JP2019524887A - 癌を処置するための複数のサイトカイン成分を含有する生物製剤との、pd−1/pd−l1阻害剤および/またはctla−4阻害剤の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、35U.S.C.§119(e)のもと、その全体において参照により内容が本明細書中に組み込まれる2016年8月19日提出の米国仮特許出願第62/377,051号明細書の優先権を主張する。
いくつかの態様において、本開示は、例えば本明細書中に記載のような方法または組成物における、初代細胞由来生物製剤の使用に関する。本明細書中で使用される場合、「初代細胞由来生物製剤」という用語は、初代細胞、例えばマイトジェンおよび4−アミノキノロン(aminoquinolone)抗生物質で刺激されたヒト単核細胞由来であるかまたはそこから得られる、複数のサイトカイン成分、好ましくは非組み換えサイトカインを含む生物製剤組成物である。代表的な初代細胞由来生物製剤はIRX−2である(例えば、それぞれがそれらの全体において参照により本明細書中で組み込まれる、表1におけるIRX−2の代表的なバッチおよび米国特許第8,470,562号明細書に記載のようなIRX−2を記載する、Eganら(2007)J Immunother 30(6):624−633を参照)。IRX−2は、精製ヒト白血球細胞(単核細胞)をフィトヘマグルチニン(PHA)およびシプロフロキサシンで刺激することにより産生される初代細胞由来生物製剤である。IRX−2は、サイトカイン:ヒトIL−1β、ヒトIL−2、ヒトIL−6、ヒトIL−8、ヒトTNF−αおよびヒトIFN−γを含み、これらは生物製剤の殆どの活性成分ならびにヒトGM−CSFおよびヒトG−CSFであると考えられる。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、インターロイキン−1ベータ(IL−1β)、インターロイキン−2(IL−2)、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−8(IL−8)、腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−α)およびインターフェロン−ガンマ(IFN−γ)を含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、ヒトIL−1β、ヒトIL−2、ヒトIL−6、ヒトIL−8、ヒトTNF−αおよびヒトIFN−γを含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)および顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)をさらに含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、ヒトGM−CSFおよびヒトG−CSFをさらに含む。
いくつかの態様において、本開示は、プログラム細胞死リガンド1(PD−L1)またはプログラム細胞死1(PD−1)のアンタゴニストおよび本明細書中に記載の組成物および方法でのそれらの使用に関する。
いくつかの態様において、本開示は、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4)のアンタゴニストおよび本明細書中に記載の組成物および方法におけるそれらの使用に関する。
いくつかの態様において、本開示は、処置の方法、例えば癌または前癌病変の処置に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、a)癌または前癌病変を有する対象に有効量の本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、TNF−αおよびIFN−γを含む)を投与することと;b)有効量の本明細書中に記載のようなPD−L1またはPD−1のアンタゴニストを対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、a)癌または前癌病変を有する対象に有効量の本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、TNF−αおよびIFN−γを含む)を投与することと;b)有効量の本明細書中に記載のようなCTLA−4のアンタゴニストを対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、a)癌または前癌病変を有する対象に有効量の本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、TNF−αおよびIFN−γを含む)を投与することと;b)有効量の本明細書中に記載のようなCTLA−4のアンタゴニストおよび有効量の本明細書中に記載のようなPD−L1またはPD−1のアンタゴニストを対象に投与することと、を含む。
本開示の他の態様は、評価または選択の方法に関する。いくつかの実施形態において、処置に対する対象を選択する方法が提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、a)癌または前癌病変を有し、本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、TNF−αおよびIFN−γを含む)が投与された対象から得られた腫瘍試料中のPD−L1および/またはCTLA−4レベルを決定することと;b)腫瘍試料中のPD−L1レベルがPD−L1閾値レベルより高い場合に、有効量の本明細書中に記載のようなPD−L1またはPD−1のアンタゴニストを対象に投与することおよび/または腫瘍試料中のCTLA−4レベルがCTLA−4閾値レベルよりも高い場合に、有効量の本明細書中に記載のようなCTLA−4のアンタゴニストを対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、決定ステップ前に初代細胞由来生物製剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、PD−L1および/またはCTLA−4レベルはタンパク質レベルである。いくつかの実施形態において、PD−L1および/またはCTLA−4レベルはmRNAレベルである。
本明細書中に記載の方法は、癌または前癌状態病変を有するかまたは有する疑いがある対象など、対象を利用する。いくつかの実施形態において、対象は、癌または前癌病変を有するかまたは有する疑いがあるヒト対象などの哺乳動物対象である。他の代表的な対象としては、非ヒト霊長類、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウシ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスが挙げられる。
本開示の他の態様は、本明細書中に記載の方法を行う、例えば癌または前癌病変を処置するのに適切なキットなどのキットに関する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、TNF−αおよびIFN−γを含む)および本明細書中に記載のようなPD−L1またはPD−1のアンタゴニスト(例えばニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI−0680、REGN2810、AMP−224、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS−936559、アベルマブまたはCA−170)を含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、TNF−αおよびIFN−γを含む)および本明細書中に記載のようなCTLA−4のアンタゴニスト(例えばイピリムマブまたはトレメリムマブ)を含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、TNF−αおよびIFN−γを含む)、本明細書中に記載のようなPD−L1またはPD−1のアンタゴニスト(例えばニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI−0680、REGN2810、AMP−224、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS−936559、アベルマブまたはCA−170)および本明細書中に記載のようなCTLA−4のアンタゴニスト(例えばイピリムマブまたはトレメリムマブ)を含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、1つ以上の容器の第1のセット中で提供され、PD−L1またはPD−1のアンタゴニストおよび/またはCTLA−4のアンタゴニストは、1つ以上の容器の第2のセット中で提供される。いくつかの実施形態において、1つ以上の容器の第1のセットは、癌または前癌病変を処置するための治療的有効量の初代細胞由来生物製剤を含有し、1つ以上の容器の第2のセットは、癌または前癌病変を処置するための治療的有効量のPD−L1またはPD−1のアンタゴニストおよび/またはCTLA−4のアンタゴニストを含有する。いくつかの実施形態において、1つ以上の容器の第1のセットは、対象に対する投与のための部位で希釈され得る初代細胞由来生物製剤の濃縮量を含有するか、または対象に投与しようとする初代細胞由来生物製剤をより小さな体積にすることを可能にし得る(例えば治療的有効量の本明細書中に記載の初代細胞由来生物製剤は、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、100倍、1000倍またはそれ以上に濃縮)。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤、PD−L1またはPD−1のアンタゴニストおよび/またはCTLA−4のアンタゴニストは凍結または凍結乾燥される。いくつかの実施形態において、本キットは、例えば対象において癌または前癌病変を処置するために、本明細書中に記載のような方法を行うための説明書をさらに含む。いくつかの実施形態において、本キットは、初代細胞由来生物製剤、PD−L1またはPD−1のアンタゴニストおよび/またはCTLA−4のアンタゴニストを投与するための1つ以上の送達装置、例えばシリンジまたはカテーテルなどをさらに含む。
いくつかの態様において、本開示は、例えば本明細書中に記載のような方法または組成物における、サイトカインの組み合わせの使用(個別に、または例えばサイトカイン混合物の形態で一緒に投与される)に関する。サイトカインの組み合わせは、IL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、IFN−γおよびTNF−α(例えばヒトIL−1β、ヒトIL−2、ヒトIL−6、ヒトIL−8、ヒトIFN−γおよびヒトTNF−α)を含み得、これは、天然、組み換えもしくはペグ化サイトカインまたは天然、組み換えもしくはペグ化サイトカインの混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせは、他の天然、組み換えまたはペグ化サイトカイン、例えばGM−CSFおよびG−CSF(例えばヒトGM−CSFおよびG−CSF)をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、サイトカインは、インビボでサイトカインの半減期を延長させるために、および/またはインビボでのサイトカインタンパク質の免疫原性または毒性を低下させるために、ペグ付加され得る(例えば米国特許出願公開第2004/0136952号明細書を参照)。
APVRSLNCTLRDSQQKSLVMSGPYELKALHLQGQDMEQQVVFSMSFVQGEESNDKIPVALGLKEKNLYLSCVLKDDKPTLQLESVDPKNYPKKKMEKRFVFNKIEINNKLEFESAQFPNWYISTSQAENMPVFLGGTKGGQDITDFTMQFVSS(配列番号1)
LSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIIS(配列番号2)
VPPGEDSKDVAAPHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKSNMCESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIITGLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLILRSFKEFLQSSLRALRQM(配列番号3)
EGAVLPRSAKELRCQCIKTYSKPFHPKFIKELRVIESGPHCANTEIIVKLSDGRELCLDPKENWVQRVVEKFLKRAENS(配列番号4)
QDPYVKEAENLKKYFNAGHSDVADNGTLFLGILKNWKEESDRKIMQSQIVSFYFKLFKNFKDDQSIQKSVETIKEDMNVKFFNSNKKKRDDFEKLTNYSVTDLNVQRKAIHELIQVMAELSPAAKTGKRKRSQMLFRG(配列番号5)
PVAHVVANPQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEGLYLIYSQVLFKGQGCPSTHVLLTHTISRIAVSYQTKVNLLSAIKSPCQRETPEGAEAKPWYEPIYLGGVFQLEKGDRLSAEINRPDYLDFAESGQVYFGII(配列番号6)
癌の処置は最近、癌免疫療法の出現に伴って進歩してきた。現在、チェックポイント阻害剤(CI)は、外科手術、放射線療法および化学療法のより確立されたモダリティとともに癌を処置するための根本的な新しいモダリティであり、多くの患者に対して新しい治療の希望を与える。ペムブロリズマブおよびニボルマブは、転移性メラノーマ、B−raf阻害剤またはイピリムマブでの治療が奏功しなかった転移性メラノーマの第1選択薬および白金ベースの治療が奏功しなかった非小細胞肺癌の処置として承認された。最近、ペムブロリズマブが腎臓癌の第2の選択治療薬として承認され、アテゾリズマブ(TECENTRIQ(商標))は、膀胱癌に対して承認された最初のPD−L1阻害剤となった。デュルバルマブはまた、手術不能または再発性の転移性膀胱癌に対するブレークスルーであるという指摘を受けた。
上記実施例1に記載の第2a相試験で処置された7名の対象をCTLA−4発現についても遡って分析した。
本明細書中で開示される特性は全て、あらゆる組み合わせで組み合わせられ得る。本明細書中で開示される各特性は、同じ、同等または同様の目的を果たす代替的な特性により置き換えられ得る。したがって、別段の明らかな断りがない限り、開示される各特性は、単なる包括的な一連の同等または同様の特性の例である。
いくつかの本発明の実施形態を本明細書中で記載し、例示してきたが、当業者は、機能を発揮させるために、および/または本明細書中に記載の結果および/または長所のうち1つ以上を得るために、様々な他の手段および/または構造を容易に想定し、このような変更および/または改変のそれぞれは、本明細書中に記載の本発明の実施形態の範囲内にあるとみなされる。より一般的に、当業者は、本明細書中に記載の全てのパラメーター、寸法、材料および配置が代表的なものであることが意図され、実際のパラメーター、寸法、材料および/または配置は、本発明の教示が使用される具体的な適用に依存することを容易に認めよう。当業者は、通常の実験のみを使用し、本明細書中に記載の本発明の具体的な実施形態に対する多くの同等物を認識するかまたは確認可能である。したがって、単なる例として前述の実施形態が与えられ、添付の特許請求の範囲およびそれに対する同等物内で、本発明の実施形態が、具体的に記載され、主張されるようなもの以外に実施され得ることを理解されたい。本開示の本発明の実施形態は、本明細書中に記載の各個々の特性、系、物品、材料、キットおよび/または方法を対象とする。さらに、2つ以上のこのような特性、系、物品、材料、キットおよび/または方法の何れの組み合わせも、このような特性、系、物品、材料、キットおよび/または方法が相互に相反しない場合、本開示の本発明の範囲内に含まれる。
Claims (102)
- a)癌を有する対象にIL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、TNF−αおよびIFN−γを含む、有効量の初代細胞由来生物製剤を投与すること;および
b)前記対象に有効量の、プログラム細胞死リガンド1(PD−L1)またはプログラム細胞死1(PD−1)のアンタゴニストを投与すること、
ここで、前記初代細胞由来生物製剤の投与および前記アンタゴニストの投与が、前記対象において異なる位置で、および/または異なる時間に行われる、
を含む、対象において癌を処置する方法。 - 前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与が、前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与が、前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に行われ、前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回のさらなる投与が前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与の後に行われる、請求項2に記載の方法。
- 前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与が、前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の前に行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与が、前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の前に行われ、前記アンタゴニストの少なくとも1回のさらなる投与が、前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の後に行われる、請求項4に記載の方法。
- 前記初代細胞由来生物製剤が皮下投与されるかまたは外リンパ投与され、前記アンタゴニストが静脈内または経口投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初代細胞由来生物製剤が1日1回最長10日間投与され、PD−L1またはPD−1の前記アンタゴニストが2〜4週間ごとに1回投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが抗体である、請求項8に記載の方法。
- 前記抗体がヒトまたはヒト化抗体である、請求項9に記載の方法。
- 前記抗体がPD−L1に特異的である、請求項9または10に記載の方法。
- 前記抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS−936559およびアベルマブからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがCA−170である、請求項8に記載の方法。
- 前記抗体がPD−1に特異的である、請求項9または10に記載の方法。
- 前記抗体が、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI−0680およびREGN2810からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがAMP−224である、請求項8に記載の方法。
- 前記対象が、前記初代細胞由来生物製剤の投与前の前記アンタゴニストでの処置に反応しない、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の腫瘍におけるPD−L1レベルが、前記初代細胞由来生物製剤の投与後に上昇する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- a)癌を有する対象に、IL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、TNF−αおよびIFN−γを含む、有効量の初代細胞由来生物製剤を投与すること;および
b)前記対象に有効量の、プログラム細胞死リガンド1(PD−L1)またはプログラム細胞死1(PD−1)のアンタゴニスト投与すること、
ここで、前記アンタゴニストが、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI−0680、REGN2810、AMP−224、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS−936559、アベルマブおよびCA−170からなる群から選択される、
を含む、対象において癌を処置する方法。 - 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、0.45〜1.37のIL−2国際単位(IU)に対するIL−1β IUの比率、0.19〜0.39のIL−2 IUに対するIFN−γ IUの比率、0.53〜1.26のIL−2 IUに対するTNF−α IUの比率、1.16〜6.06のIL−2 IUに対するIL−6 IUの比率および0.15〜0.51のIL−2 IUに対するIL−8 IUの比率を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、少なくとも1IUのIL−1β、IL−2、IL−6、IL−8およびTNF−αのそれぞれを含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、22〜657国際単位(IU)または220〜6,700pcgのIL−1β、29〜478IUまたは1730〜28,100pcgのIL−2、10〜185IUまたは560〜10,900pcgのIFN−γ、29〜600IUまたは580〜12,000pcgのTNF−α、34〜2,895IUまたは260〜22,100pcgのIL−6および5〜244IUまたは4,610〜243,600のIL−8を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初代細胞由来生物製剤が、GM−CSFおよびG−CSFをさらに含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質および免疫調整剤からなる群から選択される化学阻害剤を投与することをさらに含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルキル化剤がシクロホスファミドである、請求項24に記載の方法。
- 前記対象にインドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるNSAIDを投与することをさらに含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NSAIDがインドメタシンである、請求項26に記載の方法。
- 前記対象に、亜鉛を投与することをさらに含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量の細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4)アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CTLA−4アンタゴニストが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である、請求項29に記載の方法。
- 前記CTLA−4アンタゴニストが抗体である、請求項30に記載の方法。
- 前記抗体がヒトまたはヒト化抗体である、請求項31に記載の方法。
- 前記抗体が、イピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- a)癌を有し、IL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、TNF−αおよびIFN−γを含む初代細胞由来生物製剤が投与された対象から得られた腫瘍試料中のPD−L1レベルを決定すること;および
b)前記腫瘍試料中の前記PD−L1レベルがPD−L1閾値レベルよりも高い場合、前記対象に有効量のPD−L1またはPD−1のアンタゴニストを投与すること、
を含む、処置のために対象を選択する方法。 - 決定することが、前記PD−L1レベルを検出するためのアッセイを行うことを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記アッセイが、インサイチューハイブリッド形成、RT−qPCR、マイクロアレイ分析、マルチプレックスRNA発現分析、RNA−seq、免疫組織化学アッセイ、フローサイトメトリー、マルチプレックスタンパク質アッセイおよびウェスタンブロットアッセイからなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記腫瘍試料中の前記PD−L1レベルが前記腫瘍試料中の細胞膜におけるPD−L1レベルである、請求項34〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 決定することが、免疫組織化学アッセイを行うことを含み、前記PD−L1閾値レベルが、前記腫瘍試料中の生存可能な腫瘍細胞の49%における部分的または完全な細胞膜染色である、請求項37に記載の方法。
- 前記決定ステップの前に前記初代細胞由来生物製剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項34〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である、請求項34〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが抗体である、請求項40に記載の方法。
- 前記抗体がヒトまたはヒト化抗体である、請求項41に記載の方法。
- 前記抗体がPD−L1に特異的である、請求項41または42に記載の方法。
- 前記抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS−936559およびアベルマブからなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがCA−170である、請求項40に記載の方法。
- 前記抗体がPD−1に特異的である、請求項41または42に記載の方法。
- 前記抗体が、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI−0680およびREGN2810からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがAMP−224である、請求項40に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、0.45〜1.37のIL−2 IUに対するIL−1β国際単位(IU)の比率、0.19〜0.39のIL−2 IUに対するIFN−γ IUの比率、0.53〜1.26のIL−2 IUに対するTNF−α IUの比率、1.16〜6.06のIL−2 IUに対するIL−6 IUの比率および0.15〜0.51のIL−2 IUに対するIL−8 IUの比率を含む、請求項34〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、少なくとも1IUのIL−1β、IL−2、IL−6、IL−8およびTNF−αのそれぞれを含む、請求項34〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初代細胞由来生物製剤が、22〜657国際単位(IU)または220〜6,700pcgのIL−1β、29〜478IUまたは1730〜28,100pcgのIL−2、10〜185IUまたは560〜10,900pcgのIFN−γ、29〜600IUまたは580〜12,000pcgのTNF−α、34〜2,895IUまたは260〜22,100pcgのIL−6および5〜244IUまたは4,610〜243,600のIL−8を含む、請求項34〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初代細胞由来生物製剤がGM−CSFおよびG−CSFをさらに含む、請求項34〜51のいずれか一項に記載の方法。
- a)PD−L1閾値レベルを下回る第1のPD−L1レベルを発現する癌を有する対象にIL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、TNF−αおよびIFN−γを含む初代細胞由来生物製剤を投与すること;および
b)前記初代細胞由来生物製剤の投与後に前記対象からの腫瘍試料中の第2のPD−L1レベルを決定すること、
ここで、前記PD−L1閾値レベルを上回る第2のPD−L1レベルが、前記対象が前記PD−L1またはPD−1のアンタゴニストに対して反応性であることを示す、
ことを含む、対象が、PD−L1またはPD−1のアンタゴニストに反応性である可能性を評価する方法。 - 決定することが、前記第2のPD−L1レベルを検出するためのアッセイを行うことを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記アッセイが、インサイチューハイブリッド形成、RT−qPCR、マイクロアレイ分析、マルチプレックスRNA発現分析、RNA−seq、免疫組織化学アッセイ、フローサイトメトリー、マルチプレックスタンパク質アッセイおよびウェスタンブロットアッセイからなる群から選択される、請求項54に記載の方法。
- 前記第2のPD−L1レベルが、前記腫瘍試料中の細胞膜におけるPD−L1レベルである、請求項53〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 決定することが、免疫組織化学アッセイを行うことを含み、前記PD−L1閾値レベルが、前記腫瘍試料中の生存能力のある腫瘍細胞の少なくとも49%の部分的または完全な細胞膜染色である、請求項56に記載の方法。
- 前記癌が、メラノーマ、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)など)、腎臓細胞癌(RCC)、前立腺癌、卵巣癌、結直腸癌(CRC)、腎臓癌、胃癌、乳癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、血液悪性腫瘍(例えば急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫)、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部の扁平上皮癌(SCCHNとも呼ばれるH&NSCC)、尿生殖器癌、進行皮膚扁平上皮癌、肝臓転移、中皮腫、胃食道癌、メルケル細胞癌および尿路上皮癌からなる群から選択される、請求項1〜57のいずれか一項に記載の方法。
- a)癌を有する対象に、有効量の、IL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、TNF−αおよびIFN−γを含む初代細胞由来生物製剤を投与すること;および
b)有効量の細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4)のアンタゴニストを前記対象に投与すること、
ここで、前記初代細胞由来生物製剤の投与および前記アンタゴニストの投与が、前記対象の異なる位置でおよび/または異なる時間に行われる、
を含む、対象において癌を処置する方法。 - 前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与が、前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に行われる、請求項59に記載の方法。
- 前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与が前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に行われ、前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回のさらなる投与が前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与の後に行われる、請求項60に記載の方法。
- 前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与が、前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の前に行われる、請求項61に記載の方法。
- 前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与が、前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の前に行われ、前記アンタゴニストの少なくとも1回のさらなる投与が前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の後に行われる、請求項62に記載の方法。
- 前記初代細胞由来生物製剤が皮下または外リンパ投与され、前記アンタゴニストが静脈内投与される、請求項59〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初代細胞由来生物製剤が1日1回、最長10日間投与され、前記アンタゴニストが3〜12週間ごとに1回投与される、請求項59〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である、請求項59〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが抗体である、請求項66に記載の方法。
- 前記抗体がヒトまたはヒト化抗体である、請求項67に記載の方法。
- 前記抗体がイピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記対象が、前記初代細胞由来生物製剤の投与前に前記アンタゴニストでの処置に反応しない、請求項69〜69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の腫瘍中のCTLA−4レベルが前記初代細胞由来生物製剤の投与後に上昇する、請求項59〜70のいずれか一項に記載の方法。
- a)癌を有する対象に、有効量の、IL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、TNF−αおよびIFN−γを含む初代細胞由来生物製剤を投与すること;および
b)有効量の細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4)のアンタゴニストを前記対象に投与すること、
ここで、前記アンタゴニストがイピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、
を含む、対象において癌を処置する方法。 - 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、0.45〜1.37のIL−2 IUに対するIL−1β国際単位(IU)の比率、0.19〜0.39のIL−2 IUに対するIFN−γ IUの比率、0.53〜1.26のIL−2 IUに対するTNF−α IUの比率、1.16〜6.06のIL−2 IUに対するIL−6 IUの比率および0.15〜0.51のIL−2 IUに対するIL−8 IUの比率を含む、請求項59〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、少なくとも1IUのIL−1β、IL−2、IL−6、IL−8およびTNF−αのそれぞれを含む、請求項59〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、22〜657国際単位(IU)または220〜6,700pcgのIL−1β、29〜478IUまたは1730〜28,100pcgのIL−2、10〜185IUまたは560〜10,900pcgのIFN−γ、29〜600IUまたは580〜12,000pcgのTNF−α、34〜2,895IUまたは260〜22,100pcgのIL−6および5〜244IUまたは4,610〜243,600のIL−8を含む、請求項59〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初代細胞由来生物製剤が、GM−CSFおよびG−CSFをさらに含む、請求項59〜の75いずれか一項に記載の方法。
- アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質および免疫調整剤からなる群から選択される化学阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項59〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルキル化剤がシクロホスファミドである、請求項77に記載の方法。
- インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるNSAIDを前記対象に投与することをさらに含む、請求項59〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NSAIDがインドメタシンである、請求項79に記載の方法。
- 前記対象に亜鉛を投与することをさらに含む、請求項59〜80のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量のPD−1またはPD−L1アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項59〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1またはPD−L1アンタゴニストが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である、請求項82に記載の方法。
- 前記PD−1またはPD−L1アンタゴニストが、抗体である、請求項83に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒトまたはヒト化抗体である、請求項84に記載の方法。
- 前記PD−1またはPD−L1アンタゴニストが、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI−0680、REGN2810、AMP−224、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS−936559、アベルマブおよびCA−170からなる群から選択される、請求項83に記載の方法。
- a)癌を有し、IL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、TNF−αおよびIFN−γを含む初代細胞由来生物製剤が投与された対象から得た腫瘍試料中のCTLA−4レベルを決定すること;および
b)前記腫瘍試料中のCTLA−4レベルがCTLA−4閾値レベルよりも高い場合、有効量のCTLA−4のアンタゴニストを前記対象に投与すること、
を含む、処置に対する対象を選択する方法。 - 決定することが、前記CTLA−4レベルを検出するためにアッセイを行うことを含む、請求項87に記載の方法。
- 前記アッセイが、インサイチューハイブリッド形成、RT−qPCR、マイクロアレイ分析、マルチプレックスRNA発現分析、RNA−seq、免疫組織化学アッセイ、フローサイトメトリー、マルチプレックスタンパク質アッセイおよびウェスタンブロットアッセイからなる群から選択される、請求項88に記載の方法。
- 前記決定ステップの前に前記対象に前記初代細胞由来生物製剤を投与することをさらに含む、請求項87〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である、請求項87〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが抗体である、請求項91に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒトまたはヒト化抗体である、請求項92に記載の方法。
- 前記抗体が、イピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、請求項93に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、0.45〜1.37のIL−2 IUに対するIL−1β国際単位(IU)の比率、0.19〜0.39のIL−2 IUに対するIFN−γ IUの比率、0.53〜1.26のIL−2 IUに対するTNF−α IUの比率、1.16〜6.06のIL−2 IUに対するIL−6 IUの比率および0.15〜0.51のIL−2 IUに対するIL−8 IUの比率を含む、請求項87〜94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が少なくとも1IUのIL−1β、IL−2、IL−6、IL−8およびTNF−αのそれぞれを含む、請求項87〜95のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初代細胞由来生物製剤が、22〜657国際単位(IU)または220〜6,700pcgのIL−1β、29〜478IUまたは1730〜28,100pcgのIL−2、10〜185IUまたは560〜10,900pcgのIFN−γ、29〜600IUまたは580〜12,000pcgのTNF−α、34〜2,895IUまたは260〜22,100pcgのIL−6および5〜244IUまたは4,610〜243,600のIL−8を含む、請求項87〜96のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初代細胞由来生物製剤がGM−CSFおよびG−CSFをさらに含む、請求項87〜97のいずれか一項に記載の方法。
- a)CTLA−4閾値レベルを下回る第1のCTLA−4レベルを発現する癌を有する対象に、IL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、TNF−αおよびIFN−γを含む初代細胞由来生物製剤を投与すること;および
b)前記初代細胞由来生物製剤の投与後に前記対象からの腫瘍試料中の第2のCTLA−4レベルを決定すること、
ここで、前記CTLA−4閾値レベルを上回る第2のCTLA−4レベルが、前記対象が前記CTLA−4のアンタゴニストに対して反応性であることを示す、
を含む、対象がCTLA−4のアンタゴニストに対して反応性である可能性を評価する方法。 - 決定することが、前記第2のCTLA−4レベルを検出するためにアッセイを行うことを含む、請求項99に記載の方法。
- 前記アッセイが、インサイチューハイブリッド形成、RT−qPCR、マイクロアレイ分析、マルチプレックスRNA発現分析、RNA−seq、免疫組織化学アッセイ、フローサイトメトリー、マルチプレックスタンパク質アッセイおよびウェスタンブロットアッセイからなる群から選択される、請求項100に記載の方法。
- 前記癌が、メラノーマ、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)など)、腎臓細胞癌(RCC)、前立腺癌、卵巣癌、結直腸癌(CRC)、腎臓癌、胃癌、乳癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、血液悪性腫瘍(例えば急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫)、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部の扁平上皮癌、尿生殖器癌、進行皮膚扁平上皮癌、肝臓転移、中皮腫、胃食道癌、メルケル細胞癌および尿路上皮癌からなる群から選択される、請求項59〜101のいずれか一項に記載の方法。
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