KR20010102040A - 아미드 화합물 및 그 의약으로서의 용도 - Google Patents

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마키오 오추키
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이것의 염 및 이 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다. 본 발명 화합물은 우수한 활성화 림프구 증식 억제 작용을 보이고, 각종 자기 면역 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
상기 식에서, R1은 치환된 아릴, 헤테로아릴 등이고, R2및 R3은 수소, 알킬, 할로겐, 수산기 등이며, Q는 N, CH 등이고, W는 수소, 알킬, 히드록시카르보닐알킬 등이며, X는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 등이고, X'는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로이며, Y는 알킬, 수산기, 알콕시, 머캅토 등을 나타낸다.

Description

아미드 화합물 및 그 의약으로서의 용도{AMIDE COMPOUNDS AND MEDICINAL USE THEREOF}
자기 면역 질환은 본래 자기에게는 반응하지 않는 림프구가 자기 반응성을 획득하였기 때문에, 또는 흉선 내 등에서 자기 반응성 림프구가 완전히 제거되지 않았기 때문에 유발된다고 생각되고 있다. 특히, 류머티즘 관절염(RA)은 자기 관절에 많이 존재하는 II형 콜라겐에 대하여, 림프구, 특히 T 세포 및 B 세포가 면역 반응을 보임으로써 유발된다고 생각되고 있다. 상기 질환은 관절 부위로의 T 세포 및 B 세포의 침윤, 이들 세포의 관절 부위에서의 활성화 및 증식을 수반하며, 증상이 진행되면 관절내의 활막(滑膜) 세포(synoviocyte)가 이상 증식하여 관절 파괴에 이르게 되므로 위독한 질환이다. 또한, RA 환자의 관절 조직내에는 다수의 활성화 림프구가 침윤되어 있기 때문에 활성화 림프구가 RA 병태의 성립 또는 진행에 중요한 역할을 담당하고 있는 것으로 생각되고 있다.
통상, 항원에 의해 림프구가 활성화된 경우에는, 림프구중의 1형 헬퍼 (helper) T 세포(Th1 세포)가 인터류킨 2(IL-2), 인터페론-γ(IFN-γ) 등의 사이토카인을 산생(産生)하고, 산생된 IL-2 및 IFN-γ에 의해 림프구, 특히 T 세포가 증식 및 분화하는 것이 알려져 있다. 그러나, RA 환자의 관절 조직내에서는 활성화 림프구가 다수 존재함에도 불구하고 IL-2의 레벨은 매우 낮기 때문에, IL-2 이외의 림프구 증식 인자의 존재가 예상되고 있었다[저어널· 오브·익스페리멘탈·메디슨(Journal of Experimental Medicine), 168권, 1573페이지, 1988년].
최근, 림프구(T 세포 또는 B 세포)의 증식 및 분화를 촉진하는 새로운 사이토카인으로서, 인터류킨 15(IL-15)가 클로닝되었다[사이언스(Science), 264권, 965페이지, 1994년]. IL-15 수용체는 IL-15에 특이적인 α쇄와, IL-15 및 IL-2에 공통인 β쇄, 및 IL-15, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-13의 수용체에 공통인 γ쇄로 구성되어 있다는 것이 명백해졌다[엠보·저어널(EMBO Journal), 13권, 2822페이지, 1994년, 엠보·저어널(EMBO Journal), 14권, 3654페이지, 1995년]. 또, β쇄 및 γ쇄의 하류에는 JAK1 및 JAK3으로 대표되는 티로신키나제(tyrosin kinase)를 통한 시그널 트랜스덕션 경로가 존재하는 것도 해명되었다[사이언스(Science), 266권, 1782페이지, 1994년]. 따라서, IL-15와 IL-15 수용체의 결합에 의해 유도되는 약리 활성은 IL-2와 IL-2 수용체의 결합에 의한 것과 거의 동질인 림프구의 증식 촉진 작용이라고 예상된다. 또한, IL-2 및 IL-9의 산생 세포는 T 세포, 특히, 항원으로 활성화된 헬퍼 T 세포인 데 대하여, IL-7의 산생 세포는 스트로머(stroma) 세포가 주이며, 한편, IL-15의 산생 세포는 대식세포, 수상(樹狀; dendritic) 세포, 활막 세포 등인 것으로 보고되어 있다[사이언스(Science), 264권, 965페이지, 1994년]. 최근, RA 환자의 활액(synovial fluid)중에 현저히 높은 농도의 IL-15가 존재하는것이 보고되었는데, RA에 있어서의 관절 부위에서의 활성화 림프구의 증식에는 IL-15가 증식 인자로서 중요한 역할을 하고 있는 것으로 시사되어 있다. 또한, IL-15는 활성화 림프구의 증식 촉진 활성 이외에 T 세포의 염증 부위로의 유주(遊走; migration) 촉진 작용, 메모리 T 세포의 활성화, 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor; TNF)-α 등의 염증성 사이토카인의 산생 촉진 작용 등의 많은 활성을 아울러 갖는 것으로 보고되었다[네이처·메디슨(Nature medicine), 3권, 189페이지, 1997년].IL-15는 크론병(Crohn's disease), 전신성 루푸스 에리테마토시스(홍반성 낭창)에 있어서의 루푸스 신장염 등의 각종 자기 면역 질환에 있어서도, 발증 및 진행의 과정에서 중요한 역할을 다하고 있다는 것이 명백해지고 있다.
이상으로부터, RA로 대표되는 자기 면역 질환 증상의 개선에는 특히, IL-15 의존성 활성화 림프구의 증식을 억제하는 것이 유효하다고 생각된다.
종래, 자기 면역 질환, 특히, RA의 치료제로서 금제(金劑; gold compound), 페니실라민, 부실라민, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트 등의 약제가 사용되어 왔다. 이들은 관절내의 활막 세포의 증식을 억제하는 효과를 갖는다. 그러나, 모두 핵산의 대사 대항 저해 작용을 갖기 때문에, 장기간의 복용에 의해 조혈 장해, 소화기 장해 등의 부작용이 빈도 높게 발현된다. 또한, 상기 약제는 감염되기 쉬운 성질 등의 문제도 갖고 있으며, 치료상 만족스럽지 못했다. 또한, 상기 질환에는 부신 피질 스테로이드가 유효성을 보이지만, 이의 사용에 따라 만월상 얼굴(moon face), 부신 기능 저하, 나아가서는 대퇴골 골두 괴사 등 위독한 부작용이 나타난다. 또한, 미국에 있어서 항류머티즘약으로서 승인된 레플루노마이드는 우수한 치료 효과를 보이지만, 긴 혈중 소실 반감기를 가지며, 소화기 장해, 간장 장해, 피진(皮疹; eruption) 등의 부작용을 나타내는 것이 보고되어 있어[란세트(The Lancet), 제353권, 259-266페이지(1999년)], 임상상, 더욱 우수한 치료제가 요구되고 있다.
따라서, 종래의 약제에 비하여 우수한 치료 효과를 보이고, 또한 부작용이 적은 RA 등의 자기 면역 질환 치료제의 필요성은 매우 높다고 생각된다.
전술한 바와 같이, 관절 조직에 있어서의 활성화 림프구의 증식이 RA 관절염의 진행에 크게 관여하고 있고, 또한, 이 활성화 림프구의 증식에는 IL-15가 관여하고 있는 것이 시사되어 있다. 따라서, IL-15 수용체(IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 및 IL-15에 공통인 γ쇄)로부터의 티로신키나제를 통한 시그널 트랜스덕션을 억제하는 화합물이 류머티즘 관절염 등의 자기 면역 질환의 예방 또는 치료에 우수한 효과를 보인다고 생각된다. 또한, 전술한 바와 같은 작용에 덧붙여, IL-15 그 자체의 산생 또는 IL-15에 의해 유도되는 TNF-α 등의 염증성 사이토카인의 산생을 억제하는 화합물은 류머티즘 관절염 등의 자기 면역 질환의 예방 또는 치료에 대해 우수한 효과를 보인다고 생각된다. 그러나, IL-15에 주목한 활성화 림프구 증식 억제 작용을 갖는 화합물의 자기 면역 질환 치료제 또는 RA 치료제로서의 연구에 대해서는 지금으로서는 보고되어 있지 않다.
문헌[바이오 오가닉·앤드·메디시널·케미스트리·레터즈(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters), 제8권, 2787∼2792페이지(1998년)]에는 면역억제제로서 유용한 피라졸카르복스아미드 화합물이 개시되어 있다. 또한, 유사 구조의 페닐피라졸카르복스아미드로서, 일본 특허 공개 공보 소화 제52-87167호(JP-A-52-87167)에는 살균제제로서의 화합물이 개시되어 있고, 국제 공개 공보 WO97/11690호에는 병원 유전자의 전 조절자(global regulator) 저해제 치료 유효량을 포유 동물에게 투여함으로써 이루어지는 세균 감염을 치료하는 화합물이 개시되어 있다. 또한, 문헌[베스쳬스트바(Veshchestva), 23권, 82∼87페이지(1991년)]에는 식물의 성장을 억제하는 농약으로서의 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 이들 화합물의 IL-15에 주목한 활성화 림프구 증식 억제 작용에 대해서는 아무런 개시도 되어 있지 않다.
본 발명의 발명자들은 상기 상황을 감안하여 예의 검토를 행한 결과, 하기 화학식에 의해 표시되는 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염이 항원 또는 마이토젠(mitogen)의 존재하 또는 비존재하에서, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15 등의 사이토카인을 첨가함에 의하여 림프구(T 세포, B 세포), 대식세포 등의 각종 면역 담당 세포의 증식, 분화 등을 유도할 수 있는 사이토카인 응답성을 억제한다는 것을 밝혀냈다. 특히, 상기 화합물 및 그 염이 활성화된 림프구의 IL-15 의존성 증식을 억제하고, IL-15에 의해 유도되는 염증성 사이토카인, 즉, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, TNF-α 등의 산생을 억제한다는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 의약, 특히 자기 면역 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 아미드 화합물 및 그 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
발명의 공개
따라서, 본 발명은 다음과 같다.
[1] 하기 화학식에 의해 표시되는 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
상기 식에서,
R1은 치환된 아릴, 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬을 나타내고,
R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 할로겐, 수산기, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 페닐을 나타내며,
Q는 질소 원자 또는 기 C-R4(여기에서, R4는 수소, 알킬, 할로겐 또는 임의로 치환된 아미노를 나타냄)를 나타내고,
W는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내며,
X는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알케닐, 알키닐 또는 할로알킬을 나타내고,
X'는 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로를 나타내며,
Y는 알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 수산기, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 히드록시알콕시, 히드록시카르보닐알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 머캅토, 알킬티오, 히드록시알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 임의로 치환된 아미노알킬티오, 기 O-Het(여기에서, Het는 산소 원자 또는 질소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 함유한 임의로 치환된 포화 헤테로 고리를 나타냄) 또는 기 N(Z2)(Z3)(여기에서, Z2및 Z3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내거나, 또는 Z2및 Z3은 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개를 임의로 함유하는 고리형 아민을 형성하는 기를 나타냄)를 나타낸다.
[2] 하기 화학식에 의해 표시되는 상기 [1]에 기재한 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
상기 식에서,
R1은 치환된 아릴, 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬을 나타내고,
R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 할로겐, 수산기, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 페닐을 나타내며,
Q는 질소 원자 또는 기 C-R4(여기에서, R4는 수소, 알킬, 할로겐 또는 임의로치환된 아미노를 나타냄)를 나타내고,
W는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내며,
X는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알케닐, 알키닐 또는 할로알킬을 나타내고,
Y는 알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 수산기, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 히드록시알콕시, 히드록시카르보닐알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 머캅토, 알킬티오, 히드록시알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 임의로 치환된 아미노알킬티오, 기 O-Het(여기에서, Het는 산소 원자 또는 질소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 함유한 임의로 치환된 포화 헤테로 고리를 나타냄) 또는 기 N(Z2)(Z3)(여기에서, Z2및 Z3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내거나, 또는 Z2및 Z3은 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 1 내지 2개를 임의로 함유하는 고리형 아민을 형성하는 기를 나타냄)을 나타낸다.
[3] 하기 화학식에 의해 표시되는 상기 [2]에 기재한 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
상기 식에서,
R1은 치환된 아릴, 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬을 나타내고,
R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 할로겐, 수산기, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 페닐을 나타내며,
Q는 질소 원자 또는 기 C-R4(여기에서, R4는 수소, 알킬, 할로겐 또는 임의로 치환된 아미노를 나타냄)를 나타내고,
W는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내며,
X는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알케닐, 알키닐 또는 할로알킬을 나타내고,
Y는 알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 수산기, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 히드록시알콕시, 히드록시카르보닐알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 머캅토, 알킬티오, 히드록시알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 임의로 치환된 아미노알킬티오, 기 O-Het(여기에서, Het는 산소 원자 또는 질소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 함유한 임의로치환된 포화 헤테로 고리를 나타냄) 또는 기 N(Z2)(Z3)(여기에서, Z2및 Z3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내거나, 또는 Z2및 Z3은 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개를 임의로 함유하는 고리형 아민을 형성하는 기를 나타냄)을 나타낸다.
[4] 하기 화학식에 의해 표시되는 상기 [3]에 기재한 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
상기 식에서,
R1은 치환된 아릴, 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬을 나타내고,
R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 할로겐, 수산기, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 페닐을 나타내며,
Q는 질소 원자 또는 기 C-R4(여기에서, R4는 수소, 알킬, 할로겐 또는 임의로 치환된 아미노를 나타냄)를 나타내고,
W는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내며,
X1은 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 알키닐을 나타내고,
Y1은 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 히드록시알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 임의로 치환된 아미노알킬티오, 기 O-Het(여기에서, Het는 산소 원자 또는 질소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 함유한 임의로 치환된 포화 헤테로 고리를 나타냄) 또는 기 N(Z2)(Z3)(여기에서, Z2및 Z3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내거나, 또는 Z2및 Z3은 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개를 임의로 함유하는 고리형 아민을 형성하는 기를 나타냄)을 나타낸다.
[5] 하기 화학식에 의해 표시되는 상기 [4]에 기재한 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
상기 식에서,
R1a는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내고,
R2a및 R3a는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 알킬을 나타내며,
Q1은 질소 원자 또는 기 C-R4a(여기에서, R4a는 수소 또는 알킬을 나타냄)를 나타내고,
W1은 수소, 알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내며,
Y2는 알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 임의로 치환된 아미노알킬티오 또는 기 N(Z2a)(Z3a)(여기에서, Z2a및 Z3a는 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개를 임의로 함유하는 고리형 아민을 형성하는 기를 나타냄)를 나타낸다.
[6] 다음 (1) 내지 (103)에서 선택되는 상기 [1]에 기재한 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
(1) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(2) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(3) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3,5-디메틸피라졸 -4-카르복스아미드,
(4) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N,3-디메틸피라졸 -4-카르복스아미드,
(5) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-5-클로로-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(6) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신,
(7) 4-[N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]아미노]부티르산,
(8) N-(3-시아노-4-피페리디노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(9) N-[3-시아노-4-(4-히드록시피페리디노)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(10) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(11) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(12) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(13) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(14) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(15) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(16) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(17) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(18) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)호모피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(19) N-{3-시아노-4-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(20) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(21) 1-(4-브로모페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(22) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-요오드페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(23) 1-(4-클로로페닐)-N-(3-시아노-4-피페리디노페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(24) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(25) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(26) N-(4-{4-[비스(2-히드록시에틸)아미노]피페리딘-1-일}-3-시아노페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(27) 1-(3,4-디클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(28) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(29) 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(30) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(31) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(32) N-{4-[4-비스(2-메톡시에틸)아미노피페리딘-1-일]-3-시아노페닐}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(33) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]피롤-3-카르복스아미드,
(34) N-[3-브로모-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸파리졸-4-카르복스아미드,
(35) N-[3-브로모-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(36) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(37) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(38) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(39) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(40) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}피롤-3-카르복스아미드,
(41) 1-(3,4-디클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(42) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(43) 1-(3,4-디클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(44) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(45) 1-(4-클로로페닐)-N-(3-시아노-4-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(46) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데카-8-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(47) 1-(4-브로모페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리디노)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(48) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리디노)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(49) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리디노)페닐]-1-(4-플루오로페닐)피롤 -3-카르복스아미드,
(50) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(51) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-요오도페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(52) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(53) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-티오모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(54) 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-[4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-3-니트로페닐]피라졸-4-카르복스아미드,
(55) 5-메틸-N-[4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-3-니트로페닐]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(56) N-[3-클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(57) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-에티닐-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(58) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(2-페닐에틸)피라졸-4-카르복스아미드,
(59) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-메톡시메톡시피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(60) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(61) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(62) N-[3-시아노-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(4-니트로페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(63) 1-(4-브로모페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(64) N-{3-시아노-4-[4-{3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(65) 1-(3-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(66) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸-1-(4-메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(67) 1-(3-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리디노)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(68) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(69) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(70) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(71) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-디클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(72) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(73) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-에티닐-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(74) 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-{3-(1-프로핀)-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로 -2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}피라졸-4-카르복스아미드,
(75) 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-[3-(1-프로핀)-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]피라졸-4-카르복스아미드,
(76) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-에테닐-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(77) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-에테닐-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(78) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-요오도-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(79) N-{3-브로모-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(80) N-{3-클로로-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(81) N-{3-클로로-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(82) N-{3-브로모-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(83) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(5-모르폴리노펜틸옥시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(84) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(5-모르폴리노펜틸옥시)페닐]피롤-3-카르복스아미드,
(85) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(5-모르폴리노펜틸티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(86) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(5-모르폴리노펜틸티오)페닐]피롤-3-카르복스아미드,
(87) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(88) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(89) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(90) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(91) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(92) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]피롤-3-카르복스아미드,
(93) N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]-5-메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(94) N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]-2,5-디메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(95) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-2,5-디메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(96) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(97) N-[3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐]-2,5-디메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(98) N-[3-클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-2,5-디메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(99) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(100) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디메톡시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(101) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디메톡시페닐)-2,5-디메틸피롤-3-카르복스아미드,
(102) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]-2,5-디메틸피롤-3-카르복스아미드, 및
(103) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페라진-1-일)페닐]-2,5-디메틸피롤-3-카르복스아미드.
[7] 상기 [1] 내지 [6]에 기재한 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
[8] 상기 [1] 내지 [6]에 기재한 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염을 포함하는 약제.
[9] 하기 화학식에 의해 표시되는 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는 활성화 림프구 증식 억제제.
상기 식에서,
R5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬을 나타내고,
R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 할로겐, 수산기, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 페닐을 나타내며,
Q는 질소 원자 또는 기 C-R8(여기에서, R8은 수소, 알킬, 할로겐 또는 임의로 치환된 아미노를 나타냄)을 나타내고,
W는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내며,
X는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알케닐, 알키닐 또는 할로알킬을 나타내고,
X'는 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로를 나타내며,
Y는 알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 수산기, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 히드록시알콕시, 히드록시카르보닐알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 머캅토, 알킬티오, 히드록시알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 임의로 치환된 아미노알킬티오, 기 O-Het(여기에서, Het는 산소 원자 또는 질소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 함유한 임의로 치환된 포화 헤테로 고리를 나타냄) 또는 기 N(Z2)(Z3)(여기에서, Z2및 Z3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내거나, 또는 Z2및 Z3은 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개를 임의로 함유하는 고리형 아민을 형성하는 기를 나타냄)을 나타낸다.
[10] 상기 [1] 내지 [6]에 기재한 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는 활성화 림프구 증식 억제제.
[11] 상기 [9] 또는 [10]에 있어서, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 또는 IL-15 의존성인 활성화 림프구 증식 억제제.
[12] 상기 [1] 내지 [6]에 기재한 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는, IL-15 및 IL-2에 공통의 수용체 서브유닛인 공통 β쇄 및/또는 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 및 IL-15에 공통의 수용체 서브유닛인 공통 γ쇄의 하류에서의 시그널 트랜스덕션에 관여하는 티로신키나제의 인산화 억제제.
[13] 상기 [1] 내지 [6]에 기재한 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는 사이토카인 산생 억제제.
[14] 상기 [1] 내지 [6]에 기재한 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는 IL-2, IL-4, IL-13 또는 IFN-γ 산생 억제제.
[15] 상기 [1] 내지 [6]에 기재한 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는 IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18 또는 TNF-α 산생 억제제.
[16] IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 또는 IL-15 의존성인 활성화 림프구 증식 억제 활성을 갖는 합성 저분자 화합물을 포함하는 약제.
[17] IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 또는 IL-15 의존성인 활성화 림프구 증식 억제 작용을 갖는 합성 저분자 화합물을 활성 성분으로 포함하는, 림프구의 증식에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제.
[18] 상기 [1] 내지 [6]에 기재한 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는, 림프구의 증식에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제.
[19] IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 또는 IL-15 의존성인 활성화 림프구 증식 억제 작용을 갖는 합성 저분자 화합물을 활성 성분으로 포함하는, 자기 면역 질환의 예방 또는 치료제.
[20] 상기 [1] 내지 [6]에 기재한 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는 자기 면역 질환의 예방 또는 치료제.
[21] 상기 [1] 내지 [6]에 기재한 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는 류머티즘 관절염의 예방 또는 치료제.
[22] 하기 화학식에 의해 표시되는 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염, 및 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 및 비스테로이드성 항염증제에서 선택되는 1 종 이상의 약제를 포함하는 배합 조성물.
상기 식에서,
R1은 치환된 아릴, 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬을 나타내고,
R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 할로겐, 수산기, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 페닐을 나타내며,
Q는 질소 원자 또는 기 C-R4(여기에서, R4는 수소, 알킬, 할로겐 또는 임의로 치환된 아미노를 나타냄)를 나타내고,
W는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내며,
X는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알케닐, 알키닐, 할로알킬을 나타내고,
X'는 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로를 나타내며,
Y는 알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 수산기, 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 히드록시알콕시, 히드록시카르보닐알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 머캅토, 알킬티오, 히드록시알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 임의로 치환된 아미노알킬티오, 기 O-Het(여기에서, Het는 산소 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 함유한 임의로 치환된 포화 헤테로 고리를 나타냄) 또는 기 N(Z2)(Z3)(여기에서, Z2및 Z3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내거나, 또는 Z2및 Z3은 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개를 임의로 함유하는 고리형 아민을 형성하는 기를 나타냄)을 나타낸다.
[23] 상기 [22]에 있어서, 항류머티즘제가 금제, 페니실라민, 부실라민, 로벤자리트, 액터리트 및 사라조설파피리딘에서 선택되는 배합 조성물.
[24] 상기 [22]에 있어서, 면역억제제가 아자티오프린, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 브레키나르나트륨, 데옥시스퍼갈린, 미조리빈, 미코페놀산 2-모르폴리노에틸에스테르, 시클로스포린, 라파마이신, 타크로리무스 수화물, 레플루노마이드, OKT-3, 항TNF-α항체, 항IL-6 항체 및 FTY720에서 선택되는 배합 조성물.
[25] 상기 [22]에 있어서, 스테로이드제가 프레드니졸론, 메틸프레드니졸론, 덱사메타존 및 히드로코르티존에서 선택되는 배합 조성물.
[26] 상기 [22]에 있어서, 비스테로이드성 항염증제가 아스피린, 인도메타신, 인도메타신파르네실, 디클로페낙나트륨, 알클로페낙, 암페낙나트륨, 이부프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜나트륨, 나프록센, 프라노프로펜, 잘토프로펜, 메페남산, 플루페남산, 톨루페남산, 페닐부타존, 케토페닐부타존, 피록시캠, 테녹시캠 및 암피록시캠에서 선택되는 배합 조성물.
[27] 하기 화학식에 의해 표시되는 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염을 포함하는, 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 및 비스테로이드성 항염증제에서 선택되는 1 종 이상의 약제의 작용 증강제.
상기 식에서,
R1은 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환기를 갖고 있어도 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬을 나타내고,
R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 할로겐, 수산기, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 페닐을 나타내며,
Q는 질소 원자 또는 기 C-R4(여기에서, R4는 수소, 알킬, 할로겐 또는 임의로 치환된 아미노를 나타냄)를 나타내고,
W는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내며,
X는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알케닐, 알키닐 또는 할로알킬을 나타내고,
X'는 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로를 나타내며,
Y는 알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 수산기, 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 히드록시알콕시, 히드록시카르보닐알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 머캅토, 알킬티오, 히드록시알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 임의로 치환된 아미노알킬티오, 기 O-Het(여기에서, Het는 산소 원자 또는 질소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 함유한 임의로 치환된 포화 헤테로 고리를 나타냄) 또는 기 N(Z2)(Z3)(여기에서, Z2및 Z3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내거나, 또는 Z2및 Z3은 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개를 임의로 함유하는 고리형 아민을 형성하는 기를 나타냄)을 나타낸다.
[28] 상기 [27]에 있어서, 항류머티즘제가 금제, 페니실라민, 부실라민, 로벤자리트, 액터리트 및 사라조설파피리딘에서 선택되는 작용 증강제.
[29] 상기 [27]에 있어서, 면역억제제가 아자티오프린, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 브레키나르나트륨, 데옥시스퍼갈린, 미조리빈, 미코페놀산 2-모르폴리노에틸에스테르, 시클로스포린, 라파마이신, 타크로리무스 수화물, 레플루노마이드, OKT-3, 항TNF-α항체, 항IL-6 항체 및 FTY720에서 선택되는 작용 증강제.
[30] 상기 [27]에 있어서, 스테로이드제가 프레드니졸론, 메틸프레드니졸론, 덱사메타존 및 히드로코르티존에서 선택되는 작용 증강제.
[31] 상기 [27]에 있어서, 비스테로이드성 항염증제가 아스피린, 인도메타신, 인도메타신파르네실, 디클로페낙나트륨, 알클로페낙, 암페낙나트륨, 이부프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜나트륨, 나프록센, 프라노프로펜, 잘토프로펜, 메페남산, 플루페남산, 톨루페남산, 페닐부타존, 케토페닐부타존, 피록시캠, 테녹시캠 및 암피록시캠에서 선택되는 작용 증강제.
본 발명은 IL-15에 착안한 활성화 림프구 증식 억제 작용을 갖는 합성 저분자 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 여기에서, IL-15에 착안한 활성화 림프구 증식 억제 작용이란 IL-15 의존성 활성화 림프구 증식 억제 작용을 의미하며, IL-15와 관련이 깊은 사이토카인인 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-13에 의존성의 활성화 림프구 증식 억제 작용도 포함하는 것이다. 또한, 본 발명은 IL-15 수용체(IL-15 및 IL-2에 공통인 β쇄, 및 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 및 IL-15에 공통인 γ쇄)로부터의 시그널 트랜스덕션을 억제하고, 상기 시그널 트랜스덕션 과정에서 티로신키나제를 통한 경로를 억제하며, 나아가서는, IL-15 및 IL-15에 의해 유도되는 염증성 사이토카인(IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, TNF-α 등)의 산생을 억제하는 화합물을 제공하는 것도 목적으로 하다. 또한, 합성 저분자화합물이란 저분자량의 유기 화합물을 사용하여 유기 합성 화학 분야에서의 공지의 방법을 이용함으로써 제조할 수 있는 화합물이다. 본 발명에 있어서, 화합물 (I) 및 화합물 (I-e)이 바람직한 화합물이며, 화합물 (I-a)∼화합물 (I-d)이 더욱 바람직한 화합물이다. 또, 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다.
(1) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(2) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(3) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3,5-디메틸피라졸 -4-카르복스아미드,
(4) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N,3-디메틸피라졸 -4-카르복스아미드,
(5) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-5-클로로-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(6) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신,
(7) 4-[N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]아미노]부티르산,
(8) N-(3-시아노-4-피페리디노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(9) N-[3-시아노-4-(4-히드록시피페리디노)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(10) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(11) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(12) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(13) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(14) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(15) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(16) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(17) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(18) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)호모피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(19) N-{3-시아노-4-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(20) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(21) 1-(4-브로모페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(22) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐1-1-(4-요오도페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(23) 1-(4-클로로페닐)-N-(3-시아노-4-피페리디노페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(24) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-{4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(25) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(26) N-(4-{4-[비스(2-히드록시에틸)아미노]피페리딘-1-일}-3-시아노페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(27) 1-(3,4-디클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(28) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(29) 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(30) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(31) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(32) N-{4-[4-비스(2-메톡시에틸)아미노피페리딘-1-일]-3-시아노페닐}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(33) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]피롤-3-카르복스아미드,
(34) N-[3-브로모-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(35) N-[3-브로모-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(36) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(37) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(38) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(39) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(40) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}피롤-3-카르복스아미드,
(41) 1-(3,4-디클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(42) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(43) 1-(3,4-디클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(44) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(45) 1-(4-클로로페닐)-N-(3-시아노-4-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(46) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데카-8-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(47) 1-(4-브로모페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리디노)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(48) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리디노)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(49) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리디노)페닐]-1-(4-플루오로페닐)피롤 -3-카르복스아미드,
(50) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(51) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-요오도페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(52) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(53) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-티오모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(54) 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-[4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-3-니트로페닐]피라졸-4-카르복스아미드,
(55) 5-메틸-N-[4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-3-니트로페닐]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(56) N-[3-클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(57) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-에티닐-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(58) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(2-페닐에틸)피라졸-4-카르복스아미드,
(59) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-메톡시메톡시피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(60) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(61) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(62) N-[3-시아노-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(4-니트로페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(63) 1-(4-브로모페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(64) N-{3-시아노-4-[4-{3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(65) 1-(3-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(66) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸-1-(4-메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(67) 1-(3-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리디노)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(68) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(69) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(70) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(71) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-디클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(72) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(73) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-에티닐-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(74) 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-{3-(1-프로핀)-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로 -2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}피라졸-4-카르복스아미드,
(75) 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-[3-(1-프로핀)-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]피라졸-4-카르복스아미드,
(76) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-에테닐-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(77) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-에테닐-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(78) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-요오도-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(79) N-{3-브로모-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(80) N-{3-클로로-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(81) N-{3-클로로-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(82) N-{3-브로모-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(83) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(5-모르폴리노펜틸옥시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(84) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(5-모르폴리노펜틸옥시)페닐]피롤-3-카르복스아미드,
(85) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(5-모르폴리노펜틸티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(86) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(5-모르폴리노펜틸티오)페닐]피롤-3-카르복스아미드,
(87) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(88) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(89) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(90) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(91) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(92) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]피롤-3-카르복스아미드,
(93) N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]-5-메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
(94) N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]-2,5-디메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(95) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-2,5-디메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(96) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(97) N-[3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐]-2,5-디메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(98) N-[3-클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-2,5-디메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(99) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
(100) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디메톡시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
(101) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디메톡시페닐)-2,5-디메틸피롤-3-카르복스아미드,
(102) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]-2,5-디메틸피롤-3-카르복스아미드, 및
(103) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페라진-1-일)페닐]-2,5-디메틸피롤-3-카르복스아미드.
본 명세서에 있어서, 각 기호로 나타내는 치환기에 대해서 이하에 설명한다.
R1, R1a및 R5에 있어서 치환된 아릴에서의 아릴이란, 페닐, 나프틸 등을 나타내고, 여기에서, 치환기는 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드), 탄소수 1에서 4개의 알킬(메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등), 탄소수 1에서 4개의 알콕시(메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등), 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소수 1∼4개의 알킬렌디옥시(메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시, 1,1-디메틸메틸렌디옥시 등) 및 탄소수 1에서 4개의 할로알킬(플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등)에서 선택되는 1∼3개의 기이다. 바람직한 치환기로서는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬렌디옥시 및 니트로를 예로 들 수 있다. 치환된 아릴의 구체예로서는 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-요오도페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 4-시아노페닐, 4-카르복시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-니트로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐 등을 들 수 있다.
R1, R1a및 R5에 있어서의 아릴알킬이란, 아릴(페닐, 나프틸 등)이 탄소수 1에서 4개의 알킬로 치환된 것으로서, 예컨대 페닐메틸, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 등을 들 수 있다.
R1, R1a및 R5에 있어서 임의로 치환된 헤테로아릴에서의 헤테로아릴이란, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로 원자가 1 내지 2개 치환된 5 또는 6원환의 헤테로아릴 고리이다. 치환기로서는 탄소수 1에서 4개의 알킬, 할로겐(불소, 염소, 브롬 등) 등을 예로 들 수 있다. 구체예로서는 피리미딜, 4,6-디메틸피리미딜, 피리다지닐, 6-클로로피리다지닐, 티에닐, 5-메틸티에닐, 5-클로로티에닐, 피리딜 등을 들 수 있다.
R1및 R5에 있어서의 헤테로아릴알킬이란, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로 원자가 1 내지 2개 치환된 5 또는 6원환의 헤테로아릴 고리(상기와 동일)가 탄소수 1에서 4개의 알킬로 치환된 것을 의미한다. 예컨대, 2-티에닐메틸, 2-(2-티에닐)에틸, 3-(2-티에닐)프로필, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸 등을 들 수 있다.
R1및 R5에 있어서의 시클로알킬이란, 탄소수 3에서 6개의 시클로알킬로서, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
R2, R2a, R3, R3a, R4a, R6및 R7에 있어서의 알킬이란, 탄소수 1에서 4개의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸이다.
R2, R3, R6및 R7에 있어서의 할로겐이란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
R2, R3, R6및 R7에 있어서의 알콕시란, 탄소수 1에서 4개의 직쇄 또는 분지쇄형 알콕시로서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있다.
R2, R3, R6및 R7에 있어서의 임의로 치환된 아미노란, 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일), 탄소수 1에서 4개의 아실(포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등) 및 벤조일에서 선택되는 치환기에 의해 모노 또는 디치환될 수 있는 것을 의미한다. 구체예로서는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 및 벤조일아미노를 들 수 있다.
R4및 R8에 있어서의 알킬, 할로겐 및 임의로 치환된 아미노란, R2, R3, R6및 R7에 있어서의 알킬, 할로겐 및 임의로 치환된 아미노에 대하여 정의한 바와 같다.
R5에 있어서 임의로 치환된 알킬에서의 알킬이란, 탄소수 1에서 6개의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬을 나타내고, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 들 수 있다. 또한, 치환기의 예로서 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드), 알콕시 부가 탄소수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐(탄소수 1 내지 4개의 알콕시 부는 상기 정의한 바와 동일), 또는 카르복실기를 들 수 있고, 구체적으로는 플루오로메틸, 클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸 등을 들 수 있다.
R5에 있어서의 히드록시알킬이란, 탄소수 1에서 4개의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬(상기와 동일)로서 수산기가 치환된 것이다. 구체예로서는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2-히드록시에틸이다.
R5에 있어서의 아미노알킬이란, 탄소수 1에서 4개의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬(상기와 동일)로서 아미노기가 치환된 것이다. 상기 아미노기는 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일), 탄소수 1에서 4개의 아실(상기와 동일) 및 벤조일에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 구체예로서는 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 디프로필아미노메틸, 디부틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 포르밀아미노메틸, 2-포르밀아미노에틸, 아세틸아미노메틸, 2-아세틸아미노에틸, 벤조일아미노메틸, 2-벤조일아미노에틸 등을 들 수 있다.
W 및 W1에 있어서의 알킬이란, 탄소수 1에서 4개의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬로서, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등을 나타내고, 바람직하게는 메틸, 에틸이다.
W에 있어서의 히드록시알킬이란, 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일)로서 수산기가 치환된 것이다. 예컨대, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸 등을 들 수 있다.
W에 있어서의 아실옥시알킬이란, 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일)로서 탄소수 1에서 4개의 아실옥시(포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 등)가 치환된 것이다. 구체적으로는 포르밀옥시메틸, 2-포르밀옥시에틸, 아세틸옥시메틸, 2-아세틸옥시에틸, 3-아세틸옥시프로필, 4-아세틸옥시부틸, 프로피오닐옥시메틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2-아세틸옥시에틸이다.
W에 있어서의 아미노알킬이란, 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일)로서 아미노기가 치환된 것이다. 예컨대, 아미노메틸, 아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸 등을 들 수 있다.
W 및 W1에 있어서의 히드록시카르보닐알킬이란, 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일)로서 히드록시카르보닐이 치환된 것이다. 예컨대, 히드록시카르보닐메틸, 2-히드록시카르보닐에틸, 3-히드록시카르보닐프로필, 4-히드록시카르보닐부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시카르보닐메틸, 3-히드록시카르보닐프로필이다.
W 및 W1에 있어서의 알콕시카르보닐알킬이란, 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일)로서 알콕시부가 탄소수 1∼4개인 알콕시카르보닐(상기와 동일)이 치환된 것이다. 예컨대, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 메톡시카르보닐프로필, 메톡시카르보닐부틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐메틸, 부톡시카르보닐메틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에톡시카르보닐메틸이다.
X 및 X1에 있어서의 할로겐이란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
X에 있어서의 알킬이란, 탄소수 1에서 6개의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬을 나타내고, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 들 수 있고, 탄소수 1∼3개의 알킬이 바람직하며, 특히 메틸이 바람직하다.
X에 있어서의 알콕시란, 탄소수 1에서 6개의 직쇄 또는 분지쇄형 알콕시를 나타내고, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있고, 그 중에서도 탄소수 1∼3개의 알콕시가 바람직하다.
X에 있어서의 알케닐이란, 탄소수 2∼4개의 직쇄 또는 분지쇄형 알케닐로서, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 1-부테닐 등을 들 수 있고, 특히 에테닐이 바람직하다.
X에 있어서의 할로알킬이란, 탄소수 1∼4개의 직쇄 또는 분지쇄형 할로알킬로서, 예컨대 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 들 수 있고, 특히 트리플루오로메틸이 바람직하다.
X 및 X1에 있어서의 알콕시카르보닐이란, 알콕시부가 탄소수 1에서 4개인 알콕시카르보닐(상기와 동일)을 나타낸다. 구체예로서는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐,이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
X 및 X1에 있어서의 알키닐이란, 탄소수 1∼4개의 직쇄 또는 분지쇄형 알키닐로서, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐 등을 들 수 있고, 특히 에티닐이 바람직하다.
X'에 있어서의 할로겐이란, 불소, 염소, 브롬, 요오드를 나타내고, 바람직하게는 염소이다.
Y에 있어서의 알킬이란, 탄소수 1에서 6개의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬로서, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실 등을 들 수 있고, 그 중에서도 탄소수 4∼6개의 알킬이 바람직하다.
Y에 있어서의 히드록시알킬이란, 탄소수 1에서 4개의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬(상기와 동일)로서 수산기가 치환된 것이다. 예컨대, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸 등을 들 수 있다.
Y에 있어서의 히드록시카르보닐알킬이란, 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일)로서 히드록시카르보닐이 치환된 것이다. 예컨대, 히드록시카르보닐메틸, 2-히드록시카르보닐에틸, 3-히드록시카르보닐프로필, 4-히드록시카르보닐부틸 등을 들 수 있다.
Y에 있어서의 임의로 치환된 아미노알킬이란, 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일)로서 아미노기가 치환된 것이다. 상기 아미노기는 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일), 탄소수 1에서 4개의 아실(상기와 동일) 및 벤조일 등으로 모노 또는 디치환될 수 있다. 구체예로서는 아미노메틸, 2-아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 2-디에틸아미노메틸, 포르밀아미노메틸, 아세틸아미노메틸, 2-포르밀아미노에틸, 2-아세틸아미노에틸, 벤조일아미노메틸 등을 들 수 있다. 또한, 그 아미노기는 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개를 함유할 수 있는 고리형 아민을 형성할 수 있다. 예컨대, 피롤리딘, 임의로 치환된 피페리딘, 호모피페리딘, 임의로 치환된 피페라진, 임의로 치환된 호모피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 티오모르폴리노메틸, 피페라지노메틸, (4-모르폴리노피페리딘-1-일)메틸 등을 들 수 있다.
Y, Y1및 Y2에 있어서의 알콕시란, 탄소수 1에서 6개의 직쇄 또는 분지쇄형 알콕시로서, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, 네오헥실옥시 등을 들 수 있고, 그 중에서도 탄소수 4∼6개의 알콕시가 바람직하다.
Y 및 Y1에 있어서의 할로알콕시란, 탄소수 1∼4개의 알콕시(상기와 동일)로서 할로겐(상기와 동일)이 치환된 것이다. 예컨대, 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.
Y 및 Y1에 있어서의 아릴옥시란, 페닐옥시, 나프틸옥시 등을 들 수 있고, 페닐옥시가 바람직하다.
Y 및 Y1에 있어서의 시클로알킬옥시란, 탄소수 3에서 6개의 시클로알킬옥시로서, 예컨대 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 들 수 있고, 시클로헥실옥시가 바람직하다.
Y 및 Y1에 있어서의 히드록시알콕시란, 탄소수 3에서 6개의 직쇄 또는 분지쇄형 알콕시로서 히드록시가 치환된 것이다. 예컨대, 3-히드록시프로폭시, 1-메틸-1-히드록시에톡시, 4-히드록시부톡시, 5-히드록시펜틸옥시 및 6-히드록시헥실옥시를 들 수 있다.
Y에 있어서의 히드록시카르보닐알콕시란, 탄소수 1에서 4개의 직쇄 또는 분지쇄형 알콕시로서 히드록시카르보닐이 치환된 것이다. 예컨대, 히드록시카르보닐메톡시, 2-히드록시카르보닐에톡시, 3-히드록시카르보닐프로폭시 및 4-히드록시카르보닐부톡시를 들 수 있다.
Y, Y1및 Y2에 있어서의 임의로 치환된 아미노알콕시란, 탄소수 1에서 6개의 직쇄 또는 분지쇄형 알콕시(상기와 동일)로서 아미노가 치환된 것이다. 상기 아미노기는 예컨대, 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일), 탄소수 1에서 4개의 아실(상기와 동일) 및 벤조일 등의 치환체를 가질 수 있다. 또한, 상기 아미노기는 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개를 함유할 수 있는 고리형 아민을 형성할 수 있다. 예컨대, 피롤리딘, 임의로 치환된 피페리딘, 호모피페리딘, 임의로 치환된 피페라진, 임의로 치환된 호모피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린 등을 들 수 있다. 구체적으로는 아미노메톡시, 아미노에톡시, 아미노프로폭시, 메틸아미노메톡시, 디메틸아미노메톡시, 2-디메틸아미노에톡시, 포르밀아미노메톡시, 아세틸아미노메톡시, 프로피오닐아미노메톡시, 벤조일아미노메톡시, 모르폴리노메톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 5-모르폴리노펜틸옥시, 6-모르폴리노헥실옥시, 티오모르폴리노메톡시, 2-티오모르폴리노에톡시, 3-티오모르폴리노프로폭시, 2,2-디메틸-3-티오모르폴리노프로폭시, 4-티오모르폴리노부톡시, 5-티오모르폴리노펜틸옥시, 6-티오모르폴리노헥실옥시, 피페리디노메톡시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2,2-디메틸-3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 5-피페리디노펜틸옥시, 6-피페리디노헥실옥시, 피페라지노메톡시, 2-피페라지노에톡시, 3-피페라지노프로폭시, 2,2-디메틸-3-피페라지노프로폭시, 4-피페라지노부톡시, 5-피페라지노펜틸옥시, 6-피페라지노헥실옥시, 2-피롤리디노에톡시, 3-피롤리디노프로폭시 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 2-디메틸아미노에톡시, 4-모르폴리노부톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 모르폴리노메톡시 및 2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시가 바람직하다.
Y에 있어서의 알킬티오란, 알킬부가 탄소수 1에서 6개인 것으로서, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, n-부틸티오, 펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오 등을 들 수 있다.
Y에 있어서의 히드록시알킬티오란, 알킬부가 탄소수 1에서 6개인 것이다. 예컨대, 히드록시메틸티오, 2-히드록시에틸티오, 3-히드록시프로필티오, 4-히드록시부틸티오, 5-히드록시펜틸티오 및 6-히드록시헥실티오를 들 수 있다.
Y에 있어서의 히드록시카르보닐알킬티오란, 알킬부가 탄소수 1에서 4개인 것이다. 예컨대, 히드록시카르보닐메틸티오, 2-히드록시카르보닐에틸티오, 3-히드록시카르보닐프로필티오 및 4-히드록시카르보닐부틸티오를 들 수 있다.
Y, Y1및 Y2에 있어서의 임의로 치환된 아미노알킬티오란, 알킬부가 탄소수 1에서 6개의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬(상기와 동일)인 것이다. 상기 아미노기는 치환기로서 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일), 탄소수 1에서 4개의 아실(상기와 동일) 또는 벤조일이 임의로 치환된다. 또한, 상기 아미노기는 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개를 함유할 수 있는 고리형 아민을 형성할 수 있다. 예컨대, 피롤리딘, 임의로 치환된 피페리딘, 호모피페리딘, 임의로 치환된 피페라진, 임의로 치환된 호모피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린 등을 들 수있다. 구체적으로는 아미노메틸티오, 2-아미노에틸티오, 3-아미노프로필티오, 4-아미노부틸티오, 디메틸아미노메틸티오, 디에틸아미노메틸티오, 2-디메틸아미노에틸티오, 3-디메틸아미노프로필티오, 4-디메틸아미노부틸티오, 포르밀아미노메틸티오, 2-포르밀아미노에틸티오, 아세틸아미노메틸티오, 2-아세틸아미노에틸티오, 벤조일아미노메틸티오, 2-벤조일아미노에틸티오, 모르폴리노메틸티오, 2-모르폴리노에틸티오, 3-모르폴리노프로필티오, 4-모르폴리노부틸티오, 5-모르폴리노펜틸티오, 6-모르폴리노헥실티오, 티오모르폴리노메틸티오, 2-티오모르폴리노에틸티오, 3-티오모르폴리노프로필티오, 4-티오모르폴리노부틸티오, 5-티오모르폴리노펜틸티오, 6-티오모르폴리노헥실티오, 피페리디노메틸티오, 2-피페리디노에틸티오, 3-피페리디노프로필티오, 4-피페리디노부틸티오, 5-피페리디노펜틸티오, 6-피페리디노헥실티오, 피페라지노메틸티오, 2-피페라지노에틸티오, 3-피페라지노프로필티오, 4-피페라지노부틸티오, 5-피페라지노펜틸티오, 6-피페라지노헥실티오, 2-피롤리디노에틸티오 및 3-피롤리디노프로필티오를 들 수 있다.
Z2및 Z3에 있어서의 알킬이란, 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일)이다. 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에틸이다.
Z2및 Z3에 있어서의 히드록시알킬이란, 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일)로서 수산기가 치환된 것이다. 예컨대, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2-히드록시에틸이다.
Z2및 Z3에 있어서의 아미노알킬이란, 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일)로서 아미노기가 치환된 것이다. 상기 아미노기는 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일), 탄소수 1에서 4개의 아실(상기와 동일) 및 벤조일에 의해 치환될 수 있다. 구체적으로는 아미노메틸, 아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 포르밀아미노메틸, 2-포르밀아미노에틸, 아세틸아미노메틸, 2-아세틸아미노에틸, 벤조일아미노메틸 등을 들 수 있다.
Z2, Z3, Z2a및 Z3a에 있어서 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개를 함유할 수 있는 고리형 아민을 형성하는 기란, 피롤리딘, 임의로 치환된 피페리딘, 호모피페리딘, 임의로 치환된 피페라진, 임의로 치환된 호모피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린에서 선택되는 고리형 아민을 의미한다.
전술한 임의로 치환된 피페리딘에 있어서의 치환기란, 히드록시; 카르복시; 알콕시부가 탄소수 1에서 4개인 알콕시카르보닐(상기와 동일); 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬(상기와 동일); 알콕시부가 탄소수 1∼4개인 알콕시알콕시(메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 프로폭시메톡시, 부톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 4-메톡시부톡시 등); 알킬부가 탄소수 1에서 4개인 카르복시알킬카르보닐옥시(카르복시메틸카르보닐옥시, 2-카르복시에틸카르보닐옥시 등); 탄소수 1에서 4개의 아실옥시(상기와 동일); 벤조일옥시; 페닐; 탄소수 1에서 4개의 알킬렌디옥시(메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등); 옥소; 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일),알콕시부 및 알킬부가 각각 탄소수 1∼4개인 알콕시알킬(메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 등) 또는 탄소수 1에서 4개의 히드록시알킬(상기와 동일)로 모노 또는 디치환될 수 있는 아미노; 임의로 치환기(히드록시, 탄소수 1∼4개의 알콕시, 옥소 등)를 갖는 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 임의로 치환기(탄소수 1∼4개의 알킬, 탄소수 1∼4개의 아실 등)를 갖는 피페라진 등에서 선택되는 고리형 아민(이 고리형 아민은 N-옥사이드일 수 있음); 모르폴리노메틸 등을 들 수 있다. 구체적으로는 피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-카르복시피페리딘-1-일, 4-메톡시카르보닐피페리딘-1-일, 4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일, 4-((2-카르복시에틸)카르보닐옥시)피페리딘-1-일, 4-벤조일옥시피페리딘-1-일, 4-피페리디노피페리딘-1-일, 4-모르폴리노피페리딘-1-일, 4-티오모르폴리노피페리딘-1-일, 4-(N-옥사이도모르폴리노)피페리딘-1-일, 4,4-에틸렌디옥시피페리딘-1-일, 4-옥소피페리딘-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 4-디메틸아미노피페리딘-1-일, 4-(N-(2-히드록시에틸)아미노)피페리딘-1-일, 4-(N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노)피페리딘-1-일, 4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일, 4-(N-(2-히드록시에틸)아미노)피페리딘-1-일, 4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일, 4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘)-1-일, 4-페닐피페리딘-1-일, 4-(N-(2-메톡시에틸)아미노)피페리딘-1-일, 4-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노)피페리딘-1-일, 4-메톡시메톡시피페리딘-1-일, 4-(2-메톡시에틸)옥시피페리딘-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일, 4-(4-모르폴리노메틸)피페리딘-1-일, 4-(4-메톡시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일, 4-(4-옥소피페리딘-1-일)피페리딘-1-일 등을 들 수 있다.
전술한 임의로 치환된 피페라진에 있어서의 치환기란, 탄소수 1에서 4개의 알킬(상기와 동일); 알킬부가 탄소수 1∼4개인 카르복시알킬(카르복실메틸, 카르복시에틸 등); 탄소수 1에서 4개의 히드록시알킬(상기와 동일); 알킬 및 알콕시부가 탄소수 1∼4개인 알콕시알킬(상기와 동일); 알콕시부 및 알킬부가 각각 탄소수 1에서 4개인 히드록시알콕시알킬(히드록시메톡시메틸, 히드록시에톡시에틸 등); 카르복시; 알콕시부가 탄소수 1에서 4개인 알콕시카르보닐(상기와 동일); 알콕시부 및 알킬부가 각각 탄소수 1에서 4개인 알콕시카르보닐알킬(상기와 동일); 탄소수 1에서 4개의 아실(상기와 동일); 아실부 및 알킬부가 탄소수 1에서 4개인 아실옥시알킬(상기와 동일); 탄소수 1에서 4개의 임의로 치환된 아미노알킬(상기와 동일); 알킬부가 탄소수 1에서 4개인 카르복시알킬카르보닐옥시(카르복시메틸카르보닐옥시, (2-카르복시에틸)카르보닐옥시 등); 헤테로아르알킬(탄소수 1에서 4개의 알킬로서 피리딜, 티에닐, 푸릴 등의 헤테로아릴이 치환된 것); 할로겐(상기와 동일), 탄소수 1∼4개의 알킬(상기와 동일) 및 탄소수 1∼4개의 알콕시(상기와 동일)에서 선택되는 치환기로 치환된 페닐; 3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일; 3,4,5,6-테트라히드로-2H-티오피란-4-일; 5-메틸이속사졸-4-일카르보닐; 2-시아노-3-히드록시이소크로토노일 등을 들 수 있다. 구체적으로는 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-히드록시메틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진-1-일, 4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페라진-1-일, 4-(3-에톡시카르보닐프로필)피페라진-1-일, 4-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 4-(2-카르복시에틸)피페라진-1-일, 4-(3-카르복시프로필)피페라진-1-일, 4-((2-카르복시에틸)카르보닐옥시)피페라진-1-일, 4-(5-메틸이속사졸-4-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-(2-시아노-3-히드록시이소크로토노일)피페라진-1-일, 4-(디메틸아미노메틸)피페라진-1-일, 4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일, 3,5-디메틸-4-에톡시카르보닐메틸피페라진-1-일, 3,5-디메틸-4-카르복시메틸피페라진-1-일, 4-(3-(3-피리딜)프로필)피페라진-1-일, 4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)피페라진-1-일, 4-(2-아세틸옥시에틸)피페라진-1-일, 4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일, 4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)피페라진-1-일, 4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일, 4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일, 4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일, 4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일, 4-메톡시메틸피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일 등을 들 수 있다.
전술한 임의로 치환된 호모피페라진이란, 탄소수 1∼4개의 알킬(상기와 동일) 또는 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬(상기와 동일)이 치환될 수 있는 것이다. 구체적으로는 호모피페라진, 4-(히드록시메틸)호모피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)호모피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일 등을 들 수 있다.
Het에 있어서의 산소 원자 또는 질소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 함유한 임의로 치환된 포화 헤테로 고리란, 5 또는 6원환을 의미한다. 상기 헤테로 고리의 치환기로서는 탄소수 1∼4개의 알킬(상기와 동일), 아릴알킬(상기와 동일) 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-벤질피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-에틸피롤리딘-3-일, 1-벤질피롤리딘-3-일, 3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로푸란-3-일 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 약학적 허용 염으로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등의 무기산염; 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 벤조산염, 시트르산염, 말산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 유기산염; 카르복실기를 포함하는 경우는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 마그네슘염 등의 금속염; 트리에틸아민 등의 아민염; 및 리신 등의 이염기성 아미노산염을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에는 수화물(1 수화물, 1/2 수화물, 3/4 수화물, 1/4 수화물 등), 용매화물 등도 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물에는 N-옥사이드 화합물도 포함된다.
본 발명의 화합물에 기하 이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 시스 화합물, 트란스 화합물, 및 이들의 혼합물도 포함하는 것이다. 더욱이, 본 발명에 그 분자내에 1개 이상의 비대칭 중심이 존재하는 경우, 이들로부터 각종 광학 이성체가 존재한다. 본 발명은 광학 이성체, 라세미체, 부분입체 이성체 및 이들의 혼합물도 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
방법 1:본 발명의 화합물 (I)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (II)와 화합물 (III)의 축합 반응은 이하의 3가지 방법에 의해 수행할 수 있다.
(1) 화합물 (II)를 염화티오닐 등의 할로겐화제를 이용하여 통상적인 방법에 의해 산할라이드로 전환시킨다. 적당한 용매(디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등)중에서, 염기(트리에틸아민, 피리딘, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아세트산나트륨 등)의 존재하에 -20℃ 내지 용매의 환류 온도에서, 상기 산할라이드를 화합물 (III)과 30분 내지 12시간 축합시킴으로써 화합물 (I)을 얻을 수 있다. 또, 본 반응에서는 이용하는 염기를 용매로서 사용할 수도 있다.
(2) 화합물 (II)를 필요에 따라 적당한 용매(디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 부탄올 등)중에서, 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 등)의 존재하에서 화합물 (III)과 축합시키거나, 또는 적당한 용매(디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등)중에서, 시아노인산디에틸 등의 인산에스테르 및 염기(트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재하에서 화합물 (III)과 축합시킴으로써 화합물 (I)을 제조할 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃ 내지 100℃이며, 반응 시간은 통상 30분 내지 24시간이다. 또, 축합제를 이용하는 반응은 필요에 따라 1-히드록시벤즈트리아졸 등의 존재하에서 수행할 수도 있다.
(3) 화합물 (II)를 저급 알콜에스테르(메틸에스테르, 에틸에스테르 등), 또는 탄산에스테르(클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸 등과의 혼합 산무수물)로 전환시킨 후, 적당한 용매(메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 부탄올, 에틸렌글리콜, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 니트로벤젠 또는 이들의 혼합 용매 등)중에서 또는 무용매로 염기(트리에틸아민, 피리딘, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등)의 존재하에 실온 내지 용매의 환류 온도에서 1 내지 24시간 동안, 화합물 (III)과 축합시킴으로써 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
또, 본 반응에 있어서, 화합물 (III)의 W가 수소인 경우, 유기 합성 화학 분야에서 통상 이용되는 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 사용하여 반응을 수행할 수도 있다.
방법 2:화합물 (I)에 있어서, W가 히드록시알킬, 알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬인 화합물 (I-2)는 이하의방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, Wa는 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내고, Hal은 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐을 나타내며, 다른 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
적당한 용매(디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, tert-부틸알콜 등)중에서, 염기(수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 트리에틸아민 등)의 존재하에서, -20℃ 내지 100℃에서, 화합물 (I-1)을 화합물 (IV)와 30분 내지 24시간 반응시킴으로써 화합물 (I-2)를 얻을 수 있다.
방법 3:화합물 (I)에 있어서, R1이 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬인 화합물 (I-4)는 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1b는 아릴알킬(R1에 있어서의 아릴알킬과 동일), 헤테로아릴알킬(R1에 있어서의 헤테로아릴알킬과 동일) 또는 시클로알킬(R1에 있어서의 시클로알킬과 동일)을 나타내고, 다른 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
적당한 용매(디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, tert-부틸알콜 등)중에서, 염기(수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 트리에틸아민 등)의 존재하에, -20℃ 내지 100℃에서, 화합물 (I-3)을 화합물 (V)와 30분 내지 24시간 반응시킴으로써 화합물 (I-4)를 얻을 수 있다.
방법 4:화합물 (I)에 있어서, Y가 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 히드록시알콕시, 히드록시카르보닐알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 알킬티오, 히드록시알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 임의로 치환된 아미노알킬티오 또는 기 N(Z2)(Z3)인 화합물 (I-6)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, Ya는 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 히드록시알콕시, 히드록시카르보닐알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 알킬티오, 히드록시알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 임의로 치환된 아미노알킬티오 또는 기 N(Z2)(Z3)(여기에서, Z2및 Z3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내거나, 또는 인접하는 질소 원자와 함께 고리형 아민을 형성하는 기를 나타냄)을 나타내고, 다른 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (I-5)는 화합물 (II)와 화합물 (III-a)를 방법 1과 마찬가지로 반응 및 처리함으로써 얻을 수 있다.
적당한 용매(디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름 등)중에서, 염기(트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재하에서 0℃ 내지 이용하는 용매의 환류 온도에서, 화합물 (I-5)를 H-Ya와 30분 내지 24시간 축합시킴으로써 화합물 (I-6)을 제조할 수 있다. 또, 염기 대신에 H-Ya를 과잉량 이용하여 반응시킬 수도 있다.
방법 5:화합물 (I)에 있어서, X가 알케닐 또는 알키닐인 화합물 (I-8)은 이하 의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, P1은 트리메틸실릴 등의 삼중 결합의 보호기이고, Xa는 아세틸렌 등의 알키닐이며, M은 주석 등의 금속 또는 붕소이고, Xb는 비닐 등의 알케닐이며, n은 3 또는 4의 정수이고, Xc는 아세틸렌 등의 알키닐 또는 비닐 등의 알케닐이며, 다른 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (I-7)을, 팔라듐 촉매[비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등]의 존재하에서 트리메틸실릴아세틸렌 등의 알킨을 이용하는 소노가시라 커플링 반응(Sonogashira coupling Reaction), 알케닐보란(비닐보란 등)을 이용하는 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling Reaction) 또는 알케닐주석(테트라비닐주석 등)을 이용하는 스틸 커플링 반응(Stille coupling Reaction)시킴으로써 화합물 (I-8)을 제조할 수 있다. 또, 소노가시라 커플링 반응에서는, 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 및 요오드화 제1구리의 존재하에서, 화합물 (I-7)과 화합물 P1-Xa를 반응시킬 수 있고, 이용되는 용매로서는 트리에틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이며, 반응 시간은 통상 1 내지 24시간이다. 소노가시라 커플링 반응후, 온화한 알칼리 조건하, 예컨대, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 등을 이용하여 메탄올 등의 알콜 용매중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도에서 1 내지 24시간 반응시킴으로써, 화합물 (I-8)에 있어서 Xc가 알키닐기(아세틸렌 등)인 화합물을 얻을 수 있다.
스틸 커플링 반응에서는, 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등을 이용하여, 화합물 (I-7)을 알케닐주석(테트라비닐주석 등)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-8)에 있어서 Xc가 알케닐기(비닐 등)인 화합물을 얻을 수 있다. 이용되는 용매로서 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 염화리튬 등의 첨가물 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기가 이용된다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이며, 반응 시간은 통상 1 내지 24시간이다.
방법 6:화합물 (I)에 있어서, W가 수소인 화합물 (I-1)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
적당한 용매(테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 니트로메탄, 이황화탄소 등)중에서 또는 필요에 따라 무용매로 산 촉매(염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 사염화티탄 등)의 존재하에 -20℃ 내지 100℃에서, 화합물 (VI) 및 화합물 (VII)을 30분 내지 24시간 동안, 프리델-크래프트(Friedel-Craft) 반응시킴으로써 화합물 (VIII)을 얻을 수 있다. 적당한 용매(벤젠, 톨루엔, 크실렌 등, 바람직하게는 벤젠)중에서, 강산(황산, 트리플루오로아세트산 등) 및 아지드화나트륨을 사용하여 -20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화합물 (VIII)을 1 내지 24시간 동안, 슈미트(Schmidt) 반응시킴으로써 화합물 (I-1)을 얻을 수 있다.
방법 7:화합물 (I-1)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, Lv는 수소 또는 벤젠설포닐 등의 아릴설포닐기를 나타내고, 다른 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매 등)중에서, 염기(탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아세트산나트륨, 트리에틸아민 등)의 존재하에, -20℃ 내지 100℃에서, 화합물 (IX)를 화합물 (X)과 1 내지 24시간 반응시킴으로써 화합물 (XI)을 얻을 수 있다. 적당한 용매(물, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 그 혼합 용매 등)중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도에서 화합물 (XI)을 1 내지 24시간 동안, 벡크만(Beckmann) 전위 반응시킴으로써 화합물 (I-1)을 얻을 수 있다.
방법 8:본 발명의 화합물이 수산기를 갖는 경우, 카르복실산화합물, 산할라이드 화합물 또는 산무수물 화합물과 유기 합성 화학 분야에서 통상 이용되는 축합 반응을 시킴으로써 상응하는 에스테르 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의화합물이 카르복실산기를 갖는 경우, 알콜 화합물 또는 페놀 화합물과 유기 합성 화학 분야에서 통상 이용되는 축합 반응을 시킴으로써 상응하는 에스테르 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물이 에스테르기를 갖는 경우, 산(염산, 황산 등) 또는 염기(수산화나트륨, 수산화칼륨 등)와 통상적인 방법에 의해 가수 분해함으로써 상응하는 카르복실산 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 이 화합물을 염기(트리에틸아민, 피리딘 등) 존재하에서 알킬할라이드 또는 아실할라이드를 이용하여 통상적인 방법에 의해 N-알킬화 또는 N-아실화시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 수산기를 갖는 경우, 크롬산-황산, 산화크롬(VI)-황산-아세톤[죤스(Jones) 시약], 산화크롬(VI)-피리딘 착체[콜린즈 (Collins) 시약], 디크롬산염(디크롬산나트륨, 니크롬산칼륨 등)-황산, 클로로크롬산피리디늄(PCC), 이산화망간, 디메틸설폭시드-친전자 활성화 시약(디시클로헥실카르보디이미드, 무수 아세트산, 오산화인, 삼산화황-피리딘 착체, 무수 트리플루오로아세트산, 염화옥살릴, 할로겐), 차아염소산나트륨, 차아염소산칼륨, 아브롬산나트륨 등을 사용하여 유기 합성 화학 분야에서 공지의 산화 반응을 시킴으로써 카르보닐기 또는 알데히드기로 전환시킬 수 있다.
방법 9:화합물 (II)에 있어서, Q가 질소 원자인 피라졸 고리를 가지며, 또한 그 3위치에 알킬기, 5위치에 수소 또는 알킬기, 그리고, 4위치에 카르복실기가치환된 화합물 (II-1)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, Ra는 수소 또는 탄소수 1∼4개의 알킬을 나타내고, Rb및 Rc는 각각 탄소수 1∼4개의 알킬을 나타내며, 다른 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 부탄올, 에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합 용매)중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 화합물 (XII)과 화합물 (XIII)을 1 내지 24시간 반응시킴으로써 화합물 (XIV)을 얻을 수 있다.
적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올 또는 그 혼합 용매)중에서, 산(염산, 황산 등) 또는 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨 등)를 이용하여 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 화합물 (XIV)를 1 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 (II-1)을 얻을 수 있다.
또, 화합물 (XII)는저어널·오브·케미컬·소사이어티·퍼킨 트란스 I(J. Chem. Soc. Perkin Trans I), 1875페이지(1988년)에 따라 제조할 수 있다.
방법 10:화합물 (II)에 있어서, Q가 질소 원자인 피라졸 고리를 가지며, 또한 그 3위치에 수소 또는 알킬기, 4위치에 카르복실기, 5위치에 아미노기가 치환된 화합물 (II-3)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XV)와 화합물 (XIII)과의 반응 및 화합물 (XVI)의 가수 분해 반응은 방법 9와 같은 반응 조건하에서 수행할 수 있다.
방법 11:화합물 (II)에 있어서, Q가 질소 원자인 피라졸 고리를 가지며, 또한 그 3위치에 알킬기, 4위치에 카르복실기, 그리고 5위치에 아미노기가 치환된 화합물 (II-2)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XVII)과 화합물 (XIII)의 반응 및 화합물 (XVIII)의 가수 분해 반응은 방법 9와 같은 반응 조건하에서 수행할 수 있다.
방법 12:화합물 (II)에 있어서, Q가 질소 원자인 피라졸 고리를 가지며, 또한 그 3위치에 수소 또는 알킬기, 4위치에 카르복실기, 그리고 5위치에 수산기가 치환된 화합물 (II-4)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, Rd는 탄소수 1 내지 4개의 알킬을 나타내고, 다른 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XIX)와 화합물 (XIII)과의 반응 및 화합물 (XX)의 가수 분해 반응은 방법 9와 같은 반응 조건하에서 수행할 수 있다.
방법 13:화합물 (II)에 있어서, Q가 질소 원자인 피라졸 고리를 가지며, 또한 그 3위치에 수소 또는 알킬기, 5위치에 알킬기, 그리고 4위치에 카르복실기가치환된 화합물 (II-5)는 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XXI)과 화합물 (XIII)과의 반응 및 화합물 (XXII)의 가수 분해 반응은 방법 9와 같은 반응 조건하에서 수행할 수 있다.
방법 14:화합물 (II)에 있어서, Q가 질소 원자인 피라졸 고리를 가지며, 또한 그 3위치에 수소 또는 알킬기, 4위치에 카르복실기, 그리고 5위치에 아미노기가 치환된 화합물(II-2')은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합 용매)중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 화합물 (XXIII)과 화합물 (XIII)을 1 내지 24시간 반응시킴으로써 화합물 (XXIV)을 얻을 수 있다. 적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매)중에서, 화합물 (XXIV)를 산(염산, 황산 등) 또는 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨 등)와 통상적인 방법에 의해 처리함으로써 화합물 (II-2')를 얻을 수 있다.
방법 15:화합물 (II)에 있어서, 치환된 아미노기를 갖는 화합물은 화합물 (II-2)의 카르복실기를 적당한 보호기로 보호한 후, 염기(트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재하에 할로겐화알킬과 반응시키거나 또는 유기산(바람직하게는 포름산)중에서 알킬알데히드와 환원적 N-알킬화 반응시킨 후, 보호기를 제거함으로써 1 또는 2-치환된 아미노기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 화합물 (II-2)는 화합물 (XXIV)를 상기 N-알킬화 반응시킨 후, 가수 분해함으로써 얻을 수 있다.
방법 16:화합물 (II)에 있어서, Q가 질소 원자인 피라졸 고리를 가지며, 또한 그 5-위치에 염소가, 3-위치에 수소 또는 알킬기가, 4-위치에 카르복실기가 치환된 화합물 (II-6)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XXV)를 적당한 용매(톨루엔, 벤젠, n-헥산 또는 이들의 혼합 용매)중, 클로르화제(염화설푸릴 등)와 실온에서 용매의 환류 온도로 1에서 24시간 반응시킴으로써 화합물 (XXVI)을 얻을 수 있다. 화합물 (XXVI)을 산(염산, 황산 등) 또는 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨 등)를 이용하여 통상적인 방법에 의해 가수 분해 반응을 시킴으로써 화합물 (II-6)을 얻을 수 있다.
방법 17:화합물 (II)에 있어서, R1이 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬인 화합물(II-7)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 Lv'는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 등의 이탈기를 나타내고, 다른 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XXVII)과 화합물 (XXVIII)을 적당한 용매(디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 클로로포름 등)중, 필요에 따라 금속 촉매(구리 분말, 염화구리, 황산구리, 탄산은, 질산은 등)의 존재하에 염기(탄산칼륨, 탄산바륨, 수소화나트륨 등)중에서 -20에서 100℃로 1에서 24시간 반응시킴으로써 화합물 (XXIX)을 얻을 수 있다. 화합물 (XXIX)을 산(염산, 황산 등) 또는 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨 등)를 이용하여 통상적인 방법에 의해 가수 분해 반응시킴으로써 화합물 (II-7)을 얻을 수 있다.
방법 18:화합물 (II-1)은 이하의 방법에 의해 제조할 수도 있다.
상기 식에서 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XXX)을 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸포름아닐리드의 존재하에 옥시염화인을 이용하여 실온에서 100℃로 1에서 24시간 빌스메이어(Vilsmeier) 반응을 시킴으로써 화합물 (XXXI)을 얻을 수 있다. 화합물 (XXXI)을 적당한 용매(물, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, tert-부틸알콜, 염화메틸렌, 클로로포름, 헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매)중, 산화제[이산화 망간, 과망간산칼륨, 과산화물(과산화수소, 메타클로로과벤조산 등) 등]로 산화함으로써 화합물 (II-1)을 얻을 수 있다. 또, 화합물 (XXX)은브레틴·데·라·소시에테·시미·데·프랑스(Bull. Soc. Chim. France) 1346 면 (1970년)에 기재한 방법에 준하여얻을 수 있다.
방법 19:화합물 (II-1)은 이하의 방법에 의해 제조할 수도 있다.
상기 식에서 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XXX)과 옥살릴 클로라이드를 실온에서 용매의 환류 온도로 1에서 24시간 반응시킴으로써 화합물 (XXXII)를 얻을 수 있다. 화합물 (XXXII)를 수용액중에서 1에서 24시간 반응시킴으로써 화합물 (II-1)을 얻을 수 있다.
방법 20:화합물 (II)에 있어서, Q가 C-R4이며, R4가 수소인 피롤 고리를 가지며, 또한 3-위치에 카르복실기가 치환되고, 2-위치 및 4-위치가 비치환인 화합물(II-8)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XXXIII)과 화합물 (XXXIV)를 적당한 용매(디에틸에테르, 디메틸에테르, n-헥산 또는 이들의 혼합 용매)중, 실온에서 용매의 환류 온도로 1에서 24시간 반응시킴으로써 화합물 (XXXV)를 얻을 수 있다. 화합물 (XXXV)를 염기(수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재하에 산화제[이산화망간, 과망간산칼륨, 과산화물(과산화수소, 메타클로로과벤조산 등) 등]로 산화 반응 시킴으로써 화합물 (II-8)을 얻을 수 있다.
또, 화합물 (XXXIII)은신세틱·코뮤니케이션즈(Synthetic Communications) 13권, 9호, 741면∼744면(1983년)에 기재한 방법에 준하여 얻을 수 있다. 또한, 화합물 (XXXV)는신세틱·커뮤니케이션(Synthetic Communications) 24권, 13호, 1855페이지(1994년)에 기재한 방법에 준하여 얻을 수 있다.
방법 21:화합물 (XXXV)은 이하의 방법에 의해 제조할 수도 있다.
상기 식에서 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XXXVI)을 적당한 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등)중, 트리플루오로메탄설폰산과 실온에서 용매의 환류 온도로 1에서 24시간 반응시킴으로써 화합물 (XXXV)을 얻을 수 있다.
방법 22:화합물 (XXXVI)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XXXVII)과 화합물 (XXXIV)를 적당한 용매(디에틸에테르, 디메틸에테르, n-헥산 또는 이들의 혼합 용매)중, 실온에서 용매의 환류 온도로 1에서 24시간 반응시킴으로써 화합물 (XXXVIII)을 얻을 수 있다. 화합물 (XXXVIII)을 빌스메이어(Vilsmeier) 반응을 이용하여 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸포름아닐리드의 존재하에 옥시염화인과 실온에서 100℃로 1에서 24시간 반응시킴으로써화합물 (XXXVI)을 얻을 수 있다.
방법 23:화합물 (II)에 있어서, Q가 C-R4인 피롤 고리를 가지며, 또한 그 2-위치 및 5-위치가 함께 알킬기이고, 3-위치가 카르복실기이며, 4-위치는 비치환인 화합물 (II-9)는 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 Rh, R1은 각각 탄소수 1에서 4개의 알킬을 나타내고, 다른 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
펄·크노르(Paa1-Knorr)의 피롤 합성법을 이용하여 화합물 (XXXVII)과 화합물 (XXXIV)를 N,N-디메틸포름아미드중 또는 무용매로 필요에 따라 산 촉매(염산, 황산 등)의 존재하에서 -20℃에서 100℃로 1에서 24시간 축합시킴으로써 화합물 (XXXVIII)을 얻을 수 있다. 화합물 (XXXVIII)의 포르밀화 및 화합물 (XXXIX)의 산화 반응은 방법 20과 같은 반응 조건에 의해 행할 수 있다.
방법 24:화합물 (II-9)는 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XL)을 적당한 용매(테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 아세토니트릴, 니트로메탄, 이황화탄소 또는 이들의 혼합물)중 또는 무용매로 산 촉매(염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 염화티탄 등) 존재하에 -20∼100℃로 30분에서 24시간 프리델·크래프트(Friedel-Craft) 반응을 행함으로써 화합물 (XLI)를 얻을 수 있다. 화합물 (XLI)를 할로포름 반응을 이용하여 적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 이들의 혼합물 등)중, -20∼100℃로 30분에서 24시간, 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 및 할로겐화제[브롬, 염소, 차아염소산나트륨(칼륨), 차아브롬산나트륨(칼륨) 등]로 처리함으로써 화합물 (II-9)를 얻을 수 있다.
방법 25: 화합물 (III)에 있어서, W가 수소인 화합물 (III-1)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XLII)을 유기 합성 화학 분야에서 통상 이용되는 환원법, 예컨대 적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합 용매 등)중, 철분 또는 염화 주석을 촉매로하여 묽은 염산 또는 촉매량의 염화암모늄으로 처리하는 방법, 촉매량의 염화철과 히드라진을 이용하여 처리하는 방법, 또는 니켈, 팔라듐, 백금 등의 촉매의 존재하에 수소 첨가를 행하는 접촉 환원법, 액체 암모니아중, 나트륨이나 리튬 등의 알칼리 금속을 이용한 바치(Birch) 환원법 등에 의해 화합물 (III-1)을 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상 실온에서 용매의 환류 온도이며, 반응 시간은 통상 1에서 24시간이다.
방법 26: 화합물 (III-1)은 이하의 방법에 의해 제조할 수도 있다.
상기 식에서 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XLIII)을 슈미트(Schmidt) 반응을 이용하여 적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, tert-부틸알콜, 에틸렌글리콜, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 바람직하게는 벤젠)중, 아지드화나트륨 및 강산(황산, 트리플루오로아세트산등)과 실온에서 용매의 환류 온도로 1에서 24시간 처리하거나, 또는 적당한 용매(메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 부탄올, tert-부탄올, 바람직하게는 tert-부탄올)중, 트리에틸아민 및 디페닐포스포닐아지드와 실온에서 용매의 환류 온도로 1에서 24시간 반응시킨 후, 산(염산, 황산 등)으로 처리함으로써 화합물 (III-1)을 얻을 수 있다.
방법 27: 화합물 (XLII)에 있어서, X'가 수소이며, X가 3-위치에서 치환된 할로겐이고, Y가 4-위치에서 치환된 알콕시인 경우, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 R은 탄소수 1에서 6개의 알킬을 나타내고, 다른 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
4-니트로페놀을 적당한 용매(물, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합 용매 등)중, 염기(수산화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 부틸리튬, 부틸마그네슘클로라이드 등)의 존재하에 할로알킬과 -20℃에서 용매의 환류 온도로 1에서 24시간 반응시킴으로써 화합물 (XLIV)을 얻을 수 있다. 화합물 (XLIV)를 할로겐(염소, 브롬 등)과 -20℃에서 실온으로 1에서 24시간 반응시킴으로써 화합물 (XLII-1)을 얻을 수 있다. 또, 상기 반응 조건에 의해 4-니트로페놀을 할로겐화시킨 후, 알킬화함으로써 화합물 (XLII-1)을 얻을 수 있다.
방법 28: 화합물 (XLII)에 있어서, X'가 수소이며, X가 3-위치에서 치환된 시아노, Y가 4-위치에서 치환된 할로겐인 경우, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XLV)를 할로겐화제(염화티오닐 등)로 처리하여 산할라이드로 변환한 후, 암모니아수와 -20℃에서 실온으로 30분에서 24시간 반응시킴으로써 화합물 (XLVI)을 얻을 수 있다. 화합물 (XLVI)을 피리딘-디메틸포름아미드 혼합 용매중, 톨루엔설폰산클로라이드와 실온에서 100℃로 1에서 24시간 반응시킴으로써 화합물 (XLII-2)를 얻을 수 있다.
또, 화합물 (XLV)를 오염화인 및 톨루엔설폰아미드 존재하에 실온에서 200℃로 30분에서 12시간 반응시킨 후, 피리딘 등의 염기를 첨가하여 0에서 40℃로 1에서 24시간 처리함으로써 화합물 (XLII-2)를 제조할 수도 있다.
방법 29: 화합물 (XLII)에 있어서, Y가 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시카르보닐알콕시, 선택적으로 치환된 아미노알콕시, 알킬티오, 히드록시알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 선택적으로 치환된 아미노알킬티오 또는 기 N(Z2)(Z3)인경우, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 Ya는 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시카르보닐알콕시, 선택적으로 치환된 아미노알콕시, 알킬티오, 히드록시알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 선택적으로 치환된 아미노알킬티오 또는 기 N(Z2)(Z3)을 나타내고, 다른 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XLII-3)을 적당한 용매(클로로포름, 아세토니트릴, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 또는 이들의 혼합 용매 등)중에서 또는 용매 부재하에서 염기(수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 수소화나트륨, 부틸리튬 등)의 존재하에 화합물 (XLVII)와 -20℃에서 100℃로 1에서 24시간 반응시킴으로써 화합물 (XLII-4)를 얻을 수 있다.
또한, 본 방법에 의해 얻어진 화합물 (XLII-4)에 있어서, Ya가 히드록시알콕시 또는 히드록시알킬티오인 화합물은 그 히드록실기를 염화티오닐 등의 할로겐화제, 메탄설포닐클로라이드 또는 파라톨루엔설포닐클로라이드 등으로 처리하여 대응하는 할로겐 화합물 또는 설포닐 화합물을 생성한 후, 상기 방법과 마찬가지로 HN(Z2)(Z3)과 반응시키고 처리함으로써 화합물 (XLII-4)에 있어서의 Ya가 아미노알콕시 또는 아미노알킬티오인 화합물로 변환시킬 수 있다.
방법 30: 화합물 (XLII) 또는 화합물 (XLIII)에 있어서, X가 시아노인 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 G는 니트로 또는 카르복시를 나타내고, 다른 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (XLVIII)을 적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸렌글리콜, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드 또는 그 혼합 용매 등)중, 시아노화제(시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화제1구리 등)와 실온에서 100℃로 1에서 24시간 반응시킴으로써 화합물 (XLIX)를 얻을 수 있다. 또한, 테트라키스트리(페닐포스핀)팔라듐 촉매를 이용하여 청산아연 등의 시아노화제를 이용함으로써도 화합물 (XLIX)를 얻을 수 있다.
방법 31: 화합물 (III)에 있어서, W가 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬인 화합물 (III-2)는 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (III-1)을 아세트산나트륨의 존재하에 용매부재로 또는 적당한 용매(테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등)중, 화합물 (IV)와 실온에서 60℃로 1에서 24시간 반응시킴으로써 화합물 (III-2)를 얻을 수 있다.
또한, 화합물 (III-1)을 아미노기의 보호기로서 통상 이용되는 tert-부톡시카르보닐기 등으로 통상적인 방법에 의해 보호한 후, 금속나트륨, 수소화나트륨 또는 나트륨아미드 등의 존재하에 화합물 (IV)와 반응시켜 통상적인 방법에 의해 탈보호함으로써 화합물 (III-2)를 얻을 수 있다.
방법 32: 화합물 (I-c)는 상기 방법 1에서 방법 31에 준하여 제조할 수 있다. 또, 화합물 (I-c)의 제조에 있어서의 원료 화합물인 하기 화학식에 의해 표시되는 화합물에 있어서,
상기 식에서 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
Q가 질소 원자인 피라졸 고리를 나타내고, 또한 그 카르복실기가 3-위치 또는 5-위치인 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 Rf는 탄소수 1에서 4개의 알킬을 나타내고, Rg는 수소 또는 탄소수 1∼4개의 알킬을 나타내며, 다른 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (L)과 화합물 (XIII)과의 반응 및 화합물 (LI-1), (LI-2)의 가수 분해 반응은 방법 9와 같은 반응 조건에 의해 행할 수 있다.
또한, Q가 C-R4이며, R4가 수소인 피롤 고리를 나타내고, 또한 그 카르복실기가 2-위치인 고리 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 각 기호는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (LII)의 산화 반응은 방법 20과 같은 반응 조건에 의해 행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 필요에 따라 적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등)중, 산(염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 시트르산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 등의 유기산)으로 처리함으로써 산부가염으로 변환할 수 있다. 얻어진 화합물이 카르복실기를 포함하는 경우, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 나트륨알코올레이트 등으로 처리함으로써 대응하는 금속염을 생성할 수 있고, 또한, 필요에 따라 적당한 용매중, 트리에틸아민 등의 아민, 또는 리신 등의 이염기성 아미노산과 처리함으로써 대응하는 염을 생성할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물의 결정이 무수물인 경우, 물, 수성 용매 또는 기타 용매와 처리함으로써 수화물(1수화물, 1/2 수화물, 3/4 수화물, 1/4 수화물 등) 또는 용매화물로 할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물을 과산화수소, 메타클로로과벤조산 등의 산화제와 통상적인 방법에 의해 처리함으로써 N-옥사이드 화합물로 변환할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 본 발명 화합물은 재결정법, 칼럼 크로마토법 등의 유기 합성 화학 분야에서의 공지의 방법에 의해 분리, 정제할 수 있다. 얻어지는 생성물이 라세미체인 경우, 예를 들면 광학활성인 산 또는 염기와의 염에 의한 분별 결정법에 의해, 또는 광학활성인 담체를 충전한 칼럼을 통과시킴으로써 원하는 광학 활성체에 분할할 수 있다. 이들은 광학활성인 원료 화합물 등을 이용함으로써도 제조할 수 있다.
본 발명 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 활성화 림프구 증식 억제 작용, 특히 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 또는 IL-15 의존성의 림프구증식 억제 작용을 나타내고, IL-15에 의해 유도되는 염증성 사이토카인(IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, TNF-α 등) 뿐 아니라 IL-15의 생성도 억제하는 것, 나아가서는 IL-15에 의해 유도되는 림프구의 증식에 관여하는 시그널 트랜스덕션 경로에 존재하는 JAK1, JAK3 등으로 대표되는 티로신키나제의 인산화를 억제하는 것도 판명되었기 때문에, 각종 자가 면역 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 더욱 상세하게는 본 발명 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 림프구의 증식에 기인하는 질환, 특히 자가 면역 질환, 예를 들면, 류머티즘 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 네프로제 증후군 낭창, 하시모토 갑상선종, 다발성 경화증, 중증 관절 무력증, I형 당뇨병, II형 성인 발증형 당뇨병, 포도막염, 네프로제 증후군, 스테로이드 의존성 및 스테로이드 저항성 네프로제, 손발 저농포증, 알레르기성 뇌척수염, 사구체 신장염 등, 및 병원체 미생물에 의한 감염증의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 또한, 염증성, 증식성 및 초증식성 피부 질환, 및 면역 매개 질환의 피부에 있어서의 발증, 예를 들면 건선, 건선과 같은 관절염, 아토피성 습진(아토피성 피부염), 접촉성 피부염, 나아가서는 습진 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창(天疱瘡), 수포성류 천포창, 표피 수포증, 두드러기, 맥관 부종, 맥관염, 홍반, 피부 호산구 증가증, 좌창, 원형탈모증, 호산구성 근막염 및 죽상(粥狀) 경화증의 치료에도 사용할 수 있다. 본 발명 화합물은 보다 특정적으로는 탈모를 예방하고, 모아(毛芽)를 형성하며, 및/또는 모발을 발생시키고, 또한 성장시킴으로써 여성형 또는 남성형 탈모증 또는 노년성 탈모증의 치료와 같은 모발의 회복을 행하는 데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 호흡기 질환, 예를 들면 사르코이도시스, 폐 섬유증, 특발성 간질성 폐렴 및 가역적 폐색성 기도 질환, 예를 들면 기관지 천식, 소아 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 진애성 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식(예를 들면 지발성 천식 및 기도 과민), 기관지염 등을 포함하는 천식과 같은 증상의 치료에도 적용할 수 있다. 본 발명 화합물은 허혈에 관련된 간 장해의 치료에도 사용할 수 있다. 또한, 특정한 안질환, 예를 들면 결막염, 각결막염, 각막염, 춘계 카타르, 베체트병에 관련된 포도막염, 헤르페스성 각막염, 원추 각막, 각막 상피 변성증, 각막 백반, 안천포창, 모렌 궤양, 강막염, 그레이브즈 눈병, 중증 안내 염증 등에도 유효하다.
본 발명 화합물은 또한, 점막 또는 혈관의 염증[예를 들면, 류코트리엔 B4 매개 질환, 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전병에 기인하는 혈관 손상, 허혈성 장질환, 염증성 장질환(예를 들면, 클론병 및 궤양성 대장염), 괴사성 대장염], 열성 열상에 관련된 장 손상의 예방 또는 치료에도 사용할 수 있다. 본 발명 조성물은 간질성 신장염, 굳패스처 증후군, 용혈성 뇨독성 증후군 및 당뇨병성 네프로퍼지와 같은 신장 질환; 다발성 관절염, 기란발레 증후군, 메니에르병 및 신경근증에서 선택되는 신경병; 갑상선 기능 항진증 및 바세도우씨병과 같은 내분비 질환; 순수 적혈구 무형성증, 무형성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자기 면역 용혈성 빈혈, 과립구 감소증 및 적혈구 생성 결여와 같은 혈액의 병; 골다공증과 같은 뼈의 병; 사르코이도시스, 폐섬유증 및 특발성 간질성 폐렴과 같은 호흡기 질환; 피부근염, 심상성 백반, 심상성 어인선(魚鱗癬), 햇빛 알레르기성 민감증및 피부 T 세포 림프종과 같은 피부병; 동맥경화, 대동맥염, 결절성 다발 동맥염 및 심근증과 같은 순환기 질환; 강피증, 페그넬 육아종 및 셰그렌 증후군과 같은 교원병(膠原病); 지방증; 호산성 근막염; 치주 질환; 네프로제 증후군; 용혈성 뇨독성 증후군; 및 근디스트로피의 치료 또는 예방으로도 사용할 수 있다.
본 발명 화합물은 장의 염증/알레르기, 예를 들면 Coeliac병, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 클론병 및 궤양성 대장염; 및 식품에 관련된 알레르기성 질환으로서, 위장관에는 직접 관계가 없는 증상을 나타낸 것, 예를 들면 편두통, 비염 및 습진의 예방 또는 치료에도 적합하다. 또한, 간장 재생 활성 및/또는 간세포의 비대 및 과형성을 촉진하는 활성을 갖기 때문에, 본 발명 화합물은 면역원성 질환(예를 들면, 자기 면역성 간염, 다발성 담즙성 간 경변 및 경화성 담관염을 포함하는 만성 자기 면역성 간 질환), 부분적 간장 절제, 급성 간장 괴사(예를 들면, 독소, 바이러스성 간염, 쇼크 또는 산소 결핍에 의한 괴사), B형 바이러스성 간염, 비A형/비B형 간염 및 간 경변과 같은 간 질환의 치료 및 예방에 사용할 수 있다.
본 발명 화합물은 또한, 악성 관절 류머티즘, 아밀로이드시스, 극증 간염, 샤이·드레이거 증후군, 농포성 건선, 베체트병, 전신성 에리테마토시스, 내분비성 안장해, 진행성 전신성 경화증, 혼합성 결합조직병, 대동맥염 증후군, 웨게너 육아종, 활동성 만성 간염, 에번즈 증후군, 화분증, 특발성 부갑상선 기능 저하증, 애디슨병(자기 면역성 부신염), 자기 면역성 고환염, 자기 면역성 난소염, 한냉 혈구 응집소증, 발작성 한냉혈 색소 뇨증, 악성빈혈, 성인성 T 세포 백혈병, 자기 면역성 위축성 위염, 루보이드 간염, 뇨세관 간질성 신장염, 막성 신장염, 근위축성 측삭 경화증, 류머티즘열, 심근경색 후증후군, 교감성 안염의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 경우에 따라서는 다른 항류머티즘제(금제, 페니실라민, 부실라민, 로벤자리트, 액터리트, 사라조설파피리딘 등), 면역억제제, 스테로이드제(프레드니졸론, 메틸프레드니졸론, 덱사메사존 및 히드로콜티존 등) 또는 비스테로이드성 항염증제 등과 함께 사용할 수 있다. 또, 면역억제제로서 특히 바람직한 것은 아자티오푸린, 시클로포스포아미드, 메토토렉세트, 브레키날나트륨, 데옥시슈퍼갈린, 미졸리빈, 미코페놀산2-모르폴리노에틸에스테르, 시클로스포린, 라파마이신, 타클로림스 수화물, 레플노마이드, OKT-3, 항TNF-α항체, 항IL-6항체 및 FTY720(EP627406-B1)에서 선택된다. 비스테로이드성 항염증제로는 아스피린, 인도메타신, 인도메타신파르네실, 디클로페낙나트륨, 알클로페낙, 안페낙나트륨, 이브프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜나트륨, 나프록센, 프라노프로펜, 사르토프로펜, 메페남산, 플루페남산, 톨루페남산, 페닐부타존, 사토페닐부타존, 피록시캠, 테녹시캠 및 안피록시캠 등을 들 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 신규 작용 메카니즘을 가지며, 각종 자가 면역 질환의 치료에 사용되는 기존의 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 또는 비스테로이드성 항염증제 등과는 다른 작용 메카니즘을 갖기 때문에, 기존의 상기 약제와 병용했을 경우에 있어서 상승 작용을 보이는 것이 기대된다.
본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 의약으로서 이용하는 경우, 본 발명 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체(부형제, 결합제, 붕괴제, 교미제, 교취제, 유화제, 희석제, 용해 보조제 등)와 혼합하여 얻어지는 약학 조성물 또는 제제(정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제, 에멀젼제, 엘릭시르제, 현탁제, 용액제, 주사제, 점적(点滴) 용제, 점안제, 안연고제, 좌제, 연고제 또는 로션제 등)의 형태로 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
약학 조성물은 통상의 방법에 따라서 제제화할 수 있다. 본 명세서에 있어서 비경구란, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 점적법 또는 점안법 등을 포함하는 것이다. 주사용 조제, 예를 들면 무균 주사용 수성 현탁물 또는 유성 현탁물은 적당한 분산화제 또는 습화제 및 현탁화제를 이용하여 그 분야에서 알려진 방법으로 조제할 수 있다. 그 무균 주사용 조제는 예를 들면 수용액 등의 비독성의, 비경구 투여할 수 있는 희석제 또는 용제중의 무균 주사할 수 있는 용액 또는 현탁액이어도 좋다. 사용할 수 있는 비히클 또는 용제로서 허용되는 것으로는 물, 링거액, 등장 식염액 등을 들 수 있다. 또한, 통상 용제 또는 현탁화 용매로서 무균의 불휘발성유를 이용할 수 있다. 이 때문에, 어떠한 불휘발성유 또는 지방산도 사용할 수 있고, 천연, 합성 또는 반합성의 지방성유 또는 지방산, 그리고 천연, 합성 또는 반합성의 모노, 디 또는 트리글리세리드류도 포함된다. 주사제로 제조하는 경우는, 필요에 따라 적당한 현탁화제, 비이온성 계면활성제, 용해 보조제 등을 병용하여도 좋다. 직장 투여용 좌제는 그 약물과 적당한 비자극성의 보형제, 예를 들면, 카카오 버터나 폴리에틸렌글리콜류로서, 상온에서는 고체이지만, 장관내의 온도에서는 액체이고, 직장내에서 융해되며, 약물을 방출하는 것 등과 혼합하여 제조할 수 있다. 경구 투여용 고형 투여제형으로는, 분제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제 등의 상기한 것을 들 수 있다. 그와 같은 제형에 있어서, 활성 성분 화합물은 적어도 1개의 첨가물, 예를 들면 자당, 젖당, 셀룰로오스당, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분류, 한천, 알기네이트류, 키틴류, 키토산류, 펙틴류, 트래거캔스 고무류, 아라비아 고무류, 젤라틴류, 콜라겐류, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성의 중합체류, 또는 글리세리드류와 혼합할 수 있다. 그와 같은 제형물은 통상과 같이, 첨가물을 더 포함할 수 있고, 예를 들면 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제, 파라벤류, 소르빈류 등의 보존제, 아스코르빈산, α-토코페롤, 시스테인 등의 항산화제, 붕괴제, 결합제, 증점제, 완충제, 감미 부여제, 풍미 부여제, 퍼퓸제 등을 들 수 있다. 정제 및 환제는 더욱이 엔테릭 코팅되어 제조할 수도 있다. 경구 투여용 액제는 의약으로 허용되는 에멀젼제, 시럽제, 엘릭시르제, 현탁제, 용액제 등을 들 수 있고, 이들은 해당 분야에서 통상 이용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 등을 포함하여도 좋다. 점안제로 제조하는 경우는, 수성 액제 또는 수용액이 이용되며, 특히 무균의 주사용 수용액을 들 수 있다. 이 점안 용액제에는 완충제, 등장화제, 용해보조제, 보존제, 점조제, 킬레이트제, pH 조정제, 방향제와 같은 각종 첨가제를 적절하게 첨가하여도 좋다. 연고제로 하는 경우는, 유지성 기제, 유제성 기제, 수용성 기제, 현탁성 기제 등이 이용되어, 용해·흡수 촉진제를 적절하게 배합할 수도 있다. 로션제로 하는 경우는, 액체 매체에 분산 또는 일부 용해시켜 유화제, 용해·흡수 촉진제, 점조화제 및 안정화제를 적절하게 배합할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은, 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 및 비스테로이드성 항염증제로부터 선택되는 1 내지 2 이상의 약제와 배합함으로써 우수한 치료상의 효과를 기대할 수 있다. 여기서, "배합"이란, 본 발명 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염과 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 및 비스테로이드성 항염증제에서 선택되는 1 내지 2 이상의 약제와의 배합 조성물 및 본 발명 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 및 비스테로이드성 항염증제에서 선택되는 1 내지 2 이상의 약제의 작용 증강제로서의 사용을 의미하고, 2 이상의 활성 성분 화합물을 혼합하여 또는 혼합하지 않고서, 동시에 이용하는 경우 또는 시간차를 두고 이용하는 경우의 양방을 포함하며, 배합물의 사용 및 배합하여 사용하는 것을 포함하는 것이다. 상기 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 및 비스테로이드성 항염증제에서 선택되는 1 내지 2 이상의 약제를 배합하는 것을 특징으로 하는 본 발명의 의약은 본 발명 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염과, 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 및 비스테로이드성 항염증제에서 선택되는 1 내지 2 이상의 약제를 조합하여 이용하는 한, 그 사용 형태는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, (A) 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 (B) 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 및 비스테로이드성 항염증제에서 선택되는 1 내지 2 이상의 약제를 각각 통상 투여되는 것과 같은 제제로 준비하여도 좋고, 이들을 미리 혼합하여 조성물을제조하여도 좋다. 본 발명의 병용 의약으로는 예컨대, 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염과, 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 및 비스테로이드성 항염증제에서 선택되는 1 내지 2 이상의 약제를 약학적 제제의 제조를 위한 공지의 제제학적 제조법에 준하여 혼합하여 수득할 수 있고, 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 등을 이용하여 단일 제제로 제조할 수 있다. 또 다른 방법으로는 각각을 별도로 필요에 따라 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 등을 이용하여 각 제제로 하거나, 또는 각각을 별도로 제제화한 것을 하나의 용기로 포장한 조합 제제(세트, 키트, 팩)로 제조하여도 좋다. 예컨대, 본 발명의 병용 의약은 (1) 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제제와, 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 및 비스테로이드성 항염증제에서 선택되는 1 내지 2 이상의 약제의 동일 또는 각각의 제제가 포장된 조합 제제, 또는 (2) 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염과, 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 및 비스테로이드성 항염증역에서 선택되는 1 내지 2 이상의 약제를 함유하는 조성물로서 이용할 수 있다.
본 발명의 병용 의약의 투여 경로로서는, 상기한 본 발명 화합물의 의약 투여 경로와 동일하게, 경구 투여, 비경구 투여 중 어느 하나이어도 좋고, 구체적으로는, 대상으로 하는 질환의 부위 등을 고려하여 결정할 수 있다. 본 발명 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염과 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 및 비스테로이드성 항염증제에서 선택되는 1 내지 2 이상의 약제를 별도 제제화한 경우, 이들은 각각, 동시에, 또는 시간차를 두고, 동일 대상에 대하여 동일 경로 또는 다른 경로로 투여하여도 좋다. 본 발명의 병용 의약을 투여하는 데에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 및 비스테로이드성 항염증제에서 선택되는 1 내지 2 이상의 약제는 각각 상기와 같은 통상적인 방법에 의해 조제된 제형으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 의약 또는 병용 의약으로서 이용하는 경우, 그 투여량은 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방법, 배설 속도, 약물의 조합, 환자의 그 때에 치료를 행하고 있는 병상의 정도에 따라 또는 그 밖의 요인을 고려하여 결정할 수 있다.
본 발명 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 저독성으로 안전히 사용할 수 있고, 해당 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 사용하는 경우, 그 1일 투여량은 환자의 상태나 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 예를 들면 비경구적으로는, 피하, 정맥내, 근육내 또는 직장내에, 약 0.01에서 100 mg/1인/1일, 바람직하게는 0.01에서 50 mg/1인/1일 투여되고, 또한, 경구적으로는 약 0.01에서 1000 mg/1인/1일, 바람직하게는 0.01에서 500 mg/1인/1일 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 병용 의약으로서 이용하는 경우, 그 1일 투여량은 환자의 상태나 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 예를 들면 비경구적으로는, 피하, 정맥내, 근육내 또는 직장내에, 약 0.01에서 100 mg/1인/1일, 바람직하게는 0.01에서 10 mg/1인/1일 투여되고, 또한, 경구적으로는 약 0.01에서 1000 mg/1인/일, 바람직하게는 0.01에서 100 mg/1인/1일투여되는 것이 바람직하다. 또한, 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 또는 비스테로이드성 항염증제를 병용 의약으로서 이용하는 경우, 그 1일 투여량은 환자의 상태나 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 예를 들면 비경구적으로는, 피하, 정맥내, 근육내 또는 직장내에, 약 0.001에서 500 mg/1인/1일, 바람직하게는 0.001에서 50 mg/1인/1일 투여되고, 또한, 경구적으로는 약 0.001에서 5000 mg/1인/1일, 바람직하게는 0.001에서 500 mg/1인/1일 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 구체적인 태양
이하에서, 본 발명을 원료 합성예, 실시예, 제제 처방예 및 실험예에 의해 상세히 설명하고자 하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 제한되지 않는다. 또, 실시예중, Me는 메틸을, Et는 에틸을, iPr은 이소프로필을, tBu는 tert-부틸을, TBDMS는 tert-부틸디메틸실릴기를, DMF는 디메틸포름아미드를 의미한다.
원료 합성예 1: 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 15.5 g과저어널·오브·케미컬·소사이어티·퍼킨 트란스 I(J. Chem· Soc· Perkin trans. I), 1875 면(1988년)에 기재한 방법에 준하여 합성한 2-에톡시메틸렌아세토아세트산에틸 22.9 g을 에탄올 200 ml중에서, 환류 온도로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을아세트산에틸-n-헥산의 혼합 용매로부터 재결정함으로써 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산에틸 17.7 g을 얻었다. 융점: 48∼49℃
다음에, 에탄올 80 ml-물 80 ml의 혼합 용매에 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산에틸 17.7 g과 수산화나트륨 3.5 g을 첨가하여 환류 온도로 2시간 동안 교반하였다. 반응후, 에탄올을 증류 제거하고, 묽은 염산을 첨가한 후, 아세트산에틸로써 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸로부터 재결정함으로써 표제 화합물 12.3 g을 얻었다. 융점: 165∼166℃
원료 합성예 2: 1-페닐-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 페닐히드라진을 이용한 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 118℃
원료 합성예 3: 1-(4-메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 4-메틸페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 203℃
원료 합성예 4: 1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 2,4-디플루오로페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 183∼184℃
원료 합성예 5: 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 124∼125℃
원료 합성예 6: 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 4-메톡시페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 213∼214℃
원료 합성예 7: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 3-트리플루오로메틸페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 153∼154℃
원료 합성예 8: 1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 4-클로로페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 199∼200℃
원료 합성예 9: 1,5-디메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 메틸히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 230℃(분해)
원료 합성예 10: 5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 인간라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 223℃
원료 합성예 11: 1-시클로헥실-5-메틸피라졸-4-카르본산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 시클로헥실히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 153∼154℃
원료 합성예 12: 1-tert-부틸-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 tert-부틸히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 213∼214℃
원료 합성예 13:1-(2-히드록시에틸)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 2-히드록시에틸히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 203℃
원료 합성예 14: 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에(2,2,2-트리플루오로에틸)히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 188∼190℃
원료 합성예 15:1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산
(1) 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산에틸
4-플루오로페닐히드라진 25 g과 2-시아노-3-에톡시-3-메틸아크릴산에틸 32 g을 에탄올 130 ml중에서, 환류 온도로 3시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산의 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 10.7 g을 얻었다. 융점: 129∼131℃
(2) 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산에틸
5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산에틸 10.5 g을 포함하는 50 ml의 테트라히드로푸란 용액에 아질산이소아밀 14 g을 첨가하여 환류 온도로 2시간 교반하였다. 탄산칼륨 수용액으로써 처리하고, 아세트산에틸로써 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로써 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 n-헥산을 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 7.8 g을 얻었다. 융점: 103∼104℃
(3) 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산
에탄올 40 ml 및 물 40 ml의 혼합 용매에 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산에틸 8.5 g, 수산화나트륨 1.66 g을 첨가하여 환류 온도로 2시간 교반하였다. 반응후, 에탄올을 증류 제거하고, 묽은 염산을 첨가하여 얻어진 고체를 메탄올 수용액으로부터 재결정함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 194-195℃
원료 합성예 16: 1-페닐-3-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 15와 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 194∼195℃
원료 합성예 17: 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 2,4-디플루오로페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 15과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 245∼247℃
원료 합성예 18: 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 4-메톡시페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 15과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 176∼178℃
원료 합성예 19: 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 15와 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 206∼208℃
원료 합성예 20: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 3-트리플루오로메틸페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 15와 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 166∼168℃
원료 합성예 21: 1,3-디메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 메틸히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 15와 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 191∼192℃
원료 합성예 22: 1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복실산
(1) 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복실산에틸
4-플루오로페닐히드라진 20 g 및 2-시아노-3-에톡시아크릴산에틸 26.7 g을 에탄올 200 ml중에 첨가하여 환류 온도로 1시간 동안 교반하였다. 냉각후, 석출한 결정을 에탄올 수용액으로부터 재결정함으로써 표제 화합물 38.9 g을 얻었다. 융점: 154∼155℃
(2) 1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복실산에틸
5-아미노-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복실산에틸 15 g을 테트라히드로푸란 150 ml에 용해하고, 아질산이소아밀 21.2 g을 첨가하여 환류 온도로 2시간 동안 교반하였다. 냉각후, 석출한 결정을 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정을 행함으로써 표제 화합물 10.6 g을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.37(3H, dd, J=6.6, 7.3Hz), 4.33(2H, dd, J=6.6, 7.3Hz), 7.14-7.19(2H. m), 7.63-7.70(2H, m), 8.01(1H, s), 8.34(1H, s)
(3) 1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복실산
1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복실산에틸 10.6 g을 에탄올 80 ml, 물 80 ml의 혼합 용매에 용해하고, 수산화나트륨 2.2 g을 첨가하여 환류 온도로 30분간 교반하였다. 에탄올을 증류 제거한 후, 묽은 염산을 첨가하여 얻어진 고체를 메탄올 수용액으로부터 재결정함으로써 표제 화합물 8.9 g을 얻었다. 융점: 244-247℃
원료 합성예 23: 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 2,2,2-트리플루오로에틸히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 22와 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 160∼162℃
원료 합성예 24: 피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 22와 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 227∼228℃
원료 합성예 25: 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복실산
5-아미노-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복실산에틸 5.4 g을 12 N 염산에 용해시키고, 빙냉하에 이것에 아질산나트륨 4.5 g을 포함하는 수용액 10 ml를 적가한 후, 2시간 교반하였다. 또한, 염화제1구리 10.7 g을 포함하는 수용액 10 ml를 첨가하여 30분간 교반한 후, 실온으로 승온시킨 후 2시간을 더 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 고형물을 여과하고, 여과액에 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건시시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 n-헥산을 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복실산에틸을 3.5 g 얻었다. 융점: 70∼72℃
다음에, 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복실산에틸 3.5 g을 에탄올 30 ml 및 물 30 ml의 혼합 용매에 용해하고, 수산화나트륨 0.62 g을 첨가하여 환류 온도로 30분간 교반하였다. 에탄올을 증류 제거하고, 묽은 염산을 첨가하여 얻어진 고체를 메탄올 수용액으로부터 재결정함으로써 표제 화합물을 2.9 g 얻었다. 융점: 230-231℃
원료 합성예 26: 1-(4-플루오로페닐)-5-히드록시피라졸-4-카르복실산에틸
4-플루오로페닐히드라진 7.75 g과 에톡시메틸렌말론산에틸 2.5 g을 에탄올 30 ml에 첨가하여 3시간 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-디이소프로필 에테르 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 2.5 g을 얻었다. 융점: 127-128℃
원료 합성예 27: 1-(4-플루오로페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 7.75 g과 디아세트아세트산에틸 10.6 g을 에탄올 30 ml에 첨가하여 3시간 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-디이소프로필 에테르 혼합 용매로부터 재결정함으로써 1-(4-플루오로페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-카르복실산에틸 15.5 g을 얻었다. 융점: 59-60℃
다음에, 1-(4-플루오로페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-카르복실산에틸 15.5 g을 에탄올 30 ml 및 물 30 ml의 혼합 용매에 용해하고, 수산화나트륨 2.75 g을 첨가하여 환류 온도로 30분가 교반하였다. 에탄올을 증류 제거하고, 묽은 염산을 첨가하여 얻어진 고체를 메탄올 수용액으로부터 재결정함으로써 표제 화합물을 11.5 g 얻었다. 융점: 219-220℃
원료 합성예 28: 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-5-카르복실산에틸 및 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-3-카르복실산에틸
4-플루오로페닐히드라진 5 g과 2,4-디옥소발레레이트 10.6 g을 에탄올 30 ml에 첨가하여 혼합물을 3시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름)로써 정제함으로써 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-5-카르복실산에틸 2 g 및 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸 피라졸-3-카르복실산에틸 3 g을 얻었다.
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-5-카르복실산에틸:
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.37(3H, t, J=7.3Hz), 2.34(3H, s), 4.22(2H, q, J=7.3Hz, 6.80(1H, s), 7.08-7.14(2H, m), 7.35-7.40(2H, m)
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-3-카르복실산에틸:
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.39(3H, dd, J=6.6, 7.3Hz), 230(3H, s), 4.41(2H, dd, J=6.6, 7.3Hz), 6.73(1H, s), 7.13-7.19(2H, m), 7.41-7.46(2H, m)
원료 합성예 29: 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-5-카르복실산
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-5-카르복실산에틸 2 g을 에탄올 10 ml 및 물 10 ml의 혼합 용매에 용해하고, 수산화나트륨 0.4 g을 첨가하여 환류 온도로 3분간 교반하였다. 에탄올을 증류 제거하고, 묽은 염산을 첨가하여 얻어진 고체를 메탄올 수용액으로부터 재결정함으로써 표제 화합물을 1.4 g 얻었다. 융점: 188℃
원료 합성예 30: 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-3-카르복실산
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-3-카르복실산에틸 3 g을 에탄올 15 ml 및 물 15 ml의 혼합 용매에 용해하고, 수산화나트륨 0.6 g을 첨가하여 환류 온도로 30분간 교반하였다. 에탄올을 증류 제거하고, 묽은 염산을 첨가하여 얻어진 고체를 메탄올 수용액으로부터 재결정함으로써 표제 화합물을 2.1 g 얻었다. 융점: 177℃
원료 합성예 31: 1-메틸-3-페닐 피라졸-5-카르복실산메틸 및 1-메틸-5-페닐피라졸-3-카르복실산메틸
아세토페논과 옥살산디메틸을 원료로하여 얻어진 4-페닐-2,4-디옥소부탄산메틸 10 g과 메틸히드라진을 에탄올 60 ml중에서, 환류 온도로 1시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 디클로로메탄)에 의해 정제함으로써 1-메틸-3-페닐 피라졸-5-카르복실산메틸 3.0 g 및 1-메틸-5-페닐피라졸-3-카르복실산메틸 3.69을 얻었다.
1-메틸-3-페닐 피라졸-5-카르복실산메틸:
융점: 54∼56℃
1-메틸-5-페닐 피라졸-3-카르복실산메틸:
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm): 3.93(3H, s), 3.94(3H, s), 6.84(1H, s), 7.33-7.48(5H, m)
원료 합성예 32: 1-메틸-3-페닐피라졸-5-카르복실산
1-메틸-3-페닐피라졸-5-카르복실산메틸 3 g을 에탄올 20 ml 및 물 20 ml의 혼합 용매에 용해하고, 수산화나트륨 0.7 g을 첨가하여 환류 온도로 30분간 교반하였다. 에탄올을 증류 제거하고, 묽은 염산을 첨가하여 얻어진 고체를 메탄올 수용액으로부터 재결정함으로써 표제 화합물을 0.8 g 얻었다. 융점: 189℃
원료 화합물 33: 1-메틸-5-페닐피라졸-3-카르복실산
1-메틸-5-페닐피라졸-3-카르복실산메틸 3.6 g을 에탄올 20 ml 및 물 20 ml의 혼합 용매에 용해하고, 수산화나트륨 0.8 g을 첨가하여 환류 온도로 30분간 교반하였다. 에탄올을 증류 제거하고, 묽은 염산을 첨가하여 얻어진 고체를 메탄올 수용액으로부터 재결정함으로써 표제 화합물을 2.2 g 얻었다. 융점: 149-150℃
원료 합성예 34: 1-(4-플루오로페닐)피롤-2-카르복실산 및 1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복실산
(1) 4-플루오로아닐린 100 g, 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 124.9 g을 아세트산 500 ml에 첨가하여 환류 온도로 1시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 2.5 리터의 물에 첨가하여 30분간 더 교반하였다. 석출한 결정을 메탄올-아세톤(비율=2:1) 혼합 용매로부터 재결정함으로써 1-(4-플루오로페닐)피롤 156 g을 얻었다. 융점: 57∼58℃
(2) 1-(4-플루오로페닐)피롤 101 g을 포함하는 디메틸포름아미드 600 ml에 빙냉하에서 옥시염화인 96.5 g을 1시간 걸려 적가하고, 그 후 2시간 교반한 후, 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응액을 탄산칼륨 130 g을 포함하는 3 리터의 수용액에 첨가하여 아세트산에틸로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로써 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화하고, 톨루엔-디이소프로필에테르(비율=1:10) 혼합 용매로부터 재결정함으로써 1-(4-플루오로페닐)-2-포르밀피롤 43 g을 얻었다. 융점: 82∼83℃
(3) 디메틸포름아미드 380 ml, 피리딘 300 ml로 이루어지는 용액에 과망간산칼륨 30.1 g 및 수산화나트륨 15.3 g을 첨가하고, 빙냉하에서 더 교반하면서 1-(4-플루오로페닐)-2-포르밀피롤 30 g을 첨가하여 실온까지 승온시킨 후, 3시간 더 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 염산으로 중화한 후, 석출한 결정을 수성 에탄올로부터 재결정함으로써 1-(4-플루오로페닐)피롤-2-카르복실산 20 g을 얻었다. 융점 195∼196℃
(4) 1-(4-플루오로페닐)-2-포르밀피롤 68 g을 포함하는 디클로로에탄 용액 680 ml에 실온에서 트리플루오로메탄설폰산 127 ml을 적가한 후, 환류 온도로 5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 탄산칼륨 수용액에 부어 클로로포름으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(이동상: 염화메틸렌)로 정제함으로써 1-(4-플루오로페닐)-3-포르밀피롤 13 g을 얻었다.
(5) 디메틸포름아미드 150 ml, 피리딘 130 ml로 이루어지는 용액에 과망간산칼륨 13 g, 수산화나트륨 6.6 g을 첨가하고, 빙냉하에서 교반하면서 1-(4-플루오로페닐)-3-포르밀피롤 30 g을 첨가하여 실온까지 승온시킨 후, 3시간 더 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 염산으로 중화한 후, 석출한 결정을 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복실산 9.2 g을 얻었다. 융점204∼205℃
원료 합성예 35: 2-클로로-5-니트로벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조산 500 g을 디메틸포름아미드 500 ml 및 톨루엔 1.5 리터의 혼합 용매에 첨가하고, 실온에서 교반하면서 염화티오닐 217 ml를 첨가한 후, 환류 온도로 3시간 교반하였다. 그 후, 반응액을 빙냉시키고, 28% 암모니아수 750 ml에 적가하여 1시간 더 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 수집하고, 수성 에탄올로부터 재결정을 행함으로써 2-클로로-5-니트로벤즈아미드 346 g을 얻었다. 융점: 177∼179℃
또한, 2-클로로-5-니트로벤즈아미드 100 g을 디메틸포름아미드 240 ml 및 피리딘 100 ml 첨가하여 실온에서 교반하면서 벤젠설포닐클로라이드를 적가하고, 145℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉시키고, 물 240 ml를 첨가하여 석출한 결정을 수성 에탄올로부터 재결정함으로써 2-클로로-5-니트로벤조니트릴 81.3 g을 얻었다. 융점: 108-110℃
원료 합성예 36: 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 91 g, 네오펜틸알콜 52 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 364 ml에 빙냉하에서 60% 함량의 수소화나트륨 27.8 g을 첨가하고, 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정을 행함으로써 5-니트로-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 105 g을 얻었다. 융점: 90∼91℃
계속해서, 염화암모늄 10 g 및 철분 75 g을 물 286 ml 및 에탄올 753 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열한 후, 5-니트로-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 80.5 g을 20분 걸려 단계적으로 첨가하고, 환류 온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정을 행함으로써 표제 화합물 70 g을 얻었다. 융점: 55∼56℃
원료 합성예 37: 3-브로모4-네오펜틸옥시아닐린
4-클로로니트로벤젠 15.7 g 및 네오펜틸알콜 10.6 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 78 ml에 빙냉하에서 60% 함량의 수소화나트륨 4.8 g을 30분 걸려 분할하여 첨가하고, 빙냉하에서 1시간, 실온까지 승온시킨 후, 1시간 더 교반하였다. 반응액을 물에 부어 톨루엔으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상물질을 감압하에 증류시킴으로써 4-네오펜틸옥시니트로벤젠 69 g을 얻었다. 비점: 120∼125℃/0.1 mmHg.
계속해서, 4-네오펜틸옥시니트로벤젠 69 g에 촉매량의 요오드화칼륨을 첨가하고, 이것에 60℃로 브롬 66 g을 적가하여 5시간 더 교반하였다. 반응액을 물에 부어 톨루엔으로써 추출하였다. 유기층을 아황산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 n-헥산으로부터 재결정함으로써 3-브로모-4-네오펜틸옥시니트로벤젠 80 g을 얻었다. 융점: 86∼88℃
또한, 염화암모늄 10 g, 철분 75 g을 물 286 ml, 에탄올 753 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열한 후, 3-브로모-4-네오펜틸옥시니트로벤젠 80 g을 20분 걸려 단계적으로 첨가하고, 환류 온도로 30분간 교반하였다. 빙냉하에서 반응액을 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 70 g을 얻었다. 융점: 45℃
원료 합성예 38: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)글리신에틸
5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 30 g, 트리에틸아민 17.7 g을 포함하는 테트라히드로푸란 용액 90 ml에 빙냉하에서 tert-부톡시카르복실산 무수물 35.2 g을 첨가하여 30분간 교반하고, 실온으로 승온시킨 후, 4시간 더 교반하였다. 반응액을 탄산칼륨 수용액에 부어 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 n-헥산을 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐) tert-부톡시카르복스아미드 24.5 g을 얻었다. 융점: 169-170℃
N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐) tert-부톡시카르복스아미드 24.5 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 240 ml에 빙냉하에서 60% 함량의 수소화나트륨 1.15 g을 첨가하여 30분간 교반하고, 실온으로 승온시킨 후 1시간 더 교반하였다. 그 후, 반응액을 빙냉시키고, 브로모아세트산에틸 24.5 g을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 0.1 N 염산 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름)로 정제함으로써 유상물질로서 N-tert-부톡시카르보닐-N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)글리신에틸 36.5 g을 얻었다. 얻어진 N-tert-부톡시카르보닐-N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)글리신에틸 8.2 g을 트리플루오로아세트산 24 ml에 실온하에서 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 탄산칼륨 수용액에 부어 아세트산에틸로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름)로 정제함으로써 표제 화합물 5.9 g을 얻었다. 융점: 78℃
원료 합성예 39: 4-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)아미노부티르산에틸
N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)tert-부톡시카르복스아미드 5 g의 디메틸포름아미드 용액 50 ml에 빙냉하에서 60% 함량의 수소화나트륨 0.79 g을 첨가하고, 빙냉하에서 30분간 교반하며, 실온으로 승온시킨 후 1시간 더 교반하였다. 그 후, 반응액을 빙냉시키고, 브로모부티르산에틸 4.17 g을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 0.1 N 염산 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름)로 정제함으로써 4-[N-3급 부톡시카르보닐-N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)]부티르산에틸 7.2 g을 유상물질로서 얻었다. 얻어진 4-[N-3급 부톡시카르보닐-N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)]부티르산에틸 7.2 g을 트리플루오로아세트산 24 ml에 실온하에서 가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 탄산칼륨 수용액에 부어 아세트산에틸로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름)로 정제함으로써 표제 화합물 5.7 g을 얻었다. 융점: 88℃
원료 합성예 40: 5-아미노-2-피페리디노벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 20 g, 피페리딘 9. 34 g을 에탄올 100 ml에 첨가하여 환류 온도로 1시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시킨 후, 수성 에탄올로부터 재결정함으로써 5-니트로-2-피페리디노벤조니트릴 17 g을 얻었다. 융점 75℃
염화암모늄 1.6 g 및 철분 8.4 g을 물 40 ml, 에탄올 120 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 5-니트로-2-피페리디노벤조니트릴 10 g을 20분에 걸려 단계적으로 첨가하고, 환류 온도로 30분간 교반하였다. 반응후, 빙냉시키고, 반응액을 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로써 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 8.3 g을 얻었다. 융점: 148∼149℃
원료 합성예 41:5-아미노-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 36 g, 4-히드록시피페리딘 50 g을 에탄올 300 ml에 첨가하여 환류 온도로 1시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시킨 후, 수성 에탄올로부터 재결정함으로써 5-니트로-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴 37.4 g을 얻었다. 융점 114∼115℃
염화암모늄 1.2 g 및 철분 6.3 g을 물 16 m1, 에탄올 48 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 5-니트로-2-(4-히드록시피페리디노)벤조니트릴 10 g을 20분 걸려 단계적으로 첨가하고, 환류 온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 4.5 g을 얻었다. 융점: 144∼145℃
원료 합성예 42: 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 15 g, 피페라지노에탄올 16 g을 에탄올 100 ml에 첨가하여 환류 온도로 1시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로써 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시킨 후, 수성 에탄올로부터 재결정함으로써 5-니트로-2-(2-히드록시에틸피페라진-1-일)벤조니트릴 18.7 g을 얻었다. 융점 100∼102℃
염화암모늄 1.5 g 및 철분 13.8 g을 물 51 ml, 에탄올 170 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 5-니트로-2-(2-히드록시에틸피페라진-1-일)벤조니트릴 17 g을 20분 걸려 단계적으로 첨가하고, 환류 온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 13 g을 얻었다. 융점: 137∼138℃
원료 합성예 43: 5-아미노-2-모르폴리노벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 16.7 g, 모르폴린 16 g을 에탄올 300 m1 에 가하여, 환류 온도로 1시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시킨 후, 수성 에탄올로부터 재결정함으로써5-니트로-2-모르폴리노벤조니트릴 19.7 g을 얻었다. 융점: 138∼140℃
염화암모늄 2 g 및 철분 18.9 g을 물 65 ml, 에탄올 197 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 5-니트로-2-모르폴리노벤조니트릴 19.7 g을 20분 걸려 단계적으로 첨가하고, 환류 온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 12.9 g을 얻었다. 융점: 147∼148℃
원료 합성예 44: 5-아미노-2-디에틸아미노벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 15 g, 디에틸아민 15 g을 에탄올 100 ml에 첨가하여 환류 온도로 1시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시킨 후, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 5-니트로-2-디에틸아미노벤조니트릴 15.6 g을 얻었다. 융점: 98℃
염화암모늄 1.5 g 및 철분 15.9 g을 물 50 ml, 에탄올 150 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 5-니트로-2-디에틸아미노벤조니트릴 15.6 g을 20분에 걸려 단계적으로 첨가하고, 환류 온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 12.1 g을 얻었다. 융점: 63∼66℃
원료 합성예 45: 5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 15 g, 메틸피페라진 9.8 g을 에탄올 100 ml에 첨가하여 환류 온도로 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시킨 후, 수성 에탄올로부터 재결정함으로써 5-니트로-2-디에틸아미노벤조니트릴 12.7 g을 얻었다. 융점: 83∼85℃
염화암모늄 1.3 g 및 철분 11.6 g을 물 43 ml, 에탄올 130 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 5-니트로-2-디에틸아미노벤조니트릴 12.7 g을 20분에 걸려 단계적으로 첨가하고, 환류 온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 8.1 g을 얻었다. 융점: 45∼46℃
원료 합성예 46: 1-(4-아미노-2-시아노페닐)피페리딘-4-일카르복실산에틸
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 10 g, 이소니베코틴산 에틸 60 g 및 질산은 11.1 g을 120℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 고형물을 여과하고, 여과액에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로써 추출하였다. 유기층을 묽은 염산 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시킨 후, 수성 디이소프로필에테르로부터 재결정함으로써 1-(4-니트로-2-시아노페닐)피페리진-4-일카르복실산에틸 17.1 g을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.28(3H, dd, J=6.6, 7.3Hz), 1.94·2.15(4 H, m), 2.55·2.62(1H, m},3.21(2H, ddd, J=2.6, 4.3, 10.6Hz), 3.88(2H, ddd, J=2.6, 4.3, 10.6Hz), 4.15(2H, dd, J=6.6, 7.3Hz), 6.98(1H, d, J=10.2Hz), 8.25(1H, dd, J=2.6, 10.2Hz), 8.41(1H, d, J=2.6Hz)
염화암모늄 2.1 g 및 철분 11.1 g을 물 110 ml, 에탄올 30 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 1-(4-니트로-2-시아노페닐)피페리딘-4-일카르복실산에틸 17.1 g을 20분에 걸쳐 단계적으로 첨가하고, 환류 온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 12 g을 얻었다. 융점: 98℃
원료 합성예 47: 5-아미노-2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 31.4 g, 피페라진 44.5 g을 아세토니트릴 250 ml에 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하여 클로로포름으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 재결정함으로써 5-니트로-2-피페라진벤조니트릴 48.8 g을 얻었다. 계속해서, 5-니트로-2-피페라진벤조니트릴 48.8 g 및 트리에틸아민 25 g을 포함하는 테트라히드로푸란 15 ml에 빙냉하 tert-부톡시카르복실산 무수물 91.5 g을 첨가하여 30분 교반한 후, 실온에서 1시간 교반하고, 석출한 결정을 여과하여 수집합으로써 5-니트로-2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)벤조니트릴 62.1 g을 얻었다. 융점: 141∼142℃
염화암모늄 7.0 g 및 철분 36.6 g을 물 180 ml, 에탄올 540 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 5-니트로-2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)벤조니트릴 62.1 g을 40분에 걸쳐 단계적으로 첨가하여 환류 온도로 1시간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 50.7 g을 얻었다. 융점: 145℃
원료 합성예 48: 5-아미노-2-[4-(tert-부톡시카르보닐)호모피페라진-1-일]벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 30.3 g, 호모피페라진 50 g을 아세토니트릴 250 ml에 첨가하여 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하여 클로로포름으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 재결정함으로써 5-니트로-2-호모피페라진벤조니트릴 32.4 g을 얻었다. 융점: 101℃
계속해서, 5-니트로-2-호모피페라진벤조니트릴 32.4 g 및 트리에틸아민 21 g을 포함하는 테트라히드로푸란 150 ml에 빙냉하에서 tert-부톡시카르복실산 무수물 70 g을 첨가하여 30분 교반한 후, 실온에서 1시간 교반하고, 석출한 결정을 여과하여 수집함으로써 5-니트로-2-(4-tert-부톡시카르보닐호모피페라진-1-일)벤조니트릴56 g을 얻었다. 융점: 98℃
염화암모늄 5.9 g 및 철분 32 g을 물 160 ml, 에탄올 470 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 5-니트로-2-(4-tert-부톡시카르보닐호모피페라진-1-일)벤조니트릴 56 g을 30분에 걸쳐 단계적으로 첨가하여 환류 온도로 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 32 g을 얻었다. 융점: 38℃
원료 합성예 49: 시스-4-(4-아미노-2-시아노페닐)-2,6-디메틸피페라진-1-일아세트산에틸
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 13.3 g, 시스-2,6-디메틸피페라진 25 g을 아세토니트릴 25 ml에 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하여 클로로포름으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 재결정함으로써 시스-2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-니트로벤조니트릴 14.3 g을 얻었다. 융점: 109∼110℃
계속해서, 시스-2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-니트로벤조니트릴 14.3 g,탄산칼륨 4.9 g 및 브로모아세트산에틸 6 g을 디메틸포름아미드 35 ml에 첨가하여 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하여 아세트산에틸로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름)로 정제함으로써 시스-4-(4-니트로-2-시아노페닐)-2,6-디메틸피페라진-1- 일아세트산에틸 10.8 g을 유상물질로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.17(3H, s), 1.19(3H, s), 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 2.88(1H, d, J=3.3Hz), 2.96(1H, d, J=3.3Hz), 3.23(2H, ddd, J=2.6, 3.3, 4.0Hz), 3.61(2H, s), 3.83(2H, dd, J=2.6, 4.0Hz), 4.17(2H, q, J=7.3Hz), 6.95(1H, d, J=9.2Hz), 8.21(1H, dd, J=2.5, 9.2Hz), 8.39(1H, d, J=2.5Hz)
염화암모늄 1.2 g 및 철분 6.1 g을 물 90 ml, 에탄올 270 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 시스-4-(4-니트로-2-시아노페닐)-2,6-디메틸피페라진-1-일아세트산에틸 10.8 g을 포함하는 에탄올 용액 20 ml를 20분에 걸쳐 적가하여 환류 온도로 1시간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 n-헥산을 첨가하여 결정화시킨 후, 디이소프로필에테르-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 9.5 g을 얻었다. 융점: 45℃
원료 합성예 50: 5-아미노-2-이소부톡시벤조니트릴
4-니트로페놀 177 g, 탄산칼륨 177 g 및 브롬화이소부틸 190 g을 디메틸포름아미드 500 ml 첨가하여 90℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상물질을 감압하에 증류함으로써 4-이소부톡시니트로벤젠 203 g을 얻었다. 비점: 125℃/0.15 mmHg
계속해서, 4-이소부톡시니트로벤젠 203 g에 촉매량의 요오드화칼륨을 첨가하여 60℃로 가열하였다. 그 후, 브롬 183 g을 3시간에 걸쳐 적가하고, 1시간 더 교반하였다. 반응액을 물에 부어 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 아황산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상물질을 감압하에 증류함으로써 2-이소부톡시-5-니트로브로모벤젠 248 g을 얻었다. 비점: 135∼140℃/0.25 mmHg
2-이소부톡시-5-니트로브로모벤젠 193 g 및 시안화제1구리 72 g을 디메틸포름아미드 419 ml중에서, 140℃로 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 고형물을 여과하였다. 여과액에 물을 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 재결정함으로써 2-이소부틸-5-니트로벤조니트릴 20 g을 얻었다. 융점: 73℃
염화암모늄 5.6 g 및 철분 21 g을 물 80 ml, 에탄올 240 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 2-이소부틸-5-니트로벤조니트릴 20 g을 20분 걸려 단계적으로 첨가하여 환류 온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 17 g을 얻었다. 융점: 88∼93℃
원료 합성예 51: 5-아미노-2-이소부틸벤조니트릴
49% 황산 1 리터에 4'-이소부틸아세토페논 215 g을 첨가하여 빙냉하에 브롬산칼륨 268 g을 1.5시간 걸려 첨가하였다. 실온까지 승온시켜 1시간 더 교반한 후, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 남은 유상물질을 고감압하에 증류함으로써 3'-브로모-4'-이소부틸아세토페논 182 g을 얻었다. 비점: 130∼140℃/0.15 mmHg
3'-브로모-4'-이소부틸아세토페논 182 g 및 시안화제1구리 95.7 g을 디메틸포름아미드 520 ml중, 140℃에서 7시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 고형물을 여과하고, 여과액에 물을 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 n-헥산으로부터 재결정함으로써 3'-시아노-4'-이소부틸아세토페논 70 g을 얻었다. 융점: 71∼72℃
계속해서, 수산화나트륨 8 g 및 메탄올 5 ml을 포함하는 10% 차아염소산나트륨 수용액 370 ml를 60℃로 가열하고, 이것에 3'-시아노-4'-이소부틸아세토페논 20 g을 분할하여 첨가하고, 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 묽은 염산을 첨가하여 클로로포름으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 n-헥산을 첨가하여 결정화하고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 3-시아노-4-이소부틸벤조산 8.5 g을 얻었다. 융점: 118℃
3-시아노-4-이소부틸벤조산 8.5 g, 트리에틸아민 4.2 g을 포함하는 tert-부틸알콜에 실온에서 디페닐포스포닐아지드 11.5 g을 첨가하여 환류 온도로 1시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 이것에 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 6 N 염산 10 ml 및 메탄올 100 ml를 첨가하여 환류 온도로 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 n-헥산을 첨가하여 결정화시킨 후, 디이소프로필에테르-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 6.0 g을 얻었다. 융점: 68℃
원료 합성예 52: 5-아미노-2-헥실옥시벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 18.2 g, n-헥산올 1.2 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 91 ml에 빙냉하에서 60% 함량의 수소화나트륨 4.8 g을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름)로 정제함으로써 2-n-헥실옥시-5-니트로벤조니트릴 16.2 g을 얻었다. 계속해서, 염화암모늄 0.2 g 및 철분 1.6 g을 물 6.3 ml, 에탄올 18 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 얻어진 5-니트로-2-n-헥실옥시벤조니트릴 16.2 g을 포함하는 에탄올 용액 4 ml를 적가하여 환류 온도로 30분간 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로써 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름)로 정제함으로써 표제 화합물 6.0 g을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm): 0.87-0.93(3H, m), 1.30-1.37(4H, m), 1.43-1.51(2H, m), 1.78(2H, dt, J=6.6, 7.3Hz), 4.03(2H, t, J=7.3Hz), 6.90(1H, d, J=9.2Hz), 7.66(1H, dd, J=2.6, 9.2Hz), 7.76(1H, d, J=2.6Hz)
원료 합성예 53: 5-아미노-2-(2-(2-디메틸아미노)에톡시)벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 20 g, 2-디메틸아미노에탄올 10.7 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 30 ml에 빙냉하에서 60% 함량의 수소화나트륨 4.9 g을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름)로 정제함으로써 2-(2-(2-디메틸아미노)에톡시)-5-니트로벤조니트릴 34.8 g을 얻었다. 계속해서, 염화암모늄 9.3 g 및 철분 35 g을 물 130 ml, 에탄올 400 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 2-(2-(2-디메틸아미노)에톡시)-5-니트로벤조니트릴 34.8 g을 포함하는 에탄올 용액 20 ml를 20분 걸려 적가하여 환류 온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 20.1 g을 얻었다. 융점: 192∼193℃
원료 합성예 54: 5-아미노-2-페녹시벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 10 g, 페놀 5.7 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 30 ml에 빙냉하에서 60% 함량의 수소화나트륨 2.63 g을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 재결정함으로써 5-니트로-2-페녹시벤조니트릴 10.8 g을 얻었다. 융점: 126℃
계속해서, 염화암모늄 2.9 g 및 철분 8.8 g을 물 130 ml, 에탄올 120 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 5-니트로-2-페녹시벤조니트릴 10.8 g을 포함하는 에탄올 용액 20 ml를 20분 걸려 적가하여 환류 온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 3 g을 얻었다. 융점: 89℃
원료 합성예 55: 5-아미노-2-시클로헥실옥시벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 14.1 g, 시클로헥산올 8.5 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 35 ml에 빙냉하에서 60% 함량의 수소화나트륨 3.7 g을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하여 톨루엔으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 재결정함으로써 2-시클로헥실옥시-5-니트로벤조니트릴 11.6 g을 얻었다. 융점: 97∼98℃
계속해서, 염화암모늄 1.8 g 및 철분 9.2 g을 물 32 ml, 에탄올 130 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 2-시클로헥실옥시-5-니트로벤조니트릴 11.6 g을 포함하는 에탄올 용액 4 ml를 20분 걸려 적가하여 환류 온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 n-헥산을 첨가하여 결정화시킨 후, 디이소프로필에테르-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 9.5 g을 얻었다. 융점: 59℃
원료 합성예 56: 5-아미노-2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 25.5 g 및 질산은 28.5 g을 디에탄올아민 102 g에 첨가하여 100℃로 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 고형물을 여과하고, 여과액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 수성 메탄올로부터 재결정함으로써 2-비스(2-히드록시에틸)아미노-5-니트로벤조니트릴 21.2 g을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm): 3.69(4H, q, J=5.3Hz), 3.84(4H, q, J=5.3Hz), 4.95(2H, t, J=5.3Hz), 7.15(1H, d, J=9.4Hz), 8.12(1H, dd, J=2.6, 9.4Hz), 8.36(1H, d, J=2.6Hz)
계속해서, 염화암모늄 0.9 g 및 철분 4.5 g을 물 10 ml, 에탄올 30 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 2-비스(2-히드록시에틸)아미노-5-니트로벤조니트릴 11 g을 20분에 걸쳐 단계적으로 첨가하여 환류 온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 n-헥산을 첨가하여 결정화시킨 후, 디이소프로필에테르-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 8 g을 얻었다. 융점: 38℃
원료 합성예 57: 5-아미노-2-(2,2,2,-트리플루오로에톡시)벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 10 g, 2,2,2-트리플루오로에탄올 6 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 30 ml에 빙냉하에서 60% 함량의 수소화나트륨 2.65 g을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 톨루엔-디이소프로필에테르 혼합 용매로부터 재결정함으로써 5-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴 9.4 g을 얻었다. 융점: 94℃
계속해서, 염화암모늄 0.5 g 및 철분 2.5 g을 물 40 ml, 에탄올 120 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 5-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴 80.5 g을 20분에 걸쳐 단계적으로 첨가하여 환류 온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 70 g을 얻었다. 융점: 98∼100℃
원료 합성예 58: 5-아미노-2-(4-tert-부틸메틸실릴옥시피페리디노)벤조니트릴
5-아미노-2-(4-히드록시피페리디노)벤조니트릴 4.0 g, 염화tert-부틸에틸실릴 3.0 g 및 이미다졸 1.6 g을 디메틸포름아미드 20 ml중에서, 실온으로 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액으로써 처리하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 n-헥산으로부터 재결정함으로써 표제 화합물 4.2 g을 얻었다. 융점: 88∼90℃
원료 합성예 59: 아세트산 2-[N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)아미노]에틸
N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)tert-부톡시카르복스아미드 5 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 50 ml에 빙냉하에서 60% 함량의 수소화나트륨 0.8 g을 첨가하여 빙냉하에 30분간 교반하고, 실온으로 승온시킨 후 1시간 더 교반하였다. 그 후, 재차 빙냉시키고, 아세트산 2-브로모에틸 2.6 g을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 0.1 N 염산 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 염화메틸렌)로 정제함으로써 아세트산 2-[N-3급 부톡시카르보닐-N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)]아미노에틸 3.5 g을 유상물질로서 얻었다. 이것을 실온하에서 트리플루오로아세트산 7 ml에 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 탄산칼륨 수용액에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름)로정제함으로써 표제 화합물 2.1 g을 유상물질로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.09(9H, s), 2.00(3H, s), 3.69(2H, s), 3.81(2H, t, J=5.2Hz), 4.20(2H, t, J=5.2Hz), 6.99(1H, d, J=9.2Hz), 7.35-7.42(2H, m)
원료 합성예 60: 5-아미노-2-(4-피페리디노피페리딘-1-일)벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 3.9 g, 피페리디노피페리딘 7.2 g를 에탄올 40 ml에 첨가하여 78℃로 3시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 탄산수소나트륨수로 처리하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 에탄올로부터 재결정함으로써 5-니트로-2-(4-피페리디노피페리딘-1-일)벤조니트릴 6.2 g을 얻었다. 융점: 134∼135℃
계속해서, 염화암모늄 0.7 g 및 철분 3.8 g을 물 30 ml, 에탄올 120 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 5-니트로-2-(4-피페리디노피페리딘-1-일)벤조니트릴 6.2 g을 20분 걸려 단계적으로 첨가하여 환류 온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로써 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 4.8 g을 얻었다. 융점: 110∼112℃
원료 합성예 61: 1-(4-아미노-2-시아노페닐)-4-피페리디닐벤조산
5-니트로-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴 20 g을 피리딘 100 ml에 용해하고, 이것에 빙냉하에서 벤조일클로라이드 12.8 g을 포함하는 톨루엔 용액 50 ml를 적가하여 실온으로 3시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 얻어진 결정을 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 1-(2-시아노-4-니트로페닐)-4-피페리디닐벤조산 32.3 g을 얻었다. 융점: 143∼145℃
계속해서, 염화암모늄 3.4 g 및 철분 18 g을 물 80 ml, 에탄올 240 ml의 혼합 용매에 첨가하여 65℃로 가열하였다. 그 후, 1-(2-시아노-4-니트로페닐)-4-피페리디닐벤조산 32.3 g을 20분에 걸쳐 단계적으로 첨가하여 환류 온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 처리하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 25.3 g을 얻었다. 융점: 154∼155℃
원료 합성예 62: 1-(4-브로모페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 4-브로모페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 213℃
원료 합성예 63: 1-(4-요오드페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 4-요오드페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 225℃
원료 합성예 64: 1-(4-클로로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 4-클로로페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 15과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 217℃
원료 합성예 65: 1-(4-브로모페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 4-브로모페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 15과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 226℃
원료 합성예 66: 1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복실산
4-플루오로아닐린 대신에 4-클로로아닐린을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 34과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 222∼224℃
원료 합성예 67: 1-(3-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 3-클로로페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 145℃
원료 합성예 68: 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 3,4-디클로로페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 188℃
원료 합성예 69: 1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 3,4-디플루오로페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 148℃
원료 합성예 70: 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 3-클로로-4-플루오로페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 187℃
원료 합성예 71: 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-플루오로페닐히드라진 대신에 4-트리플루오로메틸페닐히드라진을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 1과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 181℃
원료 합성예 72: 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴
피페리딘 대신에테트라헤드론(Tetrahedron) 38권, 3호, 413 면(1982년)에 준하여 합성한 4-모르폴리노피페리딘을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 40과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 84-86℃
원료 합성예 73: 5-아미노-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]벤조니트릴
피페리딘 대신에테트라헤드론(Tetrahedron) 38권, 3호, 413 면(1982년)에 준하여 합성한 4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 40과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 174℃
원료 합성예 74: 5-아미노-2-{4-[비스(2-히드록시에틸)아미노]피페리딘-1-일}벤조니트릴
피페리딘 대신에테트라헤드론(Tetrahedron) 38권, 3호, 413 면(1982년)에 준하여 합성한 4-[비스(2-히드록시에틸)아미노]피페리딘을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 40과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 45-47 ℃
원료 합성예 75: 5-아미노-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]벤조니트릴
피페리딘 대신에 4-디메틸아미노피페리딘을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 40과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.75(2H, dd, J=3.3, 11.9Hz), 1.90(2H, d, J=12.5Hz), 2.21-2.43(1H, m), 2.31(6H, s), 2.64-2.77(2H, d, J=11.9Hz), 3.62(2H, d, J=7.9Hz), 6.81-6.95(3H, m).
원료 합성예 76: 5-아미노-2-피롤리디노벤조니트릴
피페리딘 대신에 피롤리딘을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 40과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다. 융점: 113℃
원료 합성예 77: 5-아미노-2-호모피페리디노벤조니트릴
피페리딘 대신에 호모피페리딘을 이용하는 것을 제외하고는 원료 합성예 40과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.55-1.70(4H, m), 1.75-1.90(4H, m), 3.20(2H. brs), 3.39(4H, t, J=5.9Hz), 6.7-6.9(3H. m)
원료 합성예 78: 1-(2-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
원료 합성예 1에 있어서, 4-플루오로페닐히드라진 대신에 2-클로로페닐히드라진을 이용하여 마찬가지로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 114℃
원료 합성예 79: 5-아미노-2-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}벤조니트릴
원료 합성예 40에 있어서, 피페리딘 대신에 4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진을 이용하여 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.66(2H, d, J=5.3Hz), 2.74(2H, d, J=4.6Hz), 3.09(4H, dd, J=4.6, 5.3Hz), 3.62-3.71(8H, m), 4.2-4.8(2H, br), 6.80-6.92(3H, m)
원료 합성예 80: 5-아미노-2-(l,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데카-8-일)벤조니트릴
원료 합성예 40에 있어서, 피페리딘 대신에 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸을 이용하여 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 98℃
원료 합성예 81: 5-아미노-2-(1-벤질피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴
원료 합성예 36에 있어서, 네오펜틸알콜 대신에 1-벤질-4-히드록시피페리딘을 이용하여 같은 식으로 반응·처리함으로써 유상의 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.80-1.98(5H, m), 2.33(2H, m), 2.70-2.85(2H, m), 3.52(2H, s), 3.59(2H, brs), 4.29(1H, m), 6.81-6.83(7H, m)
원료 합성예 82: 5-아미노-2-(4-페닐피페리딘-1-일)벤조니트릴
원료 합성예 40에 있어서, 피페리딘 대신에 4-페닐피페리딘을 이용하여 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다.
융점: 158∼162℃
원료 합성예 83: 5-아미노-2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]벤조니트릴
원료 합성예 40에 있어서, 피페리딘 대신에 4-(4-클로로페닐)피페라진을 이용하여 같은 식으로 반응·처리함으로써 유상의 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 3.05(4H, brs), 3.28(4H, brs), 5.25(2H, brs), 6.84(2H, m), 7.01(1H, brs), 7.01(2H, d, J=7.8Hz), 7.25(2H, d, J=7.8Hz)
원료 합성예 84: 5-아미노-2-(4-티오모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴
5-니트로-2-(4-옥소피페리딘-1-일)벤조니트릴과 티오모르폴린을 이용하여, [저어널 오브 오가닉 케미스트리(J. Org. Chem.) 55권, 2552페이지(1990년)]에 준하여 환원적 아미노화를 행하고, 이어서 원료 합성예 40과 같은 식으로 니트로기의 환원 반응에 부침으로써, 표기 화합물을 얻었다. 융점: 138℃
원료 합성예 85: 5-아미노-2-[4-[N-tert-부톡시카르보닐-N-(2-히드록시에틸)아미노]피페리딘-1-일]벤조니트릴
(1) 5-니트로-2-(4-옥소피페리딘-1-일)벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 15 g, 4-피페리돈 염산염 1 수화물 13.9 g 및 트리에틸아민 25 ml을 아세토니트릴 100 ml에 가하고, 환류 온도로 1.5시간 교반했다. 반응액에 0.5N 염산 수용액 200 ml을 가하여, 결정화시켜 표기 화합물 16.1 g을 얻었다. 융점: 109℃
(2) 2-[4-(2-히드록시에틸아미노)피페리딘-1-일]-5-니트로벤조니트릴
5-니트로-2-(4-옥소피페리딘-1-일)벤조니트릴 5.0 g, 2-히드록시에틸아민 1.5 g 및 수소화 시아노붕소나트륨 1.3 g을 메탄올 100 ml과 테트라히드로푸란 50 ml의 혼합 용매에 가하여, 실온 1시간 교반했다. 반응액이 산성을 유지하도록 염산 수용액을 가했다. 반응액을 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 침전화시킴으로써 표기 화합물 3. 6 g을 얻었다. 융점: 115℃
(3) 2-[4-[N-tert-부톡시카르보닐-N-(2-히드록시에틸아민)]피페리딘-1-일]-5-니트로벤조니트릴
원료 합성예 48에 있어서, 5-니트로-2-호모피페라진벤조니트릴 대신에 2-[4-(2-히드록시에틸아미노)피페리딘-1-일]-5-니트로벤조니트릴을 이용하여 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 88℃
(4) 5-아미노-2-[4-[N-tert-부톡시카르보닐-N-(2-히드록시에틸)아미노]피페리딘-1-일]벤조니트릴
2-[4-[N-tert-부톡시카르보닐-N-(2-히드록시에틸아미노)]피페리딘-1-일]-5-니트로벤조니트릴을 이용하여 원료 합성예 40에 준하여 환원 반응을 함으로써 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.41(9H, s), 1.5-1.7(2H, m), 1.7-2.0(2H, m), 2.6-2.8(2H, m), 3.0-3.5(7H, m), 4.68(1H, brs), 5.19(2H, s), 6.7-6.9(2H, m), 6.96(1H, d, J=9.8Hz)
원료 합성예 86: 5-아미노-2-[4-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]벤조니트릴
원료 합성예 47에서 합성한 5-니트로-2-피페라진벤조니트릴 및 2,3,5,6-테트라하이드로피란-4-온을 이용하여 [테트라헤드론(Tetrahedron) 38권, 3호, 413페이지(1982년)]에 준하여 환원적 아미노화 반응을 행한 후, 원료 합성예 40과 같은 식으로 환원 반응을 행함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 162℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.39-1.43(2H, m), 1.71(2H, d, J=11.7Hz), 2.38-2.50(1H, m), 2.52-2.63(4H, brs), 2.86-2.97(4H, brs), 3.28(2H, dd, J=11.2, 11.7Hz), 3.88(2H, d, J=9.7Hz), 5.19(2H, brs), 6.81(2H, brs), 6.92-6.94(1H, m)
원료 합성예 87: 5-아미노-2-[4-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)피페라진-1-일]벤조니트릴
원료 합성예 47에서 합성한 5-니트로-2-피페라진벤조니트릴 및 2,3,5,6-테트라하이드로티오피란-4-온을 이용하여, [테트라헤드론(Tetrahedron) 38권, 3호, 413페이지(1982년)]에 준하여 환원적 아미노화 반응을 행한 후, 원료 합성예 40에 준하여 환원 반응을 함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 109℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.60-1.76(2H, m), 2.14(2H, d, J=10.7Hz), 2.34-2.40(1H, m), 2.64-2.73(2H, m), 2.73-2.75(4H, m), 3.03(4H, m), 3.61(2H, brs), 6.79-6.88(3H. m)
원료 합성예 88: 1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드
원료 합성예 8에서 합성한 1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 50g, 염화티오닐 17 ml, 톨루엔 200 ml 및 디메틸포름아미드 0.1 ml의 현탁액을 3시간 가열 환류했다. 반응후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 54 g을 얻었다. 융점: 105-107℃
원료 합성예 89: 5-아미노-2-[4-(N-2-히드록시에틸-N-메틸아미노)피페리딘 -1-일]벤조니트릴
5-니트로-2-(4-옥소피페리디노)벤조니트릴 및 N-메틸에탄올아민을 이용하여, [테트라헤드론(Tetrahedron) 38권, 3호, 413페이지(1982년)]에 준하여 2-[4-(N-2-히드록시에틸-N-메틸아미노)피페리딘-1-일]-5-니트로벤조니트릴을 합성하고, 이어서 원료 합성예 40에 준하여 환원 반응을 행함으로써 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.5-1.55(2H, m), 1.7-1.85(2H, m), 2.22(3H, s), 2.35-2.5(1H, m), 2.55-2.65(2H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.35-3.5(4H, m), 4.30(1H, brs), 5.16(2H, brs), 6.7-6.9(2H, m), 6.93(1H, d, J=9.3Hz)
원료 합성예 90: 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-트리플루오로메틸페닐히드라진 12.8 g 및 2-에톡시메틸렌아세토아세트산에틸 12.3 g을 이용하여 원료 합성예 1과 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 12.3 g을 얻었다. 융점: 181℃
원료 합성예 91: 5-아미노-2-[4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)피페리딘-1-일]벤조니트릴
원료 합성예 84에 있어서, 티오모르폴린 대신에 1-tert-부톡시카르보닐피페라진을 이용하여 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 172℃
원료 합성예 92: 1-벤질-3-메틸피라졸-4-카르복실산 및 1-벤질-5-메틸피라졸-4-카르복실산
벤질히드라진 2 염산염 8.0 g 및 2-에톡시메틸렌아세토아세트산에틸 7.6 g을 이용하여 원료 합성예 1과 같은 식으로 반응·처리하고, 잔류물을 아세트산에틸로 재결정함으로써 1-벤질-3-메틸피라졸-4-카르복실산 2.45 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.29(3H, s), 5.26(2H, s). 7.2-7.4(5H, m), 8.26(1H, s), 12.15(1H, brs)
또, 그 모액을 농축하고, 아세트산에틸-디이소프로필에테르 혼합 용매로부터2회 재결정함으로써 1-벤질-5-메틸피라졸-4-카르복실산 0.8 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.46(3H, s), 5.36(2H, s), 7.13(2H, d, J=7.3Hz), 7.2-7.4(3H, n), 7.78(1H, s), 12.23(1H, brs)
원료 합성예 93: 3-메틸-1-페네틸피라졸-4-카르복실산 및 5-메틸-1-페네틸피라졸-4-카르복실산
페넬진 15 g 및 2-에톡시메틸렌아세토아세트산에틸 12 g을 이용하여 원료 합성예 1과 같은 식으로 반응·처리하고, 잔류물을 아세트산에틸-디이소프로필에테르 혼합 용매로 재결정함으로써 3-메틸-1-페네틸피라졸-4-카르복실산 5.5 g을 얻었다.
1H-NMR{(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.31(3H, s), 3.08(2H, d, J=6.8Hz), 4.27(2H, d, J=6.8Hz), 7.15-7.3(5H, m), 7.99(1H, s), 12.07(1H, brs)
또, 그 모액을 농축하고, 헥산을 가하여 불용물(不溶物)을 여과하고, 여과액으로부터 결정으로서 5-메틸-1-페네틸피라졸-4-카르복실산 0. 9 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.15(3H, s), 3.04(2H, d, J=6.8Hz), 4.27(2H, d, J=6.8Hz), 7.08(2H, d, J=7.3Hz), 7.15-7.3(3H, m), 7.75(1H, s), 12.13(1H, brs)
원료 합성예 94: 5-아미노-2-[4-[N-tert-부톡시카르보닐-N-(2-메톡시에틸)아미노]피페리딘-1-일]벤조니트릴
5-니트로-2-(4-옥소피페리디노)벤조니트릴 및 2-메톡시에틸아민을 이용하여 원료 합성예 85(2), (3) 및 (4)에 준하여 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.41(9H, s), 1.55-1.75(2H, m), 1.75-2.0(2H, m), 2.6-2.75(2H, m), 3.15-3.45(7H, m), 3.26(3H, s), 5.19(2H, s), 6.75-6.85(2H, m), 6.92(1H, d, J=9.2Hz)
원료 합성예 95: 5-아미노-2-[4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]피페리딘 -1-일]벤조니트릴
원료 합성예 84에 있어서, 티오모르폴린 대신에 2-메톡시에틸메틸아민을 이용하여 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 88℃
원료 합성예 96: 5-아미노-2-[4-비스(2-메톡시에틸)아미노피페리딘-1-일]벤조니트릴
원료 합성예 84에 있어서, 티오모르폴린 대신에 비스(2-메톡시에틸)아민을 이용하여 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.45-1.6(2H, m), 1.7-1.8(2H, m), 2.5-2.65(3H, m), 2.65(4H, t, J=6.3Hz), 3.15-3.25(2H, m), 3.24(6H, s), 3.33(4H, t, J=6.3Hz), 5.17(2Hl s), 6.75-6.8(2H, m), 6.93(1H, d, J=9.7Hz)
원료 합성예 97: 5-메틸-1-(2-피리딜)피라졸-4-카르복실산
2-피리딜히드라진 8.0 g 및 2-에톡시메틸렌아세토아세트산에틸 13.7 g을 이용하여 원료 합성예 1과 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 9.4 g을 얻었다. 융점: 165℃
원료 합성예 98: 5-아미노-2-[4-(4-히드록시피페리디노)피페리딘-1-일]벤조니트릴
5-니트로-2-(4-옥소피페리딘-1-일)벤조니트릴 및 4-히드록시피페라진을 이용하여 [테트라헤드론(Tetrahedron) 38권, 3호, 413페이지(1982년)]에 준하여 환원적 아미노화 반응을 한 후, 원료 합성예 40에 준하여 환원 반응을 함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 175℃
원료 합성예 99: 5-아미노-2-[4-(4-모르폴리노메틸피페리디노)]벤조니트릴
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 및 4-모르폴리노메틸피페리딘을 이용하여 원료 합성예 40과 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.15-1.3(2H, m), 1.55-1.65(1H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.17(2H, d, J=7.3Hz), 2.25-2.4(4H, m), 2.55-2.65(2H, m), 3.1-3.2(2H, m), 3.57(4H, t, J=4.4Hz), 5.16(2H, s), 6.75-6.85(2H.m), 6.93(1H, d, J=9.3Hz)
원료 합성예 100: 1-(4-니트로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산
4-니트로페닐히드라진 및 2-에톡시메틸렌아세토아세트산에틸을 이용하여 원료 합성예 1과 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물을 얻었다. 융점: 202℃
원료 합성예 101: 3-브로모-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)아닐린
3-브로모-4-클로로니트로벤젠 및 4-모르폴리노피페리딘을 이용하여 원료 합성예 40과 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 215∼217℃
원료 합성예 102: 2-아미노-5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴
5-클로로-2-니트로벤조니트릴 및 4-모르폴리노피페리딘을 이용하여 원료 합성예 40과 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 178∼180℃
원료 합성예 103: N-(4-클로로-3-니트로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
4-클로로-3-니트로아닐린 1 g의 피리딘 용액중에 1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 1.7 g을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응후, 물을 가하여 석출한 고체를 여과, 수집하여, 표기 화합물 2.1 g을 얻었다. 융점: 221∼225℃
원료 합성예 104: N-(4-클로로-3-니트로페닐)-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드
원료 합성예 90에서 얻어진 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산을 원료 합성예 88에 준하여 산 클로라이드로 하고, 원료 합성예 103과 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 206∼208℃
원료 합성예 105: 3-메틸-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)아닐린
4-클로로-3-메틸니트로벤젠 및 4-모르폴리노피페리딘을 이용하여 원료 합성예 40과 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 199∼200℃
원료 합성예 106: 3-클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)아닐린
3,4-디클로로니트로벤젠 및 4-모르폴리노피페리딘을 이용하여 원료 합성예 40과 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 220∼223℃
원료 합성예 107: 4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-3-트리플루오로메틸아닐린
4-클로로-3-트리플루오로메틸니트로벤젠 및 4-모르폴리노피페리딘을 이용하여 원료 합성예 40과 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 118∼120℃
원료 합성예 108: 5-아미노-2-(4-메톡시메톡시피페리딘-1-일)벤조니트릴
N-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피페리딘, 수소화나트륨 및 메톡시메틸 클로라이드를 이용하여 원료 합성예 59와 같은 식으로 반응·처리함으로써, N-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시메톡시피페리딘을 얻었다. 이것을 트리플루오로아세트산-클로로포름으로 처리하고, 얻어진 4-메톡시메톡시피페리딘 및 4배 당량의 트리에틸아민을 이용하여 원료 합성예 40과 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.6-1.7(2H, m), 1.9-2.0(2H, m), 2.7-2.8(2H, m), 3.0-3.1(2H, m), 3.27(3H, s), 3.6-3.7(1H, m), 4.65(2H, s), 5.18(2H, s, NH2), 6.7-6.8(2H, m), 6.96(1H, d, J=9.3Hz).
원료 합성예 109: 5-아미노-2-[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]벤조니트릴
N-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피페리딘을 이용하여 원료 합성예 108과같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.5-1.65(2H, m), 1.9-2.0(2H, m), 2.65-2.75(2H, m), 3.0-3.1(2H, m), 3.26(3H, s), 3.4-3.5(3H, m), 3.5-3.6(2H, m), 5.18(2H, s, NH2), 6.75-6.85(2H, m), 6.95(1H, d, J=9.3Hz).
원료 합성예 110: 3,5-디클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)아닐린
3,4,5-트리클로로니트로벤젠 및 4-모르폴리노피페리딘을 이용하여 원료 합성예 40과 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 144∼146℃
원료 합성예 111: 5-아미노-2-{4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일}벤조니트릴
원료 합성예 40에 있어서, 피페리딘 대신에 4-피페리딘에탄올을 이용하여 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 60∼63℃
원료 합성예 112: 5-아미노-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴
원료 합성예 40에 있어서, 피페리딘 대신에 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 이용하여 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.45-2.6(6H, m), 2.85-2.95(4H, m), 3.24(3H, s), 3.45(2H, t, J=5.9Hz), 5.20(2H, s), 6,75-6.85(2H, m), 6.95(1H, d, J=9.3Hz).
원료 합성예 113: 5-아미노-2-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]벤조니트릴
원료 합성예 84에 있어서, 티오모르폴린 대신에 4-메톡시피페리딘을 이용하여 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 125∼130℃
원료 합성예 114: 5-아미노-2-(3-모르폴리노프로폭시)벤조니트릴
1-(3-히드록시프로필)모르폴린 및 2-클로로-5-니트로벤조니트릴을 이용하여 원료 합성예 36과 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.8-1.9(2H, m), 2.3-2.5(6H, m), 3.5-3.6(4H, m), 3.95-4.05(2H, m), 5.06(2H, s), 6.78(1H, d, J=2.9Hz), 6.84(1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 6.96(1H, d, J=8.8Hz)
원료 합성예 115: 5-아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)벤조니트릴
1-(2-히드록시에틸)모르폴린 및 2-클로로-5-니트로벤조니트릴을 이용하여 원료 합성예 36과 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.4-2.5(4H, m), 2.6-2.7(2H, m), 3.5-3.6(4H, m), 4.08(2H, d, J=5.9 Hz), 5.08(2H, s), 6.78(1H, d. J=2.5Hz), 6.84(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 6.98(1H, d, J=8.8Hz).
원료 합성예 116: 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일메틸)벤조니트릴
2-메틸-5-니트로벤조니트릴 24 g, N-브로모숙신산이미드 26.4 g 및 2,2'-아조비스(이소부틸로니트릴) 0.8 g을 포함하는 사염화탄소 400 ml의 현탁액을 환류 온도에서 4시간 교반했다. 실온하에서, 반응액을 포화 티오황산나트륨 수용액에 가하고, 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 2-브로모메틸-5-니트로벤조니트릴 5 g, 4-모르폴리노피페리딘 5.3 g 및 디이소프로필에틸아민 8.0 g의 아세토니트릴 50 ml 용액을 환류 온도에서 1시간 교반했다. 빙냉하에서, 4N 염산을 가하여 용액의 pH를 2로 하고, 클로로포름으로 세정했다. 30% 탄산칼륨 수용액으로 용액의 pH를 10으로 하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일메틸)-5-니트로벤조니트릴 1.7 g을 얻었다. 이것을 원료 합성예 40에 준하여 환원 반응을 함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 162∼165℃
원료 합성예 117: 5-아미노-2-(3-히드록시프로필티오)벤조니트릴
원료 합성예 40에 있어서, 피페리딘 대신에 3-머캅토-1-프로판올을 이용하여 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.5-1.7(2H, m), 2.84(2H, t, J=6.8Hz), 3.45(2H, q apparent, J=5.3Hz), 4.50(1H, t, J=5.3Hz), 5.77(2H, s), 7.60(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.89(1H, d, J=2.4Hz), 7.32(1H, d, J=8.8Hz).
실시예 1: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1,5-디메틸피라졸-4-카르복스아미드
1,5-디메틸피라졸-4-카르복실산 10 g, 1-히드록시벤조트리아졸 11.6 g 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 16.3 g를 디메틸포름아미드 200 ml에 가하여, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 탄산칼륨 수용액으로 처리하고,유기층을 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸로 재결정함으로써, 1,5-디메틸피라졸-4-카르복실산·1-벤조트리아졸에스테르 11.8 g를 얻었다. 융점: 167∼168℃
1,5-디메틸피라졸-4-카르복실산·1-벤조트리아졸에스테르 3 g 및 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 2.4 g을 에탄올 30 ml에 가하여, 78℃에서 3시간 교반했다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제함으로써, 표기 화합물 2.56 g을 얻었다. 융점: 187∼188℃
실시예 2: N-(3-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,5-디메틸피라졸-4-카르복스아미드
1,5-디메틸피라졸-4-카르복실산·1-히드록시벤조트리아졸에스테르 2 g 및 5-아미노-2-이소부톡시벤조니트릴 1.9 g을 에탄올 25 ml에 가하여, 78℃에서 3시간 교반했다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제함으로써, 표기 화합물 0.8 g을 얻었다. 융점: 160∼162℃
실시예 3: N-(3-시아노-4-피페리디노페닐)-1,5-디메틸피라졸-4-카르복스아미드
1,5-디메틸피라졸-4-카르복실산·1-히드록시벤조트리아졸에스테르 1.2 g 및 5-아미노-2-피페리디노벤조니트릴 0.9 g를 에탄올 20 ml에 가하여, 78℃에서 3시간 교반했다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 탄산칼륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시켜, 함수 에탄올로부터 재결정을 함으로써, 표기 화합물 0.7 g을 얻었다. 융점: 217∼218℃
실시예 4: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1,5-디메틸피라졸-4-카르복스아미드
1,5-디메틸피라졸-4-카르복실산·1-벤조트리아졸에스테르 3 g 및 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 2.9 g을 에탄올 25 ml에 가하고, 78℃에서 3시간 교반했다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 탄산칼륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여결정화시켜, 함수 에탄올로부터 재결정을 함으로써, 표기 화합물 0.65 g을 얻었다. 융점: 228∼230℃
실시예 5: N-[3-시아노-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-1,5-디메틸피라졸 -4-카르복스아미드
1,5-디메틸피라졸-4-카르복실산·1-벤조트리아졸에스테르 3 g 및 5-아미노-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴 2.5 g을 에탄올 35 ml에 가하고, 78℃에서 3시간 교반했다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 탄산칼륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시켜, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써, 표기 화합물 0.9 g을 얻었다. 융점: 261∼262℃
실시예 6: 4-(1-[2-시아노-4-(1,5-디메틸-4-피라졸카르복스아미드)페닐]피페리딘-4-일옥시)-4-옥소부티르산
N-[3-시아노-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-1,5-디메틸피라졸-4-카르복스아미드 0.7 g, 무수 숙신산 0.2 g 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 니트로벤젠 5 ml에 가하여, 120℃에서 3시간 반응을 했다. 실온까지 냉각한 후, 디이소프로필에테르를 가하여, 석출한 결정을 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써, 표기 화합물 0.5 g을 얻었다. 융점: 211∼212℃
실시예 7: N-(3-시아노-4-n-헥실옥시페닐)-1,5-디메틸피라졸-4-카르복스아미드
1,5-디메틸피라졸-4-카르복실산·1-벤조트리아졸에스테르 1 g 및 5-아미노-2-n-헥실옥시벤조니트릴 0.8 g을 에탄올 10 ml에 가하여, 78℃에서 3시간 교반했다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 탄산칼륨 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시켜, 함수 에탄올로부터 재결정을 함으로써, 표기 화합물 0.7 g을 얻었다. 융점: 150∼151℃
실시예 8: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1,3-디메틸피라졸-4-카르복스아미드
1,3-디메틸피라졸-4-카르복실산 0.6 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴0.9 g, 트리에틸아민 1.0 g 및 시아노인산디에틸 1.0 g을 디메틸포름아미드 10 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시킨 후, 함수 메탄올로부터 재결정을 함으로써 표기 화합물 0.5 g을 얻었다. 융점: 193∼194℃
실시예 9: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 1.2 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 1.3 g, 트리에틸아민 1.7 g 및 시아노인산디에틸 1.3 g을 디메틸포름아미드 10 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정을 함으로써 표기 화합물 0.4 g을 얻었다. 융점: 181∼182℃
실시예 10: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/2 수화물
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2.1 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 1.3 g, 트리에틸아민 1.7 g 및 시아노인산디에틸 1.3 g을 디메틸포름아미드 10 ml에 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시킨 후, 함수 에탄올로부터 재결정을 함으로써 표기 화합물 0.2 g을 얻었다. 융점: 126∼127℃
실시예 11: N-(3-시아노-4-이소부톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 0.6 g, 5-아미노-2-이소부톡시벤조니트릴 0.5 g, 트리에틸아민 0.8 g 및 시아노인산디에틸 0.7 g을 디메틸포름아미드 8 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 , 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시킨 후,함수 에탄올로부터 재결정을 함으로써 표기 화합물 0.2 g을 얻었다. 융점: 179∼180℃
실시예 12: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-카르복실산 2 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 1.7 g, 트리에틸아민 1.7 g 및 시아노인산디에틸 1.4 g을 디메틸포름아미드 20 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시킨 후, 함수 메탄올로부터 재결정을 함으로써 표기 화합물 0.6 g을 얻었다. 융점: 174∼175℃
실시예 13: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복실산 2 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 2.2 g, 트리에틸아민 2 g 및 시아노인산디에틸 1.6 g을 디메틸포름아미드20 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시킨 후, 함수 메탄올로부터 재결정을 함으로써 표기 화합물 1.2 g을 얻었다. 융점: 196∼197℃
실시예 14: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 1.8 g, 트리에틸아민 1.6 g 및 시아노인산디에틸 1.4 g을 디메틸포름아미드 20 ml에 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시킨 후, 함수 에탄올로부터 재결정을 함으로써 표기 화합물 1.4 g을 얻었다. 융점: 116∼118℃
실시예 15: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복실산 2 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 1.8 g, 트리에틸아민 1.7 g 및 시아노인산디에틸 1.6 g을 디메틸포름아미드 20 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시킨 후, 함수 메탄올로부터 재결정을 함으로써 표기 화합물 0. 7 g을 얻었다. 융점: 167∼169℃
실시예 16: N-(3-시아노-4-이소부톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2 g, 5-아미노-2-이소부톡시벤조니트릴 1.7 g, 트리에틸아민 2.7 g 및 시아노인산디에틸 2.2 g을 디메틸포름아미드 20 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정을 함으로써 표기 화합물 1.2 g을 얻었다. 융점: 177∼178℃
실시예 17: N-(3-시아노-4-이소부톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-히드록시피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-히드록시피라졸-4-카르복실산에틸 1 g, 5-아미노-2-이소부톡시벤조니트릴 0.8 g을 피리딘 10 ml에 가하여, 120℃에서 4시간 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 염산을 가하여, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 에탄올-디이소프로필에테르 혼합 용매로부터 재결정을 함으로써 표기 화합물 0.2 g을 얻었다. 융점: 207∼208℃
실시예 18: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N,3-디메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/2 수화물
N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1.5 g를 포함하는 디메틸포름아미드 5 ml의 용액에 빙냉하 60% 함유 수소화나트륨 0.2 g을 가하여, 1시간 교반한 후, 요오드화메틸 0.6 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 1 ml을 가하여, 빙냉하에 1시간, 실온까지 온도를 올린 후 또 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 아세트산에틸:n-헥산=5:1)로 정제함으로써, 표기 화합물 0.5 g을 얻었다. 융점: 65∼69℃
실시예 19: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 8.1 g 및 염화티오닐 5.3 g을 포함하는 디클로로에탄 용액 45 ml을 83℃에서 30분간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것을 N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)글리신에틸 5.3 g을 포함하는 피리딘 용액 80 ml에 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 수산화나트륨 1.8 g, 물 40 ml 및 에탄올 40 ml을 가하고, 또한 1시간 환류 온도로 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 묽은 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔뮤물에 n-헥산을 가하여 결정화시켜, 톨루엔-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 표기 화합물 4.7 g을 얻었다. 융점: 156.7℃
실시예 20: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-페닐-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-페닐-3-메틸피라졸-4-카르복실산 2.2 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 2.2 g, 트리에틸아민 3.3 g 및 시아노인산디에틸 2.7 g을 디메틸포름아미드 20 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시킨 후, 함수 메탄올로부터 재결정을 함으로써 표기 화합물 2.4 g을 얻었다. 융점: 155∼156℃
실시예 21: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-메틸-3-페닐피라졸-5-카르복스아미드
1-메틸-3-페닐피라졸-5-카르복실산 0.8 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 0.8 g, 트리에틸아민 1.2 g 및 시아노인산디에틸 1.0 g을 디메틸포름아미드 10 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시킨 후, 함수 메탄올로부터 재결정을 함으로써 표기 화합물 0.3 g을 얻었다. 융점: 223∼224℃
실시예 22: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-메틸-5-페닐피라졸-3-카르복스아미드
1-메틸-5-페닐피라졸-3-카르복실산 2.1 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 2.2 g, 트리에틸아민 3.4 g 및 시아노인산디에틸 2.7 g을 디메틸포름아미드 25 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시킨 후, 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정을 함으로써 표기 화합물 3.1 g을 얻었다. 융점: 156∼157℃
실시예 23: N-(3-브로모-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 1.7 g, 3-브로모-4-네오펜틸옥시아닐린 2 g, 트리에틸아민 2.3 g 및 시아노인산디에틸 1.9 g을 디메틸포름아미드 20 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시킨 후, 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정을 함으로써 표기 화합물 1.4 g을 얻었다. 융점: 193∼194℃
실시예 24: N-(3-시아노-4-n-헥실옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 1.0 g, 5-아미노-2-n-헥실옥시벤조니트릴 1.0 g, 트리에틸아민 1.4 g 및 시아노인산디에틸 1.2 g을 디메틸포름아미드 20 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.5 g을 얻었다. 융점: 160∼161℃
실시예 25: 5-클로로-N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복스아미드
5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-피라졸-4-카르복실산 1.0 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 0.9 g, 트리에틸아민 1.3 g 및 시아노인산디에틸 1.0 g을 디메틸포름아미드 10 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시킨 후, 함수 메탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.6 g을 얻었다. 융점: 149∼150℃
실시예 26: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-카르복스아미드
1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-카르복실산 2.2 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 2.5 g, 1-히드록시벤조트리아졸 1.8 g 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 2.6 g를 디메틸포름아미드 20 ml에 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 탄산칼륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.8 g을 얻었다. 융점: 159∼160℃
실시예 27: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-3-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-3-카르복실산 2.1 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 2.0 g, 트리에틸아민 2.9 g 및 시아노인산디에틸 2.3 g을 디메틸포름아미드 25 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 메탄올을 가하여 결정화시킨 후, 함수 메탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.9 g을 얻었다. 융점: 146∼147℃
실시예 28: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-5-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-5-카르복실산 1.4 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 1.3 g, 트리에틸아민 1.9 g 및 시아노인산디에틸 1.6 g을 디메틸포름아미드 20 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 메탄올을 가하여 결정화시킨 후, 함수 메탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.3 g을 얻었다. 융점: 165℃
실시예 29: N-(3-시아노-4-이소부틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 1.5 g, 5-아미노-2-이소부틸벤조니트릴 1.2 g, 트리에틸아민 2.0 g 및 시아노인산디에틸 1.2 g을 디메틸포름아미드 15 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매를 가하여 결정화시킨 후, 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.9 g을 얻었다. 융점: 178∼179℃
실시예 30: 1-tert-부틸-N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-tert-부틸-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 2.2 g, 트리에틸아민 3.3 g 및 시아노인산디에틸 2.7 g을 디메틸포름아미드20 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 메탄올을 가하여 결정화시킨 후, 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 2.2 g을 얻었다. 융점: 143∼144℃
실시예 31: N-{3-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 염산염 1/4 수화물
1-(4-플루오로페닐)-5-디메틸피라졸-4-카르복실산 35 g, 1-히드록시벤조트리아졸 25.5 g 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 36 g를 디메틸포름아미드 360 ml에 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 탄산칼륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸로부터 재결정함으로써, 1-(4-플루오로페닐)-5-디메틸피라졸-4-카르복실산·1-벤조트리아졸에스테르 62 g를 얻었다. 융점: 166∼168℃
1-(4-플루오로페닐)-5-디메틸피라졸-4-카르복실산·1-벤조트리아졸에스테르 3 g 및 5-아미노-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)벤조니트릴 2.3 g을 에탄올 30 ml에 가하여, 78℃에서 3시간 교반했다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하고, 얻어진 유상 물질에 10% 염화수소-이소프로판올 용액을 가하여 결정화시켜, 메탄올-아세트산에틸 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 표기 화합물 0.4 g를 얻었다. 융점: 258℃
실시예 32: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-시클로헥실-5-메틸피라졸 -4-카르복스아미드 1 수화물
1-시클로헥실-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.2 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 1.1 g, 트리에틸아민 1.7 g 및 시아노인산디에틸 1.4 g을 디메틸포름아미드 15 ml에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 메탄올을 가하여 결정화시킨 후, 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.2 g을 얻었다. 융점: 126∼128℃
실시예 33: N-[3-시아노-4-페녹시페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸 -4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산·1-벤조트리아졸에스테르 1.6 g 및 5-아미노-2-페녹시벤조니트릴 1 g을 에탄올 12 ml에 가하여, 78℃에서 3시간 교반했다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여, 아세트산에틸로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.7 g을 얻었다. 융점: 182∼183℃
실시예 34: N-[3-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐-1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복실산 1 g 및 염화티오닐 0.7 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 10 ml을 83℃에서 30분간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 5-아미노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴 1.1 g을 포함하는 피리딘 용액 10 ml에 빙냉하에 첨가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 톨루엔-아세토니트릴 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.4 g을 얻었다. 융점: 227∼228℃
실시예 35: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐) 피롤-3-일카르보닐]글리신
N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복스아미드 2.2 g를 포함하는 디메틸포름아미드 24 ml의 용액에 빙냉하에 60% 함유 수소화나트륨 0.3 g을 가하여 1시간 교반한 후, 브로모아세트산에틸 1.2 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 1 ml을 가하여, 수냉하에 1시간, 실온까지 온도를 올린 후 또 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 아세트산에틸:n-헥산=5:1)로 정제하여, 유상 물질로서 N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)피롤-3-일카르보닐]글리신에틸을 얻었다. 이것을 에탄올 10 ml에 가하고, 또한 10% 수산화나트륨 수용액 10 ml을 가하여, 환류 온도에서 30분 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 묽은 염산을 첨가하여 얻어진 결정을 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.8 g을 얻었다. 융점: 248∼249℃
실시예 36: N-(3-시아노-4-시클로헥실옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복실산 1.5 g 및 염화티오닐 1.0 g를 디클로로에탄 10 ml 중, 110℃에서 30분간 반응시켜 산클로라이드로 했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 이것에 5-아미노-2-시클로헥실옥시벤조니트릴 1.6 g 및 피리딘 10 ml을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 묽은 염산으로 처리하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 탄산수소나트륨 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 함수 메탄올을 가하여 결정화시킨 후, 또한 함수 메탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.9 g을 얻었다. 융점: 111∼113℃
실시예 37: N-(3-시아노-4-피페리디노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산·1-벤조트리아졸에스테르 2 g 및 5-아미노-2-피페리디노벤조니트릴 1.1 g를 에탄올 20 ml 중, 78℃에서 3시간 반응시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 탄산칼륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매를 첨가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.2 g을 얻었다. 융점: 196∼197℃
실시예 38: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신
N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1.8 g 및 60% 함유 수소화나트륨 0.2 g을 디메틸포름아미드 24 ml 속에서 빙냉하에 1시간 반응시켰다. 계속해서, 브로모아세트산에틸 0.8 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 1 ml을 가하여, 빙냉하에 1시간, 실온까지 온도를 올린 후 또 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 아세트산에틸:n-헥산=5:1)로 정제함으로써, 유상 물질로서 N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신에틸을 얻었다. 이것을 에탄올 10 ml에 가하고, 또한 10% 수산화나트륨 수용액 10 ml을 가하여, 환류 온도에서 30분 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 묽은 염산을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 톨루엔-n-헥산 혼합 용매를 가하여 결정화시킨 후, 톨루엔-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.7 g을 얻었다. 융점: 105∼110℃
실시예 39: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시피라졸-4-카르복스아미드
금속 나트륨 0.065 g을 포함하는 20 ml 메탄올 용액에, 5-클로로-N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복스아미드 1 g 및 촉매량의 요오드화칼륨을 가하여, 65℃에서 5시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 물을 가하여 결정화시켜, 함수 메탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.3 g을 얻었다. 융점: 120∼123℃
실시예 40: N-(3-시아노-4-모르폴리노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2.2 g 및 염화티오닐 1.5 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 30분간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 5-아미노-2-모르폴리노벤조니트릴 2.0 g을 포함하는 피리딘 용액 10 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 2.1 g을 얻었다. 융점: 201∼202℃
실시예 41: N-(3-시아노-4-디에틸아미노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2.2 g 및 염화티오닐 1.5 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 30분간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 5-아미노-2-디에틸아미노벤조니트릴 1.9 g을 포함하는 피리딘 용액 10 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 함수 메탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 2.1 g을 얻었다. 융점: 135∼136℃
실시예 42: N-[3-시아노-4-(4-메틸 피페라진-1-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2.2 g 및 염화티오닐 1.5 g을 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 30분간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴 1.9 g을 포함하는 피리딘 용액 10 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.6 g을 얻었다. 융점: 205∼207℃
실시예 43: N-(3-시아노-4-피페리디노페닐)-1-(4-플루오로페닐)피롤-2-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)피롤-2-카르복실산 2 g 및 염화티오닐 1.4 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 30분간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 5-아미노-2-피페리디노벤조니트릴 2.0 g를 포함하는 피리딘 용액 20 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-톨루엔 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.7 g을 얻었다. 융점: 158∼159℃
실시예 44: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
5-메틸피라졸-4-카르복실산 2 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 3.2 g, 1-히드록시벤조트리아졸 2.5 g 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 3.6 g를 디메틸포름아미드 110 ml에 가하여, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 탄산칼륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여, 얻어진 유상 물질을 톨루엔-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.8 g을 얻었다. 융점: 133∼134℃
실시예 45: N-[3-시아노-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산·1-벤조트리아졸에스테르 2 g 및 5-아미노-2-(4-히드록시피페리디노)벤조니트릴 1.0 g을 에탄올 20 ml 중, 78℃에서 3시간 반응시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 탄산칼륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로판올을 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-톨루엔 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.7 g을 얻었다. 융점: 215∼216℃
실시예 46: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(2-히드록시에틸)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(2-히드록시에틸)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.7 g, 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 2.1 g, 1-히드록시벤조트리아졸 1.6 g 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 2.3 g를 디메틸포름아미드 20 ml에 가하여, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 탄산칼륨 수용액으로 처리하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여, 얻어진 유상 물질에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-디이소프로필에테르 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.1 g을 얻었다. 융점: 98∼100℃
실시예 47: N-(3-시아노-4-피페리디노페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)피롤-2-일카르보닐]글리신에틸
N-(3-시아노-4-피페리디노페닐)-1-(4-플루오로페닐)피롤-2-일카르보닐 1.1 g 및 60% 함유 수소화나트륨 0.2 g을 디메틸포름아미드 24 ml 중에서 빙냉하에 1시간 반응시켰다. 이어서, 브로모아세트산에틸 0.8 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 1 ml을 가하여, 빙냉하에 1시간, 실온까지 온도를 올린 후 또 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 톨루엔-디이소프로필에테르 혼합 용매를 가하여 결정시킨 후, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.3 g을 얻었다. 융점: 138∼139℃
실시예 48: N-(3-시아노-4-피페리디노페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)피롤-2-일카르보닐]글리신 1 수화물
N-(3-시아노-4-피페리디노페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)피롤-2-일카르보닐]글리신에틸 1.0 g을 에탄올 10 ml에 가하고, 또한 10% 수산화나트륨 수용액 10 ml을 가하여, 환류 온도에서 30분 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 묽은 염산을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 톨루엔-디이소프로필에테르 혼합 용매를 가하여 결정화시킨 후, 함수 메탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.5 g을 얻었다. 융점: 117∼120℃
실시예 49: N-(3-시아노-4-피페리디노페닐)-1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복실산 2 g 및 염화티오닐 1.4 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 30분간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 5-아미노-2-피페리디노벤조니트릴 2.0 g를 포함하는 피리딘 용액 20 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.7 g을 얻었다. 융점: 195∼196℃
실시예 50: N-[3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐]-1-(4-플루오로페닐)피롤-2-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)피롤-2-카르복실산 5 g 및 염화티오닐 3.5 g를 포함하는디클로로에탄 용액 50 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 5-아미노-2-네오펜틸옥시벤조니트릴 5 g을 포함하는 피리딘 용액 50 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 톨루엔-아세트산에틸 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 7.9 g을 얻었다. 융점: 181∼182℃
실시예 51: 4-[N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)카르바모일]-3-메틸피라졸 -1-일아세트산에틸
N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 2.4 g, 탄산칼륨 1.1 g, 요오드화칼륨 1.4 g 및 브로모아세트산에틸 1.4 g을 디메틸포름아미드 24 ml 및 톨루엔 24 ml의 혼합 용매에 가하여, 60℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 묽은 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름)로 정제하여, 얻어진 유상 물질에 염화 메틸렌을 가하여 결정화시킨 후, 염화메틸렌-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.7 g을 얻었다. 융점: 240℃
실시예 52: 4-[N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)카르바모일]-3-메틸피라졸-1-일아세트산
4-[N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)카르바모일]-3-메틸피라졸-1-일아세트산에틸 0.7 g을 에탄올 5 ml에 가하고 또한 10% 수산화나트륨 수용액 5 ml을 가하여, 환류 온도에서 30분 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 묽은 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-디이소프로필에테르 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.2 g을 얻었다. 융점: 234∼245℃
실시예 53: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)피롤 -2-일카르보닐]글리신 1/2 수화물
N-[3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐]-1-(4-플루오로페닐)피롤-2-카르복스아미드 4.0 g 및 60% 함유 수소화나트륨 0.6 g을 디메틸포름아미드 40 ml 중에서 빙냉하에 1시간 반응시켰다. 이어서, 브로모아세트산에틸 3.4 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 3 ml을 가하여, 빙냉하에 1시간, 실온까지 온도를 올린 후 또 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 에탄올 40 ml을 가하고, 또 10% 수산화나트륨 수용액 50 ml을 가하여, 환류 온도에서 30분 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 묽은 염산을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 클로로포름-n-헥산 혼합 용매를 가하여 결정화시킨 후, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 3.0 g을 얻었다. 융점: 140∼143℃
실시예 54: N-[3-시아노-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 1.0 g, 5-아미노-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴 1.0 g, 1-히드록시벤조트리아졸 0.7 g 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 1.0 g를 디메틸포름아미드 20 ml에 가하여, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 탄산칼륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류, 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여, 얻어진 유상 물질에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-디이소프로필에테르 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.7 g을 얻었다. 융점: 224∼225℃
실시예 55: N-(3-시아노-4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시피페리딘-1-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2.4 g 및 염화티오닐 1.6 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 30분간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 5-아미노-2-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시피페리딘-1-일)벤조니트릴 3.6 g 및 피리딘 40 ml을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔뮤룰에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸로부터 재결정함으로써 표기 화합물 5.1 g을 얻었다. 융점: 195∼197℃
실시예 56: N-(3-시아노-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N,5-디메틸피라졸-4-카르복스아미드
N-[3-시아노-4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시피페리딘-1-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1.5 g 및 60% 함유 수소화나트륨 0.2 g을 디메틸포름아미드 10 ml 중에서 빙냉하에 1시간 반응시켰다. 이어서, 요오드화메틸 0.6 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 1 ml을 가하여, 빙냉하에 1시간, 실온까지 온도를 올린 후 또 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류, 제거했다. 잔류물에 불화 테트라부틸암모늄 1.4 g, 테트라히드로푸란 10 ml 및 아세토니트릴 10 ml을 가하여, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-에탄올 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.8 g을 얻었다. 융점: 211∼212℃
실시예 57: N-[3-시아노-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-N-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신 1/2 이소프로판올
N-(3-시아노-4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시피페리딘-1-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 3.3 g 및 60% 함유 수소화나트륨 0.3 g을디메틸포름아미드 30 ml 중에서 빙냉하에 1시간 반응시켰다. 이어서, 브로모아세트산에틸 1.4 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 10 ml을 가하여, 빙냉하에 1시간, 실온까지 온드를 올린 후 또 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 불화 테트라부틸암모늄 3.0 g, 테트라히드로푸란 20 ml 및 아세토니트릴 20 ml을 가하여, 80℃에서 1시간 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 묵은 염산을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 톨루엔-아세트산에틸 혼합 용매를 가하여 결정화시킨 후, 함수 이소프로판올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.3 g을 얻었다. 융점: 155∼158℃
실시예 58: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일카르보닐]글리신에틸
1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복실산 1.2 g 및 염화티오닐 0.7 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 15 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)글리신에틸 1.5 g을 포함하는 피리딘 용액 15 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 톨루엔-n-헥산 혼합 용매를 가하여 결정화시키고, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.7 g을 얻었다. 융점: 153∼155℃
실시예 59: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일카르보닐]글리신
N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일카르보닐]글리신에틸 1.5 g을 에탄올 15 ml에 가하고, 또 10% 수산화나트륨 수용액 10 ml을 가하여, 환류 온도에서 30분 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 염산을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 클로로포름-n-헥산 혼합 용매를 가하여 결정화시킨 후, 함수 아세트산으로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.9 g을 얻었다. 융점: 274∼275℃/분해
실시예 60: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐1-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-디메틸피라졸-4-카르복실산·1-벤조트리아졸에스테르 30 g 및 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 21.9 g을 에탄올 100 ml 중, 78℃에서 3시간 반응시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 탄산칼륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸로부터 재결정함으로써 표기 화합물 25 g을 얻었다. 융점: 179∼180℃
실시예 61: 4-(1-{2-시아노-4-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드]페닐}피페리딘-4-일옥시)-4-옥소부티르산
N-[3-시아노-4-(4-히드록시피페리디노)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1.9 g, 무수 숙신산 0.5 g 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 니트로벤젠 40 ml에 가하여, 110℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 빙냉하까지 냉각한 후, 디이소프로필에테르를 가했다. 석출한 결정을 여과, 수집하여, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.2 g을 얻었다. 융점: 219∼220℃
실시예 62: N-[3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐]-N-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신에틸
1-(3-트리플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 1.6 g 및 염화티오닐 0.8 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)글리신에틸 1.4 g을 포함하는 피리딘 용액 15 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.7 g을 얻었다. 융점: 156∼158℃
실시예 63: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신
N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신에틸 1.5 g을 에탄올 15 ml에 가하고, 또한 10% 수산화나트륨 수용액 10 ml을 가하여 환류 온도로 30분 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 묽은 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 클로로포름-n-헥산 혼합 용매를 가하여 결정화시킨 후, 함수 아세트산으로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.9 g을 얻었다. 융점: 110∼112℃
실시예 64: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/4 이소프로판올
1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2.3 g 및 염화티오닐 1.4 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 30분간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 2.8 g을 포함하는 피리딘 용액 20 ml에 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-이소프로판올 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 3.1 g을 얻었다. 융점: 149∼151℃
실시예 65: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-메톡시페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신에틸
1-(4-메톡시페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 1.4 g 및 염화티오닐 0.8 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)글리신에틸 1.4 g을 포함하는 피리딘 용액 15 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.8 g을 얻었다. 융점: 113∼114℃
실시예 66: N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-메톡시페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신
N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-메톡시페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신에틸 1.8 g을 에탄올 20 ml에 가하고, 또한 10% 수산화나트륨 수용액 20 ml을 가하여 환류 온도로 30분 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 묽은 염산을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류, 제거했다. 잔류물에 클로로포름-n-헥산 혼합 용매를 가하여 결정화시킨 후, 함수 아세트산으로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.6 g을 얻었다. 융점: 98∼101℃
실시예 67: N-[1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]-N-[3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐]글리신에틸
1-(2-클로로-5-트리플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 1.8 g 및 염화티오닐 0.8 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 15 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)글리신에틸 1.4 g을 포함하는 피리딘 용액 15 ml을 빙냉하에 가하여 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시키고, 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.8 g을 얻었다. 융점: 134∼135℃
실시예 68: N-[1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐] -N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)글리신
N-[1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]-N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)글리신에틸 1.8 g을 에탄올 15 ml에 가하고, 또한 10% 수산화나트륨 수용액 15 ml을 가하여 환류 온도로 30분 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 묽은 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 클로로포름-n-헥산 혼합 용매를 가하여 결정화시킨 후, 디이소프로필에테르-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.2 g을 얻었다. 융점: 189∼190℃
실시예 69: 2-{N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]아미노}에틸아세테이트
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 1.8 g 및 염화티오닐 1.2 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 2-[N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)아미노]에틸아세테이트 2.4 g를 포함하는 피리딘 용액 20 ml을 빙냉하에 가하여 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시키고, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.7 g을 얻었다. 융점: 112∼113℃
실시예 70: 4-[N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]아미노]부티르산
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 2.0 g 및 염화티오닐 1.3 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 4-[N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)아미노]부티르산에틸 2.6 g을 포함하는 피리딘 용액 20 ml을 빙냉하에 가하여 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 10% 수산화나트륨 수용액 30 ml 및 에탄올 30 ml을 가하여 78℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 묽은 염산으로 처리하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 톨루엔을 가하여 결정화시키고, 아세트산에틸-톨루엔 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 2.2 g을 얻었다. 융점: 178∼180℃
실시예 71: N-[3-시아노-4-(4-tert-부틸디메틸시릴옥시피페리딘--1-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 3.0 g 및 염화티오닐 1.9 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 30 ml을 83℃에서 30분간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 5-아미노-2-(4-tert-부틸디메틸시릴옥시피페리딘-1-일)벤조니트릴 4.5 g 및 피리딘 30 ml을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 5.5 g을 얻었다. 융점: 190∼191℃
실시예 72: N-[3-시아노-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신 1/2 수화물
N-(3-시아노-4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시피페리딘-1-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드 2.1 g 및 60% 함유 수소화나트륨 0.2 g을 디메틸포름아미드 30 ml 중, 빙냉하에 1시간 반응시켰다. 이어서, 브로모아세트산에틸 1.0 g을 포함하는 디메틸포름아미드 용액 10 ml을 가하여, 빙냉하에 1시간, 실온까지 온도를 올린 후 또 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 불화 테트라부틸암모늄 2.0 g, 테트라히드로푸란 20 ml 및 아세토니트릴 20 ml을 가하여 80℃에서 1시간 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 묽은 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 톨루엔-아세트산에틸 혼합 용매를 가하여 결정화시킨 후, 함수 이소프로판올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.2 g을 얻었다. 융점: 124∼125℃
실시예 73: N-{3-시아노-4-[비스(2-히드록시에틸)아미노]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2.0 g, 5-아미노-2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]벤조니트릴 2.0 g, 1-히드록시벤조트리아졸 1.5 g 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 2.0 g를 디메틸포름아미드 25 ml에 가하여, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 탄산칼륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하고, 얻어진 유상 물질에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-디이소프로필에테르 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.9 g을 얻었다. 융점: 158∼159℃
실시예 74: N-[3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐]-N-[1-(2,4-디플루오로페닐) -3-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신에틸
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 1.0 g 및 염화티오닐 0.6 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 15 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)글리신에틸 1.4 g을 포함하는 피리딘 용액 15 ml에 빙냉하에 가하여 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시키고, 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.9 g을 얻었다. 융점: 110℃
실시예 75: N-[3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐]-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신
N-[3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐]-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신에틸 0.9 g을 에탄올 15 ml에 가하고, 또한 10% 수산화나트륨 수용액 15 ml을 가하여 환류 온도에서 30분 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 묽은 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 클로로포름-n-헥산 혼합 용매를 가하여 결정화시킨 후, 톨루엔으로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.6 g을 얻었다. 융점: 157∼158℃
실시예 76: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2.4 g, 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 2.4 g, 1-히드록시벤조트리아졸 1.6 g 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 2.3 g를 디메틸포름아미드 25 ml에 가하여, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 탄산칼륨 수용액으로 처리하여,아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하고, 얻어진 유상 물질에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 이소프로필알콜로부터 재결정함으로써 표기 화합물 2.4 g을 얻었다. 융점: 193∼194℃
실시예 77: 1-{2-시아노-4-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-피라졸카르복스아미드]페닐}피페리딘-4-카르복실산에틸
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 3.3 g 및 염화티오닐 2.1 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 30 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 1-(4-아미노-2-시아노페닐)피페리딘-4-일카르복실산에틸 4.1 g을 포함하는 피리딘 용액 30 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 톨루엔-디이소프로필에테르 혼합 용매를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-디이소프로필 에테르 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 4.8 g을 얻었다. 융점: 186∼188℃
실시예 78: 1-{2-시아노-4-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-피라졸카르복스아미드]페닐}피페리딘-4-카르복실산
1-{2-시아노-4-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-피라졸카르복스아미드]페닐}피페리딘-4-카르복실산에틸 2.5 g을 에탄올 20 ml에 가하고, 10% 수산화나트륨 수용액을 20 ml을 가하여 환류 온도에서 30분 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 묽은 염산을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 클로로포름-n-헥산 혼합 용매를 가하여 결정화시킨 후, 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.4 g을 얻었다. 융점: 260∼261℃/분해
실시예 79: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복실산 1 g 및 염화티오닐 0.7 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 30 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 1.4 g을 포함하는 피리딘 용액 10 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-디이소프로필에테르 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.6 g을 얻었다. 융점: 138∼140℃
실시예 80: N-[3-시아노-4-(4-피페리디노피페리진-1-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산·1-벤조트리아졸에스테르 1.6 g 및 5-아미노-2-(4-피페리디노피페리딘-1-일)벤조니트릴 1.4 g을 에탄올 15 ml 중, 78℃에서 3시간 반응시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 탄산칼륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로판올을 가하여 결정화시킨 후, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.3 g을 얻었다. 융점: 237∼238℃
실시예 81: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1 수화물
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 3 g 및 염화티오닐 1.9 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 30 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 이것에 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 5 g을 포함하는 피리딘 용액 40 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 결정화시킨 후, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 2.6 g을 얻었다. 융점: 120∼121℃
실시예 82: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-카르복실산 2.3 g 및 염화티오닐 1.4 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 25 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 이것에 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 2.9 g을 포함하는 피리딘 용액 40 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 결정화시킨 후, 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 2.4 g를 얻었다. 융점: 203∼204℃
실시예 83: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복실산 2.2 g 및 염화티오닐 1.6 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 25 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산 화물로 했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 이것에 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 3.2 g을 포함하는 피리딘 용액 25 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 결정화시킨 후, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 2.1 g을 얻었다. 융점: 205∼206℃
실시예 84: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)피롤-2-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)피롤-2-카르복실산 2 g, 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 2.4 g, 1-히드록시벤조트리아졸 1.8 g 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 2.2 g를 디메틸포름아미드 25 ml에 가하여, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 탄산칼륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여, 얻어진 유상 물질을 톨루엔-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.5 g을 얻었다. 융점: 170∼171℃
실시예 85: 4-{2-시아노-4-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-피라졸카르복스아미드]페닐}피페라진-1-일카르복실산 tert-부틸에스테르
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 3.9 g 및 염화티오닐 2.5 g를 포함하는 디클로로에탄 용액40 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 이것에 5-아미노-2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 5.4 g을 포함하는 피리딘 용액 40 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 5.5 g을 얻었다. 융점: 223∼224℃
실시예 86: N-[3-시아노-4-(피페라진-1-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
4-{2-시아노-4-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-피라졸카르복스아미드]페닐}피페라진-1-일카르복실산 tert-부틸에스테르 5.0 g를 빙냉하에 트리플루오로아세트산 30 ml에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 3.6 g을 얻었다. 융점: 218∼219℃
실시예 87: N-{3-시아노-4-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 염산염
N-[3-시아노-4-(피페라진-1-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 2 g, 탄산칼륨 0.8 g 및 3-브로모프로판올 0.8 g를 디메틸포름아미드 20 ml 중에 가하여, 60℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여, 얻어진 유상 물질에 염화수소-이소프로필알콜 용액을 가하여 염산염으로 한 후, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.5 g을 얻었다. 융점: 280℃ 이상
실시예 88: 4-(4-{2-시아노-4-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-피라졸카르복스아미드]페닐}피페라진-1-일)부티르산에틸
N-[3-시아노-4-(피페라진-1-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 4 g, 탄산칼륨 1.6 g 및 4-브로모부티르산에틸 2.3 g을 디메틸포름아미드 20 ml 중에 가하여, 60℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 3.8 g을 얻었다. 융점: 149∼150℃
실시예 89: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸-1-페닐피라졸-4-카르복스아미드
5-메틸-1-페닐피라졸-4-카르복실산 1.3 g 및 염화티오닐 0.9 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 15 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 이것에 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 1.9 g을 포함하는 피리딘 용액 15 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 결정화시킨 후, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.9 g을 얻었다. 융점: 214∼215℃
실시예 90: 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2 g 및 염화티오닐 0.9 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 15 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 이것에 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 1.9 g을 포함하는 피리딘 용액 15 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-디이소프로필에테르 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.5 g을 얻었다. 융점: 208∼209℃
실시예 91: 시스-4-{2-시아노-4-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드]페닐}-2,6-디메틸 피페라진-1-일아세트산에틸
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2.2 g 및 염화티오닐 1.4 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 15 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 이것에 시스-4-(4-아미노-2-시아노페닐)-2,6-디메틸피페라진-1-일아세트산에틸 3.2 g을 포함하는 피리딘 용액 20 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여, 얻어진 유상 물질에 염화수소-이소프로필알콜 용액을 가하여 결정화시킨 후, 함수 메탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 4.5 g을 얻었다. 융점: 231∼233℃
실시예 92: 시스-4-{2-시아노-4-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드]페닐}-2,6-디메틸피페라진-1-일아세트산 1 수화물
시스-4-{2-시아노-4-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드]페닐}-2,6-디메틸피페라진-1-일아세트산에틸 3.5 g, 10% 수산화나트륨 수용액 40 ml을 에탄올 40 ml에 가하여, 78℃에서 1시간 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 묽은 염산을 가하여 석출한 결정을 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.2 g을 얻었다. 융점: 239∼240℃
실시예 93: 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2 g 및 염화티오닐 1.2 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 감압하에 용매를 증류, 제거하고, 이것에 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 2.5 g을 포함하는 피리딘 용액 20 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 결정화시킨 후, 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 2.8 g을 얻었다. 융점: 220∼221℃
실시예 94: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2 g 및 염화티오닐 1.4 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다.감압하에 용매를 증류 제거하고, 이것에 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 2.9 g을 포함하는 피리딘 용액 20 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 아세트산에틸로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.2 g을 얻었다. 융점: 183∼184℃
실시예 95: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-메톡시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2 g 및 염화티오닐 1.2 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 이것에 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 2.5 g을 포함하는 피리딘 용액 20 ml을 수냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 결정화시킨 후, 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 2.8 g을 얻었다. 융점: 210∼211℃
실시예 96: 4-(4-{2-시아노-4-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-피라졸카르복스아미드]페닐}피페라진-1-일)부티르산 1 염산염 1/2 수화물
4-(4-{2-시아노-4-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-피라졸카르복스아미드]페닐}피페라진-1-일)부티르산에틸 2.0 g 및 수산화나트륨 0.2 g을 에탄올 20 ml 및 물 20 ml의 혼합 용매에 가하여, 환류 온도로 1시간 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 묽은 염산을 가하여, 얻어진 결정을 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1. 30 g을 얻었다. 융점: 233℃
실시예 97: 1-(4-브로모페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진 -1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1 수화물
1-(4-브로모페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.5 g 및 염화티오닐 0.76 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 이것에 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 1.57 g을 포함하는 피리딘 용액 20 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 결정화시킨 후, 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 2.07 g을 얻었다. 융점: 232℃
실시예 98: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-요오드페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1 수화물
1-(4-요오드페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2 g 및 염화티오닐 0.8 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 이것에 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 1.8 g을 포함하는 피리딘 용액 20 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 결정화시킨 후, 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 2.5 g을 얻었다. 융점: 240℃
실시예 99: N-{3-시아노-4-[4-(5-메틸이속사졸-4-일카르보닐)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
[저어널 오브 케미컬 소사이어티 패킨 트랜스액션 I(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I) 1988년 1875∼1879페이지]에 기재한 방법에 따라서 합성한 5-메틸이속사졸-4-카르보닐 클로라이드 1.4 g을 N-[3-시아노-4-(피페라진-1-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 4 g를 포함하는 피리딘 용액 20 ml에 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 2.9 g을 얻었다. 융점: 208℃
실시예 100: N-{3-시아노-4-[4-(2-시아노-3-히드록시크로토노일)피페라진 -1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
N-{3-시아노-4-[4-(5-메틸이속사졸-4-일카르보닐)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 0.95 g 및 수산화나트륨 0.1 g를 포함하는 에탄올 10 ml 및 물 10 ml의 혼합 용매를 환류 온도로 2시간 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 묽은 염산을 가하여 얻어진 결정을 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.45 g을 얻었다. 융점: 210℃
실시예 101: N-[3-시아노-4-(1-호모피페라지닐)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 3.0 g 및 염화티오닐 2.0 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 40 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 이것에 5-아미노-2- [4-(tert-부톡시카르보닐)호모피페라진-1-일]벤조니트릴 4.8 g을 포함하는 피리딘 용액 30 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 빙냉하에 트리플루오로아세트산 25 ml에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.6 g을 얻었다. 융점: 158℃
실시예 102: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)호모피페라진-1-일]페닐} -1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/2 수화물
N-[3-시아노-4-(호모피페라진-1-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1.5 g, 탄산칼륨 0.6 g 및 아세트산2-브로모에틸 0.7 g을 디메틸포름아미드 20 ml에 가하여, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 2 N 수성 수산화나트륨 수용액 10 ml 및 에탄올 20 ml을 가하여, 환류 온도에서 1시간 교반했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 묽은 염산을 가했다. 얻어진 결정을 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.1 g을 얻었다. 융점: 124℃
실시예 103: N-{4-[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]-3-시아노페닐} -1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 3/4 수화물
N-[3-시아노-4-(피페라진-1-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 2 g, 2-디메틸아미노에틸클로라이드염산염 0.85 g 및 탄산칼륨 0.8 g을 디메틸포름아미드 20 ml에 가하여, 60℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 에탄올을 가하여 결정화시킨 후, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.3 g을 얻었다. 융점: 185℃
실시예 104: 1-(4-클로로페닐)-N-(3-시아노-4-피페리디노페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.5 g 및 염화티오닐 0.9 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 이것에 5-아미노-2-피페리디노벤조니트릴 1.4 g를 포함하는 피리딘 용액 20 ml을 가한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 얻어진 결정을 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 2.0 g을 득이다. 융점: 192℃
실시예 105: 4-{4-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-4-피라졸카르복스아미드]-2-시아노페닐}피페라진-1-일카르복실산 tert-부틸에스테르
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 3.9 g 및 염화티오닐 2.4 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 40 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 이것에 5-아미노-2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 5.1 g을 포함하는 피리딘 용액 40 ml을 빙냉하에 가하여 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 디이소프로필 에테르를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 5.5 g을 얻었다. 융점: 251∼252℃
실시예 106: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(피페라진-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
4-{4-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-4-피라졸카르복스아미드]-2-시아노페닐}피페라진-1-일카르복실산 tert-부틸에스테르 9.92 g를 빙냉하에 트리플루오로아세트산 50 ml에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 클로로포름으로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류, 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 4.7 g을 얻었다. 융점: 184℃
실시예 107: 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1 수화물
1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(피페라진-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 4.0 g, 3-브로모프로판올 1.6 g 및 탄산칼륨 1.6 g을 디메틸포름아미드 25 ml에 가하여, 60℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 얻어진 결정을 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 2.5 g을 얻었다. 융점: 213℃
실시예 108: 1-{4-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드]-2-시아노페닐}-4-피페리디닐벤조산
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 4 g 및 염화티오닐 2.4 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 40 ml을 83℃에서 1시간 교반하여 산클로라이드로 했다. 감압하에 용매를 제거하고, 이것에 1-(4-아미노-2-시아노페닐)-4-피페리디닐벤조산 5.4 g을 포함하는 피리딘 용액 40 ml을 빙냉하에서 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 얻어진 결정을 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 8.8 g을 얻었다. 융점: 227℃
실시예 109: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 3/4 수화물
1-{4-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드]-2-시아노페닐}피페리딘-4-일벤조산 8.2 g, 10% 수산화나트륨 수용액 90 ml을 에탄올 90 ml에 가하여, 78℃에서 1시간 교반했다. 석출한 결정을 여과, 수거하고, 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표기 화합물 4.7 g을 얻었다. 융점: 247℃
실시예 110: 4-(1-{4-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 ]-2-시아노페닐}피페리딘-4-일옥시)-4-옥소부티르산
1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-히드록시피페리디노)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 2.0 g, 무수 숙신산 0.5 g 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 니트로벤젠 40 ml에 가하여, 110℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 빙냉한 후, 디이소프로필에테르를 가하여, 석출한 결정을 여과하고, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 1.2 g을 얻었다. 융점: 246∼248℃
실시예 111: N-[1-(4-클로로페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]-N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)글리신
1-(4-클로로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 2.0 g 및 염화티오닐 1.2 g를포함하는 디클로로에탄 용액 45 ml을 83℃에서 30분간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것을 빙냉하에, N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)글리신에틸 2.5 g을 포함하는 피리딘 용액 80 ml에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류, 제거했다. 잔류물에 수산화나트륨 1.8 g, 물 40 ml 및 에탄올 40 ml을 가하고, 환류 온도에서 1시간 더 교반했다. 감압하에 용매를 증류, 제거하고, 묽은 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류, 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시키고, 톨루엔-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 표기 화합물 1.7 g을 얻었다. 융점: 186∼189℃
실시예 112: N-[1-(4-브로모페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]-N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)글리신 1/4 이소프로필에테르
1-(4-브로모페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복실산 1.2 g 및 염화티오닐 0.6 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 12 ml을 83℃에서 30분간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것을 빙냉하에, N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)글리신에틸 1.2 g을 포함하는 피리딘 용액 20 ml에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류, 제거했다. 잔류물에 수산화나트륨 0.3 g, 물 10 ml 및 에탄올 10 ml을 가하고, 또한 1시간 환류 온도로 교반했다. 감압하에 용매를 증류, 제거하고, 묽은 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류, 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시키고, 톨루엔-이소프로필에테르 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 표기 화합물 0.7 g을 얻었다. 융점: 169∼170℃
실시예 113: 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}피롤-3-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복실산 2 g 및 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 2.67 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 1.1 g을 얻었다. 융점: 196℃
실시예 114: 1-(3-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(3-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2 g 및 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 2.5 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 0.5 g을 얻었다. 융점: 176∼177℃
실시예 115: 1-(3,4-디클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2 g 및 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 2.67 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 1.2 g을 얻었다. 융점: 195∼197℃
실시예 116: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 염산염
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 2.2 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐] -5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1.3 g을 얻었다. 융점: 249∼250℃
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.57(2H, dd, J=2.6, 11.9Hz), 1.90(2H, d, J=11.2Hz), 2.25-2.28(1H, m), 2.47-2.51(4H, m), 2.55(3H, s), 2.75(2H, t, J=11.2Hz), 3.45(2H, d, 11.9Hz), 3.58(4H, dd, J=4.0, 4.6Hz), 7.16(1H, d, J=8.6Hz), 7.5-7.7(4H, m), 7.84(1H, dd, J=2.6, 8.6Hz), 8.06(1H, d, J=2.6Hz), 8.30(1H, s), 9.97(1H, br).
상기 화합물을 1N 염화수소-에탄올 용액으로 처리함으로써, 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 염산염을 얻었다. 융점: 286℃(분해)
실시예 117: N-(1-(4-(1-(4-클로로페닐)-5-메틸-4-피라졸카르복스아미드) -2-시아노페닐)피페리딘-4-일)모르폴린 N-옥사이드
1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1 g 및 메타클로로 과벤조산 0.4 g을 디클로로메탄 10 ml 중에서, 실온에서 8시간 교반했다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 유기층을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 증류, 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:1)로 정제함으로써 표기 화합물 0.3 g을 얻었다. 융점: 200∼201℃
실시예 118: 1-(2-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 염산염
1-(2-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2 g 및 염화티오닐 1.4 g를 포함하는 디클로로에탄 용액 20 ml을 83℃에서 30분간 교반하여 산클로라이드로 했다. 이것에 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 2.5 g을 포함하는 피리딘 용액 20 ml을 빙냉하에 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류, 제거했다. 잔류물에 1N 염화수소-에탄올 용액을 가하여 결정화시킨 후, 함수 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.8 g을 얻었다. 융점: 280℃ 이상
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.33(3H, s), 3.21-3.32(6H, m), 3.55(2H, d, J=10.9Hz), 3.66(2H, d, J=10.9Hz), 3.84(2H, dd, J=4.4, 5.2Hz), 5.3-5.5(1H, br), 7.28(1H, d, J=11.2Hz), 7.57-7.68(3H, m), 7.74(1H, d, J=9.2Hz), 7.99(1H, dd, J=2.6, 9.2Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 8.46(1H, s), 10.26(1H, s), 10.65-10.83(1H, br)
실시예 119: 1-(4-클로로페닐)-N-(3-시아노-4-{4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진-1-일}페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1 수화물
3-(3-피리딜)프로판올 0.2 g 및 염화티오닐 0.2 g을 5 ml의 디클로로에탄 중에 가하여, 환류 온도에서 1시간 교반했다. 용매를 증류, 제거한 후, 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(피페라진-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 0.6 g, 탄산칼륨 0.1 g 및 디메틸포름아미드 5 ml을 가하여, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 물로 처리하여, 유기층을 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류, 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제함으로써 표기 화합물 0.1 g을 얻었다. 융점: 201∼203℃
실시예 120: 1-(4-클로로페닐)-N-(3-시아노-4-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/4 수화물
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2 g 및 5-아미노-2-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}벤조니트릴 4.2 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 2.8 g을 얻었다. 융점: 196℃
실시예 121: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데카-8-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 4.2 g 및 5-아미노-2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데카-8-일)벤조니트릴 4.6 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 5.4 g을 얻었다. 융점: 241℃
실시예 122: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데카-8-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 5.3 g 및 0.1N 염산 6 ml을 테트라히드로푸란 60 ml에 가하여, 환류 온도에서 3시간 교반했다. 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류, 제거했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정함으로써 표기 화합물 4.5 g을 얻었다. 융점: 238℃
실시예 123: 1-{4-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-4-피라졸카르복스아미드]-2-시아노페닐}피페리딘-4-카르복실산에틸
실시예 77에 있어서, 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 대신에 1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산을 이용하여 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 193℃
실시예 124: 1-{4-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-4-피라졸카르복스아미드]-2-시아노페닐}피페리딘-4-카르복실산 1 수화물
실시예 78에 있어서, 1-{2-시아노-4-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-피라졸카르복스아미드]페닐}피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에 1-{4-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-4-피라졸카르복스아미드]-2-시아노페닐}피페리딘-4-카르복실산에틸을 이용하여 같은 식으로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점: 260℃ 이상
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.80(2H, dd, J=3.2, 9.9Hz), 1.95(2H, dd, J=3.2, 9.9Hz), 2.40(1H, ddd, J=3.2, 9.2, 11.2Hz), 2.55(3H, s), 2.83(2H, dd, J=9.2, 11.2Hz), 3.2-3.5(2H, br), 7.18(1H, d, J=8.6Hz), 7.61(4H, m), 7.85(1H,dd, J=2.6, 8.6Hz), 8.08(1H, d, J=2.6Hz), 8.32(1H, s), 10.01(1H, s)
실시예 125: 아세트산 2-(4-{4-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-4-피라졸카르복스아미드]-2-시아노페닐}피페라진-1-일)에틸에스테르
1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐-5-메틸피라졸카르복스아미드 1 g을 피리딘 10 ml에 용해하고, 이것에 빙냉하에, 염화아세틸 0.17 g를 가하여 1시간 교반했다. 반응액을 탄산칼륨 수용액으로 처리하여, 유기층을 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류, 제거했다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화시킨 후, 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 화합물 0.6 g을 얻었다. 융점: 175℃
실시예 126: 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(N,N-디메틸아미노)피페리딘-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 3.3 g 및 5-아미노-2-[4-(N,N-디메틸아미노)피페리딘-1-일]벤조니트릴 2.9 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 1.7 g을 얻었다. 융점: 210∼213℃
실시예 127: N-(4-{4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]피페리딘-1-일}-3-시아노페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.0 g 및 5-아미노-2-{4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]피페리딘-1-일}벤조니트릴 1.2 g을 이용하고 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 0.2 g을 얻었다. 융점: 230∼233℃
실시예 128: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 3 g 및 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 3.7 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 1.9 g을 얻었다. 융점: 164∼165℃
실시예 129: 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/4 수화물
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.7 g 및 5-아미노-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]벤조니트릴 2.0 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 0.6 g을 얻었다. 융점: 240℃(분해)
실시예 130: 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 3.5 g 및 5-아미노 -2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 3.7 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 1.0 g을 얻었다. 융점: 191℃
실시예 131: 1-(3,4-디클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/2 수화물
1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.5 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 1.7 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 1.2 g을 얻었다. 융점: 242℃
실시예 132: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/2 수화물
1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.5 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 2.0 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 0.8 g을 얻었다. 융점: 243℃
실시예 133: 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.5 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 1.9 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 1.3 g을 얻었다. 융점: 266℃
실시예 134: 1-(4-브로모페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-브로모페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 0.6 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.6 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 0.5 g을 얻었다. 융점: 250∼252℃
실시예 135: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-페닐-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-페닐-5-메틸피라졸-4-카르복실산 0.6 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.6 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 0.2 g을 얻었다. 융점: 223℃
실시예 136: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1 수화물
1-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.0 g 및 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 0.6 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 0.4 g을 얻었다. 융점: 218℃
실시예 137: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/2 수화물
1-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 0.7 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.6 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 0.1 g을 얻었다. 융점: 257℃(분해)
실시예 138: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/2 수화물
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 0.8 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.6 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 0.3 g을 얻었다. 융점: 226℃(분해)
실시예 139: N-(3-시아노-4-피롤리디노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.2 g 및 5-아미노-2-피롤리디노벤조니트릴 0.8 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 0.8 g을 얻었다. 융점: 185℃
실시예 140: 1-(4-클로로페닐)-N-(3-시아노-4-피롤리디노페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.3 g 및 5-아미노-2-피롤리디노벤조니트릴 0.8 g를 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 0.4 g을 얻었다. 융점: 205℃
실시예 141: N-(3-시아노-4-호모피페리디노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.1 g 및 5-아미노-2-호모피페리디노벤조니트릴 0.8 g를 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 0.6 g을 얻었다. 융점: 138℃
실시예 142: 1-(4-클로로페닐)-N-(3-시아노-4-호모피페리디노페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.1 g 및 5-아미노-2-호모피페리디노벤조니트릴 0.8 g를 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 0.5 g을 얻었다. 융점: 131℃
실시예 143: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복실산 0.5 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.7 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 0.4 g을 얻었다. 융점: 182∼l83℃
실시예 144: 1-(3-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(3-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2.0 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 2.4 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 1.0 g을 얻었다. 융점: 210℃
실시예 145: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2.0 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 2.4 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 1.0 g을 얻었다. 융점: 215∼216℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.55-1.61(2H, m), 1.91(2H, d, J=11.2Hz), 2.28-2.31(1H, m), 2.48-2.60(4H, m), 2.60(3H, s), 277(2H, t, J=11.2Hz), 3.47(2H, d, J=11.8Hz), 3.50-3.59(4H, m), 7.19(1H, d, J=9.2Hz), 7.80-7.95(5H, m), 8.08(1H, d, J=2.0Hz), 8.35(1H, s), 10.02(1H, s).
실시예 146: 1-(2-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(2-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.0 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 1.2 g을 이용하여 실시예 64와 같은 식으로 반응·처리함으로써, 표기 화합물 0.79 g을 얻었다. 융점: 218℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.57(2H, ddd, J=3.0, 11.2, 11.7Hz), 1.90(2H, d, J=11.7Hz), 2.25-2.30(1H, m), 2.33(3H, s), 2.47-2.51(4H, m). 2.77(2H, t, J=11.7Hz), 3.47(2H, d, J=11.7Hz), 3.58-3.60(4H, m), 7.19(1H, d,J=9.3Hz), 7.53-7.66(3H, m), 7.75(1H, d, J=9.8Hz), 7.85(1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 8.77(1H, d, J=2.4Hz), 8.32(1H, s), 10.00(1H, s).
실시예 147: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-요오드페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-요오드페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.2 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 1 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 1.0 g을 얻었다. 융점: 280℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.57(2H, dd, J=11.2, 11.7Hz), 1.91(2H, d, J=10.5Hz), 2.26-2.34(1H, m), 2.49-2.54(4H, m), 2.55(3H, s), 2.77(2H, dd, J=10.5, 11.7Hz), 3.47(2H, d, J=11.7Hz), 3.57-3.60(4H, m), 9.19(1H, d, J=9.3Hz), 7.37(2H, dd, J=2.0, 6.8Hz), 7.86(1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 7.91(2H, dd, J=2.0, 6.8Hz), 8.06(1H, d, J=2.0Hz), 8.30(1H, s), 9.98(1H, s).
실시예 148: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.0 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 1.4 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.94 g을 얻었다. 융점: 243℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.53-1.60(2H, m), 1.91(2H, d, J=11.7Hz), 2.27-2.31(1H, m), 2.40(3H, s), 2.50-2.52(4H, m), 2.77(2H, dd, J=10.2, 11.7Hz), 3.33-3.37(4H, m), 3.38(3H, s), 3.46(2H, d, J=11.7Hz), 3.56-3.60(4H, m), 7.19(1H, d, J=11.2Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.41(2H, d, J=8.6Hz), 7.84(1H, dd, J=2.7, 11.2Hz), 8.06(1H, d, J=2.7Hz), 8.27(1H, s), ]9.96(1H, s).
실시예 149: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-메톡시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.0 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 1.2 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 1.3 g을 얻었다. 융점: 238℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.52-1.62(2H, m), 1.90(2H, d, J=11.8Hz), 2.25-2.32(1H, m), 2.48-2.50(4H, m), 2.49(3H, s), 2.76(2H, t, J=11.2Hz), 3.46(2H, d, J=11.8Hz), 3.57-3.59(4H, m), 3.83(3H, s), 7.09(2H, d, J=83Hz), 7.17(1H, d, J=8.8Hz), 7.44(2H, d, J=8.3Hz), 7.84(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 8.07(1H, d, J=2.5Hz), 8.25(1H, s), 9.94(1H, s).
실시예 150: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-티오모르폴리노피페리딘 -1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.67 g 및 5-아미노-2-(4-티오모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.8 g을 피리딘 10 ml에 가하고, 실온하에서 1시간동안 반응시켰다. 반응액에 탄산칼륨 수용액을 가하고, 석출한 결정을 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표제 화합물 0.52 g을 얻었다. 융점: 256℃/분해
실시예 151: 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(N-(2-히드록시에틸)아미노)피페리딘-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 1.19 g 및 5-아미노-2-[4-(N-tert-부톡시카르보닐-N-(2-히드록시에틸)아미노)피페리딘-1-일]벤조니트릴을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리하고, 또한 빙냉하에 트리플루오로아세트산 10 ml 중에서 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로써 처리하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류, 제거했다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정함으로써 표제 화합물 0.29 g을 얻었다. 융점: 181℃
실시예 152: 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)피페리딘-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.73 g 및 5-아미노-2-[4-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]피페리딘-1-일]벤조니트릴 0.65 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.2 g을 얻었다. 융점: 186℃
실시예 153: N-{3-시아노-4-[4-(N-(2-히드록시에틸)아미노)피페리딘-1-일]페닐}-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.94 g 및 5-아미노-2-[4-(N-tert-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸아미노)피페리딘-1-일]벤조니트릴 2.59 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리하고, 또한 빙냉하에 트리플루오로아세트산 10 m1 중에서 1시간 교반했다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류, 제거했다. 잔류물을 디메틸포름아미드-물의 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 0.34 g을 얻었다. 융점: 202℃
실시예 154: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-피페리디노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.86 g 및 5-아미노-2-(4-피페리디노피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.8 g을 이용하여 실시예 150과 같은방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.78 g을 얻었다. 융점: 252℃/분해
실시예 155: N-[3-카르바모일-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 5/2 수화물
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 2.0 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤즈아미드 2.5 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.94 g을 얻었다. 융점: 270℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.53-1.59(2H, m), 1.93(2H, d, J=12.2Hz), 2.21-2.29(1H, m), 2.45-2.57(4H, m), 2.56(3H, s), 2.70(2H, d, J=11.3Hz), 3.11(2H, d, J=11.3Hz), 3.55-3.62(4H, m), 7.23(1H, d, J=8.3Hz), 7.24(1H, brs), 7.58-7.64(4H, m), 7.80-7.82(1H, m), 8.09-8.14(1H, m), 8.36(1H, s), 8.96(1H, s), 9.92(1H, s).
실시예 156: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-피페라디노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/2 수화물
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.66 g 및 5-아미노-2-[4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)피페리딘-1-일]벤조니트릴 1.0 g을 이용하여 실시예 151과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.54 g을 얻었다. 융점: 226℃
실시예 157: N-{4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-3-시아노페닐}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/2 수화물
1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-피페라디노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 0.18 g를 이용하여 실시예 125와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.16 g을 얻었다. 융점: 247℃
실시예 158: N-[3-브로모-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/2 수화물
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 4.8 g 및 3-프로모4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)아닐린 5 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 4.5 g을 얻었다. 융점: 205∼210℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.5-1.7(2H, m), 1.8-1.9(2H, m), 2.2-2.3(1H, m), 2.5-2.55(4H, m), 2.55(3H, s), 2.55-2.65(2H, m), 3.2-3.4(2H, m), 3.55-3.65(4H, m), 7.16(1H, d, J=8.8Hz), 7.5-7.7(5H, m), 8.06(1H, d, J=2.5Hz), 8.31(1H, s), 9.88(1H, s, NH)
실시예 159: N-[3-브로모-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드 1/2 수화물
5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복실산 클로라이드 1.7 g 및 3-브로모-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)아닐린 2.0 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 2.1 g을 얻었다. 융점: 220∼230℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.5-1.6(2H, m), 1.8-1.9(2H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.45-2.55(4H, m), 2.62(3H. s), 2.55-2.65(2H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.55-3.65(4H, m), 7.15(1H, d, J=8.8Hz), 7.67(1H, dd, J=1.9, 8.8Hz), 7.83(2H, d, J=8.3Hz), 7.95(2H, d, J=8.3Hz), 8.06(1H, d, J=1.9Hz), 8.36(1H, s), 9.92(1H, s).
실시예 160: 1-(4-클로로페닐)-N-[2-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.81 g 및 2-아미노-5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.9 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.29 g을 얻었다. 융점: 212∼213℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.4-1.5(2H, m), 1.8-1.9(2H, m), 2.3-2.4(1H, m), 2.5-2.55(4H, m), 2.54(3H, s), 2.7-2.8(2H, m), 3.5-3.6(4H, m), 3.75-3.85(2H, m), 7.3-7.35(3H, m), 7.61(2H, d, J=8.8Hz), 7.64(2H, d, J=8.8Hz), 8.29(1H, s), 9.98(1H. s).
실시예 161: N-[2-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드 1 수화물
5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.9 g 및 2-아미노-5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.9 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.67 g을 얻었다. 융점:210∼212℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.4-1.5(2H, m), 1.8-1.9(2H, m), 2.3-2.35(1H, m), 2.4-2.55(4H, m), 2.61(3H, s), 2.7-2.8(2H, m), 3.55-3.65(4H, m), 3.8-3.85(2H, m), 7.3-7.35(3H, m), 7.84(2H, d, J=8.3Hz), 7.95(2H, d, J=8.3Hz), 8.34(1H, s), 10.02(1H, s).
실시예 162: 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-[4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일) -3-니트로페닐]피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-N-(4-클로로-3-니트로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1.6 g 및 4-모르폴리노피페리딘 2.4 g을 디메틸설폭시드 20 ml에 가하고, 혼합액을 환류 온도에서 1.5시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 물을 가하여 석출한 고체를 여과, 수집하여, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 30% 탄산칼륨 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 잔류물을 정제하고, 함수 디메틸포름아미드로부터 재결정함으로써 표제 화합물 0. 7 g을 얻었다. 융점: 195∼200℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.45-1.55(2H, m), 1.8-1.9(2H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.5-2.55(4H, m), 2.56(3H, s), 2.7-2.8(2H, m), 315-3.2(2H, m), 3.55-3.60(4H, m), 7.35(1H, d, J=9.3Hz), 7.60(2H, d, J=8.8Hz), 7.64(2H, d, J=8.8Hz), 7.88(1H, dd, J=1.9, 9.3Hz), 8.30(1H, d, J=1.9Hz), 8.33(1H, s), 10.09(1H, s).
실시예 163: 5-메틸-N-[4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-3-니트로페닐]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드
N-(4-클로로-3-니트로페닐)-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드 1.0 g 및 4-모르폴리노피페리딘 1.4 g을 이용하여 실시예 162와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.12 g을 얻었다. 융점: 225∼230℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.5-1.6(2H, m), 1.8-1.9(2H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.5-2.6(4H, m), 2.63(3H, s), 2.75-2.85(2H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.55-3.60(4H, m), 7.36(1H, d, J=8.8Hz), 7.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.88(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.95(2H, d, J=8.8Hz), 830(1H, d, J=2.4Hz), 8.38(1H, s), 10.12(1H, s).
실시예 164: 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-[3-메틸-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]피라졸-4-카르복스아미드 1/2 수화물
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 1.0 g 및 3-메틸-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)아닐린 1.07 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 1.0 g을 얻었다. 융점: 235∼245℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.5-1.6(2H, m), 1.8-1.9(2H, m), 2.24(3H, s), 2.4-2.6(7H, m), 2.55(3H, s), 3.0-3.1(2H, m), 3.5-3.6(4H, m), 6.98(1H, d, J=8.3Hz), 7.4-7.5(2H, m), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 7.63(2H, d, J=8.8Hz), 8.31(1H, s), 9.68(1H, s).
실시예 165: 5-메틸-N-[3-메틸-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드 1 수화물
5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복실산 클로라이드 1.0 g 및 3-메틸-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)아닐린 0.95 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 1.1 g을 얻었다. 융점: 252∼255℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.5-1.6(2H, m), 1.8-1.9(2H, m), 2.2-2.3(1H, m), 2.24(3H, s), 2.45-2.55(4H, m), 2.55-2.65(2H, m), 2.62(3H, s), 3.0-3.1(2H, m), 3.5-3.6(4H, m), 6.99(1H, d, J=8.7Hz), 7.4-7.5(2H, m), 7.83(2H, d, J=8.3Hz), 7.95(2H, d, J=8.3Hz), 8.36(1H, s), 9.73(1H, s).
실시예 166: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.6 g 및 3-클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)아닐린 0.7 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.51 g을 얻었다. 융점: 238∼240℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.5-1.6(2H, m), 1.85-1.95(2H, m), 2.2-2.3(1H, m), 2.5-2.55(4H, m), 2.55(3H, s), 2.6-2.7(2H, m), 3.2-3.4(2H, m), 3.55-3.65(4H, m), 7.14(1H, d, J=8.7Hz, 7.55-7.65(5H, m), 7.88(1H, s), 8.31(1H, s), 9.89(1H, s).
실시예 167: N-[3-클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드 디메틸포름아미드
5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.6 g 및 3-클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)아닐린 0.61 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.79 g을 얻었다. 융점: 252∼256℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.5-1.6(2H, m), 1.8-1.9(2H, m), 2.2-2.3(1H, m), 2.5-2.65(6H, m), 2.62(3H, s), 3.3-3.4(2H, m), 3.4-3.6(4H, m), 7.15(1H, d, J=8.8Hz), 7.59(1H, d, J=8.8Hz), 7.8-7.95(5H, m), 8.36(1H, s), 9.93(1H, s).
실시예 168: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.6 g 및5-아미노-2-(4-페닐피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.65 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.7 g을 얻었다. 융점: 186∼188℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.8-1.95(4H, m), 2.56(3H, s), 2.7-2.75(1H, m), 2.85-2.95(2H, m), 3.55-3.6(2H, m), 7.25(1H, d, J=9.3Hz), 7.3-7.4(5H, m), 7.61(2H, d, J=8.8Hz), 7.65(2H, d, J=8.8Hz), 7.88(1H, dd, J=2.4, 9.3Hz). 8.10(1H, d, J=2.4Hz), 8.52(1H, s), 10.01(1H, s).
실시예 169: N-[4-(1-벤질피페리딘-4-일옥시)-3-시아노페닐]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.0 g 및 5-아미노-2-(1-벤질피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 1.2 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.6 g을 얻었다. 융점: 194℃
실시예 170: 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일) 피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1 g 및 5-아미노-2-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]벤조니트릴 1.1 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0. 9 g을 얻었다. 융점: 276℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): d: 1.44(2H, ddd, J=4.0, 11.7, 12.2Hz), 1.75(2H, d, J=12.2Hz), 2.41-2.49(1H, m), 2.56(3H, s), 2.66-2.69(4H, m), 3.07-3.12(4H, m), 3.27-3.36(2H, m), 3.90(2H, d, J=10.7Hz), 7.19(1H, d, J=8.8Hz), 7.59-7.65(4H, m), 7.86(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 8.08(1H, d, J=2.5Hz), 8.31(1H, s), 10.00(1H, s).
실시예 171: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-에티닐-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/2 수화물
N-[3-브로모-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1 g, 비스트리페닐포스핀팔라듐디클로라이드 0.38 g, 요오드화 제1동 0.06 g, 트리메틸실릴아세틸렌 0.53 g 및 피페리딘 50 ml의 현탁액을 15시간 가열 환류했다. 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 아세트산에틸/헥산)로 정제했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 10 ml에 용해하고, 탄산칼륨 170 mg을 가하여 혼합액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응후, 탄산칼륨을 여과 제거하고, 여과액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 클로로포름-디이소프로필에테르 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 27 mg을 얻었다. 융점: 203∼205℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.5-1.6(2H, m), 1.8-1.9(2H, m), 2.2-2.3(1H, m), 2.50-2.55(4H, m), 2.55(3H, s), 2.5-2.6(2H, m), 3.5-3.6(6H, m), 4.37(1H, 8), 6.98(1H, d, J=8.8Hz), 7.5-7.65(5H, m), 7.81(1H, d, J=2.5Hz), 8.30(1H, s), 9.78(1H, s).
실시예 172: N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드
5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복실산 1.1 g 및 5-아미노-2-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]벤조니트릴 1.1 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 1.0 g을 얻었다. 융점: 274℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.43(2H, dq, J=3.6, 11.7Hz), 1.74(2H, d, J=11.7Hz), 2.41-2.50(1H, m), 2.62(3H, s), 2.50-2.63(4H, m), 3.09-3.15(4H, m), 3.26-3.34(2H, m), 3.90(2H, d, J=11.7Hz), 7.18(1H, d, J=8.8Hz), 7.83(2H,d, J=8.3Hz), 7.86(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.95(2H, d, J=8.3Hz), 8.08(1H, d, J=2.4Hz), 8.35(1H, s), 10.03(1H, s).
실시예 173: 1-(4-클로로페닐)-N-{4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-시아노페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 0.5 g 및 5-아미노-2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 0.6 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.5 g을 얻었다. 융점: 265℃
실시예 174: 1-벤질-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/3 수화물
1-벤질-3-메틸피라졸-4-카르복실산 0.6 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.8 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.63 g을 얻었다. 융점: 193℃
실시예 175: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-3-메틸-1-(2-페닐에틸)피라졸-4-카르복스아미드
3-메틸-1-(2-페닐에틸)피라졸-4-카르복실산 0.64 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.8 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.8 g을 얻었다. 융점: 188℃
실시예 176: 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-메톡시에틸아미노)피페리딘-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.6 g 및 5-아미노-2-[4-[N-tert--부톡시카르보닐-N-(2-메톡시에틸)아미노]피페리딘-1-일]벤조니트릴 0.9 g을 이용하고 실시예 151과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.6 g을 얻었다. 융점. :194℃
실시예 177: 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]피페리딘-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.53 g 및 5-아미노-2-[4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]피페리딘-1-일]벤조니트릴 0.6 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.66 g을 얻었다. 융점: 187℃
실시예 178: 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-[4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일) -3-트리플루오로메틸페닐]피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.77 g 및 4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-3-트리플루오로메틸아닐린 1 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 1.1 g을 얻었다. 융점: 193∼194℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.5-1.6(2H, m), 1.8-1.9(2H, m), 2.2-2.3(1H, m), 2.5-2.6(4H, m), 2.56(3H, s), 2.7-2.8(2H, m), 2.9-3.0(2H, m), 3.5-3.6(4H, m), 7.51(1H, d, J=8.8Hz), 7.55-7.7(4H, m), 7.98(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 8.09(1H. d, J=2.5Hz), 8.34(1H, s), 10.06(1H, s).
실시예 179: N-{4-[4-비스(2-메톡시에틸)아미노피페리딘-1-일]-3-시아노페닐}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/4 수화물
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.83 g 및 5-아미노-2-[4-비스(2-메톡시에틸)아미노피페리딘-1-일]벤조니트릴 0.9 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.52 g을 얻었다. 융점: 152℃
실시예 180: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(2-피리딜)피라졸-4-카르복스아미드
5-메틸-1-(2-피리딜)피라졸-4-카르복실산 2.0 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 1.88 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 1.52 g을 얻었다. 융점: 251℃
실시예 181: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(2-페닐에틸)피라졸-4-카르복스아미드
5-메틸-1-(2-페닐에틸)피라졸-4-카르복실산 0.6 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.75 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리하고, 아세트산에틸로부터 재결정함으로써, 표제 화합물 0.4 g를 얻었다. 융점: 195℃
실시예 182: 1-벤질-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/3 수화물
1-벤질-5-메틸피라졸-4-카르복실산 0.7 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.93 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리하고, 결과생성물을 아세트산에틸-디이소프로필에테르 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 표제 화합물 0.36 g을 얻었다. 융점: 155℃
실시예 183: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-메톡시메톡시피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.62 g 및 5-아미노-2-(4-메톡시메톡시피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.63 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.33 g을 얻었다. 융점: 186∼188℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.6-1.7(2H, m), 1.9-2.0(2H, m), 2.56(3H, s), 2.9-3.0(2H, m), 3.29(3H, s), 3.3-3.4(2H, m), 3.65-3.75(1H, m), 4.67(2H, s), 7.21(1H, d, J=8.8Hz), 7.60(2H, d, J=8.8Hz), 7.64(2H, d, J=8.8Hz), 7.85(1H, d, J=8.8Hz), 8.07(1H, s), 8.31(1H, s), 10.00(1H, s).
실시예 184: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.13 g 및 5-아미노-2-[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]벤조니트릴 0. 14 g을 이용하여 실시예 150과 같이 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.05 g을 얻었다. 융점: 180∼182℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.6-1.7(2H, m), 1.9-2.0(2H, m), 2.50(3H, s), 2.85-2.95(2H, m), 3.27(3H, s), 3.2-3.3(2H, m), 3.4-3.5(3H, m), 3.5-3.6(2H, m), 7.20(1H, d, J=8.8Hz), 7.60(2H, d, J=9.3Hz), 7.64(2H, d, J=9.3Hz), 7.85(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 8.07(1H, d, J=2.5Hz), 8.31(1H, s), 10.00(1H, s).
실시예 185: 1-(4-클로로페닐)-N-[3,5-디클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘 -1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/4 수화물
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.77 g 및 3,5-디클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)아닐린 1.0 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 1.0 g을 얻었다. 융점: 246∼248℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.5-1.6(2H, m), 1.8-1.85(2H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.9-2.55(4H, m), 2.55(3H, s), 2.95-3.00(2H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.55-3.65(4H, m), 7.60(2H, d, J=9.3Hz), 7.64(2H, d, J=9.3Hz), 7.80(1H, s), 7.88(1H, s), 8.31(1H, s), 10.02(1H, s).
실시예 186: N-[3,5-디클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드 1/2 수화물
5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.87 g 및 3,5-디클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)아닐린 1.0 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 1.2 g을 얻었다. 융점: 252∼254℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.5-16(2H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.5-2.55(4H, m), 2.61(3H, s), 2.95-3.0(2H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.55-3.65(4H, m), 7.8-8.00(6H, m), 8.36(1H, s), 10.07(1H, s).
실시예 187: N-[3-시아노-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-페닐피라졸-4-카르복스아미드
5-메틸-1-페닐피라졸-4-카르복실산 0.4 g 및 5-아미노-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.4 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.3 g을 얻었다. 융점: 182℃
실시예 188: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/4 수화물
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1 g 및 5-아미노-2-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]벤조니트릴 1.6 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0. 2 g을 얻었다. 융점: 186℃
실시예 189: 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1 수화물
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.6 g 및 5-아미노-2-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]벤조니트릴 0.6 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.2 g을 얻었다. 융점: 213℃
실시예 190: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]피롤-3-카르복스아미드 1/4 수화물
1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복실산 0.6 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 0.7 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.49 g을 얻었다. 융점: 220℃
실시예 191: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-(4-모르폴리노메틸피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 1.17 g 및 5-아미노-2-[4-(4-모르폴리노메틸피페리딘-1-일)페닐]벤조니트릴 1.25 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.94 g을 얻었다. 융점: 235℃
실시예 192: N-[3-시아노-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(4-니트로페닐)피라졸-4-카르복스아미드
5-메틸-1-(4-니트로페닐)피라졸-4-카르복실산 1.6 g 및 5-아미노-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴 1.8 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써 표제 화합물 0.8 g을 얻었다. 융점: 265℃/분해
실시예 193: N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 0.6 g 및 5-아미노-2-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]벤조니트릴 0.8 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.6 g을 얻었다. 융점: 240℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.43(2H, dq, J=3.4, 11.7Hz), 1.75(2H, d, J=12.2Hz), 2.40-250(1H, m), 2.50(3H, s), 2.67(4H, m), 3.10(4H, m), 3.31(2H, d, J=13.6 Hz), 3.90(2H, d, J=13.6Hz), 7.19(1H, d, J=8.8Hz), 7.41(2H, t, J=8.8Hz), 7.60(2H, dd, J=4.8, 8.8Hz), 7.87(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.09(1H, d, J=2.4Hz), 8.29(1H, s), 10.00(1H, s).
실시예 194: N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일) 피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복스아미드 1/4수화물
1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복실산 0.3 g 및 5-아미노-2-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]벤조니트릴 0.5 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.4 g을 얻었다. 융점: 240℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.43(2H, dq, J=4.0, 12.2Hz), 1.74(2H, d, J=12.2Hz), 2.41-2.50(1H, m), 2.67(4H, m), 3.10(4H, m), 3.27(2H,d, J=11.2Hz), 3.89(2H, d, J=11.8Hz), 6.85(1H, d, J=9.3Hz), 7.19(1H, d, J=9.3Hz), 7.37(2H, t, J=8.8Hz), 7.43(1H, s), 7.70(2H, dd, J=4.4, 8.8Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 8.05(1H, s), 8.10(1H, d, J=2.4Hz), 9.82(1H, s).
실시예 195: 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}피롤-3-카르복스아미드 2/5 수화물
1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복실산 0.5 g 및 5-아미노-2-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]벤조니트릴 0.7 g을 이용하여 실시예 64와같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.4 g을 얻었다. 융점: 224℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.38-1.73(2H, m), 1.74(2H, d, J=12.2Hz), 2.41-2.50(1H, m), 2.67(4H, m), 3.10(4H, m), 3.27(2H, d, J=11.7Hz), 3.89(2H, d, J=11.7Hz), 6.86(1H, m), 7.19(1H, d, J=9.3Hz), 7.49(1H, m), 7.67(2H, d, J=9.2Hz), 7.70(2H, d, J=9.2Hz), 7.88(1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 8.09(1H, d, J=2.4Hz), 8.11(1H, s), 9.84(1H, s).
실시예 196: 1-(3,4-디클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1 수화물
1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.0 g 및 5-아미노-2-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]벤조니트릴 1.1 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.6 g을 얻었다. 융점: 242℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.43(2H, dq, J=3.5, 11.8Hz), 1.73(2H, d, J=11.8Hz), 2.41-2.50(1H, m), 2.51(3H, s), 2.67(4H, m), 3.10(3H, m), 3.27(2H, d, J=11.7Hz), 3.91(2H, d, J=10.2Hz), 7.18(1H, d, J=8.8Hz), 7.60(1H,dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.85(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.92(1H, d, J=2.5Hz), 8.08(1H, d, J=2.5Hz), 8.33(1H, s), 10.01(1H, s)
실시예 197: 1-(4-브로모페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-브로모페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.0 g 및 5-아미노-2-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]벤조니트릴 1.0 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.7 g을 얻었다. 융점: 288℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.43(2H, ddd, J=2.9, 11.5, 12.2Hz), 1.75(2H, d, J=l2.2Hz), 2.42-2.51(1H, m), 2.56(3H, s), 2.67(4H, m), 3.10(4H, m), 3.28(2H, d, J=11.5Hz), 3.90(2H, d, J=7.8Hz), 7.19(1H, d, J=8.3Hz), 7.53(2H, d, J=8.8Hz), 7.77(2H, d, J=8.8Hz), 7.86(1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 8.08(1H, d, J=2.4Hz), 8.31(1H, s), 10.00(1H, s).
실시예 198: N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/4 수화물
1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 0.7 g 및 5-아미노-2-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]벤조니트릴 1.0 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.8 g을 얻었다. 융점: 235℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.42(2H, ddd, J=4.9, 11.2, 11.7Hz), 1.73(2H, d, J=12.2Hz), 2.41-2.50(1H, m), 2.56(3H, s), 2.66(4H, m), 3.10(4H, m), 3.27(2H, d, J=11.7Hz), 3.90(2H, d, J=10.3Hz), 7.17(1H, d, J=8.8Hz), 7.19(1H, m), 7.63(1H, m), 7.78(1H, m). 7.86(1H, d, J=8.8Hz), 8.09(1H, s), 8.31(1H, s), 10.00(1H, s).
실시예 199: N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸-1-페닐피라졸-4-카르복스아미드 2/3 수화물
5-메틸-1-페닐피라졸-4-카르복실산 0.5 g 및 5-아미노-2-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]벤조니트릴 0.7 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.8 g을 얻었다. 융점: 227℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.43(2H, dq, J=3.5, 11.7Hz), 1.75(2H, d, J=13.7Hz), 2.45-2.50(1H, m), 2.55(3H, s), 2.67(4H, m), 3.11(4H, m), 3.29(2H, d, J=11.7Hz), 3.90(2H, d, J=7.8Hz), 7.19(1H, d, J=8.8Hz), 7.39-7.70(5H, m), 7.85(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 8.09(1H, d, J=2.5Hz), 8.29(1H, s), 9.99(1H, s).
실시예 200: 1-(3-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(3-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 0.8 g 및 5-아미노-2-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]벤조니트릴 1.0 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.7 g을 얻었다. 융점: 230℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.43(2H, ddd, J=3.9, 11.2, 11.7Hz), 1.75(2H, d, J=13.7Hz), 2.42-2.45(1H, m), 2.50(3H, s), 2.67(4H, m), 3.10(4H.m), 3.28(2H, d, J=11.7Hz), 3.90(2H, d, J=11.2Hz), 7.19(1H, d, J=9.2Hz), 7.55-7.58(3H, m), 7.59(1H, s), 7.86(1H, d, J=2.4, 9.2Hz), 8.09(1H, d, J=2.4Hz), 8.32(1H, s), 10.01(1H, s).
실시예 201: N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸-1-(4-메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 0.7 g 및 5-아미노-2-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]벤조니트릴 0.9 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.7 g을 얻었다. 융점: 258℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.43(2H, dq, J=3.9, 12.2Hz), 1.75(2H, d, J=12.2Hz), 2.40(3H, s), 2.40-2.55(1H, m), 2.55(3H, s), 2.67(4H, m), 3.10(4H, m), 3.27(2H, d, J=11.7Hz), 3.90(2H, d, J=7.8Hz), 7.18(1H, d, J=9.3Hz), 7.36(2H, d, J=8.3Hz), 7.41(2H, d, J=8.3Hz), 7.86(1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 8.09(1H, d, J=2.4Hz), 8.27(1H, s), 9.97(1H, s).
실시예 202: 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 1.3 g 및 5-아미노-2-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)피페라진-1-일]벤조니트릴 1.1 g을 이용하여 실시예 64와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 1.1 g을 얻었다. 융점: 281℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.58-1.68(2H, m), 2.07(2H, d, J=12.2Hz), 2.41-2.50(1H, m), 2.56(3H, s), 2.65(2H, d, J=11.7Hz), 2.68(4H, m), 3.09(4H, m), 3.33(2H, m), 7.18(1H, d, J=8.8Hz), 7.60(2H, d, J=8.8Hz), 7.64(2H, d, J=8.8Hz), 7.85(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.08(1H, d, J=2.4Hz), 8.31(1H, s), 10.00(1H, s)
실시예 203: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진 -1-일]페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.8 g 및 5-아미노-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 0.8 g을 이용하여 실시예150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.7 g을 얻었다. 융점: 207℃
실시예 204: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/4 수화물
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.4 g 및 5-아미노-2-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]벤조니트릴 0.5 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.2 g을 얻었다. 융점: 245℃ 분해
실시예 205: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-[4-(4-옥소피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/4 수화물
옥살릴 클로라이드 0.1 ml과 디메틸설폭시드 0.2 ml을 포함하는 염화메틸렌 30 ml의 용액에, 빙냉하에, 실시예 189에서 합성한 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 및 트리에틸아민 0.9 ml을 가하여, 혼합액을 같은 온도로 1시간 교반했다. 반응액에 수산화나트륨 수용액을 가한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류, 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제함으로써 표제 화합물 0.2 g을 얻었다. 융점: 213℃
실시예 206: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.74 g 및 5-아미노-2-(3-모르폴리노프로폭시)벤조니트릴 0.76 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.35 g을 얻었다. 융점: 155∼157℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.9-1.95(2H, m), 2.3-2.4(4H, m), 2.4-2.5(2H, m), 2.56(3H, s), 3.55-3.6(4H, m), 4.17(2H, t, J=6.3Hz), 7.28(1H, d, J=9.2Hz), 7.60(2H, d, J=8.8Hz), 7.64(2H, d, J=8.8Hz), 7.90(1H, dd, J=2.4, 9.2Hz), 8.07(1H, d, J=2.4Hz), 8.31(1H, s), 10.00(1H, s)
실시예 207: N-[3-시아노-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐]-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드
원료 합성예 88에 따라 합성한 5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복실산 클로라이드 1.0 g 및 5-아미노-2-(3-모르폴리노프로폭시)벤조니트릴 0.9 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.75 g을 얻었다. 융점: 172∼174℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.9-1.95(2H, m), 2.3-2.4(4H, m), 2.4-2.5(2H, m), 2.63(3H, s), 3.55-3.6(4H, m), 4.17(2H, t, J=6.3Hz), 7.29(1H, d, J=9.3Hz), 7.84(2H, d, J=8.3Hz), 7.90(1H, dd, J=2.5, 9.3Hz), 7.95(2H, d, J=8.3Hz), 8.07(1H. d, J=2.5Hz), 8.36(1H. s), 10.04(1H, s)
실시예 208: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐] -5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.65 g 및 5-아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)벤조니트릴 0.95 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 1.02 g을 얻었다. 융점: 187∼189℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.5-2.6(4H, m), 2.56(3H, s), 2.7-2.8(2H, m), 3.5-3.6(4H, m), 4.25(2H, t, J=5.4Hz), 7.30(1H, d, J=9.2Hz), 7.60(2H, d, J=8.8Hz), 7.64(2H, d, J=8.8Hz, 7.90(1H, dd, J=2.4, 9.2Hz), 8.07(1H, d, J=2.4Hz), 8.31(1H, s), 10.00(1H, s)
실시예 209: N-[3-시아노-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드
원료 합성예 88에 따라 합성한 5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.74 g 및 5-아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)벤조니트릴 0.95 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.78 g을 얻었다. 융점: 191∼193℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.5-2.6(4H, m), 2.73(3H, s), 2.7-2.8(2H, m), 3.5-3.6(4H, m), 4.25(2H, t, J=5.3Hz), 7.31(1H, d, J=9.3Hz), 7.84(2H, d, J=8.3Hz), 7.90(1H, dd, J=2.9, 9.3Hz), 7.95(2H, d, J=8.3Hz), 8.07(1H, d, J=2.9Hz), 8.36(1H, s), 10.05(1H, s)
실시예 210: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-((4-모르폴리노피페리딘-1-일)메틸)페닐]-5-메틸피라졸 -4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 0.26 g 및 5-아미노-2-((4-모르폴리노피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 0.3 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 0.16 g을 얻었다. 융점: 167∼168℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.3-1.4(2H, m), 1.7-1.8(2H, m), 1.95-2.05(2H, m), 2.1-2.2(1H, m), 2.4-2.5(4H, m), 2.57(3H, s), 2.8-2.9(2H, m), 3.5-3.6(6H, m), 7.53(1H, d, J=8.8Hz), 7.61(2H, d, J=8.8Hz), 7.65(2H, d, J=8.8Hz), 7.93(1H, d, J=8.8Hz), 8.18(1H, s), 8.34(1H, s), 10.14(1H, s)
실시예 211: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(3-히드록시프로필티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/4 수화물
1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복실산 클로라이드 3.9 g 및 5-아미노-2-(3-히드록시프로필티오)벤조니트릴 2.9 g을 이용하여 실시예 150과 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물 1.5 g을 얻었다. 융점: 165℃
실시예 212: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(3-모르폴리노프로필티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(3-히드록시프로필티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1. 8 g 및 메탄술포닐 클로라이드 0.5 ml을 포함하는 피리딘 20 ml의 용액을 하룻밤 교반했다. 반응액에 염산 수용액을 가하여, 혼합액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제함으로써, 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(3-메탄술포닐옥시프로필티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1.2 g를 얻었다.
디메틸포름아미드 20 ml 중 상기 화합물 0.6 g 및 모르폴린 0.5 g을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 수산화나트륨 수용액을 가하여, 혼합액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 아세트산에틸로 용해하고, 염산-에탄올로 산성화하여 결정을 석출하였다. 결정을 재차 아세트산에틸과 수산화나트륨 수용액에 가하여, 혼합액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표제 화합물 0.2 g을 얻었다. 융점: 105-110℃(분해)
실시예 213: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(3-피페리디노프로필티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드 1/4 수화물
모르폴린 대신에 피페리딘을 이용하여, 실시예 212와 같은 방식으로 반응·처리함으로써, 표제 화합물을 얻었다. 융점: 142℃
상기 원료 합성예, 실시예와 같은 방식으로, 이하의 화합물을 제조하는 것이 가능하다.
실시예 214: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(모르폴리노메톡시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 215: 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-시아노-4-(모르폴리노메톡시)페닐] -5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 216: 1-{4-플루오로페닐)-N-[3-시아노-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 217: 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-시아노-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 218: 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노부톡시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 219: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노부톡시)페닐] -5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 220: 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-시아노-4-(모르폴리노메틸티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 221: 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-시아노-4-(2-모르폴리노에틸티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 222: 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-시아노-4-(3-모르폴리노프로필티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 223: 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노부틸티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 224: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(모르폴리노메틸티오)페닐] -5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 225: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(2-모르폴리노에틸티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 226: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(3-모르폴리노프로필티오)페닐]-5-메틸파라졸-4-카르복스아미드
실시예 227: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노부틸티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 228: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)에틸)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 229: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(3-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)프로필)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 230: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)부틸)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 231: 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[3-시아노-4-(모르폴리노메톡시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 232: 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[3-시아노-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 233: 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[3-시아노-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 234: 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노부톡시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 235: 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[3-시아노-4-(모르폴리노메틸티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 236: 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[3-시아노-4-(2-모르폴리노에틸티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 237: 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[3-시아노-4-(3-모르폴리노프로필티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 238: 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노부틸티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 239: N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 240: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 241: N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-디클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 242: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 243: 1-(4-클로로페닐)-N-{3-에티닐-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복시아미드
실시예 244: 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-{3-(1-프로핀)-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}피라졸-4-카르복스아미드
실시예 245: 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-[3-(1-프로핀)-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]피라졸-4-카르복스아미드
실시예 246: 1-(4-클로로페닐)-N-{3-에테닐-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 247: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-에테닐-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 248: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-요오드-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 249: N-{3-브로모-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 250: N-{3-클로로-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 251: N-{3-클로로-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 252: N-{3-브로모4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 253: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(5-모르폴리노펜틸옥시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 254: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(5-모르폴리노펜틸옥시)페닐]피롤-3-카르복스아미드
실시예 255: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(5-모르폴리노펜틸티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 256: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(5-모르폴리노펜틸티오)페닐]피롤-3-카르복스아미드
실시예 257: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 258: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 259: N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 260: N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 261: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 262: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]피롤-3-카르복스아미드
실시예 263: N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]-5-메틸-1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)피라졸-4-카르복스아미드
실시예 264: N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]-2,5-디메틸-1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 265: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-2,5- 디메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 266: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 267: N-[3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐]-2,5-디메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 268: N-[3-클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-2,5-디메틸 -1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 269: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 270: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디메톡시페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 271: N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디메톡시페닐)-2,5-디메틸피롤-3-카르복스아미드
실시예 272: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐] -2,5-디메틸피롤-3-카르복스아미드
실시예 273: 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페라진-1-일)페닐] -2,5-디메틸피롤-3-카르복스아미드
실시예 274: N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 275: 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 276: N-[4-(피페리딘-4-일옥시)-3-시아노페닐]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 277: N-[4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-시아노페닐]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 278: N-[4-(1-벤질피롤리딘-3-일옥시)-3-시아노페닐]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 279: N-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-3-시아노페닐]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 280: N-[4-(2,3,4,5-테트라히드로푸란-3-일옥시)-3-시아노페닐]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드
실시예 281: N-[4-(피페리딘-4-일옥시)-3-시아노페닐]-1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 282: N-[4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-시아노페닐]-1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 283: N-[4-(1-벤질피롤리딘-3-일옥시)-3-시아노페닐]-1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 284: N-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-3-시아노페닐]-1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드
실시예 285: N-[4-(2,3,4,5-테트라히드로푸란-3-일옥시)-3-시아노페닐]-1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드
처방예
(mg)
본 발명 화합물 10.0
젖당 109.6
미결정질 셀룰로오스 27.4
경질 무수 규산 1.5
스테아린산마그네슘 1.5
150(1정)
본 발명의 화합물 30 g, 젖당 328.8 g 및 미결정질 셀룰로오스 82.2 g를 혼합한다. 혼합물을 롤러 컴팩터를 이용하여 압축 성형하여, 후레이크형 압축물을 얻는다. 햄머 밀로 후레이크형 압축물을 분쇄하고, 분쇄물을 20 메쉬 체로 체질한다. 체를 통과한 결과물에 경질 무수 규산 4.5 g 및 스테아린산마그네슘 4.5 g을 가하여, 혼합했다. 혼합물을 직경 7.5 mm의 절굿공이를 이용하여 타정하여, 일정중량 150 mg의 정제 3000정을 얻는다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염의 약리 활성에 대하여 항원 또는 유사분열물질로 활성화된 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 사람의 림프구의 시험관내 증식 반응, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 또는 IL-15 등의 사이토카인 의존성인 림프구 증식 반응, 또는 IL-15, 리포폴리삿카라이드 등의 첨가 시 림프구, 대식 세포, 수상돌기 세포 등으로부터 유도되는 TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18 등의 염증성 사이토카인의 생성 시험 등을 하여, 그 억제 활성을 평가할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 상기 시험관내 시험 중, 0. 001∼100 μM의 농도에서, 화합물을 첨가하지 않은 대조군에 비해 유의성 있는 억제 작용을 보여준다.
또, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염의 생체내 약리 활성의 경우, 마우스, 래트, 개 또는 원숭이에게, 소 또는 적당한 포유류에서 유래하는 II형 콜라겐으로 프로인트의 완전 보조액과 함께 면역화시킴으로써 유발되는 II형 콜라겐 유발 관절염을 이용한다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염을, 정맥내, 복강내, 피하, 또는 경구 투여함으로써, 그 억제 작용을 평가할 수 있다. 또, 상기 시험 이외에, 아쥬반트(adjuvant) 관절염, 실험적 뇌 척수염 등에 걸린 래트 또는 마우스와 같은 자기 면역 질환 모델에 있어서도, 같은 평가가 가능하다. 또, 사람의 전신성 홍반성 루프스(Erythematodes)와 유사한 자기 면역 질환이 자발적으로 발생하는 MRL/MpJ-lpr/lpr 마우스,(NZB×NZW) F1 마우스, 또는 BXSB 마우스를 이용함으로써, 홍반성 루푸스 신염에 따른 단백뇨의 발현, 항DNA 항체, 류마토이드 인자, 항적혈구 항체, 항II형 콜라겐 항체 등의 항 자기항체의 생성량, 염증 부위로의 활성화 림프구의 침윤 및 증식, 생존 일수 등을 지표로 하여, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염의 자기 면역 질환에 대한 치료 효과를 평가할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 상기 생체내 약리 시험에서, 0.1∼100 mg/kg 체중을 정맥내, 복강내, 피하 또는 경구 투여한 경우, 매체만을 투여한 대조군에 비해서 유의성 있는 억제 효과 또는 치료 효과를 나타낸다. 이하에 실험예를 들어 설명한다.
실험예 1: 포르볼-12-미리스테이트-13-아세테이트(PMA) 및 칼슘 이온운반체 A23187로 자극된 래트 림프구의 증식에 대한 효과
배지로서는, RPMI1640 배지(시그마사 제조)를 이용하여, 황산 카나마이신(Kanamycin) 60 ㎍/ml 및 페니실린 G 칼륨 100 단위/ml를 첨가하고, 또한, 56℃에서 30분간의 불활성화 처리를 한 소 태아 혈청(FCS, 기브코사 제조)를10% 가하여 시험에 사용했다. 또, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염을 디메틸설폭시드에 용해시킨 후, 10% FCS 함유 RPMI1640 배지로 원하는 농도로 희석하여 시험에 사용했다.
6주 된 숫컷 F344 래트 또는 LEW 래트(일본 챨스리버 주식회사)로부터 비장을 무균적으로 적출하여, RPMI1640 배지 중에서, 핀셋을 헤친 후, 지라 세포의 단일 세포 부유액을 조제했다. 0.83%의 염화암노늄 수용액과 pH 7.65의 Tris-HCl 완충액을 9대1로 혼합한 용액을 이용하여, 저장(低張) 처리함으로써 용혈시킨 후, 나일론울 컬럼을 통과시킴으로써 얻어진 나일론 비(非)부착성 T 세포 농축 분획을 사용했다. 10% FCS 함유 RPMI1640 배지를 사용하여 조제한 세포 부유액을 5×105세포/웰로, 평평한 밑바닥의 96웰 마이크로 테스트 플레이트에 첨가했다. 또한, 0.0001∼100 μM 농도의 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염, 10 ng/ml의 PMA 및 100 ng/ml의 A23187을 첨가하고, 37℃, 5% 이산화탄소, 95% 공기의 조건하에서 44시간 배양했다. 배양 종료후, 트리튬티미딘(비활성: 185 GBq/mmol, 아머샴파마시아바이오테크사 제조)을 18.5 kBq/웰 첨가하여, 37℃, 5% 이산화탄소, 95% 공기의 조건하에서 4시간 더 배양했다. 그 후, 셀 수집기를 사용하여 세포를 유리 섬유 필터에 회수하고, 플레이트용 신틸레이션 카운터(마이크로베타 1460)를 사용하여 세포 내에 받아들여진 방사 활성을 측정하고, 이를 기초로 PMA 및 A23187의 자극에 의해서 유도된 래트 림프구의 증식을 측정했다. 즉, 각종 농도의 본 발명의 화합물을 첨가한 웰 중 림프구로의 트리튬티미딘의 취득량(cpm)의 평균치로부터,하기의 식을 이용하여 억제율을 산출했다.
또한, 트리튬티미딘의 취득량(cpm)의 평균치 또는 억제율을 종축으로 농도를 횡축으로 플롯함으로써 얻어진 용량 반응 곡선을 기초로, 비선형 회귀에 의해서 대조군의 50%의 값으로 억제하는 화합물의 농도(IC50)를 구했다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 상기 시험관내 시험에 있어서, 화합물을 첨가하지 않은 대조군에 비해서, 유의성 있고 또한 농도 의존적인 억제 효과를 보였다.
실험예 2: IL-2 의존성의 마우스 CTLL-2 세포, D10. G4. 1 세포 또는 HT2 세포의 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 또는 IL-15 의존성 증식에 대한 효과
배지로서는, RPMI1640 배지(시그마사 제조)를 이용하여, 황산 카나마이신 60 ㎍/ml 및 페니실린 G 칼륨 100 단위/ml를 첨가하고, 또한, 56℃에서 30분간의 불활성화 처리를 한 소 태아 혈청(FCS, 기브코사 제조)을 10% 가하여 시험에 사용했다. 또, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 디메틸설폭시드에 용해시킨 후, 10% FCS 함유 RPMI1640 배지로 원하는 농도로 희석하여 시험에 사용했다.
IL-2 의존성 마우스 CTLL-2 세포, D10. G4. 1 세포 또는 HT2 세포(아메리칸타입컬쳐컬렉션으로부터 구입)를 사용하여, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 또는 IL-15 의존성 증식을, 세포 내에의 트리튬티미딘의 취득량을 지표로 하여 측정했다.
CTLL-2 세포, D10. G4. 1 세포 또는 HT2 세포를 10% FCS 및 5×10-5M의 2-머캅토에탄올을 함유하는 RPMI1640 배지를 사용하여 105세포/ml의 농도로 조정하고, 96 웰 마이크로 테스트 플레이트를 이용하여 104세포/웰이 되도록 첨가했다. 또한 0.01∼10 ng/ml의 재조합 사람, 원숭이 또는 마우스 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 또는 IL-15(겐자임/테크네사 제조)와 0.0001∼100 μM 농도의 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염을 첨가하여, 37℃, 5% 이산화탄소, 95% 공기의 조건하에서 20∼92시간 배양했다. 배양 종료후, 트리튬티미딘(비활성: 185 GBq/mmol, 아머샴파마시아바이오테크사 제조)을 18.5 kBq/웰 첨가하여, 37℃, 5% 이산화탄소, 95% 공기의 조건하에서 4시간 더 배양했다. 그 후, 셀 수집기를 사용하여 세포를 유리 섬유 필터에 회수하고, 플레이트용 신틸레이션 카운터(마이크로베타 1460)를 사용하여, 세포 내에 받아들여진 방사 활성을 측정하여, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 또는 IL-15 의존성 T 세포 증식을 측정했다. 즉, 각종 농도의 본 발명의 화합물을 첨가한 웰의 림프구로의 트리튬티미딘의 취득량(cpm)의 평균치로부터, 하기의 식을 이용하여 억제율을 산출했다.
또, 트리튬티미딘의 취득량(cpm)의 평균치 또는 억제율을 종축으로 농도를 횡축으로 플롯함으로써 얻어진 용량 반응 곡선을 기초로, 비선형 회귀에 의해서 대조군의 50%의 값으로 억제하는 화합물의 농도(IC50)를 구했다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 상기 시험관내 시험에 있어서, 화합물을 첨가하지 않은 대조군에 비해서, 유의성 있고 또한 농도 의존적인 억제 효과를 보였다.
실험예 3: 마우스 대식 세포 또는 대식 세포형 세포주 J774A. 1세포부터의 IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, TNF-α의 생성에 대한 효과
배지로서는, RPMI1640 배지(시그마사 제조)를 이용하여, 황산카나마이신 60μg/ml 및 페니실린 G 칼륨 100 단위/ml를 첨가하고, 또한, 56℃에서 30분간의 불활성화 처리를 한 소 태아 혈청(FCS, 기브코사 제조)을 10% 가하여 시험에 사용했다. 또, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 디메틸설폭시드에 용해시킨 후, 10% FCS 함유 RPMI1640 배지에 원하는 농도로 희석하여 시험에 사용했다.
7주 된 수컷 C57BL/6 마우스(일본 챨스리버 주식회사)에 10% 프로테오스 펩톤(디프코사 제조) 용액을 복강내 투여하고, 그 4일 후에 복강내 침출 세포를 회수하여, 24웰 플레이트로 1시간 항온배양한 후, 부유 세포를 제거하고 대식 세포로서 사용했다. 전술한 조작에 의해서 얻어진 대식 세포 또는 마우스 대식 세포형 세포주의 J774A. 1(아메리칸타입컬쳐컬렉션으로부터 구입)의 단일 세포층(단층)에, 0.1∼10 ㎍/ml의 지다당류(디프코사 제조) 또는 0.01∼10 ng/ml의 재조합 사람, 원숭이 또는 마우스 IL-15(겐자임사 제조)와 0.0001∼100 μM 농도의 본 발명의 화합물또는 그 약학적 허용 염을 첨가하여, 37℃, 5% 이산화탄소, 95% 공기의 조건하에서 12∼96시간 배양했다. 배양 종료후, 배양 상청을 회수하여, 효소결합면역흡착분석법(ELISA)에 의해서, 상청액 중에 생성된 IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, TNF-α를 정량함으로써, 사이토카인 생성 억제 효과를 평가했다. 또, 상청중에 생성된 IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, TNF-α의 활성에 관하여는, 의존성 세포주를 이용한 생물학적 분석으로도 평가했다. 또한, 세포 중의 총 RNA를 회수하여, 역전사효소-중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)법에 의해서, 사이토카인의 mRNA를 증폭시켰다. 각종 사이토카인 mRNA의 발현량은 히포크산틴-구아닌 포스폴리보실트랜스퍼라제를 대조 mRNA로서, 반정량하여, 사이토카인 생성의 지표로 했다. 각종 농도의 본 발명의 화합물을 첨가한 경우의 사이토카인 생성량 또는 mRNA 발현량의 평균치로부터, 하기의 식을 이용하여 억제율을 산출했다.
또, 사이토카인 생성량의 평균치 또는 억제율을 종축에 농도를 횡축에 플롯함으로써 얻어진 용량 반응 곡선을 기초로, 비선형 회귀에 의해서 대조군의 50%의 값으로 억제하는 화합물의 농도(IC60)를 구했다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 상기 시험관내 시험에 있어서, 화합물을 첨가하지 않은 대조군에 비해서, 유의성 있고 또 농도 의존적인 억제 효과를 나타냈다.
실험예 4: JAK 인산화에 대한 효과
마우스 T 세포주인 CTLL-2 세포, D10. G4. 1 세포 또는 HT-2 세포를, 재조합 원숭이 IL-15또는 재조합 마우스 IL-2의 존재하에서 24시간 배양했다. 그 후, 세포용해용의 완충액의 첨가에 의해서 얻어진 세포 용해물을, 항JAK3 항체(UBI사 제조) 또는 항JAK1 항체(산타크루즈사 제조) 및 단백질 아카로즈와 혼합하여 4℃에서 2시간 교반함으로써 면역 침강시켰다. 면역 침강시킨 단백을 7.5% SDS 폴리아크릴아미드겔 상에서 전기 영동한 후, PVDF 막 필터에 전사하여 웨스턴 블로팅을 실행했다. 즉, 탈지유로 차단한 후, 항인산화 티로신 항체(4G10, UBI사 제조)로 블롯하고, 또한 페록시다아제 표지된 면역글로불린 항체를 첨가하고, 발색용 기질을 가하여 밴드를 검출했다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은, 상기 시험관내 시험에 있어서, JAK1 또는 JAK3의 인산화를 농도 의존적으로 억제하는 것이 판명되었다.
실험예 5: DBA/1 J 마우스에 있어서의 II형 콜라겐 유도성 관절염에 대한 효과
소 II형 콜라겐(콜라겐기술연수회에서 구입) 100∼200 ㎍을, 결핵사균 H37Ra를 포함하는 프로인트의 완전 보조액(시그마사 제조)과 혼합하여 제작한 에멀젼을, 6∼7주 된 수컷 DBA/1 J 마우스(일본챨스리버 주식회사)의 꼬리 근부 피하에, 3주간 간격으로 2회 면역화시킴으로써 관절염을 발생시켰다. 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 현탁 또는 용해시키고, 0.01∼100 mg/kg 체중의 용량으로, 경구 존데를 이용하여, 첫회 면역일로부터 6주간 반복 경구 투여했다. 이 모델에 있어서, 사지의 관절염의 증상에 관하여는 이하의 판정 기준에 기초하여 0에서 4의 점수로 평가했다. 또, 각각의 마우스의 관절염 점수는 사지의 점수 합계로 나타내고(최대: 16점), 종합 점수가 1점 이상인 경우에, 관절염이 발생했다고 판정했다.
점수 증상
01234 변화 없음오직 하나의 관절에서만 부종 있음2개이상의 관절에서 부종 있음(전체 사지의 가벼운 부종)전체 사지에 심각한 부종 있음전체 사지에 심각한 부종이 있고 단단히 고정된 관절
또, 마우스의 사지의 두께를, 각각 부척달린 캘리퍼스를 사용하여 측정하고, 사지의 두께의 합계를 구하여, 관절염의 지표로 했다. 또한, 연(軟)X선 촬영 장치 소프텍스(오믹사 제조)를 사용하여, 사지의 뢴트겐 사진을 촬영하여, 관절 파괴의 정도를 평가했다.
관절염의 점수, 사지 두께의 합계 및 관절 파괴 점수에 관하여는 각 군(n=5∼10)마다 평균치 및 표준 오차로 나타내고, 매체만을 투여한 군을 대조군으로 하여, 비(非)파라메트릭 또는 파라메트릭 다넷트법으로 통계 해석하여, p치가 0.05 이하인 경우, 유의성 있다고 판정했다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 상기 생체내 시험에 있어서, 0.1∼100 mg/kg 체중의 반복 경구 투여로, 매체만을 투여한 대조군에 비해서, 발생한 관절염의 중독도, 사지의 종창 및 관절 파괴를, 유의성 있고 또한 용량 의존적으로 개선하며, 관절염의 발생 및 진행을 현저히 억제하는 것이 분명하게 되었다.
이에 대하여, [바이오오가닉·앤드·메디시날·케미스트리·레터즈 (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters), 제8권, 2787∼2792페이지 (1998년)]에 기재된 1-(4-플루오로페닐)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드는 10 mg/kg 체중의 반복 경구 투여로, 발생한 관절염의 심각도, 사지의 종창 및 관절 파괴를 개선하지 않고, 30 mg/kg 체중의 반복 경구 투여로 사망예가 확인되었다.
실험예 6: 전신성 홍반성 루프스 자연 발생 모델 MRL/MpJ-lpr/lpr 마우스의 루푸스 신장염에 대한 효과 및 연명 효과
생후 8∼16주 된 수컷 MRL/MpJ-lpr/lpr 마우스(일본챨스리버 주식회사)에, 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 현탁 또는 용해된 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염을, 0.01∼100 mg/kg 체중의 용량으로, 경구 존데를 이용하여, 매일 반복 경구 투여했다. 투여 기간 동안의 생존율을 기록하는 동시에, 시간 경과적으로 채혈 및 채뇨(採尿)하여 혈장 중의 항핵 항체가, 류마토이드 인자 및 뇨 단백질량을 측정했다. 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 상기 생체내 시험에 있어서, 0.1∼100 mg/kg 체중의 반복 경구 투여로, MRL/MpJ-lpr/lpr 마우스내에서 단백뇨의 발현율 및 뇨 중 단백질 농도가 현저히 저하되고, 루푸스성 신염 발생의 억제 및 증상의 개선을 확실하게 보여주었다. 또, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 MRL/MpJ-lpr/lpr 마우스에 장기간 투여함으로써 연명 효과를 보이는 것도 확인되었다.
실험예 7: 난백 알부민 유도성 마우스 이상성 귀 부종에 대한 효과
난백 알부민 10 ㎍(시그마사 제조) 및 수산화알루미늄겔 1 mg을 포함하는 생리 식염수 0.5 ml로 6∼7주 된 수컷 BALB/c 마우스(일본챨스리버 주식회사)의 복강 내에, 2주 간격으로 2회 면역화시켰다. 그 일주일 후에, 난백 알부민 10 ㎍를 마우스의 귓볼부에 피하 주사하여 감염시킴으로써, 챌린지의 1시간 후 및 24시간 후에 이상성(二相性)의 부종을 수반하는 이상성 귀 부종을 유발시켰다. 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 현탁 또는 용해시키고, 0.01∼100 mg/kg 체중의 용량으로, 경구 존데를 이용하여, 첫회 면역일로부터 3주간 반복 경구 투여했다. 이 모델에 있어서, 마우스의 귓볼의 두께를, 다이얼식 게이지를 사용하여 측정하여, 귀 부종의 지표로 했다.
귓볼의 두께에 관하여는 각 군(n=5∼10)마다 평균치 및 표준 오차로 나타내고, 매체만을 투여한 군을 대조군으로 하여, 다넷트법으로 통계 해석하고, p치가 0.05 이하인 경우, 유의성 있다고 판정했다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 상기 생체내 시험에 있어서, 0.1∼100 mg/kg 체중의 반복 경구 투여로, 매체만을 투여한 대조군에 비해서, 감염 1시간 후의 즉시상(卽時相) 및 24시간 후의 지발상(遲發相) 모두의 부종의 유도를, 유의성 있고 또 용량 의존적으로 억제하며, 2형 헬퍼 T 세포가 관여하는 알레르기 반응을 억제하는 것이 시사되었다.
실험예 8: 래트 실험적 자기 면역성 뇌 척수염에 대한 억제 효과
미엘린 염기성 단백질(시그마사 제조) 100 ㎍과, 결핵사균 H37Ra를 포함하는 프로인트의 완전 보조액(시그마사 제조)을 혼합하여 제작한 에멀젼 0.1 ml을, 6주된 암컷 LEW 래트의 우측 뒷다리 족척 피내에 면역화시키고, 면역화 후 신체 증상의 시간 경과적 변화를 이하의 6단계의 기준에 따라서 평가했다.
점수 증상
012345 증상 없음약한 꼬리약한 뒷다리뒷다리 하나가 마비상태임뒷다리 모두가 마비상태임의식이 없거나 사망
본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 상기 생체내 시험에 있어서, 0.1∼100 mg/kg 체중으로 20일간 반복 경구 투여하여, 자기 면역성 뇌 척수염의 발생 및 진행을 현저히 억제하는 것이 확인되었다.
실험예 9: 병용 효과 시험
케핸 등(B. D. Kahan et al.)의 방법〔트랜스플랜테이션(Transplantation) 제55권, 849∼900페이지(1993년)〕에 준하여, 시험 화합물(2제 이상)을 각각의 단독 투여했을 때의 용량 반응 곡선에 기초하여 병용 군의 효력을 계산하여, 조합·지표 값을 구하였다. 조합·지표 값이 1일 때는 상가(相加) 작용을, 조합·지표 값이 1보다 작을 때는 상승 작용을, 조합·지표 값이 1보다 클 때는 길항 작용을 보이는 것으로 정의한다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 상기 병용 효과 시험에 있어서, 항류머티즘제, 면역 억제제, 스테로이드제 또는 비스테로이드성 항염증제에서 선택되는 1 내지 2 이상의 약제와 병용한 경우, 조합 지표 값이 1보다 작으모로, 상승 작용을 보이는 것이 확인되었다.
실험예 10: 독성 시험
단회 투여 독성 시험에서는 자웅 SD계 래트(3마리/군) 및 비글견(犬)(1마리/군)에 시험 화합물을 투여하여 사망예 의 유무, 일반 상태 및 체중을 지표로 하여, 단회 투여에 있어서의 독성을 평가하였다. 또, 반복 투여 독성 시험에서는 자웅의 SD계 래트(6마리/군) 및 자웅 비글견(2마리/군)에 시험 화합물을 2주간 반복 투여하여, 일반 상태, 체중, 섭이량, 혈액학적 검사, 혈액 생화학적 검사, 장기 중량 및 부검(병리 조직 검사를 포함함)을 지표로 하여, 반복 투여에 있어서의 피검 화합물의 독성을 평가한다.
실험예 11: 래트에 있어서의 생물학적 유용성의 평가
SD계 수컷 래트(1군당 4마리)에 시험 화합물을 정맥내 투여 및 경구 투여한 후, 시간 경과적으로 채혈하여, 혈장중 약물 농도를 고성능 액체 크로마토그래프를 이용하여 측정한다. 다음 식에 의해 생물학적 유용성(BA)을 산출한다.
AUC- 혈장농도-시간 곡선하의 면적.
상기 약리 시험, 독성 시험 등으로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 우수한 활성화 림프구 증식 억제 작용, 특히 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 또는 IL-15 의존성 림프구 증식 억제 작용을 보이고, 또,IL-15 및 IL-15에 의해 유도되는 염증성 사이토카인의 생성도 억제하고, 또한 관절염 모델, 자기 면역 질환 모델에 있어서도 우수한 효과를 보이므로, 각종 자기 면역성 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원된 1999년 특허 출원 제33367호 및 1999년 특허 출원 제198473호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되는 것이다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식I에 의해 표시되는 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염.
    상기 식에서,
    R1은 치환된 아릴, 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬을 나타내고,
    R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 할로겐, 수산기, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 페닐을 나타내며,
    Q는 질소 원자 또는 C-R4기(여기에서, R4는 수소, 알킬, 할로겐 또는 임의로 치환된 아미노를 나타냄)를 나타내고,
    W는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내며,
    X는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알케닐, 알키닐, 할로알킬을 나타내고,
    X'는 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로를 나타내며,
    Y는 알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 임의로 치환된 아미노알킬,수산기, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 히드록시알콕시, 히드록시카르보닐알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 머캅토, 알킬티오, 히드록시알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 임의로 치환된 아미노알킬티오, O-Het기(여기에서, Het는 산소 원자 및 질소 원자중에서 선택되는 헤테로 원자를 보유한 임의로 치환된 포화 헤테로 고리를 나타냄) 또는 N(Z2)(Z3)기(여기에서, Z2및 Z3은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내거나, 또는 Z2및 Z3이 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개 원자를 임의로 보유하는 고리형 아민을 형성함)를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식I-a에 의해 표시되는 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염.
    상기 식에서,
    R1은 치환된 아릴, 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬을 나타내고,
    R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 할로겐, 수산기, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 페닐을 나타내며,
    Q는 질소 원자 또는 C-R4기(여기에서, R4는 수소, 알킬, 할로겐 또는 임의로 치환된 아미노를 나타냄)를 나타내고,
    W는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내며,
    X는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알케닐, 알키닐 또는 할로알킬을 나타내고,
    Y는 알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 수산기, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 히드록시알콕시, 히드록시카르보닐알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 머캅토, 알킬티오, 히드록시알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 임의로 치환된 아미노알킬티오, O-Het기(여기에서, Het는 산소 원자 및 질소 원자중에서 선택되는 헤테로 원자를 보유한 임의로 치환된 포화 헤테로 고리를 나타냄) 또는 N(Z2)(Z3)기(여기에서, Z2및 Z3은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내거나, 또는 Z2및 Z3은 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개 원자를 임의로 보유하는 고리형 아민을 형성함)을 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식에 의해 표시되는 아미드 화합물 또는 이것의약학적 허용 염.
    상기 식에서,
    R1은 치환된 아릴, 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬을 나타내고,
    R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 할로겐, 수산기, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 페닐을 나타내며,
    Q는 질소 원자 또는 C-R4기(여기에서, R4는 수소, 알킬, 할로겐 또는 임의로 치환된 아미노를 나타냄)를 나타내고,
    W는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내며,
    X는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알케닐, 알키닐 또는 할로알킬을 나타내고,
    Y는 알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 수산기, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 히드록시알콕시, 히드록시카르보닐알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 머캅토, 알킬티오, 히드록시알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 임의로 치환된 아미노알킬티오, O-Het기(여기에서, Het는 산소 원자 및 질소 원자중에서 선택되는 헤테로 원자를 보유한 임의로 치환된 포화 헤테로 고리를 나타냄) 또는 N(Z2)(Z3)기(여기에서, Z2및 Z3은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내거나, 또는 Z2및 Z3이 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개 원자를 보유하는 고리형 아민을 형성함)을 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식I-c에 의해 표시되는 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염.
    상기 식에서,
    R1은 치환된 아릴, 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬을 나타내고,
    R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 할로겐, 수산기, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 페닐을 나타내며,
    Q는 질소 원자 또는 C-R4기(여기에서, R4는 수소, 알킬, 할로겐 또는 임의로 치환된 아미노를 나타냄)를 나타내고,
    W는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내며,
    X1은 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 알키닐을 나타내고,
    Y1은 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 히드록시알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 임의로 치환된 아미노알킬티오, O-Het기(여기에서, Het는 산소 원자 및 질소 원자중에서 선택되는 헤테로 원자를 보유한 임의로 치환된 포화 헤테로 고리를 나타냄) 또는 N(Z2)(Z3)기(여기에서, Z2및 Z3은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내거나, 또는 Z2및 Z3이 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개 원자를 임의로 보유하는 고리형 아민을 형성함)을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식I-d에 의해 표시되는 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염.
    상기 식에서,
    R1a는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내고,
    R2a및 R3a는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 알킬을 나타내며,
    Q1은 질소 원자 또는 C-R4a기(여기에서, R4a는 수소 또는 알킬을 나타냄)를 나타내고,
    W1은 수소, 알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내며,
    Y2는 알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 임의로 치환된 아미노알킬티오 또는 N(Z2a)(Z3a)기(여기에서, Z2a및 Z3a는 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개 원자를 임의로 보유하는 고리형 아민을 형성함)를 나타낸다.
  6. 제1항에 있어서, 다음 (1) 내지 (103)에서 선택되는 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염.
    (1) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (2) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (3) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (4) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N,3-디메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (5) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-5-클로로-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
    (6) N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]글리신,
    (7) 4-[N-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-일카르보닐]아미노]부티르산,
    (8) N-(3-시아노-4-피페리디노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (9) N-[3-시아노-4-(4-히드록시피페리디노)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (10) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
    (11) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (12) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (13) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (14) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (15) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (16) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (17) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (18) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)호모피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (19) N-{3-시아노-4-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (20) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (21) 1-(4-브로모페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (22) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-요오드페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (23) 1-(4-클로로페닐)-N-(3-시아노-4-피페리디노페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (24) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (25) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (26) N-(4-{4-[비스(2-히드록시에틸)아미노]피페리딘-1-일}-3-시아노페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (27) 1-(3,4-디클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (28) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (29) 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (30) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (31) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (32) N-{4-[4-비스(2-메톡시에틸)아미노피페리딘-1-일]-3-시아노페닐}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (33) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]피롤-3-카르복스아미드,
    (34) N-[3-브로모-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (35) N-[3-브로모-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
    (36) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (37) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
    (38) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (39) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (40) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}피롤-3-카르복스아미드,
    (41) 1-(3,4-디클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (42) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (43) 1-(3,4-디클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (44) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (45) 1-(4-클로로페닐)-N-(3-시아노-4-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (46) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데카-8-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (47) 1-(4-브로모페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리디노)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (48) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리디노)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (49) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리디노)페닐]-1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (50) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-메틸페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (51) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-요오드페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (52) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (53) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-티오모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (54) 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-[4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-3-니트로페닐]피라졸-4-카르복스아미드,
    (55) 5-메틸-N-[4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-3-니트로페닐]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
    (56) N-[3-클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
    (57) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-에티닐-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (58) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(2-페닐에틸)피라졸-4-카르복스아미드,
    (59) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-메톡시메톡시피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (60) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (61) N-{3-시아노-4-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (62) N-[3-시아노-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(4-니트로페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
    (63) 1-(4-브로모페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (64) N-{3-시아노-4-[4-{3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (65) 1-(3-클로로페닐)-N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (66) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸-1-(4-메틸페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
    (67) 1-(3-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리디노)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (68) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (69) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (70) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (71) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-디클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (72) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (73) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-에티닐-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (74) 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-{3-(1-프로핀)-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}피라졸-4-카르복스아미드,
    (75) 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-[3-(1-프로핀)-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]피라졸-4-카르복스아미드,
    (76) 1-(4-클로로페닐)-N-{3-에테닐-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (77) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-에테닐-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (78) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-요오드-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (79) N-{3-브로모-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (80) N-{3-클로로-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (81) N-{3-클로로-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (82) N-{3-브로모-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(4-클로로페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (83) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(5-모르폴리노펜틸옥시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (84) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(5-모르폴리노펜틸옥시)페닐]피롤-3-카르복스아미드,
    (85) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(5-모르폴리노펜틸티오)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (86) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(5-모르폴리노펜틸티오)페닐]피롤-3-카르복스아미드,
    (87) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (88) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (89) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (90) N-{3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (91) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (92) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]피롤-3-카르복스아미드,
    (93) N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]-5-메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피라졸-4-카르복스아미드,
    (94) N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]-2,5-디메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (95) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-2,5-디메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (96) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-5-메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (97) N-[3-시아노-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐]-2,5-디메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (98) N-[3-클로로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-2,5-디메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (99) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    (100) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디메톡시페닐)피롤-3-카르복스아미드,
    (101) N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,4-디메톡시페닐)-2,5-디메틸피롤-3-카르복스아미드,
    (102) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로폭시)페닐]-2,5-디메틸피롤-3-카르복스아미드, 및
    (103) 1-(4-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페라진-1-일)페닐]-2,5-디메틸피롤-3-카르복스아미드
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염, 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염을 포함하는 약제.
  9. 하기 화학식I-e에 의해 표시되는 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는 활성화 림프구 증식 억제제.
    상기 식에서,
    R5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬을 나타내고,
    R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 할로겐, 수산기, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 페닐을 나타내며,
    Q는 질소 원자 또는 C-R8기(여기에서, R8은 수소, 알킬, 할로겐 또는 임의로 치환된 아미노를 나타냄)을 나타내고,
    W는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내며,
    X는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알케닐, 알키닐, 할로알킬을 나타내고,
    X'는 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로를 나타내며,
    Y는 알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 수산기, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 히드록시알콕시, 히드록시카르보닐알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 머캅토, 알킬티오, 히드록시알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 임의로 치환된 아미노알킬티오, O-Het기(여기에서, Het는 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자를 함유한 임의로 치환된 포화 헤테로 고리를 나타냄) 또는 N(Z2)(Z3)기(여기에서, Z2및 Z3은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내거나, 또는 Z2및 Z3이 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개 원자를 임의로 보유하는 고리형 아민을 형성함)을 나타낸다.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는 활성화 림프구 증식 억제제.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 또는 IL-15 의존성인 활성화 림프구 증식 억제제.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는, IL-15 및 IL-2에 공통의 수용체 서브유니트인 공통 β쇄 및/또는 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 및 IL-15에 공통의 수용체 서브유니트인 공통 γ쇄의 하류에서 시그널 트랜스덕션에 관여하는 티로신키나제의 인산화 억제제.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는 사이토카인 생성 억제제.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는 IL-2, IL-4, IL-13 또는 IFN-γ 생성 억제제.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 아미드 화합물 또는 그 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는 IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18 또는 TNF-α 생성 억제제.
  16. IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 또는 IL-15 의존성인 활성화 림프구 증식 억제 작용을 갖는 합성 저분자 화합물을 포함하는 약제.
  17. IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 또는 IL-15 의존성인 활성화 림프구 증식 억제 작용을 갖는 합성 저분자 화합물을 활성 성분으로 포함하는, 림프구의 증식에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제.
  18. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는 림프구의 증식에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제.
  19. IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 또는 IL-15 의존성인 활성화 림프구 증식 억제 작용을 갖는 합성 저분자 화합물을 활성 성분으로 포함하는 자기 면역 질환의 예방 또는 치료제.
  20. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는 자기 면역 질환의 예방 또는 치료제.
  21. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염을 활성 성분으로 포함하는 류머티즘 관절염의 예방 또는 치료제.
  22. 하기 화학식I에 의해 표시되는 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염 및, 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 및 비스테로이드성 항염증제에서 선택되는 1 종 이상의 약제를 포함하는 배합 조성물.
    상기 식에서,
    R1은 치환된 아릴, 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬을 나타내고,
    R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 할로겐, 수산기, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 페닐을 나타내며,
    Q는 질소 원자 또는 C-R4기(여기에서, R4는 수소, 알킬, 할로겐 또는 임의로 치환된 아미노를 나타냄)를 나타내고,
    W는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내며,
    X는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알케닐, 알키닐, 할로알킬을 나타내고,
    X'는 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로를 나타내며,
    Y는 알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 수산기, 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 히드록시알콕시, 히드록시카르보닐알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 머캅토, 알킬티오, 히드록시알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 임의로 치환된 아미노알킬티오, O-Het기(여기에서, Het는 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자를 보유한 임의로 치환된 포화 헤테로 고리를 나타냄) 또는 N(Z2)(Z3)기(여기에서, Z2및 Z3은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내거나, 또는 Z2및 Z3이 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중 1 내지 2개 원자를 임의로 함유하는 고리형 아민을 형성함)을 나타낸다.
  23. 제22항에 있어서, 항류머티즘제가 금제, 페니실라민, 부실라민, 로벤자리트, 액터리트 및 살라조설파피리딘에서 선택되는 배합 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 면역억제제가 아자티오푸린, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 브레키나르나트륨, 데옥시스퍼갈린, 미조리빈, 2-모르폴리노에틸 미코페놀레이트, 시클로스포린, 라파마이신, 타크롤리무스 수화물, 레플루노마이드, OKT-3, 항TNF-α항체, 항IL-6항체 및 FTY720에서 선택되는 배합 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 스테로이드제가 프레드니졸론, 메틸프레드니졸론, 덱사메타존 및 히드로코르티존에서 선택되는 배합 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 비스테로이드성 항염증제가 아스피린, 인도메타신, 인도메타신파르네실, 디클로페낙나트륨, 알클로페낙, 암페낙나트륨, 이부프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜나트륨, 나프록센, 프라노프로펜, 잘토프로펜, 메페남산, 플루페남산, 톨루페남산, 페닐부타존, 케토페닐부타존, 피록시캠, 테녹시캠 및 암피록시캠에서 선택되는 배합 조성물.
  27. 1종 이상의 항류머티즘제, 면역억제제, 스테로이드제 및 비스테로이드성 항염증제에 사용되며 하기 화학식I에 의해 표시되는 아미드 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염을 포함하는 약제의 작용 증강제.
    상기 식에서,
    R1은 치환된 아릴, 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬을 나타내고,
    R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 할로겐, 수산기, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 페닐을 나타내며,
    Q는 질소 원자 또는 C-R4기(여기에서, R4는 수소, 알킬, 할로겐 또는 임의로 치환된 아미노를 나타냄)를 나타내고,
    W는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 히드록시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬을 나타내며,
    X는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알케닐, 알키닐, 할로알킬을 나타내고,
    X'는 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로를 나타내며,
    Y는 알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 수산기, 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 히드록시알콕시, 히드록시카르보닐알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 머캅토, 알킬티오, 히드록시알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 임의로 치환된 아미노알킬티오, O-Het기(여기에서, Het는 산소 원자 및 질소 원자중에서 선택되는 헤테로 원자를 보유한 임의로 치환된 포화 헤테로 고리를 나타냄) 또는 N(Z2)(Z3)기(여기에서, Z2및 Z3은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내거나, 또는 Z2및 Z3이 인접하는 질소 원자와 함께 고리내에 산소 원자, 황 원자 및질소 원자 중에서 1 내지 2개 원자를 임의로 보유하는 고리형 아민을 형성함)을 나타낸다.
  28. 제27항에 있어서, 항류머티즘제가 금제, 페니실라민, 부실라민, 로벤자리트, 액터리트 및 살라조설파피리딘에서 선택되는 작용 증강제.
  29. 제27항에 있어서, 면역억제제가 아자티오푸린, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 브레키나르나트륨, 데옥시스퍼갈린, 미조리빈, 2-모르폴리노에틸 미코페놀레이트, 시클로스포린, 라파마이신, 타크롤리무스 수화물, 레플노마이드, OKT-3, 항TNF-α항체, 항IL-6항체 및 FTY720에서 선택되는 작용 증강제.
  30. 제27항에 있어서, 스테로이드제가 프레드니졸론, 메틸프레드니졸론, 덱사메사존 및 히드로코르티존에서 선택되는 작용 증강제.
  31. 제27항에 있어서, 비스테로이드성 항염증제가 아스피린, 인도메타신, 인도메타신파르네실, 디클로페낙나트륨, 알클로페낙, 암페낙나트륨, 이부프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜나트륨, 나프록센, 프라노프로펜, 잘토프로펜, 메페남산, 플루페남산, 톨루페남산, 페닐부타존, 케토페닐부타존, 피록시캠, 테녹시캠 및 암피록시캠에서 선택되는 작용 증강제.
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