MXPA01000895A - Derivados de amida utiles como inhibidores de la produccion de citocinas. - Google Patents

Derivados de amida utiles como inhibidores de la produccion de citocinas.

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Abstract

La invencion tiene que ver con derivados amida de la Formula (I) en donde R3 es alquilo de C1-6 o halogeno; Ql es heteroarilo el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes tales como hidroxi, halogeno, trifluorometilo, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, hidroxi-alcoxi de C1-6, amino- alquilamino de C1-6, N-alquilo de C1-6-alquilamino de C1-6, arilo, heteroarilo y heterociclilo; p es 0-2 y R2 es un sustituyente tal como hidroxi y halogeno; q es 0-4; y Q2 incluye opcionalmente arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; o sales farmaceuticamente aceptables o esteres capaces de desdoblarse in vivo del mismo, los procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que lo contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones medicas mediadas por citocina.

Description

DERIVADOS DE AMIDA ÚTILES COMO INHIBIDORES DE LA PRODUCCIÓN DE CITOCINAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención concierne a ciertos derivados de amida los cuales son útiles como inhibidores de enfermedades mediadas por citocina. La invención también concierne a los procesos para la fabricación de los derivados de amida de la invención, las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de la enfermedad mediada por citocina. Los derivados de amida descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citocinas tales como el. Factor de Necrosis Tumoral (de aqui en adelante TNF) , por ejemplo TNFa, y diversos miembros de la familia de interleucinas (de aqui en adelante IL) , por ejemplo IL-1, IL-6 e IL-8. Por consiguiente, los compuestos de la invención serán útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas en las cuales la producción excesiva de citocinas ocurre, por ejemplo, la producción excesiva de TNFa o IL-1. Se conoce que las citocinas se producen por una amplia diversidad de células tales como monocitos y macrófagos y que dan lugar a una diversidad de efectos fisiológicos que se cree son importantes en enfermedad o condiciones médicas tales como inflamación e inmunoregulación . Por ejemplo, TNFa e IL-l, se han implicado en la cascada de señalamiento celular la cual se cree que contribuye a la patología de los estados de afección tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y a la toxicidad inducida por citocina. También se sabe que en ciertos sistemas celulares, la producción de TNFa precede y media la producción de otras citocinas tales como IL-1. Los niveles anormales de citocinas también se han implicado en, por ejemplo, la producción de eicosanoides fisiológicamente activos tales como las prostaglandinas y leucotrienos, la estimulación de liberación de enzimas ?$ Qt. ol t. cas tales c Q la. act±xtaG QW <da sistema inmune, por ejemplo por estimulación de las células T asistentes, la activación de actividad de osteoclasto que conduce a la resorción del calcio, la estimulación de la liberación de proteoglicanos de, por ejemplo, cartílago, la estimulación de la proliferación celular y la angiogénesis. Las citocinas también se cree que están implicadas en la producción y desarrollo de estados de afección tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo la inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota) , inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria de la vejiga, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y gastritis), enfermedades de la piel (especialmente psoriasis, eczema y dermatitis) y enfermedades respiratorias (especialmente asma, bronquitis, rinitis alérgica y síndrome de angustia respiratoria en adulto) , y en la producción y desarrollo de diversos trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares . tales como insuficiencia cardíaca congestiva, infarto al miocardio, la formación de placas ateroscleróticas, hipertensión, agregación de placas, angina, ataque, herida de reperfusión, herida vascular que incluye restenosis y enfermedad vascular periférica, y, por ejemplo, diversos trastornos del metabolismo del hueso tales como osteoporosis (que incluye osteoporosis senil y post-menopáusica) , enfermedad de Paget, metástasis de hueso, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, osteosclerosis, osteoporosis y periodontitis, y los cambios anormales en el metabolismo del hueso los cuales pueden acompañar artritis reumatoide y osteoartritis. La producción excesiva de citoc±nas también se ha implicado en la mediación de ciertas complicaciones de infecciones bacterianas, de hongos y/o virus tales como choque endotóxico, choque séptico y síndrome de choque tóxico y en la mediación de ciertas complicaciones de cirugía en SNC o heridas tales como neurotrauma y ataque isquémico. La producción excesiva de citocina también se ha implicado en la mediación o exacerbación del desarrollo de enfermedades que involucran la resorción del cartílago o músculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia encontrada en ciertas enfermedades crónicas tales como enfermedades malignas, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS) , invasión de tumores y metástasis de tumores y esclerosis múltiple. La evidencia del papel central jugado por el TNFa en la cascada de señalamiento celular la cual da origen a la artritis reumatoide se proporciona por la eficiencia en estudios clínicos de los anticuerpos de TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 y British Journal of Rheumatoloqy, 1995, 34_, 334) . Así las citocinas tales como TNFa e IL-1 se cree que son mediadores importantes de un rango considerable de enfermedades y condiciones médicas. En consecuencia, se espera que la inhibición de la producción de y/o efectos de estas citocinas sean de beneficio en la profilaxis, control o tratamiento de tales enfermedades y condiciones médicas. Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica solamente en virtud de un efecto de un proceso biológico sencillo, se cree que los compuestos inhiben los efectos de las citocinas en virtud de la inhibición de la enzima cinasa p38. La cínasa p38, conocida de otra manera como proteína de enlace supresora de citocina (de aquí en adelante CSBP) y cinasa de reactivación (de aquí en adelante RK) , es un miembro cinasa de la proteína activada por mitógeno (de aquí en adelante MAP) de la familia de enzimas la cual se conoce que se activa por tensión fisiológica tal como la inducida por radiación de ionización, agentes citotóxicos, y toxinas, por ejemplo endotoxinas tales como lipopolisacárido bacterial, y por una diversidad de agentes tales como citocinas, por ejemplo TNFa e IL-1. Se conoce que la cinasa p38 fosforila ciertas proteínas intracelulares las cuales están involucradas en la cascada de etapas enzimáticas que conduce a la biosíntesis y excreción de citocinas tales como TNFa e IL-1. Los inhibidores conocidos de cinasa p38 han sido revisados por G. J. Hanson en Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 1_, 729-733. Se conoce que la cinasa p38 existe en isoformas identificadas como p38a y p38ß. Se conoce de J. Med. Chem., 1996,_ 39./ 3343-3356, que ciertos derivados de benzamida pueden regular hacia arriba la expresión del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL) en células de hepatocito humano. Los compuestos descritos incluyen dos derivados de piridincarboxamida, particularmente, N-[5-(3-ciclohexilpropionamido) -2-metilfenil] piridin-3-carboxamida y N- [5- (3-ciclohexilpropionamido) -2-metilfenil] piridin-4-carboxamida . Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citocinas tales como TNF, en particular de TNFa, y diversas interleucinas, en particular IL-1.
De acuerdo a un aspecto de la presente invención se proporciona un derivado de amida de la Fórmula I. en donde R3 es alquilo de C?_6 o halógeno; Q1 es heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C-?_6, alquilendioxi de C2_3, alquiltio de C?-6, alquilsulfinilo de C?_s, alquilsulfonilo de C?_6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de Ci-ß] amino, alcoxicarbonilo de C_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N, -di- [alquilo de Ci-ß] carbamoilo, alcanoilo de C2-6, alcanoiloxi de C2_6, alcanoilamino de C?_6, N-alquilsulfamoilo de C?_6, N, N-di- [alquilo de Ci-e] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-alcansulfonilamino de C?_6, halógenoalquilo de C?-6, hidroxi-hidroxi de C2-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6, di [alquilo de C?_6] aminoalquilo de C?_6, carboxi-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?_6, carbamoil-alquilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?_6-alquilo de C?_6, N, N-di- [ alquilo de C?_6] carbamoil-alquilo de C?_6, halógeno-alcoxi de C2_6, hidroxi-alcoxi de C2_6-alcoxí de C?_6-alcoxi de C2_6, ciano-alcoxi de C?_6, carboxi-alcoxi de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6~ alcoxi de C?_6, carbamoil-alcoxi de C?_6, N-alquilcarbamoilo de Ci-e-alcoxi de C?_6, N, -di- [ alquilo de CI-T ] carbamoil-alcoxi de C?-6, amino-alcoxi de C2_e, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2_6, di- [ alquilo de Ci-el amino-alcoxi de C2_e, halógeno-alquilamino de C2-6 hidroxi-alquilamino de C2_6, alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-6, ciano-alquilamino de C?_6, carboxi-alquilamino de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?_6, carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6-alquilamino de C?-6, N, N-di- [ alquilo de Ci-e] carbamoil-alquilamino de C?_6, amino-alquilamino de C2-6, alquilamino de C?_6-alquilamino de C2-e, di- [ alquilo de C?-e] amino-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6-hidroxi-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?_6-alcoxi de C?-6~ alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?_6-ciano-alquilamino de C?_ 6, N-alquilo de C?_6-carboxi-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6-alcoxicarbonilo de Ci-e-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6-carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6~ N, N-di- [alquilo de Ci-e] carbamoil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6~ alquilamino de C?-6-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-di-[alquilo de Ci-ß] amino-alquilamino de C2_6, halógeno-alcanoilamino de C2_6, hidroxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2-6, ciano-alcanoilamino de C2-6, carboxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxicarbonilo de Ci-ß- alcanoilamino de C2_6, carbamoil-alcanoilamino de C2-6, N-alquilcarbamoilo de Ci-e-alcanoilamino de C2_6, N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alcanoilamino de C2_6, amino-alcanoilamino de C2_6, alquilamino de C?_6-alcanoilamino de C2-6, di- [alquilo C_6] amino-alcanoilamino de C2-e, arilo, aril-alquilo de C?_6, arilalcoxi de C?-6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de Arilo. de Ci-eamino, aril-alquilamino de C?_e, N-alquilo de Arilo de C?-6-alquilamino de C?-6-alquilo de Ci-e, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2_6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?~6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de C?_6~ heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?_6, C?-6, N-alquilo de C?_6-heteroaril-alquilamino de Ci-ß-alquilo de C?-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2_e, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?-6, heterociclicloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de Ci-e-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6-heterociclil-alquilamino de C2_6, heterociclilcarbonilo, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclil-sulfamoilo y heterociclil-alcanoilamino de C2_6, en donde cualquiera de los sustituyentes en Q1 definidos anteriormente los cuales comprende un grupo CH2 el cual se une a dos átomos de carbono o un grupo CH3 el cual se une a un átomo de carbono que puede opcionalmente soportar en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?_e, alquilamino de C?_6 y di- [alquilo de Ci-e] amino y heterociclilo; en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q1 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N,N-di [alquilo de CI-T] carbamoilo, alcanoilo de C2-6, amino, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C_6] amino, halógenoalquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?_6, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C?-6~alquilo de C?_g, di [alquilo de C?_6] aminoalquilo de C?-6, arilo y aril-alquilo de C?_6; R2 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?_6, o di- [alquilo de C?_6] amino; p es 0, 1 ó 2; q es O, 1 , 2, 3 ó 4; y Q2 es arilo, aril-alcoxi de Ci-e, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?_6-arilamino, aril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de C?_6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6, cicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de C?~6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?_6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C?-6, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?_6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6-heterociclil-alquilamino de C?-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo o heterociclil-alcanoilamino de C?_6 y Q2 es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?_6, alquilendioxi de C?-3, alquiltio de C?_6, alquilsulfinilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de C?_e, di- [alquilo de C?-6] amino, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N, N-di- [ (alquilo de Ci-e] carbamoilo, alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de C2-6, alcanoilamino de C?_6, N-alquilsulfamoilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?_6] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6-alcanosulfonilamino de C?_6, halógeno-alquilo de C?_6, hidroxi-alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?_6, ciano-alquilo de C?_6, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C?_6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C?_6] amino-alquilo de C_6, carboxi-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6-alquilo de C?_6, carbamoil-alquilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6-alquilo de C?_6, N, N-di- [alquilo de Ci-ß] carbamoil-alquilo de C?_6, halógenoalcoxi de C2_6, hidroxi-alcoxi de C2-6, alcoxi de C?_6-alcoxi de C2_6, ciano-alcoxi de C?-6, carboxi-alcoxi de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6~alcoxi de C?_6, carbamoil-alcoxi de C?_ 6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcoxi de C?_6, N_, N-di- [alquilo de C?_e] carbamoil-alcoxi de C?_6, amino-alcoxi de C2-6, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2_6, di- [alquilo de C?_6] aminoalcoxi de C2_6, halógeno-alquilamino de C2_6, hidroxi-alquilamino de C2-6, alcoxi de C?-6-alquilamino de C?-6, ciano-alquilamino de C?-6, carboxi-alquilamino de C?_6, alcoxicarbonilo de C?_6-alquilamino de C?_6, carbamoil-alquilamino de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alquilamino de C?_6, amino-alquilamino de C2-6, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-e, di- [alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C-6-halógeno-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-hidroxi-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-alcoxi de C?_6-alquilamino de C2_e, N-alquilo de C?_6-ciano-alquilamino de C?_ 6, N-alquilo de C?_6~carboxi-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6alcoxicarbonilo de C?_6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de Ci-6-carbamoil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6-N-alquilcarbamoilo de C?_6-alquilamino de C?-6, N-alquilo-N, N-di-[alquilo de C?_6] carbamoil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6-amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?_6-alquilamino de C?-6-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?_6-di- [alquilo de C?_ 6] amino-alquílamino de C2-6, halógeno-alcanoilamino de C2-6, hidroxi-alcanoilamino de C2-e, alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2_6, ciano-alcanoilamino de C2-6, carboxi-alcanoilamino de C2_ 6, alcoxicarbonilo de C?_6, alcanoilamino de C2_6, carbamoil-alcanoilamino de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2_6, N,N-di- [alquilo de Ci-e] carbamoil-alcanoilamino de C2-6, amino-alcanoilamino de C2_6, alquilamino de C?-6~ alcanoilamino de C2-e, di- [alquilo de C?_6] amino-alcanoilamino de C?-6, arilo, aril-alquilo de C?-6, aril-alcoxi de C?-6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, aril-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de C?-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de Ci-e-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de Ci-6, N-alquilo de C?_6-heteroariloalquilamino de C?-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamíno de C2_6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?_6/ heterociclilamino, N-alquilo de C_6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C?_6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoil y heterociclil-alcanoilamino de C2-6, y en donde cualquiera de los sustituyentes en Q2 definidos en lo anterior que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de Ci-6, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?_6] amino y heterociclilo; y en donde cualquier arilo, heteroarilo o un grupo heterociclilo en un sustituyente en Q2 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alilo de C?_6, alcoxi de C?-6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N,N-di- [alquilo de Ci-?] carbamoilo, alcanoilo de C2_6, amino, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de Ci-ß] amino, halógenoalquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C -ß] amino-alquilo de Ci-e, arilo y aril-alquilo de C?-6," o una sal farmacéuticamente aceptable o éster adherirse in vivo del mismo; excepto que N- [5- (3-ciclohexilpropionamido) -2-metilfenil] piridin-3-carboxamida y N-[5-(3-ciclohexilpropionamido) -2-metilfenil] piridina-4-carboxamida son excluidos . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I donde R3 es alquilo de C?_6 o halógeno; Q1 es heteroarilo es cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_e, alquinilo de C2_6, alcoxi de C?_e, alquilendioxi de C?_3, alquiltio de Ci-e, alquilsulfinilo de C?_6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de Ci-e] amino, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoilo, alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de C2_6, alcanoilamino de C?_6, N-alquilsulfamoilo de C?-6, N, N-di- [ (alquilo de C?-6] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6~ alcansulfonilamino de C?_e, halógeno-alquilo de C?_6, hidroxialquilo de C?-6, alcoxi de C?-6-alqu?lo de C?_6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C?_6, alquilo de C?-6, di- [alquilo de Ci-e] amino-alquilo de C?-6, carboxi-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6-alquilo de C?-6, carbamoil- alquilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilo de C?_6, N , N-di- [ alquilo de C?_6] carbamoil-alquilo de C?_6, halógenoalcoxi de C2-6, hidroxi-alcoxi de C2_6, alcoxi de C?_6-alcoxi de C2_6, ciano-alcoxi de C?_6, carboxi-alcoxi de C?_6, alcoxicarbonilo de C?_e] 1- 6C ) alcoxi , carbamoil-alcoxi de C?_6, N-alquilo de C?_6-carbamoil-alcoxi de C?_6, N , N-di - [ alquilo de C?-6-carbamoil-alcoxi de C?-6, amino-alcoxi de C2-6, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2_6, di- [ alquilo de C?_6] amino-alcoxi de C2_6, halógeno-alquilamino de C2_6, hidroxi-alquilamino de C2-6, alcoxi de C?_6, -alquilamino , ciano-alquilamino de C?_6, carboxi-alquilamino de C?_6, alcoxicarboni lo de C?_6~ alquilamino de C?_6, carbamoil-alquilamino de C _6, N-alquilo de Ci-ecarbamoil-alquilamino de C?_6, N-di- [ alqui lo de C?_ ß] carbamoil -alquilamino de C?_6 , amino-alquilamino de C2_6, alquilamino de C?_6, -alquilamino de C2-6, di - [ alquilo de C?_ 6] amino alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-hidroxi- de C?-6~ alquilamino , N-alicilalcoxi de C?_6, alquilamino de C?_6, N-alquilo C?_6-ciano-alquilamino C?-6, N-alquilo C?_6-carboxi~ alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6-alcoxicarbonilo de C?_6~ alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6_carbamoil-alquilamino , N-alquilo de C?-6N-alquilo de C?-6carbamoilalquilo~mino , N-alquilo de C?-6~N, N-di- [ alquilo de Ci-e] carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquil-amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6~ alquilamino de C?-6-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?_6-di-[alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2_ß, halógeno-alcanoilamino de C2-e, hidroxi-alcanoilamino de C2_6, alcoxi de C?-6, -alcanoilamino de C2_6, ciano-alcanoilamino de C?-6, carboxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxicarbonilo de C?_6, alcanoilamino de C2_6, carbamoil-alcanoilamino de C2-e, N-alquilcarbamoilo de C?_6- alcanoilamino de C2_6, N, N-di-[alquilo de Ci-g] carbamoil-alcanoilamino de C2_6, amino-alcanoilamino de C2_6, alquilamino de C?_6, -alcanoilamino de C2_6, di- [alquilo de Ci-e] amino-alcanoilamino de C2_6, arilo, aril-alquilo de C?_6, aril-alcoxi de C?_6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6, -arilamino, aril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C2-6-aril-alquilamino de C?_6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2_6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de Ci-e, heteroarilamino, N-alquilo de C?_6~ heteroariloamino, heteroaril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6-heteroaril-alquilamino de C?-6, , heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2_6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?-6 heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?_6, heterociclilamino, N-alquilo de C?_6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?_6, , N-alquilo de C?-6~ heterociclil-alquilamino de C?_e, , heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoil y heterociclil-alcanoilamino de C2_6, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente sobre Q2 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6 carboxi, alcoxicarbonilo de Ci-e, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N^N-di- [alquilo de C?_6] carbamoilo, alcanoilo de C2_e, amino, alquilamino de C?_e y di- [alquilo de C?-6] amino; R2 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, alquilo de Ci-e, alquenilo de C2_6, alquilo de C2-6, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?-6, o di [alquilo de Ci-e] amino; P es 0, 1 ó 2; q es O, 1, 2, 3 ó 4; y Q2 es arilo, aril-alcoxi de C?-6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, aril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de C?_6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2_e, cicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de C?_6-heteroariloamino, heteroaril-alquilamino de C_6, N-alquilo de C-6-heteroaril-alquilamino de C?_6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2_6, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de Ci-e, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?_6, , N-alquilo de Ci-e-heterociclil-alquilamino de C?-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo o heterociclil-alcanoilamino de C2_6 y Q2 es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?_6, alquilendioxi de C?-3, alquiltio de C?_6, alquilsulfinilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de Ci-e, di- [alquilo de C?_6] amino, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N,N-di- [alquilo de Ci-ß] carbamoilo, alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de C2_e, alcanoilamino de C?_6, N-alquilsulfamoilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?_6] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6, alcanosulfonilamino de C?-6, halógeno-alquilo de Ci-e, hidroxi-alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?_6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?-6, -alquilo de Ci-e, di- [alquilo de Ci-6] amino-alquilo de C?-6, carboxi-alquilo de C?_e, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?-6, carbamoil-alquilo de C?-6, N-alquilcarbonilo de C?_6-alquilo de C?-6, N,N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alquilo de C?-6, halógeno-alcoxi de C2-e, hidroxi-alcoxi de C2_6, alcoxi de C?_6-alcoxi de C2_6, ciano-alcoxi de C?_6, carbox-alcoxi de C?_6, alcoxicarbonilo de C?_6-alcoxi de C?-6, carbamoil-alcoxi de C?-6, N-alquilcarbamoil-alcoxi de C?_e, N,N-di- [alquilo de C?-?] carbamoil-alcoxi de C?_ 6, amino-alcoxi de C2_6, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2_6, di- [alquilo de C?_6] amino-alcoxi de C2_6, halógeno-alquilamino de C2-6, hidroxi-alquilamino de C2_6, alcoxi de C?-6-alquilamino de C2_6, ciano-alquilamino de C?-6, carboxi-alquilamino de C?_6, alcoxicarbonilo de C?_6-alquilamino de C?_6, carbamoil-alquilamino de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?_6, N,N-di- [alquilo de Ci-el carbamoil-alquilamino de C?_6, amino-alquilamino de C2_6, alquilamino de C?_6-alquilamino de C2-6, di- [alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-hidroxi-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?_6-alcoxi de C?-6~ alquilamino de C2_e, N-alquilo de C?-6-ciano-alquilamino de Ci-6, N-alquilo de Ci-e-carboxi-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6-alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-carbamoil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6~N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6~ N, N-di- [alquilo de Ci-e] carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?_6_ alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, N-alquilo de Ci-ß-di- [alquilo de ±-?] amino-alquilamino de C2-6, halógeno-alcanoilamino de C2_6, hidroxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2-6, ciano-alcanoilamino de C2_6, carboxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxicarbonilo de C?-6- alcanoilamino de C2_6, carbamoil-alcanoilamino de C2-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2_6, N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alcanoilamino de C2_6, aminoalcanoilamino de C2-6, alquilamino de C?_6-alcanoilamino de C2_6, di- [alquilo de C?_6] amino-alcanoilamino de C2-e, arilo, aril-alquilo de C?-6, aril-alcoxi de C?_6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?_6-arilamino, aril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6~ arilalquilamino de C?-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?_6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?-6, heteroarilamino, N-alquilo de C?_6-heteroariloamino, heteroaril-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?_6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2_6, heterociclilo, heterociclilalquilo de C?-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C_6heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?_6, , N-alquilo de C?-6~ heterociclil-alquilamino de C?-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo y heterociclil-alcanoilamino de C2_6, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q2 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6 carboxi, alcoxi de C?-6carbonilo, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoilo, alcanoilo de C2_6, amino, alquilamino de C?_6 y di- [alquilamino de Ci-ß; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo; En esta especificación el término genérico "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal y cadena ramificada. Sin embargo las referencias a los grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente y las referencias a los grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicos para la versión de cadenas ramificadas solamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos. Debe entenderse que, en lo que respecta a ciertos de los compuestos de la Fórmula I definidos anteriormente, pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma ópticamente activa o racémica que posea la propiedad de inhibir citocinas, en particular TNF. La síntesis de las formas ópticamente activas puede llevarse a cabo por técnicas estándar de la química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis de materiales iniciales ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Similarmente, las propiedades inhibitorias en contra de TNF pueden evaluarse usando las técnicas de laboratorio estándar referidas posteriormente. Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos en lo anterior, incluyen aquellos dispuestos en lo siguiente . Los valores adecuados para Q2 o para un sustituyente Q o Q2 cuando es arilo o para el grupo arilo dentro de un grupo Q2 o dentro un sustituyente en Q1 o Q2 es, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. Un valor adecuado para Q1 o Q2 o para un sustituyente en Q1 o Q2 cuando es heteroarilo o para el grupo heteroarilo dentro de un grupo Q2 o dentro de un sustituyente en Q1 o Q2 es, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5- o 6-miembros o un anillo bicíclico de 9- o 10-miembros hasta heteroátomos de cinco anillos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3, 5-triazonilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzatiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo o naftiridinilo, preferiblemente furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzatienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo, más preferiblemente tienilo, isoxazolilo, piridilo, benzotiazolilo, quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo. Un valor adecuado para Q2 o para un sustituyente en Q1 o Q2 cuando es heterociclilo o para el grupo heterociclilo dentro de un grupo Q2 o dentro de un sustituyente en Q1 o Q2, por ejemplo, un anillo bicíclico o monocíclico de 3 a 10 miembros no aromático saturado o parcialmente saturado con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirinidinilo, preferiblemente pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo o homopiperazin-1-ilo. Los valores adecuados para varios grupos R3 o R2, o por varios sustituyentes en Q1 o Q2 o en un grupo arilo, heteroárilo, heterociclilo u otro en un sustituyente en Q1 o Q2 incluye: para halógeno: fluoro, cloro, bromo y yodo; para alquilo de C?_6: metilo, etilo, propilo, isopropilo y ter-butilo; para alquenilo de C2-e: vinilo y alilo; para alquinilo de C2-6i etinilo y 2-propinilo; para alcoxi de Ci-e: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi; para |o de Ci-ß: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y terbutoxicarbonilo; para N-alquilcarbamoilo de C?-6: N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y N-propilcarbamoilo; para N, N-di- [alquilo de ?-?] carbamoilo : N, N-dimetilcarbamoilo, N-etil- N-metilcarbamoilo y ,N- dietilcarbamoilo; para alcanoilo de C2_6 acetilo y propionilo; para alquilamino de C?_6, metilamino, etilamino y propilamino; para di-alquil [alquilo de dimetilamio, dietilamino y N- etil-N-metilamino; para halógeno-alquilo de C?_6: fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, diprometilo, 2- fluoroetilo, 2-cloroetil y 2- bromoetilo; para hidroxi-alquilo de Ci-ß: hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 3- hidroxipropilo; para alcoxi de C?-4-alquilo metoximetilo, etoximetilo, 1- metoxietilo, 2-metoxietilo, 2- etoxietilo, y 3-metoxipropilo; para ciano-alquilo de C?-s : cianometilo, 2-cianetilo, 1- cianetilo y 3-cianopropilo; para amino-alquilo de C?_6¡ aminometilo, 2-aminoetilo, 1- aminoetilo y 3-aminopropilo; para alquilamino de metilaminometilo, C?-6-alquilo de C -? : etilaminometilo, 1-metilamino- etilo, 2-metilamínoetilo, 2- etilaminoetilo y 3- metilaminopropilo; Para di [(alquilo de : Ci-ß] amino-alquilo de C?_6 dimetilaminometilo, dietil- aminometilo, 1-dimetilamino- etilo, 2-dimetilaminometilo y 3-dimetilaminoproilo . Un valor adecuado para Q2 cuando es cicloalquilo es, por ejemplo, un anillo de carbono de 4-10 miembros no aromático mono- o bicíclico, tal como ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, biciclo [2.2.1.] heptilo y biciclo [ .4.0] decilo, de manera preferible ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicioheptilo, más preferiblemente ciciohexilo.
Los Valores adecuados para Q y los valores adecuados para un sustituyente en Q1 o Q2 incluye :-para aril-alquilo de C?_6: bencilo, 2-feniletilo, 2- fenilpropilo y 3-fenilpropilo; para aril-alcoxi de C-e: benciloxi y 2-feniletoxi; para ariloxi: fenoxi y 2-rtaftiloxi; para arilamino: anilino; para N-alquilo de C?_6~a N-metilanilino y N-etilanilino; rilamino: para aril-alquilamino de C?_6: bencilamino, 2-fenetilamino, 2- fenilpropilamino y 3- feniIpropilamino; para N-alquilo de Arilo de C?_6- N-bencil-N-metilamino; alquilamino de Ci-e: para aroilamino: benzamido y 2-naftoilamino; arilsulfonilamino : bencensulfonilamido; para N-arilsulfamoilo N-fenilsulfamoilo; para aril-alcanoilamino de Ci-e: fenilacetamido y fenilpropionamido; para heteroaril-alquilo de C?_6: heteroarilmetilo, 2- heteroariletilo, 2- heteroarilpropilo y 3- heteroarilpropilo; para heteroaril-alcoxi de C?_6: heteroarilmetoxi y 2- heteroariletoxi; para N-alquilo de C?-6- N-metileteroarilamino; heteroarilamino : para heteroaril-alquilamino de C?-6: heteroarilmetilamino, 2-heteroariletilamino y 3- heteroarilpropilamino; para N-alquilo de C?_6- N-metilheteroarilmetilamino y heteroaril-alquilamino de Ci-ß N-metil-2-heteroariletilamino; para heteroaril-alcanoil- heteroarilacetamido y 3-amino de C2-e: heteroarilpropionamido; para heterociclil-alquilo heterociclilmetilo y 2- de C?_6: heterocicliletilo; Para heterociclil-alcoxi de C?_6: heterociclilmetoxi y 2- heterocicliletoci; Para N-alquilo de C?_6- N-metileterociclilamino; heterociclilamino : para heterociclil- heterociclilmetilamino, 2-alquilamino de -e : heterociclilheteroamino y 3- heterociclilpropionamido; para N-alquilo de C?-6-hetero-ciclil-alquilamino de Ci-ß: N-metilheterociclilmetilamino y N-metil-2- heterocicliletilamino; para heterociclil-alcanoilamino de C2_6: heterociclilacetamido y 3-heterociclilpropionamido; para alquilendioxi de C?_3 : metilendioxi, etilendioxi y propilendioxi; para alquilo de C?_6tio: metiltio, etiltio y propiltio; para alquilsulfinilo de C?_6: metilsulfinilo, etilsulfinilo y propilsulfinilo; para alquilsulfonilo de C?-6: metiisulfonilo, etiisulfonilo y propilsulfonilo; para alcanoiloxi de C2-e: acetoxi y propioniloxi: para alcanoilamino de Ci-ß: formamido, acetamido y propionamido; para N-alquilo de Ci-esulfamoil : N-metilsulfamoil y N- etilsulfamoil,• para N, -di- [alquilo de Ci-g] -sulfamoil : N,N-dimetilsulfamoilo; para alcanosulfonilamino de C?_6: metanosulfonilamino y etanosulfonilamino; para N-alquilo de C?-6~ alcanosulfonilamino de Cl-6: N-metilmetanosulfonilamino y N- metiletanosulfonilamnno; para carboxi-alquilo de C?_6: carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo, 3- carboxipropilo y 4- carboxibutilo; para alcoxi de C?-6carbonil-alquilo de C?_e: - metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, ter- butoxicarbonilmetilo, 1- metoxicarboniletilo, 1- etoxicarboniletilo, 2- metoxicarboniletilo, 2- etoxicarboniletilo, 3- metoxicarbonilpropilo y 3- etoxicarbonilpropilo; para carbamoil- alquilo de C?_6: carbamoilmetilo, 1- carbamoiletilo, 2-carbamoiletil y 3-carbamoilpropilo; para N-alquilo de Ci-ecarbamoil-alquilo de C?_e: N-metilcarbamoilmetilo, N- etilcarbamoilmetilo, N- propilcarbamoilmetilo, 1- metilcarbamoil) etilo, 1- (N- etilcarbamoil) etilo, 2- (N- metilcarbamoil ) etilo, 2-(N- etilcarbamoil) etilo y 3- (N- metilcarbamoil) propilo; para N,N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alquilo de Ci-e N, N-dimetilcarbamoilmetilo, N- etil-N- etilcarbamoilmetilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 1- (N, N-dimetilcarbamoil) etilo, 1- (N,N-dietilcarbamoil) etilo, 2- (N, N-dimetilcarbamoil) etilo, 2- (N, N-dietilcarbamoil) etilo, 3- (N,N-dimetilcarbamoil) propilo y 4- (N, N-dimetilcarbamoil) butilo; o para halógeno alcoxi de C2-6: 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi y 3-cloropropoxi; para hidroxi-alcoxi de C2_6: 2-hidroxietboxi, 2-hidroxi-l- metiletoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi y .4- hidroxibutoxi ; para alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6: 2-metoxiethexi, 2- etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2- metoxi-1-metiletoxi y 4- etoxibutoxi; para ciano-alcoxi de Ci-e: cianometoxi, 2-cianoetoxi y 3- cianopropoxi ; para carboxi-alcoxi de C?_6: -carboximetoxi, 1-carboxietoxi, 2-carboxietoxi y 3- carboxipropoxi ; para alcoxicarbonilo de C?-6~ alcoxi de Ci-e: metoxicarbonilmetoxi , etoxicarbonilmetoxi , ter- butoxicarbonilmetoxi, 2- metoxicarboniletoxi y 3- etoxicarbonilpropoxi; para carbamoil-alcoxi de C?_6: carbamoilmetoxi y 2- carbamoiletoxi ; para alquilcarbamoilo de C?_6-alcoxi de C?-6: N-metilcarbamoilmetoxi, 2- (N- etilcarbamoil) epoxi y 3- (N- metilcarbamoil) propoxi; para N, N-di- [alquilo de C?_6] -carbamoil-alcoxi de C?_6: N,N-dimetilcarbamoilmetoxi, 2- (N, N-dimetilcarbamoil) etoxi y 3- (N, N-dietilcarbamoil) propoxi; para amino-alcoxi de C2_6: 2-aminoetoxi, 2-amino-l- metiletoxi, 3-aminopropoxi, 2- amino-2-metilpropoxi y 4- aminobutoxi; para alquilo de C?-6amino-alcoxi de C2-T: 2-metilaminoetoxi, 2- metilamino-1-metiletoxi 3- etilaminopropoxi ; para di- [alquilo de Ci-e] aminoalcoxi de C2-6". 2-dimetilaminoetoxi, 2- dietilaminoetoxi, 2- dimetilaminopropaxi , 2- dimetilamino-2-metilpropoxi, 3- dimetilaminopropoxi y 4- dimetilaminobutoxi ; para halógeno-alquilamino de C?-6: 2-fluoroetilamino, 2- cloroetilamino, 2-bromoetil- amino, 3-fluoropropilamino y 3- cloropropilamino; para hidroxi-alquilamino de C?_e: 2-hidroxietilamino, 3- hidroxipropilamino, 2-hidroxi- 2-metilpropilamino y 4- hidroxibutilamino; para alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-6: 2-metoxietilamino, 2- etoxietilamino, 3- metoxipropilamino y 3 e oxipropilamino,• para ciano-alquilamino de C?-? i cianometilamino, 2- cianetilamino y 3- cianopropilamino; para carboxi-alquilamino de C?_e: carboximetilamino, 1- carboxietilamino, 2- carboxietilamino 3- carboxipropiamino; para alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino : metoxicarbonilmetilamino, 2- (etoxicarbonil) etilamino y 3- butoxicarbonil) propilamino; para carbamoil-alquilamino de C?_6: carbamoilmetilamino y 2- carbamoiletilamino; para N-alquilcarbamoilo de C?_6-alquilamino de Ci-e: N-metilcarbamoilmetilamino, N- frietilcarbamoilmetilamino y 2- (N-metilcarbamoil) etilamino; para N, N-di- [alquilo de C?-?] carbamoil] alquilamino de C?_6: N, N-dimetilcarbamoil- metilamino, N,N- dietilcarbamoilmetilamino y 2- (N, N-dimetilcarbamoil) etilamino; para amino-alquilamino de C2_6: 2-aminoetilamino, 3- aminopropilamino, 2-amino-2- metilpropilamino 4- aminobutilamino; para alquilamino de C?-6~ alquilamino de C2_6: 2-metilaminoetilamino, 2- etilaminoetilamino, 2- propilaminoetilamino, 3- metilaminopropilamíno, 3- etilaminopropilamino, 2- metilamino-2-metilpropilamino y 4-metilaminobutylamino; para di- [alquilo de C2-6J amino-alquilamino de C2-6: 2-dimetilaminoetilamino, 2- (N- alquilamino de C2-g: 2-dimetilaminoetilamino, 2- (N- etil-N-metilamino) etilamino, 2- dietilaminoetilamino, 2- dipropilaminoetilamino, 3- dimetilaminopropilamino, 3- dietilaminopropilamlno, 2- dimetilamino-2-metilpropilamino y dimetilaminobutilamino; para N-alquilo de C?-6-halógeno- alquilamino de C2-6: N- (2- cloroetil) -N-metilamino, N-(2- bromodhyl) -N-metilamino y N-(2- bromoetil) -N-etilamino; para N-alquilo de C?-6- hidroxi-alquilamino de C2_6: N- (2-hidroxietil) -N-metilamino, N- (3-hidroxipropil) -N- metilamino y N-etil-N- (2- hidroxietil) amino; para N-alquilo de C?-6" alcoxi de .C?-6-alquilamino de C2_6: N-metil-N- (2-metoxietil) amino, N-metil-N- (3-metoxipropil) amino y N-etil-N- (2-metoxietil) amino; para N-alquilo de Ci-e- ciano-alquilamino de C?_6: N- (cianometil) -N-metilamino; para N-alquilo de C?_6- X- ( 2-carboxietil ) -N-metilamino; para N-alquilo de C?_6-alcoxicarbonil de Ci-e-alquilamino de Cj-ß : N-metoxicarbonilmetil-N- metilamino, N-(2- etoxicarboniletil) -N-etilamino y N- (2-ter- butoxiciLrboniletil) -N- metilamino; para N-alquilo de C?-6-carbamoil-alquilamino de C?_6: N-carbamoilmetil-N-metilamino y N- (2-carbamoiletil) -N- metilamino; para N-alquilo de C?_6-N-alquilo de C?_6carbamoil] alquilamino de C?-6: N- (N- _ ^ metilcarbamoilmetil) -N-metilamino, N- (N-etilcarbamoil- metil) -N-metilamino y N-[2-(N- metilcarbamoil) etil] -N- metilamino; para N-alquilo de C?-6-N, N-di- [alquilo de C?_6] -carbamoil-alquilamino de C?-6: N- (N, N-dimetilcarbamoilmetil) - N-metilamino y N-[2-(N,N- dimetilcarbamoil) etil] -N- metilamino; para N-alquilo de C?_6-amino-alquilamino de C2_6: N- ( 2-aminoetil ) -N-metilamino, N- ( 3-aminopropil ) -N-metilamino y N ( 4 -aminobutil ) -N-metilamino; para N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?-6-alquilamino de C2_e : N- ( 2-metilaminoetil ) -N- metilamino, N-(2- etilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil) -N- metilamino, N-(3- etilaminopropil) -N-etilamino y N- (4-metilaminobutil) -N- metilamino; para N-alquilo de C?_6-di- [alquilo de C?-6] amino-alquilamino de C?_e: N- (2-dimetilaminoetil) -N- metilamino, N- (2-dietilamino- etil) -N-metilamino, N-(3- dimetilaminopropil) -N-metilamino y N- (4-dimetilamino- butil) -N-metilamino; para halógeno-alcanoilamino de C2_6: 2-cloroacetamido y 3- cloropropionamido; para hidroxi-alcanoilamino de C?_6: 2-hidroxiacetamido y 3- hidroxipropionamido; para alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2-6 = 2-metoxiacetamido y 3-metoxipropionamido; para ciano-alcanoilamino de C2-6: 2-cianoacetamido y 3- cianopropionamido; para carboxi-alcanoilamino de C2_6: 2-carboxiacetamido y 3- carboxipropionamido; para alcoxi de C?-6-carbonil-alcanoilamino de C2_6: 2-metoxicarbonilacetamido, 2- butoxicarbonil) acetamido y 3- metoxicarbonilpropionamido; para carbamoil-alcanoilamino de C2-6: 2-carbamoilacetamido, 3-carbamoilpropionamido y 4- carbamoilbutilamido; para N-alquilo de C?_6carbamoil-alcanoilamino de C2-6: 2- (N-metilcarbamoil ) acetamido y 3- (N-etilcarbamoil) - propionamido; para N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alcanoilamino de C2-6: 2- (N, N-dimetilcarbamoil) - acetamido, 2- (N, N-dietilcar- bamoil) acetamido y 3-(N,N- dimetilcarbamoil) propionamido; para amino-alcanoilamino de C2_6.' 2-aminoacetamido, 2- aminopropionarnido y 3- aminopropionamido; para alquilamino de Ci-g-alcanoilamino de C2_e: 2-metilaminoacetamido, 2- metilaminoacetamido, 2- metilaminopropionamido y 3- metilaminopropionamido; para di- [alquilo de C?_6] amino-alcanoilamino de C2_6: 5 2-dimetilamineacetamido, 2- dietilaminoacetamido, 2- di etilaminopropionamido y 3- dimetilaminopropionamido . Cuando, como se definió en lo anterior cualquiera 10 de los sustituyentes en Q1 o Q2 el cual comprende un grupo CH2 el cual se une a 2 átomos de carbono o a un grupo CH3 el cual se une a un átomo de carbono puede portar opcionalmente en cada uno el grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?_6, alquilamino de C?-6 y di- 15 [alquilo de C?_6] amino y heterociclilo, los sustituyentes adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclil-alcoxi de C?-6 sustituidos tales como 2-hidroxi- 3-piperidonopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinpropoxi, aminoalcoxi de C2-6 sustituidos tales como los grupos 3-amino- 20 2-hidroxipropoxi, alquilamino de C?_6-alcoxi de C2_6 tales como grupos 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi , di- [alquilo de C2_ 6] amino-alcoxi de C2-6 tales como grupos 3-dimetilamino-2- hidroxipropoxi, 3- [N- (3-dimetilaminopropil ) -N- metilamino] propoxi y 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N- 25 metilamino] -2-hidroxipropoxi, grupos heterociclil-alquilamino de C?-6 sustituidos tales como grupos 2-hidroxi-3-piperidinpropilamino y 2-hidroxi-3-morfolinpropilamino, grupos amino-alquilamino de C2_6 sustituidos tales como grupos 3-amino-2-hidroxipropilamino, alquilamino de C?-6-alquilamino sustituidos tales como grupos 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino, di- [alquilo de C?-6] amino-alquilamino de C2_6 sustituidos tales como grupos 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, 3- [N- (3-dimetilaminopropil) N-metilamino] propilamino y 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-hidroxipropilamino y grupos alquilamino de C?_6-alquilo de C?_6 sustituidos, tales como 2-morfolinetilaminometilo, 2-piperazin-l-iletilaminometilo y 3-morfolinpropilaminometilo . Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición acida de un compuesto de la Fórmula I la cual es suficientemente básica, por ejemplo una sal de adición acida con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico . o jnaleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I el cual sea suficientemente ácido, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina. Se conocen diversas formas de profármacos en la técnica. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, ver: a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42_, p. 309- 396, editada por K. idder, et al . (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design y Development, editada por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design y Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8_, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al . , Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya, et al . , Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984) , Ejemplos de tales profármacos pueden usarse para formar esteres capaces de desdoblarse in vivo de un compuesto de la Fórmula I. Un éster capaz de desdoblarse in vivo de un compuesto de la Fórmula I que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual se desdobla en el cuerpo humano o animal para producir el ácido padre. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen alcoximetilésteres de C?-6, por ejemplo metoximetilo; alcanoiloximetiléster de C?-6, por ejemplo pivaloiloximetilo; ftalidilésteres; cicloalcoxicarboniloxi de C3-8-alquilésteres de C?_6, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietil; 1, 3-dioxolaN-2-ilmetilésteres, por ejemplo 5-metil-l, 3-dioxolaN-2-ilmetilo; y alcoxicarboniloxietilésteres de C?_6, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Los compuestos novedosos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados amida de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: (a) R3 es alquilo de Ci-e tal como metilo, etilo, propilo e isopropilo, preferiblemente metilo y etilo, más preferiblemente metilo; y Q1, R2, Q2, p y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección relacionados a los compuestos novedosos particulares de la invención; (b) R3 es halógeno tal como flúor, bromo y cloro, preferiblemente cloro y bromo, más preferiblemente cloro; y Q1, R2, Q2, p y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección relacionados a los compuestos novedosos particulares de la invención; (c) Q1 es un anillo monocíclico de 5- o 6- miembros o un anillo bicíclico de 9- o 10-miembros hasta heteroátomos de cinco anillos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre cuyos 1, 2 ó 3 sustituyentes opcíonalmente seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, alquiloenedioxi de C?-3, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?-6] amino, alcoxicarbonilo de C?-6, alcanoilo de C2_e, halógeno-alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?_6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C?_e] aminoalquilo de C?-6, halógeno-alcoxi de C2_6, hidroxi-alcoxi de C2_ 6, alcoxi de C?-6-alcoxi de C2_6, ciano-alcoxi de C?_6, carboxi-alcoxi de Ci-e, alcoxicarbonilo de C?-6-alcoxi de C?_6, aminoalcoxi de C2_6, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-6, di- [alquilo de C?-6] amino-alcoxi de C2-6, piridil-alquilo de C?_6, imidazolil-alquilo de C?_6, piridil-alcoxi de C?_6, imidazolil-alcoxi de C?-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo de C?_6, 4-alcanoilpiperazinilo de C2_6, pirrolidinil-alquilo de C?-6, piperidinil-alquilo de C?_6, morfolinil-alquilo de C?_6, piperazinil-alquilo de C?_6, 4-alquilpiperazinilo de C?_6-alquilo de C?_6, 4-alcanoilpiperacinilo de C2_6-alquilo de C?_6, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquilpiperidiniloxi de C?_6, pirrolidinil-alcoxi de C2-6, piperidinil-alcoxi de C2_6, morfolinil-alcoxi de C2-e, piperazinil-alcoxi de C2_6, 4-alquilo de C?-6piperazinil-alcoxi de C2_6 y 4-alcanoilpiperacinilo de C2_6-alcoxi de C2_6; y R2, R3, Q2, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (d) Q1 es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinil que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?_e, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de ?-e] amino y alcoxicarbonilo de C?-ß ; y R2, R3, Q2, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particular de la invención; (e) Q1 es 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5- imidazolilo, 3- o 4-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4- piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzofuranilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzotienilo, 2-, 5- o 6-benzoxazolilo, 2-, 5- o 6- benzimidazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 3-, 5- o 6- indazolilo, 5-benzofurazanilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolilo, 3-, 6- o 7-isoquinolilo, 2-, 6- o 7-quinazolinilo, 2-, 6- o 7-quinoxalinilo, o 1, 8-naftiridin-2-il o 1, 8-naftiridin- 3-il que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C?_ 6, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?_6] amino y alcoxicarbonilo de C?-6; y R2, R3, Q2, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (f) p es o; y Q1, R3, Q2 y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (g) q es 0, y Q2 es fenilo que opcionalmente soportan 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, amino, alquilo de C?_6, alcoxi de Ci-e, alquilendioxi de C?-3, alquilamino de Ci-e, di-[alquilo de Ci-d] amino, alcanoilo de C2_e, halógeno-alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?_6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6, di- [alquilo de C?-e] amino-alquilo de C?_6, halógenoalcoxi de C2-6, hidroxi-alcoxi de C2-6, alcoxi de C?_6-alcoxi de C2-6, ciano-alcoxi de C2_e, carboxi-alcoxi de C2_6, alcoxi de Ci-ecarbonil-alcoxi de C?_6, amino-alcoxi de C2_6, alquilamino de Ci-e-alcoxi de C2_6, di- [alquilo de C?_6] amino-alcoxi de C2-6, halógeno-alquilamino de C2_6, hidroxi-alquilamino de C2_6, alcoxi de Ci-e-alquilamino de C2_6, amino-alquilamino de C2_6, alquilamino de C?_6-alquilamino de C2-6, di- [alquilo de C?_ 6] amino-alquilamino de C2-6/ N-alquilo de C?_6-halógeno-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-hidroxi-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-alcoxi de C?_6-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?_6-alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-e, N-alquilo de C?_6-di-[alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2_6, fenilo, bencilo, benciloxi, piridilo, imidazolilo, piridil-alquilo de C?_6, imidazolil-alquilo de C?_6, piridil-alcoxi de C?_6, imidazolil-alcoxi de C?_6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilopiperazinilo de C?_6, 4-alcanoilpiperazinilo de C2_6, pirrolidinil-alquilo de C?_6, piperidinil-alquilo de C?_6, morfolinil-alquilo de C?_6, piperazinil-alquilo de C?_6, 4-alquilopiperazinilo de C?_6-alquilo de C?-6, 4-alcanoilpiperazinilo de C2_6-alquilo de C?_6, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquilpiperidiniloxi de C-6, pirrolidinil/alcoxi de 2-6, piperidinil-alcoxi de C2_6, morfolinil-alcoxi de C2_6, piperazinil-alcoxi de C2_6, 4-alquilo de C?_6piperazinil~alcoxi de C2_6 y 4-alcanoilpiperacinilo de C2-6-alcoxi de C2_6; y Q1, R2, R3 y p tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (h) q es O y Q2 es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiaazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de Ci-6, alcoxi de ?-s, alquilo de C?_6amino, di- [alquilo de C?_ e] amino y alcoxicarbonilo de Ci-e; y Q1, R2, R3 y p tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (i) q es 0, y Q2 es 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3- o 4-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4-o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzofi-ranilo, 2-, 3-, S- o 6-indolilo, 2- , 3-, 5- o 6-benzotienilo, 2-, 5- o 6-benzoxazolilo, 2-, S- o 6-benzimidazolilo, 2-, S- o 6-benzotiazolilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 5-benzofurazanilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolilo, 3-, 6- o 7-isoquinolilo, 2-, 6- o 7-quinazolinilo, 2-, 6- o 7-quinoxalinilo, 1, 8-naftiridin-2-il o 1 , 8-naftiridin-3-il que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C_6, alcoxi de C?_6, alilamino de C?_6, di-[alquilo de C?_6] amino y alcoxicarbonilo de C?_6; y Q1, R2, R3 y p tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (j) q es 0, y Q2 es 4- o 5-oxazolilo, 4- o 5-isoxazolilo, 4- o 5-tiazolilo, 4- o 5-isotiaazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, S- o 6-benzofuranilo, 5- o 6-benzotienilo, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolilo, 2-, 6- o 7-quinazolinilo, 2-, 6- o 7-quinoxalinilo, 1 , 8-naftiridin-2-il o 1, 8-naftiridin-3-il que opcionalmente soportan 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi; y Q , R2, R3 y p tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; y (k) q es 1, 2, 3 ó 4, y Q2 es cicloalquilo; y Q1, R2, R3 y p tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención Un compuesto preferido de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo, etilo, cloro o bromo; Q1 es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo los cuales opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi; p es 0 ; q es 0; y Q2 es fenilo el cual soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetilo, propionilo, clorometilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2-hidroxietoxi , 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, cianometoxi, carboximetoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, ter-butoxicarbonilmetoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etiaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-cloroetilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 2-aminoetilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, N-(2-cloroetilin-metilamino, N- (2-hidroxietil) -N-metilamino, N-(2-metoxietil) -N-metilamino, N- (2-etoxietil ) -N-metilamino, N-(2-aminoetil) -N-metilamino, N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-aminopropilin-metilamino, N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino, H-(3-etilaminopropil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil ) -N-metilamino, N- (3-dietilaminopropil) -N-metilamino, fenilo, bencilo, benciloxi, 2-piridilentoxi, 2- (imidazol-1-il) etoxi, 3- (imidazoil-il) propoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin- 1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2- (pirrolidin-1-il) etoxi, 3- (pirrolidin-1-íl) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinpropoxi, 2-morfolinetoxi, 3-morfolinpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 1-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi y 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi, o Q2 es oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, benzofuránilo," benzotienilo, benzotiazolilo, quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o 1 , 8-naftiridinil que opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 'Un compuesto adicional de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo o cloro; Q1 es 3-isoxazolilo, 4-tiazolilo, 3- o 4-piridilo, 5- o 6-benzotiazolilo, 6- o 7-quinolilo, 6- o 7-quinazolinilo, 2-, 6- o 7-quinoxalinilo o 1 , 8-naftiridin-3-il los cuales opcionalmente soportan 1 ló 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, metilo y etilo; p es 0 ; q es 0; y Q2 es fenilo que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metoxi y dimetilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto adicional de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo o cloro; Q1 es 3-isoxazolilo, 4-tiazolilo, 3- o 4-piridilo, 5- o (-benzotiazolilo, 6- o 7-quinolilo, 6- o 7-quinaxilinilo, 2-, 6- o 7-quinoxalinilo o 1, 8-naftiridin-3-il que opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, metilo y etilo; p es 0; q es 0; y Q2 es 4- o 5-isoxazolilo, 4-tiazolilo, 3- o 4-piridilo, 5- o 6-benzotiazolilo, 6- o 7-quinolilo, 6- o 7-quinazolinilo, 2-, 6- o 7-quinoxalinilo o 1, 8-naftiridin-3-il que opcionalmente soporta un sustituyente seleccionado de hidroxi, fluoro, cloro, metilo y etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto adicional de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo o cloro; Ql es 3-isoxazolilo, 4-tiazolilo, 3- o 4-piridilo, S- o 6-benzotiazolilo, 6- o 7-quinolilo, 6- o 7-quinazolinilo, 2-, 6- o 7-quinoxalinilo o 1, 8-naftiridin-3-il que opcionalmente soporta 1 6 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, metilo y etilo; p es 0; q es 1 ó 2; y Q2 es ciclobutilo, ciclopentil o ciciohexilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - Un compuesto más preferido de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo o cloro; Q1 es 3-isoxazolilo, 3-piridilo, 6-benzotiazolilo, 6-quinolilo, 6-quinazolinilo, 6-quinoxalinilo o 1,8-naftiridin-3-il que opcionalmente soportan un sustituyente seleccionado de hidroxi, cloro y metilo; p es O; q es 0; y p Q es fenilo que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metoxi y dimetilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto más preferido adicional de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo o cloro; Q1 es 3-isoxazolilo, 3-piridilo, 6-benzotiazolilo, 6-quinolilo, 6-quinazolinilo, 6-quinoxalinilo o 1,8-naftiridin-3-il que opcionalmente soportan un sustituyente seleccionado de hidroxi, cloro y metilo; p es 0; q es 0; y Q2 es 5-isoxazolil o 3-piridil que opcionalmente soportan un sustituyente seleccionado de cloro y metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto más preferido adicional de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo o cloro; Q1 es 3-isoxazolilo, 3-piridilo, 6-benzotiazolilo, 6-quinolilo, 6-quinazolinilo, 6-quinoxalinilo o 1,8-naftiridin-3-il que opcionalmente soportan un sustituyente seleccionado de hidroxi, cloro y metilo; p es 0; q es 2 ; y Q2 es ciciohexilo; o a sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido particular de la invención es, por ejemplo: 6-cloro-N- [5- (3-dimetilaminobenzamido) -2-metilfenil] piridine-3-carboxamida, N- [2-metil-5- (3-trifluorometilbenzamido) fenil] quinolin-6-carboxamida, N- [5- (3-dimetilaminobenzamido) -2-metilfenil] benzothiazol-6-carboxamida, N- [5- ( 4-cianobenzamido) -2-metilfeniliquinolin-6-carboxamida, N- (5-benzamido-2-metilfenil) quinolin-6-carboxamida, N- [5- (3-dimetilaminobenzamido) -2-metilfenil] — hidroxiqúinazoline-6-carboxamida, N-5- (3-dimetilaminobenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-l, 8-naftiridin-3-carboxamida, N- [2-cloro-5- ( 4-cianobenzemido) fenil] quinolin-6-carboxamida o N- [5- ( 5-isoxazolilcarbonilamino) -2-metilfenil] quinoline-6-carboxamida; o a sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar un grupo de los compuestos novedosos o compuestos de la Fórmula I en donde Q1 es sustituido por un sustituyente básico seleccionado de los sustituyentes para Q1 definidos en lo anterior. Este grupo de compuestos posee potencia inhibidora TNFa mejorada en uno o ambas pruebas PBMC y Sangre Entera Humana (H B) descritas en lo anterior. En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un grupo de compuestos novedosos de la Fórmula I en donde Q1 está sustituido por un sustituyente básico seleccionado de los sustituyentes para Q1 definidos en lo anterior y Q2 es un grupo fenilo o heteroarilo como se definió en lo anterior el cual también soporta un sustituyente básico seleccionado de los sustituyentes para Q2 definidos en lo anterior. Este grupo de compuestos posee potencia inhibidora TNFa mejorada en uno o ambas pruebas PBMC y Sangre Entera Humana descritas en lo anterior. Los sustituyentes básicos adecuado incluyen, por ejemplo, derivados amina tal como amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?-e] amino-alquilo de Ci-e, di-lalquilo de Ci-6] amino-alcoxi de C2-6, di- [alquilo de C?-ß] amino-alquilamino de C2-6, un grupo heteroarilo tal como a nitrógeno que contiene un grupo heteroarilo, por ejemplo imidazolilo y piridilo y un grupo heterociclilo tal como a nitrógeno que contienen el grupo heterociclilo, por ejemplo morfolino. Los compuestos novedosos particulares de estos aspectos adicionales de la invención incluyen, por ejemplo, derivados amida de la Fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: (a) R3 es alquilo de C?_6 tal como metilo, etilo, propilo y isopropilo, preferiblemente metilo y etilo, más preferiblemente metilo; y Q1, R2, Q2, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en está sección relacionada a compuestos novedosos particulares del título de la invención; (b) R3 es halógeno tal como fluoro, bromo y cloro, preferiblemente cloro y bromo, más preferiblemente cloro; y Q1/ R2 Q2, P Y q tienen cualquiera de los ^ significados definidos en esta sección que se relacionan a los compuestos novedosos particulares de la invención; (c) Q1 es un anillo monocíclico heteroaromático de 5- o 6- miembros o un anillo bicíclico de 9- o 10- miembros con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre el cual soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de amino, alquilo de C?_6amino, di- [alquilo de C?_6] amino, amino-alquilo de C?_e, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de Ci-ß] amino-alquilo de C?_6, amino-alcoxi de C2-6, alquilamino de C?_6-alcoxi de C2-6, di- [alquilo de C?_ s] amino-alcoxi de C2_e, amino-alquilamino de C2-6, alquilamino de Ci-e-alquilamino de C2_6, di- [alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2_e, N-alquilo de C?_6-amino-alquilamino de C2_ 6, N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?_6-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-di- [alquilo de C?-e] amino-alquilamino de C2-6, amino-alcanoilamino de C2-6, alquilamino de C?-6-alcanoilamino de C2-6/ di- [alquilo de C?_e] amino-alcanoilamino de C2-6, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, aril-alquilamino de C?_ 6, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?_6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?-6, heteroarilamino, N-alquilo de C?_6-heteroariloamino, heteroaril-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6-heteroaril-alquilamino de C?_6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-6 y N-alquilo de C?_6-hetaociclil-alquilamino de C?_e, y en donde cualquiera de los sustituyentes básicos sobre Q1 como se definió en lo anterior comprende un grupo CH2 el cual está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 el cual se une a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?_e, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?-ß] amino y heterociclilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente básico sobre Q1 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6, alcanoilo de C2_6, amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de ?-ß] amino, hidroxialquilo de C?_6, alcoxi de Ci-e-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6, di- [alquilo de C?_ 6] amino-alquilo de C?_6, arilo y aril-alquilo de C?_6, y en donde Q1 puede opcionalmente soportar 1 sustituyente adicional seleccionado de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, alquilo de C?_6 y alcoxi de Ci-e; y R3, R2, Q2, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (d) Q1 es a anillo monocíclico de 5- o 6-miembros heteroaromático o un anillo bicíclico de 9- o 10-miembros con hasta cinco heteroátomos seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre el cual soporta 1 sustituyente básico seleccionado de amino, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?_6] amino, amino] alquilo de C?_6, alquilamino de C?_6-alquilo de C?-6, di-[alquilo de C?-ß] amino-alquilo de C?_6, amino-alcoxi de C2-6, alquilamino de C?_6-alcoxi de C2-6, di- [alquilo de Ci-d] aminoalcoxi de C2-e, amino-alquilamino de C2~6, alquilo de C?-6amino-alquilamino de C2_e, di- [alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-aminoalquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?_6-di- [alquilo de Ci-e] amino-alquilamino de C2_6, amino-alcanoilamino de C2_6, alquilamino de C?-6-alcanoilamino de C2_ 6, di- [alquilo de C?-ß] amino-alcanoilamino de C2-6, piridilo, piridil-alquilo de C?_e, piridiloxi, piridil-alcoxi de C?_6, piridilamino, N-alquilo de C?_6-piridilamino, piridil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-piridil-alquilamino de C?-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo de C?-6, homopiperazinilo, 4-alquilhomopiperazinilo de C?_6, pirrolidinil-alquilo de C?_6, piperidinil-alquilmorfolinilo de C?-6-alquilo de C?-6, piperazinil-alquilo de C?_6, 4-alquilpiperazinilo de C?_6-alquilo de C?_6, homopiperazinil-alquilo de C?_6, 4-alquilhomopiperazinilo de C?-6-alquilo de C?_6, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquilpiperidiniloxi de C?-6, pirrilidinil-alcoxi de C2-6, piperidinil-alcoxi de C2-6, morfolinil-alcoxi de C2_6, piperazinil-alcoxi de C2_6, 4-alquilpiperazinilo de C?-6-alcoxi de C2_6, pirrolidinilamino, piperidinilamino, N-alquilo de C?_6-pirrolidinilamino, realquilo de C?-6-piperidinilamino, pirrolidinilalquilamino de C?-6, piperidinil-alquilamino de C?-6, morfolinil-alquilamino de C?_6, piperazinil-alquilamino de C?_e, 4-alquilpiperazinil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-pirrolidinil-alquilamino de C_6, N-alquilo de C?-6-piperidinil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-morfolinil-alquilamino de Ci-ß, N-alquilo de C?-6-piperazinil-alquilamino de C?_6 y N-alquilo de C?_6-4-alquilpiperazinilo de C?-6-alquilamino de C?-6, y en donde cualquiera de los sustituyente básicos sobre Q como se definió en lo anterior el cual comprende un grupo CH2 el cual está unido a 2 átomos de carbono o a un grupo CH3 el cual se une a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar sobre cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alquilamino de C?-6 y di- [alquilo de C?_6] amino, y en donde cualquier grupo piridilo o heterociclilo en un sustituyente básico en Q1 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C2_6, alcanoilo de C2_6, hidroxi-alquilo de C?_6 y bencilo, y en donde Q1 puede opcionalmente soportar 1 sustituyente adicional seleccionado de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, alquilo de C?_6 y alcoxi de C?_6; y R3, R2, Q2, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (e) Q1 es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo el cual soporta 1 ó 2 sustituyentes básicos seleccionados de aquellos definidos en el párrafo (c) o (d) inmediatamente en lo anterior y opcionalmente soporta 1 sustituyente adicional seleccionado de aquellos definido en el párrafo (c) o (d) inmediatamente en lo anterior; y R3, R2, Q2, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en esta sección que se relaciona a los compuestos novedosos particulares de la invención; (f) Q1 es 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3- o 4-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzofuranilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzotienilo, 2-, 5- o 6-benzoxazolilo, 2-, 5- o 6-benzimidazolilo, 2-, S- o 6-benzotiazolilo, 3-, S- o 6-indazolilo, 5-benzofurazanilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolilo, 3-, 6- o 7-isoquinolilo, 2-, 6- o 7-quinazolinilo, 2-, 6- o 7-quinoxalinilo, 1, 8-naftiridin-2-il o 1, 8-naftiridin-3-il el cual soporta 1 ó 2 sustituyentes básicos seleccionados de aquellos definidos en el párrafo (c) o (d) inmediatamente en lo anterior y opcionalmente soportan 1 sustituyente adicional seleccionado de aquel definido en el párrafo (c) o (d) inmediatamente en lo anterior; y R3, R2, Q2 , p y q tienen cualquiera de los significados definidos en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (g) Q1 es 2-, 3- o 4-piridil el cual soporta 1 sustituyente básico seleccionado de aquellos definidos en el párrafo (c) o (d) inmediatamente en lo anterior y opcionalmente soportan 1 sustituyente adicional seleccionado de aquellos definidos en el párrafo (c) o (d) inmediatamente en lo anterior; y R3, R2, Q2, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (h) p es 0; y Q1, R3, Q2 y q tienen cualquiera de los significados definidos en esta sección relacionada a los compuestos novedosos particulares de la invención; (i) q es 0, y Q1, R3 R2, Q2 y m tienen cualquiera de los significados definidos en esta sección relacionada a los compuestos novedosos particulares de la invención; (j) Q2 es un anillo monocícliclo heteroaromático de 5- o 6-miembros o un anillo bicícliclo de 9- o 10 miembros con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre que opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes básicos seleccionados de amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de Ci-e] amino, amino-alquilo de C?_e, alquilamino de C?_6-alquilo de C?_e, di- [alquilo de Ci-ß] aminoalquilo de C?-6, amino-alcoxi de C2~6, alquilamino de C?_6-alcoxi de C2-6, di- [alquilo de Ci-e] amino-alcoxi de C2-6, amino-alquilamino de C2-6, alquilamino de C?_6alquilamino de C2-6, di-[alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?_6-aminoalquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-alquilo de Ci-gamino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?_ß-di- [alquilo de Ci-e] amino-alquilamino de C2_6, amino-alcanoilamino de C2_6, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, di- [alquilo de Ci-6] amino-alcanoilamino de C2_6, arilamino, N-alquilo de C?_6-arilamino, aril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de Ci-e, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?_6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_e, heteroarilamino, N-alquilo de Ci-e-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?_ 6/ N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilo de C?_6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?_6/ heterocicliloxi, heterociclil alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?_s heterociclilamino, heterociclilalquilamino de C?_6 y N-alquil de C?-6-heterociclil-alilamino de C?-6, y en donde cualquier de los sustituyentes básicos sobre Q2 como se definieron e lo anterior los cuales comprende un grupo CH2 el cual est unido a 2 átomos de carbono o a un grupo CH3 el cual se une un átomo de carbono que puede opcionalmente soportar en cad grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?_6, alquilamino de C?-6, di-alquilo de C? 6] amino y heterociclilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente básico sobr Q2 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyente seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?_6, alcoxi d C?-6, alcanoilo de C2-6, amino, alquilamino de C?_6, di- [alquil de Ci-e] amino, hidroxi-alquilo de C?_e, alcoxi de C?-6alquilo d C?-6, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C?_6-alquilo de C?_6, di- [alquilo de C_6] aminoalquilo de C?_6, arilo y aril-alquil de C?-6, y en donde Q2 puede opcionalmente soportar sustituyente adicional seleccionado de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, alquilo de C?_6 y alcoxi de - ; y Q1, R3, R2, p y q tienen cualquiera de los significados definido en esta sección que se relaciona a los compuestos novedoso particulares de la invención; (k) Q2 es un anillo monocíclico heteroaromático d 5- o 6-miembros o un anillo bicíclico de 9- o 10 miembros con hasta cinco heteroátomos seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre que opcionalmente soportan 1 sustituyente básico seleccionado de amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?-6] amino, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C?_6-alquilo de C?_6, di- [alquilo de -ß] amino-alquilo de C?_6, amino-alcoxi de C2_6, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2_6, di- [alquilo de C?_ 6] amino-alcoxi de C2-6, amino-alquilamino de C2_6, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, di- [alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2_ 6, N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?-6-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-di- [alquilo de C?-$] amino-alquilamino de C2_6, amino-alcanoilamino de C2_e, alquilamino de C?_6-alcanoilamino de C2-6, di- [alquilo de C?-6-amino-alcanoilamino de C2-6, piridilo, piridilalquilo de C?_6, piridiloxi, piridil-alcoxi de C?_6, piridilamino, N-alquilo de C?_6-piridilamino, piridil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-piridil-alquilamino de C?-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo de C?_6, homopiperazinilo, 4-alquilhomopiperazinilo de C?_6, pirrolidinil-alquilo de C?_6, piperidinil-alquilo de C?_6, morfolinil-alquilo de Ci-e, piperazinil-alquilo de C?_6, 4-alquilpiperazinilo de C?_6-alquilo de C?_6, homopiperazinil-alquilo de C_6, 4-alquilhomopiperazinilo de C?-6-alquilo de C?_6, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquilpiperidiniloxi de C?-6, pirrolidinil-alcoxi de C2_6, piperidinil-alcoxi de C2_6, morfolinil-alcoxi de 2c-6, piperazinil-alcoxi de C2_6, 4-alquilpiperazinilo de C?-6-alcoxi de C2_6, pirrolidinilamino, piperidinílamino, N-alquilo de C?_6-pirrolidinilamino, N-alquilo de C?-6-piperidinilamino, pirrolidinil-alquilamino de C?-6, piperidinil-alquilamino de C?-6, morfolinil-alquilamino de C?-6, piperazinil-alquilamino de C?_e, 4-alquilpiperazinilo de C?-6-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6-pirrolidinil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-piperidinil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-morfolinil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-piperazinil-alquilamino de Ci-e y N-alquilo de C?_6-piperazinil-alquilamino de C?-e, y en donde cualquiera de 1 sustituyente básicos Q2 como se definió en lo anterior el cual comprende un grupo CH2 el cual está unido a 2 átomos de carbono o a un grupo CH3 el cual está unido a un átomo de carbono que puede opcionalmente soportar en cada uno del grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alquilamino de C?_6 y di- [alquilo de C?_6] amino, y en donde cualquier grupo piridilo o heterociclilo en un sustituyente básico en Q2 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de C?_6, alcoxi de Ci-e, alcanoilo de C2_e, hidroxialquilo de C-6 y bencilo, y en donde Q2 puede opcionalmente soportar 1 sustituyente adicional seleccionado de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, alquilo de C?_6 y alcoxi de Ci-e; y Q1, R3, R2, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en esta sección relacionada a los compuestos particulares novedosos de la invención; p (1) Q es arilo o un anillo monocícliclo heteroaromático de 5- o 6- miembros - con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre el cual soportan 1 sustituyente básico seleccionado de amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?_6] amino, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de Ci-e-alquilo de C?_6, di-[alquilo de C?-ß] amino-alquilo de C?-6, amino-alcoxi de C2_6, alquilamino de C?-_6~alcoxi de C2_e, di- [alquilo de C?- ] aminoalcoxi de C2-e, amino-alquilamino de C2_6, alquilamino de C?-6~ alquilamino de C2-6, di- [alquilo de Ci-e] amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?_6~ di- [alquilo de C -?] amino-alquilamino de C2-6, amino-alcanoilamino de C2_6, alquilamino de Ci-e-alcanoilamino de C2_ 6, di- [alquilo de C?_6] amino-alcanoilamino de C2_e, piridilo, piridil-alquilo de C?-6, piridiloxi, piridil-alcoxi de C?-6, piridilamino, N-alquilo de C?_6-piridilamino, piridil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6-piridil-alquilamino de C?_6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo de C?-6, homopiperazinilo, 4-alquilohomopiperazinilo de C?_6, pirrolidinil-alquilo de C?_6, píperidinil-alquilo de C?_6, morfolinil-alquilo de C?-6, piperazinil-alquilo de C?_6, 4-alquilpiperazinilo de C?_6-alquilo de C?-6, homopiperazinil-alquilo de C?_6, 4-alquilhomopiperazinilo de C?-6-alquilo de C?_6, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquilpiperidiniloxi de C?-6, pirrolidinil-alcoxi de C2_6, piperidinil-alcoxi de C2_6, morfolinil-alcoxi de C2_6, piperazinil-alcoxi de C2_6, 4-alquilpiperazinilo de C?-6-alcoxi de C2-6, pirrolidinilamino, piperidinilamino, N-alquilo de C?-6-pirrolidinilamino, N-alquilo de C?-6-piperidinilamino, pirrolidinil-alquilamino de C?-6, piperidinil-alquilamino de C?_6, morfolinil- alquilamino de C?_6, piperazinil-alquilamino de C?_6, 4-alquilpiperazinilo de ü?-6-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6-pirrolidinil-_alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6_piperidinil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-morfolinil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6- piperazinil-alquilamino de Ci-e y N-alquilo de C?-6-4 alquilpiperazinilo de C?-6-alquilamino de C?_6, y en donde cualquiera de los sustituyentes básicos en Q como se definió en lo anterior el cual comprende un grupo CH2 el cual está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 el cual está unido a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar sobre cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alquilamino de C?_6 y di- [alquilo de C?_6l amino, y en donde cualquier grupo piridilo o heterociclilo en un sustituyente básico en Q2 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, alcanoilo de C2_6, hidroxi-alquilo de C?_6 y bencilo, y en donde Q2 puede opcionalmente soportar 1 sustituyente adicional seleccionado de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, alquilo de C?_6 y alcoxi de C?_6; y Q1, R3, R2, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (m) Q2 es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo^ pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinil el cual soportan 1 ó 2 sustituyentes básicos seleccionado de aquellos definidos en el párrafo (j), (k) o (1) inmediatamente en lo anterior y opcionalmente soportan 10 sustituyente adicional seleccionado de aquellos definidos en el párrafo (j), (k) o (1) inmediatamente en lo anterior ; y Q1, R3, R2, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos particulares de la invención; (n) Q2 es 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3- o 4-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiaazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzofuranilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2-, " 3-, 5- o 6-benzotienilo, 2-, 5- o 6-benzoxazolilo, 2-, 5- o 6-benzimidazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 5-benzofurazanilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolilo, 3-, 6- o 7-isoquinolilo, 2-, 6- o 7-quinazolinilo, 2-, 6- o 7-quinoxalinilo, 1 , 8-naftiridin-2-il o 1, 8-naftiridin-3-il soportan 1 ó 2 sustituyentes básicos seleccionados de aquellos definidos en el párrafo (j), (k) o (1) inmediatamente en lo anterior y opcionalmente soportan 1 sustituyente adicional seleccionado de aquellos definidos en el párrafo (j), (k) o (1) inmediatamente en lo anterior; y Q1, R3, R2, P y q tienen cualquiera de los significados definidos en esta sección relacionada a particular compuestos novedosos de la invención, y (o) Q2 es fenilo o 2-, 3- o 4-piridil el cual soportan 1 sustituyente básico seleccionado de aquellos definidos en el párrafo (j), (k) o (1) inmediatamente en lo anterior y opcionalmente soportan 1 sustituyente adicional seleccionado de aquellos definidos en el párrafo (j), (k) o (1) inmediatamente en lo anterior; y Q1, R3, R2, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en esta sección relacionada a los compuestos novedosos particulares de la invención; Un compuesto preferido de este aspecto de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo, etilo, cloro o bromo; Q es 2-, 3- o 4-piridil el cual soportan 1 sustituyente básico seleccionado de amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-amino, 2-metilpropilamino, 4-aminobut?lamino, 3-metilaminopropilamino, 2-dimetilaminoet?lamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, N- ( 2-dimemetilaminoetil ) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazinl-ilo, pirrolidin-1-il etilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-l-ilmetilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ilo, piperidin-4-iloxi, l-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi , 3-piperidinpropoxi, 2-morfolinetoxi, 3-morfolinpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- ( 4 -metilpiperazin-1-il ) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi, l-bencilpiperidin-4-ilamino, 2-pirrolidin-l-iletilamino, 3-pirrolidin-l-ilpropilamino, 2-morfolinetilamino, 3-morfolinpropilamino, 2-piperidinetilamino, 3-piperidinpropilamino, 2-piperazin 1 -iletilamino, 3-piperazin-l-ilpropilamino, 2- (4-metilpiperazin- 1-il) etilamino, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propilamino, 2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilamino, 3-(l-metilpirrolidin-2-il) propilamino, 3-amino-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-amino-2-hidroxipropilamino, 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino, 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperidinpropoxi, 2-hidroxi3-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 2-hidroxi-3-piperidinpropilamino, 2-hidroxi-3-morfolinpropilamino, 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-hidroxipropilamino, 2-aminoetilaminometilo, 3-aminopropilaminometilo, 2-metilaminoetilaminomemilo, 3-metilar?inopropilaminómetilo, 2-dimetilaminoetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 2-pirrolidin-1-iletilaminometilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilaminometilo, 2-piperidinetilaminometilo, 3-piperidinpropilaminometilo, 2-morfolinetilaminometilo, 3-morfolinpropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3-piperazin-1-ilpropilaminometilo, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etilaminometilo y 3- (4-metilpiperazin-l-il) propilaminometilo, y en donde Q1 puede opcionalmente soportar 1 sustituyente adicional seleccionado de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi; p es 0; q es O; y Q2 es fenilo, 5-isoxazolil o 3- o 4-piridilo que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, dimetilamino, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 4-aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 4~imetilaminobutilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, 4-piridilo, 2-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpipérazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinpropoxi, 2-morfolinetoxi, 3-morfolinpropoxi , 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2-pirrolidin-l-iletilamino, 3-pirrolidin-l-ilpropilamino, 2-morfolinetilamino, 3-morfolinpropilamino, 2-pipexidinetilamino, 3-piperidinpropilamino, 2-piperazin-l-iletilamino, 3-piperazin-l-ilpropilamino, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etilamino y 3- (4-metilpiperazin-l-il) propilamino; o a sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un compuesto adicional de este -aspecto de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo o cloro; Q1 es 3-piridilo o 4-piridilo el cual soporta un sustituyente seleccionado de 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-amino-2-metilpropilamino, 4-aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2~ietilaminoetilamino, 3-dumetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, N-(2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, aminopropilamino, 2-amino-2-metilpropilamino, 4-aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, N-(2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4- (2-hidroxiethil) piperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin- -1-ilo, l-benzilpiperidin-4-ilamino, 2-pirrolidin-l-il-etilamino, 3-pirrolidin-l-ilpropilamino, 2-morfolinetilamino, 3-morfolinpropilamino, 2-piperidinetilamino, 3-piperidinpropilamino, 2-piperazin-l-iletilamino, 3-piperazin- 1-ilpropilamino, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etilamino, o 3- (4-metilpiperazin-1-il) propilamino, 2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilamino, 3- ( l-metilpirrolidin-2-il) propilamino o 3-amino-2-hidroxipropilamino; p es 0; q es o; y Q2 es fenilo o 4-piridilo el cual soportan un sustituyente seleccionado de pirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino; o a sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un compuesto preferido adicional de este aspecto de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo o cloro; piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, l-bencilpiperidin-4-iIamino, 2-pirrolidin-l-iletilamino, 3-pirrolidin-l-ilpropilamino, 2-morfolinetilamino, 3-morfolinpropilamino, 2-pipendinetilanuno, 3-piperidinpropilamino, 2-piperazin-l-iletilamino, 3-piperazin-l-ilpropilamino, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etilamino, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propilamino, 2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilamino, 3-(l-metilpirrolidin-2-il) propilamino o 3-amino-2-hidroxipropilamino; p es 0 ; q es 0; y Q2 es fenilo, 5-isoxazolilo, 3-piridilo o 4-piridilo opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino. dimetilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-il o 4-metilpiperazin- 1 -ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto adicional de este aspecto de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo o cloro; Q1 es 3-piridilo o 4-piridilo el cual soportan un sustituyente seleccionado de 2-aminoetilamino, 3- Q1 es 3-piridilo o 4-piridilo el cual soporta un sustituyente seleccionado de 2-aminoetilamino, 3- aminopropilamino, 2-amino-2-metilpropilamino, 4- aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, 2- dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3- dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, N-(2- dimetilaminoetil) N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N- metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l- ilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, l-benzylpiperidin-4-ilamino, 2- pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-l-ilpropilamino, 2- morfolinetilamino, 3-morfolinpropilamino, 2- piperidinetilamino, 3-piperidinpropilamino, 2-piperazin-l- iletilamino, 3-piperazin-l-ilpropilamino, 2- (4- metilpiperazin-1-il) etilamino, 3- (4-metilpipirazin-l- il) propilamino, 2- (l-metilpirrolidin-2-il ) etilamino, 3-(l- metilpirrolidin-2-il) propilamino o 3-amino-2- hidroxipropilamino; p es O; q es 0; y Q2 es fenilo o 4-piridilo el cual soportan un sustituyente seleccionado de pirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino y que opcionalmente soportan un sustituyente adicional seleccionado de fluoro y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto más preferido adicional de este aspecto de la invención es una amida derivado de la Fórmula I en donde R3 es metilo; Q es 3-piridilo o 4-piridilo el cual soportan un sustituyente seleccionado de 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-amino-2-metilpropilamino, 4-aminobutilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, N- (2-imetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ilo, 3-morfolinpropílamino o 2- (1-metilpirrolidino o 2-il) etilamino; p es 0 ; q es O; y Q2 es 2-morfolinopirid-4-ilo; o a sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto más preferido adicional de este aspecto de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo o cloro; Q1 es 3-piridilo o 4-piridilo el cual soportan un sustituyente seleccionado de 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-amino-2-metilpropilamino, 4-aminobutilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dicthylaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, N- (2-dimetilaminoetil-N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-yt, 3-morfolinpropilamino o 2-(l-metilpirrolidin-2-il) etilamino; p es 0; q es 0; y Q2 es 2-morfolinopirid-4-ilo, 3-fluoro-5-morfolinofenilo o 3-morfolino-5-trifluorometilfenilo; o a sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido particular de estos aspectos adicionales de la invención es, por ejemplo: 6- [N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino] -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridine-3-carboxamida, 6- (2-amino-2-metilpropilamino) -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida, 6- (2-dietilaminoetilamino) -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridina-3-carboxamida, 6- (3-dimetilaminopropilamino) -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil]piridin-3-carboxamida, 6-[2-(l-metilpirrolidin-2-il) etilamino] -N- [2-metil-5- (2-morfolinopyrid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida, 6- (3-morfolinpropilamino) -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida, 6- (4-dimetilaminobutilamino) -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-i1carbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida, 2- (4-metilpiperazin-1-il) -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridina-4-carboxamida o 2- [4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il] -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridine-4-carboxarnida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un compuesto particular adicional preferido de esos aspectos adicionales de la invención es, por ejemplo: 6- (3-morfolinpropilamino) -N- [2-metil-5- (3-fluoro-5 -morfolinobenzamido) fenil] piridin-3-carboxamida, 6- (4-metilpiperazin-l-il) -N- [2-metil-5- (3-fluoro-5-morfolinobenzamido) fenil] piridine-3-carboxamida, 6- (4-etilpiperazin-l-il) -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -piridin-3-carboxamida, N- [2-cloro-5- (2-morfolinopyrid-4-ilcarbonilamino) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) piridin-4-carboxamida o N- [2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -2- [4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il]piridin-l-carboxamida; o a sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un derivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, puede ser preparado por cualquier proceso conocido a ser aplicable a la preparación de los compuestos químicamente relacionados. Tales procesos, cuando son usados para preparar un derivado amida novedoso de la Fórmula I se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por las siguientes variantes de procesos representativos en las cuales, al menos de que se establezca de otra manera, Q1, R2, R3, p, q y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior. Necesariamente los materiales iniciales pueden obtenerse por los procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales iniciales se describen en junto con las siguientes variantes del proceso representativas y dentro de los Ejemplos anexos. Alternativamente los materiales iniciales necesarios son obtenibles por los procedimientos análogos a aquellos ilustrados los cuales están dentro de la habilidad ordinaria de un químico orgánico. (a) Un compuesto de la Fórmula I, o una o de sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, puede prepararse reaccionando una anilina de la Fórmula II con un ácido de la Fórmula III, o un derivado reactivo del mismo, H02C (CH2) X III Bajo condiciones de formación de enlace de amida estándar, en donde los grupos variantes son como se definió en lo anterior y en donde cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y: (i) eliminar cualquiera de los grupos protectores; y (ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo. Un derivado activado adecuado de un ácido de la Fórmula III es, por ejemplo, un hálido de aciloe, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro ácido inorgánico, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformato tal como cloroformato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como trifluóroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como azida difenilfosforilo; una cianida de acilo, por ejemplo una cianida formada por la reacción de un ácido y una cianida tal como cianida dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como diciciohexilcarbodiimida . La reacción se lleva a cabo de manera preferida en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, un carbonato de metal álcali o alcalinotérreo, el alcóxido, hidróxido o hidruro, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un alquilo-litio, por ejemplo n-butil-litio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo di-isopropilamida de litio, o, ejemplo una base amina orgánica basa como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, collidina, 4-dimetilaminopiridin , trietilamina, morfolina o diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno . La reacción también es preferentemente llevada a cabo en un solvente inerte conveniente o diluente, por ejemplo tetrahidrofurano, cloruro de metileno, 1, 2-dimetoxietano, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura en el rango, por ejemplo, -78 a 150°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente. Típicamente se utiliza un reactivo de acoplamiento de carbodiimida en la presencia de un solvente orgánico (preferentemente un solvente orgánico aprótico polar anhídrido) en una temperatura no extrema, ejemplo en la región -10 a 40°C, típicamente a la temperatura ambiente de aproximadamente 20 °C. Los grupos protectores en general pueden seleccionarse de cualquiera de los grupos descritos en la literatura o conocidos por el químico experimentado como sea apropiado para la protección del grupo en cuestión y puede introducirse por métodos convencionales. Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier método conveniente como se describió en la literatura o conocido por el químico experimentado como sea apropiado para la eliminación del protector en cuestión, tales métodos se seleccionan de manera que efectúa la eliminación del protector con la disturbancia mínima de los grupos en otra parte de la molécula. Los ejemplos específicos de los grupos protectores se dan en lo siguiente para la causa de conveniencia, en la cual "inferior", como en, el ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al cual se aplica preferentemente tiene 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Donde los ejemplos específicos de los métodos para la eliminación de los grupos protectores se dan en lo siguiente, no son seme antemente exhaustivo. El uso de los grupos y métodos de protección de desprotección no se mencionan específicamente de acuerdo con el alcance de la invención. Un grupo protector carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifá-tico o arilalifático que forma el éster o de un silanol que forma el éster (el alcohol o silanol preferiblemente contiene de 1-20 átomos de carbono) . Los ejemplos de los grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo de Cl-12 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo, tert-butilo) ; grupos alquilo inferior -alcoxi inferior por ejemplo metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo) ; grupos alquilo inferior-aciloxi alifático inferior, (por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo) ; los grupos alquilo inferior-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo) ; grupos alquilo inferior-arilo (por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p_-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo) ; grupos tri- (alquilo inferior) sililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; grupos alquilo inferior-tri (alquilo inferior) sililo (por ejemplo trimetilsililetilo) ; y grupos alquenilo de C2-6 (por ejemplo alilo y viniletilo) . Los métodos particularmente apropiados para la eliminación de los grupos protectores carboxilo incluyen por ejemplo hidrólisis acid-, base- metal- o enzimáticamente catalizada. Los ejemplos de grupos protectores hidroxi incluyen los grupos alquilo inferiores (por ejemplo ter-butilo) , grupos alquenilo inferiores (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo inferiores (por ejemplo acetilo) ; grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo ter-butoxicarbonilo) ; grupos alqueniloxicarbonilo inferiores (por ejemplo aliloxicarbonilo) ; grupos alcoxicarbonilo inferior-arilo (por ejemplo benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo) ; tri alquilsililo inferior (por ejemplo trimetilsililo, ter-butildimetilsililo) y los grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo) . Los ejemplos de los grupos protectores amino incluyen los grupos formilo, aralquilo (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, p_-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, trifenilmetilo) ; grupos di-p_-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terbutoxicarbonilo) ; alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo) ; grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, p_-metoxibenciloxicarbonilo, o^ nitrobenciloxicarbonilo, p_-nitrobenciloxicarbonilo; trialquilosililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; alquilideno (por ejemplo metilideno); 1 bencilideno y los grupos benzilideno sustituidos. Los métodos apropiados para eliminar de los grupos protectores hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis acid-, base-, metal- o enzimáticamente catalizada para los grupos tales como p_-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para los grupos tales como bencilo y fotolíticamente para los grupos como o-nitrobenciloxicarbonilo. El lector se refirió a la Química Orgánica Avanzada, 4 Edición, en marzo de Jerry, publicado por John Wiley & Sons 1992, para la guía general en las condiciones y reactivos de reacción. El lector se refirió a los Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 2 Edición, por Green et al., publicada por John el Wiley & Sons para guía general en los grupos protectores. La anilina de Fórmula II puede preparse por la reducción del compuesto nitro correspondiente de Fórmula IV.
Las condiciones de reacción típicas incluyen el uso de formiato de amonio en presencia de un catalizador (por ejemplo palladio en carbono) en la presencia de un solvente orgánico (preferentemente un solvente prótico polar) , preferentemente con calor, por ejemplo a aproximadamente 60°C. Cualesquier grupos funcionales son deprotecgidos como sea necesario. El nitrobenzeno de la Fórmula IV puede prepararse por la reacción de un ácido benzoico de Fórmula V, o un derivada activado del mismo como se definió en lo anterior, con una anilina de la Fórmula VI bajo el enlace amida adecuado que forma condiciones como se definió en lo anterior. Las condiciones típicas incluyen activar el grupo carboxi del compuesto de la Fórmula V, por ejemplo por tratamiento con un reactivo de halo (por ejemplo clorurode oxalilo) para formar un haluro de acilc en un solvente orgánico a la temperatura ambiente y entonces reacciona el compuesto activado con la anilina de Fórmula VI . Cualesquiera de los grupos funcionales son protegidos y desprotegidos como sea necesario. (b) Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, puede ser preparado reaccionando un ácido de la Fórmula V, o un derivado activado del mismo como se definió en lo anterior, con una anilina de la Fórmula VII bajo la unión de amida estándar que forma las condiciones como se definió en lo anterior, en donde los grupos variables son como se definió en lo anterior y en donde cualquier grupo funcional es protegido, si es necesario, y: (i) eliminar cualesquiera de los grupos protectores; (ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo.
La anilina de Fórmula VII puede ser preparada por la reducción del compuesto nitro correspondiente utilizando procedimientos convencionales como se definió en lo anterior o como se ilustra en los Ejemplos. (c) Un compuesto del Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q2 es alcoxi de C?_6 o alcoxi de C?_6, alquiltio de C?_6, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?_ e] amino sustituidos o alquilamino de C?_6 sustituido, puede prepararse por la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de un derivado amida de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q2 es hidroxi, mercapto o amino como sea apropiado. La reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un solvente inerte o diluyente adecuado, por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éster tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, un solvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona dimetilsulfóxido . La reacción convenientemente se lleva a cabo a una temperatura en el rango, por ejemplo, 10 a 150°C, preferentemente en el rango 20 a 80°C. Un agente de alquilación adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de mercapto a alquiltio, o para la alquilación de amino a alquilamino o alquilamino sustituido, por ejemplo un alquilo o alquilhaluro sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo de C?_6, o un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo de C?-6 sustituido en la presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, en un solvente inerte adecuado o diluyente como se definió en lo anterior y en una temperatura en el rango, por ejemplo, 10 a 140°C, adecuadamente en o cerca de la temperatura ambiente. (d) Un compuesto del Fórmula I en donde un 1 p sustituyente en Q o Q es alcanoilamino de C?_6 o alcanoilamino de C2_6 sustituido puede prepararse por la acilación de un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q2 es amino. Un agente de acilación adecuado es, ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la acilación de amino a acilamíno, por ejemplo un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de alcanoilo de C?_6 o bromuro, convenientemente en la presencia de una base adecuada, como se definió en lo anterior. En general la acilación se lleva a cabo en un solvente o diluyente inerte adecuado como se definió en lo anterior y a temperatura, en el rango, por ejemplo, -30 a 120°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente. (e) Un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q2" es alcanosulfonilamino de C?_6 puede prepararse por la reacción de un compuesto de la Fórmula I donde un sustituyente en Q1 o Q2 es amino " con un ácido alcanosulfónico, o un derivado activado del mismo. Un derivado activado adecuado de un ácido alcanosulfónico de C?-6 es, por ejemplo, un haluro de alcanosulfonilo, por ejemplo un cloruro de alcanosulfonilo formado por la reacción del ácido sulfónico y un cloruro ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo. La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior,- particularmente, piridina, y en un solvente inerte adecuado el diluyente como se definió en lo anterior, particularmente cloruro de metileno . (f) Un compuesto de la Fórmula I donde un sustituyente en Q1 o Q2 es carboxi, carboxi-alquilo de C?-6, carboxi-alcoxi de C?-6, carboxi-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C-e-carboxi-alquilamino de Ci-e o carboxi-alcanoilamino de de C2-e pueden preparse por la división de un compuesto de la Fórmula I donde un sustituyente en Q1 o Q2 es alcoxicarbonilo de C?-6, alcoxicarbonil de C?-6-alquilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?_6-alcoxi de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de Ci-e-alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6 o alcoxicarbonil de C?-6-alcanoilamino de C2_6 como sea apropiado.
La reacción de división puede convenientemente llevarse a cabo por cualquiera de los diversos procedimientos conocidos en la técnica para tal transformación. La reacción se lleva a cabo, por ejemplo, por hidrólisis bajo las condiciones acídicas o básicas. Una base adecuada es, por ejemplo, un metal álcali, un metal alcalinotérreo o carbonato de amonio o hidruro, pro ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidróxido de potasio 0 hidróxido de amonio. La reacción preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura en el rango de 10 a 150°C, preferiblemente en o cerca de la temperatura ambiente. (g) Un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q2 es amino, alquilamino de C?_6, di-[alquilo de ?-e] amino, alquilamino de C?_6 sustituido, N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?-6 o un grupo heterocíclico N-enlazado puede ser preparado por la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de un derivado de amina, convenientemente en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de un derivado de amida de la Fórmula 1 en donde un sustituyente en Q1 o Q2 es un grupo saliente adecuado con una amina apropiada o un heterociclo que contiene ^_ Un heterociclo que contiene N adecuado es, por ejemplo, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina, homopiperazina o una 4-alquilpiperazina de C?_6. Un grupo saliente adecuado es, por ejemplo, un grupo de halógeno tal como fluoro, cloro, o bromo, un grupo alcanosulfoniloxi de C?-6 tal como un grupo metanosulfoniloxi o un arilsufoniloxi tal como 4-toluensulfoniloxi . La reacción convenientemente se lleva a cabo en presencia de un diluyente o portador inerte adecuado como se definió en lo anterior y a una temperatura en el rango, por ejemplo, 20 a 200°C, de manera conveniente en le rango de 75 a 150°C. Los siguientes ensayos biológicos y Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención. Ensayos Biológicos Los ensayos siguientes pueden usarse para medir los efectos inhibitorios para p38 cinasa, inhibitorios para TNF y anti-artríticos de los compuestos de la presente invención: Ensayo enzimático in vitro Se valoró la capacidad de compuestos de la invención para inhibir la enzima p38 cinasa. Se determinó la actividad de compuestos de prueba particulares en contra de cada una de las isoformas p38a y p38ß de la enzima. Se aisló MKK6 recombinante humano (GenBank Accesión Number G1209672) del clon Image 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) y se utilizó para producir proteína en la forma de una proteína fusionada GST en un vector pGEX usando procedimientos análogos a aquellos descritos por J. Han et al, Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. p38a (GenBank Accession Number G529Q39) y p38ß (GenBank Accession Number G1469305) se aisló por amplificación PCR de 5 ADNc de linfoblastoide humano (GenBank Accession Number GM1416) y ADNc de cerebro fetal humano [sintetizado de ARNm (Clontech, número de catalogo 6525-1) usando un equipo para síntesis de ADNc sobrescrito Gibco] respectivamente usando oligonucleótidos diseñados para los extremos 5 ' y 3 ' de los 10 genes humanos p38a y p38ß usando procedimientos análogos a aquellos descritos por J. Han e_t al, Biochimica et Biophisica Acta, 1995, 1265, 224-227 y Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926. Ambas isoformas de la proteína p38 se expresarían 15 en E. coli en vectores PET. Las isoformas recombinantes humanas p38a y p38ß se produjeron como proteínas marcadas 5' c-myc, 6His . Ambas proteínas MKK6 y la p38 se purificaron usando protocolos estándar: la GST MKK6 se purificó usando una columna de cefarosa-glutatión y las proteínas p38 se 20 purificaron usando columnas queladas con níquel. Las enzimas p38 se activaron antes de usarse por incubación con MKK6 durante 3 horas a 30°C. La MKK6 J f inactivada expresada en coli retuvo suficiente actividad para activar completamente ambas isoformas de p38. La activación 25 incubada comprende p38a (lOµl de lOmg/ml) o p38ß (lOµl de 5mg/ml) junto con MKK6 (lOµl de lmg/ml) , "regulador de cinasa" [lOOµl; regulador de pH 7.4 que comprende Tris (5OmM), EGTA (0.1 mM) , ortovanadato de sodio (O.lmM) y ß-mercaptoetanol (0.1%)] y MgATP (30µl de 50mM Mg(0C0CH3)2 y 0.5mM ATP) . Esto produce suficiente enzima p38 activada para 3 placas de Microtítulo. Los compuestos de prueba se solubilizaron en DMSO y lOµl de una muestra diluida 1:10 en "Regulador de Cinasa" se agregó a un pozo en una placa de Microtítulo. Para probar una dosis sencilla, los compuestos se probaron a lOµM. "La Mezcla de Ensayo para Cinasa" [30µl; que comprende Myelin Basic Protein (Gibco BRL no. de catálogo 1322B-010; 1 ml de una solución de 3.33 mg/ml en agua), enzima p38 activada (50µl) y "Regulador de Cinasa" (2ml) ] se agregó después seguido por "ATP Marcado" [lOµl; que comprende 50µM de ATP, 0.1µCi33P ATP (Amersham International no. de catálogo BF1000) y 50mM de Mg(OCOCH3)2] • Las placas se incubaron a temperatura ambiente con agitación suave. Las placas que contienen p38a se incubaron durante 90 minutos y las placas que contienen p38ß se incubaron durante 45 minutos. La incubación se detuvo por la adición de 50µl de ácido tricloroácetico al 20% (TCA) . La proteína precipitada se fosforilo con p38 cinasa y los compuestos de prueba se valoraron por su capacidad para inhibir está fosforilación. Las placas se filtraron usando un Canberra Packard Unifilter y se lavaron con TCA al 2%, se secaron durante la noche y se contaron en un contador de centelleo Top Count. Los compuestos de prueba se probaron inicialmente a una dosis sencilla y los compuestos activos se reprobaron para permitir determinar los valores de IC50. Ensayos basados en células in vitro (i) PBMC Se valoró la capacidad de los compuestos de está invención para inhibir la producción de TNFa al usar células mononucleares de sangre periférica humana las cuales sintetizan y secretan TNFa cuando se estimulan con lipopolisacárido . Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aislaron de sangre humana heparanisada (10 unidades/ml de heparina) por centrifugación de (Lymphoprep™; Nycomed) . Las células mononucleares se resuspendieron en un medio de cultivo [medio RPMI 1640 (GIbco) suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50µg/ml de estreptomicina, 2mM de glutamina y 1% de suero AB humano inactivado por calor (Sigma H-1513) ] . Los compuestos se solubilizaron en DMSO a una concentración de 50mM, se diluyeron 1:100 en un medio de cultivo y se hicieron subsecuentemente diluciones en serie en un medio de cultivo que contiene 1% de DMSO. Las PBMCs (2.4xl05 células en 160µl de medio de cultivo) se incubaron con 20µl de diversas concentraciones del compuesto de prueba (cultivos triplicados) o 20µl de medio de cultivo conteniendo 1% de DMSO (pozos control) durante 30 minutos a 37 °C en un incubador humidificado (5% de C02/95% de aire); (Falcon 3072; placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pozos) . 20µl de lipolisácarido [LPS E. Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), concentración final lOµg/ml] solubilizado en un medio de cultivo se agregaron a los pozos apropiados. Se agregaron 20µl de medio de cultivo a pozos control "solo con medio" seis controles de "Solo con LPS" y cuatro "solo con medio" se incluyeron en cada placa de 96 pozos. Se incluyeron diversas concentraciones de un inhibidor de TNFa conocido en cada prueba, es decir un inhibidor en la enzima PDE Tipo IV (por ejemplo véase Semmler, J. Wachtel. H y Endres, S., Int. J.
Immunopharmac . (1993), 15(3), 409-13) o un inhibidor de proTNFa convertasa (por ejemplo, ver McGeehan, G. M. et. al. Nature - (1994 ) 370, 558-561). Las placas se incubaron durante 7 horas a 37°C (incubador humidificado) después de lo cual se retiraron lOOµl del sobrenadante de cada pozo y se almacenaron a -70°C (placas de fondo redondo de 96 pozos; Corning^ 25850) . Los niveles de TNFa se determinaron en cada muestra usando una TNFa ELISA humana (véase WO92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol 2 de Frederick M. Ausbel et al., John Wiley y Sons Inc.) % inhibición =(LPS solo-medio solo) - (concentración de prueba-medio solo) x 10D (sólo LPS -sólo medio) (ii) Sangre Humana Entera La capacidad de los compuestos de está invención para inhibir la producción de TNFa también se valoró en un ensayo de sangre humana entera. La sangre humana entera secreta TNFa cuando se estimula con LPS. Está propiedad de la sangre forma la base de un ensayo el cual se usa como una prueba secundaria para compuestos que se perfilan como activos en la prueba PBMC. Se obtuvo sangre humana heparinisada (10 unídades/ml) obtenidas de voluntarios. Se agregaron 160µl de sangre entera a placas de fondo redondo de 96 pozos (Corning 25850) . Los compuestos se solubilizaron y diluyeron en serie en un medio RPMI 1640 (Gibco) suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50µg/ml de estreptomicina y 2mM de glutamina, como se detalla anteriormente. 20µl de cada concentración de prueba se agregó a los pozos apropiados (cultivos triplicados) . Se agregó 20µl de un medio RPMI 1640 suplementado con antibióticos y glutamina a los pozos control. Las placas sé incubaron durante 30 minutos a 37 °C (incubador humidificado) , antes de la adición de 20µl de LPS (concentración final de lOµg/ml) . Se agregó un medio RPMI 1640 a los pozos control. Se incluyeron seis "solo con LPS" y cuatro "solo con medio" en . cada placa. Un inhibidor conocido de síntesis/secreción de TNFa se incluyó en cada prueba. Las placas se incubaron durante 6 horas a 37°C (incubador humidificado) . Las placas se centrifugaron (2000rpm durante 10 minutos) y se retiraron lOOµl de plasma y se almacenaron a Ó -70°C (placas Corning 25850) . Los niveles de TNFa se midieron por ELISA (véase W092/10190 y Current Protocols in 5 Molecular Biology. vol 2 por Frederick M. Ausbel et al., John Wiley y Sons Inc.) . Los anticuerpos emparejados que se usaron en la ELIZA se obtuvieron de R&D Systems (anticuerpo de recubrimiento TNFa anti-humano número de catálogo MAB610, anticuerpo de detección de TNFa anti-humano biotinilado 10 BAF210) . Valoración Ex vivo/In vivo La capacidad de los compuestos de está invención como inhibidores ex vivo de TNFa se valoró en la rata o ratón. Brevemente, grupos de ratas macho Wistar Alderley Park 15 (AP) ratas (180-210g) se dosificaron con vehículo compuesto (6 ratas) o fármaco (10 ratas) por la ruta apropiada, por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) o subcutánea (s.c.) . Noventa minutos después las ratas se sacrificaron usando una concentración creciente de C02 y se sangraron por 20 medio .de la vena cava posterior dentro de 5 Unidades de heparina de sodio/mi de sangre. Las muestras de sangre se colearon inmediatamente en hielo y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 minutos a 4°C y los plasmas cosechados se congelaron a -20°C para ensayo subsecuente para su efecto en 25 la producción de TNFa por sangre humana estimulada por LPS.
Las muestras de plasma de rata se descongelaron y 175µl de cada muestra se agregó a un patrón de forma fija en una placa ( de fondo redondo de 96 pozos (Corning 25850) . 50µl de sangre humana heparinizada se agregaron después a cada pozo, se 5 mezclaron y la placa se incubó durante 30 minutos a 37°C (incubador humidificado) . Se agregó LPS (25µl; concentración final de lOµg/ml) a los pozos y la incubación continuó durante 5.5 horas adicionales. Los pozos control se incubaron Q con 25µl de medios solos. Las placas se centrifugaron después 10 durante 10 minutos a 2000 rpm y 200µl de los sobrenadantes se transfirieron a una placa de 96 pozos y se congeló a -20°C para análisis subsecuente de la concentración de TNF por ELISA. El análisis de datos por software dedicado 15 calculado para cada compuesto/dosis: % de inhibición de TNFa= TNFa media (Controles)- TNFa media (Tratados) x 100 TNFa media (Controles) Alternativamente, podrían usarse ratones en lugar de ratas en el procedimiento anterior. 20 Prueba como agente anti-artritico La actividad de un compuesto como un agente antiartrítico se probó como sigue. El colágeno tipo II nativo soluble en ácido mostrado por Trentham et al. [1] que es artritogénico en ratas; esto causó poliartritis cuando se 25 administró en adyuvantes incompleto de Freunds. Esto se í conoce ahora como artritis inducida por colágeno (CÍA) y condiciones similares pueden inducirse en ratones y primates. Estudios recientes han mostrado que anticuerpos monoclonales anti-TNF[2] y proteínas [3] fusionadas IgG-receptor de TNF 5 mejoran la CÍA establecida indicando que el TNF juega un papel principal en la patofisiología de CÍA. Además, la notable eficiencia reportada para los anticuerpos monoclonales anti-TNF en pruebas clínicas de artritis Cx reumatoides recientes indican que el TNF juega un papel 10 principal en esta enfermedad inflamatoria crónica. Así la CÍA en DBA/1 ratones como se describió en las referencias 2 y 3 es un modelo terciario el cual puede usarse para demostrar la actividad anti-artrítica de un compuesto. Véase también referencia 4. 15 1. Trentham, D.E. et al . , (1977) J. Exp. Med., 146, 857. 2. Williams, R.O. et al . , (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784. 3. Williams, R.O. e t al . , (1995) Immunology, 8 , 20 433. 4 Badger, M. B. et al . , (1996) The Journal of Pharmacology y Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula 1 varían con el cambio estructural 25 como se esperaba, en general un compuesto de la Fórmula I da sobre 30% de inhibición en la prueba de PBMC a concentraciones de hasta 50µM. No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable a la dosis efectiva para los compuestos probados de la presente invención. 5 A manera de ejemplo, 6-cloro-N- [5- (3- dimetilaminobenzamido) -2-metilfenil] piridin-3~carboxamida [Ejemplo í] tiene un IC50 de aproximadamente lµM contra p38a y un IC50 de aproximadamente 9µM en la prueba PBMC; N-[5-(3- dimetilaminobenzamido) -2-metilfenil] benzothiaz:ol-6- 10 carboxamida [Ejemplo 8, Compuesto No. 2] tiene un IC50 de aproximadamente 0. lµM contra p38a y un IC50 de aproximadamente 5µM en la prueba PBMC; N- [2-cloro-5- (4- cianobenzamido) fenil] quinolin-6-carboxamida [Ejemplo 10] tiene un IC50 de aproximadamente 0.05µM contra p38a y un IC50 15 de aproximadamente 2µM en la prueba PBMC y N-[5-(5- isoxazolilcarbonilamino) -2-metilfeniliquinolin- 6-carboxamida [Ejemplo 14] tiene un IC50 de aproximadamente 0. lµM contra p38a y un IC50 de aproximadamente 3µM en la prueba PBMC. Como se describe en lo anterior, un aspecto 20 adicional de la presente invención concerniente a los compuestos de la Fórmula I en donde Q1 es sustituido por un sustituyente básico seleccionado de los sustituyentes para Q1 definidos en lo anterior y Q2 es un grupo fenilo o heteroarilo como se definió en lo anterior el cual también 25 soporta un sustituyente básico seleccionado de los sustituyentes para Q definidos en lo anterior, cuyos compuestos poseen potencia inhibitoria INFa mejorada en una o ambas de las pruebas PBMC y HWB . A manera de ejemplo, 6- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilamino] -N- [2-metil- -5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida [Ejemplo 22(18)] tiene un IC50 de aproximadamente 0.05µM contra p38a, un IC50 de aproximadamente 0.31µM en la prueba PBMC y un IC50 de aproximadamente 2µM en la prueba HWB; y 6- [3-dimetilaminopropilamino) -N- [2-metil-5- (2-morfolinpirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida [Ejemplo 22(14)] tiene un IC50 de aproximadamente 0.05µM contra p38a y un IC50 de aproximadamente 3µM en la prueba HWB. De acuerdo a un primera aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado amida de la Fórmula 1, o un éster farmacéuticamente aceptable o capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en lo anterior en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden ser en forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, grageas, cápsulas suaves o duras, suspensiones aceitosas o acuosas, emulsiones, granulos o polvos dispersables, granulos, jarabes o elíxiris), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspenciones acuosas o aceitosas) , para la administración mediante inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para la administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal) . Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales que usan excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones pretendidas para el uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o preservativos. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosis sencilla, necesariamente variará dependiendo en el alojamiento tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación pretendida para la administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5mg a 0.5g de un agente activo compuesto con una cantidad conveniente y adecuada de los excipientes puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento por peso de la composición total.
El tamaño de la dosificación para los propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I naturalmente variará de acuerdo a la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo a principios bien conocidos de la medicina. Usando un compuesto de la Fórmula I para propósitos terapéuticos o profiláctico generalmente se administrará de manera que una dosis diaria en el rango, por ejemplo, 0.5 mg a 75 mg por kg de peso corporal es recibido, dado si es requerido en dosis divididas. En general se administrarán dosis bajas cuando se emplea una ruta parenteral. Así, por ejemplo^ para la administración intravenosa, generalmente se usará una dosis en el rango, por ejemplo, 0.5 mg a 30 mg por peso corporal. Similarmente, para la administración por inhalación, una dosis en el rango, por ejemplo, se usarán 0.5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. La administración oral es sin embargo preferida, particularmente en forma de tableta. Típicamente, las formas de unidad de dosis contendrán aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió anteriormente para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un derivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo, como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones médicas mediadas por citocina. En un aspecto de la presente invención se proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones mediadas por las citocinas que comprenden administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster doblado in vivo del mismo, como se definió en lo anterior. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o las condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso para inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso para inhibir TNF. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para inhibir TNF el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por p38 cinasa. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por p38 cinasa el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibitorio de p38 cinasa. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para proporcionar un efecto inhibitorio en p38 cinasa el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad del intestino irritable, esclerosis múltiple, AIDS, choque séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad isquémica del corazón o psoriasis. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, AIDS, choque séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad isquémica del corazón o psoriasis el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. Los compuestos de esta invención pueden usarse en combinación con otros fármacos y terapias usadas en el tratamiento de estados de afección que se beneficiarían de la inhibición de citosinas, en particular TNF e IL-1. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I pueden usarse en combinación con fármacos y terapias usadas en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, AIDS, choque séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad isquémica del corazón, psoriasis y otros estados de afección mencionados antes en esta especificación. Por ejemplo, en virtud de su capacidad para inhibir citocinas, los compuestos de la Fórmula I _son de valor en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no-inflamatorias las cuales se tratan actualmente con un fármaco antiinflamatorio no esteroide inhibitorio de ciclooxigenasa (NSAID) tales como indometacina, cetorolac, ácido acetilsalíciclico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina y piroxicam. La Co-administración de un compuesto de la Fórmula I con un NSAID puede resultar en una reducción de la cantidad del último agente necesitado para producir un efecto terapéutico. Con eso se ' reduce la probabilidad de efectos secundarios adversos del NSAID tales como efectos gastrointestinales. Así de acuerdo a una característica adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del_ mismo, en conjunción o mezcla con un agente antiinflamatorio no esferoide inhibitorio de ciclooxigenasa, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de la invención también pueden usarse con agentes anti-inflamatorios tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa . Los compuestos de la Fórmula I también pueden usarse en el tratamiento de condiciones tales como artritis reumatoide en combinación con agentes antiartríticos tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en condiciones tales como osteoartritis en combinación con esteroides . Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en enfermedades degenerativas, por ejemplo osteoartritis, con agentes condroprotectores, antidegradantes y/o de reparación tales como Diacerhein, Formulaciones de ácido hialurónico tales como Hialan, Rumalon, Arteparon y sales de glucosamina tales como Antril . Los compuestos de la Fórmula I pueden usarse en el tratamiento de asma en combinación con agentes anti-asmáticos tales como broncodilatadores y antagonistas del leucotrieno. Si se formula como una dosis fija tal combinación de productos emplea los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito en el mismo y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosificación aprobado. Se contempla el uso secuencial cuando una formulación de combinación sea inapropiada. Aunque los compuestos de la Fórmula I son principalmente de valor como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles cuando se requiere inhibir los efectos de citocinas. Así, son útiles como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda para nuevos agentes farmacológicos. La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se diga lo contrario: (i) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir en el rango de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón a menos que se diga lo contrario; (ii) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria in vacuo y los procedimientos de trabajo se llevaron a cabo después de la eliminación de sólidos residuales por filtración; (iii) la cromatografía de columna (por el procedimiento instantáneo) y la cromatografía líquida de presión media (MPLC) se realizó sobre sílice Merck Quieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenida de E. Merck, Darmstadt, Germany o cromatografía líquida de alta presión (HPLC) se realizó sobre sílice de fase inversa C18, por ejemplo sobre una columna de fase inversa preparativa Dynamax C-18 60Á; (iv) los rendimientos se dan solamente para ilustración y no son necesariamente el máximo obtenible; (v) en general, los productos finales de la Fórmula I tienen microanálisis satisfactorio y sus estructuras se confirmaron por resonancia magnética nuclear (NMR) y/o técnicas de espectro de masas; datos de espectro de masas por bombardeo de átomos rápidos (FAB) se obtuvieron usando un espectrómetro Platform y, donde era apropiado se recolectaron datos de iones positivos o datos de iones negativos; los valores de cambio químicos NMR se midieron sobre la escala delta [el espectro de resonancia magnética de protones se determinó usando un espectrómetro Varian Gemini 2000 operando a una fuerza de campo de 300MHz o un espectrómetro Bruker AM250 operando a una fuerza de campo de 250MHz] ; se usaron las siguientes abreviaturas: s, sencillo; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, amplio; (vi) los intermediarios no se caracterizaron en general completamente ni la pureza se valoró por cromatografía de capa fina HPLC, análisis infrarrojo (IR) y/o NMR; (vii) los puntos de fusión no están corregidos y se determinaron usando un aparato para punto de fusión automático Mettier SP62 o un aparato de baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de cristalización a partir de un solvente orgánico convencional tal como etanol, metanol acetona, éter o hexano, solos o en mezcla; y (viii) se usaron las siguientes abreviaturas: DMF N,N-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido Ejemplo 6-cloro-N- [5- (3-dimetilaminobenzamido) -2-metilfenil]piridin-3-carboxamida Se agregó cloruro de 6-cloropirid-3-ilcarbonilo (0.37 g) a una mezcla de N- (3-amlno-4-metilfenil) -3-dimetilaminobenzamida (0.54 g) , carbonato del potasio (0.304 g) , DMF (5 ml) y cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas." La mezcla se vació enr agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio' y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en silice utilizando una mezcla 3:2:1 de isohexano, acetato de etilo y cloruro de metileno como eluyente. Se obtuvo de esa manera el compuesto del título como un sólido (0.122 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.19 (s, 6H), 3.28 (s, 3H) , 6.88 (m, 1H) , 7.25 (m, 4H) , 7.57 (m, 1H) , 7.7 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 8.36 (m, 1H) , 8.95 (d, 1H) , 10.11 (s, 1H), 10.16 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+409 y 411. La N- (3-amino-4-metilfenil) -3-dimetilaminobenzamida utilizada como material inicial se preparó como sigue: Se agregó por goteo cloruro de oxalilo (13.0 ml) a una mezcla agitada de ácido 3-dimetilaminobenzoico (20.3 g) y DMF (unas gotas) el cual había sido enfriado a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (150 ml) . Se agregaron a su vez 4-metil-3-nitroanilina (15.2 g) y trietilamina (27.9 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó a su vez con agua, con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de acetato etilo e isohexano. El sólido así obtenido se extrajo por filtración y se " recristalizó a partir de etanol para dar N- (3-nitro-4-metilfenil) -3-dimetilamino-benzamida (6.1 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.46 (s, 3H) , 2.95 (s, 6H) , 6.92 (d, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.32 (t, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 10.43 (s, 1H) . Después de la repetición de las reacciones anteriores, una muestra (8.25 g) se agregó a una suspensión agitada de formiato de amonio (17.4 g) , y 10% de paladio sobre carbono (1 g) en metanol (250 ml) . La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar y luego se filtró. El filtrado se evaporó y se agregó agua al residuo. El sólido resultante se aisló y se lavó a su vez con agua, con acetato de etilo y con dietiléter. El sólido se secó en un horno al vacío a 40°C para dar N-(3-amino-4-metilfenil) -3-dimetilaminobenzamida (6.89 g) ; Espectro RMN: (DMSOd6) 2.0 (s, 3H) , 2.94 (s, 6H) , 4.78 (s, 2H), 6.82 (m, 3H) , 7.07 (s, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 9.74 (s, 1H) . El cloruro de 6-cloropirid-3-ilcarbonilo utilizado como material inicial se preparó por la reacción de ácido 6-cloropiridina-3-carboxílico y cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en lo anterior en la primera parte de la porción de este Ejemplo que está relacionado con la preparación del material inicial. Ejemplo 2 N- [2-cloro-5- (4-cianobenzamido) fenil] -piridina-3-carboxamida Una mezcla de cloruro de pirid-4-ilcarbonilo (preparado por la reacción de ácido piridina-4-carboxílico y cloruro de oxalilo; 0.213 g) , N-(3-amino 4-clorofenil) -4-cianobenzamida (0.27 g) y piridina (4 ml) se agitó y se calentó a 110°C durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se vació en agua (25 ml) . El precipitado resultante se recolectó, se lavó con agua y secó para dar el compuesto del título como un sólido (0.32 g) ; Espectro de RMN: (DMS0d6) 7.58 (d, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.85 (d, 2H) , 8.01 (d, 2H) , 8.10 (m, 3H) , 8.80 (d, 2H) ; Espectro de Masa: M+H+377. La N- (3-amino-4-clorofenil) -4-cianobenzamida utilizada como material inicial se preparó como sigue: Se agregó lentamente cloruro de 4-cianobenzoil (11.92 g) a una solución agitada de 4-cloro-3-nitroanilina (10.4 g) en piridina (20 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 115 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (150 ml) y se agitó durante 30 minutos. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y secó para dar N- [ 4-cloro-3-nitrofenil] -4-cianobenzamida (18 g) , p.f. 213°C; Espectro de RMN: (DMSOd6) 7.78 Cd, 1H), 8.05 (m, 3H) , 8.1 (d, 2H) , 8.58 (s, 1H) , 10.93 (s, 1H) . Una porción (3.6 g) del material así obtenido se agregó a una suspensión agitada de polvo férrico (10 g) en una mezcla de etanol (130 ml) , agua (30 ml) y ácido acético glacial (4 ml) . La mezcla se calentó a 75°C durante 1 hora y después, aunque caliente, se basificó por la adición de carbonato sódico. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El sólido resultante se agitó en agua durante 3 horas. El sólido se aisló y secó para dar el material inicial requerido (2.7 g) , p.f. 237.7°C; Espectro de RMN: (DMSOd6) 5.44 (s, 2H) , 6.98 (m, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 8.07 (d, 2H) , 8.14 (d, 2H) , 10.36 (s, 1H) . Ejemplo 3 - [5- (3-dimetilaminobenzamido) -2-metilfenil] q?inoxalina-2-carboxamida Se agregó trietilamina (0.28 ml) a una mezcla agitada de N- (3-amino-4-metilfenil) -3-dimetilaminobenzamida (0.27 g) , cloruro de 2-qu?noxalinilcarbonilo (0.29 g) y cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre el cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se evaporó. El residuo se trituró bajo acetato de etilo. Se obtuvo de esa manera el compuesto del título como un sólido (0.175 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.31 (s, 3H), 2.95 (s, 6H) , 3.31 (s, 3H) , 6.91 (d, 1H) 7.27 (m, 4H) , 7.59 (d, 1H) , 8.01 (m, 2H), 8.24 (m, 3H) , 9.56 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) , 10.42 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 426. Ejemplo 4 N- [5- (4-clorobenzamido) -2-metilfenil] quinolin-6-carboxamida Se agregó trietilamina (0.28 ml) a una mezcla agitada de cloruro de 4-clorobenzoilo (0.29 g) , N- ( 5-amino-2-metilfenil) quinolin-6-carboxamida (0.28 g) y cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con agua y con cloruro de metileno. Se obtuvo de esa manera el compuesto del título como un sólido (0.208 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.24 (s, 3H) , 7.24 (d, lH) , 7.52 7.62 (m, 4H) , 7.87 (s, 1H) , 7.98 (d, 2H) , 8.12 (d 1H) 8.46 (d, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 8.65 (s, 1H) 9.00 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) 10.31 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 416. El N- (5-amino-2-metilfenil) quinolin-6-carboxamida utilizada como material inicial se preparó co o sigue: Se agregó cloruro de oxalilo (12.73 ml) a una solución de ácido 6-quinolincarboxílico (20.3 g) en una mezcla de cloruro de metileno (150 ml) y DMF (1 ml ) el cual había sido enfriado a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno (150 ml) y "DMF (5 ml) . Se agregaron a su vez 2-metil-5-nitroanilina (14.3 g) y trietilamina (20.35 ml ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con agua y con acetato de etilo y se secó bajo vacío a 55°C. Se obtuvo de esa manera N- (2-metil-5-nitrofenil) quinolin-6-carboxamida como un sólido (26.7 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.43 (s, 3H) , 7.59 (d, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 8.06 (m, 1H) , 8.3 (m, 1H) , 8.4 (m, 2H) , 8.83 (m, 2H), 9.16 (m, 1H) , 10.53 (s, 1H) . Una mezcla del material así obtenido, 10% paladio sobre carbono (1.29 g) , formiato de amonio (36.5 g) y metanol (500 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra diatomecea. El solvente se evaporó y el residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se aisló y se secó bajo vacío a 55°C para dar N- (5-amino-2-metilfenil) quinolin-6-carboxamida como un sólido (14.7 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.08 (s, 3H) , 6.41 (m, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 8.1 (d, 1H) , 8.23 (d, 1H) , 8.5 (d, 1H) , 6 (s, 1H) , 8.99 (d, 1H) , 9.86 (s, 1H) . E emplo 5 N- [5- (3-dimetilaminobenzamido) -2-metilfenil] -quinolin-6-carboxamida Se agrego ácido 6-quinolincarboxílico (0.173 g) a una suspensión agitada de N- (3-amino-4-metilfenil) -3-dimetilaminobenzamida (0.135 g) , diisopropiletilamina (0.325 ml) , hexafluorofosfato (V) de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (0.39 g) en DMF (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de acetato de etilo e isohexano. Se obtuvo de esa manera el compuesto del título como un sólido (0.052 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.24 (s, 3H) , 2.95 (s, 6H) , 6.89 (d, 1H) , 7.25 (m, 4H) , 7.6 (m, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.4 (d, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 8.65 (m, 1H) , 8.99 (d, 1H) , 10.11 (s, 1H), 10.16 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+425. Ejemplo 6 N- [5- (3 , 4-diclorobenzamido) -2-metil enil] quinolin-6-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 4, se hace reaccionar cloruro de 3,4-diclorobenzoilo con N- (5-amino-2-metilfenil) quinolin-6-carboxamida en presencia de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo de esa manera el compuesto del título en 57% de rendimiento; Espectro de Masa: M+H+ 450. Ejemplo 7 N- [2-metil-5- (3-tri luorometilbenzamido) fenil] -quinolin-6-carboxamida Se agregó cloruro de fosforilo (0.045 ml) a una mezcla agitada de ácido 6-quinolincarboxílico (0.084 g) , N- (3-amino-4-metilfenil) -3-trifluorometilbenzamida (0.119 g) y piridina (1 ml) el cual se había enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se vació en solución de ácido clorhídrico acuosa 2N . El precipitado resultante se aisló, se lavó a su vez con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada e isohexano y se secó a 55°C bajo vacío. Se obtuvo de esa manera el compuesto del título como un sólido (0.128 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H) , 7.25 (d, lH) , 7.61 (m, 2H) , 7.77 (t, lH) , 7.87 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 8.28 (m, 3H) , 8.56 (d, 1H) , 8.65 (s amplio, 1H) , 9.01 (s amplio, lH) , 10.17 (s, 1H) , 10.46 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M-H"448. La N- (3-amino-4-metilfenil) -3-trifluorometil-benzamida utilizada como un material inicial se obtuvo como sigue: Una mezcla de cloruro de 3-trifluorometilbenzoil (9.9 ml) , 3-nitro-4-metilanilina (10 g) y piridina (100 ml) se agitó y se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se ^evaporó y el residuo se trituró bajo solución de ácido clorhídrico acuosa 2N. El sólido resultante se aisló, ase lavó a su vez con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, agua e isohexano y secó bajo vacío a 55°C. Se obtuvo de esa manera N- (4-metil-3-nitrofenil) -3-trifluorometilbenzamida como un sólido (21.91 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 7.49 (d, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 7.99 (m, 2H) , 8.27 (m, 2H) , 8.51 (s, 1H) , 10.77 (s, 1H) . Una mezcla de una porción (10 g) del material así obtenido, 10% de paladio sobre carbono (1.0 g) , formiato de amonio (19 g) y metanol (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de tierra diatomacea y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se aisló y se secó bajo vacío a 55°C para dar N- (3-amino-4-metilfenil) -3-trifluorometilbenzamida como un sólido (7.98 g) ; Espectro de RMN: (DMSOde) 2.01 (s, 3H) , 4.83 (s, 2H) , 6.85 (m, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 7.74 (t, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 8.2 (d, 1H) , 10.11 (s, 1H) . Ejemplo 8 Utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos en los Ejemplos anteriores, el cloruro de acilo apropiado se hizo reaccionar con la anilina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla I. Donde se requirió, se prepararon cloruros de heteroarilcarbonilo a partir de los ácidos heteroarilcarboxílicos correspondientes por reacción con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en la primera parte de la porción del Ejemplo 4 la cual está relacionada con la preparación de materiales iniciales. Tabla I Heteroarilo Notas (a) Los reactivos fueron cloruro de 5- metilisoxazol-3-ilcarbonilo y N- (3-amino-4-metilfenil) -3- dimetilaminobenzamida . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: j_DMSOd6) 2.17 (s, 3H) , 2.94 (s, 6H) , 6.63 (s, 1H) , 6.9 (d, 1H) , 7.19-7.29 (m, 4H) , 7.57 (d 1H) 7.81 (s, 1H) , 10.09 s, 1H) , 10.12 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 379. (b) Los reactivos fueron cloruro de benzotiazol-6-ilcarbonilo y N- (3-amino-4-metilfenil) -3-dimetilaminobenzamida . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6,) 2.22 (s, 3H) , 2.95 (s, 6H) , 6.9 (d, 1H) , 7.21 7.28 (m, 4H) , 7.58 (d 1H) 7.84 (s, 1H) , 8.12 (d 1H) 8.2 (d, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 9.55 (s, lH) 10.04 (s, 1H) , 10.1 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 431. (c) Los reactivos fueron N- (5-amino-2-metilfenil) quinolin-6-carboxamida y cloruro de 4-cianobenzoil . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 2.25 (s, 3H) , 7.26 (d, 1H) , 7.58-7.64 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 8.0 (d, 2H) , 8.09-8.14 (m, 3H) , 8.28 (d, 1H) , 8.49 (d, 1H) , 8.65 (s, lH) , 9.0 (s, 1H) , 10.16 (s, 1H) , 10.48 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 407. (d) Los reactivos fueron cloruro de 6-quinolilcarbonilo y N- (3-amino-4-metilfenil ) benzamida . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOde) 2.24 (s, 3H) , 7.24 (d, 1H) , 7.5-7.7 (m, 5H) , 7.89-7.97 (m, 3H) , 8.12 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) 8.49 (d, 1H) , 8.65 (s, 1H) 9.01 (s, 1H), 10.16 (s, 1H) 10.25 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 382. El N- (3-amino-4-metilfenil) benzamida utilizado como un material inicial se preparó como sigue: Se agregó cloruro de benzoilo (1.9 ml) a una mezcla agitada de 2,4-diaminotolueno (2 g) , trietilamina (5.57 ml) y cloruro de metileno (80 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró con una mezcla de acetato de etilo y dietiléter. Se obtuvo de esa manera el material inicial requerido (1.32 ~g);Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.01 (s, 3H) , 4.8 (s, 2H) , 6.82 (m 2H) , 7.11 (s, 1H) , 7.5 (m, 3H) , 7.91 (m, 2H) , 9.86 (s, 1H) . (e) Los reactivos fueron N- (5-amino-2-metilfenil) quinolin-6-carboxamida y cloruro de 4-metoxibenzoilo. El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 412. (f) Los reactivos fueron N- (5-amino-2-metilfenil) quinolin-6-carboxamida y cloruro de 3-fluorobenzoilo. El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 398. (g) Los reactivos fueron N- (5-amino-2-metilfenil) quinolin- 6-carboxamida y cloruro de 2,4-dimetoxibenzoilo. El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.22 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 6.6-6.69 (m, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.6-7.65 (m, 1H), 7.73 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.66 (s, 1H) , 9.0 (s, 1H) , 9.89 (s, 1H) , 10.17 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 442. (h) Los reactivos fueron cloruro de 4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilcarbonilo [preparado por la reacción del ácido correspondiente (J. Amer. Chem. Soc 1907, 2_9, 85) y cloruro de oxalilo] y N- (3-amino-4-metilfenil) -3-dimetilaminobenzamida . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.21 (s, 3H) , 2.95 (s, 6H) , 6.9 (d, 1H) , 7.19-7.32 (m, 4H) , 7.58-7.69 (m, 2H) , 7.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 8.74 (s, lH) , 10.1 (s, 1H) , 10.11 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 442. (i) Los reactivos fueron cloruro de 6- _ quinoxalinilcarbonilo y N- (3-amino-4-metilfenil) -3-dimetilaminobenzamida . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.24 (s, 3H) , 3.05 (s 6H) , 6.9 (d, 1H) , 7.23-7.32 (m, 4H) , 7.6 (d, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 9.05 (s, 2H) , 10.12 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 426. El cloruro de 6-quinoxalinilcarbonil utilizado como un material inicial se preparó como sigue: Una solución de hidróxido de sodio acuosa 2N (7.95 ml) se agregó a una solución de quinoxalin-6-carboxilato de metilo (1 g) en una mezcla de metanol (30 ml) y agua (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas . La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en agua. La solución se acidificó a pH3.5 por la adición de ácido clorhídrico acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se evaporaron y el residuo se trituró bajo una mezcla de acetato de etilo e isohexano. Se obtuvo de esa manera ácido quinoxalin-6-carboxílico un sólido (0.5 g) ; Espectro de RMN: (DMS0d6) 8.16 (d, 1H) , 8.28 _(d, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 9.02 (s, 2H) . Se agregó por goteo cloruro de oxalilo (0.065 ml) a una solución agitada de una porción (0.181 g) del ácido así obtenido en una mezcla de cloruro de metileno (20 ml) y DMF (unas gotas) el cual había sido enfriado a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. El solvente se evaporó para dar cloruro de 6-quinoxalinilcarbonilo el cual se usó sin purificación adicional . (j) Los reactivos fueron cloruro 2-metil-l, 8-naftiridin-3-ilcarbonilo y N- (3-amino-4-metilfenil ) -3-dimetilaminobenzamida . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.29 (s, 3H) , 2.82 (s, 3H) , 2.95 (s, 6H), 6.9 (d, 1H), 7.21-7.28 (m, 4H) , 7.58-7.67 (m, 2H) 7.95 (s, 1H) , 8.54 (d, 1H) 8.62 (s, 1H) , 9.1 (s, 1H) , 10.13 (s, 2H) , Espectro de Masa: M+H+ 440. Ejemplo 9 N- (3-benzamido-2-clorofenil) quinolin-6-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 7, se hizo reaccionar ácido quinolin-6-carboxílico con N- (3-amino-4-clorofenil) benzamida para dar el compuesto del título en 47% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMSOde) 7.57 (m, 6H) , 7.75 (m, 1H) , 7.95 (d, 2H) , 8.15 (d, 1H), 8.17 (d, 1H) , 8.55 (d, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 9.01 (m, 1H) , 10.33 (s, 1H) , 10.44 (s 1H) ; Espectro de Masa: M-H"400. El N- (3-amino-4-clorofenil) benzamida utilizada como un material inicial se obtuvo como sigue: Se agregó cloruro de benzoilo (5.2 ml) a una mezcla agitada de 2, 4-diaminoclorobenceno (6.42 g) , trietilamina (12.5 ml) y cloruro de metileno (100 ml) el cual había sido enfriado a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua e isohexano y se secó bajo vacío a 55°C. Se obtuvo de esa manera N- (3-amino-4-clorofenil) benzamida como un sólido (10.38 g) ; Espectro de RMN: (DMS0d6) 5.32 (s, 2H) , 6.9 (m, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.52 (m, 3H) , 7.9 (d, 2H) , 10.05 (s, 1H) . Ejemplo 10 N- [2-cloro-5- (4-cianobenzamido) fenil] quinolin-6-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 3, se hizo reaccionar ácido quinolin-6-carboxílico con N- (3-amino—4-clorofenil) -4-cianobenzamida . El producto de reacción sin purificar se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo de esa manera el compuesto del título en 18% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMSOd6) 7.58 (d, 1H) , 7.62 (m, lH) , 7.77 (m, 1H) , 8.01 (d, 2H) , 8.12 (t, 4H) , 8.28 (d, 2H) , 8.56 (d, 1H) , 8.67 (s, 1H), 9.01 (d, 1H) , 10.34 (s, 1H) , 10.67 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M-H"425. Ejemplo 11 6-cloro-N- [5- (3-ciclohexilpropionamido) -2-metilfenil] piridin-3-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 3, se hizo reaccionar cloruro de 6-cloropirid-3-ilcarbonilo con N- ( 3-amino-4-metilfenil ) -3-ciclohexilpropionamida ( J. Med. Chem. , 1996, 3_9, 3343-3356) para dar el compuesto del título; Espectro de Masa: M+H+ 400.
Ejemplo 12 N- [5- (3-ciclohexilpropionamido) -2-metilfenil] quinolin-6-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar ácido 6-carboxílico con N- (3-amipo-4-metilfenil) -3— ciclohexilpropionamida para dar el compuesto del título; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.76-1.28 (m, 6H) , 1.42-1.78 (m, 7H) , 2.2 (s, 3H) , 2.28 (t, 2H) , 7.17 (d, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.6 (m, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 8.49 (d, 1H), 8.63 (s, 1H) , 9.0 (m, 1H) , 9.82 (s, 1H) , 10.09 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 437. Ejemplo 13 N- [5- (3-ciclohexilpropionamido) -2-metilfenil] quinoxalin-6-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar ácido quinoxalin-6-carboxílico con N- (3-amino-4-metilfenil) -3-ciclohexilpropionamida para dar el compuesto del título; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.76-0.97 _ Jm, 2H) , 1.04 1.24 (m, 3H), 1.40-1.78 (m, 8H) , 2.2' (s, 3H), 2.28 (t, 2H) , 7.17 (d, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 8.22 (d, lH) , 8.44 (d, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 9.05 (m, 2H) , 9.84 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 417. Ejemplo 14 N- [5- (5-isoxazolilcarbonilamino) -2-metil enil] uinolin-6-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 4, se hizo reaccionar cloruro de 5-metilisoxazol-3-ilcarbonilo con N- (5-amino-2-metilfenil) quinolin-6-carboxamida en presencia de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo de esa manera el compuesto del título; Espectro de Masa: M-H"425. Ejemplo 15 N- [5- (6-cloropirid-3-ilcarbonilamino) -2-metilfenil] quinolin-6-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 4, se hizo reaccionar cloruro de 6-cloropirid-3-ilcarbonilo con N- (5-amino-2-metilfenil) quinolin-6-carboxamida en presencia de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo de esa manera el compuesto del título; Espectro de Masa: M-H~415. Ejemplo 16 N- [2-metilo-5- (3-morfolinobenzemido) fenil] tiofen- 2-carboxamida Se agregó cloruro de tiofeno-2-carbonilo (0.069 g) __a una suspensión agitada de N- (3-amino-4-metilfenil) -3- morfolinobenzamida (0.104 g) , trietilamina (0.15 ml) y cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La fase orgánica se lavó con agua y con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó (MgS0 ) y se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y se agregó dietiléter (20 ml) para dar un precipitado el cual se aisló por filtración, se lavó con dietiléter y se secó. Se obtuvo de esa manera el compuesto del título (0.047 g) ; Espectro de RMN: (DMSOde) 2.18 (t, 3H) , 3.18 (t, 4H) , 3.76 (t, 4H) , 7.14 (d, 1H), 7.20 (m, 2H) , 7.38 (m, 2H) , 7.41 (s, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.78 (s, 1H), 7.82 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H), 9.93 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 422. La N- (3-amino-4-metilfenil) -3-morfolinobenzamida utilizada como un material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de 3-bromobenzoato de etilo (1.92 ml) , morfolina (1.25 ml) , 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (0.336 g) , ter-butóxido de sodio (1.615 g) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0) (0.33 g) y tolueno (25 ml) se agitó y se calentó a 90CC durante 18 horas bajo argón.
La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso ÍN. La fase acuosa se basificó con solución de hidróxido de sodio concentrada y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS0 ) y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando una mezcla 47:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente.
Se obtuvo de esa manera N- (3-morfolinobenzoil) morfolina (0.45 g) • Una mezcla del material así obtenido, solución de hidróxido de sodio 5M (2.5 ml) y butanol (2 ml) se agitó y se calentó a 115°C durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se acidificó por la adición de solución de ácido clorhídrico acuosa 1N (12.5 ml) . El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó para dar ácido 3-morfolinobenzoico (0.15 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 3.1 (t, 4H) , 3.73 (t, 4H) , 7.19 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.38 (t, 1H) , 7.42 (s, 1H) . Se agregó cloruro de oxalilo (0.14 ml) a una solución de ácido 3-morfolinobenzoico (0.28 g) en cloruro de metileno (10 ml) el cual contuvo DMF (2 gotas) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y se hizo azeotropa con tolueno para dar cloruro de 3-morfolinobenzoilo (0.3 g) ; Espectro de Masa: M+H+ 222. Una solución de cloruro de 3-morfolinobenzoilo (0.24 g) en cloruro de metileno (5 ml) se agregó a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (0.15 g) , piridina (0.24 ml) y cloruro de metileno (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La fase orgánica se lavó con agua y con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se secó (MgS0 ) y se evaporó. El sólido residual se trituró bajo dietiléter y el sólido resultante se aisló y se secó para dar N-(3-nitro-4-metilfenil) -3-morfolinobenzamida (0.28 g) ; Espectro de_RMN: (DMSOde) 3.2 (t, 4H) , 3.3 (s, 3H) , 3.78 (t, 4H) , 7.19 (s, 1H) , 7.4 (m, 2H) , 7.47 (d, 2H) , 8.0 (d, 1H), 8.83 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) . Se agregó 10% de paladio sobre carbono (0.035 g) a una solución agitada en metanol (40 ml) del compuesto nitro así obtenido (0.28 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera presión de hidrógeno. Después de que cesó la incorporación de hidrógeno, el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado . se evaporó para dar N-(3-amino-4-metilfenil) -3-morfolinobenzamida; Espectro de RMN: (DMSOde) 2.0 (s, 3H) , 3.19 (t, 4H) , 3.78 (t, 4H) , 4.8 (s, 2H) , 6.8 fc, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.4 (s, 1H) , 9.8 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 312. Ejemplo 1^7 2-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilaarbonílamino) fenil] -piridin-carboxamida Se agregó cloruro 2-cloropiridin-4-carbonilo (0.143 g) a una mezcla agitada de N- (3-amino-4-metilfenil ) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (0.211 g) , trietilamina (0.164 g) y cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y con cloruro de metileno y se secó bajo vacío a 40°C. Se obtuvo de esa manera el compuesto del título (0.276 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.2 (s, 3H) , 3.50-3.53 (m, 4H), 3.69-3.73 (m, 4H) , 7.08 (d, 1H) , 7.24 (d, 2H) , 7.34 (d, 1H) 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 8.6 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+452 y 454. La N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida utilizada como un material inicial se preparó como sigue: Se agregó trietilamina (31.8 ml) a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (15.8 g) , cloruro de 2-cloropiridina-4-carbonilo (20 g) y cloruro de metileno (1 litro) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y con cloruro de metileno y se secó bajo vacío a 40°C. Se obtuvo de esa manera 2-cloro-N-(4 metil-3-nitrofenil) piridina-4-carboxamida (10.2 g) . El filtrado orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se trituró bajo cloruro de metileno y el sólido resultante se aisló y se secó bajo vacío a 40°C. Se obtuvo de esa manera un segundo cultivo (8.13 g) de 2-cloro-N- (4-metil-3-nitrofenil) piridin-4-carboxamida; Espectro de RMN: (DMSOde) 2.48 (s, 3H) , 7.51 (d, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.96 (m, 2H) , 8.49 (m, 1H), 8.64 (m, 1H) , 10.85 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 292 y 294. Una mezcla de la piridin-4-carboxamida así producida y morfolina (250 ml) se agitó y se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se vació en agua (250 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se agregó cloruro de metileno (30 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó con cloruro de metileno y se secó en un horno de vacío a 40°C durante 18 horas. Se obtuvo de esa manera N- (4-metil-3-nitrofenil) -2-morfolinopiridina-4-carboxamida (17.34 g) ; Espectro RMN: (DMSOde) 2.48 (s, 3H) , 3.52 (m, 4H) , 3.71 (m, 4H) , 7.1 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H) 7.97 (m, lH), 8.29 (m, 1H) , 8.49 (m, 1H) , 10.62 (s, lH) ; Espectro de Masa: M+H+ 343. Una mezcla de una porción (8.5 g) del material así obtenido, 5% de catalizador de paladio sobre carbono (0.85 g) y metanol (600 ml) se agitó bajo una presión de atmósfera de gas de hidrógeno durante 18 horas . Se agregó cloruro de metileno (400 ml ) y la mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomacea. El filtrado se evaporó para dar N-(3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (6.41 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.01 (s, 3H) , 3.52 (m, 4H) , 3.73 (m, 4H) , 4.83 (s, 2H) , 6.78 (d, 1H) , 6.84 (d, 1H) 7.04-7.08 (m, 2H) , 7.2 (s, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 9.95 (s, 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 313. Ejemplo 18 6-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil]piridin-3-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 17, se hizo reaccionar cloruro de 6-cloropiridina-3-carbonilo con N- ( 3-amino-4-metilfenil) -2- orfolinopiridin-4-carboxamida para dar el compuesto del título en 56% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMSOde) : 2.21 (s, 3H) , 3.50-3.53 (m, 4H) , 3.69-3.73 (m, 4H) , 7.08 (d, 1H) , 7.25 (d, 2H), 7.56 (d, 1H) 7.69 (d, 1H) , 7.82-(s, 1H), 8.26 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.96 (d, 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 452 y 454. Ejemplo 19 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 17, se hizo reaccionar el cloruro de heteroarilcarbonilo apropiado con la anilina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla II. Donde se requirió, se prepararon cloruros de heteroarilcarbonilo a partir de ácidos heteroarilcarboxílicos correspondientes por reacción con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en la primera parte de la porción del Ejemplo 4 "la cual está relacionada con la preparación de materiales iniciales. Tabla II Heteroarilo — Notas (a) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 2.22 (s, 3H) , 7.26 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H), 7.77 (t, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) 8.26 (m, 2H) , 8.34 (m, 1H) , 8.96 (s, lH) ; Espectro de Masa: M+H+ 434 y 436. (b) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 2.21 (s, 3H) , 7.24 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H), 7.86 (s, 1H) , 8.0 (d, 2H) , 8.1 (d, 2H) , 8.36 (m, 1H) , 8.96 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 391 y 393. La N- (3-amino-4-metilfenil) -4-cianobenzamida utilizada como un material inicial se preparó como sigue: Se agregó trietilamina (23 ml) a una suspensión de 3-nitro-4-metilanilina (10 g) , cloruro de 4-cianobenzoil (13.1 g) , 4-dimetilaminopiridina (0.8 g) en cloruro de metileno (200 ml) el cual había sido enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se dividió entre cloruro de metileno y solución de ácido clorhídrico 0.5N. La fase orgánica se secó (MgS0 ) y se evaporó y el residuo se trituró bajo isohexano. El sólido se aisló y se secó bajo vacío a 55°C. Se obtuvo de esa manera N- ( 3-nitro-4-metilfenil) -4-cianobenzamida (18.3 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.5 (s, 3H) , 7.49 (d, 1H), 7.96 (m, 1H) , 8.05 (d, 2H) , 8.12 (d, 2H) , 8.51 (d, 1H) , 10.77 (s, lH) . Una solución de dihidrato de cloruro de estaño (II) (15.4 g) en ácido clorhídrico concentrado (80 ml) se agregó a una suspensión de N- (3-nitro-4-metilfenil ) -4-cianobenzamida (6.39 g) en ácido acético (120 ml) . La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se basificó por adición de solución de hidróxido de sodio 2N. El sólido precipitado se aisló y secó bajo vacío a 55°C para dar N- (3-amino-4-metilfenil) -4-cianobenzamida (5.62 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.01 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 6.8 (d, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.96 (d, 2H) , 8.06 (d, 2H) , 10.11 (s, 1H) . (c) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 2.21 (s, 3H) , 7.26 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.77 (t, 1H) , 7.83 7.90 (m, 2H) , 7.92-7.99 (m, 2H) 8.20-8.29 (m, 2H) , 8.61 (d, 1H) , 10.38 (s, 2H) ; Espectro de Masa: M+H+ 434 y 436. (d) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RM : (DMSOd6) 2.21 (s, 3H) , 7.26 (d, lH) , 7.58 (s, 1H) , 7.87 (m, 2H) , 8.0 (d, 3H) , 8.09 (d, 2H) , 8.61 (d, 1H) , 10.27 (s, 1H) , 10.48 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 391 y 393. Ejemplo 20 N- [2-cloro-5- (4-cianobenzamido) fenil] piridin-3-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2, se hizo reaccionar cloruro de piridin-3-carbonilo con N- (3-amino-4-clorofenil) -4-cianobenzamida para dar el compuesto del título en 67% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMSOd6) 7.57 (d, 1H), 7.59 (m, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 8.01 (d, 2H) , 8.10 (m, 3H), 8.34 (d, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 9.15 (d, 1H) , 10.33 (s, 1H) , 10.66 (s, 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 377. Ejemplo 21 6- (4-dimetilaminobutilamino) -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil]piridin-3-carboxamida Una mezcla de 4-dimetilaminobutilamina (5 ml) y 6- cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) - fenil] piridin-3-carboxamida (0.181 g) se agitó y se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se vació en agua (50 ml) y se agitó durante 20 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó con dietiléter y se secó bajo vacío a 40°C. Se obtuvo de esa manera el compuesto del título (0.17 g) ; Espectro de RMN: (DMSOde) 1.4-1.6 (m, 4H) , 2.1 (s, 6H), 2.19 (s, 3H) , 2.21 (m, 2H) , 3.52 (m, 6H) , 3.72 (m, 4H) , 6.49 (d, 1H) , 7.14 (m, 2H) , 7.21 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H), 7.78 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.27 (d, 1H), 8.64 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H), 10.26 (s, 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 532. Ejemplo 22 Utilizando un procedimiento análogo a aquel -descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar la heteroarilcarboxamida sustituida con cloro con la amina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla III. Tabla III Notas (a) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (3- trifluorometilbenzamido) fenil] -piridina-3-carboxamida [Ejemplo 19(1)] y morfolina. El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.05 (s, 3H), 3.57 (m, 4H) , 3.69 (m, 4H), 6.9 (d, lH) , 7.23 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.76- 7.82 (m, 2H) , 7.94 (d, 1H) , 8.1 (d, 1H) , 8.21-8.28 (m, 2H) , 9.67 (s, 1H) , 10.42 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 485. (b) Los reactivos fueron 6-cloro-N-_[2-metil-5- (3- trifluorometilbenzamido) fenil] -piridin-3-carboxamida y etilendiamina. El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.19 (s, 3H) , 2.69 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 6.52 (d, 1H) , 7.08-7.24 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.72-7.8^2 (m, 2H) , 7.92 (t, 2H) , 8.27 (m, 2H) , 8.62 fs, 1H) , 9.58 (s, 1H) , 10.41 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 458. (c) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (3- txifluorometilbenza ido) fenil] -piridina-3-morfolinopropil-amina. El producto dio los siguiente datos: Espectro de RMN: (DMSOde) 1.62-1.76 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 3.28-3.33 ( , 8H) , 3.56 (m, 4H) , 6.5 (d, 1H) , 7.11 (t, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.78 (m, 2H) , 7.84-7.98 (m, 2H) , 8.25 (m, 2H) , 8.64 (s, 1H) , 9.52 (s, 1H) , 10.41 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 542. (d) Los reactivos fueron 6-cloro-N- {2-metil-5- (4-cianobenzamido) fenil] piridin-3-carboxamida [Ejemplo 19(2)] y morfolina. El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOde) 2.2 (s, 3H) , 3.48 (m, 4H) , 3.69 (m, 4H) , 6.84 (d, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.99 (d, 2H) , 8.09 (d, 3H) , .75 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 10.43 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 442. (e) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- ( 4-cianobenzamido) fenil] piridin-3-carboxamida y etilendiamina.
El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOde) 2.18 (s, 3H) , 2.65-2.72 (m, 2H) , 3.63-3.79 (m, 2H) , 6.48 (d, 1H) , 7.08 (t, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.8 (s, 1H) 7.88-8.0 (m, 5H) , 8.62 (s, 1H) , 9.52 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) , Espectro de Masa: M+H+ 415. (f) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (4-cianobenzamido) fenil] piridin-3-carboxamida y 3-morfolinspropilamina . El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.62-1.79 (m, 2H)_, 2.18 (s, 3H) , 3.31 (m, 8H) , 3.55 (m, 4H) , 6.5 (d, 1H) , 7.05 (t, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) 7.81 (s, 1H) , 7.84 8.02 (m, 3H), 8.08 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 9.52 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+NH4+ 516. (g) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (4-cianobenzamido) fenil] piridin-3-carboxamida y 1-bencilpiperidin-4-ilamina . El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+NH4+ 562. (h) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopird-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida (Ejemplo 18) y etilendiamina. El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 476. (i) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida y 2-dimetilaminoetilamina . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.17 (s, 6H) , 2.19 (s, 3H) , 2.41 (t, 2H) , 3.32-3.42 (m, 2H) , 3.5-3.57 (m, "4H) , 3.71 (m, 4H) , 6.54 (d, 1H) , 7.0 (t, lH) , 7.1 (d, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.26 (d, lH) , 8.64 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 504. (j) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida y N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamina . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.18 (s, 6H) , 2.19 (s, 3H), 2.42 (t, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 3.50-3.55 (m, 4H) , 3.69-3.73 (m, 6H) , 6.67 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) , 10.26 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 518. (k) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida y 2-amino-2~metilpropilamina . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 1 .02 (s, 6H) , 2.19 (s, 3H) , 3.23-3.3 (m, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 3.71 (m, 4H) , 6.61 (d, 1H) , 7.0 (t, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 504. (1) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (2-mortoIinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida y 2-dietilaminoetilamina . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.96 (t, 6H) , 2.19 (s, 3H) , 2.53 (m, 6H) , 3.35 (m, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 3.71 (m, 4H) , 6.49 fd, 1H) , 6.96 (t, 1H) , 7.08 (d, 1H), 7.22 ( , 2H) , 7.54 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.26 (d, lH) , 8.64 (s, 1H) , 9.52 (s, 1H) , 10.26 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 532. (m) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxam?da y 1, 3-diaminopropano . El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 490. (n) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (2- orfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida y 3-dimetilaminopropilamina . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOde) 1.65 (m, 2H) , 2.13 (s, 6H) , 2.19 (s, 3H) , 2.26 (t, 2H) , 3.32-3.42 (m, 2H) , 3.5-3.57 (m, 4H) , 3.69-3.73 (m, 4H) , 6.49 (d, 1H) , 7.09-7.18 (m, 2H) , 7.22 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 518. (o) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridina-3-carboxamida y 3-metilaminopropilamina . El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+. 518. (p) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida y 3-morfolinopropilamina . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMS0d6) 1.64-1.76 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.35 (m, 6H) , 3.35 (m, 2H) , 3.54 (m, 8H) , 3.71 (m, 4H) , 6.49 (d, 1H) , 7.04-7.24 (m, 4H) , 7.54 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 560. (q) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida y N- (3-dimetilaminopropil ) -N-metilamina . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMS0d6) 1.65 (m, 2H) , 2.13 (s, 6H) , 2.19 (s, 3H) , 2.19-2.24 (m, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 3.53 (m, 4H) , 3.58 (t, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 6.68 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H), 7.79 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 9.57 (s, lH) , 10.26 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 532. (r) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida y 2- (N-metilpírrolidin-2-il) etilamina . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.38-1.48 (m, 2H) , 1.56-1.65 (m, 2H) , 1.8-1.96 (m, 2H) , 2.0-2.3 (m, 2H) , 2.19 (m, 7H) , 3.27-3.3 (m, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 3.72 (m, 4H) , 6.49 (d, 1H) , 7.14 (m, 2H) , 7.22 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H), 8.26 (d, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H) , 10.26 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 544. (s) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida y 1, 4-diaminobutano . El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 504. (t) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfoIinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] pindin-3-carboxamida y 1-metilpiperazina. El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 516. (u) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridina-3-carboxamida y 1-etilpiperazina . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOde) 1_.05 (t, 3H) , 2.2 (s, 3H) , 2.3-2.4 (m, 2H) , 2.4-2.5 (m, 4H) , 3.5-3.55 (m, 4H) , 3.55-3.65 (m, 4H) , 3.7-3.75 (m, 4H) , 6.9 (d, 1H) , 7.1-7.15 (m, 1H) , 7.2-7.25 (m, 2H) , 7.55-7.6 (m, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 8.0-8.1 (m, lH) , 8.25-8.3 (m, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 9.65 (s, 1H) , 10.3 (s, lH) ; Espectro de Masa: M+H+ 530. (v) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida y 1-metilhomopiperazina . El producto dio los siguientes datos:. Espectro de Masa: M+H+ 530. ( ) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida y 1- (2-hidroxietil) piperazina . El producto dio .los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 546. (x) Los reactivos fueron 6-cloro-N- [2~metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilarnino) fenil] piridin-3-carboxamida y 1, 3-diamino-2-hidroxipropano . El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 506. (y) Los reactivos fueron 2-cloro-N- [2-metil-5- (3-trifluorometilbenzamido) fenil] -pindin-4-carboxamida [Ejemplo 19(3)] y morfolina. El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMS0d6) 2.2 (s, 3H) , 3.53 (m, 4H) , 3.72 (m, 4H) , 7.14 (d, 1H) , 7.27 (d, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.74-7.82 (m, 2H) , 7.94 (d, 1H) , 8.24-8.29 (m, 3H) , 10.03 (s, 1H) , 10.45 (s, 1H) , Espectro de Masa: M+H+ 485. (z) Los reactivos fueron 2-cloro-N-~[2-metil-5- (3-trifluorometilbenzamido) fenil] -piridin-4-carboxamida y etilendiamina. El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 2.2 (s, 3H) , 2.69 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H), 6.76 (t, 1H), 6.92 (d, 2H) , 7.25 (d, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.77 (m, 2H) , 7.95 (d, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 8.26 (m, 2H) , 9.91 (s, 1H) , 10.45 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 458. (aa) Los reactivos fueron 2-cloro-N- [2-metil-5- (4-cianobenzamido) fenil] piridin-4-carboxamida [Ejemplo 19(4)] y morfolina. El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOde) 2.2 (s, 3H) , 3.53 (m, 4H) , 3.74 (m, 4H) , 7.12 (d, 1H) , 7.27 (d, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.01 (d, 2H) , 8.1 (d, 2H) , 8.25 (d, 1H) , 10.06 (s, lH) , 10.43 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 442. (bb) Los reactivos fueron 2-cloro-N- [2-metil-5- ( 4-cianobenzamido) fenil] piridin-4-carboxamida y etilendiamina. El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOde) 2.19 (s, 3H) , 2.7 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 6.8 (t, 1H) , 6.92 (d, 2H) , 7.2-7.3 (m, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.9 8.0 (m, 3H) , 8.08 (m, 2H) , 9.92 fs, 1H) , 10.25 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 415. (cc) Los reactivos fueron 2-cloro-N- [2-metil-5- (4-cianobenzamido) fenil] piridin-4-carboxamida y 1-metilpiperazina . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMS0d6) 2.19 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.43 (m, 4H) , 3.53 (m, 8H) , 3.71 (m, 4H) , 7.09 (m, 2H) , 7.26 (m, 3H) , 7.57 (d, 1H), 7.78 (s, lH) , 8.26 (m, 2H) , 10.01 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 516. (dd) Los reactivos fueron 2-cloro-N- [2-metil-5- (4 cianobenzamido) fenil] piridin-4-carboxamida y l-(2-hidroxietil) piperazina . El producto dio los siguientes datos: espectro de RMN: (DMS0d6) 2.19 (s, 3H) , 2.43 (t, 2H) , 2.48-2.52 (m, 4H) , 3.5-3.56 (m, 10H) , 3.69-3*.73 (m, 4H) , 7.07-7.12 (m, 2H) , 7.26 (m, 3H) , 7.57 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 8.26 (m, 2H) , 10.01 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 546. Ejemplo 23 N- [5- (4-trifluorometilbenzamido) -2-metilfenil] -quinolin-6-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 4, se hizo reaccionar cloruro de 4-trifluorometilbenzoil con N- (5-amino-2-metilfenil) -quinolina-6-carboxamida en presencia de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo de esa manera el compuesto del título en 52% de rendimiento; Espectro de Masa: M+H+450.= Ejemplo 24 6-cloro-N- [5- (3-fluoro-5-morfolinobenzamido) -2-metilfenil]piridin-3-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2 excepto que la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 4 horas, si hizo reaccionar cloruro de 6-cloropiridin-3-carbonilo con N- (3-amino-4-metilfenil) -3-fluoro-5-morfolinobenzamida para dar el compuesto del título en 74% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMSOd6) : 2.2 (s, 3H) , 3.18-3.22 (t, 4H) , 3.75-3.85 (t, 4H) , 6.9-7.0 (m, 1H) , 7.1-7.15 (d, 1H) , 7.2-7.3 (m, 2H) , 7.55-7.6 (m, 1H) , 7.65-7.7 (d, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 8.3-8.4 (m, 1H) , 8.95 (d, lH) , 10.15 (s, 1H) , 10.17 (s, 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 469 y 471. La N- (3-amino-4-metilfenil) -3-fluoro-5-mortolinobenzamida utilizada como un material inicial se obtuvo como sigue: Una solución de cloruro de 3, 5-difluorobenzoilo (2.82 g) en cloruro del metileno (20 ml) se agregó a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (2.28 g) , trietilamina (4.35 ml) y cloruro de metileno (80 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con cloruro de metileno y se secó. Se obtuvo de esa manera N- (4-metil-3-nitrofenil) -3, 5-difluorobenzamida; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.43 (s, 3H) , 7.43 (m, 2H) , 7.63 (m, 2H) , 7.95 (m, 2H), 8.43 (d, 1H) , 10.42 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 293. Una mezcla de una porción (1 g) del material así obtenido y morfolina (se agitaron y se calentaron a 100°C durante 48 horas y luego a 120°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vacío en agua (100 ml ) . El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó. El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla 1:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo de esa manera N- (4-metil-3-nitrofenil) -3-fluoro-5-morfolinobenzamida como un sólido (0.53 g) ; espectro de RMN: (DMS0d6) 2.46 (s, 3H) , 3.22 (t, 4H) , 3.75 (t, 4H), 6.98 (m, 1H) , 7.12 (d, 1H), 7.27 (s, 1H) , 7.46 fd, 1H), 7.96 (m, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 10.48 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 360. Una porción (0.483 g) del compuesto así obtenido se disolvió en acetato de etilo (40 ml) y se hidrogenó sobre 10% de catalizador de carbono sobre paladio (0.6 g) bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que cesó la incorporación de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró bajo dietiléter (25 ml) . El sólido resultante se recolectó, se lavó con dietiléter y se secó. Se obtuvo de esa manera el material inicial requerido (0.341 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.99 (s, 3H") , 3.19 (t, 4H) , 3.76 (t, 4H) , 4.8 (s, 2H) , 6.75 (d, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 6.9 (d, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H) . Ejemplo 25 6-cloro- - [2-metil-5- (3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido) fenil] piridin-3-carboxamida . Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2 excepto que la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 horas, si hizo reaccionar cloruro de 6-cloropiridin-3-carbonilo con N- (3-amino-4-metilfenil) -3-morfolino-5-trifluorometilbenzamida . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato ~de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de isohexane y dietiléter. Se obtuvo de esa manera el compuesto del título en 63% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMSOd6) : 2.2 (s, 3H) , 3.3 (m, 4H) 3.75 (t, 4H) , 7.25 (d, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.55-7.65 (m, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.7-7.75 (m, 2H) , 7.8 (d, 1H) , 8.35-8.4 (m, 1H) , 8.95 (d, 1H) , 10.15 (s, 1H) , 10.33 (s, lH) ; Espectro de Masa M+H+ 519 y 521. La - N- (3-amino-4-metilfenil ) -3-morfolino-5-trifluorometilbenzamida utilizada como un material inicial se obtuvo como sigue: Se preparó 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoato de etilo a partir de 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoato de etilo por el método descrito por Brown et al . , Tetrahedron Lett., 1999, 4_0, 1219. El material así obtenido compuesto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 1.36 (t, 3H) , 3.19 (t, 4H) , 3.81 (t, 4H), 4.34 (m, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.76 (s, 1H) . Una mezcla de 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoato de etilo (0.67 g) , solución de hidróxido de sodio acuosa ÍN (3.3 ml) y etanol (6 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 15 minutos y luego e dejó reposar durante 16 horas. El etanol se evaporó y el residuo se disolvió en agua (6 ml) . Se agregó ácido clorhídrico (1 M, 3.3 ml) y el sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo de esa manera ácido 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoico como un sólido (0.464 g); Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.25 (t, 4H) , 3.73 (t, 4H) , 7.4 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 13.3 (s, 1H) . Una solución de cloruro de 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoilo (11.43 g; obtenido por la reacción del ácido benzoico con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional) en cloruro de metileno (200 ml) se agregó a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (5.47 g) , trietilamina (10 ml) y cloruro de metileno (200 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y con un solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó (MgS04) y se evaporó. El sólido resultante se agitó con dietiléter (300 ml) durante 16 horas. El sólido resultante se recolectó, se lavó dietiléter y se secó. Se obtuvo de esa manera N- (4-metil-3-nitrofenil ) -3-morfolino-5-fluorobenxamida como un sólido (10.4 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 2.58 (s, 3H) , 3.22 (t, 4H) , 3.83 (t, 4H) , 7.21 (s, 2H) , 7.32 (d, lH) , 7.41 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H),7.82 (m, lH) , 8.02 (s, 1H) , 8.23 (d, 1H) . El compuesto así obtenido se disolvió en acetato de etilo (500 ml ) y se hidrogenó sobre 10% de catalizador de paladio sobre carbono (1.1 g) bajo 3 atmósferas de presión de hidrógeno hasta que cesó la incorporación de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró bajo acetato de etilo para dar el material inicial requerido (8.1 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 2.01 (s, 3H) , 3.23 (t, 4H), 3.75 (t, 4H) , 4.81 (s, 2H) , 6.77 (m, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.63 (s, lH) , 9.9 (s, 1H) . Ejemplo 26 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar ya sea 6-cloro-- N- [5- ( 3-fluoro-5-morfolinobenzamido) -2-metilfenil] piridina-3- carboxamida o 6-cloro-N- [2-metil-5— (3-morfolino-5- trifluorometilbenzamido) -fenil] piridin-3-carboxamida como sea apropiado con la amina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla IV. Tabla IV Notas (a) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOde) 2.2-2.25 (m, 9H) , 2.4-2.5 (m, 2H) , 3.2-3.3 (m, 4H) , 3.4-3.5 (m, 2H) , 3.75-3.8 (m, 4H) , 6.6 (d, 1H) , 6.95-7.05 (m, 2H) , 7.1-7.2 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, lH) , 7.35 (s, 1H) , 7.55-7.6 (m, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 7.9-7.95 (m, 1H) , 8.7 (s, 1H) , 9.5 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 521. (b) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.15-2^25 (m, 9H) , 2.4-2.5 (m, 2H) , 3.4-3.5 (m, 2H) , 3.75-3.85 (m, 4H) , 6.55-6.6 fm, 1H) , 7.0-7.05 (m, 1H) , 7.2-7.3 (m, 1H) , 7.4 (s, 1H) , 7.6-7.65 (m, 1H) , 7.7 (s, 1H), 7.75 (s, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 7.9-7.95 (m, 1H), 8.7 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 571. (c) el producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 521. (d) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 571. (e) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.1-2.15 (m, 3H) , 2.15-2.25 (m, 8H) , 2.4-2.5 (m, 2H) , 3.1 (s, 3H) , 3.2-3.3 (m, 4H) , 3.7-3.75 (m, 2H) , 3.75-3.8 fm, 4H) , 6.7 (d, 1H) , 6.95 7.0 (m, 1H) , 7.1-7.2 (m, 1H) , 7.2-7.3 (m, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.55-7.6 (m, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 8.0-8.1 (m, 1H) , 8.75 (m, 1H) , 9.6 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 535. (f) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 2.2-2.3 (m, 9H) , 2.4-2.5 (m, 2H) , 3.1 (s, 3H) , 3.25-3.35 (m, 4H) , 3.7-3.8 (m, 2H) , 3.8-3.9 (m, 4H) , 6.65-6.75 (m, 1H) , 7.2-7.3 ( , 1H) , 7.4 (s, 1H) , 7.55-7.6 (m, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 8.0-8.1 (m, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 9.6 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 585. (g) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMS0d6) 1.05 (s, 6H) , 2.2 (s, 3H) , 3.2-3.4 (m, 4H) , 3.75-3.8 (m, 4H) , 6.65 (d, 1H) , 6.95-7.05 (m, 2H) , 7.1-7.2 (m, 1H) , 7.2-7.3 (m, lH) , 7.35 (s, 1H) , 7.55-7.6 (m, lH) , 7.8 (s, 1H) , 7.9-7.95 (m, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 521. (h) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 571. (i) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 507. (j) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 557. (k) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 1.65-1.75 (m, 2H) , 2.15 (s, 6H) , 2.2 (s, 6H) , 2.25-2.3 (m, 2H) , 3.25-3.35 (m, 4H) , 3.75-3.8 (m, 4H) , 6.5-6.55 (m, 1H) , 7.15-7.2 (m, 1H) , 7.2-7.3 (m, 1H) , 7.4 (s, 1H) , 7.58-7.62 (m, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 7.75 (s, lH) , 7.8 (s, 1H) , 7.9 7.95 (m, 1H) , 8.7 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 585. (1) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 585. (m) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 1.6-1.7 (m, 2H) , 2.1 (s, 6H) , 2.1-2.2 (m, 5H) , 3.0 (s, 3H) , 3.1-3.2 (m, 4H) , 3.45-3.55 (m, 2H) , 3.6-3.7 (m, 4H) , 6.6-6.65 (m, 1H) , 6.85-6.9 (m, 1H) , 7.0-7.05 (m, 1H) , 7.1-7.15 (m, 1H) , 7.2 (s, 1H) , 7.45 7.5 (m, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 7.95-8.0 (m, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 9.5 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H"1" 549. (n) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.65-1.75 (m, 2H) , 2.15 (s, 6H) , 2.2-2.3 (m, 5H) , 3.1 (s, 3H) , 3.3-3.4 (m, 4H) , 3.6-3.7 (m, 2H) , 3.75-3.85 (m, 4H) , 6.65-6.75 (m, 1H) , 7.2-7.3 (m, lH) , 7.4 (s, 1H) , 7.55-7.65 (m, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 8.0-8.05 (m, 1H), 8.75 (s, 1H) , 9.6 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 599. (o) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 521. fp) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 571. (q) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 599. (r) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN; ;DMSOd6) 2.2-2.3 (m, 6H) , 2.40-2.45 (m, 4H) , 3.2-3.3 (m, 4H) , 3.6-3.7 (m, 4H) , 3.7-3.8 (m, 4H) , 6.9 (d, 1H) , 6.95-7.05 (m, 1H) , 7.15-7.2 (m, 1H) , 7.2-7.25 (m, 1H) , 7.3 (s, 1H) , 7.55-7.6 (m, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 8.05 8.1 (m, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 9.65 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 533. (s) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 583. (t) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOde) 1.75-1.85 (m, 2H) , 2.2 (s,3H), 2.65-2.75 (m, 4H) , 2.85-2.9 (m, 2H) , 3.2-3.3 ( , 5H) , 3.7-3.85 (m, 9H) , 6.75 (d, 1H), 6.95-7.0 (m, 1H) , 7.1-7.2 (m, 1H) , 7.2-7.3 (m, 1H) , 7.35 (s, 1H), 7.55-7.6 (m, 1H) , 7.8 (s, lH) , 8.0-8.1 (m, 1H) , 9.6 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 533. (u) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H^ 583. ;. (v) El producto dio los siguientes datos Espectro de RMN : (DMSOd6) 1.7 1.8 (m, 2H) , 2.2 (s, 3H)~ 2.3-2.4 (m, 6H) , 3.2-3.3 fm, 4H) , 3.3-3.4 (m, 2H) , 3.5-3.6 (m, 4H) , 3.75-3.8 (m, 4H) , 6.5-6.55 (m, 1H) , 6.95-7.0 (m, 1H) , 7.1-7.2 (m, 2H) , 7.2-7.25 (m, 1H) , 7.3 (s, 1H) , 7.55-7.6 (m, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 7.9-7.95 (m, lH) , 8.7 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 10.2 (s, 1H) ; Masa Spectrmn: M+H+ 577. (w) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMS0d6) 1.7-1.8 fm, 2H) , 2.2 (s, 3H) , 2.3-2.45 (m, 7H) , 3.5-3.65 (m, 4H) , 3.75-3.85 (m, 4H) , 6.5-6.55 (m, 1H) , 7.15-7.2 (m, 1H) , 7.2-7.3 (m, 1H) , 7.4 (s, 1H) , 7.55-7.6 (m, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 7.9-7.95 (m, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 9.55 (s, 1 H) , 10.3 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 627. Ejemplo 27 6-cloro-N- [2-cloro-5- (3-fluoro-5-morfolinobenzamido) fenil] piridin-3-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2, se hizo reaccionar cloruro de 6-cloropiridin-3-carbonilo con N- (3-amin_o-4 -clorofenil) -3-fluoro-5-morfolinobenzamida para dar el compuesto del título en 48% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMS0d6) 3.23 (m, 4H) , 3.74 (m, 4H) , 6.97 (d, 1H) , 7.12 (d, lH) , 7.26 (s, 1H)', 7.54 (d, 1H), 7.71 (d, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 10.37 ( , 2H) ; Espectro de Masa: M+H+ 487. La N- (3-amino-4-clorofenil) -3-fluoro-5-morfolinobenzamida utilizada como un material inicial se obtuvo como sigue: Se agregó lentamente cloruro de 3,5-difluorobenzoilo (12.6 ml ) a una mezcla agitada de 2,4-diaminoclorobenceno (14.3 g) , trietilamina (15.3 ml) y cloruro de metileno (150 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se secó bajo vacío. El material así obtenido se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo y se precipitó por la adición de isohexano. El sólido resultante se aisló, se lavó con uno equivalente de ácido clorhídrico acuoso diluido y se secó bajo vacío. Se obtuvo de esa manera N- (3-amino-4-clorofenil) -3, 5-difluorobenzamida (26.83 g) ; Espectro de RMN: (DMSOde) 5.37 (s amplio, 2H) , 6.88 (d, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.46 (m, 1H), 7.63 (d, 2H) , 10.16 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 283. Una mezcla de una porción (10 g) del material así obtenido y morfolina (36 ml) se agitó y se calentó a 100°C durante 15 días. La mezcla se vació en una mezcla de hielo y se agua y el sólido resultante se aisló y se lavó con agua. El sólida se disolvió en acetato etilo y la solución de se secó sobre sulfato de magnesio. La solución filtrada se redujo en volumen por evaporación bajo vacío hasta que se observó la precipitación. Una pequeña cantidad de dietiléter se agregó seguida por isohexano. El sólido resultante se aisló y se secó bajo vacío para dar N- (3-amino-4-clorofenil) -3-fluoro-5-morfolinobenzamida (11.23 g) ; Espectro de RMN: (DMSOde) 3.21 (m, 4H) , 3.73 (m, 4H) , 5.33 (s amplio, 2H) , 6.86 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 7.09 (t, 2H) , 7.24 (s, 1H), 7.3 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 350. Ejemplo 28 6-cloro-N- [2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2 excepto que la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 horas, se hizo reaccionar cloruro de 6-cloropiridin-3-carbonilo con N- (3-amino-4-clorofenil) -2-morfolinopiridina-4-carboxamida . La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se secó en un horno de vacío. El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre una columna de intercambio de ion (isoluto CBA column de International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) utilizando metanol como eluyente. Se obtuvo de esa manera el compuesto del título (0.493 g) en 58% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.51 (m, 4H) , 3.71 (m, 4H), 7.09 (d, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.71 (d, 2H) , 8.06 (s, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 10.39 (s, 1H) , 10.49 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 472. La N- (3-amino-4-clorofenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida utilizada como un material inicial se obtuvo como sigue: Una solución de cloruro de 2-aloropiridin-4-carbonilo [obtenido por la reacción de cloruro de oxalilo (2.1 ml) y ácido 2-cloropiridi-4-carboxílico (3.15 g) en una mezcla de cloruro de metileno (50 ml) y DMF (unas gotas) ] en cloruro de metileno (10 ml) se agregó lentamente a una mezcla agitada de 2, 4-diaminoclorobenceno (2.85 g) y trietilamina (7 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró bajo metanol y Se obtuvo de esa manera N- [2-cloro-5- (2-cloropirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -2-cloropiridin-4-carboxamida (1.46 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 7.56 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.87 (m, 2H) , 7.98 (s, 2H) , 8.10 (s, lH), 8.63 (t, 2H) ; Espectro de Masa: M+H+ 421. El filtrado de la trituración se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre una columna de intercambio de ion (isoluto SCX column de International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) utilizando una mezcla 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuosa saturada como eluyente. Se obtuvo de esa manera N- (3-amino-4-clorofenil) -2-cloropiridina-4-carboxamida (1.65 g) , Espectro de RMN: (DMSOd6) 5.41 (s amplio, 2H) , 6.87 (d, 1H), 7.15 (d, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 10.37 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 282. Una mezcla de N- (3-amino—4-clorofenil) -2-cloropiridin—4-carboxamida (1.53 g) y morfolina (10 ml) se agitó y se calentó a 120°C durante 16 horas.— La mezcla de reacción se vació en una mezcla de hielo y agua y el sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío. Se obtuvo de esa manera el material inicial requerido como un sólido (1.62 g) ; Espectro de RMN: (DMSOdß) 3.51 (m, 4H) , 3.72 (m, 4H) , 5.36 (s amplio, 2H) , 6.86 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 10.13 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+W+ 333. Ejemplo 29 N- [2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) -fenil] -6- [N- (3-dimetilaminopropil) - -metilaminolpiridin-3-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar 6-cloro-N- [2-cloro-5- ( 2-morfolinopirid-4-iIcarbonilamino) fenil] piridina-3-carboxamida con N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamina para dar el compuesto del título en 73% de rendimiento; Espectro de RMN : (DMSOd6) 1.67 (m, 2H) , 2.12 (s, 6H) , 2.21 (t, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 3.51 (m, 4H) , 3.58 (m, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 6.69 (d, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.23 (s, 1H), 7.5 (d, lH) , 7.68 (d, 1H) , 8.04 (m, 2H) , 8.28 (d, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 9.7 (s, 1H) , 10.44 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 552 y 554. Ejemplo 30 N- [2-cloro-5- (2-mor olinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -6- (4-dimetilaminobutilamino) piridin-3-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar 6-cloro-N- [2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3- carboxamida con 4-dimetilaminobutilamina para dar el compuesto del título en 61% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMSOde) 1-49 (m, 4H) , 2.09 (s, 6H) , 2.19 ft, 2H) , 3.51 fm, 4H) , 3.71 (m, 4H) , 6.49 (d, lH) , 7.1 (d, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.5 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 8.64 (s. 1H) , 9.64 (s, 1H) , 10.44 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 552 y 554. Ejemplo 31 2-cloro-N- [2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4- ilcarbonilamino) fenil] piridin-4-carboxamida _Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2, excepto que la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 5 horas, se hizo reaccionar cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo con N- (3-amino-4-clorofenil) -2- morfolinopiridina para dar el compuesto del título en 95% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.53 (m, 4H) , 3.75 (m, 4H) , 7.11 (d, 1H) , 7.27 (s, lH) , 7.56 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 8.64 (d, 1H) , 10.53 (m, 2H) ; Espectro de Masa: M+H+ 472. Ejemplo 32 N^[2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4- ilcarbonilamino) fenil] -2- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-- metilamino]piridin-4-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar 2-cloro-N- [2- cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonllamino) fenil ] piridin- - carboxamida con N- (3-dimetilaminopropil) -Ñ-metilamina para dar el compuesto del título en 46% de rendimiento; Espectro de RMN : (DMSOd6) 1.67 (m, 2H) , 2.11 (s, 6H) , 2.21 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 3.51 (m, 6H) , 3.71 (m, 4H) , 6.97 (d, 1H) , 7.09 (m, 2H) , 7.23 (s, 1H) , 7.54 td, 1H) , 7.71 (d, lH) , 8.04 (s, 1H) , 8.20 (d, 1H), 8.27 (d, 1H) , 10.13 (s, 1H) , 10.47 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 552. Ejemplo 33 2- [N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino] -N- [2-metil-5- (2-mor olinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil]piridin-4-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar 2-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridina con N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamina para dar el compuesto del titulo en 44% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMS0d6) 2.17 (s, 6H) , 2.19 (s, 3H) , 2.4 (t, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 3.5-3.54 (m, 4H) , 3.65-3.72 (m, 6H) , 6.75 (s, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.24 (d, 2H) , 7.58 (d, 1H), 7.78 (s, 1H) , 8.19 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H), 9.96 (s, lH) , 10.28 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 518. Ejemplo 34 2- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-4-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar 2-cloro-N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-4-carboxamida con N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamina para dar el compuesto del título en 56% de rendimiento; Espectro de Masa: M+H+ 532. Ejemplo 35 N- [2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -2-morfolinopiridin-4-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar- N- [2-cloro-5- (2-cloropirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -2-cloropiridin-4-carboxamida con molfolina para dar el compuesto del título en 84% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.52 (m, 8H) , 3.73 (m, 8H) , 7.12 (m, 2H) , 7.26 (d, 2H) , 7.55 (d, lH) , 7.73 (d, 1H) , 8.04 (s, 1H), 8.3 (m, 2H), 10.21 (s, 1H) , 10.48 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 523. Ejemplo 36 N- [2-cloro-5- (2-piperidinopirid-4-ilcarbonilamino) enil] -2-piperidinopiridin-4-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar N- [2-cloro-5- (2-cloropirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -2-cloropiridina-4-carboxamida con piperidina para dar el compuesto del título en 96% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.6 (m, 12H) , 3.58 (m, 8H) , 7.01 (m, 2H) , 7.24 (d, 2H) , 7.54 (d, lH) , 7.73 (d, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.13 (m, 2H) , 10.09(s amplio, 1H) , Espectro de Masa: M+H+ 519. Ejemplo 37 N- [2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) enil] -2- (4-metilpiperazin-l-il)piridin-4-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar" 2-cloro-N- [2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] pipdina-4-carboxamida con N-metilpiperazina para dar el compuesto del título en 69% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMS0d6) 2.21 (s, 3H) , 2.4 (m, 4H) , 3.53 (m, 8H) , 3.71 (m, 4H) , 7.09 (m, 2H) , 7.25 (d, 2H) , 7.53 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.26~ (t, 1H) , 10.19 (s, 1H) , 10.48 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 536. Ejemplo 38 N- [2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -2- [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il] -piridin-4-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar 2-cloro~N- [2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridina-4-carboxamida con N- (2-hidroxietil) piperazina para dar el compuesto del titulo en 62% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMSOde) 2.45 (m, 8H) , 3.53 (m, 8H) , 3.71 (m, 4H) , 4.4 (t, 1H) , 7.07 (t, 2H) , 7.25 (d, 2H) , 7.54 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.26 (t, 2H) , 10.19 (s, 1H) , 10.47 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 566. Ejemplo 39 N- [5- (3-dime ilaminobenzamido) -2- etil enil] quinolin-6-carboxamida Se agregó diisopropiletilamina (0.174 ml ) a una mezcla agitada de ácido 3-morfolinobenzoico (0.104 g) , N-(5-amino-2-metilfenil) quinolin-6-carboxamida (0.14 g) , hexafluorofosfato (V) de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (0.23 g) y DMF (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y el sólido resultante se aisló, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se secó en un horno de vacío. Se obtuvo de esa manera el compuesto del título (0.216 g) ; Espectro de RMN: (DMSOde) 2.25 (s, 3H) , 3.18 (m, 4H) , 3.75 (m, 4H) , 7.14 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H), 7.36 (m, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.62 (m, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 8.28 (d, lH) , 8.52 _(d, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 9.0 (s, 1H) , 10.14 (m, 2H) ; Espectro de Masa: M+H+467. Ejemplo 40 Composiciones farmacéuticas Lo siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéuticas representativas de la invención como se define en la presente (llamándose al ingrediente activo "Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en humanos: (a) Tableta I mg/Tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph.Eur 182.75 Croscarmelósa de sodio . : 12.0 Pasta de almidón de maíz (pasta p/v al 5%) 2.25 Estearato. de magnesio 3.0 (b) Tableta II mg/Tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph.Eur 223.75 Croscarmelosa de sodio 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona. (pasta p/v al 5%) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (c) Tableta III mg/Tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 Croscarmelosa de sodio 4.0 Pasta de almidón de maíz (pasta p/v al 5%) 0.75 Estearato de magnesio 1.0 (d) Cápsula mg/Cápsula Compuesto X 10 Lactosa Ph.Eur 488.5 Magnesio 1.5 (e) Inyección I (50 mg/ml) Compuesto X 5.0%p/v Solución de hidróxido de sodio ÍM 15.0%v/v Acido clorhídrico de 0. ÍM (para ajustar pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección a 100% (f) Inyección II (10 mg/ml) Compuesto X 1.0% p/v Fosfato de sodio BP 3.6% p/v Solución de hidróxido de sodio 0. ÍM 15.0% v/v Agua para Inyección a 100% (g) Inyección III (1 mg/ml, regulado a pH6) Compuesto X 0. l%p/v Fosfonato de sodio BP 2.26%p/v Acido cítrico 0.38%p/v Polietilenglicol 400 3.5%p/v Agua para Inyección a 100% (h) Aerosol I mg/ml Compuesto X 10.0 Trioleato de sorbitan 13.5 Triclorofluorometano 910.0 Diclorodifluorometano 490.0 (i) Aerosol II mg/m Compuesto .X 0.2 Triolato de sorbitan 0.27 Triclorofluorometano 70.0 Diclorodifluorometano 280.0 Diclorotetrafluoroetano 1094.0 (j) Aerosol III mg/ml Compuesto X 2.5 Trioleato de sorbitan 3.38 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodífluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (k) Aerosol IV mg/ml Compuesto X 2.5 Lectina de soya 2.7 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1 086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (1) Ungüento ml Compuesto X 40 mg Etanol 300 µl Agua 300 µl l-DodecilazacicloheptaN-2-ona ^....50 µl Propilenglicol a 1 ml Nota Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden recubrirse entéricamente por medios convencionales por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de ftalato acetato de celulosa. Las formulaciones en aerosol (h)-(k) pueden usarse en conjunción con dispensadores en aerosol de dosis medida estándar y los agentes de suspensión trioleato de sorbitan y lecitina de soya pueden reemplazarse por un agente de suspensión alternativo tal como monooleacto de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, polisorbato 80, poliglicerol oleato o ácido oleico.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de amida de la Fórmula I en donde R es alquilo de C?-6 o halógeno; Q1 es heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6r alquenilo de C-6, alquinilo de C2_6, alcoxi de C_?_6, alquilendioxi de C2-3, alquiltio de C -?, alquilsulfinilo de C?_ 6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de C_6, di- [alquilo de Ci-e] amino, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6/-N, N-di- [alquilo de Ci-g] carbamoilo, alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de C2_6, alcanoilamino de C?_6, N-alquilsulfamoilo de C?_6, N, N-di- [alquilo de C?-e] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-6, N-alquilo de C_6-alcansulfonilamino de C?-6, halógenoalquilo de C?-6, hidroxi-hidroxi de C2_6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?_6, amino-alquilo de C?_e, alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6, di [alquilo de C?_6] amino- alquilo de C?-6, carboxi-alquilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?_g, carbamoil-alquilo de C?_e, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilo de C _6, N, N-di- [alquilo de Ci-ß] carbamoil-alquilo de C?-6, halógeno-alcoxi de C2_6, hidroxi-alcoxi de C2_6-alcoxi de C?-6-alcoxi de C2_6, ciano-alcoxi de C?-6, carboxi-alcoxi de C?_6, alcoxicarbonilo de C?_6-alcoxi de C?_6, carbamoil-alcoxi de C?-6, N-alquilcarbamoilo de Ci-e-alcoxi de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alcoxi de C?-6, amino-alcoxi de C2_6, alquilamino de Ci-e-alcoxi de C2_6, di- [ alquilo de C?-ß] amino-alcoxi de C2_6, halógeno-alquilamino de C2_e, hidroxi-alquilamino de C2_6, alcoxi de C?_6-alquilamino de C2-6, ciano-alquilamino de C?-6, carboxi-alquilamino de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?_6, carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C _6-alquilamino de C?-6, N, N-di- [ alquilo de Ci-ß] carbamoil-alquilamino de C?_6, amino-alquilamino de C2_6, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, di- [ alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?_6-halógeno-alquilamino de C?-6/ N-alquilo de C?_6-hidroxi-alquilamino de C2-e, N-alquilo de Ci-e-alcoxi de C?-6~ alquílamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-ciano-alquilamino de Ci-6, N-alquilo de C?-6-carboxi-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de Ci-e-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?_e, N-alquilo de C?-6-N, N-di- [alquilo de C±-ß] carbamoil-alquilamino de C?_e, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C -6, N-alquilo de C?_6-alquilamino de C?-6-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?_6-di-[alquilo de Ci-e] amino-alquilamino de C2_6, halógeno-alcanoilamino de C2_6, hidroxi-alcanoilamino de z- , alcoxi de C?_6-alcanoilamino de C2_6, ciano-alcanoilamino de C2-6, carboxi-alcanoílamino de C2-6, alcoxicarbonilo de C?-e_ alcanoilamino de C2_6, carbamoil-alcanoilamino de C2_6, N-alquilcarbamoilo de Ci-e-alcanoilamino de C2_6, N, N-di- [alquilo de Ci-e] carbamoil-alcanoilamino de C2-e, amino-alcanoilamino de C2_6, alquilamino de C?_e-alcanoilamino de C2_e, di- [alquilo C?_e] amino-alcanoilamino de C2_6, arilo, aril-alquilo de C?_6, arilalcoxi de C?_6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de Arilo de Ci-ßamino, aril-alquilamino de C?_6, N-alquilo de Arilo de C?-6-alquilamino de Ci-e-alquilo de C?-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C_6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?_6, C?_6, N-alquilo de C?_6~ heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfámoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?_6, heterociclicloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterocicIilamino, heterociclil-alquilamins de C?-6, N-alquilo de Ci-e-heterociclil-alquilamino de C2_6, heterociclilcarbonilo, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclil-sulfamoilo y heterociclil-alcanoilamino de C2_6, y en donde cualquiera de los sustituyentes en Q1 definidos anteriormente los cuales comprenden un grupo CH el cual se une a dos átomos de carbono o un grupo CH3 el cual se une a un átomo de carbono que puede opcionalmente soportarse en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?_6, alquilamino de C?_6 y di- [alquilo de C?_6] amino y heterociclilo; y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q1 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno, alquilo de C?_e, alcoxi de C?-6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?_e, N, N-di [alquilo de C?-?] carbamoilo, alcanoilo de C2_6, amino, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de -ß] amino, halógenoalquilo de Ci-e, hidroxi-alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?_6/ ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C?_6-alquilo de C?_d, di [alquilo de C?_6] amino-alquilo de C?_e, arilo y aril-alquilo de C?_6; R2 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilo de C?_e, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2_e, alcoxi de C?_6, alquilamino de C?-6, o di- [alquilo de C?-¿] amino; p es 0, 1 ó 2; q es O, 1 , 2, 3 ó 4; y Q2 es arilo, aril-alcoxi de C?_6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, aril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6-aril-alquilamino_ de C?-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6, cicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de C?_6~ heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?_6, N—alquilo de C?_6-heteroaril-alquilamino de C?_e, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de Ci-e, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo- de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C_6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo o heterociclil-alcanoilamino de C?_6 y Q2 es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?_6,~~~ alquenilo de C2-6, álquinilo de C2-6, alcoxi de C_6, alquilendioxi de C?_3, alquiltio de C?_6, alquilsulfinilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?_e, alquilamino de Ci-e, di- [alquilo de C?-] amino, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N, N-di- [ (alquilo de C -? carbamoilo, alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de C2_6, alcanoilamino de C?_6, N-alquilsulfamoilo de C?_6, N, N-di- [alquilo de C?_6] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-alcanosulfonilamino de Ci-e, halógeno-alquilo de C?_6, hidroxialquilo de C?-6, alcoxi- de C?_6-alquilo de C?_6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?_e-alquilo de C?-6, di- [alquilo de Ci-e] amino-alquilo de C?_6 carboxi-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6-alquilo de C?-6, carbamoil-alquilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de Ci-ß] carbamoil-alquilo de C?-6, halógeno-alcoxi de C2-6 hidroxi-alcoxi de C2-6, alcoxi de C?_6-alcoxi de C2-6, ciano-alcoxi de C?-6, carboxi-alcoxi de C?_6, alcoxicarbonilo de C?_6-alcoxi de C?_6, carbamoil-alcoxi de C?-6 N-alquilcarbamoilo de C?_6-alcoxi de C?_6, N, N-di- [alquilo de C?-6] carbamoil-alcoxi de Ci-e, amino-alcoxi de C2_6, alquilamino de C?_6-alcoxi de C2_6, di- [alquilo de Ci-e] aminoalcoxi de C2-6, halógeno-alquilamino de C2_6, hidroxi-alquilamino de C2_e, alcoxi de C?-6-alquilamino de Ci-e, ciano-alquilamino de C?_e, carboxi-alquilamino de C?_6, alcoxicarbonilo de . C?_6_alquilamino de C?_6, carbamoil-alqüilamino de C?_e, N-alquilcarbamoilo de C?_6-alquilamino de C?-6/ N, N-di- [alquilo de C?_e carbamoil-alquilamino de C?_6, amino-alquilamino de C2_6, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-e, di- [alquilo de C?_6_J amino-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?_6-halógeno-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-hidroxi-alquilamino de C2-e, N-alquilo de Ci-e-alcoxi de C?_6- alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?_6-ciano-alquilamino de C?_ 6, N-alquilo de C?_6~carboxi-alquilaminp de C?_6, N-alquilo de C?-6alcoxicarbonil-o de C?-6-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-carbamoil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6-N-alquilcarbamoilo de C?_6-alquilamino de C?_6, N-alquilo-N , N-di-[alquilo de C?-6] carbamoil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?_6-alquilamino-de C?-6-alquilamino de C2-6/ N-alquilo de C?_6-di- [ alquilo de Ci-e] amino-alquilamino de C2-6, halógeno-alcanoilamino de C2_6, hidroxi-alcanoilamino de C2_6, alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2_6, ciano-alcanoilamino de C2_6, carboxi-alcanoílamins de C2__ 6, alcoxicarbonilo de Ci-e, alcanoilamino de C2-6 / carbamoil-alcanoilamino de C?-6/ N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2_6, N, N-di- [ alquilo de C?_e] carbamoil-alcansilamino de C2_ 6 amino-alcanoilamino de C2-6 alquilamino de C?_6-alcanoilamino de C2-6 / di- [alquilo de C?-?] amino-alcanoilamino de Ci-e, arilo, aril-alquilo de C?_6, aril-alcoxi de C?_6, ariloxi , arilamino, N-alquilo de Ci-e-arilamino , aril-alquilamino de C?_6, N-alquilo de= C?_6-aril-alquilamino de C?_6, aroilamino , arilsulf onilamino, N-arilsul f amoilo , aril-alcanoilamino de C2-6/ heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?_6, heteroariloxi , heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?_ 6, N-alquilo de Ci-e-heteroarilo-alquilamino de C?_6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulf onilamino , N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2_6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C?_6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo y heterociclil-alcanoilamino de C2-6, y en donde cualquiera de los sustituyentes en Q2 definidos en lo anterior que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede opcionalmente soportarse en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de Ci-g] amino y heterociclilo; y en donde cualquier arilo, heteroarilo o un grupo heterociclilo _ en un sustituyente en Q2 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alilo de C?-6, alcoxi de C?_6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_e, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N,N-di-[alquilo de Ci-e] carbamoilo, alcanoilo de -C2_6, amino, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C _6] amino, halógenoalquilo de C?_6, hidroxi-alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?_6, ciano-alquilo de C?_6, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C?-&] aminoalquilo de Ci-e, arilo y aril-alquilo de C?_e; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster adherirse in vivo del mismo; excepto que N- [5- (3-ciclohexilpropionamido) -2-metilfenil]piridin-3-carboxamida y N-[5-(3-ciclohexilpropionamido) -2-metilfenil] piridina-4-carboxamida son excluidos. 2. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metilo, etilo, cloro o bromo; Q1 es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o -naftiridinilo los cuales opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi; p es 0; q es 0 ; y Q2 es fenilo el cual soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetilo, propionilo, clorometilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, cianometoxi, carboximetoxi , metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, ter-butoxicarbonilmetoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi , 3-metilaminopropoxi , 3-etiaminopropoxi , 2-dimetilaminoetoxi , 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-cloroetilamins, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 2-aminoetilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, N-(2-cloroetilin-metilamino, N- (2-hidroxietil) -N-metilamino, N-(2-metoxietil) -N-metilamino, N- (2-etoxietil) -N-metilamino, N-(2-aminoetil) -N-metilamino, N- (2-metilaminoetil ) -N-metilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-aminopropilin-metila ino, N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino, H-(3-etilaminopropil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil ) -N-metilamino, N- (3-dietilaminopropil ) -N-metilamino, fenilo, bencilo, benciloxi, 2-piridilentoxi, 2- (imidazol-1-il) etoxi, 3- (imidazoil-il) propoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-l-ilmetilo, piperidin-4-iloxi, l-metilpiperidin-4-iloxi, 2- (pirrolidin-1-il) etoxi, 3- (pirrolidin-1-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinpropoxi, 2-morfolinetoxi, 3-morfolinpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 1-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-"l-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi y 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi, o Q2 es oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o 1, 8-naftiridiníl que opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q1 está sustituido por un sustituyente básico seleccionado de los sustituyentes para Q1 definidos en la reivindicación 1. 4. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q está sustituido por un sustituyente básico seleccionado de los süstituyentes para Q1 definidos en la reivindicación 1 y Q2 es un grupo fenilo o heteroarilo como se definió en la reivindicación 1, el cual también soporta un sustituyente básico seleccionado de los sustituyentes para Q2 definidos en la reivindicación 1. 5. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metilo, etilo, cloro o bromo; Q1 es 2-, 3- o 4-piridilo el cual soporta 1 sustitúyente básico seleccionado de amino, metilamino, etilamíno, dímetilamino, dietilamins, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-amino, 2-metilpropilamino, 4-aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, N- (2-dimemetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil ) -N-metilamino, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-et?lpiperazin-l-ílo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazín-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-l-ilmetilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ilo, piperidin-4-iloxi, l-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinpropoxi, 2-morfolinetoxi, 3-morfolinpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- ( 4 -metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi, l-bencilpiperidin-4-ilamino, 2-pirrolidin-l-iletilamino, 3-pirrolidin-l-ilpropilamino, 2-morfolinetilamino, 3-morfolinpropilamino, 2-piperidinetilamino, 3-piperidinpropilamino, 2-piperazin-l-iletilamino, 3-piperazin-l-ilpropilamino, 2- (4-metilpiperazin- 1-il) etilamino, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propilamino, 2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilamino, 3-(l-metilpirrolidin-2-il) propilamino, 3-amino-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-amino-2-hidroxipropilamino, 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino, 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-hidroxipropoxi,
  2. 2-hidroxi-
  3. 3-pirrolidin-l-ilpropoxi_, 2-hidroxi-3-piperidinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinpropsxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 2-hidroxi--3-piperidinpropilamino, 2-hidroxi-3-morfolinpropilamino, 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-hidroxipropilamino, 2-aminoetilaminometilo, 3-aminopropilaminometílo, 2-metilaminoetilaminomemilo, 3-metilaminopropilaminometilo, 2-dimetilaminoetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilaminómetilo, 2-pirrolidin-1-iletilaminometilo, 3-pirrolidin- 1-ilpropilaminometilo, 2-piperidinetilaminometilo, 3-piperidinpropilaminometilo, 2-morfolinetilaminometilo, 3-morfolinpropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3-piperazin-l-ilpropilaminometilo, 2- (
  4. 4-metilpiperazin-l-il) etilaminometilo y 3- (4-metilpiperazin-l-il) propilaminometilo, y en donde Q1 puede opcionalmente soportar 1 sustituyente adicional seleccionado de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorómetilo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi; p es 0; q es 0; y Q2 es fenilo,
  5. 5-isoxazolil o 3- o 4-piridilo que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, dimetilamino, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi , 2-dimetilaminoetoxi , 3-dimetilamino-propoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 4-aminobutil-a ino, 3-metilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 3-dimetilaminoprópilamino, 4~imetilaminobutilamino, N-(2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, 4-piridilo, 2-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinpropoxi, 2-morfolinetoxi, 3-morfolinpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 2-pirrolidin-l-iletilamino, 3-pirrolidin-l-ilpropilamino, 2-morfolinetilamino, 3-morfolinpropilamino, 2-piperidinetilamino, 3-piperidinpropilamino, 2-piperazin-l-iletilamino, 3-piperazin-l-ilpropilamino, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etilamino y 3- (4-metilpiperazin-l-il) propilamino; o a sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 6. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metilo o cloro; Q1 es 3-piridilo o 4-piridilo el cual soporta un sustituyente seleccionado de 2-aminoetilamino, 3- aminopropilamino, 2-amino-2-metilpropilamino, 4- aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, 2- dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3- dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, N-(2- dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- ( 3-dimetilarainopropil) -N- metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolins, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l- ilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, l-benzylpiperidin-4-ilamino, 2- pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-l-ilpropilamino, 2- morfolinetilamino, 3-msrfolinpropilamino, 2- piperidinetilamino, 3-piperidinpropilamino, 2-piperazin-l- iletilamino, 3-piperazin-l-ilpropilamino, 2- (4- metilpiperazin-1-il) etilamino, 3- (4-metilpipirazin-l- il) propilamino, 2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilamino, 3-(l- metilpirrolidin-2-il) propilamino o 3-amino-2- hidroxipropilamino; p es O; q es 0; y Q2 es fenilo o 4-piridilo el cual soporta un sustituyente seleccionado de pirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 7. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metilo o cloro; Q1 es 3-piridilo o 4-piridilo el cual soporta un sustituyente seleccionado de 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-amino-2-metilpropilamino, 4-aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetílamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4- (2-hidroxiethil) piperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, " l-benzilpiperidin-4-ilamino, 2-pirrolidin-l-il-etilamino, 3-pirrolidin-l-ilpropilamino, 2-morfolinetilamino, 3-morfolinpropilamino, 2-piperidinetilamino, 3-piperidinpropilamino, 2-piperazin-l-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etilamino, o 3- (4-metilpiperazin-1-il) propilamino, 2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilamino, 3- (l-metilpirrolidin-2-il) propilamino o 3-amino-2-hidroxipropilamino; p es 0 ; q es o; y Q2 es fenilo o 4-piridilo el cual soporta un sustituyente seleccionado de pirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino; y que opcionalmente soporta un sustituyente adicional seleccionado de fluoro y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado de:
  6. 6-[N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino] -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridine-3-carboxamida, 6- (2-amino-2-metilpropilamino) -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida, 6- (2-dietilaminoetilamino) -N- [2-metil-5- (2-morfalinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridina-3-carboxamida, 6- (3-dimetilaminopropilamino) -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida, 6-[2-(l-metilpirrolidin-2-il) etilamino] -N- [2-metil-5- (2-morfolinopyrid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida, 6- (3-morfolinpropilamino) -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida, 6- (4-dimetilaminobutilamino) -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridin-3-carboxamida, 2- (4-metilpiperazin-1-il) -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -piridina-4-carboxamida, 2- [4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il] -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] piridine-4-carboxamida, 6-(3-morfolinpropilamino) -N- [2-metil-5- (3-fluoro-5-morfolinobenzamido) fenil] -piridin-3-carboxamida, 6- (4-etilpiperazin-l-il) -N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -piridin-3-carboxamida, N- [2-cloro-5- (2-morfolinopyrid-4-iIcarbonilamino) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il )piridin-4-carboxamida y " N- [2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-iIcarbonilamino) fenil] -2- [4- f2-hidroxietil ) piperazin-1-il] piridin-1-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9. Un proceso para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende : (a) reaccionando una anilina de la Fórmula II con un ácido de la Fórmula III, o un derivado reactivo del mismo, HCbC- : CH2 _QÍ III bajo condiciones de formación de enlace de amida estándar, en donde los grupos variantes son como se definió en lo anterior y en donde cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y: (i) eliminar cualquiera de los grupos protectores; y (ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo; (b) reaccionar un ácido de la Fórmula V, o un derivado activado del mismo como se definió en lo anterior, con una anilina de la Fórmula VII bajo la unión de amida estándar que forma las condiciones como se definió en lo anterior, en donde los grupos variables son como se definió en lo anterior y en donde cualquier grupo funcional es protegido, si es necesario, y: (i) eliminar cualesquiera de los grupos protectores; (ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo; (c) para la preparación del compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q2 es alcoxi de C?-6 o alcoxi de C?_6, alquiltio de C?_6, alquilamino de C?_6, di-[alquilo de C?-ß] amino sustituidos o alquil mino de C?-6 sustituido, por la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de un derivado amida de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 0 Q es hidroxi, mercapto o amino como sea apropiado; (d) para la preparación de un compuesto del Fórmula 1 en donde un sustituyente en Q1 o Q2 es alcanoilamino de C?_s o alcanoilamino de C2_6 sustituido por la acilación de un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q2 es amino; (e) para -la preparación de un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en -Q1 o Q2 es alcanosulfonilamino de C?_e por la reacción de un compuesto de la .Fórmula I donde un sustituyente en Q1 o Q2 es amino con un ácido alcanosulfónico, o un derivado activado del mismo; (f) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I donde un sustituyente en Q1 o Q2 es carboxi, carboxi-alquilo de C?-6, carboxi-alcoxi de C?_e, carboxi-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6-carboxi-alquilamino de C?-6 o carboxi-alcanoilamino de de C2_6 por la división de un compuesto de la Fórmula I donde un sustituyente en Q1 o Q2 es alcoxicarbonilo de C?-6, alcoxicarbonil de C?_6-alquilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6-alcoxi de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6-alquilamino de CX-6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?_6-alquilamino de C?-6 o alcoxicarbonil de C?-6-alcanoilamino de C2_e como sea apropiado; o (g) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q2 es amino, alquilamino de C?_e, di- [alquilo de C?_6] amino, alquilamino de C-6 sustituido, N-alquilo de Ci-e-alquilamino de C?-6 o un grupo heterocíclico N-enlazado, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un derivado de amina de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q2 es un grupo saliente adecuado con una amina apropiada o un heterociclo que contiene N^_ 10. La composición farmacéutica que comprende un derivado amida de la Fórmula I, o un éster farmacéuticamente aceptable o capaz de desdoblarse in vivo, de conformidad con la reivindicación 1, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 11. El uso de un derivado de amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de las condiciones médicas mediadas por citocinas .
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