CN1346348A - 酰胺化合物及其药物用途 - Google Patents

酰胺化合物及其药物用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1346348A
CN1346348A CN00806108A CN00806108A CN1346348A CN 1346348 A CN1346348 A CN 1346348A CN 00806108 A CN00806108 A CN 00806108A CN 00806108 A CN00806108 A CN 00806108A CN 1346348 A CN1346348 A CN 1346348A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
group
cyano
carboxamide
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00806108A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1230421C (zh
Inventor
牛尾博之
石渕正刚
中洋一
内藤洋一郎
杉山直树
川口贵史
千叶健治
大槻真希夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Welfide Corp
Original Assignee
Welfide Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Welfide Corp filed Critical Welfide Corp
Publication of CN1346348A publication Critical patent/CN1346348A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1230421C publication Critical patent/CN1230421C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(I)表示的化合物或其盐,以及包括该化合物的药物。本发明化合物显示优良的活化淋巴细胞增殖抑制作用,作为自身免疫疾病的预防或治疗剂有用(式中,R1表示取代芳基、杂芳基等,R2、R3表示氢、烷基、卤素、羟基等,Q表示N、CH等,W表示氢、烷基、羟基羰基烷基等,X表示卤素、氰基、硝基、氨基等,X’表示氢、卤素、氰基、硝基,Y表示烷基、羟基、烷氧基、巯基等。)。

Description

酰胺化合物及其药物用途
技术领域
本发明涉及作为药物，特别是作为自身免疫疾病的预防或治疗剂有用的酰胺化合物及其药物用途。
背景技术
自身免疫疾病被认为是由于本来对自身不应起反应的淋巴细胞获得了自身反应性，或者是由于在胸腺内等自身反应性淋巴细胞没有完全被清除而诱发的。其中，慢性风湿关节炎(RA)被认为是由于淋巴细胞，特别是T细胞及B细胞对自身关节中大量存在的II型胶原产生免疫反应而诱发的，除T细胞、B细胞向关节部位浸润，这些细胞在关节部位活化和增殖之外，如果症状进一步发展，关节内的滑膜细胞则会异常增殖，导致关节破坏，是一种严重的疾病。此外，由于RA患者的关节组织内浸润有大量的活化淋巴细胞，因此认为活化淋巴细胞在RA病态的形成及发展方面担任了重要的角色。
已知通常由抗原引起淋巴细胞活化时，淋巴细胞中的1型辅助性T细胞(Th1细胞)产生白介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)等细胞因子，淋巴细胞特别是T细胞通过产生的IL-2及IFN-γ增殖和分化。但是，尽管RA患者的关节组织内存在大量的活化淋巴细胞，IL-2的水平却非常低，因此可以推测存在IL-2以外的淋巴细胞增殖因子〔Journal of Experimental Medicine，168卷，1573页，1988年〕。
近年来，作为促进淋巴细胞(T及B细胞)增殖与分化的新型细胞因子，已克隆出了白介素-15(IL-15)〔Science，264卷，965页，1994年〕。已经明确IL-15受体由对IL-15特异的α链，IL-15和IL-2共用的β链，以及IL-15、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-13的受体中共有的γ链构成(EMBO Journal，13卷，2822页，1994年；EMBO Journal，14卷，3654页，1995年)。另外，也已阐明了在β链、γ链的下游存在着以JAK1、JAK3为代表的酪氨酸激酶(tyrosin kinase)介导的信号传导途径(Science，266卷，1782页，1994年)。因此，作为由IL-15与IL-15受体结合诱导的药理活性，可以推测是与由IL-2与IL-2受体结合诱导的药理活性几乎同一性质的淋巴细胞增殖促进作用。此外，已报道IL-2和IL-9的生成细胞为T细胞，特别是被抗原激活的辅助性T细胞，相比而言IL-7的生成细胞以基质细胞为主，另一方面IL-15的生成细胞为巨噬细胞、树状细胞、滑膜细胞等(Science，264卷，965页，1994年)。最近有报道称RA患者的滑液中存在显著高浓度的IL-15，暗示RA中关节部位的活化淋巴细胞的增殖过程中，IL-15作为增殖因子起到了重要的作用。此外，有报道称IL-15除了促进活化淋巴细胞增殖的活性以外，还兼具有促进T细胞向炎症部位迁移的作用、活化记忆性T细胞、促进肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor；TNF)-α等炎症性细胞因子生成的作用等多种活性(Naturemedicine，3卷，189页，1997年)，并且已逐步明确在克罗恩氏病(Crohn’s disease)、系统性红斑狼疮的狼疮肾炎等各种自身免疫疾病中，IL-15在病发及发展过程中扮演了重要的角色。
根据以上所述，可以认为对于改善以RA为代表的自身免疫疾病的症状，抑制IL-15依赖性活化淋巴细胞的增殖是特别有效的。
以前，作为自身免疫疾病，尤其是RA的治疗剂广泛使用金化合物、青霉胺、布西拉明、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤等药物。这些药物虽然具有抑制关节内滑膜细胞增殖的效果，但由于均具有核酸代谢的拮抗抑制作用，长时间服用可导致高频率地发生造血功能损伤、消化系统紊乱等副作用，同时也具有易感染性等问题，因此在治疗上不是很合适。此外，对于这类疾病，肾上腺皮质类固醇虽然显示出有效性，但随着该药物的使用，会表现出满月脸、肾上腺机能减退、甚至是大腿股骨头坏死等严重的副作用。此外，有报道称在美国作为抗风湿药物被批准的来氟米特虽然显示出优良的治疗效果，但具有较长的血中消失半衰期，并且具有消化系统紊乱、肝功能减低、皮疹等副作用(The Lancet，353卷，259-266页，1999年)，因而在临床上期待更优良的治疗剂。
由此可见，非常需求与现有药物相比显示优良的治疗效果，而且副作用少的RA等自身免疫疾病的治疗剂。
如上所述，暗示关节组织中活化淋巴细胞的增殖与RA的关节炎发展密切相关，而且IL-15与这种活化淋巴细胞的增殖相关，因此认为抑制来自IL-15受体(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13及IL-15共用的γ链)的酪氨酸激酶介导的信号传导的化合物可以在慢性风湿关节炎等自身免疫疾病的预防及治疗方面显示优良的效果。而且，除上述作用以外，抑制IL-15自身产生或IL-15诱导的TNF-α等炎症性细胞因子产生的化合物可以在慢性风湿关节炎等自身免疫疾病的预防及治疗方面显示出更优良的效果。然而，对于具有着眼于IL-15的活化淋巴细胞增殖抑制作用的化合物作为自身免疫疾病治疗剂或RA治疗剂的研究，迄今为止还没有报道。
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第8卷，2787～2792页(1998年)公开了作为免疫抑制剂有用的吡唑甲酰胺化合物。此外，作为结构上类似的苯基吡唑甲酰胺，特开昭52-87167号公报中公开了作为杀菌制剂的化合物，国际公开WO97/11690号公报中公开了给予哺乳动物治疗有效量的病原基因的global regulator抑制剂，由此治疗细菌感染的化合物。此外，Veshchestva，23卷，82～87页(1991年)中公开了作为抑制植物生长的农药的化合物。然而，对于这些化合物的着眼于IL-15的活化淋巴细胞增殖抑制作用，却完全没有公开。
本发明人等鉴于上述情况进行了悉心研究，结果发现下列通式表示的酰胺化合物或其可药用盐，在抗原或促细胞分裂剂存在或不存在的条件下，可抑制添加IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15等细胞因子时诱导淋巴细胞(T细胞、B细胞)、巨噬细胞等各种承担免疫功能的细胞增殖、分化等的细胞因子应答性。其中，发现可抑制活化淋巴细胞的IL-15依赖性增殖，及抑制由IL-15诱导的炎症性细胞因子，即IL-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、TNF-α等的产生，从而完成了本发明。
发明公开
也就是说，本发明如下所述。〔1〕通式(I)表示的酰胺化合物或其可药用盐。
Figure A0080610800201
(式中，R1表示取代芳基、芳烷基、可以具有取代基的杂芳基、杂芳烷基或环烷基。R2、R3相同或不同，分别表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、可以具有取代基的氨基或苯基。Q表示氮原子或基团C-R4(其中，R4表示氢、烷基、卤素或可以具有取代基的氨基)。W表示氢、烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基。X表示卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烯基、炔基、卤代烷基。X’表示氢、卤素、氰基或硝基。Y表示烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、可以具有取代基的氨基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、环烷氧基、羟基烷氧基、羟基羰基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、巯基、烷硫基、羟基烷硫基、羟基羰基烷硫基、可以具有取代基的氨基烷硫基、基团O-Het(其中，Het表示可以具有取代基且含有选自氧原子或氮原子的杂原子的饱和杂环)或基团N(Z2)(Z3)(其中Z2、Z3相同或不同，分别表示氢、烷基、羟基烷基或氨基烷基，或者Z2、Z3与相邻的氮原子连在一起，形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺基)。)〔2〕根据上述〔1〕所述的酰胺化合物或其可药用盐，为通式(I-a)表示的酰胺化合物或其可药用盐。
Figure A0080610800202
(式中，R1表示取代芳基、芳烷基、可以具有取代基的杂芳基、杂芳烷基或环烷基。R2、R3相同或不同，分别表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、可以具有取代基的氨基或苯基。Q表示氮原子或基团C-R4(其中，R4表示氢、烷基、卤素或可以具有取代基的氨基)。W表示氢、烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基。X表示卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烯基、炔基、卤代烷基。Y表示烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、可以具有取代基的氨基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、环烷氧基、羟基烷氧基、羟基羰基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、巯基、烷硫基、羟基烷硫基、羟基羰基烷硫基、可以具有取代基的氨基烷硫基、基团O-Het(其中，Het表示可以具有取代基且含有选自氧原子或氮原子的杂原子的饱和杂环)或基团N(Z2)(Z3)(其中Z2、Z3相同或不同，分别表示氢、烷基、羟基烷基或氨基烷基，或者Z2、Z3与相邻的氮原子连在一起，形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺基)。)〔3〕根据上述〔2〕所述的酰胺化合物或其可药用盐，为通式(I-b)表示的酰胺化合物或其可药用盐。(式中，R1表示取代芳基、芳烷基、可以具有取代基的杂芳基、杂芳烷基或环烷基。R2、R3相同或不同，分别表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、可以具有取代基的氨基或苯基。Q表示氮原子或基团C-R4(其中，R4表示氢、烷基、卤素或可以具有取代基的氨基)。W表示氢、烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基。X表示卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烯基、炔基、卤代烷基。Y表示烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、可以具有取代基的氨基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、环烷氧基、羟基烷氧基、羟基羰基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、巯基、烷硫基、羟基烷硫基、羟基羰基烷硫基、可以具有取代基的氨基烷硫基、基团O-Het(其中，Het表示可以具有取代基且含有选自氧原子或氮原子的杂原子的饱和杂环)或基团N(Z2)(Z3)(其中Z2、Z3相同或不同，分别表示氢、烷基、羟基烷基或氨基烷基，或者Z2、Z3与相邻的氮原子连在一起，形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺基)。)〔4〕根据上述〔3〕所述的酰胺化合物或其可药用盐，为通式(I-c)表示的酰胺化合物或其可药用盐。
Figure A0080610800221
(式中，R1表示取代芳基、芳烷基、可以具有取代基的杂芳基、杂芳烷基或环烷基。R2、R3相同或不同，分别表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、可以具有取代基的氨基或苯基。Q表示氮原子或基团C-R4(其中，R4表示氢、烷基、卤素或可以具有取代基的氨基)。W表示氢、烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基。X1表示卤素、氰基、硝基、羧基、烷氧基羰基或炔基。Y1表示烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、环烷氧基、羟基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷硫基、基团O-Het(其中，Het表示可以具有取代基且含有选自氧原子或氮原子的杂原子的饱和杂环)或基团N(Z2)(Z3)(其中Z2、Z3相同或不同，分别表示氢、烷基、羟基烷基或氨基烷基，或者Z2、Z3与相邻的氮原子连在一起，形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺基)。)〔5〕根据上述〔4〕所述的酰胺化合物或其可药用盐，为通式(I-d)表示的酰胺化合物或其可药用盐。
Figure A0080610800222
(式中，R1a表示取代芳基、芳烷基或可以具有取代基的杂芳基。R2a、R3a相同或不同，分别表示氢或烷基。Q1表示氮原子或基团C-R4a(其中，R4a表示氢或烷基)。W1表示氢、烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基。Y2表示烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷硫基或基团N(Z2a)(Z3a)(其中Z2a、Z3a与相邻的氮原子连在一起，形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺基)。)〔6〕根据上述〔1〕所述的酰胺化合物或其可药用盐，选自下述化合物：(1)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酰胺、(2)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(3)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-甲酰胺、(4)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-N，3-二甲基吡唑-4-甲酰胺、(5)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-5-氯-1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酰胺、(6)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸、(7)4-〔N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕氨基〕丁酸、(8)N-(3-氰基-4-哌啶子基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(9)N-〔3-氰基-4-(4-羟基哌啶子基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(10)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酰胺、(11)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酰胺、(12)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(13)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(14)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(15)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-甲酰胺、(16)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(17)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(18)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)高哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(19)N-{3-氰基-4-〔4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(20)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺、(21)1-(4-溴苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(22)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-碘苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(23)1-(4-氯苯基)-N-(3-氰基-4-哌啶子基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(24)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(25)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(26)N-(4-{4-〔二(2-羟乙基)氨基〕哌啶-1-基}-3-氰基苯基)-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(27)1-(3，4-二氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(28)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(29)1-(3-氯-4-氟苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(30)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(31)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(32)N-{4-〔4-二(2-甲氧基乙基)氨基哌啶-1-基〕-3-氰基苯基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(33)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕吡咯-3-甲酰胺、(34)N-〔3-溴-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(35)N-〔3-溴-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(36)1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(37)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(38)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(39)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺、(40)1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}吡咯-3-甲酰胺、(41)1-(3，4-二氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(42)1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(43)1-(3，4-二氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(44)1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌啶-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(45)1-(4-氯苯基)-N-(3-氰基-4-{4-〔2-(2-羟基乙氧基)乙基〕哌嗪-1-基}苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(46)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺〔4，5〕癸-8-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(47)1-(4-溴苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶子基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(48)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶子基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(49)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶子基)苯基〕-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺、(50)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(51)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-碘苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(52)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(53)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-硫代吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(54)1-(4-氯苯基)-5-甲基-N-〔4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)-3-硝基苯基〕吡唑-4-甲酰胺、(55)5-甲基-N-〔4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)-3-硝基苯基〕-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(56)N-〔3-氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(57)1-(4-氯苯基)-N-〔3-乙炔基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(58)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-甲酰胺、(59)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-甲氧基甲氧基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(60)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-〔4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基〕苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(61)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌啶-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(62)N-〔3-氰基-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(4-硝基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(63)1-(4-溴苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(64)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(65)1-(3-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(66)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(67)1-(3-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶子基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(68)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(69)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺、(70)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺、(71)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-二氯苯基)吡咯-3-甲酰胺、(72)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二氯苯基)吡咯-3-甲酰胺、(73)1-(4-氯苯基)-N-{3-乙炔基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(74)1-(4-氯苯基)-5-甲基-N-{3-(1-丙炔)-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}吡唑-4-甲酰胺、(75)1-(4-氯苯基)-5-甲基-N-〔3-(1-丙炔)-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕吡唑-4-甲酰胺、(76)1-(4-氯苯基)-N-{3-乙炔基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(77)1-(4-氯苯基)-N-〔3-乙炔基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(78)1-(4-氯苯基)-N-〔3-碘-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(79)N-{3-溴-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(80)N-{3-氯-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(81)N-{3-氯-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺、(82)N-{3-溴-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺、(83)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(5-吗啉代基戊氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(84)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(5-吗啉代基戊氧基)苯基〕吡咯-3-甲酰胺、(85)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(5-吗啉代基戊硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(86)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(5-吗啉代基戊硫基)苯基〕吡咯-3-甲酰胺、(87)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(88)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(89)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(90)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(91)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(92)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕吡咯-3-甲酰胺、(93)N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-5-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡唑-4-甲酰胺、(94)N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-2，5-二甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(95)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-2，5-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(96)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(97)N-〔3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基〕-2，5-二甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(98)N-〔3-氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-2，5-二甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(99)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(100)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、(101)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基吡咯-3-甲酰胺、(102)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-2，5-二甲基吡咯-3-甲酰胺、以及(103)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌嗪-1-基)苯基〕-2，5-二甲基吡咯-3-甲酰胺。〔7〕药物组合物，包含上述〔1〕～〔6〕所述的酰胺化合物或其可药用盐以及可药用载体。〔8〕药物，包含上述〔1〕～〔6〕所述的酰胺化合物或其可药用盐。〔9〕活化淋巴细胞增殖抑制剂，以通式(I-e)表示的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。
Figure A0080610800301
(式中，R5表示氢、可以具有取代基的烷基、羟基烷基、氨基烷基、可以具有取代基的芳基、芳烷基、可以具有取代基的杂芳基、杂芳烷基或环烷基。R6、R7相同或不同，分别表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、可以具有取代基的氨基或苯基。Q表示氮原子或基团C-R8(其中，R8表示氢、烷基、卤素或可以具有取代基的氨基)。W表示氢、烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基。X表示卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烯基、炔基、卤代烷基。X’表示氢、卤素、氰基或硝基。Y表示烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、可以具有取代基的氨基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、环烷氧基、羟基烷氧基、羟基羰基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、巯基、烷硫基、羟基烷硫基、羟基羰基烷硫基、可以具有取代基的氨基烷硫基、基团O-Het(其中，Het表示可以具有取代基且含有选自氧原子或氮原子的杂原子的饱和杂环)或基团N(Z2)(Z3)(其中Z2、Z3相同或不同，分别表示氢、烷基、羟基烷基或氨基烷基，或者Z2、Z3与相邻的氮原子连在一起，形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺基)。)〔10〕活化淋巴细胞增殖抑制剂，以上述〔1〕～〔6〕所述的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。〔11〕根据上述〔9〕或〔10〕所述的活化淋巴细胞增殖抑制剂，是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13或IL-15依赖性的。〔12〕IL-15和IL-2共用的受体亚基——共用β链和/或IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13和IL-1 5共用的受体亚基——共用γ链的下游的与信号传导有关的酪氨酸激酶的磷酸化抑制剂，以上述〔1〕～〔6〕所述的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。〔13〕细胞因子产生抑制剂，以上述〔1〕～〔6〕所述的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。〔14〕IL-2、IL-4、IL-13或IFN-γ产生抑制剂，以上述〔1〕～〔6〕所述的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。〔15〕IL-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18或TNF-α产生抑制剂，以上述〔1〕～〔6〕所述的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。〔16〕一种药物，包含具有IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13或IL-15依赖性的活化淋巴细胞增殖抑制作用的合成低分子化合物。〔17〕淋巴细胞增殖引起的疾病的预防或治疗剂，以具有IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-1 3或IL-15依赖性的活化淋巴细胞增殖抑制作用的合成低分子化合物作为有效成分。〔18〕淋巴细胞增殖引起的疾病的预防或治疗剂，以上述〔1〕～〔6〕所述的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。〔19〕自身免疫疾病的预防或治疗剂，以具有IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13或IL-15依赖性的活化淋巴细胞增殖抑制作用的合成低分子化合物作为有效成分。〔20〕自身免疫疾病的预防或治疗剂，以上述〔1〕～〔6〕所述的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。〔21〕慢性风湿关节炎的预防或治疗剂，以上述〔1〕～〔6〕所述的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。〔22〕联用组合物，包含通式(I)表示的酰胺化合物或其可药用盐，以及选自抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物或非甾类抗炎药的1种或2种以上药物。(式中，R1表示取代芳基、芳烷基、可以具有取代基的杂芳基、杂芳烷基或环烷基。R2、R3相同或不同，分别表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、可以具有取代基的氨基或苯基。Q表示氮原子或基团C-R4(其中，R4表示氢、烷基、卤素或可以具有取代基的氨基)。W表示氢、烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基。X表示卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烯基、炔基、卤代烷基。X’表示氢、卤素、氰基或硝基。Y表示烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、可以具有取代基的氨基烷基、羟基、可以具有取代基的烷氧基、芳氧基、环烷氧基、羟基烷氧基、羟基羰基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、巯基、烷硫基、羟基烷硫基、羟基羰基烷硫基、可以具有取代基的氨基烷硫基、基团O-Het(其中，Het表示可以具有取代基且含有选自氧原子或氮原子的杂原子的饱和杂环)或基团N(Z2)(Z3)(其中Z2、Z3相同或不同，分别表示氢、烷基、羟基烷基或氨基烷基，或者Z2、Z3与相邻的氮原子连在一起，形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺基)。)〔23〕根据上述〔22〕所述的联用组合物，抗风湿药选自金化合物、青霉胺、布西拉明、罗扎利特、阿克泰特和柳氮磺吡啶。〔24〕根据上述〔22〕所述的联用组合物，免疫抑制剂选自硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、布奎那钠、Deoxyspergualin、咪唑立宾、2-吗啉代乙基霉酚酸酯、环孢菌素、雷怕霉素、藤霉素水合物、来氟米特、OKT-3、抗TNF-α抗体、抗IL-6抗体和FTY720。〔25〕根据上述〔22〕所述的联用组合物，甾类药物选自泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松和氢化可的松。〔26〕根据上述〔22〕所述的联用组合物，非甾类抗炎药选自阿司匹林、吲哚美辛、吲哚美辛farnesil、双氯酚酸钠、阿氯酚酸、氨酚酸钠、布洛芬、酮洛芬、洛索丙普钠、萘普生、普拉洛芬、扎托洛芬、甲灭酸、氟灭酸、Tolufenamic acid、保泰松、Ketophenylbutazone、炎痛喜康、替诺昔康和安吡昔康。〔27〕选自抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物和非甾类抗炎药的1种或2种以上药物的增效剂，含有通式(I)表示的酰胺化合物或其可药用盐。
Figure A0080610800331
(式中，R1表示取代芳基、芳烷基、可以具有取代基的杂芳基、杂芳烷基或环烷基。R2、R3相同或不同，分别表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、可以具有取代基的氨基或苯基。Q表示氮原子或基团C-R4(其中，R4表示氢、烷基、卤素或可以具有取代基的氨基)。W表示氢、烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基。X表示卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烯基、炔基、卤代烷基。X’表示氢、卤素、氰基或硝基。Y表示烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、可以具有取代基的氨基烷基、羟基、可以具有取代基的烷氧基、芳氧基、环烷氧基、羟基烷氧基、羟基羰基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、巯基、烷硫基、羟基烷硫基、羟基羰基烷硫基、可以具有取代基的氨基烷硫基、基团O-Het(其中，Het表示可以具有取代基且含有选自氧原子或氮原子的杂原子的饱和杂环)或基团N(Z2)(Z3)(其中Z2、Z3相同或不同，分别表示氢、烷基、羟基烷基或氨基烷基，或者Z2、Z3与相邻的氮原子连在一起，形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺基)。)〔28〕根据上述〔27〕所述的增效剂，抗风湿药选自金化合物、青霉胺、布西拉明、罗扎利特、阿克泰特和柳氮磺吡啶。〔29〕根据上述〔27〕所述的增效剂，免疫抑制剂选自硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、布奎那钠、Deoxyspergualin、咪唑立宾、2-吗啉代乙基霉酚酸酯、环孢菌素、雷怕霉素、藤霉素水合物、来氟米特、OKT-3、抗TNF-α抗体、抗IL-6抗体和FTY720。〔30〕根据上述〔27〕所述的增效剂，甾类药物选自泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松和氢化可的松。〔31〕根据上述〔27〕所述的增效剂，非甾类抗炎药选自阿司匹林、吲哚美辛、吲哚美辛farnesil、双氯酚酸钠、阿氯酚酸、氨酚酸钠、布洛芬、酮洛芬、洛索丙普钠、萘普生、普拉洛芬、扎托洛芬、甲灭酸、氟灭酸、Tolufenamic acid、保泰松、Ketophenylbutazone、炎痛喜康、替诺昔康和安吡昔康。
本发明的目的在于提供具有着眼于IL-15的活化淋巴细胞增殖抑制作用的合成低分子化合物。其中，着眼于IL-15的活化淋巴细胞增殖抑制作用是指IL-15依赖性的活化淋巴细胞增殖抑制作用，也包括与IL-15密切相关的细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9或IL-13依赖性的活化淋巴细胞增殖抑制作用。而且，本发明的目的还在于提供抑制来自IL-15受体(IL-15和IL-2共用的β链，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13和IL-15共用的γ链)的信号传导，抑制该信号传导过程中酪氨酸激酶介导的途径，且抑制IL-15以及由IL-15诱导的炎症性细胞因子(IL-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、TNF-α等)产生的化合物。另外，合成低分子化合物是指采用有机合成化学领域中公知的方法可以制备低分子量有机化合物的化合物。本发明中优选的化合物为化合物(I)和化合物(I-e)，更优选化合物(I-a)～化合物(I-d)。另外，特别优选的化合物如下所述。(1)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酰胺、(2)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(3)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-甲酰胺、(4)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-N，3-二甲基吡唑-4-甲酰胺、(5)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-5-氯-1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酰胺、(6)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸、(7)4-〔N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕氨基〕丁酸、(8)N-(3-氰基-4-哌啶子基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(9)N-〔3-氰基-4-(4-羟基哌啶子基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(10)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酰胺、(11)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酰胺、(12)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(13)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(14)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(15)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-甲酰胺、(16)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(17)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(18)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)高哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(19)N-{3-氰基-4-〔4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(20)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺、(21)1-(4-溴苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(22)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-碘苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(23)1-(4-氯苯基)-N-(3-氰基-4-哌啶子基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(24)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(25)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(26)N-(4-{4-〔二(2-羟乙基)氨基〕哌啶-1-基}-3-氰基苯基)-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(27)1-(3，4-二氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(28)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(29)1-(3-氯-4-氟苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(30)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(31)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(32)N-{4-〔4-二(2-甲氧基乙基)氨基哌啶-1-基〕-3-氰基苯基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(33)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕吡咯-3-甲酰胺、(34)N-〔3-溴-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(35)N-〔3-溴-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(36)1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(37)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(38)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(39)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺、(40)1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}吡咯-3-甲酰胺、(41)1-(3，4-二氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(42)1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(43)1-(3，4-二氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(44)1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌啶-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(45)1-(4-氯苯基)-N-(3-氰基-4-{4-〔2-(2-羟基乙氧基)乙基〕哌嗪-1-基}苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(46)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺〔4，5〕癸-8-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(47)1-(4-溴苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶子基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(48)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶子基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(49)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶子基)苯基〕-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺、(50)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(51)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-碘苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(52)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(53)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-硫代吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(54)1-(4-氯苯基)-5-甲基-N-〔4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)-3-硝基苯基〕吡唑-4-甲酰胺、(55)5-甲基-N-〔4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)-3-硝基苯基〕-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(56)N-〔3-氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(57)1-(4-氯苯基)-N-〔3-乙炔基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(58)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-甲酰胺、(59)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-甲氧基甲氧基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(60)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-〔4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基〕苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(61)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌啶-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(62)N-〔3-氰基-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(4-硝基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(63)1-(4-溴苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(64)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(65)1-(3-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(66)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(67)1-(3-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶子基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(68)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(69)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺、(70)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺、(71)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-二氯苯基)吡咯-3-甲酰胺、(72)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二氯苯基)吡咯-3-甲酰胺、(73)1-(4-氯苯基)-N-{3-乙炔基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(74)1-(4-氯苯基)-5-甲基-N-{3-(1-丙炔)-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}吡唑-4-甲酰胺、(75)1-(4-氯苯基)-5-甲基-N-〔3-(1-丙炔)-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕吡唑-4-甲酰胺、(76)1-(4-氯苯基)-N-{3-乙炔基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(77)1-(4-氯苯基)-N-〔3-乙炔基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(78)1-(4-氯苯基)-N-〔3-碘-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(79)N-{3-溴-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(80)N-{3-氯-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(81)N-{3-氯-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺、(82)N-{3-溴-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺、(83)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(5-吗啉代基戊氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(84)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(5-吗啉代基戊氧基)苯基〕吡咯-3-甲酰胺、(85)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(5-吗啉代基戊硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(86)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(5-吗啉代基戊硫基)苯基〕吡咯-3-甲酰胺、(87)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(88)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(89)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(90)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4--基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(91)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(92)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕吡咯-3-甲酰胺、(93)N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-5-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡唑-4-甲酰胺、(94)N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-2，5-二甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(95)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-2，5-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(96)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(97)N-〔3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基〕-2，5-二甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(98)N-〔3-氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-2，5-二甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(99)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(100)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、(101)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基吡咯-3-甲酰胺、(102)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-2，5-二甲基吡咯-3-甲酰胺、以及(103)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌嗪-1-基)苯基〕-2，5-二甲基吡咯-3-甲酰胺。
以下，对本说明书中各符号表示的取代基进行说明。
R1、R1a、R5中取代芳基的芳基表示苯基、萘基等，具有1～3个选自卤素(氟、氯、溴、碘)、碳原子数1至4个的烷基(甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等)、碳原子数1至4个的烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等)、氰基、硝基、羧基、碳原子数1～4个的亚烷基二氧(亚甲基二氧、亚乙基二氧、亚丙基二氧、1，1-二甲基亚甲基二氧等)和碳原子数1至4个的卤代烷基(氟甲基、氯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等)的基团作为取代基，优选的取代基为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、亚烷基二氧和硝基。取代芳基的具体例子如4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、4-氰基苯基、4-羧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、3，4-亚甲基二氧苯基、3，4-亚乙基二氧苯基等。
R1、R1a、R5中的芳烷基是指芳基(苯基、萘基等)取代碳原子数1至4个的烷基得到的基团，例如苯基甲基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等。
R1、R1a、R5中可以具有取代基的杂芳基中的杂芳基是指1至2个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子取代得到的5或6元杂芳基，可以被作为取代基的碳原子数1至4个的烷基、卤素(氟、氯、溴等)取代，例如嘧啶基、4，6-二甲基嘧啶基、哒嗪基、6-氯哒嗪基、噻吩基、5-甲基噻吩基、5-氯噻吩基、吡啶基等。
R1、R5中的杂芳烷基是指1至2个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子取代得到的5或6元杂芳基(与上述定义相同)取代碳原子数1至4个的烷基得到的基团，例如2-噻吩基甲基、2-(2-噻吩基)乙基、3-(2-噻吩基)丙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基等。
R1、R5中的环烷基是指碳原子数3至6个的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
R2、R2a、R3、R3a、R4a、R6、R7中的烷基是指碳原子数1至4个的直链或支链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等，优选甲基。
R2、R3、R6、R7中的卤素表示氟、氯、溴、碘。
R2、R3、R6、R7中的烷氧基是指碳原子数1至4个的直链或支链状烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
R2、R3、R6、R7中可以具有取代基的氨基是指，作为取代基可以被选自碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)、碳原子数1至4个的酰基(甲酰基、乙酰基、丙酰基等)和苯甲酰基的取代基单或二取代，具体例如氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基。
R4、R8中的烷基、卤素以及可以具有取代基的氨基与R2、R3、R6、R7中的烷基、卤素以及可以具有取代基的氨基定义相同。
R5中可以具有取代基的烷基中的烷基表示碳原子数1至6个的直链或支链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。而且，作为取代基例如卤素(氟、氯、溴、碘)、烷氧基部分的碳原子数为1～4个的烷氧基羰基(碳原子数1～4个的烷氧基部分与上述定义相同)或羧基，具体例如氟甲基、氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-(甲氧基羰基)乙基、羧甲基、2-羧基乙基等。
R5中的羟基烷基是指碳原子数1至4个的直链或支链状烷基(与上述定义相同)被羟基取代得到的基团，例如羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基等，优选2-羟基乙基。
R5中的氨基烷基是指碳原子数1至4个的直链或支链状烷基(与上述定义相同)被氨基取代得到的基团，该氨基也可以被选自碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)、碳原子数1至4个的酰基(与上述定义相同)和苯甲酰基的取代基取代。具体例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、二丙氨基甲基、二丁氨基甲基、2-二甲氨基乙基、甲酰氨基甲基、2-甲酰氨基乙基、乙酰氨基甲基、2-乙酰氨基乙基、苯甲酰氨基甲基、2-苯甲酰氨基乙基等。
W、W1中的烷基是指碳原子数1至4个的直链或支链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等，优选甲基、乙基。
W中的羟基烷基是指碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)被羟基取代得到的基团，例如羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基等。
W中的酰氧基烷基是指碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)被碳原子数1至4个的酰氧基(甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等)取代得到的基团，具体例如甲酰氧基甲基、2-甲酰氧基乙基、乙酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基、3-乙酰氧基丙基、4-乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基等，优选2-乙酰氧基乙基。
W中的氨基烷基是指碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)被氨基取代的基团，例如氨基甲基、氨基乙基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基等。
W、W1中的羟基羰基烷基是指碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)被羟基羰基取代得到的基团，例如羟基羰基甲基、2-羟基羰基乙基、3-羟基羰基丙基、4-羟基羰基丁基等，优选羟基羰基甲基、3-羟基羰基丙基。
W、W1中的烷氧基羰基烷基是指碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)被烷氧基部分的碳原子数为1至4个的烷氧基羰基(与上述定义相同)取代得到的基团，例如甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基、甲氧基羰基丁基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基等，优选乙氧基羰基甲基。
X、X1中的卤素表示氟、氯、溴、碘，优选氯、溴。
X中的烷基表示碳原子数1至6个的直链或支链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，优选碳原子数1～3个的烷基，特别优选甲基。
X中的烷氧基表示碳原子数1至6个的直链或支链状烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等，其中优选碳原子数1～3个的烷氧基。
X中的烯基是指碳原子数2～4个的直链或支链状烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基等，特别优选乙烯基。
X中的卤代烷基是指碳原子数1～4个的直链或支链状卤代烷基，例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯甲基、2，2，2-三氟乙基等，特别优选三氟甲基。
X、X1中的烷氧基羰基表示烷氧基部分的碳原子数为1至4个的烷氧基羰基(与上述定义相同)，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
X、X1中的炔基是指碳原子数1～4个的直链或支链状炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等，特别优选乙炔基。
X’中的卤素表示氟、氯、溴、碘，优选氯。
Y中的烷基是指碳原子数1至6个的直链或支链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基等，其中优选碳原子数4～6个的烷基。
Y中的羟基烷基是指碳原子数1至4个的直链或支链状烷基(与上述定义相同)被羟基取代得到的基团，例如羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基等。
Y中的羟基羰基烷基是指碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)被羟基羰基取代得到的基团，例如羟基羰基甲基、2-羟基羰基乙基、3-羟基羰基丙基、4-羟基羰基丁基等。
Y中可以具有取代基的氨基烷基是指碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)被氨基取代得到的基团，该氨基也可以被作为取代基的碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)、碳原子数1至4个的酰基(与上述定义相同)和苯甲酰基等单或二取代，具体例如氨基甲基、2-氨基乙基、二甲氨基甲基、2-二乙氨基甲基、甲酰氨基甲基、乙酰氨基甲基、2-甲酰氨基乙基、2-乙酰氨基乙基、苯甲酰氨基甲基等。另外，该氨基也可以形成环内能够含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺，例如吡咯烷、可以具有取代基的哌啶、高哌啶、可以具有取代基的哌嗪、可以具有取代基的高哌嗪、吗啉和硫代吗啉等。具体例如哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、吗啉代基甲基、2-吗啉代基乙基、硫代吗啉代基甲基、哌嗪基甲基、(4-吗啉代基哌啶-1-基)甲基等。
Y、Y1、Y2中的烷氧基是指碳原子数1至6个的直链或支链状烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基、新己氧基等，其中优选碳原子数4～6个的烷氧基。
Y、Y1中的卤代烷氧基是指碳原子数1～4个的烷氧基(与上述定义相同)被卤素取代得到的基团，例如氟甲氧基、氯甲氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基等，优选2，2，2-三氟乙氧基。
Y、Y1中的芳氧基例如苯氧基、萘氧基等，优选苯氧基。
Y、Y1中的环烷氧基是指碳原子数3至6个的环烷氧基，例如环戊氧基、环己氧基等，优选环己氧基。
Y、Y1中的羟基烷氧基是指碳原子数3至6个的直链或支链状烷氧基被羟基取代得到的基团，例如3-羟基丙氧基、1-甲基-1-羟基乙氧基、4-羟基丁氧基、5-羟基戊氧基、6-羟基己氧基。
Y中的羟基羰基烷氧基是指碳原子数1至4个的直链或支链状烷氧基被羟基羰基取代得到的基团，例如羟基羰基甲氧基、2-羟基羰基乙氧基、3-羟基羰基丙氧基、4-羟基羰基丁氧基。
Y、Y1、Y2中可以具有取代基的氨基烷氧基是指碳原子数1至6个的直链或支链状烷氧基(与上述定义相同)被氨基取代得到的基团，该氨基也可以具有碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)、碳原子数1至4个的酰基(与上述定义相同)和苯甲酰基作为取代基。另外，该氨基也可以形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺，例如吡咯烷、可以具有取代基的哌啶、高哌啶、可以具有取代基的哌嗪、可以具有取代基的高哌嗪、吗啉和硫代吗啉。具体例如氨基甲氧基、氨基乙氧基、氨基丙氧基、甲氨基甲氧基、二甲氨基甲氧基、2-二甲氨基乙氧基、甲酰氨基甲氧基、乙酰氨基甲氧基、丙酰氨基甲氧基、苯甲酰氨基甲氧基、吗啉基甲氧基、2-吗啉代基乙氧基、3-吗啉代基丙氧基、2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基、4-吗啉代基丁氧基、5-吗啉代基戊氧基、6-吗啉代基己氧基、硫代吗啉代基甲氧基、2-硫代吗啉代基乙氧基、3-硫代吗啉代基丙氧基、2，2-二甲基-3-硫代吗啉代基丙氧基、4-硫代吗啉代基丁氧基、5-硫代吗啉代基戊氧基、6-硫代吗啉代基己氧基、哌啶子基甲氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2，2-二甲基-3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、5-哌啶子基戊氧基、6-哌啶子基己氧基、哌嗪基甲氧基、2-哌嗪基乙氧基、3-哌嗪基丙氧基、2，2-二甲基-3-哌嗪基丙氧基、4-哌嗪基丁氧基、5-哌嗪基戊氧基、6-哌嗪基己氧基、2-吡咯烷基乙氧基、3-吡咯烷基丙氧基等。其中，优选2-二甲氨基乙氧基、4-吗啉代基丁氧基、3-吗啉代基丙氧基、2-吗啉代基乙氧基、吗啉代基甲氧基、2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基。
Y中的烷硫基其烷基部分的碳原子数为1至6个，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、正丁硫基、戊硫基、新戊硫基、己硫基等。
Y中的羟基烷硫基其烷基部分的碳原子数为1至6个，例如羟基甲硫基、2-羟基乙硫基、3-羟基丙硫基、4-羟基丁硫基、5-羟基戊硫基、6-羟基己硫基。
Y中的羟基羰基烷硫基其烷基部分的碳原子数为1至4个，例如羟基羰基甲硫基、2-羟基羰基乙硫基、3-羟基羰基丙硫基、4-羟基羰基丁硫基。
Y、Y1、Y2中可以具有取代基的氨基烷硫基是指烷基部分为碳原子数1至6个的直链或支链状烷基(与上述定义相同)，该氨基也可以被作为取代基的碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)、碳原子数1至4个酰基(与上述定义相同)和苯甲酰基取代。另外，该氨基也可以形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺，例如吡咯烷、可以具有取代基的哌啶、高哌啶、可以具有取代基的哌嗪、可以具有取代基的高哌嗪、吗啉和硫代吗啉等。具体例如氨基甲硫基、2-氨基乙硫基、3-氨基丙硫基、4-氨基丁硫基、二甲氨基甲硫基、二乙氨基甲硫基、2-二甲氨基乙硫基、3-二甲氨基丙硫基、4-二甲氨基丁硫基等，甲酰氨基甲硫基、2-甲酰氨基乙硫基、乙酰氨基甲硫基、2-乙酰氨基乙硫基、苯甲酰氨基甲硫基、2-苯甲酰氨基乙硫基、吗啉代基甲硫基、2-吗啉代基乙硫基、3-吗啉代基丙硫基、4-吗啉代基丁硫基、5-吗啉代基戊硫基、6-吗啉代基己硫基、硫代吗啉代基甲硫基、2-硫代吗啉代基乙硫基、3-硫代吗啉代基丙硫基、4-硫代吗啉代基丁硫基、5-硫代吗啉代基戊硫基、6-硫代吗啉代基己硫基、哌啶子基甲硫基、2-哌啶子基乙硫基、3-哌啶子基丙硫基、4-哌啶子基丁硫基、5-哌啶子基戊硫基、6-哌啶子基己硫基、哌嗪基甲硫基、2-哌嗪基乙硫基、3-哌嗪基丙硫基、4-哌嗪基丁硫基、5-哌嗪基戊硫基、6-哌嗪基己硫基、2-吡咯烷基乙硫基、3-吡咯烷基丙硫基等。
Z2、Z3中的烷基是指碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等，优选乙基。
Z2、Z3中的羟基烷基是指碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)被羟基取代得到的基团，例如羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基等，优选2-羟基乙基。
Z2、Z3中的氨基烷基是指碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)被氨基取代得到的基团，该氨基也可以被碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)、碳原子数1至4个的酰基(与上述定义相同)和苯甲酰基取代，具体例如氨基甲基、氨基乙基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、甲酰氨基甲基、2-甲酰氨基乙基、乙酰氨基甲基、2-乙酰氨基乙基、苯甲酰氨基甲基等。
Z2、Z3、Z2a、Z3a中与相邻的氮原子连在一起形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺的基团是指选自吡咯烷、可以具有取代基的哌啶、高哌啶、可以具有取代基的哌嗪、可以具有取代基的高哌嗪、吗啉和硫代吗啉的环状胺。
上述可以具有取代基的哌啶中的取代基例如羟基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1至4个的烷氧基羰基(与上述定义相同)；碳原子数1～4个的羟基烷基(与上述定义相同)；烷氧基部分的碳原子数为1～4个的烷氧基烷氧基(甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基等)；烷基部分的碳原子数为1至4个的羧基烷基羰基氧(羧甲基羰基氧、2-羧乙基羰基氧等)；碳原子数1至4个的酰氧基(与上述定义相同)；苯甲酰氧基；苯基；碳原子数1至4个的亚烷基二氧(亚甲基二氧、亚乙基二氧等)；氧代基；可以被碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)、烷氧基部分以及烷基部分的碳原子数分别为1至4个的烷氧基烷基(甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基等)或碳原子数1至4个的羟基烷基(与上述定义相同)单或二取代的氨基；选自可以具有取代基(羟基、碳原子数1～4个烷氧基、氧代基等)的哌啶、吗啉、硫代吗啉、可以具有取代基(碳原子数1～4个的烷基、碳原子数1～4个的酰基等)的哌嗪等的环状胺(该环状胺也可以是N-氧化物)；吗啉代甲基等。具体例如哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-羧基哌啶-1-基、4-甲氧基羰基哌啶-1-基、4-乙氧基羰基哌啶-1-基、4-((2-羧乙基)羰基氧)哌啶-1-基、4-苯甲酰氧基哌啶-1-基、4-哌啶子基哌啶-1-基、4-吗啉代基哌啶-1-基、4-硫代吗啉代基哌啶-1-基、4-(N-氧化物吗啉代基)哌啶-1-基、4，4-亚乙基二氧哌啶-1-基、4-氧代哌啶-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-二甲氨基哌啶-1-基、4-(N-(2-羟乙基)氨基)哌啶-1-基、4-(N，N-二(2-羟乙基)氨基)哌啶-1-基、4-(N-(2-羟乙基)-N-甲氨基)哌啶-1-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-(N-(2-羟乙基)氨基)哌啶-1-基、4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)哌啶)-1-基、4-苯基哌啶-1-基、4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)哌啶-1-基、4-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)哌啶-1-基、4-(N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基)哌啶-1-基、4-甲氧基甲氧基哌啶-1-基、4-(2-甲氧基乙基)氧哌啶-1-基、4-(2-羟乙基)哌啶-1-基、4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基、4-(4-吗啉代基甲基)哌啶-1-基、4-(4-甲氧基哌啶-1-基)哌啶-1-基、4-(4-氧代哌啶-1-基)哌啶-1-基等。
上述可以具有取代基的哌嗪中的取代基例如碳原子数1至4个的烷基(与上述定义相同)；烷基部分的碳原子数为1～4个的羧基烷基(羧甲基、羧乙基等)；碳原子数1至4个的羟基烷基(与上述定义相同)；烷基部分和烷氧基部分的碳原子数分别为1～4个的烷氧基烷基(与上述定义相同)；烷氧基部分和烷基部分的碳原子数分别为1至4个的羟基烷氧基烷基(羟基甲氧基甲基、羟基乙氧基乙基等)；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1至4个的烷氧基羰基(与上述定义相同)；烷氧基部分和烷基部分的碳原子数分别为1至4个的烷氧基羰基烷基(与上述定义相同)；碳原子数1至4个的酰基(与上述定义相同)；酰基部分和烷基部分的碳原子数为1至4个的酰氧基烷基(与上述定义相同)；可以具有取代基的碳原子数1至4个的氨基烷基(与上述定义相同)；烷基部分的碳原子数1至4个的羧基烷基羰基氧(羧甲基羰基氧、(2-羧乙基)羰基氧等)；杂芳烷基(碳原子数1至4个的烷基被吡啶基、噻吩基、呋喃基等杂芳基取代得到的基团)；被选自卤素(与上述定义相同)、碳原子数1～4个的烷基(与上述定义相同)和碳原子数1～4个的烷氧基(与上述定义相同)的取代基取代的苯基；3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基；3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-4-基；5-甲基异噁唑-4-基羰基；2-氰基-3-羟基巴豆酰基等。具体例如哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-羟甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基、4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基、4-(2-乙氧基羰基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-乙氧基羰基丙基)哌嗪-1-基、4-(羧甲基)哌嗪-1-基、4-(2-羧乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羧丙基)哌嗪-1-基、4-((2-羧乙基)羰基氧)哌嗪-1-基、4-(5-甲基异噁唑-4-基羰基)哌嗪-1-基、4-(2-氰基-3-羟基巴豆酰基)哌嗪-1-基、4-(二甲氨基甲基)哌嗪-1-基、4-(2-二甲氨基乙基)哌嗪-1-基、3，5-二甲基-4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基、3，5-二甲基-4-羧甲基哌嗪-1-基、4-(3-(3-吡啶基)丙基)哌嗪-1-基、4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基、4-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基、4-(3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-4-基)哌嗪-1-基、4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基、4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基、4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基、4-甲氧基甲基哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基等。
上述可以具有取代基的高哌嗪是指可以被作为取代基的碳原子数1～4个的烷基(与上述定义相同)、碳原子数1～4个的羟基烷基(与上述定义相同)取代，具体例如高哌嗪、4-(羟甲基)高哌嗪-1-基、4-(2-羟乙基)高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基等。
Het中可以具有取代基的含有选自氧原子或氮原子的杂原子的饱和杂环是5或6元环的，取代基例如碳原子数1～4个的烷基(与上述相同)、芳烷基(与上述定义相同)。具体例如哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌嗪-4-基、1-苯甲基哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-乙基吡咯烷-3-基、1-苯甲基吡咯烷-3-基、3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基、2，3，4，5-四氢呋喃-3-基等。
本发明化合物的可药用盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等与无机酸形成的盐，或醋酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等与有机酸形成的盐，或者在含有羧基的场合，形成例如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐等金属盐，与三乙胺等胺形成的盐或与赖氨酸等二元碱性氨基酸形成的盐。另外，本发明化合物也包括水合物(1水合物、1/2水合物、3/4水合物、1/4水合物等)、溶剂合物等。而且，本发明化合物还包括N-氧化物。
本发明化合物存在几何异构体时，本发明也包括顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物。而且，本发明中在其分子内存在1个或1个以上手性中心时，根据这些手性中心存在各种光学异构体。本发明也包括光学异构体、外消旋体和非对映异构体以及它们的混合物。
本发明化合物可以按照以下方法制备。方法1：本发明的化合物(I)可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800511
(式中，各符号与上述定义相同)
化合物(II)与化合物(III)的缩合反应可以按照下述3种方法进行。
(1)使用亚硫酰氯等卤化剂按照常规方法使化合物(II)转变成酰卤后，在适当的溶剂(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)中，在碱(三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠等)存在的条件下，在-20℃至溶剂的回流温度下，与化合物(III)缩合30分钟至12小时，得到化合物(I)。另外，本反应中使用的碱也可以作为溶剂使用。
(2)根据需要在适当的溶剂(二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)中，在缩合剂(1，3-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、羰基二咪唑等)存在的条件下，使化合物(II)与化合物(III)缩合，或者在适当的溶剂(二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)中，在氰基磷酸二乙酯等磷酸酯和碱(三乙胺、吡啶等)存在的条件下，使化合物(II)与化合物(III)缩合，可以制备化合物(I)。反应温度通常为0℃至100℃，反应时间通常为30分钟至24小时。另外，使用缩合剂的反应中，根据需要也可以在1-羟基苯并三唑等存在的条件下进行。
(3)使化合物(II)转变成低级醇酯(甲酯、乙酯等)或碳酸酯(与氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯等形成的混合酸酐)后，在适当的溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、甲苯、硝基苯或其混合溶剂等)中或无溶剂的条件下，在碱(三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下，在室温至溶剂的回流温度下与化合物(III)缩合1至24小时，可以得到化合物(I)。
另外，本反应中，化合物(III)的W为氢时，也可以使用有机合成化学领域常用的保护基，例如叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、苯甲氧基羰基等进行反应。方法2：化合物(I)中，W为羟基烷基、烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基的化合物(I-2)可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800521
(式中，Wa表示烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基，Hal表示氯、溴、碘等卤素，其它符号与上述定义相同。)
在适当溶剂(二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、己烷、四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)中，在碱(氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺等)存在的条件下，使化合物(I-1)与化合物(IV)在-20℃至100℃下反应30分钟至24小时，可以得到化合物(I-2)。方法3：化合物(I)中R1为芳烷基、杂芳烷基或环烷基的化合物(I-4)可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800531
(式中R1b表示芳烷基(与R1中的芳烷基定义相同)、杂芳烷基(与R1中的杂芳烷基定义相同)或环烷基(与R1中的环烷基定义相同)，其它符号与上述定义相同)
在适当的溶剂(二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)中，在碱(氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺等)存在的条件下，使化合物(I-3)与化合物(V)在-20℃至100℃下反应30分钟至24小时，可以得到化合物(I-4)。方法4：化合物(I)中，Y为可以具有取代基的烷氧基、芳氧基、环烷氧基、羟基烷氧基、羟基羰基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、烷硫基、羟基烷硫基、羟基羰基烷硫基、可以具有取代基的氨基烷硫基或基团N(Z2)(Z3)的化合物(I-6)可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800541
(式中，Ya表示可以具有取代基的烷氧基、芳氧基、环烷氧基、羟基烷氧基、羟基羰基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、烷硫基、羟基烷硫基、羟基羰基烷硫基、可以具有取代基的氨基烷硫基或基团N(Z2)(Z3)(其中，Z2、Z3相同或不同，分别表示氢、烷基、羟基烷基或氨基烷基，或与相邻的氮原子连在一起形成环状胺)，其它符号与上述定义相同)
化合物(I-5)可以通过使化合物(II)与化合物(III-a)与方法1同样进行反应·处理得到。
在适当的溶剂(二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿等)中，在碱(三乙胺、吡啶等)存在的条件下，使化合物(I-5)与H-Ya在0℃至所用溶剂的回流温度下缩合30分钟至24小时，可以制备化合物(I-6)。另外，也可以使用过剩量的H-Ya代替碱进行反应。方法5：化合物(I)中X为烯基、炔基的化合物(I-8)也可以按照以下方法制备。(式中，P1表示三甲基甲硅烷基等三键的保护基，Xa表示乙炔等炔基，M表示锡等金属或硼，Xb表示乙烯基等烯基，n表示3或4的整数，Xc表示乙炔等炔基或乙烯基等烯基，其它符号与上述定义相同。)
在钯催化剂(二(三苯基膦)二氯化钯或四(三苯基膦)钯等)存在下，通过使化合物(I-7)进行使用三甲基甲硅烷基乙炔等炔的Sonogashira偶合反应(Sonogashira coupling reaction)、使用烯基硼烷(乙烯基硼烷等)的铃木偶合反应(Suzuki couplingreaction)或使用烯基锡(四乙烯基锡等)的Stille偶合反应(Stillecoupling reaction)，可以制备化合物(I-8)。另外，Sonogashira偶合反应中，可以在作为催化剂的四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)二氯化钯和碘化亚铜存在下，使化合物(I-7)与化合物P1-Xa反应，使用的溶剂例如三乙胺、二乙胺或哌啶等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度，反应时间通常为1至24小时。Sonogashira偶合反应反应后，在温和的碱性条件下，例如使用碳酸钾或氢氧化钠等，在甲醇等醇溶剂中，在室温至溶剂的回流温度下使之反应1至24小时，可以得到化合物(I-8)中Xc为炔基(乙炔等)的化合物。
Stille偶合反应中，可以通过使用四(三苯基膦)钯等作为催化剂，使化合物(I-7)和烯基锡(四乙烯基锡等)反应，得到化合物(I-8)中Xc为烯基(乙烯基等)的化合物。使用的溶剂例如苯、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。必要时，可以使用氯化锂等添加物或三乙胺、二异丙基乙胺等碱。反应温度通常在室温至溶剂的回流温度，反应时间通常为1至24小时。方法6：化合物(I)中W为氢的化合物(I-1)也可以按照以下方法制备。(式中，各符号与上述定义相同。)
在适当的溶剂(四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、硝基甲烷、二硫化碳等)中或者必要时在无溶剂的条件下，在酸催化剂(氯化铝、溴化铝、四氯化钛等)存在下，使化合物(VI)和化合物(VII)在-20℃至100℃下进行弗瑞德-克来福特(Friedel-Craft)反应30分钟至24小时，可以得到化合物(VIII)。在适当的溶剂(苯、甲苯、二甲苯等，优选苯)中，使化合物(VIII)与强酸(硫酸、三氟醋酸等)和叠氮化钠在-20℃至溶剂的回流温度下进行施密特(Schmidt)反应1至24小时，可以得到化合物(I-1)。方法7：化合物(I-1)也可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800571
(式中，Lv表示氢或苯磺酰基等芳基磺酰基，其它符号与上述定义相同。)
在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇或其混合溶剂等)中，在碱(碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、三乙胺等)存在下，使化合物(IX)与化合物(X)在-20℃至100℃下反应1至24小时，可以得到化合物(XI)。在适当的溶剂(水、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯或其混合溶剂等)中，在室温至溶剂的回流温度下，使化合物(XI)进行贝克曼(Beckmann)重排反应1至24小时，可以得到化合物(I-1)。方法8：本发明的化合物具有羟基时，通过与羧酸化合物、酰卤化合物或酸酐化合物进行有机合成化学领域通常采用的缩合反应，可以制备相应的酯化合物。另外，本发明化合物具有羧酸基时，通过与醇化合物或酚化合物进行有机合成化学领域通常采用的缩合反应，可以制备相应的酯化合物。而且，本发明化合物具有酯基时，通过与酸(盐酸、硫酸等)或碱(氢氧化钠、氢氧化钾等)按照常规方法水解，可以制备相应的羧酸化合物。另外，本发明化合物具有氨基时，在碱(三乙胺、吡啶等)存在下，使用烷基卤或酰卤，按照常规方法可以进行N-烷基化或N-酰基化。另外，本发明化合物具有羟基时，通过与铬酸-硫酸、氧化铬(VI)-硫酸-丙酮(琼斯(Jones)试剂)、氧化铬(VI)-吡啶络合物(科林(Collins)试剂)、重铬酸盐(重铬酸钠、重铬酸钾等)-硫酸、吡啶氯铬酸盐(PCC)、二氧化锰、二甲基亚砜-亲电子活化试剂(二环己基碳化二亚胺、醋酸酐、五氧化磷、三氧化硫-吡啶络合物、三氟醋酸酐、草酰氯、卤素)、次氯酸钠、次氯酸钾、亚溴酸钠等进行有机合成化学领域中公知的氧化反应，可以转变为羰基或醛基。方法9：化合物(II)中，具有Q为氮原子的吡唑环，而且其3位被烷基取代，5位被氢或烷基取代，4位被羧基取代的化合物(II-1)可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800581
(式中，Ra表示氢或碳原子数1～4个的烷基，Rb、Rc分别表示碳原子数1～4个的烷基，其它符号与上述定义相同。)
在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇或其混合溶剂)中，在室温至溶剂的回流温度下使化合物(XII)与化合物(XIII)反应1至24小时，可以得到化合物(XIV)。
在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇或其混合溶剂)中，使用酸(盐酸、硫酸等)或碱(氢氧化钠、氢氧化钾等)，在室温至溶剂的回流温度下使化合物(XIV)反应1至12小时，可以得到化合物(II-1)。
另外，化合物(XII)可以按照J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1875页(1988年)制备。方法10：化合物(II)中，具有Q为氮原子的吡唑环，而且其3位被氢或烷基取代，4位被羧基取代，5位被氨基取代的化合物(II-3)可以按照以下方法制备。(式中，各符号与上述定义相同。)
化合物(XV)和化合物(XIII)的反应以及化合物(XVI)的水解反应可以在与方法9同样的反应条件下进行。方法11：化合物(II)中，具有Q为氮原子的吡唑环，而且其3位被烷基取代，4位被羧基取代，5位被氨基取代的化合物(II-2)可以按照以下方法制备。(式中，各符号与上述定义相同。)
化合物(XVII)与化合物(XIII)的反应以及化合物(XVIII)的水解反应可以在与方法9同样的反应条件下进行。方法12：化合物(II)中，具有Q为氮原子的吡唑环，而且其3位被氢或烷基取代，4位被羧基取代，5位被羟基取代的化合物(II-4)可以按照以下方法制备。(式中，Rd表示碳原子数1至4个的烷基，其它符号与上述定义相同。)
化合物(XIX)与化合物(XIII)的反应以及化合物(XX)的水解反应可以在与方法9同样的反应条件下进行。方法13：化合物(II)中，具有Q为氮原子的吡唑环，而且其3位被氢或烷基取代，5位被烷基取代，4位被羧基取代的化合物(II-5)可以按照以下方法进行。(式中，各符号与上述定义相同。)
化合物(XXI)与化合物(XIII)的反应以及化合物(XXII)的水解反应可以在与方法9同样的反应条件下进行。方法14：化合物(II)中，具有Q为氮原子的吡唑环，而且其3位被氢或烷基取代，4位被羧基取代，5位被氨基取代的化合物(II-2’)可以按照以下方法制备。(式中，各符号与上述定义相同。)
在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇或其混合溶剂)中，在室温至溶剂的回流温度下，使化合物(XXIII)与化合物(XIII)反应1至24小时，可以得到化合物(XXIV)。在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇或其混合溶剂)中，按照常规方法处理化合物(XXIV)与酸(盐酸、硫酸等)或碱(氢氧化钠、氢氧化钾等)，可以得到化合物(II-2’)。方法15：化合物(II)中，具有取代氨基的化合物可以通过用适当的保护基保护化合物(II-2)的羧基后，在碱(三乙胺、吡啶等)存在的条件下与烷基卤反应，或者在有机酸(优选甲酸)中与烷基醛进行还原性N-烷基化反应后除去保护基，可以得到具有单或二取代氨基的化合物。另外，化合物(II-2)也可以通过使化合物(XXIV)进行上述N-烷基化反应后，进行水解得到。方法16：化合物(II)中，具有Q为氮原子的吡唑环，而且其5位被氯取代，3位被氢或烷基取代，4位被羧基取代的化合物(II-6)可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800621
(式中，各符号与上述定义相同。)
在适当的溶剂(甲苯、苯、正己烷或其混合溶剂)中，使化合物(XXV)与氯化剂(磺酰氯等)在室温至溶剂的回流温度下反应1至24小时，可以得到化合物(XXVI)。使用酸(盐酸、硫酸等)或碱(氢氧化钠、氢氧化钾等)，按照常规方法使化合物(XXVI)进行水解反应，可以得到化合物(II-6)。方法17：化合物(II)中，R1为芳烷基、杂芳烷基或环烷基的化合物(II-7)可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800631
(式中，Lv’表示氯、溴、碘等卤素、甲磺酰氧基、对甲磺酰氧基等离去基团，其它符号与上述定义相同。)
在适当的溶剂(二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿等)中，必要时在金属催化剂(铜粉、氯化铜、硫酸铜、碳酸银、硝酸银等)存在下，在碱(碳酸钾、碳酸钡、氢氧化钠等)中，使化合物(XXVII)与化合物(XXVIII)在-20至100℃下反应1至24小时，可以得到化合物(XXIX)。使用酸(盐酸、硫酸等)或碱(氢氧化钠、氢氧化钾等)，按照常规方法使化合物(XXIX)进行水解反应，可以得到化合物(II-7)。方法18：化合物(II-1)也可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800641
(式中，各符号与上述定义相同。)
在N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基甲酰苯胺的存在下，使用氧氯化磷，在室温至100℃下使化合物(XXX)进行Vilsmeier反应1至24小时，可以得到化合物(XXXI)。在适当的溶剂(水、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、己烷、苯、甲苯或其混合溶剂)中，通过氧化剂(二氧化锰、高锰酸钾、过氧化物(过氧化氢、间氯过苯甲酸等)等)对化合物(XXXI)进行氧化，可以得到化合物(II-1)。另外，化合物(XXX)可以按照Bull.Soc.Chim.France，1346页(1970年)记载的方法得到。方法19：化合物(II-1)也可以按照以下方法制备。(式中，各符号与上述定义相同。)
在室温至回流温度下使化合物(XXX)与草酰氯反应1至24小时，可以得到化合物(XXXII)。使化合物(XXXII)在水溶液中反应1至24小时，可以得到化合物(II-1)。方法20：化合物(II)中，具有Q为C-R4，R4为氢的吡咯环，而且其3位被羟基取代，2位和4位没有取代的化合物(II-8)可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800651
(式中，各符号与上述定义相同。)
在适当的溶剂(乙醚、二甲醚、正己烷或其混合溶剂)中，在室温至溶剂的回流温度下使化合物(XXXIII)与化合物(XXXIV)反应1至24小时，可以得到化合物(XXXV)。在碱(氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶等)存在下，通过氧化剂(二氧化锰、高锰酸钾、过氧化物(过氧化氢、间氯过苯甲酸等)等)使化合物(XXXV)进行氧化反应，可以得到化合物(II-8)。
另外，化合物(XXXIII)也可以按照Synthetic Communications，13卷，9号，741～744页(1983年)记载的方法得到。另外，化合物(XXXV)也可以按照Synthetic Communications，24卷，13号，1855页(1994年)记载的方法得到。方法21：化合物(XXXV)也可以按照以下方法制备。(式中，各符号与上述定义相同。)
在适当的溶剂(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯等)中，使化合物(XXXVI)与三氟甲磺酸在室温至溶剂的回流温度下反应1至24小时，可以得到化合物(XXXV)。方法22：化合物(XXXVI)可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800662
(式中，各符号与上述定义相同。)
在适当的溶剂(乙醚、二甲醚、正己烷或其混合溶剂)中，在室温至溶剂的回流温度下使化合物(XXXVII)与化合物(XXXIV)反应1至24小时，可以得到化合物(XXXVIII)。利用Vilsmeier反应，在N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基甲酰苯胺存在下，使化合物(XXXVIII)与氧氯化磷在室温至100℃下反应1至24小时，可以得到化合物(XXXVI)。方法23：化合物(II)中，具有Q为C-R4的吡咯环，而且其2位和5位同时被烷基取代，3位被羧基取代，4位没有取代的化合物(II-9)可以按照以下方法制备。(式中，Rh、Ri分别表示碳原子数1至4个的烷基，其它符号与上述定义相同。)
利用帕耳-克诺尔(Paal-Knorr)的吡咯合成法，在N，N-二甲基甲酰胺中或无溶剂的条件下，必要时在酸催化剂(盐酸、硫酸等)存在下，使化合物(XXXVII)与化合物(XXXIV)在-20℃至100℃下缩合1至24小时，可以得到化合物(XXXVIII)。化合物(XXXVIII)的甲酰化和化合物(XXXIX)的氧化反应可以在与方法20同样的反应条件下进行。方法24：化合物(II-9)也可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800681
(式中，各符号与上述定义相同。)
在适当的溶剂(四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙二醇二甲醚、乙腈、硝基甲烷、二硫化碳或其混合物)中或无溶剂的条件下，在酸催化剂(氯化铝、溴化铝、氯化钛等)存在下，在-20～100℃下使化合物(XL)进行弗瑞德-克来福特(Friedel-Craft)反应30分钟至24小时，可以得到化合物(XLI)。利用卤仿反应，在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环或其混合物等)中，在-20～100℃下对化合物(XLI)与碱(氢氧化钠、氢氧化钾等)和卤化剂(溴、氯、次氯酸钠(钾)、次溴酸钠(钾)等)进行处理30分钟至24小时，可以得到化合物(II-9)。方法25：化合物(III)中，W为氢的化合物(III-1)可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800682
(式中，各符号与上述定义相同。)
采用有机合成化学领域中常用的还原法，例如在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇或其混合溶剂等)中，以铁粉或氯化锡作为催化剂，与稀盐酸或催化剂量的氯化铵进行处理的方法；使用催化剂量的氯化铁和肼进行处理的方法；或在镍、钯、铂等催化剂存在的条件下，进行加氢的催化还原法；在液态氨中，使用钠或钾等碱金属的Birch还原法，可以由化合物(XLII)得到化合物(III-1)。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度，反应时间通常为1至24小时。方法26：化合物(III-1)也可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800691
(式中，各符号与上述定义相同。)
利用施密特(Schmidt)反应，在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇、苯、甲苯、二甲苯，优选苯)中，在室温至溶剂的回流温度下对化合物(XLIII)与叠氮化钠和强酸(硫酸、三氟醋酸等)进行处理1至24小时，或在适当的溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇，优选叔丁醇)中，在室温至溶剂的回流温度下使化合物(XLIII)与三乙胺和二苯基磺酰基叠氮化物反应1至24小时后，用酸(盐酸、硫酸等)处理，可以得到化合物(III-1)。方法27：化合物(XLII)中，X’为氢，X为3位取代的卤素，Y为4位取代的烷氧基时，可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800692
(式中，R表示碳原子数1至6个的烷基，其它符号与上述定义相同。)
在适当的溶剂(水、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合溶剂等)中，在碱(氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、丁基锂、氯化丁基镁等)存在的条件下，使4-硝基苯酚与卤代烷基在-20℃至溶剂的回流温度下反应1至24小时，可以得到化合物(XLIV)。使化合物(XLIV)与卤素(氯、溴等)在-20℃至室温下反应1至24小时，可以得到化合物(XLII-1)。另外，采用上述反应条件，使4-硝基苯酚卤化后，进行烷基化，也可以得到化合物(XLII-1)。方法28：化合物(XLII)中，X’为氢，X为3位取代的氰基，Y为4位取代的卤素时，可以按照以下方法制备。(式中，各符号与上述定义相同。)
将化合物(XLV)与卤化剂(亚硫酰氯等)进行处理，转变成酰卤后，与氨水在-20℃至室温下反应30分钟至24小时，可以得到化合物(XLVI)。在吡啶-二甲基甲酰胺混合溶剂中，使化合物(XLVI)与甲苯磺酰氯在室温至100℃下反应1至24小时，可以得到化合物(XLII-2)。
另外，在五氯化磷和甲苯磺酰胺存在下，在室温至200℃下使化合物(KLV)反应30分钟至12小时后，加入吡啶等碱，在0至40℃下处理1至24小时，也可以制备化合物(XLII-2)。方法29：化合物(XLII)中，Y为烷氧基、羟基烷氧基、羟基羰基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、烷硫基、羟基烷硫基、羟基羰基烷硫基、可以具有取代基的氨基烷硫基或基团N(Z2)(Z3)时，可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800711
(式中，Ya表示烷氧基、羟基烷氧基、羟基羰基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、烷硫基、羟基烷硫基、羟基羰基烷硫基、可以具有取代基的氨基烷硫基或基团N(Z2)(Z3)，其它符号与上述定义相同。)
在适当的溶剂(氯仿、乙腈、水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其混合溶剂等)中或无溶剂的条件下，在碱(氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、丁基锂等)存在下，使化合物(XLII-3)与化合物(XLVII)在-20℃至100℃下反应1至24小时，可以得到化合物(XLII-4)。
另外，采用本方法得到的化合物(XLII-4)中Ya为羟基烷氧基或羟基烷硫基的化合物通过用亚硫酰氯等卤化剂、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯等对其羟基进行处理，形成相应的卤素化合物或磺酰化合物后，与上述方法同样，与HN(Z2)(Z3)进行反应、处理，也可以转变为化合物(XLII-4)中Ya为氨基烷氧基或氨基烷硫基的化合物。方法30：化合物(XLII)或化合物(XLIII)中，X为氰基的化合物可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800712
(式中，G表示硝基或羧基，其它符号与上述定义相同。)
在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或其混合溶剂等)中，使化合物(XLVIII)与氰化剂(氰化钠、氰化钾、氰化亚铜等)在室温至100℃下反应1至24小时，可以得到化合物(XLIX)。另外，使用四(三苯基膦)钯催化剂，并使用氰酸锌等氰化剂，也可以得到化合物(XLIX)。方法31：化合物(III)中，W为烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基的化合物(III-2)可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800721
(式中，各符号与上述定义相同。)
在醋酸钠存在的条件下，在无溶剂或适当的溶剂(四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)中，使化合物(III-1)与化合物(IV)在室温至60℃下反应1至24小时，可以得到化合物(III-2)。
另外，按照常规方法通过作为氨基的保护基通常使用的叔丁氧基羰基等对化合物(III-1)进行保护后，在金属钠、氢化钠或氨基化钠等存在的条件下，与化合物(IV)反应，按照常规方法脱保护，也可以得到化合物(III-2)。方法32：化合物(I-c)可以按照上述方法1至方法31制备。另外，制备化合物(I-c)时原料化合物——通式(II-10)表示的化合物中，表示Q为氮原子的吡唑环，而且其羧基为3位或5位的化合物可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800722
(式中，各符号与上述定义相同。)
Figure A0080610800731
(式中，Rf表示碳原子数1至4个的烷基，Rg表示氢或碳原子数1～4个的烷基，其它符号与上述定义相同。)
化合物(L)与化合物(XIII)的反应以及化合物(LI-1)、(LI-2)的水解反应可以在与方法9同样的反应条件下进行。
另外，表示Q为C-R4，R4为氢的吡咯环，而且其羧基为2位的化合物可以按照以下方法制备。
Figure A0080610800732
(式中，各符号与上述定义相同。)
化合物(LII)的氧化反应可以在与方法20同样的反应条件下进行。
本发明的化合物在必要时可以在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)中，与酸(盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，或醋酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、枸橼酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸)进行处理，可以形成酸加成盐。得到的化合物含有羧基时，与氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化镁、醇化钠等进行处理，可以形成相应的金属盐，另外，必要时在适当的溶剂中，与三乙胺等胺、或赖氨酸等二元碱性氨基酸进行处理，可以得到相应的盐。另外，本发明化合物的晶体为无水物时，与水、含水溶剂或其它溶剂进行处理，可以形成水合物(1水合物、1/2水合物、3/4水合物、1/4水合物等)、溶剂合物。而且，本发明化合物按照常规方法与过氧化氢、间氯过苯甲酸等氧化剂进行处理，可以转变为N-氧化物。
这样得到的本发明化合物可以通过重结晶法、柱色谱法等有机合成化学领域中公知的方法进行分离精制。得到的产物为外消旋体时，通过与光学活性的酸或碱成盐的分别结晶法，或使之通过装有光学活性载体的柱，可以分离所需的光学活性体。这些光学活性体也可以通过使用光学活性的原料化合物制备。
本发明化合物或其可药用盐显示优良的活化淋巴细胞增殖抑制作用，特别是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13或IL-15依赖性淋巴细胞增殖抑制作用，还判断可以抑制IL-15和由IL-15诱导的炎症性细胞因子(IL-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、TNF-α等)的产生，而且可以抑制与IL-15诱导的淋巴细胞增殖有关的信号传导途径中存在的以JAK1、JAK3等为代表的酪氨酸激酶的磷酸化，因此可以用于各种自身免疫疾病的预防或治疗。更详细地说，本发明化合物或其可药用盐可以用于预防和治疗淋巴细胞增殖引起的疾病，特别是自身免疫疾病，例如慢性风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肾病综合症狼疮、桥本甲状腺肿、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、II型成人发病型糖尿病、葡萄膜炎、肾病综合症、类固醇依赖性和类固醇抵抗性肾病、手掌足底脓疱病、过敏性脑脊髓炎、肾小球肾炎等，以及病原体微生物引起的感染。另外，也可以用于治疗炎症性、增生性和超增生性皮肤疾病，以及免疫介导疾病在皮肤上的发病，例如牛皮癣、牛皮癣样关节炎、特应性湿疹(特应性皮炎)、接触性皮炎，甚至湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、脉管浮肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜酸性细胞增多、痤疮、斑形脱发、嗜酸性细胞性筋膜炎和粥样硬化。本发明化合物可以更特定地通过预防脱发，形成毛芽和/或使毛发再生及生长，用于女性或男性脱发或老年性脱发的治疗等毛发的恢复。
本发明的化合物也可适用呼吸器官疾病，例如肉样瘤病、肺纤维变性、特发性间质性肺炎以及可逆性闭塞性呼吸道疾病，包括例如支气管哮喘、小儿哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘和尘埃性哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(例如迟发性哮喘和呼吸道过敏)、支气管炎等在内的哮喘等症状的治疗。本发明化合物也可以用于与局部缺血有关的肝功能障碍的治疗。而且，也对特定的眼疾病，例如结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎、春季结膜炎、与贝切特氏病有关的葡萄膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮变性、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦氏溃疡、巩膜炎、格雷夫斯氏眼病、重症眼内炎症等有效。
本发明化合物也可以用于粘膜或血管的炎症〔例如白三烯B4介导的疾病、胃溃疡、缺血性疾病和血栓引起的血管损伤、缺血性肠疾病、炎症性肠疾病(例如克罗恩氏病和溃疡性大肠炎)、坏死性大肠炎〕、与热灼伤有关的肠损伤的预防或治疗。本发明组合物也可以用于间质性肾炎、古德帕斯彻氏综合症、溶血性尿毒性综合症和糖尿病性肾病等肾疾病；选自多发性肌炎、格-巴二氏综合征、梅尼埃尔氏病和神经根病的神经病；甲状腺机能亢进和巴塞多氏病等内分泌疾病；纯红细胞发育不全、发育不全性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫斑、自身免疫溶血性贫血、粒细胞减少和红细胞发生不能等血液病；骨质疏松等骨疾病；肉样瘤病、肺纤维变性和特发性间质性肺炎等呼吸气管疾病；皮肤肌炎、寻常性白斑、寻常性鱼鳞癣、光过敏性敏感症和皮肤T细胞淋巴瘤等皮肤病；动脉硬化、主动脉炎、结节性多发动脉炎和心肌病等循环系统疾病；硬皮病、韦格内氏肉芽肿病和斯耶格伦氏综合征等胶原病；脂肪病；嗜酸性筋膜炎；牙周疾病；肾病综合症；溶血性尿毒性综合症；以及肌营养不良的治疗或预防。
本发明化合物也适于肠的炎症/过敏，例如腹腔(Coeliac)病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞症、克罗恩氏病和溃疡性大肠炎；以及与食品有关的过敏性疾病，表现出与胃肠道没有直接关系的症状，例如偏头痛、鼻炎和湿疹的预防或治疗。而且，由于具有肝脏再生活性和/或促进肝细胞的肥大和增生的活性，本发明化合物可以用于免疫原性疾病(例如包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎的慢性自身免疫性肝疾病)、部分肝切除、急性肝脏坏死(例如毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的坏死)、B型病毒性肝炎、非A型/非B型肝炎和肝硬化等肝疾病的治疗和预防。
本发明化合物还可以用于恶性风湿关节炎、淀粉样变性、暴发性肝炎、夏-德氏综合症、脓疱性牛皮癣、贝切特氏病、系统性红斑狼疮、内分泌性眼障碍、进行性系统性硬化、混合性结缔组织病、主动脉炎综合症、韦格内氏肉芽肿病、活动性慢性肝炎、伊凡斯综合症、花粉症、特发性甲状旁腺机能减退、阿狄森氏病(自身免疫性肾上腺炎)、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性卵巢炎、血细胞冷凝反应、阵发性寒冷性血红蛋白尿、恶性贫血、成人性T细胞白血病、自身免疫性萎缩性胃炎、狼疮样肝炎、肾小管间质性肾炎、膜性肾炎、肌肉萎缩性侧索硬化症、风湿热、心肌梗塞后综合症、交感性眼炎的预防或治疗。
本发明化合物或其可药用盐根据情况可以与其它抗风湿药(金化合物、青霉胺、布西拉明、罗扎利特、阿克泰特和柳氮磺吡啶等)、免疫抑制剂、甾类药物(泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松和氢化可的松等)或非甾类抗炎药等一起使用。其中，免疫抑制剂特别优选硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、布奎那钠、Deoxyspergualin、咪唑立宾、2-吗啉代乙基霉酚酸酯、环孢菌素、雷怕霉素、藤霉素水合物、来氟米特、OKT-3、抗TNF-α抗体、抗IL-6抗体和FTY720(EP627406-B1)。非甾类抗炎药例如阿司匹林、吲哚美辛、吲哚美辛farnesil、双氯酚酸钠、阿氯酚酸、氨酚酸钠、布洛芬、酮洛芬、洛索丙普钠、萘普生、普拉洛芬、扎托洛芬、甲灭酸、氟灭酸、Tolufenamic acid、保泰松、Ketophenylbutazone、炎痛喜康、替诺昔康和安吡昔康等。
如上所述，本发明化合物或其可药用盐具有新型作用机理，具有不同于各种自身免疫疾病的治疗中使用的现有抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物或非甾类抗炎药等的作用机理，因此与现有的上述药物联用时，可以期待显示出协同作用。
使用本发明的化合物或其可药用盐作为药物时，能够以本发明化合物与可药用载体(赋形剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、矫臭剂、乳化剂、稀释剂、溶解助剂等)混合得到的药物组合物或制剂(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、乳剂、酏剂、悬浊剂、溶液剂、注射剂、输液剂、滴眼剂、眼软膏剂、栓剂、软膏剂或洗剂等)的形态口服或非口服给药。
药物组合物可以按照常规方法制成制剂。本说明书中，非口服包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、输液或滴眼等。注射用制剂例如无菌注射用水性悬浊物或油性悬浊物可以使用适当的分散剂或湿润剂和悬浊剂，按照本领域公知的方法配制。该无菌注射用制剂可以是在例如水溶液等非毒性的、可口服给药的稀释剂或溶剂中的可无菌注射的溶液或悬浊液。作为可以使用的赋形剂或溶剂允许的物质例如水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液等。而且，通常作为溶剂或悬浊化溶剂，可以使用无菌的不挥发性油。因此，可以使用任何不挥发性油或脂肪酸，也包括天然、合成或半合成的脂肪性油或脂肪酸，以及天然、合成或半合成的单、二或三甘油酯类。制成注射剂时，必要时可以同时使用适当的悬浊剂、非离子表面活性剂、溶解助剂等。直肠给药用栓剂可以将药物与适当的非刺激性赋形剂，例如可可脂或聚乙二醇类这种在常温下为固体且在肠道内的温度下为液体，在直肠内融解并释放药物的物质等混合进行制备。口服给药用的固体给药剂型例如粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等上述剂型。对于这种剂型，可以将活性成分化合物与至少1种添加剂，例如蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽醇、糊精、淀粉类、琼脂、海藻酸酯类、壳多糖类、壳聚糖类、果胶类、西黄蓍胶类、阿拉伯胶类、明胶类、胶原类、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物类或者甘油酯类混合。这种剂型通常还可以含有其它添加剂，例如惰性稀释剂；硬脂酸镁等润滑剂；对羟基苯甲酸酯类、山梨糖类等防腐剂；抗坏血酸、α-生育酚、半胱氨酸等抗氧化剂；崩解剂；粘合剂；增稠剂；缓冲剂；甜味剂；调味香料；香料等。片剂和丸剂也可以进一步肠溶包衣进行制备。口服给药用的液体制剂例如可药用的乳剂、糖浆剂、酏剂、悬浊剂、溶液剂等，这些制剂也可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如水等。制成滴眼剂的场合，可以使用水性液体制剂或水溶液，特别是无菌的注射用水溶液。该滴眼用液体制剂中也可以适当添加缓冲剂、等渗剂、溶解助剂、防腐剂、增稠剂、螯合剂、pH调节剂、芳香剂等各种添加剂。制成软膏的场合，使用油脂性基质、乳剂性基质、水溶性基质、悬浊性基质等，也可以适当配合溶解·吸收促进剂。制成洗剂的场合，使之分散或部分溶解到液体介质中，可以适当配合乳化剂、溶解·吸收促进剂、增稠剂和稳定剂。
另外，本发明的通式(I)表示的化合物或其可药用盐通过与选自抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物和非甾类抗炎药的1种或2种以上药物联用，可以期待优良的治疗效果。这里，“联用”是指作为本发明化合物或其可药用盐与选自抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物和非甾类抗炎药的1种或2种以上药物组成的联用组合物，以及含有本发明化合物或其可药用盐的选自抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物或非甾类抗炎药的1种或2种以上药物的增效剂使用，包括将2种以上活性成分化合物混合，或不混合，同时使用的情况或者设计时间差使用的情况这两种情况，包括组合使用和联用。以联用上述通式(I)表示的化合物或其可药用盐以及选自抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物或非甾类抗炎药的1种或2种以上药物为特征的本发明药物，只要是组合地使用本发明通式(I)表示的化合物或其可药用盐以及选自抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物或非甾类抗炎药的1种或2种以上药物，其使用方式没有特别的限定。例如可以将(A)通式(I)表示的化合物或其可药用盐，以及(B)选自抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物或非甾类抗炎药的1种或2种以上药物分别作为常规给药的制剂配合，也可以将其预先制成组合物。作为本发明的联用药物，例如可以按照公知的制剂学制备方法，根据需要使用可药用的稀释剂、赋形剂等，将通式(I)表示的化合物或其可药用盐以及选自抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物或非甾类抗炎药的1种或2种以上药物混合，制成一种制剂，或者分别根据需要使用可药用的稀释剂、赋形剂等制成不同的制剂，或者将分别制得的制剂包装在1个容器内制成组合制剂(药剂(Set)、试剂盒(Kit)、药包(Pack))。例如，本发明的联用药物可以作为(1)将含有通式(I)表示的化合物或其可药用盐的制剂，以及选自抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物或非甾类抗炎药的1种或2种以上药物的同一或不同制剂包装成的组合制剂，或(2)含有通式(I)表示的化合物或其可药用盐以及选自抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物或非甾类抗炎药的1种或2种以上药物的组合物使用。
本发明的联用药物的给药途径与上述本发明化合物的药物的给药途径相同，可以采用口服给药、非口服给药中任意一种，具体考虑作为对象的疾病部位等决定。分别将本发明化合物或其可药用盐以及选自抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物或非甾类抗炎药的1种或2种以上药物制成制剂时，这些制剂能够分别、同时或设置时间差，对同一对象以相同途径或不同途径给药。本发明的联用药物给药时，本发明的化合物或其可药用盐、选自抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物或非甾类抗炎药的1种或2种以上药物能够分别以按照与上述相同的常规方法配制的剂型给药。
本发明的化合物或其可药用盐作为药物或联用药物使用时，其给药量根据年龄、体重、一般的健康状态、性别、饮食、给药时间、给药方法、排泄速度、药物的组合、患者当时进行治疗的疾病程度或者其它要素决定。
本发明化合物或其可药用盐毒性低，可以安全使用，单独使用该化合物或其可药用盐时，其1日的给药量根据患者的状态或体重、化合物的种类、给药途径等有所不同，例如非口服的场合，在皮下、静脉内、肌肉内或直肠内给药约0.01至100mg/人/日，优选0.01至50mg/人/日，另外口服的场合，给药约0.01至1000mg/人/日，优选0.01至500mg/人/日。
本发明化合物或其可药用盐作为联用药物使用时，其1日的给药量根据患者的状态或体重、化合物的种类、给药途径等有所不同，例如非口服的场合，在皮下、静脉内、肌肉内或直肠内给药约0.01至100mg/人/日，优选0.01至10mg/人/日，另外口服的场合，给药约0.01至1000mg/人/日，优选0.01至100mg/人/日。另外，抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物或非甾类抗炎药作为联用药物使用时，其1日的给药量根据患者的状态或体重、化合物的种类、给药途径等有所不同，例如非口服的场合，在皮下、静脉内、肌肉内或直肠内给药约0.001至500mg/人/日，优选0.001至50mg/人/日，另外口服时给药约0.001至5000mg/人/日，优选0.001至500mg/人/日。
发明的最佳实施方式
以下，结合原料合成例、实施例、制剂处方例及试验例更详细地说明本发明，但是本发明并不受这些实施例的任何限定。另外，实施例中，Me表示甲基，Et表示乙基，iPr表示异丙基，tBu表示叔丁基，TBDM表示叔丁基二甲基甲硅烷基，DMF表示二甲基甲酰胺。原料合成例1：1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800801
回流温度下，将4-氟苯肼15.5g和按照J.Chem.Soc.Perkintrans.I，1875页(1988年)中记载的方法合成的2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯22.9g在乙醇200ml中搅拌2小时。蒸馏除去溶剂后，将残渣用乙酸乙酯-正己烷的混合溶剂重结晶，得到1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸乙酯17.7g。熔点：48～49℃
接着，向乙醇80ml-水80ml的混合溶剂中加入1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸乙酯17.7g和氢氧化钠3.5g，回流温度下搅拌2小时。反应后，蒸馏除去乙醇，加入稀盐酸后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，蒸馏除去溶剂。将残渣用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物12.3g。熔点：165～166℃原料合成例2：1-苯基-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800802
在原料合成例1中，用苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：118℃原料合成例3：1-(4-甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸在原料合成例1中，用4-甲基苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：203℃原料合成例4：1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800811
在原料合成例1中，用2，4-二氟苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：183～184℃原料合成例5：1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800812
在原料合成例1中，用2-氯-5-三氟甲基苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：124～125℃原料合成例6：1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800813
在原料合成例1中，用4-甲氧基苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：213～214℃原料合成例7：1-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800814
在原料合成例1中，用3-三氟甲基苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：153～154℃原料合成例8：1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800821
在原料合成例1中，用4-氯苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：199～200℃原料合成例9：1，5-二甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800822
在原料合成例1中，用甲基肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：230℃(分解)原料合成例10：5-甲基吡唑-4-甲酸
在原料合成例1中，用肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：223℃原料合成例11：1-环己基-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800824
在原料合成例1中，用环己基肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：153～154℃原料合成例12：1-叔丁基-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800831
在原料合成例1中，用叔丁基肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：213～214℃原料合成例13：1-(2-羟乙基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800832
在原料合成例1中，用2-羟乙基肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：203℃原料合成例14：1-(2，2，2-三氟乙基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800833
在原料合成例1中，用(2，2，2-三氟乙基)肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：188～190℃原料合成例15：1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸(1)5-氨基-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸乙酯
Figure A0080610800834
在回流温度下，将4-氟苯肼25g和2-氰基-3-乙氧基-3-甲基丙烯酸乙酯32g在乙醇130ml中搅拌3小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷的混合溶剂重结晶，得到标题化合物10.7g。熔点：129～131℃(2)1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸乙酯
Figure A0080610800841
向含有5-氨基-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸乙酯10.5g的50ml四氢呋喃溶液中加入亚硝酸异戊酯14g，在回流温度下搅拌2小时。用碳酸钾水溶液处理，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入正己烷使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物7.8g。熔点：103～104℃(3)1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸
向乙醇40ml和水40ml的混合溶剂中加入1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸乙酯8.5g、氢氧化钠1.66g，在回流温度下搅拌2小时。反应后，蒸馏除去乙醇，加入稀盐酸，将得到的固体用甲醇水溶液重结晶，得到标题化合物。熔点：194～195℃原料合成例16：1-苯基-3-甲基吡唑-4-甲酸
在原料合成例15中，用苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：194～195℃原料合成例17：1-(2，4-二氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸
在原料合成例15中，用2，4-二氟苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：245～247℃原料合成例18：1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800852
在原料合成例15中，用4-甲氧基苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：176～178℃原料合成例19：1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸
在原料合成例15中，用2-氯-5-三氟甲基苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：206～208℃原料合成例20：1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800854
在原料合成例15中，用3-三氟甲基苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：166～168℃原料合成例21：1，3-二甲基吡唑-4-甲酸
在原料合成例15中，用甲基肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：191～192℃原料合成例22：1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酸(1)5-氨基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酸乙酯
Figure A0080610800862
将4-氟苯肼20g和2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯26.7g加入乙醇200ml中，在回流温度下搅拌1小时。冷却后，将析出的晶体用乙醇水溶液重结晶，得到标题化合物38.9g。熔点：154～155℃(2)1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酸乙酯
将5-氨基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酸乙酯15g溶解于四氢呋喃150ml中，加入亚硝酸异戊酯21.2g，在回流温度下搅拌2小时。冷却后，将析出的晶体用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物10.6g。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37(3H，dd，J＝6.6，7.3Hz)，4.33(2H，dd，J＝6.6，7.3Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.63-7.70(2H，m)，8.01(1H，s)，8.34(1H，s)(3)1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800871
将1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酸乙酯10.6g溶解于乙醇80ml、水80ml的混合溶剂中，加入氢氧化钠2.2g，在回流温度下搅拌30分钟。蒸馏除去乙醇后，加入稀盐酸，将得到的固体用甲醇水溶液重结晶，得到标题化合物8.9g。熔点：244～247℃原料合成例23：1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-甲酸
在原料合成例22中，用2，2，2-三氟乙基肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：160～162℃原料合成例24：吡唑-4-甲酸
在原料合成例22中，用肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：227～228℃原料合成例25：5-氯-1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800874
将5-氨基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酸乙酯5.4g溶解于12N盐酸中，在冰冷条件下滴加含有亚硝酸钠4.5g的水溶液10ml后，搅拌2小时。然后，加入含有氯化亚铜10.7g的水溶液10ml，搅拌30分钟后，升高到室温后，再搅拌2小时。用硅藻土过滤固体成分，向滤液中加入乙酸乙酯，分离出有机层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入正己烷使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到5-氯-1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酸乙酯3.5g。熔点：70～72℃
其次，将5-氯-1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酸乙酯3.5g溶解于乙醇30ml和水30ml的混合溶剂中，加入氢氧化钠0.62g，在回流温度下搅拌30分钟。蒸馏除去乙醇，加入稀盐酸，将得到的固体用甲醇水溶液重结晶，得到标题化合物2.9g。熔点：230～231℃原料合成例26：1-(4-氟苯基)-5-羟基吡唑-4-甲酸乙酯
将4-氟苯肼7.75g和乙氧基亚甲基丙二酸乙酯2.5g加入乙醇30ml中，回流3小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯-异丙基醚混合溶剂重结晶，得到标题化合物2.5g。熔点：127～128℃原料合成例27：1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610800882
将4-氟苯肼7.75g和二乙酰乙酸乙酯10.6g加入乙醇30ml中，回流3小时。减压蒸馏除去溶剂后，向得到的残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯-异丙基醚混合溶剂重结晶，得到1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-甲酸乙酯15.5g。熔点：59～60℃
然后，将1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-甲酸乙酯15.5g溶解于乙醇30ml和水30ml的混合溶剂中，加入氢氧化钠2.75g，在回流温度下搅拌30分钟。蒸馏除去乙醇，加入稀盐酸，将得到的固体用甲醇水溶液重结晶，得到标题化合物11.5g。熔点：219～220℃原料合成例28：1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯和1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯
Figure A0080610800891
将4-氟苯肼5g后2，4-二氧代戊酸乙酯10.6g加入乙醇30ml中，回流3小时。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿)精制的得到残渣，得到1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯2g和1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯3g。1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯：1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，2.34(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，6.80(1H，s)，7.08-7.14(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯：1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.39(3H，dd，J＝6.6，7.3Hz)，2.30(3H，s)，4.41(2H，dd，J＝6.6，7.3Hz)，6.73(1H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.41-7-46(2H，m)原料合成例29：1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-5-甲酸
Figure A0080610800892
将1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯2g溶解于乙醇10ml和水10ml的混合溶剂中，加入氢氧化钠0.4g，回流温度下搅拌30分钟。蒸馏除去乙醇，加入稀盐酸，将得到的固体用甲醇水溶液重结晶，得到标题化合物1.4g。熔点：188℃原料合成例30：1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-3-甲酸
Figure A0080610800901
将1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯3g溶解于乙醇15ml和水15ml的混合溶剂中，加入氢氧化钠0.6g，回流温度下搅拌30分钟。蒸馏除去乙醇，加入稀盐酸，将得到的固体用甲醇水溶液重结晶，得到标题化合物2.1g。熔点：177℃原料合成例31：1-甲基-3-苯基吡唑-5-甲酸甲酯和1-甲基-5-苯基吡唑-3-甲酸甲酯
Figure A0080610800902
回流温度下，使以苯乙酮和草酸二甲酯作为原料得到的4-苯基-2，4-二氧代丁酸甲酯10g与甲基肼在乙醇60ml中反应1小时。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(移动相：二氯甲烷)精制得到的残渣，得到1-甲基-3-苯基吡唑-5-甲酸甲酯3.0g和1-甲基-5-苯基吡唑-3-甲酸甲酯3.6g。1-甲基-3-苯基吡唑-5-甲酸甲酯：熔点：54～56℃1-甲基-5-苯基吡唑-3-甲酸甲酯：1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.93(3H，s)，3.94(3H，s)，6.84(1H，s)，7.33-7.48(5H，m)原料合成例32：1-甲基-3-苯基吡唑-5-甲酸
Figure A0080610800911
将1-甲基-3-苯基吡唑-5-甲酸甲酯3g溶解于乙醇20ml和水20ml的混合溶剂中，加入氢氧化钠0.7g，回流温度下搅拌30分钟。蒸馏除去乙醇，加入稀盐酸，将得到的固体用甲醇水溶液重结晶，得到标题化合物0.8g。熔点：189℃原料合成例33：1-甲基-5-苯基吡唑-3-甲酸
Figure A0080610800912
将1-甲基-5-苯基吡唑-3-甲酸甲酯3.6g溶解于乙醇20ml和水20ml的混合溶剂中，加入氢氧化钠0.8g，回流温度下搅拌30分钟。蒸馏除去乙醇，加入稀盐酸，将得到的固体用甲醇水溶液重结晶，得到标题化合物2.2g。熔点：149～150℃原料合成例34：1-(4-氟苯基)吡咯-2-甲酸和1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酸(1)将4-氟苯胺100g、2，5-二甲氧基四氢呋喃124.9g加入醋酸500ml中，回流温度下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应液加入2.5升水中，再搅拌30分钟。将析出的晶体用甲醇-丙酮(比例＝2∶1)混合溶剂重结晶，得到1-(4-氟苯基)吡咯156g。熔点：57～58℃(2)在冰冷条件下，用1小时向含有1-(4-氟苯基)吡咯101g的二甲基甲酰胺600ml中滴加氧氯化磷96.5g，之后搅拌2小时后，再在室温下搅拌1昼夜。将反应液加入到含有碳酸钾130g的3升水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用甲苯-异丙基醚(比例＝1∶10)混合溶剂重结晶，得到1-(4-氟苯基)-2-甲酰基吡咯43g。熔点：82～83℃(3)向二甲基甲酰胺380ml、吡啶300ml组成的溶液中加入高锰酸钾30.1g和氢氧化钠15.3g，再在冰冷条件下，搅拌的同时添加1-(4-氟苯基)-2-甲酰基吡咯30g，升高至室温后，再搅拌3小时。过滤反应液，用盐酸中和滤液后，将析出的晶体用含水乙醇重结晶，得到1-(4-氟苯基)吡咯-2-甲酸20g。熔点：195～196℃(4)向含有1-(4-氟苯基)-2-甲酰基吡咯68g的二氯甲烷溶液680ml中滴加三氟甲磺酸127ml后，在回流温度下搅拌5小时。冷却至室温后，将反应液注入到碳酸钾水溶液中，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用柱色谱法(移动相：二氯甲烷)精制得到的残渣，得到1-(4-氟苯基)-3-甲酰基吡咯13g。(5)向二甲基甲酰胺150ml、吡啶130ml组成的溶液中加入高锰酸钾13g和氢氧化钠6.6g，再在冰冷条件下，搅拌的同时添加1-(4-氟苯基)-3-甲酰基吡咯30g，升高至室温后，再搅拌3小时。过滤反应液，用盐酸中和滤液后，将析出的晶体用含水乙醇重结晶，得到1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酸9.2g。熔点：204～205℃原料合成例35：2-氯-5-硝基苯甲腈
Figure A0080610800921
将2-氯-5-硝基苯甲酸500g加入二甲基甲酰胺500ml和甲苯1.5升的混合溶剂中，室温下搅拌的同时加入亚硫酰氯217ml后，回流温度下搅拌3小时。之后，用冰冷却反应液，滴加28％的氨水750ml，再搅拌1小时。过滤收集析出的晶体，用含水乙醇重结晶，得到2-氯-5-硝基苯甲酰胺346g。熔点：177～179℃
然后，将2-氯-5-硝基苯甲酰胺100g加入二甲基甲酰胺240ml和吡啶100ml中，在室温下搅拌的同时滴加苯磺酰氯，145℃下搅拌3小时。用冰冷却反应液，加入水240ml，将析出的晶体用含水乙醇重结晶，得到2-氯-5-硝基苯甲腈81.3g。熔点：108～110℃原料合成例36：5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈
冰冷条件下，向含有2-氯-5-硝基苯甲腈91g、新戊醇52g的二甲基甲酰胺溶液364ml中添加含量为60％的氢化钠27.8g，搅拌1小时。向反应液中加入水，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂进行重结晶，得到5-硝基-2-新戊氧基苯甲腈105g。熔点：90～91℃
接着，将氯化铵10g和铁粉75g加入水286ml和乙醇753ml的混合溶剂中，在65℃下加热后，用20分钟分步加入5-硝基-2-新戊氧基苯甲腈80.5g，回流温度下搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，过滤，减压蒸馏除去溶剂。加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物70g。熔点：55～56℃原料合成例37：3-溴-4-新戊氧基苯胺
Figure A0080610800932
在冰冷条件下，用30分钟向含有4-氯硝基苯15.7g和新戊醇10.6g的二甲基甲酰胺溶液78ml中分批加入含量为60％的氢化钠4.8g，在冰冷条件下搅拌1小时，升高到室温后，再搅拌1小时。将反应液注入到水中，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。减压蒸馏得到的油状物质，得到4-新戊氧基硝基苯69g。沸点：120～125℃/0.1mmHg。
接着，向4-新戊氧基硝基苯69g中加入催化剂量的碘化钾，在60℃下向其中滴加溴66g，再搅拌5小时。将反应液注入到水中，用甲苯萃取。用亚硫酸钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用正己烷重结晶，得到3-溴-4-新戊氧基硝基苯80g。熔点：86～88℃
然后，将氯化铵10g、铁粉75g加入水286ml、乙醇753ml的混合溶剂中，加热至65℃后，用20分钟分步加入3-溴-4-新戊氧基硝基苯80g，在回流温度下搅拌30分钟。冰冷条件下过滤反应液，减压蒸馏除去溶剂。加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物70g。熔点：45℃原料合成例38：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)甘氨酸乙酯
Figure A0080610800941
在冰冷条件下，向含有5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈30g、三乙胺17.7g的四氢呋喃溶液90ml中加入叔丁氧基甲酸酐35.2g，搅拌30分钟，升高到室温后，再搅拌4小时。将反应液注入到碳酸钾水溶液中，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)叔丁氧基甲酰胺24.5g。熔点：169～170℃
在冰冷条件下，向含有N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)叔丁氧基甲酰胺24.5g的二甲基甲酰胺溶液240ml中加入含量为60％的氢化钠1.15g，搅拌30分钟，升高至室温后，再搅拌1小时。之后，用冰冷却反应液，加入溴代乙酸乙酯24.5g，搅拌1小时。将反应液注入到水中，用乙酸乙酯萃取，用0.1N盐酸和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿)精制残渣，得到油状物质N-叔丁氧基羰基-N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)甘氨酸乙酯36.5g。在室温下，将得到的N-叔丁氧基羰基-N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)甘氨酸乙酯8.2g加入三氟醋酸24ml中，搅拌1小时。将反应液注入到碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿)精制残渣，得到标题化合物5.9g。熔点78℃原料合成例39：4-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)氨基丁酸乙酯
在冰冷条件下，向N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)叔丁氧基甲酰胺5g的二甲基甲酰胺溶液50ml中加入含量为60％的氢化钠0.79g，冰冷条件下搅拌30分钟，升高至室温后，再搅拌1小时。之后，用冰冷却反应液，加入溴代丁酸乙酯4.17g，搅拌1小时。将反应液注入到水中，用乙酸乙酯萃取。用0.1N盐酸和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿)精制残渣，得到油状物质4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)〕丁酸乙酯7.2g。在室温下，将得到的4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)〕丁酸乙酯7.2g加入到三氟醋酸24ml中，搅拌1小时。将反应液注入到碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿)精制残渣，得到标题化合物5.7g。熔点：88℃原料合成例40：5-氨基-2-哌啶子基苯甲腈
Figure A0080610800961
将2-氯-5-硝基苯甲腈20g、哌啶9.34g加入乙醇100ml中，回流温度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到5-硝基-2-哌啶子基苯甲腈17g。熔点：75℃
将氯化铵1.6g和铁粉8.4g加入水40ml、乙醇120ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用20分钟分步加入5-硝基-2-哌啶子基苯甲腈10g，在回流温度下搅拌30分钟。反应后，用冰冷却后，过滤反应液。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物8.3g。熔点：148～149℃原料合成例41：5-氨基-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲腈
Figure A0080610800962
将2-氯-5-硝基苯甲腈36g、4-羟基哌啶50g加入乙醇300ml中，回流温度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到5-硝基-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲腈37.4g。熔点：114～115℃
将氯化铵1.2g和铁粉6.3g加入水16ml、乙醇48ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用20分钟分步加入5-硝基-2-(4-羟基哌啶子基)苯甲腈10g，在回流温度下搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物4.5g。熔点：144～145℃原料合成例42：5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈
Figure A0080610800971
将2-氯-5-硝基苯甲腈15g、哌嗪基乙醇16g加入乙醇100ml中，回流温度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，由无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到5-硝基-2-(2-羟乙基哌嗪-1-基)苯甲腈18.7g。熔点：100～102℃
将氯化铵1.5g和铁粉13.8g加入水51ml、乙醇170ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用20分钟分步加入5-硝基-2-(2-羟乙基哌嗪-1-基)苯甲腈17g，在回流温度下搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物13g。熔点：137～138℃原料合成例43：5-氨基-2-吗啉代基苯甲腈
Figure A0080610800972
将2-氯-5-硝基苯甲腈16.7g、吗啉16g加入乙醇300ml中，回流温度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到5-硝基-2-吗啉代基苯甲腈19.7g。熔点：138～140℃
将氯化铵2g和铁粉18.9g加入水65ml、乙醇197ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用20分钟分步加入5-硝基-2-吗啉代基苯甲腈19.7g，在回流温度下搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物12.9g。熔点：147～148℃原料合成例44：5-氨基-2-二乙氨基苯甲腈
Figure A0080610800981
将2-氯-5-硝基苯甲腈15g、二乙胺15g加入乙醇100ml中，回流温度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到5-硝基-2-二乙氨基苯甲腈15.6g。熔点：98℃
将氯化铵1.5g和铁粉15.9g加入水50ml、乙醇150ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用20分钟分步加入5-硝基-2-二乙氨基苯甲腈15.6g，在回流温度下搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物12.1g。熔点：63～66℃原料合成例45：5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure A0080610800982
将2-氯-5-硝基苯甲腈15g、甲基哌嗪9.8g加入乙醇100ml中，回流温度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到5-硝基-2-二乙氨基苯甲腈12.7g。熔点：83～85℃
将氯化铵1.3g和铁粉11.6g加入水43ml、乙醇130ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用20分钟分步加入5-硝基-2-二乙氨基苯甲腈12.7g，在回流温度下搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物8.1g。熔点：45～46℃原料合成例46：1-(4-氨基-2-氰基苯基)哌啶-4-基甲酸乙酯
Figure A0080610800991
在120℃下将2-氯-5-硝基苯甲腈10g、六氢异烟酸乙酯60g和硝酸银11.1g搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，过滤固体成分，在滤液中加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用含水异丙基醚重结晶，得到1-(4-硝基-2-氰基苯基)哌啶-4-基甲酸乙酯17.2g。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.28(3H，dd，J＝6.6，7.3Hz)，1.94-2.15(4H，m)，2.55-2.62(1H，m)，3.21(2H，ddd，J＝2.6，4.3，10.6Hz)，3.88(2H，ddd，J＝2.6，4.3，10.6Hz)，4.15(2H，dd，J＝6.6，7.3Hz)，6.98(1H，d，J＝10.2Hz)，8.25(1H，dd，J＝2.6，10.2Hz)，8.41(1H，d，J＝2.6Hz)
将氯化铵2.1g和铁粉11.1g加入水110ml、乙醇30ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用20分钟分步加入1-(4-硝基-2-氰基苯基)哌啶-4-基甲酸乙酯17.1g，在回流温度下搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物12g。熔点：98℃原料合成例47：5-氨基-2-〔4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基〕苯甲腈
Figure A0080610801001
将2-氯-5-硝基苯甲腈31.4g、哌嗪44.5g加入乙腈250ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入水中，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用异丙基醚重结晶，得到5-硝基-2-哌嗪苯甲腈48.8g。其次，在冰冷条件下，向含有5-硝基-2-哌嗪苯甲腈48.8g和三乙胺25g的四氢呋喃150ml中加入叔丁氧基甲酸酐91.5g，搅拌30分钟后，在室温下搅拌1小时，过滤收集析出的晶体，得到5-硝基-2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯甲腈62.1g。熔点：141～142℃
将氯化铵7.0g和铁粉36.6g加入水180ml、乙醇540ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用40分钟分步加入5-硝基-2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯甲腈62.1g，在回流温度下搅拌1小时。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物50.7g。熔点：145℃原料合成例48：5-氨基-2-〔4-(叔丁氧基羰基)高哌嗪-1-基〕苯甲腈
Figure A0080610801002
将2-氯-5-硝基苯甲腈30.3g、高哌嗪50g加入乙腈250ml中，冰冷条件下搅拌1小时。将反应液加入水中，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用异丙基醚重结晶，得到5-硝基-2-高哌嗪苯甲腈32.4g。熔点：101℃
其次，在冰冷条件下，向含有5-硝基-2-高哌嗪苯甲腈32.4g和三乙胺21g的四氢呋喃150ml中加入叔丁氧基甲酸酐70g，搅拌30分钟后，在室温下搅拌1小时，过滤收集析出的晶体，得到5-硝基-2-(4-叔丁氧基羰基高哌嗪-1-基)苯甲腈56g。熔点：98℃
将氯化铵5.9g和铁粉32g加入水160ml、乙醇470ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用30分钟分步加入5-硝基-2-(4-叔丁氧基羰基高哌嗪-1-基)苯甲腈56g，在回流温度下搅拌1小时。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物32g。熔点：38℃原料合成例49：顺式-4-(4-氨基-2-氰基苯基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基乙酸乙酯
Figure A0080610801011
将2-氯-5-硝基苯甲腈13.3g、顺式-2，6-二甲基哌嗪25g加入乙腈25ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入水中，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用异丙基醚重结晶，得到顺式-2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲腈14.3g。熔点：109～110℃
其次，将顺式-2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲腈14.3g、碳酸钾4.9g和溴代乙酸乙酯6g加入二甲基甲酰胺35ml中，60℃下搅拌1小时。将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿)精制残渣，得到油状物质顺式-4-(4-硝基-2-氰基苯基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基乙酸乙酯10.8g。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.17(3H，s)，1.19(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.88(1H，d，J＝3.3Hz)，2.96(1H，d，J＝8.3Hz)，3.23(2H，ddd，J＝2.6，3.3，4.0Hz)，3.61(2H，s)，3.83(2H，dd，J＝2.6，4.0Hz)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)，6.95(1H，d，J＝9.2Hz)，8.21(1H，dd，J＝2.5，9.2Hz)，8.39(1H，d，J＝2.5Hz)
将氯化铵1.2g和铁粉6.1g加入水90ml、乙醇270ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用20分钟分步加入含有顺式-4-(4-硝基-2-氰基苯基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基乙酸乙酯10.8g的乙醇溶液20ml，在回流温度下搅拌1小时。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶，用异丙基醚-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物9.5g。熔点：45℃原料合成例50：5-氨基-2-异丁氧基苯甲腈
Figure A0080610801021
将4-硝基苯酚177g、碳酸钾117g和异丁基溴190g加入二甲基甲酰胺500ml中，在90℃下搅拌4小时。将反应液注入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。减压蒸馏得到的油状物质，得到4-异丁氧基硝基苯203g。沸点：125℃/0.15mmHg
其次，向4-异丁氧基硝基苯203g中加入催化剂量的碘化钾，加热到60℃。之后，用3小时滴加溴183g，再搅拌1小时。将反应液注入到水中，用甲苯萃取。用亚硫酸钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。减压蒸馏得到的油状物质，得到2-异丁氧基-5-硝基溴苯248g。沸点：135～140℃/0.25mmHg
使2-异丁氧基-5-硝基溴苯193g和氰化亚铜72g在二甲基甲酰胺419ml中，在140℃下反应4小时。将反应液冷却至室温后，过滤固体成分。在滤液中加入水，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用异丙基醚重结晶，得到2-异丁基-5-硝基苯甲腈20g。熔点73℃
将氯化铵5.6g和铁粉21g加入水80ml、乙醇240ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用20分钟分步加入含有2-异丁基-5-硝基苯甲腈20g，在回流温度下搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物17g。熔点：88～93℃原料合成例51：5-氨基-2-异丁基苯甲腈
Figure A0080610801031
在49％硫酸1升中加入4’-异丁基苯乙酮215g，在冰冷条件下用1.5小时添加溴酸钾268g。升高至室温，再搅拌1小时后，用甲苯萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。高度减压条件下蒸馏残留的油状物质，得到3’-溴-4’-异丁基苯乙酮182g。沸点130～140℃/0.15mmHg。
将3’-溴-4’-异丁基苯乙酮182g和氰化亚铜95.7g在二甲基甲酰胺520ml中，在140℃下搅拌7小时。将反应液冷却至室温后，过滤固体成分，在滤液中加入水，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用正己烷重结晶，得到3’-氰基-4’-异丁基苯乙酮70g。熔点71～72℃
其次，将含有氢氧化钠8g和甲醇5ml的10％次氯酸钠水溶液370ml加热至60℃，向其中分批加入3’-氰基-4’-异丁基苯乙酮20g，搅拌1小时。将反应液冷却至室温，加入稀盐酸，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到3-氰基-4-异丁基苯甲酸8.5g。熔点：118℃
在室温下，向含有3-氰基-4-异丁基苯甲酸8.5g、三乙胺4.2g的叔丁醇中加入二苯基磷酰基叠氮化物11.5g，回流温度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，向其中加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入6N盐酸10ml和甲醇100ml，在回流温度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入正己烷使之结晶后，用异丙基醚-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物6.0g。熔点：68℃原料合成例52：5-氨基-2-己氧基苯甲腈
Figure A0080610801041
在冰冷条件下，向含有2-氯-5-硝基苯甲腈18.2g、正己醇11.2g的二甲基甲酰胺溶液91ml中添加含量为60％的氢化钠4.8g，搅拌1小时。将反应液加入水中，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿)精制残渣，得到2-正己氧基-5-硝基苯甲腈16.2g。接着，将氯化铵0.2g和铁粉1.6g加入水6.3ml、乙醇17ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，滴加含有所得5-硝基-2-正己氧基苯甲腈16.2g的乙醇溶液4ml，在回流温度下搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿)精制残渣，得到标题化合物6.0g。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.87-0.93(3H，m)，1.30-1.37(4H，m)，1.43-1.51(2H，m)，1.78(2H，dt，J＝6.6，7.3Hz)，4.03(2H，t，J＝7.3Hz)，6.90(1H，d，J＝9.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，7.76(1H，d，J＝2.6Hz)原料合成例53：5-氨基-2-(2-(2-二甲氨基)乙氧基)苯甲腈
Figure A0080610801051
在冰冷条件下，向含有2-氯-5-硝基苯甲腈20g、2-二甲氨基乙醇10.7g的二甲基甲酰胺溶液30ml中添加含量为60％的氢化钠4.9g，搅拌1小时。将反应液加入水中，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿)精制残渣，得到2-(2-(2-二甲氨基)乙氧基)-5-硝基苯甲腈34.8g。接着，将氯化铵9.3g和铁粉35g加入水130ml、乙醇400ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用20分钟滴加含有2-(2-(2-二甲氨基)乙氧基)-5-硝基苯甲腈34.8g的乙醇溶液20ml，在回流温度下搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物20.1g。熔点：192～193℃原料合成例54：5-氨基-2-苯氧基苯甲腈
Figure A0080610801052
在冰冷条件下，向含有2-氯-5-硝基苯甲腈10g、苯酚5.7g的二甲基甲酰胺溶液30ml中添加含量为60％的氢化钠2.63g，搅拌1小时。将反应液加入水中，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用异丙基醚重结晶，得到5-硝基-2-苯氧基苯甲腈10.8g。熔点：126℃
接着，将氯化铵2.9g和铁粉8.8g加入水130ml、乙醇120ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用20分钟滴加含有5-硝基-2-苯氧基苯甲腈10.8g的乙醇溶液20ml，在回流温度下搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物3g。熔点：89℃原料合成例55：5-氨基-2-环己氧基苯甲腈
Figure A0080610801061
在冰冷条件下，向含有2-氯-5-硝基苯甲腈14.1g、环己醇8.5g的二甲基甲酰胺溶液35ml中添加含量为60％的氢化钠3.7g，搅拌1小时。将反应液加入水中，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用异丙基醚重结晶，得到2-环己氧基-5-硝基苯甲腈11.6g。熔点97～98℃
接着，将氯化铵1.8g和铁粉9.2g加入水32ml、乙醇130ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用20分钟滴加含有2-环己氧基-5-硝基苯甲腈11.6g的乙醇溶液4ml，在回流温度下搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶后，用异丙基醚-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物9.5g。熔点：59℃原料合成例56：5-氨基-2-〔二(2-羟乙基)氨基〕苯甲腈
Figure A0080610801062
将2-氯-5-硝基苯甲腈25.5g和硝酸银28.5g加入二乙醇胺102g中，在100℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，过滤固体成分，在滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入异丙基醚使之结晶，用含水甲醇重结晶，得到2-二(2-羟乙基)氨基-5-硝基苯甲腈21.2g。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.69(4H，q，J＝5.3Hz)，3.84(4H，q，J＝5.3Hz)，4.95(2H，t，J＝5.3Hz)，7.15(1H，d，J＝9.4Hz)，8.12(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)，8.36(1H，d，J＝2.6Hz)
接着，将氯化铵0.9g和铁粉4.5g加入水10ml、乙醇30ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用20分钟分步加入2-二(2-羟乙基)氨基-5-硝基苯甲腈11g，在回流温度下搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶，用异丙基醚-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物8g。熔点：38℃原料合成例57：5-氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈
Figure A0080610801071
在冰冷条件下，向含有2-氯-5-硝基苯甲腈10g、2，2，2-三氟乙醇6g的二甲基甲酰胺溶液30ml中添加含量为60％的氢化钠2.65g，搅拌1小时。将反应液加入水中，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用甲苯-异丙基醚混合溶剂重结晶，得到5-硝基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈9.4g。熔点：94℃
接着，将氯化铵0.5g和铁粉2.5g加入水40ml、乙醇120ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用20分钟分步加入含有5-硝基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈80.5g，在回流温度下搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物70g。熔点：98～100℃原料合成例58：5-氨基-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基哌啶子基)苯甲腈
在室温下，将5-氨基-2-(4-羟基哌啶子基)苯甲腈4.0g、氯化叔丁基二乙基甲硅烷基3.0g和咪唑1.6g在二甲基甲酰胺20ml中搅拌1小时。用碳酸氢钠水溶液处理处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用正己烷重结晶，得到标题化合物4.2g。熔点：88～90℃原料合成例59：2-〔N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)氨基〕乙基醋酸酯
Figure A0080610801082
在冰冷条件下，向含有N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)叔丁氧基甲酰胺5g的二甲基甲酰胺溶液50ml中加入含量为60％的氢化钠0.8g，冰冷条件下搅拌30分钟，升高至室温后再搅拌1小时。之后，再次用冰冷却，加入2-溴乙基醋酸酯2.6g，搅拌1小时。将反应液注入到水中，用乙酸乙酯萃取。用0.1N盐酸和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿)精制残渣，得到油状物质2-〔N-叔丁氧基羰基-N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)〕氨基乙基醋酸酯3.5g。在室温下将其加入到三氟醋酸7ml中，搅拌1小时。将反应液注入到碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿)精制得到的残渣，得到油状标题化合物2.1g。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.09(9H，s)，2.00(3H，s)，3.69(2H，s)，3.81(2H，t，J＝5.2Hz)，4.20(2H，t，J＝5.2Hz)，6.99(1H，d，J＝9.2Hz)，7.35-7.42(2H，m)原料合成例60：5-氨基-2-(4-哌啶子基哌啶-1-基)苯甲腈
将2-氯-5-硝基苯甲腈3.9g、哌啶子基哌啶7.2g加入乙醇40ml中，在78℃下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，用碳酸氢钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙醇重结晶，得到5-硝基-2-(4-哌啶子基哌啶-1-基)苯甲腈6.2g。熔点134～135℃
接着，将氯化铵0.7g和铁粉3.8g加入水30ml、乙醇120ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用20分钟分步加入5-硝基-2-(4-哌啶子基哌啶-1-基)苯甲腈6.2g，在回流温度下搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物4.8g。熔点：110～112℃原料合成例61：1-(4-氨基-2-氰基苯基)-4-哌啶基苯甲酸酯
Figure A0080610801092
将5-硝基-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲腈20g溶解于吡啶100ml中，在冰冷条件下向其中滴加含有苯甲酰氯12.8g的甲苯溶液50ml，室温下搅拌3小时。将反应液注入水中，将得到的晶体用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到1-(2-氰基-4-硝基苯基)-4-哌啶基苯甲酸酯32.2g。熔点：143～145℃
接着，将氯化铵3.4g和铁粉18g加入水80ml、乙醇240ml的混合溶剂中，加热至65℃。之后，用20分钟分步加入1-(2-氰基-4-硝基苯基)-4-哌啶基苯甲酸酯32.3g，在回流温度下搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物25.3g。熔点：154～155℃原料合成例62：1-(4-溴苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
在原料合成例1中，用4-溴苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：213℃原料合成例63：1-(4-碘苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
在原料合成例1中，用4-碘苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：225℃原料合成例64：1-(4-氯苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610801111
在原料合成例15中，用4-氯苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：217℃原料合成例65：1-(4-溴苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610801112
在原料合成例15中，用4-溴苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：226℃原料合成例66：1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酸
Figure A0080610801113
在原料合成例34中，用4-氯苯胺代替4-氟苯胺，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：222～224℃原料合成例67：1-(3-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
在原料合成例1中，用3-氯苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：145℃原料合成例68：1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
在原料合成例1中，用3，4-二氯苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：188℃原料合成例69：1-(3，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610801122
在原料合成例1中，用3，4-二氟苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：148℃原料合成例70：1-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610801123
在原料合成例1中，用3-氯-4-氟苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：187℃原料合成例71：1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610801124
在原料合成例1中，用4-三氟甲基苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：181℃
原料合成例72：5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈
Figure A0080610801131
在原料合成例40中，用按照Tetrahedron，38卷，3号，413页(1982年)合成的4-吗啉代基哌啶代替哌啶，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：84～86℃原料合成例73：5-氨基-2-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯甲腈
在原料合成例40中，用按照Tetrahedron，38卷，3号，413页(1982年)合成的4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶代替哌啶，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：174℃原料合成例74：5-氨基-2-{4-〔二(2-羟乙基)氨基〕哌啶-1-基}苯甲腈
Figure A0080610801133
在原料合成例40中，用按照Tetrahedron，38卷，3号，413页(1982年)合成的4-〔二(2-羟乙基)氨基〕哌啶代替哌啶，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：45～47℃原料合成例75：5-氨基-2-〔4-(二甲氨基)哌啶-1-基〕苯甲腈
Figure A0080610801141
在原料合成例40中，用4-二甲氨基哌啶代替哌啶，同样进行反应、处理，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.75(2H，dd，J＝3.3，11.9Hz)，1.90(2H，d，J＝12.5Hz)，2.21-2.43(1H，m)，2.31(6H，s)，2.64-2.77(2H，d，J＝11.9Hz)，3.62(2H，d，J＝7.9Hz)，6.81-6.95(3H，m).原料合成例76：5-氨基-2-吡咯烷基苯甲腈
在原料合成例40中，用吡咯烷代替哌啶，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：113℃原料合成例77：5-氨基-2-高哌啶子基苯甲腈
Figure A0080610801143
在原料合成例40中，用高哌啶代替哌啶，同样进行反应、处理，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.55-1.70(4H，m)，1.75-1.90(4H，m)，320(2H，brs)，3.39(4H，t，J＝5.9Hz)，6.7-6.9(3H，m)原料合成例78：1-(2-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610801151
在原料合成例1中，用2-氯苯肼代替4-氟苯肼，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：114℃原料合成例79：5-氨基-2-{4-〔2-(2-羟基乙氧基)乙基〕哌嗪-1-基}苯甲腈
Figure A0080610801152
在原料合成例40中，用4-〔2-(2-羟基乙氧基)乙基〕哌嗪代替哌啶，同样进行反应、处理，得到标题化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.66(2H，d，J＝5.3Hz)，2.74(2H，d，J＝4.6Hz)，3.09(4H，dd，J＝4.6，5.3Hz)，3.62-3.71(8H，m)，4.2-4.8(2H，br)，6.80-6.92(3H，m)原料合成例80：5-氨基-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺〔4，5〕癸-8-基)苯甲腈
Figure A0080610801153
在原料合成例40中，用1，4-二氧杂-8-氮杂螺〔4，5〕癸烷代替哌啶，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：98℃原料合成例81：5-氨基-2-(1-苯甲基哌啶-4-基氧)苯甲腈
Figure A0080610801161
在原料合成例36中，用1-苯甲基-4-羟基哌啶代替新戊醇，同样进行反应、处理，得到油状标题化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.80-1.98(5H，m)，2.33(2H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.52(2H，s)，3.59(2H，brs)，4.29(1H，m)，6.81-6.83(7H，m)原料合成例82：5-氨基-2-(4-苯基哌啶-1-基)苯甲腈
Figure A0080610801162
在原料合成例40中，用4-苯基哌啶代替哌啶，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：158～162℃原料合成例83：5-氨基-2-〔4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基〕苯甲腈
在原料合成例40中，用4-(4-氯苯基)哌嗪代替哌啶，同样进行反应、处理，得到油状标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.05(4H，brs)，3.28(4H，brs)，5.25(2H，brs)，6.84(2H，m)，7.01(1H，brs)，7.01(2H，d，J＝7.8Hz)，7.25(2H，d，J＝7.8Hz)原料合成例84：5-氨基-2-(4-硫代吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈
Figure A0080610801171
使用5-硝基-2-(4-氧代哌啶-1-基)苯甲腈和硫代吗啉，按照J.Org.Chem，55卷，2552页(1990年)进行还原性氨基化，其次与原料合成例40同样进行硝基的还原反应，得到标题化合物。熔点138℃原料合成例85：5-氨基-2-〔4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟乙基)氨基〕哌啶-1-基〕苯甲腈
Figure A0080610801172
(1)5-硝基-2-(4-氧代哌啶-1-基)苯甲腈
将2-氯-5-硝基苯甲腈15g、4-哌啶酮盐酸盐1水合物13.9g和三乙胺25ml加入乙腈100ml中，在回流温度下搅拌1.5小时。向反应液中加入0.5N盐酸水溶液200ml，使之结晶，得到标题化合物16.1g。熔点：109℃(2)2-〔4-(2-羟乙基氨基)哌啶-1-基〕-5-硝基苯甲腈
将5-硝基-2-(4-氧代哌啶-1-基)苯甲腈5.0g、2-羟乙基胺1.5g和氰基硼氢化钠1.3g加入甲醇100ml和四氢呋喃50ml的混合溶剂中，室温下搅拌1小时。加入盐酸水溶液使反应液保持酸性。对反应液减压蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之沉淀，得到标题化合物3.6g。熔点115℃(3)2-〔4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟乙基氨基)〕哌啶-1-基〕-5-硝基苯甲腈
在原料合成例48中，用2-〔4-(2-羟乙基氨基)哌啶-1-基〕-5-硝基苯甲腈代替5-硝基-2-高哌嗪苯甲腈，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：88℃(4)5-氨基-2-〔4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟乙基)氨基〕哌啶-1-基〕苯甲腈
使用2-〔4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟乙基氨基)〕哌啶-1-基〕-5-硝基苯甲腈，按照原料合成例40进行还原反应，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.41(9H，s)，1.5-1.7(2H，m)，1.7-2.0(2H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.0-3.5(7H，m)，4.68(1H，brs)，5.19(2H，s)，6.7-6.9(2H，m)，6.96(1H，d，J＝9.8Hz)原料合成例86：5-氨基-2-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯甲腈
Figure A0080610801181
使用原料合成例47中合成的5-硝基-2-哌嗪苯甲腈和2，3，5，6-四氢吡喃-4-酮，按照Tetrahedron，38卷，3号，413页(1982年)进行还原性氨基化反应后，与原料合成例40同样进行还原反应，得到标题化合物。熔点：162℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.39-1.43(2H，m)，1.71(2H，d，J＝11.7Hz)，2.38-2.50(1H，m)，2.52-2.63(4H，brs)，2.86-2.97(4H，brs)，3.28(2H，dd，J＝11.2，11.7Hz)，3.88(2H，d，J＝9.7Hz)，5.19(2H，brs)，6.81(2H，brs)，6.92-6.94(1H，m)原料合成例87：5-氨基-2-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯甲腈
Figure A0080610801191
使用原料合成例47中合成的5-硝基-2-哌嗪苯甲腈和2，3，5，6-四氢噻喃-4-酮，按照Tetrahedron，38卷，3号，413页(1982年)进行还原性氨基化反应后，与原料合成例40同样进行还原反应，得到标题化合物。熔点：109℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.60-1.76(2H，m)，2.14(2H，d，J＝10.7Hz)，2.34-2.40(1H，m)，2.64-2.73(2H，m)2.73-2.75(4H，m)，3.03(4H，m)，3.61(2H，brs)，6.79-6.88(3H，m)原料合成例88：1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯
Figure A0080610801192
将原料合成例8中合成的1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸50g、亚硫酰氯17ml、甲苯200ml和二甲基甲酰胺0.1ml的悬浊液加热回流3小时。反应后，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物54g。熔点105～107℃原料合成例89：5-氨基-2-〔4-(N-2-羟乙基-N-甲氨基)哌啶-1-基〕苯甲腈
使用5-硝基-2-(4-氧代哌啶子基)苯甲腈和N-甲基乙醇胺，按照Tetrahedron，38卷，3号，413页(1982年)合成2-〔4-(N-2-羟乙基-N-甲氨基)哌啶-1-基〕-5-硝基苯甲腈，接着按照原料合成例40进行还原反应，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-1.55(2H，m)，1.7-1.85(2H，m)，2.22(3H，s)，2.35-2.5(1H，m)，2.55-2.65(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，3.35-3.5(4H，m)，4.30(1H，brs)，5.16(2H，brs)，6.7-6.9(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.3Hz)原料合成例90：1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610801201
使用4-三氟甲基苯肼12.8g和2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯12.3g，与原料合成例1同样进行反应、处理，得到标题化合物12.3g。熔点：181℃原料合成例91：5-氨基-2-〔4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯甲腈
Figure A0080610801202
在原料合成例84中，用1-叔丁氧基羰基哌嗪代替硫代吗啉，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：172℃原料合成例92：1-苯甲基-3-甲基吡唑-4-甲酸和1-苯甲基-5-甲基吡唑-4-甲酸
使用苯甲基肼2盐酸盐8.0g和2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯7.6g，与原料合成例1同样进行反应、处理，将残渣用乙酸乙酯重结晶，得到1-苯甲基-3-甲基吡唑-4-甲酸2.45g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(3H，s)，5.26(2H，s)，7.2-7.4(5H，m)，8.26(1H，s)，12.15(1H，brs)
另外，将其母液浓缩，用乙酸乙酯-异丙基醚混合溶剂重结晶2次，得到1-苯甲基-5-甲基吡唑-4-甲酸0.8g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.45(3H，s)，5.36(2H，s)，7.13(2H，d，J＝7.3 Hz)，7.2-7.4(3H，m)，7.78(1H，s)，12.23(1H，brs)原料合成例93：3-甲基-1-苯乙基吡唑-4-甲酸和5-甲基-1-苯乙基吡唑-4-甲酸
使用苯乙肼15g和2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯12g，与原料合成例1同样进行反应、处理，将残渣用乙酸乙酯-异丙基醚混合溶剂重结晶，得到3-甲基-1-苯乙基吡唑-4-甲酸5.5g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.31(3H，s)，3.08(2H，d，J＝6.8Hz)，4.27(2H，d，J＝6.8Hz)，7.15-7.3(5H，m)，7.99(1H，s)，12.07(1H，brs)
另外，将其母液浓缩，加入己烷，过滤不溶物，由滤液得到晶体5-甲基-1-苯乙基吡唑-4-甲酸0.9g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.15(3H，s)，3.04(2H，d，J＝6.8Hz)，4.27(2H，d，J＝6.8Hz)，7.08(2H，d，J＝7.3Hz)，7.15-7.3(3H，m)，7.75(1H，s)，12.13(1H，brs)原料合成例94：5-氨基-2-〔4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟乙基)氨基〕哌啶-1-基〕苯甲腈
使用5-硝基-2-(4-氧代哌啶子基)苯甲腈和2-甲氧基乙胺，按照原料合成例85(2)、(3)和(4)，同样进行反应、处理，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.41(9H，s)，1.55-1.75(2H，m)，1.75-2.0(2H，m)，2.6-2.75(2H，m)，3.15-3.45(7H，m)，3.26(3H，s)，5.19(2H，s)，6.75-6.85(2H，m)，6.92(1H，d，J＝9.2Hz)原料合成例95：5-氨基-2-〔4-〔N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基〕哌啶-1-基〕苯甲腈
Figure A0080610801222
在原料合成例84中，用2-甲氧基乙基甲胺代替硫代吗啉，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：88℃原料合成例96：5-氨基-2-〔4-二(2-甲氧基乙基)氨基哌啶-1-基〕苯甲腈
在原料合成例84中，用二(2-甲氧基乙基)胺代替硫代吗啉，同样进行反应、处理，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.45-1.6(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)，2.5-2.65(3H，m)，2.65(4H，t，J＝6.3Hz)，3.15-3.25(2H，m)，3.24(6H，s)，3.33(4H，t，J＝6.3Hz)，5.17(2H，s)，6.75-6.8(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.7Hz)原料合成例97：5-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑-4-甲酸
使用2-吡啶基肼8.0g和2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯13.7g，与原料合成例1同样进行反应、处理，得到标题化合物9.4g。熔点：165℃原料合成例98：5-氨基-2-〔4-(4-羟基哌啶子基)哌啶-1-基〕苯甲腈
Figure A0080610801233
使用5-硝基-2-(4-氧代哌啶-1-基)苯甲腈和4-羟基哌嗪，按照Tetrahedron，38卷，3号，413页(1982年)进行还原性氨基化反应后，按照原料合成例40进行还原反应，得到标题化合物。熔点：175℃原料合成例99：5-氨基-2-〔4-(4-吗啉代基甲基哌啶子基)〕苯甲腈
使用2-氯-5-硝基苯甲腈和4-吗啉代基甲基哌啶，与原料合成例40同样进行反应、处理，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.15-1.3(2H，m)，1.55-1.65(1H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.17(2H，d，J＝7.3Hz)，2.25-2.4(4H，m)，2.55-2.65(2H，m)，3.1-3.2(2H，m)，3.57(4H，t，J＝4.4Hz)，5.16(2H，s)，6.75-6.85(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.3Hz)原料合成例100：1-(4-硝基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸
Figure A0080610801242
使用4-硝基苯肼和2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯，与原料合成例1同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：202℃原料合成例101：3-溴-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯胺
Figure A0080610801243
使用3-溴-4-氯硝基苯和4-吗啉代基哌啶，与原料合成例40同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：215～217℃原料合成例102：2-氨基-5-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈
Figure A0080610801251
使用5-氯-2-硝基苯甲腈和4-吗啉代基哌啶，与原料合成例40同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：178～180℃原料合成例103：N-(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
向4-氯-3-硝基苯胺1g的吡啶溶液中加入1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯1.7g，室温下搅拌2小时。反应后，加入水，过滤收集析出的固体，得到标题化合物2.1g。熔点221～225℃原料合成例104：N-(4-氯-3-硝基苯基)-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801253
按照原料合成例88，将原料合成例90得到的1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸制成酰氯，与原料合成例103同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：206～208℃原料合成例105：3-甲基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯胺
Figure A0080610801254
使用4-氯-3-甲基硝基苯和4-吗啉代基哌啶，与原料合成例40同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：199～200℃原料合成例106：3-氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯胺
Figure A0080610801261
使用3，4-二氯硝基苯和4-吗啉代基哌啶，与原料合成例40同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：220～223℃原料合成例107：4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)-3-三氟甲基苯胺
使用4-氯-3-三氟甲基硝基苯和4-吗啉代基哌啶，与原料合成例40同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：118～120℃原料合成例108：5-氨基-2-(4-甲氧基甲氧基哌啶-1-基)苯甲腈
Figure A0080610801263
使用N-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶、氢化钠和甲氧基甲基氯，与原料合成例59同样进行反应、处理，得到N-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基甲氧基哌啶。用三氟醋酸-氯仿对其进行处理，使用得到的4-甲氧基甲氧基哌啶和4倍当量的三乙胺，与原料合成例40同样进行反应、处理，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.6-1.7(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.7-2.8(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.27(3H，s)，3.6-3.7(1H，m)，4.65(2H，s)，5.18(2H，s，NH2)，6.7-6.8(2H，m)，6.96(1H，d，J＝9.3Hz).原料合成例109：5-氨基-2-〔4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基〕苯甲腈
使用N-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶，与原料合成例108同样进行反应、处理，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-1.65(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.65-2.75(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.26(3H，s)，3.4-3.5(3H，m)，3.5-3.6(2H，m)，5.18(2H，s，NH2)，6.75-6.85(2H，m)，6.95(m，d，J＝9.3Hz).原料合成例110：3，5-二氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯胺
Figure A0080610801272
使用3，4，5-三氯硝基苯和4-吗啉代基哌啶，与原料合成例40同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：144～146℃原料合成例111：5-氨基-2-{4-(2-羟乙基)哌啶-1-基}苯甲腈
在原料合成例40中，用4-哌啶乙醇代替哌啶，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：60～63℃原料合成例112：5-氨基-2-〔4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈
Figure A0080610801281
在原料合成例40中，用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替哌啶，同样进行反应、处理，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.45-2.6(6H，m)，2.85-2.95(4H，m)，3.24(3H，s)，3.45(2H，t，J＝5.9Hz)，5.20(2H，s)，6.75-6.85(2H，m)，6.95(1H，d，J＝9.3Hz).原料合成例113：5-氨基-2-〔4-(4-甲氧基哌啶-1-基)哌啶-1-基〕苯甲腈
在原料合成例84中，用4-甲氧基哌啶代替硫代吗啉，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：125～130℃原料合成例114：5-氨基-2-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲腈
Figure A0080610801283
使用1-(3-羟丙基)吗啉和2-氯-5-硝基苯甲腈，与原料合成例36同样进行反应、处理，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.8-1.9(2H，m)，2.3-2.5(6H，m)，3.5-3.6(4H，m)，3.95-4.05(2H，m)，5.06(2H，s)，6.78(1H，d，J＝2.9Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)原料合成例115：5-氨基-2-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲腈
Figure A0080610801291
使用1-(2-羟乙基)吗啉和2-氯-5-硝基苯甲腈，与原料合成例36同样进行反应、处理，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.4-2.5(4H，m)，2.6-2.7(2H，m)，3.5-3.6(4H，m)，4.08(2H，d，J＝5.9Hz)，5.08(2H，s)，6.78(1H，d，J＝2.5Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz).原料合成例116：5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基甲基)苯甲腈
Figure A0080610801292
在回流温度下，将含有2-甲基-5-硝基苯甲腈24g、N-溴代琥珀酰亚胺26.4g和2，2’-偶氮二(异丁腈)0.8g的四氯化碳400ml悬浊液搅拌4小时。室温下，将反应液加入到饱和硫代硫酸钠水溶液中，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的2-溴甲基-5-硝基苯甲腈5g、4-吗啉代基哌啶5.3g和二异丙基乙胺8.0g的乙腈50ml溶液在回流温度下搅拌1小时。冰冷条件下，加入4N盐酸，将溶液的pH调节为2，用氯仿洗涤。用30％碳酸钾水溶液将溶液的pH调节为10，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿-甲醇)精制，得到2-(4-吗啉代基哌啶-1-基甲基)-5-硝基苯甲腈1.7g。使其按照原料合成例40进行还原反应，得到标题化合物。熔点：162～165℃原料合成例117：5-氨基-2-(3-羟基丙硫基)苯甲腈
Figure A0080610801301
在原料合成例40中，用3-巯基-1-丙醇代替哌啶，同样进行反应、处理，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-1.7(2H，m)，2.84(2H，t，J＝6.6Hz)，3.45(2H，q apparent，J＝5.3Hz)，4.50(1H，t，J＝5.3Hz)，5.77(2H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.89(1H，d，J＝2.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz).实施例1：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1，5-二甲基吡唑-4-甲酰胺
将1，5-二甲基吡唑-4-甲酸10g、1-羟基苯并三唑11.6g和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺16.3g加入二甲基甲酰胺200ml中，室温下搅拌1.5小时。用碳酸钾水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取有机层，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯重结晶，得到1，5-二甲基吡唑-4-甲酸·1-苯并三唑酯11.8g。熔点：167～168℃
将1，5-二甲基吡唑-4-甲酸·1-苯并三唑酯3g和5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈2.4g加入乙醇30ml中，在78℃下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿∶甲醇＝50∶1)精制残渣，得到标题化合物2.56g。熔点：187～188℃实施例2：N-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-1，5-二甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801311
将1，5-二甲基吡唑-4-甲酸·1-羟基苯并三唑酯2g和5-氨基-2-异丁氧基苯甲腈1.9g加入乙醇25ml中，在78℃下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿∶甲醇＝50∶1)精制残渣，得到标题化合物0.8g。熔点：160～162℃实施例3：N-(3-氰基-4-哌啶子基苯基)-1，5-二甲基吡唑-4-甲酰胺
将1，5-二甲基吡唑-4-甲酸·1-羟基苯并三唑酯1.2g和5-氨基-2-哌啶子基苯甲腈0.9g加入乙醇20ml中，在78℃下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物0.7g。熔点：217～218℃实施例4：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1，5-二甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801321
将1，5-二甲基吡唑-4-甲酸·1-苯并三唑酯3g和5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈2.9g加入乙醇25ml中，在78℃下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物0.65g。熔点：228～230℃实施例5：N-〔3-氰基-(4-羟基哌啶-1-基)苯基〕-1，5-二甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801322
将1，5-二甲基吡唑-4-甲酸·1-苯并三唑酯3g和5-氨基-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲腈2.5g加入乙醇35ml中，在78℃下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物0.9g。熔点：261～262℃实施例6：4-(1-〔2-氰基-4-(1，5-二甲基-4-吡唑甲酰胺)苯基〕哌啶-4-基氧)-4-氧代丁酸
将N-〔3-氰基-(4-羟基哌啶-1-基)苯基〕-1，5-二甲基吡唑-4-甲酰胺0.7g、琥珀酸酐0.2g和催化剂量的对甲苯磺酸1水合物加入到硝基苯5ml中，在120℃下反应3小时。冷却至室温后，加入异丙基醚，将析出的晶体用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物0.5g。熔点：211～212℃实施例7：N-(3-氰基-4-正己氧基苯基)-1，5-二甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801332
将1，5-二甲基吡唑-4-甲酸·1-苯并三唑酯1g和5-氨基-2-正己氧基苯甲腈0.8g加入乙醇10ml中，在78℃下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物0.7g。熔点：150～151℃实施例8：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1，3-二甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801333
将1，3-二甲基吡唑-4-甲酸0.6g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈0.9g、三乙胺1.0g和氰基磷酸二乙酯1.0g加入到二甲基甲酰胺10ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶后，用含水甲醇重结晶，得到标题化合物0.5g。熔点：193～194℃实施例9：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酰胺
将1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸1.2g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈1.3g、三乙胺1.7g和氰基磷酸二乙酯1.3g加入到二甲基甲酰胺10ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶后，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.4g。熔点：181～182℃实施例10：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/2水合物
将1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2.1g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈1.3g、三乙胺1.7g和氰基磷酸二乙酯1.3g加入到二甲基甲酰胺10ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物0.2g。熔点：126～127℃实施例11：N-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801351
将1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸0.6g、5-氨基-2-异丁氧基苯甲腈0.5g、三乙胺0.8g和氰基磷酸二乙酯0.7g加入到二甲基甲酰胺8ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物0.2g。熔点：179～180℃实施例12：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801352
将1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-甲酸2g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈1.7g、三乙胺1.7g和氰基磷酸二乙酯1.4g加入到二甲基甲酰胺20ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶后，用含水甲醇重结晶，得到标题化合物0.6g。熔点：174～175℃实施例13：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801361
将1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酸2g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈2.2g、三乙胺2g和氰基磷酸二乙酯1.6g加入到二甲基甲酰胺20ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶后，用含水甲醇重结晶，得到标题化合物1.2g。熔点：196～197℃实施例14：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
将1-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈1.8g、三乙胺1.6g和氰基磷酸二乙酯1.4g加入到二甲基甲酰胺20ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物1.4g。熔点：116～118℃实施例15：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺
将1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酸2g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈1.8g、三乙胺1.7g和氰基磷酸二乙酯1.6g加入到二甲基甲酰胺20ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶后，用含水甲醇重结晶，得到标题化合物0.7g。熔点：167～169℃实施例16：N-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
将1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2g、5-氨基-2-异丁氧基苯甲腈1.7g、三乙胺2.7g和氰基磷酸二乙酯2.2g加入到二甲基甲酰胺20ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物1.2g。熔点：177～178℃实施例17：N-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-羟基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801372
将1-(4-氟苯基)-5-羟基吡唑-4-甲酸1g、5-氨基-2-异丁氧基苯甲腈0.8g加入到吡啶10ml中，120℃下搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入盐酸，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙醇-异丙基醚混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.2g。熔点：207～208℃实施例18：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-N，3-二甲基吡唑-4-甲酰胺1/2水合物
在冰冷条件下，向含有N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酰胺1.5g的二甲基甲酰胺5ml溶液中加入含量为60％的氢化钠0.2g，搅拌1小时后，加入含有碘代甲烷0.6g的二甲基甲酰胺溶液1ml，冰冷条件下搅拌1小时，升高至室温后再搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：乙酸乙酯∶正己烷＝5∶1)精制残渣，得到标题化合物0.5g。熔点：65～69℃实施例19：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸8.1g和亚硫酰氯5.3g的二氯乙烷溶液45ml搅拌30分钟，制成酰氯。在冰冷条件下，将其加入到含有N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)甘氨酸乙酯5.3g的吡啶溶液80ml中，搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氢氧化钠1.8g、水40ml和乙醇40ml，再在回流温度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶，用甲苯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物4.7g。熔点：156.7℃实施例20：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-苯基-3-甲基吡唑-4-甲酰胺
将1-苯基-3-甲基吡唑-4-甲酸2.2g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈2.2 g、三乙胺3.3g和氰基磷酸二乙酯2.7g加入到二甲基甲酰胺20m1中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶后，用含水甲醇重结晶，得到标题化合物2.4g。熔点：155～156℃实施例21：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-甲基-3-苯基吡唑-5-甲酰胺
Figure A0080610801392
将1-甲基-3-苯基吡唑-5-甲酸0.8g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈0.8g、三乙胺1.2g和氰基磷酸二乙酯1.0g加入到二甲基甲酰胺10ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶后，用含水甲醇重结晶，得到标题化合物0.3g。熔点：223～224℃实施例22：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-甲基-5-苯基吡唑-3-甲酰胺
Figure A0080610801401
将1-甲基-5-苯基吡唑-3-甲酸2.1g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈2.2g、三乙胺3.4g和氰基磷酸二乙酯2.7g加入到二甲基甲酰胺25ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶后，用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物3.1g。熔点：156～157℃实施例23：N-(3-溴-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酰胺
将1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸1.7g、3-溴-4-新戊氧基苯胺2g、三乙胺2.3g和氰基磷酸二乙酯1.9g加入到二甲基甲酰胺20ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶后，用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物1.4g。熔点：193～194℃实施例24：N-(3-氰基-4-正己氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801403
将1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸1.0g、5-氨基-2-正己氧基苯甲腈1.0g、三乙胺1.4g和氰基磷酸二乙酯1.2g加入到二甲基甲酰胺20ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶后，用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物0.5g。熔点：160～161℃实施例25：5-氯-N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801411
将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-吡唑-4-甲酸1.0g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈0.9g、三乙胺1.3g和氰基磷酸二乙酯1.0g加入到二甲基甲酰胺10ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶后，用含水甲醇重结晶，得到标题化合物0.6g。熔点：149～150℃实施例26：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801412
将1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-甲酸2.2g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈2.5g、1-羟基苯并三唑1.8g和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺2.6g加入到二甲基甲酰胺20ml中，室温下搅拌1.5小时。用碳酸钾水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物1.8g。熔点：159～160℃实施例27：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-3-甲酰胺
将1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-3-甲酸2.1g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈2.0g、三乙胺2.9g和氰基磷酸二乙酯2.3g加入到二甲基甲酰胺25ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲醇使之结晶后，用含水甲醇重结晶，得到标题化合物1.9g。熔点：146～147℃实施例28：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-5-甲酰胺
将1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-5-甲酸1.4g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈1.3g、三乙胺1.9g和氰基磷酸二乙酯1.6g加入到二甲基甲酰胺20ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲醇使之结晶后，用含水甲醇重结晶，得到标题化合物0.3g。熔点：165℃实施例29：N-(3-氰基-4-异丁基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801431
将1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸1.5g、5-氨基-2-异丁基苯甲腈1.2g、三乙胺2.0g和氰基磷酸二乙酯1.2g加入到二甲基甲酰胺15ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯-正己烷混合溶剂使之结晶后，用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物0.9g。熔点：178～179℃实施例30：1-叔丁基-N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801432
将1-叔丁基-5-甲基吡唑-4-甲酸2g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈2.2g、三乙胺3.3g和氰基磷酸二乙酯2.7g加入到二甲基甲酰胺20ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲醇使之结晶后，用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物2.2g。熔点：143～144℃实施例31：N-{3-氰基-4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺盐酸盐1/4水合物
将1-(4-氟苯基)-5-二甲基吡唑-4-甲酸35g、1-羟基苯并三唑25.5g和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺36g加入到二甲基甲酰胺360ml中，室温下搅拌1.5小时。用碳酸钾处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯重结晶，得到1-(4-氟苯基)-5-二甲基吡唑-4-甲酸·1-苯并三唑酯62g。熔点：166～168℃
将1-(4-氟苯基)-5-二甲基吡唑-4-甲酸·1-苯并三唑酯3g和5-氨基-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯甲腈2.3g加入乙醇30ml中，在78℃下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿∶甲醇＝50∶1)精制残渣，向得到的油状物质中加入10％氯化氢-异丙醇溶液使之结晶，用甲醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.4g。熔点：258℃实施例32：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-环己基-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1水合物
将1-环己基-5-甲基吡唑-4-甲酸1.2g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈1.1g、三乙胺1.7g和氰基磷酸二乙酯1.4g加入到二甲基甲酰胺15ml中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲醇使之结晶后，用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物1.2g。熔点：126～128℃实施例33：N-〔3-氰基-4-苯氧基苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801451
将1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸·1-苯并三唑酯1.6g和5-氨基-2-苯氧基苯甲腈1g加入乙醇12ml中，在78℃下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿∶甲醇＝50∶1)精制残渣，用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物0.7g。熔点：182～183℃实施例34：N-〔3-氰基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基〕-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺
Figure A0080610801452
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酸1g和亚硫酰氯0.7g的二氯乙烷溶液10ml搅拌30分钟，制成酰氯。冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈1.1g的吡啶溶液10ml，搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用甲苯-乙腈混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.4g。熔点：227～228℃实施例35：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)吡咯-3-基羰基〕甘氨酸
Figure A0080610801461
在冰冷条件下，向含有N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺2.2g的二甲基甲酰胺24ml溶液中加入含量为60％的氢化钠0.3g，搅拌1小时后，加入含有溴代乙酸乙酯1.2g的二甲基甲酰胺溶液1ml，冰冷条件下搅拌1小时，升高至室温后，再搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：乙酸乙酯∶正己烷＝5∶1)精制残渣，得到油状物质N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)吡咯-3-基羰基〕甘氨酸乙酯。将其加入到乙醇10ml中，再加入10％氢氧化钠水溶液10ml，在回流温度下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，将得到的晶体用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物0.8g。熔点：248～249℃实施例36：N-(3-氰基-4-环己氧基苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺
使1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酸1.5g和亚硫酰氯1.0g在二氯乙烷10ml中，110℃下反应30分钟，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，向其中加入5-氨基-2-环己氧基苯甲腈1.6g和吡啶10ml，室温下搅拌1小时。用稀盐酸处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入含水甲醇使之结晶后，再用含水甲醇重结晶，得到标题化合物1.9g。熔点：111～113℃实施例37：N-(3-氰基-4-哌啶子基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
使1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸·1-苯并三唑酯2g和5-氨基-2-哌啶子基苯甲腈1.1g在乙醇20ml中，78℃下反应3小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯-正己烷混合溶剂使之结晶后，用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物1.2g。熔点：196～197℃实施例38：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸
Figure A0080610801472
在冰冷条件下，使N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1.8g和含量为60％的氢化钠0.2g在二甲基甲酰胺24ml中反应1小时。接着，加入含有溴代乙酸乙酯0.8g的二甲基甲酰胺溶液1ml，冰冷条件下搅拌1小时，升高至室温后，再搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：乙酸乙酯∶正己烷＝5∶1)精制残渣，得到油状物质N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸乙酯。将其加入到乙醇10ml中，再加入10％氢氧化钠水溶液10ml，在回流温度下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲苯-正己烷混合溶剂使之结晶后，用甲苯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.7g。熔点：105～110℃实施例39：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801481
向含有金属钠0.065g的20ml甲醇溶液中，加入5-氯-N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酰胺1g和催化剂量的碘化钾，在65℃下搅拌5小时。蒸馏除去溶剂，向残渣中加入水使之结晶，用含水甲醇重结晶，得到标题化合物0.3g。熔点：120～123℃实施例40：N-(3-氰基-4-吗啉代基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801482
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2.2g和亚硫酰氯1.5g的二氯乙烷溶液20ml搅拌30分钟，制成酰氯。冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-吗啉代基苯甲腈2.0g的吡啶溶液10ml，搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物2.1g。熔点：201～202℃实施例41：N-(3-氰基-4-二乙氨基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801491
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2.2g和亚硫酰氯1.5g的二氯乙烷溶液20ml搅拌30分钟，制成酰氯。冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-二乙氨基苯甲腈1.9g的吡啶溶液10ml，搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用含水甲醇重结晶，得到标题化合物2.1g。熔点：135～136℃实施例42：N-〔3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801492
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2.2g和亚硫酰氯1.5g的二氯乙烷溶液20ml搅拌30分钟，制成酰氯。冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈1.9g的吡啶溶液10ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙醇重结晶，得到标题化合物1.6g。熔点：205～207℃实施例43：N-(3-氰基-4-哌啶子基苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯-2-甲酰胺
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)吡咯-2-甲酸2g和亚硫酰氯1.4g的二氯乙烷溶液20ml搅拌30分钟，制成酰氯。冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-哌啶子基苯甲腈2.0g的吡啶溶液20ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯-甲苯混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.7g。熔点：158～159℃实施例44：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801502
将5-甲基吡唑-4-甲酸2g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈3.2g、1-羟基苯并三唑2.5g和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺3.6g加入到二甲基甲酰胺110ml中，室温下搅拌5小时。用碳酸钾水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿∶甲醇＝100∶1)精制残渣，将得到的油状物质用甲苯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.8g。熔点：133～134℃实施例45：N-〔3-氰基-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基〕-1(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801511
在78℃下，使1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸·1-苯并三唑酯2g和5-氨基-2-(4-羟基哌啶子基)苯甲腈1.0g在乙醇20ml中反应3小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醇使之结晶后，用乙酸乙酯-甲苯混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.7g。熔点：215～216℃实施例46：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(2-羟乙基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801512
将1-(2-羟乙基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.7g、5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈2.1g、1-羟基苯并三唑1.6g和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺2.3g加入到二甲基甲酰胺20ml中，室温下搅拌5小时。用碳酸钾水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿∶甲醇＝100∶1)精制残渣，向得到的油状物质中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯-异丙基醚混合溶剂重结晶，得到标题化合物1.1g。熔点：98～100℃实施例47：N-(3-氰基-4-哌啶子基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)吡咯-2-基羰基〕甘氨酸乙酯
Figure A0080610801521
在冰冷条件下，使N-(3-氰基-4-哌啶子基苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯-2-基羰基1.1g和含量为60％的氢化钠0.2g在二甲基甲酰胺24ml中反应1小时。接着，加入含有溴代乙酸乙酯0.8g的二甲基甲酰胺溶液1ml，冰冷条件下搅拌1小时，升高至室温后再搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲苯-异丙基醚混合溶剂使之结晶后，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物1.3g。熔点：138～139℃实施例48：N-(3-氰基-4-哌啶子基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)吡咯-2-基羰基〕甘氨酸1水合物
Figure A0080610801522
将N-(3-氰基-4-哌啶子基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)吡咯-2-基羰基〕甘氨酸乙酯1.0g加入到乙醇10ml中，再加入10％氢氧化钠水溶液10ml，回流温度下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲苯-异丙基醚混合溶剂使之结晶后，用含水甲醇重结晶，得到标题化合物0.5g。熔点：117～120℃实施例49：N-(3-氰基-4-哌啶子基苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺
Figure A0080610801531
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酸2g和亚硫酰氯1.4g的二氯乙烷溶液20ml搅拌30分钟，制成酰氯。冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-哌啶子基苯甲腈2.0g的吡啶溶液20ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.7g。熔点：195～196℃实施例50：N-〔3-氰基-4-新戊氧基苯基〕-1-(4-氟苯基)吡咯-2-甲酰胺
Figure A0080610801532
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)吡咯-2-甲酸5g和亚硫酰氯3.5g的二氯乙烷溶液50ml搅拌1小时，制成酰氯。冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-新戊氧基苯甲腈5g的吡啶溶液50ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用甲苯-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到标题化合物7.9g。熔点：181～182℃实施例51：4-〔N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)氨基甲酰基〕-3-甲基吡唑-4-基乙酸乙酯
Figure A0080610801541
将N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺2.4g、碳酸钾1.1g、碘化钾1.4g和溴代乙酸乙酯1.4g加入到二甲基甲酰胺24ml和甲苯24ml的混合溶剂中，在60℃下搅拌4小时。将反应液加入到水中，用稀盐酸和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿)精制残渣，向得到的油状物质加入二氯甲烷使之结晶后，用二氯甲烷-正己烷重结晶，得到标题化合物0.7g。熔点：240℃实施例52：4-〔N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)氨基甲酰基〕-3-甲基吡唑-1-基乙酸
Figure A0080610801542
将4-〔N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)氨基甲酰基〕-3-甲基吡唑-1-基乙酸乙酯0.7g加入到乙醇5ml中，再加入10％氢氧化钠水溶液5ml，回流温度下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯-异丙基醚混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.2g。熔点：234～245℃实施例53：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)吡咯-2-基羰基〕甘氨酸1/2水合物
Figure A0080610801551
在冰冷条件下，使N-〔3-氰基-4-新戊氧基苯基〕-1-(4-氟苯基)吡咯-2-甲酰胺4.0g和含量为60％的氢化钠0.6g在二甲基甲酰胺40ml中反应1小时。接着，加入含有溴代乙酸乙酯3.4g的二甲基甲酰胺溶液3ml，冰冷条件下搅拌1小时，升高至室温后再搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙醇40ml，再加入10％氢氧化钠水溶液50ml，回流温度下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氯仿-正己烷混合溶剂使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物3.0g。熔点：140～143℃实施例54：N-〔3-氰基-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801552
将1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸1.0g、5-氨基-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲腈1.0g、1-羟基苯并三唑0.7g和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺1.0g加入到二甲基甲酰胺20ml中，室温下搅拌5小时。用碳酸钾水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿∶甲醇＝100∶1)精制残渣，向得到的油状物质中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯-异丙基醚混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.7g。熔点：224～225℃实施例55：N-(3-氰基-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801561
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2.4g和亚硫酰氯1.6g的二氯乙烷溶液20ml搅拌30分钟，制成酰氯。向其中加入5-氨基-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基哌啶-1-基)苯甲腈3.6g和吡啶40ml，室温下搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物5.1g。熔点：195～197℃实施例56：N-(3-氰基-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-N，5-二甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801562
在冰冷条件下，使N-〔3-氰基-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1.5g和含量为60％的氢化钠0.2g在二甲基甲酰胺10ml中反应1小时。接着，加入含有碘代甲烷0.6g的二甲基甲酰胺溶液1ml，冰冷条件下搅拌1小时，升高至室温后再搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氟化四丁基铵1.4g、四氢呋喃10ml和乙腈10ml，80℃下搅拌2小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯-正己烷混合溶剂使之结晶后，用乙酸乙酯-乙醇混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.8g。熔点：211～212℃实施例57：N-〔3-氰基-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基〕-N-〔1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸1/2异丙醇
Figure A0080610801571
在冰冷条件下，使N-〔3-氰基-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺3.3g和含量为60％的氢化钠0.3g在二甲基甲酰胺30ml中反应1小时。接着，加入含有溴代乙酸乙酯1.4g的二甲基甲酰胺溶液10ml，冰冷条件下搅拌1小时，升高至室温后再搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氟化四丁基铵3.0g、四氢呋喃20ml和乙腈20ml，80℃下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲苯-乙酸乙酯混合溶剂使之结晶后，用含水异丙醇重结晶，得到标题化合物0.3g。熔点：155～158℃实施例58：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)吡唑-4-基羰基〕甘氨酸乙酯
Figure A0080610801581
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酸1.2g和亚硫酰氯0.7g的二氯乙烷溶液15ml搅拌1小时，制成酰氯。在冰冷条件下，向其中加入含有N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)甘氨酸乙酯1.5g的吡啶溶液15ml，搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲苯-正己烷混合溶剂使之结晶，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物1.7g。熔点：153～155℃实施例59：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)吡唑-4-基羰基〕甘氨酸
Figure A0080610801582
将N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)吡唑-4-基羰基〕甘氨酸乙酯1.5g加入到乙醇15ml中，再加入10％氢氧化钠水溶液10ml，回流温度下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氯仿-正己烷混合溶剂使之结晶后，用含水醋酸重结晶，得到标题化合物0.9g。熔点：274～275℃/分解实施例60：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801591
使1-(4-氟苯基)-5-二甲基吡唑-4-甲酸·1-苯并三唑酯30g和5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈21.9g在乙醇100ml中，78℃下反应3小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯使之结晶后，用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物25g。熔点：179～180℃实施例61：4-(1-{2-氰基-4-〔1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺〕苯基}哌啶-4-基氧)-4-氧代丁酸
Figure A0080610801592
将N-〔3-氰基-4-(4-羟基哌啶子基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1.9g、琥珀酸酐0.5g和催化剂量的对甲苯磺酸1水合物加入到硝基苯40ml中，在110℃下搅拌6小时。将反应液冷却至冰冷条件下后，加入异丙基醚。过滤收集析出的晶体，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物1.2g。熔点：219～220℃实施例62：N-〔3-氰基-4-新戊氧基苯基〕-N-〔1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸乙酯
Figure A0080610801601
在83℃下，将含有1-(3-三氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸1.6g和亚硫酰氯0.8g的二氯乙烷溶液20ml搅拌1小时，制成酰氯。在冰冷条件下，向其中加入含有N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)甘氨酸乙酯1.4g的吡啶溶液15ml，搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用乙醇重结晶，得到标题化合物1.7g。熔点：156～158℃实施例63：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸
Figure A0080610801602
将N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸乙酯1.5g加入到乙醇15ml中，再加入10％氢氧化钠水溶液10ml，回流温度下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氯仿-正己烷混合溶剂使之结晶后，用含水醋酸重结晶，得到标题化合物0.9g。熔点：110～112℃实施例64：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/4异丙醇
Figure A0080610801611
在83℃下，将含有1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2.3g和亚硫酰氯1.4g的二氯乙烷溶液20ml搅拌30分钟，制成酰氯。在冰冷条件下，向其中加入5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈2.8g的吡啶溶液20ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣加入乙酸乙酯使之结晶，用乙酸乙酯-异丙醇混合溶剂重结晶，得到标题化合物3.1g。熔点：149～151℃实施例65：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸乙酯
Figure A0080610801612
在83℃下，将含有1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸1.4g和亚硫酰氯0.8g的二氯乙烷溶液20ml搅拌1小时，制成酰氯。在冰冷条件下，向其中加入含有N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)甘氨酸乙酯1.4g的吡啶溶液15ml，搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂，用乙醇重结晶，得到标题化合物1.8g。熔点：113～114℃实施例66：N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸
将N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸乙酯1.8g加入到乙醇20ml中，再加入10％氢氧化钠水溶液20ml，回流温度下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氯仿-正己烷混合溶剂使之结晶后，用含水醋酸重结晶，得到标题化合物1.6g。熔点：98～101℃实施例67：N-〔1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕-N-〔3-氰基-4-新戊氧基苯基〕甘氨酸乙酯
Figure A0080610801622
在83℃下，将含有1-(2-氯-5-三氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸1.8g和亚硫酰氯0.8g的二氯乙烷溶液15ml搅拌1小时，制成酰氯。在冰冷条件下，向其中加入含有N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)甘氨酸乙酯1.4g的吡啶溶液15ml，搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙醇重结晶，得到标题化合物1.8g。熔点：134～135℃实施例68：N-〔1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕-N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)甘氨酸
Figure A0080610801631
将N-〔1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕-N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)甘氨酸乙酯1.8g加入到乙醇15ml中，再加入10％氢氧化钠水溶液15ml，回流温度下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氯仿-正己烷混合溶剂使之结晶后，用异丙基醚-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物1.2g。熔点：189～190℃实施例69：2-{N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕氨基}乙基醋酸酯
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸1.8g和亚硫酰氯1.2g的二氯乙烷溶液20ml搅拌1小时，制成酰氯。在冰冷条件下，向其中加入含有2-〔N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)氨基〕乙基醋酸酯2.4g的吡啶溶液20ml，搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物1.7g。熔点：112～113℃实施例70：4-〔N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕氨基〕丁酸
Figure A0080610801641
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸2.0g和亚硫酰氯1.3g的二氯乙烷溶液20ml搅拌1小时，制成酰氯。在冰冷条件下，向其中加入含有4-〔N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)氨基〕丁酸乙酯2.6g的吡啶溶液20ml，搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入10％氢氧化钠水溶液30ml和乙醇30ml，在78℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，用稀盐酸处理，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲苯使之结晶，用乙酸乙酯-甲苯混合溶剂重结晶，得到标题化合物2.2g。熔点：178～180℃实施例71：N-〔3-氰基-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801642
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸3.0g和亚硫酰氯1.9g的二氯乙烷溶液30ml搅拌30分钟，制成酰氯。向其中加入5-氨基-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基哌啶-1-基)苯甲腈4.5g和吡啶30ml中，室温下搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物5.5g。熔点：190～191℃实施例72：N-〔3-氰基-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基〕-N-〔1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸1/2水合物
在冰冷条件下，使N-(3-氰基-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酰胺2.1g和含量为60％的氢化钠0.2g在二甲基甲酰胺30ml中反应1小时。接着，加入含有溴代乙酸乙酯1.0g的二甲基甲酰胺溶液10ml，冰冷条件下搅拌1小时，升高至室温后再搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氟化四丁基铵2.0g、四氢呋喃20ml和乙腈20ml，在80℃下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲苯-乙酸乙酯混合溶剂使之结晶后，用含水异丙醇重结晶，得到标题化合物0.2g。熔点：124～125℃实施例73：N-{3-氰基-4-〔二(2-羟乙基)氨基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
将1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2.0g、5-氨基-2-〔二(2-羟乙基)氨基〕苯甲腈2.0g、1-羟基苯并三唑1.5g和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺2.0g加入到二甲基甲酰胺25ml中，室温下搅拌5小时。用碳酸钾水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿∶甲醇＝100∶1)精制残渣，向得到的油状物质中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯-异丙基醚混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.9g。熔点：158～159℃实施例74：N-〔3-氰基-4-新戊氧基苯基〕-N-〔1-(2，4-二氟苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸乙酯
在83℃下，将含有1-(2，4-二氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸1.0g和亚硫酰氯0.6g的二氯乙烷溶液15ml搅拌1小时，制成酰氯。在冰冷条件下，向其中加入含有N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)甘氨酸乙酯1.4g的吡啶溶液15ml，搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入异丙基醚使之结晶，用乙醇重结晶，得到标题化合物0.9g。熔点：110℃实施例75：N-〔3-氰基-4-新戊氧基苯基〕-N-〔1-(2，4-二氟苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸
Figure A0080610801662
将N-〔3-氰基-4-新戊氧基苯基〕-N-〔1-(2，4-二氟苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸乙酯0.9g加入到乙醇15ml中，再加入10％氢氧化钠水溶液15ml，回流温度下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氯仿-正己烷混合溶剂使之结晶后，用甲苯重结晶，得到标题化合物0.6g。熔点：157～158℃实施例76：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
将1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2.4g、5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈2.4g、1-羟基苯并三唑1.6g和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺2.3g加入到二甲基甲酰胺25ml中，室温下搅拌5小时。用碳酸钾水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿∶甲醇＝100∶1)精制残渣，向得到的油状物质中加入异丙基醚使之结晶后，用异丙基醚重结晶，得到标题化合物2.4g。熔点：193～194℃实施例77：1-{2-氰基-4-〔1-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑甲酰胺〕苯基}哌啶-4-甲酸乙酯
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸3.3g和亚硫酰氯2.1g的二氯乙烷溶液30ml搅拌1小时，制成酰氯。在冰冷条件下，向其中加入含有1-(4-氨基-2-氰基苯基)哌啶-4-基甲酸乙酯4.1g的吡啶溶液30ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入甲苯-异丙基醚混合溶剂使之结晶后，用乙酸乙酯-异丙基醚混合溶剂重结晶，得到标题化合物4.7g。熔点：186～188℃实施例78：1-{2-氰基-4-〔1-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑甲酰胺〕苯基}哌啶-4-甲酸
Figure A0080610801681
将1-{2-氰基-4-〔1-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑甲酰胺〕苯基}哌啶-4-甲酸乙酯2.5g加入到乙醇20ml中，再加入10％氢氧化钠水溶液20ml，回流温度下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氯仿-正己烷混合溶剂使之结晶后，用异丙基醚重结晶，得到标题化合物1.4g。熔点：260～261℃/分解实施例79：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酸1g和亚硫酰氯0.7g的二氯乙烷溶液30ml搅拌1小时，制成酰氯。在冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈1.4g的吡啶溶液10ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯使之结晶后，用乙酸乙酯-异丙基醚混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.6g。熔点：138～140℃实施例80：N-〔3-氰基-4-(4-哌啶子基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801691
在78℃下，使1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸·1-苯并三唑酯1.6g和5-氨基-2-(4-哌啶子基哌啶-1-基)苯甲腈1.4g在乙醇15ml中反应3小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物0.3g。熔点：237～238℃实施例81：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酰胺1水合物
Figure A0080610801692
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸3g和亚硫酰氯1.9g的二氯乙烷溶液30ml搅拌1小时，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈5g的吡啶溶液40ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物2.6g。熔点：120～121℃实施例82：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-甲酰胺
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-甲酸2.3g和亚硫酰氯1.4g的二氯乙烷溶液25ml搅拌1小时，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下向其中加入含有5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈2.9g的吡啶溶液40ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯使之结晶后，用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物2.4g。熔点：203～204℃实施例83：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801702
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酸2.2g和亚硫酰氯1.6g的二氯乙烷溶液25ml搅拌1小时，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下向其中加入含有5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈3.2g的吡啶溶液25ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物2.1g。熔点：205～206℃实施例84：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)吡咯-2-甲酰胺
Figure A0080610801711
将1-(4-氟苯基)吡咯-2-甲酸2g、5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈2.4g、1-羟基苯并三唑1.8g和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺2.2g加入二甲基甲酰胺25ml中，在室温下搅拌5小时。用碳酸钾水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿∶甲醇＝100∶1)精制残渣，将得到的油状物质用甲苯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物1.5g。熔点：170～171℃实施例85：4-{2-氰基-4-〔1-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑甲酰胺〕苯基}哌嗪-1-基甲酸叔丁酯
Figure A0080610801712
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸3.9g和亚硫酰氯2.5g的二氯乙烷溶液40ml搅拌1小时，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-〔4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基〕苯甲腈5.4g的吡啶溶液40ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物5.5g。熔点：223～224℃实施例86：N-〔3-氰基-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801721
在冰冷条件下，将4-{2-氰基-4-〔1-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑甲酰胺〕苯基}哌嗪-1-基甲酸叔丁酯5.0g加入到三氟醋酸30ml中，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物3.6g。熔点：218～219℃实施例87：N-{3-氰基-4-〔4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure A0080610801722
将N-〔3-氰基-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺2g、碳酸钾0.8g和3-溴丙醇0.8g加入到二甲基甲酰胺20ml中，60℃下搅拌3小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿∶甲醇＝50∶1)精制残渣，向得到的油状物质中加入氯化氢-异丙醇溶液制成盐酸盐后，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物0.5g。熔点：280℃以上实施例88：4-(4-{2-氰基-4-〔1-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑甲酰胺〕苯基}哌嗪-1-基)丁酸乙酯
Figure A0080610801731
将N-〔3-氰基-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺4g、碳酸钾1.6g和4-溴代丁酸乙酯2.3g加入到二甲基甲酰胺20ml中，在60℃下搅拌3小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物3.8g。熔点：149～150℃实施例89：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基-1-苯基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801732
在83℃下，将含有5-甲基-1-苯基吡唑-4-甲酸1.3g和亚硫酰氯0.9g的二氯乙烷溶液15ml搅拌1小时，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈1.9g的吡啶溶液15ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物0.9g。熔点：214～215℃实施例90：1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801741
在83℃下，将含有1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2g和亚硫酰氯0.9g的二氯乙烷溶液15ml搅拌1小时，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈1.9g的吡啶溶液15ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯使之结晶后，用乙酸乙酯-异丙基醚混合溶剂重结晶，得到标题化合物1.5g。熔点：208～209℃实施例91：顺式-4-{2-氰基-4-〔1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺〕苯基}-2，6-二甲基哌嗪-1-基乙酸乙酯
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2.2g和亚硫酰氯1.4g的二氯乙烷溶液15ml搅拌1小时，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下，向其中加入含有顺式-4-(4-氨基-2-氰基苯基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基乙酸乙酯3.2g的吡啶溶液20ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿∶甲醇＝50∶1)精制残渣，向得到的油状物质中加入氯化氢-异丙醇溶液使之结晶后，用含水甲醇重结晶，得到标题化合物4.5g。熔点：231～233℃实施例92：顺式-4-{2-氰基-4-〔1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺〕苯基}-2，6-二甲基哌嗪-1-基乙酸1水合物
Figure A0080610801751
将顺式-4-{2-氰基-4-〔1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺〕苯基}-2，6-二甲基哌嗪-1-基乙酸乙酯3.5g、10％氢氧化钠水溶液40ml加入乙醇40ml中，在78℃下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，将析出的晶体用含水乙醇重结晶，得到标题化合物1.2g。熔点：239～240℃实施例93：1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801752
在83℃下，将含有1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2g和亚硫酰氯1.2g的二氯乙烷溶液20ml搅拌1小时，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈2.5g的吡啶溶液20ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯使之结晶后，用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物2.8g。熔点：220～221℃实施例94：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801761
在83℃下，将含有1-(4-甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2g和亚硫酰氯1.4g的二氯乙烷溶液20ml搅拌1小时，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈2.9g的吡啶溶液20ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物1.2g。熔点：183～184℃实施例95：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801762
在83℃下，将含有1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2g和亚硫酰氯1.2g的二氯乙烷溶液20ml搅拌1小时，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈2.5g的吡啶溶液20ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯使之结晶后，用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物2.8g。熔点：210～211℃实施例96：4-(4-{2-氰基-4-〔1-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑甲酰胺〕苯基}哌嗪-1-基)丁酸1盐酸盐1/2水合物
Figure A0080610801771
将4-(4-{2-氰基-4-〔1-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑甲酰胺〕苯基}哌嗪-1-基)丁酸乙酯2.0g和氢氧化钠0.2g加入到乙醇20ml和水20ml的混合溶剂中，在回流温度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，将得到的晶体用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物1.30g。熔点：233℃实施例97：1-(4-溴苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1水合物
在83℃下，将含有1-(4-溴苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.5g和亚硫酰氯0.76g的二氯乙烷溶液20ml搅拌1小时，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈1.57g的吡啶溶液20ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯使之结晶后，用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物2.07g。熔点：232℃实施例98：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-碘苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1水合物
Figure A0080610801781
在83℃下，将含有1-(4-碘苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2g和亚硫酰氯0.8g的二氯乙烷溶液20ml搅拌1小时，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈1.8g的吡啶溶液20ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯使之结晶后，用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物2.5g。熔点：240℃实施例99：N-{3-氰基-4-〔4-(5-甲基异噁唑-4-基羰基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
在冰冷条件下，将按照J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1988年，1875～1879页记载的方法合成的5-甲基异噁唑-4-羰基氯1.4加入到N-〔3-氰基-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺4g的吡啶溶液20ml中，搅拌1小时。将反应液注入到水中，用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物2.9g。熔点：208℃实施例100：N-{3-氰基-4-〔4-(2-氰基-3-羟基巴豆酰基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
在回流温度下，将含有N-{3-氰基-4-〔4-(5-甲基异噁唑-4-基羰基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺0.95g和氢氧化钠0.1g的乙醇10ml和水10ml的混合溶剂搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，将得到的晶体用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物0.45g。熔点：210℃实施例101：N-〔3-氰基-4-(1-高哌嗪基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
在83℃下，将含有1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸3.0g和亚硫酰氯2.0g的二氯乙烷溶液40ml搅拌1小时，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-〔4-(叔丁氧基羰基)高哌嗪-1-基〕苯甲腈4.8g的吡啶溶液30ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。冰冷条件下，向残渣中加入三氟醋酸25ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物1.6g。熔点：158℃实施例102：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)高哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/2水合物
Figure A0080610801801
将N-〔3-氰基-4-(高哌嗪-1-基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1.5g、碳酸钾0.6g和2-溴乙基醋酸酯0.7g加入到二甲基甲酰胺20ml中，在60℃下搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入2N氢氧化钠水溶液10ml和乙醇20ml，在回流温度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸。将得到的残渣用含水乙醇重结晶，得到标题化合物1.1g。熔点：124℃实施例103：N-{4-〔4-(2-二甲氨基乙基)哌嗪-1-基〕-3-氰基苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺3/4水合物
将N-〔3-氰基-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺2g、2-二甲氨基乙基氯盐酸盐0.85g和碳酸钾0.8g加入到二甲基甲酰胺20ml中，在60℃下搅拌3小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙醇使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物0.3g。熔点：185℃实施例104：1-(4-氯苯基)-N-(3-氰基-4-哌啶子基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801811
在83℃下，将含有1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.5g和亚硫酰氯0.9g的二氯乙烷溶液20ml搅拌1小时，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，向其中加入含有5-氨基-2-哌啶子基苯甲腈1.4g的吡啶溶液20ml，室温下搅拌1小时。将反应液注入到水中，将得到的晶体用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物2.0g。熔点：192℃实施例105：4-{4-〔1-(4-氯苯基)-5-甲基-4-吡唑甲酰胺〕-2-氰基苯基}哌嗪-1-基甲酸叔丁酯
Figure A0080610801812
在83℃下，将含有1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸3.9g和亚硫酰氯2.4g的二氯乙烷溶液40ml搅拌1小时，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-〔4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基〕苯甲腈5.1g的吡啶溶液40ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物5.5g。熔点：251～252℃实施例106：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
在冰冷条件下，将4-{4-〔1-(4-氯苯基)-5-甲基-4-吡唑甲酰胺〕-2-氰基苯基}哌嗪-1-基甲酸叔丁酯9.92g加入到三氟醋酸50ml中，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物4.7g。熔点：184℃实施例107：1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1水合物
Figure A0080610801822
将1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺4.0g、3-溴丙醇1.6g和碳酸钾1.6g加入到二甲基甲酰胺25ml中，在60℃下搅拌3小时。将反应液注入到水中，将得到的晶体用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物2.5g。熔点：213℃实施例108：1-{4-〔1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺〕-2-氰基苯基}-4-哌啶基苯甲酸酯
Figure A0080610801831
在83℃下，将含有1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸4g和亚硫酰氯2.4g的二氯乙烷溶液40ml搅拌1小时，制成酰氯。减压蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下，向其中加入含有1-(4-氨基-2-氰基苯基)-4-哌啶基苯甲酸酯5.4g的吡啶溶液40ml，搅拌1小时。将反应液注入到水中，将得到的残渣用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物8.8g。熔点：227℃实施例109：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺3/4水合物
Figure A0080610801832
将1-{4-〔1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺〕-2-氰基苯基}哌啶-4-基苯甲酸酯8.2g、10％氢氧化钠水溶液90ml加入到乙醇90ml中，在78℃下搅拌1小时。过滤收集析出的晶体，用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物4.7g。熔点：247℃实施例110：4-(1-{4-〔1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺〕-2-氰基苯基}哌啶-4-基氧)-4-氧代丁酸
Figure A0080610801841
将1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-羟基哌啶子基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺2.0g、琥珀酸酐0.5g和催化剂量的对甲苯磺酸1水合物加入到硝基苯40ml中，在110℃下搅拌6小时。用冰冷却反应液后，加入异丙基醚，过滤收集析出的晶体，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物1.2g。熔点：246～248℃实施例111：N-〔1-(4-氯苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕-N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)甘氨酸
Figure A0080610801842
在83℃下，将含有1-(4-氯苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸2.0g和亚硫酰氯1.2g的二氯乙烷溶液45ml搅拌30分钟，制成酰氯。在冰冷条件下，将其加入到含有N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)甘氨酸乙酯2.5g的吡啶溶液80ml中，搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氢氧化钠1.8g、水40ml和乙醇40ml，再在回流温度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶，用甲苯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物1.7g。熔点：186～189℃实施例112：N-〔1-(4-溴苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕-N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)甘氨酸1/4异丙基醚
Figure A0080610801851
在83℃下，将含有1-(4-溴苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酸1.2g和亚硫酰氯0.6g的二氯乙烷溶液12ml搅拌30分钟，制成酰氯。在冰冷条件下，将其加入到含有N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)甘氨酸乙酯1.2g的吡啶溶液20ml中，搅拌1小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氢氧化钠0.3g、水10ml和乙醇10ml，再在回流温度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶，用甲苯-异丙基醚混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.7g。熔点：169～170℃实施例113：1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}吡咯-3-甲酰胺
Figure A0080610801852
使用1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酸2g和5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈2.67g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物1.1g。熔点：196℃实施例114：1-(3-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
使用1-(3-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2g和5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈2.5g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.5g。熔点：176～177℃实施例115：1-(3，4-二氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
使用1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2g和5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈2.67g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物1.2g。熔点：195～197℃实施例116：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure A0080610801863
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈2.2g，与实施例64同样进行反应、处理，得到1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1.3g。熔点：249～250℃1H-NMR(270MHz，DMS0-d6)δ(ppm)：1.57(2H，dd，J＝2.6，11.9Hz)，1.90(2H，d，J＝11.2Hz)，2.25-2.28(1H，m)，2.47-2.51(4H，m)，2.55(3H，s)，2.75(2H，t，11.2Hz)，3.45(2H，d，11.9Hz)，3.58(4H，dd，J＝4.0，4.6Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.5-7.7(4H，m)，7.84(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，8.06(1H，d，J＝2.6Hz)，8.30(1H，s)，9.97(1H，br).
用1N氯化氢-乙醇溶液处理上述化合物，得到1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺盐酸盐。熔点：286℃(分解)实施例117：N-(1-(4-(1-(4-氯苯基)-5-甲基-4-吡唑甲酰胺)-2-氰基苯基)哌啶-4-基)吗啉N-氧化物
Figure A0080610801871
在室温下，将1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1g和间氯过苯甲酸0.4g在二氯甲烷10ml中搅拌8小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取有机层，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝1∶1)精制残渣，得到标题化合物0.3g。熔点：200～201℃实施例118：1-(2-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
在83℃下，将含有1-(2-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2g和亚硫酰氯1.4g的二氯乙烷溶液20ml搅拌30分钟，制成酰氯。在冰冷条件下，向其中加入含有5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈2.5g的吡啶溶液20ml，搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入1N氯化氢-乙醇溶液使之结晶，用含水乙醇重结晶，得到标题化合物0.8g。熔点：280℃以上1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.33(3H，s)、3.21-3.32(6H，m)，3.55(2H，d，J＝10.9Hz)，3.66(2H，d，J＝10.9Hz)，3.84(2H，dd，J＝4.4，5.2Hz)、5.3-5.5(1H，br)，7.28(1H，d，J＝11.2Hz)，7.57-7.68(3H，m)，7.74(1H，d，J＝9.2Hz)，7.99(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.6Hz)，8.46(1H，s)，10.26(1H，s)，10.65-10.83(1H，br)实施例119：1-(4-氯苯基)-N-(3-氰基-4-{4-〔3-(3-吡啶基)丙基〕哌嗪-1-基}苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1水合物
将3-(3-吡啶基)丙醇0.2g和亚硫酰氯0.2g加入到5ml的二氯乙烷中，在回流温度下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂后，加入1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺0.6g、碳酸钾0.1g和二甲基甲酰胺5ml，在60℃下搅拌1小时。用水处理反应液，用乙酸乙酯萃取有机层。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制残渣，得到标题化合物0.1g。熔点：201～203℃实施例120：1-(4-氯苯基)-N-(3-氰基-4-{4-〔2-(2-羟基乙氧基)乙基〕哌嗪-1-基}苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/4水合物
Figure A0080610801891
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2g和5-氨基-2-{4-〔2-(2-羟基乙氧基)乙基〕哌嗪-1-基}苯甲腈4.2g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物2.8g。熔点：196℃实施例121：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺〔4，5〕癸-8-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801892
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸4.2g和5-氨基-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺〔4，5〕癸-8-基)苯甲腈4.6g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物5.4g。熔点：241℃实施例122：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801901
将1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺〔4，5〕癸-8-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺5.3g和0.1N盐酸6ml加入到四氢呋喃60ml中，在回流温度下搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入异丙基醚使之结晶后，用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到标题化合物4.5g。熔点：238℃实施例123：1-{4-〔1-(4-氯苯基)-5-甲基-4-吡唑甲酰胺〕-2-氰基苯基}哌啶-4-甲酸乙酯
在实施例77中，用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸代替1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：193℃实施例124：1-{4-〔1-(4-氯苯基)-5-甲基-4-吡唑甲酰胺〕-2-氰基苯基}哌啶-4-甲酸1水合物
在实施例78中，用1-{4-〔1-(4-氯苯基)-5-甲基-4-吡唑甲酰胺〕-2-氰基苯基}哌啶-4-甲酸乙酯代替1-{2-氰基-4-〔1-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑甲酰胺〕苯基}哌啶-4-甲酸乙酯，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：260℃以上1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.80(2H，dd，J＝3.2，9.9Hz)、1.95(2H，dd，J＝3.2，9.9Hz)，2.40(1H，ddd，J＝3.2，9.2，11.2Hz)，2.55(3H，s)，2.83(2H，dd，J＝9.2，11.2Hz)、3.2-3.5(2H，br)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)，7.61(4H，m)，7.85(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，8.08(1H，d，J＝2.6Hz)，8.32(1H，s)，10.01(1H，s)实施例125：2-(4-{4-〔1-(4-氯苯基)-5-甲基-4-吡唑甲酰胺〕-2-氰基苯基}哌嗪-1-基)乙基醋酸酯
Figure A0080610801912
将1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑甲酰胺1g溶解于吡啶10ml中，在冰冷条件下向其中加入乙酰氯0.17g，搅拌1小时。用碳酸钾水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取有机层。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷使之结晶后，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.6g。熔点：175℃实施例126：1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(N，N-二甲氨基)哌啶-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801921
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸3.3g和5-氨基-2-〔4-(N，N-二甲氨基)哌啶-1-基〕苯甲腈2.9g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物1.7g。熔点：210～213℃实施例127：N-(4-{4-〔N，N-二(2-羟乙基)氨基〕哌啶-1-基}-3-氰基苯基)-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801922
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.0g和5-氨基-2-{4-〔N，N-二(2-羟乙基)氨基〕哌啶-1-基}苯甲腈1.2g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.2g。熔点：230～233℃实施例128：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801931
使用1-(3，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸3g和5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈3.7g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物1.9g。熔点：164～165℃实施例129：1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/4水合物
Figure A0080610801932
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.7g和5-氨基-2-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯甲腈2.0g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.6g。熔点：240℃(分解)实施例130：1-(3-氯-4-氟苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801933
使用1-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸3.5g和5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈3.7g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物1.0g。熔点：191℃实施例131：1-(3，4-二氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/2水合物
Figure A0080610801941
使用1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.5g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈1.7g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物1.2g。熔点：242℃实施例132：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/2水合物
使用1-(3，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.5g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈2.0g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.8g。熔点：243℃实施例133：1-(3-氯-4-氟苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
使用1-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.5g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈1.9g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物1.3g。熔点：266℃实施例134：1-(4-溴苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
使用1-(4-溴苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸0.6g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈0.6g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.5g。熔点：250～252℃实施例135：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-苯基-5-甲基吡唑-4-甲酰胺使用1-苯基-5-甲基吡唑-4-甲酸0.6g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈0.6g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.2g。熔点：223℃实施例136：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1水合物
使用1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.0g和5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈0.6g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.4g。熔点：218℃实施例137：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/2水合物
Figure A0080610801962
使用1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸0.7g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈0.6g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.1g。熔点：257℃(分解)实施例138：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/2水合物
使用1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸0.8g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈0.6g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.3g。熔点：226℃(分解)实施例139：N-(3-氰基-4-吡咯烷基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
使用1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.2g和5-氨基-2-吡咯烷基苯甲腈0.8g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.8g。熔点：185℃实施例140：1-(4-氯苯基)-N-(3-氰基-4-吡咯烷基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801973
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.3g和5-氨基-2-吡咯烷基苯甲腈0.8g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.4g。熔点：205℃实施例141：N-(3-氰基-4-高哌啶子基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801981
使用1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.1g和5-氨基-2-高哌啶子基苯甲腈0.8g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.6g。熔点：138℃实施例142：1-(4-氯苯基)-N-(3-氰基-4-高哌啶子基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801982
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.1g和5-氨基-2-高哌啶子基苯甲腈0.8g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.5g。熔点：131℃实施例143：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺
Figure A0080610801983
使用1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酸0.5g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈0.7g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.4g。熔点：182～183℃实施例144：1-(3-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
使用1-(3-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2.0g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈2.4g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物1.0g。熔点：210℃实施例145：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610801992
使用1-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2.0g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈2.4g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物1.0g。熔点：215～216℃1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.55-1.61(2H，m)，1.91(2H，d，J＝11.2Hz)，2.28-2.31(1H，m)，2.48-2.60(4H，m)，2.60(3H，s)，2.77(2H，t，J＝11.2Hz)，3.47(2H，d，J＝11.8Hz)，3.50-3.59(4H，m)，7.19(1H，d，J＝9.2Hz)，7.80-7.95(5H，m)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz)，8.35(1H，s)，10.02(1H，s).实施例146：1-(2-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
使用1-(2-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.0g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈1.2g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.79g。熔点：218℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.57(2H，ddd，J＝3.0，11.2，11.7Hz)，1.90(2H，d，J＝11.7Hz)，2.25-2.30(1H，m)，2.33(3H，s)，2.47-2.51(4H，m)，2.77(2H，t，J＝11.7Hz)，3.47(2H，d，J＝11.7Hz)，3.58-3.60(4H，m)，7.19(1H，d，J＝9.3Hz)，7.53-7.66(3H，m)，7.75(1H，d，J＝9.8Hz)，7.85(1H，dd，J＝2.4，9.3Hz)，8.77(1H，d，J＝2.4Hz)，8.32(1H，s)，10.00(1H，s)，实施例147：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-碘苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802002
使用1-(4-碘苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.2g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈1g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物1.0g。熔点：280℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.57(2H，dd，J＝11.2，11.7Hz)，1.91(2H，d，J＝10.5Hz)，2.26-2.34(1H，m)，2.49-2.54(4H，m)，2.55(3H，s)，2.77(2H，dd，J＝10.5，11.7Hz)，3.47(2H，d，J＝11.7Hz)，3.57-3.60(4H，m)，9.19(1H，d，J＝9.3Hz)，7.37(2H，dd，J＝2.0，6.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.4，9.3Hz)，7.91(2H，dd，J＝2.0，6.8Hz)，8.06(1H，d，J＝2.0Hz)，8.30(1H，s)，9.98(1H，s).实施例148：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802011
使用1-(4-甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.0g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈1.4g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.94g。熔点：243℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.53-1.60(2H，m)，1.91(2H，d，J＝11.7Hz)，2.27-2.31(1H，m)，2.40(3H，s)，2.50-2.52(4H，m)，2.77(2H，dd，J＝10.2，11.7Hz)，3.33-3.37(4H，m)，3.38(3H，s)，3.46(2H，d，J＝11.7Hz)，3.56-3.60(4H，m)，7.19(1H，d，J＝11.2Hz)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.84(1H，dd，J＝2.7，11.2Hz)，8.06(1H，d，J＝2.7Hz)，8.27(1H，s)，9.96(1H，s).实施例149：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802021
使用1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.0g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈1.2g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物1.3g。熔点：238℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.52-1.62(2H，m)，1.90(2H，d，J＝11.8Hz)，2.25-2.32(1H，m)，2.48-2.50(4H，m)，2.49(3H，s)，2.76(2H，t，J＝11.2Hz)，3.46(2H，d，J＝11.8Hz)，3.57-3.59(4H，m)，3.83(3H，s)，7.09(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝2.5Hz)，8.25(1H，s)，9.94(1H，s).实施例150：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-硫代吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802022
将1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.67g和5-氨基-2-(4-硫代吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈0.8g加入吡啶10ml中，在室温下反应1小时。向反应液中加入碳酸钾水溶液，将析出的晶体用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物0.52g。熔点：256℃/分解实施例151：1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(N-(2-羟乙基)氨基)哌啶-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802031
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯1.19g和5-氨基-2-〔4-(N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟乙基)氨基)哌啶-1-基〕苯甲腈，与实施例150同样进行反应、处理，再在冰冷条件下在三氟醋酸10ml中搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用乙醇重结晶，得到标题化合物0.29g。熔点：181℃实施例152：1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基)哌啶-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.73g和5-氨基-2-〔4-〔N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基〕哌啶-1-基〕苯甲腈0.65g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.2g。熔点：186℃实施例153：N-{3-氰基-4-〔4-(N-(2-羟乙基)氨基)哌啶-1-基〕苯基}-1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802041
使用1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.94g和5-氨基-2-〔4-(N-叔丁氧基羰基-2-羟乙基氨基)哌啶-1-基〕苯甲腈2.59g，与实施例64同样进行反应、处理，再在冰冷条件下在三氟醋酸10ml中搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液处理反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用二甲基甲酰胺-水的混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.34g。熔点：202℃实施例154：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-哌啶子基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.86g和5-氨基-2-(4-哌啶子基哌啶-1-基)苯甲腈0.8g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.78g。熔点：252℃/分解实施例155：N-〔3-氨基甲酰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺5/2水合物
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸2.0g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲酰胺2.5g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.94g。熔点：270℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.53-1.59(2H，m)，1.93(2H，d，J＝12.2Hz)，2.21-2.29(1H，m)，2.45-2.57(4H，m)，2.56(3H，s)，2.70(2H，d，J＝11.3Hz)，3.11(2H，d，J＝11.3Hz)，3.55-3.62(4H，m)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，brs)，7.58-7.64(4H，m)，7.80-7.82(1H，m)，8.09-8.14(1H，m)，8.36(1H，s)，8.96(1H，s)9.92(1H，s).实施例156：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-哌嗪基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/2水合物
Figure A0080610802052
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.66g和5-氨基-2-〔4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯甲腈1.0g，与实施例151同样进行反应、处理，得到标题化合物0.54g。熔点：226℃实施例157：N-{4-〔4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕-3-氰基苯基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/2水合物
Figure A0080610802061
使用1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-哌嗪基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺0.18g，与实施例125同样进行反应、处理，得到标题化合物0.16g。熔点：247℃实施例158：N-〔3-溴-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/2水合物
Figure A0080610802062
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯4.8g和3-溴-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯胺5g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物4.5g。熔点：205～210℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-1.7(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.2-2.3(1H，m)，2.5-2.55(4H，m)，2.55(3H，s)，2.55-2.65(2H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.55-3.65(4H，m)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.5-7.7(5H，m)，8.06(1H，d，J＝2.5Hz)，8.31(1H，s)，9.88(1H，s，NH)实施例159：N-〔3-溴-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺1/2水合物
Figure A0080610802071
使用5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰氯1.7g和3-溴-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯胺2.0g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物2.1g。熔点：220～230℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-1.6(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.45-2.55(4H，m)，2.62(3H，s)，2.55-2.65(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.55-3.65(4H，m)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝1.9，8.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，8.06(1H，d，J＝1.9Hz)，8.36(1H，s)，9.92(1H，s).实施例160：1-(4-氯苯基)-N-〔2-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802072
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.81g和2-氨基-5-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈0.9g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.29g。熔点：212～213℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.4-1.5(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.3-2.4(1H，m)，2.5-2.55(4H，m)，2.54(3H，s)，2.7-2.8(2H，m)，3.5-3.6(4H，m)，3.75-3.85(2H，m)，7.3-7.35(3H，m)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H、s)，9.98(1H，s).实施例161：N-〔2-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺1水合物
Figure A0080610802081
使用5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰氯0.9g和2-氨基-5-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈0.9g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.67g。熔点：210～212℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.4-1.5(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.3-2.35(1H，m)，2.4-2.55(4H，m)，2.61(3H，s)，2.7-2.8(2H，m)，3.55-3.65(4H，m)，3.8-3.85(2H，m)，7.3-7.35(3H，m)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，8.34(1H，s)，10.02(1H，s).实施例162：1-(4-氯苯基)-5-甲基-N-〔4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)-3-硝基苯基〕吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802091
将1-(4-氯苯基)-N-(4-氯-3-硝基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1.6g和4-吗啉代基哌啶2.4g加入二甲基亚砜20ml中，回流温度下搅拌1.5小时。冷却至室温后，加入水，过滤收集析出的固体，用氯仿萃取。用30％碳酸钾和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿/甲醇)精制，用含水二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物0.7g。熔点：195～200℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.45-1.55(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.5-2.55(4H，m)，2.56(3H，s)，2.7-2.8(2H，m)，3.15-3.2(2H，m)，3.55-3.60(4H，m)，7.35(1H，d，J＝9.3Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.9，9.3Hz)，8.30(1H，d，J＝1.9Hz)，8.33(1H，s)，10.09(1H，s).实施例163：5-甲基-N-〔4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)-3-硝基苯基〕-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺
使用N-(4-氯-3-硝基苯基)-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺1.0g和4-吗啉代基哌啶1.4g，与实施例162同样进行反应、处理，得到标题化合物0.12g。熔点：225～230℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-1.6(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.5-2.6(4H，m)，2.63(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，3.55-3.60(4H，m)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.95(2H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.38(1H，s)，10.12(1H，s).实施例164：1-(4-氯苯基)-5-甲基-N-〔3-甲基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕吡唑-4-甲酰胺1/2水合物
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯1.0g和3-甲基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯胺1.07g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物1.0g。熔点：235～245℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-1.6(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.24(3H，s)，2.4-2.6(7H，m)，2.55(3H，s)，3.0-8.1(2H，m)，3.5-3.6(4H，m)，6.98(1H，d，J＝8.3Hz)，7.4-7.5(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，s)，9.68(1H，s).实施例165：5-甲基-N-〔3-甲基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺1水合物
Figure A0080610802111
使用5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰氯1.0g和3-甲基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯胺0.95g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物1.1g。熔点：252～255℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-1.6(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.2-2.3(1H，m)，2.24(3H，s)，2.45-2.55(4H，m)，2.55-2.65(2H，m)，2.62(3H，s)，3.0-3.1(2H，m)，3.5-3.6(4H，m)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，7.4-7.5(2H，m)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，8.36(1H，s)，9.73(1H，s).实施例166：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.6g和3-氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯胺0.7g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.51g。熔点：238～240℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-1.6(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.2-2.3(1H，m)，2.5-2.55(4H，m)，2.55(3H，s)，2.6-2.7(2H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.55-3.65(4H，m)，7.14(1H，d，J＝8.7Hz)，7.55-7.65(5H，m)，7.88(1H，s)，8.31(1H，s)，9.89(1H，s).实施例167：N-〔3-氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺二甲基甲酰胺
Figure A0080610802121
使用5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰氯0.6g和3-氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯胺0.61g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.79g。熔点：252～256℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-1.6(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.2-2.3(1H，m)，2.5-2.65(6H，m)，2.62(3H，s)，3.3-3.4(2H，m)，3.4-3.6(4H，m)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.8-7.95(5H，m)，8.36(1H，s)，9.93(1H，s).实施例168：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802122
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.6g和5-氨基-2-(4-苯基哌啶-1-基)苯甲腈0.65g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.7g。熔点：186～188℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.8-1.95(4H，m)，2.56(3H，s)，2.7-2.75(1H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.55-3.6(2H，m)，7.25(1H，d，J＝9.3Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝2.4，9.3Hz)，8.10(1H，d，J＝2.4Hz)，8.52(1H，s)，10.01(1H，s).实施例169：N-〔4-(1-苯甲基哌啶-4-基氧)-3-氰基苯基〕-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802131
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.0g和5-氨基-2-(1-苯甲基哌啶-4-基氧)苯甲腈1.2g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.6g。熔点：194℃实施例170：1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802132
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1g和5-氨基-2-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯甲腈1.1g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.9g。熔点：276℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：d：1.44(2H，ddd，J＝4.0，11.7，12.2Hz)，1.75(2H，d，J＝12.2Hz)，2.41-2.49(1H，m)，2.56(3H，s)，2.66-2.69(4H，m)，3.07-3.12(4H，m)，3.27-3.36(2H，m)，3.90(2H，d，J＝10.7Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59-7.65(4H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝2.5Hz)，8.31(1H，s)，10.00(1H，s).实施例171：1-(4-氯苯基)-N-〔3-乙炔基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/2水合物
Figure A0080610802141
将N-〔3-溴-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1g、二(三苯基膦)二氯化钯0.38g、碘化亚铜0.06g、三甲基甲硅烷基乙炔0.53g和哌啶50ml的悬浊液加热回流15小时。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(移动相：乙酸乙酯/己烷)精制。将得到的残渣溶解于甲醇10ml，加入碳酸钾170mg，在室温下搅拌1小时。反应后，过滤除去碳酸钾，用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿/甲醇)精制，用氯仿-异丙基醚混合溶剂重结晶，得到标题化合物27mg。熔点：203～205℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-1.6(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.2-2.3(1H，m)，2.50-2.55(4H，m)，2.55(3H，s)，2.5-2.6(2H，m)，3.5-3.6(6H，m)，4.37(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.5-7.65(5H，m)，7.81(1H，d，J＝2.5Hz)，8.30(1H，s)，9.78(1H，s).实施例172：N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺
使用5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酸1.1g和5-氨基-2-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯甲腈1.1g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物1.0g。熔点：274℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.43(2H，dq，J＝3.6，11.7Hz)，1.74(2H，d，J＝11.7Hz)，2.41-2.50(1H，m)，2.62(3H，s)，2.50-2.63(4H，m)，3.09-3.15(4H，m)，3.26-3.34(2H，m)，3.90(2H，d，J＝11.7Hz)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.35(1H，s)，10.03(1H，s).实施例173：1-(4-氯苯基)-N-{4-〔4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基〕-3-氰基苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸0.5g和5-氨基-2-〔4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基〕苯甲腈0.6g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.5g。熔点：265℃实施例174：1-苯甲基-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-3-甲基吡唑-4-甲酰胺1/3水合物
Figure A0080610802161
使用1-苯甲基-3-甲基吡唑-4-甲酸0.6g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈0.8g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.63g。熔点：193℃实施例175：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-3-甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802162
使用3-甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-甲酸0.64g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈0.8g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.8g。熔点：188℃实施例176：1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-甲氧基乙基氨基)哌啶-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802171
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.6g和5-氨基-2-〔4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(2-甲氧基乙基)氨基〕哌啶-1-基〕苯甲腈0.9g，与实施例151同样进行反应、处理，得到标题化合物0.6g。熔点：194℃实施例177：1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-〔N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基〕哌啶-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802172
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.53g和5-氨基-2-〔4-〔N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基〕哌啶-1-基〕苯甲腈0.6g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.66g。熔点：187℃实施例178：1-(4-氯苯基)-5-甲基-N-〔4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)-3-三氟甲基苯基〕吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802173
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.77g和4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)-3-三氟甲基苯胺1g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物1.1g。熔点：193～194℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-1.6(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.2-2.3(1H，m)，2.5-2.6(4H，m)，2.56(3H，s)，2.7-2.8(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，3.5-3.6(4H，m)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55-7.7(4H，m)，7.98(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝2.5Hz)，8.34(1H，s)，10.06(1H，s).实施例179：N-{4-〔4-二(2-甲氧基乙基)氨基哌啶-1-基〕-3-氰基苯基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/4水合物
Figure A0080610802181
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.83g和5-氨基-2-〔4-二(2-甲氧基乙基)氨基哌啶-1-基〕苯甲腈0.9g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.52g。熔点：152℃实施例180：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802182
使用5-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑-4-甲酸2.0g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈1.88g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物1.52g。熔点：251℃实施例181：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-甲酰胺
使用5-甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-甲酸0.6g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈0.75g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.4g。熔点：195℃实施例182：1-苯甲基-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/3水合物
Figure A0080610802192
使用1-苯甲基-5-甲基吡唑-4-甲酸0.7g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈0.93g，与实施例64同样进行反应、处理，用乙酸乙酯-二异丙醚混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.36g。熔点：155℃实施例183：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-甲氧基甲氧基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802201
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.62g和5-氨基-2-(4-甲氧基甲氧基哌啶-1-基)苯甲腈0.63g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.33g。熔点：186～188℃1H-NMR(400MHz，DMS0-d6)δ(ppm)：1.6-1.7(2H，m)，1.9-2.0(2H，m).2.56(3H，s)，2.9-3.0(2H，m)，3.29(3H，s)，3.3-3.4(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，4.67(2H，s)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，s)，8.31(1H，s)，10.00(1H，s).实施例184：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-〔4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基〕苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802202
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.13g和5-氨基-2-〔4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基〕苯甲腈0.14g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.05g。熔点：180～182℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.6-1.7(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.50(3H，s)，2.85-2.95(2H，m)，3.27(3H，s)，3.2-3.3(2H，m)，3.4-3.5(3H，m)，3.5-3.6(2H，m)，7.20(1H，d， J＝8.8Hz)，7.60(2H，d，J＝9.3Hz)，7.64(2H，d，J＝9.3Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.07(1H，d，J＝2.5Hz)，8.31(1H，s)，10.00(1H，s).实施例185：1-(4-氯苯基)-N-〔3，5-二氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/4水合物
Figure A0080610802211
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.77g和3，5-二氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯胺1.0g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物1.0g。熔点：246～248℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-1.6(2H，m)，1.8-1.85(2H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.5-2.55(4H，m)，2.55(3H，s)，2.95-3.00(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.55-3.65(4H，m)，7.60(2H，d，J＝9.3Hz)，7.64(2H，d，J＝9.3Hz)，7.80(1H，s)，7.88(1H，s)，8.31(1H，s)，10.02(1H，s).实施例186：N-〔3，5-二氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺1/2水合物
使用5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰氯0.87g和3，5-二氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯胺1.0g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物1.2g。熔点：252～254℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-1.6(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.5-2.55(4H，m)，2.61(3H，s)，2.95-3.0(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.55-3.65(4H，m)，7.8-8.00(6H，m)，8.36(1H，s)，10.07(1H，s).实施例187：N-〔3-氰基-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-苯基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802222
使用5-甲基-1-苯基吡唑-4-甲酸0.4g和5-氨基-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲腈0.4g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.3g。熔点：182℃实施例188：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌啶-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/4水合物
使用1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1g和5-氨基-2-〔4-(2-羟乙基)哌啶-1-基〕苯甲腈1.6g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.2g。熔点：186℃实施例189：1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1水合物
Figure A0080610802232
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.6g和5-氨基-2-〔4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基〕苯甲腈0.6g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.2g。熔点：213℃实施例190：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕吡咯-3-甲酰胺1/4水合物
Figure A0080610802233
使用1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酸0.6g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈0.7g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.49g。熔点：220℃实施例191：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-(4-吗啉代基甲基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802241
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯1.17g和5-氨基-2-〔4-(4-吗啉代基甲基哌啶-1-基)苯基〕苯甲腈1.25g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.94g。熔点：235℃实施例192：N-〔3-氰基-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(4-硝基苯基)吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802242
使用5-甲基-1-(4-硝基苯基)吡唑-4-甲酸1.6g和5-氨基-2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯甲腈1.8g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.8g。熔点：265℃/分解实施例193：N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
使用1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸0.6g和5-氨基-2-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯甲腈0.8g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.6g。熔点：240℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.43(2H，dq，J＝3.4，11.7Hz)，1.75(2H，d，J＝12.2Hz)，2.40-2.50(1H，m)，2.50(3H，s)，2.67(4H，m)，3.10(4H，m)，3.31(2H.d，J＝13.6Hz)，3.90(2H，d，J＝13.6Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，t，J＝8.8Hz)，7.60(2H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz)，8.29(1H，s)，10.00(1H，s).实施例194：N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺1/4水合物
Figure A0080610802252
使用1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酸0.3g和5-氨基-2-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯甲腈0.5g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.4g。熔点：240℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.43(2H，dq，J＝4.0，12.2Hz)，1.74(2H，d，J＝12.2Hz)，2.41-2.50(1H，m)，2.67(4H，m)，3.10(4H，m)，3.27(2H，d，J＝11.2Hz)，3.89(2H，d，J＝11.8Hz)，6.85(1H，d，J＝9.3Hz)，7.19(1H，d，J＝9.3Hz)，7.37(2H，t，J＝8.8Hz)，7.43(1H，s)，7.70(2H，dd，J＝4.4，8.8Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，9.3Hz)，8.05(1H，s)，8.10(1H，d，J＝2.4Hz)，9.82(1H，s).实施例195：1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}吡咯-3-甲酰胺2/5水合物
使用1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酸0.5g和5-氨基-2-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯甲腈0.7g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.4g。熔点：224℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.38-1.73(2H，m)，1.74(2H，d，J＝12.2Hz)，2.41-2.50(1H，m)，2.67(4H，m)，3.10(4H，m)，3.27(2H，d，J＝11.7Hz)，3.89(2H，d，J＝11.7Hz)，6.86(1H，m)，7.19(1H，d，J＝9.3Hz)，7.49(1H，m)，7.67(2H，d，J＝9.2Hz)，7.70(2H，d，J＝9.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝2.4，9.3Hz)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，s)，9.84(1H，s).实施例196：1-(3，4-二氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1水合物
Figure A0080610802271
使用1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.0g和5-氨基-2-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯甲腈1.1g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.6g。熔点：242℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.43(2H，dq，J＝3.5，11.8Hz)，1.73(2H，d，J＝11.8Hz)，2.41-2.50(1H，m)，2.51(3H，s)，2.67(4H，m)，3.10(3H，m)，3.27(2H，d，J＝11.7Hz)，3.91(2H，d，J＝10.2Hz)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，7.85(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，7.92(1H，d，J＝2.5Hz)，8.08(1H，d，J＝2.5Hz)，8.33(1H，s)，10.01(1H，s)实施例197：1-(4-溴苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802272
使用1-(4-溴苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.0g和5-氨基-2-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯甲腈1.0g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.7g。熔点：288℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.43(2H，ddd，J＝2.9，11.5，12.2Hz)，1.75(2H，d，J＝12.2Hz)，2.42-2.51(1H，m)，2.56(3H，s)，2.67(4H，m)，3.10(4H，m)，3.28(2H，d，J＝11.5Hz)，3.90(2H，d，J＝7.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.31(1H，s)，10.00(1H，s).实施例198：N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/4水合物
使用1-(3，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸0.7g和5-氨基-2-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯甲腈1.0g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.8g。熔点：235℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.42(2H，ddd，J＝4.9，11.2，11.7Hz)，1.73(2H，d，J＝12.2Hz)，2.41-2.50(1H，m)，2.56(3H，s)，2.66(4H，m)，3.10(4H，m)，3.27(2H，d，J＝11.7Hz)，3.90(2H，d，J＝10.3Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，m)，7.63(1H，m)，7.78(1H，m)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，s)，8.31(1H，s)，10.00(1H，s).实施例199：N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基-1-苯基吡唑-4-甲酰胺2/3水合物
Figure A0080610802291
使用5-甲基-1-苯基吡唑-4-甲酸0.5g和5-氨基-2-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯甲腈0.7g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.8g。熔点：227℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.43(2H，dq，J＝3.5，11.7Hz)，1.75(2H，d，J＝13.7Hz)，2.45-2.50(1H，m)，2.55(3H，s)，2.67(4H，m)，3.11(4H，m)，3.29(2H，d，J＝11.7Hz).3.90(2H，d，J＝7.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39-7.70(5H，m)，7.85(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝2.5Hz)，8.29(1H，s)，9.99(1H，s).实施例200：1-(3-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802292
使用1-(3-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸0.8g和5-氨基-2-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯甲腈1.0g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.7g。熔点：230℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.43(2H，ddd，J＝3.9，11.2，11.7Hz)，1.75(2H，d，J＝13.7Hz)，2.42-2.45(1H，m)，2.50(3H，s)，2.67(4H，m)，3.10(4H，m)，3.28(2H，d，J＝11.7Hz)，3.90(2H，d，J＝11.2Hz)，7.19(1H，d，J＝9.2Hz)，7.55-7.58(3H，m)，7.59(1H，s)，7.86(1H，d，J＝2.4，9.2Hz)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz)，8.32(1H，s)，10.01(1H，s).实施例201：N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802301
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸0.7g和5-氨基-2-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯甲腈0.9g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物0.7g。熔点：258℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.43(2H，dq，J＝3.9，12.2Hz)，1.75(2H，d，J＝12.2Hz)，2.40(3H，s)，2.40-2.55(1H，m)，2.55(3H，s)，2.67(4H，m)，3.10(4H，m)，3.27(2H，d，J＝11.7Hz)，3.90(2H，d，J＝7.8Hz)，7.18(1H，d，J＝9.3Hz)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.4，9.3Hz)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz)，8.27(1H，s)，9.97(1H，s).实施例202：1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酸1.3g和5-氨基-2-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯甲腈1.1g，与实施例64同样进行反应、处理，得到标题化合物1.1g。熔点：281℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.58-1.68(2H，m)，2.07(2H，d，J＝12.2Hz)，2.41-2.50(1H，m)，2.56(3H，s)，2.65(2H，d，J＝11.7Hz)，2.68(4H，m)，3.09(4H，m)，3.33(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.31(1H，s)，10.00(1H，s).实施例203：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-〔4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基〕苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802312
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.8g和5-氨基-2-〔4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基〕苯甲腈0.8g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.7g。熔点：207℃实施例204：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-〔4-(4-甲氧基哌啶-1-基)哌啶-1-基〕苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/4水合物
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.4g和5-氨基-2-〔4-(4-甲氧基哌啶-1-基)哌啶-1-基〕苯甲腈0.5g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.2g。熔点：245℃分解实施例205：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-〔4-(4-氧代哌啶-1-基)哌啶-1-基〕苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/4水合物
Figure A0080610802322
在冰冷条件下，向含有草酰氯0.1ml和二甲基亚砜0.2ml的二氯甲烷30ml溶液中加入实施例189中合成的1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-〔4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基〕苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺和三乙胺0.9ml，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中加入氢氧化钠水溶液后，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿∶甲醇＝20∶1)精制残渣，得到标题化合物0.2g。熔点：213℃实施例206：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.74g和5-氨基-2-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲腈0.76g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.35g。熔点：155～157℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.9-1.95(2H，m)，2.3-2.4(4H，m)，2.4-2.5(2H，m)，2.56(3H，s)，3.55-3.6(4H，m)，4.17(2H，t，J＝6.3Hz)，7.28(1H，d，J＝9.2Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)，8.31(1H，s)，10.00(1H，s)实施例207：N-〔3-氰基-4-(3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺
使用按照原料合成例88合成的5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰氯1.0g和5-氨基-2-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲腈0.9g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.75g。熔点：172～174℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.9-1.95(2H，m)，2.3-2.4(4H，m)，2.4-2.5(2H，m)，2.63(3H，s)，3.55-3.6(4H，m)，4.7(2H，t，J＝6.3Hz)，7.29(1H，d，J＝9.3Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90(1H，dd，J＝2.5，9.3Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，d，J＝2.5Hz)，8.36(1H，s)，10.04(1H，s)实施例208：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(2-吗啉代基乙氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802341
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.65g和5-氨基-2-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲腈0.95g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物1.02g。熔点：187～189℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.5-2.6(4H，m)，2.56(3H，s)，2.7-2.8(2H，m)，3.5-3.6(4H，m)，4.25(2H，t，J＝5.4Hz)，7.30(1H，d，J＝9.2Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)，8.31(1H，s)，10.00(1H，s)实施例209：N-〔3-氰基-4-(2-吗啉代基乙氧基)苯基〕-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802342
使用按照原料合成例88合成的5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰氯0.74g和5-氨基-2-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲腈0.95g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.78g。熔点：191～193℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.5-2.6(4H，m)，2.73(3H，s)，2.7-2.8(2H，m)，3.5-3.6(4H，m)，4.25(2H，t，J＝5.3Hz)，7.31(1H，d，J＝9.3Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90(1H，dd， J＝2.9，9.3Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，d，J＝2.9Hz)，8.36(1H，s)，10.05(1H，s)实施例210：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-((4-吗啉代基哌啶-1-基)甲基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802351
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯0.26g和5-氨基-2-((4-吗啉代基哌啶-1-基)甲基)苯甲腈0.3g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物0.16g。熔点：167～168℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.3-1.4(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.1-2.2(1H，m)，2.4-2.5(4H，m)，2.57(3H，s)，2.8-2.9(2H，m)，3.5-3.6(6H，m)，7.53(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.93(1H，d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，s)，8.34(1H，s)，10.14(1H，s)实施例211：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(3-羟基丙硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/4水合物
使用1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰氯3.9g和5-氨基-2-(3-羟基丙硫基)苯甲腈2.9g，与实施例150同样进行反应、处理，得到标题化合物1.5g。熔点：165℃实施例212：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(3-吗啉代基丙硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺
Figure A0080610802361
将含有1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(3-羟基丙硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1.8g和甲磺酰氯0.5ml的吡啶20ml溶液搅拌过夜。向反应液中加入盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(移动相：氯仿∶甲醇＝50∶1)精制残渣，得到1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(3-甲磺酰氧基丙硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1.2g。
在室温下，将上述化合物0.6g和吗啉0.5g在二甲基甲酰胺20ml中搅拌2小时。向反应液中加入氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。用乙酸乙酯溶解残渣，用盐酸-乙醇调节为酸性，析出晶体。将其再次加入乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到标题化合物0.2g。熔点：105～110℃(分解)实施例213：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(3-哌啶子基丙硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺1/4水合物
Figure A0080610802371
在实施例212中，用哌啶代替吗啉，同样进行反应、处理，得到标题化合物。熔点：142℃
与上述原料合成例、实施例同样，可以制备下述化合物。实施例214：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(吗啉代基甲氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例215：1-(4-氟苯基)-N-〔3-氰基-4-(吗啉代基甲氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例216：1-(4-氟苯基)-N-〔3-氰基-4-(2-吗啉代基乙氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例217：1-(4-氟苯基)-N-〔3-氰基-4-(3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例218：1-(4-氟苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基丁氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例219：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基丁氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例220：1-(4-氟苯基)-N-〔3-氰基-4-(吗啉代基甲硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例221：1-(4-氟苯基)-N-〔3-氰基-4-(2-吗啉代基乙硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例222：1-(4-氟苯基)-N-〔3-氰基-4-(3-吗啉代基丙硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例223：1-(4-氟苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基丁硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例224：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(吗啉代基甲硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例225：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(2-吗啉代基乙硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例226：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(3-吗啉代基丙硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例227：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基丁硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例228：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(2-(4-吗啉代基哌啶-1-基)乙基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例229：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(3-(4-吗啉代基哌啶-1-基)丙基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例230：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)丁基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例231：1-(4-三氟甲基苯基)-N-〔3-氰基-4-(吗啉代基甲氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例232：1-(4-三氟甲基苯基)-N-〔3-氰基-4-(2-吗啉代基乙氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例233：1-(4-三氟甲基苯基)-N-〔3-氰基-4-(3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例234：1-(4-三氟甲基苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基丁氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例235：1-(4-三氟甲基苯基)-N-〔3-氰基-4-(吗啉代基甲硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例236：1-(4-三氟甲基苯基)-N-〔3-氰基-4-(2-吗啉代基乙硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例237：1-(4-三氟甲基苯基)-N-〔3-氰基-4-(3-吗啉代基丙硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例238：1-(4-三氟甲基苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基丁硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例239：N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例240：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例241：N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-二氯苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例242：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二氯苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例243：1-(4-氯苯基)-N-{3-乙炔基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例244：1-(4-氯苯基)-5-甲基-N-{3-(1-丙炔)-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}吡唑-4-甲酰胺实施例245：1-(4-氯苯基)-5-甲基-N-〔3-(1-丙炔)-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕吡唑-4-甲酰胺实施例246：1-(4-氯苯基)-N-{3-乙烯基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例247：1-(4-氯苯基)-N-〔3-乙烯基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例248：1-(4-氯苯基)-N-〔3-碘-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例249：N-{3-溴-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例250：N-{3-氯-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例251：N-{3-氯-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例252：N-{3-溴-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例253：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(5-吗啉代基戊氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例254：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(5-吗啉代基戊氧基)苯基〕吡咯-3-甲酰胺实施例255：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(5-吗啉代基戊硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例256：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(5-吗啉代基戊硫基)苯基〕吡咯-3-甲酰胺实施例257：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例258：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例259：N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例260：N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例261：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例262：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕吡咯-3-甲酰胺实施例263：N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-5-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡唑-4-甲酰胺实施例264：N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-2，5-二甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例265：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-2，5-二甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例266：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例267：N-〔3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基〕-2，5-二甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例268：N-〔3-氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-2，5-二甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例269：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例270：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例271：N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基吡咯-3-甲酰胺实施例272：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-2，5-二甲基吡咯-3-甲酰胺实施例273：1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌嗪-1-基)苯基〕-2，5-二甲基吡咯-3-甲酰胺实施例274：N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例275：1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌啶-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例276：N-〔4-(哌啶-4-基氧)-3-氰基苯基〕-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例277：N-〔4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-氰基苯基〕-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例278：N-〔4-(1-苯甲基吡咯烷-3-基氧)-3-氰基苯基〕-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例279：N-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基氧)-3-氰基苯基〕-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例280：N-〔4-(2，3，4，5-四氢呋喃-3-基氧)-3-氰基苯基〕-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺实施例281：N-〔4-(哌啶-4-基氧)-3-氰基苯基〕-1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例282：N-〔4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-氰基苯基〕-1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例283：N-〔4-(1-苯甲基吡咯烷-3-基氧)-3-氰基苯基〕-1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例284：N-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基氧)-3-氰基苯基〕-1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺实施例280：N-〔4-(2，3，4，5-四氢呋喃-3-基氧)-3-氰基苯基〕-1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺
配方例
                         (mg)
本发明化合物             10.0
乳糖                     109.6
微晶纤维素               27.4
轻质硅酸酐               1.5
硬脂酸镁                 1.5
                         150(1片)
将本发明的化合物30g、乳糖328.8g和微晶纤维素82.2g混合。用辊式压实机将混合物压缩成型，得到片状压缩物。使用锤磨机，将片状压缩物粉碎，用20目筛将粉碎品过筛。在过筛品中加入轻质硅酸酐4.5g和硬脂酸镁4.5g，混合。用直径7.5mm的杵，将混合品打片，得到每片重量150mg的片剂3000片。
本发明的化合物或其可药用盐的药理活性可以采用体外(invitro)的抗原或促细胞分裂剂活化的小鼠、大鼠、狗、猴或人淋巴细胞的增殖反应；IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13或IL-15等细胞因子依赖性的淋巴细胞增殖反应；或添加IL-15、脂多糖等由淋巴细胞、巨噬细胞、树状细胞等诱导的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IL-5、IL-18等炎症性细胞因子的产生试验等，评价其抑制作用。本发明的化合物或其可药用盐在上述体外试验中，在0.001～100μH的浓度下，与未添加化合物的对照组相比，显示出显著的抑制作用。
另外，本发明化合物或其可药用盐的体内(in vivo)药理作用可以通过利用II型胶原诱导的关节炎，它是用来源于牛或适当哺乳动物的II型胶原与弗罗因德的完全佐剂一同对小鼠、大鼠、狗或猴进行免疫而诱导的，将本发明的化合物或其可药用盐在静脉内、腹腔内、皮下或口服给药，评价其抑制作用。另外，除上述试验以外，利用大鼠或小鼠的佐剂关节炎、实验性脑脊髓炎等自身免疫疾病模型，同样也可以进行评价。而且，使用类似于人系统性红斑狼疮的自身免疫疾病自然发病的MRL/MpJ-lpr/lpr小鼠、(NZB×NZW)F1小鼠或BXSB小鼠，以狼疮肾炎伴有的蛋白尿表现；抗DNA抗体、风湿因子、抗红细胞抗体、抗II型胶原抗体等抗自身抗体的产量；活化淋巴细胞对炎症部位的浸润和增殖；存活天数等作为指标，可以评价本发明化合物或其可药用盐对自身免疫疾病的治疗效果。本发明的化合物或其可药用盐在上述体内药理试验中，以0.1～100mg/kg体重在静脉内、腹腔内、皮下或口服给药时，与仅给予介质的对照组相比，显示出显著的抑制作用或治疗效果。以下，结合实验例进行说明。
实验例1：对于用佛波醇-12-肉豆蔻酸-13-乙酸酯(PMA)和钙离子载体A23187刺激的大鼠淋巴细胞增殖的作用
作为培养基，使用RPMI1640培养基(Sigma公司生产)，添加硫酸卡那霉素60μg/ml和青霉素G钾100单位/ml，再加入在56℃下灭活处理30分钟的胎牛血清(FCS，Difco公司生产)10％，用于试验。另外，本发明化合物或其可药用盐溶解于二甲基亚砜后，用含有10％FCS的RPMI1640培养基稀释到目的浓度，用于试验。
由6周龄的雄性F344大鼠或LEW大鼠(日本Charles River株式会社)无菌地摘出脾脏，在RPMI1640培养基中用小镊子打碎后，配制脾细胞的单一细胞悬浮液。使用0.83％的氯化铵水溶液与pH7.65的Tris-HCl缓冲液按9比1混合得到的溶液，进行低渗处理使之溶血后，通过尼龙羊毛柱，得到尼龙非吸附性的T细胞浓缩部分。将使用含有10％FCS的RPMI1640培养基配制的细胞悬浮液以5×105细胞/孔添加到平底96孔微板中。然后，添加0.0001～100μM浓度的本发明化合物或其可药用盐、10ng/ml的PMA和100ng/ml的A23187，在37℃、5％二氧化碳、95％空气的条件下培养44小时。培养结束后，添加含氚胸腺嘧啶脱氧核甙(比活：185GBq/mmol，AmershamPharmacia Biotec公司生产)18.5kBq/孔，在37℃、5％二氧化碳、95％空气的条件下再培养4小时。之后，使用细胞收集器，将细胞回收到玻璃纤维滤器上，使用板用闪烁计数器(Microbeta1460)，测定摄入到细胞内的放射活性，测定PMA和A23187的刺激诱导的大鼠淋巴细胞增殖。即，利用下式，由添加了各种浓度本发明化合物的孔中淋巴细胞的含氚胸腺嘧啶脱氧核苷摄入量(cpm)的平均值，计算出抑制率。
另外，以含氚胸腺嘧啶脱氧核苷的摄入量(cpm)的平均值或抑制率为纵轴以浓度为横轴作图，得到用量反应曲线，以此为基础通过非线性回归求出抑制到对照组50％值的化合物浓度(IC50)。
本发明化合物或其可药用盐在上述体外试验中，与未添加化合物的对照组相比，显示出显著且浓度依存性的抑制作用。
实验例2：对于IL-2依赖性小鼠CTLL-2细胞、D10.G4.1细胞或HT2细胞的IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13或IL-15依赖性增殖的作用
作为培养基，使用RPMI1640培养基(Sigma公司生产)，添加硫酸卡那霉素60μg/ml和青霉素G钾100单位/ml，再加入在56℃下灭活处理30分钟的胎牛血清(FCS，Difco公司生产)10％，用于试验。另外，本发明化合物或其可药用盐溶解于二甲基亚砜后，用含有10％FCS的RPMI1640培养基稀释到目的浓度，用于试验。
使用IL-2依赖性小鼠CTLL-2细胞、D10.G4.1细胞或HT2细胞(由American Type Culture Collection购入)，以细胞内的含氚胸腺嘧啶脱氧核苷摄入量作为指标，测定IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13或IL-15依赖性增殖。
用含有10％FCS和5×10-5M的2-巯基乙醇的RPMI1640培养基，将CTLL-2细胞、D10.G4.1细胞或HT2细胞配制成105细胞/ml的浓度，使用96孔微板，添加104细胞/孔。然后，添加0.0l～10ng/ml的重组人、猴或小鼠IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13或IL-15(Genzyme/Techne公司生产)以及0.0001～100μM浓度的本发明化合物或其可药用盐，在37℃、5％二氧化碳、95％空气的条件下培养20～92小时。培养结束后，添加含氚胸腺嘧啶脱氧核甙(比活：185GBq/mmol，Amersham Pharmacia Biotec公司生产)18.5kBq/孔，在37℃、5％二氧化碳、95％空气的条件下再培养4小时。之后，使用细胞收集器，将细胞回收到玻璃纤维滤器上，使用板用闪烁计数器(Microbeta1460)，测定摄入到细胞内的放射活性，测定IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13或IL-15依赖性T细胞增殖。即，利用下式，由添加了各种浓度本发明化合物的孔中淋巴细胞的含氚胸腺嘧啶脱氧核苷摄入量(cpm)的平均值，计算出抑制率。
Figure A0080610802451
另外，以含氚胸腺嘧啶脱氧核苷的摄入量(cpm)的平均值或抑制率为纵轴以浓度为横轴作图，得到用量反应曲线，以此为基础通过非线性回归求出抑制到对照组50％值的化合物浓度(IC50)。
本发明化合物或其可药用盐在上述体外试验中，与未添加化合物的对照组相比，显示出显著且浓度依存性的抑制作用。实验例3：对于由小鼠巨噬细胞或巨噬细胞样细胞株J774A.1细胞产生IL-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、TNF-α的作用
作为培养基，使用RPMI1640培养基(Sigma公司生产)，添加硫酸卡那霉素60μg/ml和青霉素G钾100单位/ml，再加入在56℃下灭活处理30分钟的胎牛血清(FCS，Difco公司生产)10％，用于试验。另外，本发明化合物或其可药用盐溶解于二甲基亚砜后，用含有10％FCS的RPMI1640培养基稀释到目的浓度，用于试验。
对于7周龄的雄性C57BL/6小鼠(日本Charles River株式会社)，腹腔内给予10％蛋白胨(proteous peptone)(Difco公司生产)溶液由，4天后回收腹腔内浸出细胞，在24孔板上培养1小时后，除去浮游细胞，作为巨噬细胞使用。在通过上述操作得到的巨噬细胞或小鼠巨噬细胞样细胞株J774A.1(由American Type CultureCollection公司购入)的单一细胞层(单层细胞)上，添加0.1～10μg/ml的脂多糖(Difco公司生产)或0.01～10ng/ml的重组人、猴或小鼠IL-15(Genzyme公司生产)和0.0001～100μM浓度的本发明化合物或其可药用盐，在37℃、5％二氧化碳、95％空气的条件下培养12～96小时。培养结束后，回收培养上清液，用酶抗体法(ELISA)定量上清液中产生的IL-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、TNF-α，评价细胞因子产生抑制作用。另外，上清液中产生的IL-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、TNF-α的活性通过使用依赖性细胞株的生物测定进行评价。然后，回收细胞中的总RNA，采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)法，使该细胞因子的mRNA扩增。以次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶作为对照的mRNA，对各种细胞因子mRNA的表达量进行半定量，作为细胞因子产生的指标。利用下式，由添加各种浓度的本发明化合物时细胞因子产生量或mRNA表达量的平均值，计算出抑制率。
Figure A0080610802461
另外，以细胞因子产生量的平均值或抑制率为纵轴以浓度为横轴作图，得到用量反应曲线，以此为基础通过非线性回归求出抑制到对照组50％值的化合物浓度(IC50)。
本发明化合物或其可药用盐在上述体外试验中，与未添加化合物的对照组相比，显示出显著且浓度依存性的抑制作用。实验例4：对JAK磷酸化的作用
将小鼠T细胞株CTLL-2细胞、D10.G4.1细胞或HT-2细胞在重组猴IL-15或重组小鼠IL-2存在下培养24小时。之后，添加溶解用缓冲液得到细胞溶解产物，使用抗JAK3抗体(UBI公司生产)或抗JAK1抗体(SantaCruz公司生产)和蛋白琼脂糖，在4℃下混合2小时，使之免疫沉淀。使免疫沉淀的蛋白进行7.5％SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳后，转移到PVDF薄膜滤器上，进行蛋白质印迹。即，用脱脂乳封闭后，用抗磷酸化酪氨酸抗体(4G10，UBI公司生产)进行印迹，再添加过氧化物酶标识抗免疫球蛋白抗体，加入底物使之显色，检测条带。
判断出本发明化合物或其可药用盐在上述体外试验中，浓度依存性地抑制JAK1或JAK3的磷酸化。实验例5：对DBA/1J小鼠中II型胶原诱发关节炎的作用
将牛II型胶原(由胶原技术研修会购入)100～200μg与含有死结核杆菌H37Ra的弗罗因德的完全佐剂(Sigma公司生产)混合制得乳液，给予6～7周龄的雄性DBA/1J小鼠(日本Charles River株式会社)的尾根部皮下，间隔3周免疫2次，使之患有关节炎。将本发明的化合物或其可药用盐悬浊或溶解于0.5％羟丙基甲基纤维素中，使用口服管饲，以0.01～100mg/kg体重的用量，由首次免疫日开始反复口服给药6周。对于本模型，四肢的关节炎症状分别按照下述判断标准以0至4分进行评价。另外，各小鼠的关节炎分值用四肢分值的总和表示(最大：16分)，总分值为1分以上时，判断患有关节炎。
 分值     症状
    0 没有变化
    1 仅1个关节浮肿
    2 2个以上关节浮肿(整个腿轻度浮肿)
    3 整个腿重度浮肿
    4 整个腿重度浮肿，而且关节僵直，不能动
另外，使用游标卡尺，分别测定小鼠四肢的厚度，求出四肢厚度的总和，作为关节炎的指标。然后，使用软X线摄影装置Softex(OHMIC公司生产)，拍摄四肢的X线照片，评价关节破坏程度。
关节炎的分值、四肢厚度的总和以及关节破坏分值用每组(n＝5～10)的平均值和标准误差表示，以仅给予介质的组作为对照，采用非参量或参量Dunnett法进行统计分析，p值为0.05以下时，判断有显著意义。
本发明化合物或其可药用盐在上述体内试验中，经过0.1～100mg/kg体重的反复口服给药，与仅给予介质的对照组相比，显著而且用量依存地改善了所患关节炎的严重程度、四肢的肿胀和关节破坏，表明显著抑制了关节炎的发病和发展。
与此相对，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第8卷，2787～2792页(1998年)记载的1-(4-氟苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺经过10mg/kg体重的反复口服给药，没有改善所患关节炎的严重程度、四肢的肿胀和关节破坏，且经过30mg/kg体重的反复口服给药，确认有死亡例。实验例6：对于系统性红斑狼疮自然发病模型MRL/MpJ-lpr/lpr小鼠的狼疮肾炎的作用以及寿命延长效果
将本发明化合物或其可药用盐悬浊或溶解于0.5％羟丙基甲基纤维素，使用口服管饲，以0.01～100mg/kg体重的用量，每天反复给雄性的出生后8～16周龄的MRL/MpJ-lpr/lpr小鼠(日本CharlesRiver株式会社)口服。记录给药期间的存活率，经时取血和取尿，测定血浆中的抗核抗体价、风湿因子和尿中的蛋白量。本发明化合物或其可药用盐在上述体内试验中，经过0.1～100mg/kg体重的反复口服给药，蛋白尿的出现率和尿中蛋白浓度显著降低，确认可抑制MRL/MpJ-lpr/lpr小鼠的狼疮肾炎发病并改善症状。另外，还确认本发明化合物或其可药用盐通过对MRL/MpJ-lpr/lpr小鼠长期给药显示寿命延长效果。实验例7：对于卵清蛋白诱发的小鼠双相性耳浮肿的作用
在6～7周龄的雄性BALB/c小鼠(日本Charles River株式会社)的腹腔内，给予含有蛋清白蛋白10μg(Sigma公司生产)和1mg氢氧化铝凝胶的生理盐水0.5ml，间隔2周免疫2次。1周后，通过在小鼠的耳垂部皮下注射卵清蛋白10μg进行攻击，使之在攻击1小时后和24小时后诱发伴有二峰性浮肿的双相性耳浮肿。将本发明化合物或其可药用盐悬浊溶解于0.5％羟丙基甲基纤维素，使用口服管饲，以0.01～100mg/kg体重的用量，由首次免疫日开始反复口服给药3周。对于本模型，使用刻度盘指示表测定小鼠耳垂的厚度，作为耳浮肿的指标。
耳垂的厚度用每组(n＝5～10)的平均值和标准误差表示，以仅给予介质的组作为对照，采用Dunnett法进行统计分析，p值为0.05以下时，判断有显著意义。
本发明化合物或其可药用盐在上述体内试验中，经过0.1～100mg/kg体重的反复口服给药，与仅给予介质的对照组相比，显著且用量依存地抑制攻击1小时后的即时相浮肿和24小时后的迟发相浮肿的诱导，暗示可抑制与2型辅助T细胞有关的变态反应。实验例8：对大鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的抑制作用
将含有髓磷脂碱性蛋白质(Sigma公司生产)100μg和死结核杆菌H37Ra的弗罗因德的完全佐剂(Sigma公司生产)混合制得乳液0.1ml，给予6周龄的雌性LEW大鼠的右后肢爪垫皮内，进行免疫，按照下述6个等级的标准评价免疫后身体症状的经时变化。
分值     症状
    0 无症状
    1 尾疲软
    2 后肢疲软
    3 单侧后肢麻痹
    4 双侧后肢麻痹
    5 失禁或死亡
本发明的化合物或其可药用盐在上述体内试验中，确认以0.1～100mg/kg体重反复口服给药20天，可显著抑制自身免疫性脑脊髓炎的发病和发展。实验例9：联用效果试验
按照B.D.Kahan等的方法〔Transplantation，第55卷，849～900页(1993年)〕，以分别单独给予试验化合物(2种以上)时的用量反应曲线为基础，计算联用组的效力，求出联用指数的值。联用指数的值为1时定义为显示相加作用，联用指数小于1时定义为协同作用，联用指数大于1时定义为拮抗作用。
本发明化合物或其可药用盐在上述联用效果试验中，与选自抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物或非甾类抗炎药的1种或2种以上药物联用时，联用指数的值小于1，因此确认显示协同作用。实验例10：毒性试验
在单次给药毒性试验中，将被测化合物给予雌雄SD系大鼠(3只/组)和小猎犬(1只/组)，以死亡例的有无、一般状态和体重作为指标，评价单次给药时的毒性。另外，在反复给药毒性试验中，将被测化合物反复给予雌雄SD系大鼠(6只/组)和雌雄小猎犬(2只/组)2周，以一般状态、体重、摄食量、血液学检查、血液生化检查、脏器重量和剖检(包括病理组织检查)作为指标，评价反复给药时被测化合物的毒性。实验例11：对大鼠的生物可利用率的评价
将被测化合物给SD雄性大鼠(1组4只)静脉给药和口服给药后，经时取血，采用高效液相色谱测定血浆中药物浓度。按照下式计算出生物可利用率(BA)。
Figure A0080610802501
AUC：血药浓度-时间曲线下面积
工业实用性
上述药理试验、毒性试验等表明本发明化合物或其可药用盐显示优良的活化淋巴细胞增殖抑制作用，特别是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13或IL-15依赖性的淋巴细胞增殖抑制作用，而且由于可以抑制IL-15和由IL-15诱导的炎症性细胞因子的产生，并在关节炎模型、自身免疫疾病模型中显示优良的效果，因而作为各种自身免疫疾病的预防或治疗剂有用。
本申请以在日本申请的平成11年专利申请第33367号或平成11年专利申请第198473号为基础，其内容也全部包括在本说明书中。

Claims (31)

1.通式(I)表示的酰胺化合物或其可药用盐。式中，R1表示取代芳基、芳烷基、可以具有取代基的杂芳基、杂芳烷基或环烷基；R2、R3相同或不同，分别表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、可以具有取代基的氨基或苯基；Q表示氮原子或基团C-R4(其中，R4表示氢、烷基、卤素或可以具有取代基的氨基)；W表示氢、烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基；X表示卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烯基、炔基、卤代烷基；X’表示氢、卤素、氰基或硝基；Y表示烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、可以具有取代基的氨基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、环烷氧基、羟基烷氧基、羟基羰基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、巯基、烷硫基、羟基烷硫基、羟基羰基烷硫基、可以具有取代基的氨基烷硫基、基团O-Het(其中，Het表示可以具有取代基且含有选自氧原子或氮原子的杂原子的饱和杂环)或基团N(Z2)(Z3)(其中Z2、Z3相同或不同，分别表示氢、烷基、羟基烷基或氨基烷基，或者Z2、Z3与相邻的氮原子连在一起，形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺基)。
2.根据权利要求1所述的酰胺化合物或其可药用盐，为通式(I-a)表示的酰胺化合物或其可药用盐，式中，R1表示取代芳基、芳烷基、可以具有取代基的杂芳基、杂芳烷基或环烷基；R2、R3相同或不同，分别表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、可以具有取代基的氨基或苯基；Q表示氮原子或基团C-R4(其中，R4表示氢、烷基、卤素或可以具有取代基的氨基)；W表示氢、烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基；X表示卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烯基、炔基、卤代烷基；Y表示烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、可以具有取代基的氨基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、环烷氧基、羟基烷氧基、羟基羰基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、巯基、烷硫基、羟基烷硫基、羟基羰基烷硫基、可以具有取代基的氨基烷硫基、基团O-Het(其中，Het表示可以具有取代基且含有选自氧原子或氮原子的杂原子的饱和杂环)或基团N(Z2)(Z3)(其中Z2、Z3相同或不同，分别表示氢、烷基、羟基烷基或氨基烷基，或者Z2、Z3与相邻的氮原子连在一起，形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺基)。
3.根据权利要求2所述的酰胺化合物或其可药用盐，为通式(I-b)表示的酰胺化合物或其可药用盐，
Figure A0080610800031
式中，R1表示取代芳基、芳烷基、可以具有取代基的杂芳基、杂芳烷基或环烷基；R2、R3相同或不同，分别表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、可以具有取代基的氨基或苯基；Q表示氮原子或基团C-R4(其中，R4表示氢、烷基、卤素或可以具有取代基的氨基)；W表示氢、烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基；X表示卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烯基、炔基、卤代烷基；Y表示烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、可以具有取代基的氨基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、环烷氧基、羟基烷氧基、羟基羰基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、巯基、烷硫基、羟基烷硫基、羟基羰基烷硫基、可以具有取代基的氨基烷硫基、基团O-Het(其中，Het表示可以具有取代基且含有选自氧原子或氮原子的杂原子的饱和杂环)或基团N(Z2)(Z3)(其中Z2、Z3相同或不同，分别表示氢、烷基、羟基烷基或氨基烷基，或者Z2、Z3与相邻的氮原子连在一起，形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺基)。
4.根据权利要求3所述的酰胺化合物或其可药用盐，为通式(I-c)表示的酰胺化合物或其可药用盐，
Figure A0080610800041
式中，R1表示取代芳基、芳烷基、可以具有取代基的杂芳基、杂芳烷基或环烷基；R2、R3相同或不同，分别表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、可以具有取代基的氨基或苯基；Q表示氮原子或基团C-R4(其中，R4表示氢、烷基、卤素或可以具有取代基的氨基)；W表示氢、烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基；X1表示卤素、氰基、硝基、羧基、烷氧基羰基或炔基；Y1表示烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、环烷氧基、羟基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷硫基、基团O-Het(其中，Het表示可以具有取代基且含有选自氧原子或氮原子的杂原子的饱和杂环)或基团N(Z2)(Z3)(其中Z2、Z3相同或不同，分别表示氢、烷基、羟基烷基或氨基烷基，或者Z2、Z3与相邻的氮原子连在一起，形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺基)。
5.根据权利要求4所述的酰胺化合物或其可药用盐，为通式(I-d)表示的酰胺化合物或其可药用盐，
Figure A0080610800051
式中，R1a表示取代芳基、芳烷基或可以具有取代基的杂芳基；R2a、R3a相同或不同，分别表示氢或烷基；Q1表示氮原子或基团C-R4a(其中，R4a表示氢或烷基)；W1表示氢、烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基；Y2表示烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷硫基或基团N(Z2a)(Z3a)(其中Z2a、Z3a与相邻的氮原子连在一起，形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺基)。
6.根据权利要求1所述的酰胺化合物或其可药用盐，选自下述化合物：(1)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酰胺、(2)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(3)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-甲酰胺、(4)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-N，3-二甲基吡唑-4-甲酰胺、(5)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-5-氯-1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酰胺、(6)N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕甘氨酸、(7)4-〔N-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-N-〔1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-基羰基〕氨基〕丁酸、(8)N-(3-氰基-4-哌啶子基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(9)N-〔3-氰基-4-(4-羟基哌啶子基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(10)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)吡唑-4-甲酰胺、(11)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-3-甲基吡唑-4-甲酰胺、(12)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(13)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(14)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(15)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-甲酰胺、(16)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(17)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(18)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)高哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(19)N-{3-氰基-4-〔4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(20)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺、(21)1-(4-溴苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(22)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-碘苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(23)1-(4-氯苯基)-N-(3-氰基-4-哌啶子基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(24)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(25)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(26)N-(4-{4-〔二(2-羟乙基)氨基〕哌啶-1-基}-3-氰基苯基)-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(27)1-(3，4-二氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(28)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(29)1-(3-氯-4-氟苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(30)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(31)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(32)N-{4-〔4-二(2-甲氧基乙基)氨基哌啶-1-基〕-3-氰基苯基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(33)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕吡咯-3-甲酰胺、(34)N-〔3-溴-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(35)N-〔3-溴-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(36)1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(37)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(38)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(39)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺、(40)1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}吡咯-3-甲酰胺、(41)1-(3，4-二氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(42)1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(43)1-(3，4-二氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(44)1-(4-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌啶-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(45)1-(4-氯苯基)-N-(3-氰基-4-{4-〔2-(2-羟基乙氧基)乙基〕哌嗪-1-基}苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(46)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺〔4，5〕癸-8-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(47)1-(4-溴苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶子基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(48)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶子基)苯基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(49)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶子基)苯基〕-1-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺、(50)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-甲基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(51)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-碘苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(52)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(53)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-硫代吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(54)1-(4-氯苯基)-5-甲基-N-〔4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)-3-硝基苯基〕吡唑-4-甲酰胺、(55)5-甲基-N-〔4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)-3-硝基苯基〕-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(56)N-〔3-氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(57)1-(4-氯苯基)-N-〔3-乙炔基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(58)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-甲酰胺、(59)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-甲氧基甲氧基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(60)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-〔4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基〕苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(61)N-{3-氰基-4-〔4-(2-羟乙基)哌啶-1-基〕苯基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(62)N-〔3-氰基-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(4-硝基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(63)1-(4-溴苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(64)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-二氟苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(65)1-(3-氯苯基)-N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(66)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-甲酰胺、(67)1-(3-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶子基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(68)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(69)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺、(70)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺、(71)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-二氯苯基)吡咯-3-甲酰胺、(72)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二氯苯基)吡咯-3-甲酰胺、(73)1-(4-氯苯基)-N-{3-乙炔基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(74)1-(4-氯苯基)-5-甲基-N-{3-(1-丙炔)-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}吡唑-4-甲酰胺、(75)1-(4-氯苯基)-5-甲基-N-〔3-(1-丙炔)-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕吡唑-4-甲酰胺、(76)1-(4-氯苯基)-N-{3-乙炔基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(77)1-(4-氯苯基)-N-〔3-乙炔基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(78)1-(4-氯苯基)-N-〔3-碘-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(79)N-{3-溴-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(80)N-{3-氯-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(81)N-{3-氯-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺、(82)N-{3-溴-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(4-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺、(83)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(5-吗啉代基戊氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(84)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(5-吗啉代基戊氧基)苯基〕吡咯-3-甲酰胺、(85)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(5-吗啉代基戊硫基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(86)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(5-吗啉代基戊硫基)苯基〕吡咯-3-甲酰胺、(87)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(88)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(89)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(90)N-{3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(91)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(92)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕吡咯-3-甲酰胺、(93)N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-5-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡唑-4-甲酰胺、(94)N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-2，5-二甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(95)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-2，5-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(96)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-5-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(97)N-〔3-氰基-4-〔4-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基〕-2，5-二甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(98)N-〔3-氯-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-2，5-二甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡咯-3-甲酰胺、(99)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基吡唑-4-甲酰胺、(100)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、(101)N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌啶-1-基)苯基〕-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基吡咯-3-甲酰胺、(102)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-吗啉代基丙氧基)苯基〕-2，5-二甲基吡咯-3-甲酰胺、以及(103)1-(4-氯苯基)-N-〔3-氰基-4-(4-吗啉代基哌嗪-1-基)苯基〕-2，5-二甲基吡咯-3-甲酰胺。
7.药物组合物，包含权利要求1～6所述的酰胺化合物或其可药用盐以及可药用载体。
8.一种药物，包含权利要求1～6所述的酰胺化合物或其可药用盐。
9.活化淋巴细胞增殖抑制剂，以通式(I-e)表示的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分，式中，R5表示氢、可以具有取代基的烷基、羟基烷基、氨基烷基、可以具有取代基的芳基、芳烷基、可以具有取代基的杂芳基、杂芳烷基或环烷基；R6、R7相同或不同，分别表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、可以具有取代基的氨基或苯基；Q表示氮原子或基团C-R8(其中，R8表示氢、烷基、卤素或可以具有取代基的氨基)；W表示氢、烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基；X表示卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烯基、炔基、卤代烷基；X’表示氢、卤素、氰基或硝基；Y表示烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、可以具有取代基的氨基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、环烷氧基、羟基烷氧基、羟基羰基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、巯基、烷硫基、羟基烷硫基、羟基羰基烷硫基、可以具有取代基的氨基烷硫基、基团O-Het(其中，Het表示可以具有取代基且含有选自氧原子或氮原子的杂原子的饱和杂环)或基团N(Z2)(Z3)(其中Z2、Z3相同或不同，分别表示氢、烷基、羟基烷基或氨基烷基，或者Z2、Z3与相邻的氮原子连在一起，形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺基)。
10.活化淋巴细胞增殖抑制剂，以权利要求1～6所述的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。
11.根据权利要求9或10所述的活化淋巴细胞增殖抑制剂，是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-1 3或IL-15依赖性的。
12.IL-15和IL-2共用的受体亚基的共用β链和/或IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13和IL-15共用的受体亚基的共用γ链的下游与信号传导有关的酪氨酸激酶的磷酸化抑制剂，以权利要求1～6所述的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。
13.细胞因子产生抑制剂，以权利要求1～6所述的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。
14.IL-2、IL-4、IL-13或IFN-γ产生抑制剂，以权利要求1～6所述的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。
15.IL-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18或TNF-α产生抑制剂，以权利要求1～6所述的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。
16.一种药物，包含具有IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13或IL-15依赖性的活化淋巴细胞增殖抑制作用的合成低分子化合物。
17.淋巴细胞增殖引起的疾病的预防或治疗剂，以具有IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13或IL-15依赖性的活化淋巴细胞增殖抑制作用的合成低分子化合物作为有效成分。
18.淋巴细胞增殖引起的疾病的预防或治疗剂，以权利要求1～6所述的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。
19.自身免疫疾病的预防或治疗剂，以具有IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13或IL-15依赖性的活化淋巴细胞增殖抑制作用的合成低分子化合物作为有效成分。
20.自身免疫疾病的预防或治疗剂，以权利要求1～6所述的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。
21.慢性风湿关节炎的预防或治疗剂，以权利要求1～6所述的酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分。
22.联用组合物，包含通式(I)表示的酰胺化合物或其可药用盐，以及选自抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物或非甾类抗炎药的1种或2种以上药物，
Figure A0080610800141
式中，R1表示取代芳基、芳烷基、可以具有取代基的杂芳基、杂芳烷基或环烷基；R2、R3相同或不同，分别表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、可以具有取代基的氨基或苯基；Q表示氮原子或基团C-R4(其中，R4表示氢、烷基、卤素或可以具有取代基的氨基)；W表示氢、烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基；X表示卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烯基、炔基、卤代烷基；X’表示氢、卤素、氰基或硝基；Y表示烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、可以具有取代基的氨基烷基、羟基、可以具有取代基的烷氧基、芳氧基、环烷氧基、羟基烷氧基、羟基羰基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、巯基、烷硫基、羟基烷硫基、羟基羰基烷硫基、可以具有取代基的氨基烷硫基、基团O-Het(其中，Het表示可以具有取代基且含有选自氧原子或氮原子的杂原子的饱和杂环)或基团N(Z2)(Z3)(其中Z2、Z3相同或不同，分别表示氢、烷基、羟基烷基或氨基烷基，或者Z2、Z3与相邻的氮原子连在一起，形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺基)。
23.根据权利要求22所述的联用组合物，抗风湿药选自金化合物、青霉胺、布西拉明、罗扎利特、阿克泰特和柳氮磺吡啶。
24.根据权利要求22所述的联用组合物，免疫抑制剂选自硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、布奎那钠、Deoxyspergualin、咪唑立宾、2-吗啉代乙基霉酚酸酯、环孢菌素、雷怕霉素、藤霉素水合物、来氟米特、OKT-3、抗TNF-α抗体、抗IL-6抗体和FTY720。
25.根据权利要求22所述的联用组合物，甾类药物选自泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松和氢化可的松。
26.根据权利要求22所述的联用组合物，非甾类抗炎药选自阿司匹林、吲哚美辛、吲哚美辛farnesil、双氯酚酸钠、阿氯酚酸、氨酚酸钠、布洛芬、酮洛芬、洛索丙普钠、萘普生、普拉洛芬、扎托洛芬、甲灭酸、氟灭酸、Tolufenamic acid、保泰松、Ketophenylbutazone、炎痛喜康、替诺昔康和安吡昔康。
27.选自抗风湿药、免疫抑制剂、甾类药物或非甾类抗炎药的1种或2种以上药物的增效剂，含有通式(I)表示的酰胺化合物或其可药用盐，
Figure A0080610800151
式中，R1表示取代芳基、芳烷基、可以具有取代基的杂芳基、杂芳烷基或环烷基；R2、R3相同或不同，分别表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、可以具有取代基的氨基或苯基；Q表示氮原子或基团C-R4(其中，R4表示氢、烷基、卤素或可以具有取代基的氨基)；W表示氢、烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、羟基羰基烷基或烷氧基羰基烷基；X表示卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烯基、炔基、卤代烷基；X’表示氢、卤素、氰基或硝基；Y表示烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、可以具有取代基的氨基烷基、羟基、可以具有取代基的烷氧基、芳氧基、环烷氧基、羟基烷氧基、羟基羰基烷氧基、可以具有取代基的氨基烷氧基、巯基、烷硫基、羟基烷硫基、羟基羰基烷硫基、可以具有取代基的氨基烷硫基、基团O-Het(其中，Het表示可以具有取代基且含有选自氧原子或氮原子的杂原子的饱和杂环)或基团N(Z2)(Z3)(其中Z2、Z3相同或不同，分别表示氢、烷基、羟基烷基或氨基烷基，或者Z2、Z3与相邻的氮原子连在一起，形成环内可以含有1至2个氧原子、硫原子、氮原子的环状胺基)。
28.根据权利要求27所述的增效剂，抗风湿药选自金化合物、青霉胺、布西拉明、罗扎利特、阿克泰特和柳氮磺吡啶。
29.根据权利要求27所述的增效剂，免疫抑制剂选自硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、布奎那钠、Deoxyspergualin、咪唑立宾、2-吗啉代乙基霉酚酸酯、环孢菌素、雷怕霉素、藤霉素水合物、来氟米特、OKT-3、抗TNF-α抗体、抗IL-6抗体和FTY720。
30.根据权利要求27所述的增效剂，甾类药物选自泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松和氢化可的松。
31.根据权利要求27所述的增效剂，非甾类抗炎药选自阿司匹林、吲哚美辛、吲哚美辛farnesil、双氯酚酸钠、阿氯酚酸、氨酚酸钠、布洛芬、酮洛芬、洛索丙普钠、萘普生、普拉洛芬、扎托洛芬、甲灭酸、氟灭酸、Tolufenamic acid、保泰松、Ketophenylbutazone、炎痛喜康、替诺昔康和安吡昔康。
CNB008061084A 1999-02-10 2000-02-10 酰胺化合物及其药物用途 Expired - Fee Related CN1230421C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33367/99 1999-02-10
JP3336799 1999-02-10
JP19847399 1999-07-13
JP198473/99 1999-07-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1346348A true CN1346348A (zh) 2002-04-24
CN1230421C CN1230421C (zh) 2005-12-07

Family

ID=26372047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008061084A Expired - Fee Related CN1230421C (zh) 1999-02-10 2000-02-10 酰胺化合物及其药物用途

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7015218B1 (zh)
EP (1) EP1176140B1 (zh)
JP (1) JP3419395B2 (zh)
KR (1) KR100659007B1 (zh)
CN (1) CN1230421C (zh)
AT (1) ATE286026T1 (zh)
AU (1) AU2460600A (zh)
BR (1) BR0008173A (zh)
CA (1) CA2362381C (zh)
DE (1) DE60017115T2 (zh)
ES (1) ES2234564T3 (zh)
HK (1) HK1046136A1 (zh)
IL (1) IL144826A0 (zh)
MX (1) MXPA01008142A (zh)
NZ (1) NZ514095A (zh)
WO (1) WO2000047558A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102209705A (zh) * 2008-11-11 2011-10-05 诺瓦提斯公司 芬戈莫德盐酸盐的结晶形式
CN103237800A (zh) * 2010-10-14 2013-08-07 田边三菱制药株式会社 酰胺衍生物及其用途
CN101441148B (zh) * 2007-11-20 2013-08-21 旭化成制药株式会社 咪唑立宾和/或利巴韦林的测定方法
CN104271565A (zh) * 2012-04-13 2015-01-07 田边三菱制药株式会社 酰胺吡啶衍生物及其用途
CN104829592A (zh) * 2015-05-22 2015-08-12 河南科技大学第一附属医院 4-哌啶基-1h-吡咯-3-甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2260592C9 (ru) 1999-04-15 2017-04-07 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
MXPA02005100A (es) * 1999-10-18 2003-09-25 Alexipharma Inc Derivados de pirazol antagonistas de receptor de canabinoide.
KR20030059084A (ko) * 2000-07-31 2003-07-07 스미스크라인 비참 피.엘.시. 카르복사미드 화합물 및 이것의 사람 11ｃｂｙ 수용체의길항제로서의 용도
WO2002012189A1 (fr) * 2000-08-09 2002-02-14 Mitsubishi Pharma Corporation Composes amide bicycliques condenses et utilisations medicales associees
AU2002243443A1 (en) * 2000-10-20 2002-07-24 Genetics Institute, Llc Method and composition for inhibition of tumor growth and enhancing an immune response
DE10121252A1 (de) * 2001-04-30 2002-11-07 Christos C Zouboulis Behandlung der Akne
JP2002338537A (ja) * 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
FR2828488B1 (fr) * 2001-08-08 2005-06-10 Oreal Composition pour la teinture de fibres keratiniques contenant une paraphenylenediamine substituee par un radical diazacycloheptane
EP1944304B1 (en) * 2001-08-13 2012-11-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use
EP1417200B1 (en) 2001-08-13 2010-06-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use
KR20040022246A (ko) 2001-08-15 2004-03-11 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 무척추 해충 방제용 오르토-헤테로시클릭 치환 아릴 아미드
WO2003059880A1 (fr) 2002-01-11 2003-07-24 Sankyo Company, Limited Derive d'amino-alcool ou derive d'acide phosphonique et composition medicamenteuse les contenant
MXPA04012959A (es) * 2002-06-29 2005-05-16 Zentaris Gmbh Arilcarbonilpiperacinas y heteroarilcarbonilpiperacinas y su uso para tratamiento de enfermedades de tumor benigno y maligno.
JP2006519755A (ja) * 2002-11-20 2006-08-31 ロレアル ピラゾール−カルボキシアミドを含有する毛髪の手入れ用又は睫毛用の組成物、毛髪及び睫毛の成長を刺激し、及び／又は抜毛を防止するためのそれらの使用
FR2847160A1 (fr) * 2002-11-20 2004-05-21 Oreal Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
AU2003292820A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-29 Sankyo Agro Company, Limited 4-amino-5-methylpyrazole derivatives and process for production thereof
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
ATE482747T1 (de) * 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
EP1854487A3 (en) * 2003-04-11 2010-09-22 High Point Pharmaceuticals, LLC Combinations of an 11-beta-hydroxysteroid dehaydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist
GB2401040A (en) * 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
EP1620108B1 (en) * 2003-05-01 2012-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors
CA2523808A1 (en) 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
CA2557536C (en) 2004-02-24 2010-07-13 Sankyo Company Limited Amino alcohol compound
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
AR049390A1 (es) 2004-06-09 2006-07-26 Wyeth Corp Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos
US7501121B2 (en) 2004-06-17 2009-03-10 Wyeth IL-13 binding agents
WO2006012642A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Exelixis, Inc. Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
GB0421908D0 (en) 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
EP1912497A1 (en) * 2005-08-05 2008-04-23 Basf Se Fungicidal n-[2-(haloalkoxy)phenyl]heteroarylcarboxamides
US7406394B2 (en) 2005-08-22 2008-07-29 Applied Materials, Inc. Spectra based endpointing for chemical mechanical polishing
WO2007052843A1 (ja) * 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
US7977371B2 (en) * 2007-02-26 2011-07-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrole derivative having ureido group and aminocarbonyl group as substituents
US20090023731A1 (en) * 2007-03-22 2009-01-22 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
US8115011B2 (en) * 2007-05-22 2012-02-14 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US20090099201A1 (en) * 2007-05-22 2009-04-16 David Robert Bolin Diacylglycerol Acyltransferase Inhibitors
US8153644B2 (en) 2007-05-22 2012-04-10 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8058299B2 (en) * 2007-05-22 2011-11-15 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
GEP20135844B (en) 2008-03-05 2013-06-10 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compound
KR20110020904A (ko) * 2008-06-19 2011-03-03 아스트라제네카 아베 피라졸 화합물 436
US8211884B2 (en) 2008-08-06 2012-07-03 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
GB0815781D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
US8324385B2 (en) 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
WO2010077861A1 (en) * 2008-12-17 2010-07-08 Via Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of diacylglycerol aclytransferase
WO2010111059A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3 receptor antagonists for treatment of pain
EP2236505A1 (de) 2009-04-03 2010-10-06 Bayer CropScience AG Acylierte Aminopyridine und - pyridazine als Insektizide
WO2011025706A2 (en) * 2009-08-26 2011-03-03 Schering Corporation Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
CN102127065B (zh) * 2010-05-19 2014-02-12 江苏省农药研究所股份有限公司 邻杂环甲酰取代苯胺类化合物及其合成方法和应用
US9198911B2 (en) 2010-11-02 2015-12-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating hair loss disorders
JP5948337B2 (ja) * 2010-11-02 2016-07-06 ザ トラスティース オブ コロンビア ユニバーシティ インザ シティ オブ ニューヨーク 脱毛症の治療方法
FR2974576B1 (fr) 2011-04-29 2013-07-19 Sanofi Aventis Derives de n-[(1h-pyrazol-1-yl)aryl]-1h-indole ou 1h- indazole-3-carboxamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique
CA2843224C (en) 2011-08-03 2020-04-21 Zhongmin MA Treatment of type 2 diabetes with fty720
JP6212107B2 (ja) * 2012-03-29 2017-10-11 ザ トラスティース オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク 脱毛障害を処置するための方法
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
EA201500737A1 (ru) 2013-01-10 2016-04-29 Грюненталь Гмбх Пиразолилкарбоксамиды ii в качестве ингибиторов crac каналов
EA201500736A1 (ru) 2013-01-10 2016-04-29 Грюненталь Гмбх Пиразолилкарбоксамиды i в качестве ингибиторов crac каналов
JP2015096499A (ja) * 2013-10-11 2015-05-21 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2015090579A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides iv
WO2015090580A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides useful as calcium release activated calcium channel (icrac) inhibitors
AU2015226855C1 (en) * 2014-03-07 2021-02-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Human plasma kallikrein inhibitors
WO2015197188A1 (en) * 2014-06-24 2015-12-30 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides as crac inhibitors
WO2015197187A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides v
WO2019067530A1 (en) * 2017-09-26 2019-04-04 The Broad Institute, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING INFLAMMATORY INTESTINAL DISEASE
KR20210024548A (ko) * 2018-06-18 2021-03-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. Malt1 억제제로서의 피라졸 유도체

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046775A (en) * 1973-04-11 1977-09-06 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihalopyrrole-2-carboxamides
US4134987A (en) * 1976-01-14 1979-01-16 Huppatz John L Compounds and compositions
ZA887773B (en) 1987-10-26 1989-07-26 Immunex Corp Interleukin-7
FR2662692B1 (fr) * 1990-05-30 1995-04-28 Novapharme Derives heterocycliques doues d'activite anticonvulsivante, procede de preparation et composition pharmaceutique.
RU2120802C1 (ru) 1992-08-20 1998-10-27 Шеринг Корпорейшн Фармацевтическая композиция, предназначенная для торможения зависимой от интерлейкина-2 пролиферации опухолевых клеток, увеличения содержания интерферона, лечения воспалительных заболеваний кишечника, потенцирования торможения производства цитокина и ограничения или торможения аллергической реакции замедленного типа
US5368854A (en) * 1992-08-20 1994-11-29 Schering Corporation Use of IL-10 to treat inflammatory bowel disease
NZ255757A (en) 1992-08-20 1997-07-27 Schering Corp Compositions and methods for the use of il-4 and/or il-10 and antibodies against these cytokines
ZA95960B (en) 1994-03-14 1995-10-10 Genetics Inst Use of interleukin-12 antagonists in the treatment of autoimmune diseases
US6020121A (en) 1995-09-29 2000-02-01 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of regulatory pathways
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1999051580A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-14 Abbott Laboratories Pyrazole inhibitors of cytokine production

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101441148B (zh) * 2007-11-20 2013-08-21 旭化成制药株式会社 咪唑立宾和/或利巴韦林的测定方法
CN102209705A (zh) * 2008-11-11 2011-10-05 诺瓦提斯公司 芬戈莫德盐酸盐的结晶形式
CN103237800A (zh) * 2010-10-14 2013-08-07 田边三菱制药株式会社 酰胺衍生物及其用途
US9150555B2 (en) 2010-10-14 2015-10-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Amide derivative and use thereof
CN103237800B (zh) * 2010-10-14 2015-10-21 田边三菱制药株式会社 酰胺衍生物及其用途
CN104271565A (zh) * 2012-04-13 2015-01-07 田边三菱制药株式会社 酰胺吡啶衍生物及其用途
CN104271565B (zh) * 2012-04-13 2016-09-28 田边三菱制药株式会社 酰胺吡啶衍生物及其用途
CN104829592A (zh) * 2015-05-22 2015-08-12 河南科技大学第一附属医院 4-哌啶基-1h-吡咯-3-甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1230421C (zh) 2005-12-07
AU2460600A (en) 2000-08-29
EP1176140B1 (en) 2004-12-29
EP1176140A1 (en) 2002-01-30
IL144826A0 (en) 2002-06-30
NZ514095A (en) 2001-09-28
WO2000047558A1 (fr) 2000-08-17
ES2234564T3 (es) 2005-07-01
KR100659007B1 (ko) 2007-02-28
BR0008173A (pt) 2002-10-22
DE60017115T2 (de) 2005-12-08
CA2362381C (en) 2009-12-22
CA2362381A1 (en) 2000-08-17
DE60017115D1 (de) 2005-02-03
MXPA01008142A (es) 2003-07-21
HK1046136A1 (zh) 2002-12-27
KR20010102040A (ko) 2001-11-15
US7015218B1 (en) 2006-03-21
ATE286026T1 (de) 2005-01-15
EP1176140A4 (en) 2002-07-31
JP3419395B2 (ja) 2003-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1230421C (zh) 酰胺化合物及其药物用途
CN1178932C (zh) 酰胺衍生物
CN1061036C (zh) 用于治疗炎症的取代的吡唑基苯磺酰胺类化合物
CN1078889C (zh) 非肽类速激肽受体拮抗剂
CN1319950C (zh) 3－取代的－4－嘧啶酮衍生物
CN1147476C (zh) 作为p-38map激酶抑制剂的吡唑衍生物
CN1146566C (zh) 2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物及其制备方法、含该衍生物的药物组合物、及其中间体
CN100338061C (zh) 炔－芳基磷酸二酯酶－4抑制剂
CN1237055C (zh) 三唑衍生物
CN1113236A (zh) 非肽基速激肽受体拮抗剂
CN1832928A (zh) 以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂
CN1087936C (zh) 噻二唑和噁二唑衍生物在制备抑制精神疾病药物中的用途
CN1094028A (zh) 选择性的磷酸二酯酶(ⅳ)抑制剂儿茶酚二醚类
CN1184425A (zh) 5－取代－3－(1,2,3,6－四氢吡啶－4－基)－和3－(哌啶－4－基)－1h－吲哚:新型5－ht1f激动剂
CN1489581A (zh) 喹唑啉酮衍生物
CN1798738A (zh) 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代吡唑
CN1827603A (zh) 作用于大麻受体的新型吡唑类似物
CN1852905A (zh) 具有n－取代的苯并咪唑基的c－kit抑制剂
CN1378537A (zh) 嘧啶衍生物
CN1993124A (zh) 取代吡唑、含有这种化合物的组合物及其应用
CN1699347A (zh) 用于治疗炎症的取代的吡唑基苯磺酰胺类化合物
CN1665789A (zh) 二氨基嘧啶酰胺衍生物
CN1863777A (zh) 抑制香草素受体亚型1(vr1)受体的稠合氮杂二环化合物
CN1121717A (zh) 杂环化合物及其制备方法和用途
CN1921858A (zh) 哌啶基烷基氨基甲酸酯衍生物、其制备方法及其作为faah酶抑制剂的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1046136

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20051207

Termination date: 20150210

EXPY Termination of patent right or utility model