JPWO2012050159A1 - アミド誘導体およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
R1a、R1b及びR1cは、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、置換されていて良いアルキル基、又は置換されていて良いアルコキシ基であり、
nは、0〜3の整数を示し、
mは、0〜3の整数を示し、
Het1は、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、シクロアルキル基、ヘテロサイクル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、キナゾリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、シンノリル基、ピロロピリミジニル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、又はイミダゾピリミジル基を示し、
Het2は、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロサイクル基、又はヘテロアリール基であり、
あるいは、Het1は適宜Het2と一緒になって、縮合環を形成しても良く、
R2a、R2b、R3a、R3b及びR3cは、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基、置換されていて良いアルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロアリール基、-O-R4a、-NR4aR4b、-CO-R4a、-CO-O-R4a、-NHCO-R4a、-SO-R4a、-S-R4a、-SO2-R4a、-CONR4aR4b、-NH-CO-NR4aR4b、-NH-CO-O-R4a、又は-O-CO-NR4aR4bであり(式中、R4a及びR4bは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、若しくは置換されていて良いヘテロアリールであり、又は、R4aとR4bは適宜、一緒になって、置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。)、
iは、0〜3の整数を示し、
kは、0〜2の整数を示し、
Xは、N又はC-R5であり、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基、置換されていて良いアルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いヘテロアリール基、-O-R6a、-NR6aR6b、-CO-R6a、-CO-O-R6a、-N(R6c)-CO-R6a、-SO2-R6a、-S-R6a、-SO-R6a、-CO-NR6aR6b、-N(R6c)-CO-NR6aR6b、又は-N(R6c)-CO-O-R6aであり
(式中、R6a、R6b及びR6cは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いシクロアルキルアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクルアルキル基であり、又は、R6aとR6bは適宜、一緒になって、置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基である。)、
Y及びZは、それぞれ独立に選択される、N又はC-R7(式中、R7は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、又は置換されていて良いアルコキシ基を示す。)であり、
Aは、炭素原子又はC-R8であり、
R8は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基、置換されていて良いアルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いヘテロアリール基、-O-R9a、-NR9aR9b、-CO-R9a、-CO-O-R9a、-NR9c-CO-R9a、-SO2-R9a、-S-R9a、-SO-R9a、-CO-NR9aR9b、-NR9c-CO-NR9aR9b、又は-NR9c-CO-O-R9aであり
(式中、R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いシクロアルキルアルキル基又は置換されていて良いヘテロサイクルアルキル基であり、又は、R9aとR9bは適宜、一緒になって、置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。)、
Dは、下記一般式で表されるいずれかの基であり、
[式中、L1aは、結合、又は、-(CRARB)j-(式中、jは1-4の整数であり、RA及びRBは、それぞれ独立に選択される、水素原子又はアルキル基を示す。)であり、L1bは、-(CRARB)j-(式中、j、RA及びRBは、前記と同義である。)であり、
R14、R15及びR16は、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、ヒドロキシアルキルオキシアルキル基、ハロアルキルオキシアルキル基、カルボキシルアルキル基、アルキルオキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アミドアルキル基、アルキルアミドアルキル基、アルキルカルボニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキルスルホキシアルキル基、アルキルスルフィドアルキル基、置換されていて良いシクロアルキルオキシアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクルオキシアルキル基、置換されていて良いシクロアルキルアルコキシアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクルアルコキシアルキル基であり、又はR14とR15は適宜、一緒になって置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。]、
R11及びR12は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシルアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル基、-L1a-R13(式中、R13は、前記と同義である。)、-L1a-O-R14、-L1a-O-CO-R14、-L1a-O-Si(R15R16)-R14、-L1a-O-CO-NR14R15、-L1a-CO-R14、-L1a-CO-O-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1a-SO2-R14、-L1a-SO2-NR14R15、-L1a-SO-R14、-L1a-S-R14、-L1a-NR14R15、-L1a-N(R16)-CO-R14、-L1a-N(R16)-CO-O-R14、又は-L1a-N(R16)-CO-NR14R15(式中、L1a、L1b、R14、R15及びR16は、前記と同義である。)であり、又はR11とR12は適宜、一緒になって、置換されていて良いシクロアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。}
で表されるアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。
(3)Y及びZがC-R7である、前記(2)に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。
(4)XがC-R5である、前記(3)に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。
(5)Het2がアリール基又はヘテロアリール基である、前記(4)に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。
(6)一般式(I)中、
(7)一般式(I)中、
N−{6−[1−シアノ−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(メトキシメトキシ)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−1−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−シアノ−1−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−シアノ−1−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−シアノ−1−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−メトキシシクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−1−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−ヒドロキシ−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}―5―メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(4−クロロフェニル)−N−[6−(1−シアノ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(1−シアノ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−1−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(1−シアノ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(4−tert−ブチルフェニル)−N−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(8−シアノ−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−{1−シアノ−4−[N−(2,2−ジメチルプロパノイル)−N−メチルアミノ]シクロヘキサン−1−イル}ピリジン−3−イル)―5―メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(N−イソブチリル−N−メチルアミノ)シクロヘキサン−1−イル]ピリジン−3−イル}―5―メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)シクロヘキサ−1−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−イソプロピル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(1−シアノ−4−エトキシシクロヘキサ−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[6−(1−ヒドロキシシクロヘキサン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[6−(1−ヒドロキシシクロヘキサン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(1−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]―5―メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;及び
N−[6−(1−シアノ−4−エチル−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]−1−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド。
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(メトキシメトキシ)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)−5−メチル−N−{6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
トランス−5−メチル−N−{6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−1−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
シス−N−{6−[4−シアノ−1−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−シアノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
シス−N−{6−[4−シアノ−1−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
シス−N−{6−[4−シアノ−1−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−シアノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−メトキシシクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル]−5−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(R)−5−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−メチル−ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−5−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−5−メチル−N−[5−メチル−6−(4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エン−1−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−1−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−ヒドロキシ−c−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}―5―メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(1−シアノ−4−オキソシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(4−クロロフェニル)−N−[6−(r−1−シアノ−c−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(r−1−シアノ−c−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−1−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(r−1−シアノ−c−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
トランス−1−(4−tert−ブチルフェニル)−N−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
トランス−N−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−(N−イソブチリル−N−メチルアミノ)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]−5−メチルピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−{4−[N−(2,2−ジメチルプロピオン−1−イル)−N−メチルアミノ]シクロヘキサ−1−エン−1−イル}−5−メチルピリジン−3−イル)−5−メチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(4−フルオロフェニル)−N−{6−[4−(N−イソブチリル−N−メチルアミノ)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]−5−メチルピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(4−N,N−ジメチルカルバモイルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)−N−[6−(4−N,N−ジメチルカルバモイルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−(5−メチル−6−{4−[N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]シクロヘキサ−1−エン−1−イル}ピリジン−3−イル)−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(c−8−シアノ−r−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−{r−1−シアノ−c−4−[N−(2,2−ジメチルプロパノイル)−N−メチルアミノ]シクロヘキサン−1−イル}ピリジン−3−イル)―5―メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(N−イソブチリル−N−メチルアミノ)シクロヘキサン−1−イル]ピリジン−3−イル}―5―メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1−[4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)シクロヘキサ−1−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−イソプロピル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−イソプロピル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(r−1−シアノ−c−4−エトキシシクロヘキサ−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−5−メチル−N−[5−メチル−6−(4−オキソシクロヘキサ−1−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−5−メチル−N−[5−メチル−6−(4−オキソシクロヘキサ−1−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(1−フルオロ−4−オキソシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
トランス−1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[6−(1−ヒドロキシシクロヘキサン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
トランス−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[6−(1−ヒドロキシシクロヘキサン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(c−1−フルオロ−r−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
トランス−N−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]―5―メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−{4−[N−(2,2−ジメチルプロピオン−1−イル)−N−メチルアミノ]シクロヘキサ−1−エン−1−イル}−5−メチルピリジン−3−イル)−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]−5−メチルピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(r−1−シアノ−4−エチル−c−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]−1−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピラジン−2−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{5−シアノ−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−5−メチルピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−メチル−6−[1−(プロパン−2−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−[5−メチル−6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−1−トリフルオロアセチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−シアノ−1−(プロパン−2−スルホニル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−メチル−1−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−6−[1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−メチル−6−[1−(プロパン−2−スルホニル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−シアノ−1−(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−シアノ−1−(ジメチルスルファモイル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−メチル−6−[1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(4−シアノ−1−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−{4−[N−(2,2−ジメチルプロピオン−1−イル)−N−メチルアミノ]シクロヘキサ−1−エン−1−イル}ピラジン−2−イル)−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−{4−[N−(2,2−ジメチルプロピオン−1−イル)−N−メチルアミノ]シクロヘキサ−1−エン−1−イル}−5−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{5−メトキシ−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−{4−[N−(2,2−ジメチルプロピオン−1−イル)−N−メチルアミノ]シクロヘキサ−1−エン−1−イル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−(ジメチルスルファモイル)ピペリジン−4−イル]−5−メチルピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{6−[1−(プロパン−2−スルホニル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;及び
5−メチル−N−{6−[1−(トリフルオロメタンスルホニル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド。
(11)前記(1)〜前記(10)のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、IL−17産生抑制薬。
(12)前記(1)〜前記(10)のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患の予防薬及び/又は治療薬。
(13)前記(1)〜前記(10)のいずれかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、関節リウマチの予防薬及び/又は治療薬。
nは、好ましくは1〜2の整数であり、より好ましくは1の整数である。
Het1は、好ましくはチアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、又はインドリル基であり、より好ましくは下記一般式で表されるいずれかの基である。
R2bは、好ましくは、水素原子、又はアルキル基である。
kは、好ましくは、0〜1の整数である。
Het2は、好ましくは、アリール基又はヘテロアリール基であり、より好ましくは、下記一般式で表されるいずれかの基である。
R3b及びR3cは、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、-O-R4a、-CO-R4a、又は-SO2-R4aであり、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、又は-O-R4aである。
Het1とHet2とが適宜一緒になって形成する縮合環は、好ましくは、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、又はチエノピリジル基であり、より好ましくはインドリル基である。
iは、好ましくは、0〜1の整数である。
kは、好ましくは、0〜1の整数である。
Xは、好ましくは、C-R5である。
R6a及びR6bは、好ましくは、水素原子又はアルキル基である。
R7は、好ましくは、水素原子又はアルキル基である。
R8は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、-O-R9a又は-CO-O-R9aであり、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、又は-CO-O-R9aである。
R9aは、好ましくは、水素原子又はアルキル基である。
Dは、好ましくは、下記一般式で表されるいずれかの基である。
R11は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、-L1a-R13、-L1a-O-R14、-L1a-O-CO-R14、-L1a-O-Si(R15R16)-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1a-NR14R15、-L1a-N(R16)-CO-R14、又は-L1a-N(R16)-CO-O-R14であり、より好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、-L1a-R13、-L1a-O-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1a-NR14R15、-L1a-N(R16)-CO-R14、又は-L1a-N(R16)-CO-O-R14ある。
R12は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、-L1a-R13、-L1a-O-R14、-L1a-O-CO-R14、-L1a-O-Si(R15R16)-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1a-NR14R15、-L1a-N(R16)-CO-R14、又は-L1a-N(R16)-CO-O-R14であり、より好ましくは水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、又はアルケニル基である。
R11とR12が適宜一緒になって形成する基は、好ましくは、置換されていて良いヘテロサイクル基であり、より好ましくは、テトラヒドロフリル基、ジヒドロフリル基、又は1,3−ジオキソラニル基である。
R14は、好ましくは、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、カルボキシルアルキル基又は置換されていて良いヘテロサイクルオキシアルキル基であり、より好ましくは、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクル基である。
R15及びR16は、好ましくは、水素原子、又はアルキル基である。
L1aは、好ましくは、結合、又は-CH2-であり、より好ましくは結合である。
L1bは、好ましくは、-CH2-である。
なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料もしくは中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に変えておくことが製造技術上効果的な場合があり、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。
(1)機器は、LC−2010(島津製作所製)、カラムは、Chromolith SpeedROD RP−18e (4.6mmφ×50mm)(メルク社製)を用いた。測定条件として、流速は2.0ml/分、溶媒にはA液(0.05%トリフルオロ酢酸/水)とB液(0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)の混合溶媒を用い、A液:B液=95:5からA液:B液=0:100になるように4分間でグラジエント溶出を行った;
(2)機器は、Acquity/ZQ(Waters社製)もしくはSQD、カラムはAcquity UPLC BEH C18 (2.1mmφ×50mm)(Waters社製)を用いた。測定条件として、流速は0.6ml/分、溶媒にはA液(0.05%トリフルオロ酢酸/水)とB液(0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)の混合溶媒又はA液(0.05%ギ酸/水)とB液(0.05%ギ酸/アセトニトリル)の混合溶媒を用い、A液:B液=95:5からA液:B液=2:98になるように1分間でグラジエント溶出を行った。
(3)機器は、LXQ(Thermo Fisher Scientific社製)を用い、測定条件として、流速は0.2ml/分、溶媒には80%メタノール/水の混合溶媒を用い、カラム分離は行わず、LCの装置を使用してフローインジェクション法でサンプルをインジェクションした。
なお本文中で用いられているその他の略号は下記の意味を示す。
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
なお、化合物の命名については、置換基としてベンゾイミダゾールを有する場合等の場合、互変異性体が存在し得ることから、そのような場合は置換位置を例えば、「−5(6)−イル」のような形で表記した。
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスI(J.Chem.Soc.Perkin trans.I),1875頁(1988年)に記載の方法に準じて合成した2−エトキシメチレンアセト酢酸エチル(28.63g)のエタノール(75ml)溶液に4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(25g)の1N塩酸水溶液(75ml)溶液を加え、還流温度で3時間攪拌した。エタノールを留去した後、残渣に水酸化ナトリウム(12g)を加え、還流温度で3時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、希塩酸を加えた後、生じた固体を酢酸エチルで洗浄することにより標記化合物(16.08g)を得た。MS(ESI)m/z:221(M+H)+.
参考例1において、4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに2,4−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:239(M+H)+.
参考例1において、4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに4−クロロフェニルヒドラジン硫酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:237(M+H)+.
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスI(J.Chem.Soc.Perkin trans.I),1875頁(1988年)に記載の方法に準じて合成した2−エトキシメチレンアセト酢酸エチル(16.67g)のエタノール(70ml)および水(70ml)溶液に4−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(14.2g)を加え、還流温度で7.5時間攪拌した後、水酸化ナトリウム(8.5g)を加え、更に還流温度で1時間攪拌した。反応後溶媒を留去し、希塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をn−ヘキサンで洗浄することにより標記化合物(11.17g)を得た。MS(ESI)m/z:217(M+H)+.
参考例1において、4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに4−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:233(M+H)+.
参考例1において、4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:271(M+H)+.
参考例1において、4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりにフェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:203(M+H)+.
(1)2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(25g)および包水ヒドラジン(100%)(100ml)をエタノール(60ml)に加え、100℃で3時間攪拌した後、減圧下反応液を濃縮し残渣にクロロホルムおよび水を加え有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣に4N塩酸−エタノール溶液を加えることにより、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルヒドラジン塩酸塩(15.4g)を得た。MS(ESI)m/z:178(M+H)+.
参考例8において、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得たMS(ESI)m/z:272(M+H)+.
参考例8において、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得たMS(ESI)m/z:272(M+H)+.
参考例1において、4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに3,4−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(EI)m/z:270(M)+.
参考例1において、4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに3,4−ジフルオロフェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:239(M+H)+.
参考例1において、4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:281,283(M+H)+.
参考例8において、2−エトキシメチレンアセト酢酸エチルの代わりに2,4−ジオキソペンタン酸エチルを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:272(M+H)+.
参考例8において、2−エトキシメチレンアセト酢酸エチルの代わりにジアセト酢酸エチルを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:286(M+H)+.
参考例8に記載の5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルヒドラジン(10g)および2−シアノ−3−エトキシ−3−メチルアクリル酸エチル(10.3g)をエタノール(40ml)および1N塩酸水溶液(40ml)の混合溶媒に加え、還流温度で3時間攪拌した。反応液に水を加えることにより5−アミノ−3−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.6g)を得た。続いて、この化合物をテトラヒドロフラン(50ml)に加え、更に亜硝酸イソアミル(20g)を加え、還流温度で5時間攪拌した後反応液を濃縮し、エタノール(40ml)および水(40ml)の混合溶媒および水酸化ナトリウム(5g)を加え、還流温度で2時間攪拌した。反応後、エタノールを留去し、希塩酸を加え、得られた固体をメタノール水溶液から再結晶することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:272(M+H)+.
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスI(J.Chem.Soc.Perkin trans.I),1875頁(1988年)に記載の方法に準じて合成した2−エトキシメチレンアセト酢酸エチル(13.92g)のエタノール(45ml)溶液に4−tert−ブチルフェニルヒドラジン塩酸塩(15.0g)の水溶液(45ml)を加え、還流温度で4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、減圧下溶媒を留去した。残渣に水酸化ナトリウム(5.9g)、水(45ml)およびエタノール(45ml)を加え、還流温度で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、トルエンで洗浄、水層に希塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。析出した固体を酢酸エチル−n−ヘキサン溶媒にて再精製することにより標記化合物(4.50g)を得た。MS(ESI)m/z:259(M+H)+.
参考例1において、4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに2,4−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:271(M+H)+.
(1)濃塩酸(125ml)に2,3,4−トリフルオロアニリン(25g)を加え、氷冷下亜硝酸ナトリウム(12.9g)の水溶液(20ml)を滴下した。続いて、予め調製した塩化スズ(II)(114.6g)の濃塩酸溶液(50ml)を反応液に滴下した。析出した固体を濾取し、得られた固体を水酸化ナトリウム水に加え、有機層をトルエンにて抽出し、2,3,4−トリフルオロフェニルヒドラジン(9.3g)を得た。
参考例8において、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2,5−ジクロロピリジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た.MS(ESI)m/z:238(M+H)+.
参考例8において、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2,5−ジフルオロピリジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た.MS(ESI)m/z:222(M+H)+.
(1)2,3,5−トリクロロピリジン(25g),ヒドラジン一水和物(109.8g)をエタノール(20ml)に加え、100℃で攪拌した後、室温まで放冷した。生じた固体を濾取することにより、3,5−ジクロロピリジン−2−イルヒドラジン(24.07g)を得た。
参考例19において、2,3,4−トリフルオロアニリンの代わりに4−(トリフルオロメチル)アニリンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:271(M+H)+。
(1)5−ブロモ−2−フルオロピリジン(25.12g)および包水ヒドラジン(100%)(91g)をエタノール(75ml)に加え、還流下で4時間攪拌した後、水を加え、得られた固体を水で洗浄することにより、5−ブロモピリジン−2−イルヒドラジン(25.3g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:188、190(M+H)+。
参考例24(2)に記載の1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(620mg)、酢酸パラジウム(II)(45mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(S−Phos)(82mg)、3−メトキシ−1−プロペニルボロン酸ピナコールエステル(594μl)およびリン酸三カリウム(1.0g)にテトラヒドロフラン(4ml)を加え、100℃で4.5時間攪拌した。その後、反応液に水(5ml)、4N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)およびエタノール(5ml)を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液に水、1N塩酸水溶液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を水で洗浄することにより、標記化合物(300mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:274(M+H)+。
(1)参考例13に記載の1−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(20.50g)にトルエン(40ml)および塩化チオニル(8.0ml)を加え還流下攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣にピリジン(20ml)およびエタノール(40ml)を加え、再度還流下攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をn−ヘキサンで洗浄することにより、1−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(15.83g)を得た。MS(ESI)m/z:309、311(M+H)+。
(1)参考例26(1)に記載の1−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.5g)、酢酸パラジウム(II)(108mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(S−Phos)(198mg)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(1.04g)およびリン酸三カリウム(2.6g)にテトラヒドロフラン(10ml)を加え、100℃で7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製した。得られた黄色油状物に4N水酸化ナトリウム水溶液(4ml)およびエタノール(10ml)を加え、80℃にて2時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸水溶液を0℃にて加え、析出した固体をジエチルエーテルおよび水で洗浄することにより、5−メチル−1−(4−ビニルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(508mg)を得た。MS(ESI)m/z:229(M+H)+。
参考例24(2)に記載の1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3.1g)、酢酸パラジウム(II)(224mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(S−Phos)(410mg)、リン酸三カリウム(5.3g)およびテトラヒドロフラン(20ml)にビニルボロン酸ピナコールエステル(2.4ml)を加え、100℃で6.5時間攪拌した後、更に酢酸パラジウム(II)(22.4mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(S−Phos)(41mg)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(240μl)およびリン酸三カリウム(530mg)を加え、100℃で8.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製した。得られた黄色油状物に1,4−ジオキサン(28ml)および10%パラジウム炭素(約50%水分含有、700mg)を加え、水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製した。得られた油状物に4N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)、水(5ml)およびエタノール(10ml)を加え、80℃にて4.5時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に1N塩酸水溶液を0℃にて加え、析出した固体を水で洗浄することにより、標記化合物(1.16g)を灰色固体として得た。MS(ESI)m/z:232(M+H)+。
参考例24の反応において、5−ブロモ−2−フルオロピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロピリジンを用いて、(1)、(2)と同様に反応・処理することにより、1−(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(9.6g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:344、346(M+H)+。
参考例24(2)に記載の1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6.2g)、酢酸パラジウム(II)(448mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(S−Phos)(820mg)、リン酸三カリウム(10.6g)およびテトラヒドロフラン(20ml)にイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(5.2ml)を加え、100℃で8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物に1,4−ジオキサン(25ml)および10%パラジウム炭素(約50%水分含有、500mg)を加え、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製した。得られた油状物に4N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)、水(5ml)およびエタノール(10ml)を加え、80℃にて4時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に1N塩酸水溶液を0℃にて加え、析出した固体を水で洗浄することにより、標記化合物(1.56g)を淡赤色固体として得た。MS(ESI)m/z:246(M+H)+。
(1)参考例24において、5−ブロモ−2−フルオロピリジンの代わりに6−クロロ−2−メチル−3−ニトロピリジンを用いて(1)と同様の反応を室温にて行い、同様に処理することにより、1−(6−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)ヒドラジンを得た。MS(ESI)m/z:169(M+H)+。
(1)シアン化銅(3.1g)のテトラヒドロフラン(35ml)懸濁液に−78℃にてtert−ブチルマグネシウムブロミド(2Mテトラヒドロフラン溶液、35ml)を加え、20分撹拌した後、参考例24(2)に記載の1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3.1g)を加え、−78℃にて2時間撹拌した。更に室温にて、16時間攪拌した。反応液にアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、1−(5−tert−ブチルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(320mg)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:288(M+H)+。
(1)参考例24(2)に記載の1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(10g)、酢酸パラジウム(II)(217mg)、ラセミ−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(482mg)および炭酸セシウム(26.3g)のトルエン(65ml)懸濁液にベンジルアルコール(6.67ml)を加え、80℃で2.5時間攪拌した後、ベンジルアルコール(3.34ml)を加え、130℃で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣4N水酸化ナトリウム水溶液(50ml)、水(50ml)およびエタノール(100ml)を加え、80℃にて4.5時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に1N塩酸水溶液を0℃にて加え、析出した固体を水で洗浄することにより、1−(5−ベンジルオキシピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸と5−メチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸との混合物を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:204、310(M+H)+。
参考例26(2)において、1−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに参考例31に記載の1−(5−ヨード−6−メチルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを用いて同様に反応・処理することにより、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:258(M+H)+。
参考例31の(3)に記載の1−(5−アミノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(260mg)に水(4ml)、濃塩酸(1ml)を加えた後、亜硝酸ナトリウム(83mg)を0℃で加えた。0.5時間攪拌後、再度亜硝酸ナトリウム(83mg)を加え、1時間攪拌した。その後塩化銅(I)(485mg)を加え、水温にて20分攪拌した。反応液を飽和重曹水に加えた後、セライトで濾過をした。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に参考例24(3)と同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物(112mg)を茶色固体として得た。MS(ESI)m/z:252(M+H)+。
参考例28において、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに参考例31に記載の1−(5−ヨード−6−メチルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを用いて同様に反応・処理することにより、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:246(M+H)+。
(1)参考例24(2)において、5−ブロモピリジン−2−イルヒドラジンの代わりに4−ヒドラジノ安息香酸を用いて同様に反応・処理することにより4−[4−(エトキシカルボニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]安息香酸を得た。
参考例37において、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:261(M+H)+。
(1)参考例5に記載の1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5.0g)のトルエン(20ml)溶液に室温にて塩化チオニル(3.84g)を加え、80℃にて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた残渣にピリジン(10ml)およびエタノール(20ml)を加え、40℃にて0.5時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、酢酸エチルおよび1N水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(5.2g)を得た。
(1)参考例37(2)に記載の1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.93g)のジクロロメタン(74ml)溶液に0℃にてデス−マーチン試薬(3.77g)を加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過を行った後、得られた溶液をクロロホルムにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
(1)6−クロロニコチン酸(20g)のエタノール(20ml)溶液に室温にてヒドラジン一水和物(101g)を加え、還流下攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、エタノールを加え、濾取することで6−ヒドラジノニコチン酸(13.8g)を得た。
参考例8において、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:272(M+H)+。
(1)参考例29に記載の1−(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3g),ビニルボロン酸ピナコールエステル(2.01g),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(504mg)および2M炭酸ナトリウム水溶液(15.2ml)をテトラヒドロフラン(75ml)に加え、90℃で4時間攪拌した後、0℃に冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)によって精製し、1−(2−クロロ−5−ビニルピリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.84g)を得た。MS(ESI)m/z:292(M+H)+。
(1)100℃に加熱攪拌されているヒドラジン一水和物(50ml)に5−ブロモ−2,3−ジクロロピリジン(15.0g)のエタノール(25ml)溶液を1時間かけて滴下したのち、同じ温度にて攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、水(150ml)を加えて室温で攪拌した。析出した固体を濾取することにより(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)ヒドラジン(14.78g)を白色固体として得た。
(1)参考例3に記載の1−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(10.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(42ml)溶液に室温で炭酸カリウム(8.76g)およびヨウ化メチル(3.15ml)を加え、5時間攪拌した。炭酸カリウム(4.08g)およびヨウ化メチル(2.1ml)を追加し、さらに3時間室温にて攪拌した。反応終了後、水(200ml)を加え、析出した固体を濾過することにより1−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(10.5g)を淡黄色固体として得た。
(1)参考例44(2)に記載の1−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.03g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(15ml)にシクロプロピルボロン酸(269mg)、リン酸三カリウム(1.61g)および塩化1,1’−ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(124mg)を加え、100℃にて6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈しセライト濾過を行い、濾液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、1−(3−クロロ−5−シクロプロピルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(240mg)を淡黄色固体として得た。
(1)参考例44(2)に記載の1−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.50g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(36ml)にメチルボロン酸(457mg)、リン酸三カリウム(3.40g)および塩化1,1’−ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(296mg)を加え、100℃にて3時間攪拌した。メチルボロン酸(154mg)および塩化1,1’−ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(103mg)を追加しさらに3時間攪拌した。メチルボロン酸(153mg)および塩化1,1’−ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(111mg)を追加しさらに1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し16時間放置した後、メチルボロン酸(153mg)および塩化1,1’−ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(114mg)を追加し、再度100℃にて5時間攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、水で希釈した後酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水洗したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、1−(3−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.03g)を得た。
(1)参考例44(2)に記載の1−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.52g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(36ml)にビニルボロン酸ピナコールエステル(1.37ml)、リン酸三カリウム(3.85g)および塩化1,1’−ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(301mg)を加え、100℃にて7時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈しセライト濾過を行い、濾液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、1−(3−クロロ−5−ビニルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.67g)を得た。
(1)1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.1g)と2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(3.26g)の1,4−ジオキサン(150ml)溶液にヨウ化銅(I)(2.87g)、リン酸三カリウム(15.89g)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(4.8ml)を加え、120℃にて3時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより、1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(544mg)を白色固体として得た。
水素化ナトリウム(3.9g)のテトラヒドロフラン懸濁液(200ml)に70℃にてアクリル酸tert−ブチルエステル(10.5g)およびトルエンスルホニルイソシアネート(16g)のテトラヒドロフラン溶液(210ml)を0.5時間かけて滴下した後、同温にて2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し,水を加えて酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、再結晶(n−ヘキサン:酢酸エチル)を行うことにより標記化合物(5.27g)を白色固体として得た。MS(ESI)(m/z):168(M+H)+。
(1)6−ブロモニコチンアルデヒド(10g)のジクロロメタン(100ml)溶液に−78℃にてジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(50g)を加え、15時間かけて室温まで上昇させた。反応終了後、4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、2−ブロモ−5−(ジフルオロメチル)ピリジン(8.12g)を淡黄色固体として得た。
(1)5−ブロモインドール(10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に0℃にて無水トリフルオロ酢酸(8.5ml)を加え、同温にて3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した結晶をろ過した。得られた残渣のエタノール(50ml)溶液に室温にて水(250ml)および水酸化ナトリウム(50g)を加え、120℃にて8時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、濃塩酸を加え、析出した固体を濾取した。得られた残渣のエタノール(250ml)溶液に室温にて濃硫酸(5.0ml)を加え、90℃にて3時間攪拌した。さらに濃硫酸(5.0ml)を加え、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、pH7になるまで4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、エタノールを留去した後、析出した固体を濾取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、5−ブロモ−1H−インドール−3−カルボン酸エチルエステル(5.40g)を白色固体として得た。
(1)参考例52(2)に記載の5−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチルエステル(1.0g)のテトラヒドロフラン(14ml)溶液に室温にてシクロプロピルボロン酸(457mg)、酢酸パラジウム(II)(79.5mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(S−Phos)(290mg)およびリン酸三カリウム(1.88g)を加え、75℃にて5時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、セライトろ過を行った。得られた反応液を酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、5−シクロプロピル−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチルエステル(802mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:244(M+H)+。
参考例52(1)において、5−ブロモインドールの代わりに6−ブロモインドールを用いて、参考例52(1)、(2)および参考例53と同様に反応・処理することにより標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:216(M+H)+。
(1)参考例50に記載の1H−ピロール−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.0g)、ヨウ化銅(I)(2.28g)、リン酸三カリウム(12.7g)と2−ブロモ−5−クロロピリジン(2.78g)および1,4−ジオキサン(120ml)にN,N’−ジメチルエチレンジアミン(1.9ml)を加え、120℃で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にn−ヘキサンを加え、析出した固体をn−ヘキサンで洗浄することにより1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロール−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.0g)を灰色固体として得た。MS(ESI)m/z:279(M+H)+、223(M−tertBu+H)+。
2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン−3−カルボアルデヒド(7.31g)及びp−アニシジン塩酸塩(7.28g)を水(100ml)に加え60℃で3時間攪拌した。析出した黄褐色固体を同温度で濾過し、水(50ml)、飽和重曹水(50ml)、更に水(50ml)で洗浄し、1−(4−メトキシフェニル)ピロール−3−カルボアルデヒドを取得した。次に、水酸化ナトリウム (4.38g)を含む水溶液(100 ml)及び過マンガン酸カリウム(8.65g)を含むピリジン水溶液(水100ml及びピリジン180ml)に、20〜30℃で1−(4−メトキシフェニル)ピロール−3−カルボアルデヒドを投入し、室温にて6時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトを用いて濾過し、濾液に塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、析出した固体を酢酸エチル−n−ヘキサン溶媒にて精製することにより標記化合物 (8.52g)を得た。MS(ESI)m/z:218(M+H)+。
参考例55(1)に記載の1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロール−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g)、酢酸パラジウム(II)(80mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(S−Phos)(147mg)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(860μl)およびリン酸三カリウム(1.9g)にテトラヒドロフラン(7.2ml)を加え、100℃で8.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に1,4−ジオキサン(15ml)、10%パラジウム炭素(約50%水分含有、200mg)を加え、水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製した。得られた残渣にジクロロメタン(10ml)およびトリフルオロ酢酸(3ml)を加え、室温で4.5時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解させ4N水酸化ナトリウム水溶液で抽出、水層を1N塩酸水溶液にて酸性にした後酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去することにより標記化合物(153mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:217(M+H)+。
2−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(1.0g)および炭酸カリウム(2.38g)のN,N−ジメチルホルムアミド(19ml)懸濁液に、2−ブロモプロパン(701μl)を加え、80℃で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(1.05g)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:216(M+H)+。
参考例1において、4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに3−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:217(M+H)+。
2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン−3−カルボアルデヒド(16.7g)および4−メタンスルホニルアニリン塩酸塩(21.67g)を水(110ml)に加え60℃で6時間攪拌した。析出した黄褐色固体を同温度で濾過し、水(70ml)、飽和重曹水(50ml)、更に水(70ml)で洗浄し1−(4−メシルフェニル)ピロール−3−カルボアルデヒドを取得した。次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.95g)を含むアセトニトリル溶液(390 ml)に氷冷下トリエチルアミン(11.58g)を加えた。次に、先に得られた1−(4−メシルフェニル)ピロール−3−カルボアルデヒド全量および無水フタル酸(16.9g)を加えた後、溶媒還流温度で3時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去し、残渣にエチレングリコール(130ml)、水(130ml)および85%水酸化カリウム(27.5g)を加え120℃で6時間撹拌した。反応液に水(500ml)および活性炭(2g)を加え、20分室温にて撹拌した後反応液をセライトを用いて濾過し、濾液に酢酸エチル(5ml)を加え、更に撹拌下塩酸を加えて析出した固体を70℃で8時間送風乾燥することにより標記化合物(13.6g)を得た。MS(ESI)m/z:264(M−H)−.
参考例16において、[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ヒドラジンの代わりに4−メシルフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:281(M+H)+。
参考例56において、p−アニシジン塩酸塩の代わりにp−トルイジン塩酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:202(M+H)+。
参考例60において、4−メシルアニリン塩酸塩の代わりに2,4−ジメチルアニリンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:216(M+H)+。
参考例60において、4−メシルアニリン塩酸塩の代わりに3−メチルアニリンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:202(M+H)+。
参考例60において、4−メシルアニリン塩酸塩の代わりに2−メチルアニリンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:202(M+H)+。
参考例60において、4−メシルアニリン塩酸塩の代わりに3,4−ジメチルアニリンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:216(M+H)+。
(1)4−フルオロアニリン(117g)および2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(139g)を酢酸(120ml)に加え、還流温度で1時間攪拌した後、反応液を氷水(1l)に加えた。析出した固体を濾取し、メタノールに溶解させ、水を加えた。再度、析出した固体を濾取することにより1−(4−フルオロフェニル)ピロール(122.7g)を得た。
参考例67において、4−フルオロアニリンの代わりに4−クロロアニリン塩酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:222(M+H)+。
(1)3−シクロプロピル−3−オキソプロパン酸メチルエステル(4.9g)の酢酸エチル(50ml)溶液に室温にてN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(4.31g)を加え75℃にて3時間攪拌した。次いで室温まで冷却した後、4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(7.52g)およびトリエチルアミン(7.0ml)を加え、75℃にて4時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水で2回洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製し、混合物(7.7g)を得た。
国際公開パンフレットWO2002/12189号の原料合成例17に従い6−イソプロピルチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸は合成できる。MS(ESI)m/z:222(M+H)+。
4−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(4.0g)およびジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスI(J.Chem.Soc.Perkin trans.I),1875頁(1988年)に記載の方法に準じて合成した2−エトキシメチレンアセト酢酸エチル(3.26g)を水(10ml)およびエタノール(10ml)からなる混合溶媒に加え、76℃で2時間撹拌した後、反応液に水酸化ナトリウム(1.40g)を加え、更に1時間同温度にて撹拌した。減圧下エタノールを留去し、水層に1mol/L塩酸を加え、析出した固体を酢酸エチルより再結晶することにより標記化合物(3.56g)を得た。MS(ESI)m/z:287(M+H)+。
インドール−3−カルボン酸メチルエステル(2.50g)と4−メチル−ヨードベンゼン(3.72g)、ヨウ化銅(I)(136mg)、N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.5ml)および炭酸カリウム(4.06g)を120℃で48時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタノール(10ml)に溶かし、水酸化ナトリウム(1.17g)を加え、室温にて一終夜攪拌した。反応液をエバポレーターにて濃縮後、水層を1N塩酸水溶液にて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物(184mg)を茶褐色固体として得た。
1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.65g)と5−ヨード−m−キシレン(1.65g)、ヨウ化銅(I)(68mg)、N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(222mg)および炭酸カリウム(2.06g)のトルエン(2ml)溶液を110℃で48時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタノール(10ml)に溶かし、1N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、室温にて一終夜攪拌した。反応液をエバポレーターにて濃縮後、水層を1N塩酸水溶液にて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物(438mg)を茶褐色固体として得た。
1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.00g)と5−ヨード−2−フルオロピリジン(1.68g),ヨウ化銅(I)(136mg),N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(5ml)および炭酸カリウム(4.06g)を120℃で48時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタノール(10ml)に溶かし、水酸化ナトリウム(568mg)を加え、室温にて一終夜攪拌した。反応液をエバポレーターにて濃縮後、水層を1N塩酸水溶液にて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物(207mg)を茶褐色固体として得た。
(1)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチルエステル(2.87g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に−78℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(28ml)を滴下し同温にて1時間攪拌した。次いで5−ブロモ−2−フルオロピリジン(3.5g)のテトラヒドロフラン(10ml)の溶液を滴下し、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、4−(5−ブロモピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチルエステル(4.14g)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:300,302(M+H)+。
(1)2,5−ジブロモピリジン(23.9g)のトルエン(420ml)溶液に−78℃にてn−ブチルリチウムの1.6Mn−ヘキサン溶液(66ml)を滴下し同温にて1時間攪拌した。次いで1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(15g)のジクロロメタン(60ml)の溶液を滴下し、7時間かけて室温まで昇温した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製し、再結晶(n−ヘキサン/ジエチルエーテル)を行った後、8−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(16.2g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:314,316(M+H)+。
参考例76(3)に記載されている未精製固体(3.69g)のジクロロメタン(30ml)溶液に室温にてピリジン(3.84ml)を加えた後、塩化チオニル(3.22g)を滴下し同温にて1時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製し、再結晶(n−ヘキサン/ジエチルエーテル)を行った後、標記化合物(1.95g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:323,325(M+H)+。
参考例77に記載されている4−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]モルホリン(7.46g)のトルエン(51ml)溶液に室温にて酢酸パラジウム(II)(65mg)、ベンゾフェノンイミン(4.1ml)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(180mg)およびナトリウムtert−ブトキシド(3.33g)を加え、120℃にて2時間攪拌した。反応終了後、オイルバスから外した後、3N塩酸水溶液(50ml)を加え、室温にて2時間攪拌した。次いでセライトろ過を行い、ろ液を分液漏斗で有機層と水層を分離した。得られた水層を0℃まで冷却した後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ過した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、標記化合物(5.73g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:260(M+H)+。
参考例78において、4−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]モルホリンの代わりに参考例76に記載されている1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(モルホリン−4−イル)−r−1−シクロヘキサノールを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を白色化合物として得た。MS(ESI)m/z:278(M+H)+。
参考例80B:トランス−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−アミン
参考例78に記載されている6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−アミン(3.0g)のテトラヒドロフラン(115ml)溶液に室温にて酢酸パラジウム(II)(519mg)、フッ化カリウム(2.69g)の水溶液(23ml)を加え、ポリ(メチルヒドロシロキサン)(2.8ml)を滴下し、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル(115ml)を加え、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。得られた溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、シス−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル)ピリジン−3−アミン(1.45g)およびトランス−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−アミン(906mg)をそれぞれ白色固体として得た。MS(ESI)m/z:262(M+H)+。
(1)4−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル(25g)のトルエン(500ml)溶液に室温にてエチレングリコール(18.2g)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(2.37g)を加え、10時間還流下攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、エーテルにて希釈後、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチルエステル(23g)を無色油状物として得た。
(1)1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(16.6g)の1,2−ジメトキシエタン(133ml)およびエタノール(13ml)溶液に室温にてp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(27.0g)を加えた。次いで氷冷下にてカリウムtert−ブトキシドを1時間かけて加えた後、室温にて3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(12.8g)を無色油状物として得た。
(1)参考例82(2)において、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリルの代わりにシクロヘキサンカルボニトリルを用いて同様に反応・処理することにより1−(5−ブロモピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボニトリルを固体として得た。
参考例28において、ビニルボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス−1−プロペン−1−イルボロン酸を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:246(M+H)+。
(1)参考例82に記載されている8−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(3.4g)に室温にてトリフルオロ酢酸(4.1ml)を加え、同温にて22時間攪拌した。反応終了後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(2.78g)を白色固体として得た。
参考例75の(4)において、5−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジンの代わりに参考例82に記載の8−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリルを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:260(M+H)+。
参考例82において、1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの代わりにテトラヒドロ−4H−ピラン−オンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.06(2H,m),2.30−2.37(2H,m),3.84−3.91(2H,m),4.07−4.14(2H,m),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.88(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),8.68(1H,d,J=2.3Hz).
(1)1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−ピペリドン(13g)およびp−トルエンスルホニルメチルイソシアネート(16.6g)を1,2−ジメトキシエタン(90ml)およびエタノール(10ml)に加え,この溶液に氷冷下カリウムtert−ブトシキド(8.3g)を攪拌下加えた後、6.5時間室温にて攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.0g)を固体として得た。
参考例88において、2−メチルテトラヒドロフラン−3−オンの代わりに3−オキソテトラヒドロフランを用いて(1)−(3)と同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:273(M+H)+。
参考例88において、2−メチルテトラヒドロフラン−3−オンの代わりにテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:350,352(M+H)+。
参考例91B:5−メチル−1−[6−メチル−5−(ペンタフルオロエチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
(1)参考例31に記載の1−(5−ヨード−6−メチルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.37g)、フッ化カリウム(1.07g)、ヨウ化銅(I)(3.51g)、N,N−ジメチルホルムアミド(3.7ml)およびN−メチルモルホリン(3.7ml)に(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(828μl)を加え80℃にて3時間半攪拌した後、更に(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(828μl)を加え80℃にて4時間半攪拌した。フッ化カリウム(214mg)、ヨウ化銅(I)(702mg)および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(828μl)を加え80℃にて5時間攪拌した後、更に(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(497μl)を加えて3時間攪拌した。反応液に水および飽和重曹水を加え、セライトを用いて濾過、酢酸エチルおよび水で洗浄後、濾液を酢酸エチルを用いて濾液を抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、5−メチル−1−[6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(560mg,MS(ESI)m/z:314(M+H)+)と5−メチル−1−[6−メチル−5−(ペンタフルオロエチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(95mg,MS(ESI)m/z:364(M+H)+)をそれぞれ白色固体として得た。
参考例82に記載の8−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(1g)を濃塩酸(5ml)中にて100℃で8時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸カリウム水溶液を加えアルカリ性にし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物(85mg)を白色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.87−1.98(2H,m),2.11−2.16(2H,m),2.27−2.30(2H,m),2.53−2.60(2H,m),3.19−3.30(1H,m),7.36(1H,d,J=8.4Hz),7.98(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),8.62(1H,d,J=2.3Hz).
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1Mのテトラヒドロフラン溶液(360ml)に参考例82(1)に記載の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(47.2g)を加え、室温下30分攪拌の後、5−ブロモ−2−フルオロピリジン(38.2g)を含むテトラヒドロフラン溶液(100ml)を加え、更に1時間攪拌した。反応液に6N塩酸水溶液(40ml)を加え,60℃で1時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエン(540ml)およびモルホリン(24,6g)を加え、溶液を調製した。この溶液に、室温下ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(60g)および酢酸(1ml)を加え6時間攪拌した。反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後,減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製することにより標記化合物(34g)を得た。MS(ESI)m/z:350,352(M+H)+。
窒素雰囲気下、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(2.8g)およびトリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(1.4g)を含む1Mナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン溶液(100ml)に70℃で参考例93に記載の1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(モルホリン−4−イル)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル(34g)を加え、更に3時間攪拌した。反応液に1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液にて処理し、反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧下溶媒を留去し,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)にて分離精製することにより標記化合物(17.2g)を得た。MS(ESI)m/z:287(M+H)+。
(1)参考例82(1)に記載の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(11.0g)に氷冷下1Mナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(77ml)を加え30分撹拌の後氷冷下2,5−ジブロモ−3−メチルピリジン(15g)を加え、30分撹拌した後、室温にて更に1時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去し、残渣にトリルフルオロ酢酸(20ml)および水(5ml)を加えて、40℃で2時間撹拌した。反応液を炭酸ナトリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=5:1)にて分離精製することにより、1−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(17.1g)を得た。MS(ESI)m/z:293,295(M+H)+。
(1)参考例88(2)4−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル(3.4g)および水(35ml)にモルホリン(触媒量)とイソブチレンオキサイド(2.84g)を加え100℃にて4.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、生じた固体を水で洗浄することにより、4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−カルボニトリル(3.95g)を薄茶固体として得た。MS(ESI)m/z:348,340(M+H)+。
参考例94において、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(モルホリン−4−イル)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに参考例90に記載の4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−4−カルボニトリルを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。MS(ESI)m/z:287(M+H)+。
(1)参考例85(2)に記載されている1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−ヒドロキシ−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル(600mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に氷冷下にて60%水素化ナトリウム(94mg)を少量ずつ添加した後、室温にて30分攪拌した。その後、氷冷下にヨウ化メチル(0.139ml)を加えた後に室温で攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−メトキシ−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル(410mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:295,297(M+H)+。
(1)参考例98(1)においてヨウ化メチルの代わりに2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピランを用いて同様に反応・処理することにより1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]−r−1−シクロヘキサンカルボニトリルを無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:409,411(M+H)+。
(1)参考例98(1)においてヨウ化メチルの代わりにメタンスルホン酸 2−メトキシエチルエステルを用いて同様に反応・処理することにより1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(2−メトキシエトキシ)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリルを無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:339,341 (M+H)+。
(1)シス/トランス混合物の4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸(25g)、濃硫酸(0.8ml)のエタノール(300ml)溶液をディーンスタークで水を除きながら11時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し得られた残渣をジエチルエーテルで希釈し、その有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し無色油状物(27.1g)を得た。
(1)参考例81(2)に記載されている8−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチルエステル(1.0g)のメタノール(10ml)およびテトラヒドロフラン(10ml)溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)と水(5ml)を加えて80℃で8時間攪拌した。反応終了後、有機溶媒を留去し、水層をジエチルエーテルにて抽出し水層を分取した。分取した水層を氷冷し濃塩酸を加えてpH4−5に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して8−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(864mg)を無色固体として得た。MS(ESI)m/z:342,344(M+H)+。
(1)参考例102(2)に記載されている5−ブロモ−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン(9.0g)をトリフルオロ酢酸(15ml)に溶解させて室温にて終夜攪拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えて4N水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて溶媒を留去して4−(5−ブロモピリジン−2−イル)シクロへキサノン(7.9g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:254,256(M+H)+。
(1)包水ヒドラジン(100%)(3.54ml)のエタノール(150ml)溶液に2,3−ジフルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(4.45g)のエタノール(50ml)溶液を室温下に滴下して2時間攪拌後、還流下で2時間攪拌した。反応終了後室温まで放冷し、水を加えて溶媒を減圧留去した。析出した固体を濾取し水で洗浄することにより白色固体を得た。
(1)窒素雰囲気下、2,5−ジブロモ−3−ピコリン(38.3g)のトルエン(300ml)溶液に−78℃にてn−ブチルリチウムの1.6Mn−ヘキサン溶液(100ml)を滴下し同温にて2時間攪拌した。次いで1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(25g)のトルエン(200ml)の溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、同温にて1時間攪拌した。その後、攪拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水,飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にアセトニトリル,水を加えて出た析出物を濾取し60℃で通風加熱乾燥させて8−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(28g)を淡褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:328,330(M+H)+。
(1)窒素雰囲気下、参考例105の5−ブロモ−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−エン−8−イル)−3−メチルピリジン(2.78g),ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(258mg)およびトリtert−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(130mg)のトルエン(12ml)溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0Mトルエン溶液(13.4ml)を室温下にて滴下した後、70℃で2時間攪拌した。次いで室温まで冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(40.3ml)を加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより標記化合物(773mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:247(M+H)+。
(1)参考例105(1)に記載されている8−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(7.45g)にトリフルオロ酢酸(11ml)および水(1ml)を加えて室温で攪拌した。反応終了後、水を加えて1N水酸化ナトリウム水溶液で中和しクロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−シクロヘキサノン(2.69g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:284,286(M+H)+。
4−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]モルホリン(2g),カッパ−アセチルアセトネート(466mg)および炭酸セシウム(3.86g)のN,N−ジメチルホルムアミド(12ml)懸濁液にアセチルアセトン(0.31ml)および28%アンモニア水溶液(1.78ml)を加えて窒素置換後封管し100℃で20時間攪拌した。反応終了後、室温まで放冷し減圧濃縮し得られた残渣を水で希釈してクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することにより標記化合物(1.31g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:274(M+H)+。キラルHPLC(カラムはChiralpak IC、移動相はn−ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン=50:50:0.1)によって2つの鏡像異性体を分離した。キラルHPLC分析(Chiralpak IC 4.6×250mm、移動相はn−ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン=50:50:0.1、流速は0.5ml/min)でR体(RT23.8min)、S体(RT29.6min)。
(1)窒素雰囲気下、2,5−ジブロモ−3−ピコリン(25.1g)のトルエン(200ml)溶液に−78℃にてn−ブチルリチウムの1.6Mn−ヘキサン溶液(65.6ml)を滴下し同温にて2時間攪拌した。次いで1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(20.9g)のトルエン(200ml)溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、同温にて1時間攪拌した。その後、攪拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後n−ヘキサンで析出させることにより4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(11.4g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:371,373(M+H)+。
(1)参考例107(1)に記載されている4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサノン(7.8g)のメタノール(100ml)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム(1.04g)を加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン(150ml)に溶解させてイミダゾール(3.74g)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(5.4g)を加えて室温にて1時間攪拌した。反応終了後、氷水で希釈し1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて溶媒を留去した。得られた残渣をピリジン(40ml)に溶解し氷冷下にて塩化チオニル(6.02ml)を滴下し、その後室温に戻して2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下に10%炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、4N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH>11にし、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより5−ブロモ−2−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−3−メチルピリジン(8.44g)を無色油状物として得た。
(1)参考例110(1)の5−ブロモ−2−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−3−メチルピリジン(5.59g),ベンゾフェノンイミン(2.77g),酢酸パラジウム(41mg),(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(114mg)およびナトリウムtert−ブトキシド(2.1g)のトルエン(30ml)懸濁液を加熱還流下に2時間攪拌した。反応終了後、放冷し濃塩酸(20ml)と水(60ml)を加え、室温にて2時間攪拌した。その後、ジエチルエーテルを加えて1N塩酸水溶液で抽出した。得られた水層を氷冷下に4N水酸化ナトリウム水溶液でpH>10にしてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して標記化合物(2.52g)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:205(M+H)+。
(1)参考例109(2)に記載の5−ブロモ−3−メチル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン(3.4g)および水(12ml)にモルホリン(触媒量)とイソブチレンオキサイド(3.81g)を封管して100℃にて20時間攪拌した。放冷後、水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより1−(5−ブロモ−3−メチル−3’,6’−ジヒドロ−2,4’−ビピリジン−1’(2H’)−イル)−2−メチルプロパン−2−オールを褐色油状物として得た。MS(ESI)m/z:325,327(M+H)+。
参考例112の1−(5−アミノ−3−メチル−3’,6’−ジヒドロ−2,4’−ビピリジン−1’(2H’)−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(500mg),酢酸パラジウム(86mg)およびフッ化カリウム(444mg)をテトラヒドロフラン(10ml)および水(4ml)の溶液に室温下で攪拌しながらポリメチルヒドロシロキサン(PMHS)(0.46ml)をゆっくり滴下し、その後室温にて3時間撹拌した。反応終了後ジエチルエーテルで反応液を希釈してセライト濾過後、その濾液を半分量になるまで濃縮した。飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することにより標記化合物(457mg)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:264(M+H)+。
参考例110の6−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−メチルピリジン−3−アミン(1.5g),酢酸パラジウム(211mg)およびフッ化カリウム(1.09g)をテトラヒドロフラン(24ml)および水(10ml)の溶液に室温下で攪拌しながらポリメチルヒドロシロキサン(PMHS)(1.12ml)をゆっくり滴下し、その後室温にて2時間撹拌した。反応終了後ジエチルエーテルで反応液を希釈してセライト濾過後、その濾液を半分量になるまで濃縮した。飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより標記化合物(1.35g)を淡褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:321(M+H)+。
参考例115B:トランス−4−(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)−1−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
(1)参考例109(2)に記載の5−ブロモ−3−メチル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン(2.26g)および2−メチルテトラヒドロフラン−3−オン(1.1ml)のジクロロメタン(25ml)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.77g)を加え、室温にて6時間攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、シス−4−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−1−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(2.43g)とトランス−4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−1−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(193mg)をそれぞれ褐色油状物として得た。MS(ESI)m/z:337,339(M+H)+。
(1)参考例113において1−(5−アミノ−3−メチル−3’,6’−ジヒドロ−2,4’−ビピリジン−1’(2H’)−イル)−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに参考例115(2)のシス−4−(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)−1−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(557mg)を用いて同様に反応・処理することにより褐色固体として標記化合物(480mg)を得た。MS(ESI)m/z:276(M+H)+。
(1)参考例105の5−ブロモ−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−エン−8−イル)−3−メチルピリジン(22.5g),ベンゾフェノンイミン(13.9g),酢酸パラジウム(204mg),(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(567mg)およびナトリウムtert−ブトキシド(10.5g)のトルエン(150ml)懸濁液を加熱還流下に6時間攪拌した。反応終了後、放冷し氷水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−N−(ジフェニルメチレン)−5−メチルピリジン−3−アミン(28g)を褐色油状物として得た。MS(ESI)m/z:411(M+H)+。
(1)参考例24(2)の1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(18g),シクロプロピルボロン酸(9.96g),ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(2.14g)およびリン酸三カリウム(49.2g)の1,4−ジオキサン(120ml)懸濁液を110℃で3時間攪拌した。反応終了後、放冷しクロロホルムを加えてセライト濾過後、その濾液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより1−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(14g)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:272(M+H)+。
(1)参考例24(2)の1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(4g),メチルボロン酸(1.54g),1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(306mg),酢酸パラジウム(145mg)およびリン酸三カリウム(11g)の1,4−ジオキサン(30ml)懸濁液を還流しながら攪拌した。反応終了後、放冷し氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより5−メチル−1−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.81g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:246(M+H)+。
参考例8に記載の5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2.07g)のジクロロメタン(50ml)溶液に室温にてオキサリルクロリド(2.62ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)を加え、室温にて2時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のオキサリルクロリドを留去した。得られた反応混合物にテトラヒドロフラン(50ml)を加えて氷冷し、次いで、28%アンモニア水溶液(30ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、有機溶媒を減圧留去した後に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて析出した固体を濾取し60℃で通風加熱乾燥することで標記化合物(1.8g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:271(M+H)+。
(1)参考例29(1)の1−(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2g),シクロプロピルボロン酸(724mg),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(670mg)および2M炭酸ナトリウム水溶液(8.7ml)にテトラヒドロフラン(12ml)を加えて還流しながら攪拌した。反応終了後、氷冷して飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより1−(2−クロロ−5−シクロプロピルピリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.13g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:306(M+H)+。
水素雰囲気下、参考例121の1−(5−シクロプロピル−2−クロロピリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(400mg)およびパラジウム−活性炭素エチレンジアミン複合体(100mg)のエタノール(50ml)混合溶液を室温下で攪拌した。反応終了後、セライト濾過して溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することにより標記化合物(184mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:244(M+H)+。
(1)2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(25g)のエタノール(75ml)溶液に室温下で包水ヒドラジン(100%)(16.9ml)加えて攪拌した。反応終了後、水を加えて有機溶媒を減圧留去し析出した固体を濾取して水で洗浄することにより、3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルヒドラジン(24g)を白色固体として得た。
(1)5−クロロ−3−フルオロ−2−ヒドラジニルピリジン(5g)とジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスI(J.Chem.Soc.Perkin trans.I),1875頁(1988年)に記載の方法に準じて合成した2−エトキシメチレンアセト酢酸エチル(5.76g)を1N塩酸水溶液(150ml)およびエタノール(100ml)の混合溶媒に加え、還流しながら攪拌した。反応終了後、放冷し減圧下有機溶媒を留去した。その後酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6.95g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:284(M+H)+。
(1)参考例124(1)の1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2g),シクロプロピルボロン酸(911mg),1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(167mg),酢酸パラジウム(79mg)およびリン酸三カリウム(4.49g)の1,4−ジオキサン(16ml)懸濁液を還流しながら攪拌した。反応終了後、放冷し氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより1−(5−シクロプロピル−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.88g)を淡褐色油状物として得た。MS(ESI)m/z:290(M+H)+。
(1)参考例123(2)の1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3g),メチルボロン酸(807mg),2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(185mg),酢酸パラジウム(101mg)およびリン酸三カリウム(5.72g)の1,4−ジオキサン(20ml)の懸濁液を120℃で攪拌した。反応終了後室温まで放冷し4N水酸化ナトリウム水溶液(30ml),水(30ml),テトラヒドロフラン(10ml)およびメタノール(20ml)を加えて室温で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧留去した後に水およびジエチルエーテルを加えて水層を分取した。その水層を氷冷下に濃塩酸を加えてpH5に調整し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)で精製することにより、標記化合物(697mg)を褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:286(M+H)+。
(1)100℃に加熱攪拌されているヒドラジン一水和物(400ml)に、2−クロロ−5−フルオロピリジン(25.0g)のエタノール(100ml)溶液を2時間かけて滴下したのち、同じ温度にて攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣に水(100ml)および濃塩酸(30ml)を加えて攪拌しながらジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスI(J.Chem.Soc.Perkin trans.I),1875頁(1988年)に記載の方法に準じて合成した2−エトキシメチレンアセト酢酸エチル(34.7g)のエタノール(100ml)溶液を加え、100℃にて1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水(100ml)で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することにより1−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.81g)を白色固体として得た。
(1)参考例22(2)の1−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(4g),メチルボロン酸(3.19g),1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(315mg),酢酸パラジウム(149mg)およびリン酸三カリウム(22.6g)の1,4−ジオキサン(30ml)懸濁液を還流しながら攪拌した。反応終了後、放冷し氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより1−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.45g)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:260(M+H)+。
(1)参考例22(2)の1−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.0g),メチルボロン酸(419mg),1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(631mg),酢酸パラジウム(299mg)およびリン酸三カリウム(2.97g)の1,4−ジオキサン(35ml)懸濁液を還流しながら8時間攪拌した。反応終了後、放冷し氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより1−(5−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.07g)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:230(M+H)+。
(1)包水ヒドラジン(100%)(3.45ml)のエタノール(150ml)溶液に2,3−ジフルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(4.45g)のエタノール(50ml)溶液を室温下に滴下して同温にて2時間攪拌した後、さらに80℃で2時間攪拌した。その後放冷し、水を加えて有機溶媒を減圧留去した。析出した固体を濾取し、水で洗浄することにより3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルヒドラジンを白色固体として得た。
(1)参考例81(2)に記載の8−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチルエステル(1.0g)に室温にてトリフルオロ酢酸(1.1ml)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応終了後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(803mg)を無色油状物として得た。
参考例132B:1−(5−アミノピリジン−2−イル)−c−4−(3−ヒドロキシルピロリジン−1−イル)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル
(1)参考例82(1)に記載の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(13.4g)にナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1Mのテトラヒドロフラン溶液(100ml)を加え、0℃にて攪拌の後、5−ブロモ−2−フルオロピリジン(12.8g)を含むテトラヒドロフラン溶液(20ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。テトラヒドロフラン(20ml)を加え、更に1時間攪拌した後、反応液に炭酸カリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水(10ml)およびトリフルオロ酢酸(50ml)を加え室温で6時間攪拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液に加え、酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後,減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(13.08g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:279,281(M+H)+。
参考例39(2)の1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(500mg)、2−tert−ブトキシエタノール(480mg)およびトリフェニルホスフィン(1.06g)をテトラヒドロフラン(20ml)溶液に氷冷下40%アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステルトルエン溶液(2.14ml)を滴下し、その後室温で終夜攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより1−(4−tert−ブトキシエトキシフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(870mg)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:347(M+H)+。
参考例87に記載の4−(5−ブロモピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(2g)を濃塩酸(10ml)中にて100℃で3日間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸カリウム水溶液を加えアルカリ性にし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物を(1.05g)白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.85−1.95(4H,m),2.88−2.96(1H,m),3.51−3.59(2H,m),4.07−4.15(2H,m),7.08(1H,d,J=8.4Hz),7.75(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),8.66(1H,d,J=2.3 Hz).
(1)参考例109(1)において1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドンの代わりにテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(2.39g)を用いて同様に反応・処理することにより4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(2.95g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:272,274(M+H)+。
(1)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチルエステル(759mg)のトルエン(5ml)溶液に氷冷下にてナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(5.26ml)を滴下し同温にて1時間攪拌した。次いで5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルピリジン(1g)のトルエン(5ml)の溶液を滴下し、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより、4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチルエステル(753mg)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:314,316(M+H)+。
(1)参考例50に記載の1H−ピロール−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(700mg),1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(35mg),酢酸パラジウム(9.4mg),炭酸セシウム(1.64g)および5−アセチル−2−ブロモピリジン(921mg)のトルエン(10ml)懸濁液を100℃で8時間攪拌した。反応終了後、室温まで放冷し氷水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより1−(5−アセチルピリジン−2−イル)ピロール−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(380mg)を白色固体として得た。
参考例138B:トランス−5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−アミン
参考例108に記載の5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル]シクロヘキサ−1−エン−1−イル)ピリジン−3−アミン(9.5g)、フッ化カリウム(8.07g)、酢酸パラジウム(II)(1.56g)、水(35ml)およびテトラヒドロフラン(81ml)の混合液に水温にてポリ(メチルヒドロシロキサン)(6.4ml)を加えた後、室温にて2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物シス−5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−アミン(3.4g,MS(ESI)m/z:276(M+H)+)とトランス−5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−アミン(2.4g,MS(ESI)m/z:276(M+H)+)をそれぞれ白色固体として得た。
(1)参考例107(2)および(3)において、モルホリンの代わりにシス−2,6−ジメチルモルホリン(1.46g)を用いて同様に反応・処理することによりシス−4−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−2,6−ジメチルモルホリン(1.62g)を得た。MS(ESI)m/z:365,367(M+H)+。
(2)参考例78において、4−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]モルホリンの代わりにシス−4−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−2,6−ジメチルモルホリン(1.6g)を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物(1.02g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:302(M+H)+。
(1)参考例52(2)に記載の5−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチルエステル(1.2g)のテトラヒドロフラン(14ml)溶液に室温にて4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(983mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(S−Phos)(349mg)、酢酸パラジウム(96mg)およびリン酸三カリウム(2.26g)を加え、75℃にて4時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより1−メチル−5−ビニル−1H−インドール−3−カルボン酸エチルエステル(934mg)を黄色固体として得た。
(2)1−メチル−5−ビニル−1H−インドール−3−カルボン酸エチルエステル(934mg)のエタノール(40ml)溶液に室温にて、10%パラジウム炭素(約50%水分含有)(95mg)を加え、水素ガス気流下、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をエタノール(20ml)に溶解させ、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加え、70℃にて3時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて抽出した。水層に1N塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取することにより標記化合物(797mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:204(M+H)+。
参考例52の5−ブロモインドールの代わりに6−ブロモインドールを用いて、参考例52および参考例140と同様の反応・処理を行うことにより標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:204(M+H)+。
(1)4−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル(5.0g)のジクロロメタン(58ml)溶液に室温にてモルホリン(2.56g)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(7.47g)を加え、同温にて3.5時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、10%メタノール/クロロホルム溶液にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
(2)参考例81(2)の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチルエステルの代わりに得られた混合物(7.09g)を用いて同様の反応・処理を行うことにより黄色油状物を得た。
(3)参考例78の4−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]モルホリンの代わりに得られた黄色油状物(4.99g)を用いて同様の反応・処理行うことにより標記化合物(2.15g)を白色固体として得た。MS(ESI)(m/z):334(M+H)+。
(1)参考例105(1)に記載の8−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(23.2g)に3N塩酸水溶液(140ml)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した後、エタノールにて洗浄することにより4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサノン(18.3g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:284,286(M+H)+。
(2)4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサノン(18.3g)のメタノール(213ml)溶液に室温にてギ酸アンモニウム(40.6g)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(16.4g)を加え、同温にて24時間攪拌した。反応終了後、メタノールを留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製した。
(3)得られた化合物(18.4g)のテトラヒドロフラン(128ml)溶液に室温にてトリエチルアミン(9.9ml)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(14.1g)を加え、同温にて24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することによりN−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−c−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル]−r−カルバモイル酸−tert−ブチルエステルおよびN−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−t−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル]−r−カルバモイル酸−tert−ブチルエステルの混合物(18.9g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:385,387(M+H)+。
(4)N−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−c−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル]−r−カルバモイル酸−tert−ブチルエステルおよびN−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−t−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル]−r−カルバモイル酸−tert−ブチルエステルの混合物(18.9g)のピリジン(100ml)溶液に氷冷下にて塩化チオニル(14.6g)を加え、同温にて10分間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した後、酢酸エチルにて洗浄することによりN−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルバモイル酸−tert−ブチルエステル(11.2g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:367,369(M+H)+。
(5)N−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルバモイル酸−tert−ブチルエステル(11.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(90ml)溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム(1.46g)を加え、同温にて0.5時間攪拌した。次いでヨウ化メチル(5.7ml)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取することによりN−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−N−メチルカルバモイル酸−tert−ブチルエステルを得た。
(6)N−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−N−メチルカルバモイル酸−tert−ブチルエステル(1.25g)のトルエン(17ml)溶液に室温にて酢酸パラジウム(18mg)、ベンゾフェノンイミン(0.6ml)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(51mg)およびナトリウムtert−ブトキシド(473mg)を加え、120℃にて0.5時間攪拌した。次いで室温まで冷却した後、ヒドロキシアミン一塩酸塩(683mg)および酢酸ナトリウム(1.6g)を加え、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10%メタノール/クロロホルム溶液にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより標記化合物(987mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:318(M+H)+。
(1)参考例85(2)に記載されている1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−ヒドロキシ−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル(5.04g)のジクロロメタン溶液(60ml)に室温にてイミダゾール(1.34g)およびtert−ブチルジメチルクロロシラン(2.97g)を加え、同温にて6時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル(6.33g)を白色固体として得た。
(2)1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル(1.50g)のトルエン(19ml)溶液に室温にて酢酸パラジウム(11mg)、ベンゾフェノンイミン(0.67ml)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(30mg)およびナトリウムtert−ブトキシド(547mg)を加え、120℃にて1時間攪拌した。次いで室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
(3)得られた残渣のメタノール(38ml)溶液にヒドロキシアミン一塩酸塩(475mg)および酢酸ナトリウム(747mg)を加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより標記化合物(1.06g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:332(M+H)+。
(1)参考例143(5)に記載のN−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−N−メチルカルバモイル酸−tert−ブチルエステル(11.6g)のジクロロメタン(30ml)溶液に室温にてトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、50℃にて4時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10%メタノール/クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製後、N−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−N−メチルアミン(8.13g)を茶色油状物として得た。MS(ESI)m/z:281,283(M+H)+。
(2)N−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−N−メチルアミン(4.5g)のピリジン(32ml)溶液に室温にてピバル酸無水物(5.96g)および4−ジメチルアミノピリジン(391mg)を加え、70℃にて3時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することによりN−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−2,2,N−トリメチルプロピオン酸アミド(5.07g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:365,367(M+H)+。
(3)N−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−2,2,N−トリメチルプロピオン酸アミド(5.07g)のトルエン(28ml)溶液に室温にて酢酸パラジウム(39mg)、ベンゾフェノンイミン(2.5ml)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(108mg)およびナトリウムtert−ブトキシド(2.0g)を加え、120℃にて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
(4)得られた残渣のメタノール(70ml)溶液に室温にてヒドロキシアミン一塩酸塩(2.31g)および酢酸ナトリウム(3.42g)を加え、同温にて3時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより標記化合物(3.89g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:302(M+H)+。
(1)参考例145(1)に記載のN−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−N−メチルアミン(1.5g)のピリジン(10ml)溶液に室温にてトリフルオロ酢酸無水物(1.50ml)および4−ジメチルアミノピリジン(130mg)を加え、70℃にて2時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水およびトリエチルアミンを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することによりN−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド(1.76g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:377,379(M+H)+。
(2)N−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド(1.71g)のトルエン(22ml)溶液に室温にて酢酸パラジウム(13mg)、ベンゾフェノンイミン(0.80ml)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(36mg)およびナトリウムtert−ブトキシド(653mg)を加え、120℃にて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
(3)得られた残渣のメタノール(23ml)溶液に室温にてヒドロキシアミン一塩酸塩(756mg)および酢酸ナトリウム(1.12g)を加え、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10%メタノール/クロロホルム溶液にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより標記化合物(1.05g)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:314(M+H)+。
(1)参考例145(1)に記載のN−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−N−メチルアミン(1.5g)のピリジン(10ml)溶液に室温にて塩化イソブチリル(1.13ml)を加え、70℃にて2時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水およびトリエチルアミンを加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することによりN−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−N−メチルイソブチルアミド(1.5g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:351,353(M+H)+。
(2)N−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−N−メチルイソブチルアミド(1.47g)のトルエン(21ml)溶液に室温にて酢酸パラジウム(12mg)、ベンゾフェノンイミン(0.75ml)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(33mg)およびナトリウムtert−ブトキシド(605mg)を加え、120℃にて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
(3)得られた残渣のメタノール(21ml)溶液に室温にてヒドロキシアミン一塩酸塩(700mg)および酢酸ナトリウム(1.03g)を加え、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10%メタノール/クロロホルム溶液にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより標記化合物(1.05g)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:288(M+H)+。
(1)参考例82の8−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(20g)のトルエン(124ml)溶液に室温にて酢酸パラジウム(174mg)、ベンゾフェノンイミン(10.9ml)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(483mg)およびナトリウムtert−ブトキシド(8.93g)を加え、120℃にて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
(2)得られた残渣のメタノール(200ml)溶液に室温にてヒドロキシアミン一塩酸塩(7.75g)および酢酸ナトリウム(12.2g)を加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより8−(5−アミノピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(14.5g)を淡茶色固体として得た。MS(ESI)m/z:260(M+H)+。
(3)8−(5−アミノピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(14.5g)のピリジン(55ml)溶液に室温にて無水酢酸(5.0ml)を加え、同温にて3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取した。
(4)得られた固体のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に室温にて3N塩酸水溶液(110ml)を加え、同温にて28時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルにて懸濁洗浄することでN−[6−(1−シアノ−4−オキソシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド(8.89g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:258(M+H)+。
(5)N−[6−(1−シアノ−4−オキソシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド(2.0g)のテトラヒドロフラン(39ml)懸濁液に室温にてメチルマグネシウムブロミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(17.1ml)を滴下した後、同温にて12時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製した。次いで、分取HPLC(水:アセトニトリル)にて精製することによりN−[6−(r−1−シアノ−c−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]アセトアミド(454mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:274(M+H)+。またN−[6−(r−1−シアノ−t−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]アセトアミド(421mg)も白色固体として得た。MS(ESI)m/z:274(M+H)+。
(6)N−[6−(r−1−シアノ−c−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド(454mg)のメタノール(25.5ml)およびテトラヒドロフラン(8.5ml)溶液に室温にて水酸化リチウム一水和物(3.48g)および水(17ml)を加え、100℃にて1時間攪拌した。さらに、室温にて水酸化リチウム一水和物(1.74g)を加え、100℃にて2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することにより標記化合物(277mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:232(M+H)+。
参考例148(6)においてN−[6−(r−1−シアノ−c−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミドの代わりに参考例148(5)に記載のN−[6−(r−1−シアノ−t−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド(421mg)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより標記化合物(303mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:232(M+H)+。
(1)参考例148(4)に記載のN−[6−(1−シアノ−4−オキソシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド(2.0g)のテトラヒドロフラン(39ml)懸濁液に室温にてビニルマグネシウムブロミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(17.1ml)を滴下した後、同温にて12時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製した。次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することによりN−[6−(r−1−シアノ−t−4−ヒドロキシ−4−ビニルシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド(474mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:286(M+H)+。またN−[6−(r−1−シアノ−c−4−ヒドロキシ−4−ビニルシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド(244mg)も白色固体として得た。MS(ESI)m/z:286(M+H)+。
(2)N−[6−(r−1−シアノ−t−4−ヒドロキシ−4−ビニルシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド(474mg)のメタノール(25.5ml)およびテトラヒドロフラン(8.5ml)溶液に室温にて水酸化リチウム一水和物(5.23g)および水(17ml)を加え、100℃にて1時間攪拌した。さらに、室温にて水酸化リチウム一水和物(1.74g)を加え、100℃にて4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することにより標記化合物(210mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:244(M+H)+。
参考例150(2)においてN−[6−(r−1−シアノ−t−4−ヒドロキシ−4−ビニルシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミドの代わりに参考例150(1)に記載のN−[6−(r−1−シアノ−c−4−ヒドロキシ−4−ビニルシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド(244mg)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより標記化合物(174mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:244(M+H)+。
(1)2,5−ジブロモ−3−メチルピリジン(22.4g)のトルエン(300ml)溶液に−78℃にてn−ブチルリチウムの1.6Mn−ヘキサン溶液(64ml)を滴下し同温にて1時間攪拌した。次いで4−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル(14.5g)のジクロロメタン(42.5ml)の溶液を滴下し、18時間かけて室温まで昇温した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
(2)得られた化合物のピリジン(170ml)溶液に氷冷下にて塩化チオニル(25.3g)を滴下し同温にて10分間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて2回精製することにより[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボン酸エチルエステル(15.3g)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:324,326(M+H)+。
(3)[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボン酸エチルエステル(8.57g)のエタノール(26ml)およびテトラヒドロフラン(26ml)溶液に室温にて2N水酸化ナトリウム水溶液(52ml)を加え、70℃にて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、ジエチルエーテルにて抽出した。氷冷下にて、得られた水層へ1N塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取することにより[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボン酸(5.37g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:296,298(M+H)+。
(4)[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボン酸(3.5g)のトルエン(24ml)溶液に室温にて塩化チオニル(2.81g)および触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、80℃にて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰な塩化チオニルを留去した。得られた残渣のピリジン(12ml)溶液に室温にてtert−ブチルアミン(6.26ml)のピリジン(12ml)溶液を加え、50℃にて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することによりN−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボン酸−tert−ブチルアミド(3.46g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:351,353(M+H)+。
(5)参考例144(2)および(3)において、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりにN−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボン酸−tert−ブチルアミド(1.40g)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより標記化合物(750mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:288(M+H)+。
(1)参考例85(1)に記載されている1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(3.0g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に−78℃にてビニルマグネシウムブロミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(25.8ml)を滴下した後、同温にて3時間攪拌した。さらにビニルマグネシウムブロミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(5.4ml)を滴下した後、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することで1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−ヒドロキシ−4−ビニル−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル(1.24g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:307,309(M+H)+。
(2)1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−ヒドロキシ−4−ビニル−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル(1.96g)のN,N−ジメチルホルムアミド(21ml)溶液に室温にて水素化ナトリウム(306mg)を加え、同温にて1時間攪拌した。次いで臭化アリル(1.3ml)を加え、80℃にて8時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することでc−4−アリルオキシ−1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−ビニル−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル(1.35g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:347,349(M+H)+。
(3)c−4−アリルオキシ−1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−ビニル−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル(1.28g)のジクロロメタン(370ml)溶液に室温にてグラブス第2世代触媒(93.9mg)を加え、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することで8−(5−ブロモピリジン−2−イル)−r−1−オキサスピロ[4.5]デカ−3−エン−c−8−カルボニトリル(1.07g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:319,321(M+H)+。
(4)参考例144(2)および(3)において、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに8−(5−ブロモピリジン−2−イル)−r−1−オキサスピロ[4.5]デカ−3−エン−c−8−カルボニトリル(1.30g)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより標記化合物(502mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:256(M+H)+。
(1)参考例76において2,5−ジブロモピリジンの代わりに2,5−ジブロモ−3−フルオロピリジンを用いて、参考例76および77と同様の反応・処理を行うことにより4−[4−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]モルホリンを淡茶色固体として得た。MS(ESI)m/z:341,343(M+H)+。
(2)参考例144(2)および(3)において、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに4−[4−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]モルホリン(2.28g)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより標記化合物(1.68g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:278(M+H)+。
(1)参考例85(1)に記載されている1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(15.0g)のメタノール(270ml)溶液に室温にてギ酸アンモニウム(33.9g)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(13.7g)を加え、同温にて18時間攪拌した。さらに、ギ酸アンモニウム(10.2g)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.56g)を加え、同温にて19時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、飽和重曹水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフラン(1:1)混液にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
(2)得られた残渣(15.1g)のジクロロメタン(270ml)溶液に室温にてジ−tert−ブチルジカルボネート(11.7g)、4−ジメチルアミノピリジン(1.31g)およびトリエチルアミン(7.50ml)を加え、同温にて8時間攪拌した。続いて、55℃にて8時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することでN−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−シアノシクロヘキサン−1−イル]−r−カルバモイル酸tert−ブチルエステルおよびN−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−t−4−シアノシクロヘキサン−1−イル]−r−カルバモイル酸tert−ブチルエステルの混合物(6.53g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:380,382(M+H)+。
(3)N−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−シアノシクロヘキサン−1−イル]−r−カルバモイル酸tert−ブチルエステルおよびN−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−t−4−シアノシクロヘキサン−1−イル]−r−カルバモイル酸tert−ブチルエステルの混合物(5.53g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム(700mg)を加え、同温にて0.5時間攪拌した。続いて、同温にてヨウ化メチル(1.1ml)を加え、4時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することでN−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−シアノシクロヘキサン−1−イル]−r−N−メチルカルバモイル酸tert−ブチルエステル(3.28g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:394,396(M+H)+。さらにN−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−t−4−シアノシクロヘキサン−1−イル]−r−N−メチルカルバモイル酸tert−ブチルエステル(2.01g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:394,396(M+H)+。
(4)N−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−t−4−シアノシクロヘキサン−1−イル]−r−N−メチルカルバモイル酸tert−ブチルエステル(2.32g)の1,4−ジオキサン(6.0ml)溶液に室温にて3N塩酸水溶液(6.0ml)を加え、同温にて1時間攪拌した。続いて、60℃にて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することで1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−t−4−メチルアミノシクロヘキサン−r−1−カルボニトリル(1.63g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:294,296(M+H)+。
(5)1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−t−4−メチルアミノシクロヘキサン−r−1−カルボニトリル(1.63g)のピリジン(11ml)溶液に室温にてピバル酸無水物(2.06g)および4−ジメチルアミノピリジン(135mg)を加え、70℃にて3時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することでN−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−t−4−シアノシクロヘキサン−1−イル]−r−2,2,N−トリメチルプロピオンアミド(1.25g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:378,380(M+H)+。
(6)参考例144(2)および(3)において、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりにN−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−t−4−シアノシクロヘキサン−1−イル]−r−2,2,N−トリメチルプロピオンアミド(1.25g)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより標記化合物(865mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:315(M+H)+。
(1)参考例155(3)に記載されているN−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−シアノシクロヘキサン−1−イル]−r−N−メチルカルバモイル酸tert−ブチルエステル(3.90g)を用いて、参考例155(4)と同様の反応・処理を行うことにより1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−メチルアミノシクロヘキサン−r−1−カルボニトリル(2.44g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:294,296(M+H)+。
(2)参考例155(5)および(6)において1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−t−4−メチルアミノシクロヘキサン−r−1−カルボニトリルの代わりに1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−メチルアミノシクロヘキサン−r−1−カルボニトリル(1.20g)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより標記化合物(835mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:315(M+H)+。
(1)参考例156(1)に記載されている1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−メチルアミノシクロヘキサン−r−1−カルボニトリル(1.17g)のピリジン(8.0ml)溶液に室温にてイソブチルカルボン酸クロリド(0.84ml)を加え、70℃にて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することでN−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−シアノシクロヘキサン−1−イル]−r−N−メチルイソブチルアミド(995mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:364,366(M+H)+。
(2)参考例144(2)および(3)において、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりにN−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−シアノシクロヘキサン−1−イル]−r−N−メチルイソブチルアミド(995mg)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより標記化合物(688mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:301(M+H)+。
参考例151に記載してある1−(5−アミノピリジン−2−イル)−c−4−ヒドロキシ−4−ビニル−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル(1.3g)のメタノール(27ml)溶液に室温にて10%パラジウム炭素(約50%水分含有)(130mg)を加え、同温にて水素ガス気流下、0.5時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行い、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することで標記化合物(1.14g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:246(M+H)+。
参考例158において1−(5−アミノピリジン−2−イル)−c−4−ヒドロキシ−t−4−ビニル−r−1−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに参考例153に記載されている8−(5−アミノピリジン−2−イル)−r−1−オキサスピロ[4.5]デカ−3−エン−c−8−カルボニトリル(398mg)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより標記化合物(352mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:258(M+H)+。
(1)参考例76(1)に記載されている8−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(21.5g)に室温にて3N塩酸水溶液(140ml)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和重曹水を加え、析出した固体をろ取した。
(2)得られた固体(5.0g)のメタノール(60ml)およびクロロホルム(30ml)溶液に−78℃にて水素化ホウ素ナトリウム(2.8g)をゆっくりと加え、攪拌しながら6時間かけて室温まで昇温した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を留去した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することで1−(5−ブロモピリジン−2−イル)シクロヘキサン−r−1,c−4−ジオール(4.22g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:272,274(M+H)+。
(3)1−(5−ブロモピリジン−2−イル)シクロヘキサン−r−1,c−4−ジオール(4.21g)のピリジン(30ml)溶液に室温にて無水酢酸(15ml)を加え、同温にて3時間攪拌した。反応終了後、pH7ぐらいになるまで1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、さらに水を加えた後、析出した固体をろ取した。
(4)得られた固体(1.8g)の1,4−ジオキサン(28ml)溶液に室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液(28ml)を加え、同温にて16時間攪拌した。反応終了後、1N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣のジクロロメタン(28ml)および1,4−ジオキサン(28ml)溶液に室温にて、4−ジメチルアミノピリジン(140mg)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.04g)を加え、同温にて2時間攪拌した。さらに、4−ジメチルアミノピリジン(700mg)を加え、同温にて28時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することで1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)シクロヘキサン−r−1−オール(1.99g)を白色固体として得た。
(5)参考例144(2)および(3)において、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)シクロヘキサン−r−1−オール(1.98g)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより標記化合物(1.08g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:323(M+H)+。
(1)参考例131(1)に記載されている1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(3.4g)のメタノール(36ml)およびクロロホルム(18ml)溶液に−78℃にて水素化ホウ素ナトリウム(1.58g)をゆっくりと加え、同温にて6時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することで1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−ヒドロキシシクロヘキサン−r−1−カルボン酸エチルエステルおよび1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−t−4−ヒドロキシシクロヘキサン−r−1−カルボン酸エチルエステルの混合物(3.31g)を無色透明油状物として得た。MS(ESI)m/z:328,330(M+H)+。
(2)1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−ヒドロキシシクロヘキサン−r−1−カルボン酸エチルエステルおよび1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−t−4−ヒドロキシシクロヘキサン−r−1−カルボン酸エチルエステルの混合物(3.31g)のジクロロメタン(40ml)溶液に室温にて、4−ジメチルアミノピリジン(247mg)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.82g)を加え、同温にて4時間攪拌した。さらに、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(456mg)を加え、50℃にて1時間攪拌した。次いで4−ジメチルアミノピリジン(1.23g)を加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することで1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)シクロヘキサン−r−1−カルボン酸エチルエステルおよび1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−t−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)シクロヘキサン−r−1−カルボン酸エチルエステルの混合物(4.23g)を無色透明油状物として得た。MS(ESI)m/z:442,444(M+H)+。
(3)参考例144(2)および(3)において、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)シクロヘキサン−r−1−カルボン酸エチルエステルおよび1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−t−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)シクロヘキサン−r−1−カルボン酸エチルエステルの混合物(4.21g)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより標記化合物(2.32g)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:379(M+H)+。
参考例144(2)および(3)において、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに参考例103(3)に記載されているトランス−5−ブロモ−2−[4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサ−1−イル]ピリジン(1.54g)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより標記化合物(1.11g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:307(M+H)+。
(1)2,5−ジブロモ−3−メチルピリジン(3.88g)のトルエン(70ml)溶液に−78℃にてn−ブチルリチウムの1.6Mn−ヘキサン溶液(10.6ml)を滴下し同温にて1時間攪拌した。次いで、N−tert−ブトキシカルボニル−ヘキサヒドロアゼピン−4−オン(3.0g)のトルエン(16ml)溶液を滴下し、同温にて5時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することで4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.14g)を無色透明油状物として得た。MS(ESI)m/z:385,387(M+H)+。
(2)4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.90g)のピリジン(20ml)溶液に氷冷下にて塩化チオニル(1.47g)を加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することで4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−2,3,6,7−テトラヒドロアゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−2,3,4,7−テトラヒドロアゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物(1.02g)を無色透明油状物として得た。MS(ESI)m/z:367,369(M+H)+。
(3)参考例144(2)および(3)において、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−2,3,6,7−テトラヒドロアゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−2,3,4,7−テトラヒドロアゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物(1.65g)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより黄色油状物(1.14g)を得た。
(4)得られた油状物(1.14g)の1,4−ジオキサン(19ml)溶液に10%パラジウム炭素(約50%水分含有)(342mg)を加え、水素ガス気流下にて2時間攪拌した。続いて、10%パラジウム炭素(約50%水分含有)(798mg)を加え、水素ガス気流下にて5.5時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行い、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することで標記化合物(768mg)を茶色油状物として得た。MS(ESI)m/z:306(M+H)+。
(1)参考例152(3)に記載されている[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボン酸(1.2g)のトルエン(20ml)溶液に塩化チオニル(1.45g)および触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、80℃にて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰な塩化チオニルを留去した。得られた残渣のピリジン(20ml)溶液に室温にてジメチルアミンの2.0Mテトラヒドロフラン溶液(20.2ml)を加え、50℃にて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することによりN−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボン酸−N,N−ジメチルアミド(856mg)を橙色油状物として得た。MS(ESI)m/z:323,325(M+H)+。
(2)参考例144(2)および(3)において、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりにN−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボン酸−N,N−ジメチルアミド(855mg)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより標記化合物(501mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:260(M+H)+。
参考例144(2)および(3)において、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに参考例76(1)に記載されている8−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(3.0g)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより標記化合物(1.28g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:251(M+H)+。
(1)1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(25.0g)、モルホリン(13.8ml)、酢酸(9.1ml)のジクロロメタン(320ml)溶液に0℃にてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(40.8g)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に、2.5N水酸化ナトリウム水溶液(160ml)を加え、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン(300ml)、7NHCl水溶液(120ml)を加え、室温にて3.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム(1.5l)を加え、酢酸エチル、ジクロロメタンで抽出、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサノン(14.85g)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:184(M+H)+。
(2)4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサノン(14.85g)のテトラヒドロフラン(270ml)溶液に−78℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1Mのテトラヒドロフラン溶液(97ml)を滴下し、同温にて1時間攪拌した後、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(30.6g)を加え−78℃で1時間、室温にて3.5時間攪拌した。減圧下反応液を濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することによりトリフルオロメタンスルホン酸4−モルホリン−4−イル−シクロヘキサ−1−エン−1−イルエステル(15.7g)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:316(M+H)+。
(3)トリフルオロメタンスルホン酸[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]エステル(10.48g)、ビス(ピナコレートジボラン)(12.7g)、酢酸カリウム(9.8g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(1.36g)のN,N−ジメチルホルムアミド(133ml)懸濁液を85℃にて4.5時間攪拌した。反応液にトルエンを加え減圧下溶媒を留去した。残渣をセライト濾過後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより標記化合物(4.8g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:294(M+H)+。
(1)参考例186の2,2,N−トリメチル−N−(4−オキソシクロヘキサ−1−イル)プロピオンアミド(7.25g)のテトラヒドロフラン(170ml)溶液に、−78℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1M、40ml)を滴下し、同温で1時間攪拌した。反応溶液にN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(13.0g)を加え、10℃まで昇温させ1時間攪拌した。反応終了後酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、トリフルオロメタンスルホン酸{4−[(2,2−ジメチルプロピオニル)メチルアミノ]シクロヘキサ−1−エン−1−イル}エステル(9.14g)を白色固体として得た。
(2)トリフルオロメタンスルホン酸{4−[(2,2−ジメチルプロピオニル)メチルアミノ]シクロヘキサ−1−エン−1−イル}エステル(5.0g)のジメチルホルムアミド(73ml)溶液に、ビス(ピナコレート)ジボロン(5.55g)、酢酸カリウム(4.29g)及び1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体(595mg)を加え、100℃で1時間攪拌した。反応終了後酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、n−ヘキサンを加えて不溶物をろ取し、標記化合物(2.13g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:322(M+H)+。
(1)参考例82に記載されている8−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(3.4g)に室温にてトリフルオロ酢酸(4.1ml)を加え、同温にて22時間攪拌した。反応終了後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(2.78g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:279,281(M+H)+。
(2)1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(1.8g)のメタノール(44ml)およびクロロホルム(22ml)溶液に−78℃にて水素化ホウ素ナトリウム(980mg)を加え、同温にて1.5時間攪拌した。反応終了後、水を加え、溶媒を留去した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−ヒドロキシ−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル(1.58g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:281,283(M+H)+。
(3)1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−ヒドロキシ−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル(100mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に0℃にて水素化ナトリウム(21mg)を加え、同温にて1.5時間攪拌した。さらにヨウ化エチル(43μl)を加え、室温にて2時間攪拌した。さらにヨウ化エチル(86μl)を加え、室温にて18時間攪拌した。さらにヨウ化エチル(43μl)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、標記化合物(67mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:309,311(M+H)+。
(1)参考例88(1)に記載の4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.24g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に0℃にてナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.9Mのテトラヒドロフラン溶液(21.2ml)を加え、45分攪拌後、5−ブロモ−2−フルオロピリジン(2.76g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を加え、室温にて5時間攪拌した。反応液に10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7.1g)を淡黄色油状物として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.40(9H,s)、1.92−2.00(2H,m),2.15(2H,J=12.3Hz),3.02(2H,brs),4.07(2H,J=12.8Hz),7.61(1H,d,J=8.2Hz),8.16(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),8.76(1H,d,J=2.7Hz).
(2)4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7.1g)、酢酸パラジウム(II)(554mg)、(±)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1、1’−ビナフチル(1.51g)、tert−ブトキシナトリウム(2.79g)のトルエン(48ml)懸濁液にベンゾフェノンイミン(3.42ml)を加え、120℃で7時間攪拌した後、室温にてエタノール(48ml)、ヒドロキシルアミン一水和物(5.4g)、酢酸ナトリウム(9.54g)を加え、3時間半攪拌した。反応液に水(48ml)を加え攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(5−アミノピリジン−2−イル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.0g)を白色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.40(9H,s)、1.82−1.89(2H,m),2.08(2H,J=12.8Hz),3.00(2H,brs),4.04(2H,J=12.8Hz),6.96(1H,dd,J=8.7,3.1Hz),7.21(1H,d,J=8.2Hz),7.92(1H,d,J=2.6Hz).
(3)参考例8に記載の5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(3.23g)のトルエン(30ml)懸濁液にN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および塩化チオニル(2.2ml)を加え、80℃で5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣のピリジン(25ml)溶液に4−(5−アミノピリジン−2−イル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.0g)のピリジン溶液(25ml)を加え、40℃で1.5時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(7.0ml)を加えた後、水を加え、析出した固体をエタノールと水で洗浄することによりN−[6−(1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−シアノ−4−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(5.48g)を得た。MS(ESI)m/z:456(M−Boc+H)+, 556(M+H)+。
(4)N−[6−(1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−シアノ−4−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(5.43g)にジクロロメタン(100ml)、トリフルオロ酢酸(20ml)を加え、室温にて4時間撹拌した後、反応液に氷冷下4N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をエタノールと水で洗浄することにより標記化合物(4.29g)を得た。MS(ESI)m/z:456(M+H)+。
(1)2,5−ジブロモ−3−メチルピリジン(5.0g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.15g)、N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(6.16g)に1,4−ジオキサン(40ml)と2M炭酸ナトリウム水溶液(25ml)を加え90℃にて6時間攪拌した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(115mg)を加え90℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.83g)を淡黄色油状物として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.43(9H,s)、2.32(3H,s)、2.40−2.43(2H,m)、3.53(2H,m)、3.99(2H,brs)、5.88(1H,brs)、7.93(1H,d,J=2.1Hz)、8.47(1H,d,J=1.7Hz).
(2)4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.83g)、酢酸パラジウム(II)(384mg)、(±)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1、1’−ビナフチル(1.06g)、tert−ブトキシナトリウム(1.97g)のトルエン(34ml)懸濁液にベンゾフェノンイミン(2.29ml)を加え、120℃で3時間半攪拌した後、室温にてエタノール(34ml)、水(34ml)、ヒドロキシルアミン一水和物(4.0g)、酢酸ナトリウム(6.73g)を加え室温にて4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.4g)を黄色油状物として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.43(9H,s)、2.19(3H,s)、2.38(2H,m),3.48−3.50(2H,m),3.95(2H,brs),5.21(2H,s)、5.64(1H,brs),6.73(1H,d,J=2.6Hz),7.74(1H,d,J=2.6Hz).
(3)参考例8に記載の5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2.7g)のトルエン(33ml)懸濁液にN,N−ジメチルホルムアミド(0.25ml)および塩化チオニル(1.8ml)を加え、80℃で2時間半撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣のピリジン(15ml)溶液に4−(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.4g)のピリジン溶液(15ml)を加え、40℃で3時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(5.8ml)を加えた後、水を加え、析出した固体をエタノールと水で洗浄することによりN−[6−(1−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(3.56g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:543(M+H)+。
(4)N−[6−(1−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(3.4g)にジクロロメタン(63ml)、トリフルオロ酢酸(13ml)を加え、室温にて2時間撹拌した後、反応液に氷冷下4N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をエタノールと水で洗浄することにより標記化合物(2.6g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:443(M+H)+。
(1)2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロピリジン(10.0g)、炭酸セシウム(42g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(1.88g)、N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(15g)に1,4−ジオキサン(150ml)、水(50ml)を110℃にて2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をn−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で洗浄することにより、4−(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(13.25g)を赤色固体として得た。MS(ESI)m/z:220(M―Boc+H)+。
(2)4−(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.0g)に1,4−ジオキサン(50ml)、10%パラジウム炭素(約50%水分含有、2.0g)を加え、水素雰囲気下室温で9時間撹拌した後、更に10%パラジウム炭素(約50%水分含有、1.5g)を加え、水素雰囲気下40℃で8時間半撹拌した。反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去することにより、4−(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.4g)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:292(M+H)+。
(3)4−(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.4g)のピリジン(50ml)溶液に、0℃にて参考例180に記載の5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸クロリド(5.16g)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(6.33ml)を加えた後、水を加え、析出した固体を水と酢酸エチルで洗浄することによりN−[6−(1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(7.0g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:545(M+H)+。
(4)N−[6−(1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(7.0g)にジクロロメタン(128ml)、トリフルオロ酢酸(26ml)を加え、室温にて2時間撹拌した後、反応液に氷冷下4N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をn−ヘキサンと水で洗浄することにより得られた固体をクロロホルムに溶解させ水を加え、クロロホルム、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。析出した固体を酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物(5.39g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:445(M+H)+。
(1)参考例8に記載の5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(6.51g)のトルエン(67ml)懸濁液にN,N−ジメチルホルムアミド(0.50ml)および塩化チオニル(4.4ml)を加え、80℃で1時間半撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣のピリジン(30ml)溶液に5−アミノ−2−ブロモピリジン(3.46g)のピリジン溶液(30ml)を加え、40℃で3時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(14ml)を加えた後、水を加え、析出した固体をエタノールと水で洗浄することによりN−(6−ブロモピリジン−3−イル)−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(7.96g)を灰色固体として得た。MS(ESI)m/z:426,428(M+H)+。
(2)N−(6−ブロモピリジン−3−イル)−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(3.0g)、炭酸セシウム(6.4g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(287mg)、N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(2.28g)に1,4−ジオキサン(26ml)、水(7ml)を加え、110℃にて6.5時間攪拌した。反応液に水を加え、得られた固体をn−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で洗浄することによりN−[6−(1−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(3.53g)を茶色固体として得た。MS(ESI)m/z:529(M+H)+。
(3)N−[6−(1−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(3.53g)にジクロロメタン(70ml)、トリフルオロ酢酸(14ml)を加え、室温にて4.5時間撹拌した。反応液に氷冷下4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)で精製することにより、標記化合物(1.8g)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:429(M+H)+。
(1)2,5−ジブロモピリジン(5.0g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.22g)、N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(8.16g)に1,4−ジオキサン(42ml)と2M炭酸ナトリウム水溶液(26ml)を加え90℃にて7時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.45g)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:339,341(M+H)+。
(2)4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.45g)、酢酸パラジウム(II)(533mg)、(±)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1、1’−ビナフチル(1.48g)、tert−ブトキシナトリウム(2.74g)のトルエン(47ml)懸濁液にベンゾフェノンイミン(3.35ml)を加え、120℃で3時間攪拌した後、室温にてエタノール(50ml)、水(50ml)、ヒドロキシルアミン一水和物(5.28g)、酢酸ナトリウム(9.35g)を加え室温にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(5−アミノピリジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルと4−(5−ジフェニルアミノピリジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物を得た。得られた混合物にエタノール(100ml)、水(50ml)、ヒドロキシルアミン一水和物(2.64g)、酢酸ナトリウム(4.67g)を加え室温にて6.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製した。得られた油状物に1,4−ジオキサン(15ml)、10%パラジウム炭素(約50%水分含有、1.7g)を加え、水素雰囲気下室温で3.5時間撹拌した後、40℃で12時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)で精製することにより、4−(5−アミノピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.8g)を黄色油状物として得た。(MS(ESI)m/z:278(M+H)+。
(3)参考例8に記載の5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(3.0g)のトルエン(37ml)懸濁液にN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および塩化チオニル(2.2ml)を加え、80℃で8時間半撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣のピリジン(20ml)溶液に4−(5−アミノピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.8g)のピリジン(17ml)溶液を加え、80℃にて5時間撹拌した後、更に参考例180に記載の5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸クロリド(980mg)を加え80℃にて2時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(4.2ml)を加えた後、水を加え、析出した固体を水と酢酸エチルで洗浄することによりN−[6−(1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(4.0g)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:531(M+H)+。
(4)N−[6−(1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(4.0g)にジクロロメタン(75ml)、トリフルオロ酢酸(15ml)を加え、室温にて2.5時間撹拌した後、反応液に氷冷下4N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体を水及び酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物(2.9g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:431(M+H)+。
参考例24に記載されている1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(30mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に室温にて10%パラジウム炭素(約50%水分含有)(10mg)を加え、水素雰囲気下同温にて30分攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去し、トルエン溶液にて共沸濃縮を行うことにより標記化合物(23mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:204(M+H)+。
(1)包水ヒドラジン(100%)(12.7ml)のエタノール(600ml)溶液に2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジン(16.5g)のエタノール(200ml)溶液を室温下に滴下して2時間攪拌した。反応終了後水(500ml)を加えて溶媒を減圧留去した。析出した固体を濾取し水で洗浄することにより黄色固体を得た。
(2)得られた黄色固体とジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスI(J.Chem.Soc.Perkin trans.I),1875頁(1988年)に記載の方法に準じて合成した2−エトキシメチレンアセト酢酸エチル(17.8g)を1N塩酸水溶液(430ml)、エタノール(650ml)の混合溶媒に加え、還流下で3時間攪拌した。反応終了後、放冷し、析出した固形物を濾取しエタノールで洗浄後、60℃で減圧加熱乾燥することで5−メチル−1−(4−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(22.4g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:291(M+H)+。
(3)5−メチル−1−(4−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(22.3g)のエタノール(600ml)、酢酸(50ml)溶液にパラジウム炭素(1.0g)を加えて水素雰囲気下(1気圧)にて室温で6時間攪拌した。反応終了後セライト濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をクロロホルムに溶解した。有機層を飽和重曹水,水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣に少量のジエチルエーテルとn−ヘキサンを加えて析出した固形物を濾取し60℃で減圧加熱乾燥させて1−(5−アミノ−4−メチルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(18.3g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:261(M+H)+。
(4)1−(5−アミノ−4−メチルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.0g)を20%(v/v)硫酸水溶液(75ml)に懸濁させて、氷冷下攪拌しながら亜硝酸ナトリウム(318mg)を少量ずつ加え、その後氷冷下で40分撹拌した。次いでヨウ化カリウム(1.27g)を水(12ml)に溶解した水溶液を氷冷下に攪拌しながらゆっくり反応溶液に滴下した。滴下終了後、氷冷下で3時間撹拌しその後室温まで徐々に昇温した。反応液を10%炭酸ナトリウム水溶液に注いで析出した固形物を濾取し酢酸エチルに溶解した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し1−(5−ヨード−4−メチルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.16g)を茶色固体として得た。MS(ESI)m/z:372(M+H)+。
(5)1−(5−ヨード−4−メチルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(395mg)、ヨウ化銅(I)(1.13g)、トリエチル(トリフルオロメチル)シラン(1.11ml)、フッ化カリウム(345mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(6.2ml)とN−メチルピロリドン(6.2ml)に懸濁させて70℃で9時間攪拌した。反応終了後、放冷し酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を28%アンモニア水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、5−メチル−1−[4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(271mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:314(M+H)+。
(6)5−メチル−1−[4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(270mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加えて80℃で4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し水層を氷冷下に濃塩酸を加えてpH5に調整し、析出した固体を濾取し60℃で通風加熱乾燥することにより、標記化合物(204mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:286(M+H)+。
(1)2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(3.0g)のジメチルスルホキシド(80ml)溶液に、室温にてアジ化ナトリウム(1.61g)を加え、70℃で8.5時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し2−アジド−5−トリフルオロメチルピリジン(2.22g)を黄色固体として得た。
(2)2−アジド−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.09g)のエタノール(15ml)溶液に、室温にて3−オキソブタン酸エチルエステル(754mg)及びナトリウムエトキシド(1.18g)を加え、70℃で40分攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(692mg)を白色固体として得た。
(3)5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(681mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、80℃で9時間攪拌した。反応終了後、1N塩酸水溶液(10ml)を加え、溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗い、減圧乾燥後標記化合物(396mg)を褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:273(M+H)+。
(1)2−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(800mg)に4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(1.04g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(422mg)及び溶媒としてテトラヒドロフラン(9ml)、飽和炭酸ナトリウム水(3ml)、水(1.5ml)を加え、マイクロウェーブ照射下120℃で30分間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、3−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(980mg)を黄色固体として得た。
(2)3−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(962mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、80℃で1.5時間攪拌した。反応終了後、1N塩酸水溶液(10ml)を加え、溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗い、減圧乾燥後標記化合物(788mg)を灰色固体として得た。MS(ESI)m/z:271(M+H)+。
4−(トリフルオロメチル)チオベンズアミド(5.24g)のエタノール(50ml)溶液に90%ブロモピルビン酸エチル(5.53g)を加え、80℃で2.5時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し水を加えた。不溶物をろ取した後乾燥させ、標記化合物(7.56g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:302(M+H)+。
(1)4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(10g)のエタノール(100ml)溶液に50%ヒドロキシルアミン水溶液(11.6g)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し水を加えた。不溶物をろ取した後乾燥させ、N−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミジン(12.6g)を得た。
(2)N−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミジン(3.0g)のエタノール(30ml)溶液にアセチレンカルボン酸エチル(1.44g)を加え、80℃で26時間攪拌した。溶媒を留去した後ジフェニルエーテル(15ml)を加え、さらに180℃で5.5時間攪拌した。反応終了後室温まで放冷し、n−ヘキサンを加えた。不溶物をろ取し、n−ヘキサンで洗浄した後乾燥させ、2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.84g)を得た。
(3)2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(300mg)のメタノール(4ml)溶液に、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液(4ml)を加え、80℃で6.5時間攪拌した。反応終了後、1N塩酸水溶液(4ml)を加え、溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗い、減圧乾燥後標記化合物(141mg)を薄褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:257(M+H)+。
参考例8に記載の5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(40.0g)のトルエン(147ml)溶液に、室温にてN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)及び塩化チオニル(52.6g)を加え、80℃にて4.5時間攪拌した。反応終了後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去し、トルエンで2回共沸を行った後減圧乾燥を行い、標記化合物を薄黄色固体として得た。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:3.00(3H、s)、8.08−8.16(2H、m)、8.20(1H、s)、8.79(1H、s)。
5−アミノ−2−ブロモ−6−ピコリン(701mg)とトリエチルアミン(1.57ml)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷冷下参考例180に記載の5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸クロリド(1.34g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、飽和重曹水を加えた。不溶物をろ取し、水で洗浄した後減圧乾燥を行い、標記化合物を薄黄色固体(1.66g)として得た。MS(ESI)m/z:440(M+H)+。
5−アミノ−2−ブロモ−4−メチルピリジン(1.02g)から、参考例181と同様の方法で標記化合物を白色固体(771mg)として得た。MS(ESI)m/z:440(M+H)+。
5−アミノ−2−クロロ−3−メトキシピリジン(500mg)から、参考例181と同様の方法で標記化合物を白色固体(851mg)として得た。MS(ESI)m/z:412(M+H)+。
5−アミノ−2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジン(1.17g)から、参考例181と同様の方法で標記化合物を白色固体(569mg)として得た。MS(APCI)m/z:450(M+H)+。
(1)1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−オン(10.0g)と酢酸(4.4ml)のジクロロメタン(128ml)溶液にメチルアミン塩酸塩(5.19g)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(16.3g)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応終了後、4N水酸化ナトリウム水溶液(90ml)を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカ−8−イル)メチルアミンを橙色油状物(11.0g)として得た。
(2)(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカ−8−イル)メチルアミン(11.0g)のピリジン(64ml)溶液に4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)及びピバル酸無水物(26.0ml)を加え、90℃で2時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、1N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、標記化合物(12.9g)を薄褐色油状物として得た。MS(ESI)m/z:256(M+H)+。
N−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカ−8−イル)−2,2,N−トリメチルプロピオンアミド(12.5g)に6N塩酸水溶液(50ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、12N水酸化ナトリウム水溶液(25ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ取し乾燥後、標記化合物(7.25g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:212(M+H)+。
(1)参考例105に記載されている5−ブロモ−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−エン−8−イル)−3−メチルピリジン(21.1g)を濃塩酸(64.5ml)と水(64.5ml)に溶解させて室温にて攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷し10%炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH8に調整することで析出した固形物を濾取し水で洗浄後、通風加熱乾燥した。得られた固体をエタノールに溶解させて溶媒を留去した。この操作を2回繰り返した後、得られた残渣にn−ヘキサンと少量の酢酸エチルを加えて洗浄し濾取し減圧加熱乾燥することで4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロへキサ−3−エン−1−オン(8.26g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:266、268(M+H)+。
(2)4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロへキサ−3−エン−1−オン(2.06g)のジクロロメタン(50ml)溶液を室温にて攪拌しながら2−アミノエタノール(0.463ml)を加えた。その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.64g)を加えて同温で攪拌した。反応終了後、反応溶液に10%炭酸ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製後、少量のジエチルエーテルとn−ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄することで2−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]アミノエタノール(860mg)を淡褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:311,313(M+H)+。
(3)2−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−イル]アミノエタノール(860mg)とトリエチルアミン(0.424ml)のジクロロメタン(10ml)溶液を氷冷下に攪拌しながらクロロ酢酸クロリド(0.242ml)を加えた。同温で1時間攪拌した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をイソプロピルアルコール(10ml)に溶解させて、室温下で攪拌しながら水酸化カリウム(129mg)を加えた。同温で8時間撹拌した後、反応液に水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより標記化合物(855mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:351,353(M+H)+。
(1)[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジン(5g)とジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスI(J.Chem.Soc.Perkin trans.I),1875頁(1988年)に記載の方法に準じて合成した2−エトキシメチレンアセト酢酸エチル(3.8g)を1N塩酸水溶液(90ml)、エタノール(100ml)の混合溶媒に加え、還流下で4時間攪拌した。反応終了後、放冷しエタノールを留去し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより1−[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(5.83g)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:367,369(M+H)+。
(2)1−[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(5.83g)のテトラヒドロフラン(20ml)とメタノール(20ml)の溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液(30ml)を加えて室温にて攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し水層を氷冷下にて濃塩酸を加えてpH5に調整し、析出した固体を濾取し60℃で通風加熱乾燥することにより、標記化合物(4.89g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:339、341(M+H)+。
(1)2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロピリジン(10.01g)、イソプロパノール(130ml)、水(26ml)および鉄(12.9g)の懸濁液に酢酸(5.27ml)を加え80℃にて3.5時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム(13.37g)を加え、セライトで濾過後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。析出した固体を濾取することにより、5−アミノ−2−ブロモ−3−メチルピリジン(6.66g)を灰色固体として得た。MS(ESI)m/z:187、189(M+H)+。
(2)参考例8に記載の5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(6.51g)のトルエン(67ml)懸濁液にN,N−ジメチルホルムアミド(0.50ml)および塩化チオニル(4.4ml)を加え、80℃で2時間半撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣のピリジン(30ml)溶液に5−アミノ−2−ブロモ−3−メチルピリジン(3.74g)のピリジン溶液(30ml)を加え、40℃で3時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(14ml)を加えた後、水を加え、析出した固体をエタノールと水で洗浄することにより、標記化合物(5.76g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:440,442(M+H)+。
なお、実施例D171、D172、D215、D218、D219、D221、D223、D230、D231、D265、D278、D288、D289、D292、D296、D300およびD301は以下の方法で合成した。
(1)参考例29に記載の1−(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(500mg)のメタノール(3ml)およびテトラヒドロフラン(3ml)溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液(3ml)および水(3ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、有機溶媒を減圧留去した後に水およびジエチルエーテルを加えて水層を分取した。その水層を氷冷下に濃塩酸を加えてpH5に調整し、析出した固体を濾取し洗浄後60℃で通風加熱乾燥することにより、1−(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸MS(ESI)m/z:316,318(M+H)+と1−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、MS(ESI)m/z:312,314(M+H)+の混合物(353mg)を白色固体として得た。
実施例D171と同様に行い、標記化合物(220mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:573(M+H)+。
参考例8に記載されている5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.155g)のトルエン溶液(5.7ml)にN,N−ジメチルホルムアミド(0.05ml)および塩化チオニル(0.185g)を加え、80℃で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に参考例147に記載されているN−[4−(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−N−メチルイソブチルアミド(0.15g)のピリジン溶液(6.5ml)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンにて処理し、更に水(100ml)を加え、2時間攪拌した。析出した固体をろ取することによって標記化合物(0.43g)を得た。MS(ESI)m/z:541(M+H)+。
参考例174に記載されている5−メチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.148g)のトルエン溶液(7.3ml)にN,N−ジメチルホルムアミド(0.05ml)および塩化チオニル(0.235g)を加え、80℃で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に参考例145に記載されているN−[4−(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−2,2,N−トリメチルプロピオン酸アミド(0.2g)のピリジン溶液(8.0ml)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンにて処理し、更に水(100ml)を加え、1時間攪拌した。析出した固体をろ取することによって標記化合物(0.108g)を得た。MS(ESI)m/z:487(M+H)+。
参考例1に記載されている1−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.126g)のトルエン溶液(6.0ml)にN,N−ジメチルホルムアミド(0.05ml)および塩化チオニル(0.185g)を加え、80℃で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に参考例147に記載されているN−[4−(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−N−メチルイソブチルアミド(0.15g)のピリジン溶液(6.0ml)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンにて処理し、更に水(100ml)を加え、析出した固体をろ取することによって標記化合物(0.161g)を得た。MS(ESI)m/z:490(M+H)+。
参考例8に記載されている5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.172g)のトルエン溶液(6.0ml)にN,N−ジメチルホルムアミド(0.05ml)および塩化チオニル(0.206g)を加え、80℃で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に参考例164に記載されているN−[4−(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボン酸−N,N−ジメチルアミド(0.15g)のピリジン溶液(6.0ml)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンにて処理し、更に水(100ml)を加え、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することによって標記化合物(0.12g)を得た。MS(ESI)m/z:513(M+H)+。
参考例118に記載されている1−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.155g)のトルエン溶液(6.0ml)にN,N−ジメチルホルムアミド(0.05ml)および塩化チオニル(0.206g)を加え、80℃で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に参考例164に記載されているN−[4−(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボン酸−N,N−ジメチルアミド(0.15g)のピリジン溶液(6.0ml)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンにて処理し、更に水(100ml)を加え、析出した固体をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)にて精製後、標記化合物(0.041g)を得た。MS(ESI)m/z:485(M+H)+。
参考例177に記載の3−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(100mg)のトルエン(2ml)溶液に室温にてN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)及び塩化チオニル(81.0μl)を加え、80℃にて80分間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物をジクロロメタン(2ml)に溶解させ、氷冷下トリエチルアミン(155μl)及び参考例108に記載の5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−アミン(121mg)を加え、室温にて45分間撹拌した。反応終了後飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)及びHPLC分取カラムCapcellpak C18 UG80 20mm×250mm(0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル:0.05%トリフルオロ酢酸/水)にて精製後、標記化合物(48.8mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:526(M+H)+。
参考例178に記載の2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(300mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、50℃で4.5時間攪拌した。反応終了後、1N塩酸水溶液(2ml)を加え、溶媒を留去し、トルエンで2回共沸した。得られた残渣に室温にてN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)及び塩化チオニル(2ml)を加え、80℃にて1時間攪拌した後、過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物をジクロロメタン(5ml)に溶解させ、室温にてトリエチルアミン(416μl)及び参考例108に記載の5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−アミン(327mg)を加え、室温にて20分間撹拌した。反応終了後、水を加えクロロホルムで抽出し、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、標記化合物(321mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:529(M+H)+。
参考例8に記載されている5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(96mg)のトルエン(4.0ml)溶液に室温にて塩化チオニル(114mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)を加え、80℃にて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン(2.0ml)を加え、参考例146に記載されているN−[4−(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド(100mg)のピリジン(2.0ml)溶液を加え、50℃にて1時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン(1.0ml)および水を加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することにより標記化合物(141mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:567(M+H)+。
参考例8に記載されている5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(93mg)のトルエン(3.5ml)溶液に室温にて塩化チオニル(111mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)を加え、80℃にて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン(1.5ml)を加え、参考例159に記載されている8−(5−アミノピリジン−2−イル)−r−1−オキサスピロ[4.5]デカン−c−8−カルボニトリル(80mg)のピリジン(2.0ml)溶液を加え、50℃にて1時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン(1.0ml)および水を加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することにより標記化合物(128mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:511(M+H)+。
参考例180に記載されている5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸クロリド(101mg)のピリジン(4.0ml)溶液に参考例156に記載されているN−[4−(5−アミノピリジン−2−イル)−c−4−シアノシクロヘキサン−1−イル]−r−2,2,N−トリメチルプロピオンアミド(100mg)を加え、50℃にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、析出した固体をろ取することにより標記化合物(165mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:568(M+H)+。
参考例180に記載されている5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸クロリド(106mg)のピリジン(4.0ml)溶液に参考例157に記載されているN−[4−(5−アミノピリジン−2−イル)−c−4−シアノシクロヘキサン−1−イル]−r−N−メチルイソブチルアミド(100mg)を加え、50℃にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、析出した固体をろ取することにより標記化合物(148mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:554(M+H)+。
実施例D19において1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸のかわりに参考例175に記載されている5−メチル−1−[4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(80mg)を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物(62mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:541(M+H)+。
参考例23に記載されている5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(306mg)、トルエン(3.0ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)の混合液に塩化チオニル(206μl)を加え80℃にて3.5時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン(5.0ml)溶液に参考例132Bに記載の1−(5−アミノピリジン−2−イル)−c−4−(3−ヒドロキシルピロリジン−1−イル)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル(270mg)のピリジン(5.0ml)溶液を40℃にて加え3時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン(650μl)と水を加え析出した固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)で精製することにより、標記化合物(61mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:539(M+H)+。
市販の5−イソプロピル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(180mg)、トルエン(2.5ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)の混合液に塩化チオニル(109μl)を加え80℃で2.5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン(2.5ml)溶液に参考例94の1−(5−アミノピリジン−2−イル)−c−4−(モルホリン−4−イル)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル(143mg)のピリジン(2.5ml)溶液を40℃にて加え3時間攪拌した後、トリエチルアミン(350μl)と水を加えた。析出した固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)で精製することにより、標記化合物(65mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:568(M+H)+。
市販の5−イソプロピル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(90mg)、トルエン(1.3ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)の混合液に塩化チオニル(54μl)を加え80℃で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン(1.3ml)溶液に参考例108に記載されている5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−アミン(68mg)のピリジン(1.0ml)溶液を40℃にて加え3時間攪拌した後、トリエチルアミン(275μl)と水を加えた。析出した固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)で精製することにより、標記化合物(45mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:555(M+H)+。
(2)5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(0.058g)の1,4−ジオキサン溶液(1.0ml)に参考例168に記載されている1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−エトキシ−r−1−シクロヘキサンカルボニトリル(0.066g)、酢酸パラジウム(0.001g)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.0037g)および炭酸セシウム(0.104g)を加え80℃で12時間撹拌した後に、さらに酢酸パラジウム(0.001g)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.0037g)を加え110℃で2時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製後、標記化合物を得た(18mg)。MS(ESI)m/z:499(M+H)+。
実施例F2(1)においてN−[6−(8−シアノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾールカルボキサミドの代わりに実施例D196に記載されているN−[6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(274mg)を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物(237mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:476(M+H)+。
実施例F2(1)においてN−[6−(8−シアノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾールカルボキサミドの代わりに実施例D198に記載されている1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(229mg)を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物(243mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:492(M+H)+。
実施例K65に記載されているN−[6−(8−フルオロ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(308mg)のテトラヒドロフラン(12ml)溶液に室温にて3N塩酸水溶液(12ml)を加え、同温にて6時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、溶媒を留去した後、水を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物(257mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:462(M+H)+。
実施例F34に記載されている1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−5−メチル−N−[5−メチル−6−(4−オキソシクロヘキサ−1−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(211mg)のメタノール(3ml)溶液を氷冷し水素化ホウ素ナトリウム(16.8mg)を加えて同温にて30分攪拌した。反応終了後、水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をHPLC分取(水―アセトニトリル:トリフルオロ酢酸0.05%添加)した。得られたフラクションを10%炭酸ナトリウム水溶液で中和し、その析出物を濾取し60℃にて通風加熱乾燥して標記化合物(92mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:478(M+H)+。
実施例G29において1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−5−メチル−N−[5−メチル−6−(4−オキソシクロヘキサ−1−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドの代わりに実施例F36に記載されている1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−5−メチル−N−[5−メチル−6−(4−オキソシクロヘキサ−1−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(234mg)を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物(72mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:494(M+H)+。
実施例F37に記載されているN−[6−(1−フルオロ−4−オキソシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(312mg)のテトラヒドロフラン(36ml)およびメタノール(6.0ml)溶液に−78℃にて水素化ホウ素ナトリウム(102mg)のメタノール(2.7ml)溶液をゆっくり加え、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することで標記化合物(295mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:464(M+H)+。
(1)参考例180に記載されている5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸クロリド(156mg)のピリジン(5.5ml)溶液に参考例162に記載されているトランス−6−[4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)シクロヘキサ−1−イル]ピリジン−3−アミン(150mg)を加え、50℃にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、析出した固体をろ取することによりトランス−N−(6−{4−[(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)シクロヘキサン−1−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(263mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:560(M+H)+。
(2)トランス−N−(6−{4−[(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)シクロヘキサン−1−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(263mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に室温にて3N塩酸水溶液(4.8ml)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応終了後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄することで標記化合物(191mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:446(M+H)+。
実施例K20B:5−(4−クロロフェニル)−N−[6−(r−1−シアノ−t−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−2−フラミド
(2)参考例8に記載されている5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1.13g)のトルエン(14ml)溶液に室温にて塩化チオニル(1.35g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)を加え、80℃にて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン(7.0ml)を加え、4−(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸エチルエステル(985mg)のピリジン(7.0ml)溶液を加え、50℃にて1時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン(1.5ml)および水を加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することにより4−[3−メチル−5−({5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}アミノ)ピリジン−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸エチルエステル(1.49g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:514(M+H)+。
(3)4−[3−メチル−5−({5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}アミノ)ピリジン−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸エチルエステル(580mg)のテトラヒドロフラン(12ml)溶液に室温にてメチルマグネシウムブロミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(4.6ml)を加え、70℃にて30分攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、10%メタノール/クロロホルム溶液にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することで標記化合物(281mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:500(M+H)+。
(2)N−(5−ブロモピラジン−2−イル)−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(300mg)、参考例166に記載されている4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]モルホリン(185mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(81mg)および炭酸ナトリウム(186mg)の1,4−ジオキサン(7.0ml)および水(0.9ml)混液を90℃にて4時間攪拌した。次いで、室温にてN,N−ジメチルホルムアミド(7.0ml)およびビス(ジフェニルホスフィン)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加体(57mg)を加え、90℃にて5時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて2回精製後、標記化合物(143mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:514(M+H)+。
(2)N−(6−クロロ−5−シアノピリジン−3−イル)−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(200mg)と参考例166に記載の4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]モルホリン(159mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(57mg)をテトラヒドロフラン(1ml)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.54ml)の混合溶液に溶解させて90℃で攪拌した。反応終了後放冷し、反応液をセライト濾過しクロロホルムで洗浄後、その濾液を留去した。得られた残渣に水を加えて固形物を濾取した。得られた固体をエタノールで還流し溶解させた後放冷して析出させて、固形物を濾取し減圧乾燥することで標記化合物を淡黄色固体(143mg)として得た。MS(ESI)m/z:538(M+H)+。
(2)N−[6−(アゼパン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(250mg)のピリジン(5.5ml)溶液に室温にてピバル酸無水物(0.21ml)および4−ジメチルアミノピリジン(14mg)を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することにより標記化合物(174mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:543(M+H)+。
(2)N−(2−クロロピリミジン−5−イル)−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(100mg)、参考例167に記載の2,2,N−トリメチル−N−[4−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]プロピオンアミド(101mg)、ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加体(21.4mg)および炭酸セシウム(238mg)の1,4−ジオキサン(1.5ml)および水(0.5ml)の懸濁液を窒素雰囲気下120℃にて40分間攪拌した。反応終了後、室温まで放冷後、反応液に水を加えてクロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製し、得られた固体をエタノールで洗浄することにより標記化合物(116mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:542(M+H)+。
(2)5−アミノ−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(300mg)とN−クロロスクシンイミド(200mg)のジクロロメタン(10ml)溶液に、亜硝酸tert−ブチル(154mg)をゆっくり滴下したのち、室温にて3時間攪拌した。反応液を乾固しないよう濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン)で精製することにより、5−クロロ−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(140mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:320(M+H)+。
(3)5−クロロ−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(120mg)に12N水酸化ナトリウム水溶液(0.5ml)、水(2ml)およびエタノール(4ml)の混合液を加え、80℃で4時間攪拌した。反応後、氷冷下1N塩酸水溶液を加え、析出した固体を酢酸エチルにて洗浄することにより5−クロロ−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(50mg)を得た。MS(ESI)m/z:292(M+H)+。
(4)5−クロロ−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(50mg)のトルエン溶液(0.86ml)にN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および塩化チオニル(0.86ml)を加え、80℃で5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣のピリジン(0.86ml)溶液に、参考例145に記載のN−[4−(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]−2,2,N−トリメチルプロピオン酸アミド(67mg)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(0.12ml)および水を加えた後、析出した固体をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)で精製することにより、標記化合物(60mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:575(M+H)+。
(2)r−4−シアノ−4−({[1−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]アミノ}ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−t−1−酢酸エステル(357mg)のエタノール(8.0ml)およびテトラヒドロフラン(8.0ml)溶液に室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、40℃にて2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、水を加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することにより標記化合物(251mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:420(M+H)+。
(2)[8−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]メタノール(3.16g)のテトラヒドロフラン(32ml)溶液に室温にてトリエチルアミン(3.3ml)およびメタンスルホン酸クロリド(1.32g)を加え、同温にて18時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより[8−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−8−メタンスルホン酸エステル(3.68g)を無色透明油状物として得た。MS(ESI)m/z:406,408(M+H)+。
(3)参考例144(2)および(3)において、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−c−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−r−1−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに[8−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−8−メタンスルホン酸エステル(3.55g)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより[8−(5−アミノピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−8−メタンスルホン酸エステル(978mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:343(M+H)+。
(4)リチウムアルミニウムヒドリド(233mg)のテトラヒドロフラン(20ml)懸濁液に氷冷下にて[8−(5−アミノピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−8−メタンスルホン酸エステル(700mg)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応終了後、1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下した後、酢酸エチルおよびセライトを加え、1時間攪拌した。次いで、ろ過を行った後、ろ液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより[6−(8−メチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピリジン−3−イル]アミン(362mg)を無色透明油状物として得た。MS(ESI)m/z:249(M+H)+。
(5)参考例180に記載の5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸クロリド(491mg)のピリジン(7.0ml)溶液に[6−(8−メチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピリジン−3−イル]アミン(340mg)を加え、50℃にて1時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン(1.5ml)および水を加え、析出した固体をろ取することにより5−メチル−N−[6−(8−メチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピリジン−3−イル]−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(618mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:502(M+H)+。
(6)実施例F37に記載のN−[6−(8−フルオロ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドの代わりに5−メチル−N−[6−(8−メチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピリジン−3−イル]−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(595mg)を用いて、同様の反応・処理を行うことにより5−メチル−N−[6−(1−メチル−4−オキソシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(504mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:458(M+H)+。
(7)5−メチル−N−[6−(1−メチル−4−オキソシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(471mg)のテトラヒドロフラン(40ml)およびメタノール(40ml)の混合溶液に−78℃にて水素化ホウ素ナトリウム(156mg)のメタノール(4.0ml)溶液を滴下し、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄した後、エタノールにて懸濁洗浄を行うことにより標記化合物(229mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:460(M+H)+。
培地としては、RPMI1640培地(シグマ−アルドリッチ社製)を用い、50単位/mL ペニシリンGカリウム/50μg/mL ストレプトマイシン(ギブコ社製)及び50μmol/L 2−メルカプトエタノール(シグマ-アルドリッチ社製)を添加し、さらに、56℃で30分間の非働化処理をしたウシ胎児血清(FCS、セルカルチャーテクノロジー社製)を10%加えて試験に使用した。また、被験化合物はジメチルスルホキシドに溶解させた後、10%FCS含有RPMI1640培地で目的の濃度に希釈して使用した。6〜7週齢の雄性DBA/1Jマウス(日本チャールス・リバー株式会社)から脾臓を無菌的に摘出して、脾細胞の単一細胞浮遊溶液を調製した。0.83%の塩化アンモニウム水溶液とpH7.65のTris−HCl緩衝液を9対1で混合した溶液を用いて、低張処理によって溶血させた。10%FCS含有RPMI1640培地を使用して調製した細胞浮遊液を、2×105細胞/ウェルで、平底の96ウェルマイクロテストプレート(コースター社製)に添加した。さらに、最終濃度が1〜1000nmol/Lになるように培地で希釈した被験化合物、および最終濃度が1nmol/Lになるように培地で希釈したrm−IL−23(R&Dシステムズ社)を添加し、37℃、5%二酸化炭素、95%空気の条件下で72時間培養した。培養終了後、培養上清を採取し、上清中のIL−17産生量をELISA法にて測定した。上清を採取した後、WST−8(生化学工業)を10μL/ウェル添加し、37℃、5%二酸化炭素、95%空気の条件下で4時間培養した後に、マイクロプレートリーダーで450nmの吸光度(O.D.値)を測定し、細胞の生存性の指標とした。各種濃度の被験化合物を添加したウェルのIL−17産生量及びO.D.値の平均値から下記の式により抑制率を算出した。
抑制率(%)=(1−(被験化合物添加時の平均値)/(被験化合物非添加時の平均値))×100
媒体はジメチルスルホキシドを使用し、試験細胞はhERG導入HEK293(Cytomyx社)で一旦培養し小分けして液体窒素内にて凍結保存した。本試験では融解し継代培養している細胞で継代数30代までのものを使用した。細胞培養においては炭酸ガス培養器 BNP−110M(タバイエスペック株式会社)を使用し、温度37±1 ℃,炭酸ガス濃度5.0±0.5%、培養液の組成は10%牛胎児血清(非働化済み)、1mmol/L ピルビン酸ナトリウム、0.1mmol/L 非必須アミノ酸およびペニシリン(100 U/mL)/ストレプトマイシン(100 μg/mL)を含むMEM(Minimum Essential Medium)を基本とし、これに遺伝子発現細胞を選別するためのG418 Sulphate(インビトロジェン)を400 μg/mLの濃度になるよう加えたものを使用した。測定用に作製するディッシュ内には、上記培養液にG418 Sulphate(インビトロジェン)を加えないものを使用した。培養液の試薬製造元はインビトロジェン株式会社である。
テールピーク電流の解析は解析ソフト(Clampfit 9 [Axon CNS],MolecularDevices)を用いて行った。適用直前および各濃度の被験物質適用液による暴露終了時のそれぞれ2波形について解析を行い、テール電流のピーク値を求めた。いずれのデータも以下の式に従い抑制率を求めた。
抑制率(%)=100−[適用後の電流値/適用前の電流値]×100
濃度が1μMにおける各被験物質の抑制率を下表1に示す。
ウシII型コラーゲン(コラーゲン技術研修会から購入)100〜200μgを結核死菌H37Raを含むフロイントの完全アジュバント(シグマ−アルドリッチ社製)と混合して作製したエマルジョンを、6〜7週齢の雄性DBA/1Jマウス(日本チャールス・リバー株式会社)の尾根部皮下に免疫し、3週間後にウシII型コラーゲンをフロイントの不完全アジュバント(シグマ−アルドリッチ社製)と混合して作製したエマルジョンを追加免疫することによって関節炎を発症させた。被験化合物を、0.5%カルボキシメチルセルロース(シグマ−アルドリッチ社製)に懸濁または溶解させて、0.1〜10mg/kg体重の用量で、経口ゾンデを用いて、追加免疫の当日から3週間、1日1回反復経口投与した。本モデルにおいて、四肢の関節炎の症状について、それぞれ以下の判断基準に基づいて0から4のスコアで評価した:0、変化なし;1、1つの関節のみの浮腫;2、2つ以上の関節の浮腫、あるいは足全体の軽度の浮腫;3、足全体の重度の浮腫;4、足全体の重度の浮腫と関節の強直、不動化。なお、それぞれのマウスの関節炎のスコアは、四肢のスコアの合計で表した(最大:16点)。最終投与の翌日に、軟X線撮影装置(株式会社オーミック)を使用してマウスの四肢の軟X線写真を撮影し、顕微鏡下での観察によって関節破壊を評価した。四肢のそれぞれの指において、関節破壊を認めない場合を0点、1ヵ所以上の関節破壊を認めた場合を1点として判定し、各マウスの関節破壊スコアを、四肢のそれぞれの指のスコアの合計(最大:20点)で表した。関節炎スコアおよび関節破壊スコアについて、各群(n=6〜8)ごとに平均値および標準誤差で表し、媒体のみを投与した群を対照として、ダネット多重比較法で統計解析し、p値が0.05以下の場合、有意であると判定した。代表的な化合物は表2に示した用量以上で有意な関節炎抑制作用を示した。
Claims (12)
- 下記一般式(I)
R1a、R1b及びR1cは、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、置換されていて良いアルキル基、又は置換されていて良いアルコキシ基であり、
nは、0〜3の整数を示し、
mは、0〜3の整数を示し、
Het1は、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、シクロアルキル基、ヘテロサイクル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、キナゾリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、シンノリル基、ピロロピリミジニル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、又はイミダゾピリミジル基を示し、
Het2は、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロサイクル基、又はヘテロアリール基であり、
あるいは、Het1は適宜Het2と一緒になって、縮合環を形成しても良く、
R2a、R2b、R3a、R3b及びR3cは、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基、置換されていて良いアルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロアリール基、-O-R4a、-NR4aR4b、-CO-R4a、-CO-O-R4a、-NHCO-R4a、-SO-R4a、-S-R4a、-SO2-R4a、-CONR4aR4b、-NH-CO-NR4aR4b、-NH-CO-O-R4a、又は-O-CO-NR4aR4bであり(式中、R4a及びR4bは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、若しくは置換されていて良いヘテロアリールであり、又は、R4aとR4bは適宜、一緒になって、置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。)、
iは、0〜3の整数を示し、
kは、0〜2の整数を示し、
Xは、N又はC-R5であり、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基、置換されていて良いアルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いヘテロアリール基、-O-R6a、-NR6aR6b、-CO-R6a、-CO-O-R6a、-N(R6c)-CO-R6a、-SO2-R6a、-S-R6a、-SO-R6a、-CO-NR6aR6b、-N(R6c)-CO-NR6aR6b、又は-N(R6c)-CO-O-R6aであり
(式中、R6a、R6b及びR6cは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いシクロアルキルアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクルアルキル基であり、又は、R6aとR6bは適宜、一緒になって、置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基である。)、
Y及びZは、それぞれ独立に選択される、N又はC-R7(式中、R7は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、又は置換されていて良いアルコキシ基を示す。)であり、
Aは、炭素原子又はC-R8であり、
R8は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基、置換されていて良いアルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いヘテロアリール基、-O-R9a、-NR9aR9b、-CO-R9a、-CO-O-R9a、-NR9c-CO-R9a、-SO2-R9a、-S-R9a、-SO-R9a、-CO-NR9aR9b、-NR9c-CO-NR9aR9b、又は-NR9c-CO-O-R9aであり
(式中、R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いシクロアルキルアルキル基又は置換されていて良いヘテロサイクルアルキル基であり、又は、R9aとR9bは適宜、一緒になって、置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。)、
Dは、下記一般式で表されるいずれかの基であり、
[式中、L1aは、結合、又は、-(CRARB)j-(式中、jは1-4の整数であり、RA及びRBは、それぞれ独立に選択される、水素原子又はアルキル基を示す。)であり、L1bは、-(CRARB)j-(式中、j、RA及びRBは、前記と同義である。)であり、
R14、R15及びR16は、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、ヒドロキシアルキルオキシアルキル基、ハロアルキルオキシアルキル基、カルボキシルアルキル基、アルキルオキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アミドアルキル基、アルキルアミドアルキル基、アルキルカルボニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキルスルホキシアルキル基、アルキルスルフィドアルキル基、置換されていて良いシクロアルキルオキシアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクルオキシアルキル基、置換されていて良いシクロアルキルアルコキシアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクルアルコキシアルキル基であり、又はR14とR15は適宜、一緒になって置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。]、
R11及びR12は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシルアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル基、-L1a-R13(式中、R13は、前記と同義である。)、-L1a-O-R14、-L1a-O-CO-R14、-L1a-O-Si(R15R16)-R14、-L1a-O-CO-NR14R15、-L1a-CO-R14、-L1a-CO-O-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1a-SO2-R14、-L1a-SO2-NR14R15、-L1a-SO-R14、-L1a-S-R14、-L1a-NR14R15、-L1a-N(R16)-CO-R14、-L1a-N(R16)-CO-O-R14、又は-L1a-N(R16)-CO-NR14R15(式中、L1a、L1b、R14、R15及びR16は、前記と同義である。)であり、又はR11とR12は適宜、一緒になって、置換されていて良いシクロアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。}
で表されるアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。 - Het1がチアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、又はインドリル基から選択される基である、請求項1に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。
- Y及びZがC-R7である、請求項2に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。
- XがC-R5である、請求項3に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。
- Het2がアリール基又はヘテロアリール基である、請求項4に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。
- 下記群から選ばれる化合物若しくはこれらの薬理学的に許容される塩。
N−{6−[1−シアノ−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(メトキシメトキシ)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−1−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−シアノ−1−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−シアノ−1−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−シアノ−1−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−メトキシシクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−1−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−ヒドロキシ−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}―5―メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(4−クロロフェニル)−N−[6−(1−シアノ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(1−シアノ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−1−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(1−シアノ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(4−tert−ブチルフェニル)−N−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(8−シアノ−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−{1−シアノ−4−[N−(2,2−ジメチルプロパノイル)−N−メチルアミノ]シクロヘキサン−1−イル}ピリジン−3−イル)―5―メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(N−イソブチリル−N−メチルアミノ)シクロヘキサン−1−イル]ピリジン−3−イル}―5―メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)シクロヘキサ−1−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−シアノ−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−イソプロピル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(1−シアノ−4−エトキシシクロヘキサ−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[6−(1−ヒドロキシシクロヘキサン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[6−(1−ヒドロキシシクロヘキサン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(1−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]―5―メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;及び
N−[6−(1−シアノ−4−エチル−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]−1−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド。 - 下記群から選ばれる化合物若しくはこれらの薬理学的に許容される塩。
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(メトキシメトキシ)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)−5−メチル−N−{6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
トランス−5−メチル−N−{6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−1−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
シス−N−{6−[4−シアノ−1−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−シアノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
シス−N−{6−[4−シアノ−1−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
シス−N−{6−[4−シアノ−1−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−シアノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−メトキシシクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル]−5−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(R)−5−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−メチル−ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−5−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−5−メチル−N−[5−メチル−6−(4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エン−1−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−1−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−ヒドロキシ−c−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}―5―メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(1−シアノ−4−オキソシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(4−クロロフェニル)−N−[6−(r−1−シアノ−c−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(r−1−シアノ−c−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−1−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(r−1−シアノ−c−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
トランス−1−(4−tert−ブチルフェニル)−N−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
トランス−N−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−(N−イソブチリル−N−メチルアミノ)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]−5−メチルピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−{4−[N−(2,2−ジメチルプロピオン−1−イル)−N−メチルアミノ]シクロヘキサ−1−エン−1−イル}−5−メチルピリジン−3−イル)−5−メチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(4−フルオロフェニル)−N−{6−[4−(N−イソブチリル−N−メチルアミノ)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]−5−メチルピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(4−N,N−ジメチルカルバモイルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)−N−[6−(4−N,N−ジメチルカルバモイルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−(5−メチル−6−{4−[N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]シクロヘキサ−1−エン−1−イル}ピリジン−3−イル)−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(c−8−シアノ−r−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−{r−1−シアノ−c−4−[N−(2,2−ジメチルプロパノイル)−N−メチルアミノ]シクロヘキサン−1−イル}ピリジン−3−イル)―5―メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(N−イソブチリル−N−メチルアミノ)シクロヘキサン−1−イル]ピリジン−3−イル}―5―メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1−[4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)シクロヘキサ−1−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[r−1−シアノ−c−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]ピリジン−3−イル}−5−イソプロピル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−イソプロピル−N−{5−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−メチル−6−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(r−1−シアノ−c−4−エトキシシクロヘキサ−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−5−メチル−N−[5−メチル−6−(4−オキソシクロヘキサ−1−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−5−メチル−N−[5−メチル−6−(4−オキソシクロヘキサ−1−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(1−フルオロ−4−オキソシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
トランス−1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[6−(1−ヒドロキシシクロヘキサン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
トランス−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[6−(1−ヒドロキシシクロヘキサン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(c−1−フルオロ−r−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
トランス−N−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]―5―メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−{4−[N−(2,2−ジメチルプロピオン−1−イル)−N−メチルアミノ]シクロヘキサ−1−エン−1−イル}−5−メチルピリジン−3−イル)−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]−5−メチルピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(r−1−シアノ−4−エチル−c−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)ピリジン−3−イル]−1−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピラジン−2−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{5−シアノ−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−5−メチルピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−メチル−6−[1−(プロパン−2−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−[5−メチル−6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−1−トリフルオロアセチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−シアノ−1−(プロパン−2−スルホニル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−メチル−1−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−6−[1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−メチル−6−[1−(プロパン−2−スルホニル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−シアノ−1−(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[4−シアノ−1−(ジメチルスルファモイル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{5−メチル−6−[1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(4−シアノ−1−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−{4−[N−(2,2−ジメチルプロピオン−1−イル)−N−メチルアミノ]シクロヘキサ−1−エン−1−イル}ピラジン−2−イル)−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−{4−[N−(2,2−ジメチルプロピオン−1−イル)−N−メチルアミノ]シクロヘキサ−1−エン−1−イル}−5−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{5−メトキシ−6−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−{4−[N−(2,2−ジメチルプロピオン−1−イル)−N−メチルアミノ]シクロヘキサ−1−エン−1−イル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−[1−(ジメチルスルファモイル)ピペリジン−4−イル]−5−メチルピリジン−3−イル}−5−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−{6−[1−(プロパン−2−スルホニル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;及び
5−メチル−N−{6−[1−(トリフルオロメタンスルホニル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド。 - 請求項1〜請求項9のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、IL−17産生抑制薬。
- 請求項1〜請求項9のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、自己免疫疾患の予防薬及び/又は治療薬。
- 請求項1〜請求項9のいずれかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、関節リウマチの予防薬及び/又は治療薬。
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