CN1310621A - 取代的n－酰苯胺化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为CCR5受体调制剂、激动剂或拮抗剂的取代的N－酰苯胺化合物。此外,本发明还涉及由CCR5受体介导的疾病的治疗和预防。

Description

取代的N-酰苯胺化合物和方法
发明的领域
本发明涉及取代的N-酰苯胺化合物，它们是现在称为CCR5的CC趋化因子受体CC-CKR5的调制剂，激动剂或桔抗剂(自然医学(NatureMedicine)1996,2,1174-8)。此外，本发明还涉及由CCR5介导的疾病的治疗或预防。
发明背景
T细胞不仅是对感染剂的免疫响应的关键调节物，而且被认为对于多种慢性疾病中炎性反应的引发和保持至关重要。在下列场合已经显示出T细胞(尤其是CD4+T细胞)的数目增多或活化状态增强：患有类风湿性关节炎的个体的滑膜中(M.J.Elliott和R.N.Maini,国际变态反应学与免疫学文献(Int.Arch.Allergy Immunol.)104:112-1125,1994)，哮喘患者的支气管粘膜中(C.J.Corrigan和A.B.Kay,今日免疫学(Immunol.Today)13:501-506,1992)，多发性硬化症的损伤中(R.Martin和H.F.MeFarland,临床实验室科学评论(Crit.Rev.Clin.Lab.Sci.)32:121-182,1995),牛皮癣损伤中(J.L.Jones,J.Berth-Jone,A.Fletcher和P.E.Hutchinson，病理学杂志(J.Pathol.)174:77-82,1994)，以及动脉粥样硬化的脂肪纹中(R.Ross,生理学年评(Annu.Rev.PhysioL.)57:791-804,1995)。
T细胞及其它炎性细胞随各种趋化因子的产生会向组织内迂移。在这些因子中有一通称趋化因子的8-12kDa蛋白质的超家族。这些蛋白质有共同的结构特点，例如存在3-4个保守的半胱氨酸残基。RANTES代表活化后可调节的、正常T细胞表达并可能分泌的因子，它是趋化因子家族中CC分支的一个8×Da成员。这些蛋白质通过与G-蛋白偶联的受体的相互作用募集和活化免疫及炎性细胞。CC分支被限定为在头两个半胱氨酸残基之间不存在间插的氨基酸残基，而且该家族的成员支配性地引发了单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的迂移(M.Baggio-lini,B.Dewald和B.Moser,免疫学进展(Adv.Immunol.)55:99-179,1994；和J.J.Oppenheim,C.O.C.Zachariae,N.Mukaida及K.Matsushima,免疫学年评(Annu.Rev.Immunol.)9:617-648,1991)。
趋化因子RANTES有效地产生T细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和肥大细胞的趋化性。RANTES最初被确认为是T细胞经抗原活化后诱发的基因产物(T.J.schall,J.Jongstra,B.J.Dyer,J.Jorgensen等，免疫学杂志(J.Immunol.)14l:1018-1025,1988)，但是现已表明，RANTES可由多种不同细胞合成和分泌，这些细胞包括内皮细胞和上皮细胞(C.Stellato,L.A.Beck,G.A.Gorgone,D.Proud等，免疫学杂志(J.Immunol.)155:410-418,1995；A.Marfaing-Koka,O.Devergne,G.Gorgone,A.Portier等，免疫学杂志(J.Immunol.)154:1870-1878,1994)，滑液纤维细胞(P.Ralhanaswami,M.Hachicha,M.Sadick,T.J.Schall等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)268:5834-5839,1993)和表皮纤维细胞(M.Sticherling,M.Kupper,F.Koltrowitz,E.Bornscheuer等，皮肤病学研究杂志(J.Invest.Dermatol.)105:585-591,1995)，肾小球膜细胞(G.Wolf,S.Aberle,F.Thaiss等，国际肾病学(KidneyInt.)44:795-804,1994)和血小板(Y.Koamey-oshi,A.Dorschner,A.I.Mallet,E.Christophers等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)176:587-592,1992)。在这些细胞中，RANTES mRAN响应IL-1或TNF而快速增量调节。虽然在正常组织内通常检测不到RANTESMrna(J.M.Pattison,P.J.Nelson和A.M.Krensky,临床免疫疗法(Clin.Immunother.)4:1-8,1995)，但在以单核浸润液为特征的疾病中已发现了mRNA或蛋白质增多。例如，用原位杂交法已使RANTESmRNA在以下体系中可见：遭受排斥的肾同种移植物(J.M.Pattison,P.J.Nelson和A.M.Krensky,临床免疫疗法(Clin Immunolter.)4:1-8,1995；K.C.Nadeau,H.Azuma和N.I.Tilney,美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.USA),92:8729-8733,1995)，在特应性皮炎患者的接触抗原的皮肤中(S.Ying,L.Taborda-Barata,Q.Meng,M.Humbert等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)181:2153-2159,1995)，和在心脏移植后遭受加速动脉粥样硬化的冠状动脉的内皮细胞中(J.M.Pattison,P.J.Nelson和A.M.Krensky,临床免疫疗法(Clin.Immunother.)4:1-8,1995)。另外，在支气管肺泡灌洗液(R.Alam,J.York,M.Boyers等，美国呼吸道与危重护理医学杂志(Am.J.Resp.Crit.Care Med.)149:A951,1994)和哮喘者的痰中(C.M.Gel der,P.S.Thomas,D.H.Yates,I.M.Adcock等，胸腔(Thorax)50:1033-1037,1995)已检测到对于RANTES免疫活性的蛋白质增多。
几种受体已被确认与RANTES结合。特别是，CCR5在HEK 293细胞或CHO细胞中表达时，与RANTES结合。该受体在T细胞中和在单核细胞与巨噬细胞中表达，这些是对于维持慢性炎性反应有重要性的免疫/炎性细胞。CCR5的药理鉴定显示了与对于分离出的T细胞观察到的RANTES结合位点相似。因此，对抗RANTES对CCR5的作用，以及CCR5其它天然调制剂的拮抗作用，将会抑制T细胞和巨噬细胞募集与活化进入炎性损伤部位，并为特应性和自免疫性疾病的治疗提供了一种新的治疗方法。
因为T细胞和巨噬细胞表达CCR5，所以CCR5的选择性受体调制剂，特别是拮抗剂，很可能对各种疾病具有有利的作用，这些疾病包括但不限于：哮喘和特应性疾病(例如，特应性皮炎和变态反应)，类风湿性关节炎，类肉瘤病及其它纤维变性病，动脉粥样硬化，牛皮癣，自身免疫病如多发性硬化症，以及肠炎，它们全都发生于哺乳运动，优选人类。另外，因为CD 8+T细胞和巨噬细胞与COPD有关，所以CCR5可能在其募集中起某种作用，因此CCR5的拮的拮抗剂能够在COPD的治疗中提供有效的治疗作用。同样，因为CCR5是HIV进入细胞的共同受体，选择性的受体调制剂可能在治疗HIV感染中有用。
令人惊奇的是，现已发现，此类非肽化含物，尤其是本发明的取代的N-酰苯胺化合物，起着CCR5受体调制剂的作用，因此可用于治疗和预防由CCR5受体机制介导的疾病。
发明概要
一方面，本发明涉及式(1)的新化合物，或其药学活性的盐，以及它们在治疗上述CCR5-介导的疾病中的新应用：
Figure A9980904100201
其中：
E部分中的碱性氮可以任选地用C1-6烷基季胺化，或任选地以N-氧化物形式存在；
P1和P2独立地是苯基，稠合的双环芳基，含有选自氧、氮和硫的1-3个杂原子的5-7元单环杂环，或含有选自氧、氮或硫的1-3个杂原子的8-11元的稠合双环杂环；
A是C(R4’)2,CR4’(OR5’),CO,C=NOR6’,NR7’,氧或S(O)c’；
L是一个式-C(=V)-DR8’-,-DR9’-C(=V)-,-CH2NH-,或-NHCH2-基团；
V是氧或硫；
D是氮、碳或CH基团；
R1’和R2’独立地是氢，C1-C6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烯基，芳基，(CH2)d’NR10’R11’,(CH2)d’NR10’COR12’,(CH2)d’NR10’CO2R13’,(CH2)d’NR10’SO2R14’,(CH2)d’CONR15’R16’，羟基C1-6烷基，C1-4烷氧基烷基(可任选地被C1-4烷氧基或羟基取代)，(CH2)d’CO2C1-6烷基，(CH2)e’OC(O)R17’,CR18’=NOR19’,CNR20’=NOR19’,COR21’,CONR15’R16’,CON15’(CH2)f’OC1-4烷基，CONR15’(CH2)d’CO2R22’,CONHNR23’R24’,CONR15’SO2R25’,CO2R26’,氰基，三氟甲基，NR10’R11’,NR10’COR12’,NR27’CO(CH2)d’NR27’R28’,NR27’CONR27’R28’,NR10’CO2R13’,NR10’SO2R14’,N=CNR27’NR27’R28’,硝基，羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，OC(O)NR29’R30’,SR31’,SOR32’,SO2R32’,SO2NR33’R34’,卤素，C1-6烷酰基，CO2(CH2)d’OR35’,或者R1’是一个含有选自氧、氮或硫的1-4个杂原子的任选取代的5-7元杂环基；
R3’是氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基OC1-6烷基，CONR36’R37’,CO2R38’,氰基，芳基，三氟甲基，NR39’R40’,硝基，羟基，C1-6烷氧基，C1-8烷酰基，酰氧基或卤素；
R4’、R5’、R6’、R7’、R18’、R19’、R20’、R21’、R22’、R23’、R24’、R27’、R28’、R31’、R35’、R36’、R37’、R38’、R39’和R40’各自独立地是氢或C1-6烷基；
R8’是氢或C1-6烷基，条件是D为氮或CH基团；
R9’是氢或C1-6烷基，条件是D为氮基CH基团；
R10’和R11’独立地为氢或C1-6烷基，或者R10’和R11’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元杂环，它可任选地被氧代基取代，而且当它是六元环时，可以在环中任选地含有一个氧或一个硫原子；
R12’是氢、C1-6烷基或C1-4烷氧基烷基；
R13’、R25’和R32’各自独立地是C1-6烷基；
R14’是C1-6烷基或苯基；
R15’和R16’独立地是氢或C1-6烷基，或者R15’和R16’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元的饱和杂环，当该杂环是6元环时，环中可任选地含有一个氧或一个硫原子；
R17’是C1-4烷基，可任选地被C1-6烷氧基取代；
R26’是氢或C1-6烷基，该烷基可任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或NR10’R11’的一个或二个取代基取代；
R29’和R30’各自独立地是氢或C1-6烷基，或者R29’和R30’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元的杂环，当为6元环时，环中可任选地含一个氧或硫原子；
R33’和R34’各自独立地是氢或C1-6烷基，或者R33’和R34’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元的杂环，当为6元环时，环中可任选地含一个氧或硫原子；
a’和b’独立地是1、2或3；
c’是0、1或2；
d’是1、2、3或4；
e’是0、1、2或3；
f’是1、2或3；
E代表式(a)：
Figure A9980904100221
其中：
B是氧，S(O)c,CR7=CR8或CR7R8，或者B是NR9；
R1和R2各自独立地是氢或C1-6烷基；或者B(CR1R2)n是OCR1R2CR1(OH)CR1R2或OCR1R2CR1(OCOCH3)CR1R2；
R3和R4各自独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个可任选取代的5-7元杂环，该杂环可含有选自氧、氮或硫的另一个杂原子，任选的取代基包括C1-6烷基，芳基、CONR10R11、OR10R11、羟基、CONR12、NHCOCO0-6烷基，其中烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R13和NHCO2R14取代；
R5是氢，C1-6烷基，芳基，CN,CONR15R16,CO2R17,三氟甲基，NHCO2R18,羟基，C1-6烷氧基，苄氧基，OCH2CO2C1-6烷基，COF3,S(O)dR19,SO2NR20R21或卤素；
R6是氢，C1-6烷基，芳基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基或卤素，或者R6与R8’一起形成基团D,D是(CR22R23)e或(CR22R23)f-G,其中G是氧、硫或CR22=CR23、CR22=N、=CR22O、=CR22S或=CR22-NR23；
R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R17、R20、R21、R22和R23各自独立地是氢或C1-6烷基；
R9是氢，C1-6烷基或苯基C1-6烷基；
R13、R14、R18和R19各自独立地是C1-6烷基；
a是1、2、3或4；
b是1或2；
c和d独立地是0、1或2；
e是2、3或4；
f是0、1、2或3；或者，E代表(b)：
R24、R25、R26、R27、R28、R29、R31和R32各自独立地是氢或C1-6烷基；
R30是氢，C1-6烷基或C3-7环烷基；
R33是氢，C1-6烷基，三氟甲基，羟基或卤素，或者R33和R8’一起形成基团-K-,其中K是(CR34R35)i或者K是(CR34R35)j-M,其中M是氧、硫、CR34=CR35、CR34=N或N=N；
J是氧，CR36R37或NR38,或者J是基团S(O)K；
R34、R35、R36、R37和R38各自独立地是氢或C1-6烷基；
g是1、2或3；
h是1、2或3；
i是2、3或4；
j是0、1、2或3；
k是0、1或2；或者，E代表(C)：其中：
Q是氧，S(O)n,CR44=CR45，CR44R45，或Q是NR46；
R39和R40独自地是氢或C1-6烷基；
R41是式(d)基团：
Figure A9980904100241
或者R41是式(e)基团：
Figure A9980904100242
R42是氢，C1-6烷基，芳基，CN,CONR48R49,CO2R50,三氟甲基，NHCO2R51,羟基，C1-6烷氧基，苄氧基，OCH2CO2C1-6烷基，PCF3,S(O)sR52,SO2NR53R54,或卤素；
R43是氢，或者R43与R8’一起形成基团R,该R是CR55=CR66,CR55=CR56CR55R56,或者(CR55R56)t；
R44、R45、R46、R48、R49、R50、R53、R54、R55和R56各自独立地为氢或C1-6烷基；
R47是氢，C1-6烷基或C3-7环烷基；
R51和R52独立地是C1-6烷基；
1是0、1、2或3；
m是1或2；
n是0、1或2；
o,p和q各自独立地是数值为1、2或3的整数；
r是0、1、2或3；
s是0、1或2；
t是2或3；或者，E代表(f)；
Figure A9980904100251
R57和R58独立地是氢或C1-6烷基；
R59和R60独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个任选取代的5-7元杂环，该杂环可另含一个选自氧、氮或硫的杂原子，任选的取代基包括C1-6烷基、芳基、CONR61R62、NR61R62、羟基、OCOR63、NHCOC0-6烷基，其中烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R64和NHCO2R65取代；
T是-(CR66R67)v-或-O(CR66R67)w-；
W是氧、S(O)X、NR68,或者W是CR69=CR70或CR69R70；
R61、R62、R63、R66、R67、R68、R69和R70各自独立地是氢或C1-6烷基；
R64和R65独立地是C1-6烷基；
u是1-4；
v是2或3；
w是1、2或3；
x是0、1或2；或者，E代表基团(g)：
Figure A9980904100252
R71是任选取代的5-7元饱和或部分饱和的杂环，其中含1-3个选自氮、氧或硫的杂原子，或者R71是任选取代的6,6或6,5二环，其中含有一个氮原子，并任选地另外含有一个选自氧，氮或硫的杂原子；
R72是氢，C1-6烷基，芳基，CN,CONR74R75,CO2R76,三氟甲基，NHCO2R77,羟基，C1-6烷氧基，苄氧基，OCH2CO2C1-6烷基，OCF3,S(O)zR78,SO2NR79R80,或卤素；
R73是氢，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基或卤素，或者R73和R8’一起形成基团-X-,其中X是(CR81R82)aa，或者X是(CR81R82)ab-Y，其中Y是氧、硫或CR81=CR82；
R74、R75、R76、R79、R80、R81和R82各自独立地是氢或C1-6烷基；
R77和R78独立地是C1-6烷基；
y是1或2；
z是0、1或2；
aa是2、3或4；
ab是0、1、2或3；或者，E代表基团(h)：
R83和R84各自独立地是氢或C1-6烷基；
R85和R86各自独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个任选取代的5-7元杂环，该杂环可另含一个选自氧、氮或硫的杂原子，其中任选的取代基包括C1-6烷基、芳基、CONR88R89、NR90R91、羟基、OCOR92、NHCOC0-6烷基，该烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R93和NHCO2R94取代；
R87是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤素，或者R87与R8’一起形成基团-AA-，其中AA是(CR95R96)ad，或者AA是(CR95=CR96)ae-AB,AB是氧、硫、CR95=CR96、CR95=N、CR95NR96或N=N；
Z是含有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂环；
R88、R89、R90、R91、R92、R95和R96各自独立地是氢或C1-6烷基；
R93和R94独立地是C1-6烷基；
ac是0至4；
ad是1、2或3；
ae是0、1或2；或者，E代表基团(ⅰ)：
Figure A9980904100271
R97和R98各自独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基、或者与它们所连接的氮原子一起形成一个任选取代的5-7元杂环，该杂环可另含一个选自氧，氮或硫的杂原子，所述的任选取代基包括C1-6烷基、芳基、CONR102R103、NR104R105、羟基、OCOR106、NHCOC0-6烷基，其中烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R107和NHCO2R108取代；
R99和R100独立地是氢或C1-6烷基；
R101是氢或C1-6烷基，或者R101与R8’一起形成基团-AD-，其中AD是(CR109R110)ai，或AD是(CR109R110)aj-AE,AE是氧、硫或CR109=CR110；
AC是氧、CR111R112或NR113，或者AC是基团S(O)ak；
R102、R103、R104、R105、R106、R109、R110、R111、R112和R113各自独立地是氢或C1-6烷基；
R107和R108独立地是C1-6烷基；
af是0、1、2、3或4；
ag是1、2或3；
ah是1、2、3或4；
ai是2、3或4；
aj是0、1、2或3；
ak是0、1或2。
在另一方面，本发明涉及一种治疗CCR5介导的疾病的方法，这些疾病包括但不限于：COPD(慢性阻塞性肺病)，哮喘和特应性病症(例如特应性皮炎和变态反应)，类风湿性关节炎，动脉粥样硬化，类肉瘤病及其它纤维变性病，牛皮癣，自身免疫病如多发性硬化症，以及肠类和HIV感染，这些全发生于哺乳动物，优选是人类，所述方法包括向需要的哺乳动物施用式(1)的N-酰苯胺，或其药学活性的盐。
在又一方面，本发明涉及含有式(1)化合物及其可药用载体的药物组合物。具体地说，本发明的药物组合物可用于治疗CCR5介导的疾病，包括但不限于：哮喘和特应性病症(例如特应性皮炎和变态反应)、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化，类肉瘤病及其它纤维变性病、牛皮癣、自身免疫病如多发性硬化症，肠类，COPD和HIV，它们都发生哺乳运动，优选是人类。发明详述
现已发现，式(1)的取代的N-酰苯胺是CCR5受体调制剂。还发现，通过用式(1)的受体调制剂或其可药用的盐进行治疗来选择性抑制CCR5受体机制，代表了一种治疗和预防许多种疾病的新方法，这些疾病包括但不限于：COPD、哮喘和特应性病症(例如，特应性皮炎和变态反应)、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、类肉瘤病及其它纤维变性病、牛皮癣、自身免疫病如多发性硬化症，以及肠类，它们全发生于哺乳动物，优选发生于人类(“CCR5-介导的病症”)。另外，因为CCR5是HIV进入细胞的共同受体，所以选择性受体调制剂可用于治疗HIV感染。
本文中使用的术语“烷基”，除非限定了链长，均指1-6个碳原子的直链或支链基因，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
本文中使用的术语“环烷基”和“环状烷基”，均指环状基团，优选含3-7个碳原子，它可以是其中可另外含不饱和度的单环或双环稠合环系，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
术语“卤”或“卤素”在本文中可交换地使用，均指由元素氯、氟、碘和溴衍生的基团。
本文所用的术语“杂环”均指饱和或部分饱和的5、6、7元环系(除非对环系另外限定)，其中该环系含有选自氧、硫或氮的1-3个杂原子，并可任选地被C1-6烷基或C3-7环烷基取代。这类环的实例包括但不限于：哌啶、四氢吡啶和哌嗪。当该杂环与苯基稠合时，所述的“杂环”与它所稠合的苯基一起形成一个环，这包括但不限于二氢-1,4-苯并噁嗪和1,2,3,4-四氢喹啉，它们可任选地被C1-6烷基或氧代基取代。
术语“6,6或6,5双环”是指6,6或6,5二环环系，其中含一个氮原子并任选地含另一个选自氮、氧或硫的杂原子，该环系可任选地被C1-6烷基取代。这类环系的实例包括但不限于托烷、异奎宁环和石榴皮烷。
本文所用的术语“CCR5介导的疾病”均指被CCR5介导(或调制)的任何疾病。
本文所用的术语“单环杂环”均指由P1和/或P2表示的5-7元芳族单环，其中含选自氧、氮和硫的1-3个杂原子，包括噻吩基、呋喃基、吡咯基和吡啶基。
本文所用的术语“稠合的双环杂环”均指8-11元的稠合双环体系，其中含选自氧、氮和硫的1-3个杂原子，包括吲哚环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、喹啉环和异喹啉环。
式(1)的可药用盐适合包括但不限于和无机酸形成的盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐和硝酸盐，或与有机酸形成的盐，如苹果酸盐，马来酸盐、富马酸盐、洒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐。
本发明化合物可以以非溶剂化形式及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般来说，与可药用的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式，对于本发明来说与非溶剂化形式等效。
本发明化合物可以含一个或多个不对称碳原子，并可以外消旋的及旋光的形式存在。立构中心可以是R和S构型的任何组合，例如，(R,R)、(R,S)、(S,S)或(S,R)。所有这些化合物均在本发明的范围内。
对于式(1)化合物，各种实施方案如下。应该清楚，E部分中的碱性氮可以任选地用C1-6烷基季铵化，或者任选地以N-氧化物形式存在。
P1和P2各自独立地宜为苯基，稠合的双环芳基，含选自氧、氮和硫的1-3个杂原子的5-7元单环杂环基，或含选自氧、氮或硫的1-3个杂原子的8-11元稠合双环杂环基。优选P1是苯基，P2是苯基或喹喔啉基。更优选P1和P2是苯基。
当R1’是含有选自氧、氮或硫的1-4个杂原子的5-7元杂环时，合适的杂环包括芳族基团，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、二唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基，异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和二噁烷基。饱和与部分饱和的环也属于本发明的范围，尤其是含有氧代基或硫代基部分的环，例如内酰胺和硫代内酰胺。该杂环可以通过碳原子与分子的剩余部分连接，或者在有氮原子存在时通过氮原子连接。合适的环取代基包括1-2个R3’。
A是C(R4’)2、CR4’(OR5’)、CO、C=NOR6’、NR7’、氧或S(O)c’。优选A是C(R4’)2、CO、C=NOR6’、NR7’、氧或硫。更优选A是CH2、CO、C=NOH、氧或硫。最优选A是CH2、CO、氧或硫。A优选连接到P1上L的间位或对位，更优选连接到P1上L的对位。
L宜为式-C(=V)-DR8’-,-DR9’-C(=V)-,-CH2NH-或-NHCH2-基团。L优选为-C(=V)-DR8’-。
V宜为氧或硫。V优选为氧。
D宜为氮、碳或CH基团。D优选为氮。R1’和R2’宜各自独立地是氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烯基，芳基，(CH2)d’NR10’R11’,(CH2)d’NR10’COR12’,(CH2)d’NR10’CO2R13’,(CH2)d’NR10’SO2R14’,(CH2)d’CONR15’R16’,羟基C1-6烷基，C1-4烷氧基烷基(可任选地被C1-4烷氧基或羟基取代)，(CH2)d’CO2C1-6烷基，(CH2)e’OC(O)R17’,CR18’=NOR19’,CNR20’=NOR19’,COR21’,CONR15’R16’,CONR15’(CH2)f’OC1-4烷基，CONR15’(CH2)d’CO2R22’,CONHNR23’R24’,CONR15’SO2R25’,CO2R26’,氰基，三氟甲基，NR10’R11’,NR10’COR12’,NR27’CO(CH2)d’NR27’R28’,NR27’CONR27’R28’,NR10’CO2R13’,NR10’SO2R14’,N=CNR27’NR2R28’,硝基，羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，OC(O)NR29’R30’,SR31’,SOR32’,SO2R32’,SO2NR33’R34’,卤素，C1-6烷酰基，CO2(CH2)d’OR35’,或者R1’是含1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的任选取代的5-7元杂环。R1’和R2’优选是氢、C1-6烷基、羟基或卤素。
R3’宜为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基OC1-6烷基，CONR36’R37’,CO2R38’,氰基，芳基，三氟甲基，NR39’R40’,硝基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，酰氧基或卤素。R3’优选是氢，硝基，氨磺酰基或C1-6烷氨基。
R4’、R5’、R6’、R7’、R18’、R19’、R20’、R21’、R22’、R23’、R24’、R27’、R28’、R31’、R35’、R36’、R37’、R38’、R39’和R40’适宜各自独立地为氢或C1-6烷基。
R8’宜为氢或C1-6烷基，条件是D为氮或CH基团。R8’优选是氢。
R9’宜为氢或C1-6烷基，条件是D为氮或CH基团。
R10’和R11’各自独立地宜为氢或C1-6烷基，或者R10’和R11’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元杂环，该杂环可任选地被一个氧代基取代，并且当它是6元环时，环中可任选地含一个氧或硫原子。
R12’适宜为氢、C1-6烷基或C1-4烷氧基烷基。
R13’、R25’和R32’适宜各自独立地为C1-6烷基。
R14’宜为C1-6烷基或苯基。
R15’和R16’各自独立地宜为氢或C1-6烷基，或者R15’和R16’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元饱和杂环，当为6元环时，环中可含有一个氧或硫原子。
R17’宜为C1-4烷基，可任选地被C1-6烷氧基取代。
R26’宜为氢或是任选被1或2个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或NR10’R11’的取代基取代的C1-6烷基。
R29’和R30’各自独立地宜为氢或C1-6烷基，或者R29’和R30’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元杂环，当为6元环时，环中可含有一个氧或硫原子。
R33’和R34’各自独立地宜为氢或C1-6烷基，或者R33’和R34’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元杂环，当为6元环时，环中可任选地含有一个氧或硫原子。
a’和b’各自独立地是1、2或3。
c’宜为0、1或2。
d’宜为1、2、3或4。
e’宜为0、1、2或3。
f’宜为1、2或3。E适宜代表(a)：
Figure A9980904100311
其中：
B宜为氧、S(O)c、CR7=CR8或CR7R8，或者B是NR9。B优选为CR7R8或氧。更优选的是，B为CH2或氧。
R1和R2各自独立地宜为氢或C1-6烷基；或者B(CR1R2)a是OCR1R2CR1(OH)CR1R2或OCR1R2CR1(OCOCH3)CR1R2。R1和R2优选为氢。
R3和R4各自独立地宜为氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基，或与它们所连接的氮原子一起形成一个任选取代的5-7元杂环，环中可另含一个选自氧、氮或硫的杂原子，任选的取代基包括C1-6烷基、芳基、CONR10R11、NR10R11、羟基、OCOR12、NHCOC0-6烷基，其中烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R13和NHCO2R14取代。优选R3和R4都是C1-6烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成可任选取代的5-7元杂环，该杂环可另含一个选自氧、氮或硫的杂原子。更优选R3和R4为C3-6烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个6元环，该环可任选地被一个或多个C1-6烷基、N-乙酰氨基或羟基取代。最好是，R3和R4为异丙基，或者R3是异丙基和R4是叔丁基，或者它们与所连接的氮一起形成1-(2,2,6,6-四甲基哌啶基)、1-(4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶基)，1-(4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶基)或1-(4-羟基-2,2,4,6,6-五甲基哌啶基)。
B(CR1R2)a-NR3R4优选位于R5的邻位，L的间位和R6的对位，而R5与L处于对位。
R5宜为氢，C1-6烷基，芳基，CN,CONR15R16,CO2R17,三氟甲基，NHCO2R18,羟基，C1-6烷氧基，苄氧基，OCH2CO2C1-6烷基，OCF3,S(O)dR19,SO2NR20R21,或卤素。R5优选是C1-6烷氧基，SC1-6烷基或卤素；更优选为甲氧基、甲硫基或碘，最优选为甲氧基。当R5是甲氧基时，它优选位于L的对位。
R6宜为氢，C1-6烷基，芳基，三氟甲基，羟基C1-6烷氧基或卤素，或者R6与R8’-起形成基团D,D是(CR22R23)e，或者D是(CR22R23)f-G，其中G是氧、硫或CR22=CR23、CR22=N、=CR22O、=CR22S或CR22-NR23。R6优选是氢。
R7、R8、R10、R11、R15、R16、R17、R20、R21、R22和R23各自独立地为氢或C1-6烷基。
R9是氢，C1-6烷基或苯基C1-6烷基。
R12、R13、R14、R18和R19各自独立地是C1-6烷基。
a宜为1、2、3或4。a优选为2或3；更优选的是，当B为氧时a为2或3，当B为CH2时a为2；最优选的是，a为2而B为氧。
b宜为1或2。b优选为1。
c和d各自独立地为0、1或2。
e宜为2、3或4。
f宜为O、1、2或3。
或者，E代表(b)：
Figure A9980904100331
R24、R25、R26、R27、R28、R29、R31和R32各自独立地为氢或C1-6烷基。R24、R25、R26、R27、R28、R29、R31和R32优选为氢。
R30宜为氢，C1-6烷基或C3-7环烷基。R30优选为C1-6烷基，更优选为C3-6烷基，最优选为异丙基。
R33宜为氢，C1-6烷基，三氟甲基，羟基或卤素，或者R33和R8’一起形成基团-k-,此时k为(CR34R35)i,或者k为(CR34R35)j-M,其中M为氧、硫、CR34=CR35、CR34=N或N=N。R33优选为氢。
J宜为氧，CR36R37或NR38,或者J是基团S(O)k。J优选为氧。J最好是处于L的对位。
R34、R35、R36、R37、R38各自独立地为氢或C1-6烷基。
g宜为1、2或3。g优选为2或3，更优选为2。
h宜为1、2或3。h优选为1。
i优选为2、3或4。
j优选为0、1、2或3。
k宜为0、1或2。
与本发明化合物的范围重叠的已知化合物如下。
在1998年6月18日公布的WO 98/25604中叙述了作为趋化因子受体调制剂的式(1)的一个亚属，其中：E部分中的碱性氮可以任选地用C1-6烷基季铵化，或可任选地以N-氧化物形式存在；E是(b)；J是CH2；g是1、2或3；h是1、2或3；R24、R25、R26、R27、R28、R29、R31和R32是氢；R30是氢或C1-6烷基；R33是氢，C1-6烷基，三氟甲基或卤素；L是CONR8’或NR9’CO；R8’和R9’独立地是氢或C1-6烷基；P1和P2是苯基；A是CO、O或S(O)0-2；R1’是氢；R2’是氢或者1、2或3个羟基、C1-3烷基、氰基、卤素或三氟甲基；R3’是氢或者1或2个羟基、氰基、卤素、三氟甲基、CONR36*R37*、COC1-5烷基、CO2R38*、C1-6烷氧基或苯基；R36*、R37*和R38*各自独立地是氢或C1-6烷基。
另外，1998年6月18日公布的WO/25604还叙述了作为趋化因子受体调制剂的式(1)的一个亚属，其中：E部分内的碱性氮可以任选地用C1-6烷基季铵化，或者任选地以N-氧化物形式存在；E是(b)；J是CH2；g是1、2或3；h是1、2或3；R24、R25、R26、R27、R28、R29、R31和R32为氢；R30是氢或C1-6烷基；R33是氢，C1-6烷基，三氟甲基或卤素；L是CH2NH；P1是杂芳基，其中该杂芳基是选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基；A是CO、O或S(O)0-2；P2是苯基；R1*是氢或者是下列基团之一：羟基、氰基、卤素、三氟甲基、NR10*COR12*、NR10*CO2R13*、NR27*CONHR28*、NHS(O)0-2R14*、CONR15*R16*、COC1-5烷基、CO2R26*、C1-6烷氧基、SR31*、SOR32*、SO2R32*、或苯基，或者R1*是任选取代的以下杂环基团：呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、咪啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基；R2*是氢或或者1或2个羟基、氰基、卤素、三氟甲基、NR10*COR12*、NR10*CO2R13*、NR27*CONHR28*、NHS(O)0-2R14*、CONR15*R16*、COC1-5烷基、CO2R25*、C1-6烷氧基、SR31*、SOR32*、SO2R32*或苯基；R3’是氢或者1或2个羟基、氰基、卤素、三氟甲基、CONR36*R37*、COC1-5烷基、CO2R38*、C1-6烷氧基或苯基；R10*、R12*、R15*、R16*、R27*、R28*、R31*、R36*、R37*和R38*各自独立地是氢或C1-6烷基、R13*和R32*独立地是C1-6烷基；R14*是C1-6烷基或苯基；R26*是氢或是任选被1或2个羟基取代的C1-6烷基。
式(1)化合物的优选的亚属是式(Ⅰa)化合物，其中R1’、R2’、R3’、P1、P2、A、a1、b1、L、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、J、g和h的定义如上：
Figure A9980904100351
式(Ⅰa)
以下化合物是本发明的优选化合物：
N-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[2-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-2-(苯甲基)噻唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺甲磺化物；
N-[1-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙基]-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(3-羟基苯氧基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(2,4-二氯苯基)亚磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[3-双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯甲酰苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-苯甲酰苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-5-丁氨基-4-苯氧基-3-(氨磺酰)苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-5-丁氨基-4-苯氧基-3-(氨磺酰)苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-5-丁氨基-4-苯氧基-3-(氨磺酰)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(2-喹喔啉基氨基)苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-(2-喹喔啉基氨基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(2-喹喔啉基氨基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯甲酰苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(甲基苯氨基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯氨基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯硫基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯磺酰基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯基亚磺酰基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(羟基亚氨基)苯基甲基]苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(羟基苯甲基)苯甲酰胺；
N-[1’(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4'5-哌啶]-5-基]-4-苯甲酰苯甲酰胺三氟乙酸盐；
N-[1’(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-苯氧基苯甲酰胺；和
N-[1’(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4'5-哌啶]-5-基]-4-(苯硫基)苯甲酰胺；
以下化合物是本发明的更优选的化合物：
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺甲碘化物；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯甲酰苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-苯甲酰苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯甲酰苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-5-丁氨基-4-苯氧基-3-(氨磺酰)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)氧]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)氧]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯硫基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(羟基亚胺基)苯甲基]苯甲酰胺；
N-[1’-(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-苯甲酰苯甲酰胺三氟乙酸盐。
N-[1’-(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-苯氧基苯甲酰胺；和
N-[1’-(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-(苯硫基)苯甲酰胺。
以下化合物是本发明的最优选的化合物：
N-[1’-(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-苯甲酰苯甲酰胺三氟乙酸盐；
N-[1’-(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-苯氧基苯甲酰胺；和
N-[1’-(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-(苯硫基)苯甲酰胺。
以下化合物被排除本发明化合物之外：
N-[2-[2-[双(1-甲基乙基)氨基)乙氧基]苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[2-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[2-[2-[双(1-甲基乙基)氨基)乙氧基]苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[2-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；和
N-[2-[2-[双(1-甲基乙基)氨基)乙氧基]苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺。药物组合物的配制
本发明的药学有效化合物(及其可约用的盐)是以常规的剂型给药，这些剂型是按照本领域熟知的常规步骤，通过将本发明化合物(“活性成分”)与标准的药物载体或稀释剂混合而制得的，其中本发明化合物的数量足以治疗COPD、哮喘和特应性病症(如特应性皮炎和变态反应)、类风湿性关节炎、类肉瘤病和其它纤维变性病、动脉粥样硬化、牛皮癣、自身免疫病如多发性硬化症、肠炎和HIV感染(“CCR5介导的疾病”)。这些制备步骤根据需要可以包括将各组分混合、成粒以及压制或溶解成所要的制剂。
所用的药物载体可以是例如固体或液体。固体载体的实例有乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域熟知的延时释放物质，例如单独的甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或它们与蜡的混合物。
可以采用各式各样的药物形式。例如，若使用固体载体，则制剂可以是被压片，以粉末或小丸形式装在硬明胶胶囊中，或是采用糖锭或锭剂的形式。固体载体的数量会有很大的变化范围，但优选为约25-1000mg。当使用液体载体时，制剂的形式是糖浆、乳液、软明胶胶囊、无菌的可注射液如安瓿剂或非水液体悬浮剂。
活性组分也可以向需要治疗或预防CCR 5介导的疾病的哺乳动物局部给药。局部给药时，疗效所需的活性组分的数量当然要随所选择的化合物、要治疗的病症的本质和严重性以及接受治疗的哺乳动物而变，最终由主治医师决定。用于局部给药的合适的活性组分剂量为1.5～500mg，最优选的剂量为每天2或3次施用1-100mg，例如5-25mg。
局部给药意味着非全身性给药，这包括将活性组分外施在表皮上、口腔内和将这类化合物置于耳、眼和鼻内，而且化合物不大量进入血流中。全身性给药意味着经口、静脉内、腹膜内和肌内给药。
虽然活性组分可以以粗制化学品的形式单独施用，但优选以药物制剂形式提供。对于局部给药，活性组分可以占制剂重量的0.001-10％，例如1-2％。虽然也可以含量高达制剂重量的10％，但优选不超过5％，更优选为制剂重量的0.1-1％。
本发明的局部用制剂，无论是兽医用或人用，都含有和活性组分在一起的一种或多种可用的载体，以及任选加入的其它任何治疗性组分。载体必须是“可用的”，即，它与制剂的其它组分相容，而且对服用者无害。
适合局部给药的制剂包括适合透过皮肤到达发炎部位的液体或半固体制剂，例如擦剂、洗剂，霜剂、膏剂或糊剂，以及适合对眼、耳或鼻施药的滴剂。
本发明的滴剂可以包括无菌的水基或油基溶液或悬浮液，它们的制备方法可以是将活性组分溶在杀菌剂和/或杀真菌剂和/或其它合适的保存剂的水溶液或醇溶液中，最好还含有一种表面活性剂。然后可以将所形成的溶液过滤澄清，转移到合适的容器内后密封，并且高压灭菌器或在98-100℃下保持半小时灭菌。或者是，可以将溶液过滤灭菌并利用无菌技术转移到容器中。适合用在滴剂中的杀菌剂和杀真菌剂的实例是硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、氯化苯甲烃铵(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。油基溶液的合适溶剂包括甘油，稀醇和丙二醇。
本发明的洗剂包括适合用于皮肤或眼的制剂。洗眼剂包括无菌的水溶液，其中任选地含有杀菌剂，可以采用与滴剂相似的方法制备。皮肤用的洗剂或擦剂还可以含有促干和冷却皮肤的试剂，例如乙醇或丙酮，以及/或一种湿润剂，如甘油或者油、例如蓖麻油或花生油。
本发明的霜剂、膏剂或糊剂是外用的活性组分半固体制剂。它们可以按以下方法制备：将细分或粉末形式的活性组分，单独地或在水或非水流体的溶液或悬浮液中，藉助合适的机械装置与脂性或非脂基料混合。基料包括烃类，例如硬、软或液体石蜡，甘油，蜂蜡，金属皂；胶浆；天然来源的油，如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物；或脂肪酸如硬脂酸或油酸以及醇类如丙二醇。制剂中可以掺加任何合适的表面活性剂，例如阴离子型、阳离子型或非离子型表面活性剂，如酯类或其聚氧乙烯衍生物。也可以加入悬浮助剂，例如天然胶、纤维素衍生物或无机物如二氧化硅，以及其它组分，如羊毛脂。
活性组分也可以通过吸入给药。“吸入”是指鼻内和经口吸入给药。这种给药的合适剂型，例如气溶胶制剂或计量供给的剂量吸入器，可以用常规技术制备。用吸入法给药时活性组分的日剂量为每天约0.1-100mg，优选每天约1-10mg。
本发明的一个方面涉及治疗下述病症的一种方法：COPD、哮喘和特应性病症(例如，特应性皮炎和变态反应)、类风湿性关节炎、类肉瘤病和其它纤维变性病、动脉粥样硬化、牛皮癣、自身免疫病如多发性硬化症、肠炎和HIV感染，这些疾病全发生于哺乳动物，优选人类，该方法包括对这些哺乳动物施用有效数量的CCR 5受体调制剂，尤其是本发明化合物。
“治疗”一词是指预防性或治疗性治疗。这些化合物可以以常规剂型施用于哺乳动物，所述常规剂型可按照已知技术将本发明化合物与常规的可药用载体或稀释剂混合来制备。本领域技术人员会了解，可药用的载体或稀释剂的形式和特性受要与之混合的活性组分的数量、给药途径及其它公知的变量支配。对于需要治疗COPD、哮喘和特应性病症(例如，特应性皮炎和变态反应)、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、类肉瘤病和其它纤维变性病、牛皮癣、自身免疫病如多发性硬化症、肠炎和HIV感染的哺乳动物，以足以减小与这些疾病有关的症状的数量施用化合物。给药途径可以是口服或非肠道给药。
这时所说的非肠道给药包括静脉内、肌内、皮下，直肠内，阴道内或腹膜内给药。非肠道给药中一般优选皮下如肌内给药。非肠道给药的每日用药方案优选是每天约30-约300mg活性组分。口服的每日用药方案优选是每天约100-约2000mg活性组分。
本领域技术人员会认识到，本发明化合物的每次给药的最佳量和间隔决定于所治疗症状的本质及程度，给药的形式、途径和部位，以及所治疗的具体的哺乳动物，该最佳量可以用常规技术确定。本领域技术人员还会理解，最佳的治疗过程，即，在指定的天数内每天施用化合物的次数，可以由本领域技术人员利用常规的治疗过程确定试验来确定。制备方法
式(1)化合物是通过将合适取代的芳基或杂芳基羧酸与合适取代的苯胺按照本领域已知的方法缩合制备的，两种起始物是市售商品或者由市售的起始物用本领域已知的方法合成。例如，合适取代的芳基羧酸或杂芳基羧酸在适当的温度(如回流)下用合适的试剂(例如亚硫酰二氯)处理，得到芳基或杂芳基碳酰氯，将芳基或杂芳基碳酰氯与合适取代的苯胺在合适的碱(如二异丙基乙胺)存在下于合适的溶剂(如二氯甲烷)中处理，得到式(1)化合物。已知有很多其它的将羧酸转化成酰胺的方法，这可以在标准参考书如“有机合成方法手册”(Compendium of Organic Synthetic Methods)第Ⅰ-Ⅵ卷(Wiley-Interscience出版)中查到。
式(1)化合物也可以如方案Ⅰ中所述，用国际专利申请WO99/01127(1999年1月14日公布)中所述的通用方法以固相化学的方式制备。例如，在方案1中。将按照WO 99/01127由市售的2-甲氧基-5-硝基苯酚(Ⅰ-1)合成的适当取代的3-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基苯胺(Ⅰ-2)，例如3-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺，通过在含1％乙酸的二甲基甲酰胺中用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠进行还原性氨基化，连接到聚合物载体例如按照Boojamra等的通用方法(有机化学杂志(J.Org.Chem)，1995,60,5742-3)合成的Merrifield树脂结合的醛Ⅰ-3上，形成Ⅰ-4。形成的树脂结合的苯胺I-4则用市售的或可合成的适当取代的芳基或杂芳基羧酸Ⅰ-5，例如4-苯氧基苯甲酸，在有机碱如吡啶存在下，在含N-溴丁二酰亚胺和三苯膦的二氯甲烷中，或在二氯甲烷/二甲基甲酰胺中，进行酰化，得到Ⅰ-6。例如，将Ⅰ-4用过量10倍的3-芳基或杂芳基羧酸、三苯膦及N-溴代丁二酰亚胺的等摩尔混合物于适当的溶剂(如二氯甲烷)中处理，随后加入过量10倍的合适的碱(如吡啶)，将混合物轻搅适当时间(例如48小时)，得到树脂结合的酰胺Ⅰ-6。可任选地向形成的混合物中加入二甲基甲酰胺以提高3-芳基或杂芳基羧酸的溶解度。用强有机酸和有机溶剂的混合物，例如比例为50∶48∶2的三氟乙酸∶二氯甲烷∶水，处理Ⅰ-6，使所要的化合物由聚合物载体上裂解，得到式Ⅰ化合物甲酰苯胺Ⅰ-7。方案Ⅰ：
Figure A9980904100441
(a)Cl(CH2)2NR3R4,K2CO3,CH3COCH3；(b)H2,5％Pd/C,MeOH；(c)Merrifield树脂结合的醛(3)；NaBH(OAc)3,1％HOAc,DMF；(d)芳基/杂芳基羧酸，NBS,Ph3P,吡啶；(e)TFA,CH2Cl2,H2O。
现在参照以下实施例说明本发明，这些实施例只供示例说明，不构成对本发明范围的限制。在实施例中，除非另外说明，质谱都是用快原子轰击法在一台VG Zab质谱仪上完成的。
实施例
                    制备例14-(甲基苯基氨基)苯甲酸的制备
4-(甲基苯基氨基)苯甲酸乙酯(2.65g,10 mmol)(四面体快报(Tetrahedron Lett.)1997,38,6359-6362)在四氢呋喃(50ml)、乙醇(25ml)和水(5ml)中的溶液用1N NaOH(84ml)处理，在50℃加热20小时。将混合物减压浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。水相用乙酸酸化至pH～6，过滤分离出白色沉淀，用水洗，干燥，得到标题化合物(1.95g)。MS(ES)m/e 227.8(M+H)+。
                     制备例21’-(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’-哌啶]-5-胺的制备
a)5-和7-硝基螺[苯并呋喃-3(2H),4’-哌啶]
1’-甲基-5-和7-硝基螺[苯并呋喃-3(2H),4'-哌啶](WO96/11934)(3g,12mmol)和二异丙基乙胺(2.5g,19mmol)在1,2-二氯乙烷(80ml)中的溶液于室温下用氯甲酸1-氯乙酯(2.3g,16mmol)处理，加热回流20分钟。将混合物冷却，减压浓缩，残余物溶在甲醇中并加热回流2小时，减压浓缩，残余物分配在二氯甲烷(250ml)和5％碳酸氢钠(50ml)之中。有机相用5％碳酸氢钠(50ml)洗，合并的水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物(2.65g)。
b)1’-(叔丁氧羰基)-5-硝基螺[苯并呋喃-3(2H),4’-哌啶]
将制备例2(a)化合物(2.65g,1.13mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液用二碳酸二叔丁酯(2.6g,12mmol)处理，并在室温下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，残余物自甲醇中重结晶，得到标题化合物(2.1g)。
c)5-硝基螺[苯并呋喃-3(2H),4’-哌啶]
将制备例2(b)化合物(2.1g,6.3mmol)在二氯甲烷(50ml)和三氟乙酸(10ml)中的溶液于室温下保持5小时，减压浓缩，残余物分配在二氯甲烷(300ml)和5％碳酸氢钠之中。有机相用5％碳酸氢钠洗，合并的水洗液用二氯甲烷萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.45g)。MS(ES)m/e 235.1[+H]+。
d)1’-(1-甲基乙基)-5-硝基螺[苯并呋喃-3(2H),4’-哌啶]
将制备例2(c)化合物(1.45g,6.2mmol)、碳酸钾粉末(0.86g,6.2mmol)和含2-碘丙烷(1.1g,6.4mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)的混合物搅拌并在50℃加热4小时，在50℃下用2-碘丙烷(0.17g,1mmol)处理90分钟，用2-碘丙烷(0.1g,1mmol)在50℃处理2小时。将混合物减压浓缩，残余物分配在乙酸乙酯(200ml)和水(20ml)之中。有机相经洗涤后干燥(MgSO4)，减压浓缩，残余物色谱分离(硅胶，5％甲醇∶二氯甲烷)，得到标题化合物(0.85g)。
e)1’-(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’-哌啶]-5-胺
将制备例2(d)化合物(0.78g,2.8 mmol)在含10％Pd/C(0.375g)的甲醇(250ml)中的溶液于氢气氛(40Psi)下摇动40分钟，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。
                          制备例37-氨基-3,4-二氢-N,N-双(1-甲基乙基)-1-(2H)-喹啉乙胺的制备
a)3,4-二氢-N,N-双(1-甲基乙基)-7-硝基-1(2H)-喹啉乙胺
向7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(1.2g,6.7mmol)(美国专利5696133)、2-(二异丙基氨基)乙基氯盐酸盐(4.0g,20mmol)和乙醇(25ml)的混合物中加入碳酸钠(2.9g,27mmol)。将混合物加热回流3小时，过滤，减压浓缩。粗产物经色谱分离纯化(硅胶，二氯甲烷，随后用5％甲醇/二氯甲烷)，得到1.4g(68％)标题化合物，为黄色油状物。MS(ES)m/e 306.1[M+H]+。
b)7-氨基-3,4-二氢-N,N-双(1-甲基乙基)-1(2H)-喹啉乙胺
将制备例3(a)化合物和5％Pd/C的乙醇液的混合物于50 Psi下氢化。将混合物过滤并减压浓缩，得到标题化合物。
                          制备例42-(苯基甲基)-4-噻唑甲酸的制备
将苯乙烷硫代酰胺(1.0g,6.6mmol)的二噁烷(25ml)溶液用溴丙酮酸(1.1g,6.6mmol)处理，并在90℃加热4小时。将混合物用水稀释，过滤收集形成的棕色晶体，得到标题化合物。
                      实施例1N-[3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺的制备
a)3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺/[4-甲酰-3,5-(二甲氧基)苯氧基]-Merrifield树脂加合物
将[4-甲酰-3,5-(二甲氧基)苯氧基]-Merrifield树脂(Boojamra等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1995,60,5742-3)、3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺(WO 95/15954)和三乙酰氧基硼氢化钠在含1％乙酸的二甲基甲酰胺中的混合物摇荡，得到标题加合物。
b)N-[3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺/[4-甲酰-3,5-(二甲氧基)苯氧基]-Merrifield树脂加合物
将实施例Ⅰ(a)中的树脂放在Irori Microkan中，用10倍摩尔过量的4-氯肉桂酸、N-溴丁二酰亚胺和三苯膦在二氯甲烷中的等摩尔混合物处理，随后加入10倍过量的吡啶。将该混合物轻搅48小时，然后将树脂依次用二甲基甲酰胺、二氯甲烷和甲醇洗涤三次，得到标题加合物。
c)N-[3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺
将实施例1(b)的树脂在三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(50∶48∶2)混合物中搅拌，过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物。MS(ES)m/e435.0(M+H)+。
                      实施例2-30
按照实施例1(a)-(c)的步骤，但是除了3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺之外，还使用4-[(2-二异丙基氨基)乙氧基]苯胺(WO 99/01127)、4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺(医药化学杂志(J.Med.Chem.)1995,38,1657-65)、3-[(2-二异丙基氨基)乙氧基]苯胺(WO 99/01127)、3-[(2-二异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺(WO 99/15954)、3-[2-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺(WO 99/01127)和3-[(3-二异丙基氨基)丙基]-4-甲氧基苯胺(WO 99/01127)，以及除4-苯氧基苯甲酸之外，还使用3-苯氧基苯甲酸、4-(苯基甲基)苯甲酸、4-苯甲酰苯甲酸、4-[(4-氨苯基)磺酰基]苯甲酸、5-丁基氨基-4-苯氯基-3-(氨磺酰)苯甲酸、4-[(4-氯苯基)氧]-3-硝基苯甲酸、2-[(4-羧苯基)氨基]喹喔啉和4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-硝基苯甲酸、得到了以下标题化合物：
N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]]-4-苯氧基苯甲酰胺：MS(ES)m/e 433.2(M+H)+；
N-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺：MS(ES)m/e 405.2(M+H)+；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺：MS(ES)m/e 433.2(M+H)+；
N-[3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺：MS(ES)m/e 435.2(M+H)+；
N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺：MS(ES)m/e 433.2(M+H)+；
N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺：MS(ES)m/e 431.2(M+H)+；
N-[2-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺：MS(ES)m/e 403.0(M+H)+；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺：MS(ES)m/e 460.9(M+H)+；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺：MS(ES)m/e 502.9(M+H)+；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺：MS(ES)m/e 503.3(M+H)+；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-苯甲酰苯甲酰胺：MS(ES)m/e 473.3(M+H)+；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯甲酰苯甲酰胺：MS(ES)m/e 515.3(M+H)+；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺：MS(ES)m/e 459.3(M+H)+；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺：MS(ES)m/e 501.3(M+H)+；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]苯甲酰胺：MS(ES)m/e 545.2(M+H)+；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氨苯基)磺酰基]苯甲酰胺：MS(ES)m/e 543.2(M+H)+；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]苯甲酰胺：MS(ES)m/e 585.2(M+H)+；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-5-丁氨基-4-苯氧基-3-(氨磺酰)苯甲酰胺：MS(ES)m/e 613.3(M+H)+；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-5-丁氨基-4-苯氧基-3-(氨磺酰)苯甲酰胺：MS(ES)m/e 611.3(M+H)+；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-5-丁氨基-4-苯氧基-3-(氨磺酰)苯甲酰胺：MS(ES)m/e653.3(M+H)+；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯甲酰胺：MS(ES)m/e 542.2(M+H)+；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯甲酰胺：MS(ES)m/e 540.2(M+H)+；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯甲酰胺：MS(ES)m/e 582.2(M+H)+；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(2-喹喔啉基氨基)苯甲酰胺：MS(ES)m/e 514.4(M+H)+；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-(2-喹喔啉基氨基)苯甲酰胺：MS(ES)m/e 512.4(M+H)+；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(2-喹喔啉基氨基)苯甲酰胺：MS(ES)m/e 554.2(M+H)+；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺：MS(ES)m/e 570.2(M+H)+；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺：MS(ES)m/e 568.3(M+H)+；和
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺：MS(ES)m/e610.3(M+H)+。
                      实施例31N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺的制备
将3-苯氧基苯甲酸(0.11g,0.5 mmol)和亚硫酰二氯(5ml)加热回流30分，减压浓缩，并且自二氯甲烷中减压浓缩，得到的3-苯氧基苯甲酰氯溶于二氯甲烷(5ml)中，用3-[(2-二异丙氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺(0.14g,0.5mmol)和二异丙基乙胺(0.07g,0.5mmol)处理。将该混合物室温下搅拌16小时，用5％碳酸钠和用水洗二次。将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩得到残余物，将其色谱分离(硅胶，1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物(0.12g)。MS(ES)m/e 463.2(M+H)+。
                      实施例32-35
按照实施例31的步骤，但是用4-苯氧基苯甲酸、4-(苯甲基)苯甲酸、4-(苯硫基)苯甲酸和4-(苯基磺酰基)苯甲酸(化学治疗学(Chim.Ther.)1973,8,340-1)代替3-苯氧基苯甲酸，得到以下标题化合物：
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺：MS(ES)m/e 463.0(M+H)+；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯基甲基)苯甲酰胺：MS(ES)m/e 460.9(M+H)+；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯硫基)苯甲酰胺；MS(ES)m/e 478.9(M+H)+；和
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯磺酰基)苯甲酰胺；MS(ES)m/e 510.7(M+H)+。
                      实施例36N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(3-羟基苯氧基)苯甲酰胺的制备
4-(3-羟基苯氧基)苯甲酸(0.23g,1mmol)、3-[(2-二异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺(0.27g,1mmol)和BOP试剂(0.44g,1mmol)在乙腈(20ml)中的溶液用三乙胺(0.2g,2mmol)处理并在室温下搅拌16小时。将混合物用二氯甲烷稀释后过滤。滤液用水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到的残余物用HPLC(ODS-A,20×50mm,A：乙腈，B：水-0.1％三氟乙酸，10分钟内10-90％，在254mm下紫外检测)纯化，得到标题化合物。MS(ES)m/e 478.8(M+H)+。
                      实施例37-43
按照实施例36的步骤，但是用4-[(4-氯苯基)亚磺酰]-3-硝基苯甲酸、4-[(2,4-二氯苯基)亚磺酰]-3-硝基苯甲酸、4-苯甲酰苯甲酸、3-苯甲酰苯甲酸、制备例1化合物、4-(苯氨基)苯甲酸和4-(苯基亚磺酰)苯甲酸(合成(Synthesis)1990,847-9)代替4-(3-羟基苯氧基)苯甲酸，得到以下标题化合物：
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)亚磺酰]-3-硝基苯甲酰胺：MS(ES)m/e 573.7(M+H)+；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(2,4-二氯苯基)亚磺酰]-3-硝基苯甲酰胺：MS(ES)m/e607.7(M+H)+；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯甲酰苯甲酰胺：MS(ES)m/e 475.3(M+H)+；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯甲酰苯甲酰胺：MS(ES)m/e 474.9(M+H)+；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(甲基苯氨基)苯甲酰胺：MS(ES)m/e 475.9(M+H)+；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯氨基)苯甲酰胺：MS(ES)m/e 462.0(M+H)+；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯基亚磺酰)苯甲酰胺：MS(ES)m/e 494.7(M+H)+。
                      实施例44N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺的制备
按照实施例36的步骤，但是用4-苯氧基苯甲酸代替4-(3-羟基苯氧基)苯甲酸，用3-[(3-二异丙基氨基)丙基]-4-甲氧基苯胺代替3-[(2-二异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺，得到标题化合物MS(ES)m/e 461.3(M+H)+。
                      实施例45N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯]-4-[(羟基亚氨基)苯甲基]苯甲酰胺的制备
将实施例39化合物(0.24g,0.5mmol)、羟胺盐酸盐(0.17g)和三乙胺(0.24ml)在乙醇(10ml)中的溶液加热回流20小时。将该混合物减压浓缩，残余物分配在乙酸乙酯和水中，得到标题化合物。MS(ES)m/e 490.0(M+H)+。
                      实施例46N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(羟基苯甲基)苯甲酰胺的制备
将实施例39化合物(0.24g,0.5mmol)、乙醇(21ml)、水(7ml)、甲醇(5ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物用硼氢化物(0.13g,3.5mmol)处理并在室温下搅拌2小时。混合物用水稀释，减压浓缩，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到标题化合物(40mg)。MS(ES)m/e 477.2(M+H)+。
                      实施例47N-[1’-(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-苯甲酰苯甲酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-苯甲酰苯甲酸(55mg,0.254 mmol)、制备例2(e)化合物(60mg,0.24mmol)和BOP试剂(108mg,0.24mmol)在乙腈(5ml)中的溶液用三乙胺(50mg,0.5mmol)处理，并在室温下搅拌16小时。用盐水使混合物停止反应，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用5％碳酸钠和盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩。残余物用HPLC纯化(ODS-A,20×50mm,A：乙腈B：水-0.1％三氟乙酸，10分钟内10-90％，在254mm紫外检测)，得到标题化合物。MS(ES)m/e 455.1(M+H)+。
                    实施例48-49N-[1’-(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-苯氢基苯甲酰胺和N-[1’-(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-(苯硫基)苯甲酰胺的制备
按照实施例47的步骤，但是用4-苯氧基苯甲酸和4-(苯硫基)苯甲酸代替4-苯甲酰苯甲酸得到标题化合物：
N-[1’-(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-苯氧基苯甲酰胺：MS(ES)m/e 443.1(M+H)+；和
N-[1’-(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-(苯硫基)苯甲酰胺：MS(ES)m/e 459.1(M+H)+。
                      实施例50N-[1-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙基]-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]-4-苯氧基苯甲酰胺的制备
按照实施例31的步骤，但是用4-苯氧基苯甲酸代替3-苯氧基苯甲酸，并用制备例3(b)化合物代替3-[(2-二异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺，得到标题化合物。MS(ES)m/e 472.2(M+H)+。
                      实施例51N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰甲磺化物的制备
实施例32化合物(93mg,0.2mmol)在甲醇(3ml)中用碘甲烷(8ml)处理，室温下保持4天，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯研制，然后用1∶1的乙酸乙酯∶乙醚研制。将残余物与1∶1的乙酸乙酯∶乙醚一起搅拌几小时，过滤，得到标题化合物。MS(ES)m/e 477(M+H)+。
                      实施例52N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-2-(苯甲基)噻唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
按照实施例31的步骤，但是用制备例4化合物代替3-苯氧基苯甲酸，得到标题化合物。MS(ES)m/e 468.0(M+H)+。生物数据：CCR5受体结合性测定
得自CHO细胞的CHO细胞膜(0.25×106细胞当量)用CCR 5稳定地转染，将其在96孔板中于室温下用0.3125I-RANTES培养45分钟(最终反应体积200μl)。用过滤法终止反应，用含0.1％牛血清蛋白和0.05％NaN3的磷酸盐缓冲液将滤器(GF/C)洗12次。用液体闪烁光度计测定与滤器结合的放射性。在未标记的RANTES(10或30nM)存在下测定非特异性结合，平均为总结合度的30-50％。CCR 5受体功能测定
用来确定化合物的拮抗剂活性的细胞功能试验是RANTES在稳定表达HCCR 5受体(RBL 2H3 hCCR5)的RBL 2H3细胞中诱发的Ca2+活动化。激动剂活性通过在同一细胞中可被选择性CCR 5拮抗剂抑制的Ca2+活动化来测定。细胞在T-150烧瓶中生长至80-100％融合并用磷酸盐缓冲液洗。通过在室温下用3ml的1mM EDTA处理3分钟，并用含5mM HEPES(pH7.4)、1mM CaCl2、1mM MgCl2和0.1％BSA的Krebs Ringer Henseleit缓冲液(KRH；118mM NaCl,4.6mM KCl,25mM NaHCO3,1mM KH2PO4和11mM葡萄糖)稀释至2×106细胞/ml，使细胞自烧瓶中升起，在200g下离心3分钟。将细胞以2×106细胞/ml的浓度重新悬浮于含2μMFura-2AM的同一缓冲液中，在37℃下培养35分钟。将细胞在200g下离心3分钟，再悬浮于不含Fura-2AM的同一缓冲液中，在37℃培养15分钟以完成胞间Fura-2AM的水解，然后象以前一样离心。将细胞(106细胞/ml)重新悬浮在含有5mMHEPES(pH7.4)、1mM CaCl2、1mM MgCl2和0.1％明胶的冷KRH中，在冰上保存以备试验。对于拮抗剂研究，将小份(2ml)细胞在3ml塑料试管中于37℃下预温5分钟，在保持37℃和磁搅拌下于荧光计(Johnson Foundation Biomedical Group,Philadephia,PA,USA)中测定荧光。激发波长设定为340nm，发射波长为510nm。加入不同浓度的拮抗剂或载液并监测荧光～15秒以保证基线荧光无变化，随后加入33 nM RANTES。在33 nM RANTES激发后达到的最大Ca2+按照Crynkiewicz等(1995)所述计算。对于各个浓度的拮抗剂确定RANTES诱发的最大Ca2+百分数，由浓度响应曲线(5-7个拮抗剂浓度)得到IC50，该值被定义为33nM RANTES最大响应被抑制50％时的试验化合物的浓度。
本发明化合物显示出CCR 5受体调制剂活性，其IC50值在0.0001-100μM范围内。本发明化合物的全面的结构/活性关系尚未确定。但是，有了本发明公开的内容，本发明普通技术人员可以利用本试验方法确定本发明的何种化合物是CCR 5受体的调制剂，以及何者以0.0001-100μM的IC50值与其结合。
本说明书中引用的所有出版物，包括但不限本专利如专利申请，正如各份出版物被具体地和个别地指明在本文中全文引用一样，都在本文中被引用作为参考。
以上说明充分公开了本发明，包括其优选的实施方案。本文具体公开的实施方案的修正和改进是在下述权利要求的范围之内。无需再作详细叙述，相信本领域技术人员依据前面的说明可以最大限度地利用本发明。因此，任何实施例均被认为只供示例说明，而不是以任何方式限制本发明的范围。本发明中要求专有权或特权的实施方案限定如下。

Claims (5)

1．一种治疗哺乳动物中CCR 5-介导的疾病的方法，该方法包括使需要治疗的哺乳动物服用有效数量的式(1)化合物或其可药用的盐：
Figure A9980904100021
式Ⅰ其中：
E部分中的碱性氮可以任选地用C1-6烷基季胺化，或任选地以N-氧化物形式存在；
P1和P2独立地是苯基，稠合的双环芳基，含有选自氧、氮和硫的1-3个杂原子的5-7元单环杂环，或含有选自氧、氮或硫的1-3个杂原子的8-11元的稠合双环杂环；
A是C(R4’)2,CR4’(OR5’),CO,C=NOR6’,NR7’,氧或S(O)c’；
L是一个式-C(=V)-DR8’-,-DR9’-C(=V)-,-CH2NH-,或-NHCH2-基团；
V是氧或硫；
D是氮、碳或CH基团；
R1’和R2’独立地是氢，C1-C6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烯基，芳基，(CH2)d’NR10’R11’,(CH2)d’NR10’COR12’,(CH2)d’NR10’CO2R13’,(CH2)d’NR10’SO2R14’,(CH2)d’CONR15’R16’,羟基C1-6烷基，C1-4烷氧基烷基(可任选地被C1-4烷氧基或羟基取代)，(CH2)d’CO2C1-6烷基，(CH2)e’OC(O)R17’,CR18’=NOR19’,CNR20’=NOR19’,COR21’,CONR15’R16’,CONR15’(CH2)f’OC1-4烷基，CONR15’(CH2)d’CO2R22’,CONHNR23’R24’,CONR15’SO2R25’,CO2R26’,氰基，三氟甲基，NR10’R11’,NR10’COR12’,NR27’CO(CH2)d’NR27’R28’,NR27’CONR27’R28’,NR10’CO2R13’,NR10’SO2R14’,N=CNR27’NR27’R28’,硝基，羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，OC(O)NR29’R30’,SR31’,SOR32’,SO2R32’,SO2NR33’R34’,卤素，C1-6烷酰基，CO2(CH2)d’OR35’，或者R1’是一个含有选自氧、氮或硫的1-4个杂原子的任选取代的5-7元杂环基；
R3’是氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基OC1-6烷基，CONR36’R37’,CO2R38’,氰基，芳基，三氟甲基，NR39’R40’,硝基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，酰氧基或卤素；
R4’、R5’、R6’、R7’、R18’、R19’、R20’、R21’、R22’、R23’、R24’、R27’、R28’、R31’、R35’、R36’、R37’、R38’、R39’和R40’各自独立地是氢或C1-5烷基；
R8’是氢或C1-6烷基，条件是D为氮或CH基团；
R9’是氢或C1-6烷基，条件是D为氮基CH基团；
R10’和R11’独立地为氢或C1-6烷基，或者R10’和R11’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元杂环，它可任选地被氧代基取代，而且当它是六元环时，可以在环中任选地含有一个氧或一个硫原子；
R12’是氢、C1-6烷基或C1-4烷氧基烷基；
R13’、R25’和R32’各自独立地是C1-6烷基；
R14’是C1-6烷基或苯基；
R15’和R16’独立地是氢或C1-6烷基，或者R15’和R16’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元的饱和杂环，当该杂环是6元环时，环中可任选地含有一个氧或一个硫原子；
R17’是C1-4烷基，可任选地被C1-6烷氧基取代；
R26’是氢或C1-5烷基，该烷基可任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或NR10’R11’的一个或二个取代基取代；
R29’和R30’各自独立地是氢或C1-6烷基，或者R29’和R30’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元的杂环，当为6元环时，环中可任选地含一个氧或硫原子；
R33’和R34’各自独立地是氢或C1-6烷基，或者R33’和R34’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元的杂环，当为6元环时，环中可任选地含一个氧或硫原子；
a’和b’独立地是1、2或3；
c’是0、1或2；
d’是1、2、3或4；
e’是0、1、2或3；
f’是1、2或3；E代表式(a)：其中：
B是氧，S(O)c,CR7=CR8或CR7R8,或者B是NR9；
R1和R2各自独立地是氢或C1-6烷基；或者B(CR1R2)a是OCR1R2CR1(OH)CR1R2或OCR1R2CR1(OCOCH3)CR1R2；
R3和R4各自独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个可任选取代的5-7元杂环，该杂环可含有选自氧、氮或硫的另一个杂原子，任选的取代基包括C1-6烷基，芳基、CONR10R11、OR10R11、羟基、CONR12、NHCOCO0-6烷基，其中烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R13和NHCO2R14取代；
R5是氢，C1-6烷基，芳基，CN,CONR15R16,CO2R17,三氟甲基，NHCO2R18,羟基，C1-6烷氧基，苄氧基，OCH2CO2C1-6烷基，COF3,S(O)dR19,SO2NR20R21或卤素；
R6是氢，C1-6烷基，芳基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基或卤素，或者R6与R8’一起形成基团D,D是(CR22R23)e或(CR22R23)f-G,其中G是氧、硫或CR22-CR23、CR22=N、=CR22O、=CR22S或=CR22-NR23；
R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R17、R20、R21、R22和R23各自独立地是氢或C1-6烷基；
R9是氢，C1-6烷基或苯基C1-6烷基；
R13、R14、R18和R19各自独立地是C1-6烷基；
a是1、2、3或4；
b是1或2；
c和d独立地是0、1或2；
e是2、3或4；
f是0、1、2或3；或者，E代表(b)：
R24、R25、R26、R27、R28、R29、R31和R32各自独立地是氢或C1-6烷基；
R30是氢，C1-6烷基或C3-7环烷基；
R33是氢，C1-6烷基，三氟甲基，羟基或卤素，或者R33和R8’一起形成基团-K-,其中K是(CR34R35)i或者K是(CR34R35)j-M,其中M是氧、硫、CR34=CR35、CR34=N或N=N；
J是氧，CR36R37或NR38,或者J是基团S(O)K；
R34、R35、R35、R37和R38各自独立地是氢或C1-6烷基；
g是1、2或3；
h是1、2或3；
i是2、3或4；
j是0、1、2或3；
k是0、1或2；或者，E代表(C)：
Figure A9980904100052
其中：
Q是氧，S(O)n,CR44=CR45,CR44R45,或Q是NR46；
R39和R40独自地是氢或C1-6烷基；
R41是式(d)基团：
Figure A9980904100061
或者R41是式(e)基团：
Figure A9980904100062
R42是氢，C1-6烷基，芳基，CN,CONR48R49,CO2R50,三氟甲基，NHCO2R51,羟基，C1-6烷氧基，苄氧基，OCH2CO2C1-6烷基，OCF3,S(O)sR52,SO2NR53R54,或卤素；
R43是氢，或者R43与R8’一起形成基团R，该R是CR55=CR56,CR55=CR56CR55R56,或者(CR55R56)t；
R44、R45、R46、R48、R49、R50、R53、R54、R55和R56各自独立地为氢或C1-6烷基；
R47是氢，C1-6烷基或C3-7环烷基；
R51和R52独立地是C1-6烷基；
l是0、1、2或3；
m是1或2；
n是0、1或2；
o,p和q各自独立地是数值为1、2或3的整数；
r是0、1、2或3；
s是0、1或2；
t是2或3；或者，E代表(f)；
Figure A9980904100071
R57和R58独立地是氢或C1-6烷基；
R59和R60独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个任选取代的5-7元杂环，该杂环可另含一个选自氧、氮或硫的杂原子，任选的取代基包括C1-6烷基、芳基、CONR61R62、NR61R62、羟基、OCOR63、NHCOC0-6烷基，其中烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R64和NHCO2R65取代；
T是-(CR66R67)V-或-O(CR66R67)W-；
W是氧、S(O)X、NR68,或者W是CR69=CR70或CR69R70；
R61、R62、R63、R66、R67、R68、R69和R70各自独立地是氢或C1-6烷基；
R64和R65独立地是C1-6烷基；
u是1-4；
v是2或3；
w是1、2或3；
x是0、1或2；或者，E代表基团(g)：
Figure A9980904100072
R71是任选取代的5-7元饱和或部分饱和的杂环，其中含1-3个选自氮、氧或硫的杂原子，或者R71是任选取代的6,6或6,5二环，其中含有一个氮原子，并任选地另外含有一个选自氧，氮或硫的杂原子；
R72是氢，C1-6烷基，芳基，CN,CONR74R75,CO2R76,三氟甲基，NHCO2R77,羟基，C1-6烷氧基，苄氧基，OCH2CO2C1-6烷基，OCF3,S(O)zR78,SO2NR79R80,或卤素；
R73是氢，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基或卤素，或者R73和8’一起形成基团-X-,其中X是(CR81R82)aa,或者X是(CR81R82)ab-Y,其中Y是氧、硫或CR81=CR82；
R74、R75、R76、R79、R80、R81和R82各自独立地是氢或C1-6烷基；
R77和R78独立地是C1-6烷基；
y是1或2；
z是0、1或2；
aa是2、3或4；
ab是0、1、2或3；或者，E代表基团(h)：
R83和R84各自独立地是氢或C1-6烷基；
R85和R86各自独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个任选取代的5-7元杂环，该杂环可另含一个选自氧、氮或硫的杂原子，其中任选的取代基包括C1-6烷基、芳基、CONR88R89、NR90R91、羟基、OCOR92、NHCOC0-6烷基，该烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R93和NHCO2R94取代；
R87是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤素，或者R87与R8’一起形成基团-AA-,其中AA是(CR95R96)ad,或者AA是(CR95=CR96)ae-AB,AB是氧、硫、CR95=CR96、CR95=N、CR95NR96或N=N；
Z是含有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂环；
R88、R89、R90、R91、R92、R95和R96各自独立地是氢或C1-6烷基；
R93和R94独立地是C1-6烷基；
ac是0至4；
ad是1、2或3；
ae是0、1或2；或者，E代表基团(ⅰ)：
Figure A9980904100091
R97和R98各自独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基、或者与它们所连接的氮原子一起形成一个任选取代的5-7元杂环，该杂环可另含一个选自氧，氮或硫的杂原子，所述的任选取代基包括C1-6烷基、芳基、CONR102R103、NR104R105、羟基、OCOR106、NHCOC0-6烷基，其中烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R107和NHCO2R108取代；
R99和R100独立地是氢或C1-6烷基；
R101是氢或C1-6烷基，或者R101与R8’一起形成基团-AD-,其中AD是(CR109R110)ai，或AD是(CR109R110)aj-AE,AE是氧、硫或CR109=CR110；
AC是氧、CR111R112或NR113,或者AC是基团S(O)ak；
R102、R103、R104、R105、R106、R109、R110、R111、R112和R113各自独立地是氢或C1-6烷基；
R107和R108独立地是C1-6烷基；
af是0、1、2、3或4；
ag是1、2或3；
ah是1、2、3或4；
ai是2、3或4；
aj是0、1、2或3；
ak是0、1或2。
2．权利要求1的方法，其中式(1)化合物是选自式(Ⅰa)的亚属或其可药用的盐：
Figure A9980904100092
式(Ⅰa)其中R1’、R2’、R3’、P1、P2、A、a’、b’、L、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、J、g和h同权利要求1中的定义。
3．权利要求1中的方法，其中该化合物是选自以下化合物或其可药用的盐：
N-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[2-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-2-(苯甲基)噻唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺甲磺化物；
N-[1-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙基]-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(3-羟基苯氧基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(2,4-二氯苯基)亚磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[3-双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯甲酰苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-苯甲酰苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-5-丁氨基-4-苯氧基-3-(氨磺酰)苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-5-丁氨基-4-苯氧基-3-(氨磺酰)苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-5-丁氨基-4-苯氧基-3-(氨磺酰)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(2-喹喔啉基氨基)苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-(2-喹喔啉基氨基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(2-喹喔啉基氨基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯甲酰苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(甲基苯氨基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯氨基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯硫基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯磺酰基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯基亚磺酰基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(羟基亚氨基)苯基甲基]苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(羟基苯甲基)苯甲酰胺；
N-[1’(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-苯甲酰苯甲酰胺三氟乙酸盐；
N-[1’(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-苯氧基苯甲酰胺；和
N-[1’(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4'5-哌啶]-5-基]-4-(苯硫基)苯甲酰胺；
4．权利要求1的方法，其中CCR 5-介导的疾病是选自COPD、哮喘和特应性疾病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、类肉瘤病和其它纤维变性病、牛皮癣、自身免疫病如多发性硬化症、肠炎和HIV。
5．一种式(1)化合物，该化合物选自；
N-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[2-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-2-(苯甲基)噻唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺甲磺化物；
N-[1-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙基]-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(3-羟基苯氧基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(2,4-二氯苯基)亚磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[3-双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2-双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯甲酰苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-苯甲酰苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(苯甲基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-5-丁氨基-4-苯氧基-3-(氨磺酰)苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-5-丁氨基-4-苯氧基-3-(氨磺酰)苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-5-丁氨基-4-苯氧基-3-(氨磺酰)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(2-喹喔啉基氨基)苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-(2-喹喔啉基氨基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(2-喹喔啉基氨基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[3-[双(1-甲基乙基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-苯甲酰苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(甲基苯氨基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯氨基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯硫基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯磺酰基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(苯基亚磺酰基)苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-[(羟基亚氨基)苯基甲基]苯甲酰胺；
N-[3-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-(羟基苯甲基)苯甲酰胺；
N-[1’(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-苯甲酰苯甲酰胺三氟乙酸盐；
N-[1’(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-苯氧基苯甲酰胺；和
N-[1’(1-甲基乙基)螺[苯并呋喃-3(2H),4’5-哌啶]-5-基]-4-(苯硫基)苯甲酰胺；
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