TW201400475A - 醯胺吡啶衍生物及其用途 - Google Patents

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Masayuki Watanabe
Hiroyuki Furukawa
Maiko Hamada
Naoto Fujie
Hiroyuki Ushio
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

本發明是關於新穎的醯胺吡啶衍生物。更詳細而言，是提供以醯胺吡啶衍生物或其在藥理學上可容許的鹽為有效成分，且對於與由T細胞之細胞激素的產生有關的疾病的預防/治療藥有用的藥劑。下述通式(I)表示的醯胺吡啶衍生物或其在藥理學上可容許的鹽。□[式中，各代號是與說明書所述同義]。

Description

醯胺吡啶衍生物及其用途
本發明是關於新穎的醯胺吡啶衍生物。更詳細地說，是關於新穎的醯胺吡啶衍生物或其在藥理學上可容許的鹽，或者將該等之溶媒合物做為有效成分的活化淋巴球增殖抑制藥。
本發明是關於藉由抑制由T細胞之細胞激素(cytokine)的產生，特別是介白素17(interleukin 17)(以下，有時稱為「IL-17」)的產生，而有用於可以預防及/或治療自體免疫疾病及炎症/過敏性疾病的醯胺吡啶化合物及其做為藥劑的用途。
自體免疫疾病，被認為是在胸腺內沒有完全消除自體反應性淋巴球而誘發者。其中，類風濕性關節炎(以下，有時稱為「RA」)是原因不明的關節的痛/腫/炎症擴及全身，這些症狀持續時會導致關節的變形/破壞的進行，最後會導致身體障礙的進行性炎症疾病。RA的主要病因是滑膜，構成滑膜的滑膜細胞增殖，逐漸侵害周圍的軟骨/骨，終至關節的破壞及變形。
RA患者的滑液中，發現高濃度的IL-17及誘導該IL-17的IL-15，暗示與炎症、骨破壞有關連(非專利文獻1)。又，有報告在II型膠原蛋白誘發關節炎模型中，IL-17缺乏小鼠比起野生型小鼠，關節炎的發病率顯著受抑制(非專利文獻2)，若將抗小鼠 IL-17中和抗體預防性或治療性地投予至II型膠原蛋白誘發小鼠關節炎模型，則關節炎得分(arthritis score)顯著受到抑制(非專利文獻3)等。又，IL-17會使滑膜細胞及軟骨細胞活化而促進IL-1、TNF-γ及破骨細胞分化因子(RANKL)等細胞激素及趨化激素(chemokine)的產生。再者，IL-17也被認為參與由這些細胞膠原蛋白分解酶之誘發而誘發關節破壞(非專利文獻4)。由以上所述，可認為IL-17密切參與類風濕性關節炎的發病及進行。
除了類風濕性關節炎之外，在多發性硬化症，全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus)，牛皮癬，炎症性腸疾病，移植排斥反應，氣喘等也可發現IL-17的產生或呈現亢進(非專利文獻5)。又，在小鼠實驗性腦脊髄炎(EAE)模型中，IL-17缺乏小鼠比起野生型小鼠，EAE的發病顯著受抑制(非專利文獻6)，也有報告在TNBS誘發小鼠腸炎模型中，IL-17R缺乏小鼠的腸的炎症被減輕(非專利文獻7)。再者，在三硝基氯苯誘發接觸型過敏症，甲基化牛血清白蛋白誘發延遲型過敏症，及卵白白蛋白誘發呼吸道過敏症中，IL-17缺乏小鼠比起野生型小鼠，各反應被減輕(非專利文獻8)。這些事實暗示，在多發性硬化症，全身性紅斑性狼瘡，牛皮癬，炎症性腸疾病等自體免疫疾病及炎症/過敏性疾病也有IL-17的參與。
如以上所述，認為控制由T細胞之IL-17的產生，有用於做為對類風濕性關節炎自不待言，並對多發性硬化症，全身性紅斑性狼瘡，牛皮癬，炎症性腸疾病等自體免疫疾病及炎症/過敏性疾病的預防及/或治療藥。
如同前述，暗示由T細胞所產生的IL-17對包含類 風濕性關節炎在內的各種各樣的自體免疫疾病及炎症/過敏性疾病有深的關連。因此，推測控制由T細胞之IL-17的產生的化合物對各種各樣的自體免疫疾病及炎症/過敏性疾病的預防及/或治療會表現優異的效果。
就控制IL-17的產生的化合物而言，已知有環孢素(cyclosporin)(非專利文獻9，10)。環孢素與細胞內結合蛋白的親環素(cyclophilin)形成複合體而抑制鈣調磷酸酶(calcineurin)的活化。其結果，IL-2等的轉錄因子NF-AT的脫磷酸化所引起的核內輸入受抑制，而抑制由T細胞之細胞激素的產生。有關環孢素，已認定做為自體免疫疾病治療藥的效果，但有腎障礙等副作用的問題，特別是需要長期投予的RA等時，有要求能表現更優異的治療效果，並且副作用少的自體免疫疾病治療藥。
另一方面，非專利文獻11及專利文獻1至4中報告與具有抑制淋巴球增殖的作用的特定的醯胺衍生物有關的化合物，但這些是具有與本發明不同的結構。又，在專利文獻5至7，並沒有提及有關抑制淋巴球增殖的作用，並且報告具有與本發明不同結構的化合物。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開小冊第00/047558號
[專利文獻2]國際公開小冊第02/012189號
[專利文獻3]日本特開2002-338537號公報
[專利文獻4]國際公開小冊第04/002948號
[專利文獻5]國際公開小冊第07/060140號
[專利文獻6]國際公開小冊第08/141976號
[專利文獻7]國際公開小冊第10/077861號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]J.Immunol.第164卷，第2832-2838頁，2000年
[非專利文獻2]J.Immunol.第171卷，第6173-6177頁，2003年
[非專利文獻3]Arithritis & Rheum.第50卷，第650-659頁，2004年
[非專利文獻4]Current Opinion in Investigtional Drugs，第4卷，第572-577頁，2003年
[非專利文獻5]Clinical and Experimental Immunol.第148卷，第32-46頁，2007年
[非專利文獻6]J.Immunol.第177卷，第566-573頁，2006年
[非專利文獻7]Inflamm.Bowel Dis.第12卷，第382-388頁，2006年
[非專利文獻8]Immunity第17卷，第375-387頁，2002年
[非專利文獻9]Immunol Lett.第108卷，第88-96頁，2007年
[非專利文獻10]Cytokine第42卷，第345-352頁，2008年
[非專利文獻11]Letters in Drug Design & Discovery，第5卷，第292-296頁，2008年
本發明提供與IL-17的產生相關的疾病的預防及/或治療有用的醯胺吡啶衍生物或其在藥理學上容許的鹽，以及IL-17產生抑制藥。
本發明者等為了要解決上述課題而反覆精心研究的結果，發現特定的醯胺吡啶衍生物，會抑制由T細胞之IL-17的產生，並且可迴避由hERG抑制活性及肝細胞毒性所代表的毒性等，而能達成所希望的目的，而完成本發明。
即本發明是關於下述的醯胺吡啶衍生物或其在藥理學上容許的鹽，及其用途。
本發明是關於藥劑，特別是藉由控制或抑制介白素17(IL-17)的產生而有用於能做自體免疫疾病及炎症/過敏性疾病的預防及/或治療的醯胺吡啶衍生物或其在藥理學上可容許的鹽，及其做為藥劑的用途。
(1)下述通式(I)表示的化合物或其在藥理學上可容許的鹽。
{式中， X是N，或C，Y是N，N-RY，S，或C-RY，Z是N，N-RZ，S，或C-RZ，W是N，N-RW，S，或C-RW，但，X，Y，Z，W中至少1個是N或S，RY、RZ及RW是分別獨立選擇的氫原子，烷基，鹵烷基，或環烷基，R1是鹵原子，烷基，氰基，或環烷基，N表示0至2的整數，Het是環烷基，芳基，雜環基，或雜芳基，R2、R3及R4是分別獨立選擇的氫原子，鹵原子，氰基，羥基，烷基，鹵烷基，烷氧基，或環烷基，i表示0至3的整數，D是下述通式表示的任一個基，
R5及R6是分別獨立選擇的氫原子，羥基，氰基，可經取代的烷基，可經取代的烷氧基，可經取代的環烷基，-L-NR7aR7b，-L-NR7a-CO-R7b，-L-CO-NR7aR7b，或-L-O-CO-R7c[式中，R7a及R7b表示分別獨立選擇的氫原子或烷基，R7c是烷基或苯基，L是鍵結，或-(CRARB)j-(式中，j是1至4的整數，RA及RB表示分別獨立選擇的氫原子或烷基)]，或者R5及R6表示視需要一起形成可經取代的環烷基，或可經 取代的雜環基的基}。
(2)如前述(1)所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，Het是芳基或雜芳基。
(3)如前述(1)或前述(2)所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，n是1。
(4)如前述(1)至前述(3)中任一項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，D是下述通式中任一式表示的基。
(5)如前述(1)至前述(4)中任一項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，X是N。
(6)如前述(1)是前述(5)中任一項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，R1是烷基或環烷基。
(7)下述通式(I)a表示的化合物或其在藥理學上可容許的鹽。
{式中，Y是N或C-RY， RY及RZ是分別獨立選擇的氫原子，烷基，鹵烷基，或環烷基，R1是鹵原子，烷基，氰基，或環烷基，N表示0至2的整數，Het是環烷基，芳基，雜環基，或雜芳基，R2、R3及R4是分別獨立選擇的氫原子，鹵原子，氰基，羥基，烷基，鹵烷基，烷氧基，或環烷基，i表示0至3的整數，D是下述通式表示的任一個基，
R5及R6是分別獨立選擇的氫原子，羥基，氰基，可經取代的烷基，可經取代的烷氧基，可經取代的環烷基，-L-NR7aR7b，-L-NR7a-CO-R7b，-L-CO-NR7aR7b，或-L-O-CO-R7c[式中，R7a及R7b表示分別獨立選擇的氫原子或烷基，R7c是烷基或苯基，L是鍵結，或-(CRARB)j-(式中，j是1至4的整數，RA及RB表示分別獨立選擇的氫原子或烷基)]，或者R5及R6表示視需要一起形成可經取代的環烷基，或可經取代的雜環基的基}。
(8)如前述(7)所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，Het是芳基或雜芳基。
(9)如前述(7)或前述(8)所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，n是1。
(10)如前述(7)至前述(9)中任一項所述的化合物或其 在藥理學上可容許的鹽，其中，D是下述通式表示的基。
(11)如前述(7)至前述(10)中任一項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，R1是烷基或環烷基。
(12)由下述群所選擇的化合物或其在在藥理學上可容許的鹽。
N-[5-環丙基-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-[6-(4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-N-[6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-{5-環丙基-6-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺；乙酸(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)酯；1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-{6-[4-(1-甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-[5-氯-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-N-[5-環丙基-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5- 甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺；乙酸[2-(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙基]酯；1-(4-氯苯基)-N-[6-(4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-[5-氰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-N-{5-氰基-6-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺。
(13)一種IL-17產生抑制藥，係以前述(1)至前述(12)中任一項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽做為有效成分。
(14)一種自體免疫疾病的預防藥及/或治療藥，係以前述(1)至前述(12)中任一項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽做為有效成分。
(15)一種類風濕性關節炎的預防藥及/或治療藥，係以前述(1)至前述(12)中任一項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，或其溶媒合物做為有效成分。
本發明的醯胺吡啶衍生物，可成為呈現抑制T細胞 之細胞激素的產生，且對與由T細胞之細胞激素的產生相關的疾病的預防及/或治療有效的藥劑。
本發明的醯胺吡啶衍生物，可成為例如回避hERG抑制活性所代表的毒性，且對與由T細胞之細胞激素的產生相關的疾病的預防及/或治療有效的藥劑。
本發明的醯胺吡啶衍生物，可成為例如回避由HepG2細胞評估的肝細胞毒性，且對與由T細胞之細胞激素的產生相關的疾病的預防及/或治療有效的藥劑。
本說明書中，「鹵原子」就是氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
本說明書中，「烷基」理想是碳數1至10，更理想是碳數1至6，再更理想是碳數1至3，直鏈狀或支鏈狀的烴基，例如可舉甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，三級丁基，正戊基，正己基等。
本說明書中，「鹵烷基」理想是碳數1至6，更理想是碳數1至3，是直鏈狀或支鏈狀的烴基，並且是該基的氫原子被鹵原子所取代的烴基，例如可舉，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，五氟乙基，七氟異丙基，氯甲基，溴甲基等。
本說明書中，「烷氧基」就是醇類的羥基失去氫原子所產生的一價基，理想是碳數1至6，更理想是碳數1至3，直鏈狀支鏈狀都可以，例如可舉甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧 基，正丁氧基，異丁氧基，三級丁氧基，正戊氧基，正己氧基等。
本說明書中，「烷氧基烷基」就是本說明書所定義的「烷氧基」與烷基經由氧原子鍵結的一價基，理想是「烷氧基烷基」的碳數是2至10，更理想是2至6，各烷基部理想是碳數1至4，直鏈狀支鏈狀都可以。例如可舉甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，三級丁氧基甲基等。
本說明書中，「羥烷基」就是本說明書所定義的「烷基」與羥基鍵結的一價基，理想是碳數1至6，更理想是碳數1至3，直鏈狀支鏈狀都可以，例如可舉羥甲基，羥乙基，羥丙基等。
本說明書中，「環烷基」就是全部的烴是飽和結構的脂環式烴環，包含單環式烴環，縮合多環式烴環，及橋聯式烴環。該基的碳數，沒有特別的限定，但一般是3至11為理想，更理想是3至8，再更理想是碳數3至6。環烷基上的碳原子，一部分可被側氧基(oxo)或硫酮基(thioxo)取代。做為環烷基之例，可舉環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，全氫化萘基，金剛烷基等。
本說明書中，「芳基」意指單環式芳香族烴環或多環式芳香族烴環的一價基，例如可舉苯基，聯苯基(biphenyl)，萘基(naphthyl)，蒽基(anthracenyl)，菲基(phenanthryl)，茚基(indenyl)，茀基(fluorenyl)，薁基(azulenyl)等。又本說明書中的「芳基」也意指一部分飽和化的芳香族烴環的一價基，例如可舉1,2,3,4-四氫萘基，二氫茚基(indanyl)等。
本說明書中，「雜芳基」就是至少有1個雜原子(例 如，氮，氧或硫)與碳原子的芳香族性環式化合物的一價基，包含5至6員環的單環式化合物，或與其他的雜環、雜芳基、環烷基或芳基縮合或融合的8至12員環的縮合環式化合物的一價基。形成雜芳基的環式化合物是縮合環式化合物時，包含一部分飽和化的環式化合物。
做為雜芳基之例而言，可舉噻吩基(thienyl)，吡咯基(pyrrolyl)，異唑基(isoxazolyl)，異噻唑基(isothiazolyl)，吡唑基(pyrazolyl)，唑基，二唑基(oxadiazolyl)，噻唑基，噻二唑基，咪唑基(imidazolyl)，三唑基，四唑基，呋喃基(furyl)，三基，嘧啶基，吡啶基，苯并異唑基(benzoisoxazolyl)，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，吲哚啉基，異吲哚啉基，嗒基(pyridazinyl)，吲唑基，異吲哚基，吲哚基，吲哚基(indolizinyl)，苯并噻吩基，二氫苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并三唑基，喹啉基(quinolyl)，喹基(quinolizinyl)，呔基(phthalazinyl)，萘啶基(naphthyridinyl)，喹啉基(quinoxalinyl)，喹唑啉基(quinazolinyl)，辛啉基(cinnolinyl)，咔唑基，二氫苯并咪唑基，吲唑基，苯并異唑基，苯并異噻唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，喹唑啉基(quinazolyl)，異喹啉基(isoquinolyl)，喹啉基(quinoxalyl)，吡咯并嘧啶基(pyrrolopyrimidinyl)，吡咯并吡啶基(pyrrolopyridyl)，咪唑并吡啶基(imidazopyridyl)，咪唑并嘧啶基(imidazopyrimidyl)等。
本說明書中，「雜環基」就是包含至少有1個雜原子(例如，氮，氧或硫)及碳原子的飽和結構或一部分有不飽和結構的3至6員環的單環式化合物，或者與其他的雜環、雜芳基、環 烷基或芳基縮合或融合的8至12員環的縮合環式化合物的一價基。本說明書的雜環基上的碳原子或雜原子可經由側氧基或硫酮基取代一部分。做為雜環基之例而言，可舉吡咯啶基，咪唑啉基，唑啉基，咪唑啶基，唑啶基，吡唑啶基，哌啶基，哌基(piperazyl)，N-嗎啉基(morpholino)，嗎啉基(morpholinyl)，二氫呋喃基，四氫呋喃基，二氫吡喃基(dihydropyryl)，四氫哌喃基，環氧丙烷基(oxetanyl)，環氧乙烷基(oxiranyl)，氮雜環丙烷基(aziridinyl)，二氫吡咯基，1,3-二氧雜環戊烷基，2-側氧基吡咯啶基，茚基，四氫喹啉基等。
n理想是1至2的整數，更理想是1的整數。
i理想是1至2的整數，更理想是1的整數。
通式(I)中的五員環表示的取代基：
理想是下述任一項的基。
通式(I)中的五員環表示的取代基：
更理想是下述通式表示的任一基。
RY、RZ及RW理想是氫原子或C1至C6烷基，更理想是氫原子或C1至C3烷基。
Het理想是芳基或雜芳基，更理想是苯基或吡啶基。
通式(I)或(I)a中，下述式表示的取代基： 更理想是下述通式表示的任一基。
通式(I)中，下述式表示的取代基：
理想是下述通式表示的任一基。
通式(I)中，下述式表示的取代基：
更理想是下述通式表示的任一基。
通式(I)a中，下述式表示的取代基：
理想是下述通式表示的任一基。
通式(I)a中，下述式表示的取代基： 更理想是下述通式表示的任一基。
R2理想是氫原子，鹵原子，氰基，羥基，C1至C6烷基，C1至C6鹵烷基，C1至C6烷氧基，或C3至C6環烷基；更理想是氫原子，鹵原子，氰基，羥基，C1至C6烷基，C1至C3鹵烷基，C1至C3烷氧基，或C3至C6環烷基。
R3及R4理想是氫原子，鹵原子，氰基，羥基，C1至C6烷基， C1至C6鹵烷基，C1至C6烷氧基，或C3至C6環烷基；更理想是氫原子，鹵原子，氰基，羥基，C1至C6烷基，C1至C3鹵烷基，C1至C3烷氧基，或C3至C6環烷基；更理想是氫原子，鹵原子。
R5及R6理想是氫原子，羥基，氰基，可經取代的C1至C6烷基，可經取代的C1至C6烷氧基，可經取代的C3至C6環烷基，-L-NR7aR7b，-L-NR7a-CO-R7b，-L-CO-NR7aR7b或-L-O-CO-R7c(式中，R7a、R7b及R7c是與前述同義)，或者R5及R6是視需要一起形成可經取代的C3至C6環烷基，或可經取代的雜環基的基。
做為R5及R6的「可經取代的烷基」的取代基而言，可舉羥基，鹵原子，胺基，烷基胺基，氰基，C1至C6烷氧基，C3至C6環烷基等。理想是羥基，鹵原子，C1至C3烷氧基。
做為R5及R6的「可經取代的烷氧基」的取代基，可舉羥基，鹵原子，氰基，胺基，烷基胺基等；理想是羥基，鹵原子。
做為R5及R6的「可經取代的環烷基」的取代基，可舉羥基，鹵原子，C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6鹵烷基，C1至C6烷氧基烷基，胺基，C1至C6烷基胺基，C2至C6烷基羰基等；理想是鹵原子，羥基，C1至C6烷基。
做為R5與R6視需要一起形成的「可經取代的環烷基」或「可經取代的雜環基」的取代基，可舉羥基，鹵原子，C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6鹵烷基，C1至C6烷氧基烷基，胺基，C1至C6烷基胺基，C2至C6烷基羰基等。
R7a及R7b理想是氫原子或C1至C6烷基，更理想是氫原子或C1至C3烷基。
R7c理想是C1至C6烷基或苯基。
D理想是下述通式表示的任一基。
D更理想是下述通式表示的基。
L理想是鍵結或C1至C6伸烷基，更理想是鍵結或C1至C3伸烷基。
通式(I)或通式(I)a表示的化合物或其鹽，可利用根據其基本骨架或取代基的種類的特徵，並施用種種的公知的合成法而合成。以下說明通式(I)表示的醯胺吡啶衍生物的製造方法，但本發明不受這些方法的任何限定。
又，視官能基的種類，有將該官能基在原料或中間體的階段變換為適當的保護基(即可容易變換為該官能基的基)在製造技術上有效果的情況，必要時將保護基除去，而可得所期望的化合物。
又，通式(I)中，X是N，Z是N-RZ，W是CH的化合物群是以通式(I)a所表示，可由以下所述的方法而製造通式(I)a表示的本發明化合物。
[製造方法]本發明的醯胺吡啶衍生物的合成方法
方法1：本發明化合物(I)可由以下的方法製造。
(式中，各代號是與前述同義)
化合物(II-a)與化合物(III-a)的縮合反應，可由以下的3個方法之任一方法進行。
(1)由化合物(II-a)藉由使用鹵化劑的常法而變換為相對應的醯鹵後，與化合物(III-a)反應而可得對應的通式(I)表示的化合物。反應是使用鹼，在適當的溶媒中通常在-20℃至溶媒的回流溫度進行。反應時間會隨使用的原料及溶媒、反應溫度等而不同，但通常是30分鐘至24小時。就鹵化劑而言例如可舉亞硫醯氯，草醯氯等。就鹼而言例如可舉三乙胺，吡啶等。就溶媒而言例如可舉二氯甲烷，二氯乙烷，三氯甲烷，N-甲基吡咯啶酮，吡啶，甲苯等。又，在本反應中也可以將所用的鹼做為溶媒而使用。
(2)藉由將化合物(II-a)與化合物(III-a)在縮合劑的存在下縮合而可得對應的通式(I)表示的化合物。其反應溫度通常是0℃至100℃，反應時間會隨所使用的原料及溶媒、反應溫度等而有不同，但通常是30分鐘至24小時。就縮合劑而言可舉1,3-二 環己基碳二醯亞胺，1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽，羰二咪唑，氯化4-(4,6-二甲氧基[1.3.5]三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓水合物(DMT-MM))等。就溶媒而言，可舉N,N-二甲基甲醯胺，二甲基亞碸，四氫呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，1,4-二烷，甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇等。又，有藉由添加1-羥基苯并三唑(HOBt)而反應被促進的情況。化合物(III-a)與酸形成鹽時，可添加鹼並中和而進行反應。或就這反應的縮合劑而言例如可舉氰基磷酸二乙酯，疊氮化磷酸二苯酯等。該反應在N,N-二甲基甲醯胺，二甲基亞碸等適當的溶媒中，鹼(例如三乙胺，吡啶等)的存在下進行。其反應溫度，通常是0℃至100℃，反應時間隨所使用的原料及溶媒、反應溫度等而有不同，但通常是30分鐘至24小時。
(3)將化合物(II-a)變換為與氯碳酸甲酯，氯碳酸乙酯，氯化異丁氧基羰，三甲基乙醯氯等的混合酸無水物後，與化合物(III-a)在溶媒中，鹼的存在下或以鹼做為溶媒進行反應而可得通式(I)表示的化合物。就溶媒而言例如可舉甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，乙二醇，四氫呋喃，三氯甲烷，N,N-二甲基甲醯胺，甲苯等。就鹼而言例如可舉三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉等。其反應溫度，通常是0℃至100℃，反應時間會隨使用的原料及溶媒、反應溫度等而有不同，但通常是30分鐘至24小時。
方法2：化合物(I)可藉由使用醯胺化合物(II-b)及化合物(III-b)依以下的方法合成。
(式中，Qa表示氯原子，溴原子，碘原子，三氟甲烷磺醯氧基或對-甲苯磺醯氧基，其他代號是與前述同義)
使用化合物(II-a)並以方法1-(1)表示的方法成為醯鹵後，以氨水處理而可得的化合物(II-b)與化合物(III-b)在適當的溶媒中，在氮環境下，鹼、銅觸媒及配位子的存在下反應，可得對應的通式(I)表示的化合物。就本反應所用的溶媒而言例如可舉N,N-二甲基甲醯胺，二甲基亞碸，1,4-二烷，N-甲基吡咯啶酮，甲苯，四氫呋喃，環戊基甲基醚，二甲苯，1,2-二甲氧基乙烷，三級丁醇等。就鹼而言例如可舉碳酸鉀，碳酸銫，乙酸鉀，磷酸三鉀，二異丙基乙基胺，三級丁氧化鈉等。就銅觸媒而言可舉碘化銅(I)，溴化銅(I)等。就配位子而言可舉N,N’-二甲基乙二胺，反-N,N’-二甲基環己烷二胺，反-1,2-環己烷二胺，1,10-鄰二氮雜菲(1,10-phenanthroline)等。
又，本反應可在適當的溶媒中，氮環境下，使用鈀觸媒、配位子及鹼並加熱而進行。就本反應所用的溶媒而言例如 可舉N,N-二甲基甲醯胺，二甲基亞碸，1,4-二烷，N-甲基吡咯啶酮，甲苯，四氫呋喃，環戊基甲基醚，二甲苯，1,2-二甲氧基乙烷，三級丁醇等。就鹼而言例如可舉碳酸鉀，碳酸銫，乙酸鉀，磷酸三鉀，二異丙基乙基胺，三級丁氧化鈉等。就鈀觸媒而言例如可舉乙酸鈀(II)，三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等。就配位子而言可舉膦配位子，例如可舉4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽，2-二環己基膦基聯苯，2-二-三級丁基膦基聯苯，2-(二-三級丁基膦基)3,4,5,6-四甲基-2,,4,,6,-三異丙基-1,1’-聯苯，2-(二環己基膦基)-2,,4’,6,-三異丙基-1,1’-聯苯等。
其反應溫度，通常是室溫至溶媒的回流溫度，反應時間是隨使用的原料及溶媒、反應溫度等而有不同，通常1小時至72小時。
方法3：化合物(I)可藉由使用化合物(II-c)及化合物(IV-a)依以下所示的方法而合成。
(式中，Qb表示溴原子，氯原子，碘原子，三氟甲烷磺醯氧基或對-甲苯磺醯氧基，Qc表示有硼原子的活性基，例如可舉硼酸， 硼酸酯等。其他代號與前述同義)
將化合物(II-c)與化合物(IV-a)以鈴木反應進行耦合而可得對應的通式(I)表示的化合物。其反應是在氮環境下，使用鈀觸媒、配位子及鹼，在適當的溶媒中，加熱而進行。就本反應所用的溶媒而言例如可舉四氫呋喃，甲苯，乙腈，N-甲基吡咯啶酮，N,N-二甲基甲醯胺，二甲基亞碸，1,4-二烷，1,2-二甲氧基乙烷，三級丁醇，異丙醇，乙醇，甲醇或這些有機溶媒與水的混合溶媒等。就鹼而言例如可舉碳酸鉀，碳酸銫，碳酸鈉，乙酸鉀，磷酸三鉀，二異丙基乙基胺，三級丁氧化鈉等。就鈀觸媒而言例如可舉乙酸鈀(II)，三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等。就配位子而言可舉膦配位子，例如可舉2-二環己基膦基-2,6-二甲氧基聯苯，2-二環己基膦基聯苯，2-(二-三級丁基膦基)聯苯，2-(二-三級丁基膦基)3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯，2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯，4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽等。可使用鈀觸媒與膦配位子形成之錯合物，例如二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷錯合物’二氯雙(三環己基膦基)鈀(II)，四(三苯基膦基)鈀(0)，二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)，二氯雙(三環己基膦基)鈀(II)，二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)等。其反應溫度，通常是室溫至溶媒的回流溫度，反應時間會隨所使用的原料及溶媒、反應溫度等而有不同，通常是1小時至24小時。
方法4：X是氮原子的化合物(I)，可藉由使用化合物(II-d)及化合物(IV-b)依以下所示的方法而合成。
(式中，Qd表示氟原子，溴原子，氯原子，碘原子，三氟甲烷磺醯氧基，硼酸或硼酸酯。其他代號與前述同義)
(1)Qd是溴原子、氯原子或碘原子時，藉由將化合物(II-d)及化合物(IV-b)在氮環境下，鹼、銅觸媒及配位子的存在下反應，而可得對應的通式(I)表示的化合物。就本反應所用的溶媒而言例如可舉N,N-二甲基甲醯胺，二甲基亞碸，1,4-二烷，N-甲基吡咯啶酮，甲苯，四氫呋喃，環戊基甲基醚，二甲苯，1,2-二甲氧基乙烷，三級丁醇等。就鹼而言例如可舉碳酸鉀，碳酸銫，乙酸鉀，磷酸三鉀，二異丙基乙基胺，三級丁氧化鈉等。就銅觸媒而言可舉碘化銅(I)，溴化銅(I)等。就配位子而言可舉N,N’-二甲基乙二胺，反-N,N’-二甲基環己烷二胺，反-1,2-環己烷二胺，1,10-鄰二氮雜菲等。
(2)Qd是三氟甲烷磺醯氧基時，藉由將化合物(II-d)及化合物(IV-b)在氮環境下，適當的溶媒中，在鹼、鈀觸媒及配位子的存在下反應，而可得對應的通式(I)表示的化合物。就本反應 所用的溶媒而言例如可舉甲苯，1,4-二烷，四氫呋喃，N,N-二甲基甲醯胺及這些的混合溶媒等。就鹼而言例如可舉碳酸鉀，碳酸銫，磷酸三鉀等。就鈀觸媒而言例如可舉三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等。就配位子而言可舉2,2’-雙(二環己基膦)-1,1’-聯萘，2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯等。
(3)Qd是硼酸或硼酸酯時，藉由將化合物(II-d)及化合物(IV-b)在氮環境下，適當的溶媒中，在鹼、鈀觸媒及配位子的存在下反應，而可得對應的通式(I)表示的化合物。就本反應所用的溶媒而言例如可舉N,N-二甲基甲醯胺，二甲基亞碸，1,4-二烷，N-甲基吡咯啶酮，甲苯，四氫呋喃，環戊基甲基醚，二甲苯，1,2-二甲氧基乙烷，三級丁醇等。就鹼而言例如可舉碳酸鉀，碳酸銫，乙酸鉀，磷酸三鉀，二異丙基乙基胺，三級丁氧化鈉，三級丁氧化鉀等。就鈀觸媒而言例如可舉乙酸鈀(II)，三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等。就配位子而言可舉膦配位子，例如可舉4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽，2-二環己基膦基聯苯，2-二-三級丁基膦基聯苯，2-(二-三級丁基膦基)-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯，2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯等。也可使用鈀觸媒與膦配位子形成的錯合物，例如可舉二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷錯合物，二氯雙(三環己基膦基)鈀(II)，四(三苯基膦基)鈀(0)，二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)，二氯雙(三環己基膦基)鈀(II)，二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)等。
其反應溫度，通常是室溫至溶媒的回流溫度，反應時間會隨所使用的原料及溶媒、反應溫度等而有不同，通常是1小時至72 小時。
方法5：在化合物(II-a)中，X是氮原子，Y、Z及W是碳原子，RY、RZ及RW是氫並且吡咯的3位經羧基所取代的化合物(II-a-1)，可由以下的方法而合成。
(式中，各代號與前述同義)
(1)將化合物(V-a)與化合物(IV-c)在適當的溶媒(乙酸，水，甲醇或其混合溶媒等)中，在室溫至溶媒的回流溫度反應1至24小時而可得化合物(VI-a)。將化合物(VI-a)在鹼(氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，吡啶等)的存在下，以氧化劑(二氧化錳，過錳酸鉀，過氧化物(過氧化氫，間氯過苯甲酸等)等)施加氧化反應而可得化合物(II-a-1)。
(2)又，化合物(II-a-1)也可以由以下的方法而得。將化合物(VI-a)在適當的溶媒(水，甲醇，乙醇，乙腈，四氫呋喃或這些的混合溶媒等)中，在鹼(乙酸鈉，氫氧化鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，三乙胺等)存在下，與羥胺鹽酸鹽作用後，與酸酐(乙酸酐， 酞酸酐等)作用而成為化合物(VI-b)後，在適當的溶媒(乙醇，水，四氫呋喃或這些的混合溶媒等)中，添加鹼(氫氧化鈉，氫氧化鉀等)等，在溶媒回流溫度下反應而可得化合物(II-a-1)。
方法6：化合物(II-a-1)也可由以下的方法合成。
(式中，各代號與前述同義)
藉由將化合物(V-b)與化合物(IV-c)在適當的溶媒(乙酸，水，甲醇或其混合溶媒等)中，在室溫至溶媒的回流溫度反應1至24小時而可得化合物(VI-c)。將化合物(VI-c)利用維爾斯邁爾反應(Vilsmeier reaction)，在N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基甲醯苯胺的存在下，與氧氯化磷在室溫至100℃反應1至24小時而可得化合物(VI-d)。將化合物(VI-d)在適當的溶媒(二氯甲烷，三氯甲烷，二氯乙烷，苯，甲苯，二甲苯等)中，與三氟甲烷磺酸在室溫至溶媒的回流溫度反應1至24小時而可得化合物(VI-a)。將化合物(VI-a)在鹼(氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，吡啶等)的存在下，以氧化劑(二氧化錳，過錳酸鉀，過氧化物(過氧化氫，間氯過苯甲酸等) 等)施加氧化反應而可得化合物(II-a-1)。
方法7：在化合物(II-a)中，X是氮原子，Y、Z及W是碳並且3位經羧基所取代的化合物(II-a-2)，可由以下的方法而合成。
(式中，R表示烷基(例如甲基，乙基，三級丁基)。各代號與前述同義)
將化合物(V-c)及化合物(IV-c)在適當的溶媒(甲醇，乙醇，水或這些的混合溶媒等)中，在酸(鹽酸，硫酸，硝酸，乙酸等)的存在或不存在下，在室溫至100℃反應1小時至24小時而可轉變為化合物(II-a-2’)，依照常法進行水解而可得化合物(II-a-2)。
方法8：在化合物(II-a)中，X是氮原子並且吡咯的3位經羧基所取代的化合物(II-a-3)，可由以下的方法合成。
(式中，Qd表示溴原子，氯原子，碘原子，三氟甲烷磺醯氧基或硼酸或硼酸酯，其他的各代號與前述同義)
將丙烯酸三級丁酯(V-d)與對-甲苯磺醯基甲基異腈(V-e)在適當的溶媒中，在鹼存在下進行反應而可得化合物(VI-e)。就本反應所用的溶媒而言，例如可舉四氫呋喃，1,4-二烷等。就鹼而言，例如，可舉氫化鈉等。其反應溫度，通常是室溫至80℃，反應時間會隨所使用的原料及溶媒、反應溫度等而有不同，通常是30分鐘至12小時。
第二步驟是將化合物(VI-e)與化合物(IV-b)反應而得化合物(II-a-3’)的步驟。
(1)Qd是溴原子、氯原子或碘原子的化合物時，將化合物(VI-e)與化合物(IV-b)在氮環境下，在鹼、銅觸媒及配位子的存在下反應，而可得對應的化合物(II-a-3’)。此反應是與方法4-(1)同樣地實施而進行。
(2)Qd是三氟甲烷磺醯氧基的化合物時，將化合物(VI-e)與化合物(IV-b)在氮環境下，在適當的溶媒中，在鹼、鈀觸媒及配位子 的存在下反應，而可得對應的化合物(II-a-3’)。此反應是與方法4-(2)同樣地實施而進行。
(3)Qd是硼酸或硼酸酯的化合物時，將化合物(VI-e)與化合物(IV-b)在氮環境下，在適當的溶媒中，在鹼、鈀觸媒及配位子的存在下反應，而可得對應的化合物(II-a-3’)。此反應是與方法4-(3)同樣地實施而進行。
將所得的化合物(II-a-3’)依照常法進行水解，而可得化合物(II-a-3)。
方法9：化合物(II-a)中，X是氮原子的化合物(II-a-4)，可由以下的方法合成。
(式中，Qe表示氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，三氟甲烷磺醯氧基或硼酸或硼酸酯。其他的各代號與前述同義)
(1)Qe是氟原子、氯原子或溴原子時，在適當的溶媒中，在鹼的存在下使化合物(VI-e)作用後與化合物(IV-d)反應而可得化合物(II-a-4’)。其後依照常法進行水解而可得化合物(II-a-4)。就溶媒而言例如可舉四氫呋喃，N,N-二甲基甲醯胺等。 就鹼而言例如可舉氫化鈉，碳酸鉀，二異丙基乙基胺，三級丁氧化鈉，三級丁氧化鉀等。其反應溫度，通常是0℃至溶媒的回流溫度，反應時間，隨使用的原料及溶媒、反應溫度等而有不同，通常是1小時至24小時。
(2)Qe是氯原子、溴原子或碘原子時，將化合物(VI-e)與化合物(IV-d)在氮環境下，在鹼、銅觸媒及配位子的存在下反應，而可得對應的化合物(II-a-4’)。此反應是與方法4-(1)同樣地實施而進行。
(3)Qe是三氟甲烷磺醯氧基時，將化合物(VI-e)與化合物(IV-d)在氮環境下，在適當的溶媒中，在鹼、鈀觸媒及配位子的存在下反應，而可得對應的化合物(II-a-4’)。此反應是與方法4-(2)同樣地實施而進行。
(4)Qe是硼酸或硼酸酯時，將化合物(VI-e)與化合物(IV-d)在氮環境下，在適當的溶媒中，在鹼、鈀觸媒及配位子的存在下反應，而可得對應的化合物(II-a-4’)。此反應是與方法4-(3)同樣地實施而進行。
將所得的化合物(II-a-4’)依照常法進行水解，而可得化合物(II-a-4)。
方法10：化合物(II-a)可藉由將由化合物(VI-f)與化合物(IV-a)的耦合而得的化合物(II-a’)依照常法進行水解而獲得。
(式中，各代號與前述同義)
將化合物(VI-f)與化合物(IV-a)以鈴木反應進行耦合而可得對應的化合物(II-a’)。此反應是與方法3同樣地實施而進行。將所得的化合物(II-a’)依照常法進行水解，而可得化合物(II-a)。
方法11：化合物(II-a)中，X及Y是氮原子，W及Z是碳原子，4位經羧基所取代的化合物(II-a-5)，可由以下的方法合成。
(式中，各代號與前述同義)
將化合物(V-f)與化合物(IV-e)在適當的溶媒(水，甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，乙二醇，乙酸或這些的混合溶媒等)中，在室溫至溶媒的回流溫度反應1至24小時而可得化合物(II-a-5’)。將化合物(II-a-4’)在適當的溶媒(水，甲醇，乙醇，四氫呋喃或其混合溶媒等)中，使用酸(鹽酸，硫酸等)或鹼(氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，在室溫至溶媒的回流溫度反應1至24小時而可得化合物(II-a-5)。
方法12：化合物(II-a)中，X及Y是氮原子，W及Z是碳原子，吡唑的4位經羧基所取代的化合物(II-a-7)，可由以下的方法合成。
(式中，各代號與前述同義)
將化合物(V-g)與化合物(IV-e)在適當的溶媒(水，甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，乙二醇，乙酸或這些的混合溶媒等)中，在室溫至溶媒的回流溫度反應1至24小時而可得化合物(II-a-6’)。
將化合物(II-a-6’)在適當的溶媒(水，乙酸，甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，乙二醇，四氫呋喃或這些的混合溶媒等)中，在次磷酸水溶液存在下或不存在下，添加亞硝酸異戊酯等，在0℃至5℃反應1小時至3小時，繼而在室溫下反應4小時至12小時而可得化合物(II-a-7’)。將化合物(II-a-7’)在適當的溶媒(水，甲醇，乙醇，四氫呋喃或其混合溶媒等)中，使用酸(鹽酸，硫酸等)或鹼(氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，在室溫至溶媒的回流溫度反應1至24小時而可得化合物(II-a-7)。
方法13：化合物(II-a)中，X及Y是氮原子，W及Z是碳原子，4位經羧基取代的化合物(II-a-5)，可由以下的方法製造。
(式中，各代號與前述同義)
將化合物(V-h)與化合物(IV-e)在適當的溶媒(水，甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，乙二醇，乙酸或這些的混合溶媒等)中，在-20℃至溶媒的回流溫度反應1至24小時而可得化合物(II-a-8’)。將化合物(II-a-8’)在適當的溶媒(水，甲醇，乙醇，四氫呋喃或其混合溶媒等)中，使用酸(鹽酸，硫酸等)或鹼(氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，在室溫至溶媒的回流溫度反應1至24小時而可得化合物(II-a-8)。
方法14：化合物(III-a)，可由以下的方法合成。
(式中，各代號與前述同義)
只要是可由化合物(III-c)獲得化合物(III-a)的有機合成化學的領域通常使用的還原法則無限定，但例如可舉在適當的溶媒(水，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，乙二醇，四氫呋喃，1,4-二烷或這些的混合溶媒等)中，以鐵粉為觸媒並與稀鹽酸或觸媒量的氯化銨進行處理的方法，或者在鎳，鈀，白金等觸媒的存在下，進行氫化的接觸還原法。就反應條件而言，可舉反應溫度通常是室溫至溶媒的回流溫度，反應時間通常是1至24小時。
方法15：化合物(III-a)，也可由以下的方法合成。
(式中，各代號與前述同義)
將化合物(III-d)利用庫爾提斯重排反應或施密特重排反應，在適當的溶媒(水，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，三級丁醇，乙二醇，苯，甲苯，二甲苯，理想是苯)中，與疊氮化鈉及強酸(硫酸，三氟乙酸等)在室溫至溶媒的回流溫度處理1至24小時，或在適當的溶媒(甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，三級丁醇，理想是三級丁醇)中，與三乙胺及二苯基磷酸疊氮化物在室溫至溶媒的回流溫度反應1至24小時後，以酸(鹽酸，硫酸等)處理，而可得化合物(III-a)。
方法16：化合物(III-a)也可由以下的方法合成。
(式中，各代號與前述同義)
(1)將化合物(III-b)在適當的溶媒(甲苯，四氫呋喃，1,4-二烷等)中，在觸媒(二苯亞甲基丙酮鈀，乙酸鈀等)、配位子(三苯基膦，三(三級丁基)膦等)及雙(三甲基矽基)醯胺化鋰存在下，在-20℃至溶媒的回流溫度反應，繼而以氟化三丁基銨、氟化鉀等處理，而可得化合物(III-a)。
又，將化合物(III-b)在適當的溶媒(甲苯，四氫呋喃，1,4-二烷，1,2-二甲氧基乙烷等)中，在使用觸媒(三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)，乙酸鈀等)、配位子(2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘，2-二-三級丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯三苯基膦等)、二苯基酮亞胺、及鹼(三級丁氧化鈉，磷酸三鉀等)的條件下，在室溫至溶媒的回流溫度反應1至24小時後，在適當的溶媒(例如，甲苯，1,4-二烷，1,2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃等)中，繼而添加1N鹽酸水溶液等酸進行處理，而可得化合物(III-a)。
(2)又，將化合物(III-b)在適當的溶媒(N,N-二甲基甲醯胺等)中，在觸媒(雙(乙醯丙酮)銅(II)等)、乙醯丙酮、氨水及鹼的碳酸銫存在下，在密封管中在60℃至150℃反應3小時至60小時，而可得化合物(III-a)。
方法17：化合物(III-c)可由以下的方法合成。
(式中，Qh表示溴原子，氯原子，氟原子或碘原子，其他的各代號與前述同義)
將化合物(VIII-a)與化合物(VII-a)反應而變換為化合物(III-c)的反應。反應是藉由在乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等極性溶媒，或乙醇等醇系溶媒中，使用碳酸銫或碳酸鉀、三乙胺或二異丙基乙基胺等鹼而進行反應。就反應條件而言，可例示在室溫至回流溫度30分鐘至24小時左右。反應後，以通常的方法精製等，而可得目的物。又，將化合物(VII-a)做為鹼使用也可進行反應。
方法18：使用化合物(VIII-b)代替方法17的化合物(VIII-a)而可合成化合物(III-b)。
(式中，各代號與前述同義)
使用Qa與Qh的適當的組合，以與方法17同樣的條件而可得化合物(III-b)。
方法19：在化合物(III-c)中，R1是烷基、氰基或環烷基所取代的化合物(III-c-1)可由以下的方法合成。
(式中，Qi表示溴原子或氯原子，R1a表示烷基，氰基或環烷基。其他的各代號與前述同義)
第一步驟是將化合物(VIII-c)與化合物(VII-a)反應而變換為化合物(III-c-2)的反應，可舉與方法17同樣的反應試劑，反應條件。
就將中間體(III-c-2)變換為化合物(III-c-1)的反應而言，當R1a是烷基或環烷基時，可舉硼酸或硼酸酯的鈴木耦合。具體而言可在1,2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃等醚系溶媒或甲苯等烴溶媒，N,N-二甲基甲醯胺等高極性溶媒中，在碳酸銫、磷酸三鉀等鹼及二氯雙(三環己基膦基)鈀(II)等鈀觸媒的存在下，進行反應。又，也可在如四氫呋喃與水，1,2-二甲氧基乙烷與水等含水系或二層系的溶媒中，有氫氧化鈉，碳酸鈉等鹼及鈀觸媒的存在下，進行反應。再者，視情況如何而可添加2-二環己基膦基-2’,6’- 二甲氧基聯苯或2-(二-三級丁基膦基)聯苯等反應佐劑。就反應條件而言，可例示室溫至回流溫度30分鐘至24小時左右。
R1a是氰基時，可舉使用氰化鋅與四三苯基膦基鈀或三(二苯亞甲基丙酮)鈀等鈀觸媒之條件。可例示在N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等極性溶媒中，在80℃至回流下2小時至48小時左右。再者，視情況如何而可添加1,1’-雙(聯苯膦基)二茂鐵或9,9-二甲基4,5-雙(聯苯膦基)氧雜蒽等反應佐劑。又，可以由碘化銅與氰化鈉或氰化鉀而變換。
方法20：化合物(III-b)中，D是羰基所取代的化合物(III-b-2)及R5是羥基，R6是氫原子的化合物(III-b-1)可由以下的方法合成。
(式中，各代號與前述同義)
可藉由將化合物(III-b-3)與酸反應而獲得化合物(III-b-2)。就本反應所用的酸而言可舉三氟乙酸，三氟乙酸-水，鹽酸水溶液等。有必要時可做為溶媒而添加例如四氫呋喃等。有必要時做通常的診斷檢查(work-up)手續。其反應溫度，通常是0℃至溶媒的回流溫度，反應時間會隨所使用的原料及溶媒、反應溫度等而有不同，通常是1小時至24小時。
其次將化合物(III-b-2)在適當的溶媒中，添加還原劑進行反應而可得化合物(III-b-1)。就本反應所用的溶媒而言例如可舉甲醇，乙醇，四氫呋喃等。就還原劑而言例如可舉硼氫化鈉， 硼氫化鋰，氫化鋁鋰等。其反應溫度，通常是-78℃至溶媒的回流溫度，反應時間會隨所使用的原料及溶媒、反應溫度等而有不同，通常是10分鐘至24小時。
方法21：化合物(III-b)中，R5是胺基，R6是氫原子的化合物(III-b-4)可由以下的方法合成。
(式中，其他的各代號與前述同義)
將化合物(III-b-2)在適當的溶媒中，使用對應的胺做還原性胺化而可得化合物(III-b-4)。就本反應所用的溶媒而言例如可舉二氯甲烷，甲苯，四氫呋喃等。就還原劑而言例如可舉三乙醯氧基硼氫化鈉等。其反應溫度，通常是0℃至溶媒的回流溫度，反應時間會隨所使用的原料及溶媒、反應溫度等而有不同，通常是1小時至48小時。
方法22：化合物(III-b)中，R5是羥基所取代的化合物(III-b-5)可由以下的方法合成。
(式中，-A-C(OH)(R8)(R9)表示R5。A表示鍵結或伸烷基。R8表示氫原子，烷基，環烷基。R9表示氫原子，烷基，環烷基。其他的各代號與前述同義)
將化合物(III-b-6)與R9MgBr或R9Li等金屬有機試劑反應而可得化合物(III-b-5)。前者為已知的格林納(Grignard)反應，將化合物(III-b-6)在適當的溶媒(四氫呋喃，二乙醚，苯，甲苯，二氯甲烷等)中，與對應的鎂鹵化物在-78℃至回流溫度反應30分鐘至24小時，而可得化合物(III-b-5)。可由金屬鎂與對應的鹵化物，在反應系內產生鎂鹵化物試劑。使用R9Li時將化合物(III-b-6)在適當的溶媒(四氫呋喃，二乙醚，苯，甲苯等)中，與對應的鋰試劑在-78℃至回流溫度反應30分鐘至24小時，而可得化合物(III-b-5)。
又，R9是氫時，在適當的溶媒中，添加還原劑進行反應而可得化合物(III-b-5)。就本反應所用的溶媒而言例如可舉甲醇，乙醇，四氫呋喃等。就還原劑而言例如可舉硼氫化鈉，硼氫化鋰，氫化鋁鋰等。其反應溫度，通常是-78℃至溶媒的回流溫度，反應時間會隨所使用的原料及溶媒、反應溫度等而有不同，通常是10分鐘至24小時。
方法23：化合物(III-b-5)中，R8及R9是氫原子的化合物(III-b-7)也可由以下的方法合成。
(式中，-A-CH2-OH表示R5。R10表示氫原子，羥基或烷氧基。其他的各代號與前述同義)
將化合物(III-b-8)在適當的溶媒中，添加還原劑進行反應而可得化合物(III-b-7)。就本反應所用的溶媒而言例如可舉 甲醇，乙醇，四氫呋喃等。就還原劑而言例如可舉硼氫化鈉，硼氫化鋰，氫化鋁鋰等。其反應溫度，通常是-78℃至溶媒的回流溫度，反應時間會隨所使用的原料及溶媒、反應溫度等而有不同，通常10分鐘至24小時。
方法24：化合物(III-b-7)中，R5中的羥基是烷氧基的化合物(III-b-9)可由以下的方法合成。
(式中，-A-OR11表示R5，OR11表示可經取代的烷氧基。其他的各代號與前述同義)
將化合物(III-b-7’)在適當的溶媒中，藉由添加鹼及R11-X(X表示鹵原子或三氟甲烷磺醯氧基，對-甲苯磺醯氧基等脫離基)進行反應而可得化合物(III-b-9)。就鹼而言可舉氫氧化鈉及碳酸鉀，氫化鈉等無機鹼。就反應條件而言，可舉在N,N-二甲基甲醯胺等極性溶媒或四氫呋喃等醚系溶媒，乙醇等醇系溶媒中，在冰冷下至回流溫度30分鐘至12小時左右。又，使用三苯基膦等膦化合物與偶氮二甲酸二異丙酯等偶氮二甲酸衍生物的光延反應也可使用。就反應條件而言，只要是通常在此反應所用的條件則無限定，但例如可舉在四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷等溶媒中，添加對應的醇或羧酸，在冰冷下至回流℃ 30分鐘至12小時左右。
方法25：化合物(III-b)中，R5是氟原子所取代的化合物(III-b-10)可由以下的方法合成。
(式中，-A-CF(R8)(R9)表示R5。各代號與前述同義)
將化合物(III-b-5)的羥基氟化，而可得氟化物(III-b-10)。就用於氟化的試劑而言可舉三氟化二乙基胺硫(DAST)及2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑啶(DFI)等。本步驟可在二氯甲烷等鹵系溶媒，或己烷等烴溶媒中進行反應。就反應條件而言，可舉-78℃至室溫30分鐘至12小時左右。反應後，以通常的方法精製等，而可得目的物。
又，本步驟，可藉由將羥基變換為對應的磺酸鹽體後，與氟化物離子作用的方法而進行。例如使用對-甲苯磺醯氟及氟化四丁基銨(TBAF)時，在四氫呋喃等醚系溶媒中，在室溫至80℃反應1小時至24小時左右。在此反應可添加分子篩等脫水劑。反應後，以通常的方法精製等，而可得目的物。
方法26：方法20至方法25所述的化合物(III-b)的Qa是胺基(或其前驅體。例如保護體)的化合物(III-a)，Qa是硝基的化合物(III-c)，Qa是羥基羰基(或其前驅體。例如酯體)的化合物(III-d)是，可由分別對應的化合物合成。又，也可使用Qa是結構(II)的化合物而合成。
方法27：化合物(II-a)中，Y及Z是氮原子，X及W 是碳原子，咪唑的4位經羧基所取代的化合物(II-a-8)也可由以下的方法合成。
(式中，各代號與前述同義)
將化合物(V-i)及化合物(IV-f)在適當的溶媒(甲醇，乙醇等醇系溶媒，二苯基醚等醚系溶媒，甲苯、苯等烴系溶媒或這些的混合溶媒等)中，在回流下反應1小時至48小時而衍生為化合物(II-a-8’)，以常法進行水解而可得化合物(II-a-8)。又，與三乙胺等有機鹼，碳酸鉀等無機鹼在室溫至回流下反應1小時至24小時也可得化合物(II-a-8’)。
方法28：化合物(II-a)中，X、Y及W是氮原子Z是碳原子，三唑的4位經羧基所取代的化合物(II-a-9)是，可由以下的方法合成。
(式中，其他代號與前述同義)
將化合物(V-j)及化合物(IV-g)在適當的溶媒(N,N-二甲基甲醯胺及二甲基亞碸，乙醇等)中，添加碳酸鉀、乙氧鈉等無機鹼，三乙胺等有機鹼，在室溫至回流下反應1至48小時而衍生為化合物(II-a-9’)，以常法進行水解而可得化合物(II-a-9)。
代替化合物(V-j)而用化合物(V-k)，以與方法27同樣的條件反應而可得化合物(II-a-9’)。又，可使用碘化銅或乙酸銅等銅試劑與三乙胺等有機鹼進行反應而獲得化合物(II-a-9’)。
方法29：化合物(II-a)中，X、Y及Z是氮原子而W是碳原子，三唑的4位經羧基所取代的化合物(II-a-10)，可由以下的方法合成。
(式中，其他代號與前述同義)
將化合物(V-1)及化合物(IV-e)在適當的溶媒(水，乙醇等或這些的混合溶媒)中，添加乙酸，在室溫至回流下反應1至24小時而可得化合物(VI-g)。
化合物(VI-g)，添加過錳酸鉀在水中，回流下反應1小時至12小時而可得化合物(II-a-10)。
方法30：化合物(II-a)中，Z是氮原子，X及Y是碳原子，W是硫原子且噻唑的2位經羧基所取代的化合物(II-a-11是，可由以下的方法合成。
(式中，其他代號與前述同義)
將化合物(V-m)及化合物(IV-h)在適當的溶媒(乙醇，N,N-二甲基甲醯胺，乙腈等或這些的混合溶媒)中，在室溫至回流下反應1小時至24小時而衍生為化合物(II-a-11’)，以常法進行水解而可得化合物(II-a-11)。
方法31：化合物(II-a)中，Z是氮原子，X及W是碳原子，Y是硫原子且噻唑的4位經羧基所取代的化合物(II-a-12)可由以下的方法合成。
(式中，其他代號與前述同義)
將化合物(V-n)及化合物(IV-i)在適當的溶媒(乙醇，1,4-二 烷，乙腈，水等或這些的混合溶媒)中，在室溫至回流下反應1至24小時而可得化合物(II-a-12)。
方法32：化合物(II-a)中，Z是氮原子，X及Y是碳原子，W是硫原子且噻唑的2位經羧基所取代的化合物(II-a-13)，可由以下的方法合成。
(式中，其他代號與前述同義)
(1)將化合物(V-o)及化合物(IV-j)在三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基甲基胺等有機鹼或碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼及適當的溶媒(例如二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，N,N-二甲基甲醯胺，水等或這些的混合溶媒)中，在0℃至回流下反應1至12小時而可得化合物(VI-h)。
(2)將化合物(VI-h)在適當的溶媒(例如1,4-二烷，四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，甲醇或這些的混合溶媒等)中，與硫導入劑在0℃至回流下反應1至24小時而可得化合物(II-a-13’)。就硫導入劑而言，例如可舉勞氏試劑(Lawesson’s reagent)及五硫化二磷等。化合物(II-a-13’)是以常法進行水解而可得化合物 (II-a-13)。
又，通式(I)中，X是N，Z是N-RZ，W是CH的化合物群是以通式(I)a表示，可依以上所述的方法製造通式(I)a表示的化合物群。
以上所述的方法中，有必要時可將取代基的保護、脫保護的步驟在任意的階段執行。
就本發明的化合物或這些的鹽而言，這些的溶媒合物或水合物等都包含在內。本發明的化合物，有必要時則在適當的溶媒中，與無機酸或有機酸以常法處理而可成為酸加成鹽，與無機鹼或有機鹼以常法處理而可成為鹼加成鹽。又，與鹼金屬鹽或鹼土類金屬鹽等以常法處理而可成為對應的金屬鹽。再者，與水或含水溶媒或其他的溶媒以常法處理而可得水合物或溶媒合物。又，與過氧化氫、間氯過苯甲酸等氧化劑以常法處理而可變換為N-氧化物化合物。
如以上方式所得的化合物及各中間體，可以由萃取，結晶化，再結晶，各種層析法等在有機合成化學領域中的通常的化學操作或公知的方法而分離精製。
前述，就通式(I)或通式(I)a的化合物在藥理學上可容許的鹽而言，可用酸加成鹽或鹼加成鹽，但只要是做為藥劑而可容許的鹽則鹽的種類沒有特別的限定。又，通式(I)或通式(I)a的化合物在藥理學上可容許的鹽也包含溶媒和物。
通式(I)或通式(I)a的化合物在藥理學上可容許的鹽或這些的溶媒合物，可由通式(I)的醯胺吡啶衍生物以公知的方法製造。例如，通式(I)或通式(I)a的化合物在藥理學上可容許的鹽 可藉由將通式(I)或通式(I)a的化合物與無機酸，有機酸，無機鹼或有機鹼反應而得，通式(I)或通式(I)a的化合物或這些的生理學上可容許的鹽的溶媒合物可藉由將通式(I)或通式(I)a的化合物或這些的生理學上可容許的鹽與水或乙醇等有機溶媒反應而得。
通式(I)或通式(I)a的化合物或其鹽是消旋體時或含有光學活性體時，可以由通常的光學分割手段而將各別的光學異構物分離。例如，藉由與有光學活性的酸或鹼形成鹽的分別結晶法，或通過填充有光學活性的乘載體的管柱，而可分割所希望的光學活性體。或，可使用光學上純粹的起始原料或立體配置已知的化合物，而合成通式(I)的化合物或其鹽的光學活性體。
可以將本發明的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，或這些的溶媒合物的1種或2種以上直接投予給患者，但理想是，添加有效成分與在藥理學上及製劑學上可容許的添加物，成為該行業者所周知的形態的製劑而提供。
本發明的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，或這些的溶媒合物，抑制由T細胞之細胞激素之產生(例如，IL-17或其他的炎症性細胞激素(IFN-γ等)等的產生)，而對自體免疫疾病或炎症/過敏性疾病的預防或治療有用。在本說明書中，自體免疫疾病包含類風濕性關節炎，多發性硬化症，全身性紅斑性狼瘡，牛皮癬，炎症性腸疾病，移植拒絶反應等；炎症/過敏性疾病包含哮喘等。又，在本發明中，「預防」就是指對沒有生病或疾病或症狀發病的個體投予本發明化合物或含有本發明化合物的醫藥組成物的行為之意。又，「治療」就是指對已經有生病或疾病或症狀發病的個體投予本發明化合物或含有本發明化合物的醫藥組成物的行為之 意。因此，對已經有生病或疾病或症狀發病的個體，為了防止症狀等的惡化或發作或再發而投予的行為是「治療」的一態樣。
本發明的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，或這些的溶媒合物，看情形而可與其他的免疫抑制劑，類固醇劑，抗過敏劑等組合使用。
本發明的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，或這些的溶媒合物併用藥劑的投予時期並無限定，可將這些對投予對象同時投予，也可間隔時間投予。再者，本發明化合物及併用藥劑，可製成含個別的活性成分的2種類的製劑而投予，也可製成含有雙方的活性成分的單一製劑而投予。
併用藥劑的投予量，可以臨床上使用的用量為基準而視需要選擇。又，本發明化合物與併用藥劑的調配比，可視投予對象，投予路徑，對象疾病，症狀，組合等而視需要選擇。例如，投予對象是人的情況時，相對於本發明化合物1重量份，使用併用藥劑0.01至100重量%即可。
本發明的化合物，可與通常使用的適當的稀釋劑或其他的添加劑一起調製成適當的投予形態(粉末劑，注射劑，錠劑，膠囊劑或局部外用劑等)後，可以因應其投予形態的適當的投予方法(例如靜脈內投予，經口投予，經皮投予或局部投予等)，而對人或動物投予。
就藥理學上及製劑學上可容許的添加物而言，可使用賦形劑，崩散劑，結合劑，潤滑劑，包覆劑，色素，稀釋劑，基劑及等張劑等。
就適於經口投予的製劑之例而言，可舉錠劑，膠囊 劑，散劑，細粒劑，顆粒劑，液劑，或糖漿劑等，就適於非經口投予的製劑而言，可舉注射劑，點滴劑，或栓劑等。
適合經口投予的製劑中，做為添加物而可使用賦形劑，崩散劑，結合劑，潤滑劑，包覆劑或基劑等。又，將本發明的化合物對治療對象的患者投予時，可為了對象疾病的治療而併用適當的其他劑與本發明的化合物。
本發明的藥劑的投予路徑沒有特別的限定，可以經口或非經口投予。投予量因年齡，體重，一般的健康狀態，性別，餐飲，投予時間，投予方法，排泄速度，藥物的組合，患者當時做治療的病狀的程度，考慮這些或其他的要因而決定。本發明化合物，其光學異構物或其醫藥上可容許的鹽是低毒性而可安全使用，其1日的投予量因患者的狀態及體重，化合物的種類，投予路徑等而有不同，但例如非經口的在皮下，靜脈內，肌肉內或直腸內，投予約0.1至1000mg/人/日，理想是1至500mg/人/日，又經口時投予約0.1至1000mg/人/日，理想是1至500mg/人/日。
以下，以本發明的實施例更具體說明，但本發明的範圍不受下述的實施例限定。
以下的實施例中的「室溫」是表示10至30℃。又，使用混合溶媒時的溶媒比是以容積比表示。
質譜是使用LCMS(液體層析質量分析計)以下述的(1)、(2)或(3)的機器及條件測定。MS的測定方式是使用電噴灑離子化(electrospray ionization,ESI))法，或APCI法(大氣壓化學離子法)測定。如無特別指定，各化合物是使用ESI法測定。如無特別指定，各化合物是使用ESI法測定。
(1)使用機器是LC-2010(島津製作所製)，管柱是Chromolith SpeedROD RP-18e(4.6mm φ×50mm)(Merck公司製)。測定條件是：流速2.0ml/分鐘，溶媒使用A液(0.05%三氟乙酸/水)與B液(0.05%三氟乙酸/乙腈)的混合溶媒，在4分鐘由A液：B液=95：5至A液：B液=0：100做梯度溶出；
(2)使用機器是Acquity/ZQ(Waters公司製)或SQD，管柱是Acquity UPLC BEH C18(2.1mm φ×50mm)(Waters公司製)。測定條件是：流速是0.6ml/分鐘，溶媒是使用A液(0.05%三氟乙酸/水)與B液(0.05%三氟乙酸/乙腈)的混合溶媒或A液(0.05%甲酸/水)與B液(0.05%甲酸/乙腈)的混合溶媒，在1分鐘由A液：B液=95：5至A液：B液=2：98做梯度溶出。
(3)使用機器是LXQ(Thermo Fisher Scientific公司製)，測定條件是：流速是0.2ml/分鐘，溶媒是使用80%甲醇/水的混合溶媒，不做管柱分離，使用LC的裝置以流動注入分析法將樣品注入。
1H-NMR(質子核磁共振譜)是以400MHz，或300MHz測定。1H-NMR的化學位移，做為內部標準而使用四甲基矽烷(TMS)，相對性的δ值以ppm表示。s是單峰，d為雙重峰，t是三重峰，q是四重峰，m是多重峰，broad是寬幅度吸收尖峰，brs表示寬幅度的單一吸收尖峰(broad singlet)。
又，在本文中所用的其他的代號表示下述的意思。
CDCl3：氘代三氯甲烷
DMSO-d6：氘代二甲基亞碸
又，有關化合物的命名，做為取代基而有苯并咪唑時等時，由於可能有互變異構物的存在，這時將取代位置以例如，「-5(6)- 基」的形式表示。
[實施例]
參考例1：5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧醯氯
(1)將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(25g)、水合肼(hydrazine hydrate)(100%)(100ml)添加於乙醇(60ml)中，在100℃下攪拌3小時後，在減壓下濃縮反應液，在殘渣中添加三氯甲烷、水而分離有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下餾去溶媒，在殘渣中添加4N鹽酸-乙醇溶液，而得5-(三氟甲基)吡啶-2-基肼鹽酸鹽(15.4g)。MS(ESI)m/z：178(M+H)+。
(2)其次，將依照J.Chem.Soc.Perkin trans.I，1875頁(1988年)所述的方法合成的2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(6.1g)及前述的5-(三氟甲基)吡啶-2-基肼鹽酸鹽(7.0g)添加於水(40ml)、乙醇(40ml)的混合溶媒，在回流溫度下攪拌3小時後，在反應液中添加氫氧化鈉(2.6g)，再攪拌1小時。將反應液以1N鹽酸水溶液處理，將析出的固體以乙酸乙酯-正己烷混合溶媒精製而得5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(6.5g)。MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
(3)在5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(40.0g)的甲苯(147ml)溶液，在室溫下添加N,N-二甲基甲醯胺(觸媒量)及亞硫醯氯(52.6g)，在80℃下攪拌4.5小時。反應結束後，餾去溶媒以及過剩的亞硫醯氯，以甲苯共沸2次後減壓乾燥，得標題化合物的薄黃色固體。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.00(3H,s),8.08-8.16(2H,m),8.20(1H,s),8.79(1H,s)。
參考例2：1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
參考例1中，代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶而用2,5-二氯吡啶，與(1)及(2)同樣地反應/處理而得標題化合物。MS(ESI)m/z：238(M+H)+。
參考例3：1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)將2,3,5-三氯吡啶(25g)、肼一水合物(109.8g)添加於乙醇(20ml)中，在100℃下攪拌後，放冷至室溫。將產生的固體濾取而得3,5-二氯吡啶-2-基肼(24.07g)。
(2)其次，在依照J.Chem.Soc.Perkin trans.I,1875頁(1988年)所述的方法合成的2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(25.1g)中添加1N鹽酸水溶液(135ml)及前述的3,5-二氯吡啶-2-基肼(24.02g)的乙醇(135ml)溶液，在回流溫度下攪拌3小時後放冷至室溫。在反應液中添加水，將產生的固體濾取，以乙酸乙酯/正己烷混合溶媒精製而得1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
(3)在1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g)中添加4N氫氧化鈉水溶液(10ml)、水(10ml)，在80℃下攪拌2.5小時。將反應液以乙酸乙酯清洗後，在水層中在0℃下添加1N鹽酸水溶液。將析出的固體濾取，以水清洗而得標題化合物(680mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
參考例4：1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在依照J.Chem.Soc.Perkin trans.I,1875頁(1988年)所述的方法合成的2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(28.63g)的乙醇(75ml)溶液中添加4-氟苯基肼鹽酸鹽(25g)的1N鹽酸水溶液(75ml)溶液，在回流溫度下攪拌3小時。餾去乙醇後，在殘渣中添加氫氧化鈉(12g)，在回流溫度下攪拌3小時。反應後餾去溶媒，添加稀鹽酸 後，將產生的固體以乙酸乙酯清洗而得標題化合物(16.08g)。MS(ESI)m/z：221(M+H)+。
參考例5：5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
在依照J.Chem.Soc.Perkin trans.I,1875頁(1988年)所述的方法合成的2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(16.67g)的乙醇(70ml)、水(70ml)溶液中添加4-甲基苯基肼鹽酸鹽(14.2g)，在回流溫度下攪拌7.5小時後，添加氫氧化鈉(8.5g)，進一步在回流溫度下攪拌1小時。餾去反應後溶媒，添加稀鹽酸後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，餾去溶媒。將殘渣以正己烷清洗而得標題化合物(11.17g)。MS(ESI)m/z：217(M+H)+。
參考例6：1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
參考例4中，代替4-氟苯基肼鹽酸鹽而用4-氯苯基肼硫酸鹽，經同樣反應/處理而得標題化合物。MS(ESI)m/z：237(M+H)+。
參考例7：1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
參考例4中，代替4-氟苯基肼鹽酸鹽而用2,4-二氯苯基肼鹽酸鹽，經同樣反應/處理而得標題化合物。MS(ESI)m/z：271(M+H)+。
參考例8：1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
參考例4中，代替2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯而用乙氧基亞甲基-3-側氧基-4,4,4-三氟酪酸乙酯，代替4-氟苯基肼鹽酸鹽而用4-氯苯基肼鹽酸鹽，經同樣反應/處理而得標題化合物。MS(ESI)m/z：291(M+H)+。
參考例9：1-(3-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
參考例4中，代替4-氟苯基肼鹽酸鹽而用3-二氯苯基肼，經同樣反應/處理而得標題化合物。MS(ESI)m/z：236(M+H)+。
參考例10：5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸
參考例4中，代替4-氟苯基肼鹽酸鹽而用4-(三氟甲基)苯基肼，經同樣反應/處理而得標題化合物。MS(ESI)m/z：271(M+H)+。
參考例11：1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
參考例4中，代替4-氟苯基肼鹽酸鹽而用4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽，經同樣反應/處理而得標題化合物。MS(ESI)m/z：233(M+H)+。
參考例12：1-(4-氯苯基)-5-環丙基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)在3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯(4.9g)的乙酸乙酯(50ml)溶液中，在室溫下添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(4.31g)，在75℃下攪拌3小時。繼而冷卻至室溫後，添加4-氯苯基肼鹽酸鹽(7.52g)及三乙胺(7.0ml)，在75℃下攪拌4小時。反應結束後添加水，以乙酸乙酯萃取，以水清洗2次。將有機層乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製，得混合物(7.7g)。
(2)在所得的混合物(7.7g)的甲醇(45ml)溶液中，在室溫下添加4N氫氧化鈉水溶液(8.4ml)，在回流下攪拌1小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水(100ml)及活性碳(1g)後，在室溫下攪拌0.25小時。反應結束後過濾，在所得的水層中添加1N鹽酸水溶液(成為約pH3為止)，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒的一部分。在所得的溶液中添加正己烷，在0℃下攪拌後，過濾而得標題化合物(5.8g)的白色固體。MS(ESI)m/z：263(M+H)+。
參考例13：1-(4-三級丁基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在依照J.Chem.Soc.Perkin trans.I,1875頁(1988年)所述的 方法合成的2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(13.92g)的乙醇(45ml)溶液中，添加4-三級丁基苯基肼鹽酸鹽(15.0g)的水溶液(45ml)，在回流溫度下攪拌4小時。在反應液中添加水後，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水清洗，在減壓下餾去溶媒。在殘渣中添加氫氧化鈉(5.9g)，水(45ml)，乙醇(45ml)，在回流溫度下攪拌2小時。反應後，餾去溶媒，以甲苯清洗，在水層中添加稀鹽酸而成為酸性後，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾去溶媒。將析出的固體以乙酸乙酯/正己烷溶媒再精製而得標題化合物(4.50g)。MS(ESI)m/z：259(M+H)+。
參考例14：1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸
(1)在氫化鈉(6.14g)的四氫呋喃懸浮液(250ml)中，在70℃下費0.5小時滴下丙烯酸三級丁酯(16.4g)及4-甲苯磺醯基甲基異腈(25.0g)的四氫呋喃溶液(250ml)後，在同溫下攪拌2小時。反應結束後，餾去溶媒，添加水並以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製後，以乙酸乙酯/正己烷混合溶媒進行再結晶而得1H-吡咯-3-羧酸三級丁酯(10.6g)的白色固體。MS(ESI)(m/z)：112(M+H-tBu)+。
(2)在1H-吡咯-3-羧酸三級丁酯(1.21g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(14ml)中，在室溫下添加氫化鈉(346mg)，在同溫下攪拌0.5小時。繼而，添加2-氯-5-氰基吡啶(1.0g)，在同溫下攪拌1小時。反應結束後，添加水後，將析出的固體濾取。
(3)在所得的固體的二氯甲烷(14.0ml)溶液中，在室溫下添加三氟乙酸(7.0ml)，在室溫下攪拌1小時。反應結束後，添加水後， 將析出的固體濾取，以乙醇做懸浮清洗而得標題化合物(1.42g)的白色固體。MS(ESI)(m/z)：214(M+H)+。
參考例15：1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)將5-溴-2-氟吡啶(25.12g)、水合肼(100%)(91g)加入於乙醇(75ml)中，在回流下攪拌4小時後，添加水，將所得的固體以水清洗而得5-溴吡啶-2-基肼(25.3g)的白色固體。MS(ESI)m/z：188，190(M+H)+。
(2)將5-溴吡啶-2-基肼(25.3g)及依照J.Chem.Soc.Perkin trans.,1875頁(1988年)所述的方法合成的2-乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯(26.3g)加入於1N鹽酸水溶液(320ml)、乙醇(370ml)的混合溶媒中，在回流溫度下攪拌4.5小時後，在減壓下餾去溶媒。在殘渣中添加水，將所得的固體以水清洗後，以乙酸乙酯/正己烷混合溶媒進行再結晶而得1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(30.6g)的淡黃色固體。MS(ESI)m/z：310，312(M+H)+。
(3)將1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(18g)，環丙基硼酸(9.96g)，二氯雙(三環己基膦)鈀(H)(2.14g)，磷酸三鉀(49.2g)的1,4-二烷(120ml)懸浮液在110℃下攪拌3小時。反應結束後，放冷並添加三氯甲烷且以矽藻土過濾後，在其濾液中添加飽和氯化銨水溶液，以三氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，將溶媒減壓餾去。將所得的殘渣以氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製而得1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(14g)的黃色固體。MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
(4)在1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(14g) 的甲醇(70ml)、四氫呋喃(70ml)溶液中添加4N氫氧化鈉水溶液(70ml)、水(50ml)，在室溫下攪拌過夜。反應結束後，減壓餾去有機溶媒後添加水、二乙醚而劃分水層。將其水層在冰冷下添加濃鹽酸以調整為pH5，將析出的固體濾取，在60℃下通風加熱乾燥而得標題化合物(12.4g)的白色固體。MS(ESI)m/z：244(M+H)+。
以下示參考例1至參考例15的結構。
參考例16：1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
參考例4中，代替4-氟苯基肼鹽酸鹽而用3,4-二氟苯基肼，經同樣反應/處理而得標題化合物。MS(ESI)m/z：239(M+H)+。
參考例17：5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸
參考例4中，代替4-氟苯基肼鹽酸鹽而用苯基肼，經同樣反應/處理而得標題化合物。MS(ESI)m/z：203(M+H)+。
參考例18：5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例15所述的1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(30mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1ml)溶液中，在室溫下添加10%鈀碳(含有約50%水分)(10mg)，在同溫、氫環境下攪拌30分鐘。反應結束後，反應液以矽藻土過濾後，在減壓下餾去溶媒，以甲苯溶液共沸濃縮而得標題化合物(23mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：204(M+H)+。
參考例19：1-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在參考例1中，代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶而用2,5-二氟吡啶，與(1)及(2)同樣反應/處理而得標題化合物。MS(ESI)m/z：222(M+H)+。
參考例20：5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
(1)將參考例15(2)的1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4g)，甲基硼酸(1.54g)，1,1’-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵(306mg)，乙酸鈀(145mg)，磷酸三鉀(11g)的1,4-二烷(30ml)懸浮液在回流下攪拌。反應結束後，放冷並添加冰水及飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，將溶媒減壓餾去。所得的殘渣以氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製而得5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.81g)的白色固體。MS(ESI)m/z：246(M+H)+。
(2)參考例15(4)中，代替1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯而用5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙 酯(2.81g)，經同樣反應/處理而得標題化合物(2.19g)的白色固體。MS(ESI)m/z：218(M+H)+。
參考例21：5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
在參考例5的5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(5.41g)的二氯乙烷(35ml)溶液中，在室溫下添加亞硫醯氯(3.57g)及N,N-二甲基甲醯胺(觸媒量)，在70℃下攪拌後，餾去溶媒以及過剩的亞硫醯氯。在冰冷下在所得的反應混合物中添加7N氨的甲醇溶液(30ml)，在室溫下攪拌2小時。反應結束後，餾去溶媒以及過剩的氨而得標題化合物(3.53g)的固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.38(3H,s),2.47(3H,s),7.00(1H,brs),7.33-7.39(4H,m),7.54(1H,brs),8.06(1H,s)。
參考例22：1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
代替參考例21的5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，經同樣反應/處理而得標題化合物的固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.51(3H,s),7.07(1H,brs)，7.54-7.76(5H,m),8.11(1H,s)。
參考例23：1-(4-氟苯基)吡咯-3-羧酸
(1)將4-氟苯胺(117g)、2,5-二甲氧基四氫呋喃(139g)加入於乙酸(120ml)中，在回流溫度下攪拌1小時後，將反應液加入於冰水(1L)中。將析出的固體濾取，溶解於甲醇，添加水。再度，將析出的固體濾取而得1-(4-氟苯基)吡咯(122.7g)。
(2)在含1-(4-氟苯基)吡咯(136.5g)的N,N-二甲基甲醯胺(250ml)中，在冰冷下，以維持反應液的溫度不超過50℃之方式緩緩滴下氧氯化磷(136.3g)後，在室溫下攪拌一晝夜。將反應液在冰冷中添 加於碳酸鉀水溶液中而成為鹼性後，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水清洗，將溶媒減壓餾去。在殘渣中添加正己烷，將析出的固體濾取而得1-(4-氟苯基)-2-甲醯基吡咯(152g)。
(3)在含1-(4-氟苯基)-2-甲醯基吡咯(50.4g)的二氯乙烷溶液(680ml)中在室溫下滴下三氟甲烷磺酸(100g)後，在回流溫度下攪拌13小時。將反應液加入於冰水中後，添加碳酸鉀以成為鹼性。以三氯甲烷萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶媒減壓餾去。將殘渣以氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯)精製而得1-(4-氟苯基)-3-甲醯基吡咯(34.5g)。
(4)在過錳酸鉀(28.7g)中添加N,N-二甲基甲醯胺(300ml)、水(100ml)，在冰冷下添加1-(4-氟苯基)-3-甲醯基吡咯(34.4g)後，再添加過錳酸鉀(14.4g)，昇溫至室溫並攪拌2小時。在反應液中添加1N氫氧化鈉水溶液(300ml)在室溫下攪拌0.5小時後，以乙酸乙酯清洗，以鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取後將溶媒減壓餾去。在殘渣中添加異丙基醚，將析出的固體濾取而得標題化合物(15.2g)。MS(ESI)m/z：205(M+H)+。
參考例24：2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸
(1)在4-(三氟甲基)苯甲腈(10g)的乙醇(100ml)溶液中添加50%羥胺水溶液(11.6g)，在80℃下攪拌一夜。反應結束後，餾去溶媒並添加水。濾取不溶物後乾燥，而得N-羥基-4-(三氟甲基)苯甲脒(12.6g)。MS(ESI)m/z：205(M+H)+。
(2)在N-羥基-4-(三氟甲基)苯甲脒(3.0g)的乙醇(30ml)溶液中添加丙炔酸乙酯(ethyl acetylenecarboxylate)(1.44g)，在80℃下攪拌26小時。餾去溶媒後添加二苯基醚(15ml)，進一步在180℃下攪拌5.5 小時。反應結束後放冷至室溫，添加正己烷。濾取不溶物，以正己烷清洗後乾燥，得2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.84g)。MS(ESI)m/z：285(M+H)+。
(3)在2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(300mg)的甲醇(4ml)溶液中，在室溫下添加1N氫氧化鈉水溶液(4ml)，在80℃下攪拌6.5小時。反應結束後，添加1N鹽酸水溶液(4ml)，餾去溶媒。將所得的殘渣以水清洗，減壓乾燥後，得標題化合物(141mg)的淡褐色固體。MS(ESI)m/z：257(M+H)+。
參考例25：3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸
(1)在2-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(800mg)中添加4-(三氟甲基)苯硼酸(1.04g)、四(三苯基膦)鈀(422mg)及做為溶媒的四氫呋喃(9ml)、飽和碳酸鈉水(3ml)、水(1.5ml)，微波照射下在120℃下攪拌30分鐘。反應結束後，在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製後，得3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(980mg)的黃色固體。MS(ESI)m/z：285(M+H)+。
(2)在3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(962mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中，在室溫下添加1N氫氧化鈉水溶液(10ml)，在80℃下攪拌1.5小時。反應結束後，添加1N鹽酸水溶液(10ml)，餾去溶媒。將所得的殘渣以水清洗，減壓乾燥後得標題化合物(788mg)的灰色固體。MS(ESI)m/z：271(M+H)+。
參考例26：5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸
(1)在2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(3.0g)的二甲基亞碸(80ml)溶液中，在室溫下添加疊氮化鈉(1.61g)，在70℃下攪拌8.5小時。反應結束後，在反應液中添加乙酸乙酯，以水及飽和氯化鈉水溶液清洗。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，餾去溶媒而得黃色固體(2.22g)。
(2)將所得的固體(1.09g)的乙醇(15ml)溶液中，在室溫下添加3-側氧基丁酸乙酯(754mg)及乙氧鈉(1.18g)，在70℃下攪拌40分鐘。反應結束後，在反應液中添加乙酸乙酯，以水及飽和氯化鈉水溶液清洗。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯)精製後，得5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙酯(692mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：301(M+H)+。
(3)在5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙酯(681mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中，在室溫下添加1N氫氧化鈉水溶液(10ml)，在80℃下攪拌9小時。反應結束後，添加1N鹽酸水溶液(10ml)，餾去溶媒。將所得的殘渣以水清洗，減壓乾燥後得標題化合物(396mg)的褐色固體。MS(ESI)m/z：273(M+H)+。
參考例27：2-(4-氯苯基)噻吩-4-羧酸
將4-氯苯基硼酸(1.09g)，2-溴噻吩-4-羧酸(1.04g)，1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(204mg)及碳酸銫(2.28g)的1,2-二甲氧基乙烷(7.5ml)及乙醇(7.5ml)溶液，在加熱回流下攪拌11小時。反應結束後，將反應液濃縮，添加1N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥後濃縮，以二乙醚懸浮液清洗而得固體(0.74g)。將所得的固體溶解於1N氫氧化鈉水 溶液，以乙酸乙酯清洗。將水層以1N鹽酸水溶液而成為酸性，將析出的固體濾取，以水清洗後乾燥，而得標題化合物(0.54g)的白色固體。MS(ESI)m/z：237(M-H)-。
參考例28：2-(4-氯苯基)噻唑-5-羧酸
(1)在4-氯苯基硼酸(4.17g)、2-溴噻唑-5-羧酸甲酯(4.93g)及磷酸三鉀．一水合物(17.7g)的1,2-二甲氧基乙烷(140ml)溶液中，在氮環境下添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1.79g)，在加熱回流下攪拌7小時。反應結束後，將反應液以矽藻土過濾並濃縮。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製後，得白色固體(2.95g)。
(2)將所得的白色固體(2.69g)的1N氫氧化鈉水溶液(32ml)及甲醇(106ml)溶液，在過熱回流下攪拌1.5小時。反應結束後，將反應液的甲醇在減壓下餾去，添加1N鹽酸水溶液而成為酸性，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥並濃縮，得標題化合物(2.52g)的白色固體。MS(ESI)m/z：240(M+H)+。
參考例29：2-(4-氯苯基)噻唑-4-羧酸
將3-溴丙酮酸(5.07g)及4-氯硫代苯甲醯胺(5.21g)的1,4-二烷(150ml)溶液，在加熱回流下攪拌2小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮並添加冰水，將析出的固體濾取。將所得的固體以水清洗，減壓乾燥而得標題化合物(7.2g)的淡褐色固體。MS(ESI)m/z：240(M+H)+。
參考例30：4-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸
(1)將4-氯苯甲醯甲基溴化物(4-chlorophenacyl bromide)(8.91g)及硫代草醯胺乙酯(ethylthiooxamate)(5.08g)的乙醇(60ml)溶液，在 加熱回流下攪拌0.5小時。反應結束後將反應液冰冷，將析出的固體濾取，以二乙醚清洗而得白色固體(6.58g)。
(2)將所得的白色固體(5.35g)的1N氫氧化鈉水溶液(60ml)及乙醇(200ml)溶液，在加熱回流下攪拌0.5小時。反應結束後，將反應液的乙醇在減壓下餾去，添加水。再添加鹽酸水溶液而成為酸性，將析出的固體濾取，以水清洗。將所得的固體減壓乾燥而得標題化合物(4.72g)的淡黃色固體。MS(ESI)m/z：240(M+H)+。
參考例31：5-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸
在(1)2-胺基-4’-氯乙醯苯鹽酸鹽(1.19g)及三乙胺(1.7ml)的二氯甲烷(12ml)溶液，在冰冷下添加乙基草醯氯(0.8g)，在冰冷下攪拌1小時。反應結束後，將反應液以二氯甲烷萃取，將有機層以硫酸鎂乾燥後濃縮。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷)精製後，得固體(1.42g)。
(2)在所得的固體(1.42g)的1,4-二烷(30ml)溶液中，添加勞氏試劑(Lawesson’s reagent)(2.13g)，在加熱回流下攪拌2小時。反應結束後，在反應液中添加冰水，再添加飽和碳酸鈉水溶液而中和。以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥後濃縮。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製後，得白色固體(1.14g)。
(3)將所得的白色固體(1.10g)的1N氫氧化鈉水溶液(17ml)及四氫呋喃(29ml)溶液，在室溫下攪拌0.5小時。反應結束後，在反應液中添加1N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥並濃縮，得標題化合物(0.98g)的白色固體。MS(ESI)m/z：240(M+H)+。
參考例32：2-(4-氯苯基)-2H-[1,2,3]三唑-4-羧酸
(1)將4-氯苯基肼(24.5g)及D-葡萄糖(30.92g)的水(215ml)及乙酸(8.6ml)溶液，在室溫下攪拌一夜。反應結束後，濾取不溶物。將濾液以乙酸乙酯萃取，將有機層以硫酸鎂乾燥，濃縮而得固體。將所得的固體與先前濾取所得的不溶物混合，以甲醇清洗而得固體(3.9g)。
(2)在所得的固體(3.9g)中添加水(50ml)，在加熱回流下，將過錳酸鉀(8.4g)分少量緩緩加入。反應結束後，將反應液以矽藻土過濾，在濾液中添加1N鹽酸水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後濃縮而得標題化合物(0.1g)。MS(ESI)m/z：222(M-H)-。
以下示參考例16至參考例32的結構。
實施例1：N-[5-環丙基-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在2,3-二氯-5-硝基吡啶(1.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(5.1ml)溶液中，在室溫下添加4-羥基哌啶(1.05g)，在50℃下攪拌0.5小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，將析出的固體濾取。 將所得的固體以乙醇懸浮清洗而得1-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(905mg)的黃色固體。MS(ESI)(m/z)：258(M+H)+。
(2)在1-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(905mg)的吡啶(7.0ml)溶液中，在冰冷下添加苯甲醯氯(0.49ml)，在室溫下攪拌1.5小時。反應結束後，添加水後，將析出的固體濾取。將所得的固體藉由正己烷/乙酸乙酯的混合溶媒而再結晶。繼而，將所得的固體以氧化矽凝膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製後，將所得的固體以乙酸乙酯溶解，以1N氫氧化鈉水溶液及水清洗，將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒而得苯甲酸[1-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(1.13g)的黃色固體。MS(ESI)(m/z)：362(M+H)+。
(3)在苯甲酸[1-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(1.13g)，環丙基硼酸(350mg)，二氯雙(三環己基膦)鈀(II)(116mg)及磷酸三鉀(2.33g)的甲苯(12ml)溶液中添加水(1.0ml)，在100℃下攪拌1小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製而得苯甲酸[1-(3-環丙基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(1.04g)的黃色固體。MS(ESI)(m/z)：368(M+H)+。
(4)在苯甲酸[1-(3-環丙基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(1.04g)的四氫呋喃(10ml)及甲醇(10ml)溶液中添加10%鈀碳(209mg)，在氫氣氣流下，在室溫下攪拌4小時。反應結束後，以矽藻土過濾後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製而得苯甲酸[1-(5-胺基-3-環丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(0.94g)的茶色黏體。MS(ESI)(m/z)：338(M+H)+。
(5)在苯甲酸[1-(5-胺基-3-環丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(150mg)的吡啶(4.0ml)溶液中，在室溫下添加參考例1的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧醯氯(152mg)，在40℃下攪拌1小時後，在60℃下攪拌0.5小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以乙醇/乙酸乙酯混合溶媒再結晶而得苯甲酸[1-(3-環丙基-5-{5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧醯胺}吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(155mg)的黃色固體。MS(ESI)(m/z)：591(M+H)+。
(6)在苯甲酸[1-(3-環丙基-5-{5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧醯胺}吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(155mg)的乙醇(3.0ml)及1,4-二烷(3.0ml)溶液中，在室溫下添加1N氫氧化鈉水溶液(0.3ml)，在90℃下攪拌2小時。反應結束後，在冰冷下添加水後，將析出的固體濾取而得標題化合物(107mg)的白色固體。MS(ESI)(m/z)：487(M+H)+。
實施例2：1-(3-氯苯基)-N-[6-(4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(2.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(4ml)溶液中，添加4-哌啶醇(1.42g)及碳酸鉀(2.07g)，由0℃昇溫至65℃同時攪拌2小時。在反應溶液中添加水，將析出的黃色固體 (2.77g)濾取。
(2)在所得的黃色固體(2.75g)的吡啶(12ml)溶液中，在冰冷下添加苯甲醯氯(1.80g)，由冰冷下至室溫緩緩昇溫同時攪拌一夜。在反應溶液中添加水，將析出的固體(4.0g)濾取。
(3)在所得的固體(3.96g)的四氫呋喃(30ml)及甲醇(15ml)溶液中，添加10%鈀碳(400mg)，在氫環境下在室溫下攪拌2小時。將反應溶液以矽藻土過濾，濃縮後進行管柱層析，得黏體(3.6g)。
(4)在所得的黏體(374mg)的吡啶(6ml)溶液中，在冰冷下添加由參考例9所述的1-(3-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸以與參考例1(3)所述的方法同樣的方法調製的醯氯(337mg)，在同溫下攪拌15分鐘。在反應液中添加三乙胺(1.2等量)，在室溫下攪拌一夜。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取後濃縮。在所得的殘渣中添加乙醇(8ml)及1N氫氧化鈉水溶液(2ml)，在70℃下攪拌1小時。在反應液中添加水，以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥後濃縮。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製後，得標題化合物(351mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：426(M+H)+。
實施例3：1-(5-氯吡啶-2-基)-N-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(5.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(29ml)溶液中，在室溫下添加4-哌啶乙醇(3.74g)及碳酸鉀(8.01g)，在80℃下攪拌8小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，將析出 的固體濾取而得2-[1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙醇(7.1g)的黃色固體。MS(ESI)(m/z)：266(M+H)+。
(2)在2-[1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙醇(2.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(15ml)溶液中，在室溫下添加氫化鈉(362mg)，在同溫下攪拌0.5小時。繼而，添加碘化甲烷(1.41ml)，在80℃下攪拌1小時後，再添加碘化甲烷(1.41ml)，在80℃下攪拌3小時。反應結束後，冷卻至室溫後，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。
(3)在所得的固體(2.11g)的四氫呋喃(30ml)溶液中，在室溫下添加乙酸鈀(II)(169mg)及氟化鉀(1.75g)的水溶液(7.5ml)，緩緩滴下聚(甲基氫矽氧烷)(1.8ml)後，在同溫下攪拌1小時。反應結束後，添加二乙醚(30ml)，以矽藻土過濾後，餾去溶媒。在所得的殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得茶色黏體(1.22g)。
(4)在參考例2的1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(476mg)的甲苯(10ml)溶液中，在室溫下添加亞硫醯氯(716mg)及N,N-二甲基甲醯胺(觸媒量)，在80℃下攪拌1小時後，餾去溶媒以及過剩的亞硫醯氯。在所得的反應混合物中添加吡啶(5.0ml)，繼而，添加在(3)所得的黏體(500mg)的吡啶(5.0ml)溶液，在50℃下攪拌1小時。反應結束後，添加三乙胺(20ml)及水，將析出的固體濾取。將所得的固體以乙醇懸浮清洗而得標題化合物(463mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：469(M+H)+。
實施例4：1-(5-氯吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-羥甲基)哌啶-1- 基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(7.49g)的N,N-二甲基甲醯胺(43ml)溶液中，在室溫下添加4-哌啶甲醇(5.0g)及碳酸鉀(12g)，在80℃下攪拌3小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，將析出的固體濾取而得黃色固體(10.2g)。
(2)在所得的固體(7.0g)的吡啶(28ml)溶液中，在室溫下添加乙酸酐(14ml)，在同溫下攪拌3小時。反應結束後，添加水後，將析出的固體濾取。
(3)在所得的固體(7.83g)的四氫呋喃(110ml)溶液中，在室溫下添加乙酸鈀(II)(599mg)及氟化鉀(6.2g)的水溶液(27ml)，並緩緩滴下聚(甲基氫矽氧烷)(6.38ml)後，在同溫下攪拌1小時。反應結束後，添加二乙醚(110ml)，以矽藻土過濾後，餾去溶媒。在所得的殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得茶色固體(6.39g)。
(4)在參考例2的1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(226mg)的甲苯(5ml)溶液中，在室溫下添加亞硫醯氯(339mg)及N,N-二甲基甲醯胺(觸媒量)，在80℃下攪拌1小時後，餾去溶媒以及過剩的亞硫醯氯。在所得的反應混合物中添加吡啶(5.0ml)，繼而，添加(3)所得的固體(250mg)的吡啶(5.0ml)溶液，在50℃下攪 拌1小時。反應結束後，添加三乙胺(2.0ml)及水，將析出的固體濾取。將所得的固體以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得乙酸[(1-{5-[1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]酯(337mg)的淡紅色固體。MS(ESI)m/z：483(M+H)+。
(5)在乙酸[(1-{5-[1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]酯(290mg)的乙醇(6.0ml)及四氫呋喃(3.0ml)溶液中，在室溫下添加1N氫氧化鈉水溶液(1.8ml)，在50℃下攪拌0.5小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，將析出的固體濾取而得標題化合物(231mg)的白色固體。MS(ESI)(m/z)：441(M+H)+。
實施例5：N-[5-氰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在2-氯-3-氰基吡啶(120g)中添加3N鹽酸水溶液(1.74L)，回流10小時。反應結束後，在冰冷下攪拌1小時後，添加水，濾取固體。
(2)在所得的固體中添加濃硫酸(900ml)後，在冰冷下添加濃硝酸(95.4g)，在室溫下攪拌25小時。反應結束後，將反應溶液加入於冰水中，濾取固體，以水清洗後，乾燥而得固體(80.35g)。
(3)在所得的固體(15g)中添加二氯化苯基磺酸(60ml)，在170 ℃下攪拌4小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應溶液加入於0.5N氫氧化鈉水溶液(600ml)中，在室溫下攪拌0.5小時，濾取固體。在所得的固體中添加水(30ml)及飽和碳酸氫鈉水(30ml)，在室溫下攪拌0.25小時，濾取固體後，乾燥而得固體(10.57g)。
(4)在所得的固體(1.84g)的N,N-二甲基甲醯胺(20ml)溶液中，在室溫下添加4-羥基哌啶(2.43g)，在50℃下攪拌1小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以乙酸乙酯/二異丙基醚的混合溶媒懸浮清洗而得1-(3-氰基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(1.9g)的黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.53-1.46(2H,m),1.86-1.89(2H,m),3.63-3.68(2H,m),3.71-3.85(1H,m),4.20-4.27(2H,m),4.88(1H,d,J=5.6Hz),8.80(1H,d,J=3.6Hz),9.09(1H,d,J=3.6Hz)。
(5)在1-(3-氰基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(3.25g)的吡啶(16ml)溶液中，在冰冷下添加苯甲醯氯(2.02g)，在室溫下攪拌2小時。反應結束後，添加水後，將析出的固體濾取而得黃色固體(4.65g)。
(6)在所得的固體(4.61g)的四氫呋喃(50ml)及甲醇(10ml)的溶液中添加10%鈀碳(200mg)，在氫氣氣流下，在室溫下攪拌2小時。反應結束後，以矽藻土過濾後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製而得固體(4.0g)。
(7)在參考例1(3)中，將代替5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例11的1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸經同樣的反應/處理所得的反應混合物(276mg)在冰冷 下添加於在(6)所得的固體(323mg)的吡啶溶液中，在同溫下攪拌0.25小時後，添加三乙胺(122mg)，在室溫下攪拌2小時。反應結束後，進行後處理，將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析精製而得固體(500mg)。
(8)在所得的固體(500mg)的乙醇(8.0ml)溶液中，在室溫下添加1N氫氧化鈉水溶液(2.0ml)，在55℃下攪拌1.5小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，將析出的固體濾取。將所得的固體以乙醇懸浮清洗而得標題化合物(352mg)的白色固體。MS(ESI)(m/z)：433(M+H)+。
實施例6：乙酸[(1-{3-甲基-5-[5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧醯胺]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]酯
實施例4(4)中，代替1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例5的5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(205mg)，經同樣的反應/處理而得淡紅色的標題化合物(241mg)。MS(ESI)m/z：462(M+H)+。
實施例7：1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在5-溴-2-氯菸鹼酸腈(6.52g)的N,N-二甲基甲醯胺(30ml)溶液中，在室溫下添加1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(5.0g)及碳酸鉀(4.83g)，在80℃下攪拌1.5小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，濾取而得固體(9.65g)。
(2)在參考例22的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺(389mg)，(1)所得的固體(487mg)，碘化銅(22mg)，N,N’-二甲基乙二胺(20mg)，碳酸鉀(415mg)的1,4-二烷(2.0ml)溶液在110℃下攪拌7小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製，將所得的固體以乙醇懸浮清洗而得標題化合物(197mg)的固體。MS(ESI)m/z：479(M+H)+。
實施例8：N-[5-氰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在5-溴-2-氯菸鹼酸腈(6.52g)的N,N-二甲基甲醯胺(40ml)溶液中，在室溫下添加4-哌啶醇(3.64g)及碳酸鉀(4.14g)，在70℃下攪拌2小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒而 得油狀物。
(2)在參考例21的5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧醯胺(237mg)，(1)所得的油狀物(283mg)，碘化銅(10mg)，N,N’-二甲基乙二胺(9mg)，碳酸鉀(277mg)的1,4-二烷(1.5ml)溶液在110℃下攪拌8小時。反應結束後，冷卻至室溫，將析出的固體濾取。將所得的固體以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製，將所得的固體以乙醇懸浮清洗而得標題化合物(256mg)的淡黃色固體。MS(ESI)m/z：417(M+H)+。
實施例9：N-[5-環丙基-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在參考例7的1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(181mg)的甲苯(5ml)溶液中，在室溫下添加亞硫醯氯(185mg)及N,N-二甲基甲醯胺(觸媒量)，在80℃下攪拌1小時後，餾去溶媒以及過剩的亞硫醯氯。在所得的反應混合物中添加吡啶(2.5ml)，繼而，添加實施例1(4)所得的苯甲酸[1-(5-胺基-3-環丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(150mg)的吡啶(2.5ml)溶液，在60℃下攪拌0.5小時。反應結束後，添加三乙胺(5.0ml)及水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製。在所得的固體的乙醇(10ml)及1,4-二烷(10ml)溶液中，在室溫下添加1N氫氧化鈉，在90℃下攪拌1小 時。反應結束後，添加水後，將析出的固體濾取。將所得的固體以乙醇/水再結晶而得標題化合物(45mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：486(M+H)+。
實施例10：1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在4-氰基哌啶鹽酸鹽(587mg)及碳酸鉀(1.1g)的N,N-二甲基甲醯胺懸浮液中，在冰冷下添加2-氯-5-硝基菸鹼酸腈(609mg)，在60℃下攪拌。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，將析出的固體濾取。
(2)在所得的固體的四氫呋喃(14ml)及甲醇(7.0ml)溶液中添加10%鈀碳，在氫氣氣流下，在室溫下攪拌1.5小時。反應結束後，以矽藻土過濾後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析精製而得1-(5-胺基-3-氰基吡啶-2-基)-4-氰基哌啶(710mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.81-1.84(2H,m),1.95-1.99(2H,m),3.05-3.10(3H,m),3.11-3.33(2H,m),5.30(2H,brs),7.24(1H,d,J=4.0Hz),7.89(1H,d,J=4.0Hz)。
(3)參考例1(3)中，將代替5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸經同樣反應/處理所得的反應混合物(281mg)在冰冷下加入於1-(5-胺基-3-氰基吡啶-2-基)-4-氰基哌啶(228mg)的吡啶溶液 中，在同溫下攪拌0.25小時後，添加三乙胺，在室溫下攪拌2小時。反應結束後，添加水，將析出的固體濾取後，懸浮清洗而得標題化合物(425mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：446(M+H)+。
實施例11：乙酸[2-(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙基]酯
(1)在4-哌啶乙醇(3.1g)及碳酸鉀(3.3g)的N,N-二甲基甲醯胺(20ml)溶液中，在冰冷下添加2-氯-5-硝基菸鹼酸腈(3.7g)，在55℃下攪拌1.5小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，將析出的固體濾取。
(2)在所得的固體的吡啶(30ml)溶液中，在室溫下添加乙酸酐(1.63ml)，在同溫下攪拌。反應結束後，添加水後，將析出的固體濾取。
(3)在所得的固體的1,4-二烷(30ml)及甲醇(20ml)溶液中，在室溫下添加10%鈀碳，在氫氣氣流下，在室溫下攪拌2小時。反應結束後，以矽藻土過濾，餾去溶媒後，以甲醇懸浮清洗而得固體(4.91g)。
(4)在參考例1(3)中，將代替5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例8的1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸經同樣反應/處理所得的反應混合物(408mg)在冰冷下加入於(3)所得的固體(346mg)的吡啶(6.0ml)溶液中，在同溫下攪拌0.25小時後，添加三乙胺，在室溫下攪拌2小時。反應結束後， 添加水，將析出的固體濾取後，懸浮清洗而得標題化合物(489mg)的固體。MS(ESI)m/z：561(M+H)+。
實施例12：1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(7.49g)的N,N-二甲基甲醯胺(43ml)溶液中，在室溫下添加4-哌啶甲醇(5.0g)及碳酸鉀(12g)，在80℃下攪拌3小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，將析出的固體濾取而得黃色固體(10.2g)。
(2)在所得的固體(4.1g)的N,N-二甲基甲醯胺(16ml)溶液中，在室溫下添加氫化鈉(783mg)，在同溫下攪拌0.5小時。繼而，添加碘化甲烷(3.1ml)，在80℃下攪拌1小時後，再添加碘化甲烷(3.1ml)，在80℃下攪拌3小時。反應結束後，冷卻至室溫後，添加水，濾取而得固體(4.33g)。
(3)在所得的固體(4.33g)的四氫呋喃(65ml)溶液中，在室溫下添加乙酸鈀(II)(366mg)及氟化鉀(3.79g)的水溶液(16ml)，緩緩滴下聚(甲基氫矽氧烷)(3.9ml)後，在同溫下攪拌1小時。反應結束後，添加二乙醚(65ml)，以矽藻土過濾後，餾去溶媒。在所得的殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得茶色黏體(2.27g)。
(4)在參考例3的1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(256mg)的甲苯(5.0ml)溶液中，在室溫下添加亞硫醯氯(336mg)及N,N-二甲基甲醯胺(觸媒量)，在80℃下攪拌1小時後，餾去溶媒以及過剩的亞硫醯氯。在所得的反應混合物中添加吡啶(5.0ml)，繼而，添加(3)所得的黏體(250mg)的吡啶(5.0ml)溶液，在50℃下攪拌1小時。反應結束後，添加三乙胺(2.0ml)及水，繼而以三氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得標題化合物(394mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：489(M+H)+。
實施例13：N-[5-氰基-6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例10中，代替1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例10的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸，經同樣反應/處理而得標題化合物的固體.MS(ESI)m/z：480(M+H)+。
實施例14：N-{6-[4-(1-甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例12中，代替1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(255mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(391mg)的白色固體.MS(ESI)m/z：489(M+H)+。
實施例15：N-[6-(4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例2(3)所得的黏體(410mg)的吡啶(6ml)溶液中，在冰冷下添加由參考例10所述的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸以與參考例1(3)所述的方法同樣的方法調製的醯氯(418mg)，在同溫下攪拌15分鐘。在反應液中添加三乙胺(1.2當量)，在室溫下攪拌2小時。在反應液中添加水，將析出的固體濾取，以乙醇清洗。在所得的固體中添加乙醇(8ml)、1N氫氧化鈉水溶液(2.6ml)及四氫呋喃(4ml)，在60℃下攪拌1.5小時。減壓下，將反應液的乙醇及四氫呋喃餾去，以乙酸乙酯萃取後，將有機層濃縮。將所得的殘渣以乙醇清洗而得標題化合物(444mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：460(M+H)+。
實施例16：1-(4-氯苯基)-N-[6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)將2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(10g)、4-羥基哌啶(5.6g)及碳酸鉀(6.4g)加入於N,N-二甲基甲醯胺(30ml)中，在70℃攪拌3小時後，將反應液以水處理，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶媒而得1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(1.10g)。MS(ESI)m/z：238(M+H)+。
(2)將1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(1.10g)加入於四氫呋喃(10ml)中而成為溶液，添加30%氫化鉀(0.62g)，攪拌30分鐘後，在冰冷下添加碘化甲烷(0.79g)在同溫下攪拌1小時。將反應液以水處理，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶媒，將殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷)分離精製而得2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基-5-硝基吡啶(190mg)。MS(ESI)m/z：252(M+H)+。
(3)將2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基-5-硝基吡啶(190mg)，氯化鐵(III)(100mg)，活性碳(300mg)加入於甲醇(5ml)中，在溶媒回流下添加80%含水肼(100mg)，攪拌3小時。將反應液以矽藻土過濾，將濾液濃縮，將殘渣以含水甲醇再結晶而得褐色固體(100mg)。
(4)將參考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(107mg)加入於甲苯(2ml)中，再添加亞硫醯氯(100mg)，在60℃下攪拌2小時後，減壓下餾去溶媒，在殘渣中添加(3)所得的褐色固體(100mg)的吡啶溶液(10ml)，在40℃下攪拌2小時。將反應液以三乙胺及水處理，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶媒，將殘渣以管柱層析(三氯甲烷：甲醇)分離精製而得標題化合物(90mg)的淡黃色固體。MS(ESI)m/z：440(M+H)+。
實施例17：乙酸{[1-(3-甲基-5-{5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡 啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧醯胺}吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}酯
在實施例4(4)中，代替1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(257mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(430mg)的白色固體.MS(ESI)m/z：517(M+H)+。
實施例18：N-{5-環丙基-6-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(4.75g)的N,N-二甲基甲醯胺(15ml)溶液中，添加4-哌啶乙醇(3.1g)及碳酸鉀(3.3g)，由0℃昇溫至60℃同時攪拌。在反應溶液中添加水，將析出的固體(6.7g)濾取。
(2)在所得的固體(6.6g)的二氯甲烷(50ml)及三乙胺(2.43g)溶液中，在冰冷下添加苯甲醯氯(3.09g)，在冰冷下攪拌2小時。將反應溶液在減壓下濃縮，添加水，濾取固體。添加乙醇(30ml)，加熱下懸浮清洗，得固體(8.2g)。
(3)在所得的固體(4.35g)的水(3ml)及甲苯(36ml)溶液中，添加環丙基硼酸(1.12g)、磷酸三鉀(7.43g)及二氯雙(三環己基膦)鈀(II)(369mg)，在98℃下攪拌3小時。在反應溶液中添加水，以乙 酸乙酯萃取，濃縮。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，得固體(3.29g)。
(4)在所得的固體(3.25g)的四氫呋喃(15ml)及甲醇(15ml)溶液中，添加10%鈀碳(500mg)，在氫環境下在室溫下攪拌3小時。將反應溶液以矽藻土過濾，濃縮後以管柱層析得黏體(2.85g)。
(5)在所得的黏體(400mg)的吡啶(6ml)溶液中，在冰冷下添加由參考例4所述的1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸以參考例1(3)所述的方法同樣方法調製的醯氯(286mg)，在同溫下攪拌15鐘。在反應液中添加三乙胺(1.2等量)，由0℃至室溫緩緩昇溫同時攪拌2小時。在反應液中添加水，將析出的固體濾取，以乙醇清洗。在所得的殘渣中添加乙醇(8ml)及1N氫氧化鈉水溶液(1ml)，在65℃下攪拌1小時。在反應液中添加水，將析出的固體濾取。將所得的固體由乙醇再結晶，得標題化合物(246mg)的固體。MS(ESI)m/z：464(M+H)+。
實施例19：乙酸(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)酯
(1)在4-哌啶醇(2.43g)的N,N-二甲基甲醯胺(20ml)溶液中，在冰冷下添加2-氯-5-硝基菸鹼酸腈(1.84g)，在50℃下攪拌1小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以乙酸乙酯/二異丙基醚的混合溶媒進行懸浮清洗而得淡黃色固體 (1.9g)。
(2)在所得的固體(1.9g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，在冰冷下添加三乙胺(1.22ml)，乙酸酐(0.66ml)，4-二甲基胺基吡啶(觸媒量)，在室溫下攪拌一夜。繼而，添加三乙胺(1.22ml)、乙酸酐(0.66ml)，在同溫下攪拌4小時。反應結束後，添加水後，以三氯甲烷萃取。將有機層以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得黃色固體(1.48g)。
(3)在所得的固體(14g)的四氫呋喃(15ml)及乙醇(5.0ml)溶液中，在室溫下添加10%鈀碳(150mg)，在氫氣氣流下，在室溫下攪拌2小時。反應結束後，以矽藻土過濾後，餾去溶媒。
(4)在參考例1(3)中，將代替5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸經同樣反應/處理而得的反應混合物(561mg)在冰冷下加入於(3)所得的殘渣的二氯甲烷(15ml)溶液中，在同溫下攪拌0.25小時後，添加三乙胺，在室溫下攪拌2小時。反應結束後，添加水，將析出的固體濾取。所得的固體以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製後，以乙醇懸浮清洗而得標題化合物(876mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：479(M+H)+。
實施例20：1-(4-氯苯基)-N-{5-氰基-6-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例4(5)中，代替乙酸[(1-{5-[1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]酯而用實施例11的乙酸[2-(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙基]酯(450mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(416mg)的固體。MS(ESI)m/z：519(M+H)+。
實施例21：1-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例12中，代替1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(223mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(386mg)的白色固體.MS(ESI)m/z：454(M+H)+。
實施例22：1-(4-氯苯基)-N-{5-氰基-6-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-環丙基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例11(4)中，代替1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例12的1-(4-氯苯基)-5-環丙基-1H-吡唑-4-羧酸(309mg)，經與實施例11(4)及實施例20同樣之反應/處理而得標題化合物(440mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：491(M+H)+。
實施例23：1-(4-三級丁基苯基)-N-[5-氰基-6-(4-羥基哌啶 -1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
代替實施例5的1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例13的1-(4-三級丁基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(377mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(429mg)的固體。MS(ESI)m/z：458(M+H)+。
實施例24：1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-羧醯胺
(1)在2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(6.02g)的N,N-二甲基甲醯胺(35ml)溶液中，在室溫下添加2-(4-哌啶基)-2-丙醇(5.0g)及碳酸鉀(9.65g)，在80℃下攪拌6小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，將析出的固體濾取而得黃色固體(9.09g)。
(2)在所得的固體(5.46g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，在冰冷下滴下二乙基胺基三氟化硫(diethylaminosulfur trifluoride)(3.47g)，在同溫下攪拌0.5小時。反應結束後，緩緩滴下1N氫氧化鈉水溶液後，以三氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。在所得的殘渣的四氫呋喃(80ml)溶液中，在室溫下添加乙酸鈀(II)(439mg)及氟化鉀(4.54g)的水溶液(20ml)，緩緩滴下聚(甲基氫矽 氧烷)(4.7ml)後，在同溫下攪拌2小時。反應結束後，添加二乙醚(80ml)，以矽藻土過濾後，餾去溶媒。在所得的殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得白色固體(3.42g)。
(3)在參考例14的1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(200mg)的甲苯(5ml)溶液中，在室溫下添加亞硫醯氯(335mg)及N,N-二甲基甲醯胺(觸媒量)，在80℃下攪拌1小時後，餾去溶媒以及過剩的亞硫醯氯。在所得的反應混合物中添加吡啶(5.0ml)，繼而，添加(2)所得的固體(236mg)的吡啶(5.0ml)溶液，在50℃下攪拌1小時。反應結束後，添加三乙胺(2.0ml)及水，將析出的固體濾取。將所得的固體以乙醇懸浮清洗而得標題化合物(289mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：447(M+H)+。
實施例25：乙酸[2-(1-{3-氰基-5-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙基]酯
在實施例11(4)中，代替1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例4的1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(315mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(544mg)的固體。MS(ESI)m/z：491(M+H)+。
實施例26：N-{6-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(3.17g)的N,N-二甲基甲醯胺(15ml)溶液中，在室溫下添加4-哌啶乙酸乙酯(2.5g)及碳酸鉀(4.04g)，在80℃下攪拌6小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，將析出的固體濾取而得黃色固體(3.31g)。
(2)在所得的固體(3.31g)的四氫呋喃(50ml)溶液中，在室溫下添加乙酸鈀(II)(484mg)及氟化鉀(2.5g)的水溶液(20ml)，緩緩滴下聚(甲基氫矽氧烷)(2.6ml)後，在同溫下攪拌1小時。反應結束後，添加二乙醚(50ml)，以矽藻土過濾後，餾去溶媒。在所得的殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製，得黏體。
(3)在所得的黏體的吡啶(10ml)溶液中，在室溫下添加乙酸酐(5.0ml)，在同溫下攪拌3小時。反應結束後，添加水後，將析出的固體濾取。在所得的固體的四氫呋喃(20ml)溶液中，在80℃下滴下1.06M溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液(41ml)，在同溫下攪拌3小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。
(4)在所得的殘渣的甲醇(165ml)及四氫呋喃(55ml)溶液中，在室溫添加水(110ml)及氫氧化鋰(45.2g)，在90℃下攪拌5小時。反應結束後，冷卻至室溫，餾去溶媒後，以三氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠 管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得1-[1-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-2-甲基丙烷-2-醇的白色固體。MS(ESI)m/z：264(M+H)+。
(5)在參考例18的5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(150mg)的甲苯(7.5ml)溶液中，在室溫下添加亞硫醯氯(239mg)及N,N-二甲基甲醯胺(觸媒量)，在80℃下攪拌1小時後，餾去溶媒以及過剩的亞硫醯氯。在所得的反應混合物中添加吡啶(3.5ml)，繼而，添加1-[1-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-2-甲基丙烷-2-醇(177mg)的吡啶(4.0ml)溶液，在50℃下攪拌1小時。反應結束後，添加三乙胺(2.0ml)及水，將析出的固體濾取。所得的固體以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得標題化合物(224mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：449(M+H)+。
實施例27：1-(3,4-二氟苯基)-N-{6-[4-(1-羥乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)1-Boc-4-哌啶醛(1.87g)的四氫呋喃(18ml)溶液中，在-78℃下滴下1.06M溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液(9.6ml)，在室溫下攪拌0.5小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。在所得的殘渣的乙酸乙酯(18ml)溶液中，在室溫下添加4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(18ml)，在同溫下攪拌4小時。反應結束後，將過剩的鹽酸 及溶媒餾去。進一步在所得的殘渣的N,N-二甲基甲醯胺(9.0ml)溶液中，在室溫下添加2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(1.9g)及碳酸鉀(1.94g)，在80℃下攪拌4小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。
(2)在所得的殘渣的吡啶(11.2ml)溶液中，在室溫下添加乙酸酐(5.6ml)，在同溫下攪拌1小時後，在50℃下攪拌2小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。繼而，在所得的殘渣的四氫呋喃(28ml)溶液中，在室溫下添加乙酸鈀(II)(124mg)及氟化鉀(640mg)的水溶液(5.4ml)，緩緩滴下聚(甲基氫矽氧烷)(0.7ml)後，在同溫下攪拌1小時。反應結束後，添加二乙醚(28ml)，以矽藻土過濾後，餾去溶媒。在所得的殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得茶色黏體。
(3)在參考例16的1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(170mg)的甲苯(7.0ml)溶液中，在室溫下添加亞硫醯氯(231mg)及N,N-二甲基甲醯胺(觸媒量)，在80℃下攪拌1小時後，餾去溶媒以及過剩的亞硫醯氯。在所得的反應混合物中添加吡啶(3.5ml)，繼而，添加(2)所得的黏體(180mg)的吡啶(3.5ml)溶液，在50℃下攪拌1小時。反應結束後，添加三乙胺(2.0ml)及水，將析出的固體濾取。
(4)在所得的固體的乙醇(6.5ml)及四氫呋喃(6.5ml)溶液中，在室溫下添加1N氫氧化鈉水溶液(13ml)，在50℃下攪拌1小時。反 應結束後，冷卻至室溫，添加水後，將析出的固體濾取。將所得的固體以鹼性氧化矽凝膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製而得標題化合物(137mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：456(M+H)+。
實施例28：1-(4-氟苯基)-N-{6-[4-(1-羥乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例27中，代替1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例4的1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(166mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(109mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：438(M+H)+。
實施例29：1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例7的1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺(400mg)中，在室溫下添加乙酸(6.0ml)及1N鹽酸水溶液(1.5ml)，在75℃下攪拌1小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加1N氫氧化鈉及水，將析出的固體濾取。將所得的固體以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製後，以乙酸乙酯懸浮清洗而得標題化合物(268mg)的固 體。MS(ESI)m/z：435(M+H)+。
實施例30：N-{5-氰基-6-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例4(5)中，代替乙酸[(1-{5-[1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]酯而用實施例25的乙酸[2-(1-{3-氰基-5-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙基]酯(491mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(395mg)的固體。MS(ESI)m/z：449(M+H)+。
實施例31：N-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例3中，代替1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(544mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(507mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：503(M+H)+。
實施例32：N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例24中，代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸而用參考例5的5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(172mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(315mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
實施例33：N-{6-[4-(1-甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例12中，代替1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例10的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(255mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(423mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：488(M+H)+。
實施例34：N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例24中，代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸而 用參考例4的1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(175mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(316mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：454(M+H)+。
實施例35：N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例24中，代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸而用參考例11的1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(185mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(295mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：466(M+H)+。
實施例36：N-[5-氯-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在2,3-二氯吡啶(1.48g)的N,N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中添加4-哌啶醇(2.23g)，在80℃至90℃下攪拌3小時。在反應溶液中添加水及乙酸乙酯，將有機層以水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後濃縮，得黏體(1.76g)。
(2)在所得的黏體(1.75g)的乙酸(6ml)溶液中，在室溫下添加三溴吡啶鎓(pyridinium bromide perbromide)(3.16g)，在室溫下攪拌 0.5小時。在反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後濃縮。以氧化矽凝膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)，得1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-醇(1.4g)的黏體。
(3)在1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-醇(321mg)的1,4-二烷(1.5ml)溶液中，添加參考例22所述的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺(286mg)，碘化銅(I)(16mg)，N,N’-二甲基乙二胺(15mg)及碳酸鉀(304mg)，在110℃下攪拌7小時。反應結束後，在反應液中添加水並以二氯甲烷萃取，濃縮。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析精製後，所得的固體以乙醇懸浮清洗，得標題化合物(300mg)的淡黃色固體。MS(ESI)m/z：446(M+H)+。
實施例37：N-{5-氰基-6-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧醯胺
在實施例11(4)中，代替1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例23的1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(437mg)，與實施例11(4)及實施例30同樣反應/處理而得標題化合物(612mg)的固體。MS(ESI)m/z：434(M+H)+。
實施例38：1-(5-氯吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例24中，代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸而用參考例2的1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(189mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(276mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：471(M+H)+。
實施例39：1-(4-氯苯基)-N-[5-環丙基-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(2.38g)的N,N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中，添加4-哌啶醇(2.23g)，在60℃下攪拌0.5小時。在反應溶液中添加水，將析出的固體濾取，得黃色固體(2.83g)。
(2)在所得的黃色固體(2.8g)的吡啶(14ml)溶液中，在冰冷下添加苯甲醯氯(1.38g)，由0℃至室溫緩緩昇溫同時攪拌3小時。在反應溶液中再添加吡啶(10ml)，在冰冷下追加苯甲醯氯(250mg)，由0℃至室溫緩緩昇溫同時攪拌3小時。在反應溶液中添加水，將析出的固體濾取，得黃色固體(3.1g)。
(3)在所得的黃色固體(1.22g)的水(1ml)及甲苯(12ml)溶液中，添加環丙基硼酸(335mg)，磷酸三鉀(2.23g)及二氯雙(三環己基膦)鈀(II)(111mg)，在100℃下攪拌2.5小時。在反應溶液中添加水， 以乙酸乙酯萃取，濃縮。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製，得黃色固體(980mg)。
(4)在所得的黃色固體(940mg)的四氫呋喃(10ml)及甲醇(10ml)溶液中，添加10%鈀碳(150mg)，在氫環境下在室溫下攪拌2小時。將反應溶液以矽藻土過濾，濃縮後以管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)得精製物(730mg)。
(5)在上述的操作所得的精製物(715mg)的吡啶(10ml)溶液中，在冰冷下添加由參考例6所述的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸以與參考例1(3)所述的方法同樣的方法所調製的醯氯(543mg)，由冰冷下至室溫緩緩昇溫同時攪拌0.5小時。在反應液中添加三乙胺(1.2等量)，在室溫下再攪拌1小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層濃縮。將所得的殘渣以乙酸乙酯懸浮清洗，得白色固體(1.08g)。在所得的固體(700mg)中添加乙醇(10ml)及1N氫氧化鈉水溶液(1.5ml)，在90℃下攪拌1.5小時。在反應液中添加水，將析出的固體濾取而得標題化合物(521mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：452(M+H)+。
實施例40：乙酸[2-(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙基]酯
在參考例1(3)中，將代替5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸經同樣反應/處理所得的反應混合物(337mg)，在冰冷下加 入於實施例11(3)所得的固體(346mg)的吡啶(6.0ml)溶液中，在同溫下攪拌0.25小時後，添加三乙胺，在室溫下攪拌一晚。反應結束後，添加水，將析出的固體濾取後，以乙醇懸浮清洗而得標題化合物(590mg)的固體。MS(ESI)m/z：507(M+H)+。
實施例41：1-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例24中，代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸而用參考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(188mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(355mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：470(M+H)+。
實施例42：1-(4-氯苯基)-N-{5-環丙基-6-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在冰冷下添加醯氯(307mg)至實施例18(4)所得的黏體(400mg)的吡啶(6ml)溶液中，該醯氯係由參考例6所述的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸以參考例1(3)所述的方法同樣的方法調製者，在室溫下攪拌2小時。在反應液中添加水，將析出的固體濾取，以乙醇懸浮清洗。在所得的固體中添加乙醇(8ml)及1N氫氧 化鈉水溶液(1.5ml)，在65℃下攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，將析出的固體濾取。在所得的固體中添加乙醇(2ml)，在加熱下懸浮清洗，得標題化合物(384mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：480(M+H)+。
實施例43：1-(4-氯苯基)-N-[6-(4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例2(3)所得的黏體(405mg)的吡啶(6ml)溶液中，在冰冷下添加由參考例6所述的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸以參考例1(3)所述的方法同樣的方法所調製的醯氯(365mg)，在同溫下攪拌15分鐘。在反應液中添加三乙胺(1.2等量)，在室溫下攪拌2小時。在反應液中添加水，將析出的固體濾取。在所得的固體中添加乙醇(8ml)及1N氫氧化鈉水溶液(2.6ml)，在65℃下攪拌15分鐘。在反應液中添加四氫呋喃(4ml)，進一步在65℃下攪拌1小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，濃縮。將所得的殘渣以乙醇懸浮清洗，得標題化合物(414mg)的固體。MS(ESI)m/z：426(M+H)+。
實施例44：1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例19的乙酸(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)酯(510mg)的乙醇(8.0ml)溶液中，在室溫下添加1N氫氧化鈉水溶液(1.3ml)，在45℃下攪拌0.5小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，將析出的固體濾取而得標題化合物(410mg)的白色固體。MS(ESI)(m/z)：437(M+H)+。
實施例45：N-[5-氰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在參考例10的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(550mg)的二氯乙烷(8.0ml)溶液中添加亞硫醯氯(367mg)及N,N-二甲基甲醯胺(觸媒量)，在80℃下攪拌1小時後，餾去溶媒以及過剩的亞硫醯氯。在所得的反應混合物的四氫呋喃(3.0ml)溶液中添加實施例5(6)所得的固體(573mg)的吡啶(10ml)溶液，在同溫下攪拌1小時。反應結束後，添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得[1-(3-氰基-5-{5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧醯胺}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯(504mg)的固體。MS(ESI)m/z：513(M+H)+。
(2)在[1-(3-氰基-5-{5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧醯胺}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯(450mg)的乙醇(8.0ml)溶液中，在室溫下添加1N氫氧化鈉水溶液(1.2ml)，在室溫下攪拌1.5小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加1N鹽酸水溶液及水後， 將析出的固體濾取。將所得的固體以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷/甲醇)精製後，以乙醇懸浮清洗而得標題化合物(365mg)的白色固體。MS(ESI)(m/z)：471(M+H)+。
實施例46：1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-羧醯胺
(1)在2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(12.7g)的N,N-二甲基甲醯胺(120ml)溶液中，在室溫下添加2-(4-哌啶基)-2-丙醇(8.35g)及碳酸鉀(16.2g)，在80℃下攪拌4小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，將析出的固體濾取而得黃色固體。
(2)在所得的固體的四氫呋喃(240ml)溶液中，在室溫下添加乙酸鈀(II)(1.31g)及氟化鉀(13.5g)的水溶液(60ml)，緩緩滴下聚(甲基氫矽氧烷)(14ml)後，在同溫下攪拌1小時。反應結束後，添加二乙醚(240ml)，以矽藻土過濾後，餾去溶媒。在所得的殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以鹼性氧化矽凝膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製而得1-[1-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1-甲基乙基-1-醇(9.16g)的白色固體。MS(ESI)m/z：250(M+H)+。
(3)在參考例14的1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(200mg)的甲苯(5.0ml)溶液中，在室溫下添加亞硫醯氯(335mg)及N,N-二甲基甲醯胺(觸媒量)，在80℃下攪拌1小時後，餾去溶媒以及過剩 的亞硫醯氯。在所得的反應混合物中添加吡啶(5.0ml)，繼而添加1-[1-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1-甲基乙基-1-醇(234mg)的吡啶(5.0ml)溶液，在50℃下攪拌1小時。反應結束後，添加三乙胺(2.0ml)及水，將析出的固體濾取。將所得的固體以乙醇懸浮清洗而得標題化合物(292mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：445(M+H)+。
實施例47：N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例24中，代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸而用參考例10的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(220mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(381mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：504(M+H)+。
實施例48：1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例24中，代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸而用參考例3的1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(271mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(347mg)的白色固體。 MS(ESI)m/z：505(M+H)+。
實施例49：N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例24中，代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸而用參考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(162mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(236mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：505(M+H)+。
實施例50：N-{6-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例26(5)中，代替5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例17的5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸(150mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(234mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：448(M+H)+。
實施例51：1-(4-氯苯基)-N-{5-氰基-6-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例40的[2-(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙基]乙酸酯(520mg)的乙醇(8.0ml)溶液中，在室溫下添加1N氫氧化鈉水溶液(2.0ml)，在50℃下攪拌1小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，將析出的固體濾取。將所得的固體以乙醇懸浮清洗而得標題化合物(426mg)的白色固體。MS(ESI)(m/z)：465(M+H)+。
實施例52：乙酸{1-[1-(3-甲基-5-{5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧醯胺}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}酯
(1)在1-Boc-4-哌啶醛(1.87g)的四氫呋喃(18ml)溶液中，在-78℃下滴下1.06M溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液(9.6ml)，在室溫下攪拌0.5小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。在所得的殘渣的乙酸乙酯(18ml)溶液中，在室溫下添加4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(18ml)，在同溫下攪拌4小時。反應結束後，餾去過剩的鹽酸及溶媒。進一步在所得的殘渣的N,N-二甲基甲醯胺(9.0ml)溶液中，在室溫下添加2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(1.9g)及碳酸鉀(1.94g)，在80℃下攪拌4小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加 水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。
(2)在所得的殘渣的吡啶(11.2ml)溶液中，在室溫下添加乙酸酐(5.6ml)，在同溫下攪拌1小時後，在50℃攪拌2小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。繼而，在所得的殘渣的四氫呋喃(28ml)溶液中，在室溫下添加乙酸鈀(II)(124mg)及氟化鉀(640mg)的水溶液(5.4ml)，緩緩滴下聚(甲基氫矽氧烷)(0.7ml)後，在同溫下攪拌1小時。反應結束後，添加二乙醚(28ml)，以矽藻土過濾後，餾去溶媒。在所得的殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得茶色黏體。
(3)在參考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(421mg)的甲苯(7.5ml)溶液中，在室溫下添加亞硫醯氯(554mg)及N,N-二甲基甲醯胺(觸媒量)，在80℃下攪拌1小時後，餾去溶媒以及過剩的亞硫醯氯。在所得的反應混合物中添加吡啶(7.5ml)，繼而，添加(2)所得的黏體(430mg)的吡啶(7.5ml)溶液，在50℃下攪拌1小時。反應結束後，添加三乙胺(2.0ml)及水，將析出的固體濾取。將所得的固體以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得標題化合物(718mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：531(M+H)+。
實施例53：N-{6-[4-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在1-Boc-4-哌啶醛(1.50g)的四氫呋喃(14ml)溶液中，在-78℃下滴下1.06M溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液(7.3ml)，在室溫下攪拌0.5小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。在所得的殘渣的乙酸乙酯(28ml)溶液中，在室溫下添加4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(14ml)，在同溫下攪拌4小時。反應結束後，餾去過剩的鹽酸及溶媒。進一步在所得的殘渣的N,N-二甲基甲醯胺(14ml)溶液中，在室溫下添加2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(1.53g)及碳酸鉀(1.94g)，在80℃下攪拌4小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。
(2)在所得的殘渣的N,N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中，在室溫下添加氫化鈉(99mg)，在同溫下攪拌0.5小時。繼而，添加碘化甲烷(0.4ml)，在同溫下攪拌2小時。反應結束後，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製而得4-(1-甲氧基乙基)-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶(478mg)的黃色黏體。MS(ESI)m/z：280(M+H)+。
(3)在4-(1-甲氧基乙基)-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶(478mg)的四氫呋喃(17ml)溶液中，在室溫下添加乙酸鈀(II)(77mg) 及氟化鉀(398mg)的水溶液(7.0ml)，緩緩滴下聚(甲基氫矽氧烷)(0.4ml)後，在同溫下攪拌1小時。反應結束後，添加二乙醚(17ml)，以矽藻土過濾後，餾去溶媒。在所得的殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得茶色黏體(427mg)。
(4)在參考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(464mg)的甲苯(8.5ml)溶液中，在室溫下添加亞硫醯氯(611mg)及N,N-二甲基甲醯胺(觸媒量)，在80℃下攪拌1小時後，餾去溶媒以及過剩的亞硫醯氯。在所得的反應混合物中添加吡啶(8.5ml)，繼而，添加(3)所得的黏體(427mg)的吡啶(8.5ml)溶液，在50℃下攪拌1小時。反應結束後，添加三乙胺(2.0ml)及水，將析出的固體濾取。將所得的固體以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得標題化合物(102mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：503(M+H)+。
實施例54：1-(4-氟苯基)-N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例46(3)中，代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸而用參考例4的1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(221mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(416mg)的白色固體。MS(ESI)m/z： 452(M+H)+。
實施例55：N-{6-[4-(1-羥乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例27中，代替1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(421mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(508mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：489(M+H)+。
實施例56：N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例46(3)中，代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸而用參考例5的5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(217mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(324mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：448(M+H)+。
實施例57：N-{6-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例26(5)中，代替5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例20的5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(150mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(241mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：463(M+H)+。
實施例58：1-(5-氯吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例46(3)中，代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸而用參考例2的1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(238mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(317mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：469(M+H)+。
實施例59：1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例46(3)中，代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸 而用參考例3的1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(220mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(238mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：503(M+H)+。
實施例60：1-(5-氟吡啶-2-基)-N-{6-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例26(5)中，代替5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例19的1-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(150mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(244mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：467(M+H)+。
實施例61：N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例46(3)中，代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸而用參考例10的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(200mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(310mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：502(M+H)+。
實施例62：N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧醯 胺
在實施例46(3)中，代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸而用參考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(163mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(231mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：503(M+H)+。
實施例63：1-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例46(3)中，代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸而用參考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(237mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(398mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：468(M+H)+。
實施例64：1-(5-環丙基吡啶-2-基)-N-{6-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例26(5)中，代替5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例15的1-(5-環丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(296mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(425mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：489(M+H)+。
實施例65：N-{6-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例26(5)中，代替5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸而用參考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(309mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(431mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：517(M+H)+。
實施例66：N-[5-氯-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在2,3-二氯-5-硝基吡啶(1.9g)、乙腈(20ml)、三乙胺(2.8ml)的溶液中，添加4-甲氧基哌啶(1.21g)，在70℃至80℃攪拌1小時後，添加水，將析出的固體濾取，以水清洗而得3-氯-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-硝基吡啶的黃色固體。MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
(2)在所得的黃色固體中，添加鐵粉(1.67g)、2-丙醇(10ml)、四 氫呋喃(30ml)、水(10ml)、乙酸(1.14ml)，在90℃下攪拌1小時後，添加碳酸鉀(4.4g)的水溶液(30ml)，在室溫下攪拌。在反應液中添加矽藻土，攪拌後，以矽藻土過濾，以乙酸乙酯、水清洗後，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣以鹼性氧化矽凝膠層析(乙酸乙酯：正己烷)精製而得5-胺基-3-氯-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶的紅色油狀物。MS(ESI)m/z：242(M+H)+。
(3)在參考例6所述的4-氯苯基-1H-吡唑-4-羧酸(7.1g)的甲苯(71ml)、N,N-二甲基甲醯胺(0.5ml)的混合液中添加亞硫醯氯(5.0ml)，在80℃下攪拌1個半小時後，減壓下餾去溶媒而得4-氯苯基-1H-吡唑-4-羧醯氯的淡黃色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.56(3H,s),7.27-7.39(2H,m),7.50-7.53(2H,m),8.16(1H,s)。
(4)在5-胺基-3-氯-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶(242mg)的吡啶(3.3ml)溶液中添加4-氯苯基-1H-吡唑-4-羧醯氯(330mg)，攪拌1.5小時後，添加三乙胺(420μl)及水、1N氫氧化鈉水溶液。將析出的固體濾取後，以鹼性氧化矽凝膠層析(乙酸乙酯：正己烷)精製而得標題化合物(242mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：460(M+H)+。
實施例67：N-[5-氯-6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-基]-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在2,3-二氯-5-硝基吡啶(1.9g)、乙腈(20ml)、三乙胺(2.8ml)的溶液中，添加1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.50g)，在70℃至 80℃攪拌1小時後，添加水，將析出的固體濾取，以水清洗而得8-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.89g)的黃色固體。MS(ESI)m/z：300(M+H)+。
(2)在8-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.5g)中，添加鐵粉(838mg)、氯化銨(1.33g)、乙醇(30ml)、水(15ml)，在80℃下攪拌3小時後，添加碳酸鉀(2.2g)的水溶液(15ml)，在室溫下攪拌。在反應液中添加矽藻土，攪拌後，以矽藻土過濾，以乙醇清洗後，在減壓下餾去溶媒。在殘渣中添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣以鹼性氧化矽凝膠層析(乙酸乙酯：正己烷)精製而得5-氯-6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-胺(680mg)的黒色固體。MS(ESI)m/z：270(M+H)+。
(3)在5-氯-6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-胺(680mg)的吡啶(8.5ml)溶液中添加實施例66(3)所述的4-氯苯基-1H-吡唑-4-羧醯氯(836mg)，攪拌一晝夜後，添加水、1N氫氧化鈉水溶液。將析出的固體濾取後，以鹼性氧化矽凝膠層析(乙酸乙酯：正己烷)精製而得標題化合物(1.09g)的淡紅色固體。MS(ESI)m/z：488(M+H)+。
實施例68：N-[5-氯-6-(哌啶-4-酮-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例67的(4-氯苯基)-N-[5-氯-6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5] 癸烷-8-基)吡啶-3-基]-1-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺(650mg)的乙酸(10ml)溶液中，添加1N鹽酸水溶液(2.5ml)，在70℃下攪拌2小時後，添加水、1N氫氧化鈉水溶液。將析出的固體濾取後，以氧化矽凝膠層析(三氯甲烷：甲醇)精製，將所得的固體以乙酸乙酯、甲醇清洗而得標題化合物(78mg)的淡紅色固體。MS(ESI)m/z：444(M+H)+。
實施例69：1-(4-氯苯基)-N-[5-環丙基-6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在實施例67(1)所述的8-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.39g)中，添加二氯雙(三環己基膦)鈀(II)(170mg)，環丙基硼酸(514mg)，磷酸三鉀(3.4g)，添加甲苯(18ml)、水(2ml)，在120℃下攪拌3小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶媒。在所得的殘渣中添加鐵粉(770mg)、氯化銨(1.23g)、乙醇(30ml)、水(15ml)，在80℃下攪拌2.5小時後，添加碳酸鉀(2.0g)的水溶液(15ml)，在室溫下攪拌。在反應液中添加矽藻土，攪拌後，以矽藻土過濾，以乙醇清洗後，在減壓下餾去溶媒。在殘渣中添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣以鹼性氧化矽凝膠層析(乙酸乙酯：正己烷)精製而得5-環丙基-6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-胺(670mg)的黃色油狀物。MS(ESI)m/z：276(M+H)+。
(2)在5-環丙基-6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-胺(670mg)的吡啶(8.0ml)溶液中添加實施例66(3)所述的4-氯苯基-1H-吡唑-4-羧醯氯(796mg)攪拌1小時後，添加三乙胺(1ml)及水、1N氫氧化鈉水溶液。將析出的固體濾取後，以鹼性氧化矽凝膠層析(乙酸乙酯：正己烷)精製而得標題化合物(520mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：494(M+H)+。
實施例70：1-(4-氯苯基)-N-[5-環丙基-6-(哌啶-4-酮-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
在實施例69所述的1-(4-氯苯基)-N-[5-環丙基-6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺(440mg)的乙酸(8ml)溶液中，添加1N鹽酸水溶液(2ml)，在70℃下攪拌1小時後，添加水、1N氫氧化鈉水溶液。將析出的固體濾取後，以氧化矽凝膠層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得標題化合物(300mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
實施例71：1-(4-氯苯基)-N-[5-環丙基-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在實施例66(2)所述的(5-胺基-3-氯-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶(1.5g)中添加二氯雙(三環己基膦)鈀(II)(230mg)，環丙基硼酸 (693mg)，磷酸三鉀(4.6g)，添加甲苯(20ml)、水(2ml)，在120℃下攪拌2.5小時。在反應液中添加矽藻土，以矽藻土過濾後，以乙醇、三氯甲烷清洗，減壓餾去濾液的溶媒。將所得的殘渣以鹼性氧化矽凝膠層析(乙酸乙酯：正己烷)精製而得5-胺基-3-環丙基-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶(150mg)的黃色油狀物。MS(ESI)m/z：248(M+H)+。
(2)在5-胺基-3-環丙基-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶(150mg)的吡啶(2.1ml)溶液中添加實施例66(3)所述的4-氯苯基-1H-吡唑-4-羧醯氯(205mg)，攪拌1小時後，添加三乙胺(260μl)及水、1N氫氧化鈉水溶液。將析出的固體濾取後，以氧化矽凝膠層析(三氯甲烷：甲醇)精製而得標題化合物(243mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：466(M+H)+。
實施例72：乙酸(1-{3-氯-5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺]吡啶-2-基}哌啶-4-基)酯
在實施例36所述的N-[5-氯-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺(88mg)的吡啶(3ml)溶液中，在室溫下添加4-二甲基胺基吡啶(4.8mg)、乙酸酐(0.05ml)，在同溫下攪拌。反應結束後，餾去溶媒，將所得的殘渣以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製，將所 得的固體以乙醇懸浮清洗後，在60℃下減壓加熱乾燥，得標題化合物(65mg)的淡黃色固體。MS(ESI)m/z：488(M+H)+。
實施例73：乙酸(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺]-3-環丙基吡啶-2-基}哌啶-4-基)酯
在實施例72中，代替N-[5-氯-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺而用實施例39的1-(4-氯苯基)-N-[5-環丙基-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺(91mg)，經同樣反應/處理而得標題化合物(74mg)的白色固體。MS(ESI)m/z：494(M+H)+。
實施例74：N-{5-氯-6-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
(1)在2,3-二氯-5-硝基吡啶(600mg)的乙腈(5ml)溶液中，在室溫下添加4-哌啶乙醇(442mg)及三乙胺(629mg)，在80℃下攪拌1小時。將反應溶液放冷至室溫後，在餾去溶媒後所得的殘渣中添加水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒而得1-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)-4-(2-羥乙基)哌啶(880mg)的黃色黏體。MS(ESI)(m/z)：286(M+H)+。
(2)在1-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)-4-(2-羥乙基)哌啶(880mg)的甲醇溶液(50ml)中，在室溫下添加氯化鐵(III)(50mg)、活性碳(2.0g)、肼1水合物(1.5ml)，回流2小時。將反應液放冷至室溫，以矽藻土過濾餾去溶媒。在所得的殘渣中添加水稀釋，以三氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒而得1-(5-胺基-3-氯吡啶-2-基)-4-(2-羥乙基)哌啶(850mg)的紫色固體。MS(ESI)(m/z)：256(M+H)+。
(3)在參考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(100mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中，在室溫下添加草醯氯(0.132ml)及N,N-二甲基甲醯胺(觸媒量)，在室溫下攪拌3小時後，餾去溶媒以及過剩的草醯氯。在所得的殘渣中添加甲苯(5.0ml)，繼而，添加1-(5-胺基-3-氯吡啶-2-基)-4-(2-羥乙基)哌啶(98.2mg)的吡啶(15ml)溶液，在室溫下攪拌3小時。反應結束後，添加1N氫氧化鈉水溶液，以三氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製，將所得的固體以乙醇清洗，在60℃下減壓加熱乾燥，得標題化合物(102mg)的黃色固體。MS(ESI)m/z：474(M+H)+。
實施例75：N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧醯胺
將在實施例46(2)所述的1-[1-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1-甲基乙基-1-醇(0.20g)中，添加參考例24所述的2-[4-(三 氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸(0.21g)，1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.17g)及1-羥基苯并三唑(0.12g)的N,N-二甲基甲醯胺(1.6ml)溶液，在室溫下攪拌2小時。反應結束後，在反應液中添加水(4ml)，以乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮，將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇)精製後，得標題化合物(0.32g)的淡黃色固體。MS(ESI)m/z：488(M+H)+。
實施例76：N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧醯胺
在實施例75中，代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸而用參考例25的3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸(0.23g)，經同樣反應/處理而得標題化合物(0.26g)的淡褐色固體。MS(ESI)m/z：502(M+H)+。
實施例77：N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧醯胺
在實施例75中，代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸 而用參考例26的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸(0.23g)，經同樣反應/處理而得標題化合物(0.30g)的淡黃色固體。MS(ESI)m/z：504(M+H)+。
實施例78：5-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}噻吩-2-羧醯胺
在實施例75中，代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸而用5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(0.11g)，經同樣反應/處理而得標題化合物(0.19g)的淡黃色固體。MS(ESI)m/z：470(M+H)+。
實施例79：2-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}噻吩-4-羧醯胺
在實施例75中，代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸而用參考例27的2-(4-氯苯基)噻吩-4-羧酸(0.20g)，經同樣反應/處理而得標題化合物(0.17g)的淡黃色固體。MS(ESI)m/z：470(M+H)+。
實施例80：4-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}噻吩-2-羧醯胺
在實施例75中，代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸而用4-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(0.099g)，經同樣反應/處理而得標題化合物(0.15g)的淡黃色固體。MS(ESI)m/z：470(M+H)+。
實施例81：2-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}噻唑-5-羧醯胺
在實施例75中，代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸而用參考例28的2-(4-氯苯基)噻唑-5-羧酸(0.20g)，經同樣反應/處理而得標題化合物(0.27g)的淡黃色固體。MS(ESI)m/z：471(M+H)+。
實施例82：2-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}噻唑-4-羧醯胺
在實施例75中，代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸而用參考例29的2-(4-氯苯基)噻唑-4-羧酸(0.20g)，經同樣反應/ 處理而得標題化合物(0.30g)的淡黃色固體。MS(ESI)m/z：471(M+H)+。
實施例83：4-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}噻唑-2-羧醯胺
實施例75中，代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸而用參考例30的4-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸(0.20g)，經同樣反應/處理而得標題化合物(0.30g)的黃色固體。MS(ESI)m/z：471(M+H)+。
實施例84：5-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}噻唑-2-羧醯胺
在實施例75中，代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸而用參考例31的4-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸(0.20g)，經同樣反應/處理而得標題化合物(0.17g)黃色固體。MS(ESI)m/z：471(M+H)+。
實施例85：2-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-2H-[1,2,3]三唑-4-羧醯胺
實施例75中，代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸而用參考例32的2-(4-氯苯基)-2H-[1,2,3]三唑-4-羧酸(0.10g)，經同樣反應/處理而得標題化合物(0.069g)的淡褐色固體。MS(ESI)m/z：455(M+H)+。
試驗例1：將小鼠脾細胞以重組小鼠介白素-23(rm-IL-23)刺激時所誘導的對IL-17產生的作用
做為培養基而使用RPMI1640培養基(Sigma-Aldrich公司製)，添加50單位/ml盤尼西林G鉀/50μg/ml鏈黴素(Gibco公司製)及50μmol/L 2-巰基乙醇(Sigma-Aldrich公司製)，再者，添加10%之在56℃下30分鐘失活化處理的牛胎兒血清(FCS，Cell Culture Technology公司製)並使用於試驗。又，受驗化合物是溶解於二甲基亞碸後，以含有10%FCS的RPMI1640培養基稀釋為目的之濃度並使用。由6至7週齡的雄性DBA/1J小鼠(日本Charles River股份有限公司)將脾臓在無菌下摘出，調製脾細胞的單一種細胞懸浮溶液。使用將0.83%的氯化銨水溶液與pH7.65的Tris-HCl緩衝液以9比1混合的溶液，以低張處理使其溶血。將使用含有10%FCS的RPMI1640培養基所調製的細胞懸浮液，以2×105細胞/孔添加於平底的96孔微試盤(96 well microtest plate，Coaster公司製)。再者，添加以培養基稀釋成為最終濃度為1至1000nmol/L的受驗化合物，及以培養基稀釋成為最終濃度為1nmol/L的rm-IL-23(R & D Systems公司)，在37℃，5%二氧化碳，95%空氣的條件下培養72小時。培養結束後，採取培養上澄液，將上澄液中的IL-17產生量以ELISA法測定。採取上澄液後，添加WST-8(生化學工業)10μl/孔，在37℃，5%二氧化碳，95%空氣的條件下培養4小時後，以微量盤分析儀(microplate reader)測定450nm的吸光度(O.D.值)，做為細胞生存性的指標。由添加有各種濃度的受驗化合物的孔的IL-17產生量及O.D.值的平均值依下式算出抑制率。
抑制率(%)=(1-(添加受驗化合物時的平均值)/(無添加受驗化合物時的平均值))×100
又，根據以抑制率為縱軸以濃度為横軸繪圖所得的用量反應曲線，以直線回歸求抑制成為無添加受驗化合物時的50%的值的化合物濃度(IC50)(nmol/L)。結果示於下表。
試驗例2：對hERG電流的影響
媒體是使用二甲基亞碸，試驗細胞是使用導入hERG的HEK293(Cytomyx公司)培養後分成少量在液體氮內冷凍保存。在本試驗時使用融解並繼代培養的細胞且繼代數30代為止的細胞。細胞培養中是使用碳酸氣培養器BNP-110M(Tabai Espec股份有限公司)，溫度在37±1℃，碳酸氣濃度5.0±0.5%，培養液的組成是使用以含有10%牛胎兒血清(失活化過)、1mmol/L丙酮酸鈉、0.1mmol/L非必需胺基酸及盤尼西林(100U/ml)/鏈黴素(100μg/ml)的MEM(Minimum Essential Medium)為基本，並於該MEM中添加用於篩選基因表現細胞的G418 Sulphate(Invitrogen)至成為400μg/ml的濃度者。在製作用於測定的皿內，使用在上述培養液內不加G418 Sulphate(Invitrogen)的培養液。培養液的試劑製造廠商是Invitrogen股份有限公司。
測定用細胞的播種是，將繼代培養的細胞呈長滿狀態的細胞以含1mmol/L EDTA的0.25%(w/w)胰蛋白酶溶液(Invitrogen公司)處理，將細胞剝離後，於鋪有滅菌過的膠原蛋白覆蓋的蓋玻片(IWAKI，AGC Technoglass)的培養皿中播種。培養基交換是含測定當日且視需要地實行。
施用路徑是以灌流法實施。以將受驗物質溶解成規定的濃度的細胞外液(組成：氯化鈉：137mmol/L，氯化鉀：4mmol/L，HEPES：10mmol/L，氯化鈣：1.8mmol/L，氯化鎂：1mmol/L，葡萄糖：10mmol/L，以氫氧化鈉溶液調整為pH7.4±0.1)灌流細胞(流速：約4ml/min)。關於灌流時間，切換為受驗物質施用液後經過4分鐘時沒有看到作用時，灌流下一個濃度。有看到作用時，灌流至得到 其最大反應為止。但是，即使是看到作用時，低濃度的最長灌流時間設為10分鐘。施用例數是設為1例以上，細胞播種後，在碳酸氣培養器內靜置，使用在蓋玻片上附著的細胞。
測定方法是依照全細胞鉗(whole cell clamp)法實施。細胞是，以細胞外液(組成：氯化鈉：137mmol/L，氯化鉀：4mmol/L，HEPES：10mmol/L，氯化鈣：1.8mmol/L，氯化鎂：1mmol/L，葡萄糖：10mmol/L，以氫氧化鈉溶液調整為pH7.4±0.1)灌流(灌流速度：約4ml/min)。玻璃電極是使用電阻值2至6MΩ的電極，電極內裝填電極內液(組成：氯化鉀：130mmol/L，氯化鎂：1mmol/L，EGTA：5mmol/L，HEPES：10mmol/L，ATP：5mmol/L，以氫氧化鉀溶液調整為pH7.2±0.1)。細胞是，將電極下的膜片打破後，經由膜片鉗用軟體(pCLAMP9(Axon CNS)，Molecular Devices)並藉膜片鉗用放大器(EPC8，HEKA)將膜電位固定在-80mV。如下圖將+20mV持續時間1.5秒及-40mV持續時間1.5秒的試驗脈衝每隔15秒1次持續施加。得到尾電流的尖峰值在500pA以上的安定的電流後經過1分鐘以上後，施用受驗物質。細胞及播種細胞的蓋玻片是每次施用後換新。灌流槽內的灌流液溫度是設定在24±2℃。
<試驗脈衝>
所得的電流是經由膜片鉗用放大器以膜片鉗用軟體在電腦上記錄。評估項目是尾尖峰電流。
尾尖峰電流的解析是使用解析軟體(Clampfit 9[Axon CNS]，MolecularDevices)。針對在即將施用之前及經各濃度的受驗物質施用液的暴露結束時的各別2波形進行解析，求尾電流的尖峰值。所有的數據都依照下式求抑制率。
抑制率(%)=100-[施用後的電流值/施用前的電流值]×100
將濃度在1μM時的各受驗物質抑制率示於下表。
試驗例3：對DBA/1J小鼠的II型膠原蛋白誘發關節炎的作用
將牛II型膠原蛋白(購自膠原蛋白技術研修會)200μg與含有結核死菌H37Ra的佛朗氏完全佐劑(Freund’s complete adjuvant)(Sigma-Aldrich公司製)混合所製作的乳液，在6至7週齡的雄性DBA/1J小鼠(日本Charles River股份有限公司)的尾根部皮下注射免疫，在初次免疫的3週後，以同樣方式調製的同量的乳液追加免疫而引發關節炎。將受驗化合物，以0.5%羧甲基纖維素(Sigma-Aldrich公司製)懸浮或溶解，以1至10mg/kg體重的用量，使用經口探頭，在追加免疫的當日至3週之間，1日1次反復經口投予。本模型中，四肢的關節炎的症狀，分別根據以下的判斷 基準以0至4的評分評估：0，無變化；1，只有1個關節浮腫；2，2個以上的關節浮腫，或腳全體輕度浮腫；3，腳全體重度浮腫；4，腳全體重度浮腫及關節的僵直，不動化。各別小鼠的關節炎的評分，以四肢的評分的合計表示(最大：16分)。在最終投予的翌日，使用軟X線拍攝裝置(Ohmic股份有限公司)拍攝小鼠四肢的軟X線照片，在顯微鏡下觀察評估關節破壞。四肢各別的腳趾中，沒有看到關節破壞時為0分，有1處以上的關節破壞時判定為1分，將各小鼠的關節破壞評分，以四肢各別的腳趾的評分的合計(最大：20分)表示。關節炎評分及關節破壞評分是，各群(n=6至9)分別以平均值及標準誤差表示，將只投予媒體的投予的群做為對照，以Dunnett多重比較法做統計解析，p值在0.05以下時，判定為顯著。代表性的化合物是在示於下表的用量時表現顯著的關節炎抑制作用。
試驗例4：用HepG2細胞的肝細胞毒性評估
培養液是在Eagle MEM培養基(Invitrogen，11875-093)中添加10%Fetal Bovine Serum(FBS：56℃，30分鐘失活化過，Invitrogen，10082-147)，0.1mM Non-Essential Amino Acids(NEAA：Invitrogen，11140-050)，1mM丙酮酸鈉(PyNa：Invitrogen，11360-070)而調製， 在使用前加溫為37℃並使用。
細胞是使用對數增殖期的源自人肝癌的HepG2細胞株(DS Pharma Biomedical)。繼代時的細胞數是在75cm2培養燒瓶設為1至5×106cell/15ml，視細胞的狀態而每約1週繼代。繼代是將細胞以D-PBS(-)(Invitrogen，14190-144)10ml淋洗後，添加0.25%Trypsin-1mM EDTA(Invitrogen，25200-056)1ml，處理10分鐘(37℃，5%CO2)後，添加培養液9ml並回收，離心分離(1000rpm×5分鐘，4℃)。藉由0.4%Trypan blue溶液(Invitrogen，15250-061)的染色而計測細胞數後，以培養液稀釋為規定的細胞數，在37℃，5%CO2的條件下培養。
細胞播種是將在75cm2燒瓶培養的HepG2細胞以D-PBS(-)10ml淋洗後，添加0.25%Trypsin-1mM EDTA(1ml)，處理10分鐘(37℃，5%CO2)。添加新培養液9ml並回收於50ml離心管，離心分離(1000rpm×5分鐘，4℃)。捨棄上澄液，以新培養液懸浮，以吸管吸取(pipetting)而充分單細胞化。0.4%Trypan blue染色後，用血球計算盤計測細胞數，將細胞懸浮液調製成為規定的細胞密度(24小時暴露時：1×105，48小時暴露時：5×104cells/ml)。在96孔Clear bottom black microplate(Corning，3603)中，將細胞懸浮液每1孔添加100μl(n=3，24小時：1×104,48小時：5×103cells/100μl/well)之後，約24小時，在37℃，5%CO2的條件下做預培養(preculture)。
受驗物質保存(stock)原液是，調製為目的之最大濃度的200倍液，視需要地加以超音波處理而均勻化。此保存原液是在-20℃下保存。在即將使用前將保存原液解凍，以DMSO稀釋而將濃度 成為20mM至20μM(公比3，計7濃度)，其後，以培養液稀釋100倍而調整為含有2倍濃度受驗物質的培養液。因此，在培養液中的DMSO最終添加濃度的上限原則上是0.5%(v/v)。
每一測定盤都設定溶媒對照群、陽性對照群。陽性對照物質是用氯丙嗪(chlorpromazine，和光純藥工業，033-10581)(最終濃度24小時：20μM，48小時：15μM)。將20mM保存溶液解凍後，以培養液稀釋，調製含有2倍濃度氯丙嗪之培養液。
受驗物質處理是將含有受驗物質或陽性對照物質之培養液100μl及含有溶媒之培養液100μl添加於指定的孔。又，將培養液200μl添加在空白(無細胞)孔中。因此各孔的培養液總量是200μl，受驗物質的最終添加濃度是100μM至0.1μM(公比3，計7濃度)。
在37℃，5%CO2的條件下培養24或48小時。培養後，將培養基中有無受驗物質的析出以倒裝顯微鏡(Nikon，TMS)觀察。
培養規定時間後，以吸管組(multipipett)將培養液100μl/孔抽出並丟棄。將盤在室溫下靜置約30分鐘後，將CellTiter-GloTM試劑(Promega，H7571)100μl添加於各孔，在室溫，遮光下攪拌2分鐘。繼而將該盤在室溫，遮光下靜置約10分鐘。發光強度是用微量盤分析儀(ParkinElmer，ARVO SX1420 multilabelcounter)測定。
細胞生存率是以下式計算，IC50值是用SOFTmax Pro4.0(4-Parameter curve fit，MDS Analytical Technologies)算出。
細胞生存率：%細胞生存率=[螢光度(受驗物質)-螢光度(空白)]÷[螢光度(對照)-螢光度(空白)]×100
將各實施例在1μmol/L下的細胞生存率示於下表。再者，實 施例39的10μmol/L細胞生存率是65.8%。
試驗例5：用導入DNA修復酶recN報告基因的鼠傷寒菌TA104株的遺傳毒性試驗(Vitotox試驗)
(1)保存菌株製作用試劑，預培養用培養基，試驗用培養基及增強劑(Enhancer Reagent)(CaCl2水溶液)的調製：為了調製保存菌株製作用的試劑，調製Amp溶液(50mg/ml)及Tet溶液(10mg/ml)後，製作LB-洋菜平板培養基(35mg/ml+Amp(100μg/ml)+Tet(20μg/ml))，又，調製LB培養基(20mg/ml+Amp(100μg/ml)+Tet(20μg/ml))。其次，調製預培養LB培養基(10mg/ml)、試驗用LB培養基(4mg/ml)、增強劑(50mg(CaCl2．H2O)/ml)。
(2)Genox及Cytox的保存菌株製作：將菌的冰凍保存解凍，在LB-洋菜平板培養基畫線(streak)，在孵育器(TITEC，BIO-SHAKER BR-15)內在37℃下培養一夜。刮取單一菌落，接種於保存菌株用的LB培養基，在孵育器(TITEC，BIO-SHAKER BR-15)內在37℃及160rpm培養。在OD590=約0.4至0.8的菌液中混合DMSO，加以冷凍保存(-80℃)。
(3)Genox及Cytox的預培養： 以預培養用培養基(-增強劑)稀釋各菌液後，將稀釋的菌液植菌在預培養用培養基(+增強劑)。在孵育器(TITEC，BIO-SHAKER BR-15)內在37℃及160rpm下培養。
(4)Vitotox試驗：用分光光度計(GE Health Bio Science，NovaSpec Plus)確認預培養菌液的OD590。這時OD590滿足0.4至0.8時結束培養，到使用之前在冰冷下保存。OD590不到0.4至0.8時則再培養。OD590超過0.8時則不用於試驗。
陽性對照調製液以如下所述方式調製。4-硝基喹啉N-氧化物(4NQO)：0.04，0.02，0.01，0.005，0.0025μg/ml(最終濃度：4，2，1，0.5，0.25ng/ml)。苯并[a]芘(benzo[a]pyrene，B[a]P)：0.04，0.02，0.01，0.005，0.0025mg/ml(最終濃度：4，2，1，0.5，0.25μg/ml)。其次調製受驗物質調製液。確認受驗物質調製液有無析出，調製液是溶液時以調製的最高濃度做為最高用量，有析出時以可用吸管吸取的均勻懸浮液做為最高用量。
準備螢光及發光光度計(Thermo Labsystem，Fluoroskan Ascent FL)、盤及試驗用培養基後，依照下述方式調製Genox及Cytox反應液。算出使各菌液的OD590成為約0.03的稀釋係數以及試驗用培養基，預培養菌液，增強劑及S9 mix的需要量。增強劑相對於試驗用培養基及預培養菌液的全量10ml需要40uL，S9mix相對於試驗用培養基及預培養菌液的全量9ml需要1ml。將需要量的試驗用培養基、預培養菌液及增強劑混合。調製添加有需要量的S9mix的Genox及Cytox反應液(+S9)，以及沒有加S9mix的Genox及Cytox反應液(-S9)。
分成對照群，受驗物質群，陽性對照群而配置孔盤，在各別的孔中分別注入溶媒對照液，受驗物質調製液及陽性對照調製液。
確認螢光及發光光度計內的溫度為30℃，以自動分注機(Biotech，Multidispenser EDR-384SII)或38412ch吸管添加Genox及Cytox反應液。在螢光及發光光度計中安置上述的孔盤，開始測定各孔的發光量(相對光單位，Relative Light Unit，以下RLU)。這時，發光量是每隔15分鐘測定17點。
(5)各參數的計算方法
各參數以下述的方法算出。
算出在4NQO及B[a]P的各用量下的Genox及Cytox的Max S/N比，及Genox/Cytox比。算出溶媒對照的Genox及Cytox的Max RLU。算出受驗物質的各用量的Genox及Cytox的Max S/N比及Genox/Cytox比。
S/N比：各點的各用量RLU/Vehicle RLU
Genox/Cytox比：Genox Max S/N比/Cytox Max S/N比
(6)試驗成立基準及判定基準：陽性對照：以4NQO(4ng/ml)及B[a]P(4μg/ml)而Genox/Cytox比在1.5以上，溶媒對照的Genox及Cytox的Max RLU在基準值以上(以背景數據做為基準而設定)時認定為試驗成立。
由以下的A至C的條件總合判斷，判定有DNA障礙性時為陽性。
A. DNA障礙性
．Genox/Cytox比在1.5以上，至少有3以上的用量下隨用量的增加而增加時，判定為有DNA障礙性。
．Genox/Cytox比即使在1.5以上時，Genox及Cytox雙方得到高值時不做為評估的對象
．Genox/Cytox比即使在1.5以上時，Genox的Max S/N比在1前後時不做為評估的對象
B. 細胞毒性
．S/N比減少到在0.8以下時，認定為有細胞毒性而不做為評估的對象。但，對全部的數據確認RLU，確認明顯的是人為因素時要實施再試驗。
C. 再試驗實施基準
．僅1用量就使Genox/Cytox比超過1.5時要減少用量的幅度範圍而做再試驗
．Genox及Cytox的任一方的S/N比>0.8的用量不能確保在4用量以上時減少用量而做再試驗
．在低用量下可看到Genox的S/N比有微增，可看到與用量有逆相關時，減少用量而做再試驗
．在Genox及Cytox雙方得到高S/N比時要減少用量而做再試驗
依照上述試驗方法，評估實施例39的代謝物的1-(5-胺基-3-環丙基吡啶-2-基)哌啶-4-醇的遺傳毒性，得到陰性的結果。
試驗例7 狗單次投予毒性試驗
狗，以TOYO Beegle(北山Labes股份有限公司，本郷農場)的雌雄各4隻實施試驗。購入時的月齡是5月齡，投予開始時月齡是10月齡。飼料是300g/day，DS-A(Oriental酵母工業)，飲用水是自來水。分群是針對判斷為一般狀態及臨床檢查結果良好的雌雄 分別依照檢疫號碼的順序編動物號碼並分群。
投予液，媒體是用0.5w/v% HPMC水溶液，將需要量的受驗物質依照用量群分別在事前秤量，投予當日以研缽法調製為規定濃度。投予容量是5ml/kg(根據在投予日測定的體重而算出)。投予方法是以50ml可拋棄式注射筒(Terumo)裝配前端呈膠囊型的特製導管(夏目製作所)，單次強制經口投予。
群構成如下述。
關於用量設定，相對於在小鼠的CIA模型中的有效用量以用量基準大約3至10倍為低用量，以公比約3設定為中/高用量。
觀察/測定項目如下述。
一般狀態的觀察，投予日是在投予前及TK採血時觀察，投予日以外是在上午內1次/1日。體重測定是在投予前期間(第-5日，第-1日)、投予日及投予翌日實施。
給餌是每日實施，攝餌量是由給餌翌日早上的殘餌量算出攝餌量g/day。投予日的給餌是在投予後4小時的採血結束後實施。實施血液學的檢查及血液化學的檢查的前日(第-5日，第1至3日) 是，在傍晚(17：00至19：00)回收殘留的飼料。
血液學的檢查是對全動物，使用投予4日前及投予後24小時(投予前期間中是與此相當的時間帶)由頭靜脈(cephalic vein)以EDTA-2K+採血管(Venoject II真空採血管，Terumo)採取約1ml的血液測定下述項目。
測定項目：紅血球數(RBC)，紅血素濃度(Hb)，血細胞比容值(Ht)，平均紅血球容積(MCV)，平均紅血球血紅素量(MCH)，平均紅血球血紅素濃度(MCHC)，網狀紅血球率，網狀紅血球數，血小板數(PLT)，白血球數(WBC)，白血球型別百分率，白血球型別數。
血液化學的檢查是對全動物，使用在投予4日前，投予後24小時，投予後48小時及投予後72小時(投予前期間中是與此相當的時間帶)由頭靜脈使用有血清分離劑的採血管(Venoject II真空採血管，Terumo)採取血液約3ml，離心分離(3,000rpm，約4℃，10分鐘)所得的血清，測定下述項目。
AST(GOT)，ALT(GPT)，鹼性磷酸酶(ALP)，總膽紅素(TBil)，總蛋白(D_TP)，白蛋白(D_Alb)，白蛋白/球蛋白比(A/G：計算值)，尿素氮(UN)，肌酸酐(CRE)，血糖(Glu)，總膽固醇(TC)，磷脂質(PL)，三酸甘油酯(TG)，鈣(Ca)，無機磷(IP)，鈉(Na)，鉀(K)，氯(Cl)
TK測定是對全動物在投予後1，2，4，8，24，48及72小時由頭靜脈使用EDTA-2K+採血管(Venoject II真空採血管，Terumo)採取血液約1ml。在投予的期間所得的血漿是將血漿中的受驗化合物濃度以LC/MS/MS法測定。又，算出Cmax，AUC0-24，AUC0-infinity及Tmax。
依照上述方法，評估實施例39，在所有的用量中以ALT，AST，TBil等有關肝障礙的血液化學檢查值為首，在一般狀態，體重，攝餌，血液學及血液化學檢查中沒有看到以投予為起因的變化。
[產業上的可利用性]
本發明的式(I)表示的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，對於由T細胞之細胞激素的產生有優異的抑制作用，可成為做為種種疾病，特別是類風濕性關節炎及自體免疫疾病，炎症及過敏性疾病的治療藥而有用的藥劑。

Claims (15)

  1. 一種下述通式(I)表示的化合物或其在藥理學上可容許的鹽： 式中，X是N或C，Y是N、N-RY、S或C-RY，Z是N、N-RZ、S或C-RZ，W是N、N-RW、S或C-RW，但，X、Y、Z、W中至少1個是N或S，RY、RZ及RW是分別獨立選擇的氫原子、烷基、鹵烷基或環烷基，R1是鹵原子、烷基、氰基或環烷基，n表示0至2的整數，Het是環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，R2、R3及R4是分別獨立選擇的氫原子、鹵原子、氰基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基或環烷基，i表示0至3的整數，D是下述通式表示的任一基， R5及R6是分別獨立選擇的氫原子、羥基、氰基、可經取代的烷基、可經取代的烷氧基、可經取代的環烷基、-L-NR7aR7b、-L-NR7a-CO-R7b、-L-CO-NR7aR7b或-L-O-CO-R7c[式中，R7a及R7b表示分別獨立選擇的氫原子或烷基，R7c是烷基或苯基，L是鍵結或-(CRARB)j-(式中，j是1至4的整數，RA及RB表示分別獨立選擇的氫原子或烷基)]，或者R5及R6表示視需要一起形成可經取代的環烷基或可經取代的雜環基的基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，Het是芳基或雜芳基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，n是1。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，D是下述通式中任一式表示的基：
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，X是N。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，R1是烷基或環烷基。
  7. 一種下述通式(I)a表示的化合物或其在藥理學上可容許的鹽： 式中，Y是N或C-RY，RY及RZ是分別獨立選擇的氫原子、烷基、鹵烷基或環烷基，R1是鹵原子、烷基、氰基或環烷基，n表示0至2的整數，Het是環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，R2、R3及R4是分別獨立選擇的氫原子、鹵原子、氰基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基或環烷基，i表示0至3的整數，D是下述通式表示的任一基， R5及R6是分別獨立選擇的氫原子、羥基、氰基、可經取代的烷基、可經取代的烷氧基、可經取代的環烷基、-L-NR7aR7b、-L-NR7a-CO-R7b、-L-CO-NR7aR7b或-L-O-CO-R7c[式中，R7a及R7b表示分別獨立選擇的氫原子或烷基，R7c是烷基或苯基，L是鍵 結或-(CRARB)j-(式中，j是1至4的整數，RA及RB表示分別獨立選擇的氫原子或烷基)]，或者R5及R6表示視需要一起形成可經取代的環烷基或可經取代的雜環基的基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，Het是芳基或雜芳基。
  9. 如申請專利範圍第7項或第8項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，n是1。
  10. 如申請專利範圍第7項至第9項中任一項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，D是下述通式表示的基：
  11. 如申請專利範圍第7項至第10項中任一項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，其中，R1是烷基或環烷基。
  12. 一種由下述群組所選擇的化合物或其在藥理學上可容許的鹽：N-[5-環丙基-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-[6-(4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-N-[6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-{5-環丙基-6-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺； 乙酸(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)酯；1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-{6-[4-(1-甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-[5-氯-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-N-[5-環丙基-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺；乙酸[2-(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙基]酯；1-(4-氯苯基)-N-[6-(4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-[5-氰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-N-{5-氰基-6-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺。
  13. 一種IL-17產生抑制藥，係以申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽為有效成 分。
  14. 一種自體免疫疾病的預防藥及/或治療藥，係以申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽為有效成分。
  15. 一種類風濕性關節炎的預防藥及/或治療藥，係以申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述的化合物或其在藥理學上可容許的鹽，或者該等的溶媒合物為有效成分。
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