TWI526439B - 醯胺衍生物及其用途 - Google Patents

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TWI526439B TW100137297A TW100137297A TWI526439B TW I526439 B TWI526439 B TW I526439B TW 100137297 A TW100137297 A TW 100137297A TW 100137297 A TW100137297 A TW 100137297A TW I526439 B TWI526439 B TW I526439B
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Hiroyuki Ushio
Maiko Hamada
Masayuki Watanabe
Atsushi Numata
Naoto Fujie
Tooru Takashima
Hiroyuki Furukawa
Junki Ando
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

醯胺衍生物及其用途
本發明為關於一種新穎之醯胺衍生物。更詳細言之，即為關於其有效成分為一種新穎之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽、或其溶劑合物之活性化淋巴球增生抑制藥。
本發明為關於一種可抑制來自T細胞的細胞介素之產生，特別是介白素17(以下亦可稱為「IL-17」。)之產生，而可用於自體免疫疾病及炎症/過敏性疾病之預防或治療的醯胺化合物及其作為醫藥之用途。
自體免疫疾病，一般認為係由於胸腺內自體反應性淋巴球未完全去除之原因而受到引發。其中，類風溼性關節炎(以下亦稱之為「RA」。)為原因不明而可由關節的疼痛、腫脹、炎症擴及全身，此等症狀之持續可能再發展為關節之變形、破壞，最終形成身體之障礙而成為進行性發炎性疾病。RA之主要病變係在滑膜，可隨構成滑膜之滑膜細胞的增生而後續地侵襲至周圍之軟骨、骨骼，最終並發展成關節之破壞及變形。
在RA患者之滑液中，可發現高濃度之IL-17、及誘導其產生之IL-15，因此顯示此與炎症、骨骼破壞有關(非專利文獻1)。同時，在第II型膠原蛋白引發關節炎之模式試驗中，以IL-17缺損小鼠與野生型小鼠比較顯示其關節炎之發病率會明顯地受到抑制(非專利文獻2)，此外在以抗小鼠IL-17中和抗體對第II型膠原蛋白引發小鼠關節炎之模式試驗中在預防性或治療性地投予時，亦曾報告其類風溼性關節炎之疾病活動度會明顯地受到抑制(非專利文獻3)等。同時，IL-17亦可促進因滑膜細胞及軟骨細胞之活性化使IL-1、TNF-γ及蝕骨細胞分化因子(RANKL)等細胞介素及趨化激素(chemokine)產生。此外，一般亦認為由此等細胞由來之膠原蛋白分解酶之誘導亦與關節破壞之誘導有關(非專利文獻4)。由於以上之原因，一般認為類風溼性關節炎之發病及進行係與IL-17密切地相關。
除類風溼性關節炎以外，在多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、炎性腸疾、移植排斥反應、氣喘等之中亦可發現IL-17之產生及表現之亢進(非專利文獻5)。此外，在小鼠實驗之腦脊髓炎(EAE)之模式試驗中，以IL-17缺損小鼠與野生型小鼠比較曾報告其EAE之發病明顯地可受到抑制(非專利文獻6)，另外在TNBS引發小鼠腸炎之模式試驗中，亦報告IL-17R缺損小鼠之腸炎症亦較為減輕(非專利文獻7)。另外，在以三硝氯苯誘導之接觸性過敏症、甲基化牛血清白蛋白誘導之慢性型過敏症、及雞蛋白的蛋白引發之呼吸道過敏症中，以IL-17缺損小鼠與野生型小鼠比較其各反應亦均較為減輕(非專利文獻8)。由此，顯示多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、炎性腸疾等自體免疫疾病及炎症/過敏性疾病均與IL-17有關。
由以上可知，以對來自T細胞之IL-17產生之控制，應該可以作為由類風溼性關節炎以至多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、炎性腸疾等自體免疫疾病及炎症/過敏性疾病之預防或治療藥。
如前所述，顯示T細胞所產生之IL-17與包含類風溼性關節炎之各種自體免疫疾病及炎症/過敏性疾病有極深之關係。因此，對T細胞來自IL-17的產生可加以調控之化合物應該可對各種自體免疫疾病及炎症/過敏性疾病之預防或治療表現優異之效果。
作為調控IL-17產生之化合物，目前已知有環孢素(cyclosporin)(非專利文獻9、10)。該環孢素，可與細胞內結合蛋白質之親環蛋白(cyclophilin)形成複合體因而可阻礙鈣調去磷酸酶之活性化。其結果，可造成IL-2等轉錄因子NF-AT之去磷酸化而使核內移位受阻礙，因此抑制由T細胞之細胞介素產。然而，雖然可確定其在自體免疫疾病治療藥方面之效果，但其造成之腎障礙等副作用亦為問題且受到重視，尤其在有長期投予必要的RA等方面，極須要能有可表現更佳治療效果、且副作用少之自體免疫疾病治療藥。
另一方面，在非專利文獻11及專利文獻1至4中已有關於具有淋巴球增生抑制作用之特定醯胺衍生物之相關化合物之報告，惟此些物種與本發明之構造並不相同。此外，在專利文獻5至7中，對淋巴球增生抑制作用完全未曾提及，同時亦報告為具有與本發明不同構造之化合物。
[先前技術文獻]
專利文獻
[專利文獻1]　國際公開第00/047558號小冊
[專利文獻2]　國際公開第02/012189號小冊
[專利文獻3]　日本特開2002-338537號公報
[專利文獻4]　國際公開第04/002948號小冊
[專利文獻5]　國際公開第07/060140號小冊
[專利文獻6]　國際公開第08/099221號小冊
[專利文獻7]　國際公開第08/141976號小冊
非專利文獻
[非專利文獻1] J. Immunol.,第164卷，第2832至2838頁,2000年
[非專利文獻2] J. Immuno1.,第171卷，第6173至6177頁,2003年
[非專利文獻3] Arithritis & Rheum.,第50卷，第650至659頁,2004年
[非專利文獻4] Current Opinion in Investigational Drugs,第4卷，第572至577頁,2003年
[非專利文獻5] Clinical and Experimental Immunol.,第148卷，第32至46頁,2007年
[非專利文獻6] J. Immunol.,第177卷，第566至573頁,2006年
[非專利文獻7] Inflamm. Bowel Dis.,第12卷，第382至388頁,2006年
[非專利文獻8] Immunity,第17卷，第375至387頁,2002年
[非專利文獻9] Immunol. Lett.,第108卷，第88至96頁,2007年
[非專利文獻10] Cytokine,第42卷，第345至352頁,2008年
[非專利文獻11] Letters in Drug Design & Discovery,第5卷，第292至296頁,2008年
本發明之課題，在提供可作為與IL-17之產生有關之疾病的預防或治療之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽或其溶劑合物，以及IL-17產生之抑制藥。
本發明人等，對上述必須加以解決之課題經過刻意研究之結果，發現以特定之醯胺衍生物，可以抑制來自T細胞之IL-17產生，且可以迴避以hERG抑制活性為代表方式之毒性等，可以達成期望之目的，而完成本發明。
亦即本發明，係關於下述醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽、或其溶劑合物、及其用途。
即本發明為關於一種醫藥，係特別對介白素17(IL-17)之產生具有調控或抑制作用而對自體免疫疾病及炎症/過敏性疾病可以預防或治療的醯胺化合物及其醫藥方面之用途。
即本發明為
(1)如下述式(I)所示之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽：
{式中，R1a、R1b及R1c各為獨立選擇之氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、胺基、烷胺基、取代亦可之烷基、或取代亦可之烷氧基；n表示0至3之整數；m表示0至3之整數；Het1表示噻唑基、異噻唑基、異唑基、噻二唑基、二唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、環烷基、雜環基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑基、異喹啉基、喹啉基、噌啉基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、或咪唑并嘧啶基；Het2表示環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基，或Het1與適當之Het2共同形成縮環亦可；R2a、R2b、R3a、R3b及R3c各為獨立選擇之氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、取代亦可之烷基、取代亦可之烯基、取代亦可之炔基、取代亦可之環烷基、取代亦可之雜環基、取代亦可之芳基、取代亦可之雜芳基、-O-R4a、-NR4aR4b、-CO-R4a、-CO-O-R4a、-NHCO-R4a、-SO-R4a、-S-R4a、-SO2-R4a、-CONR4aR4b、-NH-CO-NR4aR4b、-NH-CO-O-R4a、或O-CO-NR4aR4b(式中，R4a及R4b各為獨立選擇之氫原子、烷基、烷氧烷基、羥烷基、鹵烷基、胺烷基、取代亦可之環烷基、取代亦可之芳基、取代亦可之雜環基、或取代亦可之雜芳基，或R4a與R4b為可適當地、共同地形成取代亦可之雜環基之基。)；i表示0至3之整數；k表示0至2之整數；X表示N或C-R5；R5表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、取代亦可之烷基、取代亦可之烯基、取代亦可之炔基、取代亦可之環烷基、取代亦可之芳基、取代亦可之雜環基、取代亦可之雜芳基、-O-R6a、-NR6aR6b、-CO-R6a、-CO-O-R6a、-N(R6c)-CO-R6a、-SO2-R6a、-S-R6a、-SO-R6a、-CO-NR6aR6b、-N(R6c)-CO-NR6aR6b、或-N(R6c)-CO-O-R6a(式中，R6a、R6b及R6c各為獨立選擇之氫原子、烷基、鹵烷基、胺烷基、羥烷基、烯基、炔基、取代亦可之環烷基、取代亦可之雜環基、取代亦可之環烷基烷基、或取代亦可之雜環烷基，或R6a與R6b為可適當地、共同地形成取代亦可之雜環基之基。)；Y及Z各為獨立選擇之N或C-R7(式中，R7表示氫原子、鹵素原子、氰基、取代亦可之烷基、或取代亦可之烷氧基。)；
表示單鍵或雙鍵；A為碳原子或C-R8；R8表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、取代亦可之烷基、取代亦可之烯基、取代亦可之炔基、取代亦可之環烷基、取代亦可之芳基、取代亦可之雜環基、取代亦可之雜芳基、-O-R9a、-NR9aR9b、-CO-R9a、-CO-O-R9a、-NR9c-CO-R9a、-SO2-R9a、-S-R9a、-SO-R9a、-CO-NR9aR9b、-NR9c-CO-NR9aR9b、或-NR9c-CO-O-R9a(式中，R9a、R9b及R9c各為獨立選擇之氫原子、烷基、鹵烷基、胺烷基、羥烷基、烯基、炔基、取代亦可之環烷基、取代亦可之雜環基、取代亦可之環烷基烷基或取代亦可之雜環烷基，或R9a與R9b為可適當地、共同地形成取代亦可之雜環基之基。)；D表示如下述式表示之任意之基；
R10表示氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、羥烷基、羧烷基、胺烷基、-L1a-R13(式中，R13表示取代亦可之環烷基、取代亦可之芳基、取代亦可之雜環基、或取代亦可之雜芳基。)、-L1b-O-R14、-L1b-O-CO-R14、-L1b-O-Si(R15R16)-R14、-L1a-SO2-R14、L1a-SO2-NR14R15、-L1a-SO-R14、-L1b-S-R14、-L1b-NR14R15、-L1b-N(R16)-CO-R14、-L1a-CO-R14、-L1a-CO-O-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1b-N(R16)-CO-O-R14、-L1b-O-CO-NR14R15、或-L1b-N(R16)-CO-NR14R15[式中，L1a表示：鍵結、或-(CRARB)j-(式中，j表示1至4之整數；RA及RB各為獨立選擇之氫原子或烷基。)；L1b表示-(CRARB)j-(式中，j、RA及RB表示之意與前述同義。)；R14、R15及R16各為獨立選擇之氫原子、烷基、烷氧烷基、羥烷基、鹵烷基、胺烷基、取代亦可之環烷基、取代亦可之芳基、取代亦可之雜環基、羥烷氧烷基、鹵烷氧烷基、羧烷基、烷氧羰烷基、烷羰烷基、烷胺烷基、醯胺烷基、烷醯胺烷基、烷羰胺烷基、烷磺醯烷基、烷磺醯氧基烷基、烷硫離子基烷基、取代亦可之環烷氧烷基、取代亦可之雜環氧烷基、取代亦可之環烷烷氧烷基、或取代亦可之雜環烷氧烷基，或R14及R15為可適當地、共同地形成取代亦可之雜環基之基。]
R11及R12各為獨立選擇之氫原子、鹵素原子、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、羥烷基、羧烷基、胺烷基、烯基、-L1a-R13(式中，R13表示之意與前述同義。)、-L1a-O-R14、-L1a-O-CO-R14、-L1a-O-Si(R15R16)-R14、-L1a-O-CO-NR14R15、-L1a-CO-R14、-L1a-CO-O-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1a-SO2-R14、-L1a-SO2-NR14R15、-L1a-SO-R14、-L1a-S-R14、-L1a-NR14R15、-L1a-N(R16)-CO-R14、-L1a-N(R16)-CO-O-R14、或-L1a-N(R16)-CO-NR14R15(式中，L1a、L1b、R14、R15及R16表示之意與前述同義。)，或R11及R12為可適當地、共同地形成取代亦可之環烷基、或取代亦可之雜環基之基。}
(2)如前述(1)中之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽，其中，Het1表示自噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、或吲哚基中所選擇之基。
(3)如前述(2)中之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽，其中，Y及Z為C-R7。
(4)如前述(3)中之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽，其中，X為C-R5。
(5)如前述(4)中之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽，其中，Het2為芳基或雜芳基。
(6)如前述(5)中之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽，其式(I)中，
表示單鍵；A表示C-R8。
(7)如前述(5)中之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽，其式(I)中，
表示雙鍵；A表示碳原子。
(8)由下述之群中選擇之化合物或其其藥理上容許之鹽。
N-{6-[1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[1-氰基-4-(甲氧基甲氧基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[1-氰基-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[1-氰基-4-甲氧基環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-(5-異丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[1-羥基-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-(4-氯苯基)-N-[6-(1-氰基-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(1-氰基-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(1-氰基-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-(4-第三丁基苯基)-N-[6-(4-羥基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(4-羥基環己基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[1-氰基-4-(2-羥基乙氧基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(8-氰基-1-螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(6-{1-氰基-4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-N-甲基胺基]環己烷-1-基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[1-氰基-4-(N-異丁基-N-甲基胺基)環己烷-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[1-氰基-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)環己-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-5-異丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(1-氰基-4-乙氧基環己-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羥基環己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羥基環己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(1-氟-4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；及N-[6-(1-氰基-4-乙基-4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺。
(9)由下述之群中選擇之化合物或其藥理上容許之鹽。
N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[r-1-氰基-c-4-(甲氧基甲氧基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺；反-5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；順-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[4-氰基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；順-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；順-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[4-氰基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[r-1-氰基-c-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[r-1-氰基-c-4-甲氧基環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-[5-氯-3-氟吡啶-2-基]-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；(R)-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；(S)-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(4-羥基環己-1-烯-1-基)-5-甲基-吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-羥基環己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-(5-異丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[r-1-羥基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(1-氰基-4-氧基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；反-1-(4-第三丁基苯基)-N-[6-(4-羥基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(4-羥基環己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；反-N-[6-(4-羥基環己基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[r-1-氰基-c-4-(2-羥基乙氧基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[4-(N-異丁基-N-甲基胺基)環己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(6-{4-[N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基]環己-1-烯-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-(4-氟苯基)-N-{6-[4-(N-異丁基-N-甲基胺基)環己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(4-N,N-二甲基胺甲醯基環己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-(5-環丙基吡啶-2-基)-N-[6-(4-N,N-二甲基胺甲醯基環己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；3-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-甲醯胺；N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-(5-甲基-6-{4-[N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]環己-1-烯-1-基}吡啶-3-基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(c-8-氰基-r-1-螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(6-{r-1-氰基-c-4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-N-甲基胺基]環己烷-1-基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[r-1-氰基-c-4-(N-異丁基-N-甲基胺基)環己烷-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[r-1-氰基-c-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)環己-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-5-異丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-異丙基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(3-酮基嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(r-1-氰基-c-4-乙氧基環己-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-酮基環己-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-酮基環己-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(1-氟-4-酮基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；反-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羥基環己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；反-1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羥基環己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(c-1-氟-r-4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；反-N-[6-(4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(6-{4-[N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基]環己-1-烯-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)環己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(r-1-氰基-4-乙基-c-4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡-2-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{5-氰基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(丙烷-2-磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-[5-甲基-6-(1,2,3,6-四氫-1-三氟乙醯基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[4-氰基-1-(丙烷-2-磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-甲基-1-(吡咯啶-1-基羰基)-6-[1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(丙烷-2-磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[4-氰基-1-(環丙烷磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[4-氰基-1-(二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(三氟乙醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[6-(4-氰基-1-三氟甲烷磺醯基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(5-{4-[N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基]環己-1-烯-1-基}吡-2-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(6-{4-[N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基]環己-1-烯-1-基}-5-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{5-甲氧基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(6-{4-[N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基]環己-1-烯-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-[1-(二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{6-[1-(丙烷-2-磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；及5-甲基-N-{6-[1-(三氟甲烷磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺。
(10)如前述(1)至前述(9)之任一項中之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽之溶劑合物。
(11)一種IL-17產生抑制藥，其有效成分為如前述(1)至前述(10)之任一項中之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽、或其溶劑合物。
(12)一種自體免疫疾病之預防藥及/或治療藥，其有效成分為如前述(1)至前述(10)之任一項中之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽、或其溶劑合物。
(13)一種類風溼性關節炎之預防藥及/或治療藥，其有效成分為如前述(1)至前述(10)之任一項中之化合物或其藥理上容許之鹽、或其溶劑合物。
本發明之醯胺衍生物，顯示T細胞的細胞介素產生抑制，因此為對與來自T細胞的細胞介素產生有關之疾病的預防或治療有效之醫藥。
本發明之醯胺衍生物，又可迴避如以hERG抑制活性為代表之毒性，而可作為對與來自T細胞的細胞介素產生有關之疾病的預防或治療有效之醫藥。
 發明之實施形態
本說明書中之「鹵素原子」，係指：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中之「烷基」，以碳原子數1至10者為佳，碳原子數1至6者更佳，且直鏈或分支均可，其例可舉如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。
本說明書中之「烯基」，以碳原子數2至10者為佳，碳原子數2至6者更佳，且直鏈或分支均可，而其中至少包含一個碳雙鍵，其例可舉如：乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
本說明書中之「炔基」，以碳原子數2至10者為佳，碳原子數2至6者更佳，且直鏈或分支均可，而其中至少包含一個碳叁鍵，其例可舉如：乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
本說明書中之「鹵烷基」，以碳原子數1至6者為佳且直鏈或分支均可，其例可舉如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基、七氟異丙基、氯甲基、溴甲基等。
本說明書中之「烷氧基」，為醇類中羥基之氫原子被去除而生成之一價基，而以碳原子數1至6者為佳，且直鏈或分支均可，其例可舉如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
本說明書中之「烷氧烷基」，為本說明書中定義之「烷氧基」再介由烷基鍵結之一價基，較佳之「烷氧烷基」其碳原子數為2至10，更佳為碳原子數2至6，其中各烷基部分，以碳原子數1至4為佳且直鏈或分支均可。其例可舉如：甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙基、第三丁氧甲基等。
本說明書中之「羥烷基」，為本說明書中定義之「烷基」再由羥基取代之一價基，而以碳原子數1至6為佳且直鏈或分支均可，其例可舉如：羥甲基、羥乙基、羥丙基等。
本說明書中之「胺烷基」，為本說明書中定義之「烷基」再由胺基取代之一價基，以碳原子數1至6為佳且直鏈或分支均可，其例可舉如：胺甲基、胺乙基、胺丙基等。
本說明書中之「烷胺基」，指胺基之1個或2個氫原子由烷基取代者，其中之烷基部分，以碳原子數1至4為佳且直鏈或分支均可，其例可舉如：烷胺基、或二烷胺基。「烷胺基」之例，可舉如：甲胺基、乙胺基、異丙胺基等。「二烷胺基」之例，可舉如：二甲胺基、二乙胺基、異丙(甲基)胺基等。
本說明書中之「羥烷氧烷基」，為本說明書中定義之「烷氧烷基」再由羥基取代之一價基，以碳原子數2至10為佳且直鏈或分支均可，其中各烷基部分，以碳原子數1至4為佳且直鏈或分支均可，其例可舉如：羥甲氧乙基。
本說明書中之「鹵烷氧烷基」，為本說明書中定義之「烷氧烷基」再由鹵素取代之一價基，以碳原子數2至10為佳且直鏈或分支均可，其中各烷基部分，以碳原子數1至4為佳且直鏈或分支均可，其例可舉如：三氟甲氧乙基。
本說明書中之「羧烷基」，為本說明書中定義之「烷基」再由羧基取代之一價基，以碳原子數2至6為佳且直鏈或分支均可，其例可舉如：羧乙基。
本說明書中之「烷氧羰烷基」，以碳原子數2至10為佳，其中各烷基部分，以碳原子數1至4為佳且直鏈或分支均可，其例可舉如：甲氧羰乙基。
本說明書中之「烷羰烷基」，以碳原子數2至10為佳，其中各烷基部分，以碳原子數1至4為佳且直鏈或分支均可，其例可舉如：甲基羰乙基。
本說明書中之「烷胺烷基」，為本說明書中定義之「胺烷基」中之胺基之1或2個之氫原子再由烷基取代者，其中各烷基部分，以碳原子數1至4為佳且直鏈或分支均可，其例可舉如：甲胺乙基、二甲胺乙基。
本說明書中之「醯胺烷基」，為本說明書中定義之「烷基」再由醯胺基取代之一價基，而以碳原子數為2至10為佳，碳原子數2至6更佳，其中各烷基部分，以碳原子數1至4為佳且直鏈或分支均可，其例可舉如：醯胺乙基。
本說明書中之「烷醯胺烷基」，為本說明書中定義之「醯胺烷基」中胺基之1或2個之氫原子再由烷基取代者，而以碳原子數為2至10為佳，碳原子數2至6更佳，其中各烷基部分，以碳原子數1至4為佳且直鏈或分支均可，其例可舉如：甲醯胺乙基。
本說明書中之「烷羰胺烷基」，以碳原子數2至10為佳，碳原子數2至6更佳，其中各烷基部分，以碳原子數1至4為佳且直鏈或分支均可，其例可舉如：甲羰胺乙基。
本說明書中之「烷磺醯烷基」，以碳原子數2至10為佳，碳原子數2至6更佳，其中各烷基部分，以碳原子數1至4為佳且直鏈或分支均可，其例可舉如：甲磺醯乙基。
本說明書中之「烷碸基烷基」，以碳原子數2至10為佳，碳原子數2至6更佳，其中各烷基部分，以碳原子數1至4為佳且直鏈或分支均可，其例可舉如：甲碸基乙基。
本說明書中之「烷硫離子基烷基」，以碳原子數2至10為佳，碳原子數2至6更佳，其中各烷基部分，以碳原子數1至4為佳且直鏈或分支均可，其例可舉如：甲硫離子基乙基。
本說明書中之「環烷基」，為全部為飽和構造之脂環式烴環，包含：單環式烴環、縮合多環式烴環、及架橋式烴環。其中碳數，並無特別之限定，惟一般以3至11為佳，3至8更佳。各環烷基上之碳原子，以酮基或硫酮基部分取代者亦可。環烷基之例，可舉如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、全氫萘基、金剛烷基等。
本說明書中之「芳基」，表示單環式芳族烴環或多環式芳族烴環之一價基，其例可舉如：苯基、聯苯基、萘基、蔥基、菲基、茚基、茀基、薁基等。本說明書中之「芳基」，亦表示部分已飽和化之芳族烴一價基，其例可舉如：1,2,3,4-四氫萘基、二氫茚基等。
本說明書中之「雜芳基」，係具有至少1個雜原子(例如：氮、氧或硫)及碳原子之芳族性環化合物之一價基，包含可與5至6員環之單環式化合物、或其他之雜環基、雜芳基、環烷基或芳基，形成縮合或融合之8至12員環之縮環式化合物之一價基。在形成雜芳基之環式化合物為縮合之環式化合物時，亦包含一部分飽和化之環化合物。
雜芳基之例，可舉如：噻吩基、吡咯基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三基、嘧啶基、吡啶基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、吲哚啉基、異吲哚啉基、嗒基、吲唑基、異吲哚基、吲哚基、吲基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹基、呔基、啶基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、二氫苯并咪唑基、吲唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹唑基、異喹啉基、喹啉基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基等。
本說明書中之「雜環基」，係具有至少1個雜原子(例如：氮、氧或硫)及碳原子，包含可與其中具有飽和構造、或一部分為不飽和構造之3至6員環之單環式化合物、或其他之雜環基、雜芳基、環烷基或芳基，形成縮合或融合之8至12員環縮環化合物之一價基。本說明書之雜環基上之碳原子或雜原子，一部分由酮基或硫酮基取代者亦可。雜環基之例，可舉如：吡咯啶基、咪唑啉基、唑啉基、咪唑啶基、唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌嗪基、N-嗎啉基、嗎啉基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫哌喃基、氧雜環丁烷、環氧乙基、氮丙啶基、二氫吡咯基、1,3-二環氧丁烷基、2-酮基吡咯啶基、茚基、四氫喹啉基等。
本說明書中之「環烷基烷基」，為本說明書中定義之「烷基」，再由「環烷基」取代之一價基，其中之烷基部分，以碳數1至4為佳，碳數1至3更佳且直鏈或分支均可，環烷基之部分受取代亦可。其例可舉如：環丙基乙基。
本說明書中之「雜環基烷基」，為本說明書中定義之「烷基」，再由「雜環基」取代之一價基，其中之烷基部分，以碳數1至4為佳，碳數1至3更佳且直鏈或分支均可，雜環基之部分被取代者亦可。其例可舉如：吡咯啶基乙基。
本說明書中之「環烷基氧烷基」，為本說明書中定義之「羥烷基」之羥基中之氫原子，再由「環烷基」取代之一價基，其中之烷基部分，以碳數1至4為佳，碳數1至3更佳且直鏈或分支均可，環烷基之部分被取代者亦可。其例可舉如：環丙基氧乙基。
本說明書中之「雜環基氧烷基」，為本說明書中定義之「羥烷基」之羥基中之氫原子，再由「雜環基」取代之一價基，其中之烷基部分，以碳數1至4為佳，碳數1至3更佳且直鏈或分支均可，雜環基之部分被取代者亦可。其例可舉如：吡咯啶基氧乙基。
本說明書中之「環烷基烷氧烷基」，為本說明書中定義之「烷氧烷基」之烷基部分，再由「環烷基」取代之一價基，其中之烷基部分，以碳數1至4為佳，碳數1至3更佳且直鏈或分支均可，環烷基之部分被取代者亦可。其例可舉如：環丙基甲氧乙基。
本說明書中之「雜環基烷氧烷基」，為本說明書中定義之「烷氧烷基」之烷基部分，再由「雜環基」取代之一價基，其中之烷基部分，以碳數1至4為佳，碳數1至3更佳且直鏈或分支均可，雜環基之部分被取代者亦可。其例可舉如：吡咯啶基甲氧乙基。
由Het1與Het2共同形成之「縮環」，包含由2個以上之雜環基、雜芳基、環烷基或芳基，以相同或不同者，再縮合或融合之8至12員環的縮合環式化合物之一價基。該縮合環式化合物，包含一部分飽和化之縮環化合物。較佳為至少具有1個雜原子(如氮、氧或硫)及碳原子之芳族性之縮合環式化合物。本縮合環式化合物之例，可舉如：吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、吡啶并噻吩基、噻吩并吡啶基、吲唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑基、異喹啉基、喹啉基、噌啉基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基等。
R1a、R1b及R1c之「取代亦可之烷基」中之取代基之例，可舉如：鹵素原子、羥基、氰基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、胺基、羧基等。
R1a、R1b及R1c之「取代亦可之烷氧基」中之取代基之例，可舉如：鹵素原子、羥基、氰基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、胺基、羧基等。
R2a、R2b、R3a、R3b及R3c之「取代亦可之烷基」、「取代亦可之烯基」及「取代亦可之炔基」中之取代基之例，可舉如：鹵素原子、羥基、氰基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、胺基、C1至C6硫烷基、C1至C6烷硫離子基、C1至C6烷碸基、C1至C6烷磺醯基、C1至C6烷胺基、C2至C6烷羰基、C2至C6烷胺羰基、C2至C6烷羰胺基、C2至C6烷氧羰基、C2至C6烷羰氧基等。
R2a、R2b、R3a、R3b及R3c之「取代亦可之環烷基」、「取代亦可之雜環基」、「取代亦可之芳基」及「取代亦可之雜芳基」中之取代基之例，可舉如：鹵素原子、羥基、氰基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、胺基、C1至C6硫烷基、C1至C6烷硫離子基、C1至C6烷碸基、C1至C6烷磺醯基、C1至C6烷胺基、C2至C6烷羰基、C2至C6烷胺羰基、C2至C6烷羰胺基、C2至C6烷氧羰基、C2至C6烷羰氧基等。
R4a及R4b之「取代亦可之環烷基」、「取代亦可之芳基」、「取代亦可之雜環基」及「取代亦可之雜芳基」中之取代基之例，可舉如：鹵素原子、羥基、氰基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基等。
由R4a及R4b共同形成之「雜環基」，以：吡咯啶基、咪唑啉基、唑啉基、咪唑啶基、唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌嗪基、N-嗎啉基、嗎啉基、二氫吡咯基或2-酮吡咯啶基為佳；由R4a及R4b共同形成之雜環基，再由：鹵素原子、C1至C3烷基、氰基、烷胺基、羥基、胺基、C1至C3鹵烷基或C1至C3烷氧基取代亦可。
R5之「取代亦可之烷基」、「取代亦可之烯基」及「取代亦可之炔基」中之取代基之例，可舉如：鹵素原子、羥基、氰基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、胺基、羧基、C1至C6硫烷基、C1至C6烷硫離子基、C1至C6烷碸基、C1至C6烷磺醯基、C1至C6烷胺基、C1至C6烷羰基、C2至C6烷胺羰基、C2至C6烷羰胺基、C2至C6烷氧羰基、C2至C6烷羰氧基等。
R5之「取代亦可之環烷基」、「取代亦可之芳基」、「取代亦可之雜環基」及「取代亦可之雜芳基」中之取代基之例，可舉如：鹵素原子、羥基、氰基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、胺基、C2至C6烷胺羰基、C1至C6硫烷基、C1至C6烷硫離子基、C1至C6烷碸基、C1至C6烷磺醯基、C1至C6烷胺基、C2至C6烷氧羰基等。
R6a、R6b及R6c之「取代亦可之環烷基」、「取代亦可之雜環基」、「取代亦可之環烷基烷基」、及「取代亦可之雜環基烷基」中之取代基之例，可舉如：鹵素原子、羥基、氰基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基等。
由R6a及R6b共同形成之「雜環基」，以：吡咯啶基、咪唑啉基、唑啉基、咪唑啶基、唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌嗪基、N-嗎啉基、嗎啉基、二氫吡咯基或2-酮基吡咯啶基為佳；由R6a及R6b共同形成之雜環基，再由：鹵素原子、C1至C3烷基、胺基、烷胺基、羥基、氰基、C1至C3鹵烷基或C1至C3烷氧基取代亦可。
R7之「取代亦可之烷基」及「取代亦可之烷氧基」中之取代基之例，可舉如：鹵素原子、氰基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基等。
R8之「取代亦可之烷基」、「取代亦可之烯基」及「取代亦可之炔基」中之取代基之例，可舉如：鹵素原子、羥基、氰基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、胺基、C1至C6硫烷基、C1至C6烷硫離子基、C1至C6烷碸基、C1至C6烷磺醯基、C1至C6烷胺基、C2至C6烷羰基、C2至C6烷胺羰基、C2至C6烷羰胺基、C2至C6烷氧羰基、C2至C6烷羰氧基等。
R8之「取代亦可之環烷基」、「取代亦可之芳基」、「取代亦可之雜環基」及「取代亦可之雜芳基」中之取代基之例，可舉如：鹵素原子、羥基、氰基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、胺基、C1至C6烷胺基等。
R9a、R9b及R9c之「取代亦可之環烷基」、「取代亦可之雜環基」、「取代亦可之環烷基烷基」及「取代亦可之雜環基烷基」中之取代基之例，可舉如：鹵素原子、羥基、氰基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、胺基、C1至C6烷胺基等。
由R9a及R9b共同形成之「雜環基」，以：吡咯啶基、咪唑啉基、唑啉基、咪唑啶基、唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌嗪基、N-嗎啉基、嗎啉基、二氫吡咯基或2-酮基吡咯啶基為佳；由R9a及R9b共同形成之雜環基，可舉如：鹵素原子、羥基、氰基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、胺基、C1至C6烷胺基等。
由R11及R12共同形成之「取代亦可之環烷基」及「取代亦可之雜環基」，以：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯啶基、咪唑啉基、唑啉基、咪唑啶基、唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌嗪基、N-嗎啉基、嗎啉基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、1,3-二氧雜環丁烷基、2-酮基吡咯啶基、四氫哌喃基、唑烷酮基2-酮基哌啶基、六氫吡啶二基、2-酮基唑啶基或2-酮基咪唑啶基為佳；由R11及R12共同形成之「環烷基」及「雜環基」，再由：鹵素原子、羥基、氰基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6羥烷基、C2至C6烷氧基烷基、C2至C6烷胺烷基、C2至C6烷羰基、C1至C6烷磺醯基、C1至C6烷胺基、C2至C6烷氧羰基等取代者亦可。
R13之「取代亦可之環烷基」、「取代亦可之芳基」、「取代亦可之雜環基」及「取代亦可之雜芳基」中之取代基之例，可舉如：鹵素原子、羥基、氰基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、胺基、羧基、C1至C6硫烷基、C1至C6烷硫離子基、C1至C6烷磺醯基、C1至C6烷胺基、C1至C6烷氧羰基等。
R14、R15及R16之「取代亦可之環烷基」、「取代亦可之芳基」、「取代亦可之雜環基」、「取代亦可之環烷基氧烷基」、「取代亦可之雜環基氧烷基」、「取代亦可之環烷基烷氧烷基」及「取代亦可之雜環基烷氧烷基」中之取代基之例，可舉如：鹵素原子、羥基、氰基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、胺基、羧基、C1至C6硫烷基、C1至C6烷硫離子基、C1至C6烷磺醯基、C1至C6烷胺基、C1至C6烷氧羰基等。
由R14及R15共同形成之「雜環基」，以：吡咯啶基、咪唑啉基、唑啉基、咪唑啶基、唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌嗪基、N-嗎啉基、嗎啉基、二氫吡咯基、2-酮基吡咯啶基、2-酮基咪唑啶基、2-酮基唑啶基、2-酮基六氫吡啶基或2-酮基哌基為佳；由R14及R15共同形成之雜環基，再由：鹵素原子、羥基、氰基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、胺基、羧基、C1至C6烷硫離子基、C1至C6烷磺醯基、C1至C6烷胺基、C2至C6烷氧羰基等取代亦可。
表示單鍵時，A表示C-R8；
表示雙鍵時，A表示碳原子。
RA及RB之「烷基」，以碳數1至6之烷基為佳，碳數1至3之烷基更佳。其例可舉如：甲基、乙基或正丙基。
n，以1至2之整數為佳，以1之整數更佳。
Het1，以噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、或吲哚基為佳，如下述式表示之任意之基更佳。
R2a，以氫原子、取代亦可之烷基、或取代亦可之環烷基為佳，以氫原子或烷基更佳。
R2b，以氫原子、或烷基為佳。
k，以0至1之整數為佳。
Het2，以芳基或雜芳基為佳，如下述式表示之任意之基更佳。
R3a，以氫原子、鹵素原子、氰基、取代亦可之烷基、取代亦可之烯基、取代亦可之環烷基、-O-R4a、-CO-R4a、或-SO2-R4a為佳，以氫原子、鹵素原子、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、或-O-R4a更佳。
R3b及R3c，以氫原子、鹵素原子、氰基、取代亦可之烷基、取代亦可之烯基、取代亦可之環烷基、-O-R4a、-CO-R4a、或-SO2-R4a為佳，以氫原子、鹵素原子、氰基、或-O-R4a更佳。
R4a及R4b，以氫原子、烷基、烷氧烷基、羥烷基、鹵烷基、或取代亦可之雜芳基為佳，以氫原子、烷基、烷氧烷基、或鹵烷基更佳。
Het1與Het2適當地、共同地形成之縮環，以吲哚基、苯并咪唑基、或噻吩吡啶基為佳，以吲哚基更佳。
i，以0至1之整數為佳。
k，以0至1之整數為佳。
X，以C-R5為佳。
R5，以氫原子、鹵素原子、氰基、取代亦可之烷基、或-O-R6a為佳，以氫原子、氰基、烷基、鹵烷基、或-O-R6a更佳。
R6a及R6b，以氫原子或烷基為佳。
R7，以氫原子或烷基為佳。
R8，以氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、取代亦可之烷基、-O-R9a或-CO-O-R9a為佳，以氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、烷基、或-CO-O-R9a更佳。
R9a，以氫原子或烷基為佳。
D，以如下述式表示之任意之基為佳。
R10，以烷氧烷基、羥烷基、-L1a-R13、取代亦可之雜環基、-L1a-SO2-R14、-L1a-SO2-NR14R15、-L1a-SO-R14、-L1a-CO-R14、或-L1a-CO-NR14R15為佳，烷氧烷基、羥烷基、-L1a-R13、取代亦可之雜環基、-L1a-SO2-R14、-L1a-SO2-NR14R15、-L1a-CO-R14、或-L1a-CO-NR14R15更佳。
R11，以氫原子、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、羥烷基、烯基、-L1a-R13、-L1a-O-R14、-L1a-O-CO-R14、-L1a-O-Si(R15R16)-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1a-NR14R15、-L1a-N(R16)-CO-R14、或-L1a-N(R16)-CO-NR14為佳，以氫原子、羥基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、-L1a-R13、-L1a-O-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1a-NR14R15、-L1a-N(R16)-CO-R14、或-L1a-N(R16)-CO-O-R14更佳。
R12，以氫原子、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、羥烷基、烯基、-L1a-R13、-L1a-O-R14、-L1a-O-CO-R14、-L1a-O-Si(R15R16)-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1a-NR14R15、-L1a-N(R16)-CO-R14、或-L1a-N(R16)-CO-O-R14為佳，以氫原子、羥基、烷基、或烯基更佳。
R11與R12適當地、共同地形成之基，以取代亦可之雜環基為佳，以四氫呋喃基、二氫呋喃基、或1,3-二氧雜環丁烷基更佳。
R13，以取代亦可之雜環基為佳，以取代亦可之吡咯啶基、取代亦可之N-嗎啉基、取代亦可之嗎啉基、取代亦可之吡咯基、或取代亦可之四氫呋喃基更佳。
R14，以氫原子、烷基、烷氧烷基、羥烷基、鹵烷基、取代亦可之環烷基、取代亦可之芳基、取代亦可之雜環基、羧烷基或取代亦可之雜環基氧烷基為佳，以氫原子、烷基、烷氧烷基、羥烷基、鹵烷基、或取代亦可之雜環基更佳。
R15及R16，以氫原子、或烷基為佳。
L1a，以鍵結、或-CH2-為佳，以鍵結更佳。
L1b，以-CH2-為佳。
如式(I)所示之化合物或其鹽，亦可以利用以其基本骨架或取代基之種類的特徵，以各種一般已知之合成法適當地合成。以下再對如式(I)所示之縮環嗒衍生物之製造方法加以說明，惟本發明並不受此方法之任何限定。
依照官能基之種類，亦可在該官能基在作為原料或中間化合物之階段時加上適當之保護基，即有使其先行轉換為可容易地使該官能基進行轉換之基而在製造技術上具有效果之情形，再依照須要將保護基去除，即可得到所望之化合物。
[製造方法]本發明之醯胺衍生物之合成方法
方法1：本發明化合物(I)可以以下之方法製造。
(式中，各記號與前述同義。)
化合物(Ⅱ-a)與化合物(Ⅲ-a)之縮合反應，可以以下之3種方法進行。
(1)以化合物(Ⅱ-a)經過鹵化劑依照常法轉換為對應之酸鹵化物後，再與化合物(Ⅲ-a)反應得到對應之如式(I)所示之化合物。反應中使用鹼，在適當之溶劑中以一般以-20℃至溶劑之回流溫度進行反應。反應時間，依照使用之原料及溶劑、反應溫度而不同，一般為30分鐘至24小時。鹵化劑之例，可舉如：亞硫醯氯(thionyl chloride)、草醯氯等。鹼之例，可舉如：三乙胺、吡啶等。溶劑之例，可舉如：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲苯等。又，本反應中亦可以鹼作為溶劑使用。
(2)以化合物(Ⅱ-a)與化合物(Ⅲ-a)在縮合劑存在下使其縮合得到對應之如式(Ⅰ)所示之化合物。其中之反應溫度，一般為0℃至100℃，惟反應時間，係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為30分鐘至24小時。縮合劑之例，可舉如：1,3-二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、羰二咪唑、氯化-4-(4,6-二甲氧并[1.3.5]三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓水合物(DMT-MM)等。溶劑之例，可舉如：N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,4-二烷、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等。其中，亦可以添加1-羥基苯并三唑(HOBt)以促進反應。化合物(Ⅲ-a)所示之化合物與酸形成鹽時，亦可添加鹼中和以進行反應。亦可以該反應之縮合劑如：氰基磷酸二乙酯、疊氮化二苯基磷酸等進行反應。在N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等適當之溶劑中，在鹼(如：三乙胺、吡啶等)之存在下進行本反應。其中之反應溫度，一般為0℃至100℃，惟反應時間係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為30分鐘至24小時。
(3)以化合物(Ⅱ-a)經過氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、異丁氧羰基氯、三甲基乙醯氯等之混合酸酐轉換後，再於化合物(Ⅲ-a)及溶劑中，在鹼之存在下或以鹼為溶劑進行反應，即可得到如式(Ⅰ)所示之化合物。其中之溶劑之例，可舉如：甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、四氫呋喃、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯等。鹼之例，可舉如：三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等。其中之反應溫度，一般為0℃至100℃，惟反應時間係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為30分鐘至24小時。
方法2：化合物(I)可以醯胺化合物(Ⅱ-b)及化合物(Ⅲ-b)以以下之方法合成。
(式中，Qa表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲烷磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基，其他之記號與前述同義。)
使用化合物(Ⅱ-a)以方法1-(1)所示之方法得到酸鹵化物後，再由以氨水處理使所得之化合物(Ⅱ-b)及化合物(Ⅲ-b)在適當之溶劑中、氮氣中、鹼、銅催化劑及配位體存在下進行反應，即可得到對應之如式(I)所示之化合物。本反應中使用之溶劑之例，可舉如：二甲基甲醯胺、二甲亞碸、1,4-二烷、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氫呋喃、環戊基甲醚、二甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、第三丁醇等。鹼之例，可舉如：碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鉀、磷酸三鉀、二異丙基乙胺、第三丁醇鈉等。銅催化劑之例，可舉如：碘化亞銅、溴化亞銅等。配位體之例，可舉如：N,N’-二甲基乙二胺、反-N,N’-二甲基環己烷二胺、反-1,2-環己烷二胺、1,10-啡啉等。
本反應亦可在適當之溶劑中、氮氣下，以鈀催化劑、膦配位體及鹼並在加熱下進行反應。本反應中使用之溶劑之例，可舉如：二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二烷、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氫呋喃、環戊基甲醚、二甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、第三丁醇等。鹼之例，可舉如：碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鉀、磷酸三鉀、二異丙基乙胺、第三丁醇鈉等。鈀催化劑之例，可舉如：乙酸鈀(II)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等。配位體之例，可舉如：4,5-貳(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、2-二環己基膦基聯苯、2-二-第三丁基膦基聯苯、2-(二-第三丁基膦基)-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯、2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯等。
其中之反應溫度，一般為室溫至溶劑之回流溫度，惟反應時間係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為1小時至72小時。
方法3：化合物(I)可以化合物(Ⅱ-c)及化合物(Ⅳ-a)以以下所示之方法合成。
(式中，Qb表示溴原子、氯原子、碘原子、三氟甲烷磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基；Qc表示具有硼原子之活性基，其例如：硼酸、硼酸酯等。其他之記號與前述同義。)
以化合物(Ⅱ-c)及化合物(Ⅳ-a)經過鈴木反應使其偶合即可以得到對應之如式(I)所示之化合物。該反應可在氮氣下，以鈀催化劑、膦配位體及鹼，在適當之溶劑中、加熱下進行反應。本反應中使用之溶劑之例，可舉如：四氫呋喃、甲苯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、第三丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇或此等有機溶劑與水之混合溶劑等。鹼之例，可舉如：碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、乙酸鉀、磷酸三鉀、二異丙基乙胺、第三丁醇鈉等。鈀催化劑之例，可舉如：乙酸鈀(II)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等。配位體之例，可舉如：2-二環己基膦基-2,6-二甲氧基聯苯、2-二環己基膦基聯苯、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、2-(二-第三丁基膦基)-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯、2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯、4,5-貳(聯苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃等。其中並以使用鈀催化劑與膦配位體形成之錯合物為佳，其例可舉如：二氯[1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)-二氯甲烷錯合物、二氯貳(三環己基膦基)鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯[1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)、二氯貳(三環己基膦)鈀(II)、二氯貳(三苯基膦)鈀(II)等。該反應溫度，一般為室溫至溶劑之回流溫度，惟反應時間係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為1小時至24小時。
方法4：Het1含有氮，而介由Het1之氮與Het2鍵結之化合物(I)，可以化合物(Ⅱ-d)及化合物(Ⅳ-b)以以下所示之方法合成。
為在Het1定義之基內，含有氮原子之基；Qd表示溴原子、氯原子、碘原子、三氟甲烷磺醯氧基、硼酸或硼酸酯；Het1a為在Het1定義之基內，含有氮原子，而介由氮原子與Het2鍵結之基。其他之記號與前述同義。)
(1)Qd為溴原子、氯原子或碘原子化合物時，可以化合物(Ⅱ-d)及化合物(Ⅳ-b)在氮氣中、鹼、銅催化劑及配位體存在下進行反應，即可得到對應之如式(I)所示之化合物。本反應中使用之溶劑之例，可舉如：二甲基甲醯胺、二甲亞碸、1,4-二烷、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氫呋喃、環戊基甲醚、二甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、第三丁醇等。鹼之例，可舉如：碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鉀、磷酸三鉀、二異丙基乙胺、第三丁醇鈉等。銅催化劑之例，可舉如：碘化亞銅、溴化亞銅等。配位體之例，可舉如：N,N’-二甲基乙二胺、反-N,N’-二甲基環己烷二胺、反-1,2-環己烷二胺、1,10-啡啉等。
(2)Qd為三氟甲烷磺醯氧基時，可以化合物(Ⅱ-d)及化合物(Ⅳ-b)在氮氣中、在適當之溶劑中且在鹼、鈀催化劑及配位體存在下進行反應，即可得到對應之如式(I)所示之化合物。本反應中使用之溶劑之例，可舉如：1,4-二烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺及此等之混合溶劑等。鹼之例，可舉如：碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀等。鈀催化劑之例，可舉如：參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等。配位體之例，可舉如：2,2’-貳(二環己基膦基)-1,1’-聯萘、2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯等。
(3)Qd為硼酸或硼酸酯時，可以化合物(Ⅱ-d)及化合物(Ⅳ-b)在氮氣中、適當之溶劑中在鹼、鈀催化劑及配位體存在下進行反應，即可得到對應之如式(I)所示之化合物。本反應中使用之溶劑之例，可舉如：二甲基甲醯胺、二甲亞碸、1,4-二烷、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氫呋喃、環戊基甲醚、二甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、第三丁醇等。鹼之例，可舉如：碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鉀、磷酸三鉀、二異丙基乙胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等。鈀催化劑之例，可舉如：乙酸鈀(II)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等。配位體之例，可舉如：4,5-貳(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、2-二環己基膦基聯苯、2-二-第三丁基膦基聯苯、2-(二-第三丁基膦基)-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯、2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯等。其中使用鈀催化劑與膦配位體形成之錯化合物亦可，其例可舉如：二氯[1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)-二氯甲烷錯合物、二氯貳(三環己基膦)鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、[1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯、二氯貳(三環己基膦)鈀(II)、二氯貳(三苯基膦)鈀(II)等。
其反應溫度，一般為室溫至溶劑之回流溫度，惟反應時間係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為1小時至72小時。
方法5：化合物(Ⅱ-a)中，Het1為吡咯且由Het2取代該吡咯之1位，其中R2a及R2b為氫且吡咯之3位為羧基取代之化合物(Ⅱ-a-1)，可以以下所示之方法合成。
(式中，各記號與前述同義。)
(1)以化合物(V-a)及化合物(Ⅳ-c)在適當之溶劑(例如：乙酸、水、甲醇或其混合溶劑)中，在室溫至溶劑之回流溫度反應1小時至24小時，即可得到化合物(Ⅵ-a)。化合物(Ⅵ-a)於鹼(氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶等)之存在下，再經過氧化劑(二氧化錳、過錳酸鉀、過氧化物(過氧化氫、間氯化過氧苯甲酸等)等)氧化反應，即可得到化合物(Ⅱ-a-1)。
(2)化合物(Ⅱ-a-1)亦可以以下之方法得到。以化合物(Ⅵ-a)在適當之溶劑(例如：水、甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃或此等之混合溶劑)中、在鹼(乙酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺等)之存在下，經過羥胺鹽酸鹽作用後，再以酸酐(乙酸酐、酞酸酐等)作用，使其生成化合物(Ⅵ-b)之後，再於適當之溶劑(例如：乙醇、水、四氫呋喃或此等之混合溶劑)中，加入鹼(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)等並於溶劑之回流溫度反應，即可得到化合物(Ⅱ-a-1)。
方法6：化合物(Ⅱ-a-1)，可以以下所示之方法合成。
(式中，各記號與前述同義。)
以化合物(V-b)及化合物(Ⅳ-c)在適當之溶劑(例如：乙酸、水、甲醇或其混合溶劑)中，在室溫至溶劑之回流溫度下反應1小時至24小時，即可得到化合物(Ⅵ-c)。化合物(Ⅵ-c)再利用Vilsmeier反應，在N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基甲腈之存在下，與氧氯化磷在室溫至100℃反應1小時至24小時，即可得到化合物(Ⅵ-d)。化合物(Ⅵ-d)再於適當之溶劑(例如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯等)中，與三氟甲烷磺酸在室溫至溶劑之回流溫度反應1小時至24小時，即可得到化合物(Ⅵ-a)。化合物(Ⅵ-a)再於鹼(氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶等)之存在下，經過氧化劑(二氧化錳、過錳酸鉀、過氧化物(過氧化氫、間氯化過氧苯甲酸等)等)氧化反應，即可得到化合物(Ⅱ-a-1)。
方法7：化合物(Ⅱ-a)中，Het1為吡咯且Het2鍵結於該吡咯之1位，且吡咯之2位及5位中含有甲基而3位為羧基取代之化合物(Ⅱ-a-2)，可以以下所示之方法合成。
(式中，各記號與前述同義。)
以化合物(Ⅴ-c)及化合物(Ⅳ-c)在適當之溶劑(例如：甲醇、乙醇、水或其混合溶劑)中、酸(鹽酸、硫酸、硝酸等)之存在下或非存在下、在室溫至100℃反應1小時至24小時，將其誘導為化合物(Ⅱ-a-2’)，再依照已知之方法進行水解，即可得到化合物(Ⅱ-a-2)。
方法8：化合物(Ⅱ-a)中，Het1為吡咯且由Het2取代該吡咯之1位，而吡咯之3位由羧基取代之化合物(Ⅱ-a-1)，可以以下所示之方法合成。
(式中，Qd表示溴原子、氯原子、碘原子、三氟甲烷磺醯氧基或者硼酸或硼酸酯；其他之記號與前述同義。)
以丙烯酸第三丁酯(Ⅴ-d)及對甲苯磺醯甲基異氰化物(Ⅴ-e)在適當之溶劑中、鹼存在下進行反應，即可得到化合物(Ⅵ-e)。本反應中使用之溶劑之例，可舉如：四氫呋喃、1,4-二烷等。鹼之例，可舉如：氫氧化鈉等。其中之反應溫度，一般為室溫至80℃，惟反應時間係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為30分鐘至12小時。
Qd為溴原子、氯原子或碘原子之化合物時，可以化合物(Ⅵ-e)及化合物(Ⅳ-b)在氮氣中、鹼、銅催化劑及配位體存在下進行反應，即可得到對應之化合物(Ⅱ-a-1’)。本反應可以如方法4-(1)同樣操作進行。
Qd為三氟甲烷磺醯氧基時，可以化合物(Ⅵ-e)及化合物(Ⅳ-b)在氮氣、適當之溶劑中，於鹼、鈀催化劑及配位體存在下進行反應，即可得到對應之化合物(Ⅱ-a-1’)。本反應可以如方法4-(2)同樣操作進行。
Qd為硼酸或硼酸酯時，可以化合物(Ⅵ-e)及化合物(Ⅳ-b)在氮氣、適當之溶劑中，於鹼、鈀催化劑及配位體存在下進行反應，即可得到對應之化合物(Ⅱ-a-1’)。本反應可以如方法4-(3)同樣操作進行。
其中所得之化合物(Ⅱ-a-1’)，再依照已知之方法進行水解，即可得到化合物(Ⅱ-a-1)。
方法9：化合物(Ⅱ-a)可以如式(Ⅵ-e)所示之羧酸酯以以下之方法合成。
(式中，Qd表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲烷磺醯氧基或者硼酸或硼酸酯；R表示烷基，其例如：甲基、乙基或第三丁基。其他之各記號與前述同義。)
(1)Qd為氟原子、氯原子、或溴原子時，可以在適當之溶劑中、鹼存在下與化合物(Ⅵ-e)作用後再與化合物(Ⅳ-b)反應，即可得到化合物(Ⅱ-a’)。之後再依照已知之方法進行水解，即可得到化合物(Ⅱ-a)。其中之溶劑之例，可舉如：四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等。鹼之例，可舉如：氫氧化鈉、碳酸鉀、二異丙基乙胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等。其反應溫度，一般為0℃至溶劑之回流溫度，反應時間係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為1小時至24小時。
(2)Qd為氯原子、溴原子或碘原子時，可以化合物(Ⅵ-e)及化合物(Ⅳ-b)在氮氣中、鹼、銅催化劑及配位體存在下進行反應，即可得到對應之化合物(Ⅱ-a’)。本反應可以如方法4-(1)同樣操作進行。
Qd為三氟甲烷磺醯氧基時，可以化合物(Ⅵ-e)及化合物(Ⅳ-b)在氮氣下、適當之溶劑中，於鹼、鈀催化劑及配位體存在下進行反應，即可得到對應之化合物(Ⅱ-a’)。本反應可以如方法4-(2)同樣操作進行。
Qd為硼酸或硼酸酯時，可以化合物(Ⅵ-e)及化合物(Ⅳ-b)在氮氣、適當之溶劑中，於鹼、鈀催化劑及配位體存在下進行反應，即可得到對應之化合物(Ⅱ-a’)。本反應可以如方法4-(3)同樣操作進行。
其中所得之化合物(Ⅱ-a’)，再依照已知之方法進行水解，即可得到化合物(Ⅱ-a)。
方法10：化合物(Ⅱ-a)可以以化合物(Ⅵ-f)與化合物(Ⅳ-a)經過偶合所得之化合物(Ⅱ-a’)依照已知之方法進行水解得到。
(式中，Qb表示溴原子、氯原子、碘原子、三氟甲烷磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基；Qc表示具有硼原子之活性基，其例如：硼酸、硼酸酯等。R表示烷基，其例如：甲基、乙基或第三丁基。其他之記號與前述同義。)
以化合物(Ⅵ-f)及化合物(Ⅳ-a)經過鈴木反應使其偶合，即可得到對應之化合物(Ⅱ-a’)。該反應可以與方法3同樣實施進行反應。該所得之化合物(Ⅱ-a’)再依照已知之方法進行水解，即可得到化合物(Ⅱ-a)。
方法11：化合物(Ⅱ-a)中，Het1為吡唑且Het2鍵結在該吡唑之1位上，而吡唑之5位為烷基、鹵烷基或環烷基且4位為羧基取代之化合物(Ⅱ-a-3)，可以以下之方法合成。
(式中，R2aa表示碳數1至6之烷基、碳數1至6之鹵烷基或碳數3至6之環烷基；其他之記號與前述同義。)
以化合物(V-f)及化合物(Ⅳ-d)在適當之溶劑(例如：水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、乙酸或此等之混合溶劑)中，在室溫至溶劑之回流溫度反應1小時至24小時，即可得到化合物(Ⅱ-a-3’)。化合物(Ⅱ-a-3’)再於適當之溶劑(例如：水、甲醇、乙醇、四氫呋喃或此等之混合溶劑)中，以酸(鹽酸、硫酸等)或鹼(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)在室溫至溶劑之回流溫度反應1小時至24小時，即可得到化合物(Ⅱ-a-3)。
化合物(V-f)可依照：J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)製造。
方法12：化合物(Ⅱ-a)中，Het1為吡唑且Het2鍵結在該吡唑之1位上，吡唑之5位為胺基且4位為羧基而3位為氫、烷基、鹵烷基或環烷基取代之化合物(Ⅱ-a-4)，可以以下之方法合成。
(式中，R2ab表示氫原子、碳數1至6之烷基、碳數1至6之鹵烷基或碳數3至6之環烷基；各記號與前述同義。)
以化合物(V-g)及化合物(Ⅳ-d)在適當之溶劑(例如：水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、乙酸或此等之混合溶劑)中，在室溫至溶劑之回流溫度反應1小時至24小時，即可得到化合物(Ⅱ-a-4’)。化合物(Ⅱ-a-4’)再於適當之溶劑(例如：水、甲醇、乙醇或此等之混合溶劑)中，以酸(鹽酸、硫酸等)或鹼(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)在室溫至溶劑之回流溫度反應1小時至24小時，即可得到化合物(Ⅱ-a-4)。
化合物(V-g)可依照：J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)製造。
方法13：化合物(Ⅱ-a)中，Het1為吡唑且Het2鍵結在該吡唑之1位上，而吡唑之3位為氫或烷基、5位為氫、4位為羧基取代之化合物(Ⅱ-a-5)，可以以下之方法合成。
(式中，各記號與前述同義。)
以化合物(Ⅱ-a-4’)在適當之溶劑(例如：水、乙酸、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、四氫呋喃或此等之混合溶劑)中，在次亞磷酸水溶液存在下及非存在下，加入亞硝酸異戊酯等在0℃至5℃反應1小時至3小時，其次再於室溫反應4小時至12小時，即可得到化合物(Ⅱ-a-5’)。化合物(Ⅱ-a-5’)再於適當之溶劑(例如：水、甲醇、乙醇、四氫呋喃或此等之混合溶劑)中，以酸(鹽酸、硫酸等)或鹼(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)在室溫至溶劑之回流溫度反應1小時至24小時，即可得到化合物(Ⅱ-a-5)。
方法14：化合物(Ⅱ-a)中，Het1為吡唑環、其3位及5位為烷基、其4位為羧基取代之化合物(Ⅱ-a-6)，可以以下之方法製造。
(式中，R2ba表示碳數1至6之烷基、碳數1至6之鹵烷基或碳數3至6之環烷基；其他之記號與前述同義。各記號與前述同義。)
以化合物(V-h)及化合物(Ⅳ-d)在適當之溶劑(例如：水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、乙酸或此等之混合溶劑)中，在-20℃至溶劑之回流溫度反應1小時至24小時，即可得到化合物(Ⅱ-a-6’)。化合物(Ⅱ-a-6’)再於適當之溶劑(例如：水、甲醇、乙醇、四氫呋喃或此等之混合溶劑)中，以酸(鹽酸、硫酸等)或鹼(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)在室溫至溶劑之回流溫度反應1小時至24小時，即可得到化合物(Ⅱ-a-6)。
方法15：化合物(Ⅲ-a)，可以以下之方法合成。
(式中，各記號與前述同義。)
化合物(Ⅲ-a-1)以在有機合成化學之範圍中通常使用之還原法，例如在適當之溶劑(水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇或此等之混合溶劑)中，以鐵粉為催化劑並以稀鹽酸或催化劑量之氯化銨處理之方法，或以鎳、鈀、白金等催化劑存在下，進行氫化之接觸還原法，即可得到化合物(Ⅲ-a)。其反應溫度為一般之室溫至溶劑之回流溫度，反應時間一般為1至24小時。
方法16：化合物(Ⅲ-a)，亦可以以下之方法合成。
(式中，各記號與前述同義。)
化合物(Ⅲ-c)利用Curtius重排作用及Schmidt重排作用，在適當之溶劑(例如：水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、第三丁醇、乙二醇、苯、甲苯、二甲苯等，更好是苯)中，與疊氮化鈉及強酸(硫酸、三氟乙酸等)在室溫至溶劑之回流溫度處理1至24小時；或在適當之溶劑(例如：甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇等，更好是第三丁醇)中，與三乙胺及二苯基磷酸疊氮在室溫至溶劑之回流溫度處理1至24小時後，再以酸(鹽酸、硫酸等)處理，即可得到化合物(Ⅲ-a)。
方法17：化合物(Ⅲ-a)，亦可以以下之方法合成。
(式中，Qf表示溴原子或氯原子，其他之各記號與前述同義。)
先依照Organic Letters,第3卷，第2729頁(2001年)中所載之方法，以化合物(Ⅲ-b-1)在適當之溶劑(甲苯、四氫呋喃、二烷等)中，在催化劑(二苯亞甲基丙酮鈀、乙酸鈀等)、配位體(三苯基膦、參(第三丁基)膦等)及貳(三甲矽)醯胺鋰存在下，在-20℃至溶劑之回流溫度進行反應，其次以氟化三丁基銨、氟化鉀等處理，即可得到化合物(Ⅲ-a)。
方法18：化合物(Ⅲ-a)，亦可以以下之方法合成。
(式中，Qf表示溴原子或氯原子，其他之各記號與前述同義。)
先以化合物(Ⅲ-b-1)在適當之溶劑(甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)中，在使用催化劑(參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀等)、配位體(2,2’-貳(二苯基膦)-1,1’-聯萘、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯基三苯基膦等))、苯并酚亞胺、及鹼(第三丁醇鈉、磷酸三鉀等)之條件下，在室溫至溶劑之回流溫度進行反應1至24小時後，先於適當之溶劑(例如：甲苯、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)中，其次再加入1N鹽酸水溶液等酸處理，即可得到化合物(Ⅲ-a)。
方法19：化合物(Ⅲ-a)，亦可以以下之方法合成。
(式中，Qf表示溴原子或氯原子，其他之各記號與前述同義。)
依照Angewandte Chemie International Edition,第48卷，第337頁(2009年)所載之方法，以化合物(Ⅲ-b-2)在適當之溶劑(N,N-二甲基甲醯胺等)中，並在催化劑(貳(乙醯丙酮根)銅(Ⅱ)等)、乙醯丙酮、氨水及作為鹼之碳酸銫存在下，將其封管後在60℃至150℃進行反應3小時至60小時，即可得到化合物(Ⅲ-a)。
方法20：化合物(Ⅲ-b-4)，可以以下之方法合成。
(式中，各記號與前述同義。)
先以化合物(Ⅳ-e)與n-BuLi反應，即在甲苯中在-60℃至-78℃進行反應30分鐘至2小時，之後再加入適當之酮衍生物(V-i)並在同溫度反應1小時至2小時再於室溫反應3至24小時後，以水及碳酸鈉水溶液等適當進行處理，即可得到化合物(Ⅲ-b-3)。亦可依照期望依一般監測之順序進行。其次，該化合物(Ⅲ-b-3)再於吡啶中(必要時亦可再加入二氯甲烷等)加入亞硫醯氯並在0℃至室溫進行反應30分鐘至24小時，即可得到化合物(Ⅲ-b-4)。
方法21：化合物(Ⅲ-b-4)亦可以以下之方法合成。
(式中，各記號與前述同義。)
以化合物(Ⅲ-b-3)加入如多磷酸等酸之後於100℃至200℃進行反應30分鐘至5小時，即可得到化合物(Ⅲ-b-4)。
方法22：化合物(Ⅲ-a-1’)可以以下之方法合成。
(式中，各記號與前述同義。)
以化合物(Ⅳ-f)及化合物(Ⅴ-j)經過鈴木反應使其偶合，即可得到對應之化合物(Ⅲ-a-1’)。該反應可在氮氣下，以鈀催化劑、膦配位體及鹼，在適當之溶劑中、加熱下進行反應。本反應中使用之溶劑之例，可舉如：四氫呋喃、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、第三丁醇或此等有機溶劑與水之混合溶劑等。其中之鹼之例，可舉如：碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、乙酸鉀、磷酸三鉀、二異丙基乙胺、第三丁醇鈉等。鈀催化劑之例，可舉如：乙酸鈀(II)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等。配位體之例，可舉如：2-二環己基膦基-2,6-二甲氧基聯苯、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、2-二環己基膦基聯苯、2-二-第三丁基膦基聯苯、2-(二-第三丁基膦基)-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯、2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯等。其中並以使用鈀催化劑與膦配位體形成之錯合物為佳，其例可舉如：二氯[1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)-二氯甲烷錯合物、二氯貳(三環己基膦)鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯[1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵]鈀、二氯貳(三苯基膦)鈀(II)等。其反應溫度，一般為室溫至溶劑之回流溫度，惟反應時間係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為1小時至24小時。
方法23：化合物(V-j)可以以下之方法合成。
(式中，各記號與前述同義。)
以化合物(V-i)在鹼存在下經過三氟甲磺酸酯化劑反應，即可得化合物(V-k)。該反應可在氮氣、適當之溶劑中以鹼進行烯醇化反應，之後再加入三氟甲磺酸酯化劑進行反應。本反應中使用之溶劑之例，可舉如：四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二氯乙烷、二甲基醚等。鹼之例，可舉如：二異丙醯胺鋰、貳(三甲基矽基)醯胺鋰、氫氧化鈉、吡啶、2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶、2,6-二-第三丁基吡啶、碳酸鈉、二異丙基乙胺等。三氟甲磺酸酯化劑之例，可舉如：N-苯基貳(三氟甲烷磺醯亞胺)、三氟甲烷磺酸酐等。其反應溫度，一般為-78℃至溶劑之回流溫度，惟反應時間係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為30分鐘至24小時。
其次以化合物(V-k)在鈀催化劑存在下反應即可轉換為硼烷衍生物(V-j)。該反應可在氮氣、適當之溶劑中以鹼並加入鈀催化劑及硼烷化劑後加熱進行反應。本反應中使用之溶劑之例，可舉如：四氫呋喃、甲苯、1,4-二烷等。鹼之例，可舉如：碳酸鉀、三乙胺、乙酸鉀、苯酚鉀、二異丙基乙胺等。硼烷化劑之例，可舉如：4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊(頻那硼烷)、貳(頻那酸酯)二硼烷等。鈀催化劑之例，可舉如：二氯[1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)-二氯甲烷錯合物、二氯貳(三苯基膦)鈀(II)等；依照其須要添加之配位體之例，可舉如：三苯基膦、1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵等。其反應溫度，一般為室溫至溶劑之回流溫度，惟反應時間係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為1小時至24小時。
方法24：化合物(Ⅲ-b-5)可以以下之方法合成。
(式中，Qe表示酯或氰基，其他之各記號與前述同義。)
以化合物(V-1)在適當之溶劑中以鹼進行作用後，再與化合物(Ⅳ-g)進行反應，即可得化合物(Ⅲ-b-5)。本反應中使用之溶劑之例，可舉如：四氫呋喃、甲苯等。鹼之例，可舉如：貳(三甲基矽基)醯胺鋰等。其反應溫度，一般為-20℃至溶劑之回流溫度，惟反應時間係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為30分鐘至24小時。
方法25：化合物(Ⅲ-c-1)可以以下之方法合成。
(式中，Qh表示溴原子、氯原子或碘原子；其他之各記號與前述同義。)
以化合物(Ⅲ-c-2)經過酸反應，即可得化合物(Ⅲ-c-3)。本反應中使用之酸之例，可舉如：三氟乙酸、三氟乙酸-水、鹽酸水溶液等。依照其必要亦可加入溶劑如：四氫呋喃等。必要時亦可以一般同時監測之順序進行。其反應溫度，一般為0℃至溶劑之回流溫度，惟反應時間係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為1小時至24小時。其次，該化合物(Ⅲ-c-3)再於適當之溶劑中、加入還原劑進行反應，即可得到化合物(Ⅲ-c-1)。本反應中使用之溶劑之例，可舉如：甲醇、乙醇、四氫呋喃等。還原劑之例，可舉如：氫硼化鈉、氫硼化鋰、氫硼化鋁鋰等。其反應溫度，一般為-78℃至溶劑之回流溫度，惟反應時間係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為10分鐘至24小時。
方法26：化合物(Ⅲ-c-4)可以以下之方法合成。
(式中，各記號與前述同義。)
以化合物(Ⅲ-c-3)在適當之溶劑中，以對應之胺進行還原性胺化，即可得化合物(Ⅲ-c-4)。本反應中使用之溶劑之例，可舉如：二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃等。還原劑之例，可舉如：三乙醯氧氫硼化鈉等。其反應溫度，一般為0℃至溶劑之回流溫度，惟反應時間係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為1小時至48小時。
方法27：化合物(Ⅲ-c-6)可以以下之方法合成。
(式中，各記號與前述同義。)
以化合物(Ⅲ-c-5)在吡啶中(必要時亦可再加入二氯甲烷等)加入亞硫醯氯再於0℃至室溫進行反應30分鐘至24小時，即可得化合物(Ⅲ-c-6)。此外，加入多磷酸等酸並在100℃至200℃進行反應30分鐘至5小時，即可得化合物(Ⅲ-c-6)。
方法28：化合物(Ⅲ-c-8)可以以下之方法合成。
(式中，各記號與前述同義。)
以化合物(Ⅲ-c-7)在適當之溶劑中以接觸氫化進行還原，即可得化合物(Ⅲ-c-8)。本反應中使用之溶劑之例，可舉如：乙醇、甲醇、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二烷、甲苯、乙酸或其混合溶劑等。催化劑之例，可舉如：鈀碳等。其反應溫度，一般為室溫至溶劑之回流溫度，氫氣壓為1至20大氣壓，惟反應時間係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為1小時至48小時。又，再依照：Organic Letters,第7卷，第5087頁(2005年)中所載之方法，以四氫呋喃、1,4-二烷、水、或此等之混合溶劑等，在氟化鉀等之存在下，使用催化劑乙酸鈀等，再加入聚甲基氫矽氧烷等進行還原反應。其反應溫度，一般為0℃至溶劑之回流溫度，惟反應時間係依照使用之原料及溶劑、反應溫度等而不同，一般為1小時至48小時。
本發明之化合物或其鹽，包含其溶劑合物或水合物等之任一者。本發明之化合物，亦可依照須要在適當之溶劑中，以無機酸、或有機酸依照常法處理得到其酸加成鹽，以無機鹼、或有機鹼依照常法處理得到其鹼加成鹽。此外，以鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽等依照常法處理可得到其對應之金屬鹽。同時，以水及含水溶劑或其他之溶劑依照常法處理亦可得到其水合物或溶劑合物。再者，以過氧化氫、間氯化過苯甲酸等氧化劑依照常法處理可以轉換為其N-氧化物之化合物。
如上操作所得之如式(I)之化合物及各種中間化合物，亦可以萃取、結晶化、再結晶、各種層析法等在有機合成範圍中之一般化學操作及一般已知之方法加以單離精製。
前述之如式(I)之化合物之鹽，亦可使用酸加成鹽或鹼加成鹽，只要為生理上容許者即可鹽之種類並無特別之限定。
如式(I)之化合物之鹽、或其溶劑合物，可以如式(I)之醯胺衍生物以一般已知之方法製造。
如式(I)之化合物、或其鹽為消旋化合物時及含光學活性化合物時，可以一般之光學分離手段將各個光學異構物分離。例如光學活性酸或鹼之鹽可以分別結晶法、或以通過充填光學活性載體之管柱，即可以將期望之光學活性化合物分離。亦可以光學性單一之起始原料或其立體結構已知之化合物，合成如式(I)之化合物、或其鹽之光學活性化合物。
本發明可以本發明之化合物或其藥理上容許之鹽、或其溶劑合物之1種或2種以上直接對患者投藥，較佳為加上有效成分以及藥理上及製劑上容許之添加物，以該業者一般已知形態之製劑提供。
本發明之化合物或其藥理上容許之鹽、或其溶劑合物，可抑制來自T細胞之細胞介素產生(例如：IL-17及其他炎症性細胞介素(IFN-γ等)等之產生)，因此可用於自體免疫疾病或炎症/過敏性疾病之預防或治療。其中所指之自體免疫疾病，包含：類風溼性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、炎性腸疾、移植排斥反應、氣喘等。
本發明之化合物或其藥理上容許之鹽、或其溶劑合物，亦可依照情況與其他之免疫抑制劑、固醇劑、抗過敏劑等組合使用。
本發明之化合物或其藥理上容許之鹽、或其溶劑合物與併用藥劑之投藥期間並無限定，可以此對投藥對象同時投藥，亦可以在時間差下投藥。同時，本發明化合物與併用藥劑，可以含各活性成分之2種製劑投藥，亦可以含兩方活性成分之單一製劑投藥。
併用藥劑之投藥量，可以以臨床上使用之用量為基準適當地選擇。本發明化合物與併用藥劑之配合比，可依照投藥對象、投藥路徑、對象疾病、症狀、組合等適當選擇。例如：投藥對象為人時，相對於本發明化合物1重量份，可併用藥劑0.01至100重量%。
本發明之化合物，可以一般使用之適當之稀釋劑及其他之添加劑共同調整為適當之投藥形態(粉劑、注射劑、錠劑、膠囊劑或局部外用劑等)後，依據該投藥形態之適當之投藥方法(例如：靜脈內投藥、經口投藥、經皮投藥或局部投藥等)，投藥於人或動物。
其藥理上及製劑上容許之添加物，可使用：賦形劑、崩解劑、結合劑、滑潤劑、包覆劑、色素、稀釋劑、基劑、及等張劑等。
適於經口投藥之製劑之例，可舉如：錠劑、膠囊劑、散劑、細粉劑、顆粒劑、液劑、或糖漿劑等；適於非經口投藥之製劑之例，可舉如：注射劑、點滴劑、或栓劑等。
適於經口投藥之製劑中，添加物可使用：賦形劑、崩解劑、結合劑、滑潤劑、包覆劑或基劑等。同時，本發明之化合物在對治療對象之患者投藥時，其他為治療對象疾病之適當之藥劑亦可與本發明之化合物併用。
本發明之醫藥之投藥路徑並無特別之限定，可以經口或以非經口投藥。其投藥量可依照年齡、體重、一般之健康狀態、性別、食物、投藥時間、投藥方法、排泄速度、藥物之組合、患者在該時期進行治療之病狀的程度，在考慮此等或其他要因後決定。本發明化合物、其光學異構物或其醫藥上容許之鹽，係低毒性因此可安全地使用，其1日之投藥量，依照患者之狀態及體重、化合物之種類、投藥路徑等而不同，但在如非經口之皮下、靜脈內、肌肉內或直腸內投藥時，以約0.1至1000mg/人/日為佳，1至500mg/人/日投藥更佳；經口投藥以約0.1至1000mg/人/日為佳，1至500mg/人/日投藥更佳。
以下，再以本發明之實施例更具體說明，惟本發明之範圍並不受下述實施例之限定。
以下之實施例中之「室溫」表示10至30℃。此外，使用混合溶劑時之溶劑比為容積比。
質譜係以LCMS(液體層析質量分析計)以以下之(1)、(2)或(3)之機器、及條件測定。MS之測定方式係以ESI(電噴霧離子化)法、或APCI法(大氣壓化學離子法)測定。除非特別指定，各化合物係以ESI法測定。除非特別指定，各化合物係以ESI法測定。
(1)其機器係使用LC-2010(日本島津製作所製造)；管柱為Chromolith Speed ROD RP-18e(4.6mmΦ×50mm)(Merck公司製造)。測定條件，係以流速2.0mL/分鐘；溶劑以A液(0.05%三氟乙酸/水)及B液(0.05%三氟乙酸/乙腈)之混合溶劑，而以A液：B液=95：5至A液：B液=0：100之梯度在4分鐘中溶出。
(2)其機器係使用Acquity/ZQ(Waters公司製造)或SQD；管柱為Acquity UPLC BEH C18(2.1mmΦ×50mm)(Waters公司製造)。測定條件，係以流速0.6mL/分鐘；溶劑以A液(0.05%三氟乙酸/水)及B液(0.05%三氟乙酸/乙腈)之混合溶劑或以A液(0.05%甲酸/水)及B液(0.05%甲酸/乙腈)之混合溶劑，而以A液：B液=95：5至A液：B液=2：98之梯度在1分鐘中溶出。
(3)其機器係使用LXQ(Thermo Fisher Scientific公司製造)；測定條件，係以流速0.2mL/分鐘；溶劑以80%甲醇/水之混合溶劑，不進行管柱分離，而以LC裝置以流動注入分析法將試樣注入。
1H-NMR(質子核磁共振光譜)係以400MHz、或300MHz進行測定。1H-NMR之化學位移，內標準係以四甲基矽烷(TMS)，相對性δ值以ppm表示。s表示單峰、d為雙峰、t為三峰、q為四峰、m為多峰、broad為寬幅吸收峰之意，brs為寬幅單一吸收峰(broad singlet)。
又，本文中使用之其他簡稱表示如下之意。
CDCl3：重氫氯仿
DMSO-d6：重氫二甲亞碸
化合物之命名方面，在含有取代基之苯并咪唑時等之場合，可能會有互變異構物存在，此時之變換位置，可以例如「-5(6)-基」之方式表示。
[實施例]
以下，本發明再以參考例、實施例、製劑處方例及實驗例更詳細地說明，惟本發明並不受此等之任何限定。
參考例1：1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
先在依照J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯.乙酸乙酯(28.63g)的乙醇(75mL)溶液中加入4-氟苯肼鹽酸鹽(25g)的1N鹽酸水溶液(75mL)溶液，並於回流溫度攪拌3小時。之後將其中之乙醇蒸餾去除後，其餘留物中再加入氫氧化鈉(12g)，並再於回流溫度攪拌3小時。反應後，將溶劑蒸餾去除，在加入稀鹽酸後，再將其中生成之固體再以乙酸乙酯洗淨，即可得標記化合物(16.08g)。MS(ESI)m/z：221(M+H)+。
參考例2：1-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例1中，將其中之4-氟苯肼鹽酸鹽以2,4-二氟苯肼鹽酸鹽取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：239(M+H)+。
參考例3：1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例1中，將其中之4-氟苯肼鹽酸鹽以4-氯苯肼鹽酸鹽取代，再經過同樣地反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：237(M+H)+。
參考例4：5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
先在依照J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(16.67g)的乙醇(70mL)及水(70mL)溶液中加入4-甲基苯肼鹽酸鹽(14.2g)，在回流溫度攪拌7.5小時之後，加入氫氧化鈉(8.5g)，並於回流溫度攪拌1小時。反應後再將其溶劑蒸餾去除，在加入稀鹽酸之後，再以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。其餘留物經過正己烷洗淨，即可得標記化合物(11.17g)。MS(ESI)m/z：217(M+H)+。
參考例5：1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例1中，將其中之4-氟苯肼鹽酸鹽以4-甲氧苯肼鹽酸鹽取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：233(M+H)+。
參考例6：5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例1中，將其中之4-氟苯肼鹽酸鹽以3-(三氟甲基)苯肼取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：271(M+H)+。
參考例7：5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例1中，將其中之4-氟苯基肼鹽酸鹽以苯肼取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：203(M+H)+。
參考例8：5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(25g)及肼水合物(100%)(100mL)加入乙醇(60mL)中，並於100℃攪拌3小時之後，再於減壓下將反應液濃縮並加入氯仿及水之後再分離有機層，在以無水硫酸鈉乾燥之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除，並在其餘留物中加入4N鹽酸-乙醇水溶液，即可得5-三氟甲基吡啶-2-基肼鹽酸鹽(15.4g)。MS(ESI)m/z：178(M+H)+。
(2)其次將依照J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(6.1g)及前述之5-(三氟甲基)吡啶2-基肼鹽酸鹽(7.0g)加入水(40mL)及乙醇(40mL)之混合溶劑中，並於回流溫度攪拌3小時之後，於反應液中加入氫氧化鈉(2.6g)，並再次攪拌1小時。該反應液再以1N鹽酸水溶液處理，其中析出之固體再以乙酸乙酯-正丁烷混合溶劑精製，即可得標記化合物(6.5g)。MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
參考例9：5-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例8中，將其中之2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI) m/z：273(M+H)+。
參考例10：5-甲基-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例8中，將將其中之2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI) m/z：272(M+H)+。
參考例11：1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例1中，將其中之4-氟苯肼鹽酸鹽以3,4-二氯苯基肼鹽酸鹽取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(EI) m/z：270(M)+。
參考例12：1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例1中，將其中之4-氟苯肼鹽酸鹽以3,4-二氟苯肼取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI) m/z：239(M+H)+。
參考例13：1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例1中，將其中之4-氟苯肼鹽酸鹽以4-溴苯肼鹽酸鹽取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI) m/z：281，283(M+H)+。
參考例14：5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-羧酸
在參考例8中，將其中之2-乙氧基亞甲基乙醯‧乙酸乙酯以2,4-二酮基戊酸乙酯取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
參考例15：3,5-二甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例8中，將其中之2-乙氧基亞甲基乙醯‧乙酸乙酯以二乙醯乙酸乙酯取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：286(M+H)+。
參考例16：3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
先將參考例8中所載之5-(三氟甲基)吡啶-2-基肼(10g)及2-氰基-3-乙氧基-3-甲基丙烯酸乙酯(10.3g)加入乙醇(40mL)及1N鹽酸水溶液(40mL)之混合溶劑中，再於回流溫度攪拌3小時。之後於反應液中加入水，即可得5-胺基-3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸酯(9.6g)。之後，再將該化合物加入四氫呋喃(50mL)中，並加入亞硝酸異戊酸酯(20g)，於回流溫度攪拌5小時之後濃縮該反應液，之後加入乙醇(40mL)及水(40mL)之混合溶劑及氫氧化鈉(5g)，並再於回流溫度攪拌2小時。反應後，將其中之乙醇蒸餾去除，並加入稀鹽酸，所得之固體再以甲醇水溶液再結晶，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
參考例17：1-(4-第三丁基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
先在依照J. Chem. Soc. Perkin Trans.I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯‧乙酸乙酯(13.92g)的乙醇(45mL)溶液中加入4-第三丁基苯肼鹽酸鹽(15.0g)之水溶液(45mL)，並再於回流溫度攪拌4小時、於該反應液中加入水後，再以乙酸乙酯萃取，並以飽和食鹽水洗淨，並再於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後於餘留物中加入氫氧化鈉(5.9g)、水(45mL)及乙醇(45mL)，並於回流溫度攪拌2小時。反應後，將其溶劑蒸餾去除、並以甲苯洗淨，在水層中加入稀鹽使其為酸性之後，再以乙酸乙酯萃取，在經過無水硫酸鎂乾燥之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。其中析出之固體並於乙酸乙酯-正己烷溶劑中再精製，即可得標記化合物(4.50g)。MS(ESI)m/z：259(M+H)+。
參考例18：1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例1中，將其中之4-氟苯肼鹽酸鹽以2,4-二氯苯肼鹽酸鹽取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：271(M+H)+。
參考例19：1-(2,3,4-三氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在濃鹽酸(125mL)中加入2,3,4-三氟苯胺(25g)，並於冰冷下滴入亞硝酸鈉(12.9g)之水溶液(20mL)。之後再將預先調製之氯化錫(II)(114.6g)之濃鹽酸溶液(50mL)滴入該反應液中。其中析出之固體經過過濾，再將所得之固體加入氫氧化鈉水溶液中在其有機層經過甲苯萃取之後，即可得2,3,4-三氟苯肼(9.3g)。
(2)其次將2,3,4-三氟苯肼(9.3g)、依照J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(10.7g)加入1N鹽酸水溶液(120mL)及乙醇(120mL)之混合溶劑中，並於回流溫度攪拌3小時。之後，再加入氫氧化鈉(2.8g)，並攪拌1小時。再於減壓下將其中之乙醇蒸餾去除，有機層並以甲苯分離，並在水層中加入鹽酸，之後將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(10g)。MS(ESI)m/z：257(M+H)+。
參考例20：1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例8中，將其中之2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以2,5-二氯吡啶取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：238(M+H)+。
參考例21：1-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例8中，將其中之2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以2,5-二氟吡啶取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：222(M+H)+。
參考例22：1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先將2,3,4-三氯吡啶(25g)、肼一水合物(109.8g)加入乙醇(20mL)中，再於100℃攪拌之後，將其放冷至室溫。之後將其中析出之固體過濾，即可得3,5-二氯吡啶-2-基肼(24.07g)。
(2)其次在依照J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(25.1g)中，加入1N鹽酸水溶液(135mL)及前述之3,5-二氯吡啶-2-基肼(24.02g)之乙醇(135mL)溶液，於回流溫度攪拌3小時之後，將其放冷至室溫。之後再於該反應液中加入水，將其中析出之固體過濾之後，再以乙酸乙酯-正己烷混合溶劑精製，即可得1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
(3)之後於該1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g)中加入4N氫氧化鈉水溶液(10mL)及水(10mL)，並在80℃攪拌2.5小時。該反應液經過乙酸乙酯洗淨後，再於0℃在水層中加入1N鹽酸水溶液。在將其中析出之固體過濾，並以水洗淨後，即可得標記化合物(680mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
參考例23：5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例19中，將其中之2,3,4-三氟苯胺以4-(三氟甲基)苯胺取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：271(M+H)+。
參考例24：1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先將5-溴-2-氟吡啶(25.12g)及肼一水合物(100%)(91g)加入乙醇(75mL)中，於回流下攪拌4小時之後，再加入水，並將其中所得之固體以水洗淨，即可得5-溴吡啶-2-基肼(25.3g)之白色固體。MS(ESI)m/z：188，190(M+H)+。
(2)其次，將5-溴吡啶-2-基肼(25.3g)及依照J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(26.3g)加入1N鹽酸水溶液(320mL)及乙醇(370mL)之混合溶劑中，於回流溫度攪拌4.5小時之後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後於餘留物中加入水，將其中所得之固體以水洗淨後，再以乙酸乙酯-正己烷混合溶劑再結晶，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(30.6g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：310，312(M+H)+。
(3)之後將該1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.1g)加入乙醇(20mL)、水(10mL)及4N氫氧化鈉水溶液(10mL)中，在80℃攪拌5小時之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後於0℃下在所得之餘留物中加入1N鹽酸水溶液，其中析出之固體再以水洗淨，即可得標記化合物(1.78g)之白色固體。MS(ESI)m/z：282，284(M+H)+。
參考例1至24之構造式如下所示。
參考例25：1-{5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯基]吡啶-2-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
先在參考例24(2)中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(620mg)、乙酸鈀(II)(45mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(S-Phos)(82mg)、3-甲氧基-1-丙烯硼酸頻那醇酯(594μL)及磷酸三鉀(1.0g)中加入四氫呋喃(4mL)，並於100℃攪拌4.5小時。之後，於反應液中加入水(5mL)、4N氫氧化鈉水溶液(5mL)及乙醇(5mL)，並在80℃攪拌2小時。該反應液中加入水(5mL)、1N鹽酸水溶液使其為酸性之後，再以乙酸乙酯萃取，並於減壓下將溶劑蒸餾去除。其中所得之固體再經過水洗淨，即可得標記化合物(300mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：274(M+H)+。
參考例26：1-(4-環丙基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在參考例13中所載之1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(20.50g)中加入甲苯(40mL)及亞硫醯氯(8.0mL)並於回流下攪拌之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後於餘留物中加入吡啶(20mL)及乙醇(40mL)，並再次於回流下攪拌之後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後於該餘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在以乙酸乙酯萃取之後，以飽和食鹽水洗淨，再經過無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之固體再經正己洗淨，即可得1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(15.83g)。MS(ESI)m/z：309，311(M+H)+。
(2)其次在該所得之1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g)、乙酸鈀(II))))))))(108mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(S-Phos)(198mg)、環丙基硼酸(582mg)及磷酸三鉀(2.6g)中加入四氫呋喃(10mL)，並於100℃攪拌8小時。之後於該反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，再經過無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。其中所得之餘留物在經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製。該所得之油狀物中，再加入4N氫氧化鈉水溶液(4mL)及乙醇(10mL)，於80℃攪拌4小時之後，該反應液再以乙酸乙酯洗淨。該水層中並於0℃加入1N鹽酸水溶液，其中析出之固體經過二乙醚及水洗淨，即可得標記化合物(915mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：243(M+H)+。
參考例27：1-(4-乙基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在參考例26(1)中所載之1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g)、乙酸鈀(II)(108mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(S-Phos)(198mg)、乙烯硼酸頻那醇酯(1.04g)及磷酸三鉀(2.6g)中加入四氫呋喃(10mL)，並於100℃攪拌7小時。之後於該反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水洗淨之後，再經過無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。其中所得之餘留物在經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製。該所得之黃色油狀物中，再加入4N氫氧化鈉水溶液(4mL)及乙醇(10mL)，並於80℃攪拌2小時之後，反應液再以乙酸乙酯洗淨。水層中再於0℃加入1N鹽酸水溶液，並將其中析出之固體以二乙醚及水洗淨，即可得5-甲基-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(508mg)。MS(ESI)m/z：229(M+H)+。
(2)其次將該所得之5-甲基-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(508mg)在甲醇(5mL)、四氫呋喃(2mL)中溶解，再加入10%之鈀碳(含有約50%水分，100mg)，並於氫氣中、室溫攪拌3.5小時。該反應液經過矽藻土過濾後再於減壓下將溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物中再加入水，並將析出之固體以二乙醚及水洗淨，即可得標記化合物(423mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：231(M+H)+。
參考例28：1-(5-乙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
先在參考例24(2)中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.1g)、乙酸鈀(II)(224mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(S-Phos)(410mg))))))、磷酸三鉀(5.3g)及四氫呋喃(20mL)中加入乙烯硼酸頻那醇酯(2.4mL)，並於100℃攪拌6.5小時之後，再加入乙酸鈀(II)(22.4mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(S-Phos)(41mg)、乙烯硼酸頻那醇酯(240μL)及磷酸三鉀(530mg)，再於100℃攪拌8.5小時。之後於該反應液中加入水，在以乙酸乙酯萃取之後，再以水、飽和食鹽水洗淨，並經過無水硫酸鈉乾燥，之後將溶劑於減壓下蒸餾去除。其中所得之餘留物在經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製。該所得之黃色油狀物中，再加入1,4-二烷(28mL)及10%鈀碳(含有約50%水分，700mg)，並於氫氣中、室溫攪拌6小時。該反應液經過矽藻土過濾後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製。該所得之油狀物中，再加入4N氫氧化鈉水溶液(5mL)、水(5mL)及乙醇(10mL)，於80℃攪拌4.5小時之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物再於0℃加入1N鹽酸水溶液，其中析出之固體再經過水洗淨，即可得標記化合物(1.16g)之灰色固體。MS(ESI)m/z：232(M+H)+。
參考例29：1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在參考例24之反應中，將其中之5-溴-2-氟吡啶以5-溴-2-氯-3-氟吡啶取代，再經過(1)、(2)同樣之反應/處理，即可得1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(9.6g)之白色固體。MS(ESI)m/z：344，346(M+H)+。
參考例30：1-(5-異丙吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
先在參考例24(2)中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(6.2g)、乙酸鈀(II)(448mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(S-Phos)(820mg)、磷酸三鉀(10.6g)及四氫呋喃(20mL)中加入異丙烯硼酸頻那醇酯(5.2mL)，並於100℃攪拌8小時。之後於該反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃取，再以飽和食鹽水洗淨，之後經過無水硫酸鈉乾燥，再將其溶劑於減壓下蒸餾去除。該所得之黃色油狀物中，再加入1,4-二烷(25mL)及10%鈀碳(含有約50%水分，500mg)，並於氫氣中、室溫攪拌5小時。該反應液經過矽藻土過濾後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除，餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製。該所得之油狀物中，再加入4N氫氧化鈉水溶液(5mL)、水(5mL)及乙醇(10mL)，於80℃攪拌4小時之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物再於0℃加入1N鹽酸水溶液，其中析出之固體經過水洗淨，即可得標記化合物(1.56g)之淡紅色固體。MS(ESI)m/z：246(M+H)+。
參考例31：1-(5-碘-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
(1)先在參考例24中，將其中之5-溴-2-氟吡啶以6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶取代，再以如(1)同樣在室溫進行反應，並同樣處理，即可得1-(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)肼。MS(ESI)m/z：169(M+H)+。
(2)其次使用1-(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)肼，以如參考例24(2)同樣之反應/處理，即可得5-甲基-1-(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之黃色固體。MS(ESI)m/z：291(M+H)+。
(3)之後於該5-甲基-1-(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(15g)中加入甲醇(50mL)、1,4-二烷(200mL)及10%鈀碳(含有約50%水分，5g)，並於氫氣中、室溫攪拌4小時。該反應液經過矽藻土過濾後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除，其中生成之固體經過正己烷洗淨，即可得1-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(12.45g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：261(M+H)+。
(4)之後於0℃在1-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(7.8g)及水(80mL)中加入濃硫酸(20mL)之後，將亞硝酸鈉(3.0g)分數次加入。經過攪拌0.5小時之後，再將碘化鉀(9.96g)分數次加入，之後再於室溫攪拌2.5小時。該反應液於0℃將飽和碳酸氫鈉水分數次加入後，再於其中加入亞硫酸鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取，之後以水、飽和食鹽水洗淨，並經過無水硫酸鈉乾燥，之後將其溶劑於減壓下蒸餾去除。其中析出之固體再經過乙酸乙酯及正己烷洗淨，即可得標記化合物(7.76g)之黃色固體。MS(ESI)m/z：372(M+H)+。
參考例32：1-(5-第三丁基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)於-78℃在氰化銅(3.1g)之四氫呋喃(35mL)懸浮液中加入溴化第三丁基鎂(2M四氫呋喃，35mL)，經過20分鐘攪拌後，再加入在參考例24(2)中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.1g)，並於-78℃攪拌2小時。之後再於室溫攪拌16小時。再於該反應液中加入氨水，並以乙酸乙酯萃取，之後以水及飽和食鹽水洗淨，經過無水硫酸鈉乾燥，並將其溶劑於減壓下蒸餾去除。其中所得之餘留物在經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-第三丁基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(320mg)之黃色油狀物。MS(ESI)m/z：288(M+H)+。
(2)該所得之1-(5-第三丁基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(320mg)中，再經過與參考例24(3)同樣之反應/處理，即可得標記化合物(270mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：260(M+H)+。
參考例33：1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在參考例24(2)中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(10g)、乙酸鈀(II)(217mg)、消旋-2-(二-第三丁基膦基)-1,1’-聯萘(482mg)及碳酸銫(26.3g)之甲苯(65mL)懸浮液中加入苯甲醇(6.67mL)，於80℃攪拌2.5小時之後，再加入苯甲醇(3.34mL)，並於130℃攪拌1.5小時。之後於該反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃取，再以水及飽和食鹽水洗淨，之後經過無水硫酸鈉乾燥，再將其溶劑於減壓下蒸餾去除。該所得之餘留物中，再加入4N氫氧化鈉水溶液(50mL)、水(50mL)及乙醇(100mL)，在80℃攪拌4.5小時之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物中，再於0℃加入1N鹽酸水溶液，並將其中析出之固體以水洗淨，即可得1-(5-苯甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸混合物之黃色油狀物。MS(ESI)m/z：204，310(M+H)+。
(2)之後於該所得之混合物及碳酸鉀(13.3g)中加入N,N-二甲基甲醯胺(107mL)及碘化乙烷(3.8mL)，並於室溫攪拌5小時。之後於該反應液中加入水，再以乙酸乙酯萃取，之後以水及飽和食鹽水洗淨，再經過無水硫酸鈉乾燥，之後將其溶劑於減壓下蒸餾去除。該所得之餘留物再加入1,4-二烷(50mL)及10%鈀碳(含有約50%水分，1.0g)，並於氫氣中、室溫攪拌5小時。該反應液在經過矽藻土過濾之後再於減壓下將溶劑蒸餾去除。餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-羥基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(333mg)之黃色油狀物。MS(ESI) m/z：248(M+H)+。
(3)之後於該所得之1-(5-羥基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(333mg)、碳酸鉀(558mg)及N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)之懸浮液中加入溴異丙烷(164μL)，並於80℃攪拌2.5小時。之後於該反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃取，再以水、飽和食鹽水洗淨，經過無水硫酸鈉乾燥，之後將溶劑於減壓下蒸餾去除。該所得之餘留物再經過與參考例24(3)同樣之反應/處理，即可得標記化合物(152mg)之白色固體。MS(ESI) m/z：262(M+H)+。
參考例34：1-(5-環丙基-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例26(2)中，將其中之1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯以參考例31中所載之1-(5-碘-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯取代，並經過同樣之反應、處理，即可得標記化合物。MS(ESI) m/z：258(M+H)+。
參考例35：1-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
先在參考例31之(3)中所載之1-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(260mg)中，加入水(4mL)、濃鹽酸(1mL)後，並再於0℃加入亞硝酸鈉(83mg)。在經過攪拌0.5小時之後，再次加入亞硝酸鈉(83mg)，並攪拌1小時。之後於其中加入氯化亞銅(I)(485mg)，並於水溫攪拌20分鐘。將該反應液加入飽和碳酸氫鈉水中之後，再經過矽藻土過濾。之後於該濾液中加入水，並以乙酸乙酯萃取，再於無水硫酸鈉中乾燥，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物在經過與參考例24(3)同樣之反應/處理，即可得標記化合物(112mg)之茶色固體。MS(ESI)m/z：252(M+H)+。
參考例36：1-(5-乙基-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例28中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯以參考例31中所載之1-(5-碘-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：246(M+H)+。
參考例37：1-[4-(甲氧甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在參考例24(2)中，將其中之5-溴吡啶-2-基肼以4-肼苯甲酸取代，並經過同樣之反應/處理，即可得4-[4-(乙氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-5-苯甲酸。
(2)之後於該4-[4-(乙氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-5-苯甲酸(3.0g)之四氫呋喃(50mL)溶液中於0℃滴入硼烷之0.93M四氫呋喃溶液(18mL)之後，再於室溫攪拌3小時。該反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取3次。該有機層再以飽和氯化鈉水溶液洗淨，經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-[4-(羥甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.93g)之白色固體。
(3)之後並再於該1-[4-(羥甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(700mg)之N,N-二甲基甲醯胺(13mL)溶液中於室溫加入氫氧化鈉(129mg)，於同溫度攪拌0.5小時之後，再於其中加入碘化甲烷(0.3mL)，並在80℃攪拌2小時。之後再次加入碘化甲烷(0.2mL)，並於同溫度攪拌1小時。該反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並以乙酸乙酯萃取3次。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-[4-(甲氧甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(401mg)之白色固體。
(4)之後於該1-[4-(甲氧甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(401mg)之乙醇(14mL)溶液中在室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(7.0mL)，並於70℃攪拌2小時。該反應終了後，將其中之乙醇蒸餾去除，再加入水及1N鹽酸水溶液，之後將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(314mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：247(M+H)+。
參考例38：1-[4-(乙氧甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例37中，將其中之碘化甲烷以碘化乙烷取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之白色固體。MS(ESI)m/z：261(M+H)+。
參考例39：1-(4-乙氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在參考例5中所載之1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5.0g)之甲苯(20mL)溶液中在室溫下加入亞硫醯氯(3.84g)，再於80℃攪拌1小時之後，將其中之溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。該所得之餘留物中再加入吡啶(10mL)及乙醇(20mL)，並於40℃攪拌0.5小時。該反應終了後，將其溶劑蒸餾去除，再加入乙酸乙酯及1N氫氧化鈉，並以乙酸乙酯萃取3次。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，將其溶劑蒸餾去除，即可得1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.2g)。
(2)之後於該1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.0g)之二氯甲烷(12mL)溶液中於冰冷下加入三溴化硼之1.0M二氯甲烷溶液(35mL)，並於同溫度攪拌3小時。該反應終了後，先將該反應混合溶液加入冰冷下之飽和碳酸氫鈉水溶液中並加入飽和碳酸氫鈉水溶液調為pH7後，再以氯仿萃取3次。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，即可得1-(4-羥基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.33g)之白色固體。
(3)之後在該1-(4-羥基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.2g)之N,N-二甲基甲醯胺(12mL)溶液中在室溫下加入氫氧化鈉(234mg)，於同溫度攪拌30分鐘後，再加入碘化乙烷(0.8mL)，並於80℃攪拌1小時。該反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水並以乙酸乙酯萃取3次。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。其餘留物經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-(4-乙氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.32g)之白色固體。
(4)之後在該1-(4-乙氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.3g)之乙醇(24mL)溶液中於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(4.8mL)，並於70℃攪拌3小時。該反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入1N鹽酸水溶液，並將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(1.12g)之白色固體。MS(ESI)m/z：247(M+H)+。
參考例40：1-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在參考例37(2)中所載之1-[4-(羥甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.93g)之二氯甲烷(74mL)溶液中於0℃加入Dess-Martin試劑(3.77g)，並於同溫度攪拌1小時。該反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以矽藻土過濾，所得之溶液再以氯仿萃取3次。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。
(2)之後於該所得餘留物之二氯甲烷(37mL)溶液中於-78℃加入二乙胺三氟化硫(6.0g)，並於12小時中昇溫至室溫。該反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿萃取3次。該有機層在經過飽和氯化鈉水溶液洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.78g)之無色油狀物。MS(ESI)m/z：281(M+H)+。
(3)之後於該1-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.8g)之乙醇(32mL)溶液中於室溫加入2N氫氧化鈉水溶液(32mL)，並於同溫度攪拌12小時。該反應終了後，再加入1N鹽酸水溶液，並將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(1.46g)之白色固體。MS(ESI)m/z：253(M+H)+。
參考例41：1-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先於6-氯菸鹼酸(20g)之乙醇(20mL)溶液中於室溫加入肼一水合物(101g)，並於回流下攪拌。該反應終了後，在將其中之溶劑蒸餾去除之後，再加入乙醇，並加以過濾，即可得6-肼基菸鹼酸(13.8g)。
(2)之後於該6-肼基菸鹼酸(3.9g)之4N鹽酸水溶液(35mL)中於120℃下加入依照J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯‧乙酸乙酯(5.0g)的乙醇(35mL)溶液，並再於同溫度攪拌5小時。該反應終了後，在先將其冷卻至室溫，並進行過濾後，再將所得之固體以水洗淨。
(3)之後於該所得之餘留物的四氫呋喃(50mL)溶液中於0℃滴入硼烷之0.93M四氫呋喃溶液(123mL)後，再於室溫攪拌3小時。該反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取4次。該有機層在以飽和氯化鈉水溶液洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-[5-(羥甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.13g)之白色固體。
(4)之後於該1-[5-(羥甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.13g)之二氯甲烷(40mL)溶液中於0℃加入Dess-Martin試劑(4.15g)，並於同溫度攪拌1小時、該反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以矽藻土進行過濾，所得之溶液再以氯仿萃取3次。該有機層在以無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。
(5)之後於該所得之餘留物之二氯甲烷(40mL)溶液中於-78℃加入二乙胺基三氟化硫(7.9g)，並於14小時上昇至室溫。該反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿萃取3次。該有機層再以飽和氯化鈉水溶液洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.68g)之淡黃色固體。
(6)之後於該1-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.68g)之乙醇(30mL)及四氫呋喃(15mL)溶液中於室溫加入2N氫氧化鈉水溶液(30mL)，並再於40℃攪拌1小時。該反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入6N鹽酸水溶液，並將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(1.43g)之白色固體。MS(ESI)m/z：254(M+H)+。
參考例42：5-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例8中，將其中之2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以5-溴-2-(三氟甲基)吡啶取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之白色固體。MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
參考例43：1-(2-氯-5-乙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先將參考例29中所載之1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3g)、乙烯硼酸頻那醇酯(2.01g)、肆(三苯膦)鈀(504mg)及2M碳酸鈉水溶液(15.2mL)加入四氫呋喃(75mL)中，於90℃攪拌4小時之後，將其冷卻至0℃並加入飽和氯化銨水溶液，再加入乙酸乙酯並分離該有機層，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。該餘留物再經過管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(2-氯-5-乙烯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.84g)。MS(ESI)m/z：292(M+H)+。
(2)其次，再將該1-(2-氯-5-乙烯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.902g)加入乙醇(10mL)及1,4-二烷(8mL)之混合溶劑中，在該反應系以氮氣置換後，再加入10%鈀碳(含有約50%水分，0.20g)，並在於氫氣中、室溫攪拌3小時之後，經過矽藻土過濾將鈀碳去除，將濃縮該濾液之後，餘留物再經過管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(2-氯-5-乙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.639g)。MS(ESI)m/z：294(M+H)+。
(3)之後將該1-(2-氯-5-乙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.639g)及4N氫氧化鈉水溶液(5mL)，加入乙醇(10mL)及水(5mL)之混合溶劑中，再於室溫攪拌1小時。該反應溶液在冷卻至0℃之後再滴入1N鹽酸水溶液(30mL)，其中析出之固體在過濾後，即可得標記化合物(0.488g)。MS(ESI)m/z：266(M+H)+。
參考例44：1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在100℃加熱攪拌之肼一水合物(50mL)中在1小時中滴入5-溴-2,3-二氯吡啶(15.0g)之乙醇(25mL)溶液，再於同溫度攪拌。該反應在終了後先將其冷卻至室溫，於其中加入水(150mL)之後於室溫攪拌。再將其中析出之固體過濾，即可得(5-溴-3-氯吡啶-2-基)肼(14.78g)之白色固體。
(2)之後將該(5-溴-3-氯吡啶-2-基)肼(14.78g)之水(15mL)及濃鹽酸(15mL)之懸浮液攪拌並同時加入以J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(30mL)溶液，再於100℃攪拌1.5小時。將該反應液冷卻至室溫之後，再以水(100mL)稀釋，並以乙酸乙酯萃取3次。該有機層再經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物中再加入正己烷(150mL)，並於80℃分少量加入乙酸乙酯，使其完全溶解。之後將該溶液冷卻至室溫，並將其中析出之固體過濾。之後將該母液濃縮，再以相同之操作重複四次，即可得1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(15.93g)之淡黃色固體。
(3)之後於該1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.00mg)之乙醇(14mL)溶液中於室溫加入水(7mL)、4N氫氧化鈉水溶液(7mL)，再於80℃下攪拌5小時。該反應終了後，先使其冷卻至0℃，再加入1N鹽酸水溶液(29mL)。再將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(723mg)之淡褐色固體。MS(ESI)m/z：316，318(M+H)+。
參考例45：1-(4-異丙苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在參考例3中所載之1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(10.0g)之N,N-二甲基甲醯胺(42mL)溶液中於室溫加入碳酸鉀(8.76g)及碘化甲烷(3.15mL)，再攪拌5小時。之後再追加碳酸鉀(4.08g)及碘化甲烷(2.1mL)，並於室溫再次攪拌3小時。該反應終了後，於其中加入水(200mL)，並將其中析出之固體過濾，即可得1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(10.5g)之淡黃色固體。
(2)之後於該1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.50g)之四氫呋喃(20mL)溶液中加入磷酸三鉀(5.31g)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(S-Phos)(420mg)、異丙烯硼酸頻那醇酯(2.44mL)及乙酸鈀(II)(227mg)，並於100℃加熱反應9小時。在將該反應液於室溫放置15小時之後，再追加2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(S-Phos)(414mg)、異丙烯硼酸頻那醇酯(2.44mL)及乙酸鈀(II)(216mg)，並於100℃攪拌8小時。之後將該反應液冷卻至室溫，在加入水後以乙酸乙酯萃取3次。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。之後將該所得之餘留物再次溶解於四氫呋喃(20mL)中，並加入磷酸三鉀(5.30g)、2-環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(S-Phos)(206mg)、異丙烯硼酸頻那醇酯(1.22mL)及乙酸鈀(II)(114mg)，並於100℃加熱反應7小時。之後將該反應液冷卻至室溫，在加入水後以乙酸乙酯萃取3次。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-(4-異丙烯基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.05g)之白色固體。
(3)之後再於該1-(4-異丙烯基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.05g)之1,4-二烷(40mL)溶液中加入10%鈀碳(含有約50%水分，1.00g)，並於氫氣中、室溫攪拌7小時。所得之反應液經過矽藻土過濾後，再將濾液濃縮。之後於該所得之餘留物中加入乙醇(40mL)、水(20mL)及4N氫氧化鈉水溶液(20mL)，並再於80℃攪拌2小時。該反應終了後，先使其冷卻至0℃，再加入1N鹽酸水溶液(80mL)。其中析出之固體經過過濾，即可得標記化合物(1.77g)之白色固體。MS(ESI) m/z：245(M+H)+。
參考例46：1-(3-氯-5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在參考例44(2)中所載之1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.03g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(15mL)中，加入環丙基硼酸(269mg)、磷酸三鉀(1.61g)及氯化-1,1’-二苯基膦基二茂鐵鈀(II)-二氯甲烷錯合物(124mg)，並再於100℃攪拌6小時。該反應液在冷卻至室溫後，再以水稀釋並以矽藻土過濾，再將濾液以乙酸乙酯萃取3次。之後在該有機層經過水及飽和食鹽水洗淨，經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-(3-氯-5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(240mg)之淡黃色固體。
(2)之後再於該1-(3-氯-5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(240mg)之乙醇(4mL)溶液中於室溫加入水(2mL)及4N氫氧化鈉水溶液(2mL)，並於90℃攪拌6小時。該反應終了後，先使其冷卻至0℃，再加入1N鹽酸水溶液(9mL)。再將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(157mg)之淡褐色固體。MS(ESI)m/z：278(M+H)+。
參考例47：1-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在參考例44(2)中所載之1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.50g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(36mL)中加入甲基硼酸(457mg)、磷酸三鉀(3.40g)及氯化-1,1’-二苯基膦基二茂鐵鈀(II)-二氯甲烷錯合物(296mg)，並於100℃攪拌3小時。之後再追加甲基硼酸(154mg)及氯化-1,1’-二苯基膦基二茂鐵鈀(II)-二氯甲烷錯合物(103mg)，並再攪拌3小時。之後又追加甲基硼酸(153mg)及氯化-1,1’-二苯基膦基二茂鐵鈀(II)-二氯甲烷錯合物(111mg)，並再攪拌1小時。在將該反應液冷卻至室溫並放置16小時之後，再追加甲基硼酸(153mg)及氯化-1,1’-二苯基膦基二茂鐵鈀(II)-二氯甲烷錯合物(114mg)，並再度於100℃攪拌5小時。該反應終了後先將其冷卻至室溫，以水稀釋後再以乙酸乙酯萃取3次。該有機層經過水洗再經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.03g)。
(2)之後於該1-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.03g)之乙醇(18mL)溶液中在室溫加入水(9mL)、4N氫氧化鈉水溶液(9mL)，並於80℃攪拌3.5小時。該反應終了後，先使其冷卻至0℃，再加入1N鹽酸水溶液(38mL)。其中析出之固體經過過濾，即可得標記化合物(654mg)之淡褐色固體。MS(ESI)m/z：252(M+H)+。
參考例48：1-(3-氯-5-乙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在參考例44(2)中所載之1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.52g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(36mL)中加入乙烯基硼酸頻那醇酯(1.37 mL)、磷酸三鉀(3.85g)及氯化-1,1’-二苯基膦基二茂鐵鈀(II)-二氯甲烷錯合物(301mg)，並於100℃攪拌7小時。在將該反應液冷卻至室溫後，以水稀釋並以矽藻土過濾，所得之濾液再以乙酸乙酯萃取3次。之後在該有機層經過水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-(3-氯-5-乙烯基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.67g)。
(2)之後於該1-(3-氯-5-乙烯基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(567mg)之1,4-二烷溶液(19mL)中加入10%鈀碳(含有約50%水分，281mg)，並於氫氣中、室溫攪拌1小時。所得之反應液經過矽藻土過濾後，再將濾液濃縮。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-(3-氯-5-乙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(459mg)。
(3)之後並再於該1-(3-氯-5-乙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(454mg)之乙醇(8mL)溶液中於室溫加入水(4mL)、4N氫氧化鈉水溶液(4mL)，並於室溫攪拌15小時、該反應終了後，先使其冷卻至0℃，再加入1N鹽酸水溶液(17mL)。再將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(314mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：266(M+H)+。
參考例25至48之構造式如下所示。
參考例49：1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.1g)及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(3.26g)之1,4-二烷(150mL)溶液中加入碘化亞銅(I)(2.87g)、磷酸三鉀(15.89g)及N,N-二甲基乙二胺(4.8mL)，並於120℃攪拌3小時。該反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並以乙酸乙酯萃取3次。之後在該有機層經過水及飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(544mg)之白色固體。
(2)之後於該1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(544mg)之乙醇(10mL)溶液中於室溫加入水(5mL)、4N氫氧化鈉水溶液(5mL)，並於80℃攪拌3.5小時。該反應終了後，先使其冷卻至0℃，再加入1N鹽酸水溶液(21mL)。再將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(356mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：258(M+H)+。
參考例50：1H-吡咯-3-羧酸第三丁酯
氫化鈉(3.9g)之四氫呋喃懸浮液(200mL)中於70℃在0.5小時中滴下丙烯酸第三丁酯(10.5g)及甲苯磺醯異氰酸酯(16g)之四氫呋喃溶液(210mL)之後，於同溫度攪拌2小時。該反應終了後，再將其溶劑蒸餾去除，再加入乙酸乙酯，並以乙酸乙酯萃取3次。之後在該有機層經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，再進行再結晶(正己烷：乙酸乙酯)，即可得標記化合物(5.27g)之白色固體。MS(ESI)m/z：168(M+H)+。
參考例51：1-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸
(1)先在6-溴菸鹼甲醛(10g)之二氯甲烷(100mL)溶液中於-78℃加入三氟二乙胺化硫(50g)，並再於15小時使其上昇至室溫。該反應終了後，先加入4N氫氧化鈉水溶液，再以氯仿萃取3次。之後在該有機層經過飽和氯化鈉水溶液水洗淨，經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得2-溴-5-(二氟甲基)吡啶(8.12g)之淡黃色固體。
(2)之後於參考例50中所載之1H-吡咯-3-羧酸第三丁酯(804mg)之N,N-二甲基甲醯胺(9.6mL)溶液中於室溫下加入氫氧化鈉(230mg)，在同溫度攪拌0.5小時之後，再加入2-溴-5-(二氟甲)吡啶(1.0g)，並於60℃攪拌1小時。該反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並將其中析出之固體過濾。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-[5-(二氟甲)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸第三丁酯(1.01g)之白色固體。MS(ESI)m/z：295(M+H)+。
(3)之後於該1-[5-(二氟甲)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸第三丁酯(1.01g)之四氫呋喃(3.4mL)溶液中於室溫下加入三氟乙酸(13.6mL)，並於同溫度攪拌1小時。該反應終了後，再加入水，並將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(790mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：239(M+H)+。
參考例52：5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
(1)先於5-溴吲哚(10g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(50mL)中於0℃加入無水三氟乙酸(8.5mL)，再於同溫度下攪拌3小時。該反應終了後，再加入水，並過濾其中析出之結晶。之後於該所得之餘留物的乙醇(50mL)溶液中於室溫加入水(250mL)及氫氧化鈉(50g)，並於120℃攪拌8小時。該反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入濃鹽酸，並將其中析出之固體過濾。之後於該所得之餘留物的乙醇(250mL)溶液中於室溫加入濃硫酸(5.0mL)，並再於90℃攪拌3小時。之後又再加入濃硫酸(5.0mL)，並於同溫度攪拌4小時。該反應終了後，在先將其冷卻至室溫，加入4N氫氧化鈉水溶液調為pH7，並將其中之乙醇蒸餾去除後，再將其中析出之固體過濾。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得5-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(5.40g)之白色固體。
(2)之後於該5-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(3.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(22mL)溶液中於室溫加入氫化鈉(537mg)，並於同溫度攪拌0.5小時之後，再加入碘化甲烷(2.1mL)，並於同溫度再攪拌2小時。該反應終了後，再加入水，並過濾其中析出之固體。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(3.10g)之白色固體。
(3)之後於該5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(605mg)之乙醇(10mL)溶液中於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(10mL)，並再於70℃攪拌3小時。該反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水及1N鹽酸水溶液，並將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(530mg)之白色固體。MS(ESI) m/z：253，255(M+H)+。
參考例53：5-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
(1)先在參考例52(2)中所載之5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(1.0g)之四氫呋喃(14mL)溶液中於室溫加入環丙基硼酸(457mg)、乙酸鈀(II)(79.5mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(S-Phos)(290mg)及磷酸三鉀(1.88g)，並於75℃攪拌5小時。該反應終了後，在先將其冷卻至室溫，再加入水之後，以矽藻土過濾。該反應液再以乙酸乙酯萃取3次。在其有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得5-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(802mg)之黃色固體。MS(ESI) m/z：244(M+H)+。
(2)之後於該5-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(802mg)之乙醇(16mL)溶液中於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(16mL)，並於70℃攪拌12小時。該反應終了後，先將其冷卻至室溫，並加入1N鹽酸水溶液調為pH1至2，之後將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(615mg)之茶色固體。MS(ESI) m/z：216(M+H)+。
參考例54：6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
在參考例52(1)中，將其中之5-溴吲哚以6-溴吲哚取代，再進行與參考例52(1)、(2)及參考例53同樣之反應/處理，即可得標記化合物。之白色固體。MS(ESI)m/z：216(M+H)+。
參考例55：1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯-3-羧酸
(1)先在參考例50中所載之1H-吡咯-3-羧酸第三丁酯(2.0g)、碘化亞銅(I)(2.28g)、磷酸三鉀(12.7g)以及2-溴-5-氯吡啶(2.78g)及1,4-二烷(120mL)中加入N,N-二甲基乙二胺(1.9mL)，並再於120℃攪拌4小時。之後於該反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將其溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物中再加入正己烷，其中析出之固體再經過正己烷洗淨，即可得1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯-3-羧酸第三丁酯(3.0g)之灰色固體。MS(ESI)m/z：279(M+H)-，223(M-tertBu+H)+。
(2)之後並再於該1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯-3-羧酸第三丁酯(1.0g)之二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，再於室溫攪拌4小時。該反應液中再加入水，在將其中析出之固體以水洗淨之後，即可得標記化合物(775mg)之灰色固體。MS(ESI)m/z：223(M+H)+。
參考例56：1-(4-甲氧苯基)吡咯-3-羧酸
先將2,5-二甲氧基四氫呋喃-3-甲醛(7.31g)及對甲氧苯胺鹽酸鹽(7.28g)加入水(100mL)中，並於60℃攪拌3小時。其中析出之黃褐色固體再於同溫度過濾，並先以水(50mL)、飽和碳酸氫鈉水(50mL)，再以水(50mL)洗淨，即可得到1-(4-甲氧苯基)吡咯-3-甲醛。其次，於包含氫氧化鈉(4.38g)之水溶液(100mL)及過錳酸鉀(8.65g)之吡啶水溶液(水100mL及吡啶180mL)中，在20至30℃投入1-(4-甲氧苯基)吡咯-3-甲醛，並於室溫攪拌6小時。該反應終了後，在將反應液以矽藻土過濾，濾液中加入鹽酸調為酸性後，再以乙酸乙酯萃取，在以無水硫酸鎂乾燥之後，在減壓下將溶劑蒸餾去除，其中析出之固體再於乙酸乙酯-正己烷溶劑中精製，即可得標記化合物(8.52g)。MS(ESI)m/z：218(M+H)+。
參考例57：1-(5-乙基吡啶-2-基)吡咯-3-羧酸
先在參考例55(1)中所載之1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯-3-羧酸第三丁酯(1.0g)、乙酸鈀(II)(80mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(S-Phos)(147mg)、乙烯基硼酸頻那醇酯(860μL)及磷酸三鉀(1.9g)中，加入四氫呋喃(7.2mL)，再於100℃攪拌8.5小時。該反應液中再加入水，經乙酸乙酯萃取，並以水及飽和食鹽水洗淨之後，以無水硫酸鈉乾燥，再將其中之溶劑於減壓下蒸餾去除。之後於該所得之餘留物中加入1,4-二烷(15mL)、10%鈀碳(含有約50%水分，200mg)，並於氫氣中、室溫攪拌6小時。反應液經過矽藻土過濾後再於減壓下將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製。所得之餘留物中又加入二氯甲烷(10mL)及三氟乙酸(3mL)，並再於室溫攪拌4.5小時。該反應液中再加入水，並將其中析出之固體以水洗淨。之後將該所得之固體溶解於乙酸乙酯中並以4N氫氧化鈉水溶液萃取，在其水層以1N鹽酸水溶液調為酸性之後，再以乙酸乙酯萃取，其有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，即可得標記化合物(153mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：217(M+H)+。
參考例58：2-溴-5-異丙氧基吡啶
先在2-溴-5-羥基吡啶(1.0g)及碳酸鉀(2.38g)之N,N-二甲基甲醯胺(19mL)懸浮液中，加入二溴丙烷(701μL)，再於80℃攪拌4小時之後於該反應液中加入水，在以乙酸乙酯萃取，再以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得標記化合物(1.05g)之黃色油狀物。MS(ESI)m/z：216(M+H)+。
參考例59：5-甲基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例1中，將其中之4-氟苯肼鹽酸鹽以3-甲基苯肼鹽酸鹽取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：217(M+H)+。
參考例60：1-(4-甲烷磺醯苯基)吡咯-3-羧酸
先將2,5-二甲氧基四氫呋喃-3-甲醛(16.7g)及4-甲磺醯苯胺鹽酸鹽(21.67g)加入水(110mL)中，再於60℃攪拌6小時。再將其中析出之黃褐色固體於同溫度過濾，並先以水(70mL)、飽和碳酸氫鈉水(50mL)、再以水(70mL)洗淨，即可得1-(4-甲磺醯苯基)吡咯-3-甲醛。其次，再於含羥胺鹽酸鹽(7.95g)之乙腈溶液(390mL)中，於冰冷下加入三乙胺(11.58g)。其次，在加入先前所得之1-(4-甲磺醯苯基)吡咯-3-甲醛之全量及苯二甲酸酐(16.9g)之後，再於溶劑回流溫度攪拌3小時。該反應液再以水處理，在有機層以乙酸乙酯萃取，並以飽和食鹽水洗淨後，減壓下將溶劑蒸餾去除，其餘留物中再加入乙二醇(130mL)、水(130mL)及85%氫氧化鉀(27.5g)，並於120℃攪拌6小時。之後於該反應液中加入水(500mL)及活性碳(2g)，於室溫攪拌20分鐘後反應液再以矽藻土過濾，之後於濾液中加入乙酸乙酯(5mL)，再於攪拌下加入鹽酸並將析出之固體於70℃通風乾燥8小時，即可得標記化合物(13.6g)。MS(ESI)m/z：264(M-H)-。
參考例61：3-甲基-1-(4-甲磺醯苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例16中，將其中之[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]肼以4-甲磺醯苯肼鹽酸鹽取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：281(M+H)+。
參考例62：1-(4-甲基苯基)吡咯-3-羧酸
在參考例56中，將其中之對甲氧苯胺鹽酸鹽以對甲苯胺鹽酸鹽取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：202(M+H)+。
參考例63：1-(2,4-二甲基苯基)吡咯-3-羧酸
在參考例60中，將其中之4-甲磺醯苯胺鹽酸鹽以2,4-二甲基苯胺取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：216(M+H)+。
參考例64：1-(3-甲基苯基)吡咯-3-羧酸
在參考例60中，將其中之4-甲磺醯苯胺鹽酸鹽以3-甲基苯胺取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：202(M+H)+。
參考例65：1-(2-甲基苯基)吡咯-3-羧酸
在參考例60中，將其中之4-甲磺醯苯胺鹽酸鹽以2-甲基苯胺取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：202(M+H)+。
參考例66：1-(3,4-二甲基苯基)吡咯-3-羧酸
在參考例60中，將其中之4-甲磺醯苯胺鹽酸鹽以3,4-二甲基苯胺取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：216(M+H)+。
參考例67：1-(4-氟苯基)吡咯-3-羧酸
(1)先將4-氟苯胺(117g)及2,5-二甲氧基四氫呋喃(139g)加入乙酸(120mL)中，於回流溫度攪拌1小時之後，再於該反應液中加入冰水(1L)。再將其中析出之固體過濾，並以甲醇溶解，之後於其中加入水反應。之後再次將其中析出之固體過濾，即可得1-(4-氟苯基)吡咯(122.7g)。
(2)之後於冰冷下在含該1-(4-氟苯基)吡咯(136.5g)之N,N-二甲基甲醯胺(250mL)中，將氧氯化磷(136.3g)在反應液溫度不超過50℃滴入後，再於室溫攪拌整夜。該反應液在於冰冷下加入碳酸鉀水溶液使其為鹼性後，先以乙酸乙酯萃取，再以水及飽和食鹽水洗淨，並將其中之溶劑於減壓下蒸餾去除。該餘留物中再加入正己烷，其中析出之固體經過過濾，即可得1-(4-氟苯基)-2-甲醯基吡咯(152g)。
(3)之後在含該1-(4-氟苯基)-2-甲醯基吡咯(50.4g)之二氯甲烷溶液(680mL)中在室溫滴入三氟甲烷磺酸(100g)之後，再於回流溫度攪拌13小時。於該反應液中加入冰水後，再於其中加入碳酸鉀使其成為鹼性。之後再以氯仿萃取，在經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。該餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(4-氟苯基)-3-甲醯基吡咯(34.5g)。
(4)之後在過錳酸鉀(28.7g)中加入N,N-二甲基甲醯胺(300mL)及水(100mL)，再於冰冷下將該1-(4-氟苯基)-3-甲醯基吡咯(34.4g)加入後，再次加入過錳酸鉀(14.4g)，並昇溫至室溫後攪拌2小時。之後於該反應液中加入1N氫氧化鈉水溶液(300mL)於室溫攪拌0.5小時之後，再以乙酸乙酯洗淨，之後經過鹽酸中和，在以乙酸乙酯萃取之後再將溶劑減壓蒸餾去除。之後於該餘留物中加入異丙醚，並將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(15.2g)。MS(ESI)m/z：205(M+H)+。
參考例68：1-(4-氯苯基)吡咯-3-羧酸
在參考例67中，將其中之4-氟苯胺以4-氯苯胺鹽酸鹽取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：222(M+H)+。
參考例69：1-(4-氯苯基)-5-環丙基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先於3-環丙基-3-酮基丙酸甲酯(4.9g)之乙酸乙酯(50mL)溶液中於室溫將N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙醛(4.31g)加入，並於75℃攪拌3小時。在冷卻至室溫後，再加入4-氯苯肼鹽酸鹽(7.52g)及三乙胺(7.0mL)，並於75℃攪拌4小時。該反應終了後，再加入水，並以乙酸乙酯萃取，再以水洗淨2次。在其有機層經過乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得混合物(7.7g)。
(2)之後在該所得之混合物(7.7g)之甲醇(45mL)溶液中於室溫加入4N氫氧化鈉水溶液(8.4mL)，並於回流溫度攪拌1小時。該反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水(100mL)及活性碳(1g)之後，再於室溫攪拌0.25小時。該反應終了後，先將其過濾，所得之水層中再加入1N鹽酸水溶液(至約pH3為止)，並以乙酸乙酯萃取2次。該有機層再經過飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將其溶劑蒸餾去除。之後於該所得之溶液中加入正己烷，於0℃攪拌之後，再經過過濾，即可得標記化合物(5.8g)之白色固體。MS(ESI)m/z：263(M+H)+。
參考例70：6-異丙基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸
依照國際公開WO2002/12189號小冊中之原料合成例17，即可以合成6-異丙基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸。MS(ESI)m/z：222(M+H)+。
參考例71：5-甲基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
先將4-三氟甲氧基苯肼鹽酸鹽(4.0g)及依照J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(3.26g)加入水(10mL)及乙醇(10mL)之混合溶劑中，在76℃攪拌2小時之後，再於該反應液中加入氫氧化鈉(1.40g)，並再次於同溫度攪拌1小時。之後在減壓下將其中之乙醇蒸餾去除，再於該水層中加入1mol/L鹽酸，並將其中析出之固體以乙酸乙酯再結晶，即可得標記化合物(3.56g)。MS(ESI)m/z：287(M+H)+。
參考例72：1-(4-甲基苯基)-吲哚-3-羧酸
先將吲哚-3-羧酸甲酯(2.50g)及4-甲基-碘甲苯(3.72g)、碘化亞銅(I)(136mg)、N,N-二甲基-1,2-環己烷二胺(0.5mL)及碳酸鉀(4.06g)在120℃攪拌48小時。該反應終了後，再加入水，並以乙酸乙酯萃取。在有機層經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。之後將該餘留物溶於乙醇(10mL)中，並加入氫氧化鈉(1.17g)，再於室溫攪拌整夜。該反應液經過抽氣機濃縮後，其水層先以1N鹽酸水溶液調為酸性，再以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鎂乾燥之後，將其溶劑蒸餾去除，即可得標記化合物(184mg)之茶褐色固體。參考例49至72之構造式如下所示。
參考例73：1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
先將1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.65g)以及5-碘-間二甲苯(1.65g)、碘化亞銅(I)(68mg)、N,N-二甲基-1,2-環己烷二胺(222mg)及碳酸鉀(2.06g)之甲苯(2mL)溶液於110℃攪拌48小時。該反應終了後，再加入水，並以乙酸乙酯萃取。在其有機層經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。之後將該餘留物溶於乙醇(10mL)中，並加入1N氫氧化鈉水溶液(10mL)，並於室溫攪拌整夜。該反應液經過抽氣機濃縮後，其水層再以1N鹽酸水溶液調為酸性，並以乙酸乙酯萃取。該有機層在經過無水硫酸鎂乾燥之後，將其溶劑蒸餾去除，即可得標記化合物(438mg)之茶褐色固體。
參考例74：1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
先將1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.00g)及5-碘-2-氟吡啶(1.68g)、碘化亞銅(I)(136mg)、N,N-二甲基-1,2-環己烷二胺(5mL)及碳酸鉀(4.06g)於120℃攪拌48小時。該反應終了後，於其中加入水，並以乙酸乙酯萃取。其有機層在經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。之後將餘留物溶於乙醇(10mL)中，並加入氫氧化鈉(568mg)，再於室溫攪拌整夜。該反應液經過抽氣機濃縮之後，其水層再以1N鹽酸水溶液調為酸性，並以乙酸乙酯萃取。在將該有機層以無水硫酸鎂乾燥之後，將其溶劑蒸餾去除，即可得標記化合物(207mg)之茶褐色固體。
參考例75：6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-胺
(1)先在四氫-2H-哌喃-4-羧酸甲酯(2.87g)之四氫呋喃(40mL)溶液中於-78℃滴入貳(三甲矽基)醯胺鋰之1.0M四氫呋喃溶液(28mL)，並於同溫度攪拌1小時。其次再將5-溴-2-氟吡啶(3.5g)之四氫呋喃(10mL)溶液滴入，並於室溫攪拌2小時。該反應終了後，先加入飽和氯化銨水溶液，再以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得4-(5-溴吡啶-2-基)四氫-2H-哌喃-4-羧酸甲酯(4.14g)之無色油狀物。MS(ESI)m/z：300，302(M+H)+。
(2)之後於該4-(5-溴吡啶-2-基)四氫-2H-哌喃-4-羧酸甲酯(3.43g)之乙醇(10mL)溶液中於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(40mL)，並於80℃攪拌3小時。該反應終了後，先將其冷卻至室溫，並加入1N鹽酸水溶液，再將其中析出之固體過濾，即可得白色固體。
(3)之後以該所得之白色固體之二甲亞碸(10mL)溶液於150℃攪拌1小時。該反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並將其中析出之固體過濾，即可得5-溴-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶(1.97g)之白色固體。MS(ESI)m/z：242，244(M+H)+。
(4)先在氮氣下，於貳(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(67mg)及三第三丁基膦四氟硼酸酯(118mg)中於70℃加入貳(三甲矽基)醯胺鋰之1.0M甲苯溶液(9.8mL)之後，滴入5-溴-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶(1.97g)之甲苯(8.2mL)溶液，並於同溫度攪拌0.5小時。其次，先將其冷卻至室溫，再加入氟化四丁銨之1.0M四氫呋喃溶液(7.0mL)並於同溫度攪拌1.5小時。該反應終了後，先加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(1.1g)之白色固體。MS(ESI)m/z：179(M+H)+。
參考例76：1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己醇
(1)先在2,5-二溴吡啶(23.9g)之甲苯(420mL)溶液中於-78℃滴入正丁烷鋰之1.6M正己烷溶液(66mL)，並於同溫度攪拌1小時。其次在其中滴入1,4-環己烷二酮單乙烯醛(15g)之二氯甲烷(60mL)之溶液，再於7小時中昇溫至室溫。該反應終了後，再加入飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取3次。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，並經過再結晶(正己烷/二乙醚)之後，即可得8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-(二螺[4.5]癸烷-8-醇(16.2g)之白色固體。MS(ESI)m/z：314，316(M+H)+。
(2)之後再於該8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-(二螺[4.5]癸烷-8-醇(16.9g)中於室溫加入3N鹽酸水溶液(100mL)，並於同溫度攪拌2小時。該反應終了後，再於冰冷下，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並將其中析出之固體過濾。
(3)之後並再於該所得之餘留物之二氯甲烷(170mL)溶液中於室溫加入嗎啉(4.92g)及三乙醯氧基氫硼化鈉(14.4g)，並於同溫度攪拌3.5小時。該反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿萃取3次。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，並經過再結晶(正己烷/二乙醚)之後，即可得標記化合物(7.88g)之白色固體。MS(ESI) m/z：341，343(M+H)+。
參考例77：4-[4-(5-溴吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉
在於參考例76(3)中所載之未經過精製之固體(3.69g)之二氯甲烷(30mL)溶液中在室溫加入吡啶(3.84mL)之後，再於其中滴入亞硫醯氯(3.22g)並於同溫度攪拌1小時。該反應終了後，再於冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿萃取3次。在該有機層以飽和食鹽水洗淨，經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，並經過再結晶(正己烷/二乙醚)之後，即可得標記化合物(1.95g)之白色固體。MS(ESI) m/z：323，325(M+H)+。
參考例78：6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺
先在參考例77中所載之4-[4-(5-溴吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉(7.46g)之甲苯(51mL)溶液中於室溫加入乙酸鈀(II)(65mg)、二苯基酮亞胺(4.1mL)、(±)-2,2’-貳(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(180mg)及第三丁醇鈉(3.33g)，並於120℃攪拌2小時。該反應終了後，先將其自油浴取出後，再加入3N鹽酸水溶液(50mL)。並於室溫攪拌2小時。其次以矽藻土過濾，濾液再經過分液漏斗將有機層與水層分離。在將該所得之水層冷卻至0℃之後，再加入1N氫氧化鈉水溶液，並將其中析出之固體過濾。所得之餘留物在經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得標記化合物(5.73g)之白色固體。MS(ESI)m/z：260(M+H)+。
參考例79：1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己醇
在參考例78中，將其中之4-[4-(5-溴吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉以參考例76中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己醇取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之白色化合物。MS(ESI)m/z：278(M+H)+。
參考例80A：順-6-[(4-(嗎啉-4-基)環己基)吡啶-3-胺
參考例80B：反-6-[(4-(嗎啉-4-基)環己基)吡啶-3-胺先在參考例78中所載之6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(3.0g)之四氫呋喃(115mL)溶液中於室溫加入乙酸鈀(II)(519mg)、氟化鉀(2.69g)之水溶液(23mL)，之後滴下聚(甲基氫矽氧烷)(2.8mL)，並於同溫度攪拌1小時。該反應終了後，再加入二乙醚(115mL)，並以矽藻土過濾，再將濾液濃縮。之後再於該所得之溶液中加入飽和食鹽水，並以乙酸乙酯萃取3次。有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得順-6-[(4-(嗎啉-4-基)環己基)吡啶-3-胺(1.45g)及反-6-[(4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-胺(906mg)之各白色固體。MS(ESI)m/z：262(M+H)+。
參考例81：8-(5-胺基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯
(1)先在4-環己酮羧酸乙酯(25g)之甲苯(500mL)溶液中於室溫加入乙二醇(18.2g)及對甲苯磺酸一水合物(2.37g)，並於回流下攪拌10小時。該反應終了後，先將其冷卻至室溫，並以乙醚稀釋後，再以飽和氯化鈉水溶液洗淨。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(23g)之無色油狀物。
(2)之後於貳(三甲矽基)醯胺鋰之1.0M四氫呋喃溶液(39.8mL)之四氫呋喃(32mL)溶液中於-78℃滴入1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(6.09g)之四氫呋喃(14mL)溶液之後，再於同溫度攪拌1.5小時。其次再滴入5-溴-2-氟吡啶(5.0g)之四氫呋喃(14mL)溶液，於同溫度攪拌0.5小時之後，再於室溫攪拌1小時。該反應終了後，再加入水，並以乙酸乙酯萃取2次。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(6.9g)之無色油狀物。
(3)之後在於氮氣下，在貳(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(39mg)及三第三丁基膦四氟硼酸酯(20mg)中於70℃加入貳(三甲矽基)醯胺鋰之1.0M甲苯溶液(1.89mL)之後，再滴入8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(500mg)之甲苯(1.4mL)溶液，並於同溫度攪拌0.5小時。該反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入氟化四丁銨(4.7mL)，並於同溫度攪拌1小時。其次，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(312mg)之黃色油狀物。MS(ESI)m/z：307(M+H)+。
參考例82：8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈
(1)先在1,4-二環己烷二酮單乙二醇縮酮(16.6g)之1,2-二甲氧基乙烷(133mL)及乙醇(13mL)溶液中於室溫加入對甲苯磺醯甲基異氰化物(27.0g)。其次在於冰冷下於1小時中加入第三丁醇鉀之後，再於室溫攪拌3小時。該反應終了後，再加入水，並以乙酸乙酯萃取3次。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(12.8g)。之無色油狀物。
(2)之後在該1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(2.5g)溶解於四氫呋喃(8mL)中之後，再於0℃加入貳(三甲矽基)醯胺鋰之1M四氫呋喃溶液(15mL)，並攪拌30分鐘。之後，再加入5-溴-2-氟吡啶(2.64g)，並於室溫攪拌2小時。在該反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃取之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。該餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製。所得之固體以正己烷洗淨，即可得標記化合物(3.32g)。MS(ESI)m/z：323，325(M+H)+。
參考例83：1-(5-胺基吡啶-2-基)環己烷甲腈
(1)先在參考例82(2)中將其中之1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈以環己烷甲腈取代，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)環己烷甲腈之固體。
(2)之後再於該1-(5-溴吡啶-2-基)環己烷甲腈(2.5g)中加入乙酸鈀(II)(90mg)、2-(二-第三丁膦)聯苯(240mg)、第三丁醇鈉(1.35g)、甲苯(20mL)及對甲氧苯甲胺(1.81g)，於100℃攪拌2小時之後，再於該反應液中加入水，將其中生成之沉澱物過濾分離後，再以乙酸乙酯萃取，並將溶劑蒸餾去除。該餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-{5-[(4-甲氧苯甲基)胺基]吡啶-2-基}環己烷甲腈(650mg)之固體。
(3)之後並在於該1-{5-[(4-甲氧苯甲基)胺基]吡啶-2-基}環己烷甲腈(632mg)中加入三氟乙酸(4mL)及苯基甲基硫醚(1.2mL)，並於40℃攪拌1.5小時之後，再加入氫氧化鈉水溶液將其調為pH10。在以乙酸乙酯萃取，並以無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除，該餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(360mg)之固體。1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm)：1.24(1H，m)，1.53至1.85(7H，m)，2.04(2H，d，J=12.9Hz)，5.40(2H，brs)，6.94(1H，dd，J=3.0，8.4Hz)，7.19(1H，d，J=8.4Hz)，7.91(1H，d，J=3.0Hz).參考例84：5-甲基-1-(5-正丙基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸先在參考例28中，將其中之乙烯基硼酸頻那醇酯以反-1-丙烯-1-基硼酸取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：246(M+H)+。
參考例85：1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(甲氧甲氧基)-r-1-環己烷甲腈
(1)先在參考例82中所載之8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(3.4g)中於室溫加入三氟乙酸溶液(4.1mL)，再於同溫度攪拌22小時。該反應終了後，再將其中之溶劑及三氟乙酸蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-4-酮基環己烷甲腈(2.78g)之白色固體。
(2)之後並於該1-(5-溴吡啶-2-基)-4-酮基環己烷甲腈(1.8g)之甲醇(44mL)及氯仿(22mL)溶液中於-78℃加入氫硼化鈉(980mg)，再於同溫度攪拌1.5小時。該反應終了後，在加入水，並將其溶劑蒸餾去除後，再以乙酸乙酯萃取3次。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羥基-r-1-環己烷甲腈(1.58g)之白色固體。
(3)之後再於該1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羥基-r-1-環己烷甲腈(2.0g)之二氯甲烷(14mL)溶液中於室溫加入二異丙基乙胺(5.0mL)及氯化甲基甲醚(1.7mL)，並於同溫度攪拌2小時。該反應終了後，再加入水，並以氯仿萃取2次。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(甲氧甲氧基)-r-1-環己烷甲腈(2.26g)之無色油狀物。
(4)之後在於氮氣下，在貳(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(153mg)及三第三丁膦四氟硼酸酯(78mg)中於70℃加入貳(三甲矽)醯胺鋰之1.0M甲苯(7.5mL)溶液之後，再滴入該1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(甲氧甲氧基)-r-1-環己烷甲腈(1.73g)之甲苯(5.3mL)溶液，並於同溫度攪拌0.5小時。其次，先將其冷卻至室溫，再加入氟化四丁銨之1.0M四氫呋喃溶液(16mL)，並於同溫度攪拌1小時。該反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取3次。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(1.1g)之白色固體。MS(ESI)m/z：262(M+H)+。
參考例86：8-(5-胺基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈
在參考例75之(4)中，將其中之5-溴-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶以參考例82中所載之8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：260(M+H)+。
參考例87：4-(5-溴吡啶-2-基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈
在參考例82中，將其中之1,4-二環己烷二酮單乙二醇縮酮以四氫-4H-哌喃-酮取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。1H-NMR(CDCl3) δ(ppm)：2.00至2.06(2H，m)，2.30至2.37(2H，m)，3.84至3.91(2H，m)，4.07至4.14(2H，m)，7.49(1H，d，J=8.4Hz)，7.88(1H，dd，J=8.4，2.3Hz)，8.68(1H，d，J=2.3Hz).
參考例88：順-4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-甲腈
(1)先將1-第三丁氧羰基-4-六氫吡啶酮(13g)及對甲苯磺醯甲基異氰酸化物(16.6g)加入1,2-二甲氧基乙烷(90mL)及乙醇(10mL)中，在該溶液於冰冷下一面攪拌下加入第三丁醇鉀(8.3g)之後，再於室溫攪拌6.5小時。之後並於其反應液中加入水，再以乙酸乙酯萃取，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除，餘留物經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得4-氰基六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(8.0g)之固體。
(2)之後於該4-氰基六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(3.23g)中於0℃加入貳(三甲矽基)醯胺鈉之1M之四氫呋喃溶液(19mL)，在經過50分鐘攪拌之後，再加入5-溴-2-氟吡啶(2.57g)之四氫呋喃(5mL)溶液，並於室溫攪拌7.5小時。該反應液中再加入碳酸鉀水溶液，並以乙酸乙酯萃取，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。在該餘留物中再加入2N鹽酸-乙醇溶液(30mL)，並攪拌4.5小時之後，再於反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取，再以氯仿萃取，之後以飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。該所得之固體再經過異丙醚洗淨，即可得4-(5-溴吡啶-2-基)六氫吡啶-4-甲腈(2.73g)之淡橙色固體。MS(ESI) m/z：266，268(M+H)+。
(3)之後於在該4-(5-溴吡啶-2-基)六氫吡啶-4-甲腈(1.15g)之甲苯(14.4mL)溶液中加入2-甲基四氫呋喃-3-酮(526mg)之後，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.37g)，並於室溫攪拌5小時。該反應液再於0℃，加入水、1N氫氧化鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取，在以飽和食鹽水洗淨，經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。餘留物再經過鹼性矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得順-4-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-甲腈(1.05g)之黃色固體。MS(ESI)m/z：350，352(M+H)+。
(4)之後再於該順-4-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-甲腈(1.05g)、乙酸鈀(II)(17mg)、消旋-2-(二-第三丁膦)-1,1’-聯萘(47mg)及第三丁醇鈉(432mg)之甲苯(7.5mL)懸浮液中加入二苯基酮亞胺(570mg)，於120℃攪拌7小時之後，將其放冷並同時於約60℃至80℃加入濃鹽酸(2mL)及水(6mL)之混合溶液，再於室溫攪拌一夜。在該反應溶劑以矽藻土過濾後，再以水、乙酸乙酯洗淨。其濾液經過乙酸乙酯洗淨後，再於水層加入1N氫氧化鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取，之後以飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將其溶劑蒸餾去除。所得之固體再以乙酸乙酯、正己烷洗淨，即可得標記化合物之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：287(M+H)+。
參考例89：4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-甲腈
在參考例88中，將其中之2-甲基四氫呋喃-3-酮以3-酮基四氫呋喃取代，再以(1)至(3)同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：273(M+H)+。
參考例90：4-(5-溴吡啶-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)六氫吡啶-4-甲腈
在參考例88中，將其中之2-甲基四氫呋喃-3-酮以四氫-4H-哌喃-4-酮取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：350，352(M+H)+。
參考例91A：5-甲基-1-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
參考例91B：5-甲基-1-[6-甲基-5-(五氟乙基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
(1)在參考例31中所載之1-(5-碘-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.37g)、氟化鉀(1.07g)、碘化亞銅(I)(3.51g)、N,N-二甲基甲醯胺(3.7mL)及N-甲基嗎啉(3.7mL)中加入(三氟甲基)三甲基矽烷(828μL)並於80℃攪拌3小時半之後，再次加入(三氟甲基)三甲基矽烷(828μL)並於80℃攪拌4小時半。之後再於其中加入氟化鉀(214mg)、碘化亞銅(I)(702mg)及(三氟甲基)三甲基矽烷(828μL)並於80℃攪拌5小時之後，再加入(三氟甲基)三甲基矽烷(497μL)並攪拌3小時。在該反應液中加入水及飽和碳酸氫鈉水，並經過矽藻土過濾，再以乙酸乙酯及水洗淨之後，其濾液再以乙酸乙酯萃取，之後經過飽和食鹽水洗淨，並經過無水硫酸鈉乾燥，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。該餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得5-甲基-1-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(560mg，MS(ESI)m/z：314(M+H)+)及5-甲基-1-[6-甲基-5-(五氟乙基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(95mg，MS(ESI)m/z：364(M+H)+)之各別的白色固體。
(2)之後再將該5-甲基-1-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯以與參考例24(3)同樣之反應/處理，即可得5-甲基-1-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸之白色固體。MS(ESI)m/z：286(M+H)+。
(3)同時將以前述步驟(1)合成之5-甲基-1-[6-甲基-5-(五氟乙基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯以與參考例24(3)同樣之反應/處理，即可得5-甲基-1-[6-甲基-5-(五氟乙基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸之白色固體。MS(ESI)m/z：336(M+H)+。
參考例92：4-(5-溴吡啶-2-基)環己烷-1-酮
先將參考例82中所載之8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1g)在濃鹽酸(5mL)中於100℃攪拌8小時。該反應終了後，再加入飽和碳酸鉀水溶液使其為鹼性，並以乙酸乙酯萃取。在有機層經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將其溶劑蒸餾去除，即可得標記化合物(85mg)之白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.87至1.98(2H，m)，2.11至2.16(2H，m)，2.27至2.30(2H，m)，2.53至2.60(2H，m)，3.19至3.30(1H，m)，7.36(1H，d，J=8.4Hz)，7.98(1H，dd，J=8.4，2.3Hz)，8.62(1H，d，J=2.3Hz).
參考例93：1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己烷甲腈
先在貳(三甲矽基)醯胺鈉之1M之四氫呋喃溶液(360mL)中加入參考例82(1)中所載之1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(47.2g)，並於室溫攪拌30分鐘之後，再加入含5-溴-2-氟吡啶(38.2g)之四氫呋喃溶液(100mL)，並再次攪拌1小時。在反應液中加入6N鹽酸水溶液(40mL)，並於60℃攪拌1小時之後，反應液再以乙酸乙酯萃取，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。該餘留物中再加入甲苯(540mL)及嗎啉(24.6g)，並將其調製為溶液。再該溶液中，於室溫加入三乙醯氧基硼氫化鈉(60g)及乙酸(1mL)並攪拌6小時。該反應液再經過1N氫氧化鈉水溶液處理，其中之有機層並以乙酸乙酯萃取，在經過無水硫酸鎂乾燥之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除，餘留物並經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯=2：1)精製，即可得標記化合物(34g)。MS(ESI)m/z：350，352(M+H)+。
參考例94：1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己烷甲腈
先在氮氣下，在含有貳(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(2.8g)及三-第三丁膦四氟硼酸酯(1.4g)之1M貳(三甲矽基)醯胺鈉之甲苯溶液(100mL)中於70℃加入參考例93中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己烷甲腈(34g)，再攪拌3小時。該反應液在經過1M氟化四丁銨之四氫呋喃溶液處理，反應液並以矽藻土過濾之後，濾液再以飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除，其餘留物經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=95：5)分離精製，即可得標記化合物(17.2g)。MS(ESI)m/z：287(M+H)+。
參考例73至94之構造式如下所示。
參考例95：1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己烷甲腈
(1)先在參考例82(1)中所載之1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(11.0g)中於冰冷下加入1M貳(三甲矽基)醯胺鈉(77mL)再攪拌30分鐘之後再於冰冷下加入2,5-二溴-3-甲基吡啶(15g)，在經過攪拌30分鐘之後，再於室溫再次攪拌1小時。該反應液經過水處理，在其中之有機層再以乙酸乙酯萃取，並以飽和食鹽水洗淨後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除，之後餘留物中再加入三氟乙酸溶液(20mL)及水(5mL)，並於40℃攪拌2小時。該反應液再經過碳酸鈉水溶液處理，有機層並經過乙酸乙酯萃取，在經過無水硫酸鎂乾燥之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除，其餘留物再經過矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=5：1)分離精製，即可得1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-酮基環己烷甲腈(17.1g)。MS(ESI)m/z：293，295(M+H)+。
(2)之後再將該1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-酮基環己烷甲腈(3.7g)及嗎啉(1.3g)加入甲苯(20mL)中，於攪拌下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.2g)，並於80℃攪拌3小時。該反應液再經過1N氫氧化鈉水溶液處理，在有機層以乙酸乙酯萃取，並經過飽和食鹽水洗淨之後減壓下將溶劑蒸餾去除，餘留物再經過矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=5：1)分離精製，即可得標記化合物(1.13g)。MS(ESI)m/z：364，366(M+H)+。
參考例96：4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-(二羥基-2-甲基丙基)六氫吡啶-4-甲腈
(1)先於參考例82(2)之4-(5-溴吡啶-2-基)六氫吡啶-4-甲腈(3.4g)及水(35mL)中加入嗎啉(催化劑之量)及環氧異丁烷(2.84g)並於100℃攪拌4.5小時。其反應液中再加入飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯萃取，在經過飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥之後，其溶劑再於減壓下蒸餾去除。該餘留物中再加入水，並將生成之固體以水洗淨，即可得4-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)六氫吡啶-4-甲腈(3.95g)之淺茶色固體。MS(ESI)m/z：348，340(M+H)+。
(2)之後於該4-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)六氫吡啶-4-甲腈(3.95g)、乙酸鈀(II)(328mg)、消旋-2-(二-第三丁膦)-1,1’-聯萘(909mg)及第三丁醇鈉(1.68g)之甲苯(29mL)懸浮液中加入二苯基酮亞胺(2.22g)，於120℃攪拌2.5小時之後，將其放冷並同時於約60℃至80℃加入濃鹽酸(2mL)及水(6mL)之混合溶液，之後於室溫攪拌。該反應液中再加入飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯萃取，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(2.6g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：275(M+H)+。
參考例97：4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)六氫吡啶-4-甲腈
在參考例94中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己烷甲腈以參考例90中所載之4-(5-溴吡啶-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)六氫吡啶-4-甲腈取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：287(M+H)+。
參考例98：1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-環己烷甲腈
(1)先在參考例85(2)中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羥基-r-1-環己烷甲腈(600mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中於冰冷下分少量加入60%氫化鈉(94mg)之後，再於室溫攪拌30分鐘。之後，於冰冷下加入碘化甲烷(0.139mL)之後，再於室溫攪拌。該反應終了後，再於其反應溶液中加入水，並以氯仿萃取。在該有機層以無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-環己烷甲腈(410mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：295，297(M+H)+。
(2)之後再於在氮氣下依序加入貳(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(39.1mg)、三-第三丁膦四氟硼酸酯(19.7mg)及貳(三甲矽基)醯胺鋰之1.0M甲苯溶液(1.9mL)中將該1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-環己烷甲腈(400mg)之甲苯(1.4mL)溶液滴下。之後，再於85℃攪拌1.5小時。反應終了後先將其冷卻至室溫，再加入氟化四正丁銨之1.0M四氫呋喃溶液(4.76mL)，並於室溫攪拌3小時。該反應終了後，其反應液中再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得標記化合物(114mg)之淡黃色固體。MS(ESI) m/z：232(M+H)+。
參考例99：1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基]-r-1-環己烷甲腈
(1)先在參考例98(1)中，將其中之碘化甲烷以2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃取代，並經過同樣之反應/處理，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基]-r-1-環己烷甲腈之無色油狀物。MS(ESI) m/z：409，411(M+H)+。
(2)之後在參考例98(2)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-環己烷甲腈以該1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基]-r-1-環己烷甲腈取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之褐色油狀物。MS(ESI) m/z：346(M+H)+。
參考例100：1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(2-甲氧乙氧基)-r-1-環己烷甲腈
(1)先在參考例98(1)中，將其中之碘化甲烷以甲烷磺酸-2-甲氧基乙酯取代，並經過同樣之反應/處理，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(2-甲氧乙氧基)-r-1-環己烷甲腈之無色油狀物。MS(ESI) m/z：339，341(M+H)+。
(2)之後在參考例98(2)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-環己烷甲腈以1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(2-甲氧乙氧基)-r-1-環己烷甲腈取代，並經過同樣之反應/處理，即可得褐色固體之標記化合物。MS(ESI)m/z：276(M+H)+。
參考例101：1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-環己烷羧酸乙酯
(1)先將順/反混合物之4-羥基環己烷-1-羧酸(25g)、濃硫酸(0.8mL)之乙醇(300mL)溶液以Dean-Stark蒸餾器將其中之水蒸餾去除並同時加熱回流11小時。該反應終了後，其中之溶劑已經蒸餾去除所得之餘留物再以乙醚稀釋，在有機層依序以水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將其溶劑蒸餾去除，即可得無色油狀物(27.1g)。
(2)之後再於前述(1)中所得之無色油狀物(27g)之N,N-二甲基甲醯胺(150mL)溶液中於冰冷下分少量加入60%氫化鈉(6.92g)之後，再於室溫下攪拌30分鐘。之後，在於冰冷下加入碘化甲烷(10.3mL)之後於室溫攪拌。該反應終了後，再於該反應溶液中加入水，並以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得無色油狀物(4.46g)。
(3)之後再於氮氣下，在前述(2)中所得之之無色油狀物(4.45mg)之四氫呋喃(10mL)溶液中於冰冷下滴下貳(三甲矽基)醯胺鋰之1.0M四氫呋喃溶液(23.9mL)，再於同溫度攪拌1小時。之後，再於冰冷下滴入6-氯菸鹼酸乙酯(4.44g)之四氫呋喃(10mL)溶液。滴下終了後再使其緩緩地回復室溫並攪拌。該反應終了後，再於冰冷下加入水，並以氯仿萃取3次。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得順/反混合物之1-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)-4-甲氧基-1-環己烷羧酸乙酯(1.3g)之無色油狀物。MS(ESI)m/z：336(M+H)+。
(4)之後再於順/反混合物之1-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)-4-甲氧基-1-環己烷羧酸乙酯(1.28g)之甲醇(20mL)及四氫呋喃(20mL)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(20mL)，並於室溫攪拌。該反應終了後，再將其溶劑蒸餾去除，其水層再以二乙醚萃取並使水層分離。該分離之水層於冰冷下加入濃鹽酸調整為pH4後，再以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除，即可得順/反混合物之6-[4-甲氧基-1-(甲氧羰基)環己基]菸鹼酸乙酯(1.0g)之無色透明油狀物。MS(ESI)m/z：308(M+H)+。
(5)之後於該順/反混合物之6-[4-甲氧基-1-(甲氧羰基)環己基]菸鹼酸乙酯(1.0g)之第三丁醇(20mL)溶液中加入二苯基磷酸疊氮化物(0.91mL)及三乙胺(0.59mL)，並於80℃攪拌2小時。該反應終了後，將該反應液冷卻至室溫再加入水並以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-{5-[(第三丁氧羰基)胺基]吡啶-2-基}-c-4-甲氧基-r-1-環己烷羧酸乙酯(533mg)之無色油狀物。MS(ESI)m/z：379(M+H)+。
(6)之後並於該1-{5-[(第三丁氧羰基)胺基]吡啶-2-基}-c-4-甲氧基-r-1-環己烷羧酸乙酯(530mg)中加入4N鹽酸-乙酸乙酯(10mL)，再於室溫攪拌。該反應終了後，再於冰冷下加入1N氫氧化鈉水溶液中和，並以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，將其溶劑蒸餾去除，即可得標記化合物(395mg)之淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：279(M+H)+。
參考例102：6-(1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-胺
(1)先於參考例81(2)中所載之8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(1.0g)之甲醇(10mL)及四氫呋喃(10mL)溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(5mL)及水(5mL)，並於80℃攪拌8小時。該反應終了後，將其溶劑蒸餾去除，該水層再以二乙醚萃取並將水層分離。該分離之水層在於冰冷下加入濃鹽酸調整為pH4至5後，再以氯仿萃取。在有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將其溶劑蒸餾去除，即可得8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸(864mg)之無色固體。MS(ESI)m/z：342，344(M+H)+。
(2)之後再以該8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸(776mg)之二甲亞碸(3mL)溶液於150℃攪拌1.5小時。在反應終了後將其放冷至室溫再加入水，並以乙酸乙酯萃取。有機層再依序以水、飽和食鹽水洗淨後，經過無水硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得5-溴-2-(1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶(646mg)之無色油狀物。MS(ESI)m/z：298，300(M+H)+。
(3)之後在參考例98(2)中將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-環己烷甲腈以該5-溴-2-(1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶(646mg)取代，並經過同樣之反應、處理，即可得淡黃色固體之標記化合物。MS(ESI)m/z：235(M+H)+。
參考例103：反-4-(5-胺基吡啶-2-基)環己醇
(1)先將參考例102(2)中所載之5-溴-2-(1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶(9.0g)溶解於三氟乙酸溶液(15mL)中並於室溫攪拌整夜。在其反應終了後，再於冰冷下加入水並以4N氫氧化鈉水溶液中和之後以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和食鹽水洗淨之後，再經過無水硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除，即可得4-(5-溴吡啶-2-基)環己酮(7.9g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：254，256(M+H)+。
(2)之後再於該4-(5-溴吡啶-2-基)環己酮(7.9g)之乙醇(120mL)溶液中於冰冷下加入氫硼化鈉(4.58g)，並於同溫度攪拌1小時。該反應終了後，先於冰冷下加入水，再將其有機溶劑蒸餾去除之後，再以乙酸乙酯萃取。該有機層以飽和食鹽水洗淨之後，再經過無水硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得反-4-(5-溴吡啶-2-基)環己醇(4.94g)之白色固體、順-4-(5-溴吡啶-2-基)環己醇(1.16g)之無色油狀物。MS(ESI)m/z：256，258(M+H)+。
(3)之後於該反-4-(5-溴吡啶-2-基)環己醇(2.0g)之二氯甲烷(50mL)溶液中加入氯化第三丁基二甲基矽(2.35g)及咪唑(1.06g)，並於室溫攪拌1小時。在其反應終了後，再於反應液中加入水，並以二氯甲烷萃取。其有機層以飽和食鹽水洗淨之後，再經過無水硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得反-5-溴-2-[4-(第三丁基二甲基矽氧基)環己-1-基]吡啶(2.84g)之無色油狀物。
(4)之後在參考例98(2)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲氧基-r-1-環己烷甲腈以該反-5-溴-2-[4-(第三丁基二甲基矽氧基)環己-1-基]吡啶(2.84g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得黃色固體之標記化合物(193mg)。MS(ESI)m/z：193(M+H)+。
參考例104：1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先於肼水合物(100%)(3.54mL)之乙醇(150mL)溶液中將2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(4.45g)之乙醇(50mL)溶液於室溫滴入並攪拌2小時之後，再於回流下攪拌2小時。該反應終了後先將其放冷至室溫，再加入水並將溶劑減壓下蒸餾去除。再將其中析出之固體過濾並以水洗淨，即可得白色固體。
(2)之後將該所得之白色固體及依照J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(4.52g)加入1N鹽酸水溶液(110mL)及乙醇(166mL)之混合溶劑中，並於回流下攪拌3小時。該反應終了後，將其放冷，加入水再將其中析出之固體過濾並以水洗淨之後，於60℃通風加熱乾燥，即可得1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.16g)之白色固體。MS(ESI)m/z：318(M+H)+。
(3)之後於該1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3g)之甲醇(20mL)及四氫呋喃(20mL)溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(20mL)及水(20mL)，並於室溫攪拌5小時。該反應終了後，將其有機溶劑於減壓下蒸餾去除後再加入水、二乙醚並使水層分離。該水層再於冰冷下加入濃鹽酸調整為pH5，在將其中析出之固體過濾之後於60℃通風加熱乾燥，即可得標記化合物(1.17g)之白色固體。MS(ESI)m/z：302(M+H)+。
參考例105：5-溴-2-(1,4-二螺[4.5]癸烷-7-烯-8-基)-3-甲基吡啶
(1)先於氮氣下在2,5-二溴-3-甲基吡啶(38.3g)之甲苯(300mL)溶液中於-78℃滴下正丁烷鋰之1.6M正己烷溶液(100mL)，並於同溫度攪拌2小時。其次再將1,4-環己烷二酮單乙二醇縮酮(25g)之甲苯(200mL)溶液緩緩滴下。滴下終了後，再於同溫度攪拌1小時。之後在攪拌同時緩緩使其昇溫至室溫。該反應終了後，再於其中加入水並以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。之後在該所得之餘留物中加入乙腈、水並將析出之析出物過濾再於60℃通風加熱乾燥，即可得8-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(28g)之淡褐色固體。MS(ESI) m/z：328，330(M+H)+。
(2)之後於該8-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(28g)之二氯甲烷溶液(300mL)溶液中加入吡啶(42.7mL)之後，於冰冷下滴下亞硫醯氯(19mL)，之後使其回復至室溫並攪拌1小時。該反應終了後，再於冰冷下在10%碳酸鈉水溶液中將該反應液加入並攪拌且將其中析出之析出物過濾之後，於60℃通風加熱乾燥，即可得標記化合物(13.1g)之淡黃色固體。MS(ESI) m/z：310，312(M+H)+。
參考例106：6-(1,4-二螺[4.5]癸烷-7-烯-8-基)-5-甲基吡啶-3-胺
(1)先在氮氣下在參考例105之5-溴-2-(1,4-二螺[4.5]癸烷-7-烯-8-基)-3-甲基吡哹(2.78g)、貳(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(258mg)及三-第三丁基膦四氟硼酸酯(130mg)之甲苯(12mL)溶液中於室溫滴入貳(三甲矽基)醯胺鋰之1.0M甲苯溶液(13.4mL)之後，再於70℃攪拌2小時。其次先將其冷卻至室溫，再加入氟化四丁銨之1.0M四氫呋喃溶液(40.3mL)，並於同溫度攪拌1小時。該反應終了後，於該反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃取。該有機層再依序以水、飽和食鹽水洗淨，在以無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(773mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：247(M+H)+。
參考例107：4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉
(1)先在參考例105(1)中所載之8-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(7.45g)中加入三氟乙酸(11mL)及水(1mL)，並於室溫攪拌。反應終了後，再加入水並以1N氫氧化鈉溶液中和，之後以氯仿萃取。該有機層再依序以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨之後，以無水硫酸鈉乾燥，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羥基-環己酮(2.69g)之白色固體。MS(ESI)m/z：284，286(M+H)+。
(2)之後於該4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羥基-環己酮(2.69g)及嗎啉(0.87mL)之四氫呋喃(80mL)溶液中於室溫加入三乙醯氧基硼氫化鈉(4.01g)，再於同溫度攪拌。反應終了後，再於其中注入冰水並以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將其溶劑蒸餾去除，即可得順/反混合物1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-(嗎啉-4-基)-1-環己醇(3.22g)之粗精製物。MS(ESI)m/z：355，357(M+H)+。
(3)之後於該順/反混合物1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-(嗎啉-4-基)-1-環己醇(3.22g)之吡啶(30mL)溶液中於冰冷下滴入亞硫醯氯(3.65mL)，再使其回復至室溫並攪拌1小時。該反應終了後，於冰冷下加入水後，再以氯仿萃取。有機層再經過飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(1.82g)之黃色固體。MS(ESI)m/z：337，339(M+H)+。
參考例108：5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺
先在4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉(2g)、乙醯乙酸銅(466mg)及碳酸銫(3.86g)之N,N-二甲基甲醯胺(12mL)懸浮液中加入乙醯丙酮(0.31mL)及28%氨水溶液(1.78mL)並以氮氣置換後封管，再於100℃攪拌20小時。該反應終了後，先將其冷卻至室溫，其經過減壓濃縮得到之餘留物再以水稀釋，並以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(1.31g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：274(M+H)+)。之後經過掌性HPLC(分離管柱為Chiralpak IC，移動相為正己烷：乙醇：二乙胺=50：50：0.1)將其分離為2種鏡像異構物。以掌性HPLC分析(Chiralpak IC 4.6×250mm，移動相為正己烷：乙醇：二乙胺=50：50：0.1，流速為0.5mL/min)之後為R體(RT23.8min)、S體(RT29.6min)。
參考例109：3-甲基-1’-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1’,2’,3’,6’-四氫-2,4’-聯吡啶-5-胺
(1)先於氮氣下在2,5-二溴-3-甲基吡啶(25.1g)之甲苯(200mL)溶液中於-78℃滴入正丁烷鋰之1.6M正己烷溶液(65.6mL)，並於同溫度攪拌2小時。其次將1-(第三丁氧羰基)-4-六氫吡啶酮(20.9g)之甲苯(200mL)溶液緩緩滴下。滴下終了後，再於同溫度攪拌1小時。之後，攪拌並同時緩緩使其昇溫至室溫。該反應終了後，再加入水並以乙酸乙酯萃取。在有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，經過正己烷析出，即可得4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羥基-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(11.4g)之白色固體。MS(ESI)m/z：371，373(M+H)+。
(2)之後於該4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羥基-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(11.4g)之吡啶(110mL)溶液中於冰冷下滴下亞硫醯氯(9.04mL)，再於同溫度攪拌1小時。之後使其回復至室溫並攪拌1小時。反應終了後，於冰冷下加入4N氫氧化鈉水溶液之後，再以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得5-溴-3-甲基-3’,6’-二氫-2,4’-聯吡啶-1’(2H’)-羧酸第三丁酯(6.75g)之無色油狀物。接著在該5-溴-3-甲基-3’,6’-二氫-2,4’-聯吡啶-1’(2H’)-羧酸第三丁酯(6.75g)之四氫呋喃(20mL)溶液中加入濃鹽酸(5mL)，並於室溫攪拌。該反應終了後，再於冰冷下以4N氫氧化鈉水溶液中和，並以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除，即可得5-溴-3-甲基-1’,2’,3’,6’-四氫-2,4’-聯吡啶(5.23g)之褐色油狀物。MS(ESI)m/z：253，255(M+H)+。
(3)之後於該5-溴-3-甲基-1’,2’,3’,6’-四氫-2,4’-聯吡啶(5.23g)及四氫-4H-哌喃-4-酮(2.07g)之四氫呋喃(50mL)及正己烷(20mL)溶液中於室溫加入三乙醯氧基硼氫化鈉(5.25g)，並於同溫度攪拌。該反應終了後，再於冰冷下加入1N氫氧化鈉水溶液，並以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，再以二乙醚及正己烷懸浮洗淨，即可得5-溴-3-甲基-1’-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1’,2’,3’,6’-四氫-2,4’-聯吡啶(3.1g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：337，339(M+H)+。
(4)之後在參考例108中，將其中之4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉以該5-溴-3-甲基-1’-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1’,2’,3’,6’-四氫-2,4’-聯吡啶取代，並經過同樣之反應/處理，即可得黃色固體之標記化合物。MS(ESI)m/z：274(M+H)+。
參考例110：6-(4-{[第三丁基(二甲基)矽基]酮基}環己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-胺
(1)先在參考例107(1)中所載之4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羥基環己酮(7.8g)之甲醇(100mL)溶液中在冰冷下加入氫硼化鈉(1.04g)，再於同溫度攪拌1小時。該反應終了後，再於冰冷下加入水，並以氯仿萃取。之後在其有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，再經過無水硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物，先溶解於二氯甲烷(150mL)中，再加入咪唑(3.74g)及氯化第三丁基二甲基矽烷(5.4g)，之後於室溫攪拌1小時。該反應終了後，再以冰水稀釋並加入1N氫氧化鈉水溶液，再以氯仿萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥後再將溶劑蒸餾去除。之後將所得之餘留物溶解於吡啶(40mL)中並於冰冷下滴入亞硫醯氯(6.02mL)，之後使其回復至室溫並攪拌2小時。該反應終了後，於冰冷下加入10%飽和碳酸鈉水溶液後，再加入4N氫氧化鈉水溶液調為pH＞11，並以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，將其溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得5-溴-2-(4-{[第三丁基(二甲基)矽基]酮基}環己-1-烯-1-基)-3-甲基吡啶(8.44g)之無色油狀物。
(2)之後在參考例108中，將其中之4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉以該5-溴-2-(4-{[第三丁基(二甲基)矽基]酮基}環己-1-烯-1-基)-3-甲基吡啶(8.44g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得褐色固體之標記化合物(5.79g)。MS(ESI)m/z：319(M+H)+。
參考例111：4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-醇
(1)先以參考例110(1)之5-溴-2-(4-{[第三丁基(二甲基)矽基]酮基}環己-1-烯-1-基)-3-甲基吡啶(5.59g)、二苯基酮亞胺(2.77g)、乙酸鈀(41mg)、(±)-2,2’-貳(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(114mg)及第三丁醇鈉(2.1g)之甲苯(30mL)懸浮液於加熱回流下攪拌2小時。反應終了後，將其放冷並加入濃鹽酸(20mL)及水(60mL)，再於室溫攪拌2小時。之後，加入二乙醚並以1N鹽酸水溶液萃取。該所得之水層再於冰冷下加入4N氫氧化鈉水溶液調為pH＞10，並以氯仿萃取。在有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將其溶劑蒸餾去除，即可得標記化合物(2.52g)之黃色固體。MS(ESI)m/z：205(M+H)+。
參考例112：1-(5-胺基-3-甲基-3’,6’-二氫-2,4’-聯吡啶-1’(2H’)-基)-2-甲基丙烷-2-醇
(1)先在參考例109(2)中所載之5-溴-3-甲基-1’,2’,3’,6’-四氫-2,4’-聯吡啶(3.4g)及水(12mL)中封入嗎啉(催化劑量)及環氧異丁烷(3.81g)並於100℃攪拌20小時。將其放冷後，再加入水並以氯仿萃取，在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。該所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-溴-3-甲基-3’,6’-二氫-2,4’-聯吡啶-1’(2H’)-基)-2-甲基丙烷-2-醇之褐色油狀物。MS(ESI)m/z：325，327(M+H)+。
(2)之後在參考例108中，將其中之4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉以該1-(5-溴-3-甲基-3’,6’-二氫-2,4’-聯吡啶-1’(2H’)-基)-2-甲基丙烷-2-醇(3.65g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得黃色固體之標記化合物(1.59g)。MS(ESI)m/z：262(M+H)+。
參考例113：1-[4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)-六氫吡啶-1-基]-2-甲基丙烷-2-醇
先在參考例112之1-(5-胺基-3-甲基-3’,6’-二氫-2,4’-聯吡啶-1’(2H’)-基)-2-甲基丙烷-2-醇(500mg)、乙酸鈀(86mg)及氟化鉀(444mg)在四氫呋喃(10mL)及水(4mL)之溶液中於室溫攪拌並同時緩緩滴入聚甲基氫矽氧烷(PMHS)(0..46mL)，之後再於室溫攪拌3小時。該反應終了後，在以二乙醚稀釋該反應液並以矽藻土過濾後，濾液再經過濃縮至一半分量為止。之後加入飽和食鹽水溶液並以乙酸乙酯萃取，在其中之有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，即可得標記化合物(457mg)之淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：264(M+H)+。
參考例114：順/反-6-(4-{[第三丁基(二甲基)矽基]酮基}環己基)-5-甲基吡啶-3-胺
先在參考例110之6-(4-{[第三丁基(二甲基)矽基]酮基}環己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-胺(1.5g)、乙酸鈀(211mg)及氟化鉀(1.09g)在四氫呋喃(24mL)及水(10mL)之溶液中於室溫攪拌並同時緩緩滴入聚甲基氫矽氧烷(PMHS)(1.12mL)，之後再於室溫攪拌2小時。該反應終了後，在以二乙醚稀釋該反應液並以矽藻土過濾後，其濾液再經過濃縮至一半分量為止。之後加入飽和食鹽水溶液並以乙酸乙酯萃取，在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(1.35g)之淡褐色固體。MS(ESI)m/z：321(M+H)+。
參考例115A：順-4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶、及參考例115B：反-4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶
(1)先在參考例109(2)中所載之5-溴-3-甲基-1’,2’,3’,6’-四氫-2,4’-聯吡啶(2.26g)及2-甲基四氫呋喃-3-酮(1.1mL)之二氯甲烷(25mL)溶液中加入並於室溫攪拌6小時。之後於該反應液中加入1N氫氧化鈉水溶液，並以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得各順-4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(2.43g)及反-4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(193mg)之褐色油狀物。MS(ESI) m/z：337，339(M+H)+。
(2)之後在參考例111中，將其中之5-溴-2-(4-{[第三丁基(二甲基)矽基]酮基}環己-1-烯-1-基)-3-甲基吡啶以該順-4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(2.43g)及該反-4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(193mg)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得褐色固體標記化合物，各為順-4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶為991mg、反-4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶為67mg。MS(ESI) m/z：274(M+H)+。
參考例116：順-4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)-六氫吡啶
(1)先在參考例113中，將其中之1-(5-胺基-3-甲基-3’,6’-二氫-2,4’-聯吡啶-1’(2H’)-基)-2-甲基丙烷-2-醇以參考例115(2)之順-4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(557mg)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得褐色固體之標記化合物(480mg)。MS(ESI)m/z：276(M+H)+。
參考例117：6-(1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲基吡啶-3-胺
(1)先將參考例105之5-溴-2-(1,4-二螺[4.5]癸烷-7-烯-8-基)-3-甲基吡啶(22.5g)、二苯基酮亞胺(13.9g)、乙酸鈀(204mg)、(±)-2,2’-貳(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(567mg)及第三丁醇鈉(10.5g)之甲苯(150mL)懸浮液於加熱回流攪拌6小時。該反應終了後，將其放冷並加入冰水，並以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將其溶劑蒸餾去除，即可得6-(1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-N-(二苯基亞甲基)-5-甲基吡啶-3-胺(28g)之褐色油狀物。MS(ESI)m/z：411(M+H)+。
(2)之後並於該6-(1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-N-(二苯基亞甲基)-5-甲基吡啶-3-胺(2.87g)、乙酸鈀(314mg)及氟化鉀(1.63g)在四氫呋喃(35mL)及水(16mL)之溶液中在室溫攪拌並同時將聚甲基氫矽氧烷(PMHS)(1.67mL)緩緩滴下，之後再於室溫攪拌5小時。中途並2度追加聚甲基氫矽氧烷(PMHS)(1.67mL)反應。在其反應終了後，先在其中加入水並以氯仿萃取，再在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(1.28g)之灰色固體。MS(ESI)m/z：249(M+H)+。參考例95至117之構造式如下所示。
參考例118：1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先將參考例24(2)之1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(18g)、環丙基硼酸(9.96g)、二氯貳(三環己膦)鈀(II)(2.14g)及磷酸三鉀(49.2g)之1,4-二烷(120mL)懸浮液在110℃攪拌3小時。在其反應終了後，將其放冷並加入氯仿並以矽藻土過濾後，該濾液中再加入飽和氯化銨水溶液，並以氯仿萃取。之後將該有機層經過無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(14g)之黃色固體。MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
(2)之後在該1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(14g)之甲醇(70mL)及四氫呋喃(70mL)溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(70mL)及水(50mL)，並於室溫攪拌整夜。反應終了後，將其中之有機溶劑於減壓下蒸餾去除後，再加入水、二乙醚並使水層分離。該水層並再於冰冷下加入濃鹽酸調整為pH5，並將其中析出之固體過濾並於60℃通風加熱乾燥，即可得標記化合物(12.4g)之白色固體。MS(ESI)m/z：244(M+H)+。
參考例119：5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先將參考例24(2)之1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4g)、甲基硼酸(1.54g)、1,1’-貳(二-第三丁基膦基)二茂鐵(306mg)、乙酸鈀(145mg)及磷酸三鉀(11g)之1,4-二烷(30mL)懸浮液於回流下同時攪拌。反應終了後，將其放冷並加入冰水及氯化銨水溶液，再以乙酸乙酯萃取。該有機層再經過無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.81g)之白色固體。MS(ESI)m/z：246(M+H)+。
(2)之後在參考例118(2)中，將其中之1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯以該5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.81g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得白色固體之標記化合物(2.19g)。MS(ESI)m/z：218(M+H)+。
參考例120：5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(2.07g)之二氯甲烷(50mL)溶液中於室溫加入草醯氯(2.62mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，再於室溫攪拌2小時之後，將其中之溶劑及過剩之草醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入四氫呋喃(50mL)並於冰冷下冷卻，其次，再加入28%氨水溶液(30mL)，並於室溫攪拌整夜。反應終了後，在將其中之有機溶劑於減壓下蒸餾去除之後，再加入1N氫氧化鈉水溶液，並將其中析出之固體過濾再於60℃通風加熱乾燥，即可得標記化合物(1.8g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：271(M+H)+。
參考例121：1-(2-氯-5-環丙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在參考例29(1)之1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2g)、環丙基硼酸(724mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(670mg)及2M碳酸鈉水溶液(8.7mL)中加入四氫呋喃(12mL)，並於回流下同時攪拌。反應終了後，將其冰冷並加入飽和氯化銨水溶液，再以氯仿萃取。該有機層再經過無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(2-氯-5-環丙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.13g)。之白色固體。MS(ESI)m/z：306(M+H)+。
(2)之後於該1-(2-氯-5-環丙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.13g)之四氫呋喃(30mL)溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(30mL)及水(20mL)，並於室溫攪拌整夜。反應終了後，在將其中之有機溶劑於減壓下蒸餾去除之後，再加入水及二乙醚並將水層分離。該水層再於冰冷下加入濃鹽酸調整為pH5，在析出之固體經過過濾並洗淨之後再於60℃通風加熱乾燥，即可得標記化合物(922mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：278(M+H)+。
參考例122：1-(5-環丙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在氫氣下，以參考例121之1-(5-環丙基-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(400mg)及鈀-活性碳乙二胺複合物(100mg)之乙醇(50mL)混合溶液於室溫攪拌。該反應終了後，再經過矽藻土過濾，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(184mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：244(M+H)+。
參考例123：1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(25g)之乙醇(75mL)溶液中於室溫加入肼水合物(100%)(16.9mL)並攪拌。該反應終了後，再加入水並將有機溶劑於減壓下蒸餾去除，在其中析出之固體經過濾並以水洗淨後，即可得3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基肼(24g)之白色固體。
(2)之後將該[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]肼(10g)及依照J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(8.8g)加入1N鹽酸水溶液(150mL)及乙醇(150mL)之混合溶劑中，並於回流下同時攪拌。該反應終了後，將其放冷並於減壓下將有機溶劑蒸餾去除。之後以乙酸乙酯萃取，在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(13.6g)之淡褐色油狀物。MS(ESI)m/z：334(M+H)+。
(3)之後在參考例121(2)中，將其中之1-(2-氯-5-環丙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯以該1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(7.6g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得白色固體之標記化合物(6.11g)。MS(ESI)m/z：306(M+H)+。
參考例124：1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先將5-氯-3-氟-2-肼吡啶(5g)及依照J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(5.76g)加入1N鹽酸水溶液(150mL)及乙醇(100mL)之混合溶劑中，並於回流下同時攪拌。在其反應終了後，將其放冷並於減壓下將有機溶劑蒸餾去除。之後再以乙酸乙酯萃取，在有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(6.95g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：284(M+H)+。
(2)之後並於該1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1g)之四氫呋喃(5mL)溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(5mL)及水(5mL)，再於室溫攪拌整夜。反應終了後，在其有機溶劑於減壓下蒸餾去除後，再加入水及二乙醚並將水層分離。該水層於冰冷下加入濃鹽酸調整為pH5，在其中析出之固體經過濾之後再於60℃通風加熱乾燥，即可得標記化合物(710mg)之白色固體。M5(ESI)m/z：256(M+H)+。
參考例125：1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先將參考例124(1)之1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2g)、環丙基硼酸(911mg)、1,1’-貳(二-第三丁基膦基)二茂鐵(167mg)、乙酸鈀(79mg)及磷酸三鉀(4.49g)之1,4-二烷(16mL)懸浮液於回流下同時攪拌。在其反應終了後，將其放冷並加入冰水及飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.88g)之淡褐色油狀物。MS(ESI)m/z：290(M+H)+。
(2)之後在參考例121(2)中，將其中之1-(5-環丙基-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯以該1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.87g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得白色固體之標記化合物(1.33g)。MS(ESI)m/z：262(M+H)+。
參考例126：5-甲基-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先將參考例123(2)之1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3g)、甲基硼酸(807mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(185mg)、乙酸鈀(101mg)及磷酸三鉀(5.72g)之1,4-二烷(20mL)之懸浮液於120℃攪拌。該反應終了後先將其冷卻至室溫，再加入4N氫氧化鈉水溶液(30mL)、水(30mL)、四氫呋喃(10mL)及甲醇(20mL)，並於室溫攪拌整夜。在該有機溶劑於減壓下蒸餾去除後，再加入水及二乙醚並將水層分離。該水層再於冰冷下加入濃鹽酸調整為pH5，之後以氯仿萃取。其有機層經過無水硫酸鈉乾燥，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(697mg)之褐色固體。MS(ESI) m/z：286(M+H)+。
參考例127：1-(6-環丙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在100℃加熱攪拌之肼一水合物(400mL)中，在2小時中滴下2-氯-5-氟吡啶(25.0g)之乙醇(100mL)溶液之後，再於同溫度攪拌。其反應終了後先將其冷卻至室溫，再加入1N氫氧化鈉水溶液，並以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物中再加入水(100mL)及濃鹽酸(30mL)並在攪拌同時加入依照J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(34.7g)之乙醇(100mL)溶液，再於100℃攪拌1.5小時。在將該反應液冷卻至室溫後，再以水(100mL)稀釋，並以乙酸乙酯萃取3次。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得1-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.81g)之白色固體。
(2)之後將該1-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.6g)、環丙基硼酸(776mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(124mg)、乙酸鈀(67.6mg)及磷酸三鉀(3.83g)之1,4-二烷(13mL)之懸浮液於回流下同時攪拌。在其反應終了後，先將其放冷並加入冰水及飽和氯化銨水溶液，再以氯仿萃取。之後經過無水硫酸鈉乾燥，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(6-環丙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(911mg)之褐色油狀物。MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
(3)之後於該1-(6-環丙基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(910mg)之甲醇(3mL)及四氫呋喃(5mL)溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(7mL)及水(3mL)，並於室溫攪拌整夜。在其反應終了後，在將有機溶劑於減壓下蒸餾去除之後，再加入水、二乙醚並將水層分離。該水層並於冰冷下加入濃鹽酸調整為pH5，再以氯仿萃取。其有機層經過無水硫酸鈉乾燥，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。之後於該所得之餘留物中加入乙酸乙酯及正己烷並將其中析出之固體過濾，再以乙酸乙酯/正己烷溶液洗淨並於60℃減壓加熱乾燥，即可得標記化合物(321mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：244(M+H)+。
參考例128：1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先將參考例22(2)之1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4g)、甲基硼酸(3.19g)、1,1’-貳(二-第三丁基膦基)二茂鐵(315mg)、乙酸鈀(149mg)及磷酸三鉀(22.6g)之1,4-二烷(30mL)懸浮液於回流下同時攪拌。在其反應終了後，先將其放冷再加入冰水及飽和氯化銨水溶液，之後再以乙酸乙酯萃取。其有機層並經過無水硫酸鈉乾燥，再將溶劑於減壓下蒸餾去除，所得之餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.45g)之黃色油狀物。MS(ESI)m/z：260(M+H)+。
(2)之後在參考例118(2)中，將其中之1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯以該1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.45g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得白色固體之標記化合物(862mg)。MS(ESI)m/z：232(M+H)+。
參考例129：1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先將參考例22(2)中所載之1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.0g)、甲基硼酸(419mg)、1,1’-貳(二-第三丁基膦基)二茂鐵(631mg)、乙酸鈀(299mg)及磷酸三鉀(2.97g)之1,4-二烷(35mL)懸浮液於回流下同時攪拌8小時。在其反應終了後，先將其放冷再加入冰水及飽和氯化銨水溶液，再以氯仿萃取。其有機層並經過無水硫酸鈉乾燥，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.07g)之黃色固體。MS(ESI)m/z：230(M+H)+。
(2)之後將該1-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(600mg)、環丙基硼酸(369mg)、1,1’-貳(二第三丁膦)二茂鐵(51mg)、乙酸鈀(24mg)及磷酸三鉀(1.83g)之1,4-二烷(5mL)懸浮液於回流下同時攪拌6小時。在其反應終了後，先將其放冷再加入氯仿並在以矽藻土過濾後，再將濾液於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(462mg)之黃色固體。MS(ESI)m/z：286(M+H)+。
(3)之後在參考例118(2)中，將其中之1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯以該1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(460mg)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得白色固體之標記化合物(278mg)。MS(ESI)m/z：258(M+H)+。
參考例130：1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在肼水合物(100%)(3.45mL)之乙醇(150mL)溶液中於室溫滴下2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(4.45g)之乙醇(50mL)溶液並在同溫度攪拌2小時之後，再於80℃攪拌2小時。將其放冷後，再加入水，再將該有機溶劑於減壓下蒸餾去除。其中析出之固體經過過濾，並以水洗淨，即可得3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基肼之白色固體。
(2)之後在該3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基肼之乙醇(166mL)溶液中加入依照J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(4.52g)及1N鹽酸水溶液(110mL)並於回流下同時攪拌3小時。在將其放冷後，該反應液中再加入水並將析出之固體過濾，在以水洗淨之後，再於60℃通風加熱乾燥，即可得1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.16g)之白色固體。MS(ESI)m/z：318(M+H)+。
(3)之後於該1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.17g)之四氫呋喃(10mL)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(10mL)，並於室溫攪拌整夜。在其反應終了後，在該有機溶劑於減壓下蒸餾去除之後，再加入水及二乙醚並將水層分離。該水層並於冰冷下加入1N鹽酸水溶液調整為pH5，再將其中析出之固體過濾並在60℃通風加熱乾燥，即可得標記化合物(1.7g)之白色固體。MS(ESI)m/z：290(M+H)+。
參考例131：1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(甲氧基甲氧基)-r-1-環己烷羧酸乙酯
(1)先在參考例81(2)中所載之8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(1.0g)中於室溫加入三氟乙酸(1.1mL)，並於同溫度攪拌2小時。在其反應終了後，再將其中之溶劑及三氟乙酸蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-4-酮基環己烷羧酸乙酯(803mg)之無色油狀物。
(2)之後於該1-(5-溴吡啶-2-基)-4-酮基環己烷羧酸乙酯(789mg)之甲醇(16mL)及氯仿(8.0mL)溶液中於-78℃加入氫硼化鈉(366mg)，並於同溫度攪拌3小時。在其反應終了後，再加入飽和氯化銨水溶液，在溶劑蒸餾去除後，再以乙酸乙酯萃取2次。該有機層再經過無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羥基-r-1-環己烷羧酸乙酯(614mg)之無色油狀物。
(3)之後於該1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羥基-r-1-環己烷羧酸乙酯(590mg)之二氯甲烷(9.0mL)溶液中於室溫下加入二異丙乙胺(0.9mL)及氯化甲基甲醚(0.3mL)，並於同溫度攪拌3小時。在其反應終了後，再加入飽和氯化銨水溶液，並以二氯甲烷萃取2次。該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。
(4)之後並於氮氣通氣下，在貳(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(46mg)及三第三丁基膦四氟硼酸酯(24mg)中在於70℃加入貳(三甲矽基)醯胺鋰之1.0M甲苯溶液(2.3mL)之後，再滴下1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(甲氧基甲氧基)-r-1-環己烷羧酸乙酯(595mg)之甲苯溶液(1.6mL)溶液，並於同溫度攪拌0.5小時。其次，先將其冷卻至室溫，再加入氟化四丁銨之1.0M四氫呋喃溶液(4.8mL)，並於同溫度攪拌1小時。在其反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取2次。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(466mg)之黃色油狀物。MS(ESI)m/z：309(M+H)+。
參考例132A：1-(5-胺基吡啶-2-基)-t-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)-r-1-環己烷甲腈 參考例132B：1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)-r-1-環己烷甲腈
(1)先在參考例82(1)中所載之1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(13.4g)中加入貳(三甲矽基)醯胺鈉之1M四氫呋喃溶液(100mL)，並於0℃攪拌之後，再加入含5-溴-2-氟吡啶(12.8g)之四氫呋喃溶液(20mL)，並於室溫攪拌1小時。之後再加入四氫呋喃(20mL)，在再次攪拌1小時之後，反應液中再加入碳酸鉀水溶液並以乙酸乙酯萃取，再以飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。該餘留物中再加入水(10mL)及三氟乙酸(50mL)並於室溫攪拌6小時。該反應液中再加入碳酸鉀水溶液，之後以乙酸乙酯萃取，並以飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鎂乾燥之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-4-酮基環己烷甲腈(13.08g)之淡黃色固體。MS(ESI) m/z：279，281(M+H)+。
(2)之後在於該1-(5-溴吡啶-2-基)-4-酮基環己烷甲腈(4.0g)之二氯甲烷溶液(48mL)中加入3-吡咯醇(1.3g)之後，於0℃加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.95g)及乙酸(820μL)，並於室溫攪拌6.5小時。該反應液中再加入水、1N氫氧化鈉水溶液，之後再以氯仿萃取，在以飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)-r-1-環己烷甲腈(1.95g，MS(ESI) m/z：350，352(M+H)+)及1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)-r-1-環己烷甲腈(2.50g，MS(ESI) m/z：350，352(M+H)+)之各白色固體。
(3)之後於該1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)-r-1-環己烷甲腈(1.95g)之二氯甲烷(30mL)溶液中加入咪唑(502mg)及氯化第三丁基二甲基矽(1.0g)並於室溫攪拌2小時半後，再次加入氯化第三丁基二甲基矽(252mg)並攪拌5小時。該反應液中再加入水，之後再以二氯甲烷萃取，並以飽和食鹽水洗淨，再經過無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-(3-{[第三丁基(二甲基)矽基]酮基}吡咯啶-1-基)-r-1-環己烷甲腈(1.77g)之白色固體。MS(ESI)m/z：464，466(M+H)+。
(4)之後於該1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-(3-{[第三丁基(二甲基)矽基]酮基}吡咯啶-1-基)-r-1-環己烷甲腈(1.77g)、乙酸鈀(II)(107mg)、2-(二-第三丁基膦基)-1,1’-聯萘(296mg)及第三丁醇鈉(549mg)之甲苯(9.5mL)懸浮液中加入二苯基酮亞胺(725mg)，並於120℃攪拌4小時半之後，於60℃加入濃鹽酸(2mL)及水(5mL)之混合溶液，並攪拌1小時。之後，並於該反應液中加入氟化四丁銨(5mL)，再攪拌3小時。之後於0℃在該反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯萃取，在再次以二氯甲烷萃取之後，再經過無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物1-(5-胺基吡啶-2-基)-t-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)-r-1-環己烷甲腈(520mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：287(M+H)+。
(5)之後在參考例132(3)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)-r-1-環己烷甲腈以該1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)-r-1-環己烷甲腈取代，並經過同樣之反應/處理，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(3-{[第三丁基(二甲基)矽基]酮基}吡咯啶-1-基)-r-1-環己烷甲腈。MS(ESI)m/z：464，466(M+H)+。
(6)之後在參考例132(4)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-(3-{[第三丁基(二甲基)矽基]酮基}吡咯啶-1-基)-r-1-環己烷甲腈以該1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(3-{[第三丁基(二甲基)矽基]酮基}吡咯啶-1-基)-r-1-環己烷甲腈取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)-r-1-環己烷甲腈。MS(ESI)m/z：287(M+H)+。
參考例133：1-(4-第三丁氧基乙氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
先將參考例39(2)之1-(4-羥基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(500mg)、2-第三丁氧基乙醇(480mg)及三苯基膦(1.06g)之四氫呋喃(20mL)溶液中在冰冷下滴下40%偶氮二羧酸二異丙酯甲苯溶液(2.14mL)，之後並於室溫攪拌整夜。在其反應終了後，再加入水並以乙酸乙酯萃取，其有機層再經過無水硫酸鈉乾燥，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(4-第三丁氧基乙氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(870mg)之淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：347(M+H)+。
(2)之後在該1-(4-第三丁氧基乙氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(870mg)之甲醇(30mL)溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(10mL)，並於室溫攪拌整夜。在反應終了後，在將有機溶劑於減壓下蒸餾去除之後，再加入水、二乙醚並將水層分離。該水層並於冰冷下加入濃鹽酸調整為pH5，並以氯仿萃取。其有機層經過無水硫酸鈉乾燥，再將溶劑於減壓下蒸餾去除，所得之餘留物再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，再加入異丙醚並將析出之固體經過過濾並於60℃減壓加熱乾燥，即可得標記化合物(363mg)之白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(9H，s)，2.45(3H，s)，3.65至3.68(2H，m)，4.09至4.12(2H，m)，7.07至7.09(2H，m)，7.40至7.44(2H，m)，7.92(1H，s)，12.4(1H，brs)。
參考例134：4-(5-丙基吡啶-2-基)四氫-2H-哌喃
先將參考例87中所載之4-(5-溴吡啶-2-基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈(2g)於濃鹽酸(10mL)中於100℃攪拌3日。在其反應終了後，再加入飽和碳酸鉀水溶液調為鹼性，並以乙酸乙酯萃取。在有機層經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除，即可得標記化合物(1.05g)之白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.85至1.95(4H，m)，2.88至2.96(1H，m)，3.51至3.59(2H，m)，4.07至4.15(2H，m)，7.08(1H，d，J=8.4Hz)，7.75(1H，dd，J=8.4，2.3Hz)，8.66(1H，d，J=2.3Hz)。
參考例135：5-溴-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-甲基吡啶
(1)先在參考例109(1)中，將其中之1-(第三丁氧羰基)-4-六氫吡啶酮以四氫-4H-哌喃-4-酮(2.39g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)四氫-2H-哌喃-4-酮(2.95g)之白色固體。MS(ESI)m/z：272，274(M+H)+。
(2)之後將該4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)四氫-2H-哌喃-4-酮(2.95g)、三乙胺(3mL)及三甲胺1鹽酸鹽(103mg)懸浮在甲苯(50mL)中並在冰冷下加入甲磺醯氯(1.26mL)再使其回復至室溫之後並攪拌72小時。在其反應終了後，再加入水並以氯仿萃取，其有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(2.39g)之白色固體。MS(ESI)m/z：254，256(M+H)+。
參考例136：5-溴-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶
(1)先在四氫-2H-哌喃-4-羧酸甲酯(759mg)之甲苯(5mL)溶液中於冰冷下滴下貳(三甲矽基)醯胺鈉之1.0M四氫呋喃溶液(5.26mL)，並於同溫度攪拌1小時。其次於其中滴下5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(1g)之甲苯(5mL)溶液，並於室溫攪拌2小時。在其反應終了後，再加入飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)四氫-2H-哌喃-4-羧酸甲酯(753mg)之淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：314，316(M+H)+。
(2)之後並於該4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)四氫-2H-哌喃-4-羧酸甲酯(745mg)之四氫呋喃(5mL)、甲醇(5mL)溶液中於室溫加入4N氫氧化鈉水溶液(5mL)，再攪拌整夜。在其反應終了後，再將其中之有機溶劑蒸餾去除並加入1N氫氧化鈉水溶液及水稀釋再加入二乙醚並將水層分離。該水層再於冰冷下加入濃鹽酸使其為pH4並以氯仿萃取並將該有機層以無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除，即可得4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)四氫-2H-哌喃-4-羧酸(421mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：300，302(M+H)+。
(3)之後將該4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)四氫-2H-哌喃-4-羧酸(420mg)之二甲亞碸(1mL)溶液於150℃攪拌1.5小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並以氯仿萃取。其有機層在依序以水、飽和食鹽水洗淨之後，再經過無水硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(316mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：256，258(M+H)+。
參考例137：1-(5-乙醯基吡啶-2-基)吡咯-3-羧酸
(1)先將參考例50中所載之1H-吡咯-3-羧酸第三丁酯(700mg)、1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵(35mg)、乙酸鈀(9.4mg)、碳酸銫(1.64g)及5-乙醯基-2-溴吡啶(921mg)之甲苯(10mL)懸浮液於100℃攪拌8小時。在其反應終了後，先使其放冷至室溫並加入冰水，再以氯仿萃取。之後將其有機層經過無水硫酸鈉乾燥，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-乙醯基吡啶-2-基)吡咯-3-羧酸第三丁酯(380mg)之白色固體。
(2)之後並於該1-(5-乙醯基吡啶-2-基)吡咯-3-羧酸第三丁酯(380mg)之二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)及水(0.3mL)，再於室溫攪拌。在其反應終了後，於溶劑經過減壓蒸餾去除之餘留物中再加入水，並於冰冷下加入1N氫氧化鈉水溶液使其為pH10，之後加入二乙醚並將水層分離。該水層再於冰冷下加入濃鹽酸並將析出之固體過濾之後於60℃通風加熱乾燥，即可得標記化合物(300mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：231(M+H)+。
參考例138A：順-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-胺 參考例138B：反-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-胺
先在於參考例108中所載之5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(9.5g)、氟化鉀(8.07g)、乙酸鈀(II)(1.56g)、水(35mL)及四氫呋喃(81mL)之混合液中於水溫加入聚(甲基氫矽氧烷)(6.4mL)之後，再於室溫攪拌2小時。該反應液之溶劑再於減壓下蒸餾去除，再將餘留物以矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物順-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-胺(3.4g，MS(ESI)m/z：276(M+H)+)及反-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-胺(2.4g，MS(ESI)m/z：276(M+H)+)之各白色固體。
參考例118至138之構造式如下所示。
參考例139：順-6-[4-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-胺
(1)先在參考例107(2)及(3)中將其中之嗎啉以順-2,6二甲基嗎啉(1.46g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得順-4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-2,6-二甲基嗎啉(1.62g)。MS(ESI)m/z：365，367(M+H)+。
(2)之後在參考例78中，將其中之4-[4-(5-溴吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉以該順-4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-2,6-二甲基嗎啉(1.6g)。取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(1.02g)之白色固體。MS(ESI)m/z：302(M+H)+。
參考例140：5-乙-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
(1)先在參考例52(2)中所載之5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(1.2g)之四氫呋喃(14mL)溶液中於室溫加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊(983mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(S-Phos)(349mg)、乙酸鈀(96mg)及磷酸三鉀(2.26g)，並於75℃攪拌4小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-甲基-5-乙烯基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(934mg)之黃色固體。
(2)之後於該1-甲基-5-乙烯基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(934mg)之乙醇(40mL)溶液中於室溫加入10%鈀碳(含有約50%水分)(95mg)，並於氫氣通氣下在同溫度攪拌4小時。在其反應終了後，在以矽藻土過濾之後，再將濾液濃縮。之後將該所得之餘留物溶解於乙醇(20mL)中，並於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(20mL)，再於70℃攪拌3小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，在以矽藻土過濾之後，再將溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物再以乙酸乙酯萃取。該水層中再加入1N鹽酸水溶液，並將析出之固體過濾，即可得標記化合物(797mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：204(M+H)+。
參考例141：6-乙基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
在參考例52中，將其中之5-溴吲哚以6-溴吲哚取代，再經過參考例52及參考例104同樣之反應/處理，即可得標記化合物之白色固體。MS(ESI)m/z：204(M+H)+。
參考例142：1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己烷羧酸乙酯
(1)先在4-環己酮羧酸乙酯(5.0g)之二氯甲烷(58mL)溶液中於室溫加入嗎啉(2.56g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(7.47g)，並於同溫度攪拌3.5小時。在其反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水，之後以10%甲醇/氯仿溶液萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。
(2)之後在參考例81(2)中，將其中之1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯以該所得之混合物(7.09g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得黃色油狀物。
(3)之後在參考例78中，將其中之4-[4-(5-溴吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉以該所得之黃色油狀物(4.99g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(2.15g)之白色固體。MS(ESI)m/z：334(M+H)+。
參考例143：N-[4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
(1)先在參考例105(1)中所載之8-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(23.2g)中加入3N鹽酸水溶液(140mL)，並於室溫攪拌16小時。在其反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在將其中析出之固體過濾之後，再以乙醇洗淨，即可得4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羥基環己酮(18.3g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：284，286(M+H)+。
(2)之後於該4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羥基環己酮(18.3g)之甲醇(213mL)溶液中於室溫加入甲酸銨(40.6g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(16.4g)，並於同溫度攪拌24小時。該反應終了後，再將其甲醇蒸餾去除，該所得之餘留物再經過鹼性矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製。
(3)之後在該所得化合物(18.4g)之四氫呋喃(128mL)溶液中於室溫加入三乙胺(9.9mL)及二-第三丁基二碳酸酯(14.1g)，並於同溫度攪拌24小時。在其反應終了後，再加入水，並以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-c-4-羥基環己烷-1-基]-r-胺甲酸第三丁酯及N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-t-4-羥基環己烷-1-基]-r-胺甲酸第三丁酯之混合物(18.9g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：385，387(M+H)+。
(4)之後於該N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-c-4-羥基環己烷-1-基]-r-胺甲酸第三丁酯及N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-t-4-羥基環己烷-1-基]-r-胺甲酸第三丁酯之混合物(18.9g)之吡啶(100mL)溶液中於冰冷下加入亞硫醯氯(14.6g)，並於同溫度下攪拌10分鐘。在其反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並將析出之固體過濾之後，以乙酸乙酯洗淨，即可得N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]胺甲酸第三丁酯(11.2g)之白色固體。MS(ESI)m/z：367，369(M+H)+。
(5)之後於該N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]胺甲酸第三丁酯(11.2g)之N,N-二甲基甲醯胺(90mL)溶液中於冰冷下加入氫化鈉(1.46g)，並於同溫度攪拌0.5小時。其次，再加入碘化甲烷(5.7mL)，並於同溫度攪拌2小時。在其反應終了後，再加入水，並將析出之固體過濾，即可得N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯。
(6)之後在該N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(1.25g)之甲苯(17mL)溶液中於室溫加入乙酸鈀(18mg)、二苯基酮亞胺(0.6mL)、(±)-2,2’-貳(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(51mg)及第三丁醇鈉(473mg)，並於120℃攪拌0.5小時。其次，將其冷卻至室溫之後，再加入羥胺一鹽酸鹽(683mg)及乙酸鈉(1.6g)，並於同溫度攪拌4小時。在其反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以10%甲醇/氯仿溶液萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(987mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：318(M+H)+。
參考例144：1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-r-1-環己烷甲腈
(1)先在參考例85(2)中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羥基-r-1-環己烷甲腈(5.04g)之二氯甲烷溶液(60mL)中於室溫加入咪唑(1.34g)及第三丁基二甲基氯矽烷(2.97g)，並於同溫度攪拌6小時。在其反應終了後，再加入水，並以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-r-1-環己烷甲腈(6.33g)之白色固體。
(2)之後在該1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-r-1-環己烷甲腈(1.50g)之甲苯(19mL)溶液中於室溫加入乙酸鈀(11mg)、二苯基酮亞胺(0.67mL)、(±)-2,2’-貳(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(30mg)及第三丁醇鈉(547mg)，並於120℃攪拌1小時。其次，再將其冷卻至室溫後，加入水，並以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。
(3)之後在該所得之餘留物之甲醇(38mL)溶液中加入羥胺一鹽酸(475mg)及乙酸鈉(747mg)，並於同溫度攪拌1小時。在其反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(1.06g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：332(M+H)+。
參考例145：N-[4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-2,2,N-三甲基丙酸醯胺
(1)先在參考例143(5)中所載之N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(11.6g)之二氯甲烷(30mL)溶液中於室溫加入三氟乙酸溶液(10mL)，並於50℃攪拌4小時。在其反應終了後，並於冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以10%甲醇/氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過鹼性矽膠管柱層析(氯仿)精製之後，即可得N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-N-甲胺(8.13g)之茶色油狀物。MS(ESI)m/z：281，283(M+H)+。
(2)之後在該N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-N-甲胺(4.5g)之吡啶(32mL)溶液中在室溫加入三甲基乙酸酐(5.96g)及4-二甲胺吡啶(391mg)，並於70℃攪拌3小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，並加入水，再以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-2,2,N-三甲基丙酸醯胺(5.07g)之白色固體。MS(ESI)m/z：365，367(M+H)+。
(3)之後在該N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-2,2,N-三甲基丙酸醯胺(5.07g)之甲苯(28mL)溶液中於室溫加入乙酸鈀(39mg)、二苯基酮亞胺(2.5mL)、(±)-2,2’-貳(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(108mg)及第三丁醇鈉(2.0g)。並於120℃攪拌1小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。(4)之後並於該餘留物之甲醇(70mL)溶液中於室溫加入羥胺一鹽酸鹽(2.31g)及乙酸鈉(3.42g)，並於同溫度攪拌3小時。在其反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(3.89g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：302(M+H)+。
參考例146：N-[4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺
(1)先在參考例145(1)中所載之N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-N-甲胺(1.5g)之吡啶(10mL)溶液中於室溫加入三氟乙酸酐(1.50mL)及4-二甲胺吡啶(130mg)，並於70℃攪拌2小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水及三乙胺，並以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺(1.76g)之白色固體。MS(ESI)m/z：377，379(M+H)+。
(2)之後在該N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺(1.71g)之甲苯(22mL)溶液中於室溫加入乙酸鈀(13mg)、二苯基酮亞胺(0.80mL)、(±)-2,2’-貳(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(36mg)及第三丁醇鈉(653mg)，並於120℃攪拌1小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。
(3)之後於該所得之餘留物之甲醇(23mL)溶液中於室溫加入羥胺一鹽酸鹽(756mg)及乙酸鈉(1.12g)，並於同溫度攪拌4小時。在其反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再以10%甲醇/氯仿溶液萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(1.05g)之黃色固體。MS(ESI)m/z：314(M+H)+。
參考例147：N-[4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-N-甲基異丁醯胺
(1)先在參考例145(1)中所載之N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-N-甲胺(1.5g)之吡啶(10mL)溶液中於室溫加入氯化異丁烷(1.13mL)，並於70℃下攪拌2小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水及三乙胺，再將其析出之固體過濾。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-N-甲基異丁醯胺(1.5g)之白色固體。MS(ESI)m/z：351，353(M+H)+。
(2)之後並於該N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-N-甲基異丁醯胺(1.47g)之甲苯(21mL)溶液中於室溫加入乙酸鈀(12mg)、二苯基酮亞胺(0.75mL)、(±)-2,2’-貳(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(33mg)及第三丁醇鈉(605mg)，並於120℃攪拌1小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。
(3)之後於該所得之餘留物之甲醇(21mL)溶液中於室溫加入羥胺一鹽酸鹽(700mg)及乙酸鈉(1.03g)，並於同溫度攪拌4小時。在其反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以10%甲醇/氯仿溶液萃取。其有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(1.05g)之黃色固體。MS(ESI)m/z：288(M+H)+。
參考例148：1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-羥基-4-甲基-r-1-環己烷甲腈
(1)先在參考例82中所載之8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(20g)之甲苯(124mL)溶液中於室溫加入乙酸鈀(174mg)、二苯基酮亞胺(10.9mL)、(±)-2,2’-貳(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(483mg)及第三丁醇鈉(8.93g)，並於120℃攪拌1小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。
(2)之後於該所得之餘留物之甲醇(200mL)溶液中於室溫加入羥胺一鹽酸鹽(7.75g)及乙酸鈉(12.2g)，並於同溫度攪拌1小時。在其反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得8-(5-胺基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(14.5g)之淡茶色固體。MS(ESI)m/z：260(M+H)+。
(3)之後在該8-(5-胺基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(14.5g)之吡啶(55mL)溶液中於室溫加入乙酸酐(5.0mL)，並於同溫度攪拌3小時。在其反應終了後，再加入水，並將其中析出之固體過濾。
(4)之後在該所得之固體之四氫呋喃(10mL)溶液中於室溫加入3N鹽酸水溶液(110mL)，並於同溫度攪拌28小時。該反應終了後，再將溶劑蒸餾去除，並加入1N氫氧化鈉水溶液。之後將其析出之固體過濾，並於二乙醚中懸浮洗淨，即可得N-[6-(1-氰基-4-酮基環己烷-1-基]吡啶-3-基]乙醯胺(8.89g)之白色固體。MS(ESI)m/z：258(M+H)+。
(5)之後在於該N-[6-(1-氰基-4-酮基環己烷-1-基)吡啶-3-基]乙醯胺(2.0g)之四氫呋喃(39mL)懸浮液中於室溫滴下溴化甲烷鎂之1.0M四氫呋喃溶液(17.1mL)之後，再於同溫度攪拌12小時。該反應終了後，再加入飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製。其次，再經過分離HPLC(水：乙腈)精製，即可得N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基-4-甲基環己基)吡啶-3-基]乙醯胺(454mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：274(M+H)+。以及N-[6-(r-1-氰基-t-4-羥基-4-甲基環己基)吡啶-3-基]乙醯胺(421mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：274(M+H)+。
(6)之後在該N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基-4-甲基環己烷-1-基)吡啶-3-基]乙醯胺(454mg)之甲醇(25.5mL)及四氫呋喃(8.5mL)溶液中於室溫加入氫氧化鋰一水合物(3.48g)及水(17mL)，並於100℃攪拌1小時。之後，再於室溫加入氫氧化鋰一水合物(1.74g)，並於100℃攪拌2小時。該反應終了後，先將其溶劑蒸餾去除，所得之餘留物再以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(277mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：232(M+H)+。
參考例149：1-(5-胺基吡啶-2-基)-t-4-羥基-4-甲基-r-1-環己烷甲腈
在參考例148(6)中，將其中之N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基-4-甲基環己烷-1-基)吡啶-3-基]乙醯胺以參考例148(5)中所載之N-[6-(r-1-氰基-t-4-羥基-4-甲基環己烷-1-基)吡啶-3-基]乙醯胺(421mg)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(303mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：232(M+H)+。
參考例150：1-(5-胺基吡啶-2-基)-t-4-羥基-4-乙烯基-r-1-環己烷甲腈
(1)先在於參考例148(4)中所載之N-[6-(1-氰基-4-酮基環己烷-1-基)吡啶-3-基]乙醯胺(2.0g)之四氫呋喃(39mL)懸浮液中在室溫滴下溴化乙烯鎂之1.0M四氫呋喃溶液(17.1mL)之後，再於同溫度攪拌12小時。在其反應終了後，先加入飽和氯化銨水溶液，再以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製。其次，又經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得N-[6-(r-1-氰基-t-4-羥基-4-乙烯基環己烷-1-基)吡啶-3-基]乙醯胺(474mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：286(M+H)+。以及N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基-4-乙烯基環己烷-1-基)吡啶-3-基]乙醯胺(244mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：286(M+H)+。
(2)之後在該N-[6-(r-1-氰基-t-4-羥基-4-乙烯基環己烷-1-基)吡啶-3-基]乙醯胺(474mg)之甲醇(25.5mL)及四氫呋喃(8.5mL)溶液中於室溫加入氫氧化鋰一水合物(5.23g)及水(17mL)，並於100℃攪拌1小時。之後，先於室溫加入氫氧化鋰一水合物(1.74g)，再於100℃攪拌4小時。在其反應終了後，再將溶劑蒸餾去除，所得之餘留物並以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，即可得標記化合物(210mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：244(M+H)+。
參考例151：1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-羥基-4-乙烯基-r-1-環己烷甲腈
先在參考例150(2)中，將其中之N-[6-(r-1-氰基-t-4-羥基-4-乙烯基環己烷-1-基)吡啶-3-基]乙醯胺以參考例150(1)中所載之N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基-4-乙烯基環己烷-1-基)吡啶-3-基]乙醯胺(244mg)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(174mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：244(M+H)+。
參考例152：N-[4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]羧酸第三丁醯胺
(1)先在2,5-二溴-3-甲基吡啶(22.4g)之甲苯(300mL)溶液中於-78℃滴下正丁烷鋰之1.6M正己烷溶液(64mL)，並於同溫度攪拌1小時。其次再滴入4-環己酮羧酸乙酯(14.5g)之二氯甲烷(42.5mL)溶液，並於18小時中昇溫至室溫。在其反應終了後，再加入飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。
(2)之後在該所得化合物之吡啶(170mL)溶液中於冰冷下滴下亞硫醯氯(25.3g)，並於同溫度攪拌10分鐘。在其反應終了後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製2次，即可得[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]羧酸乙酯(15.3g)之黃色油狀物。MS(ESI)m/z：324，326(M+H)+。
(3)之後並於該[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]羧酸乙酯(8.57g)之乙醇(26mL)及四氫呋喃(26mL)溶液中於室溫加入2N氫氧化鈉水溶液(52mL)，並於70℃攪拌1小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，再以二乙醚萃取。之後於冰冷下，在所得之水層中加入1N鹽酸水溶液，並將其中析出之固體過濾，即可得[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]羧酸(5.37g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：296，298(M+H)+。
(4)之後於該[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]羧酸(3.5g)之甲苯(24mL)溶液中於室溫加入亞硫醯氯(2.81g)及作為催化劑量之N,N-二甲基甲醯胺，並於80℃攪拌1小時之後，將溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。之後於所得之餘留物之吡啶(12mL)溶液中於室溫加入第三丁基胺(6.26mL)之吡啶(12mL)溶液，並於50℃攪拌1小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水之後，再以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]羧酸第三丁醯胺(3.46g)之白色固體。MS(ESI)m/z：351，353(M+H)+。
(5)之後在參考例144(2)及(3)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-r-1-環己烷甲腈以該N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]羧酸第三丁醯胺(1.40g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(750mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：288(M+H)+。
參考例153：8-(5-胺基吡啶-2-基)-r-1-螺[4.5]癸-3-烯-c-8-甲腈
(1)先在參考例85(1)中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-4-酮基環己烷甲腈(3.0g)之四氫呋喃(20mL)溶液中於-78℃滴下氯化乙烯鎂之1.0M四氫呋喃溶液(25.8mL)之後，再於同溫度攪拌3小時。之後再將氯化乙烯鎂之1.0M四氫呋喃溶液(5.4mL)滴入後，再於同溫度攪拌1小時。在其反應終了後，再加入飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將其中之溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羥基-4-乙烯基-r-1-環己烷甲腈(1.24g)之白色固體。MS(ESI)m/z：307，309(M+H)+。
(2)之後在該1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羥基-4-乙烯基-r-1-環己烷甲腈(1.96g)之N,N-二甲基甲醯胺(21mL)溶液中於室溫加入氫化鈉(306mg)，並於同溫度攪拌1小時。其次再加入溴化戊烷(1.3mL)，並於80℃攪拌8小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得c-4-烯丙氧基-1-(5-溴吡啶-2-基)-4-乙烯基-r-1-環己烷甲腈(1.35g)之白色固體。MS(ESI)m/z：347，349(M+H)+。
(3)之後在該c-4-烯丙氧基-1-(5-溴吡啶-2-基)-4-乙烯基-r-1-環己烷甲腈(1.28g)之二氯甲烷(370mL)溶液中於室溫加入Grubbs第二代催化劑(93.9mg)，並於同溫度攪拌4小時。在其反應終了後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得8-(5-溴吡啶-2-基)-r-1-螺[4.5]癸-3-烯-c-8-甲腈(1.07g)之白色固體。MS(ESI)m/z：319，321(M+H)+。
(4)之後在參考例144(2)及(3)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-r-1-環己烷甲腈以該8-(5-溴吡啶-2-基)-r-1-螺[4.5]癸-3-烯-c-8-甲腈(1.30g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(502mg)之黃色固體。MS(ESI)m/z：256(M+H)+。
參考例154：5-氟-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺
(1)先在參考例76中，將其中之2,5-二溴吡啶以2,5-二溴-3-氟化吡啶取代，再經過與參考例76及參考例77同樣之反應/處理，即可得4-[4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉之淡茶色固體。MS(ESI)m/z：341，343(M+H)+。
(2)之後在參考例144(2)及(3)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-r-1-環己烷甲腈以該4-[4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉(2.28g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(1.68g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：278(M+H)+。
參考例155：N-[4-(5-胺基吡啶-2-基)-t-4-氰基環己烷-1-基]-r-2,2,N-三甲丙醯胺
(1)先在參考例85(1)中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-4-酮基環己烷甲腈(15.0g)之甲醇(270mL)溶液中於室溫加入甲酸銨(33.9g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(13.7g)，並於同溫度攪拌18小時。之後，再加入甲酸銨(10.2g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(4.56g)，並於同溫度攪拌19小時。在其反應終了後，再將溶劑蒸餾去除，並加入飽和碳酸氫鈉水，再以乙酸乙酯/四氫呋喃(1：1)混合溶液萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。
(2)之後在該所得之餘留物(15.1g)之二氯甲烷(270mL)溶液中於室溫加入二-第三丁基二碳酸酯(11.7g)、4-二甲胺吡啶(1.31g)及三乙胺(7.50mL)，並於同溫度攪拌8小時。接著，再於55℃攪拌8小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入飽和氯化銨水溶液，並以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-氰基環己烷-1-基]-r-胺甲酸第三丁酯及N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-氰基環己烷-1-基]-r-胺甲酸第三丁酯之混合物(6.53g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：380，382(M+H)+。
(3)之後在該N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-氰基環己烷-1-基]-r-胺甲酸第三丁酯及N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-氰基環己烷-1-基]-r-胺甲酸第三丁酯之混合物(5.53g)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液中於冰冷下加入氫化鈉(700mg)，並於同溫度攪拌0.5小時。接著，再於同溫度加入碘化甲烷(1.1mL)，並再攪拌4小時。在其反應終了後，再加入水，並將其中析出之固體過濾。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-氰基環己烷-1-基]-r-N-甲基胺甲酸第三丁酯(3.28g)之淡黃色固體。MS(ESI) m/z：394，396(M+H)+。以及N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-氰基環己烷-1-基]-r-N-甲基胺甲酸第三丁酯(2.01g)之淡黃色固體。MS(ESI) m/z：394，396(M+H)+。
(4)之後在該N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-氰環己烷-1-基]-r-N-甲基胺甲酸第三丁酯(2.32g)之1,4-二烷(6.0mL)溶液中於室溫加入3N鹽酸水溶液(6.0mL)，並於同溫度攪拌1小時。接著，再於60℃攪拌1小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，並加入1N氫氧化鈉水溶液，再以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-甲胺環己烷-r-1-甲腈(1.63g)之淡黃色固體。MS(ESI) m/z：294，296(M+H)+。
(5)之後在該1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-甲胺環己烷-r-1-甲腈(1.63g)之吡啶(11mL)溶液中於室溫加入三甲基乙酸酐(2.06g)及4-二甲胺吡啶(135mg)，並於70℃攪拌3小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並以乙酸乙酯萃取。之後在其有機層以飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-氰基環己烷-1-基]-r-2,2,N-三甲基丙醯胺(1.25g)之白色固體。MS(ESI)m/z：378，380(M+H)+。
(6)之後在參考例144(2)及(3)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-r-1-環己烷甲腈以該N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-氰基環己烷-1-基]-r-2,2,N-三甲基丙醯胺(1.25g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(865mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：315(M+H)+。
參考例156：N-[4-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-氰基環己烷-1-基]-r-2,2,N-三甲基丙醯胺
(1)先以參考例155(3)中所載之N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-氰基環己烷-1-基]-r-N-甲基胺甲酸第三丁酯(3.90g)以與參考例155(4)同樣之反應/處理，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲胺環己烷-r-1-甲腈(2.44g)之白色固體。MS(ESI)m/z：294，296(M+H)+。
(2)之後在參考例155(5)及(6)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-甲胺環己烷-r-1-甲腈以該1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲胺環己烷-r-1-甲腈(1.20g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(835mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：315(M+H)+。
參考例157：N-[4-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-氰基環己烷-1-基]-r-N-甲基異丁醯胺
(1)先在參考例156(1)中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-甲胺環己烷-r-1-甲腈(1.17g)之吡啶(8.0mL)溶液中於室溫加入氯化異丁基羧酸(0.84mL)，並於70℃攪拌1小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，在加入水之後，再以乙酸乙酯萃取。之後在其有機層以飽和食鹽水洗淨，再經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-氰基環己烷-1-基]-r-N-甲基異丁醯胺(995mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：364，366(M+H)+。
(2)之後在參考例144(2)及(3)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-r-1-環己烷甲腈以該N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-氰基環己烷-1-基]-r-N-甲基異丁醯胺(995mg)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(688mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：301(M+H)+。
參考例158：1-(5-胺基吡啶-2-基)-t-4-乙-4-羥基-r-1-環己烷甲腈
先在參考例151中所載之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-羥基-4-乙烯基-r-1-環己烷甲腈(1.3g)之甲醇(27mL)溶液中在室溫加入10%鈀碳(含有約50%水分(130mg)，並於同溫度、氫氣通氣下攪拌0.5小時。在其反應終了後，先以矽藻土過濾，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(1.14g)之白色固體。MS(ESI)m/z：246(M+H)+。
參考例159：8-(5-胺基吡啶-2-基)-r-1-螺[4.5]癸烷-c-8-甲腈
先在參考例158中，將其中之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-羥基-t-4-乙烯基-r-1-環己烷甲腈以參考例153中所載之8-(5-胺基吡啶-2-基)-r-1-螺[4.5]癸-3-烯-c-8-甲腈(398mg)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(352mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：258(M+H)+。
參考例160：1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己烷-r-1-醇
(1)先在參考例76(1)中所載之8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-(二螺[4.5]癸烷-8-醇(21.5g)中於室溫加入3N鹽酸水溶液(140mL)，並於同溫度攪拌2小時。在其反應終了後，先於冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水，再將其中析出之固體過濾。
(2)之後在該所得之固體(5.0g)之甲醇(60mL)及氯仿(30mL)溶液中於-78℃緩緩加入氫硼化鈉(2.8g)，並在攪拌同時於6小時中昇溫至室溫。在其反應終了後，在加入飽和氯化銨水溶液，在將溶劑蒸餾去除之後，再以乙酸乙酯萃取。其有機層先以、飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)環己烷-r-1,c-4-二醇(4.22g)之白色固體。MS(ESI)m/z：272，274(M+H)+。
(3)之後在該1-(5-溴吡啶-2-基)環己烷-r-1,c-4-二醇(4.21g)之吡啶(30mL)溶液中於室溫加入乙酸酐(15mL)，並於同溫度攪拌3小時。在其反應終了後，至pH7左右為止加入1N氫氧化鈉水溶液，在加入水之後，再將其中析出之固體過濾。
(4)之後在該所得之固體(1.8g)之1,4-二烷(28mL)溶液中於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(28mL)，並於同溫度攪拌16小時。在其反應終了後，再加入1N鹽酸水溶液，並以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。之後於該所得之餘留物之二氯甲烷溶液(28mL)及1,4-二烷(28mL)溶液中於室溫，加入4-二甲胺吡啶(140mg)及氯化第三丁基二甲基矽(1.04g)，並於同溫度攪拌2小時。之後，再次加入4-二甲基胺基吡啶(700mg)，並於同溫度攪拌28小時。在其反應終了後，再加入飽和氯化銨水溶液，並以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己烷-r-1-醇(1.99g)之白色固體。
(5)之後在參考例144(2)及(3)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-r-1-環己烷甲腈以該1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己烷-r-1-醇(1.98g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(1.08g)之白色固體。MS(ESI)m/z：323(M+H)+。
參考例161：1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己烷-r-1-羧酸乙酯及1-(5-胺基吡啶-2-基)-t-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己烷-r-1-羧酸乙酯
(1)先在參考例131(1)中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-4-酮基環己烷羧酸乙酯(3.4g)之甲醇(36mL)及氯仿(18mL)溶液中於-78℃緩緩加入氫硼化鈉(1.58g)，並於同溫度攪拌6小時。在其反應終了後，再加入飽和氯化銨水溶液，並以氯仿萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羥基環己烷-r-1-羧酸乙酯及1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-羥基環己烷-r-1-羧酸乙酯混合物(3.31g)之無色透明油狀物。MS(ESI)m/z：328，330(M+H)+。
(2)之後在該1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羥基環己烷-r-1-羧酸乙酯及1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-羥基環己烷-r-1-羧酸乙酯之混合物(3.31g)之二氯甲烷(40mL)溶液中於室溫，加入4-二甲胺基吡啶(247mg)及氯化第三丁基二甲基矽(1.82g)，並於同溫度攪拌4小時。之後，再加入氯化第三丁基二甲基矽(456mg)，並於50℃攪拌1小時。其次再度加入4-二甲胺基吡啶(1.23g)，並於同溫度攪拌1小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，再加入飽和氯化銨水溶液，並以氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己烷-r-1-羧酸乙酯及1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己烷-r-1-羧酸乙酯之混合物(4.23g)之無色透明油狀物。MS(ESI) m/z：442，444(M+H)+。
(3)之後在參考例144(2)及(3)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-r-1-環己烷甲腈以該1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己烷-r-1-羧酸乙酯及1-(5-溴吡啶-2-基)-t-4-(第三丁二甲矽烷氧)環己烷-r-1-羧酸乙酯之混合物(4.21g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(2.32g)之淡黃色油狀物。MS(ESI) m/z：379(M+H)+。
參考例162：反-6-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己-1-基]吡啶-3-胺
先在參考例144(2)及(3)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-r-1-環己烷甲腈以參考例103(3)中所載之反-5-溴-2-[4-(第三丁基二甲基矽氧基)環己-1-基]吡啶(1.54g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(1.11g)之白色固體。MS(ESI)m/z：307(M+H)+。
參考例163：4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯
(1)先在2,5-二溴-3-甲基吡啶(3.88g)之甲苯(70mL)溶液中於-78℃滴下正丁烷鋰之1.6M正己烷溶液(10.6mL)，並於同溫度攪拌1小時。其次，再將N-第三丁氧羰基-六氫氮呯-4-酮(3.0g)之甲苯(16mL)溶液滴下，並於同溫度攪拌5小時。在其反應終了後，先加入飽和氯化銨水溶液，再以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羥基氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(2.14g)之無色透明油狀物。MS(ESI)m/z：385，387(M+H)+。
(2)之後在該4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-羥基氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(1.90g)之吡啶(20mL)溶液中於冰冷下加入亞硫醯氯(1.47g)，並於同溫度攪拌1小時。在其反應終了後，先加入飽和碳酸氫鈉水，再以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2,3,6,7-四氫氮呯-1-羧酸第三丁酯及4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,7-四氫氮呯-1-羧酸第三丁酯之混合物(1.02g)之無色透明油狀物。MS(ESI)m/z：367，369(M+H)+。
(3)之後在參考例144(2)及(3)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-r-1-環己烷甲腈以該4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2,3,6,7-四氫氮呯-1-羧酸第三丁酯及4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,7-四氫氮呯-1-羧酸第三丁酯之混合物(1.65g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得黃色油狀物(1.14g)。(4)之後在該所得之油狀物(1.14g)之1,4-二烷(19mL)溶液中加入10%鈀碳(含有約50%水分)(342mg)，並在氫氣通氣下攪拌2小時。接著，再加入10%鈀碳(含有約50%水分)(798mg)，並於氫氣通氣下攪拌5.5小時。在其反應終了後，先以矽藻土過濾，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(768mg)之茶色油狀物。MS(ESI)m/z：306(M+H)+。
參考例164：N-[4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]羧酸-N,N-二甲基醯胺
(1)先在參考例152(3)中所載之[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]羧酸(1.2g)之甲苯(20mL)溶液中加入亞硫醯氯(1.45g)及作為催化劑之量之N,N-二甲基甲醯胺，並於80℃攪拌1小時之後，將其溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。再於該所得之餘留物之吡啶(20mL)溶液中於室溫加入二甲胺之2.0M四氫呋喃溶液(20.2mL)，之後於50℃攪拌1小時。在其反應終了後，先將其冷卻至室溫，在加入水之後，再以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]羧酸-N,N-二甲基醯胺(856mg)之橙色油狀物。MS(ESI)m/z：323，325(M+H)+。
(2)之後在參考例144(2)及(3)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-r-1-環己烷甲腈以該N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]羧酸-N,N-二甲基醯胺(855mg)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(501mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：260(M+H)+。
參考例165：8-(5-胺基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇
先在參考例144(2)及(3)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-r-1-環己烷甲腈以參考例76(1)中所載之8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(3.0g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(1.28g)之白色固體。MS(ESI)m/z：251(M+H)+。
參考例166：4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉
(1)先在1,4-環己烷二酮單乙二醇縮酮(25.0g)、嗎啉(13.8mL)、乙酸(9.1mL)之二氯甲烷(320mL)溶液中於0℃加入三乙醯氧基硼氫化鈉(40.8g)，再於室溫攪拌3小時。該反應液中再加入2.5N氫氧化鈉水溶液(160mL)，並以二氯甲烷萃取，在以飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。該餘留物中再加入四氫呋喃(300mL)、7N之HCl水溶液(120mL)，並於室溫攪拌3.5小時、之後並於該反應液中加入飽和碳酸氫鈉(1.5L)，並以乙酸乙酯、二氯甲烷萃取，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得4-(嗎啉-4-基)環己酮(14.85g)之無色油狀物。MS(ESI)m/z：184(M+H)+。
(2)之後在該4-(嗎啉-4-基)環己酮(14.85g)之四氫呋喃(270mL)溶液中於-78℃滴下貳(三甲矽基)醯胺鋰之1M之四氫呋喃溶液(97mL)，並於同溫度攪拌1小時之後，再加入N-苯貳(三氟甲烷磺醯亞胺)(30.6g)並於-78℃攪拌1小時，之後再於室溫攪拌3.5小時。其後於減壓下濃縮反應液，該所得之餘留物再經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得三氟甲烷磺酸-4-嗎啉-4-基-環己-1-烯-1-基酯(15.7g)之淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：316(M+H)+。
(3)之後在該三氟甲烷磺酸[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]酯(10.48g)、貳(頻那酸酯二硼烷)(12.7g)、乙酸鉀(9.8g)、二氯[1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)-二氯甲烷錯合物(136g)之N,N-二甲基甲醯胺(133mL)懸浮液中於85℃攪拌4.5小時。該反應液中再加入甲苯並於減壓下將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物經過矽藻土過濾後，再以鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(4.8g)之白色固體。MS(ESI)m/z：294(M+H)+。
參考例167：2,2,N-三甲基-N-{4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)環己-3-烯-1-基}丙醯胺
(1)先在參考例186中之2,2,N-三甲基-N-(4-酮基環己-1-基)丙醯胺(7.25g)之四氫呋喃(170mL)溶液中，於-78℃滴下六甲基二矽胺鋰之四氫呋喃溶液(1M，40mL)，並於同溫度攪拌1小時。之後於該反應溶液中加入N-苯基貳(三氟甲烷磺醯亞胺)(13.0g)，再昇溫至10℃並攪拌1小時。在其反應終了後，再加入乙酸乙酯，之後以水及飽和食鹽水洗淨。該有機層經過硫酸鈉乾燥，並將溶劑蒸餾去除，該所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得三氟甲烷磺酸{4-[(2,2-二甲基丙醯基)甲基胺基]環己-1-烯-1-基}酯(9.14g)之白色固體。
(2)之後在該三氟甲烷磺酸{4-[(2,2-二甲基丙醯基)甲基胺基]環己-1-烯-1-基}酯(5.0g)之二甲基甲醯胺(73mL)溶液中加入貳(頻那酸酯)二硼烷(5.55g)、乙酸鉀(4029g)及1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(595mg)，並於100℃攪拌1小時。在其反應終了後，再加入乙酸乙酯，並以水及飽和食鹽水洗淨，再將溶劑蒸餾去除。其所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，再於其中加入正己烷並過濾不溶物，即可得標記化合物(2.13g)之白色固體。MS(ESI) m/z：322(M+H)+。
參考例168：1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-乙氧基-r-1-環己烷甲腈
(1)先在參考例82中所載之8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(3.4g)在室溫加入三氟乙酸(4.1mL)，並於同溫度攪拌22小時。在其反應終了後，再將溶劑及三氟乙酸蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-4-酮基環己烷甲腈之白色固體。MS(ESI)m/z：279，281(M+H)+。
(2)之後在該1-(5-溴吡啶-2-基)-4-酮基環己烷甲腈(1.8g)之甲醇(44mL)及氯仿(22mL)溶液中於-78℃加入氫硼化鈉(980mg)，並於同溫度攪拌1.5小時。在其反應終了後，再加入水，在將溶劑蒸餾去除之後，再以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羥基-r-1-環己烷甲腈(1.58g)之白色固體。MS(ESI)m/z：281，283(M+H)+。
(3)之後在該1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-羥基-r-1-環己烷甲腈(100mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中在0℃加入氫化鈉(21mg)，並於同溫度攪拌1.5小時。之後再次加入碘化乙烷(43μL)，並於室溫攪拌2小時。之後又再次加入碘化乙烷(86μL)，並於室溫攪拌18小時。之後又再次加入碘化乙烷(43μL)，並於室溫攪拌2小時。在其反應終了後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得標記化合物(67mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：309，311(M+H)+。
參考例169：N-[6-(4-氰基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例88(1)中所載之4-氰基六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(6.24g)之四氫呋喃(20mL)溶液中於0℃加入貳(三甲矽基)醯胺鈉之1.9M之四氫呋喃溶液(21.2mL)，在經過攪拌45分鐘之後，再加入5-溴-2-氟吡啶(2.76g)之四氫呋喃(10mL)溶液，並於室溫攪拌5小時。之後於該反應液中加入10%碳酸鉀水溶液，並以乙酸乙酯萃取，在以飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。其所得之餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得4-(5-溴吡啶-2-基)-4-氰基吡啶-1-羧酸第三丁酯(7.1g)之淡黃色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.40(9H，s)，1.92至2.00(2H，m)，2.15(2H，J=12.3Hz)，3.02(2H，brs)。4.07(2H，J=12.8Hz)，7.61(1H，d，J=8.2Hz)，8.16(1H，dd，J=8.2，2.1Hz)，8.76(1H，d，J=2.7Hz).
(2)之後在該4-(5-溴吡啶-2-基)-4-氰基六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(7.1g)、乙酸鈀(II)(554mg)、(±)-2-(二-第三丁基膦基)-1,1’-聯萘(1.51g)、第三丁醇鈉(2.79g)之甲苯(48mL)懸浮液中加入二苯基酮亞胺(3.42mL)，在於120℃攪拌7小時之後，再於室溫加入乙醇(48mL)、羥胺一水合物(5.4g)、乙酸鈉(9.54g)，並攪拌3小時半。在該反應液中加入水(48mL)並攪拌之後，再加入碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取，經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。其所得之餘留物再經過鹼性矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得4-(5-胺基吡啶-2-基)-4-氰基六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(4.0g)之白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.40(9H，s)，1.82至1.89(2H，m)，2.08(2H，J=12.8Hz)，3.00(2H，brs)，4.04(2H，J=12.8Hz)，6.96(1H，dd，J=8.7，3.1Hz)，7.21(1H，d，J=8.2Hz)，7.92(1H，d，J=2.6Hz).
(3)之後在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(3.23g)之甲苯(30mL)懸浮液中加入N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)及亞硫醯氯(2.2mL)，再於80℃攪拌5小時之後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(25mL)溶液中加入該4-(5-胺基吡啶-2-基)-4-氰基六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(3.0g)之吡啶溶液(25mL)，並於40℃攪拌1.5小時。在該反應液中再加入三乙胺(7.0mL)之後，再加入水，並將析出之固體以乙醇及水洗淨，即可得N-[6-(1-第三丁氧羰基六氫吡啶-4-氰基-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(5.48g)。MS(ESI)m/z：456(M-Boc+H)-，556(M+H)+。之後於該N-[6-(1-第三丁氧羰基六氫吡啶-4-氰基-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(5.43g)中加入二氯甲烷(100mL)、三氟乙酸(20mL)，並在於室溫攪拌4小時之後，該反應液再於冰冷下加入4N氫氧化鈉水溶液。該析出之固體再以乙醇及水洗淨，即可得標記化合物(4.29g)。MS(ESI)m/z：456(M+H)+。
參考例170：5-甲基-N-[5-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在2,5-二溴-3-甲基吡啶(5.0g)、肆(三苯膦)鈀(0)(1.15g)、N-第三丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-硼酸頻那醇酯(6.16g)中加入1,4-二烷(40mL)及2M碳酸鈉水溶液(25mL)，在於90℃攪拌6小時之後，再加入肆(三苯膦)鈀(0)(115mg)並於90℃攪拌1小時。該反應液中再加入水，並以乙酸乙酯萃取，在以飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(4.83g)之淡黃色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.43(9H，s)，2.32(3H，s)，2.40至2.43(2H，m)，3.53(2H，m)，3.99(2H，brs)，5.88(1H，brs)，7.93(1H，d，J=2.1Hz)，8.47(1H，d，J=1.7Hz).
(2)之後在該4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(4.83g)、乙酸鈀(II)(384mg)、(±)-2-(二-第三丁基膦基)-1,1’-聯萘(1.06g)、第三丁醇鈉(1.97g)之甲苯(34mL)懸浮液中加入二苯基酮亞胺(2.29mL)，再於120℃攪拌3小時半後，再於室溫加入乙醇(34mL)、水(34mL)、羥胺一水合物(4.0g)、乙酸鈉(6.73g)並於室溫攪拌4小時。該反應液中再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取，在以飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(2.4g)之黃色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.43(9H，s)，2.19(3H，s)，2.38(2H，m)，3.48至3.50(2H，m)，3.95(2H，brs)，5.21(2H，s)，5.64(1H，brs)，6.73(1H，d，J=2.6Hz)，7.74(1H，d，J=2.6Hz).
(3)之後在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(2.7g)之甲苯(33mL)懸浮液中加入N,N-二甲基甲醯胺(0.25mL)及亞硫醯氯(1.8mL)，並於80℃攪拌2小時之後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後再於該餘留物之吡啶(15mL)溶液中加入該4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(2.4g)之吡啶溶液(15mL)，並於40℃攪拌3小時。在該反應液中再加入三乙胺(5.8mL)之後，再加入水，其中析出之固體再以乙醇及水洗淨，即可得N-[6-(1-第三丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(3.56g)之白色固體。MS(ESI)m/z：543(M+H)+。之後在該N-[6-(1-第三丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(3.4g)中加入二氯甲烷(63mL)、三氟乙酸(13mL)，在於室溫攪拌2小時之後，該反應液中再於冰冷下加入4N氫氧化鈉水溶液。其析出之固體再以乙醇及水洗淨，即可得標記化合物(2.6g)之白色固體。MS(ESI)m/z：443(M+H)+。
參考例171：5-甲基-N-[5-甲基-6-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(10.0g)、碳酸銫(42g)、二氯[1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1.88g)、N-第三丁氧羰-1,2,3,6-四氫吡啶-4-硼酸頻那醇酯(15g)中加入1,4-二烷(150mL)、水(50mL)，並於110℃攪拌2.5小時。該反應液中再加入水，再以氯仿萃取，以水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。該所得之固體再以正己烷及乙酸乙酯之混合溶液洗淨，即可得4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(13.25g)之紅色固體。MS(ESI)m/z：220(M-Boc+H)+。
(2)之後在該4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(5.0g)中加入1,4-二烷(50mL)、10%鈀碳(含有約50%水分，2.0g)，並於氫氣中、室溫攪拌9小時之後，再次加入10%鈀碳(含有約50%水分，1.5g)，再於氫氣下、在40℃攪拌8小時半。該反應液經過矽藻土過濾後再於減壓下將溶劑蒸餾去除，即可得4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(4.4g)之黃色油狀物。MS(ESI)m/z：292(M+H)+。
(3)之後在該4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(4.4g)之吡啶(50mL)溶液中在0℃加入參考例180中所載之氯化-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(5.16g)，並於室溫攪拌1小時。之後在該反應液中加入三乙胺(6.33mL)之後，再加入水，再將其析出之固體以水及乙酸乙酯洗淨，即可得N-[6-(1-第三丁氧羰基六氫吡啶-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(7.0g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：545(M+H)+。
(4)之後在該N-[6-(1-第三丁氧羰基六氫吡啶-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(7.0g)中加入二氯甲烷(128mL)、三氟乙酸(26mL)，在於室溫攪拌2小時之後，反應液中再於冰冷下加入4N氫氧化鈉水溶液。之後將該析出之固體經過正己烷及水洗淨再將所得之固體溶解於氯仿中並加入水，之後以氯仿、乙酸乙酯萃取，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。該析出之固體再以乙酸乙酯洗淨，即可得標記化合物(5.39g)之白色固體。MS(ESI)m/z：445(M+H)+。
參考例172：5-甲基-N-[6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(6.51g)之甲苯(67mL)懸浮液中加入N,N-二甲基甲醯胺(0.50mL)及亞硫醯氯(4.4mL)，並於80℃攪拌1小時半後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(30mL)溶液中加入5-胺基-2-溴吡啶(3.46g)之吡啶溶液(30mL)，並於40℃攪拌3小時。之後再於該反應液中加入三乙胺(14mL)後，再加入水，其中析出之固體再以乙醇及水洗淨，即可得N-(6-溴吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(7.96g)之灰色固體。MS(ESI) m/z：426，428(M+H)+。
(2)之後在該N-(6-溴吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(3.0g)、碳酸銫(6.4g)、二氯[1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)-二氯甲烷錯合物(287mg)、N-第三丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-硼酸頻那醇酯(2.28g)中加入1,4-二烷(26mL)、水(7mL)，並於110℃攪拌6.5小時。該反應液中再加入水，其所得之固體再以正己烷及乙酸乙酯之混合溶液洗淨，即可得N-[6-(1-第三丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(3.53g)之茶色固體。MS(ESI) m/z：529(M+H)+。
(3)之後在該N-[6-(1-第三丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(3.53g)中加入二氯甲烷(70mL)、三氟乙酸(14mL)，並於室溫攪拌4.5小時。之後該反應液再於冰浴中加入4N氫氧化鈉水溶液，其析出之固體再經過鹼性矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(1.8g)之黃色固體。MS(ESI) m/z：429(M+H)+。
參考例173：5-甲基-N-[6-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在2,5-二溴吡啶(5.0g)、肆(三苯膦)鈀(0)(1.22g)、N-第三丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-硼酸頻那醇酯(8.16g)中加入1,4-二烷(42mL)及2M碳酸鈉水溶液(26mL)並於90℃攪拌7小時。之後在該反應液中再加入飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯萃取，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。其所得之餘留物再經過鹼性矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得4-(5-溴吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(6.45g)之淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：339，341(M+H)+。
(2)之後在該4-(5-溴吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(6.45g)、乙酸鈀(II)(533mg)、(±)-2-(二-第三丁基膦基)-1,1’-聯萘(1.48g)、第三丁醇鈉(2.74g)之甲苯(2mL)懸浮液中加入二苯基酮亞胺(3.35mL)，再於120℃攪拌3小時之後，又於室溫加入乙醇(50mL)、水(50mL)、羥胺一水合物(5.28mg)、乙酸鈉(9.35g)，再於室溫攪拌2.5小時。該反應液中再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得4-(5-胺基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯及4-(5-二苯基胺基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯之混合物。之後再於該所得之混合物中加入乙醇(100mL)、水(50mL)、羥胺一水合物(2.64g)、乙酸鈉(4.67g)，並於室溫攪拌6.5小時。該反應液中再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製。之後於所得之油狀物中加入1,4-二烷(15mL)、10%鈀碳(含有約50%水分，1.7g)，在於氫氣中、室溫攪拌3.5小時之後，再於40℃攪拌12小時。該反應液再以矽藻土過濾後於減壓下將溶劑蒸餾去除，再將所得之餘留物以鹼性矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得4-(5-胺基吡啶-2-基)-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(2.8g)之黃色油狀物。MS(ESI)m/z：278(M+H)+。
(3)之後在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(3.0g)之甲苯(37mL)懸浮液中加入N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)及亞硫醯氯(2.2mL)，並於80℃攪拌8小時半後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(20mL)溶液中加入該4-(5-胺基吡啶-2-基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(2.8g)之吡啶(17mL)溶液，於80℃攪拌5小時之後，再將參考例180中所載之氯化-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(980mg)加入並於80℃攪拌2小時。再於該反應液中加入三乙胺(4.2mL)之後，再加入水，並將其析出之固體以水及乙酸乙酯洗淨，即可得N-[6-(1-第三丁氧羰基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(4.0g)之黃色固體。MS(ESI)m/z：531(M+H)+。
(4)之後在該N-[6-(1-第三丁氧羰基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(4.0g)中加入二氯甲烷(75mL)、三氟乙酸(15mL)，並於室溫攪拌2.5小時之後，在該反應液中於冰冷下加入4N氫氧化鈉水溶液。其析出之固體再以水及乙酸乙酯洗淨，即可得標記化合物(2.9g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：431(M+H)+。
參考例174：5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
先在參考例24中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(30mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中於室溫加入10%鈀碳(含有約50%水分)(10mg)，並於氫氣中、同溫度攪拌30分鐘。在其反應終了後，再將該反應液以矽藻土過濾並於減壓下將溶劑蒸餾去除，之後加入甲苯溶液以共沸濃縮，即可得標記化合物(23mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：204(M+H)+。
參考例175：5-甲基-1-[4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先在肼水合物(100%)(12.7mL)之乙醇(600mL)溶液中在室溫滴下2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(16.5g)之乙醇(200mL)溶液，之後再攪拌2小時。在其反應終了後，再加入水(500mL)並將溶劑於減壓下蒸餾去除。其析出之固體再經過過濾並以水洗淨，即可得黃色固體。
(2)之後將該所得之黃色固體與依照J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(17.8g)加入1N鹽酸水溶液(430mL)、乙醇(650mL)之混合溶劑中，再於回流下攪拌3小時。在其反應終了後，將其放冷，再將其析出之固形物過濾並以乙醇洗淨後，於60℃減壓加熱乾燥，即可得5-甲基-1-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(22.4g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：291(M+H)+。
(3)之後在該5-甲基-1-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(22.3g)之乙醇(600mL)、乙酸(50mL)溶液中加入鈀碳(1.0g)，並於氫氣下(1大氣壓)中、室溫攪拌6小時。在其反應終了後並以矽藻土過濾之後，再將濾液經過濃縮所得之餘留物溶解於氯仿中。其有機層依序以飽和碳酸氫鈉水、水洗淨，再經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。之後該所得之餘留物中加入少量之二乙醚及正己烷並將析出之固體過濾再於60℃減壓加熱乾燥，即可得1-(5-胺基-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(18.3g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：261(M+H)+。
(4)之後將該1-(5-胺基-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g)懸浮在20%(v/v)硫酸水溶液(75mL)中，並於冰冷下攪拌同時將亞硝酸鈉(318mg)分少量加入，之後再於冰冷下攪拌40分鐘。其次再以將碘化鉀(1.27g)溶解於水(12mL)中之水溶液於冰冷下在攪拌之同時於該反應溶液中滴下。滴下終了後，再於冰冷下攪拌3小時之後，使其緩緩昇溫至室溫。之後將該反應液注入10%碳酸鈉水溶液中並將析出之固形物過濾並將其溶解於乙酸乙酯中。其有機層再依序以硫代硫酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除，即可得1-(5-碘-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.16g)之茶色固體。MS(ESI)m/z：372(M+H)+。
(5)之後再將該1-(5-碘-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(395mg)、碘化亞銅(I)(1.13g)、三乙基(三氟甲基)矽烷(1.11mL)、氟化鉀(345mg)懸浮在N,N-二甲基甲醯胺(6.2mL)及N-甲基吡咯啶酮(6.2mL)中，並於70℃攪拌9小時。在其反應終了後，將其放冷並以乙酸乙酯萃取，該所得之有機層再依序以28%氨水、水、飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得5-甲基-1-[4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(271mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：314(M+H)+。
(6)之後再將該5-甲基-1-[4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(270mg)溶解於四氫呋喃(5mL)中，並加入1N氫氧化鈉水溶液(5mL)，再於80℃攪拌4小時。其反應終了後，將溶劑蒸餾去除並在水層中於冰冷下加入濃鹽酸將其調整為pH5，再將其析出之固體過濾並於60℃通風加熱乾燥，即可得標記化合物(204mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：286(M+H)+。
參考例176：5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸
(1)先在2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(3.0g)之二甲亞碸(80mL)溶液中於室溫加入疊氮化鈉(1.61g)，並於70℃下攪拌8.5小時。在其反應終了後，再於該反應液中加入乙酸乙酯，並以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。其有機層經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將其溶劑蒸餾去除，即可得2-疊氮-5-三氟甲基吡啶(2.22g)之黃色固體。
(2)之後在該2-疊氮-5-(三氟甲基)吡啶(1.09g)之乙醇(mL)溶液中於室溫加入3-氧丁酸乙酯(754mg)及乙醇鈉(1.18g)，並於70℃攪拌40分鐘。在其反應終了後，再於該反應液中加入乙酸乙酯，並以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。其有機層經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙酯(692mg)之白色固體。
(3)之後在該5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙酯(681mg)之四氫呋喃(10mL)溶液中在室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(10mL)，並於80℃攪拌9小時。在其反應終了後，再加入1N鹽酸水溶液(10mL)，並將溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物再以水洗淨，並於減壓下乾燥之後，即可得標記化合物(396mg)之褐色固體。MS(ESI)m/z：273(M+H)+。
參考例177：3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸
(1)先在2-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(800mg)中加入4-(三氟甲基)苯硼酸(1.04g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(422mg)及作為溶劑之四氫呋喃(9mL)、飽和碳酸鈉水(3mL)、水(1.5mL)，並於微波放射下在120℃攪拌30分鐘。在其反應終了後，再於該反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃取。其有機層經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(980mg)之黃色固體。
(2)之後在該3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(962mg)之四氫呋喃(10mL)溶液中於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(10mL)，並於80℃攪拌1.5小時。在其反應終了後，再加入1N鹽酸水溶液(10mL)，並將溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物再以水洗淨，於減壓下乾燥之後，即可得標記化合物(788mg)之灰色固體。MS(ESI)m/z：271(M+H)+。
參考例178：2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-4-羧酸乙酯
先在4-(三氟甲基)硫苯甲醯胺(5.24g)之乙醇(50mL)溶液中加入90%溴化丙酮酸乙酯(5.53g)，再於80℃攪拌2.5小時。在其反應終了後，再將溶劑蒸餾去除並加入水反應。之後將其中之不溶物過濾並加以乾燥，即可得標記化合物(7.56g)之白色固體。MS(ESI) m/z：302(M+H)+。
參考例179：2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸
(1)先在4-(三氟甲基)苯甲腈(10g)之乙醇(100mL)溶液中加入50%羥胺水溶液(11.6g)，並於80℃攪拌整夜。在其反應終了後，再將溶劑蒸餾去除並加入水。其不溶物在經過過濾之後再加以乾燥，即可得N-羥基-4-(三氟甲基)苯甲脒(12.6g)。
(2)之後在該N-羥基-4-(三氟甲基)苯甲脒(3.0g)之乙醇(30mL)溶液中加入乙炔羧酸乙酯(1.44g)，並於80℃攪拌26小時。在將溶劑蒸餾去除之後再加入二苯醚(15mL)，並於180℃攪拌5.5小時。其反應終了後再將其放冷至室溫，並加入正己烷反應。其中之不溶物經過過濾，並以正己烷洗淨後再加以乾燥，即可得2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.84g)。
(3)之後在該2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(300mg)之甲醇(4mL)溶液中於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(4mL)，再於80℃攪拌6.5小時。在其反應終了後，再加入1N鹽酸水溶液(4mL)，並將溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物再以水洗，在經過減壓乾燥之後，即可得標記化合物(141mg)之薄褐色固體。MS(ESI) m/z：257(M+H)+。
參考例180：氯化-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(40.0g)之甲苯(147mL)溶液中於室溫加入N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)及亞硫醯氯(52.6g)，並於80℃攪拌4.5小時。在其反應終了後，再將其中之溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除，之後以甲苯共沸2次後於減壓下乾燥，即可得標記化合物之淺黃色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.00(3H，s)，8.08至8.16(2H，m)，8.20(1H，s)，8.79(1H，s).
參考例181：N-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在5-胺基-2-溴-6-甲基吡啶(701mg)及三乙胺(1.57mL)之四氫呋喃(20mL)溶液中於冰冷下加入參考例180中所載之氯化-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(1.34g)，再於室溫攪拌1.5小時。在其反應終了後將溶劑蒸餾去除，再加入飽和碳酸氫鈉水。之後將該不溶物過濾，並以水洗淨之後再減壓乾燥，即可得標記化合物之淺黃色固體(1.66g)。MS(ESI)m/z：440(M+H)+。
參考例182：N-(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
以5-胺基-2-溴-4-甲基吡啶(1.02g)，並以與參考例181同樣之方法操作，即可得標記化合物之白色固體(771mg)。MS(ESI)m/z：440(M+H)+。
參考例183：N-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
以5-胺基-2-氯-3-甲氧基吡啶(500mg)，並以與參考例181同樣之方法操作，即可得標記化合物之白色固體(851m)。MS(ESI)m/z：412(M+H)+。
參考例184：N-[6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
以5-胺基-2-氯-3-三氟甲基吡啶(1.17g)，並以與參考例181同樣之方法操作，即可得標記化合物之白色固體(569mg)。MS(APCI)m/z：450(M+H)+。
參考例185：N-(1,4-二螺[4.5]癸-8-基)-2,2,N-三甲基丙醯胺
(1)先在1,4-二螺[4.5]癸烷-8-酮(10.0g)及乙酸(4.4mL)之二氯甲烷(128mL)溶液中加入甲胺鹽酸鹽(5.19g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(16.3g)，並於室溫攪拌2.5小時。在其反應終了後，再加入4N氫氧化鈉水溶液(90mL)，並以二氯甲烷萃取。其有機層再經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除，即可得(1,4-二螺[4.5]癸-8-基)甲胺之橙色油狀物(11.0g)。
(2)之後在該(1,4-二螺[4.5]癸-8-基)甲胺(11.0g)之吡啶(64mL)溶液中加入4-二甲胺基吡啶(催化劑量)及三甲基乙酸酐(26.0mL)，並於90℃攪拌2小時。在其反應終了後將其中之溶劑蒸餾去除，再加入乙酸乙酯，並依序以1N鹽酸水溶液、1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。該有機層經過硫酸鈉乾燥後再將溶劑蒸餾去除，其所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得標記化合物(12.9g)之淺褐色油狀物。MS(ESI)m/z：256(M+H)+。
參考例186：2,2,N-三甲基-N-(4-酮基環己基)丙醯胺
先在N-(1,4-二螺[4.5]癸-8-基)-2,2,N-三甲丙醯胺(12.5g)中加入6N鹽酸水溶液(50mL)，並於室溫攪拌1小時。在其反應終了後，再加入12N氫氧化鈉水溶液(25mL)，並以乙酸乙酯萃取。其有機層經過硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。之後於該所得之餘留物中加入二異丙醚，在將不溶物過濾並乾燥之後，即可得標記化合物(7.25g)之白色固體。MS(ESI)m/z：212(M+H)+。
參考例187：4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉-3-酮
(1)先將參考例105中所載之5-溴-2-(1,4-二螺[4.5]癸烷-7-烯-8-基)-3-甲基吡啶(21.1g)溶解在濃鹽酸(64.5mL)及水(64.5mL)中並於室溫攪拌。在其反應終了後，再將該反應液冰冷並加入10%碳酸鈉水溶液調整為pH8，其析出之固形物再經過過濾並以水洗淨之後，再通風加熱乾燥。之後將該得到之固體溶解於乙醇中再將溶劑蒸餾去除。該操作經過2次重複後，所得之餘留物中再加入正己烷及少量之乙酸乙酯以將其洗淨並將其過濾再於減壓下加熱乾燥，即可得4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-酮(8.26g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：266，268(M+H)+。
(2)之後以該4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-酮(2.06g)之二氯甲烷(50mL)溶液於室溫攪拌並同時加入2-胺基乙醇(0.463mL)。之後再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.64g)，並於同溫度攪拌。在其反應終了後，該反應溶液中再加入10%碳酸鈉水溶液，並以氯仿萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，再以少量之二乙醚及正己烷之混合溶劑懸浮洗淨，即可得2-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]胺乙醇(860mg)之淡褐色固體。MS(ESI)m/z：311，313(M+H)+。
(3)之後將該2-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]胺基乙醇(860mg)及三乙胺(0.424mL)之二氯甲烷(10mL)溶液在冰冷下攪拌並同時加入氯乙醯氯(0.242mL)。之後在於同溫度攪拌1小時之後，再加入水並以氯仿萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。之後將所得之餘留物溶解於異丙醇(10mL)中，再於室溫攪拌並同時加入氫氧化鉀(129mg)。之後在於同溫度攪拌8小時之後，再於該反應液中加入水並以氯仿萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(855mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：351，353(M+H)+。
參考例188：1-(2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)先將[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]肼(5g)及依照J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1875頁(1988年)中所載之方法合成之2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(3.8g)加入1N鹽酸水溶液(90mL)、乙醇(100mL)之混合溶劑中，並於回流下攪拌4小時。在其反應終了後，將其放冷並將其中之乙醇蒸餾去除，再以乙酸乙酯萃取。其有機層再以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。其所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得1-(2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.83g)之黃色油狀物。MS(ESI)m/z：367，369(M+H)+。
(2)之後在該1-(2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.83g)之四氫呋喃(20mL)及甲醇(20mL)之溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(30mL)並於室溫下攪拌。在其反應終了後，再將溶劑蒸餾去除，其水層中並於冰冷下加入濃鹽酸將其調整為pH5，再將其中析出之固體過濾並於60℃通風加熱乾燥，即可得標記化合物(4.89g)之白色固體。MS(ESI)m/z：339，341(M+H)+。
參考例189：N-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(10.01g)、異丙醇(130mL)、水(26mL)及鐵(12.9g)之懸浮液中加入乙酸(5.27mL)，並於80℃攪拌3.5小時。之後並於該反應液中加入碳酸鉀(13.37g)，在以矽藻土過濾之後，再以乙酸乙酯萃取，並以飽和食鹽水洗淨，之後經過無水硫酸鈉乾燥再將溶劑於減壓下蒸餾去除。再將其中析出之固體過濾，即可得5-胺基-2-溴-3-甲基吡啶(6.66g)之灰色固體。MS(ESI)m/z：187，189(M+H)+。
(2)之後在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(6.51g)之甲苯(67mL)懸浮液中加入N,N-二甲基甲醯胺(0.50mL)及亞硫醯氯(4.4mL)，並在於80℃攪拌2小時之後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(30mL)溶液中加入該5-胺基-2-溴-3-甲基吡啶(3.74g)之吡啶溶液(30mL)，並於40℃攪拌3小時。在於該反應液中加入三乙胺(14mL)之後，再加入水，其析出之固體再經過乙醇及水洗淨，即可得標記化合物(5.76g)之白色固體。MS(ESI)m/z：440，442(M+H)+。
參考例139至189之構造式如下所示。
實施例D1：N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(0.5g)之甲苯懸浮液(3mL)中加入二甲基甲醯胺(0.05mL)及亞硫醯氯(0.32g)、並在於80℃攪拌1小時之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除，其餘留物中再加入參考例94中之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己烷甲腈(0.63g)之N-甲基-2-吡咯啶酮溶液(5mL)，之後於40℃攪拌2小時。該反應液再經過三乙胺處理，並於其中加入水(20mL)，再將其析出之固體懸浮於乙醇中，並於80℃加入2N鹽酸-乙醇溶液，使其成為溶液之後，再經過過濾並將其冰浴即可得標記化合物(0.43g)。MS(ESI)m/z：540(M+H)+。
實施例D2：N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
先在實施例D1中，將其中之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑羧酸以參考例4中所載之5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：485(M+H)+。
實施例D3：N-{6-[r-1-氰基-c-4-(甲氧基甲氧基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例4中所載之5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(473mg)之甲苯(3.0mL)溶液中在室溫加入亞硫醯氯(416mg)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，並在於80℃攪拌1小時之後，將其中之溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入N-甲基六氫吡啶酮(3.6mL)，其次，再加入參考例85中所載之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(甲氧基甲氧基)-r-1-環己烷甲腈(600mg)之N-甲基六氫吡啶酮(3.0mL)溶液，並於45℃攪拌1小時。該反應終了之後，先加入三乙胺(0.7mL)及水，再經過10%甲醇/氯仿萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。其所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製。該所得之精製物中再加入水，在於40℃攪拌1小時之後，先將其冷卻至室溫，並將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(781mg)之白色固體。MS(ESI) m/z：460(M+H)+。
實施例D4：8-[5-({[5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}胺基)吡啶-2-基]-1,4-二螺[4.5]癸-8-羧酸乙酯
先在參考例4中所載之5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(210mg)之甲苯(1.5mL)溶液中於室溫加入亞硫醯氯(185mg)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，於80℃攪拌1小時之後，再將溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。之後將該所得之反應混合物之吡啶(1.5mL)溶液加入參考例81中所載之8-(5-胺基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(312mg)之吡啶(1.8mL)溶液中並於40℃攪拌1小時。該反應終了之後，先將其冷卻至室溫，再加入1N鹽酸水溶液至pH4至5，之後再以乙酸乙酯萃取。該有機層再以1N鹽酸水溶液(10mL)洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除，即可得標記化合物(400mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：505(M+H)+。
實施例D5：1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺甲磺酸鹽
(1)先在參考例118中所載之1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(206mg)之甲苯(4.5mL)溶液中在室溫加入亞硫醯氯(275mg)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，於80℃攪拌1小時之後，再將其中之溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。該所得之反應混合物中再加入吡啶(4.5mL)，其次，加入參考例78中所載之6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(200mg)之吡啶(4.5mL)溶液，並於50℃攪拌1小時。該反應終了之後，先加入三乙胺(1.5mL)及水，再將其析出之固體過濾，其所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，即可得1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(322mg)之桃色固體。MS(ESI)m/z：485(M+H)+。
(2)之後在該1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(315mg)之氯仿(6.3mL)及甲醇(0.7mL)溶液中於室溫加入甲烷磺酸(47μL)，並於同溫度攪拌12小時。該反應終了之後，先將其溶劑蒸餾去除，該所得之餘留物中再加入乙酸乙酯之後，再將其析出之固體過濾，即可得標記化合物(340mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：485(M+H)+。
實施例D6：反-5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺甲磺酸鹽
(1)先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(228mg)之甲苯(8.5mL)溶液中於室溫加入亞硫醯氯(273mg)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，於80℃攪拌1小時之後，再將其中之溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入吡啶(4.0mL)，其次，再加入參考例80B中所載之反-6-[4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-胺(200mg)之吡啶(4.5mL)溶液，並於50℃攪拌1小時。該反應終了之後，先加入三乙胺(1.5mL)及水，再將其中析出之固體過濾，該所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，即可得反-5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(336mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：515(M+H)+。
(2)之後於該反-5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(329mg)之四氫呋喃(12mL)及乙醇(6.0mL)溶液中於室溫加入甲烷磺酸(46μL)，並於同溫度攪拌5小時。該反應終了之後，先將其溶劑蒸餾去除，在該所得之餘留物中加入乙酸乙酯之後，再將其析出之固體過濾，即可得標記化合物(389mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：515(M+H)+。
實施例D7：N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
先在參考例22中所載之1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(140mg)之甲苯(2.5mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)之混合液中，加入亞硫醯氯(54μL)並在於80℃攪拌3.5小時之後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(2.5mL)溶液中將參考例94中所載之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己烷甲腈(170mg)於40℃加入並在攪拌3小時之後，再加入三乙胺(138μL)及水，再將其中析出之固體過濾，並以乙醇洗淨。之後於該所得之固體中加入乙醇(10mL)、2N鹽酸-乙醇溶液(4mL)，並於40℃攪拌。之後將其中析出之固體乙醇洗淨，即可得標記化合物(120mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：540(M+H)+。
實施例D8：順-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(240mg)之甲苯(2.5mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)之混合液中加入亞硫醯氯(184μL)再於80℃攪拌4小時之後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(3.0mL)溶液中將參考例88中所載之順-4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-甲腈(240mg)之吡啶(2.5mL)溶液於40℃加入並在攪拌2小時之後，於其中加入三乙胺(585μL)及水，再將其中析出之固體過濾，並以乙醇洗淨。之後於所得之固體中加入乙醇(10mL)、2N鹽酸-乙醇溶液(4mL)並於4℃攪拌，之後將其中析出之固體過濾，並以乙醇洗淨。該所得之固體中再加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯萃取，在以無水硫酸鈉乾燥之後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。餘留物再以乙醇洗淨，即可得標記化合物(209mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：540(M+H)+。
實施例D9：N-{6-[4-氰基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(243mg)之甲苯(2.5mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)之混合液中加入亞硫醯氯(164μL)並再於80℃攪拌1.5小時之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(2.5mL)溶液中將參考例96中所載之4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-(二羥基-2-甲基丙基)六氫吡啶-4-甲腈(205mg)之吡啶(2.5mL)溶液於40℃加入並在攪拌5小時之後，再加入三乙胺(522μL)及水。之後將其中析出之固體以乙酸乙酯、乙醇洗淨，即可得標記化合物(343mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：528(M+H)+。
實施例D10：順-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例118中所載之1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(145mg)之甲苯(2.5mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)之混合液中，加入亞硫醯氯(109μL)再於80℃攪拌4小時之後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(2.5mL)溶液中將參考例88中所載之順-4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-甲腈(143mg)之吡啶(2.5mL)溶液於40℃加入並在攪拌3.5小時之後，再加入三乙胺(350μL)及水。之後將其中析出之固體以乙酸乙酯及正己烷之混合溶劑洗淨，即可得標記化合物(218mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：512(M+H)+。
實施例D11：順-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例23中所載之5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(57mg)之甲苯(1.5mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)之混合液中，加入亞硫醯氯(38μL)並在於80℃攪拌2小時之後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(2.5mL)溶液中將參考例88中所載之順-4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-甲腈(50mg)之吡啶(2.5mL)溶液於40℃加入並在攪拌2.5小時之後，再加入三乙胺(122μL)及水。在將其中析出之固體過濾之後，再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(59mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：539(M+H)+。
實施例D12：N-{6-[4-氰基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例118中所載之1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(143mg)之甲苯(2.5mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)之混合液中，加入亞硫醯氯(109μL)並在於80℃攪拌3小時之後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(2.5mL)溶液中將參考例96中所載之4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-(二羥基-2-甲基丙基)六氫吡啶-4-甲腈(137mg)之吡啶(2.5mL)溶液於40℃加入並在攪拌5小時之後，再加入三乙胺(350μL)及水。在將其中析出之固體過濾之後，經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(198mg)之白色固體。MS(ESI) m/z：500(M+H)+。
實施例D13：N-{6-[r-1-氰基-c-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(81mg)之甲苯(2.5mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)之混合液中加入亞硫醯氯(54μL)並在於80℃攪拌3.5小時之後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(2.5mL)溶液中將參考例132B中所載之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)-r-1-環己烷甲腈(72mg)之吡啶(2.5mL)溶液於40℃加入並在攪拌3小時之後，再加入三乙胺(175μL)及水。在將其中析出之固體過濾之後，再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(18mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：540(M+H)+。
實施例D14：N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例130中所載之1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(87mg)之甲苯(1.5mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)之混合液中加入亞硫醯氯(54μL)並在於80℃攪拌3.5小時之後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(1.5mL)溶液中將參考例94中所載之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己烷甲腈(72mg)之吡啶(2.5mL)溶液於40℃加入並在攪拌3小時之後，再加入三乙胺(175μL)及水。在將其中析出之固體過濾之後，再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(94mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：558(M+H)+。
實施例D15：N-[6-(8-氰基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-1-[3,5-二甲基苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例73中所載之1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(438mg)之甲苯溶液(3mL)中，於冰冷下滴入亞硫醯氯(362mg)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，並於50℃攪拌1小時。在將該反應溶劑以抽氣機蒸餾去除之後，再將其餘留物於N-甲基嗎啉(2mL)中溶解，之後並於參考例86中所載之8-(5-胺基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(259mg)之N-甲基嗎啉溶液(1mL)中於冰冷下滴入。之後於該反應溶劑中加入三乙胺(1mL)，並於室溫反應6小時。在其反應終了之後，先加入水，再以乙酸乙酯萃取。其有機層在以無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。之後將所得之餘留物以矽膠管柱層析精製，即可得標記化合物(11.7mg)。MS(ESI)m/z：458(M+H)+。
實施例D16：N-[6-(8-氰基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-1-[5-碘吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例74中所載之1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(207mg)之甲苯溶液(3mL)中，於冰冷下滴入亞硫醯氯(109mg)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)並於50℃攪拌1小時。在將該反應溶劑以抽氣機蒸餾去除之後，再將其餘留物於N-甲基嗎啉(1mL)中溶解，之後並於參考例86中所載之8-(5-胺基吡啶-2-基)-1，4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(259mg)之N-甲基嗎啉溶液(1mL)中於冰冷下滴入。之後於該反應溶劑中加入三乙胺(1mL)，並於室溫反應6小時。在其反應終了之後，先加入水，再以乙酸乙酯萃取。其有機層在以無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析精製，即可得標記化合物(4.6mg)。MS(ESI)m/z：557(M+H)+。
實施例D17：N-[6-(8-氰基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-1-[4-甲基苯基]-1H-吲哚-3-甲醯胺
先在參考例72中所載之1-(4-甲基苯基)-吲哚-3-羧酸(184mg)之甲苯溶液(2mL)中，於冰冷下滴入亞硫醯氯(115mg)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)並於50℃攪拌1小時。在將該反應溶劑以抽氣機蒸餾去除之後，再將其餘留物於N-甲基嗎啉(2mL)中溶解，之後並於參考例86中所載之8-(5-胺基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(166mg)之N-甲基嗎啉溶液(2mL)中於冰冷下滴入。之後於該反應溶劑中加入三乙胺(1mL)，並於室溫反應6小時。在其反應終了之後，先加入水，再以乙酸乙酯萃取。其有機層在以無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析精製，即可得標記化合物(13.8mg)。MS(ESI)m/z：493(M+H)+。
實施例D18：N-{6-[r-1-氰基-c-4-甲氧基環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例4中所載之1-(4-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(126mg)之二氯甲烷(3.0mL)溶液中於室溫加入草醯氯(0.1mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，並於室溫攪拌1小時之後，再將溶劑及過剩之草醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入甲苯(2.0mL)，其次，將參考例98中所載之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-甲氧基甲氧基-r-1-環己烷甲腈(112mg)之吡啶(2.0mL)溶液加入，並於45℃攪拌1小時。在其反應終了之後，先加入水，再以氯仿萃取。該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(165mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：430(M+H)+。
實施例D19：1-[5-氯-3-氟吡啶-2-基]-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例124中所載之1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(188mg)之二氯甲烷(10mL)溶液中於室溫加入草醯氯(0.25mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，再於室溫攪拌2小時之後，將溶劑及過剩之草醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入甲苯(10mL)並冰冷之，其次，將參考例108中所載之2-(4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基)-3-甲基-5-胺吡啶(191mg)之吡啶(10mL)溶液加入，並於室溫攪拌整夜。在其反應終了之後，先加入冰冷之1N氫氧化鈉水溶液，再以氯仿萃取。該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，並經過乙醇洗淨後再將其所得之固體過濾並於60℃減壓加熱乾燥，即可得標記化合物(184mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：511(M+H)+。
實施例D20：5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺甲磺酸鹽
先將參考例120中所載之1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(2.2g)、參考例107中所載之2-(4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基)-3-甲基-5-溴吡啶(2.75g)、4，5-貳(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(152mg)、乙酸鈀(39mg)及碳酸銫(4.01g)之1,4-二烷(30mL)懸浮液於100℃攪拌。在其反應終了之後，先將其放冷後加入冰水，再以氯仿萃取。該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，在以乙醇洗淨之後再將其所得之固體過濾並於60℃減壓加熱乾燥，即可得白色固體。之後於該所得之固體之氯仿(200mL)溶液中加入甲烷磺酸(0.326mL)後再於室溫攪拌3小時。之後將該溶劑蒸餾去除並加入乙醇再將其中析出之固體過濾並於60℃減壓加熱乾燥，即可得標記化合物(2.9g)之白色固體。MS(ESI) m/z：527(M+H)+。
實施例D21：(R)-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(8.17g)之甲苯(150mL)溶液中於室溫加入亞硫醯氯(6.6mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，並在於80℃攪拌1小時之後，再將溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。該所得之反應混合物中再加入吡啶(200mL)，其次，再加入由參考例108之5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺經過掌性管柱進行光學分離之第1波峰分畫所由來之(R)-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(7.5g)之吡啶(250mL)溶液，並於50℃攪拌2小時。在其反應終了之後，先將其放冷並加入三乙胺(40mL)及水再過濾其析出物。之後將該所得之固體溶解於乙酸(7.5mL)、水(7.5mL)及乙醇(750mL)中，並加入活性碳再於40℃攪拌1小時。在經過矽藻土過濾之後，再加入1N氫氧化鈉水溶液以調為pH8並將其中之析出物過濾。該所得之固體在經過水洗淨之後再於60℃通風加熱乾燥，即可得標記化合物(11.4g)之白色固體。MS(ESI)m/z：527(M+H)+。
之後將該所得之白色固體(379mg)溶解於乙醇(120mL)中再加入甲烷磺酸(0.051mL)並於室溫攪拌2小時。之後將溶劑蒸餾去除並在以乙醇洗淨後經過過濾再於60℃減壓加熱乾燥後即得白色固體。該所得之固體之一部分再以乙腈再結晶，即得其結晶。之後以該所得之結晶以單結晶X射線折射決定其絕對組態為R。
實施例D22：(S)-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(8.17g)之甲苯溶液(150mL)中於室溫滴入亞硫醯氯(6.6mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，並在於80℃攪拌1小時之後，將溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入吡啶(200mL)，其次，將參考例108中之5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺經過掌性管柱進行光學分離之第2波峰分畫所由來之(S)-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(7.5g)之吡啶(250mL)溶液加入，並於50℃攪拌2小時。在其反應終了之後，先將其放冷並加入三乙胺(40mL)及水，其析出物再經過過濾。該所得之固體並於乙酸(7.5mL)、水(7.5mL)及乙醇(750mL)中溶解，並於加入活性碳後於40℃攪拌1小時。在以矽藻土過濾之後，再加入1N氫氧化鈉水溶液調為pH8並過濾其中之析出物。該所得之固體在以水洗淨後於60℃通風加熱乾燥，即可得標記化合物(11.3g)之白色固體。MS(ESI)m/z：527(M+H)+。由於實施例D21之化合物經過決定為R本化合物經過決定為S。
實施例D23：N-[6-(4-羥基環己-1-烯-1-基)-5-甲基-吡啶-3-基]-5-甲基-吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(175mg)之二氯甲烷(10mL)溶液中於室溫加入草醯氯(0.20mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，在於室溫攪拌2小時之後，再將溶劑及過剩之草醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入甲苯(10mL)並將其冰冷，其次，將參考例111中所載之4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-醇(120mg)之吡啶(10mL)溶液加入，並於室溫攪拌整夜。在其反應終了之後，先將其冰冷並加入1N氫氧化鈉水溶液，再以氯仿萃取。該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，在以乙醇洗淨之後再將其所得之固體過濾並於60℃減壓加熱乾燥，即可得標記化合物(146mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：458(M+H)+。
實施例D24：1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺甲磺酸鹽
先在參考例130中所載之1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(200mg)之二氯甲烷(10mL)溶液中於室溫加入草醯氯(0.07mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，在於室溫攪拌2小時之後，再將溶劑及過剩之草醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入甲苯(10mL)並將其冰冷，其次，將參考例108中所載之2-(4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基)-3-甲基-5-胺吡啶(172mg)之吡啶(10mL)溶液加入，並於室溫攪拌整夜。在其反應終了之後，先將其冰冷並加入1N氫氧化鈉水溶液，再以氯仿萃取。該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得白色固體。之後於該所得之白色固體之乙醇(5mL)溶液中加入甲烷磺酸(0.03mL)並於室溫攪拌2小時。之後將溶劑蒸餾去除並加入乙酸乙酯及少量之乙醇再將析出之固體過濾並於60℃減壓加熱乾燥後即可得標記化合物(245mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：545(M+H)+。
實施例D25：1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-羥基環己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例130中所載之1-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(120mg)之二氯甲烷(5mL)溶液中於室溫加入草醯氯(0.14mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，在於室溫攪拌2小時之後，再將溶劑及過剩之草醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入甲苯(5mL)並於冰冷之，其次，將參考例111中所載之2-(4-羥基-環己-1-烯-1-基)-3-甲基-5-胺基吡啶(81mg)之吡啶(5mL)溶液加入，並於室溫攪拌整夜。在其反應終了之後，先將其冰冷並加入1N氫氧化鈉水溶液再以氯仿萃取。該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，在以乙醇洗淨之後所得之固體再經過過濾並於60℃減壓加熱乾燥，即可得標記化合物(107mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：476(M+H)+。
實施例D26：N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-(5-異丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺甲磺酸鹽
先在參考例30中所載之1-(5-異丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(122mg)之甲苯(2.5mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)之混合液中加入亞硫醯氯(109μL)並在於80℃攪拌2.5小時之後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(2.5mL)溶液中將參考例94中所載之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己烷甲腈(157mg)之吡啶(2.5mL)溶液於40℃加入並在攪拌1.5小時之後，再加入三乙胺(209μL)及水，再將其中析出之固體過濾，並以乙醇洗淨。之後將該所得之固體(93mg)溶解於甲醇(5mL)、二氯甲烷(3mL)中，再加入甲烷磺酸(12μL)，並於室溫攪拌之後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。其中析出之固體再經過乙酸乙酯洗淨，即可得標記化合物(88mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：514(M+H)+。
以如實施例D1至D216之合成同樣之方法，再使用與其對應之物質合成以下之化合物(實施例D27至D170、D173至D214、D216、D217、D220、D222、D224至D229、D232至D264、D266至D277、D279至D287、D290、D291、D293至D295、D297至D299及D302至D304)。
又，實施例D171、D172、D215、D218、D219、D221、D223、D230、D231、D265、D278、D288、D289、D292、D296、D300及D301係以以下之方法合成。
實施例D171：5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例29中所載之1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(500mg)之甲醇(3mL)及四氫呋喃(3mL)溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(3mL)及水(3mL)，並於室溫攪拌整夜。在其反應終了之後，先將其中之有機溶劑減壓蒸餾去除之後，再加入水及二乙醚並分離水層。該水層之後於冰冷下加入濃鹽酸調整為pH5，其中析出之固體經過過濾並洗淨之後再於60℃通風加熱乾燥，即可得1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，MS(ESI)m/z：316，318(M+H)+及1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，MS(ESI)m/z：312，314(M+H)+之混合物(353mg)之白色固體。
(2)之後再於該1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸之混合物(350mg)之二氯甲烷溶液(30mL)溶液中於室溫加入草醯氯(0.38mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，並在於室溫攪拌2小時之後，再將溶劑及過剩之草醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入甲苯(30mL)並於冰冷之，其次，再將參考例108中所載之5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(290mg)之吡啶(30mL)溶液加入，並於室溫攪拌整夜。在其反應終了之後，先將其冰冷並加入1N氫氧化鈉水溶液，再以氯仿萃取。該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物並再經過HPLC分離管柱Capcellpak C18 UG80 5μM(0.05%三氟乙酸/乙腈：0.05%三氟乙酸/水)精製，即可得標記化合物(49mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：567，569(M+H)+。
實施例D172：5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
以與實施例D171同樣操作，即可得標記化合物(220mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：573(M+H)+。
實施例D215：N-{6-[4-(N-異丁基-N-甲基胺基)環己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(0.155g)之甲苯溶液(5.7mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.05mL)及亞硫醯氯(0.185g)，並於80℃攪拌1小時之後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後於該餘留物中加入參考例147中所載之N-[4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-N-甲基異丁醯胺(0.15g)之吡啶溶液(6.5mL)，再於50℃攪拌1小時。該反應液再經過三乙胺處理，並加入水(100mL)，再攪拌2小時。之後再將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(0.43g)。MS(ESI)m/z：541(M+H)+。
實施例D218：N-(6-{4-[N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基]環己-1-烯-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例174中所載之5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.148g)之甲苯溶液(7.3mL)中加入N,N-二甲基甲醯胺(0.05mL)及亞硫醯氯(0.235g)，再於80℃攪拌1小時之後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後於該餘留物中加入參考例145中所載之N-[4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-2,2,N-三甲基丙酸醯胺(0.2g)之吡啶溶液(8.0mL)，並於50℃攪拌1小時。該反應液再經過三乙胺處理，並加入水(100mL)，再攪拌1小時。將其中析出之固體過濾之後，即可得標記化合物(0.108g)。MS(ESI) m/z：487(M+H)+。
實施例D219：1-(4-氟苯基)-N-{6-[4-(N-異丁基-N-甲基胺基)環己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例1中所載之1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.126g)之甲苯溶液(6.0mL)中加入N,N-二甲基甲醯胺(0.05mL)及亞硫醯氯(0.185g)，並於80℃攪拌1小時之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後於該餘留物中加入參考例147中所載之N-[4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-N-甲基異丁醯胺(0.15g)之吡啶(6.0mL)溶液，並於50℃攪拌1小時。該反應液再經過三乙胺處理，並加入水(100mL)，再將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(0.161g)。MS(ESI) m/z：490(M+H)+。
實施例D221：N-[6-(4-N,N-二甲基胺甲醯基環己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(0.172g)之甲苯溶液(6.0mL)中加入N,N-二甲基甲醯胺(0.05mL)及亞硫醯氯(0.206g)，在於80℃攪拌1小時之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後於該餘留物中加入參考例164中所載之N-[4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]羧酸-N,N-二甲基醯胺(0.15g)之吡啶(6.0mL)溶液，並於50℃攪拌1小時。該反應液再經過三乙胺處理，並加入水(100mL)，之後將其中析出之固體過濾，並經過二乙醚洗淨，即可得標記化合物(0.12g)。MS(ESI)m/z：513(M+H)+。
實施例D223：1-(5-環丙基吡啶-2-基)-N-[6-(4-N,N-二甲基胺甲醯基環己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例118中所載之1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.155g)之甲苯溶液(6.0mL)中加入N,N-二甲基甲醯胺(0.05mL)及亞硫醯氯(0.206g)，在於80℃攪拌1小時之後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後於該餘留物中加入參考例164中所載之N-[4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]羧酸-N,N-二甲基醯胺(0.15g)之吡啶(6.0mL)溶液，並於50℃攪拌1小時。該反應液再經過三乙胺處理，並加入水(100mL)，在將其中析出之固體過濾，並經過矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇)精製之後，即可得標記化合物(0.041g)。MS(ESI)m/z：485(M+H)+。
實施例D230：3-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-甲醯胺
先在參考例177中所載之3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸(100mg)之甲苯(2mL)溶液中於室溫加入N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)及亞硫醯氯(81.0μL)，在於80℃攪拌80分鐘之後，再將溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。之後將該所得之反應混合物溶解於二氯甲烷(2mL)中，並於冰冷下加入三乙胺(155μL)及參考例108中所載之5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(121mg)，並再於室溫攪拌45分鐘。反應終了之後，先加入飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯萃取，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)及HPLC分離管柱Capcellpak C18 UG80 20mm×250mm(0.05%三氟乙酸/乙腈：0.05%三氟乙酸/水)精製之後，即可得標記化合物(48.8mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：526(M+H)+。
實施例D231：N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-4-甲醯胺
先在參考例178中所載之2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-4-羧酸乙酯(300mg)之四氫呋喃(2mL)溶液中於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(2mL)，並再於50℃攪拌4.5小時。反應終了之後，先加入1N鹽酸水溶液(2mL)，並將溶劑蒸餾去除，再以甲苯共沸反應2次。該所得之餘留物再於室溫加入N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)及亞硫醯氯(2mL)，在於80℃攪拌1小時之後，再將其中過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。之後再將該所得之反應混合物溶解於二氯甲烷溶液(5mL)中，並於室溫加入三乙胺(416μL)及參考例108中所載之5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(327mg)，並於室溫攪拌20分鐘。在其反應終了之後，先加入水，並以氯仿萃取，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得標記化合物(321mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：529(M+H)+。
實施例D265：5-甲基-N-(5-甲基-6-{4-[N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]環己-1-烯-1-基}吡啶-3-基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(96mg)之甲苯(4.0mL)溶液中於室溫加入亞硫醯氯(114mg)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，在於80℃攪拌1小時之後，再將溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入吡啶(2.0mL)，再加入參考例146中所載之N-[4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺(100mg)之吡啶(2.0mL)溶液，並再於50℃攪拌1小時。在其反應終了之後，先在其中加入三乙胺(1.0mL)及水，並將其析出之固體過濾。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(141mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：567(M+H)+。
實施例D278：N-[6-(c-8-氰基-r-1-螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(93mg)之甲苯(3.5mL)溶液中於室溫加入亞硫醯氯(111mg)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，在內於80℃攪拌1小時之後，再將溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入吡啶(1.5mL)，並加入參考例159中所載之8-(5-胺基吡啶-2-基)-r-1-螺[4.5]癸烷-c-8-甲腈(80mg)之吡啶(2.0mL)溶液，再於50℃攪拌1小時。在其反應終了之後，先在其中加入三乙胺(1.0mL)及水，再將析出之固體過濾。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(128mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：511(M+H)+。
實施例D288：N-(6-{r-1-氰基-c-4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-N-甲基胺基]環己烷-1-基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例180中所載之氯化-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(101mg)之吡啶(4.0mL)溶液中加入參考例156中所載之N-[4-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-氰基環己烷-1-基]-r-2,2,N-三甲基丙醯胺(100mg)，並於50℃攪拌1小時。反應終了之後，先加入飽和碳酸氫鈉水，並將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(165mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：568(M+H)+。
實施例D289：N-{6-[r-1-氰基-c-4-(N-異丁基-N-甲基胺基)環己烷-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例180中所載之氯化-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(106mg)之吡啶(4.0mL)溶液中加入參考例157中所載之N-[4-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-氰基環己烷-1-基]-r-N-甲基異丁醯胺(100mg)，並於50℃攪拌1小時。反應終了之後，先加入飽和碳酸氫鈉水，並將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(148mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：554(M+H)+。
實施例D292：5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在參考例D19中，將其中之1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸以參考例175中所載之5-甲基-1-[4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(80mg)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(62mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：541(M+H)+。
實施例D296：N-{6-[r-1-氰基-c-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)環己-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例23中所載之5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(306mg)、甲苯(3.0mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)之混合液中，加入亞硫醯氯(206μL)並在於80℃攪拌3.5小時之後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(5.0mL)溶液中將參考例132B中所載之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)-r-1-環己烷甲腈(270mg)之吡啶(5.0mL)溶液於40℃加入並再攪拌3小時。其反應液中再加入三乙胺(650μL)及水，並在其中析出之固體過濾之後，再以矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(61mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：539(M+H)+。
實施例D300：N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-5-異丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在市售之5-異丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(180mg)、甲苯(2.5mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)之混合液中加入亞硫醯氯(109μL)並在於80℃攪拌2.5小時之後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(2.5mL)溶液中將參考例94中所載之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己烷甲腈(143mg)之吡啶(2.5mL)溶液於40℃加入並在攪拌3小時之後，再加入三乙胺(350μL)及水。其中析出之固體在經過過濾之後，再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(65mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：568(M+H)+。
實施例D301：5-異丙基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在市售之5-異丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(90mg)、甲苯(1.3mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)之混合液中加入亞硫醯氯(54μL)並在於80℃攪拌3小時之後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(1.3mL)溶液中將參考例108中所載之5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(68mg)之吡啶(1.0mL)溶液於40℃加入並在攪拌3小時之後，再加入三乙胺(275μL)及水。其中析出之固體經過過濾之後，再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(45mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：555(M+H)+。
實施例E1：5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺甲磺酸鹽
(1)先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(3.0g)之甲苯(55mL)溶液中於室溫加入亞硫醯氯(3.95g)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，並在於80℃攪拌1小時之後，將其中之溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中再加入四氫呋喃(55mL)，並於冰冷下加入25%氨水溶液(44mL)，之後於室溫攪拌2小時。在其反應終了之後，先加入1N氫氧化鈉水溶液，並將其析出之固體過濾，即可得5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(2.9g)之白色固體。MS(ESI)m/z：271(M+H)+。
(2)之後再於該5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(250mg)之1,4-二烷(9.3mL)溶液中於室溫加入參考例77中所載之4-[4-(5-溴吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉(314mL)、乙酸鈀(II)(20.9mg)、4,5-貳(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(80.4mg)及碳酸銫(422mg)並於130℃攪拌1小時。其次，再加入乙酸鈀(II)(20.9mg)及4,5-貳(聯苯膦)-9,9-二甲二苯并哌喃(80.4mg)，並於同溫度攪拌2小時。反應終了之後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並將其中析出之固體過濾。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，再以乙醇懸浮洗淨，即可得5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(252mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：513(M+H)+。
(3)之後於該5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(245mg)之氯仿(9.0mL)及甲醇(1.0mL)溶液中於室溫加入甲烷磺酸(35μL)，並於同溫度攪拌12小時。在其反應終了之後，先將其中之溶劑蒸餾去除，在於所得之餘留物中加入乙酸乙酯之後，再將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(265mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：513(M+H)+。
實施例E2：N-{6-[r-1-羥基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在實施例E1(I)中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(250mg)之1,4-二烷(9.3mL)溶液中於室溫加入參考例76中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己醇(332mg)、乙酸鈀(II)(41.5mg)、4,5-貳(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(161mg)及碳酸銫(723mg)，並於130℃攪拌3小時。該反應終了之後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並以10%甲醇/氯仿萃取。該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，即可得標記化合物(227mg)之黃色固體。MS(ESI)m/z：531(M+H)+。
實施例E3：N-[6-(8-氰基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)以與實施例E1(I)進行同樣之反應，即可得到5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸，再以之可得到5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
(2)之後再將該5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(786mg)及參考例82中所載之8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.12g)、碘化亞銅(I)(35mg)、N,N-二甲基乙胺(33mg)及碳酸鉀(1.01g)之1,4-二烷(5mL)之溶液，於100℃攪拌6小時。在其反應終了之後，先加入水，再以乙酸乙酯萃取。該有機層經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。餘留物再經過矽膠管柱層析精製，即可得標記化合物(42mg)。MS(ESI)m/z：458(M+H)+。
以與實施例E1至E3之合成相同之方法，可以對應之起始物合成以下之化合物(實施例E4至E29)。同時，其中之甲磺酸鹽及鹽酸鹽之鹽的形成，可以與實施例D1、實施例D5等相同之方法進行。
實施例E30：N-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例23中所載之5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(3.0g)之二氯甲烷(50mL)溶液中於室溫加入草醯氯(3.8mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，在於室溫攪拌2小時之後，再將溶劑及過剩之草醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入四氫呋喃(50mL)並加以冰浴，其次，再加入28%氨水溶液(30mL)，並於室溫攪拌2小時。在其反應終了之後，先加入水稀釋，再以乙酸乙酯萃取。該所得之有機層再依序以1N鹽酸水溶液、4N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水溶液洗淨。在以無水硫酸鈉乾燥之後，再將其溶劑蒸餾去除，即可得5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(2.92g)之之淡褐色固體。MS(ESI)m/z：270(M+H)+。
(2)之後再以該5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(212mg)、參考例135中所載之5-溴-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-甲基吡啶(200mg)、2-(二-第三丁基膦基)-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(19mg)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(7.2mg)及磷酸三鉀(200mg)之第三丁醇(3mL)懸浮液在110℃攪拌。在其反應終了之後，先將其冷卻並以氯仿稀釋再經過矽藻土過濾。該有機層再依序經過水、飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，再將於乙醇中在加熱下洗淨後所得之固體過濾並於60℃減壓加熱乾燥，即可得標記化合物(202mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：443(M+H)+。
實施例E31：5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(3-酮基嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在參考例187中所載之4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉-3-酮(150mg)、參考例120中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(115mg)、乙酸鈀(II)(3.8mg)、4,5-貳(二苯基膦基)-9,9-二甲苯二苯并哌喃(14.8mg)及碳酸銫(195mg)中加入1,4-二烷(2mL)並於110℃攪拌5小時。該反應終了之後，先將其冷卻至室溫，再加入飽和氯化銨水溶液並將其中析出之固體過濾。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，再經過乙醇懸浮洗淨，即可得標記化合物(169mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：541(M+H)+。
實施例E32：N-[6-(r-1-氰基-c-4-乙氧基環己-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(3.0g)之甲苯溶液(55mL)中，加入亞硫醯氯(2.42mL)及N,N-二甲基甲醯胺(3滴)，並在於80℃下攪拌。該反應液在經過濃縮之後，再加入四氫呋喃(55mL)。之後並於冰冷下加入28%氨水溶液(44mL)，在攪拌1小時之後，再滴下1N之NaOH水溶液。其中生成之固體在經過過濾並以水洗淨之後，再於減壓條件、60℃乾燥，即可得5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(478mg)。MS(ESI)m/z：271(M+H)+。
(2)之後於該5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.058g)之1,4-二烷(1.0mL)溶液中加入參考例168中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-乙氧基-r-1-環己烷甲腈(0.066g)、乙酸鈀(0.001g)、4,5-貳(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.0037g)及碳酸銫(0.104g)並在於80℃攪拌12小時之後，再次加入乙酸鈀(0.001g)及4,5-貳(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.0037g)之後再於110℃攪拌2小時。在其反應終了之後，先加入水，再以氯仿萃取3次。該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，即可得標記化合物(18mg)。MS(ESI)m/z：499(M+H)+。
實施例F1：4-羥基-1-[5-({[5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}胺基)吡啶-2-基]環己烷羧酸乙酯
(1)先在實施例D4中所載之8-[5-({[5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)羰基}胺基)吡啶-2-基]-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(1.27g)之二氯甲烷溶液(2.5mL)溶液中於室溫加入三氟乙酸(0.96mL)，於同溫度攪拌6小時之後，再於同溫度加入三氟乙酸(1.9mL)，並於同溫度攪拌18小時。在其反應終了之後，先將其中之溶劑及三氟乙酸蒸餾去除，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，之後以乙酸乙酯萃取2次。該有機層在經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將其溶劑蒸餾去除，即可得1-[5-({[5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}胺基)吡啶-2-基]-4-酮基環己烷羧酸乙酯(1.09g)之白色固體。MS(ESI)m/z：461(M+H)+。
(2)之後再於該1-[5-({[5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}胺基)吡啶-2-基]-4-酮基環己烷羧酸乙酯(400mg)之甲醇(6.0mL)及氯仿(3.0mL)溶液中於-78℃加入氫硼化鈉(131mg)，並於同溫度攪拌4小時。在其反應終了之後，先加入飽和氯化銨水溶液，在將其中之溶劑蒸餾去除之後，再以氯仿萃取3次。該有機層在經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物在經過再結晶(正己烷/乙醇)之後，即可得標記化合物(284mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：463(M+H)+。
實施例F2：N-[6-(1-氰基-4-酮基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
(1)先在參考例D41中所載之N-[6-(8-氰基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑甲醯胺(367mg)中在室溫加入三氟乙酸(7.0mL)，並於同溫度攪拌2小時之後，再於80℃攪拌2小時。在其反應終了之後，先加入4N氫氧化鈉水溶液，再將其中析出之固體過濾。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，即可得N-[6-(1-氰基-4-酮基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(298mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：469(M+H)+。
(2)之後於N-[6-(1-氰基-4-酮基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(285mg)之乙酸乙酯(60mL)溶液中於室溫加入4N鹽酸-乙酸乙酯(0.76mL)，並於70℃攪拌1小時。在其反應終了之後，先將其中之溶劑蒸餾去除，再加入乙醇，並於70℃攪拌0.5小時之後，再將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(270mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：469(M+H)+。
實施例F3：N-[6-(1-氰基-4-酮基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
先將實施例E3中所載之N-[6-(8-氰基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(181mg)之乙酸(2mL)、水(0.5mL)及1N鹽酸水溶液(0.5mL)之混合溶液於100℃攪拌2小時。反應終了之後，先加入飽和碳酸鉀水溶液，再以乙酸乙酯萃取。之後在其有機層以無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析精製，即可得標記化合物(96mg)。MS(ESI)m/z：414(M+H)+。
以與實施例F2至F3之合成相同之方法，可以對應之起始物合成以下之化合物(實施例F4至F33及F35)。同時，其中之鹽酸鹽之鹽的形成係以與D1等相同之方法進行。又，實施例F34、F36及F37係以以下之方法合成。
實施例F34：1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-酮基環己-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例F2(1)中，將其中之N-[6-(8-氰基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑甲醯胺，以實施例D196中所載之N-[6-(1,4-二螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡啶-3-基]-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(274mg)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(237mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：476(M+H)+。
實施例F36：1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-酮基環己-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在參考例F2(1)中，將其中之N-[6-(8-氰基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑甲醯胺，以實施例D198中所載之1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1,4-二螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(229mg)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(243mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：492(M+H)+。
實施例F37：N-[6-(1-氟-4-酮基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在實施例K65中所載之N-[6-(8-氟-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(308mg)之四氫呋喃(12mL)溶液中於室溫加入3N鹽酸水溶液(12mL)，再於同溫度攪拌6小時。反應終了之後，先加入飽和碳酸氫鈉水，在將其中之溶劑蒸餾去除之後，再加入水並將其中析出之固體過濾，即可得標記化合物(257mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：462(M+H)+。
實施例G1：1-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在實施例F4中所載之1-(4-氯苯基)-N-[6-(1-氰基-4-酮基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(520mg)及四氫呋喃(20mL)混合液中，於-40℃加入氫硼化鋰(63mg)並在攪拌0.5小時之後，再於室溫攪拌1小時。之後於該反應液中加入水萃取，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製。在於所得之固體(430mg)中加入乙醇(4mL)，並加以洗淨之後，即可得標記化合物(360mg)。MS(ESI)m/z：436(M+H)+。
實施例G2：N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例1中所載之1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.34g)之甲苯懸浮液(5mL)中加入亞硫醯氯(0.40g)並於70℃攪拌1小時之後，於減壓下將溶劑於蒸餾去除，之後再於其餘留物中加入參考例86中所載之8-(5-胺基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(0.40g)之吡啶溶液(5mL)，並於40℃攪拌2小時。該反應溶劑再經過水處理，在其有機層以乙酸乙酯萃取之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除，並於餘留物中加入三氟乙酸(10mL)及水(2mL)，之後再於40℃攪拌1小時。該反應液再經過1N氫氧化鈉水溶液處理，有機層並以乙酸乙酯萃取，經過無水硫酸鎂乾燥之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後於冰冷下在其餘留物中加入氫硼化鈉(0.10g)及乙醇(1mL)，並攪拌2小時。其反應液在以水處理之後再經過矽藻土過濾，有機層並以乙酸乙酯萃取，在以無水硫酸鎂乾燥之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除，其中析出之固體再經過矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=2：1)分離精製，即可得標記化合物(0.38g)。MS(ESI) m/z：420(M+H)+。
實施例G3：N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在實施例F3之N-[6-(1-氰基-4-酮基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(96mg)之四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫硼化鋰(12mg)及甲醇(1mL)，並於室溫攪拌6小時。反應終了之後，先加入飽和碳酸鈉水溶液，再以乙酸乙酯萃取。該有機層在經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。其中所得之餘留物再經過管柱層析精製，即可得標記化合物(3mg)。MS(ESI)m/z：416(M+H)+。
實施例G4：反-1-(4-第三丁基苯基)-N-[6-(4-羥基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例17中所載之1-(4-第三丁基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(222mg)之二氯甲烷(5mL)溶液中於室溫加入草醯氯(0.25mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，在於室溫攪拌2小時之後，再將溶劑及過剩之草醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入甲苯(5mL)並冰冷之，其次，將參考例102中所載之6-(1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-胺(185mg)之吡啶(4mL)溶液加入，並於室溫攪拌整夜。在其反應終了之後，先將其冰冷並加入1N氫氧化鈉水溶液，再以乙酸乙酯萃取。該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，再加入乙醇後即可得1-(4-第三丁基苯基)-N-[6-(1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(242mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：475(M+H)+。
(2)之後將該1-(4-第三丁基苯基)-N-[6-(1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(219mg)、三氟乙酸(3mL)及水(催化劑量)於室溫攪拌整夜。該反應終了之後，先加入水並於冰冷下以1N氫氧化鈉水溶液中和，再以氯仿萃取。該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將其溶劑蒸餾去除，即可得1-(4-第三丁基苯基)-5-甲基-N-[6-(4-酮基環己基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺之白色固體。MS(ESI)m/z：431(M+H)+。
(3)之後再將該1-(4-第三丁基苯基)-5-甲基-N-[6-(4-酮基環己基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(136mg)之乙醇(5mL)溶液冰冷，並加入氫硼化鈉(48mg)，再於同溫度攪拌1小時。該反應終了之後，先加入水並以氯仿萃取。該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，並將其溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，再經過乙醇洗淨後將所得之固體過濾並在60℃減壓加熱乾燥，即可得標記化合物(29mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：433(M+H)+。
實施例G5：N-[6-(4-羥基環己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例23中所載之5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(3.0g)之二氯甲烷(80mL)溶液中於室溫加入草醯氯(3.8mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，在於室溫攪拌2小時之後，將其中之溶劑及過剩之草醯氯經過蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入四氫呋喃(50mL)並冰冷之，其次，再加入28%氨水溶液(50mL)，並於室溫攪拌2小時。在其反應終了之後，先加入水，再以乙酸乙酯萃取。該有機溶劑再依序以1N鹽酸水溶液、4N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，在以無水硫酸鈉乾燥之後，再將其溶劑蒸餾去除，即可得5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(2.92g)之淡褐色固體。MS(ESI)m/z：270(M+H)+。
(2)之後將該5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(538mg)、參考例105中所載之5-溴-2-(1,4-二螺[4.5]癸烷-7-烯-8-基)-3-甲基吡啶(620mg)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(18mg)、2-二-第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(48mg)、磷酸三鉀(509mg)及第三丁醇(10mL)之懸浮液在110℃攪拌。在其反應終了之後，先將其放冷並加入水，並以氯仿萃取。在該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得N-[6-(1,4-二螺[4.5]癸烷-7-烯-8-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(856mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：499(M+H)+。
(3)之後將該N-[6-(1,4-二螺[4.5]癸烷-7-烯-8-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(823mg)、三氟乙酸(9mL)及水(催化劑量)在室溫攪拌整晚。在其反應終了之後，先加入水並以氯仿萃取。之後於冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水中和，並以氯仿萃取。該有機層再依序經過水、飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，在其蒸餾去除溶劑之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，再將經過乙醇洗淨後所得之固體過濾，於60℃減壓加熱乾燥，即可得N-[5-甲基-6-(4-酮基環己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(210mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：455(M+H)+。
(4)之後將該N-[5-甲基-6-(4-酮基環己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(114mg)之甲醇(15mL)溶液在冰冷下加入氫硼化鈉(19mg)中並於同溫度攪拌30分鐘。反應終了之後，先加入1N氫氧化鈉水溶液再將其有機溶劑蒸餾去除。其中析出之固體經過水洗淨後再經過過濾，並於60℃通風加熱乾燥，即可得標記化合物(110mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：457(M+H)+。
以與實施例G1至G5之合成相同之方法，並以對應之起始物合成以下之化合物(實施例G6至G28、G30、G31及G33)。同時，G29、G32及G34係以以下之方法合成。
實施例G29：反-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羥基環己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
先將實施例F34中所載之1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-酮基環己-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(211mg)之甲醇(3mL)溶液在冰冷下加入氫硼化鈉(16.8mg)中並在同溫度攪拌30分鐘。反應終了之後，先加入水再以氯仿萃取。該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過HPLC分離(以水-乙腈：三氟乙酸添加0.05%)。該所得之分畫再以10%碳酸鈉水溶液中和，再將其中之析出物過濾並在60℃通風加熱乾燥，即可得標記化合物(92mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：478(M+H)+。
實施例G32：反-1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羥基環己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例G29中將其中之1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-酮基環己-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺以實施例F36中所載之1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-酮基環己-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(234mg)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(72mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：494(M+H)+。
實施例G34：N-[6-(c-1-氟-r-4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在實施例F37中所載之N-[6-(1-氟-4-酮基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(312mg)之四氫呋喃(36mL)及甲醇(6.0mL)溶液中於-78℃緩緩加入氫硼化鈉(102mg)之甲醇(2.7mL)溶液，並在同溫度攪拌4小時。反應終了之後，再以飽和氯化銨水溶液萃取。該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將其溶劑蒸餾去除，即可得標記化合物(295mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：464(M+H)+。
實施例H1：N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺甲磺酸鹽
(1)先將參考例50中所載之1H-吡咯-3-羧酸第三丁酯(3.57g)溶解在四氫呋喃(71mL)中，再於0℃下在其中加入氫化鈉(60%，1.02mg)並在室溫攪拌之後，再加入氯化對甲苯磺酸(4.47g)並攪拌整晚。其反應液中加入水，再經乙酸乙酯萃取，再以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。該所得之餘留物中再加入二氯甲烷(30mL)、三氟乙酸(15mL)，並於室溫攪拌4小時之後再將其溶劑於減壓下蒸餾去除。該所得之餘留物中再加入水，並將析出之固體以水洗淨，即可得1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯-3-羧酸(4.2g)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：266(M+H)+。
(2)之後在將該1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯-3-羧酸(1.7g)加入甲苯(20mL)、N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)之混合液中並加入亞硫醯氯(701μL)再於80℃攪拌1.5小時之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。之後再於該餘留物之甲苯(20mL)及吡啶(1mL)溶液中加入參考例108中所載之5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(1.92g)之吡啶(20mL)溶液並在0℃攪拌3.5小時之後，再於其中加入三乙胺(1.79mL)及水。其中析出之固體再經過乙醇洗淨，即可得N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺(2.20g)之白色固體。MS(ESI)m/z：520(M+H)+。
(3)之後在該N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺(2.07g)、甲醇(20mL)及四氫呋喃(30mL)之懸浮液中加入1N氫氧化鈉水溶液(20mL)，並於室溫攪拌2.5小時。之後於該反應溶液中於0℃加入1N鹽酸水溶液，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。其中析出之固體再以乙醇洗淨，即可得N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲醯胺(1.2g)之白色固體。MS(ESI)m/z：367(M+H)+。
(4)之後在該N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲醯胺(200mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.7mL)懸浮液中於0℃加入氫化鈉(60%，44mg)之後，再加入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(120mg)並於室溫攪拌3.5小時。該反應液再於0℃下加入水，並將其中析出之固體過濾，之後以水洗淨。再將該所得之固體(276mg)於甲醇(8mL)中溶解，在加入甲烷磺酸(35μL)，並於室溫攪拌之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。該餘留物中再加入乙醇、乙酸乙酯，以將析出之固體以乙醇、乙酸乙酯洗淨，即可得標記化合物(207mg)之橙色固體。MS(ESI)m/z：512(M+H)+。
以與實施例H1之合成相同之方法，並以對應之起始物合成以下之化合物(實施例H2至H17)。同時，甲磺酸鹽及鹽酸鹽之鹽之形成，係以與實施例D1、實施例D5等相同之方法進行。
實施例J1：N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺
先在冰冷下在實施例F21之N-[6-(1-氰基-4-酮基環己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺(100mg)及
嗎啉(65mg)之四氫呋喃(5mL)溶液中加入三乙醯氧硼氫化鈉(65mg)，並在室溫攪拌6小時。該反應終了之後，先加入飽和碳酸鉀水溶液，再以乙酸乙酯萃取。該有機層在經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過管柱層析精製，即可得標記化合物(93mg)。MS(ESI)m/z：474(M+H)+。
以與實施例J1之合成相同之方法，並以對應之起始物合成以下之化合物(實施例J2至J6)。
實施例J7：反-N-[6-(4-羥基環己基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(249mg)之二氯甲烷(10mL)溶液中於室溫加入草醯氯(0.32mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，在於室溫攪拌2小時之後，將其中之溶劑及過剩之草醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入甲苯(10mL)並冰冷之，其次，將參考例114中所載之順/反-6-(4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)-5-甲基吡啶-3-胺(268mg)之吡啶(10mL)溶液加入，並於室溫攪拌整夜。反應終了之後，先於冰冷下加入1N氫氧化鈉水溶液再以氯仿萃取3次。該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得反-N-[6-(4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(41mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：574(M+H)+。
(2)之後將該反-N-[6-(4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(41mg)及氟化四正丁烷銨之1M四氫呋喃溶液(0.2mL)加入並於85℃攪拌6小時。該反應終了之後，在將已蒸餾去除其溶劑所得之餘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，先加入乙醇並將析出之固體以水洗淨並在過濾後於60℃、減壓下加熱乾燥，即可得標記化合物(29mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：460(M+H)+。
以與實施例J1或J7之合成相同之方法，並以對應之起始物合成以下之化合物(實施例J8至J24)。同時，J25係以以下之方法合成。
實施例J25：反-N-[6-(4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例180中所載之氯化-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(156mg)之吡啶(5.5mL)溶液中加入參考例162中所載之反-6-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己-1-基]吡啶-3-胺(150mg)，並於50℃攪拌1小時。該反應終了之後，先加入飽和碳酸氫鈉水，再將其中析出之固體過濾，即可得反-N-(6-{4-[(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己烷-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(263mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：560(M+H)+。
(2)之後在該反-N-(6-{4-[(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己烷-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(263mg)之四氫呋喃(10mL)溶液中於室溫加入3N鹽酸水溶液(4.8mL)，之後於同溫度攪拌2小時。反應終了之後，先加入1N氫氧化鈉水溶液，再以乙酸乙酯萃取。該有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過二乙醚洗淨，即可得標記化合物(191mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：446(M+H)+。
實施例K1：1-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-t-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在實施例G1中所載之1-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(220mg)、三苯膦(133mg)、四氫呋喃(10mL)及乙酸(33mg)之混合液中滴下偶氮二羧酸二異丙酯(40%甲苯溶液，255mg)，並於室溫攪拌。再至反應終了，於其中適度加入三苯膦、乙酸及偶氮二羧酸二異丙酯。該反應終了之後，先於反應液中加入水萃取，再將其溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得N-{6-[t-4-(乙醯氧基)環己基]r-1-氰基吡啶-3-基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(190mg)之固體。
(2)之後於該N-{6-[t-4-(乙醯氧基)環己基]r-1-氰吡啶-3-基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(185mg)中加入乙醇(4mL)、四氫呋喃(4mL)及1N氫氧化鈉水溶液(0.8mL)，在於40℃攪拌1小時之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物再加入水，在將其中生成之固體過濾之後，再以矽膠層析(氯仿：甲醇)精製。之後於該所得之固體(138mg)中再加入乙醇(2mL)，在經過洗淨之後，即可得標記化合物(127mg)。MS(ESI)m/z：436(M+H)+。
實施例K2：N-[6-(r-1-氰基-t-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在實施例K1中，將其中之1-(4-氯苯基-N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺以實施例G6中所載之N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：470(M+H)+。
實施例K3：4-({4-[5-({[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]羰基}胺基)吡啶-2-基]-4-氰基環己基}氧基)-4-酮基丁烷酸
先將實施例G1中所得之1-(4-氯苯基)-N-[6-(1-氰基-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.42g)、琥珀酸酐(0.11g)及對甲苯磺酸一水合物(5mg)加入1,2-二氯苯(4mL)中，並於150℃攪拌7小時。該反應液再經過水處理，並將其中析出之固體以含水異丙醇再結晶，即可得標記化合物(0.21g)。MS(ESI)m/z：536(M+H)+。
實施例K4：1-[5-({[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]羰基}胺基)吡啶-2-基]環己烷羧酸
(1)先在氰基環己烷(1.20g)之四氫呋喃溶液(3mL)中於冰冷下加入貳(三甲矽基)醯胺鋰(1M，11mL)，在經過攪拌1小時之後再於同溫度加入5-溴-2-氟吡啶(1.76g)，並昇溫至室溫後再次攪拌24小時。該反應液再經過水處理，其有機層並以乙酸乙酯萃取，在經過無水硫酸鎂乾燥之後再於減壓下將溶劑蒸餾去除，餘留物中再加入濃鹽酸(60mL)，並於100℃再攪拌24小時。之後於減壓下將水分蒸餾去除，在餘留物中加入丙酮以使其結晶化之後，再將該結晶懸浮於甲苯(5mL)中，之後在其中加入亞硫醯氯(0.94g)並在於70℃攪拌2小時之後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，其餘留物中再加入乙醇(5mL)，並攪拌1小時。之後於冰冷下將該反應液過濾，其濾液在經過濃縮後再以1N氫氧化鈉水溶液處理，該有機層再以乙酸乙酯萃取，在以無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除即可得1-(5-溴吡啶-2-基)環己烷羧酸乙酯(1.13g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.20(3H，t，J=9.9Hz)，1.27至1.36(2H，m)，1.47至1.67(4H，m)，1.87(2H，ddd，J=3.4，4.1，13.1Hz)，2.37(2H，d，J=16.7Hz)，4.14(2H，q，J=9.9Hz)，7.23(1H，d，J=10.9Hz)，7.74(1H，dd，J=2.8，9.9Hz)，8.60(1H，d，J=2.8Hz)。
(2)之後以與實施例E1(1)相同之反應，以參考例3中所載之1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸即可得到1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺。
(3)之後將該1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑甲醯胺(0.43g)、1-(5-溴吡啶-2-基)環己烷羧酸乙酯(0.83g)、碘化亞銅(I)(20mg)、1,2-二甲基乙二胺(0.13g)及碳酸鉀(0.42g)加入1,4-二烷(5mL)中，並於105℃攪拌6小時。該反應液經過水處理，在其有機層以乙酸乙酯萃取之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除，之後於餘留物中加入1N氫氧化鈉水溶液(5mL)及乙醇(5mL)，並於75℃下再攪拌7小時。之後將該溶劑於減壓下蒸餾去除，所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=1：1)分離精製，即可得標記化合物(20mg)。MS(ESI)m/z：438(M)+。
實施例K5：4-[(4-氰基-4-{5-[({5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}羰基)胺基]吡啶-2-基}環己基)氧基]-4-酮基丁烷酸
先將實施例G6中所載之N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.47g)、琥珀酸酐(0.15g)及對甲苯磺酸(0.05g)加入1,2-二氯苯(2.5mL)中，再於140℃攪拌3小時。該反應液並經過水處理，其中析出之固體再以乙酸乙酯-二異丙醚混合溶劑再結晶，即可得標記化合物(0.43g)。MS(ESI)m/z：570(M+H)+。
實施例K6：N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例G2中，將其中之1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸以5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物。MS(ESI)m/z：471(M+H)+。
實施例K7：1-[5-(乙氧甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例41(3)中所載之1-[5-(羥甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(935mg)之N,N-二甲基甲醯胺(18mL)溶液中於室溫加入氫化鈉(175mg)，在於同溫度攪拌0.5小時之後，再加入碘化乙烷(0.6mL)，並於80℃攪拌2小時。其次，再加入氫化鈉(175mg)及碘化乙烷(0.6mL)，並在於80℃攪拌2小時。該反應終了之後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並以乙酸乙酯萃取4次。之後在該有機層經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得1-[5-(乙氧甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(223mg)之白色固體。
(2)之後在該1-[5-(乙氧甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(223mg)之乙醇(16mL)溶液中於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(2.3mL)，並於70℃攪拌1小時。其次，再於其中加入1N氫氧化鈉水溶液(4.6mL)，並於70℃攪拌1小時。反應終了之後，先將其中之乙醇蒸餾去除，再至pH1至2左右加入1N鹽酸水溶液，並將其中析出之固體過濾即可得1-[5-(乙氧甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(168mg)之白色固體。
(3)之後於該1-[5-(乙氧甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(168mg)之甲苯(6.0mL)溶液中於室溫加入亞硫醯氯(230mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，在於80℃攪拌1小時之後，將其中之溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入吡啶(3.0mL)，其次，再加入參考例108中所載之5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(176mg)之吡啶(3.0mL)溶液，並於50℃攪拌1小時。在其反應終了之後，先加入三乙胺(1.5mL)及水，再將其中析出之固體過濾。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，即可得標記化合物(193mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：517(M+H)+。
實施例K8：1-(5-乙氧基吡啶-2-基]-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例24(2)中所載之1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g)之甲苯(6.5mL)溶液中於室溫加入乙酸鈀(II)(73mg)、rac-2-(二-第三丁基膦基)-1,1’-聯萘(160mg)、碳酸銫(2.63g)及乙醇(1.0mL)，並於70℃攪拌3小時。在其反應終了之後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並以乙酸乙酯萃取3次。之後在該有機層經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。
(2)之後再於該餘留物之乙醇(16mL)溶液中於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(16mL)，再於70℃攪拌3小時。反應終了之後，先將其中之乙醇蒸餾去除，再至pH1至2左右加入1N鹽酸水溶液，並將其中析出之固體過濾。
(3)之後在該所得之餘留物(546mg)之N,N-二甲基甲醯胺(12mL)溶液中於室溫加入參考例108中所載之5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺(795mg)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(556mg)及4-二甲胺吡啶(711mg)，並於80℃攪拌24小時。在其反應終了之後，先加入水，再將其析出之固體過濾。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製。其次，再經過分離HPLC(水：乙腈)精製，即可得標記化合物(152mg)之白色固體。
實施例K9：N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-(5-(3-甲氧丙基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
先將參考例25中所載之1-{5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯基]吡啶-2-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(157mg)溶解在乙醇(10mL)及甲醇(5mL)中，並加入10%鈀碳(含有約50%水分，90mg)，並於氫氣中、室溫攪拌2小時。該反應液再以矽藻土過濾，並以乙醇洗淨後於減壓下將溶劑蒸餾去除。其中析出之固體再經過二乙醚洗淨。之後於該所得之白色固體(140mg)、甲苯(2.5mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)之混合液中加入亞硫醯氯(54μL)並於80℃攪拌1小時之後，將其中之溶劑減壓下蒸餾去除。再於該餘留物之吡啶(2.5mL)溶液中加入參考例94中所載之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己烷甲腈(170mg)之吡啶(2.5mL)溶液在於40℃攪拌1.5小時之後，再加入三乙胺(138μL)及水，並將其中析出之固體過濾。該所得之固體再經過分離HPLC(水：乙腈)精製。之後於該所得之固體中加入乙醇(4mL)及2N鹽酸-乙醇溶液(1mL)並於80℃攪拌。其中析出之固體再經過乙醇洗淨，即可得標記化合物(65mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：544(M+H)+。
實施例K10：N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-(4-氰苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
(1)先在參考例1中，將其中之4-氟苯肼鹽酸鹽以4-胺苯肼鹽酸鹽取代，並經過同樣之反應/處理，即可得1-[4-(胺羰基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。MS(ESI)m/z：246(M+H)+。
(2)之後在該1-[4-(胺羰基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(123mg)中加入甲苯(2.5mL)、N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)之混合液中再加入亞硫醯氯(108μL)在於80℃攪拌2.5小時之後，再將其中之溶劑於減壓下蒸餾去除。之後在該餘留物之吡啶(2.5mL)溶液中將參考例94中所載之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己烷甲腈(170mg)於40℃加入並在攪拌3小時之後，再加入三乙胺(138μL)及水，再將其中析出之固體過濾，並以二乙醚洗淨。之後於該所得之固體中加入乙醇(10mL)及2N鹽酸-乙醇溶液(4mL)並於80℃攪拌。其中析出之固體再經過乙醇洗淨，即可得標記化合物(159mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：496(M+H)+。
實施例K11：N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-(5-環丙基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
(1)先在實施例H1(1)至(3)中，將參考例108中所載之5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-胺以參考例94中所載之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己烷甲腈取代，並經過同樣之反應/處理，即可得N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲醯胺。MS(ESI)m/z：380(M+H)+。
(2)之後在該N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲醯胺(600mg)之1,4-二烷(12mL)溶液中加入碘化亞銅(I)(214g)、磷酸三鉀(1.2g)、N,N’-二甲基乙二胺(360μL)及2-溴-5-氯吡啶(260mg)，並於120℃攪拌8.5小時。之後於反應液中加入水，並以氯仿萃取，再以飽和食鹽水洗淨，之後經過無水硫酸鈉乾燥，並將其溶劑於減壓下蒸餾去除，即可得1-(5-氯吡啶-2-基)-N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲醯胺(270mg)之茶色固體。MS(ESI)m/z：491(M+H)+。
(3)之後在該1-(5-氯吡啶-2-基)-N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲醯胺(150mg)、乙酸鈀(II)(13.6mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(S-Phos)(25mg)、環丙基硼酸(37mg)及磷酸三鉀(162mg)中加入四氫呋喃(610μL)，並於100℃攪拌8小時。再於反應液中加入水，其中析出之固體並經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製。再於該所得之固體中加入乙醇(6mL)、2N鹽酸-乙醇溶液(2mL)之後於80℃攪拌。其中析出之固體再經過乙醇洗淨，即可得標記化合物(93mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：497(M+H)+。
實施例K12：1-(5-環丙基吡啶-2-基)-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲醯胺甲磺酸鹽
先在實施例D96之1-(5-氯吡啶-2-基)-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲醯胺(348mg)、乙酸鈀(II)(11mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(S-Phos)(20mg)、環丙基硼酸(60mg)及磷酸三鉀(264mg)中加入四氫呋喃(1.5mL)，並於100℃攪拌9小時。之後於反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃取，再以飽和食鹽水洗淨，並經過無水硫酸鈉乾燥，之後將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製。再將該所得之淡黃色固體(76mg)溶解於甲醇(4mL)、二氯甲烷(1mL)中，並加入甲烷磺酸(10μL)，之後在於室溫攪拌之後，再將其溶劑於減壓下蒸餾去除。其中析出之固體再經過二乙醚洗淨，即可得標記化合物(62mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：484(M+H)+。
實施例K13：N-{[6-(r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基)-5-甲基吡啶-3-基]}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在以參考例23中所載之5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸，以實施例E1(1)中所載之方法合成之5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-醯胺(0.43g)、參考例95中所載之1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-(嗎啉-4-基)環己烷甲腈(0.52g)、乙酸鈀(II)(20mg)、4,5-貳(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(xantphos)(82mg)及碳酸銫(650mg)中加入1,4-二烷(10mL)，並於氮氣中、100℃攪拌6小時。該反應液再經過水處理並以乙酸乙酯萃取，在經過無水硫酸鎂乾燥之後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：1)分離精製，即可得標記化合物(120mg)。MS(ESI)m/z：553(M+H)+。
實施例K14：反-1-(3-氟-5-異丙基吡啶)-2-基)-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-(嗎啉-4-基)環己基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
(1)先在實施例D7中，將其中之1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸以參考例124中所載之1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸取代；其中之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己烷甲腈以參考例138B中所載之反-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-胺取代，並經過同樣之反應/處理，之後先在所得之淡黃色固體(200mg)中，加入乙酸鈀(II)(8.7mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(S-Phos)(16mg)磷酸三鉀(207mg)及四氫呋喃(1.3mL)，其次加入異丙烯硼酸頻那醇酯(102μL)，並於100℃攪拌3.5小時。之後再加入乙酸鈀(II)(8.7mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(S-Phos)(16mg)、磷酸三鉀(207mg)、四氫呋喃(1.3mL)及異丙烯硼酸頻那醇酯(102μL)，並於100℃攪拌4.5小時。再於反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃取，之後以飽和食鹽水洗淨，並經過無水硫酸鈉乾燥，再將其溶劑於減壓下蒸餾去除。之後將該餘留物經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-(3-氟-5-異丙烯基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(160mg)之黃色固體。MS(ESI)m/z：519(M+H)+。
(2)之後在該N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-(3-氟-5-異丙烯基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(160mg)中加入1,4-二烷(10mL)及10%鈀碳(含有約50%水分，150mg)，並於氫氣中、室溫攪拌4.5小時。之後其反應液先以矽藻土過濾再於減壓下將溶劑蒸餾去除，餘留物並經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製。之後於該所得之固體中加入乙醇(5mL)及2N鹽酸-乙醇溶液(2mL)在於40℃攪拌之後，再將其溶劑於減壓下蒸餾去除。之後再於該餘留物中加入二乙醚，其中析出之固體再經過二乙醚、乙醇洗淨，即可得標記化合物(132mg)之橙色固體。MS(ESI)m/z：521(M+H)+。
實施例K15：N-[6-(8-氰基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-(4-氟苯基)菸鹼醯胺
(1)先在5-溴吡啶-3-羧酸(2.02g)之二氯甲烷(80mL)溶液中於冰冷下滴入草醯氯(1.33mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)並攪拌1小時。在該反應溶劑經過抽氣機蒸餾去除之後，再於其餘留物之四氫呋喃(10mL)溶液中於冰冷下滴入氨水溶液(28%)(1mL)，之後於室溫攪拌0.5小時。在其反應終了之後，先加入水，再以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鎂乾燥之後，將溶劑蒸餾去除。餘留物再經過管柱層析精製，即可得5-溴吡啶-3-甲醯胺(734mg)。
(2)之後將該5-溴吡啶-3-甲醯胺(734mg)及參考例82中所載之8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.18g)、碘化亞銅(I)(35mg)、N,N-二甲基乙二胺(33mg)及碳酸鉀(1.01g)之1,4-二烷(5mL)溶液於100℃攪拌6小時。在其反應終了之後，先加入水，再以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。該餘留物再經過管柱層析精製，即可得5-溴-N-[6-(8-氰基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]菸鹼醯胺(213mg)。MS(ESI)m/z：443(M+H)+。
(3)之後將該5-溴-N-[6-(8-氰基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]菸鹼醯胺(200mg)及4-氟苯基硼酸(63mg)、二氯貳(三苯膦)鈀(II)(100mg)及碳酸鈉(636mg)之甲苯(5mL)、乙醇(1mL)及水(1mL)之混合溶液在100℃攪拌6小時。在其反應終了之後，先加入水，再以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。餘留物再經過管柱層析精製，即可得標記化合物(31mg)。MS(ESI)m/z：459(M+H)+。
實施例K16：N-[6-(1-氰基-4-酮基環己基)吡啶-3-基]-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例73中，將其中之5-碘-間-二甲苯以4-乙基-溴苯取代，並經過同樣之反應/處理，即可得1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸。
(2)之後在該1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(102mg)之甲苯(2mL)溶液中於冰冷下滴下亞硫醯氯(0.052mL)及作為催化劑量之N,N-二甲基甲醯胺並於50℃攪拌1小時。在該反應溶劑經過抽氣機蒸餾去除之後，再將其餘留物溶解於N-甲基吡咯啶酮(2mL)中，之後將其於冰冷下滴下參考例86之8-(5-胺基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈之N-甲基吡咯啶酮溶液(2mL)中。該反應溶劑中再加入三乙胺(1mL)，並於室溫反應6小時。在其反應終了之後，先加入水，再以乙酸乙酯萃取。在其有機層以無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。之後於該餘留物中加入乙酸(8mL)、水(2mL)及1N鹽酸水溶液(2mL)，再將該混合溶液於100℃攪拌2小時。該反應終了之後，先加入飽和碳酸鉀水溶液，再以乙酸乙酯萃取。在其有機層以無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。該餘留物再經過管柱層析精製，即可得標記化合物(11mg)。MS(ESI) m/z：414(M+H)+。
實施例K17：N-[6-(8-氰基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-1-(4-異丙基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例73中，將其中之5-碘-間二甲苯以4-異丙基-碘苯取代，並經過同樣之反應/處理，即可得1-(4-碘丙基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸。
(2)之後在該1-(4-碘丙基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(230mg)之甲苯溶液(3mL)中，於冰冷下滴下亞硫醯氯(0.11mL)、作為催化劑之量之N,N-二甲基甲醯胺並在50℃攪拌1小時。在該反應溶劑經過抽氣機蒸餾去除之後，再將其餘留物於N-甲基吡咯啶酮(2mL)中溶解，之後於冰冷下將其滴下參考例86之8-(5-胺基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲腈(254mg)之N-甲基吡咯啶酮溶液(2mL)中。之後於該反應溶劑中加入三乙胺(1mL)，並於室溫反應6小時。在其反應終了之後，先加入水，再以乙酸乙酯萃取。之後在其有機層以無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。該餘留物再經過管柱層析精製，即可得標記化合物(254mg)。MS(ESI)m/z：472(M+H)+。
實施例K18：N-[6-(1-氰基-4-酮基環己基)吡啶-3-基]-1-(4-異丙基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
先以實施例K17之N-[6-(8-氰基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-1-(4-異丙基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(236mg)之乙酸(5mL)、水(1mL)及1N鹽酸水溶液(1mL)之混合溶液在100℃攪拌2小時。在其反應終了之後，先加入飽和碳酸鉀水溶液，再以乙酸乙酯萃取。在其有機層以無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。該餘留物再經過管柱層析精製，即可得標記化合物(216mg)。MS(ESI)m/z：428(M+H)+。
實施例K19：N-{6-[r-1-氰基-c-4-(2-羥基乙氧基)環己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例4中所載之1-(4-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(33mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中於室溫加入草醯氯(0.05mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，在於室溫攪拌2小時之後，再將其中之溶劑及過剩之草醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入甲苯(5mL)並冰冷之，其次，將參考例99中所載之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基]-r-1-環己烷甲腈(44mg)之吡啶(2mL)溶液加入，並於室溫攪拌整夜。該反應終了之後，先將其冰冷並加入水之後再以乙酸乙酯萃取。在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得N-(6-{r-1-氰基-c-4-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基]環己基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(66mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：544(M+H)+。
(2)之後在該N-(6-{r-1-氰基-c-4-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基]環己基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(49mg)之甲醇(3mL)溶液中加入1N鹽酸水溶液(3mL)並在室溫攪拌2小時。反應終了之後，先加入水並將有機溶劑蒸餾去除再以飽和碳酸氫鈉水中和之後再以氯仿萃取。在該所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除即可得標記化合物(41mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：460(M+H)+。
實施例K20A：5-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-2-反丁烯二醯胺 實施例K20B：5-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-t-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-2-反丁烯二醯胺
先在實施例F12之5-(4-氯苯基)-N-[6-(1-氰基-4-酮基環己基)吡啶-3-基]-2-反丁烯二醯胺(100mg)之四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫硼化鋰(13mg)及甲醇(1mL)，並在室溫攪拌6小時。在其反應終了之後，先加入飽和碳酸鉀水溶液，再以乙酸乙酯萃取。之後在其有機層以無水硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。該餘留物再經過矽膠層析精製，即可得標記化合物5-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-t-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-2-反丁烯二醯胺(4mg，MS(ESI)m/z：422(M+H)+)及標記化合物5-(4-氯苯基)-N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-2-反丁烯二醯胺(13mg，MS(ESI)m/z：422(M+H)+)。
實施例K21：N-{6-[r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基]吡啶-3-基}-1-(5-丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
(1)先在參考例28中，將其中之乙烯硼酸頻那醇酯以反-1-丙烯-1-基硼酸取代，並經過同樣之反應/處理，再於所得之白色固體(120mg)之甲苯(5.0mL)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)之混合液中加入亞硫醯氯(97μL)於80℃攪拌3.5小時之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。之後於該餘留物之吡啶(2.5mL)溶液中將參考例94中所載之1-(5-胺基吡啶-2-基)-c-4-(嗎啉-4-基)-r-1-環己烷甲腈(157mg)之吡啶(2.5mL)溶液於40℃加入並在攪拌1.5小時之後，再加入三乙胺(310μL)及水，之後將其中析出之固體過濾，並以水洗淨。該所得之固體中再加入乙醇(5mL)、2N鹽酸-乙醇溶液(2mL)並於40℃攪拌。其中析出之固體再經過乙醇、乙酸乙酯洗淨，即可得標記化合物(151mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：514(M+H)+。
實施例K22：N-[6-(r-1-(羥甲基)-c-4-甲氧基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在實施例D161中所載之1-[5-({[5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}胺基)吡啶-2-基]-c-4-甲氧基-r-1-環己烷羧酸乙酯(30mg)之四氫呋喃(3.0mL)溶液中於冰冷下加入氫硼化鋰(8.2mg)，之後於加熱回流下攪拌2小時。反應終了之後，先於冰冷下加入水，在將其有機溶劑蒸餾去除之後，再以乙酸乙酯萃取。在該所得之有機層以飽和食鹽水洗淨之後，再經過無水硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得標記化合物(16mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：435(M+H)+。
實施例K23：5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例189中所載之N-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(200mg)之1,4-二烷(3.0mL)溶液中於室溫加入4,4,5,5-四甲基-2-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊(163mg)、二氯[1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)-二氯甲烷錯合物(37mg)、碳酸鈉(144mg)及水(1.0mL)，並於微波放射下，在100℃攪拌1小時。該反應終了之後，先加入水及乙酸乙酯，在經過矽藻土過濾操作之後，其濾液再以乙酸乙酯萃取。在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(146mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：510(M+H)+。
實施例K24：5-甲基-N-{3-甲基-[1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫吡啶-4-基]吡啶-5-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例171中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(250mg)之二氯甲烷(24mL)溶液中於室溫加入3-氧雜環丁酮(121mg)及三乙醯氧基硼氫化鈉(143mg)，並於同溫度攪拌5小時。該反應終了之後，先加入水，再以乙酸乙酯萃取。在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物中再加入1N氫氧化鈉水溶液(20mL)，其過濾之固體再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(100mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：501(M+H)+。
實施例K25：N-[6-(4-氰基-1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫比啶-4-基]比啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)比啶-2-基]-1H-比唑-4-甲醯胺
先在參考例169中所載之N-[6-(4-氰基六氫比啶-4-基)比啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)比啶-2-基]-1H-比唑-4-甲醯胺(200mg)之二氯甲烷(20mL)及四氫呋喃(20mL)溶液中於室溫加入3-氧雜環丁酮(316mg)及三乙醯氧硼氫化鈉(112mg)，並於同溫度下攪拌8小時。之後，再於室溫加入3-氧雜環丁酮(316mg)及三乙醯氧基硼氫化鈉(112mg)，並於同溫度攪拌6小時。該反應終了之後，先加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再以乙酸乙酯萃取。在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(100mg)之白色固體。MS(ESI) m/z：512(M+H)+。
實施例K26：5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-甲基胺基環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在實施例D249之N-甲基-{4-[3-甲基-5-({5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}胺基)吡啶-2-基]環己-3-烯-1-基}胺甲酸第三丁酯(1.47g)之二氯甲烷(25mL)溶液中於室溫加入三氟乙酸(5.0mL)，並在同溫度攪拌4小時。在其反應終了之後，先加入4N氫氧化鈉水溶液(15mL)，再將溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物中再加入乙醇(15mL)及水，在於室溫攪拌30分鐘之後，再經過過濾即可得標記化合物(1.16g)之白色固體。MS(ESI)m/z：471(M+H)+。
實施例K27：N-{6-[4-(N-乙醯基-N-甲基胺基)環己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在實施例K26之5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-甲基胺基環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(200mg)之吡啶(8.0mL)溶液中於室溫加入乙酸酐(0.5mL)，並於同溫度攪拌3小時。在其反應終了之後，先加入水，再將其析出之固體過濾。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(191mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：513(M+H)+。
實施例K28：N-(6-{4-[N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基]環己-1-烯-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在實施例K26之5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-甲基胺基環己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(200mg)之吡啶(8.0mL)溶液中於室溫加入三甲基乙酸酐(0.5mL)及4-二甲胺基吡啶(16mg)，並於70℃攪拌10小時。該反應終了之後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並將其中析出之固體過濾。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，可得標記化合物(205mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：555(M+H)+。
實施例K29：N-{6-[4-(N-異丙基-N-甲基胺基)環己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在實施例K26之5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-甲基胺基環己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(200mg)之二氯甲烷(8.0mL)溶液中於室溫加入丙酮(0.3mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(450mg)，並於同溫度攪拌8小時。之後，再加入丙酮(0.3mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(450mg)，並於40℃攪拌4小時。在其反應終了之後，先將其中之溶劑蒸餾去除，再加入水，其析出之固體再經過過濾即可得標記化合物(198mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：513(M+H)+。
實施例K30：N-(6-{4-[N-(3,3-二甲基丁基)-N-甲基胺基]環己-1-烯-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在實施例K26之5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-甲基胺基環己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(200mg)之二氯甲烷(8.0mL)溶液中於室溫加入3,3-二甲基丁醛(1.1mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(450mg)，於同溫度攪拌6小時之後，再於40℃攪拌2小時。在其反應終了之後，先將其中之溶劑蒸餾去除，再加入水，並將其中析出之固體過濾即可得標記化合物(168mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：555(M+H)+。
實施例K31：N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)環己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例144(2)及(3)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-r-1-環己烷甲腈以參考例152(2)中所載之[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯(3.34g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯(985mg)之茶色油狀物。MS(ESI)m/z：261(M+H)+。
(2)之後在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(1.13g)之甲苯(14mL)溶液中於室溫加入亞硫醯氯(1.35g)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，於80℃攪拌1小時之後，再將溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入吡啶(7.0mL)，再加入4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯(985mg)之吡啶(7.0mL)溶液，並於50℃攪拌1小時。在其反應終了之後，先在其中加入三乙胺(1.5mL)及水，再將其析出之固體過濾。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，即可得4-[3-甲基-5-({5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}胺基)吡啶-2-基]環己-3-烯-1-羧酸乙酯(1.49g)之白色固體。MS(ESI)m/z：514(M+H)+。
(3)之後在該4-[3-甲基-5-({5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}胺基)吡啶-2-基]環己-3-烯-1-羧酸乙酯(580mg)之四氫呋喃(12mL)溶液中於室溫加入溴化甲鎂之1.0M四氫呋喃溶液(4.6mL)，再於70℃攪拌30分鐘。該反應終了之後，先將其冷卻至室溫，再加入飽和氯化銨水溶液，並以10%甲醇/氯仿溶液萃取。在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，即可得標記化合物(281mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：500(M+H)+。
實施例K32：N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例152(1)中，將其中之2,5-二溴-3-甲基吡啶以2,5-二溴吡啶取代，再經過與參考例152(1)、(2)及實施例K31同樣之反應/處理，即可得標記化合物之白色固體。MS(ESI)m/z：486(M+H)+。
實施例K33：N-[6-(r-1-氰基-4-乙-c-4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在實施例D258中所載之N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基-4-乙烯基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(88.6mg)之甲醇(10mL)溶液中在室溫加入5%鈀碳(含有約50%水分)(18mg)，並於同溫度並在氫氣通氣下，攪拌0.5小時。該反應終了之後，先以矽藻土過濾，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(68.7mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：448(M+H)+。
實施例K34：N-[6-(r-1-氰基-4-乙基-t-4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K33中，將其中之N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基-4-乙烯基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺以實施例D256中所載之N-[6-(r-1-氰基-t-4-羥基-4-乙烯基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(129mg)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(121mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：444(M+H)+。
實施例K35：N-[6-(r-1-氰基-4-乙基-t-4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K33中，將其中之N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基-4-乙烯基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺以實施例D257中所載之N-[6-(r-1-氰基-t-4-羥基-4-乙烯基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(115mg)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(110mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：448(M+H)+。
實施例K36：N-[6-(r-1-氰基-4-乙基-c-4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K33中，將其中之N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基-4-乙烯基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺以實施例D259中所載之N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基-4-乙烯基環己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(108mg)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物(88.5mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：444(M+H)+。
實施例K37：5-甲基-N-{5-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡-2-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例8中所載之5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(2.49g)之甲苯(18mL)溶液中於室溫加入亞硫醯氯(3.28g)及N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)，於80℃攪拌1小時之後，再將其溶劑及過剩之亞硫醯氯蒸餾去除。之後於該所得之反應混合物中加入吡啶(8.0mL)，再加入2-胺基-5-溴吡(1.6g)之吡啶(10mL)溶液，並於50℃攪拌1小時。在其反應終了之後，先在其中加入三乙胺(1.5mL)及水，再將其析出之固體過濾，即可得N-(5-溴吡-2-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(3.64g)之茶色固體。MS(ESI)m/z：427，429(M+H)+。
(2)之後以該N-(5-溴吡-2-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(300mg)、參考例166中所載之4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉(185mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(81mg)及、碳酸鈉(186mg)之1,4-二烷(7.0mL)及水(0.9mL)混合液在90℃攪拌4小時。其次，於室溫加入N,N-二甲基甲醯胺(7.0mL)及二氯貳(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯甲烷加成物(57mg)，並於90℃攪拌5小時。該反應終了之後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並將其中析出之固體過濾。在該所得之固體再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製2次之後，即可得標記化合物(143mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：514(M+H)+。
實施例K38：N-{5-氰基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先將參考例180中所載之氯化-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(200mg)及5-胺基-2-氯-3-氰基吡啶(228mg)溶解在吡啶(10mL)中並在室溫攪拌。該反應終了之後，先在反應液中加入水並將析出之固形物過濾並通風加熱乾燥，即可得N-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(550mg)之淡褐色固體。MS(ESI)m/z：407(M+H)+。
(2)之後將該N-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(200mg)及參考例166中所載之4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉(159mg)、肆(三苯基膦)鈀(57mg)溶解在四氫呋喃(1mL)、2M碳酸鈉水溶液(0.54mL)之混合溶液中並在90℃攪拌。該反應終了後先將其放冷，並將其反應液以矽藻土過濾再以氯仿洗淨之後，再將該溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物中再加入水並將其中之固形物過濾。之後該所得之固體以乙醇回流使其溶解後放冷使其析出，所得之固形物再經過過濾並減壓下乾燥即可得標記化合物之淡黃色固體(143mg)。MS(ESI)m/z：538(M+H)+。
實施例K39：N-{6-[1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例170中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(300mg)之吡啶(3.4mL)之混合液中加入乙醯氯(50μL)並在40℃攪拌6小時之後，再加入乙醯氯(50μL)並再攪拌2小時，其次再加入乙醯氯(50μL)並再攪拌6小時。之後於反應液中加入水，並將其中析出之固體以乙醇及水洗淨，即可得標記化合物(283mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：485(M+H)+。
實施例K40：N-{6-[1-苯甲醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例170中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(221mg)之吡啶(2.5mL)之混合液中加入苯甲醯氯(75μL)並於40℃攪拌6小時。之後於反應液中加入水，並將其中析出之固體以乙醇及水洗淨，即可得標記化合物(218mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：547(M+H)+。
實施例K41：N-{6-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例170中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(330mg)、四甲胺吡啶(16mg)之吡啶(2.3mL)之混合液中加入三甲基乙酸酐(179μL)並在於80℃攪拌6.5小時。之後於反應液中加入水，並將其中析出之固體以乙醇及水洗淨，即可得標記化合物(290mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：527(M+H)+。
實施例K42：N-[6-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先將實施例K39中所載之N-{6-[1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(180mg)溶解於1,4-二烷(2mL)及乙醇(mL)中，再加入10%鈀碳(含有約50%水分，90mg)，在於氫氣下、室溫攪拌8.5小時之後，再加入乙醇(1mL)並於40℃攪拌2日。該反應液再經過矽藻土過濾，並以氯仿及乙醇洗淨後再於減壓下將溶劑蒸餾去除。其中析出之固體再經過乙酸乙酯及乙醇洗淨，即可得標記化合物(98mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：487(M+H)+。
實施例K43：N-[6-(1-苯甲醯基六氫吡啶-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先將實施例K40中所載之N-{6-[1-苯甲醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(110mg)溶解於1,4-二烷(5mL)及乙醇(5mL)中，再加入10%鈀碳(含有約50%水分，90mg)，並在氫氣中、40℃攪拌7小時。該反應液再經過矽藻土過濾，並以氯仿及乙醇洗淨後再於減壓下將溶劑蒸餾去除。該所得之餘留物再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(88mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：549(M+H)+。
實施例K44：N-{6-[4-氰基-1-(3,3-二甲基-2-酮基丁基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例169中所載之N-[6-(4-氰基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(227mg)、碳酸鉀(138mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.7mL)之懸浮液中加入1-溴-3,3-二甲基丁烷-2-酮(88μL)並於室溫攪拌8.5小時。之後於反應液中加入水，並將其中析出之固體之水、乙醇洗淨，即可得標記化合物(271mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：554(M+H)+。
實施例K45：5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(丙烷-2-磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例170中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(221mg)、碳酸鉀(138mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.7mL)之懸浮液中加入異丙磺醯氯(72μL)，再於室溫下攪拌5小時。之後於反應液中加入水，其中析出之固體再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(62mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：540(M+H)+。
實施例K46：N-{6-[1-(3,3-二甲基-2-酮基丁基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K44中，將其中之N-[6-(4-氰基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺以參考例170中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之淡黃色固體。MS(ESI) m/z：541(M+H)+。
實施例K47：5-甲基-N-[5-甲基-6-(1,2,3,6-四氫-1-三氟乙醯基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例170中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(330mg)、4-二甲胺基吡啶(16mg)之吡啶(2.3mL)之混合液中加入三氟乙酸酐(136μL)並在80℃攪拌1小時。之後在其反應液中加入三乙胺(285μL)之後，再加入水、乙醇，其中析出之固體再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(209mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：539(M+H)+。
實施例K48：N-{6-[4-氰基-1-(1,1-二甲基-2-羥基乙基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例169中所載之N-[6-(4-氰基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(455mg)、碳酸鉀(276mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3.3mL)之懸浮液中加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(193μL)並在於50℃攪拌12小時之後，再加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(100μL)、碳酸鉀(276mg)之後於50℃攪拌5小時、於80℃攪拌6小時，並再次加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(100μL)再於80℃攪拌3小時。之後先於其反應液中加入水，其中析出之固體再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得2-{4-氰基-4-[5-({5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}胺基)吡啶-2-基]六氫吡啶-1-基}-2-甲基丙酸乙酯(320mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：570(M+H)+。
(2)之後在該2-{4-氰基-4-[5-({5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}胺基)吡啶-2-基]六氫吡啶-1-基}-2-甲基丙酸乙酯(320mg)之四氫呋喃(3.7mL)溶液中加入氫硼化鋰(25mg)並在於室溫攪拌1.5小時之後，再次加入氫硼化鋰(25mg)並再於80℃攪拌2小時。該反應液中再加入甲醇(1.5mL)、氫硼化鈉(85mg)並於室溫攪拌1小時。之後於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，並以二氯甲烷萃取，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(35mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：528(M+H)+。
實施例K49：N-{6-[1-(二甲基胺甲醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例170中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(100mg)、二氯甲烷溶液(4.6mL)之混合液中加入三乙胺(33μL)、二甲基胺甲醯氯(22μL)並於室溫攪拌2小時。該反應液中再加入三乙胺(95μL)及水、乙醇，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。其中析出之固體再經過水、乙醇洗淨，即可得標記化合物(66mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：514(M+H)+。
實施例K50：5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(4-嗎啉胺甲醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K49中，將其中之二甲基胺甲醯氯以4-嗎啉胺甲醯氯取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之白色固體。MS(ESI)m/z：556(M+H)+。
實施例K51：N-{6-[4-氰基-1-(丙烷-2-磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例169中所載之N-[6-(4-氰基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(227mg)、碳酸鉀(138mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.7mL)之懸浮液中加入異丙磺醯氯(72μL)並在於室溫攪拌6小時之後，再次加入碳酸鉀(276mg)及異丙磺醯氯(144μL)之後於室溫攪拌0.5小時。該反應液中再加入水，其中析出之固體並以水、乙醇、乙酸乙酯洗淨，即可得標記化合物(151mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：562(M+H)+。
實施例K52：5-甲基-N-{5-甲基-1-(吡咯啶-1-基羰基)-6-[1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例170中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(100mg)、二氯甲烷(4.6mL)之混合液中加入三乙胺(38μL)、1-吡咯啶羰基氯(30μL)並在於室溫攪拌6小時之後，再次加入三乙胺(380μL)、1-吡咯啶羰基氯(300μL)並於室溫攪拌整夜。之後加入三乙胺(95μL)及水，在將其中之二氯甲烷於減壓下蒸餾去除之後，其析出之固體再以乙醇洗淨，即可得標記化合物(99mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：540(M+H)+。
實施例K53：N-{6-[4-胺基-1-(三氟乙醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K47中，將其中之5-甲基-N-[5-甲基-6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺以參考例169中所載之N-[6-(4-氰基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：552(M+H)+。
實施例K54：N-{6-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-甲基六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K41中，將其中之5-甲基-N-[5-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺以參考例171中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之白色固體。MS(ESI)m/z：529(M+H)+。
實施例K55：5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(丙烷-2-磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例171中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(222mg)、碳酸鉀(138mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.7mL)之懸浮液中加入異丙磺醯氯(72μL)並在於室溫攪拌1小時之後，再次加入異丙磺醯氯(36μL)之後於室溫攪拌2小時。其反應液中再加入三乙胺(350μL)及水，其中析出之固體並以乙醇及水洗淨。該所得之固體再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(103mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：551(M+H)+。
實施例K56：N-{6-[4-氰基-1-(乙烷磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K51中，將其中之異丙磺醯氯以乙烷磺醯氯取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之白色固體。MS(ESI) m/z：548(M+H)+。
實施例K57：N-{6-[4-氰基-1-(環丙烷磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例169中所載之N-[6-(4-氰基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(227mg)、碳酸鉀(207mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.7mL)之懸浮液中加入環丙烷磺醯氯(66μL)並於室溫攪拌5.5小時。該反應液中再加入水，其中析出之固體再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(242mg)之白色固體。MS(ESI) m/z：560(M+H)+。
實施例K58：N-{6-[4-氰基-1-(甲烷磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K51中，將其中之異丙磺醯氯以甲烷磺醯氯、取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之白色固體。MS(ESI)m/z：534(M+H)+。
實施例K59：N-{6-[4-氰基-1-(二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例169中所載之N-[6-(4-氰基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(150mg)、二氯甲烷(6.6mL)之混合液中加入三乙胺(48μL)、二甲胺磺醯氯(37μL)並於室溫攪拌2日。該反應液中再加入水，並以氯仿萃取，之後以飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(135mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：463(M+H)+。
實施例K60：5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(三氟乙醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例171中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(222mg)、4-二甲胺吡啶(12mg)之吡啶(1.7mL)之混合液中加入三氟乙酸酐(91μL)並在於80℃攪拌6.5小時。在其反應液中加入三乙胺(350μL)之後，再加入水、乙醇，其中析出之固體再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(142mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：541(M+H)+。
實施例K61：5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(2-甲基丙醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例171中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(222mg)及吡啶(2.5mL)之混合液中加入2-甲基丙醯氯(79μL)並於40℃攪拌5小時。該反應液中再加入三乙胺(350μL)及水、乙醇，其中析出之固體再經過水洗淨，即可得標記化合物(220mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：515(M+H)+。
實施例K62：5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(2-甲基丙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K61中，將其中之5-甲基-N-[5-甲基-6-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺以參考例170中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：513(M+H)+。
實施例K63：N-[6-(4-氰基-1-三氟甲烷磺醯基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例169中所載之N-[6-(4-氰基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(227mg)、三乙胺(140μL)之二氯甲烷(4.0mL)溶液中於冰冷下，滴下三氟甲烷磺酸酐(110μL)之二氯甲烷(1mL)溶液，之後再於室溫攪拌7小時。再於其反應液中加入水，並以氯仿萃取，之後以飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(73mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：588(M+H)+。
實施例K64：N-(5-{4-[N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基]環己-1-烯-1-基}吡-2-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先將實施例K37(1)中所載之N-(5-溴吡-2-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(213mg)、參考例167中所載之2,2,N-三甲基-N-{4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)環己-3-烯-1-基}丙醯胺(200mg)、二氯貳(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯甲烷加成物(21mg)及碳酸鈉(132mg)之1,4-二烷(3.6mL)及水(1.2mL)之混合液於微波放射下在120℃攪拌20分鐘。該反應終了之後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並將其中析出之固體過濾。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，即可得標記化合物(121mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：542(M+H)+。
實施例K65：N-[6-(8-氟-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在實施例D290中所載之N-[6-(8-羥基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(500mg)之四氫呋喃(20mL)溶液中於-78℃加入二乙胺三氟化硫(0.2mL)，並於2小時中昇溫至0℃。其次，在將其冷卻至-78℃之後，再加入三氟二乙胺化硫(0.2mL)，並於1.5小時中昇溫至0℃。該反應終了之後，先加入飽和碳酸氫鈉水，再以乙酸乙酯萃取。在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得標記化合物(335mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：506(M+H)+。
實施例K66：N-{6-[1-(2,2-二甲基丙醯基)氮雜環庚烷-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在實施例D291中所載之4-[3-甲基-5-({5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}胺基)吡啶-2-基]氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(1.1g)之二氯甲烷(20mL)溶液中於室溫加入三氟乙酸(4.0mL)，並於同溫度攪拌4小時。反應終了之後，先加入4N氫氧化鈉水溶液至pH11，再以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將其溶劑蒸餾去除，即可得N-[6-(氮雜環庚烷-4-基]-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺之淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：459(M+H)+。
(2)之後在該N-[6-(氮雜環庚烷-4-基]-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(250mg)之吡啶(5.5mL)溶液中於室溫加入三甲基乙酸酐(0.21mL)及4-二甲胺吡啶(14mg)，並於60℃攪拌3小時。該反應終了之後，先將其冷卻至室溫，再加入水，並以乙酸乙酯萃取。該有機層再經過飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(174mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：543(M+H)+。
實施例K67：N-[6-(1-二甲基胺磺醯基氮雜環庚烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在、實施例K66(1)中所載之N-[6-(氮雜環庚烷-4-基]-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(250mg)之四氫呋喃(5.5mL)及N,N-二甲基甲醯胺(5.5mL)溶液中於室溫加入三乙胺(0.16mL)及二甲胺甲醯氯(157mg)，並於60℃攪拌3小時。該反應終了之後，先將其冷卻至室溫，再加入飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯萃取。在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(133mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：566(M+H)+。
實施例K68：N-(6-{4-[N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基]環己-1-烯-1-基}-2-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例181中所載之N-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(100mg)中，加入參考例167中所載之2,2,N-三甲基-N-{4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)環己-3-烯-1-基}丙醯胺(76.6mg)、肆(三苯基膦)鈀(13.1mg)、四氫呋喃(2mL)、飽和碳酸鈉水溶液(1mL)及水(0.5mL)，並於微波放射下在150℃攪拌15分鐘。反應終了之後，先以乙酸乙酯萃取並以硫酸鎂乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。之後在該所得之餘留物中再加入乙酸乙酯，再將其中之不溶物過濾後於減壓下乾燥，即可得標記化合物之白色固體(80.4mg)。MS(ESI)m/z：555(M+H)+。
實施例K69：N-(6-{4-[N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基]環己-1-烯-1-基}-5-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例183中所載之N-(2-氯-3-甲氧基吡啶-5-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(100mg)中，加入參考例167中所載之2,2,N-三甲基-N-{4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)環己-3-烯-1-基}丙醯胺(81.9mg)、1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(2.0mg)、碳酸銫(237mg)、1,4-二烷(2mL)及水(1mL)，並於微波放射下在120℃攪拌15分鐘，之後再在150℃攪拌30分鐘。在其反應終了之後，先於該反應液中加入水及乙酸乙酯，再將其中之不溶物過濾。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製之後，即可得標記化合物(18.9mg)之白色固體。MS(APCI)m/z：571(M+H)+。
實施例K70：N-{5-甲氧基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例183中所載之N-(2-氯-3-甲氧基吡啶-5-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(100mg)中，加入參考例166中所載之4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)環己-3-烯-1-基]嗎啉(74.8mg)、1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(9.9mg)、碳酸銫(237mg)、1,4-二烷(2mL)及水(1mL)，並於微波放射下在150℃攪拌30分鐘。在其反應終了之後，先於該反應液中加入水再以乙酸乙酯萃取，之後將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，即可得標記化合物(52.6mg)之白色固體。MS(APCI)m/z：543(M+H)+。
實施例K71：5-甲基-N-{5-三氟甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
將參考例184中所載之N-(6-氯-5-三氟甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(100mg)，以與實施例K70同樣之方法操作即可得標記化合物之白色固體(50.2mg)。MS(APCI)m/z：581(M+H)+。
實施例K72：N-(6-{4-[N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基]環己-1-烯-1-基}-4-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例182中所載之N-(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(100mg)中，加入參考例167中所載之2,2,N-三甲基-N-{4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)環己-3-烯-1-基}丙醯胺(76.6mg)、1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(9.3mg)、碳酸銫(222mg)、1,4-二烷(2mL)及水(1mL)，並於微波放射下在120℃攪拌15分鐘。在其反應終了之後，再將不溶物過濾。該所得之餘留物中再加入乙酸乙酯，並過濾其中之不溶物之後於減壓下乾燥，即可得標記化合物之黃色固體(83.8mg)。MS(APCI) m/z：555(M+H)+。
實施例K73：N-(6-{4-[N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基]環己-1-烯-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
以參考例184中所載之N-(6-氯-5-三氟甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(100mg)，以與實施例K72同樣之方法操作即可得標記化合物之白色固體(70.7mg)。MS(APCI) m/z：609(M+H)+。
實施例K74：5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(三氟甲烷磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K63中，將其中之N-[6-(4-氰基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺以參考例171中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：577(M+H)+。
實施例K75：5-甲基-N-{5-甲基-6-[1,2,3,6-四氫-1-(三氟甲烷磺醯基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K63中，將其中之N-[6-(4-氰基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺以參考例172中所載之5-甲基-N-[6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之白色固體。MS(ESI)m/z：561(M+H)+。
實施例K76：N-{6-[1-(二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例171中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(222mg)及二氯甲烷(10mL)之混合液中加入三乙胺(73μL)及二甲基胺甲醯氯(56μL)並於室溫攪拌6.5小時之後，再次加入三乙胺(146μL)、二甲基胺甲醯氯(56μL)並於室溫攪拌7.5小時。之後在該反應液中加入水，並以氯仿萃取，再以飽和食鹽水洗淨，經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。其中析出之固體再經過乙酸乙酯、乙醇洗淨，即可得標記化合物(122mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：552(M+H)+。
實施例K77：N-{6-[1-(二甲基胺磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K76中，將其中之5-甲基-N-[5-甲基-6-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺以參考例172中所載之5-甲基-N-[6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：536(M+H)+。
實施例K78：5-甲基-N-{6-[1-(丙烷-2-磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例173中所載之5-甲基-N-[6-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(215mg)及碳酸鉀(237mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.7mL)之懸浮液中加入異丙磺醯氯(167μL)並於室溫攪拌4.5小時。再於該反應液中加入水，並將其中析出之固體以乙酸乙酯洗淨。該所得之固體再過分離HPLC(水：乙腈)精製，即可得標記化合物(44mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：537(M+H)+。
實施例K79：5-甲基-N-{6-[1-(丙烷-2-磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K78中，將其中之5-甲基-N-[6-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺以參考例172中所載之5-甲基-N-[6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：535(M+H)+。
實施例K80：5-甲基-N-{6-[1-(三氟甲烷磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例173中所載之5-甲基-N-[6-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(215mg)及三乙胺(140μL)之二氯甲烷溶液(5.0mL)溶液中於冰冷下滴下三氟甲烷磺酸酐(110μL)之二氯甲烷(1mL)溶液後，於室溫攪拌4小時之後，再加入三氟甲烷磺酸酐(25μL)並再次攪拌4.5小時。之後於該反應液中加入水，並以氯仿萃取，再以飽和食鹽水洗淨，在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑於減壓下蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(70mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：563(M+H)+。
實施例K81：N-(2-{4-[N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基]環己-1-烯-1-基}吡啶-5-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例180中所載之氯化-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(500mg)中加入甲苯(5mL)再於室溫攪拌並同時加入吡啶(5mL)及5-胺基-2-氯嘧啶(198mg)，之後於80℃攪拌2小時。該反應終了之後，先於反應液中加入水再以氯仿萃取。該所得之有機層在經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物在經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，即可得N-(2-氯吡啶-5-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(410mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：383(M+H)+。
(2)之後將該N-(2-氯吡啶-5-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(100mg)、參考例167中所載之2,2,N-三甲基-N-{4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)環己-3-烯-1-基}丙醯胺(101mg)、二氯貳(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)-二氯甲烷加成物(21.4mg)及碳酸銫(238mg)之1,4-二烷(1.5mL)及水(0.5mL)之懸浮液於氮氣中、120℃攪拌40分鐘。該反應終了之後，先在其冷卻至室溫之後，於反應液中加入水並以氯仿萃取。在該所得之有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，並將所得之固體以乙醇洗淨，即可得標記化合物(116mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：542(M+H)+。
實施例K82：N-(6-{4-[N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基]環己-1-烯-1-基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
先在參考例172之(1)中所載之N-(6-溴吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(213mg)、碳酸銫(456mg)、二氯[1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)-二氯甲烷錯合物(20mg)及參考例167中所載之2,2,N-三甲基-N-{4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)環己-3-烯-1-基}丙醯胺(209mg)中加入1,4-二烷(3mL)及水(1mL)，並於110℃攪拌4小時。在該反應液中加入水及乙醇並攪拌之後，所得之固體再經過乙酸乙酯及乙醇洗淨，即可得標記化合物(162mg)之黃色固體。MS(ESI)m/z：541(M+H)+。
實施例K83：5-氯-N-(6-{4-[N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基]環己-1-烯-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例8(1)中所載之5-三氟甲基吡啶-2-基肼鹽酸鹽(7.0g)及2-乙氧基亞甲基氰基乙酸乙酯(5.54g)中加入碳酸鈉(2.8g)、水(20mL)及乙醇(20mL)，並於回流溫度下攪拌3小時。該反應液中再加入水，並將其中析出之固體過濾即可得5-胺基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(8.30g)。
(2)之後在該5-胺基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(300mg)及N-琥珀醯亞胺(200mg)之二氯甲烷(10mL)溶液中緩緩滴下亞硝酸第三丁酯(154mg)，並於室溫攪拌3小時。在該反應液在不使其乾固下加以濃縮之後，其中所得之餘留物再經過矽膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得5-氯-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(140mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：320(M+H)+。
(3)之後在該5-氯-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(120mg)中加入12N氫氧化鈉水溶液(0.5mL)、水(2mL)及乙醇(4mL)之混合液，並在於80℃攪拌4小時。在其反應之後，再於冰冷下加入1N鹽酸水溶液，其中析出之固體再以乙酸乙酯洗淨，即可得5-氯-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(50mg)。MS(ESI)m/z：292(M+H)+。
(4)之後在該5-氯-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(50mg)之甲苯溶液(0.86mL)中加入N,N-二甲基甲醯胺(催化劑量)及亞硫醯氯(0.86mL)，於80℃攪拌5小時之後，再於減壓下將溶劑蒸餾去除。之後再於該餘留物之吡啶(0.86mL)溶液中加入參考例145中所載之N-[4-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基]-2,2,N-三甲基丙酸醯胺(67mg)，並於60℃攪拌4小時。在其反應液中加入三乙胺(0.12mL)及水之後，再將其中析出之固體以矽膠層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(60mg)之淡黃色固體。MS(ESI)m/z：575(M+H)+。
實施例K84：N-{6-[1-(二甲基胺磺醯基)-5-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K59中，將其中之N-[6-(4-氰基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺以參考例170中所載之5-甲基-N-[5-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之白色固體。MS(ESI)m/z：550(M+H)+。
實施例K85：N-{6-[1-(二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K59中，將其中之N-[6-(4-氰基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺以參考例173中所載之5-甲基-N-[6-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺取代，並經過同樣之反應/處理，即可得標記化合物之白色固體。MS(ESI)m/z：538(M+H)+。
實施例K86：N-{6-[1-(2-氯丙烷-2-亞磺醯基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
在實施例K80中所載之反應中，可得標記化合物(21mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：555(M+H)+。
實施例K87：N-[6-(r-1-氰基-t-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在實施例G2中所載之N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(400mg)之四氫呋喃(10mL)溶液中於室溫加入三苯膦(375mg)、乙酸(82μL)及偶氮二羧酸二異丙酯之1.9M甲苯溶液(0.75mL)，並於同溫度攪拌6小時。其次，再加入三苯膦(375mg)、乙酸(82μL)及偶氮二羧酸二異丙酯之1.9M甲苯溶液(0.75mL)，並於同溫度攪拌18小時。之後，再加入三苯基膦(375mg)、乙酸(82μL)及偶氮二羧酸二異丙酯之1.9M甲苯溶液(0.75mL)，並於同溫度攪拌20小時。該反應終了之後，先加入水，再以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層經過無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)及矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得r-4-氰基-4-({[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胺基}吡啶-2-基)環己烷-t-1-乙酸酯(377mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：462(M+H)+。
(2)之後在該r-4-氰基-4-({[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胺芏}吡啶-2-基)環己烷-t-1-乙酸酯(357mg)之乙醇(8.0mL)及四氫呋喃(8.0mL)溶液中於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液，再於40℃攪拌2小時。在其反應終了之後，在將其中之溶劑經蒸餾去除之後，再加入水，其析出之固體再經過過濾。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，即可得標記化合物(251mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：420(M+H)+。
實施例K88：4-({r-4-氰基-4-(5-{[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胺基}吡啶-2-基)環己基}-c-1-氧基)-4-氧丁烷酸
先在實施例G2中所載之N-[6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.0g)之1,2-二氯苯(6.0mL)懸浮液中於室溫下加入對甲苯磺酸一水合物(41mg)及琥珀酸酐(358mg)，並於160℃攪拌3小時。該反應終了之後，先將其冷卻至室溫，再加入乙酸乙酯，並將其中析出之固體過濾。在所得之餘留物經過矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製之後，該所得之固體再經過乙酸乙酯懸浮洗淨，即可得標記化合物(609mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：462(M+H)+。
實施例K89：N-[6-(r-4-羥基-c-1-甲基環己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
(1)先在參考例81(2)中所載之8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(7.26g)之四氫呋喃(100mL)溶液中於室溫加入氫硼化鋰(1.71g)，並於同溫度攪拌39小時。其次，再加入氫硼化鋰(855mg)，並於同溫度攪拌24小時。在其反應終了之後，先加入飽和氯化銨水溶液，再以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層以無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得[8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸-8-基]甲醇(5.17g)之無色透明油狀物。MS(ESI)m/z：328，330(M+H)+。
(2)之後在該[8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸-8-基]甲醇(3.16g)之四氫呋喃(32mL)溶液中於室溫加入三乙胺(3.3mL)及氯化甲烷磺酸(1.32g)，並於同溫度攪拌18小時。在其反應終了之後，先加入水，再以乙酸乙酯萃取。之後在該有機層以無水硫酸鈉乾燥之後，再將溶劑蒸餾去除。所得之餘留物再經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得[8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸-8-基]-8-甲烷磺酸酯(3.68g)之無色透明油狀物。MS(ESI)m/z：406，408(M+H)+。
(3)之後在參考例144(2)及(3)中，將其中之1-(5-溴吡啶-2-基)-c-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-r-1-環己烷甲腈以[8-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸-8-基]-8-甲烷磺酸酯(3.55g)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得[8-(5-胺基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸-8-基]-8-甲烷磺酸酯(978mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：343(M+H)+。
(4)之後在氫化鋰鋁(233mg)之四氫呋喃(20mL)懸浮液中於冰冷下滴下該[8-(5-胺基吡啶-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸-8-基]-8-甲烷磺酸酯(700mg)之四氫呋喃(20mL)溶液，並於室溫攪拌1小時。在其反應終了後，在又滴入1N氫氧化鈉水溶液之後，再加入乙酸乙酯及矽藻土，並攪拌1小時。其次，在經過過濾之後，再將該濾液濃縮。所得之餘留物再經過鹼性矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，即可得[6-(8-甲基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]胺(362mg)之無色透明油狀物。MS(ESI)m/z：249(M+H)+。
(5)之後在參考例180中所載之氯化-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(491mg)之吡啶(7.0mL)溶液中加入該[6-(8-甲基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]胺(340mg)，並於50℃攪拌1小時。在其反應終了之後，先在其中加入三乙胺(1.5mL)及水，再將其析出之固體過濾即可得5-甲基-N-6-[6-(8-甲基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(618mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：502(M+H)+。
(6)之後將實施例F37中所載之N-[6-(8-氟-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺以該5-甲基-N-6-[6-(8-甲基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(595mg)取代，並經過同樣之反應/處理，即可得5-甲基-N-[6-(1-甲基-4-環己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(504mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：458(M+H)+。
(7)之後在該5-甲基-N-[6-(1-甲基-4-環己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(471mg)之四氫呋喃(40mL)及甲醇(40mL)之混合液中於-78℃滴下氫硼化鈉(156mg)之甲醇(4.0mL)溶液，並於同溫度攪拌1小時。在其反應終了之後，先加入飽和氯化銨水溶液，再將溶劑蒸餾去除。在所得之餘留物經過乙酸乙酯懸浮洗淨之後，再以乙醇懸浮洗淨，即可得標記化合物(229mg)之白色固體。MS(ESI)m/z：460(M+H)+。
試驗例1：對小鼠脾臟細胞以基因重組小鼠介白素-23(rm-IL-23)刺激時誘導IL-17產生之作用
培養基，係以RPMI 1640培養基(Sigma Aldrich公司製造)，並於其中添加50單位/mL青黴素G鉀/50μg/mL鏈黴素(Gibco公司製造)及50μmol/L2-巰乙醇(Sigma Aldrich公司製造)，之後，再加入10%在56℃經過30分鐘失活處理之胎牛血清(FCS，Cell Culture Technology公司製造)後供試驗使用。又，試驗化合物係在二甲亞碸中溶解之後，再以含有10%FCS之RPMI 1640培養基稀釋至目的之濃度後使用。另外由6至7週齡大之雄性DBA/1J小鼠(日本Charles River Laboratories公司)以無菌操作取出脾臟，並調製成脾臟細胞單一細胞懸浮溶液。之後再以0.83%之氯化銨水溶液與pH7.65之Tris-HCl緩衝溶液以9對1混合之溶液，進行低張處理使其溶血。再將使用該含有10%FCS之RPMI 1640培養基調製之細胞懸浮液，以2×105細胞/孔，添加於平底之96孔微孔盤(日本Coaster公司製造)中。之後，於其中添加最終濃度為1至1000nmol/L而以培養液稀釋之試驗化合物、及最終濃度為1nmol/L而以培養液稀釋之rm-IL-23(R & D System公司)，再於37℃、5%二氧化碳、95%空氣之條件下培養72小時。培養終了之後，先由其中取出上清液，再對該上清液中之IL-17產生量以ELISA法測定。於取出上清液之後，以10μL/孔添加WST-8(日本生化學工業公司)，再於37℃、5%二氧化碳、95%空氣之條件下培養4小時之後，各微孔盤再以450nm之吸光度(O.D.值)測定，以此作為細胞生存性之指標。之後再由在其中添加各種濃度之試驗化合物之孔之IL-17產生量及O.D.值之平均值以下述計算式算出其阻礙率。
阻礙率(%)=(1-(添加試驗化合物時之平均值)/(未添加試驗化合物時之平均值))×100
之後，再依據以抑制率為縱軸以濃度為橫軸所作圖而得之用量反應曲線，由直線回歸求出可抑制未添加試驗化合物之50%之值時之化合物之濃度(IC50)(nmol/L)。其結果，如下述表1所示。
試驗例2：對hERG電流之影響
其中之溶劑以二甲亞碸，試驗細胞以導入hERG之HEK293(Cytomyx公司)在短時間培養後將其分成少量在液態氮中凍結保存。本試驗中以融解後繼代培養之細胞供使用至繼代數30代為止。細胞培養係以二氧化碳培養箱BPN-110M(日本Tabai Espec公司)，在溫度37±1℃、二氧化碳濃度5.0±0.5%培養；培養液組成係以含10%胎牛血清(失活處理過)、1mmol/L丙酮酸鈉、0.1mmol/L非必須胺基酸及青黴素(100U/mL)/鏈黴素(100μg/mL)之MEM(Minimum Essesntial Medium)為基本，再以400μg/mL之濃度加入為篩選基因表現細胞之G418 Sulphate(Invitrogen公司)後使用。測定用所製作之微孔盤內，係使用未添加G418 Sulphate(Invitrogen公司)之上述培養液。該培養液之試藥製造商為Invitrogen公司。
測定用細胞之播殖方面，為使經過繼代培養之細胞融合先以含1mmol/L之EDTA的0.25%(w/w)胰蛋白酶溶液(Invitrogen公司)處理，在使細胞剝離之後，再將其播殖於經過鋪以經滅菌之膠原蛋白的表面處理之蓋玻片(日本Iwaki公司、AGC Technoglass公司)上。培養液之更換係包含測定之當日而適當地進行。
使用之投藥路徑以灌流法進行。即以試驗物質為形成預定之濃度而溶解之細胞外液(組成為：氯化鈉：137mmol/L、氯化鉀：4mmol/L、HEPES：10mmol/L、氯化鈣：1.8mmol/L、氯化鎂：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L，並以氫氧化鈉溶液調整為pH7.4±0.1)進行細胞灌流(流速：約4mL/min)。灌流時間方面係在試驗物質使用液更換後經過4分鐘之時經過確認無作用之下，再進行其次之灌流。在仍有作用時，則進行灌流至可得最大反應。同時，即使確認仍有作用，低濃度之最長灌流時間仍為10分鐘。其使用例數以高於1例操作，在細胞播殖之後，先在二氧化碳培養箱內靜置，再使用其中已在蓋玻片上黏著者。
測定方法係以全細胞膜片鉗制法進行。即將細胞以細胞外液(組成為：氯化鈉：137mmol/L、氯化鉀：4mmol/L、HEPES：10mmol/L、氯化鈣：1.8mmol/L、氯化鎂：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L，並以氫氧化鈉溶液調整為pH7.4±0.1)進行灌流(灌流速度：約4mL/min)。玻璃電極使用電阻2至6MΩ者，電極內，係以電極內液(組成為：氯化鈣：130mmol/L、氯化鎂：1mmol/L、EGTA：5mmol/L、HEPES：10mmol/L、ATP：5mmol/L，並以氫氧化鉀溶液調整為pH7.2±0.1)填充。細胞係在電極下之膜片破裂之後，經由膜片鉗用軟體(pCLAMP9(Axon CNS)，Molecular Devices)由膜片鉗用增幅器(EPC8，HEKA)將膜電位固定為-80mV。之後如下圖以+20mV、持續時間1.5秒；及-40mV、持續時間1.5秒之每1次15秒之試驗脈衝持續施行。之後在殘留電流可得到波峰值為500pA以上之安定電流以後再經過1分鐘以上之後，再以試驗物質進行試驗。其中細胞及播殖細胞之蓋玻片，均在每次使用後更換。該灌流槽內之灌流液溫度為24±2℃。
＜試驗脈衝＞
該所得之電流並經由膜片鉗用增幅器由膜片鉗操作軟體記錄在電腦中。進行之評估項目即為殘留高峰電流。
該殘留高峰電流之解析再以解析軟體(Clampfit 9[Axon CNS]，Molecular Devices)進行。即對在使用開始前及在各濃度之試驗物質使用液在暴露終了時之各2個波形進行解析，以之求出殘留電流之高峰值。其中的所有數據均依照以下之計算式求出阻礙率。
抑制率(%)=100-(使用後之電流值/使用前之電流值)×100
濃度1μM下之各試驗物質之阻礙率再表示於下述表1。
試驗例3：對DBA/1J小鼠中以第II型膠原蛋白引發關節炎之作用
係先以小鼠第II型膠原蛋白(由日本膠原蛋白技術研修會購入)100至200μg與含結核菌死菌H37Ra之Freund完全佐劑(Sigma Aldrich公司製造)混合製成乳液，之後以此在6至7週齡大雄性DBA/1J小鼠(日本Charles River Laboratories公司)之尾根部皮下引發免疫，在經過3週之後再以小鼠第II型膠原蛋白與Freund不完全佐劑(Sigma Aldrich公司製造)混合製成之乳液進行追加引發免疫以引發關節炎。試驗化合物係於0.5%之羧甲基纖維素(Sigma Aldrich公司製造)中懸浮或溶解，之後以0.1至10mg/kg體重之用量，以經口氣管套管，由追加免疫之當日開始3週，以1日1次重複經口投藥。該模式試驗中，再對四肢關節炎的症狀，各依照以下之判斷基準評分為0至4之等級：
0：無變化；
1：只有1個關節之浮腫；
2：有2個以上關節之浮腫、或足部全體有輕度浮腫；
3：足部全體有重度之浮腫；
4：足部全體有重度之浮腫且有關節之僵直、無法活動。
其中，各小鼠之關節炎之評分，係以四肢之評分合計後表示(最大為：16點)。在最終投藥後之次日，再以超軟X射線攝影裝置(日本Omic公司)進行小鼠四肢之超軟X射線攝影照相，之後在顯微鏡下進行觀察評估關節之破壞。其中對四肢之各指，在確定無關節破壞時以0點，確定有1處以上之關節破壞時以1點判定；各小鼠關節破壞之評分，係以四肢之各指之評分合計後表示(最大為：20點)。關節炎評分及關節破壞之評分，係分別以各組(n=6至8)中之平均值及標準誤差表示，其中以只以溶劑投藥之組為對照組，並以Dunnett多重比較法加以統計分析，p值在0.05以下時，判定為顯著。代表性之化合物之結果如表2所示由此可知在有效使用量以上時可表現顯著之關節炎抑制作用。
[產業上利用之可能性]
本發明如式(1)所示之化合物或其藥理上容許之鹽、或其溶劑合物，對來自T細胞的細胞介素的產生具有優異之抑制作用，因此在各種疾病，特別是類風溼性關節炎及自體免疫疾病、炎症及過敏性疾病之治療藥上可作為一種醫藥。

Claims (12)

  1. 一種下述式(I)所示之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽： {式中，R1a、R1b及R1c各為獨立選擇之氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、胺基、烷胺基、取代亦可之烷基、或取代亦可之烷氧基；n表示0至3之整數；m表示0至3之整數；Het1表示：噻唑基、異噻唑基、異唑基、噻二唑基、二唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、環烷基、雜環基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑基、異喹啉基、喹啉基、噌啉基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、或咪唑并嘧啶基；Het2表示：環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基； R2a、R2b、R3a、R3b及R3c各為獨立選擇之氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、取代亦可之烷基、取代亦可之烯基、取代亦可之炔基、取代亦可之環烷基、取代亦可之芳基、取代亦可之雜芳基、-O-R4a、-NR4aR4b、-CO-R4a、-CO-O-R4a、-NHCO-R4a、-SO-R4a、-S-R4a、-SO2-R4a、-CONR4aR4b、-NH-CO-NR4aR4b、-NH-CO-O-R4a、或-O-CO-NR4aR4b(式中，R4a及R4b各為獨立選擇之氫原子、烷基、烷氧烷基、羥烷基、鹵烷基、胺烷基、取代亦可之環烷基、取代亦可之芳基、或取代亦可之雜芳基)；i表示0至3之整數；k表示0至2之整數；X表示N或C-R5；R5表示：氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、取代亦可之烷基、取代亦可之烯基、取代亦可之炔基、取代亦可之環烷基、取代亦可之芳基、取代亦可之雜芳基、-O-R6a、-NR6aR6b、-CO-R6a、-CO-O-R6a、-N(R6c)-CO-R6a、-SO2-R6a、-S-R6a、-SO-R6a、-CO-NR6aR6b、-N(R6c)-CO-NR6aR6b、或-N(R6c)-CO-O-R6a(式中，R6a、R6b及R6c各為獨立選擇之氫原子、烷基、鹵烷基、胺烷基、羥烷基、烯基、炔基、取代亦可之環烷基、或取代亦可之環烷基烷基)；Y及Z各為獨立選擇之N或C-R7(式中，R7表示：氫原子、鹵素原子、氰基、取代亦可之烷基、或取代 亦可之烷氧基)； 表示單鍵或雙鍵；A為碳原子或C-R8；R8表示：氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、取代亦可之烷基、取代亦可之烯基、取代亦可之炔基、取代亦可之環烷基、取代亦可之芳基、取代亦可之雜芳基、-O-R9a、-NR9aR9b、-CO-R9a、-CO-O-R9a、-NR9c-CO-R9a、-SO2-R9a、-S-R9a、-SO-R9a、-CO-NR9aR9b、-NR9c-CO-NR9aR9b、或-NR9c-CO-O-R9a(式中，R9a、R9b及R9c各為獨立選擇之氫原子、烷基、鹵烷基、胺烷基、羥烷基、烯基、炔基、取代亦可之環烷基、或取代亦可之環烷基烷基)；D表示如下述式表示之任意之基； R10表示：氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、羥烷基、羧烷基、胺烷基、-L1a-R13(式中，R13表示：取代亦可之環烷基、取代亦可之芳基、取代亦可之雜環 基、或取代亦可之雜芳基)、-L1b-O-R14、-L1b-O-CO-R14、-L1b-O-Si(R15R16)-R14、-L1a-SO2-R14、-L1a-SO2-NR14R15、-L1a-SO-R14、-L1b-S-R14、-L1b-NR14R15、-L1b-N(R16)-CO-R14、-L1a-CO-R14、-L1a-CO-O-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1b-N(R16)-CO-O-R14、-L1b-O-CO-NR14R15、或-L1b-N(R16)-CO-NR14R15〔式中，L1a表示：鍵結、或-(CRARB)j-(式中，j表示1至4之整數；RA及RB各為獨立選擇之氫原子或烷基)；L1b表示：-(CRARB)j-(式中，j、RA及RB表示之意與前述同義)；R14、R15及R16各為獨立選擇之氫原子、烷基、烷氧烷基、羥烷基、鹵烷基、胺烷基、取代亦可之環烷基、取代亦可之芳基、取代亦可之雜環基、羥烷氧烷基、鹵烷氧烷基、羧烷基、烷氧羰烷基、烷羰烷基、烷胺烷基、醯胺烷基、烷醯胺烷基、烷羰胺烷基、烷磺醯烷基、烷磺醯氧基烷基(alkyl sulfoxy alkyl)、烷硫離子基烷基、取代亦可之環烷氧烷基、取代亦可之雜環基氧烷基、取代亦可之環烷基烷氧烷基、或取代亦可之雜環基烷氧烷基，或R14及R15為可適當地、共同地形成取代亦可之雜環基之基〕；R11及R12各為獨立選擇之氫原子、鹵素原子、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、羥烷基、羧烷基、胺烷基、烯基、-L1a-R13(式中，R13表示之意與前述同義)、-L1a-O-R14、-L1a-O-CO-R14、-L1a-O-Si(R15R16)-R14、 -L1a-O-CO-NR14R15、-L1a-CO-R14、-L1a-CO-O-R14、-L1a-CO-NR14R15、-L1a-SO2-R14、-L1a-SO2-NR14R15、-L1a-SO-R14、-L1a-S-R14、-L1a-NR14R15、-L1a-N(R16)-CO-R14、-L1a-N(R16)-CO-O-R14、或-L1a-N(R16)-CO-NR14R15(式中，L1a、L1b、R14、R15及R16表示之意與前述同義)，或R11及R12為可適當地、共同地形成取代亦可之環烷基、或取代亦可之雜環基之基}。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽，其中，Het1表示自噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、或吲哚基選擇之基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽，其中，Y及Z為C-R7。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽，其中，X為C-R5。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽，其中，Het2為芳基或雜芳基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽，其式(I)中， 表示單鍵；A表示C-R8。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之醯胺衍生物或其藥理上 容許之鹽，其式(I)中， 表示雙鍵；A表示碳原子。
  8. 一種由下述之群中選擇之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽：N-{6-〔1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環己基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環己基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔1-氰基-4-(甲氧基甲氧基)環己基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{6-〔4-(嗎啉-4-基)環己基〕吡啶-3-基}-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環己基〕吡啶-3-基}-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基〕吡啶-3-基}-1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲 基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔4-(三氟甲基)苯基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔1-氰基-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)環己基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環己基〕吡啶-3-基}-1-〔3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔1-氰基-4-甲氧基環己基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-甲基-6-〔4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基〕吡啶-3-基}-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環己基〕吡啶-3-基}-1-(5-異丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔1-羥基-4-(嗎啉-4-基)環己基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-(4-氯苯基)-N-〔6-(1-氰基-4-羥基環己基)吡啶-3-基〕-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(1-氰基-4-羥基環己基)吡啶-3-基〕-1-(4- 氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(1-氰基-4-羥基環己基)吡啶-3-基〕-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-(4-第三丁基苯基)-N-〔6-(4-羥基環己基)吡啶-3-基〕-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(4-羥基環己基)-5-甲基吡啶-3-基〕-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔1-氰基-4-(2-羥基乙氧基)環己基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(8-氰基-1-螺〔4.5〕癸-8-基)吡啶-3-基〕-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(6-{1-氰基-4-〔N-(2,2-二甲基丙醯基)-N-甲基胺基〕環己烷-1-基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔1-氰基-4-(N-異丁基-N-甲基胺基)環己烷-1-基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔1-氰基-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)環己-1-基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔4-(三氟甲基)苯基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環己基〕吡啶-3-基}-5-異丙基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺； N-〔6-(1-氰基-4-乙氧基環己烷-1-基)吡啶-3-基〕-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-〔3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-N-〔6-(1-羥基環己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基〕-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-〔3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-N-〔6-(1-羥基環己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基〕-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(1-氟-4-羥基環己烷-1-基)吡唑-3-基〕-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基〕-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；及N-〔6-(1-氰基-4-乙基-4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺。
  9. 一種由下述之群中選擇之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽：N-{6-〔r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺； N-{6-〔r-1-氰基-c-4-(甲氧基甲氧基)環己基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-N-{6-〔4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基〕吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺；反-5-甲基-N-{6-〔4-(嗎啉-4-基)環己基〕吡啶-3-基}-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基〕吡啶-3-基}-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；順-N-{6-〔4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔4-氰基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)六氫吡啶-4-基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；順-N-{6-〔4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基〕吡啶-3-基}-1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；順-N-{6-〔4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔4-(三氟甲基)苯基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺； N-{6-〔4-氰基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)六氫吡啶-4-基〕吡啶-3-基}-1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔r-1-氰基-c-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)環己基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基〕吡啶-3-基}-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔r-1-氰基-c-4-甲氧基環己基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-〔5-氯-3-氟吡啶-2-基〕-5-甲基-N-{5-甲基-6-〔4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基〕吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-甲基-6-〔4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基〕吡啶-3-基}-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；(R)-5-甲基-N-{5-甲基-6-〔4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基〕吡啶-3-基}-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；(S)-5-甲基-N-{5-甲基-6-〔4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基〕吡啶-3-基}-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(4-羥基環己-1-烯-1-基)-5-甲基-吡啶-3- 基〕-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-〔3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-5-甲基-N-{5-甲基-6-〔4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基〕吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-〔3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-5-甲基-N-〔5-甲基-6-(4-羥基環己-1-烯-1-基)吡啶-3-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基〕吡啶-3-基}-1-(5-異丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{6-〔4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基〕吡啶-3-基}-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔r-1-羥基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(1-氰基-4-酮基環己基)吡啶-3-基〕-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-(4-氯苯基)-N-〔6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基〕-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(r-1-氰基-c-4-羥基環己基)吡啶-3-基〕 -5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；反-1-(4-第三丁基苯基)-N-〔6-(4-羥基環己基)吡啶-3-基〕-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(4-羥基環己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基〕-5-甲基-1-〔4-(三氟甲基)苯基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；反-N-〔6-(4-羥基環己基)-5-甲基吡啶-3-基〕-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔r-1-氰基-c-4-(2-羥基乙氧基)環己基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-甲基吡啶-3-基〕-5-甲基-1-〔4-(三氟甲基)苯基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔4-(N-異丁基-N-甲基胺基)環己-1-烯-1-基〕-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(6-{4-〔N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基〕環己-1-烯-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-(4-氟苯基)-N-{6-〔4-(N-異丁基-N-甲基胺基)環己-1-烯-1-基〕-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺； N-〔6-(4-N,N-二甲基胺甲醯基環己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基〕-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-(5-環丙基吡啶-2-基)-N-〔6-(4-N,N-二甲基胺甲醯基環己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基〕-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；3-甲基-N-{5-甲基-6-〔4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基〕吡啶-3-基}-2-〔4-(三氟甲基)苯基〕-3H-咪唑-4-甲醯胺；N-{5-甲基-6-〔4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基〕吡啶-3-基}-2-〔4-(三氟甲基)苯基〕噻唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-(5-甲基-6-{4-〔N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙醯基)胺基〕環己-1-烯-1-基}吡啶-3-基)-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(c-8-氰基-r-1-螺〔4.5〕癸-8-基)吡啶-3-基〕-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(6-{r-1-氰基-c-4-〔N-(2,2-二甲基丙醯基)-N-甲基胺基〕環己烷-1-基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔r-1-氰基-c-4-(N-異丁基-N-甲基胺基)環己烷-1-基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-甲基-6-〔4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯 -1-基〕吡啶-3-基}-1-〔4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔r-1-氰基-c-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)環己-1-基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔4-(三氟甲基)苯基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔r-1-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環己基〕吡啶-3-基}-5-異丙基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-異丙基-N-{5-甲基-6-〔4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基〕吡啶-3-基}-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-甲基-6-〔4-(3-酮基嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基〕吡啶-3-基}-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(r-1-氰基-c-4-乙氧基環己-1-基)吡啶-3-基〕-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-〔3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-5-甲基-N-〔5-甲基-6-(4-酮基環己-1-基)吡啶-3-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；1-〔3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-5-甲基-N-〔5-甲基-6-(4-酮基環己-1-基)吡啶-3-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(1-氟-4-酮基環己烷-1-基)吡啶-3-基〕-5- 甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；反-1-〔3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-N-〔6-(1-羥基環己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基〕-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；反-1-〔3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-N-〔6-(1-羥基環己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基〕-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(c-1-氟-r-4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基〕-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；反-N-〔6-(4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基〕-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(6-{4-〔N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基〕環己-1-烯-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔4-(1-羥基-1-甲基乙基)環己-1-烯-1-基〕-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(r-1-氰基-4-乙基-c-4-羥基環己烷-1-基)吡啶-3-基〕-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-〔4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基〕 吡-2-基}-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{5-氰基-6-〔4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基〕吡啶-3-基〕-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔1-(2,2-二甲基丙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基〕-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-甲基-6-〔1-(丙烷-2-磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基〕吡啶-3-基}-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-〔5-甲基-6-(1,2,3,6-四氫-1-三氟乙醯基吡啶-4-基)吡啶-3-基〕-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔4-氰基-1-(丙烷-2-磺醯基)六氫吡啶-4-基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-甲基-1-(吡咯啶-1-基羰基)-6-〔1,2,3,6-四氫吡啶-4-基〕吡啶-3-基}-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-甲基-6-〔1-(丙烷-2-磺醯基)六氫吡啶-4-基〕吡啶-3-基}-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔4-氰基-1-(環丙烷磺醯基)六氫吡啶-4- 基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔4-氰基-1-(二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{5-甲基-6-〔1-(三氟乙醯基)六氫吡啶-4-基〕吡啶-3-基}-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-〔6-(4-氰基-1-三氟甲烷磺醯基六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基〕-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(5-{4-〔N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基〕環己-1-烯-1-基}吡-2-基)-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(6-{4-〔N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基〕環己-1-烯-1-基}-5-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{5-甲氧基-6-〔4-(嗎啉-4-基)環己-1-烯-1-基〕吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(6-{4-〔N-(2,2-二甲基丙醯-1-基)-N-甲基胺基〕環己-1-烯-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-{6-〔1-(二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基〕-5- 甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；5-甲基-N-{6-〔1-(丙烷-2-磺醯基)六氫吡啶-4-基〕吡啶-3-基}-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺；及5-甲基-N-{6-〔1-(三氟甲烷磺醯基)六氫吡啶-4-基〕吡啶-3-基}-1-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-4-甲醯胺。
  10. 一種1L-17產生抑制藥，其有效成分為如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽。
  11. 一種自體免疫疾病之預防藥及/或治療藥，其有效成分為如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽。
  12. 一種類風濕性關節炎之預防藥及/或治療藥，其有效成分為如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之醯胺衍生物或其藥理上容許之鹽。
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