MXPA01000758A - Derivados de amida los cuales son utiles como inhibidores de citocina - Google Patents

Abstract

La invención concierne a derivados amida de la Fórmula (I) en donde R3 es alquilo de C1-6 o halógeno;Q es arilo o heteroarilo que opcionalmente soporta 1, 2, 3ó4 sustituyentes tales como:hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, halógeno-alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, di-[alquilo de C1-6) amino-alquilo de C1-6, hidroxi-alcoxi de C2-6, alcoxi de C1-6-alcoxi de C2-6, di-[alquilo de C1-6) amino-alcoxi de C2-6, amino- alquilamino de C2-6, N-alquilo de C1-6-alqui lamino de C1-6-alquilamino de C2-6, arilo, aril-alcoxi de C1-6, heteroarilo, heteroaril-alcoxi de C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C1-6, heterocicliloxí, heterociclil- alcoxi de C1-6, p es 0-2 y R2 es un sustituyente tal como hidroxi y halógeno;q es 0-4 y R4 incluye opcionalmente arilo, cicloalquilo heteroarilo y heterociclilo sustituidos;o sales farmacéuticamente aceptables oésteres capaces de desdoblarse in-vivo de los mismos;procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contiene y su uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citocinas.

Description

DERIVADOS DE AMIDA LOS CUALES SON ÚTILES COMO INHIBIDORES DE CITOCINA DESCRIPCIÓN DS LA INVENCIÓN Esta invención concierne a ciertos derivados de amida los cuales son útiles como inhibidores de enfermedades mediadas por citocina. La invención también concierne a los procesos para la fabricación de los derivados de amida de la invención, las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de la enfermedad mediada por citocina. Los derivados de amida descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citocinas tales como el Factor de Necrosis Tumoral (de aqui en adelante TNF) , por ejemplo TNFa, y diversos miembros de la familia de interleucinas (de aqui en adelante IL) , por e emplo IL-1, IL-6 e IL-8. Por consiguiente, los compuestos de la invención serán útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas en las cuales la producción excesiva de citocinas ocurre, por ejemplo, la producción excesiva de TNFa o IL-1. Se conoce cjue las citocinas se producen por una amplia diversidad de células tales como monocitos y macrófagos y que dan lugar a una diversidad de efectos fisiológicos que se cree son importantes en enfermedad o condiciones médicas tales como inflamación e inmunoregulación . Por ejemplo, TNFa e IL-1 se han implicado en la cascada de señalamiento celular la cual se cree que contribuye a la patología de los estados de afección tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y a la toxicidad inducida por citocina. También se sabe que en ciertos sistemas celulares, la producción de TNFa precede y media la producción de otras citocinas tales como IL-1. Los niveles anormales de citocinas también se han implicado en, por ejemplo, la producción de eicosanoides fisiológicamente activos tales como las prostaglandinas y leucotrienos, la estimulación de liberación de enzimas proteoliticas tales como colagenasa, la activación del sistema inmune, por ejemplo por estimulación de las células T asistentes, la activación de actividad de osteoclasto que conduce a la resorción del calcio, la estimulación de la liberación ds proteoglicanos de, por ejemplo, cartílago, la estimulación de la proliferación celular y la angiogénesis. Las citocinas también se cree que están implicadas en la producción y desarrollo de estados de afección tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo la inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota) , inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria de la vejiga, coLitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y gastritis), enfermedades de la piel (especialmente psoriasis, eczema y dermatitis) y enfermedades respiratorias (especialmente asma, bronquitis, rinitis alérgica y síndrome de angustia respiratoria en adulto) , y en la producción y desarrollo cié diversos trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares tales como insuficiencia cardiaca congestiva, infarto al miocardio, la formación de placas ateroscleróticas , hipertensión, agregación de placas, angina, ataque, herida de reperfusión, herida vascular que incluye restenosis y enfermedad vascular periférica, y, por ejemplo, diversos trastornos del metabolismo del hueso tales como osteoporosis (que incluye osteoporosis senil y post-menopáusica) , enfermedad de Paget, metástasis de hueso, hipercalcemia , hiperparatiroidismo, osteosclerosis, osteoporosis y periodontitis, y los cambios anormales en el metabolismo del hueso los cuales pueden acompañar artritis reumatoide y osteoartritis. La producción excesiva de citocinas también se ha implicado en la mediación de ciertas complicaciones de infecciones bacterianas, de hongos y/o virus tales como choque endotóxico, choque séptico y síndrome de choque tóxico y en la mediación de ciertas complicaciones de cirugía en SNC o heridas tales como neurotrauma y ataque isquémico. La producción excesiva de citocina también se ha implicado en la mediación o exacerbación del desarrollo de enfermedades que involucran la resorción del cartílago o músculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia encontrada en ciertas enfermedades crónicas tales como enfermedades malignas, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS), invasión de tumores y metástasis de tumores y esclerosis tiúltiple. La evidencia del papel central jugado por el TNFa en la cascada de señalamiento celular la cual da origen a la artritis reumatoide se proporciona por la eficiencia en estudios clínicos de los anticuerpos de TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 y British Journal of Rheumatology, 1995, 3_4, 334) . Asi las citocinas tales como TNFa e IL-1 se cree que son mediadores importantes de un rango considerable de enfermedades y condiciones médicas. En consecuencia, se espera que la inhibición de la producción de y/o efectos de estas citocinas sean de beneficio en la profilaxis, control o tratamiento de tales enfermedades y condiciones médicas. Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica solamente en virtud de un efecto de un proceso biológico sencillo, se cree que los compuestos inhiben los efectos de las citocinas en virtud de la inhibición de la enzima cinasa p38. La cinasa p38, conocida de otra manera como proteina de enlace supresora de citocina (de aqui en adelante CSBP) y cinasa de reactivación (de aqui en adelante RK) , es un miembro cinasa de la proteina activada por mitógeno (de aqui en adelante MAP) de la familia de enzimas la cual se conoce que se activa por tensión fisiológica tal como la inducida por radiación de ionización, agentes citotóxicos, y toxinas, por ejemplo endotoxinas tales como lipopolisacárido bacterial, y por una diversidad de agentes tales como citocinas, por ejemplo TNFa e IL-1. Se conoce que la cinasa p38 fosforila ciertas proteinas intracelulares las cuales están involucradas en la cascada de etapas enzimáticas que conduce a la biosintesis y excreción de citocinas tales como TNFa e IL-1. Los inhibidores conocidos de cinasa p38 han sido revisados por G. J. Hanson en Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 1_, 729-733. Se conoce que la cinasa p38 existe en isoformas identificadas como p38a y p38ß. Se conoce de J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356, que ciertos derivados de benzamida pueden regular hacia arriba la expresión del receptor de lipoproteina de baja densidad (LDL) en células de hepatocito humano. Los compuestos descritos incluyen dos derivados de piridincarboxamida, particularmente, N- [2-ciclohexiletil) -3- ( 4 -hidroxiber.zamido- -metilbenzamida . Es Conocido de chemical Abstracts, volumen 51, columnas 5068 Y 5069 que ciertos compuestos son útiles como intermedios en la síntesis de compuestos con actividad tripanocidal putativa. Los intermedios descritos incluyen:- 3- ( 4-aminobenzamido) -N- ( 4-carboxi-3-hidroxifenil) -4-metilbenzamida, N- ( 4-carboxi-3-hidroxifenil) -4-metilo-3- (4-nitrobenzamido) benzamida, 3- ( 4-aminobenzamido) -4-metil-N- (2-piridil) benzatiida, 4-metil-3- (4-nitrobenzamido) -N- (2-piridil) benzanida, 3- ( 4-aminobenzemido) -4-metilo-N- (2 tiazolil) benzamida y 4-metil-3- ( 4-nitrobenzamido) -N- (2 tiazolil) benzamida . Los siguientes compuestos también son conocidos como intermedios químicos:- 3-benzamido-4-cloro-N (2-fluoroanilino) benzamida (Chemical Abstracts, volumen 118, abstract 70021) , 3- ( 2-hidrox-4-metilbenzamido) -N- ( 4-hidroxifenil) -4-metilbenzamida (Patente Norteamericana No. 1,903,899), 3- (3-hidroxi-2-naftoilamino) -4-metil-N-fenilbenzamida (Patente Norteamericana No. 1,909,960) y 4-cloro-3- (3-hidroxi-2-naftoilamino) -2-metil-N-fenilbenzamida (Chemical Abstracts, volume 106, abstract 215574) . Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citocinas tales como TNF, en particular de TNFa, y diversas interleucinas, en particular IL-1. De acuerdo a un aspecto de la presente invención se proporciona un derivado de amida de la Fórmula I . en donde R3 es alquilo de C?-6 o halógeno; Q es arilo o heteroarilo que opcionalmente soporta 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6Í alquinilo de C2_6, alcoxi de C_?_6, alquilendioxi de C2-3, alquiltio de C?_6, alquilsulfinilo de C?_6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de Ci-ß] amino, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N,N-di-[alquilo de CJ-g] carbamoilo, alcanoilo de C2-6r alcanoiloxi de C2-6r alcanoilamino de C?-6, N-alquilsulfamoilo de C?_6r N,N-di-[alquilo de C -6] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-alcansulfonilamino de C?_6, halógeno-alquilo de C?-6, hidroxi-hidroxi de C2-6/ alcoxi de C?_6-alquilo de C?-6, ciano-alquilc de C?_6, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6, di [alquilo de Ci-ß] amino- alquilo de C?-6, carboxi-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6_alquilo de C?-6, carbamoil-alquilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6- alquilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de ?-e] carbamoil-alquilo de C?-6, halógeno-alcoxi de C2-6 ? hidroxi-alcoxi de C2-6~alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6, ciano-alcoxi de C?_6, carboxi-alcoxi de Cj.-6, alcoxicarbonilo de C?-6~alcoxi de Ci-?, carbamoil-alcoxi de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcoxi de C?_6 , N , -di- [ alquilo de CI-T ] carbamoil-alcoxi de C?-6, amino-alcoxi de C2-&, alquilamino c.e C?_6-alcoxi de C2-6 Í di- [ alquilo de C?_6] amino-alcoxi de C2-6, halógeno-alquilamino de C2-6 r hidroxi-alquilamino de C2_6, alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-6 r ciano-alquilamino de C?_6, carboxi-alquilamino de C1-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de -?, carbamoil-alquilamino c.e C?-e, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C1-6, N , N-di- [ alquilo de C?-ß] carba oil-alquilamino de C?-6, amino-alquilamino de C2-6 r alquilamino de Ci-g-alquilamino de C2-6 r di- [ alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2-6 r N-alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C?-ß, N-alquilo de C?-6-hidroxi-alquilamino de C2-6 ? N-alquilo de C?-6-alcoxi de C?-6- alquilamino c.e C2-6 N-alquilo de C?_6-ciano-alquilamino de Ci-6 , N-alquilo de C?-6-carboxi-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C?-6-alcoxica?bonilo de C?_6-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C?-6-carbamoil -alquilamino de C?_6 , N-alquilo de C1-6-N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C?-6- N , N-di- [ alqui lo de C?-?] carbamoil-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C ?_6-amino-alquilamino de C2-6 r N-alquilo de C1-6- alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6 ? N-alquilo de C?-6-di-[ alquilo de; C?-ß] amino-alquilamino de C2-6, halógeno-alcanoilamino de C2_6, hidroxi-alcanoilamino de C2-e, alcoxi de C?_s-alcanoila:.t?ino de C2-6, ciano-alcanoilamino de C2-e, carboxi-alcanoilamino de C2-6r alcoxicarbonilo de C?-6~ alcanoilamino de C2-6, carbamoil-alcanoilamino de C2-6r -alquilcarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2-6 N, N-di- [alquilo de Ci-ßj carbamoil-alcanoilamino de C2-6r amino-alcanoilamino de C2-6í alquilamino de C?-6-alcanoilamino de C2-6 di- [alquilo C?_g] amino-alcanoilamino de 2-15, arilo, aril-alquilo de C?_6, arilalcoxi de C?_6 ariloxi, arilamino, N-alquilo de Arilo de C?-6amino, aril-alquilamino de C?_6/ N-alquilo de Arilo de C?_6-alquilamino de C?_6-alquilo de C?_6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de C1-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?-6, C?_6, realquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?_6-alquilo de C?-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2_g, heterociclilc , heterociclil-alquilo de C?-6, heterociclicloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclila ino, N-alquilo de C?_6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C2-6 heterociclilcarbonilo, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclil-sulfamoilo y heterociclil-alcanoilamino de C2-6r y en donde cualquiera de los sustituyentes en Q definidos anteriormente los cuales comprende un grupo CH2 el cual se une a dos átomos de carbono o un grupo CH3 el cual se une a un átomo de carbono que puede opcionalmente soportar en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?_6, alquilamino de C?-6 y di- [alquilo de C?-6] amino y heterociclilo; y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q puede opcionalmente soportar 1 6 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6 carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N, N-di [alquilo ce C?-ß] carbamoilo, alcanoilo de C2-6? amino, alquilamino de C_6, di- [alquilo de CxA amino, halógenoalquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C_6, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C?-6-alquilo de C-6, di [alquilo de C?_g] amino-alquilo de C?-6, arilo y aril-alquilo de C-6,- R2 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C-6, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6? alquinilo de C2-6? alcoxi de C-6, alquilarrino de C?-6, o di- [alquilo de Ci-dlamino; p es 0 , 1 ó 2 ; q es O, 1 , 2, 3 0 4; y R4 es arilo, aril-alcoxi de C?_d, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, aril-alquilamino de C?-6, N-alqui] o de C?-6-aril-alquilamino de C?_6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-dr cicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de C?_6~ heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamollo, heteroaril-alcanoilamino de C?_6, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?_6r heterociclilamino, N-alquilo- de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?_s, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C?_6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo o heterociclil-alcanoilamino de C?_6 y R4 es opcionalmente soporta 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6r alquinilo de C2-6r alcoxi de C?_6, alquilendioxi de C?_3, alquiltio de C?-6, alquilsulfinilo de C_6, alquilsulfonilo de C?_6, alquilamino de C?_5, di- [alquilo de Ci-d] amino, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N, N-di- [ (alquilo de C?-6] carbamoilo, alcanoilo de C2-6r alcanoiloxi de C-ßr alcanoilamino de C?_e, N-alquilsulfamoilo de C?_6, N, N-di- [alquilo de C?_6] sulfamoilo, alcanosulfoni lamino de C?_5, N-alquilo de C?_6-alcanosulfoni lamino de C?_6, halógeno-alquilo de C?_6, hidroxi- alquilo de C -6, alcoxi- de C?_6-alquilo de C?_6 , ciano-alquilo de C?_6r amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, di- [ alquilo de C A amino-alquilo de C?-6, carboxi-alquilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6~alquilo de C?-6, carbamoil-alquilo de C?-6 , N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilo de C?-6, N , N-di- [ alquilo de C?_6] carbamoil-alquilo de C?_s, halógenoalcoxi de C2-6r hidroxi-alcoxi de C2-6 r alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6r ciano-alcoxi de C?_6, carboxi-alcoxi de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alcoxi de C?_6, carbamoil-alcoxi de C?_ 5, N-alquilcarbamoilo de C?_6-alcoxi de C?_6, N, N-di- [alquilo de C?-ß] carbamoil-alcoxi de C?_6, amino-alcoxi de C2-6r alquilamino ele C?-6-alcoxi de C2-6 r di- [ alquilo de C?-6] amino-alcoxi de C2-6r halógeno-alquilamino de C2-6r hidroxi-alquilamino de C2-6 alcoxi de C?-6-alquilamino de C?_6, ciano-alquilamino de C -6, carboxi-alquilamino de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C -6, carbamoil-alquilamino c.e C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6r N , N-di- [ alquilo de C -6] carbamoil-alquilamino de C?-6, amino-alquilamino de C2-6 r alquilamino de C?_6-alquilamino de C2-6r di- [ alquilo de Cx-ß] amino-alquilamino de C2-6r N-alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C _6, N-alquilo de C?-6-hidroxi-alquilamino de C2-6 ? N-alquilo de C?_6-alcoxi de C?_6-alquilamino c.e C2-6? N-alquilo de C?_6-ciano-alquilamino de C?_ 6, N-alquilo de C?_6~carboxi-alquilamino de C -6r N-alquilo de C?-6alcoxicarh onil-o de C?-6-alquilamino de C?-6 , N-alquilo de C-6-carbamoil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?_6, N-alquilo-N,N-di- [alquilo de CxA carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2-6/ N-alquilo de C?-6_alquilamino-de C?-6-alqui] amino de C2-6? N-alquilo de C?_6-di- [alquilo de C1-6J amino-alquilamino de C2-6, halógeno-alcanoilamino de C2-6, hidroxi-alcanoilamino de C2-6? alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2-6? ciano-alcanoilamino de C2-6r carboxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxicarbonilo de C?-6, alcanoilamino de C2-6r carbamoil-alcanoilamino de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2-6Í N,N-c.i- [alquilo de CxA carbamoil-alcanoilamino de C2-6, amino-alcanoilamino de C2-6r alquilamino de C?_6~ alcanoilamino de C2-6c di- [alquilo de C?-e] amino-alcanoilamino de C?_6, ari__o, aril-alquilo de C?-6, aril-alcoxi de C?-6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, arilalquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de C?-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6r heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?_ 6, N-alquilo de C?-6-heteroarilo-alquilamino de C?_6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2-6r heterociclilc , heterociclil-alquilo de C?_6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?_6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C?-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoil y heterociclil-alcanoilamino de C2-6Í y en donde cualquiera de los sustituyentes en R4 definidos en lo anterior que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?_ ß, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de CxA amino y heterociclilo; y en donde cualquier arilo, heteroarilo o un grupo heterociclilo en un sustituyente en R4 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alilo de C?_6, alcoxi de C?_6r carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N,N-di-[alquilo de C?_6] carbamoilo, alcanoilo de C2-6r amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de CA amino, halógenoalquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-g, ciano-alquilo de C?_6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino c.e C?-6-alquilo de C?_6, di- [alquilo de C?-ß] amino-alquilo de ?-6, arilo y aril-alquilo de C?_6; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo; excepto que los compuestos:- N- (2-ciclohexiletil) -3- (4-hidroxibenzamido) -4-metilbenzamida, 3- ( 4-aminobenzamido) -N- ( 4-carboxi-3-hidroxifenil) -4-metilbenzamida, N- ( 4-carboxi-3-hidroxifenil) -4-metil-3 ( 4-nitrobenzamido) -benzamida, 3- ( 4-aminobenzamido) 4-metil-N- (2-piridil) benzamida, 4-metil-3- ( 4-nitrobenzamido) N- (2-piridil) benzamida, 3- ( 4 -aminobenzamido) -4 -metil-N- (2-tiazolil) benzamida, 4-metil-3- ( 4-nitrobenzamido) -N- (2-tiazolil) benzamida, 3-benzamido-4-cloro-N- (2-fluoroanilino) benzamida, 3- (2-hidroxi-4-metilbenzamido) -N-_4-hidroxifenil) -4-metilbenzamida, 3- ( 3-hidroxi-2-naftoilamino) -4 -metil-N-fenilbenzamida y 4-cloro-3- (3-hidroxi-2-naftoilamino) -2-metil-N-fenilbenzamida se excluyen. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I donde R3 es alquilo de C-e o halógeno; Q es heteroarilo es cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6r alcoxi de C?-6, alquilendioxi de C?-3, alquiltio de C?-6, alquilsulfinilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?_6, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de -?] amino, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6 N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoilo, alcanoilo de C2-ßr alcanoiloxi de C2-6r alcanoilamino de C?_6, N-alquilsulfamoilo de C?_6, N, N-di- [ (alquilo de CxA sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?_6, N-alquilo de C_6-alcansulfonilamino de C?_6, halógeno-alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?_6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?_6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?_6, alquilamino- de C?-6, alquilo de C?-6, di- [alquilo de C?-ß] amino-alquilo de C?_6, carboxi-alquilo de C?_6, alccxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?-6, carbamoil-alquilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilo de C?_6, N, N-di- [alquilo de CxA carbamoil-alquilo de C?_6, halógeno-alcoxi de C2-6, hidroxi-alcoxi de C2-6r alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6? ciano-alcoxi de C_6, carboxi-alcoxi de C?-e, alcoxicarbonilo de C?_6] 1-6C) alcoxi, carbamoil-alcoxi de C?-6, N-alquilo de C-6-carbamoil-alcoxi de C?_6, N, N-di- [alquilo de Cx-g-carbamoil-alcoxi de C-6, amino-alcoxi de C2-6r alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-6r di- [alquilo de C?_6] amino-alcoxi de C2-6r halógeno-alquilamino de C2-6r hidroxi-alquilamino de C2-6r alcoxi de C?-6, -alquilamino, ciano-alquilamino de C?-6, carboxi-alquilamino de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6~ alquilamino de C?_6, carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6carbamoil-alquilamino de C?-6, N-di- [alquilo de C?_ 6] carbamoil-alquilamino de C?_6, amino-alquilamino de C2-6Í alquilamino (ie C?_6, -alquilamino de C2-6/ di- [alquilo de C?_ d] amino alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6-halógeno-alquilamino de C-6, N-alquilo de C?-g-hidroxi- de C?-6~ alquilamino, N-alicilalcoxi de C?-6, alquilamino de C?_s, N-alquilo C?-6-ciano-alquilamino C?-6, N-alquilo C?-6_carboxi~ alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?-ß~ alquilamino de C?_6, N-alquilo de C_6-carbamoil-alquilamino, N-alquilo de C?-6-N-alquilo de C?_6carbamoilalquilo~mino, N-alquilo de C?-6~N,N-di- [alquilo de C?-6] carbamoil-alquilamino de C?-6? N-alquil-amino-alquilamino de C2-6? N-alquilo de C?_6~ alquilamino cié C?-6-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?_6-di-[alquilo de C?-6] amino-alquilamino de C2-6 halógeno-alcanoilamino de C2-6, hidroxi-alcanoilamino de C2-6r alcoxi de C?-6, -alcanoilamino de C2-6r ciano-alcanoilamino de C?-6, carboxi-alcanoilamino de C2-6r alcoxicarbonilo de C?_6, alcanoilamino de C2_ß, carbamoil-alcanoilamino de C2-6r -alquilcarbamoilo de C?_6~ alcanoilamino de C2-6, N, N-di-[alquilo de C?_6] carbamoil-alcanoilamino de C2-6Í amino-alcanoilamino de C-2-?,, alquilamino de C?_6, -alcanoilamino de C2-6r di- [alquilo de Ci-ßj amino-alcanoilamino de C2-6r arilo, aril-alquilo de C_6, aril-alcoxi de C?_6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?_6, -arilamino, aril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C2-6_aril-alquilamino de C?-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6r heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6~ heteroariloa ino, heteroaril-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-6, , heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril- lí alcanoilamino de C2-ß, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?-6r heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo- de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?_6, , N-alquilo de C?-6~ heterociclil-alquilamino de C?-6, , heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoil y heterociclil-alcanoilamino de C2-6r y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente sobre Q puede opcicnalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C-6, alcoxi de C?-6 carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?-6] carbamoilo, alcanoilo de C2-?,, amino, alquilamino de C?_6 y di- [alquilo de C?-e] amino; R2 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6 alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6? alquilo de C2_6, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?_6, o di [alquilo de CxA amino; P es 0, 1 ó 2; q es O, 1, 2, 3 ó 4; y R4 es arilo, aril-alcoxi de C?_6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, aril-alquilamino de C?-6, N-alqui o de C?-6-aril-alquilamino de C?-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6r cicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroariloamino, heteroaril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C-2-í, , heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?_6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-6, , N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C?-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo o heterociclil-alcanoilamino de C2-6 y R4 opcionalmente soporta 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6r alcoxi de C _6, alquilendioxi de C?-3, alquiltio de C?-6, alquilsulfinilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?_6, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de CxA amino, alcoxicarbonilo de C -6, N-alquilcarbamoilo de C -6, N,N-di- [alquilo de C?_6] carbamoilo, alcanoilo de C2AÍ alcanoiloxi c.e C2-6r alcanoilamino de C?-6, N-alquilsulfamoilo de C?_6, N,N-di- [alquilo de C?_6] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-6, N-alquilo- de C?-6, alcanosulfonilamino de C _6, halógeno-alquilo de C?-g, hidroxi-alquilo de C?_6, alcoxi- de C?-6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?_6, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C -6, -alquilo de C?-6r di- [alquilo de C?_ e ] amino-alqui lo de C?_6, carboxi-alquilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?-6, carbamoil-alquilo de C?-6, N-alquilcarbonilo de C?-6-alquilo de C?_6, N , N-di- [ alquilo de Cx-A carbamoil-alquilo de C?-6, halógeno-alcoxi de C2-6r hidroxi-alcoxi de C2-6, alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6r ciano-alcoxi de C -6, carbox-alcoxi de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6~ alcoxi de C -6, carbamoil-alcoxi de C?_6, N-alquilcarbamoil-alcoxi de C?-f;, N, N-di- [ alquilo de C?-6] carbamoil-alcoxi de C?_ 6, amino-alcoxi de C2-6 Í alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-6 di-[ alquilo de C _6] amino-alcoxi de C2_6 , halógeno-alquilamino de C2-6 / hidroxi-alquilamino de C2-6 r alcoxi de C?_6-alquilamino de C2-6, ciano-a__quilamino de C?-6, carboxi-alquilamino de C?_6, alcoxicarbonil-o de C?-6-alquilamino de C?_g, carbamoil-alquilamino c e C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N , N-di- [ alquilo de C?-ß] carbamoil-alquilamino de C?-6, amino-alquilamino de C2-6 Í alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6 di- [ alquilo de C?-6] amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-hidroxi-alquilamino de C2-6 ? N-alquilo de C?-6-alcoxi de C?_6~ alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-ciano-alquilamino de C?_ 6, N-alquilo de C?-6-carboxi-alquilamino de C?_5, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo- de C?-6-alquilamino de C?-6 , N-alquilo de C?-6-carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6~N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6~ N , N-di- [ alquilo de ?-?] carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6~ alquilamino- de C?-6-alquilamino de C2-6r N-alquilo de C?-6~di- [alquilo de C?_6j amino-alquilamino de C2-6r halógeno-alcanoilamino de C2-6r hidroxi-alcanoilamino de C2-6r alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2-6Í ciano-alcanoilamino de C2-6, carboxi-alcanoilamino de C2_6, alcoxicarbonil-o de C_6~ alcanoilamino de C2-6Í carbamoil-alcanoilamino de C2-6r N-alquilcarbamoilo de C?_6~ alcanoilamino de C2-6, N,N-di-[alquilo de CxA carbamoil-alcanoilamino de C2-6r amino-alcanoilamino de C2-6, alquilamino de C?-6-alcanoilamino de C-6, di- [alquilo de C?-6] amino-alcanoilamino de C2_6, arilo, aril-alquilo de C?-6, aril-alcoxi de C?_6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, aril-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C?-6-arilalquilamino de C?-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6r heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?_6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de C?_g-heteroariloamino, heteroaril-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?_6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2-6r heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?_6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6~ heterociclil-alquilamino de C-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo y heterociclil-alcanoilamino de C2-6r y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en R4 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6 carboxi, alcoxi de C?-6carbonilo, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de ?-?] carbamoilo, alcanoilo de C2-6Í amino, alquilamino de C-6 y di- [alquilamino de C -ß; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo; excepto que los compuestos N- ( 2-ciclohexiletil) -3- ( 4-hidroxibenzamido) -4-metilbenzamida, 3- ( 4-aminobenzamido) -N- ( 4-carboxi-3-hidroxifenil ) -4-metilbenzamida, N- ( 4-carboxi-3-hidroxifenil) -4-metil-3 ( 4-nitrobenzamido) -benzamida, 3- ( 4-aminobenzamido) 4-metil-N- (2-piridil) benzamida, 4-metil-3- ( 4-nitrobenzamido) N-(2-piridil) benzamida, 3- ( 4-aminobenzamido) -4-metil-N- (2-tiazolil) benzamida, 4-metil-3- (4-nitrobenzamido) -N- (2-tiazolil) benzamida, 3-benzamido-4-cloro-N- (2-fluoroanilino) benzamida, 3- (2-hidroxi-4-metilbenzamido) -N-_4-hidroxifenil ) -4-metilbenzamida, 3- ( 3-hidroxi-2-naftoilamino) -4-metil-N-fenilbenzamida y 4-cloro-3- (3-hidroxi-2-naftoilamino) -2-metil-N-fenilbenzamida se excluyen. En esta especificación el término genérico "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal y cadena ramificada. Sin embargo las referencias a los grupos alquilo individuales tales como "propilo" son especificas para la versión de cadena lineal solamente y las referencias a los grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicos para la versión de cadenas ramificadas solamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos . Debe entenderse que, en lo que respecta a ciertos de los compuestos de la Fórmula I definidos anteriormente, pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma ópticamente activa o racémica que posea la propiedad de inhibir citocinas, en particular TNF. La síntesis de las formas ópticamente activas puede llevarse a cabo por técnicas estándar de la química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis de materiales iniciales ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Similarmente, las propied=.des inhibitorias en contra de TNF pueden evaluarse usando las técnicas de laboratorio estándar referidas posteriormente. Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos en lo anterior, incluyen aquellos dispuestos en lo siguiente . Los valores adecuados para Q o R4 para un sustituyente en Q o R4 cuando es arilo o para el grupo arilo dentro de un sustituyente en Q o R4 es, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. Un valor adecuado para Q o R4 o para un sustituyente en Q o R4 cuando es heteroarilo o para el grupo heteroarilo (dentro de un sustituyente en Q o R4 es, por ejemplo, un anillo monociclico de 5- o 6- miembros o un anillo biciclico de 9- o 10-miembros hasta heteroátomos de cinco anillos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3, 5-triazonilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzatiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo o naftiridinilo, preferiblemente furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzatienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo, más preferiblemente tienilo, isoxazolilo, piridilo, benzotiazolilo, quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo. Un valor adecuado para R4 o para un sustituyente en Q o R4 cuandc es heterociclilo o para el grupo heterociclilo dentro de ur. sustituyente en Q o R4 es, por ejemplo, un anillo biciclico o monociclico de 3 a 10 miembros no aromático satiurado o parcialmente saturado con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo, preferiblemente pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo o homopiperazin-1-ilo . Los valores adecuados para varios grupos R3 o R2, o por varios sustituyentes en Q o R4 o en un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo en un sustituyente en Q o R4 incluye : para halógeno: fluoro, cloro, bromo y yodo; para alquilo de C?_6: metilo, etilo, propilo, isopropilo y ter-butilo; para alquenilo de C2-6: vinilo y alilo; para alquinilo de C2-6: etinilo y 2-propinilo; para alcoxi de C?_6: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi; para alcoxicarbonilo de C?_6: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo; para N-alquilcarbamoilo de C?-6" N-metilcarbamoilo, N-etilcarba-moilo y N-propilcarbamoilo; para N, N-di- [alquilo de C?A~ carbamoilo: N, N-dimetilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo y N, N-dietilcarbamoilo; para alcanoilo de C2-6: acetilo y propionilo; para alquilamino de C?_6, metilamino, etilamino y propilamino; para di-alquil [alquilo de dimetilamio, dietilamino y N-etil-N-metilamino; para halógeno-alquilo de C?-e .w fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, diprometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetil y 2-bromoetilo; para hidroxi-alquilo de C?-6: hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; para alcoxi de C?-4-alquilo metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, y 3-metoxipropilo; para ciano-alquilo de C?-6: cianometilo, 2-cianetilo, 1-cianetilo y 3-cianopropilo; para amino-alquilo de C?-6: aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo y 3-aminopropilo; para alquilamino de metilaminometilo, C?-6-alquilo de C?_6" etilaminometilo, 1-metilamino-etilo, 2-metilaminoetilo, 2-etilaminoetilo y 3-metilaminopropilo; Para di [(alquilo de C?_6] amino-alquilo de C?_6: dimetilaminometilo, dietil-aminometilo, 1-dimetilamino-etilo, 2-dimetilaminometilo y 3-dimetilaminoproilo . Un valor adecuado para R4 cuando es cicloalquilo es, por ejemplo, un anillo de carbono de 4-10 miembros no aromático mono- o biciclico, tal como ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, biciclo [2.2.1 J heptilo y biciclo [ 4.4.0] decilo, de manera preferible ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicioheptilo . Los Valores adecuados para R4 y los valores adecuados para un sustituyente en Q o R4 incluye : - para aril-alquilo de C?-6" bencilo, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo y 3-fenilpropilo; para aril-alcoxi de C?-6: benciloxi y 2-feniletoxi; para ariloxi: fenoxi y 2-naftiloxi; para arilamino: anilino; para N-alquilo de C?_6-a N-metilanilino y N-etilanilino; rilamino : para aril-alquilamino de C-6: bencilamino, 2-fenetilamino, 2-fenilpropilamino y 3-fenilpropilamino; para N-alquilo de Arilo de C-.6- N-bencil-N-metilamino; alqailamino de C?-6: para aroilamino: benzamido y 2-naftoilamino; ari lsulfonilamino : bencensulfonilamido; para N-arilsulfamoilo : N-fenilsulfamoilo; para aril-alcanoilamino de C?-6: fenilacetamido y 3-fenilpropiona ido; para heteroaril-alquilo de C_6: heteroarilmetilo, 2-heteroariletilo, 2-heteroarilpropilo y 3-heteroarilpropilo; para heteroaril-alcoxi de C?-6: heteroarilmetoxi y 2-heteroariletoxi; para N-alquilo de C-6~ N-metileteroarilamino; heteroarilamino : para heteroaril-alquilamino de ?-6: heteroarilmetilamino, 2-heteroariletilamino y 3-heteroarilpropilamino; para N-alquilo de C?_e- N-metilheteroarilmetilamino y heteroaril-alquilamino de C?-6: N-metil-2-heteroariletilamino; para heteroaril-alcanoil- heteroarilacetamido y 3- amino de C2-6" heteroarilpropionamido; para heterociclil-alquilo heterociclilmetilo y 2- de C?_g: heterocicliletilo; Para heterociclil-alcoxi de C?_g: heterociclilmetoxi y 2-heterocicliletoci; Para N-alquilo de C?_6- N-metileterociclilamino; heterociclilamino : para heterociclil- heterociclilmetilamino, 2- alquilamino de C?_6: heterociclilheteroamino y 3-heterociclilpropionamido; para N-alquilo de C?-6-hetero- cic lil-alquilamino de C?_6: N-metilheterociclilmetilamino y N-metil-2- heterocicliletilamino; para heterociclil-alcanoilamino de C2-6* heterociclilacetamido y 3-heterociclilpropionamido; para alquilendioxi de C?_3: metilendioxi, etilendioxi y propilendioxi; para alquiltio de C?_6: metiltio, etiltio y propiltio; para alquilsulfinilo de C?_6: metilsulfinilo, etilsulfinilo y propilsulfinilo; para alquilsulfonilo de C?~6' metilsulfonilo, etilsulfonilo y propi1sulfonilo; para alcanoiloxi de C2-6: acetoxi y propioniloxi : para alcanoilamino de C-6: formamido, acetamido y propionamido; para N-alquilo de C?_6sulfamoil : N-metilsµlfamoil y N- etilsulfamoil; para N, N-di- [alquilo de C?A_ sul amoil : N, N-dimetilsulfamoilo; para alcanosulfonilamino de C?-6" metanosulfonilamino y etanosulfonilamino; para N-alquilo de C?_g- alcanosulfonilamino de Cl-6: N-metilmetanosulfonilamino y N-metiletanosulfonilamnno; para carboxi-alquilo de C?_6: carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo y 4-carboxibutilo; par.a alcoxicarbonil de C?-6-alquilo de C?_6: metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonil.tietilo, ter-butoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniletilo, 1-etoxicarboniletilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo y 3-etoxicarbonilpropilo; para carbamoil- alquilo de C?-6" carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletil y 3-carbamoilpropilo; para N-alquilocarbamoil de C?_6- alqiilo de C?_6: N-metilcarbamoilmetilo, N-etilcarbamoil etilo, N-propilcarbamoilmetilo, 1-metilcarbamoil ) etilo, 1- (N-etilcarbamoil ) etilo, 2- (N-metilcarbamoil) etilo, 2- (N-etilcarbamoil) etilo y 3- (N-metilcarbamoil) propilo; para N,N-di- [alquilo de CxA carbamoil- alqiilo de C?-6: N, N-dimetilcarbamoilmetilo, N-etil-N-metilcarbamoilmetilo, N, N-dietilcarbamoilmetilo, 1- (N, N-dimetilcarbamoil) etilo, 1- (N, N-dietilcarbamoil) etilo, 2- (N, N-dimetilcarbamoil) etilo, 2- (N, N-dietilcarbamoil) etilo, 3- (N, N-dimetilcarbamoil) propilo y 4-(N,N-dimetilcarbamoil) butilo; o para halógeno alcoxi de C2-6' 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi y 3-cloropropoxi ; para hidroxi-alcoxi de C2-6: 2-hidroxietboxi, 2-hidroxi-1-metiletoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi y .4-hidroxibutoxi; para alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6: 2-metoxiethexi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxi-l-metiletoxi y 4-etoxibutoxi; para ciano-alcoxi de C-6 : cianometoxi , 2-cianoetoxi y 3-cianopropoxi; para carboxi-alcoxi de C?-6" -carboximetoxi, 1-carboxietoxi, 2-carboxietoxi y 3-carboxipropoxi; para alcoxicarbonilo de C?_6~ alcoxi de C?-g: metoxicarbonilmetoxi , etoxicarbonil etoxi, ter-butoxicarbonilmetoxi, 2-metoxicarboniletoxi y 3-etoxicarbonilpropoxi; para carbamoil-alcoxi de C?-6* carbamoilmetoxi y 2-carbamoiletoxi ; para N-alquilcarbamoilo de C?-6- alcoxi de C?_6- N-metilcarbamoilmetoxi, 2- (N-etilcarbamoil ) epoxi y 3- (N-metilcarbamoil) propoxi; para N, N-di- [alquilo de CxA - caroamoil-alcoxi de ?-ß : N,N-dimetilcarbamoilmetoxi, 2- (N, N-dimetilcarbamoil ) etoxi y 3- (N, N-dietilcarbamoil) propoxi; para amino-alcoxi de C2-6' 2-aminoetoxi, 2-amino-1-metiletoxi , 3-aminopropoxi , 2-amino-2-metilpropoxi y 4-aminobutoxi; para alquiloamino de C?_6_ alcoxi de C2-6: 2-metilaminoetoxi, 2-metilamino-1-metiletoxi y 3-etilaminopropoxi; para di- [alquilo de C?_6] amino- alcoxi de C2-6* 2-dimetilaminoetoxi , 2-dietilaminoetoxi , 2-dimetilaminopropaxi , 2-dimetilamino-2-metilpropoxi, 3-dimetilaminopropoxi y 4-dimetilaminobutoxi; para halógeno-alquilamino de C?_6: 2-fluoroetilamino, 2-cloroetilamino, 2-bromoetil-amino, 3-fluoropropilamino y 3-cloropropilamino; para hidroxi-alquilamino de C?-6" 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-hidroxi-2-metilpropilamino y 4-hidroxibutilamino; para alcoxi de C?-6-alquilamino de C2_6: 2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 3-metoxipropilamino y 3 etoxipropilamino; para ciano-alquilamino de C?_6: cianometilamino, 2-cianetilamino y 3-cianopropilamino; para carboxi-alquilamino de C?-e i carboximetilamino, 1-carboxietilamino, 2-carboxietilamino y 3-carboxipropiamino; para alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino : metoxicarbonilmetilamino, 2- (etoxicarbonil ) etilamino y 3-butoxicarbonil ) propilamino; para carbamoil-alquilamino de C?-6: carbamoilmetilamino y 2-carbamoiletilamino; para N-alquilcarbamoilo de C?-6~ alquilamino de C?_6: N-metilcarbamoilmetilamino, N-metilcarbamoilmetilamino y 2- (N-metilcarbamoil ) etilamino; para N, N-di- [alquilo de C?_6] carba oíl] alquilamino de C -6: N, N-dimetilcarbamoil-metilamino, N, N-dietilcarbamoilmetilamino y 2- (N,N-dimetilcarbamoil) etilamino; para amino-alquilamino de C2-6: 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-amino-2-metilpropilamino y 4-aminobutilamino; para alquilamino de C?-6- alqailamino de C2-6' 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 2-propilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-metilamino-2-metilpropilamino y 4-metilaminobutilamino; para di- [alquilo de C2-6j amino- alquilamino de C2-6* 2-dimetilaminoetilamino, 2- (N- etilamino, 2-dietilaminoetilamino, 2-dipropilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamlno, 2-dimetilamino-2-metilpropilamino y dimetilaminobatilamino; par.a N-alquilo de C?-6-halógeno- alquilamino de C2-6' N-(2-cloroetil ) -N-metilamino, N- (2-bromodhyl) -N-metilamino y N-(2-bromoetil) -N-etilamino; para N-alquilo de C?-6~hidroxi- alquilamino de C2-6' N- (2-hidroxietil) -N-metilamino, N- (3-hidroxipropil) -N-metilamino y N-etil-N- (2-hidroxietil ) amino; para N-alquilo de C?-6-alcoxi de C?_6-alquilamino de C2-6: N-metil-N- (2-metoxietil ) amino, N-metil-N- (3-metoxipropil ) amino y N-etil-N- (2-metoxietil) amino; para N-alquilo de C?-6-ciano- alqailamino de C?_6: N- (cianometil) -N-metilamino; para N-alquilo de C?-d- car. oxi-alquilamino de -e ' N-carboximetil-N-metilamino y N- (2-carboxietil) -N-metilamino; para N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonil de C?-6-alquilamino de C?-6: N-metoxicarbonilmetil-N-metilamino, N- (2-etoxicarboniletil) -N-etilamino y N- (2-ter-butoxiciLrboniletil) -N-metilamino; para N-alquilo de C?-6-carbamoil- alqiilamino de C-6" N-carbamoilmetil-N-metilamino y N- (2-carbamoiletil) -N-metilamino; para N-alquilo de C?-6-N-alquilo de C?-6carbamoil] alquilamino de C?_6: N- (N-metilcarbamoilmetil) -N-metil-amino, N- (N-etilcarbamoil-metil) -N-metilamino y N- [2- (N-metilcarbamoil) etil] -N-metilamino; para N-alquilo de C?-6-N, N-di- [alquilo de C?_6] - caroamoil-alquilamino de C?_6: N-(N,N-dimetilcarbamoilmetil) -N-metilamino y N-[2-(N,N-dimetilcarbamoil ) etil] -N-metilamino; para N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2-6* N- (2-aminoetil) -N-metilamino, N- (3-aminopropil ) -N-metilamino y N ( 4-aminobutil) -N-metilamino; para N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?_6~ alquilamino de C2-6" N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino, N-(2-etilaminoetil ) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil ) -N-metilamino, N- (3-etilaminopropil) -N-etilamino y N-(4-metilaminobutil) -N-metilamino; para N-alquilo de C?-6-di- [alquilo de C?-6] amino-alquilamino de C-6: N-(2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-dietilamino-etil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil ) -N-metil-amino y N-(4-dimetilamino-butil) -N-metilamino; para halógeno-alcanoilamino de C2-6: 2-cloroacetamido y 3-cloropropionamido; para hidroxi-alcanoilamino de C?-6: 2-hidroxiacetamido y 3-hidroxipropionamido; par.a alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2_6:2-metoxiacetami do y 3-metoxipropionamido; para ciano-alcanoilamino de C2-6" 2-cianoacetamido y 3-cianopropionamido; para carboxi-alcanoilamino de C2-6" 2-carboxiacetamido y 3-carboxipropionamido; para alcoxi de C?-6-carbonil-alcanoilamino de C2-6 : 2-metoxicarbonilacetamido , 2-butoxicarbonil ) acetamido y 3-metoxicarbonilpropionamido ; para carbamoil-alcanoilamino de C2-6 : 2 -carbamoilacetamido , 3-carbamoilpropionamido y 4 -carbamoilbu ti lamido ; par a N-alquilocarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2- 6 ' 2- (N-metilcarbamoil) acetamido y 3- (N-etilcarbamoil) -propionamido; para N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alcanoilamino de C2-6: 2- (N, N-dimetilcarbamoil) -acetamido, 2- (N, N-dietilcar-bamoil) acetamido y 3-(N,N-dimetilcarbamoil) propionamido; para amino-alcanoilamino de C2-6: 2-aminoacetamido, 2-aminopropionarnido y 3-aminopropionamido; para alquilamino de C?-6-alcanoilamino de C2-6: 2-metilaminoacetamido, 2-metilaminoacetamido, 2-metilaminopropionamido y 3-metilaminopropionamido; para di- [alquilo de C?-s] amino-alcanoilamino de C2-6' 2-dimetilamineacetamido, 2-dietilaminoacetamido, 2-dimetilaminopropionamido y 3-dimetilaminopropionamido .

Cuando, como se define en lo anterior, cualquiera de los sustituyentes en Q o R4 el cual comprende un grupo CH2 el cual se une a 2 átomos de carbono o a un grupo CH3 el cual se une a un átomo de carbono puede portar opcionalmente en cada uno el grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?-6 y di-[alquilo de ±s amino y heterociclilo, los sustituyentes adecuados asi formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclil-alcoxi de C?_6 sustituidos tales como 2-hidroxi-3-piperidonopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinpropoxi, aminoalcoxi de C2-6 sustituidos tales como los grupos 3-amino-2-hidroxipropoxi, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-6 tales como grupos 2-hiclroxi-3-metilaminopropoxi, di- [alquilo de C2- ] amino-alcox:. de C2-6 tales como grupos 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] propoxi y 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2 -hidroxipropoxi, grupos heterociclil-alquilamino de C?-6 sustituidos tales como grupos 2-hidroxi-3-piperidinpropllamino y 2-hidroxi-3-morfolinpropilamino, grupos amino-alquilamino de C2-6 sustituidos tales como grupos 3-amino-2-hidcoxipropilamino, alquilamino de C?-6-alquilamino sustituidos tales como grupos 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino, di- [alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2-6 sustituidos tales como grupos 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, 3- [N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N-metilammo] propilammo y 3- [N- (3-d?met?lammoprop?l ) -N-metilammo] -2-h?drox?prop?lammo y grupos alquilammo de C?_6~ alquilo de C?-6 sustituidos, tales como 2-morfolmetilammometilo, 2-p?perazm-l-?let?lammomet?lo y 3-morfolmpropilammometilo y grupos di [alquilo de C?_6] ammo-alquilo de C?_6 tales como N- (3-d?met?lammoprop?l) -N-metilammometilo . Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición acida de un compuesto de la Formula I la cual es suficientemente básica, por ejemplo una sal de adición acida con un acido inorgánico u orgánico tal como acido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, tpfluoroacetico, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I el cual sea suficientemente acido, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalmotérreo tal como una sal de calcio o magnesio o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamma, dimetilamma, trimetilamma, piperidma, morfolma o tris- (2-hidroxietil ) amina . Se conocen diversas formas de profármacos en la técnica. Para ejemplos de tales derivados de profarmacos, ver : a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods m Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editada por K. idder, et al . (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design y Development, editada por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capitulo 5 "Design y Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) '? . Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8_, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et a l . , Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya, et al . , Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984) . Ejemplos de tales profármacos pueden usarse para formar esteres capaces de desdoblarse in vivo de un compuesto de la Fórmula I. Un éster capaz de desdoblarse in vivo de un compuesto de la Fórmula I que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual se desdobla en el cuerpo humano o animal para producir el ácido padre. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incliyen alcoximetilésteres de C?-6, por ejemplo metoximetilo; alcanoiloximetiléster de C?-6, por ejemplo pivaloiloxime tilo; ftalidilésteres; cicloalcoxicarboniloxi de C3-8~alquilésteres de C?_6, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietil; 1, 3-dioxolaN-2-ilmetilésteres, por ejemplo 5-met il-1, 3-dioxolaN-2-ilmetilo; y alcoxicarboniloxi-etilésteres de C?_6, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Los compuestos novedosos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados amida de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: (a) R3 es alquilo de C?-6 tal como metilo, etilo, propilo e isopropilo, preferiblemente metilo y etilo, más preferiblemente metilo; y Q, R2, R4, p y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección relacionados a los compuestos novedosos particulares de la invención; (b) R3 es halógeno tal como flúor, bromo y cloro, preferiblemente cloro y bromo, más preferiblemente cloro; y Q, R2, R4, p y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección relacionados a los compuestos novedosos particulares de la invención; (c) Q es fenilo el cual soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?_ 6r alcoxi de C?_6, alquilendioxi de C?_3, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?-ß] amino, alcoxicarbonilo de C?_6, alcanoilo de C2-6r halógeno-alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?_ 6, amino-alqu Lio de C?-6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6, di- [alquilo de C?_6] amino-alquilo de C?_6, halógeno-alcoxi de C2-6r hidroxi-alcoxi de C2-6Í alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6Í ciano-alcoxi de C?_6, carboxi-alcoxi de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alcoxi de C?_6, amino-alcoxi de C2-6r alquilamino de C?_ 6-alcoxi de C2-6r di- [alquilo de C?_g] amino-alcoxi de C2-6r piridil-alquilo de C?_6, imidazolil-alquilo de C?-6, piridil-alcoxi de C?-6, imidazolil-alcoxi de C?_6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo de C?-6, 4-alcanoilpiperazinilo de C2-6 pirrolidinil-alquilo de C?-6, piperidinil-alquilo de C?_6, morfolinil-alquilo de C?_ s, piperazinil-alquilo de C?-6, 4-alquilpiperazinilo de C?_6-alquilo de C . ? , 4-alcanoilpiperacinilo de C2-6_alquilo de C?-6, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquilpiperidiniloxi de C -6r pirrolic.inil-alcoxi de C2-6r piperidinil-alcoxi de C2-6r morfolinil-alcoxi de C2-6r piperazinil-alcoxi de C2-6? 4-alquilo de C?_6piperazinil-alcoxi de C2-6 y 4-alcanoilpiperacinilo de C2-6-alcoxi de C2-6; y R2r R3r R4 , p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (d) Q es un anillo monocicliclo de 5 ó 6 miembros heteroaromático o un anillo biciclico de 9 A 10 miembros con hasta 5 heteroátomos en el anillo seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre y opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?_ ß , alcoxi de C?_6, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de Cx-d] amino y alcoxicarbonilo de C?_6; y R , R , R , p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particular de la invención; (e) Q es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinil que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, alquilamino de C_6, di- [alquilo de C?_6] amino y alcoxicarbonilo de C?-6," y R2, R3, R4, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particular de la invención; (d) Q es 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-o 4-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzofuranilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzotienilo, 2-, 5- o 6-benzoxazolilo, 2-, 5- o 6-benzimidazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 5-benzofurazanilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolilo, 3-, 6- o 7-isoqu:_nolilo, 2-, 6- o 7-quinazolinilo, 2-, 6- o 7-quinoxalinilo, o 1, 8-naftiridin-_2-il o 1, 8-naftiridin-3-il que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6r alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?_6] amino y alcoxicarbonilo de C _6; y R2, R3, R4, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (g) q es 0, y R4 es fenilo que opcionalmente soportan 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, tr Lfluorometilo, ciano, amino, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-ß , alquilendioxi de C?_3, alquilamino de C?-6, di-[alquilo de C ?-e ] amino, alcanoilo de C2-6, halógeno-alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C -6, alquilamino de C?-6-alquilo de C -6, di- [.alquilo de ?- ] amino-alquilo de C?-6, halógenoalcoxi de C2-6r hidroxi-alcoxi de C2-6r alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6r ciano-alcoxi de C2-6> carboxi-alcoxi de C2-6/ alcoxi de C?_6carbonil-alcoxi de C -6, amino-alcoxi de C2-6r alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-6 di- [alquilo de C?-? ] amino-alcoxi de C2-6r halógeno-alquilamino de C2-6, hidroxi-alquilamino de C2-6? alcoxi de C?-15-alquilamino de C2-6 amino-alquilamino de C2-6r alquilamino de C?_6-alquilamino de C2-6, di- [alquilo de C?_ 6] amino-alquilamino de C2-6 N-alquilo de C?_6-halógeno-alquilamino c.e C2-6r N-alquilo de C?-6-hidroxi-alquilamino de C2-6r N-alquilo de C?-6-alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-6f N-alquilo de C?.-6-amino-alquilamino de C2-6r N-alquilo de C?-6-alquilamino c.e C?-6-alquilamino de C2-6r N-alquilo de C?_6-di-[alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2-6r fenilo, bencilo, benciloxi, pLridilo, imidazolilo, piridil-alquilo de C?_6, imidazolil-alquilo de C?_6, piridil-alcoxi de C?-6, imidazolil-alcoxi de C _6r pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilopiperazinilo de C?_6, 4-alcanoilpiperazinilo de C2-?, , pirrolidinil-alquilo de C?-6, piperidinil-alquilo de C?_6, morfolinil-alquilo de C -6, piperazinil-alquilo de C?-6, 4-alquilopiperazinilo de C?_6_ alquilo de C?..6, 4-alcanoilpiperazinilo de C2-6_alquilo de C?_6, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquilpiperidiniloxi de C?-6, pirrolidinil/alcoxi de 2-6, piperidinil-alcoxi de C2-6? morfolinil-alcoxi de C2-6r piperazinil-alcoxi de C2-6r 4-alquilo de C?-6piperazinil~alcoxi de C2-6 y 4-alcanoilpiperacinilo de C2-6_alcoxi de C2-6; y R2r R3 y R4 y p tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (h) p es o; y Q, R , R4 y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (i) q es O y R es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiaazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, mdolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?_ 6 alcoxi de C?-ß, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?_ 6] amino y alcoxicarbonilo de C?_6; y Q, R2, R3 y p tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (ji q es 0, y R4 es 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3- o 4-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4-o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzofi~ranilo, 2-, 3-, S- o 6-indolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzotienilo, 2-, 5- o 6-benzoxazolilo, 2-, S- o 6-benzimidazoli Lo, 2-, S- o 6-benzotiazolilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 5-benzofurazanilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolilo, 3-, 6- o 7-isoquinolilo, 2-, 6- o 7-quinazolinilo, 2-, 6- o 7-quinoxalinilo, 1 , 8-naftiridin-2-il o 1 , 8-naftiridin-3-il que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6, alilamino de C?-e, di-[alquilo de CxA amino y alcoxicarbonilo de Ci-ß; y Q, R2, R y p tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (k) q es 0, y R4 es 4- o 5-oxazolilo, 4- o 5-isoxazolilo, 4- o 5-tiazolilo, 4- o 5-isotiaazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, S- o 6-benzofuranilo, 5- o 6-benzotienilo, 5- o 6-benzotiazolilo, 2- , 3-, 6- o 7-quinolilo, 2 - , 6- o 7-quinazolinilo, 2-, 6- o 7-quinoxalinilo, 1 , 8-naftiridin-2-il o 1 , 8-naftir din-3-il que opcionalmente soportan 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi; y Q, R2, R3 y p tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (1) q es 1, 2, 3 ó 4, y R4 es cicloalquilo; y Q, R2, R3 y p tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; y (m) q es 0 y R4 es fenilo el cual está opcionalmente sustituido como se define posteriormente; y Q, R2, R3 y p tienen cualquiera de los significados definidos posteriormente o en esta sección con relación a los compuestos novedosos particulares de la invención. En un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar un grupo de los compuestos novedosos o compuestos de la Fórmula I en donde Q es sustituido por un sustituyente básico seleccionado de los sustituyentes para Q1 definidos en lo anterior. Este grupo de compuestos posee potencia inhibidora TNFa mejorada en uno o ambas pruebas PBMC y Sangre Entera Humana (HWB) descritas en lo anterior. Los sustituyentes básicos adecuados incluyen, por ejemplo, derivados amina tal como amino, alquilamino de C?_6? di- [alquilo de C?_6] amino-alquilo de C?-6, di-lalquilo de C?_ 6] amino-alcoxi de C2_6, di- [alquilo de CxA amino-alquilamino de C2_6, un grupo heteroarilo tal como a nitrógeno que contiene un grupo heteroarilo, por ejemplo imidazolilo y piridilo y un grupo heterociclilo tal como a nitrógeno que contienen el grupo heterociclilo, por ejemplo morfolino. Un compuesto preferido de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo, etilo, cloro o bromo; Q es fenilo el cual soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, carboxi, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, acetilo, propionilo, clorometilo, metoximetilo, metilammometilo, etilammometilo, dimetilammometilo, dietilammometilo, 2-cloroetox?, 3-cloropropoxi, 2-h?drox?etox?, 3-h?drox?propox?, 2-metoxietoxi, 2-etox?etox?, 3-metox?propox?, 3-etox?propox?, cianometoxi, carboximetoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, ter-butoxicarbonilmetoxi, 2-ammoetox?, 3-ammopropox? , 2-met?lammoetox?, 2-et?lammoetox? , 3-metilammopropoxi, 3-et?ammopropox?, 2-d?met?lammoetox?, 2-dietilammoetoxi, 3-d?met?lammopropox?, 3-dietilammopropoxi, 2-p?r?d?lmetox? , 2- (?m?dazol-1-?l ) etoxi, 3- (?m?dazol-1-?l) propoxi, p?rrol?dm-1-?lo, pipepdmo, morfolmo, p perazm-1-?lo, 4-met?lp?perazm-l-?lo, 4-acet?lp?perazm-1-?lo, p?rrol?dm-1-?lmet?lo, pipepdmometilo, morf olmometilo, p?perazm-1-?lmet?lo, 4-met?lp?perazm-1-?lmet?lo, 4-acet?lp?perazm-l-?lmet?lo, p?per?dm-4-?lox?, l-met?lp?pepdm-4-?lox?, 2-p?rrol?dm-l-íletoxi, 3-p?rrol?dm-l-?lpropox? , 2-p?pepdmoetox? , 3-pipepdmpropoxi , 2-morf olmetoxi, 3-morf olmpropoxi , 2-p?perazm-1-?letox?, 3-p?perazm-l-?lpropox?, 2- (4-met?lp?perazm-1-?l) etoxi, 3- ( 4-met?lp?perazm-l-?l ) propoxi, 2- ( 4-acet?lp?perazm-l-?l) etoxi, Y 3- ( 4-acet?lp?perazm-l-íl) propoxi, o Q es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pipdilo, piridazmilo, pirimidmilo, pirazmilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo los cuales opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi; p es 0 ; q es 0 ; y R4 es fenilo el cual soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino,. metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetilo, propionilo, clorometilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, cianometoxi, carboximetoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, ter-butoxicarbonilmetoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etiaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi , 2-cloroetilamino, 2-hidroxietil amino, 2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 2-aminoetilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, N-(2-cloroetil) -N-metilamino, N- (2-hidroxietil ) -N-metilamino, N- (2-metoxietil ) -N-metilamino, N- (2-etoxietil) -N-metilamino, N- (2-aminoetil) -N-metilamino, N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N-(3-aminopropil ) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino, N- (3-etilaminopropil) -N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, N- (3-dietilaminopropil) -N-metilamino, fenilo, bencilo, benciloxi, 2-piridilentoxi, 2- ( imidazol-1-il) etoxi, 3- (imidazol-1-il) propoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-paetilpiperazin-l-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-l-ilmetilo, piperidin-4-iloxi, l-metilpiperidin-4-iloxi, 2- (pirrolidin-1-il) etoxi, 3- (pirrolidin-1-il) propoxi, 2-piperidinetoxi, 3-piperidinpropoxi, 2-morfolinetoxi, 3-morfolinpropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi y 3- ( 4-acetiloiperazin-l-il) propoxi ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido adicional de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo o cloro; Q es fenilo el cual soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, ciano, carboxi, metilo, etilo, propilo, dimetoxi, etoxi, metilendioxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, acetilo, p'opiomlo, clorometilo, dimetilammometilo, dietilammometilo, 2-metox?etox? , 2-etox?etox?, 3-metoxipropoxi, 3-etox?propox?, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, ter-butoxicarbonilmetoxi, 2-dimetilammoetoxi, 2-d?et?lammoetox?, 3-d?met?lammopropox?, 3-d?et?lammopropox?, 2-p?r?d?lmetox?, 2- (?m?dazol-1-?l)etox?, 3- (?m?dazol-1-?l) propoxi, p?rrol?dm-1-?lo, piperidmo, morfolmo, p?perazm-1-?lo, 4-met?lp?perazm-l-ílo, 4-acet?lp?perazm-l-?lo, p?rrol?dm-1-?lmet?lo, pipepdmmetilo, morf olmmetilo, p?perazm-1-?lmet?lo, 4-met?lp?perazm-1-?lmet?lo, 4-acet?lp?perazm-l-?lmet?lo, 2- (p?rrol?dm-1-?l) etoxi, 3- (p?rrol?dm-1-?l) propoxi, 2-pipepdmetoxi, 3-p?pepdmpropox?, 2-morf olmetoxi, 3-morf olmpropoxi, 2-p?perazm-l-?letox?, 3-p?peraz?n-l-ílpropoxi, 2- (4-met?lp?perazm-l-?l) etoxi, 3- (4-met?lp?peraz?n-1-?l) propoxi , Q es 2-fur?lo, 2-t?emlo, 2-oxazolilo, 2 -isoxazolilo, 2-?m?dazol?lo, 2-t?azol?lo, 3-ísotiazolilo, 2-, 3- ó 4-p?pd?lo, 3-p?pdaz?n?lo, 2- ó 4-pirimidmilo, 2-p?raz?n?lo, 5- o 6-benzof uranilo, 5- ó 6-mdolilo, 5- o 6-benzot?en?lo, 5- o 6-benzoxazol?lo, 5- ó 6-benzimidazolilo, 5- ó 6-benzot?azol?lo, 5- o 6-mdazol?lo, 2-, 6- o 7-qumol?lo, 6- ó 7-?soqumol?lo, 2-, 6- o 7-quinazolinilo, 2-, 6- ó 7-quinoxalinilo o 1, 8-naftiridin-3-ilo los cuales opcionalmente soportan 1 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, cloro, metilo y etilo; p es 0 ; q es 0 ; y R4 es fenilo que opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, ciano, amino, metilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, carboximetoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, ter-butoxicarbonilmetoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-l-ilmetilo, 2- (pirrolidin-1-il) etoxi, 3- (pirrolidin-1-il ) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinpropoxi, 2-morfolinetoxi, 3-morfolinpropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi y 3- ( 4-acetilpiperazin-l-il) propoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un compuesto adicional preferido de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo o cloro; Q es fenilo el cual soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, ciano, carboxi, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, acetilo, propionilo, clorometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonil etoxi, ter-butoxicarbónilmetoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilmetoxi, 2- (imidazol-1-il) etoxi, 3- (imidazol-1-il) propoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-l-ilmetilo, 2- (pirrolidin-1-il) etoxi, 3- (pirrolidin-1-il ) propoxi , 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinpropoxi , 2-morfolinetoxi, 3-morfolinpropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il ) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi, Y 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi: p e a 0 ; q e s 1 ó 2 ; y R4 es ciclobutilo, ciclopentil o ciciohexilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto más preferido de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo o cloro; Q es fenilo que soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, ciano, carboxi, metilo, etilo propilo, metoxi, etoxi, acetilo y 2-metoxietoxi; p es 0; q es 0 ; y R4 es fenilo que soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de cloro, ciano, y dimetilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto más preferido adicional de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R es metilo o cloro; Q es 3-isoxazolilo, 3-piridilo, o 6-quinolilo que opcionalmente soportan un sustituyente seleccionado de cloro y metilo; p es 0; q es 0 ; y R4 es fenilo que soporta un sustituyente dimetilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . Un compuesto más preferido adicional de este aspecto de la invención es una amida derivada de la Fórmula I en donde R3 es metilo o cloro; Q es fenilo que soporta un sustituyente seleccionado de dimetilaminometilo, dietilaminometilo, N-butil-N-metilaminometilo, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-diisopropilaminopropoxi, pirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, morfolinometilo, piperidinmetilo, homopiperidinmetilo, piperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, 4-etilpiperazin-l-ilmetilo, 4-etilhomopiperazin-1-ilmetilo, 4-isopropilpiperazin- 1 ilmetilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ilmetilo, 2-piridilmetoxi, pirrolidin-3-iloxi, l-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-3-iloxi, l-metilpiperidin-3-iloxi, homopiperidin-3-iloxi, l-metilhomopiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, homopiperidin-1-iloxi, 1-metilhomopiperidin-4-iloxi, pirrolidin-3-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, piperidin-3-ilmetoxi, 1-metilpiperidin-3-ilmetoxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 1-metilhomopiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 1-metilpiperidin-4-ilmetoxi, homopiperidin-4-ilmetoxi, 1-metilhomopiperidin-4-ilmetoxi, 2- (pirrolidin-1-il) -etoxi, 3- (pirrolidin-1-il) propoxi, 2- (N-metilpirrolidin-2-il) etoxi, 3- (N-metilpirrolidin-2-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinetoxi , 3-morpholinopropoxi, 2-piperazin-1-yletoxi, 2-homopiperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 3-homopiperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-ilpropoxi, 2- ( 4-metilhomopiperazin-l-il) etoxi, 3- (metilpiperazin-1-il) propoxi, 3(4-metilhomopiperazin-l-il) propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-l-il) etoxi, 3 (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi, 2-metoxietilaminometilo, 3-metoxipropilaminometilo, 2-aminoetilaminometilo, 3-aminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2 , 2-dimetilpropilaminómetilo, 2-metilaminoetilaminometilo, 3-metilaminopropilaminometilo, 2-dimetilaminoetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilaminómetilo, N- (2-metilaminoetil) -N-metilaminometilo, N- (3-metilaminopropil) -N-metilaminometilo, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilaminometilo, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilaminometilo y 3-morfolinpropilaminometilo, y Q es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo y metoxi ; p es 0; q e s 0; y R4 es fenilo que es sustituido en la posición 3 con un sustituyente seleccionado de dimetilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo y R4 es opcionalmente sustituido con un sustituyente adicional seleccionado de fluoro, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Q es 3-piridilo o 4-piridilo el cual soporta un sustituyente seleccionado de 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-amino-2-metilpropilamino, 4-amino-butilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 4-metilaminobutilamino, 2-dimetilaminoetilamino 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, N-(2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- ( 3-metilaminopropil) -N-metilamino, N{ 4-metilaminobutil) -N-metilamino, N(2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, N- ( 4-dimetilaminobutil ) -N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4(2-hidroxietil ) piperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, 3-morfolinopropilamino o 2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilamino; P es 0; q es O; y R4 es fenilo el cual está sustituido en la posición 3 con un sustituyente seleccionado de dimetilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, p?perazm-1-?lo, homop?perazm-1-?lo, 4-met?lp?perazm-l-?lo y 4-met?lhomop?perazm-l-?lo y R4 es opcionalmente sustituido con un sustituyente adicional seleccionado de fluoro, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos. Un compuesto preferido particular de la invención es, por ejemplo:- N- ( 3-d?met?lammofenil ) -4-met?l-3- (4-propilbenzamido) benzamida, 3- (3, 4-d?metox?benzam?do) -N- (3-dimetilammofenil) -4-met?lbenzam?da, 3- ( 4-butox?benzam?do) -N-(3-d?met?lammofenil) -4-met?lbenzam?da, 4-cloro-N- (3-dimetilammofenil) -3- ( 4-prop?lbenzam?do) benzamida, 3- ( 4-carboxibenzamido) -N- ( 3-d?met?lammofenil ) -4-met?lbenzam?da, N- (3, 4-d?clorobenz?l) -3- (3, 4, 5-tr?metox?benzam?do) -4-metilbenzamida, N- ( 2-c?clohex?let?l ) -3- ( 3 , 4-dimetoxibenzamido) -4-met?lbenzam?da, N- (3-d?met?lammofenil) -4-met?l-3 (-6-qumol?lcarbon?lammo) benzamida o 4-cloro-N- (3-dimetilammofenil- ( 6-qu?nol?lcarbon?lammo) benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto particular preferido adicional de la invención es, por ejemplo: - 4-met?l-N- (3-morfolmofenil ) -3-p?pepdm-4-íloxibenzamido) benzamida, 4-cloro-N (3-fluoro-5-morfolmofeni1 ) -3- [3- ( l-met?lhomop?pepdm-4-?lox?) benzamido] -benzamida, 3- (2-d??soprop?lammoetox?benzam?do) -4-met?l-N- (3-morfolinfenil ) benzamida, 3- ( 4-dietilaminometilbenza-mido) -4-metil-N- (3-morfolinfenil) benzamida, -metil-3- [3- (4-metilhomopiperazin-1-ilmetil) benzamido] -N-3-morfolinofenil) -benzamida, 4-metil-3- [3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -N- ( 3-morfolinofenil) -benzamida y 3- [6- (2-amino-2-metilpropilamino) pirid-3-ilcarbonilamino] -4-cloro-N- ( 3-fluoro-5-morfolinfenil) benzamida; o una farmacéuticamente aceptable del mismo. Un derivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, puede ser preparado por cualquier proceso conocido a ser aplicable a la preparación de los compuestos químicamente relacionados. Tales procesos, cuando son usados para preparar un derivado amida novedoso de la Fórmula I se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por las siguientes variantes de procesos representativos en las cuales, al menos de que se establezca de otra manera, Q, R2, R3, p, q y R4 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior. Necesariamente los materiales iniciales pueden obtenerse por los procedimientos estándar de química orgánica. La preparación ce tales materiales iniciales se describen junto con las siguientes variantes del proceso representativas y dentro de los Ejemplos anexos. Alternativamente los materiales iniciales necesarios son obtenibles por los procedimientos análogos a aquellos ilustrados los cuales están dentro de la habilidad ordinaria de un químico orgánico . (a) Un compuesto de la Fórmula I, o una o de sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, puede prepararse reaccionando un ácido benzoico de la Fórmula II, o un derivado activo del mismo, con una amina de la Fórmula I I I , H2N ( CH2 ) q R4 I I I Bajo condiciones de formación de enlace de amida estándar, en donde los grupos variantes son como se definió en lo anterior y en donde cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y: (i) eliminar cualquiera de los grupos protectores; y (ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo. Un derivado activado adecuado de un ácido de la Fórmula II es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro ácido inorgánico, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformato tal como cloroformato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como azida difenilfosforilo; una cianida de acilo, por ejemplo una cianida formada por la reacción de un ácido y una cianida tal como cianida dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida . La reacción se lleva a cabo de manera preferida en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, un carbonato de metal álcali o alcalinotérreo, el alcóxido, hidróxido o hidruro, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un alquilo-litio, por ejemplo N-butil-litio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo di-isopropilamida de litio, o, ejemplo una base amina orgánica basa como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, ccllidina, 4-dimetilammopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno . La reacción también es preferentemente llevada a cabo en un solvente inerte conveniente o diluente, por ejemplo tetrahidrofurano, cloruro de metileno, 1, 2-dimetoxietano, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetiisulfóxido o acetona, y a una temperatura en el rango, por ejemplo, -78 a 150°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente. Típicamente se utiliza un reactivo de acoplamiento de carbodiimLda en la presencia de un solvente orgánico (preferentemente un solvente orgánico aprótico polar anhídrido) en una temperatura no extrema, ejemplo en la región -10 a 40°C, tipicamente a la temperatura ambiente de aproximadamente 20 A. Los grupos protectores en general pueden seleccionarse de cualquiera de los grupos descritos en la literatura o conocidos por el químico experimentado como sea apropiado para la protección del grupo en cuestión y puede introducirse por métodos convencionales . Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier método conveniente como se describió en la literatura o conocido por el químico experimentado como sea apropiado para la eliminación (del protector en cuestión, tales métodos se seleccionan de manera que efectúa la eliminación del protector con la disturbancia minima de los grupos en otra parte de la molécula. Los ejemplos específicos de los grupos protectores se dan en lo siguiente para la causa de conveniencia, en la cual "inferior", como en, el ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al cual se aplica preferentemente tiene 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Donde los ejemplos específicos de los métodos para la eliminación de los grupos protectores se dan en lo siguiente, no son semejantemente exhaustivo. El uso de los grupos y métodos de protección de desprotección no se mencionan específicamente de acuerdo con el alcance de la invención . Un grupo protector carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o arilalifático que forma el éster o de un silanol que forma el éster (el alcohol o silanol preferiblemente contiene de 1-20 átomos de carbono) . Los ejemplos de los grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo de Cl-12 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo, tert-butilo) ; grupos alquilo inferior -alcoxi inferior por ejemplo metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo) ; grupos alquilo inferior-aciloxi alifático inferior, (por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo) ; los grupos alquilo inferior-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo) ; grupos alquilo inferior-arilo (por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo) ; grupos tri- (alquilo inferior) sililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; grupos alquilo inferior-tri (alquilo inferior ) sililo (por ejemplo trimetilsililetilo) ; y grupos alquenilo de C2-6 (por ejemplo alilo y viniLetilo). Los métodos particularmente apropiados para la eliminación de los grupos protectores carboxilo incluyen por ejemplo hidrólisis acid-, base- metal- o enzimáticamente catalizada. Los ejemplos de grupos protectores hidroxi incluyen los grupos alquilo inferiores (por ejemplo ter-butilo) , grupos alquenilo inferiores (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo inferiores (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo ter-butoxicarbonilo) ; grupos alqueniloxicarbonilo inferiores (por ejemplo aliloxicarbonilo) ; grupos alcoxicarbonilo inferior-arilo (por ejemplo benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo) ; tri alquilsililo inferior (por ejemplo trimetilsililo, ter-butildimetilsililo) y los grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo) . Los ejemplos de los grupos protectores amino incluyen los grupos formilo, aralquilo (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, p-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, trifenilmetilo) ; grupos di-p-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo ter-butoxicarbonilo) ; alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo) ; grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo; trialquilosililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; alquilideno (por ejemplo metilideno) ; 1 bencilideno y los grupos benzilideno sustituidos . Los métodos apropiados para eliminar de los grupos protectores hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis acid-, base-, metal- o enzimáticamente catalizada para los grupos tales como p-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para los grupos tales como bencilo y fotoliticamente para los grupos como o-nitrobenciloxicarbonilo . El lector se refirió a la Química Orgánica Avanzada, 4 Edición, en marzo de Jerry, publicado por John Wiley & Sons 1992, para la guia general en las condiciones y reactivos de reacción. El lector se refirió a los Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 2 Edición, por Green et al., publicada por John el Wiley & Sons para guia general en los grupos protectores. El ácido benzoico de la Fórmula II puede prepararse por el desdoblamiento del éster correspondiente del mismo que a su vez, puede preparase por la reacción de un ácido de la Fórmula IV, o un derivado activado del mismo como se define en lo anterior, Con una anilina de la Fórmula V En donde R es, por ejemplo, alquilo inferior o bencilo, baje? condiciones de formación de unión de amida adecuadas como se definió en lo anterior. Las condiciones típicas incluyen activar el grupo carboxi del compuesto de la Fórmula IV, por ejemplo por tratamiento con un reactivo halo (por ejemplo cloruro de oxalilo) para formar un hálide de aclo en un solvente orgánico a temperatura ambiente y después haciendo reaccionar el compuesto activado con la anilina de la Fórmula V. Cualesquier grupos funcionales son protegidos y desprotegidos como sea necesario. (b) Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente del mismo o éster capaz de desdoblarse in-vivo, puede prepararse por la reacción de un ácido de Fórmula IV, c un derivado activado del mismo como se definió en lo anterior, O O-H IV con una anilina de la Fórmula VI baj las condiciones que forman enlace amida estándar como se definió en lo anterior, en donde los grupos variantes son como se definió en lo anterior y en donde cualquier grupo funcional se protege, si es necesario, y: (i) eliminar cualesquiera de los grupos protectores ; (ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo. La anilina de Fórmula VI puede ser preparada por la reducción del compuesto nitro correspondiente utilizando procedimientos convencionales como aquellos ilustrados en los Ejemplos. Las condiciones típicas de reacción incluyen el uso de formiato de amonio en presencia de un catalizador (por ejemplo paladio sobre carbono) en presencia de un solvente orgánico (preferiblemente un solvente prótico polar), de preferencia con calentamiento, por ejemplo de aproximadamente 60°C. Cualesquier grupos funcionales son protegidos y desprotegidos como sea necesario. (c) Un compuesto del Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es alcoxi de C?_6 o alcoxi de C?_6, alquiltio de -e, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?_ ß] amino sustituidos o alquilamino de C?-6 o heterocicliloxi, puede prepararse por la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de un derivado amida de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es hidroxi, mercapto o amino como sea apropiado . La reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un solvente inerte o diluyente adecuado, por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno,, un solvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona dimetiisulfóxido. La reacción convenientemente se lleva a cabo a una temperatura en el rango, por ejemplo, 10 a 150°C, preferentemente en el rango 20 a 80°C. Un agente de alquilación adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de mercapto a alquiltio, o para la alquilación de amino a alquilamino o alquilamino sustituido, o para la alquilación de hidroxi a hetercicliloxi, por ejemplo un alquilo o alquilhaluro sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo de C?-6, o un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo de C?_6 o un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo de C?-6 o cloruro heterociclilo, bromuro o yoduro, en la presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior. (d) Un compuesto del Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es alcanoilamino de C_6 o alcanoilamino de C2-6 sustituido puede prepararse por la acilación de un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es amino. Un agente de acilación adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la acilación de amino a acilamino, por ejemplo un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de alcanoilo de C?-6 o bromuro, convenientemente en la presencia de una base adecuada, como se definió en lo anterior, anhídrido de ácido alcanoico o anhídrido mezclado, por ejemplo anhídrido de ácido alcanoico de C?_6 tal como anhídrido acético o el anhídrido mezclado formado por la reacción de un ácido alcanoico y un haluro alcoxicarbonilo de C-6, por ejemplo un cloruro de alcoxicarbonilo de C?-6, en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior. En general la acilación se lleva a cabo en un solvente o diluyente inerte adecuado como se definió en lo anterior y a una temperatura, en el rango, por ejemplo, -30 a 120°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente. (e) Un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es alcanosulfonilamino de C?_6, puede prepararse por la reacción de un compuesto de la Fórmula I donde un sustituyente en Q o R4 es amino con un ácido alcanosulfónico de C?-6/ o un derivado activado del mismo. Un derivado activado adecuado de un ácido alcanosulfónico de C?-6 es, por ejemplo, un haluro de alcanosulfonilo, por ejemplo un cloruro de alcanosulfonilo formado por la reacción del ácido sulfónico y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo. La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, particularmente, piridina, y en un solvente inerte adecuado o diluyente como se definió en lo anterior, particularmente cloruro de metileno . (f) Un compuesto de la Fórmula I donde un sustituyente en Q o R4 es carboxi, carboxi-alquilo de C -6, carboxi-alcoxi de C?-6, carboxi-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-carboxi-alquilamino de C?-6 o carboxi-alcanoilamino de C2-6 pueden prepararse por la división de un compuesto de la Fórmula I donde un sustituyente en Q o R4 es alcoxicarbonilo de C?_6, alcoxicarbonil-alquilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?_ 6-alcoxi de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C-6 o alcoxicarbonilo de C?_6-alcanoilamino de C2-6 como sea apropiado . La reacción de división puede convenientemente llevarse a cabo por cualquiera de los diversos procedimientos conocidos en la técnica para tal transformación. La reacción se lleva a cabo, por ejemplo, por hidrólisis bajo las condiciones acidicas o básicas. Una base adecuada es, por ejemplo, un metal álcali, un metal alcalinotérreo o carbonato de amonio o hidróxido, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de amonio. La reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de agua y un solvente o diluyente adecuado tal como metanol o etanol. La reacción preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura en el rango de 10 a 150°C, preferiblemente en o cerca de la temperatura ambiente. (g) Un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es amino-alquilo de C?-6, heterociclil-alquilo de C?_6, alquilamino de C?_6, -alquilo de C?_s, di-[alquilo de CJ_6] amino, alquilo de C?-6, alquilamino de C2-6 ~ alquilo de C?-6, sustituido o N-alquilo de C?_6-alquilamino de C2-6_alquilo c.e C?-6, puede ser preparado por la reacción, de un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es un grupo de la fórmula-alquileno de C?-6~Z en donde Z es un grupo desplazable con un compuesto amina o heterociclilo apropiado. UN grupo Z desplazable adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno tal como fluoro, cloro o bromo, un grupo alcanosilfoniloxi de C?_s, como un grupo metansulfoniloxi o arilsulfoniloxi tal como 4-toluensulfoniloxi . La reacción convenientemente se lleva a cabo en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior y en presencia de un diluyente o portador inerte adecuado como se definió en lo anterior. La reacción se lleva convenientemente a cabo a una temperatura en el rango de 10 a 150°C, de preferencia en o cerca de 50°C. h) Un compuesto de la Fórmula 1, en donde un sustituyente en Q o R4 es amino, heterociclilo, alquilaminao de C?-6, di-J alquilo de CxA animo, alquilamino de C?_6 sustituido, N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?-6 sustituido, alquilamino de C2-6 sustituido o N-alquilo de C?_6-alquilamino de C2-6r susti tuido pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es un grupo Z desplazable como se definió en lo anterior con un compuesto amina o heterociclilo apropiado. La reacción se lleva convenientemente a cabo en 7< presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, y en la presencia de un diluyente o portador inerte adecuado como se definió en lo anterior. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el rango de 25 a 250°C, preferiblemente en o cerca de 150°C. (i) un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es N-alquilo de C?-6~ alcanosulfonilamino de C-6 pueden preparase por la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de un derivado amida de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es alcanosulfonilamino de C?-6. La reacción se lleva convenientemente a cabo en presencia de un diluyente o portador inerte adecuado como se definió en lo anterior, y a una temperatura en el rango de 10 a 150°C, preferiblemente en o cerca de la temperatura ambiente . (j) un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es un grupo hidroxi-heterociclil-alcoxi de C?_6 (tal como 2-hidroxi-3-piperidinpropoxi) , un grupo hidroxi-alquilamino de C?_6-alcoxi de C2-6 (tal como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi) o un grupo hidroxi-di- [alquilo de Cx-A amino-alcoxi de C2-6 (tal como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi o 3-N- [3-dimetilaminopropiI] -N-metilamino] -2-hidroxipropoxi) pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es un grupo epoxi-alcaxi de C?_6 sustituido con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada. La reacción se lleva convenientemente a cabo en presencia de un diluyente o portador adecuado como se definió en lo anterior, y a una temperatura en el rango de 10 a 150°C, preferiblemente en o cerca de la temperatura ambiente. (k) un compuesto de la Fórmula I en donde R2 o un sustituyente en Q o R4 es un grupo amino puede prepararse por la reducción de un compuesto de la Fórmula I en donde R2 o un sustituyente en Q o R4 es un grupo nitro. Las condiciones de reacción típica incluyen el uso de formiato c.e amonio o gas de hidrógeno en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico, tal como paladio sobre carbono. Alternativamente, una reacción del metal de disolución puede llevarse a cabo, por ejemplo utilizando hierro en presencia de un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico o acético. La reacción se lleva convenientemente a cabo en presencia de un solvente orgánico (preferiblemente un solvente prótico polar) y de preferencia con calentamiento, por ejemplo hasta aproximadamente 60°C. Cualesquiera grupos funcionales son protegidos y desprotegidos como sea necesario. Los siguientes ensayos biológicos y Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención.

Ensayos Biológicos Los ensayos siguientes pueden usarse para medir los efectos inhibitorios para p38 cinasa, inhibitorios para TNF y anti-artriticos de los compuestos de la presente invención: Ensayo enzimático in vitro Se valoró la capacidad de compuestos de la invención para inhibir la enzima p38 cinasa. Se determinó la actividad de compuestos de prueba particulares en contra de cada una de las isoformas p38a y p38ß de la enzima. Se aisló MKK6 recombinante humano (GenBank Accesión Number G1209672) del clon Image 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) y se utilizó para producir proteina en la forma de una proteina fusionada GST en un vector pGEX usando procedimientos análogos a aquellos descritos por J. Han et al, Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. p38a (GenBank Accession Number G529039) y p38ß (GenBank Accession Number G1469305) se aisló por amplificación PCR de ADNc de linfoblastoide humano (GenBank Accession Number GM1416) y ADNc de cerebro fetal humano [sintetizado de ARNm (Clontech, número de catalogo 6525-1) usando un equipo para síntesis de ADNc sobrescrito Gibco] respectivamente usando oligonucleótidos diseñados para los extremos 5' y 3' de los genes humanos p38a y p38ß usando procedimientos análogos a aquellos descritos por J. Han et al, Biochimica et Biophisica Acta, 1995, 1265, 224-227 y Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926. Ambas isoformas de la proteina p38 se expresarían en E . coli en vectores PET. Las isoformas recombinantes humanas p38a y p38ß se produjeron como proteinas marcadas 5' c-myc, 6His. Ambas proteinas MKK6 y la p38 se purificaron usando protocolos estándar: la GST MKK6 se purificó usando una columna de cefarosa-glutatión y las proteinas p38 se purificaron usando columnas queladas con niquel. Las enzimas p38 se activaron antes de usarse por incubación con MKK6 durante 3 horas a 30 A. La MKK6 inactivada expresada en coli retuvo suficiente actividad para activar completamente ambas isoformas de p38. La activación incubada comprende p38a (lOµl de lOmg/ml) o p38ß (lOµl de 5mg/ml) junto con MKK6 (lOµl de lmg/ml), "regulador de cinasa" [lOOµl; regulador de pH 7.4 que comprende Tris (50mM), EGTA (0.1 mM) , ortovanadato de sodio (O.lmM) y ß-mercaptoetanol (0.1%)] y MgATP (30µl de 50mM Mg(OCOCH3)2 y 0.5mM ATP) . Esto produce suficiente enzima p38 activada para 3 placas de MLcrotitulo. Los compuestos de prueba se solubilizaron en DMSO y lOµl de una muestra diluida 1:10 en "Regulador de Cinasa" se agregó a un pozo en una placa de Microtitulo. Para probar una dosis sencilla, los compuestos se probaron a lOµM. "La Mezcla 7f de Ensayo para Cinasa" [30µl; que comprende Myelin Basic Protein (Gibc:o BRL no. de catálogo 1322B-010; 1 ml de una solución de 3.33 mg/ml en agua), enzima p38 activada (50µl) y "Regulador de Cinasa" (2ml)] se agregó después seguido por "ATP Marcado" [lOµl; que comprende 50µM de ATP, 0. lµCi33P ATP (Amersham International no. de catálogo BF1000) y 50mM de Mg(OCOCH3) ] . Las placas se incubaron a temperatura ambiente con agitación suave. Las placas que contienen p38a se incubaron durante 90 minutos y las placas que contienen p38ß se incubaron durante 45 minutos. La incubación se detuvo por la adición de 50µl de ácido tricloroácetico al 20% (TCA) . La proteina precipitada se fosforilo con p38 cinasa y los compuestos de prueba se valoraron por su capacidad para inhibir está fosforilación. Las placas se filtraron usando un Canberra Packard Unifilter y se lavaron con TCA al 2%, se secaron durarte la noche y se contaron en un contador de centelleo Top Count. Los compuestos de prueba se probaron inicialmente a una dosis sencilla y los compuestos activos se reprobaron para permitir determinar los valores de IC50. Ensayos basados en células in vitro (i) PBMC Se valoró la capacidad de los compuestos de está invención par.a inhibir la producción de TNFa al usar células mononucleares de sangre periférica humana las cuales sintetizan y secretan TNFa cuando se estimulan con lipopolisacárido. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aislaron de sangre humana heparanisada (10 unidades/ml de heparina) por centrifugación de (Lymphoprep™; Nycomed) . Las células mononucleares se resuspendieron en un medio de cultivo [medio RPMI 1640 (Gibco) suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50µg/ml de estreptomicina, 2mM de glutamina y 1% de suero AB humano inactivado por calor (Sigma H-1513)] . Los compuestos se solubilizaron en DMSO a una concentración de 50mM, se diluyeron 1:100 en un medio de cultivo y se hicieron subsecuentemente diluciones en serie en un medio de cultivo que contiene 1% de DMSO. Las PBMCs (2.4xl05 células en 160µl de medio de cultivo) se incubaron con 20µl de diversas concentraciones del compuesto de prueba (cultivos triplicados) o 20µl de medio de cultivo conteniendo 1% de DMSO (pozos control) durante 30 minutos a 37 °C en un incubador humidificado (5% de C02/95% de aire); (Falcon 3072; placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pozos) . 20µl de lipolisácarido [LPS E. Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), concentración final lOµg/ml] solubilizado en un medio de cultivo se agregaron a los pozos apropiados. Se agregaron 20µl de medio de cultivo a pozos control "solo con medio" seis controles de "Solo con LPS" y cuatro "solo con medio" se incluyeron en cada placa de 96 pozos. Se incluyeron diversas 10 concentraciones de un inhibidor de TNFa conocido en cada prueba, es de:cir un inhibidor en la enzima PDE Tipo IV (por ejemplo véase Semmler, J. Wachtel . H y Endres, S., Int. J. I munopharmac . (1993), 5(3), 409-13) o un inhibidor de proTNFa convertasa (por ejemplo, ver McGeehan, G. M. et al . Nature (1994) 370, 558-561) . Las placas se incubaron durante 7 horas a 3 °C (incubador humidificado) después de lo cual se retiraron lOOµl del sobrenadante de cada pozo y se almacenaron a -70°C (placas de fondo redondo de 96 pozos; Corning 25850) . Los niveles de TNFa se determinaron en cada muestra usando una TNFa ELISA humana (véase WO92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol 2 de Frederick M. Ausbel et al., John Wiley y Sons Inc.) % inhibición =(LPS solo-medio solo) - (concentración de prueba-medio solo) x 100 (sólo LPS -sólo medio) (ii) Sangre Humana Entera La capacidad de los compuestos de está invención para inhibir la producción de TNFa también se valoró en un ensayo de sangre humana entera. La sangre humana entera secreta TNFa cuando se estimula con LPS. Está propiedad de la sangre fortia la base de un ensayo el cual se usa como una prueba secundaria para compuestos que se perfilan como activos en la prueba PBMC. Se obtuvo sangre humana heparinisada (10 unidades/ml) obtenidas de voluntarios. Se agregaron 160µl de sangre entera a placas de fondo redondo de 96 pozos (Corning 25850) . Los compuestos se solubilizaron y diluyeron en serie en un medio RPMI 1640 (Gibco) suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50µg/ml de estreptomicina y 2mM de glutamina, como se detalla anteriormente. 20µl de cada concentración de prueba se agregó a los pozos apropiados (cultivos triplicados) . Se agregó 20µl de un medio RPMI 1640 suplementado con antibióticos y glutamina a los pozos control. Las placas se incubaron durante 30 minutos a 37°C (incubador humidificado) , antes de la adición de 20µl de LPS (concentración final de lOµg/ml) . Se agregó un medio RPMI 1640 a los pozos control. Se incluyeron seis "solo con LPS" y cuatro "solo con medio" en cada placa. Un inhibidor conocido de sintesis/secreción de TNFa se incluyó en cada prueba. Las placas se incubaron durante 6 horas a 37°C (incubador humidificado) . Las placas se centrifugaron (2000rpm durante 10 minutos) y se retiraron lOOµl de plasma y se almacenaron a -70°C (placas Corning 25850) . Los niveles de TNFa se midieron por ELISA (véase W092/10190 y Current Protocols in Molecular Biology. vol 2 por Frederick M. Ausbel et al., John Wiley y Sons Inc.) . Los anticuerpos emparejados que se usaron en la ELIZA se obtuvieron de R&D Systems (anticuerpo de recubrimiento TNFa anti-humano número de catálogo MAB610, anticuerpo de detección de TNFa anti-humano biotinilado BAF210) . Valoración Ex vivo/ln vivo La capacidad de los compuestos de está invención como inhibidores ex vivo de TNFa se valoró en la rata o ratón. Brevemente, grupos de ratas macho Wistar Alderley Park (AP) ratas (180-210g) se dosificaron con vehículo compuesto (6 ratas) o fármaco (10 ratas) por la ruta apropiada, por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) o subcutánea (s.c.) . Noventa minutos después las ratas se sacrificaron usando una concentración creciente de CO2 y se sangraron por medio de la vena cava posterior dentro de 5 Unidades de heparina de sodio/ml de sangre. Las muestras de sangre se colearon inmediatamente en hielo y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 minutos a 4°C y los plasmas cosechados se congelaron a -20°C para ensayo subsecuente para su efecto en la producción de TNFa por sangre humana estimulada por LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelaron y 175µl de cada muestra se agregó a un patrón de forma fija en una placa de fondo redondo de 96 pozos (Corning 25850) . 50µl de sangre humana heparinizada se agregaron después a cada pozo, se mezclaron y la placa se incubó durante 30 minutos a 37 °C (incubador humidificado) . Se agregó LPS (25µl; concentración final de lOµg/ml) a los pozos y la incubación continuó durante 5.5 horas adicionales. Los pozos control se incubaron con 25µl de medios solos. Las placas se centrifugaron después 13 durante 10 minutos a 2000 rpm y 200µl de los sobrenadantes se transfirieron a una placa de 96 pozos y se congeló a -20°C para análisis subsecuente de la concentración de TNF por ELISA. El análisis de datos por software dedicado calculado para cada compuesto/dosis: % de inhibición de TNRX TNFa media (Controles)- TNRx media (Tratados) x 100 TNFa media (Controles) Alternativamente, podrian usarse ratones en lugar de ratas en eL procedimiento anterior. Prueba como agente anti-artritico La actividad de un compuesto como un agente anti-artritico se probó como sigue. El colágeno tipo II nativo soluble en ácido mostrado por Trentham et al. [1] que es artritogénico en ratas; esto causó poliartritis cuando se administró en adyuvantes incompleto de Freunds . Esto se conoce ahora como artritis inducida por colágeno (CÍA) y condiciones similares pueden inducirse en ratones y primates. Estudios recientes han mostrado que anticuerpos monoclonales anti-TNF[2] y proteinas [3] fusionadas IgG-receptor de TNF mejoran la CÍA establecida indicando que el TNF juega un papel principal en la patofisiologia de CÍA. Además, la notable eficiencia reportada para los anticuerpos monoclonales anti-TNF en pruebas clínicas de artritis reumatoides recientes indican que el TNF juega un papel principal en esta enfermedad inflamatoria crónica. Asi la CÍA en DBA/1 ratones como se describió en las referencias 2 y 3 es un modelo terciario el cual puede usarse para demostrar la actividad anti-artritica de un compuesto. Véase también referencia 4. 1. Trentham, D.E. et al., (1977) J. Exp. Med., 146, 857. 2. Williams, R.O. et al . , (1992) Proc. Nati. Acad. Sci. , 89, 9784. 3. Williams, R.O. et al . , (1995) Immunology, 84, 433. 4 Badger, M. B. et al . , (1996) The Journal of Pharmacology / Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varian con el cambio estructural como se esperaba, en general un compuesto de la Fórmula I da sobre 30% de inhibición en la prueba de PBMC a concentraciones de hasta 50µM. No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable a la dosis efectiva para los compuestos probados de la presente invención. A manera de ejemplo el compuesto N-(3-dimetilaminofenil) -4-metil-3- (4-propilbenzemido) benzamida [Ejemplo 3, Compuesto No. 1] tiene un IC50 de aproximadamente 0.3µM contra p38a y un IC50 de aproximadamente 6µM en la prueba PBMC; el compuesto N- (2-ciclohexiletil) -3- (3, 4-dimetoxibenzamido) -4-metilbenzamida [Ejemplo 11] tiene un IC50 de aproximadamente lµM contra p38a y un IC50 de aproximadamente 8 µM en la prueba PBMC y el compuesto N-(3-dimetilaminofenil) -4-metil-3- (6-quinolilcarbonilamino) benzamida [Ejemplo 12] tiene un IC50 de aproximadamente 0.7µM contra p38a y un IC50 de aproximadamente 22µM en la prueba PBMC. Como se describe en lo anterior, un aspecto de la presente invención tiene que ver con los compuestos de la Fórmula I en donde Q es sustituido por un sustituyente básico seleccionado de los sustituyentes para Q definidos en lo anterior y R4 es, por ejemplo, un grupo fenilo que también soporta un sustituyente básico seleccionado de los sustituyentes para R definidos en lo anterior, cuyos compuestos poseen potencia inhibitoria de TNFa mejorada en una o ambas c.e las pruebas PBMC y HWB . A manera de ejemplo, 4-metil-N- ( 3-morfolinfenil ) -3- ( 3-piperidin-4-iloxibenzamido) benzamida [Ejemplo 20] tiene un IC50 de aproximadamen ;e 0.05µM contra p38a y un IC50 de aproximadamen-;e 2µM en la prueba HWB; 4-metil-3- [3- ( 4-metiIpiperazin-1-ilmetil) benzamido] -N- ( 3-morfolinofenü ) benzamida [Ejemplo 30] tiene un IC50 de aproximadamente 0.05µM contra p38a y un IC50 de aproximadamente 5µM en la prueba HWB; y 4-metil-3- ( 4-dietilaminometilbenzamido) -INJ ( 3-morfolinofenil) benzamida [Ejemplo 31(4)] tiene un IC5o de aproximadamente 0.3µM contra p38a y un IC5o de aproximadamente 15µM en la prueba HWB. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado amida de la Fórmula I, o un éster farmacéuticamente aceptable o capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en lo anterior en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden ser en forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, grageas, cápsulas suaves o duras, suspensiones aceitosas o acuosas, emulsiones, granulos o polvos dispersables, granulos, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspenciones acuosas o aceitosas), para la administración mediante inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol liquido) , para la administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceJtosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal) . Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales que usan excipientes !7 farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Asi, las composiciones pretendidas para el uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o preservativos. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosis sencilla, necesariamente variará dependiendo en el alojamiento tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación pretendida para la administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5mg a 0.5g de un agente activo compuesto con una cantidad conveniente y adecuada de los excipientes puede variar de ap oximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento por peso de la composición total. El tamaño de la dosificación para los propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I naturalmente variará de acuerdo a la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo a principios bien conocidos de la medicina. Usando un compuesto de la Fórmula I para propósitos terapéuticos o profiláctico generalmente se administrará de manera que una dosis diaria en el rango, por ejemplo, 0.5 mg a 75 mg por kg de peso corporal es recibido, dado si es requerido en dosis divididas. En general se administrarán dosis bajas cuando se emplea una ruta parenteral. Asi, por ejemplo, para la administración intravenosa, generalmente se usará una dosis en el rango, por ejemplo, 0.5 mg a 30 mg por peso corporal. Similarmente, para la administración por inhalación, una dosis en el rango, por ejemplo, se usarán 0.5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. La administración oral es sin embargo preferida, particularmente en forma de tableta. Tipicamente, las formas de unidad de dosis contendrán aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió anteriormente para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un derivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo, como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones médicas mediadas por citocina. En un aspecto de la presente invención se proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones mediadas por las citocinas que comprenden administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster doblado in vivo del mismo, como se definió en lo anterior. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o las condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona eL uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso para inhioir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso para inhibir TNF. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para inhibir TNF el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por p38 cinasa. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por p38 cinasa el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibitorio de p38 cinasa. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para proporcionar un efecto inhibitorio en p38 cinasa el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamLento de artritis reumatoide, asma, enfermedad del intestino irritable, esclerosis múltiple, AIDS, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad isquémica del corazón o psoriasis. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, AIDS, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad isquémica del corazón o psoriasis el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. Los compuestos de esta invención pueden usarse en combinación con otros fármacos y terapias usadas en el tratamiento de estados de afección que se beneficiarían de la inhibición de citosinas, en particular TNF e IL-1. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I pueden usarse en combinación con fármacos y terapias usadas en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, AIDS, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad isquémica del corazón, psoriasis y otros estados de afección mencionados antes en esta especificación. Por ejemplo, en virtud de su capacidad para inhibir citocinas, los compuestos de la Fórmula I son de valor en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no-inflamatorias las cuales se tratan actualmente con un fármaco antiinflamatorio no esteroide inhibitorio de ciclooxigenasa (NSAID) tales como indometacina, cetorolac, ácido acetilsaliciclico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina y piroxicam. La Co-administración de un compuesto de la Fórmula I con un NSAI 3 puede resultar en una reducción de la cantidad del último agente necesitado para producir un efecto terapéutico. Con eso se reduce la probabilidad de efectos secundarios adversos del NSAID tales como efectos gastrointestinales. Asi de acuerdo a una característica adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en conjunción o mezcla con un agente antiinflamatorio no esteroide inhibitorio de ciclooxigenasa, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de la invención también pueden usarse con agentes anti-inflamatorios tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa .

Los compuestos de la Fórmula I también pueden usarse en el tratamiento de condiciones tales como artritis reumatoide en combinación con agentes antiartriticos tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en condiciones tales como osteoartritis en combinación con esteroides . Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en enfermedades degenerativas, por ejemplo ostecartritis, con agentes condroprotectores, anti-degradantes y/o de reparación tales como Diacerhein, Formulaciones de ácido hialurónico tales como Hialan, Rumalon, Arteparon y sales de glucosamina tales como Antril . Los compuestos de la Fórmula I pueden usarse en el tratamiento de asma en combinación con agentes anti-asmáticos tales como broncodilatadores y antagonistas del leucotrieno. Si se formula como una dosis fija tal combinación de productos emplea los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito en el mismo y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosificación aprobado. Se contempla el uso secuencial cuando una formulación de combinación sea inapropiada. Aunque los compuestos de la Fórmula I son principalmente de valor como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles cuando se requiere inhibir los efectos de citocinas. Asi, son útiles como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda para nuevos agentes farmacológicos. La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se diga lo contrario : (i) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir en el rango de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón a menos que se diga lo contrario; (iii las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria in vacuo y los procedimientos de trabajo se llevaron a cabo después de la eliminación de sólidos residuales por filtración; (üi) la cromatografia de columna (por el procedimiento instantáneo) y la cromatografia liquida de presión media (MPLC) se realizó sobre silice Merck Quieselgel (Art. 9385) o silice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenida de E. Merck, Darmstadt, Germany o cromatografia liquida de alta presión (HPLC) se realizó sobre silice de fase inversa C18, por ejemplo sobre una columna de fase inversa preparativa Dynamax C-18 60Á; (iv) los rendimientos se dan solamente para ilustración y no son necesariamente el máximo obtenible; (v) en general, los productos finales de la Fórmula I tienen microanálisis satisfactorio y sus estructuras se confirmaron por resonancia magnética nuclear (NMR) y/o técnicas de espectro de masas; datos de espectro de masas por bombardeo de átomos rápidos (FAB) se obtuvieron usando un espectrómetro Platform y, donde era apropiado se recolectaron datos de iones positivos o datos de iones negativos; los valores de cambio químicos NMR se midieron sobre la escala delta [el espectro de resonancia magnética de protones se determinó usando un espectrómetro Varian Gemini 2000 operando a una fuerza de campo de 300MHz o un espectrómetro Bruker AM250 operando a una fuerza de campo de 250MHz]; se usaron las siguientes abreviaturas: s, sencillo; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, amplio; (vi¡ los intermediarios no se caracterizaron en general completamente ni la pureza se valoró por cromatografia de capa fina HPLC, análisis infrarrojo (IR) y/o NMR; (vii) los puntos de fusión no están corregidos y se determinaron usando un aparato para punto de fusión automático Mettler SP62 o un aparato de baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de cristalización a partir de un solvente orgánico convencional tal como etanol, metanol acetona, éter o hexano, solos o en mezcla; y (viii) se usaron las siguientes abreviaturas: DMF N, N-dimetilformamida DMSO Dimetiisulfóxido THF tetrahidrofurano Ejemplo 1 N- (3-dime ilaminofenil) -3- (3-metoxibenzamido) -4-metilbenzamida Se agregó trietilamina (0.101 g) a una mezcla agitada de 3-amino-N- (3-dimetilaminofenil) -4-metilbenzamida (0.135 g) , cloruro de 3-metoxibenzoilo (0.13 g) y cloruro de metileno (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se evaporó y el residuo se trituró bajo una mezcla de acetato de etilo e isohexano. Se obtuvo de esta manera el compuesto del titulo como un sólido (0.156 g) ; Espectro de Masa: M+H+ 404. La 3-amino-N- ( 3-dimetilaminofenil ) -4-metilbenzamida utilizada como un material inicial se prepararon como sigue: Se agregó a su vez cloruro de oxalilo (1.73 ml) y DMF (unas gotas) a una solución de ácido 4-metil-3-nitrobenzoic (3.0 g) en cloruro de metileno (30 ml ) el cual se habia enfriado a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (30 ml) . Se agregaron a su vez clorhidrato de 3-dimetilaminoanilina (2.89 g) , 4-dimetilaminopiridina (0.169 g) y trietilamina (7.7 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografia en columna utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo de esta manera N- (3-dimetilaminofenil) -4-metil-3-nitrobenzamida como un sólido amarillo (3.75 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 2.69 (s, 3H) , 3.0 (s, 6H), 6.57 (d, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 7.2 (m, 2H) , 7.49 (d, 1H) , 7.75 (s amplio, 1H) , 8.05 (d, 1H), 8.45 (s, 1H). Se agregó 10% de Paladio sobre carbono (0.369 g) a una solución del material asi obtenido (3.69 g) en metanol (150 ml) . Se agregó formiato de amonio (7.8 g) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 1.25 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de cierra diatomacea. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se secó bajo vacio a 55°para dar 3-amino-N- (3-dimetilaminofenil) -4-metilbenzamida como un sólido blanco (3.04 g); Espectro de RMN: (CDC13) 2.22 (s, 3H) , 2.98 (s, 6H) , 3.75 (s amplio, 2H), 6.52 (m, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 7.13 (s, 2H), 7.21 (m, 3H) , 7.68 (s amplio, 1H l . Ejemplo 2 N- (3-dimetilaminofenil) -4-metil-3- (5-metilisoxazol-3-ilcarbonilamino) benzamida Se agregó trietilamina (0.129 ml ) a una mezcla agitada de 3-amino-N- (3-dimetilaminofenil ) -4-metilbenzamida (0.1 g) , 4-dimetilaminopiridina (5 mg) , cloruro 5-metilisoxazol-3-ilcarbonil (0.081 g) y cloruro de metileno (3 ml ) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (10 ml), se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y secó sobre sulfato de magnesio. La solución orgánica se evaporó y el residuo se trituró bajo isohexano. El sólido resultante se secó a 55°C bajo vacio para dar el compuesto del titulo como un sólido (0.1 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 2.42 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 2.97 (s, 6H) , 6.55 (m, 2H) , 6.89 (d, 1H), 7.23 (m, 2H) , 7.36 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.84 (s amplio, 1H) , 8.55 (s amplio, 2H) ; Espectro de Masa: M+H+ 379. Ejemplo 3 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 ó 2, se hizo reaccionar el cloruro de benzoilo apropiado (preparado por la reacción del ácido benzoico correspondiente con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en la primera parte de la porción del Ejemplo 1 la cual está relacionada con la preparación de materiales iniciales) con la anilina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla I Tabla I Notas (a) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (CDC.L3) 0.97 (t, 3H) , 1.69 (m, 2H), 2.08 (s, 3H) , 2.67 (t, 2H) , 2.96 (s, 6H), 6.53 (d, 1H) , 6.92 (d, 1H), 7.1 (d, 1H) , 7.2 (t, 2H) , 7.34 (d, 2H) , 7.66 (m, 2H) , 7.82 (d, 2H) , 7.94 (s amplio, 1H) , 8.4 (s amplio, lH) ; Espectro de Masa: M+H+ 416. (b) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 402. (c) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 402. (d) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (CDC13) 2.42 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H), 2.99 (s, 6H) , 6.57 (d, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 7.37 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.9 (m, 2H) , 8.02 (d, 2H) , 8.11 (d, 2H) , 8.37 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 416. El cloruro de 4-acetilbenzoilo se preparó como sigue: Se agregó cloruro de oxalilo (0.058 ml) a una solución de ácido 4-acetilbenzoico (0.091 g) en una mezcla de cloruro de metileno (3 ml) y DMF (unas gotas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se evaporó para dar el compuesto deseado que se usó sin purificación adicional. (e) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+A 404. (f) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 418. (c[) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DKSOd6) 2.29 (s, 3H) , 2.86 (s, 6H) , 3.83 (s, 6H) , 6.46 (d, 1H), 7.12 (m, 4H) , 7.4 (d, 1H) , 7.58 (s amplio, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 9.96 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 434. (h) El producto se purificó por cromatografia en columna utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y metanol como eluyente El producto resultante dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 2.24 (s, 3H) , 2.93 (s, 6H) , 3.89 (s, 9H) , 6.5 (d, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 7.15 (m, 5H) , 7.54 (d, 1H) , 7.84 (s amplio, 1H) , 8.11 (s amplio, 1H) , 8.32 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 465. (i) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 446. (j) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 399. (k) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 418. Ejemplo 4 N- (3-dimetilaminofenil) -3- (4-hidroxibenzamido) -4-metilbenzamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la porción del Ejemplo 1 la cual está relacionada con la preparación de materiales iniciales, una mezcla de 3- ( 4-benciloxibenzamido) -N- (3-dimetilaminofenil) -4-metilbenzamida (0.227 g) , 10% de paladio sobre carbono (0.028 g) , formiato de amonio (0.37 g) y metanol (20 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra diatomacea. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se lavó con una mezcla 100:1:0.12 de cloruro de metileno, metanol y una solución de hidróxido de amonio acuosa saturada y se secó bajo vacio a 55°C. Se obtuvo de esta manera el compuesto del titulo como un sólido (0.104 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.26 (s, 3H) , 2.84 (s, 6H) , 6.44 (d, 1H), 6.84 (d, 2H) , 7.13 (m, 3H) , 7.39 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.86 (d, 2H) , 7.92 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) , 9.91 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+391. La 3- ( 4-benciloxibenzamido) -N- (3-dimetilaminofenil) -4-metilbenzamida utilizada como un material inicial se preparó como sigue: Se agregó cloruro de oxalilo (0.12 ml) a una solución de ácido 4-benciloxibenzoico (0.254 g) en una mezcla de cloruro de metileno (5 ml) y DMF (unas gotas) el cual habia sido enfriado a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (6 ml ) . Se agrejaron a su vez 3-amino-N- (3-dimetilaminofenil) -4-metilbenzamida (0.3 g) , 4-dimetilaminopiridina (0.014 g) y diisopropiletilamina (0.485 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografia en columna utilizando una mezcla 1:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo de esta manera el material inicial requerido como un sólido (0.358 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 2.39 (s, 3H) , 2.98 (s, 6H) , 5.15 (s, 2H) , 6.53 (d, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.07 (d, 2H) , 7.21 (m, 2H) , 7.40 (m, 6H) , 7.72 (m, 2H) , 7.9 (m, 3H) , 8.40 (s, 1H) . Ejemplo 5 N- (3-dimetilaminofenil) -3- [4- (2-metoxietoxi) benzamido] -4-metilbenzamida Se agregó metiléter de 2-bromoetilo (0.033 ml) a una suspensión agitada de N- ( 3-dimetilaminofenil) -3- (4-hidroxibenzamido (0.9 g) y carbonato de potasio anhidro (0.064 g) en DMF (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80 A durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y con una solución del cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró bajo dietiléter. Se obtuvo de esta manera el compuesto del titulo como un sólido (0.073 g) ; espectro de RMN: (DMSOd6) 2.28 (s, 3H) , 2.87 (s, 6H) , 3.31 (s, 3H) , 3.67 (m, 2H) , 4.18 (m, 2H) , 6.43 (d, 1H) 7.12 (m, 5H) , 7.37 (d, 1H) , 7.78 (d, lH) , 7.97 (m, 3H) , 9.87 (s, 1H) , 9.96 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 448. Ejemplo 6 4-cloro-N- (3-dimetilaminofenil) -3- (4-propilbenzamido) benzamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo se hizo reaccionar cloruro 1,4-cloro-3- ( 4-propilbenzamido) benzoil con clorhidrato de 3-dimetilamino anilina para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (OMSOd6) 0.9 (t, 3H) , 1.18 (t, 2H) , 1.69 (m, 2H) , 2.99 (s, 6H) , 7.0 (d, 1H) , 7.2-7.5 (m, 4H) 7.64-7.8 (m, 3H) , 7.84 (d,, 1H) , 8.0 (m, 2H) , 8.19 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+436 y 438. El cloruro de 4-cloro-3- ( 4-propilbenzamido) benzoilo utilizado como material inicial se preparó como sigue: Se agregó cloruro de acetilo (1.67 ml) a una suspensión de ácido 3-amino-4-clorobenzoico (2.0 g) en metanol (100 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar y se evaporó. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se evaporó. De esta manera se obtuvo 3-amino-4-clorobenzoato de metilo corno un sólido (2.13 g) Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.79 (s, 3H), 5.62 (s, 2H) , 7.06 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.4 (s, 2H) . Se agregó trietilamina (1.5 ml ) a una suspensión agitada de 3-amino4-clorobenzoato de metilo (l.O g) y cloruro de 4-propilbenzoilo (1.34 ml) en cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de acetato de etilo, dietiléter e isohexano. Se obtuvo de esta manera 4-cloro-3- ( 4-propilbenzamido) benzoato de metilo como un sólido (1.05 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.89 (t, 3H) , 1.58-1.66 (m, 2H) , 2.63 (t, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 7.34 (d, 2H) , 7.7 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.9 (d, 2H) , 8.2 (s, 1H) , 10.07 (s, 1H) . Una solución del hidróxido de sodio acuosa 2N (3.02 ml) se agregó a una mezcla de una porción (0.5 g) del material asi obtenido, metanol (20 ml) y agua (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó a pH2 y el precipitado resultante se aisló y se lavó con acetato de etilo y dietiléter. Se obtuvo de esta manera ácido 4-cloro-3- ( 4-propilbenzamido) benzoico como un sólido (0.175 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.89 (t, 3H) , 1.58-1.66 (m, 2H) , 2.62 (t, 2H) , 7.36 (d, 2H) , 7.67 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H), 7.9 (d, 2H) , 8.15 (s, 1H) , 10.07 (s, 1H), 13.2 (s amplio, 1H) . Se agregó por goteo cloruro de oxalilo (0.048 ml) a una solución agitada de una porción (0.16 g) del material asi obtenido en una mezcla de cloruro de metileno (20 ml) y DMF (unas gotas) el cual habia sido enfriado a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se evaporó para dar cloruro de 4-cloro-3- ( 4-propilbenzamido) benzoilo el cual se usó sin purificación adicional . Ejemplo 7 3- (4-carboxibenzamido) -N- (3-dimetilaminofenil) -4-metilbenzamida Una mezcla de 3- ( 4-metoxicarbonilbenzamido) -N- (3-dimetilaminofenil) -4-metilbenzamida (0.15 g) , solución de hidróxido de sodio acuosa 2N (5 ml) , metanol (2 ml) y THF (4 ml) se agite a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico a.cuoso 2N . El precipitado resultante se aisló y se secó baje vacio a 55°C para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.095 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.32 (s, 3H) , 3.06 (s, 6H) , 7.28 (s amplio, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.7 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H), 8.0 (d, 2H) , 8.1 (m, 4H) , 10.26 (s, 1H) , 10.46 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 418. La 3- ( 4-metoxicarbonilbenzamido) -N- (3-dimetilaminof enil) -4-metilbenzamida utilizada como un material inicial se obtuvo como sigue: Se agregó trietilamina (0.26 ml) a una mezcla agitada de cloruro de 4-metoxicarbonilbenzoilo (0.221 g) , 4-dimetilaminopiridina (0.01 g) , 3-amino-N- (3-dimetilaminofenil) -4-metilbenzamida (0.2 g) y cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con una solución de bicarbonato c.e sodio acuosa saturada y con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró bajo isohexano. El sólido resultante se aisló y se secó bajo vacio a 55°C para dar el material inicial requerido como un sólido (0.286 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 2.4 (s, 3H) , 2.98 (s, 6H) , 3.98 (s, 3H) , 6.54 (m, lH), 6.92 (d, 1H) , 7.2 (m, 3H) , 7.35 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.98 (d, 2H) , 8.18 (d, 2H) , 8.35 (s, 1H) . Ejemplo 8 N- [2- (4-clorofenoxi) etil] -3- (3 , 4-dimetoxibenzamido) -4-metilbenzamida Una solución de clorhidrato l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.095 g) en cloruro del metileno (5 ml) se agregó a una mezcla agitada de ácido 3- ( 3, 4-dimetcxibenzamido) -4-metilbenzoico (0.157 g) , 2- (4-clorofenoxi) etilamina (C. Chim. Ther., 1973, 8, 259; 0.086 g) , 4-dimetilaminopiridina (0.007 g) , 1-hidroxibenzotriazol (0.074 g) y cloruro de metileno (5 ml ) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se lavó con una solución de ácido citrico acuosa, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo de esta manera el compuesto del titulo como un sólido (0.158 g) ; Espectro de Masa: M+H+469. El ácido 3- (3, 4-dimetoxibenzamido) -4-metilbenzoico utilizado como un material inicial se obtuvo como sigue: Se agregó cloruro de oxalilo (10.5 ml) a una solución de ácido 3, 4-dimetoxibenzoico (18.2 g) en una mezcla de cloruro de metileno (250 ml) y DMF (0.5 ml) el cual habia sido enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4.5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (250 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregaron 3-amino-4-metilbenzoato de metilo (11.0 g) , 4-dimetilaminopiridina (0.81 g) y trietilamina (23.2 ml) y la mezcla de reacción se lavó se agitó a temperatura ambiente durante 65 horas. La mezcla de reacción se lavó a su vez con ácido clorhídrico acuoso 2N y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. Se obtuvo de esta manera 3- (3, 4-dimetoxibenzamido) -4-metilbenzoato de metilo como un sólido (28.6 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 2.4 (s, 3H) , 3.85 (m, 6H) , 3.96 (s, 3H) , 6.76 (d, 1H) , 7.2-8.5 (m, 6H) . Una solución del material asi obtenido en una mezcla de solución de hidróxido de sodio acuosa 2N (300 ml) y metanol (200 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y la mezcla de reacción se dividió entre isohexano y agua. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso y el precipitado resultante se aisló y se secó bajo vacio a 55°C para dar ácido 3-(3,4-dimetoxibenzattido) -4-metilbenzoico como un sólido (25.05 g) ; Espectro de PMN: (DMSOd6) 2.28 (s, 3H) , 3.8 (m, 6H) , 7.0-7.8 (m, 6H) , 7.89 (s, 1H) , 9.95 (s, 1H) . Ejemplo 9 N-ciclobutil-3- (3 , 4-dimetoxibenzamido) -4-metilbenzamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 8, se hizo reaccionar ácido 3-(3,4-dimetoxibenzapido) -4-metilbenzoico con ciclobutilamina para dar el compuesto del titulo; Espectro de Masa: M+H+ 369. Ejemplo 10 N- (3 , 4-diclorobencil) -3- (3, 4 ,5-trimetoxibenzamido) -4-metilbenzamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2, Se hizo reaccionar cloruro de 3, 4 , 5-trimetoxibenzoiol con 3-amino-N- (3, 4-diclorobencil) -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo el cual se purificó por cromatografia en columna utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y metanol como eluyente; Espectro de RMN: (CDC13) 2.28 (s, 3H) , 3.87 (m, 9H) , 4.48 (d, 2H) , 7.13 (m, 5H) , 7.36 (m, 2H) , 7.52 (d, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M-H" 503.

La 3-amino-N- (3, 4-diclorobencil) -4-metilbenzamida utilizada como un material inicial se obtuvo como sigue: Se agregó cloruro de oxalilo (4.8 ml) a una solución de ácido 3-nitro-4-metilbenzoico (9.06 g) en cloruro de metileno (100 ml) y DMF (unas gotas) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 ml). Se agregaron 3, 4-diclorobencilamina (7.04 g) , 4-dimetilaminopiridina (0.31 g) y trietilamina (13.9 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con una solución de bicarbonato ce sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografia en columna utilizando una mezcla 250:8:1 de cloruro de metileno, metanol y una solución de cloruro de amonio acuosa saturada como eluyente para dar N-(3,4-diclorobencil) -4-metil-3-nitrobenzamida como un sólido (9.95 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.57 (s, 3H) , 4.47 (d, 2H) , 7.31 (m, 1H), 7.56 (m, 2H) , 7.61 (d, 1H) , 8.1 (m, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 9.3 (t, 1H) . Una solución de dihidrato cloruro estanoso (17.5 g) en ácido clcrhidrico concentrado (40 ml ) se agregó a una solución de N- (3, 4-diclorobencil) -4-metil-3-nitrobenzamida (5.85 g) en etanol (40 ml) y ácido clorhídrico concentrado (40 ml) . La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 2N. La mezcla de reacción se extrajo varias veces con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar el material inicial requerido como un sólido (3.9 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 2.2 (s, 3H) , 3.74 (s amplio, 2H) , 4.58 (d, 2H) , 6.4 (s amplio, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 7.42 (m, 2H) . Ejemplo 11 N- (2-ciclohexiletil) -3- (3 , 4-dimetoxibenzamido) -4-metilbenzamida Se agregó formiato de amonio (0.224 g) a una mezcla agitada de 10% de paladio sobre carbono (0.015 g) , N-(2-ciclohexen-1-iletil) -3- (3, 4-dimetoxibenzamido) -4-metilbenzamida (0.15 g) y metanol (15 ml) . y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.25 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se filtró a través de tierra diatomacea. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró bajo agua. El sólido asi obtenido se secó bajo vacio a 55°C para dar el compuesto del titulo como un polvo (0.136 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 0.8-2.3 (m, 13H) , 2.37 (s, 3H), 3.45 (m, 2H) , 3.96 (m, 6H) , 6.12 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.26 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.56 (m, 2H) , 7.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+425. La N- (2-ciclohexen-l-iletil) -3- (3,4-dimetoxibenzamido) -4-metilbenzamida utilizada como un material inicial se obtuvo como sigue: Se agregó 2-ciclohexen-l-iletilamina (0.146 ml) a una mezcla agitada de ácido 3- ( 3 , 4-dimetoxibenzamido) -4-metilbenzoico (0.3 g) , clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.274 g) , 4-dimetilaminopiridina (0.012 g) y cloruro de metileno (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se dividió entre cloruro de metileno y ácido clorhídrico acuoso 2N. La fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo de esta manera el material inicial requerido como un sólido (0.28 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.6 (m, 4H) , 2.0 (m, 4H) , 2.23 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 3.51 (m, 2H) , 3.96 (m, 6H) , 5.54 (s amplio, 1H) , 6.21 (s amplio, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.81 (s amplio, 1H), 8.2 (s amplio, 1H) . Ejemplo 12 N-dime ilaminofenil) -4-metil-3- (6-quinolilcarbonilamino) -benzamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2, se hizo reaccionar cloruro 6-quinolilcarbonilo con 3-amino-N- (3-dimetilaminofenil) -metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H) , 2.91 (s, 6H), 6.58 (m, 1H) , 7.2 (m, 2H) , 7.43 (d, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.17 (m, 2H) , 8.32 (d, 1H) , 8.59 (d, 1H) , 8.7 (d, 1H), 9.02 (s, 1H) , 10.05 (s, lH) , 10.32 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 425. El cloruro de 6-quinolilcarbonilo utilizado como un material inicial se preparó como sigue: Se agregó cloruro de oxalilo (0.058 ml) a una solución de ácido 6-quinolincarboxilico (0.096 g) en una mezcla de cloruro de metileno (4 ml ) y DMF (unas gotas) y el la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se evaporó para dar material inicial requerido el cual se usó sin purificación adicional. Ejemplo 13 4-cloro-N- (3-dimetilaminofenil) -3- (6-quinolilcarbonilamino) -benzamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar cloruro de 4-cloro-3- ( 6-quinolilcarbonilamino) benzoilo con diclorhidrato de 3-dimetilaminoanilina para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.04 (s, 6H) , 6.5 (d, 1H) , 7.08-7.20 (m, 3H) , 7.61-7.64 (m, lH), 7.74 (d, 1H), 7.92 (d, lH) 8.1-8.2 (m, 2H) , 7.31 (d, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) 10.13 (s, 1H) , 10.5 (s, 1H); Espectro de Masa: Espectro de Masa: M+H+ 445 y 447.

El cloruro de 4-cloro-3- ( 6-quinolilcarbonilamino) benzoilo utilizado como material inicial se preparó como sigue: Se agregó trietilamina (4.18 ml) a una suspensión agitada de (3-amino-4-cloro) benzoato de metilo (1.85 g) y cloruro de 6-quinolilcarbonilo (2.88 g) en cloruro de metileno (80 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de acetato de etilo y dietiléter. Se obtuvo de esta manera 4-cloro-3- ( 6-quinolilcarbonilamino) benzoato de metilo como un sólido (1.1 g) ; .Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.87 (s, 3H) , 7.62-7.65 (m, 1H) , 7.4 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 8.23-8.32 (m, 2H), 8.54 (d, 1H) 8.68 (s, 1H) 9.01 (s, 1H) , 10.5 (s, 1H) . Una solución de hidróxido de sodio acuosa 2N (2.21 ml ) se agregó a una porción (0.5 g) del material asi obtenido en una mezcla de metanol (20 ml) y agua (5 ml ) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con a.cetato de etilo. La fase acuosa se acidificó a pH2 por la adición de solución de ácido clorhídrico diluida. El precipitado resultante se aisló y se lavó con dietiléter. Se obtuvo de esta manera sal de clorhidrato ácido 4-cloro-3- ( 6-quinolilcarbonilamino) benzoico como un sólido (0.329 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 7.64-7.68 (m, 1H), 7.7 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) ,8.14-8.19 (m, 2H) , 8.29 (d, 1H), 8.57 (d, 1H) 8.7 (s, 1H) 9.03 (s, 1H) . Se agregó por goteo cloruro de oxalilo (0.048 ml) a una solución agitada de una porción (0.181 g) del ácido asi obtenido en una mezcla de cloruro del metileno (20 ml) y DMF (unas gotas) el cual habia sido enfriado a 0°C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. El solvente se evaporó para dar cloruro de 4-cloro-3- ( 6-quinolilcarbonilamino) benzoilo el cual se utilizó sin purificación adiciona. Ejemplo 14 3- (6-cloropirid-3-ilcarbonilamino) -N- (3-dime ilaminofenil) -4-metilbenzamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar cloruro 6-cloropirid-3-ilcarbonilo con 3-amino-N- (3-dimetilaminofenil) -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de Masa: M+H+ 409 y 411. Ejemplo 15 N- (3-dimetilaminofenil) -4-metil-3- (2-naftoilamino) benzamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar cloruro de 2-naftoilo con 3-amino-N- (3-dimetilaminofenil) -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de Masa: M+H+424. Ejemplo 16 3- (3-benciloxibenzamido) -4-metil-N- (3-morfolinofenil) benzamida Se agregó cloruro de oxalilo (1.24 ml ) a una mezcla de ácido 3-benciloxibenzoico (2.736 g) , DMF (1 ml) y cloruro de metileno el cual habia sido enfriado a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó y se agregó lentamente una solución del residuo en cJ oruro de metileno (60 ml) a una mezcla agitada de 3-amino-4-metil-N- (3-morfolinofenil) benzamida (3.11 g) , piridina (1.69 ml) y cloruro de metileno (60 ml ) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se lavó a su vez con agua y con un solución de bicarbonato c.e sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se agitó bajo dietiléter (200 ml) durante 12 horas y el sólido resultante se aisló. Se obtuvo de esta manera el compuesto del titulo (4.5 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.26 (s, 3H) , 3.07 (t, 4H), 3.72 (t, 4H) , 5.19 (s, 2H) , 6.66 (d, 1H), 7.3 (m, 11H) , 7.6 (t, 2H) , 7.78 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.0 (d, 2H); Espectro de Masa: M+H+ 522. La 3-amino-4-metil-N- (3-morfolinofenil) benzamida utilizada como un material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de 3-fluoronitrobenceno (13.2 g) , morfolina (45 ml) y DMSO (156 ml ) se agitó y se calentó a 100 A durante 4 dias. La mezcla se enfrió y se vació en agua. El sólido resultante se aisló y se secó bajo vacio. Se obtuvo de esta manera 3-morfolinonitrobenceno (14.69 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 3.25 (t, 4H) , 3.9 (t, 4H) , 7.15-7.2 (m, 1H), 7.4 (t, 1H) , 7.65-7.75 (m, 2H) . Se agregó formiato de amonio (22.2 g) a una mezcla del material asi obtenido, 10% de paladio sobre carbono (2.1 g) y metanol (250 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El sólido asi obtenido se lavó con isohexano. Se obtuvo de esta manera 3-morfolinoanilina (9.9 g) ; Espectro de RMN: (CDCI3) 3.04 (t, 4H) , 3.68 (t, 4H) , 3.5 (m amplio, 2H) , 6.17 (m, 2H) , 6.24 (m, 1H) , 6.98 (t, 1H) . Se agregó trietilamina (20 ml) a una mezcla de 3-morfolinoanilina (9.9 g) , cloruro de 4-metil-3-nitrobenzoilo (8.92 ml) y cloruro de metileno (400 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 68 horas. La mezcla se evaporó. Se agregaron cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y el precipitado resultante se aisló, se lavó con dietiléter y se secó bajo vacio. Se obtuvo de esta manera 4-metil-3-nitro-N- (3-morfolinofenil) benzamida (18.24 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.6 (s, 3H) , 3.0-3.1 (m, 4H) , 3.7-3.8 (m, 4H) , 6.7-6.75 (m, 1H), 7.2 (t, 1H) , 7.25-7.3 (m, 1H), 7.4 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 8.15-8.25 (m, 1H) , 8.55 (s, 1H), 10.3-10.33 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 342. Se agregó formiato de amonio (16.8 g) a una mezcla del material asi obtenido, 10% de paladio sobre carbono (1.6 g) y metanol (200 ml ) el cual habia sido enfriado en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se evaporó para dar el material inicial requerido (7.34 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.0-3.1 (m, 7H) , 3.7-3.8 (m, 4H), 5.0 (s, 2H) , 6.6-6.7 (m, 1H), 7.05 (s, 2H) , 7.1-7.2 (m, 2H) , 7.25-7.3 (m, 1H) , 7.35-7.4 (m, 1H) , 9.8 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 312. Ejemplo 17 3- (3-hidroxibenzamido) -4-metil-N- (3-morfolinofenil) benzamida Una mezcla de 3- (3-benciloxibenzamido) 4-metil-N- (3-morfolinofenil ) benzamida (4.49 g) , 10% de paladio sobre carbono (0.5 g) y acetato de etilo se agitó bajo una atmósfera de gas de hidrógeno durante 12 horas. La mezcla resultante se filtró a través de tierra diatomacea y los sólidos separados se lavaron con DMF caliente (200 ml ) . Los filtrados combinados se concentraron a un volumen de aproximadamente 20 ml y se agregó agua (50 ml) . El sólido resultante se secó bajo vacio a 55°C. Se obtuvo de esta manera el compuesto del titulo como un sólido (2.99 g) , Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.07 (t, 4H) , 3.72 (t, 4H) , 6.6 (m, 1H) , 6.97 (m, 1H), 7.18 (t,lH), 7.36 (m, 6H) , 7.78 (m, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 9.89 (s, H) , 10.01 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+432. Ejemplo 18 3- [3- (l-ter-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi) benzamido] -4-metil-N- (3-morfolinofenil) benzamida Se agregó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.23 g) a una mezcla agitada de ácido 3- (l-ter-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi) benzoico (0.307 g) , 3-amino-4-metil-N- (3-morfolinofenil) benzamida (0.312 g) , 1-hidroxibenztriazol (0.202 g) y DMF (5 ml) el cual habia sido enfriado a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura a.mbiente durante 40 horas. 'La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografia en columna en gel de silice utilizando una mezcla de 3:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo de esta manera el compuesto del titulo ccmo un sólido (0.31 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.38 (s, 9H) , 2.12 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H), 3.08 (t, 4H), 3.37 (m, 3H) , 3.57 (m, 1H) , 3.74 (t, 4H), 5.05 (m, 1H) , 6.67 (d, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.3 (d, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.52 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H), 7.78 (d, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 10.0 (s, 1H), 10.01 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+601. El ácido 3- ( l-ter-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi) benzoico utilizado como un material inicial se obtuvo como sigue: Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el primer párrafo de la porción del Ejemplo 25 la cual está relacionada con la preparación de materiales iniciales, se hizo reaccionar N-ter-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 5852-5853) con 2 -hidroxibenzoato de etilo. El producto asi obtenido se nidrolizó con hidróxido de sodio utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo de la porción del Ejemplo 25 la cual se concentró con la preparación de materiales iniciales. Se obtuvo de esta manera el material inicial requerido; Espectro de RMN: (DMSOdß) 1.38 (s, 9H) , 2.06 (m, 2H) , 3.1 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 5.03 (s amplio, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.52 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 308. Ejemplo 19 4-metil-N- (3-morfolinofenil) -3- (3-pirrolidin-3-iloxibenzamido) benzamida Se agregó ácido trifluoroacético (0.6 ml ) a una solución agitada de 3- [3- ( l-ter-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi ) benzamido] -4-metil-N- (3-morfolinofenil ) enzamida (0.3 g) en clorure de metileno (6 ml) el cual habia sido enfriado a 0°C. La me?:cla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo dietiléter para dar el compuesto del titulo, como su sal de trifluoroacetato . El sólido asi obtenido se disolvió en agua (15 ml) y se basificó por la adición de carbonato de potasio. El precipitado resultante se recolectó, se lavó con agua y se secó bajo vacio para dar el compuesto del titulo (0.18 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.76 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 2.83 (m, 2H) , 3.06 (m, 5H), 3.55 (m, 1H), 3.76 (t, 4H), 4.98 (m, 1H) , 6.62 (d, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 7.31 (d, 1H) , 7.4 (m, 3H) , 7.52 (m, 2H) , 7.78 (d, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 10.07 (s, 1H) , 10.08 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 501. Ejemplo 20 4-metil-N- (3-:morfolinofenil) -3- (3-piperidin-4-iloxibenzamido) enzamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 18, se hizo reaccionar ácido 3- ( 1-ter-butoxicarboni lpiperidin-4-iloxi ) benzoico con 3-amino-4-metil-N- (3-morfolinofenil) benzamida para dar 3- [3- ( 1-ter-butoxicarboni Ipiperidin-4 -iloxi) benzamido] -4 -metil-N- ( 3-morfolinofeni 1) benzamida en 42% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.38 (s, 9H), 1.54 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H), 2.27 (s, 3H) , 3.06 (t, 4H) , 3.2 (m, 2H), 3.64 (m, 2H) , 3.72 (t, 4H) , 5.01 (m, 1H) , 6.66 (m, 1H) , 7.18 (m, 2H), 7.28 (d, 1H) , 7.4 (m, 3H) , 7.56 (m, 2H), 7.77 (m, 1H) , 7.92 (s, 1H), 9.98 (s, 1H) , 10.01 (s, 1H) . El producto asi obtenido se trató con ácido trifluoroacético utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 19. Se obtuvo de esta manera el compuesto del titulo en 81% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.45 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H), 2.27 (s, 3H) , 2.58 (m, 2H), 2.93 (m, 2H) , 3.05 (t, 4H) , 3.71 (t, 4H) , 4.46 (m, 1H) , 6.67 (m, 1H), 7.16 (m, 2H) , 7.25 (d, 1H) , 7.4 (m, 3H) , 7.52 (m, 2H), 7.78 (m, 1H) , 7.92 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.02 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 515. El ácido 3- ( l-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) benzoico utilizado como un material inicial se obtuvo como sigue: La N-ter-butoxicarbonil-4 -hidroxipiperidina se obtuvo de una fuente comercial, por ejemplo de Neosystem, F67100, Estrasburgo, Francia, o se preparo por el siguiente procedimiento. Una solución de bicarbonato de di-ter-butilo (53.9 g) en cloruro de metileno (100 ml) se agregó por goteo a una mezcLa agitada de 4-hidroxipiperidina (25 g) , trietilamina (50 ml) y cloruro de metileno (250 ml) el cual habia sido enfriado a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografia en silice un mezcla de 2:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. El aceite asi obtenido se secó bajo vacio a 60°C para dar N-ter-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina como un sólido blanco (49.1 g); Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.39 (s, 9H) , 1.55 (m, 2H), 1.78 (m, 2H) , 2.95 (m, 2H) , 3.76 (m, 2H) . Se agregó por goteo azodicarboxilato de dietilo (1.95 ml) durante 5 minutos a una mezcla agitada de N-ter-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (2 g) , 3-hidroxibenzoato de etilo (1.66 g) , trifenilfosfina (3.2 g) y THF (40 ml) el cual habia sido enfriado a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. El solvente se evaporó y el residuo se trituró bajo una mezcla de 9:1 (40 ml) de isohexano y acetato de etilo. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografia en columna en silice utilizando una mezcla 9:1 (40 ml ) de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo de esta manera 3- ( l-ter-butoxicarboniIpiperidin-4-iloxi ) benzoato de etilo como ur. aceite (1.82 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.41 (t, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.93 (m, 2H), 3.38 (m, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 4.36 (c, 2H), 4.52 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.35 (t, 3H) , 7.58 (s, 1H) , 7.62 (d, lH) . Se agregó solución de hidróxido de sodio (10M; 1.0 ml ) a una solución en etanol (10 ml ) del éster asi obtenido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.

La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en agua (5 ml) . Una solución de ácido clorhídrico acuosa 1M (10 ml ) y ácido acético glacial (1 ml) se agregó a su vez y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfate de magnesio y se evaporó para dar el material inicial requerido como un sólido incoloro (1.32 g) , m.p. 148-150 A; Espectro de Masa: M+H+ 322. Ejemplo 21 3- (3-acetoxibenzamido) -4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) -benzamida Se agregó cloruro de oxalilo (0.7 ml ) a una mezcla agitada de ácido 3-acetoxibenzoico (1.242 g) , DMF (1 ml) y cloruro de metileno (40 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó y se agregó una solución de 3-amino-4-cloro-N- ( 3-fluoro-5-morfolinofenil ) bezamida (2 g) y piridina (10 ml) al residuo. La mezcla resultante se agitó y se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó a su vez con una solución de ácido acético acuosa, con agua y con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografia en columna en gel de silice utilizando una mezcla de 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo de esta manera el compuesto del titulo (1.3 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.3 (s, 3H) , 3.15 (t,4H), 3.7 (t, 4H) , 6.55 (d, 1H),7.18 (m, 2H), 7.38 (m, 1H) , 7.6 (t, 1H) , 7.72 (m, 2H), 7.89 (m, 2H),8.16 (s, 1H), 10.3 (d, 2H) ; Espectro de Masa: M+H+ 512. La 3-amino-4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida utilizada como un material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de 3, 5-difluoronitrobenceno (31.1 g) y morfolina (85.2 g) se agitó y se calentó a 100°C durante 66 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografia en columna en gel de silice utilizando una mezcla de 4:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente.

Se obtuvo de esta manera 3-fluoro-5-morfolinonitrobenceno (33.3 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.2-3.3 (m, 4H),3.6-3.8 (m, 4H) , 7.25 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.5 (m, 1H). Una mezcla del material asi obtenido, 10% de paladio sobre carbono (3.3 g) y etanol (1400 ml) se agitó bajo una presión de atmósfera de gas de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar 3-fluoro-5-morfolinoanilina (27.5 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.9-3.05 (m, 4H) , 3.6-3.7 (m, 4H) , 5.15 (s, 2H) , 5.75-5.9 (m, 3H) . Una solución de cloruro de 4-cloro-3-nitrobenzoilo (41.2 g) en cloruro de metileno (120 ml ) se agregó a una mezcla de 3- fluoro-5-morfolinoanilina (27 g) , trietilamina (52.6 ml) y cloruro de metileno (600 ml) el cual habia sido enfriado en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó al temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó. Se agregaron cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y el precipitado resultante se aisló, se lavó con dietiléter y se se secó bajo vacio. Se obtuvo de esta manera 4-cloro-3-nitro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida (36.1 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.05-3.15 (m, 4H) , 3.7-3.75 (m, 4H), 6.5-6.6 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H) , 7.95 (d, 1H) , 8.2-8.3 (m, 1H), 8.6 (s, 1H) . Una mezcla del asi obtenido, polvo férrico (50.6 g) , ácido acético glacial (19 ml), agua (95 ml) y etanol (600 ml ) se agitaron y calentaron a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua. La mezcla se basificó cuidadosamente a pH9 por la adición de una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar el material inicial requerido (24.3 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.0-3.1 (m, 4H) , 3.7-3.75 (m, 4H) , 5.6 (s, lH) , 6.45-6.55 (m, 1H) , 7.0-7.2 (m, 3H) , 7.3-7.35 (m, 2H) , 10.09 (s amplio, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 350.

Ejemplo 22 4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) -3- (3-hidroxibenzamido) -benzamida Se agregó metóxido de sodio (95%, 0.26 g) a una solución agitada de 3- (3-acetoxibenzamido) -4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida (1.23 g) en metanol (75 ml) que habia sido enfriado a 0°C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla se concentró por evaporación a un volumen de aproximadamente 15 ml y se agregó agua (20 ml) . La solución se acidificó a pH3 por la adición de solución del ácido clorhídrico acuosa ÍN. El precipitado asi formado se aisló y se secó bajo vacio. Se obtuvo de esta manera el compuesto del titulo (0.86 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.47 (s, 3H) , 3.08 (t, 4H) , 3.7 (t, 4H) , 6.53 (d, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H), 7.84 (m, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 9.75 (s, 1H) , 10.08 (s, 1H), 10.29 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 470. Ejemplo 23 3- [2-amino-5- (4-metilpiperazin-l-il) benzamido] -4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida Se agregó polvo férrico (0.726 g) a una suspensión agitada de 4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) -3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -2-nitrobenzamido] benzamida (0.76 g) , agua (2 ml), ácido acético (0.5 ml) y etanol (15 ml) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (80 ml) y la mezcla se basificó por la adición de carbonato de sodio. La mezcla resultante se filtró a través de tierra diatomacea y los sólidos separados se lavaron a su vez con cloruro de metileno y metanol. Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se trituró bajo acetato de etilo. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar el compuesto del titulo (0.385 g) ; Espectro de Masa: M+H+ 567. La 4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) -3- [5- (4-metilpiperazin-1-il) -2-nitrobenzamido] enzamida utilizada como un material inicial se prepararon como sigue: Se agregó por goteo cloruro de oxalilo (1.05 ml ) a una mezcla agitada de ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (2.08 g) , cloruro de metileno (100 ml) y DMF (unas gotas) el cual se habia enfriado a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante cuatro horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml ) y agregó por goteo a una mezcla agitada de 3-amino-4-cloro-N- ( 3-fluoro-5-morfolinofenil ) benzamida (3.0 g) y piridina (40 ml) . La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y agua (50 ml ) y se agitó durante una hora. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y dietiléter y se secó bajo vacio a 40°C. Se obtuvo de esta manera 4-cloro-3- (5-cloro-2-nitrobenzamido) -N-(3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida (1.07 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.09-3.14 (m, 4H) , 3.69-3.74 (m, 4H) , 6.58 (d, 1H) , 7.15-7.2 (m, 2H) , 7.71 (d, 1H), 7.82-7.92 (m, 3H) , 8.2 (d, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) , 10.61 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 533 y 535. Una porción (0.8 g) del material asi obtenido se disolvió en 1-metilpiperazina (3 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 100 A durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se vació en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y dietiléter y se secó bajo vacio a 40°C. Se obtuvo de esca manera el material inicial requerido (0.803 g) ; Espectro de RMN: (DMS0d6) 2.21 (s, 3H) , 2.4-2.45 (m, 4H) , 3.08-3.13 (m, 4H) , 3.46-3.5 (m, 4H) , 3.69-3.74 (m, 4H) , 6.58 (d, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.0-7.2 (m, 4H) , 7.68 (d, 1H), 7.80 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.36 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 597. Ejemplo 24 4-cloro-3- [5- (3-dimetilaminopropilamino) -2-nitrobenzamido] -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo de la porción del Ejemplo 23 el cual está relacionado con la preparación de materiales iniciales, se hizo reaccionar 4-cloro-3- (5-cloro-2-nitrobenzamido) -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil ) benzamida con 3-dimetilaminopropilamina para dar el compuesto del titulo en 76% de rendimiento; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.62-1.74 (m, 2H) , 2.12 (s, 6H) , 2.27 (t, 2H) , 3.08-3.13 (m, 4H) , 3.18-3.22 (m, 2H) , 3.69-3.74 (m, 4H) , 6.58 (d, 1H) , 6.67 (m, 2H) , 7.15-7.2 (m, 2H) , 7.42 (t, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H), 7.82 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.26 (s, 1H), 10.32 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 599. Ejemplo 25 3- [2-amino-5- (3-dimetilaminopropilamino) -benzamido] -4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 23, se redujo 4-cloro-3- [5- (3-dimetilaminopropilamino) -2-nitrobenzamido] -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMS0d6) 1.62-1.78 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.33 (t, 2H) , 2.99 (t, 2H) , 3.09-3.13 (m, 4H), 3.69-3.74 (m, 4H), 6.56 (d, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 6.94 (s, 1H) , 7.15-7.22 (m, 3H) , 7.68 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H), 8.32 (s, lH) , 10.29 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+569. Ejemplo 2_6 3-{2-amino-5- [N- (3-me ilaminopropil) -N-metilaminolbenzamido} -4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) -benzamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 23, se redujo 4-cloro-N- ( 3-fluoro-5-morfolinofenil ) -3- { 5- [N- (3-metilaminopropil ) -N-metilamino] -2-nitrobenzamidojbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de Masa: M+H+ 569 y 571. El material inicial se preparó por la reacción de 4-cloro-3- ( 5-cloro-2-nitrobenzamido) -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil ) benzamida con N- (3-metilaminopropil) -N-metilamina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo de la porción del Ejemplo 23 la cual está relacionada con la preparación de materiales iniciales; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.62-1.74 (m, 2H), 2.25 (s, 3H) , 2.46-2.49 (m, 2H) , 3.07 (s.3H), 3.12 (t, 2H) , 3.55 (t, 2H) , 3.69-3.74 (m, 4H) , 6.58 (d, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 7.16-7.2 (m, 2H) , 7.69 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 8.12 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ . 599. Ejemplo _7 3-{2-amino-5- [N- (3-dimetilaminopropil) -limetilamino] benzamido} -4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) -benzamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 23, se redujo 4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil)-3-{5-[N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-nitrobenzamido} -benzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.54-1.62 (m, 2H) , 2.1 (s, 6H) , 2.18-2.22 (m, 2H) , 2.77 (s, 3H) , 3.09-3.16 (m, 4H) , 3.18-3.22 (m, 2H) , 3.7-3.74 (m, 4H) , 6.57 (d, 1H) , 6.7 (d, 1H) , 6.84 (d, 1H) , 7.08-7.24 (m, 3H) , 7.7 (d, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 8.27 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+583. El material inicial se preparó por la reacción de 4-cloro-3- (5-cloro-2-nitrobenzamido) -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida con N- ( 3-dimetilaminopropil) -N-metilamine utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo de la porción del Ejemplo 23 la cual está relacionada con la preparación de materiales iniciales; Espectro de RMN: (DMS0d6) 1.62-1.74 (m, 2H), 2.12 (s, 6H) , 2.21 (t, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 3.1-3.13 (m, 4H) , 3.52 (t, 2H) , 3.71-3.74 (m, 4H) , 6.68 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.84 (d, 1H) , 7.16-7.20 (m, 2H) , 7.68 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.04 (d, 1H) , 8.31 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+613 y 615. Ejemplo 28 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 ó 2, se hizo reaccionar el cloruro de benzoilo apropiado (se preparó por la reacción del ácido benzoico correspondiente con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en la primera parte de la porción de Ejemplo 1 el cual está relacionado con la preparación de materiales iniciales) con la anilina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla II. Tabla II Notas (a) El producto se purificó por cromatografia en columna en una columna de intercambio de ion (columna SCX isoluto de International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) utilizando una mezcla 99:1 mezcla de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuosa saturada como eluyente y dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.4 (s, 3H) , 2.98 (s, 6H) , 3.89 (s, 3H) , 4.07 (s, 3H) , 6.52 (d, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.69 (d, 1H), 6.94 (d, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 7.33 (d, 1H) , 7.7 (d, 1H), 7.96 (s amplio, 1H), 8.29 (d, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 9.83 (s amplio, 1H); Espectro de Masa : M+H+ 434. (b) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 462. (c) El producto de reacción se trituró bajo dietiléter y el sólido asi obtenido se secó bajo vacio a 40°C. El producto resultante dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.12 (t, 3H) , 2.28 (s, 3H), 2.87 (s, 6H) , 3.5 (m, 2H) , 3.71 (m, 2H) , 7.21 (d, 1H) , 4.20 (m, 2H), 6.43 (d, 1H) , 7.12 (m, 5H) ; 7.4 (d, 1H) , 7.9 (d, 1H) ; 7.95 (m, 3H) , 9.84 (s amplio 1H) , 10.05 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 462. (d) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.3 (s, 3H) , 3.05-3.1 (m, 4H) , 3.7-3.75 (m, 4H) , 3.85 (s, 6H) , 6.65-6.7 (m, 1H) , 7.05-7.2 (m, 2H) , 7.25-7.3 (m, 1H) , 7.35-7.45 (m, 2H) , 7.55-7.6 (m, 1H) , 7.6-7.7 (m, 1H) , 7.75-7.8 (m, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 9.9 (s, 1H) , 10.0-10.02 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 476. (e) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.3 (s, 3H) , 3.05-3.1 (m, 4H) , 3.7-3.75 (m, 7H) , 3.85 (s, 6H) , 6.65-6.75 (m, 1H) , 7.17 (t, 1H) , 7.3-7.5 (m, 5H), 7.75-7.85 (m, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 10.0 (s, 1H), 10.01-10.03 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 506. (f) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (CDC13) 2.4 (s, 3H) , 3.1-3.2 (m, 4H), 3.7-3.9 (m, 4H) , 4.65 (s, 2H) , 6.65-6.75 (m, 1H) , 7.0-7.05 (m, 1H) , 7.25 (t, 1H), 7.35 (d, 1H) , 7.45-7.75 (m, 4H), 7.95 (s, 2H) , 8.15-8.2 (m, 1H) , 8.3 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 464. (g) El producto de dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 464. (h) La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró ba.jo agua. El sólido asi obtenido se lavó con un equivalente cié ácido clorhídrico acuoso diluido y se secó bajo vacio a 40°C. El producto resultante dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.11 (m, 4H) , 3.72 (m, 4H) , 4.86 (s, 2H) , 6.54 (d, 1H) , 7.14 (s, 1H), 7.19 (d, 1H) , 7.56 (t, 1H) , 7.71 (m, 2H) , 7.87 (d, 1H), 7.97 (d, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 10.3 (s amplio, 2H) ; Espectro de Masa: M+H+ 502. (i) La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró bajo agua. El sólido asi obtenido se lavó con un equivalente de ácido clorhídrico acuoso diluido y se secó bajo vacio a las 40°C. El producto resultante dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.11 (m, 4H) , 3.72 (m, 4H) , 4.84 (s, 2H) , 6.54 (d, 1H) , 7.15 (s, lH), 7.2 (d, 1H), 7.6 (d, 2H) , 7.72 (d 1H), 7.87 (d, 1H), 8.0 (d, 2H) , 8.15 (s, 1H) , 10.26 (s, lH) , 10.31 (s, 1H); Espectro de masa: M+H+ 502. (j) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 1.94 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H), 3.2 (m, 4H) , 4.86 (s, 2H) , 6.06 (d, 1H), 6.8 (s, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.67 (d, 1H), 7.79 (d, lH) , 7.94 (s, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 10.1 (m, 2H) ; Espectro de Masa: M+H+ 466 La 3-amino-N- ( 3-fluoro-5-pirrolidin-l-ilfenil ) -4-metilbenzamida utilizada como un material de partida se preparó como sigue: Una mezcla de 3, 5-difluoronitrobenceno (20 g) y pirrolidina (63 ml) se agitó y se calentó a las 100°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació agua (100 ml) . El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y con dietiléter y secó bajo vacio. Se obtuvo de esta manera 3-fluoro-5-pirrolidin-l-ilnitrobenceno (24 g) ; Espectro de RMN: (DMSOdd) 1.93-1.98 (m, 4H) , 3.25-3.3 (m, 4H) , 6.72-6.76 (m, 1H) , 7.07-7.15 (m, 2H) . Una mezcla del material asi obtenido, 10% de paladio sobre carbono (3 g) y metanol (500 ml ) se agitó bajo una presión de atmósfera de gas de hidrógeno hasta que cesó la incorporación de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografia en columna scbre gel de silice utilizando una mezcla de 10:3 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo de esta manera 3-fluoro-5-pirrolidin-l-ilanilina (14.8 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.87-1.92 (m, 4H) , 3.09-3.14 (m, 4H) , 5.04 (s, 2H) , 5.47-5.62 (m, 3H). Se agregó cloruro de 4-metil-3-nitrobenzoilo (14.5 ml) a una mezcla de 3-fluor-5-pirrolidin-l-ilanilina (14.8 g) , trietilamina (25.2 ml ) y cloruro de metileno (300 ml ) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua (200 ml) y el sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y con dietiléter y secó bajo vacio. Se obtuvo de esta manera 4 -metil-N- (3-fluoro-5-pirrolidin-1-il) -3-nitrobenzamida (19.3 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.92-1.97 (m, 4H) , 2.58 (s, 3H) , 3.18-3.23 (m, 4H) , 6.09 (d, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H) 8.53 (s, 1H) , 10.33 (s, 1H) , Una mezcla del material asi obtenido, 10% paladio sobre carbono (2 g) y metanol (300 ml ) se agitó bajo una presión de atmósfera de gas de hidrógeno hasta que cesó la incorporación de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de dietiléter y acetato de etilo. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y con dietiléter y se secó baj o vacio. Se obtuvo de esta manera el material inicial requerido (14.4 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.91-1.97 (m, 4H) , 2.1 (s, 3H) , 3.14-3.21 (m, 4H), 5.03 (s, 2H) , 6.02 (d, 1H), 6.8 (s, 1H) , 6.98-7.06 (m, 3H) , 7.13 (s, 1H) , 9.87 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 314. (k) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMS()d6) 1.95 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H), 3.21 (m, 4H) , 4.85 (s, 2H) , 6.06 (d, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 7.02 (d, 1H) 7.42 (d, 1H) , 7.6 (d, 2H), 7.79 (d, 1H) , 7.99 (m, 3H), 10.06 (s, 1H) , 10.1 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 466. Ejemplo 29 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar un cloruro de alquilo amino sustituido apropiado con el fenol apropiado para dar los compuestos descritos en Tabla III. Tabla III Notas (a) Los reactivos fueron cloruro de 2- dietilaminoetilo y 3- (3-hidroxibenzamido) -4-metil-N- (3- morfolinofenil ) benzamida . El producto dio los siguientes datos Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.97 (t, 6H), 2.27 (s, 3H) , 2.55 (m, 4H) , 2.8 (t, 2H) , 3.08 (t, 4H) , 3.72 (t, 4H) , 4.07 (t, 2H), 6.68 (m, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.29 (d, 1H) , 7.4 (m, 3H) , 7.56 (m, 2H) , 7.78 (m, lH) , 7.92 (s, lH), 10.0 (s, 1H) , 10.02 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 531. (b) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 0.92 (t, 6H) , 1.92 (m, 2H), 2.27 (s, 3H) , 2.47 (m, 6H) , 3.06 (t, 4H) , 3.72 (t, 4H) , 4.04 (t, 2H) , 6.67 (m, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.28 (m, lH), 7.41 (m, 3H) , 7.55 (m, 2H) , 7.78 ( , 1H) , 7.92 (s, 1H) , 10.0 (s,lH), 10.02 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 545. (c) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 0.99 (m, 12H) , 2.27 (s, 3H) , 2.78 (m, 2H) , 3.04 (m, 6H) , 3.74 (s amplio, 4H) , 3.95 (t, 2H), 6.68 (d, 1H) , 7.15 (m, 2H, 7.28 (m, 1H) , 7.4 (m, 3H) , 7.55 (m, 2H) , 7.79 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 10.0 (s, 1H) , 10.01 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 559. (d) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 1.64 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) , 2.5 (m, 4H) , 2.81 (t, 3H), 3.05 (t, 4H) , 3.73 (t, 4H) , 4.16 (t, 2H), 6.66 (m, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.28 (d, 1H) , 7.4 (m, 3H) , 7.57 (m, 2H) , 7.79 (m, 1H), 7.93 (s, 1H) , 10.0 (s, 1H) , 10.02 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 529. (e) El producto dio siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.36 (m, 2H) , 1.49 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 2.43 (t, 4H) , 2.64 (t, 2H) , 3.06 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 4.12 (t, 2H) , 6.66 (m, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 7.28 (d, 1H), 7.4 (m, 3H) , 7.56 (m, 2H) , 7.78 (m, 1H), 7.91 (s, 1H) , 10.0 (s, 1H) , 10.02 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 543. (f) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 1.36 (m, 2H) , 1.46 (m, 4H) , 1.84 (m, 2H) , 2.34 (m amplio, 9H), 3.05 (t, 4H)., 3.72 (t, 4H), 4.06 (t, 2H), 6.67 (m, 1H), 7.16 (m, 2H) , 7.29 (d, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.55 (m, 2H) , 7.78 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H), 10.0 (s,lH), 10.02 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 557. (g) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 1.09 (m, lH) , 1.7 (m amplio, 6H) , 2.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.81 (d, 1H), 3.06 (t, 4H) , 3.72 (t, 4H) , 3.92 (m, 2H) , 6.67 (d, 1H) , 7.17 (m, 2H), 7.3 (d, 1H) , 7.41 (m, 3H) , 7.55 (m, 2H) , 7.79 (d, 1H), 7.93 (s, 1H) , 10.0 (s,lH), 10.02 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 543. (h) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 2.27 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H), 3.05 (t, 4H) , 3.71 (t, 4H), 5.19 (s, 2H) , 6.66 (m, 1H) , 7.17 (t, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.41 (m, 3H) , 7.59 (m, 3H) , 7.94 (s, 1H) , 10.0 (s, 1H) , 10.02 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 543. (i) Los reactivos fueron cloruro de 2-dietilaminoetilo y 4-cloro-N- (3-fluoro-5-mofolinofenil) -3- (3-hidroxibenzamido) benzamida . El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.96 (t, 6H) , 2.55 (m, 4H) , 2.79 (t, 2H) , 3.09 (t, 4H) , 3.7 (t, 4H) , 4.08 (t, 2H) , 6.53 (d, 1H) , 7.18 (m, 3H) , 7.43 (t, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.71 (d, 1H) , 7.83 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.29 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 569. (j) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 1.35 (d, 2H) , 1.48 (m, 4H), 2.42 (m, 4H) , 2.65 (t, 2H), 3.1 (t, 4H), 3.7 (t, 4H) , 4.13 (t, 2H), 6.52 (d, 1H) , 7.1S (m, 3H) , 7.43 (t, 1H) , 7.55 (m, 2H), 7.7 (d, 1H) , 7.84 (m, lH) , 8.15 (d, 1H) , 10.18 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 581. (k) Los reactivos fueron cloruro de 2-(N-metilpirrolid.Ln-2-il) etilo y 4-cloro-N- ( 3-fluoro-5-morfolinofenil ) -3- ( 3-hidroxibenzamido) benzamida . El producto de reacción se purificó por cromatografia en columna en gel de silice utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto dio los siguientes dcitos : Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.5 (m amplio, 4H) , 1.9 (m, 1H) , 2.05 (m, 3H) , 2.22 (s, 3H), 2.93 (m, 1H) , 3.09 (t, 4H), 3.71 (t, 4H) , 4.08 (t, 2H), 6.54 (dm, 1H), 7.18 (m, 2H) , 7.42 (t, 1H) , 7.55 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.12 (d, 1H) , 10.19 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 581. (1) Con respecto al Ejemplo 29(11), los reactivos fueron cloruro de 2- (N-metilpirrolidin-2-il ) etilo y 4-cloro-N- ( 3-fluoro-5-morfolinofenil) -3- (3-hidroxibenzamido) benzamida y el producto de reacción se purificó por cromatografia en columna en gel de silice utilizando mezclas poralres en aumento de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El compuesto de Ejemplo 29(11) se eluyó primero. En elusión adicional del compuesto isomérico del Ejemplo 29(12) se eluyó. Este producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.57 (m, 1H) , 1.78 (m amplio, 3H), 2.04 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.6 (m amplio, 4H) , 3.1 (t, 3H) , 3.71 (t, 4H) , 4.66 (t, 1H), 6.53 (m, 1H) , 7.11 (m, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.42 (t, 1H), 7.5 (m, 1H) , 7.7 (d, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 10.17 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 581. Ejemplo 30 4-metil-3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -N- (3-morfolinofenil) benzamida Se agregó N-metilpiperazina (0.036 g) a una mezcla de 3- (3-clorometilbenzamido) -4-metil-N- (3- morfolinofenil) benzamida (0.15 g) , carbonato de potasio (0.09 g) y acetona (5 ml) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a 60 A durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografia en columna en gel de silice utilizando metanol como eluyente. El producto asi obtenido se disolvió en acetato de etilo y se precipitó por la adición de isohexano. Se obtuvo de esta manera el compuesto del titulo (0.071 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.1 (s, 3H) , 2.3 (s, 3H) , 2.2-2.4 (m, 8H) , 3.1 (t, 4H) , 3.55 (s, 2H) , 3.75 (t, 4H) , 6.65-6.7 (m, 1H) , 7.18 (t, 1H) , 7.3-7.35 (m, 1H), 7.38- 7.55 (m, 4H) , 7.78-7.8 (m, lH) , 7.85-7.9 (m, 2H), 7.95 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 528. Ejemplo 31 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 30, se hizo reaccionar la benzamida clorometil-sustituida apropiada con la amina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla IV. Tabla IV *** estructura pag 81 *** Notas (a) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (CDC13) 1.8-1.9 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.4 (s, 3H) , 2.6-2.8 (m, 8H) , 3.2 (t, 4H) , 3.75 (s, 1H) , 3.85 (t, 4H) , 6.65-6.75 (m, 1H) , 7.0-7.05 (m, 1H) , 7.22 (t, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.45-7. c" (m, 2H) , 7.55-7.6 (m, 1H) , 7.7-7.75 (m, 1H) , 7.75-7.8 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.07 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 542. (b) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 501. (c) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 2.25-2.4 (m, 9H) , 2.55-2.65 (m, 2H) , 3.05- 3.15 (m, 4H) , 3.5-3.6 (m, 4H) , 3.7-3.8 (m, 6H) , 6.65-6.75 (m, 1H) , 7.18 (t, 1H) , 7.3-7.35 (m, 1H) , 7.4-7.6 (m, 4H), 7.75-7.8 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H) , 7.95 (s, 2H) , 10.0-10.04 (d amplio, 2H) ; Espectro de Masa: M+H+ 558. (d) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 0.9-1.0 (m, 6H) , 2.3 (s, 3H) , 2.4-2.6 (m, 4H) , 3.0-3.1 (m, 4H) , 3.5-3.7 (m, 2H) , 3.7-3.8 (m, 4H) , 6.65-6.75 (m, 1H) , 7.2 (t, 1H) , 7.25-7.3 (m, 1H) , 7.35-7.55 (m, 4H) , 7.75-7.8 (m, 1H) , 7.9-8.0 (m, 3H) , 10.0 (s, 1H), 10.02 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 501. (e) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 2.1 (s, 3H) , 2.2-2.45 (m, 11H) , 3.05 (t, 4H) , 3.55 (s, 2H) , 3.75 (t, 4H), 6.65-6.75 (m, 1H) , 7.15 (t, 1H) , 7.28-7.32 (m, 1H) , 7.35-7.48 (m, 4H) , 7.75-7.8 (m, 1H) , 7.95-8.0 (m, 3H) , 10.0 (s, 1H), 10.03 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ . 528. (f) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 1.65-1.75 (m, 2H), 2.25 (s, 3H) , 2.3 (s, 3H) , 2.5-2.7 (m, 8H) , 3.05-3.15 (m, 4H) , 3.68 (s, 2H), 3.7-3.8 (m, 4H) , 6.65-6.75 (m, 1H) , 7.17 (t, 1H) , 7.30-7.35 (m, 1H) , 7.4-7.5 (m, 4H) , 7.75-7.8 (m, 1H) , 7.9-8.0 (m, 3H),10.03 (s amplio, 1H) Espectro de Masa: M+H+ 542. (g) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN : (DMSOd6) 2.25-2.4 (m, 9H) , 2.58 (t, 2H), 3.05 (t, 4H), 3.55 (t, 4H), 3.72 (t, 4H) , 3.75 (s, 2H) , 6.65-6.75 (m, 1H) , 7.17 (t, 1H) , 7.25-7.3 (m, lH), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.75-7.8 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 3H) , 10.0 (s, 1H), 10.03 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H' 558. (h) El producto dio los siguientes datos Espectro de Masa: M+H+ 517. (i) El producto dio los siguientes datos Espectro de Masa: M+H+ 516. (j) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 530. (k) El producto dio los siguientes datos: espectro de Masa: M+H+ 558. (1) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 544. (m) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 517. (n) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 532. (o) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 560. (p) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 546. (q) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 505. (r) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 574. (s) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H. 517. (t) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 517. (u) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 530. (v) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 558. (w) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 544. (x) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 517. (y) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 532. (z) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 560. (aa El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 546. (bb> El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 505. (ce El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 574. (dd; El cloruro de dietilamonio se utilizo como la fuente de la amina. Un equivalente adicional de carbonato de potasio se agregó para neutralizar la sal de amonio. El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 503. [ee) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 517 (ff) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: (DMSOd6) 2.37 (m, 4H) , 3.11 (m, 4H) , 3.54 (s, 2H) , 3.57 (m, 4H) , 3.72 (m, 4H) , 6.54 (d, 1H) , 7.13 (s, 1H), 7.2 (d, 1H) , 7.5 (m, 2H) , 7.72 (d, 1H), 7.85 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 10.21 (s, 1H) 10.29 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 553. (gg) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.3 (m, 4H) , 2.68 (m, 4H) , 3.11 (m, 4H), 3.5 (s, 2H), 3.72 (m, 4H, 6.54 (d, 1H), 7.13 (s, lH), 7.19 (d, 1H) , 7.5 (m, 2H) , 7.72 (d, 1H) , 7.87 (m, 3H), 8.15 (s, 1H) , .2 (s, 1H) 10.29 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 552. (hh) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 566. (ii) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 594. (JJ I El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 580. (kki El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 553. (11 El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 568. (mm El producto dio los siguientes datos : Espectro de Masa: M+H+ 596. (nn[ El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H 582 (oo) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 541. (pp) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 610. (qq) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 553. (rr) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: (DMS0d6) 2.37 (m, 4H) , 3.11 (m, 4H), 3.54 (s, 2H) , 3.58 (m, 4H) , 3.72 (m, 4H) , 6.54 (d, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.19 (d, 1H), 7.47 (d, 2H) , 7.72 (d, 1H), 7.85 (d, 1H) , 7.96 (d, 2H) , 8.14 (s, 1H) , 10.16 (s, 1H) 10.29 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 553. (ss) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 566. (tt) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 580. (uu) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 553. (vvi El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 568. (wwi El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 596. (xx El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 582. (yy) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 541. (zz) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ . 610. (aaa) Se utilizo el cloruro de dietilamonio como la fuente de la amina. Un equivalente adicional de carbonato de potasio se agregó para neutralizar la sal de amonio. El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg) 0.98 (t, 6H) , 2.46 (pico obscurecido por solvente), 3.11 (m, 4H) , 3.6 (s, 2H, 3.72 (m, 4H) , 6.54 (d, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.47 (d, 2H) , 7.72 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H), 7.95 (d, 2H) , 8.15 (s, 1H) , 10.14 (s, 1H) 10.29 (s, lH) ; Espectro de Masa: M+H+ 539. (bbb) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 553. Ejemplo 32_ 4-metil-N- (3-morfolinofenil) -3- (6-quinolilcarboailamino) benzamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar cloruro de 6-quinolilcarbonilo con 3-amino-4-metil-N- ( 3-morfolinofeni 1 ) benzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H) , 3.0-3.1 (m, 4H) , 3.65-3.75 (m, 4H) , 6.65-6.7 (m, 1H) , 7.17 (t, 1H) , 7.3-7.35 (m, 1H) , 7.33-7.48 (m, 2H) , 7.6-7.7 (m, 1H), 7.8-7.85 (m, 1H), 8.0 (s, 1H) , 8.1-8.15 (m, lH), 8.3-8.35 (m, 1H) , 8.5-8.55 (m, 1H) , 8.7 (s, 1H) , 8.98-9.02 (m, 1H) , 10.0-10.1 (s amplio, 1H) , 10.25-10.35 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 467. Ejemplo 33 4-cloro-3- (6-cloropirid-3-ilcarbonilamino) -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida . Una mezcla de cloruro de 6-cloropirid-3-ilcarbonilo (1.96 g) , 3-amino-4-cloroN- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida (3 g) y piridina (20 ml) se agitó y se calentó a 100 A durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura .ambiente. Se agregaron agua y dietiléter. El precipitado resultante se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y con metanol . Se obtuvo de esta manera el compuesto del titulo (3.8 g) , Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.1 (t, 4H) , 3.75 (t, 4H) , 6.52 (d, lH), 7.1 (s, 1H), 7.2 (d, 1H) , 7.6-7.7 (m, 2H) , 7.7-7.5 (m, 1H) , 8.2 (d, 1H) , 8.35-8.4 (m, 1H) , 8.97 (d, 1H), 10.2-10.32 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 489. Ejemplo 34 3- (6-cloropirid-3-ilcarbonilamino) -4-metil-N- (3-morfolinofeni ) enzamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar cloruro de 6-cloropirid-3- Llcarbonil con 3-amino-4-metil-N- ( 3-morfolinofeni L) benzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.3 (s, 3H) , 3.05 (t, 4H) , 3.75 (t, 4H) , 6.65-6.75 (m, 1H) , 7.18 (t, 1H) , 7.25-7.3 (m, 1H) , 7.3-7.5 (m, 2H), 7.7 (d, 1H) , 7.75-7.85 (m, 1H), 7.97 (s, 1H) , 8.35-8.45 (m, 1H) , 9.0 (d, 1H) , 10.0-10.04 (s, 1H) , 10.26-10.29 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+451. Ejemplo 35 4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) -3- [6- (4-metilpiperazin-1-il) pirid-3-ilcarbonilamino] benzamida Una mezcla de 4-cloro-3- ( 6-cloropirid-3-iIcarbonilami o) -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil ) benzamida (0.2 g) y N-metilpiperazina (1.5 g) se agitó y se calentó a 110°C durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo de esta manera el compuesto del titulo (0.18 g) ; Espectro de Masa: M+H+ 553.

Ejemplo 36 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 35, se hizo reaccionar la cloropiridina apropiada con la amina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla V. Tabla V Notas (a) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 503. (b) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 503. (c) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 517. (d) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 503. (e) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+HJ 4 8 9 . (f) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 531. (g) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 559. (h) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 503. (i) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 515. (j) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 515. (k) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 541. (1) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 541. (m) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 555. (n) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 541. (o) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 555. (p) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 555. (q) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 569. (r) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 597. (s) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 569. (t) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 553. Ejemplo 37 Composiciones Farmacéuticas Lo siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéutica representativa de la invención como se definió en la presente (el ingrediente activo siendo llamado "Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en humanos : (a) Tableta I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Pn.Eur 182.75 Croscarmelosa de Sodio 12.0 pasta de almidón de maiz (5% p/v pasta) ... 2.25 Stearato de magnesio 3.0 (b) Tableta IL mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph.Eur 223.75 Croscarme losa de Sodio 6.0 Almidón de maiz 15.0 Polivinilpirrolidona (5% p/v pasta) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (c) Tableta I El mg/tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 Croscarme Losa de Sodio 4.0 Pasta de almidón de maiz (5% p/v pasta) ... 0.75 Estearato de magnesio 1 (d) Cápsula mg/Cápsula Compuesto X 10 Lactosa Pn.Eur 488.5 Magnesio 1.5 (e) Inyección I (50 mg/ml) Compuesto X 5.0%p/v Solución de hidróxido de sodio 1M 15.0%v/v Acido clorhídrico de 0.1M (para ajustar pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección a 100% (f) Inyección II (10 mg/ml) Compuesto X 1.0% p/v Fosfato de sodio BP 3.6% p/v Solución de hidróxido de sodio 0.1M 15.0% v/v Agua para Inyección a 100% (g) Inyección III (1 mg/ml, regulado a pH6) Compuesto X 0. l%p/v Fosfonato de sodio BP 2.26%p/v Acido citrico 0.38%p/v Polietilenglicol 400 3.5%p/v Agua para Inyección a 100% (h) Aerosol I mg/ml Compuesto X 10.0 Trioleato de sorbitan 13.5 Triclorof luorometano 910.0 Diclorodifluorometano 490.0 (i) Aerosol II mg/m Compuesto .X 0.2 Triolato de sorbitan 0.27 Triclorofluorometano 70.0 Diclorodifluorometano 280.0 Diclorote rafluoroetano 1094.0 (j) Aerosol III mg/ml Compuesto X 2.5 Trioleato de sorbitan 3.38 Triclorof luorometano 67.5 Diclorodi fluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (k) Aerosol IV mg/ml Compuesto X 2.5 Lectina de soya 2.7 Triclorof luorometano 67.5 Diclorodi Eluorometano 1 086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (1) Ungüento ml Compuesto X 40 mg Etanol 300 µl Agua 300 µl l-DodecilazacicloheptaN-2-ona 50 µl Propilenglicol a 1 ml Nota Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por proce-dimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden recubrirse entéricamente por medios convencionales por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de ftalato acetato de celulosa. Las formulaciones en aerosol (h)-(k) pueden usarse en conjunción con dispensadores en aerosol de dosis medida estándar y los agentes de suspensión trioleato de sorbitan y lecitina de soya pueden reemplazarse por un agente de suspensión alternativo tal como monooleacto de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, polisorbato 80, poliglicerol oleato o ácido oleico.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de amida de la Fórmula I en donde R3 es alquilo de C?_6 o halógeno; Q es arilo o heteroarilo que opcionalmente soporta 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6r alquinilo de C2-6 alcoxi de C-?-6, alquilendioxi de C2-3, alquiltio de C?-6, alquilsulfinilo de C?-e , alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de C -6, di- [alquilo de C?-6]amino, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N,N-di-[alquilo de C?_6] carbamoilo, alcanoilo de C2-6^ alcanoiloxi de C2_6, alcanoilamino de C?_6, N-alquilsulfamoilo de C?_6, N,N-di-[alquilo de C?-ß] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-alcansulfonilamino de C?_6, halógeno-alquilo de C?-6, hidroxi-hidroxi de C2-6r alcoxi de C?-6-alquilo de C?_6, ciano-alquilo de C?_6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6, di [alquilo de C?-ß ] amino- alquilo de C -6r carboxi-alquilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C -6, carbamo l-alquilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de Ci-e- alquilo de C] _6 , N , N-di- [ alquilo de C?_6] carbamoil-alquilo de C?_6, halógeno-alcoxi de C2-6 ? hidroxi-alcoxi de C2-6-alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6r ciano-alcoxi de C?_6, carboxi-alcoxi de C?_ 6 r alcoxicarbonilo de C?-6~alcoxi de C?_6 carbamoil-alcoxi de C?-5, N-alquil carbamoilo de C?_6-alcoxi de C?_6 , N , N-di- [ alquilo de Cx-e] carbamoil-alcoxi de C?-6, amino-alcoxi de C2-6Í alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-6r di- [ alquilo de CxA amino-alcoxi de J-ß halógeno-alquilamino de C2-6/ hidroxi-alquilamino de C2-6Í alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-6, ciano-alquilamino de C?-6, carboxi-alquilamino de C?_6, alcoxicarboni io de C?-6-alquilamino de C?-6, carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C -6-alquilamino de C?-6, N , N-di- [ alquilo de ?-?] carbamoil-alquilamino de C?-6, amino-alquilamino de C2-6 r alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6A di- [ alquilo de C _6] amino-alquilamino de C2-6 r N-alquilo de C?-6_halóge no-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6-hidroxi-alquilamino de C2-6r N-alquilo de C?-6-alcoxi de C?-6~ alquilamino de C2-6? N-alquilo de C?-6-ciano-alquilamino de C?_ 5 , N-alquilo de C?-6-carboxi-alquilamino de C?_6 , N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-carbamoil -alquilamino de C _6, N-alquilo de C1-6-N-alquilcarbamo Lio de C?-6-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6-N , N-di- [ alqui Lo de C?_6] carbamoil-alquilamino de C?-6 , N-alquilo de C? -6-amino-alquilamino de C2-6 / N-alquilo de C?_6~ alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6r N-alquilo -de C?-6-di- [alquilo de C?-e] amino-alquilamino de C2-6, halógeno-alcanoilamino de C2-6, hidroxi-alcanoilamino de C2_6, alcoxi de C?-6-alcanoilanino de C2_6, ciano-alcanoilamino de C2-6/ carboxi-alcanoilamino de C2-6 alcoxicarbonilo de C?-6~ alcanoilamino de C2-6 carbamoil-alcanoilamino de C2-6r -alquilcarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2-6r N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alcanoilamino de C2-6 amino-alcanoilamino de C2_6, alquilanino de C?_g-alcanoilamino de C2-6r di- [alquilo Ci-ß] amino-alcanoilamino de C2_6, arilo, aril-alquilo de C?-6, arilalcoxi de C?_6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de Arilo de C?_6amino, aril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de Arilo de C?-6~ alquilamino de C?-6-alquilo de C?_s, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6/ heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?_6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilami.no, heteroaril-alquilamino de C?_6, C?_6, realquilo de C -e-heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsul famoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2-6 heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?_6, heterociclicloxi, heterociclil- lcoxi de C?_6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterocic Alamino, heterociclil-alquilamino de C?-6, realquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C2-6? heterociclilc rbonilo, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclil-sulfamoilo y heterociclil-alcanoilammo de C2_6, y en donde cualquiera de los sustituyentes en Q definidos anteriormente los cuales comprende un grupo CH2 el cual se une a dos átomos de carbono o un grupo CH3 el cual se une a un átomo de carbono que puede opcionalmente soportar en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, ammo, alcoxi de C?_6, alquilammo de C?-6 y di- [alquilo de Ci-e] amino y heterociclilo; y en donde cualquier grupo arilo, heteroaplo o heterociclilo en un sustituyente en Q puede opcionalmente soportar 1 o 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno, alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6, carboxi, alcoxicarboni lo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N, N-di [alquilo de C?_6] carbamoilo, alcanoilo de C-6/ amino, alquilammo de C?-6, di- [alquilo de CxAammo, halogeno-alquilo de C?_6, hidroxi-alquilo de C -6, alcoxi de C?-6-alqu?lo de C?-6, ciano-alquilo de C?_6, ammo-alquilo de C?-6, alquilammo de C?-6-alqu?lo de C?-6, di [alquilo de C?_6] ammo-alquilo de C?_6, aplo y apl-alquilo de C?_6; R es hidroxi, halógeno, tpfluorometilo, ciano, mercapto, nit ro, ammo, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6r alqumilo de C2-6r alcoxi de C1-6, alquilammo de C?_6, o di- [alquilo de C?_6] ammo; p e 0 , 1 ó 2 ; q e O, 1 , 2, 3 0 4; y R4 es arilo, aril-alcoxi de C?_6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, aril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de C?-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C -6r cicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6~ heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-ß , heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C?-6, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo- de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-g, N-alquilo de; C?-6-heterociclil-alquilamino de C?-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo o heterociclil-alcanoilamino de C?-6 y R4 es opcionalmente soporta 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6r alquinilo de C2-6r alcoxi de C?_6, alquilendioxi de C?_3, alquiltio de C?_6, alquilsulfinilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de Cx-ß] amino, alcoxicarbonilo de C _6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N, N-di- [ (alquilo de Cx-e] carbamoilo, alcanoilo de C2-6? alcanoiloxi de C -6r alcanoilamino de C?-6, N-alquilsulfamoilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de ?-?] sulfamoilo, alcanosulf onilammo de C?-g, N-alquilo de C?-g-alcanosulf onilammo de C?_g, halogeno-alquilo de C?_g, hidroxi-alquilo de Cx 6, alcoxi- de C?-g-alqu?lo de C?-g, ciano-alquilo de C?_6, ammo-alquilo de C?_g, alquilammo de C?_6-alqu?lo de C?_g, di- [alquilo de C?-g] ammo-alquilo de C?-g, carboxi-alquilo de C?_g, alcoxicarbonilo de C?-g-alqu?lo de C?_g, carbamoil-alquilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?_g-alqu?lo de C?_g, N, N-di- [alquilo de C?-g] carbamoil-alquilo de C?_g, halogeno-alcoxi de C2_6, hidroxi-alcoxi de C2-6 alcoxi de C?-6-alcox? de C2-g, ciano-alcoxi de C?_g, carboxi-alcoxi de C?_g, alcoxicarbonilo de C?-g-alcox? de C?-g, carbamoil-alcoxi de C?_ g, N-alquilcarbamoilo de C?_g-alcox? de C?_g, N,N-d?- [alquilo de C?_g] carbamoil-alcoxi de C?_g, ammo-alcoxi de C2-6r alquilammo de C?_g-alcox? de C2-g, di- [alquilo de C?-S] ammo-alcoxi de ?g, halógeno-alquilammo de C2- , hidroxi-alquilammo de C2-6? alcoxi de C?-g-alqu?lammo de C?_g, ciano-alquilammo de C?_g, carboxi-alquilammo de C?_g, alcoxicarboni lo de C?-6-alqu?lammo de C?_6, carbamoil-alquilammo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alqu?lam?no de C1-6, N,N-d?- alquilo de C?_g] carbamoil-alquilammo de C?-g, ammo-alquilammo de C2-6Í alquilammo de C?_g-alqu?lammo de C2-6/ di- [alquilo de C?-g] ammo-alquilammo de C2-g, N-alquilo de Cx-g-halogeno-alquilammo de C?_6, N-alquilo de C?_g-h?drox?-alquilammo de C2-g, N-alquilo de C?-6-alcox? de C?_6-alquilammo ds C2-g, N-alquilo de C -g-c?ano-alqu?lammo de C?_ g , N-alquilo de C?-g~carboxi-alquilamino de C?_g, N-alquilo de C?-galcoxicarbonil-o de C?-6-alquilamino de C?-g, N-alquilo de C?-g-carbamoil -alquilamino de C?-g , N-alquilo de C?_g-N-alquilcarbamoilo de C?_g-alquilamino de C?-g, N-alquilo-N , N-di- [ alquilo de C?-g] carbamoil-alquilamino de C?-g , N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2-g, N-alquilo de C?-g-alquilamino-de C?-g-alquilamino de C2-g, N-alquilo de C?_6-di- [ alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2- , halógeno-alcanoilamino de C2-g, hidroxi-alcanoilamino de C2-g, alcoxi de C?_g-alcanoilamino de C2_6, ciano-alcanoilamino de C2-g, carboxi-alcanoilamino de C2-g , alcoxicarb cnilo de C?_6, alcanoilamino de C2_g, carbamoil-alcanoilamino de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-g_alcanoilamino de C2-6, N , N-di- [alquilo de C?-g] carbamoil-alcanoilamino de C2_ g , amino-alcanoilamino de C2-g, alquilamino de C?_g-alcanoilamino de C2-g, di- [alquilo de C?-g] amino-alcanoilamino de C?_g, aril o , aril-alquilo de C?_5, aril-alcoxi de C?-g, ariloxi , arilamino , N-alquilo de C?-g-arilamino , arilalquilamino de C?-g, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de C?-g, aroilamino , arilsulf onilamino , N-arilsulf amoilo , aril-alcanoilamino de C2-g, heteroarilo , heteroaril-alquilo de C?_6, heteroariloxi , heteroaril-alcoxi de C?_5, heteroarilamino , N-alquilo de C?..g-heteroarilamino , heteroaril-alquilamino de C?_ 6, N-alquilo de C?-g-heteroarilo-alquilamino de C?_g, heteroarilcarbonilamino , heteroarilsul f onilamino , N-heteroaril sul famoilo , heteroaril-alcanoilamino de C2-g, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?-g, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C-e, heterociclilamino, N-alquilo de C?-g-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-g, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C?_6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo y heterociclil-alcanoilamino de C2-g, y en donde cualquiera de los sustituyentes en R4 definidos en lo anterior que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?_ 6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?_6] amino y heterociclilo; y en donde cualquier arilo, heteroarilo o un grupo heterociclilo en un sustituyente en R4 puede opcionalmente soportar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alilo de C?_g, alcoxi de C?-6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N,N-di-[alquilo de C?_6] carbamoilo, alcanoilo de C2-g, amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?-6] amino, halógenoalquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?_g, alcoxi de C?_g-alquilo de C?_g, ciano-alquilo de C?_g, amino-alquilo de C?_g, alquilamino de C?_6-alquilo de C?_6, di- [alquilo de C?_6] amino-alquilo de C?_g, arilo y aril-alquilo de C?-6; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo; excepto que los compuestos :- N- ( 2-ciclohexiletil) -3- ( 4-hidroxibenzamido) -4-metilbenzamida, 3- (4-aminobenzamido) -N- ( 4-carboxi-3-hidroxifenil) -4-metilbenzamida, N- ( 4-carboxi-3-hidroxifenil) -4-metil-3 ( 4-n?trobenzamido) -benzamida, 3- (4-aminobenzamido) 4-metil-N- (2-piridil) benzamida, 4-metil-3- ( 4-n?trobenzamido) N- (2-piridil) benzamida, 3- ( 4 -aminobenzamido) -4-metil-N- (2-tiazolil)benz amida, 4-metil-3- ( 4-nitrobenzamido) -N- (2-tiazolil) benzamida, 3-benzamido-4-cloro-N_- (2-fluoroanilino) benzamida, 3- (2-hidroxi-4-metilbenzamido) -N-_4-hidroxifenil ) -4-metilbenzamida, 3- ( 3-hidroxi-2-naftoilamino) -4-metil-N-fenilbenzamida y 4-cloro-3- (3-hidroxi-2-naftoilamino) -2-metil-N-fenilbenzamida se excluyen.
2. 2. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con a la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metilo, etilo, cloro, o bromo; Q es fenilo el cual soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, carboxi, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonüo, acetilo, propionilo, clorometilo, metoximetilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi , 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, cianometoxi, carboximetoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilnetoxi, ter-butoxicarbonilmetoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi , 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi , 3-metilaminoproooxi, 3-etiaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoet oxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilmetoxi, 2- (imidazol-1-il) etoxi, 3- (imidazol-1 -il) propoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperaz in-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinomet Lio, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazi n-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-l-ilmetilo, piperidin-4-i Loxi, l-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinpropoxi, 2-morfolinetoxi, 3-morfolinpropoxi, 2-piperazin-1-i Letoxi, 3-piperazin-l-il?ropoxi , 2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- ( 4 -metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- ( 4-acetilpiperazin-l-il) etoxi, Y 3- ( 4-acetilpiperazin-l-il)propoxi, o Q es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo los cuales opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi; p es 0 ; q es 0 ; y R4 es fenilo el cual soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, ammo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetilo, propionilo, clorometilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2-hidroxietoxi , 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, cianometoxi, carboximetoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, ter-butoxicarboni Imetoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etiaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi , 2-cloroetilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 2-aminoetilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, N-(2-cloroetil) -N-metilamino, N- (2-hidroxietil) -N-metilamino, N- (2-metoxietil i -N-metilamino, N- (2-etoxietil ) -N-metilamino, N- (2-aminoetil ) -N-metilamino, N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-dimetilaminoetil ) -N-metilamino, N-(3-aminopropil) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil ) -N-metilamino, N- (3-etilaminopropil) -N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, N- ( 3-dietilaminopropil ) -N-metilamino, fenilo, bencilo, benciloxi, 2-piridilentoxi, 2- (imidazol-1-il ) etoxi, 3- (imidazol-1-il) propoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-:t?etilpiperazin-l-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-l-ilmetilo, piperidin-4-iloxi, l-metilpiperidin-4-iloxi, 2- (pirrolidin-1 -il) etoxi, 3- (pirrolidin-1-il) propoxi, 2-piperidinetoxi, 3-piperidinpropoxi, 2-morfolinetoxi, 3-morfolinpropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- ( -metilpiperazin-l-il ) etoxi , 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi y 3-(4-acetilpiperazin-l-il) propoxi ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; excepto que se excluye 3- (2-hidroxi-4-metilbenzamido) -N- (4-hidroxifenil) -4-metilbenzamida .
3. 3. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación, caracterizado porque R3 es metilo o cloro; Q es fenilo que soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, ciano, carboxi, metilo, etilo propilo, metoxi, etoxi, acetilo y 2-metoxietoxi; p es O; q es 0; y R4 es fenilo que soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de cloro, ciano, y dimetilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación, caracterizado porque R3 es metilo o cloro; Q es 3-isoxazolilo, 3-piridilo, o 6-quinolilo que opcionalmente soportan un sustituyente seleccionado de cloro y metilo; p es 0; q es 0; y R4 es fenilo que soporta un sustituyente dimetilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
5. 5. E'l derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es sustituido por un sustituyente básico seleccionado de sustituyentes para Q de conformidad con la reivindicaicón 1, y R4 es un grupo fenilo o heteroarilo como se definió en la reivindicación 1, el cual también soporta un sustituyente básico seleccionado de los sustituyentes para R4 definidos en la reivindicación 1.
6. 6. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metilo o cloro; Q es fenilo que soporta un sustituyente seleccionado de dimetilaminometilo, dietilaminometilo, N-butil-N-metilaminometilo, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietil-aminoetoxi, 2-diisopropilaminoetoxi , 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminooropoxi, 3-diisopropilaminopropoxi , pirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilmetilo, morfolinometilo, piperidinmeti lo, homopiperidinmetilo, piperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-metilhomopipe azin-1-ilmetilo, 4-etilpiperazin-l-ilmetilo, 4-etilhomopiperazin-1-ilmetilo, 4-isopropilpiperazin- 1 ilmetilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ilmetilo, 2-piridilmetoxi , pirrolidin-3-iloxi, l-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-3-üoxi, l-metilpiperidin-3-iloxi, homopiperidin-3-iloxi, l-metilhomopiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, homopiperidin-1-iloxi , 1-metilhomopiperidin-4-iloxi, pirrolidin-3-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, piperidin-3-ilmetoxi, 1-metilpiperidin-3-ilmetoxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 1-metilhomopiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 1-metilpiperidin-4-ilmetoxi, homopiperidin-4-ilmetoxi, 1-metilhomopiperidin-4-ilmetoxi, 2- (pirrolidin-1-il) -etoxi, 3- (pirrolidin-1-il) propoxi, 2- (N-metilpirrolidin-2-il) etoxi, 3- (N-metilpirrolidin-2-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinoproooxi, 2-morfolinetoxi, 3-morpholinopropoxi, 2-piperazin-1-yletoxi, 2-homopiperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 3-homopiperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-ilpropoxi, 2- ( 4-metilhomopiperazin-l-il) etoxi, 3- (metilpiperazin-1-il) propoxi, 3(4-metilhomopipe razin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi, 3 ( 4-acetilpiperazin-l-il) propoxi, 2-metoxietilami nometilo, 3-metoxipropilaminometilo, 2-aminoetilaminometilo, 3-aminopropilaminometilo, 3-dimetilamino- 2 , 2-dimetilpropilaminometilo, 2-metilaminoeti laminometilo, 3-metilaminopropilaminometilo, 2-dimetilaminoe cilaminometilo, 3-dimetilaminopropilaminómetilo, N- (2-metilaminoetil) -N-metilaminometilo, N- (3-metilaminopropil) -N-metilaminometilo, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilammometilo, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilaminomet Lio y 3-morfolinpropilaminometilo, y Q es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo y metoxi; p es 0; q es O; y R4 es fenilo que es sustituido en la posición 3 con un sustituyente seleccionado de dimetilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo y R4 es opcionalmente sustituido con un sustituyente adicional seleccionado de fluoro, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metilo o cloro; Q es 3-piridilo Q es 3-piridilo o 4-piridilo el cual soporta un sustituyente seleccionado de 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-amino-2-metilpropilamino, 4-amino-butilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 4-metilaminobutilamino, 2-dimetil-aminoetilamino 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilamino-propilamino, 4-dimetilaminobutilamino, N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- ( 3-metilaminopropil ) -N-metilamino, N{4-metilaminobutil) -N-metilamino, N ( 2-dimetilaminoetil ) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, N-(4-dimetilaminobutil) -N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4 (2-hidroxietil ) piperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, 3-morfolinopropilamino o 2- ( l-metilpirrolidin-2-il ) etilamino; P es 0; q es 0; y R4 es fenilo el cual está sustituido en la posición 3 con un sustituyente seleccionado de dimetilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo y 4-metilhomopiperazin-l-ilo y R4 es opcionalmente sustituido con un sustituyente adicional seleccionado de fluoro, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos.
8. 8. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: - N- ( -dimetilaminofenil) -4-metil-3- ( 4-propilbenza-mido) benzamida, 3- (3, 4-dimetoxibenzamido) -N- (3-dimetilamino-fenil) -4-meti Ibenzamida, 3- (4-butoxibenzamido) -N- (3-dimetil-aminofenil) -4 -metilbenzamida, 4-cloro-N- (3-dimetil-aminofe-nil ) -3- ( 4-pro ilbenzamido) benzamida, 3- ( 4 -carboxi-benzamido) -N- ( 3-dimetilaminofenil) -4-metilbenzamida, N-(3,4-diclorobenzil ) -3- (3, 4 , 5-trimetoxibenzamido) -4 -metilbenzamida, N- (2-ciclohexiletil) -3- (3, 4-dimetoxibenzamido) -4-metilbenza-mida, N- ( 3-dimetilaminofenil) -4-metil-3 (-6-quinolilcarbonil-amino) benzamida o 4-cloro-N- (3-dimetilamino-fenil- ( 6-quinolilcarbonilamino) benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. 9. Proceso para la preparación de un derivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: - (a) hacer reaccionar un ácido benzoico de la Fórmula II, o un derivado reactivo del mismo, con una amina de la Fórmula I I I , H2N ( CH2 ) q R4 I I I baj o condiciones de formación de enlace de amida estándar, en donde los grupos variantes son como se definió en lo anterior y en donde cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y: (i) eliminar cualquiera de los grupos protectores; y (ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo. (b) hacer reaccionar un ácido de la Fórmula IV, o un derivado activado del mismo, con una anilina de la Fórmula VI baj o condiciones de formación de unión de amida estándar como se definió en lo anterior, en donde los grupo variable son como se definió de conformidad con la reivindicación 1 y en donde cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y: (i) eliminar cualquiera de los grupos protectores; y (ii; opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo; (c) para la preparación de un compuesto del Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es alcoxi de C?_g o alcoxi de C?..g, alquiltio de C?_6, alquilamino de C?-g, di-[alquilo de C?_g] amino sustituidos o alquilamino de C?_g o heterocicliloxi, puede prepararse por la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada o de un derivado amida de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q 0 R4 es hidroxi, mercapto o amino como sea apropiado; (d) para la preparación de un compuesto del Fórmula 1 en donde un sustituyente en Q o R4 es alcanoilamino de C?-g o alcanoilamino de C2- , la acilación de un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es amino. (e) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es alcanosulfonilamino de C?_g, puede prepararse por la reacción de un compuesto de la Fórmula I donde un sustituyente en Q o R4 es amino con un ácido alcanosulfónico de C?_g, o un derivado activado del nismo. (f) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es carboxi, carboxi-alquilo de C?_g, carboxi-alcoxi de C?-6, carboxi-alquilamino de C?-g, N-alquilo de C?-g-carboxi-alquilamino de C?_g o carboxi-alcanoilamino de C2- pueden prepararse por la división de un compuesto de la Fórmula I donde un sustituyente en Q o R4 es alcoxicarbonilo de C?_g, alcoxicarbonil-alquilo de C?_g, alcoxicarbonilo de C?-g-alcoxi de C?-g, alcoxicarbonilo de C?-6-alqu?lammo de C?-g, N-alquilo de C?-g-alco??carbon?lo de C?-g-alqu?lammo de C?_g o alcoxicarbomlo de C?_g-alcano?lammo de C2-g como sea apropiado; (g) para la preparación de un compuesto de la Formula I en donde un sustituyente en Q o R4 es ammo-alquilo de C?_g, heterociclil-alquilo de C?-6, alquilammo de C?-g,-alquilo de C?-g, di- [alquilo de C?_g]ammo, alquilo de C?-g, alquilammo de C2-6 -alquilo de C?-g, sustituido o N-alquilo de C?_g-alqu?lam?no de C2_g-alqu?lo de C?-g, puede ser preparado por la reacción, de un compuesto de la Formula I en donde un sustituyente en Q o R es un grupo de la formula -alquileno de C?-g-Z en donde Z es un grupo desplazable con un compuesto amina o heterociclilo apropiado; h) para la preparación de un compuesto de la Formula 1, en donde un sustituyente en Q o R4 es ammo, heterociclilo, alquilam ao de C?_g, di- [alquilo de C?_g] animo, alquilammo de C?-g sustituido, N-alquilo de C?-g-alqu?lammo de C?-g sustituido, alquilam o de C2-g sustituido o N-alquilo de C?-g-alqu?lammo de C2-g, sustituido pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la Formula I en donde un sustituyente en Q o R4 es un grupo Z desplazable como se definió en lo anterior con un compuesto amina o heterociclilo apropiado; (1) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es N-alquilo de C?_g-alcanosulfonilamino de C?_g pueden preparase por la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de un derivado amida de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es alcanosulfonilamino de C?-6; (j) un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es un grupo hidroxi-heterociclil-alcoxi de C -g (tal como 2-hidroxi-3-piperidinpropoxi) , un grupo hidroxi-alquilamino de C?-g-alcoxi de C2-g (tal como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi) o un grupo hidroxi-di- [alquilo de C?-g] amino-alcoxi de C2-6 (tal como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi o 3-N- [3-dimetilaminopropil] -N-metilamino] -2-hidroxipropoxi ) pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q o R4 es un grupo epoxi-alcaxi de C?_g sustituido con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada; o (k) un compuesto de la Fórmula I en donde R2 o un sustituyente en Q o R es un grupo amino puede prepararse por la reducción de un compuesto de la Fórmula I en donde R2 o un sustituyente en Q o R4 es un grupo nitro.
10. 10. La composición farmacéutica que comprende un derivado amida de la Fórmula I, o un éster farmacéuticamente aceptable o capaz de desdoblarse in vivo, de conformidad con la reivindicaición 1 en la asociación con una diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
11. 11. El uso de un derivado de amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de las condiciones médicas mediadas por citocinas .