JPWO2020085493A1 - 新規なインダゾール化合物又はその塩 - Google Patents

新規なインダゾール化合物又はその塩 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2020085493A1
JPWO2020085493A1 JP2020552628A JP2020552628A JPWO2020085493A1 JP WO2020085493 A1 JPWO2020085493 A1 JP WO2020085493A1 JP 2020552628 A JP2020552628 A JP 2020552628A JP 2020552628 A JP2020552628 A JP 2020552628A JP WO2020085493 A1 JPWO2020085493 A1 JP WO2020085493A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituent
methyl
chloro
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2020552628A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7451419B2 (ja
JPWO2020085493A5 (ja
Inventor
俊浩 坂本
俊浩 坂本
秀樹 数野
秀樹 数野
杉本　哲哉
哲哉 杉本
ひとみ 近藤
ひとみ 近藤
倫広 山本
倫広 山本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPWO2020085493A1 publication Critical patent/JPWO2020085493A1/ja
Publication of JPWO2020085493A5 publication Critical patent/JPWO2020085493A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7451419B2 publication Critical patent/JP7451419B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

下記一般式（Ｉ）で表されるインダゾール化合物又はその塩［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＲ５は本明細書に記載の通り。］

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１８年１０月２６日に出願された日本国特許出願第２０１８−２０２２２６号明細書及び２０１９年４月１０日に出願された日本国特許出願第２０１９−０７５１１８号明細書（これらの開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。本発明はＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に対し阻害活性を有するインダゾール化合物又はその塩、及びこれを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
ＲＡＳは、約２１ｋＤａの分子量を持つ低分子ＧＴＰ結合タンパク質であり、分子オン・オフスイッチとして働く。ＲＡＳは結合ヌクレオチドの放出を推し進めるグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）のタンパク質（例えばＳＯＳ１）に結合することで、ＧＤＰを放出し、ＧＴＰに結合することができる。ＲＡＳがＧＴＰと結合すると、活性化状態（オン）になり、Ｃ−ＲａｆおよびＰＩ３キナーゼといったその他の受容体のシグナルの伝播に必要なタンパク質を集めて活性化させる。またＲＡＳは、このヌクレオチドの末端リン酸基を切断しＧＤＰに変換する酵素活性を有するが、通常、その変換の速度は遅く、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）に属するタンパク質（例えばＲａｓＧＡＰ）によって劇的に加速される。ＧＴＰがＧＤＰに変換されると、ＲＡＳは非活性化状態（オフ）となる。
ＲＡＳは、サブファミリーとして、主にＨＲＡＳ、ＫＲＡＳおよびＮＲＡＳが知られている。その中のＫＲＡＳは、多くの悪性腫瘍で変異が認められており、膵臓がんの９５％、大腸がんの４５％、肺がんの３５％に変異が認められている。その変異の部位は、１２番目のグリシン残基に起こることが多く、特に、肺腺がんにおいては、全体の約９０％が、１２番目のグリシン残基に変異が起きている。その中で最も多い変異（４４％）が、システインへの変異であるという報告がある（非特許文献１）。
近年、ＡＲＳ−８５３が、不活性（ＧＤＰ）型のＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異のシステインに結合することにより、活性（ＧＴＰ）型への変換を阻害し、下流シグナルを遮断し、さらにＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するがん細胞について細胞死を誘導することが報告されている（特許文献１、非特許文献２）。また、キナゾリン骨格のＡＲＳ−１６２０は、ＡＲＳ−８５３のマウスの代謝安定性を改善することにより、ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異の担癌マウスにおけて抗腫瘍作用を得ることを報告している（特許文献２、非特許文献３）。
国際公開第Ｗ０ ２０１４／１５２５８８号 国際公開第Ｗ０ ２０１５／０５４５７２号
Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １３（１１），８２８−５１，２０１４ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．６（３），３１６−２９，２０１６ Ｃｅｌｌ． １７２（３），５７８−８９，２０１８
本発明の課題は、ＫＲＡＳの変異システインに結合し、下流シグナルを阻害する新規化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物を提供することである。
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、インダゾールとヘテロアリール基を有する下記式（Ｉ）で表される化合物群が、ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異のシステインに強力に結合し、ＫＲＡＳの機能を阻害することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔４３〕を提供するものである。
〔１〕
下記一般式（Ｉ）
Figure 2020085493
［式中、Ｘは、窒素原子又はＣＨを示し、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、４〜１０員の飽和複素環基又は５〜１０員の不飽和複素環基を示し、
Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、４〜１０員の飽和複素環基又は５〜１０員の不飽和複素環基を示し、
Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒａ）２−を示し、
（式中、Ｒａは、同一または異なって、水素原子、重水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
環Ａは、置換基を有しても良い５員の不飽和複素環基を示し、
Ａ１、Ａ２及びＡ３のうち１つは置換基を有しても良い窒素原子又は硫黄原子であり、且つＡ１、Ａ２及びＡ３のうち残りの２つが、同一又は異なって、置換基を有しても良い炭素原子、置換基を有しても良い窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、
Ａ１が置換基を有する炭素原子又は置換基を有する窒素原子である場合、当該置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｒｂを有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒｂを有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｒｂを有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、Ｒｃを有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒｃを有しても良いＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｒｃを有しても良いＣ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、Ｒｃを有しても良い４〜１０員の飽和複素環基及びＲｃを有しても良い５〜１０員の不飽和複素環基からなる群より選択される少なくとも一種を示し
（Ｒｂは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基又は置換基を有しても良い４〜１０員の飽和複素環基を示し、
Ｒｃは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ７−Ｃ２０アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、４〜１０員の飽和複素環基又は５〜１０員の不飽和複素環基を示し、
Ｒｂが複数存在する場合、当該複数のＲｂは同一でも異なっていてもよく、
Ｒｃが複数存在する場合、当該複数のＲｃは同一でも異なっていてもよい。）、
Ａ２が置換基を有する炭素原子又は置換基を有する窒素原子である場合、当該置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基及び置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基からなる群より選択される少なくとも一種を示し、
Ａ３が置換基を有する炭素原子又は置換基を有する窒素原子である場合、当該置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基及び置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基からなる群より選択される少なくとも一種を示し、
Ｌ２は、
Figure 2020085493
（式中、
Figure 2020085493
は、Ｎが窒素原子を表す、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２つのヘテロ原子を有していてもよい、少なくとも１つの窒素原子を有する４〜８員の飽和複素環基を示し、
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基を示し、
Ｒ４が複数存在する場合、当該複数のＲ４は同一でも異なっていてもよく、
同一の炭素原子に２つのＲ４が置換され、且つ当該２つのＲ４がＣ１−Ｃ６アルキル基である場合、当該２つのＲ４は、これらの基が結合する炭素原子と共に環を形成しても良く、
ｎは、０、１、２又は３を示す。）
を示し、
Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−を示し、
Ｒ５は、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基を示す。］で表されるインダゾール化合物又はその塩。
〔２〕Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子又は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔３〕Ｒ２が、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基である〔１〕又は〔２〕に記載の化合物又はその塩。
〔４〕Ａ１、Ａ２及びＡ３のうち、２つは、同一又は異なって、置換基を有しても良い窒素原子又は硫黄原子であり、且つ残りが置換基を有しても良い炭素原子である〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔５〕Ａ１が置換基を有する炭素原子又は置換基を有する窒素原子であり、当該置換基が、水素原子、ハロゲン原子、Ｒｂを有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒｂを有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｒｃを有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒｃを有しても良いＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｒｃを有しても良い４〜１０員の飽和複素環基及びＲｃを有しても良い５〜１０員の不飽和複素環基からなる群より選択される少なくとも一種（Ｒｂ及びＲｃは前記に同じ）である〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔６〕Ａ３の置換基が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種である〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔７〕Ｌ２が、
Figure 2020085493
（式中、
Figure 2020085493
が、Ｎが窒素原子を表す、ヘテロ原子として１つ又は２つの窒素原子を有する４〜６員の飽和複素環基であり、
Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ４が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、メトキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、ジメチルアミノメチル基又はエトキシメチル基であり、 Ｒ４が複数存在する場合、当該複数のＲ４は同一でも異なっていてもよく、
ｎが０、１又は２である。）
である、〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔８〕Ｌ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−である〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔９〕Ｒ５が、ビニル基又は１−プロピニル基である〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１０〕Ｒ５が、ビニル基である〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１１〕Ｘが、ＣＨである〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１２〕Ｌ１が、−ＮＨ−ＣＨ２−である〔１〕〜〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１３〕Ｒ１が、塩素原子である〔２〕〜〔１２〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１４〕Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である〔１〕〜〔１３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１５〕Ｒ２が、ｔｅｒｔ−ブチル基である請求項〔１〕〜〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１６〕Ａ１が置換基を有しても良い窒素原子であり、Ａ２が置換基を有しても良い窒素原子であり、かつＡ３が置換基を有しても良い炭素原子である請求項〔４〕〜〔１５〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１７〕Ｌ２は、
Figure 2020085493
（式中、
Figure 2020085493
が、Ｎが窒素原子を表す、ヘテロ原子として１つの窒素原子を含む４〜５員の飽和複素環基であり、
Ｒ３は、水素原子を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基又はメトキシ基であり、
Ｒ４が複数存在する場合、当該複数のＲ４は同一でも異なっていてもよく、
ｎが０、１又は２である。）
である、〔７〕〜〔１６〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１８〕化合物が以下の化合物群から選択されるものである、〔１〕〜〔１７〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩：
・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド・Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・（Ｓ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド・（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）カルバモイル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・（Ｓ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−１−（１−アリルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
〔１９〕〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とするＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に対する阻害剤。
〔２０〕〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
〔２１〕〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
〔２２〕〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
〔２３〕〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする経口投与用の抗腫瘍剤。
〔２４〕ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に対する阻害剤を製造するための〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
〔２５〕医薬組成物を製造するための〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
〔２６〕抗腫瘍剤を製造するための〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
〔２７〕経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
〔２８〕腫瘍を予防及び/又は治療するための〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
〔２９〕活性成分としての〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を、対象における腫瘍の予防又は治療にそれを使用するための指示書と共に含む、コマーシャルパッケージ。
〔３０〕ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に対する阻害剤として使用するための〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
〔３１〕医薬として使用するための〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
〔３２〕腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための〔１〕〜〔１８〕いずれか１項に記載の化合物またはその塩。
〔３３〕経口投与して腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
〔３４〕ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に対する阻害方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、方法。
〔３５〕腫瘍の予防及び/又は治療方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、方法。
〔３６〕腫瘍の予防及び/又は治療方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の有効量を経口投与することを含む、方法。
〔３７〕
〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩と、１つ以上の他の抗腫瘍剤を有効成分とする抗腫瘍剤。
〔３８〕
１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
〔３９〕
腫瘍を治療するための〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩と１つ以上の他の抗腫瘍剤の使用。
〔４０〕
抗腫瘍剤を製造するための〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩及び１つ以上の他の抗腫瘍剤の使用。
〔４１〕
１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍の治療に使用するための〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
〔４２〕
腫瘍の治療に使用するための〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩及び１つ以上の他の抗腫瘍剤の組合せ。
〔４３〕
腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の有効量と、１つ以上の他の抗腫瘍剤の有効量を投与することを含む、方法。
式（Ｉ）で表されるインダゾール化合物又はその塩は、ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異陽性癌細胞に対し、ＫＲＡＳの機能阻害を起こさせ、抗腫瘍作用を発揮することにより、抗癌剤として使用できる。
本発明の上記式（Ｉ）で表される化合物は、インダゾールとヘテロアリール基を基本構造とする化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。
本明細書における基の記載において「ＣＡ−ＣＢ」としては、炭素数がＡ〜Ｂの基であることを示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は炭素数１〜６のアルキル基を示し、「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ基」は、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が結合したオキシ基を示す。また「Ａ〜Ｂ員」とは、環を構成する原子数（環員数）がＡ〜Ｂであることを示す。具体的には、「４〜１０員環の飽和複素環基」とは、環員数が４〜１０である飽和複素環基を意味する。
本明細書における記号の説明において、Ｃは炭素原子、Ｎは窒素原子、Ｓは硫黄原子、Ｏは酸素原子、Ｈは水素原子を意味する。また、化学式中の二重線は二重結合、二重線の片方が破線は単結合若しくは二重結合を意味する。
本明細書において、「置換基」としては、そうでないことが明示されていない場合、例えば、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル−アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシ−アルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル−アルコキシ基、シクロアルキル−ハロアルキル基、アルキルチオ基、シクロアルキル−アルキルチオ基、モノ又はジアルキルアミノ基、アルキルアミノアルキル基、シクロアルキル−アルキルアミノ基、芳香族炭化水素基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、アシル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アシルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、飽和若しくは不飽和複素環基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、そうでないことが明示されていない場合、その個数は典型的には１個、２個又は３個であり、好ましくは１個又は２個であり、最も好ましくは１個である。
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、具体的には塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、フッ素原子、臭素原子であり、より好ましくは塩素原子、フッ素原子である。
本明細書において「アルキル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、へプチル基等のＣ１−Ｃ１０アルキル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基である。
本明細書において「ハロアルキル基」としては、ハロゲン原子を少なくとも１個（好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜３個）有する前記アルキル基を示し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１−フルオロ−ｎ−プロピル基、１，１，１−トリフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロイソプロピル基等のＣ１−Ｃ６ハロアルキル基が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基である。
本明細書において「ヒドロキシアルキル基」としては、ヒドロキシル基を少なくとも１個（好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜２個）有する前記アルキル基を示し、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、１-ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基等のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基が挙げられる。
本明細書において「シアノアルキル基」としては、シアノ基を少なくとも１個（好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜２個）有する前記アルキル基であり、例えば、シアノメチル基、シアノエチル基、１-シアノプロピル基、２−シアノブチル基等のＣ１−Ｃ６シアノアルキル基が挙げられる。
本明細書において「シクロアルキル基」とは、単環式、架橋環式若しくは多環式の飽和炭化水素基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロデシル基等のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基であり、特に好ましくはシクロブチル基、シクロペンチル基である。
本明細書において「シクロアルケニル基」とは、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個（例えば、１〜２個、好ましくは１個）有する、単環式、架橋環式若しくは多環式の不飽和炭化水素基を示し、例えば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシセニル基、シクロヘプテニル基、シクロデセニル基等のＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル基が挙げられ、好ましくはシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシセニル基であり、特に好ましくはシクロブテニル基、シクロペンテニル基である。
本明細書において「シクロアルキル−アルキル基」としては、前記シクロアルキル基を少なくとも１個有する前記アルキル基を示し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルイソプロピル基、シクロヘキシル１−メチル−４−イソプロピル基及びシクロヘプチルメチル基等のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル基が挙げられ、好ましくはシクロヘキシルメチル基である。
本明細書において、「不飽和炭化水素基」とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含む直鎖状若しくは分枝状の不飽和炭化水素基を示し、例えば、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、１−プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、エチニル基、２−プロピニル基等のＣ２−Ｃ１０不飽和炭化水素基が挙げられ、好ましくは少なくとも一つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含むＣ２−Ｃ６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基であり、より好ましくはビニル基、アリル基、１−プロペニル基であり、最も好ましくはビニル基である。
本明細書において「アルケニル基」としては、二重結合を少なくとも１個（例えば、１〜２個、好ましくは１個）有する、直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を示し、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−、２−若しくは３−ブテニル基、２−、３−若しくは４−ペンテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−ヘキセニル基等のＣ２−Ｃ１０アルケニル基が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基等のＣ２−Ｃ６アルケニル基であり、最も好ましくはビニル基である。
本明細書において「アルキニル基」としては、三重結合を少なくとも１個（例えば、１〜２個、好ましくは１個）有する、直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を示し、例えば、エチニル基、１−若しくは２−プロピニル基、１−、２−若しくは３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基等のＣ２−Ｃ１０アルキニル基が挙げられ、好ましくはエチニル基、２−プロピニル基等のＣ２−Ｃ６アルケニル基であり、最も好ましくは２−プロピニル基である。
本明細書において「アルコキシ基」としては、前記アルキル基を有するオキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
本明細書において「ハロアルコキシ基」としては、ハロゲン原子を少なくとも１個（好ましくは１〜１３個、より好ましくは１〜３個）有する前記アルコキシ基を示し、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−イソプロポキシ基等のＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基が挙げられ、好ましくはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基である。
本明細書において「アルコキシ−アルキル基」としては、前記アルコキシ基を少なくとも１個有する前記アルキル基を示し、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシ−ｎ−基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基及びメトキシヘプチル基、プロポキシエチル基、ブトキシエチル基等のＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル基が挙げられ、好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等のＣ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくはメトキシメチル基、メトキシエチル基である。
本明細書において「シクロアルコキシ基」としては、前記シクロアルキル基を有するオキシ基を示し、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基及びシクロヘプチルオキシ基等のＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ基が挙げられ、好ましくはシクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基である。
本明細書において「シクロアルキル−アルコキシ基」としては、前記シクロアルキル基を少なくとも１個有する前記アルコキシ基を示し、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基及びシクロヘプチルメトキシ基等のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基が挙げられ、好ましくはシクロヘキシルメトキシ基である。
本明細書において「シクロアルキル−ハロアルキル基」としては、前記シクロアルキル基を少なくとも１個有する前記ハロアルキル基を示し、例えば、シクロプロピルフルオロメチル基、シクロブチルフルオロメチル基、シクロペンチルフルオロメチル基、シクロヘキシルフルオロメチル基及びシクロヘプチルフルオロメチル基等のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基が挙げられ、好ましくはシクロヘキシルフルオロメチル基である。
本明細書において「アルキルチオ基」としては、前記アルキル基を有するチオキシ基を示し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基である。
本明細書において「シクロアルキル−アルキルチオ基」としては、前記シクロアルキル基を少なくとも１個有する前記アルキルチオ基を示し、例えば、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基及びシクロヘプチルメチルチオ基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基が挙げられ、好ましくはシクロヘキシルメチルチオ基である。
本明細書において「アルキルアミノ基」とは、前記アルキル基を１個又は２個有するアミノ基を示し、例えば、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等のＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基である。
本明細書において「モノアルキルアミノ基」としては、前記アルキル基を１個有するアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等のＣ１−Ｃ６モノアルキルアミノ基が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基である。
本明細書において「ジアルキルアミノ基」としては、前記アルキル基を２個有するアミノ基を示し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基等のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノ基が挙げられ、好ましくはジメチルアミノ基である。
本明細書において「アルキルアミノアルキル基」としては、前記アルキルアミノ基を少なくとも１個有する前記アルキル基を示し、例えば、メチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、エチルアミノメチル基、エチルアミノプロピル基等のＣ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基が挙げられ、好ましくはジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基である。
本明細書において「シクロアルキル−アルキルアミノ基」としては、前記シクロアルキル基を有する前記アルキルアミノ基であって、アルキルアミノ基におけるアルキル部分にシクロアルキル基が置換しているものを示し、例えば、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基及びシクロヘプチルメチルアミノ基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基が挙げられ、好ましくはシクロブチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基である。
本明細書において「芳香族炭化水素基」としては、不飽和結合を有する炭素及び水素からなる環状の置換基であって、環状のπ電子系に４e＋２個（eは１以上の整数）の電子が含まれる単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素基を示し、例えば、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、アントラセニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
本明細書において、「アラルキル基」としては、前記芳香族炭化水素基で置換された前記アルキル基を示し、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等のＣ７−Ｃ１６アラルキル基が挙げられ、好ましくはベンジル基である。
本明細書において「アラルキルオキシ基」としては、前記アラルキル基を有するオキシ基を示し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フルオレニルメチルオキシ基等のＣ７−Ｃ２０アラルキルオキシ基が挙げられ、好ましくはベンジルオキシ基である。
本明細書において「アシル基」は、前記アルキル基や、アリール基を有するカルボニル基を示し、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、フェニルカルボニル基等のＣ１−Ｃ１６の置換基を有するカルボニル基を示し、好ましくはメチルカルボニル基、エチルカルボニル基を示す。
本明細書において「アルキルカルボニル基」としては、前記アルキル基を有するカルボニル基を示し、別名アシル基の中にも含まれる。例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基等のＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基が挙げられ、好ましくはメチルカルボニル基である。 また、本発明において、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基とは、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基を示す。
本明細書において「アリールカルボニル基」としては、前記芳香族炭化水素基を有するカルボニル基を示し、別名アシル基の中にも含まれる。例えば、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、アントリルカルボニル基、ビフェニリルカルボニル基、テトラヒドロナフチルカルボニル基、クロマニルカルボニル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニル基、インダニルカルボニル基及びフェナントリルカルボニル基等の（Ｃ６−Ｃ２０アリール）カルボニル基が挙げられる。
本明細書において「アシルオキシ基」は、前記Ｃ１−Ｃ１６アシル基を有するオキシ基を示し、好ましくはアセトキシ基、エチルアシルオキシ基、フェニルアシルオキシ基等のＣ１−Ｃ１６の置換基を有するアシル基と結合するオキシ基を示し、好ましくはアセトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基、フェニルカルボニルオキシ基である。
本明細書において「アルキルカルボニルオキシ基」としては、前記アルキルカルボニル基を有するオキシ基を示し、別名アシルオキシ基の中にも含まれる。例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基等の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基が挙げられ、好ましくはアセトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基である。
本明細書において「アリールカルボニルオキシ基」としては、前記アリールカルボニル基を有するオキシ基を示し、別名アシルオキシ基の中にも含まれる。例えば、フェニルカルボニルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基、フルオレニルカルボニルオキシ基、アントリルカルボニルオキシ基、ビフェニリルカルボニルオキシ基、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ基、クロマニルカルボニルオキシ基、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ基、インダニルカルボニルオキシ基及びフェナントリルカルボニルオキシ基等の（Ｃ６−Ｃ１４アリール）カルボニルオキシ基が挙げられ、好ましくはフェニルカルボニルオキシ基である。
本明細書において「アルコキシカルボニル基」としては、前記アルコキシ基を有するカルボニル基を示し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基及びヘキシルオキシカルボニル基等の（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
本明細書において「アラルキルオキシカルボニル基」としては、前記アラルキルオキシを有するカルボニル基を示し、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の（Ｃ６−Ｃ２０アラルキル）オキシカルボニル基が挙げられ、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
本明細書において「飽和複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個（好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個）有する単環式若しくは多環式の飽和の複素環基を示し、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、イミダゾリジニル基、モルホリノ基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、チアニル基、オキサゾリジニル基、モルフォリル基等が挙げられ、好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基であり、より好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基である。
本明細書において「不飽和複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個（好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個）有する単環式若しくは多環式の完全不飽和又は部分不飽和の複素環基を示し、例えば、イミダゾリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられ、好ましくはイミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、フラニル基であり、より好ましくはイミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基であり、最も好ましくはイミダゾリル基である。
本明細書において「飽和複素環オキシ基」としては、前記飽和複素環基を有するオキシ基を示し、例えば、モルホリニルオキシ基、１−ピロリジニルオキシ基、ピペリジノオキシ基、ピペラジニルオキシ基、４−メチル−１−ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはアゼチジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは窒素原子又はＣＨを示し、好ましくはＣＨである。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、４〜１０員の飽和複素環基又は５〜１０員の不飽和複素環基である。
Ｒ１で示される「ハロゲン原子」としては、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）であり、より好ましくはメチル基、エチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、シアノ基、ヒドロキシル基である。
Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基」における「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」としては、好ましくは、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基であり、より好ましくは１−プロペニル基である。
Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基であり、より好ましくは塩素原子、フッ素原子である。
Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基」としては、好ましくは、１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基である。
Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基」における「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」としては、好ましくは、エチニル基、１−プロピニル基である。
Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基」としては、好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基であり、より好ましくはエチニル基、１−プロピニル基である。
Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基」における「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基」としては、好ましくは、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、フッ素原子、塩素原子である。
Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基」としては、好ましくは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
Ｒ１で示される「Ｃ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基」としては、好ましくは、フェニル基である。
Ｒ１で示される「４〜１０員の飽和複素環基」としては、好ましくは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜５個有する単環式若しくは二環式の４〜１０員の飽和複素環基であり、より好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する単環式の４〜７員の飽和複素環基であり、より好ましくはアジリジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基である。
Ｒ１で示される「５〜１０員の不飽和複素環基」としては、好ましくは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜５個有する単環式若しくは二環式の５〜１０員の不飽和複素環基であり、より好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する単環式の５〜７員の不飽和複素環基であり、より好ましくは、ピリジル基である。
Ｒ１は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である。
Ｒ１は、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。
Ｒ１は、さらに好ましくは、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。
Ｒ１は、さらに好ましくは、ハロゲン原子、メチル基である。
Ｒ１は、さらに好ましくは、塩素原子、メチル基である。
Ｒ１は、最も好ましくは、塩素原子である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、４〜１０員の飽和複素環基又は５〜１０員の不飽和複素環基を示す。
Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。
Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、シクロプロピル基、シクロブチル基である。
Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より好ましくはイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。
Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基」における「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」としては、好ましくは、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基であり、より好ましくはビニル基、イソプロペニル基である。
Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基であり、より好ましくは塩素原子、フッ素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基」としては、好ましくはハロゲン原子を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基であり、より好ましくはビニル基、１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−（トリフルオロメチル）ビニル基であり、より好ましくは、ビニル基、１−（トリフルオロメチル）ビニル基である。
Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基」における「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」としては、好ましくは、エチニル基、１−プロピニル基である。
Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基」としては、好ましくは、エチニル基、１−プロピニル基である。
Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基」における「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基」としては、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。
Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基であり、さらに好ましくはフッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基である。
Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基」としては、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル基である。
Ｒ２で示される「Ｃ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基」としては、好ましくは、フェニル基である。
Ｒ２で示される「４〜１０員の飽和複素環基」としては、好ましくは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜５個有する単環式若しくは二環式の４〜１０員の飽和複素環基であり、より好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する単環式の４〜７員の飽和複素環基であり、より好ましくはアジリジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基である。
Ｒ２で示される「５〜１０員の不飽和複素環基」としては、好ましくは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜５個有する単環式若しくは二環式の５〜１０員の不飽和複素環基であり、より好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する単環式の５〜７員の不飽和複素環基であり、より好ましくは、ピリジル基である。
Ｒ２は、好ましくは、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、又は置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基である。
Ｒ２は、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基である。
Ｒ２は、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ビニル基、１−（トリフルオロメチル）ビニル基、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル基である。
Ｒ２は、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
Ｒ２は、さらに好ましくは、Ｃ３−Ｃ６アルキル基である。
Ｒ２は、最も好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒａは、同一又は異なって、水素原子、重水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。
Ｒａで示される「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
Ｒａは、好ましくは、水素原子、重水素原子、メチル基であり、最も好ましくは水素原子である。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｌ１は−ＮＨ−Ｃ（Ｒａ）２−を示す。
Ｌ１は、好ましくは、−ＮＨ−Ｃ（Ｒａ）２であり、且つ２つあるＲａのうち一方が水素原子であり、もう一方が水素原子、重水素原子、メチル基であり、最も好ましくは、−ＮＨ−ＣＨ２−である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａは、置換基を有しても良い５員の不飽和複素環基を示す。典型的には、環Ａは、置換基を有しても良く、環内に二重結合を２つ有する５員の不飽和複素環基を示す。環Ａにおいて、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、同一又は異なって、置換基を有しても良い炭素原子、置換基を有しても良い窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示す。そして、環Ａにおいて、Ａ１、Ａ２及びＡ３のうち１つは置換基を有しても良い窒素原子又は硫黄原子であり、且つＡ１、Ａ２及びＡ３のうち残りの２つが、同一又は異なって、置換基を有しても良い炭素原子、置換基を有しても良い窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示す。
環Ａは、好ましくは置換基を有しても良い、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール又はオキサゾールから２個の水素原子を除いてなる基であり、より好ましくは置換基を有しても良い、イミダゾール、ピラゾール、チアゾールから２個の水素原子を除いてなる基であり、最も好ましくは置換基を有しても良い、イミダゾールから２個の水素原子を除いてなる基である。
環Ａで表される「５員の不飽和複素環基」としては、好ましくはイミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾールから２個の水素原子を除いてなる基であり、より好ましくは置換基を有しても良い、イミダゾール、ピラゾール又はチアゾールから２個の水素原子を除いてなる基であり、最も好ましくはイミダゾールから２個の水素原子を除いてなる基である。
環Ａで表される「置換基を有しても良い５員の不飽和複素環基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、置換基を有しても良い４〜１０員の飽和複素環基、置換基を有しても良い５〜１０員の不飽和複素環基である。
環Ａの置換基中に含まれる「ハロゲン原子」としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、置換基を有しても良い４〜１０員の飽和複素環基であり、より好ましくはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を有しても良い４〜１０員の飽和複素環基であり、より好ましくはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、１〜３個のＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基、１〜３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換された４〜１０員の飽和複素環基、より好ましくはフッ素原子、メトキシ基、ジメチルアミノ基、シクロペンチル基、フェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、Ｎ−イソプロピル−２−ピロリジル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、及び置換基を有しても良い４〜１０員の飽和複素環基からなる群から選択される置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、及びＣ１−Ｃ６アルキル基を有しても良い４〜１０員の飽和複素環基からなる群から選択される置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは、フッ素原子、メトキシ基、ジメチルアミノ基、シクロペンチル基、フェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基及びＮ−イソプロピル−２−ピロリジルメチル基からなる群から選択される置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−メトキシエチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、シクロペンチルメチル基、ベンジル基、３，５−ジメトキシフェニルメチル基、Ｎ−イソプロピル−２−ピロリジルメチル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基」における「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」としては、好ましくはビニル基、アリル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基」としては、好ましくはビニル基、アリル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基」の「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」としては、好ましくはエチニル基、１−プロピニル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基」としては、好ましくはエチニル基、１−プロピニル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基」における「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロデシル基等が挙げられ、好ましくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはヒドロキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくはヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくはヒドロキシル基、メチル基、イソプロピル基、メトキシ基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基」としては、好ましくはヒドロキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基及び置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり、より好ましくはヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり、より好ましくはヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、３，４−ジヒドロキシシクロペンチル基、２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル基、４−メトキシシクロヘキシル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル基」における「Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロデセニル基等が挙げられ、好ましくはＣ４−Ｃ７シクロアルケニル基であり、より好ましくはシクロペンテニル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル基」としては、好ましくはＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル基であり、より好ましくはＣ４−Ｃ７シクロアルケニル基であり、より好ましくはシクロペンテニル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基」における「Ｃ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基」としては、好ましくはフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基」としては、好ましくはＣ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良い４〜１０員の飽和複素環基」における「４〜１０員の飽和複素環基」としては、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜５個有する単環式若しくは二環式の４〜１０員の飽和複素環基であり、より好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する単環式の４〜７員の飽和複素環基であり、より好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良い４〜１０員の飽和複素環基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、４〜１０員の飽和複素環基、５〜１０員の不飽和複素環基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、４〜１０員の飽和複素環基、５〜１０員の不飽和複素環基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、２，２−ジフルオロエチル基、２−メトキシエチル基、ベンジル基、アリル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、ピリジル基、カルボキシレート基、アルケニル基、ベンジル基であり、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、メチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２−ジフルオロエチル基、２−メトキシエチル基、ベンジル基、アリル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良い４〜１０員の飽和複素環基」としては、好ましくは、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニル基、Ｎ−イソプロピルアゼチジニル基、Ｎ−アセチルアゼチジニル基、Ｎ−メチルピロリジニル基、Ｎ−エチルピロリジニル基、Ｎ−アセチルピロリジニル基、Ｎ−イソプロピルピロリジニル基、Ｎ−ピリジンピロリジニル基、Ｎ−２−メトキシエチル−ピロリジニル基、Ｎ−シクロプロピルピロリジニル基、Ｎ−オキセタニルピロリジニル基、Ｎ−ベンジルピロリジニル基、Ｎ−カルボキシレートーアゼチジニル基、Ｎ−ジフルオロエチル−ピロリジニル基、Ｎ−プロプ−２−エニル−ピロリジニル基、１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルピロリジニン−３−イル基、１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチルピロリジニン−３−イル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、Ｎ−ジフルオロエチルピペラジニル基、Ｎ−メチルピペリジニル基、Ｎ−ジフルオロエチルピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「５〜１０員の不飽和複素環基」としては、好ましくはピリジニル基である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良い５〜１０員の不飽和複素環基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ヒドロキシル基、フッ素原子、塩素原子である。
環Ａの置換基中に含まれる「置換基を有しても良い５〜１０員の不飽和複素環基」における「置換基を有しても良い５〜１０員の不飽和複素環基」としては、好ましくは５〜１０員の不飽和複素環基であり、より好ましくはピリジニル基、Ｎ−メチルピリジニル基である。
式（Ｉ）中、Ｌ２は、
Figure 2020085493
ここで
Figure 2020085493
は、硫黄原子及び酸素原子から選択される１又は２つのヘテロ原子を有していてもよく、且つ少なくとも１つ、好ましくは１又は２個の窒素原子を含む４〜８員の飽和複素環基を示す。
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。
Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基である。
Ｌ２のうち
Figure 2020085493
としては、好ましくは、硫黄原子及び酸素原子を含まず且つ少なくとも一つ（好ましくは１又は２個）の窒素原子を含む４〜８員の飽和複素環基であり、より好ましくは、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基である。
Ｌ２のうち
Figure 2020085493
としては、好ましくは、硫黄原子及び酸素原子を含まず且つ少なくとも一つ（好ましくは１又は２個）の窒素原子を含む４〜８員の飽和複素環基であり、より好ましくは、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基である。
Ｌ２のうち
Figure 2020085493
としては、好ましくは、硫黄原子及び酸素原子を含まず且つ少なくとも２つ（好ましくは２又は３個）の窒素原子を含む４〜８員の飽和複素環基であり、より好ましくは、１，３−ジアゼチジニル基、イミダゾリジニル基、ピペラジニル基である。
Ｒ３で示される「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはメチル基又はエチル基であり、より好ましくはメチル基である。
Ｒ４で示される「ハロゲン原子」としては、好ましくはフッ素原子である。
Ｒ４で示される「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基である。
Ｒ４で示される「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」としては、好ましくはビニル基又はアリル基である。
Ｒ４で示される「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」としては、好ましくエチニル基である。
Ｒ４で示される「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基である。Ｒ４で示される「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基」としては、好ましくはフルオロメチル基である。
Ｒ４で示される「Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル基」としては、好ましくはシアノメチル基である。
Ｒ４で示される「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチルである。
Ｒ４で示される「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはメトキシメチル基、メトキシエチル基であり、より好ましくはメトキシメチル基である。
Ｒ４で示される「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基」としては、好ましくはヒロドキシメチル、２−ヒドロキシエチルであり、より好ましくはヒドロキシメチル基である。
同一の炭素原子に２つのＲ４が置換され、且つ当該２つのＲ４がＣ１−Ｃ６アルキル基である場合、当該２つのＲ４は、これらの基が結合する炭素原子と共に環を形成しても良い。かかる環としては、例えば、Ｃ３−Ｃ６（好ましくはＣ３−Ｃ４、より好ましくはＣ３）シクロアルカンから、同一の炭素に結合する２つの水素を除いてなる構造等が挙げられる。
ｎは、０、１、２又は３である。好ましくは０、１又は２であり、より好ましくは０又は１であり、最も好ましくは０である。
式（Ｉ）中、より好ましくは、上記Ｌ２が一つもしくは二つの窒素原子を含む４〜６員の飽和複素環基を示し、
Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、メトキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基、ジメチルアミノメチル基、メトキシメチル基又はエトキシメチル基を示す。当該実施形態において、同一の炭素原子に２つのＲ４が置換され、且つ当該２つのＲ４がＣ１−Ｃ２アルキル基である場合、当該２つのＲ４は、これらの基が結合する炭素原子と共に、Ｃ３−Ｃ５（好ましくはＣ３）シクロアルカンから同一の炭素に結合する２つの水素を除いてなる構造を形成しても良い。
式（Ｉ）中、より好ましくはＬ２は
Figure 2020085493
を示し、
ここで
Figure 2020085493
は、一つのＮを含む４〜５員の飽和複素環基を示し、
Ｒ３は、水素原子を示し、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ４は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基又はメトキシ基を示す。
式（Ｉ）中、Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−を示し、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
式（Ｉ）中、Ｒ５は、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基を示す。本発明にかかる化合物又はその塩は、前記式（Ｉ）で表される構造上の特徴を有し、特にＲ５が上記構造を有することによって、ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異システイン残基に対し特異的な結合をすることができる。
Ｒ５で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基」における「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」としては、好ましくはビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基である。
Ｒ５で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、４〜１０員の飽和複素環基であり、より好ましくは塩素原子、メトキシメチル基、ジメチルアミノ基、ピペリジニル基である。
Ｒ５で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基」としては、好ましくはビニル基、１−プロペニル基、１−クロロビニル基、２−クロロビニル基、３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−エン−１−イル基、３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル基、３−（メトキシ）プロプ−１−エン−１−イル基である。
Ｒ５で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基」における「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」としては、好ましくはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基である。
Ｒ５で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基である。
Ｒ５で示される「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基」としては、好ましくはエチニル基である。
Ｒ５は、好ましくは置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基であり、より好ましくは置換基を有しても良いＣ２−Ｃ３アルケニル基であり、最も好ましくはビニル基である。
また、Ｒ５は、好ましくは置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基（当該置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、４〜１０員の飽和複素環基からなる群から選ばれる）であり、より好ましくは置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基（当該置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、４〜１０員の飽和複素環基からなる群から選ばれる）又は置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基（当該置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基から選ばれる）であり、より好ましくは置換基を有しても良いＣ２−Ｃ３アルケニル基（当該置換基は塩素原子、メトキシメチル基、ジメチルアミノ基、ピペリジニル基からなる群から選ばれる）であり、より好ましくはＣ２−Ｃ３アルケニル基であり、最も好ましくはビニル基である。
式（Ｉ）中、環Ａがアルキル基で置換されている場合、そのアルキル基はＣ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、４〜１０員の飽和複素環基又は５〜１０員の不飽和複素環基で置換されていないことが好ましい。
Ａ１が置換基を有する炭素原子又は置換基を有する窒素原子である場合、当該置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｒｂを有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒｂを有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｒｂを有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、Ｒｃを有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒｃを有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｒｃを有しても良いＣ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、Ｒｃを有しても良い４〜１０員の飽和複素環基及びＲｃを有しても良い４〜１０員の不飽和複素環基からなる群より選択される少なくとも一種を示す。
当該実施形態において、Ｒｂは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基又は置換基を有しても良い４〜１０員の飽和複素環基を示し、
Ｒｃは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ７−Ｃ２０アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、４〜１０員の飽和複素環基又は５〜１０員の不飽和複素環基を示し、
Ｒｂが複数存在する場合、当該複数のＲｂは同一でも異なっていてもよく、
Ｒｃが複数存在する場合、当該複数のＲｃは同一でも異なっていてもよい。
Ｒｂは、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、置換基を有しても良い４〜１０員の飽和複素環基を示し、
Ｒｂは、より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良い４〜５員の飽和複素環基を示し、
Ｒｂは、さらに好ましくは、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、シクロペンチル基、フェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、ジメチルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−ピロリジニル基である。
Ｒｂは、さらに好ましくは、塩素原子、メチル基、エチル基、シアノ基、ジフルオロメチル基
、トリフルオロメチル基、２，４−ジメトキシフェニル基である。
Ｒｃは、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ７−Ｃ２０アラルキル基、４〜１０員の飽和複素環基又は５〜１０員の不飽和複素環基であり、
Ｒｃは、より好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ２−Ｃ３アルケニル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、ベンジル基、４〜６員の飽和複素環基又は５〜６員の不飽和複素環基であり、
Ｒｃは、さらに好ましくは、塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アセチル基、メトキシ基、ビニル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、ベンジル基、tert-ブトキシカルボニル基、メトキシエチル基、ピリジニル基である。
Ａ１は好ましくは置換基を有する炭素原子又は置換基を有する窒素原子であり、当該置換基は、好ましくは、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、Ｒｂを有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒｂを有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｒｃを有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒｃを有しても良いＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｒｃを有しても良い４〜１０員の飽和複素環基、Ｒｃを有しても良い４〜１０員の不飽和複素環基である。
Ａ１はより好ましくは置換基を有する窒素原子であり、当該置換基は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有しても良い４〜１０員の飽和複素環基からなる群から選択される置換基を有しても良い）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基（ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有しても良い）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、４〜１０員の飽和複素環基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、４〜１０員の飽和複素環基、５〜１０員の不飽和複素環基からなる群から選択される置換基を有しても良い）、４〜１０員の不飽和複素環基である。
Ａ１はさらに好ましくは置換基を有する窒素原子であり、当該置換基は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良い４〜５員の飽和複素環基からなる群から選択される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基（ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有しても良い）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル基、４〜５員の飽和複素環基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ベンジル基、Ｃ１−Ｃ３アルケニル基、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、４〜６員の飽和複素環基、５〜６員の不飽和複素環基からなる群から選択される置換基を有しても良い）、４〜６員の不飽和複素環基である。
Ａ１はさらに好ましくは置換基を有する窒素原子であり、当該置換基は、水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、３，４−ジヒドロキシシクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル基、４−メトキシシクロヘキシル基、シクロペンテニル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアジリジニル基、Ｎ−イソプロピルアジリジニル基、Ｎ−メチルカルボニルアジリジニル基、Ｎ−メチルピロリジニル基、Ｎ−エチルピロリジニル基、Ｎ−イソプロピルピロリジニル基、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジニル基、Ｎ−メチルカルボニルピロリジニル基、Ｎ−メトキシエチルピロリジニル基、Ｎ−ベンジルピロリジニル基、Ｎ−オキセタンピロリジニル基、Ｎ−メチルピペリジニル基、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピリジニル基である。
Ａ１はさらに好ましくは置換基を有する窒素原子であり、当該置換基は、水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、４−メトキシシクロヘキシル基、Ｎ−イソプロピルアジリジニル基、Ｎ−メチルピロリジニル基、Ｎ−イソプロピルピロリジニル基、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジニル基、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基である。
Ａ２は好ましくは硫黄原子又は置換基を有する窒素原子であり、当該置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基及び置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基である。
Ａ２はさらに好ましくは置換基を有する窒素原子であり、当該置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
Ａ２はさらに好ましくは置換基を有する窒素原子であり、当該置換基は水素原子、メチル基、エチル基である。
Ａ２は最も好ましくは置換基として水素原子を有する窒素原子である。
Ａ３は好ましくは、置換基を有する炭素原子又は置換基を有する窒素原子であり、当該置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、
Ａ３はさらに好ましくは、置換基を有する炭素原子又は置換基を有する窒素原子であり、当該置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基であり、
Ａ３はさらに好ましくは、置換基を有する炭素原子であり、当該置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基であり、
Ａ３は最も好ましくは、置換基を有する炭素原子であり、当該置換基はメチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、塩素原子、フッ素原子、シアノ原子である。
Ａ１、Ａ２、Ａ３の組合せとしては、好ましくは、
Ａ１は置換基を有する窒素原子、Ａ２は窒素原子、Ａ３は置換基を有する炭素原子、又は
Ａ１窒素原子、Ａ２は硫黄原子、Ａ３置換基を有する炭素原子、又は
Ａ１は置換基を有する炭素原子、Ａ２は窒素原子、Ａ３は置換基を有する窒素原子、又は
Ａ１は硫黄原子、Ａ２は窒素原子、Ａ３は置換基を有する炭素原子である。
Ａ１、Ａ２、Ａ３の組合せとしては、さらに好ましくは、
Ａ１は置換基を有する窒素原子、Ａ２は窒素原子、Ａ３は置換基を有する炭素原子、又は
Ａ１は窒素原子、Ａ２は硫黄原子、Ａ３置換基を有する炭素原子である。
Ａ１、Ａ２、Ａ３の組合せとしては、最も好ましくは、
Ａ１は置換基を有する窒素原子、Ａ２は窒素原子、Ａ３は置換基を有する炭素原子である。
本発明化合物は、式(Ｉ)中、Ｘは窒素原子又はＣＨを示し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、４〜１０員の飽和複素環基又は５〜１０員の不飽和複素環基であり、
Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒａ）２−を示し、
Ｒａは、同一または異なって、水素原子、重水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
環Ａは、置換基を有しても良い５員の不飽和複素環基を示し、
Ａ１、Ａ２及びＡ３のうち１つは置換基を有しても良い窒素原子又は硫黄原子であり、且つＡ１、Ａ２及びＡ３のうち残りの２つが、同一又は異なって、置換基を有しても良い炭素原子、置換基を有しても良い窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、
Ａ１の置換基は、好ましくは、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、Ｒｂを有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒｂを有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｒｃを有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒｃを有しても良いＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｒｃを有しても良い４〜１０員の飽和複素環基、Ｒｃを有しても良い４〜１０員の不飽和複素環基であり、
Ｒｂは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基又は置換基を有しても良い４〜１０員の飽和複素環基を示し、
Ｒｃは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ７−Ｃ２０アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、４〜１０員の飽和複素環基又は５〜１０員の不飽和複素環基を示し、
Ｒｂが複数存在する場合、当該複数のＲｂは同一でも異なっていてもよく、
Ｒｃが複数存在する場合、当該複数のＲｃは同一でも異なっていてもよく、
Ａ２の置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基及び置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、
Ａ３の置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基及び置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、
Ｌ２は、
Figure 2020085493
ここで
Figure 2020085493
は、少なくとも一つの窒素原子を含み、且つ硫黄原子、酸素原子から選ばれる０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和複素環基を示し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基を示し、
Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−を示し、
Ｒ５は、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基を示す、化合物又はその塩が好ましい。
より好ましくは、式(Ｉ)中、ＸはＮ又はＣＨを示し、
Ｒ１はハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、又は置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり、
Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒａ）２−を示し、且つ２つあるＲａのうち一方が水素原子であり、もう一方が水素原子、重水素原子、メチル基であり、
Ｒａは、同一または異なって、水素原子、重水素原子、メチル基であり、
環Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３の組合せとして、
Ａ１は置換基を有する窒素原子、Ａ２は窒素原子、Ａ３は置換基を有する炭素原子、又は
Ａ１置換基を有する窒素原子、Ａ２は硫黄原子、Ａ３置換基を有する炭素原子、又は
Ａ１は置換基を有する炭素原子、Ａ２は窒素原子、Ａ３は置換基を有する窒素原子、又は
Ａ１は硫黄原子、Ａ２は窒素原子、Ａ３は置換基を有する炭素原子であり、
Ａ１の当該置換基は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有しても良い４〜１０員の飽和複素環基からなる群から選択される置換基を有しても良い）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基（ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有しても良い）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、４〜１０員の飽和複素環基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、４〜１０員の飽和複素環基、５〜１０員の不飽和複素環基からなる群から選択される置換基を有しても良い）、４〜１０員の不飽和複素環基であり、
Ａ２の置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基及び置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、
Ａ３の置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基及び置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、
Ｌ２は一つもしくは二つのＮを含む４〜６員の飽和複素環基を示し、
Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示し、
Ｒ４は、ｎ＝１か２であり、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、メトキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、ジメチルアミノメチル基又はエトキシメチル基を示し、
Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）を示し、
Ｒ５は、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基を示す、化合物又はその塩である。
さらに好ましくは、式(Ｉ)中、ＸはＣＨを示し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ３アルキル基、１−プロペニル基、２−メチル２−プロペニル基、又は１−メチルシクロプロピル基であり、
Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒａ）２−を示し、且つ２つあるＲａのうち一方が水素原子であり、もう一方が水素原子、重水素原子、メチル基であり、
Ｒａは、同一または異なって、水素原子、重水素原子、メチル基であり、
環ＡはＡ１、Ａ２、Ａ３の組合せとして、
Ａ１は置換基を有する窒素原子、Ａ２は窒素原子、Ａ３は置換基を有する炭素原子、又は
Ａ１は置換基を有する窒素原子、Ａ２は硫黄原子、Ａ３置換基を有する炭素原子であり、
Ａ１の当該置換基は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良い４〜５員の飽和複素環基からなる群から選択される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基（ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有しても良い）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル基、４〜５員の飽和複素環基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ベンジル基、Ｃ１−Ｃ３アルケニル基、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、４〜６員の飽和複素環基、５〜６員の不飽和複素環基からなる群から選択される置換基を有しても良い）、４〜６員の不飽和複素環基であり、
Ａ２の置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ａ３の置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基であり、
Ｌ２は
Figure 2020085493
を示し、
ここで
Figure 2020085493
は、一つのＮを含む４〜５員の飽和複素環基を示し、
Ｒ３は、水素原子を示し、
Ｒ４は、ｎ＝１か２であり、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基を示し、 Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）を示し、
Ｒ５は置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基である化合物又はその塩である。
さらに好ましくは、式(Ｉ)中、ＸはＣＨを示し、
Ｒ１は、塩素原子か置換基を有するＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−を示し、
Ｒａは、同一または異なって、水素原子、重水素原子、又はメチル基であり、
環ＡはＡ１、Ａ２、Ａ３の組合せとして、
Ａ１は置換基を有する窒素原子、Ａ２は窒素原子、Ａ３は置換基を有する炭素原子、又は
Ａ１は窒素原子、Ａ２は硫黄原子、Ａ３置換基を有する炭素原子であり、
Ａ１の置換基は、水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、３，４−ジヒドロキシシクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル基、４−メトキシシクロヘキシル基、シクロペンテニル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアジリジニル基、Ｎ−イソプロピルアジリジニル基、Ｎ−メチルカルボニルアジリジニル基、Ｎ−メチルピロリジニル基、Ｎ−エチルピロリジニル基、Ｎ−イソプロピルピロリジニル基、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジニル基、Ｎ−メチルカルボニルピロリジニル基、Ｎ−メトキシエチルピロリジニル基、Ｎ−ベンジルピロリジニル基、Ｎ−オキセタンピロリジニル基、Ｎ−メチルピペリジニル基、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピリジニル基であり、
Ａ２の置換基は水素原子、メチル基、エチル基であり、
Ａ３の置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基であり、
Ｌ２は
Figure 2020085493
を示し、
ここで
Figure 2020085493
は、一つのＮを含む４〜５員の飽和複素環基を示し、
Ｒ３は、水素原子を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基を示し、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）を示し、
Ｒ５は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ３アルケニル基である化合物又はその塩である。
最も好ましくは、式(Ｉ)中、ＸはＣＨを示し、
Ｒ１は、塩素原子又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、
Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−を示し、
Ｒａは、同一または異なって、水素原子、重水素原子、又はメチル基であり、
環ＡはＡ１、Ａ２、Ａ３の組合せとして、
Ａ１は置換基を有する窒素原子、Ａ２は窒素原子、Ａ３は置換基を有する炭素原子であり、
Ａ１の置換基は、水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、４−メトキシシクロヘキシル基、Ｎ−イソプロピルアジリジニル基、Ｎ−メチルピロリジニル基、Ｎ−イソプロピルピロリジニル基、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジニル基、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基であり、
Ａ２の置換基は水素原子を有する窒素原子であり、
Ａ３の置換基はメチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、塩素原子、フッ素原子、シアノ原子であり、
Ｌ２は
Figure 2020085493
を示し、
ここで
Figure 2020085493
は、一つのＮを含む４〜５員の飽和複素環基を示し、
Ｒ３は、水素原子を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基を示し、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）を示し、
Ｒ５は、ビニル基を示す化合物又はその塩である。
本発明化合物は、式(Ｉ)中、Ｘは窒素原子又はＣＨを示し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、４〜１０員の飽和複素環基又は５〜１０員の不飽和複素環基であり、
Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒａ）２−を示し、
Ｒａは、同一または異なって、水素原子、重水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
環Ａは置換基を有しても良い、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１〜２のヘテロ原子を有する５員の不飽和複素環基を示し、
Ｌ２は、
Figure 2020085493
ここで
Figure 2020085493
は、少なくとも一つの窒素原子を含み、且つ硫黄原子、酸素原子から選ばれる０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和複素環基を示し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基を示し、
Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−を示し、
Ｒ５は、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基を示す、化合物又はその塩が好ましい。
より好ましくは、式(Ｉ)中、ＸはＮ又はＣＨを示し、
Ｒ１はハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、又は置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり、
Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒａ）２−を示し、
Ｒａは、同一または異なって、水素原子、重水素原子、メチル基であり、
環Ａは置換基を有しても良い、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール又はオキサゾールから２個の水素原子を除いてなる基であり、
Ｌ２は一つもしくは二つのＮを含む４〜６員の飽和複素環基を示し、
Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示し、
Ｒ４は、ｎ＝１か２であり、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、メトキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、ジメチルアミノメチル基又はエトキシメチル基を示し、
Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）を示し、
Ｒ５は、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基を示す、化合物又はその塩である。
さらに好ましくは、式(Ｉ)中、ＸはＣＨを示し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ３アルキル基、１−プロペニル基、２−メチル２−プロペニル基、又は１−メチルシクロプロピル基であり、
Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒａ）２−を示し、
Ｒａは、同一または異なって、水素原子、重水素原子、メチル基であり、
環Ａは置換基を有しても良い、イミダゾール、ピラゾール又はチアゾールから２個の水素原子を除いてなる基であり、
Ｌ２は
Figure 2020085493
を示し、
ここで
Figure 2020085493
は、一つのＮを含む４〜５員の飽和複素環基を示し、
Ｒ３は、水素原子を示し、
Ｒ４は、ｎ＝１か２であり、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基を示し、 Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）を示し、
Ｒ５は置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基である化合物又はその塩である。
さらに好ましくは、式(Ｉ)中、ＸはＣＨを示し、
Ｒ１は、塩素原子か置換基を有するＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒａ）２−を示し、
Ｒａは、同一または異なって、水素原子、重水素原子、又はメチル基であり、
環Ａは置換基を有しても良い、イミダゾール、ピラゾール又はチアゾールから２個の水素原子を除いてなる基であり、
Ｌ２は
Figure 2020085493
を示し、
ここで
Figure 2020085493
は、一つのＮを含む４〜５員の飽和複素環基を示し、
Ｒ３は、水素原子を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基を示し、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）を示し、
Ｒ５は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ３アルケニル基である化合物又はその塩である。
最も好ましくは、式(Ｉ)中、ＸはＣＨを示し、
Ｒ１は、塩素原子又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、
Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒａ）２−を示し、
Ｒａは、同一または異なって、水素原子、重水素原子、又はメチル基であり、
環Ａは置換基を有しても良い、イミダゾールから２個の水素原子を除いてなる基であり、
Ｌ２は
Figure 2020085493
を示し、
ここで
Figure 2020085493
は、一つのＮを含む４〜５員の飽和複素環基を示し、
Ｒ３は、水素原子を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基を示し、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）を示し、
Ｒ５は、ビニル基を示す化合物又はその塩である。
具体的な本発明の化合物としては、以下の実施例にて製造される化合物が例示できるが、これらには限定されない。
好適な本発明の化合物としては以下のものが例示できる。
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）カルバモイル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−１−（１−アリルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、下記の製造法、又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。各工程で得られる生成物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
各工程で得られる生成物及び原料は、必要に応じて、容易に当該官能基に転化可能な保護基を導入することにより、各工程に効果的な場合、あるいは各工程を入れ替えることも可能になる。ここで用いられる保護基としては、例えば、文献記載の方法［グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第5版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、２０１４年］に記載の保護基等を用いることができ、各工程で用いる反応条件に応じて適宜選択すればよい。当該保護基を導入して反応を行なった後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
一般製造法１
Figure 2020085493
［式中、ＰＧ１は、水素原子、アミンの保護基又は−Ｌ３−Ｒ５を示す。Ｒａは、水素原子、又は重水素原子を示し、Ａ、Ｌ２、Ｌ３及びＲ５は前記と同義である。］
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を工程Ａのアミド化反応に付し、化合物（ＩＶ）を得た後、工程Ｂのホルミル化反応に付すことにより、式（Ｖ−１）で表される化合物を製造する工程である。
工程Ａは、化合物（ＩＩ）１モルに対し、化合物（ＩＩＩ）を０．５〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いておこなわれる。反応に不活性な溶媒中、アミド化試薬として適当な縮合剤を加え、冷却下から加熱下、好ましくは−２０℃から８０℃で、通常、１分〜１週間撹拌する。ここで用いられる縮合剤の例としては、特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルリン酸アジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ、２−プロパノール、エタノール、メタノール、水等及びこれらの混合物が挙げられる。また、必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び塩基等の添加剤を加えることもできる。塩基の例としては、特に限定されないが、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基及びこれらの混合物が挙げられる。
工程Ｂは、通常公知のホルミル基を導入する反応を用いることができる。例えば、（１）強塩基を用いてアニオンを発生させ、ホルミル化剤と反応する方法、（２）ホルムアルデヒド等を用いてヒドロキシルメチル化を行い、二酸化マンガン等の酸化剤を用いてホルミル基へ変換する方法、（３）ハロゲン化の後、アルキル金属試薬を用いたハロゲン−メタル交換をおこないホルミル化剤と反応させる方法、（４）ハロゲン化の後、カップリング反応によりビニル基を導入し、ビニル基を酸化開裂する反応等を適応することができる。本反応は、例えば適当な溶媒中、強塩基を加え、−７８℃から室温の範囲内で、通常、１０分〜１２時間撹拌することによりアニオンを発生させ、ホルミル化剤を加えることでおこなうことができる。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類及びこれらの混合物が挙げられる。ここで用いられる強塩基の例としては、特に限定されないが、ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウム クロリド リチウム クロリド錯体等が挙げられる。ここで用いられるホルミル化試薬の例としては、特に限定されないが、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ギ酸エチル等が挙げられる。
一般製造法２
Figure 2020085493
［式中、Ａ、Ｌ２、ＰＧ１、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記と同義である。］
化合物（Ｖ−１）と化合物（ＶＩ）を工程Ｃの還元的アミノ化反応に付すことにより、式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
工程Ｃは、化合物（Ｖ−１）１モルに対し、化合物（ＶＩ）を、０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜２モル用いておこなわれる。反応に適当な溶媒中、還元剤を用いておこなわれ、必要に応じて、添加剤を加えても良い。溶媒としては、例えばトルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等又はその混合溶媒等が好適である。ここで用いられる還元剤の例としては、特に限定されないが、水素化金属錯体等、例えば０．１モルないし大過剰の水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシボロヒドリド等が挙げられる。ここで用いられる添加剤の例としては、特に限定されないが、酸、塩基、無機塩又は有機塩等、例えば０．０１モルないし大過剰のトリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、オルトチタン酸テトライソプロピル等が挙げられる。
一般製造法３
Figure 2020085493
［式中、Ｘ１は、脱離基を示す。式中、Ａ、Ｌ２、ＰＧ１及びＲａは前記と同義である。］
化合物（ＶＩＩＩ）を工程Ｄのハロゲン化、あるいは化合物（ＩＸ）に工程Ｅの脱離基を導入することにより、式（Ｖ−２）で表される化合物を製造する工程である。
工程Ｄは、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、及びヨウ素等を用いて行うことが出来る。溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ卜アミド、ＮＭＰ、クロロホルム、四塩化炭素等の反応に支障のない適当な溶媒中で行うことが出来る。反応温度は、通常、０℃ないし１００℃、好ましくは室温ないし還流温度である。反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは３０分から２４時間である。
工程Ｅの脱離基を導入する方法としては、特に限定されないが、例えばスルホニルエステル化の条件としては、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等と、適当な塩基を用いる条件を例示出来る。ハロゲン化に用いる条件としては、四塩化炭素、四臭化炭素、又はヨウ素等のハロゲン化剤と、トリフェニルホスフィン等を用いる条件、又は前述のスルホニルエステルをハロゲン化リチウム等にて処理し、ハロゲン基へと変換する条件が例示出来る。
一般製造法４
Figure 2020085493
［式中、Ａ、Ｌ２、ＰＧ１、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＸ１は前記と同義である。］
化合物（Ｖ−２）と化合物（ＶＩ）を工程Ｆのアルキル化反応に付すことにより、式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
工程Ｆは、化合物（Ｖ−２）１モルに対し、化合物（ＶＩ）を、０．５〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いておこなわれる。溶媒としては、例えばトルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等又はその混合溶媒等が好適である。ここで用いられる塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム等の無機塩基、又はカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を使用することが出来る。
一般製造法５
Figure 2020085493
［式中、Ａ、Ｌ２、Ｌ３、ＰＧ１、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＸは前記と同義である。］
ＰＧ１が、アミンの保護基の場合、化合物（ＶＩＩ）を工程Ｇの脱保護反応に付し、化合物（Ｘ）を得た後、工程Ｈのアミド化反応に付すことにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。ＰＧ１が、水素原子の場合、工程Ｈのアミド化反応に付すことにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。ここで用いられるアミンの保護基は、特に限定されないが、例えばｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
工程Ｇは、保護基の種類により異なるが、例えば文献記載の方法［グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、２０１４年］又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等によりおこなうことができる。
工程Ｈは、前工程にて得られた化合物（Ｘ）１モルに対し、アシル化試薬を０．５〜１０モルを用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、冷却下から加熱下、好ましくは−２０℃から８０℃で、通常、アシル化試薬を入れ終わるまでから３日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトニトリル、水及びこれらの混合物が挙げられる。また、ここで用いられる塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基及びこれらの混合物が挙げられる。また、アシル化試薬の例としては、酸ハロゲン化合物、又は酸無水物が挙げられる。酸ハロゲン化合物としては、塩化アクリロイル等が挙げられる。また、化合物（Ｘ）１モルに対し、カルボン酸を０．５〜１０モル、好ましくは１〜３モル用い、これらの混合物を縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、冷却下から加熱下、好ましくは−２０℃から８０℃で、通常、１分から３日間撹拌する方法も用いることができる。縮合剤の例としては、特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルリン酸アジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ、２−プロパノール、エタノール、メタノール、水等及びこれらの混合物が挙げられる。また、必要に応じて、塩基等の添加剤を加えることもできる。塩基の例としては、特に限定されないが、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基及びこれらの混合物が挙げられる。
一般製造法６
Figure 2020085493
［式中、Ｘ２はハロゲン原子、ＰＧ２はエステルの保護基を示し、Ａ、Ｒａ及びＸ１は前記と同義である。］
市販の芳香環エステル、あるいは公知の方法で合成可能な芳香環エステルから、通常公知の反応をもちいることにより、式（ＸＩＩ−１）あるいは、式（ＸＩＩ−２）で表される化合物を製造する工程である。
例えば、式（ＸＩＩ−１）は、（１）式（ＸＩ−１）のハロゲン原子を、クロスカップリング等でビニル化し、式（ＸＩ−２）で表される化合物を経由した後、触媒量の四酸化オスミウムと過剰の過ヨウ素酸ナトリウムを併用することで、二重結合を切断する方法、（２）式（ＸＩ−１）のハロゲン原子を、グリニヤー試薬、ブチルリチウム等を用いて、ハロゲン−メタル交換し、ホルミル化剤又はアシル化剤と反応する方法、（３）式（ＸＩ−３）に強塩基を用いてアニオンを発生させ、ホルミル化剤又はアシル化剤と反応する方法、あるいはビルスマイヤー反応を用いてホルミル化する方法、（４）式（ＸＩ−４）のエステルを還元する方法、（５）式（ＸＩ−５）のヒドロキシメチル基を酸化する方法等が挙げられる。また、式（ＸＩＩ−２）は、（６）式（ＸＩ−４）のエステル、式（ＸＩＩ−１）のケトン、アルデヒド等を還元剤と反応させ、又は（７）式（ＸＩＩ−１）のケトン、アルデヒドにグリニヤー試薬等のアルキル金属試薬を用いることにより、式（ＸＩ−５）で表される化合物を経由した後、メタンスルホニル基の導入又はハロゲン原子への置換する方法、あるいは、（８）式（ＸＩ−６）のメチレンをＮ−ブロモスクシンイミド等でハロゲン化する方法等が挙げられる。
一般製造法７
Figure 2020085493
［式中、Ａ、Ｌ２、Ｌ３、ＰＧ２、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ及びＸ１は前記と同義である。］
化合物（ＸＩＩ−１）を前述の工程Ｃ、あるいは化合物（ＸＩＩ−２）を前述の工程Ｆをおこなうことにより化合物（ＸＩＩＩ）を得た後、工程Ｉの脱保護をおこない、前述の工程Ａに付すことにより式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
工程Ｉは、有機化学の分野でよく知られたカルボン酸エステルの加水分解反応方法を応用することができ、特に限定されないが、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を作用させる方法によりおこなうことができる。
一般製造法８
Figure 2020085493
［式中、Ｘ３は、シアノ基等に変換可能な置換基を示す。例えば、ハロゲン、アミン、エステル、アミド及びカルボン酸等が挙げられる。Ｘ４は、ヒドラジン等に変換可能な置換基を示す。例えば、ハロゲン、アミン及びヒドラジンの保護体等が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記と同義である。］
公知の方法で合成可能な化合物（ＸＶＩ）を工程Ｊのシアノ化反応に付し、化合物（ＸＶＩＩ）を得た後、工程Ｋのインダゾール環化反応に付すことにより、式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
工程Ｊは、有機化学の分野でよく知られた方法によりシアノ基を導入する方法であり、例えば、式（ＸＶＩ）のＸ３がアミノ基の場合、適当な溶媒中、−２０℃から室温の範囲内で、ジアゾ化剤を加え、ジアゾニウム塩の調製を行い、得られたジアゾニウム塩を、−２０℃から１００℃の範囲内で、塩基及びシアノ化剤の溶液に加えることでおこなうことができる。使用しうる反応溶媒としては、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸等の酸性溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール、水及びこれらの混合物が挙げられる。ジアゾ化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソペンチル等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。シアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化亜鉛等及びこれらの混合物が挙げられる。また、例えば、式（ＸＶＩ）のＸ３がハロゲン原子の場合、シアノ化剤を用い、適当な溶媒中、室温から２００℃の範囲内でおこなうこともできる。また、反応には、添加剤としてパラジウム触媒等を加えてもよい。シアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化亜鉛等及びこれらの混合物等が挙げられる。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ卜アミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、トルエン等の炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
工程Ｋは、例えば、式（ＸＶＩＩ）のＸ４がハロゲンの場合、ヒドラジン等を適当な溶媒中、２０℃から２００℃の範囲内で反応させることができる。また保護基で保護されたヒドラジン等を、パラジウム触媒を用いたクロスカップリング反応に付した後、ヒドラジンの保護基を脱保護することでおこなうこともできる。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ卜アミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、トルエン等の炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（卜リフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．００１〜１モルの範囲内が適当である。必要であればパラジウムのリガンドとして、１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフエ二ル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソロピルビフェニル等を用いることができる。本工程には塩基として、例えばカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基を使用することが出来る。反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。ヒドラジンの保護基の脱保護は、用いられる保護基により異なるが、例えば文献記載の方法［グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、２０１４年］又はそれに準ずる方法に従って、おこなうことができる。
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体及びラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
本発明化合物又はその塩は、アモルファスであっても、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。
本発明化合物の塩とは、薬学的に許容される塩を意味し、塩基付加塩又は酸付加塩を挙げることができる。
本発明化合物又はその塩には、そのプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであってもよい。
本発明化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、貼付剤等のいずれの形態であってもよい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。
また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよい。
本発明化合物又はその塩は、ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異陽性癌細胞に対して優れたＫＲＡＳ阻害活性を有する。また、正常細胞の野生型ＫＲＡＳに対する優れた選択性を有している。従って、本発明化合物又はその塩は、ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異陽性癌細胞に対する抗腫瘍剤として有用であり、副作用が少ないという利点を有する。
本発明化合物又はその塩は、優れたＫＲＡＳのＧ１２Ｃ阻害活性により、ＫＲＡＳの機能阻害を起こさせ、ＫＲＡＳ関連シグナルが関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
本発明の一態様として、本発明化合物又はその塩と、有効量の1つ以上の他の抗腫瘍剤を組み合わせて投与することにより、ＫＲＡＳ関連シグナルが関与する疾患（特に腫瘍）を予防及び／又は治療することができる。
「ＫＲＡＳ関連シグナルが関与する疾患」とは、ＲＡＳ関連シグナルとして、ＫＲＡＳは、様々なシグナル伝達に関わっており、特に限定されないが、ＫＲＡＳが活性化する主なものとして、ＲＡＦ、ＰＩ３Ｋ、ＲＡＬ−ＧＥＦ等が挙げられる。これらの機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。このような疾患として、例えば、癌、自己免疫疾患、マクログロブリン血症等が挙げられるが、これらに限定はされない。本発明の対象となる腫瘍は特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。好ましくは、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌である。
以下に実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、及び、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、照光サイエンティフィック社製、または、バイオタージ社製プレパックドカラムを用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、又はＭｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて行った。
略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｓｅｐ：セプテット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｔｄ：トリプル ダブレット
ｔｔ：トリプル トリプレット
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット
ｄｄｔ：ダブル ダブル トリプレット
ｄｔｄ：ダブル トリプル ダブレット
ｔｄｄ：トリプル ダブル ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｔｅｒｔ：ターシャリー
ＤＭＳＯ-ｄ ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：１-メチル-２-ピロリジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＷＳＣ：１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
製造例１
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
（工程１）氷冷下、濃硫酸（３２ｍＬ）に硝酸（１．４０）（２３ｍＬ）をゆっくりと加えた後、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（６０ｇ）を内温２５℃以下で加えた。室温にて、３時間攪拌後、氷に注ぎ込み、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶液を減圧下留去し、粗１−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロベンゼン（７２．１ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られた粗１−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロベンゼン（７２．１ｇ）、鉄粉（５０ｇ）及び塩化アンモニウム（５０ｇ）のエタノール（４００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）懸濁液を、７０℃にて９０分間攪拌した。エタノールを減圧留去した後、水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。有機層を分離し、飽和食塩水にて、洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）、無水酢酸（３０ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下留去し、ヘキサン（３００ｍＬ）を加え、析出した固体を集め、Ｎ−（２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アセタミド（４０．６ｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られたＮ−（２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アセタミド（５．４０ｇ）、（Ｄ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（２．４０ｇ）、１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド（２６４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５４ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（４．００ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に、炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて、洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた固体を集め、Ｎ−（２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロフェニル）アセタミド（５．４０ｇ）を得た。
（工程４）上記工程３で得られるＮ−（２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロフェニル）アセタミド（１７．１ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え９０℃にて、５時間攪拌した。反応液のエタノールを減圧下留去した後、２−メチルテトラヒドロフランにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて、洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロアニリン（１４．８ｇ）を得た。
（工程５）上記工程４で得られる２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロアニリン（８１．１ｇ）を内温０℃に冷却し、３Ｎ塩酸（５６６ｍＬ）を加えた。亜硝酸ナトリウム（２４．３ｇ）を少しずつ加え、内温０℃にて１時間攪拌し、ジアゾニウム塩懸濁液を調製した。シアン化銅（Ｉ）（２７．７ｇ）、シアン化ナトリウム（３０．３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１４５ｇ）の水（５７０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、ジアゾニウム塩懸濁液を加え、０℃にて１時間攪拌した。攪拌後、室温まで昇温し、酢酸エチルを加えてセライト濾過した。濾液を分液し、有機層を２０％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロベンゾニトリル（６１．１ｇ）を得た。
（工程６）上記工程５で得られた２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロベンゾニトリル（６１．１ｇ）、ベンゾフェノン ヒドラゾン（５１．９ｇ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７．７ｇ）、炭酸セシウム（１０２ｇ）のトルエン（４７０ｍＬ）懸濁液に酢酸パラジウム（２．５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、内温１０１℃にて１．５時間加熱した。室温まで冷却し酢酸エチルと水を加えて、セライト濾過し、有機層を分離した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ジクロロメタン）することにより、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−２−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）ベンゾニトリル（５２．８ｇ）を得た。
（工程７）上記工程６で得られた５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−２−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）ベンゾニトリル（５２．８ｇ）のメタノール（３７５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５１．８ｇ）を加え、内温６３℃にて１．５時間加熱した。室温まで冷却し、ヘキサンで洗浄した。ヘキサン層をメタノールで抽出し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３７５ｍＬ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合溶液にて洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２９．０ｇ）を得た。
製造例２
６−クロロ−５−ビニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
（工程１）３−アミノ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１５．１ｇ）にピリジン（１００ｍＬ）、無水酢酸（３０ｍＬ）を加え、室温にて、週末攪拌した。反応液を濃縮し、メタノール（３００ｍＬ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応液を濃縮し、１０％リン酸水溶液にて中和し、得られた固体を集め、水にて洗浄した。集めた固体を乾燥後、Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセタミド（１５．１ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたＮ−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセタミド（４．２０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３．９０ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、ＴＨＦを留去し、固体を集めた。減圧下、５０℃にて乾燥し、Ｎ−（５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセタミド（４．７６ｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られたＮ−（５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセタミド（４．７６ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液に濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、７０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、得られた固体を集めた。減圧下、７０℃にて乾燥することにより、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（４．０６ｇ）を得た。
（工程４）上記工程３で得られた５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（２８２ｍｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（３００μＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１２０ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）の１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）懸濁液を１００℃にて、１３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて、有機層を分離し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（１６４ｍｇ）を得た。
製造例３
６−クロロ−５−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
製造例２で得られる６−クロロ−５−ビニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１３５ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）、エタノール（１．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ロジウム炭素（Ｒｈ５％）（１００ｍｇ）を加え、反応系を水素に置換し、５日間攪拌した。反応系を窒素に置換し、反応液を濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：エタノール）することにより、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
製造例４
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
（工程１）６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−オール（２９１ｍｇ）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（６２０ｍｇ）、クロロホルム（５．０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に酢酸（５．０ｍＬ）を加え、５０℃にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，５−ジクロロピリジン−２−オール（３８６ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られた６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，５−ジクロロピリジン−２−オール（３８６ｍｇ）にトルエン（１０ｍＬ）、オキシ臭化リン（４００ｍｇ）、ＤＭＦ（１２μＬ）を加え、１００℃にて、１８時間攪拌した。ＤＭＦ（３０μＬ）を加え、１２０℃にて９時間攪拌した。反応液に、酢酸エチル、水、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、２−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，５−ジクロロピリジン（１５５ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られた２−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，５−ジクロロピリジン（１５５ｍｇ）、シアン化銅（Ｉ）（１００ｍｇ）のＮＭＰ（２ｍＬ）懸濁液を１２０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に、酢酸エチル、濃アンモニア水を加え、有機層を分離した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，５−ジクロロピコリノニトリル（１１１ｍｇ）を得た。
（工程４）上記工程３で得られた６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，５−ジクロロピコリノニトリル（１０５ｍｇ）の２−プロパノール（１．５ｍＬ）溶液にヒドラジン１水和物（３００μＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１２０℃、１２時間反応させた。ヒドラジン１水和物（３００μＬ）を追加し、さらに１３０℃、６時間反応させた。反応液をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
製造例５
６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
（工程１）製造例２（工程３）で得られる５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（１１０ｍｇ）に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（６３．９ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られた５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３７ｍｇ）、メチルボロン酸（３０ｍｇ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（１２ｍｇ）、０．５Ｍリン酸３カリウム水溶液（１．０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を仕込み、１００℃にて、終夜間攪拌した。メチルボロン酸（３０ｍｇ）、０．５Ｍリン酸３カリウム水溶液（１．０ｍＬ）を追加し、さらに一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて、分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（１０．８ｍｇ）を得た。
製造例６
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
（工程１）３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、無水酢酸（７．０ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）、１，３−ジ（１−アダマンチル）−１Ｈ−イミダゾリウム テトラフルオロホウ酸塩（５００ｍｇ）、Ｄ−（＋）−１０−カンファースルホン酸（７．８０ｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（９．５０ｇ）を加え、室温にて８時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分離した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロフェニル）アセタミド（９．１９ｇ）およびＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロフェニル）アセタミド（４．１４ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロフェニル）アセタミド（１．１３ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．００ｇ）、酢酸（１０ｍＬ）の溶液を、６０℃にて終夜攪拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（８００ｍｇ）を追加し、さらに６０℃にて５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、Ｎ−（４−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロフェニル）アセタミド（１．１１ｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られたＮ−（４−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロフェニル）アセタミド（９６６ｍｇ）に（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（２００ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）、ジメチル亜鉛（２Ｍトルエン溶液、３．５０ｍＬ）を加え、１００℃にて９０分攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水、１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロ−４−メチルフェニル）アセタミド（９５４ｍｇ）を得た。
（工程４）製造例１（工程４）で用いられるＮ−（２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロフェニル）アセタミドの代わりに、上記工程３で得られたＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロ−４−メチルフェニル）アセタミド（９５４ｍｇ）を用いる以外は、製造例１（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロ−４−メチルベンゾニトリル（５１７ｍｇ）を得た。
（工程５）上記工程４で得られた５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロ−４−メチルベンゾニトリル（５１７ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（４．００ｍＬ）溶液に、無水ヒドラジン（４００μＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃、２時間、続けて１４０℃、６時間、反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（８８ｍｇ）を得た。
製造例７
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（９９．９ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、７．５％パラジウム炭素（１９．６ｍｇ）と塩化水素のメタノール溶液（１ｍＬ）を加え、水素雰囲気下室温で５日間激しく攪拌した。不溶物をセライトで濾去後、濾液を濃縮し、表題化合物（８４ｍｇ）を得た。
製造例８
６−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
（工程１）製造例２（工程３）で得られる５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（８００ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ）を加えた。室温にて終夜攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られたモノＢｏｃ体にジクロロメタン（１０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ）を添加し、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸アンモニウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−６−クロロ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．２ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１にて得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−６−クロロ−インダゾール−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に、４，４，６−トリメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボリナン（２００ｍｇ）、０．５Ｍリン酸カリウム水溶液（２．７ｍＬ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体を加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸アンモニウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−インダゾール−１−カルボキシレート（６２ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−インダゾール−１−カルボキシレート（６２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
製造例９
６−クロロ−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
（工程１）Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア（２６５ｍｇ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下水酸化カリウム（８００ｍｇ）の水溶液（４ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した（溶液Ａとする）。製造例８（工程２）にて得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−インダゾール−１−カルボキシレート（７３ｍｇ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、溶液Ａを氷冷下３０分間滴下し、その後室温にて終夜攪拌した。酢酸を加えた後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−クロロ−５−（５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピラゾール−５−イル）−インダゾール−１−カルボキシレート（６４ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１にて得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−クロロ−５−（５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピラゾ−ル−５−イル）−インダゾール−１−カルボキシレート（６４ｍｇ）のキシレン（３ｍＬ）溶液を１４０℃にて終夜攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−クロロ−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−インダゾール−１−カルボキシレート（５２ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２にて得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−クロロ−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−インダゾール−１−カルボキシレート（５２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
製造例１０
６−クロロ−５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
（工程１）３−イソプロピルアニリン（２．００ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１．５４ｍＬ）を加え、２０分後減圧下濃縮した。残渣に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、１，３−ジ（１−アダマンチル）−１Ｈ−イミダゾリウム テトラフルオロホウ酸塩（６１．７ｍｇ）、Ｄ−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１．７２ｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．９７ｇ）を加え、室温にて１３時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分離した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２−０：１００）することにより、Ｎ−（４−クロロ−３−イソプロピル−フェニル）アセタミド（２．５２ｇ）及びＮ−（２−クロロ−５−イソプロピルフェニル）アセタミド（０．７２９ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたＮ−（４−クロロ−３−イソプロピルフェニル）アセタミド（２．５２ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３３ｇ）、酢酸（１５ｍＬ）の溶液を、６０℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝６２：３８）することにより、Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−５−イソプロピル−フェニル）アセタミド（２．８２ｇ）を得た。
（工程３）製造例１（工程４）で用いられるＮ−（２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロフェニル）アセタミドの代わりに、上記工程２で得られたＮ−（２−ブロモ−４−クロロ−５−イソプロピル−フェニル）アセタミド（２．８２ｇ）を用いる以外は、製造例１（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、２−ブロモ−４−クロロ−５−イソプロピル−ベンゾニトリル（１．８２ｇ）を得た。
（工程４）製造例１（工程６）で用いられる２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロベンゾニトリルの代わりに、上記工程３で得られた２−ブロモ−４−クロロ−５−イソプロピル−ベンゾニトリル（７６３ｍｇ）を用いる以外は、製造例１（工程６，７）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３３３ｍｇ）を得た。
製造例１１
メチル ４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
（工程１）４−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（５２ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（９０ｍＬ）を加え、１１０℃にて３日間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、粗メチル ４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−カルボキシレ−ト（３３ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１にて得られたメチル ４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−カルボキシレ−ト（５．５ｇ）の４２％テトラフルオロホウ酸（４０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（５．４ｇ）の水溶液（３ｍＬ）を氷冷下滴下し、１５分間攪拌した。反応溶液をガラス皿に平らに移し変えた後、６Ｗ・３０２ｎｍのＵＶ光を３ｃｍの距離から終夜照射した。氷冷下５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
製造例１２
メチル ４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
製造例１１（工程１）にて得られるメチル ４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−カルボキシレ−ト（４．５ｇ）に濃塩酸（２０ｍＬ）を加え、亜硝酸ナトリウム（３．３ｇ）の水溶液（１．５ｍＬ）を氷冷下滴下し、同温にて１５分間攪拌した。反応溶液をガラス皿に平たく移し変えた後、３０２ｎｍのＵＶ光を３ｃｍの距離から終夜照射した。氷冷下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を集め、終夜加熱乾燥することにより、表題化合物（２．６ｇ）を得た。
製造例１３
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（工程１）製造例１２で得られるメチル ４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（６００ｍｇ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、メタノール（１５０μＬ）、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ）及びＤＩＡＤ（８８０μＬ）を加え、室温下３０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル ４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３６０ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１にて得られたメチル ４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３６０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を添加し、室温下１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物（２８５ｍｇ）を得た。
製造例１４
２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸
チオオキサム酸エチル（１．０２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、３−ブロモピルビン酸（１．２９ｇ）を加え、５０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、得られた固体を集め、表題化合物（９１１ｍｇ）を得た。
製造例１５
３−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
３，５−ピラゾールジカルボン酸ジエチル（６３７ｍｇ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８５０ｍｇ）、ヨウ化メチル（３８０μＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水、１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、エタノール（１０ｍＬ）、２Ｎ水酸化カリウム水溶液（１．６５ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、減圧下、エタノールを留去した。１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を集め、表題化合物（５２０ｍｇ）を得た。
製造例１６
２−（ジエトキシメチル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（工程１）１−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール（３３４ｍｇ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。反応混合物にブチルリチウム（１．５５Ｍヘキサン溶液、１．６０ｍＬ）をゆっくり加えた後、ＤＭＦ（２５０μＬ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃にて１時間撹拌後、０℃まで昇温し、３０分間撹拌した。得られた混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、２０％食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−５０：５０）することにより、１−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−２−カルボアルデヒド（３５４ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られた１−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−２−カルボアルデヒド（３５０ｍｇ）をエタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（０．１ｍＬ）を加えた。室温にて６時間攪拌後、酢酸エチルを加え、得られた混合物を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を含む飽和重曹水に注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、２−（ジエトキシメチル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（４８０ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られた２−（ジエトキシメチル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（４５ｍｇ）をアセトニトリル（０．４５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５０ｍｇ）を加え、終夜撹拌した。反応液を濃縮し、水を加えた後、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）混合溶媒にて抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０−２０：８０）することにより、５−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１５ｍｇ）を得た。
（工程４）ＴＨＦ（４．０ｍＬ）を−７８℃に冷却したのち、ブチルリチウム（１．５５Ｍヘキサン溶液、０．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物に、上記工程３で得られた５−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を５分間で滴下した。得られた混合物を−７８℃にて５分間撹拌した後、ドライアイスを加えた。反応混合物を室温まで昇温した後、２Ｎ塩酸（０．６３ｍＬ）を含む飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物を酢酸エチルにて抽出し、表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
製造例１７
１−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−２−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（工程１）２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１０７ｍｇ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、２−プロパノール（０．０４ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．１２３ｇ）の混合物にＤＩＡＤ（０．０８６ｍＬ）を加えた。室温にて５０分間撹拌後、反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−７０：３０）することにより、２−ブロモ−１−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（８９ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られた２−ブロモ−１−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（４１３ｍｇ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（０．１８５ｇ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（０．０５１ｇ）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）の混合物を９０℃にて７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、２０％食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−７０：３０）することにより、１−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−２−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（２５２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（工程３）上記工程２で得られた１−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−２−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（２５２ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、メタノール（２．０ｍＬ）、及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温にて４０分間撹拌した後、５Ｎ塩酸（０．４ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、２０％食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（２２４ｍｇ）を得た。
製造例１８
４−ブロモ−１−メチル−２−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（工程１）メチル １Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．５ｇ）を加え、室温下３０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル ２，４−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３．７ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたメチル ２，４−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、メタノール（３００μＬ）、トリフェニルホスフィン（２．２ｇ）およびＤＩＡＤ（１．６ｍＬ）を添加し、室温にて３０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル ２，４−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．６ｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られたメチル ２，４−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．６ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３８０ｍｇ）およびトリブチルビニルスズ（１．９ｍＬ）を加え、１１０℃にて終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することによりメチル ４−ブロモ−１−メチル−２−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（９００ｍｇ）を得た。
（工程４）上記工程３で得られたメチル ４−ブロモ−１−メチル−２−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（９００ｍｇ）のエタノール（９ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物（８４０ｍｇ）を得た。
製造例１９
４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（工程１）４，５−ジシアノイミダゾール（４．００ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ゆっくりと濃硫酸（０．８８ｍＬ）を加え、４日間、過熱還流をおこなった。反応液に酢酸エチルと水を加えて、分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に、クロロホルムを加え、得られた固体を集めた。原料と４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルの約２：３混合物（４．１４ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られた４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルの混合物（１．００ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．２６ｇ）、ヨウ化メチル（５６５μＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加えて、分液し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルと１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリルの約３：２混合物（５３１ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られた４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル混合物（５３１ｍｇ）に水（２．００ｍＬ）、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの４０％水溶液（８５０μＬ）を加えた。室温にて４０分間攪拌後、反応液に１０％リン酸水溶液、酢酸エチルを加え、得られた固体を集め、表題化合物（２５２ｍｇ）を得た。
製造例２０
１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，４３１２-４３２０を参照し、合成をおこなった。
（工程１）メチル ヒドラジノカルボキシレート（５０１ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にエチル ２−クロロアセトアセテート（９１９ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−５０：５０）することで得られた油状物を、ヘキサンと酢酸エチルで粉末化することにより濾取し、エチル（３Ｅ）−２−クロロ−３−（メトキシカルボニルヒドラゾノ）ブタノエ−ト（９８０ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたエチル（３Ｅ）−２−クロロ−３−（メトキシカルボニルヒドラゾノ）ブタノエート（３５０ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２０５μＬ）を加え、室温で４５分攪拌した。さらにシクロプロピルアミン（８９．０ｍｇ）とパラホルムアルデヒド（９２．９ｍｇ）を加え、１５０℃にて２０分間マイクロウェーブ反応装置で反応させた。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝３５：６５−１０：９０）することにより、エチル １−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２４０ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られるエチル １−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３２８ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６３３μＬ）を加え１００℃にて、２時間攪拌した。反応液に６Ｎ塩酸（４３０μＬ）を加え乾固し、表題化合物を得た。
製造例２１
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
製造例２０（工程２）で用いられるシクロプロピルアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いる以外は、製造例２０（工程２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物を得た。
製造例２２
２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（工程１）製造例２０（工程２）で用いられるシクロプロピルアミンの代わりに、２，２，２−トリフルオロエチルアミンを用い、パラホルムアルデヒドの代わりに、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）アセトアルデヒドを用いる以外は、製造例２０（工程２）と同様の方法をおこなうことにより、エチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２６０ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたエチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２６０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５１２μＬ）を加え、１００℃にて２時間３０分攪拌した。反応液を、室温まで冷却し、反応液に６Ｎ塩酸を加え、乾固させ、表題化合物を得た。
製造例２３
メチル （Ｒ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
製造例１３（工程１）で用いられるメタノールの代わりに（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジノールを用いる以外は、製造例１３（工程１）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１０．６１ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
製造例２４
メチル （Ｓ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
製造例１３（工程１）で用いられるメタノールの代わりに（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジノールを用いる以外は、製造例１３（工程１）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（６５９ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
製造例２５
メチル （Ｒ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロ−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
製造例２３で得られる（Ｒ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３．２９ｇ）にＴＨＦ（７０ｍＬ）、ＤＭＦ（３．１８ｍＬ）を加え、氷−メタノール浴にて冷却した。２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド、リチウムクロリド錯体（１ＭＴＨＦ／トルエン溶液、４０ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応液に、水、１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、濃縮後、ヘキサンを加え析出した固体を集め、表題化合物（２．２９ｇ）を得た。
製造例２６
メチル ２−ホルミル−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
（工程１）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．５１ｇ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．８ｇ）を加え、８５℃にて２２時間撹拌した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．９１ｇ）を追加し、得られた混合物を２４時間加熱還流した。さらにＮ−ヨードスクシンイミド（１．８ｇ）を加え、６日間加熱還流した後、室温にて酢酸エチルを加えた。得られた混合物を水、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、２０％食塩水にて洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−７０：３０）することにより、２，５−ジヨード−３−メチルイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２２９ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られた２，５−ジヨード−３−メチルイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１０２ｍｇ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（０．０３５ｇ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（０．０１３ｇ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）の混合物を９０℃にて２時間撹拌した。さらにカリウムビニルトリフルオロボラート（０．０１４ｇ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え９０℃にて１時間撹拌した後、室温にて水を加えた。混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−３０：７０）することにより、５−ヨード−３−メチル−２−ビニルイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４３ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られた５−ヨード−３−メチル−２−ビニルイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（６２ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）、２，６−ルチジン（０．０４５ｍＬ）、四酸化オスミウム水溶液（０．１５Ｍ、０．０３１ｍＬ）、及び過ヨウ素酸ナトリウム（０．１６ｇ）の混合物を室温にて１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、水、２０％食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−４０：６０）することにより、表題化合物（４７ｍｇ）を得た。
製造例２７
１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン 塩酸塩
（工程１）３−Ｂｏｃ−アミノアゼチジン塩酸塩（１０ｇ）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）に懸濁させ、室温にて１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（９６ｍＬ）を添加した。氷冷下、塩化アクリロイル（４．７ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を添加し、氷冷下３０分撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、ろ過にて不溶物を除去した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）の混合溶液に懸濁させ、１時間室温にて撹拌した。沈殿物を濾取し、ヘキサン（８０ｍＬ）で洗浄し乾燥させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１−プロプ−２−エノイルアゼチジン−３−イル）カーバメート（１０．２ｇ）を得た。
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１−プロプ−２−エノイルアゼチジン−３−イル）カーバメート（１０．２ｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）及び５Ｎ塩酸（２５ｍＬ）に懸濁させ、室温にて３時間撹拌した。溶液を濃縮後、アセトン：メタノール＝１０：１の混合溶液（５５ｍＬ）を加え、１時間室温にて撹拌した。沈殿物を濾取し、アセトン：メタノール＝１０：１の混合溶液（５０ｍＬ）で洗浄後乾燥させることにより、表題化合物（５．７ｇ）得た。
製造例２８
１−（４−アミノ−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）カーバメート（１００ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ）を加え、続いて氷冷下ジアクリル酸無水物（０．０５２ｍＬ）を添加した。氷冷下４５分撹拌後、酢酸エチル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−プロプ−２−エノイル−ピロリジン−３−イル）カーバメート（１２１ｍｇ）を得た。
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−プロプ−２−エノイル−ピロリジン−３−イル）カーバメート（２６ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解させ、室温にてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）加え、室温下１時間撹拌した。溶液を濃縮後、クロロホルムを加え再濃縮し、続いてＴＨＦを加え溶媒留去させることにより、表題化合物（２６．８ｍｇ）を得た。
製造例２９
（Ｒ）−１−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（７Ｒ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）カーバメート（１００ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ）を加え、続いて氷冷下ジアクリル酸無水物（０．０５４ｍＬ）を添加した。氷冷下１０分撹拌後、酢酸エチル、水を加え、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（７Ｒ）−５−プロプ−２−エノイル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）カーバメート（１０８ｍｇ）を得た。（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（７Ｒ）−５−プロプ−２−エノイル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル］カーバメート（１９ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解させ、室温にてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）加え、室温下１時間２０分撹拌した。溶液を濃縮後、クロロホルムを加え再濃縮し、続いてＴＨＦを加え溶媒留去させることにより、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
製造例３０
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）カーバメート（１００ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ）を加え、続いて氷冷下ジアクリル酸無水物（０．０５８ｍＬ）を添加した。氷冷下１０分撹拌後、酢酸エチル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−プロプ−２−エノイル−ピロリジン−３−イル）カーバメート（１１１ｍｇ）を得た。
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−プロプ−２−エノイル−ピロリジン−３−イル］カーバメート（３５ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解させ、室温にてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）加え、室温下４５分撹拌した。溶液を濃縮後、クロロホルムを加え再濃縮し、続いてＴＨＦを加え溶媒留去させることにより、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
製造例３１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させ、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｍＬ）を加え、続いて氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．２５ｍＬ）を添加した。氷冷下２時間撹拌後、クロロホルム及び水を加え、水層を分離し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７７６ｍｇ）を得た。
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解させ、室温にてシアン化ナトリウム（３３４ｍｇ）を加えた後、室温下１時間３０分撹拌した。ＤＭＳＯ（４ｍＬ）を追加添加し、室温にて１時間撹拌後５０℃にて終夜撹拌した。反応溶液に室温下酢酸エチル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（３８６ｍｇ、７４ｗｔ％）を得た。
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、室温にてトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を加え、続いて氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．０５６ｍＬ）を添加した。氷冷下２０分撹拌後、クロロホルム及び水を加え、水層を分離し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−メチルスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（２０３ｍｇ）を得た。
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−メチルスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（１９９ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、室温にてテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムアジド（２７９ｍｇ）を加えた後、室温にて１０分、５０℃にて１時間撹拌した。８０℃に昇温させ３時間撹拌後、８５℃にて２時間３０分、続いて９０℃にて１時間３０分撹拌させた。反応溶液を濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ヘキサン）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３７ｍｇ）を得た。
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３５ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気とした後、室温にて１０％ パラジウム炭素（２３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過しメタノールで洗浄後、溶媒を留去することにより、表題化合物（１１６ｍｇ）を得た。
製造例３２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（工程１）製造例３１（工程１）により得られたｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温にて１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．８３ｍＬ）を添加した。室温下４０分、５０℃にて３０分撹拌後、６５℃にて終夜撹拌した。室温にて１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．８３ｍＬ）を追加添加し、６５℃にて３時間撹拌後、反応溶液に室温下酢酸エチル及び水を加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｓ）−３−（フルオロメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（６２ｍｇ）を得た。
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｓ）−３−（フルオロメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（６２ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解させ、室温にてトリエチルアミン（０．０５９ｍＬ）を加え、続いて氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．０２４ｍＬ）を添加した。氷冷下２０分撹拌後、酢酸エチル及び水を加え、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｓ）−３−（フルオロメチル）−４−メチルスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（７８ｍｇ）を得た。
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｓ）−３−（フルオロメチル）−４−メチルスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（７８ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解させ、室温にてテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムアジド（１１２ｍｇ）を加えた後、８０℃にて３時間撹拌した。室温にてテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムアジド（７５ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液を追加添加後、８０℃にて１時間、続いて９０℃にて２時間撹拌させた。反応溶液に室温下酢酸エチル、水及び飽和食塩水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ヘキサン）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５８ｍｇ）を得た。
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５８ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気とした後、室温にて１０％ パラジウム炭素（１３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１時間３０分撹拌した。反応溶液をセライトろ過しクロロホルム及びメタノールで洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ヘキサン）することにより、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
製造例３３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（工程１）製造例３１（工程１）により得られたｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温にて２５％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．１６ｍＬ）を添加した。室温下４０分、５０℃にて１時間４０分撹拌後、５０℃にて２５％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．１６ｍＬ）を追加添加し、５０℃にて１時間４０分撹拌後、６５℃にて２日間撹拌した。室温にて２５％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．１６ｍＬ）をさらに追加添加し、６５℃にて８時間撹拌した。反応溶液に、室温下酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ヘキサン）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８１ｍｇ）を得た。
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８１ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解させ、室温にてトリエチルアミン（０．０７３ｍＬ）を加え、続いて氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．０３０ｍＬ）を添加した。氷冷下２０分撹拌後、酢酸エチル及び水を加え、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−（メトキシメチル）−４−メチルスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（１０７ｍｇ）を得た。
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−（メトキシメチル）−４−メチルスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（１０７ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、室温にてアジ化ナトリウム（４２ｍｇ）を加えた後、８０℃にて６時間３０分、室温にて終夜撹拌した。反応溶液を再度８０℃にて５時間２０分撹拌後、室温にてアジ化ナトリウム（４４ｍｇ）を追加添加し、８０℃にて１０時間、室温にて終夜撹拌した。反応溶液に室温下酢酸エチル、水を加え、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ヘキサン）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８３ｍｇ）を得た。
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８３ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気とした後、室温にて１０％ パラジウム炭素（１３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過しクロロホルム及びメタノールで洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ヘキサン）することにより、表題化合物（７２ｍｇ）を得た。
製造例３４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温にてイミダゾール（１２２ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２０８ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温にて３０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル及び水を加え、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル、クロロホルム：メタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（３０７ｍｇ）を得た。
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（２９５ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、室温にてトリエチルアミン（０．１９ｍＬ）を加え、続いて氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．０７８ｍＬ）を添加した。氷冷下１０分撹拌後、酢酸エチル及び水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシメチル）−４−メチルスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（３６８ｍｇ）を得た。
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシメチル）−４−メチルスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（３６５ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温にてアジ化ナトリウム（９５ｍｇ）を加えた後、８０℃にて終夜撹拌した。室温にてアジ化ナトリウム（９６ｍｇ）を追加添加し、８０℃にて終夜撹拌した。反応溶液に室温下酢酸エチル、水を加え、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ）を得た。
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１７ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温にて１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（０．９８ｍＬ）を加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に室温下酢酸エチル、水及び飽和食塩水を加え、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル：ヘキサン）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２２１ｍｇ）を得た。
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、室温にてトリエチルアミン（０．０８６ｍＬ）を加え、続いて氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．０３５ｍＬ）を添加した。氷冷下１５分撹拌後、酢酸エチル、及び水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３３ｍｇ）を得た。
（工程６）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６３ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、室温にてヨウ化ナトリウム（８ｍｇ）、及び２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（１．０３ｍＬ）を添加した。マイクロウェーブ反応装置にて、８０℃にて１２時間反応させた後、ＤＭＦ（１ｍＬ）、及び２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．５２ｍＬ）を追加し、マイクロウェーブ反応装置にて、８０℃にて６時間反応させた。更にヨウ化ナトリウム（８ｍｇ）、及び２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（１．０３ｍＬ）を添加し、マイクロウェーブ反応装置にて、８０℃にて１２時間反応させた後、８０℃にて９時間撹拌した。室温にて反応溶液に酢酸エチル、及び水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ヘキサン）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４１ｍｇ）を得た。
（工程７）ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気とした後、室温にて１０％パラジウム炭素（１２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過しメタノール、及びクロロホルムで洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ヘキサン）することにより、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。
製造例３５
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）メチル １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（０．５ｇ）、及びホルムアルデヒド水溶液（３７％，２ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、１４０℃にて２時間撹拌した。得られた混合物に食塩０．２ｇを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール＝９９：１−９０：１０）することにより、メチル ２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（０．３８ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたメチル ２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（０．３８ｇ）をクロロホルム（８ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（１．０ｇ）を加え、２時間加熱還流した。室温に冷却後、不溶物をセライトにて濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−５０：５０）することにより、メチル ２−ホルミル−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（０．２７ｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られたメチル ２−ホルミル−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（０．３２ｇ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、メタノール（１．５ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加えた。反応液を室温にて終夜撹拌した後、濃縮し、ナトリウム ２−ホルミル−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレートの粗体（０．２９ｇ）を得た。
（工程４）上記工程３で得られたナトリウム ２−ホルミル−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレートの粗体（０．２９ｇ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、製造例２７で得られる１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン 塩酸塩（０．３７ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｍＬ）、ＨＡＴＵ（０．８７ｇ）を加えた。反応液を室温にて１時間撹拌した後、水を加え、クロロホルム：メタノール（９：１）の混合溶媒にて抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール＝９６：４−９０：１０）することにより、粗精製物を得た。粗精製物を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。
製造例３６
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
（工程１）１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１．００ｇ）、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（１．３４ｍＬ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．００ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３．５３ｇ）を加え１００分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水、１０％リン酸水溶液を加えて、分液し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）した。濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加え得られた固体を集め、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．９７ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ）に、ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．４４ｍＬ）を加え、ドライアイスーアセトン浴にて冷却した。ブチルリチウム（２．６Ｍヘキサン溶液、４．００ｍＬ）を１５分かけて加えた。ドライアイスーアセトン浴にて冷却しながら、１時間攪拌した後、ＤＭＦ（１．３２ｍＬ）を加え、さらに３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２９４ｍｇ）を得た。
製造例３７
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
（工程１）エチル ４−メチルイミダゾール−５−カルボキシレート（５０６ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液にトリフェニルホスフィン（１．０２ｇ）、２−プロパノール（２３７ｍｇ）、及びＤＩＡＤ（７７２μＬ）を添加し、室温にて３０分間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝３３：６７−１０：９０）することにより、エチル １−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（５１７ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたエチル １−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（５１７ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９８８μＬ）を加え、８５℃にて１時間攪拌した。反応液に６Ｎ塩酸（６６０μＬ）を加え乾固した。ジクロロメタン（５．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（４０８ｍｇ）、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（４５２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．３４ｍＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（７６８ｍｇ）を加えた。室温にて、３日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール＝１００：０−２５：１）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（６７３ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（６７３ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をドライアイスーエタノール浴にて冷却し、ブチルリチウム（２．７６Ｍヘキサン溶液、４．５ｍＬ）を１５分かけて加えた。ドライアイスーエタノール浴にて冷却しながら２時間攪拌し、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）を加え、さらに５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルにて抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０−０：１００−酢酸エチル：メタノール＝９０／１０）することにより、表題化合物（４６５ｍｇ）を得た。
製造例３８
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−２−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
（工程１）製造例１２で得られるメチル ４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−カルボキシレート（１．６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、２−プロパノール（８００μＬ）、トリフェニルホスフィン（３．１ｇ）、及びＤＩＡＤ（２．４ｍＬ）を加え、室温下３０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル ４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．９ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１にて得られたメチル ４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．９ｇ）のエタノール（９ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍＬ）を添加し、室温下１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１．８ｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られた４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１．８ｇ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（１．４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３．０ｇ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応混合液に水を添加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ）を得た。
（工程４）上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（５１０ｍｇ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．０３ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却した。反応混合液にブチルリチウム（１．５５Ｍヘキサン溶液、３．４５ｍＬ）を滴下し、同温にて１時間攪拌した。ＤＭＦを添加し、−７８℃にてさらに１時間攪拌した。反応混合液に水、１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−０：１００）することにより、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
製造例３９
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
（工程１）製造例１８で得られた４−ブロモ−１−メチル−２−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（８４０ｍｇ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（７６０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（１．０６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４５ｍｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの水溶液を添加し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモ−１−メチル−２−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．３８ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモ−１−メチル−２−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．３８ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、水（６．４５ｍＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（３．０６ｇ）、２，６−ルチジン（８３０μＬ）および０．１５Ｍ四酸化オスミウム水溶液（４８０μＬ）を添加し、室温にて終夜攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出した後、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモ−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（７６０ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモ−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、フェニルボロン酸（３５ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４２５μＬ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（２３ｍｇ）を混合し、マイクロ波照射下、９０℃にて３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（８４ｍｇ）を得た。
製造例４０
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−エチル−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
（工程１）メチル ヒドラジノカルボキシレート（４８２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にメチル ２−クロロ−３−オキソバレレ−ト（８４０ｍｇ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−５０：５０）することにより、メチル（３Ｅ）−２−クロロ−３−（メトキシカルボニルヒドラゾノ）ペンタノエ−ト（１．１３ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたメチル（３Ｅ）−２−クロロ−３−（メトキシカルボニルヒドラゾノ）ペンタノエ−ト（４９６ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２９１μＬ）を加え、室温で２０分攪拌した。さらにメチルアミンのＴＨＦ溶液（７％、１．３ｍＬ）、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）アセトアルデヒド（７９９μＬ）を加え、１５０℃にて２０分間マイクロウェーブ反応装置で反応させた。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０−５０：５０）することにより、メチル ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル）−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（５８７ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られたメチル ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル）−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（５８７ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１７ｍＬ）を加え１００℃にて、１時間攪拌した。反応液に６Ｎ塩酸（７９０μＬ）を加え乾固し、５−エチル−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−イミダゾ−ル−４−カルボン酸を得た。それをＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２８８ｍｇ）、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（３２０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（９５８μＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（５４１ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール＝１００：００−９０：１０）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−エチル−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３２６ｍｇ）を得た。
（工程４）上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−エチル−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（６２．７ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（１８７ｍｇ）を加え１００℃にて５０分間加熱攪拌した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を濃縮し、表題化合物（５５．４ｍｇ）を得た。
製造例４１
メチル ２−（１−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
（工程１）メチル ３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ）をジクロロメタン（３２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、トリエチルアミン（４．４ｍＬ）、及び塩化アセチル（１．６ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分離後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。得られた残渣をカラム精製（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０−０：１００）することにより、メチル ２−（１−アセトキシビニル）−１−メチル−１Ｈイミダゾール−５−カルボキシレート（０．４０ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたメチル ２−（１−アセトキシビニル）−１−メチル−１Ｈイミダゾール−５−カルボキシレート（０．４０ｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、アンモニア水溶液（２８％、１ｍＬ）を加えた。反応液を室温にて３０分間撹拌した後濃縮し、水、酢酸エチルを加えた。有機層を分離後、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０−３０：７０）することにより、メチル ２−アセチル−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（０．１９ｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られたメチル ２−アセチル−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（０．１３ｇ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応液にアセトン（１．０ｍＬ）を加えた後、濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮することにより、メチル ２−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレートを得た。
（工程４）上記工程３で得られたメチル ２−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレートをジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．１ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、得られた混合物をクロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、得られた残渣をカラム精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−４０：６０）することにより、メチル ２−（１−クロロエチル）−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（０．１２ｇ）を得た。
（工程５）上記工程４で得られたメチル ２−（１−クロロエチル）−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（０．０３ｇ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に、製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．０３ｇ）、及び炭酸カリウム（０．０５ｇ）を加え、室温にて２日間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０−１０：９０）することにより、表題化合物（０．０２７ｇ）を得た。
製造例４２
エチル ３−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
（工程１）エチル １，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．２０ｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（０．２０ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を分離後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮することにより、エチル ４−クロロ−２，５−ジメチル−ピラゾール−３−カルボキシレートの粗体（０．２４ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたエチル ４−クロロ−２，５−ジメチル−ピラゾール−３−カルボキシレートの粗体（０．２４ｇ）を四塩化炭素（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６３ｇ）、及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．０２ｇ）を加えた後、３時間、加熱還流した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルにて希釈し、水、亜硫酸ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３−７５：２５）することにより、エチル ５−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メチルピラゾール−３−カルボキシレート（０．１０ｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られた、エチル ５−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メチルピラゾール−３−カルボキシレート（０．１０ｇ）のアセトニトリル（０．５０ｍＬ）溶液に、製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．０２３ｇ）、及び炭酸カリウム（０．０５ｇ）を加え、室温にて１日間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、不溶物を濾別した。濾液を濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３−４０：６０）することにより、表題化合物（０．０１３ｇ）を得た。
製造例４３
３−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
製造例４２（工程１）にてＮ−クロロスクシンイミドの代わりにＮ−ブロモスクシンイミドを用いた後、製造例４２（工程２、３）をおこない合成したエチル ３−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．２３ｇ）を、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、メチルホウ酸（０．０４６ｇ）、リン酸カリウム水溶液（２Ｎ，０．１０ｍＬ）、及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（０．００４ｇ）を加えた。反応液を１１０℃にて１５時間撹拌した後、メチルホウ酸（０．０３２ｇ）、リン酸カリウム水溶液（２Ｎ，０．６０ｍＬ）、及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（０．００３ｇ）を加え、さらに１１０℃にて２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、塩酸（１Ｎ）を加え、ｐＨ２とした。得られた混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を分離後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、表題化合物（２．１ｍｇ）を得た。
製造例４４
２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（工程１）１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（３．０ｇ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイソ尿素（１５．０ｇ）を加え、４５℃にて終夜攪拌した。反応液に、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイソ尿素（７００ｍｇ）を追加し、４５℃にて９時間攪拌した。不溶物を濾去し、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）（３００ｍＬ）にて固体を洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）（９０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾去した。濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル １，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３．５ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル １，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（５００ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．６５ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却した。反応混合液にブチルリチウム（１．５５Ｍヘキサン溶液、３．３０ｍＬ）を滴下し、同温にて３時間攪拌した。ＤＭＦ（０．５９ｍL）を添加し、−７８℃にてさらに１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、室温まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−８０：２０）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２４６ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル ２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２４６ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２４５ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１６８μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５６０ｍｇ）を混合し、室温下１時間攪拌した。反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−９０：１０）することによりｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３５５ｍｇ）を得た。
（工程４）上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２５７ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）に溶解させ、１時間後、反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５９５μＬ）を加え、有機層を分離した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物（２２３ｍｇ）を得た。
製造例４５
２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（工程１）ジメチル ２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（２．１ｇ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、メタノール（０．６５ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（２．３ｇ）を加えた。得られた混合物を水浴にて冷却し、ＤＩＡＤ（１．７ｍＬ）をゆっくり加えた。反応液を室温にて２０分間撹拌した後、水を加え濃縮した。得られた残渣をカラム精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５−３０：７０）することにより、ジメチル ２−ブロモ−１−メチルイミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（２．１ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られジメチル ２−ブロモ−１−メチルイミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（２．１ｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液、１０．５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に酒石酸カリウムナトリウム水溶液（３０％，５０ｍＬ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０−２０：８０）することにより、メチル ２−ブロモ−５−ホルミル−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（１．２ｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られたメチル ２−ブロモ−５−ホルミル−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（１．２ｇ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、室温にてビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（３．６ｍＬ）を加えた。反応液を室温にて３時間撹拌した後、氷浴にて冷却した。反応液を０℃に冷却し水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−４０：６０）することにより、メチル ２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（１．１ｇ）を得た。
（工程４）上記工程３で得られたメチル ２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（０．７９ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（２ＭＴＨＦ溶液、０．７５ｍＬ）を５分間かけて加えた。反応液を−７８℃にて４０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）を加え、０℃までゆっくり昇温した。反応液に、２Ｎ塩酸（３．５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）の混合物を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−５０：５０）することにより、メチル ５−（ジフルオロメチル）−２−ホルミル−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（０．５０ｇ）を得た。
（工程５）上記工程４で得られたメチル ５−（ジフルオロメチル）−２−ホルミル−３−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（４５ｍｇ）と、製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４９ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．０３２ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。生じた懸濁液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び水にて洗浄した。有機層を分離後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０−０：１００）することにより、メチル ２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（６０ｍｇ）を得た。
（工程６）上記工程５で得られるメチル ２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２４４ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（２．０ｍＬ）、及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）の混合物を室温にて３０分間撹拌した後、２Ｎ塩酸（１．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を食塩水（２０％）にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮することにより、表題化合物の粗体（２５１ｍｇ）を得た。
製造例４６
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
（工程１）製造例１１にて得られるメチル ４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（４００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、メタノール（１２０μＬ）、トリフェニルホスフィン（８７０ｍｇ）およびＤＩＡＤ（６６０μＬ）を加え、室温下３０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル ４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２８０ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１にて得られたメチル ４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２８０ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を添加し、室温下１時間攪拌した。溶液を減圧下留去した後、５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶液を減圧下留去し、粗４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２３７ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２にて得られた４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２３７ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（４００ｍｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７２０ｍｇ）を混合し、５０℃にて４時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２３３ｍｇ）を得た。
（工程４）上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２３３ｍｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．８１１ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却した。反応混合液にブチルリチウム（１．５５Ｍヘキサン溶液、３．７８ｍＬ）を滴下し、同温にて１時間攪拌した。ＤＭＦ（０．４７ｍＬ）を添加し、−７８℃にてさらに１時間攪拌した。反応混合液に水、１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（８４ｍｇ）を得た。（工程５）上記工程４にて得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（８４ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（７５ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１７０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４２ｍｇ）を混合し、室温下１５分間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
製造例４７
２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（工程１）製造例１３（工程１）で得られたメチル ４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１ｇ）の四塩化炭素溶液（２０ｍＬ）に、窒素雰囲気下Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３ｇ）、アゾビスイソブチロニトリル（１２０ｍｇ）を混合し、９５℃にて終夜攪拌した。反応混合物をろ過後、溶液を減圧下留去し、粗体をカラム精製（ヘキサン：酢酸エチル）することでメチル ２−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（９３０ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたメチル ２−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（７３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２６ｍＬ）に対し、−７８℃にて２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（３．５ｍＬ）を滴下し、同温にて１時間攪拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下した後、−２０℃に昇温し、さらに１時間攪拌を行った。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶液を減圧下留去し、粗体をカラム精製（ヘキサン：酢酸エチル）することで、メチル ４−クロロ−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（４６０ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２にて得られたメチル ４−クロロ−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２９０ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２９０ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（２２０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５０ｍｇ）を混合し、室温下１５分間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル ２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（４３０ｍｇ）を得た。（工程４）上記工程３にて得られたメチル ２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（８５ｍｇ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合液を減圧下留去し、５Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶液を減圧下留去し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
製造例４８
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
製造例３７で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１４８ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）に、製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（８６ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（５９μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４６ｍｇ）を混合し、室温下１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−８０：２０）することにより、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
製造例４９
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
製造例３６で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（５５．５ｍｇ）、製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３３ｍｇ）にジクロロメタン（４．０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（４０μＬ）を加え、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０ｍｇ）を加えた。室温にて３５分間、攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（７１．３ｍｇ）を得た。
製造例５０
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（工程１）１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチル（１３．５ｇ）のＤＭＦ（１３５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２０．３ｇ）、２−ヨードプロパン（２４．９ｇ）を加え５０℃にて９時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチル（１６．３ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られた１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチル（１６．３ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液をドライアイスーアセトン浴で冷却し、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（７９．３ｍＬ）を加えた。反応後、ロッシェル塩（１００ｇ）の水溶液（２００ｇ）を加え１時間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにて抽出をおこなった。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、溶媒を留去することにより、５−ホルミル−３−イソプロピルイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１４．１ｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られた５−ホルミル−３−イソプロピルイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１２．５ｇ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（５３．０ｍＬ）を加え４５℃にて１００分間攪拌した。反応液を氷浴にて冷却し、ゆっくりと水を加えた。クロロホルムにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、４−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１０．３ｇ）を得た。（工程４）上記工程３で得られた４−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１０．３ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５２ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を氷浴にて冷却し、５Ｎ塩酸（８０ｍＬ）を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、４−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（９．６４ｇ）を得た。
（工程５）上記工程４で得られた４−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（９．６４ｇ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８．４９ｇ）、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（８．３５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（２３．２ｍＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（１０．２ｇ）を加えた。４５℃にて９時間反応した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することで、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５．９ｇ）を得た。
（工程６）上記工程５で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ）にＴＨＦ（１００ｍＬ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１１．９ｍＬ）を加え、ドライアイスーアセトン浴にて冷却し、ブチルリチウム（２．６Ｍヘキサン溶液、３３．０ｍＬ）を１５分かけて加えた。ドライアイスーアセトン浴にて冷却しながら、１時間攪拌し、ＤＭＦ（１．３２ｍＬ）を加え、さらに３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することで、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（ジフルオロメチル）−２−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．５５ｇ）を得た。
（工程７）上記工程６で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（ジフルオロメチル）−２−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ）、製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（６０８ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３９６μＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７４ｍｇ）を２０分間隔で３回加え、その後室温で、１時間攪拌した。反応液を、氷浴で冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することで表題化合物（１．４８ｇ）を得た。
製造例５１
メチル （Ｒ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
製造例２５で得られるメチル （Ｒ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロ−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２．１６ｇ）、製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１．３４ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６００ｍｇ）を６０分間隔で５回加え、その後室温で、８０分攪拌した。反応液に、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）し、濃縮後、得られた固体を集め、表題化合物（２．８１ｇ）を得た。
Figure 2020085493
Figure 2020085493
実施例１
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１８．３ｍｇ）、製造例３５で得られるＮ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（２６．０ｍｇ）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０μＬ）を加え、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０ｍｇ）を加えた。室温にて１時間、攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（２５．２ｍｇ）を得た。
実施例２
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
（工程１）２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５００ｍｇ）、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（３４４ｍｇ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９００ｍｇ）を加えた。室温にて、３時間３０分攪拌し、水と１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（６４２ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（６４２ｍｇ）、トリブチルビニルスズ（６００μＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、１００℃にて、終夜攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−メチル−２−ビニルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（５１６ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−メチル−２−ビニルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（５１６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（３７２μＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．３７ｇ）を加え、次に１％四酸化オスミウム水溶液（８２０μＬ）を加えた。室温にて４時間攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３３６ｍｇ）を得た。
（工程４）上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートと、製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２２ｍｇ）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０μＬ）を加え、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０ｍｇ）を加えた。室温にて、２時間攪拌した後、反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アミノアゼチジン−１−カルボキシレートを得た。
（工程５）上記工程４で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アミノアゼチジン−１−カルボキシレートにトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸を留去し、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５００μＬ）、１Ｍ塩化アクリロイルのアセトニトリル溶液（８０μＬ）を加えた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（１２．５ｍｇ）を得た。
実施例３
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２（工程４）で用いたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、製造例３６で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートを用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（４５．８ｍｇ）を得た。
実施例４
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（１−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例４１で得られるメチル ２−（１−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２７ｍｇ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温にて２０分間攪拌した。反応液に、５Ｎ塩酸（０．２ｍＬ）を加え、溶媒を濃縮し、粗２−［１−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］エチル］−３−メチル−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（工程２）上記工程１で得られた粗２−［１−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］エチル］−３−メチル−イミダゾール−４−カルボン酸に、製造例２７で得られる１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン 塩酸塩（１３．５ｍｇ）とＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、さらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６μＬ）、ＨＡＴＵ（３２ｍｇ）を加えた。逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
実施例５
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル−ｄ２）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例３６（工程２）で用いられるＤＭＦの代わりに、ＤＭＦ−ｄ７を用いる以外は、製造例３６（工程２）と同様の方法をおこなうことにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（ホルミル−ｄ）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（７２．５ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（ホルミル−ｄ）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３６ｍｇ）、製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２２ｍｇ）にジクロロメタン（４．０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（３０μＬ）を加え、シアノ重水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ）を加えた。室温にて７０分間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル−ｄ２）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アミノアゼチジン−１−１−カルボキシレート（３３．９ｍｇ）を得た。
（工程３）実施例２（工程５）で用いたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アミノアゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル−ｄ２）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アミノアゼチジン−１−１−カルボキシレート（３３．９ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２４．２ｍｇ）（Ｄ化率７５％）を得た。
実施例６
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−３−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例４（工程１）で用いられるメチル ２−（１−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの代わりに、製造例４２で得られるエチル ３−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１２．６ｍｇ）を用いる以外は、実施例４（工程１，２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（７．７ｍｇ）を得た。
実施例７
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド
（工程１）製造例１４で得られる２−エトキシカルボニルチアゾール−４−カルボン酸（３１９ｍｇ）、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（２５３ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７２μＬ）、ＨＡＴＵ（５９９ｍｇ）を加えた。室温にて、３０分攪拌し、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、エチル ４−（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）カルバモイル）チアゾール−２−カルボキシレート（３１９ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られるエチル ４−（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）カルバモイル）チアゾール−２−カルボキシレート（３１９ｍｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７１．２ｍｇ）を加え、室温にて、１時間攪拌した。反応液に、２Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮し、得られた残渣に、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−カルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（（２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−カルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（４０５ｍｇ）を加え、１００℃にて、２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（２−ホルミルチアゾール−４−カルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１４ｍｇ）を得た。
（工程４）実施例２（工程４）で用いられるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程３で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−［（２−ホルミルチアゾール−４−カルボニル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（４０．２ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２６．６ｍｇ）を得た。
実施例８
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド
実施例２（工程１）で用いられる２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸を用いる以外は、実施例２（工程１−５）と同様の方法をおこなうことにより 表題化合物（４．９０ｍｇ）を得た。
実施例９
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−３−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例１５で得られる３−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ）、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（１６５ｍｇ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４０ｍｇ）、トリエチルアミン（４００μＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（３００ｍｇ）を加えた。室温にて、終夜攪拌した後、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、エチル ５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２０５ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたエチル ５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２０５ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（６００μＬ）を加え、６０℃にて９０分間、攪拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：エタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６７ｍｇ）を得た。
（工程３）実施例７（工程３）で用いられるｔｅｒｔ−ブチル ３−（（２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−カルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６７ｍｇ）を用いる以外は、実施例７（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ）を得た。
（工程４）実施例２（工程４）で用いられるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程３で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（２８ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１７．２ｍｇ）を得た。
実施例１０
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−３−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例４（工程２）で用いられる２−［１−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］エチル］−３−メチル−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、製造例４３で得られる３−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いる以外は、実施例４（工程２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１．２９ｍｇ）を得た。
実施例１１
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド
（工程１）実施例２（工程１）で用いられる２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸（１．００ｇ）を用いる以外は、実施例２（工程１）と同様の方法をおこなうことによりｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．６４ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（７６ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液にジイソプロピルアミン（２００μＬ）を加え、ドライアイスーアセトン浴にて冷却した。ブチルリチウム（１．５５Ｍヘキサン溶液、０．６０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。内温を−１６度まで昇温し、ＤＭＦ（２００μＬ）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に、水と１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（４２．２ｍｇ）を得た。
（工程３）実施例２（工程４）で用いたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（４２．２ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（４１．５ｍｇ）を得た。
実施例１２
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例３７（工程１）で用いられる２−プロパノールの代わりに、エタノールを用いる以外は、製造例３７（工程１−３）と同様の方法をおこなうことにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（４２８ｍｇ）を得た。
（工程２）実施例２（工程４）で用いたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３０．９ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１８．０ｍｇ）を得た。
実施例１３
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２（工程４）で用いたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、製造例３７で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（９１．０ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３１．０ｍｇ）を得た。
実施例１４
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
製造例３７（工程１）で用いられる２−プロパノールの代わりに、２−メトキシエタノールを用いる以外は、製造例３７（工程１−３）、続けて実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２０．７ｍｇ）を得た。
実施例１５
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−１−ベンジル−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
製造例３７（工程１）で用いられる２−プロパノールの代わりに、ベンジルアルコールを用いる以外は、製造例３７（工程１−３）、続けて実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３０．２ｍｇ）を得た。
実施例１６
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
製造例３７（工程１）で用いられる２−プロパノールの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを用いる以外は、製造例３７（工程１−３）、続けて実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（９．０ｍｇ）を得た。
実施例１７
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロペンチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
製造例３７（工程１）で用いられる２−プロパノールの代わりに、シクロペンタノールを用いる以外は、製造例３７（工程１−３）、続けて実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２０．５ｍｇ）を得た。
実施例１８
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−１−ブチル２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
製造例３７（工程１）で用いられる２−プロパノールの代わりに、１−ブタノールを用いる以外は、製造例３７（工程１−３）、続けて実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１８．３ｍｇ）を得た。
実施例１９
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
製造例３７（工程１）で用いられる２−プロパノールの代わりに、１−プロパノールを用いる以外は、製造例３７（工程１−３）、続けて実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２０．５ｍｇ）を得た。
実施例２０
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−１−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
製造例３７（工程１）で用いられる２−プロパノールの代わりに、２−ブタノールを用いる以外は、製造例３７（工程１−３）、続けて実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２６．３ｍｇ）を得た。
実施例２１
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（２．０ｇ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．９８ｇ）の２−プロパノール懸濁液を、マイクロウェーブ反応装置を用い１５０℃に加熱した。４５分後、内圧が上昇し装置が停止したため、徐々に開封し減圧した後、再度、１５０℃にて１６時間反応させた。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、１−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（２９０ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られる１−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（３２８ｍｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（７３５ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い１６０℃、２０時間反応させた。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール）することにより、１−（ジフルオロメチル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（５５．７ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られた１−（ジフルオロメチル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（５５．７ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９０μＬ）を加え、室温にて、終夜攪拌した。反応液に、６Ｎ塩酸（６０μＬ）を加え、溶媒を濃縮し、粗１−（ジフルオロメチル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た。
（工程４）上記工程３で得られた粗１−（ジフルオロメチル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸に、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（６２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３６．６ｍｇ）、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２１μＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（９６．０ｍｇ）を加えた。室温にて、３日間攪拌した後、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（ジフルオロメチル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０．０ｍｇ）を得た。
（工程５）実施例７（工程３）で用いられるｔｅｒｔ−ブチル ３−（（２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−カルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程４で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（ジフルオロメチル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（２３．０ｍｇ）を用いる以外は、実施例７（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（ジフルオロメチル）−２−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（２０．３ｍｇ）を得た。
（工程６）実施例２（工程４）で用いられるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程５で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（ジフルオロメチル）−２−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（２０．３ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３．２ｍｇ）を得た。
実施例２２
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２１（工程４）で用いられる１−（ジフルオロメチル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、製造例２２で得られる２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１６２ｍｇ）を用いる以外は、実施例２１（工程４−６）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２５．７ｍｇ）を得た。
実施例２３
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
製造例３６（工程１）で用いられる１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、製造例２０で得られる１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を用いる以外は、製造例３６（工程１，２）、続けて実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１２．２ｍｇ）を得た。
実施例２４
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
製造例３６（工程１）で用いられる１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、製造例２１で得られる１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を用いる以外は、製造例３６（工程１，２）、続けて実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３５．０ｍｇ）を得た。
実施例２５
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例１６で得られる２−（ジエトキシメチル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２２０ｍｇ）、製造例２７で得られる１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン 塩酸塩（２４０ｍｇ）とＤＭＦ（２．０ｍＬ）を混ぜ、さらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７０μＬ）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ）を加えた。室温にて１時間攪拌し、水（１ｍＬ）を加え、溶媒を留去した。得られた残渣に、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（ジエトキシメチル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（１９０ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたＮ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（ジエトキシメチル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（１８０ｍｇ）にＴＨＦ（５．５ｍＬ）、水（３．９ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５６０μＬ）を加え、４５℃にて４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−ホルミル−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（１７０ｍｇ）を得た。
（工程３）実施例１で用いたＮ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの代わりに、上記工程２で得られたＮ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−ホルミル−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（４０ｍｇ）用いる以外は、実施例１と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２０．６ｍｇ）を得た。
実施例２６
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３５．８ｍｇ）、製造例２６で得られるメチル ２−ホルミル−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（４７ｍｇ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３０μＬ）を加え、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５ｍｇ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、反応液に水を加え、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル ２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２３ｍｇ）を得た。
（工程２）実施例４（工程１）で用いたメチル ２−（１−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたメチル ２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２３ｍｇ）用いる以外は、実施例４（工程１，２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（８．２ｍｇ）を得た。
実施例２７
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−ブロモ−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例１８で得られる４−ブロモ−１−メチル−２−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（８４０ｍｇ）、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（７５９ｍｇ）のジクロロメタン（９．０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７４４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（１．０６ｇ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモ−１−メチル−２−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．３８ｇ）を得た。
（工程２）実施例２（工程３）で用いられるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−メチル−２−ビニルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモ−１−メチル−２−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程３−５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（８．０ｍｇ）を得た。
実施例２８
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例１９で得られる４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２５２ｍｇ）、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（４００ｍｇ）とＤＭＦ（３．０ｍＬ）を加え、さらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５０μＬ）、ＨＡＴＵ（７５０ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（２６３ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（２６３ｍｇ）、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）、及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６００μＬ）をドライアイスーアセトン浴にて冷却し、ブチルリチウム（１．５５Ｍヘキサン溶液、２．０ｍＬ）を１５分かけて加えた。ドライアイスーアセトン浴にて冷却しながら、２時間攪拌した後、ＤＭＦ（３５０μＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。水、１０％リン酸水溶液を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１９９ｍｇ）を得た。
（工程３）実施例２（工程４）で用いたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（５４ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２７．３ｍｇ）を得た。
実施例２９
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ）、アミド硫酸（５４２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）の混合溶液に亜塩素酸ナトリウム（３８０ｍｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。１０％リン酸水溶液、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（５３６ｍｇ）を得た。
（工程２）実施例２（工程１）で用いられる２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、上記工程１で得られた２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（５３６ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程１−５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（６３ｍｇ）を得た。
実施例３０
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例３８（工程１）で用いられるメチル ４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの代わりに、製造例１１で得られるメチル ４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートを用い、２−プロパノールの代わりに、メタノールを用いる以外は、製造例３８（工程１−４）と同様の方法をおこなうことにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−フルオロ−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ）を得た。
（工程２）実施例２（工程４）で用いたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−フルオロ−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（５５．０ｍｇ）を得た。
実施例３１
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２（工程４）で用いたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、製造例４０で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−エチル−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（５５．４ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３０．５ｍｇ）を得た。
実施例３２
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例１７で得られる１−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−２−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２２４ｍｇ）、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（１９０ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９０μＬ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ）を加えた。室温にて、１時間攪拌し、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−２−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５９ｍｇ）を得た。
（工程２）実施例２（工程３）で用いられるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−メチル−２−ビニルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−２−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（４９．５ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程３−５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２８．８ｍｇ）を得た。
実施例３３
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２（工程５）で用いたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アミノアゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、製造例５０で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．４８ｇ）を用いる以外は、実施例２（工程５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（５０３ｍｇ）を得た。
実施例３４
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例３８（工程１）で用いられるメチル ４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの代わりに、製造例１１で得られるメチル ４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートを用いる以外は、製造例３８（工程１−４）と同様の方法をおこなうことにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−フルオロ−２−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ）を得た。
（工程２）実施例２（工程４）で用いたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−フルオロ−２−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０７ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（６５ｍｇ）を得た。
実施例３５
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２（工程４）で用いたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、製造例３８で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−２−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１１ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（６４ｍｇ）を得た。
実施例３６
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル−ｄ２）−４−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例５０（工程６）で用いられるＤＭＦの代わりに、ＤＭＦ−ｄ７を用いる以外は、製造例５０（工程６）と同様の方法をおこなうことにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（ジフルオロメチル）−２−（ホルミル−ｄ）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６５ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（ジフルオロメチル）−２−（ホルミル−ｄ）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（７７ｍｇ）、製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３５ｍｇ）にメタノール−ｄ４（１ｍＬ）を加え、溶解させた後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、再度メタノール−ｄ４（１ｍＬ）を加え、溶解させた後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジクロロメタン（３．０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸−ｄ（４０μＬ）を加え、シアノ重水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ）を加えた。室温にて５０分間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル−ｄ２）−４−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（６７．８ｍｇ）を得た。
（工程３）実施例２（工程５）で用いたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アミノアゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル−ｄ２）−４−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（６７．８ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（４５．０ｍｇ）（Ｄ化率＞９５％）を得た。
実施例３７
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例１で用いた５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの代わりに製造例５で得られる６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを用いる以外は、実施例１と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１５．９ｍｇ）を得た。
実施例３８
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（６−クロロ−５−ビニル１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例１で用いた５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの代わりに製造例２で得られる６−クロロ−５−ビニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを用いる以外は、実施例１と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１４．８ｍｇ）を得た。
実施例３９
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（６−クロロ−５−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例１で用いた５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの代わりに製造例３で得られる６−クロロ−５−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを用いる以外は実施例１と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３５．２ｍｇ）を得た。
実施例４０
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例１で用いた５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの代わりに製造例４で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを用いる以外は、実施例１と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２１．４ｍｇ）を得た。
実施例４１
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２（工程４）で用いられる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの代わりに、製造例６で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを用い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、製造例３６で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートを用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１８．６ｍｇ）を得た。
実施例４２
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２（工程４）で用いられる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの代わりに、製造例７で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを用い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、製造例３７で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートを用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２９．１ｍｇ）を得た。
実施例４３
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−クロロ−２−（（（６−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２（工程４）で用いられる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの代わりに、製造例８で得られる６−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを用い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、製造例３８で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−２−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートを用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（８．０ｍｇ）を得た。
実施例４４
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−クロロ−２−（（（６−クロロ−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２（工程４）で用いられる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの代わりに、製造例９で得られる６−クロロ−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを用い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、製造例３８で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−２−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートを用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１０．０ｍｇ）を得た。
実施例４５
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−クロロ−２−（（（６−クロロ−５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２（工程４）で用いられる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの代わりに、製造例１０で得られる６−クロロ−５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを用い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、製造例３８で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−２−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートを用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２３．３ｍｇ）を得た。
実施例４６
Ｎ−（１−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド
（工程１）製造例４４で得られる２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１８．９ｍｇ）、３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジン（２２．９ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２．７μＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（２１．６ｍｇ）を加えた。室温にて終夜攪拌した後、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （１−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）アゼチジン−３−イル）カーバメート（２４．８ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （１−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）アゼチジン−３−イル）カーバメート（２４．８ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。室温にて、１０分間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５９μＬ）を加え、続けて、塩化アクリロイル（３．７８μＬ）を含むアセトニトリル溶液（１００μＬ）を加えた。室温にて１５分間攪拌した後、反応液にメタノール（２．０ｍＬ）を加え、反応液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（１０．４ｍｇ）を得た。
実施例４７
Ｎ−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、１−（４−アミノピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン塩酸塩（９．７ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２１．４ｍｇ）を得た。
実施例４８
Ｎ−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（９．５ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１）と同様の方法をおこなうことにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２７．５ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２７．５ｍｇ）にクロロホルム（１．０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。室温にて、３０分間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９μＬ）を加え、氷浴にて、反応液を冷やし、無水アクリロイル（５．４μＬ）を加えた。１５分間攪拌した後、反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、表題化合物（１６．６ｍｇ）を得た。
実施例４９
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，１，４−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（９．５ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１５．０ｍｇ）を得た。
実施例５０
１−（４−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（１７．３ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１６．４ｍｇ）を得た。
実施例５１
Ｎ−（１−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルカーバメート塩酸塩（２３．７ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１９．９ｍｇ）を得た。
実施例５２
Ｎ−（（２Ｒ ＊ ，３Ｒ ＊ ）−１−アクリロイル−２−メチルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、シス−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１７．３ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１８．０ｍｇ）を得た。
実施例５３
Ｎ−（１−アクリロイル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、製造例２８で得られる１−（４−アミノ−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩（２６．９ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（７．７ｍｇ）を得た。
実施例５４
（Ｒ）−Ｎ−（５−アクリロイル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、製造例２９で得られる（Ｒ）−１−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩（３８．９ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２２．３ｍｇ）を得た。
実施例５５
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、製造例３０で得られる１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩（３７．３ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２２．２ｍｇ）を得た。
実施例５６
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（１８．７ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２１．８ｍｇ）を得た。
実施例５７
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１８．９ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２４．２ｍｇ）を得た。
実施例５８
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２０．２ｍｇ）を得た。
実施例５９
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１−アクリロイル−２−メチルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（２２．６ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１６．２ｍｇ）を得た。
実施例６０
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２８．２ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１６．３ｍｇ）を得た。
実施例６１
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（２６．９ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２０．７ｍｇ）を得た。
実施例６２
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１８．７ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１８．５ｍｇ）を得た。
実施例６３
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｍｇ）を用い、実施例４６（工程２）で用いられる塩化アクリロイルの代わりに、アクリル酸無水物を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１９．３ｍｇ）を得た。
実施例６４
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（２１．１ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（６．１ｍｇ）を得た。
実施例６５
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド 実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、製造例３１で得られるｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０．９ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１２．９ｍｇ）を得た。
実施例６６
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド 実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、製造例３２で得られるｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７．９ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１１．３ｍｇ）を得た。
実施例６７
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド 実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、製造例３３で得られるｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１６．０ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１８．５ｍｇ）を得た。
実施例６８
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、製造例３４で得られるｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０．２ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（７．９ｍｇ）を得た。
実施例６９
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−エチルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−カルボキシレート（８．６ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（５．２ｍｇ）を得た。
実施例７０
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例４５で得られる２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（３０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ）、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（３４．１ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（３４．１ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加えた。室温にて、１０分間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ）を加え、続けて、１Ｍ塩化アクリロイルのアセトニトリル溶液（６３μＬ）を加えた。室温にて１０分間攪拌した後、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（２９．７ｍｇ）を得た。
実施例７１
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４６（工程１）で用いられる２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、製造例４５で得られる２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２０ｍｇ）、３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジンの代わりに、製造例３０で得られる１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩（３９．１ｍｇ）を用いる以外は、実施例４６（工程１）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２０．４ｍｇ）を得た。
実施例７２
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例４６で得られるｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１９．４ｍｇ）に、トリフルオロ酢酸（２０９μＬ）を加えた。室温にて３０分間攪拌した後、減圧下、濃縮し、２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た。（工程２）実施例７０（工程１）で用いられる２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、上記工程１で得られた２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を用い、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、（Ｒ）−（＋）−１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジン（１０．８ｍｇ）を用いる以外は、実施例７０（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１０．２ｍｇ）を得た。
実施例７３
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２８（工程１）で用いられる４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、製造例１３で得られる４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（７８．６ｍｇ）を用い、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジンの代わりに、（Ｒ）−（＋）−１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジン（１１９ｍｇ）を用いる以外は、実施例２８（工程１−３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１８．０ｍｇ）を得た。
実施例７４
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例７０（工程１）で用いられる２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、実施例７２（工程１）で得られる２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を用い、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、製造例３０で得られる１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩（３７．２ｍｇ）を用いる以外は、実施例７０（工程１）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２３ｍｇ）を得た。
実施例７５
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド 実施例７０（工程１）で用いられる２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、実施例７２（工程１）で得られる２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を用いる以外は、実施例７０（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
実施例７６
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２８（工程１）で用いられる４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、製造例１３で得られる４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（９０．０ｍｇ）を用い、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１２６ｍｇ）を用いる以外は、実施例２８（工程１−３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１３．７ｍｇ）を得た。
実施例７７
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２８（工程１）で用いられる４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、１−メチル−１Ｈ−５−イミダゾールカルボン酸（２５２ｍｇ）を用い、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ）を用いる以外は、実施例２８（工程１−３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（４９．１ｍｇ）を得た。
実施例７８
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例７０（工程１）で用いられる２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、製造例４７で得られる２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（３５ｍｇ）を用い、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、製造例３０で得られる１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩（３７．２ｍｇ）を用いる以外は、実施例７０（工程１）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
実施例７９
（Ｅ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−４−メチル−Ｎ−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）ブテ−２−ノイル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例４８で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６５ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にトルエンを加え、濃縮を２回繰り返した。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、４−ブロモクロトン酸（７３．４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０２μＬ）、プロピルホスホン酸無水物 （環状トリマー、５０％酢酸エチル溶液）（２７２ｍｇ）を加え、室温にて、１時間攪拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、Ｎ−（１−（４−ブロモブテ−２−ノイル）アゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（５７．９ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたＮ−（１−（４−ブロモブテ−２−ノイル）アゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（５７．９ｍｇ）のＤＭＦ（５００μＬ）溶液にピペリジン（１７．７ｍｇ）炭酸カリウム（４２．２ｍｇ）ヨウ化カリウム（１７．１ｍｇ）を加え、室温にて７０分間攪拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（塩基性シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
実施例８０
（Ｅ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−ノイル）アゼチジン−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
製造例４９で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２．９ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にトルエンを加え、濃縮を２回繰り返した。ジクロロメタン（２．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３μＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．０ｍｇ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−ノン酸塩酸塩（１４．０ｍｇ）、ＷＳＣ塩酸塩（１０．８ｍｇ）を加えた。室温にて、１時間攪拌し、反応液を濃縮し、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（塩基性シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（７．６ｍｇ）を得た。
実施例８１
（Ｅ）−Ｎ−（１−（ブテ−２−ノイル）アゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
製造例４８で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６５ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にトルエンを加え、濃縮を２回繰り返した。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ）、クロトノイルクロリド（４．１μＬ）を加え、室温にて、２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（２１．６ｍｇ）を得た。
実施例８２
Ｎ−（１−（ブチ−２−ノイル）アゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
製造例４８で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（４７．６ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にトルエンを加え、濃縮を２回繰り返した。ジクロロメタン（２．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５．５ｍｇ）、２−ブチン酸（１２．０ｍｇ）、ＷＳＣ塩酸塩（２４．９ｍｇ）を加えた。室温にて、６時間攪拌し、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（塩基性シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１６．６ｍｇ）を得た。
実施例８３
（Ｚ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（１−（３−クロロアクリロイル）アゼチジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例８２で用いられる２−ブチン酸の代わりに、ＣＩＳ−３−クロロアクリル酸（１４．８ｍｇ）を用いる以外は、実施例８２と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１０．０ｍｇ）を得た。
実施例８４
（Ｅ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例８０で用いられるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに製造例５０で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（２９．９ｍｇ）を用いる以外は、実施例８０と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１６．４ｍｇ）を得た。
実施例８５
（Ｅ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ−（１−（４−メトキシブテ−２−ノイル）アゼチジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例８２で用いられる２−ブチン酸の代わりに、（Ｅ）−４−メトキシブテ−２−ノン酸（１７．６ｍｇ）を用いる以外は、実施例８２と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１．４ｍｇ）を得た。
実施例８６
２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−４−メチル−Ｎ−（１−（ビニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例８１で用いられるクロトノイルクロリドの代わりに、エテンスルホニルクロリド（３．６４μＬ）を用いる以外は、実施例８１と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３．２ｍｇ）を得た。
実施例８７
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−１−ブチル−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１．２ｇ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．０７ｇ）、１−ヨードブタン（１．６０ｍＬ）を加え、室温にて、２時間３０分攪拌した。反応液を濾過後、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（６９５ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られた１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（３９０ｍｇ）のエタノール（６．０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加えエタノールの留去し、１０％リン酸水溶液を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１２５ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られた１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１２５ｍｇ）、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（２００ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ）、ＨＡＴＵ（３００ｍｇ）を加えた。室温にて、３０分攪拌し、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１８６ｍｇ）を得た。
（工程４）上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１８６ｍｇ）にＴＨＦ（７．０ｍＬ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５００μＬ）をドライアイス−アセトン浴にて冷却し、ブチルリチウム（１．５５Ｍヘキサン溶液、２．２３ｍＬ）を加えた。ドライアイス−アセトン浴にて冷却しながら、１時間２０分攪拌し、ＤＭＦ（５００μＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応液に、水、１０％リン酸水溶液を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−ブチル−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）を得た。
（工程５）上記工程４で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−ブチル−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１９１ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（８０ｍｇ）を加え、５０℃にて２時間４０分間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−ブチル−４−クロロ−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（９７．５ｍｇ）を得た。
（工程６）実施例２（工程４）で用いたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程５で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−ブチル−４−クロロ−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（９６ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（６１．６ｍｇ）を得た。
実施例８８
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）イミダゾール−４−カルボン酸メチル（５００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．５７ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、３，５−ジメトキシベンジルアルコール（８０４ｍｇ）を加えた。ＤＩＡＤ（１．１７ｍＬ）をゆっくりと加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、粗メチル １−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートを得た。
（工程２）上記工程１で得られた粗メチル １−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートのメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．９７ｍＬ）を加えた。１００℃にて、４０分間攪拌した後、室温まで冷却し、反応液に、水と酢酸エチルを加えた。水層を分離し、酢酸エチルにて洗浄した。６Ｎ塩酸を加え、析出した固体を集め、１−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１．０４ｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られた１−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１．０４ｇ）に、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（６８５ｍｇ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６０１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（１．５３ｇ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１３ｇ）を得た。
（工程４）実施例２８（工程２）で用いられるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程３で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１３ｇ）を用いる以外は、実施例２８（工程２，３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
実施例８９
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）実施例８８（工程１）で用いられる３，５−ジメトキシベンジルアルコールの代わりに、２−メチル−１−プロパノールを用いる以外は、実施例８８（工程１、２）と同様の方法をおこなうことにより１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２７７ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られた１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２７７ｍｇ）、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（２８５ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２５８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４０μＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（４７３ｍｇ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３８８ｍｇ）を得た。
（工程３）実施例８７（工程４）で用いられるｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３８８ｍｇ）を用いる以外は、実施例８７（工程４−６）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３３．１ｍｇ）を得た。
実施例９０
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例８８（工程１）で用いられる３，５−ジメトキシベンジルアルコールの代わりに、２−メトキシエタノール（２２７ｍｇ）を用いる以外は、実施例８８（工程１−３）、続けて実施例８７（工程４−６）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２７．８ｍｇ）を得た。
実施例９１
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）ジメチル ２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（１．０ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．１０ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジノール（８００ｍｇ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（８２３μＬ）を加え、４０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、粗ジメチル ２−ブロモ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（１．８８ｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られた粗ジメチル ２−ブロモ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（１．８８ｇ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を、ドライアイスーアセトン浴にて冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液）（８．９ｍＬ）を加え、ドライアイスーアセトン浴にて冷却しながら、７時間、攪拌した。反応液に、ロッシェル塩水溶液を加え、室温まで昇温し、終夜攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル ２−ブロモ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．２４ｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られたメチル ２−ブロモ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．２４ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（２．３ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。水浴にて冷却し、ゆっくりと水を加えた。反応液をジクロロメタンにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル ２−ブロモ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（９０２ｍｇ）を得た。
（工程４）上記工程３で得られたメチル ２−ブロモ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（９０２ｍｇ）のＴＨＦ（１３．５ｍＬ）溶液を、ドライアイスーアセトン浴にて冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（２ＭＴＨＦ溶液）（２．５２ｍＬ）を５分間で加えた。冷却しながら、反応液を４５分間攪拌した後、ＤＭＦ（８２７μＬ）を加えた。ドライアイスーアセトン浴をはずし、２０分後、反応液が０℃にて、２Ｎ塩酸（２．５ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。反応液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル １−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−（ジフルオロメチル）−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（４１５ｍｇ）を得た。
（工程５）上記工程４で得られたメチル １−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−（ジフルオロメチル）−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（４７．７ｍｇ）、製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３０ｍｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１９．６μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２．０ｍｇ）を加えた。室温にて、２時間攪拌した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、メチル １−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（６８ｍｇ）を得た。
（工程６）上記工程５で得られたメチル １−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（６８ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。１Ｎ塩酸にて酸性にし、反応液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（６８ｍｇ）を得た。
（工程７）上記工程６で得られた粗１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（４０ｍｇ）、製造例２７で得られる１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン 塩酸塩（１３．８ｍｇ）とＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加え、さらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１μＬ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）カルバモイル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３２．２ｍｇ）を得た。
（工程８）上記工程７で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）カルバモイル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３２．２ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。反応液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド ギ酸塩（１６．１ｍｇ）を得た。
（工程９）上記工程８で得られたＮ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド ギ酸塩（５．０ｍｇ）のＤＭＦ（３００μＬ）、酢酸（３０μＬ）、ホルムアルデヒド液（３７％）（１０μＬ）を加え、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．９ｍｇ）を加えた。反応液にＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を加え、逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製した。濃縮後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物（１．３５ｍｇ）を得た。
実施例９２
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例９１（工程９）で用いられるホルムアルデヒド液の代わりにアセトアルデヒド（２０ｍｇ）を用いる以外は、実施例９１（工程９）と同様の方法をおこない、表題化合物（３．１２ｍｇ）を得た。
実施例９３
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド ギ酸塩
実施例９１（工程９）で用いられるホルムアルデヒド液の代わりにアセトン（２０ｍｇ）を用いる以外は、実施例９１（工程９）と同様の方法をおこない、逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製後、溶媒を濃縮することにより、表題化合物（８．３３ｍｇ）を得た。
実施例９４
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例１２で得られるメチル ４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３２０ｍｇ）、２−ブロモピリジン（６５０ｍｇ）、炭酸カリウム（４２０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）懸濁液に、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３２０μＬ）を加え、１００℃にて、終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃アンモニア水と酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル ４−クロロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１１５ｍｇ）を得た。
（工程２）製造例３８（工程２）で用いられるメチル ４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたメチル ４−クロロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１１５ｍｇ）を用いる以外は、製造例３８（工程２−４）と同様の方法をおこなうことによりｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−２−ホルミル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（４８．７ｍｇ）を得た。
（工程３）実施例２（工程４）で用いられるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−２−ホルミル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（４８．７ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１１．４ｍｇ）を得た。
実施例９５
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−（（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例９１（工程１）で用いられる１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジノールの代わりに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ＤＬ−プロリノールを用い、実施例９１（工程９）で用いられるホルムアルデヒド液の代わりにアセトン（２０ｍｇ）を用いる以外は、実施例９１（工程１−９）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３．５ｍｇ）を得た。
実施例９６
１−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例９１（工程８）で得られるＮ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド ギ酸塩（１８．０ｍｇ）のピリジン（４０μＬ）溶液に無水酢酸（４０μＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。反応液にメタノール（２ｍＬ）、濃アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、表題化合物（１．０８ｍｇ）を得た。
実施例９７
（Ｓ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例１２で得られるメチル ４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（７００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ）、（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（１．１５ｍＬ）を加え、室温下３０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル （Ｓ）−４−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（６３４ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたメチル （Ｓ）−４−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（６３４ｍｇ）のＴＨＦ（１２．０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（８００μＬ）を加え、−１０℃にて、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド、リチウムクロリド錯体（１ＭＴＨＦ／トルエン溶液、１１ｍＬ）を加えた。２０分間攪拌した後、水、１０％リン酸水溶液、酢酸エチルを加え、室温まで昇温した。有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル （Ｓ）−４−クロロ−２−ホルミル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２６６ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られたメチル （Ｓ）−４−クロロ−２−ホルミル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２６６ｍｇ）、製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１８０ｍｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４２ｍｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル （Ｓ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２４５ｍｇ）を得た。
（工程４）上記工程３で得られた（Ｓ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（５６ｍｇ）のエタノール（１．２ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６００μＬ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応液に１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、製造例２７で得られる１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン 塩酸塩（２２ｍｇ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、さらに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ）を加えた。室温にて終夜攪拌した後、１０％リン酸水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：エタノール）することにより、表題化合物（２６．１ｍｇ）を得た。
実施例９８
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例１２で得られるメチル ４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３４０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ）、３−シクロペンテン−１−オール（２４０ｍｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（６００μＬ）を加え、室温下３０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、粗メチル ４−クロロ−１−（シクロペント−３−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（６８６ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られた粗メチル ４−クロロ−１−（シクロペント−３−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（６８６ｍｇ）のエタノール（６．０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温にて２０分攪拌した。反応液に水を加え、エタノールを減圧留去し、酢酸エチルを加え、水層を分離した。得られた水層に１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（５００ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（８９０ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水、１０％リン酸水溶液を加えて、分液し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−１−（シクロペント−３−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−１−（シクロペント−３−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ）、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）、及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．５０ｍＬ）の混合物をドライアイス−アセトン浴にて冷却し、ブチルリチウム（１．５５Ｍヘキサン溶液、５．８０ｍＬ）を１０分かけて加えた。ドライアイス−アセトン浴にて冷却しながら、２時間攪拌し、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）を加え、さらに３０分間攪拌した。水、１０％リン酸水溶液を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−１−（シクロペント−３−エン−１−イル）−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（５３９ｍｇ）を得た。
（工程４）上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−１−（シクロペント−３−エン−１−イル）−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）、製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４５ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２０ｍｇ）を加え、室温にて２０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（シクロペント−３−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ）を得た。
（工程５）上記工程４で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（シクロペント−３−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を加え、攪拌した。反応液を濃縮し、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ）を加えた。１Ｍ塩化アクリロイルのアセトニトリル溶液（１３０μＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（５２．８ｍｇ）を得た。
実施例９９
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（（３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）実施例９８（工程３）で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−１−（シクロペント−３−エン−１−イル）−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ）にアセトン（３．０ｍＬ）、水（３００μＬ）、４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（７０ｍｇ）、１％四酸化オスミウム水溶液（１００μＬ）を加えた。室温にて、終夜攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、亜硫酸水素ナトリウムを加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−１−（３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１１ｍｇ）を得た。
（工程２）実施例９８（工程４）で用いられるｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−１−（シクロペント−３−エン−１−イル）−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−１−（３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１１ｍｇ）を用いる以外は、実施例９８（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２０．９ｍｇ）を得た。
実施例１００
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例９８（工程１）で用いられる３−シクロペンテン−１−オールの代わりに、２，２−ジフルオロエタノールを用いる以外は、実施例９８（工程１−５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（７２ｍｇ）を得た。
実施例１０１
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例９８（工程１）で用いられる３−シクロペンテン−１−オールの代わりに、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オールを用いる以外は、実施例９８（工程１−５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２５．３ｍｇ）を得た。
実施例１０２
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例９８（工程１）で用いられる３−シクロペンテン−１−オールの代わりに、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用いる以外は、実施例９８（工程１−５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（５４．１ｍｇ）を得た。
実施例１０３
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）実施例９７（工程１）で用いられる（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを用いる以外は、実施例９７（工程１）と同様の方法をおこなうことにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−５−メトキシカルボニル−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６６１ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−５−メトキシカルボニル−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６６１ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、４０℃にて３０分間攪拌した。５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（５１４ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られた１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（４００ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、エタノール（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１９μＬ）、ＨＡＴＵ（６９２ｍｇ）を加え、４５℃にて５０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−５−エトキシカルボニル−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ）を得た。
（工程４）上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−５−エトキシカルボニル−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（４８５μＬ）を加え、−８℃にて、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド、リチウムクロリド錯体（１ＭＴＨＦ／トルエン溶液、６．１２ｍＬ）を加えた。４５分間攪拌した後、水、５Ｎ 塩酸、酢酸エチルを加え、室温まで昇温した。有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−ホルミル−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５３ｍｇ）を得た。
（工程５）上記工程４で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−ホルミル−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ）と製造例１で得られる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１４６ｍｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５０．０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７０ｍｇ）を加え、室温にて攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−５−エトキシカルボニル−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ）を得た。
（工程６）上記工程５で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−５−エトキシカルボニル−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０７ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加し、４０℃にて３．５時間攪拌した。２．５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。得られた残渣に、製造例２７で得られる１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン 塩酸塩（７３．７ｍｇ）、ＤＭＦ（４．１４ｍＬ）を加え、さらに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７８μＬ）、ＨＡＴＵ（１９９ｍｇ）を加えた。室温にて３０分間攪拌した後、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、０．５Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−５−（（１−プロプ−２−エノイルアゼチジン−３−イル）カルボニル）イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６６ｍｇ）を得た。
（工程７）上記工程６で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−５−（（１−プロプ−２−エノイルアゼチジン−３−イル）カルボニル）イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６６ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に無水酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル／メタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（（１−アセチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−５−（（１−プロプ−２−エノイルアゼチジン−３−イル）カルボニル）イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ）を得た。
（工程８）上記工程７で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（（１−アセチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−５−（（１−プロプ−２−エノイルアゼチジン−３−イル）カルボニル）イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ）にトリフルオロ酢酸を加え、室温にて２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、減圧下濃縮後、ヘプタンを加え濃縮して、粗２−（（（１−アセチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（４−ピペリジル）−Ｎ−（１−プロプ−２−エノイルアゼチジン−３−イル）イミダゾール−５−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩（１１７ｍｇ）を得た。
（工程９）上記工程８で得られた２−（（（１−アセチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（４−ピペリジル）−Ｎ−（１−プロプ−２−エノイルアゼチジン−３−イル）イミダゾール−５−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ）のメタノール溶液に、酢酸カリウム（１０ｍｇ）、ホルムアルデヒド液（３７％）（１０μＬ）を加え、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０ｍｇ）を加えた。室温にて３０分間攪拌後、水と酢酸エチルを加え分液後、有機層を分離し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣を得た。得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２９μＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
実施例１０４
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例９８（工程１）で用いられる３−シクロペンテン−１−オールの代わりに、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを用いる以外は、実施例９８（工程１−５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１８．５ｍｇ）を得た。
実施例１０５
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例９８（工程１）で用いられる３−シクロペンテン−１−オールの代わりに、シクロペンタノールを用いる以外は、実施例９８（工程１−５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
実施例１０６
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）カルバモイル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
（工程１）製造例１２で得られるメチル ４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．２７ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．２９ｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）、トルエン（６．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｍＬ）、アゾジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）（２．９２ｇ）を加え、１００℃にて、１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル １−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．３０ｇ）を得た。
（工程２）実施例９７（工程２）で用いられるメチル （Ｓ）−４−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたメチル １−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートを用いる以外は、実施例９７（工程２−４）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（８８ｍｇ）を得た。
実施例１０７
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（工程１）実施例１０６（工程２）で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）カルバモイル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。室温にて３０分間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（１−アセチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）カルバモイル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２３ｍｇ）を得た。（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（（１−アセチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）カルバモイル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２３ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ．）を加え、攪拌した後、濃縮した。得られた残渣に、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）、アセトン（５．５μＬ）、酢酸（７０μＬ）を加え、さらにボラン−２−ピコリン錯体（３ｍｇ）を加えた。室温にて、４０分攪拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）、メタノール（０．３ｍＬ）を加え、２０分攪拌した。５Ｎ塩酸（０．２ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：エタノール）することにより、表題化合物（２．２ｍｇ）を得た。
実施例１０８
１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例１０６（工程２）で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）カルバモイル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、攪拌した後、濃縮し、得られた残渣にＴＨＦ（１．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６μＬ）、無水酢酸（５μＬ）を加えた。室温にて３０分攪拌した後、反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：エタノール）することにより、表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。
実施例１０９
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例９８（工程１）で用いられる３−シクロペンテン−１−オールの代わりに、シクロヘキサノールを用いる以外は、実施例９８（工程１−５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２０．５ｍｇ）を得た。
実施例１１０
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例９７（工程１）で用いられる（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに、シクロペンチルメタノールを用いる以外は、実施例９７（工程１−４）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
実施例１１１
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例９８（工程１）で用いられる３−シクロペンテン−１−オールの代わりに、（−）−メントールを用いる以外は、実施例９８（工程１−５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１０．７ｍｇ）を得た。
実施例１１２
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例９７（工程１）で用いられる（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに、４−メトキシシクロヘキサノールを用いる以外は、実施例９７（工程１−４）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
実施例１１３
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例５１で得られるメチル （Ｒ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（４３７ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、室温にて５分間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え、減圧下濃縮する操作を２回繰り返した。得られた残渣に、酢酸カリウム（４００ｍｇ）、ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（１７０μＬ）、０．３Ｍ水素化シアノホウ素ナトリウム−１／２塩化亜鉛のメタノール溶液（５．１５ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、メチル （Ｒ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２６１ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られるメチル （Ｒ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２６１ｍｇ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加えた。室温にて３０分間攪拌した後、６Ｎ塩酸（８２０μＬ）を加えた。反応液にＴＨＦを加え、析出した固体を濾去し、固体を２−プロパノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣に、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）、製造例２７で得られる１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン 塩酸塩（１２０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２０μＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（３００ｍｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（２４１ｍｇ）を得た。
実施例１１４
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例５１で得られるメチル （Ｒ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３００ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣に、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）、アセトン（２５０μＬ）、酢酸カリウム（１５０ｍｇ）を加えた。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５０ｍｇ）を加え。室温にて２時間攪拌した。反応液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）を追加し、室温にて１時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（塩基性シリカゲル：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル （Ｒ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１７０ｍｇ）を得た。
（工程２）実施例１１３（工程２）で用いられるメチル （Ｒ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られるメチル （Ｒ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１７０ｍｇ）を用いる以外は、実施例１１３（工程２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３６ｍｇ）を得た。
実施例１１５
（Ｓ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
製造例２５で用いられるメチル （Ｒ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの代わりに、製造例２４で得られるメチル （Ｓ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートを用いる以外は、製造例２５、製造例５１及び実施例１１３（工程１、２）と同様の方法を用いることにより、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。
実施例１１６
（Ｓ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
製造例２５で用いられるメチル （Ｒ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの代わりに、製造例２４で得られるメチル （Ｓ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートを用いる以外は、製造例２５、製造例５１及び実施例１１４（工程１、２）と同様の方法を用いることにより、表題化合物（１２．１ｍｇ）を得た。
実施例１１７
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）実施例９７（工程１）で用いられる（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに、１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は、実施例９７（工程１−４）と同様の方法をおこなうことにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）カルバモイル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０．２ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）カルバモイル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０．２ｍｇ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。室温にて３０分間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）した。精製物を濃縮し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応液を濃縮することにより２−（（（１−アセチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩（４３ｍｇ）を得た。
（工程３）上記工程２で得られる２−（（（１−アセチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩（２２ｍｇ）のメタノール（０．２ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（１０ｍｇ）、ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（３０μＬ）、０．３Ｍ水素化シアノホウ素ナトリウム−１／２塩化亜鉛のメタノール溶液（１．０ｍＬ）を加え、４０℃にて３日間、攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、表題化合物（３．０ｍｇ）を得た。
実施例１１８
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例９１（工程９）で用いられるＮ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド ギ酸塩の代わりに、実施例１１７（工程２）で得られる２−（（（１−アセチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ）を用いる以外は、実施例９１（工程９）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（８．０５ｍｇ）を得た。
実施例１１９
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例５１メチル （Ｒ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２．９５ｇ）にトリフルオロ酢酸（７．００ｍＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した後濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、濃縮を２回繰り返し、メチル （Ｒ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート トリフルオロ酢酸付加物（３．７６ｇ）を得た。
（工程２）１，１，２−トリメトキシエタン（２．５ｍＬ）、水（１．９４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１．９４ｍＬ）を５０℃にて２５分間攪拌した。反応液を、室温に冷却し、エタノール（９ｍＬ）、トリエチルアミン（３．５３ｍＬ）の溶液に、上記工程１で得られたメチル （Ｒ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート トリフルオロ酢酸付加物（３．７６ｇ）のエタノール（３１ｍＬ）溶液を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．８８ｇ）を少しずつ加え、室温にて、１時間、攪拌した。反応液に、１Ｎ塩酸を加え、エタノールを濃縮し、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：エタノール）することにより、メチル （Ｒ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．０７ｇ）を得た。
（工程３）実施例１１３（工程２）で用いられるメチル （Ｒ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られるメチル （Ｒ）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．０７ｇ）を用いる以外は、実施例１１３（工程２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（５４０ｍｇ）を得た。
実施例１２０
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例２３で得られるメチル （Ｒ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１６５ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（５００μＬ）を加え、室温にて１５分攪拌した。反応液を濃縮し、メタノール（３．０ｍＬ）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１５０μＬ）、酢酸（２００μＬ）、酢酸カリウム（１００ｍｇ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）を加え、５０℃にて、終夜攪拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（塩基性シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル （Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（シクロプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１３０ｍｇ）を得た。
（工程２）実施例９７（工程２）で用いられるメチル （Ｓ）−４−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたメチル （Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（シクロプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１３０ｍｇ）を用いる以外は、実施例９７（工程２−４）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（９４．３ｍｇ）を得た。
実施例１２１
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例１１３（工程１）で用いられるジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールの代わりに、オキセタン−３−オン（１１．５ｍｇ）を用いる以外は、実施例１１３（工程１，２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２９．４ｍｇ）を得た。
実施例１２２
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例２５で得られるメチル （Ｒ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロ−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（９０ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、室温にて５分間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣にベンジルブロミド（３３μＬ）、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（７０ｍｇ）を加え、室温にて、終夜攪拌した。反応液に、水、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：酢酸エチル）することにより、メチル （Ｒ）−１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−クロロ−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２８．３ｍｇ）を得た。
（工程２）実施例９７（工程３）で用いられるメチル （Ｓ）−４−クロロ−２−ホルミル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたメチル （Ｒ）−１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−クロロ−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２８．３ｍｇ）を用いる以外は、実施例９７（工程３，４）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（９．４ｍｇ）を得た。
実施例１２３
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−１−（１−アリルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例１２２（工程１）で用いられるベンジルブロミドの代わりに、アリルブロミドを用いる以外は、実施例１２２（工程１，２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
実施例１２４
（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例２３で得られるメチル （Ｒ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１０４ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて５分間攪拌した後、反応液を濃縮した。炭酸水素ナトリウム（４０ｍｇ）、２−フルオロピリジン（１．０ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１３０℃、８時間反応させた。反応液を、カラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：エタノール）することによりメチル （Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１１２ｍｇ）を得た。
（工程２）実施例９７（工程２）で用いられるメチル （Ｓ）−４−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたメチル （Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１１２ｍｇ）を用いる以外は、実施例９７（工程２−４）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（５７．９ｍｇ）を得た。
実施例１２５
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（工程１）製造例１３（工程１）で用いられるメタノールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを用いる以外は、製造例１３（工程１）と同様の方法をおこなうことにより、メチル １−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２４９ｍｇ）を得た。
（工程２）上記工程１で得られるメチル １−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２４８ｍｇ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温にて５０分間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣にヘプタンを加え、減圧下濃縮する操作を２回繰り返した。得られた残渣に、酢酸カリウム（１０６ｍｇ）、ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（１１１μＬ）、０．３Ｍ水素化シアノホウ素ナトリウム−１／２塩化亜鉛のメタノール溶液（４．３３ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した後、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル ４−クロロ−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１８３ｍｇ）を得た。
（工程３）実施例９７（工程２）で用いられるメチル （Ｓ）−４−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られたメチル ４−クロロ−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１８３ｍｇ）を用いる以外は、実施例９７（工程２−４）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１０８ｍｇ）を得た。
実施例１２６
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例１２５（工程１）で用いられるｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５０１ｍｇ）を用いる以外は、実施例１２５（工程１−３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（７１．８ｍｇ）を得た。
参考例１
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例１で用いられる５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの代わりに、製造例５（工程１）で得られる５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを用いる以外は、実施例１と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（４．９ｍｇ）を得た。
参考例２
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−５−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（工程１）５−ホルミルフラン−２−カルボン酸（２２３ｍｇ）、１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン トリフルオロメタンスルホン酸塩（４００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３３３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（４１６ｍｇ）を加えた。室温にて終夜攪拌した後、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−５−ホルミルフラン−２−カルボキサミド（２３５ｍｇ）を得た。
（工程２）実施例１で用いたＮ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの代わりに、上記工程１で得られるＮ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−５−ホルミルフラン−２−カルボキサミド用いる以外は、実施例１と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２６．６ｍｇ）を得た。
参考例３
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２（工程４）で用いたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、製造例３９で得られるｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ホルミル−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（８４ｍｇ）を用いる以外は、実施例２（工程４，５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（６６．０ｍｇ）を得た。
以下、実施例１−１２６、参考例１−３の化合物の一覧を下記に示す。
Figure 2020085493
Figure 2020085493
Figure 2020085493
Figure 2020085493
Figure 2020085493
Figure 2020085493
Figure 2020085493
Figure 2020085493
Figure 2020085493
Figure 2020085493
Figure 2020085493
Figure 2020085493
Figure 2020085493
Figure 2020085493
Figure 2020085493
試験例１ ＫＲＡＳＧ１２Ｃへの化合物結合試験
試験化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液として調製した。
Ｋ−Ｒａｓ４Ｂ（１−１６９）とＧ１２Ｃ Ｋ−Ｒａｓ４Ｂ（１−１６９）のタンパク質を混合して緩衝液（１×ＴＢＳ、０．１ｍＭ ＴＣＥＰ）で希釈し、それぞれが１μＭのタンパク質溶液として調製した。１０ｍＭの試験化合物はＤＭＳＯで１０倍に希釈して１ｍＭ溶液とした後に、ＤＭＳＯで５倍に希釈して２００μＭ溶液とした。２００μＭ溶液はさらに５倍希釈して４０μＭ溶液とした。最終化合物濃度１０μＭの場合、１μＭのタンパク質溶液１９μＬに２００μＭの試験化合物１μＬを添加した。最終化合物濃度２μＭの場合、１μＭのタンパク質溶液１９μＬに４０μＭの試験化合物１μＬを添加した。２５℃のインキュベーター内で２時間保管し、０．２％のギ酸を含む１×ＴＢＳ溶液８０μＬを添加して反応を停止させてからＬＣ−ＭＳ測定を行った。
ＬＣ−ＭＳ測定はウォーターズ社製のＸｅｖｏ Ｇ２−Ｓ Ｑ−Ｔｏｆを使用し、脱塩カラムを用いて逆相クロマトグラフィーをおこない、エレクトロスプレーで正イオンのマススペクトルを取得した。マススペクトルはＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて多価イオンのスペクトルをＭａｘＥｎｔ法にて分子量に一括変換した後に、タンパク質の分子量に相当するシグナル強度とタンパク質に化合物が結合した分子量に相当するシグナル強度の比から化合物結合率を取得した。
Ｋ−Ｒａｓ４Ｂ（１−１６９）とＧ１２Ｃ Ｋ−Ｒａｓ４Ｂ（１−１６９）への化合物結合率を同時に取得することで、Ｇ１２Ｃ Ｋ−Ｒａｓ４Ｂ（１−１６９）への選択性の情報も同時に取得した。
以下、被験化合物を最終化合物濃度２μＭで測定し、Ｇ１２Ｃ Ｋ−Ｒａｓ４Ｂ（１−１６９）結合率が８０％以上の場合を「Ａ」、結合率が６０％以上８０％未満の場合を「Ｂ」、結合率が４０％以上６０％未満の場合を「Ｃ」、結合率が２０％以上４０％未満の場合を「Ｄ」、結合率が２０％未満の場合を「Ｅ」と表記し、下記の表に示す。また、本発明化合物のＫ−Ｒａｓ４Ｂ（１−１６９）への結合はほぼ見られなかった。なお、結合率（％）とは、Ｋ−Ｒａｓ４Ｂ（１−１６９）とＧ１２Ｃ Ｋ−Ｒａｓ４Ｂ（１−１６９）のそれぞれにおいて、非結合体及び化合物結合体のシグナル強度の合計に対する化合物結合体のシグナル強度の比である。」
この試験の結果は、本発明の化合物がＫ−Ｒａｓ４Ｂ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に対し優れた結合能力を有することを明らかにした。
Figure 2020085493
試験例２ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃのヌクレオチド（ＧＤＰ−ＧＴＰ）交換反応に対する化合物の阻害作用の評価
ヒトリコンビナントＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ及びＳＯＳ１タンパク質を用いて、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに結合したＢＯＤＩＰＹ（登録商標） ＦＬ ＧＤＰのＧｐｐＮＨｐへの交換反応に対する化合物の阻害作用を蛍光測定により検討した。
ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＤＰの結合したＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの調製においては、まず、５０μＭのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（アミノ酸領域１−１６９）と１ｍＭのＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＤＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｇ２２３６０）を２．５ｍＭのＥＤＴＡ存在下で緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ）中で、氷中にて１時間インキュベートした。その後、終濃度で１０ｍＭのＭｇＣｌ２を添加し、３０分間室温でインキュベートした後、タンパク質をＮＡＰ−５カラムに通して、遊離ヌクレオチドを除去し、化合物評価に用いた。
ヌクレオチド交換反応に対する化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、反応用緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ Ｔｗｅｅｎ２０）中に段階希釈した本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）とＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＤＰを結合させたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（２５ｎＭ）を加えて２５℃にて４時間プレインキュベーションした。その後、Ｓｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ Ｈｏｍｏｌｏｇ １（ＳＯＳ１、アミノ酸領域５６４−１０４９）とＧｐｐＮＨｐ（ＧＭＰＰＮＰ、Ｊｅｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＧｍｂＨ、ＮＵ−４０１−５０）を終濃度それぞれ１００ｎＭ、１μＭとなるように添加し、３０分間反応させた。反応開始直後と３０分後のＢＯＤＩＰＹ ＦＬの蛍光強度（励起波長４８５ｎｍ、蛍光波長５２０ｎｍ）の変化を標準化した後、ＤＭＳＯのみのシグナル値を０％阻害、ＧｐｐＮＨｐ無添加でのシグナル値を１００％阻害とし、５０％阻害することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）として算出した。
以下、被験化合物の阻害作用ＩＣ５０（ｎＭ）の値を、下記の表に示す。
この試験の結果は、本発明の化合物がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の活性に対し優れた阻害能力を有することを明らかにした。
Figure 2020085493
試験例３ ＫＲＡＳ−Ｇ１２Ｃ変異細胞株（ＮＣＩ-Ｈ３５８）に対する増殖抑制活性測定試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ＫＲＡＳ−Ｇ１２Ｃ変異ヒト肺がん細胞株であるＮＣＩ-Ｈ３５８細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ＃：ＣＲＬ−５８０７）を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（富士フイルム和光純薬社製）中に懸濁させた。細胞懸濁液を、３８４ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃にて１日培養した。被検化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを用いて被検化合物の濃度を終濃度の５００倍になるように希釈した。被検化合物のＤＭＳＯ溶液を細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．２％になるように加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃にてさらに３日培養した。化合物存在下で３日間培養後の細胞数計測はセルタイターグロ２．０（プロメガ社製）を用いて、プロメガ社の推奨するプロトコールに準じて行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、５０％阻害する被検化合物の濃度（ＩＣ５０（ｎＭ））を求めた。
結果を以下の表に示した。
増殖阻害率（％）＝（Ｃ-Ｔ）／（Ｃ）×１００
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの発光強度
この試験結果から、本発明化合物は、ＫＲＡＳ−Ｇ１２Ｃ変異細胞株ＮＣＩ-Ｈ３５８において優れた細胞増殖抑制活性を有することが明らかとなった。
Figure 2020085493

Claims (38)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure 2020085493
     ［式中、Ｘは、窒素原子又はＣＨを示し、
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０の芳香族炭化水素基、５〜１０員の飽和複素環基又は５〜１０員の不飽和複素環基を示し、
    Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０の芳香族炭化水素基、５〜１０員の飽和複素環基又は５〜１０員の不飽和複素環基を示し、
    Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒａ）２−を示し、
    （式中、Ｒａは、同一または異なって、水素原子、重水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
    環Ａは、置換基を有しても良い５員の不飽和複素環基を示し、
    Ａ１、Ａ２及びＡ３のうち１つは置換基を有しても良い窒素原子又は硫黄原子であり、且つＡ１、Ａ２及びＡ３のうち残りが、同一又は異なって、置換基を有しても良い炭素原子、置換基を有しても良い窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、
    Ａ１が置換基を有する炭素原子又は置換基を有する窒素原子である場合、当該置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｒｂを有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒｂを有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｒｂを有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、Ｒｃを有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒｃを有しても良いＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｒｃを有しても良いＣ６〜Ｃ１０の芳香族炭化水素基、Ｒｃを有しても良い４〜１０員の飽和複素環基及びＲｃを有しても良い５〜１０員の不飽和複素環基からなる群より選択される少なくとも一種を示し
    （Ｒｂは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基又は置換基を有しても良い５〜１０員の飽和複素環基を示し、
    Ｒｃは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ７−Ｃ２０アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０の芳香族炭化水素基、５〜１０員の飽和複素環基又は５〜１０員の不飽和複素環基を示し、
    Ｒｂが複数存在する場合、当該複数のＲｂは同一でも異なっていてもよく、
    Ｒｃが複数存在する場合、当該複数のＲｃは同一でも異なっていてもよい。）、
    Ａ２が置換基を有する炭素原子又は置換基を有する窒素原子である場合、当該置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基及び置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基からなる群より選択される少なくとも一種を示し、
    Ａ３が置換基を有する炭素原子又は置換基を有する窒素原子である場合、当該置換基は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基及び置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基からなる群より選択される少なくとも一種を示し、
    Ｌ２は、
    Figure 2020085493
     （式中、
    Figure 2020085493
     は、Ｎが窒素原子を表す、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２つのヘテロ原子を有していてもよい、少なくとも１つの窒素原子を有する４〜８員の飽和複素環基を示し、
    Ｒ３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基を示し、
    Ｒ４が複数存在する場合、当該複数のＲ４は同一でも異なっていてもよく、
    同一の炭素原子に２つのＲ４が置換され、且つ当該２つのＲ４がＣ１−Ｃ６アルキル基である場合、当該２つのＲ４は、これらの基が結合する炭素原子と共に環を形成しても良く、
    ｎは、０、１、２又は３を示す。）
    を示し、
    Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−を示し、
    Ｒ５は、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基を示す。］で表されるインダゾール化合物又はその塩。
  2. Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子又は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. Ｒ２が、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基である請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. Ａ１、Ａ２及びＡ３のうち、２つは、同一又は異なって、置換基を有しても良い窒素原子又は硫黄原子であり、且つ残りが置換基を有しても良い炭素原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  5. Ａ１が置換基を有する炭素原子又は置換基を有する窒素原子であり、当該置換基が、水素原子、ハロゲン原子、Ｒｂを有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒｂを有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｒｃを有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒｃを有しても良いＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｒｃを有しても良い５〜１０員の飽和複素環基及びＲｃを有しても良い５〜１０員の不飽和複素環基からなる群より選択される少なくとも一種（Ｒｂ及びＲｃは前記に同じ）である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  6. Ａ３の置換基が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  7. Ｌ２が、
    Figure 2020085493
     （式中、
    Figure 2020085493
     が、Ｎが窒素原子を表す、ヘテロ原子として１つ又は２つの窒素原子を有する４〜６員の飽和複素環基であり、 Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり、
    Ｒ４が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、メトキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、ジメチルアミノメチル基又はエトキシメチル基であり、 Ｒ４が複数存在する場合、当該複数のＲ４は同一でも異なっていてもよく、
    ｎが０、１又は２である。）
    である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  8. Ｌ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  9. Ｒ５が、ビニル基又は１−プロピニル基である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  10. Ｒ５が、ビニル基である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  11. Ｘが、ＣＨである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  12. Ｌ１が、−ＮＨ−ＣＨ２−である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  13. Ｒ１が、塩素原子である請求項２〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  14. Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  15. Ｒ２が、ｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  16. Ａ１が置換基を有しても良い窒素原子であり、Ａ２が置換基を有しても良い窒素原子であり、かつＡ３が置換基を有しても良い炭素原子である請求項４〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  17. Ｌ２は、
    Figure 2020085493
     （式中、
    Figure 2020085493
     が、Ｎが窒素原子を表す、ヘテロ原子として１つの窒素原子を含む４〜５員の飽和複素環基であり、
    Ｒ３は、水素原子を示し、
    Ｒ４は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基又はメトキシ基であり、
    Ｒ４が複数存在する場合、当該複数のＲ４は同一でも異なっていてもよく、
    ｎが０、１又は２である。）
    である、請求項７〜１６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  18. 化合物が以下の化合物群から選択されるものである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩：
    ・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド・Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・（Ｓ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド・（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）カルバモイル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
    ・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・（Ｓ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−１−（１−アリルピロリジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・（Ｒ）−Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    ・Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）メチル）−４−クロロ−１−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
  19. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
  20. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  21. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  22. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする経口投与用の抗腫瘍剤。
  23. 医薬組成物を製造するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
  24. 抗腫瘍剤を製造するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
  25. 経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
  26. 腫瘍を治療するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
  27. 活性成分としての請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を、対象における腫瘍の治療にそれを使用するための指示書と共に含む、コマーシャルパッケージ。
  28. 医薬として使用するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  29. 腫瘍の治療に使用するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  30. 経口投与して腫瘍の治療に使用するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  31. 腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、方法。
  32. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩と、１つ以上の他の抗腫瘍剤を有効成分とする抗腫瘍剤。
  33. １つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  34. 腫瘍を治療するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩と１つ以上の他の抗腫瘍剤の使用。
  35. 抗腫瘍剤を製造するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩及び１つ以上の他の抗腫瘍剤の使用。
  36. １つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍の治療に使用するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  37. 腫瘍の治療に使用するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩及び１つ以上の他の抗腫瘍剤の組合せ。
  38. 腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の有効量と、１つ以上の他の抗腫瘍剤の有効量を投与することを含む、方法。
JP2020552628A 2018-10-26 2019-10-25 新規なインダゾール化合物又はその塩 Active JP7451419B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018202226 2018-10-26
JP2018202226 2018-10-26
JP2019075118 2019-04-10
JP2019075118 2019-04-10
PCT/JP2019/041942 WO2020085493A1 (ja) 2018-10-26 2019-10-25 新規なインダゾール化合物又はその塩

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JPWO2020085493A1 true JPWO2020085493A1 (ja) 2021-09-09
JPWO2020085493A5 JPWO2020085493A5 (ja) 2022-10-27
JP7451419B2 JP7451419B2 (ja) 2024-03-18

Family

ID=70331140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020552628A Active JP7451419B2 (ja) 2018-10-26 2019-10-25 新規なインダゾール化合物又はその塩

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20210395234A1 (ja)
EP (1) EP3871673B1 (ja)
JP (1) JP7451419B2 (ja)
TW (1) TWI831855B (ja)
WO (2) WO2020085493A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4051678A1 (en) 2019-10-28 2022-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
US20230181536A1 (en) * 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) * 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
EP3909950A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-17 Basf Se Heterocyclic compounds for the control of invertebrate pests
BR112022022861A2 (pt) * 2020-05-13 2022-12-20 Basf Se Compostos, composições agrícolas, semente e métodos para combater ou controlar pragas invertebradas, proteger plantas em crescimento e tratar ou proteger um animal
CN111943879A (zh) * 2020-08-03 2020-11-17 南通大学 一种（3s，4r）3-氨基-4（甲氧基甲基）吡咯烷-1-甲酸叔丁酯及其合成方法
KR20240055778A (ko) 2021-09-01 2024-04-29 노파르티스 아게 Tead 억제제를 포함하는 제약 조합물 및 암의 치료를 위한 이의 용도
WO2024040131A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Treeline Biosciences, Inc. Pyridopyrimidine kras inhibitors
CN115260103B (zh) * 2022-09-19 2023-01-17 苏州美诺医药科技有限公司 一种4,5-二卤代-1-(二氟甲基)-1h-咪唑的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014111559A (ja) * 2012-07-04 2014-06-19 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体および有害生物防除剤
EP3401314B1 (en) 2013-03-15 2023-11-08 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
KR20160076519A (ko) 2013-10-10 2016-06-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras g12c 억제제
ES2826443T3 (es) * 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
ES2877140T3 (es) * 2016-11-08 2021-11-16 Cancer Research Tech Ltd Derivados de pirimidinona como inhibidores de Cdc7
JOP20190186A1 (ar) * 2017-02-02 2019-08-01 Astellas Pharma Inc مركب كينازولين
CN109670389B (zh) 2017-10-16 2023-04-07 富士通株式会社 评价人脸图像中的光照条件的方法和设备
JP6648797B2 (ja) 2018-10-04 2020-02-14 株式会社三洋物産 遊技機

Also Published As

Publication number Publication date
EP3871673A4 (en) 2022-06-22
TW202029960A (zh) 2020-08-16
WO2020085504A1 (ja) 2020-04-30
JP7451419B2 (ja) 2024-03-18
US20210395234A1 (en) 2021-12-23
EP3871673A1 (en) 2021-09-01
TWI831855B (zh) 2024-02-11
WO2020085493A1 (ja) 2020-04-30
EP3871673B1 (en) 2024-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7451419B2 (ja) 新規なインダゾール化合物又はその塩
JP4632544B2 (ja) アミノピラゾール誘導体
RU2606497C2 (ru) Тиазолилфенилбензолсульфонамидопроизводные в качестве ингибиторов киназ
AU2012295805B2 (en) Heterocyclic derivative and pharmaceutical drug
US20230181536A1 (en) Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
JP5938038B2 (ja) ピラゾロフェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物の誘導体及びその抗腫瘍薬としての使用
JP5653842B2 (ja) レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
WO2021106230A1 (ja) 新規なフェノール化合物又はその塩
EA019041B1 (ru) Карбазолкарбоксамидные соединения, применимые в качестве ингибиторов киназы
WO2016162390A1 (en) Bicyclic quinazolinone derivatives
TW200417546A (en) New compounds
TWI583687B (zh) ２－氧雜－５－氮雜雙環［２．２．１］庚－３－基衍生物
KR20180032645A (ko) Ror 감마 조절제로서의 신규한 화합물
US20050113370A1 (en) Therapeutic substituted indazole derivatives
KR20130097776A (ko) 사이클로프로판 화합물
CA2943824A1 (en) Inhibitors of histone demethylases
WO2012133607A1 (ja) ピラゾール化合物
JP2011520924A (ja) レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
KR102284205B1 (ko) 피라졸 유도체 화합물 및 이의 용도
AU2017289021A1 (en) Novel pyrazole derivative as ALK5 inhibitor and uses thereof
KR20180104150A (ko) 복소환 술폰아미드 유도체 및 그것을 함유하는 의약
TW201132630A (en) Imidazole derivatives
WO2017018475A1 (ja) 新規リンカー部位を持つ縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途
JP2014101287A (ja) インドール誘導体
AU2016297037B9 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221019

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221019

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231031

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231225

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240206

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240306

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7451419

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150