JP2007504172A - 粘膜に関連した症状の処置に関する方法 - Google Patents

Abstract

ＩＲＭを粘膜表面に間欠的に適用することによるＩＲＭの断続的送達を使用して、刺激副作用をかなり低減させつつ、サイトカイン誘導による治療レベルおよび治療持続時間を達成することが可能である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００３年９月２日に出願された米国仮特許出願第６０／４９９６０７号の優先権を主張し、これをその全体を参照することにより本明細書に援用する。

免疫系のある重要な側面を刺激し、同時に免疫系のある他の側面を抑制することにより作用する新規な薬物化合物を発見するために大いなる努力が近年なされており、かなり成功を収めている。これらの化合物は、免疫応答調節剤（ＩＲＭ）と称されているが、これはトール様受容体として知られる基礎的な免疫系機序を通して作用し、選択されたサイトカイン生合成を誘導するようである。また、多種多様な疾患および症状の処置にも使用してもよい。例えば、あるＩＲＭは、ウイルス疾患（例えばヒトパピローマウイルス、肝炎、ヘルペス）、異常増殖（例えば基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線性角化症）、およびＴＨ２により媒介される疾患（例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症）の処置に有用であり得、ワクチンアジュバントとしても有用である。多くのＩＲＭ化合物は、小有機分子イミダゾキノリンアミン誘導体であるが、多くの他の化合物クラスも同様に知られており、より多くの化合物クラスが依然として発見され続けている。他のＩＲＭは、オリゴヌクレオチド（ＣｐＧｓを含む）などのように、より大きな分子量を有している。ＩＲＭの高い治療能力の観点から、すでに重要な研究がなされてきたにも関わらず、その用途および治療利点を増大させるためにＩＲＭの送達および活性を制御する新しい手段がまだまだ必要である。

例えば粘膜に関連した症状の処置のために、粘膜表面上でＩＲＭ化合物を使用する場合に見られる１つの問題は、かなりの刺激作用を引き起こす可能性があることであり、または刺激作用を避けるためにもし低濃度のＩＲＭを使用する場合には効果がない可能性があることである。しかし今回、ＩＲＭを間欠適用する断続的な送達プロトコルを使用すると、治療的免疫応答調節（例えばサイトカイン誘導、免疫細胞刺激、ＴＨ２免疫応答抑制などにより示されるような免疫調節）を依然として達成しつつ刺激作用を有意に低減できることが判明した。ＩＲＭ化合物への暴露時間を制限することにより急速に免疫応答を「活性化」し、その後、かなりの量のＩＲＭを除去して粘膜表面と接触しないようにし、刺激作用を低減できるようである。これにより過剰の薬物の吸収による全身暴露のリスクも低減するだろう。さらに、ＩＲＭイミキモドを、例えば肛門タンポンを一晩使用して、先に適用し除去したが、間欠適用の有利な現象は全く認められなかった。

従って、本発明は、粘膜表面にＩＲＭを間欠的に適用することによる、ＩＲＭの断続的送達（すなわちパルス送達または周期的送達を用いるなどの間隔をあけた送達）を使用することにより刺激作用を低減する方法、および、このような送達プロトコルを使用した粘膜症状の処置に関する。すなわち、この方法には、ＩＲＭを様々な間隔で適用し、これらの間隔の間にはＩＲＭを除去することが含まれ、よって前回の適用から次回の適用までの間には休止がある。前回の適用から次回の適用までの時間ならびに適用時間それ自体は変更できる。すなわち、必要に応じて可能であるが、規則的な期間において規則的な間隔である必要は必ずしもない。適用時間と休止の期間は、免疫応答の「活性化」が起こるに十分なものである。

１つの特定の実施形態において、本発明は、刺激作用の低減された免疫調節を行なうために、免疫応答調節（ＩＲＭ）化合物を粘膜表面に送達する方法を提供する。この方法には、ＩＲＭを粘膜表面に間欠的に適用することによりイミキモド以外のＩＲＭ化合物を断続的に送達することと、各回適用後に、自然に吸収されるかまたは消失する前にかなりの量のＩＲＭを粘膜表面から除去することとが含まれる。

別の実施形態において、本発明は、粘膜表面に関連した症状を免疫応答調節（ＩＲＭ）化合物で処置し、ＩＲＭにより引き起こされる刺激作用を低減する方法を提供する。この方法には、治療的免疫調節が行われるに十分な時間、ＩＲＭを罹患粘膜表面に間欠的に適用することによりイミキモド以外のＩＲＭを断続的に送達することと、各回適用後に、自然に吸収されるかまたは消失する前にかなりの量のＩＲＭを粘膜表面から除去することとが含まれる。

「含む」なる用語およびその変化形は、限定された意味を持たず、これらの用語は明細書および特許請求の範囲に出現する。

本明細書に使用したような単数形の「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つ」および「１つ以上」は同義語として使用する。

また本明細書において、上限と下限を示した数字の範囲の引用には、範囲内に包含される全ての数字が含まれる（例えば１から５には、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などが含まれる）。

本発明の上記の概要は、本発明の開示された各実施形態またはあらゆる実践を記載するものではない。本発明の様々な他の特徴および利点が、以下の詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲を参照すれば容易に明らかとなろう。明細書中の数箇所において、実施例のリストにより指針を提供している。各場合とも、引用したリストは、代表的な群として用いられ、包括的なリストとは解釈すべきではない。

ＩＲＭの有益な作用は既知であるが、粘膜に関連した症状の処置のためにＩＲＭ化合物の粘膜表面への局所適用により治療利点を提供できることは知られていない。これは、ＩＲＭ化合物との長時間の接触で結果として発生する粘膜表面の刺激作用のためと、局所適用したＩＲＭ化合物の望ましくない全身送達のためである。

今回驚くべきことに、ＩＲＭを間欠的に粘膜表面に適用することにより、ＩＲＭとの連続的（または長時間の）接触に関連した粘膜組織の刺激作用を伴うことなく治療利点が得られることが判明した。従って、本発明は、粘膜表面に関連した症状を処置または予防するための、ＩＲＭ化合物の新しい使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、子宮頚部異形成（ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に関連した異形成を含む）、低悪性度扁平上皮内病変、高悪性度扁平上皮内病変、重度が確定されていない非定型扁平上皮細胞（典型的には、ＨＰＶのリスクが高い）、および頚部上皮内異常増殖（ＣＩＮ）などの頚部症状の処置のための、頚部へのＩＲＭの局所適用に特に利点のある方法を提供する。

本発明は、ＩＲＭで粘膜関連症状を処置することに関連した粘膜表面の刺激作用を低減する方法を提供する。別の言葉で言えば、本発明は、刺激作用の低減された免疫調節を達成するために、ＩＲＭを粘膜表面に送達する方法を提供する。

本発明はまた、粘膜に関連した症状を処置する方法も提供する。別の言葉で言えば、本発明は、粘膜表面に関連した症状をＩＲＭ化合物で処置し、ＩＲＭにより引き起こされる刺激作用を低減する方法を提供する。

これらの方法には、ＩＲＭを粘膜表面に間欠的に適用することが含まれる。好ましくは、各回適用後に、かなりの量のＩＲＭを、同量のＩＲＭ（すなわち除去される量）が自然に吸収されるかまたは消失するに必要な時間より早い時間に除去する。好ましくは、各回の間欠的な適用の後、かなりの量のＩＲＭを、適用されてから８時間未満に除去する。

好ましくは、かなりの量のＩＲＭを、ＩＲＭの適用に使用したのと同じ装置で除去する。すなわち、例えば圧注法などの方法によっては除去しないということである。

特定の実施形態において、ＩＲＭは、ＩＲＭを放出できる固体マトリックス内に予め分散されている。ＩＲＭは、ＩＲＭの適用に使用したのと同じ固体の予め分散されたマトリックスを用いて除去してもよい。また、このような方法では、かなりの量のＩＲＭを、適用してから８時間未満の時点で除去してもよい。

特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＭの間欠適用を使用して、頚部のパピローマウイルス感染を処置する方法を提供する。特定の他の実施形態において、本発明は、ＨＰＶのリスクの高い重度の確定されていない非定型扁平上皮細胞を処置する方法を提供する。

送達時間：
本発明の方法は、ＩＲＭが粘膜表面に接触している時間を減少させる。粘膜表面は、サイトカイン生成誘導を開始するのに十分な時間、ＩＲＭと接触している。その後、特定の送達時間の後、ＩＲＭは粘膜表面から除去され、粘膜表面刺激作用の発生は低減する。このようなＩＲＭの除去はまた過剰のＩＲＭを除去するのにも役立つ。驚くべきことに、ＩＲＭの間欠適用を使用して、従来の適用法で生じ得る粘膜組織へのかなりの刺激作用を伴うことなく、サイトカイン生成を「活性化」することにより有益な結果を得ることができる。

本明細書に使用したような「特定の送達時間」は、ＩＲＭの適用から、かなりの量のＩＲＭの除去までの時間である。本明細書に使用したような「かなりの量」は、最初に適用したＩＲＭの少なくとも２５重量％、通常少なくとも５０重量％を意味する。粘膜表面へのＩＲＭの適用に関する特定の送達時間は、典型的に好ましくは８時間未満の時間である。しかし、粘膜表面へのＩＲＭの適用に関する特定の送達時間は、望ましい処置措置に応じて、６時間以内、４時間以内、２時間以内、または１時間以内であり得る。粘膜表面へのＩＲＭの適用に関する特定の送達時間は、さらにより短くてもよい。例えば、６０分以内、３０分以内、またはさらには２０分以内でもよい。典型的には、特定の送達時間は、少なくとも１０分間、好ましくは望ましい効果のためには少なくとも１５分間である。

本発明の方法において、ＩＲＭは、１週間に１回適用してもよい。本発明の方法において、ＩＲＭは、１週間に数回適用してもよい。例えば、ＩＲＭは１週間に２日、１週間に３回、または１週間に５回適用してもよい。ＩＲＭはまた毎日適用してもよい。

本発明の方法において、ＩＲＭの適用は、望ましい処置措置に応じて、全期間を少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、またはそれ以上延長し得る。

特定の症状または対象に使用される実際の投与（処置）措置は、ＩＲＭ化合物の物理的および化学的性質、送達物質の性質、ＩＲＭの投与量、対象の免疫系の状態（例えば、抑制状態、損なわれている状態、刺激状態）、ＩＲＭの投与法、およびＩＲＭを投与する種を含むがこれに限定されない、当分野で知られている多くの因子に少なくとも部分的には依存し得る。

本発明の方法は、任意の適切な対象に適用可能であり得る。適切な対象には、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、またはトリなどの動物を含むがこれに限定されない。

本発明の方法は、治療、予防（例えばワクチンアジュバントとして）、または診断を含む多種多様な医学的目的に適している。本明細書に使用したような症状または対象を「処置すること」には、治療、予防、および診断処置が含まれている。

「有効量」（例えば治療的または予防的に）なる用語は、サイトカイン誘導、ＴＨ２免疫応答阻害、抗ウイルスまたは抗腫瘍活性、新生物細胞の減少または排除などの、望ましい（例えば治療または予防）効果を誘導するのに十分な化合物の量を意味する。特定の状況で治療的に効果のあるＩＲＭ化合物の量は、特定の化合物の活性、投与措置、適用部位、特定の製剤、および処置する症状などの事柄に依存する。従って、一般的に、ここで具体的な投与量を同定することは実践的ではないが；当業者は、本明細書で提供した指針およびこれらの化合物に関する当分野で入手可能な情報に基づいて適切な治療有効量を決定できるだろう。

粘膜に関連した症状：
本発明の方法は、粘膜に関連した症状の処置において、粘膜表面へのＩＲＭ化合物の適用に使用し得る。本発明の方法は、ＩＲＭへの粘膜表面の連続的（または長時間の）暴露の後に発生し得る同レベルの望ましくない刺激作用を伴うことなく、望ましい治療効果を得るのに十分な時間、ＩＲＭを粘膜適用するのに特に有利である。本発明の方法はまた、ＩＲＭの望ましくない全身吸収を低減しつつ、ＩＲＭの粘膜適用に由来する望ましい治療効果を得るのに有利である。

本明細書で使用したような「粘膜に関連した症状」は、粘膜表面に関与するか、または、粘膜組織表面に局所適用した治療剤により影響を受ける粘膜組織に十分に近くにある、炎症性、感染性、新生物性、または他の症状を意味する。このような症状の例には、頚部のパピローマウイルス感染、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に関連した異形成を含む子宮頚部異形成、低悪性度扁平上皮内病変、高悪性度扁平上皮内病変、重度が確定されていない非定型扁平上皮細胞（典型的にはＨＰＶのリスクが高い）、および頚部上皮内異常増殖、アトピーアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、新生物性病変、および前癌性病変が含まれる。

本明細書に使用したような「粘膜表面」は、頬側、歯肉、鼻腔、眼、気管、気管支、胃腸、直腸、尿道、尿管、膣、頚部、および子宮粘膜などの粘膜を含む。例えば、記載した方法により口腔病変、膣病変、または肛門病変を処置できる。またワクチンの粘膜適用と組み合わせてこの方法を使用できる。ＩＲＭ濃度、製剤組成、および粘膜表面に応じて、ＩＲＭの治療影響を粘膜表面の表皮層にのみ進展させても、または、表面の下の深い組織にまで進展させてもよい。

１つの実施形態において、ＩＲＭは、子宮頚部異形成の処置のために膣または膣上部粘膜表面に適用できる。他の実施形態において、ＩＲＭは、例えば肛門管コンジロームの処置のために直腸の粘膜表面に適用できる。

本発明の方法により処置される子宮頚部異形成には、好ましくは、低悪性度扁平上皮内病変、高悪性度扁平上皮内病変、重度が確定されていない非定型扁平上皮細胞（典型的には、ＨＰＶのリスクが高い）、および頚部上皮内異常増殖（ＣＩＮ）などの形成異常症状が含まれる。

予測的に細胞変化を検出するために女性の広範なスクリーニングが行なわれているにも関わらず、米国では毎年、約１６，０００の侵襲性頚部癌の新たな症例が診断されている。米国だけでも頚部癌のために約３，０００人が死亡し、これは通常、タイミング良く前癌病変を検出できなかった後に続発する。

パパニコロー試験（パパニコロー・スミア）は、炎症および異形成（頚部癌を含む）を含む、頚部の異常細胞を検出するための方法として、１９５０年代以来認可されてきたスクリーニング試験である。このスクリーニング試験は、先進工業国では広く採用されており、頚部癌に関連した死亡率に対して深遠な影響を及ぼしている。異常なパパコロニー・スミアにより、癌性または前癌性組織の破壊または切除の治療介入の必要性のある疾患進行に関する注意深い観察が促される。これらの切除処置は、費用が高く、不快であり、２％から２３％の範囲の失敗率や、より進行した病変ではより高い失敗率を伴う。失敗率は近年、レーザー処置後では約１０％と記録されている。

頚部癌の病因は、ヘルペスウイルスであると当初考えられていた。しかし、ヘルペスウイルスからヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）へと焦点が次第に移行してきた。過去よりも改善された実験法により、ＨＰＶサブタイプの全スペクトルの特徴づけが可能となり、これにより高リスクのＨＰＶタイプ（例えばＨＰＶ１６、１８、そしてより頻度は低い３１、３３、３５、４５）が、頚部異形成およびその後の癌の非常に可能性の高い排他的な開始因子（すなわち発癌因子）であるという結論が得られた。正常細胞から形成異常細胞へのＨＰＶ形質転換機序は、細胞の腫瘍サプレッサー遺伝子産物ｐ５３およびＲｂと結合している高リスクの遺伝子型に由来するＨＰＶコード発癌タンパク質（Ｅ６およびＥ７）に関連しており、これにより細胞周期制御機序が破壊され、これにはｐ５３およびＲｂが重要な役割を果たしている。さらに、これらの分子学的方法の適用により、ＨＰＶが頚部腫瘍の約９３％から単離されるという疫学的考察が得られ、このことにより、ＨＰＶ感染が頚部癌の最も重要な開始因子であるという一般的に受け入れられている結論がさらに強化された。

ＨＰＶへの暴露は、性的に活発な女性において頻繁であるが、暴露された大半の女性において一定に異形成または癌が生じるわけではない。持続的ウイルスＤＮＡを有する感染女性は、ウイルスを根絶できる女性に比べて、持続的異形成になる確率が約５倍高い。ＨＰＶ感染に対する細胞性免疫応答の重要性は、侵襲性頚部癌の患者がしばしばウイルスＥ６およびＥ７タンパク質に対して高い抗体レベルを示すという事実により実証されるように、体液性免疫応答は確立された感染の排除においては無効であるという観察により示される。この特定の抗体応答は、おそらく、腫瘍負荷の増加に直面した時の、大量の抗原暴露を反映している。液性免疫応答の見かけ上非論理的な効果とは対照的に、細胞性免疫応答（Ｔｈ−１型応答）は、腫瘍進行を制御する上で効果的であるようである。上皮内病変の減退には、ＣＤ４⁺Ｔ細胞、ＣＤ８⁺Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）およびマクロファージからなる細胞浸潤液を伴う。この炎症浸潤液には、通常、腫瘍減退を伴っており、これは、この炎症応答を起こす能力が欠失し、疾患が進行している女性とは対照的である。さらに、細胞性免疫に欠陥のある患者は、頚部癌発生率が高く、一方、抗体産生に欠陥のある患者は、同程度の癌への罹患し易さを示さなかった。

適切な免疫応答調節剤：
本発明の方法で有用な免疫応答調節剤（「ＩＲＭ」）には、サイトカイン生合成を誘導および／または抑制することにより、免疫系に作用する化合物が含まれる。ＩＲＭは、抗ウイルス活性および抗腫瘍活性を含むがこれに限定されない強力な免疫刺激活性を有し、また、免疫応答の他の側面をダウンレギュレートすることもでき、例えば、ＴＨ−２免疫応答が作用しないように免疫応答をシフトし、これは多種多様なＴＨ−２により媒介される疾患の処置に有用である。またＩＲＭを使用して、Ｂ細胞による抗体産生を刺激することにより液性免疫を調節することもできる。さらに、種々のＩＲＭが、ワクチンアジュバントとして有用であることが示されている（例えば、米国特許第６，０８３，５０５号明細書、米国特許第６，４０６，７０５号明細書、および国際公開第０２／２４２２５号パンフレットを参照）。

特に、あるＩＲＭは、例えばＩ型インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、および／またはＭＣＰ−１などのサイトカインの生成および分泌を誘導することにより免疫刺激活性に奏効し、また、あるＴｈ２サイトカイン、例えばＩＬ−４およびＩＬ−５の生成および分泌を阻害することもできる。いくつかのＩＲＭが、ＩＬ−１およびＴＮＦを抑制すると言われている（例えば、国際公開第００／０９５０６号パンフレットを参照）。好ましいＩＲＭは、いわゆる小分子ＩＲＭであり、これは比較的小さい有機化合物である（例えば、大きな生物学的タンパク質、ペプチドなどとは対照的に、約１０００ダルトンより小さな、好ましくは約５００ダルトンより小さな分子量）。

活性に関する単一の理論に拘束されるものではないが、いくつかのＩＲＭは、少なくとも１種のトル様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストであることが知られている。６、７、８、および９から選択されたＴＬＲのアゴニストであるＩＲＭは、一部の適用に特に有用である。いくつかの小分子ＩＲＭは、６、７、および８などのＴＬＲのアゴニストであるが、オリゴヌクレオチドＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ９およびおそらくその他のアゴニストである。従って、いくつかの実施形態において、粘膜表面に適用したＩＲＭは、１つ以上のＴＬＲのアゴニストとして同定された化合物であり得る。好ましくは、ＩＲＭは、ＴＬＲ７を活性化する。

好ましいＩＲＭ化合物は、５員環窒素含有複素環に縮合した２−アミノピリジンを含む。小分子ＩＲＭ化合物のクラスの例には、イミダゾキノリンアミン（置換イミダゾキノリンアミン、例えばアミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、および６−、７−、８−、または９−アリールまたはヘテロアリール置換イミダゾキノリンアミンが含まれるがこれに限定されない）；テトラヒドロイミダゾキノリンアミン（アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミンが含まれるがこれに限定されない）；イミダゾピリジンアミン（アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾピリジンアミンが含まれるがこれに限定されない）；１，２−架橋イミダゾキノリンアミン；６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン；イミダゾナフチリジンアミン；イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン；オキサゾロキノリンアミン；チアゾロキノリンアミン；オキサゾロピリジンアミン；チアゾロピリジンアミン；オキサゾロナフチリジンアミン；チアゾロナフチリジンアミン；およびピリジンアミンに縮合した１Ｈ−イミダゾダイマー、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、またはテトラヒドロナフチリジンアミン、例えば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書；第４，９２９，６２４号明細書；第４，９８８，８１５号明細書；第５，０３７，９８６号明細書；第５，１７５，２９６号明細書；第５，２３８，９４４号明細書；第５，２６６，５７５号明細書；第５，２６８，３７６号明細書；第５，３４６，９０５号明細書；第５，３５２，７８４号明細書；第５，３６７，０７６号明細書；第５，３８９，６４０号明細書；第５，３９５，９３７号明細書；第５，４４６，１５３号明細書；第５，４８２，９３６号明細書；第５，６９３，８１１号明細書；第５，７４１，９０８号明細書；第５，７５６，７４７号明細書；第５，９３９，０９０号明細書；第６，０３９，９６９号明細書；第６，０８３，５０５号明細書；第６，１１０，９２９号明細書；第６，１９４，４２５号明細書；第６，２４５，７７６号明細書；第６，３３１，５３９号明細書；第６，３７６，６６９号明細書；第６，４５１，８１０号明細書；第６，５２５，０６４号明細書；第６，５４５，０１６号明細書；第６，５４５，０１７号明細書；第６，５５８，９５１号明細書；第６，５７３，２７３号明細書；第６，６５６，９３８号明細書；第６，６６０，７３５号明細書；第６，６６０，７４７号明細書；第６，６６４，２６０号明細書；第６，６６４，２６４号明細書；第６，６６４，２６５号明細書；第６，６６７，３１２号明細書；第６，６７０，３７２号明細書；第６，６７７，３４７号明細書；第６，６７７，３４８号明細書；第６，６７７，３４９号明細書；第６，６８３，０８８号明細書；第６，７５６，３８２号明細書；欧州特許第０３９４０２６号明細書；米国特許出願公開第２００２／００１６３３２号明細書；第２００２／００５５５１７号明細書；第２００２／０１１０８４０号明細書；第２００３／０１３３９１３号明細書；第２００３／０１９９５３８号明細書；および第２００４／００１４７７９号明細書；および国際公開第０４／０５８７５９号パンフレットに開示されているものが含まれるがこれに限定されない。

インターフェロン（とりわけ）を誘導すると言われている小分子ＩＲＭの他の例には、プリン誘導体（例えば米国特許第６，３７６，５０１号明細書および第６，０２８，０７６号明細書に記載のもの）、イミダゾキノリンアミド誘導体（例えば米国特許第６，０６９，１４９号明細書に記載のもの）、１Ｈ−イミダゾピリジン誘導体（例えば特願平９−２５５９２６号公報に記載のもの）およびベンズイミダゾール誘導体（例えば米国特許第６，３８７，９３８号明細書に記載のもの）が含まれる。１Ｈ−イミダゾピリジン誘導体（例えば米国特許第６，５１８，２６５号明細書および欧州特許出願ＥＰ１２５６５８２号明細書に記載のもの）は、ＴＮＦおよびＩＬ−１サイトカインを阻害すると言われている。

５員環窒素含有複素環に縮合した４−アミノピリミジンを含む小分子ＩＲＭの例には、アデニン誘導体（例えば米国特許第６，３７６，５０１号明細書；第６，０２８，０７６号明細書；および第６，３２９，３８１号明細書；および国際公開第０２／０８５９５号パンフレットに記載のもの）が含まれる。

特定の実施形態において、本発明の方法は、イミキモドを使用しない。特定の実施形態において、本発明の方法は、イミキモドまたはレシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）を使用しない。

特定の実施形態において、免疫応答調節剤は、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピリジンアミンに縮合した１Ｈ−イミダゾダイマー、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、またはテトラヒドロナフチリジンアミン、およびその組合せからなる群より選択される。

特定の実施形態において、本発明の方法では、ＩＲＭは、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−、または９−アリールまたはヘテロアリール置換イミダゾキノリンアミン、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、チオエーテル置換イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、医薬的に許容されるその塩、およびその組合せからなる群より選択される。

特定の他の実施形態において、ＩＲＭは、尿素置換イミダゾキノリンアミン、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、および医薬的に許容されるその塩からなる群より選択される。好ましくは、ＩＲＭは、イミダゾナフチリジンアミンまたは医薬的に許容されるその塩であり、より好ましくは、ＩＲＭは、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンまたは医薬的に許容されるその塩である。

他のＩＲＭには、大きな生物学的分子、例えばオリゴヌクレオチド配列が含まれる。いくつかのＩＲＭオリゴヌクレオチド配列は、シトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含み、例えば、米国特許第６，１９９４，３８８号明細書；第６，２０７，６４６号明細書；第６，２３９，１１６号明細書；第６，３３９，０６８号明細書；および第６，４０６，７０５号明細書に記載されている。いくつかのＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドは、例えば、米国特許第６，４２６，３３４号明細書および第６，４７６，０００号明細書に記載のような、合成免疫調節構造モチーフを含むことができる。他のＩＲＭヌクレオチド配列は、ＣｐＧを欠失しており、例えば、国際公開第００／７５３０４号パンフレットに記載されている。

アルダラ（ＡＬＤＡＲＡ）（ミネソタ州セントポールの３Ｍ・ファーマシューティカルズ（３Ｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ））として販売されている、小分子のイミダゾキノリンＩＲＭであるイミキモドのようなＩＲＭは、いぼならびに特定の癌性または前癌性病変の治療処置に有用であることが示されている（例えば、ガイセ（Ｇｅｉｓｓｅ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、４７（３）：３９０〜３９８（２００２）；シュマック（Ｓｃｈｕｍａｃｋ）ら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１３８：１１６３〜１１７１（２００２）を参照）。

ＩＲＭを処置として使用し得る他の疾患には、
ウイルス疾患、例えば生殖器いぼ、尋常性いぼ、足底いぼ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｉ型およびＩＩ型単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ＨＩＶ、ＣＭＶ、ＶＺＶ、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ；
細菌性疾患、例えば結核、およびマイコバクテリウムアビウム、ライ病；
他の感染性疾患、例えば真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチスカリニ、クリプトポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染、リーシュマニア症；
新生物性疾患、例えば上皮内異常増殖、子宮頚部異形成、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、有毛細胞白血病、カポジ肉腫、メラノーマ、腎細胞癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および他の癌；
ＴＨ−２により媒介されるアトピー性の自己免疫疾患、例えばアトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増多、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、オーメン症候群、円板状ループス、円形脱毛症、ケロイド形成阻害、および他の種類の瘢痕、そして、慢性創傷を含む創傷治癒の増強；および
例えば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、Ａ型、Ｂ型、およびＣ型肝炎、Ａ型およびＢ型インフルエンザ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、おたふく風邪、風疹、黄熱病、破傷風、ジステリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎菌性および肺炎球菌性ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、ブタコレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、および黄熱病と関連して使用するための、液性および／または細胞性免疫応答を高める任意の物質、例えば生ウイルス性および細菌性免疫源、および失活した、ウイルス性の、腫瘍由来の、原生動物の、生物由来の、真菌性および細菌性の免疫源、トキソイド、毒素、多糖、タンパク質、糖タンパク質、およびペプチドなどと組み合わせて使用するワクチンアジュバントとして含まれるがこれに限定されない。

ＩＲＭはまた、ＨＩＶ ＡＩＤＳ、移植患者、および癌患者などの、免疫機能が損なわれている個体に特に有用であり得る。

ＩＲＭ製剤：
本発明の方法において、ＩＲＭは、粘膜表面への送達に適した製剤として提供され得る。適切な製剤には、クリーム、ゲル、泡状物、軟膏、ローション、溶液、懸濁液、分散液、エマルション、マイクロエマルション、ペースト、粉末、オイル、拭き取り紙（ｗｉｐｅｓ）、またはスプレーを含むことができるがこれに限定されない。

ＩＲＭの量または濃度は、好ましくは、全製剤重量を基準にして少なくとも０．００１重量％である。ＩＲＭの量または濃度は、好ましくは、全製剤重量を基準にして１０重量％以下である。特定の実施形態において、ＩＲＭの量は、少なくとも０．００３重量％、例えば、少なくとも０．００５重量％、少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．０３重量％、少なくとも０．１０重量％、少なくとも０．３０重量％、および少なくとも１．０重量％である。他の実施形態において、ＩＲＭの量は、多くとも５．０重量％、例えば多くとも３．０重量％、多くとも１．０重量％である。特定の範囲の例には、０．０１〜５．０重量％、または０．０３〜１．０重量％が含まれる。

唯一の治療活性成分としてまたは他の治療剤と組み合わせて、１種以上のＩＲＭが製剤中に存在してもよい。このような他の治療剤には、例えば抗生物質、例えばペニシリンまたはテトラサイクリン、副腎皮質ステロイド、例えばヒドロコルチゾンまたはベタメタゾン、非ステロイド抗炎症剤、たとえばフルリプロフェン（ｆｌｕｒｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、もしくはナプロキセン、または抗ウイルス剤、たとえばアシクロビルもしくはバルシクロビルが含まれ得る。

本発明の方法で使用するＩＲＭ製剤には、所望であれば脂肪酸が含まれていてもよい。本明細書で使用したような「脂肪酸」なる用語は、炭素原子数６〜２８、例えば炭素原子数１０〜２２を含むカルボン酸（飽和または不飽和）を意味する。このような脂肪酸の非限定的な例には、イソステアリン酸、オレイン酸、および炭素原子数６〜１８の直鎖または分岐鎖カルボン酸が含まれる。脂肪酸は、ＩＲＭ化合物を可溶化するのに十分な量で製剤中に存在し得る。１つの実施形態において、脂肪酸の量は、製剤の全重量を基準にして１重量％〜９９重量％、例えば、３０重量％〜７０重量％、４０重量％〜６０重量％、および４５重量％〜５５重量％であり得る。特定の実施形態において、脂肪酸の量は、少なくとも１０重量％、例えば少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、および少なくとも４０重量％である。特定の実施形態において、脂肪酸の量は、多くとも７０重量％、例えば多くとも６０重量％および多くとも５５重量％である。製剤の脂肪酸成分は、１種以上の脂肪酸を含むことができる。

ＩＲＭ製剤には、さらに、所望であれば少なくとも１種の緩和剤が含まれていてもよい。有用な緩和剤の例には、脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジリノール酸ジイソプロピルダイマー；トリグリセリド、例えばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；セチルエステルワックス；炭素原子数８以上の炭化水素、例えば、軽油、白色ワセリン；ワックス、例えば、蜜ろう；および長鎖アルコール、例えば、セチルアルコールおよびステアリルアルコールが含まれるがこれに限定されない。いくつかの実施形態において、緩和剤は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、およびジリノール酸ジイソプロピルダイマーの１種以上から選択される。他の実施形態において、緩和剤は、ミリスチン酸イソプロピルである。１つの実施形態において、緩和剤の量は、製剤の全重量を基準にして１重量％〜９９重量％、例えば、３０重量％〜７０重量％、４０重量％〜６０重量％、および４５重量％〜５５重量％の範囲であり得る。特定の実施形態において、緩和剤の量は、少なくとも１０重量％、例えば少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、および少なくとも４５重量％である。特定の実施形態において、緩和剤の量は、多くとも７０重量％、例えば、多くとも６０重量％および多くとも５５重量％である。

特定の好ましい製剤には、脂肪酸および脂肪酸エステルの両方が含まれる。例えば、イソステアリン酸およびミリスチン酸イソプロピルは一緒に使用することができる。特に好ましい製剤には、１：１重量比のイソステアリン酸とミリスチン酸イソプロピルが含まれる。

ＩＲＭ製剤はまた、所望であれば、粘度増強剤も含むことができる。適切な親水性粘度増強剤の例には、セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース；多糖ガム、例えばキサンタンガム；および、アリルスクロースまたはアリルペンタエリトリオールと架橋したアクリル酸のホモポリマーおよびコポリマー、例えば、米国薬局方でカルボマーと称されるポリマーが含まれる。

ＩＲＭ製剤は、所望であれば、さらに乳化剤も含むことができる。適切な乳化剤には、非イオン界面活性剤、例えば、ポリソルベート６０、モノステアリン酸ソルビタン、ポリグリセリル−４オレエート、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルなどが含まれる。特定の実施形態において、乳化剤は、ポロキサマー（例えば、ドイツのルートウィヒスハーフェンのＢＡＳＦ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能なポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）であるポロキサマー（ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ）１８８）およびトリオレイン酸ソルビタン（例えば、ドイツのニューキャッスルのユニケマ（Ｕｎｉｑｅｍａ（Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ））から入手可能なＳＰＡＮ８５）から選択される。

特定の実施形態において、ＩＲＭ製剤はまた、少なくとも１種のキレート剤を含むことができる。キレート剤は、製剤中に存在し得る金属イオンとキレートを形成するように機能する。適切なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の塩、例えば二ナトリウム塩が含まれる。

特定の実施形態において、ＩＲＭ製剤はまた、１種以上の保存剤を含むことができる。適切な保存剤の例には、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、ヨードプロピニルブチルカルバメート、ソルビン酸、グリセリンの脂肪酸モノエステル、例えばモノラウリン酸グリセロール、およびプロピレングリコールの脂肪酸モノエステル、例えばモノカプリル酸プロピレングリコールが含まれる。

ＩＲＭ製剤は、所望であれば、さらに少なくとも１種のｐＨ調整剤を含み得る。適切なｐＨ調整剤には、有機塩基および無機塩基、例えばＫＯＨおよびＮａＯＨが含まれる。

適切な送達装置：
ＩＲＭは、送達装置を使用して、粘膜表面に適用し得る。適切な装置には、子宮頚部キャップ、ペッサリー、および固体マトリックス、例えばタンポン、綿スポンジ、綿棒、フォームスポンジ、および坐剤が含まれる。ＩＲＭは、装置を粘膜表面との接触から離脱させることにより除去できる。

いくつかの実施形態において、装置は、ＩＲＭ製剤と組み合わせて使用できる。１つの実施形態において、ＩＲＭを含むクリームまたはゲルは、子宮頚部キャップの凹面領域に入れることができ、これはその後、直接頚部上に配置される。別の実施形態において、綿またはフォームスポンジを、ＩＲＭを含有する溶液と組み合わせて使用できる。

いくつかの実施形態において、ＩＲＭまたはＩＲＭ製剤は、マトリックス中に予め分散されていてもよい。１つの実施形態において、綿またはフォームスポンジは、スポンジが粘膜表面に接触して配置される前に、ＩＲＭを含有する溶液で含浸させることができる。本明細書において、「予め分散」は、ＩＲＭが、固体マトリックスの表面に単に適用されているのではなく、固体マトリックス全体に実質的に均一に分散または分配されていることを意味する。ＩＲＭは、溶液、粉末、またはエマルションとして固体マトリックス中に予め分散させることができる。

いくつかの実施形態において、ＩＲＭは、脂肪酸（イソステアリン酸を含む）を含むＩＲＭ製剤中に含まれていてもよい。好ましい実施形態において、ＩＲＭは、脂肪酸、例えばイソステアリン酸、および緩和剤、例えばミリスチン酸イソプロピルを含むＩＲＭ製剤中に含まれていてもよい。

いくつかの実施形態において、アプリケーターを使用して、粘膜表面上の正しい位置に、装置および／またはＩＲＭを配置してもよい。このようなアプリケーターの例には、例えば、タンポンまたは坐剤の挿入に一般的に使用されるボール紙またはプラスチックチューブアプリケーターが含まれる。

以下の実施例は、単に、本発明の特徴、利点、および他の詳細をさらに説明するために選択されている。しかし、実施例はこの目的を果たすためであり、使用した具体的な物質および量ならびに他の条件および詳細は、本発明の範囲を不当に限定するようなものとは捉えないことを明確に理解すべきである。

以下の実施例において、血清および膣内サイトカインデータは、以下の一般的な試験法を使用して得られた。

ラットを、実際の投与前の連続した２日間、首の周りの首輪（ニューヨーク州マロンのロミア・バイオメディカル（Ｌｏｍｉｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ（Ｍａｌｏｎｅ，ＮＹ）））に慣れさせた。装置の取り外しおよび薬物の摂取を防ぐためにラットに首輪をつけた。その後、動物に、除去可能な装置を用いてまたは５０μＬのクリームを用いて膣内に投与した。単回投与ラットは、１回の膣内投与量を受け、投与後の種々の時点で試料を収集した。血液は、心臓穿刺により収集した。血液は室温で簡潔に凝固させ、血清を遠心分離により凝塊から分離した。血清は、サイトカイン濃度について分析するまで−２０℃で保存した。血液収集の後、ラットを安楽死させ、その後、頚部を含むその膣管を取り出し、組織を秤量し、封をした１．８ｍＬのクリオバイアルに入れ、液体窒素中で瞬間凍結した。その後、凍結した膣組織試料を、プロテアーゼ阻害剤混液セットＩＩＩ（カリフォルニア州サンディエゴのカルバイオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）））と配合された１０％ウシ胎児血清（コロラド州フォートコリンズのアトラス（Ａｔｌａｓ（Ｆｏｒｔ Ｃｏｌｌｉｎｓ，ＣＯ）））、２ｍＭのＬ−グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシンおよび２−メルカプトエタノール（ＲＰＭＩ完全培地）を含む、１．０ｍＬのＲＰＭＩ培地（ミネソタ州セントポールのセロックス（Ｃｅｌｏｘ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）））に懸濁した。組織を、組織破砕機（オクラホマ州バートルズビルのバイオスペック・プロダクツ（Ｂｉｏｓｐｅｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ，ＯＫ）））を使用して約１分間ホモジナイズした。その後、組織懸濁液を、冷却下で２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して細片をペレット化し、上清を収集し、サイトカイン濃度について分析するまで−２０℃で保存した。

ラットＴＮＦについてのＥＬＩＳＡキットは、カリフォルニア州サンディエゴのＢＤファーミンゲン（ＢＤ ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））から購入し、ラットＭＣＰ−１ ＥＬＩＳＡキットは、カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナル（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｌ．（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ））から購入した。両方のキットを、製造業者の仕様書に従って実施した。ＴＮＦおよびＭＣＰ−１の両方の結果をｐｇ／ｍＬで表現し、組織２００ｍｇあたりについて標準化した。標準曲線を形成するのに使用した最も低い値に基づいたＴＮＦ ＥＬＩＳＡの感度は、６３ｐｇ／ｍＬであり、ＭＣＰ−１ ＥＬＩＳＡでは１２ｐｇ／ｍＬである。「投与後」は、処置開始後を意味する。例えば、装置を時間０時間で挿入し、２時間目に除去し、サイトカインを４時間目にアッセイしたならば、サイトカインは、投与４時間後にアッセイした。

実施例に使用したＩＲＭ化合物を、以下の表に同定する。

クリーム製剤を、いくつかの実施例において使用した。クリームの組成は、以下の表に示し、ここでの量はｗ／ｗ％である。製剤は、国際公開第０３／０４５３９１号パンフレットに記載の方法を使用して調製した。

実施例１
装置は、約０．０２ｇの綿（ＩＴＥＭ ６６６５０４ ＷＧＰＳ １３０ＷＣＵ−１としてイリノイ州ディアフィールドのワルグリーン・コーポレーション（Ｗａｌｇｒｅｅｎ Ｃｏ．（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ））から入手可能な滅菌綿ボール）を円柱形へと成形し、一端の周りを絹縫合糸で結ぶことにより調製した。イソステアリン酸中に１．０重量％のＩＲＭ１を含む溶液を調製した。装置を、ＩＲＭ１溶液でまたはイソステアリン酸（ビヒクル）で飽和させた。装置は、絹縫合糸を着けることにより処置期間の終了時に除去した。３匹のラットからなる２つのグループに、ＩＲＭ１溶液を含む装置を膣内に投与した。１つのグループでは、装置を２時間後に除去し、２番目のグループでは、装置は４時間後に除去した。第三のグループに、イソステアリン酸を含む装置を投与した。３つの全てのグループの膣組織および血清ＴＮＦおよびＭＣＰ−１レベルを、投与４時間後に決定した。結果を、以下の表に示し、ここでの各値は、グループ中の３匹のラットの平均値である。

実施例２
装置は、実施例１に記載のように調製し、イソステアリン酸中１．０重量％のＩＲＭ１を含む溶液で、または、イソステアリン酸中０．１重量％のＩＲＭ１を含む溶液で飽和させた。ラットに膣内投与し；装置を２時間後に除去した。サイトカインを、投与２、４、および６時間後にアッセイした。全く処置を受けなかったラットグループを対照として使用した。結果を、以下の表に示し、ここでの各値は、３匹のラットの平均値である。

実施例３
装置は、実施例１に記載のように調製し、イソステアリン酸（ＩＳＡ）中１．０重量％のＩＲＭ１を含む溶液で、または、５０／５０ｗ／ｗイソステアリン酸（ＩＳＡ）／ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）中１．０重量％のＩＲＭ１を含む溶液で飽和させた。ラットに膣内投与し；装置を２時間後に除去した。サイトカインを、投与４時間後にアッセイした。結果を、以下の表に示し、ここでの各値は、３匹のラットの平均値である。

実施例４
装置は、実施例１に記載のように調製し、５０／５０ｗ／ｗイソステアリン酸（ＩＳＡ）／ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）中１．０重量％のＩＲＭ２を含む溶液で、または、５０／５０ｗ／ｗＩＳＡ／ＩＰＭ（ビヒクル）で飽和させた。ラットに膣内投与し；装置を、１５分後、３０分後、６０分後、または１２０分後に除去した。１グループのラットに、１％ＩＲＭ２クリームを投与した。クリーム製剤は除去しなかった。サイトカインを、投与４時間後にアッセイした。結果を、以下の表に示し、ここでの各値は、５匹のラットの平均値である。

実施例５
装置は、実施例１に記載のように綿から、または、ポリウレタンフォーム（ミシガン州セントチャールズのレンデル・マニュファクチュアリング・インコーポレイテッド（Ｌｅｎｄｅｌｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，Ｉｎｃ．（Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＩ））の、１％濃度で１．２５／１の比のメディソルブ（Ｍｅｄｉｓｏｒｂ）１００−１．２５：ポリソルベート６０）から調製した。装置は、以下の溶液の１つで（５０／５０ＩＳＡ／ＩＰＭ中０．１％ＩＲＭ３；５０／５０ＩＳＡ／ＩＰＭ中１．０％ＩＲＭ３；５０／５０ＩＳＡ／ＩＰＭ中３．０％ＩＲＭ３）または５０／５０ＩＳＡ／ＩＰＭ（ビヒクル）で飽和させた。ラットに膣内投与し；装置を２時間後に除去した。全く処置を受けなかったラットグループは対照として使用した。サイトカインを投与４時間後にアッセイした。結果は、以下の表に示し、ここでの各値は、３匹のラットの平均値である。

実施例６
装置は、綿ペレット（綿ペレット、無菌、１００％綿、サイズ＃３、５／３２インチ（０．４ｃｍ）；ノースカロライナ州シャーロットのバーンハート・マニュファクチュアリングの一部門であるリッチモンド・デンタル（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ Ｄｅｎｔａｒｌ，ａ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｂａｒｎｈａｒｄｔ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ））から入手可能）から調製した。装置は、以下の溶液の１つ（５０／５０ＩＳＡ／ＩＰＭ中１．０％ＩＲＭ２；５０／５０ＩＳＡ／ＩＰＭ中１．０％ＩＲＭ４；５０／５０ＩＳＡ／ＩＰＭ中１．０％ＩＲＭ５；５０／５０ＩＳＡ／ＩＰＭ中１．０％ＩＲＭ６；５０／５０ＩＳＡ／ＩＰＭ中１．０％ＩＲＭ７；５０／５０ＩＳＡ／ＩＰＭ中１．０％ＩＲＭ８）または５０／５０ＩＳＡ／ＩＰＭ（ビヒクル）で飽和させた。ラットに膣内投与し；装置を２時間後に除去した。１グループのラットに、１％ＩＲＭ２クリームを投与した。サイトカインを、投与４時間後にアッセイした。結果は、以下の表に示し、ここでの各値は、３匹のラットの平均値である。

実施例７
装置は、実施例６に記載のように綿ペレットから調製した。装置は、以下の溶液の１つ（５０／５０ＩＳＡ／ＩＰＭ中５．０％ＩＲＭ３；５０／５０ＩＳＡ／ＩＰＭ中５．０％ＩＲＭ７；５０／５０ＩＳＡ／ＩＰＭ中５．０％ＩＲＭ９；５０／５０ＩＳＡ／ＩＰＭ中５．０％ＩＲＭ１０）または５０／５０ＩＳＡ／ＩＰＭ（ビヒクル）で飽和させた。ラットに膣内投与し；装置を２時間後に除去した。サイトカインを、投与２、４、および６時間後にアッセイした。結果は、以下の表に示し、ここでの各値は、６匹のラットの平均値である。

実施例８
綿装置を、実施例１に記載のように調製した。装置は、５０／５０イソステアリン酸／ミリスチン酸イソプロピル中１重量％のＩＲＭ２を含む溶液で、または、５０／５０ｗ／ｗイソステアリン酸／ミリスチン酸イソプロピル（ビヒクル）で飽和させた。３つのグループのラットに、３週間、１週間に２日、１％ＩＲＭ２装置、ビヒクル装置、または１％ＩＲＭ２クリームを膣内投与した（火曜日、金曜日、月曜日、木曜日、月曜日、木曜日）。装置は、２時間後に除去した。クリームはその場所に残した。サイトカインは、最後の投与量の投与の４時間後にアッセイした。３つの更に他のグループのラットに、１％ＩＲＭ２装置、ビヒクル装置、または１％ＩＲＭ２クリームを膣内投与した。装置を２時間後に除去した。クリームはその場所に残した。サイトカインは、投与４時間後にアッセイした。全く処置を受けなかったラットグループは対照として使用した。結果は、以下の表に示し、ここでの各値は、３匹のラットの平均値である。

実施例９
３匹のラットからなるグループを、実施例５に記載のように処置し、装置を除去した２２時間後に剖検した。膣および陰門を収集し、固定し、組織学的検査のために慣用的に処理した。結果は、以下の表に要約する。炎症は、以下のように評価した：０＝なし、１＝最小、２＝軽度、３＝中程度、４＝重度。表中の数値は、３匹のラットのスコアの平均である。びらんまたは潰瘍の数値は、発生率として表現し、例えば、０／３は、特定のグループ中の３匹のラットのどのラットもびらんまたは潰瘍を示さなかったことを意味する。

実施例１０
綿装置は、実施例１に記載のように調製した。装置は、５０／５０イソステアリン酸／ミリスチン酸イソプロピル中５重量％ＩＲＭ３を含む溶液で飽和させた。５匹のラットからなる１グループに、装置を膣内投与した。装置は、２時間後に除去した。５匹のラットの第二のグループに、５％ＩＲＭ３クリームを膣内投与した。クリームは、２時間後に洗い流した。５匹のラットの第三のグループに、５％ＩＲＭ３クリームを膣内投与したが、クリームは除去しなかった。ラットを、処置開始から２４時間後に剖検した。膣および陰門を収集し、固定し、組織学的検査のために慣用的に処理した。結果は、以下の表に要約する。実施例９に記載した評価システムを使用した。

実施例１１
３匹のラットからなるグループを、実施例８に記載のように処置し、装置を除去した２２時間後に剖検した。子宮、頚部、膣、陰門、および会陰皮膚を収集し、固定し、組織学的検査のために慣用的に処理した。結果は、以下の表に要約する。

本明細書に引用した特許、特許文献、および公開公報の完全な開示は、各々を個々に援用したのと同じように、その全体を参照することにより援用する。矛盾がある場合には、定義を含む本明細書が制御する。本発明への様々な変更および改変は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。例示的な実施形態および実施例は、単なる例として提供され、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ限定される。

Claims (40)

1. 免疫応答調節（ＩＲＭ）化合物を粘膜表面に送達して、刺激作用の低減された免疫調節を行なう方法であって、以下のステップ：
   イミキモド以外のＩＲＭ化合物を粘膜表面に間欠的に適用することにより該ＩＲＭ化合物を断続的に送達すること；及び、
   各回適用後に、自然に吸収されるかまたは消失する前にかなりの量の前記ＩＲＭを前記粘膜表面から除去すること；
   を含む、前記方法。
2. 前記ＩＲＭが同じ装置で適用され、且つ除去される、請求項１に記載の方法。
3. 前記粘膜表面が、子宮頚部異形成、頚部のパピローマウイルス感染、低悪性度扁平上皮内病変、高悪性度扁平上皮内病変、重度が確定されていない非定型扁平上皮細胞、頚部上皮内異常増殖、アトピーアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、新生物性病変、および前癌性病変からなる群より選択される症状に関連している、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記粘膜表面が頚部上にあり、前記関連症状が、子宮頚部異形成、高悪性度扁平上皮内病変、低悪性度扁平上皮内病変、およびＨＰＶのリスクが高く重度が確定されていない非定型扁平上皮細胞からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
5. 前記粘膜表面が頚部上にあり、前記関連症状が、ＨＰＶのリスクが高く重度が確定されていない非定型扁平上皮細胞である、請求項４に記載の方法。
6. 前記粘膜表面が頚部上にあり、前記関連症状が、頚部のパピローマウイルス感染である、請求項３に記載の方法。
7. 前記ＩＲＭが、タンポン、子宮頚部キャップ、ペッサリー、綿棒、綿スポンジ、フォームスポンジ、および坐剤からなる群より選択される装置を使用して前記粘膜表面に適用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. かなりの量の前記ＩＲＭが、適用されてから８時間後未満に除去される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. かなりの量の前記ＩＲＭが、適用されてから６時間以内に除去される、請求項８に記載の方法。
10. かなりの量の前記ＩＲＭが、適用されてから４時間以内に除去される、請求項９に記載の方法。
11. かなりの量の前記ＩＲＭが、適用されてから２時間以内に除去される、請求項１０に記載の方法。
12. かなりの量の前記ＩＲＭが、適用されてから１時間以内に除去される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記ＩＲＭが、少なくとも１５分間、前記粘膜表面と接触している、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記ＩＲＭが、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、およびその組合せからなる群より選択されるＴＬＲを活性化する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記ＴＬＲが、ＴＬＲ７である、請求項１４に記載の方法。
16. 前記ＩＲＭが、小分子免疫応答調節剤である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記ＩＲＭが、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピリジンアミンに縮合した１Ｈ−イミダゾダイマー、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、及びテトラヒドロナフチリジンアミン、医薬的に許容されるそれらの塩、並びにその組合せからなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記ＩＲＭが、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−、または９−アリールまたはヘテロアリール置換イミダゾキノリンアミン、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、チオエーテル置換イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、医薬的に許容されるそれらの塩、およびその組合せからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
19. 前記ＩＲＭが、尿素置換イミダゾキノリンアミン、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、および医薬的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
20. 前記ＩＲＭが、イミダゾナフチリジンアミンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項１９に記載の方法。
21. 前記ＩＲＭが、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項２０に記載の方法。
22. 前記ＩＲＭが、５員環窒素含有複素環に縮合した２−アミノピリジンを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記ＩＲＭが、脂肪酸を含む製剤中に含まれている、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記脂肪酸が、イソステアリン酸である、請求項２３に記載の方法。
25. 前記製剤がさらに脂肪酸エステルを含む、請求項２３または２４に記載の方法。
26. 前記脂肪酸エステルが、ミリスチン酸イソプロピルである、請求項２５に記載の方法。
27. 粘膜表面に関連した症状を免疫応答調節（ＩＲＭ）化合物で処置し、前記ＩＲＭにより引き起こされる刺激作用を低減する方法であって、以下のステップ：
    治療的免疫調節が行われるに十分な時間、イミキモド以外のＩＲＭを罹患粘膜表面に間欠的に適用することにより該ＩＲＭを断続的に送達すること；及び、
    各回適用後に、自然に吸収されるかまたは消失する前にかなりの量の前記ＩＲＭを前記粘膜表面から除去すること；
    を含む、前記方法。
28. 前記ＩＲＭが、適用されてから６時間以内に除去される、請求項２７に記載の方法。
29. 前記ＩＲＭが、適用されてから４時間以内に除去される、請求項２８に記載の方法。
30. 前記ＩＲＭが、適用されてから２時間以内に除去される、請求項２９に記載の方法。
31. 前記ＩＲＭが、適用されてから１時間以内に除去される、請求項３０に記載の方法。
32. 前記ＩＲＭが、少なくとも１５分間、前記粘膜表面に接触している、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記ＩＲＭが、同じ装置を使用して適用され、且つ除去される、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記ＩＲＭが、前記粘膜表面と接触する間に前記ＩＲＭを放出できる固体マトリックス内に予め分散されている、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記ＩＲＭが、前記固体マトリックスを前記粘膜表面との接触から離脱させることにより除去される、請求項３４に記載の方法。
36. 前記固体マトリックスが、タンポン、スポンジ、および坐剤からなる群より選択される、請求項３４または３５に記載の方法。
37. 前記ＩＲＭが、溶液、粉末、またはエマルションとして前記固体マトリックス内に予め分散されている、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記粘膜表面が、頚部上にあり、前記処置される症状が、子宮頚部異形成、高悪性度扁平上皮内病変、低悪性度扁平上皮内病変、およびＨＰＶのリスクが高く重度が確定されていない非定型扁平上皮細胞からなる群より選択される、請求項２７〜３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 刺激作用の低減した免疫調節を行なうために、粘膜表面に送達するための医薬組成物の調製のための免疫応答調節（ＩＲＭ）化合物の使用であって、以下のステップ：
    イミキモド以外のＩＲＭ化合物を前記粘膜表面に間欠的に適用することにより上記ＩＲＭ化合物を断続的に送達すること；及び、
    各回適用後に、自然に吸収されるかまたは消失する前にかなりの量の前記ＩＲＭを前記粘膜表面から除去することとを含む、前記使用。
40. 粘膜表面に関連した症状を処置し、ＩＲＭにより引き起こされる刺激作用を低減するための医薬組成物の調製のための免疫応答調節（ＩＲＭ）化合物の使用であって以下のステップ：
    治療的免疫調節が行われるに十分な時間、イミキモド以外のＩＲＭ化合物を前記罹患粘膜表面に間欠的に適用することにより前記ＩＲＭを断続的に送達すること；及び、
    各回適用後に、自然に吸収されるかまたは消失する前にかなりの量の前記ＩＲＭを前記粘膜表面から除去することとを含む、前記使用。