ES2230853T3

ES2230853T3 - Derivados de benzamida para el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas.

Info

Publication number: ES2230853T3
Application number: ES99921018T
Authority: ES
Inventors: Dearg Sutherland Brown; George Robert Brown
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1998-05-15
Filing date: 1999-05-11
Publication date: 2005-05-01
Anticipated expiration: 2019-05-11
Also published as: NZ507143A; AU748397B2; HK1033753A1; BR9910467A; PT1077930E; EP1077930A1; SK286247B6; CN1359371A; KR100628284B1; SK17172000A3; HUP0102367A3; ATE282023T1; TR200003355T2; IL139710A; KR20010043547A; DE69921804T2; IL139710A0; HUP0102367A2; WO1999059960A1; NO20005766L

Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que se selecciona de hidroxi, alcoxi C1-6, mercapto, alquiltio C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, carboxi, alcoxi C1-6carbonilo, carbamoílo, alquil C1-6carbamoílo, dialquil C1- 6carbamoílo, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, nitro, ciano, cianoalquilo C1- 6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcanoilamino C1-6, alcoxi C1-6carbonilamino, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, trifluorometilo, arilo, arilalquilo C1-6, arilalcoxi C1-6, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6, heterociclilo y heterociclilalquilo C1-6; m es 1 ó 2, y cuando m es 2, cada grupo R1 puede ser igual o diferente; R3 es halo; q es 04; y R4 es arilo o cicloalquilo en donde R4 está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes que tienen cualquier valor definido para cada grupo R1; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo; con la salvedad de que: N[2bromo5(3ciclohexilpropionilamino)fenil]4hi droxibenzamida, N[2cloro5(3ciclohexilpropionilamino)fenil]4ac etoxibenzamida, N[2cloro5(3ciclohexilpropionilamino)fenil]4hi droxibenzamida y N[2fluoro5(3ciclohexilpropionilamino)fenil]4h idroxibenzamida están excluidos.

Description

Derivados de benzamida para el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas.

Esta invención se refiere a ciertos derivados amídicos que son útiles como inhibidores de enfermedades mediadas por citoquinas. La invención concierne también a procesos para la fabricación de los derivados amídicos de la invención, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de una enfermedad mediada por citoquinas.

Los derivados amídicos descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citoquinas tales como el Factor de Necrosis de Tumores (en lo sucesivo TNF), por ejemplo TNF\alpha, y diversos miembros de la familia de las interleuquinas (en lo sucesivo IL), por ejemplo IL-1, IL-6 e IL-8. De acuerdo con ello, los compuestos de la invención serán útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas en las cuales tiene lugar una producción excesiva de citoquinas, por ejemplo producción excesiva de TNF\alpha o IL-1. Es sabido que las citoquinas son producidas por una gran diversidad de células tales como monocitos y macrófagos y que las mismas dan lugar a una diversidad de efectos fisiológicos que se cree son importantes en enfermedades o condiciones médicas tales como inflamación e inmunorregulación. Por ejemplo, TNF\alpha e IL-1 han sido implicados en la cascada de señalización celular que se cree contribuye a la patología de estados de enfermedad tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y toxicidad inducida por citoquinas. Se sabe también que, en ciertos sistemas celulares, la producción de TNF\alpha precede a e interviene en la producción de otras citoquinas tales como IL-1.

Se han implicado también niveles anormales de citoquinas en, por ejemplo, la producción de eicosanoides fisiológicamente activos, tales como las prostaglandinas y los leucotrienos, la estimulación de la liberación de enzimas proteolíticas tales como colagenasa, la activación del sistema inmunitario, por ejemplo por estimulación de las células adyuvantes T, la activación de la actividad de los osteoclastos que conduce a la resorción de calcio, la estimulación de la liberación de proteoglicanos, por ejemplo del cartílago, la estimulación de la proliferación celular y la angiogénesis.

Se cree también que las citoquinas están implicadas en la producción y el desarrollo de estados de enfermedad tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y gastritis), enfermedades de la piel (especialmente psoriasis, eczema y dermatitis) y enfermedades respiratorias (especialmente asma, bronquitis, rinitis alérgica y síndrome de dificultad respiratoria de los adultos), y en la producción y el desarrollo de diversos trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares tales como insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, la formación de placas de ateroesclerosis, hipertensión, agregación plaquetaria, angina, accidente cerebrovascular súbito, lesión de reperfusión, lesión vascular con inclusión de restenosis y enfermedad vascular periférica, y, por ejemplo, diversos trastornos del metabolismo óseo tales como osteoporosis (con inclusión de osteoporosis senil y postmenopáusica), enfermedad de Paget, metástasis óseas, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, osteoesclerosis, osteoporosis y periodontitis, y los cambios anormales en el metabolismo óseo que pueden acompañar a la artritis reumatoide y la osteoartritis. La producción excesiva de citoquinas ha sido implicada también en la mediación de ciertas complicaciones de infecciones bacterianas, fúngicas y/o víricas tales como choque endotóxico, choque séptico y síndrome de choque tóxico, y en la medición de ciertas complicaciones de la cirugía o lesiones del CNS tales como neurotraumatismos y accidente cerebrovascular isquémico. La producción excesiva de citoquinas ha sido implicada también en la mediación o exacerbación del desarrollo de enfermedades que implican resorción de cartílagos o músculos, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia encontrada en ciertas enfermedades crónicas tales como enfermedad maligna y síndrome de inmuno-deficiencia adquirida (SIDA), invasividad de tumores y metástasis de tumores así como la esclerosis múltiple.

La evidencia del papel fundamental desempeñado por el TNF\alpha en la cascada de señalización celular que da lugar a la artritis reumatoide es proporcionada por la eficacia en estudios clínicos de anticuerpos de TNF\alpha (The Lancet, 1994, 344, 1125 y British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).

Así, se cree que citoquinas tales como TNF\alpha e IL-1 son mediadores importantes de una gama considerable de enfermedades y afecciones médicas. De acuerdo con ello, se espera que la inhibición de la producción de y/o los efectos de estas citoquinas será beneficiosa en la profilaxis, el control o el tratamiento de tales enfermedades y afecciones médicas.

Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica solamente en virtud de un efecto sobre un solo proceso biológico, se cree que los compuestos inhiben los efectos de las citoquinas en virtud de la inhibición de la enzima quinasa p38. La quinasa p38, conocida de otro modo como proteína de fijación supresora de las citoquinas (en lo sucesivo CSBP) y quinasa reactivadora (en lo sucesivo RK), es un miembro de la familia enzimática de la proteína activada por mitógenos (en lo sucesivo MAP)-quinasa que se sabe es activada por el estrés fisiológico tal como el inducido por radiación ionizante, agentes citotóxicos, y toxinas, por ejemplo endotoxinas tales como el lipopolisacárido bacteriano, y por una diversidad de agentes tales como las citoquinas, por ejemplo TNF\alpha e IL-1. Se sabe que la quinasa p38 fosforila ciertas proteínas intracelulares que están implicadas en la cascada de pasos enzimáticos que conduce a la biosíntesis y la excreción de citoquinas tales como TNF\alpha e IL-1. Los inhibidores conocidos de la quinasa p38 han sido revisados por G. J. Hanson en Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. Se sabe que la quinasa p38 existe en isoformas identificadas como p38\alpha y p38\beta.

Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citoquinas tales como TNF, en particular de TNF\alpha, y diversas interleuquinas, en particular IL-1.

Se sabe por J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356, que ciertos derivados de benzamida pueden regular en sentido creciente la expresión del receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en las células hepáticas humanas. Los compuestos descritos incluían ciertos derivados de N-(2-metoxifenil)- y N-(2-halogenofenil)-benzamida.

El compuesto N-(5-benzamido-2-clorofenil)benzamida se describe en J. Chem. Res. Synop., 1998, 182-183, 886-896 (Chemical Abstracts, volumen 129, resumen 67538).

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I

Fórmula I

1

en la cual:

: R^{1} se selecciona de hidroxi, alcoxi C_{1-6}, mercapto, alquiltio C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})amino, carboxi, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})aminosulfonilo, nitro, ciano, ciano-alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alcanoilamino C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halo, trifluorometilo, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, aril-alcoxi C_{1-6}, heteroarilo, hetero-aril-alquilo C_{1-6}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-6};

: m es 1 ó 2, y cuando m es 2, cada grupo R^{1} puede ser igual o diferente;

: R^{3} es halo;

: q es 0-4; y

: R^{4} es arilo o cicloalquilo en donde R^{4} está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes que tienen cualquier valor definido para cada grupo R^{1};

o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo; con la salvedad de que:

: N-[5-(3-ciclohexilpropionilamino)-2-metoxifenil]-4-acetoxibenzamida,

: N-[2-bromo-5-(3-ciclohexilpropionilamino)fenil]-4-hidroxibenzamida,

: N-[2-cloro-5-(3-ciclohexilpropionilamino)fenil]-4-acetoxibenzamida,

: N-[2-cloro-5-(3-ciclohexilpropionilamino)fenil]-4-hidroxibenzamida,

: N-[2-fluoro-5-(3-ciclohexilpropionilamino)fenil]-4-hidroxibenzamida, y

: N-(5-benzamido-2-clorofenil)benzamida

están excluidos.

"Arilo" en términos tales como "arilo", "aril-alquilo C_{1-6}", "ariltio", "arilsulfinilo", "arilsulfonilo" y "aril-alcoxi C_{1-6}" significa típicamente fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Heteroarilo" en los términos "heteroarilo" y "heteroaril-alquilo C_{1-6}" significa un anillo aromático mono- o bicíclico de 5-10 miembros con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de 'heteroarilo' incluyen tienilo, pirrolilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y cinnolinilo. "Heterociclilo" en los términos "heterociclilo" y "heterociclil-alquilo C_{1-6}" significa un anillo no aromático mono- o bicíclico de 5-10 miembros que tiene hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de 'heterociclilo' incluyen pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo y dihidropirimidinilo. "Cicloalquilo" significa un anillo de carbono no aromático mono- o bicíclico de 5-10 miembros. Ejemplos de "cicloalquilo" incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]heptilo y biciclo[4.4.0]decilo.

Valores típicos para otros grupos genéricos incluyen: para alcoxi C_{1-6}, por ejemplo, metoxi y etoxi, para alquiltio C_{1-6}, por ejemplo, metilito y etiltio, para alquilamino C_{1-6}, por ejemplo, metilamino y etilamino, para di-(alquil C_{1-6})amino, por ejemplo, dimetilamino, para alcoxi C_{1-6}-carbonilo, por ejemplo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, para alquil C_{1-6}-carbamoílo, por ejemplo, metilcarbamoílo, para di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, por ejemplo, dimetilcarbamoílo, para alquilsulfinilo C_{1-6}, por ejemplo, metilsulfinilo, para alquilsulfonilo C_{1-6}, por ejemplo, metilsulfonilo, para alquilaminosulfonilo C_{1-6}, por ejemplo, metilaminosulfonilo, para di-(alquil C_{1-6})-aminosulfonilo, por ejemplo, dimetilaminosulfonilo, para ciano-alquilo C_{1-6}, por ejemplo, cianometilo, para hidroxi-alquilo C_{1-6}, por ejemplo, hidroximetilo, para amino-alquilo C_{1-6}, por ejemplo, aminometilo, para alcanoilamino C_{1-6}, por ejemplo, formamido y acetamido, para alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, por ejemplo, metoxicarbonilamino, para alcanoílo C_{1-6}, por ejemplo, formilo y acetilo, para alcanoiloxi C_{1-6}, por ejemplo, acetoxi, para alquilo C_{1-6}, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo, para alquenilo C_{2-6}, por ejemplo, vinilo y alilo, para alquinilo C_{2-6}, por ejemplo, etinilo y 2-propinilo, para halo, por ejemplo fluoro, cloro y bromo, para aril-alquilo C_{1-6}, por ejemplo, bencilo, y para aril-alcoxi C_{1-6}, por ejemplo, benciloxi.

Cualquier anillo en R^{1} o cualquier anillo en un sustituyente en R^{4} puede estar sustituido opcionalmente, por ejemplo con hasta 3 sustituyentes. Sustituyentes adecuados incluyen: hidroxi, alcoxi C_{1-6}, mercapto, alquiltio C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})amino, carboxi, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})aminosulfonilo, nitro, ciano, ciano-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alcanoilamino C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halo y trifluorometilo.

En esta memoria descriptiva, el término genérico "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal únicamente y las referencias a grupos alquilo individuales y de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada únicamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos.

Debe entenderse que, en la medida en que algunos de los compuestos de Fórmula I definidos arriba pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posee la propiedad de inhibir las citoquinas, en particular TNF. La síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo por métodos estándar de química orgánica bien conocidos en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Análogamente, las propiedades inhibidoras contra TNF pueden evaluarse utilizando las técnicas estándar de laboratorio a que se hace referencia más adelante en esta memoria.

Preferiblemente, R^{1} es hidroxi, alcoxi C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})amino, carboxi, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbamoílo, ciano, alcanoilamino C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, halo, trifluorometilo o heterociclilo. De modo adicionalmente preferible R^{1} es aminoalquilo C_{1-6}.

Más preferiblemente, R^{1} es hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ciano, halo, morfolino o 4-metilpiperazin-1-ilo.

Preferiblemente m es 1 ó 2.

Preferiblemente R^{3} es halo.

Preferiblemente q es 0, 1 ó 2. Más preferiblemente q es 0.

Preferiblemente R^{4} es fenilo, ciclohexilo o ciclopentilo.

Más preferiblemente R^{4} es fenilo.

Sustituyentes preferidos en R^{4} son hidroxi, alcoxi C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})amino, carboxi, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, nitro, ciano, alcanoilamino C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, halo, trifluorometilo, fenilo, fenil-alcoxi C_{1-6} y heterociclilo.

Más preferiblemente, los sustituyentes en R^{4} se seleccionan de hidroxi, ciano, dimetilamino, metoxi, etoxi, fluoro, cloro y morfolino.

Compuestos particulares nuevos de la invención incluyen, por ejemplo, derivados amídicos de la Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, sujetos a las exclusiones definidas anteriormente en esta memoria, en donde:

(a): R^{1} es hidroxi, alcoxi C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})amino, carboxi, alcoxi C_{1-6}carbonilo, nitro, ciano, ciano-alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alcanoilamino C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}carbo- nilamino, alcanoílo C_{1-6}, alcano-iloxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, halo o trifluorometilo, y m es 1 ó 2; y R^{3}, R^{4} y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección con relación a compuestos particulares nuevos de la invención;

(b): R^{1} es un anillo heterocíclico no aromático saturado de 5 ó 6 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y m es 1 ó 2; y R^{3}, R^{4} y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección con relación a compuestos particulares nuevos de la invención;

(c): R^{1} es un anillo heterocíclico saturado seleccionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y 4-(alquil C_{1-6})piperazinilo, y m es 1 ó 2; y R^{3}, R^{4} y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección con relación a compuestos particulares nuevos de la invención;

(d): R^{3} es halo; y R^{1}, R^{4}, m y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección con relación a compuestos particulares nuevos de la invención;

(e): q es 1, 2, 3 ó 4, y R^{4} es cicloalquilo; y R^{1}, R^{3}, m y p tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección con relación a compuestos particulares nuevos de la invención;

(f): q es 0, y R^{4} es fenilo que está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})amino, carboxi, alcoxi C_{1-6}carbonilo, nitro, ciano, alcoxi C_{1-6}carbonilamino, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, halo, trifluorometilo, fenilo, bencilo y benciloxi; y R^{1}, R^{3} y m tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección con relación a compuestos particulares nuevos de la invención;

(g): q es 0, y R^{4} es fenilo que está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-6}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-6}; y R^{1}, R^{2}, R^{3} y m tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección con relación a compuestos particulares nuevos de la invención;

(h): q es 0, y R^{4} es fenilo que está sustituido con 1 ó 2 grupos heterociclilo que comprenden un anillo heterocíclico no aromático saturado de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R^{1}, R^{3} y m tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección con relación a compuestos particulares nuevos de la invención; e

(i): q es 0, y R^{4} es fenilo que está sustituido con 1 ó 2 grupos heterocíclicos seleccionados de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y 4-(alquil C_{1-6})piperazinilo; y R^{1}, R^{3} y m tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección con relación a compuestos particulares nuevos de la invención.

Un compuesto preferido de la invención es un derivado amídico de la Fórmula I en la cual R^{1} es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, ciano, acetamido, acetilo, acetoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo;

m es 1 ó 2;

R^{3} es fluoro, cloro o bromo;

q es 1, 2 ó 3; y

R^{4} es ciclohexilo o ciclopentilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado amídico de la Fórmula I en la cual R^{1} es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, ciano, acetamido, acetilo, acetoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo;

m es 1 ó 2;

R^{3} es fluoro, cloro o bromo;

q es 0; y

R^{4} es fenilo que está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, amino, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, nitro, ciano, acetamido, acetilo, acetoxi, metilo, etilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo, benciloxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado amídico de la Fórmula I en la cual R^{1} es hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, fluoro, cloro, morfolino o 4-metilpiperazin-1-ilo;

m es 1 ó 2;

R^{3} es fluoro, cloro o bromo;

q es 0; y

R^{4} es fenilo que está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, metoxi, dimetilamino, metoxicarbonilo, ciano, fluoro, cloro y morfolino;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado amídico de la Fórmula I en la cual R^{1}es hidroxi, metoxi, etoxi, amino, ciano, acetoxi, fluoro, cloro, morfolino o 4-metilpiperazin-1-ilo;

m es 1 ó 2;

R^{3} es fluoro, cloro o bromo;

q es 0; y

R^{4} es fenilo que está insustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, metoxi, amino, dimetilamino, metoxicarbonilo, nitro, ciano, fluoro, cloro y morfolino;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuestos particulares preferidos de la invención incluyen, por ejemplo:

N-[2-cloro-5-(3-cianobenzamido)fenil]-3,4-dimetoxibenzamida,

N-[2-cloro-5-(3-dimetilaminobenzamido)fenil]-3,4-dimetoxibenzamida,

N-[2-cloro-5-(4-cianobenzamido)fenil]-3,4-dimetoxibenzamida, y

N-[2-cloro-5-(4-cianobenzamido)fenil]-3-(4-metil-piperazin-1-il)benzamida;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuestos preferidos particulares adicionales de la invención incluyen, por ejemplo:

N-(5-benzamido-2-clorofenil)-3,4-dimetoxibenzamida,

N-[2-cloro-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3,4-dimetoxibenzamida,

N-[5(4-acetoxibenzamido)-2-clorofenil]-4-cianobenzamida,

N-(5-benzamido-2-clorofenil)-2-amino-4-metoxibenzamida y

N-[2-cloro-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-cianobenzamida;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la Fórmula I que es suficientemente básico, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I que es suficientemente ácido, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

Se conocen en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados profármaco, véase:

a): Design of Prodrugs, recopilado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, recopilado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b): A Textbook of Drug Design and Development, recopilado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);

c): H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

d): H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y

e): N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).

Ejemplos de tales pro-fármacos pueden utilizarse para formar ésteres escindibles in vivo de un compuesto de la Fórmula I. Un éster escindible in vivo de un compuesto de la Fórmula I que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido originario. Ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen C_{1-6} alcoximetil-ésteres, por ejemplo metoximetilo; C_{1-6}alcanoiloximetil-ésteres, por ejemplo pivaloiloximetilo; ésteres de ftalidilo; ésteres de C_{3-8}cicloalcoxicarboniloxi-alquilo C_{1-6}, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolan-2-ilmetilo, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolan-2-ilmetilo; y ésteres de C_{1-6}alcoxicarboniloxietilo, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.

A fin de utilizar un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo para el tratamiento terapéutico (con inclusión del tratamiento profiláctico) de mamíferos con inclusión de humanos, el mismo se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.

De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado amídico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define anteriormente en esta memoria en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones de la invención pueden encontrarse en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).

Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de tabletas incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegradores tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglomerantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y anti-oxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de tabletas pueden estar sin recubrir o recubiertas sea para modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o su aspecto, en cualquier caso, utilizando agentes y procedimientos de recubrimiento convencionales bien conocidos en la técnica.

Las composiciones para uso oral pueden encontrarse en la forma de cápsulas duras de gelatina en las cuales el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo está mezclado con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, aceite de parafina o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en forma finamente pulverizada junto con uno o más agentes de suspensión, tales como sodio-carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo poli(estearato de oxietileno)), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de poli(oxietilen-sorbitol), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de poli(oxietilen-sorbitol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de poli(etilen-sorbitán). Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, anti-oxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).

Las suspensiones aceitosas pueden formularse por suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como aceite de parafina). Las suspensiones aceitosas pueden contener también un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión se ilustran por los ya mencionados anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden encontrarse también en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como por ejemplo aceite de parafina o una mezcla de cualquiera de éstos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas existentes naturalmente tales como goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos existentes naturalmente tales como semilla de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de poli(oxietilen-sorbitán). Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes, saborizantes y conservantes.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilen-glicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y pueden contener también un demulcente, conservante, saborizante y/o agente colorante.

Las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse también en la forma de una suspensión acuosa o aceitosa estéril inyectable, que puede formularse de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol.

Las formulaciones de supositorios pueden prepararse por mezcla del ingrediente activo con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por consiguiente fundirá en el recto para liberar el fármaco. Excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilen-glicoles.

Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, pueden obtenerse generalmente por formulación de un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable, utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.

Las composiciones para administración por insuflación pueden encontrarse en la forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas con un diámetro medio de, por ejemplo, 30 \mum o mucho menor, comprendiendo el polvo propiamente dicho ingrediente activo solo o diluido con uno o más vehículos fisiológicamente aceptables tales como lactosa. El polvo para insuflación se retiene luego convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo para uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como se utiliza para insuflación del conocido agente cromoglicato de sodio.

Las composiciones para administración por inhalación pueden encontrarse en la forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el ingrediente activo sea como un aerosol que contiene sólido finamente dividido o gotitas líquidas. Pueden utilizarse propelentes convencionales de aerosoles tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos y el dispositivo de aerosol está dispuesto convenientemente para dispensar una cantidad medida del ingrediente activo.

Para información adicional sobre Formulación se remite al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación simple variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a administración oral para humanos contendrá generalmente, por ejemplo, desde 0,5 mg a 2 g de agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Formas unitarias de dosificación contendrán por lo general aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional sobre Rutas de Administración y Regímenes de Dosificación, se remite al lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de las condiciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos.

En la utilización de un compuesto de la Fórmula I para propósitos terapéuticos o profilácticos, el mismo se administrará generalmente de tal modo que se reciba una dosis diaria comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, administrada en caso requerido en dosis divididas. Por lo general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplea una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se utilizará generalmente una dosis comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. Análogamente, para administración por inhalación, se utilizará una dosis comprendida por ejemplo, en el intervalo de 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. No obstante, se prefiere la administración oral, particularmente en forma de tabletas. Típicamente, las formas de dosificación unitarias contendrán aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado amídico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define anteriormente en esta memoria para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado amídico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, como se define anteriormente en esta memoria o cualquiera de dichos compuestos conocidos excluidos de la definición de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citoquinas.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citoquinas, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal o éster escindible in vivo farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de TNF, IL-1, IL-6 o IL-8.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para la inhibición de TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de TNF.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para la inhibición del TNF que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por la quinasa p38.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por la quinasa p38 que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de la quinasa p38.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de la quinasa p38 que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de colon irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad cardiaca isquémica o psoriasis.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de colon irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad cardiaca isquémica o psoriasis, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.

Los compuestos de esta invención se pueden utilizar en combinación con otros fármacos y terapias utilizados en el tratamiento de estados de enfermedad que podrían beneficiarse de la inhibición de citoquinas, en particular TNF e IL-1. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I podrían utilizarse en combinación con fármacos y terapias utilizados en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de colon irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad cardiaca isquémica, psoriasis y los otros estados de enfermedad mencionados anteriormente en esta memoria descriptiva.

Por ejemplo, en virtud de su capacidad para inhibir las citoquinas, los compuestos de Fórmula I son valiosos en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias que se tratan actualmente con un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal inhibidor de la ciclooxigenasa (NSAID) tal como indometazina, kerotolac, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina y piroxicam. La co-administración de un compuesto de la Fórmula I con un NSAID puede dar como resultado una reducción de la cantidad del último agente necesario para producir un efecto terapéutico. Con ello se reduce la probabilidad de efectos secundarios adversos del NSAID tales como efectos gastrointestinales. Así, de acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en asociación o mezcla con un agente anti-inflamatorio no esteroidal inhibidor de la ciclooxigenasa, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse también como agentes anti-inflamatorios tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa (tales como los descritos en las Solicitudes de Patente Europea Núms. 0351194, 0375368, 0375404, 0375452, 037547, 0381375, 0385662, 0385663, 0385679, 0385680).

Los compuestos de la Fórmula I pueden utilizarse también en el tratamiento de condiciones tales como artritis reumatoide en combinación con agentes antiartríticos tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en afecciones tales como osteoartritis en combinación con esteroides.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en enfermedades degradantes, por ejemplo osteoartritis, con agentes condroprotectores, anti-degradantes y/o reparadores tales como Diacerhein, formulaciones de ácido hialurónico tales como Hyalán, Rumbalón, Arteparón y sales de glucosamina tales como Antril.

Los compuestos de la Fórmula I pueden utilizarse en el tratamiento del asma en combinación con agentes antiasmáticos tales broncodilatadores y antagonistas de los leucotrienos.

Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito en esta memoria y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Se contempla el uso secuencial cuando es inapropiada una formulación de combinación.

Aunque los compuestos de la Fórmula I son fundamentalmente valiosos como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (con inclusión del hombre), los mismos son útiles también siempre que se requiera inhibir los efectos de las citoquinas. Así, aquéllos son útiles como patrones farmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la investigación de nuevos agentes farmacológicos.

Un derivado amídico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, puede prepararse por cualquier proceso conocido que sea aplicable a la preparación de compuestos químicamente afines. Procesos adecuados se ilustran, por ejemplo, por los utilizados en J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356. Tales procesos, cuando se utilizan para preparar un derivado amídico nuevo de la Fórmula I, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por las variantes de proceso representativas siguientes en las cuales, a no ser que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, p y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe en asociación con las variantes de proceso representativas siguientes y dentro de los Ejemplos que se acompañan. Materiales de partida alternativamente necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico.

(a): Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, se puede preparar por reacción de una anilina de la Fórmula II

Fórmula II

2

con un ácido de la Fórmula III

Fórmula III

3

: o un derivado activado de la misma, en condiciones estándar de formación de enlace amídico, en las cuales los grupos variables son como se define anteriormente en esta memoria y en las cuales cualquier grupo funcional está protegido, en caso necesario, y:

(i): eliminación de cualesquiera grupos protectores;

(ii): formación opcional de una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo.

Un derivado activado adecuado de un ácido de la Fórmula III es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido con un fenol tal como pentafluorofenol, con un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o con un alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como difenilfosforil-azida; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida.

La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato, alcóxido, hidróxido o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un alquil-litio, por ejemplo n-butil-litio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo di-isopropilamiduro de litio, o, por ejemplo, una base orgánica amínica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridna, trietilamina, morfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La reacción se lleva a cabo también preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxi-etano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de -78º a 150ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.

Típicamente se utiliza un reactivo de acoplamiento de carbodiimida en presencia de un disolvente orgánico (preferiblemente un disolvente orgánico polar aprótico anhidro) a una temperatura no extremada, por ejemplo comprendida en la región de -10 a 40ºC, por lo general a la temperatura ambiente de aproximadamente 20ºC.

Los grupos protectores pueden seleccionarse en general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico experto como apropiados para la protección del grupo en cuestión, y pueden introducirse por métodos convencionales. Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, seleccionándose dichos métodos de tal modo que efectúen la eliminación del grupo protector con alteración mínima de los grupos existentes en cualquier otra parte de la molécula.

Para mayor comodidad se dan a continuación ejemplos específicos de grupos protectores, en los cuales "inferior", como por ejemplo en alquilo inferior, significa que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Asimismo, en los casos en que dan más adelante ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores, éstos son no exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados específicamente está por supuesto dentro del alcance de la invención.

Un grupo protector de carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o arilalifático formador de éster o de un silanol formador de éster (conteniendo preferiblemente dicho alcohol o silanol 1-20 átomos de carbono).

Ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo C_{1-12} de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo, terc-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); grupos aciloxi alifático inferior-alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propionil-oximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquilo inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo); y grupos alquenilo C_{2-6} (por ejemplo alilo y viniletilo).

Métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen por ejemplo hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas.

Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoílo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitro-benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo); grupos trialquilsililo inferior (por ejemplo trimetilsililo, terc-butildimetilsililo) y aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo).

Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aralquilo (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, p-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxi-bencilo, y trifenilmetilo); grupos di-p-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo; tri-alquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); alquilideno (por ejemplo metilideno); y grupos bencilideno y bencilideno sustituido.

Métodos apropiados para eliminación de grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas para grupos tales como p-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotólisis para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo.

Se remite al lector a Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, por Jerry March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para orientación general sobre condiciones de reacción y reactivos. Se remite al lector a Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, por Green et al., publicado por John Wiley & Sons para orientación general sobre grupos protectores.

La anilina de Fórmula II puede prepararse por reducción del nitro-compuesto correspondiente de Fórmula IV

Fórmula IV

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4

Condiciones de reacción típicas incluyen el uso de formiato de amonio en presencia de un catalizador (por ejemplo paladio sobre carbono) en presencia de un disolvente orgánico (preferiblemente un disolvente polar prótico), preferiblemente con calentamiento, por ejemplo a aproximadamente 60ºC. Cualesquiera grupos funcionales se protegen y desprotegen en caso necesario.

El compuesto de Fórmula IV se puede preparar por reacción de un ácido de fórmula V, o un derivado activado del mismo,

Fórmula V

5

con una anilina de fórmula VI en condiciones adecuadas de formación de enlace amídico.

Fórmula VI

6

Condiciones típicas incluyen activación del grupo carboxi del compuesto de fórmula V por ejemplo por tratamiento con un reactivo halo (por ejemplo cloruro de oxalilo) para formar un haluro de acilo en un disolvente orgánico a la temperatura ambiente, y reacción posterior del compuesto activado con la anilina de fórmula VI. Cualesquiera grupos funcionales se protegen y desprotegen en caso necesario.

(b): Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, se puede preparar por reacción de un ácido de la fórmula V

Fórmula V

7

: o un derivado activado de la misma como se define anteriormente en esta memoria, con una anilina de la fórmula VII

Fórmula VII

8

: en condiciones estándar de formación de enlace amídico, en donde los grupos variables son como se define anteriormente en esta memoria y en donde cualquier grupo funcional está protegido, en caso necesario, y:

(i): eliminación de cualesquiera grupos protectores;

La anilina de fórmula VII puede prepararse por reducción del nitro-compuesto correspondiente utilizando procedimientos convencionales como se definen anteriormente en esta memoria o como se ilustran en los ejemplos.

(c) Un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1}o un sustituyente en R^{4} es un grupo amino, se puede preparar por la reducción de un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1}o un sustituyente en R^{4} es un grupo nitro.

Condiciones de reacción típicas incluyen el uso de formiato de amonio o hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono. Alternativamente, puede llevarse a cabo una reducción con un metal que se disuelve, por ejemplo utilizando hierro en presencia de un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o acético. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente orgánico (preferiblemente un disolvente polar prótico) y de modo preferible con calentamiento, por ejemplo a aproximadamente 60ºC. Cualesquiera grupos funcionales se protegen y desprotegen en caso necesario.

Los ensayos biológicos y ejemplos siguientes sirven para ilustrar la presente invención.

Ensayos biológicos

Los ensayos siguientes pueden utilizarse para medir los efectos inhibidores de la quinasa p38, los efectos inhibidores de TNF y los efectos anti-artríticos de los compuestos de la presente invención:

Ensayo enzimático in vitro

Se evaluó la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la enzima quinasa p38. Se determinó la actividad de compuestos de ensayo particulares contra cada una de las isoformas p38\alpha y p38\beta de la enzima.

Se aisló MKK6 humano recombinante (Número de Acceso a GenBank G 1209672) del clon Image 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) y se utilizó para producir proteína en la forma de una proteína de fusión GST en un vector pGEX utilizando procedimientos análogos a los descritos por J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. Se aislaron p38\alpha (Número de Acceso a GenBank G 529039) y p38\beta (Número de Acceso a GenBank G 1469305) por amplificación PCR de cDNA linfoblastoide humano (Número de Acceso a GenBank GM1416) y cDNA de cerebro humano fetal [sintetizado a partir de mRNA (Clontech, No. de catálogo 6525-1) utilizando un estuche de síntesis de cDNA Gibco Superscript] respectivamente utilizando nucleótidos designados para los extremos 5' y 3' de los genes de p38\alpha y p38\beta humanos utilizando procedimientos análogos a los descritos por J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 y Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.

Ambas isoformas de la proteína p38 se expresaron en E. coli en vectores PET. Las isoformas recombinantes humanas p38\alpha y p38\beta se produjeron como proteínas 5' c-myc, marcadas con 6His. Tanto MKK6 como las proteínas p38 se purificaron utilizando protocolos estándar: la MKK6 GST se purificó utilizando una columna de glutation-Sepharose y las proteínas p38 se purificaron utilizando columnas de quelatos de níquel.

Las enzimas p38 se activaron antes de su utilización por incubación con MKK6 durante 3 horas a 30ºC. La MKK6 desactivada expresada en coli retenía actividad suficiente para activar plenamente ambas isoformas de p38. El material incubado de la activación comprendía p38\alpha (10 \mul de 10 mg/ml) o p38\beta (10 \mul de 5 mg/ml) junto con MKK6 (10 \mul de 1 mg/ml), "Tampón de quinasa" [100 \mul; tampón de pH 7,4 que comprendía Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortovanadato de sodio (0,1 mM) y \beta-mercaptoetanol (0,1%)] y MgATP (30 \mul de Mg(OCOCH_{3})_{2} 50 mM y ATP 0,5 mM). Esto produjo suficiente enzima p38 activada para 3 placas Microtiter.

Los compuestos de ensayo se solubilizaron en DMSO y se añadieron 10 \mul de una muestra diluida en relación 1:10 en "Tampón de Quinasa" a un pocillo en una placa Microtiter. Para ensayos de una sola dosis, los compuestos se ensayaron a 10 \mum. Se añadió luego "Mezcla de Ensayo de Quinasa" [30 \mul; que comprendía Proteína Básica Mielina (Gibco BRL, número de catálogo 1322B-010; 1 ml de una solución de 3,33 mg/ml en agua), enzima p38 activada (50 \mul) y "Tampón de Quinasa" (2 ml)], seguido por "ATP Marcado" [10 \mul, que comprendía ATP 50 \muM, 0,1 \muCi^{33}P ATP (Amersham International, número de catálogo BF1000) y Mg(OCOCH_{3})_{2} 50 mM]. Las placas se incubaron a la temperatura ambiente con agitación suave. Las placas que contenían p38\alpha se incubaron durante 90 min y las placas que contenían p38\beta se incubaron durante 45 min. La incubación se paró por la adición de 50 \mul de ácido tricloroacético (TCA) al 20%. La proteína precipitada se fosforiló por la quinasa p38 y los compuestos de ensayo se evaluaron en cuanto a su capacidad para inhibir esta fosforilación. Se filtraron las placas utilizando un Unifilter Canberra Packard y se lavaron con TCA al 2%, se secaron durante una noche y se sometieron a recuento en un contador de centelleo Top Count.

Los compuestos de ensayo se ensayaron inicialmente a una sola dosis y los compuestos activos se ensayaron de nuevo para permitir la determinación de los valores CI_{50}.

Ensayos basados en células in vitro (i) PBMC

La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNF\alpha se evaluó con utilización de células mononucleares de sangre periférica humana que sintetizan y secretan TNF\alpha cuando son estimuladas con lipopolisacárido.

Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de sangre humana heparinizada (10 unidades/ml de heparina) por centrifugación en densidad (Lymphoprep™; Nycomed). Las células mononucleares se resuspendieron en medio de cultivo [medio RPMI 1640 (Gibco) complementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina, glutamina 2 mM y 1% de suero AB humano desactivado por calentamiento (Sigma H-1513)]. Los compuestos se solubilizaron en DMSO a una concentración de 50 mM, se diluyeron en relación 1:100 en medio de cultivo y se prepararon subsiguientemente diluciones seriadas en medio de cultivo que contenía 1% de DMSO. Las PBMCs (2,4 x 10^{5} células en 160 \mul de medio de cultivo) se incubaron con 20 \mul de concentraciones variables de compuesto de ensayo (cultivos triplicados) o 20 \mul de medio de cultivo que contenía 1% de DMSO (pocillos de control) durante 30 minutos a 37ºC en una incubadora humidificada (5% CO_{2}/95% aire) (Falcon 3072; placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos con fondo plano). Se añadieron a los pocillos apropiados 20 \mul de lipopolisacárido [LPS E. coli 0111:B4 (Sigma L-4130), concentración final 10 \mug/ml] solubilizado en medio de cultivo,. Se añadieron 20 \mul de medio de cultivo a los pocillos de control que contenían "medio solo". Se incluyeron seis controles de "LPS solo" y cuatro de "medio solo" en cada placa de 96 pocillos. Se incluyeron concentraciones variables de un inhibidor conocido de TNF\alpha en cada ensayo, es decir un inhibidor de la enzima PDE Tipo IV (por ejemplo, véase Semmler, J. Wachtel, H. y Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15 (3), 409-413) o un inhibidor de la proTNF\alpha-convertasa (por ejemplo, véase McGeehan, G.M. et al. Nature (1994) 370, 558-561). Las placas se incubaron durante 7 horas a 37ºC (incubadora humidificada) después de lo cual se retiraron de cada pocillo 100 \mul del sobrenadante y se guardaron a -70ºC (placas de fondo redondo de 96 pocillos; Corning 25850). Se determinaron en cada muestra los niveles de TNF\alpha utilizando un ensayo ELISA de TNF\alpha humano (véase el documento WO 92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol. 2, por Frederick M. Ausbel et al., John Wiley & Sons.).

% inhibición = \frac{\text{(LPS solo - medio solo)-(conc. de ensayo - medio solo)}}{\text{(LPS solo - medio solo)}} x 100

(ii) Sangre humana entera

Se evaluó también la capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNF\alpha en un ensayo con sangre humana entera. La sangre humana entera secreta TNF\alpha cuando se estimula con LPS. Esta propiedad de la sangre constituye la base de un ensayo que se utiliza como ensayo secundario para compuestos que se perfilan como activos en el ensayo de PBMC.

Se obtuvo sangre humana heparinizada (10 unidades/ml) de individuos voluntarios. Se añadieron 160 \mul de sangre entera a placas de 96 pocillos con fondo redondo (Corning 25850). Los compuestos se solubilizaron y se diluyeron serialmente en medio RPMI 1640 (Gibco) complementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y glutamina 2 mM, como se ha detallado arriba. Se añadieron 20 \mul de cada concentración de ensayo a pocillos apropiados (cultivos triplicados). Se añadieron a pocillos de control 20 \mul de medio RPMI 1640 complementado con antibióticos y glutamina. Se incubaron las placas durante 30 minutos a 37ºC (incubadora humidificada), antes de la adición de 20 \mul de LPS (concentración final 10 \mug/ml). Se añadió medio RPMI 1640 a pocillos de control. Se incluyeron en cada placa seis controles de "LPS solo" y cuatro de "medio solo". Se incluyó en cada ensayo un inhibidor conocido de la síntesis/secreción de TNF\alpha. Se incubaron las placas durante 6 horas a 37ºC (incubadora humidificada). Se centrifugaron las placas (2000 rpm durante 10 minutos) y se retiraron y guardaron a -70ºC 100 \mul de plasma (placas Corning 25850). Los niveles de TNF\alpha se midieron por ELISA (véase el documento WO 92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol. 2, por Frederick M. Ausbel et al., John Wiley & Sons. Inc.). Los anticuerpos apareados que se utilizaron en el ensayo ELISA se obtuvieron de R&D Systems (números de catálogo, anticuerpo de recubrimiento anti-TNF\alpha humano MAB610 y anticuerpo de detección anti-TNF\alpha humano biotinilado BAF210).

Evaluación ex vivo/in vivo

La aptitud de los compuestos de esta invención como inhibidores de TNF\alpha ex vivo se evaluó en la rata o el ratón. Resumidamente, grupos de ratas macho Wistar Alderley Park (AP) (180-210 g) se dosificaron con un compuesto (6 ratas) o con vehículo de fármaco (10 ratas) por la ruta apropiada, por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) o subcutánea (s.c.). Noventa minutos después, se sacrificaron las ratas utilizando una concentración creciente de CO_{2} y se sangraron por la vía de las venas cavas posteriores en cinco unidades de heparina sódica/ml de sangre. Las muestras de sangre se pusieron inmediatamente en hielo y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 min a 4ºC, y los plasmas cosechados se congelaron a -20ºC para el ensayo subsiguiente de su efecto sobre la producción de TNF\alpha por la sangre humana estimulada con LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelaron y se añadieron 175 \mul de cada muestra a un patrón de formato de ensayo en una placa de fondo redondo con 96 pocillos (Corning 25850). Se añadieron luego a cada pocillo 50 \mul de sangre humana heparinizada, se mezclaron y se incubó la placa durante 30 min a 37ºC (incubadora humidificada). Se añadió a los pocillos LPS (25 \mul; concentración final 10 \mug/ml) y se continuó la incubación durante 5,5 horas más. Los pocillos de control se incubaron con 25 \mul de medio solo. Se centrifugaron luego las placas durante 10 min a 2000 rpm y se transfirieron 200 \mul de los sobrenadantes a una placa de 96 pocillos y se congelaron a -20ºC para análisis subsiguiente de la concentración de TNF por ELISA.

El análisis de los datos por un soporte lógico específico calcula para cada compuesto/dosis:

% Inhibición de TNF\alpha = \frac{TNF\alpha \ medio \ (controles) \ - \ TNF\alpha \ medio \ (tratados)}{TNF\alpha \ medio \ (controles)} x 100

Alternativamente, podrían utilizarse ratones en lugar de ratas en el procedimiento anterior.

Ensayo como agente anti-artrítico

La actividad de un compuesto como agente anti-artrítico se ensayó como sigue. Ha sido demostrado por Trentham et al. [1] que el colágeno tipo II natural soluble en ácido es artritogénico en las ratas; el mismo causaba poliartritis cuando se administró en adyuvante incompleto de Freunds. Esto se conoce ahora como artritis inducida por colágeno (CIA) y pueden inducirse condiciones similares en ratones y primates. Estudios recientes han demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-TNF [2] y las proteínas de fusión receptor de TNF-IgG [3] mejoran la CIA establecida, lo que indica que TNF juega un papel fundamental en la patofisiología de la CIA. Además, la notable eficacia consignada para los anticuerpos monoclonales anti-TNF en pruebas clínicas recientes de artritis reumatoide indica que TNF juega un papel fundamental en esta enfermedad inflamatoria crónica. Así, la CIA en ratones DBA/1 como se describe en las referencias 2 y 3 es un modelo terciario que puede utilizarse para demostrar la actividad anti-artrítica de un compuesto. Véase también la referencia 4.

1. Trentham, D.E. et al., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.

2. Williams, R.O. et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.

3. Williams, R.O. et al., (1995) Immunology, 84, 433.

4. Badger, M.B. et al., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.

Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como era de esperar, en general un compuesto de la Fórmula I da como resultado más de 30% de inhibición en el ensayo PBMC a concentraciones de hasta 50 \muM. No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable alguna a la dosis eficaz para los compuestos ensayados de la presente invención.

La invención se ilustrará a continuación en los ejemplos no limitantes siguientes en los cuales, a no ser que se indique otra cosa:

(i): las operaciones se llevaron a cabo a la temperatura ambiente, es decir en el intervalo de 17 a 25ºC y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón a no ser que se indique otra cosa;

(ii): las evaporaciones se realizaron por evaporación rotativa a vacío y los procedimientos de acabado se llevaron a cabo después de la eliminación de los residuos sólidos por filtración;

(iii): la cromatografía en columna (por el procedimiento súbito) y la cromatografía líquida a media presión (MPLC) se realizaron sobre sílice Kieselgel Merck (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania, o la cromatografía líquida a alta presión (HPLC) se llevó a cabo sobre sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna preparativa de fase inversa Dynamax C-18 60 \ring{A};

(iv): los rendimientos se dan únicamente para ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable;

(v): en general, los productos finales de la Fórmula I tienen microanálisis satisfactorios y sus estructuras se confirmaron por resonancia magnética nuclear (NMR) y/o técnicas espectrales de masas; los datos espectrales de masas por bombardeo con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron utilizando un espectrómetro Platform y, en caso apropiado, se recogieron datos de iones positivos o datos de iones negativos; los valores del desplazamiento químico en la NMR se midieron en la escala delta [los espectros de resonancia magnética del protón se determinaron utilizando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que operaba con una intensidad de campo de 300 MHz o un espectrómetro Bruker AM250 que operaba con una intensidad de campo de 250 MHz]; se han utilizado las abreviaturas siguientes: s, singulete; d, doblete; t, triplete; m multiplete; br, ancho;

(vi): los compuestos intermedios no se caracterizaron por lo general completamente, y la pureza se evaluó por análisis cromatográfico en capa delgada, HPLC, infrarrojo (IR) y/o NMR;

(vii): los puntos de fusión están sin corregir y se determinaron utilizando un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62 o un aparato en baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de cristalización a partir de un disolvente orgánico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solos o en mezcla; y

(viii): se han utilizado las abreviaturas siguientes:

: DMF N,N-dimetilformamida

: HPLC cromatografía líquida a alta presión

: DMSO dimetilsulfóxido

Ejemplo 1 N-[2-Cloro-5-(3-dimetilaminobenzamido)fenil]-3,4-dimetoxibenzamida

Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,11 ml) a una suspensión agitada de ácido 3-dimetilaminobenzoico (0,18 g) en cloruro de metileno (10 ml) a 20ºC. Se añadió DMF (2 gotas) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Se evaporó el disolvente para dar un sólido. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (15 ml) y se añadió gota a gota durante 5 minutos a una mezcla agitada de N-(5-amino-2-clorofenil)-3,4-dimetoxibenzamida (0,306 g), trietilamina (0,4 ml), 4-dimetilaminopiridina (0,005 g) y cloruro de metileno (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 20ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así el compuesto del título (0,109 g), p.f. 98-99ºC;

Espectro NMR: (CDCl_{3}) 3,02 (s, 6H), 3,95 (s, 6H), 6,86 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,58 (d, 1H);

Espectro de Masas: M+H^{+} 454.

La N-(5-amino-2-clorofenil)-3,4-dimetoxibenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo (2 g) a una suspensión agitada de 2-cloro-5-nitroanilina (1,72 g) en piridina (10 ml) a 20ºC. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante una hora. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml). El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó. El sólido se trituró bajo cloruro de metileno (20 ml) para dar N-(2-cloro-5-nitrofenil)-3,4-dimetoxibenzamida (1,2 g), p.f. 231-232ºC;

Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 3,82 (s, 6H), 7,08 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 10,07 (m, 1H);

Espectro de Masas: M+H^{+} 337.

El material así obtenido (1,12 g) se añadió poco a poco durante 10 minutos a una suspensión agitada de polvo de hierro (3,0 g) en una mezcla de ácido acético (1 ml), agua (10 ml) y etanol (60 ml) que se había calentado a 70-75ºC. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla se dejó enfriar y se añadió carbonato de sodio sólido hasta que la mezcla fue básica (pH = 8-9). Se filtró la mezcla y el material sólido se lavó con cloruro de metileno. Se evaporó el filtrado y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y se evaporó el filtrado para dar el material de partida requerido como un sólido de color crema, p.f. 146-149ºC;

Espectro NMR: (CDCl_{3}) 3,70 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,31 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,30 (s, 1H);

Espectro de Masas: M+H^{+} 307.

Ejemplo 2

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar el cloruro de benzoílo apropiado con la anilina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla I.

TABLA I

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\; Notas
\; 1.	Se utilizó el procedimiento descrito por Brown et al. en J. Med. Chem., 1985, 28, 143-146.
\; 2.	\begin{minipage}[t]{140mm} La mezcla de reacción se purificó por HPLC utilizando una mezcla en gradiente crecientemente polar desde 5 a 30% de metanol en cloruro de metileno.\end{minipage}

Ejemplo 3 N-(2-Bromo-5-(3-dimetilaminobenzamido)fenil]-3,4-dimetoxibenzamida

Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,24 ml) a una suspensión agitada de ácido 3-dimetilaminobenzoico (0,36 g) en cloruro de metileno (15 ml) a 20ºC. Se añadió DMF (2 gotas) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Se evaporó el disolvente para dar un sólido amarillo que se disolvió en cloruro de metileno (20 ml) y se añadió gota a gota durante 5 minutos a una mezcla agitada de N-(5-amino-2-bromofenil)-3,4-dimetoxibenzamida (0,7 g), trietilamina (0,8 ml), 4-dimetilaminopiridina (0,005 g) y cloruro de metileno 20 ml) que se había enfriado a 5-10ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El sólido así obtenido se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y metil-terc-butil-éter para dar el compuesto del título (0,564 g), p.f. 184ºC;

Espectro NMR: (CDCl_{3}) 3,02 (s, 6H), 3,97 (s, 6H), 6,84 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,95 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,56 (d, 1H).

Espectro de Masas: M+H^{+} 498.

Análisis elemental: Encontrado C, 55,8; H, 4,5; N, 7,9; C_{24}H_{24}N_{3}BrO_{4} H_{2}O requiere C, 55,8; H, 4,9; N, 8,0%.

La N-(5-amino-2-bromofenil)-3,4-dimetoxibenzamida utilizada como anilina de partida se preparó como sigue:

Se añadió cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo (2 g) a una solución agitada de 2-bromo-5-nitroanilina (2,17 g) a 25ºC. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 5 horas. Después de enfriar, se añadieron agua (25 ml) y ácido clorhídrico 3M (100 ml). El sólido resultante se separó por filtración y se lavó con agua (50 ml) y se secó. El sólido se trituró bajo dietil-éter para dar N-(2-bromo-5-nitrofenil)-3,4-dimetoxibenzamida (2,01 g) como un sólido de color rojizo, p.f. 183-184ºC; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 3,92 (s, 6H), 7,08 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,0 (s, 2H), 8,4 (s, 1H), 10,09 (s, 1H).

El material así obtenido (1,9 g) se añadió poco a poco durante 5 minutos a una suspensión agitada de polvo de hierro (4,5 g) en una mezcla de ácido acético (1,5 ml) agua (15 ml), y etanol (90 ml) que se había calentado a 70-75ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 0,75 horas. Se añadió carbonato de sodio sólido hasta que la mezcla fue básica (pH = 8-9). La mezcla caliente se filtró y el residuo se lavó con metanol caliente. Los filtrados se evaporaron y el residuo resultante se extrajo con acetato de etilo caliente (200 ml). Se filtró la solución y el filtrado se evaporó para dar N-(5-amino-2-bromofenil)-3,4-dimetoxibenzamida (1,43 g), p.f. 154-155ºC; Espectro NMR: (CDCl_{3}) 3,88 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,38 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,38 (s, 1H).

Ejemplo 4 N-[2-Cloro-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3,4-dimetoxibenzamida

Se añadió cloruro de 3-morfolinobenzoílo (0,15 g) a una solución agitada de N-(5-amino-2-clorofenil)-3,4-dimetoxibenzamida (0,17 g) en piridina (3 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 115ºC durante 18 horas. Se dejó enfriar la mezcla y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El sólido resultante se destiló azeotrópicamente con tolueno y se trituró bajo dietil-éter para dar el compuesto del título (0,1 g), p.f. 147,9-148,3ºC;

Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 3,19 (s, 4H), 3,78 (s, 4H), 3,85 (s, 6H), 7,07 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);

Espectro de Masas: M+H^{+} 496;

Análisis elemental: Encontrado C, 62,2; H, 5,1; N, 8,2; C_{26}H_{26}N_{30}O_{5}Cl\cdot0,25H_{2}O requiere C, 62,4; H, 5,3; N, 8,4%.

El cloruro de 3-morfolinobenzoílo utilizado como material de partida se preparó como sigue:

Una mezcla de 3-bromobenzoato de etilo (1,92 ml), morfolina (1,25 ml), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,336 g), terc-butóxido de sodio (1,615 g) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,33 g) y tolueno (25 ml) se agitó y se calentó a 90ºC durante 18 horas bajo argón. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se extrajo con ácido clorhídrico 1M. La fase acuosa se basificó con solución concentrada de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla 47:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así N-(3-morfolinobenzoil)morfolina (0,45 g).

Una mezcla del material así obtenido, solución 5M de hidróxido de sodio (2,5 ml) y butanol (2 ml) se agitó y se calentó a 115ºC durante 18 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se acidificó por adición de solución 1M de ácido clorhídrico (12,5 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó para dar ácido 3-morfolinobenzoico (0,15 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 3,1 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (s, 1H).

Se añadió cloruro de oxalilo (0,14 ml) a una solución de ácido 3-morfolinobenzoico (0,28 g) en cloruro de metileno (10 ml) que contenía DMF (2 gotas). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla y se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar cloruro 3-morfolinobenzoílo (0,3 g); Espectro de Masas: M+H^{+} 222.

Ejemplo 5 N-[2-Cloro-5-(4-cianobenzamido)fenil]-4-cianobenzamida

Se añadió cloruro de 4-cianobenzoílo (0,25 g) a una mezcla agitada de N-(3-amino-4-clorofenil)-4-cianobenzamida (0,39 g), trietilamina (0,51 ml), 4-dimetilaminopiridina (0,01 g) y cloruro de metileno (25 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se lavó la mezcla con solución 2M de ácido clorhídrico y con agua. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así el compuesto del título (0,11 g);

Espectro NMR: (CDCl_{3}) 5,5 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,93 (s, 8H);

Espectro de Masas: M-H^{-} 399.

Análisis elemental: Encontrado C, 65,4; H, 3,7; N, 13,1; C_{22}H_{13}N_{4}O_{2}Cl 0,25H_{2}O requiere C, 65,2; H, 3,4; N, 13,8%.

La N-(3-amino-4-clorofenil)-4-cianobenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió lentamente cloruro de 4-cianobenzoílo (11,92 g) a una solución agitada de 4-cloro-3-nitroanilina (10,4 g) en piridina (20 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 115ºC durante 18 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se vertió en agua (150 ml) después de lo cual se agitó durante 30 minutos. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó para dar N-[4-cloro-3-nitrofenil]-4-cianobenzamida (18 g), p.f. 213ºC;

Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 7,78 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,1 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 10,93 (s, 1H).

Una porción (3,6 g) del material así obtenido se añadió a una suspensión agitada de polvo de hierro (10 g) en una mezcla de etanol (130 ml), agua (30 ml) y ácido acético glacial (4 ml). La mezcla se calentó a 75ºC durante una hora y después de ello, mientras estaba caliente, se basificó por adición de carbonato de sodio. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado. El sólido resultante se agitó en agua durante 3 horas. Se aisló el sólido y se secó para dar el material de partida requerido (2,7 g), p.f. 237,7ºC; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 5,44 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 10,36 (s, 1H).

Ejemplo 6

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar el cloruro de benzoílo apropiado con la anilina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla II.

TABLA II

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Notas
1.	Se adaptó el procedimiento estándar como sigue:
	\begin{minipage}[t]{150mm} Se añadió gota a gota cloruro de fosforilo (0,03 ml) a una mezcla agitada de N-(3-amino-4-clorofenil)-4-cianobenzamida (0,08 g), ácido 3,4-dietoxibenzoico (0,062 g) y piridina (4 ml) que se había enfriado a -15^{o}C. La mezcla se agitó a -15^{o}C durante 3 horas. Se dejó calentar la mezcla a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se agitó durante una noche. El precipitado resultante se aisló, se lavó con dietil-éter y se secó a vacío a 55^{o}C para dar el compuesto tabulado (0,026 g).\end{minipage}

Ejemplo 7 N-[2-Cloro-5-(4-cianobenzamido)fenil]-3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

Se añadió gota a gota cloruro de fosforilo (0,11 ml) a una mezcla agitada de N-(3-amino-4-clorofenil)-4-cianobenzamida (0,2 g), ácido 3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)benzoico (0,26 g) y piridina (2 ml) que se había enfriado a -10ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se agitó durante una noche. El precipitado se aisló, se lavó con dietil-éter y se secó a vacío a 55ºC. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido (0,212 g);

Espectro de Masas: (M-H)^{-} 490.

El ácido 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoico utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:

Una mezcla de 3,4-difluoro-benzonitrilo (8,65 g), N-metilpiperazina (7,2 ml), trietilamina (9,1 ml) y acetonitrilo (12 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando una mezcla 1:5:94 de trietilamina, metanol y cloruro de metileno como eluyente. Se obtuvo así 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzonitrilo como un aceite que cristalizó lentamente para dar un sólido blanco (12,47 g), p.f. 60-63ºC;

Espectro NMR: (CDCl_{3}) 2,37 (s, 3H), 2,61 (t, 4H), 3,24 (t, 4H), 6,89 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,35 (m, 1H).

Una porción (3 g) de material así obtenido se disolvió en ácido clorhídrico 6N (30 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 13 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Se aisló el precipitado, se lavó con agua y se secó al aire para dar el material de partida requerido (1,63 g). El análisis elemental demostró que los cristales contenían aproximadamente 6 equivalentes de agua. Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,81 (s, 3H), 3,28 (m, 8H), 7,17 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 10,9 (s, 1H).

La N-(3-amino-4-clorofenil)-4-cianobenzamida utilizada como material de partida se sintetizó como sigue:

Se añadió trietilamina (6,7 ml) a una mezcla agitada de 3-amino-4-cloroanilina (3,44 g), cloruro de 4-cianobenzoílo (4,0 g) y cloruro de metileno (50 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se concentró hasta aproximadamente un tercio del volumen original y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y con metanol y se secó a vacío a 55ºC para dar el material de partida requerido (5,23 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 5,37 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 10,28 (s, 1H).

Ejemplo 8 N-[5-(3-Dimetilaminobenzamido)-2-fluorofenil]-3,4-dimetoxibenzamida

Se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,12 g) en cloruro de metileno (5 ml) a una mezcla agitada de ácido 3,4-dimetoxibenzoico (0,91 g), N-(3-amino-4-fluorofenil)-3-dimetilaminobenzamida (0,14 g), DMF (2 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0,004 g). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron agua (20 ml) y cloruro de metileno (10 ml). Se lavó la fase orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se trituró bajo dietil-éter. Se obtuvo así el compuesto del título (0,084 g) como un sólido incoloro, p.f. 187-188ºC;

Espectro NMR: (CDCl_{3}) 3,02 (s, 6H), 3,97 (s, 6H), 6,86 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,42 (m, 1H);

Espectro de Masas: M+H^{+} 438; Análisis elemental: Encontrado C, 65,4; H, 5,5; N, 9,5;

C_{24}H_{24}NFO_{4} requiere C, 65,8; H, 5,4; N, 9,6%.

La N-(3-amino-4-fluorofenil)-3-dimetilaminobenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,2 ml) durante 5 minutos a una suspensión agitada de ácido 3-dimetilaminobenzoico (1,81 g) en cloruro de metileno (20 ml) a 20ºC. Se añadió DMF (2 gotas) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (25 ml) y se añadió durante 5 minutos a una mezcla agitada de 4-fluoro-3-nitroanilina (1,56 g), trietilamina (4,1 ml) y cloruro de metileno (25 ml). La solución se agitó durante 18 horas. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 3M y con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El sólido residual se trituró bajo metil-terc-butil-éter y luego bajo cloruro de metileno. Se obtuvo así N-(4-fluoro-3-nitrofenil) -3-dimetilaminobenzamida (0,96 g), p.f. 176-177ºC; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,93 (s, 6H), 6,92 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,56 (q, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 10,58 (s, 1H).

Se añadió paladio al 10% sobre carbono (0,09 g) a una suspensión agitada del nitro-compuesto así obtenido (0,910 g) en etanol (90 ml). La mezcla se hidrogenó a la presión atmosférica y la temperatura ambiente hasta que cesó la absorción de hidrógeno. Se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así el material de partida requerido (0,74 g);

Espectro NMR: (CDCl_{3}) 3,0 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,68 (s, 1H).

Ejemplo 9 N-(5-Benzamido-2-clorofenil)-2-amino-4-metoxibenzamida

Se añadió polvo de hierro (2,79 g) a una suspensión agitada de N-(5-benzamido-2-clorofenil)-4-metoxi-2-nitro-benzamida (2,13 g) en una mezcla de etanol (100 ml), agua (20 ml) y ácido acético (4 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se basificó por adición de carbonato de sodio. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío a 40ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (0,911 g);

Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 3,72 (s, 3H), 6,09 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 7,45-7,61 (m, 4H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,37 (s, 1H).

Espectro de Masas: M+H^{+} 396 y 398.

La N-(5-benzamido-2-clorofenil)-4-metoxi-2-nitrobenz-amida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió cloruro de benzoílo (5,2 ml) a una mezcla agitada de 2,4-diaminoclorobenceno (6,42 g), trietilamina (12,5 ml) y cloruro de metileno (100 ml) que se había enfriado a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El sólido resultante se aisló, se lavó sucesivamente con agua e isohexano y se secó a vacío a 55ºC. Se obtuvo así N-(3-amino-4-cloro-fenil)benzamida como un sólido (10,38 g);

Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 5,32 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,9 (d, 2H), 10,05 (s, 1H).

Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,781 ml) a una mezcla agitada de ácido 4-metoxi-2-nitrobenzoico (1,6 g), DMF (unas cuantas gotas) y cloruro de metileno (30 ml) que se había enfriado a 0ºC. se dejó calentar la mezcla a la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se evaporó la mezcla. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla agitada de N-(3-amino-4-clorofenil)benzamida (2,0 g), trietilamina (2,49 ml) y cloruro de metileno (30 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisló el precipitado, se lavó con solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y con metanol y se secó a vacío a 40ºC. Se obtuvo así el material de partida requerido (2,49 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 3,9 (s, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,47-7,62 (m, 5H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 426 y 428.

Ejemplo 10 N-(5-Benzamido-2-clorofenil)-3,4-dimetoxibenzamida

Se añadió cloruro de fosforilo (0,074 g) a una mezcla agitada de ácido 3,4-dimetoxibenzoico (0,088 g), N-(3-amino-4-clorofenil)benzamida (0,1 g) y piridina (1 ml) que se había enfriado a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se vertió la mezcla en solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y el sólido resultante se aisló, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó a vacío a 55ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (0,088 g);

Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 3,83 (m, 6H), 7,09 (d, 1H), 7,55 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 10,4 (s, 1H);

Espectro de Masas: M-H^{-} 409.

Ejemplo 11 N-[2-Cloro-5-(2-nitrobenzamido)fenil]-3,4-dimetoxibenzamida

Se añadió cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo (1,55 g) a una mezcla agitada de N-(3-amino-4-clorofenil)-2-nitro-benzamida (1,5 g) y piridina (20 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 80ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Se lavó la fase orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se evaporó. El residuo se trituró bajo acetato de etilo. Se aisló el sólido resultante, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó a vacío a 40ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (1,63 g);

Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 7,08 (d, 1H), 7,52-7,57 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,74-7,8 (m, 2H), 7,86 (t, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,13 (d, 1H);

Espectro de Masas: M+H^{+} 456 y 458.

La N-(3-amino-4-clorofenil)-2-nitrobenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió cloruro de 2-nitrobenzoílo (4,64 ml) a una mezcla agitada de 3-amino-4-cloroanilina (5 g), trietil-amina (9,78 ml) y cloruro de metileno (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se evaporó la fase orgánica y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para dar el material de partida requerido (3,02 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 5,38 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,7-7,75 (m, 2H), 7,84 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 10,5 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 292 y 294.

Ejemplo 12 N-[5-(2-Aminobenzamido)-2-clorofenil]-3,4-dimetoxibenzamida

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9, se redujo N-[2-cloro-5-(2-nitrobenzamido)-fenil]-3,4-dimetoxibenzamida con polvo de hierro en presencia de ácido acético para dar el compuesto del título con rendimiento de 43%;

Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 3,82 (s, 6H), 6,32 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,52-7,64 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 10,13 (s, 1H);

Espectro de Masas: M+H^{+} 426.

Ejemplo 13 N-[2-Cloro-5-(3-dimetilamidobenzamido)-4-fluorofenil]-3,4-dimetoxibenzamida

Una mezcla de cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo (0,5 g), N-(5-amino-4-cloro-2-fluorofenil)-3-dimetilaminobenz-amida (0,781 g) y piridina (8 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de sulfato de cobre. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido (0,328 g);

Espectro NMR: (CDCl_{3}) 3,02 (s, 6H), 3,98 (s, 6H), 6,96 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,06-7,47 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,53 (m, 1H);

Espectro de Masas: M+H^{+} 472 y 474.

La N-(5-amino-4-cloro-2-fluorofenil)-3-dimetilamino-benzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió anhídrido ftálico (11,83 g) a una solución de 2-cloro-4-fluoroanilina (11,08 g) en ácido acético glacial (150 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla a la temperatura ambiente y se aisló el precipitado, se lavó con agua y se secó a vacío. Se obtuvo así N-(2-cloro-4-fluorofenil)ftalimida que se utilizó sin purificación ulterior.

Se añadió gradualmente una mezcla de ácido nítrico (4,6 ml) y ácido sulfúrico (5 ml) a una mezcla agitada de la N-(2-cloro-4-fluorofenil)ftalimida así obtenida y ácido sulfúrico (30 ml) que se enfrió en un baño de hielo y agua, siendo la velocidad de adición tal que la temperatura interna de la reacción no excediera de 30ºC. La solución clara resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió una mezcla (250 ml) de hielo y agua y el sólido precipitado se aisló y se secó a vacío. Se obtuvo así N-(2-cloro-4-fluoro-5-nitro-fenil)ftalimida como un sólido (17,9 g); Espectro NMR: (CDCl_{3}) 7,58 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,01 (m, 2H), 8,16 (d, 1H); Espectro de Masas: M-H^{-} 319 y 321.

Una mezcla de etanol (450 ml), agua (65 ml) y ácido acético (6,5 ml) se agitó y se calentó a 50ºC. Se añadió polvo de hierro (9 g), seguido por la adición poco a poco durante 10 minutos de N-(2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil)-ftalimida (8,98 g). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se basificó por adición de carbonato de sodio sólido. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se obtuvo así N-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)ftalimida como un sólido (6,3 g);

Espectro NMR: (CDCl_{3}) 3,87 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,96 (m, 2H);

Espectro de Masas: M-H^{-} 289 y 291.

Se añadió piridina (2,0 ml) a una mezcla de N-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)ftalimida (2,9 g), hidrocloruro de cloruro de 3-dimetilaminobenzoílo (3,06 g) y cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de sulfato de cobre y agua. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró bajo acetato de etilo. El sólido así obtenido se aisló y se lavó con acetato de etilo y con dietil-éter. Se obtuvo así N-(4-cloro-2-fluoro-5-ftalimidofenil)-3-dimetilaminobenzamida como un sólido (2,46 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,94 (s, 6H), 6,94 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,8-7,92 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 8,02 (m, 2H); Espectro de Masas: M+H^{+} 438 y 440.

Una mezcla del material así obtenido, etanolamina (0,68 ml) y cloruro de metileno (40 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó la mezcla con cloruro de metileno (200 ml) y la solución resultante se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se obtuvo así N-(5-amino-4-cloro-2-fluorofenil)-3-dimetilaminobenzamida como un sólido (1,26 g);

Espectro NMR: (CDCl_{3}) 3,02 (s, 6H), 3,94 (s, 2H), 4,0 (s ancho, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,98 (s ancho, 1H), 8,08 (d, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 308 y 310.

Ejemplo 14 N-[5-(4-Acetoxibenzamido)-2-clorofenil]-4-cianobenzamida

Se añadió cloruro de oxalilo (0,35 ml) a una suspensión agitada de ácido 4-acetoxibenzoico (0,57 g) en cloruro de metileno (15 ml) que se había enfriado a 0ºC. Se añadió DMF (2 gotas) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó la mezcla para dar cloruro de 4-acetoxibenzoílo que se utilizó sin purificación ulterior. Una mezcla del cloruro del ácido así obtenido, N-(3-amino-4-clorofenil)-4-cianobenzamida (0,813 g) y piridina (15 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (175 ml). El precipitado se aisló, se lavó con agua y se secó. El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 7:3 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así el compuesto del título (0,74 g);

p.f. 195-196ºC

Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,3 (s, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,81 (m, 4H), 8,12 (m, 3H), 10,08 (s, 1H), 10,64 (s, 1H);

Espectro de Masas: M+H^{+} 434.

Ejemplo 15 N-[2-Cloro-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-cianobenzamida

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 14, se hizo reaccionar cloruro de 3-morfolino-benzoílo con N-(3-amino-4-clorofenil)-4-cianobenzamida para dar el compuesto del título con rendimiento de 42%;

Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 3,13 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,17 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 8,1 (m, 3H), 8,17 (m, 1H);

Espectro de Masas: M+H^{+} 461.

Ejemplo 16 Composiciones farmacéuticas

Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas de la invención como se define en esta memoria (denominándose el ingrediente activo "Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en humanos:

(a)	Tableta I	mg/tableta
	Compuesto X	100
	Lactosa Ph. Eur.	182,75
	Croscarmelosa sódica	12,0
	Engrudo de almidón de maíz (pasta al 5% p/v)	2,25
	Estearato de magnesio	3,0

\vskip1.000000\baselineskip

(b)	Tableta II	mg/tableta
	Compuesto X	50
	Lactosa Ph. Eur.	223,75
	Croscarmelosa sódica	6,0
	Almidón de maíz	15,0
	Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v)	2,25
	Estearato de magnesio	3,0

\vskip1.000000\baselineskip

(c)	Tableta III	mg/tableta
	Compuesto X	1,0
	Lactosa Ph. Eur.	93,25
	Croscarmelosa sódica	4,0
	Engrudo de almidón de maíz (pasta al 5% p/v)	0,75
	Estearato de magnesio	1,0

(d)	Cápsula	mg/cápsula
	Compuesto X	10
	Lactosa Ph. Eur.	488,5
	Magnesio	1,5

\vskip1.000000\baselineskip

(e)	Inyección I	(50 mg/ml)
	Compuesto X	5,0% p/v
	Solución 1M de hidróxido de sodio	15,0% v/v
	Ácido clorhídrico 0,1M (para ajustar el pH a 7,6)
	Polietilenglicol 400	4,5% p/v
	Agua para inyección hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

(f)	Inyección II	(10 mg/ml)
	Compuesto X	1,0% p/v
	Fosfato de sodio BP	3,6% p/v
	Solución 0,1M de hidróxido de sodio	15,0% v/v
	Agua para inyección hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

(g)	Inyección III	(1 mg/ml, tamponada a pH 6)
	Compuesto X	0,1% p/v
	Fosfato de sodio BP	2,26% p/v
	Ácido cítrico	0,38% p/v
	Polietilenglicol 400	3,5% p/v
	Agua para inyección hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

(h)	Aerosol I	mg/ml
	Compuesto X	10,0
	Trioleato de sorbitán	13,5
	Triclorofluorometano	910,0
	Diclorodifluorometano	490,0

\vskip1.000000\baselineskip

(i)	Aerosol II	mg/ml
	Compuesto X	0,2
	Trioleato de sorbitán	0,27
	Triclorofluorometano	70,0
	Diclorodifluorometano	280,0
	Diclorotetrafluoroetano	1094,0

\vskip1.000000\baselineskip

(j)	Aerosol III	mg/ml
	Compuesto X	2,5
	Trioleato de sorbitán	3,38
	Triclorofluorometano	67,5
	Diclorodifluorometano	1086,0
	Diclorotetrafluoroetano	191,6

(k)	Aerosol IV	mg/ml
	Compuesto X	2,5
	Lecitina de soja	2,7
	Triclorofluorometano	67,5
	Diclorodifluorometano	1086,0
	Diclorotetrafluoroetano	191,6

\vskip1.000000\baselineskip

(l)	Ungüento	ml
	Compuesto X	40 mg
	Etanol	300 \mul
	Agua	300 \mul
	1-Dodecilazacicloheptan-2-ona	50 \mul
	Propilenglicol	hasta 1 ml

	Nota
		\begin{minipage}[t]{136mm} Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden dotarse de recubrimiento entérico por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa. Las formulaciones de aerosol (h)-(k) pueden utilizarse en asociación con dispensadores estándar de aerosol en dosis medidas, y los agentes de suspensión trioleato de sorbitán y lecitina de soja pueden reemplazarse por un agente de suspensión alternativo tal como monooleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, polisorbato 80, poli(oleato de glicerol) o ácido oleico.\end{minipage}

Claims

1. Un compuesto de la Fórmula I

Fórmula I

13

en la cual:

: R^{3} es halo;

: q es 0-4; y

: N-[2-bromo-5-(3-ciclohexilpropionilamino)fenil]-4-hidroxibenzamida,

: N-[2-cloro-5-(3-ciclohexilpropionilamino)fenil]-4-acetoxibenzamida,

: N-[2-cloro-5-(3-ciclohexilpropionilamino)fenil]-4-hidroxibenzamida y

: N-[2-fluoro-5-(3-ciclohexilpropionilamino)fenil]-4-hidroxibenzamida están excluidos.

2. Un derivado amídico de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual R^{1} es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, ciano, acetamido, acetilo, acetoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo;

m es 1 ó 2;

R^{3} es fluoro, cloro o bromo;

q es 1, 2 ó 3; y

R^{4} es ciclohexilo o ciclopentilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un derivado amídico de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual R^{1} es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, ciano, acetamido, acetilo, acetoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo;

m es 1 ó 2;

R^{3} es fluoro, cloro o bromo;

q es 0; y

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un derivado amídico de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual R^{1} es hidroxi, met-oxi, etoxi, ciano, fluoro, cloro, morfolino o 4-metil-piperazin-1-ilo;

m es 1 ó 2;

R^{3} es fluoro, cloro o bromo;

q es 0; y

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un derivado amídico de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual R^{1} es hidroxi, metoxi, etoxi, amino, ciano, acetoxi, fluoro, cloro, morfolino o 4-metilpiperazin-1-ilo;

m es 1 ó 2;

R^{3} es fluoro, cloro o bromo;

q es 0; y

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:

N-[2-cloro-5-(3-cianobenzamido)fenil]-3,4-dimetoxibenzamida,

N-[2-cloro-5-(3-dimetilaminobenzamido)fenil]-3,4-dimetoxibenzamida,

N-[2-cloro-5-(4-cianobenzamido)fenil]-3,4-dimetoxibenzamida y

N-[2-cloro-5-(4-cianobenzamido)fenil]-3-(4-metil-piperazin-1-il)benzamida;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:

N-(5-benzamido-2-clorofenil)-3,4-dimetoxibenzamida,

N-[2-cloro-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3,4-dimetoxibenzamida,

N-[5(4-acetoxibenzamido)-2-clorofenil]-4-cianobenzamida,

N-(5-benzamido-2-clorofenil)-2-amino-4-metoxibenzamida y

N-[2-cloro-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-cianobenzamida;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Un proceso para la preparación de un derivado amídico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

(a) la reacción de un compuesto de la Fórmula II

Fórmula II

14

con un ácido de la Fórmula III

Fórmula III

15

: o un derivado activado de la misma, en condiciones estándar de formación de enlace amídico, en las cuales los grupos variables son como se define en la reivindicación 1 y en las cuales cualquier grupo funcional está protegido, en caso necesario, y:

(i): eliminación de cualesquiera grupos protectores;

(ii): formación opcional de una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo;

(b): la reacción de un ácido de la fórmula V

Fórmula V

16

: o un derivado activado de la misma, con una anilina de la fórmula VII

Fórmula VII

17

: en condiciones estándar de formación de enlace amídico, en donde los grupos variables son como se define en la reivindicación 1 y en donde cualquier grupo funcional está protegido, en caso necesario, y:

(i): eliminación de cualesquiera grupos protectores;

(ii): formación opcional de una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo; o

(c): para la preparación de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es un grupo amino, la reducción de un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es un grupo nitro.

9. Una composición farmacéutica que comprende un derivado amídico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de un derivado amídico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones médicas mediadas por citoquinas.