JP2023116576A - 癌を処置するための複数のサイトカイン成分を含有する生物製剤との、pd-1/pd-l1阻害剤および/またはctla-4阻害剤の使用 - Google Patents

癌を処置するための複数のサイトカイン成分を含有する生物製剤との、pd-1/pd-l1阻害剤および/またはctla-4阻害剤の使用 Download PDF

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Abstract

【課題】本発明の課題は、例えば、癌を有する対象に、プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)またはプログラム細胞死1(PD-1)のアンタゴニストと組み合わせて、および/または細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)のアンタゴニストと組み合わせて複数のサイトカイン成分を伴う初代細胞由来生物製剤を投与することにより、癌を処置するための方法を提供することにある。【解決手段】本発明の解決手段は、上記方法に関し、また他の態様は、PD-L1またはPD-1のアンタゴニストおよび/またはCTLA-4のアンタゴニストでの処置のための対象を特定するか、または対象がPD-L1またはPD-1のアンタゴニストおよび/またはCTLA-4のアンタゴニストに反応性である可能性を評価する方法に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、35U.S.C.§119(e)のもと、その全体において参照により内容が本明細書中に組み込まれる2016年8月19日提出の米国仮特許出願第62/377,051号明細書の優先権を主張する。
PD-1およびPD-L1阻害剤は、癌の様々な形態を処置するために使用されるチェックポイント阻害剤である。残念ながら、PD-1/PD-L1阻害剤の有効性と相関し、そのために必要とさえされ得る重要なパラメーターの1つであり得る腫瘍微小環境中のPD-L1発現は、腫瘍タイプにより、および個々の患者間で変動する(例えばTaubeら、Clin Cancer Res;20(19):5064-74(2014)およびSunshineおよびTaube,Current Opinion in Pharmacology,23:32-38(2015)を参照)。CTLA-4阻害剤は、様々な癌の形態を処置するために開発されているチェックポイント阻害剤でもある。CTLA-4発現は、CTLA-4阻害剤の有効性と相関することも示されている。結果として、PD-1/PD-L1および/またはCTLA-4阻害剤での処置から恩恵を受ける患者の割合を増加させるか、またはこのような阻害剤に対する反応の大きさを向上させることが依然として必要とされている。
本開示の態様は、癌の処置のためなど、プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)、プログラム細胞死1(PD-1)および/または細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)のアンタゴニストの治療的有効性を促進するために初代細胞由来生物製剤を利用する方法および組成物に関する。本明細書中に記載のように、驚くべきことに、癌患者のリンパ節へのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む初代細胞由来生物製剤の遠位投与の結果、腫瘍内でPD-L1およびCTLA-4の強力な局所的上方制御が起こることが分かった。腫瘍細胞上、浸潤性免疫細胞上および腫瘍微小環境中のPD-L1発現は、PD-1/PD-L1アンタゴニスト有効性と強く相関し、そのために必要とされ得る(例えばTaubeら、Clin Cancer Res;20(19):5064-74(2014);SunshineおよびTaube,Current Opinion in Pharmacology,23:32-38(2015);Garonら、N Engl J Med,372:2018-2028(2015);Schmidら、European Cancer Congress,Abstract Number 3017(2015);およびCarbogninら、PLoS ONE 10(6):e0130142.(2015)を参照)。CTLA-4発現上昇は、CTLA-4アンタゴニスト有効性の向上と相関することも示されている(例えばJamiesonら、Gene-expression profiling to predict responsiveness to immunotherapy. Cancer Gene Therapy(2017)24:134-140およびVan Allenら、Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma.Science(2015)350(6257):207-211を参照)。したがって、理論により縛られることを望むものではないが、本明細書中で示されるように、結果として腫瘍それ自身または腫瘍に浸潤する免疫細胞によるPD-L1の上方制御を引き起こす初代細胞由来生物製剤の投与は、例えばアンタゴニストに反応する患者数を増加させることによって、および/またはアンタゴニスト性の反応をより頑強にすることによって、PD-L1またはPD-1アンタゴニストの有効性を向上させることが予想される。同様に、再び理論により縛られることを望むものではないが、本明細書中で明らかにされるように、結果として腫瘍微小環境内(おそらく腫瘍に浸潤する免疫細胞上)でCTLA-4が上方制御される初代細胞由来生物製剤の投与は、例えば、アンタゴニストに反応する患者数を増加させることにより、および/またはアンタゴニスト性反応をより頑強にすることにより、CTLA-4アンタゴニストの有効性を向上させることが予想される。
いくつかの態様において、本開示は、対象(例えばヒト対象)において癌または前癌病変を処置する方法であって、(a)癌または前癌病変を有する対象に、有効量の、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γ(例えばヒトIL-1β、ヒトIL-2、ヒトIL-6、ヒトIL-8、ヒトTNF-αおよびヒトIFN-γ)を含む初代細胞由来生物製剤を投与することと;(b)対象に有効量のプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)またはプログラム細胞死1(PD-1)のアンタゴニスト投与することと、を含み、初代細胞由来生物製剤の投与およびアンタゴニストの投与が、対象の異なる位置で、および/または異なる時間に行われる、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与は、アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に行われる。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与は、アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に行われ、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回のさらなる投与は、アンタゴニストの少なくとも1回の投与の後に行われる。いくつかの実施形態において、アンタゴニストの少なくとも1回の投与は、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の前に行われる。いくつかの実施形態において、アンタゴニストの少なくとも1回の投与は、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の前に行われ、アンタゴニストの少なくとも1回のさらなる投与は、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の後に行われる。
いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は皮下または外リンパ投与され、アンタゴニストは静脈内または経口投与される。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、1日1回、10日間投与され、PD-L1またはPD-1のアンタゴニストは2~4週間ごとに1回投与される。
いくつかの実施形態において、アンタゴニストはアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニストは抗体である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトまたはヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、抗体はPD-L1に特異的である。いくつかの実施形態において、抗体はアテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS-936559およびアベルマブからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、アンタゴニストはCA-170である。いくつかの実施形態において、抗体はPD-1に特異的である。いくつかの実施形態において、抗体は、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI-0680およびREGN2810からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、アンタゴニストはAMP-224である。
いくつかの実施形態において、前記対象は、初代細胞由来生物製剤の投与前には、アンタゴニストでの処置に対して反応性がない。いくつかの実施形態において、対象の腫瘍中のPD-L1レベルが初代細胞由来生物製剤の投与後に上昇する。
いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、0.45~1.37のIL-2 IUに対するIL-1β国際単位(IU)の比率、0.19~0.39のIL-2 IUに対するIFN-γ IUの比率、0.53~1.26のIL-2 IUに対するTNF-α IUの比率、1.16~6.06のIL-2 IUに対するIL-6 IUの比率および0.15~0.51のIL-2 IUに対するIL-8 IUの比率を含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、少なくとも1IUのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれおよびIFN-γを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、少なくとも2IUのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれおよびIFN-γを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、少なくとも3IUのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれおよびIFN-γを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、22~657国際単位(IU)のIL-1β、29~478IUのIL-2、10~185IUのIFN-γ、29~600IUのTNF-α、34~2,895IUのIL-6および5~244IUのIL-8を含む。IU値は本明細書中に記載のように計算され得る。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、220~6,700pcgのIL-1β、1730~28,100pcgのIL-2、560~10,900pcgのIFN-γ、580~12,000pcgのTNF-α、260~22,100pcgのIL-6および4,610~243,600pcgのIL-8を含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤はGM-CSFおよびG-CSFをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質および免疫調整剤からなる群から選択される化学阻害剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、アルキル化剤はシクロホスファミドである。いくつかの実施形態において、本方法は、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるNSAIDを対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、NSAIDはインドメタシンである。本明細書中で提供される方法の何れかのいくつかの実施形態において、本方法は、対象に亜鉛を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、有効量の細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)アンタゴニストを対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは抗体(例えばヒトまたはヒト化抗体)である。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは、イピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される抗体である。
いくつかの実施形態において、癌は、メラノーマ、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)またはSCLCなど)、腎臓細胞癌(RCC)、前立腺癌、卵巣癌、結直腸癌(CRC)、腎臓癌、胃癌、乳癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、血液悪性腫瘍(例えば急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫)、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部の扁平上皮癌(SCCHNとも呼ばれるH&NSCC)、尿生殖器癌、進行皮膚扁平上皮癌、肝臓転移、中皮腫、胃食道癌、メルケル細胞癌および尿路上皮癌からなる群から選択される。
他の態様において、本開示は、対象(例えばヒト対象)において癌または前癌病変を処置する方法であって、(a)癌または前癌病変を有する対象に、有効量の、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γ(例えばヒトIL-1β、ヒトIL-2、ヒトIL-6、ヒトIL-8、ヒトTNF-αおよびヒトIFN-γ)を含む初代細胞由来生物製剤を投与することと;(b)対象に有効量のプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)またはプログラム細胞死1(PD-1)のアンタゴニストを投与することと、を含み、アンタゴニストが、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI-0680、REGN2810、AMP-224、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS-936559、アベルマブおよびCA-170からなる群から選択される、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、0.45~1.37のIL-2国際単位(IU)に対するIL-1β IUの比率、0.19~0.39のIL-2 IUに対するIFN-γ IUの比率、0.53~1.26のIL-2 IUに対するTNF-α IUの比率、1.16~6.06のIL-2 IUに対するIL-6 IUの比率および0.15~0.51のIL-2 IUに対するIL-8 IUの比率を含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、少なくとも1IUのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれおよびIFN-γを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、少なくとも2IUのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれおよびIFN-γを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、少なくとも3IUのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれおよびIFN-γを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、22~657国際単位(IU)のIL-1β、29~478IUのIL-2、10~185IUのIFN-γ、29~600IUのTNF-α、34~2,895IUのIL-6および5~244IUのIL-8を含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、220~6,700pcgのIL-1β、1730~28,100pcgのIL-2、560~10,900pcgのIFN-γ、580~12,000pcgのTNF-α、260~22,100pcgのIL-6および4,610~243,600pcgのIL-8を含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤はGM-CSFおよびG-CSFをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質および免疫調整剤からなる群から選択される化学阻害剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、アルキル化剤はシクロホスファミドである。いくつかの実施形態において、本方法は、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるNSAIDを対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、NSAIDはインドメタシンである。本明細書中で提供される方法の何れかのいくつかの実施形態において、本方法は、対象に亜鉛を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、有効量の細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)アンタゴニストを対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは、抗体(例えばヒトまたはヒト化抗体)である。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは、イピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される抗体である。
いくつかの実施形態において、癌は、メラノーマ、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)または小細胞肺癌(SCLC)など)、腎臓細胞癌(RCC)、前立腺癌、卵巣癌、結直腸癌(CRC)、腎臓癌、胃癌、乳癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、血液悪性腫瘍(例えば急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫)、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部の扁平上皮癌(SCCHNとも呼ばれるH&NSCC)、尿生殖器癌、進行皮膚扁平上皮癌、肝臓転移、中皮腫、胃食道癌、メルケル細胞癌および尿路上皮癌からなる群から選択される。
また他の態様において、本開示は、処置に対する対象(例えばヒト対象)を選択する方法であって、(a)癌または前癌病変を有し、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γ(例えばヒトIL-1β、ヒトIL-2、ヒトIL-6、ヒトIL-8、ヒトTNF-αおよびヒトIFN-γ)を含む初代細胞由来生物製剤が投与された対象から得られた腫瘍試料中のPD-L1レベルを決定することと;(b)腫瘍試料中のPD-L1レベルがPD-L1閾値レベルより高い場合、有効量のPD-L1またはPD-1のアンタゴニストを対象に投与することと、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、決定することは、PD-L1レベルを検出するためにアッセイを行うことを含む。いくつかの実施形態において、本アッセイは、インサイチューハイブリッド形成、RT-qPCR、マイクロアレイ分析、マルチプレックスRNA発現分析、RNA-seq、免疫組織化学アッセイ、フローサイトメトリー、マルチプレックスタンパク質アッセイおよびウェスタンブロットアッセイからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍試料中のPD-L1レベルは、腫瘍試料中の細胞膜(例えば腫瘍細胞膜、免疫浸潤細胞膜および/または間質細胞膜)におけるPD-L1レベルである。いくつかの実施形態において、決定することは、免疫組織化学アッセイを行うことを含み、PD-L1閾値レベルは、腫瘍試料中の生存能力のある腫瘍細胞の49%における部分的または完全な細胞膜染色である。いくつかの実施形態において、本方法は、投与ステップ前に初代細胞由来生物製剤を対象に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、アンタゴニストは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニストは抗体である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトまたはヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、抗体はPD-L1に特異的である。いくつかの実施形態において、抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS-936559およびアベルマブからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、アンタゴニストはCA-170である。いくつかの実施形態において、抗体はPD-1に特異的である。いくつかの実施形態において、抗体は、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI-0680およびREGN2810からなる群から選択される。いくつかの実施形態において,アンタゴニストはAMP-224である。
いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、0.45~1.37のIL-2 IUに対するIL-1β国際単位(IU)の比率、0.19~0.39のIL-2 IUに対するIFN-γ IUの比率、0.53~1.26のIL-2 IUに対するTNF-α IUの比率、1.16~6.06のIL-2 IUに対するIL-6 IUの比率および0.15~0.51のIL-2 IUに対するIL-8 IUの比率を含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、少なくとも1IUのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれおよびIFN-γを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、少なくとも2IUのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれおよびIFN-γを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、少なくとも3IUのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれおよびIFN-γを含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、22~657国際単位(IU)のIL-1β、29~478IUのIL-2、10~185IUのIFN-γ、29~600IUのTNF-α、34~2,895IUのIL-6および5~244IUのIL-8を含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、220~6,700pcgのIL-1β、1730~28,100pcgのIL-2、560~10,900pcgのIFN-γ、580~12,000pcgのTNF-α、260~22,100pcgのIL-6および4,610~243,600pcgのIL-8を含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤はGM-CSFおよびG-CSFをさらに含む。
いくつかの実施形態において、癌は、メラノーマ、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)およびSCLCなど)、腎臓細胞癌(RCC)、前立腺癌、卵巣癌、結直腸癌(CRC)、腎臓癌、胃癌、乳癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、血液悪性腫瘍(例えば急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫)、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部の扁平上皮癌(SCCHNとも呼ばれるH&NSCC)、尿生殖器癌、進行皮膚扁平上皮癌、肝臓転移、中皮腫、胃食道癌、メルケル細胞癌および尿路上皮癌からなる群から選択される。
他の態様において、本開示は、対象(例えばヒト対象)がPD-L1またはPD-1のアンタゴニストに反応性である可能性を評価する方法であって、(a)PD-L1閾値レベルを下回る第1のPD-L1レベルを発現する癌または前癌病変を有する対象に、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γ(例えばヒトIL-1β、ヒトIL-2、ヒトIL-6、ヒトIL-8、ヒトTNF-αおよびヒトIFN-γ)を含む初代細胞由来生物製剤を投与することと;(b)初代細胞由来生物製剤の投与後に対象からの腫瘍試料中の第2のPD-L1レベルを決定することと、を含み、PD-L1閾値レベルを上回る第2のPD-L1レベルが、対象がPD-L1またはPD-1のアンタゴニストに対して反応性であることを示す、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、決定することは、第2のPD-L1レベルを検出するためにアッセイを行うことを含む。いくつかの実施形態において、アッセイは、インサイチューハイブリッド形成、RT-qPCR、マイクロアレイ分析、マルチプレックスRNA発現分析、RNA-seq、免疫組織化学アッセイ、フローサイトメトリー、マルチプレックスタンパク質アッセイおよびウェスタンブロットアッセイからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、第2のPD-L1レベルは、腫瘍試料中の細胞膜(例えば腫瘍細胞膜、免疫浸潤細胞膜および/または間質細胞膜)におけるPD-L1レベルである。いくつかの実施形態において、決定することは、免疫組織化学アッセイを行うことを含み、PD-L1閾値レベルは、腫瘍試料中の生存能力のある腫瘍細胞の少なくとも49%の部分的または完全な細胞膜染色である。
いくつかの実施形態において、癌は、メラノーマ、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)またはSCLCなど)、腎臓細胞癌(RCC)、前立腺癌、卵巣癌、結直腸癌(CRC)、腎臓癌、胃癌、乳癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、血液悪性腫瘍(例えば急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫)、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部の扁平上皮癌(SCCHNとも呼ばれるH&NSCC)、尿生殖器癌、進行皮膚扁平上皮癌、肝臓転移、中皮腫、胃食道癌、メルケル細胞癌および尿路上皮癌からなる群から選択される。
また他の態様において、本開示は、対象(例えばヒト対象)において癌を処置する方法であって、癌を有する対象に、有効量の、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γ(例えばヒトIL-1β、ヒトIL-2、ヒトIL-6、ヒトIL-8、ヒトTNF-αおよびヒトIFN-γ)を含む初代細胞由来生物製剤を投与することと;有効量の細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)のアンタゴニストを対象に投与することと、を含み、初代細胞由来生物製剤の投与およびアンタゴニストの投与が、対象の異なる位置で、および/または異なる時間に行われる、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与は、アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に行われる。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与は、アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に行われ、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回のさらなる投与は、アンタゴニストの少なくとも1回の投与の後に行われる。いくつかの実施形態において、アンタゴニストの少なくとも1回の投与は、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の前に行われる。いくつかの実施形態において、アンタゴニストの少なくとも1回の投与は、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の前に行われ、アンタゴニストの少なくとも1回のさらなる投与は、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の後に行われる。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は皮下または外リンパ投与され、アンタゴニストは静脈内投与される。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、1日1回、最長10日間投与され、アンタゴニストは3~12週間ごとに1回投与される。
いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニストは抗体である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトまたはヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、抗体はイピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、対象は、初代細胞由来生物製剤の投与前に、アンタゴニストでの処置に反応しない。いくつかの実施形態において、対象の腫瘍におけるCTLA-4レベルが初代細胞由来生物製剤の投与後に上昇する。
いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、0.45~1.37のIL-2 IUに対するIL-1β国際単位(IU)の比率、0.19~0.39のIL-2 IUに対するIFN-γ IUの比率、0.53~1.26のIL-2 IUに対するTNF-α IUの比率、1.16~6.06のIL-2 IUに対するIL-6 IUの比率および0.15~0.51のIL-2 IUに対するIL-8 IUの比率を含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、少なくとも1IUのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、22~657国際単位(IU)または220~6,700pcgのIL-1β、29~478IUまたは1730~28,100pcgのIL-2、10~185IUまたは560~10,900pcgのIFN-γ、29~600IUまたは580~12,000pcgのTNF-α、34~2,895IUまたは260~22,100pcgのIL-6および5~244IUまたは4,610~243,600のIL-8を含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤はGM-CSFおよびG-CSFをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質および免疫調整剤からなる群から選択される化学阻害剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、アルキル化剤はシクロホスファミドである。いくつかの実施形態において、本方法は、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるNSAIDを対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、NSAIDはインドメタシンである。いくつかの実施形態において、本方法は、対象に亜鉛を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、有効量のPD-1またはPD-L1アンタゴニストを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、PD-1またはPD-L1アンタゴニストは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である。いくつかの実施形態において、PD-1またはPD-L1アンタゴニストは抗体である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトまたはヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、PD-1またはPD-L1アンタゴニストは、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI-0680、REGN2810、AMP-224、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS-936559、アベルマブおよびCA-170からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、癌は、メラノーマ、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)またはSCLCなど)、腎臓細胞癌(RCC)、前立腺癌、卵巣癌、結直腸癌(CRC)、腎臓癌、胃癌、乳癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、血液悪性腫瘍(例えば急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫)、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部の扁平上皮癌、尿生殖器癌、進行皮膚扁平上皮癌、肝臓転移、中皮腫、胃食道癌、メルケル細胞癌および尿路上皮癌からなる群から選択される。
別の態様において、本開示は、対象(例えばヒト対象)において癌を処置する方法であって、癌を有する対象にIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γ(例えばヒトIL-1β、ヒトIL-2、ヒトIL-6、ヒトIL-8、ヒトTNF-αおよびヒトIFN-γ)を含む有効量の初代細胞由来生物製剤を投与することと;有効量のCTLA-4のアンタゴニストを対象に投与することとを含み、アンタゴニストがイピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、0.45~1.37のIL-2 IUに対するIL-1β国際単位(IU)の比率、0.19~0.39のIL-2 IUに対するIFN-γ IUの比率、0.53~1.26のIL-2 IUに対するTNF-α IUの比率、1.16~6.06のIL-2 IUに対するIL-6 IUの比率および0.15~0.51のIL-2 IUに対するIL-8 IUの比率を含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、少なくとも1IUのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、22~657国際単位(IU)または220~6,700pcgのIL-1β、29~478IUまたは1730~28,100pcgのIL-2、10~185IUまたは560~10,900pcgのIFN-γ、29~600IUまたは580~12,000pcgのTNF-α、34~2,895IUまたは260~22,100pcgのIL-6および5~244IUまたは4,610~243,600のIL-8を含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤はGM-CSFおよびG-CSFをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質および免疫調整剤からなる群から選択される化学阻害剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、アルキル化剤はシクロホスファミドである。いくつかの実施形態において、本方法は、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるNSAIDを対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、NSAIDはインドメタシンである。いくつかの実施形態において、本方法は対象に亜鉛を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、有効量のPD-1またはPD-L1アンタゴニストを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、PD-1またはPD-L1アンタゴニストは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である。いくつかの実施形態において、PD-1またはPD-L1アンタゴニストは抗体である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトまたはヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、PD-1またはPD-L1アンタゴニストは、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI-0680、REGN2810、AMP-224、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS-936559、アベルマブおよびCA-170からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、癌は、メラノーマ、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)またはSCLCなど)、腎臓細胞癌(RCC)、前立腺癌、卵巣癌、結直腸癌(CRC)、腎臓癌、胃癌、乳癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、血液悪性腫瘍(例えば急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫)、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部の扁平上皮癌、尿生殖器癌、進行皮膚扁平上皮癌、肝臓転移、中皮腫、胃食道癌、メルケル細胞癌および尿路上皮癌からなる群から選択される。
また他の態様において、本開示は、処置に対する対象(例えばヒト対象)を選択する方法であって、癌を有し、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γ(例えばヒトIL-1β、ヒトIL-2、ヒトIL-6、ヒトIL-8、ヒトTNF-αおよびヒトIFN-γ)を含む初代細胞由来生物製剤が投与された対象から得られた腫瘍試料中のCTLA-4レベルを決定することと;腫瘍試料中のCTLA-4レベルがCTLA-4閾値レベルよりも高い場合、有効量のCTLA-4のアンタゴニストを対象に投与することと、を含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、決定することは、CTLA-4レベルを検出するためにアッセイを行うことを含む。いくつかの実施形態において、アッセイは、インサイチューハイブリッド形成、RT-qPCR、マイクロアレイ分析、マルチプレックスRNA発現分析、RNA-seq、免疫組織化学アッセイ、フローサイトメトリー、マルチプレックスタンパク質アッセイおよびウェスタンブロットアッセイからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本方法は、決定ステップ前に初代細胞由来生物製剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、アンタゴニストはアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニストは抗体である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトまたはヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、抗体はイピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、0.45~1.37のIL-2国際単位(IU)に対するIL-1β IUの比率、0.19~0.39のIL-2 IUに対するIFN-γ IUの比率、0.53~1.26のIL-2 IUに対するTNF-α IUの比率、1.16~6.06のIL-2 IUに対するIL-6 IUの比率および0.15~0.51のIL-2 IUに対するIL-8 IUの比率を含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量は、少なくとも1IUのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれを含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、22~657国際単位(IU)または220~6,700pcgのIL-1β、29~478IUまたは1730~28,100pcgのIL-2、10~185IUまたは560~10,900pcgのIFN-γ、29~600IUまたは580~12,000pcgのTNF-α、34~2,895IUまたは260~22,100pcgのIL-6および5~244IUまたは4,610~243,600のIL-8を含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤はGM-CSFおよびG-CSFをさらに含む。
いくつかの実施形態において、癌は、メラノーマ、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)またはSCLCなど)、腎臓細胞癌(RCC)、前立腺癌、卵巣癌、結直腸癌(CRC)、腎臓癌、胃癌、乳癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、血液悪性腫瘍(例えば急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫)、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部の扁平上皮癌、尿生殖器癌、進行皮膚扁平上皮癌、肝臓転移、中皮腫、胃食道癌、メルケル細胞癌および尿路上皮癌からなる群から選択される。
他の態様において、対象(例えばヒト対象)がCTLA-4のアンタゴニストに対して反応性である可能性を評価する方法であって、CTLA-4閾値レベルを下回る第1のCTLA-4レベルを発現する癌を有する対象にIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γ(例えばヒトIL-1β、ヒトIL-2、ヒトIL-6、ヒトIL-8、ヒトTNF-αおよびヒトIFN-γ)を含む初代細胞由来生物製剤を投与することと;初代細胞由来生物製剤の投与後に対象からの腫瘍試料中の第2のCTLA-4レベルを決定することと、を含み、CTLA-4閾値レベルを上回る第2のCTLA-4レベルが、対象がCTLA-4のアンタゴニストに対して反応性であることを示す方法である。いくつかの実施形態において、決定することは、第2のCTLA-4レベルを検出するためにアッセイを行うことを含む。いくつかの実施形態において、アッセイは、インサイチューハイブリッド形成、RT-qPCR、マイクロアレイ分析、マルチプレックスRNA発現分析、RNA-seq、免疫組織化学アッセイ、フローサイトメトリー、マルチプレックスタンパク質アッセイおよびウェスタンブロットアッセイからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、癌は、メラノーマ、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)またはSCLCなど)、腎臓細胞癌(RCC)、前立腺癌、卵巣癌、結直腸癌(CRC)、腎臓癌、胃癌、乳癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、血液悪性腫瘍(例えば急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫)、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部の扁平上皮癌、尿生殖器癌、進行皮膚扁平上皮癌、肝臓転移、中皮腫、胃食道癌、メルケル細胞癌および尿路上皮癌からなる群から選択される。
上記で提供される方法の何れかのいくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、本明細書中に記載のようなサイトカイン(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)の組み合わせで置き換えられ得、これらは、一緒に(サイトカイン混合物など)または別個に投与され得る。
次の図面は、本明細書の一部を形成し、本開示のある一定の態様をさらに明らかにするために含まれ、本明細書中で与えられる具体的な実施形態の詳細の記載と組み合わせてこれらの図面の1つ以上を参照することによって、より良好に理解され得る。
図1は、実施例1に記載の初代細胞由来生物製剤治療計画での処置前(生検)および初代細胞由来生物製剤治療計画での処置後(切除)の患者からの腫瘍切片の一連の写真である。CD68、CD8、CD4、CD8/FOXP3およびCD4/FOXP3を含むリンパ球バイオマーカーに対する抗体で腫瘍切片を染色する。図1は、切除試料中により多くの染色があることを示しており、このことから、処置後の腫瘍へのCD4およびCD8T細胞の両方のリンパ球浸潤が示唆される。 図2は、実施例1に記載の初代細胞由来生物製剤治療計画(手術前)で処置した7名の患者の処置後のPD-L1発現の平均膜強度の差異を示すグラフである。各バーは1名の患者を示す。Y軸は、初代細胞由来生物製剤での処置前後の平均PD-L1膜強度の変化を示す。図2は、4名の患者において初代細胞由来生物製剤での処置後にPD-L1の発現が増加したことを示す。 図3は、実施例1に記載の初代細胞由来生物製剤治療計画(手術前)で処置した7名の患者の処置後のCTLA-4のmRNA発現レベルの変化を示すグラフである。各バーは1名の患者を示す。Y軸は、初代細胞由来生物製剤での処置前後のCTLA-4mRNA発現レベルの変化を示す。図3は、5名の患者において初代細胞由来生物製剤での処置後にCTLA-4発現が増加したことを示す。
本開示は、PD-1/PD-L1アンタゴニストおよび/またはCTLA-4アンタゴニストに対する治療反応を誘導および/または促進するために、PD-1/PD-L1アンタゴニストおよび/またはCTLA-4アンタゴニストでの処置に対して対象を反応性にするために、またはPD-1/PD-L1アンタゴニストおよび/またはCTLA-4アンタゴニストでの処置に対する対象を選択するために、初代細胞由来生物製剤を利用する組成物および方法に関する。
初代細胞由来生物製剤
いくつかの態様において、本開示は、例えば本明細書中に記載のような方法または組成物における、初代細胞由来生物製剤の使用に関する。本明細書中で使用される場合、「初代細胞由来生物製剤」という用語は、初代細胞、例えばマイトジェンおよび4-アミノキノロン(aminoquinolone)抗生物質で刺激されたヒト単核細胞由来であるかまたはそこから得られる、複数のサイトカイン成分、好ましくは非組み換えサイトカインを含む生物製剤組成物である。代表的な初代細胞由来生物製剤はIRX-2である(例えば、それぞれがそれらの全体において参照により本明細書中で組み込まれる、表1におけるIRX-2の代表的なバッチおよび米国特許第8,470,562号明細書に記載のようなIRX-2を記載する、Eganら(2007)J Immunother 30(6):624-633を参照)。IRX-2は、精製ヒト白血球細胞(単核細胞)をフィトヘマグルチニン(PHA)およびシプロフロキサシンで刺激することにより産生される初代細胞由来生物製剤である。IRX-2は、サイトカイン:ヒトIL-1β、ヒトIL-2、ヒトIL-6、ヒトIL-8、ヒトTNF-αおよびヒトIFN-γを含み、これらは生物製剤の殆どの活性成分ならびにヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFであると考えられる。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、インターロイキン-1ベータ(IL-1β)、インターロイキン-2(IL-2)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-8(IL-8)、腫瘍壊死因子-アルファ(TNF-α)およびインターフェロン-ガンマ(IFN-γ)を含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、ヒトIL-1β、ヒトIL-2、ヒトIL-6、ヒトIL-8、ヒトTNF-αおよびヒトIFN-γを含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)および顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)をさらに含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、ヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含む。
いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、例えばPD-L1および/またはCTLA-4発現を上昇させるのに有効な量で対象に送達される。いくつかの実施形態において、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、初代細胞由来生物製剤中に存在するサイトカインのうち1つ以上の国際単位(IU)またはIU/ミリリットル(IU/mL)を使用して定められる。各サイトカインに対するIUおよびIU/mLは、National Institute of Biological Standards and Controls(NIBSC)により確立され、コードが割り当てられるが、それを以下の表で提供する。各コードに関する情報は、NIBSCウェブサイト(nibsc.org)を参照することにより入手し得る。IUおよびIU/mLは、下記表で提供される適切なR&D Systems検査キットを使用してピコグラム(pcg)またはpcg/ミリリットル(pcg/mL)でのサイトカイン単位を測定することにより決定され得、これらは、下記表で提供される変換係数を用いてそれぞれIUまたはIU/mLに変換され、これらはR&D Systems検査キットマニュアル由来の値である。
いくつかの実施形態において、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、少なくとも1IU(例えば少なくとも1IU、少なくとも2IUまたは少なくとも3IU)のIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれおよびIFN-γ、例えばヒトIL-1β、ヒトIL-2、ヒトIL-6、ヒトIL-8、ヒトTNF-αおよびヒトIFN-γを含有する。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤はGM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、少なくとも0.05IU(例えば少なくとも0.05IU、少なくとも0.1IUまたは少なくとも1IU)のGM-CSFおよび少なくとも1IU(例えば少なくとも1IU、少なくとも2IUまたは少なくとも3IU)のG-CSFを含有する。
いくつかの実施形態において、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、22~657IU(例えば30~147IU)のIL-1β、例えばヒトIL-1β;29~478IU(例えば67~156IU)のIL-2、例えばヒトIL-2;10~185IU(例えば13~53IU)のIFN-γ、例えばヒトIFN-γ;29~600IU(例えば36~150IU)のTNF-α、例えばヒトTNF-α;34~2,895IU(例えば89~524IU)のIL-6、例えばヒトIL-6;および5~244IU(例えば10~64IU)のIL-8、ヒトIL-8を含有する。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤はGM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、7~456IU(例えば7~84IU)のG-CSFおよび0.08~28IU(例えば2~6IU)のGM-CSFを含有する。
いくつかの実施形態において、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、22~657IU/mL(例えば30~147IU/mL)の範囲のIL-1β、例えばヒトIL-1βの濃度;29~478IU/mL(例えば67~156IU/mL)の濃度範囲のIL-2、例えばヒトIL-2の濃度;10~185IU/mL(例えば13~53IU/mL)の範囲のIFN-γ、例えばヒトIFN-γの濃度;29~600IU/mL(例えば36~150IU/mL)の範囲のTNF-α、例えばヒトTNF-αの濃度;34~2,895IU/mL(例えば89~524IU/mL)の範囲のIL-6、例えばヒトIL-6の濃度;および5~244IU/mL(例えば10~64IU/mL)の範囲のIL-8、例えばヒトIL-8の濃度を含有する。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、GM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、7~456IU/mL(例えば7~84IU/mL)の範囲のG-CSF濃度および0.08~28IU/mL(例えば2~6IU/mL)の範囲のGM-CSF濃度を含有する。
いくつかの実施形態において、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、初代細胞由来生物製剤中に存在するIL-2の量に対する各サイトカインの比率を含有する。いくつかの実施形態において、特定のサイトカインに対する比率の下限は、特定のサイトカインに対する最小IU値(例えば本明細書中に記載の最小IU値)をとり、IL-2に対する最小IU値(例えば本明細書中に記載の最小IU値)によりそれを除することにより計算され得る。いくつかの実施形態において、特定のサイトカインに対する比率の上限は、特定のサイトカインに対する最小IU値(例えば本明細書中に記載の最大IU値)をとり、IL-2に対する最大IU値(例えば本明細書中に記載の最大IU値)によりそれを除することにより計算され得る。いくつかの実施形態において、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、0.45~1.37(例えば0.45~0.94)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するIL-1β IU(例えばヒトIL-1β IU)の比率;0.19~0.39(例えば0.19~0.34)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するIFN-γ IU(例えばヒトIFN-γ IU)の比率;0.53~1.26(例えば0.53~0.96)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するTNF-α IU(例えばヒトTNF-α IU)の比率;1.16~6.06(例えば1.32~3.35)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するIL-6 IU(例えばヒトIL-6 IU)の比率;および0.15~0.51(例えば0.15~0.41)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するIL-8 IU(例えばヒトIL-8 IU)の比率を含有する。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、GM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、0.11~0.95(例えば0.11~0.54)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するG-CSF IU(例えばヒトG-CSF IU)の比率および0.002~0.06(例えば0.03~0.04)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するGM-CSF IU(例えばヒトGM-CSF IU)の比率を含有する。
いくつかの実施形態において、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、初代細胞由来生物製剤中に存在するサイトカインのうち1つ以上のpcgまたはpcg/mLを使用して定められる。いくつかの実施形態において、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、220~6,700pcg(例えば310~1,500pcg)のIL-1β、例えばヒトIL-1β;1730~28,100pcg(例えば3,960~9,200pcg)のIL-2、例えばヒトIL-2;560~10,900pcg(例えば750~3,100pcg)のIFN-γ、例えばヒトIFN-γ;580~12,000pcg(例えば720~3,000pcg)のTNF-α、例えばヒトTNF-α;260~22,100pcg(例えば680~4,000pcg)のIL-6、例えばヒトIL-6;および4,610~243,600pcg(例えば10,390~63,800pcg)のIL-8、例えばヒトIL-8を含有する。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤はGM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、60~3,800pcg(例えば60~700pcg)のG-CSFおよび10~3,500pcg(例えば250~800pcg)のGM-CSFを含有する。
いくつかの実施形態において、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、220~6,700pcg/mL(例えば310~1,500pcg/mL)の範囲であるIL-1β、例えばヒトIL-1βの濃度;1,730~28,100pcg/mL(例えば3,960~9,200pcg/mL)の範囲であるIL-2、例えばヒトIL-2の濃度;560~10,900pcg/mL(例えば750~3,100pcg/mL)の範囲であるIFN-γ、例えばヒトIFN-γの濃度;580~12,000pcg/mL(例えば720~3,000pcg/mL)の範囲であるTNF-α、例えばヒトTNF-αの濃度;260~22,100pcg/mL(例えば680~4,000pcg/mL)の範囲であるIL-6、例えばヒトIL-6の濃度;および4,610~243,600pcg/mL(例えば10,390~63,800pcg/mL)の範囲であるIL-8、例えばヒトIL-8の濃度を含有する。いくつかの実施形態において、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、300~1,400pcg/mLの範囲であるIL-1β、例えばヒトIL-1βの濃度;4,000~8,000pcg/mLの範囲であるIL-2、例えばヒトIL-2の濃度;1,000~3,800pcg/mLの範囲であるIFN-γ、例えばヒトIFN-γの濃度および1,000~4,300pcg/mLの範囲であるTNF-α、例えばヒトTNF-αの濃度を含有する。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、GM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、60~3,800pcg/mL(例えば60~700pcg/mL)の範囲のG-CSF濃度および10~3,500pcg/mL(例えば250~800pcg/mL)の範囲のGM-CSF濃度を含有する。
IRX-2などの初代細胞由来生物製剤を産生させる代表的な方法は、全て参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第8,470,562号明細書、同第5,632,983号明細書および同第5,698,194号明細書で開示される。例えば初代細胞由来生物製剤は、ヒトドナーから得られた単核細胞(MNC)を精製し、MNCを一晩温置し、MNCをマイトジェン(例えばPHAでの連続的または間欠的刺激)および4-アミノキノロン(aminoquinolone)抗生物質(例えばシプロフロキサシンでの連続的刺激)で刺激してサイトカインを産生させ、ろ過によってマイトジェンを除去し、ろ過によってサイトカインを浄化して、最初の初代細胞由来生物剤上清を得て、陰イオン交換クロマトグラフィーおよびウイルスろ過を使用してDNAおよび外来性物質から最初の初代細胞由来生物剤上清を分離して、それにより、例えばヒトIL-1β、ヒトIL-2、ヒトIL-6、ヒトIL-8、ヒトTNF-αおよびヒトIFN-γを含む初代細胞由来生物製剤を生成させることによって、調製され得る。
他の代表的な初代細胞由来生物製剤および初代細胞由来生物製剤を生成させる方法は、例えば参照により本明細書中で組み込まれる米国特許第6,896,879号明細書で開示される。
PD-L1またはPD-1のアンタゴニスト
いくつかの態様において、本開示は、プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)またはプログラム細胞死1(PD-1)のアンタゴニストおよび本明細書中に記載の組成物および方法でのそれらの使用に関する。
PD-1アンタゴニストは、本明細書中で使用される場合、例えばPD-1への結合によって、PD-1活性を阻害または阻止する薬剤である。PD-1アンタゴニストは、PD-1アンタゴニストに曝露されていない細胞または生物と比較して、細胞または生物におけるPD-1活性を、例えば5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または100%低下させ得る。PD-1は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する細胞表面受容体であり、T細胞、B細胞およびマクロファージ上で発現される。ヒトPD-1は、遺伝子PDCD1(Genbank Entrez ID 5133)によりコードされる。PD-1は、免疫チェックポイントとして機能し、例えば細胞死(アポトーシス)を開始させ、したがってCD8T細胞および他の免疫細胞の活性化、増殖および/または機能を阻害することによって、免疫反応を負の方向に制御する。PD-1に対するリガンドであるPD-L1は、いくつかの癌により高発現されることが分かっており、一部のPD-1アンタゴニストが癌の処置について開発中であるかまたは承認されている。
PD-1活性は、PD-1に選択的に結合し、その活性を阻止する抗体により妨害され得る。PD-1の活性は、PD-1に結合する抗体以外の分子によっても阻害または阻止され得る。このような分子は、タンパク質(融合タンパク質など)、低分子およびペプチド、例えばPD-1に結合するがPD-1を活性化しないPD-L1およびPD-L2のペプチド類似体を含む。PD-1をコードするDNAまたはmRNAを分解または阻害するために結合する薬剤は、PD-1アンタゴニストとしても作用し得る。例としては、抗PD-1 siRNAおよび抗PD-1アンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
代表的なPD-1アンタゴニストとしては、その開示全体が参照により本明細書中で組み込まれる、米国特許出願公開第20130280265号明細書、同第20130237580号明細書、同第20130230514号明細書、同第20130109843号明細書、同第20130108651号明細書、同第20130017199号明細書、同第20120251537号明細書および同第20110271358号明細書および欧州特許第EP2170959B1号明細書で開示されるものが挙げられる。他の代表的なPD-1アンタゴニストは、Curranら、PNAS,107、4275(2010);Topalianら、New Engl.J.Med.366,2443(2012);Brahmerら、New Engl.J.Med.366,2455(2012);Dolanら、Cancer Control 21,3(2014);およびSunshineら、Curr.Opin.in Pharmacol.23(2015)に記載されている。
代表的なPD-1アンタゴニストとしては、ニボルマブ(例えばOPDIVO(登録商標)、Bristol-Myers Squibbより)、PD-1に結合する完全ヒトIgG4モノクローナル抗体;ピジリズマブ(例えばCT-011、CureTechより)、PD-1に結合するヒト化IgG1モノクローナル抗体;ペムブロリズマブ(例えばKEYTRUDA(登録商標)、Merckより)、PD-1に結合するヒト化IgG4-カッパモノクローナル抗体;MEDI-0680(AstraZeneca/MedImmune)、PD-1に結合するモノクローナル抗体;およびREGN2810(Regeneron/Sanofi)、PD-1に結合するモノクローナル抗体が挙げられる。別の代表的なPD-1アンタゴニストは、AMP-224(Glaxo Smith KlineおよびAmplimmune)、プログラム細胞死リガンド2(PD-L2)の細胞外ドメインおよびPD-1に結合するヒトIgG1のFc領域から構成される組み換え融合タンパク質である。
PD-L1アンタゴニストは、本明細書中で使用される場合、例えばPD-L1への結合によってPD-L1活性を阻害または妨げる薬剤である。PD-L1アンタゴニストは、PD-L1アンタゴニストに曝露されていない細胞または生物と比較して、細胞または生物におけるPD-L1活性を例えば5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または100%低下させ得る。
PD-L1は、免疫グロブリンV様およびC様ドメインを有する1型膜貫通タンパク質である。PD-L1は、PD-1受容体に対するリガンドである。ヒトPD-L1はCD274遺伝子(Genbank Entrez ID29126)によりコードされる。PD-L1は、B細胞およびT細胞などの造血性および非造血性細胞の両方によって発現される。PD-1に対するPD-L1の結合の結果、PD-1が活性化され、その結果、細胞死(アポトーシス)が開始され、上述の免疫反応の阻害、例えばCD8T細胞および他の免疫細胞の活性化、増殖および/または機能の阻害が起こる。PD-L1は(B7-1としても知られる)CD80にも結合する。
PD-L1活性は、選択的にPD-L1に結合し、その活性を阻止する分子により、例えばPD-1および/またはB7-1との相互作用、およびPD-1および/またはB7-1の活性化を阻止することにより、阻止され得る。PD-L1の活性は、PD-L1に結合する抗体以外の分子によっても阻害または阻止され得る。このような分子としては、タンパク質(融合タンパク質など)、低分子およびペプチドが挙げられる。PD-L1をコードするDNAまたはmRNAに結合し、それを分解または阻害する薬剤は、PD-L1アンタゴニストとしても作用し得る。例としては、抗PD-L1 siRNAおよび抗PD-L1アンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
代表的なPD-L1アンタゴニストとしては、開示全体が参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許出願公開第20090055944号明細書、同第20100203056号明細書、同第20120039906号明細書、同第20130045202号明細書、20130309250号明細書および同第20160108123号明細書に記載のものが挙げられる。他の代表的なPD-L1アンタゴニストは、Sunshineら、Curr.Opin.in Pharmacol.23(2015)に記載される。
PD-L1アンタゴニストとしては、例えば:アテゾリズマブ(MPDL3280AまたはTECENTRIQ(商標)、Genentech/Roche、とも呼ばれる)、PD-L1に結合するヒトモノクローナル抗体;デュルバルマブ(MEDI4736またはIMFINZI(商標)、AstraZeneca/MedImmune、とも呼ばれる)、PD-L1に結合するヒト免疫グロブリンIgG1カッパモノクローナル抗体;BMS-936559(Bristol-Meyers Squibb)、PD-L1に結合する完全ヒトIgG4モノクローナル抗体;アベルマブ(MSB0010718CまたはBAVENCIO(登録商標)、Merck KGaA/Pfizer、とも呼ばれる)、PD-L1に結合する完全ヒトIgG1モノクローナル抗体;およびCA-170(Aurigene/Curis)、PD-L1の低分子アンタゴニストが挙げられる。
いくつかの実施形態において、PD-1またはPD-L1アンタゴニストは、抗体、例えばヒト化またはヒト抗体などである。本明細書中で使用される場合、「抗体」という用語は、PD-L1またはPD-1などの特定の抗原に特異的に結合する免疫グロブリン分子を指し、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、ヘテロ複合(heteroconjugate)抗体(例えば二特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディおよびテトラボディ)を含むが限定されない、ポリクローナル、モノクローナル、抗体の遺伝子操作およびそうでなければ修飾形態および、例えば、Fab’、F(ab’)2、Fab、Fv、rlgGおよびscFv断片を含む抗体の抗原結合断片を含む。さらに、別段の指示がない限り、「モノクローナル抗体」という用語は、抗原に特異的に結合可能である、インタクトな分子ならびに抗体断片(例えばFabおよびF(ab’)2断片など)の両方を含むものとする。抗体は、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4サブタイプ、IgA(IgA1およびIgA2を含む)、IgE、IgDまたはIgMなど、何らかの免疫グロブリンからの免疫グロブリン定常ドメインを含み得る。
CTLA-4のアンタゴニスト
いくつかの態様において、本開示は、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)のアンタゴニストおよび本明細書中に記載の組成物および方法におけるそれらの使用に関する。
CTLA-4アンタゴニストは、本明細書中で使用される場合、例えばCTLA-4への結合によってCTLA-4活性を阻害するかまたは妨げる薬剤である。CTLA-4アンタゴニストは、CTLA-4アンタゴニストに曝露されていない細胞または生物と比較して、細胞または生物におけるCTLA-4活性を、例えば5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または100%低下させ得る。(CTLA4およびCD152としても知られる)CTLA-4は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、T細胞上で発現される細胞表面受容体である。ヒトCTLA-4は遺伝子CTLA4(Genbank Entrez ID1493)によりコードされる。CTLA-4は免疫チェックポイントとして機能し、例えば阻害シグナルをT細胞に伝達することによって免疫反応を負の方向に制御する。
CTLA-4活性は、選択的にCTLA-4に結合し、その活性を阻止する抗体により妨害され得る。CTLA-4の活性は、CTLA-4に結合する抗体以外の分子によっても阻害または阻止され得る。このような分子としては、タンパク質(融合タンパク質など)、低分子およびペプチド、例えば、CTLA-4に結合するがCTLA-4を活性化しないCD80またはCD86のペプチド類似体が挙げられる。CTLA-4をコードするDNAまたはmRNAに結合して、分解または阻害する薬剤は、CTLA-4アンタゴニストとしても作用し得る。例としては、抗CTLA-4siRNAおよび抗CTLA-4アンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
代表的なCTLA-4アンタゴニストとしては、開示全体が参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第2001/014424号パンフレット、同第2012/118750号パンフレット、欧州特許第EP1212422B1号明細書、米国特許第5,811,097号明細書、同第5,855,887号明細書、同第6,051,227号明細書、同第6,984,720号明細書、同第7,034,121号明細書、同第7,824,679号明細書、同第8,017,114号明細書、同第8,475,790号明細書、同第8,318,916号明細書、同第8,685,394号明細書、米国特許出願公開第2002/0039581号明細書、同第2005/0201994号明細書および同第2009/0117037号明細書に記載のものが挙げられる。他の代表的なCTLA-4アンタゴニストは、全て、それらの全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Hurwitzら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95(17):10067-10071(1998);Camachoら、J.Clin.Oncology,22(145):Abstract No.2505(2004)(抗体CP-675206);Mokyrら、Cancer Res.,58:5301-5304(1998)およびLipsonおよびDrake,Clin Cancer Res;17(22)November 15,2011に記載される。
代表的なCTLA-4アンタゴニストとしては、CTLA-4に対する組み換えヒトIgG1モノクローナル抗体であるイピリムマブ(YERVOY(登録商標)、Bristol-Myers Squibb)およびCTLA-4に対するヒトIgG2モノクローナル抗体であるトレメリムマブ/CP-675,206(AstraZeneca;MedImmune;Pfizer)が挙げられる。
いくつかの実施形態において、CLTA-4アンタゴニストは、抗体、例えばヒト化またはヒト抗体などである。CTLA-4抗体は、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、ヘテロ複合(heteroconjugate)抗体(例えば二特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディおよびテトラボディ)を含むが限定されない抗体の遺伝子操作およびそうでなければ修飾形態を含むあらゆるタイプの抗体および、例えばFab’、F(ab’)2、Fab、Fv、rIgGおよびscFv断片を含む抗体の抗原結合断片であり得る。
処置および医薬組成物の方法
いくつかの態様において、本開示は、処置の方法、例えば癌または前癌病変の処置に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、a)癌または前癌病変を有する対象に有効量の本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)を投与することと;b)有効量の本明細書中に記載のようなPD-L1またはPD-1のアンタゴニストを対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、a)癌または前癌病変を有する対象に有効量の本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)を投与することと;b)有効量の本明細書中に記載のようなCTLA-4のアンタゴニストを対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、a)癌または前癌病変を有する対象に有効量の本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)を投与することと;b)有効量の本明細書中に記載のようなCTLA-4のアンタゴニストおよび有効量の本明細書中に記載のようなPD-L1またはPD-1のアンタゴニストを対象に投与することと、を含む。
いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤およびPD-L1またはPD-1アンタゴニストおよび/またはCTLA-4アンタゴニストの投与は、別個の時間に行われ(例えば初代細胞由来生物製剤およびPD-L1またはPD-1アンタゴニストおよび/またはCTLA-4アンタゴニストを別個の組成物として投与し、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与を少なくとも1回のPD-L1またはPD-1アンタゴニストおよび/またはCTLA-4アンタゴニストの投与とは異なる時間に行う)、および/または対象において異なる位置に投与される(例えば初代細胞由来生物製剤およびPD-L1またはPD-1アンタゴニストおよび/またはCTLA-4アンタゴニストが別個の組成物として投与される、異なる投与経路によるもの)。本方法のいくつかの実施形態において、PD-L1またはPD-1アンタゴニストおよびCTLA-4アンタゴニストが併用される場合、PD-L1またはPD-1アンタゴニストおよびCTLA-4アンタゴニストが一緒に投与される。いくつかの実施形態において、PD-L1またはPD-1アンタゴニストおよびCTLA-4アンタゴニストは別個の時間に投与される。
いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤およびPD-L1またはPD-1アンタゴニストおよび/またはCTLA-4アンタゴニストは同じ日であるが、対象の異なる位置に投与される(例えば初代細胞由来生物製剤およびPD-L1またはPD-1アンタゴニストおよび/またはCTLA-4アンタゴニストが別個の組成物として投与される、異なる投与経路による)。いくつかの実施形態において、PD-L1またはPD-1アンタゴニストは静脈内または経口投与される。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは静脈内投与される。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は皮下に、外リンパに(例えばリンパ節周辺組織への皮下注射またはカテーテルによる)、カテーテルにより、節内に(intranodally)、腫瘍周辺に、または腫瘍内に投与される。いくつかの実施形態において、初代細胞由来は、次のリンパ節ベッド(lymph node bed)の1つ以上に外リンパまたは節内(intranodally)投与される:腋下、頸部、鎖骨上、鎖骨下、三角筋、鼠径部、大腿、縦隔、胸筋下、内胸および/または後腹膜リンパ節ベッド(lymph node bed)。
いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回分は、PD-L1またはPD-1アンタゴニストの少なくとも1回分の前に投与される。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回分は、CTLA-4アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に投与される。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与は、CTLA-4アンタゴニストの少なくとも1回の投与およびPD-L1またはPD-1アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に投与される。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与は、PD-L1またはPD-1アンタゴニストの少なくとも1回の投与後に投与される。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与は、CTLA-4アンタゴニストの少なくとも1回の投与後に投与される。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与は、CTLA-4アンタゴニストの少なくとも1回の投与およびPD-L1またはPD-1アンタゴニストの少なくとも1回の投与後に投与される。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤の投与は、PD-L1またはPD-1アンタゴニストの前後の両方で行われる。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤の投与は、CTLA-4アンタゴニストの前後の両方で行われる。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤の投与は、CTLA-4アンタゴニストおよびPD-L1またはPD-1アンタゴニストの前後の両方で行われる。いくつかの実施形態において、PD-L1またはPD-1アンタゴニストの投与は、初代細胞由来生物製剤の前後の両方で行われる。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストの投与は、初代細胞由来生物製剤の前後の両方で行われる。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストおよびPD-L1またはPD-1アンタゴニストの投与は、初代細胞由来生物製剤の前後の両方で行われる。
いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤およびPD-L1またはPD-1アンタゴニストおよび/またはCTLA-4アンタゴニストの投与は、複数サイクルにわたり行われる。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、10日間にわたり1日1回の投与(例えば4、5または10日間にわたり1日1回)など、最長10日間(例えば4、5または10日間)の1回以上のサイクルにわたり投与され、この日数は、連続であるか、または、週末の間など、生物製剤が送達されない1日以上(1、2、3、4または5日)を含み得る。いくつかの実施形態において、最長10日間の1回以上のサイクルは、複数の薬剤を含む1回以上の21日サイクルの一部である。いくつかの実施形態において、各21日サイクルにわたり、シクロホスファミドが第1日に投与され(例えば静脈内で300mg/m);インドメタシン(例えば1日3回、経口で25mg)、オメプラゾール(例えば経口で20mg)および亜鉛(例えば経口で15~30mg)を21日間にわたり毎日投与し;各サイクルの第4日に開始して、本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)を4、5または10日間にわたり毎日投与する(例えば継続的にまたは間に1日以上入れて2ブロックの連続日での何れか)。代表的な投与計画を以下の表で示す。
いくつかの実施形態において、PD-L1またはPD-1アンタゴニストは、1サイクル以上の2~4週サイクルにわたり投与され、アンタゴニストの投与は、各サイクルにわたり2~4週間ごとにまたは毎日1回行う(例えば2週間ごとに1回、3週間ごとに1回、4週間ごとに1回またはサイクルあたり毎日)。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは、1回以上の3~12週サイクルにわたり投与され、アンタゴニストの投与は、3~12週ごとに1回(例えば3週間ごとに1回、4週間ごとに1回、8週間ごとに1回または12週間ごとに1回)行われる。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法は、初代細胞由来生物製剤が上記のような最長10日間のサイクルにわたり投与され(任意選択により、上記の21日サイクルの一部として)、PD-L1またはPD-1アンタゴニストが上記のように2~4週サイクルにわたり投与される投与計画を利用し、この投与計画は少なくとも1回反復(例えば1年に1、2、3または4回反復)される。この計画のいくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、PD-L1またはPD-1アンタゴニストの前に投与される。この計画の他の実施形態において、PD-L1またはPD-1アンタゴニストは初代細胞由来生物製剤の前に投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法は、初代細胞由来生物製剤が上記のように最長10日のサイクルにわたり投与され(任意選択により上記の21日サイクルの一部として)、CTLA-4アンタゴニストは上記のような3~12週サイクルにわたり投与される投与計画を利用し、この投与計画は少なくとも1回(例えば1年に1、2、3または4回)反復される。この計画のいくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、CTLA-4アンタゴニストの前に投与される。この計画の他の実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは、初代細胞由来生物製剤の前に投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法は、初代細胞由来生物製剤が、上記のように最長10日間のサイクルにわたり投与され(任意選択により上記の21日サイクルの一部として)、CTLA-4アンタゴニストが上記のように3~12週サイクルにわたり投与され、PD-L1またはPD-1アンタゴニストが、上記のような2~4週サイクルにわたり投与される投与計画を利用し、この投与計画は少なくとも1回反復(例えば1年に1、2、3または4回反復)される。この計画のいくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、CTLA-4アンタゴニストおよびPD-L1またはPD-1アンタゴニストの前に投与される。この計画の他の実施形態において、CTLA-4アンタゴニストおよびPD-L1またはPD-1アンタゴニストは、初代細胞由来生物製剤の前に投与される。
本明細書中で提供される方法の何れかのいくつかの実施形態において、本方法は、さらなる薬剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、さらなる薬剤は、アルキル化剤(例えばシクロホスファミド)、代謝拮抗剤、抗生物質および免疫調整剤からなる群から選択される化学阻害剤である。いくつかの実施形態において、さらなる薬剤は、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるNSAIDである。いくつかの実施形態において、さらなる薬剤は亜鉛である。いくつかの実施形態において、さらなる薬剤は、シクロホスファミド、インドメタシンおよび亜鉛の組み合わせである。
薬剤の「有効量」は一般に、所望の生物学的反応を誘発する、例えば状態を処置するのに十分な量を指す。この技術分野の熟練者により理解されるように、本明細書中に記載の薬剤の有効量は、処置される状態、投与方式および対象の年齢、身体組成および健康などの要因に依存して変動し得る。有効量は、治療全体を改善する、症状または状態の原因を軽減するかまたは回避する、または別の治療剤の治療的有効性を促進する量を包含し得る。
癌の処置に対して、有効量は、癌の処置において治療的な利益を提供する、例えば癌細胞の増殖を減速させるか、停止させるかまたは逆転させる、および/または癌細胞を死滅させる、または癌に関連する1つ以上の症状を軽減するかもしくは除去するために十分な量である。
いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤の有効量は、対象の腫瘍におけるPD-L1発現レベルを上昇させるのに十分な量および/または本明細書中に記載のようなPD-1またはPD-L1アンタゴニストの治療的有効性を可能にし、および/または促進するのに十分な量である。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤の有効量は、対象の腫瘍におけるCTLA-4発現レベルを上昇させるのに十分な量および/または本明細書中に記載のようなCTLA-4アンタゴニストの治療的有効性を可能にし、および/または促進するのに十分な量である。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤の有効量は、対象の腫瘍におけるPD-L1およびCTLA-4発現レベルを上昇させるのに十分な量および/または本明細書中に記載のようなPD-1またはPD-L1アンタゴニストおよびCTLA-4アンタゴニストの治療的有効性を可能にし、および/または促進するのに十分な量である。
抗PD-1および抗PD-L1抗体などの抗体に対する代表的な有効量は、1~4週間ごとに0.01mg/kg~20mg/kgを含む。抗CLTA-4抗体などの抗体に対する他の代表的な有効量は、3~12週間ごとに3mg/kg~15mg/kgを含む。実施形態において、このような投与は、疾患、例えば癌が持続する限り続く。代表的なPD-1およびPD-L1アンタゴニストおよびCLTA-4の投与計画および投与経路の例は、以下の表で示し、本明細書中に記載の何れかの方法での使用について企図される。
いくつかの実施形態において、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、少なくとも1IU(例えば少なくとも1IU、少なくとも2IUまたは少なくとも3IU)のIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれおよびIFN-γ、例えばヒトIL-1β、ヒトIL-2、ヒトIL-6、ヒトIL-8、ヒトTNF-αおよびヒトIFN-γを含有する。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、GM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、少なくとも0.05IU(例えば少なくとも0.05IU、少なくとも0.1IUまたは少なくとも1IU)のGM-CSFおよび少なくとも1IU(例えば少なくとも1IU、少なくとも2IUまたは少なくとも3IU)のG-CSFを含有する。いくつかの実施形態において、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、22~657IU(例えば30~147IU)のIL-1β、例えばヒトIL-1β;29~478IU(例えば67~156IU)のIL-2、例えばヒトIL-2;10~185IU(例えば13~53IU)のIFN-γ、例えばヒトIFN-γ;29~600IU(例えば36~150IU)のTNF-α、例えばヒトTNF-α;34~2,895IU(例えば89~524IU)のIL-6、例えばヒトIL-6;および5~244IU(例えば10~64IU)のIL-8、例えばヒトIL-8を含有する。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、GM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、7~456IU(例えば7~84IU)のG-CSFおよび0.08~28IU(例えば2~6IU)のGM-CSFを含有する。
いくつかの実施形態において、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、初代細胞由来生物製剤中に存在するIL-2の量に対する各サイトカインの比率を含有する。いくつかの実施形態において、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、0.45~1.37(例えば0.45~0.94)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するIL-1β IU(例えばヒトIL-1β IU)の比率;0.19~0.39(例えば0.19~0.34)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するIFN-γ IU(例えばヒトIFN-γ IU)の比率;0.53~1.26(例えば0.53~0.96)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するTNF-α IU(例えばヒトTNF-α IU)の比率;1.16~6.06(例えば1.32~3.35)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するIL-6 IU(例えばヒトIL-6 IU)の比率;および0.15~0.51(例えば0.15~0.41)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するIL-8 IU(例えばヒトIL-8 IU)の比率を含有する。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、GM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、0.11~0.95(例えば0.11~0.54)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するG-CSF IU(例えばヒトG-CSF IU)の比率および0.002~0.06(例えば0.03~0.04)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するGM-CSF IU(例えばヒトGM-CSF IU)の比率を含有する。
いくつかの実施形態において、有効量の本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤は、22~657IU/mL(例えば30~147IU/mL)の範囲のIL-1β、例えばヒトIL-1βの濃度;29~478IU/mL(例えば67~156IU/mL)の範囲のIL-2、例えばヒトIL-2の濃度、10~185IU/mL(例えば13~53IU/mL)の範囲のIFN-γ、例えばヒトIFN-γの濃度;29~600IU/mL(例えば36~150IU/mL)の範囲のTNF-α、例えばヒトTNF-αの濃度;34~2,895IU/mL(例えば89~524IU/mL)の範囲のIL-6、例えばヒトIL-6の濃度;および5~244IU/mL(例えば10~64IU/mL)の範囲のIL-8、例えばヒトIL-8の濃度を含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、GM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、有効量の初代細胞由来生物製剤は、7~456IU/mL(例えば7~84IU/mL)の範囲のG-CSF濃度および0.08~28IU/mL(例えば2~6IU/mL)の範囲のGM-CSF濃度をさらに含む。いくつかの実施形態において、有効量の本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤は、300~1,400pcg/mLの範囲のIL-1β、例えばヒトIL-1βの濃度;4,000~8,000pcg/mLの範囲のIL-2、例えばヒトIL-2の濃度;1,000~3,800pcg/mLの範囲のIFN-γ、例えばヒトIFN-γの濃度および1,000~4,300pcg/mLの範囲のTNF-α、例えばヒトTNF-αの濃度を含む。
いくつかの実施形態において、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、220~6,700pcg(例えば310~1,500pcg)のIL-1β、例えばヒトIL-1β;1,730~28,100pcg(例えば3,960~9,200pcg)のIL-2、例えばヒトIL-2;560~10,900pcg(例えば750~3,100pcg)のIFN-γ、例えばヒトIFN-γ;580~12,000pcg(例えば720~3,000pcg)のTNF-α、例えばヒトTNF-α;260~22,100pcg(例えば680~4,000pcg)のIL-6、例えばヒトIL-6;および4,610~243,600pcg(例えば10,390~63,800pcg)のIL-8、例えばヒトIL-8を含有する。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、GM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、対象に送達される初代細胞由来生物製剤の量は、60~3,800pcg(例えば60~700pcg)のG-CSFおよび10~3,500pcg(例えば250~800pcg)のGM-CSFを含有する。
いくつかの実施形態において、有効量の本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤は、220~6,700pcg/mL(例えば310~1,500pcg/mL)の範囲のIL-1β、例えばヒトIL-1βの濃度;1730~28,100pcg/mL(例えば3,960~9,200pcg/mL)の範囲のIL-2、例えばヒトIL-2の濃度;560~10,900pcg/mL(例えば750~3,100pcg/mL)の範囲のIFN-γ、例えばヒトIFN-γの濃度;580~12,000pcg/mL(例えば720~3,000pcg/mL)の範囲のTNF-α、例えばヒトTNF-αの濃度;260~22,100pcg/mL(例えば680~4,000pcg/mL)の範囲のIL-6、例えばヒトIL-6の濃度;および4,610~243,600pcg/mL(例えば10,390~63,800pcg/mL)の範囲のIL-8、例えばヒトIL-8の濃度を含む。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、GM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、有効量の初代細胞由来生物製剤は、60~3,800pcg/mL(例えば60~700pcg/mL)の範囲のG-CSF濃度および10~3,500pcg/mL(例えば250~800pcg/mL)の範囲のGM-CSF濃度をさらに含む。
本明細書中に記載の何れかの薬剤(例えば本明細書中に記載のような、初代細胞由来生物製剤、PD-1/PD-L1アンタゴニストまたはCTLA-4アンタゴニスト)は医薬組成物として処方され得る。「医薬組成物」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効となるような形態である製剤を指す。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書中に記載のような薬剤(例えば本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤、PD-1/PD-L1アンタゴニストまたはCTLA-4アンタゴニスト)および薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」は、活性成分と組み合わせた場合に、成分が生物学的活性を保持可能にし、対象の免疫系と非反応性である何らかの物質を含む。例としては、標準的な医薬担体、例えばリン酸緩衝生理食塩水、水、アルブミン、エマルション、例えば油/水エマルションおよび様々なタイプの湿潤剤の何れかが挙げられるが限定されない。エアロゾルまたは非経口投与のための好ましい希釈剤は、リン酸緩衝生理食塩水、通常の(0.9%)食塩水または5%デキストロースである。このような担体を含む組成物は、周知の従来法により処方される(例えばRemington,The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.Mack Publishing,2000を参照)。
本明細書中に記載の何れかの薬剤(例えば初代細胞由来生物製剤、PD-1/PD-L1アンタゴニストまたはCTLA-4アンタゴニスト)は、処置される特定の状態に必要とされるような何らかの適切な経路により投与され得る。例えば、本明細書中に記載の薬剤(例えば本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤、PD-1/PD-L1アンタゴニストまたはCTLA-4アンタゴニスト)は、非経口(例えば静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、イントラ-オシアル(intra-ossial)、節内(intranodal)、皮内および皮下)、腫瘍の周囲、腫瘍内または経口投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤は、対象における腫瘍に対する流入リンパ節領域を取り囲む組織への、外リンパ注射、例えば皮下注射またはカテーテル法などにより、リンパ節に、またはその付近に投与される。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、皮下に、カテーテルにより、節内に(intranodally)、腫瘍の周囲に、または外リンパに、皮下投与される。いくつかの実施形態において、初代細胞由来は、次のリンパ節床の1つ以上に、外リンパまたは節内(intranodally)投与される:腋下、頸部、鎖骨上、鎖骨下、三角筋、鼠径部、大腿、縦隔、胸筋下、内胸および/または後腹膜リンパ節床。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のようなPD-1/PD-L1アンタゴニストは、静脈内または経口投与される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のようなCTLA-4アンタゴニストは静脈内投与される。しかし、本明細書中に記載の薬剤(例えば本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤、PD-1/PD-L1アンタゴニストまたはCTLA-4アンタゴニスト)に対する投与経路は、処置される対象のタイプ、処置される疾患(例えば癌のタイプ)および疾患重症度に依存して変動し得ることを理解されたい。
本明細書中に記載の方法の何れか1つのいくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤および/またはPD-1/PD-L1アンタゴニストは、ネオアジュバント療法(例えば術前)、アジュバント療法(例えば術後)として、または確定された再発性もしくは転移性疾患に対する処置として投与される。本明細書中に記載の方法の何れか1つのいくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤および/またはCTLA-4アンタゴニストは、ネオアジュバント療法(例えば術前)、アジュバント療法(例えば術後)として、または確定された再発性もしくは転移性疾患に対する処置として投与される。本明細書中に記載の方法の何れか1つのいくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤、CTLA-4アンタゴニストおよびPD-1/PD-L1アンタゴニストは、ネオアジュバント療法(例えば術前)、アジュバント療法(例えば術後)として、または確定された再発性もしくは転移性疾患に対する処置として投与される。
対象選択または可能性評価の方法
本開示の他の態様は、評価または選択の方法に関する。いくつかの実施形態において、処置に対する対象を選択する方法が提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、a)癌または前癌病変を有し、本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)が投与された対象から得られた腫瘍試料中のPD-L1および/またはCTLA-4レベルを決定することと;b)腫瘍試料中のPD-L1レベルがPD-L1閾値レベルより高い場合に、有効量の本明細書中に記載のようなPD-L1またはPD-1のアンタゴニストを対象に投与することおよび/または腫瘍試料中のCTLA-4レベルがCTLA-4閾値レベルよりも高い場合に、有効量の本明細書中に記載のようなCTLA-4のアンタゴニストを対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、決定ステップ前に初代細胞由来生物製剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、PD-L1および/またはCTLA-4レベルはタンパク質レベルである。いくつかの実施形態において、PD-L1および/またはCTLA-4レベルはmRNAレベルである。
いくつかの実施形態において、対象がPD-L1またはPD-1のアンタゴニストおよび/またはCTLA-4のアンタゴニストに反応性がある可能性を評価する方法が提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、a)PD-L1および/またはCTLA-4の閾値レベルを下回る第1のPD-L1および/またはCTLA-4レベルを発現する癌または前癌病変を有する対象に、本明細書中に記載の初代細胞由来生物製剤(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)を投与することと;b)初代細胞由来生物製剤投与後の対象からの腫瘍試料中の第2のPD-L1および/またはCTLA-4レベルを決定することと、を含み、PD-L1および/またはCTLA-4の閾値レベルを上回る第2のPD-L1および/またはCTLA-4レベルは、対象が、PD-L1のアンタゴニストおよび/またはCTLA-4のアンタゴニストに対して反応性であることを示す。
何らかの適切な閾値レベルが本明細書中で企図される。いくつかの実施形態において、閾値レベルは、PD-L1レベル(例えば腫瘍細胞膜、免疫浸潤細胞膜および/または間質細胞膜などの細胞膜上でのPD-L1タンパク質レベル)および/または本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)の投与前の対象からの腫瘍試料中のCTLA-4レベルである。したがって、いくつかの実施形態において、本方法は、本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)の投与前の対象からの腫瘍試料中のPD-L1および/またはCTLA-4レベル(例えば腫瘍試料中の腫瘍細胞により発現されるPD-L1レベルおよび/または腫瘍試料中の浸潤免疫細胞により発現されるPD-L1および/またはCTLA-4レベル)を測定することにより閾値レベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、閾値レベルは、予め定められたPD-L1および/またはCTLA-4レベルである。いくつかの実施形態において、閾値レベルは、対象の群、例えば、PD-L1またはPD-1アンタゴニストおよび/またはCTLA-4アンタゴニストに反応性ではない癌または前癌病変を有する対象の群におけるレベルである。いくつかの実施形態において、閾値レベルは、PD-L1および/またはCTLA-4の不在、例えば腫瘍試料中のPD-L1および/またはCTLA-4の不在である。いくつかの実施形態において、閾値レベルは、PD-L1および/またはCTLA-4レベルを測定するために使用されるアッセイに対する変動性の基本的な標準偏差である。いくつかの実施形態において、PD-L1閾値レベルは、腫瘍試料中の生存能力のある腫瘍細胞の49%における部分的または完全な細胞膜染色である。このような閾値レベルは既に記載されており(Garonら、N Engl J Med.2015 May 21;372(21):2018-28)、例えば市販のPD-L1 IHC 22C3 pharmDxキット(Dako,Product No.SK00621)を使用して決定され得る。いくつかの実施形態において、閾値レベルは、PD-L1に対して陰性であることが知られている組織または細胞、例えば内皮、線維芽細胞および扁桃組織試料の表層上皮および/またはCTLA-4に対して陰性であることが知られている組織または細胞、例えば非リンパ組織など、陰性対照試料中のPD-L1および/またはCTLA-4レベルである。
本明細書中に記載の何れかの方法のいくつかの実施形態において、PD-L1レベル(例えばPD-L1のmRNAレベルまたはPD-L1タンパク質レベル)および/またはCTLA-4レベル(例えばCTLA-4のmRNAレベルまたはCTLA-4タンパク質レベル)はアッセイを使用して測定される。PD-L1レベルおよび/またはCTLA-4を検出するための使用のために何らかの適切なアッセイが企図される。代表的なアッセイは、例えばCurrent Protocols in Molecular Biology,Wiley Online Libraryおよび他の類似のプロトコールのデータベースにおいて開示されている。PD-L1および/またはCTLA-4 mRNAレベルを検出するための代表的なアッセイとしては、ノーザンブロット、ヌクレアーゼ保護アッセイ、インサイチューハイブリッド形成、RT-qPCR、マイクロアレイ分析、マルチプレックスRNA発現分析(例えばMultiOmyx(商標)またはNanostring Technologies(登録商標)またはIllumina(登録商標)から入手可能なバーコードに基づく製品を使用)およびRNA-シーケンシング(RNA-seq)が挙げられる。PD-L1および/またはCTLA-4タンパク質レベルを検出するための代表的なアッセイとしては、免疫組織化学アッセイ、フローサイトメトリー、マルチプレックスタンパク質アッセイ(例えばMultiOmyx(商標))または例えばPD-L1に特異的な抗体(Dakoから入手可能なモノクローナルマウス抗PD-L1、クローン22C3など)またはCTLA-4に特異的な抗体を利用するウェスタンブロットアッセイが挙げられる。いくつかの実施形態において、アッセイは、免疫組織化学アッセイであり、これはキット、例えばPD-L1 IHC 22C3 pharmDxキット(Dako,Product No.SK00621)を使用して行われ得る。選択または評価の方法の何れかのいくつかの実施形態において、腫瘍試料は、ホルマリン固定試料である。例えば、腫瘍試料をホルマリン固定し、パラフィン包埋し、試料を切片化し、切片をPD-L1に対するモノクローナル抗体(例えば22C3マウスモノクローナル抗体)および/またはCTLA-4に対するモノクローナル抗体を用いてDAB(3,3’-ジアミノベンジジン)染色し、ヘマトキシリンで対比染色し、切片を評価のためにスライド上に載せる。別の例において、腫瘍試料をホルマリン固定し、パラフィン包埋し、試料を切片化し、PD-L1および/またはCTLA-4に対するモノクローナル抗体を用いて切片を蛍光染色し、例えばPerkinElmer OPAL(商標)システムを使用して切片を分析する。別の例において、腫瘍試料をホルマリン固定し、パラフィン包埋し、試料を切片化し、任意選択により他のバイオマーカーの染色と組み合わせて、PD-L1および/またはCTLA-4に対するモノクローナル抗体を用いて切片を蛍光染色し、例えばNeoGenomics Laboratoriesから入手可能なMultiOmyx(商標)システムを使用して切片を分析する。
選択または評価の方法の何れかのいくつかの実施形態において、対象が選択されるか、または評価から、本明細書中に記載のようなPD-1またはPD-L1アンタゴニストに対して対象が反応すると思われることが示される場合、本明細書中に記載のようなPD-1またはPD-L1アンタゴニストで対象を処置する。選択または評価の方法の何れかのいくつかの実施形態において、対象が選択されるか、または評価から、本明細書中に記載のようなCTLA-4アンタゴニストに対して対象が反応すると思われることが示される場合、対象を本明細書中に記載のようなCTLA-4アンタゴニストで処置する。
対象
本明細書中に記載の方法は、癌または前癌状態病変を有するかまたは有する疑いがある対象など、対象を利用する。いくつかの実施形態において、対象は、癌または前癌病変を有するかまたは有する疑いがあるヒト対象などの哺乳動物対象である。他の代表的な対象としては、非ヒト霊長類、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウシ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスが挙げられる。
いくつかの実施形態において、対象は、ある一定のPD-L1レベルを発現する腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、腫瘍はPD-L1を発現しない。いくつかの実施形態において、腫瘍は、本明細書中に記載のような閾値レベル(例えば腫瘍試料中の生存能のある腫瘍細胞のうち49%での部分的または完全な細胞膜染色)を下回るPD-L1レベルを発現する。
いくつかの実施形態において、対象は、ある一定のPD-L1および/またはCTLA-4レベルを発現する浸潤免疫細胞を含有する腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、浸潤免疫細胞は、PD-L1および/またはCTLA-4を発現しない。
いくつかの実施形態において、対象は、癌を有する対象、例えば癌を有するヒト対象などである。いくつかの実施形態において、癌は、メラノーマ、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)または小細胞肺癌(SCLC)など)、腎臓細胞癌(RCC)、前立腺癌、卵巣癌、結直腸癌(CRC)、腎臓癌、胃癌、乳癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、血液悪性腫瘍(例えば急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫)、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部の扁平上皮癌(SCCHNとも呼ばれるH&NSCC)、尿生殖器癌、進行皮膚扁平上皮癌、肝臓転移、中皮腫、胃食道癌、メルケル細胞癌および尿路上皮癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、PD-1またはPD-L1アンタゴニストは、以下の表から選択され、癌は、選択されるPD-1またはPD-L1アンタゴニストに対する以下の表中の癌である。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは、以下の表から選択され、癌は、選択されるCTLA-4アンタゴニストに対する以下の表中の癌である。
いくつかの実施形態において、対象は、前癌病変を有する対象、例えば前癌病変を有するヒト対象などである。いくつかの実施形態において、前癌病変は、子宮頸部上皮内腫瘍(CIN、例えばCINグレードIII)および外陰上皮内腫瘍(VIN、例えばVINグレードIII)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、対象は、処置、例えば本明細書中に記載のようなPD-1またはPD-L1アンタゴニストおよび/または本明細書中に記載のようなCTLA-4アンタゴニストでの処置に反応しない。対象は、状態、例えば癌が処置に耐性があるかまたは時間経過とともに処置に耐性となる(例えば対象が本明細書中に記載のようなPD-1またはPD-L1アンタゴニストおよび/またはCTLA-4アンタゴニストに反応性であり得、時間経過とともにそれらのアンタゴニストに対して耐性となっている)場合、処置に反応し得ない。いくつかの実施形態において、対象は、本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤の投与後に処置に対して反応性となる。
キット
本開示の他の態様は、本明細書中に記載の方法を行う、例えば癌または前癌病変を処置するのに適切なキットなどのキットに関する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)および本明細書中に記載のようなPD-L1またはPD-1のアンタゴニスト(例えばニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI-0680、REGN2810、AMP-224、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS-936559、アベルマブまたはCA-170)を含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)および本明細書中に記載のようなCTLA-4のアンタゴニスト(例えばイピリムマブまたはトレメリムマブ)を含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような初代細胞由来生物製剤(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)、本明細書中に記載のようなPD-L1またはPD-1のアンタゴニスト(例えばニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI-0680、REGN2810、AMP-224、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS-936559、アベルマブまたはCA-170)および本明細書中に記載のようなCTLA-4のアンタゴニスト(例えばイピリムマブまたはトレメリムマブ)を含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤は、1つ以上の容器の第1のセット中で提供され、PD-L1またはPD-1のアンタゴニストおよび/またはCTLA-4のアンタゴニストは、1つ以上の容器の第2のセット中で提供される。いくつかの実施形態において、1つ以上の容器の第1のセットは、癌または前癌病変を処置するための治療的有効量の初代細胞由来生物製剤を含有し、1つ以上の容器の第2のセットは、癌または前癌病変を処置するための治療的有効量のPD-L1またはPD-1のアンタゴニストおよび/またはCTLA-4のアンタゴニストを含有する。いくつかの実施形態において、1つ以上の容器の第1のセットは、対象に対する投与のための部位で希釈され得る初代細胞由来生物製剤の濃縮量を含有するか、または対象に投与しようとする初代細胞由来生物製剤をより小さな体積にすることを可能にし得る(例えば治療的有効量の本明細書中に記載の初代細胞由来生物製剤は、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、100倍、1000倍またはそれ以上に濃縮)。いくつかの実施形態において、初代細胞由来生物製剤、PD-L1またはPD-1のアンタゴニストおよび/またはCTLA-4のアンタゴニストは凍結または凍結乾燥される。いくつかの実施形態において、本キットは、例えば対象において癌または前癌病変を処置するために、本明細書中に記載のような方法を行うための説明書をさらに含む。いくつかの実施形態において、本キットは、初代細胞由来生物製剤、PD-L1またはPD-1のアンタゴニストおよび/またはCTLA-4のアンタゴニストを投与するための1つ以上の送達装置、例えばシリンジまたはカテーテルなどをさらに含む。
サイトカインの組み合わせ
いくつかの態様において、本開示は、例えば本明細書中に記載のような方法または組成物における、サイトカインの組み合わせの使用(個別に、または例えばサイトカイン混合物の形態で一緒に投与される)に関する。サイトカインの組み合わせは、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γおよびTNF-α(例えばヒトIL-1β、ヒトIL-2、ヒトIL-6、ヒトIL-8、ヒトIFN-γおよびヒトTNF-α)を含み得、これは、天然、組み換えもしくはペグ化サイトカインまたは天然、組み換えもしくはペグ化サイトカインの混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせは、他の天然、組み換えまたはペグ化サイトカイン、例えばGM-CSFおよびG-CSF(例えばヒトGM-CSFおよびG-CSF)をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、サイトカインは、インビボでサイトカインの半減期を延長させるために、および/またはインビボでのサイトカインタンパク質の免疫原性または毒性を低下させるために、ペグ付加され得る(例えば米国特許出願公開第2004/0136952号明細書を参照)。
サイトカインの組み合わせ中に含めるため、組み換えまたはペグ化サイトカインなどのサイトカインを生成させるために使用され得る代表的な成熟ヒトサイトカインタンパク質配列を以下で提供する。天然、組み換えおよび/またはペグ付加サイトカインを含むサイトカイン混合物などのサイトカインの組み合わせを作製するための方法は、当技術分野で公知である(例えば、米国特許第4,738,927号明細書、同第4,992,367号明細書、米国特許出願公開第2004/0136952A1号明細書およびMehvar,Modulation of the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Proteins by Polyethylene Glycol Conjugation,J Pharm Pharmaceut Sci 3(1):125-136(2000)を参照)。
ヒトIL-1β
APVRSLNCTLRDSQQKSLVMSGPYELKALHLQGQDMEQQVVFSMSFVQGEESNDKIPVALGLKEKNLYLSCVLKDDKPTLQLESVDPKNYPKKKMEKRFVFNKIEINNKLEFESAQFPNWYISTSQAENMPVFLGGTKGGQDITDFTMQFVSS(配列番号1)
ヒトIL-2
LSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIIS(配列番号2)
ヒトIL-6
VPPGEDSKDVAAPHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKSNMCESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIITGLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLILRSFKEFLQSSLRALRQM(配列番号3)
ヒトIL-8
EGAVLPRSAKELRCQCIKTYSKPFHPKFIKELRVIESGPHCANTEIIVKLSDGRELCLDPKENWVQRVVEKFLKRAENS(配列番号4)
ヒトIFN-γ
QDPYVKEAENLKKYFNAGHSDVADNGTLFLGILKNWKEESDRKIMQSQIVSFYFKLFKNFKDDQSIQKSVETIKEDMNVKFFNSNKKKRDDFEKLTNYSVTDLNVQRKAIHELIQVMAELSPAAKTGKRKRSQMLFRG(配列番号5)
ヒトTNF-α
PVAHVVANPQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEGLYLIYSQVLFKGQGCPSTHVLLTHTISRIAVSYQTKVNLLSAIKSPCQRETPEGAEAKPWYEPIYLGGVFQLEKGDRLSAEINRPDYLDFAESGQVYFGII(配列番号6)
いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(これらは別個にまたは一緒に送達され得る)は、少なくとも1IU(例えば少なくとも1IU、少なくとも2IUまたは少なくとも3IU)のIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれおよびIFN-γ、例えばヒトIL-1β、ヒトIL-2、ヒトIL-6、ヒトIL-8、ヒトTNF-αおよびヒトIFN-γを含有する。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(これらは別個にまたは一緒に送達され得る)は、GM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、サイトカインの組み合わせは、少なくとも0.05IU(例えば少なくとも0.05IU、少なくとも0.1IUまたは少なくとも1IU)のGM-CSFおよび少なくとも1IU(例えば少なくとも1IU、少なくとも2IUまたは少なくとも3IU)のG-CSFを含有する。
いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(これらは別個にまたは一緒に送達され得る)は、送達されるIL-2の量に対する各サイトカインの比率を含有する。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(これらは別個にまたは一緒に送達され得る)は、0.45~1.37(例えば0.45~0.94)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するIL-1β IU(例えばヒトIL-1β IU)の比率;0.19~0.39(例えば0.19~0.34)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するIFN-γ IU(例えばヒトIFN-γ IU)の比率;0.53~1.26(例えば0.53~0.96)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するTNF-α IU(例えばヒトTNF-α IU)の比率;1.16~6.06(例えば1.32~3.35)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するIL-6 IU(例えばヒトIL-6 IU)の比率;および0.15~0.51(例えば0.15~0.41)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するIL-8 IU(例えばヒトIL-8 IU)の比率を含有する。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(これらは別個にまたは一緒に送達され得る)は、GM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、対象に送達されるサイトカインの組み合わせの量は、0.11~0.95(例えば0.11~0.54)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するG-CSF IU(例えばヒトG-CSF IU)の比率および0.002~0.06(例えば0.03~0.04)のIL-2 IU(例えばヒトIL-2 IU)に対するGM-CSF IU(例えばヒトGM-CSF IU)の比率を含有する。
いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(これらは別個にまたは一緒に送達され得る)は、22~657IU(例えば30~147IU)のIL-1β、例えばヒトIL-1β;29~478IU(例えば67~156IU)のIL-2、例えばヒトIL-2;10~185IU(例えば13~53IU)のIFN-γ、例えばヒトIFN-γ;29~600IU(例えば36~150IU)のTNF-α、例えばヒトTNF-α;34~2,895IU(例えば89~524IU)のIL-6、例えばヒトIL-6;および5~244IU(例えば10~64IU)のIL-8、例えばヒトIL-8を含有する。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(これらは別個にまたは一緒に送達され得る)は、GM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、サイトカインの組み合わせは、7~456IU(例えば7~84IU)のG-CSFおよび0.08~28IU(例えば2~6IU)のGM-CSFを含有する。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(これらは別個にまたは一緒に送達され得る)は、22~657IU/mL(例えば30~147IU/mL)の範囲のIL-1β、例えばヒトIL-1βの濃度;29~478IU/mL(例えば67~156IU/mL)の範囲のIL-2、例えばヒトIL-2の濃度、10~185IU/mL(例えば13~53IU/mL)の範囲のIFN-γ、例えばヒトIFN-γの濃度;29~600IU/mL(例えば36~150IU/mL)の範囲のTNF-α、例えばヒトTNF-αの濃度;34~2,895IU/mL(例えば89~524IU/mL)の範囲のIL-6、例えばヒトIL-6の濃度;および5~244IU/mL(例えば10~64IU/mL)の範囲のIL-8、例えばヒトIL-8の濃度を含有する。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(これらは別個にまたは一緒に送達され得る)は、GM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、サイトカインの組み合わせは、7~456IU/mL(例えば7~84IU/mL)の範囲のG-CSF濃度および0.08~28IU/mL(例えば2~6IU/mL)の範囲のGM-CSF濃度を含有する。
いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(これらは別個にまたは一緒に送達され得る)は、220~6,700pcg(例えば310~1,500pcg)のIL-1β、例えばヒトIL-1β;1730~28,100pcg(例えば3,960~9,200pcg)のIL-2、例えばヒトIL-2;560~10,900pcg(例えば750~3,100pcg)のIFN-γ、例えばヒトIFN-γ;580~12,000pcg(例えば720~3,000pcg)のTNF-α、例えばヒトTNF-α;260~22,100pcg(例えば680~4,000pcg)のIL-6、例えばヒトIL-6;および4,610~243,600pcg(例えば10,390~63,800pcg)のIL-8、例えばヒトIL-8を含有する。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(これらは別個にまたは一緒に送達され得る)は、GM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、サイトカインの組み合わせは、60~3,800pcg(例えば60~700pcg)のG-CSFおよび10~3,500pcg(例えば250~800pcg)のGM-CSFを含有する。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(これらは別個にまたは一緒に送達され得る)は、300~1,400pcg/mLの範囲のIL-1β、例えばヒトIL-1βの濃度;4,000~8,000pcg/mLの範囲のIL-2、例えばヒトIL-2の濃度;1,000~3,800pcg/mLの範囲のIFN-γ、例えばヒトIFN-γの濃度および1,000~4,300pcg/mLの範囲のTNF-α、例えばヒトTNF-αの濃度を含有する。
いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(これらは別個にまたは一緒に送達され得る)は、220~6,700pcg/mL(例えば310~1,500pcg/mL)の範囲のIL-1β、例えばヒトIL-1βの濃度;1730~28,100pcg/mL(例えば3,960~9,200pcg/mL)の範囲のIL-2、例えばヒトIL-2の濃度;560~10,900pcg/mL(例えば750~3,100pcg/mL)の範囲のIFN-γ、例えばヒトIFN-γの濃度;580~12,000pcg/mL(例えば720~3,000pcg/mL)の範囲のTNF-α、例えばヒトTNF-αの濃度;260~22,100pcg/mL(例えば680~4,000pcg/mL)の範囲のIL-6、例えばヒトIL-6の濃度;および4,610~243,600pcg/mL(例えば10,390~63,800pcg/mL)の範囲のIL-8、例えばヒトIL-8の濃度を含有する。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(これらは別個にまたは一緒に送達され得る)は、GM-CSFおよびG-CSF、例えばヒトGM-CSFおよびヒトG-CSFをさらに含み、サイトカインの組み合わせは、60~3,800pcg/mL(例えば60~700pcg/mL)の範囲のG-CSF濃度および10~3,500pcg/mL(例えば250~800pcg/mL)の範囲のGM-CSF濃度を含有する。
いくつかの態様において、本開示は、本明細書中に記載のようなサイトカインの組み合わせを利用した、処置、例えば癌または前癌病変の処置の方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、a)有効量の本明細書中に記載のようなサイトカイン(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)の組み合わせを癌または前癌病変を有する対象に投与することと;b)有効量の本明細書中に記載のようなPD-L1またはPD-1のアンタゴニストを対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、a)有効量の本明細書中に記載のようなサイトカインの組み合わせ(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)を癌または前癌病変を有する対象に投与することと;b)有効量の本明細書中に記載のようなCTLA-4のアンタゴニストを対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、a)癌または前癌病変を有する対象に、有効量の本明細書中に記載のようなサイトカインの組み合わせ(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)を投与することと;b)有効量の本明細書中に記載のようなCTLA-4のアンタゴニストおよび有効量の本明細書中に記載のようなPD-L1またはPD-1のアンタゴニストを対象に投与することと、を含む。
いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせおよびPD-L1またはPD-1アンタゴニストおよび/またはCTLA-4アンタゴニストの投与は別個の時間に行われ、および/または(例えば異なる投与経路により)対象の異なる位置に投与される。本方法のいくつかの実施形態において、PD-L1またはPD-1アンタゴニストおよびCTLA-4アンタゴニストが併用される場合、PD-L1またはPD-1アンタゴニストおよびCTLA-4アンタゴニストは一緒に投与される。いくつかの実施形態において、PD-L1またはPD-1アンタゴニストおよびCTLA-4アンタゴニストは別個の時間に投与される。
いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせおよびPD-L1またはPD-1アンタゴニストおよび/またはCTLA-4アンタゴニストは、同じ日であるが、(例えば異なる投与経路により)対象における異なる位置に投与される。いくつかの実施形態において、PD-L1またはPD-1アンタゴニストは静脈内または経口投与される。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは静脈内投与される。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせは、皮下に、カテーテルにより、節内に(intranodally)、腫瘍の周囲に、腫瘍内に、または外リンパに(例えば皮下注射またはリンパ節を取り囲む組織へのカテーテル留置により)投与される。
いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせの少なくとも1回の投与(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)は、PD-L1またはPD-1アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に投与される。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせの少なくとも1回の投与は、CTLA-4アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に投与される。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせの少なくとも1回の投与は、CTLA-4アンタゴニストの少なくとも1回の投与およびPD-L1またはPD-1アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に投与される。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせの少なくとも1回の投与(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)は、PD-L1またはPD-1アンタゴニストの少なくとも1回の投与後に投与される。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせの少なくとも1回の投与は、CTLA-4アンタゴニストの少なくとも1回の投与後に投与される。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせの少なくとも1回の投与は、CTLA-4アンタゴニストの少なくとも1回の投与およびPD-L1またはPD-1アンタゴニストの少なくとも1回の投与後に投与される。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせの投与(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)は、PD-L1またはPD-1アンタゴニストの前後の両方で行われる。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせの投与は、CTLA-4アンタゴニストの前後の両方で行われる。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせの投与は、CTLA-4アンタゴニストおよびPD-L1またはPD-1アンタゴニストの前後の両方で行われる。いくつかの実施形態において、PD-L1またはPD-1アンタゴニストの投与は、サイトカインの組み合わせ(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)の前後の両方で行われる。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストの投与は、サイトカインの組み合わせの前後の両方で行われる。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストおよびPD-L1またはPD-1アンタゴニストの投与は、サイトカインの組み合わせの前後の両方で行われる。
いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)およびPD-L1またはPD-1アンタゴニストおよび/またはCTLA-4アンタゴニストの投与は、複数サイクルにわたり行われる。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)は、1日1回10日間の投与など、1サイクル以上の10日サイクルにわたり投与され、この10日間は、連続であるか、または週末の間など、生物製剤が送達されない1日以上(1、2、3、4または5日)を含み得る。いくつかの実施形態において、1サイクル以上の10日サイクルは、複数の薬剤を含む、1サイクル以上の21日サイクルの一部である。いくつかの実施形態において、各21日サイクルに対して、第1日にシクロホスファミドが投与され(例えば静脈内で300mg/m);インドメタシン(例えば1日3回経口で25mg)、オメプラゾール(例えば20mg経口)および亜鉛(例えば15~30mg経口)が21日間にわたり毎日投与され;各サイクルの第4日に開始して、本明細書中に記載のようなサイトカインの組み合わせ(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)が10日間にわたり毎日投与される(例えば継続的にまたは間に1日以上を挟んで5日のブロックを2ブロックで、の何れか)。
いくつかの実施形態において、PD-L1またはPD-1アンタゴニストは、1サイクル以上の2~4週サイクルにわたり投与され、アンタゴニストの投与は、各サイクルに対して2~4週間ごとに1回行われる(例えばサイクルあたり、2週間ごとに1回、3週間ごとに1回、または4週間ごとに1回)。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは、アンタゴニストの投与が3~12週間ごとに1回行われる1サイクル以上の3~12週サイクルにわたり投与される(例えば3週間ごとに1回、4週間ごとに1回、8週間ごとに1回、または12週間ごとに1回)。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法は、サイトカインの組み合わせ(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)が上記のように10日サイクルにわたり投与され(任意選択により上記の21日サイクルの一部として)、PD-L1またはPD-1アンタゴニストが、上記のように2~4週サイクルにわたり投与される投与計画を利用し、この投与計画は少なくとも1回反復(例えば1年あたり1、2、3または4回反復)される。この計画のいくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)は、PD-L1またはPD-1アンタゴニストの前に投与される。この計画の他の実施形態において、PD-L1またはPD-1アンタゴニストは、サイトカインの組み合わせ(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)の前に投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法は、サイトカインの組み合わせ(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)が、上記のように最長10日間のサイクルにわたり投与され(任意選択により上記の21日サイクルの一部として)、CTLA-4アンタゴニストが上記のような3~12週サイクルにわたり投与される投与計画を利用し、この投与計画は少なくとも1回反復(例えば1年あたり1、2、3または4回反復)される。この計画のいくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせは、CTLA-4アンタゴニストの前に投与される。この計画の他の実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは、初代細胞由来生物製剤の前に投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法は、サイトカインの組み合わせ(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)が、上記のような最長10日間のサイクルにわたり投与され(任意選択により上記の21日サイクルの一部として)、CTLA-4アンタゴニストが上記のような3~12週サイクルにわたり投与され、PD-L1またはPD-1アンタゴニストが、上記のような2~4週間サイクルにわたり投与される投与計画を利用し、この投与計画は少なくとも1回反復(例えば1年あたり1、2、3または4回反復)される。この計画のいくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせは、CTLA-4アンタゴニストおよびPD-L1またはPD-1アンタゴニストの前に投与される。この計画の他の実施形態において、CTLA-4アンタゴニストおよびPD-L1またはPD-1アンタゴニストは、サイトカインの組み合わせの前に投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のようなサイトカインの組み合わせ(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)および本明細書中に記載のようなPD-L1またはPD-1のアンタゴニスト(例えばニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI-0680、REGN2810、AMP-224、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS-936559、アベルマブまたはCA-170)を含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のようなサイトカインの組み合わせ(例えばIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む)(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)および本明細書中に記載のようなCTLA-4のアンタゴニスト(例えばイピリムマブまたはトレメリムマブ)を含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)、本明細書中に記載のようなPD-L1またはPD-1のアンタゴニスト(例えばニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI-0680、REGN2810、AMP-224、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS-936559、アベルマブまたはCA-170)および本明細書中に記載のようなCTLA-4のアンタゴニスト(例えばイピリムマブまたはトレメリムマブ)を含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)は、1つ以上の容器の第1のセット中で提供され、PD-L1またはPD-1のアンタゴニストおよび/またはCTLA-4のアンタゴニストは、1つ以上の容器の第2のセット中で提供される。いくつかの実施形態において、1つ以上の容器の第1のセットは、癌または前癌病変を処置するための治療的有効量のサイトカインの組み合わせ(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)を含有し、1つ以上の容器の第2のセットは、治療的有効量の癌または前癌病変を処置するためのPD-L1またはPD-1のアンタゴニストおよび/またはCTLA-4のアンタゴニストを含有する。いくつかの実施形態において、サイトカインの組み合わせ(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)、PD-L1またはPD-1のアンタゴニストおよび/またはCTLA-4のアンタゴニストは、凍結または凍結乾燥される。いくつかの実施形態において、本キットは、本明細書中に記載のような方法を行うための、例えば対象において癌または前癌病変を処置するための、説明書をさらに含む。いくつかの実施形態において、本キットは、サイトカインの組み合わせ(別個にまたは一緒に、の何れか、例えばサイトカイン混合物として)、PD-L1またはPD-1のアンタゴニストおよび/またはCTLA-4のアンタゴニストを投与するための1つ以上の送達装置、例えばシリンジまたはカテーテルなど、をさらに含む。
詳述されていなくても、当業者は、上記の説明に基づいて、本開示をその最大範囲まで利用し得ると考えられる。したがって、次の具体的な実施形態は、単なる実例であり、本開示の残りの部分を限定するものでは一切ないと解釈されるべきである。本明細書中で引用される刊行物は全て、本明細書中で言及される目的または主題に対する参照により本明細書中に組み込まれる。
実施例1.初代細胞由来生物製剤はリンパ球浸潤およびPD-L1発現を増加させる。
癌の処置は最近、癌免疫療法の出現に伴って進歩してきた。現在、チェックポイント阻害剤(CI)は、外科手術、放射線療法および化学療法のより確立されたモダリティとともに癌を処置するための根本的な新しいモダリティであり、多くの患者に対して新しい治療の希望を与える。ペムブロリズマブおよびニボルマブは、転移性メラノーマ、B-raf阻害剤またはイピリムマブでの治療が奏功しなかった転移性メラノーマの第1選択薬および白金ベースの治療が奏功しなかった非小細胞肺癌の処置として承認された。最近、ペムブロリズマブが腎臓癌の第2の選択治療薬として承認され、アテゾリズマブ(TECENTRIQ(商標))は、膀胱癌に対して承認された最初のPD-L1阻害剤となった。デュルバルマブはまた、手術不能または再発性の転移性膀胱癌に対するブレークスルーであるという指摘を受けた。
IRX-2は、強力な免疫原(PHA)で刺激されたドナー末梢血単核細胞から産生される複数のサイトカイン成分を伴う初代細胞由来生物製剤である。IRX-2生物製剤は、強力な免疫反応を生じさせるために相乗的に一緒に働くIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む複数のサイトカインを含有する。IRX-2は、抗原提示細胞による抗原提示を活性化し、促進することを含め、免疫系の様々な細胞において複数の効果を有し、T細胞の増殖および細胞溶解能を向上させ、それらをアポトーシスから保護し、NK細胞の数を増加させ活性を上昇させる(Eganら(2007)J Immunother 30(6):624-633;Czystowskaら(2009)Cell Death Differ 16(5):708-718;Czystowskaら(2011)Cancer immunology,immunotherapy:CII60(4):495-506;Schillingら(2012)Cancer immunology,immunotherapy:CII61(9):1395-1405;Schillingら(2013)PLoS One 8(2):e47234;およびSchillingら(2012)J Mol Med(Berl)90(2):139-147))。臨床において、(IRX-2、シクロホスファミド、インドメタシンおよび亜鉛を利用する)IRX-2治療計画は、好ましい毒性プロファイルにより安全であることが示されている(Freemanら(2011)Am J Clin Oncol 34(2):173-178)。概念の重要な臨床プルーフは、多施設第2a相試験からの処置前および処置後の腫瘍検体の詳細な分析を通じて得られ、ここでは、IRX-2治療計画後のリンパ球浸潤の増加が、25名の評価可能な患者のうち21名で見られた(Berinsteinら(2012)Cancer immunology,immunotherapy.Increased lymphocyte infiltration in patients with head and neck cancer treated with the IRX-2 immunotherapy regimen.61(6):771-782)。
さらなるバイオマーカーの発現について上記第2a相試験で処置された7名の対象を遡って分析して、浸潤物の特徴を調べ、腫瘍特異的な免疫反応を増強させ得る免疫介入を知らせ得る腫瘍微小環境内の抑制機序を解明する。対象に与えられる(以下の表で示されるような)IRX-2治療計画は、第4~15日の10日間にわたる毎日のIRX-2、第1日のシクロホスファミド、第1~21日のインドメタシン、亜鉛およびプロトンポンプ阻害剤を含む21日治療計画であった。
IRX-2投与量は、各注射において対象に送達される用量中の115 IL-2国際単位(IU)の存在により定めた。
患者の生検試料(IRX-2での処置前)のホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)試料を原発腫瘍摘出試料(IRX-2での処置後)と比較し、PerkinElmer OPAL(商標)システムを使用してCD4、CD8、PD-L1、CD68、FoxP3およびサイトケラチンを含むマーカーに対して染色した。PD-L1発現に対して、Spring Bioからのウサギモノクローナル抗体クローンSP142を染色のために使用した。細胞膜上でPD-L1発現を測定し、平均正規化蛍光として報告した。PD-L1細胞集団に対する膜蛍光の4つのレベル(値域)の同定のためのゲーティング設定を腫瘍組織内で確立した。これらのゲーティング設定を使用して、腫瘍中の細胞を4つのPD-L1発現値域(0~3+)のうち1つに割り当てた。結果をヒストグラムとして与え、これを使用して、腫瘍中のPD-L1に対するH-スコアを計算した。腫瘍および非腫瘍組織セグメントにおけるCD68+細胞に対して、平均膜PD-L1強度も報告した。
多重免疫組織化学(IHC)による7名の対応患者の分析によって、H&E染色を使用して、IRX-2処置の結果、リンパ球浸潤(LI)が増加し、マクロファージ浸潤が増加したという以前の結果が確認された(図1は1名の代表的な患者を示す)。
次に、この系を使用して、PD-L1チェックポイント経路の発現および発現変化を評価した。4~7名の患者において、IRX-2処置後にPD-L1の意義のある増加があった(図2)。したがって、IRX-2はリンパ球浸潤およびPD-L1発現を増加させ、このことから、IRX-2治療計画が腫瘍特異的な免疫反応を開始させている可能性があることが示唆される。
多くの異なる腫瘍タイプにおけるチェックポイント阻害剤での結果は有望であり、免疫療法アプローチに対する概念実証を与えているものの、停滞した状態になっており、それによって、チェックポイント阻害からの恩恵を受けるのは、処置を受けた患者の20~30%前後のみとなっている。異なるチェックポイント阻害剤を組み合わせることによりその恩恵がさらに改善されているが、残念ながらこのアプローチには毒性プロファイルの上昇が伴う(Postowら(2015)The New England Journal of Medicine 372(21):2006-2017)。より反応しそうな患者について選択するために、反応のバイオマーカー、例えばLI、PD-L1発現、突然変異荷重およびミスマッチ修復酵素の状態が使用されている(Rizviら(2015)Cancer immunology.Science 348(6230):124-128;Garonら(2015)The New England Journal of Medicine 372(21):2018-2028;およびLeら(2015)The New England Journal of Medicine 372(26):2509-2520)。しかし、腫瘍中のPD-L1発現は、このような阻害剤で処置される患者の臨床転帰に対する唯一の最重要因子であると思われるので、基礎的な難題は、腫瘍においてPD-L1発現を上昇させるためのストラテジーを開発することである(例えば、Taubeら、Clin Cancer Res;20(19):5064-74(2014);SunshineおよびTaube,Current Opinion in Pharmacology,23:32-38(2015);およびCarbogninら、PLoS ONE 10(6):e0130142(2015)を参照)。本明細書中のデータは、IRX-2投与後、一部の患者においてPD-L1の発現が上昇したことを示す。このことから、IRX-2処置後のPD-1/PD-L1阻害剤の適用により、PD-1/PD-L1阻害剤の治療活性が向上し、および/またはPD-1/PD-L1阻害に反応可能である患者集団を増加させ得ることが示唆される。
実施例2.初代細胞由来生物製剤はCTLA-4発現を上昇させる。
上記実施例1に記載の第2a相試験で処置された7名の対象をCTLA-4発現についても遡って分析した。
患者の生検試料(IRX-2での処置前)のホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)試料を原発腫瘍摘出試料(IRX-2での処置後)と比較した。1枚のFFPE組織スライドをヘマトキシリンおよびエオシン(HE)で染色し、腫瘍領域の輪郭を明らかにするために病理学者が再評価した。平均腫瘍細胞含量は60%(最小30%)であった。製造者のプロトコールに従い、High Pure microRNA FFPE Isolation Kit(Roche,Basel,Switzerland)またはHigh Pure FFPE RNA Micro Kit(Roche)によって、MiRNAまたはトータルRNAを5μmスライドの腫瘍領域から単離した。簡潔に述べると、最初にキシレンで組織切片の脱パラフィン処理を行い、エタノールで洗浄した。次に組織を溶解させ、プロテイナーゼKで55℃にて3時間処理した。その後、溶解物をスピンカラムに載せ、洗浄ステップ後、miRNAを50μL溶出緩衝液中で溶出させた。40μLの溶出緩衝液中でトータルRNAを2回溶出させた。その後、RNAを精製し、製造者のプロトコールに従い、Clean&Concentrator-5(商標)Kit(Zymo Research,Irvine,CA,USA)を使用して濃縮した。Qubit(登録商標)3.0蛍光光度計(Thermo Fisher Scientific)上で、NanoDrop(商標)2000(Implen GmbH,Munich,Germany)またはQubit(登録商標)RNA BRAssay Kit(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA)によりRNA収量を測定した。Lab-on-a-Chip 2100 Bioanalyzer(Agilent Technologies,Santa Clara,CA,USA)上でRNAの質を調べた。FFPE物質からのRNAが低質であり得る場合(RIN値<2)、RIN(RNAインテグリティーナンバー(RNA Integrity Number))値のみに基づいて試料を排除しなかった。製造者の仕様書に従い、nCounter(登録商標)PanCancer Immune Profiling Panel(Nanostring Technologies,Seattle,WA,USA)を使用して、トータルRNAからのCTLA-4mRNAレベルを測定した。
次に、この系を使用して、CTLA-4チェックポイント経路の発現および発現変化を評価した。7名の患者のうち5名において、IRX-2処置後にCTLA-4遺伝子発現の意義のある上昇があった(図3)。このように、IRX-2はCTLA-4発現を増加させ、このことから、IRX-2治療計画が、機能的な腫瘍特異的免疫反応およびCTLA4免疫制御経路の生理的誘導を開始させている可能性があることがさらに示唆される。
CTLA-4の処理前レベルの上昇が、CTLA4遮断に対する陽性臨床反応を予測することが以前示された(例えば、Jamiesonら、Gene expression profiling to predict responsiveness to immunotherapy.Cancer Gene Therapy(2017)24:134-140およびVan Allenら、Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma.Science(2015)350(6257):207-211を参照)。本明細書中のデータは、IRX-2投与後に一部の患者においてCTLA-4の発現が上昇したことを示す。これにより、IRX-2処置後のCTLA-4阻害剤の適用によって、CTLA-4阻害剤の治療活性が上昇し得、および/またはCTLA-4阻害に反応可能である患者集団を増加させ得ることが示唆される。
他の実施形態
本明細書中で開示される特性は全て、あらゆる組み合わせで組み合わせられ得る。本明細書中で開示される各特性は、同じ、同等または同様の目的を果たす代替的な特性により置き換えられ得る。したがって、別段の明らかな断りがない限り、開示される各特性は、単なる包括的な一連の同等または同様の特性の例である。
上記の説明から、当業者は、本開示の本質的な特徴を容易に解明し得、その精神および範囲から逸脱することなく、様々な使用および状態にそれを適応させるために本開示の様々な変更および改変を行い得る。したがって、他の実施形態も特許請求の範囲内である。
同等物
いくつかの本発明の実施形態を本明細書中で記載し、例示してきたが、当業者は、機能を発揮させるために、および/または本明細書中に記載の結果および/または長所のうち1つ以上を得るために、様々な他の手段および/または構造を容易に想定し、このような変更および/または改変のそれぞれは、本明細書中に記載の本発明の実施形態の範囲内にあるとみなされる。より一般的に、当業者は、本明細書中に記載の全てのパラメーター、寸法、材料および配置が代表的なものであることが意図され、実際のパラメーター、寸法、材料および/または配置は、本発明の教示が使用される具体的な適用に依存することを容易に認めよう。当業者は、通常の実験のみを使用し、本明細書中に記載の本発明の具体的な実施形態に対する多くの同等物を認識するかまたは確認可能である。したがって、単なる例として前述の実施形態が与えられ、添付の特許請求の範囲およびそれに対する同等物内で、本発明の実施形態が、具体的に記載され、主張されるようなもの以外に実施され得ることを理解されたい。本開示の本発明の実施形態は、本明細書中に記載の各個々の特性、系、物品、材料、キットおよび/または方法を対象とする。さらに、2つ以上のこのような特性、系、物品、材料、キットおよび/または方法の何れの組み合わせも、このような特性、系、物品、材料、キットおよび/または方法が相互に相反しない場合、本開示の本発明の範囲内に含まれる。
本明細書中で定義され、使用される場合、全ての定義が、辞書の定義、参照により組み込まれる文書中の定義および/または定義される用語の通常の意味よりも優先されることを理解されたい。
本明細書中で開示される全ての参考文献、特許および特許出願は、それぞれが引用される主題に関して参照により組み込まれ、これは、いくつかの場合において、文書の全体を包含し得る。
不定冠詞「a」および「an」は、明細書および特許請求の範囲において本明細書中で使用される場合、明らかに逆の指示がない限り、「少なくとも1つ」を意味するものと理解されたい。
「および/または」という句は、明細書および特許請求の範囲において本明細書中で使用される場合、このように結合される要素、すなわちいくつかの場合において接続的に存在し、他の場合において離接的に存在する要素の「何れかまたは両方」を意味すると理解されたい。「および/または」とともに挙げられる複数の要素は、同じ方式で、すなわちこのように結合される要素の「1つ以上」と解釈されるべきである。他の要素は、具体的に特定される要素に関連するにせよ、または関連しないにせよ、任意選択により「および/または」という節により具体的に特定される要素以外に存在し得る。したがって、非限定例として、「Aおよび/またはB」に対する言及は、「含む」などのオープンエンドの語と組み合わせて使用される場合、ある実施形態においてはAのみ(任意選択によりB以外の要素を含む);別の実施形態においてはBのみ(任意選択によりA以外の要素を含む);また別の実施形態においてはAおよびBの両方(任意選択により他の要素を含む);などを指し得る。
明細書および特許請求の範囲において本明細書中で使用される場合、「または」は、上記で定義されるような「および/または」と同じ意味を有するものと理解されたい。例えば、一覧において項目を分離する場合、「または」または「および/または」は、包括的なもの、すなわち、要素の数または一覧のうち少なくとも1つを含むが、そのうち複数のものも含み、任意選択により、挙げられていないさらなる項目も含むものと解釈される。「そのうち1つだけ」または「そのうちちょうど1つ」または特許請求の範囲で使用される場合、「からなる」など、明らかに反対に示される唯一の用語は、多くの要素または要素の一覧のうちちょうど1つの要素を包含することを指す。一般に、「または」という用語は、本明細書中で使用される場合、「何れか」、「そのうち1つ」、「そのうち1つのみ」または「そのうちちょうど1つ」など、排他性の用語が前に来るとき、排他的な選択肢を示すもの(すなわち「一方または他方であるが、「両方」ではない)としてのみ解釈されるべきである。特許請求の範囲で使用される場合、「基本的に~からなる」は、特許法の分野で使用される場合、その通常の意義を有するものとする。
明細書および特許請求の範囲において本明細書中で使用される場合、「少なくとも1つ」という句は、1つ以上の要素の一覧に関して、要素の一覧中の要素のうち何れか1つ以上から選択される少なくとも1つの要素を意味するが、要素の一覧内で具体的に挙げられる各要素および全要素のうち少なくとも1つを必ずしも含まず、要素の一覧中の要素のあらゆる組み合わせを排除しないものと理解されたい。この定義は、具体的に特定される要素に関連するにせよ、または関連しないにせよ、「少なくとも1つ」という句が指す要素の一覧内で具体的に特定される要素以外に要素が任意選択により存在し得ることも可能とする。したがって、非限定例として、「AおよびBのうち少なくとも1つ」(または、同等に、「AまたはBのうち少なくとも1つ」または同等に「Aおよび/またはBのうち少なくとも1つ」)は、ある実施形態において、任意選択により複数を含め、少なくとも1つのAを指し得、Bが存在しない(および任意選択によりB以外の要素を含む);別の実施形態においては、任意選択により複数を含め、少なくとも1つのBを指し得、Aが存在しない(および任意選択によりA以外の要素を含む);また別の実施形態においては、任意選択により複数を含め、少なくとも1つのAおよび、任意選択により複数を含め、少なくとも1つのBを指し得る(および任意選択により他の要素を含む)などである。
明らかに反対の指示がない限り、複数のステップまたは作用を含む本明細書中で主張されるあらゆる方法において、本方法のステップまたは作用の順序は、本方法のステップまたは作用が引用される順序に必ずしも限定されないことも理解されたい。
特許請求の範囲において、ならびに上記の明細書において、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「保有する(carrying)」、「有する(having)」、「含有する(containing)」、「含む(involving)」、「保持する(holding)」、「から構成される(composed of)」などの全ての移行句は、オープンエンドであること、すなわち、含むが限定されないことを意味すると理解されたい。United States Patent Office Manual of Patent Examining ProceduresのSection 2111.03で示されるように、移行句「からなる(consisting of)」および「基本的にからなる(consisting essentially of)」のみがそれぞれクローズまたは半クローズの移行句であるものとする。

Claims (102)

  1. a)癌を有する対象にIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む、有効量の初代細胞由来生物製剤を投与すること;および
    b)前記対象に有効量の、プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)またはプログラム細胞死1(PD-1)のアンタゴニストを投与すること、
    ここで、前記初代細胞由来生物製剤の投与および前記アンタゴニストの投与が、前記対象において異なる位置で、および/または異なる時間に行われる、
    を含む、対象において癌を処置する方法。
  2. 前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与が、前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に行われる、請求項1に記載の方法。
  3. 前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与が、前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に行われ、前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回のさらなる投与が前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与の後に行われる、請求項2に記載の方法。
  4. 前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与が、前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の前に行われる、請求項1に記載の方法。
  5. 前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与が、前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の前に行われ、前記アンタゴニストの少なくとも1回のさらなる投与が、前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の後に行われる、請求項4に記載の方法。
  6. 前記初代細胞由来生物製剤が皮下投与されるかまたは外リンパ投与され、前記アンタゴニストが静脈内または経口投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記初代細胞由来生物製剤が1日1回最長10日間投与され、PD-L1またはPD-1の前記アンタゴニストが2~4週間ごとに1回投与される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記アンタゴニストが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記アンタゴニストが抗体である、請求項8に記載の方法。
  10. 前記抗体がヒトまたはヒト化抗体である、請求項9に記載の方法。
  11. 前記抗体がPD-L1に特異的である、請求項9または10に記載の方法。
  12. 前記抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS-936559およびアベルマブからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
  13. 前記アンタゴニストがCA-170である、請求項8に記載の方法。
  14. 前記抗体がPD-1に特異的である、請求項9または10に記載の方法。
  15. 前記抗体が、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI-0680およびREGN2810からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
  16. 前記アンタゴニストがAMP-224である、請求項8に記載の方法。
  17. 前記対象が、前記初代細胞由来生物製剤の投与前の前記アンタゴニストでの処置に反応しない、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記対象の腫瘍におけるPD-L1レベルが、前記初代細胞由来生物製剤の投与後に上昇する、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
  19. a)癌を有する対象に、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む、有効量の初代細胞由来生物製剤を投与すること;および
    b)前記対象に有効量の、プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)またはプログラム細胞死1(PD-1)のアンタゴニスト投与すること、
    ここで、前記アンタゴニストが、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI-0680、REGN2810、AMP-224、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS-936559、アベルマブおよびCA-170からなる群から選択される、
    を含む、対象において癌を処置する方法。
  20. 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、0.45~1.37のIL-2国際単位(IU)に対するIL-1β IUの比率、0.19~0.39のIL-2 IUに対するIFN-γ IUの比率、0.53~1.26のIL-2 IUに対するTNF-α IUの比率、1.16~6.06のIL-2 IUに対するIL-6 IUの比率および0.15~0.51のIL-2 IUに対するIL-8 IUの比率を含む、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、少なくとも1IUのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれを含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、22~657国際単位(IU)または220~6,700pcgのIL-1β、29~478IUまたは1730~28,100pcgのIL-2、10~185IUまたは560~10,900pcgのIFN-γ、29~600IUまたは580~12,000pcgのTNF-α、34~2,895IUまたは260~22,100pcgのIL-6および5~244IUまたは4,610~243,600のIL-8を含む、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記初代細胞由来生物製剤が、GM-CSFおよびG-CSFをさらに含む、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記対象に、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質および免疫調整剤からなる群から選択される化学阻害剤を投与することをさらに含む、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記アルキル化剤がシクロホスファミドである、請求項24に記載の方法。
  26. 前記対象にインドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるNSAIDを投与することをさらに含む、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記NSAIDがインドメタシンである、請求項26に記載の方法。
  28. 前記対象に、亜鉛を投与することをさらに含む、請求項1~27のいずれか一項に記載の方法。
  29. 有効量の細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項1~28のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記CTLA-4アンタゴニストが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である、請求項29に記載の方法。
  31. 前記CTLA-4アンタゴニストが抗体である、請求項30に記載の方法。
  32. 前記抗体がヒトまたはヒト化抗体である、請求項31に記載の方法。
  33. 前記抗体が、イピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
  34. a)癌を有し、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む初代細胞由来生物製剤が投与された対象から得られた腫瘍試料中のPD-L1レベルを決定すること;および
    b)前記腫瘍試料中の前記PD-L1レベルがPD-L1閾値レベルよりも高い場合、前記対象に有効量のPD-L1またはPD-1のアンタゴニストを投与すること、
    を含む、処置のために対象を選択する方法。
  35. 決定することが、前記PD-L1レベルを検出するためのアッセイを行うことを含む、請求項34に記載の方法。
  36. 前記アッセイが、インサイチューハイブリッド形成、RT-qPCR、マイクロアレイ分析、マルチプレックスRNA発現分析、RNA-seq、免疫組織化学アッセイ、フローサイトメトリー、マルチプレックスタンパク質アッセイおよびウェスタンブロットアッセイからなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
  37. 前記腫瘍試料中の前記PD-L1レベルが前記腫瘍試料中の細胞膜におけるPD-L1レベルである、請求項34~36のいずれか一項に記載の方法。
  38. 決定することが、免疫組織化学アッセイを行うことを含み、前記PD-L1閾値レベルが、前記腫瘍試料中の生存可能な腫瘍細胞の49%における部分的または完全な細胞膜染色である、請求項37に記載の方法。
  39. 前記決定ステップの前に前記初代細胞由来生物製剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項34~38のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記アンタゴニストが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である、請求項34~39のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記アンタゴニストが抗体である、請求項40に記載の方法。
  42. 前記抗体がヒトまたはヒト化抗体である、請求項41に記載の方法。
  43. 前記抗体がPD-L1に特異的である、請求項41または42に記載の方法。
  44. 前記抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS-936559およびアベルマブからなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
  45. 前記アンタゴニストがCA-170である、請求項40に記載の方法。
  46. 前記抗体がPD-1に特異的である、請求項41または42に記載の方法。
  47. 前記抗体が、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI-0680およびREGN2810からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
  48. 前記アンタゴニストがAMP-224である、請求項40に記載の方法。
  49. 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、0.45~1.37のIL-2 IUに対するIL-1β国際単位(IU)の比率、0.19~0.39のIL-2 IUに対するIFN-γ IUの比率、0.53~1.26のIL-2 IUに対するTNF-α IUの比率、1.16~6.06のIL-2 IUに対するIL-6 IUの比率および0.15~0.51のIL-2 IUに対するIL-8 IUの比率を含む、請求項34~48のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、少なくとも1IUのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれを含む、請求項34~49のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記初代細胞由来生物製剤が、22~657国際単位(IU)または220~6,700pcgのIL-1β、29~478IUまたは1730~28,100pcgのIL-2、10~185IUまたは560~10,900pcgのIFN-γ、29~600IUまたは580~12,000pcgのTNF-α、34~2,895IUまたは260~22,100pcgのIL-6および5~244IUまたは4,610~243,600のIL-8を含む、請求項34~50のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記初代細胞由来生物製剤がGM-CSFおよびG-CSFをさらに含む、請求項34~51のいずれか一項に記載の方法。
  53. a)PD-L1閾値レベルを下回る第1のPD-L1レベルを発現する癌を有する対象にIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む初代細胞由来生物製剤を投与すること;および
    b)前記初代細胞由来生物製剤の投与後に前記対象からの腫瘍試料中の第2のPD-L1レベルを決定すること、
    ここで、前記PD-L1閾値レベルを上回る第2のPD-L1レベルが、前記対象が前記PD-L1またはPD-1のアンタゴニストに対して反応性であることを示す、
    ことを含む、対象が、PD-L1またはPD-1のアンタゴニストに反応性である可能性を評価する方法。
  54. 決定することが、前記第2のPD-L1レベルを検出するためのアッセイを行うことを含む、請求項53に記載の方法。
  55. 前記アッセイが、インサイチューハイブリッド形成、RT-qPCR、マイクロアレイ分析、マルチプレックスRNA発現分析、RNA-seq、免疫組織化学アッセイ、フローサイトメトリー、マルチプレックスタンパク質アッセイおよびウェスタンブロットアッセイからなる群から選択される、請求項54に記載の方法。
  56. 前記第2のPD-L1レベルが、前記腫瘍試料中の細胞膜におけるPD-L1レベルである、請求項53~55のいずれか一項に記載の方法。
  57. 決定することが、免疫組織化学アッセイを行うことを含み、前記PD-L1閾値レベルが、前記腫瘍試料中の生存能力のある腫瘍細胞の少なくとも49%の部分的または完全な細胞膜染色である、請求項56に記載の方法。
  58. 前記癌が、メラノーマ、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)など)、腎臓細胞癌(RCC)、前立腺癌、卵巣癌、結直腸癌(CRC)、腎臓癌、胃癌、乳癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、血液悪性腫瘍(例えば急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫)、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部の扁平上皮癌(SCCHNとも呼ばれるH&NSCC)、尿生殖器癌、進行皮膚扁平上皮癌、肝臓転移、中皮腫、胃食道癌、メルケル細胞癌および尿路上皮癌からなる群から選択される、請求項1~57のいずれか一項に記載の方法。
  59. a)癌を有する対象に、有効量の、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む初代細胞由来生物製剤を投与すること;および
    b)有効量の細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)のアンタゴニストを前記対象に投与すること、
    ここで、前記初代細胞由来生物製剤の投与および前記アンタゴニストの投与が、前記対象の異なる位置でおよび/または異なる時間に行われる、
    を含む、対象において癌を処置する方法。
  60. 前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与が、前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に行われる、請求項59に記載の方法。
  61. 前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与が前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与の前に行われ、前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回のさらなる投与が前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与の後に行われる、請求項60に記載の方法。
  62. 前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与が、前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の前に行われる、請求項61に記載の方法。
  63. 前記アンタゴニストの少なくとも1回の投与が、前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の前に行われ、前記アンタゴニストの少なくとも1回のさらなる投与が前記初代細胞由来生物製剤の少なくとも1回の投与の後に行われる、請求項62に記載の方法。
  64. 前記初代細胞由来生物製剤が皮下または外リンパ投与され、前記アンタゴニストが静脈内投与される、請求項59~63のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記初代細胞由来生物製剤が1日1回、最長10日間投与され、前記アンタゴニストが3~12週間ごとに1回投与される、請求項59~64のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記アンタゴニストがアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である、請求項59~65のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記アンタゴニストが抗体である、請求項66に記載の方法。
  68. 前記抗体がヒトまたはヒト化抗体である、請求項67に記載の方法。
  69. 前記抗体がイピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、請求項68に記載の方法。
  70. 前記対象が、前記初代細胞由来生物製剤の投与前に前記アンタゴニストでの処置に反応しない、請求項69~69のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記対象の腫瘍中のCTLA-4レベルが前記初代細胞由来生物製剤の投与後に上昇する、請求項59~70のいずれか一項に記載の方法。
  72. a)癌を有する対象に、有効量の、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む初代細胞由来生物製剤を投与すること;および
    b)有効量の細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)のアンタゴニストを前記対象に投与すること、
    ここで、前記アンタゴニストがイピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、
    を含む、対象において癌を処置する方法。
  73. 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、0.45~1.37のIL-2 IUに対するIL-1β国際単位(IU)の比率、0.19~0.39のIL-2 IUに対するIFN-γ IUの比率、0.53~1.26のIL-2 IUに対するTNF-α IUの比率、1.16~6.06のIL-2 IUに対するIL-6 IUの比率および0.15~0.51のIL-2 IUに対するIL-8 IUの比率を含む、請求項59~72のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、少なくとも1IUのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれを含む、請求項59~73のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、22~657国際単位(IU)または220~6,700pcgのIL-1β、29~478IUまたは1730~28,100pcgのIL-2、10~185IUまたは560~10,900pcgのIFN-γ、29~600IUまたは580~12,000pcgのTNF-α、34~2,895IUまたは260~22,100pcgのIL-6および5~244IUまたは4,610~243,600のIL-8を含む、請求項59~74のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記初代細胞由来生物製剤が、GM-CSFおよびG-CSFをさらに含む、請求項59~の75いずれか一項に記載の方法。
  77. アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質および免疫調整剤からなる群から選択される化学阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項59~76のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記アルキル化剤がシクロホスファミドである、請求項77に記載の方法。
  79. インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるNSAIDを前記対象に投与することをさらに含む、請求項59~78のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記NSAIDがインドメタシンである、請求項79に記載の方法。
  81. 前記対象に亜鉛を投与することをさらに含む、請求項59~80のいずれか一項に記載の方法。
  82. 有効量のPD-1またはPD-L1アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項59~81のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記PD-1またはPD-L1アンタゴニストが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である、請求項82に記載の方法。
  84. 前記PD-1またはPD-L1アンタゴニストが、抗体である、請求項83に記載の方法。
  85. 前記抗体が、ヒトまたはヒト化抗体である、請求項84に記載の方法。
  86. 前記PD-1またはPD-L1アンタゴニストが、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、MEDI-0680、REGN2810、AMP-224、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS-936559、アベルマブおよびCA-170からなる群から選択される、請求項83に記載の方法。
  87. a)癌を有し、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む初代細胞由来生物製剤が投与された対象から得た腫瘍試料中のCTLA-4レベルを決定すること;および
    b)前記腫瘍試料中のCTLA-4レベルがCTLA-4閾値レベルよりも高い場合、有効量のCTLA-4のアンタゴニストを前記対象に投与すること、
    を含む、処置に対する対象を選択する方法。
  88. 決定することが、前記CTLA-4レベルを検出するためにアッセイを行うことを含む、請求項87に記載の方法。
  89. 前記アッセイが、インサイチューハイブリッド形成、RT-qPCR、マイクロアレイ分析、マルチプレックスRNA発現分析、RNA-seq、免疫組織化学アッセイ、フローサイトメトリー、マルチプレックスタンパク質アッセイおよびウェスタンブロットアッセイからなる群から選択される、請求項88に記載の方法。
  90. 前記決定ステップの前に前記対象に前記初代細胞由来生物製剤を投与することをさらに含む、請求項87~89のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記アンタゴニストが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子、ペプチドまたは抗体である、請求項87~89のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記アンタゴニストが抗体である、請求項91に記載の方法。
  93. 前記抗体が、ヒトまたはヒト化抗体である、請求項92に記載の方法。
  94. 前記抗体が、イピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、請求項93に記載の方法。
  95. 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が、0.45~1.37のIL-2 IUに対するIL-1β国際単位(IU)の比率、0.19~0.39のIL-2 IUに対するIFN-γ IUの比率、0.53~1.26のIL-2 IUに対するTNF-α IUの比率、1.16~6.06のIL-2 IUに対するIL-6 IUの比率および0.15~0.51のIL-2 IUに対するIL-8 IUの比率を含む、請求項87~94のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記対象に投与される前記初代細胞由来生物製剤の有効量が少なくとも1IUのIL-1β、IL-2、IL-6、IL-8およびTNF-αのそれぞれを含む、請求項87~95のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記初代細胞由来生物製剤が、22~657国際単位(IU)または220~6,700pcgのIL-1β、29~478IUまたは1730~28,100pcgのIL-2、10~185IUまたは560~10,900pcgのIFN-γ、29~600IUまたは580~12,000pcgのTNF-α、34~2,895IUまたは260~22,100pcgのIL-6および5~244IUまたは4,610~243,600のIL-8を含む、請求項87~96のいずれか一項に記載の方法。
  98. 前記初代細胞由来生物製剤がGM-CSFおよびG-CSFをさらに含む、請求項87~97のいずれか一項に記載の方法。
  99. a)CTLA-4閾値レベルを下回る第1のCTLA-4レベルを発現する癌を有する対象に、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γを含む初代細胞由来生物製剤を投与すること;および
    b)前記初代細胞由来生物製剤の投与後に前記対象からの腫瘍試料中の第2のCTLA-4レベルを決定すること、
    ここで、前記CTLA-4閾値レベルを上回る第2のCTLA-4レベルが、前記対象が前記CTLA-4のアンタゴニストに対して反応性であることを示す、
    を含む、対象がCTLA-4のアンタゴニストに対して反応性である可能性を評価する方法。
  100. 決定することが、前記第2のCTLA-4レベルを検出するためにアッセイを行うことを含む、請求項99に記載の方法。
  101. 前記アッセイが、インサイチューハイブリッド形成、RT-qPCR、マイクロアレイ分析、マルチプレックスRNA発現分析、RNA-seq、免疫組織化学アッセイ、フローサイトメトリー、マルチプレックスタンパク質アッセイおよびウェスタンブロットアッセイからなる群から選択される、請求項100に記載の方法。
  102. 前記癌が、メラノーマ、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)など)、腎臓細胞癌(RCC)、前立腺癌、卵巣癌、結直腸癌(CRC)、腎臓癌、胃癌、乳癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、血液悪性腫瘍(例えば急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫)、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部の扁平上皮癌、尿生殖器癌、進行皮膚扁平上皮癌、肝臓転移、中皮腫、胃食道癌、メルケル細胞癌および尿路上皮癌からなる群から選択される、請求項59~101のいずれか一項に記載の方法。
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