JP2001517620A - サイトカインにより媒介される疾患の処置用のアミド誘導体 - Google Patents

サイトカインにより媒介される疾患の処置用のアミド誘導体

Info

Publication number
JP2001517620A
JP2001517620A JP2000512533A JP2000512533A JP2001517620A JP 2001517620 A JP2001517620 A JP 2001517620A JP 2000512533 A JP2000512533 A JP 2000512533A JP 2000512533 A JP2000512533 A JP 2000512533A JP 2001517620 A JP2001517620 A JP 2001517620A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methylphenyl
ylmethyl
formula
hydroxybenzamide
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000512533A
Other languages
English (en)
Inventor
ダーグ サザーランド ブラウン，
ジョージ ロバート ブラウン，
フィリップ コーヘン，
Original Assignee
ゼネカ・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9720120.6A external-priority patent/GB9720120D0/en
Priority claimed from GBGB9810355.9A external-priority patent/GB9810355D0/en
Application filed by ゼネカ・リミテッド filed Critical ゼネカ・リミテッド
Publication of JP2001517620A publication Critical patent/JP2001517620A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、サイトカインにより媒介される疾患または病態の処置で使用する薬物の製造における、式（Ｉ）のアミド誘導体またはその薬学的に受容可能な塩の使用に関し、ここで：Ｒ1およびＲ2は、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、メルカプト、Ｃ1〜6アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1〜6アルキル）アミノのような置換基であり；ｍおよびｐは、独立して、０〜３であり；Ｒ3は、Ｃ1〜4アルキルであり；ｑは、０〜４であり；そしてＲ4は、アリールまたはシクロアルキルである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、サイトカイン媒介疾患のインヒビターとして、ある種のアミド誘導
体を使用することに関する。本発明はまた、ある種の新規アミド誘導体、該新規
アミド誘導体の製造プロセス、それらを含有する薬学的組成物および治療方法（
例えば、サイトカイン媒介疾患の抑制による）でのそれらの使用に関する。
【０００２】 本発明で開示されたアミド誘導体は、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子（
以下、ＴＮＦ）（例えば、ＴＮＦα）、インターロイキン（以下、ＩＬ）ファミ
リーの種々のメンバー（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８））の産物
のインヒビターである。従って、本発明の化合物は、サイトカインの過剰な産生
（例えば、ＴＮＦαまたはＩＬ−１の過剰な産生）が起こる疾患または病態の処
置で、有用である。サイトカインが広範囲の細胞（例えば、単球およびマクロフ
ァージ）により産生すること、およびそれらが種々の生理学的効果を生じ、これ
らは、炎症および免疫調節のような疾患または病態において、重要であると考え
られることは、公知である。例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１は、細胞のシグナ
ル伝達カスケードに関与しており、これは、疾患状態（例えば、炎症およびアレ
ルギー性疾患およびサイトカイン誘発毒性）の症状に寄与していると考えられて
いる。ある種の細胞系では、ＴＮＦαの産生は、他のサイトカイン（例えば、Ｉ
Ｌ−１）の産生に先立ち、それを媒介することもまた、公知である。
【０００３】 異常なレベルのサイトカインはまた、例えば、生理学的に活性なエイコサノイ
ド（例えば、プロスタグランジンおよびロイコトリエン）の産生、タンパク質分
解酵素（例えば、コラゲナーゼ）の放出の刺激、免疫系の活性化（例えば、ヘル
パーＴ細胞の刺激による）、カルシウムの再吸収に至る破骨細胞活性の活性化、
プロテオグリカン（例えば、軟骨に由来する）の放出の刺激、細胞増殖および血
管形成の刺激に関係している。
【０００４】 サイトカインはまた、疾患状態（例えば、炎症性およびアレルギー性疾患、例
えば、関節の炎症（特に、関節リウマチ、骨関節炎および痛風）、消化管の炎症
（特に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および胃炎）、皮膚病（特に
、乾癬、湿疹および皮膚炎））および呼吸器疾患（特に、喘息、気管支炎、アレ
ルギー性鼻炎および成人呼吸困難症候群））の発生および進展；および種々の心
血管および脳血管障害（例えば、心筋梗塞、アテローム硬化性プラーク形成、高
血圧、血小板凝集、狭心症、卒中、再灌流傷害、血管障害（再狭窄および末梢血
管疾患を含めて））の発生および進展、および例えば、骨代謝の種々の障害（例
えば、骨粗鬆症（老人性骨粗鬆症および閉経後骨粗鬆症を含めて）、パジェット
病、骨転移、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨硬化症、骨減少症（ｏ
ｓｔｅｏｐｅｒｏｓｉｓ）および歯周病、および骨代謝の異常な変化（これは、
関節リウマチおよび骨関節炎に付随し得る））に関係していると考えられている
。過剰なサイトカイン産生はまた、細菌性、真菌性および／またはウイルス性の
感染（例えば、内毒素ショック、敗血症性ショックおよび毒素ショック症候群）
の任意の合併症を媒介するのに、また、ＣＮＳ手術または傷害のある種の合併症
（例えば、神経外傷および虚血性卒中）を媒介するのに関係している。過剰なサ
イトカイン産生はまた、軟骨または筋肉の再吸収に関与した疾患、肺線維症、肝
硬変、腎線維症、ある種の慢性疾患（例えば、悪性疾患および後天性免疫不全症
候群（ＡＩＤＳ））で見られる悪液質、腫瘍侵襲性および腫瘍転移および多発性
硬化症の進展を媒介するかまたは悪化させるのに関係している。
【０００５】 細胞のシグナル伝達カスケード（これは、関節リウマチを生じる）でＴＮＦα
が果たす中心的な役割の証拠は、ＴＮＦαの抗体の臨床研究における効能により
、提供されている（Ｔｈｅ Ｌａｃｅｔ， １９９４， ３４４， １１２５お
よびＢｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ， １
９９５， ３４， ３３４）。
【０００６】 それゆえ、ＴＮＦαおよびＩＬ−１のようなサイトカインは、相当な範囲の疾
患および病態の重要な媒介物であると考えられている。従って、これらのサイト
カインの産生および／または効果の阻害は、このような疾患および病態の予防、
制御または処置において、有益であると予想される。
【０００７】 本発明で開示された化合物は、単一の生体過程に対する効果によって、薬理学
的な活性を有するという意味ではなく、このような化合物は、酵素ｐ３８キナー
ゼの阻害によって、サイトカインの効果を阻害すると考えられる。ｐ３８キナー
ゼは、他には、サイトカイン抑制性の結合タンパク質（以下、ＣＳＢＰ）および
再活性化キナーゼ（以下、ＲＫ）として知られているが、酵素のマイトジェン−
活性化タンパク質（以下、ＭＡＰ）キナーゼファミリーのメンバーであり、これ
は、電離放射線、細胞毒性剤およびトキシン（例えば、エンドトキシン（例えば
、細菌性リポ多糖類））により誘発されるもののような生理学的なストレスによ
り、およびサイトカイン（例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１）のような種々の試
薬により、活性化されることが知られている。ｐ３８キナーゼは、サイトカイン
（例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１）の生合成および排出を引き起こす酵素過程
のカスケードで関与しているある種の細胞内タンパク質をリン酸エステル化する
ことが知られている。ｐ３８キナーゼの公知のインヒビターは、Ｇ Ｊ Ｈａｎ
ｓｏｎにより、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃ Ｐａｔｅｎｔｓ， １９９７， ７， ７２９〜７３３で総説されている。
ｐ３８キナーゼは、ｐ３８αおよびｐ３８βとして確認されているイソ型で存在
することが知られている。
【０００８】 本発明で開示されている化合物は、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ、特に、Ｔ
ＮＦα）および種々のインターロイキン（特に、ＩＬ−１）の産生のインヒビタ
ーである。
【０００９】 本発明の１局面によれば、サイトカインにより媒介される疾患または病態の処
置で使用する薬物の製造における、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能
な塩またはインビボ切断可能エステルの使用が提供されている：
【００１０】
【化６】 ここで： Ｒ1およびＲ2は、同一または異なり得、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、メル
カプト、Ｃ1〜6アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜6ア
ルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ 1 〜6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイル、Ｃ1〜6アルキル
スルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1〜6アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ 1 〜6アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、シアノ、シアノＣ1〜6アルキル、ヒ
ドロキシＣ1〜6アルキル、アミノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルカノイルアミノ、
Ｃ1〜6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜6アルカノイル、Ｃ1〜6アルカノイル
オキシ、Ｃ1〜6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、アリールＣ1 〜6アルキル、アリールＣ1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜6アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルＣ1〜6アルキルから選択さ れる； ｍおよびｐは、独立して、０〜３であり、ｍおよび／またはｐが２または３の
とき、各Ｒ基は、同一または異なり得る； Ｒ3は、Ｃ1〜4アルキルである； ｑは、０〜４である； Ｒ4は、アリールまたはシクロアルキルであり、ここで、Ｒ4は、必要に応じて
、Ｒ1に対して規定した任意の値を有する３個までの置換基で置換されている。
【００１１】 さらに他の局面では、本発明は、サイトカインにより媒介される疾患または病
態を処置する方法を提供し、この方法は、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物も
しくはそれらの薬学的に受容可能な塩またはインビボ切断可能エステルを投与す
ることを包含する。
【００１２】 さらに他の局面では、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８
により媒介される疾患または病態の処置で使用するための薬物の製造における、
式Ｉの化合物もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩またはインビボ切断可能エ
ステルの使用を提供する。
【００１３】 さらに他の局面では、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８
により媒介される疾患または病態を処置する方法を提供し、この方法は、温血動
物に、有効量の式Ｉの化合物もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩またはイン
ビボ切断可能エステルを投与することを包含する。
【００１４】 さらに他の局面では、本発明は、ＴＮＦにより媒介される疾患または病態の処
置で使用するための薬物の製造における、式Ｉの化合物もしくはそれらの薬学的
に受容可能な塩またはインビボ切断可能エステルの使用を提供する。
【００１５】 さらに他の局面では、本発明は、ＴＮＦにより媒介される疾患または病態を処
置する方法を提供し、この方法は、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物もしくは
それらの薬学的に受容可能な塩またはインビボ切断可能エステルを投与すること
を包含する。
【００１６】 さらに他の局面では、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８
を阻害する際に使用するための薬物の製造における、式Ｉの化合物もしくはそれ
らの薬学的に受容可能な塩またはインビボ切断可能エステルの使用を提供する。
【００１７】 さらに他の局面では、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８
を阻害する方法を提供し、この方法は、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物もし
くはそれらの薬学的に受容可能な塩またはインビボ切断可能エステルを投与する
ことを包含する。
【００１８】 さらに他の局面では、本発明は、ＴＮＦを阻害する際に使用するための薬物の
製造における、式Ｉの化合物もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩またはイン
ビボ切断可能エステルの使用を提供する。
【００１９】 さらに他の局面では、本発明は、ＴＮＦを阻害する方法を提供し、この方法は
、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩ま
たはインビボ切断可能エステルを投与することを包含する。
【００２０】 さらに他の局面では、本発明は、ｐ３８キナーゼにより媒介される疾患または
病態の処置で使用するための薬物の製造における、式Ｉの化合物もしくはそれら
の薬学的に受容可能な塩またはインビボ切断可能エステルの使用を提供する。
【００２１】 さらに他の局面では、本発明は、ｐ３８キナーゼにより媒介される疾患または
病態を処置する方法を提供し、この方法は、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物
もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩またはインビボ切断可能エステルを投与
することを包含する。
【００２２】 さらに他の局面では、本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害効果の発生で使用するた
めの薬物の製造における、式Ｉの化合物もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩
またはインビボ切断可能エステルの使用を提供する。
【００２３】 さらに他の局面では、本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害効果を与える方法を提供
し、この方法は、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物もしくはそれらの薬学的に
受容可能な塩またはインビボ切断可能エステルを投与することを包含する。
【００２４】 さらに他の局面では、本発明は、関節リウマチ、喘息、過敏性腸疾患、多発性
硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、虚血生心疾患または乾癬の処置で使用す
るための薬物の製造における、式Ｉの化合物もしくはそれらの薬学的に受容可能
な塩またはインビボ切断可能エステルの使用を提供する。
【００２５】 さらに他の局面では、本発明は、関節リウマチ、喘息、過敏性腸疾患、多発性
硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、虚血生心疾患または乾癬を処置する方法
を提供し、この方法は、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物もしくはそれらの薬
学的に受容可能な塩またはインビボ切断可能エステルを投与することを包含する
。
【００２６】 式（Ｉ）の範囲に入るある種の化合物は、ＬＤＬレセプターを上方制御するこ
とが知られている（Ｂｒｏｗｎら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ （１９９
４） １０９：１１３〜１１４， Ｈａｌｌｅｙら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ
．， （１９９６） ３９：３３４３〜３３５６）。すぐ下で列挙した化合物は
、このＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．紙で開示されており、先に開示した化合物の
定義に入る： Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−アセトキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
ベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−３−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−２−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−メトキシカルボニルベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシメチルベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ニトロベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−アミノベンズアミド、 Ｎ−［５−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−２−メチルフェニル］−４
−アセトキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロペンチルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−フェニルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］−４−
ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
４−アセトキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−フェニルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］−４−
アセトキシベンズアミドおよび Ｎ−［５−（３−シクロペンチルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−アセトキシベンズアミド。
【００２７】 これらの化合物のうち、以下の代表的な例は、現在、ｐ３８キナーゼ阻害活性
を有することが発見されている： Ｎ−［５−（３−シクロペンチルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−３−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−アミノベンズアミド、および Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
４−ヒドロキシベンズアミド。
【００２８】 同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０３１０２号（これは、１９９
８年５月２８日に、国際公開第ＷＯ ９８／２２１０３号になった）は、ある種
のビスアミド誘導体に関し、これは、キナーゼ酵素（ｅｎｚｙｍｅ ｒａｆ ｋ
ｉｎａｓｅ）に対する阻害活性を有し、それにより、癌のような疾患の処置で有
用であると述べられている。例としてそこで開示されている化合物は、すぐ下で
列挙しているが、先に開示した化合物の定義の範囲内に入る： Ｎ−［５−（２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアセトアミド）−
２−メチルフェニル］−４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−｛５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド］−２−メチル
フェニル｝−４−ヒドロキシベンズアミド、および Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４
−ヒドロキシベンズアミド。これらの化合物は、現在、ｐ３８キナーゼ阻害活性
を有することが発見されている。
【００２９】 さらに他の局面では、本発明は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法で
使用する（特に、サイトカインにより媒介される疾患または病態の処置で使用す
る；さらに特定すると、ＴＮＦを阻害する際に使用する）ための、先に定義した
式Ｉの化合物を提供するが、但し、以下の化合物が除外される： Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−アセトキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
ベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−３−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−２−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−メトキシカルボニルベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシメチルベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ニトロベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−アミノベンズアミド、 Ｎ−［５−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−２−メチルフェニル］−４
−アセトキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロペンチルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−フェニルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］−４−
ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアセトアミド）−
２−メチルフェニル］−４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−｛５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド］−２−メチル
フェニル｝−４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４
−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
４−アセトキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−フェニルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］−４−
アセトキシベンズアミドおよび Ｎ−［５−（３−シクロペンチルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−アセトキシベンズアミド。
【００３０】 式Ｉの範囲内のある種の他の化合物は、製薬分野の以外でも、公知である： （ａ） 日本特許出願第０４０６５５１３号（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒ
ａｃｔｓ， １１７， ５０７４２）は、化学中間体として、Ｎ−［５−（４−
カルバモイルベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−カルバモイルベンズ
アミド化合物を開示している； （ｂ） 日本特許出願第６２１９８８５２号（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒ
ａｃｔｓ， １０９， １４７６５）は、化学中間体として、Ｎ−［５−（３，
４，５−トリヒドロキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３，４，５−
トリヒドロキシベンズアミド化合物を開示している； （ｃ） 米国特許第４，４１０，６８１号（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒ
ａｃｔｓ， １００， ５２６１２）および米国特許第４，３６７，３２８号（
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ， ９８， １４４５１５）は、それぞ
れ、化学中間体として、Ｎ−［５−（２−ヒドロキシベンズアミド）−２−メチ
ルフェニル］−２−ヒドロキシベンズアミド化合物を開示している； （ｄ） 日本特許出願第５３０７９８３５号（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒ
ａｃｔｓ， ８９， １４７６７１）は、化学中間体として、Ｎ−｛５−［４−
カルボキシ−３−（２−ジメチルアミノエトキシカルボニル）ベンズアミド］−
２−メチルフェニル｝−４−カルボキシ−３−（２−ジメチルアミノエトキシカ
ルボニル）ベンズアミド化合物を開示している； （ｅ） ドイツ特許出願第ＤＥ ２５５２６０９号（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂ
ｓｔｒａｃｔｓ， ８５， １９２４０８）は、化学中間体として、Ｎ−［５−
（３−メトキシカルボニルベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３−メトキ
シカルボニルベンズアミドおよびＮ−［５−（４−メトキシカルボニルベンズア
ミド）−２−メチルフェニル］−４−メトキシカルボニルベンズアミド化合物を
開示している； （ｆ） 日本特許出願第５０１０５５５８号（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒ
ａｃｔｓ， ８４， ４５２６９）は、化学中間体として、Ｎ−［５−（４−メ
トキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−メトキシベンズアミド化合
物を開示している； （ｇ） 日本特許出願第６１２０４２２１号（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒ
ａｃｔｓ， １０６， ３４０８７）は、化学中間体として、Ｎ−（５−ベンズ
アミド−２−メチルフェニル）ベンズアミド化合物を開示している； （ｈ） オランダ特許出願第６５１４４１１号（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔ
ｒａｃｔｓ， ６５， １０７０６ｆ）は、芳香性顔料として、ある種のヨード
リジン（ｉｏｄｏｌｉｚｉｎｅ）誘導体を開示している； （ｉ） Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ， ６４， １９４５９ｇは
、ある種のアルキル置換ジニトロベンゼンに関し、そしてＮ−（５−ベンズアミ
ド−２−エチルフェニル）ベンズアミド化合物を開示している； （ｊ） Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ， ６２， ３９５９ｄは、
Ｎ−［５−（４−ニトロベンズアミド）−２−エチルフェニル］−４−ニトロベ
ンズアミド化合物を開示している。
【００３１】 式Ｉの範囲内の化合物の合成に関する一般的指針として、これらの参考文献を
示す。
【００３２】 本明細書中にて、「アルキル」との総称は、直鎖および分枝鎖の両方のアルキ
ル基を包含する。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基の言及
は、直鎖型のみに特定されており、個々の分枝鎖アルキル基（例えば、「イソプ
ロピル」）の言及は、分枝鎖型のみに特定されている。類似の約束事は、他の総
称に適用する。
【００３３】 「アリール」、「アリールＣ1〜6アルキル」、「アリールスルホニル」および
「アリールＣ1〜6アルコキシ」のような用語における「アリール」とは、代表的
に、フェニルまたはナフチル（特に、フェニル）を意味する。「アリールＣ1〜6 アルキル」基は、例えば、アリールメチルまたは２−アリールエチルを意味する
。「アリールＣ1〜6アルコキシ」基は、例えば、アリールメトキシまたは２−ア
リールエトキシを意味する。「ヘテロアリール」および「ヘテロアリールＣ1〜6 アルキル」のような用語における「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素およびイ
オウから選択される５個までの環ヘテロ原子を有する単環式または二環式５〜１
０員環を意味する。「ヘテロアリール」の例には、チエニル、ピロリル、フリル
、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジル、インドリル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリ
ニルおよびシンノリニルが挙げられる。「ヘテロアリールＣ1〜6アルキル」基と
は、例えば、ヘテロアリールメチルまたは２−ヘテロアリールエチルを意味する
。「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクリルＣ1〜6アルキル」のような用語に
おける「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素およびイオウから選択される５個ま
での環ヘテロ原子を有する非芳香族単環式または二環式５〜１０員環を意味する
。「ヘテロシクリル」の例には、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピ
リジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルおよびテトラヒドロ
ピリミジニルが挙げられる。「ヘテロシクリルＣ1〜6アルキル」基とは、例えば
、ヘテロシクリルメチルまたは２−ヘテロシクリルエチルを意味する。「シクロ
アルキル」とは、非芳香族単環式または二環式５〜１０員炭素環を意味する。「
シクロアルキル」の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［４．４．０］デシルが挙げ
られる。
【００３４】 他の総称基に対する典型的な値には、以下が挙げられる：Ｃ1〜6アルコキシに
ついては、例えば、メトキシおよびエトキシ、Ｃ1〜6アルキルチオについては、
例えば、メチルチオ、Ｃ1〜6アルキルアミノについては、例えば、メチルアミノ
、ジ−（Ｃ1〜6アルキル）アミノについては、例えば、ジメチルアミノ、Ｃ1〜6 アルコキシカルボニルについては、例えば、メトキシカルボニルおよびエトキシ
カルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルバモイルについては、例えば、メチルカルバモ
イル、ジ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイルについては、例えば、ジメチルカルバモ
イル、Ｃ1〜6アルキルスルホニルについては、例えば、メチルスルホニル、アリ
ールスルホニルについては、例えば、フェニルスルホニル、Ｃ1〜6アルキルアミ
ノスルホニルについては、例えば、メチルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ1〜6アル
キル）アミノスルホニルについては、例えば、ジメチルアミノスルホニル、シア
ノＣ1〜6アルキルについては、例えば、シアノメチル、ヒドロキシＣ1〜6アルキ
ルについては、例えば、ヒドロキシメチル、アミノＣ1〜6アルキルについては、
例えば、アミノメチル、Ｃ1〜6アルカノイルアミノについては、例えば、ホルム
アミドおよびアセトアミド、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルアミノについては、例
えば、メトキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜6アルカノイルについては、例えば、ホ
ルミルおよびアセチル、Ｃ1〜6アルカノイルオキシについては、例えば、アセト
キシ、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ1〜4アルキルについては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ハロについては、例えば
、フルオロ、クロロおよびブロモ、アリールについては、例えば、フェニル、ア
リールＣ1〜6アルキルについては、例えば、ベンジル、そしてアリールＣ1〜6ア
ルコキシについては、例えば、ベンジルオキシ。
【００３５】 Ｒ1またはＲ2中の任意の環、またはＲ4上の置換基中の任意の環は、例えば、 ３個までの置換基により、必要に応じて、置換され得る。適当な置換基には、ヒ
ドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、メルカプト、Ｃ1〜6アルキルチオ、アミノ、Ｃ1 〜6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜6アルキル）アミノ、カルボキシ、カルバモイ ル、Ｃ1〜6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイル、Ｃ1〜6ア
ルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1〜6アルキルアミノスルホニル、ジ
−（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、シアノ、シアノＣ1〜6アルキ
ル、ヒドロキシＣ1〜6アルキル、アミノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルカノイルア
ミノ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜6アルカノイル、Ｃ1〜6アルカ
ノイルオキシ、Ｃ1〜6アルキル、ハロおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
例えば、Ｒ1、またはＲ4上置換基が、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリルＣ 1 〜6アルキル基であるとき、このヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アル
コキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1〜6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1〜6 アルキルカルバモイル、Ｃ1〜6アルカノイル、Ｃ1〜6アルキル、ハロおよびトリ
フルオロメチルから選択される３個までの置換基を有し得る。このような置換ヘ
テロシクリル環の例には、４−カルバモイルピペリジン−１−イル、４−メチル
ピペラジン−１−イルおよび４−アセチルピペラジン−１−イルが挙げられる。
【００３６】 上で定義した式Ｉの特定の化合物が、１個またはそれ以上の不斉炭素原子によ
って、光学活性形状またはラセミ形状で存在し得る限りにおいて、本発明は、こ
の定義において、サイトカイン（特に、ＴＮＦ）を阻害する特性を有する任意の
このような光学活性形状またはラセミ形状を包含することが理解されるべきであ
る。光学活性形状の合成は、当該技術分野で周知の有機化学の標準的な技術（例
えば、光学活性出発物質からの合成またはラセミ形状の分割）により、実施し得
る。同様に、ＴＮＦに対する阻害特性は、以下で引用する標準的な実験室法を用
いて、評価し得る。
【００３７】 好ましくは、Ｒ1は、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシカル ボニル、カルバモイル、Ｃ1〜6アルキルカルバモイル、Ｃ1〜6アルカノイルアミ
ノ、Ｃ1〜6アルカノイル、Ｃ1〜6アルカノイルオキシ、Ｃ1〜6アルキル、ハロ、
トリフルオロメチル、フェニルまたはフェニルＣ1〜6アルコキシである。
【００３８】 最も好ましくは、Ｒ1は、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルカノイ ルアミノまたはＣ1〜6アルカノイルである。
【００３９】 好ましくは、ｍは、１または２である。
【００４０】 好ましくは、Ｒ3は、メチルである。
【００４１】 好ましくは、Ｒ2は、カルボキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイ ル、Ｃ1〜6アルキルカルバモイルまたはジ−（Ｃ1〜6アルキル）カルバモイルで
ある。
【００４２】 好ましくは、ｐは、０である。
【００４３】 好ましくは、Ｒ4は、フェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである 。
【００４４】 さらに好ましくは、Ｒ4は、フェニルまたはシクロヘキシルである。
【００４５】 Ｒ4中のアリール基およびシクロヘキシル基に好ましい置換基には、ヒドロキ シ、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1〜6ア
ルキルカルバモイル、Ｃ1〜6アルカノイルアミノ、Ｃ1〜6アルカノイル、Ｃ1〜6 アルカノイルオキシ、Ｃ1〜6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、フェニル、
フェニルＣ1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノま
たはジ−（Ｃ1〜6アルキル）アミノである。
【００４６】 さらに好ましくは、Ｒ4中のアリールおよびシクロヘキシルの置換基は、シア ノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ニトロおよびフ
ェニルから選択される。
【００４７】 さらに他の局面では、本発明は、先に定義した式Ｉの化合物の範囲内の新規化
合物を提供する。
【００４８】 本発明の化合物の特定の群には、例えば、式Ｉのアミド誘導体またはその薬学
的に受容可能な塩が挙げられ、ここで： （ａ） ｑは、１、２、３または４であり、そしてＲ4は、シクロアルキルで ある；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｐは、先に定義した意味のいずれかを有 する；そして （ｂ） ｑは、０であり、そしてＲ4は、Ｒ1について先に定義した任意の値を
有する３個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニルである；そしてＲ1 、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｐは、先に定義した意味のいずれかを有する。
【００４９】 本発明の特定の新規化合物は、式Ｉのアミド誘導体またはその薬学的に受容可
能な塩であって、 ここで、Ｒ1は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ キシ、ブトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキ
シカルボニル、ニトロ、シアノ、アセトアミド、アセチル、アセトキシ、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ピロリジン−１−イル、ピぺリジノ、モル
ホリノ、４−チアモルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−
１−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル
、ピペリジノメチル、４−カルバモイルピペリジン−１−イルメチル、モルホリ
ノメチル、４−チアモルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチ
ルピペラジン−１−イルメチル、４−エチルピペラジン−１−イルメチル、４−
プロピルピペラジン−１−イルメチル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル
メチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチルおよび４−メチルホモピペラ
ジン−１−イルメチルである； ｍは、１、２または３である； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、０である；そして Ｒ4は、以下から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され たフェニルである：ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、
ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アセトアミド、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジルオキシ、ピロリ
ジン−１−イル、ピぺリジノ、モルホリノ、４−チアモルホリノ、ピペラジン−
１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルホモピペラジン−１−
イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、４−カルバモイルピペ
リジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、４−チアモルホリノメチル、ピペ
ラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−エチル
ピペラジン−１−イルメチル、４−プロピルピペラジン−１−イルメチル、４−
イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イル
メチルおよび４−メチルホモピペラジン−１−イルメチル； 但し、以下の化合物は除外される： Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４
−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（２−ヒドロキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−２−ヒ
ドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（４−メトキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−メト
キシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−メトキシカルボニルベンズアミド）−２−メチルフェニル］
−３−メトキシカルボニルベンズアミド、および Ｎ−［５−（４−メトキシカルボニルベンズアミド）−２−メチルフェニル］
−４−メトキシカルボニルベンズアミド。
【００５０】 本発明の好ましい新規化合物は、式Ｉのアミド誘導体またはその薬学的に受容
可能な塩であって、 ここで、Ｒ1は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、カルボ キシ、メトキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アセチル、アセトキシ、メチル、
エチル、プロピル、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである； ｍは、１、２または３である； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、０である；そして Ｒ4は、以下から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され たフェニルである：ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよび
ベンジルオキシ； 但し、以下の化合物は除外される： Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４
−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（２−ヒドロキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−２−ヒ
ドロキシベンズアミド、および Ｎ−［５−（４−メトキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−メト
キシベンズアミド。
【００５１】 本発明のさらに好ましい新規化合物は、式Ｉのアミド誘導体またはその薬学的
に受容可能な塩であって、 ここで、Ｒ1は、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシまたはアセトキシである ； ｍは、１または２である； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、０である；そして Ｒ4は、以下から選択される置換基で必要に応じて置換されたフェニルである ：ヒドロキシ、ジメチルアミノ、シアノおよびベンジルオキシ； 但し、以下の化合物は除外される： Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４
−ヒドロキシベンズアミド、および Ｎ−［５−（２−ヒドロキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−２−ヒ
ドロキシベンズアミド。
【００５２】 本発明のさらに好ましい新規化合物は、式Ｉのアミド誘導体またはその薬学的
に受容可能な塩であって、 ここで、Ｒ1は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ キシ、ブトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキ
シカルボニル、ニトロ、シアノ、アセトアミド、アセチル、アセトキシ、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ピロリジン−１−イル、ピぺリジノ、モル
ホリノ、４−チアモルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−
１−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル
、ピペリジノメチル、４−カルバモイルピペリジン−１−イルメチル、モルホリ
ノメチル、４−チアモルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチ
ルピペラジン−１−イルメチル、４−エチルピペラジン−１−イルメチル、４−
プロピルピペラジン−１−イルメチル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル
メチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチルおよび４−メチルホモピペラ
ジン−１−イルメチルである； ｍは、１、２または３である； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、１、２、３または４である；そして Ｒ4は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである； 但し、以下の化合物は除外される： Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−アセトキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−３−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−２−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−メトキシカルボニルベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ニトロベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−アミノベンズアミド、 Ｎ−［５−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−２−メチルフェニル］−４
−アセトキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロペンチルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
４−アセトキシベンズアミド、および Ｎ−［５−（３−シクロペンチルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−アセトキシベンズアミド。
【００５３】 本発明のさらに好ましい新規化合物は、式Ｉのアミド誘導体またはその薬学的
に受容可能な塩であって、 ここで、Ｒ1は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、カルボ キシ、メトキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アセチル、アセトキシ、メチル、
エチル、プロピル、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである； ｍは、１、２または３である； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、１、２、３または４である；そして Ｒ4は、シクロヘキシルである； 但し、以下の化合物は除外される： Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−アセトキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−３−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−２−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−メトキシカルボニルベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ニトロベンズアミド、 Ｎ−［５−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−２−メチルフェニル］−４
−アセトキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
４−アセトキシベンズアミド、および Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
４−アセトキシベンズアミド。
【００５４】 本発明のさらにより好ましい新規化合物は、式Ｉのアミド誘導体またはその薬
学的に受容可能な塩であって、 ここで、Ｒ1は、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシまたはアセトキシである ； ｍは、１または２である； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、２、３または４である；そして Ｒ4は、シクロヘキシルである； 但し、以下の化合物は除外される： Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−アセトキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−３−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−２−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
４−ヒドロキシベンズアミド、および Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
４−アセトキシベンズアミド。
【００５５】 本発明で使用する特定の化合物には、以下がある： Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
４−ヒドロキシベンズアミド； Ｎ−［５−（４−シアノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−ヒドロ
キシベンズアミド； Ｎ−［５−（５−シクロヘキシルバレリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
４−ヒドロキシベンズアミド； Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシベンズアミド； Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４
−ヒドロキシベンズアミド； Ｎ−（５−ベンズアミド−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシベンズアミ
ド； Ｎ−［５−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド）−２−メチル
フェニル］−４−ヒドロキシベンズアミド； Ｎ−［５−（３，５−ジメトキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４
−ヒドロキシベンズアミド； Ｎ−［５−（２−フルオロ−６−クロロベンズアミド）−２−メチルフェニル
］−４−ヒドロキシベンズアミド； Ｎ−［５−（３−シクロペンチルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシベンズアミド； Ｎ−［５−（４−フェニルベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−ヒド
ロキシベンズアミド； Ｎ−［５−（２−（４−ニトロフェニル）アセトアミド）−２−メチルフェニ
ル］−４−ヒドロキシベンズアミド； Ｎ−［５−（２−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−アセチルベンズアミド； Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３
，４−ジメトキシベンズアミド； Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４
−メトキシベンズアミド； Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミド； Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−３，４−ジメトキシベンズアミド； Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−メトキシベンズアミド； Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−３−ヒドロキシベンズアミド；および Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−２−アセトアミドベンズアミド；ならびに その薬学的に受容可能な塩。
【００５６】 本発明の特定の新規化合物には、以下がある： Ｎ−［５−（３−ベンジルオキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３
，４−ジメトキシベンズアミド； Ｎ−［５−（４−シアノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−アセト
キシベンズアミド； Ｎ−（５−ベンズアミド−２−メチルフェニル）−３，４−ジメトキシベンズ
アミド； Ｎ−［５−（４−シアノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３，４−ジ
メトキシベンズアミド； Ｎ−［５−（３−ヒドロキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３，４
−ジメトキシベンズアミド； Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４
−ブトキシベンズアミド； Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−３，４，５−トリメトキシベンズアミド；および Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−カルボキシベンズアミド；ならびに その薬学的に受容可能な塩。
【００５７】 本発明のさらに特定の新規化合物には、以下がある： Ｎ−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチルベンズアミド）フェニル］
−３，４−ジメトキシベンズアミド、および その薬学的に受容可能な塩。
【００５８】 本発明のさらに他の局面では、式Ｉの新規化合物の一群が提供され、ここで、
Ｒ4は、３位および／または４位に位置している塩基性置換基を有するフェニル である。この群の化合物は、以下で記述するＰＢＭＣおよびヒト全血試験の一方
または両方において、改良されたＴＮＦα阻害能を有する。
【００５９】 本発明のこの局面に従った新規化合物の特定の群は、式Ｉのアミド誘導体また
はその薬学的に受容可能な塩であって、 ここで、Ｒ1は、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜6アルコ キシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜6アルカノイルアミノ、Ｃ1〜6アルカノ
イル、Ｃ1〜6アルキル、ハロまたはトリフルオロメチルである； ｍは、０〜３であり、そしてｍが２または３のとき、各Ｒ1基は、同一または 異なる； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、０である；そして Ｒ4は、以下から選択された１個または２個の置換基で置換されたフェニルで ある：アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜6アルキル）アミノ、アミノ
Ｃ1〜6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1〜6アルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルＣ1〜6アルキル：１個の置換基が存在するとき、それ
は、３位に位置しており、そして２個の置換基が存在するとき、これらは、同一
または異なり得、３位および４位に位置している； 但し、Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル
］−４−ヒドロキシベンズアミドは、除外される。
【００６０】 本発明のこの局面に従った新規化合物の好ましい群は、式Ｉのアミド誘導体ま
たはその薬学的に受容可能な塩であって、 ここで、Ｒ1は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ キシ、ブトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アセトア
ミド、アセチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルである； ｍは、０〜３であり、そしてｍが２または３のとき、各Ｒ1基は、同一または 異なる； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、０である；そして Ｒ4は、３位または４位にて以下から選択される置換基で置換されたフェニル である：アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ピロリジン−
１−イル、ピぺリジノ、モルホリノ、４−チアモルホリノ、ピペラジン−１−イ
ル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル、
ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、４−カルバモイルピペリジン
−１−イルメチル、モルホリノメチル、４−チアモルホリノメチル、ピペラジン
−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−エチルピペラ
ジン−１−イルメチル、４−プロピルピペラジン−１−イルメチル、４−イソプ
ロピルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチル
および４−メチルホモピペラジン−１−イルメチル； 但し、Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル
］−４−ヒドロキシベンズアミドは、除外される。
【００６１】 本発明のこの局面に従った新規化合物のさらに好ましい群は、式Ｉのアミド誘
導体またはその薬学的に受容可能な塩であって、 ここで、（Ｒ1）mは、３，４−ジメトキシまたは３，４，５−トリメトキシで
ある； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、０である；そして Ｒ4は、３位にて以下から選択される置換基で置換されたフェニルである：ジ メチルアミノ、モルホリノ、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルお
よび４−メチルピペラジン−１−イルメチル。
【００６２】 本発明のこの局面の特定の新規化合物は、以下である：Ｎ−［２−メチル−５
−（３−モルホリノベンズアミド）フェニル］−３，４，５−トリメトキシベン
ズアミド、およびその薬学的に受容可能な塩。
【００６３】 本発明のさらに他の局面では、式Ｉの新規化合物の一群が提供され、ここで、
Ｒ1は、３位および／または４位に位置している塩基性置換基である。この群の 化合物は、以下で記述するＰＢＭＣおよびヒト全血試験の一方または両方におい
て、改良されたＴＮＦα阻害能を有する。
【００６４】 本発明のこの局面に従った新規化合物の特定の群は、式Ｉのアミド誘導体また
はその薬学的に受容可能な塩であって、 ここで、Ｒ1は、アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜6アルキル）ア ミノ、アミノＣ1〜6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1〜6アルキル
、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ1〜6アルキルである； ｍは、１であり、Ｒ1基は、３位に位置しているか、またはｍは、２であり、 Ｒ1基は、同一または異なり得、３位および４位に位置している； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、０である；そして Ｒ4は、以下から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され たフェニルであり、この置換基は、同一または異なり得る：ヒドロキシ、Ｃ1〜6 アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ1〜6アルキ
ル、ハロおよびトリフルオロメチル。
【００６５】 本発明のこの局面に従った新規化合物の好ましい群は、式Ｉのアミド誘導体ま
たはその薬学的に受容可能な塩であって、 ここで、Ｒ1は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ピ ロリジン−１−イル、ピぺリジノ、モルホリノ、４−チアモルホリノ、ピペラジ
ン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルホモピペラジン−
１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、４−カルバモイル
ピペリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、４−チアモルホリノメチル、
ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−エ
チルピペラジン−１−イルメチル、４−プロピルピペラジン−１−イルメチル、
４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−
イルメチルまたは４−メチルホモピペラジン−１−イルメチルである； ｍは、１であり、このＲ1基は、３位または４位に位置している； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、０である；そして Ｒ4は、以下から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され たフェニルであり、この置換基は、同一または異なり得る：ヒドロキシ、メトキ
シ、エトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、シアノ、メチル、フルオロ、
クロロおよびトリフルオロメチル。
【００６６】 本発明のこの局面に従った新規化合物のさらに好ましい群は、式Ｉのアミド誘
導体またはその薬学的に受容可能な塩であって、 ここで、Ｒ1は、モルホリノ、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチ ルまたは４−メチルピペラジン−１−イルメチルである； ｍは、１であり、このＲ1基は、３位に位置している； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、０である；そして Ｒ4は、以下から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され たフェニルであり、この置換基は、同一または異なり得る：メトキシ、エトキシ
、シアノ、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチル。
【００６７】 本発明のこの局面の特定の新規化合物には、以下がある： Ｎ−（５−ベンズアミド−２−メチルフェニル）−３−（ピペラジン−１−イ
ル）メチルベンズアミド、 Ｎ−（５−ベンズアミド−２−メチルフェニル）−３−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）メチルベンズアミド、 Ｎ−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチルベンズアミド）フェニル］
−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−クロロベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３−（４−
メチルピペラジン−１−イル）メチルベンズアミド、 Ｎ−［５−（２−メトキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３−（４
−メチルピペラジン−１−イル）メチルベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−エトキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３−（４
−メチルピペラジン−１−イル）メチルベンズアミド；および その薬学的に受容可能な塩。
【００６８】 本発明のさらに別の局面では、式Ｉの新規化合物の一群が提供され、ここで、
（Ｒ1）mは、３位および／または４位に位置している塩基性置換基を表わし、そ
してＲ4は、３位および／または４位に位置している塩基性置換基をまた有する フェニルである。この群の化合物は、以下で記述するＰＢＭＣおよびヒト全血試
験の一方または両方において、改良されたＴＮＦα阻害能を有する。
【００６９】 本発明のこの局面に従った新規化合物の特定の群は、式Ｉのアミド誘導体また
はその薬学的に受容可能な塩であって、 ここで、Ｒ1は、アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜6アルキル）ア ミノ、アミノＣ1〜6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1〜6アルキル
、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ1〜6アルキルである； ｍは、１であり、Ｒ1基は、３位に位置しているか、またはｍは、２であり、 このＲ1基は、同一または異なり得、３位および４位に位置している； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、０である；そして Ｒ4は、以下から選択された１個または２個の置換基で置換されたフェニルで ある：アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜6アルキル）アミノ、アミノ
Ｃ1〜6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1〜6アルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルＣ1〜6アルキル：１個の置換基が存在するとき、それ
は、３位に位置しており、そして２個の置換基が存在するとき、これらは、同一
または異なり得、３位および４位に位置している。
【００７０】 本発明のこの局面に従った新規化合物の特定の群は、式Ｉのアミド誘導体また
はその薬学的に受容可能な塩であって、 ここで、Ｒ1は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ピ ロリジン−１−イル、ピぺリジノ、モルホリノ、４−チアモルホリノ、ピペラジ
ン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルホモピペラジン−
１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、４−カルバモイル
ピペリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、４−チアモルホリノメチル、
ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−エ
チルピペラジン−１−イルメチル、４−プロピルピペラジン−１−イルメチル、
４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−
イルメチルまたは４−メチルホモピペラジン−１−イルメチルである； ｍは、１であり、Ｒ1基は、３位または４位に位置している； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、０である；そして Ｒ4は、３位または４位にて以下から選択された置換基で置換されたフェニル である：アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ピロリジン−
１−イル、ピぺリジノ、モルホリノ、４−チアモルホリノ、ピペラジン−１−イ
ル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル、
ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、４−カルバモイルピペリジン
−１−イルメチル、モルホリノメチル、４−チアモルホリノメチル、ピペラジン
−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−エチルピペラ
ジン−１−イルメチル、４−プロピルピペラジン−１−イルメチル、４−イソプ
ロピルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチル
および４−メチルホモピペラジン−１−イルメチル。
【００７１】 本発明のこの局面に従った新規化合物のさらに好ましい群は、式Ｉのアミド誘
導体またはその薬学的に受容可能な塩であって、 ここで、Ｒ1は、モルホリノ、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチ ルまたは４−メチルピペラジン−１−イルメチルである； ｍは、１であり、このＲ1基は、３位に位置している； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、０である；そして Ｒ4は、３位にて以下から選択される置換基で置換されたフェニルである：ジ メチルアミノ、モルホリノ、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルお
よび４−メチルピペラジン−１−イルメチル。
【００７２】 本発明のこの局面の特定の新規化合物には、以下がある： Ｎ−［２−メチル−５−（３−モルホリノベンズアミド）フェニル］−３−モ
ルホリノベンズアミド、および Ｎ−［２−メチル−５−（３−モルホリノベンズアミド）フェニル］−３−（
４−メチルピペラジン−１−イル）メチルベンズアミド；および その薬学的に受容可能な塩。
【００７３】 式Ｉの化合物の適当な薬学的に受容可能な塩には、例えば、充分に塩基性であ
る式Ｉの化合物の酸付加塩（例えば、無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸）との酸付加塩）
；または例えば、充分に酸性である式Ｉの化合物の塩（例えば、アルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、または
アンモニウム塩）、または有機塩基（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、
トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエ
チル）アミン）との塩）がある。
【００７４】 種々の形状のプロドラッグは、当該技術分野で公知である。このようなプロド
ラッグ誘導体の例には、以下を参照せよ： ａ） Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅ
ｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇ
ｙ，Ｖｏｌ．４２，３０９〜３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）； ｂ） Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖ
ｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇ
ａａｒｄ編，第５章「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｄｕｎｄｇａａｒｄ １１３〜１９１頁（１９９１）
； ｃ） Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ
ｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）； ｄ） Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；および ｅ） Ｎ．Ｎａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，３２，６９２（
１９８４）。
【００７５】 このようなプロドラッグの例は、式Ｉの化合物のインビボ切断可能エステルを
形成するのに、使用され得る。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のインビボ
切断可能エステルには、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断して親酸を生成す
る薬学的に受容可能な塩がある。カルボキシに適当な薬学的に受容可能な塩には
、Ｃ1〜6アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）；Ｃ1〜6アルカ
ノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）；フタリジリ
ルエステル；Ｃ3〜8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1〜6アルキルエステル
（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１，３−ジオキソラ
ン−２−イルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソラン−２
−イルメチル）；およびＣ1〜6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例
えば、１−メトキシカルボニルオキシエステル）が挙げられ、そして本発明の化
合物中の任意のカルボキシ基で、形成され得る。
【００７６】 式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩またはインビボ切断可能エス
テルを哺乳動物（ヒトを含めて）の治療的処置（予防処置を含めて）に使用する
ために、それは、通常、標準的な製薬操作に従って、薬学的組成物として製剤さ
れる。
【００７７】 本発明のこの局面に従って、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアに関連
して先に定義したように、式Ｉのアミド誘導体もしくはその薬学的に受容可能な
塩またはインビボ切断可能エステルを含有する薬学的組成物が提供される。
【００７８】 本発明の組成物は、経口用途（例えば、錠剤、トローチ剤、硬質または軟質カ
プセル、水性または油性懸濁液、乳濁液、分散性粉末または顆粒、シロップまた
はエリキシル剤として）、局所用途（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水
性または油性溶液または懸濁液として）、吸入投与（例えば、細かく分割した粉
末または液状エアロゾルとして）、ガス注入投与（例えば、細かく分割した粉末
として）または非経口投与（例えば、静脈内投薬、皮下投薬、筋肉内投薬または
筋肉内投薬用の滅菌水性または油性溶液として、または直腸投薬用の座薬として
）に適当な形態であり得る。
【００７９】 本発明の組成物は、当該技術分野で周知の通常の薬学的賦形剤を用いて、通常
の方法により、得られ得る。それゆえ、経口用途を意図した組成物は、例えば、
１種またはそれ以上の着色剤、甘味料、着香剤および／または防腐剤を含有し得
る。
【００８０】 錠剤処方物に適当な薬学的に受容可能な賦形剤には、例えば、不活性希釈剤（
例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム
）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合
剤（例えば、デンプン）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸またはタルク）；防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたは
プロピル）；および酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）が挙げられる。錠剤
処方は、それらの崩壊および消化管内への活性成分の引き続いた吸収を改変する
ため、それらの安定性および／または外観を改良するためのいずれかで、いずれ
にせよ、当該技術分野で周知の通常の被覆剤および被覆方法を用いて、被覆され
なくても、被覆されてもよい。
【００８１】 経口用途のための組成物は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は
、不活性固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリ
ン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分
は、水またはオイル（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油
）と混合されている）の形態であり得る。
【００８２】 水性懸濁液は、一般に、１種またはそれ以上の懸濁剤（例えば、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、ア
ラビアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、レシチン、またはアルキレンオキ
シドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、ま
たはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタ
デカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびへキ
シトール由来部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビ
トールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水へキシト
ール由来エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエ
ート））と共に、細かく粉末化した形態で、この活性成分を含有する。この水性
懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
エチルまたはプロピル）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、着
香剤、および／または甘味料（例えば、スクロース、糖類またはアスパルターム
）を含有し得る。
【００８３】 油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油
、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）で懸濁す
ることにより、調製され得る。この油性懸濁液はまた、濃厚剤（ミツロウ、硬質
パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上で並べ
たもの）、および着香剤は、口当たりがいい経口製剤を提供するために、添加さ
れ得る。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加によ
り、保存され得る。
【００８４】 水の添加により水性懸濁液を調製するのに適当な分散性粉末および顆粒は、一
般に、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と共に、
この活性成分を含有する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で既に
言及したものにより、例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味料、着香剤お
よび着色剤）もまた、存在し得る。
【００８５】 本発明の薬学的組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であり得る。その油相は
、植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）または鉱油（例えば、流動
パラフィン）またはこれらの任意の混合物であり得る。適当な乳化剤は、例えば
、天然に生じるゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に
生じるホスファチド（例えば、大豆、レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに
由来のエステルのまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、
および上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート））であり得る。これらの乳濁液もまた、
甘味料、着香剤および防腐剤を含有し得る。
【００８６】 シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、プロピレン
グリコール、ソルビトール、アスパルタームまたはスクロース）と共に処方され
得、また、粘滑薬、防腐剤、着香剤および／または着色剤を含有し得る。
【００８７】 この薬学的組成物はまた、滅菌注射可能水性または油性懸濁液の形態であり得
、これは、１種またはそれ以上の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤（これ
らは、上で言及した）を用いて、公知方法に従って、処方され得る。滅菌注射可
能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可
能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。
【００８８】 座剤処方物は、この活性成分を、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固
体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解してこの薬剤を放出す
る）と混合することによって調製され得る。適当な賦形剤には、例えば、ココア
バター、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８９】 局所処方物（例えば、クリーム、軟膏、ゲルおよび水性または油性溶液または
懸濁液）は、一般に、当該技術分野で周知の通常方法を用いて、活性成分を、通
常の局所的に受容可能なビヒクルまたは希釈剤と処方することにより、得られ得
る。
【００９０】 ガス注入投与用の組成物は、細かく分割した粉末（これは、例えば、３０μｍ
またはそれよりずっと小さい平均粒径の粒子を含有する）の形態であり得、この
粉末は、それ自体、活性成分単独を含有するか、または１種またはそれ以上の生
理学的に受容可能なキャリア（例えば、ラクトース）で希釈されるかの、いずれ
かである。このガス注入用粉末は、次いで、好都合には、公知の試薬であるクロ
モグリク酸ナトリウムのガス注入に使用されるようなターボ吸入器と共に使用す
るために、例えば、１〜５０ ｍｇの活性成分を含有するカプセル中に保持され
ている。
【００９１】 吸入投与用の組成物は、通常の加圧エアロゾル（これは、細かく分割した固形
物または液滴を含有するエアロゾルのいずれかとして、この活性成分を調剤する
ように、準備されている）の形態であり得る。通常のエアロゾル噴霧剤（例えば
、揮発性フッ化炭化水素または炭化水素）が使用され得、このエアロゾル装置は
、好都合には、計測量の活性成分を調剤するように、準備されている。
【００９２】 処方物に関するさらに他の情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａ
ｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）， Ｐｅｒｇａｍｏｎ
Ｐｒｅｓｓ １９９０の５巻、２５．２章を参照せよ。
【００９３】 単一投薬形態を生成するために１種またはそれ以上の賦形剤と配合される活性
成分の量は、必然的に、処置されるホストおよび特定の投与経路に依存して、変
わる。例えば、ヒトへの経口投与を意図した処方物は、一般に、例えば、適当で
好都合な量の賦形剤（これは、全組成物の約５重量％〜約９８重量％で変わり得
る）と配合した０．５ ｍｇ〜２ｇの活性成分を含有する。投薬単位形態は、一
般に、約１ ｍｇ〜約５００ ｍｇの活性成分を含有する。投与経路および投薬
量レジメンに関するさらに他の情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈ
ａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）， Ｐｅｒｇａｍｏｎ
Ｐｒｅｓｓ １９９０の５巻、２５．３章を参照せよ。
【００９４】 式Ｉの化合物の治療目的または予防目的の用量サイズは、周知の医学原理に従
って、病態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与
経路によって、自然に変わる。
【００９５】 治療目的または予防目的に式Ｉの化合物を使用する際に、それは、もし、分割
用量が必要であると仮定すると、一般に、体重１ｋｇあたり、例えば、０．５
ｍｇ〜７５ ｍｇの範囲、好ましくは、体重１ｋｇあたり、０．５ ｍｇ〜４０
ｍｇの範囲の１日用量を受けるように、投与される。一般に、非経口経路を使
用するときには、それより低い用量が投与される。それゆえ、例えば、静脈内投
与には、体重１ｋｇあたり、例えば、０．５ ｍｇ〜３０ ｍｇの範囲の用量が
、一般に、使用される。同様に、吸入投与には、体重１ｋｇあたり、例えば、０
．５ ｍｇ〜２５ ｍｇの範囲の用量が、使用される。しかしながら、特に、錠
剤形態での経口投与が好ましい。典型的には、単位投薬形態は、約１ ｍｇ〜５
００ ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【００９６】 本発明の化合物は、サイトカイン（特に、ＴＮＦおよびＩＬ−１）を阻害する
ことで利点がある疾患状態の処置に使用される他の薬剤および療法と組み合わせ
て、使用され得る。例えば、式Ｉの化合物は、慢性関節リウマチ、喘息、過敏性
腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、虚血性心疾患、乾癬、お
よび本明細書中で先に言及した他の疾患状態の処置で使用される薬剤および療法
と組み合わせて、使用できる。
【００９７】 例えば、それらがサイトカインを阻害する能力によって、式Ｉの化合物は、シ
クロオキシゲナーゼ阻害性の非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イ
ンドメタシン、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、アセチルサリチル酸、イ
ブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカム）で現在処置されて
いる特定の炎症性および非炎症性疾患の処置に有益である。式Ｉの化合物をＮＳ
ＡＩＤと共投与することにより、治療効果を生じるのに必要な後者の薬剤の量を
減らすことができる。それにより、ＮＳＡＩＤに由来の好ましくない副作用（例
えば、消化管への作用）の可能性が少なくなる。それゆえ、本発明のさらに他の
特徴によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害性の非ステロイド抗炎症剤、および薬
学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと共にまたは混合して、式Ｉの化合物ま
たはその薬学的に受容可能な塩またはインビボ切断可能エステルを含む薬学的組
成物が提供される。
【００９８】 本発明の化合物はまた、抗炎症薬、例えば、酵素である５−リポキシゲナーゼ
のインヒビター（例えば、ヨーロッパ特許出願第０３５１１９４号、第０３７５
３６８号、第０３７５４０４号、第０３７５４５２号、第０３７５４５７号、第
０３８１３７５号、第０３８５６６２号、第０３８５６６３号、第０３８５６７
９号、第０３８５６８０号で開示されているもの）と共に使用され得る。
【００９９】 式Ｉの化合物はまた、慢性関節リウマチのような病態の処置において、抗関節
炎薬（例えば、金、メトトレキセート、ステロイドおよびペニシリナミン）と組
み合わせて、また、骨関節炎のような病態の処置において、ステロイドと組み合
わせて、使用され得る。
【０１００】 本発明の化合物はまた、退化疾患（例えば、骨関節炎）では、軟骨保護性の抗
退化薬および／または修復薬、例えば、Ｄｉａｃｅｒｈｅｉｎ、ヒアルロン酸処
方物（例えば、Ｈｙａｌａｎ、Ｒｕｍａｌｏｎ、Ａｒｔｅｐａｒｏｎ）およびグ
ルコサミン塩（例えば、Ａｎｔｒｉｌ）と共に、投与され得る。
【０１０１】 式Ｉの化合物は、喘息の処置において、抗喘息薬（例えば、気管支拡張薬およ
びロイコトリエンアンタゴニスト）と組み合わせて、使用され得る。
【０１０２】 もし、一定用量として処方するなら、このような組み合わせ製品は、本明細書
中で記述した投薬量範囲内での本発明の化合物、およびその認可された投薬量範
囲内での他の薬学的に活性な薬剤を使用する。組み合わせ処方が適当ではないと
きは、連続的に使用することが考慮される。
【０１０３】 式Ｉの化合物は、主に、温血動物（ヒトを含めて）で使用する治療剤として有
益であるものの、それらはまた、サイトカインの効果を阻害する必要があるとき
はいつでも、有用である。それゆえ、それらは、新しい生物学的試験の開発およ
び新しい薬理学的因子の検索で使用するための薬理学標準として、有用である。
【０１０４】 式Ｉのアミド誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩またはインビボ切断可
能エステルは、化学関連化合物の調製に適用できることが知られている任意のプ
ロセスにより、調製され得る。適当なプロセスは、例えば、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃ
ｈｅｍ．， １９９６， ３９， ３３４３〜３３５６で使用されているものに
より、例示される。このようなプロセスは、式Ｉの新規アミド誘導体を調製する
のに使用するとき、本発明のさらに他の特徴として提供され、そして以下の代表
的なプロセスの変型により、例示されるが、ここで、他に述べられていなければ
、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｐおよびｑは、先に定義した意味のいずれかを有す
る。必要な出発物質は、有機化学の標準方法により、得られ得る。このような出
発物質の調製は、以下の代表的なプロセスの変型と関連して、添付の実施例にて
、記述されている。あるいは、必要な出発物質は、有機化学者の技術範囲内で例
示した類似方法により、得ることができる。
【０１０５】 （ａ） 式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはインビボ切断
可能エステルは、標準的なアミド結合形成条件下にて、式ＩＩＩの化合物
【０１０６】
【化７】 と、式ＩＶの化合物またはその活性化誘導体
【０１０７】
【化８】 とを反応させることにより、調製され得、ここで、多様な基は、先に定義したと
おりであり、ここで、任意の官能基は、必要なら、保護されており；そして ｉ．任意の保護基を除去すること； ｉｉ．必要に応じて、薬学的に受容可能な塩またはインビボ切断可能エステル
を形成すること、 によって調製され得る。
【０１０８】 式ＩＶの酸の適当な活性化誘導体には、例えば、ハロゲン化アシル（例えば、
この酸と無機酸塩化物（例えば、塩化チオニル））との反応により形成された塩
化アシル；混合無水物（例えば、この酸とクロロホルメート（例えば、イソブチ
ルクロロホルメート）との反応により形成された無水物）；活性エステル（例え
ば、この酸とペンタフルオロフェノールのようなフェノール、ペンチフルオロフ
ェニルトリフルオロアセテートのようなエステル、またはＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールのようなアルコールとの反応により形成されたエステル）；アシル
アジド（例えば、この酸とアジド（例えば、ジフェニルホスホリルアジド）との
反応により形成されたアジド）；シアン化アシル（例えば、この酸とシアン化物
（例えば、シアン化ジエチルホスホリル）との反応により形成されたシアン化物
）；またはこの酸とカルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド
）との反応の生成物がある。
【０１０９】 この反応は、好ましくは、適当な塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物または水素化物（例えば、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム）、または
有機金属塩基（例えば、アルキル−リチウム（例えば、ｎ−ブチル−リチウム）
、またはジアルキルアミノ−リチウム（例えば、リチウムジ−イソプロピルアミ
ド））、または、例えば、有機アミン塩基（例えば、ピリジン、２，６−ルチジ
ン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンま
たはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような）の存在下にて
、行われる。この反応はまた、好ましくは、適当な不活性溶媒または希釈剤（例
えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、
ジメチルスルホキシドまたはアセトン）中にて、例えば、−７８℃〜１５０℃の
範囲の温度（好都合には、室温またはその近く）で、行われる。
【０１１０】 典型的には、カルボジイミドカップリング剤は、有機溶媒（好ましくは、無水
の極性非プロトン性有機溶媒）の存在下にて、極端でない温度（例えば、−１０
℃〜４０℃の範囲、典型的には、約２０℃の室温）で、使用される。
【０１１１】 保護基は、一般に、文献に記述されているか熟練化学者に公知な基であって問
題の基を保護するのに適当な基のいずれかから選択でき、通常の方法により導入
できる。保護基は、文献に記述されているか熟練化学者に公知な任意の好都合な
方法であって問題の保護基を除去するのに適当な方法（例えば、分子内の他のど
こかの基の妨害を最小にしつつ、保護基の除去を行うように選択した方法）によ
り、除去できる。
【０１１２】 保護基の特定の例は、便宜上、以下に示すが、ここで、例えば、低級アルキル
にあるような「低級の」とは、それを適用する基が、好ましくは、１個〜４個の
炭素原子を有することを意味する。これらの例は、全てを網羅するものではない
ことが分かる。保護基の除去方法の特定の例を以下で示すが、これらは、同様に
、全てを網羅するものではない。保護基の使用および保護方法は、具体的には述
べていないが、もちろん、本発明の範囲内である。
【０１１３】 カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族またはアリール脂肪族アルコール
またはエステル形成性シラノール（上記アルコールまたはシラノールは、好まし
くは、１個〜２０個の炭素原子を含有する）の残基であり得る。
【０１１４】 カルボキシ保護基の例には、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜12アルキル基（例えば、 イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、
メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオ
キシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニル
オキシ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エ
トキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル
、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒ
ドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチ
ルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリ
ル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；およびＣ2〜6アルケニ
ル基（例えば、アリルおよびビニルエチル）が挙げられる。
【０１１５】 カルボキシル保護基の除去に特に適当な方法には、例えば、酸、塩基、金属ま
たは酵素で触媒した加水分解が挙げられる。
【０１１６】 ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、
低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル
）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリ
ール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキルシリル基（例えば、ト
リメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）およびアリール低級アルキ
ル基（例えば、ベンジル）が挙げられる。
【０１１７】 アミノ保護基の例には、ホルミル基、アラルキル基（例えば、ベンジルおよび
置換ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキ
シベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチルおよびフリ
ルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；
アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメ
チルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、
メチリデン）；ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が挙げられる。
【０１１８】 ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適当な方法には、例えば、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのような基については、酸、塩基、金属または酵素で
触媒した加水分解、ベンジルのような基については、水素化、およびｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのような基については、光分解が挙げられる。
【０１１９】 反応条件および試薬に関する一般的な指針については、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃ
ｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４版（これ
は、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓにより１９９２年に出版された）を参
照のこと。保護基に関する一般的な指針については、ＧｒｅｅｎらによるＰｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、
２版（これは、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓにより出版された）を参照
のこと。
【０１２０】 式ＩＩＩの化合物は、式Ｖの対応するニトロ化合物の還元により、調製され得
る。
【０１２１】
【化９】 典型的な反応条件は、触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の存在下にて、有
機溶媒（好ましくは、極性プロトン性溶媒）の存在下にて、好ましくは、例えば
、約６０℃まで加熱しつつ、ギ酸アンモニウムの使用を包含する。任意の官能基
は、必要なら、保護され、そして脱保護される。
【０１２２】 式Ｖの化合物は、適当なアミド結合形成条件下にて、以下で規定した式ＶＩの
化合物またはその活性化誘導体
【０１２３】
【化１０】 と、式ＶＩＩの化合物
【０１２４】
【化１１】 とを反応させることにより、調製され得る。
【０１２５】 典型的な条件は、有機溶媒中にて、室温で、例えば、ハロ試薬（例えば、塩化
オキサリル）で処理することにより、式ＶＩの化合物のカルボキシ基を活性化し
て、ハロゲン化アシルを形成すること、次いでこの活性化化合物を式ＶＩＩの化
合物と反応させることを包含する。任意の官能基は、必要なら、保護され、そし
て脱保護される。
【０１２６】 （ｂ） 式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはインビボ切断
可能エステルは、標準的なアミド結合形成条件下にて、式ＶＩの酸または先に定
義したとおりのその活性化誘導体
【０１２７】
【化１２】 と、式ＶＩＩＩのアニリン
【０１２８】
【化１３】 とを反応させることによって調製され得、ここで、多様な基は、先に定義したと
おりであり、ここで、任意の官能基は、必要なら、保護されており；そして ｉ．任意の保護基を除去すること； ｉｉ．必要に応じて、薬学的に受容可能な塩またはインビボ切断可能エステル
を形成すること、によって調製され得る。
【０１２９】 式ＶＩＩＩのアニリンは、先に定義したまたは実施例で例示した通常の方法を
用いて、対応するニトロ化合物の還元により、調製され得る。
【０１３０】 （ｃ） Ｒ1またはＲ4上置換基がヘテロシクリルＣ1〜6アルキルである式Ｉの
化合物は、Ｒ1またはＲ4上置換基が式−Ｃ1〜6アルキル−Ｚの基である式Ｉの化
合物とヘテロシクリル化合物とを反応させることにより、調製され得、ここで、
Ｚは、置換可能基である。
【０１３１】 適当な置換可能基Ｚには、例えば、ハロゲノ基（例えば、フルオロ、クロロま
たはブロモ）、Ｃ1〜6アルカンスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニル
オキシ）またはアリールスルホニルオキシ基（例えば、４−トルエンスルホニル
オキシ）がある。
【０１３２】 この反応は、好都合には、先に定義した適当な塩基の存在下にて、先に定義し
た適当な不活性希釈剤またはキャリアの存在下にて、行われる。
【０１３３】 （ｄ） Ｒ1、Ｒ2またはＲ4上置換基がカルボキシである式Ｉの化合物は、Ｒ1 、Ｒ2またはＲ4上置換基がＣ1〜6アルコキシカルボニルである式Ｉの化合物を切
断することにより、調製され得る。
【０１３４】 この切断反応は、好都合には、このような変換のための当該技術分野で公知の
多くの方法のいずれかにより、行われ得る。この反応は、例えば、酸性または塩
基性条件下での加水分解により、行われ得る。適当な塩基には、例えば、アルカ
リ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムの炭酸塩または水酸化物（例えば
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水
酸化アンモニウム）がある。この反応は、好ましくは、水および適当な溶媒また
は希釈剤（例えば、メタノールまたはエタノール）の存在下にて、行われる。こ
の反応は、好都合には、１０℃〜１５０℃の範囲の温度（好ましくは、室温また
はその近く）で、行われる。
【０１３５】 （ｅ） Ｒ1、Ｒ2またはＲ4上置換基がヒドロキシである式Ｉの化合物は、Ｒ1 、Ｒ2またはＲ4上置換基がベンジルオキシまたは置換ベンジルオキシである式Ｉ
の化合物を切断することにより、調製され得る。
【０１３６】 典型的な反応条件は、適当な触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の存在下に
て、ベンジルオキシ基の水素化分解を包含する。
【０１３７】 （ｆ） Ｒ1、Ｒ2またはＲ4上置換基がアミノである式Ｉの化合物は、Ｒ1、Ｒ 2 またはＲ4上置換基がニトロである式Ｉの化合物を還元することにより、調製さ
れ得る。
【０１３８】 典型的な反応条件は、適当な触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の存在下に
て、水素またはギ酸アンモニウムの使用を包含する。
【０１３９】 （ｇ） Ｒ1、Ｒ2またはＲ4上置換基がＣ1〜6アルカノイルアミノである式Ｉ の化合物は、Ｒ1、Ｒ2またはＲ4上置換基がアミノである式Ｉの化合物をアシル 化することにより、調製され得る。
【０１４０】 適当なアシル化剤には、例えば、アミノをアシルアミノへとアシル化するため
の当該技術分野で公知の任意の試薬があり、これには、例えば、好都合には、先
に定義した適当な塩基の存在下でのハロゲン化アシル（例えば、Ｃ1〜6アルカノ
イルクロライドまたはブロマイド）、先に定義した適当な塩基の存在下での無水
アルカン酸または混合無水物（例えば、無水Ｃ1〜6アルカン酸（例えば、無水酢
酸）またはアルカン酸とＣ1〜6アルコキシカルボニルハライド（例えば、Ｃ1〜6 アルコキシカルボニルクロライド）との反応により形成される混合無水物）があ
る。一般に、このアシル化は、先に定義した適当な不活性溶媒または希釈剤中で
、例えば、−３０℃〜１２０℃の範囲の温度（好都合には、室温または室温付近
）で、行われる。
【０１４１】 以下の生物学的アッセイおよび実施例は、本発明を例示するために、供される
。
【０１４２】 （生物学的アッセイ） 本発明の化合物のｐ３８キナーゼ阻害効果、ＴＮＦ−阻害効果および抗関節炎
効果を測定するには、以下のアッセイが使用できる： （インビトロ酵素アッセイ） 本発明の化合物が酵素ｐ３８キナーゼを阻害する性能を、評価した。この酵素
のｐ３８αおよびｐ３８βイソ型の各々に対する特定の試験化合物の活性を測定
した。
【０１４３】 Ｊ． Ｈａｎら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ， １９９６， ２７１， ２８８６−２８９１）が開示した手順と類
似の手順を使用して、ヒト組み換えＭＫＫ６（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号 Ｇ１２
０９６７２）をＩｍａｇｅ ｃｌｏｎｅ ４５５７８（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ， １
９９６， ３３， １５１）から単離し、そしてｐＧＥＸベクターにて、ＧＳＴ
融合タンパク質の形状のタンパク質を産生するのに利用した。Ｊ． Ｈａｎら（
Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ， １９９５，
１２６５， ２２４−２２７）およびＹ． Ｊｉａｎｇら（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９６， ２７１，
１７９２０〜１７９２６）が記載した手順と類似の手順を使用して、ｐ３８α（
ＧｅｎＢａｎｋ登録番号 Ｇ５２９０３９）およびｐ３８β（ＧｅｎＢａｎｋ登
録番号 Ｇ１４６９３０５）を、それぞれ、ヒトｐ３８αおよびｐ３８β遺伝子
の５’末端および３’末端に対して設計したオリゴヌクレオチドを用いて、ヒト
リンパ芽ｃＤＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号 ＧＭ１４１６）およびヒト胎児（
ｆａｅｔａｌ）脳ｃＤＮＡ［これは、ＧｉｂｃｏスーパースクリプトｃＤＮＡ合
成キットを用いて、ｍＲＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈカタログ番号６５２５−１）か
ら合成した］のＰＣＲ増幅法により、単離した。
【０１４４】 両方のｐ３８タンパク質イソ型を、ＰＥＴベクターにおいてｅ ｃｏｌｉにお
いて発現した。ヒト組み換えｐ３８αおよびｐ３８βイソ型は、５’ ｃ−ｍｙ
ｃ、６Ｈｉｓ標識タンパク質として、産生した。ＭＫＫ６およびこれらのｐ３８
タンパク質の両方を、標準的なプロトコルを用いて、精製した：ＧＳＴ ＭＫＫ
６は、グルタチオンセファロースカラムを用いて精製し、そしてこれらのｐ３８
タンパク質は、ニッケルキレートカラムを用いて、精製した。
【０１４５】 これらのｐ３８酵素を、使用前に、３０℃で３時間にわたって、ＭＫＫ６と共
にインキュベーションすることにより、活性化した。非活性化ｃｏｌｉ発現ＭＫ
Ｋ６は、両方のイソ型のｐ３８を完全に活性化するのに充分な活性を保持してい
た。この活性化インキュベートは、ＭＫＫ６ （１ｍｇ／ｍｌのもの１０μｌ）
と共にｐ３８α（１０ ｍｇ／ｍｌのもの１０μｌ）またはｐ３８β（５ ｍｇ
／ｍｌのもの１０μｌ）、「キナーゼ緩衝液」［１００μｌ；ｐＨ ７．４緩衝
液であって、これは、Ｔｒｉｓ（５０ ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ ｍＭ）、オ
ルトバナジン酸ナトリウム（０．１ ｍＭ）およびβ−メルカプトエタノール（
０．１％）を含有する］およびＭｇＡＴＰ（５０ ｍＭ Ｍｇ（ＯＣＯＣＨ3）2 （３０μｌ）および０．５ ｍＭ ＡＴＰ）を含有していた。これは、３個のマ
イクロタイタープレートに対して、充分な活性化ｐ３８酵素を産生した。
【０１４６】 試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、そしてマイクロタイタープレート中のウェル
に、「キナーゼ緩衝液」中の１：１０希釈試料１０μｌを添加した。単一用量試
験のために、これらの化合物を１０μＭで試験した。次いで、「キナーゼアッセ
イ混合物」［３０μｌ；これは、Ｍｙｅｌｉｎ Ｂａｓｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ（
Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬカタログ番号１３２２Ｂ−０１０；３．３３ ｍｇ／ｍｌ水
溶液１ ｍｌ）、活性化ｐ３８酵素（５０μｌ）および「キナーゼ緩衝液」（２
ｍｌ）を含有する］を添加し、続いて、「標識化ＡＴＰ」［１０μｌ；これは
、ＡＴＰ（５０μＭ）、０．１μＣｉ33Ｐ ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌカタログ番号ＢＦ１０００）および５０ ｍＭ Ｍｇ（Ｏ
ＣＯＣＨ3）2を含有する］を添加した。これらのプレートを、穏やかに撹拌しつ
つ、室温でインキュベートした。ｐ３８αを含有するプレートは、９０分間イン
キュベートし、そしてｐ３８βを含有するプレートは、４５分間インキュベート
した。インキュベーションは、２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μｌの添加
により、停止した。沈殿したタンパク質を、ｐ３８キナーゼによりリン酸化し、
そて試験化合物を、このリン酸化を阻害するそれらの性能について、評価した。
これらのプレートを、Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ
を用いて濾過し、そして２％ ＴＣＡで洗浄し、一晩乾燥し、そしてＴｏｐ Ｃ
ｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数した。
【０１４７】 試験化合物は、初期には、単一用量で試験し、活性化合物は、ＩＣ50値を決定
するために、再試験した。
【０１４８】 （インビトロ細胞ベースアッセイ） （ｉ）ＰＢＭＣ 本発明の化合物がＴＮＦαの産生を阻害する性能を、ヒト末梢血単核細胞（こ
れは、リポ多糖類で刺激したとき、ＴＮＦαを合成し分泌する）を使用すること
により、評価した。
【０１４９】 末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、密度遠心分離（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（登録
商標）；Ｎｙｃｏｍｅｄ）により、ヘパリン処理した（１０単位／ｍｌヘパリン
）ヒト血液から単離した。単核細胞を、培地［５０単位／ｍｌペニシリン、５０
μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ ｍＭグルタミンおよび１％熱不活性化ヒト
ＡＢ血清（Ｓｉｇｍａ Ｈ−１５１３）で補充したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｇ
ｉｂｃｏ）］に再懸濁した。化合物を、５０ ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、
培地にて、１：１００で希釈し、引き続いて、１％ ＤＭＳＯを含有する培地に
て、連続希釈を行った。ＰＢＭＣ（１６０μｌの培地中にて、２．４×１０5細 胞）を、加湿（５％ ＣＯ2／９５％空気）インキュベータ（Ｆａｌｃｏｎ ３ ０７２；９６ウェル平底組織培養プレート）にて、３７℃で、３０分間、濃度を
変えた試験化合物２０μｌ（三連培養）または１％ＤＭＳＯ含有培地２０μｌ（
対照ウェル）と共にインキュベートした。適当なウェルに、培地に溶解したリポ
多糖類［ＬＰＳ Ｅ． Ｃｏｌｉ ０１１１：Ｂ４（Ｓｉｇｍａ Ｌ−４１３０
）、最終濃度１０μｇ／ｍｌ］２０μｌを添加した。「培地のみ」の対照ウェル
に、培地２０μｌを添加した。６個の「ＬＳＰのみ」および４個の「培地のみ」
の対照を、各９６ウェルプレートに、包含させた。各試験にて、濃度を変えた既
知ＴＮＦαインヒビター、すなわち、ＰＤＥ ＩＶ型酵素のインヒビター（例え
ば、Ｓｅｍｍｌｅｒ， Ｊ． Ｗａｃｈｔｅｌ， Ｈ．およびＥｎｄｒｅｓ，
Ｓ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ． （１９９３）， １
５（３）， ４０９−４１３を参照）またはプロＴＮＦα転換酵素のインヒビタ
ー（例えば、ＭｃＧｅｅｈａｎ， Ｇ．Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ （１９９４）
３７０， ５５８−５６１を参照）を包含させた。プレートは、３７℃で、７時
間インキュベートし（加湿インキュベーター）、その後、各ウェルから、上清１
００μｌを取り出し、そして−７０℃で保存した（９６ウェル丸底プレート；Ｃ
ｏｒｎｉｎｇ ２５８５０）。各試料にて、ヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡ（ＷＯ９２
／１０１９０およびＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ２巻、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｍ． Ａｕｓｂｅｌら
による、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．を参照）を用いて
、ＴＮＦαレベルを決定した。 阻害％＝（（ＬＰＳのみ対照−培地のみ対照）−（試験濃度−培地のみ対照））
×１００／（ＬＰＳのみ対照−培地のみ対照） 。
【０１５０】 （ｉｉ）ヒト全血 本発明の化合物がＴＮＦα産生を阻害する性能はまた、ヒト全血アッセイで評
価した。ヒト全血は、ＬＰＳで刺激したとき、ＴＮＦαを分泌する。血液のこの
特性は、アッセイの基本をなし、これは、ＰＢＭＣ試験で活性であると見える化
合物のための二次試験として、使用されている。
【０１５１】 ボランティアから、ヘパリン処理（１０単位／ｍｌ）ヒト血液を得た。全血１
６０μｌを、９６ウェル丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ２５８５０）に添加し
た。上で詳述したように、５０単位／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌストレプ
トマイシンおよび２ ｍＭグルタミンで補充したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｇｉ
ｂｃｏ）にて、化合物を溶解し、そして連続希釈した。各試験濃度の２０μｌを
適当なウェルに添加した（三連培養）。抗体およびグルタミンで補充したＲＰＭ
Ｉ １６４０培地２０μｌを、対照ウェルに添加した。２０μｌ ＬＰＳ（最終
濃度１０μｇ／ｍｌ）の添加前に、プレートを、３７℃（加湿インキュベーター
）で、３０分間インキュベートした。ＲＰＭＩ １６４０培地を、対照ウェルに
添加した。６個の「ＬＳＰのみ」および４個の「培地のみ」の対照を、各プレー
トに、包含させた。各試験にて、既知ＴＮＦα合成／分泌インヒビターを包含さ
せた。プレートを、３７℃（加湿インキュベーター）で、６時間インキュベート
した。プレートを遠心分離し（２０００ｒｐｍで１０分間）、そして血漿１００
μｌを取り出し、そして−７０℃で保存した（Ｃｏｒｎｉｎｇ ２５８５０プレ
ート）。ＥＬＩＳＡ（ＷＯ９２／１０１９０およびＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏ
ｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ２巻、Ｆｒｅｄｅｒ
ｉｃｋ Ｍ． Ａｕｓｂｅｌらによる、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎ
ｓ Ｉｎｃ．を参照）により、ＴＮＦαレベルを測定した。このＥＬＩＺＡで使
用した対の抗体は、Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから得た（カタログ番号ＭＡＢ
６１０抗ヒトＴＮＦαコーティング抗体、ＢＡＦ２１０ビオチン標識した抗ヒト
ＴＮＦα検出抗体）。
【０１５２】 （エキソビボ／インビボ評価） 本発明の化合物のエキソビボＴＮＦαインヒビターとしての性能を、ラットま
たはマウスにおいて評価した。要約すると、オスＷｉｓｔａｒ Ａｌｄｅｒｌｅ
ｙ Ｐａｒｋ（ＡＰ）ラット（１８０〜２１０ｇ）の群を、適当な経路（例えば
、経口（ｐ．ｏ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、または皮下（ｓ．ｃ．））により、
化合物（６匹のラット）または薬剤ビヒクル（１０匹のラット）を用いて投薬す
る。９０分後、ラットを、高めた濃度のＣＯ2を用いて屠殺し、そして後方大静 脈を介して、５単位のヘパリンナトリウム／ｍｌ血液へと、血液を抜き取った。
血液試料を、直ちに、氷上に置き、そして４℃で１０分間、２０００ ｒｐｍで
遠心分離し、採取した血漿を、ＬＰＳ刺激ヒト血液によるＴＮＦα産生に対する
それらの効果の引き続いたアッセイのために、−２０℃で凍結した。このラット
血漿試料を解凍し、各試料１７５μｌを、９６ウェル丸底プレート（Ｃｏｒｎｉ
ｎｇ ２５８５０）中の所定フォーマットパターンに添加した。ヘパリン処理ヒ
ト血液５０μｌを、次いで、各ウェルに添加し、混合し、そしてこのプレートを
、３７℃で３０分間インキュベートした（加湿インキュベーター）。これらのウ
ェルに、ＬＰＳ（２５μｌ；最終濃度１０μｇ／ｍｌ）を添加し、インキュベー
ションをさらに５．５時間継続した。対照ウェルは、培地２５μｌのみでインキ
ュベートした。次いで、プレートを、２０００ ｒｐｍで１０分間遠心分離し、
その上清２００μｌを、９６ウェルプレートに移し、そしてＥＬＩＳＡによるＴ
ＮＦ濃度の引き続いた分析のために、−２０℃で凍結した。
【０１５３】 専用ソフトウェアによるデータ分析は、各化合物／用量を計算する： ＴＮＦαの阻害パーセント＝平均ＴＮＦα（対照）−平均ＴＮＦα（処理）×
１００／平均ＴＮＦα（対照） 。
【０１５４】 あるいは、上記手順において、ラットに代えて、マウスを使用できた。
【０１５５】 （抗関節炎薬としての試験） 抗関節炎薬としての化合物の活性は、以下のようにして試験した。酸溶解性天
然ＩＩ型コラーゲンは、Ｔｒｅｎｔｈａｍら［１］によって、ラットでの関節炎
発生性（ａｒｔｈｒｉｔｏｇｅｎｉｃ）であることが明らかとなった；それは、
フロイント不完全アジュバント中で投与すると、多発関節炎を引き起こした。こ
れは、現在では、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）として知られており、類似の
病態は、マウスおよび霊長類において、誘発できる。最近の研究から、抗ＴＮＦ
モノクローナル抗体［２］およびＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質［３］は
、確立したＣＩＡを改善することが明らかとなっており、このことは、ＴＮＦが
、ＣＩＡの病態生理学において、重要な役割を果たすことを示している。さらに
、最近の間接リウマチ臨床試行において、抗ＴＮＦモノクローナル抗体について
報告された著しい効能は、ＴＮＦが、この慢性炎症性疾患において、主要な役割
を果たすことを示している。さらに、最近の慢性関節リウマチの臨床試験におい
て抗ＴＮＦモノクローナル抗体について報告された注目すべき効力は、ＴＮＦが
この慢性炎症性疾患において主要な役割を果たしていることを示している。それ
ゆえ、参考文献２および３で記載されているように、ＤＢＡ／１マウス中のＣＩ
Ａは、三次モデルであり、これは、化合物の抗関節炎活性を立証するのに使用で
きる。また、参考文献４を参照せよ。 １．Ｔｒｅｎｔｈａｍ， Ｄ．Ｅ．ら、（１９７７） Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ
．， １４６， ８５７。 ２．Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｒ．Ｏ．ら、（１９９２） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ８９， ９７８４。 ３．Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｒ．Ｏ．ら、（１９９５） Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，
８４， ４３３。 ４．Ｂａｄｇｅｒ， Ｍ．Ｂ．ら、（１９９６） Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃｓ， ２７９， １４５３−１４６１。
【０１５６】 式Ｉの化合物の薬理学的な性質は、予想される構造上の変化と共に変わるもの
の、一般に、式Ｉの化合物は、１０μＭまでの濃度で、ｐ３８αおよび／または
ｐ３８βの３０％を越える阻害を与え、そして５０μＭまでの濃度で、ＰＢＭＣ
試験にて、３０％を越える阻害を与える。試験した本発明の化合物に対する有効
用量では、生理学的に受容できない毒性は、観察されなかった。一例として： Ｎ−［５−（２−フルオロ−６−クロロベンズアミド）−２−メチルフェニル
］−４−ヒドロキシベンズアミド［実施例９、化合物１２］は、ｐ３８αに対し
て、およそ１．７μＭのＩＣ50を有し、そしてＰＢＭＣ試験において、およそ２
２μＭのＩＣ50を有する； Ｎ−［５−（３−アミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３，４−ジ
メトキシベンズアミド［実施例１３］は、ｐ３８αに対して、およそ０．７μＭ
のＩＣ50を有し、そしてＰＢＭＣ試験において、およそ７μＭのＩＣ50を有する
； Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３
，４−ジメトキシベンズアミド［実施例９、化合物７］は、ｐ３８αに対して、
およそ０．２μＭのＩＣ50を有し、そしてＰＢＭＣ試験において、およそ７μＭ
のＩＣ50を有する； Ｎ−（５−ベンズアミド−２−メチルフェニル）−３−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）メチルベンズアミド［実施例９、化合物５１］は、ｐ３８αに対
して、およそ０．７μＭのＩＣ50を有し、そしてＰＢＭＣ試験において、およそ
３μＭのＩＣ50を有する； Ｎ−［２−メチル−５−（３−モルホリノベンズアミド）フェニル］−３−モ
ルホリノベンズアミド［実施例９、化合物５０］は、ｐ３８αに対して、およそ
０．０４μＭのＩＣ50を有し、そしてＰＢＭＣ試験において、およそ１．５μＭ
のＩＣ50を有する； Ｎ−［５−（３−シクロペンチルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシベンズアミドは、ｐ３８αに対して、およそ６μＭのＩＣ50を
有する；および Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
−４−ヒドロキシベンズアミドは、ｐ３８αに対して、およそ０．４μＭのＩＣ 50 を有し、そしてＰＢＭＣ試験において、およそ７μＭのＩＣ50を有する。
【０１５７】 本発明を、今ここで、以下の非限定的な実施例にて例示するが、他に述べられ
ていなければ、ここでは： （ｉ） 操作は、他に述べられていなければ、室温（すなわち、１７〜２５℃
の範囲）で、不活性ガス（例えば、アルゴン）の雰囲気下にて、行った； （ｉｉ） エバポレーションは、減圧下でロータリーエバポレーターにより行
い、そして仕上げ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）手順は、濾過により、残留固形物の除去後
に、行った； （ｉｉｉ） カラムクロマトグラフィー（フラッシュ手順による）および中圧
液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ． Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄ
ｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ）から得たＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒ
ｔ． ９３８５）またはＭｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８（Ａｒ
ｔ． ９３０３）逆相シリカで実施し、あるいは高圧液体クロマトグラフィー（
ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８逆相シリカ（例えば、Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ−１８ ６０Å
分離用逆相カラム）で実施した； （ｉｖ） 収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも、達成可能な最大値では
ない； （ｖ） 一般に、式Ｉの最終生成物は、充分な微量分析を有し、それらの構造
は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル技術により、確認した
；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、Ｐｌａｔｆｏｒｍ分光計を
用いて得たが、適当な場合には、陽イオンデータまたは陰イオンデータのいずれ
かを集めた；ＮＭＲ化学シフト値は、δスケールで測定した［陽子磁気共鳴スペ
クトルは、３００ ＭＨｚの磁場強度で動作するＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ
２０００分光計を用いて、または２５０ ＭＨｚの磁場強度で動作するＢｒｕｋ
ｅｒ ＡＭ２５０分光計を用いて、測定した］；以下の略語を使用した：ｓ、一
重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード； （ｖｉ） 中間体は、一般的には、完全には特性付けせず、純度は、薄層クロ
マトグラフィー、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析により、評
価した； （ｖｉｉ） 融点は、補正されておらず、そしてＭｅｔｔｌｅｒ ＳＰ６２自
動融点装置または油浴装置を用いて、決定した；式Ｉの最終生成物に対する融点
は、単独のまたは混合した通常の有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、
アセトン、エーテルまたはヘキサン）からの結晶化の後、決定した；そして （ｖｉｉｉ） 以下の略語を使用した： ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー 。
【０１５８】 （実施例１） Ｎ−［５−（２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアセチルアミノ）−
２−メチルフェニル］−４−ヒドロキシベンズアミド ２−ノルボルナニル酢酸（７７ ｍｇ）に、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフ
ェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド（１３３ ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（０．５
ｍｌ）溶液を添加し、続いて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（９６ ｍｇ）の乾燥塩化メチレン（３．０ ｍｌ）
溶液を添加した。この反応系を、室温で、５時間攪拌した。この溶媒をエバポレ
ーションにより除去し、その残留物を酢酸エチル（４．０ ｍｌ）に移し、水（
３．０ ｍｌ）で洗浄した。その水層を酢酸エチル（４．０ ｍｌ）で抽出し戻
し、合わせた酢酸エチル抽出物をエバポレーションして、表題生成物９５ ｍｇ
（５３％）を得たところ、ＨＰＬＣにより、純度９６％であることが示された。
【０１５９】 この出発物質は、以下のようにして調製した： Ａ） ４−アセトキシ安息香酸（１．０９ｇ）、乾燥塩化メチレン（３０ ｍ
ｌ）およびＤＭＦ（１滴）の攪拌懸濁液に、塩化オキサリル（０．５ ｍｌ）を
ゆっくりと添加した。この混合物を、室温で２時間攪拌した。２−メチル−５−
ニトロアニリン（７６０ ｍｇ）およびピリジン（２．０ ｍｌ）の乾燥塩化メ
チレン溶液を、１５分間にわたって、添加した。この反応混合物をさらに２時間
攪拌し、５％酢酸水溶液（２×２５ ｍｌ）、水（２０ ｍｌ）および５％炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、そして乾燥状態までエバポレートした。その残留物を酢酸エチル（１
００ ｍｌ）から結晶化して、４−アセトキシ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロ
フェニル）ベンズアミド（融点２０７〜２０８℃）８００ ｍｇ（５３％）を得
た；
【０１６０】
【数１】 Ｂ） メタノール（１０ ｍｌ）中の４−アセトキシ−Ｎ−（２−メチル−５
−ニトロフェニル）ベンズアミド（５００ ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１．０
ｇ）および１０％炭素担持パラジウム（２５ ｍｇ）の攪拌混合物を、６０℃で
、２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ
（登録商標））で濾過した。その濾液を乾燥状態までエバポレートし、その残留
物を水で粉砕した。この水溶液から粗生成物を濾過し、そしてメタノールから結
晶化して、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシベンズア
ミド（融点２７７〜２７８℃）１４０ ｍｇ（収率３１％）を得た；
【０１６１】
【数２】 （実施例２） Ｎ−｛５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチルアミノ］−２−メチル
フェニル｝−４−ヒドロキシベンズアミド ３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．５ ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の方
法を繰り返した。この反応混合物をエバポレートし、その残留物を酢酸エチル（
４ ｍｌ）に移し、１Ｍ塩酸（３．０ ｍｌ）および水（３．０ ｍｌ）で洗浄
した。この酢酸エチル抽出物をエバポレートして、所望生成物１３２ ｍｇ（６
８％）を得たが、これは、ＨＰＬＣにより、純度９２％であることが示された。
【０１６２】 （実施例３） Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−
ヒドロキシベンズアミド ３−ジメチルアミノ安息香酸（８９ ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（０．５ ｍｌ）攪
拌溶液に、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシベンズア
ミド（８５ ｍｇ）を添加し、続いて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０３ ｍｇ）の乾燥塩化メチレン（３ ｍ
ｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３１ ｍｇ；１．０７ ｍｍｏｌ）
溶液を添加した。この反応系を、室温で、アルゴン下にて、１８時間攪拌した。
この反応混合物をシリカのＭＰＬＣ（これは、順に、イソヘキサン中の５０％、
６０％および７０％酢酸エチルで溶出する）により精製して、表題生成物１７
ｍｇ（１１％）を得た；
【０１６３】
【数３】 （実施例４） Ｎ−［５−（４−シアノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−ヒドロキ
シベンズアミド ４−シアノ安息香酸（８８ ｍｇ）に、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニ
ル）−４−ヒドロキシベンズアミド（１２１ ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１．０ ｍ
ｌ）溶液を添加し、そして攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１５ ｍｇ）の塩化メチレン（３．０ ｍｌ
）溶液を添加し、この混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、この溶媒をエバ
ポレートし、その残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（３ ｍｌ）で処理して
、酢酸エチル（３×５ ｍｌ）で抽出した。その有機層を水（３ ｍｌ）で洗浄
し、そして酢酸エチル（３×１５ ｍｌ）で溶出するシリカカラムで濾過した。
この溶媒をエバポレートし、その残留物をエタノール／水（１：１）から結晶化
して、表題生成物（７０ ｍｇ）（融点、２９７〜２９９℃）を得た；
【０１６４】
【数４】 （実施例５） Ｎ−［５−（４−クロロベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３，４−ジメ
トキシベンズアミド Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−３，４−ジメトキシベンズアミド
（０．１ｇ）、４−クロロベンゾイルクロライド（０．０６７ ｍｌ）、４−ジ
メチルアミノピリジン（０．００４ｇ）および塩化メチレン（３ ｍｌ）の攪拌
混合物に、トリエチルアミン（０．１２ ｍｌ）を添加し、この混合物を、室温
で、１６時間攪拌した。この反応混合物を、塩化メチレンと２Ｎ塩酸との間で分
配した。その有機相を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、ブラインで洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートした。それにより、固形物（ ０．０８６ｇ）として、表題化合物を得た；
【０１６５】
【数５】 出発物質として用いたＮ−［５−アミノ−２−メチルフェニル］−３，４−ジ
メトキシベンズアミドは、以下のようにして、調製した： ２−メチル−５−ニトロアニリン（８．７４ｇ）、ピリジン（１８．６ ｍｌ
）および塩化メチレン（２００ ｍｌ）の攪拌混合物に、３，４−ジメトキシベ
ンゾイルクロライド（１１．５ｇ）の塩化メチレン（１００ ｍｌ）溶液を滴下
し、この混合物を、室温で、１８時間攪拌した。この混合物を２Ｎ塩酸で洗浄し
、そして水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートした。得られ た固形物を、真空下にて、６０℃で乾燥した。それにより、Ｎ−（２−メチル−
５−ニトロフェニル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（１５．９ｇ）（融点
＞３００℃）を得た；
【０１６６】
【数６】 そのようにして得た物質のメタノール（１５００ ｍｌ）攪拌懸濁液に、１０
％炭素担持パラジウム（４ｇ）を添加し、そしてこの混合物を水素ガス雰囲気下
にて、攪拌した。水素取り込みの停止後、この触媒を濾過により除去し、その濾
液をエバポレートした。その残留物をジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下
にて、６０℃で乾燥した。それにより、必要な出発物質（１１．３ｇ、融点１５
７〜１５８℃）を得た。
【０１６７】
【数７】 （実施例６） Ｎ−［５−（３−ブロモベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３，４−ジメ
トキシベンズアミド Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−３，４−ジメトキシベンズアミド
（２ｇ）、ピリジン（１．７ ｍｌ）および塩化メチレン（４０ ｍｌ）の攪拌
混合物に、３−ブロモベンゾイルクロライド（１．５３ｇ）を添加し、この混合
物を、室温で、１８時間攪拌した。沈殿した固形物を単離し、ジエチルエーテル
で洗浄し、そして真空下にて、６０℃で、乾燥させた。それにより、表題化合物
（１．８９ｇ）（融点、１３６〜１３８℃）を得た；
【０１６８】
【数８】 （実施例７） Ｎ−［５−ベンズアミド−２−メチルフェニル］−３，４−ジメトキシベンズア
ミド Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）ベンズアミド（０．２３ｇ）、トリ
エチルアミン（０．４ ｍｌ）および塩化メチレン（１０ ｍｌ）の攪拌混合物
に、３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（０．３ｇ）を添加し、この混合
物を、室温で、１６時間攪拌した。その沈殿物を単離し、水で洗浄し、そしてジ
エチルエーテルで洗浄し、真空下にて、４０℃で、乾燥させた。それにより、表
題化合物（０．３１９ｇ）を得た；
【０１６９】
【数９】 出発物質として用いたＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）ベンズアミド
は、以下のようにして、調製した： ２，４−ジアミノトルエン（２ｇ）、トリエチルアミン（５．５７ ｍｌ）お
よび塩化メチレン（８０ ｍｌ）の攪拌混合物に、ベンゾイルクロライド（１．
９ ｍｌ）を添加し、この混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この混合物を
、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、そしてエバポレートした。その残留物を、酢酸エチルおよびジエチルエーテ
ルの混合物で粉砕した。それにより、必要な出発物質（１．３２ｇ）を得た；
【０１７０】
【数１０】 （実施例８） Ｎ−［５−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３−
ジメチルアミノベンズアミド ３−ジメチルアミノ安息香酸（１．２３ｇ）、ＤＭＦ（１滴）および塩化メチ
レン（４０ ｍｌ）の攪拌混合物に、塩化オキサリル（１．１４ｇ）を添加し、
その混合物を、室温で、３時間攪拌した。この溶媒をエバポレートし、その残留
物を塩化メチレン（４０ ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を、Ｎ−（３−アミ
ノ−４−メチルフェニル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（１．７８ｇ）、
ビリジン（３．７７ ｍｌ）および塩化メチレン（２０ ｍｌ）の攪拌混合物に
滴下し、この混合物を、室温で、４８時間攪拌した。この反応混合物を、水、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインおよび水で順に洗浄した。この有機溶液を
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートした。そのように得た固形物を、酢 酸エチルから再結晶し、そして真空下にて、６０℃で、乾燥した。それにより、
表題化合物（０．３５９ｇ）（融点２０４〜２０５℃）を得た。
【０１７１】
【数１１】 出発物質として用いたＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３，４−ジ
メトキシベンズアミドは、以下のようにして、調製した： ４−メチル−３−ニトロアニリン（１０ｇ）、ピリジン（２１．３ ｍｌ）、
４−ジメチルアミノピリジン（０．４ｇ）および塩化メチレン（１００ ｍｌ）
の攪拌混合物に、３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（１３．２ｇ）の塩
化メチレン（２００ ｍｌ）溶液を滴下し、得られた溶液を、室温で、１８時間
攪拌した。この反応混合物を、２Ｎ塩酸および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、そしてエバポレートした。その残留物をジエチルエーテルにて粉砕し、得ら
れた固形物を、真空下にて、６０℃で、乾燥した。それにより、Ｎ−（４−メチ
ル−３−ニトロフェニル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（１８．１ｇ）（
融点１４８〜１４９℃）を得た；
【０１７２】
【数１２】 エタノール（６５０ ｍｌ）中のＮ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−
３，４−ジメトキシベンズアミド（１７ｇ）および１０％炭素担持パラジウム（
４ｇ）の攪拌懸濁液に、ギ酸アンモニウム（３３．９ｇ）を添加し、この混合物
を、撹拌し、１．５時間、加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そ
して濾過した。この濾液をエバポレートし、その残留物を、塩化メチレンと飽和
重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機相を水で洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートした。その残留物を、ジエチルエーテルにて 粉砕し、得られた固形物を、真空下にて、６０℃で、乾燥した。それにより、必
要な出発物質（１２．６ｇ）（融点１４３〜１４４℃）を得た；
【０１７３】
【数１３】 （実施例９） 実施例３、５、６または７で記述した手順と類似の手順を使用して、適当なベ
ンゾイルクロライドを適当なアニリンと反応させて、表Ｉで記述した化合物を得
た。このすぐ下の表Ｉの化学式を参照して、実施例３、５または６で記述した手
順と類似の手順を使用すると、適当なベンゾイルクロライドは式Ｒ−Ｃ6Ｈ4−Ｃ
ＯＣｌを有し、実施例７で記述した手順と類似の手順を使用すると、適当なベン
ゾイルクロライドは、式（Ｒ1）m−Ｃ6Ｈ(5-m)−ＣＯＣｌを有する：
【０１７４】
【表１】 （注記） ａ） これらの反応物は、４−ブロモベンゾイルクロライドおよびＮ−（５−ア
ミノ−２−メチルフェニル）−３，４−ジメトキシベンズアミドであった。この
生成物から、以下のデータを得た：融点２２１〜２２２℃；
【０１７５】
【数１４】 ｂ） この生成物からは、以下のデータを得た：融点２１０〜２１１℃；
【０１７６】
【数１５】 ｃ） この生成物からは、以下のデータを得た：融点２０８〜２０９℃；
【０１７７】
【数１６】 ｄ） この生成物からは、以下のデータを得た：融点１８６〜１８７℃；
【０１７８】
【数１７】 ｅ） この生成物からは、以下のデータを得た：融点２３２〜２３３℃；
【０１７９】
【数１８】 ｆ） これらの反応物は、４−シアノベンゾイルクロライドおよびＮ−（５−ア
ミノ−２−メチルフェニル）−３，４−ジメトキシベンズアミドであった。この
生成物から、以下のデータを得た：
【０１８０】
【数１９】 ｇ） これらの反応物は、３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドおよびＮ−
（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−ジメチルアミノベンズアミドであっ
た。この生成物から、以下のデータを得た：
【０１８１】
【数２０】 出発物質として用いたＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−ジメチ
ルアミノベンズアミドは、以下のようにして、調製した： ３−ジメチルアミノ安息香酸（２０．３ｇ）およびＤＭＦ（数滴）の攪拌混合
物（これは、０℃まで冷却した）に、塩化オキサリル（１３．０ ｍｌ）を滴下
した。この混合物を室温まで暖め、そして４時間攪拌した。得られた混合物をエ
バポレートし、その残留物を塩化メチレン（１５０ ｍｌ）に溶解した。４−メ
チル−３−ニトロアニリン（１５．２ｇ）およびトリエチルアミン（２７．９
ｍｌ）を順に添加し、得られた混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この反応
混合物を、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液およびブラインで順に洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートした。その残留物を、酢酸エチルおよびイ ソヘキサンの混合物にて粉砕した。そのように得た固形物を濾過により分別し、
そしてエタノールから再結晶して、Ｎ−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−
３−ジメチルアミノベンズアミド（６．１ｇ）を得た；
【０１８２】
【数２１】 先の反応を繰り返した後、メタノール（２５０ ｍｌ）中のギ酸アンモニウム
（１７．４ｇ）および１０％炭素担持パラジウム（１ｇ）の攪拌懸濁液に、試料
（８．２５ｇ）を添加した。この混合物を攪拌し、そして４時間、加熱還流した
。この混合物を冷却し、次いで、濾過した。この濾液をエバポレートし、その残
留物に、水を添加した。得られた固形物を単離し、そして水、酢酸エチルおよび
ジエチルエーテルで順に洗浄した。この固形物を、真空オーブン中にて、４０℃
で乾燥して、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−ジメチルアミノベ
ンズアミド（６．８９ｇ）を得た；
【０１８３】
【数２２】 ｈ） これらの反応物は、４−モルホリノベンゾイルクロライドおよびＮ−（５
−アミノ−２−メチルフェニル）−３，４−ジメトキシベンズアミドであった。
この生成物から、以下のデータを得た：融点２２６〜２２８℃；
【０１８４】
【数２３】 出発物質として用いた４−モルホリノベンゾイルクロライドは、以下のように
して、調製した： ４−フルオロ安息香酸ベンジル（３．１ｇ）、炭酸カリウム（４．４８ｇ）お
よびＤＭＳＯ（４５ ｍｌ）の攪拌混合物に、モルホリン（２．１６ｇ）を添加
し、この反応混合物を、３６時間、１００℃まで加熱した。この混合物を室温ま
で冷却し、そしてジエチルエーテルと水との間で分配した。その有機相をブライ
ンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートした。その残留物を、 ヘキサンおよび酢酸エチルの３：１混合物から再結晶して、無色の固形物（融点
８５〜８６℃）として、４−モルホリノ安息香酸ベンジル（２．２４ｇ）を得た
；
【０１８５】
【数２４】 エタノール（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）の混合物中の上記ベ
ンジルエステル（１．５０ｇ）の攪拌溶液に、炭素上パラジウム触媒（０．１２
ｇ）を添加した。この混合物を、水素雰囲気下にて、攪拌した。水素取り込みの
停止後、この触媒を濾過により除去し、そしてその濾過ケークを、エタノールで
洗浄した。合わせた濾液をエバポレートして、４−モルホリノ安息香酸（０．６
９ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．２２（ｔ，４Ｈ），３ ．７２（ｔ，４Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）。
【０１８６】 塩化メチレン（５ｍｌ）中の４−モルホリノ安息香酸（０．１１３ｇ）の攪拌
懸濁液（これは、０℃まで冷却した）に、塩化オキサリル（０．０６２ｍｌ）を
滴下した。ＤＭＦ（１滴）を添加し、そしてこの混合物を、周囲温度で、４時間
攪拌した。この溶媒をエバポレートして、４−モルホリノベンゾイルクロリドを
得、これを、さらに精製することなく、使用した。 この生成物から、以下のデータを得た：ｍ．ｐ．２３６〜２３８℃；ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯｄ6）２．１８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，４Ｈ），３．７２（ｔ，４ Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），
７．１８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．８
（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），９．９（ｓ，１
Ｈ）；質量 Ｍ＋Ｈ ４９２。
【０１８７】 出発物質として使用した４−（４−チアモルホリノ）ベンゾイルクロリドは、
以下のようにして、調製した： ４−（４−チアモルホリノ）安息香酸エチルは、４−モルホリノ安息香酸ベン
ジルの調製用に注記ｈ）で記述した手順と類似の手順を使用して、４−フルオロ
安息香酸エチルおよびチオモルホリンから調製した。そのように得た物質は、ｍ
．ｐ．４６．５〜４７．５℃であり、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１．３（ｔ， ３Ｈ），２．６２（ｔ，４Ｈ），３．６３（ｔ，４Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ）
，６．７８（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ）を有していた。
【０１８８】 水酸化ナトリウム（０．３２ｇ）の９０％エタノール（１０ｍｌ）溶液に、４
−（４−チアモルホリノ）安息香酸エチル（１．０２ｇ）を添加し、そしてこの
溶液を、周囲温度で、１８時間攪拌した。このエタノールをエバポレートさせ、
そしてその残留物に、１Ｎ塩酸（８ｍｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌
した。この沈殿物を単離し、そして水で洗浄した。この物質を、酢酸エチル中に
て粉末化して、無色の固形物（ｍ．ｐ．２３８〜２４０℃）として、４−（４−
チアモルホリノ）安息香酸（０．６６ｇ）を得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２． ６（ｔ，４Ｈ），３．７３（ｔ，４Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ
，２Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）。
【０１８９】 そのように得た酸を、注記ｈ）で記述した手順と類似の手順を使用して、必要
とされる塩化ベンゾイルに転化した。
【０１９０】 ｊ） これらの反応物は、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリドおよび２，
４−ジアミノトルエンであった。この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ
（ＤＭＳＯｄ6）２．１８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，１２Ｈ），７．０６（ ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｓ，１
Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）；質量 Ｍ＋Ｈ ４５１
。
【０１９１】 ｋ） これらの反応物は、塩化ベンゾイルおよびＮ−（５−アミノ−２−メチ
ルフェニル）−４−ヒドロキシベンズアミドであった。この生成物から、以下の
データを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２．２（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄ，２ Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．９（ｍ，５Ｈ），９
．６（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）；質量 Ｍ＋
Ｈ ３４７。
【０１９２】 ｌ） この生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ３９９。
【０１９３】 ｍ） この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２．１ ９（ｓ，３Ｈ），５．２（ｓ、２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，
３Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７
．８８（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）９．６（ｓ，１Ｈ），１０．０２（
ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）；質量 Ｍ＋Ｈ ４５３。
【０１９４】 ｎ） この生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４０７。
【０１９５】 ｏ） この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２．２ １（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ
，４Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，６Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ）
，９．６３（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ）；
質量 Ｍ＋Ｈ ４２３。
【０１９６】 ｐ） この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２．１ ８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ
，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ）
，９．５４（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）；質
量 Ｍ＋Ｈ ４０６。
【０１９７】 ｑ） これらの反応物は、４−アセトキシベンゾイルクロリドおよびＮ−（３
−アミノ−４−メチルフェニル）−４−シアノベンズアミドであった。この反応
を触媒するために、４−ジメチルアミノピリジン（０．１５当量）を添加した。
この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２．１８（ｓ， ３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）
，７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），９．９
１（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）；質量 Ｍ＋Ｈ ４１２。
【０１９８】 出発物質として用いたＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−４−シアノ
ベンズアミドは、以下のようにして、調製した： 塩化メチレン（２００ｍｌ）中の３−ニトロ−４−メチルアニリン（０．８ｇ
）、４−シアノベンゾイルクロリド（１３．１ｇ）、４−ジメチルアミノピリジ
ン（０．８ｇ）の懸濁液（これは、０℃まで冷却した）に、トリエチルアミン（
２３ｍｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度まで暖め、そして５時間攪拌
した。この混合物を、塩化メチレンと０．５Ｎ塩酸溶液との間で分配した。その
有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートし、そしてその残留物を、 イソヘキサン中にて粉末化した。この固形物を単離し、そして真空中で、５５℃
で、乾燥した。それにより、（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−４−シアノ
ベンズアミド（１８．３ｇ）を得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２．５（ｓ，３Ｈ ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８
．１２（ｄ，２Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０１９９】 酢酸（１２０ｍｌ）中のＮ−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−４−シア
ノベンズアミド（６．３９ｇ）の懸濁液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１５．
４ｇ）の濃塩酸（８０ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を攪拌し、そして２時
間にわたって、加熱して還流した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加により、塩基性化した。沈殿した固形物を単離し
、そして真空下にて、５５℃で乾燥し、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル
）−４−シアノベンズアミド（５．６２ｇ）を得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２ ．０１（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｓ、２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．８６
（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，
２Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０２００】 ｒ） これらの反応物は、４−プロピルベンゾイルクロリドおよびＮ−（３−
アミノ−４−メチルフェニル）−３−ジメチルアミノベンズアミドであった。こ
の生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）０．８９（ｍ，３ Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），
２．９５（ｓ，６Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３
０（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９（ｍ，
２Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）；質量 Ｍ＋Ｈ ４１６
。
【０２０１】 ｓ） この生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４０２。
【０２０２】 ｔ） この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２．１ ８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，
３Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），
７．９１（ｄ，２Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）；質量
Ｍ＋Ｈ ４３０。
【０２０３】 ｕ） この生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４３０。
【０２０４】 ｖ） この生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４０２。
【０２０５】 ｗ） この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２．２ ８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．９（ｍ，
１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ）
，７．９（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），１０．
０９（ｓ，１Ｈ）；質量 Ｍ＋Ｈ ４０４。
【０２０６】 ｘ） この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２．２ ９（ｓ，３Ｈ），３．０（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｍ，
１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７
．４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．
７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ）
；質量 Ｍ＋Ｈ ４０４。
【０２０７】 ｙ） この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２．１ ８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｄ
，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔｄ，１Ｈ
），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），９
．７２（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）；質量 Ｍ＋Ｈ ４０４。
【０２０８】 ｚ） この生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４１８。
【０２０９】 ａａ） この生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４１８。
【０２１０】 ｂｂ） この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）１． ２８（ｄ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），４．７２（
ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３
Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），
７．９３（ｄ，２Ｈ），９．７（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）；質量
Ｍ＋Ｈ ４３２。
【０２１１】 ｃｃ） この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）０． ９３（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１８（
ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ
），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７
．８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），１０．０８
（ｓ，１Ｈ）；質量 Ｍ＋Ｈ ４４６。
【０２１２】 ｄｄ） この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２． ２７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０５（
ｓ，３Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，４
Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），
９．７２（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）；質量 Ｍ＋Ｈ ４３４。
【０２１３】 ｅｅ） この生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４６２。出発
物質として用いた３，４−ジエトキシベンゾイルクロリドは、３，４−ジエトキ
シ安息香酸および塩化オキサリルとの反応により、調製した。
【０２１４】 ｆｆ） この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２． １８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８４（
ｓ，６Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｄ，１
Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）
；質量 Ｍ＋Ｈ ４６４。
【０２１５】 ｇｇ） この生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４０８。
【０２１６】 ｈｈ） この生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４０８。
【０２１７】 ｉｉ） この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２． ２２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ
，６Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ
），９．８２（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；質量 Ｍ＋Ｈ ３９２。
【０２１８】 ｊｊ） この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２． １８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２５（
ｍ，４Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１
Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；質量 Ｍ＋Ｈ ４１０
。
【０２１９】 ｋｋ） この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２． １９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ
，４Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ
），８．２８（ｄ，２Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）
；質量 Ｍ＋Ｈ ４４２。
【０２２０】 ｌｌ） この生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４４２。
【０２２１】 ｍｍ） この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２． １９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２４（
ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１
Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），１
０．１１（ｓ，２Ｈ）；質量 Ｍ＋Ｈ ３９９。
【０２２２】 ｎｎ） この生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ３９９。
【０２２３】 ｏｏ） この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）２． １９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．８９（
ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ
），８．０８（ｓ，４Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；質量
Ｍ＋Ｈ ４３２。
【０２２４】 ｐｐ） これらの反応物は、４−シアノベンゾイルクロリドおよび２，４−ジ
アミノトルエンであった。この生成物から、以下のデータを得た：ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯｄ6）２．０２（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，４Ｈ），８．１（ｍ，４Ｈ），１０．
１６（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）；質量 Ｍ＋Ｈ ３８１。
【０２２５】 ｑｑ） これらの反応物は、塩化ベンゾイルおよび２，４−ジアミノトルエン
であった。その少ない方の生成物は、Ｎ−（５−ベンズアミド−２−メチルフェ
ニル）ベンズアミドであり、これから、以下のデータを得た：
【０２２６】
【数２５】 多い方の生成物は、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）ベンズアミドであ
り、これから、以下のデータを得た：
【０２２７】
【数２６】 ｒｒ） これらの反応物は、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリドお
よびＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−４−シアノベンズアミドであっ
た。この反応を触媒するために、４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）を
添加した。この反応が完結すると、この反応混合物をエバポレートさせ、そして
その残留物を、２Ｎ水性塩酸中にて粉末化した。得られた固形物を単離し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、そして真空下にて、５５℃で、乾
燥した。この生成物から、以下のデータを得た：
【０２２８】
【数２７】 ｓｓ） この反応を触媒するために、４−ジメチルアミノピリジン（０．１当
量）を添加し、注記ｒｒ）で記述した後処理を使用した。この生成物から、以下
のデータを得た：
【０２２９】
【数２８】 ｔｔ） この反応を触媒するために、４−ジメチルアミノピリジン（０．１当
量）を添加し、そして注記ｒｒ）で記述した後処置を使用した。この生成物から
、以下のデータを得た：
【０２３０】
【数２９】 ｕｕ） これらの反応物は、３−モルホリノベンゾイルクロリドおよびＮ−（
５−アミノ−２−メチルフェニル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミドで
あった。この反応が完結すると、この反応混合物をエバポレートさせ、そしてそ
の残留物を、トルエンと共沸した。得られた残留物を、メタノール中にて、３０
分間攪拌した。そのように得た固形物を単離し、そして乾燥した。この生成物か
ら、以下のデータを得た：
【０２３１】
【数３０】 出発物質として用いた３−モルホリノベンゾイルクロリドは、以下のようにし
て、調製した： ３−ブロモ安息香酸エチル（１．９２ｍｌ）、モルホリン（１．２５ｍｌ）、
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３３６
ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６１５ｇ）およびトリス（ジベン
ジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３３ｇ）およびトルエン（２５
ｍｌ）の混合物を攪拌し、そしてアルゴン下にて、１８時間にわたって、９０℃
まで加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却させ、そして１Ｎ水性塩酸で
抽出した。その水相を濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、そして酢酸エチル
で抽出した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートさせた。 残留油を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（これは、溶出液として、塩
化メチレンおよびメタノールの４７：３混合物を用いる）により、精製した。そ
れにより、Ｎ−（３−モルホリノベンゾイル）モルホリン（０．４５ｇ）を得た
。
【０２３２】 そのように得た物質、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２．５ｍｌ）およびブタノ
ール（２ｍｌ）の混合物を攪拌し、そして１８時間にわたって、１１５℃まで加
熱した。この混合物をエバポレートさせ、そしてその残留物を、１Ｎ塩酸水溶液
（１２．５ｍｌ）の添加により、酸性化した。得られた沈殿物を単離し、水で洗
浄し、そして乾燥して、３−モルホリノ安息香酸（０．１５ｇ）を得た；ＮＭＲ
（ＤＭＳＯｄ6）３．１（ｔ，４Ｈ），３．７３（ｔ，４Ｈ），７．１９（ｄ， １Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）
。
【０２３３】 ３−モルホリノ安息香酸（０．２８ｇ）の塩化メチレン（１０ ｍｌ）溶液（
これは、ＤＭＦ（２滴）を含有する）に、塩化オキサリル（０．１４ ｍｌ）を
添加した。この反応混合物を、周囲温度で、１８時間攪拌した。この混合物をエ
バポレートさせ、そしてトルエンと共沸して、３−モルホリノベンゾイルクロリ
ド（０．３ｇ）を得た；質量 Ｍ＋Ｈ ２２２。
【０２３４】 ｖｖ） この生成物から、以下のデータを得た：ｍ．ｐ．２３５〜２３６℃：
【０２３５】
【数３１】 ｗｗ） この生成物から、以下のデータを得た：ｍ．ｐ．２１９〜２２０℃：
【０２３６】
【数３２】 ｘｘ） この反応が完結すると、この反応混合物を水で洗浄し、そして飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この混合物をエバポレートさせ、そしてそ
の残留物をトルエンと共沸した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー
（これは、溶出液として、塩化メチレンおよびメタノールの９：１混合物を用い
る）により、精製した。この生成物から、以下のデータを得た：
【０２３７】
【数３３】 ｙｙ） これらの反応物は、塩化ベンゾイルおよびＮ−（５−アミノ−２−メ
チルフェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド
であった。この反応が完結すると、この反応混合物を水で洗浄し、そして飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この混合物をエバポレートさせ、そしてそ
の残留物を、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合物中にて、粉末化した。
そのように得た生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４４３。
【０２３８】 出発物質として用いたＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−３−（４−
メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミドは、以下のようにして、調製
した： ２−メチル−５−ニトロアニリン（２６．６ｇ）、トリエチルアミン（４９ｍ
ｌ）および塩化メチレン（８００ｍｌ）の攪拌混合物に、３−クロロメチルベン
ゾイルクロリド（２４．８ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を、周囲温度で、
１６時間攪拌した。この沈殿物を単離し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、そしてジエ
チルエーテルで洗浄し、そして真空下にて、４０℃で、乾燥した。それにより、
３−クロロメチル−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ベンズアミド（４
３．５ｇ）を得た；
【０２３９】
【数３４】 そのように得た物質の一部（２０ｇ）、炭酸カリウム（１８．２ｇ）およびア
セトン（７５０ ｍｌ）の攪拌混合物に、１−メチルピペラジン（８．０３ ｍ
ｌ）を添加し、そしてこの混合物を５４℃まで加熱し、そして１６時間攪拌した
。得られた溶液をエバポレートさせ、そしてその残留物を、塩化メチレンに溶解
した。この有機溶液を水で洗浄し、そしてエバポレートさせた。それにより、Ｎ
−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イ
ルメチル）ベンズアミド（２６．４ｇ）を得た；
【０２４０】
【数３５】 そのように得た物質の一部（１８．０ｇ）、エタノール（５００ ｍｌ）、水
（５０ ｍｌ）および酢酸（１０ ｍｌ）の攪拌混合物に、鉄粉を添加した。得
られた混合物を撹拌し、そして５時間にわたって、加熱して還流した。水（５０
ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を、炭酸ナトリウムの添加により、塩基性
化した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を、エバポレートして乾燥させた
。その残留物を、水中にて粉末化し、そして得られた固形物を単離し、そして真
空下にて、４０℃で、乾燥した。それにより、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフ
ェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（１１
．１ｇ）を得た；
【０２４１】
【数３６】 ｚｚ） 注記ｙｙ）で記述した後処理手順のバリエーションを使用した。その
ように得た生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ５１１。
【０２４２】 ａａａ） 注記ｙｙ）で記述した後処理手順のバリエーションを使用した。そ
のように得た生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４６１。
【０２４３】 ｂｂｂ） 注記ｙｙ）で記述した後処理手順のバリエーションを使用した。そ
のように得た生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４６１。
【０２４４】 ｃｃｃ） 注記ｙｙ）で記述した後処理手順のバリエーションを使用した。そ
のように得た生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４７７。
【０２４５】 ｄｄｄ） 注記ｙｙ）で記述した後処理手順のバリエーションを使用した。そ
のように得た生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４７７。
【０２４６】 ｅｅｅ） 実施例６の手順の以下のバリエーションを使用した。４−クロロベ
ンゾイルクロリド（０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル
）−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（０．４４
ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍｌ）の混合物を攪拌し、そして１６時間にわた
って、７０℃まで加熱した。得られた混合物をエバポレートさせ、そしてその残
留物を、塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。その
有機相をエバポレートさせ、そしてその残留物を、酢酸エチル中にて粉末化した
。
【０２４７】
【数３７】 ｆｆｆ） 注記ｅｅｅ）で記述した手順と類似の手順を使用した。そのように
得た生成物から、以下のデータを得た：
【０２４８】
【数３８】 ｇｇｇ） 注記ｙｙ）で記述した後処理手順のバリエーションを使用した。そ
のように得た生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４７９。
【０２４９】 ｈｈｈ） 注記ｙｙ）で記述した後処理手順のバリエーションを使用した。そ
のように得た生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ５１１。
【０２５０】 ｉｉｉ） 注記ｙｙ）で記述した後処理手順のバリエーションを使用した。そ
のように得た生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ５１１。
【０２５１】 ｊｊｊ） 注記ｅｅｅ）で記述した手順と類似の手順を使用した。そのように
得た生成物から、以下のデータを得た：
【０２５２】
【数３９】 ｋｋｋ） 注記ｙｙ）で記述した後処理手順のバリエーションを使用した。そ
のように得た生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４７３。
【０２５３】 ｌｌｌ） 注記ｙｙ）で記述した後処理手順のバリエーションを使用した。そ
のように得た生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４８７。
【０２５４】 ｍｍｍ） 注記ｙｙ）で記述した後処理手順のバリエーションを使用した。そ
のように得た生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ５０３。
【０２５５】 ｎｎｎ） 注記ｙｙ）で記述した後処理手順のバリエーションを使用した。そ
のように得た生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ４６８。
【０２５６】 ｏｏｏ） 注記ｙｙ）で記述した後処理手順のバリエーションを使用した。そ
のように得た生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ ５０１。
【０２５７】 ｐｐｐ） これらの反応物は、３−モルホリノベンゾイルクロリドおよびＮ−
（５−アミノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル
メチル）ベンズアミドであった。この反応の完了時に、この反応混合物を水で洗
浄し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この混合物をエバポレ
ートさせ、そしてその残留物を、イオン交換カラム上カラムクロマトグラフィー
（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉ
ｍｉｔｅｄ（Ｈｅｎｇｏｅｄ，Ｍｉｄ−Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，ＵＫ）からのアイ
ソリュート（ｉｓｏｌｕｔｅ）ＳＣＸカラム；これは、溶出液として、メタノー
ルおよび飽和水酸化アンモニウム水溶液の９９：１混合物を用いる）により、精
製した。そのように得た生成物から、以下のデータを得た：
【０２５８】
【数４０】 （実施例１０） （Ｎ−［５−（４−ヒドロキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３
，４−ジメトキシベンズアミド） メタノール（５００ ｍｌ）中のＮ−［５−（４−ベンジルオキシベンズアミ
ド）−２−メチルフェニル］−３，４−ジメトキシベンズアミド（３．９７ｇ）
の攪拌懸濁液に、１０％炭素上パラジウム（０．５ｇ）を添加し、そしてこの混
合物を、水素雰囲気下にて、攪拌した。水素の取り込みを停止した後、この混合
物を濾過し、そしてその濾液をエバポレートさせた。そのように得た固形物を、
ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下にて、６０℃で、乾燥した。それによ
り、表題化合物（２．９３ｇ）（ｍ．ｐ．２５８〜２５９℃）を得た；
【０２５９】
【数４１】 （実施例１１） （Ｎ−［５−（３−ヒドロキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３
，４−ジメトキシベンズアミド） 実施例１０で記述した手順と類似の手順を使用して、Ｎ−［５−（３−ベンジ
ルオキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３，４−ジメトキシベンズア
ミドを水素化分解して、収率７２％で、表題化合物を得た；ｍ．ｐ．１８２〜１
８３℃；
【０２６０】
【数４２】 実施例１２ Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−
アセチルベンズアミド Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−ジメチルアミノベンズアミド
（０．１３５ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２５ｍｌ）、２−（７
−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．３９ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ
）の攪拌混合物に、４−アセチル安息香酸（０．１６４ｇ）を添加し、この混合
物を、周囲温度で、１６時間攪拌した。得られた溶液を、エバポレートした。そ
の残渣を塩化メチレンに溶解し、その溶液を、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水
溶液およびブラインで順に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレート した。その残渣を、酢酸エチルおよびイソヘキサンの混合物中にて粉末化した。
得られた固形物を単離し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下にて、４０℃で、
乾燥した。それにより、固形物（０．０９１ｇ）として、表題化合物を得た；
【０２６１】
【数４３】 実施例１３ Ｎ−［５−（３−アミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３，４−ジメ
トキシベンズアミド Ｎ−［５−（３−ニトロベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３，４−ジ
メトキシベンズアミド（１．２７ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）攪拌溶液に、
１０％炭素担持パラジウム（０．１３ｇ）を添加し、この混合物を、水素の大気
圧下にて、攪拌した。水素の取り込みを停止した後、この触媒を、濾過により、
除去し、その濾液を、エバポレートした。その残渣をジエチルエーテルで洗浄し
、そして真空下にて、６０℃で、乾燥した。それにより、表題化合物（１．０２
ｇ、融点１７９〜１８０℃）を得た；
【０２６２】
【数４４】 実施例１４ Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−
カルボキシベンズアミド メタノール（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物中のＮ−［５−（３−ジ
メチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−メトキシカルボニル
ベンズアミド（０．０７７ｇ）の攪拌懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０
．２７ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、周囲温度で、１６時間攪拌した。
この混合物をエバポレートし、その残渣を、水に溶解した。この水溶液を酢酸エ
チルで抽出し、希塩酸の添加により、ｐＨ５まで酸性化し、そして酢酸エチルで
抽出した。得られた有機抽出物をエバポレートし、その残渣を、４０℃で、乾燥
した。それにより、表題化合物（０．００６ｇ）を得た；質量スペクトルＭ−Ｈ - ４１６。
【０２６３】 実施例１５ Ｎ−［５−（４−モルホリノメチルベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３
，４−ジメトキシベンズアミド アセトン（１０ｍｌ）中のＮ−［５−（４−クロロメチルベンズアミド）−２
−メチルフェニル］−３，４−ジメトキシベンズアミド（０．１５ｇ）および炭
酸カリウム（０．０９４ｇ）の攪拌懸濁液に、モルホリン（０．０３ｍｌ）を添
加した。この混合物を５４℃まで加熱し、そして１６時間攪拌した。得られた溶
液をエバポレートし、その残渣を、塩化メチレンに溶解した。この有機溶液を水
で洗浄し、そしてエバポレートした。その残渣を、酢酸エチルおよびジエチルエ
ーテルの混合物中にて粉末化した。得られた白色の固形物を単離し、そして真空
下にて、４０℃で、乾燥した。それにより、表題化合物（０．１３５ｇ）を得た
。
【０２６４】
【数４５】 出発物質として用いたＮ−［５−（４−クロロメチルベンズアミド）−２−メ
チルフェニル］−３，４−ジメトキシベンズアミドは、以下のようにして、調製
した： Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−３，４−ジメトキシベンズアミド
（１ｇ）、トリエチルアミン（０．９８ｍｌ）および塩化メチレン（８０ｍｌ）
の攪拌混合物に、４−クロロメチルベンゾイルクロリド（０．７３ｇ）を滴下し
、この混合物を、周囲温度で、１６時間攪拌した。１Ｎ塩酸溶液（１０ｍｌ）を
添加し、得られた溶液を、周囲温度で、１時間攪拌した。得られた白色の固形物
を濾過により除き、水で洗浄し、そしてジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて
、４０℃で乾燥して、必要な出発物質（１．３５ｇ）を得た；
【０２６５】
【数４６】 実施例１６ Ｎ−｛５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド］−
２−メチルフェニル｝−３，４−ジメトキシベンズアミド 実施例１５に記載した手順と類似した手順を使用して、１−メチルピペラジン
をＮ−［５−（３−クロロメチルベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３，
４−ジメトキシベンズアミドと反応させて、収率１７％で、表題化合物を得た；
【０２６６】
【数４７】 出発物質として用いたＮ−［５−（３−クロロメチルベンズアミド）−２−メ
チルフェニル］−３，４−ジメトキシベンズアミドは、以下のようにして、調製
した： Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−３，４−ジメトキシベンズアミド
（１ｇ）、トリエチルアミン（０．９８ｍｌ）および塩化メチレン（１００ｍｌ
）の攪拌混合物に、３−クロロメチルベンゾイルクロリド（０．６ｇ）を添加し
、得られた混合物を、周囲温度にて、１６時間攪拌した。この混合物を１Ｎ塩酸
で洗浄し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、そしてエバポレートした。その残渣を、酢酸エチルおよびジエチルエーテル
の混合物中にて粉末化した。得られた白色の固形物を単離し、そして真空下にて
、４０℃で乾燥して、必要な出発物質（１．３５ｇ）を得た；
【０２６７】
【数４８】 実施例１７ Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］−
４−メトキシベンズアミド Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−シクロヘキシルプロピオンア
ミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，３３４３−３３５６；０．１
３ｇ）、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）および塩化メチレン（５ｍｌ）の攪
拌混合物に、４−メトキシベンゾイルクロリド（０．０６４ｍｌ）を添加し、そ
の混合物を、周囲温度で、１６時間攪拌した。得られた混合物を、５％クエン酸
水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで順に洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートした。その残渣を、酢酸エチルおよびイソヘ キサンの混合物中にて粉末化した。得られた固形物を単離し、そして真空下にて
、４０℃で、乾燥した。それにより、表題化合物（０．１５９ｇ）を得た；
【０２６８】
【数４９】 実施例１８ Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］−
４−アセチルベンズアミド ４−アセチル安息香酸（０．０９８ｇ）、ＤＭＦ（３滴）および塩化メチレン
（２ｍｌ）の攪拌混合物に、塩化オキサリル（０．１ｍｌ）の塩化メチレン（０
．５ｍｌ）溶液を添加した。この反応混合物を攪拌し、そして３時間にわたって
、４０℃まで加熱した。この混合物を、乾燥するまでエバポレートした。その残
渣を、塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解した。ＤＭＦ（３滴）を添加し、続いて、
塩化メチレン（４ｍｌ）中のＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−シ
クロヘキシルプロピオンアミド（０．１３８ｇ）およびピリジン（０．２ｍｌ）
の混合物を添加した。得られた混合物を、周囲温度で、１８時間攪拌した。この
反応混合物をエバポレートし、その残渣を、酢酸エチル中にて粉末化した。得ら
れた固形物を水で洗浄し、そして乾燥して、表題生成物（０．１５３ｇ）を得た
；
【０２６９】
【数５０】 実施例１９ 実施例１７または１８に記載した手順と類似の手順を使用して、適当な塩化ベ
ンゾイルを適当なアニリンと反応させて、表ＩＩに記載した化合物を得た。
【０２７０】
【表２】 注記 ａ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０２７１】
【数５１】 ｂ） この反応を触媒するために、４−ジメチルアミノピリジン（０．１５当量
）を添加した。この生成物から、以下のデータを得た：
【０２７２】
【数５２】 ｃ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０２７３】
【数５３】 ｄ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０２７４】
【数５４】 ｅ） この塩化ベンゾイルは、３，４−ジエトキシ安息香酸（０．７５ｍｌ）お
よびＤＭＦ（数滴）の攪拌混合物（これは、０℃まで冷却した）に塩化オキサリ
ル（０．７５ｍｍｏｌ）を滴下することにより、調製した。この混合物を周囲温
度まで暖め、そして４時間攪拌した。得られた溶液をエバポレートし、得られた
酸塩化物を、さらに精製することなく、使用した。このベンズアミド生成物から
、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ４５３。 ｆ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０２７５】
【数５５】 ｇ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０２７６】
【数５６】 ｈ） この生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ３９０。 ｉ） この生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ３９０。 ｊ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０２７７】
【数５７】 ｋ） この生成物から、以下のデータを得た：質量 Ｍ＋Ｈ４３９。
【０２７８】 実施例２０ Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］−
４−カルボキシベンズアミド メタノール（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物中のＮ−［５−（３−シ
クロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］−４−メトキシカルボ
ニルベンズアミド（０．０８７ｇ）の攪拌懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（０．２７ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、周囲温度で、１６時間攪拌し
た。この混合物をエバポレートし、その残渣を、水に溶解した。この水溶液を酢
酸エチルで抽出し、希塩酸の添加により、ｐＨ５まで酸性化し、そして酢酸エチ
ルで抽出した。得られた有機抽出物をエバポレートし、その残渣を、４０℃で、
乾燥した。それにより、表題化合物（０．０１６ｇ）を得た；
【０２７９】
【数５８】 出発物質として用いたＮ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−
２−メチルフェニル］−４−メトキシカルボニルベンズアミドは、以下のように
して、調製した： Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−シクロヘキシルプロピオンア
ミド（０．１３ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ）、トリエチル
アミン（０．１３９ｍｌ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）の攪拌混合物に、４
−メトキシカルボニルベンゾイルクロリド（０．１９８ｇ）を添加し、この混合
物を、周囲温度で、１６時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過により除き、そし
て塩化メチレン、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸で順に洗浄した。この固形物を、真
空下にて、４０℃で乾燥して、表題生成物（０．１０５ｇ）を得た；
【０２８０】
【数５９】 実施例２１ Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］−
３−カルボキシベンズアミド 実施例２０に記載した手順と類似の手順を使用して、Ｎ−［５−（３−シクロ
ヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］−３−メトキシカルボニル
ベンズアミドを加水分解して、収率１６％で、表題化合物を得た；質量スペクト
ル：Ｍ−Ｈ-４０７。
【０２８１】 実施例２２ Ｎ−［５−（５−シクロヘキシルペンタノアミド）−２−メチルフェニル］−４
−ヒドロキシベンズアミド Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド（０
．１３ｇ）、５−シクロヘキシルペンタン酸（０．０９２ｇ）およびＤＭＦ（０
．５ ｍｌ）の攪拌混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（０．０９６ｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を添加
し、その反応混合物を、周囲温度で、５時間攪拌した。この混合物をエバポレー
トし、その残渣を、酢酸エチルと１Ｎ塩酸溶液との間で、分配した。その有機相
をエバポレートして、表題化合物（０．０８３ｇ）を得た；
【０２８２】
【数６０】 実施例２３ 以下の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，３３４３−３３
５６に記載されており、類似の手順で調製した。これらの化合物は、ｐ３８キナ
ーゼ阻害活性を有している。 Ｎ−［５−（３−シクロペンチルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］−
４−ヒドロキシベンズアミド； Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］−
３−ヒドロキシベンズアミド； Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］−
４−ヒドロキシベンズアミド；および Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］−
４−アミノベンズアミド。
【０２８３】 実施例２４ Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−４
−ヒドロキシベンズアミド Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド（２
４２ ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液に、４−シクロヘキシル酪酸（２５５
ｍｇ）を添加した。この混合物を攪拌し、１−（３−ジメチルアミノ）プロピル
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８７ｍｇ）の溶液を添加した。この混合
物を、周囲温度で、一晩撹拌し、小容量までエバポレートし、そして酢酸エチル
（５ｍｌ）を添加した。この混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、
水（５ｍｌ）、２Ｍ塩酸水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびブライン（５ｍ
ｌ）で洗浄した。その有機相を、メガボンド（ｍｅｇａｂｏｎｄ）溶出カラムで
濾過し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で溶出し、そして乾燥するまでエバポレートし
た。その残渣をエーテルで粉末化し、濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥し
て、表題化合物（２８０ｍｇ）（融点１５９〜１６０℃）を得た；
【０２８４】
【数６１】 実施例２５ Ｎ−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチルベンズアミド）フェニル］−
３，４−ジメトキシベンズアミド Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズア
ミド（０．１１９ｇ）および３，４−ジメトキシ安息香酸（０．０８８ｇ）のピ
リジン（１ｍｌ）攪拌溶液（これは、０℃まで冷却した）に、ホスホリルクロラ
イド（０．０４５ｍｌ）を添加した。この混合物を周囲温度まで暖め、そして１
６時間攪拌した。得られた混合物を２Ｎ塩酸水溶液に注いだ。得られた固形物を
単離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そしてイソヘキサンで洗浄し
、そして真空下にて、５５℃で、乾燥した。それによって、表題化合物（０．１
０７ｇ）を得た；
【０２８５】
【数６２】 出発物質として用いたＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−トリフ
ルオロメチルベンズアミドは、実施例８のうち出発物質の調製に関係している部
分に記載されている手順と類似の手順を使用して、３−トリフルオロメチルベン
ゾイルクロリドと４−メチル−３−ニトロアニリンとの反応および得られた生成
物の還元により、調製した。
【０２８６】 実施例２６ Ｎ−［５−（３−モルホリノメチルベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３
，４−ジメトキシベンズアミド 実施例１５に記載した手順と類似の手順を使用して、モルホリンを、Ｎ−［５
−（３−クロロメチルベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３，４−ジメト
キシベンズアミドと反応させて、収率８４％で、表題化合物を得た；
【０２８７】
【数６３】 実施例２７ Ｎ−［５−（４−シアノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−モルホリ
ノメチルベンズアミド Ｎ−［５−（４−シアノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−クロロ
メチルベンズアミド（０．１ｇ）、モルホリン（０．０３３ｇ）、炭酸カリウム
（０．０６８ｇ）およびアセトン（５ｍｌ）の混合物を攪拌し、そして１６時間
にわたって、５５℃まで加熱した。この反応混合物をエバポレートし、その残渣
を、水中にて粉末化した。そのように得た固形物を単離し、そして真空下にて、
５５℃で、乾燥した。それにより、表題化合物（０．０９９ｇ）を得た；
【０２８８】
【数６４】 出発物質として用いたＮ−［５−（４−シアノベンズアミド）−２−メチルフ
ェニル］−４−クロロメチルベンズアミドは、以下のようにして、得た： Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−４−シアノベンズアミド（３．０
ｇ）、４−クロロメチルベンゾイルクロリド（２．４８ｇ）、４−ジメチルアミ
ノピリジン（０．１４６ｇ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）の攪拌混合物に、
トリエチルアミン（１．８３ｍｌ）を添加し、この反応混合物を、周囲温度で、
１６時間攪拌した。この混合物をエバポレートし、その残渣を、２Ｎ塩酸水溶液
中にて粉末化した。そのように得た固形物を単離し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水およびイソヘキサンで順に洗浄し、そして真空下にて、５５℃で、乾燥
した。それにより、必要な化合物（４．７６ｇ）を得た；
【０２８９】
【数６５】 実施例２８ 実施例２７に記載した手順と類似の手順を使用して、適当なアミンを適当な塩
化ベンジルと反応させて、表ＩＩＩで記載した化合物を得た。
【０２９０】
【表３】 注記 ａ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０２９１】
【数６６】 出発物質として用いたＮ−（５−ベンズアミド−２−メチルフェニル）−３−
クロロメチルベンズアミドは、以下のようにして、調製した： Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）ベンズアミド（３．０ｇ）、３−ク
ロロメチルベンゾイルクロリド（２．７６ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（
０．１６２ｇ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）の攪拌混合物に、トリエチルア
ミン（２．０ｍｌ）を添加し、この反応混合物を、周囲温度で、１６時間攪拌し
た。この混合物をエバポレートし、その残渣を、２Ｎ塩酸水溶液中にて粉末化し
た。そのように得た固形物を単離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および
イソヘキサンで順に洗浄し、そして真空下にて、５５℃で、乾燥した。それによ
り、必要化合物（５．１ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した
；
【０２９２】
【数６７】 ｂ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０２９３】
【数６８】 ｃ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０２９４】
【数６９】 ｄ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０２９５】
【数７０】 出発物質として用いたＮ−（５−ベンズアミド−２−メチルフェニル）−４−
クロロメチルベンズアミドは、以下のようにして、調製した： Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）ベンズアミド（３．０ｇ）、４−ク
ロロメチルベンゾイルクロリド（２．７６ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（
０．１６２ｇ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）の攪拌混合物に、トリエチルア
ミン（２．０ｍｌ）を添加し、この反応混合物を、周囲温度で、１６時間攪拌し
た。この混合物をエバポレートし、その残渣を、２Ｎ塩酸水溶液中にて粉末化し
た。そのように得た固形物を単離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および
イソヘキサンで順に洗浄し、そして真空下にて、５５℃で、乾燥した。それによ
り、必要化合物（４．９６ｇ）を得た；
【０２９６】
【数７１】 ｅ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０２９７】
【数７２】 出発物質として用いたＮ−［５−（３−トリフルオロメチルベンズアミド）−
２−メチルフェニル］−３−クロロメチルベンズアミドは、以下のようにして、
調製した： ３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（９．９ｍｌ）、３−ニトロ−４
−メチルアニリン（１０ｇ）およびピリジン（１００ｍｌ）の混合物を攪拌し、
そして２時間にわたって、８０℃まで加熱した。この反応混合物をエバポレート
し、その残渣を、２Ｎ塩酸水溶液中にて粉末化した。そのように得た固形物を単
離し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびイソヘキサンで順に洗浄し、そして
真空下にて、５５℃で、乾燥して、固形物（２１．９ｇ）として、Ｎ−（４−メ
チル−３−ニトロフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミドを得た；
【０２９８】
【数７３】 そのように得た物質の一部（１０ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に、木
炭担持パラジウム（１．０ｇ）を添加した。ギ酸アンモニウム（１９．０ｇ）を
添加し、得られた混合物を攪拌し、そして１時間加熱還流した。この混合物をケ
イソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、その濾液をエバポレートした
。その残渣を、水中にて粉末化した。得られた固形物を単離し、そして真空下に
て、５５℃で乾燥して、固形物（７．９８ｇ）として、Ｎ−（３−アミノ−４−
メチルフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミドを得た；
【０２９９】
【数７４】 そのように得た物質の一部（３．０ｇ）、３−クロロメチルベンゾイルクロリ
ド（２．１７ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２５ｇ）および塩化
メチレン（５０ｍｌ）の攪拌混合物に、トリエチルアミン（１．６ｍｌ）を添加
し、この反応混合物を、周囲温度で、１６時間攪拌した。この混合物をエバポレ
ートし、その残渣を、２Ｎ塩酸水溶液中にて粉末化した。そのように得た固形物
を単離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびイソヘキサンで順に洗浄し
、そして真空中で、５５℃で、乾燥した。それにより、固形物（５．１７ｇ）と
して、必要化合物を得た；
【０３００】
【数７５】 ｆ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０３０１】
【数７６】 出発物質として用いたＮ−［５−（３−トリフルオロメチルベンズアミド）−
２−メチルフェニル］−４−クロロメチルベンズアミドは、以下のようにして、
調製した： Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズア
ミド（３ｇ）、４−クロロメチルベンゾイルクロリド（２．９ｇ）、４−ジメチ
ルアミノピリジン（０．１２５ｇ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）の混合物に
、トリエチルアミン（１．６ｍｌ）を添加し、この反応混合物を、周囲温度で、
１６時間攪拌した。この混合物をエバポレートし、その残渣を、２Ｎ塩酸水溶液
中で粉末化した。そのように得た固形物を単離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水およびイソヘキサンで順に洗浄し、そして真空中で、５５℃で、乾燥した
。それにより、固形物（５．０７ｇ）として、必要化合物を得た。
【０３０２】
【数７７】 ｇ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０３０３】
【数７８】 出発物質として用いたＮ−［５−（４−シアノベンズアミド）−２−メチルフ
ェニル］−３−クロロメチルベンズアミドは、以下のようにして、調製した： Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−４−シアノベンズアミド（３ｇ）
、３−クロロメチル塩化ベンゾイル（２．４８ｇ）、４−ジメチルアミノピリジ
ン（０．１４６ｇ）および塩化メチレン（５０ ｍｌ）の混合物に、トリエチル
アミン（１．８３ ｍｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で、１６時間攪拌
した。この混合物をエバポレートし、その残渣を、２Ｎ塩酸水溶液中で粉末化し
た。そのように得た固形物を単離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および
イソヘキサンで順に洗浄し、そして真空中で、５５℃で、乾燥した。それにより
、固形物（４．７６ｇ）として、必要化合物を得た；
【０３０４】
【数７９】 ｈ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０３０５】
【数８０】 出発物質として用いたＮ−［５−（４−シアノベンズアミド）−２−メチルフ
ェニル］−４−クロロメチルベンズアミドは、すぐ上の注記ｇ）で記述した方法
と類似の方法を使用して、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−４−シア
ノベンズアミドおよび４−クロロメチル塩化ベンゾイルの反応により、調製した
。 ｉ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０３０６】
【数８１】 ｊ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０３０７】
【数８２】 ｋ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０３０８】
【数８３】 ｌ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０３０９】
【数８４】 ｍ） この生成物から、以下のデータを得た：
【０３１０】
【数８５】 （実施例２９） Ｎ−［５−（２−ヒドロキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３，４−
ジメトキシベンズアミド 実施例１０で記述した方法と類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（２−ベンジ
ルオキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３，４−ジメトキシベンズア
ミドを水素化分解して、収率９２％で、表題化合物を得た；
【０３１１】
【数８６】 出発物質として用いたＮ−［５−（２−ベンジルオキシベンズアミド）−２−
メチルフェニル］−３，４−ジメトキシベンズアミドは、実施例６で記述した方
法と類似の方法を使用して、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−３，４
−ジメトキシベンズアミドおよび２−ベンジルオキシ塩化ベンゾイル（これは、
２−ベンジルオキシ安息香酸および塩化オキサリルの反応により、得た）の反応
により得た。それにより、収率６４％で、表題化合物を得た；
【０３１２】
【数８７】 （実施例３０） Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−２−
ヒドロキシベンズアミド 実施例１０で記述した方法と類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（３−ジメチ
ルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−２−ベンジルオキシベンズア
ミドを水素化分解して、収率６９％で、表題化合物（融点２３４〜２３８℃）を
得た；
【０３１３】
【数８８】 出発物質として用いたＮ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−
メチルフェニル］−２−ベンジルオキシベンズアミドは、実施例７で記述した方
法と類似の方法を使用して、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−ジ
メチルアミノベンズアミドおよび２−ベンジルオキシ塩化ベンゾイルの反応によ
り得た。それにより、表題化合物（融点１３６〜１３９℃）を得た；
【０３１４】
【数８９】 （実施例３１） Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３−
アミノベンズアミド メタノール（３００ ｍｌ）中のＮ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミ
ド）−２−メチルフェニル］−３−ニトロベンズアミド（２．２５ｇ）の攪拌懸
濁液に、１０％炭素担持パラジウム（０．３ｇ）を添加し、その混合物を、水素
雰囲気下にて、攪拌した。水素の取り込みを停止した後、この混合物を、濾過し
、その濾液を、エバポレートした。そのように得た固形物を、真空下にて、６０
℃で、乾燥した。それにより、表題化合物（１．８ｇ）を得た；
【０３１５】
【数９０】 （実施例３２） Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３−
アセトアミドベンズアミド Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３
−アミノベンズアミド（０．３ｇ）、トリエチルアミン（０．２２ ｍｌ）およ
び塩化メチレン（１０ ｍｌ）の攪拌混合物に、塩化アセチル（０．０６６ｇ）
を添加し、その混合物を、室温で、６０時間攪拌した。この混合物を、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そ してエバポレートした。得られた固形物を、真空下にて、６０℃で、乾燥した。
それにより、表題化合物（０．２４３ｇ）（融点１７８〜１７９℃）を得た；
【０３１６】
【数９１】 （実施例３３） Ｎ−［５−（３−アセトアミドベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３，４
−ジメトキシベンズアミド 実施例３２で記述した方法と類似の方法を使用して、塩化アセチルをＮ−［５
−（３−アミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３，４−ジメトキシベ
ンズアミドと反応させて、収率６９％で、表題化合物（融点１８７〜１８８℃）
を得た；
【０３１７】
【数９２】 （実施例３４） （薬学的組成物） 以下は、ヒトにおける治療用途または予防用途について、本明細書中で規定し
た本発明の代表的な薬学的投薬形態（その活性成分は、「化合物Ｘ」と称する）
を例示している：
【０３１８】
【表４】 注記 上記処方物は、製薬技術分野で周知の通常の方法により、得てもよい。錠剤（
ａ）〜（ｃ）は、例えば、酢酸フタル酸セルロースの被覆を得るために、通常の
手段で腸溶性被覆され得る。エアロゾル処方物（ｈ）〜（ｋ）は、標準的なメー
ター表示した用量エアロゾル調合器と共に使用され得、その懸濁剤であるソルビ
タントリオレエートおよび大豆レシチンは、代替的な懸濁剤（例えば、ソルビタ
ンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート８０、ポリグ
リセロールオレエートまたはオレイン酸）で置き換えられ得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/18 Ａ６１Ｐ 5/18 7/02 7/02 9/10 9/10 １０１ １０１ １０３ １０３ 9/12 9/12 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/00 19/00 19/02 19/02 19/06 19/06 19/10 19/10 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 233/80 Ｃ０７Ｃ 233/80 235/56 235/56 237/40 237/40 255/60 255/60 Ｃ０７Ｄ 295/14 Ｃ０７Ｄ 295/14 Ｚ Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 コーヘン， フィリップ イギリス国 ディーディー１ ５イーエイ チ ダンディー， ドウ ストリート （番地なし） エムエスアイ／ダブリュー ティービー コンプレックス， ユニバー シティ オブ ダンディー， デパートメ ント オブ バイオケミストリー Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 BC50 BC73 BC88 GA07 GA09 GA12 NA14 ZA36 ZA42 ZA45 ZA54 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZC06 4C206 AA01 AA03 GA07 GA31 KA01 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA43 MA55 MA57 MA61 MA63 MA72 MA79 MA80 NA14 ZA36 ZA42 ZA45 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZC06 4H006 AA01 AA02 AB21 AB22 AB23 AB26 AB27 AC53 BM10 BM71 BP30 BV74

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 サイトカインにより媒介される疾患または病態の処置で使用
    する薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または
    インビボ切断可能エステルの使用： 【化１】 ここで： Ｒ1およびＲ2は、同一または異なり得、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、メル
    カプト、Ｃ1〜6アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜6ア
    ルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ 1 〜6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイル、Ｃ1〜6アルキル
    スルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1〜6アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ 1 〜6アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、シアノ、シアノＣ1〜6アルキル、ヒ
    ドロキシＣ1〜6アルキル、アミノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルカノイルアミノ、
    Ｃ1〜6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜6アルカノイル、Ｃ1〜6アルカノイル
    オキシ、Ｃ1〜6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、アリールＣ1 〜6アルキル、アリールＣ1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜6アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルＣ1〜6アルキルから選択さ れる； ｍおよびｐは、独立して、０〜３であり、ｍおよび／またはｐが２または３の
    とき、各Ｒ基は、同一または異なり得る； Ｒ3は、Ｃ1〜4アルキルである； ｑは、０〜４である； Ｒ4は、アリールまたはシクロアルキルであり、ここで、Ｒ4は、必要に応じて
    、Ｒ1に対して規定した任意の値を有する３個までの置換基で置換されている。
  2. 【請求項２】 治療によるヒトまたは動物の体の処置方法で使用するための
    、請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、但し、以下の化合物が除外される、
    化合物： Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −４−アセトキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    ベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −３−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −２−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −４−メトキシカルボニルベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −４−ヒドロキシメチルベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −４−ニトロベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −４−アミノベンズアミド、 Ｎ−［５−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−２−メチルフェニル］−４
    −アセトキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
    ４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロペンチルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−フェニルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］−４−
    ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアセトアミド）−
    ２−メチルフェニル］−４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−｛５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド］−２−メチル
    フェニル｝−４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４
    −ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
    ４−アセトキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−フェニルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］−４−
    アセトキシベンズアミドおよび Ｎ−［５−（３−シクロペンチルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −４−アセトキシベンズアミド。
  3. 【請求項３】 薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと共同して、請求
    項２に記載の式Ｉのアミド誘導体もしくはその薬学的に受容可能な塩またはイン
    ビボ切断可能エステルを含有する薬学的組成物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の式Ｉのアミド誘導体またはその薬学的に受
    容可能な塩： ここで、Ｒ1は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ キシ、ブトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキ
    シカルボニル、ニトロ、シアノ、アセトアミド、アセチル、アセトキシ、メチル
    、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、ク
    ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ピロリジン−１−イル、ピぺリジノ、モル
    ホリノ、４−チアモルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−
    １−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル
    、ピペリジノメチル、４−カルバモイルピペリジン−１−イルメチル、モルホリ
    ノメチル、４−チアモルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチ
    ルピペラジン−１−イルメチル、４−エチルピペラジン−１−イルメチル、４−
    プロピルピペラジン−１−イルメチル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル
    メチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチルまたは４−メチルホモピペラ
    ジン−１−イルメチルである； ｍは、１、２または３である； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、０である；そして Ｒ4は、以下から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され たフェニルである：ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、
    ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アセトアミド、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジルオキシ、ピロリ
    ジン−１−イル、ピぺリジノ、モルホリノ、４−チアモルホリノ、ピペラジン−
    １−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルホモピペラジン−１−
    イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、４−カルバモイルピペ
    リジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、４−チアモルホリノメチル、ピペ
    ラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−エチル
    ピペラジン−１−イルメチル、４−プロピルピペラジン−１−イルメチル、４−
    イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イル
    メチルおよび４−メチルホモピペラジン−１−イルメチル； 但し、以下の化合物は除外される： Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４
    −ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（２−ヒドロキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−２−ヒ
    ドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（４−メトキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−メト
    キシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−メトキシカルボニルベンズアミド）−２−メチルフェニル］
    −３−メトキシカルボニルベンズアミド、および Ｎ−［５−（４−メトキシカルボニルベンズアミド）−２−メチルフェニル］
    −４−メトキシカルボニルベンズアミド。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の式Ｉのアミド誘導体またはその薬学的に受
    容可能な塩： ここで、Ｒ1は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ キシ、ブトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキ
    シカルボニル、ニトロ、シアノ、アセトアミド、アセチル、アセトキシ、メチル
    、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、ク
    ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ピロリジン−１−イル、ピぺリジノ、モル
    ホリノ、４−チアモルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−
    １−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル
    、ピペリジノメチル、４−カルバモイルピペリジン−１−イルメチル、モルホリ
    ノメチル、４−チアモルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチ
    ルピペラジン−１−イルメチル、４−エチルピペラジン−１−イルメチル、４−
    プロピルピペラジン−１−イルメチル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル
    メチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチルまたは４−メチルホモピペラ
    ジン−１−イルメチルである； ｍは、１、２または３である； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、１、２、３または４である；そして Ｒ4は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである； 但し、以下の化合物は除外される： Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −４−アセトキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −３−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −２−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −４−メトキシカルボニルベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −４−ニトロベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −４−アミノベンズアミド、 Ｎ−［５−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−２−メチルフェニル］−４
    −アセトキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
    ４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−シクロペンチルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −４−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルブチリルアミノ）−２−メチルフェニル］−
    ４−アセトキシベンズアミド、および Ｎ−［５−（３−シクロペンチルプロピオンアミド）−２−メチルフェニル］
    −４−アセトキシベンズアミド。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の式Ｉのアミド誘導体またはその薬学的に受
    容可能な塩： ここで、Ｒ1は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ キシ、ブトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アセトア
    ミド、アセチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ
    −ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルである； ｍは、０〜３であり、そしてｍが２または３のとき、各Ｒ1基は、同一または 異なる； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、０である；そして Ｒ4は、３位または４位にて以下から選択される置換基で置換されたフェニル である：アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ピロリジン−
    １−イル、ピぺリジノ、モルホリノ、４−チアモルホリノ、ピペラジン−１−イ
    ル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル、
    ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、４−カルバモイルピペリジン
    −１−イルメチル、モルホリノメチル、４−チアモルホリノメチル、ピペラジン
    −１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−エチルピペラ
    ジン−１−イルメチル、４−プロピルピペラジン−１−イルメチル、４−イソプ
    ロピルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチル
    および４−メチルホモピペラジン−１−イルメチル； 但し、以下の化合物は除外される： Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４
    −ヒドロキシベンズアミド。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の式Ｉのアミド誘導体またはその薬学的に受
    容可能な塩： ここで、Ｒ1は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ピ ロリジン−１−イル、ピぺリジノ、モルホリノ、４−チアモルホリノ、ピペラジ
    ン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルホモピペラジン−
    １−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、４−カルバモイル
    ピペリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、４−チアモルホリノメチル、
    ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−エ
    チルピペラジン−１−イルメチル、４−プロピルピペラジン−１−イルメチル、
    ４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−
    イルメチルまたは４−メチルホモピペラジン−１−イルメチルである； ｍは、１であり、該Ｒ1基は、３位または４位に位置している； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、０である；そして Ｒ4は、以下から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され たフェニルであり、該置換基は、同一または異なり得る：ヒドロキシ、メトキシ
    、エトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、シアノ、メチル、フルオロ、ク
    ロロおよびトリフルオロメチル。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉのアミド誘導体またはその薬学的に受
    容可能な塩： ここで、Ｒ1は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ピ ロリジン−１−イル、ピぺリジノ、モルホリノ、４−チアモルホリノ、ピペラジ
    ン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルホモピペラジン−
    １−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、４−カルバモイル
    ピペリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、４−チアモルホリノメチル、
    ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−エ
    チルピペラジン−１−イルメチル、４−プロピルピペラジン−１−イルメチル、
    ４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−
    イルメチルまたは４−メチルホモピペラジン−１−イルメチルである； ｍは、１であり、該Ｒ1基は、３位または４位に位置している； ｐは、０である； Ｒ3は、メチルである； ｑは、０である；そして Ｒ4は、３位または４位にて以下から選択される置換基で置換されたフェニル である：アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ピロリジン−
    １−イル、ピぺリジノ、モルホリノ、４−チアモルホリノ、ピペラジン−１−イ
    ル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル、
    ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、４−カルバモイルピペリジン
    −１−イルメチル、モルホリノメチル、４−チアモルホリノメチル、ピペラジン
    −１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−エチルピペラ
    ジン−１−イルメチル、４−プロピルピペラジン−１−イルメチル、４−イソプ
    ロピルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチル
    および４−メチルホモピペラジン−１−イルメチル。
  9. 【請求項９】 以下である請求項１に記載の式Ｉの化合物：Ｎ−［２−メチ
    ル−５−（３−モルホリノベンズアミド）フェニル］−３，４，５−トリメトキ
    シベンズアミドおよびその薬学的に受容可能な塩。
  10. 【請求項１０】 以下から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物： Ｎ−（５−ベンズアミド−２−メチルフェニル）−３−（ピペラジン−１−イ
    ル）メチルベンズアミド、 Ｎ−（５−ベンズアミド−２−メチルフェニル）−３−（４−メチルピペラジ
    ン−１−イル）メチルベンズアミド、 Ｎ−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチルベンズアミド）フェニル］
    −３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルベンズアミド、 Ｎ−［５−（３−クロロベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３−（４−
    メチルピペラジン−１−イル）メチルベンズアミド、 Ｎ−［５−（２−メトキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３−（４
    −メチルピペラジン−１−イル）メチルベンズアミド、および Ｎ−［５−（３−エトキシベンズアミド）−２−メチルフェニル］−３−（４
    −メチルピペラジン−１−イル）メチルベンズアミド；ならびに その薬学的に受容可能な塩。
  11. 【請求項１１】 以下から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物： Ｎ−［２−メチル−５−（３−モルホリノベンズアミド）フェニル］−３−モ
    ルホリノベンズアミド、および Ｎ−［２−メチル−５−（３−モルホリノベンズアミド）フェニル］−３−（
    ４−メチルピペラジン−１−イル）メチルベンズアミド；ならびに その薬学的に受容可能な塩。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の式Ｉのアミド誘導体もしくはその薬学的
    に受容可能な塩またはインビボ切断可能エステルの調製プロセスであって、該プ
    ロセスは、以下を包含する： （ａ） 標準的なアミド結合形成条件下にて、式ＩＩＩの化合物と、 【化２】 式ＩＶの化合物またはその活性化誘導体とを反応させる工程であって、 【化３】 ここで、多様な基は、請求項１で定義したとおりであり、ここで、任意の官能基
    は、必要なら、保護されている；そして ｉ．任意の保護基を除去すること； ｉｉ．必要に応じて、薬学的に受容可能な塩またはインビボ切断可能エステル
    を形成すること； （ｂ） 標準的なアミド結合形成条件下にて、式ＶＩの酸またはその活性化誘
    導体と、 【化４】 式ＶＩＩＩのアニリンとを反応させる工程であって、 【化５】 ここで、多様な基は、請求項１で定義したとおりであり、ここで、任意の官能基
    は、必要なら、保護されている；そして ｉ．任意の保護基を除去すること； ｉｉ．必要に応じて、薬学的に受容可能な塩またはインビボ切断可能エステル
    を形成すること； （ｃ） Ｒ1、またはＲ4上置換基がヘテロシクリルＣ1〜6アルキルである請求
    項１に記載の式Ｉの化合物を調製するために、Ｒ1、またはＲ4上置換基が式−Ｃ 1 〜6アルキル−Ｚの基である式Ｉの化合物とヘテロシクリル化合物とを反応させ
    ることであって、ここで、Ｚは、置換可能基である、工程； （ｄ） Ｒ1、Ｒ2、またはＲ4上置換基がカルボキシである請求項１に記載の 式Ｉの化合物を調製するために、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ4上置換基がＣ1〜6アルコ キシカルボニルである式Ｉの化合物を切断する工程； （ｅ） Ｒ1、Ｒ2、またはＲ4上置換基がヒドロキシである請求項１に記載の 式Ｉの化合物を調製するために、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ4上置換基がベンジルオキ シまたは置換ベンジルオキシである式Ｉの化合物を切断する工程； （ｆ） Ｒ1、Ｒ2、またはＲ4上置換基がアミノである請求項１に記載の式Ｉ の化合物を調製するために、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ4上置換基がニトロである式Ｉ の化合物を還元する工程；もしくは （ｇ） Ｒ1、Ｒ2、またはＲ4上置換基がＣ1〜6アルカノイルアミノである請 求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するために、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ4上置換基 がアミノである式Ｉの化合物をアシル化する工程。
JP2000512533A 1997-09-23 1998-09-17 サイトカインにより媒介される疾患の処置用のアミド誘導体 Pending JP2001517620A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9720120.6 1997-09-23
GBGB9720120.6A GB9720120D0 (en) 1997-09-23 1997-09-23 Use of amide derivatives
GBGB9810355.9A GB9810355D0 (en) 1998-05-15 1998-05-15 Use of amide derivatives
GB9810355.9 1998-05-15
PCT/GB1998/002826 WO1999015164A1 (en) 1997-09-23 1998-09-17 Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2001517620A true JP2001517620A (ja) 2001-10-09

Family

ID=26312293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000512533A Pending JP2001517620A (ja) 1997-09-23 1998-09-17 サイトカインにより媒介される疾患の処置用のアミド誘導体

Country Status (18)

Country Link
US (2) US6498274B1 (ja)
EP (1) EP1017378B1 (ja)
JP (1) JP2001517620A (ja)
KR (1) KR20010024175A (ja)
CN (1) CN1271279A (ja)
AT (1) ATE229329T1 (ja)
AU (1) AU739066B2 (ja)
BR (1) BR9812364A (ja)
CA (1) CA2300051A1 (ja)
DE (1) DE69810134T2 (ja)
DK (1) DK1017378T3 (ja)
ES (1) ES2188005T3 (ja)
HK (1) HK1028740A1 (ja)
IL (1) IL134723A0 (ja)
NO (1) NO20001472L (ja)
NZ (1) NZ502702A (ja)
PT (1) PT1017378E (ja)
WO (1) WO1999015164A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002522414A (ja) * 1998-08-04 2002-07-23 アストラゼネカ アクチボラグ サイトカイン阻害剤として有効なアミド誘導体
JP2002539187A (ja) * 1999-03-17 2002-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
JP2008517072A (ja) * 2004-10-20 2008-05-22 ザ レジェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア 可溶性エポキシド加水分解酵素の改良された阻害剤
JP2014531453A (ja) * 2011-09-23 2014-11-27 サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク ヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路を調節する新規化合物、それらの標識体および適用

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
CA2300051A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 George Robert Brown Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
SK286123B6 (sk) * 1998-05-15 2008-04-07 Astrazeneca Ab Benzamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných cytokínmi
NZ507143A (en) * 1998-05-15 2003-08-29 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
MXPA01000895A (es) 1998-08-04 2002-08-20 Astrazeneca Ab Derivados de amida utiles como inhibidores de la produccion de citocinas.
WO2000018738A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
SK287238B6 (sk) 1999-03-17 2010-04-07 Astrazeneca Ab Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR20020064147A (ko) * 1999-07-01 2002-08-07 아지노모토 가부시키가이샤 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 의약 용도
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
WO2002060869A2 (en) * 2000-10-19 2002-08-08 Smithkline Beecham Corporation Use of p38 inhibitors for the treatment of inflammation-enhanced cough
CN1289072C (zh) * 2000-12-22 2006-12-13 石原产业株式会社 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂
US20050124620A1 (en) * 2002-04-09 2005-06-09 Martyn Frederickson Pharmaceutical compounds
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
JP2005538066A (ja) 2002-07-09 2005-12-15 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規な抗コリン作用薬及びｐ３８キナーゼ阻害剤を用いた新規な医薬組成物
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US20050026844A1 (en) 2003-04-03 2005-02-03 Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
RS20050789A (sr) * 2003-05-01 2008-04-04 Bristol-Myers Squibb Company, Aril-supstituisana jedinjenja pirazol-amida pogodna za primenu kao inhibitori kinaze
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
CA2559665A1 (en) 2004-03-16 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Reducing nephropathy with inhibitors of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids
JP5140231B2 (ja) * 2004-04-08 2013-02-06 株式会社ロッテ ＩκＢキナーゼ阻害剤
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US8735415B2 (en) 2004-09-09 2014-05-27 Natco Pharma Limited Acid addition salts of (3,5-Bis trifluoromethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
SI1786799T1 (sl) * 2004-09-09 2012-12-31 Natco Pharma Limited Novi derivati fenilaminopirimidina kot inhibitorji BCR-ABL kinaze
US7939541B2 (en) 2004-09-09 2011-05-10 Natco Pharma Limited Intermediates and a process employing the intermediates for the preparation of (3-trifluoromethylsulfonyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
CA2629814C (en) * 2005-11-14 2013-12-31 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
AU2008242720A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US8067422B2 (en) 2008-03-04 2011-11-29 Natco Pharma Limited Crystal form of phenylamino pyrimidine derivatives
US8669341B2 (en) 2011-08-29 2014-03-11 Ticona Llc Solid-state polymerization of a liquid crystalline polymer
US8852730B2 (en) 2011-08-29 2014-10-07 Ticona Llc Melt-extruded substrate for use in thermoformed articles
WO2013032967A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Cast molded parts formed form a liquid crystalline polymer
WO2013032975A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Thermotropic liquid crystalline polymer with improved low shear viscosity
JP2014525500A (ja) 2011-08-29 2014-09-29 ティコナ・エルエルシー 低溶融粘度液晶ポリマーの溶融重合
CN103764793B (zh) 2011-08-29 2016-09-14 提克纳有限责任公司 高流动液晶聚合物组合物
CN103764794B (zh) 2011-08-29 2016-05-18 提克纳有限责任公司 高流动液晶聚合物组合物
JP2014525499A (ja) 2011-08-29 2014-09-29 ティコナ・エルエルシー 低い融解温度をもつ耐熱性液晶ポリマー組成物
JP2014529627A (ja) 2011-08-29 2014-11-13 ティコナ・エルエルシー 芳香族アミド化合物
WO2013086019A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 Massachusetts Institute Of Technology Use of humanized mice to determine toxicity
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2014130275A2 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Ticona Llc High performance polymer composition with improved flow properties
JP6625050B2 (ja) 2013-06-07 2019-12-25 ティコナ・エルエルシー 高強度サーモトロピック液晶ポリマー
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
CN111818915B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
CN115850237A (zh) * 2018-07-24 2023-03-28 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吲哚衍生物的合成方法
CN110526859B (zh) * 2019-08-07 2021-03-12 山东百诺医药股份有限公司 一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法
AU2020329956B2 (en) 2019-08-12 2023-11-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
BR112022013109A2 (pt) 2019-12-30 2022-09-06 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulações de inibidor de quinase amorfo e métodos de uso das mesmas
JP2023509628A (ja) 2019-12-30 2023-03-09 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー １－（４－ブロモ－５－（１－エチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニル尿素の組成物
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
US1909960A (en) 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
JPS61204221A (ja) * 1985-03-07 1986-09-10 Hitachi Chem Co Ltd 熱硬化性樹脂組成物
AU2552492A (en) 1991-08-23 1993-03-16 United States of America as represented by The Secretary Department of Health and Human Services, The Raf protein kinase therapeutics
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
WO1993014170A1 (en) 1992-01-15 1993-07-22 Invente S A Method for the removal of metals from starting materials comprising proteinaceous substances as well as material obtainable according to such a method
WO1997005878A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
WO1997008133A1 (en) 1995-08-22 1997-03-06 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
JPH09124571A (ja) * 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1998006715A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9623833D0 (en) * 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
CA2300051A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 George Robert Brown Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
GB9809347D0 (en) 1998-05-05 1998-07-01 Reckitt & Colmann Prod Ltd Compositions
SK286123B6 (sk) 1998-05-15 2008-04-07 Astrazeneca Ab Benzamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných cytokínmi
NZ507143A (en) 1998-05-15 2003-08-29 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
MXPA01000895A (es) 1998-08-04 2002-08-20 Astrazeneca Ab Derivados de amida utiles como inhibidores de la produccion de citocinas.
WO2000018738A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
EP1117653B1 (en) 1998-10-01 2003-02-05 AstraZeneca AB Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
WO2000055120A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Astrazeneca Ab Amide derivatives
SK287238B6 (sk) 1999-03-17 2010-04-07 Astrazeneca Ab Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002522414A (ja) * 1998-08-04 2002-07-23 アストラゼネカ アクチボラグ サイトカイン阻害剤として有効なアミド誘導体
JP2002539187A (ja) * 1999-03-17 2002-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
JP2008517072A (ja) * 2004-10-20 2008-05-22 ザ レジェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア 可溶性エポキシド加水分解酵素の改良された阻害剤
JP2014531453A (ja) * 2011-09-23 2014-11-27 サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク ヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路を調節する新規化合物、それらの標識体および適用

Also Published As

Publication number Publication date
EP1017378B1 (en) 2002-12-11
NZ502702A (en) 2002-10-25
AU9090898A (en) 1999-04-12
ATE229329T1 (de) 2002-12-15
CA2300051A1 (en) 1999-04-01
EP1017378A1 (en) 2000-07-12
DE69810134T2 (de) 2003-10-09
CN1271279A (zh) 2000-10-25
AU739066B2 (en) 2001-10-04
HK1028740A1 (en) 2001-03-02
DK1017378T3 (da) 2003-03-17
ES2188005T3 (es) 2003-06-16
NO20001472D0 (no) 2000-03-22
US6498274B1 (en) 2002-12-24
WO1999015164A1 (en) 1999-04-01
US6686467B2 (en) 2004-02-03
KR20010024175A (ko) 2001-03-26
US20030166730A1 (en) 2003-09-04
BR9812364A (pt) 2000-09-19
DE69810134D1 (de) 2003-01-23
PT1017378E (pt) 2003-04-30
NO20001472L (no) 2000-03-22
IL134723A0 (en) 2001-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001517620A (ja) サイトカインにより媒介される疾患の処置用のアミド誘導体
EP1077930B1 (en) Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
EP1102743B1 (en) Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
EP1077931B1 (en) Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
JP2002526538A (ja) 化学化合物
JP2002522421A (ja) サイトカイン産生の阻害剤として有用なアミド誘導体
PL200804B1 (pl) Pochodne amidowe, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
MXPA00002675A (en) Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
MXPA00010355A (en) Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
CZ20004209A3 (cs) Benzamidové deriváty pro léčbu nemocí zprostředkovaných cytokiny, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky, které je obsahují
MXPA01000758A (en) Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
MXPA00010432A (en) Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
CZ20004210A3 (cs) Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050809

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20051212

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20051222

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20060110

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090423

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20091015