CN103237800B - 酰胺衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的酰胺衍生物。更具体地，本发明提供了药剂，其可用作用于依赖T细胞产生细胞因子之疾病的预防剂或治疗剂，并且所述药剂包含酰胺衍生物或其可药用盐或者所述衍生物或所述可药用盐的溶剂合物作为活性成分。提供了通式(I)[其中每个符号在说明书中定义]所示酰胺衍生物或其可药用盐或者所述衍生物或所述可药用盐的溶剂合物。

Description

酰胺衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及新的酰胺衍生物。更具体地，本发明涉及经活化淋巴细胞增殖的抑制剂，其包括作为活性成分的新的酰胺衍生物或其可药用盐，或者所述酰胺衍生物或其可药用盐的溶剂合物。
本发明涉及有用的酰胺化合物及其医学用途，所述酰胺化合物能够通过抑制T细胞产生细胞因子(尤其是产生白介素17(下文也称作“IL-17’))来预防或治疗自身免疫病和炎性／变应性疾病。
背景技术
自身免疫病被认为是由胸腺中自身反应性淋巴细胞的不完全去除所诱导的。在它们之中，类风湿性关节炎(下文也称作“RA”)是进行性炎性疾病，其为由于未知原因的关节疼·肿胀·炎症全身扩散，以及随后随着这些病症持续而加重的关节畸形·破坏，并最终引起身体残疾。RA的主要病理状况是滑膜和构成滑膜的滑膜细胞增殖，其逐渐影响周围的软骨·骨，从而造成关节的破坏和畸形。
已经证实诱导该疾病的IL-17和IL-15在RA患者的滑液中浓度较高，并且已经显示参与炎症、骨破坏(非专利文献1)。还报道在II型胶原诱导的关节炎模型中，与野生型小鼠相比，IL-17缺陷小鼠中关节炎的发病率显著降低(非专利文献2)，并且在给II型胶原诱导的小鼠关节炎模型预防性或治疗性地施用抗小鼠IL-17中和抗体后，关节炎评分显著降低(非专利文献3)，等。IL-17活化滑膜细胞和软骨细胞，促进细胞因子或趋化因子(例如，IL-1、TNF-γ和破骨细胞分化因子(RANKL))的产生。另外，已认为它参与诱导来自这些细胞的溶胶原酶，从而诱导关节破坏(非专利文献4)。因此，认为IL-17与类风湿性关节炎的发生和进展密切相关。
除了类风湿性关节炎之外，已经认识到在多发性硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、炎性肠病、移植排斥、哮喘等中IL-17的产生和表达提高(非专利文献5)。还已经报道在EAE模型中，与野生型小鼠相比，IL-17缺陷小鼠中小鼠实验性脑脊髓炎(EAE)的发病显著降低(非专利文献6)，并且在TNBS诱导的小鼠肠炎模型中，IL-17R缺陷小鼠中肠的炎症也有所降低(非专利文献7)。另外，在三硝基氯苯诱导的接触型超敏反应、甲基化胎牛血清白蛋白诱导的迟发型超敏反应和卵清蛋白诱导的反应性气道疾病中，IL-17缺陷小鼠的每种反应与野生型小鼠相比也有所降低(非专利文献8)。这些事实表明IL-17还参与自身免疫病和炎性／变应性疾病，例如多发性硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、炎性肠病。
因此，认为对T细胞产生IL-17进行控制可用于预防或治疗自身免疫病和炎性／变应性疾病，例如多发性硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、炎性肠病和类风湿性关节炎。
如上所述，已表明由T细胞产生的IL-17密切地参与包括类风湿性关节炎在内的多种自身免疫病和炎性／变应性疾病。因此，认为控制T细胞产生IL-17的化合物将表现出对预防或治疗多种自身免疫病和炎性／变应性疾病的显著作用。
已知环孢霉素是控制产生IL-17的化合物(非专利文献9、10)。环孢霉素通过与细胞内的结合蛋白亲环蛋白(シクロフォリン，cyclopholin)形成复合物来抑制钙依赖磷酸酶(カルシニュ-リン，calcineurin)的活化。结果，IL-2等的转录因子NF-AT通过脱磷酸化向细胞核的运输被抑制，并且抑制T细胞产生细胞因子。已经认识了对自身免疫病的治疗作用，但是副作用如肾病变也被视为问题。因为需要长期施用，所以尤其是在RA领域等一直特别期望表现出更显著的治疗作用和较少副作用的用于自身免疫病的治疗剂。
另一方面，在非专利文献11和专利文献1至4中已报道了具有抗淋巴细胞增殖作用的具体酰胺衍生物，但是它们具有与本发明不同的结构。在专利文献5至7中，未提到抗淋巴细胞增殖的作用，并且报道了具有与本发明不同结构的化合物。
背景技术文献
[专利文献]：
[专利文献1]WO00／047558
[专利文献2]WO02／012189
[专利文献3]JP-A-2002-338537
[专利文献4]WO04／002948
[专利文献5]WO07／060140
[专利文献6]WO08／099221
[专利文献7]WO08／141976
[非专利文献]：
[非专利文献1]J.Immunol.vol.164，pp.2832-2838，2000
[非专利文献2]J.Immunol.vol.171，pp.6173-6177，2003
[非专利文献3]Arithritis&Rheum.vol.50，pp.650-659，2004
[非专利文献4]Current Opinion in Investigtional Drugs，vol.4，pp.572-577.2003
[非专利文献5]Clinical and Experimental Immunol.vol.148，pp.32-46，2007
[非专利文献6l J.Immunol.vol.177，pp.566-573，2006
[非专利文献7]Inflamm.Bowel Dis.vol.12，pp.382-388，2006
[非专利文献8]Immunity vol.17，pp.375-387，2002
[非专利文献9]Immunol Lett.vol.108，pp.88-96，2007
[非专利文献10]Cytokine vol.42，pp.345-352，2008
[非专利文献11]Letters in Drug Design&Discovery,vol.5，pp.292-296，2008
发明概述
本发明要解决的问题
本发明要解决的问题是提供可用于预防或治疗与IL-17之产生相关的疾病的酰胺衍生物或其可药用盐或者所述衍生物或其可药用盐的溶剂合物以及IL-17之产生的抑制剂。
解决问题的方式
本发明人进行了深入的研究以期解决上述问题，随后发现特定的酰胺衍生物可达到期望的目的，例如抑制T细胞产生IL-17和避免hERG抑制活性的典型毒性，并且实现了本发明。
具体地，本发明涉及以下酰胺衍生物或其可药用盐，或者所述酰胺衍生物或其可药用盐的溶剂合物，以及它们的用途。
本发明涉及药物，特别是涉及能够通过控制或抑制白介素17(IL-17)来预防或治疗自身免疫病和炎性／变应性疾病的有用的酰胺化合物，及其医学用途。
(1)以下通式(I)的酰胺衍生物或其可药用盐：
其中，R1a、R1b和R1c各自独立地选自：氢原子、卤素原子、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基，
n是0至3的整数，
m是0至3的整数，
Het1是噻唑基、异噻唑基、异唑基、噻二唑基、二唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、环烷基、杂环基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基(シンノリル基，cinnolyl group)、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基或咪唑并嘧啶基，
Het2是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
或者，Het1可任选地与Het2结合形成稠环，
R2a、R2b、R3a、R3b和R3c各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-O-R4a、-NR4aR4b、-CO-R4a、-CO-O-R4a、-NHCO-R4a、-SO-R4a、-S-R4a、-SO2-R4a、-CONR4aR4b、-NH-CO-NR4aR4b、-NH-CO-O-R4a或-O-CO-NR4aR4b(其中R4a和R4b各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基烷基、羟烷基、卤烷基、氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，或R4a和R4b任选地组合在一起形成任选取代的杂环基)，
i是0至3的整数，
k是0至2的整数，
X是N或C-R5，
R5是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-O-R6a、-NR6aR6b、-CO-R6a、-CO-O-R6a、-N(R6c)-CO-R6a、-SO2-R6a、-S-R6a、-SO-R6a、-CO-NR6aR6b、-N(R6c)-CO-NR6aR6b或-N(R6c)-CO-O-R6a
(其中R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢原子、烷基、卤烷基、氨基烷基、羟烷基、烯基、炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基，或R6a和R6b任选地组合在一起形成任选取代的杂环基)，
Y和Z各自独立地选自N或C-R7(其中R7是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基)，
是单键或双键，
A是碳原子或C-R8，
R8是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-O-R9a、-NR9aR9b、-CO-R9a、-CO-O-R9a、-NR9c-CO-R9a、-SO2-R9a、-S-R9a、-SO-R9a、-CO-NR9aR9b、-NR9c-CO-NR9aR9b或-NR9c-CO-O-R9a
(其中R9a、R9b和R9c各自独立地选自氢原子、烷基、卤烷基、氨基烷基、羟烷基、烯基、炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基，或R9a和R9b任选地组合在一起形成任选取代的杂环基)，
D是以下通式的任一基团：
R10是氢原子、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、羧基烷基、氨基烷基、-L1a-R13(其中R13是任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基)、-L1b-O-R14、-L1b-O-CO-R14、-L1b-O-Si(R15R16)-R14、-L1a-SO2-R14、-L1a-SO2-N R14R15、-L1a-SO-R14、-L1b-S-R14、-L1b-NR14R15、-L1b-N(R16)-CO-R14、-L1a-CO-R14、-L1a-CO-O-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1b-N(R16)-CO-O-R14、-L1b-O-CO-NR14R15或-L1b-N(R16)-CO-NR14R15
[其中，L1a是键或-(CRARB)i-(其中j是1至4的整数，RA和RB各自独立地选自氢原子或烷基)，L1b是-(CRARB)i-(其中j、RA和RB与上文中的定义相同)，
R14、R15和R16各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基烷基、羟烷基、卤烷基、氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、羟烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、烷基氨基烷基、酰胺基烷基(ァミドァルキル基，amidealkylgroup)、烷基酰胺基烷基(ァルキルァミドァルキル基，alkylamidealkylgroup)、烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰氧基烷基(ァルキルスルホキシァルキル基，alkylsulfoxyalkyl group)、烷基硫烷基(ァルキルスルフィドァルキル基，alkylsulfidealkyl group)、任选取代的环烷氧基烷基、任选取代的杂环氧基烷基、任选取代的环烷基烷氧基烷基或任选取代的杂环烷氧基烷基，或R14和R15任选地组合在一起形成任选取代的杂环基]，
R11和R12各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、羧基烷基、氨基烷基、烯基、-L1a-R13(其中，R13与上文中的定义相同)、-L1a-O-R14、-L1a-O-CO-R14、-L1a-O-Si(R15R16)-R14、-L1a-O-CO-NR14R15、-L1a-CO-R14、-L1a-CO-O-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1a-SO2-R14、-L1a-SO2-NR14R15、-L1a-SO-R14、-L1a-S-R14、-L1a-NR14R15、-L1a-N(R16)-CO-R14、-L1a-N(R16)-CO-O-R14或-L1a-N(R16)-CO-NR14R15(其中，L1a、L1b、R14、R15和R16与上文中的定义相同)，或R11和R12任选地组合在一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基。
(2)上文(1)的酰胺衍生物或其可药用盐，其中Het1是选自以下的基团：噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基或吲哚基。
(3)上文(2)的酰胺衍生物或其可药用盐，其中Y和Z是C-R7。
(4)上文(3)的酰胺衍生物或其可药用盐，其中X是C-R5。
(5)上文(4)的酰胺衍生物或其可药用盐，其中Het2是芳基或杂芳基。
(6)上文(5)的酰胺衍生物或其可药用盐，其中
通式(I)中的
是单键，并且A是C-R8。
(7)上述(5)的酰胺衍生物或其可药用盐，其中
通式(I)中的
是双键，并且A是碳原子。
(8)选自以下的化合物或其可药用盐：
N-{6-[1-氰基-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(甲氧基甲氧基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-甲氧基环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-(5-异丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-羟基-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-[6-(1-氰基-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(1-氰基-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(1-氰基-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-叔丁基苯基)-N-[6-(4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(4-羟基环己基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(2-羟基乙氧基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(8-氰基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-{1-氰基-4-[N-(2，2-二甲基丙酰基)-N-甲氨基]环己烷-1-基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(N-异丁酰基-N-甲氨基)环己烷-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)环己-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-异丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(1-氰基-4-乙氧基环己-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羟基环己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羟基环己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(1-氟-4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；和
N-[6-(1-氰基-4-乙基-4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
(9)选自以下的化合物或其可药用盐：
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(甲氧基甲氧基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式-5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
顺式-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-氰基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
顺式-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
顺式-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-氰基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-甲氧基环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[5-氯-3-氟吡啶-2-基]-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-5-甲基-吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-(5-异丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-羟基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(1-氰基-4-氧代环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑4甲酰胺；
N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式-1-(4-叔丁基苯基)-N-[6-(4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式-N-[6-(4-羟基环己基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(2-羟基乙氧基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-(N-异丁酰基-N-甲氨基)环己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-{6-[4-(N-异丁酰基-N-甲氨基)环己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基环己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(5-环丙基吡啶-2-基)-N-[6-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基环己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
3-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-甲酰胺；
N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(5-甲基-6-{4-[N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]环己-1-烯-1-基}吡啶-3-基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(c-8-氰基-r-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基l-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-{r-1-氰基-c-4-[N-(2，2-二甲基丙酰基)-N-甲氨基]环己烷-1-基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(N-异丁酰基-N-甲氨基)环己烷-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)环己-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-异丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-异丙基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(3-氧代吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(r-1-氰基-c-4-乙氧基环己-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-氧代环己-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-氧代环己-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(1-氟-4-氧代环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羟基环己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式-1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羟基环己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(c-1-氟-r-4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式-N-[6-(4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(r-1-氰基-4-乙基-c-4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡嗪-2-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{5-氰基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(丙-2-磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-[5-甲基-6-(1，2，3，6-四氢-1-三氟乙酰基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-氰基-1-(丙-2-磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-甲基-1-(吡咯烷-1-基羰基)-6-[1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(丙-2-磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-氰基-1-(环丙磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-氰基-1-(二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(4-氰基-1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-{4-[N-(2,2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}吡嗪-2-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-{4-[N-(2,2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-5-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{5-甲氧基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-{4-[N-(2,2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-(二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{6-[1-(丙-2-磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；和
5-甲基-N-{6-[1-(三氟甲磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺。
(10)任一上文(1)至(9)的酰胺衍生物或其可药用盐的溶剂合物。
(11)IL-17产生抑制剂，其包含任一上文(1)至(10)的酰胺衍生物或其可药用盐或者所述衍生物或其可药用盐的溶剂合物作为活性成分。
(12)用于自身免疫病的预防剂和/或治疗剂，其包含任一上文(1)至(10)的衍生物或其可药用盐或者所述衍生物或其可药用盐的溶剂合物作为活性成分。
(13)用于类风湿性关节炎的预防剂和／或治疗剂，其包含任一以上(1)至(10)的衍生物或其可药用盐或者所述衍生物或其可药用盐的溶剂合物作为活性成分。
本发明的效果
本发明的酰胺衍生物可抑制T细胞产生细胞因子，并且可成为有效地用于预防或治疗与T细胞产生细胞因子相关之疾病的药物。
本发明的酰胺衍生物可避免例如hERG抑制活性的典型毒性，并且可成为有效地用于预防或治疗与T细胞产生细胞因子相关之疾病的药物。
具体实施方式
在本文中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本文中，“烷基”可优选地具有1至10个直链或支链碳原子，更优选1至6个碳原子，并且包括例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
在本文中，“烯基”可优选地具有2至10个直链或支链碳原子，更优选2至6个碳原子，并且具有至少一个碳碳双键，并且包括例如：乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
在本文中，“炔基”可优选地具有2至10个直链或支链碳原子，更优选2至6个碳原子，并且具有至少一个碳碳三键，并且包括例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
在本文中，“卤烷基”可优选地具有1至6个直链或支链碳原子，并且包括例如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基、七氟异丙基、氯甲基、溴甲基等。
在本文中，“烷氧基”是指通过醇的羟基氢原子丧失而产生的单价基团，其可优选地具有1至6个直链或支链碳原子，并且包括例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
在本文中，“烷氧基烷基”是指这样的单价基团，其中本文中定义的“烷氧基”通过烷基结合，并且优选地，“烷氧基烷基”的碳原子为2至10个，更优选地为2至6个，每个烷基部分可优选地具有1至4个直链或支链碳原子。例如，其包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、叔丁氧基甲基等。
在本文中，“羟烷基”是指这样的单价基团，其中本文中定义的“烷基”被羟基取代，优选地具有1至6个直链或支链碳原子，并且包括例如：羟甲基、羟乙基、羟丙基等。
在本文中，“氨基烷基’’是指这样的单价基团，其中本文中定义的“烷基”被氨基取代，优选地具有1至6个直链或支链碳原子，并且包括例如：氨甲基、氨乙基、氨丙基等。
在本文中，“烷基氨基”是指氨基中的1个或2个氢原子被烷基取代的基团，并且烷基部分可优选地具有1至4个直链或支链碳原子，例如，烷基氨基或二烷基氨基。“烷基氨基”包括例如：甲氨基、乙氨基、异丙氨基等。“二烷基氨基”包括例如：二甲氨基、二乙氨基、异丙基(甲基)氨基等。
在本文中，“羟烷氧基烷基”是指这样的单价基团，其中本文中定义的“烷氧基烷基”被羟基取代，优选地具有2至10个直链或支链碳原子，并且每个烷基部分可优选地具有1至4个直链或支链碳原子，例如羟甲氧基乙基。
在本文中，“卤烷氧基烷基”是指这样的单价基团，其中本文中定义的“烷氧基烷基”被卤素取代，优选地具有2至10个直链或支链碳原子，并且每个烷基部分可优选地具有1至4个直链或支链碳原子，例如三氟甲氧基乙基。
在本文中，“羧基烷基”是指这样的单价基团，其中本文中定义的“烷基”被羧基取代，优选地具有2至6个直链或支链碳原子，例如羧乙基。
在本文中，“烷氧基羰基烷基”优选地具有2至10个碳原子，并且每个烷基部分可优选地具有1至4个直链或支链碳原子，例如甲氧羰基乙基。
在本文中，“烷基羰基烷基”优选地具有2至10个碳原子，并且每个烷基部分可优选地具有1至4个直链或支链碳原子，例如甲基羰基乙基。
在本文中，“烷基氨基烷基”是指本文中定义的“氨基烷基”中氨基中的1或2个氢原子被烷基取代的基团，并且每个烷基部分可优选地具有1至4个直链或支链碳原子，例如甲氨基乙基、二甲氨基乙基。
在本文中，“酰胺基烷基”是指这样的单价基团，其中本文中定义的“烷基”被酰胺基取代，优选地具有2至10个、更优选2至6个碳原子，并且每个烷基部分可优选地具有1至4个直链或支链碳原子，例如酰胺基乙基。
在本文中，“烷基酰胺基烷基”是指本文中定义的“酰胺基烷基”中氨基中的1或2个氢原子被烷基取代的基团，优选地具有2至10个、更优选2至6个碳原子，并且每个烷基部分可优选地具有1至4个直链或支链碳原子，例如甲基酰胺基乙基。
在本文中，“烷基羰基氨基烷基”优选地具有2至10个、更优选2至6个碳原子，并且每个烷基部分可优选地具有1至4个直链或支链碳原子，例如甲基羰基氨基乙基。
在本文中，“烷基磺酰基烷基’’优选地具有2至10个、更优选2至6个碳原子，并且每个烷基部分可优选地具有1至4个直链或支链碳原子，例如甲基磺酰基乙基。
在本文中，“烷基磺酰氧基烷基”优选地具有2至10个、更优选2至6个碳原子，并且每个烷基部分可优选地具有1至4个直链或支链碳原子，例如甲基磺酰氧基乙基。
在本文中，“烷基硫烷基”优选地具有2至10个、更优选2至6个碳原子，并且每个烷基部分可优选地具有1至4个直链或支链碳原子，例如甲基硫乙基。
在本文中，“环烷基”是指完全饱和的脂肪族烃环，包括单环烃环、稠多环烃环和桥接烃环。碳原子的数量一般优选3至11个，更优选3至8个，但并不限于此。环烷基上的碳原子可部分地被氧代基团(オキソ基，oxo group)或硫代基团(チォキソ基，thioxo group)取代。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、全氢萘基、金刚烷基等。
在本文中，“芳基”是指单环芳烃环或多环芳烃环的单价基团，包括例如苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芴基、薁基等。在本文中，“芳基”还指部分饱和之芳族烃的单价基团，包括例如1,2,3,4-四氢萘基、茚满基等。
在本文中，“杂芳基”是指具有至少一个杂原子(例如，氮、氧或硫)以及碳原子之芳族环状化合物的单价基团，包括5至6元单环化合物或与其他杂环、杂芳基、环烷基或芳基稠合的8至12元稠环化合物。其中环状化合物形成杂芳基的环状化合物是稠合的，包括部分饱和的环状化合物。
杂芳基包括：噻吩基、吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、嘧啶基、吡啶基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、苯并苯硫基、二氢苯并苯硫基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基(キノキサリニル基，quinoxalinyl group)、喹唑啉基(キナキヅリニル基，quinaquizolinyl group)、噌啉基(シソノリニル基，cinnolinylgroup)、咔唑基、二氢苯并咪唑基、吲唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、异喹啉基、喹喔啉基(キノキサリル基，quinoxalyl group)、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基等。
在本文中，“杂环基”是指具有至少一个杂原子(例如，氮、氧或硫)以及碳原子之饱和或部分不饱和3至6元单环化合物或与其他杂环、杂芳基、环烷基或芳基稠合之8至12元稠环化合物的单价基团。在本文中，杂环基上的碳原子或杂原子可部分地被氧代基团或硫代基团取代。杂环基包括吡咯烷基、咪唑啉基、唑啉基、咪唑烷基、唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基(ピペラジル基，piperazyl group)、吗啉代、吗啉基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡啶基(ジヒドロピリル基，dihydropyrylgroup)、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、氧杂环戊基(オキシラニル基，oxylanyl group)、氮杂环丙烷基、二氢吡咯基、1,3-二氧戊环基、2-氧代吡咯烷基、茚基、四氢喹啉基等。
在本文中，“环烷基烷基”是指这样的单价基团，其中本文中定义的“烷基”被环烷基取代，每个烷基部分可优选地具有1至4个(更优选地1至3个)直链或支链碳原子，并且环烷基部分了可任选地被取代。例如，环丙基乙基。
在本文中，“杂环烷基”是指这样的单价基团，其中本文中定义的“烷基”被“杂环基”取代，烷基部分可优选地具有1至4个(更优选地1至3个)直链或支链碳原子，并且杂环基部分可任选地被取代。例如包括吡咯烷基乙基。
在本文中，“环烷氧基烷基”是指这样的单价基团，其中本文中定义的“羟烷基”中羟基中的氢原子被“环烷基”取代，烷基部分可优选地具有1至4个(更优选地1至3个)直链或支链碳原子，环烷基部分可任选地被取代。例如，环丙氧基乙基。
在本文中，“杂环氧基烷基”是指这样的单价基团，其中本文中定义的“羟烷基”中羟基中的氢原子被“杂环基”取代，烷基部分可优选地具有1至4个(更优选地1至3个)直链或支链碳原子，杂环基部分可任选地被取代。例如包括吡咯烷基氧乙基。
在本文中，“环烷基烷氧基烷基”是指本文中定义的“烷氧基烷基’’中的烷基部分被“环烷基”取代，烷基部分可优选地具有1至4个(更优选地1至3个)直链或支链碳原子，杂环烷基部分可任选地被取代。例如包括环丙基甲氧基乙基。
在本文中，“杂环烷氧基烷基”是指这样的单价基团，其中本文中定义的“烷氧基烷基”中的烷基部分被“杂环基”取代，烷基部分可优选地具有1至4个(更优选地1至3个)直链或支链碳原子，杂环基部分可任选地被取代。例如，包括吡咯烷基甲氧基乙基。
Het1与Het2组合在一起形成的“稠环”包括8至12元稠环化合物的单价基团，其中2个或更多个相同或不同的杂环、杂芳基、环烷基或芳基稠合。稠环化合物包括部分饱和的稠环化合物。优选地，其为具有至少一个杂原子(例如，氮、氧、或硫)以及碳原子的芳族稠环化合物。稠环化合物包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并咪唑基、苯并唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、吡啶并苯硫基、噻吩并吡啶基、吲唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基等。
R1a、R1b和R1c中“任选取代的烷基”的取代基包括卤素原子、羟基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基等。
R1a、R1b和R1c中“任选取代的烷氧基”的取代基包括卤素原子、羟基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基等。
R2a、R2b、R3a、R3b和R3c中“任选取代的烷基”、“任选取代的烯基”和“任选取代的炔基”的取代基包括卤素原子、羟基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烷基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C2-C6烷基羰基氨基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基羰氧基等。
R2a、R2b、R3a、R3b和R3c中“任选取代的环烷基”、“任选取代的杂环基”、“任选取代的芳基”和“任选取代的杂芳基”的取代基包括卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烷基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C2-C6烷基羰基氨基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基羰氧基。
R4a和R4b中“任选取代的环烷基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂环基”和“任选取代的杂芳基”包括卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基等。
R4a和R4b组合在一起形成的“杂环基”优选地为吡咯烷基、咪唑啉基、唑啉基、咪唑烷基、唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代(モルホリノ基，morpholino group)、吗啉基(モルホリニル基，morpholinylgroup)、二氢吡啶基或2-氧代吡咯烷基，并且R4a和R4b组合在一起形成的“杂环基”可进一步被以下基团所取代：卤素原子、C1-C3烷基、氨基、烷基氨基、羟基、氰基、C1-C3卤烷基或C1-C3烷氧基。
R5中“任选取代的烷基”、“任选取代的烯基”和“任选取代的炔基”的取代基包括卤素原子、羟基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C2-C6烷基羰基氨基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基羰氧基等。
R5中“任选取代的环烷基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂环基”和“任选取代的杂芳基”的取代基包括卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C2-C6烷基氨基羰基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烷氧基羰基等。
R6a、R6b和R6c中“任选取代的环烷基”、“任选取代的杂环基”、“任选取代环烷基烷基”和“任选取代的杂环烷基”的取代基包括卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基等。
R6a和R6b组合在一起形成的“杂环基”优选地为吡咯烷基、咪唑啉基、唑啉基、咪唑烷基、唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吗啉基、二氢吡啶基或2-氧代吡咯烷基，R6a和R6b组合在一起形成的“杂环基”还可进一步被以下基团所取代：卤素原子、C1-C3烷基、氨基、烷基氨基、羟基、氰基、C1-C3卤烷基或C1-C3烷氧基。
R7中“任选取代的烷基”和“任选取代的烷氧基”的取代基包括卤素原子、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基等。
R8中“任选取代的烷基”、“任选取代的烯基”和“任选取代的炔基”的取代基包括卤素原子、羟基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C2-C6烷基羰基氨基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基羰氧基等。
R8中“任选取代的环烷基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂环基”和“任选取代的杂芳基’’的取代基包括卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基等。
R9a、R9b和R9c中“任选取代的环烷基”、“任选取代的杂环基”、“任选取代的环烷基烷基”和“任选取代的杂环烷基”的取代基包括卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基等。
R9a和R9b组合在一起形成的“杂环基”优选为吡咯烷基、咪唑啉基、唑啉基、咪唑烷基、唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吗啉基、二氢吡啶基或2-氧代吡咯烷基，并且R9a和R9b组合在一起形成的“杂环基”包含卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基等。
R11和R12组合在一起形成的“任选取代的环烷基”和“任选取代的杂环基”优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、咪唑啉基、唑啉基、咪唑烷基、唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吗啉基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、1，3-二氧戊环基、2-氧代吡咯烷基、四氢吡喃基、唑烷酮基、2-氧代哌啶基、哌啶二酮基、2-氧代唑烷基或2-氧代咪唑烷基等，R11和R12组合在一起形成的“环烷基”和“杂环基”可进一步被以下基团所取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C2-C6烷氧基烷基、C2-C6烷基氨基烷基、C2-C6烷基羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烷氧基羰基等。
R13中的“任选取代的环烷基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂环基”和“任选取代的杂芳基”的取代基包括卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基等。
R14、R15和R16中的“任选取代的环烷基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂环基”、“任选取代的环烷氧基烷基”、“任选取代的杂环氧基烷基”、“任选取代的环烷基烷氧基烷基”和“任选取代的杂环烷氧基烷基”包括卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烷氧基羰基等。
R14和R15组合在一起形成的“杂环基’’优选地为吡咯烷基、咪唑啉基、唑啉基、咪唑烷基、唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吗啉基、二氢吡啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代哌啶基或2-氧代哌嗪基，并且R14和R15组合在一起形成的杂环基还可进一步被以下基团所取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烷氧基羰基等。
如果
是单键，那么A是C-R8，如果
是双键，那么A是碳原子。
RA和RB中的“烷基”优选具有1至6个、更优选具有1至3个碳原子的烷基。例如，其为甲基、乙基或正丙基。
n优选地为1至2的整数，更优选地为整数1。
Het1优选地为噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基或吲哚基，更优选任一以下通式的基团：
R2a优选地为氢原子、任选取代的烷基或任选取代的环烷基，更优选为氢原子或烷基。
R2b优选地为氢原子或烷基。
k优选地为0至1的整数。
Het2优选地为芳基或杂芳基，更优选任一以下通式的基团：
R3a优选地为氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烷基、-O-R4a、-CO-R4a或-SO2-R4a，更优选地为氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤烷基、环烷基或-O-R4a。
R3b和R3c优选地为氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烷基、-O-R4a、-CO-R4a或-SO2-R4a，更优选地为氢原子、卤素原子、烷基或-O-R4a。
R4a和R4b优选地为氢原子、烷基、烷氧基烷基、羟烷基、卤烷基、或任选取代的杂芳基，更优选地为氢原子、烷基、烷氧基烷基或卤烷基。
Het1和Het2任选地组合在一起形成的稠环优选地为吲哚基、苯并咪唑基或噻吩并吡啶基，更优选地为吲哚基。
i优选地为0至1的整数。
k优选地为0至1的整数。
X优选地为C-R5。
R5优选地为氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的烷基或-O-R6a，更优选地为氢原子、氰基、烷基、卤烷基或-O-R6a。
R6a和R6b优选地为氢原子或烷基。
R7优选地为氢原子或烷基。
R8优选地为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、任选取代的烷基、-O-R9a或-CO-O-R9a、更优选地为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、烷基或-CO-O-R9a。
R9a优选地为氢原子或烷基。
D优选地为以下通式的任一基团：
R10优选地为烷氧基烷基、羟烷基、-L1a-R13、任选取代的杂环基、-L1a-SO2-R14、-L1a-SO2-NR14R15、-L1a-SO-R14、-L1a-CO-R14、或-L1a-CO-NR14R15，更优选地为烷氧基烷基、羟烷基、-L1a-R13、任选取代的杂环基、-L1a-SO2-R14、-L1a-SO2-NR14R15、-L1a-CO-R14、或-L1a -CO-NR14R15。
R11优选地为氢原子、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烯基、-L1a-R13、-L1a-O-R14、-L1a-O-CO-R14、-L1a-O-Si(R15R16)-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1a-NR14R15、-L1a-N(R16)-CO-R14、或-L1a-N(R16)-CO-O-R14，更优选地为氢原子、羟基、烷基、卤烷基、羟烷基、烯基、-L1a-R13、-L1a-O-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1a-NR14R15、-L1a-N(R16)-CO-R14或-L1a-N(R16)-CO-O-R14。
R12优选地为氢原子、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烯基、-L1a-R13、-L1a-O-R14、-L1a-O-CO-R14、-L1a-O-Si(R15R16)-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1a-NR14R15、-L1a-N(R16)-CO-R14、或-L1a-N(R16)-CO-O-R14，更优选地为氢原子、羟基、烷基或烯基。
R11和R12组合在一起形成的基团优选为任选取代的杂环基，更优选四氢呋喃基、二氢呋喃基或1，3-二氧戊环基。
R13优选地为任选取代的杂环基，更优选地为任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉代、吗啉基、任选取代的四氢吡啶基或任选取代的四氢呋喃基。
R14优选地为氢原子、烷基、烷氧基烷基、羟烷基、卤烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、羧基烷基或任选取代的杂环氧基烷基，更优选地为氢原子、烷基、烷氧基烷基、羟烷基、卤烷基或任选取代的杂环基。
R15和R16优选地为氢原子或烷基
L1a优选地为键或-CH2-，更优选地为键。
L1b优选地为-CH2-。
通式(I)化合物及其盐可通过利用基于其基本骨架或取代基类型的特征以及调整多种已知合成方法来合成。以下举例说明了制备通式(I)的稠合哒嗪衍生物的方法，但本发明并不旨在局限于此。
取决于官能团的类型，就加工技术而言，可能有用的是可将所述官能团可在原料或中间体化合物阶段初步地转化成合适的保护基(即可容易地转化成所述官能团的基团)，并且保护基可任选地被去保护以得到期望的化合物。
[制备方法]本发明酰胺衍生物的合成方法
方法1：可根据以下方法制备本发明的化合物(I)。
(其中，每个符号具有与上文中定义相同的含义。)
可根据以下三个过程实施化合物(II-a)与化合物(III-a)的缩合反应。
(1)通过常规方法使用卤化剂处理化合物(II-a)并使其转化成相应的酰基卤，之后与化合物(III-a)反应得到相应的通式(I)化合物。反应在通常为-20℃至溶剂的回流温度下在具有碱的合适的溶剂中进行。反应时间取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，并且通常为30分钟至24小时。所述卤化剂包括例如：亚硫酰氯、草酰氯等。所述碱包括例如：三乙胺、吡啶等。所述溶剂包括例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲苯等。在该反应中，待使用的碱可作为溶剂使用。
(2)在缩合剂存在下，化合物(II-a)与化合物(III-a)缩合，得到相应的通式(I)化合物。反应温度通常为0℃至100℃。反应时间取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，并且通常为30分钟至24小时。所述缩合剂包括1,3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、羰二咪唑、4-(4，6-二甲氧基[1’3,5]三嗪-2-基)-4-吗啉氯化物水合物(DMT-MM)等。所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。可通过添加1-羟基苯并三唑(HOBt)加快反应。在化合物(III-a)与酸形成盐的情况下，反应通过添加碱中和来进行。或者，反应的缩合剂包括氰基磷酸二乙酯、叠氮化磷酸二苯酯等。反应在碱(例如，三乙胺、吡啶等)存在下在合适的溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜)中进行。反应温度通常为0℃至100℃。反应时间取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，并且通常为30分钟至24小时。
(3)化合物(II-a)转化成混合的酐(例如，氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、异丁氧基碳酰氯、新戊酰氯，之后在碱存在下的溶剂中或在作为溶剂的碱中与化合物(III-a)反应，得到通式(I)化合物。所述溶剂包括例如：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯等。碱包括例如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等。反应温度通常为0℃至100℃。反应时间取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，并且通常为30分钟至24小时。
方法2：可根据以下方法使用酰胺化合物(II-b)和化合物(III-b)合成化合物(I)。
(其中Qa是氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，其他符号具有与上文中定义相同的含义。)
将根据方法1-(1)处理化合物(II-a)使其转化成酰基卤，之后用氢氧化铵处理而获得的化合物(II-b)与化合物(III-b)在碱、铜催化剂和配体存在下在氮气氛下在合适的溶剂中反应，得到相应的通式(I)化合物。反应中使用的溶剂包括例如：二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、环戊基甲基醚、二甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁醇等。所述碱包括例如，碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾、磷酸三钾、二异丙基乙胺、叔丁醇钠等。铜催化剂包括碘化铜(I)、溴化铜(I)等。所述配体包括N，N’-二甲基乙二胺、反式-N，N’-二甲基环己烷二胺、反式-1，2-环己烷二胺1，10-菲咯啉等。
反应同样在合适的溶剂中在氮气氛下使用钯催化剂、膦配体和碱通过加热进行。反应中使用的溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、环戊基甲基醚、二甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁醇等。所述碱包括例如：碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾、磷酸三钾、二异丙基乙胺、叔丁醇钠等。钯催化剂包括例如乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。所述配体包括4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基咕吨、2-二环己基膦联苯、2-二叔丁基膦联苯、2-(二叔丁基膦)-3，4，5，6-四甲基-2’，4’，6’-三异丙基-1,1’-联苯、2-(二环己基膦)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯等。
反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。反应温度取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，并且通常为1小时至72小时。
方法3：根据以下方法使用化合物(II-c)和化合物(IV-a)合成化合物(I)。
(其中Qb是溴原子、氯原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基、Qc是具有硼原子的活性基团，例如硼酸、硼酸酯。其他符号具有与上文中定义相同的含义。)
在铃木反应(鈴木反応，Suzuki reaction)下使化合物(II-c)与化合物(IV-a)偶联，得到相应的通式(I)化合物。反应在氮气氛下使用钯催化剂、膦配体和碱在合适的溶剂中通过加热进行。反应中使用的溶剂包括例如：四氢呋喃、甲苯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇或它们与水的混合溶剂等。所述碱包括例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、乙酸钾、磷酸三钾、二异丙基二胺、叔丁醇钠等。钯催化剂包括例如：乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。所述配体包括2-二环己基膦-2,6-二甲氧基联苯、2-二环己基膦联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二叔丁基膦)-3,4,5,6-四甲基-2’，4’，6’-三异丙基-1,1’-联苯、2-(二环己基膦)-2’，4’，6’-三异丙基-1,1’-联苯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基咕吨等。可使用钯催化剂与膦配体形成的复合物，例如包括：[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物、二氯双(三环己基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、二氯双(三环己基膦)钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。反应温度取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，并且通常为1小时至24小时。
方法4：可根据以下方法使用化合物(II-d)和化合物(IV-b)合成化合物(I)，其中Het1具有氮并且通过Het1的氮与Het2结合。
是Het1所定义基团中具有氮原子的基团，Qd是溴原子、氯原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基、硼酸或硼酸酯，Het1a是具有氮原子基团，其通过Het1所定义基团中的氮原子与Het2结合。其他符号具有与上文中定义相同的含义。)
(1)在Qd是溴原子、氯原子或碘原子情况下，化合物(II-d)与化合物(IV-b)在碱、铜催化剂和配体存在下在氮气氛下反应，得到相应的通式(I)化合物。反应中使用的溶剂包括例如：二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、环戊基甲基醚、二甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁醇等。所述碱包括例如：碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾、磷酸三钾、二异丙基乙胺、叔丁醇钠等。所述铜催化剂包括例如：碘化铜(I)、溴化铜(I)等。所述配体包括N，N’-二甲基乙二胺、反式-N,N'-二甲基环己烷二胺、反式-1,2-环己烷二胺、1,10-菲咯啉等。
(2)在Qd是三氟甲磺酰氧基的情况下，化合物(II-d)与化合物(IV-b)在碱、钯催化剂和配体存在下在氮气氛下在合适的溶剂中反应，得到相应的通式(I)化合物。反应中使用的溶剂包括例如：甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺及其混合溶剂等。所述碱包括例如：碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾等。所述钯催化剂包括例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。所述配体包括2，2’-双(二环己基膦)-1,1’-联萘、2-(二环己基膦)-2’，4’，6’-三异丙基-1,1’-联苯等。
(3)在Qd是硼酸或硼酸酯的情况下，化合物(II-d)与化合物(IV-b)在碱、钯催化剂和配体存在下在氮气氛下在合适的溶剂中反应，得到相应的通式(I)化合物。反应中使用的溶剂包括例如：二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、环戊基甲基醚、二甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁醇等。所述碱包括例如：碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾、磷酸三钾、二异丙基乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。钯催化剂包括例如乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。所述配体包括4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基咕吨、2-二环己基膦联苯、2-二叔丁基膦联苯、2-(二叔丁基膦)3，4,5,6-四甲基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯、2-(二环己基膦)-2’，4’，6’-三异丙基-1,1’-联苯等。可使用由钯催化剂与配体形成的复合物，包括例如[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物、二氯双(三环己基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、二氯双(三环己基膦)钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)等。
反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。反应时间取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，并且通常为1至72小时。
方法5：可根据以下方法合成化合物(II-a-1)，其中Het1是吡咯，并且化合物(II-a)中吡咯在1位被Het2取代，R2a和R2b是氢，并且吡咯在3位被羧基取代。
(其中每个符号具有与上文中定义相同的含义。)
(1)化合物(V-a)与化合物(IV-c)在合适的溶剂(例如、乙酸、水、甲醇或其混合溶剂)中在室温至溶剂的回流温度下反应1至24小时，得到化合物(VI-a)。在碱(包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶)存在下通过氧化剂(包括二氧化锰、高锰酸钾、过氧化物(包括过氧化氢、间氯过氧苯甲酸)氧化化合物(VI-a)，得到化合物(II-a-1)。
(2)还可根据以下方法得到化合物(II-a-1)。在碱(包括乙酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺)存在下在合适的溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃或其混合溶剂)中用盐酸羟胺处理化合物(VI-a)，之后用酸酐(包括乙酸酐、邻苯二甲酸)处理，得到化合物(VI-b)，然后在合适的溶剂(例如，乙醇、水、四氢呋喃或其混合溶剂)中与碱在溶剂的回流温度下反应，得到化合物(II-a-1)。
方法6：可根据以下方法合成化合物(II-a-1)。
(其中相同的符号具有与上文中定义相同的含义。)。
化合物(V-b)与化合物(IV-c)在合适的溶剂(例如，乙酸、水、甲醇或其混合溶剂)中在室温至溶剂的回流温度下反应1至24小时，得到化合物(Vi-c)。将化合物(VI-c)在N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基甲酰苯胺存在下在室温至100℃的温度下在维尔斯迈尔反应(ビルスマィャ一反応，Vilsmeier reaction)中用磷酰氯处理1至24小时，得到化合物(VI-d)。化合物(VI-d)可与三氟甲磺酸在合适的溶剂(包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯)中在室温至溶剂的回流温度下反应1至24小时，得到化合物(VI-a)。将化合物(VI-a)在碱(包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶)存在下用氧化剂(包括二氧化锰、高锰酸钾、过氧化物(包括过氧化氢、间氯过氧苯甲酸)氧化，得到化合物(II-a-1)。
方法7：可根据以下方法合成化合物(II-a-2)，其中是Het1吡咯，并且化合物(II-a)中吡咯在1位被Het2取代，并且吡咯在2和5位被甲基取代，并且在3位被羧基取代。
(其中每个符号具有与上文中定义相同的含义。)
化合物(V-c)可与化合物(IV-c)在合适的溶剂(例如，甲醇、乙醇、水或其混合溶剂)中在酸(包括盐酸、硫酸、硝酸)存在或不存在下在室温至100℃下反应1至24小时，得到化合物(II-a-2’)，之后根据常规方法水解，得到化合物(1I-a-2)。
方法8：还可根据以下方法合成化合物(II-a-1)，其中Het1是吡咯，并且化合物(II-a)中吡咯在1位被Het2取代，并且在3位被羧基取代。
(其中Qd是溴原子、氯原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基或者硼酸或硼酸酯，并且其他符号分别具有与上文中定义相同的含义。)
丙烯酸叔丁酯(V-d)与对甲苯磺酰基甲基异腈(V-e)在合适的溶剂中在碱存在下反应，得到化合物(VI-e)。反应中使用的溶剂包括例如：四氢呋喃、1，4-二氧六环等。所述碱包括例如氢化钠等。反应温度通常为室温至80℃。反应时间取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，并且通常为30分钟至12小时。
在Qd是溴原子、氯原子或碘原子的情况下，化合物(VI-e)与化合物(IV-b)在氮气氛下在碱、铜催化剂和配体存在下反应，得到相应的化合物(II-a-1’)。该反应以类似于方法4-(1)的方式进行。
在Qd是三氟甲磺酰氧基的情况下，化合物(VI-e)与化合物(IV-b)在氮气氛下在碱、钯催化剂和配体存在下在合适的溶剂中反应得到相应的化合物(II-a-1’)。该反应以类似于方法4-(2)的方式进行。
在Qd是硼酸或硼酸酯的情况下，化合物(VI-e)与化合物(IV-b)在氮气氛下在碱、钯催化剂和配体存在下在合适的溶剂中反应，得到相应的化合物(II-a-1’)。该反应以类似于方法4-(3)的方式进行。
可根据常规方法水解所得到的化合物(II-a-1’)，得到化合物(II-a-1)
方法9：可根据以下方法由式(VI-e)羧酸酯得到化合物(II-a)。
(其中Qd是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基或者硼酸或硼酸酯，R是烷基，并且包括例如甲基、乙基或叔丁基。其他符号分别具有与上文中定义相同的含义。)
(1)在Qd是氟原子、氯原子或溴原子的情况下，可在合适的溶剂中用碱处理化合物(VI-e)，之后与化合物(IV-b)反应得到化合物(II-a’)，然后根据常规方法水解，得到化合物(II-a)。所述溶剂包括例如：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。所述碱包括例如氢化钠、碳酸钾、二异丙基乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。反应时间取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，并且通常为1至24小时。
(2)在Qd是氯原子、溴原子或碘原子的情况下，化合物(VI-e)与化合物(IV-b)在氮气氛下在碱、铜催化剂和配体存在下反应，得到相应的化合物(II-a’)。反应以类似于方法4-(1)的方式进行。
在Qd是三氟甲磺酰氧基的情况下，化合物(VI-e)与化合物(IV-b)在氮气氛下在碱、钯催化剂和配体存在下在合适的溶剂中反应，得到相应的化合物(II-a’)。反应以类似于方法4-(2)的方式进行。
在Qd是硼酸或硼酸酯的情况下，化合物(VI-e)与化合物(IV-b)在氮气氛下在碱、钯催化剂和配体存在下在合适的溶剂中反应，得到相应的化合物(II-a’)。反应以类似于方法4-(3)的方式进行。
可根据常规方法水解所得到的化合物(II-a’)，得到化合物(II-a)。
方法10：可通过将化合物(VI-f)与化合物(IV-a)的偶联得到化合物(II-a’)，之后根据常规方法水解，得到化合物(II-a)。
(其中Qb是溴原子、氯原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，Qc是具有硼原子的活性基团，包括例如硼酸、硼酸酯等。R是烷基，包括例如甲基、乙基或叔丁基。其他符号分别具有与上文中定义相同的含义。)
化合物(VI-f)与化合物(IV-a)通过铃木反应偶联，得到相应的化合物(II-a’)。该反应以类似于方法3的方式进行。可根据常规方法水解所得化合物(II-a’)，得到化合物(II-a)。
方法11：可根据以下方法合成化合物(II-a-3)，其中Het1是吡唑，并且化合物(II-a)中吡唑在1位被Het2取代，在5位被烷基、卤烷基或环烷基取代，并且在4位被羧基取代。
(其中R2aa为具有1至6个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的卤烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，并且其他符号分别具有与上文中定义相同的含义。)
化合物(V-f)可与化合物(IV-d)在合适的溶剂(例如、水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙酸或其混合溶剂)中在室温至溶剂的回流温度下反应1至24小时，得到化合物(II-a-3’)。可将化合物(II-a-3’)在合适的溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合溶剂)中在室温至溶剂的回流温度下用酸(包括盐酸、硫酸)或碱(包括氢氧化钠、氢氧化钾)处理1至24小时，得到化合物(II-a-3)。
可根据J.Chem.Soc.Perkin Trans I，p.1875(1988)制备化合物(V-f)。
方法12：可根据以下方法合成化合物(II-a-4)，其中Het1是吡唑，并且化合物(II-a)中吡唑在1位被Het2取代，在5位被氨基取代，在4位被羧基取代，并且在3位被氢、烷基、卤烷基或环烷基取代。
(其中R2ab是氢、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的卤烷基或3至6个碳原子的环烷基，并且每个符号具有与上文中定义相同的含义。)
化合物(V-g)可与化合物(IV-d)在合适的溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙酸或其混合溶剂)中在室温至溶剂的回流温度下反应1至24小时，得到化合物(II-a-4')。可将化合物(II-a-4')与合适的溶剂(例如，水、甲醇、乙醇或其混合溶剂)中的酸(包括盐酸、硫酸)或碱(包括氢氧化钠、氢氧化钾)在室温至溶剂的回流温度下处理1至24小时，得到化合物(II-a-4)。
可根据J.Chem.Soc.Perkin Trans I，p.1875(1988)合成化合物(V-g)。
方法13：可根据以下方法合成化合物(II-a-5)，其中Het1是吡唑，并且化合物(II-a)中吡唑在1位被Het2取代，在3位被氢或烷基取代，在5位被氢取代，并且在4位被羧基取代。
(其中每个符号具有与上文中定义相同的含义。)
化合物(II-a-4’)可与亚硝酸异戊酯等在合适的溶剂(例如，水、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃或其混合溶剂)中在次磷酸水溶液存在或不存在下在0℃至5℃下反应1至3小时，之后在室温反应4至12小时，得到化合物(II-a-5')。可将化合物(II-a-5’)用合适的溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合溶剂)中的酸(包括盐酸、硫酸)或碱(包括氢氧化钠，氢氧化钾)在室温至溶剂的回流温度下处理1至24小时，得到化合物(II-a-5)。
方法14.可根据以下方法合成化合物(II-a-6)，其中Het1是吡唑环，并且在化合物(II-a)中其在3和5位被烷基取代，并且在其4位被羧基取代。
(其中R2ba是1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的卤烷基或3至6个碳原子的环烷基，并且其他符号具有与上文中定义相同的含义。每个符号具有与上文中定义相同的含义)
化合物(V-h)可与化合物(IV-d)在合适的溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙酸或其混合溶剂)中在-20℃至溶剂的回流温度下反应1至24小时，得到化合物(II-a-6’)。化合物(II-a-6’)可与酸(包括盐酸、硫酸)或碱(包括氢氧化钠、氢氧化钾)在合适的溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合溶剂)中在室温至溶剂的回流温度下反应1至24小时，得到化合物(II-a-6)。
方法15：可根据以下方法合成化合物(III-a)。
(其中每个符号具有与上文中定义相同的含义。)
根据有机合成化学中的常规还原方法处理化合物(III-a-1)，例如，使用铁粉作为催化剂或催化量的氯化铵在合适的溶剂(包括水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇或其混合溶剂)，或者在催化剂如镍、钯、铂存在下氢化的催化还原方法，得到化合物(III-a)。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度，并且反应时间通常为1至24小时。
方法16：根据以下方法合成化合物(III-a)。
(其中每个符号具有与上文中定义相同的含义。)
在柯提斯重排(Curtius耘位，Curtius rearrangement)或施密特重排(Schmidt耘位，Schmidt rearrangement)中，将化合物(III-c)在合适的溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇、苯、甲苯、二甲苯等，优选苯)中在室温至溶剂的回流温度下用叠氮钠和强酸(包括硫酸、三氟乙酸)处理1至24小时，或在合适的溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、等，优选叔丁醇)中在室温至溶剂的回流温度下用三乙胺和的叠氮化磷酸二苯酯处理1至24小时，之后用酸(包括盐酸、硫酸)处理，得到化合物(III-a)。
方法17：可根据以下方法合成化合物(III-a)。
(其中Qf是溴原子或氯原子，并且其他符号分别具有与上文中定义相同的含义。)
根据Organic Letters，vol.3，p.2729(2001)的方法在合适的溶剂(包括甲苯、四氢呋喃、二氧六环)中在催化剂(包括二亚苄基丙酮钯、乙酸钯)、配体(包括三苯基膦、三(叔丁基)膦)和双(三甲基硅烷基)氨基锂存在下在-20℃至溶剂的回流温度下处理化合物(III-b-1)，之后用三丁基氟化铵、氟化钾等处理，得到化合物(III-a)。
方法18：可根据以下方法合成化合物(III-a)。
(其中Qf是溴原子或氯原子，并且其他符号分别具有与上文中定义相同的含义。)
将化合物(III-b-1)在使用催化剂(包括三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯)、配体(包括2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘、2-二叔丁基膦-2’，4’，6’-三异丙基二苯基三苯基膦)、苯甲酮亚胺和碱(包括叔丁醇钠、磷酸三钾)在室温至溶剂的回流温度的条件下在合适的溶剂(包括甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷)中处理1至24小时，之后利用酸(例如1N盐酸水溶液)在合适的溶剂(例如，甲苯、1，4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)中处理，得到化合物(III-a)。
方法19：还可根据以下方法合成化合物(III-a)。
(其中Qg是溴原子或碘原子，并且其他符号分别具有与上文中定义相同的含义。)
根据Angewandte Chemie International Edition，vol.48，p.337(2009)的方法，将化合物(III-b-2)在合适的溶剂(包括N,N-二甲基甲酰胺)中在催化剂(包括乙酰丙酮铜(II))存在下，以乙酰丙酮、氢氧化铵和碳酸铯作为碱在密封管中在60℃至150℃下处理3至60小时，得到化合物(III-a)。
方法20：可根据以下方法合成化合物(III-b-4)。
(其中每个符号具有与上文中定义相同的含义。)
化合物(IV-e)与n-BuLi在甲苯中于-60℃至-78℃下反应30分钟至2小时，然后向其中添加合适的酮衍生物(V-i)，并将混合物在同一温度下处理1至2小时，然后在室温下3至24小时，然后用水或碳酸钠水溶液等以合适的方法处理，得到化合物(III-b-3)。如需要，进行常规后处理操作。然后，将化合物(III-b-3)与吡啶(如需要，添加二氯甲烷等)和亚硫酰氯在0℃至室温下反应30分钟至24小时，得到化合物(III-b-4)。
方法21：还可根据以下方法合成化合物(III-b-4)。
(其中每个符号具有与上文中定义相同的含义。)
化合物(III-b-3)与添加的聚磷酸在例如100℃至200℃下反应30分钟至5小时，得到化合物(III-b-4)。
方法22：可根据以下方法合成化合物(III-a-1’)。
(其中每个符号具有与上文中定义相同的含义。)
化合物(IV-f)与化合物(V-j)在铃木反应中偶联，得到相应的化合物(III-a-1’)。该反应通过在氮气氛下加热，使用钯催化剂、膦配体和碱在合适的溶剂中进行。反应中使用的溶剂包括例如：四氢呋喃、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁醇或这些有机溶剂与水的混合溶剂等。所述碱包括例如：碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、乙酸钾、磷酸三钾、二异丙基乙胺、叔丁醇钠等。钯催化剂包括例如：乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。所述配体包括2-二环己基膦-2,6-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、2-二环己基膦联苯、2-二叔丁基膦联苯、2-(二叔丁基膦)3，4,5,6-四甲基-2’，4’，6’-三异丙基-1,1’-联苯、2-(二环己基膦)-2’，4’，6’-三异丙基-1,1’-联苯等。可使用由钯催化剂与膦配体形成的复合物，包括例如：[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物、二氯双(三环己基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。反应时间取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，并且通常为1至24小时。
方法23：可使用以下方法合成化合物(V-j)。
(其中每个符号具有与上文中定义相同的含义。)
化合物(V-i)与三氟甲磺酰化试剂(トリフラ-ト化剤，triflatingagent)在碱存在下反应，得到化合物(V-k)。该反应通过使用碱在氮气氛下在合适的溶剂中烯醇化而进行，然后添加三氟甲磺酰化试剂。反应中使用的溶剂包括例如：四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二氯乙烷、甲醚等。所述碱包括例如：二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、氢化钠、吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶、碳酸钠、二异丙基乙胺等。三氟甲磺酰化试剂包括例如：N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)、三氟甲磺酸酐等。反应温度通常为-78℃至溶剂的回流温度。反应时间取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度而不同，通常为30分钟至24小时。
然后，可在钯催化剂存在下将化合物(V-k)转化成硼烷衍生物(V-j)。该反应通过加热以及添加钯催化剂和硼烷化试剂(ボラン化剤，borylatingagent)，使用碱在氮气氛下在合适的溶剂中进行。反应中使用的溶剂包括例如：四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环等。碱包括例如，碳酸钾、三乙胺、乙酸钾、苯氧基钾、二异丙基乙胺等。硼化试剂包括例如：4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(频哪醇硼烷)、双(频哪醇合)二硼等。所述钯催化剂包括例如：[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物、双(三苯基膦)二氯化钯(II)等，并且如需要，添加配体，包括例如三苯基膦、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。反应时间取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，通常为1至24小时。
方法24：可使用以下方法合成化合物(III-b-5)。
(其中Qe是酯或氰基，并且其他符号分别具有与上文中定义相同的含义。)
可在合适的溶剂中用碱处理化合物(V-1)，然后与化合物(IV-g)反应，得到化合物(III-b-5)。反应中使用的溶剂包括例如四氢呋喃、甲苯等。所述碱包括例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等。反应温度通常为-20℃至溶剂的回流温度。反应时间取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，通常为30分钟至24小时。
方法25：可使用以下方法合成化合物(III-c-1)。
(其中Qh是溴原子、氯原子或碘原子，并且其他符号分别具有与上文中定义相同的含义。)
化合物(III-c-2)可与酸反应得到化合物(III-c-3)。反应中使用的酸包括：三氟乙酸、三氟乙酸-水、盐酸水溶液等。如需要，例如可添加四氢呋喃作为溶剂。如需要，则实施常规后处理操作。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。反应时间取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，通常为1至24小时。然后化合物(III-c-3)可在合适的溶剂中与添加的还原剂反应，得到化合物(III-c-1)。反应中使用的溶剂包括例如：甲醇、乙醇、四氢呋喃等。还原剂包括例如：硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等。反应温度通常为-78℃至溶剂的回流温度。反应时间取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，通常为10分钟至24小时。
方法26：可根据以下方法合成化合物(III-c-4)。
(其中每个符号具有与上文中定义相同的含义。)
可使用相应的胺通过还原胺化在合适的溶剂中处理化合物(1II-c-3)，得到化合物(III-c-4)。反应中使用的溶剂包括例如：二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃等等。所述还原剂包括例如三乙酰氧基硼氢化钠等。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。反应时间取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，通常为1至48小时。
方法27：可根据以下方法合成化合物(III-c-6)。
(其中每个符号具有与上文中定义相同的含义。)
可将化合物(III-c-5)在吡啶(如需要，添加二氯甲烷等)中通过添加亚硫酰氯在0℃至室温下处理30分钟至24小时，得到化合物(III-c-6)。或者，通过添加酸如聚磷酸在100℃至200℃下处理30分钟至5小时，也得到化合物(III-c-6)。
方法28：可根据以下方法合成化合物(III-c-8)。
(其中每个符号具有与上文中定义相同的含义。)
可通过催化氢化在合适的溶剂中还原化合物(III-c-7)，得到化合物(III-c-8)。反应中使用的溶剂包括例如：乙醇、甲醇、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸或其混合溶剂等。所述催化剂包括例如钯碳等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度，并且氢压为1至20大气压。反应时间取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，通常为1至48小时。根据Organic Letters，vol.7，p.5087(2005)的方法，在氟化钾等存在下使用乙酸钯等作为催化剂，并且添加聚甲基氢硅氧烷等，通过使用四氢呋喃、1,4-二氧六环、水或其混合溶剂等进行还原反应。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。反应时间取决于待使用的原料或溶剂以及反应温度等而不同，通常为1至48小时。
本发明的化合物及其盐包括其溶剂合物和水合物等。如需要，在合适的溶剂中，可通过常规方法使用无机酸或有机酸处理本发明的化合物以得到酸加成盐，以及可通过常规方法使用无机碱或有机碱处理以得到碱加成盐。可通过常规方法使用碱金属盐和碱土金属盐等处理本发明的化合物以得到相应的金属盐。可通过常规方法使用水、水溶剂或其他溶剂处理本发明的化合物以得到其水合物或溶剂合物。可通过常规方法使用氧化剂(例如，过氧化氢、间氯过氧苯甲酸)处理而将本发明的化合物转化成N-氧化物化合物。
可通过常规化学操作或有机合成化学领域中已知的方法(例如，萃取、结晶、重结晶、多种色谱方法)对通式(I)化合物和在上文中得到的每种中间体进行分离和纯化。
可使用酸加成盐或碱加成盐作为通式(I)化合物的盐，并且如果它们是生理学上可接受的，那么盐的种类不旨在限于此。
可通过已知方法由通式(I)的酰胺衍生物制备通式(I)化合物的盐或其溶剂合物。
如果通式(I)化合物或其盐是外消旋体或包含光学活性化合物，那么可通过常规光学拆分方法将其分离成每种光学活性异构体。例如，通过光学活性酸或碱之盐的分级结晶或通过装载有光学活性载体的柱将其分成期望的光学活性化合物。或者，使用构型已知的光学纯原料或化合物合成通式(I)化合物或其盐的光学活性化合物。
本发明的一种或更多种化合物或其可药用盐或所述化合物或其可药用盐的溶剂合物可直接施用于患者，并且可优选地以技术人员公知的包含活性成分和可药用添加剂的制剂形式提供。
本发明的化合物或其可药用盐或者所述化合物或其可药用盐的溶剂合物可用于预防或治疗自身免疫病或炎性／变应性疾病，这是因为其抑制T细胞产生细胞因子(例如，产生IL-17或其他炎性细胞因子(包括IFN-γ)等)。所述自身免疫病包括类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、炎性肠病、移植排斥、哮喘等。
本发明的化合物或其可药用盐或者所述化合物或其可药用盐的溶剂合物可优选地与其他免疫抑制剂、类固醇药、抗变态反应药等联合使用。
对施用本发明的化合物或其可药用盐或者所述化合物或其可药用盐的溶剂合物的时间以及合并用药并不旨在限于此，它们可以同时或以一定的时间间隔向患者施用。另外，本发明的化合物和合并用药可作为两种类型的制剂施用，每种包含各自的活性成分，或作为包含两种活性成分的单一制剂施用。
合并用药的剂量可根据临床使用剂量任选地选择。本发明化合物与合并用药的组合比例可根据施用对象，施用途径，对象的疾病、病症，及其组合等任选地选择。例如，当施用对象为人时，可每按重量计1份本发明化合物使用按重量计0.01％至100％的合并用药。
可将本发明化合物与合适的常规稀释剂和其他添加剂一起制备成合适的剂型(包括散剂、注射剂、片剂、胶囊剂或局部外用制剂)，之后通过取决于剂型的合适施用途径(例如，静脉内施用、经口施用、皮肤施用或局部施用)向人或动物施用。
对于可药用添加剂，可使用赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基质和等张剂。
适合经口施用的制剂可包括片剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、液体制剂或糖浆剂，以及适合肠胃外施用的制剂(可包括注射剂、滴剂或栓剂)。
在适合经口施用的制剂中，可使用添加剂，例如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、包衣剂或基质。在本发明的化合物向作为治疗目标的患者施用时，可与本发明化合物同时使用适合治疗目标疾病的其他药物。
本发明药物的施用途径没有特别的限制，可以经口或肠胃外施用。施用剂量由根据以下的状况决定：年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用方法、排泄时间、联合用药、治疗时疾病的状况或其他因素。本发明中的化合物、其光学异构体或其可药用盐可低毒性且安全地使用。每天的剂量取决于患者的状态和体重、化合物的类型、施用途径等而不同，例如通过皮下、静脉内、肌内或经直肠的肠胃外施用约0.1至1000mg／人／天，优选1至500mg／人／天，以及经口施用约0.1至1000mg／人／天，优选1至500mg/人／天。
如下通过本发明的实施例对本发明进行了更详细的说明，但本发明的范围并不旨在限于此。
在以下实施例中，“室温’’是指10至30℃。混合溶剂的溶剂比例是指体积比。
质谱使用以下(1)、(2)或(3)仪器和条件通过LCMS(液相色谱质谱仪)确定。使用ESI(电喷雾离子化)方法或APCI(大气压化学离子化)方法作为MS测量方式。除非另有指明，否则每种化合物通过ESI方法确定。除非另有指明，否则每种化合物通过ESI方法确定。
(1)使用LC-2010(岛津公司(島津製作，Shimadzu Corporation)生产)作为仪器，使用Chromolith SpeedROD RP-18e(×50mm)(默克公司(メルク社，Merck)生产)作为柱。对于测量条件，在2.0ml／分钟的流速下使用溶液A(0.05％三氟乙酸／水)和溶液B(0.05％三氟乙酸／乙腈)的混合溶剂作为溶剂从溶液A：溶液B=95：5向溶液A：溶液B=0：100进行梯度洗脱4分钟；
(2)使用Acquity／ZQ(Waters生产)或SQD作为仪器，使用Acquity UPLCBEH C18(×50mm)(Waters生产)作为柱。对于测量条件，在0.6ml／分钟的流速下使用溶液A(0.05％三氟乙酸／水)和溶液B(0.05％三氟乙酸／乙腈)的混合溶剂或溶液A(0.05％甲酸／水)和溶液B(0.05％甲酸／乙腈)的混合溶剂作为溶剂从溶液A：溶液B=95：5向溶液A：溶液B=2：98进行梯度洗脱1分钟。
(3)使用LXQ(Thermo Fisher Scientific生产)作为仪器，测量条件为0.2ml／分钟的流速和80％甲醇／水的混合溶剂，通过流动注射方法使用LC仪注射样品，而不通过柱色谱分离。
在400MHz或300MHz下测量1H-NMR(质子核磁共振谱)。1H-NMR的化学位移的相对δ值表示为使用四甲基硅烷(TMS)作为内标物的ppm。s指单峰、d指二重峰、t指三重峰、q指四重峰、m指多重峰、宽(broad)指宽吸收峰，并且brs指宽单峰。
本文使用的其他缩写是指以下含义：
CDCl3：    氘代氯仿
DMSO-d6：  六氘代二甲基亚砜
对于化合物的命名，在例如化合物具有苯并咪唑作为取代基的情况下，可存在互变异构体。在这种情况下，取代基的位置描述为例如“-5(6)-基”。
实施例
通过参考例、实施例、剂型实施例和测试实施例对本发明进行了更详细的说明，但不应当将它们解释为局限于此。
参考例1
1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
向根据J.Chem.Soc.Perkin trans.I，1875(1988)中描述的方法制备的2-(乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯(28.63g)的乙醇(75ml)溶液中添加4-氟苯肼盐酸盐(25g)的1N盐酸水溶液(75ml)，并将混合物在回流温度下搅拌3小时。在将乙醇蒸发后，向残余物中添加氢氧化钠(12g)并且在回流温度下搅拌3小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，向残余物中添加稀盐酸，并且将用乙酸乙酯洗涤沉淀的固体，得到标题化合物(16.08g)。
M S(E S I)m／z：221(M+H)+。
参考例2
1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
使用2,4-二氟苯肼盐酸盐代替参考例1中的4-氟苯肼盐酸盐，并且用类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：239(M+H)+。
参考例3
1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
使用4-氯苯肼硫酸盐代替参考例1中的4-氟苯肼盐酸盐，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：237(M+H)+。
参考例4
5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
向根据J.Chem.Soc.Perkin trans.I，1875(1988)中描述的方法制备的2-(乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯(16.67g)在乙醇(70ml)和水(70ml)中的溶液中添加4-甲基苯肼盐酸盐(14.2g)，并且将混合物在回流温度下搅拌7.5小时。添加氢氧化钠(8.5g)并且将混合物在回流温度下再搅拌1小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，向残余物中添加稀盐酸，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，并且将溶剂蒸发。用正己烷洗涤残余物，得到标题化合物(11.17g)。
M S(E S I)m／z：217(M+H)+。
参考例5
1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
使用4-甲氧基苯肼盐酸盐代替参考例1中的4-氟苯肼盐酸盐，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：233(M+H)+。
参考例6
5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸
使用3-(三氟甲基)苯肼盐酸盐代替参考例1中的4-氟苯肼盐酸盐，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：271(M+H)+。
参考例7
5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸
使用苯肼代替参考例1中的4-氟苯肼盐酸盐，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：203(M+H)+。
参考例8
5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
(1)向乙醇(60ml)中添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(25g)和一水合肼(100％)(100ml)并且在100℃下搅拌3小时。将反应溶液在真空中浓缩，向残余物中添加氯仿和水，分离有机层并且经无水硫酸钠干燥。将溶剂在真空中蒸发，向残余物中添加4N盐酸的乙醇溶液，得到5-三氟甲基吡啶-2-基肼盐酸盐(15.4g)。
M S(E S I)m／z：178(M+H)+。
(2)接下来，将根据J.Chem.Soc.Perkin trans.I，1875(1988)中描述的方法制备的2-(乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯(6.1g)和上述5-三氟甲基吡啶-2-基肼盐酸盐(7.0g)添加到水(40ml)和乙醇(40ml)的混合溶剂中。将混合物在回流温度下搅拌3小时，向反应溶液中添加氢氧化钠(2.6g)，并且将混合物再搅拌1小时。用1N盐酸水溶液处理反应溶液，将沉淀的固体用乙酸乙酯和正己烷的混合物纯化，得到标题化合物(6.5g)。
M S(E S I)m／z：272(M+H)+。
参考例9
5-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶代替参考例8中的2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：272(M+H)+。
参考例10
5-甲基-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
使用2-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替参考例8中的2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：272(M+H)+。
参考例11
1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
使用3,4-二氯苯肼盐酸盐代替参考例1中的4-氟苯肼盐酸盐，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E I)m／z：270(M)+。
参考例12
1-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
使用3,4-二氟苯肼代替参考例1中的4-氟苯肼盐酸盐，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：239(M+H)+。
参考例13
1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
使用4-溴苯肼盐酸盐代替参考例1中的4-氟苯肼盐酸盐，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S l)m／z：281，283(M+H)+。
参考例14
5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-羧酸
使用2,4-二氧代戊酸乙酯代替参考例8中的2-(乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：272(M+H)+。
参考例15
3,5-二甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
使用二乙酰乙酸乙酯代替参考例8中的2-(乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：286(M+H)+。
参考例16
3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
将参考例8中描述的5-(三氟甲基)吡啶-2-基肼(10g)和2-氰基-3-乙氧基-3-甲基丙烯酸乙酯(10.3g)添加到乙醇(40ml)和1N盐酸水溶液(40ml)的混合溶剂中，并且将混合物在回流温度下搅拌3小时。向反应溶液中添加水，得到5-氨基-3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(9.6g)。接下来，将所述化合物添加到四氢呋喃(50ml)中，添加亚硝酸异戊酯(20g)，并且将混合物在回流温度下搅拌5小时。将反应溶液浓缩，添加乙醇(40ml)和水(40ml)的混合溶剂和氢氧化钠(5g)，将混合物在回流温度下搅拌2小时。将乙醇蒸发，添加稀盐酸，并且将沉淀的固体从甲醇水溶液中重结晶，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：272(M+H)+。
参考例17
1-(4-叔丁基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将根据J.Chem.Soc.Perkin trans.I，1875(1988)中描述的方法制备的2-(乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯(13.92g)溶解在乙醇(45ml)中，向其中添加4-叔丁基苯肼盐酸盐(15.0g)的水溶液(45ml)，并且将混合物在回流温度下搅拌4小时。向反应混合物中添加水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取层用饱和盐水洗涤并且在真空中蒸发。向残余物中添加氢氧化钠(5.9g)、水(45ml)和乙醇(45ml)，并且将所得混合物在回流温度下搅拌2小时。在反应完成后，将有机溶剂蒸发，水性残余物用甲苯洗涤，通过添加稀盐酸使水层酸化，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将沉淀的固体用乙酸乙酯／正己烷纯化，得到标题化合物(4.50g)。
M S(E S I)m／z：259(M+H)+。
参考例18
1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
使用2,4-二氯苯肼盐酸盐代替参考例1中的4-氟苯肼盐酸盐，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：271(M+H)+。
参考例19
1-(2，3,4-三氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将2,3,4-三氟苯胺(25g)添加到浓盐酸(125ml)中，在冰冷却下滴加亚硝酸钠(12.9g)的水溶液(20ml)。单独制备氯化锡(II)(114.6g)的浓盐酸(50ml)溶液，并且将其逐滴添加到反应溶液中。通过过滤收集沉淀的固体，添加到氢氧化钠的水溶液中并且将水溶液用甲苯萃取，得到2,3,4-三氟苯肼(9.3g)。
(2)向1N盐酸水溶液(120ml)和乙醇(120ml)的混合溶剂中添加2,3,4-三氟苯肼(9.3g)和根据J.Chem.Soc.Perkin trans.I，1875(1988)中描述的方法制备的2-(乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯(10.7g)，并且将混合物在回流温度下搅拌3小时。接下来，添加氢氧化钠(2.8g)并且将混合物再搅拌1小时。在真空中将乙醇蒸发，用甲苯分离有机层，向水层中添加盐酸并且通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(10g)。
M S(E S I)m／z：257(M+H)+。
参考例20
1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
使用2,5-二氯吡啶代替参考例8中的2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：238(M+H)+。
参考例21
1-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
使用2,5-二氟吡啶代替参考例8中的2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：222(M+H)+。
参考例22
1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将2,3,5-三氯吡啶(25g)和一水合肼(109.8g)添加到乙醇(20ml)中，在100℃搅拌并且在室温下静置。通过过滤收集沉淀的固体，得到3,5-二氯吡啶-2-基肼(24.07g)。
(2)向根据J.Chem.Soc.Perkin trans.I，1875(1988)中描述的方法制备的2-(乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯(25.1g)中添加1N盐酸水溶液(135ml)和上述3,5-二氯吡啶-2-基肼(24.02g)的乙醇溶液(135ml)，在回流温度下搅拌3小时并且在室温下静置。向反应溶液中添加水，通过过滤收集沉淀的固体并且用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂纯化，得到1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
(3)将4N氢氧化钠水溶液(10ml)和水(10ml)添加到1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g)中，并且在80℃下搅拌2.5小时。将反应溶液用乙酸乙酯洗涤，并且在0℃下向水层中添加1N盐酸水溶液。将沉淀的固体通过过滤收集并且用水洗涤，得到作为白色固体的标题化合物(680mg)。
M S(E S I)m／z：272(M+H)+。
参考例23
5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸
使用4-(三氟甲基)苯胺代替参考例19中的2,3,4-三氟苯胺，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：271(M+H)+。
参考例24
1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将5-溴-2-氟吡啶(25.12g)和一水合肼(100％)(91g)添加到乙醇(75ml)中，在回流下搅拌4小时，然后向其中添加水，并且用水洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的5-溴吡啶-2-基肼(25.3g)。
M S(E S I)m／z：188、190(M+H)+。
(2)接下来，将5-溴吡啶-2-基肼(25.3g)和根据J.Chem.Soc.Perkintrans.I，1875(1988)中描述的方法制备的2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯(26.3g)添加到1N盐酸水溶液(320ml)和乙醇(370ml)的混合溶剂中，在回流温度下搅拌4.5小时，并且将溶剂在真空中蒸发。向残余物中添加水，将沉淀的固体用水洗涤，并且从乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂中重结晶，得到作为浅黄色固体的1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(30.6g)。
M S(E S I)m／z：310、312(M+H)+。
(3)将1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.1g)添加到乙醇(20ml)、水(10ml)和4N氢氧化钠水溶液(10ml)中，在80℃下搅拌5小时，将溶剂在真空中蒸发。在0℃下向残余物中添加1N盐酸水溶液，并且用水洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(1.78g)。
M S(E S I)m／z：282、284(M+H)+。
在下表中列出了参考例1至24的结构式。
参考例25
1-{5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯基]吡啶-2-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
向参考例24(2)中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(620mg)、乙酸钯(II)(45mg)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(S-Phos)(82mg)、3-甲氧基-1-丙烯基硼酸频哪醇酯(594μl)和磷酸三钾(1.0g)中添加四氢呋喃(4ml)，并且在100℃下搅拌4.5小时。然后，向反应溶液中添加水(5ml)、4N氢氧化钠水溶液(5ml)和乙醇(5ml)，并且将混合物在80℃下搅拌2小时。通过添加水和1N盐酸水溶液使反应溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，并且将溶剂在真空中蒸发。用水洗涤所得固体，得到作为白色固体的标题化合物(300mg)。
M S(E S I)m／z：274(M+H)+。
参考例26
1-(4-环丙基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)向参考例13中描述的1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(20.50g)中添加甲苯(40ml)和亚硫酰氯(8.0ml)，在回流下搅拌并且将溶剂在真空中蒸发。向残余物中添加吡啶(20ml)和乙醇(40ml)，并且将混合物再次在回流下搅拌，然后将溶剂在真空中蒸发。向残余物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。用正己烷洗涤所得固体，得到1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(15.83g)。
M S(E S I)m／z：309、311(M+H)+。
(2)向上面得到的1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g)、乙酸钯(II)(108mg)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(S-Phos)(198mg)、环丙基硼酸(582mg)和磷酸三钾(2.6g)中添加四氢呋喃(10ml)，并且在100℃下搅拌8小时。向反应溶液中添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化。将4N氢氧化钠水溶液(4ml)和乙醇(10ml)添加到纯化的油状产物中，在80℃下搅拌4小时，将反应溶液用乙酸乙酯洗涤。在0℃下向水层中添加1N盐酸水溶液，并且用乙醚洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(915mg)。
M S(E S I)m／z：243(M+H)+。
参考例27
1-(4-乙基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将四氢呋喃(10ml)添加到参考例26(1)中描述的1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g)、乙酸钯(II)(108mg)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(S-Phos)(198mg)、乙烯基硼酸频哪醇酯(1.04g)和磷酸三钾(2.6g)中，并且在100℃下搅拌7小时。向反应溶液中添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化。向纯化的黄色油状产物中添加4N氢氧化钠水溶液(4ml)和乙醇(10ml)，在80℃下搅拌2小时并且将反应溶液用乙酸乙酯洗涤。在0℃下向水层中添加1N盐酸水溶液，用乙醚和水洗涤沉淀的固体，得到5-甲基-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(508mg)。
M S(E S I)m／z：229(M+H)+。
(2)将在上面得到的5-甲基-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(508mg)溶解在甲醇(5ml)和四氢呋喃(2ml)中，向混合物中添加10％钯碳(含有约50％水；100mg)，在氢气氛下于室温下搅拌3.5小时。通过硅藻土(セラィト，Celite)过滤反应溶液，并且将滤液在真空中浓缩。向残余物中添加水，用乙醚和水洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(423mg)。
M S(E S I)m／z：231(M+H)+。
参考例28
1-(5-乙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将乙烯基硼酸频哪醇酯(2.4ml)添加到参考例24(2)中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.1g)、乙酸钯(II)(224mg)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(S-Phos)(410mg)、磷酸三钾(5.3g)和四氢呋喃(20ml)中，并且在100℃下搅拌6.5小时。然后向其中添加乙酸钯(II)(22.4mg)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(S-Phos)(41mg)、乙烯基硼酸频哪醇酯(240μl)和磷酸三钾(530mg)，并且在100℃下搅拌8.5小时。添加水并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化。向纯化的黄色油状产物中添加1,4-二氧六环(28ml)和10％钯碳(含有约50％水；700mg)，并且将混合物在氢气氛下于室温下搅拌6小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，在真空中浓缩，并且将残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化。向纯化的油状产物中添加4N氢氧化钠水溶液(5ml)、水(5ml)和乙醇(10ml)，并且将混合物在80℃下搅拌4.5小时。将反应溶液在真空中浓缩，在0℃向残余物添加1N盐酸水溶液，然后用水洗涤沉淀的固体，得到作为灰色固体的标题化合物(1.16g)。
M S(E S I)m／z：232(M+H)+。
参考例29
1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
使用5-溴-2-氯-3-氟吡啶代替参考例24中的5-溴-2-氟吡啶，并且以与(1)和(2)类似的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(9.6g)。
M S(E S I)m／z：344、346(M+H)+。
参考例30
1-(5-异丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将异丙烯基硼酸频哪醇酯(5.2ml)添加到参考例24(2)中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(6.2g)、乙酸钯(II)(448mg)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(S-Phos)(820mg)、磷酸三钾(10.6g)和四氢呋喃(20ml)中，并且将混合物在100℃下搅拌8小时。添加水并且用乙酸乙酯萃取反应混合物，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。向所得黄色油状物中添加1,4-二氧六环(25ml)和10％钯碳(含有约50％水；500mg)，将混合物在氢气氛下于室温下搅拌5小时，通过硅藻土过滤反应溶液，将滤液在真空中浓缩并且将残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化。向所得油状残余物中添加4N氢氧化钠水溶液(5ml)、水(5ml)和乙醇(10ml)，并且在80℃下搅拌4小时。将反应溶液在真空中浓缩，在0℃下向所得残余物中添加1N盐酸水溶液，并且用水洗涤沉淀的固体，得到作为浅红色固体的标题化合物(1.56g)。
M S(E S I)m／z：246(M+H)+。
参考例31
1-(5-碘-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
(1)使用6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶代替参考例24中的5-溴-2-氟吡啶，并且在室温下以类似于(1)的方式进行反应，得到1-(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)肼。
M S(E S I)m／z：169(M+H)+。
(2)将1-(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)肼以类似于参考例24(2)的方式进行反应和处理，得到作为黄色固体的5-甲基-1-(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
M S(E S I)m／z：291(M+H)+。
(3)将甲醇(50ml)、1,4-二氧六环(200ml)和10％钯碳(含有约50％水；5g)添加到5-甲基-1-(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(15g)中，并且将混合物在氢气氛下于室温下搅拌4小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，将滤液在真空中浓缩，并且用正己烷洗涤所得固体，得到作为浅黄色固体的1-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
M S(E S I)m／z：261(M+H)+。
(4)0℃将浓硫酸(20ml)添加到1-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(7.8g)和水(80ml)中，之后向其中分多份添加亚硝酸钠(3.0g)。搅拌0.5小时，之后分多份添加碘化钾(9.96g)，并且将混合物在室温下搅拌2.5小时。在0℃下分多份添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后添加亚硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取水溶液。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得固体用乙酸乙酯和正己烷洗涤，得到作为黄色固体的标题化合物(7.76g)。
M S(E S I)m／z：372(M+H)+。
参考例32
1-(5-叔丁基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)在-78℃下将叔丁基溴化镁(2M的四氢呋喃溶液；35ml)添加到氰化铜(3.1g)的四氢呋喃(35ml)悬液中，搅拌20分钟，然后添加参考例24(2)中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.1g)，并且将混合物在-78℃下搅拌2小时。再在室温搅拌16小时。向反应溶液中添加氢氧化铵并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色油状物的1-(5-叔丁基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(320mg)。
M S(E S I)m／z：288(M+H)+。
(2)将所得1-(5-叔丁基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(320mg)以类似于参考例24(3)的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(270mg)。
M S(E S I)m／z：260(M+H)+。
参考例33
1-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将苄基醇(6.67ml)添加到参考例24(2)中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(10g)、乙酸钯(II)(217mg)、外消旋-2-(二叔丁基膦)-1，1’-联萘(482mg)和碳酸铯(26.3g)的甲苯(65ml)悬液中，并且在80℃下搅拌2.5小时。然后，添加苄基醇(3.34ml)并且将混合物在130℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。向所得残余物中添加4N氢氧化钠水溶液(50ml)、水(50ml)和乙醇(100ml)并且在80℃下搅拌4.5小时。将反应溶液在真空中浓缩，在0℃下向所得残余物中添加1N盐酸水溶液并且用水洗涤沉淀的固体，得到作为黄色油状物的1-(5-苄氧基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸和5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的混合物。
M S(E S I)m／z：204、310(M+H)+。
(2)向所得混合物和碳酸钾(13.3g)中添加N,N-二甲基甲酰胺(107ml)和碘乙烷(3.8ml)，并且将混合物在室温下搅拌5小时。向反应溶液中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。向所得残余物中添加1,4-二氧六环(50ml)和10％钯碳(含有约50％水；1.0g)，并且在氢气氛下于室温下搅拌5小时。将反应溶液通过硅藻土过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物用凝胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色油状物的1-(5-羟基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(333mg)。
M S(E S I)m／z：248(M+H)+。
(3)将异丙基溴(164μl)添加到1-(5-羟基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(333mg)和碳酸钾(558mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)悬液中，并且在80℃下搅拌2.5小时。向反应溶液中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物以类似于参考例24(3)的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(152mg)。
M S(E S I)m／z：262(M+H)+。
参考例34
1-(5-环丙基-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
使用参考例31中描述的1-(5-碘-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替参考例26(2)中的1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：258(M+H)+。
参考例35
1-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将水(4ml)和浓盐酸(1ml)添加到参考例31(3)中描述的1-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(260mg)中，然后在0℃下向其中添加亚硝酸钠(83mg)。搅拌0.5小时，之后再次添加亚硝酸钠(83mg)并且搅拌1小时。然后，添加氯化铜(I)(485mg)并且在水浴中搅拌20分钟。将反应溶液添加到饱和碳酸氢钠水溶液中并且通过硅藻土过滤。向滤液中添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物以类似于参考例24(3)的方式进行反应和处理，得到作为褐色固体的标题化合物(112mg)。
M S(E S I)m／z：252(M+H)+。
参考例36
1-(5-乙基-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
使用参考例31中描述的1-(5-碘-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替参考例28中的1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：246(M+H)+。
参考例37
1-[4-(甲氧基甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)使用4-肼基苯甲酸代替参考例24(2)中的5-溴吡啶-2-基肼，并且以类似方式进行反应和处理，得到4-[4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]苯甲酸。
(2)在0℃下将0.93M硼烷的四氢呋喃溶液(18ml)滴加到4-[4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]苯甲酸(3.0g)的四氢呋喃(50ml)溶液中，并且在室温下搅拌3小时。在反应完成后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物用NH凝胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色无固体的1-[4-(羟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.93g)。
(3)在室温下将氢化钠(129mg)添加到1-[4-(羟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(700mg)的N,N-二甲基甲酰胺(13ml)溶液中，并且在同一温度下搅拌0.5小时。向其中添加碘甲烷(0.3ml)并且在80℃下搅拌2小时。再添加碘甲烷(0.2ml)并且在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，向其中添加水并且用乙酸乙酯萃取3次。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-[4-(甲氧基甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(401mg)。
(4)在室温下将1N氢氧化钠水溶液(7.0ml)添加到1-[4(甲氧基甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(401mg)的乙醇(14ml)溶液中，并且在70℃下搅拌2小时。在反应完成后，将乙醇蒸发，向其中添加水和1N盐酸水溶液，并且通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(314mg)。
M S(E S I)m／z：247(M+H)+。
参考例38
1-[4-(乙氧基甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
使用碘乙烷代替参考例37中的碘甲烷，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物。
M S(E S I)m／z：261(M+H)+。
参考例39
1-(4-乙氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)在室温下将亚硫酰氯(3.84g)添加到甲苯(20ml)中的参考例5中描述的1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5.0g)的甲苯(20ml)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时，蒸发溶剂和过量的亚硫酰氯。向所得残余物中添加吡啶(10ml)和乙醇(20ml)并且在40℃下搅拌0.5小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，添加乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取3次，将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.2g)。
(2)在冰冷却下将1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(35ml)添加到1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.0g)的二氯甲烷(12ml)溶液中，并且将混合物在同一温度下搅拌3小时。在反应完成后，将反应混合物在冰冷却下添加到饱和碳酸氢钠水溶液中，再添加饱和碳酸氢钠水溶液直到混合物被中和至pH7，用氯仿萃取3次。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.33g)。
(3)在室温下将氢化钠(234mg)添加到1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.2g)的N,N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液中，在同一温度下搅拌30分钟，然后向其中添加碘乙烷(0.8ml)，并且将混合物在80℃下搅拌1小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，向其中添加水并且用乙酸乙酯萃取3次。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-(4-乙氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.32g)。
(4)在室温下将1N氢氧化钠水溶液(4.8ml)添加到1-(4-乙氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.3g)的乙醇(24ml)溶液中，并且在70℃下搅拌3小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加1N盐酸水溶液并且通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(1.12g)。
M S(E S I)m／z：247(M+H)+。
参考例40
1-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)在0℃将戴斯-马丁试剂(デス-マ-チン試薬，Dess-MartinReagent)(3.77g)添加到参考例37(2)中描述的1-[4-(羟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.93g)的二氯甲烷(74ml)溶液中，在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且将反应溶液通过硅藻土过滤。将滤液用氯仿萃取3次，将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。
(2)在-78℃下将二甲氨基三氟化硫(6.0g)添加到所得残余物的二氯甲烷(37ml)溶液中，使反应溶液经过12小时升温至室温。在反应完成后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用氯仿萃取三次。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的1-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.78g)。
M S(E S I)m／z：281(M+H)+。
(3)在室温下将2N氢氧化钠水溶液(32ml)添加到1-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.8g)的乙醇(32ml)溶液中，并且在同一温度下搅拌12小时。在反应完成后，添加1N盐酸水溶液并且过滤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(1.46g)。
M S(E S I)m／z：253(M+H)+。
参考例41
1-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)在室温下将一水合肼(101g)添加到6-氯烟酸(20g)的乙醇(20ml)溶液中，并且在回流下搅拌。在反应完成后，将溶剂蒸发，添加乙醇并且通过过滤收集固体，得到6-肼基烟酸(13.8g)。
(2)在120℃下向6-肼基烟酸(3.9g)的4N盐酸水溶液(35ml)中添加根据J.Chem.Soc.Perkin trans.I，1875(1988)中描述的方法制备的2-(乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯(5.0g)的乙醇溶液(35ml)，并且在同一温度下搅拌5小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，过滤沉淀的固体并且用水洗涤。
(3)在0℃下将硼烷溶液(0.93M四氢呋喃溶液；123ml)滴加到所得残余物的四氢呋喃(50ml)溶液中，在室温下搅拌3小时。在反应完成后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取4次。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物用NH凝胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.13g)。
(4)在0℃下将戴斯-马丁试剂(4.15g)添加到1-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.13g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，并且将混合物在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，通过硅藻土过滤混合物并且用氯仿萃取滤液3次。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。
(5)在-78℃下将二乙氨基三氟化硫(7.9g)添加到所得残余物的二氯甲烷(40ml)溶液中，经过14小时升温至室温。在反应完成后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用氯仿萃取3次。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色固体的1-[5-二氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.68g)。
(6)在室温下将2N氢氧化钠水溶液(30ml)添加到1-[5-二氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.68g)的乙醇(30ml)和四氢呋喃(15ml)溶液中，在40℃下搅拌1小时。在反应完成后，使反应溶液冷却至室温，添加6N盐酸水溶液并且通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(1.43g)。
M S(E S I)m／z：254(M+H)+。
参考例42
5-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸
使用5-溴-2-(三氟甲基)吡啶代替参考例8中的2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：272(M+H)+。
参考例43
1-(2-氯-5-乙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将四氢呋喃(75ml)添加到参考例29中描述的1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3g)、乙烯基硼酸频哪醇酯(2.01g)、四(三苯基膦)钯(504mg)和2M碳酸钠水溶液(15.2ml)中，在90℃下搅拌4小时。将反应溶液冷却至0℃，向其中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。将有机层分离、经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物用柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到1-(2-氯-5-乙烯基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.84g)。
M S(E S I)m／z：292(M+H)+。
(2)接下来，将1-(2-氯-5-乙烯基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.902g)添加到乙醇(10ml)和1,4-二氧六环(8ml)的混合溶剂中，用氮气代替烧瓶中的气氛，添加10％钯碳(含有约50％水；0.20g)，将混合物在氢气氛下于室温搅拌3小时。通过硅藻土过滤反应混合物以除去钯碳，将滤液浓缩并且将残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到1-(2-氯-5-乙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.639g)。
M S(E S I)m／z：294(M+H)+。
(3)将1-(2-氯-5-乙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.639g)和4N氢氧化钠水溶液(5ml)添加到乙醇(10ml)和水(5ml)的混合溶剂中，在室温下搅拌1小时。将反应溶液冷却至0℃，滴加1N盐酸水溶液(30ml并且过滤沉淀的固体，得到标题化合物(0.488g)。
M S(E S I)m／z：266(M+H)+。
参考例44
1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将一水合肼(50ml)在100℃下搅拌，向其中经过1小时滴加5-溴-2,3-二氯吡啶(15.0g)的乙醇(25ml)溶液，并且将混合物在同一温度下搅拌。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加水(150ml)并且在室温下搅拌。通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的(5-溴-3-氯吡啶-2-基)肼(14.78g)。
(2)向(5-溴-3-氯吡啶-2-基)肼(14.78g)的水(15ml)和浓盐酸(15ml)悬液中添加根据J.Chem.Soc.Perkin trans.I’1875(1988)中描述的方法制备的2-(乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯(30ml)的乙醇溶液(30ml)’将混合物在100℃下搅拌1.5小时。将反应溶液冷却至室温，添加水(100ml)并且用乙酸乙酯萃取三次。将有机层经经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。添加正己烷(150ml)，再在80℃下逐渐添加乙酸乙酯以完全溶解残余物。将溶液冷却至室温并且过滤沉淀的固体。将滤液浓缩，并且重复类似操作四次，得到作为浅黄色固体的1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(15.93g)。
(3)在室温下将水(7ml)和4N氢氧化钠水溶液(7ml)添加到1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.00mg)的乙醇(14ml)溶液中，在80℃下搅拌5小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至0℃并且添加1N盐酸水溶液(29ml)。通过过滤收集沉淀的固体，得到作为浅褐色固体的标题化合物(723mg)。
M S(E S I)m／z：316，318(M+H)+。
参考例45
1-(4-异丙基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)在室温下将碳酸钾(8.76g)和碘甲烷(3.15ml)添加到参考例3中的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(10.0g)的N,N-一甲基甲酰胺溶液(42ml)中并且搅拌5小时。随后添加碳酸钾(4.08g)和碘甲烷(2.1ml)，将混合物再在室温下搅拌3小时。在反应完成后，添加水(200ml)并且通过过滤收集沉淀的固体，得到作为浅黄色固体的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(10.5g)。
(2)将磷酸三钾(5.31g)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(S-Phos)(420mg)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(2.44ml)和乙酸钯(II)(227mg)添加到1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.50g)的四氢呋喃(20ml)溶液中，在100℃下搅拌9小时。将反应溶液在室温下静置15小时，随后添加2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(S-Phos)(414mg)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(2.44ml)和乙酸钯(II)(216mg)，再在100℃下搅拌8小时。将反应溶液冷却至室温，添加水并且用乙酸乙酯萃取三次。将有机层经过硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物再次溶解在四氢呋喃(20ml)中，向溶液中添加磷酸三钾(5.30g)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(S-Phos)(206mg)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(1.22ml)和乙酸钯(II)(114mg)并且将混合物再次在100℃下搅拌7小时。之后将反应溶液冷却至室温，添加水并且用乙酸乙酯萃取3次。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-(4-异丙烯基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.05g)。
(3)将10％钯碳(含有约50％水；1.00g)添加到1-(4-乙丙烯基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.05g)的1,4-二氧六环(40ml)溶液中，将混合物在氢气氛下于室温搅拌7小时。通过硅藻土过滤反应溶液并且将滤液浓缩。向所得残余物中添加乙醇(40ml)、水(20ml)和4N氢氧化钠水溶液(20ml)，将混合物在80℃下搅拌2小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至0℃并且向其中添加1N盐酸水溶液(80ml)，通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(1.77g)。
M S(E S I)m／z：245(M+H)+。
参考例46
1-(3-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将环丙基硼酸(269mg)、磷酸三钾(1.61g)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(124mg)添加到参考例44(2)中描述的1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.03g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(15ml)中，将混合物在100℃下搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，用水稀释，通过硅藻土过滤并且将滤液用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色固体的1-(3-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(240mg)。
在室温下将水(2ml)和4N氢氧化钠水溶液(2ml)添加到1-(3-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(240mg)的乙醇(4ml)溶液中，在90℃下搅拌6小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至0℃并且添加1N盐酸水溶液(9ml)。通过过滤收集沉淀的固体，得到作为浅褐色固体的标题化合物(157mg)。
M S(E S I)m／z：278(M+H)+。
参考例47
1-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将甲基硼酸(457mg)、磷酸三钾(3.40g)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(296mg)添加到参考例44(2)中描述的1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.50g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(36ml)中，将混合物在100℃下搅拌3小时。随后添加甲基硼酸(154mg)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(103mg)，将混合物再搅拌3小时。添加甲基硼酸(153mg)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(111mg)，将混合物再搅拌1小时。将反应物冷却至室温并且静置16小时，再添加甲基硼酸(153mg)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(114mg)，将混合物在100℃再搅拌5小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到1-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.03g)。
(2)在室温下将水(9ml)和4N氢氧化钠水溶液(9ml)添加到1-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.03g)的乙醇(18ml)溶液中，将混合物在80℃下搅拌3.5小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至0℃，添加1N盐酸水溶液(38ml)。通过过滤收集沉淀的固体，得到作为浅褐色固体的标题化合物(654mg)。
M S(E S I)m／z：252(M+H)+。
参考例48
1-(3-氯-5-乙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将乙烯基硼酸频哪醇酯(1.37ml)、磷酸三钾(3.85g)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(301mg)添加到参考例44(2)中描述的1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.52g)的N，N-二甲基甲酰胺(36ml)溶液中，将混合物在100℃下搅拌7小时。将反应溶液冷却至室温、用水稀释、经硅藻土过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到1-(3-氯-5-乙烯基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.67g)。
(2)将10％钯碳(含有约50％水；281mg)添加到1-(3-氯-5-乙烯基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(567mg)的1，4-二氧六环(19ml)溶液中，在氢气氛下于室温搅拌1小时。将反应溶液用硅藻土过滤并且将滤液浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到1-(3-氯-5-乙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(459mg)。
(3)在室温下将水(4ml)和4N氢氧化钠水溶液(4ml)添加到1-(3-氯-5-乙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(454mg)的乙醇(8ml)溶液中，在室温下搅拌15小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至0℃，并添加1N盐酸水溶液(17ml)。通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(314mg)。
M S(E S I)m／z：266(M+H)+。
在下表中示出了参考例25至48的结构。
参考例49
1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将碘化铜(I)(2.87g)、磷酸三钾(15.89g)和N，N’-二甲基乙二胺(4.8ml)添加到1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.1g)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(3.26g)的1,4-二氧六环(150ml)溶液中，并将混合物在120℃下搅拌3小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，向其中添加水并且用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(544mg)。
(2)在室温下将水(5ml)和4N氢氧化钠水溶液(5ml)添加到1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(544mg)的乙醇(10ml)溶液中，在80℃下搅拌3.5小时。反应完成后，将反应溶液冷却至0℃并且添加1N盐酸水溶液(21ml)。通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(356mg)。
M S(E S I)m／z：258(M+H)+。
参考例50
1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯
在70℃下将丙烯酸叔丁酯(10.5g)和甲苯磺酰基异氰酸酯(16g)的四氢呋喃(210ml)溶液经过0.5小时滴加到氢化钠(3.9g)的四氢呋喃(200ml)悬液中，在同一温度下搅拌2小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，向残余物中添加水并且用乙酸乙酯萃取3次。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(5.27g)。
M S(E S I)(m／z)：168(M+H)+。
参考例51
1-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸
(1)在-78℃将三氟化二乙氨基硫(50g)添加到6-溴烟醛(10g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，经过15小时升温至室温。在反应完成后，添加4N氢氧化钠水溶液并且用氯仿萃取3次。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色固体的2-溴-5-(二氟甲基)吡啶(8.12g)。
(2)在室温下将氢化钠(230mg)添加到1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯(804mg)的N,N-二甲基甲酰胺(9.6ml)溶液中，并且在同一温度下搅拌0.5小时。添加2-溴-5-(二氟甲基)吡啶(1.0g)并且在60℃下搅拌1小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加水并且过滤沉淀的固体。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯(1.01g)。
M S(E S I)m／z-：295(M+H)+
(3)在室温下将三氟乙酸(13.6ml)添加到1-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯(1.01g)的四氢呋喃(3.4ml)溶液中，在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，向反应溶液中添加水并且通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(790mg)。
M S(E S I)m／z：239(M+H)+。
参考例52
5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
(1)在0℃下将三氟乙酸酐(8.5ml)添加到5-溴吲哚(10g)的N,N-一甲基甲酰胺(50ml)溶液中，在同一温度下搅拌3小时。在反应完成后，向反应溶液中添加水并且通过过滤收集沉淀的晶体。将水(250ml)和氢氧化钠(50g)添加到所得残余物的乙醇(50ml)溶液中，将混合物在120℃下搅拌8小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加浓盐酸并且通过过滤收集沉淀的固体。向所得残余物的乙醇(250ml)溶液中添加浓硫酸(5.0ml)，将混合物在90℃下搅拌3小时。再添加浓硫酸(5.0ml)并且在同一温度下再搅拌4小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加4N氢氧化钠水溶液直到溶液pH为7。将乙醇蒸发，收集沉淀的固体，将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的5-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(5.40g)。
(2)在室温下将氢化钠(537mg)添加到5-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(3.00g)的N,N-一甲基甲酰胺(22ml)溶液中，在同一温度下搅拌0.5小时。添加碘甲烷(2.1ml)并且将混合物在同一温度下搅拌2小时。在反应完成后，添加水并且通过过滤收集沉淀的固体。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(3.10g)。
(3)在室温下将1N氢氧化钠水溶液(10ml)添加到5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(605mg)的乙醇(10ml)溶液中，在70℃下搅拌3小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加水和1N盐酸水溶液并且通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(530mg)。
M S(E S I)m／z：253，255(M+H)+。
参考例53
5-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
(1)在室温下将环丙基硼酸(457mg)、乙酸钯(II)(79.5mg)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(S-Phos)(290mg)和磷酸三钾(1.88g)添加到参考例52(2)中描述的5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(1.0g)的四氢呋喃(14ml)溶液中，将混合物在75℃下搅拌5小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加水并且通过硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取3次。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色固体的5-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(802mg)。
M S(E S I)m／z：244(M+H)+。
(2)在室温下将1N氢氧化钠水溶液(16ml)添加到5-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(802mg)的乙醇(16ml)溶液中，在70℃下搅拌12小时。在反应完成后，将反应溶液冷却时室温，添加1N盐酸水溶液直到溶液为pH1～2。通过过滤收集沉淀的固体，得到作为褐色固体的标题化合物(615mg)。
M S(E S I)m／z：216(M+H)+。
参考例54
6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
使用6-溴吲哚代替参考例52(1)中的5-溴吲哚，并且以类似于参考例52(1)、(2)和53的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物。
M S(E S I)m／z：216(M+H)+。
参考例55
1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯-3-羧酸
(1)将N,N′-二甲基乙二胺(1.9ml)添加到1,4-二氧六环(120ml)中的参考例50中描述的1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯(2.0g)、碘化铜(I)(2.28g)、磷酸三钾(12.7g)和2-溴-5-氯吡啶(2.78g)中，在120℃下搅拌4小时。向反应溶液中添加水、用乙酸乙酯萃取、经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。向所得残余物中添加正己烷，用正己烷洗涤沉淀的固体，得到作为灰色固体的1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯-3-羧酸叔丁酯(3.0g)。
M S(E S I)m／z：279(M+H)+、223(M-t e r t B u+H)+。
(2)向1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯-3-羧酸叔丁酯(1.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加三氟乙酸(3ml)，在室温下搅拌4小时。向反应溶液中添加水并且用水洗涤沉淀的固体，得到作为灰色固体的标题化合物(775mg)。
M S(E S I)m／z：223(M+H)+。
参考例56
1-(4-甲氧基苯基)吡咯-3-羧酸
向水(100ml)中添加2,5-二甲氧基四氢呋喃-3-甲醛(7.31g)和对甲氧基苯胺盐酸盐(7.28g)并且在60℃下搅拌3小时。在同一温度下过滤沉淀的黄色固体，用水(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)然后用水(50ml)洗涤，得到1-(4-甲氧基苯基)吡咯-3-甲醛。接下来，在20-30℃下将1-(4-甲氧基苯基)吡咯-3-甲醛添加到氢氧化钠(4.38g)的水溶液(100ml)和高锰酸钾(8.65g)的吡啶水溶液(水100ml和吡啶180ml)中，在室温下搅拌6小时。在反应完成后，经过硅藻土过滤反应溶液，通过添加盐酸使滤液酸化并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，并且将沉淀的固体通过乙酸乙酯／正己烷纯化，得到标题化合物(8.52g)。
M S(E S I)m／z：218(M+H)+。
参考例57
1-(5-乙基吡啶-2-基)吡咯-3-羧酸
向参考例55(1)中描述的1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯-3-羧酸叔丁酯(1.0g)、乙酸钯(II)(80mg)、2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯(S-Phos)(147mg)、乙烯基硼酸频哪醇酯(860μl)和磷酸三钾(1.9g)中添加四氢呋喃(7.2ml)，在100℃下搅拌8.5小时。向反应溶液中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将1,4-二氧六环(15ml)和10％钯碳(含有约50％水；200mg)添加到残余物中并且将混合物在氢气氛下于室温搅拌6小时。将反应溶液通过硅藻土过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化。向所得残余物中添加二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(3ml)并且将混合物在室温下搅拌4.5小时。向反应溶液中添加水并且用水洗涤沉淀的固体。将所得固体溶解在乙酸乙酯中，用4N氢氧化钠水溶液萃取，通过添加1N盐酸水溶液使水层酸化并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(153mg)。
M S(E S I)m／z：217(M+H)+。
参考例58
2-溴-5-异丙氧基吡啶
将2-溴丙烷(701μ1)添加到2-溴-5-羟基吡啶(1.0g)和碳酸钾(2.38g)的N,N-二甲基甲酰胺(19ml)溶液中，在80℃下搅拌4小时。向反应溶液中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(1.05g)。
M S(E S I)m／z：216(M+H)+。
参考例59
5-甲基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
使用3-甲基苯肼盐酸盐代替参考例1中的4-氟苯肼盐酸盐，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：217(M+H)+。
参考例60
1-(4-甲磺酰基苯基)吡咯-3-羧酸
将2,5-二甲氧基四氢呋喃-3-甲醛(16.7g)和4-甲磺酰基苯胺盐酸盐(21.67g)添加到水(110ml)中，在60℃下搅拌6小时。在同一温度下过滤沉淀的黄褐色固体，用水(70ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，然后再用水(70ml)洗涤，得到1-(4-甲氧基苯基)吡咯-3-甲醛。接下来，在冰冷却下将三乙胺(11.58g)添加到盐酸羟胺(7.95g)的乙腈(390ml)溶液中，然后，向其中添加上面得到的全部1-(4-甲氧基苯基)吡咯-3-甲醛和邻苯二甲酸酐(16.9g)。将混合物在溶剂的回流温度下搅拌3小时，并且用水使反应溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤并且在真空中浓缩。向残余物中添加乙二醇(130ml)、水(130ml)和85％氢氧化钾(27.5g)，在120℃下搅拌6小时。向反应溶液中添加水(500ml)和活性炭(2g)，在室温下搅拌20分钟。将混合物经硅藻土过滤，向滤液中添加乙酸乙酯(5ml)，并且在搅拌下添加盐酸。将沉淀的固体在鼓风机下于70℃干燥8小时，得到标题化合物(13.6g)。
M S(E S I)m／z：264(M-H)-。
参考例61
3-甲基-1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
使用4-甲磺酰基苯肼盐酸盐代替参考例16中的[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]肼，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：281(M+H)+。
参考例62
1-(4-甲基苯基)吡咯-3-羧酸
使用对甲苯胺盐酸盐代替参考例56中的对甲氧基苯胺盐酸盐，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：202(M+H)+。
参考例63
1-(2，4-二甲基苯基)吡咯-3-羧酸
使用2,4-二甲基苯胺代替参考例60中的4-甲磺酰基苯胺盐酸盐，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：216(M+H)+。
参考例64
1-(3-甲基苯基)吡咯-3-羧酸
使用3-甲基苯胺代替参考例60中的4-甲磺酰基苯胺盐酸盐，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：202(M+H)+。
参考例65
1-(2-甲基苯基)吡咯-3-羧酸
使用2-甲基苯胺代替参考例60中的4-甲磺酰基苯胺盐酸盐，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：202(M+H)+。
参考例66
1-(3，4-二甲基苯基)吡咯-3-羧酸
使用3,4-二甲基苯胺代替参考例60中的4-甲磺酰基苯胺盐酸盐，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：216(M+H)+。
参考例67
1-(4-氟苯基)吡咯-3-羧酸
(1)将4-氟苯胺(117g)和2,5-二甲氧基四氢呋喃(139g)添加到乙酸(120ml)中，在回流温度下搅拌1小时，然后将反应溶液倒进冰水(11)中。过滤沉淀的固体，溶解在甲醇中并且向其中添加水。再次通过过滤收集沉淀的固体，得到1-(4-氟苯基)吡咯(122.7g)。
(2)在冰冷却下将磷酰氯(136.3g)缓慢滴加到1-(4-氟苯基)吡咯(136.5g)的N,N-二甲基甲酰胺(250ml)溶液中，以使得反应温度保持在50℃以下，然后将混合物在室温下搅拌24小时。通过在冰冷却下将反应溶液倒进碳酸钾水溶液中来使其碱化，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤并且在真空中浓缩。向残余物中添加正己烷，通过过滤收集所得沉淀固体，得到1-(4-氟苯基)-2-甲酰基吡咯(152g)。
(3)在室温下向包含1-(4-氟苯基)-2-甲酰基吡咯(50.4g)的二氯甲烷溶液(680ml)溶液中滴加三氟甲磺酸(100g)，在回流温度下搅拌13小时。将反应溶液倒进冰水中，通过添加碳酸钾碱化并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到1-(4-氟苯基)-3-甲酰基吡咯(34.5g)。
(4)向高锰酸钾(28.7g)中添加N,N-二甲基甲酰胺(300ml)和水(100ml)，并在冰冷却下添加1-(4-氟苯基)-3-甲酰基吡咯(34.4g)。再添加高锰酸钾(14.4g)，将混合物升温至室温并且搅拌2小时。向反应溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(300ml)并且在室温下搅拌0.5小时。将反应溶液中乙酸乙酯洗涤、通过添加盐酸中和并且用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，向残余物中添加异丙醚并且通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(15.2g)。
M S(E S I)m／z：205(M+H)+。
参考例68
1-(4-氯苯基)吡咯-3-羧酸
使用4-氯苯胺盐酸盐代替参考例67中的4-氟苯胺，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：222(M+H)+。
参考例69
1-(4-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)在室温下向3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(4.9g)的乙酸乙酯(50ml)溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.31g)，在75℃下搅拌3小时。接下来，将反应溶液冷却至室温，添加4-氯苯肼盐酸盐(7.52g)和三乙胺(7.0ml)，在75℃下搅拌4小时。在反应完成后，向反应混合物中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤2次、干燥、浓缩，将残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到混合物(7.7g)。
(2)向所得混合物(7.7g)的甲醇(45ml)溶液中添加4N氢氧化钠水溶液(8.4ml)，在回流下搅拌1小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加水(100ml)和活性炭(1g)，在室温下搅拌0.25小时。在反应完成后，过滤混合物，向滤液中添加1N盐酸水溶液直到pH为约3，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩至一定程度。向溶液中添加正己烷，在0℃下搅拌并且过滤，得到作为白色固体的标题化合物(5.8g)。
M S(E S I)m／z：263(M+H)+。
参考例70
6-异丙基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸
可根据WO2002／12189中制备原料的实施例17制备6-异丙基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸。
M S(E S I)m／z：222(M+H)+。
参考例71
5-甲基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
将4-三氟甲氧基苯肼盐酸盐(4.0g)和根据J.Chem.Soc.Perkin trans.I，1875(1988)中描述的方法制备的2-乙氧亚甲基-乙酰乙酸乙酯(3.26g)添加到水(10ml)和乙醇(10ml)的混合溶剂中，在76℃下搅拌2小时。向反应溶液中添加氢氧化钠(1.40g)，将混合物再次在同一温度下搅拌1小时。在真空中将乙醇蒸发，向水溶液中添加盐酸(1摩尔／l)并且将沉淀的固体在乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(3.56g)。
M S(E S I)m／z：287(M+H)+。
参考例72
1-(4-甲基苯基)-吲哚-3-羧酸
将吲哚-3-羧酸甲酯(2.50g)、4-甲基-碘苯(3.72g)、碘化铜(I)(136mg)、N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(0.5ml)和碳酸钾(4.06g)在120℃下搅拌48小时。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物溶解在乙醇(10ml)中，添加氢氧化钠(1.17g)并且在室温下搅拌过夜。将反应溶液利用蒸发仪浓缩，通过添加1N盐酸水溶液使水层酸化并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩，得到作为深褐色固体的标题化合物(184mg)。
在下表中示出了参考例49～72的结构。
参考例73
1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
将1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.65g)、5-碘-间二甲苯(1.65g)、碘化铜(I)(68mg)、N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(222mg)和碳酸钾(2.06g)在甲苯(2ml)中的溶液在110℃下搅拌48小时。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物溶解在乙醇(10ml)中，添加1N氢氧化钠水溶液(10ml)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液利用蒸发器浓缩，通过添加1N盐酸水溶液使水溶液酸化并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩，得到作为深褐色固体的标题化合物(438mg)。
参考例74
1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
将1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.00g)、5-碘-2-氟吡啶(1.68g)、碘化铜(I)(136mg)、N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(5ml)和碳酸钾(4.06g)的混合物在120℃下搅拌48小时。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物溶解在乙醇(10ml)，添加氢氧化钠(568mg)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液利用蒸发器浓缩，通过添加1N盐酸水溶液使水溶液酸化并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩，得到作为深褐色固体的标题化合物(207mg)。
参考例75
6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺
(1)在-78℃下将1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(28ml)滴加到四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(2.87g)的四氢呋喃(40ml)溶液中，将混合物在同一温度下搅拌1小时。然后滴加5-溴-2-氟吡啶(3.5g)的四氢呋喃(10ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，添加饱和氯化铵水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的4-(5-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(4.14g)。
M S(E S I)m／z：300，302(M+H)+。
(2)在室温下将1N氢氧化钠水溶液(40ml)添加到4-(5-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(3.43g)的乙醇(10ml)溶液中，并且在80℃下搅拌3小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加1N盐酸水溶液并且通过过滤收集沉淀的固体，得到白色固体。
(3)将所得白色固体的二甲基亚砜(10ml)溶液在150℃下搅拌1小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加水并且通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶(1.97g)。
M S(E S I)m／z：242，244(M+H)+。
(4)在氮气氛下于70℃将1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的甲苯溶液(9.8ml)添加到双(二亚苄基丙酮)钯(0)(67mg)和四氟硼酸三叔丁基膦(118mg)中，之后滴加5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶(1.97g)的甲苯溶液(8.2ml)，并且在同一温度下搅拌0.5小时。接下来，将反应溶液冷却至室温，添加1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(7.0ml)，在同一温度下搅拌1.5小时。在反应完成后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(1.1g)。
M S(E S I)m／z：179(M+H)+。
参考例76
1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己醇
(1)在-78℃下将1.6M正丁基锂的正己烷溶液(66ml)滴加到2,5--二-溴吡啶(23.9g)的甲苯(420m1)溶液中，在同一温度下搅拌1小时。接下来，滴加1，4-环己二酮单亚乙基缩酮(15g)的二氯甲烷(60ml)溶液，将反应溶液经过7小时升温至室温。在反应完成后，添加饱和氯化铵水溶液并且用乙酸乙酯萃取3次。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化并且从正己烷／乙醚中重结晶，得到作为白色固体的8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-醇(16.2g)。
M S(E S I)m／z：314，316(M+H)+。
(2)在室温下将3N盐酸水溶液(100ml)添加到8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-醇(16.9g)中并且在同一温度下搅拌2小时。在反应完成后，在冰冷却下添加饱和碳酸氢钠水溶液并且通过过滤收集沉淀的固体。
(3)在室温下将吗啉(4.92g)和三乙酰氧基硼氢化钠(14.4g)添加到所述固体的二氯甲烷(170ml)溶液中，在同一温度下搅拌3.5小时。在反应完成后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用氯仿萃取3次。将有机溶液经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化并且从正己烷／乙醚中重结晶，得到作为白色固体的标题化合物(7.88g)。
M S(E S I)m／z：341，343(M+H)+。
参考例77
4-[4-(5-溴吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉
在室温下将吡啶(3.84ml)添加到参考例76(3)中的粗制固体(3.69g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，滴加亚硫酰氯(3.22g)并且在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用氯仿萃取3次。将有机溶液用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化并且从正己烷／乙醚中重结晶，得到作为白色固体的标题化合物(1.95g)。
M S(E S I)m／z：323，325(M+H)+。
参考例78
6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺
将乙酸钯(II)(65mg)、二苯甲酮亚胺(4.1ml)、(±)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(180mg)和叔丁醇钠(3.33g)添加到参考例77中描述的4-[4-(5-溴吡啶-2-基)环已-3-烯-1-基]吗啉(7.46g)的甲苯溶液(51ml)中，在120℃下搅拌2小时。在反应完成后，从油浴中取出反应容器，添加3N盐酸水溶液(50ml)，将混合物在室温下搅拌2小时。接下来，将反应溶液经硅藻土过滤，利用分液漏斗将滤液的水分与有机层分离。将所得水层冷却至0℃，添加1N氢氧化钠水溶液并且过滤沉淀的固体。将所得残余物通过NH凝胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(5.73g)。
M S(E S I)m／z：260(M+H)+。
参考例79
1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己醇
使用参考例76中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己醇代替参考例78中的4-[4-(5-溴吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物。
M S(E S I)m／z：278(M+H)+。
参考例80A
顺式-6-[(4-吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-胺
参考例80B
反式-6-[(4-吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-胺
在室温下将乙酸钯(II)(519mg)和氟化钾(2.69g)的水溶液(23ml)添加到参考例78中描述的6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(3.0g)的四氢呋喃(115ml)溶液中，滴加聚甲基氢硅氧烷(2.8ml)，将混合物在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，添加乙醚(115ml)，将反应溶液经硅藻土过滤并且将滤液浓缩。向所得溶液中添加饱和盐水并且用乙酸乙酯萃取3次。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物通过NH凝胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到分别作为白色固体的顺式-6-[4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-胺(1.45g)和反式-6-[4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-胺(906mg)。
M S(E S I)m／z：262(M+H)+。
参考例81
8-(5-氨基吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸乙酯
(1)将乙二醇(18.2g)和一水合对甲苯磺酸(2.37g)添加到4-环己酮羧酸乙酯(25g)的甲苯(500ml)溶液中，在回流下搅拌10小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并且用饱和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸乙酯(23g)。
(2)在-78℃下将1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸乙酯(6.09g)的四氢呋喃(14ml)溶液滴加到1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(39.8ml)中，在同一温度下搅拌1.5小时。接下来，滴加5-溴-2-氟吡啶(5.0g)的四氢呋喃(14ml)溶液并且在同一温度下搅拌0.5小时，在室温下搅拌1小时。在反应完成后，向反应溶液中添加水并且用乙酸乙酯萃取2次。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的8-(5-溴吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸乙酯(6.9g)。
(3)在氮气氛下于70℃下将1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的甲苯溶液(1.89ml)添加到双(二亚苄基丙酮)钯(0)(39mg)和四氟硼酸三叔丁基膦(20mg)中，滴加8-(5-溴吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸乙酯(500mg)的甲苯(1.4ml)溶液，在同一温度下搅拌0.5小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加四丁基氟化铵(4.7ml)并且在同一温度下搅拌1小时。然后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(312mg)。
M S(E S I)m／z：307(M+H)+。
参考例82
8-(5-溴吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-甲腈
(1)在室温下将对甲苯磺酰基甲基异腈(27.0g)添加到1，4-环己二酮单亚乙基缩酮(16.6g)的1，2-二甲氧基乙烷(133ml)和乙醇(13ml)溶液中。然后，在冰冷却下经过1小时添加叔丁醇钾，在室温下搅拌3小时。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取3次。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-甲腈(12.8g)。
(2)将1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-甲腈(2.5g)溶解在四氢呋喃(8ml)中，之后在0℃下添加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(15ml)中并且搅拌30分钟。再添加5-溴-2-氟吡啶(2.64g)并且在室温下搅拌2小时。向反应溶液中添加水，用乙酸乙酯萃取并且在真空中浓缩。将残余物通过凝胶色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化并且将所得固体用正己烷洗涤，得到标题化合物(3.32g)。
M S(E S I)m／z：323，325(M+H)+。
参考例83
1-(5-氨基吡啶-2-基)环己甲腈
(1)使用环己甲腈代替参考例82(2)中的1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为固体的1-(5-溴吡啶-2-基)环己甲腈。
(2)将乙酸钯(II)(90mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(240mg)、叔丁醇钠(1.35g)、甲苯(20ml)和对甲氧苄胺(1.81g)添加到1-(5-溴吡啶-2-基)环己甲腈(2.5g)中，在100℃下搅拌2小时。向反应溶液中添加水，过滤所得沉淀，用乙酸乙酯萃取滤液并且浓缩有机层。将残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为固体的1-{5-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-2-基}环己甲腈(650mg)。
(3)将三氟乙酸(4ml)和茴香硫醚(1.2ml)添加到1-{5-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-2-基}环己甲腈(632mg)中，在40℃下搅拌1.5小时。添加氢氧化钠水溶液以将混合物调节至pH10。用乙酸乙酯萃取溶液，将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为固体的标题化合物(360mg)。
1H-N M R(D M S0-d6)δ(p p m)：1.24(1H，m)、1.53-1.85(7H，m)、2.04(2H，d，J=12.9H z)、5.40(2H，b r s)、6.94(1H，d d，J=3.0、8.4H z)、7.19(1H，d，J=8.4H z)、7.91(1H，d，J=3.0H z)。
参考例84
5-甲基-1-(5-正丙基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
使用反式-1-丙烯-1-基硼酸代替参考例28中的乙烯基硼酸频哪醇酯，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：246(M+H)+。
参考例85
1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(甲氧基甲氧基)-r-1-环己甲腈
(1)在室温下将三氟乙酸(4.1ml)添加到参考例82中描述的8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-甲腈(3.4g)中，在同一温度下搅拌22小时。在反应完成后，将溶剂和三氟乙酸蒸发，将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-(5-溴吡啶-2-基)-4-氧代环己甲腈(2.78g)。
(2)在-78℃下将硼氢化钠(980mg)添加到1-(5-溴吡啶-2-基)-4-氧代环己甲腈(1.8g)的甲醇(44ml)和氯仿(22ml)溶液中，在同一温度下搅拌1.5小时。在反应完成后，添加水，将溶剂蒸发并且用乙酸乙酯萃取水溶液3次。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羟基-r-1-环己甲腈(1.58g)。
(3)在室温下将二异丙胺(5.0ml)和氯甲基甲基醚(1.7ml)添加到1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羟基-r-1-环己甲腈(2.0g)的二氯甲烷(14ml)溶液中，在同一温度下搅拌2小时。在反应完成后，添加水并且用氯仿萃取2次。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(甲氧基甲氧基)-r-1-环己甲腈(2.26g)。
(4)在氮气氛下于70℃下将1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的甲苯溶液(7.5ml)添加到双(二亚苄基丙酮)钯(0)(153mg)和四氟硼酸三叔丁基膦(78mg)中，滴加1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(甲氧基甲氧基)-r-1-环己甲腈(1.73g)的甲苯(5.3ml)溶液，在同一温度下搅拌0.5小时。然后，将反应溶液冷却至室温，添加1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(16ml)，在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取3次。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(1.1g)。
M S(E S I)m／z：262(M+H)+。
参考例86
8-(5-氨基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-甲腈
在参考例75(4)中，使用参考例82中描述的8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-甲腈代替5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：260(M+H)+。
参考例87
4-(5-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
使用四氢-4H-吡喃-酮代替参考例82中的1,4-环己二酮单亚乙基缩酮，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
1H-N M R(C D C I3)δ(p p m)：2.00-2.06(2H，m)，2.30-2.37(2H，m)，3.84-3.91(2H，m)，4.07-4.14(2H，m)，7.49(1H，d，J=8.4H z)，7.88(1H，d d，J=8.4，2.3H z)，8.68(1H，d，J=2.3H z)。
参考例88
顺式-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲腈
(1)将1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(13g)和对甲苯磺酰基甲基异氰酸酯(16.6g)添加到1,2-二甲氧基乙烷(90ml)和乙醇(10ml)中。将溶液在冰中冷却，在搅拌下向其中添加叔丁醇钾(8.3g)，将混合物在室温下搅拌6.5小时。向反应溶液中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为固体的4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.0g)。
(2)在0℃下将1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃溶液(19ml)添加到4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.23g)中并且搅拌50分钟。向其中添加5-溴-2-氟吡啶(2.57g)的四氢呋喃(5ml)溶液并且在室温下搅拌7.5小时。向反应溶液中添加碳酸钾水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。向残余物中添加2N盐酸-乙醇溶液(30ml)并且搅拌4.5小时。向反应溶液中添加碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取，然后用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得固体用异丙醚洗涤，得到作为浅橙色固体的4-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-甲腈(2.73g)。
M S(E S I)m／z：266，268(M+H)+。
(3)向4-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-甲腈(1.15g)的甲苯(14.4ml)溶液中添加2-甲基四氢呋喃-3-酮(526mg)，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.37g)，将混合物在室温下搅拌5小时。在0℃下向反应溶液中添加水和1N氢氧化钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过NH凝胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色固体的顺式-4-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲腈(1.05g)。
M S(E S I)m／z：350，352(M+H)+。
(4)将二苯甲酮亚胺(570mg)添加到顺式-4-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲腈(1.05g)、乙酸钯(II)(17mg)、外消旋-2-(二叔丁基膦)-1，1’-联萘(47mg)和叔丁醇钠(432mg)的甲苯(7.5ml)悬液中并且在120℃下搅拌7小时。静置并且在60～80℃下添加浓盐酸(2ml)和水(6ml)的混合物，在室温下搅拌24小时。将反应溶液经硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯洗涤。将滤液用乙酸乙酯洗涤，向水层中添加1N氢氧化钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得固体用乙酸乙酯和正己烷洗涤，得到作为浅黄色固体的标题化合物。
M S(E S I)m／z：287(M+H)+。
参考例89
4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲腈
使用3-氧代四氢呋喃代替参考例88中的2-甲基四氢呋喃-3-酮，并且以与类似于(1)～(3)的方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：273(M+H)+。
参考例90
4-(5-溴吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲腈
使用四氢-4H-吡喃-4-酮代替参考例88中的2-甲基四氢呋喃-3-酮，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：350，352(M+H)+。
参考例91A
5-甲基-1-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
参考例91B
5-甲基-1-[6-甲基-5-(五氟乙基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将(三氟甲基)三甲基硅烷(828μl)添加到参考例31中描述的1-(5-碘-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.37g)、氟化钾(1.07g)、碘化铜(I)(3.51g)、N,N-二甲基甲酰胺(3.7ml)和N-甲基吗啉(3.7ml)，并在80℃下搅拌3.5小时。再添加(三氟甲基)三甲基硅烷(828μl)并且在80℃下搅拌4.5小时。添加氟化钾(214mg)、碘化铜(I)(702mg)和(三氟甲基)三甲基硅烷(828μl)并且在80℃下搅拌5小时，然后再添加(三氟甲基)三甲基硅烷(497μl)并且搅拌3小时。向反应溶液中添加水和饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物经硅藻土过滤并且用乙酸乙酯和水洗涤。将滤液用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到分别作为白色固体的5-甲基-1-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯[560mg；
M S(E S I)m／z：314(M+H)+]和5-甲基-1-[6-甲基-5-(五氟乙基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯[95mg，M S(E S I)m／z：364(M+H)+]。
(2)将5-甲基-1-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与类似于参考例24(3)的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的5-甲基-1-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
M S(E S I)m／z：286(M+H)+。
(3)将在之前步骤(1)中制备的5-甲基-1-[6-甲基-5-(五氟乙基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯以类似于参考例24(3)的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的5-甲基-1-[6-甲基-5-(五氟乙基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
M S(E S I)m／z：336(M+H)+。
参考例92
4-(5-溴吡啶-2-基)环己-1-酮
将参考例82中描述的8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-甲腈(1g)在浓盐酸(5ml)中于100℃下搅拌8小时。在反应完成后，通过添加饱和碳酸钾水溶液使反应溶液碱化并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩，得到白色固体的标题化合物(85mg)。
1H-N M R(D M S0-d6)δ(p p m)：1.87-1.98(2H，m)，2.11-2.16(2H，m)，2.27-2.30(2H，m)，2.53-2.60(2H，m)，3.19-3.30(1H，m)，7.36(1H，d，J=8.4H z)，7.98(1H，d d，J=8.4，2.3H z)，8.62(1H，d，J=2.3H z)。
参考例93
1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己甲腈
将参考例82(1)中描述的1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-甲腈(47.2g)添加到1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃溶液(360ml)中，在室温下搅拌30分钟，然后添加含有5-溴-2-氟吡啶(38.2g)的四氢呋喃溶液(100ml)并且将混合物再搅拌1小时。向反应溶液中添加6N盐酸水溶液(40ml)，在60℃下搅拌1小时并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。向残余物中添加甲苯(540ml)和吗啉(24.6g)，向溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(60g)和乙酸(1ml)并且搅拌6小时。将反应溶液用1N氢氧化钠水溶液处理并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，并且将残余物用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯=2：1)纯化，得到标题化合物(34g)。
M S(E S I)m／z：350，352(M+H)+。
参考例94
1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己甲腈
在70℃将参考例93中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己甲腈(34g)添加到含有双(二亚苄基丙酮)钯(0)(2.8g)和四氟硼酸三叔丁基膦(1.4g)的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的甲苯-溶液(100ml)中，在氮气氛下于70℃下搅拌3小时。将反应溶液用1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液处理并且经硅藻土过滤。将滤液用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并且将残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇=95：5)纯化，得到标题化合物(17.2g)。
M S(E S I)m／z：287(M+H)+。
下表示出了参考例73～94的结构。
参考例95
1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己甲腈
(1)在冰冷却下将1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(77ml)添加到参考例82(1)中描述的1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-甲腈(11.0g)中并且搅拌30分钟。然后，添加2，5-二溴-3-甲基吡啶(15g)，搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌1小时。用水处理反应溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤并且在真空中浓缩。向残余物中添加三氟乙酸(20ml)和水(5ml)，将混合物在40℃下搅拌2小时。将反应溶液用碳酸钠水溶液处理并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，并且将残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯：正己烷=5：1)纯化，得到1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氧代环己甲腈(17.1g)。
M S(E S I)m／z：293，295(M+H)+。
(2)将1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氧代环己甲腈(3.7g)和吗啉(1.3g)添加到甲苯(20ml)中，在搅拌下添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.2g)，将混合物在80℃下搅拌3小时。将反应溶液用1N氢氧化钠水溶液处理并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，在真空中浓缩，并且将残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯：正己烷=5：1)纯化，得到标题化合物(1.13g)。
M S(E S I)m／z：364，366(M+H)+。
参考例96
4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-甲腈
(1)将吗啉(催化量)和1，1-二甲基环氧乙烷(2.84g)添加到参考例88(2)的4-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-甲腈(3.4g)和水(35ml)中，将混合物在100℃下搅拌4.5小时。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。向残余物中添加水并且用水洗涤沉淀的固体，得到作为浅褐色固体的4-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-甲腈(3.95g)。
M S(E S I)m／z：348，340(M+H)+。
(2)将二苯甲酮亚胺(2.22g)添加到4-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-甲腈(3.95g)、乙酸钯(II)(328mg)、外消旋-2-(二叔丁基膦)-1，1’-联萘(909mg)和叔丁醇钠(1.68g)的甲苯(29ml)悬液中，在120℃下搅拌2.5小时。将反应溶液静置，在60～80℃下添加浓盐酸(2ml)和水(6ml)的混合物并且在室温下搅拌。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过基础硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(2.6g)。
M S(E S I)m／z：275(M+H)+。
参考例97
4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲腈
使用参考例90中的4-(5-溴吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲腈代替参考例94中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：287(M+H)+。
参考例98
1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-环己甲腈
(1)在冰冷却将60％氢化钠(94mg)逐渐添加到参考例85(2)中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羟基-r-1-环己甲腈(600mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，并且在室温下搅拌30分钟。然后，添加碘甲烷(0.139ml)并且将混合物在室温下搅拌。在反应完成后，添加水并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥、浓缩并且将残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯：正己烷=5：1)纯化，得到作为白色固体的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-环己甲腈(410mg)。
M S(E S I)m／z：295，297(M+H)+。
(2)在氮气氛下，将双(二亚苄基丙酮)钯(0)(39.1mg)、四氟硼酸三叔丁基膦(19.7mg)和1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的甲苯溶液(1.9ml)依次添加到反应容器中，向其中滴加1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-环己甲腈(400mg)的甲苯(1.4ml)溶液。然后，将混合物在85℃下搅拌1.5小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加1.0M反式-正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(4.76ml)，并且在室温下搅拌3小时。在反应完成后，向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(114mg)。
M S(E S I)m／z：232(M+H)+。
参考例99
1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]-r-1-环己甲腈
(1)使用2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃代替参考例98(1)中的碘甲烷，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为无色油状物的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]-r-1-环己甲腈。
M S(E S I)m／z：409，411(M+H)+。
(2)使用1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]-r-1-环己甲腈代替参考例98(2)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为褐色油状物的标题化合物。
M S(E S I)m／z：346(M+H)+。
参考例100
1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(2-甲氧基乙氧基)-r-1-环己甲腈
(1)使用甲磺酸2-甲氧基乙酯代替参考例98(1)中的碘甲烷，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为无色油状物的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(2-甲氧基乙氧基)-r-1-环己甲腈。
M S(E S I)m／z：339，341(M+H)+。
(2)使用1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(2-甲氧基乙氧基)-r-1-环己甲腈代替参考例98(2)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为褐色固体的标题化合物。
M S(E S I)m／z：276(M+H)+。
参考例101
1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-环己烷羧酸乙酯
(1)使用迪安-斯达克(ディ-ンスタ-ク，Dean-Stark)装置除去水，将4-羟基环己烷-1-羧酸的顺式／反式混合物(25g)与浓硫酸(0.8ml)的乙醇(300ml)溶液在回流下加热1小时。在反应完成后，将溶剂蒸发并且将所得残余物用乙酸乙酯稀释。将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到无色油状物(27.1g)。
(2)在冰冷却下将60％氢化钠(6.92g)逐渐添加到上述(1)中获得的无色油状物(27g)的N,N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液中，在室温下搅拌30分钟。然后，在冰冷却下添加碘甲烷(10.3ml)并且在室温下搅拌。在反应完成后，向反应溶液中添加水并且用氯仿萃取。将有机层用经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到无色油状物(4.46g)。
(3)在氮气氛下，在冰冷却下将1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(23.9ml)添加到在之前步骤(2)得到的所述无色油状物(4.45g)的四氢呋喃(10ml)溶液中，并且在同一温度下搅拌1小时。然后，在冰冷却下滴加6-氯烟酸乙酯(4.44g)的四氢呋喃(10ml)溶液。在添加完成后，将反应溶液逐渐升温至室温并且搅拌。在反应完成后，在冰冷却下向反应溶液中添加水并且用氯仿萃取。将有机溶液经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得油状物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的1-(5-乙氧基羰基吡啶-2-基)-4-甲氧基-1-环己烷羧酸乙酯的顺式／反式混合物(1.3g)。
M S(E S I)m／z：336(M+H)+。
(4)将1N氢氧化钠水溶液(20ml)添加到1-(5-乙氧基羰基吡啶-2-基)-4-甲氧基-1-环己烷羧酸乙酯(1.28g)之顺式／反式混合物的甲醇(20ml)和四氢呋喃(20ml)溶液中，在室温下搅拌。在反应完成后，将有机溶剂蒸发并且用乙醚洗涤水层。在冰冷却下向将浓盐酸添加到水层中，将pH调节至4，并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到作为无色油状物的6-[4-甲氧基-1-(甲氧羰基)环己基]烟酸乙酯的顺式/反式混合物(1.0g)。
M S(E S I)m／z：308(M+H)+。
(5)将叠氮化磷酸二苯酯(0.91ml)和三乙胺(0.59ml)添加到6-[4-甲氧基-1-(甲氧羰基)环己基]烟酸乙酯(顺式／反式混合物)(1.0g)的叔丁醇(20ml)溶液中，并在80℃下搅拌2小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加水并且用氯仿萃取。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的1-{5-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-环己烷羧酸乙酯(533mg)。
M S(E S I)m／z：379(M+H)+。
(6)将4N盐酸-乙酸乙酯(10ml)添加到1-{5-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-基}-c-4-甲氧基-r-1-环己烷羧酸乙酯(530mg)中并且在室温下搅拌。在反应完成后，通过添加1N氢氧化钠水溶液中和反应溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到作为浅黄色油状物的标题化合物(395mg)。
M S(E S I)m／z：279(M+H)+。
参考例102
6-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基)吡啶-3-胺
(1)将4N氢氧化钠水溶液(5ml)和水(5ml)添加到参考例81(2)中描述的8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-羧酸乙酯(1.0g)的甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中，在80℃下搅拌8小时。在反应完成后，蒸发有机层并且用乙酸乙酯萃取水层。在冰冷却下向水层中添加浓盐酸，将pH调节至4～5，并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到作为无色油状物的8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-羧酸(864mg)。
M S(E S I)m／z：342，344(M+H)+。
(2)将8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-羧酸(776mg)的二甲基亚砜(3ml)溶液在150℃下搅拌1.5小时。在反应完成后，将反应溶液静置至室温，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机溶液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的5-溴-2-(1，4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-基)吡啶(646mg)。
M S(E S I)m／z：298，300(M+H)+。
(3)使用5-溴-2-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基)吡啶代替参考例98(2)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为浅黄色油状物的标题化合物。
M S(E S I)m／z：235(M+H)+。
参考例103
反式-4-(5-氨基吡啶-2-基)环己醇
(1)将参考例102(2)中描述的5-溴-2-(1，4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-基)吡啶(9.0g)溶解在三氟乙酸(15ml)中并且在室温下搅拌过夜。在反应完成后，在冰冷却下添加水，通过添加4N氢氧化钠水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到作为浅黄色固体的4-(5-溴吡啶-2-基)环己酮(7.9g)。
M S(E S I)m／z：254，256(M+H)+。
(2)在冰冷却下将硼氢化钠(4.58g)添加到4-(5-溴吡啶-2-基)环己酮(7.9g)的乙醇(120ml)溶液中，在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，在冰冷却下添加水，将有机溶剂蒸发并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的反式-4-(5-溴吡啶-2-基)环己醇(4.94g)和作为无色油状物的顺式-4-(5-溴吡啶-2-基)环己醇(1.16g)。
M S(E S I)m／z：256，258(M+H)+。
(3)将叔丁基二甲基氯硅烷(2.35g)和咪唑(1.06g)添加到反式-4-(5-溴吡啶-2-基)环己醇(2.0g)的二氯甲烷(50ml)溶液中并且在室温下搅拌1小时。在反应完成后，向反应溶液中添加水并且用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用凝胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的反式-5-溴-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己-1-基]吡啶(2.84g)。
(4)使用反式-5-溴-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己-1-基]吡啶(2.84g)代替参考例98(2)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为黄色固体的标题化合物(193mg)。
M S(E S I)m／z：193(M+H)+。
参考例104
1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)在室温下将2,3--二氟-5-(三氟甲基)吡啶(4.45g)的乙醇(50ml)溶液滴加到水合肼(100％)(3.54ml)的乙醇(150ml)溶液中，搅拌2小时，然后在回流下搅拌2小时。在反应完成后，经反应溶液静置至室温，添加水并且在真空中浓缩。用水洗涤沉淀的固体，得到白色固体。
(2)将上面获得的白色固体和根据J.Chem.Soc.Perkin trans.I，1875(1988)中描述的方法制备的2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯(4.52g)添加到1N盐酸水溶液(110ml)和乙醇(166ml)的混合溶剂中并且在回流下搅拌3小时。在反应完成后，将反应溶液静置，添加水并且通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并且在鼓风下于60℃干燥，得到作为白色固体的1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.16g)。
M S(E S I)m／z：318(M+H)+。
(3)将4N氢氧化钠水溶液(20ml)和水(20ml)添加到1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3g)的甲醇(20ml)和四氢呋喃(20ml)溶液中，在室温下搅拌5小时。在反应完成后，将有机溶剂蒸发，向残余物中添加乙醚和水。分离水层，通过在冰冷却下添加浓盐酸将pH调节至5，通过过滤收集沉淀的固体，在鼓风下于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(1.17g)。
M S(E S I)m／z：302(M+H)+。
参考例105
5-溴-2-(1，4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)-3-甲基吡啶
(1)在氮气氛下于-78℃下将1.6M正丁基锂的正己烷溶液(100ml)滴加到2,5-二溴-3-甲基吡啶(38.3g)的甲苯(300ml)溶液中，在同一温度下搅拌2小时。然后，缓慢滴加1,4-环己二酮单亚乙基缩酮(25g)的甲苯(200ml)溶液，在添加后将混合物在同一温度下搅拌1小时。然后，在搅拌下将反应溶液缓慢升温至室温。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。向残余物中添加乙腈和水，过滤沉淀并且在鼓风下于60℃干燥，得到作为浅褐色固体的8-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-醇(28g)。
M S(E S I)m／z：328，330(M+H)+。
(2)将吡啶(42.7ml)添加到8-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4,5]癸-8-醇(28g)的二氯甲烷(300ml)溶液中，在冰冷却下滴加亚硫酰氯(19ml)，将反应溶液升温至室温并且搅拌1小时。在反应完成后，将反应溶液倒进10％碳酸钠水溶液，搅拌并且通过过滤收集所产生沉淀，在鼓风下于60℃干燥，得到作为浅黄色固体的标题化合物(13.1g)。
M S(E S I)m／z：310，312(M+H)+。
参考例106
6-(1，4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)-5-甲基吡啶-3-胺
(1)在室温下将1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的甲苯溶液(13.4ml)添加到参考例105的5-溴-2-(1，4-二氧杂螺[4,5]癸烷-7-烯-8-基)-3-甲基吡啶(2.78g)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(258mg)和四氟硼酸三叔丁基膦(130mg)的甲苯(12ml)溶液中，在70℃下搅拌2小时。然后将反应溶液冷却至室温，添加1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(40.3ml)并且在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，向反应溶液中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(773mg)。
M S(E S I)m／z：247(M+H)+。
参考例107
4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉
(1)将三氟乙酸(11ml)和水(1ml)添加到在参考例105(1)中描述的8-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-醇(7.45g)中，并且在室温下搅拌。在反应完成后，添加水并且通过添加1N氢氧化钠水溶液中和，并用氯仿萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠溶液干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羟基-环己酮(2.69g)。
M S(E S I)m／z：284，286(M+H)+。
(2)在室温下将三乙酰氧基硼氢化钠(4.01g)添加到4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羟基-环己酮(2.69g)和吗啉(0.87ml)的四氢呋喃(80ml)溶液中，在同一温度下搅拌。在反应完成后，将反应溶液倒进冰水中并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到作为粗制产物的1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-(吗啉-4-基)-1-环己醇的顺式/反式混合物(3.22g)。
M S(E S I)m／z：355，357(M+H)+。
(3)在冰冷却下将亚硫酰氯(3.65ml)滴加到1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-(吗啉-4-基)-1-环己酮的顺式／反式混合物(3.22g)的吡啶(30ml)溶液中，将混合物升温至室温并且搅拌1小时。在反应完成后，在冰冷却下向反应溶液中添加水并且用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(1.82g)。
M S(E S I)m／z：337，339(M+H)+。
参考例108
5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺
将乙酰基丙酮(0.31ml)和28％氨水(1.78ml)添加到4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉(2g)、乙酰丙酮铜(466mg)和碳酸铯(3.86g)的N,N-二甲基甲酰胺(12ml)悬液中，在氮气氛下密封在管中并且在100℃下搅拌20小时。在反应完成后，将反应溶液静置至室温并且浓缩。将所得残余物用水稀释并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.31g)。
M S(E S I)m／z：274(M+H)+。
两种对映异构体通过手性HPLC分离；
柱：Chiralpac IC4.6×250mm
洗脱剂：正己烷：乙醇：二乙胺=50：50：0.1
流量：0.5ml／分钟
RT：R-异构体23.8分钟、S-异构体29.6分钟
参考例109
3-甲基-1’-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1’，2’，3’，6’-四氢-2,4'-联吡啶-5-胺
(1)在氮气氛下，在-78℃下将1.6M正丁基锂的正己烷溶液(65.6ml)滴加到2,5-二溴-3-甲基吡啶(25.1g)的甲苯(200ml)溶液中，在同一温度下搅拌2小时。接下来，缓慢滴加1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶酮(20.9g)的甲苯(200ml)溶液。在添加完成后，将混合物在同一温度下搅拌1小时。之后，将反应溶液在搅拌下逐渐升温至室温。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化并且将产物用正己烷固化，得到作为白色固体的4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.4g)。
M S(E S I)m／z：371，373(M+H)+。
(2)在冰冷却下将亚硫酰氯(9.04ml)滴加到4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.4g)的吡啶(110ml)溶液中，并且在同一温度下搅拌1小时。将反应溶液升温至室温并且搅拌1小时。在反应完成后，在冰冷却下添加4N氢氧化钠水溶液并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的5-溴-3-甲基-3′,6′-二氢-2,4′-联吡啶-1＇(2H＇)-羧酸叔丁酯(6.75g)。接着，向5-溴-3-甲基-3′,6′-二氢-2,4′-联吡啶-1＇(2H＇)-羧酸叔丁酯(6.75g)的四氢呋喃(20ml)溶液中添加浓盐酸(5ml)并且在室温下搅拌。在反应完成后，在冰冷却下通过添加4N氢氧化钠水溶液中和反应溶液并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到作为褐色油状物的5-溴-3-甲基-1＇，2＇，3＇，6＇-四氢-2,4′-联吡啶(5.23g)。
M S(E S I)m／z：253，255(M+H)+。
(3)在室温下向5-溴-3-甲基-1＇，2＇，3＇，6＇-四氢-2,4′-联吡啶(5.23g)和四氢-4H-吡喃-4-酮(2.07g)的四氢呋喃(50ml)和正己烷(20ml)溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.25g)，并在同一温度下搅拌。在反应完成后，在冰冷却下添加1N氢氧化钠水溶液并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化并且用乙酸乙酯和正己烷洗涤，得到作为浅黄色固体的5-溴-3-甲基-1＇-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1＇，2＇，3＇，6＇-四氢-2,4′-联吡啶(3.1g)。
M S(E S I)m／z：337，339(M+H)+。
(4)使用5-溴-3-甲基-1＇-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1＇，2＇，3＇，6＇-四氢-2,4′-联吡啶代替参考例108中的4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为黄色固体的标题化合物。
M S(E S I)m／z：274(M+H)+。
参考例110
6-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-胺
(1)在冰冷却下向参考例107(1)中描述的4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羟基环己酮(7.8g)的甲醇(100ml)溶液中添加硼氢化钠(1.04g)，并且在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，在冰冷却下添加水并且用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物溶解在二氯甲烷(150ml)中，添加咪唑(3.74g)和叔丁基二甲基氯硅烷(5.4g)并且在室温下搅拌1小时。在反应完成后，将反应溶液用冰水稀释，添加1N氢氧化钠水溶液并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物溶解在吡啶(40ml)中，在冰冷却下滴加亚硫酰氯(6.02ml)，将混合物升温至室温并且搅拌2小时。在反应完成后，在冰冷却下添加10％碳酸钠水溶液，通过添加4N氢氧化钠水溶液将溶液调节为pH>11并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的5-溴-2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己-1-烯-1-基)-3-甲基吡啶(8.44g)。
(2)使用5-溴-2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己-1-烯-1-基)-3-甲基吡啶(8.4g)代替参考例108中的4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为褐色固体的标题化合物。
M S(E S I)m／z：319(M+H)+。
参考例111
4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-醇
(1)将参考例110(1)的5-溴-2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己-1-烯-1-基)-3-甲基吡啶(5.59g)、二苯甲酮亚胺(2.77g)、乙酸钯(41mg)、(±)-2，2＇-双(二苯基膦)-1,1＇-联萘(114mg)和叔丁醇钠(2.1g)的甲苯(30ml)悬液在回流下搅拌2小时。在反应完成后，将反应溶液静置，添加浓盐酸(20ml)和水(60ml)并且在室温下搅拌2小时。然后，添加乙醚并且用1N盐酸水溶液萃取。将所得水层用冰冷却，通过添加4N氢氧化钠水溶液调节至pH>10并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物(2.52g)。
M S(E S I)m／z：205(M+H)+。
参考例112
1-(5-氨基-3-甲基-3’，6’-二氢-2,4'-联吡啶-1’(2H')-基)-2-甲基丙-2-醇
(1)在密封管中，将吗啉(催化量)和1，1-二甲基环氧乙烷(3.81g)添加到参考例109(2)的5-溴-3-甲基-1′，2＇，3＇，6＇-四氢-2,4′-联吡啶(3.4g)和水(12ml)中，在100℃下搅拌20小时。在静置后，添加水并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，得到作为褐色油状物的1-(5-溴-3-甲基-3',6'-二氢-2,4'-联吡啶-1’(2H’)-基)-2-甲基丙-2-醇
M S(E S I)m／z：325，327(M+H)+。
(2)使用1-(5-溴-3-甲基-3’,6'-二氢-2,4'-联吡啶-1’(2H’)-基)-2-甲基丙-2-醇(3.65g)代替参考例108中的4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为黄色油状物的标题化合物(1.59g)。
M S(E S I)m／z：262(M+H)+。
参考例113
1-[4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-甲基丙-2-醇
在室温下在搅拌中向参考例112中描述的1-(5-氨基-3-甲基-3’，6’-二氢-2，4’-联吡啶-1’(2H')-基)-2-甲基丙-2-醇(500mg)、乙酸钯(86mg)和氟化钾(444mg)的四氢呋喃(10ml)和水(4ml)溶液中缓慢滴加聚甲基氢硅氧烷(ポリメチルヒドロシロキサン，polymethylhydrosiloxane，PMHS)(0.46ml)，然后在室温下搅拌3小时。在反应完成后，将反应溶液用乙醚稀释，经硅藻土过滤，然后将滤液浓缩至体积的一半。然后，向其中添加饱和盐水，将混合物用乙酸乙酯萃取，将得到的有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为浅黄色油状物的标题化合物(457mg)。
M S(E S I)m／z：264(M+H)+。
参考例114
顺式／反式-6-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基吡啶-3-胺
在室温下在搅拌中向参考例110中描述的6-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-环己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-胺(1.5g)、乙酸钯(211mg)和氟化钾(1.09g)在四氢呋喃(24ml)和水(10ml)中的溶液中缓慢滴加聚甲基氢硅氧烷(PMHS)(1.12ml)，然后在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将反应溶液用乙醚稀释，经硅藻土过滤，然后将滤液浓缩至体积的一半。然后，向其中添加饱和盐水，将混合物用乙酸乙酯萃取，将得到的有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅褐色固体的标题化合物(1.35g)。
M S(E S I)m／z：321(M+H)十。
参考例115A
顺式-4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶，和
参考例115B
反式-4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶
(1)向参考例109(2)中描述的5-溴-3-甲基-1’，2’，3’，6’-四氢-2,4'-联吡啶(2.26g)和2-甲基四氢呋喃-3-酮(1.1ml)的二氯甲烷(25ml)溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.77g)，在室温下搅拌6小时。向反应溶液中添加1N氢氧化钠水溶液并且用氯仿萃取。将所得有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到分别作为褐色油状物的顺式-4-(5溴-3-甲基-吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2.43g)和反式-4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(193mg)。
M S(E S I)m／z：337，339(M+H)+。
(2)使用顺式-4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2.43g)和反式-4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(193mg)代替参考例111中的5-溴-2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己-1-烯-1-基)-3-甲基吡啶，并且以类似的方式进行反应和处理，得到标题化合物；分别作为褐色固体的顺式-4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(991mg)、以及反式-4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-1-(2-甲基-四氢呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(67mg)。
M S(E S I)m／z：274(M+H)+。
参考例116
顺式-4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶
(1)使用参考例115(2)中的顺式-4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(557mg)代替参考例113中的1-(5-氨基-3-甲基-3’,6'-二氢-2,4'-联吡啶-1’(2H’)-基)-2-甲基丙-2-醇，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为褐色固体的标题化合物(480mg)。
M S(E S I)m／z：276(M+H)+。
参考例117
6-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡啶-3-胺
(1)将参考例105中的5-溴-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-3-甲基吡啶(22.5g)、二苯甲酮亚胺(13.9g)、乙酸钯(204mg)、(±)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(567mg)和叔丁醇钠(10.5g)的甲苯(150ml)悬液在加热回流下搅拌6小时。在反应完成后，将混合物冷却，向其中添加冰水，并且用氯仿萃取混合物。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发，得到作为褐色油状物的6-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-N-(二苯基亚甲基)-5-甲基吡啶-3-胺(28g)。
M S(E S I)m／z：411(M+H)+。
(2)在室温下在搅拌下向6-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-N-(二苯基亚甲基)-5-甲基吡啶-3-胺(2.87g)、乙酸钯(314mg)和氟化钾(1.63g)的四氢呋喃(35ml)和水(16ml)溶液中缓慢滴加聚甲基氢硅氧烷(PMHS)(1.67ml)，然后在室温下搅拌5小时。期间，两次添加聚甲基氢硅氧烷(PMHS)(1.67ml)。在反应完成后，向其中添加水，将混合物用氯仿萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为灰色固体的标题化合物(1.28g)。
M S(E S I)m／z：249(M+H)+。
以下示出了参考例95～117的结构式。
参考例118
1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将参考例24(2)中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(18g)、环丙基硼酸(9.96g)、二氯双(三环己基膦)钯(II)(2.14g)和磷酸三钾(49.2g)的1,4-二氧六环(120ml)溶液在110℃下搅拌3小时。反应完成后，使混合物冷却，向其中添加氯仿，经硅藻土过滤，然后向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，将混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色固体的1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(14g)。
M S(E S I)m／z：272(M+H)+。
(2)向1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(14g)的甲醇(70ml)和四氢呋喃(70ml)溶液中添加4N氢氧化钠水溶液(70ml)和水(50ml)，在室温下搅拌过夜。在反应完成后，在真空中将有机溶剂蒸发，然后向其中添加水和乙醚，并且分离水层。在冰冷却下向水层中添加浓盐酸，将该层调节至pH5，通过过滤收集沉淀的固体，在鼓风下于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合(12.4g)。
M S(E S I)m／z：244(M+H)+。
参考例119
5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将参考例24(2)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4g)、甲基硼酸(1.54g)、1，1’-双(二叔丁基膦)二茂铁(306mg)、乙酸钯(145mg)和磷酸三钾(11g)的1,4-二氧六环(30ml)溶液中在回流下搅拌。在反应完成后，将混合物冷却，向其中添加水和饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.81g)。
M S(E S I)m／z：246(M+H)+。
(2)使用5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.81g)代替参考例118(2)中的1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(2.19g)。
M S(E S I)m／z：218(M+H)+。
参考例120
5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下向参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(2.07g)的二氯甲烷(50ml)溶液中添加草酰氯(2.62ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)，在室温下搅拌2小时，然后将溶剂和过量的草酰氯蒸发。向所得反应混合物中添加四氢呋喃(50ml)，然后在冰冷却下向其中添加28％氨水溶液(30ml)，在室温下搅拌过夜。在反应完成后，在真空中将有机溶剂蒸发，然后向其中添加1N氢氧化钠水溶液，通过过滤收集沉淀的固体，在鼓风下于60℃干燥，得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.8g)。
M S(E S I)m／z：271(M+H)+。
参考例121
1-(2-氯-5-环丙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)向参考例29(1)的-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2g)、环丙基硼酸(724mg)、四(三苯基膦)钯(0)(670mg)和2M碳酸钠水溶液(8.7ml)中添加四氢呋喃(12ml)，在回流下搅拌。在反应完成后，在冰冷却下向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-(2-氯-5-环丙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.13g)。
M S(E S I)m／z：306(M+H)+。
(2)向1-(2-氯-5-环丙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.13g)的四氢呋喃(30ml)溶液中添加4N氢氧化钠水溶液(30ml)和水(20ml)，在室温下搅拌过夜。在反应完成后，在真空中将有机溶剂蒸发，然后向其中添加水和乙醚，分离水层。在冰冷却下向水层中添加浓盐酸，将其调节为pH5，然后通过过滤收集沉淀的固体、洗涤，然后在鼓风下于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(922mg)。
M S(E S I)m／z：278(M+H)+。
参考例122
1-(5-环丙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在氢气氛下，在室温下搅拌参考例121中的1-(5-环丙基-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(400mg)和钯-活性炭乙二胺复合物(100mg)在乙醇(50ml)中的混合溶液。在反应完成后，通过硅藻土过滤溶液，并且将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(184mg)。
M S(E S I)m／z：244(M+H)+。
参考例123
1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)在室温下向2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(25g)的乙醇(75ml)溶液中添加水合肼(100％)(16.9ml)并且搅拌，在反应完成后，向其中添加水，在真空中将有机溶剂蒸发，通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，得到作为白色固体的3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基肼(24g)。
(2)然后，将[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]肼(10g)和根据Chem.Soc.Perkin trans.I，p.1875(1988)中描述的方法合成的(2-乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯(8.8g)添加到1N盐酸水溶液(150ml)和乙醇(150ml)的混合溶剂中，并且在回流下搅拌。在反应完成后，使混合物冷却，并且在真空中将有机溶剂蒸发。然后将混合物用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥有机层，然后在真空中将有机溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅褐色油状物的1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(13.6g)。
M S(E S I)m／z：334(M+H)+。
(3)使用1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替参考例121(2)中的1-(2-氯-5-环丙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(7.6g)，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(6.11g)。
M S(E S I)m／z：306(M+H)+。
参考例124
1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将5-氯-3-氟-2-肼基吡啶(5g)和根据J.Chem.Soc.Perkin trans.I，p.1875(1988)中描述的方法制备的(2-乙氧基亚甲基)-乙酰乙酸乙酯(5.76g)添加到1N盐酸水溶液(150ml)和乙醇(100ml)的混合溶剂中，并且在回流下搅拌。在反应完成后，将混合物冷却并且在真空中将有机溶剂蒸发。然后，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色固体的1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(6.95g)。
M S(E S I)m／z：284(M+H)+。
(2)向1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1g)的四氢呋喃(5ml)溶液中添加4N氢氧化钠水溶液(5ml)和水(5ml)，并且在室温下搅拌过夜。在反应完成后，在真空中将有机溶剂蒸发，然后向其中添加水和乙醚，并分离水层。在冰冷却下向水层中添加浓盐酸，将其pH调节为pH5。通过过滤收集沉淀的固体，并且在鼓风下于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(710mg)。
M S(E S I)m／z：256(M+H)+。
参考例l25
1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将参考例124(1)中的1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2g)、环丙基硼酸(911mg)、1，1’-双(二叔丁基膦)二茂铁(167mg)、乙酸钯(79mg)和磷酸三钾(4.49g)的1,4-二氧六环(16ml)悬液在回流下搅拌。在反应完成后，将混合物冷却，向其中添加冰水和饱和氯化铵水溶液并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅褐色油状物的1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.88g)。
M S(E S I)m／z：290(M+H)+。
(2)使用1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.87g)代替参考例121(2)中的1-(5-环丙基-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(1.33g)。
M S(E S I)m／z：262(M+H)+。
参考例126
5-甲基-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
将参考例123(2)的1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3g)、甲基硼酸(807mg)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(185mg)、乙酸钯(101mg)和磷酸三钾(5.72g)的1,4-二氧六环(20ml)悬液在120℃下搅拌。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加4N氢氧化钠水溶液(30ml)、水(30ml)、四氢呋喃(10ml)和甲醇(20ml)，并且在室温下搅拌过夜。将有机层在真空中蒸发，然后向其中添加水和乙醚，并且分离水层。在冰冷却下向水层中添加浓盐酸，将其调节为pH5，并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为褐色固体的标题化合物(697mg)。
M S(E S I)m／z：286(M+H)+。
参考例127
1-(6-环丙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)向在100℃加热并且搅拌的一水合肼(400ml)中经过2小时滴加2-氯-5-氟吡啶(25.0g)的乙醇(100ml)溶液，然后在同一温度下搅拌。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加1N氢氧化钠水溶液并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。向所得残余物中添加水(100ml)和浓盐酸(30ml)’向其中在搅拌中添加根据在J.Chem.Soc.Perkin trans.I，p.1875(1988)中描述的方法合成的(2-乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯(34.7g)的乙醇(100ml)溶液，在100℃下搅拌1.5小时。将反应溶液冷却至室温，然后用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的1-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.81g)。
(2)将1-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.6g)、环丙基硼酸(776mg)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(124mg)、乙酸钯(67.6mg)和磷酸三钾(3.83g)的1,4-二氧六环(13ml)悬液在回流下搅拌。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加冰水和饱和氯化铵水溶液并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为褐色油状物的1-(6-环丙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(911mg)。
M S(E S I)m／z：272(M+H)+。
(3)向1-(6-环丙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(910mg)在甲醇(3ml)和四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加4N氢氧化钠水溶液(7ml)和水(3ml)并且在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将有机层在真空中蒸发，然后向其中添加水和乙醚，并且分离水层。在冰冷却下向水层中添加浓盐酸，将其调节为pH5并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且将溶剂在真空中蒸发。向所得残余物添加乙酸乙酯和正己烷，通过过滤收集沉淀的固体、用乙酸乙酯／正己烷溶液洗涤，并且在真空中于60℃下加热干燥，得到作为浅黄色固体的标题化合物(321mg)。
M S(E S I)m／z：244(M+H)+。
参考例128
1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将参考例22(2)中的1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4g)、甲基硼酸(3.19g)、1，1’-双(二叔丁基膦)二茂铁(315mg)、乙酸钯(149mg)和磷酸三钾(22.6g)的1,4-二氧六环(30ml)悬液在回流下搅拌。在反应完成后，使混合物冷却，向其中添加冰水和饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色油状物的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.45g)。
M S(E S I)m／z：260(M+H)+。
(2)使用1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.45g)代替参考例118(2)中的1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(862mg)。
M S(E S I)m／z：232(M+H)+。
参考例129
1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将参考例22(2)中的1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.0g)、甲基硼酸(419mg)、1，1’-双(二叔丁基膦)二茂铁(631mg)、乙酸钯(299mg)和磷酸三钾(2.97g)的1,4-二氧六环(35ml)悬液在回流下搅拌8小时。在反应完成后，使混合物冷却，向其中添加冰水和饱和氯化铵溶液，并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色固体的1-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.07g)。
M S(E S I)m／z：230(M+H)+。
(2)将1-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(600mg)、环丙基硼酸(369mg)、1，1’-双(二叔丁基膦)二茂铁(51mg)、乙酸钯(24mg)和磷酸三钾(1.83g)的1,4-二氧六环(5ml)悬液在回流下搅拌6小时。在反应完成后，使混合物冷却、添加氯仿、经硅藻土过滤，然后将滤液在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色固体的1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(462mg)。
M S(E S I)m／z：286(M+H)+。
(3)使用1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(460mg)代替参考例118(2)中的1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(278mg)。
M S(E S I)m／z：258(M+H)十。
参考例130
1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)在室温下向水合肼(100％)(3.45ml)的乙醇(150ml)中滴加2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(4.45g)的乙醇(50ml)溶液，在同一温度下搅拌2小时，然后再次在80℃下搅拌2小时。然后，使混合物冷却，向其中添加水，在真空中将有机溶剂蒸发。通过过滤收集沉淀的固体并且用水洗涤，得到作为白色固体的3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基肼。
(2)向3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基肼的乙醇(166ml)溶液中添加根据J.Chem.Soc.Perkin trans.I，p.1875(1988)中描述的方法合成的(2-乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯(4.52g)和1N盐酸水溶液(110ml)，在回流下搅拌3小时。在混合物冷却后，向反应溶液中添加水，通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后在鼓风下于60℃干燥，得到作为白色固体的1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.16g)。
M S(E S I)m／z：318(M+H)+。
(3)向1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.17g)的四氢呋喃(10ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(10ml)，在室温下搅拌过夜。在反应完成后，在真空中将有机溶剂蒸发，然后向其中添加水和乙醚，并且分离水层。在冰冷却下向水层中添加1N盐酸水溶液，将其调节为pH5，通过过滤收集沉淀的固体，在鼓风下于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(1.7g)。
M S(E S I)m／z：290(M+H)+。
参考例131
1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(甲氧基甲氧基)-r-1-环己烷羧酸乙酯
(1)在室温下向参考例81(2)中描述的8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(1.0g)中添加三氟乙酸(1.1ml)，然后在同一温度下搅拌2小时。在反应完成后，将溶剂和三氟乙酸蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的1-(5-溴吡啶-2-基)-4-氧代环己烷羧酸乙酯(803mg)。
(2)在-78℃下向1-(5-溴吡啶-2-基)-4-氧代环己烷羧酸乙酯(789mg)在甲醇(16ml)和氯仿(8.0ml)中的溶液中添加硼氢化钠(366mg)，并且在同一温度下搅拌3小时。在反应完成后，向其中添加饱和氯化铵水溶液，将溶剂蒸发，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，随后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羟基-r-1-环己烷羧酸乙酯(614mg)。
(3)在室温下向1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羟基-r-1-环己烷羧酸乙酯(590mg)的二氯甲烷(9.0ml)溶液中添加二异丙基乙胺(0.9ml)和氯甲基甲基醚(0.3ml)，并且在同一温度下搅拌3小时。在反应完成后，向其中添加饱和氯化铵水溶液并且用二氯甲烷萃取两次。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。
(4)在氮气流下，在70℃下向双(二亚苄基丙酮)钯(0)(46mg)和四氟硼酸三叔丁基膦(24mg)中添加1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的甲苯溶液(2.3ml)，然后滴加1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(甲氧基甲氧基)-r-1-环己烷羧酸乙酯(595mg)的甲苯(1.6ml)溶液，并且在同一温度下搅拌0.5小时。然后，将混合物冷却至室温，向其中添加1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(4.8ml)，并且在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取两次。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(466mg)。
M S(E S I)m／z：309(M+H)+。
参考例132A
1-(5-氨基吡啶-2-基)-t-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈
参考例132B
1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈
(1)向参考例82(1)中描述的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(13.4g)中添加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃(100ml)溶液，在0℃下搅拌，然后向其中添加5-溴-2-氟吡啶(12.8g)的四氢呋喃(20ml)溶液，在室温下搅拌1小时。向其中添加四氢呋喃(20ml)，再搅拌1小时，然后向反应溶液中添加碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。向残余物中添加水(10ml)和三氟乙酸(50ml)，在室温下搅拌6小时。将反应溶液添加到碳酸钾水溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色固体的1-(5-溴吡啶-2-基)-4-氧代环己甲腈(13.08g)。M S(E S I)m／z：279，281(M+H)+。
(2)向1-(5-溴吡啶-2-基)-4-氧代环己甲腈(4.0g)的二氯甲烷(48ml)溶液中添加3-吡咯烷醇(1.3g)，然后在0℃向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.95g)和乙酸(820μl)，并且在室温加搅拌6.5小时。向反应溶液中添加水和1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到分别作为白色固体1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈(1.95g，M S(E S I)m／z：350，352(M+H)+)和1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈(2.50g，M S(E S I)m／z：350，352(M+H)+)。
(3)向1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈(1.95g)的二氯甲烷(30ml)溶液中添加咪唑(502mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.0g)，在室温下搅拌2.5小时，然后再次向其中添加叔丁基二甲基氯硅烷(252mg)，并且搅拌5小时。向反应溶液中添加水，用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈(1.77g)。
M S(E S I)m／z：464，466(M+H)+。
(4)向1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈(1.77g)、乙酸钯(II)(107mg)、2-(二叔丁基膦)-1,1’-联萘(296mg)和叔丁醇钠(549mg)的甲苯(9.5ml)悬液中添加二苯甲酮亚胺(725mg)，在120℃下搅拌4.5小时，然后在60℃向其中添加浓盐酸(2ml)和水(5ml)的混合溶液，并且搅拌1小时。然后，向反应溶液中添加四丁基氟化铵(5ml)并且搅拌3小时。在0℃向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，再用二氯甲烷萃取，然后经无水硫酸钠干燥，将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，作为浅黄色固体的1-(5-氨基吡啶-2-基)-t-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈(520mg)。
M S(E S I)m／z：287(M+H)+。
(5)使用1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈代替参考例132(3)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈。
M S(E S I)m／z：464，466(M+H)+。
(6)使用1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈代替参考例132(4)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到标题化合物，1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈。
M S(E S I)m／z：287(M+H)+。
参考例133
1-(4-叔丁氧基乙氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)在冰冷却下向参考例39(2)中的1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(500mg)、2-叔丁氧基乙醇(480mg)和三苯基膦(1.06g)的四氢呋喃(20ml)溶液中滴加40％偶氮二羧酸二异丙酯的甲苯(2.14ml)溶液，然后在室温下搅拌过夜。在反应完成后，向其中添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色油状物的1-(4-叔丁氧基乙氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(870mg)。
M S(E S I)m／z：347(M+H)+。
(2)向1-(4-叔丁氧基乙氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(870mg)的甲醇(30ml)溶液中添加4N氢氧化钠水溶液(10ml)，然后室温下搅拌过夜。在反应完成后，在真空中将有机溶剂蒸发，然后向其中添加水和乙醚，并且分离水层。在冰冷却下向水层中添加浓盐水，将其调节为pH5，并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，向其中添加异丙醚，通过过滤收集沉淀的固体，在真空中在60℃加热干燥，得到作为白色固体的标题化合物(363mg)。
1H-N M R(D M S0-d6)δ(p p m)：1.17(9H，s)、2.45(3H，s)、3.65-3.68(2H，m)、4.09-4.12(2H，m)、7.07-7.09(2H，m)、7.40一7.44(2H，m)、7.92(1H，s)、12.4(1H，b r s)。
参考例134
4-(5-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃
将浓盐酸(10ml)中的参考例87中描述的4-(5-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(2g)在100℃下搅拌3天。在反应完成后，添加饱和碳酸钾水溶液以碱化混合物，用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后将溶剂在真空中蒸发，得到作为白色固体的标题化合物(1.05g)。
1H-N M R(C D C I3)δ(p p m)：1.85-1.95(4H，m)，2.88-2.96(1H，m)，3.51-3.59(2H，m)，4.07-4.15(2H，m)，7.08(1H，d，J=8.4H z)，7.75(1H，d d，J=8.4，2.3H z)，8.66(1H，d，J=2.3H z)。
参考例135
5-溴-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基吡啶
(1)使用四氢-4H-吡喃-4-酮(2.39g)代替参考例109(1)中的1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶酮，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(2.95g)。
M S(E S I)m／z：272，274(M+H)+。
(2)将4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-四氢-2H-吡喃-4-醇(2.95g)、三乙胺(3ml)和三甲胺单盐酸盐(103mg)混悬在甲苯(50ml)中，在冰冷却下向其中添加甲磺酰氯(1.26ml)，然后升温至室温，并且搅拌72小时。在反应完成后，向其中添加水，用氯仿萃取，将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(2.39g)。
M S(E S I)m／z：254，256(M+H)+。
参考例136
5-溴-3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶
(1)在冰冷却下向四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(759mg)的甲苯(5ml)溶液中滴加1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃溶液(5.26ml)，并且在同一温度下搅拌1小时。然后，向其中滴加5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(1g)的甲苯(5ml)溶液，在室温下搅拌2小时。在反应完成后，向其中添加饱和氯化铵水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色固体的4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(753mg)。
M S(E S I)m／z：314，316(M+H)+。
(2)在室温下向4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(745mg)在四氢呋喃(5ml)和甲醇(5ml)中的溶液中添加4N氢氧化钠水溶液(5ml)并且搅拌过夜。在反应完成后，将有机溶剂蒸发，用1N氢氧化钠水溶液和水稀释，向其中添加乙醚，并且分离水层。将水层用冰冷却，向其中添加浓盐酸将其调节为pH4，并且用氯仿萃取，将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发，得到作为白色固体的4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸(421mg)。
M S(E S I)m／z：300，302(M+H)+。
(3)将4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸(420mg)的二甲基亚砜(1ml)溶液在150℃下搅拌1.5小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加水并且用氯仿萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(316mg)。
M S(E S I)m／z：256，258(M+H)+。
参考例137
1-(5-乙酰基吡啶-2-基)吡咯-3-羧酸
(1)将参考例50中描述的1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯(700mg)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(35mg)、乙酸钯(9.4mg)、碳酸铯(1.64g)和5-乙酰基-2-溴吡啶(921mg)在甲苯(10ml)中的悬液在100℃下搅拌8小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加冰水并且用氯仿萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-(5-乙酰基吡啶-2-基)吡咯-3-羧酸叔丁酯(380mg)。
(2)将1-(5-乙酰基吡啶-2-基)吡咯-3-羧酸叔丁酯(380mg)的二氯甲烷(5ml)溶液添加到三氟乙酸(3ml)和水(0.3ml)中，然后在室温下搅拌。在反应完成后，将溶剂在真空中蒸发，向残余物中添加水，在冰冷却下向其中添加1N氢氧化钠水溶液以调节至pH10，向其中添加乙醚，并且分离水层。在冰冷却下向水层中添加浓盐水，通过过滤收集沉淀的固体，在鼓风下于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(300mg)。
M S(E S I)m／z：231(M+H)+。
参考例138A
顺式-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-胺
参考例138B
反式-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-胺
在室温下向参考例108中描述的5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基)吡啶-3-胺(9.5g)、氟化钾(8.07g)、乙酸钯(II)(1.56g)、水(35ml)和四氢呋喃(81ml)的混合溶液中添加聚甲基氢硅氧烷(6.4ml)，然后在室温下搅拌2小时。将反应溶液的溶剂在真空中蒸发，将残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到分别作为白色固体的顺式-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-胺(3.4g，M S(E S I)m／z：276(M+H)+和反式-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-胺(2.4g，M S(E S I)m／z：276(M+H)+)。
以下示出了参考例118～138的结构式。
参考例139
顺式-6-[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-胺
(1)使用顺式-2,6-二甲基吗啉(1.46g)代替参考例107(2)和(3)中的吗啉，并且以类似方式进行反应和处理，得到顺式-4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-2,6-二甲基吗啉(1.62g)。
M S(E S I)m／z：365，367(M+H)+。
(2)使用顺式-4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-2,6-二甲基吗啉(1.6g)代替参考例78中的4-[4-(5-溴吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(1.02g)。
M S(E S I)m／z：302(M+H)+。
参考例140
5-乙基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
(1)在室温下向参考例52(2)中描述的5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(1.2g)的四氢呋喃(14ml)溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(983mg)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(S-Phos)(349mg)、乙酸钯(96mg)和磷酸三钾(2.26g)，并且在75℃下搅拌4小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色固体的1-甲基-5-乙烯基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(934mg)。
(2)在室温下向1-甲基-5-乙烯基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(934mg)的乙醇(40ml)溶液中添加10％钯碳(含有约50％水)(95mg)，在氢气流下于同一温度搅拌4小时。在反应完成后，将混合物经硅藻土过滤，然后浓缩滤液。将得到的残余物溶解在乙醇(20ml)中，在室温下向其中添加1N氢氧化钠水溶液(20ml)并且在70℃下搅拌3小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用乙酸乙酯萃取。向水层中添加1N盐酸水溶液，然后通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(797mg)。
M S(E S I)m／z：204(M+H)+。
参考例141
6-乙基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
使用6-溴吲哚代替参考例52中的5-溴吲哚，并且以类似于参考例52和参考例140的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物。
M S(E S I)m／z：204(M+H)+。
参考例142
1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己烷羧酸乙酯
(1)在室温下向4-环己酮羧酸乙酯(5.0g)的二氯甲烷(58ml)溶液中添加吗啉(2.56g)和三乙酰氧基硼氢化钠(7.47g)，在同一温度下搅拌3.5小时。在反应完成后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用10％甲醇／氯仿溶液萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。
(2)使用所得混合物(7.09g)代替参考例81(2)中的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯，并且以类似方式进行反应和处理，得到黄色油状物。
(3)使用所得黄色油状物(4.99g)代替参考例78中的4-[4-(5-溴吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(2.15g)。
M S(E S I)(m／z)：334(M+H)+。
参考例143
N-[4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
(1)向参考例105(1)中描述的8-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(23.2g)中添加3N盐酸水溶液(140ml)并且在室温下搅拌16小时。在反应完成后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，通过过滤收集沉淀的固体，然后用乙醇洗涤，得到作为浅黄色固体的4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羟基环己酮(18.3g)。
M S(E S I)m／z：284，286(M+H)+。
(2)在室温下向4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羟基环己酮(18.3g)的甲醇(213ml)溶液中添加甲酸铵(40.6g)和三乙酰氧基硼氢化钠(16.4g)，并且在同一温度下搅拌24小时。在反应完成后，蒸发甲醇，并且将所得残余物用基础硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化。
(3)在室温下向所得化合物(18.4g)的四氢呋喃(128ml)溶液中添加三乙胺(9.9ml)和二碳酸二叔丁酯(14.1g)，并且在同一温度下搅拌24小时。在反应完成后，向其中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为浅黄固体的N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-c-4-羟基环己烷-1-基]-r-氨基甲酸叔丁酯和N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-t-4-羟基环己烷-1-基]-r-氨基甲酸叔丁酯的混合物(18.9g)。
M S(E S I)m／z：385，387(M+H)+。
(4)在冰冷却下向N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-c-4-羟基环己烷-1-基]-r-氨基甲酸叔丁酯和N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-t-4-羟基环己烷-1-基]-r-氨基甲酸叔丁酯之混合物(18.9g)的吡啶(100ml)溶液中添加亚硫酰氯(14.6g)，并且在同一温度下搅拌10分钟。在反应完成后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，通过过滤收集沉淀的固体，然后用乙酸乙酯洗涤，得到作为白色固体的N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(11.2g)。
M S(E S I)m／z：367，369(M+H)+。
(5)在冰冷却下向N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(11.2g)的N,N-一甲基甲酰胺(90ml)溶液中添加氢化钠(1.46g)，并且在同一温度下搅拌0.5小时。然后向其中添加碘甲烷(5.7ml)并且在同一温度下搅拌2小时。在反应完成后，向其中添加水，通过过滤收集沉淀的固体，得到N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
(6)在室温下向N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.25g)的甲苯(17ml)溶液中添加乙酸钯(18mg)、二苯甲酮亚胺(0.6ml)、(±)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(51mg)和叔丁醇钠(473mg)，并且在120℃下搅拌0.5小时。然后，在将混合物冷却至室温后，向其中添加羟胺单盐酸盐(683mg)和乙酸钠(1.6g)，且在同一温度搅拌4小时。在反应完成后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用10％甲醇／氯仿溶液萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(987mg)。
M S(E S I)m／z：318(M+H)+。
参考例144
1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-r-1-环己甲腈
(1)在室温下向参考例85(2)中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羟基-r-1-环己甲腈(5.04g)的二氯甲烷(60ml)溶液中添加咪唑(1.34g)和叔丁基二甲基氯硅烷(2.97g)，并且在同一温度下搅拌6小时。在反应完成后，向其中添加水，用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-r-1-环己甲腈(6.33g)。
(2)在室温下向1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-r-1-环己甲腈(1.50g)的甲苯(19ml)溶液中添加乙酸钯(11mg)、二苯甲酮亚胺(0.67ml)、(±)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(30mg)和叔丁醇钠(547mg)，并且在120℃下搅拌1小时。然后，在混合物冷却至室温后，向其中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。
(3)向所得残余物的甲醇(38ml)溶液中添加羟胺单盐酸盐(475mg)和乙酸钠(747mg)，并且在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.06g)。
M S(E S I)m／z：332(M+H)+。
参考例145
N-[4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-2,2,N-三甲基丙酰胺
(1)在室温下向参考例143(5)中描述的N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(11.6g)的二氯甲烷(30ml)溶液中添加三氟乙酸(10ml)，并且在50℃下搅拌4小时。在反应完成后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用10％甲醇／氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物通过基础硅胶柱色谱(氯仿)纯化，得到作为褐色油状物的N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-N-甲胺(8.13g)。
M S(E S I)m／z：281，283(M+H)+。
(2)在室温下向N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-N-甲胺(4.5g)的吡啶(32ml)溶液中添加新戊酸酐(5.96g)和4-二甲氨基吡啶(391mg)，并且在70℃下搅拌3小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-2,2，N-三甲基丙酰胺(5.07g)。
M S(E S I)m／z：365，367(M+H)+。
(3)在室温下向N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-2,2，N-三甲基丙酰胺(5.07g)的甲苯(28ml)溶液中添加乙酸钯(39mg)、二苯甲酮亚胺(2.5ml)、(±)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(108mg)和叔丁醇钠(2.0g)，并且在120℃下搅拌1小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。
(4)在室温下向所得残余物的甲醇(70ml)溶液中添加羟胺单盐酸盐(2.31g)和乙酸钠(3.42g)，在同一温度下搅拌3小时。在反应完成后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用基础硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(3.89g)。
M S(E S I)m／z：302(M+H)+。
参考例146
N-[4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺
(1)在室温下向参考例145(1)中描述的N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-N-甲胺(1.5g)的吡啶(10ml)溶液中添加三氟乙酸酐(1.50ml)和4-二甲氨基吡啶(130mg)，然后在70℃下搅拌2小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加水和三乙胺并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺(1.76g)。
M S(E S I)m／z：377，379(M+H)+。
(2)在室温下向N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺(1.71g)的甲苯(22ml)溶液中添加乙酸钯(13mg)、二苯甲酮亚胺(0.80ml)、(±)-2，2’-双(二苯基磷)-1，1’-联萘(36mg)和叔丁醇钠(653mg)，并且在120℃下搅拌1小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。
(3)在室温下向所得残余物的甲醇(23ml)溶液中添加羟胺单盐酸盐(756mg)和乙酸钠(1.12g)，并且在同一温度下搅拌4小时。在反应完成后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用10％甲醇／氯仿溶液萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用基础硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(1.05g)。
M S(E S I)m／z：314(M+H)+。
参考例147
N-[4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-N-甲基异丁酰胺
(1)在室温下向参考例145(1)中描述的N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-N-甲胺(1.5g)的吡啶(10ml)溶液中添加异丁酰氯(1.13ml)，并且在70℃下搅拌2小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加水和三乙胺，通过过滤收集沉淀的固体。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-N-甲基异丁酰胺(1.5g)。
M S(E S I)m／z：351，353(M+H)+。
(2)在室温下向N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-N-甲基异丁酰胺(1.47g)的甲苯(21ml)溶液中添加乙酸钯(12mg)、二苯甲酮亚胺(0.75ml)、(±)-2,2'-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(33mg)和叔丁醇钠(605mg)，并且在120℃下搅拌1小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。
(3)在室温下向所得残余物的甲醇(21ml)溶液中添加羟胺单盐酸盐(700mg)和乙酸钠(1.03g)，并且在同一温度下搅拌4小时。在反应完成后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用10％甲醇／氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(1.05g)。
M S(E S I)m／z：288(M+H)+。
参考例148
1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-羟基-4-甲基-r-1-环己甲腈
(1)在室温下向参考例82中的8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(20g)的甲苯(124ml)溶液中添加乙酸钯(174mg)、二苯甲酮亚胺(10.9ml)、(±)-2，2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(483mg)和叔丁醇钠(8.93g)，并且在120℃下搅拌1小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。
(2)在室温下向所得残余物的甲醇(200ml)溶液中添加羟胺单盐酸盐(7.75g)和乙酸钠(12.2g)，并且在120℃下搅拌1小时。在反应完成后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅褐色固体的8-(5-氨基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(14.5g)。
M S(E S I)m／z：260(M+H)+。
(3)在室温下向8-(5-氨基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(14.5g)的吡啶(55ml)溶液中添加乙酸酐(5.0ml)，并且在同一温度下搅拌3小时。在反应完成后，向其中添加水，并且通过过滤收集沉淀的固体。
(4)在室温下向所得固体的四氢呋喃(10ml)溶液中添加3N盐酸水溶液(110ml)，在同一温度下搅拌28小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，向其中添加1N氢氧化钠水溶液。通过过滤收集沉淀的固体，并且用乙醚重悬和洗涤，得到作为白色固体的N-[6-(1-氰基-4-氧代环己烷-1-基)吡啶-3-基]乙酰胺(8.89g)。
M S(E S I)m／z：258(M+H)+。
(5)在室温下向N-[6-(1-氰基-4-氧代环己烷-1-基)吡啶-3-基]乙酰胺(2.0g)在四氢呋喃(39ml)中的悬液中滴加1.0M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(17.1ml)，然后在同一温度下搅拌12小时。在反应完成后，向其中添加饱和氯化铵溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化。然后将纯化的残余物用制备型HPLC(水：乙腈)纯化，得到作为白色固体的N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基-4-甲基环己基)吡啶-3-基]乙酰胺(454mg)。
M S(E S I)m／z：274(M+H)+。
另外，还得到了作为白色固体的N-[6-(r-1-氰基-t-4-羟基-4-甲基环己基)吡啶-3-基]乙酰胺(421mg)。
M S(E S I)m／z：274(M+H)+。
(6)在室温下向N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基-4-甲基环己烷-1-基)吡啶-3-基]乙酰胺(454mg)的甲醇(25.5ml)和四氢呋喃(8.5ml)溶液中添加一水合氢氧化锂(3.48g)和水(17ml)，并且在100℃下搅拌1小时。此外，在室温下向其中添加一水合氢氧化锂(1.74g)，并且在100℃下搅拌2小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，并且将所得残余物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(277mg)。
M S(E S I)m／z：232(M+H)+。
参考例149
1-(5-氨基吡啶-2-基)-t-4-羟基-4-甲基-r-1-环己甲腈
使用参考例148(5)中描述的N-[6-(r-1-氰基-t-4-羟基-4-甲基环己烷-1-基)吡啶-3-基]乙酰胺(421mg)代替参考例148(6)中的N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基-4-甲基环己烷-1-基)吡啶-3-基]乙酰胺，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(303mg)。
M S(E S I)m／z：232(M+H)+。
参考例150
1-(5-氨基吡啶-2-基)-t-4-羟基-4-乙烯基-r-1-环己甲腈
(1)在室温下向参考例148(4)中描述的N-[6-(1-氰基-4-氧代环己烷-1-基)吡啶-3-基]乙酰胺(2.0g)在四氢呋喃(39ml)中的悬液中滴加1.0M乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(17.1ml)，然后在同一温度下搅拌12小时。在反应完成后，向其中添加饱和氯化铵水溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化。然后，将纯化的残余物用硅胶柱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的N-[6-(r-1-氰基-t-4-羟基-4-乙烯基环己烷-1-基)吡啶-3-基]乙酰胺(474mg)。
M S(E S I)m／z：286(M+H)+。
另外，还得到了作为白色固体的N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基-4-乙烯基环己烷-1-基)吡啶-3-基]乙酰胺(244mg)。
M S(E S I)m／z：286(M+H)+。
(2)在室温下向N-[6-(r-1-氰基-t-4-羟基-4-乙烯基环己烷-1-基)吡啶-3-基]乙酰胺(474mg)在甲醇(25.5ml)和四氢呋喃(8.5ml)中的溶液中添加一水合氢氧化锂(5.23g)和水(17ml)，并且在100℃下搅拌1小时。另外，在室温下向其中添加一水合氢氧化锂(1.74g)，并且在100℃下搅拌4小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，并且将所得残余物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(210mg)。
M S(E S I)m／z：244(M+H)+。
参考例151
1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-羟基-4-乙烯基-r-1-环己甲腈
使用参考例150(1)中描述的N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基-4-乙烯基环己烷-1-基)吡啶-3-基]乙酰胺(244mg)代替参考例中150(2)的N-[6-(r-1-氰基4-4-羟基-4-乙烯基环己烷-1-基)吡啶-3-基]乙酰胺，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(174mg)。
M S(E S I)m／z：244(M+H)+。
参考例152
N-[4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]羧酸-叔丁酰胺
(1)在-78℃下向2,5-二溴-3-甲基吡啶(22.4g)的甲苯(300ml)溶液中滴加1.6M正丁基锂的正己烷溶液(64ml)，并且在同一温度下搅拌1小时。然后，向其中滴加4-环己酮羧酸乙酯(14.5g)的二氯甲烷(42.5ml)溶液，并且经过18小时升温至室温。在反应完成后，向其中添加饱和氯化铵水溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。
(2)在冰冷却下向所得化合物的吡啶(170ml)溶液中滴加亚硫酰氯(25.3g)，并且在同一温度下搅拌10分钟。在反应完成后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化两侧，得到作为黄色油状物的[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]羧酸乙酯(15.3g)。
M S(E S I)m／z：324，326(M+H)+。
(3)在室温下向[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]羧酸乙酯(8.57g)在乙醇(26ml)和四氢呋喃(26ml)中的溶液中添加2N氢氧化钠水溶液(52ml)，并且在70℃下搅拌1小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，并且用乙醚萃取。在冰冷却下向所得到的水层中添加1N盐酸水溶液，然后通过过滤收集沉淀的固体，得到作为黄色固体的4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]羧酸(5.37g)。
M S(E S I)m／z：296，298(M+H)+。
(4)向在室温下向[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]羧酸(3.5g)的甲苯(24ml)溶液中添加亚硫酰氯(2.81g)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺，在80℃下搅拌1小时，然后将溶剂和过量的亚硫酰氯蒸发。向所得残余物的吡啶(12ml)溶液中添加叔丁胺(6.26ml)的吡啶(12ml)溶液，并且在50℃下搅拌1小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]羧酸-叔丁酰胺(3.46g)。
M S(E S I)m／z：351，353(M+H)+。
(5)使用N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]羧酸-叔丁酰胺(1.40g)代替参考例144(2)和(3)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(750mg)。
M S(E S I)m／z：288(M+H)+。
参考例153
8-(5-氨基吡啶-2-基)-r-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-c-8-甲腈
(1)在-78℃下向参考例85(1)中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-4-氧代环己甲腈(3.0g)的四氢呋喃(20ml)溶液中滴加1.0M乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(25.8ml)，并且在同一温度下搅拌3小时。另外，向其中滴加1.0M乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(5.4ml)，然后在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，向其中添加饱和氯化铵水溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羟基-4-乙烯基-r-1-环己甲腈(1.24g)。
M S(E S I)m／z：307，309(M+H)+。
(2)在室温下向1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羟基-4-乙烯基-r-1-环己甲腈(1.96g)的N,N-二甲基甲酰胺(21ml)溶液中添加氢化钠(306mg)，并且在同一温度下搅拌1小时。然后，向其中添加烯丙基溴(1.3ml)，并且在80℃下搅拌8小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的c-4-烯丙氧基-1-(5-溴吡啶-2-基)-4-乙烯基-r-1-环己甲腈(1.35g)。
M S(E S I)m／z：347，349(M+H)+。
(3)在室温下向c-4-烯丙氧基-1-(5-溴吡啶-2-基)-4-乙烯基-r-1-环己甲腈(1.28g)的二氯甲烷(370ml)溶液中添加二代格拉布(ゲラブス，Grubbs)催化剂(93.9mg)，并且在同一温度下搅拌4小时。在反应完成后，将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的8-(5-溴吡啶-2-基)-r-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-c-8-甲腈(1.07g)。
M S(E S I)m／z：319，321(M+H)+。
(4)使用8-(5-溴吡啶-2-基)-r-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-c-8-甲腈(1.30g)代替参考例144(2)和(3)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为黄色固体的标题化合物(502mg)。
M S(E S I)m／z：256(M+H)+。
参考例154
5-氟-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺
(1)使用2,5-二溴-3-氟吡啶代替参考例76中的2,5-二溴吡啶，并且以类似于参考例76和77的方式进行反应和处理，得到作为浅褐色固体的4-[4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉。
M S(E S I)m／z：341，343(M+H)+。
(2)使用4-[4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉(2.28g)代替参考例144(2)和(3)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.68g)。
M S(E S I)m／z：278(M+H)+。
参考例155
N-[4-(5-氨基吡啶-2-基)-t-4-氰基环己烷-1-基]-r-2,2,N-三甲基丙酰胺
(1)在室温下向参考例85(1)中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-4-氧代环己甲腈(15.0g)的甲醇(270ml)溶液中添加甲酰胺(33.9g)和三乙酰氧基硼氢化钠(13.7g)，并且在同一温度下搅拌18小时。另外，向其中添加甲酰胺(10.2g)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.56g)，并且在同一温度下搅拌19小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，向其中添加碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯／四氢呋喃(1：1)混合溶液萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。
(2)在室温下向所得残余物(15.1g)的二氯甲烷(270ml)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(11.7g)、4-二甲氨基吡啶(1.31g)和三乙胺(7.50ml)，并且在同一温度下搅拌8小时。随后，将混合物在55℃下搅拌8小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加饱和氯化铵水溶液，并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-氰基环己烷-1-基]-r-氨基甲酸叔丁酯和N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-氰基环己烷-1-基]-r-氨基甲酸叔丁酯的混合物(6.53g)。
M S(E S(E S I)m／z：380，382(M+H)+。
(3)在冰冷却下向N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-氰基环己烷-1-基]-r-氨基甲酸叔丁酯和N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-氰基环己烷-1-基]-r-氨基甲酸叔丁酯之混合物(5.53g)的N,N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中添加氢化钠(700mg)，并且在同一温度下搅拌0.5小时。随后，在同一温度下向其中添加碘甲烷(1.1ml)’并且搅拌4小时。在反应完成后，向其中添加水，通过过滤收集沉淀的固体。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色固体的N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-氰基环己烷-1-基]-r-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(3.28g)。
M S(E S I)m／z：394，396(M+H)+。
另外，还得到了作为浅黄色固体的N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-氰基环己烷-1-基]-r-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.01g)。
M S(E S I)m／z：394，396(M+H)+。
(4)在室温下向N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-氰基环己烷-1-基]-r-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.32g)的1,4-二氧六环(6.0ml)溶液中添加3N盐酸水溶液(6.0ml)，并且在同一温度下搅拌1小时。随后，将混合物在60℃下搅拌1小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加1N氢氧化钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色固体的1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-甲氨基环己烷-r-1-甲腈(1.63g)。
M S(E S I)m／z：294，296(M+H)+。
(5)在室温下向1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-甲氨基环己烷-r-1-甲腈(1.63g)的吡啶(11ml)溶液中添加新戊酸酐(2.06g)和4-二甲氨基吡啶(135mg)，并且在70℃下搅拌3小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-氰基环己烷-1-基]-r-2,2,N-三甲基丙酰胺(1.25g)。
M S(E S I)m／z：378，380(M+H)+。
(6)使用N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-氰基环己烷-1-基]-r-2,2,N-三甲基丙酰胺(1.25g)代替参考例实施例144(2)和(3)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为浅黄色固体的标题化合物(865mg)。
M S(E S I)m／z：315(M+H)+。
参考例156
N-[4-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-氰基环己烷-1-基]-r-2,2，N-三甲基丙酰胺
(1)使用参考例155(3)中描述的N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-氰基环己烷-1-基]-r-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(3.90g)，并且以类似于参考例155(4)的方式进行反应和处理，得到作为白色固体1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲氨基环己烷-r-1-甲腈(2.44g)。
M S(E S I)m／z：294，296(M+H)+。
(2)使用1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲氨基环己烷-r-1-甲腈(1.20g)代替参考例155(5)和(6)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-甲氨基环己烷-r-1-甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(835mg)。
M S(E S I)m／z：315(M+H)+。
参考例157
N-[4-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-氰基环己烷-1-基]-r-N-甲基异丁酰胺
(1)在室温下向参考例156(1)中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲氨基环己烷-r-1-甲腈(1.17g)的吡啶(8.0ml)溶液中添加异丁基羧酸氯化物(0.84ml)，并且在70℃下搅拌1小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-氰基环己烷-1-基]-r-N-甲基异丁酰胺(995mg)。
M S(E S I)m／z：364，366(M+H)+。
(2)使用N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-氰基环己烷-1-基]-r-N-甲基异丁酰胺(995mg)代替参考例144(2)和(3)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为浅黄色固体的标题化合物(688mg)。
M S(E S I)m／z：301(M+H)+。
参考例158
1-(5-氨基吡啶-2-基)-t-4-乙基-4-羟基-r-1-环己甲腈
在室温下向参考例151中描述的1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-羟基-4-乙烯基-r-1-环己甲腈(1.3g)的甲醇(27ml)溶液中添加10％钯碳(含有约50％水)(130mg)，在氢气流下在同一温度搅拌0.5小时。在反应完成后，将混合物用硅藻土过滤，将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(1.14g)。
M S(E S I)m／z：246(M+H)+。
参考例159
8-(5-氨基吡啶-2-基)-r-1-氧杂螺[4.5]癸烷-c-8-甲腈
使用参考例153中描述的8-(5-氨基吡啶-2-基)-r-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-c-8-甲腈(398mg)代替参考例158中的1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-羟基-t-4-乙烯基-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(352mg)。
M S(E S I)m／z：258(M+H)+。
参考例160
1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己烷-r-1-醇
(1)在室温下向参考例76(1)中描述的8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(21.5g)中添加3N盐酸水溶液(140ml)，并且在同一温度下搅拌2小时。在反应完成后，在冰冷却下向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且通过过滤收集沉淀的固体。
(2)在-78℃下向所得固体(5.0g)在甲醇(60ml)和氯仿(30ml)中的溶液中缓慢添加硼氢化钠(2.8g)，在搅拌中经过6小时升温至室温。在反应完成后，向其中添加饱和氯化铵水溶液，并且将溶剂蒸发，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的1-(5-溴吡啶-2-基)环己烷-r-1,c-4-二醇(4.22g)。
M S(E S I)m／z：272，274(M+H)+。
(3)在室温下向1-(5-溴吡啶-2-基)环己烷-r-1,c-4-二醇(4.21g)的吡啶(30ml)溶液中添加无水乙酸(15ml)，在同一温度下搅拌3小时。在反应完成后，向其中添加1N氢氧化钠水溶液至混合物为约pH7，另外向其中添加水，然后通过过滤收集沉淀的固体。
(4)在室温下向所得固体(1.8g)的1,4-二氧六环(28ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(28ml)，并且在同一温度下搅拌16小时。在反应完成后，向其中添加1N盐酸水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。在室温下向所得残余物的二氯甲烷(28ml)和1,4-二氧六环的(28ml)溶液中添加4-二甲氨基吡啶(140mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.04g)，并且在同一温度下搅拌2小时。另外，向其中添加4-二甲氨基吡啶(700mg)，并且在同一温度下搅拌28小时。在反应完成后，向其中添加饱和氯化铵水溶液，并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己烷-r-1-醇(1.99g)。
(5)使用1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己烷-r-1-醇(1.98g)代替参考例144(2)和(3)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(1.08g)。
M S(E S I)m／z：323(M+H)+。
参考例161
1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己烷-r-1-羧酸乙酯和1-(5-氨基吡啶-2-基)-t-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己烷-r-1-羧酸乙酯
(1)-78℃下向参考例131(1)中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-4-氧代环己烷羧酸乙酯(3.4g)在甲醇(36ml)和氯仿(18ml)中的溶液中缓慢添加硼氢化钠(1.58g)，并且在同一温度下搅拌6小时。在反应完成后，向其中添加饱和氯化铵水溶液，并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羟基环己烷-r-1-羧酸乙酯和1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-羟基环己烷-r-1-羧酸乙酯的混合物(3.31g)。
M S(E S I)m／z：328，330(M+H)+。
(2)在室温下向1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羟基环己烷-r-1-羧酸乙酯和1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-羟基环己烷-r-1-羧酸乙酯之混合物(3.31g)的二氯甲烷(40ml)溶液中添加4-二甲氨基吡啶(247mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.82g)，并且在同一温度下搅拌4小时。另外，向其中添加叔丁基二甲基氯硅烷(456mg)，并且在50℃下搅拌1小时。然后，向其中添加4-二甲氨基吡啶(1.23g)并且在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加饱和氯化铵水溶液，并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色澄清油状物的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己烷-r-1-羧酸乙酯和1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己烷-r-1-羧酸乙酯的混合物(4.23g)。
M S(E S I)m／z：442，444(M+H)+。
(3)使用1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己烷-r-1-羧酸乙酯和1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己烷-r-1-羧酸乙酯的混合物(4.21g)代替参考例144(2)和(3)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为浅黄色固体的标题化合物(2.32g)。
M S(E S I)m／z：379(M+H)+。
参考例162
反式-6-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己-1-基]吡啶-3-胺
使用参考例103(3)中描述的反式-5-溴-2-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己-1-基]吡啶(1.54g)代替参考例144(2)和(3)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(1.11g)。
M S(E S I)m／z：307(M+H)+。
参考例163
4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
(1)在-78℃下向2,5-二溴-3-甲基吡啶(3.88g)的甲苯(70ml)溶液中滴加1.6M正丁基锂的正己烷溶液(10.6ml)，在同一温度相加搅拌1小时然后，向其中滴加N-叔丁氧羰基-六氢氮杂-4-酮(3.0g)的甲苯(16ml)溶液，并且在同一温度下搅拌5小时。在反应完成后，向其中添加饱和氯化铵水溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色澄清油状物的4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(2.14g)。
M S(E S I)m／z：385，387(M+H)+。
(2)在冰冷却下向4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(1.90g)的吡啶(20ml)溶液中添加亚硫酰氯(1.47g)，并且在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色澄清油状物的4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2,3,6,7-四氢氮杂-1-羧酸叔丁酯和4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,7-四氢氮杂-1-羧酸叔丁酯的混合物(1.02g)。
M S(E S I)m／z：367，369(M+H)+。
(3)使用4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2,3,6,7-四氢氮杂-1-羧酸叔丁酯和4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,7-四氢氮杂-1-羧酸叔丁酯的混合物(1.65g)代替参考例144(2)和(3)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到黄色油状物(1.14g)。
(4)向所得油状物(1.14g)的1,4-二氧六环(19ml)溶液中添加10％钯碳(含有约50％水)(342mg)，并且在氢气流下搅拌2小时。随后，向其中添加10％钯碳(含有约50％水)(798mg)，并且在氢气流下搅拌5.5小时。在反应完成后，将混合物经硅藻土过滤，并且将溶剂蒸发。将所得残余物通过基础硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为褐色油状物的标题化合物(768mg)。
M S(E S I)m／z：306(M+H)+。
参考例164
N-[4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]羧酸-N,N-二甲基酰胺
(1)向参考例152(3)中描述的[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]羧酸(1.2g)的甲苯(20ml)溶液中添加亚硫酰氯(1.45g)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺，在搅拌80℃1小时，然后将溶剂和过量亚硫酰氯蒸发。在室温下向所得残余物的吡啶(20ml)溶液中添加2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液(20.2ml)，在50℃下搅拌1小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物通过基础硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为橙色油状物的N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]羧酸-N,N-二甲基酰胺(856mg)。
M S(E S I)m／z：323，325(M+H)+。
(2)使用N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]羧酸-N,N-二甲基酰胺(855mg)代替参考例144(2)和(3)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(501mg)。
M S(E S I)m／z：260(M+H)+。
参考例165
8-(5-氨基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
使用参考例76(1)中描述的8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(3.0g)代替参考例144(2)和(3)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-r-1-环己甲腈，并且以类似方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(1.28g)。
M S(E S I)m／z：251(M+H)+。
参考例166
4-[4-(4，4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉
(1)在0℃下向1,4-环己二酮单亚乙基缩酮(25.0g)、吗啉(13.8ml)、和乙酸(9.1ml)的二氯甲烷(320ml)溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(40.8g)，并且在室温下搅拌3小时。向反应溶液中添加2.5N氢氧化钠水溶液(160ml)，用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。向残余物中添加四氢呋喃(300ml)和7NHCl水溶液(120ml)溶液，并且在室温下搅拌3.5小时。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(1.5l)，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物通过基础硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的4-(吗啉-4-基)环己酮(14.85g)。
M S(E S I)m／z：184(M+H)+。
(2)在-78℃下向4-(吗啉-4-基)环己酮(14.85g)的四氢呋喃(270ml)溶液中滴加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(97ml)，在同一温度下搅拌1小时，然后向其中添加N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(30.6g)，并且在-78℃下搅拌1小时，在室温下搅拌3.5小时。将反应溶液在真空中浓缩，将所得残余物用基础硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色油状物的三氟甲磺酸4-吗啉-4-基-环己-1-烯-1-基酯(15.7g)。
M S(E S I)m／z：316(M+H)+。
(3)将三氟甲磺酸[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]酯(10.48g)、双(频哪醇酯二硼烷)(12.7g)、乙酸钾(9.8g)和[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(1.36g)在N,N-二甲基甲酰胺(133ml)中的悬液在85℃下搅拌4.5小时。向反应溶液中添加甲苯，将溶剂在真空中蒸发。将残余物经硅藻土过滤，然后用基础硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(4.8g)。
M S(E S I)m／z：294(M+H)+。
参考例167
2,2,N-三甲基-N-{4-(4,4,5,5-四甲基[1，3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基}丙酰胺
(1)在-78℃下向参考例186中的2,2,N-三甲基-N-(4-氧代环己-1-基)丙酰胺(7.25g)的四氢呋喃(170ml)溶液中滴加六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(1M、40ml)，并且在同一温度下搅拌1小时。向反应溶液中添加N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(13.0g)，升温至10℃并且搅拌1小时。在反应完成后，向其中添加乙酸乙酯，并且用水和饱和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发，将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的{4-[(2,2-二甲基丙酰基)甲氨基]环己-1-烯-1-基}酯(9.14g)。
(2)三氟甲磺酸{4-[(2，2-二甲基丙酰基)甲氨基]环己-1-烯-1-基}酯(5.0g)的二甲基甲酰胺(73ml)溶液中添加双(频哪醇酯)二硼(5.55g)、乙酸钾(4.29g)和1，1-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(595mg)，并且在100℃下搅拌1小时。在反应完成后，向其中添加乙酸乙酯，并且用水和饱和盐水洗涤，将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，然后向其中添加得到作为白色固体的正己烷，并且通过过滤收集不溶物，得到作为白色固体的标题化合物(2.13g)。
M S(E S I)m／z：322(M+H)+。
参考例168
1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-乙氧基-r-1-环己甲腈
(1)在室温下向参考例82中描述的8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(3.4g)中添加三氟乙酸(4.1ml)，并且在同一温度下搅拌22小时。在反应完成后，将溶剂和三氟乙酸蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-(5-溴吡啶-2-基)-4-氧代环己甲腈(2.78g)。
M S(E S I)m／z：279，281(M+H)+。
(2)在-78℃下向1-(5-溴吡啶-2-基)-4-氧代环己甲腈(1.8g)在甲醇(44ml)和氯仿(22ml)中的溶液中添加硼氢化钠(980mg)，并且在同一温度下搅拌1.5小时。在反应完成后，向其中添加水并且将溶剂蒸发，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羟基-r-1-环己甲腈(1.58g)。
M S(E S I)m／z：281，283(M+H)+。
(3)在0℃下向1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羟基-r-1-环己甲腈(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中添加氢化钠(21mg)，并且在同一温度下搅拌1.5小时。另外，向其中添加碘乙烷(43μl)，并且在室温下搅拌2小时。另外，向其中添加碘乙烷(86μl)，并且在室温下搅拌18小时。另外，向其中添加碘乙烷(43μl)，并且在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，将所得残余物用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(67mg)。
M S(E S I)m／z：309，311(M+H)+。
参考例169
N-[6-(4-氰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在0℃下向参考例88(1)中描述的4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.24g)的四氢呋喃(20ml)溶液中添加1.9M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃溶液(21.2ml)并且搅拌45分钟，然后向其中添加5-溴-2-氟吡啶(2.76g)的四氢呋喃(10ml)，并且在室温下搅拌5小时。向反应溶液中添加10％碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色油状物的4-(5-溴吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.1g)。
1H-N M R(D MS0-d6)δ(p p m)：1.40(9H，s)、1.92-2.00(2H，m)，2.15(2H，J=12.3H z)，3.02(2H，b r s)，4.07(2H，J=12.8H z)，7.61(1H，d，J=8.2H z)，8.16(1H，d d，J=8.2，2.1H z)，8.76(1H，d，J=2.7H z)。
(2)向4-(5-溴吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.1g)、乙酸钯(II)(554mg)、(±)-2-(二叔丁基膦)-1,1’-联萘(1.51g)和叔丁醇钠(2.79g)在甲苯(48ml)中的悬液中添加二苯甲酮亚胺(3.42ml)，在120℃下搅拌7小时，然后在室温下向其中添加乙醇(48ml)、一水合羟胺(5.4g)和乙酸钠(9.54g)，并搅拌3.5小时。向反应溶液中添加水(48ml)，搅拌，然后向其中添加碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的4-(5-氨基吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g)。
1H-NM R(D M S0-d6)δ(p p m)：1.40(9H，s)、1.82-1.89(2H，m)，2.08(2H，J=12.8H z)，3.00(2H，b r s)，4.04(2H，J=12.8H z)，6.96(1H，dd，J=8.7，3.1H z)，7.21(1H，d，J=8.2H z)，7.92(1H，d，J=2.6H z)。
(3)向参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1N-吡唑-4-羧酸(3.23g)在甲苯(30ml)中的悬液中添加N,N-二甲基甲酰胺（催化量)和亚硫酰氯(2.2ml)，在80℃下搅拌搅拌5小时，然后将溶剂在真空中蒸发。向残余物的吡啶(25ml)溶液中添加4-(5-氨基吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g)的吡啶(25ml)溶液，在40℃下搅拌1.5小时。向反应溶液中添加三乙胺(7.0ml)，然后向其中添加水，将沉淀的固体用乙醇和水洗涤，得到N-[6-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-氰基-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(5.48g)。
M S(E S I)m／z：456(M-B o c+H)+，556(M+H)+。
(4)向N-[6-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-氰基-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(5.43g)中添加二氯甲烷(100ml)和三氟乙酸(20ml)，在室温下搅拌4小时，然后在冰冷却下向反应溶液中添加4N氢氧化钠水溶液。将沉淀的固体用乙醇和水洗涤，得到标题化合物(4.29g)。
M S(E S I)m／z：456(M+H)+。
参考例170
5-甲基-N-[5-甲基-6-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)向2,5-二溴-3-甲基吡啶(5.0g)、四(三苯基膦)钯(0)(1.15g)和N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(6.16g)中添加1,4-二氧六环(40ml)和2M碳酸钠水溶液(25ml)，在90℃下搅拌6小时，然后向其中添加四(三苯基膦)钯(0)(115mg)，在90℃下搅拌1小时。向反应溶液添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色油状物的4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(4.83g)。
1H-NM R(D M S0-d6)δ(p p m)：1.43(9H，s)、2.32(3H，s)、2.40一2.43(2H，m)、3.53(2H，m)、3.99(2H，b r s)、5.88(1H，b r s)、7.93(1H，d，J=2.1H z)、8.47(1H，d，J=1.7H z)。
(2)向4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(4.83g)、乙酸钯(II)(384mg)、(±)-2-(二叔丁基膦)-1,1’-联萘(1.06g)和叔丁醇钠(1.97g)在甲苯(34ml)中的悬液中添加二苯甲酮亚胺(2.29ml)，在120℃下搅拌3.5小时，然后在室温下向其中添加乙醇(34ml)、水(34ml)、一水合羟胺(4.0g)和乙酸钠(6.73g)，并且在室温下搅拌4小时。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用基础硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色油状物的4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.4g)。
1H-N M R(D M S0-d6)δ(p p m)：1.43(9H，s)、2.19(3H，s)、2.38(2H，m)，3.48-3.50(2H，m)，3.95(2H，b r s)，5.21(2H，s)、5.64(1H，br s)，6.73(1H，d，J=2.6H z)，7.74(1H，d，J=2.6H z)。
(3)向参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(2.7g)在甲苯(33ml)中的悬液中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.25ml)和亚硫酰氯(1.8ml)，在80℃下搅拌2.5小时，然后将溶剂在真空中蒸发。向残余物的吡啶(15ml)溶液中添加4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.4g)的吡啶(15ml)溶液，并且在40℃下搅拌3小时。向反应溶液中添加三乙胺(5.8ml)，然后向其中添加水，将沉淀的固体用乙醇和水洗涤，得到作为白色固体的N-[6-(1-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(3.56g)。
M S(E S I)m／z：543(M+H)+。
(4)向N-[6-(1-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(3.4g)中添加二氯甲烷(63ml)和三氟乙酸(13ml)，在室温下搅拌2小时，然后在冰冷却下向反应溶液中添加4N氢氧化钠水溶液。用乙醇和水洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(2.6g)。
M S(E S I)m／z：443(M+H)+。
参考例171
5-甲基-N-[5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)将2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(10.0g)、碳酸铯(42g)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(1.88g)和N-叔丁氧羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(15g)在1,4-二氧六环(150ml)和水(50ml)中的混合物在110℃下搅拌2.5小时。向反应溶液添加水，用氯仿萃取，将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在真空中然后将溶剂蒸发。将所得固体用正己烷和乙酸乙酯的混合溶液洗涤，得到作为红色固体的4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(13.25g)。
M S(E S I)m／z：220(M-B o c+H)+。
(2)向4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g)中添加1,4-二氧六环(50ml)和10％钯碳(含有约50％水，2.0g)，在氢气氛下于室温搅拌9小时，然后向其中另外添加10％钯碳(含有约50％水，1.5g)，在氢气氛下于40℃下搅拌8.5小时。将反应溶液经硅藻土过滤，然后将溶剂在真空中蒸发，得到作为黄色油状物的4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.4g)。
M S(E S I)m／z：292(M+H)+。
(3)在0℃下向4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.4g)的吡啶(50ml)溶液中添加参考例180中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸氯化物(5.16g)，并且在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加三乙胺(6.33ml)，然后向其中添加水，并用水和乙酸乙酯洗涤沉淀的固体，得到作为浅黄色固体的N-[6-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(7.0g)。
M S(E S(E S I)m／z：545(M+H)+。
(4)向N-[6-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(7.0g)中添加二氯甲烷(128ml)和三氟乙酸(26ml)，在室温下搅拌2小时，然后在冰冷却下向反应溶液中添加4N氢氧化钠水溶液。将沉淀的固体用正己烷和水洗涤，将所得固体溶解在氯仿中，向其中添加水，用氯仿和乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将沉淀的固体用乙酸乙酯洗涤，得到作为白色固体的标题化合物(5.39g)。
M S(E S I)m／z：445(M+H)+。
参考例172
5-甲基-N-[6-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)向参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(6.51g)在甲苯(67ml)中的悬液中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.50ml)和亚硫酰氯(4.4ml)，在80℃下搅拌1.5小时，然后将溶剂在真空中蒸发。向残余物的吡啶(30ml)溶液中添加5-氨基-2-溴吡啶(3.46g)的吡啶(30ml)溶液，并且在40℃下搅拌3小时。向反应溶液中添加三乙胺(14ml)，然后向其中添加水，用乙醇和水洗涤沉淀的固体，得到作为灰色固体的N-(6-溴吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(7.96g)。
M S(E S I)m／z：426，428(M+H)+。
(2)向N-(6-溴吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(3.0g)、碳酸铯(6.4g)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(287mg)和N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(2.28g)中添加1,4-二氧六环(26ml)和水(7ml)，然后在110℃下搅拌6.5小时。向反应溶液中添加水，用正己烷和乙酸乙酯的混合溶液洗涤所得固体，得到作为褐色固体的N-[6-(1-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(3.53g)。
M S(E S I)m／z：529(M+H)+。
(3)向N-[6-(1-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(3.53g)中添加二氯甲烷(70ml)和三氟乙酸(14ml)，并且在室温下搅拌4.5小时。在冰冷却下向反应溶液中添加4N氢氧化钠水溶液，并且将沉淀的固体通过基础硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(1.8g)。
M S(E S I)m／z：429(M+H)+。
参考例173
5-甲基-N-[6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)向2,5-二溴吡啶(5.0g)、四(三苯基膦)钯(0)(1.22g)和N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(8.16g)中添加1,4-二氧六环(42ml)和2M碳酸钠水溶液(26ml)，并且在90℃下搅拌7小时。向反应溶液中添加添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物通过基础硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色油状物的4-(5-溴吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(6.45g)。
M S(E S I)m／z：339，341(M+H)+。
(2)向4-(5-溴吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(6.45g)、乙酸钯(II)(533mg)、(±)-2-(二叔丁基膦)-1，1’-联萘(1.48g)和叔丁醇钠(2.74g)在甲苯(47ml)中的悬液中添加二苯甲酮亚胺(3.35ml)，在120℃下搅拌3小时，然后在室温下向其中添加乙醇(50ml)、水(50ml)、一水合羟胺(5.28g)和乙酸钠(9.35g)，并且在室温下搅拌2.5小时。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物通过基础硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到4-(5-氨基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯和4-(5-二苯基氨基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的混合物。向所得混合物中添加乙醇(100ml)、水(50ml)、一水合羟胺(2.64g)和乙酸钠(4.67g)，并且在室温下搅拌6.5小时。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物通过基础硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化。向所得油状物中添加1,4-二氧六环(15ml)和10％钯碳(含有约50％水，1.7g)，在氢气氛下于室温下搅拌3.5小时，然后在40℃下搅拌12小时。将反应溶液经硅藻土过滤，然后将溶剂在真空中蒸发，将所得残余物通过基础硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为黄色油状物的4-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.8g)。
M S(E S I)m／z：278(M+H)+。
(3)向参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(3.0g)在甲苯(37ml)中的悬液中添加N,N-二甲基甲酰胺(催化量)和亚硫酰氯(2.2ml)，在80℃下搅拌8.5小时，然后在真空中将溶剂蒸发。向残余物的吡啶(20ml)溶液中添加4-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.8g)的吡啶(17ml)溶液，在80℃下搅拌5小时，然后向其中添加参考例180中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸氯化物(980mg)，并且在80℃下搅拌2小时。向反应溶液中添加三乙胺(4.2ml)，然后向其中添加水，用水和乙酸乙酯洗涤沉淀的固体，得到作为黄色固体的N-[6-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(4.0g)。
M S(E S I)m／z：531(M+H)+。
(4)向N-[6-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(4.0g)中添加二氯甲烷(75ml)和三氟乙酸(15ml)，在室温下搅拌2.5小时，然后在冰冷却下向反应溶液中添加4N氢氧化钠水溶液。用水和乙酸乙酯洗涤沉淀的固体，得到作为浅黄色固体的标题化合物(2.9g)。
M S(E S I)m／z：431(M+H)+。
参考例174
5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
在室温下向参考例24中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(30mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中添加10％钯碳(含有约50％水)(10mg)，在氢气氛下于同一温度搅拌30分钟。在反应完成后，将反应溶液经硅藻土过滤，然后将溶剂在真空中蒸发，与甲苯一起共沸浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(23mg)。
M S(E S I)m／z：204(M+H)+。
参考例175
5-甲基-1-[4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
(1)向水合肼(100％)(12.7ml)的乙醇(600ml)溶液中滴加2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(16.5g)的乙醇(200ml)溶液，在同一温度下搅拌2小时。在反应完成后，向其中添加水(500ml)，然后将溶剂在真空中蒸发。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，得到黄色固体。
(2)将所得黄色固体与根据J.Chem.Soc.Perkin trans.I，p.1875(1988)中描述的方法制备的(2-乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯(17.8g)添加到1N盐酸水溶液(430ml)和乙醇(650ml)的混合溶剂中，并且在回流下搅拌3小时。在反应完成后，将混合物冷却，通过过滤收集沉淀的固体，用乙醇洗涤，然后在60℃下在真空中热干燥，得到作为浅黄色固体的5-甲基-1-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(22.4g)。
M S(E S I)m／z：291(M+H)+。
(3)5-甲基-1-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(22.3g)在乙醇(600ml)和乙酸(50ml)中的溶液中添加钯碳(1.0g)，并且在氢气氛(1大气压)下于室温下搅拌6小时。在反应完成后，经硅藻土过滤混合物，然后将滤液浓缩，将所得残余物溶解氯仿中。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。向所得残余物中添加少量乙醚和正己烷，，然后通过过滤收集沉淀的固体，并且在60℃真空中加热干燥，得到作为浅黄色固体的1-(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(18.3g)。
M S(E S I)m／z：261(M+H)+。
(4)将1-(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g)混悬在20％(v／v)硫酸水溶液(75ml)中，在冰冷却下在搅拌中向其中逐渐添加亚硝酸钠(318mg)，然后在冰冷却下搅拌40分钟。然后，将碘化钾(1.27g)溶解在水(12ml)中，在冰冷却下在搅拌中向所得水溶液中缓慢滴加反应溶液。在滴加完成后，将溶液在冰冷却下搅拌3小时，然后逐渐升温至室温。将反应溶液倾倒进10％碳酸钠水溶液中，然后通过过滤收集沉淀的固体，并且溶解在乙酸乙酯中。将有机层依次用硫代硫酸钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，然后将溶剂蒸发，得到作为褐色固体的1-(5-碘-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.16g)。
M S(E S I)m／z：372(M+H)+。
(5)将1-(5-碘-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(395mg)、碘化铜(I)(1.13g)、三乙基(三氟甲基)硅烷(1.11ml)和氟化钾(345mg)混悬在N,N-二甲基甲酰胺(6.2ml)和N-甲基吡咯烷酮(6.2ml)，并且在70℃下搅拌9小时。在反应完成后，使混合物冷却，用乙酸乙酯萃取，将所得有机层依次用28％氨水、水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的5-甲基-1-[4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(271mg)。
M S(E S I)m／z：314(M+H)+。
(6)将5-甲基-1-[4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(270mg)溶解在四氢呋喃(5ml)中，向其中添加1N氢氧化钠水溶液(5ml)，在80℃下搅拌4小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，在冰冷却下向水层中添加浓盐酸，将其调节为pH5，通过过滤收集沉淀的固体，在鼓风下于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(204mg)。
M S(E S I)m／z：286(M+H)+。
参考例176
5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸
(1)在室温下向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(3.0g)的二甲基亚砜(80ml)溶液中添加叠氮化钠(1.61g)，并且在70℃下搅拌8.5小时。在反应完成后，向反应溶液中添加乙酸乙酯，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后将溶剂蒸发，得到作为黄色固体的2-叠氮-5-三氟甲基吡啶(2.22g)。
(2)在室温下向2-叠氮-5-(三氟甲基)吡啶(1.09g)的乙醇(15ml)溶液中添加3-氧代丁酸乙酯(754mg)和乙醇钠(1.18g)，并且在70℃下搅拌40分钟。在反应完成后，向反应溶液中添加乙酸乙酯，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后将溶剂蒸发，将所得残余物用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙酯(692mg)。
(3)在室温下向5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙酯(681mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(10ml)，并且在80℃下搅拌9小时。在反应完成后，向其中添加1N盐酸水溶液(10ml)，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用水洗涤，在真空中干燥，得到作为褐色固体的标题化合物(396mg)。
M S(E S I)m／z：273(M+H)+。
参考例177
3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸
(1)向2-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(800mg)中添加4-(三氟甲基)苯基硼酸(1.04g)和四(三苯基膦)钯(0)(422mg)，以及作为溶剂的四氢呋喃(9ml)、饱和碳酸钠水溶液(3ml)和水(1.5ml)，并且在微波辐射下在120℃下搅拌30分钟。向反应溶液中添加水，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色固体的3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(980mg)。
(2)在室温下向3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(962mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(10ml)，并且在80℃下搅拌1.5小时。在反应完成后，向其中添加1N盐酸水溶液(10ml)，并且将溶剂蒸发。将所得固体用水洗涤，在真空中干燥，得到作为灰色固体的标题化合物(788mg)。
M S(E S I)m／z：271(M+H)+。
参考例178
2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-4-羧酸乙酯
向4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(5.24g)的乙醇(50ml)溶液中添加90％溴代丙酮酸乙酯(5.53g)，并且在80℃下搅拌2.5小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，并且向其中添加水。通过过滤收集不溶物，然后干燥，得到作为白色固体的标题化合物(7.56g)。
M S(E S I)m／z：302(M+H)+。
参考例179
2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸
(1)向4-(三氟甲基)苯甲腈(10g)的乙醇(100ml)溶液中添加50％羟胺水溶液(11.6g)，然后在80℃下搅拌过夜。在反应完成后，将溶剂蒸发，并且向其中添加水。通过过滤收集不溶物，然后干燥，得到N-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒(12.6g)。
(2)向N-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒(3.0g)的乙醇(30ml)溶液中添加乙炔基羧酸乙酯(1.44g)，并且在80℃下搅拌26小时。在溶剂蒸发后，向其中添加二苯醚(15ml)，并且再在180℃下搅拌5.5小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其中添加正己烷。通过过滤收集不溶物，用正己烷洗涤，然后干燥，得到2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.84g)。
(3)在室温下向2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(300mg)的甲醇(4ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(4ml)，并且在80℃下搅拌6.5小时。在反应完成后，向其中添加1N盐酸水溶液(4ml)，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用水洗涤，在真空中干燥，得到作为浅褐色固体的标题化合物(141mg)。
M S(E S I)m／z：257(M+H)+。
参考例180
5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸氯化物
在室温下向参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(40.0g)的甲苯(147ml)溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺(催化量)和亚硫酰氯(52.6g)，并且在80℃下搅拌4.5小时。在反应完成后，将溶剂和过量的亚硫酰氯蒸发，与甲苯共沸两次，然后在真空中干燥，得到作为浅黄色固体的标题化合物。
1H-N M R(400M H z、C D C I3)δ：3.00(3H、s)、8.08-8.16(2H、m)、8.20(1H、s)、8.79(1H、s)。
参考例181
N-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在冰冷却下向5-氨基-2-溴-6-甲基吡啶(701mg)和三乙胺(1.57ml)的四氢呋喃(20ml)溶液中添加参考例180中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸氯化物(1.34g)，并且在室温下搅拌1.5小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，并且向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液。通过过滤收集不溶物，用水洗涤，然后在真空中干燥，得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.66g)。
M S(E S I)m／z：440(M+H)+。
参考例182
N-(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用5-氨基-2-溴-4-甲基吡啶(1.02g)，并且以与参考例181相同的方法进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(771mg)。
M S(E S I)m／z：440(M+H)+。
参考例183
N-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用5-氨基-2-氯-3-甲氧基吡啶(500mg)，并且以与参考例181相同的方法进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(851mg)。
M S(E S I)m／z：412(M+H)+。
参考例184
N-[6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用5-氨基-2-氯-3-三氟甲基吡啶(1.17g)，并且以与参考例181相同的方法进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(569mg)。
M S(A P C I)m／z：450(M+H)+。
参考例185
N-(1，4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)-2,2,N-三甲基丙酰胺
(1)向1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-酮(10.0g)和乙酸(4.4ml)的二氯甲烷(128ml)溶液中添加甲胺盐酸盐(5.19g)和三乙酰氧基硼氢化钠(16.3g)，并且在室温下搅拌2.5小时。在反应完成后，向其中添加4N氢氧化钠水溶液(90ml)，并且用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发，得到作为橙色油状物的(1，4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)甲胺(11.0g)。
(2)向(1，4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)甲胺(11.0g)的吡啶(64ml)溶液中添加4-二甲氨基吡啶(催化量)和新戊酸酐(26.0ml)，并且在90℃下搅拌2小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，向其中添加乙酸乙酯，并且依次用1N盐酸水溶液、1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为浅褐色油状物的标题化合物(12.9g)。
M S(E S I)m／z：256(M+H)+。
参考例186
2,2,N-三甲基-N-(4-氧代环己基)丙酰胺
向N-(1，4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)-2,2,N-三甲基丙酰胺(12.5g)中添加6N盐酸水溶液(50ml)，并且在室温下搅拌1小时。在反应完成后，向其中添加12N氢氧化钠水溶液(25ml)，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。向所得残余物中添加二异丙醚，通过过滤收集不溶物，然后干燥，得到作为白色固体的标题化合物(7.25g)。
M S(E S I)m／z：212(M+H)+。
参考例187
4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉-3-酮
(1)将参考例105中描述的5-溴-2-(1，4-一氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-3-甲基吡啶(21.1g)溶解在浓盐酸(64.5ml)和水(64.5ml)中，并且在室温下搅拌。在反应完成后，将反应溶液用冰冷却，向其中添加10％碳酸钠水溶液以将溶液调节为pH8，通过过滤收集沉淀的固体，经水洗涤，然后在鼓风下干燥。将所得固体溶解在乙醇中，并且将溶剂蒸发。重复该过程2次，然后向所得残余物中添加正己烷和少量乙酸乙酯，洗涤，通过过滤收集，并且在真空中加热干燥，得到作为浅黄色固体的4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-酮(8.26g)。
M S(E S I)m／z：266、268(M+H)+。
(2)在室温下在搅拌中向4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-酮(2.06g)的二氯甲烷(50ml)溶液中添加2-氨基乙醇(0.463ml)。然后，向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.64g)并且在同一温度下搅拌。在反应完成后，向反应溶液中添加10％碳酸钠水溶液，然后用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，然后用少量乙醚和正己烷的混合溶剂混悬和洗涤，得到作为浅褐色固体的2-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]氨基乙醇(860mg)。
M S(E S I)m／z：311，313(M+H)+。
(3)在冰冷却下在搅拌中向2-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-基]氨基乙醇(860mg)和三乙胺(0.424ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加氯乙酰氯(0.242ml)。将混合物在同一温度下搅拌1小时，然后向其中添加水并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物溶解在异丙醇(10ml)中，并且在室温下在搅拌中向其中添加氢氧化钾(129mg)。将混合物在同一温度下搅拌8小时，然后向反应溶液中添加水并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(855mg)。
M S(E S I)m／z：351，353(M+H)+。
参考例188
1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]肼(5g)和根据J.Chem.Soc.Perkin trans.I，p.1875(1988)中描述的方法合成的(2-乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯(3.8g)添加到1N盐酸水溶液(90ml)和乙醇(100ml)的混合溶剂中，并且在回流下搅拌4小时。在反应完成后，冷却混合物，将乙醇蒸发，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状物的1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.83g)。
M S(E S I)m／z：367，369(M+H)+。
(2)向1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.83g)在四氢呋喃(20ml)和甲醇(20ml)中的溶液中添加4N氢氧化钠水溶液(30ml)，并且在室温下搅拌。在反应完成后，将溶剂蒸发，在冰冷却下向水层中添加浓盐酸以将该层调节至pH5，通过过滤收集沉淀的固体，并且在鼓风下于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(4.89g)。
M S(E S I)m／z：339、341(M+H)+。
参考例189
N-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)向2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(10.01g)、异丙醇(130ml)、水(26ml)和铁(12.9g)的悬液中添加乙酸(5.27ml)，并且在80℃下搅拌3.5小时。向反应溶液中添加碳酸钾(13.37g)，经硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。通过过滤收集沉淀的固体，得到作为灰色固体的5-氨基-2-溴-3-甲基吡啶(6.66g)。
M S(E S I)m／z：187、189(M+H)+。
(2)向参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(6.51g)的甲苯(67ml)悬液中添加N，N-二甲基甲酰胺(0.50ml)和亚硫酰氯(4.4ml)，在80℃下搅拌2.5小时，然后将溶剂在真空中蒸发。向残余物的吡啶(30ml)溶液中添加5-氨基-2-溴-3-甲基吡啶(3.74g)的吡啶(30ml)溶液，并且在40℃下搅拌3小时。向反应溶液中添加三乙胺(14ml)，然后向其中添加水，用乙醇和水洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(5.76g)。
M S(E S I)m／z：440，442(M+H)+。
以下示出了参考例139～189的结构式。
实施例D1
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
将二甲基甲酰胺(0.05ml)和亚硫酰氯(0.32g)添加到5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(0.5g)在甲苯(3ml)中的悬液中，并且在80℃下搅拌1小时。将溶剂在真空中蒸发，将1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己甲腈(0.63g)的N-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)溶液添加到残余物中并且在40℃下搅拌2小时。将反应溶液用三乙胺处理，添加水(20ml)并且收集沉淀的固体，将其混悬在乙醇中然后通过在80℃下添加2N盐酸-乙醇来溶解。过滤并且冷却溶液，得到标题化合物(0.43g)。
M S(E S I)m／z：540(M+H)。
实施例D2
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
使用参考例4中描述的5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸代替实施例D1中的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑羧酸进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：485(M+H)+
实施例D3
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(甲氧基甲氧基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将亚硫酰氯(416mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例4中描述的5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(473mg)的甲苯(3.0ml)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时。在真空中将溶剂和过量亚硫酰氯蒸发。向反应混合物中添加N-甲基哌啶酮(3.6ml)，然后添加参考例85中描述的1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(甲氧基甲氧基)-r-1-环己甲腈(600mg)的N-甲基哌啶酮(3.0ml)溶液，并且在45℃下搅拌1小时。在反应完成后，添加三乙胺(0.7ml)和水并且用10％甲醇／氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化。向纯化产物中添加水，在40℃下搅拌1小时，冷却至室温并且收集沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(781mg)。
M S(E S I)m／z：460(M+H)+。
实施例D4
8-[5-({[5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯
在室温下将亚硫酰氯(185mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例4中描述的5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(210mg)的甲苯(1.5ml)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时。向溶剂和过量亚硫酰氯蒸发。向所得反应混合物的吡啶溶液(1.5ml)溶液中添加8-(5-氨基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(312mg)的吡啶(1.8ml)溶液并且在40℃下搅拌1小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，通过添加1N盐酸水溶液调节至pH4～5并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用1N盐酸水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(400mg)。
M S(E S I)m／z：505(M+H)+。
实施例D5
1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐
(1)在室温下将亚硫酰氯(275mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例118中描述的1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(206mg)的甲苯(4.5ml)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时。将溶剂和过量亚硫酰氯蒸发。向所得反应混合物中添加吡啶(4.5ml)，然后添加参考例78中描述的6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(200mg)的吡啶(4.5ml)溶液，并且在50℃下搅拌1小时。在反应后，添加三乙胺(1.5ml)和水并且过滤沉淀的固体。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为粉红色固体的1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(322mg)。
M S(E S I)m／z：485(M+H)+。
(2)在室温下将甲磺酸(47μl)添加到1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(315mg)在氯仿(6.3ml)和甲醇(0.7ml)中的溶液中，并且在同一温度下搅拌12小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，向所得残余物中添加乙酸乙酯并且收集沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(340mg)。
M S(E S I)m／z：485(M+H)+。
实施例D6
反式-5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐
(1)在室温下将亚硫酰氯(273mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(228mg)的甲苯(8.5ml)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时，然后将溶剂和过量亚硫酰氯蒸发。向所得反应混合物中添加吡啶(4.0ml)，和参考例80B中描述的反式-6-(4-(吗啉-4-基)环己基)吡啶-3-胺(200mg)的吡啶(4.5ml)溶液，并且在50℃下搅拌1小时。反应后，添加三乙胺(1.5ml)和水，过滤沉淀的固体，将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的反式-5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(336mg)。
M S(E S I)m／z：515(M+H)+
(2)在室温下将甲磺酸(46μl)添加到反式-5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(329mg)在四氢呋喃(12ml)和乙醇(6.0ml)中的溶液中，并且在同一温度下搅拌5小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，向所得残余物中添加乙酸乙酯并且过滤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(389mg)。
M S(E S I)m／z：515(M+H)+。
实施例D7
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
在室温下将亚硫酰氯(54μl)添加到参考例22中描述的1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(140mg)的甲苯(2.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(催化量)溶液中，并且在80℃下搅拌3.5小时，然后将溶剂蒸发。向溶解在吡啶(2.5ml)中的残余物中添加参考例94中描述的1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己甲腈(170mg)中，并且在40℃下搅拌3小时，添加三乙胺(138μl)和水，过滤沉淀的固体并且用乙醇洗涤。向所得固体中添加乙醇(10ml)和2N盐酸-乙醇(4ml)并且在40℃下搅拌。用乙醇洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(120mg)。
M S(E S I)m／z：540(M+H)+。
实施例D8
顺式-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将亚硫酰氯(184μl)添加到参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(240mg)的甲苯(2.5ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)的混合溶液中，并且在80℃下搅拌4小时，然后将溶剂蒸发。40℃下向残余物的吡啶溶液(3.0ml)中添加参考例88中描述的顺式-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲腈(240mg)的吡啶(2.5ml)溶液并且搅拌2小时。添加三乙胺(585μl)和水，过滤沉淀的固体并且乙醇洗涤。添加乙醇(10ml)和2N盐酸-乙醇(4ml)，在40℃下搅拌，过滤沉淀的固体并且乙醇洗涤。向固体中添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂在真空中蒸发，将残余物用乙醇洗涤，得到作为白色固体的标题化合物(209mg)。
M S(E S I)m／z：540(M+H)+。
实施例D9
N-{6-[4-氰基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将亚硫酰氯(164μl)添加到参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(243mg)在甲苯(2.5ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)中的溶液中，并且在80℃下搅拌1.5小时。将溶剂蒸发，在40℃下向残余物的吡啶溶液(2.5ml)溶液中添加参考例96中描述的4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-甲腈(205mg)的吡啶(2.5ml)溶液并且在40℃下搅拌5小时。添加三乙胺(585μl)和水，将沉淀的固体用乙酸乙酯和乙醇洗涤，得到作为白色固体的标题化合物(343mg)。
M S(E S I)m／z：528(M+H)+。
实施例D10
顺式-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
将亚硫酰氯(109μl)添加到参考例118中描述的1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(145mg)在甲苯(2.5ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)之混合物中的溶液中，并且在80℃下搅拌4小时。将溶剂蒸发，将残余物溶解在吡啶溶液(2.5ml)中，向其中添加参考例88中描述的顺式-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲腈(143mg)的吡啶(2.5ml)溶液，并且在40℃下搅拌3.5小时。添加三乙胺(350μl)和水，将沉淀的固体用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂(1：2)洗涤，得到作为白色固体的标题化合物(218mg)。
M S(E S I)m／z：512(M+H)+。
实施例D11
顺式-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将亚硫酰氯(38μl)添加到参考例23中描述的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(57mg)在甲苯(1.5ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)之混合物中的溶液中，并且在80℃下搅拌2小时。将溶剂在真空中蒸发，将残余物溶解在吡啶溶液(2.5ml)中，在40℃下向其中添加参考例88中描述的顺式-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲腈(50mg)的吡啶(2.5ml)溶液，并且搅拌2.5小时。添加三乙胺(122μl)和水，过滤沉淀的固体并且用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(59mg)。
M S(E S I)m／z：539(M+H)+。
实施例D12
N-{6-[4-氰基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
将亚硫酰氯(109μl)添加到参考例118中描述的1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(143mg)在甲苯(2.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(催化量)之混合物中的溶液中，并且在80℃下搅拌3小时。将溶剂在真空中蒸发，在40℃下将参考例96中描述的4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-甲腈(137mg)的溶液添加到所得残余物的吡啶(2.5ml)溶液中，并且搅拌5小时。添加三乙胺(350μl)和水，过滤沉淀的固体并且用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(198mg)。
M S(E S I)m／z：500(M+H)+。
实施例D13
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将亚硫酰氯(54μl)添加到参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(81mg)在甲苯(2.5ml)和N,N-一甲基甲酰胺(催化量)之混合物中的溶液中，并且在80℃下搅拌3.5小时。将溶剂在真空中蒸发，在40℃下将参考例132B中描述的1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈(72mg)的吡啶(2.5ml)溶液添加到所得残余物的吡啶(2.5ml)溶液中，并且搅拌3小时。添加三乙胺(175μl)和水，过滤沉淀的固体并且用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(18mg)。
M S(E S I)m／z：540(M+H)+。
实施例D14
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
将亚硫酰氯(54μl)添加到参考例130中描述的1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(87mg)在甲苯(1.5ml)和N,N-一甲基甲酰胺(催化量)之混合物中的溶液中，并且在80℃下搅拌3.5小时。将溶剂在真空中蒸发，将参考例94中描述的1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈(72mg)的吡啶(2.5ml)溶液添加到残余物的吡啶(2.5ml)溶液中，并且在40℃下搅拌3小时。添加三乙胺(175μl)和水，将沉淀的固体用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(94mg)。
M S(E S I)m／z：558(M+H)+。
实施例D15
N-[6-(8-氰基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
在冰冷却下将亚硫酰氯(362mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例73中描述的1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(438mg)的甲苯(3m1)溶液中，并且在50℃下搅拌1小时。将反应溶剂蒸发，将残余物溶解在N-甲基吗啉(2ml)中并且在冰冷却下滴加到参考例86中描述的8-(5-氨基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(259mg)的N-甲基吗啉(1ml)溶液中。向反应溶剂中添加三乙胺(1ml)并且使混合物在室温下反应6小时。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(11.7mg)。
M S(E S I)m／z：458(M+H)+。
实施例D16
N-[6-(8-氰基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
在冰冷却下将亚硫酰氯(109mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)滴加到参考例74中描述的1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(207mg)的甲苯(3ml)溶液中，并且在50℃下搅拌1小时。将反应溶剂蒸发，将残余物溶解在N-甲基吗啉(1ml)中并且在冰冷却下滴加到参考例86中描述的8-(5-氨基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(259mg)的N-甲基吗啉(1ml)溶液中。向反应溶剂中添加三乙胺(1ml)并且使混合物在室温下反应6小时。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(4.6mg)。
M S(E S I)m／z：557(M+H)+。
实施例D17
N-[6-(8-氰基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-1-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
在冰冷却下将亚硫酰氯(115mg)和N，N-二甲基甲酰胺(催化量)滴加到参考例72中描述的1-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-3-羧酸(184mg)的甲苯(2ml)溶液中，并且在50℃下搅拌1小时。将反应溶剂蒸发，将残余物溶解在N-甲基吗啉(2ml)中并且在冰冷却下滴加到参考例86中描述的8-(5-氨基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(166mg)的N-甲基吗啉(2ml)溶液中。向反应溶剂中添加三乙胺(1ml)并且使混合物在室温下反应6小时。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(13.8mg)。
M S(E S I)m／z：493(M+H)+。
实施例D18
N-{6-[r-1-氰基-c-4-甲氧基环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将草酰氯(0.1ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例4中描述的1-(4-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(126mg)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中，在室温下搅拌1小时并且将溶剂和过量的草酰氯蒸发。向反应混合物中添加甲苯(2.0ml)，添加1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-甲氧基甲氧基-r-1-环己甲腈(112mg)的吡啶(2.0ml)溶液，并且45℃下搅拌1小时。在反应完成后，在冰冷却下添加水并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(165mg)。
M S(E S I)m／z：430(M+H)+。
实施例D19
1-[5-氯-3-氟吡啶-2-基]-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将草酰氯(0.25ml)和N，N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例124中描述的1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(188mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在室温下搅拌2小时。将溶剂和过量的草酰氯蒸发，将残余物溶解在甲苯(10ml)中并且在冰中冷却。向其中添加2-(4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基)-3-甲基-5-氨基-吡啶(191mg)的吡啶(10ml)溶液，并且在室温下搅拌过夜。在反应完成后，在冰冷却下添加1N氢氧化钠水溶液并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，用乙醇洗涤并且将所得固体在真空中于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(184mg)。
MS(E S I)m／z：511(M+H)+。
实施例D20
5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐
将参考例120中描述的1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(2.2g)、参考例107中描述的2-(4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基)-3-甲基-5-溴吡啶(2.75g)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基咕吨(152mg)、乙酸钯(39mg)和碳酸铯(4.01g)在1,4-二氧六环(30ml)中的悬液在100℃下搅拌。在反应完成后，将反应溶液静置，添加冰水并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，用乙醇洗涤，过滤所得固体并且在真空中于60℃下干燥，得到白色固体。向所得固体的氯仿(200ml)溶液中添加甲磺酸(0.326ml)，并且在室温下搅拌3小时。然后，将溶剂蒸发，添加乙醇，过滤沉淀的固体并且在真空中于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(2.9g)。
MS(E S I)m／z：527(M+H)+。
实施例D21
(R)-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将亚硫酰氯(6.6ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(8.17g)的甲苯(150ml)溶液中，在80℃下搅拌1小时。将溶剂和过量的亚硫酰氯蒸发。向所得反应混合物中添加吡啶(200ml)，并且添加在参考例108的5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺用手性柱光学分级时来自第一峰级分的(R)-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(7.5g)的吡啶(250ml)溶液，并且在50℃下搅拌2小时。在反应完成后，将反应溶液静置，添加三乙胺(40ml)和水并且过滤沉淀物。将所得固体溶解在乙酸(7.5ml)、水(7.5ml)和乙醇(750ml)中，添加活性炭并且在40℃下搅拌1小时。将混合物经硅藻土过滤，通过添加1N氢氧化钠水溶液将pH调节至8，并且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水洗涤并且在空气流下于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(11.4g)。
MS(E S I)m／z：527(M+H)+。
将所得白色固体(379mg)溶解在乙醇(120ml)中，添加甲磺酸(0.051ml)并且在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发，残余物用乙醇洗涤然后通过过滤收集，在真空中于60℃下干燥，得到白色固体。将一部分固体从乙腈中重结晶，得到晶体，其通过单晶X-射线衍射分析并且确定绝对构型为“R’’。
实施例D22
(S)-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将亚硫酰氯(6.6ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(8.17g)的甲苯(150ml)溶液中，在80℃下搅拌1小时。将溶剂和过量的亚硫酰氯蒸发。向所得反应混合物中添加吡啶(200ml)，并添加在参考例108的5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺用手性柱光学分级时来源于第二峰级分的(S)-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(7.5g)的吡啶(250ml)溶液，并且在50℃下搅拌2小时。在反应完成后，将反应溶液静置，添加三乙胺(40ml)和水并且过滤沉淀。将所得固体溶解在乙酸(7.5ml)、水(7.5ml)和乙醇(750ml)中，添加活性炭并且在40℃下搅拌1小时。将混合物经硅藻土过滤，通过添加1N氢氧化钠水溶液将pH调节至8，并且通过过滤收集沉淀。将所得固体用水洗涤并且在空气流下于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(11.3g)。
MS(E S I)m／z：527(M+H)+。
因为实施例D21中的化合物的构型确定为“R’，所以该化合物的构型确定为“S”。
实施例D23
N-[6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将草酰氯(0.20ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(175mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在室温下搅拌2小时。将溶剂和过量的草酰氯蒸发，向所得反应混合物中添加甲苯(10ml)。接着，在冰冷却下添加参考例111中描述的4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-醇(120mg)的吡啶(10ml)溶液，并且将混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成后，在冰冷却下添加1N氢氧化钠水溶液并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，用乙醇洗涤，过滤所得固体并且在真空中于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(146mg)。
MS(E S I)m／z：458(M+H)+。
实施例D24
1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐
在室温下将草酰氯(0.07ml)和N，N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例130中描述的1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(200mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在室温下搅拌2小时。将溶剂和过量的草酰氯蒸发，向所得反应混合物中添加甲苯(10ml)。接着，在冰冷却下添加参考例108中描述的2-(4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基)-3-甲基-5-氨基吡啶(172mg)的溶液，并且在室温下搅拌过夜。在反应完成后，在冰冷却下添加1N氢氧化钠水溶液并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化得到白色固体。将所得白色固体溶解在乙醇(5ml)中，向其中添加甲磺酸(0.03ml)并且在室温下搅拌2小时。然后将溶剂蒸发，添加乙酸乙酯和少量乙醇，将沉淀的固体通过过滤收集并且在真空中于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(245mg)。
MS(E S I)m／z：545(M+H)+。
实施例D25
1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将草酰氯(0.14ml)和N，N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例130中描述的1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(120mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，在室温下搅拌2小时。将溶剂和过量的草酰氯蒸发，向到所得反应混合物中添加甲苯(5ml)。接着，向其中添加在参考例111中描述的2-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-3-甲基-5-氨基吡啶(81mg)的吡啶(5ml)溶液，并且在室温下搅拌过夜。在反应完成后，在冰冷却下添加1N氢氧化钠水溶液并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，用乙醇洗涤，将所得固体通过过滤收集并且在真空中于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(107mg)。
MS(E S I)m／z：476(M+H)+。
实施例D26
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-(5-异丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐
将亚硫酰氯(109μl)添加到参考例30中描述的1-(5-异丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(122mg)在甲苯(2.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(催化量)之混合物中的溶液中，在80℃下搅拌2.5小时。将溶剂蒸发，向到残余物中添加吡啶(2.5ml)。添加参考例94中描述的1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己甲腈(157mg)的吡啶(2.5ml)溶液，并且在40℃下搅拌1.5小时。添加三乙胺(209μl)和水，将沉淀的固体过滤并且用乙醇洗涤。将所得固体(93mg)溶解在甲醇(5ml)和二氯甲烷(3ml)中，添加甲磺酸(12μl)并且在室温下搅拌。将溶剂蒸发并且将所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到作为白色固体的标题化合物(88mg)。
MS(E S I)m／z：514(M+H)+。
以与制备实施例D1至D26类似的方式，由相应原料制备以下化合物：实施例D27至D170、D173至D214、D216、D217、D220、D222、D224至D229、D232至D264、D266至D277、D279至D287、D290、D291、D293至D295、D297至D299和D302至D304。
另外，通过以下方法制备实施例D171、D172、D215、D218、D219、D221、D223、D230、D231、D265、D278、D288、D289、D292、D296、D300和D301。
实施例D171
5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)将4N氢氧化钠水溶液(3ml)和水(3ml)添加到参考例29中描述的1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(500mg)的甲醇(3ml)和四氢呋喃(3ml)溶液中，并且在室温下搅拌过夜。在反应完成后，在真空中将有机溶剂蒸发，添加水和乙醚并且分离水层。在冰冷却下向所述水溶液中添加浓盐酸，将pH调节至5，并且将沉淀的固体通过过滤收集，洗涤并且在空气流下于60℃干燥，得到作为白色固体的1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸：MS(E S I)m／z：316，318(M+H)+和1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-唑-4-羧酸：MS(E S I)m／z：312，314(M+H)+的混合物(353mg)。
(2)在室温下将草酰氯(0.38ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸和1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸之混合物(350mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中，在室温下搅拌2小时。将溶剂和过量的草酰氯蒸发，向到所得反应混合物中添加甲苯(30ml)。接着，在冰冷却下添加在参考例108中描述的5-甲基-6-(4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基)吡啶-3-胺(290mg)的吡啶(30ml)溶液，并且在室温下搅拌过夜。在反应完成后，在冰冷却下添加1N氢氧化钠水溶液并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用制备型HPLC柱Capcellpak C18UG805μM(0.05％三氟乙酸／乙腈：0.05％三氟乙酸／水)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(49mg)。
MS(E S I)m／z：567，569(M+H)+。
实施例D172
5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
以类似于实施例D171的方式，得到作为白色固体的标题化合物(220mg)。
MS(E S I)m／z：573(M+H)+。
实施例D215
N-{6-[4-(N-异丁基-N-甲氨基)环己-1-烯-1-基]-5-甲基-吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将N,N-二甲基甲酰胺(0.05ml)和亚硫酰氯(0.185g)添加到参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(0.155g)的甲苯(5.7ml)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时。将溶剂在真空中蒸发，向残余物中添加参考例147中描述的N-[4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-N-甲基异丁酰胺(0.15g)的吡啶(6.5ml)溶液，并且在50℃下搅拌1小时。用三乙胺处理反应溶液，添加水并且搅拌2小时。过滤沉淀的固体，得到标题化合物(0.43g)。
MS(E S I)m／z：541(M+H)+。
实施例D218
N-(6-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将N,N-二甲基甲酰胺(0.05ml)和亚硫酰氯(0.235g)添加到参考例174中描述的5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.148g))的甲苯(7.3ml)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时。将溶剂在真空中蒸发，向残余物中添加参考例145中描述的N-[4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-2,2,N-三甲基丙酰胺(0.2g)的吡啶(8.0ml)溶液，并且在50℃下搅拌1小时。用三乙胺处理反应溶液，添加水(100ml)并且搅拌1小时。过滤沉淀的固体，得到标题化合物(0.108g)。
MS(E S I)m／z：487(M+H)+。
实施例D219
1-(4-氟苯基)-N-{6-[4-(N-异丁酰基-N-甲氨基)环己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
将N,N-二甲基甲酰胺(0.05ml)和亚硫酰氯(0.185g)添加到参考例1中描述的1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.126g)的甲苯(6.0ml)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时。将溶剂在真空中蒸发，向残余物中添加参考例147中描述的N-[4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-N-甲基异丁酰胺(0.15g)的吡啶(6.0ml)溶液，并且在50℃下搅拌1小时。用三乙胺处理反应溶液，添加水(100ml)并且过滤沉淀的固体，得到标题化合物(0.161g)。
MS(E S I)m／z：490(M+H)+。
实施例D221
N-[6-(4-N,N-二甲基氨基甲酰基环己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将N,N-二甲基甲酰胺(0.05ml)和亚硫酰氯(0.206g)添加到参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(0.172g)的甲苯(6.0ml)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时。将溶剂在真空中蒸发，向残余物中添加参考例164中描述的N-[4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]羧酸N,N-二甲基酰胺(0.15g)的吡啶(6.0ml)溶液，并且在50℃下搅拌1小时。用三乙胺处理反应溶液，添加水(100ml)，过滤沉淀的固体并且用乙醚洗涤，得到标题化合物(0.12g)。
MS(E S I)m／z：513(M+H)+。
实施例D223
1-(5-环丙基吡啶-2-基)-N-[6-(4-N,N-二甲基氨基甲酰基环己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
将N,N-二甲基甲酰胺(0.05ml)和亚硫酰氯(0.206g)添加到参考例118中描述的1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.155g)的甲苯(6.0ml)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时。将溶剂在真空中蒸发，向残余物中添加参考例164中描述的N-[4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]羧酸N,N-二甲基酰胺(0.15g)的吡啶(6.0ml)溶液，并且在50℃下搅拌1小时。用三乙胺处理反应溶液，添加水(100ml)并且过滤沉淀的固体，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯：甲醇)纯化，得到标题化合物(0.041g)。
MS(E S I)m／z：485(M+H)+。
实施例D230
3-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-甲酰胺
在室温下将N,N-二甲基甲酰胺(催化量)和亚硫酰氯(81.0μl)添加到参考例177中描述的3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸(100mg)的甲苯(2ml)溶液中，并且在80℃下搅拌80分钟。将溶剂和过量的亚硫酰氯蒸发，将所得残余物溶解在二氯甲烷(2ml)中，在冰冷却下添加三乙胺(155μl)和参考例108中描述的5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(121mg)的溶液，并且在室温下搅拌45分钟。在反应完成后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将溶剂蒸发，将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)和HPLC制备柱：Capcellpak C18UG8020mm×250mm(0.05％三氟乙酸／乙腈：0.05％三氟乙酸／水)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(48.8mg)。
MS(E S I)m／z：526(M+H)+。
实施例D231
N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-4-甲酰胺
在室温下将1N氢氧化钠水溶液(2ml)添加到参考例178中描述的2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-4-羧酸乙酯(300mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中，并且在50℃下搅拌4.5小时。在反应完成后，添加1N盐酸水溶液(2ml)，将溶剂蒸发并且将残余物与甲苯共沸2次。在室温下向所得残余物中添加N,N-二甲基甲酰胺(催化量)和亚硫酰氯(2ml)，在80℃下搅拌1小时，并且将过量的亚硫酰氯蒸发。将所得反应溶液溶解在二氯甲烷(5ml)中，添加三乙胺(416μl)和参考例108中描述的5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(327mg)，并且在室温下搅拌20分钟。在反应完成后，添加水，用氯仿萃取，并且将溶剂蒸发，将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(321mg)。
MS(E S I)m／z：529(M+H)+。
实施例D265
5-甲基-N-(5-甲基-6-{4-[N-甲基-N-(2，2,2-三氟乙酰基)氨基]环己-1-烯-1-基}吡啶-3-基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将亚硫酰氯(114mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(96mg)的甲苯(4.0ml)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时。将溶剂和过量的亚硫酰氯蒸发，将所得残余物溶解在吡啶(2.0ml)中，向其中添加参考例146中描述的N-[4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺(100mg)的吡啶(2.0ml)溶液，并且在50℃下搅拌1小时。在反应完成后，添加三乙胺(1.0ml)和水并且过滤沉淀的固体。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(141mg)。
MS(E S I)m／z：567(M+H)+。
实施例D278
N-[6-(c-8-氰基-r-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将亚硫酰氯(111mg)和N,N-一甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(93mg)的甲苯(3.5ml)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时。将溶剂和过量的亚硫酰氯蒸发，将所得残余物溶解在吡啶(1.5ml)中，向其中添加参考例159中描述的8-(5-氨基吡啶-2-基)-r-1-氧杂螺[4.5]癸烷-c-8-甲腈(80mg)的吡啶(2.0ml)溶液，并且在50℃下搅拌1小时。在反应完成后，添加三乙胺(1.0ml)和水并且过滤沉淀的固体。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(128mg)。
MS(E S I)m／z：511(M+H)+。
实施例D288
N-(6-{r-1-氰基-c-4-[N-(2，2-二甲基丙酰基)-N-甲氨基]环己烷-1-基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基[-1H-吡唑-4-甲酰胺
将参考例156中描述的N-[4-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-氰基环己烷-1-基]-r-2,2,N-三甲基丙酰胺(100mg)添加到参考例180中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸氯化物(101mg)的吡啶(4.0ml)溶液中，并且50℃下搅拌1小时。在反应完成后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且过滤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(165mg)。
MS(E S I)m／z：568(M+H)+。
实施例D289
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(N-异丁酰基-N-甲氨基)环己烷-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将参考例157中描述的N-[4-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-氰基环己烷-1-基]-r-N-甲基异丁酰胺(100mg)添加到参考例180中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸氯化物(106mg)的吡啶(4.0ml)溶液中，并且在50℃下搅拌1小时。在反应完成后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且过滤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(148mg)。
MS(E S I)m／z：554(M+H)+。
实施例D292
5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用参考例175中描述的5-甲基-1-[4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(80mg)代替实施例D19中描述的1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，并且用类似的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(62mg)。
MS(E S I)m／z：541(M+H)+。
实施例D296
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(3-氢吡咯烷-1-基)环己烷-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将亚硫酰氯(206μl)添加到参考例23中描述的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(306mg)、甲苯(3.0ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)的混合物中并且在80℃下搅拌3.5小时。将溶剂蒸发，将残余物溶解在吡啶(5.0m1)中，在40℃下添加参考例132B中描述的1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-r-1-环己甲腈(270mg)的吡啶(5.0ml)溶液中，并且搅拌3小时。向反应溶液中添加三乙胺(650μl)和水，过滤沉淀的固体并且用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(61mg)。
MS(E S I)m／z：539(M+H)+。
实施例D300
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-异丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将亚硫酰氯(109μl)添加到5-异丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(180mg)(市购)、甲苯(2.5ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)的混合物中并且在80℃下搅拌2.5小时。将溶剂在真空中蒸发，将残余物溶解在吡啶(2.5ml)中，在40℃下添加参考例94中描述的1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己甲腈(143mg)的吡啶(2.5ml)溶液中，并且搅拌3小时。向反应溶液中添加三乙胺(350μl)和水，过滤沉淀的固体并且用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(65mg)。
MS(E S I)m／z：568(M+H)+。
实施例D301
5-异丙基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将亚硫酰氯(54μl)添加到5-异丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(90mg)(市购)、甲苯(1.3ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)的混合物中并且在80℃下搅拌3小时。将溶剂在真空中蒸发，将残余物溶解在吡啶(1.3ml)中，在40℃下添加参考例108中描述的5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(68mg)的吡啶(1.0ml)溶液，并且搅拌3小时。向反应溶液中添加三乙胺(275μl)和水，过滤沉淀的固体并且用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(45mg)。
MS(E S I)m／z：555(M+H)+。
实施例E1
5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐
(1)在室温下将亚硫酰氯(3.95g)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(3.0g)的甲苯(55ml)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时。将溶剂和过量的亚硫酰氯蒸发，向残余物中添加四氢呋喃(55ml)，在冰冷却下添加25％氨水(44ml)并且在室温下搅拌2小时。在反应完成后，添加1N氢氧化钠水溶液并且过滤沉淀的固体，得到作为白色固体的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(2.9g)。
MS(E S I)m／z：271(M+H)+。
(2)在室温下将参考例77中描述的4-[4-(5-溴吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉(314mg)、乙酸钯(II)(20.9mg)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基咕吨(80.4mg)和碳酸铯(422mg)添加到5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(250mg)的1,4-一氧六环(9.3ml)溶液中，并且在130℃下搅拌1小时。接着，添加乙酸钯(II)(20.9mg)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基咕吨(80.4mg)并且在同一温度下搅拌2小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温，添加水并且过滤沉淀的固体。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化并且用乙醇洗涤，得到作为浅黄色固体的5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(252mg)。
MS(E S I)m／z：513(M+H)+。
(3)在室温下将甲磺酸(35μl)添加到5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(245mg)在氯仿(9.0ml)和甲醇(1.0ml)中的溶液中，并且在同一温度下搅拌12小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，向所得残余物中添加乙酸乙酯并且过滤沉淀，得到作为白色固体的标题化合物(265mg)。
MS(E S I)m／z：513(M+H)+。
实施例E2
N-{6-[r-1-羟基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将参考例76中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己醇(332mg)、乙酸钯(II)(41.5mg)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基咕吨(161mg)和碳酸铯(723mg)添加到实施例E1(1)中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(250mg)的1,4-二氧六环(9.3ml)溶液中，并且在130℃下搅拌3小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加水并且用10％甲醇／氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(227mg)。
MS(E S I)m／z：531(M+H)+。
实施例E3
N-[6-(8-氰基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)以类似于实施例E1(1)的方法由5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸制备5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
(2)将5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(786mg)和参考例82中描述的8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.12g)、碘化铜(I)(35mg)、N,N-二甲基乙胺(33mg)和碳酸钾(1.01g)在1,4-二氧六环(5ml)中在100℃下搅拌6小时。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(42mg)。
MS(E S I)m／z：458(M+H)+。
以类似于实施例E1至E3的方式由相应的原料制备接下来的化合物(实施例E4至E29)。以类似于实施例D1和D5等的方式实施相甲磺酸盐或盐酸盐的转化。
实施例E30
N-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下将草酰氯(3.8ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例23中描述的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(3.0g)的二氯甲烷(50ml)溶液中，并且在室温下搅拌2小时。将溶剂和过量的草酰氯蒸发，向残余物中添加四氢呋喃(50ml)，在冰冷却下添加28％氨水(30ml)并且在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将反应溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将所得有机层依次用1N盐酸水溶液、4N氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到作为浅褐色固体的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(2.92g)。
M S(E S I)m／z：270(M+H)+。
(2)将5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(212mg)、参考例135中描述的5-溴-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基吡啶(200mg)、2-(二叔丁基膦)-3,4,5,6-四甲基-2’，4’，6’-三异丙基-1,1’-联苯(19mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.2mg)和磷酸三钾(200mg)在叔丁醇(3ml)中的悬液在110℃下搅拌。在反应完成后，将反应溶液静置，用氯仿稀释并且通过硅藻土过滤。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，用热乙醇洗涤，过滤所得固体并且在真空中于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(202mg)。
MS(E S I)m／z：443(M+H)+。
实施例E31
5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(3-氧代吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1,4-二氧六环(2ml)添加到参考例187中描述的4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉-3-酮(150mg)、参考例120中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(115mg)、乙酸钯(II)(3.8mg)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基咕吨(14.8mg)和碳酸铯(195mg)中，并且在110℃下搅拌5小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液并且过滤沉淀的固体。将所得固体用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，用乙醇混悬和洗涤，得到作为白色固体的标题化合物(169mg)。
MS(E S I)m／z：541(M+H)+。
实施例E32
N-[6-(r-1-氰基-c-4-乙氧基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)将亚硫酰氯(2.42ml)和N,N-一甲基甲酰胺(三滴)添加到参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(3.0g)的甲苯(55ml)溶液中并且在80℃下搅拌。将反应溶液浓缩并且添加四氢呋喃(55ml)。在冰冷却下添加28％氨水(44ml)，搅拌1小时并且添加1N NaOH水溶液。过滤沉淀的固体，用水洗涤并且在真空中于60℃下干燥，得到5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(478mg)。
MS(E S I)m／z：271(M+H)+。
(2)将参考例168中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-乙氧基-r-1-环己甲腈(0.066g)、乙酸钯(0.001g)、4，5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基咕吨(0.0037g)和碳酸铯(0.104g)添加到5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.058g)的1，4-二氧六环(1.0ml)溶液中并且在80℃下搅拌12小时。然后，添加乙酸钯(0.001g)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基咕吨(0.0037g)并且在110℃下搅拌2小时。在反应完成后，添加水并且用氯仿萃取3次。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到标题化合物(18mg)。
MS(E S I)m／z：499(M+H)+。
实施例F1
4-羟基1-[5-({[5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]环己烷羧酸乙酯
(1)在室温下将三氟乙酸(0.96ml)添加到实施例D4中描述的8-[5-({[5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(1.27g)的二氯甲烷(2.5ml)溶液中并且在同一温度下搅拌6小时。在同一温度下添加三氟乙酸(1.9ml)并且在同一温度下搅拌18小时。在反应完成后，将溶剂和三氟乙酸蒸发，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取2次。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩，得到作为白色固体的1-[5-(5-甲基1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]-4-氧代环己烷羧酸乙酯(1.09g)。
MS(ES I)m／z：461(M+H)+。
(2)在-78℃下将硼氢化钠(131mg)添加到1-[5-({[5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]-4-氧代环己烷羧酸乙酯(400mg)在甲醇(6.0ml)和氯仿(3.0ml)中的溶液中，并且在同一温度下搅拌4小时。在反应完成后，添加饱和氯化铵水溶液，将溶剂蒸发并且用氯仿萃取3次。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将所得残余物重结晶(正己烷／乙醇)，得到作为白色固体的标题化合物(284mg)。
MS(ES I)m／z：463(M+H)+。
实施例F2
N-[6-(1-氰基-4-氧代环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
(1)在室温下将三氟乙酸(7.0ml)添加到N-[6-(8-氰基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑甲酰胺(367mg)中，在同一温度下搅拌2小时并且在80℃下搅拌2小时。在反应完成后，添加4N氢氧化钠水溶液并且过滤沉淀的固体。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的N-[6-(1-氰基-4-氧代环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(298mg)。
MS(E S I)m／z：469(M+H)+。
(2)将4N HCl-乙酸乙酯(0.76ml)添加到N-[6-(1-氰基-4-氧代环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(285mg)的乙酸乙酯(60ml)溶液中并且在70℃下搅拌1小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，添加乙醇，在70℃下搅拌0.5小时并且过滤沉淀的固体，得到白色固体的标题化合物(270mg)。
MS(E S I)m／z：469(M+H)+。
实施例F3
N-[6-(1-氰基-4-氧代环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将实施例E3中描述的N-[6-(8-氰基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(181mg)在乙酸(2ml)、水(0.5ml)和1N盐酸水溶液(0.5ml)之混合溶剂中的溶液在100℃下搅拌2小时。在反应后，添加饱和碳酸钾水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(96mg)。
MS(E S I)m／z：414(M+H)+。
以类似于实施例F2和F3的方式由相应原料制备接下来的化合物(实施例F4至F33和F35)。以类似于实施例D1等的方式实施向盐酸盐的转化。另外，按以下制备实施例F34、F36和F37。
实施例F34
1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-氧代环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用实施例D196中描述的N-[6-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡啶-3-基]-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(274mg)代替实施例F2(1)中描述的N-[6-(8-氰基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到标题化合物(237mg)。
MS(E S I)m／z：476(M+H)+。
实施例F36
1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-氧代环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用实施例实施例D198中描述的1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(229mg)代替实施例F2(1)中描述的N-[6-(8-氰基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到标题化合物(243mg)。
MS(E S I)m／z：492(M+H)+。
实施例F37
N-[6-(1-氟-4-氧杂环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将3N盐酸水溶液(12ml)添加到实施例K65中描述的N-[6-(8-氟-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(308mg)的四氢呋喃(12ml)溶液中，并且在同一温度下搅拌6小时。在反应完成后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，将溶剂蒸发，添加水并且过滤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(257mg)。
MS(E S I)m／z：462(M+H)+。
实施例G1
1-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在-40℃下将硼氢化锂(63mg)添加到实施例F4中描述的1-(4-氯苯基)-N-[6-(1-氰基-4-氧代环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(520mg)和四氢呋喃(20ml)的混合物中，搅拌0.5小时然后在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加水，用有机溶剂萃取并且在真空中浓缩。将所得残余物用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化，向所得固体(430mg)中添加乙醇(4ml)并且洗涤，得到标题化合物(360mg)。
MS(E S I)m／z：436(M+H)+。
实施例G2
N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
将亚硫酰氯(0.40g)添加到参考例1中描述的1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.34g)在甲苯(5ml)中的悬液中，并且在70℃下搅拌1小时。将溶剂在真空中蒸发，向残余物中添加参考例86中描述的8-(5-氨基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(0.40g)的吡啶(5ml)溶液，并且在40℃下搅拌2小时。将反应溶液用水处理，用乙酸乙酯萃取并且将有机层在真空中浓缩。向残余物中添加三氟乙酸(10ml)和水(2ml)并且在40℃下搅拌1小时。将反应溶液用1N氢氧化钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，将有机层经无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。在冰冷却下向残余物的乙醇(1ml)溶液中添加硼氢化钠(0.10g)，并且在同一温度下搅拌2小时。将反应溶液用水处理并且经硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯／正己烷=2／1)纯化，得到标题化合物(0.38g)。
MS(E S I)m／z：420(M+H)+。
实施例G3
N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将硼氢化锂(12mg)和甲醇(1ml)添加到实施例F3中描述的N-[6-(1-氰基-4-氧代环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(96mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中，并且室温下搅拌6小时。在反应完成后，添加饱和碳酸钾水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(3mg)。
MS(E S I)m／z：416(M+H)+。
实施例G4
反式-1-(4-叔丁基苯基)-N-[6-(4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下将草酰氯(0.25ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例17中描述的1-(4-叔丁基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(222mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并且在室温下搅拌2小时。将溶剂和过量的草酰氯蒸发。向所得反应混合物中添加甲苯(5ml)，在冰冷却下添加参考例102中描述的6-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-胺(185mg)的吡啶(4ml)溶液，并且在室温下搅拌过夜。在反应完成后，在冰冷却下添加1N氢氧化钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化并且添加乙醇，得到作为白色固体的1-(4-叔丁基苯基)-N-[6-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(242mg)。
MS(E S I)m／z：475(M+H)+。
(2)将1-(4-叔丁基苯基)-N-[6-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(219mg)的三氟乙酸(3ml)和水(催化量)在室温下搅拌过夜。在反应完成后，添加水，通过添加1N氢氧化钠水溶液中和，并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩，得到作为白色固体的1-(4-叔丁基苯基)-5-甲基-N-[6-(4-氧代环己基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺。
MS(E S I)m／z：431(M+H)+。
(3)将1-(4-叔丁基苯基)-5-甲基-N-[6-(4-氧代环己基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(136mg)的乙醇(5ml)溶液在冰水中冷却，添加硼氢化钠(48mg)并且在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，添加水并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，用乙醇洗涤，将所得固体过滤并且在真空中于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(29mg)。
MS(E S I)m／z：433(M+H)+。
实施例G5
N-[6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下将草酰氯(3.8ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例23中描述的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(3.0g)的二氯甲烷(80ml)溶液中，并且在室温下搅拌2小时。将溶剂和过量的草酰氯蒸发。向所得反应混合物中添加四氢呋喃(50ml)，在冰冷却下添加28％氨水溶液(50ml)，并且在室温下搅拌2小时。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用1N盐酸水溶液、4N氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。得到作为浅褐色固体的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)]-1H-吡唑-4-甲酰胺(2.92g)。
MS(E S I)m／z：270(M+H)+。
(2)将5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(538mg)、参考例105中描述的5-溴-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-3-甲基吡啶(620mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg)、2-二叔丁基膦-3,4,5,6-四甲基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(48mg)、磷酸三钠(509mg)和叔丁醇(10ml)的悬液在110℃下搅拌。在反应完成后，将反应溶液静置，添加水并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为浅黄色固体的N-[6-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(856mg)。
M S(E S I)m／z：499(M+H)+。
(3)将N-[6-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(823mg)、三氟乙酸(9ml)和水(催化量)在室温下搅拌过夜。在反应完成后，添加水，用氯仿萃取，通过在冰冷却下添加饱和碳酸氢钠水溶液中和水层，并且用氯仿萃取。将有机层分别用水和饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并且将所得固体用硅／胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，用乙醇洗涤并且将所得固体在真空中于60℃下干燥，得到作为白色固体的N-[5-甲基-6-(4-氧代环己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(210mg)。
MS(E S I)m／z：455(M+H)+。
(4)在冰冷却下将硼氢化钠(19mg)添加到N-[5-甲基-6-(4-氧代环己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(114mg)的甲醇(15ml)溶液中，并且将混合物在同一温度下搅拌30分钟。在反应完成后，添加1N氢氧化钠水溶液并且将有机溶剂蒸发。将沉淀的固体用水洗涤、过滤并且在空气流下于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(110mg)。
MS(E S I)m／z：457(M+H)+。
以类似于实施例G1至G5的方式由相应的原料制备接下来的化合物(实施例G6至G28、G30、G31和G33)。另外，通过以下方法制备G29、G32和G34。
实施例G29
反式-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羟基环己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在冰冷却下将硼氢化钠(16.8mg)添加到实施例F34中描述的1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-氧代环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(211mg)的甲醇(3ml)溶液中并且在同一温度下搅拌30分钟。在反应完成后，添加水并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用HPLC(水-乙腈：包含0.05％三氟乙酸)分级。通过添加10％碳酸钠中和所得级分，将沉淀过滤并且在空气流下于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(92mg)。
MS(E S I)m／z：478(M+H)+。
实施例G32
反式-1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羟基环己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用实施例F36中描述的1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-氧代环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(234mg)代替实施例G29中的1-[3-氟5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-氧代环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(72mg)。
M S(E S I)m／z：494(M+H)+。
实施例G34
N-[6-(c-1-氟-4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在-78℃下将硼氢化钠(102mg)的甲醇(2.7ml)溶液添加到实施例37中描述的N-[6-(1-氟-4-氧代环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(312mg)在四氢呋喃(36ml)和甲醇(6ml)中的溶液中，并且在同一温度下搅拌4小时。在反应完成后，用饱和氯化铵水溶液萃取反应溶液。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(295mg)。
MS(E S I)m／z：464(M+H)+。
实施例H1
N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺甲磺酸盐
(1)在0℃下将氢化钠(60％，1.02mg)添加到1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯(3.57g)的四氢呋喃(71ml)溶液中，在室温下搅拌，然后添加对甲苯磺酸氯化物(4.47g)并且将混合物搅拌1天1夜。向反应溶液中添加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将有机溶液在真空中浓缩，向所得残余物中添加二氯甲烷(30ml)和三氟乙酸(15ml)并且在室温下搅拌4小时。将溶剂蒸发，向所得残余物中添加水并且用水洗涤沉淀的固体，得到作为浅黄色固体的1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-羧酸(4.2g)。
M S(E S I)m／z：266(M+H)+。
(2)将亚硫酰氯(701μl)添加到1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-羧酸(1.7g)在甲苯(20ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)之混合物中的溶液中，并且在80℃下搅拌1.5小时。将溶剂在真空中蒸发，将残余物溶解在甲苯(20ml)和吡啶(1ml)中，在0℃下向其中添加参考例108中描述的5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(1.92g)的吡啶(20ml)溶液并且搅拌3.5小时。添加三乙胺(1.79ml)和水并且用乙醇洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(2.20g)。
MS(E S I)m／z：520(M+H)+。
(3)将1N氢氧化钠水溶液(20ml)添加到N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(2.07g)在甲醇(20ml)和四氢呋喃(30ml)中的溶液中，并且在室温下搅拌2.5小时。在0℃下向反应溶液中添加1N盐酸水溶液并且在真空中浓缩。将沉淀的固体用乙醇洗涤，得到作为白色固体的N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺(1.2g)。
MS(E S I)m／z：367(M+H)+。
(4)在0℃下将氢化钠(60％：44mg)添加到N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺(200mg)在N,N-二甲基甲酰胺(2.7ml)中的悬液中，然后添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(120mg)并且在室温下搅拌3.5小时。在0℃下向反应溶液中添加水，过滤沉淀的固体并且用水洗涤。将所得固体(276mg)溶解在甲醇(8ml)中，添加甲磺酸(35μl)并且在室温下搅拌。将溶剂在真空中蒸发，向所得残余物中添加乙醇和乙酸乙酯并且用乙醇和乙酸乙酯洗涤沉淀的固体，得到作为橙色固体的标题化合物(207mg)。
MS(E S I)m／z：512(M+H)+。
以类似于实施例H1的方式由相应原料制备接下来的化合物(实施例H2至H17)。以类似于实施例D1、D5等的方式实施向甲磺酸盐或盐酸盐的转化。
实施例J1
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
在冰冷却下将乙酰氧基硼氢化钠(65mg)添加到实施例F21中描述的N-[6-(1-氰基-4-氧代环己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(100mg)和吗啉(65mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中，并且在室温下搅拌6小时。在反应完成后，添加饱和碳酸钾水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(93mg)。
MS(E S I)m／z：474(M+H)+。
以类似于实施例J1的方式由相应的原料制备接下来的化合物(实施例J2至J6)。
实施例J7
反式-N-[6-(4-羟基环己基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下将草酰氯(0.32ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(249mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并且在室温下搅拌2小时。将溶剂和过量的草酰氯蒸发，向所得反应溶液中添加甲苯(10ml)，然后添加参考例114中描述的顺式／反式-6-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基吡啶-3-胺(268mg)的吡啶(10ml)溶液，并且在室温下搅拌过夜。在反应完成后，在冰冷却下添加1N氢氧化钠水溶液并且用氯仿萃取。将有机溶液经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的反式-N-[6-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(41mg)。
MS(E S I)m／z：574(M+H)+。
(2)将1M四正丁基氟化铵的四氢呋喃(0.2ml)溶液添加到反式-N-[6-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(41mg)中并且在85℃下搅拌6小时。在反应完成后，将溶剂蒸发并且将所得残余物用硅胶色谱柱(氯仿／甲醇)纯化。向纯化产物中添加乙醇，将沉淀的固体用水洗涤并且在真空中于60℃干燥，得到作为白色固体的标题化合物(29mg)。
MS(E S I)m／z：460(M+H)+。
以类似于实施例J1或J7的方式由相应原料制备接下来的化合物(实施例J8至J24)。另外，按照如下方法制备J25。
实施例J25
反式-N-[6-(4-氢环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)将参考例162中描述的反式-6-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己烷-1-基]吡啶-3-胺(150mg)添加到参考例180中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸氯化物(156mg)的吡啶(5.5ml)溶液中，并且在50℃下搅拌1小时。在反应完成后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且过滤沉淀的固体，得到作为白色固体的反式-N-(6-{4-[(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己烷-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(263mg)。
MS(E S I)m／z：560(M+H)+。
(2)在室温下将3N盐酸水溶液(4.8ml)添加到反式-N-(6-{4-[(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己烷-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(263mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中，并且在室温下搅拌2小时。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得固体用乙醚洗涤，得到作为白色固体的标题化合物(191mg)。
MS(E S I)m／z：446(M+H)+。
实施例K1
1-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-t-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)将偶氮二甲酸二异丙酯(40％甲苯溶液：255mg)滴加到实施例G1中描述的1-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(220mg)、三苯基膦(133mg)、四氢呋喃(10ml)和乙酸(33mg)的混合物中，并且在室温下搅拌。直到反应完成，一直添加三苯基膦、乙酸和偶氮二甲酸二异丙酯。在反应完成后，向反应溶液中添加水、萃取并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为固体的N-{6-[t-4-(乙酰氧基)环己基]-r-1-氰基吡啶-3-基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(190mg)。
将乙醇(4ml)、四氢呋喃(4ml)和1N氢氧化钠水溶液(0.8ml)添加到N-{6-[t-4-(乙酰氧基)环己基]-r-1-氰基吡啶-3-基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(185mg)中并且在40℃下搅拌1小时。将溶剂在真空中蒸发，向所得残余物中添加水，过滤沉淀的固体并且用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化。向所得固体(138mg)中添加乙醇(2ml)，将其用乙醇洗涤，得到标题化合物(127mg)。
MS(E S I)m／z：436(M+H)+。
实施例K2
N-[6-(r-1-氰基-t-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用实施例G6中的N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺代替实施例K1中的1-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到标题化合物。
M S(E S I)m／z：470(M+H)+。
实施例K3
4-({4-[5-({[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]-4-氰基环己基}氧基)-4-氧代丁酸
将实施例G1中描述的1-(4-氯苯基)-N-[6-(1-氰基-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.42g)、琥珀酸酐(0.11g)和对甲苯磺酸水合物(5mg)添加到1，2-二氯苯(4ml)中并且在150℃下搅拌7小时。用水处理反应溶液并且将沉淀的固体从异丙醇水溶液中重结晶，得到标题化合物(0.21g)。
MS(E S I)m／z：536(M+H)+。
实施例K4
1-[5-({[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]环己烷羧酸
(1)在冰冷却下将1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(11ml)添加到氰基环己烷(1.20g)的四氢呋喃(3ml)溶液中并且搅拌1小时。在同一温度下添加5-溴-2-氟吡啶(1.76g)，将反应溶液升温至室温并且再搅拌24小时。将反应溶液用水处理，用乙酸乙酯萃取并且将有机层经无水硫酸镁干燥。将有机溶剂蒸发，向残余物中添加浓盐酸(60ml)并且在100℃下搅拌24小时。在真空中蒸发水，向残余物中添加丙酮并且将沉淀的结晶混悬在甲苯中，添加亚硫酰氯(0.94g)并且在70℃下搅拌2小时。将溶剂在真空中蒸发，向残余物中添加乙醇(5ml)并且再搅拌1小时。将反应混合物在冰冷却下过滤，经滤液浓缩并且用1N氢氧化钠水溶液处理，然后用乙酸乙酯萃取，将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到1-(5-溴吡啶-2-基)环己烷羧酸乙酯(1.13g)。
1H-NMR(CDCI3)δ(ppm)：1.20(3H，t，J=9.9Hz)，1.27-1.36(2H，m)，1.47-1.67(4H，m)，1.87(2H，d d d，J=3.4，4.1，13.1H z)，2.37(2H，d，J=16.7H z)，4.14(2H，q，J=9.9H z)，7.23(1H，d，J=10.9H z)，7.74(1H，d d，J=2.8，9.9H z)，8.60(1H，d，J=2.8H z)。
(2)以类似于实施例E1(1)的方式由参考例3中描述的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸制备1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
(3)将1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑甲酰胺(0.43g)、1-(5-溴吡啶-2-基)环己烷羧酸乙酯(0.83g)、碘化铜(I)(20mg)、1,2-二甲基乙二胺(0.13g)和碳酸钾(0.42g)添加到1,4-二氧六环(5ml)中，并且在105℃下搅拌6小时。将反应溶液用水处理，用乙酸乙酯萃取并且在真空中浓缩。向残余物中添加1N氢氧化钠水溶液(5ml)和乙醇(5ml)，并且在75℃下搅拌7小时。将溶剂蒸发，将残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯：正己烷=1：1)纯化，得到标题化合物(20mg)。
MS(EI)m／z：438(M)+。
实施例K5
4-[(4-氰基-4-{5-[({5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}环己基)氧基]-4-氧代丁酸
将N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.47g)、琥珀酸酐(0.15g)和对甲苯磺酸(0.05g)添加到1,2-二氯苯(2.5ml)中并且在140℃下搅拌3小时。用水处理反应溶液，并且将沉淀的固体从乙酸乙酯-异丙醚的混合溶剂中重结晶，得到标题化合物(0.43g)。
MS(E S I)m／z：570(M+H)+。
实施例K6
N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸代替实施例G2中的1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，并且以类似的方式进行反应和处理，得到标题化合物。
MS(E S I)m／z：471(M+H)+。
实施例K7
1-[5-(乙氧基甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下将氢化钠(175mg)添加到参考例41(3)中描述的1-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(935mg)的N，N-二甲基甲酰胺(18ml)溶液中，并且在同一温度下搅拌30分钟。添加碘乙烷(0.6ml)并且将混合物在80℃下搅拌2小时。然后，添加氢化钠(175mg)和碘乙烷(0.6ml)并且在80℃下搅拌2小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加水并且用乙酸乙酯萃取4次。将有机层经无水硫酸镁干燥，将溶剂蒸发，然后将残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的1-[5-(乙氧基甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(223mg)。
(2)在室温下将1N氢氧化钠水溶液(2.3ml)添加到1-[5-(乙氧基甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(223mg)的乙醇(16ml)溶液中，并且在70℃下搅拌1小时。然后，添加1N氢氧化钠水溶液(4.6ml)并且在70℃下搅拌1小时。在反应完成后，将乙醇蒸发，添加1N盐酸水溶液将溶液调节至pH1至2，并且通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的1-[5-(乙氧基甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(168mg)。
(3)在室温下将亚硫酰氯(230mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到1-[5-(乙氧基甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(168mg)的甲苯(6.0ml)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时。将溶剂和过量的亚硫酰氯蒸发，向所得反应混合物中添加吡啶(3.0ml)，添加参考例108中描述的5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(176mg)的吡啶(3.0ml)溶液，并且在50℃下搅拌1小时。在反应完成后，添加三乙胺(1.5ml)和水并且过滤沉淀的固体。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(193mg)。
MS(E S I)m／z：517(M+H)+。
实施例K8
1-(5-乙氧基吡啶-2-基)-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下将乙酸钯(II)(73mg)、外消旋-2-(二叔丁基膦)-1，1’-联萘(160mg)、碳酸铯(2.63g)和乙醇(1.0ml)添加到参考例24(2)中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g)的甲苯(6.5ml)溶液中，并且在70℃下搅拌3小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加水并且用乙酸乙酯萃取3次。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。
(2)将所得残余物溶解在乙醇(16ml)中，在室温下添加1N氢氧化钠水溶液(16ml)并且在70℃下搅拌3小时。在反应完成后，将乙醇蒸发，添加1N盐酸水溶液以调节溶液至pH1至2并且过滤沉淀的固体。
(3)将所得残余物(546mg)溶解在N，N-一甲基甲酰胺(12ml)中，向溶液中添加参考例108中描述的5-甲基-6-(4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基)吡啶-3-胺(795mg)、N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(556mg)和4-二甲氨基吡啶(711mg)，并且在80℃下搅拌24小时。在反应完成后，添加水并且过滤沉淀的固体。将残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，再用制备型HPLC(水：乙腈)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(152mg)。实施例K9
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-[5-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
将参考例25中描述的1-{5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯基]吡啶-2-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(157mg)溶解在乙醇(10ml)和甲醇(5ml)中，添加10％钯碳(含有约50％水：90mg)并且在氢气氛下于室温搅拌2小时。将反应溶液经硅藻土过滤，用甲醇洗涤并且将滤液在真空中浓缩。将沉淀的固体用乙醚洗涤。向所得固体(140ml)、甲苯(2.5ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)的混合物中添加亚硫酰氯(54μl)并且在80℃下搅拌1小时。将溶剂在真空中蒸发，向残余物中添加吡啶(2.5ml)，添加参考例94中描述的1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己烷甲腈(170mg)的吡啶(2.5ml)溶液并且在40℃下搅拌1.5小时。添加三乙胺(138μl)和水并且过滤沉淀的固体。将所得固体用制备型HPLC(水：乙腈)纯化。向所得固体中添加乙醇(4ml)和2N盐酸-乙醇(1ml)并且在80℃下搅拌。用乙醇洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(65mg)。
MS(E S I)m／z：544(M+H)+。
实施例K10
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
(1)使用4-氰基苯肼盐酸盐代替参考例1中的4-氟苯肼盐酸盐，并且以类似的方式进行反应和处理，得到1-[4-(氨基羰基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
MS(E S I)m／z：246(M+H)+。
(2)将亚硫酰氯(108μl)添加到1-[4-氨基羰基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(123mg)在甲苯(2.5ml)和N,N-一甲基甲酰胺(催化量)中的溶液中，在80℃下搅拌2.5小时。将溶剂在真空中蒸发，将残余物溶解在吡啶(2.5ml)中，在40℃下添加参考例94中描述的1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己甲腈(170mg)并且搅拌3小时。添加三乙胺(138μl)和水，过滤沉淀的固体并且用乙醚洗涤。向所得残余中添加乙醇(10ml)和2N盐酸-乙醇(4ml)并且在80℃下搅拌。用乙醇洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(159mg)。
MS(E S I)m／z：496(M+H)+
实施例K11
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-(5-环丙基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
(1)使用参考例94中描述的1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己甲腈代替实施例H1(1)～(3)中、参考例108中描述的5-甲基-6-(4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基)吡啶-3-胺，得到N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺。
MS(E S I)m／z：380(M+H)+。
(2)将碘化铜(I)(214g)、磷酸三钾(1.2g)、N，N’-二甲基乙二胺(360μl)和2-溴-5-氯吡啶(260mg)添加到N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺(600mg)的1,4-二氧六环(12ml)溶液中，并且在120℃下搅拌8.5小时。向反应溶液中添加水，用氯仿萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，得到作为褐色固体的1-(5-氯吡啶-2-基)-N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺(270mg)。
MS(E S I)m／z：491(M+H)+。
(3)将四氢呋喃(610μl)添加到1-(5-氯吡啶-2-基)-N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺(150mg)、乙酸钯(II)(13.6mg)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(S-Phos)(25mg)、环丙基硼酸(37mg)和磷酸三钾(162mg)的溶液中，并且在100℃下搅拌8小时。向反应溶液中添加水，将沉淀的固体用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化。向所得固体中添加乙醇(6ml)和2N盐酸-乙醇溶液(2ml)并且在80℃下搅拌。用乙醇洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(93mg)。
MS(E S I)m／z：497(M+H)+。
实施例K12
1-(5-环丙基吡啶-2-基)-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺甲磺酸盐
将四氢呋喃(1.5ml)添加到实施例D96的1-(5-氯吡啶-2-基)-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺(348mg)、乙酸钯(II)(11mg)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(S-Phos)(20mg)、环丙基硼酸(60mg)和磷酸三钾(264mg)中，并且在100℃下搅拌9小时。向反应溶液中添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化。将所得浅黄色固体(76mg)溶解在甲醇(4ml)和二氯甲烷(1ml)中，添加甲磺酸(10μl)，将混合物在室温下搅拌并且在真空中浓缩。用乙醚洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(62mg)。
MS(E S I)m／z：484(M+H)+。
实施例K13
N-{[6-(r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基)-5-甲基吡啶-3-基]}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将使用实施例E1(1)中描述的方法，由参考例23中描述的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-酰胺(0.43g)制备的参考例95中的1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-(吗啉-4-基)环己甲腈(0.52g)、参考例95中描述的1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-(吗啉-4-基)环己甲腈(0.52g)、乙酸钯(II)(20mg)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基咕吨(xantphos)(82mg)和碳酸铯(650mg)添加到1,4-二氧六环(10ml)中，并且在氢气氛下于100℃下搅拌6小时。用水处理反应溶液，将有机层用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇=10：1)纯化，得到标题化合物(120mg)。
MS(E S I)m／z：553(M+H)+。
实施例K14
反式-1-(3-氟-5-异丙基吡啶)-2-基)-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-(吗啉-4-基)环己基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
(1)在实施例D7中，使用参考例124中描述的1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，用参考例138B中描述的反式-5-甲基-6-(4-(吗啉-4-基)环己基)吡啶-3-胺代替1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己甲腈，并且以类似的方式进行反应和处理，得到浅黄色固体(200mg)，向其中添加乙酸钯(II)(8.7mg)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(S-Phos)(16mg)、磷酸三钾(207mg)和四氢呋喃(1.3ml)，然后添加异丙烯基硼酸频哪醇酯(102μl)并且在100℃下搅拌3.5小时。再添加乙酸钯(II)(8.7mg)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(S-Phos)(16mg)、磷酸三钾(207mg)、四氢呋喃(1.3ml)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(102μl)并且在100℃下搅拌4.5小时。向反应溶液中添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为黄色固体的N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-(3-氟-5-异丙烯基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(160mg)。
MS(E S I)m／z：519(M+H)+。
(2)将1,4-二氧六环(10ml)和10％钯碳(含有约50％水；150mg)添加到N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-(3-氟-5-异丙烯基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(160mg)中，并且在氢气氛下于室温下搅拌4.5小时。通过硅藻土过滤反应溶液，将溶剂在真空中蒸发，并且将残余物用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化。向所得固体中添加乙醇(5ml)和2N盐酸-乙醇(2ml)，在40℃下搅拌并且在真空中浓缩。向残余物中添加乙醚，用乙醚和乙醇洗涤沉淀的固体，得到作为橙色固体的标题化合物(132mg)。
MS(E S I)m／z：521(M+H)+。
实施例K15
N-[6-(8-氰基-1,4-一氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-(4-氟苯基)烟酰胺
(1)在冰冷却下将草酰氯(1.33ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)滴加到5-溴吡啶-3-羧酸(2.02g)的二氯甲烷溶液中，并且搅拌1小时。在蒸发器中将溶剂蒸发，将残余物溶解在四氢呋喃(10ml)中，在冰冷却下向其中滴加氨水(28％；1ml)并且在室温下搅拌0.5小时。在反应完成后，向反应混合物中添加水并且用乙酸乙酯萃取。将所得有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩，将残余物用柱色谱纯化，得到5-溴吡啶-3-甲酰胺(734mg)。
(2)将5-溴吡啶-3-甲酰胺(734mg)、参考例82中描述的8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.18g)、碘化铜(I)(35mg)、NN-二甲基乙胺(33mg)和碳酸钾(1.01g)的1,4-二氧六环(5ml)溶液在100℃下搅拌6小时。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到5-溴-N-[6-(8-氰基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]烟酰胺(213mg)。
MS(E S I)m／z：443(M+H)+。
(3)将5-溴-N-[6-(8-氰基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]烟酰胺(200mg)、4-氟苯基硼酸(63mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(100mg)和碳酸钠(636mg)在甲苯(5ml)、乙醇(1ml)和水(1ml)之混合物中的溶液在100℃下搅拌6小时。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到标题化合物(31mg)。
M S(E S I)m／z：459(M+H)+。
实施例K16
N-[6-(1-氰基-4-氧代环己基)吡啶-3-基]-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)以4-乙基-溴苯代替参考例73中的5-碘-间二甲苯进行反应和处理，得到1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸。
(2)在冰冷却下将草酰氯(0.052ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)滴加到1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(102mg)的甲苯(2ml)溶液中，并且在50℃下搅拌1小时。在蒸发器中将溶剂蒸发，将残余物溶解在N-甲基吡咯烷酮(2ml)中，在冰冷下将溶液滴加到参考例86中的8-(5-氨基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈的N-甲基吡咯烷酮(2ml)溶液中。向反应溶液中添加三乙胺(1ml)并且在室温下搅拌6小时。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。向残余物中添加乙酸(8ml)、水(2ml)和1N盐酸水溶液(2ml)，并且将混合物在100℃下搅拌2小时。在反应完成后，添加饱和碳酸钾溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到标题化合物(11mg)。
MS(E S I)m／z：414(M+H)+。
实施例K17
N-[6-(8-氰基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)使用4-异丙基-碘苯代替参考例73中的5-碘-间二甲苯，并且用类似的方式进行反应和处理，得到1-(4-碘丙基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸。
(2)在冰冷却下将亚硫酰氯(0.11ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)滴加到1-(4-碘丙基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(230mg)的甲苯(3ml)溶液中，并且在50℃下搅拌1小时。在蒸发器中将溶剂蒸发，将残余物溶解在N-甲基吡咯烷酮(2ml)中，在冰冷下将溶液滴加到参考例86中的8-(5-氨基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(254mg)的N-甲基吡咯烷酮(2ml)溶液中。向反应溶液中添加三乙胺(1ml)并且在室温下搅拌6小时。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到标题化合物(254mg)。
M S(E S I)m／z：472(M+H)+。
实施例K18
N-[6-(1-氰基-4-氧代环己基)吡啶-3-基]-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将实施例K17的N-[6-(8-氰基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(236mg)在乙酸(5ml)、水(1ml)和1N盐酸水溶液(1ml)之混合物中的溶液在100℃下搅拌2小时。在反应完成后，添加饱和碳酸钾水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到标题化合物(216mg)。
M S(E S I)m／z：428(M+H)+。
实施例K19
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(2-羟基乙氧基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下将草酰氯(0.05ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例4中描述的1-(4-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(33mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中，在室温下搅拌2小时并且将溶剂和过量的草酰氯蒸发。向所得反应混合物中添加甲苯(5ml)，在冰冷下添加参考例99中描述的1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]-r-1-环己甲腈(44mg)的吡啶(2ml)溶液，并且在室温下搅拌过夜。在反应完成后，在冰冷却下添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的N-(6-{r-1-氰基-c-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]环己基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(66mg)。
MS(E S I)m／z：544(M+H)+。
(2)将1N盐酸水溶液(3ml)添加到N-(6-{r-1-氰基-c-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]环己基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(49mg)的甲醇(3ml)溶液中并且在室温下搅拌2小时。在反应完成后，添加水，将有机溶剂蒸发，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液中和并且用氯仿萃取。将所得有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(41mg)。
MS(E S I)m／z：460(M+H)+。
实施例K20A
5-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-2-糠酰胺
实施例K20B
5-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-t-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-2-糠酰胺
将硼氢化锂(13mg)和甲醇(1ml)添加到实施例F12的5-(4-氯苯基)-N-[6-(1-氰基-4-氧代环己基)吡啶-3-基]-2-糠酰胺(100mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中并且在室温下搅拌6小时。在反应完成后，添加饱和碳酸钾水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到标题化合物：5-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-t-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-2-糠酰胺[4mg；M S(E S I)m／z：422(M+H)+]和5-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-2-糠酰胺[3mg；M S(E S I)m／z：422(M+H)+]。
实施例K21
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-(5-丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
(1)使用反式-1-丙烯-1-基硼酸代替参考例28中的乙烯基硼酸频哪醇酯，并且以类似方式进行反应和处理，得到白色固体(120mg)，将其溶解在甲苯(5.0ml)中。向甲苯溶液和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)的混合物中添加亚硫酰氯(97μl)，在80℃下搅拌3.5小时并且将溶剂蒸发。在40℃下向残余物的吡啶(2.5ml)溶液中添加参考例94中描述的1-(5-氨基吡啶-2-基)-c-4-(吗啉-4-基)-r-1-环己甲腈(157mg)的吡啶(2.5ml)溶液并且搅拌1.5小时。添加三乙胺(310μl)和水，通过过滤收集沉淀的固体并且用水洗涤。向所得固体中添加乙醇(5ml)和2N盐酸-乙醇溶液(2ml)并且在40℃下搅拌。用乙醇和乙酸乙酯洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(151mg)。
M S(E S I)m／z：514(M+H)+。
实施例K22
N-{6-[r-1-(羟甲基)-c-4-甲氧基环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
在冰冷却下将硼氢化锂(8.2mg)添加到实施例D161中描述的1-[5-({[5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]-c-4-甲氧基-r-1-环己烷羧酸乙酯(30mg)的四氢呋喃(3.0ml)溶液中，并且在回流下搅拌2小时。在反应完成后，在有机溶剂蒸发后添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(16mg)。
M S(E S I)m／z：435(M+H)+。
实施例K23
5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将4,4,5,5-四甲基-2-[4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基]-[1,3,2]环戊硼烷(163mg)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(37mg)、碳酸钠(144mg)和水(1.0ml)添加到参考例189中描述的N-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)的1,4-二氧六环(3.0ml)溶液中，在微波辐射下于100℃下搅拌1小时。在反应完成后，添加水和乙酸乙酯，经硅藻土过滤并且经滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(146mg)。
M S(E S I)m／z：510(M+H)+。
实施例K24
5-甲基-N-{3-甲基-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]吡啶-5-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将3-氧杂环丁烷酮(121mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(143mg)添加到参考例171中描述的5-甲基-N-[5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(250mg)的二氯甲烷(24ml)溶液中，并且在同一温度下搅拌5小时。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。向所得残余物中添加1N氢氧化钠水溶液(20ml)。通过过滤收集固体并且用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(100mg)。
M S(E S I)m／z：501(M+H)+。
实施例K25
N-{6-[4-氰基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将3-氧杂环丁烷酮(316mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(112mg)添加到参考例169中描述的N-[6-(4-氰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)在二氯甲烷(20ml)和四氢呋喃(20ml)中的溶液中，并且在同一温度下搅拌8小时。在室温下再次添加3-氧杂环丁烷酮(316mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(112mg)并且在同一温度下搅拌6小时。在反应完成后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并且将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(100mg)。
M S(E S I)m／z：512(M+H)+。
实施例K26
5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-甲氨基环己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将三氟乙酸(5.0ml)添加到实施例D249的N-甲基-{4-[3-甲基-5-({5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}氨基)吡啶-2-基]环己-3-烯-1-基}氨基甲酸叔丁酯(1.47g)的二氯甲烷(25ml)溶液中，并且在同一温度下搅拌4小时。在反应完成后，添加4N氢氧化钠水溶液(15ml)并且将溶剂蒸发。向所得残余物中添加乙醇(15ml)和水，在室温下搅拌30分钟并且过滤固体，得到作为白色固体的标题化合物(1.16g)。
MS(E S I)m／z：471(M+H)+。
实施例K27
N-{6-[4-(N-乙酰基-N-甲氨基)环己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将乙酸酐(0.5ml)添加到实施例K26的5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-甲氨基环己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)的吡啶(8.0ml)溶液中，并且在同一温度下搅拌3小时。在反应完成后，添加水并且过滤沉淀的固体。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(191mg)。
M S(E S I)m／z：513(M+H)+。
实施例K28
N-(6-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将新戊酸酐(0.5ml)和4-二甲氨基吡啶(16mg)添加到实施例K26的5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-甲氨基环己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)的吡啶(8.0ml)溶液中，并且在70℃下搅拌10小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加水并且过滤沉淀的固体。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(205mg)。
MS(E S I)m／z：555(M+H)+。
实施例K29
N-{6-[4-(N-异丙基-N-甲氨基)环己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将丙酮(0.3ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(450mg)添加到实施例K26的5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-甲氨基环己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)的二氯甲烷(8.0ml)溶液中，并且在同一温度下搅拌8小时。另外，在室温下添加丙酮(0.3ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(450mg)并且在40℃下搅拌4小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，添加水并且通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(198mg)。
M S(E S I)m／z：513(M+H)+。
实施例K30
N-(6-{4-[N-(3，3-二甲基丁基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将3,3-二甲基丁醛(1.1ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(450mg)添加到实施例K26的5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-甲氨基环己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)的二氯甲烷(8.0ml)溶液中，并且在同一温度下搅拌6小时，并且在40℃下搅拌2小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，添加水并且通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(168mg)。
MS(E S I)m／z：555(M+H)+。
实施例K31
N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)使用参考例152(2)中描述的4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-羧酸乙酯(3.34g)代替参考例144(2)(3)中描述的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-r-1-环己甲腈，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为褐色油状物的4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-羧酸乙酯(985mg)。
M S(E S I)m／z：261(M+H)+。
(2)在室温下将亚硫酰氯(1.35g)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(1.13g)的甲苯(14ml)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时。将溶剂和过量的亚硫酰氯蒸发，向所得残余物中添加吡啶(7.0ml)，向其中添加4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-羧酸乙酯(985mg)的吡啶(7.0ml)溶液并且将混合物在50℃下搅拌1小时。在反应完成后，添加三乙胺(1.5ml)和水并且通过过滤收集沉淀的固体。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的4-[3-甲基-5-({5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}氨基)吡啶-2-基]环己-3-烯-1-羧酸乙酯(1.49g)。
MS(E S I)m／z：514(M+H)+。
(3)在室温下将1.0M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(4.6ml)添加到4-[3-甲基-5-({5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}氨基)吡啶-2-基]环己-3-烯-1-羧酸乙酯(580mg)的四氢呋喃(12ml)溶液中，并且在70℃下搅拌30分钟。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液并且用10％甲醇／氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且将溶剂蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(281mg)。
M S(E S I)m／z：500(M+H)+。
实施例K32
N-{6-[4-(1-羟基1-甲基乙基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用2,5-一溴吡啶代替参考例152(1)中的2,5-一溴-3-甲基吡啶，并且以类似于参考例152(1)(2)和实施例K31的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物。
MS(E S I)m／z：486(M+H)十。
实施例K33
N-[6-(r-1-氰基-4-乙基-c-4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将5％钯碳(含有约50％水；18mg)添加到实施例D258中描述的N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基-4-乙烯基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(88.6mg)的甲醇(10ml)溶液中，并且在氢气流下于同一温度搅拌0.5小时。在反应完成后，将反应混合物经硅藻土过滤并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(68.7mg)。
MS(E S I)m／z：448(M+H)+。
实施例K34
N-[6-(r-1-氰基-4-乙基-t-4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用实施例D256中描述的N-[6-(r-1-氰基-t-4-羟基-4-乙烯基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(129mg)代替实施例K33中的N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基-4-乙烯基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(121mg)。
M S(E S I)m／z：444(M+H)+。
实施例K35
N-[6-(r-1-氰基-4-乙基-t-4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用实施例D257中描述的N-[6-(r-1-氰基-t-4-羟基-4-乙烯基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(115mg)代替实施例K33中的N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基-4-乙烯基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(110mg)。
M S(E S I)m／z：448(M+H)+。
实施例K36
N-[6-(r-1-氰基-4-乙基-c-4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用实施例D259中描述的N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基-4-乙烯基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(108mg)代替实施例K33中的N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基-4-乙烯基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物(88.5mg)。
M S(E S I)m／z：444(M+H)+。
实施例K37
5-甲基-N-{5-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡嗪-2-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下将亚硫酰氯(3.28g)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)添加到参考例8中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(2.49g)的甲苯(18ml)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时。将溶剂和过量的亚硫酰氯蒸发，向所得残余物中添加吡啶(8.0ml)，向其中添加2-氨基-5-溴吡嗪(1.6g)的吡啶(10ml)溶液并且在50℃下搅拌1小时。在反应完成后，添加三乙胺(1.5ml)和水并且通过过滤收集沉淀的固体，得到作为褐色固体的N-(5-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(3.64g)。
M S(E S I)m／z：427，429(M+H)+。
(2)将N-(5-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(300mg)、参考例166中描述的4-[4-(4，4,5,5-四甲基[1，3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉(185mg)、四(三苯基膦)钯(0)(81mg)和碳酸钠(186mg)在1,4-二氧六环(7.0ml)和水(0.9ml)中的混合物在90℃下搅拌4小时。然后，在室温下添加N,N-二甲基甲酰胺(7.0ml)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(57mg)并且在90℃下搅拌5小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加水，并且通过过滤收集沉淀的固体。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化2次，得到作为白色固体的标题化合物(143mg)。
M S(E S I)m／z：514(M+H)+。
实施例K38
N-{5-氰基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)将参考例180中描述的5-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸氯化物(200mg)和5-氨基-2-氯-3-氰基吡啶(228mg)溶解在吡啶(10ml)中并且在室温下搅拌。在反应完成后，向反应溶液中添加水，将沉淀的固体通过过滤收集并且在加热和鼓风下干燥，得到作为浅褐色固体的N-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(550mg)。
M S(E S I)m／z：407(M+H)+。
(2)将N-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)、参考例166中描述的4-[4-(4，4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉(159mg)和四(三苯基膦)钯(57mg)溶解在四氢呋喃(1ml)和2M碳酸钠水溶液(0.54ml)的混合物中，并且在90℃下搅拌。在反应完成后，将反应溶液静置，经硅藻土过滤，用氯仿洗涤并且浓缩滤液。向所得残余物中添加水并且过滤沉淀。将所得固体在乙醇中回流，将所得溶液静置通过过滤收集沉淀并且在真空中干燥，得到作为浅黄色固体的标题化合物(143mg)。
M S(E S I)m／z：538(M+H)+。
实施例K39
N-{6-[1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将乙酰氯(50μl)添加到参考例170中描述的5-甲基-N-[5-甲基-6-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(300mg)的吡啶(3.4ml)溶液中，在40℃下搅拌6小时。添加乙酰氯(50μl)并且搅拌2小时，然后添加乙酰氯(50μl)并且搅拌6小时。向反应溶液中添加水并且用乙醇和水洗涤沉淀的固体，得到作为浅黄色固体的标题化合物(283mg)。
M S(E S I)m／z：485(M+H)+。
实施例K40
N-{6-[1-苯甲酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将苯甲酰氯(75μl)添加到参考例170中描述的5-甲基-N-[5-甲基-6-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(221mg)的吡啶(2.5ml)溶液中，在40℃下搅拌6小时。向反应溶液中添加水，用乙醇和水洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(218mg)。
M S(E S I)m／z：547(M+H)+。
实施例K41
N-{6-[1-(2,2-二甲基丙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将新戊酸酐(179μl)添加到参考例170中描述的5-甲基-N-[5-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(330mg)和4-二甲氨基吡啶(16mg)的吡啶(2.3ml)溶液中，并且在80℃下搅拌6.5小时。向反应溶液中添加水，用乙醇和水洗涤沉淀的固体，得到作为浅黄色固体的标题化合物(290mg)。
MS(E S I)m／z：527(M+H)+。
实施例K42
N-[6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将实施例K39中描述的N-{6-[1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(180mg)溶解在1,4-二氧六环(2ml)和乙醇(2ml)中，添加10％钯碳(含有约50％水；90mg)，并且在氢气氛下于室温搅拌8.5小时，然后添加乙醇(1ml)并且在40℃下搅拌2天。将反应溶液经硅藻土过滤，用氯仿和乙醇洗涤并且将溶剂在真空中蒸发。用乙酸乙酯和乙醇洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(98mg)。
M S(E S I)m／z：487(M+H)+。
实施例K43
N-[6-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将实施例K40中描述的N-{6-[1-苯甲酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(110mg)溶液在1,4-二氧六环(5ml)和乙醇(5ml)中，添加10％钯碳(含有约50％水；90mg)，并且在氢气氛下于40℃下搅拌7小时。将反应溶液经硅藻土过滤，用氯仿和乙醇洗涤并且将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(88mg)。
M S(E S I)m／z：549(M+H)+。
实施例K44
N-{6-[4-氰基-1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(88μl)添加到参考例169中描述的N-[6-(4-氰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(227mg)和碳酸钾(138mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1.7ml)中的悬液中，并且在室温下搅拌8.5小时。向反应溶液中添加水，过滤沉淀的固体并且用水和乙醇洗涤，得到作为白色固体的标题化合物(271mg)。
MS(E S I)m／z：554(M+H)+。
实施例K45
5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(丙-2-磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将异丙基磺酰氯(72μl)添加到参考例170中描述的5-甲基-N-[5-甲基-6-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(221mg)的碳酸钾(138mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.7ml)中的悬液中，并且在室温下搅拌5小时。添加水并且用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(62mg)。
M S(E S I)m／z：540(M+H)+。
实施例K46
N-{6-[1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用参考例170中的5-甲基-N-[5-甲基-6-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺代替实施例K44中的N-[6-(4-氰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为浅黄色固体的标题化合物。
MS(E S I)m／z：541(M+H)+。
实施例K47
5-甲基-N-[5-甲基-6-(1，2,3,6-四氢-1-三氟乙酰基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将三氟乙酸酐(136μl)添加到参考例170中描述的5-甲基-N-[5-甲基-6-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(330mg)、4-二甲氨基吡啶(16mg)在吡啶(2.3ml)中的混合物中，并且在80℃下搅拌1小时。向反应溶液中添加三乙胺(285μl)，添加水和乙醇并且用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(209mg)。
M S(E S I)m／z：539(M+H)+。
实施例K48
N-{6-[4-氰基-1-(1，1-二甲基-2-羟乙基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将2-溴-2-甲基丙酸乙酯(193μl)添加到参考例169中描述的N-[6-(4-氰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(455mg)和碳酸钾(276mg)在N,N-二甲基甲酰胺(3.3ml)中的悬液中，并且在50℃下搅拌12小时。然后添加2-溴-2-甲基丙酸乙酯(100μl)和碳酸钾(276mg)，并且在50℃下搅拌5小时并且在80℃下搅拌6小时。另外，添加2-溴-2-甲基丙酸乙酯(100μl)并且在80℃下搅拌3小时。向反应溶液中添加水，用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化沉淀的固体，得到作为白色固体的2-{4-氰基-4-[5-({5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}氨基)吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-甲基丙酸乙酯(320mg)。M S(E S I)m／z：570(M+H)+。(2)将硼氢化锂(25mg)添加到2-{4-氰基-4-[5-({5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}氨基)吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-甲基丙酸乙酯(320mg)的四氢呋喃(3.7ml)溶液中，并且在室温下搅拌1.5小时。然后，添加硼氢化锂(25mg)并且在80℃下搅拌2小时。向反应溶液中添加甲醇(1.5ml)和硼氢化钠(85mg)，并且在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取，经有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(35mg)。
M S(E S I)m／z：528(M+H)+。
实施例K49
N-{6-[1-(二甲基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将三乙胺(33μl)和二甲基氨基甲酰氯(22μl)添加到参考例170中描述的5-甲基-N-[5-甲基-6-(1’2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)和二氯甲烷(4.6ml)的混合物中，并且在室温下搅拌2小时。向反应溶液中添加三乙胺(95μl)、水和乙醇并且将溶剂在真空中蒸发。用水和乙醇洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(66mg)。
M S(E S I)m／z：514(M+H)+。
实施例K50
5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(4-吗啉氨基甲酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用4-吗啉氨基甲酰氯代替实施例K49中的二甲基氨基甲酰氯，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为白色固体标题化合物。
MS(E S I)m／z：556(M+H)+。
实施例K51
N-{6-[4-氰基-1-(丙-2-磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将异丙基磺酰氯(72μl)添加到参考例169中描述的N-[6-(4-氰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(227mg)和碳酸钾(138mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1.7ml)中的悬液中，并且在室温下搅拌6小时。然后，添加碳酸钾(276mg)和异丙基磺酰氯(144μl)并且在室温下搅拌0.5小时。向反应溶液中添加水并且用水、乙醇和乙酸乙酯洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(151mg)。
M S(E S I)m／z：562(M+H)+。
实施例K52
5-甲基-N-{5-甲基-1-(吡咯烷-1-基羰基)-6-[1，2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将三乙胺(38μl)和1-吡咯烷碳酰氯(30μl)添加到参考例170中描述的5-甲基-N-[5-甲基-6-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)和二氯甲烷(4.6ml)的混合物中，并且在室温下搅拌6小时。然后，添加三乙胺(380μl)和1-吡咯烷碳酰氯(300μl)并且在室温下搅拌一天一夜。向反应溶液中添加三乙胺(95μl)和水，在真空中将二氯甲烷蒸发，并且用乙醇洗涤沉淀的固体，得到作为浅黄色固体的标题化合物(99mg)。
MS(E S I)m／z：540(M+H)+。
实施例K53
N-{6-[4-氰基-1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用参考例169中描述的N-[6-(4-氰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺代替实施例K47中的5-甲基-N-[5-甲基-6-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为浅黄色固体的标题化合物。
MS(E S I)m／z：552(M+H)+。
实施例K54
N-{6-[1-(2,2-二甲基丙酰基)-5-甲基哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用参考例171中描述的5-甲基-N-[5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺代替实施例K41中的5-甲基-N-[5-甲基-6-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为浅黄色固体的标题化合物。
M S(E S I)m／z：529(M+H)+。
实施例K55
5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(丙-2-磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将异丙基磺酰氯(72μl)添加到参考例171中描述的5-甲基-N-[5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(222mg)和碳酸钾(138mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1.7ml)中的悬液中，并且在室温下搅拌1小时。然后，添加异丙基磺酰氯(36μl)并且在室温下搅拌2小时。添加三乙胺(350μl)和水并且用乙醇和水洗涤沉淀的固体。将所得固体用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(103mg)。
M S(E S I)m／z：551(M+H)+。
实施例K56
N-{6-[4-氰基-1-(乙基磺酰基哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用乙基磺酰氯代替实施例K51中的异丙基磺酰氯，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物。
M S(E S I)m／z：548(M+H)+。
实施例K57
N-{6-[4-氰基-1-(环丙磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将环丙磺酰氯(66μl)添加到参考例169中描述的N-[6-(4-氰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(227mg)和碳酸钾(207mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1.7ml)中的悬液中，并且在室温下搅拌5.5小时。向反应溶液中添加水并且将沉淀的固体用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(242mg)。
MS(E S I)m／z：560(M+H)+。
实施例K58
N-{6-[4-氰基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用甲烷磺酰氯代替实施例K51中的异丙基磺酰氯，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为白色固体标题化合物。
M S(E S I)m／z：534(M+H)+。
实施例K59
N-{6-[4-氰基-1-(二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将三乙胺(48μl)和二甲氨基磺酰氯(37μl)添加到参考例169中描述的N-[6-(4-氰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg)和二氯甲烷(6.6ml)的混合物中，并且在室温下搅拌2天。向反应溶液中添加水，用氯仿萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并且在真空中将浓缩。将所得残余物用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色的标题化合物(135mg)。
M S(E S I)m／z：463(M+H)+。
实施例K60
5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将三氟乙酸酐(91μl)添加到参考例171中描述的5-甲基-N-[5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(222mg)和4-二甲氨基吡啶(12mg)在吡啶(1.7ml)中的混合物中，并且在80℃下搅拌6.5小时。在向反应溶液中添加三乙胺(350μl)后，添加水和乙醇，将沉淀的固体用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色的标题化合物(142mg)。
M S(E S I)m／z：541(M+H)+。
实施例K61
5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(2-甲基丙酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将2-甲基丙酰氯(79μl)添加到参考例171中描述的5-甲基-N-[5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(222mg)和吡啶(2.5ml)的混合物中，并且在40℃下搅拌5小时。在向反应溶液中添加三乙胺(350μl)、水和乙醇，用水洗涤沉淀的固体，得到作为白色的标题化合物(220mg)。
M S(E S I)m／z：515(M+H)+。
实施例K62
5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(2-甲基丙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用参考例170中的5-甲基-N-[5-甲基-6-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺代替实施例K61中的5-甲基-N-[5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为浅黄色固体标题化合物。
M S(E S I)m／z：513(M+H)+。
实施例K63
N-[6-(4-氰基-1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在冰冷却下将三氟甲磺酸酐(110μl)的二氯甲烷(1ml)溶液滴加到参考例169中描述的N-[6-(4-氰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(227mg)和三乙胺(140μl)的二氯甲烷(4.0ml)溶液中，并且在室温下搅拌7小时。在向反应溶液中添加水，用氯仿萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(73mg)。
M S(E S I)m／z：588(M+H)+。
实施例K64
N-(5-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}吡嗪-2-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将实施例K37(1)中描述的N-(5-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(213mg)、参考例167中记载的2,2,N-三甲基-N-[4-(4，4,5,5-四甲基[1，3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基]丙酰胺(200mg)、双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(21mg)和碳酸钠(132mg)在1,4-二氧六环(3.6ml)和水(1.2ml)中的混合物在微波辐射下于120℃下搅拌20分钟。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，向其中添加水并且过滤沉淀的固体。将所得残余物用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为浅黄色固体标题化合物(12l mg)。
M S(E S I)m／z：542(M+H)+。
实施例K65
N-[6-(8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在-78℃下将三氟化二乙氨基硫(0.2ml)添加到参考例D290中描述的N-[6-(8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(500mg)四氢呋喃(20ml)溶液中，并且将混合物经2小时升温至0℃。然后，将其冷却至-78℃，添加三氟化二乙氨基硫(0.2ml)并且经1.5小时升温至0℃。在反应完成后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(335mg)。
M S(E S I)m／z：506(M+H)+。
实施例K66
N-{6-[1-(2,2-二甲基丙酰基)氮杂环庚烷-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下将三氟乙酸(4.0ml)添加到实施例D291中描述的4-[3-乙基-5-({5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}氨基)吡啶-2-基]氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(1.1g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，并且在同一温度下搅拌4小时。在反应完成后，添加4N氢氧化钠水溶液以调节溶液至pH11并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到作为浅黄色油状物的N-[6-(氮杂环庚烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺。
MS(E S I)m／z：459(M+H)+。
(2)在室温下将新戊酸酐(0.21ml)和4-二甲氨基吡啶(14mg)添加到N-[6-(氮杂环庚烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(250mg)的吡啶(5.5ml)溶液中，并且在60℃下搅拌3小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(174mg)。
MS(E S I)m／z：543(M+H)+。
实施例K67
N-[6-(1-二甲基氨磺酰基氮杂环庚烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将三乙胺(0.16ml)和二甲氨基磺酰氯(157mg)添加到实施例K66(1)中描述的N-[6-(氮杂环庚烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(250mg)在四氢呋喃(5.5ml)和N,N-二甲基甲酰胺(5.5ml)中的溶液中，并且在60℃下搅拌3小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(133mg)。
M S(E S I)m／z：566(M+H)+。
实施例K68
N-(6-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-2-甲基吡啶-3-基)-5-甲基1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将参考例167中描述的2,2,N-三甲基-N-{4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基}丙酰胺(76.6mg)、四(三苯基膦)钯(13.1mg)、四氢呋喃(2ml)、饱和碳酸钠水溶液(1ml)和水(0.5ml)添加到参考例181中描述的N-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)中，并且在微波辐射下于150℃下搅拌15分钟。在反应完成后，用乙酸乙酯萃取，将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。向所得残余物中添加乙酸乙酯，过滤掉不溶物并且在真空中干燥，得到标题化合物(80.4mg)。
MS(E S I)m／z：555(M+H)+。
实施例K69
N-(6-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-5-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将参考例167中描述的2,2,N-三甲基-N-{4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基}丙酰胺(81.9mg)、1,1-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(2.0mg)、碳酸铯(237mg)、1,4-二氧六环(2ml)和水(1ml)添加到参考例183中描述的N-(2-氯-3-甲氧基吡啶-5-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)中，并且在120℃下搅拌15分钟，在微波辐射下于150℃下搅拌30分钟。在反应完成后，向反应溶液中添加水和乙酸乙酯，过滤掉不溶物。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(18.9mg)。
M S(A P C I)m／z：571(M+H)+。
实施例K70
N-{5-甲氧基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将参考例166中描述的4-[4-(4，4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉(74.8mg)、1,1-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(9.9mg)、碳酸铯(237mg)、1,4-二氧六环(2ml)和水(1ml)添加到参考例183中描述的N-(2-氯-3-甲氧基吡啶-5-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)中，并且在微波辐射下于150℃下搅拌30分钟。在反应完成后，添加水，用乙酸乙酯萃取并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(52.6mg)。
MS(A P C I)m／z：543(M+H)+。
实施例K71
5-甲基-N-{5-三氟甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
以类似于实施例K70的方式由参考例184中描述的N-(6-氯-5-三氟甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)制备白色固体的标题化合物(50.2mg)。
M S(A P C I)m／z：581(M+H)+。
实施例K72
N-(6-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-4-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将参考例167中描述的2,2,N-三甲基-N-{4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基}丙酰胺(76.6mg)、1,1-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(9.3mg)、碳酸铯(222mg)、1,4-二氧六环(2ml)和水(1ml)添加到参考例182中描述的N-(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)中，并且在微波辐射下于120℃下搅拌15分钟。在反应完成后，过滤掉不溶物。向所得残余物中添加乙酸乙酯，通过过滤收集不溶物并且在真空中干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(83.8mg)。
MS(A P C I)m／z：555(M+H)+。
实施例73
N-(6-{4-[N-(2,2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
以类似于实施例K72的方式由参考例184中描述的N-(6-氯-5-三氟甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)制备作为白色固体的标题化合物(70.7mg)。
M S(A P C I)m／z：609(M+H)+。
实施例K74
5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(三氟甲磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用参考例171中描述的5-甲基-N-[5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺代替实施例K63中的N-[6-(4-氰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为浅黄色固体的标题化合物。
M S(E S I)m／z：577(M+H)+。
实施例K75
5-甲基-N-{5-甲基-6-[1，2,3,6-四氢-1-(三氟甲磺酰基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用参考例172中描述的5-甲基-N-[6-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺代替实施例K63中的N-[6-(4-氰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物。
M S(E S I)m／z：561(M+H)+。
实施例K76
N-{6-[1-(二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将三乙胺(73μl)和二甲氨基磺酰氯(56μl)添加到参考例171中描述的5-甲基-N-[5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(222mg)和二氯甲烷(10ml)的混合物中，在室温下搅拌6.5小时，添加三乙胺(146μl)和二甲氨基磺酰氯(56μl)并且在室温下搅拌7.5小时。向反应溶液中添加水，用氯仿萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。用乙酸乙酯和乙醇洗涤沉淀的固体，得到作为白色固体的标题化合物(122mg)。
M S(E S I)m／z：552(M+H)+。
实施例K77
N-{6-[1-(二甲基氨磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用参考例172中描述的5-甲基-N-[6-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺代替实施例K76中的5-甲基-N-[5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为浅黄色固体的标题化合物。
M S(E S I)m／z：536(M+H)+。
实施例K78
5-甲基-N-{6-[1-(丙-2-磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将异丙基磺酰氯(167μl)添加到参考例173中描述的5-甲基-N-[6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(215mg)和碳酸钾(237mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1.7ml)中的悬液中，在室温下搅拌4.5小时。向反应溶液中添加水，将沉淀的固体用乙酸乙酯洗涤。将所得固体用制备型HPLC(水：乙腈)纯化，得到白色固体的标题化合物(44mg)。
M S(E S I)m／z：537(M+H)+。
实施例K79
5-甲基-N-{6-[1-(丙-2-磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用参考例172中描述的5-甲基-N-[6-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺代替实施例K78中的5-甲基-N-[6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为浅黄色固体的标题化合物。
MS(E S I)m／z：535(M+H)+。
实施例K80
5-甲基-N-{6-[1-(三氟甲磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在冰冷却下将三氟甲磺酸酐(110μl)的二氯甲烷(1ml)溶液添加到参考例173中描述的5-甲基-N-[6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(215mg)和三乙胺(140μl)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中，并且在室温下搅拌4小时。然后，添加三氟甲磺酸酐(25μl)并且再搅拌4.5小时。向反应溶液中添加水，用氯仿萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠洗干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(70mg)。
M S(E S I)m／z：563(M+H)+。
实施例K81
N-(2-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-嘧啶-5-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)将甲苯(5ml)添加到参考例180中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸氯化物(500mg)中，在搅拌中向其中添加吡啶(5ml)和5-氨基-2-氯吡啶(198mg)，将混合物在80℃下搅拌2小时。在反完成后，向反应溶液中添加水并且用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的N-(2-氯嘧啶-5-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(410mg)。
M S(E S I)m／z：383(M+H)+。
(2)将N-(2-氯嘧啶-5-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)、参考例167中描述的2,2,N-三甲基-N-[4-(4，4,5,5-四甲基[1，3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基]丙酰胺(101mg)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(21.4mg)和碳酸铯(238mg)在1,4-二氧六环(1.5ml)和水(0.5ml)中的悬液在氮气氛下于120℃下搅拌40分钟。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加水并且用氯仿萃取。将所得有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(116mg)。
M S(E S I)m／z：542(M+H)+。
实施例K82
N-(6-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1,4-二氧六环(3ml)和水(1ml)添加到参考例172(1)中描述的N-(6-溴吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(213mg)、碳酸铯(456mg)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(20mg)和参考例167中描述的2,2,N-三甲基-N-{4-(4,4,5,5-四甲基[1，3,2]二环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基}丙酰胺(209mg)中，并且在110℃下搅拌4小时。向反应溶液中添加水和乙醇，将所得固体用乙酸乙酯和甲醇洗涤，得到作为黄色固体的标题化合物(162mg)。
MS(E S I)m／z：541(M+H)+。
实施例K83
5-氯-N-(6-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)-1-I5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)将碳酸钠(2.8g)、水(20ml)和乙醇(20ml)添加到参考例8(1)中描述的5-三氟甲基吡啶-2-基肼盐酸盐(7.0g)和2-乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯(5.54g)中，并且在回流温度下搅拌3小时。向反应溶液中添加水并且通过过滤收集沉淀的固体。得到5-氨基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(8.30g)。
(2)将亚硝酸叔丁酯(154mg)缓慢滴加到5-氨基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(300mg)和N-氯琥珀酰亚胺(200mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并且在室温下搅拌3小时。将反应溶液浓缩同时保持不干涸，将残余物用硅胶色谱(乙酸乙酯／正己烷)纯化，得到作为白色固体的5-氯-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(140mg)。
M S(E S I)m／z：320(M+H)+。
(3)将12N氢氧化钠水溶液(0.5ml)、水(2ml)和乙醇(4ml)的混合物添加到5-氯-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(120mg)中，并且在80℃下搅拌4小时。在反应完成后，在冰冷却下添加1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯洗涤沉淀的固体，得到5-氯-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(50mg)。
MS(E S I)m／z：292(M+H)+。
(4)将N,N-二甲基甲酰胺(催化量)和亚硫酰氯(0.86ml)添加到5-氯-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(50mg)的甲苯(0.86ml)溶液中，在80℃下搅拌5小时并且在真空中浓缩。将残余物溶解在吡啶(0.86ml)中，向其中添加参考例145中描述的N-[4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]-2,2,N-三甲基丙酰胺(67mg)并且在60℃下搅拌4小时。添加三乙胺(0.12ml)和水并且用硅胶色谱(氯仿／甲醇)纯化沉淀的固体，得到作为浅黄色固体的标题化合物(60mg)。
M S(E S I)m／z：575(M+H)+。
实施例K84
N-{6-[1-(二甲基氨磺酰基)-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用参考例170中描述的5-甲基-N-[5-甲基-6-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺代替实施例K59中的N-[6-(4-氰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物。
M S(E S I)m／z：550(M+H)+。
实施例K85
N-{6-[1-(二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用参考例173中描述的5-甲基-N-[6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺代替实施例K59中的N-[6-(4-氰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的标题化合物。
MS(E S I)m／z：538(M+H)+。
实施例K86
在实施例K80中描述的反应中得到作为白色固体的标题化合物(21mg)。
MS(E S I)m／z：555(M+H)+。
实施例K87
N-[6-(r-1-氰基-t-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下将三苯基膦(375mg)、乙酸(82μl)和1.9M偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液(0.75ml)添加到实施例G2中描述的N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(400mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中，并且在同一温度下搅拌6小时。接着，添加三苯基膦(375mg)、乙酸(82μl)和1.9M偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液(0.75ml)并且在同一温度下搅拌18小时。此外，添加三苯基膦(375mg)、乙酸(82μl)和1.9M偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液(0.75ml)并且在同一温度下搅拌20小时。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用基础硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)和硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的r-4-氰基-4-({[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]氨基}吡啶-2-基)环己烷-t-1-乙酸酯(377mg)。
M S(E S I)m／z：462(M+H)+。
(2)在室温下将1N氢氧化钠水溶液添加到r-4-氰基-4-({[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]氨基}吡啶-2-基)环己烷-t-1-乙酸酯(357mg)在乙醇(8.0ml)和四氢呋喃(8.0ml)中的溶液中，并且在40℃下搅拌2小时。在反应完成后，将溶剂蒸发，添加水并且通过过滤收集沉淀的固体。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(251mg)。
MS(E S I)m／z：420(M+H)+。
实施例K88
4-({r-4-氰基-4-(5-{[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]氨基}吡啶-2-基)环己基}-c-1-氧基)-4-氧代丁酸
在室温下将对甲苯磺酸水合物(41mg)和琥珀酸酐(358mg)添加到实施例G2中描述的N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.0g)的1,2-二氯苯(6.0ml)溶液中，并且在160℃下搅拌3小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加乙酸乙酯并且通过过滤收集沉淀的固体。将所得残余物用硅胶柱色谱(氯仿／甲醇)纯化，并且将所得固体用乙酸乙酯混悬和洗涤，得到作为白色固体的标题化合物(609mg)。
M S(E S I)m／z：462(M+H)+。
实施例K89
N-[6-(r-4-羟基-c-1-甲基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下将硼氢化锂(1.71g)添加到参考例81(2)中描述的8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(7.26g)的四氢呋喃(100ml)溶液中，并且在同一温度下搅拌39小时。然后，添加硼氢化锂(855mg)并且在同一温度下搅拌24小时。在反应完成后，向其中添加饱和氯化铵水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色透明油状物的8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]甲醇(5.17g)。
M S(E S I)m／z：328，330(M+H)+。
(2)在室温下将三乙胺(3.3ml)和甲烷磺酰氯(1.32g)添加到[8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]甲醇(3.16g)的四氢呋喃(32ml)溶液中，并且在同一温度下搅拌18小时。在反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残余物用基础硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色透明油状物的[8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-8-甲磺酸酯(3.68g)。
M S(E S I)m／z：406，408(M+H)+。
(3)使用[8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-8-甲磺酸酯(3.55g)代替参考例144(2)和(3)中的1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-r-1-环己甲腈，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的[8-(5-氨基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-8-甲磺酸酯(978mg)。
M S(E S I)m／z：343(M+H)+。
(4)在冰冷却下将[8-(5-氨基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-8-甲磺酸酯(700mg)的四氢呋喃(20ml)溶液滴加到氢化铝锂(233mg)在四氢呋喃(20ml)中的悬液中，并且在室温下搅拌1小时。在反应完成后，滴加1N氢氧化钠水溶液，然后添加乙酸乙酯和硅藻土并且搅拌1小时。接着，将混合物过滤并且将滤液浓缩。将所得残余物用基础硅胶柱色谱(正己烷／乙酸乙酯)纯化，得到作为无色透明油状物的[6-(8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]胺(362mg)。
M S(E S I)m／z：249(M+H)+。
(5)将[6-(8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]胺(340mg)添加到参考例180中描述的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸氯化物(491mg)的吡啶(7.0ml)溶液中，并且在50℃下搅拌1小时。在反应完成后，添加三乙胺(1.5ml)和水并且通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的5-甲基-N-[6-(8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(618mg)。
M S(E S I)m／z：502(M+H)+。
(6)使用5-甲基-N-[6-(8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(595mg)代替实施例F37中描述的N-[6-(8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且以类似的方式进行反应和处理，得到作为白色固体的5-甲基-N-[6-(1-甲基-4-氧代环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(504mg)。
M S(E S I)m／z：458(M+H)+。
(7)在-78℃下将硼氢化钠(156mg)的甲醇(4.0ml)溶液滴加到5-甲基-N-[6-(1-甲基-4-氧代环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(471mg)在四氢呋喃(40ml)和甲醇(40ml)之混合物中的溶液中，并且在同一温度下搅拌1小时。在反应完成后，向其中添加饱和氯化铵水溶液，并且将混合物浓缩。将所得残余物用乙酸乙酯洗涤，用乙醇混悬和洗涤，得到作为白色固体的标题化合物(229mg)。
M S(E S I)m／z：460(M+H)+。
测试实施例1
当用重组小鼠白介素-23(rm-IL-23)刺激小鼠脾细胞时对诱导IL-17之产生的影响
使用RPMI1640(西格玛-奥德里奇公司(シグマ-ァルドリッチ社製，Sigma-Aldrich))作为培养基，向其中添加青霉素G钾(50单位／mL；GIBCO公司(ギブコ社，Gibco))、链霉素(50μg／mL；GIBCO公司)和2-巯基乙醇(50umol/l；西格玛-奥德里奇公司)，然后添加在56℃下灭活30分钟的10％胎牛血清(FCS；细胞培养技术有限公司(セルカルチャ-テクノロジ-社製，CellCultureTechnology)，用于进行测试。将受试化合物溶解在二甲基亚砜中并且用含10％FCS的RPMI1640培养基稀释至期望浓度并用于测试。从6～7周龄雄性DBA／1J小鼠(日本查尔斯河股份有限公司(日本チャ-ルス·リバ-株式会社，Charles River Japan，Inc.))中无菌取出脾并且制备脾细胞的单细胞悬液，通过0.83％氯化铵水溶液和pH7.65的Tris-HCl缓冲液(9：1)的混合物低渗处理而溶血。将由含10％FCS的RPMI1640培养基制备的细胞悬液以2×105细胞／孔添加到平底96孔微量测试板中。将受试化合物与rm-IL-23(R＆D系统有限公司(R＆Dシステムズ社，R&D systems))用培养基分别稀释成1至1,000nmol／L和1Hmol/L的终浓度，添加并且在37℃、5％二氧化碳和95％空气下培养72小时。在培养结束后，对培养物上清液进行取样，并且通过ELISA方法确定IL-17产生的量。在对上清液取样后，以10μl/孔添加WST-8(生化学工业株式会社(生化学工嶪，Seikagaku Corporation))并且在37℃、5％二氧化碳和95％空气下培养4小时。然后，通过微孔板读取仪测量450nm的吸光度(O.D.：光密度)，并且将值选定为细胞生存性的指标。根据以下公式基于IL-17产生总量的平均值和包含各浓度的受试化合物的孔的O.D.值计算抑制率(％)。
抑制率(％)=(1-(添加受试化合物之孔的平均值)／(不添加受试化合物之孔的平均值))×100
基于绘制纵轴为抑制率并且横轴为浓度的图而得到的剂量响应曲线，通过线性回归分析确定抑制对照组(IC50；nmol／L)之值至50％水平的化合物浓度。结果在下表1示出。
测试实施例2
对hERG电流的影响
使用二甲基亚砜作为载剂，使用表达hERG的HEK293细胞(Cytomyx)作为受试细胞。将受试细胞培养和分成小份后，储存在液氮的冷冻条件下。在该研究中，使用融化并传递培养的传代数小于30的细胞。将受试细胞培养在37+1℃、5.0+0.5％二氧化碳浓度下的二氧化碳培养箱BNP-11OM(塔巴依爱斯佩克株式会社(タバィェスペック株式会社，TabaiEspec Corp.))中。培养基的组分为MEM(极限必需培养基)，补充有10％(体积)胎牛血清(预先灭活的)、1mmol／L丙酮酸钠、0.1mmol／L非必需氨基酸、100U／mL青霉素和100μg／mL链霉素。为了选择表达基因的细胞，向培养基中添加400μg／mL硫酸G418(英骏公司(ィンビトロジェソ，英骏公司))。在用于测量的皿中，使用不合硫酸G418(英骏公司)的培养基。培养液的制造商是英骏公司。
为了接种用于测量的细胞，将已汇合的传代培养细胞用包含1mmol/L EDTA(英骏公司)的0.25％胰蛋白酶溶液处理以从板中取出，并且接种在无菌的包被胶原的盖玻片(磐城AGC玻璃化工技术有限公司(IW A K I、A G Cテクノゲラス，Iwaki，AGC Techno Glass Co.，LTD))上。适当对培养基进行更换(包括测量当天)。
在实验中应用灌注方法。用包含特定浓度受试化合物的外部溶液(外部溶液的成分：137mmol／L氯化钠、4mmol／L氯化钾、10mmol／L HEPES、1.8mmol／L氯化钙、1mmol／L氯化镁和10mmol／L葡萄糖，用氢氧化钠水溶液调节至pH7.4±0.1)灌注的受试细胞。在直到灌注受试化合物4分钟后未观察到作用时，灌注下一不同浓度的受试化合物。在观察到作用时，持续灌注直到观察到最大响应。即使观察到作用时，最低浓度受试化合物的最大灌注时间设定为10分钟。从一次或更多次实验得到数据，并且使用接种后在二氧化碳培养箱中孵育并且附着在盖玻片上的细胞进行测量。
使用全细胞钳法进行测量。用外部溶液(外部溶液的成分：137mmol／L氯化钠、4mmol／L氯化钾、10mmol／L HEPES、1.8mmol／L氯化钙、1mmol／L氯化镁和10mmol／L葡萄糖，用氢氧化钠水溶液调节至pH7.4±0.1)灌注(灌注速度：约4mL份钟)受试细胞。使用电阻2至6MΩ的玻璃电极，其填充有内部溶液(成分：130mmol／L氯化钾、1mmol／L氯化镁、5mmol／L EGTA、10mmol／L HEPES和5mmol／L ATP，用氢氧化钠水溶液调节至pH7.2±0.1)。在用玻璃电极使细胞膜破裂后，使用膜片钳放大器(EPC8，HEKA)通过膜片钳软件(pCLAMP9[Axon CNS]，MolecularDevices)保持细胞膜电压为-80mV。如下文所述，每15秒给予+20mV1.5秒和-40mV1.5秒的实验脉冲。在得到500pA或更高峰值的稳定尾电流(テ-ル電流，tail current)至少1分钟后，使用受试化合物。每次处理时更换受试细胞和黏附细胞的盖玻片。灌注流体容器中流体的温度为24+2℃。
<试验脉冲>
使用膜片钳软件通过膜片钳放大器将得到的电流记录在计算机上。评估项目为尾峰电流。
使用分析软件(Clampfit9[Axon CNS]，MolecularDevices)计算尾峰电流。分析灌输每个浓度的受试化合物之前和之后的每2个脉冲，并且确定脉冲上尾电流的峰值。根据以下公式计算抑制率。
(％)抑制=100-[灌注之后的峰尾电流／灌注之前的峰尾电流]×100
下表1示出了1μM浓度每种受试化合物的抑制率。
[表1]
测试实施例3
对DBA／1J小鼠中II型胶原诱导之关节炎的作用
通过混合牛II型胶原(100～200μg，购自胶原技术研修会(コラ-グン技術研修会，collagen Gijyutsu Kenshuukai))和包含死结核分枝杆菌H37Ra的弗氏完全佐剂(西格玛-奥德里奇公司)制备乳剂。通过向6～7周龄雄性的DBA／1J小鼠(日本查尔斯河股份有限公司)尾皮下施用乳剂进行免疫接种，随后，3周后通过施用由混合牛II型胶原和弗氏不完全佐剂(西格玛-奥德里奇公司)制备的乳剂进行加强免疫接种，从而诱导关节炎。将受试化合物混悬或溶解在0.5％羧甲基纤维素(西格玛-奥德里奇公司)中，并且从加强免疫接种开始使用经口探头(経ロヅンデ，oralsonde)以0.1至10mg／kg体重的剂量每天一次重复经口施用3周。在这个模型中，根据以下0至4评分的评价标准评价四肢中每一个的关节炎症状：0，无变化；1，仅一个关节水肿；2，两个或更多个关节水肿，或整个肢体轻微水肿；3，整个肢体严重水肿；4，整个肢体严重水肿并且关节僵硬和无法移动。每个小鼠的关节炎评分表示为四肢(最大：16点)的总评分。在最后一次施用的次日，使用软X-射线摄影装置(株式会社オ-ミック，Omic)拍摄软X-射线照片，并且通过在显微镜下观察对关节破坏水平进行评价。在四肢的每个趾中，未发现关节破坏时，关节破坏评分判断为0，发现一处或两处破坏时为1，小鼠关节破坏评分表示为四肢每个趾(最大：20点)的总评分。关节炎评分和关节破坏评分表示为每组(n=6～8)的平均值和标准误差。在对照组中仅施用载剂，通过邓尼特多重比较法(ダネット多重比較法，Dunnett's multiple comparison test)进行统计分析，其中当p值小于0.05时判断情况为显著。典型化合物表现出了在表2中剂量或更多剂量时对关节炎具有显著抑制作用。
[表2]
工业实用性
本发明的化合物（I）或其可药用盐或者所述化合物或其可药用盐的溶剂合物对于T细胞产生细胞因子具有优越的抑制活性，可用作预防或治疗多种疾病(尤其是类风湿性关节炎、自身免疫病、炎症和／或变应性疾病)的药剂。

Claims (12)

1.以下通式(I)的酰胺衍生物或其可药用盐：
其中，R1a、R1b和R1c各自为氢原子，
n是1或2的整数，
m是0至3的整数，
Het1是下列通式基团中的任一个：
Het2是下列通式基团中的任一个：
R2a、R2b、R3a、R3b和R3c各自独立地选自氢原子、卤素原子、具有1至10个碳原子的任选取代的烷基、具有2至10个碳原子的烯基、具有3至11个碳原子的环烷基、-O-R4a、-CO-R4a或-SO2-R4a，
其中R4a选自氢原子、具有1至10个碳原子的烷基、具有2至10个碳原子的烷氧基烷基、具有1至6个碳原子的卤烷基、或杂芳基，
前提是如果R2a、R2b、R3a、R3b和R3c中的具有1至10个碳原子的烷基被取代，则所述取代基选自卤素原子、羟基和具有1至6个碳原子的烷氧基，
i是0至3的整数，
k是0至2的整数，
X是N或C-R5，
R5是氢原子、卤素原子、氰基、具有1至10个碳原子的任选取代的烷基或-O-R6a，
其中R6a选自氢原子或具有1至10个碳原子的烷基，
前提是如果R5中的具有1至10个碳原子的烷基被取代，则所述取代基为卤素原子，
Y和Z各自独立地选自N或C-R7，其中R7是氢原子、或具有1至10个碳原子的烷基，
是单键或双键，
A是碳原子或C-R8，
R8是氢原子、卤素原子、氰基、-O-R9a或-CO-O-R9a，
其中R9a是氢原子或具有1至10个碳原子的烷基，
D是以下通式的任一基团：
R10是氢原子、具有1至10个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的羟烷基、-L1a-R13、-L1a-SO2-R14、-L1a-SO2-NR14R15、-L1a-SO-R14、-L1a-CO-R14、-L1a-CO-O-R14或-L1a-CO-NR14R15，
其中，R13是任选取代的杂环基，L1a是键或-(CRARB)j-，其中j是整数1，RA和RB各自是氢原子，
R14、R15和R16各自独立地选自氢原子、具有1至10个碳原子的烷基、具有2至10个碳原子的烷氧基烷基、具有1至6个碳原子的羟烷基、具有1至6个碳原子的卤烷基、具有3至11个碳原子的环烷基、具有2至6个碳原子的羧基烷基或杂环氧基烷基，或R14和R15任选地组合在一起形成杂环基，
前提是如果R13中的杂环基被取代，则所述取代基选自羟基、具有1至6个碳原子的烷基和氧代基，
R11和R12各自独立地选自氢原子、羟基、具有1至10个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的卤烷基、具有1至6个碳原子的羟烷基、具有2至10个碳原子的烯基、-L1a-O-R14、-L1a-O-CO-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1a-NR14R15或-L1a-N(R16)-CO-R14，
其中，L1a、R14、R15和R16与上文中的定义相同，或R11和R12任选地组合在一起形成杂环基，
所述杂芳基是具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子以及碳原子之芳族环状化合物的单价基团，并且是5至6元单环化合物或8至12元稠环化合物的单价基团，
所述杂环基是具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至6元单环化合物的单价基团，或具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元稠环化合物的单价基团，
所述芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芴基或基，或者其部分饱和的单价基团，
所述杂环氧基烷基是指这样的单价基团，其中上述定义中具有1至6个碳原子的羟烷基中的羟基中的氢原子被杂环基取代。
2.根据权利要求1所述的酰胺衍生物或其可药用盐，其中Het1是下列通式基团中的任一个：
3.根据权利要求2所述的酰胺衍生物或其可药用盐，其中Y和Z是C-R7。
4.根据权利要求3所述的酰胺衍生物或其可药用盐，其中X是C-R5。
5.根据权利要求4所述的酰胺衍生物或其可药用盐，其中Het2是下列通式基团中的任一个：
6.根据权利要求5所述的酰胺衍生物或其可药用盐，其中
通式(I)中的
是单键，并且A是C-R8。
7.根据权利要求5所述的酰胺衍生物或其可药用盐，其中
通式(I)中的
是双键，并且A是碳原子。
8.选自以下的化合物或其可药用盐：
N-{6-[1-氰基-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(甲氧基甲氧基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶 -2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-甲氧基环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-(5-异丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-羟基-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-[6-(1-氰基-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(1-氰基-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(1-氰基-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-叔丁基苯基)-N-[6-(4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(4-羟基环己基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(2-羟基乙氧基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(8-氰基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-{1-氰基-4-[N-(2，2-二甲基丙酰基)-N-甲氨基]环己烷-1-基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(N-异丁酰基-N-甲氨基)环己烷-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)环己-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-氰基-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-异丙基-1-[5-(三氟甲基)吡 啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(1-氰基-4-乙氧基环己-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羟基环己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羟基环己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(1-氟-4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；和
N-[6-(1-氰基-4-乙基-4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
9.选自以下的化合物或其可药用盐：
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(甲氧基甲氧基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式-5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
顺式-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-氰基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
顺式-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
顺式-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-氰基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-甲氧基环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[5-氯-3-氟吡啶-2-基]-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-5-甲基-吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-1-(5-异丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-羟基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(1-氰基-4-氧代环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(r-1-氰基-c-4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式-1-(4-叔丁基苯基)-N-[6-(4-羟基环己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式-N-[6-(4-羟基环己基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(2-羟基乙氧基)环己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-(N-异丁酰基-N-甲氨基)环己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-{6-[4-(N-异丁酰基-N-甲氨基)环己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基环己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(5-环丙基吡啶-2-基)-N-[6-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基环己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
3-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(5-甲基-6-{4-[N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]环己-1-烯-1-基}吡啶-3-基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(c-8-氰基-r-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-{r-1-氰基-c-4-[N-(2，2-二甲基丙酰基)-N-甲氨基]环己烷-1-基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(N-异丁酰基-N-甲氨基)环己烷-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)环己-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(吗啉-4-基)环己基]吡啶-3-基}-5-异丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-异丙基-N-{5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(3-氧代吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(r-1-氰基-c-4-乙氧基环己-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-氧代环己-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-氧代环己-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(1-氟-4-氧代环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羟基环己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式-1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羟基环己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(c-1-氟-r-4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式-N-[6-(4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(r-1-氰基-4-乙基-c-4-羟基环己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡嗪-2-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{5-氰基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(丙-2-磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-[5-甲基-6-(1，2，3，6-四氢-1-三氟乙酰基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-氰基-1-(丙-2-磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-甲基-1-(吡咯烷-1-基羰基)-6-[1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(丙-2-磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-氰基-1-(环丙磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-氰基-1-(二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(4-氰基-1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}吡嗪-2-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-5-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{5-甲氧基-6-[4-(吗啉-4-基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]环己-1-烯-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[1-(二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-{6-[1-(丙-2-磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；和
5-甲基-N-{6-[1-(三氟甲磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺。
10.IL-17之产生的抑制剂，其包含作为活性成分的根据权利要求1至9中任一项所述的酰胺衍生物或其可药用盐。
11.用于自身免疫病的预防剂和/或治疗剂，其包含作为活性成分的根据权利要求1至9中任一项所述的酰胺衍生物或其可药用盐。
12.用于类风湿性关节炎的预防剂和/或治疗剂，其包含作为活性成分的根据权利要求1至9中任一项所述的酰胺衍生物或其可药用盐。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6043290B2 (ja) 2011-09-22 2016-12-14 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2013055793A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecules targeting androgen receptor nuclear localization and/or level in prostate cancer
JP5925723B2 (ja) * 2012-04-13 2016-05-25 田辺三菱製薬株式会社 アミド誘導体の医薬用途
RU2014141046A (ru) 2012-04-13 2016-04-27 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Амидопиридиновое производное и его применение
EP2989089B1 (en) * 2013-04-24 2020-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor modulators and uses thereof - iii
US20160257657A1 (en) 2013-09-20 2016-09-08 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
JP6564380B2 (ja) 2013-09-20 2019-08-21 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 前立腺癌を治療するための化合物
JP2015096499A (ja) * 2013-10-11 2015-05-21 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN105017044A (zh) * 2015-08-07 2015-11-04 苏州敬业医药化工有限公司 一种反式-4-氨甲基环己基甲酸的制备方法
US10980806B2 (en) 2016-03-24 2021-04-20 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
CN106748992A (zh) * 2017-01-04 2017-05-31 安徽国星生物化学有限公司 一种3‑氯‑2‑肼基‑5‑三氯甲基吡啶的合成方法
US11236048B2 (en) 2017-06-30 2022-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted quinolinylcyclohexylpropanamide compounds and improved methods for their preparation
CN112585128B (zh) * 2018-06-18 2023-02-21 詹森药业有限公司 作为malt1抑制剂的吡唑衍生物
TW202317528A (zh) 2021-06-24 2023-05-01 美商富曼西公司 用於防治無脊椎有害生物的唑類化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1346348A (zh) * 1999-02-10 2002-04-24 卫福有限公司 酰胺化合物及其药物用途
EP1310488A1 (en) * 2000-08-09 2003-05-14 Mitsubishi Pharma Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
CN101835757A (zh) * 2007-05-22 2010-09-15 维尔制药公司 二酰甘油酰基转移酶抑制剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003176273A (ja) * 1999-02-10 2003-06-24 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬としての用途
JP2002338537A (ja) 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
WO2007060140A2 (en) 2005-11-28 2007-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of diacyglycerol acyltransferase (dgat)
US20100190979A1 (en) 2005-11-28 2010-07-29 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US7816535B2 (en) * 2006-01-25 2010-10-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
EP2120911A1 (en) 2007-02-15 2009-11-25 Prosidion Limited Amide and urea derivatives for the treatment of metabolic diseases
US20090099201A1 (en) 2007-05-22 2009-04-16 David Robert Bolin Diacylglycerol Acyltransferase Inhibitors
US8058299B2 (en) 2007-05-22 2011-11-15 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8153644B2 (en) 2007-05-22 2012-04-10 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1346348A (zh) * 1999-02-10 2002-04-24 卫福有限公司 酰胺化合物及其药物用途
EP1310488A1 (en) * 2000-08-09 2003-05-14 Mitsubishi Pharma Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
CN101835757A (zh) * 2007-05-22 2010-09-15 维尔制药公司 二酰甘油酰基转移酶抑制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
De Novo Design of a Picomolar Nonbasic 5-HT1B Receptor Antagonist;David A. Nugiel等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20100120;第53卷(第4期);1876-1880 *

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