TW202029960A - 新穎吲唑化合物或其鹽 - Google Patents

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Abstract

以下述通式(I)表示之吲唑化合物或其鹽：
Figure 01_image001
[式中，X、R1 、R2 、環A、L1 、L2 、L3 及R5 如本說明書之記載]。

Description

新穎吲唑化合物或其鹽
[關聯申請案之相互參照] 本申請願主張基於在2018年10月26日提出申請之日本國特許出願第2018-202226號說明書及在2019年4月10日提出申請之日本國特許出願第2019-075118(該等之揭示整體透過參照而援引至本說明書中)的優先權。本發明有關於對KRAS之G12C突變具有阻礙活性之吲唑化合物或其鹽，及含有其作為有效成分之醫藥組成物。
RAS是具有約21kDa分子量的低分子GTP結合蛋白質，作用為分子開關(on off swtich)。RAS透過結合到會促進結合核苷酸之釋放之鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)的蛋白質(例如，SOS1)，會釋放GDP，而可結合到GTP。一旦RAS與GTP結合，會成為活化狀態(on)，而使C-Raf及PI3激酶等在其他受體之訊息傳遞上必要的蛋白質集合並活化。又，RAS具有將該核苷酸的末端磷酸基切斷且轉換成GDP的酵素活性，然通常其轉換速度慢，可透過屬於GTP酶活化蛋白質(GAP)之蛋白質(例如，RasGAP)來猛烈加速。一旦GTP被轉換成GDP，RAS會成為非活化狀態(off)。
RAS在次家族(subfamily)方面主要已知有HRAS、KRAS及NRAS。其中，KRAS在許多惡性腫瘤上有觀察到突變，且在95%的胰臟癌、45%的大腸癌、35%的肺癌上有觀察到突變。該突變部位許多是發生在第12個的甘胺酸殘基，特別是在肺腺癌中，全體的約90%在第12個甘胺酸殘基上有發生突變。且有報告說，其中最多的突變(44%)是突變到半胱胺酸(非專利文獻1)。
近年來有報告指出，ARS-853透過結合到不活性(GDP)型KRAS之G12C突變的半胱胺酸，阻礙轉換到活性(GTP)型，阻斷下游訊息，且進一步對具有KRAS之G12C突變的癌細胞誘導細胞死亡(專利文獻1、非專利文獻2)。又，有報告指出，喹唑啉骨架之ARS-1620透過改善ARS-853小鼠的代謝穩定性，可在KRAS之G12C突變的攜癌小鼠上獲得抗腫瘤作用(專利文獻2、非專利文獻3)。
[先行技術文獻] [專利文獻] 專利文獻1：國際公開第W0 2014/152588號 專利文獻2：國際公開第W0 2015/054572號
[非專利文獻] 非專利文獻1：Nature Reviews Drug Discovery 13(11),828-51,2014 非專利文獻2：Cancer Discov.6(3),316-29,2016 非專利文獻3：Cell.  172(3),578-89,2018
發明概要 [發明欲解決之課題] 本發明之課題在於提供一種結合到KRAS之突變半胱胺酸，且阻礙下游訊息的新穎化合物或其鹽、及含有其之醫藥組成物。
[用以解決課題之手段] 本案發明人等為解決前述課題而一再全心研究，結果發現，具有吲唑與雜芳基之下述式(I)所示化合物群會強力結合到KRAS之G12C突變的半胱胺酸，阻礙KRAS的機能，進而完成本發明。 亦即，本發明提供下述[1]~[43]。 [1]一種吲唑化合物或其鹽，係以下述通式(I)表示：
[化學式1]
Figure 02_image005
[式中，X表示氮原子或CH； R1 表示氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基、亦可具有取代基之C2-C6炔基、亦可具有取代基之C3-C10環烷基、C6~C10之芳香族烴基、4~10員之飽和雜環基或5~10員之不飽和雜環基； R2 表示氫原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基、亦可具有取代基之C2-C6炔基、亦可具有取代基之C3-C10環烷基、C6~C10之芳香族烴基、4~10員之飽和雜環基或5~10員之不飽和雜環基； L1 表示-NH-C(Ra)2 -， (式中，Ra相同或相異，表示氫原子、氘原子或C1-C6烷基)； 環A表示亦可具有取代基之5員之不飽和雜環基； A1、A2及A3中之一者為亦可具有取代基之氮原子或硫原子，且其餘A1、A2及A3之二者係相同或相異，表示亦可具有取代基之碳原子、亦可具有取代基之氮原子、硫原子或氧原子； A1為具有取代基之碳原子或具有取代基之氮原子時，該取代基表示：選自於由氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有Rb之C1-C6烷基、亦可具有Rb之C2-C6烯基、亦可具有Rb之C2-C6炔基、亦可具有Rc之C3-C10環烷基、亦可具有Rc之C4-C10環烯基、亦可具有Rc之C6~C10之芳香族烴基、亦可具有Rc之4~10員之飽和雜環基及亦可具有Rc之5~10員之不飽和雜環基所構成群組中之至少一種， (Rb表示鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、C3-C6環烷基、亦可具有取代基之C6-C10之芳香族烴基或亦可具有取代基之4~10員之飽和雜環基， Rc表示鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C7-C20芳烷基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6環烷基、C6-C10之芳香族烴基、4~10員之飽和雜環基或5~10員之不飽和雜環基， Rb存在多數個時，該多數個Rb可相同亦可相異， Rc存在多數個時，該多數個Rc可相同亦可相異)； A2為具有取代基之碳原子或具有取代基之氮原子時，該取代基表示：選自於由：氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基及亦可具有取代基之C2-C6炔基所構成群組中之至少一種； A3為具有取代基之碳原子或具有取代基之氮原子時，該取代基表示：選自於由氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基及亦可具有取代基之C2-C6炔基所構成群組中之至少一種； L2 表示：
[化學式2]
Figure 02_image007
(式中，
[化學式3]
Figure 02_image009
表示4~8員之飽和雜環基，其N表示氮原子，且亦可具有1或2個選自於硫原子及氧原子的雜原子，至少具有1個氮原子， R3 表示氫原子或C1-C6烷基， R4 表示鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基胺基-C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基， R4 存在多數個時，該多數個R4 可相同亦可相異， 相同的碳原子被2個R4 所取代且該2個R4 為C1-C6烷基時，該2個R4 可與該等基所鍵結之碳原子一起形成環， n表示0、1、2或3)； L3 表示-C(＝O)-或-S(＝O)2 -； R5 表示亦可具有取代基之C2-C6烯基或亦可具有取代基之C2-C6炔基]。 [2]如[1]之化合物或其鹽，其中R1 為氫原子、鹵素原子或亦可具有取代基之C1-C6烷基。 [3]如[1]或[2]之化合物或其鹽，其中R2 為亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基、亦可具有取代基之C3-C10環烷基。 [4]如[1]~[3]中任1項之化合物或其鹽，其中A1、A2及A3中之2者相同或相異，為亦可具有取代基之氮原子或硫原子，且其餘為亦可具有取代基之碳原子。 [5]如[1]~[4]中任1項之化合物或其鹽，其中A1為具有取代基之碳原子或具有取代基之氮原子，且該取代基為：選自於由氫原子、鹵素原子、亦可具有Rb之C1-C6烷基、亦可具有Rb之C2-C6烯基、亦可具有Rc之C3-C10環烷基、亦可具有Rc之C4-C10環烯基、亦可具有Rc之4~10員之飽和雜環基及亦可具有Rc之5~10員之不飽和雜環基(Rb及Rc同前述)所構成群組中之至少一種。 [6]如[1]~[5]中任1項之化合物或其鹽，其中A3之取代基係選自於由氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基所構成群組中之至少一種。 [7]如[1]~[6]中任1項之之化合物或其鹽，其中L2 為
[化學式4]
Figure 02_image011
(式中，
[化學式5]
Figure 02_image013
為具有1或2個氮原子作為雜原子之4~6員的飽和雜環基，其N表示氮原子，且 R3 為氫原子或甲基， R4 為鹵素原子、氰基、羥基、C1-C3烷基、甲氧基、C1-C3鹵烷基、二甲基胺基甲基或乙氧基甲基，且R4 存在多數個時，該多數個R4 可相同亦可相異， n為0、1或2)。 [8]如[1]~[7]中任1項之化合物或其鹽，其中L3 為-C(＝O)-。 [9]如[1]~[8]中任1項之化合物或其鹽，其中R5 為乙烯基或1-丙炔基。 [10]如[1]~[9]中任1項之化合物或其鹽，其中R5 為乙烯基。 [11]如[1]~[10]中任1項之化合物或其鹽，其中X為CH。 [12]如[1]~[11]中任1項之化合物或其鹽，其中L1 為-NH-CH2 -。 [13]如[2]~[12]中任1項之化合物或其鹽，其中R1 為氯原子。 [14]如[1]~[13]中任1項之化合物或其鹽，其中R2 為C1-C6烷基。 [15]如[1]~[14]中任1項之化合物或其鹽，其中R2 為tert-丁基。 [16]如[4]~[15]中任1項之化合物或其鹽，其中A1為亦可具有取代基之氮原子，A2為亦可具有取代基之氮原子，且A3為亦可具有取代基之碳原子。 [17]如[7]~[16]中任1項之化合物或其鹽，其中L2 為
[化學式6]
Figure 02_image015
(式中，
[化學式7]
Figure 02_image017
為含有1個氮原子作為雜原子之4~5員之飽和雜環基，其N表示氮原子， R3 表示氫原子， R4 為鹵素原子、C1-C2烷基或甲氧基， R4 存在多數個時，該多數個R4 可相同亦可相異， n為0、1或2)。 [18]如[1]~[17]中任1項之化合物或其鹽，其中化合物係選自下列化合物群者： ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺；・N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-甲基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・(S)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺；・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺；・(R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺；・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺；・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-環戊基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・tert-丁基　3-(5-((1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)胺甲醯基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-1-基)吖丁啶-1-羧酸酯； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-異丙基吖丁啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺；・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(4-甲氧基環己基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・(R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・(R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・(S)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・(R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-1-(1-烯丙基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・(R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺；及 ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-((3R,5R)-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺。 [19]一種對RAS之G12C突變之抑制劑，係以如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽作為有效成分。 [20]一種醫藥，含有如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽。 [21]一種醫藥組成物，含有如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽以及藥學上容許之載劑。 [22]一種抗腫瘤劑，係以如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽作為有效成分。 [23]一種口服投予用之抗腫瘤劑，係以如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽作為有效成分。 [24] 一種如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽之用途，係用以製造對KRAS之G12C突變之抑制劑。 [25]一種如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽之用途，係用以製造醫藥組成物。 [26]一種如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽之用途，係用以製造抗腫瘤劑。 [27]一種如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽之用途，係用以製造口服投予用之抗腫瘤劑。 [28] 一種如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽之用途，係用以預防及/或治療腫瘤。 [29]一種商業套裝，同時包含作為活性成分之如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽與指示書，該指示書用以將該化合物或其鹽使用在預防或治療對象之腫瘤。 [30] 如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽，其係用以作為對KRAS之G12C突變之抑制劑來使用。 [31]如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽，其用以作為醫藥使用。 [32]如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽，其使用於預防及/或治療腫瘤。 [33]如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽，其用以口服投予來預防及/或治療腫瘤。 [34]一種方法，係對KRAS之G12C突變之抑制方法，包含對需要該方法之對象投予有效量之如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽。 [35]一種方法，係腫瘤之預防及/或治療方法，包含對需要該方法之對象投予有效量之如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽。 [36]一種方法，係腫瘤之預防及/或治療方法，包含對需要該方法之對象口服投予有效量之如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽。 [37]一種抗腫瘤劑，係以如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽與1種以上之其他抗腫瘤劑作為有效成分。 [38]一種抗腫瘤劑，係以如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽作為有效成分，其特徵在於：與1種以上之其他抗腫瘤劑組合投予。 [39]一種如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽及1種以上其他抗腫瘤劑之用途，係用以治療腫瘤。 [40]一種如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽及1種以上其他抗腫瘤劑之用途，係用以製造抗腫瘤劑。 [41]一種用於治療腫瘤之如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽，其特徵在於：與1種以上其他抗腫瘤劑組合投予。 [42]一種如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽與1種以上其他抗腫瘤劑之組合，係用於治療腫瘤。 [43]一種方法，係腫瘤之治療方法，包含對需要該方法之對象投予有效量之如[1]~[18]中任1項之化合物或其鹽與有效量之1種以上其他抗腫瘤劑。
[發明效果] 式(I)表示之吲唑化合物或其鹽對KRAS之G12C突變陽性癌細胞引起KRAS之機能阻礙、發揮抗腫瘤作用，藉此可使用作為抗癌劑。
[用以實施發明之形態] 本發明之上述式(I)表示之化合物是以吲唑與雜芳基作為基本結構的化合物，且是在前述任一先行技術文獻等中皆無記載的新穎化合物。
在本說明書之基的記載中，「CA-CB」表示碳數為A~B之基。例如，「C1-C6烷基」表示碳數1~6之烷基、「C6-C14芳香族烴氧基」表示結合有碳數6~14之芳香族烴基的氧基。又，所謂「A~B員」，表示構成環之原子數(環員數)為A~B。具體而言，所謂「4~10員環之飽和雜環基」意指環員數為4~10之飽和雜環基。
在本說明書之記號說明中，C意指碳原子、N意指氮原子、S意指硫原子、O意指氧原子、H意指氫原子。又，化學式中的二重線意指雙鍵、二重線之一者為虛線意指單鍵或雙鍵。
本說明書中，在無明示並非如此的情況下，「取代基」可舉例如氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、羰基、羧基、胺甲醯基、烷基、鹵烷基、羥基烷基、氰基烷基、環烷基、環烯基、環烷基-烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基-烷基、環烷氧基、環烷基-烷氧基、環烷基-鹵烷基、烷基硫基、環烷基-烷基硫基、單或二烷基胺基、烷基胺基烷基、環烷基-烷基胺基、芳香族烴基、芳烷基、芳烷基氧基、醯基、烷基羰基、芳基羰基、醯基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基、芳烷基氧基羰基、飽和或不飽和雜環基、飽和雜環氧基等，在存在前述取代基時，且無明示並非如此的情況下，其個數典型是1個、2個或3個，且宜為1個或2個，以1個最佳。
本說明書中，「鹵素原子」具體可舉氯原子、溴原子、氟原子、碘原子，且宜為氯原子、氟原子、溴原子，以氯原子、氟原子為佳。
本說明書中，「烷基」表示直鏈狀或支鏈狀的飽和烴基，可舉例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、己基、庚基等C1-C10烷基，且宜為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基等C1-C6烷基，以甲基、乙基、tert-丁基為更佳。
本說明書中，「鹵烷基」表示具有至少1個鹵素原子(宜為1~10個，且以1~3個為佳)的前述烷基，可舉例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、1-氟-n-丙基、1,1,1-三氟-n-丙基、全氟-n-丙基、全氟異丙基等C1-C6鹵烷基，且宜為三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基。
本說明書中，「羥基烷基」表示具有至少1個羥基(宜為1~10，且以1~2個為佳)的前述烷基，可舉例如羥基甲基、羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丁基等C1-C6羥基烷基。
本說明書中，「氰基烷基」為具有至少1個氰基(宜為1~10個，且以1~2個為佳)的前述烷基，可舉例如氰基甲基、氰基乙基、1-氰基丙基、2-氰基丁基等C1-C6氰基烷基。
本說明書中，所謂「環烷基」表示單環式、交聯環式或多環式飽和烴基，可舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環癸基等C3-C10環烷基，且宜為環丙基、環丁基、環戊基，以環丁基、環戊基特別為佳。
本說明書中，所謂「環烯基」表示具有至少1個碳-碳雙鍵(例如1~2個，且宜為1個)之單環式、交聯環式或多環式的不飽和烴基，可舉例如環丁烯基、環戊烯基、環戊烯基、環庚烯基、環癸烯基等C4-C10環烯基，且宜為環丁烯基、環戊烯基、環戊烯基，以環丁烯基、環戊烯基特別為佳。
本說明書中，「環烷基-烷基」表示具有至少1個前述環烷基的前述烷基，可舉例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環己基異丙基、環己基1-甲基-4-異丙基及環庚基甲基等C3-C10環烷基-C1-C4烷基，且宜為環己基甲基。
本說明書中，所謂「不飽和烴基」表示含有至少一個碳-碳雙鍵或三鍵之直鏈狀或分支狀的不飽和烴基，可舉例如乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、乙炔基、2-丙炔基等C2-C10不飽和烴基，且宜為含有至少一個碳-碳雙鍵或三鍵之C2-C6直鏈狀或分支狀烴基，以乙烯基、烯丙基、1-丙烯基為佳、以乙烯基最佳。
本說明書中，「烯基」表示具有至少1個雙鍵(例如1~2個，且宜為1個)之直鏈狀或支鏈狀的不飽和烴基，可舉例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、異丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基等C2-C10烯基，且宜為乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基等C2-C6烯基，以乙烯基最佳。
本說明書中，「炔基」表示具有至少1個三鍵(例如1~2個，且宜為1個)之直鏈狀或支鏈狀的不飽和烴基，可舉例如乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等C2-C10炔基，且宜為乙炔基、2-丙炔基等C2-C6烯基，以2-丙炔基最佳。
本說明書中，「烷氧基」表示具有前述烷基之氧基，可舉例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、戊基氧基、異戊基氧基及己基氧基等C1-C6烷氧基，且宜為甲氧基、乙氧基，以甲氧基為佳。
本說明書中，「鹵烷氧基」表示具有至少1個(宜為1~13個，且以1~3個為佳)鹵素原子之前述烷氧基，可舉例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,1,1-三氟乙氧基、單氟-n-丙氧基、全氟-n-丙氧基、全氟-異丙氧基等C1-C6鹵烷氧基，且宜為氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
本說明書中，「烷氧基-烷基」表示具有至少1個前述烷氧基之前述烷基，可舉例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基-n-基、甲氧基戊基、甲氧基己基及甲氧基庚基、丙氧基乙基、丁氧基乙基等C1-C4烷氧基-C1-C10烷基，且宜為甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等C1-C2烷氧基-C1-C3烷基，以甲氧基甲基、甲氧基乙基為佳。
本說明書中，「環烷氧基」表示具有前述環烷基之氧基，可舉例如環丙氧基、環丁氧基、環戊基氧基、環己基氧基及環庚基氧基等C3-C10環烷氧基，且宜為環丁氧基、環戊基氧基、環己基氧基。
本說明書中，「環烷基-烷氧基」表示具有至少1個前述環烷基之前述烷氧基，可舉例如環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基及環庚基甲氧基等C3-C10環烷基-C1-C4烷氧基，且宜為環己基甲氧基。
本說明書中，「環烷基-鹵烷基」表示具有至少1個前述環烷基之前述鹵烷基，可舉例如環丙基氟甲基、環丁基氟甲基、環戊基氟甲基、環己基氟甲基及環庚基氟甲基等C3-C10環烷基-C1-C4鹵烷基，且宜為環己基氟甲基。
本說明書中，「烷基硫基」表示具有前述烷基之硫基(thioxy)，可舉例如甲基硫基、乙基硫基、n-丙基硫基、異丙基硫基、n-丁基硫基、異丁基硫基、tert-丁基硫基、n-戊基硫基、異戊基硫基、己基硫基等C1-C6烷基硫基，且宜為甲基硫基、乙基硫基。
本說明書中，「環烷基-烷基硫基」表示具有至少1個前述環烷基之前述烷基硫基，可舉例如環丙基甲基硫基、環丁基甲基硫基、環戊基甲基硫基、環己基甲基硫基及環庚基甲基硫基等C3-C7環烷基-C1-C4烷基硫基，且宜為環己基甲基硫基。
本說明書中，所謂「烷基胺基」表示具有1個或2個前述烷基之胺基，例如，具體可舉甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、乙基甲基胺基等C1-C6烷基胺基，且宜為甲基胺基、二甲基胺基、甲基乙基胺基。
本說明書中，「單烷基胺基」表示具有1個前述烷基之胺基，可舉例如甲基胺基、乙基胺基、n-丙基胺基、異丙基胺基、n-丁基胺基、異丁基胺基、tert-丁基胺基、n-戊基胺基、異戊基胺基、己基胺基等C1-C6單烷基胺基，且宜為甲基胺基。
本說明書中，「二烷基胺基」表示具有2個前述烷基之胺基，可舉例如二甲基胺基、二乙基胺基、二(n-丙基)胺基、二異丙基胺基、二(n-丁基)胺基、二異丁基胺基、二(tert-丁基)胺基、二(n-戊基)胺基、二異戊基胺基、二己基胺基、甲基乙基胺基、甲基異丙基胺基等C2-C12二烷基胺基，且宜為二甲基胺基。
本說明書中，「烷基胺基烷基」表示具有至少1個前述烷基胺基之前述烷基，可舉例如甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、乙基胺基甲基、乙基胺基丙基等C1-C6烷基胺基-C1-C6烷基，且宜為二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基。
本說明書中，「環烷基-烷基胺基」表示具有前述環烷基之前述烷基胺基，且是在烷基胺基上的烷基部分有環烷基取代者，可舉例如環丙基甲基胺基、環丁基甲基胺基、環戊基甲基胺基、環己基甲基胺基及環庚基甲基胺基等C3-C7環烷基-C1-C4烷基胺基，且宜為環丁基甲基胺基、環己基甲基胺基。
本說明書中，「芳香族烴基」表示由具有不飽和鍵之碳及氫所構成之環狀取代基，且是在環狀的π電子系統含有4e＋2個(e為1以上之整數)之電子的單環式或多環式芳香族烴基，可舉例如苯基、萘基、四氫萘基、蒽基等，且宜為苯基。
本說明書中，「芳烷基」表示被前述芳香族烴基取代之前述烷基，可舉例如苯甲基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基、萘基乙基等C7-C16芳烷基，且宜為苯甲基。
本說明書中，「芳烷基氧基」表示具有前述芳烷基之氧基，可舉例如芐基氧基、苯乙基氧基、萘基甲基氧基、茀基甲基氧基等C7-C20芳烷基氧基，且宜為芐基氧基。
本說明書中，「醯基」表示具有前述烷基或芳基之羰基，表示例如甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基等具有C1-C16之取代基的羰基，宜表示甲基羰基、乙基羰基。
本說明書中，「烷基羰基」表示具有前述烷基之羰基，且亦包含在別名，醯基，之中。可舉例如甲基羰基、乙基羰基、n-丙基羰基、異丙基羰基、n-丁基羰基、異丁基羰基、tert-丁基羰基、n-戊基羰基、異戊基羰基、己基羰基等C1-C6烷基羰基，且宜為甲基羰基。 又，本發明中，所謂C1-C6烷基羰基表示(C1-C6烷基)羰基。
本說明書中，「芳基羰基」表示具有前述芳香族烴基之羰基，且亦包含在別名，醯基，之中。可舉例如苯基羰基、萘基羰基、茀基羰基、蒽基羰基、聯苯基羰基、四氫萘基羰基、
Figure 108138686-A0304-12-0020-3
基羰基、2,3-二氫-1,4-二氧雜萘基羰基、二氫茚基羰基及菲基羰基等(C6-C20芳基)羰基。
本說明書中，「醯基氧基」表示具有前述C1-C16醯基之氧基，宜表示乙醯氧基、乙基醯基氧基、苯基醯基氧基等與具有C1-C16取代基之醯基鍵結的氧基，且宜為乙醯氧基、tert-丁基羰基氧基、苯基羰基氧基。
本說明書中，「烷基羰基氧基」表示具有前述烷基羰基之氧基，且亦包含在別名，醯基氧基，之中。可舉例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、n-丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、n-丁基羰基氧基、異丁基羰基氧基、tert-丁基羰基氧基、n-戊基羰基氧基、異戊基羰基氧基、己基羰基氧基等(C1-C6烷基)羰基氧基，且宜為乙醯氧基、tert-丁基羰基氧基。
本說明書中，「芳基羰基氧基」表示具有前述芳基羰基之氧基，且亦包含別名，醯基氧基，之中。可舉例如苯基羰基氧基、萘基羰基氧基、茀基羰基氧基、蒽基羰基氧基、聯苯基羰基氧基、四氫萘基羰基氧基、
Figure 108138686-A0304-12-0020-3
基羰基氧基、2,3-二氫-1,4-二氧雜萘基羰基氧基、二氫茚基羰基氧基及菲基羰基氧基等(C6-C14芳基)羰基氧基，且宜為苯基羰基氧基。
本說明書中，「烷氧基羰基」表示具有前述烷氧基之羰基，可舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、tert-丁氧基羰基、戊基氧基羰基、異戊基氧基羰基及己基氧基羰基等(C1-C6烷氧基)羰基，且宜為甲氧基羰基、乙氧基羰基、tert-丁氧基羰基，以tert-丁氧基羰基為佳。
本說明書中，「芳烷基氧基羰基」表示具有前述芳烷基氧基之羰基，可舉例如芐基氧基羰基、苯乙基氧基羰基、萘基甲基氧基羰基、茀基甲基氧基羰基等(C6-C20芳烷基)氧基羰基，且宜為芐基氧基羰基。
本說明書中，「飽和雜環基」表示具有至少1個(宜為1~5個，且以1~3個為佳)選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的單環式或多環式飽和雜環基，可舉例如吖丙啶基、吖丁啶基、咪唑啶基、嗎啉基、吡咯啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌
Figure 108138686-A0304-12-0000-4
基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫基苯基、噻唑烷基、硫雜環己烷基、
Figure 108138686-A0304-12-0059-1
唑啶基、
Figure 108138686-A0304-12-0020-6
啉基等，且宜為吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基，以吖丁啶基、吡咯啶基為佳。
本說明書中，「不飽和雜環基」表示具有至少1個(宜為1~5個，且以1~3個為佳)選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的單環式或多環式完全不飽和或部分不飽和雜環基，可舉例如咪唑基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異
Figure 108138686-A0304-12-0059-1
唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、
Figure 108138686-A0304-12-0059-1
二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基、嗒
Figure 108138686-A0304-12-0000-4
基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基(quinoxalyl)、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基、二氫苯并呋喃基等，且宜為咪唑基、吡唑基、噻唑基、異
Figure 108138686-A0304-12-0059-1
唑基、噁唑基、呋喃基，以咪唑基、吡唑基、噻唑基為佳、以咪唑基最佳。
本說明書中，「飽和雜環氧基」表示具有前述飽和雜環基之氧基，可舉例如嗎啉基氧基、1-吡咯啶基氧基、哌啶氧基(piperidinooxy)、哌
Figure 108138686-A0304-12-0000-4
基氧基、4-甲基-1-哌
Figure 108138686-A0304-12-0000-4
基氧基、四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基氧基、四氫硫基苯基氧基、噻唑烷基氧基、
Figure 108138686-A0304-12-0059-1
唑啶基氧基等，且宜為吖丁啶基氧基、吡咯啶基氧基。
本發明之以通式(I)所示化合物中，X表示氮原子或CH，且宜為CH。
本發明之以通式(I)所示化合物中，R1 為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基、亦可具有取代基之C2-C6炔基、亦可具有取代基之C3-C10環烷基、C6-C10之芳香族烴基、4~10員之飽和雜環基或5~10員之不飽和雜環基。
以R1 所示之「鹵素原子」宜為氟原子、氯原子、溴原子，且以氯原子為佳。
以R1 所示之「亦可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」宜為甲基、乙基、n-丙基、異丙基(C1-C3烷基)，且以甲基、乙基為佳，以甲基更佳。
以R1 所示之「亦可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為鹵素原子、氰基、羥基，且以氟原子、氯原子、氰基、羥基為佳。
以R1 所示之「亦可具有取代基之C1-C6烷基」宜為C1-C6烷基，且以甲基、乙基、tert-丁基為佳，以甲基、乙基更佳、以甲基特別佳。
以R1 所示之「亦可具有取代基之C2-C6烯基」中之「C2-C6烯基」宜為乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基，且以1-丙烯基為佳。
以R1 所示之「亦可具有取代基之C2-C6烯基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為鹵素原子、羥基，且以氯原子、氟原子為佳。
以R1 所示之「亦可具有取代基之C2-C6烯基」宜為1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基。
以R1 所示之「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中之「C2-C6炔基」宜為乙炔基、1-丙炔基。
以R1 所示之「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為鹵素原子、羥基，且以氟原子、氯原子為佳。
以R1 所示之「亦可具有取代基之C2-C6炔基」宜為C2-C6炔基，且以乙炔基、1-丙炔基為佳。
以R1 所示之「亦可具有取代基之C3-C10環烷基」中之「C3-C10環烷基」宜為環丁基、環戊基、環己基。
以R1 所示之「亦可具有取代基之C3-C10環烷基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為鹵素原子、C1-C6烷基，且以甲基、乙基、n-丙基、氟原子、氯原子為佳。
以R1 所示之「亦可具有取代基之C3-C10環烷基」宜為C3-C10環烷基，且以環丁基、環戊基、環己基為佳。
以R1 所示之「C6-C10之芳香族烴基」宜為苯基。
以R1 所示之「4~10員之飽和雜環基」宜為具有1~5個選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之單環式或二環式4~10員的飽和雜環基，且較佳為具有1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之單環式4~7員的飽和雜環基，更佳為吖丙啶基、吡咯啶基、哌啶基。
以R1 所示之「5~10員之不飽和雜環基」宜為具有1~5個選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之單環式或二環式5~10員的不飽和雜環基，且較佳為具有1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之單環式5~7員的不飽和雜環基，更佳為吡啶基。
R1 宜為氫原子、鹵素原子、或亦可具有取代基之C1-C6烷基。
R1 更佳為氫原子、鹵素原子、或C1-C6烷基。
R1 更佳為鹵素原子、或C1-C6烷基。
R1 更佳為鹵素原子、甲基。
R1 更佳為氯原子、甲基。
R1 最佳為氯原子。
本發明之以通式(I)所示之化合物中，R2 表示氫原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基、亦可具有取代基之C2-C6炔基、亦可具有取代基之C3-C10環烷基、C6-C10之芳香族烴基、4~10員之飽和雜環基或5~10員之不飽和雜環基。
以R2 所示之「亦可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」，宜為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、tert-丁基、sec-丁基、異丁基、n-戊基，且以甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、tert-丁基、為佳、以甲基、乙基、tert-丁基更佳、以tert-丁基最佳。
以R2 所示之「亦可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為鹵素原子、氰基、羥基、C3-C7環烷基，且以氟原子、氯原子、環丙基、環丁基為佳。
以R2 所示之「亦可具有取代基之C1-C6烷基」宜為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、tert-丁基、sec-丁基、異丁基、n-戊基等C1-C6烷基，且以甲基、乙基、異丙基、tert-丁基為佳，以異丙基、tert-丁基為佳，以tert-丁基更佳。
以R2 所示之「亦可具有取代基之C2-C6烯基」中之「C2-C6烯基」宜為乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基，且以乙烯基、異丙烯基為佳。
以R2 所示之「亦可具有取代基之C2-C6烯基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為鹵素原子、氰基、羥基，且以氯原子、氟原子為佳、以氟原子更佳。
以R2 所示之「亦可具有取代基之C2-C6烯基」宜為亦可具有鹵素原子之C2-C6烯基，且以乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-(三氟甲基)乙烯基為佳，以乙烯基、1-(三氟甲基)乙烯基為佳。
以R2 所示之「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中之「C2-C6炔基」宜為乙炔基、1-丙炔基。
以R2 所示之「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為鹵素原子、羥基，且以氟原子、氯原子為佳、以氟原子更佳。
以R2 所示之「亦可具有取代基之C2-C6炔基」宜為乙炔基、1-丙炔基。
以R2 所示之「亦可具有取代基之C3-C10環烷基」中之「C3-C10環烷基」宜為環丙基、環丁基、環戊基、環己基，且以環丙基為佳。
以R2 所示之「亦可具有取代基之C3-C10環烷基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基，且以氟原子、氯原子、甲基、乙基、n-丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基為佳、以氟原子、甲基、乙基、三氟甲基更佳。
以R2 所示之「亦可具有取代基之C3-C10環烷基」宜為亦可具有C1-C6鹵烷基之C3-C10環烷基，且以環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-(三氟甲基)環丙基為佳。
以R2 所示之「C6-C10の芳香族烴基」宜為苯基。
以R2 所示之「4~10員之飽和雜環基」宜為具有1~5個選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之單環式或二環式4~10員的飽和雜環基，且較佳為具有1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之單環式4~7員的飽和雜環基，更佳為吖丙啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基。
以R2 所示之「5~10員之不飽和雜環基」宜為具有1~5個選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之單環式或二環式5~10員的不飽和雜環基，且較佳為具有1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之單環式5~7員的不飽和雜環基，較佳為吡啶基。
R2 宜為亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基、或亦可具有取代基之C3-C10環烷基。
R2 較佳為C1-C6烷基、亦可具有鹵素原子之C2-C6烯基、或亦可具有C1-C6鹵烷基之C3-C10環烷基。
R2 較佳為C1-C6烷基、乙烯基、1-(三氟甲基)乙烯基、1-(三氟甲基)環丙基。
R2 較佳為C1-C6烷基。
R2 較佳為C3-C6烷基。
R2 最佳為tert-丁基。
本發明之以通式(I)所示之化合物中，Ra相同或相異，表示氫原子、氘原子、C1-C6烷基。
以Ra所示之「C1-C6烷基」宜為甲基、乙基，且以甲基最佳。
Ra宜為氫原子、氘原子、甲基，最佳為氫原子。本發明之以通式(I)所示之化合物中，L1 表示-NH-C(Ra)2 -。 L1 宜為-NH-C(Ra)2 ，且有2個的Ra中之一者為氫原子，另一者為氫原子、氘原子、甲基，最佳為-NH-CH2 -。
本發明之以通式(I)所示之化合物中，環A表示亦可具有取代基之5員不飽和雜環基。典型上，環A表示亦可具有取代基，且環內具有2個雙鍵的5員不飽和雜環基。環A中，A1、A2及A3相同或相異，表示亦可具有取代基之碳原子、亦可具有取代基之氮原子、硫原子或氧原子。然後，環A中，A1、A2及A3中之1者為亦可具有取代基之氮原子或硫原子，且其餘之A1、A2及A3中2者是相同或相異，表示亦可具有取代基之碳原子、亦可具有取代基之氮原子、硫原子或氧原子。
環A宜為亦可具有取代基且從咪唑、吡唑、噻唑或噁唑去除2個氫原子而成之基，且較佳為亦可具有取代基且從咪唑、吡唑、噻唑去除2個氫原子而成之基，最佳為亦可具有取代基且從咪唑去除2個氫原子而成之基。
以環A所示之「5員之不飽和雜環基」宜為從咪唑、吡唑、噻唑、噁唑去除2個氫原子而成之基，且較佳為亦可具有取代基且從咪唑、吡唑或噻唑去除2個氫原子而成之基，最佳為從咪唑去除2個氫原子而成之基。
以環A所示之「亦可具有取代基之5員之不飽和雜環基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基、亦可具有取代基之C2-C6炔基、亦可具有取代基之C3-C10環烷基、亦可具有取代基之C4-C10環烯基、亦可具有取代基之C6-C10之芳香族烴基、亦可具有取代基之4~10員之飽和雜環基、亦可具有取代基之5~10員之不飽和雜環基。
環A之取代基中所含有之「鹵素原子」宜為氟原子、氯原子。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」宜為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、sec-丁基、tert-丁基、異丁基、n-戊基，且以甲基、乙基為佳。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為鹵素原子、亦可具有取代基之C1-C6烷氧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基胺基、亦可具有取代基之C3-C10環烷基、亦可具有取代基之C6-C10之芳香族烴基、亦可具有取代基之4~10員之飽和雜環基，較佳為鹵素原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、亦可具有C1-C6烷氧基之C3-C10環烷基、C6-C10之芳香族烴基、亦可具有C1-C6烷基之4~10員之飽和雜環基，較佳為鹵素原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、C3-C7環烷基、苯基、經1~3個C1-C6烷氧基取代之苯基、經1~3個C1-C6烷基取代之4~10員飽和雜環基，較佳為氟原子、甲氧基、二甲基胺基、環戊基、苯基、3,5-二甲氧基苯基、N-異丙基-2-吡咯啶基。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C1-C6烷基」宜為亦可具有選自於由以下所構成群組之取代基之C1-C6烷基：鹵素原子、亦可具有取代基之C1-C6烷氧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基胺基、亦可具有取代基之C3-C10環烷基、亦可具有取代基之C6-C10之芳香族烴基、及亦可具有取代基之4~10員之飽和雜環基；較佳為亦可具有選自於由以下所構成群組之取代基之C1-C6烷基：鹵素原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、亦可具有C1-C6烷氧基之C3-C10環烷基、C6-C10之芳香族烴基、及亦可具有C1-C6烷基之4~10員之飽和雜環基；較佳為亦可具有選自於由以下所構成群組之取代基之C1-C6烷基：氟原子、甲氧基、二甲基胺基、環戊基、苯基、3,5-二甲氧基苯基及N-異丙基-2-吡咯啶基甲基；較佳為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、sec-丁基、tert-丁基、異丁基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、2-(二甲基胺基)乙基、環戊基甲基、苯甲基、3,5-二甲氧基苯基甲基、N-異丙基-2-吡咯啶基甲基。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C2-C6烯基」中的「C2-C6烯基」，宜為乙烯基、烯丙基。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C2-C6烯基」中的「取代基」，可例示如前述之取代基，然宜為鹵素原子，且以氟原子、氯原子為佳。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C2-C6烯基」宜為乙烯基、烯丙基。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C2-C6炔基」之「C2-C6炔基」，宜為乙炔基、1-丙炔基。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為鹵素原子，且以氟原子、氯原子為佳。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C2-C6炔基」宜為乙炔基、1-丙炔基。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C3-C10環烷基」中之「C3-C10環烷基」，可舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環癸基等，且宜為C3-C7環烷基，以環丙基、環戊基、環己基為佳。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C3-C10環烷基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為羥基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C1-C6烷氧基，且以羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基為佳，以羥基、甲基、異丙基、甲氧基為佳。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C3-C10環烷基」宜為亦可具有選自於由以下所構成群組之取代基之C3-C10環烷基：羥基、亦可具有取代基之C1-C6烷基及亦可具有取代基之C1-C6烷氧基；較佳為亦可具有選自於由以下所構成群組之取代基之C3-C10環烷基：羥基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；較佳為亦可具有選自於由以下所構成群組之取代基之C3-C7環烷基：羥基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；較佳為環丙基、環戊基、環己基、3,4-二羥基環戊基、2-異丙基-5-甲基-環己基、4-甲氧基環己基。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C4-C10環烯基」中之「C4-C10環烯基」可舉例如環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環癸烯基等，且宜為C4-C7環烯基、以環戊烯基為佳。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C4-C10環烯基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為鹵素原子，且以氟原子、氯原子為佳。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C4-C10環烯基」宜為C4-C10環烯基，且以C4-C7環烯基為佳、以環戊烯基為佳。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C6-C10之芳香族烴基」中之「C6-C10之芳香族烴基」宜為苯基、萘基、四氫萘基，且以苯基為佳。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C6-C10之芳香族烴基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為鹵素原子，且以氟原子、氯原子為佳。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之C6-C10之芳香族烴基」宜為C6-C10之芳香族烴基，且以苯基為佳。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之4~10員之飽和雜環基」中之「4~10員之飽和雜環基」宜為具有1~5個選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之單環式或二環式4~10員的飽和雜環基，較佳為具有1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之單環式4~7員的飽和雜環基，較佳為吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之4~10員之飽和雜環基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為亦可具有取代基之C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、C3-C10環烷基、C6-C10之芳香族烴基、4~10員之飽和雜環基、5~10員之不飽和雜環基，較佳為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C6烯基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、C3-C10環烷基、4~10員之飽和雜環基、5~10員之不飽和雜環基，較佳為甲基、乙基、異丙基、2,2-二氟乙基、2-甲氧基乙基、苯甲基、烯丙基、乙醯基、tert-丁氧基羰基、環丙基、氧呾基、吡啶基、羧酸酯基、烯基、苯甲基，較佳為甲基、乙基、異丙基、甲基羰基、tert-丁氧基羰基、2,2-二氟乙基、2-甲氧基乙基、苯甲基、烯丙基。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之4~10員之飽和雜環基」宜為N-tert-丁氧基羰基吖丁啶基、N-異丙基吖丁啶基、N-乙醯基吖丁啶基、N-甲基吡咯啶基、N-乙基吡咯啶基、N-乙醯基吡咯啶基、N-異丙基吡咯啶基、N-吡啶吡咯啶基、N-2-甲氧基乙基-吡咯啶基、N-環丙基吡咯啶基、N-氧雜環丁烷基吡咯啶基、N-芐基吡咯啶基、N-羧酸酯-吖丁啶基、N-二氟乙基-吡咯啶基、N-丙-2-烯基-吡咯啶基、1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基吡咯啶-3-基、1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基吡咯啶-3-基、N-甲基哌
Figure 108138686-A0304-12-0000-4
基、N-二氟乙基哌
Figure 108138686-A0304-12-0000-4
基、N-甲基哌啶基、N-二氟乙基哌啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基。
環A之取代基中所含有之「5~10員之不飽和雜環基」宜為吡啶基。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之5~10員之不飽和雜環基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為鹵素原子、羥基、C1-C6烷基，且以甲基、乙基、羥基、氟原子、氯原子為佳。
環A之取代基中所含有之「亦可具有取代基之5~10員之不飽和雜環基」中之「亦可具有取代基之5~10員之不飽和雜環基」宜為5~10員之不飽和雜環基，且以吡啶基、N-甲基吡啶基為佳。
式(I)中，L2 表示
[化學式8]
Figure 02_image019
在此，
[化學式9]
Figure 02_image021
表示4~8員之飽和雜環基，其亦可具有1或2個選自硫原子及氧原子之雜原子，且至少含有1個、宜為1或2個氮原子。
R3 為氫原子或C1-C6烷基。
R4 為鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基胺基-C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基。
L2 中，
[化學式10]
Figure 02_image023
宜為不含硫原子及氧原子且含有至少一個(宜為1或2個)氮原子之4~8員飽和雜環基，且以吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基為佳。
L2 中，
[化學式11]
Figure 02_image025
宜為不含硫原子及氧原子且含有至少一個(宜為1或2個)氮原子之4~8員飽和雜環基，且以吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基為佳。
L2 中，
[化學式12]
Figure 02_image027
宜為不含硫原子及氧原子且含有至少2個(宜為2或3個)氮原子之4~8員飽和雜環基，且以1,3-二吖丁啶基、咪唑啶基、哌
Figure 108138686-A0304-12-0000-4
基為佳。
以R3 所示之「C1-C6烷基」宜為甲基或乙基，且以甲基為佳。 以R4 所示之「鹵素原子」宜為氟原子。 以R4 所示之「C1-C6烷基」宜為甲基、乙基。 以R4 所示之「C2-C6烯基」宜為乙烯基或烯丙基。 以R4 所示之「C2-C6炔基」宜為乙炔基。 以R4 所示之「C1-C6烷氧基」宜為甲氧基。以R4 所示之「C1-C6鹵烷基」宜為氟甲基。 以R4 所示之「C1-C6氰基烷基」宜為氰基甲基。 以R4 所示之「C1-C6烷基胺基-C1-C6烷基」宜為N,N-二甲基胺基甲基。 以R4 所示之「C1-C6烷氧基-C1-C6烷基」宜為甲氧基甲基、甲氧基乙基，且以甲氧基甲基為佳。以R4 所示之「C1-C6羥基烷基」宜為羥基甲基、2-羥基乙基，且以羥基甲基為佳。 相同的碳原子被2個R4 取代，且該2個R4 為C1-C6烷基時，該2個R4 亦可與該等基鍵結之碳原子一起形成環。該環可舉例如從C3-C6(宜為C3-C4，且以C3為佳)環烷去除鍵結在相同碳上之2個氫而成之結構等。
n為0、1、2或3。宜為0、1或2，且以0或1為佳、以0最佳。
式(I)中，較佳是上述L2 表示含有一或二個氮原子之4~6員飽和雜環基， R3 表示氫原子或甲基， R4 表示鹵素原子、氰基、氰基甲基、羥基、C1-C2烷基、甲氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2羥基烷基、二甲基胺基甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基。該實施形態中，相同的碳原子被2個R4 取代，且該2個R4 為C1-C2烷基時，該2個R4 亦可與該等基鍵結之碳原子一起，形成從C3-C5(宜為C3)環烷去除鍵結在相同碳上之2個氫而成之結構。
式(I)中，較佳為L2 表示
[化學式13]
Figure 02_image029
在此，
[化學式14]
Figure 02_image031
表示含有一個N之4~5員飽和雜環基， R3 表示氫原子， n為0、1或2， R4 表示鹵素原子、甲基、乙基或甲氧基。
式(I)中，L3 表示-C(＝O)-或-S(＝O)2 -，且宜為-C(＝O)-。
式(I)中，R5 表示亦可具有取代基之C2-C6烯基或亦可具有取代基之C2-C6炔基。有關本發明之化合物或其鹽具有以前述式(I)所示結構上之特徴，且特別是R5 具有上述結構，藉此可對KRAS之G12C突變半胱胺酸殘基專一性的結合。
以R5 所示之「亦可具有取代基之C2-C6烯基」中之「C2-C6烯基」宜為乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基。
以R5 所示之「亦可具有取代基之C2-C6烯基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為鹵素原子、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷氧基、4~10員之飽和雜環基，且以氯原子、甲氧基甲基、二甲基胺基、哌啶基為佳。
以R5 所示之「亦可具有取代基之C2-C6烯基」宜為乙烯基、1-丙烯基、1-氯乙烯基、2-氯乙烯基、3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基、3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-1-基、3-(甲氧基)丙-1-烯-1-基。
以R5 所示之「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中之「C2-C6炔基」宜為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基。
以R5 所示之「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中之「取代基」可例示如前述之取代基，然宜為鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，且以氟原子、氯原子、甲基、甲氧基為佳。
以R5 所示之「亦可具有取代基之C2-C6炔基」宜為乙炔基。 R5 宜為亦可具有取代基之C2-C6烯基，且以亦可具有取代基之C2-C3烯基為佳、以乙烯基最佳。 又，R5 宜為亦可具有取代基之C2-C6烯基或亦可具有取代基之C2-C6炔基(該取代基選自於由鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷氧基、4~10員之飽和雜環基所構成之群組)，較佳為亦可具有取代基之C2-C6烯基(該取代基選自於由鹵素原子、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷氧基、4~10員之飽和雜環基所構成之群組)或亦可具有取代基之C2-C6炔基(該取代基選自於鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基)，較佳為亦可具有取代基之C2-C3烯基(該取代基選自於由氯原子、甲氧基甲基、二甲基胺基、哌啶基所構成之群組)，較佳為C2-C3烯基，最佳為乙烯基。
式(I)中，環A是以烷基取代時，該烷基宜未被C6-C10之芳香族烴基、4~10員之飽和雜環基或5~10員之不飽和雜環基取代。
A1是具有取代基之碳原子或具有取代基之氮原子時，該取代基表示選自由氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有Rb之C1-C6烷基、亦可具有Rb之C2-C6烯基、亦可具有Rb之C2-C6炔基、亦可具有Rc之C3-C10環烷基、亦可具有Rc之C3-C10環烯基、亦可具有Rc之C6-C10之芳香族烴基、亦可具有Rc之4~10員之飽和雜環基及亦可具有Rc之4~10員之不飽和雜環基所構成之群組中之至少一種。 該實施形態中，Rb表示鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、C3-C6環烷基、亦可具有取代基之C6-C10之芳香族烴基或亦可具有取代基之4~10員之飽和雜環基， Rc表示鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C7-C20芳烷基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6環烷基、C6-C10之芳香族烴基、4~10員之飽和雜環基或5~10員之不飽和雜環基， Rb存在多數個時，該多數個Rb可相同亦可相異， Rc存在多數個時，該多數個Rc可相同亦可相異。
Rb宜表示鹵素原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、C3-C10環烷基、亦可具有取代基之C6-C10之芳香族烴基、亦可具有取代基之4~10員之飽和雜環基， Rb較佳為表示鹵素原子、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基胺基、C3-C6環烷基、亦可具有取代基之苯基、亦可具有取代基之4~5員之飽和雜環基， Rb更佳為氯原子、氟原子、甲氧基、環戊基、苯基、2,4-二甲氧基苯基、二甲基胺基、N-異丙基-吡咯啶基。 Rb更佳為氯原子、甲基、乙基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2,4-二甲氧基苯基。
Rc宜為鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基羰基、C7-C20芳烷基、4~10員之飽和雜環基或5~10員之不飽和雜環基， Rc較佳為鹵素原子、羥基、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基胺基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基羰基、苯甲基、4~6員之飽和雜環基或5~6員之不飽和雜環基， Rc更佳為氯原子、氟原子、羥基、甲基、乙基、異丙基、乙醯基、甲氧基、乙烯基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、環丙基、氧呾基、苯甲基、tert-丁氧基羰基、甲氧基乙基、吡啶基。
A1宜為具有取代基之碳原子或具有取代基之氮原子，該取代基宜為氫原子、氰基、鹵素原子、亦可具有Rb之C1-C6烷基、亦可具有Rb之C2-C6烯基、亦可具有Rc之C3-C10環烷基、亦可具有Rc之C4-C10環烯基、亦可具有Rc之4~10員之飽和雜環基、亦可具有Rc之4~10員之不飽和雜環基。
A1較佳為具有取代基之氮原子，該取代基為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基(亦可具有選自於由鹵素原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、C3-C10環烷基、亦可具有取代基之C6-C10芳香族烴基、亦可具有取代基之4~10員之飽和雜環基所構成群組之取代基)、C3-C10環烷基(亦可具有選自於由羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基所構成群組之取代基)、C3-C10環烯基、4~10員之飽和雜環基(亦可具有選自於由C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C6烯基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C10環烷基、4~10員之飽和雜環基、5~10員之不飽和雜環基所構成群組之取代基)、4~10員之不飽和雜環基。
A1更佳為具有取代基之氮原子，該取代基為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基(選自於由鹵素原子、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基胺基、C3-C6環烷基、亦可具有取代基之苯基、亦可具有取代基之4~5員之飽和雜環基所構成之群組)、C3-C6環烷基(亦可具有選自於由羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基所構成群組之取代基)、C3-C6環烯基、4~5員之飽和雜環基(亦可具有選自於由C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基、苯甲基、C1-C3烯基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基羰基、C3-C6環烷基、4~6員之飽和雜環基、5~6員之不飽和雜環基所構成群組之取代基)、4~6員之不飽和雜環基。
A1更佳為具有取代基之氮原子，該取代基為氫原子、氯原子、甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、環丙基、環戊基、3,4-二羥基環戊基、環己基、2-異丙基-5-甲基環己基、4-甲氧基環己基、環戊烯基、N-tert-丁氧基羰基吖丙啶基、N-異丙基吖丙啶基、N-甲基羰基吖丙啶基、N-甲基吡咯啶基、N-乙基吡咯啶基、N-異丙基吡咯啶基、N-(2,2-二氟乙基)吡咯啶基、N-甲基羰基吡咯啶基、N-甲氧基乙基吡咯啶基、N-芐基吡咯啶基、N-氧呾吡咯啶基、N-甲基哌啶基、N-(2,2-二氟乙基)哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡啶基。
A1更佳為具有取代基之氮原子，該取代基為氫原子、氯原子、甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、環戊基、4-甲氧基環己基、N-異丙基吖丙啶基、N-甲基吡咯啶基、N-異丙基吡咯啶基、N-(2,2-二氟乙基)吡咯啶基、N-(2,2-二氟乙基)哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基。
A2宜為硫原子或具有取代基之氮原子，該取代基為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基及亦可具有取代基之C2-C6炔基。
A2較佳為具有取代基之氮原子，該取代基為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、C1-C6烷基。
A2較佳為具有取代基之氮原子，該取代基為氫原子、甲基、乙基。
A2最佳為具有氫原子作為取代基的氮原子。
A3宜為具有取代基之碳原子或具有取代基之氮原子，該取代基為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基、亦可具有取代基之C2-C6炔基， A3較佳為具有取代基之碳原子或具有取代基之氮原子，該取代基為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基， A3較佳為具有取代基之碳原子，該取代基為氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基， A3最佳為具有取代基之碳原子，該取代基為甲基、乙基、二氟甲基、氯原子、氟原子、氰基原子。
A1、A2、A3之組合宜為 A1是具有取代基之氮原子、A2是氮原子、A3是具有取代基之碳原子，或 A1氮原子、A2是硫原子、A3具有取代基之碳原子，或 A1是具有取代基之碳原子、A2是氮原子、A3是具有取代基之氮原子，或 A1是硫原子、A2是氮原子、A3是具有取代基之碳原子。
A1、A2、A3之組合較佳為 A1是具有取代基之氮原子、A2是氮原子、A3是具有取代基之碳原子，或 A1是氮原子、A2是硫原子、A3具有取代基之碳原子。
A1、A2、A3之組合最佳為 A1是具有取代基之氮原子、A2是氮原子、A3是具有取代基之碳原子。
本發明化合物宜為下述化合物或其鹽，式(I)中，X表示氮原子或CH； R1 為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基、亦可具有取代基之C2-C6炔基、亦可具有取代基之C3-C10環烷基、C6-C10之芳香族烴基、4~10員之飽和雜環基或5~10員之不飽和雜環基； L1 表示-NH-C(Ra)2 -， Ra相同或相異，表示氫原子、氘原子、C1-C6烷基； 環A表示亦可具有取代基之5員之不飽和雜環基； A1、A2及A3中之1者為亦可具有取代基之氮原子或硫原子，且其餘A1、A2及A3之中2者是相同或相異，表示亦可具有取代基之碳原子、亦可具有取代基之氮原子、硫原子或氧原子； A1之取代基宜為氫原子、氰基、鹵素原子、亦可具有Rb之C1-C6烷基、亦可具有Rb之C2-C6烯基、亦可具有Rc之C3-C10環烷基、亦可具有Rc之C4-C10環烯基、亦可具有Rc之4~10員之飽和雜環基、亦可具有Rc之4~10員之不飽和雜環基； Rb表示鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、C3-C6環烷基、亦可具有取代基之C6-C10之芳香族烴基或亦可具有取代基之4~10員之飽和雜環基； Rc表示鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C7-C20芳烷基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6環烷基、C6-C10之芳香族烴基、4~10員之飽和雜環基或5~10員之不飽和雜環基； Rb存在多數個時，該多數個Rb可相同亦可相異， Rc存在多數個時，該多數個Rc可相同亦可相異， A2之取代基為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基及亦可具有取代基之C2-C6炔基； A3之取代基為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基及亦可具有取代基之C2-C6炔基； L2 表示
[化學式15]
Figure 02_image033
在此
[化學式16]
Figure 02_image035
表示含有至少一個氮原子，且含有選自於硫原子、氧原子之0~2個雜原子的4~8員飽和雜環基； R3 表示氫原子、C1-C6烷基； R4 表示鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基胺基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基； L3 表示-C(＝O)-或-S(＝O)2 -； R5 表示亦可具有取代基之C2-C6烯基或亦可具有取代基之C2-C6炔基。
較佳為以下化合物或其鹽，式(I)中，X表示N或CH； R1 為鹵素原子、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基、或亦可具有取代基之C3-C10環烷基； L1 表示-NH-C(Ra)2 -，且2個Ra中一者為氫原子，另一者為氫原子、氘原子、甲基； Ra相同或相異，為氫原子、氘原子、甲基； 環A在A1、A2、A3之組合方面， A1是具有取代基之氮原子、A2是氮原子、A3是具有取代基之碳原子，或 A1具有取代基之氮原子、A2是硫原子、A3具有取代基之碳原子，或 A1是具有取代基之碳原子、A2是氮原子、A3是具有取代基之氮原子，或 A1是硫原子、A2是氮原子、A3是具有取代基之碳原子； A1之該取代基為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基(亦可具有選自於由鹵素原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、C3-C10環烷基、亦可具有取代基之C6-C10芳香族烴基、亦可具有取代基之4~10員之飽和雜環基所構成群組之取代基)、C3-C10環烷基(亦可具有選自於由羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基所構成群組之取代基)、C3-C10環烯基、4~10員之飽和雜環基(亦可具有選自於由C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C6烯基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C10環烷基、4~10員之飽和雜環基、5~10員之不飽和雜環基所構成群組之取代基)、4~10員之不飽和雜環基； A2之取代基為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基及亦可具有取代基之C2-C6炔基； A3之取代基為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基及亦可具有取代基之C2-C6炔基； L2 表示含有一個或二個N的4~6員飽和雜環基； R3 表示氫原子或甲基； R4 之n＝1或2，且表示鹵素原子、氰基、羥基、C1-C2烷基、甲氧基、C1-C2鹵烷基、二甲基胺基甲基或乙氧基甲基； L3 表示-C(＝O)； R5 表示亦可具有取代基之C2-C6烯基或亦可具有取代基之C2-C6炔基。
更佳是以下化合物或其鹽，式(I)中，X表示CH； R1 為鹵素原子、亦可具有取代基之C1-C3烷基、1-丙烯基、2-甲基2-丙烯基、或1-甲基環丙基； L1 表示-NH-C(Ra)2 -，且2個Ra中之一者為氫原子，另一者為氫原子、氘原子、甲基， Ra相同或相異，為氫原子、氘原子、甲基； 環A在A1、A2、A3之組合方面， A1是具有取代基之氮原子、A2是氮原子、A3是具有取代基之碳原子，或 A1是具有取代基之氮原子、A2是硫原子、A3具有取代基之碳原子； A1之該取代基為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基(選自於由鹵素原子、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基胺基、C3-C6環烷基、亦可具有取代基之苯基、亦可具有取代基之4~5員之飽和雜環基所構成之群組)、C3-C6環烷基(亦可具有選自於由羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基所構成群組之取代基)、C3-C6環烯基、4~5員之飽和雜環基(亦可具有選自於由C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基、苯甲基、C1-C3烯基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基羰基、C3-C6環烷基、4~6員之飽和雜環基、5~6員之不飽和雜環基所構成群組之取代基)、4~6員之不飽和雜環基； A2之取代基維氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、C1-C6烷基； A3之取代基為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基； L2 表示
[化學式17]
Figure 02_image037
在此，
[化學式18]
Figure 02_image039
表示含有一個N之4~5員飽和雜環基； R3 表示氫原子； R4 之n＝1或2，且表示鹵素原子、甲基、乙基、甲氧基；L3 表示-C(＝O)； R5 為亦可具有取代基之C2-C6烯基。
更佳是以下化合物或其鹽，式(I)中，X表示CH； R1 為氯原子或具有取代基之C1-C3烷基； L1 表示-NH-CH2 -； Ra相同或相異，為氫原子、氘原子、或甲基； 環A在A1、A2、A3之組合方面， A1是具有取代基之氮原子、A2是氮原子、A3是具有取代基之碳原子，或 A1是氮原子、A2是硫原子、A3具有取代基之碳原子； A1之取代基為氫原子、氯原子、甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、環丙基、環戊基、3,4-二羥基環戊基、環己基、2-異丙基-5-甲基環己基、4-甲氧基環己基、環戊烯基、N-tert-丁氧基羰基吖丙啶基、N-異丙基吖丙啶基、N-甲基羰基吖丙啶基、N-甲基吡咯啶基、N-乙基吡咯啶基、N-異丙基吡咯啶基、N-(2,2-二氟乙基)吡咯啶基、N-甲基羰基吡咯啶基、N-甲氧基乙基吡咯啶基、N-芐基吡咯啶基、N-氧呾吡咯啶基、N-甲基哌啶基、N-(2,2-二氟乙基)哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡啶基； A2之取代基為氫原子、甲基、乙基； A3之取代基為氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基； L2 表示
[化學式19]
Figure 02_image041
在此，
[化學式20]
Figure 02_image043
表示含有一個N之4~5員飽和雜環基； R3 表示氫原子； R4 表示鹵素原子、甲基、乙基、甲氧基； n為0、1或2； L3 表示-C(＝O)； R5 為亦可具有取代基之C1-C3烯基。
最佳是以下化合物或其鹽，式(I)中，X表示CH； R1 為氯原子或tert-丁基； L1 表示-NH-CH2 -； Ra相同或相異，為氫原子、氘原子、或甲基； 環A在A1、A2、A3之組合方面， A1是具有取代基之氮原子、A2是氮原子、A3是具有取代基之碳原子； A1之取代基為氫原子、氯原子、甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、環戊基、4-甲氧基環己基、N-異丙基吖丙啶基、N-甲基吡咯啶基、N-異丙基吡咯啶基、N-(2,2-二氟乙基)吡咯啶基、N-(2,2-二氟乙基)哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基； A2之取代基為具有氫原子之氮原子； A3之取代基為甲基、乙基、二氟甲基、氯原子、氟原子、氰基原子； L2 表示
[化學式21]
Figure 02_image045
在此，
[化學式22]
Figure 02_image047
表示含有一個N之4~5員飽和雜環基； R3 表示氫原子； R4 表示鹵素原子、甲基、乙基、甲氧基； n為0、1或2； L3 表示-C(＝O)； R5 表示乙烯基。
本發明化合物宜為以下化合物或其鹽，式(I)中，X表示氮原子或CH； R1 為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基、亦可具有取代基之C2-C6炔基、亦可具有取代基之C3-C10環烷基、C6-C10之芳香族烴基、4~10員之飽和雜環基或5~10員之不飽和雜環基； L1 表示-NH-C(Ra)2 -； Ra相同或相異，表示氫原子、氘原子、C1-C6烷基； 環A表示亦可具有取代基，且具有選自於氮原子、硫原子及氧原子之1~2個雜原子的5員不飽和雜環基； L2 表示
[化學式23]
Figure 02_image049
在此，
[化學式24]
Figure 02_image051
表示含有至少一個氮原子，且含有選自於硫原子、氧原子之0~2個雜原子的4~8員飽和雜環基； R3 表示氫原子、C1-C6烷基； R4 表示鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基胺基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基； L3 表示-C(＝O)-或-S(＝O)2 -； R5 表示亦可具有取代基之C2-C6烯基或亦可具有取代基之C2-C6炔基。
較佳是以下化合物或其鹽，式(I)中，X表示N或CH； R1 為鹵素原子、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基、或亦可具有取代基之C3-C10環烷基； L1 表示-NH-C(Ra)2 -； Ra相同或相異，為氫原子、氘原子、甲基； 環A為亦可具有取代基，且從咪唑、吡唑、噻唑或噁唑去除2個氫原子而成之基； L2 表示含有一個或二個N之4~6員飽和雜環基； R3 表示氫原子或甲基； R4 之n＝1或2，且表示鹵素原子、氰基、羥基、C1-C2烷基、甲氧基、C1-C2鹵烷基、二甲基胺基甲基或乙氧基甲基； L3 表示-C(＝O)； R5 表示亦可具有取代基之C2-C6烯基或亦可具有取代基之C2-C6炔基。
更佳是以下化合物或其鹽，式(I)中，X表示CH； R1 為鹵素原子、亦可具有取代基之C1-C3烷基、1-丙烯基、2-甲基2-丙烯基、或1-甲基環丙基； L1 表示-NH-C(Ra)2 -； Ra相同或相異，為氫原子、氘原子、甲基； 環A為亦可具有取代基，且從咪唑、吡唑或噻唑去除2個氫原子而成之基； L2 表示
[化學式25]
Figure 02_image037
在此，
[化學式26]
Figure 02_image039
表示含有一個N之4~5員飽和雜環基； R3 表示氫原子； R4 之n＝1或2，且表示鹵素原子、甲基、乙基、甲氧基；L3 表示-C(＝O)； R5 為亦可具有取代基之C2-C6烯基。
更佳是以下化合物或其鹽，式(I)中，X表示CH； R1 為氯原子或具有取代基之C1-C3烷基； L1 表示-NH-C(Ra)2 -； Ra相同或相異，為氫原子、氘原子、或甲基； 環A為亦可具有取代基，且從咪唑、吡唑或噻唑去除2個氫原子而成之基； L2 表示
[化學式27]
Figure 02_image041
在此，
[化學式28]
Figure 02_image043
表示含有一個N之4~5員飽和雜環基； R3 表示氫原子； R4 表示鹵素原子、甲基、乙基、甲氧基； n為0、1或2； L3 表示-C(＝O)； R5 為亦可具有取代基之C1-C3烯基。
最佳為以下化合物或其鹽，式(I)中，X表示CH； R1 為氯原子或tert-丁基； L1 表示-NH-C(Ra)2 -； Ra相同或相異，為氫原子、氘原子、或甲基； 環A為亦可具有取代基，且從咪唑去除2個氫原子而成之基； L2 表示
[化學式29]
Figure 02_image045
在此，
[化學式30]
Figure 02_image047
表示含有一個N之4~5員飽和雜環基； R3 表示氫原子； R4 表示鹵素原子、甲基、乙基、甲氧基； n為0、1或2； L3 表示-C(＝O)； R5 表示乙烯基。
具體的本發明化合物可例示在以下實施例所製造之化合物，然並未受限於該等。
適當之本發明化合物可例示以下者。
N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺 N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 N-((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-甲基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (S)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-環戊基-1H-咪唑-5-甲醯胺 tert-丁基　3-(5-((1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)胺甲醯基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-1-基)吖丁啶-1-羧酸酯 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-異丙基吖丁啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(4-甲氧基環己基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (S)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-1-(1-烯丙基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲醯胺 (R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-((3R,5R)-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
接著，針對有關本發明化合物之製造法進行說明。 本發明之以式(I)所示化合物可利用例如下述製造法、或實施例所示方法等來製造。但，本發明之以式(I)所示化合物之製造法並不侷限於該等反應例。在各步驟所獲得之生成物可利用眾所皆知的分離純化手段，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、色層分析等來分離純化，或者不進行分離純化即交付至下個步驟。各步驟所獲得之生成物及原料可視需要而導入可容易轉化成該官能基的保護基，可藉此對各步驟有效或者更換各步驟。在此可用之保護基可使用例如於文獻記載之方法[格林(Greene)及伍茲(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley ＆ Sons Inc、2014年]中所記載的保護基等，並因應各步驟所使用之反應條件適宜選擇即可。導入該保護基並進行反應後，視需要，去除保護基，藉此可獲得所欲之化合物。
一般製造法1
[化學式31]
Figure 02_image053
[式中，PG1 表示氫原子、胺的保護基或-L3 -R5 。Ra 表示氫原子、或氘原子，A、L2 、L3 及R5 與前述同義。] 是製造以式(V-1)表示之化合物的步驟，將化合物(II)與化合物(III)交付至步驟A的醯胺化反應，獲得化合物(IV)之後，交付至步驟B的甲醯化反應，藉此獲得以式(V-1)表示之化合物。
步驟A是對1莫耳化合物(II)，使用0.5~10莫耳、且宜為1~3莫耳化合物(III)來進行。在對反應呈不活性之溶劑中，添加適當之縮合劑作為醯胺化試劑，從冷卻下至加熱下、且宜為從-20℃至80℃，通常攪拌1分~1週。在此可用之縮合劑之例並無特別限定，可舉例如N,N’-二環己基碳二醯亞胺、N,N’-二異丙基碳二醯亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽、苯并三唑-1-基氧基-參-(二甲基胺基)鏻六氟磷酸酯、苯并三唑-1-基氧基-參-吡咯啶基鏻六氟磷酸酯、溴參-(二甲基胺基)鏻六氟磷酸酯、二苯基磷酸疊氮酯、1,1’-羰基二咪唑等。在此可用之溶劑之例並無特別限定，可舉甲苯、氯化亞甲基、氯仿、THF、1,4-二噁烷、DMF、N,N-二甲基乙醯胺、NMP、2-丙醇、乙醇、甲醇、水等及該等之混合物。又，視需要，亦可添加1-羥基苯并三唑及鹼等添加劑。鹼之例並無特別限定，可舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等的無機鹼，或三乙基胺、N,N二二異丙基乙基胺、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼及其等之混合物。
步驟B可使用通常眾所皆知的導入甲醯基的反應。例如，可適用：(1)使用強鹼產生陰離子並與甲醯化劑反應的方法；(2)使用甲醛等進行羥基甲基化，並使用二氧化錳等氧化劑來轉換成甲醯基的方法；(3)鹵化後，進行使用烷基金屬試劑之鹵素-金屬交換並與甲醯化劑反應的方法；(4)鹵化後透過耦合反應導入乙烯基再將乙烯基氧化開裂之反應等。本反應可在例如適當之溶劑中，添加強鹼，並在從-78℃至室溫的範圍內，通常攪拌10分~12小時，藉此產生陰離子，並添加甲醯化劑來進行。可使用之反應溶劑只要不參與反應則無特別限定，可舉例如四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚類，苯、甲苯等烴類及該等之混合物。在此可用之強鹼例並無特別限定，可舉丁基鋰、鋰 二異丙基醯胺、鋰 2,2,6,6-四甲基哌啶(lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide)、2,2,6,6-四甲基哌啶基鎂 氯化物 鋰 氯化物錯合物等。在此可使用之甲醯化試劑之例並無特別限定，可舉N、N-二甲基甲醯胺、甲酸乙酯等。
一般製造法2
[化學式32]
Figure 02_image055
[式中，A、L2 、PG1 、Ra 、R1 、R2 及X與前述同義。] 透過將化合物(V-1)與化合物(VI)交付至步驟C之還原的胺基化反應，來製造以式(VII)所示化合物的步驟。
步驟C是對1莫耳化合物(V-1)，使用0.5~10莫耳、宜為0.5~2莫耳化合物(VI)來進行。亦可在對反應適當之溶劑中，使用還原劑來進行，且視需要，亦可添加添加劑。溶劑方面，例如甲苯、氯化亞甲基、氯仿、乙酸乙酯、THF、1,4-二噁烷、N.N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、DMSO、甲醇、乙醇、2-丙醇、tert-丁基醇等或其混合溶劑等是適宜的。在此可用之還原劑之例並無特別限定，可舉氫化金屬錯合物等，例如0.1莫耳至大過量(large excess)之氫化硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化三乙醯氧基硼氫等。在此可用之添加劑之例並無特別限定，可舉酸、鹼、無機鹽或有機鹽等，例如0.01莫耳至大過量之三氟乙酸、甲酸、醋酸、鹽酸、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、硫酸鈉、硫酸鎂、原鈦酸四異丙酯等。
一般製造法3
[化學式33]
Figure 02_image057
[式中，X1 表示脫離基。式中，A、L2 、PG1 及Ra 與前述同義。] 透過將化合物(VIII)進行步驟D之鹵化，或者透過在化合物(IX)導入步驟E之脫離基，來製造以式(V-2)所示化合物的步驟。
步驟D可使用N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺、溴、及碘等來進行。溶劑方面只要不妨礙反應則無特別限定，例如，可在乙腈、乙酸乙酯、THF、甲醇、乙醇、DMF、N,N-二甲基乙醯胺、NMP、氯仿、四氯化碳等不妨礙反應之適當的溶劑中進行。反應溫度通常為0℃至100℃，且宜為室溫至回流溫度。反應時間通常為10分至3日，且宜為30分至24小時。
導入步驟E之脫離基的方法並無特別限定，例如，磺醯酯化之條件可例示使用甲烷磺醯氯、甲苯磺醯氯等與適當之鹼的條件。用於鹵化之條件可例示使用四氯化碳、四溴化碳、或碘等鹵化劑與三苯基膦等的條件，或將前述之磺醯酯以鹵化鋰等來處理，變換到鹵基的條件。
一般製造法4
[化學式34]
Figure 02_image059
[式中，A、L2 、PG1 、Ra 、R1 、R2 、X及X1 與前述同義。] 透過將化合物(V-2)與化合物(VI)交付到步驟F之烷基化反應，來製造以式(VII)所示化合物的步驟。
步驟F是對1莫耳化合物(V-2)使用0.5~10莫耳、宜為1~3莫耳化合物(VI)來進行。溶劑方面，例如甲苯、氯化亞甲基、氯仿、THF、1,4-二噁烷、DMF、N-甲基吡咯啶酮、DMSO、甲醇、乙醇、異丙醇、tert-丁基醇等或其混合溶劑等是較適宜。在此可用之鹼可使用例如碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀等無機鹼，或鉀-tert-丁酸、鈉-tert-丁酸、甲氧基鈉、乙氧基鈉、六甲基二矽基氮基鋰、六甲基二矽基氮基鈉、六甲基二矽基氮基鉀、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等有機鹼。
一般製造法5
[化學式35]
Figure 02_image061
[式中，A、L2 、L3 、PG1 、Ra 、R1 、R2 、R5 及X與前述同義。] PG1 為胺之保護基時，將化合物(VII)交付至步驟G的脫保護反應，獲得化合物(X)，之後，交付到步驟H之醯胺化反應，來製造以式(I)所示化合物的步驟。PG1為氫原子時，交付至步驟H之醯胺化反應，來製造以式(I)所示化合物的步驟。在此可用之胺的保護基並無特別限定，可舉例如tert-丁氧基羰基、芐基氧基羰基等。
步驟G，因保護基之種類而異，可依照例如文獻記載之方法[格林(Greene)及伍茲(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley ＆ Sons Inc、2014年]或以其為準之方法，例如使用酸或鹼之加溶劑分解(solvolysis)，亦即，例如使0.01莫耳至大過量之酸、且宜為三氟乙酸、甲酸、鹽酸等，或使等莫耳至大過量之鹼、且宜為氫氧化鈉、氫氧化鋰等作用的方法；可透過使用氫化金屬錯合物等之化學還原或使用鈀碳催化劑、雷尼鎳催化劑等之接觸還原等來進行。
步驟H是對1莫耳以前步驟獲得之化合物(X)使用0.5~10莫耳之醯基化試劑，並將該等之混合物在對反應呈不活性之溶劑中，在鹼之存在下，從冷卻下至加熱下、且宜為從-20℃至80℃，通常從添加完醯基化試劑起算攪拌3天。在此可用之溶劑例並無特別限定，可舉THF、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧乙烷等醚類，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類，甲醇、乙醇等醇類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈、水及該等之混合物。又，在此可用之鹼之例可舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼，或三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等有機鹼及該等之混合物。又，醯基化試劑之例可舉酸鹵化合物、或酸酐。酸鹵化合物可舉丙烯醯氯等。又，亦可使用如下方法：對1莫耳化合物(X)，使用0.5~10莫耳、宜為1~3莫耳羧酸，將該等之混合物在縮合劑存在下、對反應呈不活性之溶劑中、視需要之鹼的存在下，從冷卻下至加熱下、宜為-20℃至80℃，通常攪拌1分至3天。縮合劑之例並無特別限定，可舉例如N,N’-二環己基碳二醯亞胺、N,N’-二異丙基碳二醯亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽、苯并三唑-1-基氧基-參-(二甲基胺基)鏻六氟磷酸酯、苯并三唑-1-基氧基-參-吡咯啶基鏻六氟磷酸酯、溴參-(二甲基胺基)鏻六氟磷酸酯、二苯基磷酸疊氮酯、1,1’-羰基二咪唑等。在此可用之溶劑例並無特別限定，可舉甲苯、氯化亞甲基、氯仿、THF、1,4-二噁烷、DMF、N,N-二甲基乙醯胺、NMP、2-丙醇、乙醇、甲醇、水等及該等之混合物。又，視需要，亦可添加鹼等的添加劑。鹼之例並無特別限，可舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼，或三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼及該等之混合物。
一般製造法6
[化學式36]
Figure 02_image063
[式中，X2 表示鹵素原子、PG2 表示酯之保護基，A、Ra 及X1 與前述同義。]
透過從市售之芳香環酯、或以眾所皆知的方法可合成之芳香環酯，利用通常眾所皆知的反應，來製造以式(XII-1)或以式(XII-2)所示化合物的步驟。
例如，式(XII-1)可舉以下方法：將(1)式(XI-1)之鹵素原子以交叉耦合等進行乙烯化，並經由以式(XI-2)所示化合物之後，併用催化劑量之四氧化鋨與過量之過碘酸鈉，藉此切斷雙鍵的方法；(2)使用格任亞試劑、丁基鋰等，將式(XI-1)之鹵素原子進行鹵素-金屬交換，並與甲醯化劑或醯基化劑反應的方法；(3)對式(XI-3)使用強鹼使之產生陰離子，並與甲醯化劑或醯基化劑反應的方法，或使用維爾斯邁爾反應之甲醯化的方法；(4)將式(XI-4)之酯進行還原的方法；(5)將式(XI-5)之羥基甲基進行氧化的方法等。又，式(XII-2)可舉以下方法：(6)使式(XI-4)之酯、式(XII-1)之酮、醛等與還原劑反應；或(7)透過對式(XII-1)之酮、醛使用格任亞試劑等烷基金屬試劑，並經由以式(XI-5)所示化合物之後，導入甲烷磺醯基或取代成鹵素原子的方法；或(8)將式(XI-6)之亞甲基以N-溴琥珀醯亞胺等進行鹵化的方法等。
一般製造法7
[化學式37]
Figure 02_image065
[式中，A、L2 、L3 、PG2 、Ra 、R1 、R2 、R5 、X及X1 與前述同義。] 透過將化合物(XII-1)進行前述之步驟C、或將化合物(XII-2)進行前述之步驟F，獲得化合物(XIII)之後，進行步驟I之脫保護，並交付至前述之步驟A，藉此製造以式(I)所示化合物的步驟。
步驟I可應用在有機化學領域上已知的羧酸酯之水解反應方法，且無特別限定，可透過例如使用酸或鹼之加溶劑分解來進行，例如，使0.01莫耳至大過量之酸、宜為三氟乙酸、甲酸、鹽酸等，或使等莫耳至大過量之鹼、宜為氫氧化鈉、氫氧化鋰等作用的方法。
一般製造法8
[化學式38]
Figure 02_image067
[式中，X3 表示可變換成氰基等的取代基。可舉例如，鹵素、胺、酯、醯胺及羧酸等。X4 表示可變換成肼等的取代基。可舉例如鹵素、胺及肼之保護體等。R1 、R2 及X與前述同義。]
透過將可利用眾所皆知的方法可能之化合物(XVI)交付至步驟J之氰基化反應，獲得化合物(XVII)之後，交付至步驟K之吲唑環化反應，來製造以式(VI)所示化合物的步驟。
步驟J是透過以有機化學領域已知的方法導入氰基的方法，例如，當式(XVI)之X3 為胺基時，在適當之溶劑中、從-20℃至室溫的範圍內，添加重氮化劑，進行重氮鹽的調製，並將獲得之重氮鹽，在從-20℃至100℃的範圍內，添加至鹼及氰基化劑之溶液中來進行。可使用之反應溶劑可舉鹽酸、醋酸、三氟乙酸、硫酸等酸性溶劑，甲醇、乙醇等醇，水及其等之混合物。重氮化劑可舉亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯等。鹼可舉氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。氰基化劑可舉氰化鈉、氰化鉀、氰化銅、氰化鋅等及該等之混合物。又，例如，當式(XVI)之X3 為鹵素原子之情況，亦可使用氰基化劑，並在適當之溶劑中、從室溫至200℃之範圍內來進行。又，反應中亦可添加鈀催化劑等作為添加劑。氰基化劑可舉氰化鈉、氰化鉀、氰化銅、氰化鋅等及該等之混合物等。可使用之反應溶劑只要不參與反應則無特別限定，可舉例如THF、1,4-二噁烷等醚類，甲醇、乙醇等醇類，DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等醯胺類，甲苯等烴類，乙腈、二甲基亞碸、水、或該等之混合溶劑。
步驟K，例如，當式(XVII)之X4 為鹵素之情況，可使肼等在適當之溶劑中、並從20℃至200℃之範圍內來反應。又，亦可將被保護基保護的肼等交付至使用有鈀催化劑的交叉耦合反應後，將肼之保護基進行脫保護來進行。可使用之反應溶劑只要不參與反應則無特別限定，可舉例如THF、1,4-二噁烷等醚類，甲醇、乙醇等醇類，DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等醯胺類，甲苯等烴類，乙腈、二甲基亞碸、水、或該等之混合溶劑。可使用之鈀催化劑可舉例如醋酸鈀、氯化鈀、肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、二氯(1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘)鈀、二氯雙乙腈鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)。可使用之鈀催化劑的量，相對於1莫耳以式(XVII)所示化合物，0.001~1莫耳之範圍內為適當。視需要，鈀之配位子可使用1-1’-雙(二苯基膦基)鐵莘、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基氧雜蒽、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯、2-二-tert-丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯等。本步驟中的鹼可使用例如鉀-tert-丁酸、鈉-tert-丁酸、甲氧基鈉、乙氧基鈉、六甲基二矽基氮基鋰、六甲基二矽基氮基鈉、六甲基二矽基氮基鉀等有機鹼，或碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、磷酸鈉、磷酸鉀等無機鹼。雖因反應溫度而異，然通常在30分~24小時之範圍內為適當。肼之保護基的脫保護因所使用之保護基而異，可依照例如文獻記載之方法[格林(Greene)及伍茲(Wuts)著、「Protective　Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley ＆ Sons Inc、2014年]或以其為準之方法來進行。
本發明化合物具有光學異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物等異構物時，只要無特別明記，任何異構物、混合物皆包含在本發明化合物中。例如，本發明化合物中存在光學異構物時，只要無特別明記，外消旋體及從外消旋體分割出的光學異構物皆包含在本發明化合物中。
本發明化合物或其鹽可為非晶質，亦可為結晶，且即便結晶形單一、多形混合物，亦皆包含在本發明化合物或其鹽中。結晶可透過應用眾所皆知的結晶化法進行結晶化來製造。本發明化合物或其鹽可為溶劑合物(例如水合物等)，亦可為無溶劑合物，且皆包含在本發明化合物或其鹽中。以同位元素(例如2 H、3 H、13 C、14 C、35 S、125 I等)等標記的化合物亦包含在本發明化合物或其鹽中。
所謂本發明化合物之鹽，意指藥學上容許之鹽，可舉鹼加成鹽或酸加成鹽。
本發明化合物或其鹽亦包含其前藥。前藥是指在生體內之生理條件下，以透過酵素、胃酸等的反應來變換成本發明化合物或其鹽的化合物，亦即，發生酵素性的氧化、還原、水解等而變化成本發明化合物或其鹽的化合物，發生透過胃酸等之水解等而變化成本發明化合物或其鹽的化合物。又，亦可為如於廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7巻分子設計163頁至198頁所記載之生理條件下變化成本發明化合物或其鹽者。
本發明化合物或其鹽在使用作為醫藥時，可視需要摻合藥學上的載劑，並可因應預防或治療目的而採用各種的投予形態，該形態可為例如口服劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、吸入劑、貼片劑等任一形態。該等投予形態可利用各種習於此藝者習知慣用的製劑方法來製造。
藥學上容許之載劑可使用在製劑素材方面慣用之各種有機或無機載劑物質，作為固態製劑中之賦形劑、結合劑、崩壞劑、潤滑劑、著色劑來摻合，作為液狀製劑中之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、無痛劑等來摻合。又，亦可視需要使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甘味劑、穩定劑等製劑添加物。
調製口服用固態製劑時，可對本發明化合物添加賦形劑，且視需要添加結合劑、崩壞劑、潤滑劑、著色劑、矯味・氣味改善劑等之後，以常法製造錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
調製注射劑時，可對本發明化合物添加pH調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻酔劑，並以常法製造肌肉內及靜脈內用注射劑。
上述各投予單位形態中應摻合之本發明化合物之量會因要適用其之患者的症狀或因其劑形等而不一定，然一般而言，在每一投予單位形態上，在口服劑宜設為約0.05~1000mg、在注射劑宜設為約0.01~500mg、在栓劑宜設為約1~1000mg。
又，具有上述投予形態之藥劑的每1日投予量會因患者之症狀、體重、年齡、性別等而異，無法一概決定，然以本發明化合物而言，通常成人(體重50kg)每1日設為約0.05~5000mg、宜為0.1~1000mg即可。
本發明化合物或其鹽對KRAS之G12C突變陽性癌細胞具有優異的KRAS阻礙活性。又，具有對正常細胞之野生型KRAS優異的選擇性。因此，本發明化合物或其鹽作為對KRAS之G12C突變陽性癌細胞的抗腫瘤劑是有用的，且具有副作用少之優點。
本發明化合物或其鹽透過優異的KRAS之G12C阻礙活性，引發KRAS之機能阻礙，作為用以預防及/或治療KRAS關聯訊息有參與之疾病的醫藥是有用的。
本發明之一態樣是組合投予本發明化合物或其鹽、與有效量之1個以上其他抗腫瘤劑，藉此可預防及/或治療KRAS關聯訊息有參與之疾病(特別是腫瘤)。
所謂「KRAS關聯訊息有參與之疾病」，是在RAS關聯訊息方面，KRAS與各式各樣的訊息傳遞有關，雖無特別限定，然作為KRAS活化之主要者，可舉RAF、PI3K、RAL-GEF等。可舉透過去除、抑制及/或阻礙該等機能，而減少發病率，症狀緩解、緩和、及/或痊癒的疾病。如此疾病可舉例如癌、自體免疫疾病、巨球蛋白血症等，然並不限定於該等。成為本發明對象之腫瘤並無特別限制，可舉例如頭頸部癌、消化器癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臟癌、膽道癌(膽囊・膽管癌等)、胰臟癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤等)、乳癌、生殖器癌(卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)等)、泌尿器癌(腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸腫瘤等)、造血器腫瘤(白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髄腫等)、骨・軟部腫瘤、皮膚癌、腦腫瘤等。較佳為肺癌、胰臟癌、結腸直腸癌。
[實施例] 以下顯示實施例及試驗例，進一步詳細說明本發明，然本發明並受限於該等實施例。 實施例所使用之各種試劑，在無特別記載下，是使用市售品。矽膠管柱色層分析及鹼性矽膠管柱色層分析是使用照光Scientific公司製或Biotage公司製預填充管柱(pre-packed colunm)。NMR譜是使用AL400(400MHz；日本電子(JEOL))或Mercury400(400MHz；Varian)型譜儀，在重溶劑中含有四甲基矽烷時，是使用四甲基矽烷作為內部基準，除此之外的情況是使用NMR溶劑作為內部基準來進行測定，全δ值以ppm顯示。微波反應是使用Biotage公司製Initiator(註冊商標)來進行。 縮寫之意思顯示於下。 s：單峰 d：雙峰 t：三峰 q：四峰 sep：七重峰 dd：雙重 雙峰 dt：雙重 三峰 td：三重 雙峰 tt：三重 三峰 ddd：雙重 雙重 雙峰 ddt：雙重 雙重 三峰 dtd：雙重 三重 雙峰 tdd：三重 雙重 雙峰 m：多重峰 br：寬峰 brs：寬單峰 tert：三級 DMSO-d 6：重二甲基亞碸 CDCl 3：重氯仿 CD3OD：重甲醇 THF：四氫呋喃 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 NMP：1-甲基-2-吡咯啶酮 DMSO：二甲基亞碸 WSC：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺 HATU：1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 Boc：tert-丁氧基羰基 製造例1 5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺 (步驟1)冰冷下，對濃硫酸(32mL)慢慢添加硝酸(1.40)(23mL)後，在內溫25℃以下添加1-溴-4-tert-丁基苯(60g)。在室溫攪拌3小時後，注入冰、以二乙基醚萃取、將有機層以碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶液在減壓下蒸餾去除，獲得粗1-溴-4-(tert-丁基)-2-硝基苯(72.1g)。 (步驟2)將以上述步驟1獲得之粗1-溴-4-(tert-丁基)-2-硝基苯(72.1g)、鐵粉(50g)及氯化銨(50g)之乙醇(400mL)及水(100mL)懸浮液在70℃下攪拌90分鐘。將乙醇減壓蒸餾去除後，添加水與乙酸乙酯，濾去不溶物。分離有機層，以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，添加乙酸乙酯(200mL)、乙酸酐(30mL)。將溶劑在減壓下蒸餾去除，添加己烷(300mL)，收集析出之固體，獲得N-(2-溴-5-(tert-丁基)苯基)乙醯胺(40.6g)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之N-(2-溴-5-(tert-丁基)苯基)乙醯胺(5.40g)、(D)-(＋)-10-樟腦磺酸(2.40g)、1,3-二甲基咪唑啶鎓氯化物(264mg)之1,4-二噁烷(54mL)溶液添加N-氯琥珀醯亞胺(4.00g)，在室溫下攪拌整晚。對反應液添加碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉，以乙酸乙酯萃取、將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除、收集獲得之固體，獲得N-(2-溴-5-(tert-丁基)-4-氯苯基)乙醯胺(5.40g)。 (步驟4)對以上述步驟3獲得之N-(2-溴-5-(tert-丁基)-4-氯苯基)乙醯胺(17.1g)的乙醇(100mL)溶液添加5N氫氧化鈉水溶液(100mL)，並在90℃下攪拌5小時。將反應液之乙醇在減壓下蒸餾去除後，以2-甲基四氫呋喃萃取，並將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，獲得2-溴-5-(tert-丁基)-4-氯苯胺(14.8g)。 (步驟5)將以上述步驟4獲得之2-溴-5-(tert-丁基)-4-氯苯胺(81.1g)冷卻到內溫0℃，添加3N鹽酸(566mL)。一點一點添加亞硝酸鈉(24.3g)，在內溫0℃下攪拌1小時，調製重氮鹽懸浮液。對氰化銅(I)(27.7g)、氰化鈉(30.3g)、碳酸氫鈉(145g)之水(570mL)懸浮液，在冰冷下，添加重氮鹽懸浮液，並在0℃下攪拌1小時。攪拌後，昇溫至室溫，添加乙酸乙酯並以矽藻土過濾。分液濾液，將有機層以20%食鹽水洗淨、以硫酸鎂乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得2-溴-5-(tert-丁基)-4-氯苯甲腈(61.1g)。 (步驟6)對以上述步驟5獲得之2-溴-5-(tert-丁基)-4-氯苯甲腈(61.1g)、二苯甲酮腙(51.9g)、rac-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(7.7g)、碳酸銫(102g)之甲苯(470mL)懸浮液添加醋酸鈀(2.5g)，並在氮環境氣體下，以內溫101℃加熱1.5小時。冷卻至室溫，添加乙酸乙酯與水，並以矽藻土過濾，分離有機層。以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：二氯甲烷)，藉此獲得5-(tert-丁基)-4-氯-2-(2-(二苯基亞甲基)肼基)苯甲腈(52.8g)。 (步驟7)對以上述步驟6獲得之5-(tert-丁基)-4-氯-2-(2-(二苯基亞甲基)肼基)苯甲腈(52.8g)的甲醇(375mL)溶液添加p-甲苯磺酸1水合物(51.8g)，並在內溫63℃下加熱1.5小時。冷卻至室溫，並以己烷洗淨。將己烷層以甲醇萃取，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將殘渣溶解在乙酸乙酯中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液(375mL)與5N氫氧化鈉水溶液的混合溶液洗淨。將水層以乙酸乙酯，並將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。以硫酸鎂乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得標題化合物(29.0g)。
製造例2 6-氯-5-乙烯基-1H-吲唑-3-胺 (步驟1)對3-胺基-6-氯-1H-吲唑(15.1g)添加吡啶(100mL)、乙酸酐(30mL)，在室溫下攪拌周末。濃縮反應液，添加甲醇(300mL)與5N氫氧化鈉水溶液(70mL)並攪拌1小時。濃縮反應液，以10%磷酸水溶液中和，收集獲得之固體，並以水洗淨。將已收集之固體乾燥後，獲得N-(6-氯-1H-吲唑-3-基)乙醯胺(15.1g)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之N-(6-氯-1H-吲唑-3-基)乙醯胺(4.20g)的THF(20mL)、DMF(10mL)溶液添加N-溴琥珀醯亞胺(3.90g)，攪拌1小時。對反應液添加水，蒸餾去除THF、收集固體。減壓下，在50℃下乾燥，獲得N-(5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-基)乙醯胺(4.76g)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之N-(5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-基)乙醯胺(4.76g)的甲醇(100mL)懸浮液添加濃鹽酸(10mL)，並在70℃下攪拌2小時。濃縮反應液，對獲得之殘渣添加水，收集獲得之固體。減壓下、在70℃下乾燥，藉此獲得5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-胺鹽酸鹽(4.06g)。 (步驟4)將以上述步驟3獲得之5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-胺鹽酸鹽(282mg)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環硼烷(300μL)、肆三苯基膦鈀(0)(120mg)、2M碳酸鈉水溶液(1.5mL)之1,4-二噁烷(4.5mL)懸浮液在100℃下攪拌13小時。對反應液添加乙酸乙酯與水、分離有機層、將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得標題化合物(164mg)。
製造例3 6-氯-5-乙基-1H-吲唑-3-胺 對以製造例2獲得之6-氯-5-乙烯基-1H-吲唑-3-胺(135mg)的THF(1.0mL)、乙醇(1.0mL)溶液，在氮環境氣體下，添加銠碳(Rh5%)(100mg)，將反應系統取代成氫，攪拌5日。將反應系統取代成氮，過濾反應液。將溶劑在減壓下濃縮，將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯:乙醇)，藉此獲得標題化合物(31mg)。
製造例4 5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺 (步驟1)對6-(tert-丁基)吡啶-2-醇(291mg)添加N-氯琥珀醯亞胺(620mg)、氯仿(5.0mL)，並在室溫下攪拌1小時。對反應液添加醋酸(5.0mL)，在50℃下攪拌整晚。濃縮反應液，將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得6-(tert-丁基)-3,5-二氯吡啶-2-醇(386mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之た6-(tert-丁基)-3,5-二氯吡啶-2-醇(386mg)添加甲苯(10mL)、氧溴化磷(400mg)、DMF(12μL)，在100℃下攪拌18小時。添加DMF(30μL)，在120℃下攪拌9小時。對反應液添加乙酸乙酯、水、碳酸氫鈉水溶液，分離有機層。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得2-溴-6-(tert-丁基)-3,5-二氯吡啶(155mg)。 (步驟3)將以上述步驟2獲得之2-溴-6-(tert-丁基)-3,5-二氯吡啶(155mg)、氰化銅(I)(100mg)的NMP(2mL)懸浮液在120℃下攪拌2小時。將反應液冷卻到室溫，對反應液添加乙酸乙酯、濃氨水，分離有機層。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得6-(tert-丁基)-3,5-二氯氰吡啶(111mg)。 (步驟4)對以上述步驟3獲得之6-(tert-丁基)-3,5-二氯氰吡啶(105mg)的2-丙醇(1.5mL)溶液添加肼1水合物(300μL)，並以微波反應裝置使之在120℃下反應12小時。追加肼1水合物(300μL)，進一步使之在130℃下反應6小時。將反應液進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得標題化合物(42mg)。
製造例5 6-氯-5-甲基-1H-吲唑-3-胺 (步驟1)對以製造例2(步驟3)獲得之5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-胺鹽酸鹽(110mg)添加碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥後，將溶劑在減壓下蒸餾去除，獲得5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-胺(63.9mg)。 (步驟2)準備以上述步驟1獲得之5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-胺(37mg)、甲基硼酸(30mg)、(1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘)鈀(II)二氯化物 二氯甲烷加成物(12mg)、0.5M磷酸3鉀水溶液(1.0mL)、1,4-二噁烷(1.0mL)，並在100℃下攪拌整晚。追加甲基硼酸(30mg)、0.5M磷酸3鉀水溶液(1.0mL)，進一步攪拌一晩。對反應液添加乙酸乙酯與水，進行分液，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得標題化合物(10.8mg)。
製造例6 5-(tert-丁基)-6-甲基-1H-吲唑-3-胺 (步驟1)對3-tert-丁基苯胺(10g)之乙酸乙酯(100mL)溶液添加乙酸酐(7.0mL)，並在減壓下濃縮。對獲得之殘渣添加1,4-二噁烷(150mL)、1,3-二(1-金剛烷基)-1H-咪唑啶鎓 四氟硼酸鹽(500mg)、D-(＋)-10-樟腦磺酸(7.80g)、N-氯琥珀醯亞胺(9.50g)，並在室溫下攪拌8小時。濃縮反應液，對獲得之殘渣添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液，並分離有機層。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得N-(3-(tert-丁基)-4-氯苯基)乙醯胺(9.19g)及N-(5-(tert-丁基)-2-氯苯基)乙醯胺(4.14g)。 (步驟2)將以上述步驟1獲得之N-(5-(tert-丁基)-2-氯苯基)乙醯胺(1.13g)、N-溴琥珀醯亞胺(1.00g)、醋酸(10mL)的溶液，在60℃下攪拌整晚。追加N-溴琥珀醯亞胺(800mg)，進一步在60℃下攪拌5小時。將反應液在減壓下濃縮，對殘渣添加碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得N-(4-溴-5-(tert-丁基)-2-氯苯基)乙醯胺(1.11g)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之N-(4-溴-5-(tert-丁基)-2-氯苯基)乙醯胺(966mg)添加(1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘)鈀(II)二氯化物 二氯甲烷加成物(200mg)、1,4-二噁烷(12mL)、二甲基鋅(2M甲苯溶液、3.50mL)，在100℃下攪拌90分。將反應液冷卻至室溫，添加水、10%磷酸水溶液，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得N-(5-(tert-丁基)-2-氯-4-甲基苯基)乙醯胺(954mg)。 (步驟4)除了使用上以述步驟3獲得之N-(5-(tert-丁基)-2-氯-4-甲基苯基)乙醯胺(954mg)取代在製造例1(步驟4)所使用之N-(2-溴-5-(tert-丁基)-4-氯苯基)乙醯胺之外，其餘進行與製造例1(步驟4,5)相同的方法，藉此獲得5-(tert-丁基)-2-氯-4-甲基苯甲腈(517mg)。 (步驟5)對以上述步驟4獲得之5-(tert-丁基)-2-氯-4-甲基苯甲腈(517mg)的N-甲基吡咯啶酮(4.00mL)溶液，添加無水肼(400μL)，並以微波反應裝置使之在130℃下反應2小時，且繼續使之在140℃下反應6小時。對反應液添加水，利用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得標題化合物(88mg)。
製造例7 5-(tert-丁基)-1H-吲唑-3-胺 使以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(99.9mg)溶解在甲醇(10mL)中，添加7.5%鈀碳(19.6mg)與氯化氫之甲醇溶液(1mL)，在氫環境氣體下且在室溫下激烈攪拌5日。將不溶物以矽藻土濾去後，濃縮濾液，獲得標題化合物(84mg)。
製造例8 6-氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吲唑-3-胺 (步驟1)將以製造例2(步驟3)獲得之5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-胺鹽酸鹽(800mg)、4-二甲基胺基吡啶(18mg)溶解在二氯甲烷(10mL)中，添加N,N-二異丙基胺(2mL)及二碳酸二-tert-丁酯(1.2g)。在室溫下攪拌整晚後，添加飽和氯化銨水溶液，並以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥後，將溶劑在減壓下蒸餾去除。對獲得之單Boc體添加二氯甲烷(10mL)、4-二甲基胺基吡啶(18mg)、N,N-二異丙基胺(2mL)及二碳酸二-tert-丁酯(2.4g)，並在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液、以氯仿萃取、將有機層以飽和食鹽水洗，並以硫酸銨乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(雙(tert-丁氧基羰基)胺基)-5-溴-6-氯-吲唑-1-羧酸酯(1.2g)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(雙(tert-丁氧基羰基)胺基)-5-溴-6-氯-吲唑-1-羧酸酯(250mg)的1,4-二噁烷(7mL)溶液添加4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷(200mg)、0.5M磷酸鉀水溶液(2.7mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯合物，並在100℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫、添加水後，利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸銨乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(雙(tert-丁氧基羰基)胺基)-6-氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-吲唑-1-羧酸酯(62mg)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之tert-丁基 3-(雙(tert-丁氧基羰基)胺基)-6-氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-吲唑-1-羧酸酯(62mg)的二氯甲烷(2mL)溶液添加三氟乙酸(1mL)，並在室溫下攪拌1小時。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得標題化合物(14mg)。
製造例9 6-氯-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1H-吲唑-3-胺 (步驟1)對N-甲基-N-亞硝脲(265mg)的二乙基醚(15mL)溶液，在冰冷下，添加氫氧化鉀(800mg)的水溶液(4mL)，並攪拌15分鐘(令為溶液A)。對以製造例8(步驟2)獲得之tert-丁基 3-(雙(tert-丁氧基羰基)胺基)-6-氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-吲唑-1-羧酸酯(73mg)的二乙基醚(30mL)溶液，在冰冷下將溶液A滴下30分鐘，之後在室溫下攪拌整晚。添加醋酸後，將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(雙(tert-丁氧基羰基)胺基)-6-氯-5-(5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡唑-5-基)-吲唑-1-羧酸酯(64mg)。 (步驟2)將以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(雙(tert-丁氧基羰基)胺基)-6-氯-5-(5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡唑-5-基)-吲唑-1-羧酸酯(64mg)的二甲苯(3mL)溶液在140℃下攪拌整晚，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(雙(tert-丁氧基羰基)胺基)-6-氯-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-吲唑-1-羧酸酯(52mg)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之tert-丁基 3-(雙(tert-丁氧基羰基)胺基)-6-氯-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-吲唑-1-羧酸酯(52mg)的二氯甲烷(2mL)溶液添加三氟乙酸(1mL)，並在室溫下攪拌1小時。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得標題化合物(14mg)。
製造例10 6-氯-5-異丙基-1H-吲唑-3-胺 (步驟1)對3-異丙基苯胺(2.00g)之乙酸乙酯(20mL)溶液添加乙酸酐(1.54mL)，20分後，在減壓下濃縮。對殘渣添加1,4-二噁烷(20mL)、1,3-二(1-金剛烷基)-1H-咪唑啶鎓 四氟硼酸鹽(61.7mg)、D-(＋)-10-樟腦磺酸(1.72g)、N-氯琥珀醯亞胺(1.97g)，並在室溫下攪拌13小時。濃縮反應液，對獲得之殘渣添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液，並分離有機層。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝88：12-0：100)，藉此獲得N-(4-氯-3-異丙基-苯基)乙醯胺(2.52g)及N-(2-氯-5-異丙基苯基)乙醯胺(0.729g)。 (步驟2)將以上述步驟1獲得之N-(4-氯-3-異丙基苯基)乙醯胺(2.52g)、N-溴琥珀醯亞胺(2.33g)、醋酸(15mL)的溶液，在60℃下攪拌3小時。將反應液在減壓下濃縮、對殘渣添加水，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝62：38)，藉此獲得N-(2-溴-4-氯-5-異丙基-苯基)乙醯胺(2.82g)。 (步驟3)除了使用以上述步驟2獲得之N-(2-溴-4-氯-5-異丙基-苯基)乙醯胺(2.82g)取代在製造例1(步驟4)使用之N-(2-溴-5-(tert-丁基)-4-氯苯基)乙醯胺之外，其餘進行與製造例1(步驟4,5)相同的方法，藉此獲得2-溴-4-氯-5-異丙基-苯甲腈(1.82g)。 (步驟4)除了使用以上述步驟3獲得之2-溴-4-氯-5-異丙基-苯甲腈(763mg)取代在製造例1(步驟6)使用之2-溴-5-(tert-丁基)-4-氯苯甲腈之外，其餘進行與製造例1(步驟6,7)相同的方法，藉此獲得標題化合物(333mg)。
製造例11 甲基 4-氟-1H-咪唑-5-羧酸酯 (步驟1)對4-胺基-1H-咪唑-5-甲醯胺(52g)的甲醇(300mL)溶液添加甲烷磺酸(90mL)，並在110℃下攪拌3日。將溶液在減壓下濃縮，添加5N氫氧化鈉水溶液後，利用乙酸乙酯萃取，並將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除，藉此獲得粗甲基 4-胺基-1H-咪唑-5-羧酸酯(33g)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之甲基 4-胺基-1H-咪唑-5-羧酸酯(5.5g)的42%四氟硼酸(40mL)溶液，在冰冷下滴下亞硝酸鈉(5.4g)的水溶液(3mL)，並攪拌15分鐘。將反應溶液平緩的移到玻璃皿後，從3cm的距離照射6W・302nm的UV光整晚。在冰冷下添加5N氫氧化鈉水溶液、利用乙酸乙酯萃取，並將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得標題化合物(1.1g)。
製造例12 甲基 4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯 對以製造例11(步驟1)獲得之甲基 4-胺基-1H-咪唑-5-羧酸酯(4.5g)添加濃鹽酸(20mL)，並在冰冷下滴下亞硝酸鈉(3.3g)的水溶液(1.5mL)，在同溫下攪拌15分鐘。將反應溶液平緩的移到玻璃皿後，從3cm的距離照射302nm之UV光整晚。在冰冷下，添加5N氫氧化鈉水溶液，收集析出之固體，並加熱乾燥整晚，藉此獲得標題化合物(2.6g)。
製造例13 4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸 (步驟1)對以製造例12獲得之甲基 4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯(600mg)的THF(7mL)溶液添加甲醇(150μL)、三苯基膦(1.2g)及DIAD(880μL)，並在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(360mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之甲基 4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(360mg)的乙醇(2mL)溶液添加5N氫氧化鈉水溶液(1mL)，並在室溫下攪拌1小時。將溶劑在減壓下蒸餾去除後、添加5N鹽酸、利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，獲得標題化合物(285mg)。
製造例14 2-(乙氧基羰基)噻唑-4-羧酸 硫代草醯胺乙酯(ethyl thiooxamate)(1.02g)的THF(20mL)溶液添加3-溴丙酮酸(1.29g)，並在50℃下攪拌整晚。將反應液冷卻至室溫、添加乙酸乙酯(5mL)、收集獲得之固體，獲得標題化合物(911mg)。
製造例15 3-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸 對3,5-吡唑二羧酸二乙酯(637mg)的丙酮(10mL)溶液添加碳酸鉀(850mg)、碘甲烷(380μL)，並在室溫下攪拌整晚。對反應液添加水、10%磷酸水溶液，利用乙酸乙酯萃取，並將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。對獲得之殘渣添加乙醇(10mL)、2N氫氧化鉀水溶液(1.65mL)，並在室溫下攪拌3小時。對反應液添加水，並在減壓下蒸餾去除乙醇。添加10%磷酸水溶液、利用乙酸乙酯萃取，並將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。收集獲得之固體，獲得標題化合物(520mg)。
製造例16 2-(二乙氧基甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸 (步驟1)將1-甲基-4-三氟甲基咪唑(334mg)溶解在THF(4.0mL)中，並冷卻至-78℃。對反應混合物緩慢添加丁基鋰(1.55M己烷溶液、1.60mL)後，添加DMF(250μL)的THF(1.0mL)溶液。在-78℃下攪拌1小時後，昇溫至0℃，並攪拌30分鐘。對獲得之混合物添加水、利用乙酸乙酯萃取，並以20%食鹽水洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥後，將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝90：10-50：50)，藉此獲得1-甲基-4-三氟甲基咪唑-2-甲醛(354mg)。 (步驟2)將以上述步驟1獲得之1-甲基-4-三氟甲基咪唑-2-甲醛(350mg)溶解在乙醇(7.0mL)中，添加濃硫酸(0.1mL)。在室溫下攪拌6小時後，添加乙酸乙酯，並將獲得之混合物注入到含有2N氫氧化鈉水溶液(1.8mL)的飽和小蘇打水中。分離有機層、以硫酸鈉乾燥後、進行減壓濃縮，獲得2-(二乙氧基甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(480mg)。 (步驟3)將以上述步驟2獲得之2-(二乙氧基甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(45mg)溶解在乙腈(0.45mL)中，添加N-溴琥珀醯亞胺(50mg)，攪拌整晚。濃縮反應液、添加水後，利用己烷-乙酸乙酯(3：1)混合溶劑萃取。分離有機層、以硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝80：20-20：80)，藉此獲得5-溴-2-(二乙氧基甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(15mg)。 (步驟4)在將THF(4.0mL)冷卻至-78℃後，添加丁基鋰(1.55M己烷溶液、0.8mL)。對獲得之混合物以5分鐘滴下以上述步驟3獲得之5-溴-2-(二乙氧基甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(200mg)的THF(1.5mL)溶液。將獲得之混合物在-78℃下攪拌5分鐘後，添加乾冰。將反應混合物昇溫至室溫後，添加含有2N鹽酸(0.63mL)的飽和氯化銨水溶液。將獲得之混合物利用乙酸乙酯萃取，獲得標題化合物(220mg)。
製造例17 1-異丙基-4-(三氟甲基)-2-乙烯基-1H-咪唑-5-羧酸 (步驟1)對2-溴-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(107mg)、THF(2.0mL)、2-丙醇(0.04mL)、三苯基膦(0.123g)之混合物添加DIAD(0.086mL)。在室溫下攪拌50分鐘後、濃縮反應液，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝100：0-70：30)，藉此獲得2-溴-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(89mg)。 (步驟2)將以上述步驟1獲得之2-溴-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(413mg)、乙烯三氟硼酸鉀(0.185g)、(1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘)鈀(II)二氯化物 二氯甲烷加成物(0.051g)、1,4-二噁烷(4mL)、及2N碳酸鈉水溶液(1.6mL)的混合物在90℃下攪拌7小時。將反應混合物利用乙酸乙酯萃取，將有機層以水、20%食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將不溶物濾別後，濃縮濾液，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝100：0-70：30)，藉此以無色油狀物質的型態獲得1-異丙基-4-(三氟甲基)-2-乙烯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(252mg)。 (步驟3)將以上述步驟2獲得之1-異丙基-4-(三氟甲基)-2-乙烯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(252mg)溶解在THF(3mL)中，添加甲醇(2.0mL)、及1N氫氧化鈉水溶液(2mL)。將獲得之混合物在室溫下攪拌40分鐘後，添加5N鹽酸(0.4mL)，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、20%食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濾別不溶物，並將濾液進行減壓濃縮，藉此獲得標題化合物(224mg)。
製造例18 4-溴-1-甲基-2-乙烯基-1H-咪唑-5-羧酸 (步驟1)對甲基 1H-咪唑-5-羧酸酯(3g)的乙腈(20mL)溶液添加N-溴琥珀醯亞胺(8.5g)，並在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 2,4-二溴-1H-咪唑-5-羧酸酯(3.7g)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之甲基 2,4-二溴-1H-咪唑-5-羧酸酯(2g)的THF(30mL)溶液添加甲醇(300μL)、三苯基膦(2.2g)及DIAD(1.6mL)，並在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 2,4-二溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.6g)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之甲基 2,4-二溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.6g)的1,4-二噁烷(20mL)溶液添加肆三苯基膦鈀(0)(380mg)及三丁基乙烯基錫(1.9mL)，並在110℃下攪拌整晚。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 4-溴-1-甲基-2-乙烯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(900mg)。 (步驟4)對以上述步驟3獲得之甲基 4-溴-1-甲基-2-乙烯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(900mg)的乙醇(9mL)溶液添加5N氫氧化鈉水溶液(4.5mL)，並在室溫下攪拌1小時。將溶劑在減壓下蒸餾去除、添加5N鹽酸，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，獲得標題化合物(840mg)。
製造例19 4-氰基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸 (步驟1)對4,5-二氰基咪唑(4.00g)的乙醇(20mL)溶液緩慢添加濃硫酸(0.88mL)，進行4日的過熱回流。對反應液添加乙酸乙酯與水、進行分液、將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除，對獲得之殘渣添加氯仿，收集獲得之固體。獲得原料與4-氰基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的約2：3混合物(4.14g)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之4-氰基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯之混合物(1.00g)的DMF(10mL)溶液添加碳酸鉀(1.26g)、碘甲烷(565μL)，並在室溫下攪拌2小時。對反應液添加二乙基醚與水、進行分液，並將有機層以水及以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得4-氰基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯與1-甲基-1H-咪唑-4,5-二碳腈的約3：2混合物(531mg)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之4-氰基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯混合物(531mg)添加水(2.00mL)、芐基三甲基銨氫氧化物的40%水溶液(850μL)。在室溫下攪拌40分鐘後，對反應液添加10%磷酸水溶液、乙酸乙酯，收集獲得之固體，獲得標題化合物(252mg)。
製造例20 1-環丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸 參照Eur.J.Org.Chem.2010,4312-4320，進行合成。
(步驟1)對甲基 肼基羧酸酯(501mg)的THF(10mL)溶液添加乙基 2-氯乙醯乙酸酯(919mg)，並在室溫攪拌4小時。濃縮反應液、將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝90：10-50：50)，並將藉此獲得之油狀物利用己烷與乙酸乙酯進行粉末化來濾取，獲得乙基(3E)-2-氯-3-(甲氧基羰基亞肼基) 丁酸酯(980mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之乙基(3E)-2-氯三聚甲醛-3-(甲氧基羰基亞肼基)丁酸酯(350mg)的乙腈(4mL)溶液添加三乙基胺(205μL)，並在室溫下攪拌45分。進一步添加環丙基胺(89.0mg)與三聚甲醛(92.9mg)，並以微波反應裝置使之在150℃下反應20分鐘。濃縮反應液，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝35：65-10：90)，藉此獲得乙基 1-環丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(240mg)。 (步驟3)使以上述步驟2獲得之乙基 1-環丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(328mg)溶解在甲醇(5mL)中，添加4N氫氧化鈉水溶液(633μL)，並在100℃下攪拌2小時。對反應液添加6N鹽酸(430μL)並乾涸，獲得標題化合物。
製造例21 1-(tert-丁基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸 除了使用tert-丁基胺取代在製造例20(步驟2)使用之環丙基胺之外，其餘進行與製造例20(步驟2)相同的方法，藉此獲得標題化合物。
製造例22 2-(羥基甲基)-4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-羧酸 (步驟1)除了使用2,2,2-三氟乙基胺取代在製造例20(步驟2)使用之環丙基胺、使用(tert-丁基二甲基矽氧基)乙醛取代三聚甲醛，其餘進行與製造例20(步驟2)相同的方法，藉此獲得乙基 2-(((tert-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(260mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之乙基 2-(((tert-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(260mg)的乙醇(5mL)溶液添加4N氫氧化鈉水溶液(512μL)，並在100℃下攪拌2小時30分。將反應液冷卻至室溫、對反應液添加6N鹽酸、使之乾涸，獲得標題化合物。
製造例23 甲基 (R)-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯 除了使用(S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-吡咯啶醇取代在製造例13(步驟1)使用之甲醇之外，其餘進行與製造例13(步驟1)相同的方法，藉此獲得標題化合物(10.61g、>99%ee)。
製造例24 甲基 (S)-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯 除了使用(R)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-吡咯啶醇取代在製造例13(步驟1)使用之甲醇之以外，其餘進行與製造例13(步驟1)相同的方法，藉此獲得標題化合物(659mg、>99%ee)。
製造例25 甲基 (R)-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-氯-2-甲醯基-1H-咪唑-5-羧酸酯 對以製造例23獲得之(R)-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯(3.29g)添加THF(70mL)、DMF(3.18mL)，並在冰-甲醇浴下冷卻。添加2,2,6,6-四甲基哌啶基鎂氯化物、氯化鋰錯合物(1MTHF/甲苯溶液、40mL)，攪拌30分鐘。對反應液添加水、10%磷酸水溶液，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。藉由將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，並在濃縮後、添加己烷收集析出之固體，獲得標題化合物(2.29g)。
製造例26 甲基 2-甲醯基-4-碘-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯 (步驟1)將1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(0.51g)溶解在乙腈(25mL)中，添加N-碘琥珀醯亞胺(1.8g)，並在85℃下攪拌22小時。追加N-碘琥珀醯亞胺(0.91g)，將獲得之混合物加熱回流24小時。進一步，添加N-碘琥珀醯亞胺(1.8g)，並在加熱回流6日後，在室溫下添加乙酸乙酯。將獲得之混合物以水、飽和亞硫酸鈉水溶液、20%食鹽水洗淨後，將有機層以硫酸鈉乾燥。濾別不溶物，將濾液減壓濃縮。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝90：10-70：30)，藉此獲得2,5-二碘-3-甲基咪唑-4-羧酸甲酯(229mg)。 (步驟2)將以上述步驟1獲得之2,5-二碘-3-甲基咪唑-4-羧酸甲酯(102mg)、乙烯三氟硼酸鉀(0.035g)、(1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘)鈀(II)二氯化物 二氯甲烷加成物(0.013g)、1,4-二噁烷(2mL)、及2N碳酸鈉水溶液(0.3mL)的混合物在90℃下攪拌2小時。進一步添加乙烯三氟硼酸鉀(0.014g)、2N碳酸鈉水溶液(0.1mL)，並在90℃下攪拌1小時後，在室溫下添加水。將混合物利用乙酸乙酯萃取，並將有機層以硫酸鈉乾燥後，進行濃縮。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝90：10-30：70)，藉此獲得5-碘-3-甲基-2-乙烯基咪唑-4-羧酸甲酯(43mg)。 (步驟3)將以上述步驟2獲得之5-碘-3-甲基-2-乙烯基咪唑-4-羧酸甲酯(62mg)、1,4-二噁烷(1mL)、水(0.2mL)、2,6-二甲吡啶(0.045mL)、四氧化鋨水溶液(0.15M、0.031mL)、及過碘酸鈉(0.16g)的混合物在室溫下攪拌17小時。將反應混合物利用乙酸乙酯萃取，並在以水、20%食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濾別不溶物、將濾液減壓濃縮。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝90：10-40：60)，藉此獲得標題化合物(47mg)。
製造例27 1-(3-胺基吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 鹽酸鹽 (步驟1)使3-Boc-胺基吖丁啶鹽酸鹽(10g)懸浮在乙腈(120mL)中，在室溫下添加1M碳酸氫鈉水溶液(96mL)。冰冷下，添加丙烯醯氯(4.7mL)的乙腈(10mL)，在冰冷下攪拌30分。添加水及乙酸乙酯，以過濾去除不溶物。分離水層，並利用乙酸乙酯萃取後，將有機層以硫酸鈉乾燥並蒸餾去除溶劑。使殘渣懸浮在tert-丁基甲醚(20mL)與己烷(20mL)的混合溶液中，在室溫下攪拌1小時。濾取沉澱物，以己烷(80mL)洗淨並使之乾燥，藉此獲得tert-丁基 N-(1-丙-2-烯醯基吖丁啶-3-基)胺甲酸酯(10.2g)。 (步驟2)使tert-丁基 N-(1-丙-2-烯醯基吖丁啶-3-基)胺甲酸酯(10.2g)懸浮在乙腈(10mL)及5N鹽酸(25mL)中，在室溫下攪拌3小時。濃縮溶液後、添加丙酮：甲醇＝10：1的混合溶液(55mL)，並在室溫下攪拌1小時。濾取沉澱物，以丙酮：甲醇＝10：1的混合溶液(50mL)洗淨後並使之乾燥，藉此獲得標題化合物(5.7g)。
製造例28 1-(4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 三氟乙酸鹽 (步驟1)使tert-丁基 N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)胺甲酸酯(100mg)懸浮在THF(2mL)中，並在室溫下添加N,N-二異丙基乙基胺(0.16mL)，接著在冰冷下添加二丙烯酸酐(0.052mL)。冰冷下攪拌45分後，添加乙酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉水溶液，分離水層，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並蒸餾去除溶劑。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：甲醇)，藉此獲得tert-丁基 N-(4,4-二氟-1-丙-2-烯醯基-吡咯啶-3-基)胺甲酸酯(121mg)。 (步驟2)使tert-丁基 N-(4,4-二氟-1-丙-2-烯醯基-吡咯啶-3-基)胺甲酸酯(26mg)溶解在氯仿(1mL)中，在室溫下添加三氟乙酸(0.5mL)，並在室溫下攪拌1小時。濃縮溶液後，添加氯仿並進行再濃縮，接著添加THF並使溶劑蒸餾去除，藉此獲得標題化合物(26.8mg)。
製造例29 (R)-1-(7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)丙-2-烯-1-酮 三氟乙酸鹽 (步驟1)使tert-丁基 N-((7R)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-基)胺甲酸酯(100mg)溶解在THF(1mL)中，並在室溫下添加N,N-二異丙基乙基胺(0.16mL)，接著在冰冷下添加二丙烯酸酐(0.054mL)。冰冷下攪拌10分後，添加乙酸乙酯、水，分離水層，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：甲醇)，藉此獲得tert-丁基 N-((7R)-5-丙-2-烯醯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-基)胺甲酸酯(108mg)。(步驟2)使tert-丁基 N-[(7R)-5-丙-2-烯醯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-基]胺甲酸酯(19mg)溶解在氯仿(1mL)中，在室溫下添加三氟乙酸(0.5mL)，並在室溫下攪拌1小時20分。濃縮溶液後，添加氯仿進行再濃縮，接著添加THF並使溶劑蒸餾去除，藉此獲得標題化合物(19mg)。
製造例30 1-((3R,4R)-3-胺基-4-甲基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 三氟乙酸鹽 (步驟1)使tert-丁基 N-((3R,4R)-4-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸酯(100mg)溶解於THF(1mL)中，在室溫下添加N,N-二異丙基乙基胺(0.17mL)，接著在冰冷下添加二丙烯酸酐(0.058mL)。冰冷下攪拌10分後，添加乙酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉水溶液，分離水層，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：甲醇)，藉此獲得tert-丁基 N-((3R,4R)-4-甲基-1-丙-2-烯醯基-吡咯啶-3-基)胺甲酸酯(111mg)。 (步驟2)使tert-丁基 N-[(3R,4R)-4-甲基-1-丙-2-烯醯基-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯(35mg)溶解於氯仿(1mL)中，在室溫下添加三氟乙酸(0.5mL)，並在室溫下攪拌45分。將溶液濃縮後，添加氯仿並進行再濃縮，接著添加THF並使溶劑蒸餾去除，藉此獲得標題化合物(35mg)。
製造例31 tert-丁基 (3R,4R)-3-胺基-4-(氰基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯 (步驟1)使tert-丁基 (3S,4S)-3-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(700mg)溶解在二氯甲烷(7mL)中，在室溫下添加N,N-二異丙基乙基胺(1.12mL)，接著在冰冷下添加甲烷磺醯氯(0.25mL)。冰冷下攪拌2小時後，添加氯仿及水，分離水層，並以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：甲醇)，藉此獲得tert-丁基 (3S,4S)-3-羥基-4-(甲基磺醯基氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(776mg)。 (步驟2)使tert-丁基 (3S,4S)-3-羥基-4-(甲基磺醯基氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(400mg)溶解在DMSO(4mL)中，在室溫下添加氰化鈉(334mg)後，在室溫下攪拌1小時30分。追加添加DMSO(4mL)，並在室溫下攪拌1小時後，在50℃下攪拌整晚。對反應溶液在室溫下添加乙酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉水溶液，分離水層，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：甲醇)，藉此獲得tert-丁基 (3R,4S)-3-(氰基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸酯(386mg、74wt%)。 (步驟3)使tert-丁基 (3R,4S)-3-(氰基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸酯(200mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，在室溫下添加三乙基胺(0.14mL)，接著在冰冷下添加甲烷磺醯氯(0.056mL)。冰冷下攪拌20分後，添加氯仿及水，分離水層，並以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除，藉此獲得tert-丁基 (3R,4S)-3-(氰基甲基)-4-甲基磺醯基氧基-吡咯啶-1-羧酸酯(203mg)。 (步驟4)使tert-丁基 (3R,4S)-3-(氰基甲基)-4-甲基磺醯基氧基-吡咯啶-1-羧酸酯(199mg)溶解在乙腈(2mL)中，在室溫下添加疊氮化四-N-丁基銨(279mg)後，在室溫下攪拌10分、且在50℃下攪拌1小時。使之昇溫至80℃並攪拌3小時後，使之在85℃攪拌2小時30分、接著在90℃下攪拌1小時30分。將反應溶液濃縮後，將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷)，藉此獲得tert-丁基 (3R,4R)-3-疊氮-4-(氰基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(137mg)。 (步驟5)使tert-丁基 (3R,4R)-3-疊氮-4-(氰基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(135mg)溶解在甲醇(1mL)中，做成氮環境氣體後，在室溫下添加10% 鈀碳(23mg)，並在氫環境氣體下，在室溫下攪拌2小時。將反應溶液進行矽藻土過濾並以甲醇洗淨後，蒸餾去除溶劑，藉此獲得標題化合物(116mg)。
製造例32 tert-丁基 (3R,4R)-3-胺基-4-(氟甲基)吡咯啶-1-羧酸酯 (步驟1)使透過製造例31(步驟1)獲得之tert-丁基 (3S,4S)-3-羥基-4-(甲基磺醯基氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(180mg)溶解在THF(2mL)中，並在室溫下添加1M四丁基氟化銨的THF溶液(1.83mL)。在室溫下攪拌40分、且在50℃下攪拌30分後，在65℃下攪拌整晚。在室溫下追加添加1M四丁基氟化銨的THF溶液(1.83mL)，並在65℃下攪拌3小時後，在室溫下對反應溶液添加乙酸乙酯及水，並將有機層以水及飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥後將溶劑蒸餾去除，將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：甲醇)，藉此獲得tert-丁基 (3R,4S)-3-(氟甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸酯(62mg)。 (步驟2)使tert-丁基 (3R,4S)-3-(氟甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸酯(62mg)溶解在二氯甲烷(1.5mL)中，在室溫下添加三乙基胺(0.059mL)，接著在冰冷下添加甲烷磺醯氯(0.024mL)。在冰冷下攪拌20分後，添加乙酸乙酯及水，分離水層，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除，藉此獲得tert-丁基 (3R,4S)-3-(氟甲基)-4-甲基磺醯基氧基-吡咯啶-1-羧酸酯(78mg)。 (步驟3)使tert-丁基 (3R,4S)-3-(氟甲基)-4-甲基磺醯基氧基-吡咯啶-1-羧酸酯(78mg)溶解在乙腈(1.5mL)中，在室溫下添加疊氮化四-N-丁基銨(112mg)後，在80℃下攪拌3小時。在室溫下追加添加疊氮化四-N-丁基銨(75mg)的乙腈(0.5mL)溶液後，使之在80℃攪拌1小時，接著在90℃下攪拌2小時。在室溫下對反應溶液添加乙酸乙酯、水及飽和食鹽水，並將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷)，藉此獲得tert-丁基 (3R,4R)-3-疊氮-4-(氟甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(58mg)。 (步驟4)使tert-丁基 (3R,4R)-3-疊氮-4-(氟甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(58mg)溶解在甲醇(1mL)中，並做成氮環境氣體後，在室溫下添加10% 鈀碳(13mg)，並在氫環境氣體下且在室溫下，攪拌1小時30分。將反應溶液進行矽藻土過濾並以氯仿及甲醇洗淨後，蒸餾去除溶劑。將獲得之殘渣進行鹼性矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷)，藉此獲得標題化合物(45mg)。
製造例33 tert-丁基 (3R,4R)-3-胺基-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯 (步驟1)使透過製造例31(步驟1)獲得之tert-丁基 (3S,4S)-3-羥基-4-(甲基磺醯基氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(200mg)溶解在甲醇(2mL)中，在室溫下添加25%甲氧基鈉的甲醇溶液(0.16mL)。在室溫下攪拌40分、且在50℃下攪拌1小時40分後，在50℃下追加添加25%甲氧基鈉的甲醇溶液(0.16mL)，並在50℃下攪拌1小時40分後，在65℃下攪拌2日。進一步在室溫下追加添加25%甲氧基鈉的甲醇溶液(0.16mL)，並在65℃下攪拌8小時。對反應溶液在室溫下添加乙酸乙酯及水，分離有機層，並將水層利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥後、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷)，藉此獲得tert-丁基 (3S,4S)-3-羥基-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(81mg)。 (步驟2)使tert-丁基 (3S,4S)-3-羥基-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(81mg)溶解在二氯甲烷(1.5mL)中，並在室溫下添加三乙基胺(0.073mL)，接著在冰冷下添加甲烷磺醯氯(0.030mL)。冰冷下20分攪拌後，添加乙酸乙酯及水、分離水層，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除，藉此獲得tert-丁基 (3S,4S)-3-(甲氧基甲基)-4-甲基磺醯基氧基-吡咯啶-1-羧酸酯(107mg)。 (步驟3)使tert-丁基 (3S,4S)-3-(甲氧基甲基)-4-甲基磺醯基氧基-吡咯啶-1-羧酸酯(107mg)溶解在DMF(1.5mL)中，並在室溫下添加疊氮化鈉(42mg)後，在80℃下攪拌6小時30分，且在室溫下攪拌整晚。將反應溶液再度在80℃下攪拌5小時20分後，在室溫下追加添加疊氮化鈉(44mg)，並在80℃下攪拌10小時、且在室溫下攪拌整晚。對反應溶液在室溫下添加乙酸乙酯、水，分離水層，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷)，藉此獲得tert-丁基 (3R,4R)-3-疊氮-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(83mg)。 (步驟4)使tert-丁基 (3R,4R)-3-疊氮-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(83mg)溶解在甲醇(1mL)中，做成氮環境氣體後，在室溫下添加10% 鈀碳(13mg)，並在氫環境氣體下且室溫下，攪拌2小時。將反應溶液進行矽藻土過濾並以氯仿及甲醇洗淨後，將溶蒸餾去除。將獲得之殘渣進行鹼性矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷)，藉此獲得標題化合物(72mg)。
製造例34 tert-丁基 (3R,4R)-3-胺基-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯 (步驟1)使tert-丁基 (3S,4S)-3-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(300mg)溶解在DMF(3mL)中，在室溫下添加咪唑(122mg)及tert-丁基二甲基氯矽烷(208mg)的DMF(0.5mL)溶液，並在室溫下攪拌30分。對反應溶液添加乙酸乙酯及水、分離水層，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽洗淨後，以硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯、氯仿：甲醇)，藉此獲得tert-丁基 (3S,4S)-3-((tert-丁基(二甲基)矽基)氧基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸酯(307mg)。 (步驟2)使tert-丁基 (3S,4S)-3-((tert-丁基(二甲基)矽基)氧基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸酯(295mg)溶解在二氯甲烷(3mL)中，在室溫下添加三乙基胺(0.19mL)，接著在冰冷下添加甲烷磺醯氯(0.078mL)。冰冷下攪拌10分後，添加乙酸乙酯及水，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除，藉此獲得tert-丁基 (3S,4S)-3-((tert-丁基(二甲基)矽基)氧基甲基)-4-甲基磺醯基氧基-吡咯啶-1-羧酸酯(368mg)。 (步驟3)使tert-丁基 (3S,4S)-3-((tert-丁基(二甲基)矽基)氧基甲基)-4-甲基磺醯基氧基-吡咯啶-1-羧酸酯(365mg)溶解在DMF(3mL)中，在室溫下添加疊氮化鈉(95mg)後，在80℃下攪拌整晚。在室溫下追加添加疊氮化鈉(96mg)，並在80℃下攪拌整晚。對反應溶液在室溫下添加乙酸乙酯、水，分離水層，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除，藉此獲得tert-丁基 (3R,4R)-3-疊氮-4-((tert-丁基(二甲基)矽基)氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(410mg)。 (步驟4)使tert-丁基 (3R,4R)-3-疊氮-4-((tert-丁基(二甲基)矽基)氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(317mg)溶解在THF(2mL)中，在室溫下添加1M四丁基氟化銨的THF溶液(0.98mL)後，在室溫下攪拌1小時。對反應溶液在室溫下添加乙酸乙酯、水及飽和食鹽水，分離水層，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥後，在減壓下蒸餾去除溶劑，並將獲得之殘渣以管柱色層分析進行純化(乙酸乙酯：己烷)，藉此獲得tert-丁基 (3R,4R)-3-疊氮-4-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(221mg)。 (步驟5)使tert-丁基 (3R,4R)-3-疊氮-4-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(100mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，在室溫下添加三乙基胺(0.086mL)，接著在冰冷下添加甲烷磺醯氯(0.035mL)。冰冷下15分攪拌後，添加乙酸乙酯、及水，並將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸餾去除，藉此獲得tert-丁基 (3R,4R)-3-疊氮-4-(甲基磺醯基氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(133mg)。 (步驟6)使tert-丁基 (3R,4R)-3-疊氮-4-(甲基磺醯基氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(63mg)溶解在DMF(1mL)中，在室溫下添加碘化鈉(8mg)、及2M二甲基胺的THF溶液(1.03mL)。以微波反應裝置使之在80℃下反應12小時後，追加DMF(1mL)、及2M二甲基胺的THF溶液(0.52mL)，並以微波反應裝置，使之在80℃下反應6小時。進一步添加碘化鈉(8mg)、及2M二甲基胺的THF溶液(1.03mL)，並以微波反應裝置，使之在80℃下反應12小時後，在80℃下攪拌9小時。在室溫下對反應溶液添加乙酸乙酯、及水，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥後將溶劑蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行鹼性矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷)，藉此獲得tert-丁基 (3R,4R)-3-疊氮-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(41mg)。 (步驟7)使tert-丁基 (3R,4R)-3-疊氮-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(40mg)溶解在甲醇(1mL)中，做成氮環境氣體後，在室溫下添加10%鈀碳(12mg)，並在氫環境氣體下且在室溫下，攪拌2小時。將反應溶液進行矽藻土過濾並以甲醇、及氯仿洗淨後，將溶劑蒸餾去除。將獲得之殘渣進行鹼性矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷)，藉此獲得標題化合物(11mg)。
製造例35 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)將甲基 1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(0.5g)、及甲醛水溶液(37%, 2mL)的混合物在微波照射下且在140℃下，攪拌2小時。對獲得之混合物添加食鹽0.2g，並利用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層後，將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：甲醇＝99：1-90：10)，藉此獲得甲基 2-(羥基甲基)-3-甲基咪唑-4-羧酸酯(0.38g)。 (步驟2)使以上述步驟1獲得之甲基 2-(羥基甲基)-3-甲基咪唑-4-羧酸酯(0.38g)溶解在氯仿(8mL)中，添加二氧化錳(1.0g)，並加熱回流2小時。冷卻到室溫後，將不溶物以矽藻土濾別、濃縮濾液。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝90：10-50：50)，藉此獲得甲基 2-甲醯基-3-甲基咪唑-4-羧酸酯(0.27g)。 (步驟3)將以上述步驟2獲得之甲基 2-甲醯基-3-甲基咪唑-4-羧酸酯(0.32g)溶解在THF(1.5mL)中，添加甲醇(1.5mL)、2N氫氧化鈉水溶液(2.0mL)。將反應液在室溫下攪拌整晚後、濃縮、獲得鈉 2-甲醯基-3-甲基咪唑-4-羧酸酯的粗體(0.29g)。 (步驟4)將以上述步驟3獲得之鈉 2-甲醯基-3-甲基咪唑-4-羧酸酯的粗體(0.29g)溶解在DMF(2.0mL)中，添加以製造例27獲得之1-(3-胺基吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 鹽酸鹽(0.37g)、二異丙基乙基胺(0.97mL)、HATU(0.87g)。將反應液在室溫下攪拌1小時後，添加水，並以氯仿：甲醇(9：1)的混合溶劑萃取。濃縮有機層，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：甲醇＝96：4-90：10)，藉此獲得粗純化物。將粗純化物利用乙酸乙酯懸浮洗淨，獲得標題化合物(0.25g)。
製造例36 tert-丁基 3-(2-甲醯基-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯 (步驟1)對1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸(1.00g)、1-Boc-3-胺基吖丁啶(1.34mL)的DMF(14mL)溶液添加N,N-二異丙基乙基胺(4.00mL)、HATU(3.53g)，並攪拌100分鐘。對反應液添加乙酸乙酯與水、10%磷酸水溶液、進行分液，並將有機層以水及以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)。濃縮後，添加二異丙醚，並收集獲得之固體，獲得tert-丁基 3-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(1.97g)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(500mg)添加THF(15.0mL)、2,2,6,6-四甲基哌啶(1.44mL)，並以乾冰丙酮浴冷卻。以15分添加丁基鋰(2.6M己烷溶液、4.00mL)。邊以乾冰丙酮浴冷卻邊攪拌1小時後，添加DMF(1.32mL)，進一步攪拌30分鐘。添加飽和氯化銨水溶液，並昇溫至室溫。利用乙酸乙酯萃取、將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得標題化合物(294mg)。
製造例37 tert-丁基 3-(2-甲醯基-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯 (步驟1)對乙基 4-甲基咪唑-5-羧酸酯(506mg)的THF(10mL)懸浮液添加三苯基膦(1.02g)、2-丙醇(237mg)、及DIAD(772μL)，並在室溫下攪拌30分鐘。將溶液在減壓下濃縮，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝33：67-10：90)，藉此獲得乙基 1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(517mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之乙基 1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(517mg)的乙醇(5mL)溶液添加4N氫氧化鈉水溶液(988μL)，並在85℃下攪拌1小時。對反應液添加6N鹽酸(660μL)並乾涸。添加二氯甲烷(5.0mL)、1-羥基苯并三唑1水合物(408mg)、1-Boc-3-胺基吖丁啶(452mg)、二異丙基乙基胺(1.34mL)、WSC鹽酸鹽(768mg)。在室溫下攪拌3日。對反應液添加水、利用乙酸乙酯萃取，並將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：甲醇＝100：0-25：1)，藉此獲得tert-丁基 3-(1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(673mg)。 (步驟3)將以上述步驟2獲得之tert-丁基 3-(1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(673mg)的THF(15mL)溶液以乾冰乙醇浴冷卻，並以15分添加丁基鋰(2.76M己烷溶液、4.5mL)。邊以乾冰乙醇浴冷卻邊攪拌2小時，添加DMF(1.1mL)，並進一步攪拌5分鐘。添加飽和氯化銨水溶液、昇溫至室溫。利用乙酸乙酯萃取，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝20：80-0：100-乙酸乙酯：甲醇＝90/10)，藉此獲得標題化合物(465mg)。
製造例38 tert-丁基 3-(4-氯-2-甲醯基-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯 (步驟1)對以製造例12獲得之甲基 4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.6g)的THF(30mL)溶液添加2-丙醇(800μL)、三苯基膦(3.1g)、及DIAD(2.4mL)，並在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 4-氯-1-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.9g)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之甲基 4-氯-1-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.9g)之乙醇(9mL)溶液添加5N氫氧化鈉水溶液(9mL)，並在室溫下攪拌1小時。將溶劑在減壓下蒸餾去除後、添加5N鹽酸，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，獲得粗4-氯-1-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸(1.8g)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之4-氯-1-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸(1.8g)的DMF(12mL)溶液添加1-Boc-3-胺基吖丁啶(1.4g)、N,N-二異丙基乙基胺(2.4mL)、HATU(3.0g)，並在室溫下攪拌30分。對反應混合液添加水，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以1N鹽酸、飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得tert-丁基 3-(4-氯-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(1.8g)。 (步驟4)對以上述步驟3獲得之tert-丁基 3-(4-氯-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(510mg)的THF(13mL)溶液，在氮環境氣體下，添加2,2,6,6-四甲基哌啶(1.03mL)，並冷卻至-78℃。對反應混合液滴下丁基鋰(1.55M己烷溶液、3.45mL)，並在同溫下攪拌1小時。添加DMF，並在-78℃下進一步攪拌1小時。對反應混合液添加水、10%磷酸水溶液，利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝100：0-0：100)，藉此獲得標題化合物(240mg)。
製造例39 tert-丁基 3-(2-甲醯基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯 (步驟1)對以製造例18獲得之4-溴-1-甲基-2-乙烯基-1H-咪唑-5-羧酸(840mg)的二氯甲烷(9mL)溶液添加1-Boc-3-胺基吖丁啶(760mg)、N,N-二異丙基乙基胺(1.25mL)、WSC鹽酸鹽(1.06g)、1-羥基苯并三唑(745mg)，在室溫下攪拌30分鐘。添加碳酸氫鈉的水溶液，並以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(4-溴-1-甲基-2-乙烯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(1.38g)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(4-溴-1-甲基-2-乙烯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(1.38g)的1,4-二噁烷(40mL)溶液添加水(6.45mL)、過碘酸鈉(3.06g)、2,6-二甲吡啶(830μL)及0.15M四氧化鋨水溶液(480μL)，並在室溫下攪拌整晚。添加水、利用乙酸乙酯萃取後，將有機層以硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(4-溴-2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(760mg)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之tert-丁基 3-(4-溴-2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(110mg)的1,4-二噁烷(3mL)溶液混合苯基硼酸酸(35mg)、2M碳酸鈉水溶液(425μL)、及1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯合物(23mg)，並在微波照射下且在90℃下，攪拌3小時。對反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得標題化合物(84mg)。
製造例40 tert-丁基 3-(4-乙基-2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯 (步驟1)對甲基 肼基羧酸酯(482mg)的THF(10mL)溶液添加甲基 2-氯-3-氧戊酸酯(840mg)，並在室溫下攪拌19小時。濃縮反應液，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝90：10-50：50)，藉此獲得甲基(3E)-2-氯-3-(甲氧基羰基亞肼基)戊酸酯(1.13g)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之甲基(3E)-2-氯-3-(甲氧基羰基亞肼基)戊酸(496mg)的乙腈(10mL)溶液添加三乙基胺(291μL)，並在室溫下攪拌20。進一步添加甲基胺的THF溶液(7%、1.3mL)、(tert-丁基二甲基矽氧烷基)乙醛(799μL)，並在微波反應裝置使之在150℃下反應20分鐘。濃縮反應液，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝80：20-50：50)，藉此獲得甲基 2-((tert-丁基二甲基矽基)氧基甲基)-4-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(587mg)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之甲基 2-((tert-丁基二甲基矽基)氧基甲基)-4-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(587mg)的甲醇(5mL)溶液添加4N氫氧化鈉水溶液(1.17mL)，並在100℃下攪拌1小時。對反應液添加6N鹽酸(790μL)並乾涸，獲得5-乙基-2-(羥基甲基)-3-甲基-咪唑-4-羧酸。使其懸浮在DMF(2mL)中，添加1-羥基苯并三唑1水合物(288mg)、1-Boc-3-胺基吖丁啶(320mg)、二異丙基乙基胺(958μL)、WSC鹽酸鹽(541mg)，並在室溫下攪拌16小時。對反應液添加水，利用乙酸乙酯萃取、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：甲醇＝100：00-90：10)，藉此獲得tert-丁基 3-(4-乙基-2-(羥基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(326mg)。 (步驟4)使以上述步驟3獲得之tert-丁基 3-(4-乙基-2-(羥基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(62.7mg)溶解在乙酸乙酯(3mL)中，添加二氧化錳(187mg)並在100℃下加熱攪拌50分鐘。將不溶物以矽藻土濾去、濃縮濾液，獲得標題化合物(55.4mg)。
製造例41 甲基 2-(1-((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯 (步驟1)將甲基 3-甲基咪唑-4-羧酸酯(1.0g)溶解在二氯甲烷(32mL)中，冷卻至0℃後，添加三乙基胺(4.4mL)、及乙醯氯(1.6mL)，攪拌30分鐘。對反應液添加水、分離有機層後、以硫酸鎂乾燥，並濃縮。將獲得之殘渣進行管柱純化(己烷：乙酸乙酯＝50：50-0：100)，藉此獲得甲基 2-(1-乙醯氧基乙烯基)-1-甲基-1H咪唑-5-羧酸酯(0.40g)。 (步驟2)將以上述步驟1獲得之甲基 2-(1-乙醯氧基乙烯基)-1-甲基-1H咪唑-5-羧酸酯(0.40g)溶解在甲醇(3mL)中，添加氨水溶液(28%、1mL)。將反應液在室溫下攪拌30分鐘後進行濃縮，並添加水、乙酸乙酯。分離有機層後、濃縮，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝80：20-30：70)，藉此獲得甲基 2-乙醯基-3-甲基咪唑-4-羧酸酯(0.19g)。 (步驟3)將以上述步驟2獲得之甲基 2-乙醯基-3-甲基咪唑-4-羧酸酯(0.13g)溶解在甲醇(3.0mL)中，添加氫化硼鈉(0.1g)，並在室溫下攪拌15分鐘。對反應液添加丙酮(1.0mL)後，進行濃縮。對獲得之殘渣添加水，並利用乙酸乙酯萃取。分離有機層後、以硫酸鈉乾燥、進行濃縮，藉此獲得甲基 2-(1-羥基乙基)-3-甲基咪唑-4-羧酸酯。 (步驟4)將以上述步驟3獲得之甲基 2-(1-羥基乙基)-3-甲基咪唑-4-羧酸酯溶解在二氯甲烷(3.0mL)中，添加亞硫醯氯(0.1mL)，並在室溫下攪拌30分鐘。將反應液注入飽和小蘇打水中，並將獲得之混合物以氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後、濃縮，將獲得之殘渣進行管柱純化(己烷：乙酸乙酯＝90：10-40：60)，藉此獲得甲基 2-(1-氯乙基)-3-甲基咪唑-4-羧酸酯(0.12g)。 (步驟5)對以上述步驟4獲得之甲基 2-(1-氯乙基)-3-甲基咪唑-4-羧酸酯(0.03g)的DMF(0.2mL)溶液添加以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(0.03g)、及碳酸鉀(0.05g)，並在室溫下攪拌2日。將反應液利用乙酸乙酯稀釋後，以水洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥後、進行濃縮，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝50：50-10：90)，藉此獲得標題化合物(0.027g)。
製造例42 乙基 3-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯 (步驟1)對乙基 1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(0.20g)的DMF(2.0mL)溶液添加N-氯琥珀醯亞胺(0.20g)，在室溫攪拌2小時。將反應液利用乙酸乙酯稀釋，並以水洗淨。分離有機層後、以硫酸鈉乾燥，進行濃縮，藉此獲得乙基 4-氯-2,5-二甲基-吡唑-3-羧酸酯的粗體(0.24g)。 (步驟2)將以上述步驟1獲得之乙基 4-氯-2,5-二甲基-吡唑-3-羧酸酯的粗體(0.24g)溶解在四氯化碳(5mL)，添加N-溴琥珀醯亞胺(0.63g)、及2,2’-偶氮雙(異丁腈)(0.02g)後，加熱回流3小時。將反應液冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯稀釋，並以水、亞硫酸鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥後，將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝97：3-75：25)，藉此獲得乙基 5-(溴甲基)-4-氯-2-甲基吡唑-3-羧酸酯(0.10g)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之乙基 5-(溴甲基)-4-氯-2-甲基吡唑-3-羧酸酯(0.10g)的乙腈(0.50mL)溶液添加以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(0.023g)、及碳酸鉀(0.05g)，在室溫下攪拌1日。將反應液利用乙酸乙酯稀釋、濾別不溶物。濃縮濾液後，將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝97：3-40：60)，藉此獲得標題化合物(0.013g)。
製造例43 3-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸 使用N-溴琥珀醯亞胺取代在製造例42(步驟1)的N-氯琥珀醯亞胺之後，將進行製造例42(步驟2、3)而合成之乙基 3-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(0.23g)溶解在1,4-二噁烷(1.0mL)中，添加甲基硼酸(0.046g)、磷酸鉀水溶液(2N,0.10mL)、及(1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘)鈀(II)二氯化物 二氯甲烷加成物(0.004g)。將反應液在110℃下攪拌15小時後，添加甲基硼酸(0.032g)、磷酸鉀水溶液(2N,0.60mL)、及(1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘)鈀(II)二氯化物 二氯甲烷加成物(0.003g)，進一步在110℃下攪拌24小時。將反應液冷卻至室溫後，添加鹽酸(1N)、做成pH2。將獲得之混合物利用乙酸乙酯萃取、分離有機層後，以硫酸鈉乾燥、進行濃縮。將獲得之殘渣以逆相分取HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))純化，獲得標題化合物(2.1mg)。
製造例44 2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸 (步驟1)對1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸(3.0g)的二氯甲烷(80mL)溶液添加O-tert-丁基-N,N’-二異丙基異尿素(15.0g)，在45℃下攪拌整晚。對反應液追加O-tert-丁基-N,N’-二異丙基異尿素(700mg)，在45℃下攪拌9小時。濾去不溶物，並利用己烷/乙酸乙酯(2/1)(300mL)洗淨固體。濃縮濾液、添加己烷/乙酸乙酯(2/1)(90mL)，濾去析出之固體。濃縮濾液，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(3.5g)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之tert-丁基 1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(500mg)的THF(5.0mL)溶液，在氮環境氣體下，添加2,2,6,6-四甲基哌啶(0.65mL)，並冷卻至-78℃。對反應混合液滴下丁基鋰(1.55M己烷溶液、3.30mL)，並在同溫下攪拌3小時。添加DMF(0.59mL)，進一步在-78℃下攪拌1小時。對反應混合液添加水、昇溫至室溫。添加飽和氯化銨水溶液、利用乙酸乙酯萃取、將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝100：0-80：20)，藉此獲得tert-丁基 2-甲醯基-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(246mg)。 (步驟3)使以上述步驟2獲得之tert-丁基 2-甲醯基-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(246mg)溶解在二氯甲烷(3mL)中，混合以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(245mg)、三氟乙酸(168μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(560mg)，並在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加水、飽和碳酸氫鈉，利用乙酸乙酯萃取、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：甲醇＝100：0-90：10)，藉此獲得tert-丁基 2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(355mg)。 (步驟4)使以上述步驟3獲得之たtert-丁基 2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(257mg)溶解在三氟乙酸(2.0mL)中，1小時後，將反應液在減壓下濃縮，添加乙酸乙酯、水、1N氫氧化鈉水溶液(595μL)，分離有機層。將溶劑在減壓下蒸餾去除，獲得標題化合物(223mg)。
製造例45 2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸 (步驟1)將二甲基 2-溴-1H-咪唑-4,5-二羧酸酯(2.1g)溶解在THF(13mL)中，添加甲醇(0.65mL)、三苯基膦(2.3g)。將獲得之混合物以水浴冷卻，緩慢添加DIAD(1.7mL)。將反應液在室溫下攪拌20分鐘後，添加水並進行濃縮。將獲得之殘渣進行管柱純化(己烷：乙酸乙酯＝95：5-30：70)，藉此獲得二甲基 2-溴-1-甲基咪唑-4,5-二羧酸酯(2.1g)。 (步驟2)將以上述步驟1獲得之二甲基 2-溴-1-甲基咪唑-4,5-二羧酸酯(2.1g)溶解在THF(25mL)中，在-78℃下添加二異丁基氫化鋁(1M甲苯溶液、10.5mL)、攪拌30分鐘。對反應液添加酒石酸鉀鈉水溶液(30%, 50mL)，並在室溫下攪拌14小時。將反應混合物利用乙酸乙酯萃取、將有機層以硫酸鈉乾燥後，進行濃縮。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝70：30-20：80)，藉此獲得甲基 2-溴-5-甲醯基-3-甲基咪唑-4-羧酸酯(1.2g)。 (步驟3)將以上述步驟2獲得之甲基 2-溴-5-甲醯基-3-甲基咪唑-4-羧酸酯(1.2g)溶解在二氯甲烷(12mL)中，在室溫下添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(3.6mL)。將反應液在室溫下攪拌3小時後，以冰浴冷卻。將反應液冷卻至0℃並添加水後，以氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後、進行濃縮，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝100：0-40：60)，藉此獲得甲基 2-溴-5-(二氟甲基)-3-甲基咪唑-4-羧酸酯(1.1g)。 (步驟4)將以上述步驟3獲得之甲基 2-溴-5-(二氟甲基)-3-甲基咪唑-4-羧酸酯(0.79g)的THF(15mL)溶液冷卻至-78℃，並以5分鐘添加異丙基鎂氯化物(2MTHF溶液、0.75mL)。將反應液在-78℃下攪拌40分鐘後、添加DMF(1.2mL)，並緩慢昇溫至0℃。對反應液添加2N鹽酸(3.5mL)與飽和氯化銨水溶液(30mL)的混合物，並利用乙酸乙酯萃取。分離有機層後、以硫酸鈉乾燥，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝100：0-50：50)，藉此獲得甲基 5-(二氟甲基)-2-甲醯基-3-甲基咪唑-4-羧酸酯(0.50g)。 (步驟5)將以上述步驟4獲得之甲基 5-(二氟甲基)-2-甲醯基-3-甲基咪唑-4-羧酸酯(45mg)與以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(49mg)溶解在二氯甲烷(1mL)中，添加TFA(0.032mL)，並攪拌5分鐘。對產生之懸浮液添加三乙醯氧基硼氫化鈉(84mg)、攪拌30分鐘。將反應液利用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、及水洗淨。分離有機層後、以硫酸鈉乾燥，進行濃縮。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯＝70：30-0：100)，藉此獲得甲基 2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(60mg)。 (步驟6)將以上述步驟5獲得之甲基 2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(244mg)、THF(5mL)、甲醇(2.0mL)、及2N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)的混合物在室溫下攪拌30分鐘後，添加2N鹽酸(1.1mL)。將獲得之混合物利用乙酸乙酯萃取、將有機層以食鹽水(20%)洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下濃縮，藉此獲得標題化合物的粗體(251mg)。
製造例46 tert-丁基 2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯 (步驟1)對以製造例11獲得之甲基 4-氟-1H-咪唑-5-羧酸酯(400mg)的THF(5mL)溶液添加甲醇(120μL)、三苯基膦(870mg)及DIAD(660μL)，並在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(280mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之甲基 4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(280mg)的乙醇溶液(2mL)添加5N氫氧化鈉水溶液(1mL)，在室溫下攪拌1小時。將溶液在減壓下蒸餾去除後、添加5N鹽酸，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶液在減壓下蒸餾去除，獲得粗4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(237mg)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(237mg)的THF(10mL)溶液混合4-二甲基胺基吡啶(400mg)、二碳酸二-tert-丁酯(720mg)，並在50℃下攪拌4小時。對反應混合液添加水，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以1N鹽酸、0.5N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(233mg)。 (步驟4)對以上述步驟3獲得之tert-丁基 4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(233mg)的THF(12mL)溶液，在氮環境氣體下，添加2,2,6,6-四甲基哌啶(0.811mL)，並冷卻至-78℃。對反應混合液滴下丁基鋰(1.55M己烷溶液、3.78mL)，並在同溫下攪拌1小時。添加DMF(0.47mL)，進一步在-78℃下攪拌1小時。對反應混合液添加水、10%磷酸水溶液，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 4-氟-2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(84mg)。(步驟5)對以上述步驟4獲得之tert-丁基 4-氟-2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(84mg)的二氯甲烷(1mL)溶液混合以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(75mg)、三氟乙酸(170μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(142mg)，並在室溫下攪拌15分鐘。對反應混合物添加碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得標題化合物(103mg)。
製造例47 2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸 (步驟1)對以製造例13(步驟1)獲得之甲基 4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(1g)的四氯化碳溶液(20mL)，在氮環境氣體下，混合N-溴琥珀醯亞胺(1.3g)、偶氮雙異丁腈(120mg)，並在95℃下攪拌整晚。過濾反應混合物後、將溶液在減壓下蒸餾去除，並將粗體進行管柱純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 2-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(930mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之甲基 2-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(730mg)的四氫呋喃溶液(26mL)，在-78℃下，滴下2M異丙基鎂氯化物的四氫呋喃溶液(3.5mL)，並在同溫下攪拌1小時。對反應混合物滴下N,N-二甲基甲醯胺後，昇溫至-20℃，進一步進行1小時的攪拌。對反應混合物添加1N鹽酸，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶液在減壓下蒸餾去除，並將粗體進行管柱純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 4-氯-2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(460mg)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之甲基 4-氯-2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(290mg)的二氯甲烷(6mL)溶液混合以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(290mg)、三氟乙酸(220μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(550mg)，並在室溫下攪拌15分鐘。對反應混合物添加碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(430mg)。(步驟4)對以上述步驟3獲得之甲基 2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(85mg)的乙醇溶液(1mL)添加5N氫氧化鈉水溶液(1mL)，並在室溫下攪拌1小時。將反應混合液在減壓下蒸餾去除、添加5N鹽酸後，利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶液在減壓下蒸餾去除，獲得標題化合物(70mg)。
製造例48 tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯 對以製造例37獲得之tert-丁基 3-(2-甲醯基-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(148mg)的二氯甲烷(3.0mL)混合以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(86mg)、三氟乙酸(59μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(246mg)，並在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加水、利用乙酸乙酯萃取、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：甲醇＝100：0-80：20)，藉此獲得標題化合物(140mg)。
製造例49 tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯 對以製造例36獲得之tert-丁基 3-(2-甲醯基-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(55.5mg)、以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(33mg)添加二氯甲烷(4.0mL)、三氟乙酸(40μL)，並添加三乙醯氧基硼氫化鈉(60mg)。在室溫下攪拌35分鐘，並在攪拌後，對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯。分離有機層、以硫酸鈉乾。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得標題化合物(71.3mg)。
製造例50 tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(步驟1)對1H-咪唑-4,5-二羧酸二甲酯(13.5g)的DMF(135mL)溶液添加碳酸鉀(20.3g)、2-碘丙烷(24.9g)，並在50℃下攪拌9小時。對反應液添加飽和氯化銨、水，利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得1-異丙基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二甲酯(16.3g)。 (步驟2)將以上述步驟1獲得之1-異丙基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二甲酯(16.3g)的THF(200mL)溶液以乾冰丙酮浴冷卻，添加1M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(79.3mL)。反應後，添加羅謝爾鹽(100g)的水溶液(200g)並攪拌1小時。分離有機層、將水層進行利用乙酸乙酯的萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥、濾過後，將溶劑蒸餾去除，藉此獲得5-甲醯基-3-異丙基咪唑-4-羧酸甲酯(14.1g)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之5-甲醯基-3-異丙基咪唑-4-羧酸甲酯(12.5g)的二氯甲烷(140mL)溶液添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(53.0mL)，並在45℃下攪拌100分鐘。將反應液以冰浴冷卻，並緩慢添加水。以氯仿萃取、以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(10.3g)。(步驟4)對以上述步驟3獲得之4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(10.3g)的乙醇(150mL)溶液添加5N氫氧化鈉水溶液(52mL)，並在室溫下攪拌30分鐘。將反應液以冰浴冷卻、添加5N鹽酸(80mL)。利用乙酸乙酯萃取、將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除，獲得4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸(9.64g)。 (步驟5)對以上述步驟4獲得之4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸(9.64g)的DMF(90mL)溶液添加1-羥基苯并三唑1水合物(8.49g)、1-Boc-3-胺基吖丁啶(8.35mL)、二異丙基乙基胺(23.2mL)、WSC鹽酸鹽(10.2g)。在45℃下反應9小時。對反應液添加水、利用乙酸乙酯萃取，並將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(15.9g)。 (步驟6)對以上述步驟5獲得之tert-丁基 3-(4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(5.0g)添加THF(100mL)、2,2,6,6-四甲基哌啶(11.9mL)、以乾冰丙酮浴冷卻，並以15分添加丁基鋰(2.6M己烷溶液、33.0mL)。邊在乾冰丙酮浴下冷卻邊攪拌1小時、添加DMF(1.32mL)，並進一步攪拌30分鐘。添加飽和氯化銨水溶液、昇溫至室溫。利用乙酸乙酯萃取、將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(4-(二氟甲基)-2-甲醯基-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(3.55g)。 (步驟7)對以上述步驟6獲得之tert-丁基 3-(4-(二氟甲基)-2-甲醯基-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(1.00g)、以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(608mg)的THF(10mL)溶液添加三氟乙酸(396μL)，並在室溫下攪拌30分鐘。將三乙醯氧基硼氫化鈉(274mg)以20分鐘間隔添加3次，之後，在室溫下攪拌1小時。將反應液以冰浴冷卻，並添加乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得標題化合物(1.48g)。
製造例51 甲基 (R)-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯 對以製造例25獲得之甲基 (R)-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-氯-2-甲醯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(2.16g)、以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(1.34g)的THF(30mL)溶液添加三氟乙酸(1.00mL)，並在室溫下攪拌30分鐘。將三乙醯氧基硼氫化鈉(600mg)以60分鐘間隔添加5次，之後，在室溫下攪拌80分。對反應液添加乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液、分離有機層、以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除、將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)、進行濃縮後，收集獲得之固體，獲得標題化合物(2.81g)。
[表1]
Figure 02_image069
[表2]
Figure 02_image071
實施例1 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 對以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(18.3mg)、以製造例35獲得之N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺(26.0mg)的二氯甲烷(2.00mL)溶液添加三氟乙酸(10μL)，並添加三乙醯氧基硼氫化鈉(30mg)。在室溫下攪拌1小時後，對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得標題化合物(25.2mg)。
實施例2 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲醯胺 (步驟1)對2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸(500mg)、1-Boc-3-胺基吖丁啶(344mg)的DMF(6.0mL)溶液添加N,N-二異丙基乙基胺(1.0mL)、HATU(900mg)。在室溫下攪拌3小時30分、添加水與10%磷酸水溶液，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(2-溴-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(642mg)。 (步驟2)將以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(2-溴-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(642mg)、三丁基乙烯基錫(600μL)、肆(三苯基膦)鈀(0)(60mg)的1,4-二噁烷(10mL)溶液，在100℃下攪拌整晚。濃縮反應液，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(4-甲基-2-乙烯基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(516mg)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之tert-丁基 3-(4-甲基-2-乙烯基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(516mg)的1,4-二噁烷(12mL)、水(3.0mL)溶液添加2,6-二甲吡啶(372μL)、過碘酸鈉(1.37g)，接著添加1%四氧化鋨水溶液(820μL)。在室溫下攪拌4小時後，添加硫代硫酸鈉水溶液、利用乙酸乙酯萃取，並將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥後，將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(336mg)。 (步驟4)對以上述步驟3獲得之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯，與以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(22mg)的二氯甲烷(2.00mL)溶液添加三氟乙酸(10μL)，並添加三乙醯氧基硼氫化鈉(30mg)。在室溫下攪拌2小時後，對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)胺基吖丁啶-1-羧酸酯。 (步驟5)對以上述步驟4獲得之tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)胺基吖丁啶-1-羧酸酯添加三氟乙酸(1mL)。蒸餾去除三氟乙酸，添加THF(4.0mL)、N,N-二異丙基乙基胺(500μL)、1M丙烯醯氯的乙腈溶液(80μL)。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得標題化合物(12.5mg)。
實施例3 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例36獲得之tert-丁基 3-(2-甲醯基-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯取代在實施例2(步驟4)使用之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(45.8mg)。
實施例4 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(1-((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以製造例41獲得之甲基 2-(1-((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(27mg)的甲醇(1.0mL)溶液添加2N氫氧化鈉水溶液(0.5mL)，並在室溫下攪拌20分鐘。對反應液添加5N鹽酸(0.2mL)、濃縮溶劑，獲得粗2-[1-[(5-tert-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基]乙基]-3-甲基-咪唑-4-羧酸。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之粗2-[1-[(5-tert-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基]乙基]-3-甲基-咪唑-4-羧酸添加以製造例27獲得之1-(3-胺基吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 鹽酸鹽(13.5mg)與DMF(2.0mL)，進一步添加N,N-二異丙基乙基胺(56μL)、HATU(32mg)。以逆相分取HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))純化，獲得標題化合物(14mg)。
實施例5 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基-d2)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)除了使用DMF-d7取代在製造例36(步驟2)使用之DMF之外，其餘進行與製造例36(步驟2)相同的方法，藉此獲得tert-丁基 3-(2-(甲醯基-d)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(72.5mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(2-(甲醯基-d)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(36mg)、以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(22mg)添加二氯甲烷(4.0mL)、三氟乙酸(30μL)，並添加氰基氘化硼鈉(24mg)。在室溫下攪拌70分鐘後，對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基-d2)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)胺基吖丁啶-1-1-羧酸酯(33.9mg)。 (步驟3)除了使用以上述步驟2獲得之tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基-d2)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)胺基吖丁啶-1-1-羧酸酯(33.9mg)取代在實施例2(步驟5)使用之tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)胺基吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(24.2mg)(D化率75%)。
實施例6 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-3-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例42獲得之乙基 3-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(12.6mg)取代在實施例4(步驟1)使用之甲基 2-(1-((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯之外，其餘進行與實施例4(步驟1, 2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(7.7mg)。
實施例7 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)噻唑-4-甲醯胺 (步驟1)對以製造例14獲得之2-乙氧基羰基噻唑-4-羧酸(319mg)、1-Boc-3-胺基吖丁啶(253mg)的DMF(2.0mL)溶液添加N,N-二異丙基乙基胺(672μL)、HATU(599mg)。在室溫下攪拌30分、添加水與乙酸乙酯，並分離有機層。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得乙基 4-((1-tert-丁氧基羰基吖丁啶-3-基)胺甲醯基)噻唑-2-羧酸酯(319mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之乙基 4-((1-tert-丁氧基羰基吖丁啶-3-基)胺甲醯基)噻唑-2-羧酸酯(319mg)的乙醇(5.0mL)溶液添加氫化硼鈉(71.2mg)，並在室溫下攪拌1小時。對反應液添加2N鹽酸、濃縮反應液，並對獲得之殘渣添加乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-((2-(羥基甲基)噻唑-4-羰基)胺基)吖丁啶-1-羧酸酯(260mg)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之tert-丁基 3-((2-(羥基甲基)噻唑-4-羰基)胺基)吖丁啶-1-羧酸酯(130mg)的乙酸乙酯(10mL)溶液添加二氧化錳(405mg)，並在100℃下攪拌2小時。將反應液進行矽藻土過濾、濃縮濾液，藉此獲得tert-丁基 3-((2-甲醯噻唑-4-羰基)胺基)吖丁啶-1-羧酸酯(114mg)。 (步驟4)除了使用以上述步驟3獲得之tert-丁基 3-[(2-甲醯噻唑-4-羰基)胺基]吖丁啶-1-羧酸酯(40.2mg)取代在實施例2(步驟4)使用之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(26.6mg)。
實施例8 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)噻唑-5-甲醯胺 除了使用2-溴噻唑-5-羧酸取代在實施例2(步驟1)使用之2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸之外，其餘進行與實施例2(步驟1-5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(4.90mg)。
實施例9 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-3-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以製造例15獲得之3-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(150mg)、1-Boc-3-胺基吖丁啶(165mg)的DMF(4.0mL)溶液，添加1-羥基苯并三唑水合物(140mg)、三乙基胺(400μL)、WSC鹽酸鹽(300mg)。在室溫下攪拌整晚後，添加水與乙酸乙酯。分離有機層，並以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得乙基 5-((1-(tert-丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(205mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之乙基 5-((1-(tert-丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(205mg)的THF(3.0mL)溶液添加1M氫化硼鋰的THF溶液(600μL)，並在60℃下攪拌90分鐘。將反應液冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯。分離有機層，並以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：乙醇)，藉此獲得tert-丁基 3-(3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(167mg)。 (步驟3)除了使用以上述步驟2獲得之tert-丁基 3-(3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(167mg)取代在實施例7(步驟3)使用之tert-丁基 3-((2-(羥基甲基)噻唑-4-羰基)胺基)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例7(步驟3)相同的方法，藉此獲得tert-丁基 3-(3-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(110mg)。 (步驟4)除了使用以上述步驟3獲得之tert-丁基 3-(3-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(28mg)取代在實施例2(步驟4)使用之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(17.2mg)。
實施例10 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-3-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例43獲得之3-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸取代在實施例4(步驟2)使用之2-[1-[(5-tert-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基]乙基]-3-甲基-咪唑-4-羧酸之外，其餘進行與實施例4(步驟2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(1.29mg)。
實施例11 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-甲基噁唑-5-甲醯胺 (步驟1)除了使用4-甲基噁唑-5-羧酸(1.00g)取代在實施例2(步驟1)使用之2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸之外，其餘進行與實施例2(步驟1)相同的方法，藉此獲得tert-丁基 3-(4-甲基噁唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(1.64g)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(4-甲基噁唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(76mg)的THF(5.0mL)溶液添加二異丙基胺(200μL)，在乾冰丙酮浴下冷卻。添加丁基鋰(1.55M己烷溶液、0.60mL)、攪拌1小時。將內溫昇溫至-16度、添加DMF(200μL)後，將反應液昇溫至室溫，並攪拌整晚。對反應液添加水與10%磷酸水溶液，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除、將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(42.2mg)。 (步驟3)除了使用以上述步驟2獲得之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(42.2mg)取代在實施例2(步驟4)使用之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(41.5mg)。
實施例12 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)除了使用乙醇取代在製造例37(步驟1)使用之2-丙醇之外，其餘進行與製造例37(步驟1-3)相同的方法，藉此獲得tert-丁基 3-(2-甲醯基-1-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(428mg)。 (步驟2)除了使用以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(2-甲醯基-1-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(30.9mg)取代在實施例2(步驟4)使用之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(18.0mg)。
實施例13 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例37獲得之tert-丁基 3-(2-甲醯基-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(91.0mg)取代在實施例2(步驟4)使用之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)的相同的方法，藉此獲得標題化合物(31.0mg)。
實施例14 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用2-甲氧基乙醇取代在製造例37(步驟1)使用之2-丙醇之外，其餘進行與製造例37(步驟1-3)、接著進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(20.7mg)。
實施例15 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-1-芐基-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用芐基醇取代在製造例37(步驟1)使用之2-丙醇之外，其餘進行與製造例37(步驟1-3)、接著進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(30.2mg)。
實施例16 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用N,N-二甲基乙醇胺取代在製造例37(步驟1)使用之2-丙醇之外，其餘進行與製造例37(步驟1-3)、接著進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(9.0mg)。
實施例17 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-環戊基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用環戊醇取代在製造例37(步驟1)使用之2-丙醇之外，其餘進行與製造例37(步驟1-3)、接著進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(20.5mg)。
實施例18 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-1-丁基2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用1-丁醇取代在製造例37(步驟1)使用之2-丙醇之外，其餘進行與製造例37(步驟1-3)、接著進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(18.3mg)。
實施例19 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-甲基-1-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用1-丙醇取代在製造例37(步驟1)使用之2-丙醇之外，其餘進行與製造例37(步驟1-3)、接著進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(20.5mg)。
實施例20 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-1-(sec-丁基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用2-丁醇取代在製造例37(步驟1)使用之2-丙醇之外，其餘進行與製造例37(步驟1-3)、接著進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(26.3mg)。
實施例21 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-(二氟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)將4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(2.0g)、氯二氟醋酸鈉(2.98g)的2-丙醇懸浮液使用微波反應裝置加熱到150℃。45分後，因內壓上昇、裝置停止，故在慢慢開封並減壓後，再次使之在150℃下反應16小時。濾去不溶物、將濾液在減壓下濃縮，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得1-(二氟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(290mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之1-(二氟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(328mg)的乙醇(5.0mL)溶液添加三聚甲醛(735mg)，並使用微波反應裝置使之在160℃下反應20小時。濃縮反應液，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯：甲醇)，藉此獲得1-(二氟甲基)-2-(羥基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(55.7mg)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之1-(二氟甲基)-2-(羥基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(55.7mg)的乙醇(2.0mL)溶液添加4N氫氧化鈉水溶液(90μL)，並在室溫下攪拌整晚。對反應液添加6N鹽酸(60μL)，將溶劑進行濃縮，獲得粗1-(二氟甲基)-2-(羥基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸。 (步驟4)對以上述步驟3獲得之粗1-(二氟甲基)-2-(羥基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸添加1-Boc-3-胺基吖丁啶(62mg)、1-羥基苯并三唑水合物(36.6mg)、DMF(1.0mL)、N,N-二異丙基乙基胺(121μL)、WSC鹽酸鹽(96.0mg)。在室溫下攪拌3日後，添加水與乙酸乙酯。分離有機層、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：甲醇)，藉此獲得tert-丁基 3-(1-(二氟甲基)-2-(羥基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(80.0mg)。 (步驟5)除了使用以上述步驟4獲得之tert-丁基 3-(1-(二氟甲基)-2-(羥基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(23.0mg)取代在實施例7(步驟3)使用之tert-丁基 3-((2-(羥基甲基)噻唑-4-羰基)胺基)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例7(步驟3)相同的方法，藉此獲得tert-丁基 3-(1-(二氟甲基)-2-甲醯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(20.3mg)。 (步驟6)除了使用以上述步驟5獲得之tert-丁基 3-(1-(二氟甲基)-2-甲醯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(20.3mg)取代在實施例2(步驟4)使用之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(3.2mg)。
實施例22 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例22獲得之2-(羥基甲基)-4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(162mg)取代在實施例21(步驟4)使用之1-(二氟甲基)-2-(羥基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸之外，其餘進行與實施例21(步驟4-6)相同的方法，藉此獲得標題化合物(25.7mg)。
實施例23 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例20獲得之1-環丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸取代在製造例36(步驟1)使用之1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸之外，其餘進行與製造例36(步驟1, 2)、接著進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(12.2mg)。
實施例24 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-1-(tert-丁基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例21獲得之1-(tert-丁基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸取代在製造例36(步驟1)使用之1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧之外，其餘進行與製造例36(步驟1, 2)、接著進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(35.0mg)。
實施例25 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)混合以製造例16獲得之2-(二乙氧基甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(220mg)、以製造例27獲得之1-(3-胺基吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 鹽酸鹽(240mg)與DMF(2.0mL)，進一步添加N,N-二異丙基乙基胺(770μL)、HATU(570mg)。在室溫下攪拌1小時、添加水(1mL)，並將溶劑蒸餾去除。對獲得之殘渣添加水與乙酸乙酯。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(二乙氧基甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲醯胺(190mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(二乙氧基甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲醯胺(180mg)添加THF(5.5mL)、水(3.9mL)、三氟乙酸(560μL)，並在45℃下攪拌4小時。對反應液添加乙酸乙酯。分離有機層，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除，獲得N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-甲醯基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲醯胺(170mg)。 (步驟3)除了使用以上述步驟2獲得之N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-甲醯基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲醯胺(40mg)取代在實施例1使用之N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺之外，其餘進行與實施例1相同的方法，藉此獲得標題化合物(20.6mg)。
實施例26 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(35.8mg)、以製造例26獲得之甲基 2-甲醯基-4-碘-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(47mg)的二氯甲烷(1.00mL)溶液添加三氟乙酸(30μL)，並添加三乙醯氧基硼氫化鈉(35mg)。在室溫下攪拌1小時後，對反應液添加水、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(23mg)。 (步驟2)除了使用以上述步驟1獲得之甲基 2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(23mg)取代在實施例4(步驟1)使用之甲基 2-(1-((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯之外，其餘進行與實施例4(步驟1, 2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(8.2mg)。
實施例27 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-4-溴-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以製造例18獲得之4-溴-1-甲基-2-乙烯基-1H-咪唑-5-羧酸(840mg)、1-Boc-3-胺基吖丁啶(759mg)的二氯甲烷(9.0mL)溶液添加1-羥基苯并三唑水合物(744mg)、N,N-二異丙基乙基胺(1.25mL)、WSC鹽酸鹽(1.06g)。在室溫下攪拌1小時後，添加水與乙酸乙酯。分離有機層，並以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(4-溴-1-甲基-2-乙烯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(1.38g)。 (步驟2)除了使用以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(4-溴-1-甲基-2-乙烯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(35mg)取代在實施例2(步驟3)使用之tert-丁基 3-(4-甲基-2-乙烯基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟3-5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(8.0mg)。
實施例28 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氰基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)添加以製造例19獲得之4-氰基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(252mg)、1-Boc-3-胺基吖丁啶(400mg)與DMF(3.0mL)，進一步添加N,N-二異丙基乙基胺(750μL)、HATU(750mg)，並在室溫下攪拌1小時。對反應液添加水與乙酸乙酯、分離有機層，並以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(4-氰基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(263mg)。 (步驟2)將以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(4-氰基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(263mg)、THF(7.0mL)、及2,2,6,6-四甲基哌啶(600μL)在乾冰丙酮浴下冷卻，並以15分添加丁基鋰(1.55M己烷溶液、2.0mL)。邊在乾冰丙酮浴下冷卻，邊攪拌2小時後，添加DMF(350μL)，並進一步攪拌1小時。添加水、10%磷酸水溶液，並昇溫至室溫。利用乙酸乙酯萃取、將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得tert-丁基 3-(4-氰基-2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(199mg)。 (步驟3)除了使用以上述步驟2獲得之tert-丁基 3-(4-氰基-2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(54mg)取代在實施例2(步驟4)使用之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(27.3mg)。
實施例29 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對2,4-二氯-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(500mg)、胺基磺酸(542mg)之1,4-二噁烷(20mL)、水(20mL)之混合溶液添加亞氯酸鈉(380mg)，並在室溫下攪拌30分鐘。添加10%磷酸水溶液、乙酸乙酯，分離有機層、以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除，獲得2,4-二氯-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(536mg)。 (步驟2)除了使用以上述步驟1獲得之2,4-二氯-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(536mg)取代在實施例2(步驟1)使用之2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸，其餘進行與實施例2(步驟1-5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(63mg)。
實施例30 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)除了使用以製造例11獲得之甲基 4-氟-1H-咪唑-5-羧酸酯取代在製造例38(步驟1)使用之甲基 4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯，使用甲醇取代2-丙醇，其餘進行與製造例38(步驟1-4)相同的方法，藉此獲得tert-丁基 3-(4-氟-2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(150mg)。 (步驟2)除了使用以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(4-氟-2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(75mg)取代在實施例2(步驟4)使用之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(55.0mg)。
實施例31 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例40獲得之tert-丁基 3-(4-乙基-2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(55.4mg)取代在實施例2(步驟4)使用之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(30.5mg)。
實施例32 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以製造例17獲得之1-異丙基-4-(三氟甲基)-2-乙烯基-1H-咪唑-5-羧酸(224mg)、1-Boc-3-胺基吖丁啶(190mg)的DMF(3.0mL)溶液添加N,N-二異丙基乙基胺(190μL)、HATU(380mg)。在室溫下攪拌1小時、添加水與乙酸乙酯、分離有機層。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-2-乙烯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(359mg)。 (步驟2)除了使用以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-2-乙烯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(49.5mg)取代在實施例2(步驟3)使用之tert-丁基 3-(4-甲基-2-乙烯基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟3-5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(28.8mg)。
實施例33 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例50獲得之tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(1.48g)取代在實施例2(步驟5)使用之tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)胺基吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(503mg)。
實施例34 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氟-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)除了使用以製造例11獲得之甲基 4-氟-1H-咪唑-5-羧酸酯取代在製造例38(步驟1)使用之甲基 4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯之外，其餘進行與製造例38(步驟1-4)相同的方法，藉此獲得tert-丁基 3-(4-氟-2-甲醯基-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(150mg)。 (步驟2)除了使用以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(4-氟-2-甲醯基-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(107mg)取代在實施例2(步驟4)使用之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(65mg)。
實施例35 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例38獲得之tert-丁基 3-(4-氯-2-甲醯基-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(111mg)取代在實施例2(步驟4)使用之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(64mg)。
實施例36 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基-d2)-4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)除了使用DMF-d7取代在製造例50(步驟6)使用之DMF之外，其餘進行與製造例50(步驟6)相同的方法，藉此獲得tert-丁基 3-(4-(二氟甲基)-2-(甲醯基-d)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(165mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(4-(二氟甲基)-2-(甲醯基-d)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(77mg)、以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(35mg)添加甲醇-d4(1mL)，並使之溶解後，將溶劑在減壓下蒸餾去除。對獲得之殘渣再次添加甲醇-d4(1mL)，並使之溶解後，將溶劑在減壓下蒸餾去除。對獲得之殘渣添加二氯甲烷(3.0mL)、三氟乙酸-d(40μL)，並添加氰基氘化硼鈉(22mg)。在室溫下攪拌50分鐘後，對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基-d2)-4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(67.8mg)。 (步驟3)除了使用以上述步驟2獲得之tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基-d2)-4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(67.8mg)取代在實施例2(步驟5)使用之tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)胺基吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(45.0mg)(D化率>95%)。
實施例37 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((6-氯-5-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例5獲得之6-氯-5-甲基-1H-吲唑-3-胺取代在實施例1使用之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺之外，其餘進行與實施例1相同的方法，藉此獲得標題化合物(15.9mg)。
實施例38 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((6-氯-5-乙烯基1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例2獲得之6-氯-5-乙烯基-1H-吲唑-3-胺取代在實施例1使用之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺之外，其餘進行與實施例1相同的方法，藉此獲得標題化合物(14.8mg)。
實施例39 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((6-氯-5-乙基-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例3獲得之6-氯-5-乙基-1H-吲唑-3-胺取代在實施例1使用之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺之外，其餘進行與實施例1相同的方法，藉此獲得標題化合物(35.2mg)。
實施例40 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例4獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺取代在實施例1使用之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺之外，其餘進行與實施例1相同的方法，藉此獲得標題化合物(21.4mg)。
實施例41 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例6獲得之5-(tert-丁基)-6-甲基-1H-吲唑-3-胺取代在實施例2(步驟4)使用之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺，且使用以製造例36獲得之tert-丁基 3-(2-甲醯基-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯取代tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(18.6mg)。
實施例42 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例7獲得之5-(tert-丁基)-1H-吲唑-3-胺取代在實施例2(步驟4)使用之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺，且使用以製造例37獲得之tert-丁基 3-(2-甲醯基-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯取代tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(29.1mg)。
實施例43 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-4-氯-2-(((6-氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例8獲得之6-氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吲唑-3-胺取代在實施例2(步驟4)使用之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺，且使用以製造例38獲得之tert-丁基 3-(4-氯-2-甲醯基-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯取代tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(8.0mg)。
實施例44 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-4-氯-2-(((6-氯-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例9獲得之6-氯-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1H-吲唑-3-胺取代在實施例2(步驟4)使用之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺，且使用以製造例38獲得之tert-丁基 3-(4-氯-2-甲醯基-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯取代tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(10.0mg)。
實施例45 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-4-氯-2-(((6-氯-5-異丙基-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例10獲得之6-氯-5-異丙基-1H-吲唑-3-胺取代在實施例2(步驟4)使用之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺，且使用以製造例38獲得之tert-丁基 3-(4-氯-2-甲醯基-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯取代tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(23.3mg)。
實施例46 N-(1-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羰基)吖丁啶-3-基)丙烯醯胺 (步驟1)對以製造例44獲得之2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸(18.9mg)、3-N-BOC-胺基吖丁啶(22.9mg)的DMF(1.5mL)溶液添加1-羥基苯并三唑水合物(10.0mg)、N,N-二異丙基乙基胺(42.7μL)、WSC鹽酸鹽(21.6mg)。在室溫下攪拌整晚後，添加水與乙酸乙酯。分離有機層，並以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：甲醇)，藉此獲得tert-丁基 (1-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羰基)吖丁啶-3-基)胺甲酸酯(24.8mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之tert-丁基 (1-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羰基)吖丁啶-3-基)胺甲酸酯(24.8mg)添加三氟乙酸(1.5mL)。在室溫下攪拌10分鐘後，濃縮反應液。對獲得之殘渣添加THF(2.0mL)、N,N-二異丙基乙基胺(159μL)，接著，添加含有丙烯醯氯(3.78μL)的乙腈溶液(100μL)。在室溫下攪拌15分鐘後，對反應液添加甲醇(2.0mL)、濃縮反應液。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：甲醇)，藉此獲得標題化合物(10.4mg)。
實施例47 N-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用1-(4-胺基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮鹽酸鹽(9.7mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1)相同的方法，藉此獲得標題化合物(21.4mg)。
實施例48 N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)除了使用tert-丁基 3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯(9.5mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1)相同的方法，藉此獲得tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吡咯啶-1-羧酸酯(27.5mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吡咯啶-1-羧酸酯(27.5mg)添加氯仿(1.0mL)、三氟乙酸(0.5mL)。在室溫下攪拌30分鐘後，濃縮反應液。對獲得之殘渣添加THF(1.0mL)、N,N-二異丙基乙基胺(129μL)，並在冰浴下冷卻反應液，添加丙烯酸酐(5.4μL)。攪拌15分鐘後，對反應液添加水、乙酸乙酯，分離有機層。以飽和食鹽水洗淨後、以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：甲醇)，藉此獲得標題化合物(16.6mg)。
實施例49 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-N,1,4-三甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用tert-丁基 3-(甲基胺基)吖丁啶-1-羧酸酯(9.5mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(15.0mg)。
實施例50 1-(4-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用tert-丁基 哌嗪-1-羧酸酯(17.3mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(16.4mg)。
實施例51 N-(1-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羰基)吖丁啶-3-基)-N-甲基丙烯醯胺 除了使用tert-丁基 N-(吖丁啶-3-基)-N-甲基胺甲酸酯鹽酸鹽(23.7mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(19.9mg)。
實施例52 N-((2R＊ ,3R＊ )-1-丙烯醯基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用順-tert-丁基 3-胺基-2-甲基吖丁啶-1-羧酸酯(17.3mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(18.0mg)。
實施例53 N-(1-丙烯醯基-4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例28獲得之1-(4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 三氟乙酸鹽(26.9mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1)相同的方法，藉此獲得標題化合物(7.7mg)。
實施例54 (R)-N-(5-丙烯醯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例29獲得之(R)-1-(7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)丙-2-烯-1-酮 三氟乙酸鹽(38.9mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1)相同的方法，藉此獲得標題化合物(22.3mg)。
實施例55 N-((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-甲基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例30獲得之1-((3R,4R)-3-胺基-4-甲基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 三氟乙酸鹽(37.3mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1)相同的方法，藉此獲得標題化合物(22.2mg)。
實施例56 N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用tert-丁基 (3S,4R)-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸酯(18.7mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(21.8mg)。
實施例57 N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用tert-丁基 (3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-羧酸酯(18.9mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(24.2mg)。
實施例58 N-((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用tert-丁基 (3R,4R)-3-胺基-4-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(20.0mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(20.2mg)。
實施例59 N-(trans-1-丙烯醯基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用反-tert-丁基 3-胺基-2-甲基吖丁啶-1-羧酸酯(22.6mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(16.2mg)。
實施例60 N-((3R,4S)-1-丙烯醯基-4-甲基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用tert-丁基 (3R,4S)-3-胺基-4-甲基吡咯啶-1-羧酸酯(28.2mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(16.3mg)。
實施例61 N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用tert-丁基 (3S,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸酯(26.9mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(20.7mg)。
實施例62 N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用tert-丁基 (3S,4S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸酯(18.7mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(18.5mg)。
實施例63 N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用tert-丁基 (3S,4S)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸酯(20.0mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶，且使用丙烯酸酐取代在實施例46(步驟2)使用之丙烯醯氯之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(19.3mg)。
實施例64 N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用tert-丁基 (3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-羧酸酯(21.1mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(6.1mg)。
實施例65 N-((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-(氰基甲基)吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例31獲得之tert-丁基 (3R,4R)-3-胺基-4-(氰基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(20.9mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(12.9mg)。
實施例66 N-((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-(氟甲基)吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例32獲得之tert-丁基 (3R,4R)-3-胺基-4-(氟甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(17.9mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(11.3mg)。
實施例67 N-((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例33獲得之tert-丁基 (3R,4R)-3-胺基-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(16.0mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(18.5mg)。
實施例68 N-((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例34獲得之tert-丁基 (3R,4R)-3-胺基-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(10.2mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(7.9mg)。
實施例69 N-((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-乙基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用tert-丁基 (3R,4R)-3-胺基-4-乙基吡咯啶-1-羧酸酯(8.6mg)取代在實施例46(步驟1)使用之3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(5.2mg)。
實施例70 N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以製造例45獲得之2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(30mg)、tert-丁基 (3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-羧酸酯(20mg)的DMF(1.2mL)溶液，添加N,N-二異丙基乙基胺(20μL)、HATU(39mg)，並在室溫下攪拌30分鐘。對反應液添加水與乙酸乙酯。分離有機層，並以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：甲醇)，藉此獲得tert-丁基 (3S,4S)-3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)-4-氟吡咯啶-1-羧酸酯(34.1mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之tert-丁基 (3S,4S)-3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)-4-氟吡咯啶-1-羧酸酯(34.1mg)添加三氟乙酸(3.0mL)。在室溫下攪拌10分鐘後，濃縮反應液。對獲得之殘渣添加THF(2.0mL)、N,N-二異丙基乙基胺(54μL)，接著，添加1M丙烯醯氯的乙腈溶液(63μL)。在室溫下攪拌10分鐘後，添加水與乙酸乙酯。分離有機層，並以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：甲醇)，藉此獲得標題化合物(29.7mg)。
實施例71 N-((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-甲基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例45獲得之2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(20mg)取代在實施例46(步驟1)使用之2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸，且使用以製造例30獲得之1-((3R,4R)-3-胺基-4-甲基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 三氟乙酸鹽(39.1mg)取代3-N-BOC-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例46(步驟1)相同的方法，藉此獲得標題化合物(20.4mg)。
實施例72 (R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以製造例46獲得之tert-丁基 2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(19.4mg)添加三氟乙酸(209μL)。在室溫下攪拌30分鐘後，在減壓下進行濃縮，獲得2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸。(步驟2)除了使用以上述步驟1獲得之2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸取代在實施例70(步驟1)使用之2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸，且使用(R)-(＋)-1-BOC-3-胺基吡咯啶(10.8mg)取代tert-丁基 (3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例70(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(10.2mg)。
實施例73 (R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例13獲得之4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(78.6mg)取代在實施例28(步驟1)使用之4-氰基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸，且使用(R)-(＋)-1-BOC-3-胺基吡咯啶(119mg)取代1-Boc-3-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例28(步驟1-3)相同的方法，藉此獲得標題化合物(18.0mg)。
實施例74 N-((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-甲基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以實施例72(步驟1)獲得之2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸取代在實施例70(步驟1)使用之2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸，且使用以製造例30獲得之1-((3R,4R)-3-胺基-4-甲基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 三氟乙酸鹽(37.2mg)取代tert-丁基 (3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-羧酸酯，其餘進行與實施例70(步驟1)相同的方法，藉此獲得標題化合物(23mg)。
實施例75 N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以實施例72(步驟1)獲得之2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸取代在實施例70(步驟1)使用之2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸之外，其餘進行與實施例70(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(12mg)。
實施例76 N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例13獲得之4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(90.0mg)取代在實施例28(步驟1)使用之4-氰基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸，且使用tert-丁基 (3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-羧酸酯(126mg)取代1-Boc-3-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例28(步驟1-3)相同的方法，藉此獲得標題化合物(13.7mg)。
實施例77 (R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-N,1-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用1-甲基-1H-5-咪唑羧酸(252mg)取代在實施例28(步驟1)使用之4-氰基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸，且使用tert-丁基 (3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羧酸酯(450mg)取代1-Boc-3-胺基吖丁啶之外，其餘進行與實施例28(步驟1-3)相同的方法，藉此獲得標題化合物(49.1mg)。
實施例78 N-((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-甲基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例47獲得之2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(35mg)取代在實施例70(步驟1)使用之2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸，且使用在製造例30獲得之1-((3R,4R)-3-胺基-4-甲基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 三氟乙酸鹽(37.2mg)取代tert-丁基 (3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例70(步驟1)相同的方法，藉此獲得標題化合物(22mg)。
實施例79 (E)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-4-甲基-N-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)吖丁啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以製造例48獲得之tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(165mg)添加三氟乙酸(1.5mL)，並在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應液、對獲得之殘渣添加甲苯，再重複濃縮2次。添加DMF(1.5mL)、4-溴巴豆酸(73.4mg)、N,N-二異丙基乙基胺(402μL)、丙基膦酸酐 (環狀三聚物、50%乙酸乙酯溶液)(272mg)，並在室溫下攪拌1小時。對反應液添加水與乙酸乙酯、分離有機層。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：甲醇)，藉此獲得N-(1-(4-溴丁-2-烯醯基)吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺(57.9mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之N-(1-(4-溴丁-2-烯醯基)吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺(57.9mg)的DMF(500μL)溶液添加哌啶(17.7mg)碳酸鉀(42.2mg)碘化鉀(17.1mg)，並在室溫下攪拌70分鐘。對反應液添加水與乙酸乙酯、分離有機層。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(鹼性矽膠、己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得標題化合物(26mg)。
實施例80 (E)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-N-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吖丁啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 對以製造例49獲得之tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(12.9mg)添加三氟乙酸(1.5mL)，並在室溫下攪拌15分鐘。濃縮反應液，對獲得之殘渣添加甲苯，再重複濃縮2次。添加二氯甲烷(2.0mL)、N,N-二異丙基乙基胺(83μL)、1-羥基苯并三唑水合物(6.0mg)、(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(14.0mg)、WSC鹽酸鹽(10.8mg)。在室溫下攪拌1小時、濃縮反應液、添加水與乙酸乙酯，並分離有機層。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(鹼性矽膠、己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得標題化合物(7.6mg)。
實施例81 (E)-N-(1-(丁-2-烯醯基)吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 對以製造例48獲得之tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(165mg)添加三氟乙酸(1.5mL)，並在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應液，對獲得之殘渣添加甲苯，再重複濃縮2次。添加THF(2.0mL)、N,N-二異丙基乙基胺(130μL)、巴豆醯氯(4.1μL)，並在室溫下攪拌20分鐘。將反應液在減壓下濃縮，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：甲醇)，藉此獲得標題化合物(21.6mg)。
實施例82 N-(1-(丁-2-烯醯基)吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 對以製造例48獲得之tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(47.6mg)添加三氟乙酸(1.5mL)，並在室溫下攪拌15分鐘。濃縮反應液，對獲得之殘渣添加甲苯，再重複濃縮2次。添加二氯甲烷(2.0mL)、N,N-二異丙基乙基胺(145μL)、1-羥基苯并三唑水合物(15.5mg)、2-丁炔酸(12.0mg)、WSC鹽酸鹽(24.9mg)。在室溫下攪拌6小時、添加水與乙酸乙酯、分離有機層。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(鹼性矽膠、己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得標題化合物(16.6mg)。
實施例83 (Z)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-N-(1-(3-氯丙烯醯基)吖丁啶-3-基)-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用CIS-3-氯丙烯酸(14.8mg)取代在實施例82使用之2-丁炔酸之外，其餘進行與實施例82相同的方法，藉此獲得標題化合物(10.0mg)。
實施例84 (E)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-N-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吖丁啶-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例50獲得之tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(29.9mg)取代在實施例80使用之tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例80相同的方法，藉此獲得標題化合物(16.4mg)。
實施例85 (E)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-N-(1-(4-甲氧基丁-2-烯醯基)吖丁啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(17.6mg)取代在實施例82使用之2-丁炔酸之外，其餘進行與實施例82相同的方法，藉此獲得標題化合物(1.4mg)。
實施例86 2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-4-甲基-N-(1-(乙烯基磺醯基)吖丁啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用乙烯磺醯氯(3.64μL)取代在實施例81使用之巴豆醯氯之外，其餘進行與實施例81相同的方法，藉此獲得標題化合物(3.2mg)。
實施例87 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-1-丁基-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對咪唑-4-羧酸甲酯(1.2g)的DMF(13mL)溶液添加碳酸鉀(2.07g)、1-碘丁烷(1.60mL)，並在室溫下攪拌2小時30分。將反應液濾過後、進行濃縮，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得1-丁基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(695mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之1-丁基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(390mg)的乙醇(6.0mL)溶液添加5N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)，並在室溫下攪拌1小時。對反應液添加水並蒸餾去除乙醇，添加10%磷酸水溶液。利用乙酸乙酯萃取，並將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除，獲得1-丁基-1H-咪唑-5-羧酸(125mg)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之1-丁基-1H-咪唑-5-羧酸(125mg)、1-Boc-3-胺基吖丁啶(200mg)的DMF(3.0mL)溶液添加N,N-二異丙基乙基胺(250μL)、HATU(300mg)。在室溫下攪拌30分、添加水與乙酸乙酯、分離有機層。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(1-丁基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(186mg)。 (步驟4)對以上述步驟3獲得之tert-丁基 3-(1-丁基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(186mg)，將THF(7.0mL)、2,2,6,6-四甲基哌啶(500μL)以乾冰丙酮浴冷卻，添加丁基鋰(1.55M己烷溶液、2.23mL)。邊以乾冰丙酮浴冷卻，邊攪拌1小時20分，添加DMF(500μL)，並再攪拌1小時。對反應液添加水、10%磷酸水溶液，昇溫至室溫。利用乙酸乙酯萃取、將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得tert-丁基 3-(1-丁基-2-甲醯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(200mg)。 (步驟5)對以上述步驟4獲得之tert-丁基 3-(1-丁基-2-甲醯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(191mg)的DMF(2.0mL)溶液，添加N-氯琥珀醯亞胺(80mg)，並在50℃下攪拌2小時40分鐘。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液，並利用乙酸乙酯萃取、將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(1-丁基-4-氯-2-甲醯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(97.5mg)。 (步驟6)除了使用以上述步驟5獲得之tert-丁基 3-(1-丁基-4-氯-2-甲醯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(96mg)取代在實施例2(步驟4)使用之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(61.6mg)。
實施例88 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-(3,5-二甲氧基芐基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對咪唑-4-羧酸甲酯(500mg)、三苯基膦(1.57g)的THF(10mL)懸浮液，添加3,5-二甲氧基芐基醇(804mg)。緩慢添加DIAD(1.17mL)，並在室溫下攪拌1小時。將反應液在減壓下濃縮，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得粗甲基 1-(3,5-二甲氧基芐基)-1H-咪唑-5-羧酸酯。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之粗甲基 1-(3,5-二甲氧基芐基)-1H-咪唑-5-羧酸酯的甲醇(5.0mL)溶液添加4N氫氧化鈉水溶液(2.97mL)。在100℃下攪拌40分鐘後，冷卻到室溫，並對反應液添加水與乙酸乙酯。分離水層，並利用乙酸乙酯洗淨。添加6N鹽酸、收集析出之固體，獲得1-(3,5-二甲氧基芐基)-1H-咪唑-5-羧酸(1.04g)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之1-(3,5-二甲氧基芐基)-1H-咪唑-5-羧酸(1.04g)添加1-Boc-3-胺基吖丁啶(685mg)、DMF(3.0mL)、1-羥基苯并三唑水合物(601mg)、N,N-二異丙基乙基胺(2.0mL)、WSC鹽酸鹽(1.53g)。在室溫下攪拌2小時後，添加水與乙酸乙酯。分離有機層，以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：甲醇)，藉此獲得tert-丁基 3-(1-(3,5-二甲氧基芐基)-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(1.13g)。 (步驟4)除了使用以上述步驟3獲得之tert-丁基 3-(1-(3,5-二甲氧基芐基)-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(1.13g)取代在實施例28(步驟2)使用之tert-丁基 3-(4-氰基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例28(步驟2, 3)相同的方法，藉此獲得標題化合物(31mg)。
實施例89 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-異丁基-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)除了使用2-甲基-1-丙醇取代在實施例88(步驟1)使用之3,5-二甲氧基芐基醇之外，其餘進行與實施例88(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得1-異丁基-1H-咪唑-5-羧酸(277mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之1-異丁基-1H-咪唑-5-羧酸(277mg)、1-Boc-3-胺基吖丁啶(285mg)的二氯甲烷(5.0mL)溶液添加1-羥基苯并三唑水合物(258mg)、N,N-二異丙基乙基胺(840μL)、WSC鹽酸鹽(473mg)。在室溫下攪拌1小時後，添加水與乙酸乙酯。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：甲醇)，藉此獲得tert-丁基 3-(1-異丁基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(388mg)。 (步驟3)除了使用以上述步驟2獲得之tert-丁基 3-(1-異丁基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(388mg)取代在實施例87(步驟4)使用之tert-丁基 3-(1-丁基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例87(步驟4-6)相同的方法，藉此獲得標題化合物(33.1mg)。
實施例90 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用2-甲氧基乙醇(227mg)取代在實施例88(步驟1)使用之3,5-二甲氧基芐基醇之外，其餘進行與實施例88(步驟1-3)、接著進行與實施例87(步驟4-6)相同的方法，藉此獲得標題化合物(27.8mg)。
實施例91 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對二甲基 2-溴-1H-咪唑-4,5-二羧酸酯(1.0g)、三苯基膦(1.10g)、1-(tert-丁氧基羰基)-3-吡咯啶醇(800mg)的THF(6.0mL)溶液添加DIAD(823μL)，並在40℃下攪拌1小時。對反應液添加水、將反應液在減壓下濃縮，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得粗二甲基 2-溴-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸酯(1.88g)。 (步驟2)將以上述步驟1獲得之粗二甲基 2-溴-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸酯(1.88g)的THF(16mL)溶液在乾冰丙酮浴下冷卻，添加二異丁基氫化鋁(1M甲苯溶液)(8.9mL)，並邊在乾冰丙酮浴下冷卻，邊攪拌7小時。對反應液添加羅謝爾鹽水溶液、昇溫至室溫、攪拌整晚。利用乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 2-溴-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-甲醯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.24g)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之甲基 2-溴-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-甲醯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.24g)的二氯甲烷(15mL)溶液添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(2.3mL)，並在室溫下攪拌2小時。以水浴冷卻，並緩慢添加水。將反應液以二氯甲烷萃取，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 2-溴-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(902mg)。 (步驟4)將以上述步驟3獲得之甲基 2-溴-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(902mg)的THF(13.5mL)溶液在乾冰丙酮浴下冷卻，並以5分鐘添加異丙基氯化鎂(2MTHF溶液)(2.52mL)。邊冷卻且將反應液攪拌45分鐘後，添加DMF(827μL)。離開乾冰丙酮浴，20分後，將反應液在0℃下添加2N鹽酸(2.5mL)、飽和氯化銨水溶液(30mL)。將反應液利用乙酸乙酯、將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-(二氟甲基)-2-甲醯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(415mg)。 (步驟5)對以上述步驟4獲得之甲基 1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-(二氟甲基)-2-甲醯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(47.7mg)、以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(30mg)的二氯甲烷(4.0mL)溶液添加三氟乙酸(19.6μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(52.0mg)。在室溫下攪拌2小時，對反應液添加碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：甲醇)，藉此獲得甲基 1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(68mg)。 (步驟6)對以上述步驟5獲得之甲基 1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(68mg)的甲醇(3mL)溶液添加1N氫氧化鈉水溶液(1mL)，並在室溫下攪拌30分鐘。以1N鹽酸做成酸性，將反應液利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，獲得粗1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(68mg)。 (步驟7)添加以上述步驟6獲得之粗1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(40mg)、以製造例27獲得之1-(3-胺基吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 鹽酸鹽(13.8mg)與DMF(1.0mL)，進一步添加N,N-二異丙基乙基胺(31μL)、HATU(38mg)，在室溫下攪拌30分。對反應液添加水與乙酸乙酯、將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：甲醇)，藉此獲得tert-丁基 3-(5-((1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)胺甲醯基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯(32.2mg)。 (步驟8)對以上述步驟7獲得之tert-丁基 3-(5-((1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)胺甲醯基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯(32.2mg)添加三氟乙酸(1mL)，在室溫下攪拌10分鐘。濃縮反應液，並以逆相分取HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))純化，獲得N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 甲酸鹽(16.1mg)。 (步驟9)添加以上述步驟8獲得之N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 甲酸鹽(5.0mg)的DMF(300μL)、醋酸(30μL)、甲醛液(37%)(10μL)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.9mg)。對反應液添加DMSO(1.0mL)，並以逆相分取HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))純化。濃縮後，添加5N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)、利用乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，獲得標題化合物(1.35mg)。
實施例92 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-(1-乙基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用乙醛(20mg)取代在實施例91(步驟9)使用之甲醛液之外，其餘進行與實施例91(步驟9)相同的方法，獲得標題化合物(3.12mg)。
實施例93 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 甲酸鹽 除了使用丙酮(20mg)取代在實施例91(步驟9)使用之甲醛液之外，其餘進行與實施例91(步驟9)相同的方法、以逆相分取HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))純化後，將溶劑進行濃縮，藉此獲得標題化合物(8.33mg)。
實施例94 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以製造例12獲得之甲基 4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯(320mg)、2-溴吡啶(650mg)、碳酸鉀(420mg)、碘化銅(I)(380mg)的1,4-二噁烷(7.0mL)懸浮液添加trans-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(320μL)，並在100℃下攪拌整晚。將反應液冷卻至室溫、添加濃氨水與乙酸乙酯。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 4-氯-1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(115mg)。 (步驟2)除了使用以上述步驟1獲得之甲基 4-氯-1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(115mg)取代在製造例38(步驟2)使用之甲基 4-氯-1-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯之外，其餘進行與製造例38(步驟2-4)相同的方法，藉此獲得tert-丁基 3-(4-氯-2-甲醯基-1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(48.7mg)。 (步驟3)除了使用以上述步驟2獲得之tert-丁基 3-(4-氯-2-甲醯基-1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(48.7mg)取代在實施例2(步驟4)使用之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(11.4mg)。
實施例95 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-((1-異丙基吡咯啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用N-(tert-丁氧基羰基)-DL-脯胺醇取代在實施例91(步驟1)使用之1-(tert-丁氧基羰基)-3-吡咯啶醇，且使用丙酮(20mg)取代在實施例91(步驟9)使用之甲醛液之外，其餘進行與實施例91(步驟1-9)相同的方法，藉此獲得標題化合物(3.5mg)。
實施例96 1-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 對以實施例91(步驟8)獲得之N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 甲酸鹽(18.0mg)的吡啶(40μL)溶液添加乙酸酐(40μL)，並在室溫下攪拌15分鐘。對反應液添加甲醇(2mL)、濃氨水(2mL)，並在室溫下攪拌1小時。濃縮反應液，並以逆相分取HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))純化，獲得標題化合物(1.08mg)。
實施例97 (S)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以製造例12獲得之甲基 4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯(700mg)、三苯基膦(1.5g)、(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃(500mg)的THF(12mL)溶液添加DIAD(1.15mL)，並在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 (S)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(634mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之甲基 (S)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(634mg)的THF(12.0mL)溶液添加DMF(800μL)，並在-10℃下添加2,2,6,6-四甲基哌啶基鎂氯化物、氯化鋰錯合物(1MTHF/甲苯溶液、11mL)。攪拌20分鐘後，添加水、10%磷酸水溶液、乙酸乙酯，並昇溫至室溫。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 (S)-4-氯-2-甲醯基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(266mg)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之甲基 (S)-4-氯-2-甲醯基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(266mg)、以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(180mg)的二氯甲烷(4.0mL)溶液，添加三氟乙酸(70μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(142mg)，並在室溫下攪拌30分鐘。對反應液添加碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 (S)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(245mg)。 (步驟4)對以上述步驟3獲得之(S)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(56mg)的乙醇(1.2mL)溶液添加5N氫氧化鈉水溶液(600μL)，並在室溫下攪拌30分。對反應液添加10%磷酸水溶液、利用乙酸乙酯萃取、將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。對獲得之殘渣添加以製造例27獲得之1-(3-胺基吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 鹽酸鹽(22mg)、DMF(4mL)，進一步添加N,N-二異丙基乙基胺(70μL)、HATU(60mg)。在室溫下攪拌整晚後，添加10%磷酸水溶液與乙酸乙酯。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：乙醇)，藉此獲得標題化合物(26.1mg)。
實施例98 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(環戊-3-烯-1-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以製造例12獲得之甲基 4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯(340mg)、三苯基膦(750mg)、3-環戊烯-1-醇(240mg)的THF(12mL)溶液添加DIAD(600μL)，並在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得粗甲基 4-氯-1-(環戊-3-烯-1-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(686mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之粗甲基 4-氯-1-(環戊-3-烯-1-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(686mg)的乙醇(6.0mL)溶液添加5N氫氧化鈉水溶液(4.0mL)，並在室溫下攪拌20分。對反應液添加水、將乙醇減壓蒸餾去除、添加乙酸乙酯、分離水層。對獲得之水層添加10%磷酸水溶液、利用乙酸乙酯萃取、將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。對獲得之殘渣添加1-Boc-3-胺基吖丁啶(500mg)的DMF(5.0mL)溶液、N,N-二異丙基乙基胺(1.00mL)、及HATU(890mg)，攪拌30分鐘。對反應液添加乙酸乙酯與水、10%磷酸水溶液，進行分液，並將有機層以水及以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(4-氯-1-(環戊-3-烯-1-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(550mg)。 (步驟3)將以上述步驟2獲得之tert-丁基 3-(4-氯-1-(環戊-3-烯-1-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(550mg)、THF(10.0mL)、及2,2,6,6-四甲基哌啶(1.50mL)的混合物以乾冰丙酮浴冷卻，以10分添加丁基鋰(1.55M己烷溶液、5.80mL)。邊以乾冰丙酮浴冷卻，邊攪拌2小時、添加DMF(1.00mL)，進一步攪拌30分鐘。添加水、10%磷酸水溶液，昇溫至室溫。利用乙酸乙酯萃取、將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(4-氯-1-(環戊-3-烯-1-基)-2-甲醯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(539mg)。 (步驟4)對以上述步驟3獲得之tert-丁基 3-(4-氯-1-(環戊-3-烯-1-基)-2-甲醯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(100mg)、以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(45mg)的二氯甲烷(3.0mL)溶液添加三氟乙酸(30μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(120mg)，並在室溫下攪拌20分鐘。對反應液添加碳酸氫鈉水溶液、利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(環戊-3-烯-1-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(80mg)。 (步驟5)對以上述步驟4獲得之tert-丁基 3-(2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(環戊-3-烯-1-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(80mg)添加三氟乙酸(1.00mL)，並攪拌。濃縮反應液，添加THF(3.0mL)、N,N-二異丙基乙基胺(300μL)。添加1M丙烯醯氯的乙腈溶液(130μL)，並在室溫下攪拌10分鐘。對反應液添加碳酸氫鈉水溶液、利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得標題化合物(52.8mg)。
實施例99 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-((3,4-二羥基環戊基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以實施例98(步驟3)獲得之tert-丁基 3-(4-氯-1-(環戊-3-烯-1-基)-2-甲醯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(110mg)添加丙酮(3.0mL)、水(300μL)、4-甲基嗎啉 N-氧化物(70mg)、1%四氧化鋨水溶液(100μL)。在室溫下攪拌整晚後，對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液、亞硫酸氫鈉。利用乙酸乙酯萃取、將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得tert-丁基 3-(4-氯-1-(3,4-二羥基環戊基)-2-甲醯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(111mg)。 (步驟2)除了使用以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(4-氯-1-(3,4-二羥基環戊基)-2-甲醯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(111mg)取代在實施例98(步驟4)使用之tert-丁基 3-(4-氯-1-(環戊-3-烯-1-基)-2-甲醯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例98(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(20.9mg)。
實施例100 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用2,2-二氟乙醇取代在實施例98(步驟1)使用之3-環戊烯-1-醇之外，其餘進行與實施例98(步驟1-5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(72mg)。
實施例101 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用四氫-4H-哌喃-4-醇取代在實施例98(步驟1)使用之3-環戊烯-1-醇之外，其餘進行與實施例98(步驟1-5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(25.3mg)。
實施例102 (R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用(S)-(＋)-3-羥基四氫呋喃取代在實施例98(步驟1)使用之3-環戊烯-1-醇之外，其餘進行與實施例98(步驟1-5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(54.1mg)。
實施例103 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)除了使用tert-丁基 4-羥基哌啶-1-羧酸酯取代在實施例97(步驟1)使用之(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃之外，其餘進行與實施例97(步驟1)相同的方法，藉此獲得tert-丁基 4-(4-氯-5-甲氧基羰基-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(661mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之tert-丁基 4-(4-氯-5-甲氧基羰基-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(661mg)的甲醇(10mL)溶液，添加5N氫氧化鈉水溶液(5mL)，並在40℃下攪拌30分鐘。添加5N鹽酸、利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，獲得1-(1-tert-丁氧基羰基-4-哌啶基)-4-氯-1H-吲唑-5-羧酸(514mg)。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之1-(1-tert-丁氧基羰基-4-哌啶基)-4-氯-1H-吲唑-5-羧酸(400mg)的DMF(8mL)溶液添加乙醇(1mL)、N,N-二異丙基乙基胺(619μL)、HATU(692mg)，並在45℃下攪拌50分鐘。對反應液添加乙酸乙酯與水並分液，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷/乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 4-(4-氯-5-乙氧基羰基-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(350mg)。 (步驟4)對以上述步驟3獲得之tert-丁基 4-(4-氯-5-乙氧基羰基-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(350mg)的THF(5mL)溶液添加DMF(485μL)，並在-8℃下添加2,2,6,6-四甲基哌啶基鎂氯化物、氯化鋰錯合物(1MTHF/甲苯溶液、6.12mL)。攪拌45分鐘後，添加水、5N 鹽酸、乙酸乙酯，昇溫至室溫。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷/乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 4-(4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲醯基-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(353mg)。 (步驟5)對以上述步驟4獲得之tert-丁基 4-(4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲醯基-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(240mg)與以製造例1獲得之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺(146mg)的THF(2.5mL)溶液添加三氟乙酸(50.0μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(270mg)，並在室溫下攪拌。對反應液添加水，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷/乙酸乙酯)，藉此獲得tert-丁基 4-(2-(((5-tert-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-5-乙氧基羰基-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(230mg)。 (步驟6)對以上述步驟5獲得之tert-丁基 4-(2-(((5-tert-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-5-乙氧基羰基-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(207mg)的甲醇(10mL)溶液添加1N氫氧化鈉水溶液(2mL)，並在40℃下攪拌3.5小時。添加2.5N鹽酸、利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。對獲得之殘渣添加以製造例27獲得之1-(3-胺基吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 鹽酸鹽(73.7mg)、DMF(4.14mL)，進一步，添加N,N-二異丙基乙基胺(178μL)、HATU(199mg)。在室溫下攪拌30分鐘後，添加水與乙酸乙酯。分離有機層，以0.5N氫氧化鈉水溶液、水、0.5N鹽酸及飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下濃縮，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：甲醇)，藉此獲得tert-丁基 4-(2-(((5-tert-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-5-((1-丙-2-烯醯基吖丁啶-3-基)羰基)咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(166mg)。 (步驟7)對以上述步驟6獲得之tert-丁基 4-(2-(((5-tert-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-5-((1-丙-2-烯醯基吖丁啶-3-基)羰基)咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(166mg)的吡啶(1mL)溶液添加乙酸酐(1mL)，並在室溫下攪拌1小時。將反應液在減壓下濃縮，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯/甲醇)，藉此獲得tert-丁基 4-(2-(((1-乙醯基-5-tert-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-5-((1-丙-2-烯醯基吖丁啶-3-基)羰基)咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(105mg)。 (步驟8)對以上述步驟7獲得之tert-丁基 4-(2-(((1-乙醯基-5-tert-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-5-((1-丙-2-烯醯基吖丁啶-3-基)羰基)咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(105mg)添加三氟乙酸，並在室溫下攪拌20分鐘。將反應液在減壓下濃縮、對殘渣添加乙酸乙酯、減壓下濃縮後，添加庚烷並進行濃縮，獲得粗2-(((1-乙醯基-5-tert-丁基-6-氯-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(4-哌啶基)-N-(1-丙-2-烯醯基吖丁啶-3-基)咪唑-5-甲醯胺 三氟乙酸鹽(117mg)。 (步驟9)對以上述步驟8獲得之2-(((1-乙醯基-5-tert-丁基-6-氯-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(4-哌啶基)-N-(1-丙-2-烯醯基吖丁啶-3-基)咪唑-5-甲醯胺 三氟乙酸鹽(20mg)的甲醇溶液添加醋酸鉀(10mg)、甲醛液(37%)(10μL)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(20mg)。在室溫下攪拌30分鐘後、添加水與乙酸乙酯並分液後，分離有機層、以0.5N氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除、獲得殘渣。對獲得之殘渣添加甲醇(2mL)與1N氫氧化鈉水溶液(29μL)，並在室溫下攪拌1小時。對反應液添加乙酸乙酯、以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除，獲得標題化合物(12mg)。
實施例104 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用四氫-2H-哌喃-3-醇取代在實施例98(步驟1)使用之3-環戊烯-1-醇之外，其餘進行與實施例98(步驟1-5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(18.5mg)。
實施例105 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-環戊基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用環戊醇取代在實施例98(步驟1)使用之3-環戊烯-1-醇之外，其餘進行與實施例98(步驟1-5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(100mg)。
實施例106 tert-丁基 3-(5-((1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)胺甲醯基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-1-基)吖丁啶-1-羧酸酯 (步驟1)對以製造例12獲得之甲基 4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.0g)、三苯基膦(3.27g)、tert-丁基 3-羥基吖丁啶-1-羧酸酯(1.29g)的THF(1.5mL)、甲苯(6.0mL)溶液添加N,N-二異丙基乙基胺(1.41mL)、偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)(2.92g)，並在100℃下攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫、添加水與乙酸乙酯、分離有機層。以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 1-(1-(tert-丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.30g)。 (步驟2)除了使用以上述步驟1獲得之甲基 1-(1-(tert-丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯取代在實施例97(步驟2)使用之甲基 (S)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯之外，其餘進行與實施例97(步驟2-4)相同的方法，藉此獲得標題化合物(88mg)。
實施例107 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-異丙基吖丁啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以實施例106(步驟2)獲得之tert-丁基 3-(5-((1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)胺甲醯基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-1-基)吖丁啶-1-羧酸酯(88mg)的吡啶(1.0mL)溶液添加乙酸酐(1.0mL)。在室溫下攪拌30分鐘後，將反應液在減壓下濃縮，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得tert-丁基 3-(2-(((1-乙醯基-5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-5-((1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)胺甲醯基)-4-氯-1H-咪唑-1-基)吖丁啶-1-羧酸酯(23mg)。(步驟2)對以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(2-(((1-乙醯基-5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-5-((1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)胺甲醯基)-4-氯-1H-咪唑-1-基)吖丁啶-1-羧酸酯(23mg)添加三氟乙酸(1mL.)，在攪拌後進行濃縮。對獲得之殘渣添加THF(0.7mL)、丙酮(5.5μL)、醋酸(70μL)，進一步，添加硼烷-2-甲吡啶錯合物(3mg)。在室溫下攪拌40分後，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.7mL)、甲醇(0.3mL)，並攪拌20分。添加5N鹽酸(0.2mL)、利用乙酸乙酯萃取。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：乙醇)，藉此獲得標題化合物(2.2mg)。
實施例108 1-(1-乙醯基吖丁啶-3-基)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲醯胺 對以實施例106(步驟2)獲得之tert-丁基 3-(5-((1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)胺甲醯基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-1-基)吖丁啶-1-羧酸酯(30mg)添加三氟乙酸(1.0mL)，在攪拌後進行濃縮，並對獲得之殘渣添加THF(1.0mL)、N,N-二異丙基乙基胺(56μL)、乙酸酐(5μL)。在室溫下攪拌30分後，對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：乙醇)，藉此獲得標題化合物(4.5mg)。
實施例109 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-環己基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用環己醇取代在實施例98(步驟1)使用之3-環戊烯-1-醇之外，其餘進行與實施例98(步驟1-5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(20.5mg)。
實施例110 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(環戊基甲基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用環戊基甲醇取代在實施例97(步驟1)使用之(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃之外，其餘進行與實施例97(步驟1-4)相同的方法，藉此獲得標題化合物(140mg)。
實施例111 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-((1S,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用(-)-薄荷腦取代在實施例98(步驟1)使用之3-環戊烯-1-醇之外，其餘進行與實施例98(步驟1-5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(10.7mg)。
實施例112 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(4-甲氧基環己基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用4-甲氧基環己醇取代在實施例97(步驟1)使用之(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃之外，其餘進行與實施例97(步驟1-4)相同的方法，藉此獲得標題化合物(140mg)。
實施例113 (R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以製造例51獲得之甲基 (R)-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯(437mg)添加三氟乙酸(3.0mL)，並在室溫下攪拌5分鐘後，濃縮反應液。對獲得之殘渣添加甲醇，並在減壓下進行濃縮之操作重複2次。對獲得之殘渣添加醋酸鉀(400mg)、二氟乙醛縮半乙醇(170μL)、0.3M氫化氰基硼鈉-1/2氯化鋅的甲醇溶液(5.15mL)，並在室溫下攪拌整晚。濃縮反應液、添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得甲基 (R)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(261mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之甲基 (R)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(261mg)的乙醇(3.0mL)溶液添加5N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)。在室溫下攪拌30分鐘後，添加6N鹽酸(820μL)。對反應液添加THF、濾去析出之固體、將固體以2-丙醇洗淨。將濾液在減壓下濃縮，對獲得之殘渣添加DMF(3.0mL)、以製造例27獲得之1-(3-胺基吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 鹽酸鹽(120mg)、1-羥基苯并三唑水合物(100mg)、N,N-二異丙基乙基胺(420μL)、WSC鹽酸鹽(300mg)，並在室溫下攪拌整晚。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯。分離有機層，以水、飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙醇)，藉此獲得標題化合物(241mg)。
實施例114 (R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以製造例51獲得之甲基 (R)-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯(300mg)添加三氟乙酸(1.0mL)，並在室溫下攪拌15分鐘後，濃縮反應液。對獲得之殘渣添加二氯甲烷(5.0mL)、乙醇(0.5mL)、丙酮(250μL)、醋酸鉀(150mg)。接著，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(350mg)。在室溫下攪拌2小時。對反應液追加三乙醯氧基硼氫化鈉(100mg)，並在室溫下攪拌1小時。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(鹼性矽膠：己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 (R)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(170mg)。 (步驟2)除了使用以上述步驟1獲得之甲基 (R)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(170mg)取代在實施例113(步驟2)使用之甲基 (R)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯之外，其餘進行與實施例113(步驟2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(36mg)。
實施例115 (S)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例24獲得之甲基 (S)-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯取代在製造例25使用之甲基 (R)-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯之外，其餘使用與製造例25、製造例51及實施例113(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(24mg)。
實施例116 (S)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例24獲得之甲基 (S)-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯取代在製造例25使用之甲基 (R)-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯之外，其餘使用與製造例25、製造例51及實施例114(步驟1、2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(12.1mg)。
實施例117 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)除了使用1-Boc-3-羥基哌啶取代在實施例97(步驟1)使用之(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃之外，其餘進行與實施例97(步驟1-4)相同的方法，藉此獲得tert-丁基 3-(5-((1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)胺甲醯基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(40.2mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之tert-丁基 3-(5-((1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)胺甲醯基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(40.2mg)的吡啶(0.5mL)溶液添加乙酸酐(0.5mL)。在室溫下攪拌30分鐘後，將反應液在減壓下濃縮，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：甲醇)。濃縮純化物、添加三氟乙酸(0.5mL)，並濃縮反應液，藉此獲得2-(((1-乙醯基-5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-4-氯-1-(哌啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 三氟乙酸鹽(43mg。 (步驟3)對以上述步驟2獲得之2-(((1-乙醯基-5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-4-氯-1-(哌啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 三氟乙酸鹽(22mg)的甲醇(0.2mL)溶液添加醋酸鉀(10mg)、二氟乙醛縮半乙醇(30μL)、0.3M氫化氰基硼鈉-1/2氯化鋅的甲醇溶液(1.0mL)，並在40℃下攪拌3日。對反應液添加水與乙酸乙酯。分離有機層，以0.5N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：甲醇)，藉此獲得標題化合物(3.0mg)。
實施例118 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以實施例117(步驟2)獲得之2-(((1-乙醯基-5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-4-氯-1-(哌啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 三氟乙酸鹽(20mg)取代在實施例91(步驟9)使用之N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 甲酸鹽之外，其餘進行與實施例91(步驟9)相同的方法，藉此獲得標題化合物(8.05mg)。
實施例119 (R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對製造例51甲基 (R)-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯(2.95g)添加三氟乙酸(7.00mL)，並在室溫下攪拌15分鐘後進行濃縮。對獲得之殘渣添加甲苯，重複濃縮2次而獲得甲基 (R)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯 三氟乙酸加成物(3.76g)。 (步驟2)將1,1,2-三甲氧基乙烷(2.5mL)、水(1.94mL)、三氟乙酸(1.94mL)在50℃下攪拌25分鐘。將反應液冷卻至室溫，並對乙醇(9mL)、三乙基胺(3.53mL)之溶液添加以上述步驟1獲得之甲基 (R)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯 三氟乙酸加成物(3.76g)的乙醇(31mL)溶液。一點一點添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.88g)，並在室溫下攪拌1小時。對反應液添加1N鹽酸、將乙醇濃縮、添加乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶液。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：乙醇)，藉此獲得甲基 (R)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.07g)。 (步驟3)除了使用以上述步驟2獲得之甲基 (R)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.07g)取代在實施例113(步驟2)使用之甲基 (R)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯之外，其餘進行與實施例113(步驟2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(540mg)。
實施例120 (R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-環丙基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以製造例23獲得之甲基 (R)-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯(165mg)添加三氟乙酸(500μL)，並在室溫下攪拌15分。濃縮反應液，添加甲醇(3.0mL)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(150μL)、醋酸(200μL)、醋酸鉀(100mg)、氫化氰基硼鈉(200mg)，並在50℃下攪拌整晚。濃縮反應液，添加飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除。將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(鹼性矽膠、己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 (R)-4-氯-1-(1-(環丙基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(130mg)。 (步驟2)除了此用以上述步驟1獲得之甲基 (R)-4-氯-1-(1-(環丙基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(130mg)取代在實施例97(步驟2)使用之甲基 (S)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯之外，其餘進行與實施例97(步驟2-4)相同的方法，藉此獲得標題化合物(94.3mg)。
實施例121 (R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(氧呾-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用氧呾-3-酮(11.5mg)取代在實施例113(步驟1)使用之二氟乙醛縮半乙醇之外，其餘進行與實施例113(步驟1, 2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(29.4mg)。
實施例122 (R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-1-(1-芐基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以製造例25獲得之甲基 (R)-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-氯-2-甲醯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(90mg)添加三氟乙酸(3.0mL)，在室溫下攪拌5分鐘後，濃縮反應液。對獲得之殘渣添加溴化苄(33μL)、DMF(1.0mL)、碳酸氫鈉(70mg)，並在室溫下攪拌整晚。對反應液添加水、乙酸乙酯，分離有機層。以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 (R)-1-(1-芐基吡咯啶-3-基)-4-氯-2-甲醯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(28.3mg)。 (步驟2)除了使用以上述步驟1獲得之甲基 (R)-1-(1-芐基吡咯啶-3-基)-4-氯-2-甲醯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(28.3mg)取代在實施例97(步驟3)使用之甲基 (S)-4-氯-2-甲醯基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯之外，其餘進行與實施例97(步驟3, 4)相同的方法，藉此獲得標題化合物(9.4mg)。
實施例123 (R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-1-(1-烯丙基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用溴丙烯取代在實施例122(步驟1)使用之溴化苄之外，其餘進行與實施例122(步驟1, 2)相同的方法，藉此獲得標題化合物(135mg)。
實施例124 (R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)對以製造例23獲得之甲基 (R)-1-(1-(tert-丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯(104mg)添加三氟乙酸(0.5mL)，在室溫下攪拌5分鐘後，濃縮反應液。添加碳酸氫鈉(40mg)、2-氟吡啶(1.0mL)，並以微波反應裝置使之在130℃下反應8小時。將反應液進行管柱色層分析純化(乙酸乙酯：乙醇)，藉此獲得甲基 (R)-4-氯-1-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(112mg)。 (步驟2)除了使用以上述步驟1獲得之甲基 (R)-4-氯-1-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(112mg)取代在實施例97(步驟2)使用之甲基 (S)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯之外，其餘進行與實施例97(步驟2-4)相同的方法，藉此獲得標題化合物(57.9mg)。
實施例125 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-((2S,3R)-1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 (步驟1)除了使用tert-丁基 (2S,3S)-3-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸酯取代在製造例13(步驟1)使用之甲醇之外，其餘進行與製造例13(步驟1)相同的方法，藉此獲得甲基 1-((2S,3R)-1-(tert-丁氧基羰基)-2-甲基吡咯啶-3-基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯(249mg)。 (步驟2)對以上述步驟1獲得之甲基 1-((2S,3R)-1-(tert-丁氧基羰基)-2-甲基吡咯啶-3-基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯(248mg)的氯仿(3.0mL)溶液添加三氟乙酸(1.5mL)，在室溫下攪拌50分鐘後，濃縮反應液。對獲得之殘渣添加庚烷，且將減壓下濃縮之操作重複2次。對獲得之殘渣添加醋酸鉀(106mg)、二氟乙醛縮半乙醇(111μL)、0.3M氫化氰基硼鈉-1/2氯化鋅的甲醇溶液(4.33mL)，並在室溫下攪拌整晚。對反應液添加水、飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，並濾去不溶物後，分離有機層。以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯)，藉此獲得甲基 4-氯-1-((2S,3R)-1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(183mg)。 (步驟3)除了使用以上述步驟2獲得之甲基 4-氯-1-((2S,3R)-1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(183mg)取代在實施例97(步驟2)使用之甲基 (S)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯之外，其餘進行與實施例97(步驟2-4)相同的方法，藉此獲得標題化合物(108mg)。
實施例126 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-((3R,5R)-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用tert-丁基 (2R,4S)-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸酯(501mg)取代在實施例125(步驟1)使用之tert-丁基 (2S,3S)-3-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例125(步驟1-3)相同的方法，藉此獲得標題化合物(71.8mg)。
參考例1 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例5(步驟1)獲得之5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-胺取代在實施例1使用之5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-胺之外，其餘進行與實施例1相同的方法，藉此獲得標題化合物(4.9mg)。
參考例2 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-5-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)呋喃-2-甲醯胺 (步驟1)對5-甲醯呋喃-2-羧酸(223mg)、1-(3-胺基吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 三氟甲烷磺酸鹽(400mg)的DMF(4mL)溶液，添加1-羥基苯并三唑水合物(333mg)、N,N-二異丙基乙基胺(1.00mL)、WSC鹽酸鹽(416mg)。在室溫下攪拌整晚後，添加水與乙酸乙酯。分離有機層、以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、將溶劑在減壓下蒸餾去除，並將獲得之殘渣進行管柱色層分析純化(氯仿：甲醇)，藉此獲得N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-5-甲醯呋喃-2-甲醯胺(235mg)。 (步驟2)除了使用以上述步驟1獲得之N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-5-甲醯呋喃-2-甲醯胺取代在實施例1使用之N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺之外，其餘進行與實施例1相同的方法，藉此獲得標題化合物(26.6mg)。
參考例3 N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-甲醯胺 除了使用以製造例39獲得之tert-丁基 3-(2-甲醯基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯(84mg)取代在實施例2(步驟4)使用之tert-丁基 3-(2-甲醯基-4-甲基噻唑-5-甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸酯之外，其餘進行與實施例2(步驟4, 5)相同的方法，藉此獲得標題化合物(66.0mg)。 以下，將實施例1-126、參考例1-3之化合物一覽顯示如下。
[表3]
Figure 02_image073
[表4]
Figure 02_image075
[表5]
Figure 02_image077
[表6]
Figure 02_image079
[表7]
Figure 02_image081
[表8]
Figure 02_image083
[表9]
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[表10]
Figure 02_image087
[表11]
Figure 02_image089
[表12]
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[表13]
Figure 02_image093
[表14]
Figure 02_image095
[表15]
Figure 02_image097
[表16]
Figure 02_image099
[表17]
Figure 02_image101
試驗例1 化合物對KRASG12C的結合試驗 試驗化合物是調製為10mM的DMSO溶液。 將K-Ras4B(1-169)與G12C K-Ras4B(1-169)的蛋白質混合並以緩衝液(1×TBS、0.1mM TCEP)稀釋，分別調製為1μM的蛋白質溶液。10mM的試驗化合物是以DMSO稀釋10倍做成1mM溶液後，以DMSO稀釋5倍做成200μM溶液。200μM溶液再進一步稀釋5倍做成40μM溶液。在最終化合物濃度10μM時，對1μM的蛋白質溶液19μL添加200μM的試驗化合物1μL。在最終化合物濃度2μM時，對1μM的蛋白質溶液19μL添加40μM的試驗化合物1μL。在25℃的培養箱內保管2小時，添加含有0.2%之甲酸的1×TBS溶液80μL使反應停止後，進行LC-MS測定。 LC-MS測定是使用Waters公司製之Xevo G2-S Q-Tof，使用脫鹽管柱進行逆相色層分析，並以電噴霧取得正離子的質譜。質譜是使用OpenLynx軟體並將多價離子之譜以MaxEnt法一次變換成分子量後，從相當於蛋白質分子量之訊號強度與相當於化合物結合到蛋白質之分子量之訊號強度的比，取得化合物結合率。 藉由同時取得化合物對K-Ras4B(1-169)與G12C K-Ras4B(1-169)之結合率，亦可同時取得對G12C K-Ras4B(1-169)之選擇性的資訊。 以下，將被驗化合物以最終化合物濃度2μM來測定，G12C K-Ras4B(1-169)結合率在80%以上時表記為「A」、結合率在60%以上且小於80%時表記為「B」、結合率在40%以上且小於60%時表記為「C」、結合率在20%以上且小於40%時表記為「D」、結合率在小於20%時表記為「E」，且顯示於下表。又，本發明化合物對K-Ras4B(1-169)之結合是幾乎沒有觀察到。再者，所謂結合率(%)，是分別在K-Ras4B(1-169)與G12C K-Ras4B(1-169)上，化合物結合體之訊號強度對非結合體及化合物結合體之訊號強度合計的比。」 此試驗結果了解到，本發明之化合物對K-Ras4B G12C突變體蛋白質有優異的結合能力。
[表18]
Figure 02_image103
試驗例2 化合物對KRAS G12C之核苷酸(GDP-GTP)交換反應之阻礙作用的評價 使用人類重組KRAS G12C及SOS1蛋白質，並藉由螢光測定來探討化合物對下述反應之阻礙作用，即：已結合到KRAS G12C之BODIPY (註冊商標) FL GDP交換成GppNHp之反應。 在調製結合有BODIPY FL GDP之KRAS G12C時，首先，將50μM之KRAS G12C(胺基酸區域1-169)與1mM之BODIPY FL GDP(Invitrogen、G22360)，在2.5mM之EDTA存在下，在緩衝液(20mM Tris-HCl(pH7.5)、50mM NaCl、1mM DTT)中且在冰中培養1小時。之後，添加以最終濃度計係10mM之MgCl2 ，並在室溫下培養30分鐘後，將蛋白質通過NAP-5管柱、除去遊離核苷酸，並用於化合物評價。 在測定化合物對核苷酸交換反應之阻礙活性時，首先，將本發明化合物以二甲基亞碸(DMSO)進行階段稀釋。接著，添加已在反應用緩衝液(20mM Tris-HCl(pH7.5)、100mM NaCl、1mM MgCl2、2mM DTT、0.1% Tween20)中階段稀釋之本發明化合物DMSO溶液(DMSO的終濃度為5%)與結合有BODIPY FL GDP之KRAS G12C(25nM)，在25℃下預培養4小時。之後，以終濃度分別成為100nM、1μM來添加 Son of Sevenless Homolog 1 (SOS1、胺基酸區域564-1049)與GppNHp(GMPPNP、Jena Bioscience GmbH、NU-401-50)，使之反應30分鐘。將反應開始瞬後與30分後之BODIPY FL螢光強度(激發波長485nm、螢光波長520nm)的變化進行標準化後，令只有DMSO的訊號值為0%阻礙、在無添加GppNHp之訊號值為100%阻礙，算出可以50%阻礙的化合物濃度作為IC50値(nM)。 以下，將受測化合物之阻礙作用IC50(nM)值顯示於下表。 此試驗結果了解到，本發明化合物對KRAS G12C突變體蛋白質之活性有優異的阻礙能力。
[表19]
Figure 02_image105
試驗例3 對KRAS-G12C突變細胞株(NCI-H358)之增殖抑制活性測定試驗(in vitro) 使KRAS-G12C突變人類肺癌細胞株之NCI-H358細胞(ATCC、Cat＃:CRL-5807)懸浮在含有10%胎牛血清之RPMI1640培養基(富士FILM和光純藥公司製)中。將細胞懸浮液播種到384孔平底微孔板的各孔中，並在含有5%二氧化碳氣體之培養器中以37℃培養1日。將受測化合物溶解在DMSO中，並使用DMSO使受測化合物之濃度稀釋成終濃度的500倍。將受測化合物之DMSO溶液以用於細胞懸浮的培養基稀釋，並將其以細胞培養盤之各孔中DMSO的最終濃度成為0.2%的方式來添加，在含有5%二氧化碳氣體之培養器中且在37℃下進一步培養3日。在化合物存在下培養3日後的細胞數計測試使用CellTiter-Glo 2.0(Promega公司製)，並依照Promega公司推薦的程序來進行。透過下式算出增殖阻礙率，並求出阻礙50%之受測化合物的濃度(IC50(nM))。 結果顯示於下表。 增殖阻礙率(%)＝(C-T)/(C)×100 T：添加有受測化合物之孔的發光強度 C：未添加受測化合物之孔的發光強度 從此試驗結果了解到，本發明化合物在KRAS-G12C突變細胞株NCI-H358上具有優異的細胞增殖抑制活性。
[表20]
Figure 02_image107
Figure 01_image003

Claims (34)

  1. 一種吲唑化合物或其鹽，係以下述通式(I)表示： [化學式1]
    Figure 03_image005
    [式中，X表示氮原子或CH； R1 表示氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基、亦可具有取代基之C2-C6炔基、亦可具有取代基之C4-C10環烷基、C6~C10之芳香族烴基、5~10員之飽和雜環基或5~10員之不飽和雜環基； R2 表示氫原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基、亦可具有取代基之C2-C6炔基、亦可具有取代基之C3-C10環烷基、C6~C10之芳香族烴基、5~10員之飽和雜環基或5~10員之不飽和雜環基； L1 表示-NH-C(Ra)2 -， (式中，Ra相同或相異，表示氫原子、氘原子或C1-C6烷基)； 環A表示亦可具有取代基之5員之不飽和雜環基； A1、A2及A3中之一者為亦可具有取代基之氮原子或硫原子，且其餘之A1、A2及A3係相同或相異，表示亦可具有取代基之碳原子、亦可具有取代基之氮原子、硫原子或氧原子； A1為具有取代基之碳原子或具有取代基之氮原子時，該取代基表示：選自於由氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有Rb之C1-C6烷基、亦可具有Rb之C2-C6烯基、亦可具有Rb之C2-C6炔基、亦可具有Rc之C3-C10環烷基、亦可具有Rc之C4-C10環烯基、亦可具有Rc之C6~C10之芳香族烴基、亦可具有Rc之4~10員之飽和雜環基及亦可具有Rc之5~10員之不飽和雜環基所構成群組中之至少一種， (Rb表示鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、C3-C6環烷基、亦可具有取代基之C6-C10之芳香族烴基或亦可具有取代基之5~10員之飽和雜環基， Rc表示鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C7-C20芳烷基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6環烷基、C6-C10之芳香族烴基、5~10員之飽和雜環基或5~10員之不飽和雜環基， Rb存在多數個時，該多數個Rb可相同亦可相異， Rc存在多數個時，該多數個Rc可相同亦可相異)； A2為具有取代基之碳原子或具有取代基之氮原子時，該取代基表示：選自於由：氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基及亦可具有取代基之C2-C6炔基所構成群組中之至少一種； A3為具有取代基之碳原子或具有取代基之氮原子時，該取代基表示：選自於由氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基及亦可具有取代基之C2-C6炔基所構成群組中之至少一種； L2 表示： [化學式2]
    Figure 03_image007
    (式中， [化學式3]
    Figure 03_image009
    表示4~8員之飽和雜環基，其N表示氮原子，且亦可具有1或2個選自於硫原子及氧原子的雜原子，至少具有1個氮原子， R3 表示氫原子或C1-C6烷基， R4 表示鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基， R4 存在多數個時，該多數個R4 可相同亦可相異， 相同的碳原子被2個R4 所取代且該2個R4 為C1-C6烷基時，該2個R4 可與該等基所鍵結之碳原子一起形成環， n表示0、1、2或3)； L3 表示-C(＝O)-或-S(＝O)2 -； R5 表示亦可具有取代基之C2-C6烯基或亦可具有取代基之C2-C6炔基]。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R1 為氫原子、鹵素原子或亦可具有取代基之C1-C6烷基。
  3. 如請求項1之或2之化合物或其鹽，其中R2 為亦可具有取代基之C1-C6烷基、亦可具有取代基之C2-C6烯基、亦可具有取代基之C3-C10環烷基。
  4. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中A1、A2及A3中之2者相同或相異，為亦可具有取代基之氮原子或硫原子，且其餘為亦可具有取代基之碳原子。
  5. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中A1為具有取代基之碳原子或具有取代基之氮原子，且該取代基為：選自於由氫原子、鹵素原子、亦可具有Rb之C1-C6烷基、亦可具有Rb之C2-C6烯基、亦可具有Rc之C3-C10環烷基、亦可具有Rc之C4-C10環烯基、亦可具有Rc之5~10員之飽和雜環基及亦可具有Rc之5~10員之不飽和雜環基(Rb及Rc同前述)所構成群組中之至少一種。
  6. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中A3之取代基係選自於由氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基所構成群組中之至少一種。
  7. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中L2 為 [化學式4]
    Figure 03_image011
    (式中， [化學式5]
    Figure 03_image013
    為具有1或2個氮原子作為雜原子之4~6員的飽和雜環基，其N表示氮原子，且R3 為氫原子或甲基， R4 為鹵素原子、氰基、羥基、C1-C3烷基、甲氧基、C1-C3鹵烷基、二甲基胺基甲基或乙氧基甲基，且R4 存在多數個時，該多數個R4 可相同亦可相異， n為0、1或2)。
  8. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中L3 為-C(＝O)-。
  9. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R5 為乙烯基或1-丙炔基。
  10. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R5 為乙烯基。
  11. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中X為CH。
  12. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中L1 為-NH-CH2 -。
  13. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R1 為氯原子。
  14. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R2 為C1-C6烷基。
  15. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R2 為tert-丁基。
  16. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中A1為亦可具有取代基之氮原子，A2為亦可具有取代基之氮原子，且A3為亦可具有取代基之碳原子。
  17. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中L2 為 [化學式6]
    Figure 03_image015
    (式中， [化學式7]
    Figure 03_image017
    為含有1個氮原子作為雜原子之4~5員之飽和雜環基，其N表示氮原子， R3 表示氫原子， R4 為鹵素原子、C1-C2烷基或甲氧基， R4 存在多數個時，該多數個R4 可相同亦可相異， n為0、1或2)。
  18. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中化合物係選自下列化合物群者： ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氟-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-甲基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・(S)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・(R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-環戊基-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・tert-丁基　3-(5-((1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)胺甲醯基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-1-基)吖丁啶-1-羧酸酯； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-異丙基吖丁啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(4-甲氧基環己基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・(R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・(R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・(S)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・(R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-1-(1-烯丙基吡咯啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲醯胺； ・(R)-N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺；及 ・N-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(((5-(tert-丁基)-6-氯-1H-吲唑-3-基)胺基)甲基)-4-氯-1-((3R,5R)-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺。
  19. 一種醫藥，含有如請求項1或2之化合物或其鹽。
  20. 一種醫藥組成物，含有如請求項1或2之化合物或其鹽以及藥學上容許之載劑。
  21. 一種抗腫瘤劑，係以如請求項1或2之化合物或其鹽作為有效成分。
  22. 一種口服投予用之抗腫瘤劑，係以如請求項1或2之化合物或其鹽作為有效成分。
  23. 一種如請求項1或2之化合物或其鹽之用途，係用以製造醫藥組成物。
  24. 一種如請求項1或2之化合物或其鹽之用途，係用以製造抗腫瘤劑。
  25. 一種如請求項1或2之化合物或其鹽之用途，係用以製造口服投予用之抗腫瘤劑。
  26. 一種商業套裝，同時包含作為活性成分之如請求項1或2之化合物或其鹽與指示書，該指示書用以將該化合物或其鹽使用在治療對象之腫瘤。
  27. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其用以作為醫藥使用。
  28. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其使用於治療腫瘤。
  29. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其用以口服投予來治療腫瘤。
  30. 一種抗腫瘤劑，係以如請求項1至18中任1項之化合物或其鹽與1種以上之其他抗腫瘤劑作為有效成分。
  31. 一種抗腫瘤劑，係以如請求項1至18中任1項之化合物或其鹽作為有效成分，其特徵在於：與1種以上之其他抗腫瘤劑組合投予。
  32. 一種如請求項1至18中任1項之化合物或其鹽及1種以上其他抗腫瘤劑之用途，係用以製造抗腫瘤劑。
  33. 一種用於治療腫瘤之如請求項1至18中任1項之化合物或其鹽，其特徵在於：與1種以上其他抗腫瘤劑組合投予。
  34. 一種如請求項1至18中任1項之化合物或其鹽與1種以上其他抗腫瘤劑之組合，係用於治療腫瘤。
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