역 결핍증, 보체 결핍증, 디죠지 증후군, 혈구 탐식성 림프 조직구 증식증 (Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: HLH), 고 IgE 증후군, 고 IgM 증후군, IgG 서브클래스 결핍증, 선천성 면역 결손증, NEMO 결핍 증후군, 선택적 IgA 결핍증, 선택적 IgM 결핍증, 중증 복합 면역 결핍증 및 복합 면역 결핍증, 특정 항체 결핍증, 영아의 일과성 저감마글로불린 혈증, WHIM 증후군 (사마귀, 저감마글로불린 혈증, 감염 및 골수 카텍시스 (Myelokathexis)), 비스코트-알드리치 증후군, 기타 항체 결핍 장애, 기타 원발성 세포성 면역 결핍증, 중증 복합 면역 결핍증 (Severe combined immune deficiency: SCID), 공통 가변성 면역 결핍증 (Common variable immune deficiency: CVID), 사람 면역 결핍 바이러스/후천성 면역 결핍 증후군 (HIV/AIDS), 약물 유발 면역 결핍증, 이식편 대 숙주 증후군, 원발성 면역 결핍 질환 (Primary Immune Deficiency Disease: PIDD) 또는 림프구 감소증일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또 다른 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 상기 또 다른 활성 성분은 임의의 적합한 질환(들), 장애(들) 또는 병태(들)를 치료 또는 예방하는 활성 성분일 수 있다. 예를 들어, 상기 또 다른 활성 성분은 항신생물 물질일 수 있다.
상기 추가의 활성 성분(들)은 본 개시 내용의 적어도 하나의 예시적인 변형된 IL-2 폴리펩타이드 또는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트로부터 별도의 약제학적 조성물로 제형화될 수 있거나, 단일 약제학적 조성물 중에 본 개시 내용의 적어도 하나의 예시적인 변형된 IL-2 폴리펩타이드 또는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트와 함께 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로, 이식된 저장소 또는 다른 약물 투여 방법을 통해 투여되도록 제형화될 수 있다. 본 출원에서 사용되는 "비경구"라는 용어는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
멸균 주사용 조성물, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 포함된다. 적합한 담체 및 기타 약제학적 조성물 성분은 전형적으로 멸균성이다.
또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질 (예를 들어, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드)로서 통상적으로 사용된다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 주사제의 제조에 유용하며, 이는 올리브유 또는 피마지유, 특히, 이들의 폴리옥시에틸화 버전과 같은 약제학적으로 허용되는 오일이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 형태 (dosage form)의 제조에 일반적으로 사용되는 다양한 유화제 또는 생체 이용률 증진제도 또한 제형의 목적으로 사용될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 정제, 캡슐, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태일 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체로는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 또한 첨가될 수 있다. 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제로는 락토오스 및 건조 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액 또는 에멀젼이 경구로 투여될 때, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 조합된 유상 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 필요에 따라, 특정 감미료, 향미제 또는 착색제가 첨가될 수 있다. 비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약제학적 제형 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조될 수 있으며, 적합한 보존제 (예를 들어, 벤질 알코올), 생체 이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 예를 들어, 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
본 출원에서 기재된 화합물의 임의의 적합한 제형이 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, (2000) Hoover, J. E. editor, 20 th edition, Lippincott Williams and Wilkins Publishing Company, Easton, Pa., pages 780-857]을 참조한다. 제형은 적절한 투여 경로에 적합하도록 선택된다. 화합물이 안정한 무독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분히 염기성 또는 산성인 경우, 염으로서의 화합물 투여가 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 생리학적으로 허용되는 음이온을 형성하는 산으로 형성된 유기산 부가염, 예를 들어, 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 석시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트가 있다. 하이드로클로라이드, 설페이트, 나이트레이트, 바이카보네이트 및 카보네이트 염를 비롯한 적합한 무기 염도 또한 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 생리학적으로 허용되는 음이온을 제공하는 아민과 같은 충분한 염기성 화합물과 적절한 산에 의해, 당해 분야에 널리 공지된 표준 절차를 사용하여 수득된다. 카복실산의 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘) 염도 또한 제조된다.
고려되는 화합물 또는 물질이 약리학적 조성물로 투여되는 경우, 상기 화합물 또는 물질은 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체와 혼합하여 제형화될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 고려되는 화합물 또는 물질은 중성 화합물 또는 물질로서 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 경구 투여되거나 생리 식염수 용액 중에서 정맥내 투여될 수 있다. 포스페이트, 바이카보네이트 또는 시트레이트와 같은 통상의 완충액이 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 물론, 당해 분야의 통상의 기술자는 특정 투여 경로를 위한 수많은 제형을 제공하기 위해 본 명세서의 교시 내에서 상기 제형을 변형할 수 있다. 특히, 고려되는 화합물 또는 물질은 물 또는 다른 비히클 중에 보다 잘 용해되도록 변형될 수 있으며, 예를 들어, 당해 분야의 통상의 기술 범위 내에 속하는 약간의 변형 (염 제형, 에스테르화 등)으로 용이하게 달성될 수 있다. 환자에서 최대의 유익한 효과를 위한 본 발명의 화합물 또는 물질, 예를 들어, 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드(들) 또는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트(들)의 약동학을 관리하기 위해 특정 화합물 또는 물질의 투여 경로 및 투여 요법을 변형하는 것도 또한 당해 분야의 통상의 기술 범위 내에 속한다.
본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 또는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트는 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 글리세롤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 등과 같은 유기 용매 중에 용해될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 또는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트를 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 제조된 제형을 제공한다. 하나의 양태에서, 상기 제형은 a) 기재된 화합물 또는 물질을 수용성 유기 용매, 비이온성 용매, 수용성 지질, 사이클로덱스트린, 비타민, 예를 들어, 토코페롤, 지방산, 지방산 에스테르, 인지질 또는 이들의 조합을 용해시켜 용액을 제공하는 단계; 및 b) 1~10% 탄수화물 용액을 함유하는 완충액 또는 염수를 첨가하는 단계 를 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 하나의 예에서, 상기 탄수화물은 덱스트로오스를 포함한다. 본 발명의 방법을 사용하여 수득된 약제학적 조성물은 동물 및 임상 적용에 안정하고 유용하다.
본 발명의 약제학적 조성물 중에 사용하기 위한 수용성 유기 용매의 예시적인 예로는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 알코올, 아세토니트릴, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 이들의 조합이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 알코올의 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물 중에 사용하기 위한 수용성 비이온성 계면 활성제의 예시적인 예로는 CREMOPHOR.RTM. EL, 폴리에틸렌 글리콜 변형된 CREMOPHOR.RTM. (폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀리트 35), 수소화 CREMOPHOR.RTM. RH40, 수소화 CREMOPHOR.RTM. RH60, PEG-석시네이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, SOLUTOL.RTM. HS (폴리에틸렌 글리콜 660 12-하이드록시스테아레이트), 소르비탄 모노올리에이트, 폴록사머, LABRAFIL.RTM. (옥톡시화 퍼식 오일 (persic oil)), LABRASOL.RTM. (카프릴-카프로일 마크로골-8-글리세라이드), GELUCIRE.RTM. (글리세롤 에스테르), SOFTIGEN.RTM. (PEG 6 카프릴산 글리세라이드), 글리세린, 글리콜-폴리소르베이트 또는 이들의 조합이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물 중에 사용하기 위한 수용성 지질의 예시적인 예로는 식물성 오일, 트리글리세라이드, 식물 오일 또는 이들의 조합이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 지질 오일의 예로는 피마자유, 폴리옥실 피마자유, 옥수수유, 올리브유, 면실유, 땅콩유, 페퍼민트 오일, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소화 식물성 오일, 수소화 대두유, 코코넛 오일의 트리글리세라이드, 팜 시드 오일 및 이들의 수소화 형태, 또는 이들의 조합이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물 중에 사용하기 위한 지방산 및 지방산 에스테르의 예시적인 예로는 올레산, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, PEG의 모노- 또는 디-지방산 에스테르, 또는 이들의 조합이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물 중에 사용하기 위한 사이클로덱스트린의 예시적인 예로는 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 또는 설포부틸 에테르-베타-사이클로덱스트린이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물 중에 사용하기 위한 인지질의 예시적인 예로는 대두 포스파티딜콜린 또는 디스테아로일 포스파티딜글리세롤 및 이들의 수소화 형태, 또는 이들의 조합이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
당해 분야의 통상의 기술자는 특정 투여 경로를 위한 수많은 제형을 제공하기 위해 본 명세서의 교시 내에서 상기 제형을 변형할 수 있다. 특히, 상기 화합물 또는 물질은 물 또는 기타 비히클 중에 보다 잘 용해되도록 변형될 수 있다. 환자에서 최대의 유익한 효과를 위한 본 발명의 화합물 또는 물질의 약동학을 관리하기 위해 특정 화합물 또는 물질의 투여 경로 및 투여 요법을 변형하는 것도 또한 당해 분야의 통상의 기술 범위 내에 속한다.
F. 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법
더 또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애, 예를 들어, 증식 질환 또는 장애, 자가 면역 또는 염증성 질환 또는 장애, 또는 감염성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다,
본 발명의 방법은 임의의 적합한 대상체에서 질환 또는 장애, 예를 들어, 증식 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 사람에서 질환 또는 장애, 예를 들어, 증식 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 본 발명의 방법은 비사람 포유 동물에서 질환 또는 장애, 예를 들어, 증식 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 증식 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 증식 장애를 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 대상체에서 임의의 적합한 증식 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 대상체에서 종양을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 고형 종양 또는 암을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 대상체에서 임의의 적합한 고형 종양 또는 암을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 고형 종양 또는 암은 연골 육종, 유잉 육종, 골/골육종의 악성 섬유성 조직구종, 골육종, 횡문근 육종, 심장 암, 성상 세포종, 뇌간 신경교종, 모양세포성 성상 세포종, 뇌실막종, 원시 신경 외배엽성 종양, 소뇌 성상 세포종, 대뇌 성상 세포종, 신경교종, 수모세포종, 신경 모세포종, 희소 돌기 아교 세포종, 송과체 성상 세포종, 뇌하수체 선종, 시각 경로와 시상하부 신경교종, 유방암, 침습성 소엽 암종, 관상 암종, 침습성 체모양 암종, 수질 암종, 남성 유방암, 엽상 종양, 염증성 유방암, 부신 피질 암종, 섬 세포 암종 (내분비성 췌장), 다발성 내분비성 신생물 증후군, 부갑상선 암, 크롬 친화 세포종, 갑상선암, 메르켈 세포 암종, 포도막 흑색종, 망막 모세포종, 항문암, 충수암, 담관 암종, 카르시노이드 종양, 위장관암, 결장암, 간외 담관암, 담낭암, 위장(위)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양 (Gastrointestinal stromal tumor: GIST), 간 세포암, 췌장암 섬 세포, 직장암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 생식선외 생식 세포 종양, 난소암, 난소 상피암 (표면 상피-기질 종양), 난소 생식 세포 종양, 음경암, 신세포 암종, 신우 및 요관, 이행 세포암, 전립선암, 고환암, 임신성 융모 종양, 요관 및 신우, 이행 세포암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 윌름스 종양, 식도암, 두경부암, 비인두 암종, 구강암, 구인두암, 부비동 및 비강 암, 인두암, 타액선암, 하인두암, 기저 세포 암종, 흑색종, 피부암 (비흑색종), 기관지 선종/카르시노이드, 소세포 폐암, 중피종, 비소세포 폐암, 흉막 폐 모세포종, 후두암, 흉선종 및 흉선 암종, AIDS 관련 암, 카포시 육종, 상피성 혈관 내피종 (Epithelioid hemangioendothelioma: EHE), 결합 조직 형성 소원형 세포 종양 또는 지방 육종일 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 혈액학적 악성 종양을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 대상체에서 임의의 적합한 혈액학적 악성 종양을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 혈액학적 악성 종양은 골수성 신생물, 백혈병, 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관 면역 아구성 T 세포 림프종, 간 비장 T 세포 림프종, B 세포 림프종, 세망 내피증, 세망증, 미세 아교 세포종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 점막 관련 림프 조직 림프종, B 세포 만성 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 종격동 거대 B 세포 림프종, 발덴스트룀 거대 글로불린 혈증, 결절성 변연대 B 세포 림프종, 비장 변연대 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 림프종양 육아종증, 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종, 형질 세포성 백혈병, 급성 적혈병 및 적백혈병, 급성 적혈병성 골수증, 급성 적혈구 백혈병, 하일마이어-쇠너병 (Heilmeyer-Schoner disease), 급성 거핵 아구성 백혈병, 비만 세포 백혈병, 범골수증, 골수 섬유증을 동반한 급성 범골수증, 림프 육종 세포성 백혈병, 상세 불명의 세포형의 급성 백혈병, 급성기 (blastic phase) 만성 골수성 백혈병, 줄기 세포성 백혈병, 상세 불명의 세포형의 만성 백혈병, 상세 불명의 세포형의 아급성 백혈형, 가속기 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 진성 적혈구 증가증, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 호염기성 백혈병, 급성 호산구성 백혈병, 급성 림프 아구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 성숙 급성 골수아구성 백혈병, 급성 골수성 수지상 세포 백혈병, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 공격성 NK 세포 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B 세포 만성 림프구성 백혈병, B 세포성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수 단구성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상 세포성 백혈병, 만성 특발성 골수 섬유증, 다발성 골수종, 칼러병, 골수종증, 고립성 골수종, 형질 세포성 백혈병, 형질 세포종, 골수외, 악성 형질 세포 종양 NOS, 형질 세포종 NOS, 단클론 감마병증, 다발성 골수종, 혈관 중심성 면역 증식 병변, 림프성 육아종증, 혈관 면역 아구성 림프절 병증, T-감마 림프구 증식성 질환, 발덴스트룀 거대 글로불린 혈증, 알파 중쇄 질환, 감마 중쇄 질환, 프랭클린병, 면역 증식성 소장 질환, 지중해성 질환, 악성 면역 증식성 질환, 상세 불명의 또는 면역 증식성 질환 NOS일 수 있다.
더 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 면역 결핍 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 대상체에서 임의의 적합한 면역 결핍 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 면역 결핍 질환 또는 장애는 무감마글로불린 혈증: X 연관 및 상염색체 열성, 모세 혈관 확장성 운동 실조증, 만성 육아종성 질환 및 기타 포식 세포 장애, 공통 가변성 면역 결핍증, 보체 결핍증, 디죠지 증후군, 혈구 탐식성 림프 조직구 증식증 (HLH), 고 IgE 증후군, 고 IgM 증후군, IgG 서브클래스 결핍증, 선천성 면역 결손증, NEMO 결핍 증후군, 선택적 IgA 결핍증, 선택적 IgM 결핍증, 중증 복합 면역 결핍증 및 복합 면역 결핍증, 특정 항체 결핍증, 영아의 일과성 저감마글로불린 혈증, WHIM 증후군 (사마귀, 저감마글로불린 혈증, 감염 및 골수 카텍시스), 비스코트-알드리치 증후군, 기타 항체 결핍 장애, 기타 원발성 세포성 면역 결핍증, 중증 복합 면역 결핍증 (SCID), 공통 가변성 면역 결핍증 (CVID), 사람 면역 결핍 바이러스/후천성 면역 결핍 증후군 (HIV/AIDS), 약물 유발 면역 결핍증, 이식편 대 숙주 증후군, 원발성 면역 결핍 질환 (PIDD) 또는 림프구 감소증일 수 있다.
더 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 자가 면역 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 염증, 자가 면역 질환, 부신생물성 자가 면역 질환, 연골 염증, 섬유성 질환 및/또는 골 분해, 관절염, 류마티스 관절염, 연소성 당뇨병, 연소성 류마티스 관절염, 소수관절형 연소성 류마티스 관절염, 다수관절형 연소성 류마티스 관절염, 전신형 연소성 류마티스 관절염, 연소성 강직 척추염, 연소성 장병성 관절염, 소아 반응성 관절염, 소아 레테르 증후군, SEA 증후군 (혈청 반응 음성, 부착부 병증, 관절 병증 증후군), 연소성 피부근염, 소아 건선 관절염, 소아 피부 경화증, 소아 전신 홍반성 루푸스, 소아 혈관염, 소수관절형 류마티스 관절염, 다수관절형 류마티스 관절염, 전신형 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 장병성 관절염, 반응성 관절염, 레테르 증후군, SEA 증후군 (혈청 반응 음성, 부착부 병증, 관절 병증 증후군), 피부근염, 건선성 관절염, 피부 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 혈관염, 근염, 다발성 근염, 피부 근염, 골관절염, 결절성 다발 동맥염, 베게너 육아종증, 동맥염, 류마티스성 다발 근통, 사르코이드증, 피부 경화증, 경화증, 원발성 담즙성 경화증, 경화성 담관염, 쇼그렌 증후군, 건선, 판상 건선, 적상 건선, 역위 건선, 농포 건선, 홍피성 건선, 피부염, 아토피성 피부염, 죽상 동맥 경화증, 루푸스, 스틸병, 전신 홍반성 루푸스 (Systemic Lupus Erythematosus: SLE), 중증 근무력증, 염증성 장 질환 (inflammatory bowel disease: IBD), 크론병, 궤양성 대장염, 셀리악병, 다발성 경화증 (multiple schlerosis: MS), 천식, COPD, 길랑-바레병, 1형 진성 당뇨병, 갑상선염 (예를 들어, 그레이브스병), 애디슨병, 레이노드 현상, 자가 면역 간염, GVHD, 이식 거부 등을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 그러나, 자가 면역 질환 또는 장애는 매우 활발한 연구 분야이며, 본 발명이 상기 치료에 의해 수득될 수 있으므로 추가의 질환 또는 장애가 확인될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 자가 면역 질환 또는 장애는 면역계가 자기 자신의 단백질, 세포, 조직 및 장기 등을 공격하는 질환 또는 장애를 지칭한다. 예를 들어, 일부 사람의 자가 면역 질환 또는 장애에서, 사람 면역계는 질병에 걸린 단백질, 세포, 조직 및 장기를 비롯하여 자기 자신의 단백질, 세포, 조직 및 장기 등을 공격한다. 일부 자가 면역 질환 또는 장애에 대한 검토 및 이의 목록은 문헌 [The Autoimmune Diseases (Rose and Mackay, 6th Edition, 2019, Academic Press)]에서 발견될 수 있다.본 발명의 방법은 대상체에서 증식 장애를 치료 또는 예방하기 위한 유효량의 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 대상체에서 증식 질환 또는 장애, 예를 들어, 종양 또는 암을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있며, 항신생물 물질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법을 실행하기 위해, 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 또는 약제학적 조성물은 임의의 적합한 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 또는 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로, 이식된 저장소 또는 다른 약물 투여 방법을 통해 투여될 수 있다. 본 출원에서 사용되는 "비경구"라는 용어는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
멸균 주사용 조성물, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 포함된다. 적합한 담체 및 기타 약제학적 조성물 성분은 전형적으로 멸균성이다.
또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질 (예를 들어, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드)로서 통상적으로 사용된다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 주사제의 제조에 유용하며, 이는 올리브유 또는 피마지유, 특히, 이들의 폴리옥시에틸화 버전과 같은 약제학적으로 허용되는 오일이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 다양한 유화제 또는 생체 이용률 증진제도 또한 제형의 목적으로 사용될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 정제, 캡슐, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태일 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체로는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 또한 첨가될 수 있다. 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제로는 락토오스 및 건조 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액 또는 에멀젼이 경구로 투여될 때, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 조합된 유상 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 필요에 따라, 특정 감미료, 향미제 또는 착색제가 첨가될 수 있다. 비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약제학적 제형 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조될 수 있으며, 적합한 보존제 (예를 들어, 벤질 알코올), 생체 이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 예를 들어, 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
더 또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 질환 또는 장애, 예를 들어, 증식 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 유효량의 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 또는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트의 용도에 관한 것이다.
G. 다양한 면역 세포를 확장시키는 방법
더 또 다른 양태에서, 본 발명은 IL-2R βγ와 복합체의 형성을 유도하기에 충분한 시간 동안 세포 집단을 유효량의 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트, 또는 약제학적 조성물과 접촉시켜 T 세포, 자연 살해 (NK) 세포 및/또는 자연 살해 T (NKT) 세포 집단의 확장을 자극하는 단계를 포함하는, CD4+ 헬퍼 세포, CD8+ 이펙터 나이브 및 기억 세포, NK 세포 또는 NKT 세포 집단을 확장시키는 방법에 관한 것이다.
더 또 다른 양태에서, 본 발명은 IL-2R βγ와 복합체의 형성을 유도하기에 충분한 시간 동안 세포 집단을 유효량의 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트, 또는 약제학적 조성물과 접촉시켜 10% 내지 100%까지 감소된 세포 사멸, 예를 들어, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 이의 임의의 하위 범위까지 감소된 세포 사멸을 갖도록 T 세포, Treg 세포, 자연 살해 (NK) 세포 및/또는 자연 살해 T (NKT) 세포 집단의 확장을 자극하는 단계를 포함하는, CD4+ 헬퍼 세포, CD8+ 이펙터 나이브 및 기억 세포, Treg 세포, NK 세포 또는 NKT 세포 집단을 확장시키는 방법에 관한 것이다.
하나의 실시 형태에서, 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 또는 약제학적 조성물은 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 접촉된 CD3+ 세포 집단에서 CD4+ Treg 세포의 확장과 비교하여 CD3+ 세포 집단에서 CD4+ T 조절 (Treg) 세포를 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하까지 확장시킨다. 또 다른 실시 형태에서, 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 또는 약제학적 조성물은 상기 세포 집단에서 CD4+ Treg 세포를 확장시키지 않는다. 더 또 다른 실시 형태에서, 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 또는 약제학적 조성물과의 인큐베이션 후 상기 세포 집단에서의 Teff 세포 대 Treg 세포의 비가 약 또는 적어도 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 20:1, 50:1, 100:1 또는 그 이상이다.
본 발명의 방법은 임의의 적합한 방식으로 수행될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 생체내에서 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 시험관내에서 수행된다. 더 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 생체외에서 수행된다.
더 또 다른 양태에서, 본 발명은 세포 집단에서 CD4+ 헬퍼 세포, CD8+ 이펙터 나이브 및 기억 세포, Treg 세포, 자연 살해 (NK) 세포 또는 자연 살해 T (NKT) 세포 집단을 확장시키기 위한 약제의 제조를 위한 유효량의 상기에서 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터, 또는 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트의 용도에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서, 본 발명의 용도는 대상체에서 CD4+ 헬퍼 세포, CD8+ 이펙터 나이브 및 기억 세포, Treg 세포, 자연 살해 (NK) 세포 또는 자연 살해 T (NKT) 세포 집단을 확장시키기 위해 구성된다.
H. 실시예
실시예 1. PEG 변형된 IL-2 뮤테인의 설계
IL-2에서 PEG 부착 부위의 선택 사람 IL-2 펩타이드 서열로부터, "부위 1" 목록 (표 1)의 아미노산 중 하나를 선택하고, 시스테인으로 치환시켜, 뮤테인을 말레이미드 활성화된 PEG 시약과 컨쥬게이트될 수 있도록 한다. PEG 컨쥬게이트된 뮤테인은 본래의 IL-2 분자와 비교하여 연장된 반감기를 가질 것으로 예상된다. 이러한 페길화는 또한 때때로 IL-2 수용체 (IL-2Rα)의 알파 단위에 대한 결합을 방해하는 반면, 베타 및 감마 단위 (IL-2Rβ, IL-2Rγ)에 대한 결합을 온전하게 유지한다 (도 1, 표 1). 모든 작제물은 IL-2 (여기서 rhIL-2라고 함)에서 이러한 짝을 이루지 않은 시스테인 잔기를 제거하기 위해 치환 C125S를 갖는 야생형 사람 IL-2의 배경에서 제조된다.
페길화 IL-2 뮤테인 분자의 최종 디자인은 사람 및 기타 동물에서 IL-2Rα에 대한 감소된 친화도, IL-2Rβγ에 대한 강력한 결합 및 연장된 반감기를 가질 것으로 예상된다.
IL-2Rα 상호 작용을 방해하거나 IL-2Rβ를 증진시키는 추가의 돌연변이 부위의 선택. 단계 1에서 기재된 페길화 변형 이외에도, 추가의 변형을 때때로 도입한다. 상기 변형은 "부위 2" 목록 (표 1)의 아미노산을 임의의 다른 아미노산으로 치환하는 적어도 하나의 돌연변이를 보유한다. 이들 부위의 돌연변이는 IL-2Rα에 대한 결합을 감소시키는 반면, IL-2Rβ 및 IL-2Rγ 결합을 실질적으로 온전하게 유지한다 (표 1). 상기 변형은 또한 IL-2Rβ에 대한 결합을 증진시키기 위해 "부위 3" 목록 (표 1)의 아미노산을 임의의 다른 아미노산으로 치환하는 적어도 하나의 돌연변이를 보유할 수 있다.
실시예 2. IL-2 뮤테인의 생산 및 정제
IL-2 뮤테인을 인코딩하는 cDNA를 합성하고, pcDNA3.1 (-) 벡터 내에 클로닝하였다. HEK293F 세포를 PEI MAX (Polysciences)로 일시적으로 형질 감염시키고, 96 시간 동안 배양하였다. 20분 동안 4000xg에서 배양물의 원심 분리에 의해 상청액을 수확하였다.
HEK-Blue™ IL-2 리포터 세포 (InvivoGen, hkb-il2)를 사용하여 IL-2 발현 수준을 결정하였다. IL-2 자극시, HEK-Blue™ IL-2 세포는 STAT5의 활성화와 SEAP의 후속 분비를 촉발한다. QUANTI-Blue™를 사용하여 STAT5 유도된 SEAP의 수준을 용이하게 모니터링할 수 있다. 상기 세포를 100 μl 중에 100,000개 세포/웰로 씨딩한 다음, 100 μl의 rhIL-2 또는 IL-2 뮤테인을 상기 웰에 첨가하였다. 20~24 시간 후, 180 μl의 상청액을 수집하고, 평저 플레이트에서 20 μl의 Quantiblue와 혼합하였다. 37℃에서의 90분 인큐베이션 후, 620 nm에서 흡광도를 판독하였다. 도 2는 10,000배 희석된 배양 상청액을 사용하여 IL-2 변이체가 상이한 검출 가능한 발현 수준을 갖는다는 것을 나타냈다.
표준 단백질 정제 기술을 사용하여 상청액으로부터 관심 대상 단백질을 단리하였다. 간단히 말하자면, 상기 관심 대상 단백질을 cComplete® His-Tag Purification 컬럼 (Roche)에 의해 포획하고, Superdex 75 Increase 컬럼 (GE Healthcare)에 의해 연마하였다. 정제된 단백질을 0.1 M MES 및 150 mM NaCl (pH 6.0)을 함유하는 완충액 중에 용리시키고, 추가의 사용을 위해 -80℃에 보관하였다.
실시예 3. IL-2 뮤테인의 페길화
정제된 IL-2 뮤테인 (1 mg/ml)을 실온에서 15분 동안 5 mM TCEP (Thermo Fisher)에 의해 환원시킨 다음, 실온에서 30분 동안 50배 몰 과량의 말레이미드-PEG 20K (Laysan Bio)와 반응시켰다. L-시스테인 (Sigma)을 말레이미드-PEG 20k에 비해 2배 몰 과량으로 첨가하여 반응을 정지시켰다. PEG 컨쥬게이트를 SP Sepharose FF 컬럼에 이어서 Superdex 75 Increase 컬럼 (GE Healthcare)에 의해 추가로 정제하였다. 상기 정제 과정의 대표적인 크로마토그램 및 SDS-PAGE 분석은 도 3에 나타나 있다.
실시예 4. IL-2 수용체와 IL-2 뮤테인 및 PEG 컨쥬게이트의 결합
정제된 IL-2 뮤테인 또는 PEG 컨쥬게이트와 IL-2 수용체의 결합을 Octet QKe (ForteBio)에 의해 결정하였다. 사람 Fc 융합 단백질 형식 (ACROBiosystems)의 IL-2Rα 또는 IL-2Rβ를 항-사람 IgG Fc Capture (AHC) 센서에서 포획하였다. 1X Kinetics 완충액에서 기준선을 설정한 후, 상기 센서를 연속 희석된 rhIL-2, 뮤테인 또는 PEG 컨쥬게이트를 함유하는 웰에 침지하여 결합 상수를 측정하였다. 센서를 완충액만을 함유하는 웰 내에 옮긴 후 결합을 검출하였다. 데이터를 Octet User Software에 의해 수집 및 분석하였다. 반응 속도 상수의 분석을 위해, 1:1 곡선 피팅 모델을 사용하였다. 표 2는 개별 IL-2 수용체 서브유닛과의 IL-2 변이체 결합을 위한 동력학 파라미터를 나타낸다. 상기 결합의 대표적인 센서그램은 도 4에 나타나 있다. 대부분의 페길화 뮤테인은 IL-2Rα와의 감소되거나 제거된 결합을 나타냈다.
실시예 5. IL2Rαβγ 발현 세포에 대한 IL2 뮤테인의 표면 결합
본 분석을 위해 다음 2개의 상이한 IL2Rαβγ 발현 세포를 테스트하였다: 1. CTLL2 세포; 2. PBMC 유래의 항-CD3/CD28 Dynabeads 재활성화된 사람 T 세포에 의해 생성된 IL2Rα+ T 세포 (세포 중 적어도 90%는 IL2Rα에 대해 양성이었음). CTLL2 또는 IL2Rα+ T 세포를 수집하고, 2~4 백만개 세포/ml로 저온 결합 완충액 (FBB, DPBS 중의 5% FBS) 중에 재현탁시켰다. His 태그된 IL-2 및 돌연변이체를 세포 현탁액에 첨가하고, 혼합하고, 4℃에서 40분 동안 유지하였다. 상기 세포를 세척 완충액 (FWB, DPBS 중의 1% FBS) 중에 1회 세척하였다. FBB 중에 재현탁된 세포 펠렛을 실온에서 15분 동안 1:100으로 항-His-APC (BioLegend 362605)와 반응시켰다. 세포를 120 ul FWB로 세척한 다음, 유세포 계측 분석을 위해 재현탁하였다. Y31C 및 Y31C-PEG20은 모두 CTLL2 세포 및 IL2Rα 양성 사람 T 세포에 대한 증진된 결합을 나타냈다. (도 6 참조)
실시예 6. 페길화 IL-2 뮤테인의 T 세포 활성
동결된 PBMC를 무혈청 AIM-V 배지 (ThermoFisher) 중에서 해동시키고, 실험 전에 2~4 시간 동안 37℃에서 유지하였다. 5x105개 세포/웰을 96 웰 플레이트에 씨딩하였다. 다양한 시점에서 STAT-5의 인산화를 회피하기 위해 다양한 IL-2 뮤테인을 4℃에서 세포의 상부에 첨가하였다. 상기 세포를 뮤테인과 혼합하고, 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 나머지 프로토콜을 실온에서 수행하였다. 원심 분리 후, 세포 펠렛을 50 μL의 염색 완충액 (PBS + 1% FBS + 2 mM EDTA) 중에서 15분 동안 세포외 마커 (1:300 - 항-사람 CD4 FITC, CD8 APC, CD25 BV650, R45RA BV421, BioLegend) 및 Fixable Viability Dye (1:1000 - eFluor 780, ThermoFisher)에 대해 염색하였다. 상기 세포를 200 μL의 세척 완충액 (PBS+1% FBS)으로 세척하고 회전시켰다. 세포 펠렛을 암실에서 30분 동안 1x 고정 완충액 (FoxP3/Transcription Factor Staining Buffer Set, eBioscience) 200 μL로 고정하였다. 상기 세포를 회전시키고, 4℃에서 밤새 100 μL의 차가운 100% 메탄올로 투과시켰다. 이러한 기간 후, 100 μL의 세척 완충액을 첨가하고, 상기 세포를 회전시키고, 50 μL의 항-사람 P STAT5-PE (1:80, BioLegend)로 실온 및 암실에서 30분 동안 염색하였다. 250 μL의 세척 완충액을 첨가하고, 상기 세포를 회전시키고, 110 μL의 염색 완충액 중에 재현탁시켰다. 표시된 표면 마커 및 CD8+CD45RA+CD25낮음 나이브 (IL-2Rβγ 발현 T 세포) 및 CD4+CD45RA-CD25높음 (IL-2Rαβγ 발현 T 세포) T 세포 유래의 STAT-5 인산화를 유세포 계측법 (NovoCyte, ACEA Biosciences)에 의해 평가하였다.
도 7은 다양한 IL-2 뮤테인 및 각각의 페길화 단백질에서 STAT5의 용량-반응 인산화를 나타낸다. rhIL-2 단백질과 비교할 때, 페길화 IL-2 뮤테인은 IL-2Rαβγ를 발현하는 세포 상에서 급격히 감소된 활성을 나타낸 반면, IL-2Rβγ 발현 T 세포에 대한 활성은 대체로 온전하다 (표 3). IL-2Rαβγ에 비해 IL-2Rβγ를 발현하는 T 세포에 대한 페길화 뮤테인의 유리한 생물 선택성도 또한 2개의 상이한 세포 집단 상에서 EC50의 비에 의해 입증되었다.
실시예 7. C57BL/6 마우스에서의 PK 연구
P65C-PEG20 또는 Y31C-PEG20+F42K의 약동학 연구를 C57BL/6 마우스에서 수행하였다. 다음은 P65C-PEG20을 예로서 사용하였다. 3 마리의 마우스를 각 시점에서 혈액 수집을 위해 사용하였다. 각 마우스에게 0.56 mg/kg의 P65C-PEG20의 단일 IV 용량을 투여하였다. 투여 후 0.033, 0.083, 0.17, 0.5, 1, 4, 24, 48, 72 및 96 시간에 혈액 샘플을 수집하였다. 혈액을 실온에서 응고시킨 후, 5000 rpm에서 10분 동안 원심 분리하여 처리하였다. 혈청을 수집하고, 드라이아이스에서 동결시키고, ELISA 분석까지 -80℃에서 유지하였다.
ELISA를 두 단계로 수행하였다. 제1 단계의 경우, 투여 후 2분 내지 30분의 초기 시점 샘플을 제외하고 대부분의 샘플을 10배 희석하였다. 이들을 100~1,000배 희석하였다. 희석된 샘플을 토끼 항-IL-2 항체 P600 (ThermoFisher)으로 코팅된 ELISA 플레이트에 첨가하고, 비오틴 컨쥬게이트된 단클론 IL-2 항체 M600B (ThermoFisher)로 검출하였다. 1 시간 이후에 수집된 샘플의 경우, 샘플을 High Sensitivity IL-2 Human ELISA Kit (ThermoFisher)로 추가 테스트하여 낮은 수준의 IL-2를 검출하였다. 모든 테스트를 이중으로 수행하였다. 상응하는 IL-2 작제물 및 Pade(1,1) 근사 모델 (Prism)의 표준 곡선을 사용하여 ELISA 판독값을 농도로 변환하였다.
Phenix WinNonLin 버전 8.1 소프트웨어 (Certara USA, Inc., Princeton, NJ, USA)를 사용하는 비구획 방법에 의해 PK 파라미터 계산을 분석하였다 (도 8). 마우스 중 P65C-PEG20의 혈청 농도-시간 프로파일은 Aldesleukin [REF-1]에 대해 보고된 것과 유사하였다. P65C-PEG20의 말단 반감기 (t1/2) 및 평균 체류 시간 (MRTinf)은 각각 23.2 시간 및 2.85 시간인 반면 (표 4), rhIL-2는 각각 4.0 시간 및 0.20 시간이었다 [REF-1]. P65C-PEG20의 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUClast)은 0.56 mg/kg 용량에서 8051 h*ng/mL인 반면, 알데스류킨의 AUC는 0.8 mg/kg 용량에서 1380 h*ng/mL이었다 [REF-1]. P65C-PEG20은 알데스류킨 보다 더 긴 말단 반감기 (5.8배) 및 체류 시간 (14.2배) 및 더 높은 노출 (8.3배, 용량 정규화됨)을 나타냈다. REF-1: 문헌 [Charych D, Khalili S, Dixit V, Kirk P, Chang T, Langowski J, et al. (2017) Modeling the receptor pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of NKTR-214, a kinetically-controlled interleukin-2 (IL2) receptor agonist for cancer immunotherapy. PLoS ONE 12(7): e0179431].
실시예 8. T 세포 및 NK 세포의 생체외 증폭
T 세포 증식. PBMC를 해동하고, AIM V, 5% FBS, 5 ng/ml OKT3 및 IL-2 또는 뮤테인에서 5 백만개 세포/ml의 표시된 농도로 성장시켰다. 5 일차부터 시작하여, 세포를 배지 및 IL-2 리프레셔 (refresher)로 3~4일 마다 분할하였다. 7 일차부터, 2~3일 마다 세포를 염색하고, 림프구의 전체 세포 및 하위 유형에 대해 계수하였다. 생체외 증폭된 T 세포는 rhIL2와 비교하여 P65C-PEG20 또는 Y31C-PEG20+F42K의 존재하에 유의하게 감소된 Treg를 가지며, CD8 T/Treg 비를 증진시켰다 (도 9).
NK 세포 증식. PBMC를 해동하고, 24 웰 플레이트 중의 AIM V, 5% FBS, IL-2 또는 뮤테인에서 5 백만개 세포/ml의 표시된 농도로 0.5 ml/웰로 성장시켰다. 세포를 배지 및 IL-2 리프레셔로 2~3일 마다 분할하였다. 7 일차부터, 3~6일 마다 세포를 염색하고, 림프구의 전체 세포 및 하위 유형에 대해 계수하였다. rhIL2 또는 rhIL5와 비교하여, P65C-PEG20 또는 Y31C-PEG20+F42K는 NK 세포의 보다 나은 증식을 촉진하였다 (도 9).
LAK 세포 세포독성. 2~4주 동안 배양된 PBMC 유래된 LAK 세포를 이펙터 세포로서 사용하였다. CFSE로 염색되고 밤새 성장된 K562를 표적 세포로서 사용하였다. 30,000개의 K562를 96 웰 U 바닥 플레이트의 웰에서 다양한 양의 LAK 세포와 혼합한다. 공동 배양 후 다양한 시점에서, 아넥신 V 7-AAD로 염색하여 K562 세포 생존능을 측정하고, CFSE+아넥신 V+ 집단을 계산한다. P65C-PEG20 또는 Y31C-PEG20+F42K 활성화된 LAK 세포는 rhIL2와 비교하여 표적 K562 세포에 대해 증진된 증식 및 증진된 세포독성을 나타냈다 (도 10).
I. 참고 문헌
인용된 문헌은 하기에 열거된다.
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<210> 1
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(133)
<223> human interleukin-2 (IL-2) polypeptide
<400> 1
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 2
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(133)
<223> human interleukin-2 (IL-2) polypeptide
<400> 2
Met Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
Claims (110)
- 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열 및 Q13, L19, N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, T37, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산에 의한 치환을 포함하는 변형된 인터루킨 2 (IL-2) 폴리펩타이드로서, 여기서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가
a) 컨쥬게이트되지 않거나 수용성 중합체, 지질 또는 폴리펩타이드, 예를 들어, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되도록 구성되고/되거나;
b) 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 인터루킨 2 수용체 α (IL-2Rα)에 대한 감소된 결합을 갖고/갖거나;
c) 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2Rαβγ에 대한 감소된 수용체 신호 전달 효능을 갖고/갖거나;
d) 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2Rαβγ에 대한 신호 전달 효능에 비해 IL-2Rβγ에 대한 신호 전달 효능의 증가된 비 (즉, IL-2Rβγ에 대한 신호 전달 효능/IL-2Rαβγ에 대한 신호 전달 효능의 증가된 비)를 갖고/갖거나;
e) 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2Rβγ에 대한 증진된 수용체 신호 전달 효능을 갖고/갖거나,
단, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 비천연 아미노산에 의한 치환을 포함할 때, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서의 치환 및 IL-2Rα 상호 작용 영역, IL-2Rβ 상호 작용 영역 및/또는 IL-2Rγ 상호 작용 영역 내의 위치에서의 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산에 의한 치환을 포함하고,
단, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드의 상응하는 영역과 아미노산 잔기 10~25, 80~100 및/또는 100~134의 영역에서 적어도 약 80%의 서열 동일성을 가지며, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 적어도 약 50%의 서열 동일성을 갖는, 변형된 인터루킨 2 (IL-2) 폴리펩타이드. - 제1항에 있어서, Q13, L19, N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, T37, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 라이신, 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 알라닌, 트립토판, 이소류신, 페닐알라닌 또는 타이로신에 의한 치환을 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
a) N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환을 포함하고, N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되도록 구성되고/되거나;
b) N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환을 포함하고, 상기 폴리펩타이드의 N 말단 및/또는 C 말단에서 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되도록 구성되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드. - 제3항에 있어서,
a) N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 라이신, 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 알라닌, 트립토판, 이소류신, 페닐알라닌 또는 타이로신에 의한 치환을 포함하고/하거나;
b) N30, Y31, N33, P34, K35, R38, T41, K43, K48, K49, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 라이신, 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 알라닌, 트립토판, 이소류신, 페닐알라닌 또는 타이로신에 의한 치환을 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드. - 제4항에 있어서,
a) N29, N30, Y31, N33, P34, K35, R38, T41, K43, K48, K49, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 시스테인에 의한 치환을 포함하고/하거나;
b) N29, Y31, K35, P65, N71, Q74 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 시스테인에 의한 치환을 포함하고/하거나;
c) Y31, N29 또는 이들의 조합의 위치에서 임의의 아미노산에 의한 치환을 포함하고/하거나;
d) Y31, N29 또는 이들의 조합의 위치에서 시스테인, 세린 또는 알라닌에 의한 치환을 포함하고/하거나;
e) Y31의 위치에서 시스테인에 의한 치환을 포함하고/하거나;
f) N29의 위치에서 시스테인에 의한 치환을 포함하고/하거나;
g) P65의 위치에서 시스테인에 의한 치환을 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드. - 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, IL-2Rα 상호 작용 영역, IL-2Rβ 상호 작용 영역 및/또는 IL-2Rγ 상호 작용 영역 내의 위치에서 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산에 의한 치환을 추가로 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제6항에 있어서, IL-2Rα 상호 작용 영역 내의 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환을 추가로 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제7항에 있어서, R38, F42, Y45, E62, P65 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환을 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제8항에 있어서, R38, F42, Y45, E62, P65 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 라이신, 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 알라닌, 트립토판, 이소류신, 페닐알라닌 또는 타이로신에 의한 치환을 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제6항 또는 제9항에 있어서,
a) R38, F42, Y45, E62, P65 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 시스테인에 의한 치환을 포함하고/하거나;
b) F42의 위치에서 알라닌, 라이신 또는 세린에 의한 치환을 포함하고/하거나;
c) F42의 위치에서 알라닌에 의한 치환을 포함하고/하거나;
d) F42의 위치에서 세린에 의한 치환을 포함하고/하거나;
e) F42의 위치에서 라이신에 의한 치환을 포함하고/하거나;
f) Y45의 위치에서 알라닌, 히스티딘 또는 세린에 의한 치환을 포함하고/하거나;
g) Y45의 위치에서 알라닌에 의한 치환을 포함하고/하거나;
h) Y45의 위치에서 히스티딘에 의한 치환을 포함하고/하거나;
i) R38의 위치에서 알라닌, 아스파르트산 또는 세린에 의한 치환을 포함하고/하거나;
j) R38의 위치에서 아스파르트산에 의한 치환을 포함하고/하거나;
k) P65의 위치에서 알라닌에 의한 치환을 포함하고/하거나;
l) P65의 위치에서 세린에 의한 치환을 포함하고/하거나;
m) E62의 위치에서 알라닌에 의한 치환을 포함하고/하거나;
n) F42의 위치에서 라이신에 의한 치환, Y31의 위치에서 시스테인에 의한 치환, 또는 이들의 조합을 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드. - 제6항에 있어서, IL-2Rβ 상호 작용 영역 내의 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환을 추가로 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제11항에 있어서, Q13, L19, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 천연 아미노산에 의한 치환을 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제12항에 있어서, Q13, L19, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 라이신, 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 알라닌, 트립토판, 이소류신, 페닐알라닌 또는 타이로신에 의한 치환을 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제13항에 있어서, Q13, L19, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 시스테인에 의한 치환을 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제6항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
a) IL-2Rα 상호 작용 영역 내의 위치에서의 천연 아미노산에 의한 치환 및 IL-2Rβ 상호 작용 영역 내의 위치에서의 천연 아미노산에 의한 치환;
b) IL-2Rα 상호 작용 영역 내의 위치에서의 천연 아미노산에 의한 치환 및 IL-2Rγ 상호 작용 영역 내의 위치에서의 천연 아미노산에 의한 치환; 또는
c) IL-2Rα 상호 작용 영역 내의 위치에서의 천연 아미노산에 의한 치환, IL-2Rβ 상호 작용 영역 내의 위치에서의 천연 아미노산에 의한 치환 및 IL-2Rγ 상호 작용 영역 내의 위치에서의 천연 아미노산에 의한 치환
을 추가로 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2Rα에 대한 감소된 결합을 갖는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제16항에 있어서, IL-2Rα에 대한 이의 결합 친화도가 약 10% 내지 약 100% 감소되거나 약 1배 내지 약 100,000배 또는 그 이상으로 감소되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제16항에 있어서, IL-2Rα에 대한 검출 가능한 결합을 갖지 않는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2Rαβγ에 대한 감소된 수용체 신호 전달 효능을 갖는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제19항에 있어서, IL-2Rαβγ에 대한 이의 신호 전달 효능과 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드의 IL-2Rαβγ에 대한 신호 전달 효능 사이의 비가 약 1/2 내지 약 1/100,000인, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제19항에 있어서, IL-2Rαβγ에 대한 검출 가능한 수용체 신호 전달 효능을 갖지 않는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2Rα에 대한 감소된 결합을 갖고, 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2Rαβγ에 대한 감소된 수용체 신호 전달 효능을 갖는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제22항에 있어서, IL-2Rα에 대한 검출 가능한 결합을 갖지 않고, IL-2Rαβγ에 대한 검출 가능한 수용체 신호 전달 효능을 갖지 않는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 인터루킨 2 수용체 β (IL-2R β) 또는 인터루킨 2 수용체 γ (IL-2R γ)에 대한 실질적인 결합 수준을 보유하거나 보다 높은 결합 수준을 갖고/갖거나, 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2R βγ에 대한 실질적인 수용체 신호 전달 효능을 보유하거나 보다 높은 수용체 신호 전달 효능을 갖는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제24항에 있어서, 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2R β 또는 IL-2R γ에 대한 실질적인 결합 수준을 보유하거나 보다 높은 결합 수준 결합을 갖는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제24항에 있어서, 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2R βγ에 대한 실질적인 수용체 신호 전달 효능을 보유하거나 보다 높은 수용체 신호 전달 효능을 갖는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제24항에 있어서, 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2R β 또는 IL-2R γ에 대한 실질적인 결합 수준을 보유하거나 보다 높은 결합 수준을 갖고, 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2R βγ에 대한 실질적인 수용체 신호 전달 효능을 보유하거나 보다 높은 수용체 신호 전달 효능을 갖는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 IL-2Rαβγ에 대한 신호 전달 효능에 비해 IL-2Rβγ에 대한 신호 전달 효능의 증가된 비 (즉, IL-2Rβγ에 대한 신호 전달 효능/IL-2Rαβγ에 대한 신호 전달 효능의 증가된 비)를 갖는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, N 말단 결실, 예를 들어, 아미노산 잔기 1~30의 N 말단 결실, 및/또는 C 말단 결실, 예를 들어, 아미노산 잔기 114~134의 C 말단 결실을 갖는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, N 말단 결실 및 C 말단 결실을 갖는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드 및 추가의 아미노산 서열을 포함하는 융합 폴리펩타이드, 예를 들어, 재조합 융합 단백질의 일부인, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제31항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 N 말단 또는 C 말단이 상기 추가의 아미노산 서열에 융합되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제32항에 있어서, 상기 추가의 아미노산 서열이 항체 서열 또는 이의 일부 또는 단편, 예를 들어, 항체의 Fc 부분을 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 형태인, 변형된 IL-2 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 인코딩하고 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 시험관내 및/또는 생체내에서 발현하도록 구성되는, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, DNA, RNA 또는 바이러스 벡터.
- 수용성 중합체, 지질, 폴리펩타이드, 예를 들어, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되는 제1항 내지 제34항 또는 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드를 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제36항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 공유적으로 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제36항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 비공유적으로 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 Q13, L19, N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, T37, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 치환된 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산을 통해 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제39항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 Q13, L19, N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, T37, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 치환된 천연 아미노산을 통해 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제39항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 Q13, L19, N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, T37, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 치환된 라이신, 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 알라닌, 트립토판, 이소류신, 페닐알라닌 또는 타이로신을 통해 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제39항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 Q13, L19, N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, T37, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76, R81, L85, S87, V91, I92, V93 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 치환된 시스테인을 통해 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제39항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 치환된 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산을 통해 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제43항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 치환된 천연 아미노산을 통해 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제44항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 치환된 라이신, 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 알라닌, 트립토판, 이소류신, 페닐알라닌 또는 타이로신을 통해 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제45항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 N29, N30, Y31, K32, N33, P34, K35, R38, T41, F42, K43, Y45, K48, K49, E62, K64, P65, N71, Q74, K76 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 치환된 시스테인을 통해 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제36항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 단일 아미노산 잔기를 통해 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제47항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 하기를 통해 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트:
i) 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 N-말단 아미노산 잔기의 알파 아미노기;
ii) 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 라이신 아미노산 잔기의 엡실론 아미노기; 또는
iii) 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 N-글리코실화 부위 또는 O-글리코실화 부위. - 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 링커를 통해 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 공유적으로 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제36항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드 및 추가의 아미노산 서열을 포함하는 융합 폴리펩타이드 내 단일 아미노산 잔기를 통해 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제50항에 있어서, 상기 단일 아미노산 잔기가 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드 내에 위치하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제50항에 있어서, 상기 단일 아미노산 잔기가 상기 추가의 아미노산 서열 내에 위치하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 아미노산 서열이 항체 서열 또는 이의 일부 또는 단편을 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제53항에 있어서, 상기 추가의 아미노산 서열이 항체의 Fc 부분을 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 하기를 통해 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트:
i) 상기 융합 폴리펩타이드의 N-말단 아미노산 잔기의 알파 아미노기;
ii) 상기 융합 폴리펩타이드의 라이신 아미노산 잔기의 엡실론 아미노기; 또는
iii) 상기 융합 폴리펩타이드의 N-글리코실화 부위 또는 O-글리코실화 부위. - 제55항에 있어서, 상기 융합 폴리펩타이드가 링커를 통해 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드에 공유적으로 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제36항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 수용성 중합체에 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제47항에 있어서, 상기 수용성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리(프로필렌 글리콜) (PPG), 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴리(옥시에틸화 폴리올), 폴리(올레핀계 알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(하이드록시알킬메타크릴아미드), 폴리(하이드록시알킬메타크릴레이트), 폴리(당류), 폴리(a-하이드록시산), 폴리(비닐 알코올), 폴리포스파젠, 폴리옥사졸린 (POZ), 폴리(N-아크릴로일모르폴린) 또는 이들의 조합을 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제58항에 있어서, 상기 수용성 중합체가 PEG 분자를 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제59항에 있어서, 상기 PEG 분자가 선형 PEG인, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제59항에 있어서, 상기 PEG 분자가 분지형 PEG인, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제61항에 있어서, 상기 분지형 PEG가 중심 코어 기로부터 나오는 약 3 내지 약 10개의 PEG 쇄를 갖는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제61항에 있어서, 상기 분지형 PEG가 중심 코어 기로부터 나오는 약 10 내지 약 100개의 PEG 쇄를 포함하는 별형 PEG인, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제61항에 있어서, 상기 분지형 PEG가 중합체 백본 상에 그래프팅된 다중 PEG 쇄를 포함하는 빗형 PEG인, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PEG 분자가 약 300 g/mol 내지 약 10,000,000 g/mol의 분자량 범위를 갖는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PEG 분자가 약 5,000 달톤 내지 약 1,000,000 달톤의 평균 분자량을 갖는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제66항에 있어서, 상기 PEG 분자가 약 20,000 달톤 내지 약 30,000 달톤의 평균 분자량을 갖는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PEG 분자가 단분산, 균일 또는 별개의 PEG 분자인, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제57항에 있어서, 상기 수용성 중합체가 다당류를 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제36항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 지질에 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제70항에 있어서, 상기 지질이 지방산을 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제36항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드가 단백질에 컨쥬게이트되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제72항에 있어서, 상기 단백질이 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제73항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편이 항체의 Fc 부분을 포함하는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제36항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드가 링커를 통해 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 치환된 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산에 간접 결합되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제36항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 중합체, 지질, 단백질 또는 펩타이드가 상기 변형된 IL-2 폴리펩타이드의 치환된 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산에 직접 결합되는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 제36항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5분 내지 약 10일의 생체내 반감기를 갖는, 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트.
- 유효량의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 제35항의 폴리뉴클레오타이드 또는 제36항 내지 제77항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제78항에 있어서, 또 다른 활성 성분을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제78항 또는 제79항에 있어서, 대상체에서 증식 장애를 치료 또는 예방하도록 구성되는, 약제학적 조성물.
- 제79항에 있어서, 상기 또 다른 활성 성분이 항신생물 물질인, 약제학적 조성물.
- 유효량의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 제35항의 폴리뉴클레오타이드, 제36항 내지 제77항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 또는 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애, 예를 들어, 증식 질환 또는 장애, 자가 면역 또는 염증성 질환 또는 장애, 또는 감염성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법,
- 제82항에 있어서, 상기 대상체가 사람인, 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 대상체가 비사람 포유 동물인, 방법.
- 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 증식 장애를 치료하는데 사용되는, 방법.
- 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 증식 장애를 예방하는데 사용되는, 방법.
- 제82항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증식 장애가 종양인, 방법.
- 제82항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증식 장애가 암인, 방법.
- 제87항 또는 제88항에 있어서, 상기 종양 또는 암이 고형 종양 또는 암인, 방법.
- 제89항에 있어서, 상기 고형 종양 또는 암이 연골 육종, 유잉 육종, 골/골육종의 악성 섬유성 조직구종, 골육종, 횡문근 육종, 심장 암, 성상 세포종, 뇌간 신경교종, 모양세포성 성상 세포종, 뇌실막종, 원시 신경 외배엽성 종양, 소뇌 성상 세포종, 대뇌 성상 세포종, 신경교종, 수모세포종, 신경 모세포종, 희소 돌기 아교 세포종, 송과체 성상 세포종, 뇌하수체 선종, 시각 경로와 시상하부 신경교종, 유방암, 침습성 소엽 암종, 관상 암종, 침습성 체모양 암종, 수질 암종, 남성 유방암, 엽상 종양, 염증성 유방암, 부신 피질 암종, 섬 세포 암종 (내분비성 췌장), 다발성 내분비성 신생물 증후군, 부갑상선 암, 크롬 친화 세포종, 갑상선암, 메르켈 세포 암종, 포도막 흑색종, 망막 모세포종, 항문암, 충수암, 담관 암종, 카르시노이드 종양, 위장관암, 결장암, 간외 담관암, 담낭암, 위장(위)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양 (Gastrointestinal stromal tumor: GIST), 간 세포암, 췌장암 섬 세포, 직장암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 생식선외 생식 세포 종양, 난소암, 난소 상피암 (표면 상피-기질 종양), 난소 생식 세포 종양, 음경암, 신세포 암종, 신우 및 요관, 이행 세포암, 전립선암, 고환암, 임신성 융모 종양, 요관 및 신우, 이행 세포암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 윌름스 종양, 식도암, 두경부암, 비인두 암종, 구강암, 구인두암, 부비동 및 비강 암, 인두암, 타액선암, 하인두암, 기저 세포 암종, 흑색종, 피부암 (비흑색종), 기관지 선종/카르시노이드, 소세포 폐암, 중피종, 비소세포 폐암, 흉막 폐 모세포종, 후두암, 흉선종 및 흉선 암종, AIDS 관련 암, 카포시 육종, 상피성 혈관 내피종 (Epithelioid hemangioendothelioma: EHE), 결합 조직 형성 소원형 세포 종양 및 지방 육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제87항 또는 제88항에 있어서, 상기 종양 또는 암이 혈액학적 악성 종양인, 방법.
- 제91항에 있어서, 상기 혈액학적 악성 종양이 골수성 신생물, 백혈병, 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관 면역 아구성 T 세포 림프종, 간 비장 T 세포 림프종, B 세포 림프종, 세망 내피증, 세망증, 미세 아교 세포종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 점막 관련 림프 조직 림프종, B 세포 만성 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 종격동 거대 B 세포 림프종, 발덴스트룀 거대 글로불린 혈증, 결절성 변연대 B 세포 림프종, 비장 변연대 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 림프종양 육아종증, 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종, 형질 세포성 백혈병, 급성 적혈병 및 적백혈병, 급성 적혈병성 골수증, 급성 적혈구 백혈병, 하일마이어-쇠너병 (Heilmeyer-Schoner disease), 급성 거핵 아구성 백혈병, 비만 세포 백혈병, 범골수증, 골수 섬유증을 동반한 급성 범골수증, 림프 육종 세포성 백혈병, 상세 불명의 세포형의 급성 백혈병, 급성기 (blastic phase) 만성 골수성 백혈병, 줄기 세포성 백혈병, 상세 불명의 세포형의 만성 백혈병, 상세 불명의 세포형의 아급성 백혈형, 가속기 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 진성 적혈구 증가증, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 호염기성 백혈병, 급성 호산구성 백혈병, 급성 림프 아구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 성숙 급성 골수아구성 백혈병, 급성 골수성 수지상 세포 백혈병, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 공격성 NK 세포 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B 세포 만성 림프구성 백혈병, B 세포성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수 단구성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상 세포성 백혈병, 만성 특발성 골수 섬유증, 다발성 골수종, 칼러병, 골수종증, 고립성 골수종, 형질 세포성 백혈병, 형질 세포종, 골수외, 악성 형질 세포 종양 NOS, 형질 세포종 NOS, 단클론 감마병증, 다발성 골수종, 혈관 중심성 면역 증식 병변, 림프성 육아종증, 혈관 면역 아구성 림프절 병증, T-감마 림프구 증식성 질환, 발덴스트룀 거대 글로불린 혈증, 알파 중쇄 질환, 감마 중쇄 질환, 프랭클린병, 면역 증식성 소장 질환, 지중해성 질환, 악성 면역 증식성 질환, 상세 불명 및 면역 증식성 질환 NOS로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 면역 결핍 질환 또는 장애인, 방법.
- 제93항에 있어서, 상기 면역 결핍 질환 또는 장애가 무감마글로불린 혈증: X 연관 및 상염색체 열성, 모세 혈관 확장성 운동 실조증, 만성 육아종성 질환 및 기타 포식 세포 장애, 공통 가변성 면역 결핍증, 보체 결핍증, 디죠지 증후군, 혈구 탐식성 림프 조직구 증식증 (Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: HLH), 고 IgE 증후군, 고 IgM 증후군, IgG 서브클래스 결핍증, 선천성 면역 결손증, NEMO 결핍 증후군, 선택적 IgA 결핍증, 선택적 IgM 결핍증, 중증 복합 면역 결핍증 및 복합 면역 결핍증, 특정 항체 결핍증, 영아의 일과성 저감마글로불린 혈증, WHIM 증후군 (사마귀, 저감마글로불린 혈증, 감염 및 골수 카텍시스 (Myelokathexis)), 비스코트-알드리치 증후군, 기타 항체 결핍 장애, 기타 원발성 세포성 면역 결핍증, 중증 복합 면역 결핍증 (Severe combined immune deficiency: SCID), 공통 가변성 면역 결핍증 (Common variable immune deficiency: CVID), 사람 면역 결핍 바이러스/후천성 면역 결핍 증후군 (HIV/AIDS), 약물 유발 면역 결핍증, 이식편 대 숙주 증후군, 원발성 면역 결핍 질환 (Primary Immune Deficiency Disease: PIDD) 및 림프구 감소증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 자가 면역 또는 염증성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용되는, 방법.
- 제95항에 있어서, 상기 염증성 또는 자가 면역 질환 또는 장애가 염증, 자가 면역 질환, 부신생물성 자가 면역 질환, 연골 염증, 섬유성 질환 및/또는 골 분해, 관절염, 류마티스 관절염, 연소성 당뇨병, 연소성 류마티스 관절염, 소수관절형 연소성 류마티스 관절염, 다수관절형 연소성 류마티스 관절염, 전신형 연소성 류마티스 관절염, 연소성 강직 척추염, 연소성 장병성 관절염, 소아 반응성 관절염, 소아 레테르 증후군, SEA 증후군 (혈청 반응 음성, 부착부 병증, 관절 병증 증후군), 연소성 피부근염, 소아 건선 관절염, 소아 피부 경화증, 소아 전신 홍반성 루푸스, 소아 혈관염, 소수관절형 류마티스 관절염, 다수관절형 류마티스 관절염, 전신형 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 장병성 관절염, 반응성 관절염, 레테르 증후군, SEA 증후군 (혈청 반응 음성, 부착부 병증, 관절 병증 증후군), 피부근염, 건선성 관절염, 피부 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 혈관염, 근염, 다발성 근염, 피부 근염, 골관절염, 결절성 다발 동맥염, 베게너 육아종증, 동맥염, 류마티스성 다발 근통, 사르코이드증, 피부 경화증, 경화증, 원발성 담즙성 경화증, 경화성 담관염, 쇼그렌 증후군, 건선, 판상 건선, 적상 건선, 역위 건선, 농포 건선, 홍피성 건선, 피부염, 아토피성 피부염, 죽상 동맥 경화증, 루푸스, 스틸병, 전신 홍반성 루푸스 (Systemic Lupus Erythematosus: SLE), 중증 근무력증, 염증성 장 질환 (inflammatory bowel disease: IBD), 크론병, 궤양성 대장염, 셀리악병, 다발성 경화증 (multiple schlerosis: MS), 천식, COPD, 길랑-바레병, 1형 진성 당뇨병, 갑상선염 (예를 들어, 그레이브스병), 애디슨병, 레이노드 현상, 자가 면역 간염, GVHD 및 이식 거부로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 감염성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용되는, 방법.
- 제97항에 있어서, 상기 감염성 질환이 아시네토박터 감염, 방선균증, 아프리카 수면병 (아프리카 파동편모충증), AIDS (후천성 면역 결핍 증후군), 아메바증, 아나플라스마증, 광동주혈선충증, 고래회충증, 탄저병, 아카노박테리움 헤몰리티쿰 (Arcanobacterium haemolyticum) 감염, 아르헨티나 출혈열, 회충증, 아스퍼질러스증, 아스트로바이러스 감염, 바베스열원충증, 바실러스 세레우스 (Bacillus cereus) 감염, 세균성 수막염, 세균성 폐렴, 세균성 질증, 박테로이데스 감염, 대장섬모충증, 바르토넬라증, 너구리 회충 감염, BK 바이러스 감염, 흑색 사모증, 블라스토시스토시스증, 분아균증, 볼리비아 출혈열, 보툴리누스 중독증 (및 유아 보툴리누스 중독증), 브라질 출혈열, 브루셀라병, 선 페스트, 부르크홀데리아 감염, 부룰리 궤양, 칼리시바이러스 감염 (노로바이러스 및 사포바이러스), 캄필로박터증, 칸디다증 (모닐리아증, 아구창), 모세선충증, 카리온병, 고양이 할큄병, 봉와직염, 샤가스병 (아메리카 파동편모충증), 연성하감, 수두, 치쿤구니야, 클라미디아, 클라미도필라 뉴모니아 (Chlamydophila pneumoniae) 감염 (대만 급성 호흡기제 또는 TWAR), 콜레라, 색소분아균증, 항아리 곰팡이병, 간 흡충증, 클로스트리듐 디피실리 (Clostridium difficile) 대장염, 콕시디오이데스 진균증, 콜로라도 진드기 열 (Colorado tick fever: CTF), 감기 (급성 바이러스성 비인두염, 급성 코감기), 2019년 코로나바이러스 질환 (COVID-19), 크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob disease: CJD), 크림-콩고 출혈열 (Crimean-Congo hemorrhagic fever: CCHF), 효모균증, 와포자충증, 피부 유충 이행증 (Cutaneous larva migrans: CLM), 원포자충증, 낭미충증, 사이토메갈로바이러스 감염, 뎅기열, 데스모데스무스 감염, 디엔트아메바증, 디프테리아, 열두조충증, 메디나충증, 에볼라 출혈열, 포충증, 에를리히아증, 요충증 (요충 감염), 엔테로코커스 감염, 엔테로바이러스 감염, 유행성 발진티푸스, 감염성 홍반 (제5병), 돌발성 발진 (제6병), 간질증, 비대흡충증, 치명적 가족성 불면증 (Fatal familial insomnia: FFI), 사상충증, 클로스트리디움 퍼프린젠스 (Clostridium perfringens)에 의한 식중독, 자유 생활 아메바 감염, 푸소박테리움 감염, 가스 괴저병 (클로스트리듐 근육 괴사), 지오트리쿰 진균증, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군 (Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome: GSS), 편모충증, 마비저, 악구충증, 임질, 서혜부 육아종 (도너반증), 그룹 A 스트렙토코커스 감염, 그룹 B 스트렙토코커스 감염, 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae) 감염, 수족구병 (Hand, foot and mouth disease: HFMD), 한타바이러스 폐 증후군 (Hantavirus Pulmonary Syndrome: HPS), 하트랜드 바이러스 질환, 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 감염, 용혈성 요독 증후군 (Hemolytic-uremic syndrome: HUS), 신증후군 출혈열 (Hemorrhagic fever with renal syndrome: HFRS), 헨드라 바이러스 감염, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, E형 간염, 단순 포진, 히스토플라스마증, 십이지장충 감염, 사람 보카바이러스 감염, 사람 에윙기 에를리히아증 (Human ewingii ehrlichiosis), 사람 과립구 아나플라스마증 (Human granulocytic anaplasmosis: HGA), 사람 메타뉴모바이러스 감염, 사람 단핵구 에를리히아증, 사람 유두종 바이러스 (Human papillomavirus: HPV) 감염, 사람 파라인플루엔자 바이러스 감염, 왜소조충증, 엡스타인 바 바이러스 감염성 단핵구증 (선열), 인플루엔자 (독감), 포자충증, 가와사키병, 각막염, 킹겔라 킹가 (Kingella kingae) 감염, 쿠루, 라사열, 레지오넬라증 (재향 군인병), 폰티악열, 리슈만편모충증, 나병, 렙토스피라증, 리스테리아증, 라임병 (라임 보렐리아증), 림프 사상충증 (상피증), 림프구성 맥락수막염, 말라리아, 마버그 출혈열 (Marburg hemorrhagic fever: MHF), 홍역, 중동 호흡기 증후군 (Middle East respiratory syndrome: MERS), 유비저 (휘트모어병), 수막염, 수막구균 질환, 요코가와흡충증, 미포자충증, 전염성 연속종 (Molluscum contagiosum: MC), 원숭이 두창, 볼거리, 발진열 (유행성 발진티푸스), 마이코플라스마 폐렴, 마이코플라스마 제니탈리움 (Mycoplasma genitalium) 감염, 진균종, 구더기증, 신생아 결막염 (신생아 안염), 니파 바이러스 감염, 노로바이러스 (아동 및 유아), (신규) 변이체 크로이츠펠트-야콥병 (vCJD, nvCJD), 노카르디아증, 회선사상충증 (강변 실명증), 간흡충증, 파라콕시디오이데스 진균증 (남아메리카 분아균증), 폐흡충증, 파스퇴렐라증, 두슬증 (머릿니), 구슬증 (몸니), 음모슬증 (음모슬, 사면발이), 골반 염증성 질환 (Pelvic inflammatory disease: PID), 백일해 (백일 기침), 페스트, 폐렴구균 감염, 폐포자충 폐렴 (Pneumocystis pneumonia: PCP), 폐렴, 소아마비, 프레보텔라 감염, 원발성 아메바성 수막뇌염 (Primary amoebic meningoencephalitis: PAM), 진행성 다초점성 백질 뇌병증, 앵무새병, 큐열, 광견병, 재귀열, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염, 리노스포리듐증, 라이노바이러스 감염, 리케차 감염, 리케차 두창, 리프트 계곡열 (Rift Valley fever: RVF), 록키산 홍반열 (Rocky Mountain spotted fever: RMSF), 로타바이러스 감염, 풍진, 살모넬라증, 중증 급성 호흡기 증후군 (severe acute respiratory syndrome: SARS), 옴, 성홍열, 주혈흡충증, 패혈증, 이질 (세균성 이질), 대상 포진 (띠 헤르페스), 천연두 (두창), 스포로트리쿰증, 포도상구균 식중독, 포도상구균 감염, 분선충증, 아급성 경화성 범뇌염, 베젤, 매독 및 요스, 촌충증, 파상풍 (개구불능), 백선성 모창 (이발 소양진), 두부 백선 (두피 백선), 체부 백선 (신체의 백선), 고부 백선 (조크 소양증), 수부 백선 (손의 백선), 흑색 백선, 족부 백선 (무좀), 조갑 백선 (조갑 진균증), 전풍 (어우러기), 개 회충증 (안구 유충 이행증 (ocular larva migrans: OLM)), 개 회충증 (내장 유충 이행증 (visceral larva migrans: VLM)), 톡소포자충증, 트라코마, 선모충증, 질편모충증, 편충증 (편충 감염), 결핵, 야토병, 장티푸스, 발진티푸스, 우레아플라스마 우레알리티쿰 (Ureaplasma urealyticum) 감염, 계곡열, 베네수엘라 말 뇌염, 베네수엘라 출혈열, 비브리오 불니피쿠스 (Vibrio vulnificus) 감염, 비브리오 파라헤몰리티쿠스 (Vibrio parahaemolyticus) 장염, 바이러스성 폐렴, 서부 나일강 열, 백색 사모 (백색 백선), 여시니아 슈도투베르쿨로시스 (Yersinia pseudotuberculosis) 감염, 여시니아증, 황열, 제아스포라, 지카열 및 접합 진균증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제82항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 증식 장애를 치료 또는 예방하기 위한 유효량의 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 대상체에서 질환 또는 장애, 예를 들어, 증식 질환 또는 장애, 자가 면역 또는 염증성 질환 또는 장애, 또는 감염성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 유효량의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 제35항의 폴리뉴클레오타이드 또는 제36항 내지 제77항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트의 용도.
- IL-2R βγ와 복합체의 형성을 유도하기에 충분한 시간 동안 세포 집단을 유효량의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 제35항의 폴리뉴클레오타이드, 제36항 내지 제77항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 또는 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과 접촉시켜 T 세포, 자연 살해 (Natural Killer: NK) 세포 및/또는 자연 살해 T (NKT) 세포 집단의 확장을 자극하는 단계를 포함하는, CD4+ 헬퍼 세포, CD8+ 이펙터 나이브 (naive) 및 기억 세포, NK 세포 또는 NKT 세포 집단을 확장시키는 방법.
- IL-2R βγ와 복합체의 형성을 유도하기에 충분한 시간 동안 세포 집단을 유효량의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 제35항의 폴리뉴클레오타이드, 제36항 내지 제77항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 또는 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과 접촉시켜 10% 내지 100%까지 감소된 세포 사멸을 갖도록 T 세포, Treg 세포, 자연 살해 (NK) 세포 및/또는 자연 살해 T (NKT) 세포 집단의 확장을 자극하는 단계를 포함하는, CD4+ 헬퍼 세포, CD8+ 이펙터 나이브 및 기억 세포, Treg 세포, NK 세포 또는 NKT 세포 집단을 확장시키는 방법.
- 제101항 또는 제102항에 있어서, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 제35항의 폴리뉴클레오타이드, 제36항 내지 제77항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 또는 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물이 상기 치환 없이 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 필적하는 IL-2 폴리펩타이드와 접촉된 CD3+ 세포 집단에서 CD4+ T 조절 (Treg) 세포의 확장과 비교하여 CD3+ 세포 집단에서 CD4+ Treg 세포를 20%, 15%, 10%, 5%, 1% 또는 그 이하까지 확장시키는, 방법.
- 제101항 또는 제102항에 있어서, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 제35항의 폴리뉴클레오타이드, 제36항 내지 제77항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 또는 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물이 상기 세포 집단에서 CD4+ Treg 세포를 확장시키지 않는, 방법.
- 제101항 또는 제102항에 있어서, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 제35항의 폴리뉴클레오타이드, 제36항 내지 제77항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트 또는 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과의 인큐베이션 후 상기 세포 집단에서의 Teff 세포 대 Treg 세포의 비가 약 또는 적어도 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 20:1, 50:1, 100:1 또는 그 이상인, 방법.
- 제101항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 생체내에서 수행되는, 방법.
- 제101항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내에서 수행되는, 방법.
- 제101항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 생체외에서 수행되는, 방법.
- 세포 집단에서 CD4+ 헬퍼 세포, CD8+ 이펙터 나이브 및 기억 세포, Treg 세포, 자연 살해 (NK) 세포 또는 자연 살해 T (NKT) 세포 집단을 확장시키기 위한 약제의 제조를 위한 유효량의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드, 제35항의 폴리뉴클레오타이드 또는 제36항 내지 제77항 중 어느 한 항의 변형된 IL-2 폴리펩타이드 컨쥬게이트의 용도.
- 제109항에 있어서, 대상체에서 CD4+ 헬퍼 세포, CD8+ 이펙터 나이브 및 기억 세포, Treg 세포, 자연 살해 (NK) 세포 또는 자연 살해 T (NKT) 세포 집단을 확장시키도록 구성되는, 용도.
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