JP5140231B2 - IκBキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
この試験には次の試料を使用した。
マンゴスチン(Garcinia mangostana L.)の未乾燥果皮1kgを10Lのメタノールに浸漬し、24時間室温下抽出した。濾過後、濾液をエバポレータで減圧乾燥し、80gの抽出物を得た。
マンゴスチン(Garcinia mangostana L.)の乾燥果皮粉末500gを5Lの40%エタノールに浸漬し、24時間室温下抽出した。濾過後、濾液をエバポレータで減圧乾燥し、104gの抽出物を得た。
マンゴスチン(Garcinia mangostana L.)の乾燥果皮粉末480gを5Lの70%エタノールで4時間(60℃)攪拌抽出した。濾過後、濾液をエバポレータで減圧乾燥し、128gの抽出物を得た。
マンゴスチン(Garcinia mangostana L.)の乾燥果皮粉末1.1kgを11Lのエタノールで4時間(60℃)攪拌抽出した。濾過後、濾液をエバポレータで減圧乾燥し、128gの抽出物を得た。
マンゴスチン(Garcinia mangostana L.)の果実1.1kgを粉砕し、5Lのエタノールで0.5時間(70℃)攪拌抽出した。濾過後、濾液をエバポレータで減圧乾燥し、88gの抽出物を得た。
試料1の抽出物80gを350mlの酢酸エチルに溶解後、200mlの水で2回洗浄した。酢酸エチル画分をエバポレータで溶媒を溜去させ20gの乾燥物を得た。この乾燥物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出はヘキサン−酢酸エチル系で漸次、極性をあげるグラジエント溶出を行い、3つの画分を得た。最初に得られた画分(5g)を再度、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、10:90→30:70→50:50)で精製し、黄色結晶状の試料6(α−マンゴスチン)2gを得た。2つめの画分(2g)を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、30:70→50:50、続いて酢酸エチルのみ、最後に酢酸エチル−メタノール、50:50)で精製し、黄色非結晶状の試料7(γ−マンゴスチン)500mgを得た。
1)LPS誘導IκBリン酸化試験
C6細胞を被験サンプルとともに1時間培養し、10μg/mlのLPSを加えて30分間インキュベートし刺激した。SDS−PAGE用サンプル緩衝液で細胞を溶解させ、SDS−PAGEを行い、ポリビニリデンジフルオライド膜に転写した。ウサギ抗リン酸化IκB抗体(0.2μg/ml)を加えて25℃で2時間インキュベートした。洗浄後、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗ウサギIgG抗体とインキュベートした。化学発光法によりリン酸化IκBを測定し、LPSを加えなかったC6細胞のリン酸化IκB量を1とした時の相対値を表1に示す。
C6細胞をLPS(10μg/ml)で10分間刺激し、PBSで洗浄後、溶解用緩衝液(2mM EGTA、150mM NaCl、2mM DTT、1mM APMSF、10μg/ml ロイペプチン、10μg/ml アプロチニン、1mM Na3VO4、10mM Tris−HCl、pH7.5)を加えて、細胞抽出液を調製した。6μgの抗IΚKα/β抗体を加え、免疫複合体をproteinA−Sepharose 4Bビーズで回収した。IΚK蛋白質結合ビーズを溶解用緩衝液で3回洗浄後、10mM MgCl2・6H2O、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、5mM β−グリセロリン酸、[γ−32P]−ATP、25mM Tris−HCl、pH7.5のキナーゼ反応液25μLに入れた。被験サンプルを加え、30℃で10分間インキュベートした後、IκBαを1μgを添加し30分間インキュベートした。SDS−PAGE用サンプル緩衝液を加えて反応を停止させ、SDS−PAGE電気泳動により蛋白質を分け、リン酸化IκBαをMolecular Imager(GS363、Bio−Rad)により定量し、基質のIκBを添加していなかった時のリン酸化IκBα量に対する相対値を表2に示す。
C6細胞を24ウェルプレートに播種し、2日後、0.475μg/ウェルのpNFκB−Luc(繰り返しNFκB応答配列を含むホタルルシフェラーゼレポータープラスミド)もしくはdN−Luc(pNFκB−Lucの中のNFκB配列を欠損させたレポータープラスミド、Hiraiら、1994)をトランスフェクションした。さらにC6細胞に0.025μgのコントロールベクターウミシイタケルシフェラーゼを同時にトランスフェクションした。トランスフェクション後、細胞を13時間培養し、被験サンプルと3時間インキュベートした。細胞にさらに1μg/mlLPSを加えて8時間培養し、細胞を集めた。ホタルルシフェラーゼとウミシイタケルシフェラーゼ活性はMiniLumat LB9506で測定した。表3に被験サンプルの効果をウミシイタケルシフェラーゼ活性に対するホタルルシフェラーゼ活性の相対値として示す。
この試験例の結果より、マンゴスチン(Garcinia mangostana L.)の果実または果皮から含水有機溶剤又は有機溶剤で抽出して得られる抽出物、α−マンゴスチン及びγ―マンゴスチンはIκBキナーゼ阻害作用を有すること及びNF−κBの活性化を介する遺伝子発現を抑制することが明確となった。従って、本発明品はIκBキナーゼ阻害剤として有用であり、さらに哺乳動物のIκBキナーゼが関与する疾病ならびにNF−κBが関与する疾病の治療及び予防に有用でありうる。
乳糖 25部
馬鈴薯でんぷん 10部
実施例1で得られたIκBキナーゼ阻害剤 5部
乳糖 25部
馬鈴薯でんぷん 10部
実施例2で得られたIκBキナーゼ阻害剤 5部
乳糖 25部
馬鈴薯でんぷん 10部
実施例3で得られたIκBキナーゼ阻害剤 5部
乳糖 25部
馬鈴薯でんぷん 10部
実施例4で得られたIκBキナーゼ阻害剤 5部
乳糖 25部
馬鈴薯でんぷん 10部
実施例5で得られたIκBキナーゼ阻害剤 5部
D−マンニトール 10部
乳糖 10部
結晶セルロース 2部
ヒドロキシプロピルセルロース 1部
α−マンゴスチン 4部
単シロップ 10部
カルボキシメチルセルロース 1部
γ−マンゴスチン 0.3部
クロロブタノール 0.5部
塩化ナトリウム 0.9部
注射用水 80部
実施例2で得られたIκBキナーゼ阻害剤 20部
ミツロウ 3部
水素添加ラノリン 8部
スクワラン 34部
固形パラフィン 2部
マイクロクリスタリンワックス 9部
白色ワセリン 5部
アジピン酸ヘキシルデシル 13部
セスキオレイン酸ソルビタン 1部
ポリオキシエチレン(50)硬化ヒマシ油 1部
グリセリン 10部
エタノール 1部
水 10部
実施例5で得られたIκBキナーゼ阻害剤 30部
グラニュー糖 45部
水飴(D.E.42) 50部
水 20部
γ−マンゴスチン 0.5部
レモン香料 1部
カカオビター 20部
カカオバター 17部
砂糖 43部
全脂粉乳 20部
実施例2で得られたIκBキナーゼ阻害剤 1部
バニラ香料 0.1部
ガムベース 20部
砂糖 56部
水飴 13部
ブドウ糖 10部
軟化剤 1部
実施例3で得られたIκBキナーゼ阻害剤 0.5部
ミント香料 0.5部
砂糖 75部
ブドウ糖 19部
ショ糖脂肪酸エステル 0.2部
実施例4で得られたIκBキナーゼ阻害剤 0.5部
水 4部
Claims (1)
- マンゴスチン(Garcinia mangostana L.)の果実又は果皮から含水エタノール、エタノール又はメタノールで抽出して得られる抽出物、α−マンゴスチン、γ−マンゴスチンから選ばれる少なくとも1種を有効成分として含有するIκBキナーゼ阻害剤。
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