CN111956797B - 新型疫苗佐剂及其在新冠肺炎疫苗和其他疫苗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药领域，具体涉及新型疫苗佐剂及其在新型冠状病毒肺炎疫苗和其他疫苗中的应用。本发明通过将经化学修饰的环二核苷酸，即SF类化合物作为疫苗佐剂，将其与新型冠状病毒疫苗连用，可显著提高SARS‑CoV‑2病毒抗原特异性抗体滴度和T细胞的产生，且SF类化合物作为疫苗佐剂明显优于铝佐剂的免疫强化效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及新型疫苗佐剂及其在新型冠状病毒肺炎疫苗和其他疫苗中的应用。
背景技术
新冠疫情仍在全球肆虐，确诊人数逐日攀升，目前已突破千万级别。除了积极研发临床治疗药物与方案，新冠疫苗的开发也成为当前应对新冠疫情重中之重的方向。新冠疫苗的开发策略具体可以分为DNA疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、灭活疫苗和减活疫苗等。目前，全球已有多款新冠疫苗进入临床实验，其中国内有五款疫苗，成为疫苗研究的主力。这五款疫苗中，四款是灭活疫苗，一款是腺病毒疫苗，表明灭活疫苗是当前研究的主流，也是成功可能性比较高的策略。
灭活疫苗的成分由灭活毒株和铝佐剂组成。铝佐剂对于提高灭活疫苗的免疫反应强度非常重要，也是目前少有的被FDA批准可以用于人体疫苗的佐剂。但是铝佐剂自身存在较大缺陷，一是需要高剂量才能引起足够强度的免疫反应，二是铝佐剂的免疫反应类型偏向于体液免疫，对于促进抗原特异性细胞免疫基本没有效果。因此亟需开发新的新冠疫苗佐剂来同时增强疫苗的抗体和细胞免疫反应，可以为机体提供固有和适应性免疫双重保护。
发明内容
为解决现有技术中铝佐剂在增强疫苗体液和细胞免疫方面的不足，本发明的发明人首次将STING激动剂环二核苷酸应用于新冠疫苗体系，并证明其显著优于铝佐剂的免疫强化效果。
对环二核苷酸进行化学修饰提高其稳定性和脂溶性是当前改善其药物特性的重点研发方向之一。其中，磷硫酰化和羟基氟代是最具代表性的化学修饰类型。本发明的发明人通过研究发现，对环二核苷酸进行磷硫酰化可有效提高其抵抗磷酸酯酶的水解；同时进行氟代修饰，氟原子强烈的吸电子特性则可增强环二核苷酸的脂溶性及稳定性。
为了获得经过化学修饰的环二核苷酸，发明人利用液相一瓶法设计和合成了一类新型化学修饰的环二核苷酸(cyclic dinucleotides,CDNs)，其结构式如SF所示。其中碱基可为如A、G等各种天然和非天然类型碱基。所提到的液相一瓶法是指多步反应均在一个圆底烧瓶中进行。
后续免疫实验表明SF类化合物SF1(结构式SF中B1和B2基团均为G)作为新冠疫苗佐剂可提高抗原特异性抗体滴度和T细胞的产生。SF类化合物可作为疫苗佐剂广泛应用于各类肺炎、肿瘤、流感等重组蛋白疫苗、灭活疫苗、减活疫苗、核酸疫苗的佐剂等方面。
具体而言，本发明提供了如下技术方案：
本发明第一方面提供一种化合物在制备疫苗佐剂中的用途。根据本发明的实施例，所述化合物为式SF所示化合物或式SF所示化合物的立体异构体、互变异构体、位置异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
其中，B1和B2各自独立地选自天然碱基A、T、C、G、U及非天然碱基中的任一种；
Y1和Y2各自独立地选自-OH和-SH中的任一种；
X1和X2各自独立地选自-H、-OH和-F中的任一种，
所述疫苗佐剂为肺炎疫苗或流感疫苗的佐剂。
本发明所提供的化合物对环二核苷酸进行磷硫酰化修饰和羟基氟代修饰。通过对环二核苷酸进行磷硫酰化可以有效提高化合物抵抗磷酸酯酶的水解，而且由于氟代修饰，氟原子强烈的吸电子特性可以增强环二核苷酸的脂溶性以及稳定性。
本发明提供的SF类化合物通过直接结合免疫细胞中的STING蛋白，从而激活下游干扰素基因通路，产生INF-β及其他促炎细胞因子，促进疫苗抗原的免疫提呈、抗体分泌及T细胞增殖。
根据本发明实施例的化合物在制备疫苗佐剂中的用途，还可以具有以下附加技术特征的至少之一：
根据本发明的实施例，所述式SF所示化合物的位置异构体的结构式为：
其中，B1和B2各自独立地选自天然碱基A、T、C、G、U及非天然碱基中的任一种；
Y1和Y2各自独立地选自-OH和-SH中的任一种；
X1和X2各自独立地选自-H、-OH和-F中的任一种。
根据本发明优选的实施例，B1和B2均为G。
根据本发明优选的实施例，当B1和B2均为G时，SF类化合物的化学结构式为：
位置异构体是由于取代基或官能团在碳链上或碳环上的位置不同而产生的异构现象，本发明中的用于制备疫苗佐剂的化合物，不仅包括如结构式SF的化合物，还包括结构式SF的化合物的位置异构体。结构式SF的化合物与其位置异构体的化学性质及免疫活性类似。
根据本发明的实施例，所述非天然碱基选自人造碱基或经修饰的天然碱基，优选地，所述经修饰的天然碱基为I(次黄嘌呤)或mC(5-甲基胞嘧啶)。
根据本发明的实施例，所述疫苗佐剂为核酸疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、多肽疫苗、灭活疫苗或减活疫苗的佐剂。
根据本发明的实施例，所述核酸疫苗为DNA疫苗和/或RNA疫苗。
本发明第二方面提供一种疫苗佐剂。根据本发明的实施例，所述疫苗佐剂含有本发明第一方面所述的化合物，所述疫苗佐剂为肺炎疫苗或流感疫苗的佐剂。
本发明第三方面提供一种疫苗组合物。根据本发明的实施例，所述疫苗组合物包含本发明第二方面所述的疫苗佐剂及疫苗活性成分。
根据本发明实施例的疫苗组合物，还可以具有以下附加技术特征的至少之一：
根据本发明的实施例，所述疫苗活性成分选自核酸疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、多肽疫苗、灭活疫苗或减活疫苗中的至少之一。
根据本发明的实施例，所述疫苗活性成分为新型冠状病毒疫苗，所述新型冠状病毒疫苗以SARS-CoV-2的灭活病毒、减活病毒、刺突糖蛋白(S蛋白)、包膜糖蛋白(E蛋白)、膜糖蛋白(M蛋白)、核衣壳蛋白(N蛋白)、RBD蛋白、多肽表位以及表达这些蛋白和多肽的核酸序列中的至少之一作为疫苗抗原。
根据本发明的实施例，所述疫苗组合物中疫苗抗原与佐剂的用量比为1:10-10:1，优选为1:5-5:1，进一步优选为1:4。
本发明第四方面提供本发明第二方面所述的疫苗佐剂在制备疫苗组合物中的用途，所述疫苗组合物包括所述疫苗佐剂及疫苗活性成分。
根据本发明实施例的用途，还可以具有以下附加技术特征的至少之一：
根据本发明的实施例，所述疫苗活性成分选自核酸疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、多肽疫苗、灭活疫苗或减活疫苗中的至少之一。
根据本发明的实施例，所述疫苗活性成分为新型冠状病毒疫苗，所述新型冠状病毒疫苗以SARS-CoV-2的灭活病毒、减活病毒、刺突糖蛋白(S蛋白)、包膜糖蛋白(E蛋白)、膜糖蛋白(M蛋白)、核衣壳蛋白(N蛋白)、RBD蛋白、多肽表位以及表达这些蛋白和多肽的核酸序列中的至少之一作为疫苗抗原。
根据本发明的实施例，所述疫苗组合物为疫苗制剂，所述疫苗制剂以口服、静脉注射、动脉注射、粘膜给药、鼻腔给药、肌肉注射、皮下注射、器官注射或胸腹腔内注射施用。
本发明中的佐剂可以作为肺炎疫苗或流感疫苗的佐剂。肺炎疫苗包括非典(SARS)疫苗、中东呼吸综合征(MERS)疫苗、新冠肺炎(SARS-CoV-2)疫苗等。所述流感疫苗包括甲型流感疫苗、乙型流感疫苗、丙型流感疫苗等。
本发明还提供前述化合物的制备方法，包括：
(1)使式S1所示化合物和吡啶-三氟乙酸盐、叔丁胺、二氯乙酸发生脱保护反应，以便获得式S2所示化合物；
(2)使式S2所示化合物和式S3所示化合物发生磷酰化反应，以便获得式S4所示化合物；
(3)使式S4所示化合物和DDTT、二氯乙酸发生氧化和脱保护反应，以便获得式S5所示化合物；
(4)使式S5所示化合物与环化试剂、氧化剂发生亲核取代和氧化反应，以便获得S6所示化合物；
(5)使式S6所示化合物与叔丁胺发生亲核取代反应，以便获得S7所示化合物；
(6)使式S7所示化合物和甲胺和氢氟酸三乙胺盐发生脱保护反应，以便获得SF所示化合物；
其中，式S1所示化合物、式S2所示化合物、式S3所示化合物、式S4所示化合物、式S5所示化合物、式S6所示化合物分别如下所示：
其中各化合物中L1，L2各自独立地选自
等碱基保护基；
Z选自硅烷保护的羟基、无保护羟基、F原子以及H原子；
根据本发明的实施例，所述硅烷保护的羟基选自三甲基硅醚羟基、叔丁基二甲基硅醚羟基、叔丁基二苯基硅醚羟基。
根据本发明的实施例，所述环化试剂为5,5-二甲基-2-氯-1,3,2-二氧磷杂己内酰磷酸酯；
所述氧化剂为选自碘或3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮1,1-二氧化物中的至少一种。
根据本发明的实施例，步骤(1)中所述脱保护反应在室温条件下进行。
根据本发明的实施例，步骤(2)中所述磷酰化反应在无水条件下进行；
根据本发明的实施例，步骤(3)中所述氧化和脱保护反应在室温条件下进行；
根据本发明的实施例，步骤(4)中所述亲核取代和氧化反应在室温条件下进行；
根据本发明的实施例，步骤(5)中所述亲核取代反应在室温条件下进行；
根据本发明的实施例，步骤(6)中所述脱保护反应在油浴50℃条件下进行。
新冠疫苗的开发策略具体可以分为DNA疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、灭活疫苗和减活疫苗等。核酸疫苗，重组蛋白疫苗在往常研究中具有安全性，但其免疫原性不足，需要进行佐剂筛选以产生高效的体液和细胞免疫。腺病毒载体疫苗在冠状病毒疫苗开发中具有较大优势，然而大范围的人群接种较少，如何实现高效力的同时避免预存免疫也是目前新冠病毒开发的重大挑战。减活疫苗虽然具有高的免疫原性，但也同时有毒力恢复的风险，目前还没有证据表明减毒COVID-19的毒性不会返强。
灭活疫苗是最为经典的疫苗形式。灭活疫苗的成分由灭活毒株和铝佐剂组成。然而铝佐剂需要高剂量才能引起足够强度的免疫反应，且其免疫反应类型偏向于体液免疫，对于促进抗原特异性细胞免疫基本没有效果。在以往SARS疫苗研究中，人们发现低效力的中和抗体及非中和抗体诱导往往会导致抗体依赖感染增强效应，从而扩大了病毒的感染。按照目前的临床研究来看，除了中和抗体以外，抗原特异性CD8+T细胞对于清除被感染的细胞和新冠病毒的作用也至关重要。CD8+T细胞可以通过清除被感染的肺细胞来显著降低由于细胞因子过量释放引起的肺部炎症损伤，为机体预防新冠感染提供细胞免疫防护。
本发明的发明人首次将STING激动剂环二核苷酸应用于新冠疫苗体系，并证明其显著优于铝佐剂的免疫强化效果。为了获得经过化学修饰的环二核苷酸，发明人利用液相一瓶法设计和合成了一类新型化学修饰的环二核苷酸(cyclic dinucleotides,CDNs)。后续免疫实验表明SF类化合物SF1作为新冠重组S蛋白疫苗佐剂可提高抗原特异性抗体滴度和T细胞的产生。本发明提供的SF类化合物通过直接结合免疫细胞中的STING蛋白，从而激活下游干扰素基因通路，产生INF-β及其他促炎细胞因子，促进疫苗抗原的免疫提呈、抗体分泌及T细胞增殖。SF类化合物可作为疫苗佐剂广泛应用于各类肺炎、肿瘤、流感等重组蛋白疫苗、灭活疫苗的佐剂等方面。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1显示了SF类化合物SF1的合成过程；
图2显示了分别向Babl/c小鼠施用S蛋白抗原、S蛋白抗原和SF1佐剂、S蛋白抗原和铝佐剂以及空白对照直到取样的时间进程；
图3A显示了空白对照组、S蛋白抗原组、S蛋白抗原+SF1佐剂组、S蛋白抗原+铝佐剂组脾脏的形态；
图3B显示了空白对照组、S蛋白抗原组、S蛋白抗原+SF1佐剂组、S蛋白抗原+铝佐剂组脾脏的重量统计结果；
图4A显示了空白对照组、S蛋白抗原组、S蛋白抗原+SF1佐剂组、S蛋白抗原+铝佐剂组取脾脏细胞进行酶联免疫吸附斑点测定的结果；
图4B显示了空白对照组、S蛋白抗原组、S蛋白抗原+SF1佐剂组、S蛋白抗原+铝佐剂组脾脏细胞IFN-γ斑点计数结果；
图5显示了S蛋白抗原组、S蛋白抗原+SF1佐剂组、S蛋白抗原+铝佐剂组SARS-CoV-2膜外域S蛋白抗原的IgG抗体滴度。
具体实施方式
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
定义或一般术语
术语“包含”、“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
“位置异构体”是由于取代基或官能团在碳链上或碳环上的位置不同而产生的异构现象，本发明中的用于制备疫苗佐剂的化合物，不仅包括如结构式SF的化合物，还包括结构式SF的化合物的位置异构体。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1～6烷基”特别指各自独立的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”，则应该理解，该“烷基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、更特别在人体中使用的。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
“异构体”为具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”为仅仅原子的空间排列方式不同的异构体。如本文使用的术语“异构体”包括任何和所有的几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括顺式和反式异构体、E-和Z-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(d)异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物、及落入本说明书范围的其它其混合物。
本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
化合物可存在多种不同几何异构体和互变异构体，所述式(I)-式(III)化合物包括所有此类形式。为避免疑惑，当化合物以几种几何异构体或互变异构体之一存在并且只具体描述或显示一种时，显然所有其它形式包括在式(I)-式(III)中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为本发明所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。简单地讲，药物组合物可以通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，硝酸盐等，和有机酸盐如乙酸盐，丙酸盐，乙醇酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，枸橼酸盐，苯甲酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，甲苯磺酸盐，磺基水杨酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。
其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐、等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。
本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐，例如但不限于N,N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，二乙醇胺和其它羟烷基胺，乙二胺，N-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱土金属盐，例如但不限于钡，钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌。
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUB Commission on BiochemicalNomenclature(参见Biochem.1972，11：942-944)。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照本领域常用的技术手段进行。
以下给出的实施例采用鸟苷酸进行验证。实验过程中合成CDN(SF)1(缩写为SF1)。SF1为同侧单硫单氟修饰环二核苷酸。后续免疫实验表明SF类化合物SF1作为新冠重组S蛋白疫苗佐剂可提高抗原特异性抗体滴度和T细胞的产生。SF类化合物可作为疫苗佐剂广泛应用于各类肺炎、肿瘤、流感等重组蛋白疫苗、灭活疫苗的佐剂等方面。
实施例1SF1的合成
本实施例以鸟苷酸作为示例，合成了SF1。SF1为同侧单硫单氟修饰的环二核苷酸，其制备方法如下，具体步骤可以参考附图1反应式：
化合物D2
称取0.5mmol鸟苷酸亚磷酰胺单体(S1)和0.116g(0.6mmol)吡啶三氟乙酸盐放入50mL圆底烧瓶中，加入磁子和2.5mL乙腈搅拌溶解，再加入18μL水搅拌反应1min。之后加入2.5mL t-BuNH2搅拌反应10min。反应结束后负压旋除溶剂至蓬松状，再加入5mL乙腈旋至蓬松状，重复操作两次除去t-BuNH2。加入6mL二氯甲烷(DCM)溶解固体，之后加入90μL水和6mL6％二氯乙酸(DCA)的DCM溶液(4.4mmol)搅拌反应10min，中途取样进行ESI-MS检测判断DMTr保护基脱除情况。加入0.7mL吡啶中和DCA，负压浓缩至2mL，再加入4mL无水乙腈溶解样品，负压旋除溶剂，重复操作三次，最后一次剩余1mL时停止旋蒸，使用橡胶塞塞住待用。
化合物D4
另外称取0.557g(0.65mmol)氟代鸟苷酸亚磷酰胺单体(D3)放入10mL圆底烧瓶中，加入4mL无水乙腈溶解固体，负压旋除乙腈至蓬松状，重复操作四次，在最后一次剩余2mL时停止旋蒸，使用橡胶塞封闭。使用注射器快速吸取上述干燥好的单体加入到含有D2的圆底烧瓶中，搅拌反应2min。
化合物D5
向含有D4的圆底烧瓶中加入0.113g DDTT(((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1,2,4-二噻唑-3-硫酮，0.55mmol，1.1当量)硫化三价磷，搅拌反应30min，负压浓缩至油状。加入8mL DCM溶解油状物，在加入0.09mL水和8mL 6％DCA的DCM溶液(1.5mmol)搅拌反应10min，中途取样进行ESI-MS检测判断DMTr保护基脱除情况。反应完全后加入5mL吡啶，负压浓缩至2mL，再加入15mL吡啶浓缩至10mL，使用橡胶塞塞住。
化合物D6
称取0.34g 5,5-二甲基-2-氯-1,3,2-二氧磷杂己内酰磷酸酯(DMOCP，1.75mmol)加入到含有D5的圆底烧瓶中，搅拌反应10min。加入0.32mL水和165mg碘单质，搅拌反应5min，中途取样进行ESI-MS检测判断氧化完成情况。反应完成后，将混合物倒入含有0.1g亚硫酸氢钠的70mL水溶液中，搅拌反应5min消耗掉多余氧化剂，再缓慢加入2g碳酸氢钠中和反应体系，继续搅拌5min；将反应体系倒入含有80mL乙醚/乙酸乙酯(体积1/1)混合溶剂的分液漏斗中，加入80mL水进行萃取分离操作，收集有机相之后负压旋除溶剂得到油状液体即为化合物D6。
化合物D7
将D6转移至25mL圆底烧瓶中，加入2mL乙酸乙酯油泵负压旋除，重复操作三次以去除吡啶。加入2.5mL乙腈溶解油状物，再加入2.5mL t-BuNH2搅拌反应10min。之后加入2.5mL乙腈负压旋干，重复操作三次去除t-BuNH2。再加入2.5mL甲醇溶解样品，同样负压旋至泡沫状。
化合物SF1
向含有D6的圆底烧瓶中加入10mL 33％甲胺无水乙醇溶液(质量比)，塞上橡胶塞搅拌反应1.5h，中途取样进行ESI-MS检测判断异丁酰基(iBu)保护基脱除情况。反应完成后，浓缩至油状，加入400μL吡啶和200μL三乙胺继续旋蒸至油状，重复操作三次将产物由t-BuNH2盐形式转变为三乙胺盐形式。接着加入400μL吡啶溶解油状物，橡胶塞塞住瓶口，将圆底烧瓶至于50℃油浴锅中搅拌。使用注射器分别吸取1.4mL三乙胺和0.83mL三乙胺氢氟酸盐并将二者同步缓慢注射到圆底烧瓶中，持续1min。注射完成后搅拌反应1h，中途取样进行ESI-MS检测判断TBS保护基脱除情况。反应完成后，趁热将反应溶液缓慢滴到两个含有30mL色谱纯丙酮并且正在搅拌的50mL离心管中，可以观察到白色固体慢慢析出。沉淀完成之后，取出磁子，7000rpm离心10min。小心去掉上清，加入新的丙酮洗涤离心，重复两次，负压抽干溶剂即以40％的产率得到最终产物SF1。1H NMR(400M,D2O)δ8.26–7.71(m,2H),6.38–5.87(m,2H),5.86–5.45(m,2H),4.58–4.32(m,4H),4.07(d,J＝11.1Hz,2H).31P NMR(400M,D2O)δ55.35,54.96,-1.05.19F NMR(400M,D2O)δ-122.42,-130.51.ESI-HRMS(负电模式):C20H22FN10O12P2S-，[M-H]-理论分子量707.0604；实测分子量707.0606。核磁共振结果表明通过实施例1中的方法合成的化合物确实为化合物SF1。实施例2SF1作为新冠疫苗佐剂的免疫反应效果评价
本实施例以实施例1制备的SF1作为新冠疫苗佐剂对于增强抗原免疫反应效果进行了评价。
1、免疫小鼠
实验采用SARS-CoV-2膜外域S蛋白作为疫苗抗原(该疫苗抗原购自北京义翘神州生物技术有限公司Sino Biological Inc)，进行Babl/c小鼠免疫评价。小鼠为6-8周龄，共20只，分为四组，每组5只。四组分别为空白对照组、S蛋白抗原组、S蛋白抗原+SF1佐剂组、S蛋白抗原+铝佐剂组，其中，空白对照组指未施用抗原和佐剂，S蛋白抗原组指仅施用了SARS-CoV-2膜外域S蛋白抗原，S蛋白抗原+SF1佐剂组指施用了S蛋白抗原和SF1佐剂，S蛋白抗原+铝佐剂组指施用了S蛋白抗原和铝佐剂。S蛋白抗原用量250μg/kg，SF1用量1mg/kg，铝佐剂5mg/kg，间隔两周免疫三次。免疫完成后隔一周对小鼠进行处理，进行免疫相关表征。对小鼠进行处理的时间轴见图2。
2、各组小鼠脾脏的形态观察和重量统计
分别从各组中随机选取四只小鼠，处死后取其脾脏，图3A显示了空白对照组、S蛋白抗原组、S蛋白抗原+SF1佐剂组、S蛋白抗原+铝佐剂组脾脏的形态，图3B显示了空白对照组、S蛋白抗原组、S蛋白抗原+SF1佐剂组、S蛋白抗原+铝佐剂组脾脏的重量统计结果。图中空白对照代表未施用疫苗抗原和佐剂，“S”代表仅向小鼠施用了SARS-CoV-2膜外域S蛋白抗原，“S+SF1”代表向小鼠施用了SARS-CoV-2膜外域S蛋白抗原和SF1佐剂，“S+Alum”代表向小鼠施用了SARS-CoV-2膜外域S蛋白抗原和铝佐剂。图3A结果表明SF1免疫后无明显毒副作用，脾脏形态正常。图3B结果表明S+SF1组小鼠免疫后脾脏重量高于其他组。
3、进行酶联免疫吸附斑点测定实验
取各组小鼠脾脏细胞进行酶联免疫吸附斑点测定(ELISPOT)，表征疫苗的细胞免疫情况，实验方法如下：
将小鼠脾脏研磨过滤得到单细胞悬液，按照每孔100万细胞加入到IFN-γ抗体(达科为生物技术有限公司)预包被96孔板中，使用50μg/mL S蛋白抗原刺激36h，最后进行酶联显色形成斑点，读板统计所得斑点数。
结果如附图4A和4B所示，图4A中空白对照组、S蛋白抗原组、S蛋白抗原+SF1佐剂组、S蛋白抗原+铝佐剂组酶联免疫吸附斑点测定的斑点数的结果表明，SF1化合物可以显著增强SARS-CoV-2膜外域S蛋白抗原的抗原特异性T细胞免疫反应，效果显著优于铝佐剂。附图4B中结果表明，SF1免疫刺激产生的S蛋白特异性T细胞斑点数显著多于铝佐剂组以及单独S蛋白组，证明SF1具有优秀的T细胞免疫活化效果。
因此，通过上述的小鼠脾脏的形态观察以及酶联免疫吸附斑点测定实验，均能够证实SF1化合物作为SARS-CoV-2膜外域S蛋白抗原的佐剂，具有优秀的T细胞免疫活化效果，可以显著增强S蛋白抗原的抗原特异性T细胞免疫反应，效果显著优于铝佐剂。
4、酶联免疫吸附测定
采用酶联免疫吸附测定，测定免疫后血清中抗原特异性抗体滴度情况，实验方法如下：
先对96孔板进行S蛋白抗原包被，用量0.1μg/孔，静置过夜。使用明胶封闭3h后，分别加入梯度稀释的各组免疫血清孵育1.5h，洗涤，再加入HRP标记兔抗鼠IgG二抗孵育1.5h，洗涤。最后加入TMB底物显色，在OD450波长处读取吸光度值，计算各组滴度。
附图5结果表明SF1可以显著提高SARS-CoV-2膜外域S蛋白抗原的特异性抗体滴度，平均滴度在20万左右，显著优于铝佐剂组的滴度。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、“一些实施方案”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (8)
1.一种疫苗组合物，其特征在于，所述疫苗组合物包含疫苗佐剂及疫苗活性成分，
所述疫苗佐剂含有式SF所示化合物或式SF所示化合物的药学上可接受的盐：
SF
或者，
所述疫苗佐剂含有式SF所示化合物的位置异构体，所述式SF所示化合物的位置异构体的结构式为：
其中，B1和B2各自独立地选自天然碱基A、G中的任一种；
Y1和Y2各自独立地选自-OH和-SH中的任一种，且Y1和Y2中至少一个为-SH；
X1和X2各自独立地选自-OH和-F中的任一种，且X1和X2中至少一个为-F；
所述疫苗活性成分为以SARS-CoV-2膜外域S蛋白作为疫苗抗原的新冠病毒疫苗。
2.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其特征在于，所述疫苗活性成分选自核酸疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、多肽疫苗中的至少之一。
3.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其特征在于，所述疫苗组合物中疫苗抗原与佐剂的用量比为1:10-10:1。
4.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其特征在于，所述疫苗组合物中疫苗抗原与佐剂的用量比为1:5-5:1。
5.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其特征在于，所述疫苗组合物中疫苗抗原与佐剂的用量比为1:4。
6.疫苗佐剂在制备疫苗组合物中的用途，所述疫苗组合物包括所述疫苗佐剂及疫苗活性成分，
其中，所述疫苗佐剂含有式SF所示化合物或式SF所示化合物的药学上可接受的盐：
SF
或者，
所述疫苗佐剂含有式SF所示化合物的位置异构体，所述式SF所示化合物的位置异构体的结构式为：
其中，B1和B2各自独立地选自天然碱基A、G中的任一种；
Y1和Y2各自独立地选自-OH和-SH中的任一种，且Y1和Y2中至少一个为-SH；
X1和X2各自独立地选自-OH和-F中的任一种，且X1和X2中至少一个为-F；
所述疫苗活性成分为以SARS-CoV-2膜外域S蛋白作为疫苗抗原的新冠病毒疫苗。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述活性成分选自核酸疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、多肽疫苗中的至少之一。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述疫苗组合物为疫苗制剂，所述疫苗制剂以口服、静脉注射、动脉注射、粘膜给药、鼻腔给药、肌肉注射、皮下注射、器官注射或胸腹腔内注射施用。
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