ES2351545T3

ES2351545T3 - Compuestos y composiciones como inhibidores de la enzima itpkb.

Info

Publication number: ES2351545T3
Application number: ES08770796T
Authority: ES
Inventors: Xia Wang; Donald S. Karanewsky; Yi Liu; Yang Yang; Dai Cheng; Shifeng Pan; Jiqing Jiang; Yongqin Wan; Yun Feng Xie; Badry Bursulaya
Original assignee: IRM LLC
Current assignee: IRM LLC
Priority date: 2007-06-15
Filing date: 2008-06-12
Publication date: 2011-02-07
Anticipated expiration: 2028-06-12
Also published as: CN101743243A; US20120202782A1; MX2009013215A; WO2008157210A1; ATE481400T1; DE602008002600D1; JP2010529993A; US8178526B2; KR20100020997A; EP2167498B1; BRPI0813929A2; US20100184748A1; AU2008266185B2; CA2688487A1; PL2167498T3; EP2167498A1; AU2008266185A1; PT2167498E; EA200901656A1

Abstract

Un compuesto de la formula I: en la que: n se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; m se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; A puede tener hasta tres grupos, seleccionados entre -CR1=, -CR2= y - CR5=, sustituidos por -N=; R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidroxi, halogeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halogeno, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y alquilo C1-6 sustituido con ciano; R3 y R4, junto con los atomos de carbono a los que R3 y R4 estan unidos, forman un anillo heterociclico de cinco a seis miembros condensado con el anillo A, que contiene hasta cuatro restos seleccionados entre O, C(O), S(O)2, CR11R12 y NH; en que cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido con halogeno; o R11 y R12, junto con el carbono al que los dos estan unidos, forman un cicloalquilo C3-7; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido con halogeno; o R6 y R7, junto con el carbono al que los dos estan unidos, forman un cicloalquilo C3-7; R8 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido con halogeno y alquilo C1-6 sustituido con hidroxi; o dos grupos R8 pueden combinarse para formar un puente de alquilo; o cuando dos grupos R8 estan unidos al mismo atomo de carbono, pueden formar, junto con el carbono al que los dos estan unidos, un cicloalquilo C3-7; R9 se selecciona entre L1-arilo C6-10, L1-heteroarilo C1-10, alquilo C1-6, L1- cicloalquilo C3-12 y L1-heterocicloalcilo C3-8; en que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R9 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-3, alquilo C1-3 sustituido con halogeno, alquilo C1-3 sustituido con ciano, alquilo C1-3 sustituido con hidroxi, -C(O)R13, -C(O)NR13R14; en que cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-6; L1 es un enlace, alquilo C1-3 o alquilo C1-3 sustituido con halogeno; Y es N o CR10; R10 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6, -NR15R16, -NR15C(O)R16 y -C(O)NR15R16; en que cada uno de R15 y R16 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8; en que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halogeno, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con halogeno; y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo.

Description

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS [0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los EE. UU. con el número de serie 60/944.345, presentada el 15 de junio de 2007.

CAMPO DE LA INVENCIÓN [0002] La invención proporciona una clase nueva de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y procedimientos de uso de tales compuestos para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos asociados con actividades anormales o de regulación alterada de las células B, en particular enfermedades o trastornos que implican la activación anómala de la enzima inositol1,4,5-trisfosfato-3-cinasa B (ITPKb).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0003] Las proteína-cinasas representan una extensa familia de proteínas que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y en el mantenimiento del control sobre el funcionamiento celular. Una lista parcial y no limitante de estas cinasas incluye: cinasas de sustratos no proteínicos, como la ITPKb; receptores tirosina-cinasas, como el receptor cinasa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), el receptor del factor de crecimiento nervioso, trkB, Met y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; tirosina-cinasas que no son receptores, como Abl y la cinasa de fusión BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx y c-src; y serina-treonina-cinasas, como b-RAF, c-RAF, sgk, cinasas MAP (por ejemplo, MKK4, MKK6, etc.) y SAPK2α, SAPK2β y SAPK3. Se ha observado una actividad cinasa anómala en muchos estados patológicos, incluidos trastornos proliferativos benignos y malignos, así como en enfermedades que resultan de la activación inadecuada de los sistemas nervioso e inmunitario. [0004] Los compuestos nuevos de esta invención inhiben la actividad de ITPKb y, por lo tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con ITPKb.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN [0005] En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I:

imagen1

en la que:

n se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;

m se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;

A puede tener hasta tres grupos, seleccionados entre –CR1=, -CR2= y – CR5=, sustituidos por –N=;

R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y alquilo C1-6 sustituido con ciano;

R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que R3 y R4 están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros condensado con el anillo A, que contiene hasta cuatro restos seleccionados entre O, C(O), S(O)2, CR11R12 y NH; en que cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido con halógeno; o R11 y R12, junto con el carbono al que los dos están unidos, forman un cicloalquilo C3-7;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido con halógeno; o R6 y R7, junto con el carbono al que los dos están unidos, forman un cicloalquilo C3-7;

R8 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno y alquilo C1-6 sustituido con hidroxi; o dos grupos R8 pueden combinarse para formar un puente de alquilo; o cuando dos grupos R8 están unidos al mismo átomo de carbono, pueden formar, junto con el carbono al que los dos están unidos, un cicloalquilo C3-7;

R9 se selecciona entre L1-arilo C6-10, L1-heteroarilo C1-10, alquilo C1-6, L1cicloalquilo C3-12 y L1-heterocicloalcilo C3-8; en que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R9 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-3;

L1 es alquilo C1-3 sustituido con halógeno, alquilo C1-3 sustituido con ciano, alquilo C1-3 sustituido con hidroxi, -C(O)R13, -C(O)NR13R14; en que cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; un enlace, alquilo C1-3 o alquilo C1-3 sustituido con halógeno;

Y es N o CR10;

R10 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, -NR15R16, -NR15C(O)R16 y –C(O)NR15R16; en que cada uno de R15 y R16 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8; en que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con halógeno; y los derivados N-óxidos, derivados profármacos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. [0006] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I o un derivado N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con uno o más excipientes adecuados. [0007] En un tercer aspecto, la presente invención proporciona compuestos para usar en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad en un animal en el que la inhibición de la actividad cinasa, en particular la actividad de la ITPKb, puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad, en que el procedimiento comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o un derivado N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [0008] En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal, en el que la actividad cinasa, en particular la actividad de la ITPKb, contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. [0009] En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I y los derivados N-óxidos, derivados profármacos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES [0010] “Alquilo”, como grupo y como elemento estructural de otros grupos, por ejemplo, alquilo sustituido con halógeno y alcoxi, puede ser de cadena lineal o ramificada. Alcoxi C1-4 incluye metoxi, etoxi y similares. Alquilo sustituido con halógeno incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares. Alquilo sustituido con hidroxi incluye hidroximetilo, hidroxietilo y similares. [0011] “Arilo” significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o bicíclico condensado con seis a diez átomos de carbono en los anillos. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferentemente fenilo. “Arileno” significa un resto divalente derivado de un grupo arilo. [0012] “Heteroarilo” es como se define anteriormente para arilo, en que uno o más de los miembros del anillo puede ser un heteroátomo seleccionado entre –O-, -N=, NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)-o –S(O)2-, en que R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heteroarilo C1-10 incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxol, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. [0013] “Cicloalquilo” significa un sistema de anillos monocíclico, bicíclico condensado o policíclico con puentes, saturado o parcialmente insaturado que contiene el número indicado de átomos de carbono en los anillos. Por ejemplo, cicloalquilo C310 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. [0014] “Heterocicloalquilo” significa cicloalquilo como se define en esta solicitud, siempre que uno o más de los carbonos del anillo indicados se sustituya por una fracción seleccionada entre –O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)-o –S(O)2-, en que R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8, como se usa en esta solicitud para describir compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc. [0015] “Halógeno” (o halo) representa preferentemente cloro o flúor, pero puede ser también bromo o yodo. [0016] “Tratar” y “tratamiento” se refieren a un procedimiento para aliviar o eliminar una enfermedad y/o los síntomas que conlleva.

DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS [0017] La presente invención proporciona compuestos, composiciones y procedimientos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con cinasas, en particular de enfermedades relacionadas con la ITPKb. Por ejemplo, las enfermedades autoinmunitarias, en particular las enfermedades asociadas con las células B, están relacionadas con la ITPKb. Por ejemplo, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso

5 sistémico (LES), la púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI) y la anemia hemolítica. [0018] En una realización, en referencia a los compuestos de la fórmula I, n se selecciona entre 1 y 2; m se selecciona entre 0, 1 y 2; A puede tener hasta tres grupos, seleccionados entre –CR1=, -CR2= y –CR5=, sustituidos por –N=; R1, R2 y R5 son

10 hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 se selecciona entre alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno y alquilo C1-6 sustituido con hidroxi; o dos grupos R8 pueden combinarse para formar un puente de alquilo; o cuando dos grupos R8 están unidos al mismo carbono, pueden formar, junto con el carbono al que los dos están unidos, un cicloalquilo C3-7; R9 se selecciona entre L1-arilo C6-10, L1-heteroarilo C1-10, alquilo C1-6,

15 L1-cicloalquilo C3-12 y L1-heterocicloalcilo C3-8; en que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R9 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-3, alquilo C1-3 sustituido con halógeno, alquilo C1-3 sustituido con ciano, alquilo C1-3 sustituido con hidroxi, -C(O)R13, -C(O)NR13R14; en que cada uno de R13 y R14 se

20 selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; L1 es un enlace o alquilo C1-3; Y es CR10 y R10 es hidrógeno. [0019] En otra realización, el anillo heterocíclico de cinco a seis miembros condensado con el anillo A y formado por R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que R3 y R4 están unidos, se selecciona entre: [0020] En otra realización, R8 se selecciona entre metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo e hidroximetilo; o dos grupos R8 pueden combinarse para formar una puente de alquilo seleccionado entre metilo, etilo y propilo; o dos grupos R8 están unidos al mismo carbono y, junto con el carbono al que los dos están unidos, forman ciclopropilo. [0021] En otra realización, R9 se selecciona entre cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C4-7, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y furo[3,2-c]piridin-4ilo; en que dichos fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o furo[3,2-c]piridin-4-ilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre trifluorometilo, ciano, bromo, cloro, hidroximetilo, metilcarbonilo, metilo, aminocarbonilo, nitro, yodo, flúor, metoxicarbonilo, hidroxi, amino, carboxi y metoxi. [0022] En otra realización, son compuestos seleccionados entre: 6-{4-[4-(5trifluorometilpiridin-2-il)[1,4] diazepan-1-ilmetil]-1H-pirazol-3il}benzo[e][1,3]oxazin-2, 4-diona; 6-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3H-benzo[e][1,3] oxazin-2,4-diona; 6-(4-(((R)-4-(5(trifluorometil) piridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3Hbenzo[e][1,3]oxazin-2,4-diona; 6-(4-(((S)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3metilpiperazin-1-il)metil) -1H-pirazol-3-il)-3H-benzo[e][1,3]oxazin-2,4-diona; 6-(4(((R)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)3,4-dihidrobenzo[e][1,3]oxa-zin-2-ona; 6-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,4diazepan-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidrobenzo[e] [1,3]oxazin-2-ona; 7-(4(((R)-4-(5-(trifluorometil)piri-din-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-1, 2-dihidroisoquinolin-3(4H)-ona; 7-(4-(((R)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3metilpiperazin-1-il)metil) -1H-pirazol-3-il)isoquinolin-1,3(2H,4H)-diona; 6-(4-((4-(5(trifluorometil)piridin-2-il)-1,4-diazepan-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4dihidroquinazolin-2(1H)-ona; 7-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,4-diazepan-1il)me-til)-1H-pirazol-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-3(4H)-ona; y 6-(4-(((R)-4-(5(trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpipe-razin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4dihidroquinazolin-2 (1H)-ona; (R)-6-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; 6-(4-((3(trifluorometil)-4-(5-(trifluoro-metil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; 6-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1-il)metil)-1H-pi-razol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pipera-zin-1-il)metil)-1H-pirazol-3il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; 6-(4-((3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo [3.1.1]heptan-6-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; 6-(4-((2-(trifluorometil)-4-(5-(trifluoro-metil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; 6-(4-((3-(5(trifluorometil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octan-8-il)metil)-1H-pirazol-3-il)3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; 6-(4-((3-(5-(trifluorometil) piridin-2-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2H-benzo[e][1,3]oxazin2,4(3H)-diona; (S)-6-(4-((3-(fluorometil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pi-perazin-1il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo [e][1,3]oxazin-2-ona; 6-(4-((4-(2,3dimetilfenil)pipe-razin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2,4(3H)diona; 6-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2Hbenzo[b][1,4] oxazin-3(4H)-ona; 6-(4-((4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)metil)-1Hpirazol-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; (S)-6-(4-((3-(trifluorometil)-4-(5(trifluorometil)piridin-2-il) piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((3-(trifluorometil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (S)-6-(4-((3-(hidroximetil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1Hpirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H -benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-2-(2-metil-4-((3-(2oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1il)isonicotinonitrilo; (R)-6-(4-((3-metil-4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperazin -1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3] oxazin-2-ona; (R)-6-(4((3-metil-4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (S)-6-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1-il)metil)-1H-pi-razol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((4-ciclohexil-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pira-zol-3-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(5-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1 -il)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e] [1,3]oxazin-2ona; (R)-4,4-dimetil-6-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1il)metil)-1H-pi-razol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; 6-(4-((4-(5(trifluorometil)piridin-2-il)-4,7-diazaespiro[2. 5]octan-7-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4dihidro-2H-benzo [e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(2-metil-4-((3-(2-oxo-3, 4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-6-il)-1H-pirazol-4-il)me-til)piperazin-1-il)nicotinonitrilo; (R)-6(4-((4-(5-cloropiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pi-razol-3-il)-3,4dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; áci-do (S)-1-((3-(2-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-6-il)-1H-pirazol-4-il)metil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-2-carboxílico; (S)-6-(4-((2-(hidroximetil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (S)-6-(4-((2-(fluorometil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1Hpirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((3-metil-4-(4(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((4-(2-fluorobencil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)1H-pira-zol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((4-(4clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pi-razol-3-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e] [1,3]oxazin-2-ona; (S)-6-(4((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (S)-6-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin2-il)piperazin-1-il)me-til)-1H-pirazol-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, (R)-6-(4-((3metil-4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metil) -1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2-ona y (S)-6-(4-((4-ciclohexil-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1Hpirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona. [0023] Otros compuestos de la invención se detallan en los ejemplos y en la tabla I, a continuación.

imagen2

FARMACOLOGÍA Y UTILIDAD [0024] Los compuestos de la invención modulan la actividad de la ITPKb y, como tales, son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que una actividad anómala de la ITPKb contribuye a la patología y/o sintomatología de dichas enfermedades. [0025] Al inhibir la activación y el desarrollo de las células B, los inhibidores de ITPKb de la presente invención son útiles en diversas aplicaciones terapéuticas. La inhibición farmacológica de la ITPKb proporciona un modo de inhibir el mal funcionamiento de las células B en estados patológicos. Por ejemplo, las células B desempeñan un papel patológico en el rechazo crónico de trasplantes y en el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, artritis reumatoide, LES, lupus y similares), psoriasis, alergias (asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis) y otras, incluyendo la anafilaxia y muchas enfermedades mediadas por el complemento. Los compuestos inhibidores de ITPKb de la invención pueden ser agentes efectivos para el tratamiento de estas enfermedades en las que la ITPKb potencia la patogénesis. [0026] Otras enfermedades y estados patológicos susceptibles de tratamiento incluyen enfermedades asociadas con o mediadas por la proliferación anormal de las células B, por ejemplo, el linfoma de células B. También abarcan otros trastornos mediados por anticuerpos, por ejemplo, alergias, psoriasis, lupus eritematoso sistémico (LES), cirrosis biliar primaria (CBP) y púrpura trombocitopénica idiopática (PTI). Además de para el tratamiento de estas enfermedades o estados patológicos, los inhibidores de ITPKb de la presente invención son útiles también para la prevención o la modulación del desarrollo de tales enfermedades o trastornos en un sujeto (incluyendo humanos y animales tales como otros mamíferos), del que se sospecha o se sabe que es propenso a tales enfermedades o trastornos. Los moduladores de células B que pueden emplearse en las aplicaciones terapéuticas de la invención incluyen los inhibidores de ITPKb específicos descritos en los ejemplos y las tablas, a continuación. [0027] Por lo tanto, la invención proporciona un procedimiento para la modulación del desarrollo y el funcionamiento de los linfocitos B en un sujeto (humano u otro mamífero) para el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias, en que el procedimiento comprende la administración al sujeto de un compuesto de la fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad eficaz para modular la actividad cinasa o la concentración celular de la ITPKb (como se demuestra en los ensayos in vitro descritos a continuación) y, de este modo, modular la diferenciación y el funcionamiento de los linfocitos B en un sujeto. El compuesto puede regular a la baja la concentración celular de la molécula de ITPKb mediante la inhibición de la actividad cinasa de la ITPKb. [0028] Según lo anterior, la presente invención proporciona además un procedimiento para la prevención, el tratamiento y/o la mejora del estado de cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos previamente en un sujeto que necesite un tratamiento semejante, en que el procedimiento comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz (véase el apartado “Administración y composiciones farmacéuticas”, a continuación) de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la fórmula I pueden regular por disminución la concentración celular de la molécula de ITPKb mediante la inhibición de la actividad cinasa de la ITPKb, como se describe por los ensayos in vitro descritos a continuación. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosis requerida variará en función del modo de administración, la enfermedad particular por tratar y el efecto deseado.

ADMINISTRACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS [0029] En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces por medio de cualquiera de los modos habituales y aceptables, conocidos en la técnica, bien individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente en función de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios con una administración sistémica, con dosis diarias de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria indicada para mamíferos de mayor tamaño, por ejemplo, seres humanos, está en el intervalo desde aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, administrada convenientemente, por ejemplo, en dosis repartidas hasta cuatro veces al día o en una forma de liberación retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración por vía oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 mg de principio activo. [0030] Los compuestos de la invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional, en particular por vía entérica, por ejemplo, oral, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de disoluciones o suspensiones inyectables, por vía tópica, por ejemplo, en forma de lociones, geles, pomadas o cremas o en forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable pueden prepararse de manera convencional por procedimientos de mezcla, granulado o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio

o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser disoluciones o suspensiones acuosas isotónicas y los supositorios pueden prepararse a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden esterilizarse y/o contener coadyuvantes, como conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de disolución, sales para regulación de la presión osmótica y/o tampones. Además, pueden contener también otras sustancias de valor terapéutico. Las formulaciones adecuadas para la administración por vía transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Un vehículo puede incluir disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para facilitar el paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos tienen forma de vendajes que comprenden un elemento de soporte, un reservorio que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para la liberación del compuesto en la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado y un modo de fijar el dispositivo a la piel. También pueden usarse formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para administración por vía tópica, por ejemplo, sobre la piel o los ojos, son preferentemente disoluciones acuosas, pomadas, cremas o geles bien conocidos en la técnica. Estos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, mejoradores de la tonicidad, tampones y conservantes. [0031] Los compuestos de la invención pueden administrarse en cantidades terapéuticamente eficaces en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, pueden producirse efectos sinérgicos con otras sustancias inmunomoduladoras o antiinflamatorias, por ejemplo cuando se usan en combinación con ciclosporina, rapamicina o ascomicina o análogos inmunosupresores de los mismos, por ejemplo, ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina o compuestos comparables, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato de mofetilo, 15-desoxispergualina, anticuerpos inmunosupresores, especialmente anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 o sus ligandos u otros compuestos inmunomoduladores, como CTLA41g. Por supuesto, cuando los compuestos de la invención se administren conjuntamente con otros tratamientos, las dosis de los compuestos administrados simultáneamente variarán en función del tipo de fármaco empleado simultáneamente, del fármaco específico empleado, de la enfermedad por tratar y similar. [0032] La invención proporciona también combinaciones farmacéuticas, por ejemplo, un kit que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se describe en este documento, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y b) al menos un agente de administración simultánea. El kit puede comprender instrucciones para la administración. [0033] Los términos “administración simultánea” o “administración combinada” o similares, como se utilizan en este documento, abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente y se pretende que incluyan regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración ni simultáneamente. [0034] El término “combinación farmacéutica”, como se usa en este documento, indica un producto que resulta de la mezcla o la combinación de más de un principio activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los principios activos. El término “combinación fija” indica que los principios activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I y un agente de administración simultánea, se administran simultáneamente a un paciente en forma de una entidad o dosis única. El término “combinación no fija” indica que los principios activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I y un agente de administración simultánea se administran a un paciente como entidades separadas de manera simultánea, concurrente o secuencial, sin límites de tiempo específicos, en que tal administración proporciona concentraciones terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último se aplica también a los tratamientos combinados, por ejemplo, la administración de tres

o más principios activos.

PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN [0035] La presente invención incluye también procedimientos para la preparación de los compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, en caso de que estos grupos se deseen en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales según la práctica estándar, por ejemplo, veáse T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991. [0036] Los compuestos de la fórmula I, en la que R6 y R7 son hidrógeno pueden prepararse por un procedimiento según el siguiente esquema de reacción I:

Esquema de reacción I

imagen1

en la que n, m, A, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 y R10 son como se define en el Resumen de la invención. [0037] Un compuesto de la fórmula I puede prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula 3 con un compuesto de la fórmula 4 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, DCM) y usando un agente reductor apropiado (por ejemplo, NaCNBH3). Un compuesto de la fórmula 3 puede prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula 2 con el complejo de POCl3 y DMF y adición posterior de una base adecuada (por ejemplo, NaOH). [0038] Algunos ejemplos detallados de la síntesis de un compuesto de la fórmula I pueden encontrarse en los Ejemplos, a continuación.

PROCEDIMIENTOS ADICIONALES PARA PREPARAR COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN [0039] Un compuesto de la invención puede prepararse como una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable mediante reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, una sal de adición básica farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención puede prepararse mediante reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. [0040] Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante el uso de sales de los materiales de partida o intermedios. [0041] Las formas de ácido o base libre de los compuestos de la invención pueden prepararse a partir de la correspondiente sal de adición de base o sal de adición de ácido, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en forma de sal de adición de ácido puede convertirse en la base libre correspondiente mediante el tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, disolución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio y similares). Un compuesto de la invención en forma de sal de adición de base puede convertirse en el ácido libre correspondiente mediante el tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). [0042] Los compuestos de la invención en forma sin oxidar pueden prepararse a partir de N-óxidos de compuestos de la invención, mediante el tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, hidruro de boro y litio, hidruro de boro y sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso

o similares) a una temperatura de 0 a 80°C. [0043] Los derivados profármacos de los compuestos de la invención pueden prepararse por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, para más detalles, véase Saulnier y col., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 4, pág. 1985). Por ejemplo, los prófármacos adecuados pueden prepararse por reacción de un compuesto sin derivatizar de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, clorocarbonato de 1,1-aciloxialquilo, carbonato de para-nitrofenilo o similares). [0044] Los derivados protegidos de los compuestos de la invención pueden prepararse por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y a su eliminación puede encontrarse en T. W. Greene, “Protecting groups in Organic Chemistry”, 3.a edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. [0045] Los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente o formarse durante el procedimiento de la invención como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente por recristalización a partir de una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes orgánicos como dioxina, tetrahidrofurano o metanol. [0046] Los compuestos de la invención pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales por medio de la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución con actividad óptica para formar una pareja de compuestos diastereoisómeros, la separación de los diastereómeros y la recuperación de los enantiómeros ópticamente puros. Mientras que la resolución de los enantiómeros puede llevarse a cabo mediante derivados diastereoméros covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereómeras). Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereómeros pueden separarse por cromatografía o, preferentemente, por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. Después se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier procedimiento práctico que no resulte en la racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica puede encontrarse en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel

H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions” John Wiley and Sons, Inc., 1981. [0047] En resumen, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por un procedimiento que implica:

a) el procedimiento del esquema de reacción I; y

b) opcionalmente, la conversión de un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable;

c) opcionalmente, la conversión de una forma salina de un compuesto de la invención en una forma no salina;

d) opcionalmente, la conversión de una forma sin oxidar de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable;

e) opcionalmente, la conversión de una forma de N-óxido de un compuesto de la invención en su forma sin oxidar;

f) opcionalmente, la resolución de un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros;

g) opcionalmente, la conversión de un compuesto sin derivatizar de la invención en un derivado profármaco farmacéuticamente aceptable; y

h) opcionalmente, la conversión de un derivado profármaco de un compuesto de la invención en su forma sin derivatizar. [0048] La presente invención incluye también todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Una variación isotópica de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se define como un compuesto en el que al menos un átomo está sustituido por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Algunos ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y en las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen, pero no están limitados a isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl y 123I. Ciertas variaciones

isotópicas de los compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isótopo radiactivo como 3H o 14C, son de utilidad en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. En particular, los isótopos 3H y 14C pueden usarse por su facilidad de preparación y detectabilidad. En otros ejemplos, la sustitución por isótopos como 2H puede conferir ciertas ventajas terapéuticas, resultantes de una mayor estabilidad metabólica, como el aumento de la semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación. Por lo general, las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas pueden prepararse por procedimientos convencionales, usando las variaciones isotópicas adecuadas de los reactivos adecuados. Las variaciones isotópicas de los compuestos tienen el potencial de cambiar el destino metabólico de un compuesto y/o crear pequeños cambios en las propiedades físicas, como la hidrofobicidad y similares. Las variaciones isotópicas tienen el potencial de mejorar la eficacia y la seguridad, mejorar la biodisponibilidad y la semivida, alterar la unión de proteínas, cambiar la biodistribución, aumentar la proporción de metabolitos activos y/o reducir la formación de metabolitos reactivos o tóxicos. [0049] Siempre que la producción de los materiales de partida no se describa en particular, los compuestos son conocidos o pueden prepararse de manera análoga a los procedimientos conocidos en la técnica o descritos en los Ejemplos a continuación. [0050] El experto en la técnica apreciará que las transformaciones anteriores solamente son representativas de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención y que otros procedimientos bien conocidos pueden usarse igualmente.

EJEMPLOS [0051] La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita, mediante los ejemplos siguientes que ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula I según la invención.

Ejemplo 1

6-{4-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)[1,4]diazepan-1-il-metil]-1H-pirazol-3il}benzo[e][1,3]oxazin-2,4-diona

[0052]

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[0053] Una mezcla de 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (362 g, 1,99 mmol) y [1,4]diazepán (1.000 mg, 9,98 mmol) en DMF (6,0 ml) se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y, a continuación, el disolvente DMF se evapora en vacío. El residuo se distribuye entre acetato de etilo (30 ml) y agua (40 ml). La fase acuosa se extrae una vez con acetato de etilo (20 ml) y las fases orgánicas combinadas se secan con Na2SO4. La evaporación da lugar a un residuo aceitoso (1-(5-trifluorometilpiridin2-il)[1,4]diazepán bruto) que se usa directamente para una aminación reductiva en la última etapa. [0054] A la suspensión de 5-acetilsalicilamida (900 mg, 5,02 mmol) en piridina (3,5 ml) a 0°C y en agitación se añade clorocarbamato de etilo (600 mg, 5,53 mmol) gota a gota y la reacción se calienta a 98°C durante la noche. La piridina se evapora y el residuo se distribuye entre acetato de etilo (100 ml) y agua (60 ml). La fase orgánica se lava con HCl (2N, 50 ml) y agua (60 ml) y se seca con Na2SO4. Al evaporarse la fase orgánica empieza a precipitar el producto 6-acetilbenzo[e][1,3]oxazin-2,4-diona. El precipitado se recoge por filtración y después se concentra hasta que el material de partida (5-acetilsalicilamida) empieza a cristalizar simultáneamente. [0055] A una suspensión del 6-acetilbenzo[e][1,3]oxazin-2,4-diona (626 mg, 3,05 mmol) obtenido anteriormente en etanol (5,0 ml) se añade una disolución de NaOAc.3H2O (910 mg, 2,2 equiv.) y clorhidrato de semicarbazida (408 mg, 1,20 equiv.) en agua (5,0 ml). La mezcla se calienta a 92°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto se recoge por filtración, se lava con acetonitrilo y se seca en vacío para obtener el derivado de semicarbazona correspondiente. [0056] A DMF anhidra (2,50 ml) a 0°C en atmósfera de argón se añade POCl3 (0,60 ml, 1,01 g, 6,56 mmol) gota a gota. Después de 10 minutos, se retira el baño de hielo para permitir que la temperatura ascienda hasta la temperatura ambiente. La semicarbazona obtenida anteriormente se añade en porciones y la temperatura se eleva y se mantiene a 68°C durante 1 hora. La reacción se inactiva en una mezcla de hielo y agua. El pH se eleva a aproximadamente 11-12 con Na2CO3 y a continuación la mezcla se neutraliza con una disolución acuosa saturada de NH4Cl. El precipitado se recoge

5 por filtración y se seca en vacío para dar 3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-6-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído. [0057] La mezcla de 3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)-1Hpirazol-4-carbaldehído (51,4 mg, 0,2 mmol) y 1-(5-trifluorometilpiridin-2il)[1,4]diazepán (24,5 mg, 0,1 mmol) en cloruro de metileno (1,0 ml), metanol (0,5 ml)

10 y ácido acético (15 µl) se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se añade Na(AcO)3BH (84 mg, 4,0 equiv.) y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación, el residuo se vuelve a disolver en DMF (1,0 ml) y se somete a CL-EM preparativa de fase inversa (gradiente de acetonitrilo/agua/TFA con el 10-90% de CH3CN en 7,5 min, columna Ultra 120 5 µm

15 C18Q, DI 75 x 30 mm). La disolución en agua y MeCN de la sal de TFA del producto recogida se evapora para eliminar el acetonitrilo. Se añade una disolución acuosa saturada de NaCO3 para elevar el pH a aproximadamente 8-9. A continuación, se usa acetato de etilo para extraer el producto y la fase orgánica se seca con Na2SO4. La evaporación del disolvente da lugar a la base libre 6-{4-[4-(5-trifluorometilpiridin-2

20 il)[1,4]diazepan-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}benzo[e][1, 3]oxazin-2,4-diona.

Ejemplo 2

6-(5-(((R)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpipe-razin-1-il)metil)-2H-1,2,3

triazol-4-il)-3,4-dihidrobenzo [e][1,3]oxazin-2-ona

[0058] [0059]

imagen3

imagen1

5 [0060] Se disuelven 5-bromo-2-hidroxibenzamida (2,16 g, 10 mol) y NaBH4 (1,52 g, 40 mol) en THF seco (150 ml) en un matraz de fondo redondo de dos bocas y tapado con septos. Se añade yodo (5,06 g, 20 mol) en THF seco en atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas y se enfría después a 0°C. El exceso de hidruro se destruye mediante la adición

10 lenta de HCl 1N. Después de eliminar la mayor parte del disolvente orgánico en vacío, la disolución acuosa ácida se diluye en HCl 1N (150 ml) y se lava tres veces con éter (30 ml cada vez). El pH de la disolución acuosa se ajusta a 6-7 mediante la adición lenta de bicarbonato de sodio sólido. El producto se recoge por filtración y después se lava con agua. El producto se seca posteriormente en un horno de vacío durante la

15 noche y da lugar a 2-(aminometil)-4-bromofenol, que se usa directamente en la etapa siguiente sin más purificación. Ejemplo 2-2: Preparación de 6-bromo-3,4-dihidrobenzo [e][1,3]oxazin-2-ona [0061] [0062] Una disolución de 2-(aminometil)-4-bromofenol (I) (1,16 g, 5,7 mmol), trietilamina (III) y carbonildiimidazol (II) (1,86 g, 11,5 mmol) en THF anhidro (100 ml) se calienta a reflujo durante 4 horas. El disolvente se evapora y el residuo se

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5 disuelve en diclorometano (DCM) (100 ml). La disolución orgánica se lava con HCl 1N (20 ml x 3) y después con salmuera (50 ml). A continuación, el disolvente se evapora y el residuo resultante se purifica por cromatografía para dar 6-bromo-3,4dihidrobenzo[e][1,3]oxazin-2-ona como un polvo blanco.

Ejemplo 2-3: Preparación de 3,4-dihidro-6-(3-hidroxiprop-110 inil)benzo[e][1,3]oxazin-2-ona

[0063]

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[0064] A una disolución de 6-bromo-3,4-dihidrobenzo[e][1,3]oxazin-2-ona (114 mg, 0,5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (60 mg, 0,05 mmol), CuI (20 mg, 0,1 mmol), yoduro de

15 tetrabutilamonio (74 mg, 0,2 mmol) en 1 ml de DMF se añaden prop-2-in-1-ol (150 mg, 2,5 mmol) y trietilamina (0,8 ml) mediante una jeringa en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calienta a 75°C hasta que se consume el bromuro de arilo, monitorizado por cromatografía de capa fina. La disolución enfriada se reparte entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lava después con salmuera y se seca sobre

20 Na2SO4. La evaporación de la disolución, seguida de una cromatografía en columna produjeron el producto de acoplamiento: 3,4-dihidro-6-(3-hidroxiprop-1inil)benzo[e][1,3]oxazin-2-ona, como un aceite incoloro. m/e: 204 (M+1). Ejemplo 2-4: Preparación de 5-(3,4-dihidro-2-oxo-2H-benzo[e][oxazin-6-il]-2H1,2,3-triazol-4-carbaldehído

25 [0065]

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[0066] Se disuelve 3,4-dihidro-6-(3-hidroxiprop-1-inil)benzo[e][1,3]oxazin-2-ona (30 mg, 0,15 mmol) en dimetilformamida (DMF) (2 ml) y se trata con el reactivo de Dess-Martin (130 mg, 0,3 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1

5 hora, la reacción se inactiva con HCl 1N (10 ml) y luego se extrae con acetato de etilo (EtOAc) (10 ml x 5). La fase orgánica combinada se lava con agua, después con cloruro de amonio acuoso saturado y luego con salmuera. Después del secado sobre sulfato de sodio, se retira el disolvente en vacío para dar el aldehído crudo que se usa directamente en la etapa siguiente.

10 [0067] El aldehído crudo obtenido anteriormente se disuelve en DMSO (2 ml) y después se trata con azida de sodio (98 mg, 1,5 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas, la reacción se inactiva con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio (10 ml) y luego se extrae con EtOAc (10 ml x 5). La fase orgánica combinada se lava con agua, después con bicarbonato de sodio acuoso

15 saturado y luego con salmuera. Después del secado sobre sulfato de sodio, se retira el disolvente en vacío para dar el producto crudo que, a continuación, se purifica por cromatografía en columna rápida y da lugar a 5-(3,4-dihidro-2-oxo-2Hbenzo[e][oxazin-6-il]-2H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído como un aceite incoloro. m/e: 245 (M+1).

20 Ejemplo 2-5: Preparación de 6-(5-(((R)-4-(5-(trifluoro-metil)piridin-2-il)-3metilpiperazin-1-il)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidrobenzo[e][1,3]oxazin-2-ona [0068]

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[0069] Se mezclan 5-(3,4-dihidro-2-oxo-2H-benzo[e][oxa-zin-6-il]-2H-1,2,3

25 triazol-4-carbaldehído (15 mg, 0,06 mmol) y (R)-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2metil-piperazina (20 mg, 0,08 mmol) en DMF (1 ml) y a continuación se añade ácido acético (AcOH) (30 µl). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añade triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg, 0,2 mmol). Después, la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactiva mediante una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se extrae con acetato de etilo (10 ml x 4). La fase orgánica combinada se concentra y el

5 producto crudo resultante se purifica por HPLC y da lugar a 6-(5-(((R)-4-(5(trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidrobenzo[e][1,3]oxazin-2-ona como un polvo blanco. m/e: 474 (M+1). [0070] Repitiendo los procedimientos descritos en el ejemplo anterior con los materiales de partida adecuados se obtienen los compuestos de la fórmula I siguientes,

10 según se identifican en la tabla 1.

Tabla 1

Número del compuesto: Estructura Datos físicos EM (m/z):(M+1)

2: 473,2

3: 487,2

4: 487,2

5: 473,2

6: 459,2

7: 527,2

8: 459,2

9: 459,2

10: 471,2

11: 527,2

12: 485,2

13: 499,2

14: 491,2

15: 432,2

16: 459,2

17: 404,2

18: 527,2

19: 527,2

20: 489,2

21

22

23

24

25

26

27: 430,2

28: 474,2

29: 419,2

30: 473,2

31: 410,3

32: 474,2

33: 501,2

34: 485,2

35: 430,2

36: 439,2

37: 503,2

38: 489,2

39: 491,2

40: 472,2

41: 436,2

42: 438,2

43: 472,2

44: 473,2

45: 459,2

ENSAYOS [0071] Los compuestos de la presente invención se analizan para determinar su capacidad de inhibición de la enzima ITPKb según los ensayos siguientes: [0072] Purificación de la ITPKb: la secuencia de ADN que codifica los restos 640

5 a 942 de la ITPKb de murino se amplifica por PCR a partir de una construcción de longitud completa en el vector de expresión de mamíferos pKDNZ. El cebador 3’ incorpora un codón de parada y un sitio PacI sobresaliente. El producto se digiere con PacI antes de ligarse en el plásmido MH4, preparado por digestión con PmlIy PacI. La clonación en el plásmido MH4 añade la secuencia MGSDKIHHHHHH al extremo

10 N de la región traducida. Se preparan enzimas mutantes por mutación dirigida mediante el kit Quikchange de Stratagene. [0073] La ITPKb se expresa en la cepa HK100 de Escherichia coli. Típicamente, se cultiva un lote de células de 4 l en medio LB con 0,1 µg/ml de ampicilina hasta una absorbancia A600 de 0,5 a 30°C, antes de la inducción con L-arabinosa al 0,02% durante 6 horas. Las células se recogen por centrifugación y los sedimentos se vuelven a suspender en 50 ml de Tris 50 mM (pH 8), NaCl 100 mM, TCEP 1 mM y lisozima a 0,1 mg/ml con una mezcla de inhibidores de proteasas Complete (Roche). Las células se rompen por sonicación y los restos se eliminan por centrifugación durante 40 minutos a 35.000 g. [0074] Una purificación inicial se realiza mediante tres columnas Hi-Trap HP de níquel-sefarosa de 1 ml (Amersham) conectadas en serie. Después de la aplicación de los sobrenadantes de los sedimentos, el material unido se lava con Tris 20 mM (pH 8), imidazol 20 mM, glicerol al 10% (v/v) y TCEP 1 mM, antes de la elución con un gradiente de imidazol de hasta 200 mM. [0075] Las fracciones que contienen la ITPKb se identifican por cromatografía SDS-PAGE y las fracciones puras se concentran y se cambian de tampón mediante columnas centriprep 20 de 15 kDa a Tris 20 mM (pH 8), KCl 200 mM, MgCl2 5 mM, DTT 0,5 mM, glicerol al 10%, IP3 1 µM y ATP 20 µM, hasta una concentración final de proteína de 7 mg/ml. [0076] Determinación bioquímica de la actividad de la ITPKb: la actividad de la ITPKb se determina mediante el ensayo Kinase-Glo (Promega) de agotamiento de ATP. El tampón de reacción consta de Tris 50 mM (pH 8), NaCl 100 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10%, MgCl2 5 mM, ATP 1 µM e IP3 10 µM (Alexis Biochemicals). Después se añaden 50 nl de inhibidor a cada 40 µl de reacción y, a continuación, se añaden 10 µl de ITPKb purificada (concentración final de 60 nM). La mezcla de reacción se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente y la reacción de detiene por la adición de un volumen igual del reactivo Kinase-Glo (Promega). La luminiscencia se mide mediante un instrumento de Molecular Devices Acquest. [0077] Preferentemente, los compuestos de la fórmula I tienen una CI50 inferior a 500 nM, preferentemente inferior a 250 nM, con mayor preferencia inferior a 100 nM en la inhibición de la fosforilación de IP3. [0078] Determinación de la concentración intracelular de IP3, IP4 e IP5 por HPLC: las células Jurkat se obtienen de la colección ATCC (clon E6-1) (www.ATCC.org, n° de catálogo TIB-152). Una cantidad de 107 células en 1 ml de medio RPMI-1640 sin suero y sin inositol se marcan por pulsos a 37°C durante 6 horas con 15 µCi de 3Hmioinositol en inositol. Las células se diluyen después con 4 ml de RPMI-1640 con FBS al 10% y se incuban durante la noche a 37°C. A continuación, las células se

concentran y se vuelven a suspender en 1 ml de RPMI-1640 con FBS al 10%. Después se añade 1 µl de inhibidor en DMSO. A continuación se añaden 50 µg del anticuerpo OKT3 y 10 µg de anticuerpo dirigido contra CD28 humano (clon CD28.2 de BD Pharmingen) y después las células se incuban durante 5 minutos a 37°C. Entonces las 5 células se concentran y la reacción se inactiva con la resuspensión del sedimento de células en 100 µl de PBS con HCl 350 mM. Los extractos se concentran después para eliminar las proteínas y los restos celulares. Los polifosfatos de inositol marcados en los extractos se separan luego por HPLC en una columna Partisphere SAX (15 cm x 4,6 mm). Las muestras se eluyen de la manera siguiente con gradientes generados por

10 mezcla del tampón A ((NH4)H2PO4 10 mM, pH 3,35 con H3PO4) y el tampón B ((NH4)H2PO4 1,7 M, pH 3,35 con H3PO4): 0-12,5 minutos, 0-100% de tampón B; 12,5-25 minutos, 100% de tampón B; 25-30 minutos, 0-100% de tampón A; 30-45 minutos, 100% de tampón A. La radioactividad se detecta con un detector en línea β-Ram de IN/US Systems.

15 [0079] Preferentemente, los compuestos de la fórmula I tienen un CI50 inferior a 1 µM, con mayor preferencia inferior a 500 nM en la inhibición de la conversión de IP3 a IP4.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el 5 máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

10 • US 94434507 P [0001]

Documentos no procedentes de patentes citados en la descripción

•: T.W. Greene ; P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Chemistry. John Wiley 15 and Sons, 1991 [0035]

•: Saulnier et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, vol. 4, 1985 [0043]

•: T. W. Greene. Protecting Groups in Organic Chemistry. John Wiley and Sons, Inc, 1999 [0044]

•: Jean Jacques ; Andre Collet ; Samuel H. Wilen. Enantiomers, Racemates and 20 Resolutions. John Wiley And Sons, Inc, 1981 [0046]

Claims

REIVINDICACIONES

31

1. Un compuesto de la fórmula I:

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5 en la que: n se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; m se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; A puede tener hasta tres grupos, seleccionados entre –CR1=, -CR2= y –

CR5=, sustituidos por –N=;

10 R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y alquilo C1-6 sustituido con ciano;

R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que R3 y R4 están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros condensado con el anillo A,

15 que contiene hasta cuatro restos seleccionados entre O, C(O), S(O)2, CR11R12 y NH; en que cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido con halógeno; o R11 y R12, junto con el carbono al que los dos están unidos, forman un cicloalquilo C3-7;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3 y 20 alquilo C1-3 sustituido con halógeno; o R6 y R7, junto con el carbono al que los dos están unidos, forman un cicloalquilo C3-7;

R8 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno y alquilo C1-6 sustituido con hidroxi; o dos grupos R8 pueden combinarse para formar un puente de alquilo; o cuando dos grupos R8 están unidos al mismo

25 átomo de carbono, pueden formar, junto con el carbono al que los dos están unidos, un cicloalquilo C3-7;

R9 se selecciona entre L1-arilo C6-10, L1-heteroarilo C1-10, alquilo C1-6, L1cicloalquilo C3-12 y L1-heterocicloalcilo C3-8; en que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R9 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-3, alquilo C1-3 sustituido con halógeno, alquilo C1-3 sustituido con ciano, alquilo C1-3 sustituido con hidroxi, -C(O)R13, -C(O)NR13R14; en que cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6;

L1 es un enlace, alquilo C1-3 o alquilo C1-3 sustituido con halógeno;

Y es N o CR10;

R10 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, -NR15R16, -NR15C(O)R16 y –C(O)NR15R16; en que cada uno de R15 y R16 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8; en que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: n se selecciona entre 1 y 2; m se selecciona entre 0, 1 y 2; A puede tener hasta tres grupos, seleccionados entre –CR1=, -CR2= y –

CR5=, sustituidos por –N=;

R1, R2 y R5 son hidrógeno;

R6 y R7 son hidrógeno;

R8 se selecciona entre alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno y alquilo C1-6 sustituido con hidroxi; o dos grupos R8 pueden combinarse para formar un puente de alquilo; o cuando dos grupos R8 están unidos al mismo carbono, pueden formar, junto con el carbono al que los dos están unidos, un cicloalquilo C3-7;

R9 se selecciona entre L1-arilo C6-10, L1-heteroarilo C1-10, alquilo C1-6, L1cicloalquilo C3-12 y L1-heterocicloalcilo C3-8; en que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R9 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-3, alquilo C1-3 sustituido con halógeno, alquilo C1-3 sustituido con ciano, alquilo C1-3 sustituido con hidroxi, -C(O)R13, -C(O)NR13R14; en que cada uno de R13 y R14 se

selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; L1 es un enlace o alquilo C1-3; Y es CR10 y R10 es hidrógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el anillo heterocíclico de cinco a seis miembros condensado con el anillo A y formado por R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que R3 y R4 están unidos, se selecciona entre:

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y

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4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R8 se selecciona entre

15 metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo e hidroximetilo; o dos grupos R8 pueden combinarse para formar un puente de alquilo seleccionado entre metilo, etilo y propilo; o dos grupos R8 que están unidos al mismo carbono, junto con el carbono al que los dos están unidos, forman ciclopropilo.
5.

El compuesto de la reivindicación 4, en el que R9 se selecciona entre cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C4-7, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y furo[3,2-c]piridin-4-ilo; en que dichos fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o furo[3,2-c]piridin-4-ilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre trifluorometilo, ciano, bromo, cloro, hidroximetilo, metilcarbonilo, metilo, aminocarbonilo, nitro, yodo, flúor, metoxicarbonilo, hidroxi, amino, carboxi y metoxi.
6.

El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre: 6-{4-[4-(5trifluorometilpiridin-2-il)[1,4] diazepan-1-ilmetil]-1H-pirazol-3il}benzo[e][1,3]oxazin-2, 4-diona; 6-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3H-benzo[e][1,3] oxazin-2,4-diona; 6-(4-(((R)-4-(5(trifluorometil) piridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3Hbenzo[e][1,3]oxazin-2,4-diona; 6-(4-(((S)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3metilpiperazin-1-il)metil) -1H-pirazol-3-il)-3H-benzo[e][1,3]oxazin-2,4-diona; 6-(4(((R)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)3,4-dihidrobenzo[e][1,3]oxa-zin-2-ona; 6-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,4diazepan-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidrobenzo[e] [1,3]oxazin-2-ona; 7-(4(((R)-4-(5-(trifluorometil)piri-din-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-1, 2-dihidroisoquinolin-3(4H)-ona; 7-(4-(((R)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3metilpiperazin-1-il)metil) -1H-pirazol-3-il)isoquinolin-1,3(2H,4H)-diona; 6-(4-((4-(5(trifluorometil)piridin-2-il)-1,4-diazepan-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4dihidroquinazolin-2(1H)-ona; 7-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,4-diazepan-1il)me-til)-1H-pirazol-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-3(4H)-ona; y 6-(4-(((R)-4-(5(trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpipe-razin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4dihidroquinazolin-2 (1H)-ona; (R)-6-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; 6-(4-((3(trifluorometil)-4-(5-(trifluoro-metil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; 6-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1-il)metil)-1H-pi-razol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pipera-zin-1-il)metil)-1H-pirazol-3il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; 6-(4-((3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo [3.1.1]heptan-6-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona;

6-(4-((2-(trifluorometil)-4-(5-(trifluoro-metil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; 6-(4-((3-(5(trifluorometil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octan-8-il)metil)-1H-pirazol-3-il)3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; 6-(4-((3-(5-(trifluorometil) piridin-2-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2H-benzo[e][1,3]oxazin2,4(3H)-diona; (S)-6-(4-((3-(fluorometil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pi-perazin-1il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo [e][1,3]oxazin-2-ona; 6-(4-((4-(2,3dimetilfenil)pipe-razin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2,4(3H)diona; 6-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2Hbenzo[b][1,4] oxazin-3(4H)-ona; 6-(4-((4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)metil)-1Hpirazol-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; (S)-6-(4-((3-(trifluorometil)-4-(5(trifluorometil)piridin-2-il) piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((3-(trifluorometil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (S)-6-(4-((3-(hidroximetil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1Hpirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H -benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-2-(2-metil-4-((3-(2oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1il)isonicotinonitrilo; (R)-6-(4-((3-metil-4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperazin -1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3] oxazin-2-ona; (R)-6-(4((3-metil-4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (S)-6-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1-il)metil)-1H-pi-razol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((4-ciclohexil-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pira-zol-3-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(5-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1 -il)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e] [1,3]oxazin-2ona; (R)-4,4-dimetil-6-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1il)metil)-1H-pi-razol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; 6-(4-((4-(5(trifluorometil)piridin-2-il)-4,7-diazaespiro[2. 5]octan-7-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4dihidro-2H-benzo [e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(2-metil-4-((3-(2-oxo-3, 4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-6-il)-1H-pirazol-4-il)me-til)piperazin-1-il)nicotinonitrilo; (R)-6(4-((4-(5-cloropiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pi-razol-3-il)-3,4dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; áci-do (S)-1-((3-(2-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-6-il)-1H-pirazol-4-il)metil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-2-carboxílico; (S)-6-(4-((2-(hidroximetil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (S)-6-(4-((2-(fluorometil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1Hpirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((3-metil-4-(4(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((4-(2-fluorobencil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)1H-pira-zol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((4-(4clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pi-razol-3-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e] [1,3]oxazin-2-ona; (S)-6-(4((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (S)-6-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin2-il)piperazin-1-il)me-til)-1H-pirazol-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, (R)-6-(4-((3metil-4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metil) -1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2-ona y (S)-6-(4-((4-ciclohexil-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1Hpirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona.
7.

Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usar en tratamientos.
8.

Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en un procedimiento para el tratamiento una enfermedad autoinmunitaria en un sujeto.
9.

Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria en un sujeto.
10.

El compuesto para usar en un procedimiento de tratamiento de la reivindicación 8 o el uso de la reivindicación 9, en que el compuesto modula la actividad cinasa o la concentración celular de una molécula de ITPKb, modulando así la diferenciación y funcionamiento de los linfocitos B en el sujeto.
11.

El compuesto para usar en un procedimiento de tratamiento o el uso de la reivindicación 10, en que el agente regula a la baja la concentración celular de la molécula de ITPKb.
12.

El compuesto para usar en un procedimiento de tratamiento o el uso de la reivindicación 10, en que el agente inhibe la actividad cinasa de la molécula de ITPKb.
13.

El compuesto para usar en un procedimiento de tratamiento o el uso de una

5 cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en que el sujeto es humano y la molécula de ITPKb es ITPKB humana.
14. El compuesto para usar en un procedimiento de tratamiento o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en que la enfermedad autoinmune se

10 selecciona entre artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica y psoriasis.
15. El compuesto para usar en un procedimiento de tratamiento o el uso según

una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en que el sujeto sufre un linfoma de 15 células B.