ES2234564T3 - Compuestos de tipo amida y su uso en medicina. - Google Patents
Compuestos de tipo amida y su uso en medicina.Info
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Abstract
Un compuesto de amida de la **fórmula** en el que R1 es arilo sustituido, arilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo o cicloalquilo, R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo, halógeno, grupo hidroxilo, alcoxi, amino opcionalmente sustituido o fenilo, Q es un átomo de nitrógeno o un grupo C-R4 (en el que R4 es hidrógeno, alquilo, halógeno o amino opcionalmente sustituido), W es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aciloxialquilo, aminoalquilo, hidroxicarbonilalquilo o alcoxicarbonilalquilo, X es halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquenilo, alquinilo o haloalquilo, X¿ es hidrógeno, halógeno, ciano o nitro, e Y es alquilo, hidroxialquilo, hidroxicarbonilalquilo, aminoalquilo opcionalmente sustituido, grupo hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, cicloalquiloxi, hidroxialquiloxi, hidroxicarbonilalcoxi, aminoalcoxi opcionalmente sustituido, mercapto, alquilitio, hidroxialquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, aminoalquiltio opcionalmente sustituido, un grupo O-Het (en el que Het es heterociclo saturado opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo que se selecciona de un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno) o un grupo N(Z2)(Z3) (en el que Z2 y Z3 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo, o Z2 y Z3 forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, amina cíclica que opcionalmente tiene uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno en el anillo.
Description
Compuestos de tipo amida y su uso en
medicina.
La presente invención se refiere a un compuesto
de amida de utilidad como medicina, en particular como agente para
la profilaxis o tratamiento de enfermedad autoinmunitaria y su uso
como medicina.
Se considera que las enfermedades
autoinmunitarias son inducidas por la autorreactividad adquirida por
los linfocitos que originariamente les corresponde o por la
eliminación incompleta de los linfocitos autorreactivados en el timo
y similares. En particular, se considera que la artritis reumatoide
(RA) está inducida por la respuesta inmunitaria de los linfocitos,
en particular de los linfocitos T y los linfocitos B, contra el
colágeno de tipo II que existe principalmente en las articulaciones
propias. La enfermedad se vuelve grave porque va acompañada de la
infiltración de linfocitos T y linfocitos B en las articulaciones,
de la activación y de la proliferación de estas células en las
articulaciones y, cuando progresa, proliferación anormal de
sinoviocitos en las articulaciones dando como resultado la
destrucción de las articulaciones. Debido a que un número de
linfocitos activados infiltran los tejidos de las articulaciones de
los pacientes de RA, se considera que los linfocitos activados
desempeñan un papel importante en la formación y progreso del estado
de enfermedad de la RA.
En términos generales, se sabe que cuando los
linfocitos son activados por antígenos, los linfocitos T
cooperadores de tipo 1 (linfocito Th1), produce citoquinas tales
como interleuquina 2 (IL-2), interferón \gamma
(IFN-\gamma) y similares, y las
IL-2 e IFN-\gamma producidas
provocan el crecimiento y la división de los linfocitos, en
particular de los linfocitos T. A pesar de la presencia de un gran
número de linfocitos activados en los tejidos de las articulaciones
de los pacientes de RA, el nivel de IL-2 es
extremadamente bajo, lo que ha producido la presunción de que
debería estar presente un factor de crecimiento de linfocitos además
de la IL-2 (Journal of Experimental Medicine, vol.
168, página 1573,
1988).
1988).
Recientemente, se clonó la interleuquina 15
(IL-15) como un citoquina nueva que promueve el
crecimiento y la diferenciación de linfocitos (linfocitos T o
linfocitos B) (Science, vol. 264, página 965, 1994). Se ha
clarificado que el receptor de IL-15 consiste en una
cadena \alpha específica para IL-15, una cadena
\beta común a IL-15 e IL-2 y una
cadena \gamma común para los receptores IL-15,
IL-2 IL-4, IL-7,
IL-9 e IL-13 (EMBO Journal, vol. 13,
p. 2822, 1944; EMBO Journal, vol. 14, página 3654, 1995). También se
ha descubierto la presencia de una ruta de transducción de señales
mediante la tirosina quinasa (representada por JAK1 y JAK3) en la
zona aguas debajo de la cadena \beta y de la cadena \gamma
(Science, vol. 266, página 1782, 1994). Es de esperar, por lo tanto,
que la actividad farmacológica inducida por la unión de
IL-15 y el receptor de IL-15 sea
promover la proliferación de linfocitos y es casi de la misma
naturaleza que la unión de IL-2 y el receptor de
IL-2. Se ha reseñado que las células que producen
IL-2 e IL-9 son los linfocitos T, en
particular los linfocitos T colaboradores activados por antígenos,
los linfocitos que producen Il-7 son principalmente
los estrumacitos, y las células que producen IL-15
son los macrófagos, dendrocitos, sinoviocitos y similares (Science,
vol. 264, página 965, 1994). Un informe reciente ha documentado que
el fluido sinovial de los pacientes de RA tiene una concentración
marcadamente elevada de IL-15, lo que sugiere el
importante papel de IL-15 como factor de crecimiento
para la proliferación de linfocitos activados en las articulaciones
en la RA. Además, hay una reseña de las muchas actividades de
IL-15 además de promover la proliferación de los
linfocitos activados, tales como promover la migración de los
linfocitos T hacia los sitios de inflamación, activar la memoria de
los linfocitos T, promover la producción de citoquinas inflamatorias
tales como el factor de necrosis tumoral
(TNF)-\alpha y similares y otras actividades
(Nature medicine, vol. 3, página 189, 1997). Se está elucidando que
IL-15 desempeña un papel importante en el inicio y
desarrollo de diversas enfermedades autoinmunitarias tales como la
enfermedad de Crohn, nefritis por lupus en el lupus eritematoso
sistémico y similares.
Por todo lo anterior, se considera que, para
mejorar los síntomas de las enfermedades autoinmunitarias
representadas por RA, es particularmente efectiva la inhibición de
la proliferación de los linfocitos activados dependientes de
IL-15.
Convencionalmente, un agente terapéutico para las
enfermedades autoinmunitarias, en particular RA, ha sido un
compuesto de oro, penicilamina, bucilamina, azatioprina,
ciclofosfamida, metotrexato y similares. Estos inhiben la
proliferación de sinoviocitos en las articulaciones. Sin embargo,
debido a su acción de inhibición antagonista en el metabolismo de
los ácidos nucleicos, el uso a largo plazo del agente se asocia a
una aparición muy frecuente de efectos secundarios, tales como
lesión hematopoyética, trastornos del sistema digestivo y similares.
Esto combinado con una fácil infectividad y similares provocados por
los agentes, no los hace terapéuticamente satisfactorios. Aunque los
corticoesteroides son efectivos para estas enfermedades, están
asociados a efectos secundarios graves, tales como cara de luna
llena, hipoadrenalismo, osteonecrosis de la cabeza del fémur y
similares. Además, se ha reseñado que la leflunomida, aprobada como
fármaco antirreumático en los EE.UU., muestra una semivida
prolongada de desaparición de la sangre a pesar de su efecto
terapéutico mejorado, provocando efectos secundarios tales como
trastornos del sistema digestivo, trastorno hepático, erupción y
similares (The Lancet, vol. 353, páginas 259-266,
1999) y es deseable un agente terapéutico clínicamente superior.
Por lo tanto, existe una fuerte demanda de un
agente terapéutico para enfermedades autoinmunitarias tales como RA
y similares, que demuestre un efecto terapéutico superior comparado
con agentes farmacéuticos convencionales y que provoque efectos
secundarios menores.
Tal como se menciona anteriormente, la
proliferación de linfocitos activados en el tejido articular está
profundamente implicado en el progreso de la artritis en la RA y se
sugiere que IL-15 es responsable de la proliferación
de linfocitos activados. Por lo tanto, un compuesto que inhiba la
transducción de señales mediante la tirosina quinasa que se origina
a partir del receptor de IL-15 (cadena \gamma
común a IL-2, IL-4,
IL-7, IL-9, IL-13 e
IL-15) se considera que demuestra un efecto superior
para la profilaxis o tratamiento de enfermedades autoinmunitarias
tales como artritis reumatoide y similares. Además del efecto
mencionado anteriormente, es probable que un compuesto que inhibe la
producción de la IL-15 misma o la producción de
citoquinas inflamatorias, tales como TNF-\alpha y
similares, que se derivan de IL-15, muestre un
efecto superior para la profilaxis o tratamiento de enfermedades
autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y similares. Sin
embargo, no existen reseñas que tomen en consideración
IL-15, que se refieran a un compuesto que tenga un
efecto inhibidor sobre la proliferación de linfocitos activados como
agente terapéutico para enfermedades autoinmunitarias o como agente
terapéutico para la RA.
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol.
8, páginas 2787-2792, 1998, describe un compuesto de
pirazolcarboxamida de utilidad como agente inmunosupresor. En el
documento
JP-A-52-87167 se
describe una fenilpirazolcarboxamida que tiene una estructura
similar como agente antimicrobiano, el documento WO97/11690 describe
un compuesto para tratar una infección bacteriana en la que se
administra a mamíferos una cantidad terapéuticamente eficaz de un
inhibidor de regulador global de un gen patógeno. Veshchestva, vol.
23, páginas 82-87, 1991 describe un compuesto como
tratamiento agrícola para inhibir el crecimiento de plantas. Sin
embargo, no se describe en absoluto un efecto inhibidor de estos
compuestos sobre la proliferación de linfocitos activados teniendo
en cuenta IL-15.
A la vista de lo anterior, los presentes
inventores han llevado a cabo estudios intensivos y han encontrado
que un compuesto de amida de la siguiente fórmula y una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo suprimen la respuesta de
citoquinas que puede inducir la proliferación, diferenciación y
similares de diversas células responsables de la inmunidad, tales
como linfocitos (linfocitos T, linfocitos B), macrófagos y
similares, mediante la adición de una citoquina, tal como
IL-2, IL-4, IL-7,
IL-9, IL-13, IL-15 y
similares, en presencia o ausencia de un antígeno o mitógeno. En
particular, han encontrado que el compuesto anterior y su sal
inhiben la proliferación, dependiente de IL-15, de
los linfocitos activados y la producción de las citoquinas
inflamatorias derivadas por IL-15, en concreto
IL-1, IL-6, IL-12,
IL-15, IL-18
TNF-\alpha y similares, lo que dio como resultado
la consumación de la presente invención.
En consecuencia, la presente invención
proporciona lo siguiente.
(1) Un compuesto de amida de la fórmula
en el
que
R^{1} es arilo sustituido, arilalquilo,
heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo o
cicloalquilo,
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada
uno es hidrógeno, alquilo, halógeno, grupo hidroxilo, alcoxi, amino
opcionalmente sustituido o fenilo,
Q es un átomo de nitrógeno o un grupo
C-R^{4} (en el que R^{4} es hidrógeno, alquilo,
halógeno o amino opcionalmente sustituido),
W es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
aciloxialquilo, aminoalquilo, hidroxicarbonilalquilo o
alcoxicarbonilalquilo,
X es halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo,
alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquenilo, alquinilo o
haloalquilo,
X' es hidrógeno, halógeno, ciano o nitro, e
Y es alquilo, hidroxialquilo,
hidroxicarbonilalquilo, aminoalquilo opcionalmente sustituido, grupo
hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, cicloalquiloxi,
hidroxialquiloxi, hidroxicarbonilalcoxi, aminoalcoxi opcionalmente
sustituido, mercapto, alquilitio, hidroxialquiltio,
hidroxicarbonilalquiltio, aminoalquiltio opcionalmente sustituido,
un grupo O-Het (en el que Het es heterociclo
saturado opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo que se
selecciona de un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno) o un
grupo N(Z^{2})(Z^{3}) (en el que Z^{2} y Z^{3} son
iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo,
hidroxialquilo o aminoalquilo, o Z^{2} y Z^{3} forman, junto con
el átomo de nitrógeno adyacente, amina cíclica que opcionalmente
tiene uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo
de nitrógeno en el anillo),
el arilo de arilo sustituido en R^{1} quiere
decir fenilo o naftilo, en el que el sustituyente es de 1 a 3 grupos
que se seleccionan de halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro,
carboxi, alquilendioxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y
haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
el arilalquilo en R^{1} es arilo (fenilo y
naftilo) sustituido con alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono,
el heteroarilo de heteroarilo opcionalmente
sustituido en R^{1} es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que
tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de heteroátomos de
átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, en el que el
sustituyente es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o
halógeno,
el alquilo en R^{2}, R^{3}, R^{4} y w es un
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono,
el amino opcionalmente sustituido en R^{2},
R^{3} y R^{4} puede estar monosustituido o disustituido con un
sustituyente que se selecciona de alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y
benzoilo,
el alquilo en X e Y es un alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
el aminoalquilo opcionalmente sustituido en Y es
alquilo C1-C4 sustituido con amino, en el que el
amino puede estar monosustituido o disustituido con alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, acilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono y benzoilo, en el que dicho amino puede formar amina
cíclica, que puede tener uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo
de azufre y átomo de nitrógeno en el anillo,
el aminoalcoxi opcionalmente sustituido en Y es
un alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada
sustituido con amino, dicho amino puede tener un sustituyente que se
selecciona de alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, acilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y benzoilo, en el que dicho
amino puede formar amina cíclica que puede tener uno o dos átomos de
átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno en el
anillo,
el aminoalquiltio opcionalmente sustituido en Y
es aquel en el que el resto alquilo tiene un alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el que
dicho amino está opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de 1
a 4 átomos de carbono, acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o
benzoilo como sustituyente y dicho amino puede formar amina cíclica
que puede tener uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de
azufre y átomo de nitrógeno en el anillo, en el que dicha amina
cíclica es pirrolidina, piperidina opcionalmente sustituida,
homopiperidina, piperazina opcionalmente sustituida, homopiperazina
opcionalmente sustituida, morfolina y tiomorfolina,
el alquilo en Z^{2} y Z^{3} es un alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
el grupo en Z^{2} y Z^{3} que forma, junto
con el átomo de nitrógeno adyacente, amina cíclica que puede tener
uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de
nitrógeno en el anillo,
el heterociclo saturado opcionalmente sustituido
en Het que contiene un heteroátomo que se selecciona de átomo de
oxígeno y átomo de nitrógeno es un anillo de 5 ó 6 miembros, en el
que el sustituyente de dicho heterociclo se selecciona de alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y arilalquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
(2) El compuesto de amida de (1), que tiene la
fórmula
en el que cada símbolo es tal como
se define en
(1),
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
(3) El compuesto de amida de (2), que tiene la
fórmula
en el que cada símbolo es tal como
se define en
(1),
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
(4) El compuesto de amida de (3), que tiene la
fórmula
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, Q y W son tal como se define en
(1),
X^{1} es halógeno, ciano, nitro, carboxi,
alcoxicarbonilo o alquinilo, e
Y_{1} es alcoxi, haloalcoxi, ariloxi,
cicloalquiloxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi opcionalmente sustituido
(tal como se define en Y en (1)), aminoalquiltio opcionalmente
sustituido (tal como se define en Y en (1)), un grupo
O-Het (en el que Het es heterociclo saturado
opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo que se selecciona
de átomo de oxígeno y átomo de nitrógeno (tal como se define en Y en
(1)) o un grupo N(Z^{2})(Z^{3}) (en el que Z^{2} y
Z^{3} son tal como se define en Y en (1)),
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
(5) El compuesto de amida de (4), que tiene la
fórmula
en el
que
R^{1a} es arilo sustituido, arilalquilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido,
R^{2a} y R^{3a} son iguales o diferentes y
cada uno es hidrógeno o alquilo,
Q^{1} es un átomo de nitrógeno o un grupo
C-R^{4a} (en el que R^{4a} es hidrógeno o
alquilo),
W^{1} es hidrógeno, alquilo,
hidroxicarbonilalquilo o alcoxicarbonilalquilo e
Y^{2} es alcoxi, aminoalcoxi opcionalmente
sustituido, aminoalquiltio opcionalmente sustituido o un grupo
N(Z^{2a})
(Z^{3a}) (en el que Z^{2a} y Z^{3a} forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, amina cíclica que opcionalmente tiene uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno en el anillo),
(Z^{3a}) (en el que Z^{2a} y Z^{3a} forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, amina cíclica que opcionalmente tiene uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno en el anillo),
el arilo de arilo sustituido en R^{1a} quiere
decir fenilo o naftilo, en el que el sustituyente es de 1 a 3 grupos
que se seleccionan de halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro,
carboxi, alquilendioxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y
haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
el arilalquilo en R^{1a} es arilo (fenilo y
naftilo) sustituido con alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono,
el heteroarilo de heteroarilo opcionalmente
sustituido en R^{1a} es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros
que tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de heteroátomos de
átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, en el que el
sustituyente es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o
halógeno,
el alquilo en R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} y
w^{1} es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a
4 átomos de carbono,
el aminoalcoxi opcionalmente sustituido en
Y^{2} es un alcoxi C1-C6 de cadena lineal o
ramificada sustituido con amino, dicho amino puede tener un
sustituyente que se selecciona de alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y benzoilo,
en el que dicho amino puede formar amina cíclica que puede tener uno
o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de
nitrógeno en el anillo,
el aminoalquiltio opcionalmente sustituido en
Y^{2} es aquel en el que el resto alquilo tiene un alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en
el que dicho amino está opcionalmente sustituido con alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, acilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono o benzoilo como sustituyente y dicho amino puede formar
amina cíclica que puede tener uno o dos átomos de átomo de oxígeno,
átomo de azufre y átomo de nitrógeno en el anillo,
el grupo en Z^{2a} y Z^{3a} que forma, junto
con el átomo de nitrógeno adyacente, amina cíclica que puede tener
uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de
nitrógeno en el anillo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
(6) El compuesto de amida de (1) que es un
miembro que se selecciona del grupo que consiste en
(1)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxamida,
(2)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(3)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilpirazol-4-carboxamida,
(4)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-N,3-dimetilpirazol-4-carboxamida,
(5)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-5-cloro-1-(4-fluorofenil)-pirazol-4-carboxamida,
(6)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-ilcarbonil]glicina,
(7) ácido
4-[N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-ilcarbonil]amino]butírico,
(8)
N-(3-ciano-4-piperidinfenil)-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(9)
N-[3-ciano-4-(4-hidroxipiperidin)fenil]-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(10)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-carboxamida,
(11)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxamida,
(12)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(13)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(14)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-metilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(15)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilpirazol-4-carboxamida,
(16)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(3-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(17)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(2,4-difluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(18)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)homopiperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(19)
N-{3-ciano-4-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(20)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(21)
1-(4-bromofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(22)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-yodofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(23)
1-(4-clorofenil)-N-(3-ciano-4-piperidinfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(24)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(25)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(26)
N-(4-{4-(4-[bis(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-il}-3-cianofenil)-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(27)
1-(3,4-diclorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(28)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-difluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(29)
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(30)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(31)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(32)
N-{4-[4-bis(2-metoxietil)aminopiperidin-1-il]-3-cianofenil}-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(33)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]pirrol-3-carboxamida,
(34)
N-[3-bromo-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(35)
N-[3-bromo-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxamida,
(36)
1-(4-clorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(37)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxamida,
(38)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(39)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(40)
1-(4-clorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}pirrol-3-carboxamida,
(41)
1-(3,4-diclorofenil)-N-{3-ciano-4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(42)
1-(4-clorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]fenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(43)
1-(3,4-diclorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(44)
1-(4-clorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(45)
1-(4-clorofenil)-N-(3-ciano-4-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}fenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(46)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]deca-8-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(47)
1-(4-bromofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(48)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin)fenil]-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(49)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin)fenil]-1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(50)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-metilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(51)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-yodofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(52)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(53)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-tiomorfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(54)
1-(4-clorofenil)-5-metil-N-[4-(4-morfolimpiperidin-1-il)-3-nitrofenil]-pirazol-4-carboxamida,
(55)
5-metil-N-[4-(4-morfolimpiperidin-1-il)-3-nitrofenil]-1-(4-trifluorometil-fenil)pirazol-4-carboxamida,
(56)
N-[3-cloro-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxamida,
(57)
1-(4-clorofenil)-N-[3-etinil-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(58)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metil-1-(2-feniletil)pirazol-4-carboxamida,
(59)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-metoximetoxipiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(60)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-[4-(2-metoxietoxi)piperidin-1-il)]fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(61)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(62)
N-[3-ciano(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metil-1-(4-nitrofenil)-pirazol-4-carboxamida,
(63)
1-(4-bromofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-
carboxamida,
carboxamida,
(64)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(3,4-difluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(65)
1-(3-clorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(66)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metil-1-(4-metilfenil)pirazol-4-carboxamida,
(67)
1-(3-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(68)
1-(4-clorofenil)-N-[3-cloro-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(69)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-trifluorometilfenil)pirrol-3-car-
boxamida,
boxamida,
(70)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-trifluorometilfenil)pirrol-3-carboxamida,
(71)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(3,4-diclorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(72)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-diclorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(73)
1-(4-clorofenil)-N-{3-etinil-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(74)
1-(4-clorofenil)-5-metil-N-{3-(1-propin)-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}pirazol-4-carboxamida,
(75)
1-(4-clorofenil)-5-metil-N-[3-(1-propin)-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)
fenil]pirazol-4-carboxamida,
(76)
1-(4-clorofenil)-N-{3-etenil-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(77)
1-(4-clorofenil)-N-[3-etenil-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(78)
1-(4-clorofenil)-N-[3-yodo-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(79)
N-{3-bromo-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-
carboxamida,
carboxamida,
(80)
N-{3-cloro-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(81)
N-{3-cloro-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-clorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(82)
N-{3-bromo-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-clorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(83)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(5-morfolimpentiloxi)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(84)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(5-morfolimpentiloxi)fenil]pirrol-3-carboxamida,
(85)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(5-morfolimpentiltio)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(86)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(5-morfolimpentiltio)fenil]pirrol-3-carboxamida,
(87)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-metilendioxifenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(88)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(89)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(3,4-metilendioxifenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(90)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(91)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(92)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi)fenil]pirrol-3-carboxamida,
(93)
N-[3-ciano-4-(2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi)fenil]-5-metil-1-(3,4-metilendioxifenil)pirazol-4-carboxamida,
(94)
N-[3-ciano-4-(2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi)fenil]-2,5-dimetil-1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(95)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-2,5-dimetil-1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(96)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metil-1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(97)
N-[3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil]-2,5-dimetil-1-(3,4-metilendioxifenil)
pirrol-3-carboxamida,
pirrol-3-carboxamida,
(98)
N-[3-cloro-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-2,5-dimetil-1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(99)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-dimetoxifenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(100)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-dimetoxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(101)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-dimetoxifenil)-2,5-dimetilpirrol-3-carboxamida,
(102)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi)fenil]-2,5-dimetilpirrol-3-carboxamida,
y
(103)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperazin-1-il)fenil]-2,5-dimetilpirrol-3-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
(7) Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de amida de cualquiera de (1) a (6) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
(8) Un agente farmacéutico que comprende el
compuesto de amida de cualquiera de (1) a (6) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
(9) Uso de un compuesto de amida de la
fórmula
en el
que
R^{5} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, hidroxialquilo, aminoalquilo, arilo opcionalmente
sustituido, arilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroarilalquilo o cicloalquilo,
R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y cada
uno es hidrógeno, alquilo, halógeno, grupo hidroxilo, alcoxi, amino
opcionalmente sustituido o fenilo,
y los sustituyentes Q, W, X, X' e Y son tal como
se define en (1),
el arilo de arilo sustituido en R^{5} quiere
decir fenilo o naftilo, en el que el sustituyente es de 1 a 3 grupos
que se seleccionan de halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro,
carboxi, alquilendioxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y
haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
el arilalquilo en R^{5} es arilo (fenilo y
naftilo) sustituido con alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono,
el heteroarilo de heteroarilo opcionalmente
sustituido en R^{5} es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que
tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de heteroátomos de
átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, en el que el
sustituyente es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o
halógeno,
el alquilo en R^{6} y R^{7} es un alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
el amino opcionalmente sustituido en R^{6} y
R^{7} puede estar monosustituido o disustituido con un
sustituyente que se selecciona de alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y
benzoilo,
el alquilo de alquilo opcionalmente sustituido en
R^{5} es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a
6 átomos de carbono, en el que el sustituyente incluye halógeno,
alcoxicarbonilo en el que el resto alcoxi tiene de 1 a 4 átomos de
carbono y grupo carboxilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
para la producción de un medicamento para el
tratamiento o profilaxis de enfermedad autoinmunitaria, psoriasis,
dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eczematosa,
dermatitis seborréica, pénfigo, penfigoide buloso, epidermolisis
bulosa, urticación, sarcoidosis, asma bronquial, asma infantil, asma
alérgica, asma endógena, asma exógena, asma por polvo, asma crónica,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, nefritis intersticial,
síndrome de Goodpasture, nefropatía diabética, polimiositis, púrpura
trombocitopénica idiopática, sensibilidad fotoalérgica, síndrome de
Sjögren, síndrome nefrótico o enfermedad celiaca.
(10) El uso de (9), en el que las enfermedades se
seleccionan de artritis reumática, lupus eritematoso sistémico,
estruma de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes
sacarina tipo I, síndrome nefrótico y nefritis glomerular.
(11) El uso de (9) o (10), en el que la amida es
un inhibidor que depende de IL-2,
IL-4, IL-7, IL-9,
IL-13 o IL-15.
(12) El agente farmacéutico de (8), que es un
inhibidor de la proliferación de linfocitos activados.
(13) El agente farmacéutico de (8), en el que el
inhibidor depende de IL-2, IL-4,
IL-7, IL-9, IL-13 o
IL-15.
(14) El agente farmacéutico de (8), que es un
inhibidor de la fosforilación de tirosina quinasa que está implicada
en la transducción de señales en la zona aguas abajo de una cadena
\beta común que es una subunidad de receptor común a
IL-15 e IL-2 y/o una cadena \gamma
común que es una subunidad de receptor común a IL-2,
IL-4, IL-7, IL-9,
IL-13 e IL-15.
(15) El agente farmacéutico de (8), que es un
inhibidor de la producción de citoquinas.
(16) El agente farmacéutico de (8), que es un
inhibidor de la producción de IL-2,
IL-4, IL-13 o
IFN-\gamma.
(17) El agente farmacéutico de (8), que es un
inhibidor de la producción de IL-1,
IL-6, IL-12, IL-15,
IL-18 o TNF-\alpha.
(18) El agente farmacéutico de (8), que es un
agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades provocadas
por la proliferación de linfocitos.
(19) El agente farmacéutico de (8), que es un
agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades
autoinmunitarias.
(20) El agente farmacéutico de (8), que es un
agente para la profilaxis o tratamiento de artritis reumatoide.
(21) Una composición combinada que comprende el
compuesto de amida de la fórmula
en el que cada símbolo es tal como
se define en
(1),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan de un fármaco
antirreumático, un agente inmunosupresor, un fármaco esteroideo y un
fármaco antiinflamatorio no esteroideo.
(22) La composición combinada de (21), en la que
el fármaco antirreumático se selecciona de un compuesto de oro,
penicilamina, bucilamina, lobenzarit, actarit y
salazosulfapiridina.
(23) La composición combinada de (21), en la que
el agente inmunosupresor se selecciona de azatioprina,
ciclofosfamida, metotrexato, brequinar sodio, desoxipergualina,
mizorribina, micofenolato de 2-morfolinoetilo,
ciclosporina, rapamicina, tacrolimo hidrato, leflunomida,
OKT-3, anticuerpo contra
TNF-\alpha, anticuerpo contra IL-6
y FTY720.
(24) La composición combinada de (21), en la que
el fármaco esteroideo se selecciona de prednisolona,
metilprednisolona, dexametasona e hidrocortisona.
(25) La composición combinada de (21), en la que
el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se selecciona de aspirina,
indometacina, indometacina farnesilo, diclofenaco sodio,
alclofenano, amfenaco sodio, ibuprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno
sodio, naproxeno, pranoprofeno, zaltoprofeno, ácido mefenámico,
ácido flufenámico, ácido tolufenámico, fenilbutazona,
cetofenilbutazona, piroxicam, tenoxicam y ampiroxicam.
(26) Uso de un compuesto de amida de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en el que cada símbolo es tal como
se define en
(1),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para la producción de un efecto potenciador de uno o más agentes
farmacéuticos que se seleccionan de un fármaco antirreumático, un
agente inmunosupresor, un fármaco esteroideo y un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo.
(27) El uso de (26), en el que el fármaco
antirreumático se selecciona de un compuesto de oro, penicilamina,
bucilamina, lobenzarit, actarit y salazosulfapiridina.
(28) El uso de (26), en el que el agente
inmunosupresor se selecciona de azatioprina, ciclofosfamida,
metotrexato, brequinar sodio, desoxipergualina, mizorribina,
micofenolato de 2-morfolinoetilo, ciclosporina,
rapamicina, tacrolimo hidrato, leflunomida, OKT-3,
anticuerpo contra TNF-\alpha, anticuerpo contra
IL-6 y FTY720.
(29) El uso de (26), en el que el fármaco
esteroideo se selecciona de prednisolona, metilprednisolona,
dexamentasona e hidrocortisona.
(30) El uso de (26), en el que el fármaco
antiinflamatorio no esteroideo se selecciona de aspirina,
indometacina, indometacina farnesilo, diclofenaco sodio,
alclofenano, amfenaco sodio, ibuprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno
sodio, naproxeno, pranoprofeno, zaltoprofeno, ácido mefenámico,
ácido flufenámico, ácido tolufenámico, fenilbutazona,
cetofenilbutazona, piroxicam, tenoxicam y ampiroxicam.
La presente invención tiene como objetivo
proporcionar un compuesto de peso molecular reducido que tiene un
efecto inhibidor sobre la proliferación de linfocitos activados que
implica IL-15. El efecto inhibidor sobre la
proliferación de linfocitos activados que considera
IL-15 quiere decir el efecto inhibidor sobre la
proliferación de linfocitos que depende de IL-15 y
comprende un efecto inhibidor de la proliferación de linfocitos
activados que depende de IL-2, IL-4,
IL-7, IL-9 e IL-13
que son citoquinas estrechamente relacionadas con
IL-15. La presente invención también tiene como
objetivo proporcionar un compuesto que inhibe la transducción de
señales a partir de un receptor de IL-15 (la cadena
\beta común a IL-15 e IL-2 y la
cadena \gamma común a IL-2, IL-4,
IL-7, IL-9, IL-13 e
IL-15), inhibe una ruta mediante tirosina quinasa
durante el proceso de la transducción de señales e inhibe la
producción de IL-15 y de las citoquinas
inflamatorias (IL-1, IL-6,
IL-12, IL-15, IL-18,
TNF-\alpha y similares) que se derivan de
IL-15. Además, el compuesto de peso molecular
reducido sintetizado puede producirse usando un compuesto orgánico
de peso molecular reducido mediante un procedimiento conocido en el
campo de la química de síntesis orgánica. Los compuestos preferibles
en la presente invención son el compuesto (I) y el compuesto
(I-e), más preferiblemente el compuesto
(I-a)-compuesto
(I-d). Los compuestos particularmente preferidos son
los siguientes.
(1)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxamida,
(2)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(3)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilpirazol-4-carboxamida,
(4)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-N,3-dimetilpirazol-4-carboxamida,
(5)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-5-cloro-1-(4-fluorofenil)-pirazol-4-carboxamida,
(6)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-ilcarbonil]glicina,
(7) ácido
4-[N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-ilcarbonil]amino]butírico,
(8)
N-(3-ciano-4-piperidinfenil)-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(9)
N-[3-ciano-4-(4-hidroxipiperidin)fenil]-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(10)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-carboxamida,
(11)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxamida,
(12)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(13)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(14)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-metilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(15)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilpirazol-4-carboxamida,
(16)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(3-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(17)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(2,4-difluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(18)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)homopiperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(19)
N-{3-ciano-4-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(20)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(21)
1-(4-bromofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(22)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-yodofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(23)
1-(4-clorofenil)-N-(3-ciano-4-piperidinfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(24)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(25)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(26)
N-(4-{4-(4-[bis(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-il}-3-cianofenil)-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(27)
1-(3,4-diclorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(28)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-difluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(29)
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(30)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(31)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(32)
N-{4-[4-bis(2-metoxietil)aminopiperidin-1-il]-3-cianofenil}-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(33)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]pirrol-3-carboxamida,
(34)
N-[3-bromo-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(35)
N-[3-bromo-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxamida,
(36)
1-(4-clorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(37)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxamida,
(38)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(39)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(40)
1-(4-clorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}pirrol-3-carboxamida,
(41)
1-(3,4-diclorofenil)-N-{3-ciano-4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(42)
1-(4-clorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]fenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(43)
1-(3,4-diclorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(44)
1-(4-clorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(45)
1-(4-clorofenil)-N-(3-ciano-4-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}fenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(46)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]deca-8-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(47)
1-(4-bromofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(48)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin)fenil]-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(49)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin)fenil]-1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(50)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-metilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(51)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-yodofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(52)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(53)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-tiomorfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(54)
1-(4-clorofenil)-5-metil-N-[4-(4-morfolimpiperidin-1-il)-3-nitrofenil]pirazol-4-carboxamida,
(55)
5-metil-N-[4-(4-morfolimpiperidin-1-il)-3-nitrofenil]-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxamida,
(56)
N-[3-cloro-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxamida,
(57)
1-(4-clorofenil)-N-[3-etinil-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(58)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metil-1-(2-feniletil)pirazol-4-carboxamida,
(59)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-metoximetoxipiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(60)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-[4-(2-metoxietoxi)piperidin-1-il)]fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(61)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(62)
N-[3-ciano(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metil-1-(4-nitrofenil)pirazol-4-carboxamida,
(63)
1-(4-bromofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-
carboxamida,
carboxamida,
(64)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(3,4-difluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(65)
1-(3-clorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(66)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metil-1-(4-metilfenil)pirazol-4-carboxamida,
(67)
1-(3-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(68)
1-(4-clorofenil)-N-[3-cloro-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(69)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-trifluorometilfenil)pirrol-3-car-
boxamida,
boxamida,
(70)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-trifluorometilfenil)pirrol-3-carboxamida,
(71)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(3,4-diclorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(72)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-diclorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(73)
1-(4-clorofenil)-N-{3-etinil-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(74)
1-(4-clorofenil)-5-metil-N-{3-(1-propin)-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}pirazol-4-carboxamida,
(75)
1-(4-clorofenil)-5-metil-N-[3-(1-propin)-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)
fenil]pirazol-4-carboxamida,
(76)
1-(4-clorofenil)-N-{3-etenil-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(77)
1-(4-clorofenil)-N-[3-etenil-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(78)
1-(4-clorofenil)-N-[3-yodo-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(79)
N-{3-bromo-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-
carboxamida,
carboxamida,
(80)
N-{3-cloro-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(81)
N-{3-cloro-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-clorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(82)
N-{3-bromo-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-clorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(83)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(5-morfolimpentiloxi)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(84)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(5-morfolimpentiloxi)fenil]pirrol-3-carboxamida,
(85)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(5-morfolimpentiltio)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(86)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(5-morfolimpentiltio)fenil]pirrol-3-carboxamida,
(87)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-metilendioxifenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(88)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(89)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(3,4-metilendioxifenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(90)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(91)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(92)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi)fenil]pirrol-3-carboxamida,
(93)
N-[3-ciano-4-(2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi)fenil]-5-metil-1-(3,4-metilendioxifenil)pirazol-4-carboxamida,
(94)
N-[3-ciano-4-(2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi)fenil]-2,5-dimetil-1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(95)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-2,5-dimetil-1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(96)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metil-1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(97)
N-[3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil]-2,5-dimetil-1-(3,4-metilendioxifenil)
pirrol-3-carboxamida,
pirrol-3-carboxamida,
(98)
N-[3-cloro-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-2,5-dimetil-1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(99)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-dimetoxifenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(100)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-dimetoxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(101)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-dimetoxifenil)-2,5-dimetilpirrol-3-carboxamida,
(102)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi)fenil]-2,5-dimetilpirrol-3-carboxamida,
y
(103)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperazin-1-il)fenil]-2,5-dimetilpirrol-3-carboxamida
Los sustituyentes representados por cada símbolo
en la presente especificación se explican a continuación.
El arilo de arilo sustituido en R^{1}, R^{1a}
y R^{5} quiere decir fenilo, naftilo y similares, en los que el
sustituyente es 1 a 3 grupos que se seleccionan de halógeno (flúor,
cloro, bromo, yodo), alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono
(metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares), alcoxi que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono (metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi y similares), ciano, nitro, carboxi,
alquilendioxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (metilendioxi,
etilendioxi, propilendioxi, 1,1-dimetilmetilendioxi
y similares) y haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono
(fluorometilo, clorometilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo y similares). El sustituyente
preferible se ejemplifica con halógeno, alquilo, alcoxi,
haloalquilo, alquilendioxi y nitro. Ejemplos de arilo sustituido
incluyen 4-clorofenilo,
3-clorofenilo, 2-clorofenilo,
3,4-diclorofenilo, 4-fluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
4-bromofenilo, 4-yodofenilo,
4-metilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo,
3,4-dietoxifenilo, 4-cianofenilo,
4-carboxifenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
2-cloro-5-trifluorometilfenilo,
4-nitrofenilo,
3,4-metilendioxifenilo,
3,4-etilendioxifenilo y similares.
El arilalquilo en R^{1}, R^{1a}, y R^{5} es
arilo (fenilo, naftilo y similares) sustituido con alquilo que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono y se ejemplifica mediante fenilmetilo,
2-feniletilo, 1-feniletilo,
3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo y
similares.
El heteroarilo de heteroarilo opcionalmente
sustituido en R^{1}, R^{1a} y R^{5} es un anillo heteroarilo
de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan
de heteroátomos de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de
oxígeno. Como sustituyente se ejemplifica alquilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, halógeno (flúor, cloro, bromo y similares) y
similares. Ejemplos de los mismos incluyen pirimidilo,
4,6-dimetilpirimidilo, piridazinilo,
6-cloropiridazinilo, tienilo,
5-metiltienilo, 5-clorotienilo,
piridilo y similares.
El heteroarilo en R^{1} y R^{5} es un anillo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con 1 ó 2 heteroátomos que
se seleccionan de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de
oxígeno (tal como se define anteriormente), que está sustituido con
alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos del mismo
incluyen 2-tienilmetilo,
2-(2-tienil)etilo,
3-(2-tienil)propilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo y similares.
El cicloalquilo en R^{1} y R^{5} es un
cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, tal como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
similares.
El alquilo en R^{2}, R^{2a}, R^{3},
R^{3a}, R^{4a}, R^{6} y R^{7} es un alquilo de cadena lineal
o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y se ejemplifica
mediante metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo y similares, preferiblemente metilo.
El halógeno en R^{2}, R^{3}, R^{6} y
R^{7} es flúor, cloro, bromo o yodo.
El alcoxi en R^{2}, R^{3}, R^{6} y R^{7}
es un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono y se ejemplifica mediante metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, terc-butoxi y similares.
El amino opcionalmente sustituido en R^{2},
R^{3}, R^{6} y R^{7} puede estar monosustituido o disustituido
con un sustituyente que se selecciona de alquilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono (tal como se define anteriormente), acilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono (formilo, acetilo, propionilo y
similares) y benzoilo. Sus ejemplos incluyen amino, metilamino,
dimetilamino, etilamino, dietilamino, formilamino, acetilamino,
propionilamino y benzoilamino.
El alquilo, halógeno y amino opcionalmente
sustituido en R^{4} y R^{8} son tal como se define para alquilo,
halógeno y amino opcionalmente sustituido en R^{2}, R^{3},
R^{6} y R^{7}.
El alquilo de alquilo opcionalmente sustituido en
R^{5} es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a
4 átomos de carbono y se ejemplifica mediante metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo y similares. Ejemplos del
sustituyente incluyen halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo),
alcoxicarbonilo en el que el resto alcoxi tiene 1 a 4 átomos de
carbono (el resto alcoxi C1-C4 es tal como se define
anteriormente) y grupo carboxilo y sus ejemplos específicos incluyen
fluorometilo, clorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, metoxicarbonilmetilo,
etoxicarbonilmetilo, 2-(metoxicarbonil)etilo, carboximetilo,
2-carboxietilo y similares.
El hidroxialquilo en R^{5} es un alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal
como se define anteriormente) que está sustituido con grupo
hidroxilo. Sus ejemplos incluyen hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo y similares, preferiblemente
2-hidroxietilo.
El aminoalquilo en R^{5} es un alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal
como se define anteriormente) que está sustituido con amino. El
amino puede estar sustituido con un sustituyente que se selecciona
de alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como se define
anteriormente), acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como
se define anteriormente) y benzoilo. Sus ejemplos incluyen
aminoetilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 4-aminobutilo,
dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dipropilaminometilo,
dibutilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo,
formilaminometilo, 2-formilaminoetilo,
acetilaminometilo, 2-acetilaminoetilo,
benzoilaminometilo, 2-benzoilaminoetilo y
similares.
El alquilo en W y W^{1} es un alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y se
ejemplifica mediante metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y
similares, preferiblemente metilo o etilo.
El hidroxialquilo en W es un alquilo que tiene de
1 a 4 átomos de carbono (tal como se define anteriormente) que está
sustituido con grupo hidroxilo y se ejemplifica mediante
hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo y
similares.
El aciloxialquilo en W es un alquilo
C1-C4 (tal como se define anteriormente) sustituido
con aciloxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (formiloxi,
acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi y similares). Sus ejemplos
incluyen formiloximetilo, 2-formiloxietilo,
acetiloximetilo, 2-acetiloxietilo,
3-acetiloxipropilo,
4-acetiloxibutilo, propioniloximetilo y similares,
preferiblemente 2-acetiloxietilo.
El aminoalquilo en W es un alquilo
C1-C4 (tal como se define anteriormente) sustituido
con amino. Sus ejemplos incluyen aminometilo, aminoetilo,
dimetilaminometilo, dietilaminometilo y similares.
El hidroxicarbonilalquilo en W y W^{1} es
alquilo C1-C4 (tal como se define anteriormente)
sustituido con hidroxicarbonilo. Sus ejemplos incluyen
hidroxicarbonilmetilo, 2-hidroxicarboniletilo,
3-hidroxicarbonilpropilo,
4-hidroxicarbonilbutilo y similares, preferiblemente
hidroxicarbonilmetilo y
3-hidroxicarbonilpropilo.
El alcoxicarbonilalquilo en W, W^{1} es un
alquilo C1-C4 (tal como se define anteriormente)
sustituido con alcoxicarbonilo, en el que el resto alcoxi tiene de 1
a 4 átomos de carbono (tal como se define anteriormente). Sus
ejemplos incluyen metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo,
metoxicarbonilpropilo, metoxicarbonilbutilo, etoxicarbonilmetilo,
propoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo,
butoxicarbonilmetilo y similares, preferiblemente
etoxicarbonilmetilo.
El halógeno en X y X^{1} es flúor, cloro, bromo
o yodo, preferiblemente cloro o bromo.
El alquilo en X es un alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y se ejemplifica
mediante metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo
y similares, preferiblemente alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de
carbono, en particular preferiblemente metilo.
El alcoxi en X es un alcoxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y se ejemplifica
mediante metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi,
hexiloxi y similares, de forma particularmente preferible alcoxi que
tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
El alquenilo en X es un alquilo de cadena lineal
o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y se ejemplifica
mediante etenilo, 1-propenilo,
1-butenilo y similares, de forma particularmente
preferible etenilo.
El haloalquilo en X es un haloalquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y se
ejemplifica mediante fluorometilo, clorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo y similares, de forma
particularmente preferible trifluorometilo.
El alcoxicarbonilo en X y X^{1} es un
alcoxicarbonilo, en el que el resto alcoxi tiene de 1 a 4 átomos de
carbono (tal como se define anteriormente). Sus ejemplos incluyen
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo y similares.
El alquinilo en X y X^{1} es un alquinilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y se
ejemplifica mediante etinilo, 1-propinilo,
1-butinilo y similares, de forma particularmente
preferible etinilo.
El halógeno en X' es flúor, cloro, bromo o yodo,
preferiblemente cloro.
El alquilo en Y es un alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y se ejemplifica
mediante metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, isohexilo, neohexilo y similares, de forma particularmente
preferible alquilo que tiene de 4 a 6 átomos de carbono.
El hidroxialquilo en Y es un alquilo
C1-C4 de cadena lineal o ramificada (tal como se
define anteriormente) sustituido con grupo hidroxilo. Sus ejemplos
incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo y
similares.
El hidroxicarbonilalquilo en Y es alquilo
C1-C4 (tal como se define anteriormente) sustituido
con hidroxicarbonilo. Sus ejemplos incluyen hidroxicarbonilmetilo,
2-hidroxicarboniletilo,
3-hidroxicarbonilpropilo,
4-hidroxicarbonilbutilo y similares.
El aminoalquilo opcionalmente sustituido en Y es
alquilo C1-C4 (tal como se define anteriormente)
sustituido con amino, en el que el amino puede estar monosustituido
o disustituido con alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal
como se define anteriormente), acilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono (tal como se define anteriormente) y benzoilo y similares.
Sus ejemplos incluyen aminometilo, 2-aminoetilo,
dimetilaminometilo, 2-dietilaminometilo,
formilaminometilo, acetilaminometilo,
2-formilaminoetilo,
2-acetilaminoetilo, benzoilaminometilo y similares.
Dicho amino puede formar amina cíclica, que puede tener uno o dos
átomos de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno en
el anillo. Sus ejemplos incluyen pirrolidina, piperidina
opcionalmente sustituida, homopiperidina, piperazina opcionalmente
sustituida, homopiperazina opcionalmente sustituida, morfolina y
tiomorfolina y similares. Sus ejemplos específicos incluyen
piperidinometilo, 2-piperidinetilo, morfolinometilo,
2-morfolinoetilo, tiomorofolinometilo,
piperazinometilo,
(4-morfolimpiperidin-1-il)metilo
y similares.
El alcoxi en Y, Y^{1} e Y^{2} es un alcoxi de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y se
ejemplifica mediante metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi,
neopentiloxi, hexiloxi, isohexiloxi, neohexiloxi y similares,
preferiblemente alcoxi que tiene de 4 a 6 átomos de carbono.
El haloalquilo en Y e Y^{1} es un alcoxi
C1-C4 (tal como se define anteriormente) sustituido
con halógeno (tal como se define anteriormente). Sus ejemplos
incluyen fluorometoxi, clorometoxi, 2-fluoroetoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi y similares, preferiblemente
2,2,2-trifluoroetoxi.
El ariloxi en Y e Y^{1} es feniloxi, naftiloxi
y similares, preferiblemente feniloxi.
El cicloalquiloxi en Y e Y^{1} es un
cicloalquiloxi que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y se ejemplifica
mediante ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares, preferiblemente
ciclohexiloxi.
El hidroxialcoxi en Y e Y^{1} es un alcoxi
C3-C6 de cadena lineal o ramificada sustituido con
hidroxi. Sus ejemplos incluyen 3-hidroxipropoxi,
1-metil-1-hidroxietoxi,
4-hidroxibutoxi, 5-hidroxipentiloxi
y 6-hidroxihexiloxi.
El hidroxicarbonilalcoxi en Y es un alcoxi
C1-C4 de cadena lineal o ramificada sustituido con
hidroxicarbonilo. Sus ejemplos incluyen hidroxicarbonilmetoxi,
2-hidroxicarboniletoxi,
3-hidroxicarbonilpropoxi y
4-hidroxicarbonilbutoxi.
El aminoalcoxi opcionalmente sustituido en Y,
Y^{1} e Y^{2} es un alcoxi C1-C6 de cadena
lineal o ramificada (tal como se define anteriormente) sustituido
con amino. Dicho amino puede tener un sustituyente tal como alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como se define
anteriormente), acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como
se define anteriormente) y benzoilo. Dicho amino puede formar amina
cíclica que pude tener uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo
de azufre y átomo de nitrógeno en el anillo. Sus ejemplos incluyen
pirrolidina, piperidina opcionalmente sustituida, homopiperidina,
piperazina opcionalmente sustituida, homopiperazina opcionalmente
sustituida, morfolina y tiomorfolina y similares. Sus ejemplos
incluyen aminometoxi, aminoetoxi, aminopropoxi, metilaminometoxi,
dimetilaminometoxi, 2-dimetilaminoetoxi,
formilaminometoxi, acetilaminometoxi, propionilaminometoxi,
benzoilaminometoxi, morfolinometoxi,
2-morfolinoetoxi, 3-morfolimpropoxi,
2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi,
4-morfolinobutoxi,
5-morfolimpentiloxi,
6-morfolinohexiloxi, tiomorfolinometoxi,
2-tiomorfolinoetoxi,
3-tiomorfolimpropoxi,
2,2-dimetil-3-tiomorfolimpropoxi,
4-tiomorfolinobutoxi,
5-tiomorfolimpentiloxi,
6-tiomorfolinohexiloxi, piperidinometoxi,
2-piperidinetoxi,
3-piperidimpropoxi,
2,2-dimetil-3-piperidimpropoxi,
4-piperidinobutoxi,
5-piperidimpentiloxi,
6-piperidinohexiloxi, piperazinometoxi,
2-piperazinetoxi,
3-piperazimpropoxi,
2,2-dimetil-3-piperazimpropoxi,
4-piperazimbutoxi,
5-piperazimpentiloxi,
6-piperazinohexiloxi,
2-pirrolidinoetoxi,
3-pirrolidimpropoxi y similares. De estos, son
preferibles 2-dimetilaminoetoxi,
4-morfolinobutoxi,
3-morfolimpropoxi, 2-morfolinoetoxi,
morfolinometoxi y
2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi.
El alquiltio en Y es aquel en el que el resto
alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y se ejemplifica mediante
metilito, etiltio, propiltio, n-butiltio, pentiltio,
neopentiltio, hexiltio y similares.
El hidroxialquilo en Y es aquel en el que el
resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Sus ejemplos
incluyen hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio,
3-hidroxipropiltio,
4-hidroxibutiltio,
5-hidroxipentiltio y
6-hidroxihexiltio.
El hidroxicarbonilalquiltio en Y es aquel en el
que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Sus ejemplos
incluyen hidroxicarbonilmetiltio,
2-hidroxicarboniletiltio,
3-hidroxicarbonilpropiltio y
4-hidroxicarbonilbutil-
tio.
tio.
El aminoalquiltio opcionalmente sustituido en Y,
Y^{1}, Y^{2} es aquel en el que el resto alquilo tiene una
cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono (tal como se define anteriormente). Dicho amino está
opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono (tal como se define anteriormente), acilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono (tal como se define anteriormente) o benzoilo como
sustituyente. Dicho amino puede formar amina cíclica que puede tener
uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de
nitrógeno en el anillo. Sus ejemplos incluyen pirrolidina,
piperidina opcionalmente sustituida, homopiperidina, piperazina
opcionalmente sustituida, homopiperazina opcionalmente sustituida,
morfolina y tiomorfolina y similares. Sus ejemplos específicos
incluyen aminometiltio, 2-aminoetiltio,
3-aminopropiltio, 4-aminobutiltio,
dimetilaminometiltio, dietilaminometiltio,
2-dimetilaminoetiltio,
3-dimetilaminopropiltio,
4-dimetilaminobutiltio, formilaminometiltio,
2-formilaminoetiltio, acetilaminometiltio,
2-acetilaminoetiltio, benzoilaminometiltio,
2-benzoilaminoetiltio, morfolinometiltio,
2-morfolinoetiltio,
3-morfolimpropiltio,
4-morfolinobutiltio,
5-piperidimpentiltio,
6-piperidinohexiltio, piperazinometiltio,
2-piperazinetiltio,
3-piperazimpropiltio,
4-piperazimbutiltio,
5-morfolimpentiltio,
6-morfolinohexiltio,
3-tiomorfolimpropiltio,
4-tiomorfolinobutiltio,
5-tiomorfolimpentiltio,
6-tiomorfolinohexiltio, piperidinometiltio,
2-piperidinetiltio,
3-piperidimpropiltio,
4-piperidinobutiltio,
5-piperazimpentiltio,
6-piperazinohexiltio,
2-pirrolidinoetiltio y
3-pirrolidimpropiltio.
El alquilo en Z^{2} y Z^{3} es un alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como se define anteriormente).
Sus ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, terc-butilo y similares, preferiblemente
etilo.
El hidroxialquilo en Z^{2} y Z^{3} es un
alquilo C1-C4 (tal como se define anteriormente)
sustituido con grupo hidroxilo. Sus ejemplos incluyen hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo y similares, preferiblemente
2-hidroxietilo.
El aminoalquilo en Z^{2} y Z^{3} es un
alquilo C1-C4 (tal como se define anteriormente)
sustituido con amino. El amino puede estar sustituido con alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como se define
anteriormente), acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como
se define anteriormente) o benzoilo. Sus ejemplos incluyen
aminometilo, aminoetilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo,
formilaminometilo, 2-formilaminoetilo,
acetilaminometilo, 2-acetilaminoetilo,
benzoilaminometilo y similares.
El grupo en Z^{2}, Z^{3}, Z^{2a} y Z^{3a}
que forma, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, amina cíclica
que puede tener uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de
azufre y átomo de nitrógeno en el anillo, es amina cíclica que se
selecciona de pirrolidina, piperidina opcionalmente sustituida,
homopiperidina, piperazina opcionalmente sustituida, homopiperazina
opcionalmente sustituida, morfolina y tiomorfolina.
El sustituyente de la piperidina opcionalmente
sustituida mencionada anteriormente se ejemplifica mediante hidroxi;
carboxi; alcoxicarbonilo en el que el resto alcoxi tiene de 1 a 4
átomos de carbono (tal como se define anteriormente); hidroxialquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como se define
anteriormente); alcoxialcoxi en el que el resto alcoxi tiene de 1 a
4 átomos de carbono (metoximetoxi, etoximetoxi, propoximetoxi,
butoximetoxi, 2-metoxietoxi,
3-metoxipropoxi, 4-metoxibutoxi y
similares); carboxialquilcarboniloxi, en el que el resto alquilo
tiene de 1 a 4 átomos de carbono (carboximetilcarboniloxi,
2-carboxietilcarboniloxi y similares); aciloxi que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como se define anteriormente);
benzoiloxi; fenilo; alquilendioxi que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono (metilendioxi, etilendioxi y similares); oxo; amino
opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo que tiene de
1 a 4 átomos de carbono (tal como se define anteriormente),
alcoxialquilo en el que el resto alcoxi y el resto alquilo cada uno
tienen 1 a 4 átomos de carbono (metoximetilo, etoximetilo,
2-metoxietilo, 2-etoxietilo y
similares) o hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono
(tal como se define anteriormente); amina cíclica que se selecciona
de piperidina que opcionalmente tiene un sustituyente (hidroxi,
alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, oxo y similares),
morfolina, tiomorfolina, piperazina que opcionamente tiene un
sustituyente (alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, acilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y similares) y similares (dicha
amina cíclica puede ser N-óxido); morfolinometilo y similares. Sus
ejemplos incluyen piperidin-1-ilo,
4-hidroxipiperidin-1-ilo,
4-carboxipiperidin-1-ilo,
4-metoxicarbonilpiperidin-1-ilo,
4-etoxicarbonilpiperidin-1-ilo,
4-((2-carboxietilo)carboniloxi)piperidin-1-ilo,
4-benzoiloxipiperidin-1-ilo,
4-piperidimpiperidin-1-ilo,
4-morfolimpiperidin-1-ilo,
4-tiomorfolimpiperidin-1-ilo,
4-(N-oxidomorfolin)piperidin-1-ilo,
4,4-etilendioxipiperidin-1-ilo,
4-oxopiperidin-1-ilo,
4-aminopiperidin-1-ilo,
4-dimetilaminopiperidin-1-ilo,
4-(N-(2-hidroxietil)amino)piperidin-1-ilo,
4-(N,N-bis(2-hidroxietil)amino)piperidin-1-ilo,
4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)piperidin-1-ilo,
4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-ilo,
4-(N-(2-hidroxietil)amino)piperidin-1-ilo,
4-(piperazin-1-il)piperidin-1-ilo,
4-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)piperidin)-1-ilo,
4-fenilpiperidin-1-ilo,
4-(N-(2-metoxietil)amino)piperidin-1-ilo,
4-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)piperidin-1-ilo,
4-(N,N-bis(2-metoxietil)amino)piperidin-1-ilo,
4-metoximetoxipiperidin-1-ilo,
4-(2-metoxietil)oxipiperidin-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo,
4-(4-hidroxipiperidin-1-il)piperidin-1-ilo,
4-(4-morfolinometil)piperidin-1-ilo,
4-(4-metoxipiperidin-1-il)piperidin-1-ilo,
4-(4-oxopiperidin-1-il)piperidin-1-ilo
y similares.
El sustituyente de la piperazina opcionalmente
sustituida mencionada anteriormente se ejemplifica mediante alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como se define
anteriormente); carboxialquilo en el que el resto alquilo tiene 1 a
4 átomos de carbono (carboximetilo, carboxietilo y similares);
hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como se
define anteriormente); alcoxialquilo en el que el resto alquilo y el
resto alcoxi tienen de 1 a 4 átomos de carbono (tal como se define
anteriormente); hidroxilacoxialquilo en el que el resto alcoxi y el
resto alquilo tienen cada uno de 1 a 4 átomos de carbono
(hidroximetoximetilo, hidroxietoxietilo y similares); carboxi;
alcoxicarbonilo en el que el resto alcoxi tiene de 1 a 4 átomos de
carbono (tal como se define anteriormente); alcoxicarbonilalquilo en
el que el resto alcoxi y el resto alquilo tienen cada uno de 1 a 4
átomos de carbono (tal como se define anteriormente); acilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como se define anteriormente);
aciloxialquilo en el que el resto acilo y el resto alquilo tienen de
1 a 4 átomos de carbono (tal como se define anteriormente);
aminoalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono (tal como se define anteriormente); carboxialquilcarboniloxi
en el que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono
(carboximetilcarboniloxi,
(2-carboxietil)carboniloxi y similares);
heteroaralquilo (alquilo C1-C4 sustituido con
heteroarilo tal como piridilo, tienilo, furilo y similares); fenilo
sustituido con un sustituyente que se selecciona de halógeno (tal
como se define anteriormente), alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono (tal como se define anteriormente) y alcoxi que tiene de 1 a
4 átomos de carbono (tal como se define anteriormente);
3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-ilo;
3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo;
5-metilisoxazol-4-ilcarbonil;
2-ciano-3-hidroxiixocrotonoilo
y similares. Sus ejemplos incluyen
piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-etilpiperazin-1-ilo,
4-hidroximetilpiperazin-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo,
4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilo,
4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-ilo,
4-(2-etoxicarboniletil)piperazin-1-ilo,
4-(2-etoxicarboniletil)piperazin-1-ilo,
4-(3-etoxicarbonilpropil)piperazin-1-ilo,
4-(carboximetil)piperazin-1-ilo,
4-(2-carboxietil)piperazin-1-ilo,
4-(3-carboxipropil)piperazin-1-ilo,
4-((2-carboxietil)carboniloxi)piperazin-1-ilo,
4-(5-metilisoxazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilo,
4-(2-ciano-3-hidroxiisocrotonoil)piperazin-1-ilo,
4-(dimetilaminometil)piperazin-1-ilo,
4-(2-dimetilaminoetil)piperazin-1-ilo,
3,5-dimetil-4-etoxicarbonilmetilpiperazin-1-ilo,
3,5-dimetil-4-carboximetilpiperazin-1-ilo,
4-(3-(3-piridil)propil)piperazin-1-ilo,
4-(2-(2-hidroxietoxi)etil)piperazin-1-ilo,
4-(2-acetiloxietil)piperazin-1-ilo,
4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-ilo,
4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)piperazin-1-ilo,
4-(4-clorofenil)piperazin-1-ilo,
4-(4-fluorofenil)piperazin-1-ilo,
4-(4-metilfenil)piperazin-1-ilo,
4-(4-metoxifenil)piperazin-1-ilo,
4-metoximetilpiperazin-1-ilo,
4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilo,
4-(3-metoxipropil)piperazin-1-ilo
y similares.
La homopiperazina opcionalmente sustituida
mencionada anteriormente puede estar opcionalmente sustituida con
alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como se define
anteriormente) o hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono
(tal como se define anteriormente). Sus ejemplos incluyen
homopiperazina,
4-(hidroximetil)homopiperazin-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)homopiperazin-1-ilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilo
y similares.
El heterociclo saturado opcionalmente sustituido
en Het que contiene un heteroátomo que se selecciona de átomo de
oxígeno y átomo de nidrógeno es un anillo de 5 ó 6 miembros. El
sustituyente de dicho heterociclo se ejemplifica mediante alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como se define
anteriormente), arilalquilo (tal como se define anteriormente) y
similares. Sus ejemplos incluyen
piperidin-4-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-etilpiperidin-4-ilo,
1-bencilpiperidin-4-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
1-metilpirrolidin-3-ilo,
1-etilpirrolidin-3-ilo,
1-bencilpirrolidin-3-ilo,
3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
2,3,4,5-tetrahidrofuran-3-ilo
y similares.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
de la presente invención se ejemplifica mediante sales con ácidos
inorgánicos tales como clorhidrato, bromhídrato, sulfato, fosfato,
nitrato y similares, sales con ácidos orgánicos tales como acetato,
propionato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, citrato, malato,
metanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y similares, sales metálicas
tales como sal sódica, sal potásica, sal cálcica, sal de aluminio,
sal de magnesio y similares cuando contiene un grupo carboxilo,
sales con amina tales como trietilamina y similares y sales con
aminoácidos dibásicos tales como lisina y similares. Además, el
compuesto de la presente invención comprende hidrato (1 hidrato, 1/2
de hidrato, 3/4 de hidrato, 1/4 de hidrato y similares) solvatos y
similares. El compuesto de la presente invención comprende además
compuestos de N-óxido.
Cuando el compuesto de la presente invención
tiene un isómero geométrico, la presente invención comprende el
compuesto cis, el compuesto trans y sus mezclas. Cuando la presente
invención contiene uno o más centros asimétricos en una molécula
existen varios isómeros ópticos. La presente invención también
comprende isómeros ópticos, racematos, diestereoisómeros y sus
mezclas.
Los compuestos de la presente invención pueden
producirse mediante los siguientes procedimientos.
Procedimiento
1
El compuesto (I) de la presente invención puede
producirse mediante el siguiente procedimiento.
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
El compuesto (II) y el compuesto (III) se
condensan mediante los tres procedimientos siguientes:
(1) El compuesto (II) se convierte en el haluro
de ácido mediante un procedimiento convencional usando un agente de
halogenación tal como cloruro de tionilo y similares. El haluro de
ácido se condensa con el compuesto (III) en un disolvente adecuado
(diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares) en presencia
de una base (trietilamina, piridina, metóxido sódico, etóxido
sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, acetato sódico y
similares) a una temperatura desde -20ºC hasta la temperatura de
reflujo de un disolvente durante 30 minutos hasta 12 horas para
proporcionar el compuesto (I). En esta reacción, la base a utilizar
puede usarse como disolvente.
(2) El compuesto (II) se condensa con el
compuesto (III) según sea necesario en un disolvente adecuado
(dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, metanol, etanol, alcohol
isopropílico, butanol y similares) en presencia de un agente de
condensación (1,3-diciclohexilcarbodiimida,
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
carbonildiimidazol y similares) o se condensa con el compuesto (III)
en un disolvente adecuado (dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y
similares) en presencia de éster de ácido fosfórico tal como
cianofosfato de dietilo y similares y base (trietilamina, piridina y
similares) para proporcionar el compuesto (I). La temperatura de
reacción generalmente es desde 0ºC hasta 100ºC y el tiempo de
reacción es generalmente desde 30 minutos hasta 24 horas. La
reacción usando un agente de condensación puede llevarse a cabo en
presencia de 1-hidroxibenzotriazol y similares según
sea necesario.
(3) El compuesto (II) se convierte en el éster de
alcohol inferior (éster metílico, éster etílico y similares) o
carbonato (anhídrido de ácido mezclado con clorocarbonato de metilo,
clorocarbonato de etilo y similares) y se condensa con el compuesto
(III) en un disolvente adecuado (metanol, etanol, alcohol
isopropílico, butanol, etilenglicol, tetrahidrofurano, tolueno,
nitrobenceno o un disolvente mezcla de los mismos y similares) o sin
disolvente en presencia de una base (trietilamina, piridina,
metóxido sódico, etóxido sódico, hidróxido sódico, hidróxido
potásico y similares) a una temperatura desde temperatura ambiente a
la temperatura de reflujo de un disolvente durante
1-24 h para proporcionar el compuesto (I).
Cuando W del compuesto (III) es hidrógeno en esta
reacción, también puede usarse para la reacción un grupo protector
que generalmente se usa en las reacciones de síntesis orgánica tal
como un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo
9-fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo
benciloxicarbonilo y similares.
\newpage
Procedimiento
2
Un compuesto (I) en el que W es hidroxialquilo,
alquilo, iloxialquilo, aminoalquilo, hidroxicarbonilalquilo o
alcoxicarbonilalquilo [compuesto (I-2)] puede
producirse mediante el procedimiento siguiente.
en el que W^{a} es alquilo,
hidroxialquilo, aciloxialquilo, aminoalquilo, hidroxicarbonilalquilo
o alcoxicarbonilalquilo, Hal es halógeno tal como cloro, bromo, yodo
y similares y los otros símbolos son tal como se define
anteriormente.
El compuesto (I-2) puede
obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (I-1) con
el compuesto (IV) en un disolvente adecuado (dimetilformamida,
sulfóxido de dimetilo, benceno, tolueno, xileno, hexano,
tetrahidrofurano, éter dietílico, metanol, etanol, alcohol
isopropílico, alcohol terc-butílico y similares) en
presencia de una base (hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido
potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, metóxido sódico,
etóxido sódico, trietilamina y similares) a una temperatura desde
-20ºC a 100ºC durante 30 minutos a 24 horas.
Procedimiento
3
Un compuesto (I) en el que R^{1} es
arilalquilo, heteroarilalquilo o cicloalquilo [compuesto
((I-4)] puede producirse mediante el procedimiento
siguiente.
en el que R^{1b} es arilalquilo
(igual que el arilalquilo en R^{1}), heteroarilalquilo (igual que
el heteroarilalquilo en R^{1}) o cicloalquilo (igual que el
cicloalquilo en R^{1}) y otros símbolos son tal como se define
anteriormente.
El compuesto (I-3) se hace
reaccionar con el compuesto (V) en un disolvente adecuado
(dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, benceno, tolueno, xileno,
tetrahidrofurano, éter dietílico, metanol, etanol, alcohol
isopropílico, alcohol terc-butílico y similares) en
presencia de una base (hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido
potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, metóxido sódico,
etóxido sódico, trietilamina y similares) a una temperatura desde
-20ºC a 100ºC durante de 30 minutos a 24 h para proporcionar el
compuesto (I-4).
Procedimiento
4
Un compuesto (I) en el que Y es alcoxi
opcionalmente sustituido, ariloxi, cicloalquiloxi, hidroxialcoxi,
hidroxicarbonilalcoxi, aminoalcoxi opcionalmente sustituido,
alquiltio, hidroxialquiltio, hidroxicarbonilalquiltio,
aminoalquiltio opcionalmente sustituido o un grupo
N(Z^{2})(Z^{3}) [compuesto (I-6)] puede
producirse por el siguiente procedimiento.
en el que Y^{a} es alcoxi
opcionalmente sustituido, ariloxi, cicloalquiloxi, hidroxialcoxi,
hidrxocarbonilalcoxi, aminoalcoxi opcionalmente sustituido,
aquiltio, hidroxialquitio, hidroxicarbonilalquiltio, aminoalquiltio
opcionalmente sustituido o un grupo N(Z^{2})(Z^{3}) (en
el que Z^{2} y Z^{3} son iguales o diferentes y cada uno es
hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo o forman amina
cíclica junto con el átomo de nitrógeno adyacente) y los otros
símbolos son tal como se define
anteriormente.
El compuesto (I-5) puede
obtenerse haciendo reaccionar y tratando el compuesto (II) y el
compuesto (III-a) del mismo modo que en el
Procedimiento 1.
El compuesto (I-5) se hace
reaccionar con H-Yª en un disolvente adecuado
(sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, diclorometano, cloroformo
y similares) en presencia de una base (trietilamina, piridina y
similares) a una temperatura desde 0ºC hasta la temperatura de
reflujo a usar durante 30 minutos a 24 horas para proporcionar el
compuesto (I-6). Es posible usar un exceso de
H-Yª en lugar de la base para la reacción.
Procedimiento
5
Un compuesto (I) en el que X es alquenilo o
alquinilo [compuesto (I-8)] puede producirse también
mediante el siguiente procedimiento.
en el que p^{1} es un grupo
protector de enlace triple tal como trimetilsililo y similares, Xª
es alquinilo tal como acetileno y similares, M es metal tal como
estaño y similares o boro, X^{b} es alquenilo tal como vinilo y
similares, n es un número entero de 3 ó 4, X^{c} es alquinilo tal
como acetileno y similares o alquenilo tal como vinilo y similares y
los otros símbolos son tal como se define
anteriormente.
El compuesto (I-7) se somete a
reacción de acoplamiento de Sonogashira en presencia de un
catalizador de paladio (dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio o
tetrakis(trifenilfosfina)paladio y similares) usando
un alquino tal como trimetilsililacetileno y similares, a reacción
de acoplamiento de Suzuki usando alquenilborano (vinilborano y
similares) o reacción de acoplamiento de Stille usando
alquenilestaño (tetravinilestaño y similares) para proporcionar el
compuesto (I-8). En la reacción de acoplamiento de
Sonogashira, el compuesto (I-7) y el compuesto
P^{1}-X^{a} pueden hacerse reaccionar en
presencia de un catalizador como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio o dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio y yoduro cuproso, en el
que el disolvente a usar se ejemplifica mediante trietilamina,
dietilamina, piperidina y similares. La temperatura de reacción es
generalmente desde temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo de un disolvente y el tiempo de reacción es generalmente
1-24 horas. Después de la reacción de acoplamiento
de Sonogashira, al reaccionar en condiciones alcalinas moderadas
usando carbonato potásico, hidróxido sódico y similares en un
disolvente de alcohol tal como metanol y similares a una temperatura
desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de un
disolvente durante 1-24 horas, puede obtenerse un
compuesto (I-8) en el que X^{c} es alquinilo
(acetileno y similares).
En la reacción de acoplamiento de Stille, el
compuesto (I-7) se hace reaccionar con
alquenilestaño (tetravinilestaño y similares) usando
tetrakis(trifenilfosfina)paladio y similares como
catalizador para proporcionar el compuesto (I-8) en
el que X^{c} es alquenilo (vinilo y similares). El disolvente a
usar es benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida,
N-metilpirrolidona y similares. Cuando sea
necesario, se usa un aditivo tal como cloruro de litio y similares,
o una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina y similares.
La temperatura de reacción es generalmente desde la temperatura
ambiente hasta la temperatura de reflujo de un disolvente y el
tiempo de reacción es generalmente 1-24 horas.
Procedimiento
6
Un compuesto (I) en el que W es hidrógeno
[compuesto (I-1)] puede producirse mediante el
procedimiento siguiente.
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
El compuesto (VI) y el compuesto (VII) se someten
a reacción de Friedel-Craft en un disolvente
adecuado (tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol, éter
dimetílico, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, cloruro de
metileno, cloroformo, dicloroetano, acetonitrilo, nitrometano,
disulfuro de carbono y similares) o sin disolvente cuando sea
necesario en presencia de un catalizador ácido (cloruro de aluminio,
bromuro de aluminio, tetracloruro de titanio y similares) a una
temperatura desde -20ºC hasta 100ºC desde 30 minutos a 24 horas para
proporcionar el compuesto (VIII). El compuesto (VIII) se somete a
reacción de Schmidt en un disolvente adecuado (benceno, tolueno,
xileno y similares, preferiblemente benceno) usando un ácido fuerte
(ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético y similares) y azida sódica
a una temperatura desde -20ºC hasta la temperatura de reflujo de un
disolvente durante 1-24 horas para proporcionar el
compuesto (I-1).
Procedimiento
7
El compuesto (I-1) puede
producirse también mediante el procedimiento siguiente.
en el que Lv es un grupo hidrógeno
o arilsulfonilo tal como bencenosulfonilo y similares y los otros
símbolos son tal como se define
anteriormente.
El compuesto (IX) y el compuesto (X) se hacen
reaccionar en un disolvente adecuado (agua, metanol, etanol o un
disolvente mezcla de los mismos y similares) en presencia de una
base (carbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido sódico,
hidróxido potásico, acetato sódico, trietilamina y similares) a una
temperatura desde -20ºC hasta 100ºC durante 1-24
horas para proporcionar el compuesto (XI). El compuesto (XI) se
somete a reacción de transposición de Beckmann en un disolvente
adecuado (agua, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, benceno,
tolueno, xileno o un disolvente mezcla de los mismos y similares) a
una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo de un disolvente durante 1-24 horas para
proporcionar el compuesto (I-1).
Procedimiento
8
Cuando el compuesto de la presente invención
tiene un grupo hidroxilo, puede obtenerse el compuesto de éster
correspondiente sometiendo el compuesto a condensación, que se usa
generalmente en el campo de la química de síntesis orgánica con un
compuesto de ácido carboxílico, un compuesto de haluro de ácido o un
compuesto de anhídrido de ácido. Cuando el compuesto de la presente
invención tiene un grupo carboxilo, el compuesto de éster
correspondiente puede obtenerse sometiendo el compuesto a
condensación que se usa generalmente en el campo de la química de
síntesis orgánica con un compuesto de alcohol o de fenol. Además,
cuando el compuesto de la presente invención tiene un grupo éster,
el compuesto de ácido carboxílico correspondiente puede obtenerse
sometiendo el compuesto a hidrólisis por un procedimiento
convencional con un ácido (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y
similares) o una base (hidróxido sódico, hidróxido potásico y
similares). Cuando el compuesto de la presente invención tiene un
grupo amino, el compuesto puede alquilarse en N o acilarse en N por
un procedimiento convencional en presencia de una base
(trietilamina, piridina y similares) usando un haluro de alquilo o
haluro de acilo. Cuando el compuesto de la presente invención tiene
un grupo hidroxilo, el compuesto puede convertirse en grupo
carbonilo o grupo aldehído mediante oxidación conocida en el campo
de la química de síntesis orgánica usando ácido crómico - ácido
sulfúrico, óxido de cromio (VI) - ácido sulfúrico - acetona
(reactivo de Jones), óxido de cromio (VI)-complejo
de piridina (reactivo de Collins), dicromato (dicromato sódico,
dicromato potásico y similares) - ácido sulfúrico, clorocromato de
piridinio (PCC), dióxido de manganeso, sulfóxido de dimetilo -
reactivo activador electrófilo (diciclohexilcarbodiimida, anhídrido
acético, pentóxido de fósforo, complejo de trixósido de azufre -
piridina, ácido trifluoroacético anhidro, cloruro de oxalilo,
halógeno), hipoclorito sócido, hipoclorito potásico, bromito sódico
y similares.
Procedimiento
9
Un compuesto (II) que tiene un anillo pirazol en
el que Q es un átomo de nitrógeno, en el que dicho anillo está
sustituido con alquilo en la posición 3, con hidrógeno o alquilo en
la posición 5 y con un grupo carboxi en la posición 4 [compuesto
(II-1)] puede producirse por el procedimiento
siguiente.
en el que R^{a} es hidrógeno o
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, R^{b} y R^{c} son
cada uno alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y los otros
símbolos son tal como se define
anteriormente.
El compuesto (XII) y el compuesto (XIII) se hacen
reaccionar en un disolvente adecuado (agua, metanol, etanol, alcohol
isopropílico, butanol, etilenglicol o un disolvente mezcla de los
mismos) a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la
temperatura de reflujo de un disolvente durante 1-24
horas para proporcionar el compuesto (XIV).
El compuesto (XIV) se hace reaccionar en un
disolvente adecuado (agua, metanol, etanol o un disolvente mezcla de
los mismos) usando un ácido (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y
similares) o un alcalí (hidróxido sódico, hidróxido potásico y
similares) a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la
temperatura de reflujo de un disolvente durante 1-12
horas para proporcionar el compuesto (II-1).
El compuesto (XII) puede producirse de acuerdo
con J. Chem. Soc. Perkin Trans I), página 1875 (1988).
Procedimiento
10
Un compuesto (II) que tiene un anillo pirazol en
el que Q es un átomo de nitrógeno, en el que dicho anillo está
sustituido con alquilo en la posición 3, con un grupo carboxilo en
la posición 4 y con amino en la posición 5 [compuesto
(II-3)] puede producirse por el procedimiento
siguiente.
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
La reacción del compuesto (XV) y el compuesto
(XIII) y la hidrólisis del compuesto (XVI) pueden realizarse en las
mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento 9.
\newpage
Procedimiento
11
Un compuesto (II) que tiene un anillo pirazol en
el que Q es un átomo de nitrógeno, en el que dicho anillo está
sustituido con alquilo en la posición 3, con un grupo carboxilo en
la posición 4 y con amino en la posición 5 [compuesto
(II-2)] puede producirse por el procedimiento
siguiente.
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
La reacción del compuesto (XVII) y el compuesto
(XIII) y la hidrólisis del compuesto (XVIII) pueden realizarse en
las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento 9.
Procedimiento
12
Un compuesto (II) que tiene un anillo pirazol en
el que Q es un átomo de nitrógeno, en el que dicho anillo está
sustituido con hidrógeno o alquilo en la posición 3, con un grupo
carboxilo en la posición 4 y con un grupo hidroxilo en la posición 5
[compuesto (II-4)] puede producirse por el
procedimiento siguiente.
en el que R^{d} es alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono y los otros símbolos son tal como
se define
anteriormente.
La reacción del compuesto (XIX) y el compuesto
(XIII) y la hidrólisis del compuesto (XX) pueden realizarse en las
mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento 9.
Procedimiento
13
Un compuesto (II) que tiene un anillo pirazol en
el que Q es un átomo de nitrógeno, en el que dicho anillo está
sustituido con hidrógeno o alquilo en la posición 3, con alquilo en
la posición 5, y con un grupo carboxilo en la posición 4 [compuesto
(II-5)] puede producirse por el procedimiento
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
La reacción del compuesto (XXI) y el compuesto
(XIII) y la hidrólisis del compuesto (XXII) pueden realizarse en las
mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento 9.
Procedimiento
14
Un compuesto (II) que tiene un anillo pirazol en
el que Q es un átomo de nitrógeno, en el que dicho anillo está
sustituido con hidrógeno o alquilo en la posición 3, con un grupo
carboxilo en la posición 4 y con amino en la posición 5 [compuesto
(II-2')] puede producirse por el procedimiento
siguiente.
El compuesto (XXIII) y el compuesto (XIII) se
hacen reaccionar en un disolvente adecuado (agua, metanol, etanol,
propanol, butanol, etilenglicol o un disolvente mezcla de los
mismos) a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la
temperatura de reflujo de un disolvente durante 1-24
horas para proporcionar el compuesto (XXIV) y el compuesto (XXIV) se
trata mediante un procedimiento convencional con un ácido (ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico y similares) o un alcalí (hidróxido
sódico, hidróxido potásico y similares) en un disolvente adecuado
(agua, metanol, etanol o un disolvente mezcla de los mismos) para
proporcionar el compuesto (II-2').
\newpage
Procedimiento
15
Un compuesto (II) que tiene amino sustituido
puede obtenerse de la forma siguiente: El grupo carboxilo del
compuesto (II-2) se protege con un grupo protector
adecuado y se hace reaccionar con alquilo halogenado en presencia de
una base (trietilamina, piridina y similares) o se somete a
alquilación reductora en N con alquilaldehído en un ácido orgánico
(preferiblemente ácido fórmico), seguido de desprotección para
proporcionar un compuesto que tiene amino monosustituido o
disustituido. El compuesto (II-2) puede obtenerse
también mediante hidrólisis después de la alquilación en N
mencionada anteriormente del compuesto (XXIV).
Procedimiento
16
Un compuesto (II) que tiene un anillo pirazol en
el que Q es un átomo de nitrógeno, en el que dicho anillo está
sustituido con cloro en la posición 5, con hidrógeno o alquilo en la
posición 3 y con un grupo carboxi en la posición 4 [compuesto
(II-6)] puede producirse mediante el procedimiento
siguiente.
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
El compuesto (XXV) se hace reaccionar con un
agente de cloración (cloruro de sulfurilo y similares) en un
disolvente adecuado (tolueno, benceno, n-hexano o un
disolvente mezcla de los mismos), a una temperatura desde
temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de un
disolvente durante 1-24 horas para proporcionar el
compuesto (XXVI). El compuesto (XXVI) se hidroliza de acuerdo con un
procedimiento convencional usando un ácido (ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico y similares) o un alcalí (hidróxido sódico, hidróxido
potásico y similares) para proporcionar el compuesto
(II-6).
Procedimiento
17
Un compuesto (II) en el que R^{1} es
arilalquilo, heteroarilalquilo o cicloalquilo [compuesto
(II-7)] puede producirse mediante el procedimiento
siguiente.
en el que Lv' es un grupo saliente
tal como halógeno (cloro, bromo, yodo y similares),
metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y similares
y los otros símbolos son tal como se define
anteriormente.
El compuesto (XXVII) y el compuesto (XXVIII) se
hacen reaccionar en un disolvente adecuado (dimetilformamida,
sulfóxido de dimetilo, benceno, tolueno, xileno, cloruro de
metileno, cloroformo y similares) en presencia, cuando sea
necesario, de un catalizador metálico (virutas de cobre, cloruro de
cobre, sulfato de cobre, carbonato de plata, nitrato de plata y
similares) en una base (carbonato potásico, carbonato de bario,
hidruro sódico y similares) a una temperatura desde -20ºC hasta
100ºC durante 1-24 horas para proporcionar el
compuesto (XXIX). El compuesto (XXIX) se hidroliza de acuerdo con un
procedimiento convencional usando un ácido (ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico y similares) o un alcalí (hidróxido sódico, hidróxido
potásico y similares) para proporcionar el compuesto
(II-7).
Procedimiento
18
El compuesto (II-1) puede
producirse también mediante el procedimiento siguiente.
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
El compuesto (XXX) se somete a reacción de
Vilsmeier usando oxicloruro de fósforo en presencia de
N,N-dimetilformamida o
N-metilformanilida a una temperatura desde
temperatura ambiente hasta 100ºC durante 1-24 horas
para proporcionar el compuesto (XXXI). El compuesto (XXXI) se somete
a oxidación con un agente de oxidación (dióxido de manganeso,
permanganato potásico, peroxidato (peróxido de hidrógeno, ácido
m-cloroperbenzoico, etc.) y similares) en un
disolvente adecuado (agua, éter dietílico, tetrahidrofurano,
dioxano, acetona, alcohol terc-butílico, cloruro de
metileno, cloroformo, hexano, benceno, tolueno o un disolvente
mezcla de los mismos) para proporcionar el compuesto
(II-1). El compuesto (XXX) puede obtenerse de
acuerdo con el procedimiento que se describe en Bull. Soc. Chim.
France, página 1346, 1970.
Procedimiento
19
El compuesto (II-1) puede
producirse también por el procedimiento siguiente.
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
El compuesto (XXX) y cloruro de oxalilo se hacen
reaccionar a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la
temperatura de reflujo de un disolvente durante 1-24
horas para proporcionar el compuesto (XXXII). El compuesto (XXXII)
se hace reaccionar en una solución acuosa durante
1-24 horas para proporcionar el compuesto
(II-1).
Procedimiento
20
Un compuesto (II) que tiene un anillo pirrol en
el que Q es C-R^{4}, en el R^{4} es hidrógeno,
en el que dicho anillo está sustituido con un grupo carboxilo en la
posición 3 y no sustituido en las posiciones 2 y 4 [compuesto
(II-8)] puede producirse mediante el procedimiento
siguiente.
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
El compuesto (XXXIII) y el compuesto (XXXIV) se
hacen reaccionar en un disolvente adecuado (éter dietílico, éter
dimetílico, n-hexano o un disolvente mezcla de los
mismos) a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la
temperatura de reflujo de un disolvente durante 1-24
horas para proporcionar el compuesto (XXXV). El compuesto (XXXV) se
somete a oxidación con un agente de oxidación (dióxido de manganeso,
permanganato potásico, peroxidato (peróxido de hidrógeno, ácido
m-cloroperbenzoico, etc.) y similares) en presencia
de una base (hidróxido sódico, hidróxido potásico, trietilamina,
piridina y similares) para proporcionar el compuesto
(II-8).
El compuesto (XXXIII) puede obtenerse también de
acuerdo con el procedimiento que se describe en Synthetic
Communications, vol. 13, nº 9, páginas 741-744
(1983). El compuesto (XXXV) puede obtenerse también de acuerdo con
el procedimiento que se describe en Synthetic Communications, vol.
24, nº 13, Página 1855 (1994).
Procedimiento
21
El compuesto (XXXV) puede producirse también
mediante el procedimiento siguiente.
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
El compuesto (XXXVI) se hace reaccionar con ácido
trifluorometanosulfónico en un disolvente adecuado (cloruro de
metileno, cloroformo, dicloroetano, benceno, tolueno, xileno y
similares) a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la
temperatura de reflujo de un disolvente durante 1-24
horas para proporcionar el compuesto (XXXV).
Procedimiento
22
El compuesto (XXXVI) puede producirse mediante el
procedimiento siguiente.
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
El compuesto (XXXVII) y el compuesto (XXXIV) se
hacen reaccionar en un disolvente adecuado (éter dietílico, éter
dimetílico, n-hexano o un disolvente mezcla de los
mismos) a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la
temperatura de reflujo de un disolvente durante 1-24
horas para proporcionar el compuesto (XXXVIII). El compuesto
(XXXVIII) se hace reaccionar con oxicloruro de fósforo usando la
reacción de Vilsmeier en presencia de
N,N-dimetilformamida o en presencia de
N-metilformanilida a una temperatura desde
temperatura ambiente hasta 100ºC durante 1-24 horas
para proporcionar el compuesto (XXXVI).
Procedimiento
23
Un compuesto (II) que tiene un anillo pirrol en
el que Q es C-R^{4}, en el que dicho anillo está
sustituido con alquilo en las posiciones 2 y 5, un grupo carboxilo
en la posición 3 y no sustituido en la posición 4 [compuesto
(II-9)] puede producirse mediante el procedimiento
siguiente.
en el que R^{h} y R^{i} son
cada uno alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y los otros
símbolos son tal como se define
anteriormente.
Utilizando el procedimiento de síntesis de
pirroles de Paal-Knorr, el compuesto (XXXVII) y el
compuesto (XXXIV) se condensan en
N,N-dimetilformamida o sin disolvente en presencia
de un catalizador ácido (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y
similares) cuando sea necesario a una temperatura desde -20ºC a
100ºC durante 1-24 horas para proporcionar el
compuesto (XXXVIII). La formilación del compuesto (XXXVIII) y la
oxidación del compuesto (XXXIX) pueden realizarse en las mismas
condiciones de reacción que en el Procedimiento 20.
Procedimiento
24
El compuesto (II-9) puede
producirse también mediante el procedimiento siguiente.
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
El compuesto (XL) se somete a reacción de
Friedel-Craft en un disolvente adecuado
(tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, diclorometano,
dicloroetano, cloroformo, etilenglicol, éter dimetílico ,
acetonitrilo, nitrometano, disulfuro de carbono o una mezcla de los
mismos) o sin disolvente en presencia de un catalizador ácido
(cloruro de aluminio, bromuro de aluminio, cloruro de titanio y
similares) a una temperatura desde -20ºC hasta 100ºC durante 30
minutos a 24 horas para proporcionar el compuesto (XLI). Utilizando
la reacción de Haloform, el compuesto (XLI) se trata con un alcalí
(hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares) y un agente de
halogenación (bromo, cloro, hipoclorito sódico (potásico),
hipobromito sódico (potásico) y similares) en un disolvente adecuado
(agua, metanol, etanol, 1-propanol,
2-propanol, alcohol terc-butílico,
tetrahidrofurano, dioxano o una mezcla de los mismos y similares) a
una temperatura desde -20ºC hasta 100ºC durante 30 minutos a 24
horas para proporcionar el compuesto (II-9).
Procedimiento
25
Un compuesto (III) en el que W es hidrógeno
[compuesto (III-1)] puede producirse mediante el
procedimiento siguiente.
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
El compuesto (XLII) se somete a reducción que
generalmente se usa en el campo de la química de síntesis orgánica,
tal como un procedimiento que comprende tratar con ácido clorhídrico
diluido o una cantidad catalítica de cloruro de amonio en un
disolvente adecuado (agua, metanol, etanol, propanol, butanol,
etilenglicol o un disolvente mezcla de los mismos y similares)
usando virutas de hierro o cloruro de estaño como catalizador; un
procedimiento que comprende tratar con una cantidad catalítica de
cloruro de hierro e hidracina; reducción catalítica mediante
hidrogenación en presencia de un catalizador tal como níquel,
paladio, platino y similares; la reducción de Birch usando un metal
alcalino tal como sódio, litio y similares en amoniaco líquido y
similares para proporcionar el compuesto (III-1). La
temperatura de reacción es generalmente desde temperatura ambiente
hasta la temperatura de reflujo de un disolvente durante
1-24 horas.
Procedimiento
26
El compuesto (III-1) puede
producirse también mediante el procedimiento siguiente.
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
Utilizando la reacción de Schmidt, el compuesto
(XLIII) se trata con azida sódica y un ácido fuerte (ácido
sulfúrico, ácido trifluoroacético y similares) en un disolvente
adecuado (agua, metanol, etanol, propanol, butanol, alcohol
terc-butílico, etilenglicol, benceno, tolueno o
xileno, preferiblemente benceno) a una temperatura desde temperatura
ambiente hasta la temperatura de reflujo de un disolvente durante
1-24 horas o se hace reaccionar con trietilamina y
azida de difenilfosfonilo en un disolvente adecuado (metanol,
etanol, alcohol isopropílico, butanol o
terc-butanol, preferiblemente
terc-butanol) a una temperatura desde temperatura
ambiente hasta la temperatura de reflujo de un disolvente durante
1-24 horas, seguido de tratamiento con un ácido
(ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares) para proporcionar
el compuesto (III-1).
Procedimiento
27
Un compuesto (XLII) en el que X' es hidrógeno, X
es halógeno sustituido en la posición 3 e Y es alcoxi sustituido en
la posición 4 puede producirse mediante el procedimiento
siguiente.
en el que R es alquilo que tiene de
1 a 6 átomos de carbono y los otros símbolos son tal como se define
anterior-
mente.
mente.
4-Nitrofenol se hace reaccionar
con halolaquilo en un disolvente adecuado (agua, sulfóxido de
dimetilo, dimetilformamida, tolueno, metanol, etanol,
tetrahidrofurano o un disolvente mezcla de los mismos) en presencia
de una base (hidróxido sódico, hidruro sódico, metóxido sódico,
etóxido sódico, butil-litio, cloruro de
butilmagnesio y similares) a una temperatura desde -20ºC hasta la
temperatura de reflujo de un disolvente durante 1-24
horas para proporcionar el compuesto (XLIV). El compuesto (XLIV) se
hace reaccionar con halógeno (cloro, bromo y similares) a una
temperatura desde -20ºC hasta temperatura ambiente durante
1-24 horas para proporcionar el compuesto
(XLII-1). El compuesto (XLII-1)
puede obtenerse también halogenando 4-nitrofenol,
seguido de alquilación en las condiciones de reacción mencionadas
anteriormente.
Procedimiento
28
Un compuesto (XLII) en el que X' es hidrógeno, X
es ciano sustituido en la posición 3, e Y es halógeno sustituido en
la posición 4 puede producirse mediante el procedimiento
siguiente.
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
El compuesto (XLV) se trata con un agente de
halogenación (cloruro de tionilo y similares) para convertirlo en un
haluro de ácido y se hace reaccionar con amoniaco acuoso a una
temperatura desde -20ºC hasta temperatura ambiente durante 30
minutos a 24 horas para proporcionar el compuesto (XLVI). El
compuesto (XLVI) se hace reaccionar con cloruro toluenosulfónico en
un disolvente mezcla de pirina-dimetilformamida a
una temperatura desde temperatura ambiente hasta 1o0ºC durante
1-24 horas para proporcionar el compuesto
(XLII-2).
El compuesto (XLII-2) puede
producirse también haciendo reaccionar el compuesto (XLV) en
presencia de un pentacloruro de fósforo y toluenosulfonamida a una
temperatura desde temperatura ambiente hasta 200ºC durante 30
minutos a 12 horas y tratando con una base tal como piridina y
similares a una temperatura desde 0ºC a 40ºC durante
1-24 horas.
Procedimiento
29
Un compuesto (XLII) en el que Y es alcoxi,
hidroxialcoxi, hidroxicarbonilalcoxi, aminoalcoxi opcionalmente
sustituido, alquiltio, hidroxialquiltio, hidroxicarbonilalquiltio,
aminoalquiltio opcionalmente sustituido o un grupo
N(Z^{2})(Z^{3}) puede producirse mediante el
procedimiento siguiente.
en el que Y^{a} es alcoxi,
hidroxialcoxi, hidroxicarbonilalcoxi, aminoalcoxi opcionalmente
sustituido, alquiltio, hidroxialquiltio, hidroxicarbonilalquiltio,
aminoalquiltio opcionalmente sustituido, o un grupo
N(Z^{2})(Z^{3}) y los otros símbolos son tal como se
define
anteriormente.
El compuesto (XLII-3) se hace
reaccionar con el compuesto (XLVII) en un disolvente adecuado
(cloroformo, acetonitrilo, agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano,
éter dietílico, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o un
disolvente mezcla de los mismos y similares) o sin disolvente en
presencia de una base (hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido
sódico, hidruro sódico, butil-litio y similares) a
una temperatura desde -20ºC hasta 100ºC durante 1-24
horas para proporcionar el compuesto (XLII-4).
Un compuesto (XLII-4) en el que
Y^{a} es hidroxialcoxi o hidroxialquiltio, que se obtiene por este
procedimiento, puede convertirse en el compuesto
(XLII-4) en el que Y^{a} es aminoalcoxi o
aminoalquiltio tratando su grupo hidroxilo con un agente de
halogenación tal como cloruro de tionilo y similares, cloruro de
metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo,
etc. para proporcionar el compuesto halogenado correspondiente o
compuesto de sulfonilo, que después se somete a la misma reacción y
tratamiento con HN(Z^{2})(Z^{3}) tal como en el
procedimiento mencionado anteriormente.
Procedimiento
30
Un compuesto (XLII) o compuesto (XLIII) en el que
X es ciano puede producirse mediante el procedimiento siguiente.
en el que G es nitro o carboxi y
los otros símbolos son tal como se define
anteriormente.
El compuesto (XLVIII) se hace reaccionar con un
agente de cianuro (cianuro sódico, cianuro potásico, cianuro cuproso
y similares) en un disolvente adecuado (agua, metanol, etanol,
propanol, etilenglicol, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida o un
disolvente mezcla de los mismos y similares) a una temperatura desde
temperatura ambiente hasta 100ºC durante 1-24 horas
para proporcionar el compuesto (XLIX).
El compuesto (XLIV) puede producirse también
usando un catalizador como
tetrakis(fenilfosfina)paladio y un agente de formación
de cianuros tal como cianuro de zinc y similares.
Procedimiento
31
Un compuesto (III) en el que W es alquilo,
hidroxialquilo, aciloxialquilo, aminoalquilo, hidroxicarbonilalquilo
o alcoxicarbonilalquilo [compuesto (III-2)] puede
producirse mediante el procedimiento siguiente.
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
El compuesto (III-1) se hace
reaccionar con el compuesto (IV) en presencia de acetato sódico sin
disolvente o en un disolvente adecuado (tetrahidrofurano, éter
dietílico, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares) a
una temperatura desde temperatura ambiente hasta 60ºC durante
1-24 horas para proporcionar el compuesto
(III-2).
El compuesto (III-2) puede
obtenerse también protegiendo el compuesto (III-1)
por un procedimiento convencional con
terc-butoxicarbonilo y similares que se usan
convencionalmente de forma general como grupos protectores de amino,
haciéndolos reaccionar con el compuesto (IV) en presencia de metal
sódio, hidruro sódico, amida sódica y similares y después
desprotegiendo por un procedimiento convencional.
Procedimiento
32
El compuesto (I-c) puede
producirse de acuerdo con los Procedimientos 1-31
mencionados anteriormente. El compuesto inicial para la producción
del compuesto (I-c), que es el compuesto de la
fórmula
en el que cada símbolo es tal como
se define anteriormente, que tiene un anillo pirazol en el que Q es
un átomo de nitrógeno y que tiene un grupo carboxilo en la posición
3 ó 5 puede producirse mediante el procedimiento
siguiente.
en el que R^{f} es alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{g} es hidrógeno o alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono y los otros símbolos son tal como
se define
anteriormente.
La reacción del compuesto (L) y el compuesto
(XIII) y la hidrólisis de los compuestos (LI-1) y
(LI-2) pueden realizarse en las mismas condiciones
de reacción que en el Procedimiento 9.
Un compuesto que tiene un anillo pirrol en el que
Q es C-R^{4}, en el que R^{4} es hidrógeno, en
el que dicho anillo tiene un grupo carboxilo en la posición 2 puede
producirse mediante el procedimiento siguiente
en el que cada símbolo es tal como
se define
anteriormente.
La oxidación del compuesto (LII) puede realizarse
en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento
20.
El compuesto de la presente invención puede
convertirse en una sal de adición de ácido tratando el compuesto con
un ácido (ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y
similares o ácido orgánico tal como ácido acético, ácido propiónico,
ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido benzoico,
ácido cítrico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico y similares) en un disolvente adecuado (agua,
metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, éter dietílico,
tetrahidrofurano, dioxano y similares) cuando sea necesario. Cuando
el compuesto obtenido tiene un grupo carboxilo, el compuesto puede
tratarse con hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido
cálcico, hidróxido de aluminio, hidróxido magnésico, alcoholato
sódico y similares para proporcionar la sal metálica correspondiente
y tratando con amina, tal como trietilamina y similares, o un
aminoácido dibásico, tal como lisina y similares en un disolvente
adecuado, cuando sea necesario, para proporcionar la sal
correspondiente. Además, cuando el cristal del compuesto de la
presente invención es anhídrido, puede tratarse con agua, disolvente
hidratado u otro disolvente para proporcionar un hidrato (1 hidrato,
1/2 de hidrato, 3/4 de hidrato, 1/4 de hidrato y similares) o un
solvato. Además, el compuesto de la presente invención puede
convertirse en un compuesto de N-óxido tratándolo con un agente
oxidante, tal como peróxido de hidrógeno, ácido
m-cloroperbenzoico y similares, de acuerdo con un
procedimiento convencional.
El compuesto de la presente invención obtenido de
este modo puede aislarse y purificarse por un procedimiento conocido
en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como
recristalización, cromatografía en columna y similares. Cuando el
producto obtenido es un racemato, puede resolverse para obtener un
compuesto ópticamente activo mediante, por ejemplo, cristalización
fraccionada para obtener una sal con un ácido o base ópticamente
activo o pasándolo a través de una columna llena de un vehículo
ópticamente activo. Esto puede producirse también usando un
compuesto inicial ópticamente activo y similares.
Debido a que se ha esclarecido que el compuesto
de la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo demuestran un efecto inhibidor superior de la proliferación de
los linfocitos activados, en particular un efecto inhibidor de la
proliferación de linfocitos dependiente de IL-2,
IL-4, IL-7, IL-9,
IL-13 o IL-15 e inhiben la
producción de IL-15 así como de citoquinas
inflamatorias (IL-1, IL-6,
IL-12, IL-15, IL-18,
TNF-a y similares) que derivadas mediante
IL-15 y también inhiben la fosforilación de tirosina
quinasa representada por JAK1, JAK3 y similares, que están presentes
en la ruta de transducción de señales implicada en la proliferación
de linfocitos derivada mediante IL-15, pueden usarse
para la profilaxis o el tratamiento de diversas enfermedades
autoinmunitarias. Más particularmente, el compuesto de la presente
invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden
usarse para el tratamiento y profilaxis de enfermedades provocadas
por la proliferación de linfocitos, en particular de enfermedades
autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso
sistémico, lupus con síndrome nefrótico, estruma de Hashimoto,
esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I, diabetes
sacarina tipo II de inicio en el adulto, uveítis, síndrome
nefrótico, nefrosis dependiente de esteroides y resistente a
esteroides, pustulosis palmoplantar, encefalomielitis alérgica,
nefritis glomerular y similares, así como para la infección por
microorganismos patógenos. Además, pueden usarse para el tratamiento
de dermatosis inflamatoria, proliferativa y superproliferativa,
inicio de las enfermedades de la piel inmunomediadas, tales como
psoriasis, artritis soriásica, eczema atópico (dermatitis atópica),
dermatitis de contacto, dermatitis eczematosa, dermatitis
seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide buloso, epidermolisis
bulosa, urticaria, edema vascular, angitis, eritema, aumento de la
piel eosinófilo, acne, alopecia aerata, fascitis eosinófila y
aterosclerosis. El compuesto de la presente invención más
específicamente previene la pérdida de cabello, forma el germen del
cabello y/o produce y hace crecer el pelo y puede usarse para
recuperar el pelo tratando la alopecia de patrón femenino o
masculino y la alopecia senil.
El compuesto de la presente invención es también
aplicable a las enfermedades respiratorias, tales como sarcoidosis,
pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática y enfermedades de
obstrucción reversible de las vías respiratorias y para el
tratamiento de síntomas tales como asma, incluyendo asma bronquial,
asma infantil, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca y
asma por polvo, en particular asma crónica y que no responde a
tratamiento (por ejemplo asma tardía e irritación de las vías
respiratorias), bronquitis y similares. El compuesto de la presente
invención puede usarse para el tratamiento de trastornos hepáticos
relacionados con la isquemia. Es también efectivo para enfermedades
oculares particulares tales como conjuntivitis,
queratoconjuntivitis, queratitis, conjuntivitis primaveral, uveítis
relacionada con la enfermedad de Behcet, queratitis herpética,
queratocono, degeneración epitelial de la córnea, queratoleucoma,
pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, enfermedad de Graves,
inflamación intraocular grave y similares.
El compuesto de la presente invención puede
usarse para la profilaxis o tratamiento de inflamación de las
mucosas o vascular (por ejemplo, enfermedad mediada por leucotrienos
B4, úlcera gástrica, lesión vascular provocada por trombosis y
enfermedad isquémica, enfermedad intestinal isquémica, enfermedad
inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis
ulcerosa), enterocolitis necrosante) y lesión intestinal relacionada
con quemaduras por calor. La composición de la presente invención
puede usarse también para la profilaxis o tratamiento de
enfermedades renales tales como nefritis intersticial, síndrome de
Goodpasture, síndrome urémico hemolítico y nefropatía diabética;
enfermedad nerviosa que se selecciona de miositis múltiple, síndrome
de Guillain-Barré, enfermedad de Meniere y
radiculopatía; enfermedades endocrinas tales como hipertiroidismo y
enfermedad de Basedow; enfermedades hemáticas tales como aplasia
trombocítica pura, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura
trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmunitaria,
granulocitopenia y aneritroplasia; enfermedades de los huesos tales
como osteoporosis; enfermedades respiratorias tales como
sarcoidosis, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;
dermatosis tales como dermatomiositis, leucoderma vulgar, ictiosis
vulgar, sensibilidad fotoalérgica y linfoma de linfocitos T
epitelial; enfermedades del sistema circulatorio tales como
arteriosclerosis, aortitis, poliarteritis nodosa y miocardiopatía;
enfermedades del colágeno tales como escleroderma, granulomatosis de
Wegener y síndrome de Sjögren; adiposis; fascitis eosinófila;
enfermedad periodontal; síndrome nefrótico; síndrome urémico
hemolítico; y distrofia muscular.
El compuesto de la presente invención es adecuado
para la profilaxis o tratamiento de inflamación/alergia intestinal,
tal como enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinófila,
mastocitosis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; y enfermedades
alérgicas relacionadas con los alimentos, que muestran síntomas sin
relación directa con el tracto gastrointestinal, tales como migraña,
rinitis y eczema. Debido a la actividad de regeneración hepática y/o
la actividad promotora de la hipertrofia e hiperplasia de
hepatocitos, el compuesto de la presente invención puede usarse para
la profilaxis o tratamiento de enfermedades hepáticas tales como
enfermedades inmunógenas (por ejemplo enfermedades hepáticas
autoinmunitarias crónicas que incluyen hepatitis autoinmunitaria,
cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante), resección
hepática parcial, necrosis hepática aguda (necrosis debida a
toxinas, hepatitis vírica, choque o deficiencia de oxígeno),
hepatitis vírica tipo B, hepatitis vírica no A no B y cirrosis.
Cuando el caso lo demande, el compuesto de la
presente invención puede usarse también para la profilaxis o
tratamiento de artritis reumatoide maligna, amiloidosis, hepatitis
fulminante, síndrome de Shy-Drager, psoriasis
pustular, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso sistémico,
oftalmopatía endocrina, esclerosis sistémica progresiva, enfermedad
del tejido conectivo mixta, síndrome de aortitis, granulomatosis de
Wegener, hepatitis crónica activa, síndrome de Evans, polinosis,
hipoparatiroidismo idiopático, enfermedad de Addison (adrenalitis
autoinmunitaria), orquitis autoinmunitaria, oforitis
autoinmunitaria, enfermedad de la criohemaglutinina, anemia
perniciosa, leucemia de linfocitos T en el aducto, nefritis
tubulointersticial, nefropatía membranosa, esclerosis lateral
amiotrófica, fiebre reumática, síndrome postinfarto de miocardio y
oftalmia simpática.
Cuando el caso lo demande, el compuesto de la
presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
puede usarse junto con otro fármaco antirreumático (compuesto de
oro, penicilamina, bucilamina, lobenzarit, actarit,
salazosulfapiridina y similares), agente inmunosupresor, fármaco
esteroideo (prednisolona, metilprednisolona, dexametasona,
hidrocortisona y similares) o fármaco antiinflamatorio no esteroideo
y similares. El agente inmunosupresor es particularmente de forma
preferible uno que se selecciona de azatioprina, ciclofosfamida,
metotrexato, brequinar sodio, desoxipergualina, mizorribina,
2-morfolinetilmicofenolato, ciclosporina,
rapamicina, tacrólimo hidrato, leflunomida, OKT-3,
anticuerpo contra TNF-\alpha, anticuerpo contra
IL-6 y FTY720 (documento
EP627406-B1). El fármaco antiinflamatorio no
esteroideo se ejemplifica mediante aspirina, indometacina,
indometacina farnesilo, diclofenaco sodio, alclofenaco, anfenaco
sodio, ibuprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno sodio, naproxeno,
pranoprofeno, zaltoprofeno, ácido mefenámico, ácido flufenámico,
ácido tolufenámico, fenilbutazona, cetofenilbutazona, piroxicam,
tenoxicam, ampiroxicam y similares.
Tal como se menciona anteriormente, el compuesto
de la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo tienen un mecanismo de acción novedoso, que es diferente del
de los fármacos antirreumáticos, agentes inmunosupresores, fármacos
esteroideos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos y similares
existentes que se usan para el tratamiento de diversas enfermedades
autoinmunitarias. De este modo, se espera que muestren una acción
sinérgica cuando se combinan con los agentes farmacéuticos
existentes mencionados anteriormente.
Cuando el compuesto de la presente invención o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa como agente
farmacéutico, el compuesto de la invención se mezcla con un vehículo
farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, excipiente, aglutinante,
desintegrador, corrector, emulsionante, diluyente, solubilizante y
similares) para proporcionar una composición farmacéutica o
preparación farmacéutica que se formula en forma de comprimido,
píldora, cápsula, gránulo, polvo, jarabe, emulsión, elixir,
suspensión, solución, inyección, infusión, colirio, ungüento ocular,
supositorio, ungüento, loción y similares y se administra por vía
oral o parenteral.
Una composición farmacéutica puede formularse de
acuerdo con un procedimiento típico. En la presente memoria
descriptiva, "parenteral" incluye inyección subcutánea,
inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección
intraperitoneal, goteo, instilación y similares. Una preparación
para inyectar tal como una suspensión acuosa estéril inyectable y
una suspensión oleaginosa inyectable puede prepararse de acuerdo con
el procedimiento que se conoce en este campo usando un agente
dispersante, agente hidratante o agente de suspensión adecuado. La
preparación estéril inyectable puede ser una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico,
administrable por vía parenteral tal como una solución acuosa y
similares. Ejemplos de vehículos y disolventes que pueden usarse
incluyen agua, solución de Ringer, salmuera isotónica y similares.
También es posible usar un aceite no volátil estéril como disolvente
típico o disolvente de suspensión. Puede usarse para este fin
cualquier aceite o ácido graso no volátil, que puede ser un aceite
graso o ácido graso natural, sintético o semisintético, o un
monoglicérido, diglicérido o triglicérido natural, sintético o
semisintético. Cuando se prepara una inyección, un agente de
suspensión adecuado, un tensioactivo no iónico, un solubilizante y
similares pueden combinarse según sea necesario. Los supositorios
para la administración intrarrectal pueden producirse mezclando un
fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de
cacao y polietilenglicoles y similares que son sólidos a temperatura
normal pero que se vuelven líquidos a la temperatura del intestino y
se funden en el recto para liberar el fármaco. La forma farmacéutica
sólida para la administración oral incluye los polvos, gránulos,
comprimidos, píldoras, cápsulas y similares mencionados
anteriormente. En una forma farmacéutica de ese tipo, el compuesto
de ingrediente activo puede contener al menos un aditivo tal como
sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, maninol, maltitol, dextrano,
almidones, agar, arginatos, quitinas, quitosanas, pectinas,
tragacanto, goma arábica, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina,
polímeros sintéticos o semisintéticos y glicéridos. Un producto de
dosificación de ese tipo puede generalmente contener otros aditivos
tales como diluyentes sinerte, lubricantes tales como estearato de
magnesio, conservantes tales como parabenes, sorbinas y similares,
antioxidantes tales como ácido ascórbico,
\alpha-tocoferol, cisteína y similares,
desintegradores, aglutinantes, espesantes, agentes tamponadores,
edulcorantes, aromas, perfumes y similares. Los comprimidos y
píldoras pueden además tener un recubrimiento entérico. Un agente
líquido para la administración oral puede ser de los aprobados como
medicinas, tales como una emulsión, jarabe, elixir, suspensión,
solución y similares, que pueden contener un diluyente inerte que se
usa generalmente en este campo, tal como agua y similares. Cuando se
prepara un colirio se usa un líquido acuoso o una solución acuosa,
en particular una solución acuosa inyectable estéril. Un líquido de
ese tipo para la instilación puede contener diversos aditivos según
sea apropiado, tales como tampones, agentes de isotonicidad,
solubilizantes, conservantes, espesantes, agentes quelantes, agentes
ajustadores del pH, aromas y similares. Cuando se prepara un
ungüento, se usan una base oleaginosa, una base en emulsión, una
base soluble en agua, una base en suspensión y similares y también
puede añadirse un acelerador de la disolución/absorción según sea
apropiado. Cuando se prepara una loción, el compuesto se dispersa en
un medio líquido o parcialmente disuelto en él y se mezcla con
emulsionante, acelerador de la disolución/absorción, espesante y
estabilizante según sea apropiado.
Además, al combinar el compuesto de la fórmula
(I) de la presente invención con una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo con uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan de
un fármaco antirreumático, un agente inmunosupresor, un fármaco
esteroideo y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, puede
esperarse un efecto terapéutico superior. Tal como se usa en la
presente memoria, por "combinación" se quiere decir una
composición combinada del compuesto de la presente invención o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más agentes
farmacéuticos que se seleccionan de un fármaco antirreumático, un
agente inmunosupresor, un fármaco esteroideo y un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo y el uso como potenciador del efecto
de uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan de un fármaco
antirreumático, un agente inmunosupresor, un fármaco esteroideo y un
fármaco antiinflamatorio no esteroideo, conteniendo dicho
potenciador el compuesto de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. También incluye el uso
simultáneo o con intervalos de tiempo de dos o más compuestos de
ingredientes activos después de mezclar o sin mezclar, así como el
uso después de la combinación y la combinación. La medicina de la
presente invención se caracteriza por la combinación del compuesto
mencionado anteriormente de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo con uno o más agentes
farmacéuticos que se seleccionan de un fármaco antirreumático, un
agente inmunosupresor, un fármaco esteroideo y un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo carece de cualquier limitación
particular en tanto en cuanto el compuesto de la fórmula (I) de la
presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
se combine con uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan de
un fármaco antirreumático, un agente inmunosupresor, un fármaco
esteroideo y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo. Por ejemplo,
(A) un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y (B) uno o más agentes farmacéuticos que se
seleccionan de un fármaco antirreumático, un agente inmunosupresor,
un fármaco esteroideo y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo
pueden disponerse para proporcionar una preparación para la
administración general, o pueden mezclarse de antemano para
proporcionar una composición. La politerapia de la presente
invención puede obtenerse mediante, por ejemplo, mezclado de un
compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo y uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan de un
fármaco antirreumático, un agente inmunosupresor, un fármaco
esteroideo y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo de acuerdo
con un procedimiento de producción para producir una preparación
farmacéutica, usando un diluyente, excipiente y similares
farmacéuticamente aceptables para proporcionar una única
preparación. De forma alternativa, pueden prepararse respectivamente
en una preparación usando un diluyente, excipiente y similares
farmacéuticamente aceptables bajo pedido o en una preparación
combinada (conjunto, kit, paquete) que contenga los agentes
respectivos preparados de forma separada en un envase. Por ejemplo,
la politerapia de la presente invención puede ser (1) una
preparación combinada que contiene un compuesto de la fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes
farmacéuticos que se seleccionan de un fármaco antirreumático, un
agente inmunosupresor, un fármaco esteroideo y un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo, o (2) una composición que contiene
un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo y uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan de un
fármaco antirreumático, un agente inmunosupresor, un fármaco
esteroideo y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.
La vía de administración de la politerapia de la
presente invención es la misma que la vía de administración de la
medicina mencionada anteriormente que contiene el compuesto de la
presente invención, que puede ser para la administración oral o
parenteral y se determina considerando el sitio concreto de la
enfermedad diana y similares. Cuando el compuesto de la presente
invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o
más agentes farmacéuticos que se seleccionan de un fármaco
antirreumático, un agente inmunosupresor, un fármaco esteroideo y un
fármaco antiinflamatorio no esteroideo se preparan por separado,
estos pueden administrarse de forma separada, simultánea o con
intervalos de tiempo a un único sujeto por la misma vía o por vías
diferentes. Cuando se administra la medicina de combinación de la
presente invención, el compuesto de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes
farmacéuticos que se seleccionan de un fármaco antirreumático, un
agente inmunosupresor, un fármaco esteroideo y un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo se preparan cada uno mediante el
procedimiento convencional mencionado anteriormente y se usan para
la administración.
Cuando el compuesto de la presente invención o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa como medicina o
politerapia, la dosis se determina considerando la edad, peso
corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de
administración, procedimiento de administración, velocidad de
aclaración, combinación de fármacos, nivel de enfermedad por la que
se está tratando al paciente y otros factores.
El compuesto de la presente invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables son de toxicidad reducida y pueden
usarse con seguridad. Cuando el compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo se usa solo, la dosis diaria
varía dependiendo de las condiciones y peso corporal de los
pacientes, el tipo de compuesto, la vía de administración y
similares. En el caso del uso parenteral, es de aproximadamente
0,01-100 mg/persona/día, preferiblemente
0,01-50 mg/persona/día para la inyección subcutánea,
inyección intravenosa, inyección intramuscular e inyección
intrarrectal y en el caso de uso oral, es de aproximadamente
0,01-1000 mg/persona/día, preferiblemente
0,01-500 mg/persona/día.
Cuando el compuesto de la presente invención o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa como
politerapia, la dosis diaria varía dependiendo del estado y peso
corporal de los pacientes, el tipo de compuesto, la vía de
administración y similares. Por ejemplo, se administra por vía
parenteral en una dosis de aproximadamente 0,01-100
mg/persona/día, preferiblemente 0,01-10
mg/persona/día por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular o
intrarrectal o por vía oral, con una dosis de aproximadamente
0,01-1000 mg/persona/día, preferiblemente
0,01-100 mg/persona/día. Cuando se usa un fármaco
antirreumático, un agente inmunosupresor, un fármaco esteroideo o un
fármaco antiinflamatorio no esteroideo en forma de politerapia, la
dosis diaria varía dependiendo del estado y peso corporal de los
pacientes, el tipo de compuesto, la vía de administración y
similares. Por ejemplo, se administra por vía parenteral con una
dosis de aproximadamente 0,001-500 mg/persona/día,
preferiblemente 0,001-50 mg/persona/día, por vía
subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrarrectal u oral en una
dosis de aproximadamente 0,001-5000 mg/persona/día,
preferiblemente 0,001-500 mg/persona/día.
La presente invención se explica con más detalle
a continuación mediante los Ejemplos de síntesis de materiales
iniciales, Ejemplos, Ejemplos de formulación y Ejemplos
experimentales que no limitan la presente invención en modo alguno.
En los ejemplos, Me quiere decir metilo, Et quiere decir etilo, iPr
quiere decir isopropilo, tBu quiere decir
terc-butilo, TBDMS quiere decir
terc-butildimetilsililo y DMF quiere decir
dimetilformamida.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
1
4-Fluorofenilhidrazina (15,5 g) y
2-etoximetilenacetoacetato etílico (22,9 g)
sintetizados de acuerdo con el procedimiento que se describe en J.
Chem. Soc. Perkin trans. I, página 1875, 1988 se agitaron en etanol
(200 ml) a la temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de
evaporar el disolvente, el residuo se recristalizó de una mezcla de
disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxilato
de etilo (17,7 g), punto de fusión: 48-49ºC.
Después,
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxilato
de etilo (17,7 g) e hidróxido sódico (3,5 g) se añadieron a una
mezcla de disolventes de etanol (80 ml)-agua (80 ml)
y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 horas.
Después de la reacción, se evaporó el etanol y se añadió ácido
clorhídrico diluido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro y el
disolvente se evaporó. El residuo se recristalizó de acetato de
etilo para proporcionar el compuesto del título (12,3 g), punto de
fusión: 165-166ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
2
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
fenilhidrazina en lugar de 4-fluorofenilhidrazina,
se obtuvo el compuesto del título, punto de fusión: 118ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
3
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
4-metilfenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 203ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
4
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
2,4-difluorofenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 183-184ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
5
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
2-cloro-5-trifluorometilfenilhidrazina
en lugar de 4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el
compuesto del título, punto de fusión:
124-125ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
6
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
4-metoxifenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 213-214ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
7
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
3-trifluorometilfenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 153-154ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
8
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
4-clorofenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 199-200ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
9
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
metilhidrazina en lugar de 4-fluorofenilhidrazina,
se obtuvo el compuesto del título, punto de fusión: 230ºC
(descomposición).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
10
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
hidrazina en lugar de 4-fluorofenilhidrazina, se
obtuvo el compuesto del título, punto de fusión: 223ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
11
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
ciclohexilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 153-154ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
12
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
terc-butilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 213-214ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
13
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
2-hidroxietilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 203ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
14
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
(2,2,2-trifluoroetil)hidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 188-190ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
15
4-Fluorofenilhidrazina (25 g) y
2-ciano-3-etoxi-3-metilacrilato
de etilo (32 g) se agitaron en etanol (130 ml) a la temperatura de
reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó y se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de una mezcla de disolventes de acetato
de etilo-n-hexano para proporcionar
el compuesto del título (10,7 g), punto de fusión:
129-131ºC.
A una solución de tetrahidrofurano (50 ml) que
contenía
5-Amino-1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxilato
de etilo (10,5 g) se añadió nitrito de isoamilo (14 g) y la mezcla
se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se
trató con solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se desecó sobre sulfato de
magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió n-hexano al residuo obtenido para dar ocasión
a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla
de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (7,8 g), punto de fusión:
103-104ºC.
A una mezcla de disolventes de etanol (40 ml) y
agua (40 ml) se añadieron
1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxilato
de etilo (8,5 g) e hidróxido sódico (1,66 g) y la mezcla se agitó a
la temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de la reacción,
se evaporó el etanol y al residuo se añadió ácido clorhídrico
diluido. El sólido obtenido se recristalizó de solución acuosa de
metanol para proporcionar el compuesto del título, punto de fusión:
194-195ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
16
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 15, excepto que se
usó fenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 194-195ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
17
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 15, excepto que se
usó 2,4-difluorofenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 245-247ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
18
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 15, excepto que se
usó 4-metoxifenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 176-178ºC.
\newpage
Ejemplo de síntesis de material
inicial
19
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 15, excepto que se
usó
2-cloro-5-trifluorometilfenilhidrazina
en lugar de 4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el
compuesto del título, punto de fusión:
206-208ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
20
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 15, excepto que se
usó 3-trifluorometilfenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 166-168ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
21
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 15, excepto que se
usó metilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 191-192ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
22
Se añadieron
4-fluorofenilhidrazina (20 g) y
2-ciano-3-etoxiacrilato
de etilo (26,7 g) a etanol (200 ml) y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, los
cristales precipitados se recristalizaron de solución acuosa de
etanol para proporcionar el compuesto del título (38,9 g), punto de
fusión: 154-155ºC.
Se disolvió
5-amino-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo (15 g) en tetrahidrofurano (150 ml) y nitrito de isoamilo
(21,2 g). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 2
horas. Después de enfriar, los cristales precipitados se
recristalizaron de una mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (10,6g).
RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,37 (3H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 4,33 (2H, dd, J = 6,6, 7,3
Hz), 7,14-7,19 (2H, m), 7,63-7,70
(2H, m), 8,01 (1H, s), 8,34 (1H, s).
Se disolvió
1-(4-fluorofenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo (10,6 g) en una mezcla de disolventes de etanol (80 ml) y
agua (80 ml) y se añadió hidróxido sódico (2,2 g). La mezcla se
agitó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. Después de la
evaporación del etanol, se añadió al residuo ácido clorhídrico
diluido. El sólido obtenido se recristalizó de solución acuosa de
metanol para proporcionar el compuesto del título (8,9 g), punto de
fusión: 244-
247ºC.
247ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
23
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 22, excepto que se
usó 2,2,2-trifluoroetilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 160-162ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
24
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 22, excepto que se
usó hidrazina en lugar de 4-fluorofenilhidrazina, se
obtuvo el compuesto del título, punto de fusión:
227-
228ºC.
228ºC.
\newpage
Ejemplo de síntesis de material
inicial
25
5-Amino-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo (5,4 g) se disolvió en ácido clorhídrico 12 N y a esto se
añadió una solución acuosa (10 ml) que contenía nitrito sódico (4,5
g) gota a gota refrigerando sobre hielo, seguido de agitación
durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa (10 ml) que contenía
cloruro de cobre (I) (10,7 g) y la mezcla se agitó durante 30
minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó
adicionalmente durante 2 horas. El sólido se eliminó por filtración
con Celite y se añadió acetato de etilo al filtrado para separar la
fase orgánica. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se
desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió
n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de
disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar
5-cloro-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo (3,5 g), punto de fusión: 70-72ºC.
5-Cloro-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo (3,5 g) se disolvió en una mezcla de disolventes de etanol
(30 ml) y agua (30 ml). Se añadió hidróxido sódico (0,62 g) y la
mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. Se
evaporó el etanol y se añadió acetato de etilo diluido. El sólido
obtenido se recristalizó de una solución acuosa de metanol para
proporcionar el compuesto del título (2,9 g), punto de fusión:
230-231ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
26
A etanol (30 ml) se añadieron
4-fluorofenilhidrazina (7,75 g) y
etoximetilenmalonato de etilo (2,5 g) y la mezcla se sometió a
reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida
y se añadió éter diisopropílico al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de
disolventes de acetato de etilo-éter diisopropílico para
proporcionar el compuesto del título (2,5 g), punto de fusión:
127-128ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
27
Se añadieron
4-fluorofenilhidrazina (7,75 g) y diacetoacetato de
etilo (10,6 g) a etanol (30 ml) y la mezcla se sometió a reflujo
durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y se
añadió éter diisopropílico al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de
disolventes de acetato de etilo-éter diisopropílico para
proporcionar
1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilpirazol-4-carboxilato
de etilo (15,5 g), punto de fusión: 59-60ºC.
Después, se disolvió
1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilpirazol-4-carboxilato
de etilo (15,5 g) en una mezcla de disolventes de etanol (30 ml) y
agua (30 ml). Se añadió hidróxido sódico (2,75 g) y la mezcla se
agitó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. Después de la
evaporación de etanol, se añadió ácido clorhídrico diluido al
residuo. El sólido obtenido se recristalizó de una solución acuosa
de metanol para proporcionar el compuesto del título (11,5 g), punto
de fusión: 219-220ºC.
\newpage
Ejemplo de síntesis de material
inicial
28
A etanol (30 ml) se añadieron
4-fluorofenilhidrazina (5 g) y
2,4-dioxovalerato de etilo (10,6 g) y la mezcla se
sometió a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó a
presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo)
para proporcionar
1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-5-carboxilato
de etilo (2 g) y
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-3-carboxilato
de etilo (3 g).
RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,34 (3H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,3
Hz), 6,80 (1H, s), 7,08-7,14 (2H, m),
7,35-7,40 (2H, m).
RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,39 (3H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 2,30 (3H, s), 4,41 (2H, dd, J
= 6,6, 7,3 Hz), 6,73 (1H, s), 7,13-7,19 (2H, m),
7,41-7,46 (2H, m).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
29
1-(4-Fluorofenil)-3-metilpirazol-5-carboxilato
de etilo (2 g) se disolvió en una mezcla de disolventes de etanol
(10 ml) y agua (10 ml) y se añadió hidróxido sódico (0,4 g). La
mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. Se
evaporó el etanol y al residuo se añadió ácido clorhídrico diluido.
El sólido obtenido se recristalizó de solución acuosa de metanol
para proporcionar el compuesto del título (1,4 g), punto de fusión:
188ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
30
Se disolvió
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-3-carboxilato
(3 g) en una mezcla de disolventes de etanol (15 ml) y agua (15 ml)
y se añadió hidróxido sódico (0,6 g). La mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. Se evaporó el etanol y al
residuo se añadió ácido clorhídrico diluido. El sólido obtenido se
recristalizó de solución acuosa de metanol para proporcionar el
compuesto del título (2,1 g), punto de fusión: 177ºC.
\newpage
Ejemplo de síntesis de material
inicial
31
4-Fenil-2,4-dioxobutanoato
de metilo (10 g) obtenido con acetofenona y oxalato de dimetilo como
materiales iniciales y metilhidrazina se hicieron reaccionar en
etanol (60 ml) a la temperatura de reflujo durante 1 hora. El
disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase
móvil: diclorometano) para proporcionar
1-metil-3-fenilpirazol-5-carboxilato
de metilo (3,0 g) y
1-metil-5-fenilpirazol-3-carboxilato
de metilo (3,6 g).
punto de fusión: 54-56ºC
RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,93 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,84 (1H, s),
7,33-7,48 (5H, m).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
32
1-Metil-3-fenilpirazol-5-carboxilato
de metilo (3 g) se disolvió en una mezcla de disolventes de etanol
(20 ml) y agua (20 ml) y se añadió hidróxido sódico (0,7 g). La
mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. Se
evaporó el etanol y al residuo se añadió ácido clorhídrico diluido.
El sólido obtenido se recristalizó de solución acuosa de metanol
para proporcionar el compuesto del título (0,8 g), punto de fusión:
189ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
33
1-Metil-5-fenilpirazol-3-carboxilato
de metilo (3,6 g) se disolvió en una mezcla de disolventes etanol
(20 ml) y agua (20 ml) y se añadió hidróxido sódico (0,8 g). La
mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. Se
evaporó el etanol y al residuo se añadió ácido clorhídrico diluido.
El sólido obtenido se recristalizó de solución acuosa de metanol
para proporcionar el compuesto del título (2,2 g), punto de fusión:
149-150ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
34
\vskip1.000000\baselineskip
(1) 4-Fluoroanilida (100 g) y
2,5-dimetoxitetrahidrofurano (124,9 g) se añadieron
a ácido acético (500 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de
reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla de reacción se añadió a agua (2,5 litros) y la mezcla se
agitó 30 minutos más. Los cristales precipitados se recristalizaron
de una mezcla de disolventes de metanol-acetona
(relación = 2:1) para obtener
1-(4-fluorofenil)pirrol (156 g), punto de
fusión: 57-58ºC.
(2) Oxicloruro de fósforo (96,5 g) se añadió gota
a gota refrigerando sobre hielo a dimetilformamida (600 ml) que
contenía 1-(4-fluorofenil)pirrol (101 g)
durante 1 hora y la mezcla se agitó durante 2 horas y a temperatura
ambiente durante 1 día. La mezcla de reacción se añadió a 3 litros
de solución acuosa que contenía carbonato potásico (130 g) y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada, se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro y el
disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de una mezcla de disolventes de
tolueno-éter diisopropílico (relación = 1:10) para proporcionar
1-(4-fluorofenil)-2-formilpirrol
(43 g), punto de fusión: 82-83ºC.
(3) Se añadieron permanganato potásico (30,1 g) e
hidróxido sódico (15,3 g) a una solución de dimetilformamida (380
ml) y piridina (300 ml) y a esto además se añadió
1-(4-fluorofenil)-2-formilpirrol
(30 g) refrigerando sobre hielo con agitación. La mezcla se calentó
a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas más. La mezcla de
reacción se filtró y el filtrado se neutralizó con ácido
clorhídrico. Los cristales precipitados se recristalizaron de etanol
hidratado para proporcionar ácido
1-(4-fluorofenil)pirrol-2-carboxílico
(20 g), punto de fusión: 195-196ºC.
(4) Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (127
ml) gota a gota a una solución de dicloroetano (680 ml) que contenía
1-(4-fluorofenil)-2-formilpirrol
(68 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la temperatura
de reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de
carbonato potásico y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se
lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio
anhidro, después de lo cual, se evaporó el disolvente a presión
reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (fase móvil: cloruro de metileno) para
proporcionar
1-(4-fluorofenil)-3-formilpirrol
(13 g).
(5) Se añadieron permanganato potásico (13 g) e
hidróxido sódico (6,6 g) a una solución de dimetilformamida (150 ml)
y piridina (130 ml) y a esto se añadió
1-(4-fluorofenil)-3-formilpirrol
(30 g) refrigerando sobre hielo con agitación. La mezcla se calentó
a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas más. La mezcla de
reacción se filtró y el filtrado se neutralizó con ácido
clorhídrico. Los cristales precipitados se recristalizaron de etanol
hidratado para proporcionar ácido
1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxílico
(9,2 g), punto de fusión: 204-205ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
35
Ácido
2-cloro-5-nitrobenzoico
(500 g) se añadió a una mezcla de disolventes de dimetilformamida
(500 ml) y tolueno (1,5 litros). A esto se añadió cloruro de tionilo
(217 ml) a temperatura ambiente agitando y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 3 horas. Después, la mezcla de
reacción se refrigeró sobre hielo y se añadió gota a gota a amoniaco
acuoso al 28% (750 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora más. Los
cristales precipitados se recolectaron por filtración y los
cristales se recristalizaron de etanol hidratado para proporcionar
2-cloro-5-nitrobenzamida
(81,3 g), punto de fusión: 108-110ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
36
A una solución de dimetilformamida (364 ml) que
contenía
2-cloro-5-nitrobenzonitrilo
(91 g) y alcohol neopentílico (52 g) se añadió hidruro sódico
(contenido del 60%, 27,8 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se
agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con tolueno. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada
y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió acetato de etilo
al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se
recristalizaron de una mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar
5-nitro-2-neopentiloxibenzonitrilo
(105 g), punto de fusión: 90-91ºC.
Subsiguientemente, se añadieron cloruro amónico
(10 g) y virutas de hierro (75 g) a una mezcla de disolventes de
agua (286 ml) y etanol (753 ml) y la mezcla se calentó a 65ºC.
Después, se añadió
5-nitro-2-neopentiloxibenzonitrilo
(80,5 g) en partes durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. Después de refrigerar
sobre hielo, la mezcla de reacción se filtró y el disolvente se
evaporó a presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa
de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (70 g), punto de fusión:
55-56ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
37
A una solución de dimetilformamida (78 ml) que
contenía 4-cloronitrobenceno (15,7 g) y alcohol
neopentílico (10,6 g) se añadió hidruro sódico en porciones
(contenido del 60%, 4,8 g) refrigerando sobre hielo. La mezcla se
agitó refrigerando sobre hielo durante 1 hora. La mezcla se calentó
a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de
magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. La sustancia oleaginosa obtenida se destiló a
presión reducida para proporcionar
4-neopentiloxinitrobenceno (69 g), punto de
ebullición: 120-125ºC/0,1 mmHg.
Subsiguientemente, se añadió una cantidad
catalítica de yoduro potásico a
4-neopentiloxinitrobenceno (69 g) y bromo (66 g)
gota a gota a 60ºC. La mezcla se agitó durante 5 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con solución acuosa de sulfito sódico, se desecó
sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó de
n-hexano para proporcionar
3-bromo-4-neopentiloxinitrobenceno
(80 g), punto de fusión: 86-88ºC.
Además, se añadieron cloruro amónico (10 g) y
virutas de hierro (75 g) a una mezcla de disolventes de agua (286
ml) y etanol (753 ml) y la mezcla se calentó a 65ºC. Se añadió
3-bromo-4-neopentiloxinitrobenceno
(80 g) en partes durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. Al residuo se añadió hidróxido
sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato sódico anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió éter diisopropílico al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de
disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (70 g), punto de fusión: 45ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
38
A una solución de tetrahidrofurano (90 ml) que
contenía
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(30 g) y trietilamina (17,7 g) se añadió anhídrido
terc-butoxicarboxílico (35,2 g) refrigerando sobre
hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante 4 horas más. La mezcla de reacción se vertió en una solución
acuosa de carbonato potásico y se extrajo con cloroformo. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió n-hexano al residuo para
dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
una mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-terc-butoxicarboxamida
(24,5 g), punto de fusión: 169-170ºC.
A una solución de dimetilformamida (240 ml) que
contenía
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-terc-butoxicarboxamida
(24,5 g) se añadió hidruro sódico (contenido del 60%, 1,15 g)
refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La
mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se refrigeró sobre hielo y se
añadió bromoacetato de etilo (24,5 g), que se siguió con agitación
durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico
0,1 N y salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio
anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (fase móvil: cloroformo) para proporcionar
N-terc-butoxicarbonil-N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)glicina
de etilo (36,5 g) en forma de sustancia oleaginosa. La
N-terc-butoxicarbonil-N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)glicina
de etilo obtenida (8,2 g) se añadió a ácido trifluoroacético (24 ml)
a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de carbonato
potásico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato sódico anhidro,
después de lo cual se evaporó el disolvente. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil:
cloroformo) para proporcionar el compuesto del título (5,9 g), punto
de fusión: 78ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
39
A una solución de dimetilformamida (50 ml) que
contenía
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-terc-butoxicarboxamida
(5 g) se añadió hidruro sódico (contenido del 60%, 0,79 g) y la
mezcla se agitó durante 30 minutos refrigerando sobre hielo. La
mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora
más. La mezcla de reacción se refrigeró sobre hielo y se añadió
bromobutirato de etilo (4,17 g). La mezcla se agitó durante 1 hora.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N y
salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (fase móvil: cloroformo) para proporcionar
4-[N-terc-butoxicarbonil-N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)]butirato
de etilo (7,2 g) en forma de una sustancia oleaginosa. El
4-[N-terc-butoxicarbonil-N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)]butirato
de etilo (7,2 g) obtenido se añadió a ácido trifluoroacético (24 ml)
a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de carbonato
potásico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato sódico anhidro,
después de lo cual se evaporó el disolvente. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil:
cloroformo) para proporcionar el compuesto del título (5,7 g), punto
de fusión: 88ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
40
2-Cloro-5-nitrobenzonitrilo
(20 g) y piperidina (9,34 g) se añadieron a etanol (100 ml) y la
mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. El
disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron etanol hidratado para proporcionar
5-nitro-2-piperidimbenzonitrilo
(17 g), punto de fusión: 75ºC.
Se añadieron cloruro amónico (1,6 g) y virutas de
hierro (8,4 g) a una mezcla de disolventes de agua (40 ml) y etanol
(120 ml) y la mezcla se calentó a 65ºC. Después se añadió
5-nitro-2-piperidimbenzonitrilo
(10 g) en partes durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (8,3 g), punto de fusión:
148-149ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
41
2-Cloro-5-nitrobenzonitrilo
(36 g) y 4-hidroxipiperidina (50 g) se añadieron a
etanol (300 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo
durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió éter diisopropílico al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron etanol hidratado
para proporcionar
5-nitro-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzonitrilo
(37,4 g), punto de fusión: 114-115ºC.
Se añadieron cloruro amónico (1,2 g) y virutas de
hierro (6,3 g) a una mezcla de disolventes de agua (16 ml) y etanol
(48 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después se añadió
5-nitro-2-(4-hidroxipiperidin)benzonitrilo
(10 g) en partes durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (4,5 g), punto de fusión:
144-145ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
42
2-Cloro-5-nitrobenzonitrilo
(15 g) y piperazinetanol (16 g) se añadieron a etanol (100 ml) y la
mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. El
disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se añadió una
solución acuosa de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con
cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se
desecó sobre sulfato sódico anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron etanol hidratado para proporcionar
5-nitro-2-(2-hidroxietilpiperazin-1-il)benzonitrilo
(18,7 g), punto de fusión: 100-102ºC.
Se añadieron cloruro amónico (1,5 g) y virutas de
hierro (13,8 g) a una mezcla de disolventes de agua (51 ml) y etanol
(170 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después se añadió
5-nitro-2-(2-hidroxietilpiperazin-1-il)benzonitrilo
(17 g) en partes durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (13 g), punto de fusión:
137-138ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
43
2-Cloro-5-nitrobenzonitrilo
(16,7 g) y morfolina (16 g) se añadieron a etanol (300 ml) y la
mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. El
disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron etanol hidratado para proporcionar
5-nitro-2-morfolimbenzonitrilo
(19,7 g), punto de fusión: 138-140ºC.
Se añadieron cloruro amónico (2 g) y virutas de
hierro (18,9 g) a una mezcla de disolventes de agua (65 ml) y etanol
(197 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después se añadió
5-nitro-2-morfolimbenzonitrilo
(19,7 g) en partes durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (12,9 g), punto de fusión:
147-148ºC.
\newpage
Ejemplo de síntesis de material
inicial
44
2-Cloro-5-nitrobenzonitrilo
(15 g) y dietilamina (15 g) se añadieron a etanol (100 ml) y la
mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. El
disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron etanol hidratado para proporcionar
5-nitro-2-dietilaminobenzonitrilo
(15,6 g), punto de fusión: 98ºC.
Se añadieron cloruro amónico (1,5 g) y virutas de
hierro (15,9 g) a una mezcla de disolventes de agua (50 ml) y etanol
(150 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después se añadió
5-nitro-2-dietilaminobenzonitrilo
(15,6 g) en partes durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (12,1 g), punto de fusión:
63-66ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
45
2-Cloro-5-nitrobenzonitrilo
(15 g) y metilpiperazina (9,8 g) se añadieron a etanol (100 ml) y la
mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. El
disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron etanol hidratado para proporcionar
5-nitro-2-dietilaminobenzonitrilo
(12,7 g), punto de fusión: 83-85ºC.
Se añadieron cloruro amónico (1,3 g) y virutas de
hierro (11,6 g) a una mezcla de disolventes de agua (43 ml) y etanol
(130 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después se añadió
5-nitro-2-dietilaminobenzonitrilo
(12,7 g) en partes durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (8,1 g), punto de fusión:
45-46ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
46
2-Cloro-5-nitrobenzonitrilo
(10 g), isonipecotato de etilo (60 g) y nitrato de plata (11,1 g) se
agitaron a 120ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y el sólido se eliminó por filtración. Al
filtrado se añadió ácido clorhídrico diluido y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico
diluido y salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de éter diisopropílico hidratado para
proporcionar
1-(4-nitro-2-cianofenil)piperidin-4-ilcarboxilato
de etilo (17,1 g).
RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,28 (3H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 1,94-2,15
(4H, m), 2,55-2,62 (1H, m), 3,21 (2H, ddd, J = 2,6,
4,3, 10,6 Hz), 3,88 (2H, ddd, J = 2,6, 4,3, 10,6 Hz), 4,15 (2H, dd,
J = 6,6, 7,3 Hz), 6,98 (1H, d, J = 10,2 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 2,6,
10,2 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Se añadieron cloruro amónico (2,1 g) y virutas de
hierro (11,1 g) a una mezcla de disolventes de agua (110 ml) y
etanol (30 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después se añadió
1-(4-nitro-2-cianofenil)piperidin-4-ilcarboxilato
de etilo (17,1 g) en partes durante 20 minutos y la mezcla se agitó
a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se
evaporó a presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa
de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (12 g), punto de fusión: 98ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
47
2-Cloro-5-nitrobenzonitrilo
(31,4 g) y piperazina (44,5 g) se añadieron a acetonitrilo (250 ml)
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con cloroformo. La
fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre
sulfato sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó
a presión reducida. El residuo se recristalizó de éter
diisopropílico para proporcionar
5-nitro-2-piperazimbenzonitrilo
(48,8 g). Se añadió anhídrido terc-butoxicarboxílico
(91,5 g) refrigerando sobre hielo a tetrahidrofurano (150 ml) que
contenía
5-nitro-2-piperazimbenzonitrilo
(48,8 g) y trietilamina (25 g). La mezcla se agitó durante 30
minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales
precipitados se recolectaron por filtración para proporcionar
5-nitro-2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)benzonitrilo
(62,1 g), punto de fusión: 141-142ºC.
Se añadieron cloruro amónico (7,0 g) y virutas de
hierro (36,6 g) a una mezcla de disolventes de agua (180 ml) y
etanol (540 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después se añadió
5-nitro-2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)benzonitrilo
(62,1 g) en partes durante 40 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (50,7 g), punto de fusión: 145ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
48
2-Cloro-5-nitrobenzonitrilo
(30,3 g) y homopiperazina (50 g) se añadieron a acetonitrilo (250
ml) y la mezcla se agitó refrigerando sobre hielo durante 1 hora. La
mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con cloroformo. La
fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre
sulfato sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó
a presión reducida. El residuo se recristalizó de éter
diisopropílico para proporcionar
5-nitro-2-homopiperazimbenzonitrilo
(32,4 g), punto de fusión: 101ºC.
Se añadió anhídrido
terc-butoxicarboxílico (70 g) refrigerando sobre
hielo a tetrahidrofurano (150 ml) que contenía
5-nitro-2-homopiperazimbenzonitrilo
(32,4 g) y trietilamina (21 g). La mezcla se agitó durante 30
minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales
precipitados se recolectaron por filtración para proporcionar
5-nitro-2-(4-terc-butoxicarbonilhomopiperazin-1-il)benzonitrilo
(56 g), punto de fusión: 98ºC.
Se añadieron cloruro amónico (5,9 g) y virutas de
hierro (32 g) a una mezcla de disolventes de agua (160 ml) y etanol
(470 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después se añadió
5-nitro-2-(4-terc-butoxicarbonilhomopiperazin-1-il)benzonitrilo
(56 g) en partes durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (32 g), punto de fusión: 38ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
49
2-Cloro-5-nitrobenzonitrilo
(13,3 g) y cis-2,6-dimetilpiperazina
(25 g) se añadieron a acetonitrilo (25 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con
salmuera saturada y se desecó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó
de éter diisopropílico para proporcionar
cis-2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-nitrobenzonitrilo
(14,3 g), punto de fusión: 109-110ºC.
Después, se añadieron
cis-2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-nitrobenzonitrilo
(14,3 g), carbonato potásico (4,9 g) y bromoacetato de etilo (6 g) a
dimetilformamida (35 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora.
La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó
sobre sulfato sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo)
para proporcionar
cis-4-(4-nitro-2-cianofenil)-2,6-dimetilpiperazin-1-ilacetato
de etilo (10,8 g) en forma de una sustancia oleaginosa.
RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,17 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,88
(1H, d, J = 3,3 Hz), 2,96 (1H, d, J = 3,3 Hz), 3,23 (2H, ddd, J =
2,6, 3,3, 4,0 Hz), 3,61 (2H, s), 3,83 (2H, dd, J = 2,6, 4,0 Hz),
4,17 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,21 (1H, dd, J
= 2,5, 9,2 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,5 Hz).
Se añadieron cloruro amónico (1,2 g) y virutas de
hierro (6,1 g) a una mezcla de disolventes de agua (90 ml) y etanol
(270 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después se añadió una solución
de etanol (20 ml) que contenía
cis-4-(4-nitro-2-cianofenil)-2,6-dimetilpiperazin-1-ilacetato
de etilo (10,8 g) gota a gota en partes durante 20 minutos y la
mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. La
mezcla de reacción se refrigeró sobre hielo y se filtró. El
disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se añadió una
solución acuosa de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con
tolueno. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó
sobre sulfato sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se
evaporó a presión reducida. Se añadió n-hexano al
residuo para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se
recristalizaron de una mezcla de disolventes de éter
diisopropílico-n-hexano para
proporcionar el compuesto del título (9,5 g), punto de fusión:
45ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
50
4-Nitrofenol (177 g), carbonato
potásico (177 g) y bromuro isobutílico (190 g) se añadieron a
dimetilformamida (500 ml) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 4
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. La sustancia oleaginosa
obtenida se destiló a presión reducida para proporcionar
4-isobutoxinitrobenceno (203 g), punto de
ebullición: 125ºC/0,15 mmHg.
Subsiguientemente, se añadió una cantidad
catalítica de yoduro potásico a
4-isobutoxinitrobenceno (203 g) y la mezcla se
calentó a 60ºC. Se añadió bromo (183 g) gota a gota durante 3 horas.
La mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con solución acuosa de sulfito sódico y se desecó
sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente
se evaporó a presión reducida. La sustancia oleaginosa obtenida se
destiló a presión reducida para proporcionar
2-isobutoxi-5-nitrobromobenceno
(248 g), punto de ebullición: 135-140ºC/0,25
mmHg.
2-Isobutoxi-5-nitrobromobenceno
(193 g) y cianuro de cobre (72 g) se hicieron reaccionar en
dimetilformamida (419 ml) a 140ºC durante 4 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se eliminó por
filtración. Al filtrado se añadió agua y la mezcla se extrajo con
tolueno. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó
sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó de éter
diisopropílico para proporcionar
2-isobutil-5-nitrobenzonitrilo
(20 g), punto de fusión: 73ºC.
Se añadieron cloruro amónico (5,6 g) y virutas de
hierro (21 g) a una mezcla de disolventes de agua (80 ml) y etanol
(240 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después se añadió
2-isobutil-5-nitrobenzonitrilo
(20 g) en partes durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (17 g), punto de fusión:
88-93ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
51
Se añadió 4'-isobutilacetofenona
(215 g) a ácido sulfúrico al 49% (1 litro) y se añadió bromato
potásico (268 g) refrigerando sobre hielo durante 1,5 horas. La
mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora
más, seguido de extracción con tolueno. La fase orgánica se lavó con
agua y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo
cual el disolvente se evaporó a presión reducida. La sustancia
oleaginosa restante se destiló a presión muy reducida para
proporcionar
3'-bromo-4'-isobutilacetofenona
(182 g), punto de ebullición: 130-140ºC/0,15
mmHg.
3'-Bromo-4'-isobutilacetofenona
(182 g) y cianuro de cobre (95,7 g) se agitaron en dimetilformamida
(520 ml) a 140ºC durante 7 horas. La mezcla de reacción se refrigeró
a temperatura ambiente y el sólido se eliminó por filtración. Al
filtrado se añadió agua y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de
magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se recristalizó de
n-hexano para proporcionar
3'-ciano-4'-isobutilacetofenona
(70 g), punto de fusión: 71-72ºC.
Subsiguientemente, una solución acuosa de
hipoclorito sódico al 10% (370 ml) que contenía hidróxido sódico (8
g) y metanol (5 ml) se calentó a 60ºC. A esto se añadió
3'-ciano-4'-isobutilacetofenona
(20 g) en porciones y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla
de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido
clorhídrico diluido, seguido de extracción con cloroformo. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de
magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió n-Hexano al residuo para
dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
una mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar
ácido
3-ciano-4-ibobutilbenzoico
(8,5 g), punto de fusión: 118ºC.
A alcohol terc-butílico que
contenía ácido
3-ciano-4-ibobutilbenzoico
(8,5 g) y trietilamina (4,2 g) se añadió azida de difenilfosforilo
(11,5 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
carbonato potásico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre
sulfato sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó
a presión reducida. Al residuo se añadieron ácido clorhídrico 6 N
(10 ml) y metanol (100 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de
reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida.
Al residuo se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico y la
mezcla se extrajo con tolueno. La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada y se desecó sobre sulfato sódico anhidro, después de lo
cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió
n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de
disolventes de éter
diisopropílico-n-hexano para
proporcionar el compuesto del título (6,0 g), punto de fusión:
68ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
52
A una solución de dimetilformamida (91 ml) que
contenía
2-cloro-5-nitrobenzonitrilo
(18,2 g) y n-hexanol (11,2 g) se añadió hidruro
sódico (contenido del 60%, 4,8 g) refrigerando sobre hielo y la
mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a
agua y se extrajo con tolueno. La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de
lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase
móvil: cloroformo) para proporcionar
2-n-hexiloxi-5-nitrobenzonitrilo
(16,2 g). Después, se añadieron cloruro amónico (0,2 g) y virutas de
hierro (1,6 g) a una mezcla de disolventes de agua (6,3 ml) y etanol
(17 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después se añadió a esto la
solución de etanol obtenida (4 ml) que contenía
5-nitro-2-n-hexiloxibenzonitrilo
(16,2 g) gota a gota y la mezcla se agitó a la temperatura de
reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se refrigeró sobre
hielo y se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al
residuo se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico y la
mezcla se extrajo con tolueno. La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada y se desecó sobre sulfato sódico anhidro, después de lo
cual el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase
móvil: cloroformo) para proporcionar el compuesto del título
(6,0 g).
(6,0 g).
RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
(ppm): 0,87-0,93 (3H, m), 1,30-1,37
(4H, m), 1,43-1,51 (2H, m), 1,78 (2H, dt, J = 6,6,
7,3 Hz), 4,03 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,66
(1H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
53
A una solución de dimetilformamida (30 ml) que
contenía
2-cloro-5-nitrobenzonitrilo
(20 g) y 2-dimetilaminoetanol (10,7 g) se añadió
hidruro sódico (contenido del 60%, 4,9 g) refrigerando sobre hielo y
la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a
agua y se extrajo con tolueno. La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada y se desecó sobre sulfato sódico anhidro, después de lo
cual el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase
móvil: cloroformo) para proporcionar
2-(2-(2-dimetilamino)etoxi)-5-nitrobenzonitrilo
(34,8 g). Después, se añadieron cloruro amónico (9,3 g) y virutas de
hierro (35 g) a una mezcla de disolventes de agua (130 ml) y etanol
(400 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después se añadió a esto la
solución de etanol obtenida (20 ml) que contenía
2-(2-(2-dimetilamino)etoxi)-5-nitrobenzonitrilo
(34,8 g) gota a gota durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (20,1 g), punto de fusión:
192-
193ºC.
193ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
54
A una solución de dimetilformamida (30 ml) que
contenía
2-cloro-5-nitrobenzonitrilo
(10 g) y fenol (5,7 g) se añadió hidruro sódico (contenido del 60%,
2,63 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con
tolueno. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó
sobre sulfato sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó de éter
diisopropílico para proporcionar
5-nitro-2-fenoxibenzonitrilo
(10,8 g), punto de fusión:
126ºC.
126ºC.
Subsiguientemente, se añadieron cloruro amónico
(2,9 g) y virutas de hierro (8,8 g) a una mezcla de disolventes de
agua (130 ml) y etanol (120 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después
se añadió una solución de etanol (20 ml) que contenía
5-nitro-2-fenoxibenzonitrilo
(10,8 g) gota a gota durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (3 g), punto de fusión: 89ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
55
A una solución de dimetilformamida (35 ml) que
contenía
2-cloro-5-nitrobenzonitrilo
(14,1 g) y ciclohexanol (8,5 g) se añadió hidruro sódico (contenido
del 60%, 3,7 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó
durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo
con tolueno. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se
desecó sobre sulfato sódico anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó
de éter diisopropílico para proporcionar
2-ciclohexil-5-nitrobenzonitrilo
(11,6 g), punto de fusión: 97-98ºC.
Subsiguientemente, se añadieron cloruro amónico
(1,8 g) y virutas de hierro (9,2 g) a una mezcla de disolventes de
agua (32 ml) y etanol (130 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después
se añadió una solución de etanol (4 ml) que contenía
2-ciclohexil-5-nitrobenzonitrilo
(11,6 g) gota a gota durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió n-hexano al residuo para
dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
una mezcla de disolventes de éter
diisopropílico-n-hexano para
proporcionar el compuesto del título (9,5 g), punto de fusión:
59ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
56
2-Cloro-5-nitrobenzonitrilo
(25,5 g) y nitrato de plata (28,5 g) se añadieron a dietanolamina
(102 g) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se eliminó por
filtración. Al filtrado se añadió agua y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
se desecó sobre sulfato sódico anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de metanol hidratado para proporcionar
2-bis(2-hidroxietil)amino-5-nitrobenzonitrilo
(21,2 g).
RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,69 (4H, q, J = 5,3 Hz), 3,84 (4H, q, J = 5,3 Hz), 4,95 (2H,
t, J = 5,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 2,6, 9,4
Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Subsiguientemente, se añadieron cloruro amónico
(0,9 g) y virutas de hierro (4,5 g) a una mezcla de disolventes de
agua (10 ml) y etanol (30 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después se
añadió
2-bis(2-hidroxietil)amino-5-nitrobenzonitrilo
(11 g) en partes durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de
magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió n-hexano al residuo para
dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
una mezcla de disolventes de éter
diisopropílico-n-hexano para
proporcionar el compuesto del título (8 g), punto de fusión:
38ºC.
38ºC.
\newpage
Ejemplo de síntesis de material
inicial
57
A una solución de dimetilformamida (30 ml) que
contenía
2-cloro-5-nitrobenzonitrilo
(10 g) y 2,2,2-trifluoroetanol (6 g) se añadió
hidruro sódico (contenido del 60%, 2,65 g) refrigerando sobre hielo
y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con tolueno. La fase orgánica se lavó con
salmuera saturada y se desecó sobre sulfato sódico anhidro, después
de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió
éter diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización.
Los cristales se recristalizaron de una mezcla de disolventes de
tolueno-éter diisopropílico para proporcionar
5-nitro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzonitrilo
(80,5 g), punto de fusión: 94ºC.
Subsiguientemente, se añadieron cloruro amónico
(0,5 g) y virutas de hierro (2,5 g) a una mezcla de disolventes de
agua (40 ml) y etanol (120 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después
se añadió
5-nitro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzonitrilo
(9,4 g) en partes durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (70 g), punto de fusión:
98-100ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
58
Se agitaron
5-amino-2-(4-hidroxipiperidin)benzonitrilo
(4,0 g), cloruro de terc-butildietilsililo (3,0 g) e
imidazol (1,6 g) en dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa
de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre
sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó de
n-hexano para proporcionar el compuesto del título
(4,2 g), punto de fusión: 88-90ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
59
A una solución de dimetilformamida (50 ml) que
contenía
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-terc-butoxicarboxamida
(5 g) se añadió hidruro sódico (contenido del 60%, 0,8 g)
refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos
refrigerando sobre hielo. La mezcla se calentó a temperatura
ambiente y se agitó 1 hora más. Después de esto, la mezcla se
refrigeró sobre hielo otra vez y se añadió acetato de
2-bromoetilo (2,6 g) y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N y
salmuera saturada y se lavó con sulfato de magnesio anhidro, después
de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase
móvil: cloruro de metileno) para proporcionar acetato de
2-[N-terc-butoxicarbonil-N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)]aminoetilo
(3,5 g) en forma de una sustancia oleaginosa. Esta sustancia
oleaginosa se añadió a ácido trifluoroacético (7 ml) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción
se vertió en una solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada
y se desecó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y
el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice (fase móvil: cloroformo) para proporcionar el
compuesto del título (2,1 g) en forma de una sustancia
oleaginosa.
RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,09 (9H, s), 2,00 (3H, s), 3,69 (2H, s), 3,81 (2H, t, J =
5,2 Hz), 4,20 (2H, t, J = 5,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,2 Hz),
7,35-7,42 (2H, m).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
60
Se añadieron
2-cloro-5-nitrobenzonitrilo
(3,9 g) y piperidimpiperidina (7,2 g) a etanol (40 g) y la mezcla se
agitó a 78ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se trató con hidrogenocarbonato sódico acuoso y
se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió éter diisopropílico al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de etanol para
proporcionar
5-nitro-2-(4-piperidimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(6,2 g), punto de fusión: 134-135ºC.
Subsiguientemente, se añadieron cloruro amónico
(0,7 g) y virutas de hierro (3,8 g) a una mezcla de disolventes de
agua (30 ml) y etanol (120 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después
se añadió
5-nitro-2-(4-piperidimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(6,2 g) en partes durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (4,8 g), punto de fusión:
110-112ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
61
5-Nitro-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzonitrilo
(20 g) se disolvió en piridina (100 ml). A la solución se añadió
gota a gota una solución de tolueno (50 ml) que contenía cloruro de
benzoilo (12,8 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se
vertió en agua. Los cristales obtenidos se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar
benzoato de
1-(2-ciano-4-nitrofenil)-4-piperidinilo
(32,3 g), punto de fusión: 143-145ºC.
Subsiguientemente, se añadieron cloruro amónico
(3,4 g) y virutas de hierro (18 g) a una mezcla de disolventes de
agua (80 ml) y etanol (240 ml) y la mezcla calentó a 65ºC. Después,
se añadió benzoato de
1-(2-ciano-4-nitrofenil)-4-piperidinilo
(32,3 g) en partes durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
refrigeró sobre hielo y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (25,3 g), punto de fusión:
154-155ºC.
\newpage
Ejemplo de síntesis de material
inicial
62
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
4-bromofenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 213ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
63
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
4-yodofenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 225ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
64
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 15, pero usando
4-clorofenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 217ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
65
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 15, pero usando
4-bromofenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 226ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
66
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 34, pero usando
4-cloroanilina en lugar de
4-fluoroanilina, se obtuvo el compuesto del título,
punto de fusión: 222-224ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
67
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
3-clorofenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 145ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
68
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
3,4-diclorofenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 188ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
69
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
3,4-difluorofenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 148ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
70
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
3-cloro-4-fluorofenilhidrazina
en lugar de 4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el
compuesto del título, punto de fusión: 187ºC.
\newpage
Ejemplo de síntesis de material
inicial
71
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
4-trifluorometilfenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 181ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
72
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40 usando
4-morfolimpiperidina sintetizada de acuerdo con
Tetrahedron, vol. 38, nº 3, página 413 (1982) en lugar de
piperidina, se obtuvo el compuesto del título, punto de fusión:
84-86ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
73
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40 usando de
material inicial 40 usando
4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidina
sintetizada de acuerdo con Tetrahedron, vol. 38, nº 3, página 413
(1982) en lugar de piperidina, se obtuvo el compuesto del título,
punto de fusión: 174ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
74
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40 usando
4-[bis(2-hidroxietil)amino]piperidina
sintetizada de acuerdo con Tetrahedron, vol. 38, nº 3, página 413
(1982) en lugar de piperidina, se obtuvo el compuesto del título,
punto de fusión: 45-47ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
75
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40, pero usando
4-dimetilaminopiperidina en lugar de piperidina, se
obtuvo el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,75 (2H, dd, J = 3,3, 11,9 Hz), 1,90 (2H, d, J = 12,5 Hz),
2,21-2,43 (1H, m), 2,31 (6H, s),
2,64-2,77 (2H, d, J = 11,9 Hz), 3,62 (2H, d, J = 7,9
Hz), 6,81-6,95 (3H, m).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
76
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40, pero usando
pirrolidina en lugar de piperidina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 113ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
77
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40, pero usando
homopiperidina en lugar de piperidina, se obtuvo el compuesto del
título.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,55-1,70 (4H, m), 1,75-1,90 (4H,
m), 3,20 (2H, brs), 3,39 (4H, t, J = 5,9 Hz),
6,7-6,9 (3H, m).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
78
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, pero usando
2-clorofenilhidrazina en lugar de
4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 114ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
79
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40, pero usando
4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazina
en lugar de piperidina, se obtuvo el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,66 (2H, d, J = 5,3
Hz), 2,74 (2H, d, J = 4,6 Hz), 3,09 (4H, dd, J = 4,6, 5,3 Hz),
3,62-3,71 (8H, m), 4,2-4,8 (2H, br),
6,80-6,92 (3H, m).
\newpage
Ejemplo de síntesis de material
inicial
80
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40, pero usando
1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
en lugar de piperidina, se obtuvo el compuesto del título, punto de
fusión: 98ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
81
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 36, pero usando
1-bencil-4-hidroxipiperidina
en lugar de alcohol neopentílico, se obtuvo el compuesto del título
en forma de un aceite.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,80-1,98 (5H, m), 2,33 (2H, m),
2,70-2,85 (2H, m), 3,52 (2H, s), 3,59 (2H, brs),
4,29 (1H, m), 6,81-6,83 (7H, m).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
82
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40, pero usando
4-fenilpiperidina en lugar de piperidina, se obtuvo
el compuesto del título, punto de fusión:
158-162ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
83
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40, pero usando
4-(4-clorofenil)piperazina en lugar de
piperidina, se obtuvo el compuesto del título en forma de un
aceite.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,05 (4H, brs), 3,28
(4H, brs), 5,25 (2H, brs), 6,84 (2H, m), 7,01 (1H, brs), 7,01 (2H,
d, J = 7,8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7,8 Hz).
\newpage
Ejemplo de síntesis de material
inicial
84
La aminación reductora se realizó de acuerdo con
J. Org. Chem., Vol. 55, página 2552 (1990) usando
5-nitro-2-(4-oxopiperidin-1-il)benzonitrilo
y tiomorfolina. Después, el grupo nitro se redujo del mismo modo que
en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40 para proporcionar
el compuesto del título, punto de fusión: 138ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
85
2-Cloro-5-nitrobenzonitrilo
(15 g), clorhidrato de monohidrato de 4-piperidona
(13,9 g) y trietilamina (25 ml) se añadieron a acetonitrilo (100 ml)
y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1,5 h. Se
añadió una solución de ácido clorhídrico 0,5 N (200 ml) a la mezcla
de reacción para permitir la cristalización para proporcionar el
compuesto del título (16,1 g), punto de fusión: 109ºC.
5-Nitro-2-(4-oxopiperidin-1-il)benzonitrilo
(5,0 g), 2-hidroxietilamina (1,5 g) y
cianoborohidruro sódico (1,3 g) se añadieron a una mezcla de
disolventes de metanol (100 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una
solución acuosa de ácido clorhídrico para mantener ácida la mezcla
de reacción. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió
una solución acuosa de hidróxido sódico al residuo y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada y se desecó sobre sulfato sódico anhidro, después de lo
cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización,
obteniendo así el compuesto del título (3,6 g), punto de fusión:
115ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 48, pero usando
2-[4-(2-hidroxietilamino)piperidin-1-il]-5-nitrobenzonitrilo
en lugar de
5-nitro-2-homopiperazimbenzonitrilo,
se obtuvo el compuesto del título, punto de fusión: 88ºC.
Se realizó la reducción de acuerdo con el Ejemplo
de síntesis de material inicial 40 usando
2-[4-[N-terc-butoxicarbonil-N-(2-hidroxietilamino)]piperidin-1-il]-5-nitrobenzonitrilo
para proporcionar el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,41 (9H, s),
1,5-1,7 (2H, m), 1,7-2,0 (2H, m),
2,6-2,8 (2H, m), 3,0-3,5 (7H, m),
4,68 (1H, brs), 5,19 (2H, s), 6,7-6,9 (2H, m), 6,96
(1H, d, J = 9,8 Hz).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
86
De acuerdo con Tetrahedron vol. 38(3),
página 413 (1982), se realizó la amidación reductora usando
5-nitro-2-piperazimbenzonitrilo
sintetizado en el Ejemplo de síntesis de material inicial 47 y
2,3,5,6-tetrahidropiran-4-ona
y la reacción de reducción se realizó del mismo modo que en el
Ejemplo de síntesis de material inicial 40 para proporcionar el
compuesto del título, punto de fusión: 162ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,39-1,43 (2H, m), 1,71 (2H, d, J = 11,7 Hz),
2,38-2,50 (1H, m), 2,52-2,63 (4H,
brs), 2,86-2,97 (4H, brs), 3,28 (2H, dd, J = 11,2,
11,7 Hz), 3,88 (2H, d, J = 9,7 Hz), 5,19 (2H, brs), 6,81 (2H, brs),
6,92-6,94 (1H, m).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
87
De acuerdo con Tetrahedron vol. 38(3),
página 413 (1982), se realizó la amidación reductora usando
5-nitro-2-piperazimbenzonitrilo
sintetizado en el Ejemplo de síntesis de material inicial 47 y
2,3,5,6-tetrahidrotiopiran-4-ona
y la reacción de reducción se realizó del mismo modo que en el
Ejemplo de síntesis de material inicial 40 para proporcionar el
compuesto del título, punto de fusión: 109ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,60-1,76 (2H, m),2,14 (2H, d, J = 10,7 Hz),
2,34-2,40 (1H, m), 2,64-2,73 (2H,
m), 2,73-2,75 (4H, m), 3,03 (4H, m), 3,61 (2H, brs),
6,79-6,88 (3H, m).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
88
Una suspensión de ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(50 g) sintetizado en Ejemplo de síntesis de material inicial 8,
cloruro de tionilo (17 ml), tolueno (200 ml) y dimetilformamida (0,1
ml) se sometió a reflujo calentando durante 3 horas. Después de la
reacción, el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto
del título (54 g), punto de fusión: 105-107ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
89
De acuerdo con Tetrahedron vol. 38(3),
página 413 (1982), y usando
5-nitro-2-(4-oxopiperidin)benzonitrilo
y N-metiletanolamina, se sintetizó
2-[4-(N-2-hidroxietil-N-metilamino)piperidin-1-il]-5-nitrobenzonitrilo,
que se sometió a reducción de acuerdo con el Ejemplo de síntesis de
material inicial 40 para proporcionar el compuesto del
título.
título.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,5-1,55 (2H, m), 1,7-1,85 (2H, m),
2,22 (3H, s), 2,35-2,5 (1H, m),
2,55-2,65 (2H, m), 3,15-3,25 (2H,
m), 3,35-3,5 (4H, m), 4,30 (1H, brs), 5,16 (2H,
brs), 6,7-6,9 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 9,3 Hz).
\newpage
Ejemplo de síntesis de material
inicial
90
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1 usando
4-trifluorometilfenilhidrazina (12,8 g) y
2-etoximetilenacetoacetato de etilo (12,3 g), se
obtuvo el compuesto del título (12,3 g), punto de fusión: 181ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
91
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 84, pero usando
1-terc-butoxicarbonilpiperazina en
lugar de tiomorfolina, se obtuvo el compuesto del título, punto de
fusión: 172ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
92
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1, usando
clorhidrato de bencilhidrazina (8,0 g) y
2-etoximetilenacetoacetato de etilo (7,6 g), se
recristalizó el residuo de acetato de etilo para proporcionar ácido
1-bencil-3-metilpirazol-4-carboxílico
(2,45 g).
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,29 (3H, s), 5,26
(2H, s), 7,2-7,4 (5H, m), 8,26 (1H, s), 12,15 (1H,
brs).
La solución madre del mismo se concentró y
recristalizó dos veces de una mezcla de disolventes de acetato de
etilo-éter diisopropílico para proporcionar ácido
1-bencil-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,8 g).
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,45 (3H, s), 5,36
(2H, s), 7,13 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,2-7,4 (3H, m),
7,78 (1H, s), 12,23 (1H, brs).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
93
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1 usando fenelzina
(15 g) y 2-etoximetilenacetoacetato de etilo (12 g),
se recristalizó el residuo de una mezcla de disolventes de acetato
de etilo-éter diisopropílico para proporcionar ácido
3-metil-1-fenetilpirazol-4-carboxílico
(5,5 g).
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,31 (3H, s), 3,08
(2H, d, J = 6,8 Hz), 4,27 (2H, d, J = 6,8 Hz),
7,15-7,3 (5H, m), 7,99 (1H, s), 12,07 (1H, brs).
La solución madre del mismo se concentró y se
añadió hexano. Las sustancias insolubles se filtraron y se obtuvo
ácido
5-metil-1-fenetilpirazol-4-carboxílico
(0,9 g) en forma de cristales a partir del filtrado.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,15 (3H, s), 3,04
(2H, d, J = 6,8 Hz), 4,27 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 7,3
Hz), 7,15-7,3 (3H, m), 7,75 (1H, s), 12,13 (1H,
brs).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
94
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 85(2), (3)
y (4) usando
5-nitro-2-(4-oxopiperidin)benzonitrilo
y 2-metoxietilamina, se obtuvo el compuesto del
título.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,41 (9H, s),
1,55-1,75 (2H, m), 1,75-2,0 (2H, m),
2,6-2,75 (2H, m), 3,15-3,45 (7H, m),
3,26 (3H, s), 5,19 (2H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 6,92
(1H, d, J = 9,2 Hz).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
95
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 84, pero usando
2-metoxietilmetilamina en lugar de tiomorfolina, se
obtuvo el compuesto del título, punto de fusión: 88ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
96
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 84, pero usando
bis-(2-metoxietil)amina en lugar de
tiomofolina, se obtuvo el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,45-1,6 (2H, m), 1,7-1,8 (2H, m),
2,5-2,65 (3H, m), 2,65 (4H, t, J = 6,3 Hz),
3,15-3,25 (2H, m), 3,24 (6H, s), 3,33 (4H, t, J =
6,3 Hz), 5,17 (2H, s), 6,75-6,8 (2H, m), 6,93 (1H,
d, J = 9,7 Hz).
\newpage
Ejemplo de síntesis de material
inicial
97
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1 usando
2-piridilhidrazina (8,0 g) y
2-etoximetilenacetoacetato de etilo (13,7 g), se
obtuvo el compuesto del título (9,4 g), punto de fusión: 165ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
98
De acuerdo con Tetrahedron vol. 38(3),
página 413 (1982), se realizó la amidación reductora usando
5-nitro-2-(4-oxopiperidin-1-il)benzonitrilo
y 4-hidroxipiperazina y la reacción de reducción se
realizó del mismo modo que en el Ejemplo de síntesis de material
inicial 40 para proporcionar el compuesto del título, punto de
fusión: 175ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
99
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40 usando
2-cloro-5-nitrobenzonitrilo
y 4-morfolinometilpiperidina, se obtuvo el compuesto
del título.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,15-1,3 (2H, m), 1,55-1,65 (1H, m),
1,75-1,85 (2H, m), 2,17 (2H, d, J = 7,3 Hz),
2,25-2,4 (4H, m), 2,55-2,65 (2H, m),
3,1-3,2 (2H, m), 3,57 (4H, t, J = 4,4 Hz), 5,16 (2H,
s), 6,75-6,85 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 9,3 Hz).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
100
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 1 usando
4-nitrofenilhidrazina y
2-etoximetilenacetoacetato de etilo, se obtuvo el
compuesto del título, punto de fusión: 202ºC.
\newpage
Ejemplo de síntesis de material
inicial
101
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40 usando
3-bromo-4-cloronitrobenceno
y 4-morfolimpiperidina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 215-217ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
102
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40 usando
5-cloro-2-nitrobenzonitrilo
y 4-morfolimpiperidina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 178-180ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
103
Cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,7 g) se añadió a una solución de piridina de
4-cloro-3-nitroanilina
(1 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de la reacción, se añadió agua y el sólido precipitado se
recolectó por filtración para proporcionar el compuesto del título
(2,1 g), punto de fusión: 221-225ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
104
Ácido
1-(4-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
obtenido en el Ejemplo de síntesis de material inicial 90 se
convirtió en el cloruro del ácido de acuerdo con el Ejemplo de
síntesis de material inicial 88. El cloruro del ácido se hizo
reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo de síntesis de material
inicial 103 para proporcionar el compuesto del título, punto de
fusión: 206-208ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
105
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40 usando
4-cloro-metilnitrobenceno y
4-morfolimpiperidina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 199-200ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
106
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40 usando
3,4-dicloronitrobenceno y
4-morfolimpiperidina se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 220-223ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
107
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40 usando
4-cloro-3-trifluorometilnitrobenceno
y 4-morfolimpiperidina se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 118-120ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
108
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 59 usando
N-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina,
hidruro sódico y cloruro de metoximetilo, se obtuvo
N-(terc-butoxicarbonil)-4-metoximetoxipiperidina.
Ésta se trató con ácido trifluoroacético-cloroformo
para proporcionar 4-metoximetoxipiperidina, que se
sometió a reacción y tratamiento del mismo modo que en el Ejemplo de
síntesis de material inicial 40 usando 4 veces más equivalentes de
trietilamina para proporcionar el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,6-1,7 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m),
2,7-2,8 (2H, m), 3,0-3,1 (2H,m),
3,27 (3H, s), 3,6-3,7 (1H, m), 4,65 (2H, s), 5,18
(2H, s, NH2), 6,7-6,8 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 9,3
Hz).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
109
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 108 usando
N-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina,
se obtuvo el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,5-1,65 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m),
2,65-2,75 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m),
3,26 (3H, s), 3,4-3,5 (3H, m),
3,5-3,6 (2H, m), 5,18 (2H, s, NH2),
6,75-6,85 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 9,3 Hz).
\newpage
Ejemplo de síntesis de material
inicial
110
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40 usando
3,4,5-tricloronitrobenceno y
4-morfolimpiperidina, se obtuvo el compuesto del
título, punto de fusión: 144-146ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
111
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40, pero usando
4-piperidinetanol en lugar de piperidina, se obtuvo
el compuesto del título, punto de fusión:
60-63ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
112
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40, pero usando
1-(2-metoxietil)piperazina en lugar de
piperidina, se obtuvo el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
2,45-2,6 (6H, m), 2,85-2,95 (4H, m),
3,24 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 5,9 Hz), 5,20 (2H, s),
6,75-6,85 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 9,3 Hz).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
113
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 84, pero usando
4-metoxipiperidina en lugar de tiomorfolina, se
obtuvo el compuesto del título, punto de fusión:
125-130ºC.
\newpage
Ejemplo de síntesis de material
inicial
114
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 36 usando
1-(3-hidroxipropil)morfolina y
2-cloro-5-nitrobenzonitrilo,
se obtuvo el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,8-1,9 (2H, m), 2,3-2,5 (6H, m),
3,5-3,6 (4H, m), 3,95-4,05 (2H, m),
5,06 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 8,8, 2,9
Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
115
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 36 usando
1-(2-hidroxietil)morfolina y
2-cloro-5-nitrobenzonitrilo,
se obtuvo el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
2,4-2,5 (4H, m), 2,6-2,7 (2H, m),
3,5-3,6 (4H, m), 4,08 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,08 (2H,
s), 6,78 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 6,98
(1H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo de síntesis de material
inicial
116
Una suspensión de tetracloruro de carbono (400
ml) que contenía
2-metil-5-nitrobenzonitrilo
(24 g), N-bromosuccinimida (26,4 g) y
2,2'-azobis(isobutironitrilo) (0,8 g) se
agitó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla de
reacción se añadió a una solución acuosa saturada de tiosulfato
sódico a temperatura ambiente, se lavó con agua y salmuera saturada
y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. Se agitó una solución en
acetonitrilo (50 ml) del
2-bromoetil-5-nitrobencilo
obtenido (5g) 4-morfolimpiperidina (5,3 g) y
diisopropiletilamina (8,0 g) a la temperatura de reflujo durante 1
hora. Se añadió ácido clorhídrico 4 N refrigerando sobre hielo para
ajustar la solución a pH 2 y la solución se lavó con cloroformo. La
solución se ajustó a pH 10 con una solución acuosa de carbonato
potásico al 30% y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se
lavó con agua y salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de
magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (fase móvil:
cloroformo-metanol) para proporcionar
2-(4-morfolimpiperidin-1-ilmetil)-5-nitrobenzonitrilo
(1,7 g). Usando este compuesto, se realizó la reducción de acuerdo
con el Ejemplo de síntesis de material inicial 40 para proporcionar
el compuesto del título, punto de fusión:
162-165ºC.
Ejemplo de síntesis de material
inicial
117
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo de síntesis de material inicial 40, pero usando
3-mercapto-1-propanol
en lugar de piperidina, se obtuvo el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,5-1,7 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,45 (2H,
q aparente, J = 5,3 Hz), 4,50 (1H, t, J = 5,3 Hz), 5,77 (2H, s),
7,60 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,32 (1H,
d, J = 8,8 Hz).
Ácido
1,5-dimetilpirazol-4-carboxílico
(10 g), 1-hidroxibenzotriazol (11,6 g) y
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(16,3 g) se añadieron a dimetilformamida (200 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de
reacción se trató con solución acuosa de carbonato potásico. La fase
orgánica se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera
saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de
lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de acetato de etilo para proporcionar
1,5-dimetilpirazol-4-carboxilato
de 1-benzotriazol (11,8 g), punto de fusión:
167-168ºC.
1,5-Dimetilpirazol-4-carboxilato
de 1-benzotriazol (3 g) y
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(2,4 g) se añadieron a etanol (30 ml) y la mezcla se agitó a 78ºC
durante 3 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (fase móvil: cloroformo:metanol = 50:1) para proporcionar el
compuesto del título (2,56 g), punto de fusión:
187-188ºC.
1,5-Dimetilpirazol-4-carboxilato
de 1-hidroxibenzotriazol (2 g) y
5-amino-2-isobutoxibenzonitrilo
(1,9 g) se añadieron a etanol (25 ml) y la mezcla se agitó a 78ºC
durante 3 horas. Después de evaporar el disolvente, el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase
móvil: cloroformo:metanol = 50:1) para proporcionar el compuesto del
título (0,8 g), punto de fusión: 160-162ºC.
1,5-Dimetilpirazol-4-carboxilato
de 1-hidroxibenzotriazol (1,2 g) y
5-amino-2-piperidimbenzonitrilo
(0,9 g) se añadieron a etanol (20 ml) y la mezcla se agitó a 78ºC
durante 3 horas. Después de evaporar el disolvente, se añadió una
solución acuosa de carbonato potásico al residuo y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de
lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió
n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de etanol hidratado
para proporcionar el compuesto del título (0,7 g), punto de fusión:
217-218ºC.
1,5-Dimetilpirazol-4-carboxilato
de 1-benzotriazol (3 g) y
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(2,9 g) se añadieron a etanol (25 ml) y la mezcla se agitó a 78ºC
durante 3 horas. Después de evaporar el disolvente, se añadió una
solución acuosa de carbonato potásico al residuo y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de
lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió
n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de etanol hidratado
para proporcionar el compuesto del título (0,65 g), punto de fusión:
228-230ºC.
1,5-Dimetilpirazol-4-carboxilato
de 1-benzotriazol (3 g) y
5-amino-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzonitrilo
(2,5 g) se añadieron a etanol (35 ml) y la mezcla se agitó a 78ºC
durante 3 horas. Después de evaporar el disolvente, se añadió una
solución acuosa de carbonato potásico al residuo y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de
lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió
n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de etanol hidratado
para proporcionar el compuesto del título (0,9 g), punto de fusión:
261-262ºC.
Ejemplo
6
N-[3-ciano-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil]-1,5-dimetilpirazol-4-carboxamida
(0,7 g), anhídrido succínico (0,2 g) y una cantidad catalítica de
monohidrato de ácido p-toluenosulfónico se añadieron
a nitrobenceno (5 ml) y la mezcla se hizo reaccionar a 120ºC durante
3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió éter
diisopropílico y los cristales precipitados se recristalizaron de
dimetilformamida hidratada para proporcionar el compuesto del título
(0,5 g), punto de fusión: 211-212ºC.
1,5-Dimetilpirazol-4-carboxilato
de 1-benzotriazol (1 g) y
5-amino-2-n-hexiloxibenzonitrilo
(0,8 g) se añadieron a etanol (10 ml) y la mezcla se agitó a 78ºC
durante 3 horas. Después de evaporar el disolvente, se añadió una
solución acuosa de carbonato potásico al residuo y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de
lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió
n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de etanol hidratado
para proporcionar el compuesto del título (0,7g), punto de fusión:
150-151ºC.
Ácido
1,3-dimetilpirazol-4-carboxílico
(0,6 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(0,9 g), trietilamina (1,0 g) y cianofosfato de dietilo (1,0 g) se
añadieron a dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de metanol
hidratado para proporcionar el compuesto del título (0,5 g), punto
de fusión: 193-194ºC.
Ácido
1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(1,2 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(1,3 g), trietilamina (1,7 g) y cianofosfato de dietilo (1,3 g) se
añadieron a dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de
disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (0,4 g), punto de fusión:
181-182ºC.
\newpage
Ejemplo
10
Ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2,1 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(1,3 g), trietilamina (1,7 g) y cianofosfato de dietilo (1,3 g) se
añadieron a dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de etanol hidratado
para proporcionar el compuesto del título (0,2 g), punto de fusión:
126-
127ºC.
127ºC.
Ácido
1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(0,6 g),
5-amino-2-isobutoxibenzonitrilo
(0,5 g), trietilamina (0,8 g) y cianofosfato de dietilo (0,7 g) se
añadieron a dimetilformamida (8 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de etanol hidratado
para proporcionar el compuesto del título (0,2 g), punto de fusión:
179-180ºC.
Ácido
1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilpirazol-4-carboxílico
(2 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(1,7 g), trietilamina (1,7 g) y cianofosfato de dietilo (1,4 g) se
añadieron a dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de metanol
hidratado para proporcionar el compuesto del título (0,6 g), punto
de fusión: 174-
175ºC.
175ºC.
Ácido
1-(4-fluorofenil)pirazol-4-carboxílico
(2 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(2,2 g), trietilamina (2 g) y cianofosfato de dietilo (1,6 g) se
añadieron a dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de metanol
hidratado para proporcionar el compuesto del título (1,2 g), punto
de fusión: 196-
197ºC.
197ºC.
Ácido
1-(3-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(1,8 g), trietilamina (1,6 g) y cianofosfato de dietilo (1,4 g) se
añadieron a dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de etanol hidratado
para proporcionar el compuesto del título (1,4 g), punto de fusión:
116-
118ºC.
118ºC.
Ácido
1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxílico
(2 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(1,8 g), trietilamina (1,7 g) y cianofosfato de dietilo (1,6 g) se
añadieron a dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió éter diisopropílico al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de etanol hidratado
para proporcionar el compuesto del título (0,7 g), punto de fusión:
167-
169ºC.
169ºC.
Ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2 g),
5-amino-2-isobutoxibenzonitrilo
(1,7 g), trietilamina (2,7 g) y cianofosfato de dietilo (2,2 g) se
añadieron a dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de
disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (1,2 g), punto de fusión:
177-178ºC.
1-(4-Fluorofenil)-5-hidroxipirazol-4-carboxilato
de etilo (1 g) y
5-amino-2-isobutoxibenzonitrilo
(0,8 g) se añadieron a piridina (10 ml) y la mezcla se agitó a 120ºC
durante 4 horas. Después de evaporar el disolvente a presión
reducida, se añadió ácido clorhídrico al residuo y la mezcla se
extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de
lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de una mezcla de disolventes de
etanol-éter diisopropílico para proporcionar el compuesto del título
(0,2 g), punto de fusión: 207-208ºC.
A una solución de dimetilformamida (5 ml) que
contenía
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxamida
(1,5 g) se añadió hidruro sódico (contenido del 60%, 0,2 g)
refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se
añadió una solución de dimetilformamida (1 ml) que contenía yoduro
metílico (0,6 g) y la mezcla se agitó refrigerando sobre hielo
durante 1 hora. Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura
ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio
anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (fase móvil: acetato de
etilo:n-hexano = 5:1) para proporcionar el compuesto
del título (0,5 g), punto de fusión: 65-69ºC.
Una solución de dicloroetano (45 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(8,1 g) y cloruro de tionilo (5,3 g) se agitó a 83ºC durante 30
minutos para proporcionar el cloruro del ácido. Esto se añadió a una
solución de piridina (80 ml) que contenía
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)glicina
de etilo (5,3 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó
durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada, después de lo cual el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadieron hidróxido sódico (1,8 g), agua (40 ml) y
etanol (40 ml) al residuo y la mezcla se agitó a la temperatura de
reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida.
Se añadió ácido clorhídrico diluido y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió
n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de
disolventes de tolueno-n-hexano para
proporcionar el compuesto del título (4,7 g), punto de fusión:
156,7ºC.
Ácido
1-fenil-3-metilpirazol-4-carboxílico
(2,2 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(2,2 g), trietilamina (3,3 g) y cianofosfato de dietilo (2,7 g) se
añadieron a dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de metanol
hidratado para proporcionar el compuesto del título (2,4 g), punto
de fusión: 156-157ºC.
Ácido
1-metil-3-fenilpirazol-5-carboxílico
(0,8 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(0,8 g), trietilamina (1,2 g) y cianofosfato de dietilo (1,0 g) se
añadieron a dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de metanol
hidratado para proporcionar el compuesto del título (0,3 g), punto
de fusión: 223-224ºC.
Ácido
1-metil-5-fenilpirazol-3-carboxílico
(2,1 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(2,2 g), trietilamina (3,4 g) y cianofosfato de dietilo (2,7 g) se
añadieron a dimetilformamida (25 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de dimetilformamida
hidratada para proporcionar el compuesto del título (3,1 g), punto
de fusión: 193-194ºC.
Ácido
1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(1,7 g),
3-bromo-4-neopentiloxianilina
(2 g), trietilamina (2,3 g) y cianofosfato de dietilo (1,9 g) se
añadieron a dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de dimetilformamida
hidratada para proporcionar el compuesto del título (1,4 g), punto
de fusión: 155-156ºC.
Ácido
1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(1,0 g),
5-amino-2-n-hexiloxibenzonitrilo
(1,0 g), trietilamina (1,4 g) y cianofosfato de dietilo (1,2 g) se
añadieron a dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de acetato de etilo
para proporcionar el compuesto del título (0,5 g), punto de fusión:
160-161ºC.
Ácido
5-cloro-1-(4-fluorofenil)-3-pirazol-4-carboxílico
(1,0 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(0,9 g), trietilamina (1,3 g) y cianofosfato de dietilo (1,0 g) se
añadieron a dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió n-hexano al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de metanol
hidratado para proporcionar el compuesto del título (0,6 g), punto
de fusión: 149-150ºC.
Ácido
1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carboxílico
(2,2 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(2,5 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,8 g) y
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(2,6 g) se añadieron a dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
trató con solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de acetato de etilo para proporcionar
el compuesto del título (1,8 g), punto de fusión:
159-160ºC.
Ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-3-carboxílico
(2,1 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(2,0 g), trietilamina (2,9 g) y cianofosfato de dietilo (2,3 g) se
añadieron a dimetilformamida (25 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió metanol al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de metanol hidratado para proporcionar
el compuesto del título (1,9 g), punto de fusión:
146-147ºC.
Ácido
1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-5-carboxílico
(1,4 g),
5-amino-2-neopeniloxibenzonitrilo
(1,3 g), trietilamina (1,9 g) y cianofosfato de dietilo (1,6 g) se
añadieron a dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió metanol al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de metanol hidratado para proporcionar
el compuesto del título (0,3 g), punto de fusión: 165ºC.
Ácido
1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(1,5 g),
5-amino-2-isobutilbenzonitrilo
(1,2 g), trietilamina (2,0 g) y cianofosfato de dietilo (1,2 g) se
añadieron a dimetilformamida (15 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió una mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
dimetilformamida hidratada para proporcionar el compuesto del título
(0,9 g), punto de fusión: 178-179ºC.
Ácido
1-terc-butil-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(2,2 g), trietilamina (3,3 g) y cianofosfato de dietilo (2,7 g) se
añadieron a dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió metanol al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de dimetilformamida hidratada para
proporcionar el compuesto del título (2,2 g), punto de fusión:
143-144ºC.
Ácido
1-(4-fluorofenil)-5-dimetilpirazol-4-carboxílico
(35 g), 1-hidroxibenzotriazol (25,5 g) y
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(36 g) se añadieron a dimetilformamida (360 ml) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
trató con solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de acetato de etilo para proporcionar
1-(4-fluorofenil)-5-dimetilpirazol-4-carboxilato
de 1-benzotriazol (62 g), punto de fusión:
166-168ºC.
1-(4-Fluorofenil)-5-dimetilpirazol-4-carboxilato
de 1-benzotriazol (3 g) y
5-amino-2-(2-(dimetilamino)etoxi)benzonitrilo
(2,3 g) se añadieron a etanol (30 ml) y la mezcla se agitó a 78ºC
durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil:
cloroformo:metanol = 50:1). A la sustancia oleaginosa obtenida se
añadió una solución en isopropanol-hidruro de
hidrógeno al 10% para dar ocasión a la cristalización y los
cristales se recristalizaron de una mezcla de disolventes de
metanol-acetato de etilo para proporcionar el
compuesto del título (0,4 g), punto de fusión: 258ºC.
Ácido
1-ciclohexil-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,2 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(1,1 g), trietilamina (1,7 g) y cianofosfato de dietilo (1,4 g) se
añadieron a dimetilformamida (15 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió metanol al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de dimetilformamida hidratada para
proporcionar el compuesto del título (1,2 g), punto de fusión:
126-128ºC.
1-(4-Fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxilato
de 1-benzotriazol (1,6 g) y
5-amino-2-fenoxibenzonitrilo
(1 g) se añadieron a etanol (12 ml) y la mezcla se agitó a 78ºC
durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil:
cloroformo:metanol = 50:1) y se recristalizó de acetato de etilo
para proporcionar el compuesto del título (0,7 g), punto de fusión:
182-183ºC.
Una solución de dicloroetano (10 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxílico
(1 g) y cloruro de tionilo (0,7 g) se agitó a 83ºC durante 30
minutos para proporcionar el cloruro del ácido. Esto se añadió a una
solución de piridina (10 ml) que contenía
5-amino-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzonitrilo
(1,1 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de una mezcla de disolventes de
tolueno-acetonitrilo para proporcionar el compuesto
del título (0,4 g), punto de fusión: 227-228ºC.
A una solución de dimetilformamida (24 ml) que
contenía
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxamida
(2,2 g) se añadió hidruro sódico (contenido del 60%, 0,3 g)
refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se
añadió una solución de dimetilformamida (1 ml) que contenía
bromoacetato de etilo (1,2 g) y la mezcla se agitó refrigerando
sobre hielo durante 1 hora, y después de calentar a temperatura
ambiente, se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se
añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio
anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (fase móvil: acetato de
etilo:n-hexano = 5:1) para proporcionar
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-N-[1-(4-fluorofenil)pirrol-3-ilcarbonil]glicina
de etilo en forma de una sustancia oleaginosa. Esto se añadió a
etanol (10 ml) y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico
al 10% (10 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a la
temperatura de reflujo. El disolvente se evaporó a presión reducida
y se añadió ácido clorhídrico diluido. Los cristales resultantes se
recristalizaron de dimetilformamida hidratada para proporcionar el
compuesto del título (0,8 g), punto de fusión:
248-249ºC.
Ácido
1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxílico
(1,5 g) y cloruro de tionilo (1,0 g) se hicieron reaccionar en
dicloroetano (10 ml) a 110ºC durante 30 minutos para proporcionar
ácido clorhídrico. El disolvente se evaporó a presión reducida. Al
residuo se añadieron
5-amino-2-ciclohexiloxibenzonitrilo
(1,6 g) y piridina (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con ácido
clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada y
se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió metanol
hidratado al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron adicionalmente de metanol hidratado
para proporcionar el compuesto del título (1,9 g), punto de fusión:
111-113ºC.
1-(4-Fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxilato
de 1-benzotriazol (2 g) y
5-amino-2-piperidimbenzonitrilo
(1,1 g) se hicieron reaccionar a 78ºC durante 3 horas en etanol (20
ml). Tras la evaporación del disolvente, se añadió una solución
acuosa de carbonato potásico al residuo y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico
diluido y salmuera saturada y se desecó sobre sulfato sódico
anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó. Se añadió una
mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1,2 g),
punto de fusión: 196-197ºC.
N-(3-Ciano-4-neopentiloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida
(1,8 g) e hidruro sódico (contenido del 60%, 0,2 g) se hicieron
reaccionar durante 1 hora en dimetilformamida (24 ml) refrigerando
sobre hielo. Se añadió una solución de dimetilformamida (1 ml) que
contenía bromoacetato de etilo (0,8 g) y la mezcla se agitó durante
1 hora refrigerando sobre hielo y, después de dejar calentar a
temperatura ambiente, se agitó durante 1 h más. La mezcla de
reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de
magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (fase móvil: acetato de
etilo-n-hexano = 5:1) para
proporcionar
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-ilcarbonil]glicina
de etilo en forma de una sustancia oleaginosa. Esto se añadió a
etanol (10 ml) y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico
al 10% (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo
durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida. Al
residuo se añadió ácido clorhídrico diluido y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se desecó
sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente
se evaporó a presión reducida. Una mezcla de disolventes de
tolueno-n-hexano se añadió al
residuo para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se
recristalizaron de una mezcla de disolventes de
tolueno-n-hexano para proporcionar
el compuesto del título (0,7 g), punto de fusión:
105-110ºC.
A una solución de metanol (20 ml) que contenía
sodio metálico (0,065 g) se añadieron
5-cloro-N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-carboxamida
(1 g) y una cantidad catalítica de yoduro potásico y la mezcla se
agitó a 65ºC durante 5 horas. El disolvente se evaporó. Se añadió
agua al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los cristales
se recristalizaron de metanol hidratado para proporcionar el
compuesto del título (0,3 g), punto de fusión:
120-130ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2,2 g) y cloruro de tionilo (1,5 g) se agitó a 83ºC durante 30
minutos para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió una
solución de piridina (10 ml) que contenía
5-amino-2-morfolimbenzonitrilo
(2,0 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de etanol hidratado para proporcionar
el compuesto del título (2,1 g), punto de fusión:
201-202ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2,2 g) y cloruro de tionilo (1,5 g) se agitó a 83ºC durante 30
minutos para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió una
solución de piridina (10 ml) que contenía
5-amino-2-dietolaminobenzonitrilo
(1,9 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de etanol hidratado para proporcionar
el compuesto del título (2,1 g), punto de fusión:
135-136ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2,2 g) y cloruro de tionilo (1,5 g) se agitó a 83ºC durante 30
minutos para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió una
solución de piridina (10 ml) que contenía
5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzonitrilo
(1,9 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar ocasión
a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de etanol
hidratado para proporcionar el compuesto del título (1,6 g), punto
de fusión: 205-207ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)pirrol-2-carboxílico
(2 g) y cloruro de tionilo (1,4 g) se agitó a 83ºC durante 30
minutos para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió una
solución de piridina (20 ml) que contenía
5-amino-2-piperidimbenzonitrilo
(2,0 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar ocasión
a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla
de disolventes de acetato de etilo-tolueno para
proporcionar el compuesto del título (0,7 g), punto de fusión:
158-159ºC.
Ácido
5-metilpirazol-4-carboxílico
(2 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(3,2 g), 1-hidroxibenzotriazol (2,5 g) y
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(3,6 g) se añadieron a dimetilformamida (110 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción
se trató con solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil:
cloroformo:metanol = 100:1) y la sustancia oleaginosa obtenida se
recristalizó de una mezcla de disolventes de
tolueno-n-hexano para proporcionar
el compuesto del título (0,8 g), punto de fusión:
133-134ºC.
1-(4-Fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxilato
de 1-benzotriazol (2 g) y
5-amino-2-(4-hidroxipiperidin)benzonitrilo
(1,0 g) se hicieron reaccionar en etanol (20 ml) a 78ºC durante 3
horas. Después de la evaporación del disolvente, se añadió una
solución acuosa de carbonato potásico al residuo y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido
clorhídrico diluido y salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de
magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó. Se
añadió diisopropanol al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de
disolventes de acetato de etilo-tolueno para
proporcionar el compuesto del título (0,7 g), punto de fusión:
215-216ºC.
Ácido
1-(2-hidroxietil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,7 g),
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(2,1 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,6 g) y
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(2,3 g) se añadieron a dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se
trató con solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil:
cloroformo:metanol = 100:1). Se añadió éter diisopropílico a la
sustancia oleaginosa obtenida para dar ocasión a la cristalización.
Los cristales se recristalizaron de una mezcla de disolventes de
acetato de etilo-éter diisopropílico para proporcionar el compuesto
del título (1,1 g), punto de fusión: 98-100ºC.
N-(3-Ciano-4-piperidinfenil)-1-(4-fluorofenil)pirrol-2-ilcarboxamida
(1,1 g) e hidruro sódico (contenido del 60%, 0,2 g) se hicieron
reaccionar en dimetilformamida (24 ml) refrigerando sobre hielo
durante 1 hora. Se añadió una solución de dimetilformamida (1 ml)
que contenía bromoacetato de etilo (0,8 g) y la mezcla se agitó
refrigerando sobre hielo durante 1 hora y después de dejarlo
calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora más. La
mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó
sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente
se evaporó a presión reducida. Se añadió una mezcla de disolventes
de tolueno-éter diisopropílico al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de
disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (1,3 g), punto de fusión:
138-139ºC.
N-(3-Ciano-4-piperidinfenil)-N-[1-(4-fluorofenil)pirrol-2-ilcarbonil]glicina
de etilo (1,0 g) se añadió a etanol (10 ml) y se añadió una solución
acuosa de hidróxido sódico al 10% (10 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. El disolvente se evaporó
a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico diluido al residuo y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió una mezcla de disolventes de tolueno-éter diisopropílico al
residuo para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se
recristalizaron de metanol hidratado para proporcionar el compuesto
del título (0,5 g), punto de fusión: 117-120ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxílico
(2 g) y cloruro de tionilo (1,4 g) se agitó a 83ºC durante 30
minutos para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió una
solución de piridina (20 ml) que contenía
5-amino-2-piperidimbenzonitrilo
(2,0 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar ocasión
a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla
de disolventes de acetato de etilo-tolueno para
proporcionar el compuesto del título (0,7 g), punto de fusión:
195-196ºC.
Una solución de dicloroetano (50 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)pirrol-2-carboxílico
(5 g) y cloruro de tionilo (3,5 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió una
solución de piridina (50 ml) que contenía
5-amino-2-neopentiloxibenzonitrilo
(5 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora.
La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa de hidróxido
sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión reducida.
Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de
disolventes de tolueno-acetato de etilo para
proporcionar el compuesto del título (7,9 g), punto de fusión:
181-182ºC.
N-(3-Ciano-4-neopentiloxifenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida
(2,4 g), carbonato potásico (1,1 g), yoduro potásico (1,4 g) y
bromoacetato de etilo (1,4 g) se añadieron a una mezcla de
disolventes de dimetilformamida (24 ml) y tolueno (24 ml) y la
mezcla se agitó a 60ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se
añadió a agua, se lavó con ácido clorhídrico diluido y salmuera
saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de
lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase
móvil: cloroformo). Se añadió cloruro de metileno a la sustancia
oleaginosa obtenida para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de una mezcla de disolventes de cloruro
de metileno-n-hexano para
proporcionar el compuesto del título (0,7 g), punto de fusión:
240ºC.
4-[N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)carbamoil]-3-metilpirazol-1-ilacetato
de etilo (0,7 g) se añadió a etanol (5 ml) y se añadió una solución
acuosa de hidróxido sódico al 10%. La mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. El disolvente se evaporó
a presión reducida. Al residuo se añadió ácido clorhídrico diluido y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió éter diisopropílico al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de
disolventes de acetato de etilo-éter diisopropílico para
proporcionar el compuesto del título (0,2 g), punto de fusión:
234-
245ºC.
245ºC.
N-[3-Ciano-4-neopentiloxifenil]-1-(4-fluorofenil)pirrol-2-carboxamida
(4,0 g) e hidruro sódico (contenido del 60%, 0,6 g) se hicieron
reaccionar en dimetilformamida (40 ml) refrigerando sobre hielo
durante 1 hora. Se añadió una solución de dimetilformamida (3 ml)
que contenía bromoacetato de etilo (3,4 g) y la mezcla se agitó
refrigerando sobre hielo durante 1 hora y después de dejar que se
calentara a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora más. La
mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó
sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente
se evaporó a presión reducida. Al residuo se añadió etanol (40 ml) y
después una solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (50 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. El
disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió ácido
clorhídrico diluido al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó
sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente
se evaporó a presión reducida. Se añadió una mezcla de disolventes
de cloroformo-n-hexano al residuo
para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se
recristalizaron de etanol hidratado para proporcionar el compuesto
del título (3,0 g), punto de fusión: 140-
143ºC.
143ºC.
Ácido
1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(1,0 g),
5-amino-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzonitrilo
(1,0 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,7 g) y
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(1,0 g) se añadieron a dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó
se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de
reacción se trató con solución acuosa de carbonato potásico y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de
lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase
móvil: cloroformo:metanol = 100:1). Se añadió éter diisopropílico a
la sustancia oleaginosa obtenida para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de
disolventes de acetato de etilo-éter diisopropílico para
proporcionar el compuesto del título (0,7 g), punto de fusión:
224-225ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2,4 g) y cloruro de tionilo (1,6 g) se agitó a 83ºC durante 30
minutos para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió
5-amino-2-(4-terc-butildimetilsililoxipiperidin-1-il)benzonitrilo
(3,6 g) y piridina (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con solución
acuosa de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con salmuera saturada y el disolvente se
evaporó a presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo
para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se
recristalizaron de acetato de etilo para proporcionar el compuesto
del título (5,1 g), punto de fusión: 195-197ºC.
N-[3-ciano-4-(4-terc-butildimetilsililoxipiperidin-1-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida
(1,5 g) e hidruro sódico (contenido del 60%, 0,2 g) se hicieron reaccionar en dimetilformamida (10 ml) refrigerando sobre hielo durante 1 hora. Se añadió una solución de dimetilformamida (1 ml) que contenía yoduro metílico (0,6 g) y la mezcla se agitó refrigerando sobre hielo durante 1 hora, después de dejar calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron fluoruro de tetrabutilamonio (1,4 g), tetrahidrofurano (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) al residuo y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Una mezcla de disolventes de acetato de etilo-n-hexano se añadió al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de disolventes de acetato de etilo-etanol para proporcionar el compuesto del título (0,8 g), punto de fusión: 211-
212ºC.
(1,5 g) e hidruro sódico (contenido del 60%, 0,2 g) se hicieron reaccionar en dimetilformamida (10 ml) refrigerando sobre hielo durante 1 hora. Se añadió una solución de dimetilformamida (1 ml) que contenía yoduro metílico (0,6 g) y la mezcla se agitó refrigerando sobre hielo durante 1 hora, después de dejar calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron fluoruro de tetrabutilamonio (1,4 g), tetrahidrofurano (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) al residuo y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Una mezcla de disolventes de acetato de etilo-n-hexano se añadió al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de disolventes de acetato de etilo-etanol para proporcionar el compuesto del título (0,8 g), punto de fusión: 211-
212ºC.
N-(3-ciano-4-(4-terc-butildimetilsililoxipiperidin-1-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida
(3,3 g) e hidruro sódico (contenido del 60%, 0,3 g) se hicieron reaccionar en dimetilformamida (30 ml) refrigerando sobre hielo durante 1 hora. Se añadió una solución de dimetilformamida (10 ml) que contenía bromoacetato de etilo (1,4 g) y la mezcla se agitó refrigerando sobre hielo durante 1 hora, después de dejar calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron fluoruro de tetrabutilamino (3,0 g), tetrahidrofurano (20 ml) y acetonitrilo (20 ml) al residuo y la mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se añadió ácido clorhídrico diluido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió una mezcla de disolventes de tolueno-acetato de etilo al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de isopropanol hidratado para proporcionar el compuesto del título (0,3 g), punto de fusión: 155-158ºC.
(3,3 g) e hidruro sódico (contenido del 60%, 0,3 g) se hicieron reaccionar en dimetilformamida (30 ml) refrigerando sobre hielo durante 1 hora. Se añadió una solución de dimetilformamida (10 ml) que contenía bromoacetato de etilo (1,4 g) y la mezcla se agitó refrigerando sobre hielo durante 1 hora, después de dejar calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron fluoruro de tetrabutilamino (3,0 g), tetrahidrofurano (20 ml) y acetonitrilo (20 ml) al residuo y la mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se añadió ácido clorhídrico diluido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió una mezcla de disolventes de tolueno-acetato de etilo al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de isopropanol hidratado para proporcionar el compuesto del título (0,3 g), punto de fusión: 155-158ºC.
Una solución de dicloroetano (15 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)pirazol-4-carboxílico
(1,2 g) y cloruro de tionilo (0,7 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió una
solución de piridina (15 ml) que contenía
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)glicina
de etilo (1,5 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó
durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada
y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió una mezcla
de disolventes de tolueno-n-hexano
al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se
recristalizaron de etanol hidratado para proporcionar el compuesto
del título (1,7 g), punto de fusión: 153-155ºC.
N-(3-Ciano-4-neopentiloxifenil)-N-[1-(4-fluorofenil)pirazol-4-ilcarbonil]glicina
de etilo (1,5 g) se añadió a etanol (15 ml). Se añadió una solución
acuosa de hidróxido sódico al 10% (10 ml) y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. El disolvente se evaporó
a presión reducida. Al residuo se añadió ácido clorhídrico diluido y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió una mezcla de disolventes de
cloroformo-n-hexano al residuo para
dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
ácido acético hidratado para proporcionar el compuesto del título
(0,9 g), punto de fusión: 274-275ºC
(descomposición).
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxilato
de 1-benzotriazol (30 g) y
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(21,9 g) se hicieron reaccionar en etanol (100 ml) a 78ºC durante 3
horas. Después de evaporar el disolvente, se añadió una solución
acuosa de carbonato potásico al residuo y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó. Se añadió acetato de etilo al residuo para
dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (25 g),
punto de fusión: 179-180ºC.
N-[3-Ciano-4-(4-hidroxipiperidin)fenil]-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida
(1,9 g), anhídrido succínico (0,5 g) y una cantidad catalítica de
hidrato de ácido p-toluenosulfónico se añadieron a
nitrobenceno (40 ml) y la mezcla se agitó a 110ºC durante 6 horas.
La mezcla de reacción se refrigeró sobre hielo, a esto se añadió
éter diisopropílico. Los cristales precipitados se recolectaron por
filtración y se recristalizaron de etanol hidratado para
proporcionar el compuesto del título (1,2 g), punto de fusión:
219-220ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(3-trifluorometilfenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(1,6 g) y cloruro de tionilo (0,8 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió a una
solución de piridina (15 ml) que contenía
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)glicina
de etilo (1,4 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó
durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada
y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
recristalizó de etanol para proporcionar el compuesto del título
(1,7 g), punto de fusión: 156-158ºC.
N-(3-Ciano-4-neopentiloxifenil)-N-[1-(3-trifluorometilfenil)-3-metilpirazol-4-ilcarbonil]glicina
de etilo (1,5 g) se añadió a etanol (15 ml). Se añadió una solución
acuosa de hidróxido sódico al 10% (10 ml) y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. El disolvente se evaporó
a presión reducida. Al residuo se añadió ácido clorhídrico diluido y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió una mezcla de disolventes de
cloroformo-n-hexano al residuo para
dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
ácido acético hidratado para proporcionar el compuesto del título
(0,9 g), punto de fusión: 110-112ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(2,4-difluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2,3 g) y cloruro de tionilo (1,4 g) se agitó a 83ºC durante 30
minutos para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió a
una solución de piridina (20 ml) que contenía
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(2,8 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo para dar ocasión a
la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de
disolventes de acetato de etilo-isopropanol para
proporcionar el compuesto del título (3,1 g), punto de fusión:
149-151ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(4-metoxifenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(1,4 g) y cloruro de tionilo (0,8 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió a una
solución de piridina (15 ml) que contenía
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)glicina
de etilo (1,4 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó
durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada
y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
recristalizó de etanol para proporcionar el compuesto del título
(1,8 g), punto de fusión: 113-114ºC.
N-(3-Ciano-4-neopentiloxifenil)-N-[1-(4-metoxifenil)-3-metilpirazol-4-ilcarbonil]glicina
de etilo (1,8 g) se añadió a etanol (20 ml). Se añadió una solución
acuosa de hidróxido sódico al 10% (20 ml) y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. El disolvente se evaporó
a presión reducida. Al residuo se añadió ácido clorhídrico diluido y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió una mezcla de disolventes de
cloroformo-n-hexano al residuo para
dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
ácido acético hidratado para proporcionar el compuesto del título
(1,6 g), punto de fusión: 98-101ºC.
Una solución de dicloroetano (15 ml) que contenía
ácido
1-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(1,8 g) y cloruro de tionilo (0,8 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió a una
solución de piridina (15 ml) que contenía
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)glicina
de etilo (1,4 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó
durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada
y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de etanol para proporcionar el
compuesto del título (1,8 g), punto de fusión:
134-135ºC.
N-[1-(2-Cloro-5-trifluorometilfenil)-3-metilpirazol-4-ilcarbonil]-N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)glicina
de etilo
(1,8 g) se añadió a etanol (15 ml). Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (15 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió ácido clorhídrico diluido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió una mezcla de disolventes de cloroformo-n-hexano al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de disolventes de éter diisopropílico-n-hexano para proporcionar el compuesto del título (1,2 g), punto de fusión: 189-190ºC.
(1,8 g) se añadió a etanol (15 ml). Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (15 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió ácido clorhídrico diluido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió una mezcla de disolventes de cloroformo-n-hexano al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de disolventes de éter diisopropílico-n-hexano para proporcionar el compuesto del título (1,2 g), punto de fusión: 189-190ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(1,8 g) y cloruro de tionilo (1,2 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió a una
solución de piridina (20 ml) que contenía
2-[N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)amino]etilacetato
(2,4 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de etanol hidratado para proporcionar
el compuesto del título (1,7 g), punto de fusión:
112-113ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(2,0 g) y cloruro de tionilo (1,3 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió a una
solución de piridina (20 ml) que contenía
4-[N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)amino]butirato
de etilo (2,6 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó
durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada
y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se añadió
una solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (30 ml) y etanol (30
ml) y la mezcla se agitó a 78ºC durante 1 hora. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, después de lo cual la
mezcla se trató con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió tolueno al
residuo para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se
recristalizaron de una mezcla de disolventes de acetato de
etilo-tolueno para proporcionar el compuesto del
título (2,2 g), punto de fusión: 178-180ºC.
Una solución de dicloroetano (30 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(3,0 g) y cloruro de tionilo (1,9 g) se agitó a 83ºC durante 30
minutos para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadieron
5-amino-2-(4-terc-butildimetilsililoxipiperidin-1-il)benzonitrilo
(4,5 g) y piridina (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con solución
acuosa de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con salmuera saturada y el disolvente se
evaporó a presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo
para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se
recristalizaron de una mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (5,5 g), punto de fusión:
190-191ºC.
N-(3-Ciano-4-(4-terc-butildimetilsililoxipiperidin-1-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxamida
(2,1 g) e hidruro sódico (contenido del 60%, 0,2 g) se hicieron
reaccionar en dimetilformamida (30 ml) refrigerando sobre hielo
durante 1 hora. Se añadió una solución de dimetilformamida (10 ml)
que contenía bromoacetato de etilo (1,0 g) y la mezcla se agitó
refrigerando sobre hielo durante 1 hora, después de dejar calentar a
temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora más. La mezcla de
reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de
magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadieron fluoruro de tetrabutilamonio (2,0 g),
tetrahidrofurano (20 ml) y acetonitrilo (20 ml) al residuo y la
mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió ácido clorhídrico diluido y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió una mezcla de disolventes de tolueno-acetato
de etilo al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de isopropanol hidratado para
proporcionar el compuesto del título (0,2 g), punto de fusión:
124-125ºC.
Ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2,0 g),
5-amino-2-[bis(2-hidroxietil)amino]benzonitrilo
(2,0 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,5 g) y
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(2,0 g) se añadieron a dimetilformamida (25 ml) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se
trató con solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil:
cloroformo:metanol = 100:1) para proporcionar una sustancia
oleaginosa. Se añadió éter diisopropílico a la sustancia oleaginosa
para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se
recristalizaron de una mezcla de disolventes de acetato de
etilo-éter diisopropílico para proporcionar el compuesto del título
(0,9 g), punto de fusión: 158-159ºC.
Una solución de dicloroetano (15 ml) que contenía
ácido
1-(2,4-difluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(1,0 g) y cloruro de tionilo (0,6 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió una
solución de piridina (15 ml) que contenía
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)glicina
de etilo (1,4 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó
durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada
y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de etanol para proporcionar el
compuesto del título (0,9 g), punto de fusión: 110ºC.
N-[3-Ciano-4-neopentiloxifenil]-N-[1-(2,4-difluorofenil)-3-metilpirazol-4-ilcarbonil]glicina
de etilo (0,9 g) se añadió a etanol (15 ml). Se añadió una solución
acuosa de hidróxido sódico al 10% (15 ml) y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. El disolvente se evaporó
a presión reducida. Al residuo se añadió ácido clorhídrico diluido y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió una mezcla de disolventes de
cloroformo-n-hexano al residuo para
dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
tolueno para proporcionar el compuesto del título (0,6 g), punto de
fusión: 157-158ºC.
Ácido
1-(2,4-difluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2,4 g),
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(2,4 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,6 g) y
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(2,3 g) se añadieron a dimetilformamida (25 ml) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se
trató con solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil:
cloroformo:metanol = 100:1). Se añadió éter diisopropílico a la
sustancia oleaginosa obtenida para dar ocasión a la cristalización.
Los cristales se recristalizaron de alcohol isopropílico para
proporcionar el compuesto del título (2,4 g), punto de fusión:
193-194ºC.
Una solución de dicloroetano (30 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(3,3 g) y cloruro de tionilo (2,1 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió una
solución de piridina (30 ml) que contenía
1-(4-amino-2-cianofenil)piperidin-4-ilcarboxilato
de etilo (4,1 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó
durante 1 hora. La mezcla se trató con una solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió una mezcla de disolventes de tolueno-éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de una mezcla de disolventes de acetato
de etilo-éter diisopropílico para proporcionar el compuesto del
título (4,8 g), punto de fusión: 186-188ºC.
1-{2-Ciano-4-[1-(4-fluorofenil)-5-metil-4-pirazolcarboxamida]fenil}piperidina-4-carboxilato
de etilo (2,5 g) se añadió a etanol (20 ml). Se añadió una solución
acuosa de hidróxido sódico al 10% (20 ml) y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. El disolvente se evaporó
a presión reducida. Al residuo se añadió ácido clorhídrico diluido y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió una mezcla de disolventes de
cloroformo-n-hexano al residuo para
dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
dimetilformamida hidratada para proporcionar el compuesto del título
(1,4 g), punto de fusión: 260-261ºC
(descomposición).
Una solución de dicloroetano (30 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxílico
(1 g) y cloruro de tionilo (0,7 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (10
ml) que contenía
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(1,4 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo para dar ocasión a
la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de
disolventes de acetato de etilo-éter diisopropílico para
proporcionar el compuesto del título (0,6 g), punto de fusión:
138-140ºC.
1-(4-Fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxilato
de 1-benzotriazol (1,6 g) y
5-amino-2-(4-piperidimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(1,4 g) se hicieron reaccionar en etanol (15 ml) a 78ºC durante 3
horas. El disolvente se evaporó. Al residuo se añadió una solución
acuosa de carbonato potásico y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con acetato de etilo y salmuera
saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de
lo cual el disolvente se evaporó. Se añadió diisopropanol al residuo
para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se
recristalizaron de etanol hidratado para proporcionar el compuesto
del título (0,3 g), punto de fusión: 237-238ºC.
Una solución de dicloroetano (30 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(3 g) y cloruro de tionilo (1,9 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (40
ml) que contenía
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(5 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora.
La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de hidróxido
sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión reducida.
Se añadió acetato de etilo al residuo para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de etanol hidratado
para proporcionar el compuesto del título (2,6 g), punto de fusión:
120-121ºC.
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilpirazol-4-carboxamida
Una solución de dicloroetano (25 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilpirazol-4-carboxílico
(2,3 g) y cloruro de tionilo (1,4 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (40
ml) que contenía
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(2,9 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo para dar ocasión a
la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
dimetilformamida hidratada para proporcionar el compuesto del título
(2,4 g), punto de fusión: 203-204ºC.
Una solución de dicloroetano (25 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)pirazol-4-carboxílico
(2,2 g) y cloruro de tionilo (1,6 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (25
ml) que contenía
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(3,2 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo para dar ocasión a
la cristalización. Los cristales se recristalizaron de etanol
hidratado para proporcionar el compuesto del título (2,1 g), punto
de fusión: 205-206ºC.
Ácido
1-(4-fluorofenil)pirrol-2-carboxílico
(2 g),
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(2,4 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,8 g) y
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(2,2 g) se añadieron a dimetilformamida (25 ml) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se
trató con solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil:
cloroformo:metanol = 100:1) para proporcionar una sustancia
oleaginosa. La sustancia oleaginosa se recristalizó de una mezcla de
disolventes de tolueno-n-hexano para
proporcionar el compuesto del título (1,5 g), punto de fusión:
170-171ºC.
Una solución de dicloroetano (40 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metil-pirazol-4-carboxílico
(3,9 g) y cloruro de tionilo (2,5 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (40
ml) que contenía
5-amino-2-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(5,4 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar ocasión
a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla
de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (5,5 g), punto de fusión:
223-224ºC.
Se añadió
4-{2-ciano-4-[1-(4-fluorofenil)-5-metil-4-pirazolcarboxamida]fenil}piperazin-1-ilcarboxilato
de terc-butilo (5,0 g) a ácido trifluoroacético (30
ml) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. La
mezcla de reacción se trató con solución acuosa de hidróxido sódico
y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de
lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de etanol hidratado para proporcionar
el compuesto del título (3,6 g), punto de fusión:
218-219ºC.
N-[3-Ciano-4-(piperazin-1-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida
(2 g), carbonato potásico (0,8 g) y
3-bromopropanol(0,8 g) se añadieron a
dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 3
horas. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
se desecó sobre sulfato sódico anhidro, después de lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil:
cloroformo:metanol = 50:1). A la sustancia oleaginosa resultante se
añadió una solución de cloruro de hidrógeno-alcohol
isopropílico para proporcionar un clorhidrato, que se recristalizó
de etanol hidratado para proporcionar el compuesto del título (0,5
g), punto de fusión: 280ºC o más.
N-[3-Ciano-4-(piperazin-1-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida
(4 g), carbonato potásico (1,6 g) y 4-bromobutirato
de etilo (2,3 g) se añadieron a dimetilformamida (20 ml) y la mezcla
se agitó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió a
agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
salmuera saturada y se desecó sobre sulfato sódico anhidro, después
de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió
éter diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización.
Los cristales se recristalizaron de una mezcla de disolventes de
acetato de etilo-n-hexano para
proporcionar el compuesto del título (3,8 g), punto de fusión:
149-150ºC.
Una solución de dicloroetano (15 ml) que contenía
ácido
5-metil-1-fenilpirazol-4-carboxílico
(1,3 g) y cloruro de tionilo (0,9 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (15
ml) que contenía
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(1,9 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo para dar ocasión a
la cristalización. Los cristales se recristalizaron de etanol
hidratado para proporcionar el compuesto del título (0,9 g), punto
de fusión: 214-215ºC.
Una solución de dicloroetano (15 ml) que contenía
ácido
1-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2 g) y cloruro de tionilo (0,9 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (15
ml) que contenía
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(1,9 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo para dar ocasión a
la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla de
disolventes de acetato de etilo-éter diisopropílico para
proporcionar el compuesto del título (1,5 g), punto de fusión:
208-
209ºC.
209ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de dicloroetano (15 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2,2 g) y cloruro de tionilo (1,4 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (20
ml) que contenía
cis-4-(4-amino-2-cianofenil)-2,6-dimetilpiperazin-1-ilacetato
de etilo (3,2 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó
durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa
de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo: metanol = 50:1).
Una solución de cloruro de hidrógeno-alcohol
isopropílico se añadió a la sustancia oleaginosa obtenida para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
metanol hidratado para proporcionar el compuesto del título (4,5 g),
punto de fusión: 231-233ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Cis-4-{2-Ciano-4-[1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida]fenil-2,6-dimetilpiperazin-1-ilacetato
de etilo (3,5 g) y solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (40
ml) se añadieron a etanol (40 ml) y la mezcla se agitó a 78ºC
durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió ácido clorhídrico diluido y los cristales precipitados se
recristalizaron de etanol hidratado para proporcionar el compuesto
del título (1,2 g), punto de fusión: 239-240ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2 g) y cloruro de tionilo (1,2 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (20
ml) que contenía
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(2,5 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo para dar ocasión a
la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
dimetilformamida hidratada para proporcionar el compuesto del título
(2,8 g), punto de fusión: 220-221ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(4-metilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2 g) y cloruro de tionilo (1,4 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (20
ml) que contenía
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(2,9 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo recristalizó de acetato de etilo para
proporcionar el compuesto del título (1,2 g), punto de fusión:
183-184ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(4-metoxifenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2 g) y cloruro de tionilo (1,2 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (20
ml) que contenía
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(2,5 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo para dar ocasión a
la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
dimetilformamida hidratada para proporcionar el compuesto del título
(2,8 g), punto de fusión: 210-211ºC.
4-(4-{2-Ciano-4-[1-(4-fluorofenil)-5-metil-4-pirazolcarboxamida]fenil}piperazin-1-il)butirato
de etilo (2,0 g) e hidróxido sódico (0,2 g) se añadieron a una
mezcla de disolventes de etanol (20 ml) y agua (20 ml) y la mezcla
se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. El disolvente
se evaporó a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico diluido
al residuo y los cristales resultantes se recristalizaron de
dimetilformamida hidratada para proporcionar el compuesto del título
(1,30 g), punto de fusión: 233ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(4-bromofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,5 g) y cloruro de tionilo (0,76 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (20
ml) que contenía
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(2,5 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo para dar ocasión a
la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
dimetilformamida hidratada para proporcionar el compuesto del título
(2,07 g), punto de fusión: 232ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(4-yodofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2 g) y cloruro de tionilo (0,8 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (20
ml) que contenía
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(1,8 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo para dar ocasión a
la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
dimetilformamida hidratada para proporcionar el compuesto del título
(2,5 g), punto de fusión: 240ºC.
Cloruro de
5-metilisoxazol-4-carbonilo
(1,4 g) sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en J.
Chem. Soc. Perkin Trans. I, páginas 1875-1879 (1988)
se añadió a una solución de piridina (20 ml) que contenía
N-[3-ciano-4-(piperazin-1-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida
(4 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y
salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después de lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se
añadió éter diisopropílico al residuo obtenido para dar ocasión a la
cristalización. Los cristales se recristalizaron de dimetilformamida
hidratada para proporcionar el compuesto del título (2,9 g), punto
de fusión: 208ºC.
Una mezcla de disolventes de etanol (10 ml) y
agua (10 ml) que contenía
N-{3-ciano-4-[4-(5-metilisoxazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida
(0,95 g) e hidróxido sódico (0,1 g) se agitó a la temperatura de
reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió ácido clorhídrico diluido al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
dimetilformamida hidratada para proporcionar el compuesto del título
(0,45 g), punto de fusión: 210ºC.
Una solución de dicloroetano (40 ml) que contenía
ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(3,0 g) y cloruro de tionilo (2,0 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (30
ml) que contenía
5-amino-2-[4-(terc-butoxicarbonil)homopiperazin-1-il]benzonitrilo
(4,8 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió ácido trifluoroacético (25 ml) al residuo
refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. La
mezcla de reacción se trató con solución acuosa de hidróxido sódico
y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada y se desecó sobre sulfato sódico anhidro, después de lo
cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de etanol hidratado para proporcionar
el compuesto del título (1,6 g), punto de fusión: 158ºC.
N-[3-ciano-4-(homopiperazin-1-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida
(1,5 g), carbonato potásico (0,6 g) y acetato de
2-bromoetilo (0,7 g) se añadieron a dimetilformamida
(20 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla de
reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico 2 N (10 ml) y etanol (20 ml) y la mezcla se agitó a
la temperatura de reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó a
presión reducida y se añadió ácido clorhídrico diluido. Los
cristales obtenidos se recristalizaron de etanol hidratado para
proporcionar el compuesto del título (1,1 g), punto de fusión:
124ºC.
N-[3-Ciano-4-(piperazin-1-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida
(2 g), clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo
(0,85 g) y carbonato potásico (0,8 g) se añadieron a
dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 3
horas. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió etanol al
residuo para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se
recristalizaron de etanol hidratado para proporcionar el compuesto
del título (0,3 g), punto de fusión: 185ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,5 g) y cloruro de tionilo (0,9 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (20
ml) que contenía
5-amino-2-piperidimbenzonitrilo
(1,4 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción
se añadió a agua y los cristales obtenidos se recristalizaron de
dimetilformamida hidratada para proporcionar el compuesto del título
(2,0 g), punto de fusión: 192ºC.
Una solución de dicloroetano (420 ml) que
contenía ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(3,9 g) y cloruro de tionilo (2,4 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (40
ml) que contenía
5-amino-2-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(5,1 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar ocasión
a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de una mezcla
de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (5,5 g), punto de fusión:
251-252ºC.
4-{4-[1-(4-clorofenil)-5-metil-4-pirazolcarboxamida]-2-cianofenil}piperazin-1-ilcarboxilato
de terc-butilo (9,92 g) se añadió a ácido
trifluoroacético (50 ml) refrigerando sobre hielo y la mezcla se
agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con solución
acuosa de hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato de
magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para dar
ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
etanol hidratado para proporcionar el compuesto del título (4,7 g),
punto de fusión: 184ºC.
1-(4-Clorofenil)-N-[3-ciano-4-(piperazin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida
(4,0 g), 3-bromopropanol (1,6 g) y carbonato
potásico (1,6 g) se añadieron a dimetilformamida (25 ml) y la mezcla
se agitó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió a
agua y los cristales obtenidos se recristalizaron de
dimetilformamida hidratada para proporcionar el compuesto del título
(2,5 g), punto de fusión: 213ºC.
Una solución de dicloroetano (40 ml) que contenía
ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(4 g) y cloruro de tionilo (2,4 g) se agitó a 83ºC durante 1 hora
para proporcionar el cloruro del ácido. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución de piridina (40
ml) que contenía
1-(4-amino-2-cianofenil)-4-piperidinilbenzoato
(5,4 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se añadió a agua y los cristales
obtenidos se recristalizaron de dimetilformamida hidratada para
proporcionar el compuesto del título (8,8 g), punto de fusión:
227ºC.
A
1-{4-[1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida]-2-cianofenil}piperidin-4-ilbenzoato
(8,2 g), solución
acuosa de hidróxido sódico al 10% (90 ml) se añadió etanol (90 ml) y la mezcla se agitó a 78ºC durante 1 hora. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración y se recristalizaron de dimetilformamida hidratada para proporcionar el compuesto del título (4,7 g), punto de fusión: 247ºC.
acuosa de hidróxido sódico al 10% (90 ml) se añadió etanol (90 ml) y la mezcla se agitó a 78ºC durante 1 hora. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración y se recristalizaron de dimetilformamida hidratada para proporcionar el compuesto del título (4,7 g), punto de fusión: 247ºC.
1-(4-Clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-hidroxipiperidin)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida
(2,0 g), anhídrido succínico (0,5 g) y una cantidad catalítica de
hidrato de ácido p-toluenosulfónico se añadieron a
nitrobenceno (40 ml) y la mezcla se agitó a 110ºC durante 6 horas.
La mezcla de reacción se refrigeró sobre hielo y a esto se añadió
éter diisopropílico. Los cristales precipitados se filtraron y se
recristalizaron de etanol hidratado para proporcionar el compuesto
del título (1,2 g), punto de fusión: 246-248ºC.
Una solución de dicloroetano (45 ml) que contenía
ácido
1-(4-clorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(2,0 g) y cloruro de tionilo (1,2 g) se agitó a 83ºC durante 30
minutos para proporcionar el cloruro del ácido. El cloruro del ácido
se añadió a una solución de piridina (80 ml) que contenía
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)glicina
de etilo (2,5 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó
durante 1 hora. La mezcla de reacción añadió a agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron hidróxido
sódico (1,8 g), agua (40 ml) y etanol (40 ml) al residuo y la mezcla
se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora más. El
disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió ácido
clorhídrico diluido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre
sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se
evaporó a presión reducida. Se añadió n-hexano al
residuo para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se
recristalizaron de una mezcla de disolventes de
tolueno-n-hexano para proporcionar
el compuesto del título (1,7 g), punto de fusión:
186-189ºC.
Una solución de dicloroetano (12 ml) que contenía
ácido
1-(4-bromofenil)-3-metilpirazol-4-carboxílico
(1,2 g) y cloruro de tionilo (0,6 g) se agitó a 83ºC durante 30
minutos para proporcionar el cloruro del ácido. El cloruro del ácido
se añadió a una solución de piridina (20 ml) que contenía
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)glicina
de etilo (1,2 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó
durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada
y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron
hidróxido sódico (0,3 g), agua (10 ml) y etanol (10 ml) al residuo y
la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora más.
El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió ácido
clorhídrico diluido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre
sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se
evaporó a presión reducida. Se añadió n-hexano al
residuo para dar ocasión a la cristalización. Los cristales se
recristalizaron de una mezcla de disolventes de tolueno-éter
diisopropílico para proporcionar el compuesto del título (0,7 g),
punto de fusión: 169-170ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)pirrol-3-carboxílico
(2 g) y
5-amino-2-[4-(2-hidroxifenil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(2,67 g), se obtuvo el compuesto del título (1,1 g), punto de
fusión: 196ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(3-clorofenil)-5-metilpirrol-4-carboxílico
(2 g) y
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(2,5 g), se obtuvo el compuesto del título (0,5 g), punto de fusión:
176-177ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(3,4-diclorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2 g) y
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(2,67 g), se obtuvo el compuesto del título (1,2 g), punto de
fusión: 195-197ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(2,2 g), se obtuvo
1-(4-clorofenil-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida
(1,3 g), punto de fusión: 249-250ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,57 (2H, dd, J = 2,6,
11,9 Hz), 1,90 (2H, d, J = 11,2 Hz), 2,25-2,28 (1H,
m), 2,47-2,51 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,75 (2H, t,
11,2 Hz), 3,45 (2H, d, 11,9 Hz), 3,58 (4H, dd, J = 4,0, 4,6 Hz),
7,16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,5-7,7 (4H, m), 7,84 (1H,
dd, J = 2,6, 8,6 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,30 (1H, s), 9,97
(1H, br).
El compuesto anterior se trató con solución en
etanol de cloruro de hidrógeno 1 N para proporcionar clorhidrato de
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
punto de fusión: 286ºC (descomposición).
1-(4-Clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida
(1 g) y ácido m-cloroperbenzoico (0,4 g) se agitaron
en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente durante 8 horas. A
la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se extrajo con
cloroformo y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro. El
disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil:
cloroformo:metanol = 1:1) para proporcionar el compuesto del título
(0,3 g), punto de fusión: 200-201ºC.
Una solución de dicloroetano (20 ml) que contenía
ácido
1-(2-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2 g) y cloruro de tionilo (1,4 g) se agitó a 83ºC durante 30
minutos para proporcionar el cloruro del ácido. A esto se añadió una
solución de piridina (20 ml) que contenía
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(2,5 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 1 N en
etanol al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de etanol hidratado para proporcionar
el compuesto del título (0,8 g), punto de fusión: 280ºC o más.
RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,33 (3H, s), 3,21-3,32 (6H, m), 3,55 (2H, d,
J = 10,9 Hz), 3,66 (2H, d, J = 10,9 Hz), 3,84 (2H, dd, J = 4,4, 5,2
Hz), 5,3-5,5 (1H, br), 7,28 (1H, d, J = 11,2 Hz),
7,57-7,68 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,99
(1H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,46 (1H, s),
10,26 (1H, s), 10,65-10,83 (1H, br).
3-(3-Piridil)propanol (0,2
g) y cloruro de tionilo (0,2 g) se añadieron a diclorometano (5 ml)
y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora.
Después de la evaporación del disolvente, se añadieron
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(piperazin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida
(0,6 g), carbonato potásico (0,1 g) y dimetilformamida (5 ml) y la
mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
trató con agua y la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo.
El extracto se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para
proporcionar el compuesto del título (0,1 g), punto de fusión:
201-203ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2 g) y
5-amino-2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}benzonitrilo
(4,2 g) se obtuvo el compuesto del título (2,8 g), punto de fusión:
196ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(4,2 g) y
5-amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]deca-8-il)benzonitrilo
(4,6 g) se obtuvo el compuesto del título (5,4 g), punto de fusión:
241ºC.
1-(4-Clorofenil)-N-[3-ciano-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]deca-8-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida
(5,3 g) y ácido clorhídrico 0,1 N (6 ml) se añadieron a
tetrahidrofurano (60 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de
reflujo durante 3 horas. La fase orgánica se extrajo con acetato de
etilo y se desecó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo
cual el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter
diisopropílico al residuo para dar ocasión a la cristalización. Los
cristales se recristalizaron de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (4,5 g), punto de fusión: 238ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 77 pero usando ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
en lugar de ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del título, punto de fusión: 193ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 78 pero usando
1-{4-[1-(4-clorofenil)-5-metil-4-pirazolcarboxamida]-2-cianofenil}piperidin-4-carboxilato
en lugar de ácido
1-{2-ciano-4-[1-(4-fluorofenil)-5-metil-4-pirazolcarboxamida]fenil}piperidin-4-carboxilato,
se obtuvo el compuesto del título, punto de fusión: 260ºC o más.
RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,80 (2H, dd, J = 3,2, 9,9 Hz), 1,95 (2H, dd, J = 3,2, 9,9
Hz), 2,40 (1H, ddd, J = 3,2, 9,2, 11,2 Hz), 2,55 (3H, s), 2,83 (2H,
dd, J = 9,2, 11,2 Hz), 3,2-3,5 (2H, br), 7,18 (1H,
d, J = 8,6 Hz), 7,61 (4H, m), 7,85 (1H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz), 8,08
(1H, d, J = 2,6 Hz), 8,32 (1H, s), 10,01 (1H, s).
1-(4-Clorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil-5-metilpirazolcarboxamida
(1 g) se disolvió en piridina (10 ml). Se añadió cloruro de acetilo
(0,17 g) refrigerando sobre hielo y la mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de
carbonato sódico. La fase orgánica se extrajo con acetato de etilo.
El extracto se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió n-hexano al residuo para
dar ocasión a la cristalización. Los cristales se recristalizaron de
una mezcla de disolventes de acetato de
etilo-n-hexano para proporcionar el
compuesto del título (0,6 g), punto de fusión: 175ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(3,3 g) y
5-amino-2-[4-(N,N-dimetilamino)piperidin-1-il]benzonitrilo
(2,9 g) se obtuvo el compuesto del título (1,7 g), punto de fusión:
210-213ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,0 g) y
5-amino-2-{4-[N,N-Bis(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-il]benzonitrilo
(1,2 g) se obtuvo el compuesto del título (0,2 g), punto de fusión:
230-233ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(3,4-diclorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(3 g) y
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(3,7 g) se obtuvo el compuesto del título (1,9 g), punto de fusión:
164-165ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,7 g) y
5-amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]benzonitrilo
(2,0 g) se obtuvo el compuesto del título (0,6 g), punto de fusión:
240ºC (descomposición).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(3,5 g) y
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(3,7 g) se obtuvo el compuesto del título (1,0 g), punto de
fusión:191ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(3,4-diclorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,5 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(1,7 g) se obtuvo el compuesto del título (1,2 g), punto de fusión:
242ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(3,4-difluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,5 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(2,0 g) se obtuvo el compuesto del título (0,8 g), punto de fusión:
243ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,5 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(1,9 g) se obtuvo el compuesto del título (1,3 g), punto de fusión:
266ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-bromofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,6 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(0,6 g) se obtuvo el compuesto del título (0,5 g), punto de fusión:
250-252ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-fenil-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,6 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(0,6 g) se obtuvo el compuesto del título (0,2 g), punto de fusión:
223ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,0 g) y
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(0,6 g) se obtuvo el compuesto del título (0,4 g), punto de fusión:
218ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,7 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(0,6 g) se obtuvo el compuesto del título (0,1 g), punto de fusión:
257ºC (descomposición).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,8 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(0,6 g) se obtuvo el compuesto del título (0,3 g), punto de fusión:
226ºC (descomposición).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,2 g) y
5-amino-2-pirrolidimbenzonitrilo
(0,8 g) se obtuvo el compuesto del título (0,8 g), punto de fusión:
185ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,3 g) y
5-amino-2-pirrolidimbenzonitrilo
(0,8 g) se obtuvo el compuesto del título (0,4 g), punto de fusión:
205ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,1 g) y
5-amino-2-homopiperidimbenzonitrilo
(0,8 g) se obtuvo el compuesto del título (0,6 g), punto de fusión:
138ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,1 g) y
5-amino-2-homopiperidimbenzonitrilo
(0,8 g) se obtuvo el compuesto del título (0,5 g), punto de fusión:
131ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxílico
(0,5 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(0,7 g) se obtuvo el compuesto del título (0,4 g), punto de fusión:
182-183ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(3-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2,0 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(2,4 g) se obtuvo el compuesto del título (1,0 g), punto de fusión:
210ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(3-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2,0 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(2,4 g) se obtuvo el compuesto del título (1,0 g), punto de fusión:
215-216ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,55-1,61 (2H, m), 1,91 (2H, d, J = 11,2 Hz),
2,28-2,31 (1H, m), 2,48-2,60 (4H,
m), 2,60 (3H, s), 2,77 (2H, t, J = 11,2 Hz), 3,47 (2H, d, J = 11,8
Hz), 3,50-3,59 (4H, m), 7,19 (1H, d, J = 9,2 Hz),
7,80-7,95 (5H, m), 8,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,35
(1H, s), 10,02 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(2-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,0 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(1,2 g) se obtuvo el compuesto del título (0,79 g), punto de fusión:
218ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,57 (2H, ddd, J =
3,0, 11,2, 11,7 Hz), 1,90 (2H, d, J = 11,7 Hz),
2,25-2,30 (1H, m), 2,33 (3H, s),
2,47-2,51 (4H, m), 2,77 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,47
(2H, d, J = 11,7 Hz), 3,58-3,60 (4H, m), 7,19 (1H,
d, J = 9,3 Hz), 7,53-7,66 (3H, m), 7,75 (1H, d, J =
9,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 2,4, 9,3 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2,4 Hz),
8,32 (1H, s), 10,00 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-yodofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,2 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(1 g) se obtuvo el compuesto del título (1,0 g), punto de fusión:
280ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,57 (2H, dd, J =
11,2, 11,7 Hz), 1,91 (2H, d, J = 10,5 Hz), 2,26-2,34
(1H, m), 2,49-2,54 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,77 (2H,
dd, J = 10,5, 11,7 Hz), 3,47 (2H, d, J = 11,7 Hz),
3,57-3,60 (4H, m), 9,19 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,37
(2H, dd, J = 2,0, 6,8 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 2,4, 9,3 Hz), 7,91 (2H,
dd, J = 2,0, 6,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,30 (1H, s), 9,98
(1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-metilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,0 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(1,4 g) se obtuvo el compuesto del título (0,94 g), punto de fusión:
243ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,53-1,60 (2H, m), 1,91 (2H, d, J = 11,7 Hz),
2,27-2,31 (1H, m), 2,40 (3H, s),
2,50-2,52 (4H, m), 2,77 (2H, dd, J = 10,2, 11,7 Hz),
3,33-3,60 (4H, m), 7,19 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,36
(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, dd, J =
2,7, 11,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,27 (1H, s), 9,96 (1H,
s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-metoxifenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,0 g) y
5-amino-2-4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(1,2 g) se obtuvo el compuesto del título (1,3 g), punto de fusión:
238ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,52-1,62 (2H, m), 1,90 (2H, d, J = 11,8 Hz),
2,25-2,32 (1H, m), 2,48-2,50 (4H,
m), 2,49 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 11,2 Hz), 3,46 (2H, d, J = 11,8
Hz), 3,57-3,59 (4H, m), 3,83 (3H, s), 7,09 (2H, d, J
= 8,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,84
(1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,25 (1H, s),
9,94 (1H, s).
Cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,67 g) y
5-amino-2-(4-tiomorfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(0,8 g) se añadieron a piridina (10 ml) y la reacción se llevó a
cabo durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción
se añadió una solución acuosa de carbonato potásico y los cristales
precipitados se recristalizaron de dimetilformamida hidratada para
proporcionar el compuesto del título (0,52 g), punto de fusión:
256ºC/descomposición.
La reacción y tratamiento del mismo modo que en
el Ejemplo 150 se realizaron usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,9 g) y
5-amino-2-[4-(N-terc-butoxicarbonil-N-(2-hidroxietil)amino)piperidin-1-il]benzonitrilo
y la mezcla resultante se agitó adicionalmente en ácido
trifluoroacético (10 ml) refrigerando sobre hielo durante 1 hora. La
mezcla de reacción se trató con solución acuosa de hidróxido sódico
y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
salmuera saturada y se desecó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó
de etanol para proporcionar el compuesto del título (0,29 g), punto
de fusión: 181ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que en el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,73 g) y
5-amino-2-[4-[N-(2-hidroxietil)-N-metilamino]piperidin-1-il]benzonitrilo
(0,65 g), se obtuvo el compuesto del título (0,2 g), punto de
fusión: 186ºC.
La reacción y tratamiento del mismo modo que en
el Ejemplo 64 se realizaron usando ácido
1-(4-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,94 g) y
5-amino-2-[4-(N-terc-butoxicarbonil-2-hidroxietilamino)piperidin-1-il]benzonitrilo
(2,59 g) y la mezcla resultante se agitó adicionalmente en ácido
trifluoroacético (10 ml) refrigerando sobre hielo durante 1 hora. La
mezcla de reacción se trató con solución acuosa de hidróxido sódico
y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
salmuera saturada y se desecó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó
de una mezcla de disolventes de
dimetilformamida-agua para proporcionar el compuesto
del título (0,34 g), punto de fusión: 202ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,86 g) y
5-amino-2-(4-piperidimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(0,8 g) se obtuvo el compuesto del título (0,78 g), punto de fusión:
252ºC / descomposición.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(2,0 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzamida
(2,5 g) se obtuvo el compuesto del título (0,94 g), punto de fusión:
270ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,53-1,59 (2H, m), 1,93 (2H, d, J = 12,2 Hz),
2,21-2,29 (1H, m), 2,45-2,57 (4H,
m), 2,56 (3H, s), 2,70 (2H, d, J = 11,3 Hz), 3,11 (2H, d, J = 11,3
Hz), 3,55-3,62 (4H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,24 (1H, brs), 7,58-7,64 (4H, m),
7,80-7,82 (1H, m), 8,09-8,14 (1H,
m), 8,36 (1H, s), 8,96 (1H, s), 9,92 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 151 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,66 g) y
5-amino-2-[4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]benzonitrilo
(1,0 g) se obtuvo el compuesto del título (0,54 g), punto de fusión:
226ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 125 usando
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-piperazimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida
(0,18 g) se obtuvo el compuesto del título (0,16 g), punto de
fusión: 247ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(4,8 g) y
3-bromo-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)anilina
(5 g) se obtuvo el compuesto del título (4,5 g), punto de fusión:
205-210ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,5-1,7 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m),
2,2-2,3 (1H, m), 2,5-2,55 (4H, m),
2,55 (3H, s), 2,55-2,65 (2H, m),
3,2-3,4 (2H, m), 3,55-3,65 (4H, m),
7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,5-5,5 (5H, m), 8,06 (1H,
d, J = 2,5 Hz), 8,31 (1H, s), 9,88 (1H, s, NH).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxílico
(1,7 g) y
3-bromo-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)anilina
(2,0 g), se obtuvo el compuesto del título (2,1 g), punto de fusión:
220-230ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,5-1,6 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m),
2,25-2,35 (1H, m), 2,45-2,55 (4H,
m), 2,62 (3H, s), 2,55-2,65 (2H, m),
3,2-3,3 (2H, m), 3,55-3,65 (4H, m),
7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 1,9, 8,8 Hz), 7,83 (2H,
d, J = 8,3 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,9 Hz),
8,36 (1H, s), 9,92 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,81 g) y
2-amino-5-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(0,9 g) se obtuvo el compuesto del título (0,29 g), punto de fusión:
212-213ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,4-1,5 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m),
2,3-2,4 (1H, m), 2,5-2,55 (4H, m),
2,54 (3H, s), 2,7-2,8 (2H, m),
3,5-3,6 (4H, m), 3,75-3,85 (2H, m),
7,3-7,35 (3H, m), 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64
(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,29 (1H, s), 9,98 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxílico
(0,9 g) y
2-amino-5-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(0,9 g) se obtuvo el compuesto del título (0,67 g), punto de fusión:
210-212ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,4-1,5 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m),
2,3-2,35 (1H, m), 2,4-2,55 (4H, m),
2,61 (3H, s), 2,7-2,8 (2H, m),
3,55-3,65 (4H, m), 3,8-3,85 (2H, m),
7,3-7,35 (3H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,95
(2H, d, J = 8,3 Hz), 8,34 (1H, s), 10,02 (1H, s).
1-(4-Clorofenil)-N-(4-cloro-3-nitrofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida
(1,6 g) y 4-morfolimpiperidina (2,4 g) se añadieron
a sulfóxido de dimetilo (20 ml) y la mezcla se agitó a la
temperatura de reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añadió agua y el sólido precipitado se
recolectó por filtración y se extrajo con cloroformo. La fase
orgánica se lavó con carbonato potásico al 30% y salmuera saturada y
se desecó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) y se
recristalizó de dimetilformamida hidratada para proporcionar el
compuesto del título (0,7 g), punto de fusión:
195-200ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,45-1,55 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m),
2,25-2,35 (1H, m), 2,5-2,55 (4H, m),
2,56 (3H, s), 2,7-2,8 (2H, m),
3,15-3,2 (2H, m), 3,55-3,60 (4H, m),
7,35 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 1,9, 9,3 Hz), 8,30 (1H, d, J = 1,9 Hz),
8,33 (1H, s), 10,09 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 162 usando
N-(4-cloro-3-nitrofenil)-5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxamida
(1,0 g) y 4-morfolimpiperidina (1,4 g) se obtuvo el
compuesto del título (0,12 g), punto de fusión:
225-230ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,5-1,6 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m),
2,25-2,35 (1H, m), 2,5-2,6 (4H, m),
2,63 (3H, s), 2,75-2,85 (2H, m),
3,15-3,25 (2H, m), 3,55-3,60 (4H,
m), 7,36 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (1H,
dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,4
Hz), 8,38 (1H, s), 10,12 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,0 g) y
3-metil-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)anilina
(1,07 g) se obtuvo el compuesto del título (1,0 g), punto de fusión:
235-245ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,5-1,6 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m),
2,24 (3H, s), 2,4-2,6 (7H, m), 2,55 (3H, s),
3,0-3,1 (2H, m), 3,5-3,6 (4H, m),
6,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,4-7,5 (2H, m), 7,59 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,31 (1H, s), 9,68 (1H,
s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxílico
(1,0 g) y
3-metil-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)anilina
(0,95 g) se obtuvo el compuesto del título (1,1 g), punto de fusión:
252-255ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,5-1,6 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m),
2,2-2,3 (1H, m), 2,24 (3H, s),
2,45-2,55 (4H, m), 2,55-2,65 (2H,
m), 2,62 (3H, s), 3,0-3,1 (2H, m),
3,5-3,6 (4H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,4-7,5 (2H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (2H,
d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, s), 9,73 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,6 g) y
3-cloro-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)anilina
(0,7 g), se obtuvo el compuesto del título (0,51 g), punto de
fusión: 238-240ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,5-1,6 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m),
2,2-2,3 (1H, m), 2,5-2,55 (4H, m),
2,55 (3H, s), 2,6-2,7 (2H, m), 3,2 -3,4 (2H, m),
3,55-3,65 (4H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,55-7,65 (5H, m), 7,88 (1H, s), 8,31 (1H, s), 9,89
(1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxílico
(0,6 g) y
3-cloro-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)anilina
(0,61 g), se obtuvo el compuesto del título (0,79 g), punto de
fusión: 252-256ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,5-1,6 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m),
2,2-2,3 (1H, m), 2,5-2,65 (6H, m),
2,62 (3H, s), 3,3-3,4 (2H, m),
3,4-3,6 (4H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H,
d, J = 8,8 Hz), 7,8-7,95 (5H, m), 8,36 (1H, s), 9,93
(1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,6 g) y
5-amino-2-(4-fenilpiperidin-1-il)benzonitrilo
(0,65 g) se obtuvo el compuesto del título (0,7 g), punto de fusión:
186-188ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,8-1,95 (4H, m), 2,56 (3H, s),
2,7-7,75 (1H, m), 2,85-2,95 (2H, m),
3,55-3,6 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 9,3 Hz),
7,3-7,4 (5H, m), 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 2,4, 9,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,4
Hz), 8,52 (1H, s), 10,01 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,0 g) y
5-amino-2-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)benzonitrilo
(1,2 g) se obtuvo el compuesto del título (0,6 g), punto de
fusión:194ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1 g) y
5-amino-2-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]benzonitrilo
(1,1 g) se obtuvo el compuesto del título (0,9 g), punto de fusión:
276ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,44 (2H, ddd, J =
4,0, 11,7, 12,2 Hz), 1,75 (2H, d, J = 12,2 Hz),
2,41-2,49 (1H, m), 2,56 (3H, s),
2,66-2,69 (4H, m), 3,07-3,12 (4H,
m), 3,07-3,36 (2H, m), 3,90 (2H, d, J = 10,7 Hz),
7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,59-7,65 (4H, m), 7,86
(1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,31 (1H, s),
10,00 (1H, s).
Una suspensión de
N-[3-bromo-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida
(1 g), bicloruro de bistrifenilfosfina-paladio (0,38
g), yoduro cuproso (0,06 g), trimetilsililacetileno (0,53 g) y
piperidina (50 ml) se sometió a reflujo durante 15 horas. El
disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: acetato de
etilo/hexano). El residuo resultante se disolvió en metanol (10 ml)
y se añadió carbonato potásico (170 mg). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la reacción, el
carbonato potásico se eliminó por filtración. El filtrado se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase
móvil: cloroformo/metanol) y se recristalizó de una mezcla de
disolventes de cloroformo-éter diisopropílico para proporcionar el
compuesto del título (27 mg), punto de fusión:
203-205ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,5-1,6 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m),
2,2-2,3 (1H, m), 2,50-2,55 (4H, m),
2,55 (3H, s), 2,5-2,6 (2H, m),
3,5-3,6 (6H, m), 4,37 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,8
Hz), 7,5-7,65 (5H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,5 Hz),
8,30 (1H, s), 9,78 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxílico
(1,1 g) y
5-amino-2-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]benzonitrilo
(1,1 g) se obtuvo el compuesto del título (1,0 g), punto de fusión:
274ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,43 (2H, dq, J = 3,6,
11,7 Hz), 1,74 (2H, d, J = 11,7 Hz), 2,41-2,50 (1H,
m), 2,62 (3H, s), 2,50-2,63 (4H, m),
3,09-3,15 (4H, m), 3,26-3,34 (2H,
m), 3,90 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (2H,
d, J = 8,3 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,3
Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,35 (1H, s), 10,03 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,5 g) y
5-amino-2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(0,6 g) se obtuvo el compuesto del título (0,5 g), punto de fusión:
265ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
1-bencil-3-metilpirazol-4-carboxílico
(0,6 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(0,8 g) se obtuvo el compuesto del título (0,63 g), punto de fusión:
193ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
3-metil-1-(2-feniletil)pirazol-4-carboxílico
(0,64 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(0,8 g) se obtuvo el compuesto del título (0,8 g), punto de fusión:
188ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 151 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,6 g) y
5-amino-2-[4-[N-terc-butoxicarbonil-N-(2-metoxietil)amino]piperidin-1-il]benzonitrilo
(0,9 g) se obtuvo el compuesto del título (0,6 g), punto de fusión:
194ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,53 g) y
5-amino-2-[4-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]piperidin-1-il]benzonitrilo
(0,6 g) se obtuvo el compuesto del título (0,66 g), punto de fusión:
187ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,77 g) y
4-(4-morfolimpiperidin-1-il)-3-trifluorometilanilina
(1 g) se obtuvo el compuesto del título (1,1 g), punto de fusión:
193-194ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,5-1,6 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m),
2,2-2,3 (1H, m), 2,5-2,6 (4H, m),
2,56 (3H, s), 2,7-2,8 (2H, m),
2,9-3,0 (2H, m), 3,5-3,6 (4H, m),
7,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,55-7,7 (4H, m), 7,98
(1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,34 (1H, s),
10,06 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,83 g) y
5-amino-2-[4-bis(2-metoxietil)aminopiperidin-1-il]benzonitrilo
(0,9 g) se obtuvo el compuesto del título (0,52 g), punto de fusión:
152ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
5-metil-1-(2-piridil)pirazol-4-carboxílico
(2,0 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il]benzonitrilo
(1,88 g) se obtuvo el compuesto del título (1,52 g), punto de
fusión: 251ºC.
La reacción y tratamiento del mismo modo que el
Ejemplo 64 se realizaron usando ácido
5-metil-1-(2-feniletil)pirazol-4-carboxílico
(0,6 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il]benzonitrilo
(0,75 g) y el producto resultante se recristalizó de acetato de
etilo para proporcionar el compuesto del título (0,4 g), punto de
fusión: 195ºC.
La reacción y tratamiento del mismo modo que el
Ejemplo 64 se realizaron usando ácido
1-bencil-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,7 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(0,93 g) y el producto resultante se recristalizó de una mezcla de
disolventes de acetato de etilo-éter diisopropílico para
proporcionar el compuesto del título (0,36 g), punto de fusión:
155ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,62 g) y
5-amino-2-(4-metoximetoxipiperidin-1-il)benzonitrilo
(0,63 g) se obtuvo el compuesto del título (0,33 g), punto de
fusión: 186-188ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,6-1,7 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m),
2,56 (3H, s), 2,9-3,0 (2H, m), 3,29 (3H, s),
3,3-3,4 (2H, m), 3,65-3,75 (1H, m),
4,67 (2H, s), 7,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1H, s),
8,31 (1H, s), 10,00 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,13 g) y
5-amino-2-[4-(2-metoxietoxi)piperidinil-1-il]benzonitrilo
(0,14 g) se obtuvo el compuesto del título (0,05 g), punto de
fusión: 180-182ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,6-1,7 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m),
2,50 (3H, s), 2,85-2,95 (2H, m), 3,27 (3H, s),
3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,5 (3H, m),
3,5-3,6 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (2H,
d, J = 9,3 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,8, 2,5
Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,31 (1H, s), 10,00 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,77 g) y
3,5-dicloro-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)anilina
(1,0 g) se obtuvo el compuesto del título (1,0 g), punto de fusión:
246-248ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,5-1,6 (2H, m), 1,8-1,85 (2H, m),
2,25-2,35 (1H, m), 2,5-2,55 (4H, m),
2,55 (3H, s), 2,95-3,00 (2H, m),
3,2-3,3 (2H, m), 3,55-3,65 (4H, m),
7,60 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,80 (1H, s),
7,88 (1H, s), 8,31 (1H, s), 10,02 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxílico
(0,87 g) y
3,5-dicloro-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)anilina
(1,0 g) se obtuvo el compuesto del título (1,2 g), punto de fusión:
252-254ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,5-1,6 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m),
2,25-2,35 (1H, m), 2,5-2,55 (4H, m),
2,61 (3H, s), 2,95-3,00 (2H, m),
3,2-3,3 (2H, m), 3,55-3,65 (4H, m),
7,8-8,00 (6H, m), 8,36 (1H, s), 10,07 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
5-metil-1-fenilpirazol-4-carboxílico
(0,4 g) y
5-amino-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzonitrilo
(0,4 g) se obtuvo el compuesto del título (0,3 g), punto de fusión:
182ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1 g) y
5-amino-2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]benzonitrilo
(1,6 g) se obtuvo el compuesto del título (0,2 g), punto de fusión:
186ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,6 g) y
5-amino-2-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)piperidin-1-il]benzonitrilo
(0,6 g) se obtuvo el compuesto del título (0,2 g), punto de fusión:
213ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)pirrol-3-carboxílico
(0,6 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(0,7 g) se obtuvo el compuesto del título (0,49 g), punto de fusión:
220ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,17 g) y
5-amino-2-[4-(4-morfolinometilpiperidin-1-il)fenil]benzonitrilo
(1,25 g) se obtuvo el compuesto del título (0,94 g), punto de
fusión: 235ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando ácido
5-metil-1-(4-nitrofenil)pirazol-4-carboxílico
(1,6 g) y
5-amino-2-(4-morfolimpiperidin-1-il)benzonitrilo
(1,8 g) se obtuvo el compuesto del título (0,8 g), punto de fusión:
265ºC / descomposición.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,6 g) y
5-amino-2-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]benzonitrilo
(0,8 g) se obtuvo el compuesto del título (0,6 g), punto de fusión:
240ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,43 (2H, dq, J = 3,4,
11,7 Hz), 1,75 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,40-2,50 (1H,
m), 2,50 (3H, s), 2,67 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,31 (2H, d, J = 13,6
Hz), 3,90 (2H, d, J = 13,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (2H,
t, J = 8,8 Hz), 7,60 (2H, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,87 (1H, dd, J =
2,4, 8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,29 (1H, s), 10,00 (1H,
s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxílico
(0,3 g) y
5-amino-2-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]benzonitrilo
(0,5 g) se obtuvo el compuesto del título (0,4 g), punto de fusión:
240ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,43 (2H, dq, J = 4,0,
12,2 Hz), 1,74 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,41-2,50 (1H,
m), 2,67 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,27 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,89 (2H,
d, J = 11,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 9,3 Hz),
7,37 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,70 (2H, dd, J = 4,4, 8,8
Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,4, 9,3 Hz), 8,05 (1H, s), 8,10 (1H, d, J =
2,4 Hz), 9,82 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)pirrol-3-carboxílico
(0,5 g) y
5-amino-2-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]benzonitrilo
(0,7 g) se obtuvo el compuesto del título (0,4 g), punto de fusión:
224ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,38-1,73 (2H, m), 1,74 (2H, d, J = 12,2 Hz),
2,41-2,50 (1H, m), 2,67 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,27
(2H, d, J = 11,7 Hz), 3,89 (2H, d, J = 11,7 Hz), 6,86 (1H, m), 7,19
(1H, d, J = 9,3 Hz), 7,49 (1H, m), 7,67 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,70
(2H, d, J = 9,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 2,4, 9,3 Hz), 8,09 (1H, d, J
= 2,4 Hz), 8,11 (1H, s), 9,84 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
1-(3,4-diclorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,0 g) y
5-amino-2-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]benzonitrilo
(1,1 g) se obtuvo el compuesto del título (0,6 g), punto de fusión:
242ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,43 (2H, dq, J = 3,5,
11,8 Hz), 1,73 (2H, d, J = 11,8 Hz), 2,41-2,50 (1H,
m), 2,51 (3H, s), 2,67 (4H, m), 3,10 (3H, m), 3,27 (2H, d, J = 11,7
Hz), 3,91 (2H, d, J = 10,2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H,
dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,92 (1H, d, J
= 2,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,33 (1H, s), 10,01 (1H,
s).
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\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-bromofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,0 g) y
5-amino-2-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]benzonitrilo
(1,0 g) se obtuvo el compuesto del título (0,7 g), punto de fusión:
288ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,43 (2H, ddd, J =
2,9, 11,5, 12,2 Hz), 1,75 (2H, d, J = 12,2 Hz),
2,42-2,51 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,67 (4H, m), 3,10
(4H, m), 3,28 (2H, d, J = 11,5 Hz), 3,90 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,19
(1H, d, J = 8,3 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8
Hz), 7,86 (1H, dd, J = 2,4, 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,31
(1H, s), 10,00 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
1-(3,4-difluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,7 g) y
5-amino-2-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]benzonitrilo
(1,0 g) se obtuvo el compuesto del título (0,8 g), punto de fusión:
235ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,42 (2H, ddd, J =
4,9, 11,2, 11,7 Hz), 1,73 (2H, d, J = 12,2 Hz),
2,41-2,50 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,66 (4H, m), 3,10
(4H, m), 3,27 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,90 (2H, d, J = 10,3 Hz), 7,17
(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,86
(1H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, s), 8,31 (1H, s), 10,00 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
5-metil-1-fenilpirazol-4-carboxílico
(0,5 g) y
5-amino-2-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]benzonitrilo
(0,7 g) se obtuvo el compuesto del título (0,8 g), punto de fusión:
227ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,43 (2H, dq, J = 3,5,
11,7 Hz), 1,75 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,45-2,50 (1H,
m), 2,55 (3H, s), 2,67 (4H, m), 3,11 (4H, m), 3,29 (2H, d, J = 11,7
Hz), 3,90 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,39-7,70 (5H, m), 7,85 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz),
8,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,29 (1H, s), 9,99 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
1-(3-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,8 g) y
5-amino-2-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]benzonitrilo
(1,0 g) se obtuvo el compuesto del título (0,7 g), punto de fusión:
230ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,43 (2H, ddd, J =
3,9, 11,2, 11,7 Hz), 1,75 (2H, d, J = 13,7 Hz),
2,42-2,45 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,67 (4H, m), 3,10
(4H, m), 3,28 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,90 (2H, d, J = 11,2 Hz), 7,19
(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,55-7,58 (3H, m), 7,59 (1H,
s), 7,86 (1H, d, J = 2,4, 9,2 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,32
(1H, s), 10,01 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,7 g) y
5-amino-2-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]benzonitrilo
(0,9 g) se obtuvo el compuesto del título (0,7 g), punto de fusión:
258ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,43 (2H, dq, J = 3,9,
12,2 Hz), 1,75 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,40 (3H, s),
2,40-2,55 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,67 (4H, m), 3,10
(4H, m), 3,27 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,90 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,18
(1H, d, J = 9,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,3
Hz), 7,86 (1H, dd, J = 2,4, 9,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,27
(1H, s), 9,97 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 64 usando ácido
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(1,3 g) y
5-amino-2-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)piperazin-1-il]benzonitrilo
(1,1 g) se obtuvo el compuesto del título (1,1 g), punto de fusión:
281ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,58-1,68 (2H, m), 2,07 (2H, d, J = 12,2 Hz),
2,41-2,50 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,65 (2H, d, J =
11,7 Hz), 2,68 (4H, m), 3,09 (4H, m), 3,33 (2H, m), 7,18 (1H, d, J =
8,8 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85
(1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,31 (1H, s),
10,00 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,8 g) y
5-amino-2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]benzonitrilo
(0,8 g) se obtuvo el compuesto del título (0,7 g), punto de fusión:
207ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,4 g) y
5-amino-2-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)piperidin-1-il]benzonitrilo
(0,5 g) se obtuvo el compuesto del título (0,2 g), punto de fusión:
245ºC descomposición.
A una solución de cloruro de oxalilo (0,1 ml) y
sulfóxido de dimetilo (0,2 ml) en cloruro de metileno (30 ml) se
añadió, refrigerando sobre hielo,
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)piperidin-1-il]fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida
sintetizada en el Ejemplo 189 y trietilamina (0,9 ml) y la mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción
se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico. La fase orgánica
se lavó con salmuera saturada y se desecó sobre sulfato sódico
anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase
móvil: cloroformo:metanol = 20:1) para proporcionar el compuesto del
título (0,2 g), punto de fusión: 213ºC.
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,74 g) y
5-amino-2-(3-morfolimpropoxi)benzonitrilo
(0,76 g) se obtuvo el compuesto del título (0,35 g), punto de
fusión: 155-157ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,9-1,95 (2H, m), 2,3-2,4 (4H, m),
2,4-2,5 (2H, m), 2,56 (3H, s),
3,55-3,6 (4H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,28
(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8
Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,31
(1H, s), 10,00 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxílico
(1,0 g) sintetizado de acuerdo con el Ejemplo de síntesis de
material inicial 88 y
5-amino-2-(3-morfolimpropoxi)benzonitrilo
(0,9 g) se obtuvo el compuesto del título (0,75 g), punto de fusión:
172-174ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,9-1,95 (2H, m), 2,3-2,4 (4H, m),
2,4-2,5 (2H, m), 2,63 (3H, s),
3,55-3,6 (4H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,29
(1H, d, J = 9,3 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, dd, J =
2,5, 9,3 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,5 Hz),
8,36 (1H, s), 10,04 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,65 g) y
5-amino-2-(2-morfolinetoxi)benzonitrilo
(0,95 g) se obtuvo el compuesto del título (1,02 g), punto de
fusión: 187-189ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
2,5-2,6 (4H, m), 2,56 (3H, s),
2,7-2,8 (2H, m), 3,5-3,6 (4H, m),
4,25 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,60 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz),
8,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,31 (1H, s), 10,00 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxílico
(0,74 g) sintetizado de acuerdo con el Ejemplo de síntesis de
material inicial 88 y
5-amino-2-(2-morfolinetoxi)benzonitrilo
(0,95 g) se obtuvo el compuesto del título (0,78 g), punto de
fusión: 191-193ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
2,5-2,6 (4H, m), 2,73 (3H, s),
2,7-2,8 (2H, m), 3,5-3,6 (4H, m),
4,25 (2H, t, J = 5,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,84 (2H, d, J =
8,3 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2,9, 9,3 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz),
8,07 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,36 (1H, s), 10,05 (1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(0,26 g) y
5-amino-2-((4-morfolimpiperidin-1-il)metil)benzonitrilo
(0,3 g) se obtuvo el compuesto del título (0,16 g), punto de fusión:
167-168ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,3-1,4 (2H, m), 1,7-1,8 (2H, m),
1,95-2,05 (2H, m), 2,1-2,2 (1H, m),
2,4-2,5 (4H, m), 2,57 (3H, s),
2,8-2,9 (2H, m), 3,5-3,6 (6H, m),
7,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (1H, s), 8,34 (1H, s), 10,14
(1H, s).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 150 usando cloruro
1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxílico
(3,9 g) y
5-amino-2-(3-hidroxipropiltio)benzonitrilo
(2,9 g) se obtuvo el compuesto del título (1,5 g), punto de fusión:
165ºC.
Una solución de
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(3-hidroxipropiltio)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida
(1,8 g) y cloruro de metanosulfonilo (0,5 ml) en piridina (20 ml) se
agitó hasta la mañana siguiente. A la mezcla de reacción se añadió
una solución acuosa de ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
se desecó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo:metanol = 50:1)
para proporcionar
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(3-metanosulfoniloxipropiltio)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida
(1,2 g).
El compuesto anterior (0,6 g) y morfolina (0,5 g)
se agitaron en dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución
acuosa de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se desecó
sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se
acidificó con ácido clorhídrico-etanol y
precipitaron cristales. Los cristales se añadieron a acetato de
etilo y de nuevo a una solución acuosa de hidróxido sódico y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
salmuera saturada y se desecó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó
de una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano para
proporcionar el compuesto del título (0,2 g), punto de fusión:
105-110ºC (descomposición).
Mediante reacción y tratamiento del mismo modo
que el Ejemplo 212 usando piperidina en lugar de morfolina, se
obtuvo el compuesto del título, punto de fusión: 142ºC.
Los siguientes compuestos pueden producirse del
mismo modo que en los Ejemplos de síntesis de materiales iniciales y
en los Ejemplos que se describen anteriormente.
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\newpage
\newpage
\newpage
\newpage
Ejemplo de
formulación
| (mg) | |
| Compuesto de la presente invención | 10,0 |
| Lactosa | 109,6 |
| Celulosa microcristalina | 27,4 |
| Ácido silicílico anhidro ligero | 1,5 |
| Esterarato de magnesio | 1,5 |
| 150 (por comprimido) |
Se mezclan el compuesto de la presente invención
(30 g), lactosa (328,8 g) y celulosa microcristalina (82,2 g). La
mezcla se forma por compresión con un compactador de rodillo para
proporcionar copos comprimidos. Los copos comprimidos se pulverizan
en un molino triturador y el pulverizado se pasa a través de un
tamiz de 20 mesh. Al producto resultante se añaden ácido silicílico
anhidro ligero (4,5 g) y estearato de magnesio (4,5 g), seguido de
mezclado. La mezcla se taladra con un mazo de 7,5 mm de diámetro
para proporcionar 3000 comprimidos que pesan 150 mg por
comprimido.
En lo que respecta a la actividad farmacológica
del compuesto de la presente invención y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, puede analizarse la reacción de proliferación
in vitro de linfocitos de ratón, rata, perro, mono o ser
humano activada con antígenos o mitógenos, la reacción de
proliferación de linfocitos dependiente de citoquinas (por ejemplo,
IL-2, IL-4, IL-7,
IL-9, IL-13, IL-15 y
similares) o la producción de citoquinas inflamatorias (por ejemplo
TNF-a, IL-1, IL-6,
IL-12, IL-15, IL-18
y similares) derivadas por los linfocitos, macrófagos, dendrocitos y
similares mediante la adición de IL-15,
lipopolisacáridos y similares para evaluar la actividad inhibidora.
El compuesto de la presente invención y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo muestran un efecto inhibidor en el análisis
in vitro mencionado anteriormente a una concentración de
0,001-100 \muM que es significativa cuando se
compara con un grupo de control sin la adición del compuesto.
Para la actividad farmacológica in vivo
del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, se usa la artritis inducida por colágeno tipo
II, que se induce inmunizando un ratón, rata, perro o mono con
colágeno tipo II derivado de un mamífero bovino u otro adecuado
junto con adyuvante completo de Freund. Para ser más específicos, el
compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo se administra por vía intravenosa,
intraperitoneal, subcutánea u oral y se evalúa la actividad
inhibidora. Además, del experimento mencionado anteriormente, es
posible una evaluación similar con respecto a un modelo de
enfermedad autoinmunitaria tal como un modelo de rata o ratón con
artritis adyuvante, meningitis cerebral experimental y similares.
Usando ratones MRL/MpJ-lpr/lpr, ratones (NZBxNZW) F1
y ratones BXSB que espontáneamente desarrollan enfermedades
autoinmunitarias similares al lupus eritematoso sistémico en los
seres humanos, puede evaluarse el efecto terapéutico del compuesto
de la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo contra las enfermedades autoinmunitarias basándose en la
manifestación de proteinuria en la nefritis por lupus eritematoso,
cantidad de producción de anticuerpos contra autoanticuerpos tales
como anticuerpo contra ADN, factor reumatoide, anticuerpo contra
eritrocitos, anticuerpo contra colágeno tipo II y similares, la
infiltración de linfocitos activados en el sitio de inflamación y su
proliferación, días de supervivencia y similares, como índices. El
compuesto de la presente invención y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo muestran un efecto inhibidor o efecto
terapéutico significativo cuando se comparan con un grupo de control
únicamente con medio de administración, por administración
intravenosa, intraperitoneal, subcutánea u oral a
0,1-100 mg/kg de peso corporal en el análisis
farmacológico in vivo mencionado anteriormente. Los
siguientes Ejemplos Experimentales detallan aspectos de ese
tipo.
Ejemplo experimental
1
Como medio para el experimento, se usó medio
RPMI1640 (Sigma) suplementado con sulfato de canamicina (60
\mug/ml) y penicilina G potasio (100 unidades/ml) y suero de
ternero fetal (FCS, Gibco), que se sometió a tratamiento inactivador
a 56ºC durante 30 minutos, en una proporción del 10%. El compuesto
de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo se disolvió en sulfóxido de dimetilo, diluido con medio
RPMI1640 que contenía FCS al 10% a una concentración deseada y se
usó para el experimento.
Se extrajo el bazo de forma aséptica de ratas
F344 macho de 6 semanas de edad o de ratas LEW (Charles River Japan)
y se disgregó en medio RPMI1640 con pinzas, después de lo cual se
preparó una suspensión monocelular de células de bazo. Después de la
hemolisis mediante tratamiento hipotónico usando una mezcla de
solución acuosa de cloruro amónico al 0,83% y tampón de
Tris-HCl a pH 7,65 y una relación de mezclado de
9:1, se pasó por una columna de nylon y lana para proporcionar una
fracción condensada de linfocitos T que no se adhieren al nylon. Se
añadió una suspensión celular preparada usando un medio RPMI1640 que
contenía FCS al 10% a una placa de microensayo de 96 pocillos de
fondo plano a 5 x 10^{5} células/pocillo. Se añadieron el
compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo con una concentración de
0,0001-100 \muM, 10 ng/ml de PMA y 100 ng/ml de
A23187 y la mezcla se cultivó a 37ºC con CO_{2} al 5%, aire al 95%
durante 44 horas. Después de completar el cultivo, se añadió
timidina tritiada (actividad específica: 185 GBq/mmol, Amersham
Pharmacia Biotec) a 18,5 kBq/pocillo y la mezcla se cultivó
adicionalmente a 37ºC, con CO_{2} al 5%, aire al 95% durante 4
horas. Después, usando un recolector de células, se recuperaron las
células sobre un filtro de fibra de vidrio y, usando un
escintilómetro de placas (Microbeta 1460), se midió la
radioactividad captada por las células, basándose en lo cual se
determinó la proliferación de linfocitos de rata inducida por la
estimulación con PMA y A23187. Es decir, el porcentaje de inhibición
se calculó a partir de la fórmula siguiente a partir de la media de
la captación de timidina tritiada (cpm) por los linfocitos del
pocillo con diversas concentraciones del compuesto de la presente
invención.
Inhibición \
(%)=1-\left(\frac{\text{Radioactividad (cpm) del pocillo con
compuesto}}{\text{Radioactividad (cpm) del pocillo sin
compuesto}}\right) \ x \
100
Además, se determinó la concentración (CI_{50})
del compuesto a la que el compuesto inhibe la radioactividad al 50%
del valor del grupo de control mediante regresión no linear
basándose en la curva de reacción en función de la dosis obtenida
representando la media de la captación de timidina tritiada (cpm) o
el porcentaje de inhibición en el eje de ordenadas y la
concentración en el eje de abcisas.
El compuesto de la presente invención y una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo demostraron un efecto
inhibidor significativo y dependiente de la concentración en el
experimento in vitro mencionado anteriormente, comparado con
el grupo de control sin adición del compuesto.
Ejemplo experimental
2
Como medio para el experimento, se usó medio
RPMI1640 (Sigma) suplementado con sulfato de canamicina (60
\mug/ml) y penicilina G potasio (100 unidades/ml) y suero de
ternero fetal (FCS, Gibco), que se sometió a tratamiento inactivador
a 56ºC durante 30 minutos, en una proporción del 10%. El compuesto
de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo se disolvió en sulfóxido de dimetilo, diluido con medio
RPMI1640 que contenía FCS al 10% a una concentración deseada y se
usó para el experimento.
Usando células CTLL-2, células
C10.G4.1 y células HT2 de ratón dependientes de IL-2
(compradas de American Type Culture Collection), se midió la
proliferación dependiente de IL-2,
IL-4, IL-7, IL-9,
IL-13 o IL-15 usando la captación de
timidina tritiada en las células como índice.
Las células CTTL-2, las células
D10.G4.1 o las células HT2 se ajustaron a una concentración de
10^{5} células/ml usando un medio RPMI1640 que contenía FCS al 10%
y 2-mercaptoetanol 5 x 10^{-5}M y se dispensaron
en placas de microensayo de 96 pocillos a 10^{4} células/pocillo.
Se añadieron 0,01-10 ng/ml de IL-2,
IL-4, IL-7, IL-9,
IL-13 o IL-15 recombinante humana,
de mono o de ratón (Genzyme/Techne) y el compuesto de la presente
invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tenía
una concentración de 0,0001-100 \muM y la mezcla
se cultivó a 37ºC, con CO_{2} al 5%, aire al 95% durante
20-92 horas. Después de completar el cultivo, se
añadió timidina tritiada (actividad específica: 185 GBq/mol,
Amersham Pharmacia Biotec) a 18,5 kBq/pocillo y la mezcla se cultivó
a 37ºC, con CO_{2} al 5%, aire al 95% durante 4 horas. Después,
usando un recolector de células, se recuperaron las células sobre un
filtro de fibra de vidrio y, usando un escintilómetro de placas
(Microbeta 1460), se midió la radioactividad captada por las
células, y se midió la proliferación de linfocitos T dependiente de
IL-2, IL-4, IL-7,
IL-9, IL-1 o IL-15.
Es decir, el porcentaje de inhibición se calculó a partir de la
fórmula siguiente a partir de la media de la captación de timidina
tritiada (cpm) por los linfocitos del pocillo con diversas
concentraciones del compuesto de la presente
invención.
invención.
Inhibición \
(%)=1-\left(\frac{\text{Radioactividad (cpm) del pocillo con
compuesto}}{\text{Radioactividad (cpm) del pocillo sin
compuesto}}\right) \ x \
100
Además, se determinó la concentración (CI_{50})
del compuesto a la que el compuesto inhibe la radioactividad al 50%
del valor del grupo de control mediante regresión no linear
basándose en la curva de reacción en función de la dosis obtenida
representando la media de la captación de timidina tritiada (cpm) o
el porcentaje de inhibición en el eje de ordenadas y la
concentración en el eje de abcisas.
El compuesto de la presente invención y una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo demostraron un efecto
inhibidor significativo y dependiente de la concentración en el
experimento in vitro mencionado anteriormente, comparado con
el grupo de control sin adición del compuesto.
Ejemplo experimental
3
Como medio para el experimento, se usó medio
RPMI1640 (Sigma) suplementado con sulfato de canamicina (60
\mug/ml) y penicilina G potasio (100 unidades/ml) y suero de
ternero fetal (FCS, Gibco), que se sometió a tratamiento inactivador
a 56ºC durante 30 minutos, en una proporción del 10%. El compuesto
de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo se disolvió en sulfóxido de dimetilo, diluido con medio
RPMI1640 que contenía FCS al 10% a una concentración deseada y se
usó para el experimento.
A ratones C57BL/6 macho de 7 semanas de edad
(Charles River Japan) se administró por vía intraperitoneal una
solución de peptona protea al 10% (Difco) y las células infiltradas
intraperitonealmente se recolectaron 4 días después. Las células se
incubaron en una placa de 24 pocillos durante 1 hora y, después de
eliminar las células flotantes, se usaron como macrófagos. A la
monocapa celular de macrófagos obtenidos anteriormente o de la línea
celular tipo macrófago J774.1 de ratón (comprada de American Type
Culture Collection) se añadieron 0,1-10 \mug/ml de
lipopolisacárido (Difco) o 0,01-10 ng/ml de
IL-15 recombinante humana, de mono o de ratón
(Genzyme) y el compuesto de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo que tenía una concentración de
0,0001-100 \muM y la mezcla se cultivó a 37ºC, con
CO_{2} al 5%, aire al 95% durante 12-96 horas.
Después de completar el cultivo, el sobrenadante del cultivo se
recuperó y se midieron cuantitativamente las IL-1,
IL-6, IL-12, IL-15,
IL-18, TNF-\alpha producidas en el
sobrenadante mediante un ensayo de inmunosorción ligado a enzimas
(ELISA) y se evaluó el efecto inhibidor de la producción de
citoquinas. También se evaluó la actividad de IL-1,
IL-6, IL-12, IL-15,
IL-18, TNF-\alpha producidas en el
sobrenadante mediante un bioensayo usando la línea celular
dependiente. Se recuperó el ARN total de las células y se amplificó
el ARNm de las citoquinas mediante reacción en cadena de la
polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR). La
expresión de varios ARNm de citoquinas se determinó de forma
semicuantitativa usando hipoxantina-guanina
fosforribosiltransferasa como ARNm de control y se usó como índice
de la producción de citoquinas. Es decir, el porcentaje de
inhibición se calculó a partir de la siguiente fórmula a partir de
la media de la producción de citoquinas o de la expresión de ARNm
cuando se añadían varias concentraciones del compuesto de la
presente invención.
Inhibición \
(%)=1-\left(\frac{\text{Producción de citoquinas con
compuesto}}{\text{Producción de citoquinas con compuesto}}\right) \
x \
100
Además, se determinó la concentración (CI_{50})
del compuesto a la que el compuesto inhibe la producción de
citoquinas al 50% del valor del grupo de control mediante regresión
no linear basándose en la curva de reacción en función de la dosis
obtenida representando la media de la producción de citoquinas o el
porcentaje de inhibición en el eje de ordenadas y la concentración
en el eje de abcisas.
El compuesto de la presente invención y una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo demostraron un efecto
inhibidor significativo y dependiente de la concentración en el
experimento in vitro mencionado anteriormente, comparado con
el grupo de control sin adición del compuesto.
Ejemplo experimental
4
Se cultivaron células CTLL-2,
células D10.G4.1 o células HT-2, que es una línea de
linfocitos T de ratón, en presencia de una IL-15
recombinante de simio o IL-2 recombinante de ratón
durante 24 horas. Se mezcló un lisado de las células obtenidas
mediante la adicción de tampón para lisis con anticuerpo contra JAK3
(UBI) o anticuerpo contra JAK1 (SantaCruz) y una agarosa proteínica
y se agitó a 4ºC durante 2 horas para su inmunoprecipitación. La
proteína inmunoprecipitada se sometió a electroforesis en un gel de
SDS poliacrilamida al 7,5%, se transfirió sobre un filtro de
membrana de PVDF y se sometió a transferencia de Western. Es decir,
después se llevó a cabo un bloqueo con leche desnatada, la
transferencia con un anticuerpo contra fosfotirosina (4G10, UBI) y
la adición de anticuerpo contra inmunoglobulina marcado con
peroxidasa y de sustrato para producción de color para detectar una
banda.
Se esclareció que el compuesto de la presente
invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibían
la fosforilación de JAK1 o JAK3 de forma dependiente de la
concentración en el experimento in vitro mencionado
anteriormente.
\newpage
Ejemplo experimental
5
Se preparó una emulsión mezclando colágeno bovino
tipo II (100-200 \mug, comprado en Collagen
Gizyutsu Kensyukai) con adyuvante completo de Freund (Sigma) que
contenía bacilo de tubérculo inactivado H37Ra y se administró a
ratones DBA/J1 macho de 6-7 semanas de edad (Charles
River Japan) por vía subcutánea a partir de la base de la cola para
inmunizar dos veces con intervalos de 3 semanas, desarrollando así
artritis. El compuesto de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo se suspendió o disolvió en
hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% y se administró oralmente de
forma repetida con una dosis de 0,01-100 mg/kg de
peso corporal usando una sonda oral durante 6 semanas a partir de la
primera inmunización. Este modelo se evaluó para determinar los
síntomas de artritis en los cuatro miembros de acuerdo con los
siguientes criterios con puntuaciones de 0 a 4. La puntuación de
artritis de cada ratón se expresaba mediante las puntuaciones
totales de los cuatro miembros (máximo: 16 puntos) y cuando la
puntuación total era de 1 o más, se reconocía el inicio de la
artritis.
| Puntuación | Síntoma |
| 0 | Sin cambios |
| 1 | Edema únicamente en una articulación |
| 2 | Edema en dos o más articulaciones (edema ligero del miembro completo) |
| 3 | Edema grave del miembro completo |
| 4 | Edema grave del miembro completo y articulación rígida e inmovilizada |
El grosor de los cuatro miembros del ratón se
midió con calibres de vernier y se usó la puntuación total de los
cuatro miembros con índice de la artritis. Usando radiografías por
rayos X (OHMIC co.) se obtuvieron radiografías de los cuatro
miembros para evaluar el nivel de destrucción de las
articulaciones.
La puntuación de la artritis, el grosor total de
los cuatro miembros y la puntuación de la destrucción de las
articulaciones se expresaron mediante las medias y el error típico
de cada grupo (n= 5-10). Usando el grupo al que se
le había administrado únicamente medio como control, se realizó un
análisis estadístico mediante el procedimiento no paramétrico o
paramétrico de Dunnett, en el que un valor p no superior a 0,05 se
consideró significativo.
Se esclareció que el compuesto de la presente
invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo habían
demostrado una mejoría significativa y dependiente de la dosis de la
gravedad de la artritis, inflamación de los cuatro miembros y
destrucción de las articulaciones y, sorprendentemente, inhibieron
el inicio y progresión de la artritis en el experimento in
vivo mencionado anteriormente mediante la administración oral
repetida a 0,1-100 mg/kg de peso corporal, comparado
con el grupo de control al que se le administraba únicamente
medio.
Por el contrario
1-(4-fluorofenil)-N-(4-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida
descrito en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 8,
páginas 2787-2792 (1998) no mejoró la gravedad de la
artritis desarrollada, de la inflamación de los cuatro miembros o de
la destrucción de las articulaciones mediante la administración oral
repetida a 10 mg/kg de peso corporal y se confirmó la incidencia de
muerte mediante la administración oral repetida a 30 mg/kg de peso
corporal.
Ejemplo experimental
6
A ratones MRL/MpJ-lpr/lpr de
8-16 semanas de edad (Charles River Japan) se
administró repetidamente todos los días por vía oral, usando una
sonda oral, 0,01-100 mg/kg de peso corporal del
compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo suspendido o disuelto en
hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5%. Se registró la tasa de
supervivencia durante el periodo de administración y se tomaron
muestras de la sangre y la orina a intervalos de tiempo para medir
la valoración de anticuerpos contra ácido nucleicos en plasma, la
cantidad de factor reumatoide y de proteínas en orina. Se esclareció
que el compuesto de la presente invención y una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo habían demostrado un descenso
acusado de la manifestación de proteinuria y de la concentración de
proteínas en orina y de la supresión del inicio de la nefritis por
lupus y la mejora de los síntomas en ratones
MRL/MpJ-lpr/lpr en el experimento in vivo
mencionado anteriormente mediante la administración oral repetida a
0,1-100 mg/kg de peso corporal. Además, se confirmó
que el compuesto de la presente invención y una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo habían demostrado un efecto
prolongador de la vida mediante una administración a largo plazo a
ratones MRL/MpJ-lpr/lpr.
\newpage
Ejemplo Experimental
7
Se usó solución salina fisiológica (0,5 ml) que
contenía ovoalbúmina (10 \mug, Sigma) y gel de hidróxido de
aluminio (1 mg) para inmunizar a ratones BALB/c macho de
6-7 semanas de edad (Charles River Japan)
administrado por vía intraperitoneal dos veces con intervalos de 2
semanas. Una semana después, se inyectó ovoalbúmina (10 \mug) por
vía subcutánea en lóbulo de la oreja de los ratones para realizar
una prueba de exposición, induciendo así un edema auricular bifásico
acompañado de un patrón bifásico a la hora y a las 24 horas de la
exposición. El compuesto de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo se suspendió o disolvió en
hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% y se administró oralmente de
forma repetida durante 3 semanas a partir de la primera inmunización
con una dosis de 0,01-100 mg/kg de peso corporal
usando una sonda oral. Se midió el grosor del lóbulo de la oreja de
los ratones modelo con un calibre de disco y se usó como índice del
edema auricular.
El grosor del lóbulo de la oreja se expresó como
media y error típico de cada grupo (n = 5-10) y,
usando un grupo al que se administró medio como control, se realizó
el análisis estadístico mediante el procedimiento de Dunnett, en el
que un valor de p no superior a 0,05 se consideraba
significativo.
El compuesto de la presente invención y una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo inhibieron la inducción tanto
del edema de fase temprana una hora después de la exposición como
del edema de fase tardía a las 24 horas de la exposición de forma
significativa y dependiente de la dosis en el experimento in
vivo mencionado anteriormente, mediante la administración oral
repetida a 0,1-100 mg/kg de peso corporal, comparado
con el grupo de control al que se administró únicamente medio, lo
que sugiere la inhibición de la reacción alérgica que implicaba
linfocitos T cooperadores tipo 2.
Ejemplo experimental
8
Se preparó una emulsión (0,1 ml) mezclando
proteína básica de mielina (100 \mug, Sigma) con adyuvante
completo de Freund (Sigma) que contenía bacilo de tubérculo
inactivado H37Ra y se administró a ratas LEW hembra de 6 semanas de
edad por vía intracutánea en la almohadilla de la pata trasera
derecha. Los signos físicos tras la inmunización se evaluaron de
acuerdo con los siguientes criterios en 6 niveles.
| Puntuación | Síntomas |
| 0 | Sin síntomas |
| 1 | Debilidad en la cola |
| 2 | Debilidad en miembro trasero |
| 3 | Parálisis en un miembro trasero |
| 4 | Parálisis en ambos miembros traseros |
| 5 | Incontinencia o muerte |
Se confirmó que el compuesto de la presente
invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo habían
inhibido de forma notoria el inicio y progreso de la meningitis
cerebral autoinmunitaria en el experimento in vivo mencionado
anteriormente mediante la administración oral repetida durante 20
días a 0,1-100 mg/kg de peso corporal.
Ejemplo experimental
9
De acuerdo con el procedimiento de B. D. Kahan y
cols. [Transplantation, vol. 55, páginas 849-900
(1993)], se administraron respectivamente compuestos de
experimentación (2 o más) de uno en uno. Basándose en la curva de
reacción en función de la dosis, se calculó el efecto del grupo
combinado y se determinó el índice de la combinación. Se definió
que, cuando el índice de la combinación era 1, quiere decir efecto
aditivo, cuando el índice de la combinación era menor que 1, quiere
decir efecto sinérgico y cuando el índice de la combinación era
mayor que 1, quiere decir efecto antagonista.
Se confirmó que el compuesto de la presente
invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo demostraba
un efecto sinérgico en el efecto de combinación mencionado
anteriormente cuando se combinaba con uno o más agentes
farmacéuticos que se seleccionan de un fármaco antirreumático, un
agente inmunosupresor, un fármaco esteroideo y un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo, por el cual el índice de la
combinación era menor que 1.
\newpage
Ejemplo experimental
10
En el experimento de toxicidad por administración
única, se administró el compuesto de experimentación a ratas SD
hembra y macho (3 ratas/grupo) y a perros labradores (1 perro/grupo)
y se evaluó la toxicidad en administración única usando la
incidencia de muerte, estado general y peso corporal como índices.
En el experimento de toxicidad por administración repetida, se
administró el compuesto de experimentación de forma repetida durante
2 semanas a ratas SD hembra y macho (6 ratas/grupo) y a perros
labrador hembra y macho (2 perros/grupo) y se evaluó la toxicidad
por administración repetida del compuesto de experimentación usando
como índices el estado general, peso corporal, dieta ingerida,
análisis hematológicos, análisis hematobioquímicos, peso del órgano
y biopsia (incluyendo el análisis histopatológico).
Ejemplo experimental
11
El compuesto de experimentación se administra por
vía intravenosa y oral a ratas SD macho (4 por grupo) y se extrae
sangre a intervalos de tiempo. Se mide la concentración de fármaco
en plasma mediante cromatografía líquida de alta resolución. Se
calcula la biodisponibilidad (BA) mediante la fórmula siguiente.
\frac{\text{AUC tras la
administración oral}}{\text{AUC tras la administración
intravenosa}}\ \ X \ \ \frac{\text{Dosis de administración
intravenosa}}{\text{Dosis de administración oral}} \ \ X \ 100 \
(%)
AUC: área bajo la curva de concentración en
plasma en función del tiempo.
Como se evidencia a partir de los experimentos
farmacológicos mencionados anteriormente experimentos de toxicidad y
similares, el compuesto de la presente invención y una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo muestran un efecto superior de
la inhibición de la proliferación de los linfocitos activados, en
particular un efecto inhibidor de la proliferación de linfocitos
dependiente de IL-2, IL-4,
IL-7, IL-9, IL-13 o
IL-15 y también inhibe la producción de
IL-15 y de las citoquinas inflamatorias inducidas
por IL-15. Además, dado que se demuestra un efecto
superior en los modelos de artritis y en los modelos de enfermedades
autoinmunitarias, son de utilidad como agentes para la profilaxis o
tratamiento de varias enfermedades autoinmunitarias.
Esta solicitud de patente se basa en las
solicitudes de patente nº 33367/1999 y 198473/1999 presentadas en
Japón, cuyo contenido se incorpora por la presente como
referencia.
Claims (30)
1. Un compuesto de amida de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R^{1} es arilo sustituido, arilalquilo,
heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo o
cicloalquilo,
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada
uno es hidrógeno, alquilo, halógeno, grupo hidroxilo, alcoxi, amino
opcionalmente sustituido o fenilo,
Q es un átomo de nitrógeno o un grupo
C-R^{4} (en el que R^{4} es hidrógeno, alquilo,
halógeno o amino opcionalmente sustituido),
W es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
aciloxialquilo, aminoalquilo, hidroxicarbonilalquilo o
alcoxicarbonilalquilo,
X es halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo,
alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquenilo, alquinilo o
haloalquilo,
X' es hidrógeno, halógeno, ciano o nitro, e
Y es alquilo, hidroxialquilo,
hidroxicarbonilalquilo, aminoalquilo opcionalmente sustituido, grupo
hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, cicloalquiloxi,
hidroxialquiloxi, hidroxicarbonilalcoxi, aminoalcoxi opcionalmente
sustituido, mercapto, alquilitio, hidroxialquiltio,
hidroxicarbonilalquiltio, aminoalquiltio opcionalmente sustituido,
un grupo O-Het (en el que Het es heterociclo
saturado opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo que se
selecciona de un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno) o un
grupo N(Z^{2})(Z^{3}) (en el que Z^{2} y Z^{3} son
iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo,
hidroxialquilo o aminoalquilo, o Z^{2} y Z^{3} forman, junto con
el átomo de nitrógeno adyacente, amina cíclica que opcionalmente
tiene uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo
de nitrógeno en el anillo),
el arilo de arilo sustituido en R^{1} quiere
decir fenilo o naftilo, en el que el sustituyente es de 1 a 3 grupos
que se seleccionan de halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro,
carboxi, alquilendioxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y
haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
el arilalquilo en R^{1} es arilo (fenilo y
naftilo) sustituido con alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono,
el heteroarilo de heteroarilo opcionalmente
sustituido en R^{1} es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que
tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de heteroátomos de
átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, en el que el
sustituyente es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o
halógeno,
el alquilo en R^{2}, R^{3}, R^{4} y w es un
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono,
el amino opcionalmente sustituido en R^{2},
R^{3} y R^{4} puede estar monosustituido o disustituido con un
sustituyente que se selecciona de alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y
benzoilo,
el alquilo en X e Y es un alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
el aminoalquilo opcionalmente sustituido en Y es
alquilo C1 – C4 sustituido con amino, en el que el amino puede estar
monosustituido o disustituido con alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y benzoilo,
en el que dicho amino puede formar amina cíclica, que puede tener
uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de
nitrógeno en el anillo,
el aminoalcoxi opcionalmente sustituido en Y es
un alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada
sustituido con amino, dicho amino puede tener un sustituyente que se
selecciona de alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, acilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y benzoilo, en el que dicho
amino puede formar amina cíclica que puede tener uno o dos átomos de
átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno en el
anillo,
el aminoalquiltio opcionalmente sustituido en Y
es aquel en el que el resto alquilo tiene un alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el que
dicho amino está opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de 1
a 4 átomos de carbono, acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o
benzoilo como sustituyente y dicho amino puede formar amina cíclica
que puede tener uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de
azufre y átomo de nitrógeno en el anillo, en el que dicha amina
cíclica es pirrolidina, piperidina opcionalmente sustituida,
homopiperidina, piperazina opcionalmente sustituida, homopiperazina
opcionalmente sustituida, morfolina y tiomorfolina,
el alquilo en Z^{2} y Z^{3} es un alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
el grupo en Z^{2} y Z^{3} que forma, junto
con el átomo de nitrógeno adyacente, amina cíclica que puede tener
uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de
nitrógeno en el anillo,
el heterociclo saturado opcionalmente sustituido
en Het que contiene un heteroátomo que se selecciona de átomo de
oxígeno y átomo de nitrógeno es un anillo de 5 ó 6 miembros, en el
que el sustituyente de dicho heterociclo se selecciona de alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y arilalquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El compuesto de amida de la reivindicación 1,
que tiene la fórmula
en el que cada símbolo es tal como
se define en la reivindicación
1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. El compuesto de amida de la reivindicación 2
que tiene la fórmula
en el que cada símbolo es tal como
se define en la reivindicación
1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. El compuesto de amida de la reivindicación 3,
que tiene la fórmula
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, Q y W son tal como se define en la reivindicación
1,
X^{1} es halógeno, ciano, nitro, carboxi,
alcoxicarbonilo o alquinilo, e
Y_{1} es alcoxi, haloalcoxi, ariloxi,
cicloalquiloxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi opcionalmente sustituido
(tal como se define en Y en la reivindicación 1), aminoalquiltio
opcionalmente sustituido (tal como se define en Y en la
reivindicación 1), un grupo O-Het (en el que Het es
heterociclo saturado opcionalmente sustituido que tiene un
heteroátomo que se selecciona de átomo de oxígeno y átomo de
nitrógeno (tal como se define en Y en la reivindicación 1) o un
grupo N(Z^{2})(Z^{3}) (en el que Z^{2} y Z^{3} son
tal como se define en Y en la reivindicación 1),
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. El compuesto de amida de la reivindicación 4,
que tiene la fórmula
en el
que
R^{1a} es arilo sustituido, arilalquilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido,
R^{2a} y R^{3a} son iguales o diferentes y
cada uno es hidrógeno o alquilo,
Q^{1} es un átomo de nitrógeno o un grupo
C-R^{4a} (en el que R^{4a} es hidrógeno o
alquilo),
W^{1} es hidrógeno, alquilo,
hidroxicarbonilalquilo o alcoxicarbonilalquilo e
Y^{2} es alcoxi, aminoalcoxi opcionalmente
sustituido, aminoalquiltio opcionalmente sustituido o un grupo
N(Z^{2a})
(Z^{3a}) (en el que Z^{2a} y Z^{3a} forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, amina cíclica que opcionalmente tiene uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno en el anillo),
(Z^{3a}) (en el que Z^{2a} y Z^{3a} forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, amina cíclica que opcionalmente tiene uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno en el anillo),
el arilo de arilo sustituido en R^{1a} quiere
decir fenilo o naftilo, en el que el sustituyente es de 1 a 3 grupos
que se seleccionan de halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro,
carboxi, alquilendioxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y
haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
el arilalquilo en R^{1a} es arilo (fenilo y
naftilo) sustituido con alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono,
el heteroarilo de heteroarilo opcionalmente
sustituido en R^{1a} es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros
que tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de heteroátomos de
átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, en el que el
sustituyente es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o
halógeno,
el alquilo en R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} y
w^{1} es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a
4 átomos de carbono,
el aminoalcoxi opcionalmente sustituido en
Y^{2} es un alcoxi C1-C6 de cadena lineal o
ramificada sustituido con amino, dicho amino puede tener un
sustituyente que se selecciona de alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y benzoilo,
en el que dicho amino puede formar amina cíclica que puede tener uno
o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de
nitrógeno en el anillo,
el aminoalquiltio opcionalmente sustituido en
Y^{2} es aquel en el que el resto alquilo tiene un alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en
el que dicho amino está opcionalmente sustituido con alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, acilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono o benzoilo como sustituyente y dicho amino puede formar
amina cíclica que puede tener uno o dos átomos de átomo de oxígeno,
átomo de azufre y átomo de nitrógeno en el anillo,
el grupo en Z^{2a} y Z^{3a} que forma, junto
con el átomo de nitrógeno adyacente, amina cíclica que puede tener
uno o dos átomos de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de
nitrógeno en el anillo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. El compuesto de amida de la reivindicación 1
que es un miembro que se selecciona del grupo que consiste en
(1)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxamida,
(2)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(3)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilpirazol-4-carboxamida,
(4)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-N,3-dimetilpirazol-4-carboxamida,
(5)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-5-cloro-1-(4-fluorofenil)-pirazol-4-carboxamida,
(6)
N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-L3-metilpirazol-4-ilcarbonil]glicina,
(7) ácido
4-[N-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-ilcarbonil]amino]butírico,
(8)
N-(3-ciano-4-piperidinfenil)-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(9)
N-[3-ciano-4-(4-hidroxipiperidin)fenil]-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(10)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-carboxamida,
(11)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-3-metilpirazol-4-carboxamida,
(12)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(13)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(14)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-metilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(15)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilpirazol-4-carboxamida,
(16)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(3-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(17)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(2,4-difluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(18)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)homopiperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(19)
N-{3-ciano-4-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(20)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(21)
1-(4-bromofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(22)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-yodofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(23)
1-(4-clorofenil)-N-(3-ciano-4-piperidinfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(24)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(25)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(26)
N-(4-{4-(4-[bis(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-il}-3-cianofenil)-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(27)
1-(3,4-diclorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(28)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-difluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(29)
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(30)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(31)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-trifluorometilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(32)
N-{4-[4-bis(2-metoxietil)aminopiperidin-1-il]-3-cianofenil}-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(33)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]pirrol-3-carboxamida,
(34)
N-[3-bromo-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(35)
N-[3-bromo-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxamida,
\newpage
(36)
1-(4-clorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(37)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxamida,
(38)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(39)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(40)
1-(4-clorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}pirrol-3-carboxamida,
(41)
1-(3,4-diclorofenil)-N-{3-ciano-4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(42)
1-(4-clorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]fenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(43)
1-(3,4-diclorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(44)
1-(4-clorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(45)
1-(4-clorofenil)-N-(3-ciano-4-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}fenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(46)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]deca-8-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(47)
1-(4-bromofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(48)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin)fenil]-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(49)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin)fenil]-1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(50)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-metilfenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(51)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-yodofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(52)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(53)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-tiomorfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(54)
1-(4-clorofenil)-5-metil-N-[4-(4-morfolimpiperidin-1-il)-3-nitrofenil]pirazol-4-carboxamida,
(55)
5-metil-N-[4-(4-morfolimpiperidin-1-il)-3-nitrofenil]-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxamida,
(56)
N-[3-cloro-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxamida,
(57)
1-(4-clorofenil)-N-[3-etinil-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(58)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metil-1-(2-feniletil)pirazol-4-carboxamida,
(59)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-metoximetoxipiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(60)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-[4-(2-metoxietoxi)piperidin-1-il)]fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(61)
N-{3-ciano-4-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(62)
N-[3-ciano(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metil-1-(4-nitrofenil)pirazol-4-carboxamida,
(63)
1-(4-bromofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-
carboxamida,
carboxamida,
(64)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(3,4-difluorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(65)
1-(3-clorofenil)-N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
\newpage
(66)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metil-1-(4-metilfenil)pirazol-4-carboxamida,
(67)
1-(3-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(68)
1-(4-clorofenil)-N-[3-cloro-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(69)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-trifluorometilfenil)pirrol-3-car-
boxamida,
boxamida,
(70)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(4-trifluorometilfenil)pirrol-3-carboxamida,
(71)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(3,4-diclorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(72)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-diclorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(73)
1-(4-clorofenil)-N-{3-etinil-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(74)
1-(4-clorofenil)-5-metil-N-{3-(1-propin)-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}pirazol-4-carboxamida,
(75)
1-(4-clorofenil)-5-metil-N-[3-(1-propin)-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)
fenil]pirazol-4-carboxamida,
(76)
1-(4-clorofenil)-N-{3-etenil-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(77)
1-(4-clorofenil)-N-[3-etenil-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(78)
1-(4-clorofenil)-N-[3-yodo-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(79)
N-{3-bromo-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-
carboxamida,
carboxamida,
(80)
N-{3-cloro-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-clorofenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(81)
N-{3-cloro-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-clorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(82)
N-{3-bromo-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(4-clorofenil)pirrol-3-carboxamida,
(83)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(5-morfolimpentiloxi)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(84)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(5-morfolimpentiloxi)fenil]pirrol-3-carboxamida,
(85)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(5-morfolimpentiltio)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(86)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(5-morfolimpentiltio)fenil]pirrol-3-carboxamida,
(87)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-metilendioxifenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(88)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(89)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(3,4-metilendioxifenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(90)
N-{3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}-1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(91)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi)fenil]-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(92)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi)fenil]pirrol-3-carboxamida,
(93)
N-[3-ciano-4-(2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi)fenil]-5-metil-1-(3,4-metilendioxifenil)pirazol-4-carboxamida,
\newpage
(94)
N-[3-ciano-4-(2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi)fenil]-2,5-dimetil-1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(95)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-2,5-dimetil-1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(96)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-5-metil-1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(97)
N-[3-ciano-4-[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil]-2,5-dimetil-1-(3,4-metilendioxifenil)
pirrol-3-carboxamida,
pirrol-3-carboxamida,
(98)
N-[3-cloro-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-2,5-dimetil-1-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(99)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-dimetoxifenil)-5-metilpirazol-4-carboxamida,
(100)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-dimetoxifenil)pirrol-3-carboxamida,
(101)
N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperidin-1-il)fenil]-1-(3,4-dimetoxifenil)-2,5-dimetilpirrol-3-carboxamida,
(102)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(2,2-dimetil-3-morfolimpropoxi)fenil]-2,5-dimetilpirrol-3-carboxamida,
y
(103)
1-(4-clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-morfolimpiperazin-1-il)fenil]-2,5-dimetilpirrol-3-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
8. Un agente farmacéutico que comprende el
compuesto de amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Uso de un compuesto de amida de la fórmula
en el
que
R^{5} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, hidroxialquilo, aminoalquilo, arilo opcionalmente
sustituido, arilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroarilalquilo o cicloalquilo,
R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y cada
uno es hidrógeno, alquilo, halógeno, grupo hidroxilo, alcoxi, amino
opcionalmente sustituido o fenilo,
y los sustituyentes Q, W, X, X' e Y son tal como
se define en la reivindicación 1,
el arilo de arilo sustituido en R^{5} quiere
decir fenilo o naftilo, en el que el sustituyente es de 1 a 3 grupos
que se seleccionan de halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro,
carboxi, alquilendioxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y
haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
el arilalquilo en R^{5} es arilo (fenilo y
naftilo) sustituido con alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono,
el heteroarilo de heteroarilo opcionalmente
sustituido en R^{5} es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que
tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de heteroátomos de
átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, en el que el
sustituyente es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o
halógeno,
el alquilo en R^{6} y R^{7} es un alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
el amino opcionalmente sustituido en R^{6} y
R^{7} puede estar monosustituido o disustituido con un
sustituyente que se selecciona de alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y
benzoilo,
el alquilo de alquilo opcionalmente sustituido en
R^{5} es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a
6 átomos de carbono, en el que el sustituyente incluye halógeno,
alcoxicarbonilo en el que el resto alcoxi tiene de 1 a 4 átomos de
carbono y grupo carboxilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
para la producción de un medicamento para el
tratamiento o profilaxis de enfermedad autoinmunitaria, psoriasis,
dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eczematosa,
dermatitis seborréica, pénfigo, penfigoide buloso, epidermolisis
bulosa, urticación, sarcoidosis, asma bronquial, asma infantil, asma
alérgica, asma endógena, asma exógena, asma por polvo, asma crónica,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, nefritis intersticial,
síndrome de Goodpasture, nefropatía diabética, polimiositis, púrpura
trombocitopénica idiopática, sensibilidad fotoalérgica, síndrome de
Sjögren, síndrome nefrótico o enfermedad celiaca.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que las
enfermedades se seleccionan de artritis reumática, lupus eritematoso
sistémico, estruma de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia
grave, diabetes sacarina tipo I, síndrome nefrótico y nefritis
glomerular.
11. El uso de la reivindicación 9 ó 10, en el que
la amida es un inhibidor que depende de IL-2,
IL-4, IL-7, IL-9,
IL-13 o IL-15.
12. El agente farmacéutico de la reivindicación
8, que es un inhibidor de la proliferación de linfocitos
activados.
13. El agente farmacéutico de la reivindicación
8, en el que el inhibidor depende de IL-2,
IL-4, IL-7, IL-9,
IL-13 o IL-15.
14. El agente farmacéutico de la reivindicación
8, que es un inhibidor de la fosforilación de tirosina quinasa que
está implicada en la transducción de señales en la zona aguas abajo
de una cadena \beta común que es una subunidad de receptor común a
IL-15 e IL-2 y/o una cadena \gamma
común que es una subunidad de receptor común a IL-2,
IL-4, IL-7, IL-9,
IL-13 e IL-15.
15. El agente farmacéutico de la reivindicación
8, que es un inhibidor de la producción de citoquinas.
16. El agente farmacéutico de la reivindicación
8, que es un inhibidor de la producción de IL-2,
IL-4, IL-13 o
IFN-\gamma.
17. El agente farmacéutico de la reivindicación
8, que es un inhibidor de la producción de IL-1,
IL-6, IL-12, IL-15,
IL-18 o TNF-\alpha.
18. El agente farmacéutico de la reivindicación
8, que es un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades
provocadas por la proliferación de linfocitos.
19. El agente farmacéutico de la reivindicación
8, que es un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades
autoinmunitarias.
20. El agente farmacéutico de la reivindicación
8, que es un agente para la profilaxis o tratamiento de artritis
reumatoide.
21. Una composición combinada que comprende el
compuesto de amida de la fórmula
en el que cada símbolo es tal como
se define en la reivindicación
1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan de un fármaco
antirreumático, un agente inmunosupresor, un fármaco esteroideo y un
fármaco antiinflamatorio no esteroideo.
22. La composición combinada de la reivindicación
21, en la que el fármaco antirreumático se selecciona de un
compuesto de oro, penicilamina, bucilamina, lobenzarit, actarit y
salazosulfapiridina.
23. La composición combinada de la reivindicación
21, en la que el agente inmunosupresor se selecciona de azatioprina,
ciclofosfamida, metotrexato, brequinar sodio, desoxipergualina,
mizorribina, micofenolato de 2-morfolinetilo,
ciclosporina, rapamicina, tacrolimo hidrato, leflunomida,
OKT-3, anticuerpo contra
TNF-\alpha, anticuerpo contra IL-6
y FTY720.
24. La composición combinada de la reivindicación
21, en la que el fármaco esteroideo se selecciona de prednisolona,
metilprednisolona, dexametasona e hidrocortisona.
25. La composición combinada de la reivindicación
21, en la que el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se
selecciona de aspirina, indometacina, indometacina farnesilo,
diclofenaco sodio, alclofenano, amfenaco sodio, ibuprofeno,
cetoprofeno, loxoprofeno sodio, naproxeno, pranoprofeno,
zaltoprofeno, ácido mefenámico, ácido flufenámico, ácido
tolufenámico, fenilbutazona, cetofenilbutazona, piroxicam, tenoxicam
y ampiroxicam.
26. Uso de un compuesto de amida de la
fórmula
en el que cada símbolo es tal como
se define en la reivindicación
1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para la producción de un efecto potenciador de uno o más agentes
farmacéuticos que se seleccionan de un fármaco antirreumático, un
agente inmunosupresor, un fármaco esteroideo y un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo.
27. El uso de la reivindicación 26, en el que el
fármaco antirreumático se selecciona de un compuesto de oro,
penicilamina, bucilamina, lobenzarit, actarit y
salazosulfapiridina.
28. El uso de la reivindicación 26, en el que el
agente inmunosupresor se selecciona de azatioprina, ciclofosfamida,
metotrexato, brequinar sodio, desoxipergualina, mizorribina,
micofenolato de 2-morfolinetilo, ciclosporina,
rapamicina, tacrolimo hidrato, leflunomida, OKT-3,
anticuerpo contra TNF-\alpha, anticuerpo contra
IL-6 y FTY720.
29. El uso de la reivindicación 26, en el que el
fármaco esteroideo se selecciona de prednisolona, metilprednisolona,
dexamentasona e hidrocortisona.
30. El uso de la reivindicación 26, en el que el
fármaco antiinflamatorio no esteroideo se selecciona de aspirina,
indometacina, indometacina farnesilo, diclofenaco sodio,
alclofenano, amfenaco sodio, ibuprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno
sodio, naproxeno, pranoprofeno, zaltoprofeno, ácido mefenámico,
ácido flufenámico, ácido tolufenámico, fenilbutazona,
cetofenilbutazona, piroxicam, tenoxicam y ampiroxicam.
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