EA019041B1 - Карбазолкарбоксамидные соединения, применимые в качестве ингибиторов киназы - Google Patents

Карбазолкарбоксамидные соединения, применимые в качестве ингибиторов киназы Download PDF

Info

Publication number
EA019041B1
EA019041B1 EA201100992A EA201100992A EA019041B1 EA 019041 B1 EA019041 B1 EA 019041B1 EA 201100992 A EA201100992 A EA 201100992A EA 201100992 A EA201100992 A EA 201100992A EA 019041 B1 EA019041 B1 EA 019041B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carbazole
carboxamide
methylphenyl
methyl
carbonyl
Prior art date
Application number
EA201100992A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100992A1 (ru
Inventor
Цинцзе Лю
Дуглас Г. Бэтт
Джордж В. Делукка
Цин Ши
Эндрю Дж. Теббен
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of EA201100992A1 publication Critical patent/EA201100992A1/ru
Publication of EA019041B1 publication Critical patent/EA019041B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Соединения, имеющие формулу (I), и их энантиомеры и диастереомеры, фармацевтически приемлемые солиприменяются в качестве модуляторов киназ, включая модулирование Btk.

Description

Настоящее изобретение относится к конденсированным карбазолкарбоксамидным соединениям, применимым в качестве ингибиторов киназы, включая модуляцию тирозинкиназы Брутона (В(к) и других киназ семейства Тес, таких как Кк. В настоящем описании представлены конденсированные гетероциклические соединения, композиции, содержащие такие соединения, и способы их применения. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение по изобретению, которые применимы для лечения состояний, относящихся к модуляции киназы и способам ингибирования активности киназ, в том числе В1к и других киназ семейства Тес, таких как Нк. у млекопитающего.
Уровень техники
Протеинкиназы, самое крупное семейство ферментов человека, охватывает значительно больше 500 белков. В1к является представителем Тес семейства тирозинкиназ и является регулятором раннего развития В-клеток, а также активации зрелых В-клеток, передачи сигнала и выживания. В-клеточная передача сигнала через В-клеточный рецептор (ВСЯ) приводит к широкому дипапзону биологических результатов, которые, в свою очередь, зависят от стадии развития В-клетки. Интенсивность и длительность ВСЯ сигналов должна быть точно отрегулирована. Аберрантная ВСЯ-опосредованная передача сигнала может вызывать нарушение В-клеточной активации и/или формирование патогенных аутоантител, приводящих к многочисленным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Мутация В1к у людей в результате приводит к Х-сцепленной агаммаглобулинемии (ХЬА). Это заболевание ассоциировано с нарушенным созреванием В-клеток, ослабленной продукцией иммуноглобулинов, нарушенными независимыми от Т-клеток иммунными ответами и заметным ослаблением непрерывного кальциевого сигнала при стимуляции ВСЯ.
Доказательство роли В1к в аллергических нарушениях, и/или аутоиммунном заболевании, и/или воспалительном заболевании было установлено на мышиных моделях с дефицитом В1к. Например, в стандартных доклинических моделях на мышах системной красной волчанки (8ЬЕ) было показано, что недостаточность В1к в результате приводит к заметному уменьшению прогрессирования заболевания. Более того, мыши с дефицитом В1к также являются резистентными к развитию коллагениндуцированного артрита и менее подвержены артриту, индуцированному стафилококками.
Многочисленные данные подтверждают роль В-клеток и гуморальной иммунной системы в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Терапевтические средства на основе белков (такие как ритуксан), разработанные для истощения В-клеток, представляют важный подход к лечению целого ряда аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. В связи с ролью В1к в активации В-клеток ингибиторы В1к могут быть применимы в качестве ингибиторов опосредованной В-клетками патологической активности (такой как продукция аутоантител). В1к также экспрессируется в тучных клетках и моноцитах и было показано, что является важным для функционирования этих клеток. Например, дефицит В1к у мышей связан с нарушенной 1дЕ-опосредованной активацией тучных клеток (заметное уменьшение высвобождения ΤΝΕ-α и других воспалительных цитокинов), и дефицит В1к у людей связан с сильно уменьшенной продукцией ΤΝΡ-α под действием активированных моноцитов.
Таким образом, ингибирование активности В1к может быть применимо для лечения аллергических нарушений и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний, в том числе, но не только, 8ЬЕ, ревматоидного артрита, системного васкулита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ΙΤΡ), миастении гравис, аллергического ринита, рассеянного склероза (М8), отторжение трансплантата, диабет I типа, мембраноидного нефрита, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного тироидита, болезни холодовых и тепловых агглютининов, синдрома Эвана, гемолитического уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры (Ηϋδ/ΤΤΡ), саркоидоза, синдрома Шегрена, периферической нейропатии (например, синдром Жиллиана-Барра), пузырчатки обыкновенной и астмы.
Кроме того, сообщалось, что В1к играет роль в контролировании выживания В-клеток при некоторых видах В-клеточных злокачественных опухолей. Например, было показано, что В1к является важным для выживания ВСЯ-АЫ-позитивных клеток при остром В-клеточном лимфобластном лейкозе. Таким образом, ингибирование активности В1к может быть применимо для лечения В-клеточной лимфомы и лейкоза.
Принимая во внимание многочисленные патологические состояния, для которых считается благоприятным лечение, включающее модуляцию протеинкиназ, сразу становится очевидным, что новые соединения, способные модулировать протеинкиназы, такие как В1к, и способы применения этих соединений, должны обеспечить значительные терапевтические эффекты целому ряду пациентов.
Существует большая необходимость в ингибиторах протеинкиназ, и целый ряд публикаций представляет информацию о соединениях, эффективных в модулировании протеинкиназ. Например, патентные публикации νθ 2005/047290, νθ 2005/014599, νθ 2005/005429, νθ 2006/099075, νθ 2006/053121 и И8 2006/0183746 раскрывают некоторые имидазопиразиновые соединения, которые, говорят, ингибируют протеинкиназную активность, в том числе В1к активность. В патентной публикации νθ
- 1 019041
2008/033858 описываются способы ингибирования активности В1к с различными химическими соединениями, связывающими В1к. В патентной публикации И8 2006/0084650 описываются конденсированные гетероциклические соединения, проиллюстрированные на примере имидазопиримидинами и пирролотриазинами, могут быть использованы в качестве ингибиторов протеинкиназ. Кроме того, некоторые имидазопиридазиновые и имидазотриазиновые соединения описаны в \νϋ 2007/038314 (опубликована 5 апреля 2007 г.) и νθ 2008/0045536 (опубликована 21 февраля 2008 г.), права на обе заявки были переданы настоящему правообладателю.
Настоящее изобретение относится к новому классу замещенных конденсированных гетероциклических соединений, которые, как обнаружено, являются эффективными ингибиторами протеинкиназ, в том числе В1к и других киназ семейства Тес, таких как Ик.
Сущность изобретения
Модуляторы киназной активности, которые могут в основном быть описаны как замещенные карбазолы, тетрагидрокарбазолы и родственные им соединения, представлены в настоящей заявке.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их солям, которые могут быть применимы в качестве ингибиторов ВТК и для лечения пролиферативных заболеваний, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний, или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемемым солям, сольватам или пролекарствам.
Эти и другие отличительные признаки настоящего изобретения будут изложены в развернутом виде как продолжение описания.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении представлены химические соединения формулы (I)
или их соль, где пунктирные линии представляют собой либо одинарные, либо двойные связи;
А представляет собой галоген, С3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 В, С6-10 моно- или бициклический арил, замещенный 0-3 В, 5-14-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В;
В представляет собой К1, галоген, циано, нитро, -О-В1, -С(=О)-В', -С(=О)О-В', -0(=Ο)ΝΚ11-Β1, -8(=О)2-В1, -\Н С( О)-Н( -\Н С( О)\|Г-Н( -\Н С( О)О-Н( А'(С( О)О-К);· -\1Г8( О);-Н( -Ν(8(=Ο)2-Β1)2 или -\|Г-Н(
В1 представляет собой водород, С1.6 алкил, замещенный 0-3 В1а, С1.6 галоалкил, С2-6 алкенил, замещенный 0-3 В1а, С2-6 алкинил, замещенный 0-3 В1а, С3.1о циклоалкил, замещенный 0-3 В1а, С6-ю арил, замещенный 0-3 В1а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В1а, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В1а;
В1а представляет собой водород, С=О, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СНР2, ΟΝ, \О;, -(СН2)ГОВЬ, -(СН2)Г8ВЬ, -(СН2)ГС(О)ВЬ, -(СН2)ГС(О)ОВЬ, -(СН2)ГОС(О)ВЬ, -(О^’В11, -(СН^С^НВ1^1, -(СН2)гИВьС(О)Вс, -(СН2)ЖьС(О)ОВс, ^Сда^В11, -ЗСО)^1^11, -МВь8(О)рВс, -8(О)Вс, -8(О)2Вс, С1-6 алкил, замещенный 0-2 Ва, С1-6 галоалкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ва, или -(СН2)г-5-7членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, замещенных 0-1 Ва;
один из Ό1 и Ό2 представляет собой Ό, а другой представляет собой Н или галоген;
Ό представляет собой -В2, галоген, -(С(В11)2)Г-В2, -О-В2, -С(=О)-В2, -С(=О)О-В2, -С(=О)№П-В2, -8(=О)2-В2, -8(=О)-В2, -МВпС(=О)-В2, ^С^ОЖЖ2, -М^С^О-В2, -КВ^^ОЬ-В2, -\Н-Н( -С^О):^11^^2, -ОС(=О)О-В2, -О1С(=О)-В2 или СН=№ОН;
при условии, что А не является галогеном, когда Ό представляет собой -С(=О)О-В2,
В2 представляет собой водород, С1-6 алкил, замещенный 0-3 В2а, С2-6 алкенил, замещенный 0-3 В2а, С2-6 алкинил, замещенный 0-3 В2а, С3-10 циклоалкил, замещенный 0-3 В2а, С6-10 арил, замещенный 0-3 В2а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В2а, 510-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В2а;
В2а представляет собой водород, С=О, Р, С1, Вг, ОСР3, ΟΝ, NΟ2, -(СН2)ГОВЬ, -(СН2)Г8ВЬ, -(СН2)ГС(О)ВЬ, -(СН2)ГС(О)ОВЬ, -(СН2)ГОС(О)ВЬ, -(СН2)ЖПВП, -((ВДО^В11, -(СН2)ЖьС(О)Вс, -(СН2)ЖьС(О)ОВс, -NВЬС(Ο)NВ11В11, -8(Ο)ρNВ11В11, -NВь8(Ο)ρВс, -8(О)Вс, -8(О)2Вс, С1-6 алкил, замещенный 0-2 Ва, С1-6 галоалкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ва, или -(СН2)г-5-7членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, заме
- 2 019041 ещнных 0-2 К3;
Я11 независимо представляет собой водород или С1-4 алкил, замещенный 0-1 Яг, СН2-фенил или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N. О и 8(О)р;
альтернативно, Я11 и наряду с другим Я11, Я1 или Я2 на том же атоме азота может присоединяться с образованием азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила или 4-(С1-6 алкил)пиперазинила;
Яа представляет собой водород, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СНР2, ΟΝ, ΝΟ2, -(СН2)гОЯь, -(СН2)г8Яь, -(СН2)гС(О)Яь, -(СН2)гС(О)ОЯь, -(СН2)гОС(О)Яь, <Н;АЯ'¥, -(СН2)гС(О)НЯ11Я11, -((ΊΙ;).ΝΚΤ(Ο)Κ\ -(СН+НЯ С(О)О1Г -ΝΚ5ϋ(Ο)ΝΚ11Κ11, -8(Ο)ρΝΚ11Κ11, -НЯХ(О)рЯ\ -8(О)Яс, -8(О)2Яс, С1-6 алкил, замещенный 0-1 Яг, С1-6 галоалкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)р;
Альтернативно, два Яа на смежном или том же самом атоме углерода образуют циклический ацеталь формулы -О-(СН2)П-О- или -О-СР2-О-, где η выбран из 1 или 2;
Яь представляет собой водород, С1-6 алкил, замещенный 0-2 Я'1, С1-6 галоалкил, С3-6 циклоалкил, замещенный 0-2 Я', или (СН2)г-фенил, замещенный 0-2 Я';
Яс представляет собой С1-6 алкил, замещенный 0-1 Яг, С3-6 циклоалкил или (СН2)г-фенил, замещенный 0-1 Яг;
Я' представляет собой водород, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, ΟΝ, ΝΟ2, -ОЯе, -(СН2)гС(О)Яс, -НЯеЯе, -ΝΚΤ(Ο)ΟΚ\ С1-6 алкил или (СН2)г-фенил;
Яе представляет собой водород, С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил или (СН2)г-фенил;
Яг представляет собой водород, галоген, ΝΗ2, ОН или ОСН3;
г равно 0, 1, 2, 3 или 4 и р равно 0, 1 или 2.
В другом варианте осуществления представлено соединение формулы I, где пунктирные линии представляют собой либо одинарные, либо двойные связи;
А представляет собой галоген, С3-10 циклоалкил, замещенный 0-3 В, С6-10 моно- или бициклический арил, замещенный 0-3 В, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В;
В представляет собой Я1, галоген, циано, нитро, -Ο-Я1, -С(=О)-Я1, -С(=О)О-Я1, -С(=Ο)NЯ11-Я1, -8(=О)2-Я1, -ΝΚ11ϋ(=Ο)-Κ1, -ΝΚ11ϋ(=Ο)ΝΚ11-Κ1, -ΝΚ11^^1, -ΝΒΠ8(=Ο)24, -Ν(8(=Ο)2-Κ')2 или -ΝΒΠ4;
Я1 представляет собой водород, С1-6 алкил, замещенный 0-3 Я1а, С1-6 галоалкил, С2-6 алкенил, замещенный 0-3 Я1а, С2-6 алкинил, замещенный 0-3 Я1а, С3-10 циклоалкил, замещенный 0-3 Я1а, С6-10 арил, замещенный 0-3 Я1а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 Я1а, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 Я1а;
Я1а представляет собой водород, =Ο, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СНР2, ΟΝ, ΝΟ2, -(СН2)гОЯь, -(СН2)г8Яь, -(СН2)гС(О)яь, -(сн2)гС(О)Ояь, -(сн2)гос(О)яь, -(оджЧ11, -(од^ож11^1, -(свдж^ож0, -(ОДЖЧ^ОЯ0, -ΝΚ5ϋ(Ο)ΝΚ11Κ11, -8(Ο)ρΝΚ11Κ11, -ΝΚ^Ο^Κ0, -8(О)Яс, -8(О)2Яс, С1-6 алкил, замещенный 0-2 Яа, С1-6 галоалкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Яа, или -(СН2)г-5-7членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)р, замещенных 0-1 Яа;
один из Ό1 и Ό2 представляет собой Ό, а другой представляет собой Н;
Ό представляет собой -Я2, галоген, -(С(Я11)2)Г-Я2, -Ο-Я2, -С(=О)-Я2, -С(=О)О-Я2, -ϋ(=Ο)ΝΚ11-Κ2, -8(=О)2-Я2, -\'ЯС(=О)-Я2, -ΝΚ11ϋ(=Ο)ΝΚ11-Κ2, -ΝΚ ϋ(=О)О-Я2, -ΝΚ 8(=О)2-Я2 или -ΝΚ11-Κ2;
Я2 представляет собой водород, С1-6 алкил, замещенный 0-3 Я2а, С2-6 алкенил, замещенный 0-3 Я2а, С2-6 алкинил, замещенный 0-3 Я2а, С6-10 арил, замещенный 0-3 Я2а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 Я2а, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 Я2а;
Я2а представляет собой водород, =Ο, Р, С1, Вг, ОСР3, ΟΝ, ΝΟ2, -(СН2)гОЯь, -(СН2)г8Яь, -(СН2)гС(О)яь, -(сн2)гС(О)Ояь, -(сн2)гос(О)яь, -(Сизая'я / -(Сн+сюл'я'я / -(свдж^ож0, -(ОДЖ+^ОЯ0, -ΝΚΤ(Ο)ΝΚ''я', -8(Ο)ρΝΚ11Κ11, -ΝΚΒ8(Ο)ρΚο, -8(О)Яс, -8(О)2Яс, С'-6 алкил, замещенный 0-2 Яа, С1-6 галоалкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Яа, или -(СН2)г-5-7членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)р, замещенных 0-1 Яа;
Я11 независимо представляет собой водород или С1-4 алкил;
альтернативно, Я11 и наряду с другим Я11, Я1 или Я2 на том же атоме азота может присоединяться с образованием азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила или 4-(С1-6 алкил)пиперазинила;
Яа представляет собой водород, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СНР2, ΟΝ, ΝΟ2, -(СН2)гОЯь, -(СН2)г8Яь, -(СН2)гС(О)яь, -(сн2)гС(О)Ояь, -(сн2)гос(О)яь, -(Сиял'я'я', -(Сидсюл'я'я', -(сн2)жьС(О)яс, -(СН2)ЖЬС(О)ОЯс, -ΝΚ5ϋ(Ο)ΝΚ11Κ11, -8(Ο)ρΝΚ11Κ11, Жь8(0)рЯ°, -8(О)Яс, -8(О)2Яс, С'-6 алкил, С'-6 га
- 3 019041 лоалкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)Р;
альтернативно, два К3 на смежном или том же самом атоме углерода образуют циклический ацеталь формулы -О-(СН2)П-О- или -О-СЕ2-О-, где η выбран из 1 или 2;
Кь представляет собой водород, С1-6 алкил, замещенный 0-2 К', С1-6 галоалкил, С3-6 циклоалкил, замещенный 0-2 К', или (СН2)г-фенил, замещенный 0-2 К.'1;
Кс представляет собой С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил или (СН2)г-фенил;
К' представляет собой водород, Е, С1, Вг, ОСЕ3, СЕ3, СЫ, ЫО2, -ОКе, -(СН2)ГС(О)КЬ, -ЫКеКе, -ЫКеС(О)Окс, С1-6 алкил или (СН2)г-фенил;
Ке представляет собой водород, С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, или (СН2)г-фенил;
г равно 0, 1, 2, 3 или 4 и р равно 0, 1 или 2.
В следующем варианте осуществления представлено соединение формулы I, где
Ό представляет собой -К2, -(СН;).К;. -О-К2, -С(=О)-К2, -С(=О)О-К2, -С(=О)ЫК11-К2, -8(=ОГ-Кх -8(=О)-К2, -ЫК11С(=О)-К2, -ЫК11С(=О)ЫК11-К2, -ЫВ11С(=О)О-К2, -ЛК118(=О)2-К2 или -ХК-К2;
К2 представляет собой водород, С1-6 алкил, замещенный 0-3 К2а, С2-6 алкенил, замещенный 0-3 К2а, С3-10 циклоалкил, замещенный 0-3 К2'1. -С6-10 арил, замещенный 0-3 К2а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 К2а, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 К2а;
К2а представляет собой водород, =О, Е, С1, Вг, ОСЕ3, СЕ3, СНЕ2, СЫ, ЫО2, ОКЬ, 8КЬ, -С(О)КЬ, -С(О)ОКЬ, -ОС(О)КЬ, -ЫК11^11, -С(О)ЫК11К11, -ЫВьС(О)Кс, -ЫКьС(О)ОКс, -ЫКЬС(О)ЫК11В11, -8(О)рЫК11К11, -ЫКь8(О)рКс, -8(О)Кс, -8(О)2Кс, С1-6 алкил, замещенный 0-2 Ка, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ка, где карбоцикл представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)р, замещенных 0-2 Ка;
г равно 0, 1 или 2.
В одном из вариантов рассмотрено соединение формулы I, в котором
А представляет собой галоген, С3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 В, С6-10 моно- или бициклический арил, замещенный 0-3 В, 5-14-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В;
В представляет собой К1, галоген, циано, нитро, -О-К1, -С(=О)-К1, -С(=О)О-К1, -С(=О)NК11-К1, -8(=О)2-К1, -П^С^ОЕК1, -NК11С(=О)NК11-К1, -ХК/^ОЦ-К1, -Ν(8(==О)2-К1 )2 или -ΝΕ11-^;
К1 представляет собой водород, С1-6 алкил, замещенный 0-3 К1а, С1-6 галоалкил, С6-10 арил, замещенный 0-3 К1а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 К1а’ 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 К1а.
В следующем варианте К2 представляет собой водород, С1-6 алкил, замещенный 0-3 К2а, этенил, С3-10 циклоалкил, замещенный 0-3 К2а, С6-10 арил, замещенный 0-3 К2а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 К2а, где гетероциклил представляет собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил, тетрагидропиранил, оксазолидинил (оксазолиI <ΛΛΓ ό
А.
динон), имидазолидинил(имидазолидинон), диоксаланил, или 0 °; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 К2а, где гетероарил представляет собой пиримидил, имидазолил, пиразинил, тиадиазолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил или тиазолил.
В другом варианте осуществления А представляет собой С6 карбоцикл, замещенный 0-3 В, С6-10 моно- или бициклический арил, замещенный 0-3 В, 5-14-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В, где гетероциклил представляет собой хроманил, 3,4-дигидро2Н-бензо[е][1,3]оксазин-2-он, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В, где гетероарил представляет собой пиридинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, дибензофуранил, имидазолил, пиразолил или тиазолил;
К1 представляет собой водород, С1-6 алкил, замещенный 0-3 К1а, С1-6 галоалкил, С6-10 арил, замещенный 0-3 К1а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 К1а, где гетероциклил представляет собой 4,5,6,7-тетрагидробензо[й]тиазолил, изоиндолинил, имидазо [ 1,2-а]пиразин-8(7Н)-он, 1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он, 1,3-дигидрофуро [3,4-с]пиридин, фталазин, изохинолин-1(2Н)-он, изоиндолинил, изоиндолин-1,3-дион, хиназолин-4(3Н)-он,
- 4 019041
пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, замещенных 0-3 Н1а, где гетероарил представляет собой индазолил, имидазолил, пиримидил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолинил, хиназолинил, хиназолин-4(3Н)-он, пиридинил или тиазолил.
Соединение формулы (I) может быть представлено в виде соединения формулы (1а) или (1Ь)
(3 о
н у— нн2 н У
N __! Ν,__/
□х/~ °!ЛЛ-?Л
л /=^/ 4==/
ϋ1 о1 1
А А
(1а) (1Ь>.
В другом варианте осуществления изобретения
На представляет собой водород, Е, С1, Вг, ОСЕ3, СЕ3, СНЕ2, СЫ, ΝΟ2, -ОН , -8НЬ, -С(О)НЬ, -С(О)ОНЬ, -ОС(О)Н. -ХН11Н11, -С(О)ХН'н', -ХНьС(О)Нс, -ХНЬС(О)ОНС, -ХН1С(О)ХНН'', -8(О)РХН11Н11, -ХКЬ8(О)РНС, -8(О)НС, -8(О)2НС, С1-6 алкил, замещенный 0-1 Н, С1-6 галоалкил, -(СН2)г-3-6-членный карбоцикл или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)Р; где гетероцикл представляет собой пирролидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фурил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидил, морфолинил, тиаморфолинил, тиазолил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, бензофурил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензодиазинил или бензофуразанил;
НЬ представляет собой водород, С1-6 алкил, замещенный 0-2 Н', С1-6 галоалкил, С3-6 циклоалкил, замещенный 0-2 Н', или (СН2)г-фенил, замещенный 0-2 Н';
НС представляет собой С1-6 алкил, замещенный 0-1 Н', С3-6 циклоалкил, или (СН2)г-фенил, замещенный 0-1 Н';
Н' представляет собой водород, Е, С1, Вг, ОСЕ3, СЕ3, СЫ, ХО. -ОНе, -С(О)Не, -ХНеН\ -ЫНеС(О)ОНС, С1-6 алкил или (СН2)г-фенил;
Не представляет собой водород, С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил или (СН2)г-фенил;
Нг представляет собой водород, галоген или ΝΗ2;
г равно 0 или 1.
В следующем варианте На представляет собой водород, Е, С1, Вг, ОСЕ3, СЕ3, СНЕ2, СХ, ХО2, -ОНЬ, 8НЬ, -С(О)НЬ, -С(О)ОНЬ, -ОС(О)НЬ, -ХН Н ', -С1О1ХН' Н ', -ХН''С(О)Н\ -ХН''С(О)ОН\ -ХН С(О)ХН'Н', -8(О)РХН11Н11, -ХН.Ь8(О)РНС, -8(О)НС, -8(О)2НС, С1-6алкил, С1-6галоалкил, -(СН2)г-3-6-членный карбоцикл, фенил или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Х, О и 8(О)Р, где гетероцикл представляет собой тиазолил, пиридинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пирролидинон,
Н представляет собой водород, С1-6 алкил, замещенный 0-2 Н', С1-6 галоалкил, С3-6 циклоалкил, замещенный 0-2 Н', или (СН2)г-фенил, замещенный 0-2 Н';
НС представляет собой С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, или (СН2)г-фенил;
Н' представляет собой водород, Е, С1, Вг, ОСЕ3, СЕ3, СХ, ХО2, -ОНе, -С(О)НС, -ХНеН\ -ХНеС(О)ОН\ С1-6 алкил, или (СН2)г-фенил;
Не представляет собой водород, С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, или (СН2)г-фенил.
Соединение по изобретению формулы (I) может представлять собой (1а) или (1Ь)
Оч Оч
Η Υ-ΝΗ2 н У-ын;
N __Ι ____/
ОЛ
/==/ ' \==/
ϋ’ ϋ1
А А
(1а) (1Ь)
А представляет собой С3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 В, где указанный карбоцикл представляет собой циклогексил или циклогексенил, С6-10 моно- или бициклический арил, замещенный 0-3 В, где
- 5 019041 арильная группа представляет собой фенил или нафтил; 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В, где гетероциклильная группа представляет собой хроманил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-2-он, пирролидинил или пиперидинил; или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В, где гетероарильная группа представляет собой пиридинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, дибензофуранил, имидазолил, пиразолил или тиазолил;
В представляет собой Β1, галоген, -С(=О)О-В1, -8(=Θ)2-Β1, -ΝΒ11Ο(=Θ)-Β1, -ΝΒ11Ο(=Θ)ΝΒ11-Β1, -ΝΒ118(=Ο)2-Β1, Ν(8(=Ο)2-Β1)2, или -ΝΒ11-Β1;
Β1 представляет собой водород, трифторметил, С1-4 алкил, замещенный 0-1 Β1'1. фенил, замещенный 0-3 Β1'1, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 Β1'1, где гетероарил представляет собой пиридил или тиазолил;
Один из Ό1 и Ό2 представляет собой Ό, а другой представляет собой водород;
Ό представляет собой Β2, -С( Ο)-Β\ -ΟΒ2, <(=Ο)ΝΒΠΒ2, ΝΒ%(=Ο)Β2, ΝΒ%(=Ο)ΝΒΠ-Β2, ΝΒ118(=Ο)2-Β2 или -ΝΒ11-Β2;
Β2 представляет собой водород, С2-6 алкил, замещенный 0-3 Β2'1, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 Β2'1, где гетероциклил представляет собой тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
Β2'1 представляет собой С1-4 алкил, где указанный алкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т-бутил, замещенный 0-1 Β'1.
В следующем варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (1с):
или его соль, где
В1 представляет собой метил или фтор;
В2 представляет собой Β11’, -ΝΒΠΟ=Ο)- Β1<!, -\Н С( Ο)\Β - Βω или -ΝΒ-Β; представляет собой
любой из которых замещен 0-3 Β1'1;
Β1< представляет собой С1-6 алкил, фенил, замещенный 0-2 Β'1, циклопропил, СН2-тетразолил или пиридил, тиазолил, имидазолил, бензимидазолил, пиримидил, любой из которых замещен 0-2 Β'1;
Β1'1 представляет собой тиазолил, замещенный 0-1 Β1'1;
Β16 представляет собой хиназолинил, замещенный 0-1 Β1'1;
Β1'1 выбран из водорода, галогена, С^ метила, этила, СР3, ОН, О-метила, СО2СН3, ΝΌΗ3)2, Ν^Ο)ΟΗ3,
- 6 019041
Ό2 представляет собой -К2, -(С(К11)2)Г-К2, -ОК2, -С(=О)-К2, -0(=Θ)ΝΚ11-Κ2, -ΝΚ110(=Θ)-Κ2, -\ИС( О)\И -И;. -ΝΚ11-Κ2 или -ОС(=О)-К2;
при условии, что Ό2 не является водородом;
К2 представляет собой водород, С1-6 алкил, замещенный 0-3 К2а, С3-10 циклопропил, замещенный 0-3 К2а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 К2а, где гетероциклил выбран из пиперазинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, морфолинила, диоксо ланила, пиперидинила, оксазолидинила (оксазолидинона), имидазолидинил (имидазолидинона), 0 °· 510-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 К2а, где гетероарил выбран из пиридинила, имидазолила, пиразинила, пиримидила, тетразолила, тиазидазолила;
К2а представляет собой водород, -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)ГОС(О)КЬ, -(СНДЫК11^1, -ΝΚΉ^ΝΚ11^1, -ΝΚ58(Θ)ρΚ°, С1-6 алкил, замещенный 0-2 Ка, или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, замещенных 0-2 Ка, где гетероцикл выбран из пиридинила, пирролидинила, пирролидинонила, морфолинила, имидазолила, пиперидинила;
К11 представляет собой водород или С1-4 алкил, замещенный 0-1 Кг;
Ка представляет собой водород, -ОКЬ, -ΝΚ11Κ11 или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, где гетероцикл представляет собой имидазолил или морфолинил;
Кь представляет собой водород или С1-6 алкил, замещенный 0-2 К4;
Кс представляет собой С1-6 алкил;
К4 представляет собой водород, -ОКе или -ΝΚ6Κ6;
Ке представляет собой водород или С1-6 алкил;
Кг представляет собой водород, ΝΗ2, ОН или ОСН3.
В следующем варианте изобретения соединение формулы (I) выбирается из соединений, указанных в примерах, которые приведены далее в описании.
Соединения по изобретению могут применяться в фармацевтических композициях, которые могут применяться при лечении заболеваний, связанных с модуляцией киназ, в том числе модуляцией (в особенности, ингибированием) В1к и других киназ Тес семейства, таких как Ик, содержащим соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые носители и разбавители.
Ниже рассматриваются способы и промежуточные соединения для получения соединений по настоящему изобретению или их солей, в том числе фармацевтически приемлемых солей.
Соединения по изобретению могут быть использованы для лечения пролиферативных заболеваний, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний, предусматривающего введение в организм-хозяин, нуждающийся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.
При этом заболевание может представлять собой системную красную волчанку (8ЬЕ), ревматоидный артрит, рассеянный склероз (М8) или отторжение трансплантата.
Соединения формулы (I) могут применяться для лечения патологического состояния, предусматривающего введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где указанное патологическое состояние выбрано из острого миелобластного лейкоза, хронического миелобластного лейкоза, метастазирующей меланомы, саркомы Капоши, множественной миеломы, солидных опухолей, неоваскуляризации глаза и гемангиомы новорожденных, Вклеточной лимфомы, системной красной волчанки (8ЬЕ), ревматоидного артрита, псориатического артрита, множественного васкулита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ПР), миастении гравис, аллергического ринита, рассеянного склероза (М8), отторжения трансплантата, диабета I типа, мембраноидного нефрита, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного тироидита, болезни Холодовых и тепловых агглютининов, синдрома Эвана, гемолитического уремического синдрома/тромбоцитопенической пурпуры (НИ8/ТТР), саркоидоза, синдрома Шегрена, периферической нейропатии, обыконовенной пузырчатки и астмы.
Возможно применение соединений форулы (I) для лечения заболевания, опосредованного Вклетками, предусматривающего введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где указанное заболевание, опосредованное Вклетками, предсталяет собой заболевание, модулируемое киназой, выбранной из В1к, Втх, Ик, Тхк и Тес.
В другом варианте осуществления представлены соединения, имеющие ГС50 <10 мкМ в анализе В1к, описанном ниже.
В другом варианте осуществления представлены соединения, имеющие ТС50 <5 нМ в анализе В1к, описанном ниже.
Настоящее изобретение может быть выполнено в других конкретных формах, не отклоняясь от его
- 7 019041 сущности или отличительных признаков. Настоящее изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов и/или вариантов осуществления изобретения, упомянутых в настоящей заявке. Понятно, что любые или все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть во взаимосвязи с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных, более предпочтительных вариантов осуществления. Также понятно, что каждый отдельный элемент предпочтительных вариантов осуществления представляет собой свой собственный предпочтительный вариант осуществления. Более того, подразумевается, что любой элемент варианта осуществления объединяется с любым и всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.
Следующее представляет собой определения терминов, используемых в этом описании и прилагаемой формуле изобретения. Первоначальное определение, предоставленное для группы или термина в настоящей заявке, применяется к этой группе или термину по всему описанию и формуле изобретения, отдельно или как часть другой группы, если не указано иное.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или более асимметричных центов. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы соединений по настоящему изобретению включены в настоящее изобретение. Многие геометрические изомеры олефинов, ί.'=Ν двойные связи и подобное также могут присутствовать в соединениях, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Цис- и транс-геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Из уровня техники хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, разделением рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных веществ. Подразумеваются все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры, если конкретная стереохимия или изомерная форма не указана специально.
В тех случаях, когда любая переменная (например, В3) встречается более чем один раз в любом компоненте или формуле для соединения, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа является замещенной 0-2 В3, тогда указанная группа необязательно может быть замещена двумя группами В3 и В3 в каждом случае выбран независимо из определения В3. Также комбинации заместителей и/или переменных допускаются, только если каждая комбинация в результате приводит к стабильным соединениям.
В тех случаях, когда показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. В тех случаях, когда заместитель приведен без указания атома, через который такой заместитель связан с остальным соединением заданной формулы, тогда такой заместитель может быть связан посредством любого атома в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допускаются, если такие комбинации приводят в результате к стабильным соединениям.
В тех случаях, где имеются атомы азота (например, амины) в соединениях по настоящему изобретению, они могут быть преобразованы в Ν-оксиды путем обработки окислителем (например, МСРВА и/или пероксидами водорода) для получения других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, считается, что все показанные и заявленные атомы азота охватывают как показанный азот, так и его Ν-оксидное производное (Ν^Θ).
В соответствии с условным обозначением, используемым в данной области, используется в структурных формулах в настоящей заявке для обозначения связи, которая представляет собой точку присоединения группы или заместителя к ядру или скелетной структуре.
Тире которое не находится между двумя буквами или символами, используется для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -ί.ΌΝΗ2 присоединяется через атом углерода.
Термин необязательно замещенный в отношении конкретной группы указанного соединения формулы I (например, необязательно замещенная гетероарильная группа) относится к группе, имеющей 0, 1, 2 или более заместителей. Например, необязательно замещенный алкил охватывает как алкил, так и замещенный алкил, как определено ниже. Специалистам в данной области будет понятно в отношении любой группы, содержащей один или более заместителей, что такие группы не предназначены для введения какой-либо замены или схем замещения, которые являются стерически нецелесообразными, синтетически неосуществимыми и/или по определению нестабильными.
В контексте настоящего изобретения термин по меньшей мере один химический объект является взаимозаменяемым с термином соединение.
В контексте настоящего изобретения термин алкил или алкилен включает как с разветвленной, так и с прямой цепью насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие определенное число атомов углерода. Например, С1-10 алкил (или алкилен) включает С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, и С10 алкильные группы.
Кроме того, например, С1-С6 алкил означает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Алкиль
- 8 019041 ные группы могут быть замещенными или незамещенными так, что один или более их атомов водорода замещены другой химической группой. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Ме), этил (Е1), пропил (наприер, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, т-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и подобные. Алкенил или алкенилен включают углеводородные цепи либо прямой, либо разветвленной конфигурации, имеющие одну или более двойных углерод-углеродных связей, которые могут встречаться в любом стабильном положении вдоль цепи. Например, С2-б алкенил (или алкенилен) включает С2, С3, С4, С5 и С6 алкенильные группы. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2-пропенил, 4-метил-3-пентенил и подобные.
Алкинил или алкинилен включает углеводородные цепи либо прямой, либо разветвленной конфигурации, и имеющие одну или более тройных углерод-углеродных связей, которые могут встречаться в любом стабильном положении вдоль цепи. Например, С2-б алкинил (или алкинилен) включает С2, С3, С4, С5 и Сб алкинильные группы; такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и подобные.
Специалисту в данной области будет понятно, что в тех случаях, кгода обозначение СО2 используется в настоящей заявке, это относится к группе
О
II —с—о—.
В тех случаях, когда термин алкил используется вместе с другой группой, например, в арилалкил, это сочетание определяет с большей специфичностью по меньшей мере один из заместителей, который будет содержать замещенный алкил. Например, арилалкил относится к замещенной алкильной группе, как определено выше, в которой по меньшей мере один из заместителей представляет собой арил, такой как бензил. Таким образом, термин арил(Со-4)алкил включает замещенный низший алкил, имеющий по меньшей мере один арильный заместитель, а также включает арил, непосредственно связанный с другой группой, т.е. арил(С0)алкил. Термин гетероарилалкил относится к замещенной алкильной группе, как определено выше, где по меньшей мере один из заместителей представляет собой гетероарил.
В тех случаях, когда ссылка сделана на замещенный алкенил, алкинил, алкилен, алкенилен или алкиниленовую группу, эти группы замещены 1-3 заместителями, как определено выше для замещенных алкильных групп. Термин алкокси относится к атому кислорода, замещенному алкилом или замещенному алкилу, как определено в настоящей заявке. Например, термин алкокси включает группу -О-С1-б алкил, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и подобные. Низший алкокси относится к алкоксигруппам, имеющим от одного до четырех атомов углерода.
Должно быть понятно, что выбор для всех групп, в том числе, например, алкокси, тиоалкил и аминоалкил, будет сделан специалистом в данной области для обеспечения стабильных соединений.
Термин замещенный, используемый в контексте настоящего изобретения, означает, что любой один или более атомов водорода на выбранном атоме или группе замещен выбором из указанной группы при условии, что не превышена нормальная валентность намеченного атома. В тех случаях, когда заместителем является оксо или кето (т.е. =О), тогда 2 атома водорода на этом атоме заменены. Кетозаместители не присутствуют на ароматических группах. Если не указано иное, упомянутые заместители вовлечены в ядерную структуру. Например, понятно, что в тех случаях, когда (циклоалкил)алкил приведен в качестве возможного заместителя, точка присоединения этого заместителя к ядерной структуре находится в алкильной части. Двойные связи кольца в контексте настоящего изобретения представляют собой двойные связи, которые образуются между двумя смежными атомами кольца (например, С=С, ί’=Ν или Ν=Ν).
Комбинации заместителей и/или переменных допускаются только, если такие комбинации приводят в результате к стабильным соединениям или применимым синтетическим промежуточным соединениям. Под стабильным соединением или стабильной структурой подразумевают, что она означает соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы перенести выделение из реакционной смеси до применимой степени чистоты и последующее составление в эффективный терапевтический агент. Предпочтительно, чтобы перечисленные в настоящий момент соединения не содержали Ν-гало, 8(О)2Н или 8(О)Н-группу.
Термин циклоалкил относится к циклическим алкильным группам, включающим моно-, би- или полициклические кольцевые системы. С3-7 циклоалкил включает С3, С4, С5, Сб и С7 циклоалкильные группы. Пример циклоалкильных групп включает, но этим не ограничивается, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнил и подобные. Используемый в контексте настоящего изобретения карбоцикл или карбоциклический остаток предназначен для обозначения любого стабильного 3-, 4-, 5-, б- или 7-членного моноциклического или бициклического или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членного бициклического или трициклического кольца, любое из которых может быть насыщенным, частично
- 9 019041 насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но этим не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклонанан, [4.4.0]бициклодекан, [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, кольца с внутренним мостиком также включены в определение карбоцикла (например, [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительными карбоциклами, если не указано иное, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и фенил. В тех случаях, когда используют термин карбоцикл, он включает арил. Кольцо с внутренним мостиком встречается, когда один или более атомов углерода соединяют два несмежных атома углерода. Предпочтительные мостики представляют собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в бициклическое кольцо. В тех случаях, когда кольцо имеет внутренний мостик, заместители, перечисленные для кольца, также могут присутствовать на мостике.
Термин арил относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, имеющим от 6 до 12 атомов углерода в кольцевой части, таким как фенильные и нафтильные группы, каждая из которых может быть замещена.
Соответственно, в соединениях формулы (I) термин циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклооктил и так далее, а также следующие кольцевые системы:
и подобные, которые необязательно могут быть замещены в любых доступных атомах кольца(колец). Предпочтительные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и
Термин гало или галоген относится к хлору, брому, фтору и йоду.
Термин галоалкил означает замещенный алкил, имеющий один или более галогеновых заместителей. Например, галоалкил включает моно-, би- и трифторметил.
Термин галоалкокси означает алкоксигруппу, имеющую один или более галогеновых заместителей. Например, галоалкокси включает ОСР3.
Таким образом, примеры арильных групп включают
(флуоренил) и подобные, которые необязательно могут быть замещены при любом доступном атоме углерода или азота. Предпочтительная арильная группа предсталяет собой необязательно замещенный фенил.
Термины гетероциклоалкил, гетероцикло, гетероциклический или гетероциклил могут быть использованы взаимозаменяемо и относятся к замещенным и незамещенным неароматическим 3-7членным моноциклическим группам, 7-11-членным бициклическим группам и 10-15-членным трициклическим группам, в которых по меньшей мере одно из колец имеет по меньшей мере один гетероатом (О, 8 или Ν), указанный гетероатом содержит кольцо, предпочтительно имеющее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν. Каждое кольцо такой группы, содержащей гетероатом, может содержать один
- 10 019041 или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота, при условии, что кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. Атомы азота или серы необязательно могут быть окислены и атомы азота необязательно могут быть кватернизированы. Конденсированные кольца, составляющие бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому доступному атому азота или углерода. Термин гетероцикл включает гетероарильные группы. Как позволяет валентность, если указанное дополнительное кольцо представляет собой циклоалкил или гетероцикло, оно дополнительно необязательно замещено =О (оксо).
Приводимые в качестве примера моноциклические гетероциклические группы включают азетидинил, пирролидинил, оксетанил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопирепидил, 2оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 1-пиридонил, 4-пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил и подобное. Приводимые в качестве примера гетероциклические группы включают хинуклидинил. Дополнительные моноциклические гетероциклические группы включают
Термин гетероарил относится к замещенным и незамещенным ароматическим 5- или 6-членным моноциклическим группам, 9- или 10-членным бициклическим группам и 11-14-членным трициклическим группам, которые имеют по меньшей мере один гетероатом (О, 8 или Ν) по меньшей мере в одном из колец, указанное кольцо, содержащее гетероатом, предпочтительно имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν. Каждое кольцо гетероарильной группы, содержащее гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота, при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце равно четырем или менее, и каждое кольцо имеет по меньшей мере один атом углерода. Конденсированные кольца, составляющие бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы азота и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и атомы азота необязательно могут быть кватернизированы. Гетероарильные группы, которые являются бициклическими или трициклическими, должны включать по меньшей мере одно полностью ароматическое кольцо, а другое конденсированное кольцо или кольца могут быть ароматическими или неароматическими. Гетероарильная группа может быть присоединена к любому доступному атому азота или углерода любого кольца. Как позволяет валентность, если указанное дополнительное кольцо представляет собой циклоалкил или гетероцикло, оно дополнительно необязательно замещено =0 (оксо).
Приводимые в качестве примера моноциклические гетероарильные группы включают пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиазидазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил, триазинил и подобное.
Приводимые в качестве примера бициклические гетероарильные группы включают индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолинил и подобное.
Приводимые в качестве примера гетероарильные группы включают карбазолил, бензиндолил, фенантроллинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и подобные.
В соединениях формулы (I) предпочтительные гетероарильные группы включают
& ♦ ο
ΗΝ— ’ N ' Ν-----1 \Χ -ΓN----' . 0,0
Л .Ν Ν
*
- 11 019041 и подобные, которые необязательно могут быть замещены на любом доступном атоме углерода или азота.
Если не указано иное, в тех случаях, когда ссылка сделана на конкретно названный арил (например, фенил), циклоалкил (например, циклогексил), гетероцикло (например, пирролидинил, пиперидинил, и морфолинил) или гетероарил (например, тетразолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тиазолил и фурил) эта ссылка включает кольца, имеющие от 0 до 3, предпочтительно 0-2, заместителей, выбранных из тех, которые перечислены выше для арильных, циклоалкильных, гетероцикло и/или гетероарильных групп, в зависимости от конкретного случая.
Термин карбоциклил или карбоциклический относится к насыщенному или ненасыщенному моноциклическому или бициклическому кольцу, в котором все атомы всех колец представляют собой атомы углерода. Таким образом, этот термин включает циклоалкильные и арильные кольца. Моноциклические карбоциклы имеют от 3 до 6 кольцевых атомов, еще более характерно, 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклические карбоциклы имеют от 7 до 12 кольцевых атомов, например, расположенных в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, или 9 или 10 атомов кольца, расположенных в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы. Примеры моно- и бициклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил и нафтил. Карбоциклическое кольцо может быть замещено в каждом случае заместителями, выбранными из тех, которые перечислены выше для циклоалкильных и арильных групп. Термин гетероатомы будет включать кислород, серу и азот. В тех случаях, когда термин ненасыщенный, используемый в контексте настоящего изобретения, относится к кольцу или группе, это кольцо или группа могут быть полностью ненасыщенными или частично ненасыщенными. По всему тексту описания группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области для обеспечения стабильных фрагментов молекулы и соединений, применимых в качестве фармацевтически приемлемых соединений и/или промежуточных соединенней, применимых в получении фармацевтически приемлемых соединений.
Соединения формулы (I) могут находиться в свободной форме (без ионизации) или могут образовывать соли, которые включены в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, подразумевается, что ссылка на соединение по изобретению включает ссылку на его свободную форму и соли. Термин соль(и) обозначает соли кислоты и/или основания, образованные неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, термин соль(и) может включать цвиттерионы (внутренние соли), например, когда соединение формулы (I) содержит как основную часть молекулы, например амин, или пиридин, или имидазольное кольцо, и кислотную часть молекулы, например карбоновую кислоту. Фармацевтически приемлемые (то есть нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, такие как, например, приемлемые соли металла и амина, в которых катион значительно не способствует токсичности или биологической активности соли. Однако могут быть использованы другие соли, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут применяться в процессе получения и, соответственно, включены в объем настоящего изобретения. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, взаимодействием соединения формулы (I) с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, например, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Приводимые в качестве примера кислотно-аддитивные соли включают ацетаты (например, образованные уксусной кислотой или тригалоуксусной кислотой, например трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные соляной кислотой), гидробромиды (образованные бромводородом), гидройодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты (образованные малеиновой кислотой), метансульфонаты (образованные метансульфоновой кислотой), 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, эфиры салициловой кислоты, сукцинаты, сульфаты (например, образованные серной кислотой), сульфонаты (например, указанные в настоящей заявке), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и подобные.
Приводимые в качестве примера основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, например соли натрия, лития и калия; соли щёлочно-земельных металлов, например соли кальция и магния; соли бария, цинка и алюминия; соли, образованные с органическими основаниями (например, органическими аминами), например триалкиламинами, такими как триэтиламин, новокаин, дибензиламин, Νбензил-в-фенэтиламин, 1-эфенамин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, дегидроабиетиламин, Νэтилпиперидин, бензиламин, дициклогексиламин или подобные фармацевтически приемлемые амины и соли, образованные аминокислотами, такими как аргинин, лизин и подобными. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы с использованием веществ, таких как галиды низших алкилов (например, метила, этила, пропила и хлориды бутила, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, этан, диэтил, дибутил и диамилсульфаты), галиды с длинной цепью (например, децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалиды (например, бензил- и фенэтилбро
- 12 019041 миды) и другие. Предпочтительные соли включают моногидрохлорид, гидросульфат, метансульфонат, фосфат или нитратные соли.
Используемое в настоящем описании выражение фармацевтически приемлемый относится к соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются в рамках здравого медицинского суждения подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск.
Используемые в контексте настоящего изобретения фармацевтически приемлемые соли относятся к производным описанных соединений, где исходное соединение модифицировано путем получения его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но ими не ограничиваются, соли минеральных или органических кислот основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные соли аммония исходного соединения, образованного, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изетионовая и подобных.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислую часть молекулы, обычными химическими методами. Обычно такие соли могут быть получены взаимодействием форм свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в смеси двух; обычно неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, являются предпочтительными. Перечень подходящих солей описан в Кешшдоп'к Рйагшасеи11са1 8с1снсс5. 18111 сб., Маск РиЫщЫпд Сотрапу, Еайоп. РА, 1990, описание которых таким образом включено посредством ссылки.
Рассматриваются все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению либо в смеси, либо в чистой или, по существу, чистой форме. Стереоизомеры могут включать соединения, которые являются оптическими изомерами, обладая одним или более хиральными атомами, а также соединения, которые являются оптическими изомерами в силу ограниченной ротации около одной или более связей (атропизомеры). Определение соединений в соответствии с настоящим изобретением охватывает все возможные стереоизомеры и их смеси. В особенности охватывает рацемические формы и выделенные оптические изомеры, имеющие конкретную активность. Рацемические формы могут быть разделены физическими способами, такими как, например, фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереомерных производных или разделение с помощью хиральной колоночной хроматографии. Отдельные оптические изомеры могут быть получены из рацематов в результате обычных способов, таких как, например, образование солей с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией.
Настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают те атомы, которые имеют одинаковые атомные числа, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13С и 14С. Изотопно меченные соединения по настоящему изобретению в основном могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в настоящей заявке, используя подходящий изотопно меченный реагент вместо немеченого реагента, используемого в иных случаях.
Также рассматриваются пролекарства и сольваты соединений по изобретению. Термин пролекарство означает соединение, которое при введении пациенту подвергается химическому превращению под действием метаболических или химических процессов с получением на выходе соединения формулы (I) и/или его соли, и/или сольвата. Любое соединение, которое будет преобразовано ίη νίνο для обеспечения биологически активного агента (т.е. соединения формулы (I)), является пролекарством в объеме и сущности настоящего изобретения. Например, соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат в качестве пролекарств, являясь гидролизируемыми в организме с получением на выходе соединений формулы (I) как таковых. Такие пролекарства предпочтительно вводят перорально, поскольку гидролиз во многих случаях происходит главным образом под влиянием пищеварительных ферментов. Может быть использовано парентеральное введение, когда сложный эфир сам по себе является активным, или в тех случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы (I) включают С1-6 алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С1-6 алканоилокси-С1-6 алкил, например ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил, С1-6 алкоксикарбонилокси-С1-6 алкил, например метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и другие хорошо известные физиоло
- 13 019041 гически гидролизуемые сложные эфиры, используемые, например, в областях, связанных с пенициллином и цефалоспорином. Такие сложные эфиры могут быть получены с помощью обычных способов, известных в данной области.
Различные формы пролекарств хорошо известны из уровня техники. Например, такие производные пролекарств, см. в публикациях
a) Эемдп о£ Ргобгцдк, под редакцией Н. Випбдаагб, (ЕЬсуюг. 1985) и Ме(1юб5 ίη Епхуто1оду, Уо1. 112, рр. 309-396, под редакцией К. \У|ббег, е( а1. (Асабетк Рге§8, 1985);
b) А Тех(Ьоок о£ Эгид Иеыдп апб Эеуе1ортеп(, под редакцией Кгокдаагб-Ьагкеп апб Н. Випбдаагб, С11ар(ег 5, Иеыдп апб АррБсабоп о£ Ргобгидк Н. Випбдаагб, рр. 113-191 (1991) и
c) Н. Випбдаагб, Абуапсеб Эгид ИеБуегу Реук\\'5. Уо1. 8, рр. 1-38 (1992), каждая из которых включена в настоящее описание посредством ссылки.
Соединения формулы (I) и их соли могут существовать в их таутомерной форме, в которой атомы водорода перемещены в другие части молекул, и химические связи между атомами этих молекул вследствие этого перегруппированы. Должно быть понятно, что все таутомерные формы настолько, насколько они могут существовать, включены в настоящее изобретение. Дополнительно соединения по изобретению могут иметь транс- и цис-изомеры.
Далее должно быть понятно, что сольваты (например, гидраты) соединений формулы (I) также входят в объем настоящего изобретения. Способы сольвации в основном известны из уровня техники.
Полезность.
Соединения по настоящему изобретению модулируют киназную активность, включая модуляцию В(к. Другие типы киназной активности, которая может быть модулирована под действием соединений по настоящему изобретению, включают, но этим не ограничиваются, Тес семейство соединений, например В(к, [(к. Тхк и Тес, их мутантные формы.
Соответственно, соединения формулы (I) применимы при лечении патологических состояний, связанных с модулированием киназной активности и, в частности, с селективным ингибированием активности В (к или ингибированием В(к или других киназ Тес семейства, таких как Ик. Такие патологические состояния включают заболевания, опосредованные В-клетками, при которых уровни цитокинов модулированы в результате внутриклеточной передачи сигнала. Более того, соединения формулы (I) обладают предпочтительной селективностью в отношении активности В(к и других киназ Тес семейства, таких как Пк, выше активности Мк2 предпочтительно по меньшей мере от 20 раз до свыше 1000 раз более селективны. Используемые в контексте настоящего изобретения термины лечение или обработка охватывают лечение патологического состояния у млекопитающего, в частности у человека, и включают: (а) профилактику или задержку появления патологического состояния у млекопитающего, в частности, в тех случаях, когда такое млекопитающее предрасположено к этому заболеванию, но у которого это заболевание еще не диагностировано; (Ь) ингибирование патологического состояния, т.е. задержку его развития; и/или (с) достижение полного или частичного уменьшения симптомов или патологического состояния, и/или облегчение, улучшение состояния, снижения, или излечения заболевания или нарушения и/или его симптомов. В связи с их активностью в качестве селективных ингибиторов В(к или В(к и других киназ Тес семейства, таких как Ик, соединения формулы (I) применимы при лечении патологических состояний, связанных с цитокинами, в том числе, но не только, воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона и язвенный колит, астма, болезнь трансплантат против хозяна, хронической обструктивной болезни легких, аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз; деструктивных заболеваний костей, таких как резорбция кости, остеоартрит, остеопороз, поражение костей, связанное со множественной миеломой; пролиферативных заболеваний, таких как миелолейкоз, хронический миелолейкоз; ангиогенные нарушения, например, ангиогенные нарушения, включающие солидные опухоли, неоваскуляризацию глаза и гемангиому новорожденных; инфекционных заболеваний, таких как сепсис, септический шок и шигеллез; нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральная ишемия или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением, онкологическими или вирусными заболеваниями, например метастатической меланомой, саркомой Капоши, множественной миеломой и ВИЧ инфекцией и СМУ ретинитом, СПИДом соответственно.
Более конкретно, специфические состояния или заболевания, которые можно лечить с помощью соединений по настоящему изобретению, включают в себя, без ограничения, панкреатит (острый или хронический), астму, аллергические реакции, респираторный дистресс-синдром взрослых, хроническое обструктивное заболевание легких, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, диабет, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, хронический активный гепатит, миастению гравис, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, реакцию тансплантат против хозяина, воспалительную реакцию, вызванную эндотоксином, туберкулез, атеросклероз, мышечную дегенерацию, кахексию, псориатический артирит, синдром Рейтера, подагру, травматический артрит, артрит, развивающийся в результате коревой краснухи, острый синовит, поражение β-клеток поджелу
- 14 019041 дочной железы; заболевания, характеризующиеся массивной нейтрофильной инфильтрацией; анкилозирующий спондилит, подагрический артрит и другие артритические состояния, церебральную форму малярии, хроническое воспалительное заболевание легких, силикоз, легочный саркоидоз, резорбцию кости, отторжение аллотрансплантата, повышение температуры и мышечную боль, обусловленные инфекцией, вторичная кахексия в результате инфекционного поражения, образование миелоида, формирование рубцовой ткани, неспецифический язвенный колит, нагноение, грипп, остеопороз, остеоартрит, острый миелобластный лейкоз, хроническую гранулоцитарную лейкемию, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, сепсис, септический шок и шигеллез; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ишемию головного мозга или нейродегенеративное заболевание, обусловленное травматическим повреждением; ангиогенные заболевания, в том числе солидные опухоли, неоваскуляризацию глаза, и детские гемангиомы; вирусные заболевания, в том числе острый гепатит (включая гепатит А, гепатит В и гепатит С), ВИЧ-инфекция и цитомегаловирусный ретинит, СПИД, артрогрипозный ренальный холестаз или злокачественное новообразование и герпес; инсульт, ишемию миокарда, ишемию при инсульте, инфаркте миокарда, органную гипоксию, васкулярную гиперплазию, кардиальное и ренальное реперфузионное повреждение, тромбоз, гипертрофию сердца, аггрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, эндотоксикоз и/или токсический шок, состояния, ассоциированные с простагландинэндопероксидазой синтазой-2, и обыкновенную пузырчатку. Предпочтительными способами лечения являются те, в которых состояние выбрано из болезни Крона и неспецифического язвенного колита, отторжения аллотранслантата, ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита и обыкновенной пузырчатки. Альтернативно, предпочтительными способами лечения являются те, в которых состояние выбрано ишемически-реперфузионного повреждения, включая ишемическиреперфузионное повреждение головного мозга, обусловленное инсультом, и ишемическиреперфузионное поражение сердца, обусловленное инфарктом миокарда. Другим предпочтительным способом лечения является тот, в котором патологическим состоянием является множественная миелома. Кроме того, ингибиторы киназ в соответствии с настоящим изобретением, ингибируют экспрессию индуцируемых провоспалительных белков, таких как простагландинэндопероксидсинтаза-2 (РОН8-2), также называемая циклооксигеназой-2 (СОХ-2). Соответственно, дополнительные патологические состояния, связанные с В1к. включают отек, отсутствие болевой чувствительности, лихорадку и боль, например нейромышечную боль, головную боль, боль, вызванную злокачественным заболеванием, зубную боль и боль при артрите. Соединения по изобретению также могут быть использованы для лечения ветеринарных вирусных инфекций, например лентивирусных инфекций, в том числе, но не только, вирус инфекционной анемии лошадей; или ретровирусных инфекций, в том числе вирус иммунодефицита кошачьих, вирус иммунодефицита быков и вирус иммунодефицита псовых. В тех случаях, когда термины патологическое состояние, связанное с В11< или заболевание или нарушение, связанное с В1к используются в контексте настоящего изобретения, каждый из них охватывает все патологические состояния, определенные выше, как если бы были повторены подробно, а также любое другое патологическое состояние, которое вызвано активностью В1к киназы.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способам лечения таких патологических состояний, предусматривающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его соли. Терапевтически эффективное количество включает количество соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным при введении в отдельности или в сочетании для ингибирования В1к или других киназ Тес семейства и/или для лечения заболеваний.
Способы лечения патологических состояний, связанных с В1к киназой, могут включать введение соединений формулы (I) в отдельности или в сочетании друг с другом и/или другими подходящими терапевтическими средствами, применяемыми при лечении таких патологических состояний. Соответственно, терапевтически эффективное количество включает количество комбинации заявленных соединений, которое является эффективным для ингибирования В1к и/или лечения заболеваний, связанных с Б1к.
Примеры других таких терапевтических средств включают кортикостероиды, ролипрам, калфостин, цитокин-супрессирующие противовоспалительные средства (Ο8ΑΙΌ), интрелейкин-10, глюкокортикоиды, салицилаты, оксид азота и другие иммуносуппрессанты; ингибиторы транслокации ядра, такие как дезоксиспергуалин (Ό8Ο); нестероидные противовоспалительне средства (Ν8ΑΙΌ), такие как ибупрофен, целекоксиб и рофекоксиб; стероиды, такие как преднизон или дексаметазон; противовирусные средства, такие как абакавир; антипролиферативные средства, такие как метотрексат, лефлуномид, РК506 (такролимус, програф); цитотоксические лекарственные средства, такие как азатиприн и циклофосфамид; ингибиторы ΤΝΡ-α, такие как тедидап, антитела против ΤΝΡ или растворимого рецептора ΤΝΡ, и рапамицин (сиролимус или рапамун) или их производные.
Указанные выше терапевтические средства при использовании в сочетании с соединениями по настоящему изобретению могут быть использованы, например, в тех количествах, которые указаны в Настольном справочнике врача или которые иным образом определены одним из специалистов в данной области. В способах по настоящему изобретению другое такое терапевтическое средство(а) можно вво
- 15 019041 дить до, одновременно или после введения соединений по изобретению. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, способным лечить патологические состояния, связанные с В1к киназой, в том числе патологические состояния, опосредованные 1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-8, ΙΕΝ-γ и ΤΝΡ-α, как описано выше.
Композиции по настоящему изобретению могут содержать другие терапевтические средства, как описано выше, и могут быть составлены в композицию, например, путем использования общепринятых твердых или жидких носителей или разбавителей, а также фармацевтических добавок, тип которых соответствует способу желаемого введения (например, эксципиенты, связующие, консерванты, стабилизаторы, вкусо-ароматические добавки и так далее) в соответствии с методиками, хорошо известными в области технологии лекарственных средств.
Соответственно, настоящее изобретение дополнительно включает соединения, содержащие одно или более соединений формулы (Ι) и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтически приемлемый носитель относится к средам, обычно применяемым в области доставки биологически активных веществ животным, в частности млекопитающим. Фармацевтически приемлемые носители составляют в композицию в соответствии с рядом факторов, находящихся в компетенции специалистов в данной области. Они включают без ограничения тип и природу активного вещества, составляемого в композицию; пациента, которому вводят композицию, содержащую лекарственное средство; предполагаемый путь введения композиции; и целевое терапевтическое назначение. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также целый ряд твердых и полутвердых лекарственных форм. Такие носители могут включать множество различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному веществу, такие дополнительные ингредиенты, включенные в композицию по целому ряду причин, например стабилизация активного вещества, связующие и т.д., хорошо известны специалисту в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, оказывающих влияние на их выбор, можно найти в ряде легко доступных источников, таких как, например, РеттДопА Рйагтассибса1 8с1сисс8, 17(Н сб., 1985, который включен в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме. Соединения формулы (I) могут быть введены любым способом, соответствующим состоянию, подвергаемому лечению, в зависимости от необходимости в сайт-специфичном лечении или количества доставляемого лекарственного средства. Местное применение обычно предпочтительно для заболеваний, связанных с кожей, а системное лечение предпочтительно для злокачественных опухолей или предзлокачественных состояний, хотя предусмотрены и другие способы доставки. Например, соединения могут быть доставлены перорально, например, в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или жидких композиций, включая сиропы; местно, например, в форме растворов, суспензий, гелей или мазей; сублингвально; буккально; парентерально, например, путём подкожной, внутривенной, внутримышечной или внутригрудинной инъекцией или инфузионными методами (например, в виде стерильных инъецируемых водных или неводных растворов или суспензий); через нос, например,с помощью спрея для ингаляции; местно, например, в форме кремов или мазей; ректально, например, в форме суппозиториев; или с помощью липосом. Могут быть введены составы дозированных единиц, содержащие нетоксичные фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Соединения могут быть введены в форме, подходящей для немедленного высвобождения или длительного высвобождения. Немедленное высвобождение или длительное высвобождение может быть достигнуто с помощью подходящих фармацевтических составов или, в частности, в случае длительного высвобождения с помощью устройств, таких как подкожные имплантаты или осмотические насосы. Приводимые в качестве примера композиции для местного применения включают носители для местного применения, такие как РЬА8Т1ВА8Е® (минеральное масло, желированное полиэтиленом).
Приводимые в качестве примера композиции для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания объёма, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего вещества, метилцеллюлозу в качестве усилителя вязкости, и подслащивающие вещества или ароматические вещества, например вещества, известные в данной области; и таблетки с немедленным высвобождением лекарственного средства, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, стеарат магния, и/или лактозу, и/или другие наполнители, связывающие вещества, наполнители, дезинтегрирующие вещества, разбавители и смазки, например, известные в данной области. Также соединения по изобретению могут быть доставлены путём сублингвального и/или буккального введения, например, с помощью таблеток, полученных формованием, прессованием или сублимированной сушкой. Приводимые в качестве примера композиции могут включать быстро растворяющие разбавители, такие как маннит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. Кроме того, в такие композиции могут быть включены эксципиенты высокой молекулярной массы, такие как целлюлозы (АУ1СЕЬ®) или полиэтиленгликоли (РЕО); эксципиент для улучшения адгезии к слизистой оболочке, такой как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), карбоксиметилцеллюлоза натрия (8СМС) и/или сополимер малеинового ангидрида (например, ΟΑΝΤΚΕΖ®); и вещества для контролируемого высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, САКВОРОЬ 934®). Для облегчения производства и использования
- 16 019041 также могут быть добавлены смазывающие вещества, вещества, обеспечивающие скольжение, ароматизаторы, красители и стабилизаторы. Приводимые в качестве примера композиции для назального аэрозоля или ингаляционного введения включают растворы, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, усилители всасывания для усиления всасывания и/или биодоступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие вещества, например, известные в данной области.
Приводимые в качестве примера композиции для парентерального введения включают инъецируемые растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные парентерально приемлемые разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие диспергирующие или смачивающие и суспендирующие вещества, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, в том числе олеиновую кислоту.
Приводимые в качестве примера композиции для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, подходящие нераздражающие наполнители, такие как масло какао, синтетические сложные эфиры глицеридов или полиэтиленгликоли, находящиеся в твердом состоянии при обычных температурах, но переходящие в жидкое состояние и/или растворяющиеся в полости прямой кишки для высвобождения лекарственного средства.
Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению может быть определено любым специалистом в данной области и включает приводимые в качестве примера дозы для млекопитающего приблизительно от 0,05 до 1000 мг/кг; 1-1000 мг/кг; 1-50 мг/кг; 5-250 мг/кг; 250-1000 мг/кг массы тела активного соединения в день, которое может быть введено в однократной дозе или в виде отдельных разделённых доз, например от 1 до 4 раз в день. Будет понято, что конкретный уровень дозы и частота дозировки для любого конкретного пациента могут варьировать и будут зависеть от целого ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, вида, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания пациента, способа и времени введения, скорости выведения, сочетания лекарственных средств и тяжести конкретного состояния. Предпочтительные пациенты для лечения включают животных, наиболее предпочтительно млекопитающих, таких как человек и домашние животные, такие как собаки, кошки, лошади и подобные. Таким образом, когда в настоящем описании используют термин пациент, этот термин относится ко всем пациентам, наиболее предпочтительно к видам млекопитающих, патологическое состояние которых опосредовано уровнями фермента В1к.
Биологические исследования
Ферментный анализ рекомбинантного В1к человека.
В 384-луночные планшеты с У-образным дном добавляли тестируемые соединения, рекомбинантный В1к человека (1 нМ, 1иуйгодеи Согрогайои), меченный флуоресцином пептид (1,5 мкМ), АТФ (20 мкМ) и аналитический буфер (20 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, 10 мМ МдС12, 0,015% Вгу35 и 4 мМ ΌΤΤ в 1,6% ΌΜ8Θ) в конечном объеме 30 мкл. После инкубирования при комнатной температуре в течение 60 мин данная реакция была остановлена посредством добавления 45 мкл 35 мМ ЭДТА в каждый образец. Проводили анадиз данной реакционной смеси на приборе Сайрег ЬайСЫр 3000 (Сайрег, НоркнИои, МА) посредством электрофоретического разделения данного флуоресцирующего субстрата и фосфорилированного продукта. Результаты ингибирования были вычислены посредством сравнения контролей без фермента для 100% ингибирования и контролей без ингибитора для 0% ингибирования. Кривые зависимости доза-эффект были созданы для определения концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности киназы (1С50). Соединения разводили в 10 нМ в диметилсульфоксиде (ΌΜ8Θ) и оценивали при одиннадцати концентрациях.
Используя это исследование были определены значения 1С50 следующих соединений. См. табл. 1.
- 17 019041
Таблица 1
Пример 1С50 для ингибирования В1к, мкМ
1-3 0,49
2-2 1,3
2-12 0,016
2-13 0,015
2-16 0,016
2-18 0,016
2-24 0,80
2-25 3,1
2-35 0,016
2-43 0,52
3-9 0,017
3-18 2,7
3-19 1,8
3-39 0,016
3-45 0,016
3-48 0,39
3-49 0,69
3-69 0,015
3-75 0,92
3-83 0,94
3-101 0,018
3-114 0,54
3-116 1,6
3-122 0,018
3-124 1,8
3-130 0,002
4-3 0,39
5-2 0,016
5-7 0,018
5-9 0,0019
5-16 0,018
5-19 0,017
5-42 0,015
5-44 0,016
5-58 0,0022
5-62 0,017
5-69 0,002
5-73 0,018
5-86 0,91
8-3 0,016
10-2 4,5
10-3 4,9
10-4 0,017
11-1 0,015
12-1 0,018
17-1 1,1
19-1 0,017
20-1 0,51
- 18 019041
24-1 0,017
24-17 0,015
24-33 0,47
24-34 0,41
31-2 0,70
31-3 1,5
33-1 0,0019
34-2 0,0020
38-2 0,0021
38-3 0,0014
39-4 0,0017
41-1 0,016
47-2 4,2
48-2 1,7
50-3 13
51-1 0,40
51-4 1,6
52-1 0,52
52-2 0,52
54-7 0,83
57-3 0,0021
57-13 0,015
57-16 0,0021
57-18 0,0022
57-20 0,015
57-37 0,0018
60-1 0,018
61-2 0,0022
66-2 0,016
66-16 0,0020
66-34 0,016
66-37 0,015
67-1 0,0022
70-2 0,0022
70-3 0,0023
70-5 0,0016
70-6 0,00080
70-9 0,0015
70-10 0,0010
70-11 0,0014
70-12 0,0013
70-13 0,00070
70-14 0,00090
73-1 0,54
75-3 0,0011
76-2 0,0013
76-10 0,018
76-15 0,0024
76-18 0,0018
76-25 0,0029
76-32 0,0032
76-41 0,018
76-44 0,018
76-51 0,0014
77-2 0,0019
78-2 0,0016
79-2 0,0169
79-3 0,015
79-4 0,016
80-1 0,0019
81-3 0,0019
81-15 0,0039
81-20 0,0022
82-1 0,0019
83-3 0,0014
83-4 0,0011
- 19 019041
Анализ пролиферации В-клеток селезенки мыши.
Селезенки мышей Ва1Ь/с (возраст <12 недель) растирали через сито и эритроциты удаляли из спленоцитов с помощью лизирующего буфера ВВС (Ыдта-Л1бпс11 Сйеш1са1 Со, 81. Ьошк, МО). Т-клетки были истощены посредством инкубирования в колонке с нейлоновой ватой (\Уако. Мскшопб. УЛ). Полученные В-клетки, подготовленные таким образом, представляли собой по стандартной методике >90% 0Ό19', как оценено в результате анализа РАС8. В-клетки (1х105 клеток на лунку) добавляли в серийные разведения соединений в трех повторах в 9б-луночные планшеты с плоским дном в ВРМ1 1б40 (1иу11годеп, Сганб Шамб, ΝΥ), дополненные 10% эмбриональной сывороткой теленка, инактивированной нагреванием (РС8, 8итш11 Вю1есЬио1оду, Рог1 СоШпк, СО), содержащей 1% Ь-глутамин (1пу11годеп), 50 мкг/мл гентамицина (1пу11годеп) и 5х10-5М β-меркаптоэтанола (8щта-А1бпс11). Клетки стимулировали посредством 10 мкг/мл аффинноочищенного Р(аЬ')2 фрагмента 1дМ козы против 1дС мыши (1асккоп 1тшипогекеагск, ^ек1 Сгоуе, РА). Культуры инкубировали в течение 72 ч и на протяжении последних б ч возбуждали импульсами 3[Н]-тимидина один мкКи/лунку (Регк1пЕ1шег, Вок1оп, МА) перед тем, как собрать с помощью коллектора клеток Раскагб (РегкшЕ1шег), и подсчет производили с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика Раскагб ТорСоип1 ΝΧΤ (Регк1пЕ1тег). Было обнаружено, что наиболее эффективные аналоги были активны ниже 1 мкМ.
Анализ пролиферации тонзилярных В-клеток человека.
Небные миндалины были удалены у пациентов, подвергшихся обычной процедуре тонзилэктомии. Ткани небных миндалин были измельчены, растерты через сито и мононуклеарные клетки были изолированы по градиенту плотности фикола (Ьушркосу1е 8ерага1юп Меб1а; Меб1а1еск 1пс., Негпбоп, У.А.). Мононуклеарные клетки были истощены Т-клетками посредством розеткообразования с эритроцитами барана (8ВВС, Со1огабо 8егиш Сошрапу; Оепуег, СО). Тонзилярные В-клетки, полученные таким образом, представляли собой по стандартной методике >95% ί.Ό19', по данным РАС8 анализа. В-клетки (1х105 клеток на лунку) добавляли в серийные разведения соединений в трех экземплярах в 9б-луночные планшеты с плоским дном в ВРМ1 1б40 (1пуйгодеп, Сгапб Шамб, ΝΥ), дополненные 10% эмбриональной сывороткой теленка, инактивированной нагреванием (РС8, 8ишш11 В1о1есЬио1оду, Рог1 СоШпк, СО) и содержащей в себе антибиотик/фунгицид (1пу11годеп, разведение 1:100) и гентамицин (1пу11годеп, 5 мкг/мл). Клетки стимулировали 40 мкг/мл аффинноочищенного Р(аЬ')2 фрагмента антител козы против 1дС + 1дМ человека (Шсккоп 1тшипоге8еагск, ^ек1 Сгоуе, РА) в общем объеме 0,2 мл. Культуры инкубировали в течение 72 ч и воздействовали на них импульсами в течение последних б ч одним мкКи на лунку 3[Н]тимидина (Регк1пЕ1тег, Вок1оп, МА) перед сбором на коллектроре клеток Раскагб (Регк1пЕ1тег) и подсчитывали с помощью жидкостного сцинтилляционного счета на приборе Раскагб ТорСоип1 ΝΧΤ (Регк1пЕ1тег).
Анализ фосфорилирования В1к.
Клетки Ваток (~бх10б клеток/мл) инкубировали в присутствии ингибиторов В1к в течение 1 ч при 37°С, а затем стимулировали антителами против 1дМ+1дС (Р(аЬ')2 фрагмента человека, 1асккоп 1ттипоВекеагск, номер в каталоге #109-00б-127) в количестве 50 мкг/мл в течение ровно 2 мин при 37°С. Клетки немедленно фиксировали, добавляя к клеточной суспензии равный объем заранее разогретого буфера ВО Р1токР1о\г Ρίχ I (ВО Вюкаепсек, номер в каталоге 557870). После инкубирования при 37°С в течение 10 мин клетки однократно промывали 3 мл буфера для промывки РАС8 (1% РВ8/РВ8) и пермеабилизировали, добавляя 0,5 мл холодного буфера ВО™ РНокПои Регт III (ВО Вюкаепсек, номер в каталоге 558050) и инкубировали в течение 30 мин на льду. Клетки промывали еще два раза 3 мл буфера для промывки ВО РАС8, ресуспендировали в 100 мкл буфера для промывки РАС8, окрашивали 20 мкл А1ехаб47 анти-В1к (рУ551) (ВО Вюкаепсек, номер в каталоге 558134), инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин в темноте и однократно промывали 3 мл буфера для промывки РАС8. Клетки ресуспендировали в 400 мкл буфера для промывки РАС8 и анализировали на РАС8Са11Ьиг (ВО Вюкаепсек). Данные о средней интенсивности флуоресценции (МРЦ в отношении А1еха б47 (РЬ-4) собирали и использовали для подсчета ингибирования.
Анализ Ваток РЫРВ.
В-клетки Ваток ВА1 (АТСС СВЬ-159б) с плотностью 2х10б клеток/мл в ВРМI минус фенол красный (Шубгодеп 11835-030) и 50 мМ НЕРЕ8 (Шуйгодеп 15б30-130), содержащем 0,1% В8А (81дта А8577) добавляли к половине объема кальциевого буфера (основной набор ВО для анализа чувствительности с пробенецидом, # б40177) и инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 1 ч. Клетки с красителем осаждали центрифугированием (Весктапп С8-СКВ, 1200 об/мин, комнатная температура, 5 мин) и ресуспендировали в ВРМI минус фенол красный, комнатной температуры, с 50 мМ НЕРЕ8 и 10% РВ8 до плотности 1 х 10б клеток/мл. Аликвоты объемом 150 мкл (150000/лунка) помещали в 9б-луночный аналитический планшет, покрытый поли-Э-лизином (ВО 35 4б40) и быстро центрифугировали (Весктапп С8-СКВ 800 об/мин, 5 мин, без паузы). Соединение в разведениях в объеме 50 мкл в 0,4% ^М8О/ВРМI минус фенол красный + 50 мМ НЕРЕ8 + 10% РВ8 добавляли в лунки и планшеты инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 1 ч. Аналитические плашки быстро центрифугировали, как указано выше, для изменения уровней кальция. С помощью РЫРВ1 (Мо1еси1аг беуюек) клет
- 20 019041 ки стимулировали, добавляя антитела козы против 1дМ человека (ЫуЦгодеп ΑΗΙ0601) до 2,5 мкг/мл. Измеряли изменение концентрации внутриклеточного кальция в течение 180 с и процент ингибирования определяли относительно пиковых уровней кальция, полученных только при стимуляции. Биологическая активность некоторых соединений, определенная с помощью этого анализа, показана в табл. 2.
Таблица 2
Пример 1С50 для ингибирования Катоз ΡίΙΡΚ анализ, мкМ
3-61 3,0
3-62 2,9
3-65 1,2
3-66 1,4
3-92 1,4
3-98 1,9
3-120 1,3
3-121 1,5
5-48 1,4
8-1 5,4
11-6 0,28
38-3 0,023
62-1 0,25
66-5 0,26
66-10 0,27
66-14 0,26
66-39 0,26
66-40 0,27
70-13 0,011
70-14 0,014
75-3 0,016
76-7 0,24
76-15 0,048
76-25 0,014
76-26 0,018
76-32 0,038
76-43 0,26
76-49 0,014
76-51 0,017
80-2 0,016
81-1 0,015
81-7 0,26
81-14 0,021
81-15 0,042
82-1 0,017
Анализ по гену-репортеру ΝΡΑΤ-Ыа ΚΑ1.
В-клетки Каток со стабильной интеграцией гена-репортера β-лактамазы под контролем контрольного элемента ΝΡΑΤ (ΝΡΑΤ-Ыа КА1, ΙηνίΙΐΌβοη. К1434) с плотностью 100х103 клеток/лунка инкубировали с анализируемыми соединениями при 37°С в течение 30 мин, а затем стимулировали Р(аЬ')2 анти-1дМ человека Цасккоп ИптипоКекеагск 109-006-129) при 2,5 мкг/мл в течение 4,5 ч при 37°С. После стимуляции в каждую лунку добавляли субстрат ^^νеΒ^Αζе^™-ΡКΕΤ В/6 (00Ρ2/ΑΜ, или ΡΡΡ4/ΑΜ, ЫуЦгодеп) и инкубировали в течение 90 мин при комнатной температуре в темноте. Аналитические планшеты считывали на ШЬ ΑπηΙνδΙ с необработанными значениями испускания, которые вычитали из
- 21 019041 значения фона со средой, содержащей субстрат в аналитической среде (без клеток). Значения испускания 460 нм/530 нм (возбуждение при 405 нм) использовали для расчета количества стимуляции.
Провокация антигеном КЬН и измерение антител.
Самок мышей ВАЬВ/с (в возрасте 6-8 недель) иммунизировали внутрибрюшинно (в.б.) 250 мг гемоцианином лимфы улитки (КЬН) (йегсе, ВоскЕогб, 1Ь) в солевом растворе, забуференном фосфатом (РВ8). Мышам соответствующих групп вводили дозы, как указано. Кровь собирали через 14 дней после иммунизации, сыворотку отделали и анализировали на титры анти-КЬН 1дС с помощью ЕЫ8А. Коротко, 96-луночные планшеты покрывали КЬН в РВ8, блокировали и добавляли анализируемые образцы сыворотки в серийных разведениях. Определяли захваченные анти-КЬН антитела с помощью антител, конъюгированных с пероксидазой хрена, специфических для 1дС мышей (8ои!Ьегп Вю!есНпо1оду Л55ос1а1е5. ВйттдНат. ЛЬ) и система субстратного раствора ТМВ с пероксидазой (Кикедаагб апб Репу ЬаЬогаЮпех, СабЬегкЬигд, МО). Оптическую плотность в планшетах количественно оценивали на планшет-ридере 8рес1гаМах Р1и§ ЕЫ8Л (Мо1еси1аг Оеуюек, 8иппууа1е, СА). При двухкратном ежедневном введении соединение примера 76-15 ингибировало ответ против-КЬН 1дО на 29 и 56% при 10 и 30 мг/кг соответственно.
Способы получения
Соединения формулы (I) могут быть получены согласно схеме 1. 2-Гидразинбензойную кислоту 1-1 (где X представляет заместитель формулы (I) или соответствующий предшественник этого заместителя, такой как бром) подвергают взаимодействию с соответствующим циклогесаноном 1-2 (где Υ представляет заместитель(и) Ό1 и/или Ό2 формулы (I) или предшественник такого заместителя(ей)) в соответствующем растворителе в присутствии подходящего катализатора, например этанола с хлористо-водородной кислотой или уксусной кислотой (в каждом случае растворитель может служить катализатором), при соответствующей температуре (например, при температуре дефлегмации растворителя) с получением соответствующего производного тетрагидрокарбазола 1-3 (где двойные линии означают двойные связи). Эта реакция известна как индольный синтез Фишера и широко описана в химической литературе (см., например, 1. Ката1а е! а1., СЬет. РЬагт. Ви11. 2004, 52, 1071). Альтернативно, индольный синтез Фишера может осуществляться в две последовательные стадии: 1-1 может реагировать с 1-2 в соответствующих условиях (таких как подходящий растворитель, такой как этанол или вода, необязательно, в присутствии соответствующего катализатора, такого как п-толуолсульфокислота) с образованием гидразона 1-4, который далее может подвергаться превращению в соответствующих условиях (например, этанол с хлористо-водородной кислотой, уксусная кислота с хлористым цинком или трифторуксусная кислота) с образованием 1-3 (например, см. 1. Ьапсе1о1 е! а1., СЬет. РНагт. Ви11. 1983, 31, 2652; X. Ы апб В. Утсе, Вюогд. Меб. СЬет. 2006, 14, 2942; или С. Вотео е! а1., Вюогд. Меб. СЬет. 2006, 14, 5211).
Фигура 1
Указанные на фиг. 1 исходные материалы могут быть получены с помощью известных из химической литературы методов. Например, соединение 1-1 может быть получено из соответствующей аминобензойной кислоты (см., например, Ь. 81гее! е! а1., 1. Меб. СЬет. 1993, 36, 1529). В качестве другого примера, соединение 1-2, где Υ представляет этоксикарбонил, присоединенный в положении 3, может быть получено из этил 3-гидроксибензоата (см., например, 1. НиьсЬ е! а1., 1. Огд. СЬет. 1986, 51, 2218).
При желании, тетрагидрокарбазол 1-3 (где пунктирные линии представляют одинарные связи) может быть превращен в карбазол 1-3 (где пунктирные линии представляют двойные связи) в соответствующих условиях окисления, например, обработкой 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохиноном в подходящем растворителе, таком как толуол, при надлежащей температуре (например, см. 1. Ката!а е! а1., СЬет.
- 22 019041
РЬагт. Ви11. 2004, 52, 1071). Такое превращение тетрагидрокарбазола в карбазол может быть осуществлено в иной последовательности с помощью других, приведенных на фиг. 1 синтетических преобразований, например, на стадии структуры 1-5 или 1-6. Карбоновая кислота 1-3 может быть превращена в карбоксамид 1-5, используя хорошо известные из химической литературы методы, например, превращением 1-3 в хлорангидрид кислоты обработкой оксалилхлоридом или сульфонилхлоридом с последующей обработкой аммиаком; или обработкой аммиаком в присутствии связующего агента, такого как карбодиимид или N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид, и 1-гидроксибензотриазолом или 1-гидрокси-7-азабензотриазолом. В случае, когда X представляет собой соответствующий предшественник А, такой как бром, 1-5 может быть превращен в 1-6, используя известные в литературе методы. Например, 1-5 (X = Вг) может быть подвергнут нагреванию с пиперидином с получением 1-6 (А = 1пиперидил). Также 1-5 (X = Вг) может быть превращен в 1-6 (А = например, ароматическая группа, такая, как необязательно замещенный фенил, нафтил, пиридил, хинолил, изохинолил или тому подобное) обработкой соответствующей арилбороновой кислотой или эфиром арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, такого как (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий или тетракис(трифенилфосфин)палладий, с подходящим основанием, таким как карбонат калия или трикалийфосфат, в соответствующем растворителе или смеси растворителей, таких как толуол, 1,4-диоксан или толуол-этанол-вода. Эта реакция, общеизвестная как реакция сочетания Сузуки, хорошо известна из химической литературы. Альтернативно, соединение 1-5 (X = Вг) может быть превращено в боронатный эфир 1-7 (где В(ΟΒ')2 представляет собой, например, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил), например, обработкой 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксабороланом) в присутствии подходящей комбинации катализатора и лиганда, таких как трис(дибензилиденацетон)дипалладий и трициклогексилфосфин, с соответствующим основанием, таким как ацетат калия, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан (см., например, Ь. ^аид е! а1., 1. Меб. СЬет. 2007, 50, 4162). Боронатный эфир 1-7 или производное бороновой кислоты 1-7 (Β' = Н), полученные гидролизом боронатного эфира известными из литературы методами, затем могут быть превращены в соединение 1-6, используя реакцию сочетания Сузуки или аналогичную реакцию, как описано выше для прямого превращения 1-5 в 1-6.
Многие пригодные для превращения 1-5 в 1-6 (где А представляет арильную или гетероарильную группу) бороновые кислоты и боронатные эфиры являются коммерчески доступными или могут быть получены из соответствующих арил- или гетероарилпроизводных, таких как бромиды, хлориды или трифторметансульфонаты, используя известные в литературе методы, например, как описано выше для превращения 1-5 в 1-7. Такие арилбромиды, хлориды или трифторметансульфонаты являются коммерчески доступными или могут быть получены, используя хорошо известные синтетические методы. В некоторых случаях может быть желательным превращение первичного амида структуры 1-5 в другую функциональную группу, например, для предотвращения нежелательных реакций или для увеличения растворимости для дальнейших методов синтеза. Пример приведен на фиг. 2. Соединение 2-1 (эквивалент соединения 1-5 на фиг. 1) может быть превращено в соответствующий нитрил 2-2, например, обработкой в подходящих условиях оксихлоридом фосфора. Соединение 2-2 (X = Вг) может быть затем напрямую превращено в соединение 2-4 или через превращение в промежуточный боронатный эфир или бороновую кислоту 2-3, как описано выше, с последующим гидролизом нитрила 2-4 в карбоксамид 2-5, используя известные в химической литературе методы.
Фигура 2
- 23 019041
Изменение заместителей в соединениях формулы (I) может осуществляться различными хорошо известными в химической литературе методами. Например, как показано на фиг. 3, если Υ в соединении 1-5 (где X представляет или А формулы (I) или предшественник А) является эфирной группой, такой как этилэфирная группа (соединение 3-1), такая эфирная группа может быть превращена в другой заместитель, например, гидролизом соответствующей кислоты 3-2, используя, например, основание, такое как гидроокись лития или гидроокись натрия в воде, с последующим превращением в амид 3-3, используя любые широко известные из химической литературы методы.
Фигура 3
Другие примеры изменения заместителя представлены на фиг. 4. Эфир, такой как этиловый эфир (соединение 4-1), может быть превращен в спирт, альдегид или кетон, используя стандартные хорошо известные в литературе синтетические методы. Например, обработкой эфира восстанавливающим агентом, таким как литийалюминийгидрид, можно получить первичный карбинол 4-2. Альтернативно, эфир может быть превращен в третичный карбинол 4-3 (где В и В' одинаковые) обработкой соответствующим металлорганическим агентом, таким как алкилмагнийгалогенид или алкиллитий. Альтернативно, эфир может быть превращен в кетон 4-4, например, гидролизом до карбоновой кислоты, превращением в N,0диалкилгидроксамид и обработкой этого промежуточного соединения соответствующим металлорганическим реагентом. Кетон 4-4 может быть превращен в третичный спирт 4-3 (где В и В' одинаковые или разные) обработкой соответствующим металлорганическим реагентом, или во вторичный спирт 4-5 обработкой восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия или литийалюминийгидрид. Альтернативно, первичный спирт 4-2 может быть превращен в альдегид 4-6, который может быть превращен во вторичный спирт 4-5 обработкой соответствующим металлорганическим реагентом.
Фигура 4
Другие примеры изменения заместителя приведены на фиг. 5, в которых используются хорошо известные из химической литературы методы преобразования. Например, карбинол 5-1 (где В и В' могут означать, например, водород или алкил, полученный из эфира с использованием приведенных на фиг. 4 преобразований) может быть превращен в эфир 5-2 (В1 = например, алкил) обработкой алкилирующим агентом, таким как галоидный алкил или алкилтрифторметансульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, или обработкой карбинолом Р'ОН В присутствии катализатора, такого как трифто- 24 019041 руксусная кислота. Альтернативно, карбинол 5-1 может быть превращен в сложный эфир 5-3 (К2 = например, алкил или арил) или карбамат 5-3 (К2 = например, алкиламино или диалкиламино) обработкой ацилирующим агентом, таким как ангидрид кислоты, хлорангидрид или хлорангидрид карбаминовой кислоты, в присутствии основания, такого как триалкиламин или пиридин, или обработкой кислотой в присутствии связующего агента, такого как карбодимид или Ы-(3-диметиламинопропил)-Ы'этилкарбодиимид гидрохлорид, и 1-гидроксибензотриазолом или 1-гидрокси-7-азабензотриазолм. Альтернативно карбинол 5-1 может быть превращен в производное 5-4, где X представляет удаляемую группу, такую как бромид, метансульфонат, толуолсульфонат или трифторметансульфонат. Соединение 5-4 затем может быть превращено в амин 5-5 (где К3 и К4 представляют, например, водород, алкил или арил, или К3 и К4 образуют гетероциклическое кольцо) обработкой соответствующим амином НИк3К4. С другой стороны, соединение 5-4 может быть превращено в первичный амин 5-5 (где К3 и К4 оба представляют водород) обработкой азидом натрия с получением 5-4 (где X представляет Ν3) с последующей обработкой восстанавливающим агентом, таким как трифенилфосфин, в присутствии воды (обычно известное как восстановление Штраудингера). Соединение 5-4 может также быть превращено в гетероциклическое производное 5-6, например, обработкой гетероциклическим соединением Ζ4 в соответствующих условиях. Примерами Ζ в структуре 5-6 являются 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил, пиразол-1-ил и имидазол-1-ил.
Фигура 5
Другие примеры изменений заместителя показаны на фиг. 6, в которых используются хорошо известные из химической литературы методы преобразования. Например, карбинол 6-1, имеющий по крайней мере один водород в β-положении к гидроксильной группе (где К, К' и К может быть, например, водород или алкил; получен, например, с использованием приведенных на фиг. 4 преобразований), может быть превращен в алкен 6-2, например, дегидратацией в присутствии кислотного катализатора или превращением гидроксила в удаляемую группу, такую как метансульфонат, толуолсульфонат или трифторметансульфонат, с последующей обработкой соответствующим основанием. Алкен 6-2 может быть превращен в 6-3 восстановлением двойной связи, например обработкой водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий или древесный уголь. С другой стороны, карбинол 6-1 может быть непосредственно восстановлен в 6-3, например, обработкой триалкилсиланом в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота. Альтернативно, алкен, такой как 6-2, может быть превращен в диол 6-4, например, обработкой Ν-оксидом 4-метилморфолина в присутствии тетраоксида осмия. Диол 6-4 может быть превращен в сложный моно- или диэфир 6-5 (где один или оба К1 и К2 представляют ацильную группу), или в простой моно- или диэфир 6-5 (где один или оба К1 и К2 представляют собой, например, алкильную группу), или в моно- или дикарбамат 6-5 (где один или оба К1 и К2 представляют собой карбамильную группу), или в соединение, где К1 и К2 независимо представляют алкил, ацил или карбамил, или в соединение, где К1 и К2 образуют гетероциклическое кольцо, такое как 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан или 1,3-диоксолан-2-он, используя стандартные, хорошо известные из химической литературы методы.
- 25 019041
Фигура 6
Другие примеры изменений заместителя показаны на фиг. 7, в которых используются хорошо известные из химической литературы методы преобразования. Например, альдегид или кетон 7-1 (К = водород или, например, алкил, соответственно полученные, например, с помощью указанных на фиг. 4 преобразований,) могут быть превращены в амин 7-2 (где, например, К1 и К2 независимо представляют водород или алкил или К1 и К2 вместе представляют гетероциклическое кольцо, такое как пиперидин, пирролидин или морфолин) обработкой 7-1 амином НИК1К2 В присутствии восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, или обработкой 7-1 амином НИК1К2 при удалении воды с получением промежуточного имина с последующим восстановлением имина подходящим восстанавливающим агентом. Альтернативно, 7-1 может быть превращен в олефин 7-3 обработкой подходящим агентом, таким как алкилтриарилфосфоний галогенид или диалкилфосфонат, в присутствии соответствующего основания с помощью хорошо известной из химической литературы реакции Виттинга. Полученный олефин 7-3 затем может быть превращен в различные другие соединения, например, с помощью описанных выше на фиг. 6 превращений 6-2. С другой стороны, 7-1 может быть превращен в сложный эфир фенола или сложный эфир карбинола 7-4 (где К = формил или ацил) обработкой окисляющим агентом, таким как 3-хлорпероксибензойная кислота, надбензойная кислота, перокситрифторуксусная кислота или смесь перекиси водорода и сильной кислоты, такой как серная кислота, хорошо известной в химической литературе как перегруппировка Байера-Виллигера. Соединение 7-4 (К = формил или ацил) может быть превращено в фенол или карбинол 7-4 (К = Н) с помощью гидролиза хорошо известными методами. Затем фенол или карбинол 7-4 может быть превращен, например, в сложный эфир 7-4 (К = ацил), простой эфир 7-4 (К = например, алкил) или карбамат 7-4 (К = карбамил), используя хорошо известные методы.
Фигура 7
Другие примеры изменения заместителя приведены на фиг. 8, в которых используются хорошо известные из химической литературы методы преобразования. Карбоновая кислота 8-1 (полученная, на
- 26 019041 пример, как показано на фиг. 3) может быть превращена в ацилазид 8-2, например, обработкой дифенилфосфоразидатом (дифенилфосфорилазидом). Ацилазид без выделения может быть превращен в изоцианат 8-3, например, путем нагревания. Изоцианат может быть превращен в мочевину 8-4 (где Я и Я' независимо представляют, например, водород или алкил, или взятые вместе могут образовывать кольцо, такое как пиперидин, пирролидин или морфолин). С другой стороны, ацилазид 8-2 можно нагреть в присутствии спирта с получением карбамата 8-5 (где Я представляет собой, например, алкил или бензил). Карбамат 8-5 может быть превращен в первичный амин 8-6 гидролизом или (в случае Я = бензил) обработкой, например, водородом или муравьинокислым аммонием в присутствии катализатора, такого как палладий или древесный уголь, или бромистым водородом в уксусной кислоте. В этих преобразованиях промежуточный ацилазид 8-2 и/или изоцианат 8-3 может быть выделен или же превращение кислоты 8-1 в мочевину 8-4 или карбамат 8-5 может осуществляться в той же последовательности без выделения промежуточных соединений.
Фигура 8
Другой пример изменения заместителя приведен на фиг. 9. Нитрозаместитель в соединении 9-1 (где Υ может представлять Ό1 и/или Ό2 формулы (I) или предшественник Ό1 и/или Ό2), полученном, например, путем реакции сочетания Сузуки соединения 1-5 на фиг. 1 с нитрозамещенной бензолбороновой кислотой, может быть восстановлен с помощью хорошо известных методов с получением соответствующего анилина 9-2, например, обработкой водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или обработкой восстановителем, таким как цинк или хлорид олова(11), в кислоте, такой как хлористо-водородная кислота или железо в уксусной кислоте.
сонн2 ΟΟΝΗ,
н И
N
/г \ о Λ \ г
Υ-Ц^/
Λ ΓΪΙ
и 9-2 к Л
9-1 ΝΟ2 ΝΗ;
Фигура 9
Любой аминный заместитель (например, 5-5 на фиг. 5, 7-2 на фиг. 7, 8-6 на фиг. 8 или 9-2 на фиг. 9), где амин представляет собой первичный или вторичный амин, может быть превращен в другой заместитель, используя известные в химической литературе методы. Например, реакцией с карбоновой кислотой, галоидангидридом карбоновой кислоты или ангидридом карбоновой кислоты с получением амида; реакцией с изоцианатом, арилкарбаматом или карбамоилхлоридом с получением мочевины; реакцией с эфиром хлормуравьиной кислоты с получением карбамата; реакцией с сульфонилгалогенидом или сульфоновым ангидридом с получением сульфонамида или сульфонимида; реакцией с сульфамилгалогенидом с получением сульфамида; и реакцией с альдегидом или кетоном в присутствии подходящего восстанавливающего агента с получением алкилированного амина.
Другим примером преобразований такого аминного заместителя является реакция с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом (таким как, например, 2-хлорпиридин, 2-хлорхинолин, 2хлоризохинолин или 4-хлорхиназолин) в присутствии или отсутствие подходящего катализатора, такого как палладиевый катализатор, с получением арилированного амина (случай, где используется палладиевый катализатор, известен в химической литературе, как аминирование Бухвальда). Другим примером
- 27 019041 является взаимодействие с бифункциональным агентом, таким как, например, оксикислота, или лактон, или хлорангидрид галоидозамещенной кислоты, или галоидалкановая кислота (с образованием лактама), или дивинилсульфон (с образованием тиоморфолиндиоксида) в соответствующих условиях. В случае взаимодействия с таким бифункциональным агентом обе стадии реакции могут проводиться в одном процессе синтеза или, альтернативно, реакция с одной функциональной группой может сопровождаться выделением промежуточного продукта с последующей реакцией с другой функциональной группой. Другим примером дальнейшего изменения заместителя является превращение соответствующего заместителя на арильной группе (такого как бром, хлор или трифторметансульфонат) в арильную или гетероарильную группу, например, с помощью описанной ранее реакции сочетания Сузуки. Другим примером дальнейшего изменения соответствующего заместителя на арильной группе (такого как бром, хлор или трифторметансульфонат) является превращение этого заместителя в аминный или анилиновый заместитель (обработкой первичным или вторичным амином или анилином в соответствующих, широко освещенных в химической литературе условиях, и, когда процесс ведут в присутствии подходящего катализатора, такого как палладиевый катализатор, такой процесс обычно известен как аминирование Бухвальда). Другим примером дальнейшего изменения соответствующего заместителя на арильной группе (такого как бром, хлор или трифторметансульфонат) является превращение этого заместителя в амид реакцией с первичным или вторичным амидом или лактамом в соответствующих широко освещенных в химической литературе условиях (например, в присутствии соли меди(1) и диаминового лиганда).
Последовательность синтетических преобразований (например, для изменения заместителей X и Υ и группы карбоновой кислоты в соединении 1-3) может варьироваться в зависимости от природы соединения, которое необходимо получить, и может определяться специалистом в данной области исходя из стабильности различных заместителей в используемых реакционных условиях. В некоторых случаях необходимо, чтобы одна или более функциональных групп в исходном материале или промежуточном соединении находились в защищенной форме. В таких случаях удаление защитной группы может осуществляться на подходящей стадии процесса синтеза с последующим, в случае необходимости, дальнейшим изменением функциональной группы. Такие защитные группы и их применение и удаление широко известны специалистам в данной области.
Во всех описанных выше преобразованиях и связанных с ними преобразованиях реакции могут осуществляться в подходящих растворителях, выбираемых в зависимости от растворимости участвующих в реакции веществ и реактивов или их совместимости, а также других свойств, таких как температура кипения или способность содействовать осуществляемой реакции. Реакции обычно проводят при температуре, обеспечивающей подходящую скорость реакции, обычно при температуре ниже комнатной температуры до температуры кипения растворителя или выше температуры кипения, если реакцию ведут в герметизированном сосуде. Описанные преобразования в основном хорошо известны в химической литературе и выбор подходящих для осуществления желаемых превращений растворителей, катализаторов, реагентов и условий может быть легко осуществлен специалистом в области органического синтеза, также как и выбор соответствующих вариаций последовательностей превращений, необходимых для получения желаемого продукта. В случае, где пунктирные линии в формуле (I) представляют одинарные связи и имеются заместители Ό1 и/или Ό2 или если заместители Ό1 и/или Ό2 имеют хиральный центр или если заместитель А имеет хиральный центр, возможно наличие энантиомеров. Если пунктирные линии представляют одинарные связи и дополнительно один или более заместителей Α, Ό1 и/или Ό2 имеют хиральный центр или если пунктирные линии представляют двойные связи и два или более заместителей Α, Ό1 и/или Ό2 имеют хиральные центры, возможно наличие диастереомеров. Кроме того, в некоторых случаях ограниченное вращение вокруг некоторых связей, в особенности связи, присоединяющей заместитель А в формуле (I), может обеспечивать наличие оптических изомеров, известных как атропоизомеры, даже в отсутствие хирального атома. Обогащенное энантиомерами или диастереомерами соединение может быть получено путем использования энантиомерно или диастереомерно обогащенного исходного материала (например, 1-2 для приведенного на фиг. 1 синтеза, или сочетание 1-5 или 1-7 с энантиомерно обогащенном реагентом, или ацилирование аминного или гидроксильного заместителя энантиомерно обогащенным ацилирующим агентом). Альтернативно, могут использоваться рацематы исходных материалов или реагентов с последующим отделением энантимеров или диастеремеров, например, используя хиральную ВЭЖХ или используя хорошо известные в химической литературе методы. Такое разделение может осуществляться на любой подходящей стадии синтеза, или конечное соединение формулы (I) может быть разделено на энантиомеры или диастереомеры.
Примеры
Получение соединений формулы (I) и промежуточных соединений, используемых в получении соединений формулы (I), можно осуществить, используя методики, показанные в следующих примерах и процедуры, связанные с ними. Способы и условия, используемые в этих примерах, и фактические соединения, полученные в этих примерах, не являются ограничивающими, а демонстрируют, как могут быть получены соединения формулы (I). Исходные материалы и реагенты, используемые в этих примерах, в тех случаях, когда они не получены способом, описанным в настоящей заявке, в основном либо являются коммерчески доступными, либо о них имеются данные в химической литературе, или они могут быть
- 28 019041 получены с использованием методик, описанных в химической литературе. В приведенных примерах выражение высушенный и концентрированный в основном относится к высушиванию раствора в органическом растворителе либо над сульфатом натрия, либо сульфатом магния, с последующим фильтрованием и удалением растворителя из фильтрата (в основном под пониженным давлением и при температуре, подходящей для стабильности получаемого вещества). Колоночную хроматографию проводили с использованием предварительно упакованных картриджей с силикагелем, используя йсо хроматографический аппарат промежуточного давления (Те1ебуие Согрогабои), элюируя указанным растворителем или смесью растворителей. Высокоэффективную жидкостную хроматографию (НРЬС) проводили, используя колонку с обращенной фазой (^а!егз 8иийге С18, \Уа1ег8 ХЬпбде С18, Рйеиотеиех Ах1а С18, Υ1^ 85 ΟΌ8 или подобных) с размером, подходящим для количественного анализа отделяемого вещества, в основном, элюируя с использованием градиента возрастающих концентраций метанола или ацетонитрила в воде, также содержащей 0,05% или 0,1% трифторуксусную кислоту или 10 мМ ацетат аммония, со скоростью элюции, подходящей для размера колонки и достижения разделения. Химические названия определяли с использованием СйетЭгате Ибга, версия 9.0.5 (СатЬпбде8ой). Используют следующие сокращения:
ЫаНСОз (ад) - насыщенный водный бикарбонат натрия, солевой раствор - насыщенный водный хлорид натрия, ЭСМ - дихлорметан,
ΌΓΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,
ΌΜΑΡ - 4-(N,N-диметиламино)пиридин,
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид,
ΌΜ8Ο - диметилсульфоксид,
ЕЭС - N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорид,
ЕЮАс - этилацетат,
НОАТ - 1-гидрокси-7-азабензотриазол,
НОВТ - 1-гидроксибензотриазола гидрат, комнатная температура - окружающая температура в комнате (в основном, около 20-25°С),
ТЕА - триэтиламин,
ТЕА - трифторуксусная кислота,
ТНЕ - тетрагидрофуран.
Промежуточное соединение 1-1. Получение 2-(3-бромо-2-метилфенил)изоиндолин-1-она
Раствор 3-бромо-2-метиланилина (10 г, 53,7 ммоль) в ЭСМ (200 мл) при 0°С обрабатывали с использованием ТЕА (14,98 мл, 107 ммоль), с последующим добавлением по каплям 2(хлорметил)бензоилхлорида (10,16 г, 53,7 ммоль) в ЭСМ (50 мл) свыше 1 ч. Указанную смесь разбавляли с использованием ЭСМ (ок. 1 л), промывали NаНСΟ3 (ад) и водой, и концентрировали для удаления большей части растворителя. Преципитат собирали фильтрованием и промывали с использованием ЭСМ (2x10 мл) с получением №(3-бромо-2-метилфенил)-2-(хлорметил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета (8,0 г). Фильтрат концентрировали дополнительно, получая в результате дополнительный преципитат, который собирали фильтрованием и промывали с использованием ЭСМ (2x10 мл) с получением дополнительного количества N-(3-бромо-2-метилфенил)-2-(хлорметил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета (3,06 г), для объединенного выхода 61%. Массовый спектр 338, 340, 342. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан-ЕЮАс) с получением 2(3-бромо-2-метилфенил)изоиндолин-1-она в виде твердого вещества желтого цвета (2,0 г, 12%). Раствор N-(3-бромо-2-метилфенил)-2-(хлорметил)бензамида (11,06 г, 32,7 ммоль) в ОМЕ (50 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали смесью гидрида натрия (60% масляная дисперсия, предварительно промытая гексаном, 1,70 г, 42,5 ммоль) и ОМЕ (10 мл). Указанную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем обрабатывали водой. Преципитат собирали фильтрованием, сушили и объединяли с веществом, очищенным с помощью колоночной хроматографии (см. выше) с получением 2-(3-бромо-2метилфенил)изоиндолин-1-она в виде твердого вещества желтого цвета (9,41 г, 95%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.96 (1Н, б, 1=7.5 Гц), 7.58-7.67 (2Н, т), 7.49-7.57 (2Н, т), 7.207.25 (1Н, т), 7.15 (1Н, ΐ, 1=7.9 Гц), 4.72 (2Н, з), 2.31 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 302, 304 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 1-2. Получение 2-(3-бромо-2-метилфенил)-6-флороизоиндолин-1-она
Стадия 1. Суспензию 5-фтор-2-метилбензойной кислоты (500 мг, 3,24 ммоль), Ν-бромсукцинимида
- 29 019041 (606 мг, 3,41 ммоль) и бензоилпероскида (47 мг, 0,195 ммоль) в тетрахлорметане (10 мл) нагревали при 78°С в течение 4 ч. Горячую смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением сырого 2(бромметил)-5-фторбензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета (730 мг), используемого без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.81 (1Н, бб, 1=9.2, 2.9 Гц), 7.50 (1Н, бб, 6=8.5, 5.4 Гц), 7.23-7.30 (1Н, т), 4.98 (2Н, 8).
Стадия 2. Раствор неочищенной 2-(бромметил)-5-фторбензойной кислоты (3,05 г, 13,1 ммоль) в Ό0Μ (50 мл) обрабатывали с использованием оксалилхлорида (1,66 г, 13,1 ммоль) и 6 капель ΌΜΡ. Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток повторно растворяли в Ό0Μ (50 мл) и обрабатывали 3-бромо-2-метиланилином (1,705 г, 9,16 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли частями ΤΕΑ (2,19 мл, 15,7 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли с использованием Ό0Μ (100 мл), промывали №1НС03 (ад) и водой, сушили и концентрировали, остаток растирали в порошок с ЭСМ с получением №(3-бромо-2-метилфенил)-2(бромметил)-5-фторбензамида в виде твердого вещества белого цвета (0,9 г). Маточный раствор концентрировали и остаток снова растирали в порошок с ЭСМ с получением дополнительного количества N-(3бромо-2-метилфенил)-2-(бромметил)-5-фторбензамида в виде твердого вещества белого цвета (0,46 г). Маточный раствор концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от гексана к 70:30 ЕЮАс-гексан) с получением дополнительного количества №(3-бромо2-метилфенил)-2-(бромметил)-5-фторбензамида в виде твердого вещества розового цвета (1,18 г) в объеме 2,54 г (48%). Массовый спектр т/ζ 400, 402, 404 (М+Н)+.
Стадия 3. Смесь №(3-бромо-2-метилфенил)-2-(бромметил)-5-фторбензамида (2,54 г, 6,33 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,913 г, 9,50 ммоль) в ТНЕ (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Указанную смесь разбавляли водой и экстрагировали дважды с помощью ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя гексаном-ЕЮАс) с получением 2-(3-бромо-2-метилфенил)-6фторизоиндолин-1-она в виде твердого вещества белого цвета (1,18 г, 58%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.59-7.65 (2Н, т), 7.45-7.50 (1Н, т), 7.33 (1Н, 1б, 7=8.6, 2.5 Гц), 7.19-7.24 (1Н, т), 7.15 (1Н, ΐ, 1=7.9 Гц), 4.68 (2Н, 8), 2.31 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 320, 322 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 1-3. Получение 2-(3-бромо-2-метилфенил)-6-метоксиизоиндолин-1-она
Вг
Стадия 1. Суспензию метил 5-метокси-2-метилбензоата (1,00 г, 5,55 ммоль), Ν-бромсукцинимида (1,037 г, 5,83 ммоль) и бензоилпероксида (81 мг, 0,333 ммоль) в тетрахлорметане (10 мл) нагревали при 77°С в течение 3 ч. Указанную смесь разбавляли с использованием ЭСМ, промывали с использованием №1НС03 (ад), сушили и концентрировали с получением сырого метил 2-(бромметил)-5-метоксибензоата в виде твердого вещества светло-желтого цвета (1,435 г), используемого без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.48 (1Н, б, 1=2.64 Гц), 7.37 (1Н, б, 1=8.36 Гц), 7.02 (1Н, бб, 1=8.58, 2.86 Гц), 4.93 (2Н, 8), 3.95 (3Н, 8), 3.85 (3Н, 8).
Стадия 2. Смесь метил 2-(бромметил)-5-метоксибензоата (1,435 г, 5,54 ммоль), 3-бромо-2метиланилин (1,03 г, 5,54 ммоль) и ΤΕΑ (1,158 мл, 8,31 ммоль) в метаноле (5 мл) нагревали при 85°С в течение 2 ч. Указанную смесь разбавляли с использованием ЭСМ, промывали с использованием №1НС03 (ад) и сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя ЕЮАс-гексаном) с получением метил 2-((3-бромо-2-метилфениламино)метил)-5метоксибензоата в виде желтого масла (361 мг, 18%). Массовый спектр т/ζ 364, 366 (М+Н)+.
Стадия 3. Раствор метил 2-((3-бромо-2-метилфениламино)метил)-5-метоксибензоата (360 мг, 0,988 ммоль) в ТНЕ (10 мл) обрабатывали с использованием трет-бутоксида натрия (142 мг, 1,483 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывали водой и экстрагировали дважды с использованием ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя ЕЮАс-гексаном) с получением 2-(3-бромо-2-метилфенил)-6-метоксиизоиндолин-1-она в виде твердого вещества белого цвета (246 мг, 75%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.62 (1Н, бб, 1=7.9, 1.1 Гц), 7.46 (1Н, б, 1=2.4 Гц), 7.42 (1Н, б, 1=8.4 Гц), 7.15-7.26 (3Н, т), 4.67 (2Н, 8), 3.92 (3Н, 8), 2.34 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 332, 334 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием методик, использованных для получения промежуточных соединений с 1-1 по 1-3:
- 30 019041
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
1-4 2-(3-бромо-2-метил фенил )-5метоксиизоиндолин-1 -он 332, 334 (М+Н)+
1-5 2-(3-бромо-2-метил фенил )-6(трифторметил)изоиндолин-1 -он 370, 372 <М+Н)+
1-6 2-(3-бромо-2-метилфенил)-6-метилизоиндолин- 1-он 316,318 (М+Н)+
2-1.
2-(3-бромо-2-метилфенил)-3-оксоизоиндолин-5Промежуточное соединение карбонитрила
Получение
Стадия 1. Раствор 3-бромо-2-метиланилина (0,67 г, 3,60 ммоль) в ЭСМ (18 мл) обрабатывали по каплям триметилалюминием (2М в толуоле, 1,801 мл, 3,60 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор 3-оксо-1,3-дигидробензофуран-5карбонитрила (0,573 г, 3,60 ммоль) в ЭСМ (18,00 мл) добавляли и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Указанную смесь разбавляли с использованием ЭСМ, промывали водным раствором виннокислого калий-натрия (реактив Фелинга II) и водой, затем сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 80:20 гексан-ЕЮАс к ЕЮАс) с получением №(3-бромо-2-метилфенил)-5-циано-2(гидроксиметил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета (170 мг, 14%), которое использовали без дополнительной очистки. Массовый спектр т/ζ 345, 347 (М+Н)+.
Стадия 2. Раствор №(3-бромо-2-метилфенил)-5-циано-2-(гидроксиметил)бензамида (170 мг, 0,492 ммоль) в ТНР (20 мл) обрабатывали с использованием ди-трет-бутилазодикарбоксилата (113 мг, 0,492 ммоль) и трибутилфосфина (0,119 мл, 0,492 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч смесь концентрировали и остаток подвергали колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 90:10 до 50:50 гексан-ЕЮАс) с получением 2-(3-бромо-2-метилфенил)-3-оксоизоиндолин-5карбонитрила (100 мг, 62%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.07 (1Н, б, 1=8.1 Гц), 7.82-7.89 (2Н, т), 7.64 (1Н, бб, 1=7.8, 1.4 Гц), 7.13-7.25 (2Н, т), 4.78 (2Н, §), 2.30 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 327, 329 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 3-1. Получение 2-(3-бромо-2-метилфенил)-5-фторизоиндолин-1,3диона
Смесь 3-бромо-2-метиланилина (200 мг, 1,075 ммоль) и 5-фторизобензофуран-1,3-диона (179 мг, 1,075 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) нагревали при 100°С в течение 4,5 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от гексана к 60:40 гексанЕЮАс) с получением 2-(3-бромо-2-метилфенил)-5-фторизоиндолин-1,3-диона в виде твердого вещества белого цвета (235 мг, 59%). Массовый спектр т/ζ 334, 336 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием методик, использованных для получения промежуточного соединения 3-1.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
3-2 2-(3-бромо-2-метилфенил)-5-третбутилизоиндолин-1,3 -ДИОН 372, 374 (М+Н)+
- 31 019041
3-3 2-(3-бромо-2-метилфенил)-5-хлороизоиндолин- 1,3-дион 350,352 (М+Н)+
3-4 2-(3-бромо-2-метилфенил)-5-метилизоиндолин- 1,3-дион 330, 332 (М+Н)+
3-5 2-(3-6 ромо-2 -метилфенил)-4-фторизоиндолин- 1,3-дион 334, 336 (М+Н)+
3-6 2-(3-бромо-2-метилфенил)гексагидро-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 322,324 (М+Н)+
3-7 2-(3-бромо-2-метилфенил)-1 Н-пирроло[3,4с]пиридин-1,3(2Н)-дион 317,319 (М+Н)+
Промежуточные соединения 4-1 и 4-2. Получение 2-(3-бромо-2-метилфенил)октагидро-1Низоиндол-1-она и 2-(3-бромо-2-метилфенил)-2,3,4,5,6.7-гексагидро-1Н-изоиндол-1-она
Суспензию 2-(3-бромо-2-метилфенил)гексагидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (промежуточное соединение 3-6, 4,5 г, 13,97 ммоль) в метаноле (150 мл) обрабатывали с использованием боргидрида натрия (2,64 г, 69,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в ЭСМ, промывали №1НСО3 (ад) и водой и сушили и концентрировали с получением 2-(3-бромо-2-метилфенил)-3-гидроксиоктагидро-1Н-изоиндол-1-она в виде твердого вещества желтого цвета (3,94 г, 87%). Массовый спектр т/ζ 324, 326 (М+Н)+. Без очистки часть этого вещества (1,8 г, 5,55 ммоль) растворяли в ЭСМ (50 мл) и обрабатывали триэтилсиланом (6,46 г, 55,5 ммоль). Этот раствор обрабатывали по каплям при комнатной температуре с использованием ТБА (2,14 мл, 27,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали и остаток растворяли в ЭСМ, промывали NаΗСОз (ад) и водой. Органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя гексаном-ЕЮАс) с получением 2-(3-бромо-2метилфенил)октагидро-1Н-изоиндол-1-она (промежуточное соединение 4-1, 1,35 г, 79%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.48-7.53 (1Н, т), 7.06-7.09 (2Н, т), 3.78 (1Н, бб, 1=9.5, 5.7 Гц), 3.19 (1Н, бб, 1=9.5, 2.4 Гц), 2.64-2.70 (1Н, т), 2.45-2.54 (1Н, т), 2.30 (3Н, 8), 2.10-2.17 (1Н, т), 1.80-1.88 (1Н, т), 1.62-1.71 (2Н, т), 1.56-1.62 (1Н, т), 1.40-1.51 (1Н, т), 1.31 (2Н, 8). Массовый спектр т/ζ 308, 310 (М+Н)+. Также был выделен 2-(3-бромо-2-метилфенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-изоиндол-1-он (промежуточное соединение 4-2, 224 мг, 13%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.51-7.55 (1Н, т), 7.05-7.14 (2Н, т), 4.09 (2Н, ΐ, 1=1.9 Гц), 2.282.37 (4Н, т), 2.28 (3Н, 8), 1.73-1.85 (4Н, т). Массовый спектр т/ζ 306, 308 (М+Н)+.
Промежуточные соединения 4-3 и 4-4. Получение 2-(3-бромо-2-метилфенил)-6-третбутилизоиндолин-1 -она и 2-(3 -бромо-2-метилфенил)-5-трет-бутилизоиндолин-1-она
Суспензию 2-(3-бромо-2-метилфенил)-5-трет-бутилизоиндолин-1,3-диона (промежуточное соединение 3-2, 1,0 г, 2,69 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали с использованием боргидрида натрия (203 мг, 5,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через несколько минут добавляли дополнительное количество боргидрида натрия (203 мг, 5,37 ммоль). Через 40 мин смесь концентрировали и остаток растворяли в ЭСМ, промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением твердого вещества белого цвета. Это вещество растворяли в ЭСМ (10 мл) и обрабатывали ТБА (10 мл) и перемешивали в течение нескольких минут при комнатной температуре, затем обрабатывали триэтилсиланом (6,40 мл, 40,1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в ЭСМ, промывали NаНСОз (ад) и водой. Органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя гексаном-ЕЮАс) с получением 2-(3-бромо-2-метилфенил)-6-трет-бутилизоиндолин-1-она (промежуточное соединение 4-3, 134 мг, 28%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.99 (1Н, б, 1=1.32 Гц), 7.68 (1Н, бб, 1=7.91, 1.76 Гц), 7.60 (1Н, бб, 1=7.69, 1.10 Гц), 7.45 (1Н, б, 1=7.91 Гц), 7.19-7.23 (1Н, т), 7.15 (1Н, ΐ, 1=7.69 Гц), 4.68 (2Н, 8), 2.31 (3Н, 8), 1.39 (9Н, 8). Массовый спектр т/ζ 358, 360 (М+Н)+. Также был выделен 2-(3-бромо-2-метилфенил)-5трет-бутилизоиндолин-1-он (промежуточное соединение 4-4, 250 мг, 52%).
- 32 019041 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 7.88 (1Н, й, 1=7.91 Гц), 7.59 (2Н, йй, 1=8.13, 2.86 Гц), 7.53 (1Н, 8),
7.20-7.23 (1Н, т), 7.12-7.17 (1Н, т), 4.69 (2Н, 8), 2.31 (3Н, 8), 1.40 (9Н, 8). Массовый спектр т/ζ 358, 260 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием методик, использованных для получения промежуточного соединения с 4-1 по 4-4.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
4-5 2-(3-бромо-2-метилфенил)-7-фторизоиндолин-1 - он 320, 322 (М+Н)+
4-6 2-(3-бромо-2-метилфенил)-4-фторизоиндолин-1 - он 320, 322 (М+Н)+
4-7 2-(3-бромо-2-метилфенил)-5-метилизоиндолин- 1-он 316,318 (М+Н)+
4-8 2-(3-бромо-2-метилфенил)-5’фторизоиндолин-1он 320, 322 (М+Н)+
Промежуточное соединение 5-1. Получение 2-(5-бромо-4-метилпиридин-3-ил)-5-метилизоиндолин1-она
Стадия 1. Смесь 5-метилизоиндолин-1,3-диона (5,00 г, 31,0 ммоль) и оловянных стружек (8,84 г, 74,5 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) и концентрированной соляной кислоты (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Горячий раствор фильтровали и оставшиеся оловянные стружки промывали уксусной кислотой. Фильтрат концентрировали и остаток затем разбавляли с использованием ЭСМ (200 мл) и промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили и концентрировали. Преципитат, который образовывался во время концентрирования, собирали фильтрованием и промывали ЭСМ (5 мл) и сушили под вакуумом с получением 5-метилизоиндолин-1-она (2,3 г, 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7.70 (1Н, й, 1=7.77 Гц), 7.43 (1Н, 8), 7.35 (1Н, й, 1=7.77 Гц), 4.46 (2Н, 8), 2.48 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 148.0 (М+Н)+.
Стадия 2. Смесь 3,5-дибром-4-метилпиридин (2,00 г, 7,97 ммоль), 6-метилизоиндолин-1-она (1,173 г, 7,97 ммоль), йодида меди(1) (0,076 г, 0,399 ммоль), карбоната калия (2,203 г, 15,94 ммоль) и Ν1,Ν2диметилэтан-1,2-диамина (0,070 г, 0,797 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) нагревали при 100°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали с использованием ЭСМ. Фильтрат затем разбавляли с использованием ЭСМ (100 мл) и промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), затем сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 80:20 гексан-ЕЮАс до ЕЮАс) с получением 2-(5-бромо-4метилпиридин-3-ил)-5-метилизоиндолин-1-она (760 мг, 30%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 8.68 (1Н, 8), 8.42 (1Н, 8), 7.84 (1Н, й, 1=7.77 Гц), 7.37 (1Н, й, 1=7.77 Гц), 7.34 (1Н, 8), 4.73 (2Н, 8), 2.50 (3Н, 8), 2.35 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 317, 319 (М+Н)+.
Следующее промежуточное соединение также было получено с использованием методики, используемой для получения промежуточного соединения 5-1.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
5-2 2-(5-бромо-4-метилпиридин-3-ил )изоин долин-1- он 351.2 (М+Н)+
Промежуточное соединение 6-1. Получение 2-(3-фтор-4-йодопиридин-2-ил)изоиндолин-1-она
Смесь 3-фтор-2,4-дийодопиридина (300 мг, 0,860 ммоль), изоиндолин-1-она (114 мг, 0,860 ммоль),
- 33 019041 йодида меди(1) (8,19 мг, 0,043 ммоль), карбоната калия (238 мг, 1,720 ммоль) и N1,N2-диметилэтан-1,2диамин (7,58 мг, 0,086 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали при 110°С в герметично закрытой пробирке в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали с использованием ЭСМ. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 80:20 гексан-ЕЮАс до ЕЮАс) с получением 2-(3-фтор-4-йодопиридин2-ил)изоиндолин-1-она (125 мг, 41%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.86-8.06 (2Н, т), 7.41-7.71 (4Н, т), 5.04 (2Н, §). Массовый спектр т/ζ 354.9 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 7-1. Получение 3-(3-бромо-2-метилфенил)-2-метилхиназолин-4(3Н)она
Раствор 2-метил-4Н-бензо[б][1,3]оксазин-4-она (300 мг, 1,862 ммоль), 3-бромо-2-метиланилин (346 мг, 1,862 ммоль) и триэтоксиметана (276 мг, 1,862 ммоль) в ΤΗΕ (2 мл) нагревали в течение ночи в герметично закрытой пробирке при 100°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЭСМ. Раствор промывали водой и NаΗСΟз (ад), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 90:10 до50:50 гексан-ЕЮАс) и сырой продукт растирали в порошок в гексане с получением 3-(3-бромо-2-метилфенил)-2-метилхиназолин-4(3Н)-он в виде твердого вещества беловатого цвета (120 мг, 20%).
'|| ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.28 (1Н, бб, 1=7.92, 1.10 Гц), 7.77-7.82 (1Н, т), 7.68-7.73 (2Н, т), 7.47-7.52 (1Н, т), 7.22-7.25 (1Н, т), 7.13-7.17 (1Н, т), 2.20 (6Н, 8). Массовый спектр т/ζ 329, 331 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8-1. Получение 3-(3-бромо-2-метилфенил)хиназолин-4(3Н)-она
Смесь 1Н-бензо[б][1,3]оксазин-2,4-диона (200 мг, 1,226 ммоль), 3-бромо-2-метиланилина (228 мг, 1,226 ммоль) и триметоксиметана (390 мг, 3,68 ммоль) в ΤΗΕ (2 мл) нагревали в течение ночи в герметично закрытой пробирке при 100°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя 90:10 к 50:50 гексаном-ЕЮАс) с получением 3-(3-бромо-2-метилфенил)хиназолин-4(3Н)-она (140 мг, 36%).
'|| ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.37 (1Н, бб, 1=8.3, 1.2 Гц), 7.97 (1Н, 8), 7.76-7.86 (2Н, т), 7.72 (1Н, !, 1=4.6 Гц), 7.57 (1Η, ббб, 1=8.0, 6.7, 1.5 Гц), 7.21-7.28 (2Η, т), 2.26 (3Η, 8). Массовый спектр т/ζ 315, 317 (Μ+Η)+. Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием методик, использованных для получения промежуточного соединения 8-1.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
8-2 3-(3-бромо-2-метилфенил)-5-фторхиназолин- 4(ЗН)-он 333, 335 (М+Н/
8-3 3-(3-бромо-2-метилфенил)-6-хлорохиназолин- 4(ЗН)-он 349, 351, 353 (М+Н)+
Промежуточное соединение 9-1. Получение 3-(3-бромо-2-метилфенил)-6-фторхиназолин-4(3Н)-она
Смесь 2-амино-5-фторбензойной кислоты (1,00 г, 6,45 ммоль), 3-бромо-2-метиланилина (1,199 г, 6,45 ммоль) и триэтоксиметана (0,955 г, 6,45 ммоль) в ΤΗΕ (2 мл) нагревали при 110°С в течение ночи в герметично закрытой пробирке. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс. Раствор промывали Ν;·ιΗίΌ3, (ад) и водой, затем сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 80:20 до 70:30 гексан-ЕЮАс) с получением 3-(3бромо-2-метилфенил)-6-фторхиназолин-4(3Н)-она в виде твердого вещества белого цвета (1,2 г, 56%).
- 34 019041
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.00 (1Н, бб, 1=8.4, 3.1 Гц), 7.93 (1Н, 8), 7.81 (1Н, бб, 1=9.0, 4.8
Гц), 7.74 (1Н, бб, 1=6.9, 2.3 Гц), 7.50-7.58 (1Н, т), 7.21-7.26 (2Н, т), 2.25 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ
333, 335 (М+Н)+. Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием методик, использованных для получения промежуточного соединения 9-1.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
9-2 3-(3-бромо-2-метилфенил)-6-метилхиназолин- 4(ЗН)-он 329,331 (М+Н)+
9-3 3-(3-бромо-2-метилфенил)-8-фторхиназолин- 4(ЗН)-он 333, 335 (М+Н)+
9-4 3-(3-бромо-2-метилфенил)-8-метоксихиназолин- 4(ЗН)-он 345,347 (М+Н)+
9-5 3-(3-бромо-2-метилфенил)-5-метоксихиназолин- 4(ЗН)-он 345, 347 (М+Н}+
9-6 3-(3-бромо-2-метилфенил)-7-метоксихиназолин- 4(ЗН)-он 345, 347 (М+Н)+
9-7 3-(3-бромо-2-метилфенил)-6- (трифторметокси)хиназолин-4(ЗН)-он 399,401 (М+Н)+
9-8 3-(3-бромо-2-метилфенил)-8-метилхиназолин- 4(ЗН)-он 329,331 (М+Н)+
9-9 3-(3-бромо-2-метилфенил)-6-метоксихиназолин- 4(ЗН)-он 345, 347 (М+Н)+
9-10 3-(3-бромо-2-метилфенил)-7-фторхиназолин- 4(ЗН)-он 333, 335 (М+Н)'
Промежуточное соединение 10-1. Получение 2-(3-бромо-2-метилфенил)изохинолин-1(2Н)-она
Стадия 1. Смесь 3-бромо-2-метиланилина (1 г, 5,37 ммоль) и изохроман-1,3-диона (0,872 г, 5,37 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) нагревали в течение ночи при 100°С в герметично закрытой пробирке. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 80:20 гексан-ЕЮАс до ЕЮАс) с получением 2-(3-бромо2-метилфенил)изохинолин-1,3(2Н,4Н)-дион в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (630 мг, 36%). Массовый спектр т/ζ 330, 332 (М+Н)+.
Стадия 2. Суспензию 2-(3-бромо-2-метилфенил)изохинолин-1,3(2Н,4Н)-диона (630 мг, 1,908 ммоль) в метаноле (100 мл) обрабатывали с использованием боргидрида натрия (217 мг, 5,72 ммоль) при комнатной температуре. Через 1,5 ч добавляли дополнительное количество боргидрида натрия (120 мг). Через 7 ч смесь концентрировали и остаток разделяли между водой и ЭСМ. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением 2-(3-бромо-2-метилфенил)-3-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она в виде светло-желтой пены (600 мг, 95%), используемой без дополнительной очистки. Массовый спектр т/ζ 332, 334 (М+Н)+.
Стадия 3. Раствор сырого 2-(3-бромо-2-метилфенил)-3-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (600 мг, 1,806 ммоль) в ЭСМ (30 мл) обрабатывали с использованием триэтилсилана (15 мл, 94 ммоль) и полученную в результате смесь медленно обрабатывали с использованием ТРА (1,392 мл, 18,06 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали и остаток растворяли в ЭСМ. Раствор промывали ЫаНСО3 (ад) и водой, затем сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 80:20 до 60:40 гексанЕЮАс) с получением 2-(3-бромо-2-метилфенил)изохинолин-1(2Н)-она в виде твердого вещества белого цвета (380 мг, 67%). Массовый спектр т/ζ 314, 316 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 11-1. Получение (3-бромо-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8(7Н)она
- 35 019041
Стадия 1. Раствор 3-бромо-2-метиланилин (0,63 г, 3,39 ммоль), 1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (0,455 г, 4,06 ммоль), НОАТ (0,830 г, 6,10 ммоль) и ЕЭС (1,298 г, 6,77 ммоль) в 2:1 ЭСМ-ТНЕ (100 мл) обрабатывали с использованием ИГЕА (1,774 мл, 10,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Дополнительное количество 1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (0,6 экв., 0,228 г), ЕЭС (0.64 г), НОАТ (0.41 г) и ЭША (0.8 мл) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 дней. Смесь разделяли между NаНСОз (ад) и ЭСМ и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от ЭСМ до 94:6 ЭСМ-метанол) с получением №(3-бромо-2-метилфенил)-1Нимидазол-2-карбоксамида в виде твердого вещества (80% чистота, 0,76 г, 64%). Массовый спектр т/ζ 280, 282 (М+Н)+.
Стадия 2. Раствор №(3-бромо-2-метилфенил)-1Н-имидазол-2-карбоксамида (0,70 г, 2,499 ммоль) в ЭМЕ (12,5 мл) обрабатывали с использованием карбоната калия (0,794 г, 5,75 ммоль) и 2-бромо-1,1диэтоксиэтана (0,395 мл, 2,62 ммоль). Суспензию нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали Е(ОАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 85:15 до 20:80 гексан-Е(ОАс) с получением №(3-бромо-2-метилфенил)-1(2,2-диэтоксиэтил)-1Н-имидазол-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (0,81 г, 82%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.17 (1Н, 8), 7.51 (1Н, б, 1=2.6 Гц), 7.49 (1Н, б, 1=2.6 Гц), 7.44 (1Н, б, 1=1.1 Гц), 7.18 (1Н, 1, 1=8.0 Гц), 7.10 (1Н, б, 1=1.1 Гц), 4.75 (1Н, 1, 1=5.4 Гц), 4.52 (2Н, б, 1=5.3 Гц), 3.63 (2Н, 1=9.7, 7.0 Гц), 3.35-3.44 (2Н, т), 2.31 (3Н, 8), 1.05 (6Н, 1, 1=7.0 Гц). Массовый спектр т/ζ 396, 398 (М+Н)+.
Стадия 3. Суспензию №(3-бромо-2-метилфенил)-1-(2,2-диэтоксиэтил)-1Н-имидазол-2карбоксамида (0,81 г, 2,044 ммоль) в воде (10,2 мл) обрабатывали с использованием 1М соляной кислоты (8,2 мл, 8,2 ммоль) и указанную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали с использованием NаНСОз (ад) и экстрагировали Е1ОАс. Преципитат собирали фильтрованием с получением твердого вещества белого цвета (0,33 г), которое представляло собой смесь (ок. 1:1) 7-(3-бромо-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8(7Н)-она и 7(3-бромо-2-метилфенил)-6-гидрокси-6,7-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8(5Н)-она (массовый спектр т/ζ 322, 324 (М+Н)+). Фильтрат сушили и концентрировали с получением 7-(3-бромо-2метилфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8(7Н)-она в виде твердого вещества белого цвета (0,34 г, 66%), загрязненного небольшим количеством 7-(3-бромо-2-метилфенил)-6-гидрокси-6,7-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8(5Н)-она. Массовый спектр т/ζ 304, 306 (М+Н)+. Эти смеси могли быть превращены в 7-(3бромо-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8(7Н)-он, ТЕА соль, путем нагревания с ТЕА с обратным холодильником в течение 2 ч.
Промежуточное соединение 12-1. Получение (4-бромо-1Н-индол-2-ил)(пирролидин-1-ил)метанона.
О
Смесь 4-бромо-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (250 мг, 1,04 ммоль), пирролидина (0,129 мл, 1,56 ммоль) и НОАТ (213 мг, 1,56 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывали с использованием ЭША (0,364 мл, 2,08 ммоль) и ЕЭС (399 мг, 2,08 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 18,25 ч указанную смесь затем разбавляли Е1ОАс, фильтровали для удаления некоторого количества твердого вещества желтовато-коричневого цвета и промывали последовательно 1М соляной кислотой и NаНСОз (ад), сушили и концентрировали с получением (4-бромо-1Н-индол-2-ил)(пирролидин1-ил)метанона в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (205 мг, 67%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.96 (8, 1Н), 7.46 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.27 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.06-7.17 (т, 1Н), 6.82 (8, 1Н), 3.85 (1, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.55 (1, 1=6.8 Гц, 2Н), 1.93-2.04 (т, 2Н), 1.81-1.92 (т, 2Н). Массовый спектр т/ζ 293, 295 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием методик, использованных для получения промежуточного соединения 12-1.
- 36 019041
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектор
12-2 4-бромо-М-этил-1 Н-индол-2-карбоксамид 267,269 (М+Н)+
12-3 4-бромо-Ч-(4-фторфснил)-1 Н-индол-2карбоксамид 333, 335 (М+Н)+
Промежуточное соединение 13-1. Получение 2-(3-бромо-2-метилфенил)изоиндолина
Смесь 3-бромо-2-метиланилина (372 мг, 2,00 ммоль), 1,2-бис(хлорметил)бензола (385 мг, 2,20 ммоль) и карбоната калия (304 мг, 2,20 ммоль) в воде (2 мл) нагревали посредством микроволнового облучения в герметично закрытой пробирке при 120°С в течение 25 мин. Смесь экстрагировали Е1ОЛс и органическую фазу промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от гексана к 30:70 Е1ОЛс-гексан) с получением 2-(3-бромо2-метилфенил)изоиндолина в виде масла светло-желтого цвета (360 мг, 63%). Массовый спектр т/ζ 288, 290 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 14-1. Получение 8-метил-2-фенилхроман-7-ил трифторметансульфоната
Стадия 1. Суспензию (Е)-3-фенилпроп-2-ен-1-ола (2,22 г, 16,51 ммоль) и 2-метилбензол-1,3-диола (2,05 г, 16,51 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) обрабатывали с использованием моногидрата птолуолсульфоновой кислоты (0,157 г, 0,826 ммоль) и указанную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали, остаток подвергали колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 90:10 до 75:25 гексан-Е1ОЛс) с получением смеси 4-циннамил-2-метилбензол-1,3-диол и 4,6-дициннамил-2-метилбензол-1,3-диола (2:1, 1,97 г). Это вещество (1,89 г) растворяли в толуоле (60 мл) и обрабатывали моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (299 мг, 1.57 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮЛс (100 мл), промывали с использованием ЫаНСО3 (ац) (2x30 мл), воды (30 мл) и солевого раствора (30 мл), сушили и концентрировали. Проводили колоночную хроматографию, элюируя градиентом от 95:5 до 70:30 гексан-Е1ОАс) с получением 8-метил-2-фенилхроман-7ола в виде жидкости коричневого цвета (ок. 85% чистота, 672 мг, 17%), используемой без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 7.35-7.50 (4Н, т), 7.27-7.35 (1Н, т), 6.79 (1Н, 4, 1=8.36 Гц), 6.38 (1Н, 4, 1=8.14 Гц), 5.07 (1Н, 44, 1=10.12, 2.42 Гц), 4.64 (1Н, 8), 2.83-3.02 (1Н, т), 2.71 (1Н, 444, 1=16.01, 4.90, 3.74 Гц), 2.16-2.27 (1Н, т), 2.14 (3Н, 8), 1.86-2.04 (1Н, т). Массовый спектр т/ζ 241.0 (М+Н)+.
Стадия 2. Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,613 мл, 3,63 ммоль) добавляли по каплям к раствору 8-метил-2-фенилхроман-7-ола (671 мг, 2,79 ммоль) в ЭСМ (10 мл) и пиридина (10 мл) при 0°С. Через 30 мин указанную смесь разбавляли Е1ОАс (70 мл), промывали водой (2x30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 95:5 до 85:15 гексан-Е1ОАс) с получением 8-метил-2-фенилхроман-7-ил трифторметансульфоната в виде бесцветной жидкости (925 мг, 89%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 7.28-7.61 (5Н, т), 6.97 (1Н, 4, 1=8.58 Гц), 6.79 (1Н, 4, 1=8.58 Гц), 5.11 (1Н, 44, 1=10.23, 2.31 Гц), 2.99 (1Н, 444, 1=16.73, 11.11, 5.83 Гц), 2.68-2.88 (1Н, т), 2.17-2.32 (4Н, т), 1.88-2.12 (1Н, т). Массовый спектр т/ζ 390.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 15-1. Получение 6-бромо-3-фенил-3,4-дигидро-2Нбензо [е][1,3]оксазин-2-она
- 37 019041
Стадия 1. Анилин (1,50 мл, 16,42 ммоль) добавляли к раствору 5-бромо-2-гидроксибензальдегида (3,00 г, 14,92 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл). Через 10 мин при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4,74 г, 22,39 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через четыре дня добавляли дополнительное количество анилина (1,50 мл, 16,42 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (4,74 г, 22,39 ммоль). Еще через два дня добавляли насыщенный водный хлорид аммония (200 мл). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЭСМ (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили и концентрировали. Остаток обрабатывали толуолом (25 мл) и гексаном (25 мл), и указанную смесь перемешивали в течение 30 мин. Преципитат промывали 1:1 смесью толуол-гексан (3 мл) и сушили под вакуумом с получением 4-бромо-2-((фениламино)метил)фенола в виде твердого вещества белого цвета (2,64 г, 64%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8.70 (1Н, Ьг. 8.), 7.18-7.46 (4Н, т), 6.95 (1Н, !, 1=7.48 Гц), 6.80-6.90 (2Н, т), 6.77 (1Н, б, 1=8.58 Гц), 4.39 (2Н, 8), 3.98 (1Н, Ьг. 8.). Массовый спектр т/ζ 278, 280 (М+Н)+.
Стадия 2. Карбонилдиимидазол (0,874 г, 5,39 ммоль) и ОМАР (0,088 г, 0,719 ммоль) добавляли к раствору 4-бромо-2-((фениламино)метил)фенола (1,00 г, 3,60 ммоль) в ЭСМ (100 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Указанную смесь разбавляли с использованием гексана (100 мл), промывали с использованием NаНСОз (ас|) (2x25 мл), 1М соляной кислоты (25 мл) и солевого раствора (25 мл), сушили и фильтровали через слой силикагеля. Твердые вещества промывали с использованием 1:1 Е!ОАс-гексана и фильтрат концентрировали с получением 6бромо-3-фенил-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-2-она в виде твердого вещества белого цвета (1,09 г, 100%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 7.41-7.56 (3Н, т), 7.30-7.41 (3Н, т), 7.21-7.29 (1Н, т), 7.01 (1Н, б, 1=8.80 Гц), 4.80 (2Н, 8). Массовый спектр т/ζ 304, 306 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 16-1. Получение 3-бромо-6-гидрокси-2-метил-№фенилбензамид
Стадия 1. Раствор этил 2-гидрокси-6-метилбензоата (2,04 г, 11,32 ммоль) в метаноле (25 мл) обрабатывали при комнатной температуре 1М водным гидроксидом натрия (45,3 мл, 45,3 ммоль) и указанную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и метанол удаляли под вакуумом. Водный остаток обрабатывали с использованием 1М соляной кислоты до рН ок. 1. Преципитат собирали фильтрованием, промывали водой и сушили под вакуумом с получением 2-гидрокси-6-метилбензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета (1,62 г, 94%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.26 (1Н, !, 1=7.92 Гц), 6.75 (2Н, !, 1=7.92 Гц), 2.55 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 153.1 (М+Н)+.
Стадия 2. Суспензию 2-гидрокси-6-метилбензойной кислоты (1,32 г, 8,68 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при -20°С обрабатывали с использованием комплекса диметилового эфира тетрафторборной кислоты (1,109 мл, 9,11 ммоль), с последующим порционным добавлением Ν-бромсукцинимида (1,699 г, 9,54 ммоль) на протяжении 30 мин. Смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 1 ч, затем обрабатывали с использованием 40% водного бисульфита натрия (10 мл). Ацетонитрил удаляли под вакуумом и водный остаток экстрагировали Е!ОАс (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 3-бромо-6-гидрокси-2-метилбензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета (1.60 г, 80%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.47 (1Н, б, 1=8.80 Гц), 6.67 (1Н, б, 1=8.80 Гц), 2.50 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 231, 233 (М-Н)-.
Стадия 3. Тионилхлорид (0,111 мл, 1,524 ммоль) добавляли к раствору бензотриазола (594 мг, 4,99 ммоль) в ЭСМ (8 мл) при комнатной температуре и указанную смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор 3-бромо-6-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (320 мг, 1,385 ммоль) в ТНЕ (8,00 мл) добавляли, и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали с использованием ЭСМ (3 мл). Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в анилине (2 г, 21,48 ммоль) и нагревали в герметично закрытой пробирке микроволновым излучением при 150°С в течение 10 мин. Указанную смесь разбавляли с использованием Е!ОАс (100 мл) и промывали 2М соляной кислотой (20 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили и концентрировали.
- 38 019041
Остаток растирали в порошок с ЭСМ (4 мл) с получением 3-бромо-6-гидрокси-2-метил-№ фенилбензамида в виде светло-окрашенного твердого вещества (290 мг, 68%). Массовый спектр т/ζ 306, 308 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 17-1. Получение 6-бромо-5-метил-3-фенил-3.4-дигидро-2Нбензо [е] [ 1.3]оксазин-2-она
Раствор 3-бромо-6-гидрокси-2-метил-№фенилбензамида (промежуточное соединение 16-1, 50 мг, 0,163 ммоль) в ΤΗΕ (2 мл) обрабатывали при комнатной температуре гидридом алюминий лития (50 мг, 1,317 ммоль) и указанную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры и осторожно обрабатывали насыщенным водным хлоридом аммония (2 мл). Указанную смесь разбавляли ЭСМ (60 мл) и промывали водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили и концентрировали с получением 4-бромо-3-метил-2-((фениламино)метил)фенола (45 мг). Без очистки это вещество растворяли в ЭСМ (3 1М) и обрабатывали карбонилдиимидазолом (30,5 мг, 0,188 ммоль) и ОМАР (2,091 мг, 0,017 ммоль) при комнатной температуре, указанную смесь перемешивали в течение 1 ч. Указанную смесь разбавляли ЭСМ (60 мл) и промывали с использованием NаΗСΟз (ац) (5 мл) и солевого раствора (5 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 95:5 до 50:50 гексан-ЕЮАс) с получением 6-бромо-5-метил-3-фенил-3,4дигидро-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-2-она (25 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.33-7.57 (6Н, т), 6.88 (1Н, ά, 1=8.88 Гц), 4.82 (2Н, 8), 2.30 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 318, 320 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 18-1. Получение 6-бромо-5-метил-3-фенил-2Н-бензо[е][1,3]оксазин4(3Н)-она
Смесь 3-бромо-6-гидрокси-2-метил-№фенилбензамида (промежуточное соединение 16-1, 40 мг, 0,131 ммоль) и параформальдегида (11,77 мг, 0,392 ммоль) в ΤΡА (1 мл) нагревали при 100°С в течение 4 ч. ΤΡА удаляли под вакуумом и остаток затем разбавляли ЕЮАс (80 мл), промывали с использованием NаΗСΟз (ац)(10 мл), воды (10 мл) и солевого раствора (10 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 95:5 до 70:30 гексан-ЕЮАс) с получением 6-бромо-5-метил-3-фенил-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4(3Н)-она (25 мг, 45%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.63 (1Н, ά, 1=8.80 Гц), 7.37-7.50 (3Н, т), 7.29-7.35 (2Н, т), 6.81 (1Н, ά, 1=8.80 Гц), 5.48 (2Н, 8), 2.80 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 318, 320 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19-1. Получение 6-бромо-5-метил-3-фенил-2Н-бензо[е][1,3]оксазин2,4(3Н)-диона
Стадия 1. Раствор 3-бромо-6-гидрокси-2-метил-М-фенилбензамида (промежуточное соединение 161, 40 мг, 0,131 ммоль) в пиридине (1 мл) обрабатывали с использованием этилхлороформата (0,015 мл, 0,157 ммоль) при комнатной температуре и указанную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч. Дополнительное количество этилхлороформата (0,015 мл, 0,157 ммоль) добавляли и указанную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали и разбавляли ЕЮАс (80 мл) и указанный раствор промывали с использованием NаΗСΟз (ац) (10 мл), воды (2x10 мл) и солевого раствора (10 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 95:5 до 70:30 гексан-ЕЮАс) с получением 6-бромо-5-метил-3-фенил-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-2,4(3Н)диона (19 мг, 44%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.90 (1Н, ά, 1=9.02 Гц), 7.43-7.68 (3Н, т), 7.27-7.40 (2Н, т), 7.12 (1Н, ά, 1=8.80 Гц), 2.90 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 332, 334 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 20-1. Получение №(3-бромо-2-метилфенил)-1Н-индазол-3-амин
- 39 019041
Стадия 1. Смесь 3-бромо-2-метиланилина (1,66 мл, 13,4 ммоль), 2-фторбензойной кислоты (1,883 г, 13,4 ммоль) и НОАТ (2,74 г, 20,2 ммоль) в ЕЮАе (60 мл) обрабатывали с использованием ΌΙΕΑ (4,7 мл, 26,9 ммоль) и ЕЭС (5,15 г, 26,9 ммоль), и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 19 ч указанную смесь затем разбавляли Е1ОАс и промывали водой, 1М соляной кислотой (дважды), ХаНСОз (ад) (дважды) и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением Х-(3-бромо2-метилфенил)-2-фторбензамида в виде желтовато-коричневых мягких игл (4,11 г, 99%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 8.34-8.50 (1Н, т), 8.20 (1Н, 1', 1=7.9, 1.8 Гц), 7.96 (1Н, ', 1=8.1 Гц), 7.50-7.59 (1Н, т), 7.44 (1Н, '', 1=8.0, 0.8 Гц), 7.30-7.37 (1Н, т), 7.21 (1Н, '', 1=12.8, 7.9 Гц), 7.12 (1Н, 1, 1=8.0 Гц), 2.45 (3Н, §). Массовый спектр т/ζ 308, 310 (М+Н)+.
Стадия 2. Смесь Х-(3-бромо-2-метилфенил)-2-фторбензамида (2,00 г, 6,49 ммоль) и 2,4-бис-(4метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан 2,4-дисульфида (реактив Лавессона, 1,575 г, 3,89 ммоль) в толуоле (25 мл) нагревали с обратным холодильником. Через 3,5 ч раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением твердого вещества темно-желтого цвета. Это вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 95:5 до 90:10 гексан-Е1ОАе) с получением Х-(3-бромо-2-метилфенил)-2-фторбензотиоамида в виде твердого вещества желтого цвета (1,892 г, 90%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 9.18 (1Н, ', 1=7.7 Гц), 8.23 (1Н, 1', 1=8.0, 1.8 Гц), 7.60 (1Н, ', 1=7.9 Гц), 7.45-7.52 (1Н, т), 7.43 (1Н, ', 1=7.7 Гц), 7.23-7.30 (1Н, т), 7.11 7.21 (2Н, т), 2.41 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 324, 326 (М+Н)+.
Стадия 3. Желтый раствор Х-(3-бромо-2-метилфенил)-2-фторбензотиоамида (500 мг, 1,542 ммоль) в ЭМ8О (5 мл) обрабатывали с использованием бизводного гидразина (0,484 мл, 15,42 ммоль) и нагревали при 150°С. Через 2 ч 20 мин раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ХаНСО3 (ад) и экстрагировали дважды с использованием Е1ОАе. Объединенные органические фазы промывали дважды водой и один раз солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 85:15 до 50:50 гексан-Е1ОАе) с получением Х-(3-бромо2-метилфенил)-1Н-индазол-3-амина в виде желтовато-коричневого воскообразного твердого вещества (162 мг, 35%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 9.38 (1Н, Ьг. 8.), 7.49 (1Н, ', 1=8.1 Гц), 7.45 (1Н, ', 1=7.9 Гц), 7.40 (2Н, ', 1=3.5 Гц), 7.19 (1Н, '', 1=7.9, 0.9 Гц), 7.10 (1Н, '1, 1=8.1, 4.0 Гц), 6.98 (1Н, 1, 1=8.1 Гц), 6.10 (1Н, 8), 2.49 (3 Н, 8). Массовый спектр т/ζ 302, 304 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 21-1. Получение трет-бутил 3-бромо-6-(4-фторфенил)-1Н-индол-1карбоксилат
Вг
Стадия 1. Смесь 6-бромо-1Н-индола (0,25 г, 1,275 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (0,178 г, 1,275 ммоль) и 2М водного карбоната натрия (2,0 мл, 4,00 ммоль) в толуоле (10 мл) и этаноле (2,500 мл) продували аргоном и обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,074 г, 0,064 ммоль). Смесь нагревали при 90°С. Через 17 ч указанную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой и Е1ОАе. Органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 95:5 до 60:40 гексан-Е1ОАе) с получением 6-(4фторфенил)-1Н-индола в виде твердого вещества белого цвета (175,5 мг, 65%).
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-'6) δ 11.17 (1Н, Ьг. 8.), 7.65-7.71 (2Н, т), 7.56-7.62 (2Н, т), 7.37 (1Н, 1, 1=2.9 Гц), 7.22-7.31 (3Н, т), 6.44 (1 Н, 1, 1=2.0 Гц). Массовый спектр т/ζ 212.2 (М+Н)+.
Стадия 2. Раствор 6-(4-фторфенил)-1Н-индол (172 мг, 0.814 ммоль) в ТНЕ (5 мл) обрабатывали с использованием ди-трет-бутилдикарбонат (213 мг, 0,977 ммоль) и ЭМАР (24,87 мг, 0,204 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 21 ч указанную смесь концентрировали и остаток растворяли в Е1ОАе и промывали 0,2М соляной кислотой. Органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 95:5 до 50:50 гексанЕ1ОАе) с получением трет-бутил 6-(4-фторфенил)-1Н-индол-1-карбоксилат в виде бесцветного смолистого вещества (199,7 мг, 79%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 8.39 (1Н, Ьг. 8.), 7.54-7.67 (4Н, т), 7.43 (1Н, '', 1=8.1, 1.5 Гц), 7.13 (2Н, 1, 1=8.6 Гц), 6.58 (1Н, ', 1=3.5 Гц), 1.68 (9Н, 8). Массовый спектр т/ζ 312.2 (М+Н)+.
- 40 019041
Стадия 3. Раствор трет-бутил 6-(4-фторфенил)-1Н-индол-1-карбоксилата (187,8 мг, 0,603 ммоль) в ΤΗΡ (4 мл) обрабатывали с использованием Ν-бромсукцинимида (118 мг, 0,663 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 18 ч раствор разбавляли простым эфиром, промывали с использованием 2x10 мл водного бисульфита натрия (ок. 1,5М), затем NаΗС0з (ад), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от гексана к 90:10 гексан-ΕΐΟΑс) с получением трет-бутил 3-бромо-6-(4-фторфенил)-1Н-индол-1-карбоксилата в виде белой стекловидной пены (134 мг, 57%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.39 (1Н, Ьг. к.), 7.59-7.68 (3Н, т), 7.54-7.59 (1Н, т), 7.48-7.53 (1Н, т), 7.14 (2Н, ΐ, 6=8.7 Гц), 1.67 (9Η, к).
Промежуточное соединение 22-1. Получение 3-(3-бромо-2-метилбензилиден)индолин-2-она
Стадия 1. Смесь (3-бромо-2-метилфенил)метанола (полученного в соответствии со способами, описанными в патентной заявке США 2006/0173183, 500 мг, 2,49 ммоль) в ΤΗΡ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре и обрабатывали 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)оном (перйодинат Десс-Мартина, 1,58 г, 3,73 ммоль). Через 2 ч указанную смесь разбавляли простым эфиром (ок. 100 мл) и промывали с использованием 5% водного бисульфита натрия, NаΗС0з (ад) и солевого раствора, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от гексана к 55:45 гексан-ΕΐΟΑс) с получением 3-бромо-2-метилбензальдегида в виде бесцветного масла (343 мг, 70%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 10.26 (1Н, к), 7.78 (2Н, ббб, 1=9.7, 8.0, 1.2 Гц), 7.20-7.27 (1Н, т), 2.75 (3Н, к).
Стадия 2. Раствор 3-бромо-2-метилбензальдегида (200 мг, 1,01 ммоль) и индолин-2-она (134 мг, 1,01 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали с использованием пиперидина (0,099 мл, 1,01 ммоль) и нагревали при 80-85°С. Через 15,25 ч указанный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 80:20 до 30:70 гексан-этилацетат) с получением 3-(3-бромо-2-метилбензилиден)индолин-2-она в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (94,9 мг, 30%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.89 (1Н, Ьг. к.), 7.85 (1Н, к), 7.64 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.47 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 7.20 (1Η, ΐ6, 1=7.7, 1.1 Гц), 7.07-7.16 (2Η, т), 6.87 (1Η, б, 1=7.9 Гц), 6.81 (1Η, ΐ6, 1=7.6, 1.0 Гц), 2.43 (3Η, к). Массовый спектр т/ζ 314, 316 (Μ+Η)+.
Промежуточное соединение 23-1. Получение 7-бромо-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она
О
Азид натрия (0,431 г, 6,63 ммоль) медленно добавляли к смеси 6-бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1она (1 г, 4,74 ммоль) и метансульфоновой кислоты (15 мл, 231 ммоль) в ИСМ (30 мл) при 0°С. Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем осторожно гасили 1М водным гидроксидом натрия (50 мл). Водный слой экстрагировали ИСМ (3x50 мл) и объединенные органические слои промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 90:10 гексан-ΕΐΟΑс к ΕΐΟΑ^ с получением 7-бромо-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она в виде твердого вещества белого цвета (650 мг, 61%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.35 (1Н, Ьг. к.), 7.08-7.17 (1Н, т), 6.98-7.06 (1Н, т), 6.95 (1Н, б, 4=1.98 Гц), 2.93 (2Н, ΐ, 1=7.59 Гц), 2.49-2.68 (2Η, т). Массовый спектр т/ζ 226, 228 (Μ+Η)+.
Промежуточное соединение 24-1. Получение 7-бромо-2-(4-фторфенил)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-она
Смесь 7-бромо-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (промежуточное соединение 23-1, 60 мг, 0,265 ммоль), 1-фтор-4-йодобензола (118 мг, 0,531 ммоль), карбоната калия (36,7 мг, 0,265 ммоль) и йодида медиЦ) (10,11 мг, 0,053 ммоль) в ΌΜΡ (1,000 мл) нагревали при 130°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита и твердые вещества промывали с использова
- 41 019041 нием ЕЮАс. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 90:10 до 60:40 гексан-ЕЮАс) с получением 7-бромо-2-(4-фторфенил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (40 мг, 47%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 7.15-7.27 (4Н, т), 7.04-7.13 (2Н, т), 6.48 (1Н, 4, 1=1.94 Гц), 2.963.08 (2Н, т), 2.73-2.84 (2Н, т). Массовый спектр т/ζ 320, 322 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 25-1. Получение 4-бромо-1 -(4-фторбензил)-1Н-индола
Суспензию гидрида натрия (60% масляная дисперсия, 112 мг, 2,81 ммоль) в ТНЕ (12 мл) перемешивали при комнатной температуре и обрабатывали раствором 4-бромо-1Н-индола (500 мг, 2,55 ммоль) в ТНЕ (3 мл). Через 1-2 мин указанную смесь обрабатывали с использованием 4-фторбензил бромида (0,318 мл, 2,55 ммоль) и слегка мутный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 20 ч указанную смесь концентрировали. Остаток разделяли между Е1ОАс и 0,1М соляной кислотой и водную фазу снова экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 90:10 до 50:50 гексан-ЕЮАс) с получением 4-бромо-1-(4-фторбензил)-1Н-индола в виде бесцветного масла (461,4 мг, 85% чистота, 51%), загрязненного ок. 15 мас.% 4-бромо-1,3-бис(4-фторбензил)1Н-индолом.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 7.28 (1Н, 44, 1=7.6, 0.8 Гц), 7.19 (1Н, 4, 1=8.4 Гц), 7.16 (1Н, 4, 1=3.3 Гц), 6.94-7.09 (5Н, т), 6.60 (1Н, 44, 1=3.1, 0.9 Гц), 5.28 (2Н, 8). Массовый спектр т/ζ 304, 306 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 26-1. Получение (5-бромнафталин-1-ил)(4-фторфенил)метанона
Стадия 1. Раствор 5-бром-1-нафтойной кислоты (полученной по способу Наи8атапп, Сйет. Веок, 1876, 9, 1519; 2,00 г, 7,97 ммоль) в ТНЕ (50 мл) обрабатывали с использованием ТЕА (2,22 мл, 15,93 ммоль), затем изобутилхлороформатом (1,088 г, 7,97 ммоль) и полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через 25 мин указанную смесь обрабатывали с использованием дополнительного количества ТЕА (2,22 мл, 15,93 ммоль), затем раствором соли ΝΌдиметилгидроксиламин соляной кислоты (0,777 г, 7,97 ммоль) в воде (5 мл) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2,5 ч указанную смесь концентрировали и остаток помещали в ЕЮАс и воду. Смесь фильтровали, слои разделяли и органическую фазу промывали с использованием №1НСО3 (ад), сушили и концентрировали с получением 5-бромо-Ы-метокси-Ы-метил-1-нафтамид в виде пастообразного твердого вещества (1,03 г, 30%) загрязненного ок. 30% изобутил 5-бромо-1-нафтоатом. Массовый спектр т/ζ 294, 296 (М+Н)+. Без дополнительной очистки раствор этого вещества (1,01 г, 2,404 ммоль) в ТНЕ (15 мл) перемешивали на льду и обрабатывали бромидом (4-фторфенил)магния, 2М в простом эфире (7,21 мл, 14,42 ммоль). Раствор перемешивали на льду и оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Через 16 ч указанную смесь обрабатывали с использованием 1М соляной кислоты и экстрагировали дважды с использованием ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от гексана к 85:15 гексан-ЕЮАс) с получением (5-бромнафталин-1-ил)(4-фторфенил)метанона в виде бледно-желтого вязкого масла (658 мг, 83%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 8.49 (1Н, 4, 1=8.6 Гц), 7.95 (1Н, 4, 1=8.6 Гц), 7.86-7.93 (3Н, т), 7.74 (1Н, 44, 1=8.5, 7.2 Гц), 7.64-7.68 (1Н, т), 7.40 (1Н, 44, 1=8.5, 7.6 Гц), 7.25 (2Н, 1, 1=8.8 Гц). Массовый спектр т/ζ 329, 331 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27-1. Получение 1-(3-бромо-2-метилфенил)пиперидин-2-она
Раствор 3-бромо-2-метиланилина (1 г, 5,37 ммоль) в ЭСМ (15 мл) обрабатывали с использованием ТЕА (0,749 мл, 5,37 ммоль) и затем по каплям раствором 5-бромпентаноилхлорида (1,072 г, 5,37 ммоль) в ЭСМ (4 мл). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разбавляли ЭСМ. промывали водой и солевым раствором и сушили и концентрировали. Остаток растворяли в ТНЕ (100 мл) и добавляли к суспензии гидрида натрия (60% масляная дисперсия, предварительно про
- 42 019041 мытая гексаном, 0,430 г, 10,75 ммоль) в ТНЕ (50 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали и остаток подкисляли 1М соляной кислотой. Смесь экстрагировали ЭСМ и органическую фазу промывали водой, сушили и концентрировали с получением 1-(3-бромо-2-метилфенил)пиперидин-2-она в виде желтовато-коричневого масла (1,4 г, 97%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7.49-7.54 (1Н, т), 7.07-7.13 (2Н, т), 3.38-3.60 (2Н, т), 2.54-2.59 (2Н, т), 2.26 (3Н, 8), 1.91-2.02 (4Н, т). Массовый спектр т/ζ 268, 270 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28-1. Получение N-(3-бромо-2-метилфенил)циклопропанкарбоксамида
Раствор 3-бромо-2-метиланилина (2,00 г, 10,75 ммоль) в ЭСМ (20 мл) обрабатывали с использованием ТЕА (3,00 мл, 21,50 ммоль) и затем раствором 4-бромбутаноилхлорида (2,392 г, 12,90 ммоль) в ЭСМ (10 мл), полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2,5 ч указанную смесь затем разбавляли ЭСМ, промывали NаНСОз (ац) и водой, сушили и концентрировали. Остаток растворяли в ТНЕ (20 мл) и обрабатывали промытым гексаном гидридом натрия (60% масляная дисперсия, 0,860 г, 21,50 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ, промывали водой, 1М соляной кислотой и солевым раствором и сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 80:20 гексан-ЕЮАс к ЕЮАс) с получением №(3-бромо-2метилфенил)циклопропанкарбоксамида (900 мг, 33%) в виде твердого вещества белого цвета. Массовый спектр т/ζ 254, 256 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 29-1 и 29-2. Получение 7-(3-бромо-2-метилфенил)-2-метилимидазо[1,2а]пиразин-8(7Н)-она и 7-(3 -бромо-2-метилфенил)-3 -метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-8(7Н)-она
Следуя методикам, используемым для получения промежуточного соединения 11-1, но заменяя 4метил-1Н-имидазол-2-карбоновую кислоту на 1Н-имидазол-2-карбоновую кислоту, получали смесь 7-(3бромо-2-метилфенил)-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-8(7Н)-она и 7 -(3 -бромо-2-метилфенил)-3 -метилимидазо[1,2-а]пиразин-8(7Н)-она в 5% суммарном выходе. Массовый спектр т/ζ 318, 320 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 30-1. Получение 1-(3-бромо-2-метилфенил)-3-м-толилимидазолидин-2-она
Суспензию 1,3-дибром-2-метилбензола (185 мг, 0,740 ммоль), 1-м-толилимидазолидин-2-она (50 мг, 0,284 ммоль), йодида меди(1) (5,40 мг, 0,028 ммоль), трифосфата калия (120 мг, 0,567 ммоль) и (+/-)транс-1,2-диаминоциклогексана (3,4 мкл, 0,028 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) продували азотом и нагревали при 120°С в герметично закрытой пробирке. Через 21,5 ч указанную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от гексана к 50:50 гексанЕЮАс) с получением 1-(3-бромо-2-метилфенил)-3-м-толилимидазолидин-2-она в виде твердого вещества белого цвета (70 мг, 70%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7.51-7.54 (1Н, т), 7.49 (1Н, 8), 7.34 (1Н, йй, 1=8.05, 1.94 Гц), 7.24 (2Н, й, 1=8.05 Гц), 7.11 (1Н, 1, 1=7.91 Гц), 6.90 (1Н, й, 1=7.49 Гц), 3.98-4.04 (2Н, т), 3.81-3.87 (2Н, т), 2.38 (3Н, 8), 2.36 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 345, 347 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 30-2. Получение 1-бензил-3-(3-бромо-2-метилфенил)имидазолидин-2она
Стадия 1. Раствор имидазолидин-2-она (500 мг, 5,81 ммоль) в ОМЕ (30 мл) перемешивали на льду и обрабатывали гидридом натрия, 60% масляная дисперсия (264 мг, 6,60 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин, затем обрабатывали с использованием (бромметил)бензола (0,691 мл, 5,81 ммоль). Через 2 ч указанную смесь выливали в воду и экстрагировали 3 раза Е1ОАс. Объединенные органические слои сушили и концентрировали, остаток очищали с помощью ко
- 43 019041 лоночной хроматографии (элюируя ΕΐΟΑο) с получением 1-бензилимидазолидин-2-она в виде твердого вещества белого цвета (160 мг, 16%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 7.22-7.39 (5Н, т), 4.53 (1Н, Ьг. 8.), 4.37 (2Н, 8), 3.25-3.46 (4Н, т).
Стадия 2. Смесь 1,3-дибром-2-метилбензола (0,147 мл, 1,064 ммоль), 1-бензилимидазолидин-2-она (75 мг, 0,426 ммоль), йодида меди(1) (8,11 мг, 0,043 ммоль), (+/-)-транс-1,2-диаминоциклогексана (5,1 мкл, 0,043 ммоль) и трифосфата калия (181 мг, 0,851 ммоль) в диоксане (2 мл) обрабатывали ультразвуком, барботируя аргоном в течение 1 мин. Смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 120°С. Через 18,25 ч указанную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ΕΐΟΑο и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 20:80 ΕΐΟΑο-гексан к ΕΐΟΑο) с получением 1-бензил-3-(3-бромо-2метилфенил)имидазолидин-2-она в виде воскообразного твердого вещества белого цвета (36 мг, 25%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 7.49 (1Н, '', 1=7.9, 0.9 Гц), 7.28-7.40 (5Н, т), 7.19 (1Н, '', 1=7.8, 1.0 Гц), 7.08 (1Н, ΐ, 1=7.9 Гц), 4.46 (2Н, 8), 3.64 (2Н, '', 1=8.8, 6.8 Гц), 3.37 (2Н, '', 1=8.8, 7.0 Гц), 2.36 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 346.8 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием методик, использованных для получения промежуточных соединений 30-1 и 30-2.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
30-3 1-(3-бромо-2-метилфенил)-3- фенилимидазолидин-2-он 331,333 (М+Н)+
30-4 1-(3-бромо-2 -метил фенил)-3-третбутилимидазолидин-2-он 311,313 (мчгГ
Промежуточные соединения 31-1 и 31-2. Получение 1-(3-бромо-2-метилбензил)-1Н-индазола и 2-(3бромо-2-метилбензил)-2Н-индазола
Смесь 1-бромо-3-(бромметил)-2-метилбензола (полученного в соответствии со способами, изложенными в патентной заявке США 2006/0173183, 250 мг, 0,947 ммоль), 1Н-индазола (112 мг, 0,947 ммоль) и карбоната калия (131 мг, 0,947 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали с перемешиванием при 80°С. Через 18,25 ч указанную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали 3 раза ΕΐΟΑο. Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 95:5 до 65:35 гексан-ΕΐΟΑο) с получением 1-(3-бромо-2-метилбензил)-1Н-индазола в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии (промежуточное соединение 31-1, 74 мг, 26%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 8.06 (1Н, ', 1=0.9 Гц), 7.76 (1Н, 'ΐ, 1=8.1, 1.0 Гц), 7.48 (1Н, ', 1=7.9 Гц), 7.30-7.37 (1Н, т), 7.26-7.30 (1Н, т), 7.16 (1Н, ''', 1=8.0, 6.8, 1.0 Гц), 6.93 (1Н, ΐ, 1=7.8 Гц), 6.70 (1Н, ', 1=7.7 Гц), 5.61 (2Н, 8), 2.45 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 301, 303 (М+Н)+.
Также был получен 2-(3-бромо-2-метилбензил)-2Н-индазол в виде бледно-желтого смолистого вещества (промежуточное соединение 31-2, 164 мг, 58%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 7.68-7.76 (2Н, т), 7.54-7.63 (2Н, т), 7.28 (1Н, ''', 1=8.2, 7.2, 1.1 Гц), 6.97-7.10 (3Н, т), 5.63 (2Н, 8), 2.37 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 301, 303 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 31-3. Получение 1-(3-бромо-2-метилбензил)-1Н-бензо[']имидазола
Смесь 1-бромо-3-(бромметил)-2-метилбензола (250 мг, 0,947 ммоль), 1Н-бензо[']имидазола (336 мг, 2,84 ммоль) и карбоната калия (131 мг, 0,947 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Указанную смесь разбавляли с использованием ΕΐΟΑο и фильтровали и твердое вещество промывали ΕΐΟΑο. Фильтрат промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 60:40 гексан-ΕΐΟΑο до ΕΐΟΑο) с получением 1-(3-бромо-2-метилбензил)-1Н-бензо[']имидазола в виде твердого вещества белого цвета (233 мг, 82%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 8.14 (1Н, 8), 7.68-7.78 (1Н, т), 7.56 (1Н, ', 1=7.9 Гц), 7.36-7.44
- 44 019041 (1Н, т), 7.25-7.34 (2Н, т), 7.03 (1 Н, !, 1=7.8 Гц), 6.82 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 5.58 (2Η, 8), 2.45 (3Η, 8). Массовый спектр т/ζ 301, 303 (Μ+Η)+.
Промежуточное соединение 32-1. Получение N-(3-бромо-2-метилфенил)-7-метоксихиназолин-4амина
Стадия 1. Смесь 2-амино-4-метоксибензойной кислоты (0,5 г, 2,99 ммоль) и формамидинацетата (0,623 г, 5,98 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (4 мл) нагревали при 130°С. Через 15,25 ч указанную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученный в результате преципитат собирали фильтрованием, промывали с использованием метанола и сушили с получением 7-метоксихиназолин-4-ола в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (473 мг, 90%).
'|| ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 12.08 (1Н, Ьг. 8.), 8.06 (1Н, 8), 8.03 (1Н, б, 1=9.5 Гц), 7.03-7.14 (2Η, т), 3.90 (3Η, 8).
Стадия 2. Суспензию 7-метоксихиназолин-4-ола (400 мг, 2,271 ммоль) оксихлориде фосфора (7 мл, 75 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор концентрировали и остаток суспендировали в ЕЮАс и перемешивали на ледяной бане с NаΗСΟз (ад), пока не растворится все твердое вещество, и останавливали выделение газа. Слои отделяли и органическую фазу сушили и концентрировали с получением 4-хлоро-7-метоксихиназолина в виде светло-желтого - желтовато-коричневого твердого вещества (438 мг, 99%).
'|| ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.94 (1Н, 8), 8.15 (1Н, б, 1=9.7 Гц), 7.29-7.37 (2Н, т), 4.00 (3Н, 8).
Стадия 3. Смесь 4-хлоро-7-метоксихиназолина (200 мг, 1,028 ммоль) и 3-бромо-2-метиланилина (0,253 мл, 2,055 ммоль) в изопропаноле (11 мл) обрабатывали с использованием хлорводорода (4М в 1,4диоксане, 0,385 мл, 1,541 ммоль) и нагревали в герметично закрытой пробирке микроволновым излучением при 140°С в течение 45 мин. При охлаждении образовывался преципитат, который собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением соли соляной кислоты N-(3-бромо-2-метилфенил)-7метоксихиназолин-4-амина в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (281 мг, 68%).
'|| ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.65 (1Н, 8), 8.48 (1Н, б, 1=9.2 Гц), 7.69 (1Н, бб, 1=8.0, 1.0 Гц), 7.51 (1Η, бб, 1=9.4, 2.5 Гц), 7.37 (1 Η, бб, 1=7.9, 0.9 Гц), 7.26-7.30 (1Η, т), 7.24 (1Η, б, 1=2.4 Гц), 4.08 (3Η, 8), 2.36 (3Η, 8). Массовый спектр т/ζ 344, 346 (Μ+Η)+.
Фильтрат концентрировали и остаток разделяли между NаΗСΟз (ад) и ЕЮАс. Органическую фазу сушили и концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 75:25 до 25:75 гексан-ЕЮАс) с получением N-(3-бромо-2-метилфенил)-7-метоксихиназолин-4амина в виде твердого вещества беловатого цвета (61 мг, 17%).
'|| ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.64 (1Н, 8), 7.76 (1Н, б, 1=9.0 Гц), 7.62 (1Н, бб, 1=8.0, 0.8 Гц), 7.51 (1Η, бб, 1=8.1, 0.9 Гц), 7.08-7.20 (3Η, т), 5.30 (1Η, 8), 3.96 (3Η, 8), 2.41 (3Η, 8). Массовый спектр т/ζ 344, 346 (Μ+Η)+.
Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием методик, использованных для получения промежуточного соединения 32-1.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
32-2 Н-(3-бромо-2‘Метилфенил)-6-метилхиназолнн-4- амин 328, 330 (М+Н)+
32-3 М-(3-бромо-2-метилфенил)-7-фторхиназолин-4- амин 332,334 (М+Н)+
32-4 Н-(3-бромо-2-метилфенил)-6-фторхиназолин-4амин 332, 334 (М+Н)+
32-5 К-(3-бромо-2-метилфенил)-7-метилхиназолйН-4- амин 328,330 (М+Н)+
- 45 019041
32-6 К-(3-бромо-2-метилфенил)’5-фторхиназолин-4- амин 332, 334 (М+Н)+
32-7 Н-(3-бромо-2-метилфенил)-8-фторхиназолин-4- амин 332, 334 (М+Н)+
32-8 М-(3-бромо-2-метнлфенил)-6метоксихиназолин-4-амин 344,346 (М+Н)+
32-9 Л1-(3-бромо-2-метилфенил)хиназолин-4-амин 314,316 (М+Н)*
Промежуточное соединение 33-1. Получение N-(3-бромо-2-метилфенил)-4-метилпиридин-2-амина
Смесь 3-бромо-2-метиланилина (200 мг, 1,075 ммоль), 2-фтор-4-метилпиридина (155 мг, 1,397 ммоль) и трет-бутоксида калия (193 мг, 1,72 ммоль) в ЭМ8О (4 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке посредством микроволнового излучения при 190°С в течение 40 мин. Смесь разделяли между ЕЮАс и водой и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от гексана к 85:15 гексанЕЮАс) с получением N-(3-бромо-2-метилфенил)-4-метилпиридин-2-амина в виде твердого вещества желтого цвета (100 мг, 34%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.05 (1Н, б, 1=5.3 Гц), 7.38 (2Н, б, 1=8.1 Гц), 7.06 (1Н, ΐ, 1=8.0 Гц), 6.58 (1Н, б, 1=5.3 Гц), 6.40 (1Н, 8), 6.23 (1Н, Ьг. 8.), 2.37 (3Н, 8), 2.23 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 277, 279 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием методик, использованных для получения промежуточного соединения 33-1.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
33-2 М-(3'-бромо-2-метилфенил)-5-метилпиридин-2- амин 277, 279 (М+Н)+
33-3 Ы-(3-бромо-2-метилфенил)пиридин-2-амин 263, 265 (М+Н)+
33-4 ]Ч-(3-бромо-2-метилфенил)-3-метилпиридин-2- амин 277, 279 (М+Н)+
Промежуточное соединение 34-1. Получение 3-бромо-2-фторанилина
Η2Ν
Раствор 1-бромо-2-фтор-3-нитробензола (1,10 г, 5,00 ммоль) в этанлеуксусной кислоте и воде (2:2:1) (25 мл) обрабатывали с использованием железных опилок (1,396 г, 25,0 ммоль), указанную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и остаток разделяли между ЕЮАс и NаНСΟ3 (ад). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 3бромо-2-фторанилина в виде коричневого масла (880 мг, 93%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 6.85-6.92 (1Н, т), 6.80 (1Н, 1б, 1=8.0, 1.2 Гц), 6.66-6.73 (1Н, т), 3.81 (2Н, Ьг. 8.).
Промежуточное соединение 35-1. Получение N-(3-бромо-2-фторфенил)-4-фтор-N-метилбензамида
- 46 019041
о
Стадия 1. Раствор промежуточного соединения 34-1 (205 мг, 1,079 ммоль) в муравьиной кислоте (0,611 мл, 16,18 ммоль) нагревали при 90°С в течение 5,5 ч. Смесь концентрировали и разделяли между ЕЮАс и NаНСΟз (ац). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 85:15 до 70:30 гексанЕЮАс) с получением N-(3-бромо-2-фторфенил)формамида в виде твердого вещества беловатого цвета (216 мг, 92%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.49 (1Н, 8), 8.27-8.37 (1Н, т), 7.44 (1Н, Ьг. 8.), 7.30 (1Н, ббб, 1=8.1, 6.6, 1.5 Гц), 7.04 (1Н, 1б, 1=8.2, 1.5 Гц), 1.58 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 218, 220 (М+Н)+.
Стадия 2. Суспензию N-(3-бромо-2-фторфенил)формамида (216 мг, 0,991 ммоль) в ТНР (8 мл) обрабатывали с использованием борандиметилсульфидного комплекса (2,0М в ТНР, 1,486 мл, 2,97 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли 1М соляную кислоту и указанную смесь снова нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали, остаток разделяли между NаНСΟз (ац) и ЕЮАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 3бромо-2-фтор-Ы-метиланилина в виде масла светло-желтого цвета (60 мг, 30%). Массовый спектр т/ζ 204, 206 (М+Н)+.
Стадия 3. Раствор 3-бромо-2-фтор-Ы-метиланилина (32 мг, 0,157 ммоль) и диизопропиламина (0,055 мл, 0,314 ммоль) в ЭСМ (2 мл) обрабатывали с использованием 4-фторбензоил хлорид (0,028 мл, 0,235 ммоль), указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разделяли между ЭСМ и NаНСΟз (ац). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 90:10 до 80:20 гексан-ЕЮАс) с получением N-(3-бромо-2-фторфенил)-4-фтор-N-метилбензамида в виде твердого вещества белого цвета (35 мг, 68%). Массовый спектр т/ζ 326, 328 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 35-2. Получение N-(-2-хлоропиридин-4-ил)-4-фторбензамида
Раствор 2-бромпиридин-4-амина (500 мг, 2,89 ммоль) в пиридине (8 мл) перемешивали на льду и обрабатывали 4-фторбензоилхлоридом (0,376 мл, 3,18 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20,25 ч, затем концентрировали и остаток разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывали NаНСΟз (ац) и водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 80:20 до 20:80 гексанЕЮАс) с получением N-(2-хлоропиридин-4-ил)-4-фторбензамида в виде стеклообразного белого вещества белого цвета (532 мг, 73%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.29 (б, 1=5.5 Гц, 1Н). 8.14 (Ьг. 8., 1Н), 7.89 (бб, 1=8.8, 5.1 Гц, 2Н), 7.77 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.48 (бб, 1=5.7, 2.0 Гц, 1Н), 7.18 (ΐ, 1=8.6 Гц, 2Н). Массовый спектр т/ζ 251, 253 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 35-3. Получение N-(3-бромо-4-фторбензил)ацетамида
Вг
Раствор соли соляной кислоты (3-бромо-4-фторфенил)метанамина (500 мг, 2,079 ммоль) в пиридине (6 мл) перемешивали на льду и обрабатывали уксусным ангидридом (0,235 мл, 2,495 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, затем концентрировали. Остаток перемешивали в 1М соляной кислоте, получая преципитат, который собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением N-(3-бромо-4-фторбензил)ацетамида в виде твердого вещества белого цвета (435 мг, 85%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.47 (бб, 1=6.6, 2.2 Гц, 1Н), 7.20 (ббб, 1=8.6, 4.6, 2.2 Гц, 1Н), 7.07 (ΐ, 1=8.3 Гц, 1Н), 5.84 (Ьг. 8., 1Н), 4.38 (б, 1=5.9 Гц, 2Н), 2.04 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 246, 248 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 35-4. Получение №(3-бромо-2-метилфенил)-4-(диметиламино)бенза- 47 019041 мида
Суспензию 4-(диметиламино)бензойной кислоты (100 мг, 0,605 ммоль) в Ωί,'Μ (3 мл) обрабатывали с использованием 1-хлоро-И,^2-триметилпроп-1-ен-1-амина (0,120 мл, 0,908 ммоль), полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли 3-бром-2метиланилин (0,053 мл, 0,432 ммоль) с последующим добавлением ΌΙΕΑ (0,264 мл, 1,513 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляли с использованием Ωί,'Μ и NаНС03 (ад). Слои отделяли, и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 85:15 до 65:35 гексан-ЕЮАс) с получением №(3-бромо-2-метилфенил)-4-(диметиламино)бензамида в виде твердого вещества светло-желтого цвета (77 мг, 53%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 9.75 (8, 1Н), 7.85 (б, 1=9.0 Гц, 2Н), 7.49 (бб, 1=8.0, 1.0 Гц, 1Н), 7.30 (бб, 1=7.9, 0.9 Гц, 1Н), 7.15 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.75 (б, 1=9.0 Гц, 2Н), 2.99 (8, 6Н), 2.25 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 331, 333 (Μ-Н)-.
Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием методик, использованных для получения промежуточных соединений с 35-1 по 35-4.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
35-5 N-(3 -бромо-4-фторфенил)ацетамид 232, 234 (М+Н)*
35-6 И-(3-бромфенил)-4-фтор0ензамид 294, 296 (М+Н)*
35-7 И-(3-бромо-2-фторфенил)-4-фторбензамид 312,314 (М+Н)*
35-8 И-(3-бромо-2-фторфенил)Л- (днметиламино)бензамид 337, 339 (М+Н)*
35-9 М-(3-бромфенил)-4-фтор-Т\7-метилбензамид 308,310 (М+Н)*
35-10 Ν-(5-6ρθΜθ-2-φτορφβΗΗΛ)-4-φτορ66Η3αΜΗΑ 312,314 (М+Н)*
35-11 Ы-(3-бромо-4-фторфенил)-4-фторбензамид 312,314 (М+Н)*
35-12 Н-(3-бромо-4-фторбензил)-4-фторбензамид 326,328 (М+Н)*
35-13 Ν-(3-6ρ0Μ0-2-φτορφβΗΗΛ)3ΙΙ€Τ1ΜΗΛ 232,234 (М+Н)*
Промежуточное соединение 36-1. Получение 3-бромо-4-фтор-И-(4-фторфенил)бензамида
Вг
Раствор 3-бромо-4-фторбензойной кислоты (976 мг, 4,46 ммоль) в Ωί,’Μ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре и обрабатывали оксалилхлоридом (1,950 мл, 22,28 ммоль) с последующим добавлением капли ΌΜΕ, вызывая начало выделения газа. Через 2,5 ч указанный раствор нагревали до кипения в течение 1-2 мин и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Всего через 3 ч указанный раствор концентрировали с получением 3-бромо-4-фторбензоилхлорида в виде твердого вещества белого цвета (1.00 г, 94%). Часть этого вещества (200 мг, 0,842 ммоль) добавляли к ледяному раствору 4фторанилина (0,081 мл, 0,842 ммоль) в пиридине (4 мл) и указанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 65 ч. Раствор концентрировали, остаток перемешивали в 1М соляной кислоте, получая преципитат, который собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 3бромо-4-фтор-И-(4-фторфенил)бензамида в виде твердого вещества беловатого цвета (227.5 мг, 80%).
- 48 019041
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 10.38 (8, 1Н), 8.29 (бб, 1=6.7, 2.1 Гц, 1Н), 8.01 (ббб, 1=8.6, 4.8, 2.2 Гц, 1Н), 7.75 (бб, 1=9.0, 5.1 Гц, 2Н), 7.55 (1, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.20 (1, 1=8.9 Гц, 2Н). Массовый спектр т/ζ 312, 314 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 36-2. Получение 3-бромо-2-фтор-Ц№диметилбензамида
Г О
Суспензию 3-бромо-2-фторбензойной кислоты (1,009 г, 4,61 ммоль) в ИСМ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре и обрабатывали оксалилхлоридом (2,016 мл, 23,04 ммоль) с последующим добавлением капли ИМЕ, вызывая начало выделения газа. Через 2,5 ч указанный раствор нагревали до кипения в течение 1-2 мин и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Всего через 3 ч указанный раствор концентрировали с получением 3-бромо-2-фторбензоил хлорида в виде жидкости темножелтого цвета (1,078 г, 99%). Часть этой жидкости (200 мг, 0,842 ммоль) растворяли в ТНЕ (1,5 мл) и добавляли к раствору диметиламина (2М в метаноле, 2,0 мл, 4,00 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в Е1ОАс, промывали последовательно 1М соляной кислотой, NаНСОз (ад) и солевым раствором и сушили и концентрировали с получением 3-бромо-2-фтор-Ц№диметилбензамида в виде масла светло-желтого цвета (192 мг, 93%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.60 (ббб, 1=8.1, 6.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.32 (ббб, 1=7.6, 5.9, 1.6 Гц, 1Н), 7.09 (1б, 1=7.8, 0.7 Гц, 1Н), 3.14 (8, 3 Н) 2.93 (б, 1=1.5 Гц, 3Н). Массовый спектр т/ζ 246, 248 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием методик, использованных для получения промежуточных соединений 36-1 и 36-2.
Промежуточно есоединение Название соединения Массовый спектр
36-3 3-бромо-2-фтор-К-(4-фторфенил)бензамид 312,314 (М+Н)+
36-4 З-бромо-4-фторбензамид 218, 220 (М+Н)+
36-5 З-бромо-2-фторбензамид 218, 220 (М+Н)+
36-6 3-бромо-2-фтор-Ы-метилбензамид 232, 234 (М+Н)+
36-7 3-бромо-4-фтор-Ь1,М-димстилбепзамид 246, 248 (М+Н)+
Промежуточное соединение 37-1. Получение №(3-бромо-2-фторфенил)-№(метилсульфонил)метансульфонамид
0=5=0 Н
Раствор 3-бромо-2-фторанилина (промежуточное соединение 34-1, 160 мг, 0,842 ммоль) и ЭША (0,368 мл, 2,105 ммоль) в ИСМ (3 мл) перемешивали примерно при -5°С и обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,098 мл, 1,263 ммоль) и перемешивали при той температуре в течение 2 ч. Смесь разделяли между ИСМ и NаНСОз (ад). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением №(3-бромо-2-фторфенил)-№(метилсульфонил)метансульфонамида в виде твердого вещества желтого цвета (308 мг, количественный), используемого без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.70 (1Н, ббб, 1=8.1, 6.4, 1.5 Гц), 7.33 (1Н, ббб, 1=8.1, 6.5, 1.6 Гц), 7.15 (1Н, 1б, 1=8.1, 1.4 Гц), 3.46 (6Н, 8). Массовый спектр т/ζ 363, 365 (Χ1-ΝΙΕ)'.
Промежуточное соединение 38-1. Получение 1-(3-бромо-4-фторфенил)-3-(4-метилтиазол-2ил)мочевины
- 49 019041
Стадия 1. Раствор 2-амино-4-метилтиазола (11,42 г, 0,10 моль) в ЭСМ охлаждали до 0°С и обрабатывали ТЕА (12,1 г, 0,12 моль), затем добавляли фенилхлороформат (15,6 г, 0,10 моль) по каплям при перемешивании. Указанную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем промывали с использованием NаНСОз (ац), воды и солевого раствора и сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя с 60:40 гексан-Е!ОАс) с получением фенил 4-метилтиазол-2илкарбамата в виде твердого вещества белого цвета (12 г, 51%).
Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 12.38 (Ь8, 1Н), 7.47-7.40 (т, 2Н), 7.30-7.19 (т, 3Н), 6.52 (б, 1 = 1.1 Гц, 1Н), 2.41 (б, 1=0.8 Гц, 3Н).
Стадия 2. Раствор 3-бромо-4-фторанилина (250 мг, 1,316 ммоль) в ТНЕ (6 мл) перемешивали на льду и обрабатывали ТЕА (0,367 мл, 2,63 ммоль), затем фенил 4-метилтиазол-2-ил карбаматом (308 мг, 1,316 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 70 ч. Смесь концентрировали и остаток перемешивали в 1М соляной кислоте, получая преципитат, который собирали фильтрованием, промывали водой и сушили под вакуумом с получением 1-(3-бромо-4фторфенил)-3-(4-метилтиазол-2-ил)мочевины в виде твердого вещества беловатого цвета (400 мг, 92%). Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 9.62 (8, 1Н), 7.94 (бб, 1=6.3, 2.5 Гц, 1Н), 7.37-7.45 (т, 1Н), 7.32 (!, 1=8.7 Гц, 1Н), 6.67 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 2.23 (б, 1=1.1 Гц, 3Н). Массовый спектр т/ζ 330, 332 (М+Н)+.
Следующее промежуточное соединение также было получено с использованием методики, используемой для получения промежуточного соединения 38-1.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
38-2 1-(3-бромо-4-фторбензил)-3-(4-метилтиазол-2ил)мочевина 344, 346 (М+Н)+
Промежуточное соединение 39-1. Получение 6-бромо-2-(4-фторфенил)-7-метил-1Нбензо [б] имидазола
Раствор 4-бромо-3-метилбензол-1,2-диамина (полученной по способу патентной заявки РСТ \УО 2008/021851, 400 мг, 1,989 ммоль) в ЭСМ (10 мл) обрабатывали с использованием ТЕА (0,693 мл, 4,97 ммоль), затем обрабатывали по каплям 4-фторбензоилхлоридом (0,282 мл, 2,387 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 70 мин, затем концентрировали. Остаток суспендировали в этаноле (25 мл), обрабатывали с использованием концентрированной соляной кислоты (3 мл, 36,5 ммоль) и нагревали при 90-95°С. Через 42,5 ч указанную смесь охлаждали до комнатной температуры и этанол удаляли под вакуумом. Остаточное пастообразное вещество суспендировали в воде и рН доводили примерно до 8 с использованием NаНСОз (ас|). Преципитат собирали фильтрованием, промывали водой и сушили под вакуумом с получением 6-бромо-2-(4-фторфенил)-7-метил-1Нбензо[б]имидазола в виде твердого вещества бледного розового цвета (636 мг, 95%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8.24 (2Н, бб, 1=8.9, 5.4 Гц), 7.33-7.45 (4Н, т), 2.57 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 305, 307 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 40-1. Получение ^№бис(трет-бутоксикарбонил)-5-бромо-4метилтиазол-2-иламина
У о
Стадия 1. Раствор 5-бромо-4-метилтиазол-2-амина (2,00 г, 10,36 ммоль) в пиридине (10 мл) обрабатывали по частям при комнатной температуре ди-трет-бутилдикарбонатом (2,487 г, 11,40 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи оставалось значительное количество исход- 50 019041 ного вещества. Смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали гексаметилдисилазидом лития (1М в ТНР, 25,9 мл, 25,9 ммоль), после чего ди-трет-бутилдикарбонатом (2,487 г, 11,40 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч, затем разбавляли Е1ОАс, промывали дважды 0,5М соляной кислотой, затем 1М водным гидроксидом натрия, сушили и концентрировали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (элюция гексаном-Е1ОАс) давала трет-бутил 5-бромо-4-метилтиазол-2илкарбамат (814 мг, 27%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 2.27 (3Н, к), 1.53 (9Н, к). Массовый спектр т/ζ 293, 295 (М+Н)+.
Стадия 2. Смесь ди-трет-бутилдикарбоната (бб7 мг, 3,05 ммоль), трет-бутил 5-бромо-4метилтиазол-2-илкарбамата (814 мг, 2,78 ммоль) и ОМАР (339 мг, 2,78 ммоль) в ЭСМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя гексаном-Е1ОАс) с получением ^№бис(трет-бутоксикарбонил)-5бромо-4-метилтиазол-2-иламина. Массовый спектр т/ζ 393, 395 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 41-1. Получение 2-(3-бромо-2-метилфенил)-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-она
Стадия 1. Раствор 2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (1 г, 7,57 ммоль) в ЭСМ (10 мл) обрабатывали с использованием метансульфоновой кислоты (10 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли азид натрия (0,984 г, 15,13 ммоль) и указанную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь делали основной 20% водным гидроксидом натрия и экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя гексаном-Е1ОАс) с получением 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она в виде твердого вещества белого цвета (б55 мг, б0%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.08-7.19 (2Н, ш), б.92-б.99 (1Н, ш), б.85 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 5.47 (1Н, к), 2.92 (2Н, 1, 1=7.б Гц), 2.49-2.58 (2Н, ш). Массовый спектр т/ζ 148.1 (М+Н)+.
Также был получен 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он в виде бесцветного масла (1б2 мг, 15%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.93 (1Н, бб, 1=7.8, 1.0 Гц), 7.44-7.52 (1Н, ш), 7.35 (1Н, 1б, 1=7.б, 1.2 Гц), 7.29 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 3.50 (2Н, 1, 1=б.б Гц), 2.98 (2Н, 1, 1=б.7 Гц). Массовый спектр т/ζ 148.1 (М+Н)+.
Стадия 2. Смесь 1,3-дибром-2-метилбензола (340 мг, 1,359 ммоль), 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)она (100 мг, 0,б79 ммоль) и карбоната калия (94 мг, 0,б79 ммоль) в ЭМ8О (2 мл) продували азотом, обрабатывали с использованием йодида медиЦ) (25,9 мг, 0,13б ммоль) и нагревали при 150°С в течение 3,5 ч. Смесь объединяли с веществом из второй реакции, используя 1,3-дибром-2-метилбензол (2,59 г, 10,3б ммоль) и 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (508 мг, 3,45 ммоль), разбавляли ЭСМ и фильтровали через целит. Фильтрат промывали 5% водным гидроксидом аммония, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя гексаном-Е1ОАс) с получением 2-(3-бромо-2метилфенил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она в виде твердого вещества желтого цвета (142 мг, 11%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.15 (1Н, бб, 1=7.70, 1.10 Гц), 7.55 (1Н, бб, 1=7.92, 1.10 Гц), 7.4б7.51 (1Н, ш), 7.37-7.42 (1Н, ш), 7.24-7.28 (1Н, ш), 7.17-7.21 (1Н, ш), 7.09-7.1б (1Н, ш), 3.95 (1Н, ббб, 1=12.21, 10.12, 4.73 Гц), 3.73 (1Н, ббб, 1=11.94, б.33, 5.28 Гц), 3.2б (1Н, ббб, 1=15.74, 10.23, 5.28 Гц), 3.0б-
3.14 (1Н, ш), 2.3б (3Н, к). Массовый спектр т/ζ 31б, 318 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием методик, использованных для получения промежуточного соединения 41-1.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
41-2 2-(3-бромо-2-метилфенил)-6-метокси-3,4диги дроизохинолин-1 (2Н)-он 346, 348 (М+Н/
41-3 2-(3-бромо-2-метилфенил)-5-гидрокси-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он 332, 334 (М-Н/
41-41а) 5-(3-бромо-2-метилфенокси)-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он 332,334 (М+Н/
41-5 2-(3-бромо-2-метилфенил)-7-хлоро-3,4диги дроизохинолин-1 (2Н)-он 350, 352 (М+Н/
41-6 2-(3-бромо-2-метилфенил)-6-фтор-3,4ди гидроизохинолин-1 (2Н)-он 334, 336 (М+Н/
[а] Получено в результате той же реакции, использованной для получения промежуточного соединения 41-3
- 51 019041
Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием методик стадии 2, использованных для получения промежуточного соединения 41-1.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
41-7 1 -(3-бромо-2-метилфенил)-3,4-диметил-1Нпиррол-2(5Н)-он 280, 282 (М+Н)+
41-8 1-(3-бромо-2-метилфенил)-3-метилпиридин- 2(1Н)-он 278,280 (М+Н)*
41-9 1-(3-бромо-2-метилфенил)-4,4- диметилпирролидин-2-он 282,284 (М+Н)+
41-10 1-(3-бромо-2-метилфенил)-5-оксопирролидин-3- карбоновая кислота 298, 300 (М+Н)+
Промежуточное соединение 42-1. Получение 1-(3-бромо-2-метилбензилиден)-1,3-дигидробензофурана
Стадия 1. Смесь (2-этинилфенил)метанола (100 мг, 0,757 ммоль), 1,3-дибром-2-метилбензола (189 мг, 0,757 ммоль) и ТЕА (0,211 мл, 1,513 ммоль) в ТНБ (2 мл) продували азотом и обрабатывали йодидом меди(1) (2,88 мг, 0,015 ммоль) и хлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(11) (26,6 мг, 0,038 ммоль). Смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 60°С в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали, фильтрат промывали NаНСОз (ад) и водой и сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя гексаном-ЕЮАс) с получением (2-((3-бромо-2-метилфенил)этинил) фенил)метанола в виде твердого вещества белого цвета (130 мг, 57%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.44-7.58 (4Н, т), 7.39 (1Н, !б, 1=7.54, 1.43 Гц), 7.27-7.34 (1Н, т), 7.00-7.09 (1Н, т), 4.93 (2Н, б, 1=6.38 Гц), 2.64 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 323, 325 (М+№)+.
Стадия 2. Раствор (2-((3-бромо-2-метилфенил)этинил)фенил)метанола (50 мг, 0,166 ммоль) и тетрабутиламмония фторида, 1,0М в ТНБ (0,332 мл, 0,332 ммоль) в ТНБ (0,5 мл) нагревали при 67°С в течение 2 ч. Указанную смесь разбавляли с использованием ЕЮАс, промывали дважды водой и один раз солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от гексана к 80:20 ЕЮАс-гексан) с получением 1-(3-бромо-2-метилбензилиден)-1,3дигидробензофурана в виде твердого вещества светло-желтого цвета (36 мг, 72%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.00-8.06 (1Н, т), 7.58-7.64 (1Н, т), 7.32-7.41 (4Н, т), 7.04 (1Н, ΐ, 1=7.92 Гц), 6.07 (1Н, 8), 5.49 (2Н, 8), 2.51 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 301, 303 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 43-1. Получение трет-бутил-5-бромтиазол-2-ил(изопропил)карбамата
Стадия 1. Ди-трет-бутилдикарбонат (28,90 г, 132,4 ммоль) добавляли по частям к суспензии 2амино-5-бромтиазолгидробромида (28,64 г, 110,3 ммоль) в пиридине (100 мл) на протяжении 20 мин при комнатной температуре. Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали. Остаток разделяли между 0,5М соляной кислотой (200 мл) и ЕЮАс (200 мл). Органический слой сушили и концентрировали, остаток фильтровали через слой силикагеля, используя 90:10 гексан-ЕЮАс. Фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-5-бромтиазол-2-илкарбамата в виде твердого вещества белого цвета (19.5 г, 63%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.27 (8, 1Н), 1.60 (8, 9Н). Массовый спектр т/ζ 223, 225 (М+Н)+.
Стадия 2. Раствор трет-бутил 5-бромтиазол-2-илкарбамата (3 г, 10,7 ммоль), изопропанола (6,40 г, 107,4 ммоль) и трифенилфосфина (5,63 г, 21,5 ммоль) в ТНБ (30 мл) обрабатывали с использованием диэтилазодикарбоксилата (3,74 г, 21,5 ммоль) по каплям при 0°С и перемешивали в течение ночи, медленно нагревая до комнатной температуры. Смесь концентрировали и остаток растворяли в ЭСМ (20 мл), фильтровали для удаления нерастворенного твердого вещества и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя гексаном) с получением трет-бутил 5-бромтиазол-2
- 52 019041 ил(изопропил)карбамата в виде масла светло-желтого цвета (3.10 г, 90%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.34 (8, 1Н), 5.29 (т, 1Н), 1.59 (8, 9Н), 1.45 (б, 6.8 Гц, 6Н). Массовый спектр т/ζ 265, 267 (М+Н-С4Н9)+.
Промежуточные соединения 44-1 и 44-2. Получение 2-(3-бромо-2-метилфенил)-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-1-она и (2)-3-бромо-Ы-(фуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-илиден)-2-метиланилина
Суспензию 2-(3-бромо-2-метилфенил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-диона (4,7 г, 14,82 ммоль) в метаноле (200 мл) обрабатывали с использованием боргидрида натрия (2 г, 52,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и остаток обрабатывали с использованием №1НСО3 (ац). Смесь экстрагировали несколько раз смесью ЭСМ и метанола. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили и концентрировали с получением смеси N-(3бромо-2-метилфенил)-4-(гидроксиметил)-никотинамида и N-(3 -бромо-2-метилфенил)-3 -(гидроксиметил) изоникотинамида в виде твердого вещества беловатого цвета. Массовый спектр т/ζ 321, 323 (М+Н)+. Без очистки, это вещество суспендировали в ТНР (250 мл) и обрабатывали трифенилфосфином (на полимерной подложке, 3 ммоль Р/г смолы, 18,44 г, 54,8 ммоль) и диэтилазодикарбоксилатом (6,45 г, 37,1 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтровали и концентрировали и остаток растворяли в ЭСМ, промывали водой, NаНСО3 (ац) и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии (элюируя с ЕЮАс) с получением 2-(3-бромо-2-метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она в виде твердого вещества белого цвета (промежуточное соединение 44-1, 2,7 г, 60%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 9.21 (1Н, б, 1=0.88 Гц), 8.84 (1Н, б, 1=5.06 Гц), 7.63 (1Н, бб, 1=7.70, 1.32 Гц), 7.51 (1Н, бб, 1=5.06, 0.88 Гц), 7.22 (1Н, б1, 1=7.70, 1.32 Гц), 7.17 (1Н, б, 1=7.92 Гц), 4.76 (2Н, 8), 2.31 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 303, 305 (М+Н)+.
Также был получен (2)-3-бромо-№(фуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-илиден)-2-метиланилин в виде твердого вещества белого цвета (промежуточное соединение 44-2, 760 мг, 17%), которое также содержало изомерный (2)-3-бромо-№(фуро[3,4-с]пиридин-3(1Н)-илиден)-2-метиланилин.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 9.26 (1Н, 8), 8.80 (1Н, б, 1=5.06 Гц), 7.42 (1Н, бб, 1=5.06, 0.88 Гц), 7.31-7.35 (1Н, т), 7.02-7.08 (2Н, т), 5.39 (2Н, 8), 2.35 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 303, 305 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 45-1. Получение 1-(3-бромо-2-метилфенил)-5-оксопирролидин-3карбоксамида
νη2
Смесь 1-(3-бромо-2-метилфенил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 41-10, 100 мг, 0,335 ммоль), ЕЭС (129 мг, 0,671 ммоль), НОВТ (103 мг, 0.671 ммоль) и 28% водного аммония в ТНР (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Указанную смесь разбавляли с использованием этилацетата, промывали NаНСО3 (ац) и водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя 90:10 ЦСМ-метанолом) с получением 1-(3-бромо-2-метилфенил)-5-оксопирролидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (26 мг, 26%). Массовый спектр т/ζ 297, 299 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 46-1. Получение 5-бромо-2-(этоксикарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоновой кислоты
Вг
Стадия 1. Раствор нитрита натрия (2,448 г, 35,5 ммоль) в воде (12 мл) добавляли по каплям к суспензии 2-амино-4-бромбензойной кислоты (7,30 г, 33,8 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (34 мл) при -5°С с такой скоростью, чтобы температура не превышала 0°С. Полученную в результате суспензию перемешивали при -5°С в течение 10 мин и затем добавляли по каплям к быстро перемешиваемому раствору хлорида олова(П) (13,46 г, 71,0 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (10 мл) при -5°С с такой скоростью, чтобы температура не превышала 0°С. Полученную в результате суспензию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Преципитат собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением соли 4-бромо-2-гидразинилбензойной кислоты соляной кисло
- 53 019041 ты в виде твердого вещества бледного желтовато-коричневого цвета (7,79 г, 86%).
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66) δ 9.14 (Ьг. 8., 1Н), 7.79 (ά, 1=8.35 Гц, 1Н), 7.34 (ά, 1=1.76 Гц, 1Н), 7.13 (άά, 1=8.35, 1.76 Гц, 1Н). Массовый спектр т/ζ 231, 233 (М+Н)+.
Стадия 2. Перемешанную суспензию соли 4-бромо-2-гидразинилбензойной кислоты соляной кислоты (16.35 г, 58,1 ммоль) в уксусной кислоте (171 мл) обрабатывали с использованием этил 3оксоциклогексанкарбоксилата (9,88 г, 58,1 ммоль) при комнатной температуре. Указанную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением твердого вещества коричневого цвета. Это вещество суспендировали в ЕЮАс (20 мл) и преципитат собирали фильтрованием, промывали с использованием ЕЮАс и сушили на воздухе с получением 5-бромо-2-(этоксикарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (11,46 г). Фильтрат концентрировали и остаток ресуспендировали в ЕЮАс, преципитат собирали фильтрованием и сушили с получением дополнительного количества продукта (0,82 г) в объеме 12,28 г (58%).
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66) δ 13.10 (Ьг. 8., 1Н), 11.06 (8, 1Н), 7.50 (ά, 1=8.13 Гц, 1Н), 7.19 (ά, 1=8.13 Гц, 1Н), 4.07-4.15 (т, 2Н), 3.08-3.19 (т, 1Н), 2.99-3.08 (т, 1Н), 2.89-2.99 (т, 2Н), 2.79-2.89 (т, 1Н), 2.092.22 (т, 1Н), 1.75-1.89 (т, 1Н), 1.20 (ΐ, 1=7.14 Гц, 3Н). Массовый спектр т/ζ 366.0, 368.0 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием способов, использованных для получения промежуточного соединения 46-1, но с использованием соответствующего кетона вместо этил 3-оксоциклогексанкарбоксилата.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
46-2 5-бромо-3-(этоксикарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро- 1Н-карбазол-8-карбоновая кислота 366, 368 (М+Н)+
46-3 5-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоновая кислота 294, 296 (М+Н)+
Промежуточное соединение 47-1. Получение этил 5-бромо-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2 -карбоксилата
Вг
Суспензию 5-бромо-2-(этоксикарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 46-1, 12,28 г, 33,5 ммоль), ЕЭС (7,71 г, 40,2 ммоль), и НОВТ (6,16 г, 40,2 ммоль) в ЕНЕ-ЭСМ (4:1, 335 мл) обрабатывали 28% водным гидроксидом аммония (7,83 мл, 201 ммоль) и полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток суспендировали в воде. Преципитат собирали фильтрованием, промывали водой и ЕЮАс и сушили с получением этил 5-бромо-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2карбоксилата (8,92 г). Фильтрат концентрировали, и остаток суспендировали в метаноле. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали с использованием метанола и сушили на воздухе с получением дополнительного количества продукта (0,39 г) в объеме 9,31 г (76%).
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66) δ 11.08 (8, 1Н), 8.02 (Ьг. 8., 1Н), 7.43 (ά, 1=8.13 Гц, 1Н), 7.39 (Ьг. 8., 1Н),
7.14 (ά, 1=8.13 Гц, 1Н), 4.02-4.17 (т, 2Н), 3.07-3.18 (т, 1Н), 2.97-3.06 (т, 1Н), 2.86-2.98 (т, 2Н), 2.77-2.86 (т, 1Н), 2.09-2.19 (т, 1Н), 1.72-1.86 (т, 1Н), 1.20 (ΐ, 1=7.14 Гц, 3Н). Массовый спектр т/ζ 365, 367 (М+Н)+.
Следующее промежуточное соединение также было получено с использованием способа, использованного для получения промежуточного соединения 47-1, но с использованием промежуточного соединения 46-2 вместо промежуточного соединения 46-1.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
47-2 этил 5-бромо-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро- 1Н-карбазол-3-карбоксилат 365,367 (М+Н)+
Промежуточное соединение 47-3. Получение 5-бромо-2,З,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида
- 54 019041
Смесь 5-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 46-3, чистота 70%, смешанное с промежуточным соединением 47-3 из незавершенной реакции, проведенной в соответствии со способом, использованным для получения промежуточного соединения 47-1; 3 г, 7,14 ммоль) в ΤΗΡ (80 мл) и ИСМ (20 мл) обрабатывали с использованием НОАТ (1,166 г, 8,57 ммоль) и ЕЭС (1,642 г, 8,57 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем обрабатывали с использованием безводного газообразного аммиака примерно в течение 2 мин с получением очень густой суспензии. Указанную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем обрабатывали снова парами аммиака примерно в течение 1 мин. После перемешивания в течение еще 1 ч указанную смесь разбавляли водой и ΕΐΟΑс (растворяя твердое вещество). Слои отделяли и водную фазу снова экстрагировали ΕΐΟΑ^ Объединенные органические слои промывали дважды 0,1М водным гидроксидом натрия, затем 1М соляной кислотой и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 5бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде твердого вещества бледного оранжевого желтовато-коричневого цвета (2,47 г, 84%, включая продукт в результате незавершенной реакции, дающей на выходе исходное вещество).
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ80-б6) δ 10.95 (1Н, к), 8.02 (1Н, Ьг. к.), 7.44 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.38 (1Η, Ьг. к.),
7.14 (1Η, б, 1=8.1 Гц), 2.99 (2Η, Ьг. к.), 2.75 (2Η, Ьг. к.), 1.78 (4Η, Ьг. к.). Массовый спектр т/ζ 293, 295 (М-Η)'.
Промежуточное соединение 48-1. Получение этил 5-бромо-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-карбоксилата
Вг
Перемешанную суспензию этил-5-бромо-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2карбоксилата (промежуточное соединение 47-1, 9,31 г, 25,5 ммоль) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинона (12,73 г, 56,1 ммоль) в толуоле (127 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и преципитат собирали фильтрованием, промывали с использованием толуола и воды и сушили на воздухе. Твердое вещество суспендировали в метаноле и преципитат собирали фильтрованием, промывали с использованием метанола и сушили на воздухе с получением этил-5-бромо-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-карбоксилата (7,68 г). Фильтрат концентрировали и остаток суспендировали в метаноле. Преципитат собирали фильтрованием, промывали с использованием метанола и сушили на воздухе с получением дополнительного количества продукта (0,60 г) в объеме 8,28 г (90%).
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ80-б6) δ 12.03 (к, 1Н), 8.69 (б, 1=8.57 Гц, 1Η), 8.51 (б, 1=1.10 Гц, 1Η), 8.26 (Ьг. к., 1Η), 7.93 (б, 1=8.13 Гц, 1Η), 7.87 (бб, 1=8.57, 1.54 Гц, 1Η), 7.63 (Ьг. к., 1Η), 7.50 (б, 1=8.13 Гц, 1Η), 4.37 (Я, 1=7.03 Гц, 2Η), 1.37 (ΐ, 6 7.14 Гц, 3Η). Массовый спектр т/ζ 361, 363 (М+Η)'.
Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием способа, использованного для получения промежуточного соединения 48-1, но используя соответствующее вещество вместо промежуточного соединения 47-1.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
48-2 этил 5-бромо-8-карбамоил-9Н-карбазол-3- карбоксилат 361,363 (М+Н)+
48-3 4-бромо-9Н-карбазол-1-карбоксамид 289,291 (М+Н)+
Промежуточное соединение 49-1. Получение 5-бромо-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-карбоновой кислоты
- 55 019041
Суспензию этил 5-бромо-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 481, 1,81 г, 5,01 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,601 г, 15,03 ммоль) в ТНЕ-этаноле-воде (3:1:1, 50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток перемешивали в воде и обрабатывали 1М соляной кислотой до рН 1-2. Преципитат собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 5-бромо-8-карбамоил-9Нкарбазол-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (1,84 г, са. 90% чистота, 99%).
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-'6) δ 12.95 (Ьг. 8., 1Н), 12.02 (8, 1Н), 8.69 (', 1=8.53 Гц, 1Н), 8.47 (8, 1Н), 8.28 (Ьг. 8., 1Н), 7.94 (', 1=8.28 Гц, 2Н), 7.87 (', 1=8.28 Гц, 1Н), 7.65 (Ьг. 8., 1Н), 7.51 (', 1=8.03 Гц, 1Н). Массовый спектр т/ζ 331, 333 (М-Н)-.
Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием способа, использованного для получения промежуточного соединения 49-1, но с использованием соответствующего вещества вместо промежуточного соединения 48-1.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
49-2 5-бромо-8-карбамоил-9Н-карбазол-3-карбоновая кислота 331,333 (М-Н)’
49-3 5-бромо-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н- карбазол-2-карбоновая кислота 335, 337 (М-Н)·
Промежуточное соединение 50-1. Получение 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилина
Смесь 3-бромо-2-метиланилина (4,00 г, 21,5 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолана) (6,55 г, 25,8 ммоль) и ацетата калия (4,22 г, 43,0 ммоль) в 1,4-диоксане (44,8 мл) и ЭМ8О (9,0 мл) продували азотом в течение 10 мин. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия ЭСМ аддукт (0,527 г, 0,645 ммоль), указанную смесь продували в течение еще 5 мин, затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали и фильтровали через целит. Твердые вещества промывали с использованием Е1ОАе и объединенные фильтраты промывали водой и солевым раствором и сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя гексаном-Е1ОАе, используя градиент от 95:5 до 85:15) с получением 2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина в виде твердого воскообразного вещества светло-желтого цвета (4,4 г, 88%), используемого без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 7.21 (1Н, '', 1=7.3, 1.0 Гц), 7.02 (1Н, 1, 1=7.7 Гц), 6.75 (1Н, '', 1=7.8, 1.0 Гц), 3.54 (2Н, Ьг. 8.), 2.37 (3Н, 8), 1.34 (12Н, 8). Массовый спектр т/ζ 233.3, 234.3, 235.3 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием способа, использованного для получения промежуточного соединения 50-1 или тесно связанных способов.
- 56 019041
Промежуто чное соединение Исходное вещество1*1 Название соединения Массовый спектр
50-2 2-метнл-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)бензонитрил [Ь]
50-3 3,5-ди фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)анилин 256.3 (М+Н/
50-4 Промежуто чное соединение 1-1 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- ди оксаборолан-2 ил)фенил)изоиндолин-1 -он 350.3 (М+Н)+
50-5 Промежуто чное соединение 1-2 6-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5тетрамети л-1,3,2- диоксаборолан-2ил)фенил)изоиндолин-1 -он 368.1 (М+Н)+
50-6 Промежуто чное соединение 1-4 5-метокси-2-(2-метил-3-(4,4,5,5тетрамети л-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)изонвдол ин-1 -он 380.1 (М+Н/
50-7 Промежуто чное соединение 1-5 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-6(трифторметил)изоиндолин-1 -он 418.1 (М+Н)+
50-8 Промежуто чное соединение 1-6 6-метил-2-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)изоиндолин-1 -он 364.0 (М+Н)+
50-9 Промежуто чное соединение 2-1 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)феиил)-3- оксоизоиндолин-5-карбонитрил 375.3 (М+Н)*
50-10 Промежуто чное соединение 3-1 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)изоиндолин-1,3-дион 382.1 (М+Н)+
50-11 Промежуто чное соединение 3-2 5-трет-бутил-2-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)изоиндолин-1,3-дион 420.2 (М+Н)+
50-12 Промежуто чное соединение 4-1 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)октагидро1 Н-изоиндол-1 -он 356.1 (М+Н)+
50-13 Промежуто чное соединение 4-2 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-2,3,4,5,6,7гексагидро-1 Н-изоиндол-1 -он 354.2 (М+Н)+
50-14 Промежуто чное соединение 4-3 6-трет-бутил-2-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)изоиндолин- Ι-οη 406.2 (М+Н)+
- 57 019041
50-15 Промежуто иное соединение 4-4 5-трет-бутил-2-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)изоиндолин-1 -он 406.2 (М+Н)+
50-16 Промежуто иное соединение 4-5 7-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)изоиндолин-1-он 368.3 (М+Н)+
50-17 Промежуто чное соединение 4-6 4-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ил)фенил)изоиндолин-1 -он 368.3 (М+Н)+
50-18 Промежуто иное соединение 4-7 5-метил-2-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)изоиндолин-1 -он 364.2 (М+Н)+
50-19 Промежуто иное соединение 4-8 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)изоиндолин-1 -он 368.2 (М+Н)+
50-20 Промежуто иное соединение 5-1 5-метил-2-(4-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-3-ил)изоиндолин-1-он 365.2 (М+Н)+
50-21 Промежуто чное соединение 5-2 2-(4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил)изоиндолин-1 -он 351.2 (М+Н)*
50-22 Промежуто чное соединение 6-1 2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил)изоиндолин-1 -он 355 (М+Н)+
50-23 Промежуто чное соединение 7-1 2-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-4(ЗН)-он 377.3 (М+Н)+
50-24 Промежуто чное соединение 8-1 3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин4(ЗН)-он 363.3 (М+Н)+
50-25 Промежуто чное соединение 8-2 5-фтор-3-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенид)хиназолин-4(ЗН)-он 381.3 (М+Н)+
50-26 Промежуто чное соединение 8-3 6-хлоро-3-(2-метил-3-(4,4.5,5тетраметил-1,3,2-диоксабо ролан-2ил)фенил)хиназолин-4(ЗН)-он 397, 399 (М+Н)+
50-27 Промежуто чное соединение 9-1 6-фтор-3-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-4(ЗН)-он 381.3 (М+Н)+
50-28 Промежуто чное соединение 9-2 6-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксабо ролан-2ил)фенил)хиназолин-4(ЗН)-он 377.3 (М+Н)+
50-29 Промежуто чное соединение 10-1 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметип-1,3,2диоксаборолан-2ил)фенил)изохинолин-1 (2Н)-он 362.3 (М+Н)+
50-30 Промежуто чное соединение 11-1 7-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2- ил)фенил)имидазо[1,2-а1пиразин- 8(7Н)-он 352.1 (М+Н)+
- 58 019041
50-31 Промежуто чное соединение 12-1 пирролидин-1-ил(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)- 1 Н-индол-2 -ил) метанон 341.1 (М+Н)+
50-32 Промежуто чное соединение 13-1 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2ил)фенил)изоиндолин 336.2 (М+Н)+
50-33 Промежуто чное соединение 17-1 5-метил-3-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил )-3,4дигидро-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-2-он 366.1 (М+Н)+
50-34 Промежуто чное соединение 18-1 5-метил-3-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Нбензо[е][1,3]оксазин-4(ЗН)-он 366.1 (М+Н)+
50-35 Промежуто чное соединение 19-1 5-метил-3-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н- бензо[е][ 1,3]оксазине-2,4(ЗН)-дион 380.1 (М+Н)+
50-36 Промежуто чное соединение 20-1 14-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Ниндазол-3-амин 350.3 (М+Н)+
50-37 Промежуто чное соединение 21-1 /м/?ет-бутил 6-(4-фторфеннл)-3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1 Н-ин дол -1 карбоксилат 438.2 (М+Н)+
50-38 Промежуто чное соединение 9-7 3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-6(трифторметокси)хиназолин-4(ЗН)-он 447.1 (М+Н)+
50-39 Промежуто чное соединение 23-1 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил )-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он 274.1 (М+Н)+
50-40 Промежуто чное соединение 24-1 2-(4-фторфенил )-7-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил )-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он 368.1 (М+Н)+
50-41 Промежуто чное соединение 25-1 1 -(4-фторбензил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)ΙΗ-индол 352.2 (М+Н)+
50-42 Промежуто чное соединение 26-1 (4-фторфенил )(5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-1 ил)метанон 377.24 (М+Н)+
50-43 Промежуто чное соединение 27-1 1- (2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидин- 2- он 316.3 (М+Н)+
50-44 Промежуто чное соединение 28-1 К-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)фенил)циклопропанкарбоксамид 302.2 (М+Н)+
50-45 Промежуто чное соединение 34-1 2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)анилин 238.1 (М+Н)+
50-46 Промежуто чное соединение 39-1 2-(4-фторфенил)-7-метил-6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-бензо[б]имидазол 353.2 (М+Н)+
- 59 019041
50-47 Промежуто иное соединение 40-1 Ы,Ы-бис(гкрет-бутоксикарбонил)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-4-метилтиазол-2иламин 441.2 (М+Н)+
50-48 Промежуто 8-фтор-3-(2-мети л-3 -(4,4,5,5- 381.2
чное соединение 9-3 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ил)фенил)хиназолин-4(ЗН)-он (М+Н/
50-49 Промежуто 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 351.5
чное соединение 44-1 диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Нлирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он (М+Н)+
50-50 Промежуто (2)-Н-(фуро[3,4-с]пиридин-1 (ЗН)- 351.3
чное соединение 44-2 и ли ден)-2-мети л-3 -(4,4,5,5 -тетра метил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (М+Н)+
50-51 Промежуто 8-метокси-3-(2-метил-3-(4,4,5,5- 393.1
чное соединение 9-4 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ил)фенил)хиназолин-4(ЗН)-он (М+Н)*
50-52 Промежуто 5-метокси-3-(2-метил-3-(4,4,5,5- 393.1
чное соединение 9-5 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-4(ЗН)-он (М+Н)+
50-53 Промежуто 7-метокси-3-(2-метил-3-(4,4,5,5- 393.1
чное соединение 9-6 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ил)фенил)хиназолин-4(ЗН)-он (М+Н)*
50-54 Промежуто 1Ч-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 362.0
чное соединение 32-9 диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин- 4-амин (М+Н)*
50-55 Промежуто 5-фтор-Ь1-(2-метил-3-(4,4,5,5- 379.9
чное соединение 32-6 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-4-амин (м+н/
50-56 Промежуто 7-фтор-М-(2-метил-3-(4,4,5,5- 380.0
чное соединение 32-3 тетраметил-1,3,2-дноксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-4-амин (М+Н)*
50-57 Промежуто 8-фтор-Ы-(2-метил-3-(4,4,5,5- 380.0
чное соединение 32-7 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-4-амин (М+Н)*
50-58 Промежуто 8-метил-3-(2-метил-3-(4.4,5,5- 377.1
чное соединение 9-8 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ил)фенил)хиназолин-4(ЗН)-он (М+Н)*
50-59 Промежуто 6-метокси-3-(2-метил-3-(4,4,5,5- 393.1
чное соединение 9-9 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-4(ЗН)-он (М+Н)*
50-60 Промежуто 7-фтор-3-(2-метил-3-(4,4,5,5- 381.1
чное соединение 9-10 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ил)фенил)хиназолин-4(ЗН)-он (М+Н)+
а Исходные вещества не указаны, если являются коммерчески доступными. [Ь] Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.96 (1Н, бб, 1=7.59, 1.21 Гц), 7.72 (1Н, бб, 1=7.70, 1.32 Гц), 7.33 (1Н, ΐ, 1=7.37 Гц), 2.72 (3Н, 8), 1.37 (12Н, 8).
- 60 019041
Промежуточные соединения 51-1 и 51-2. Получение 6-хлоро-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1.3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)изоиндолин-1-она и 5-хлоро-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоиндолин-1 -она
С1
С1
Суспензию сырого 2-(3-бромо-2-метилфенил)-5-хлороизоиндолин-1,3-диона (промежуточное соединение 3-3, 3,77 г, 10,75 ммоль) в метаноле (100 мл) обрабатывали с использованием боргидрида натрия (1,017 г, 26,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением твердого вещества, которое суспендировали в ЭСМ (20 мл) и обрабатывали триэтилсиланом (18,12 мл, 113 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через несколько минут, указанную смесь медленно обрабатывали ТЕА (4,37 мл, 56,7 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли дополнительное количество ТЕА (4,37 мл, 56,7 ммоль) и указанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в ЭСМ. Раствор промывали NаНСОз (ас.|) и водой и сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя 25:75 Е!ОАс-гексаном) с получением твердого вещества, содержащего как 2-(3-бромо-2-метилфенил)-6-хлороизоиндолин-1-он, так и 2-(3-бромо-2-метилфенил)-5-хлороизоиндолин-1-он. Используя способ, использованный для получения промежуточного соединения 50-1, это вещество (0,85 г, 2,53 ммоль) преобразовывали в смесь 6-хлоро-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)изоиндолин-1-она и 5-хлоро-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоиндолин-1-она, которую разделяли с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 95:5 до 75:25 гексан-Е!ОАс). 6-Хлоро-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)изоиндолин-1-он (промежуточное соединение 51-1, 126 мг, 13%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.94 (1Н, б, 1=1.9 Гц), 7.83 (1Н, бб, 1=7.1, 1.8 Гц), 7.57 (1Н, бб, 1=8.0, 1.9 Гц), 7.44 (1Н, б, 1=8.0 Гц), 7.27-7.33 (2Н, т), 4.66 (2Н, 8), 2.41 (3Н, 8), 1.35 (12Н, 8). Массовый спектр т/ζ 384, 386 (М+Н)+.
5-Хлоро-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоиндолин-1-он (промежуточное соединение 51-2, 315 мг, 33%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.88 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.82 (1Н, бб, 1=7.1, 1.8 Гц), 7.48-7.54 (2Н, т), 7.27-7.32 (2Н, т), 4.66 (2Н, 8), 2.41 (3Н, 8), 1.35 (12Н, 8). Массовый спектр т/ζ 384, 386 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 52-1. Получение 4,4,5,5-тетраметил-2-(8-метил-2-фенилхроман-7-ил) 1,3,2-диоксаборолана
Смесь 8-метил-2-фенилхроман-7-ил трифторметансульфоната (промежуточное соединение 14-1, 0,300 г, 0,806 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (0,246 г, 0,967 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий ЭСМ аддукта (0,066 г, 0,081 ммоль), дифенилфосфорилферроцена (0,045 г, 0,081 ммоль) и трифосфата калия (0,342 г, 1,611 ммоль) в ОМЕ нагревали в герметично закрытой пробирке в атмосфере азота при 80°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали и разбавляли Е!ОАс (30 мл), промывали с использованием насыщенного водного хлорида аммония (10 мл), воды (10 мл) и солевого раствора (10 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 97.5:2.5 до 95:5 гексан-Е!ОАс) с получением 4,4,5,5тетраметил-2-(8-метил-2-фенилхроман-7-ил)-1,3,2-диоксаборолана в виде бесцветной жидкости (ок. 85% чистоты).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.35-7.46 (4Н, т), 7.26-7.35 (2Н, т), 6.92 (1Н, б, 1=7.48 Гц), 5.11 (1Н, бб, 1=9.79, 2.31 Гц), 2.98 (1Н, ббб, 1=16.84, 11.11, 6.16 Гц), 2.70-2.83 (1Н, т), 2.40-2.54 (3Н, т), 2.15-
2.30 (1Н, т), 1.92-2.04 (1Н, т), 1.34 (12Н, 8). Массовый спектр т/ζ 351.1 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения также были получены с использованием способа, использованного для получения промежуточного соединения 52-1.
- 61 019041
Промежуто чное соединение Исходное вещество Название соединения Массовый спектр
52-2 Промежуто чное соединение 15-1 3-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Нбензо[е] [ 1,3]оксазин-2-он 352.3 (М+Н)+
Промежуточное соединение 53-1. Получение 4-фтор-N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
Раствор 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (промежуточное соединение 50-1, 1.10 г, 4,72 ммоль) в ΕΐΟΑο (25 мл) обрабатывали с использованием ΤΕΑ (0,789 мл, 5,66 ммоль), затем 4-фторбензоилхлоридом (0,577 мл, 4,81 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 22 ч указанную смесь затем разбавляли ΕΐΟΑο, промывали дважды водой, затем солевым раствором и сушили и концентрировали с получением 4-фтор-N-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензамида в виде стекловидной пены (1,705 г, ок. 90% чистоты, 92%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 7.96 (', 1=7.5 Гц, 1Н), 7.90 ('', 1=8.6, 5.3 Гц, 2 Н), 7.66 ('', 1=7.4, 1.2 Гц, 1Н), 7.63 (Ьг. 8., 1Н), 7.22-7.29 (т, 1Н), 7.18 (ΐ, 1=8.6 Гц, 2Н), 2.53 (8, 3Н), 1.36 (8, 12Н). Массовый спектр т/ζ 356.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 54-1. Получение трет-бутилизопропил(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)тиазол-2-ил)карбамата
Раствор трет-бутил-5-бромтиазол-2-ил(изопропил)карбамата (промежуточное соединение 43-1, 7,5 г, 23,3 ммоль) в ТНР (50 мл) обрабатывали с использованием п-бутиллития (1,6М в гексане, 21,8 мл, 34,88 ммоль) по каплям при -78°С. Полученный в результате раствор перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем обрабатывали по каплям 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (6,49 г, 34,9 ммоль). Указанную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем нагревали до комнатной температуры и обрабатывали 50% водным хлоридом аммония (50 мл). Смесь экстрагировали ΕΐΟΑο (100 мл) и органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток суспендировали в гексане (30 мл) и преципитат собирали фильтрованием, промывали гексаном (20 мл) и сушили с получением трет-бутилизопропил(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазол-2ил)карбамата в виде твердого вещества желтого цвета (4,17 г, 48%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 7.95 (8, 1Н), 5.37 (т, 1Н), 1.60 (8, 9Н), 1.44 (', 6.7 Гц, 6Н), 1.34 (8, 12Н).
Промежуточное соединение 55-1. Получение 2-(3-бромо-2-метилфенил)-5-гидроксиизоиндолин-1-она
Смесь 2-(3-бромо-2-метилфенил)-5-метоксиизоиндолин-1-она (промежуточное соединение 1-4, 100 мг, 0,30 ммоль) и 1,0М трехбромистого бора в ЭСМ (900 мкл, 0,90 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем разбавляли ЭСМ, промывали с использованием NаНСΟз (ад) и сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя ΕΐΟΑο-гексаном) с получением 2-(3-бромо-2-метилфенил)-5-гидроксиизоиндолин-1-она в виде твердого вещества беловатого цвета (62 мг, 65%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 10.27 (1Н, Ьг. 8.), 7.64 (1Н, '', 1=7.9, 0.9 Гц), 7.59 (1Н, ', 1=8.4 Гц), 7.44 (1Н, ', 1=7.3 Гц), 7.25 (1Н, ΐ, 1=7.9 Гц), 6.98 (1Н, ', 1=1.5 Гц), 6.93 (1Н, '', 1=8.3, 2.1 Гц), 4.77
- 62 019041 (2Н, 8), 2.20 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 318, 320 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 56-1. Получение 1-(3-бромо-2-метилфенил)-4-фенил-1Н-имидазол2(3Н)-она о
Стадия 1. Смесь 3-бромо-2-метиланилина (0,620 мл, 5,03 ммоль) и бикарбоната натрия (565 мг, 6,73 ммоль) в ацетонитриле (4,5 мл) обрабатывали с использованием 2-бромо-1-фенилэтанона (500 мг, 2,51 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 24 ч суспензию фильтровали и преципитат суспендировали и обрабатывали ультразвуком в воде, снова собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 2-(3-бромо-2-метилфениламино)-1-фенилэтанона в виде твердого вещества беловатого цвета (508 мг, 67%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) 88.00-8.06 (2Н, т), 7.61-7.68 (1Н, т), 7.53 (2Н, ΐ, 1=7.6 Гц), 6.947.01 (2Н, т), 6.51-6.58 (1Н, т), 5.06 (1Н, ΐ, 1=4.1 Гц), 4.62 (2Н, б, 1=4.4 Гц), 2.40 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 304, 306 (М+Н)+.
Стадия 2. В соответствии с методикой Соидш еΐ а1. (Вюогд. Меб. Сйет. Ьей., 2008, 989), 2-(3-бромо2-метилфениламино)-1-фенилэтанон (250 мг, 0,822 ммоль) был преобразован с последующей очисткой с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 25:75 ЕЮАс-гексан до ЕЮАс) в 1-(3бромо-2-метилфенил)-4-фенил-1Н-имидазол-2(3Н)-он в виде твердого вещества белого цвета (59 мг, 22%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.00 (1Н, 8), 7.70 (1Н, бб, 1=8.0, 1.0 Гц), 7.59 (2Н, б, 1=7.3 Гц), 7.347.43 (3Н, т), 7.21-7.32 (3Н, т), 2.27 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 329, 331 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 57-1. Получение рацемического бензил 1-(3-бромо-2-метилфенил)-2оксопирролидин-3 -илкарбамата
Стадия 1. Раствор 3-бромо-2-метиланилина (0,662 мл, 5,37 ммоль) и рацемической 2(бензилоксикарбониламино)-4-(метилтио)бутановой кислоты (1,523 г, 5,37 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) обрабатывали с использованием 1-гидрокси-7-азабензотриазола (0,878 г, 6,45 ммоль), диизопропилэтиламина (1,877 мл, 10,75 ммоль) и ЕЭС (1,236 г, 6,45 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 20,5 ч указанную смесь затем разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяли, промывали с использованием 1М водной НС1 и NаНСΟ3 (ад) и фильтровали для удаления хлопьеобразного твердого вещества белого цвета. Фильтрат сушили и концентрировали и остаток рекристаллизовывали из этанола с получением рацемического бензил 1-(3-бромо-2-метилфениламино)-4-(метилтио)-1оксобутан-2-илкарбамата в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (1,33 г, 69%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.08 (1Н, Ьг. 8.), 7.68 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.39 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.34 (5Н, 8), 7.04 (1Н, ΐ, 1=8.0 Гц), 5.58 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 5.14 (2Н, 8), 4.53 (1Н, ф 1=7.0 Гц), 2.55-2.72 (2Н, т), 2.28 (3Н, Ьг. 8.), 2.17-2.27 (1Н, т), 2.12 (3Н, 8), 2.01-2.10 (1Н, т). Массовый спектр т/ζ 451, 453 (М+Н)+.
Стадия 2. Смесь рацемического бензил 1-(3-бромо-2-метилфениламино)-4-(метилтио)-1-оксобутан2-илкарбамата (1,31 г, 2,90 ммоль) и ЭСМ (4 мл) затем разбавляли йодометаном (7,5 мл, 120 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 24,5 ч указанную смесь (раствор с нерастворимым красноватым маслом) концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали три раза с использованием ЭСМ и концентрировали под вакуумом с получением рацемического (3(бензилоксикарбониламино)-4-(3-бромо-2-метилфениламино)-4-оксобутил)диметилсульфония йодида в виде оранжево-желтой стекловидной пены (1,75 г, 97%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 9.16 (1Н, Ьг. 8.), 7.28-7.46 (7Н, т), 6.99 (1Н, ΐ, 1=8.0 Гц), 6.71 (1Н, б, 1=6.8 Гц), 5.11 (2Н, 8), 4.84 (1Н, Ьг. 8.), 3.75 (1Н, Ьг. 8.), 3.54 (1Н, Ьг. 8.), 3.14 (3Н, Ьг. 8.), 2.96 (3Н, 8), 2.75 (1Н, Ьг. 8.), 2.33-2.41 (1Н, т), 2.30 (3Н, Ьг. 8.). Массовый спектр т/ζ 465, 467 (М)+.
Стадия 3. Раствор рацемического (3-(бензилоксикарбониламино)-4-(3-бромо-2-метилфениламино)4-оксобутил)диметилсульфония йодида (1,96 г, 3,30 ммоль) в безводном ЭМ8О (33 мл) перемешивали при комнатной температуре и обрабатывали карбонатом цезия (2,69 г, 8,26 ммоль) 3 частями на протяжении 25 мин. Через 4,5 ч указанную смесь затем разбавляли ЕЮАс, промывали три раза водой и дважды солевым раствором, сушили и концентрировали с получением рацемического бензил 1-(3-бромо-2метилфенил)-2-оксопирролидин-3-илкарбамата в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (1.248 г, 94%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.52-7.58 (1Н, т), 7.30-7.40 (5Н, т), 7.10 (2Н, б, 1=5.1 Гц), 5.47
- 63 019041 (1Н, Ьг. 8.), 5.15 (2Н, 8), 4.39 (1Н, ббб, 1=10.6, 8.3, 5.2 Гц), 3.72 (1Н, 1б, 1=9.9, 6.4 Гц), 3.60 (1Н, 1, 1=9.4 Гц), 2.27 (3Н, 8), 2.11-2.26 (2Н, т). Массовый спектр т/ζ 425, 427 (М+№)+.
Пример 1-1. Получение 4-бромо-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Вг
Суспензию 5-бромо-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 49-1, 1,84 г, 4,97 ммоль), ЕЭС (1,334 г, 6,96 ммоль) и НОВТ (1,066 г, 6,96 ммоль) в ТНЕ-ЭСМ-ЭМЕ (4:1:1) (124 мл) обрабатывали с использованием 1-метилпиперазина (1,656 мл, 14,91 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь концентрировали и остаток разделяли между ИСМ и №НСО3, (ад). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением масла. Это масло очищали с помощью колоночной хроматографии (ИСМ-2 М метанольного раствора аммиака, 100:0 до 95:5 до 92,5:7,5). Полученное в результате твердое вещество суспендировали в Е1ОАс, собирали фильтрованием и сушили с получением 4-бромо-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (1,57 г, 76%).
'|| ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 11.83 (8, 1Н), 8.57 (б, 1=8.13 Гц, 1Н), 8.20 (Ьг. 8., 1Н), 7.84 (б, 1=8.35 Гц, 1Н), 7.79 (8, 1Н), 7.56 (Ьг. 8., 1Н), 7.42 (б, 1=8.13 Гц, 1Н), 7.22 (б, 1=8.13 Гц, 1Н), 3.30-3.70 (т, 4Н), 2.19-2.39 (т, 4Н), 2.16 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 415, 417 (М+Н)+.
Следующие примеры и промежуточные соединения также были получены с использованием способов, испльзуемы для получения примера 1-1, или способов, тесно связанных с ними.
Пример/ Промежуточное соединение Исходное вещество Название соединения Массовый спектр
1-2 Промежуточное соединение 49-2 4-бромо-6-(4метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 415,417 (М+Н)+
1-3 Промежуточное соединение 49-3 5-бромо-2-(4метилпиперазин-1 карбонил)-2,3,4,9тетрагид ро-1 Н-карбазол-8карбоксамид 419, 421 (М+Н}+
Промежуточное соединение 1-4(а) Промежуточное соединение 49-1 4-бромо-7-(морфолин-4карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 402, 404 (М+Н)+
Промежуточное соединение Ь5(а) Промежуточное соединение 49-3 5-6ριΐΜ0-Ν'-(3(диметиламино)нропил)2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2,8-дикарбоксамид 421,423 (М+Н)+
Промежуточное соединение 1-6(а) Промежуточное соединение 49-3 5-бромо-ЬЕ-(4- (диметиламино)бутил)- 2,3,4,9-тетрагидро-1Н- карбазол-2,8-дикарбоксамид 435,437 (М+Н)+
- 64 019041
Промежуточное соединение
1-7(а)
Промежуточное соединение
1-8(а)
Промежуточное соединение
1-9(а)
Промежуточное соединение
Промежуточное соединение 49-3
Промежуточное соединение 49-3
Промежуточное соединение 49-3
Промежуточное соединение 49-1
3- бромо-Ν -{тетрагидро-2Нругап -4-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 5-бромо-№-(1метилпиперидин-4-ил)2,3,4,9-тетрагидро-1 Нкарбазол-2,8-дикарбоксамид 5-бромо-К-метил-П2-( 1 метилпиперидин-4-ил)2,3,4,9-тетрагидро-1 Нкарбааол-2,8-дикарбокеамид
4- бромо-П',П'-диметил-9Нкарбадол-1,7-дикарбоксамид
447, 449 (М+Н)+
360, 362 (М+Н)+
1-10(а)
Пример 2-1. Получение 4-(5-аминонафталин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида
Стадия 1. Раствор трис(дибензилиденацетон)дипалладия (27,6 мг, 0,031 ммоль) и трициклогексилфосфина (1,0М в толуоле, 0,144 мл, 0,144 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли 4-бром-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (пример 1-1, 500 мг, 1,204 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (336 мг, 1,324 ммоль) и ацетат калия (177 мг, 1,806 ммоль), барботирование продолжали в течение еще 5 мин и указанную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке с перемешиванием при 85-90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и ЕЮАс и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дважды с использованием ЕЮАс и объединенные органические фазы сушили и концентрировали. Остаток перемещали в ацетонитриле, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде желто-желтовато-коричневой стекловидной пены (602 мг), который использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 11.65 (8, 1Н), 8.86 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 8.25 (Ьг. 8., 1Н), 7.95 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.90-7.94 (т, 2Н), 7.58 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.16 (б, 1=6.8 Гц, 1Н), 3.36-3.72 (т, 4Н), 2.34 (Ьг. 8., 4Н), 2.21 (8, 3Н), 1.43 (8, 12Н); наблюдались алифатические примеси. Массовый спектр т/ζ 463.34 (М+Н)+.
Стадия 2. Смесь 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)9Н-карбазол-1-карбоксамида (сырой продукт, полученный в соответствии со стадией 1, 40 мг, 0,065 ммоль), 5-бромнафталин-1-амина (21,61 мг, 0,097 ммоль) и карбоната калия (13,45 мг, 0,097 ммоль) в толуоле (1,5 мл) и этаноле (0,75 мл) обрабатывали с использованием комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) ЭСМ (5,3 мг, 0,007 ммоль) и продували аргоном в течение ок. 5 мин. Смесь нагревали при 90°С в течение 19 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС, затем разделяли между ЕЮАс и NаНС03 (ад), водную фазу снова экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением 4-(5-аминонафталин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества светло-желтого цвета (13.1 мг, 42%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 11.71 (8, 1Н), 8.22-8.27 (т, 2Н), 8.07 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.73 (8, 1Н), 7.55 (Ьг. 8., 1Н), 7.52 (бб, 1=8.6, 6.8 Гц, 1Н), 7.42 (бб, 1=6.9, 1.0 Гц, 1Н), 7.09 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.96 (бб, 1=8.2, 7.6 Гц, 1Н), 6.64-6.70 (т, 2Н), 6.49 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 6.38 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 5.85 (8, 2Н), 3.48-3.59 (т, 4Н), 2.17-2.37 (т, 4Н), 2.14 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 478.10 (Μ+Нр.
Пример 2-2. Получение 4-(изохинолин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида
- 65 019041
Используя способ стадии 2 примера 2-1, 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (сырой продукт, полученный в соответствии со стадией 1 примера 2-1, 40 мг, 0,065 ммоль) и 1-хлороизохинолин (15,92 мг, 0,097 ммоль) превращали в 4(изохинолин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (6 мг, 20%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЦМ8О-б6) δ 11.82 (8, 1Н), 8.71 (б, 1=5.5 Гц, 1Н), 8.32 (Ьг. 8., 1Н), 8.15 (б, 1=7.7 Гц, 2Н), 8.06 (б, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.80 (ббб, 1=8.2, 6.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.77 (8, 1Н), 7.63 (Ьг. 8., 1Н), 7.46-7.55 (т, 2Н), 7.25 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.71 (бб, 1=8.2, 1.4 Гц, 1Н), 6.24 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.46-3.62 (т, 4Н), 2.18-2.34 (т, 4Н), 2.16 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 464.3 (М+Н)+.
Пример 2-3. Получение 4-(7-фтор-1Н-индол-6-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида
Смесь 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (полученного по способу стадии 1 примера 2-1, 75 мг, 0,065 ммоль), 6-бромо-7фтор-1Н-индола (полученного в соответствии с патентной заявкой США 2007/112005, 18,7 мг, 0,087 ммоль), и 2М водного карбоната натрия (0,081 мл, 0,162 ммоль) в толуоле (0,8 мл) и этаноле (0,2 мл) продували аргоном, обрабатывали с использованием тетракис(трифенилфосфин)палладия (7,5 мг, 0,007 ммоль) и нагревали при 90°С. Через 16 ч указанную смесь охлаждали до комнатной температуры. Остаток очищали препаративной НРЬС. Полученную в результате соль ТРА разделяли между Ν3ΉΓΟ3 (ац) и ЕЮАс и органические экстракты сушили и концентрировали с получением 4-(7-фтор-1Н-индол-6-ил)-7(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества беловатого цвета (9 мг, 30%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.99 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.68 (б, 1=0.9 Гц, 1Н), 7.52 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.39 (б, 1=3.5 Гц, 1Н), 7.25 (бб, 1=8.1, 1.1 Гц, 1Н), 7.21 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.08 (бб, 1=8.1, 6.4 Гц, 1Н), 6.92 (бб, 1=8.1, 1.5 Гц, 1Н), 6.63 (ΐ, 1=3.3 Гц, 1Н), 3.77 (Ьг. 8., 2Н), 3.49 (Ьг. 8., 2Н), 2.51 (Ьг. 8., 2Н), 2.39 (Ьг. 8., 2Н), 2.30 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 470.1 (М+Н)+.
Пример 2-4. Получение 5-(1-карбамоил-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-1-нафтойной кислоты
Используя способы примера 2-1, 4-бромо-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (промежуточное соединение 1-4(а)) и 4-бромо-1-нафтойную кислоту (полученную по способу Наи8атапп, Сйст. Всг., 1876, 9, 1519) превращали в 5-(1-карбамоил-7-(морфолин-4-карбонил)-9Нкарбазол-4-ил)-1-нафтойную кислоту в 42% суммарном выходе.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 13.32 (Ьг. 8., 1Н), 11.80 (8, 1Н), 9.03 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.29 (Ьг. 8., 1Н), 8.08-8.17 (т, 2Н), 7.82 (бб, 1=8.7, 7.1 Гц, 1Н), 7.78 (8, 1Н), 7.64 (б, 1=6.4 Гц, 1Н), 7.61 (Ьг. 8., 1Н), 7.55 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.37 (бб, 1=8.3, 7.3 Гц, 1Н), 7.16 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.72 (бб, 1=8.3, 1.3 Гц, 1Н), 6.28 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 3.53 (Ьг. 8., 8Н). Массовый спектр т/ζ 494.3 (М+Н)+.
Примеры в следующей таблице были также получены с использованием способов, используемых для получения примеров с 2-1 по 2-4 или тесно связанных способов.
- 66 019041
Пример Исходное веществоз Название соединения Массовый спектр
2-5 Пример 1-1 [а] 3-(1 -карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-2фторбензойная кислота (соединение получено в виде соли ТЕА) 475.3 (М+Н/
2-6 Пример 1-1 [а] 2-(3-(1-карбамоил-7-(4-метилпиперазин- 1 -карбони л)-9Н - карбазол -4 -и л)-4фторфенил)уксусная кислота (соединение получено в виде соли ТЕА) 489.3 (М+НГ
2-7 Пример 1-1 Ы 4-(5-амино-2-фторфения)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 446.3 (М+Н)’
2-8 Пример 1-1 И 4-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 499.3 (МН1Г
2-9 Пример 1-1 и 4-(2-фтор-5-метилфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 445.3 (М+Н)+
2-10 Пример 1-1 [а] 4-(5-циано-2-фторфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбовил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид 456.3 (М+Н)+
2-11 Пример 1-1 [а] 4-(5-ацетил-2-фторфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 473.3 (М+Н)+
2-12 Пример 1-1 [а] 4-(2,5-дифторфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 449.2 (М+Н)+
2-13 Пример 1-1 [а] 4-(5-хлоро-2-фторфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 465,467 (М+Н)+
2-14 Пример 1-1 [а] 4-(2,6-дифторфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазо л-1 - карбокс амид 449.2 (М+Н)+
2-15 Пример 1-1 [а] 4-(5-ацетамидоизохинолин-8-ил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 521.4 (М+Н)+
2-16 Промежуточ ное соединение 1-4(а) И 3-( 1 -карбамоил-7-(морфолин-4карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-4фторбензойная кислота 462.2 (М+Н)+
- 67 019041
2-\Ί Промежуточ ное соединение 1-4(а) [а] 2-(3-( 1 -карбамоил-7-(морфолин-4карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-4фторфенил)уксусная кислота 476.2 (М+Н)+
2-18 Пример 1-2 И 4-(2-фторфенил)-6-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 431.2 (М+Н)+
2-19 Пример 1-1 Ы 4-( 1 Н-индазол-6-ил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 453.1 (М+Н)+
2-20 Пример 1-1 [а] 4-(4-амино-2-фторфенил)-7-(4метилпиперазин- 1-карбонил)-9Нкарбазол- 1-карбоксамнд 446.1 (М+Н)+
2-21 Пример 1-1 И 4-(4-ацетамидо-2-фторфенил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбо ксам ид 488.1 (М+Н)+
2-22 Пример 1-1 [а] 4-(изохинолин-8-ил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 464.3 (М+Н)+
2-23 Пример 1-1 [а] 3-( 1 -карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-4фторбензойная кислота (соединение получено в виде соли ТРА) 475.3 (М+Н)+
2-24 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 12-2 4-(2-(этилкарбамоил)-1Н-индол-4-ил)-7- (4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 523.2 (М+Н)+
2-25 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 12-3 4-(2-(4-фторфенидкарбамоил)-1Н-индол- 4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)- 9Н-карбазол-1 -карбоксамид 589.2 (М+Н)+
2-26 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 30-1 4-(2-метил-3-(2-оксо-3 -мтолилимидазолидин-1-ил)фенил)-7-(4·’ метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 601.5 (М+Н)+
2-27 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 6-1 4-(3 -фтор-2-( 1 -сксоизоиндолин-2ил)пиридин-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 563.3 (М+Н)+
2-28 Пример 1-1 [Ь] 5 -(1 -карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-1нафтойная кислота (соединение получено в виде соли ТГА) 507.3 (М+Н)+
2-29 Пример 1-1 ы 4-(1 -карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-3фторбензойная кислота (соединение получено в виде соли ТРА) 475.3 (М+Н)+
2-30 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 33-1 4-(2-метил-3 -(4-метилпиридин-2иламино)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 533.3 (М+Н}+
2-31 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 33-2 4-(2-метил-3-(5-метилпиридин-2ил амино)фенил )-7-( 4-метил пипер азин-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 533.3 (М+Н)+
- 68 019041
2-32 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 33-3 4-(2-метил-3-(пирвдин-2иламино)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 519.3 (М+Н)*
2-33 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 33-4 4-(2-метил-3-(3-метилпиридин-2иламино)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 519.3 (М+Н)*
2-34 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 35-4 4-(3-(4-(диметиламино)бензамидо)-2- метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил )-9Н-карбазол-1 «карбоксамид 589.4 (М+Н)+
2-35 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 35-5 4-(5-ацетамидо-2-фторфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 488.3 (М+Н)*
2-36 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 35-6 4-(3-(4-фторбензамидо)фенил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 550.3 (М+Н)*
2-37 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 35-3 4-(5-(ацетамидометил)-2-фторфенил)-7- (4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 502.3 (М+Н)+
2-38 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 35-7 4-(2-фтор-3-(4-фторбензамидо)фенил)-7- (4-метилпиперазин- 1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид 568.2 (М+Н)*
2-39 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 35-8 4-(3-(4-(диметиламино)бензамидо)-2фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 593.3 (М+Н)
2-40 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 35-1 4-{2-φτορ-3-(4-φτορ-Νметилбензамидо)фенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 582,3 (М+Н)*
2-41 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 35-9 4-(3-(4-фтор-1Ч-метилбензамидо)фенил)- 7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксам ид 564.1 (М+Н)*
2-42 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 35-10 4-(4-фтор-3-(4-фторбензамидо)феннл)-7- (4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 568.1 (М+Н)*
2-43 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 35-2 4-(4-(4-фторбензамидо)пнридин-2-ил)-7- (4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 551.3 (М+Н)*
- 69 019041
2-44 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 35-11 4-(2-фтор-5-(4-фторбензамидо)фенил)-7(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол -1 -карбоксамид 568.1 (М+Н)+
2-45 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 35-12 4-(2-фтор-5-((4фторбензамидо)метил)фенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбоннл)-9Нкарбазол -1 -карбоксамид 582.1 (М+Н)+
2-46 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 35-13 4-(3-ацетамидо-2-фторфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 488.3 (М+Н)+
2-47 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 36-1 4-(2-фтор-5-(4фторфенилкарбамоил )фенил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 568.2 (М+Н)+
2-48 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 36-3 4-(2-фтор-3-(4фторфенилкарбамоил)фенил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 568.2 (М+Н)+
2-49 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 36-4 4-(5-карбамоил-2-фторфенил)-7-(4метилпиперазин- 1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 474.2 (М+Н>+
2-50 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 36-5 4-(3-карбамоил-2-фторфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид, (соединение получено в виде соли ТРА) 474.2 (М+Н)+
2-51 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 36-6 4-(2-фтор-3-(метилкарбамоил)фенил)-7(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 488.2 (М+Н)+
2-52 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 36-7 4-(5-(диметилкарбамоил)-2-фторфенил)7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 502.2 (М+Н)+
2-53 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 36-2 4-(3-(диметилкарбамоил)-2-фторфенил)7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 502.2 (М+Н)+
2-54 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 37-1 4-(2-фтор-3-(метилсульфонамидо)фенил)7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 524.1 (М+Н)+
2-55 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 38-1 4-(2-фтор-5-(3-(4-метилтиазол-2- ил)уреидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин- 1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 586.1 (М+Н)+
- 70 019041
2-56 Пример 1-1, 4-(2-фтор-5-((3-(4-метилтиазол-2- 600.1
Промежутки ил)уреидо)метил)фенил)-7-(4- (М+Н)+
ное метилпиперазин-1 -карбонил )-9Н-
соединение карбазол-1-карбоксамид
38-2
[ дТ 3 ” '_’1 коммерчески доступный арилгалид, [Ь] 4-бромо-1-нафтойная кислота (получена по способу Наи8атапп, СЬет. Вег, 1876, 9, 1519).
Пример 3-1. Получение 4-(2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида
Суспензию 4-бромо-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 1-1, 25 мг, 0,06 ммоль), 2-фторфенилбороновой кислоты (0,17 мг, 0,12 ммоль), карбоната калия (21 мг, 0,15 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (5 мг, 0,006 ммоль) в толуоле-этаноле (2:1, 2,4 мл) продували азотом в течение 5 мин, затем нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной НРЬС с получением 4-(2-фторфенил)-7-(4метилгашеразин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, соли ТЕА, в виде твердого вещества белого цвета (23 мг, 70%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.79 (8, 1Н), 8.26 (Ьг. 8., 1Н), 8.06 (б, 1=7.91 Гц, 1Н), 7.86 (8, 1Н), 7.57-7.67 (т, 2Н), 7.55 (!б, 1=7.58, 1.76 Гц, 1Н), 7.39-7.49 (т, 2Н), 7.13 (б, 1=7.69 Гц, 1Н), 7.07-7.11 (т, 1Н), 7.02-7.07 (т, 1Н), 3.81 (Ьг. 8., 4Н), 3.10-3.30 (т, 4Н), 2.79 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 431.2 (М+Н)+.
Пример 3-2. Получение 4-(3-амино-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида
Суспензию 4-бромо-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 1-1, 300 мг, 0,722 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (33,4 мг, 0,029 ммоль), 2М водного карбоната натрия (0,9 мл, 1,806 ммоль) и 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (промежуточное соединение 50-1, 253 мг, 1,084 ммоль) в толуоле-этаноле (4:1, 15 мл) продували азотом в течение 5 мин и затем нагревали с обратным холодильником в течение 7,5 ч. Смесь концентрировали и остаток разделяли между хлороформом и водой. Водную фазу экстрагировали хлороформом и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя ОСМ-2 М метанольным раствором аммиака, градиент от 100:0 до 95:5) с получением 4-(3-амино-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (207 мг, 65%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.65 (8, 1Н), 8.16 (Ьг. 8., 1Н), 7.97 (б, 1=7.91 Гц, 1Н), 7.78 (8, 1Н), 7.48 (Ьг. 8., 1Н), 7.08 (!, 1=7.80 Гц, 1Н), 6.81-6.97 (т, 4Н), 6.49-6.65 (т, 1Н), 3.12-3.25 (т, 4Н), 2.92-3.10 (т, 4Н), 2.76 (8, 3Н), 1.70 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 442.2 (М+Н)+.
Пример 3-3. Получение 4-(4-метилнафталин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида
- 71 019041
Используя способ примера 3-1, 4-бромо-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (пример 1-1, 25 мг, 0,06 ммоль) и 4-метилнафталинебороновую кислоту (23 мг, 0,12 ммоль) превращали в 4-(4-метилнафталин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, выделенный в виде соли ТРА, с последующей очисткой с помощью НРЬС. Это вещество разделяли между ЕЮАс и NаНСΟ3 (ац) и водную фазу экстрагировали дважды с использованием ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением 4-(4-метилнафталин-1-ил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (23 мг, 79%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.76 (8, 1Н), 8.26 (Ьг. 8., 1Н), 8.16 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 8.10 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.75 (8, 1Н), 7.52-7.62 (т, 3Н), 7.45 (б, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.28-7.38 (т, 2Н), 7.11 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.67 (бб, 1=8.2, 1.4 Гц, 1Н), 6.37 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.32-3.67 (т, 4Н), 2.80 (8, 3Н), 2.16-2.35 (т, 4Н), 2.14 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 477.3 (М+Н)+.
Примеры 3-4 и 3-5. Получение 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(4-(2,2,2-трифторацетамидо) нафталин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида и 4-(4-аминонафталин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Используя способ примера 3-3, 4-бромо-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (пример 1-1, 25 мг, 0,06 ммоль) и 4-(2,2,2-трифторацетамидо)нафталин-1-илбороновую кислоту (34 мг, 0,12 ммоль) превращали в 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(4-(2,2,2-трифторацетамидо)нафталин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (9,7 мг, 28%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.76 (8, 1Н), 11.63 (Ьг. 8., 1Н), 8.25 (Ьг. 8., 1Н), 8.09 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 8.04 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.75 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.73 (б, 1=0.7 Гц, 1Н), 7.54-7.61 (т, 3Н), 7.31-7.38 (т, 2Н), 7.14 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.63 (бб, 1=8.1, 1.5 Гц, 1Н), 6.33 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.44-3.56 (т, 4Н), 2.14-2.31 (т, 4Н), 2.11 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 574.3 (М+Н)+.
Также был получен 4-(4-аминонафталин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (14 мг, 50%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.63 (8, 1Н), 8.15 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 8.01 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.68 (8, 1Н), 7.48 (Ьг. 8., 1Н), 7.32 (ΐ, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.11-7.23 (т, 3Н), 7.03 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.79 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.64 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 6.49 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.93 (8, 2Н), 3.34-3.60 (т, 4Н), 2.13-2.31 (т, 4Н), 2.10 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 478.3 (М+Н)+.
Примеры 3-6 и 3-7. Получение 4-(6-хлоропиридин-3-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида и 4-(6'-хлоро-2,3'-бипирщщн-5-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамида
Используя способ примера 3-2, 4-бромо-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (пример 1-1, 25 мг, 0,060 ммоль) и 6-хлоропиридин-3-илбороновую кислоту (19 мг, 0,120 ммоль) превращали в 4-(6-хлоропиридин-3-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, соль ТРА, в виде твердого вещества светло-желтого цвета (11 мг, 26%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.87 (8, 1Н), 9.85 (Ьг. 8., 1Н), 8.65 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 8.29 (Ьг. 8., 1Н), 8.13 (бб, 1=8.2, 2.5 Гц, 1Н), 8.09 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.90 (8, 1Н), 7.77 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.62 (Ьг. 8., 1Н), 7.30 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.16 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.10 (бб, 1=8.2, 1.4 Гц, 1Н), 3.03-3.27 (т, 8Н), 2.82 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 448.1 (М+Н)+.
Также был выделен 4-(6'-хлоро-2,3'-бипиридин-5-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид, соль ТРА, в виде твердого вещества желтого цвета (6 мг, 11%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.89 (8, 1Н), 9.99 (Ьг. 8., 1Н), 9.26 (б, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.96 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 8.66 (бб, 1=8.3, 2.4 Гц, 1Н), 8.35 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.30 (Ьг. 8., 1Н), 8.22 (бб, 1=8.1, 2.2 Гц, 1Н), 8.12 (б,
- 72 019041
1=7.9 Гц, 1Н), 7.92 (к, 1Н), 7.72 (б, 1=8.б Гц, 1Н), 7.б2 (Ьг. к., 1Н), 7.41 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.22 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.09 (бб, 1=8.2, 1.4 Гц, 1Н), 3.02-3.53 (ш, 8Н), 2.82 (к, 3Н). Массовый спектр т/ζ 525.2 (М+Н)+.
Пример 3-8. Получение 4-(4-метоксифенил)-б-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида
Используя способ примера 3-1, 4-бромо-б-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (пример 1-2, 25 мг, 0,0б ммоль) и 4-метоксифенилбороновую кислоту (14 мг, 0,09 ммоль) превращали в 4-(4-метоксифенил)-б-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, соль ТРА, (8 мг, 22%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-бб) δ 11.84 (к, 1Н), 8.22 (Ьг. к., 1Н), 8.03 (б, 1=7.б9 Гц, 1Н), 7.83 (б, 1=8.35 Гц, 1Н), 7.53-7.б2 (ш, 4Н), 7.51 (бб, 1=8.57, 1.54 Гц, 1Н), 7.14 (б, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.0б (б, 1=7.б9 Гц, 1Н), 4.11-4.38 (ш, 2Н), 3.88 (к, 3Н), 3.10-3.28 (т, 4Н), 2.87-3.04 (т, 2Н), 2.81 (к, 3Н). Массовый спектр т/ζ 443.3 (М+Н)+.
Пример 3-9. Получение 4-(2-фторфенил)-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Используя способ примера 3-1, 4-бромо-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (промежуточное соединение 1-4(а), 25 мг, 0,0б ммоль) и 2-фторфенилбороновую кислоту (17,4 мг, 0,124 ммоль) превращали в 4-(2-фторфенил)-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (15,9 мг, б1%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-бб) δ 11.7б (к, 1Н), 8.25 (Ьг. к., 1Н), 8.0б (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.82 (к, 1Н), 7.537.бб (ш, 3Н), 7.40-7.48 (ш, 2Н), 7.12 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.09 (бб, 1=8.2, 0.8 Гц, 1Н), б.99 (бб, 1=8.2, 1.0 Гц, 1Н), 3.59 (Ьг. к., 8Н). Массовый спектр т/ζ 418.2 (М+Н)+.
Пример 3-10. Получение 5-(2-фторфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8 -карбоксамида
В соответствии со способом примера 3-1, 5-бромо-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (пример 1-3, 30 мг, 0,072 ммоль) и 2-фторфенилбороновую кислоту (20 мг, 0,143 ммоль) превращали в 5-(2-фторфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, соль ТРА, в виде твердого вещества белого цвета (25 мг, б2%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-бб) δ 10.92 (б, 1Н), 8.04 (Ьг. к., 1Н), 7.б2 (б, 1=7.47 Гц, 1Н), 7.42-7.50 (ш, 1Н), 7.17-7.41 (ш, 4Н), б.7б-б.89 (т, 1Н), 4.37-4.57 (ш, 1Н), 4.09-4.29 (ш, 2Н), 3.4б-3.б2 (ш, 2Н), 2.83-3.15 (ш, бН), 2.80 (к, 3Н), 2.10-2.42 (ш, 1Н), 1.8б-2.07 (ш, 1Н), 1.08-1.84 (ш, 1Н), 1.27-1.б0 (ш, 1Н). Массовый спектр т/ζ 435.3 (М+Н)+.
Пример 3-11. Получение этил 8-карбамоил-5-(2.б-дифторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2карбоксилата
- 73 019041
Смесь этил 5-бромо-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 47-1, 20 мг, 0,055 ммоль), 2,6-дифторфенилбороновой кислоты (17,3 мг, 0,110 ммоль), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (4,5 мг, 11,0 ммоль), карбоната калия (15,1 мг, 0,110 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (5,0 мг, 0,005 ммоль) в ТНР (2 мл) продували азотом в течение 2 мин, затем нагревали в герметично закрытой пробирке в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали и остаток очищали препаративной НРЬС. Соответствующие отбираемые фракции делали щелочными 1М водным гидроксидом натрия и экстрагировали дважды с использованием ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили и концентрировали с получением этил 8карбамоил-5-(2,6-дифторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилата в виде твердого вещества светло-желтого цвета (10 мг, 44%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 10.10 (1Н, Ьг. 8.), 7.31-7.44 (2Н, т), 6.95-7.06 (3Н, т), 4.10-4.22 (2Н, т), 2.96-3.12 (2Н, т), 2.80 (1Н, '''', 1=17.52, 5.99, 3.08, 2.86 Гц), 2.27-2.41 (1Н, т), 2.15-2.27 (1Н, т), 2.04-2.14 (1Н, т), 1.69-1.85 (1Н, т), 1.26 (3Н, ΐ, 1=7.25 Гц). Массовый спектр т/ζ 399.1 (М+Н)+.
Пример 3-12. Получение этил 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-карбоксилата
В соответствии со способом примера 3-1, этил 5-бромо-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 48-1, 1,00 г, 2,35 ммоль) и 2-фторфенилбороновую кислоту (395 мг, 2,82 ммоль) превращали в этил 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета (72%).
'Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-'6) δ 11.91 (1Н, 8), 8.46 (1Н, 8), 8.26 (1Н, Ьг. 8.), 8.09 (1Н, ', 1=7.7 Гц), 7.527.68 (4Н, т), 7.39-7.49 (2Н, т), 7.15 (2Н, ', 1=7.9 Гц), 4.32 (2Н, д, 1=7.0 Гц), 1.33 (3Н, ΐ, 1=7.1 Гц). Массовый спектр т/ζ 377.1 (М+Н)+.
Пример 3-13. Получение 4-(3-амино-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Η,Ν
О
Используя способ примера 3-2, 4-бромо-9Н-карбазол-1-карбоксамид (промежуточное соединение 48-3, 100 мг, 0,35 ммоль) превращали в 4-(3-амино-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид в виде твердого вещества беловатого цвета (109 мг, 64%).
'Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-'6) δ 7.93 (1Н, ', 1=7.7 Гц), 7.57 (1Н, ', 1=8.1 Гц), 7.33 (1Н, ''', 1=8.2, 7.1, 1.2 Гц), 7.16 (1Н, ΐ, 1=7.8 Гц), 6.98-7.02 (2Н, т), 6.95 (1Н, '', 1=7.9, 0.9 Гц), 6.87-6.93 (1Н, т), 6.72 (1Н, '', 1=7.5, 0.9 Гц), 1.85 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 316.2 (М+Н)+.
Пример 3-14. Получение 5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида
Используя способ примера 3-2, 5-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (промежу
- 74 019041 точное соединение 47-3, 30 мг, 0,102 ммоль) и 4-фтор-1М-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)бензамид (промежуточное соединение 53-1, 36,3 мг, 0,102 ммоль) превращали в 5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид в виде твердого вещества беловатого цвета (5,7 мг, 12%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8.04-8.15 (2Н, т), 7.62 (1Н, б, 1=7.5 Гц), 7.32-7.43 (3Н, т), 7.27 (1Н, ΐ, 1=7.6 Гц), 7.09 (1Н, б, 1=7.3 Гц), 6.73 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 4.06 (2Н, 8), 2.74 (2Н, Ьг. 8.), 1.89 (3Н, 8), 1.65-1.75 (2Н, т), 1.48-1.60 (2Н, т). Массовый спектр т/ζ 442.3 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примерах с 3-1 по 3-14 и аналогичных способов.
Пример/ Промеж уточные соедине ння Исходное веществоз Название соединения Массовый спектр
3-15 Пример 1-1 м 4-(2,3-дифторфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕА) 449.2 (М+Н)+
3-16 Пример 1-1 [а] 4-(2,3-дихлорфенил)-7-(4метилпиперазин- 1-карбонил>9Нкарбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕА) 481.1 (М+Н/
3-17 Пример 1-1 [а] 4-(2,4-ДИХЛОрфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕА) 481.1 (М+Н/
3-18 Пример 1-1 N 4-(2-этоксинафталин-1-ил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 507.4 (М+Н/
3-19 Пример 1-1 н 7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-4- (хинолин-8-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 464.3 (М+Н)*
3-20 Пример 1-1 Н 4-(изохинолин-5-ил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид 464.3 (М+Н/
3-21 Пример 1-1 N 7-(4-метилпиперазин- 1-карбонил)-4(хинолин-5-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 464.3 (М+Н/
- 75 019041
3-22 Пример 1-1 Ы 4-(изохинолин-4-ил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 464.3 (М+Н)*
3-23 Пример 1-1 ы 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4(хинолин-4-ил)-9Н-карбазол-1 · карбоксамид 464.3 (М+Н/
3-24 Пример 1-1 Ы 4-(4-аминофенил)-7-(4-метилпиперазин1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 428.2 (М+Н)*
3-25 Пример 1-1 [а] 7-(4-метилпиперазин-1-карбонмл)-4(пиридин-3-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид, соль ТГА 414.2 (М+Н/
3-26 Пример 1-1 1а] 4-(4-гидроксифенил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 429.2 (М+Н)*
3-27 Пример 1-2 [а] 4-(3-метоксифенил)-6-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТГА) 443.3 (М+Н/
3-28 Пример 1-2 [а] 4-(4-ацетамидофенил)-6-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТГА) 470.3 (М+Н)*
3-29 Пример 1-2 [а] 4-(3-ацетамидофенил)-6-(4метил пиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 470.3 (М+Н)*
3-30 Пример 1-2 [а] 6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4(нафталин-1 -ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (соединение получено в виде соли ТГА) 463.3 (М+Н/
3-31 Пример 1-1 [а] 4-(1Н-индол-6-ил)-6-(4-метилпиперазин- 1-карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 452.2 (М+Н)*
3-32 Пример 1-1 Ы 4-(1Н-индол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин- 1-карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 452.2 (М+Н/
3-33 Пример 1-1 [а] 4-(3-фторпиридин-4-ил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 432.1 (М+Н/
3-34 Пример 1-1 [а] 7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-4-{3метилпиридин-4’Ил)'9Н-карбазол-1карбоксамид 428.1 (М+Н/
3-35 Пример 1-1 [а] 4-(3-хлорофенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 447.2 (М+Н)*
3-36 Пример 1-1 Ы 4-(4-хлорофенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 447.2 (М+Н)*
3-37 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 50-45 4-(3-амино-2-фторфенил)-7-(4метилпиперазнн-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 446.1 (М+Н)*
3-38 Пример 1-1 Ы 4-(2-фтор-5-метоксифенил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 461.2 (М+Н/
3-39 Пример 1-1 [а] 4-(5-этокси-2-фторфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 475.1 (М+Н)*
3-40 Пример 1-1 Ы 4-(2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 461.1 (М+Н)*
- 7б 019041
3-41 Пример 1-1 и 4-(4-метил-2-(4(трифторметил)фенил)тиазол-5-ил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 578.2 (М+Н)+
3-42 Пример 1-1 И 4-(2-этил фенил )-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 441.2 (М+Н)+
3-43 Пример 1-1 [а] 7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-4-(2(трифторметил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 481.2 (М+Н)+
3-44 Пример 1-1 и 4-(2,6-дим етилфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 441.2 (М+Н)+
3-45 Пример 1-1 к 7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил )-4фенил-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 413.1 (М+Н)+
3-46 Пример 1-1 ы 4-(5-амино-2-метилфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 442.2 (М+Н/
3-47 Пример 1-1 и 4-(1Н-индол-4-ил)-7-(4-метилпиперазин- 1 -карбонил )-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 452.2 (М+Н)+
3-48 Пример 1-1 [а] 4-(бифенил-3-ил)-7-(4-метилпиперазин-1- карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 489.4 (М+Н)+
3-49 Пример 1-1 и 4-(дибензо[Ь,б]фуран-4-ил)-7-(4метил пи перазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1-карбоксамид 503.4 (М+Н)+
3-50 Пример 1-1, Пром ежу точ ное соединение 50-2 4-(3-циано-2-метилфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 452.3 (М+Н)+
3-51 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 50-3 4-(4-амино-2,6-дифторфенил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 464.3 (М+Н)+
3-52 Пример 1-1 [а] 4-(4-метоксифенил )-7-(4- метил пиперазин-1 -карбонил )-9Н- карбазол-1 -карбоксам ид (соединение получено в виде соли ТРА) 443.3 (М+Н)+
3-53 Пример 1-1 [а] 4-(3-метоксифенил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксам ид (соединение получено в виде соли ТРА) 443.3 (М+Н)+
3-54 Пример 1-1 [а] 4-(2,4-дифторфенил)-7-(4метил пиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид(соединение получено в виде соли ТРА) 449.3 (М+Н)+
3-55 Пример 1-1 и 7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-4-(4феноксифенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 505.3 (м+нГ
3-56 Пример 1-1 ы 4-(3,4-дихлорфенил)-7-(4метиллиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 481.2 (М+Н)+
- 77 019041
3-57 Пример 1-1 [а] 4-(1 -карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)’9Н-карбазол-4’Ил)бензойной кислоты (соединение получено в виде соли ТЕ А) 457.3 (М+Н)+
3-5« Пример 1-1 Ы 3-( 1 -карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)бензойной кислоты (соединение получено в виде соли ТЕ А) 457.3 (М+Н)+
3-59 Пример 1-1 К 4-(4-ацетамидофенил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н·· карбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 470,3 (М+Н)+
3-60 Пример 1-1 [а] 4-(3-ацетамидофенил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 470.4 (М+Н)+
3-61 Пример 1-1 [а] 4-(4-(метилкарбамоил)фенил)-7-(4мегилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 470.3 (М+Н)*
3-62 Пример 1-1 [а] 4-(3-(метилкарбамоил)фенил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 470.4 (М+Н)+
3-63 Пример 1-1 [а] 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4(нафталин-2-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 463.3 (М+Н)+
3-64 Пример 1Ί [а] 7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-4(нафтал ин-1 -ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 463.3 (М+Н)+
3-65 Пример 1-1 [а] 4-(4-трет-бутилфенил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 469.4 (М+Н)+
3-66 Пример 1-1 [а] 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(3(метилсульфонамидо)фенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 506.3 (М+Н)+
3-67 Пример 1-1 [а] 7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-4-отолил-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 427.4 (М+Н)+
3-68 Пример 1-1 [а] 4-(3-хлоро-2-метилфенил)-7-(4метип п и перазин-1 -карбон и л)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 461.2 (М+Н)+
3-69 Пример 1-1 [а] 4-(2-хлорофенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 447.2 (М+Н)+
3-70 Пример 1-1 [а] 4-(2-метоксифенил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 443.2 (М+Н)+
3-71 Пример 1-3 [а] 5-(2,4-дифторфе н и л )-2-(4метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 453.2 (М+Н)+
3-72 Пример 1-3 [а] 5-(2,3-дифторфенил)-2-(4метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 453.2 (М+Н)+
- 78 019041
3-73 Пример 1-3 [а] 5-(4-ацетамидофенил )-2-(4метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-8-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 474.3 (М+Н)+
3-74 Пример 1-3 [а] 2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-5(нафталин-1-ил )-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 467.3 (М+Н)+
3-75 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 50-31 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(2(пирролидин-1 -карбонил)-1 Н-индол-4ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 549.2 (М+Н)+
3-76 3-77 3-78 3-79 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 50-4 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 50-32 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 50-5 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 50-15 4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил )-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 4-(3-(изоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол- 1-карбоксамид 4-(3-(6-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил )-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 4-(3-(5-трет-бутил-1 -оксоизоиндолин-2ил)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 558.2 (М+Н)+ 544.3 (М+Н)+ 576.3 (М+Н)+ 614.4 (М+Н)+
3-80 Промежуточ ное соединение 48-3, Промежуточ ное соединение 50-4 4-(2-метил-3-( 1 -оксоизоиндолия-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 432.2 (М+Н)+
3-81 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 52-1 4-(8-метнп-2-фенилхроман-7-ил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 - карбоксам ид 559.2 (М+Н)*
3-82 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 50-33 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(2оксо-3-фенил-3,4-дигидро-2Нбензо[е][1,3]оксазин-6-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 560.4 (М+Н)+
3-83 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 50-37 4-(6-(4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил)-7-(4метилпиперазик-1 -карбонил)- 9Нкарбазол-1 - карбоксамид 546.3 (М+Н)+
3-84 Промежуточ ное соединение 48-1, Промежуточ ное соединение 50-4 этил 8-карбамоил-5-(2-метил-3-(1- оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-2-карбоксилат 526.1 (Μ+Ν3)+
- 79 019041
3-85 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 50-46 4-(2-(4-фторфенил)-7-метил-1Нбензо[4]имидазол-6-ил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 561.2 (М+Н)+
3-86 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 50-39 7-(4-метиппиперазин-1 -карбонил)-4-( 1 оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)9Н-карбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 482.2 (М+Н)*
3-87 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 50-40 4-(2-(4-фторфенил)-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 576.3 (М+Н)*
3-88 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 50-41 4-( 1 -(4-фторбензил )-1Н-индол-4-ил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 560.3 (М+Н)*
3-89 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 50-33 4-(5-метил-2-оксо-3-фенил-3,4-дигидро2Н-бензо[е][ 1,3]оксазин-6-ил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид (соединение полукено в виде соли ТЕА) 574.3 (М+Н)*
3-90 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 50-34 4-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидро2Н-бензо[е][ 1,3]оксазин-6-ил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение полукено в виде соли ТЕА) 574.3 (М+Н)*
3-91 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 50-35 4-(4-гидрокси-2-метил-3(фенилкарбамоил)фенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение полукено в виде соли ТЕА) 562.3 (М+Н)*
3-92 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 50-21 4-(4-метил-5-( 1 -оксоизоиндолин-2ил)пиридин-3-ил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение полукено в виде соли ТЕА) 559.4 (М+Н)*
3-93 Промежуток ное соединение 1-4(а), Промежуток ное соединение 50-21 4-(4-метил-5-(1-оксоизоиндолин-2ил)пиридин-3-ил)-7-(морфолин-4карбонил)-9Н-карбазол -1 -карбоксамид (соединение полукено в виде соли ТЕА) 546.4 (М+Н)*
3-94 Пример 1-1, Промежуток ное соединение 50-20 4-(4-метил-5-(5-метил-1-оксоизоиндолин2-ил)пиридин-3-ил)-7-(4-метилпиперазин1 -карбонил )-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение полукено в виде соли ТЕА) 573.4 (М+Н)*
3-95 Промежуток ное соединение 1-4(а), Промежуток ное соединение 50-20 4-(4-метил-5-(5-метил-1 -оксоизоиндолин2-ил)пиридин-3-ил)-7-(морфолин-4карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕА) 560.3 (М+Н)*
- 80 019041
3-96 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 50-42 4-(5-(4-фторбензоил )нафталин-1-ил)-7(4-метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 585.4 (М+Н)*
3-97 Промежуточ ное соединение 48-3, Промежуточ ное соединение 53-1 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)- 9Н-карбазол-1 -карбоксамид 438.2 (М+Н)*
3-98 Пример 1-1, Промежуточ ное соединение 50-36 4-(3-(1Н-индазол-3-иламино)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил )-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 558.5 (М+Н)*
3-99 Промежуточ ное соединение 47-3, Промежуточ ное соединение 50-4 5-(2-метил-3-( 1 -оксоизоиндолин-2ил)фенил )-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид 436.3 (М+Н)*
Промеж уточное соедине ние 3-100 Промежуточ ное соединение 48-1, Промежуточ ное соединение 53-1 этил 8-карбамоил-5-(3-(4- фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-2-карбоксилат 510.13 (М+Н)+
3-101 Промежуточ ное соединение 1-5(а), Промежуточ ное соединение 50-4 >Г-(3-(диметиламино)пропил)-5 -(2метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 564.2 (М+Н)*
3-102 Промежуточ ное соединение 1-6(а), Промежуточ ное соединение 50-4 ?4‘-(4-(диметиламино)бутил )-5-(2-метил3-( 1 -оксоизоиндолин-2-ил )фенил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 578.2 (М+Н)*
3-103 Промежуточ ное соединение 1-5(а) [а] Ы2-(3-(диметиламино)пропил)-5-(2-фтор5-метоксифенил )-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2,8-дикарбоксамид 467.2 (М+Н)*
- 81 019041
3-104 Промежуточ ное соединение 1-5(а) и №-(3-(диметиламино)пропил)-5-(5этокси-2-фторфенил )-2,3,4,9-тетрагидро1 Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид 481.2 (М+Н)+
3-105 Промежуточ ное соединение 1-5(а) Ы Ы2-(3-(диметиламино)пропил)-5-(2-фтор- 5-(гидроксиметил)фенил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 467.2 (М+Н)+
3-106 Промежуточ ное соединение 1-7(а>, Промежуточ ное соединение 50-4 5-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-№-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил>2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карб азол-2,8дикарбоксамид 563.2 (М+Н)+
3-107 Промежуточ ное соединение Ь7(а), Промежуточ ное соединение 50-32 5-(3-(изоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)· №-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил )-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 549.3 (М+Н)+
3-108 Промежуточ ное соединение 1-8(а), Промежуточ ное соединение 53-1 5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)№-(1-метилпипериднн-4'Ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 582.3 (М+Н)+
3409 Промежуточ ное соединение 1-8(а), Ы 5-(2,4-диметилтиазол-5“Нл)*М2-(1метилпиперидин-4-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 466.2 (М+Н)+
3-110 Промежуточ ное соединение ьад, Промежуточ ное соединение 50-4 5-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-№-(1-метилпиперидин-4-ил)2,3,4,9-тетрагидро-! Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 576.3 (М+Н)+
3-111 Промежуточ ное соединение 1-8(а), Промежуточ ное соединение 54-1 отреот-бутил 5-(8-карбамоил-2-(1- метилпиперидин-4-илкарбамоил )-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-5-ил)тиазол-2ил(изопропил)карбамат 595.3 (М+Н)+
- 82 019041
3-112 Промежуток ное соединение ы 5-(фураН’3-ил)-М*-(]-метилпиперидин-4- ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8днкарбоксамид 421.1 (М+Н)*
3-113 Промежуток ное соединение 1-8(а), [а] З-Сбензофуран-З-илуК^-П метилпиперидин-4-ил )-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 471.2 (М+Н)
3-114 Промежуток ное соединение 1-7(а), [а] 5-(3-формилфураН’2-ил)’Ы2-(тетрагидро- 2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2,8- дикарбоксамид 436.1 (М+Н)*
3-115 Промежуток ное соединение 1-7(а), [а] 5-(1-метил-1Н-пиразол-5-нл)-№!(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-2,8ди карбоксамид 422.2 (М+Н)*
3-П6 Промежуток ное соединение 1-7(а), [а] треш-бутил 4-(8-карбамоил-2- (тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбамоил)2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-5-ил)-1Нпиразоле-1 -карбоксилат 408.2 (М+Н- Вос/
3-117 Промежуток ное соединение 1-7(а), [а] 5-циклогексенил4Ч2-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро- 1Нкарбазол-2,8-дикарбоксамид 422.3 (М+Н/
3-1IX Пример 1-3, Промежуток ное соединение 50-19 5-(3-(5-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2метилфенил)-2-(4-метил пиперазин-1 карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид 580.4 (М+Н/
3-119 Пример 1-3, Промежуток ное соединение 50-5 5-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2метилфенил)-2-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1 Нкарбазол-8-карбоксамид 580.4 (М+Н)*
3-120 Пример 1-3, Промежуток ное соединение 50-18 5-(2-метил-3-(5-метил-1-оксоизоиндолин- 2-ил)фенил)-2-(4-метилпиперазин-1карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1 Нкарбазол-8-карбоксамид 576.4 (М+Н/
3-121 Пример 1-3, Промежуток ное соединение 50-8 5-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин- 2-ил)фенил)-2-(4-метилпиперазин-1карбонил )-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид 576.4 (М+Н/
3-122 Пример 1-3, Промежуток ное соединение 50-4 5-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-2-(4-метилпиперазин-1 карбонил )-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид 562.4 (М+Н/
3-123 Пример 1-3, Промежуток ное соединение 50-43 5-(2-метил-3-(2-оксопиперидин-1 ил)фенил)-2-(4-метил пиперазин-1 карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид 528.4 (М+Н)*
- 83 019041
3-124 Промежуточ ное соединение 1-7(а), Промежуточ ное соединение 50-47 5 -(2-(Ν,Ν-6η€(οϊρ^/η- бутоксикарбонил)амино)-4-метилтиазол· 5-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид 654.4 (М+Н)*
3-125 Промежуточ ное соединение 1-9(а), Промежуточ ное соединение 50-4 Ы2-метил-5-(2-метил-3-( 1 оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-Ы2-( 1 метилпиперидин-4-ил )-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 590.4 (М+Н/
3-126 Промежуточ ное соединение 1-9(а), Промежуточ ное соединение 50-19 5-(3-(5-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2метилфенил)-№-метил-№-(1 метилпиперидин-4-ил )-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 608.4 (М+Н/
3-127 Промежуточ ное соединение 1-9(а), Промежуточ ное соединение 50-18 142-метил-5-(2-метил-3-(5-метил-1 оксоизОиндолин-2-ил)фенил)-Ы‘-( 1 метилпиперидин-4-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 604.5 (М+Н/
3-128 Промежуточ ное соединение 1-9(а), Промежуточ ное соединение 50-29 Н2-метил-5-(2-метил-3-(1оксоизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)-1Ч2-(1метилпиперидин-4-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 602.5 (М+Н/
3-129 Промежуточ ное соединение 1-9(а), Промежуточ ное соединение 50-9 5-(3-(6-циано-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2метилфенил)-№-метил-№-(1метилпиперидин-4-ил )-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 615.5 (М+Н)*
3-130 Промежуточ ное соединение 1-9(а), Промежуточ ное соединение 50-7 Ν'-μ ети л- 5-(2-метил- 3-( 1 -оксо-6(трифторметил)изоиндолин-2-ил)фенил)142-(1-метилпипер идин-4-ил )-2,3,4,9тетраги дро-1 Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 6583 (М+Н/
3-131 Пример 1-3, Промежуточ ное соединение 50-20 5-(4-метил-5-(5-метил-1 -оксоизоиндолин2-ил)пиридин-3-ил)-2-(4-метилпиперазин1-карбонил )-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕА) 5773 (М+Н/
- 84 019041
3-132 Промежуточ ное соединение 48-1, Промежуточ ное соединение 50-24 этил 8-карбамоил-5-(2-метил-3-(4- оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Нкарбазол-2-карбоксилат 517.0 (М+Н)+
3-133 Промежуточ ное соединение 48-1, Промежуточ ное соединение 50-48 этил 8-карбамоил-5-(3-(8-фтор-4- оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)9Н-карбазол-2-карбоксилат 535.1 (М+Н)+
3-134 Промежуточ ное соединение 48-1, Промежуточ ное соединение 50-27 этил 8-карбамоил-5-(3-(6-фтор-4- оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)9Н-карбазол-2 -карбоксилат 535.3 (М+Н)+
3-135 Промежуточ ное соединение 48-1, Промежуточ ное соединение 50-29 этил 8-карбамоил-5-(2-метнл-3-(6-метил- 4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н- карбазол-2-карбоксилат 531.3 (М+Н)+
3-136 Промежуточ ное соединение 1-7(а), Промежуточ ное соединение 50-10 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)2-метилфенил)-ТЧ7-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-9Н-карбазол-1,7-днкарбоксамид[ь) 591.3 (М+Н)+
3-137 Пример 1-1 [а] 4-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(4метилп иперазин 1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 461.2 (М+Н)+
3-138 Промежуточ ное соединение 48-1, Промежуточ ное соединение 50-8 этил 8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метил- 1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-2-карбоксилат 518.1 (М+Н)+
3-139 Промежуточ ное соединение 48-1, Промежуточ ное соединение 50-5 этил 8-карбамоил-5-(3-(6-фтор-1 - оксоизо индолин-2-ил)-2-метилфенил)9Н-карбазол-2-карбоксилат 544.1 (Μ+Ν3)+
- 85 019041
3-140 Промежуточ ное соединение 48-1, Промежуточ ное соединение 50-17 этил 8-карбамоил-5-(3-(4-фтор-1 - оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)9Н-карбазол-2-карбоксилат 544.1 (Μ+Ν3)+
3-141 Промежуточ ное соединение 48-3, Промежуточ ное соединение 50-27 4-{3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)- 2-м етилфени л)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 463.1 (М+Н)+
3-142 Промежуточ ное соединение 48-3, Промежуточ ное соединение 50-24 4-(2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Н)ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 445.1 (М+Н)+
3-143 Промежуточ ное соединение 1-10(а), Промежуточ ное соединение 50-5 4-(3-(6-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2метилфенил)-147,Ь17-диметил-9Нкарбазол-1,7-дикарбоксамид 521.0 (М+Н)+
3-444 Промежуточ ное соединение 1-10(а), Промежуточ ное соединение 50-24 61'.К'-диметил-4-(2-метил-3-(4оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Нкарбазол-1,7-дикарбоксамид 516.0 (М+Н)+
3-145 Промежуточ ное соединение 1-10(а), Промежуточ ное соединение 50-8 Ν?, Ν’-дим етил-4-(2-метил-3-(6-метил-1оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-1,7-дикарбоксамид 517.1 (М+Н)+
3-146 Промежуточ ное соединение 48-3, Промежуточ ное соединение 50-48 4-(3-(8-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)- 2-метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 463.1 (М+Н)+
а] Коммерчески доступнаябороновая кислота или сложный эфир боронат.
[Ь] Получен в качестве побочного продукта реакции 5-фтор-2-(2-метил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоиндолин-1,3-диона (промежуточное соединение 50-10) с 5-бромо-Ы2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-карбазол-2,8-дикарбоксамидом (промежуточное соединение 1-7(а)).
- 86 019041
Примеры 4-1 и 4-2. Получение 5-(2-(изопропиламино)тиазол-5-ил)-N2-(1-метилпиперидин-4-ил)2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида и 4-(2-(изопропиламино)тиазол-5-ил)-Н7-(1-метилпиперидин-4-ил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида
Раствор трет-бутил 5-(8-карбамоил-2-( 1 -метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-5-ил)тиазол-2-ил(изопропил)карбамата (пример 3-111, 35 мг, 0,059 ммоль) в ЭСМ (1 мл) и ТЕА (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали и остаток разделяли между ЭСМ и 1М водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу концентрировали, и остаток очищали препаративной ЭТЬС. Соответствующие отбираемые фракции делали щелочными 1М водным гидроксидом натрия, экстрагировали дважды с использованием ЭСМ и объединенные органические фазы промывали водой, сушили и концентрировали с получением 5-(2-(изопропиламино)тиазол-5-ил)-N2(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (пример 4-1, 18 мг, 61%) в виде твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.51 (1Н, б, 1=7.91 Гц), 6.95 (1Н, б, 1=7.91 Гц), 6.89 (1Η, 8), 3.813.89 (1Η, т), 3.64-3.73 (1Η, т), 2.79-3.07 (4Η, т), 2.59-2.75 (3Η, т), 2.27 (3Η, 8), 2.09-2.18 (2Η, т), 1.972.06 (1Η, т), 1.84-1.92 (2Η, т), 1.70-1.83 (1Η, т), 1.48-1.61 (2Η, т), 1.27 (6Η, б, 1=6.15 Гц). Массовый спектр т/ζ 495.2 (М+Ы)+.
Также был получен 4-(2-(изопропиламино)тиазол-5-ил)-Н7-(1-метилпиперидин-4-ил)-9Н-карбазол1,7-дикарбоксамид в виде твердого вещества белого цвета (пример 4-2, 5,2 мг, 18%).
'|| ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.04-8.10 (2Н, т), 7.88-7.93 (1Н, т), 7.52-7.58 (1Н, т), 7.25 (1Н, 8), 7.14-7.20 (1Н, т), 3.87-3.98 (2Н, т), 2.88-2.97 (2Н, т), 2.31 (3Н, 8), 2.15-2.24 (2Н, т), 1.95-2.03 (2Н, т), 1.64-1.79 (2Н, т), 1.32 (6Н, б, 1=6.59 Гц). Массовый спектр т/ζ 491.2 (М+Н)+.
Следующее соединение также было получено из примера 3-124 с использованием способов, используемых для получения примера 4-1:
Пример Название соединения Массовый спектр
4-3 5-(2-амино-4-метилтиазол-5-ил)-М':-(тетрагидро-2Н- пиран-4-ил)-2,3,4,9-теграгидро-Ш-карбазол-2,Χ- ΑΗ карбоксамид 454.2 (М+Н)+
Пример 5-1. Получение 4-(3-(4-трет-бутилбензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-
Раствор 4-(3 -амино-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (пример 3-2, 40 мг, 0,045 ммоль) и ТЕА (0,013 мл, 0,091 ммоль) в ΤΗΕ (2 мл) обрабатывали с использованием 4-трет-бутилбензоилхлоридом (0,016 мл, 0,091 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали и очищали препаративной №ЬС с получением 4-(3-(4-трет-бутилбензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида, соль ΤΕА, в виде твердого вещества белого цвета (22 мг, 65%).
'|| ЯМР (400 МГц, 1)\18С)-сЕ) δ 11.76 (8, 1Н), 10.03 (8, 1Н), 8.25 (Ьг. 8., 1Η), 8.08 (б, 1=7.69 Гц, 1Η), 7.94 (б, 1=8.57 Гц, 2Η), 7.85 (8, 1Η), 7.47-7.61 (т, 4Η), 7.41 (!, 1=7.69 Гц, 1Η), 7.20 (б, 1=7.03 Гц, 1Η), 6.987.07 (т, 3Η), 2.93-3.50 (т, 8Η), 2.81 (8, 3Η), 1.90 (8, 3Η), 1.30 (8, 9Η). Массовый спектр т/ζ 602.4 (М+Н)+.
Пример 5-2. Получение 4-(3-ацетамидо-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида
- 87 019041
Раствор 4-(3-амино-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 3-2, 20 мг, 0,045 ммоль) и Э1ЕА (0,024 мл, 0,136 ммоль) в ЭСМ (2 мл) обрабатывали с использованием ацетилхлорида (4 мкл, 0,054 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали и очищали препаративной НРЬС с получением 4-(3-ацетамидо2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, соль ТЕА, в виде твердого вещества белого цвета (18 мг, 66%).
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-'6) δ 11.69 (1Н, 8), 9.44 (1Н, 8), 8.18 (1Н, Ьг. 8.), 8.00 (1Н, ', 1=7.7 Гц), 7.78 (1Н, 8), 7.50 (2Н, ', 1=7.3 Гц), 7.28 (1Н, 1, 1=7.7 Гц), 7.05 (1Н, ', 1=7.3 Гц), 6.88-6.98 (2Н, т), 6.83 (1Н, ', 1=8.1 Гц), 2.86-3.11 (4Н, т), 2.75 (3Н, 8), 2.02 (3Н, 8), 1.80 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 484.3 (М+Н)+.
Пример 5-3. Получение 4-(3-(5-фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Смесь 4-(3 -амино-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (пример 3-2, 100 мг, 0,204 ммоль), 5-фторпиколиновой кислоты (43,1 мг, 0,306 ммоль), и НОАТ (41,6 мг, 0,306 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) обрабатывали с использованием Э1ЕА (0,053 мл, 0,306 ммоль) и ЕЭС (78 мг, 0.408 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 18 ч указанную смесь затем разбавляли метанолом и очищали препаративной НРЬС. Водный остаток в результате концентрирования соответствующих отбираемых фракций делали щелочным с использованием ХаНСО3 (ад) и экстрагировали три раза Е1ОАе. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением 4-(3-(5-фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида в виде светлого серого порошка (111,5 мг, 92%).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-'4) δ 8.58 (', 1=3.1 Гц, 1Н), 8.31 ('', 1=8.8, 4.8 Гц, 1Н), 7.96-8.03 (т, 2Н), 7.82 (1', 1=8.6, 2.6 Гц, 1Н), 7.68 (', 1=0.9 Гц, 1Н), 7.45 (1, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.23 ('', 1=7.5, 0.9 Гц, 1Н), 7.09 (', 1=7.9 Гц, 1Н), 7.03-7.08 (т, 1Н), 6.95-7.00 (т, 1Н), 3.78 (Ьг. 8., 2Н), 3.49 (Ьг. 8., 2Н), 2.52 (Ьг. 8., 2Н), 2.40 (Ьг. 8., 2Н), 2.31 (8, 3Н), 2.04 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 565.2 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примерах с 5-1 по 5-3 и аналогичных способов. В этой таблице исходное вещество относится к амину, взаимодействующему с соответствующей коммерчески доступной карбоновой кислотой или хлорангидридом.
- 88 019041
Пример Исходное вещество Название соединения Массовый спектр
5-4 Пример 3-2 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕА) 564.3 (М+Н)+
5-5 Пример 3-2 4-(2-метил-3-( пиколинамидо)фенил )-6-(4метил пиперазин-1-карбонил )-9Н-карбазол1-карбоксамид 547.2 (М+Н)+
5-6 Пример 3-2 Ы-(3-(1-карбамоил-6-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-2метилфенил)тиазол-2-карбоксамид 553.2 (М+Н)+
5-7 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(никотинамидо)фенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Н-карбазол1-карбоксамид 547.2 (М+Н)+
5-8 Пример 3-2 4-(3-(изоникотинамидо)-2-метил фенил)-7(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 547.2 (М+Н)+
5-9 Пример 3-2 4-(3-( 1 Н-имидазол-2-карбоксамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил )-9Н-карбазол-1-карбоксам ид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 536.3 (М+Н)+
5-10 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(пиримидин-4- карбоксамидо)фенил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол- 1-карбоксамид 548.2 (М+Н)*
5-11 Пример 3-2 4-(3-(1Н-бензо[<1]имидазол-2карбоксамидо)-2-метил фенил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Н-карбазол1-карбоксамид 586.2 (М+Н)+
5-12 Пример 3-2 4-(2-фтор-4-(4-фторбензамидо)фенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Н-карбазол1-карбоксамид 568.1 (М+Н)+
5-13 Пример 3-2 4-(3-(5-этилпиколинамидо)-2-метил фенил )7-(4-метилпиперазин-1-карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 575.2 (М+Н)+
5-14 Пример 3-2 4-(3-(5-бутилпиколинамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил )-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 603.3 (М+Н)+
5-15 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-2- карбоксамидо)фенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Н-карбазол- 1-карбоксамид 550.2 (М+Н)+
5-16 Пример 3-2 Ν-(3-(1 -карбамоил-7 -(4-метилпиперазин-1 карбонил )-9Н-карбазол-4-ил)-2метилфенил)-4-изопропилтиазол-2карбоксамид 595.2 (М+Н)+
5-17 Пример 3-2 Ν-(3-( 1 -карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил )-9Н-карбазол-4-ил)-2метилфенил )-4,5,6,7тетрагидробензо[4]тиазол-2-карбоксамид 607.2 (М+Н)+
5-18 Пример 3-2 Н-(3-(1-карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-2метилфенил)-5-метилтиазол-2-карбоксамид 567.2 (М+Н)+
5-19 Пример 3-2 4-(3-(3-гидроксипиколинамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 563.2 (М+Н)+
5-20 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(пиримидин-2карбоксамидо)фенил)-7-(4метил пиперазин-1 -карбонил )-9Н-карбазол- 1-карбоксамид 548.2 (М+Н)+
- 89 019041
5-21 Пример 3-2 Н-(3-(1-карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1- карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-2метилфенил)бензо[<1]тиазол-2-карбоксамид 603.2 (М+Н)*
5-22 Пример 3-2 4-(2-метил-3-( 1 -метил-1 Нбензо[д]имидазол-2-карбоксамидо)фенил)7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1-карбоксамид 600.2 (М+Н)*
5-23 Пример 3-2 4-(3-(5-хлоропиколинамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил )-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 581.2 (М+Н)*
5-24 Пример 3-2 4-(3-(5-бромпиколинамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 625, 627 (М+Н)*
5-25 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(5(трифторметил)пиколинамидо)фенил)-7-(4метил пиперазин-1-карбонил )-9Н-карбазол1-карбоксамид 615.2 (М+Н)*
5-26 Пример 3-2 4-(3-(6-гидроксипиколинамидо)-2метил фенил )-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил )-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 563.2 (М+Н)*
5-27 Пример 3-2 4-(3-(5-гидроксипиколинамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ΊΤΑ) 563.2 (М+Н)*
5-28 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(5- метилпиколинамидо)фенил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Н-карбазол1-карбоксамид 561.3 (М+Н)+
5-29 Пример 3-2 4-(3-(5-бромпиримидин-2-карбоксамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил )-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 626,628 (М+Н)*
5-30 Пример 3-2 Ν-(3-( I *карбамоил*7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-2метилфенил)-2-хлоротиазол-5-карбоксамид 587.1 (М+Н)*
5-31 Пример 3-2 4-(3-(5-суапопиколинамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 572.2 (М+Н)*
5-32 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(5-(пирролидин-1- ил)пиколинамидо)фенил )-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол- 1-карбоксамид 616.3 (М+Н)*
5-33 Пример 4-(2-фтор-3-(пиколинамидо)фенил)-7-(4- 551.2
3-37 метил пиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол- 1-карбоксамид (М+Н)*
5-34 Пример 4-(2-фтор-3-(5-фторпиколинамидо)фенил)- 569.2
3-37 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н- карбазол-1 -карбоксамид (М+Н)*
5-35 Пример 4-(3-(5-цианопиколинамидо)-2- 576.2
3-37 фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (М+Н)*
5-36 Пример 4-(2-фтор-3-(5-(пирролидин-1- 620.3
3-37 ил)пиколинамидо)фенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Н-карбазол1-карбоксамид (М+Н)*
5-37 Пример 4-(2-фтор-3-(пиримидин-4· 552.2
3-37 карбоксамидо)фенил )-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол- 1-карбоксамид (М+Н)*
5-38 Пример N-(3-(1 -карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1 - 557.1
3-37 карбонил )-9Н-карбазол-4-ил)-2фторфенил)тиазол-2-карбоксамид (М+Н)*
- 90 019041
5-39 Пример 3-37 4-(2-фтор-3 -(1 -метил-1 Н-им и дазол-2карбоксамидо)фенил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбо нил)-9Н-карбазол1 -карбоксамид 554.2 (М+Н)+
5-40 Пример 3-2 4-(2-метнл-3-(2-(пиридин-2- ил)ацетамидо)фенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол- 1 -карбоксамид 561.2 (М+Н)+
5-41 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(1-(пиридцн-2- ил)циклопропанкарбоксамидо)фенил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамид 587.3 (М+Н)+
5-42 Пример 3-2 4-(3-(1-(4фторфеиил)циклопропанкарбоксамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 604.2 (М+Н)+
5-43 Пример 3-2 4-(3-(44фторфенил)циклобутанкарбоксамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 618.2 (М+Н)+
5-44 Пример 3-2 4-(3-(2-(4-хлорофенил)-2- метилпропанам идо)-2-метияфенил )-7-(4метилпиперазин-1-карбонил )-9Н-карбазол1-карбоксамид 622.2 (М+Н)+
5-45 Пример 3-2 4-(3-бензамидо-2-метилфенил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамид 546.3 (М+Н)*
5-46 Пример 3-13 4-(2-метил-3-( 1 -метил- 1Нбензо[д]имидазол-2-карбоксамидо)фенил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид 474.4 (М+Н)+
5-47 Пример 3-13 4-(2-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-2- карбоксами до)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 424.3 (М+Н)+
5-48 Пример 3-51 4-(2,6-дифтор-4-(4-фторбензамидо)фенил)- 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н- карбазол-1 -карбоксамид 586.4 (М+Н)+
5-49 Пример 3-2 4-(3-(циклопропанкарбоксамидо)-2метил фенил )-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 509.9 (М+Н)+
5-50 Пример 3-2 4-(3-(циклогексанкарбоксамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 551.9 (М+Н)*
5-51 Пример 3-2 4-(3-(2-хлоробензамидо)-2-метилфенил)-7(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 579.8 (М+Н)+
5-52 Пример 3-2 4-(3-(3-хлоробензамидо)-2-метилфенил)-7(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарб азо л-1 -карбоксам ид (соединение получено в виде соли ТРА) 579.8 (м+нГ
5-53 Пример 3-2 4-(3-(3-(диметиламнно)бензамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазнн-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 588.9 (М+Н)+
5-54 Пример 3-2 4-(3-(4-цианобензамидо)-2-метилфенил)-7(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 570.8 (м+н/
- 91 019041
5-55 Пример 3-2 4-(3-(4-хлоробензамидо)-2-метилфенил)-7(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 579.8 (М+Н)+
5-56 Пример 3-2 4-(3-(4-ацетамидобензамидо)-2мегилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 602.8 (М+Н)+
5-57 Пример 3-2 4-(3-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил)7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 575.8 (М+Н)+
5-58 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(4-метилбензамидо)фенил)-7(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 559.8 (М+Н)+
5-59 Пример 3-2 4-(3-изобутирамидо-2-метилфенил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Н-карбазол1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 511.9 (М+Н)+
5-60 Пример 3-2 4-(3-(2-цианоацетамидо)-2-метилфенил)-7(4-метилпиперазин-1 -карбонил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 508.8 (М+Н)+
5-61 Пример 3-2 4-(3-(3,3-диметилбутанамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н‘Карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 539.9 (М+Н)+
5-62 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(3-метилбутанамидо)фенил)7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 525.8 <М+Н)+
5-63 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(4-метилпентанамидо)фенил)7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 539.9 (М+Н)+
5-64 Пример 3-2 4-(2-метил-3-пиваламидофенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 525.9 (М+Н)*
5-65 Пример 3-2 4-(3-(2 -(диметиламино)ацетамидо)-2метил фенил )-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 526.9 (М+Н)+
5-66 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(2-фенилацетамидо)фенил)-7(4-метилпиперазин-1 -карбон и л)-9Нкарбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 559.8 (М+Н/
5-67 Пример 3-2 4-(2-метил-3-пент-4-инамидофенил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 521.9 (М+Н)+
5-68 Пример 3-2 4-(2-метил-3-пентанамидофенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 525.9 (М+Н)+
5-69 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(4сульфамоилбензамидо)фенил )-7-(4метил пиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 624.8 (М+Н)+
- 92 019041
5-70 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(2-метил-2фенилпропанам идо)фенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбо нил )-9Н-карбазол1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 587.9 (М+Н)+
5-71 Пример 3-2 4-(3-(2-(диметил амино)бензамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 · карбонил )-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 588.8 (М+Н)*
5-72 Пример 3-2 Ν-(3-( 1 -карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил )-9Н-карбазол-4-ил)-2метилфенил)-2-фенилтиазол-4-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 628.8 (М+Н)*
5-73 Пример 3-2 4-(3-( 1 -цианоциклопропанкарбоксамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперази н-1 карбонил )-9Н-карбазол-1 -карбоксам ид (соединение получено в виде соли ТРА) 534.8 (М+Н)*
5-74 Пример 3-2 Ы-(3-(1-карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-2метилфенил)тиазол-4-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 552.8 (М+Н)*
5-75 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(3морфолинопропанамидо)фенил )-7-(4метилпиперазин-1-карбонил )-9Н-карбазол- 1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 582.9 (М+Н)*
5-76 Пример 3-2 4-(3-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропанамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил )-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 563.8 (М+Н)*
5-77 Пример 3-2 4-(3-(2-( 1 Н-тетразол-5 -ил)ацетамидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 551.8 (М+Н)*
5-78 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(3-(2-оксопирролидин-1 ил )пропанамидо)фенил )-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол- 1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 580.8 (М+Н)*
5-79 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(2-(пиразин-2ил)ацетамидо)фенил )-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 561.8 (М+Н)*
5-80 Пример 3-2 4-(3-бифенил-4-илкарбоксамидо-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 622.0 (М+Н)*
5-81 Пример 3-2 метил 4-(3-(1-карбамоил-7-(4- метилпиперазин- 1-карбонил )-9Н-карбазол4-ил)-2-метилфенилкарбамоил)бензоат (соединение получено в виде соли ТРА) 603.9 (М+Н)*
5-82 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(3фенилпропанамидо)фенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Н-карбазол1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 573.9 (М+Н)*
5-83 Пример 3-46 4-(2-метил-5-(1-метил-1Н-имидазол-2- карбоксамидо)фенил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол- 1-карбоксамид 550.2 (М+Н)*
- 93 019041
5-84 Пример 3-46 4-(5-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 564.2 (М+Н)+
5-85 Пример 4-1 5-(2-(К-изопропилацетамидо)тиазол-5-ил)· №-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид 495.2 (М+Н)+
5-86 Пример 4-3 5-(2-бензамидо-4-метилтиазол-5-ил)-И2(тетрагидрО’2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид 558.1 (М+Н)+
Пример 6-1. Получение 4-(1-(4-фторбензоил)-1Н-индол-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)9Н-карбазол-1-карбоксамида
Раствор 4-(1Н-индол-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 3-47, 50 мг, 0,100 ммоль) в ЭСМ (1 мл) обрабатывали последовательно ОМАР (3,7 мг, 0,030 ммоль), ТЕА (0,028 мл, 0,199 ммоль) и 4-фторбензоилхлоридом (0,013 мл, 0,110 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, затем обрабатывали с использованием дополнительного количества 4-фторбензоилхлорида (0,013 мл, 0,110 ммоль) и ТЕА (0,028 мл, 0,199 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 111 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в метаноле и очищали препаративной НРЬС. Соответствующие отбираемые фракции разделяли между ЫаНСО3 (ад) и ЕЮАс и водную фазу экстрагировали еще дважды ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением 4-(1-(4-фторбензоил)-1Н-индол-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета (19.5 мг, 31%).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 8.51 (1Н, 4, 1=8.3 Гц), 8.03 (1Н, 4, 1=7.9 Гц), 7.84 (2Н, 44, 1=8.8, 5.3 Гц), 7.68 (1Н, 8), 7.57 (1Н, 1, 1=7.7 Гц), 7.46 (1Н, 4, 1=7.5 Гц), 7.26-7.36 (3Н, т), 7.20 (1Н, 4, 1=7.9 Гц), 6.96 (1Н, 4, 1=7.9 Гц), 6.86 (1Н, 44, 1=8.3, 1.3 Гц), 6.19 (1Н, 4, 1=4.0 Гц), 3.77 (2Н, Ьг. 8.), 3.46 (2Н, Ьг. 8.), 2.51 (2Н, Ьг. 8.), 2.38 (2Н, Ьг. 8.), 2.30 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 574.3 (М+Н)+.
Пример 7-1. Получение 4-(3-(5-фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде соли соляной кислоты
Раствор 4-(3-(5-фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (пример 5-3, 32,7 мг, 0,058 ммоль) в ЕЮАс (1 мл) обрабатывали с использованием хлористого водорода, 4М в 1,4-диоксане (0,1 мл, 0,400 ммоль). Полученное в результате твердое вещество суспендировали в дополнительном количестве ЕЮАс с обработкой ультразвуком и преципитат собирали фильтрованием, промывали ЕЮАс и сушили с получением соли соляной кислоты 4-(3-(5фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде беловатого порошка (30,5 мг, 88%).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 8.58 (4, 1=2.6 Гц, 1Н), 8.31 (44, 1=8.8, 4.4 Гц, 1Н), 8.03 (4, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.99 (4, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.82 (14, 1=8.6, 2.6 Гц, 1Н), 7.76 (8, 1Н), 7.46 (1, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.23 (4, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.10 (8, 3Н), 3.32-3.61 (т, 4Н), 3.09-3.24 (т, 2Н), 2.94 (8, 3Н), 2.03 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 565.2 (М+Н)+.
- 94 019041
Пример 8-1. Получение 4-(3-(3-(3.4-диметилфенил)уреидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Раствор 4-(3 -амино-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (пример 3-2, 25 мг, 0,028 ммоль) и ТЕА (8 мкл, 0,057 ммоль) в ЭСМ (2 мл) обрабатывали с использованием 4-изоцианато-1,2-диметилбензола (8,33 мг, 0,057 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали препаративной НРЬС с получением 4-(3 -(3 -(3,4-диметилфенил)уреидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида, соль ТРА, в виде твердого вещества белого цвета (11 мг, 53%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-бб) δ 11.70 (к, 1Н), 8.87 (к, 1Н), 8.19 (Ьг. к., 1Н), 8.00 (1, 1=7.40 Гц, 3Н), 7.78 (к, 1Н), 7.51 (Ьг. к., 1Н), 7.27 (1, 1=7.78 Гц, 1Н), 7.19 (к, 1Н), 7.13 (б, 1=б.78 Гц, 1Н), б.87-7.00 (ш, 4Н), б.81 (б, 1=8.03 Гц, 1Н), 3.34-3.57 (т, 4Н), 2.97-3.17 (т, 4Н), 2.б9 (Ьг. к., 3Н), 2.13 (к, 3Н), 2.09 (к, 3Н), 1.85 (к, 3Н). Массовый спектр т/ζ 589.4(М+Н)+.
Пример 8-2. Получение 4-(2-метил-3-(3-тиазол-2-илуреидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)- 9Н-карбазол-1-карбоксамида
Раствор 4-(3 -амино-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (пример 3-2, 25 мг, 0,028 ммоль) и ТЕА (8 мкл, 0,057 ммоль) в ЭСМ (2 мл) обрабатывали с использованием фенилтиазол-2-илкарбамата (12,47 мг, 0,057 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали препаративной НРЬС с получением 4-(2-метил-3-(3тиазол-2-илуреидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, соль ТРА, в виде твердого вещества белого цвета (10 мг, 45%) загрязненного примерно 15% 4-(3-амино-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-бб) δ 11.80 (к, 1Н), 8.58 (Ьг. к., 1Н), 8.28 (Ьг. к., 1Н), 8.08 (1, 1=7.40 Гц, 2Н), 7.87 (к, 1Н), 7.б0 (Ьг. к., 1Н), 7.3б-7.44 (ш, 2Н), 7.15 (б, 1=3.51 Гц, 1Н), 7.00-7.10 (т, 4Н), б.88 (б, 1=8.28 Гц, 1Н), 2.98 -3.5б (т, 8Н), 2.83 (Ьг. к., 3Н), 1.94 (к, 3Н). Массовый спектр т/ζ 5б8.3 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примерах с 8-1 по 8-2 и аналогичных способов. В этой таблице исходное вещество относится к амину, взаимодействующему с соответствующим реактивом, образующим мочевину.
Пример Исходное вещество Название соединения Массовый спектр
8-3 Пример 3-2 4-(2-метил-3-(3-фенилуреидо)фенип )-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол- 1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 560.8 (М+Н)+
- 95 019041
8-4 Пример 3-2 4-(3-(3-(4-хлорофенил)уреидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 594.8 (М+Н)+
8-5 Пример 3-2 4-(3-(3-(4-метоксифенил)уреидо)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 590.8 (М+Н)*
Пример 9-1. Получение 4-(3-(изопропиламино)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)9Н-карбазол-1-карбоксамида
Триацетоксиборгидрид натрия (41 мг, 0,193 ммоль) добавляли к раствору 4-(3-амино-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 3-2, 30 мг, 0,068 ммоль), уксусной кислоты (0,03 мл, 0,524 ммоль) и ацетона (0,170 мл, 2,315 ммоль) в ЭСМ (0,3 мл) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель упаривали и остаток растворяли в воде и очищали с помощью препаративной НРЬС и лиофилизации с получением 4(3 -(изопропиламино)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида, соль ТЕА, в виде белого порошка (31,7 мг, 56%).
'|| ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.07 (1Н, б, 1=7.70 Гц), 7.79 (1Н, 8), 7.58-7.66 (2Н, т), 7.50-7.54 (1Н, т), 7.11 (1Н, б, 1=7.70 Гц), 7.03 (1Н, бб, 1=8.14, 1.54 Гц), 6.82 (1Н, б, 1=7.92 Гц), 3.84 (1Н, б1, 1=13.04, 6.57 Гц), 3.37-3.69 (4Н, т), 3.05-3.27 (4Н, т), 2.94 (3Н, 8), 2.11 (3Н, 8), 1.50 (3Н, б, 1=6.38 Гц), 1.45 (3Н, б, 1=6.60 Гц). Массовый спектр т/ζ 484.2 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 9-1 и аналогичных способов, заменяя соответствующий альдегид или кетон на ацетон.
Пример Название соединения Массовый Спектор
9-2 4-(3-(4-фторбензиламино)-2-метилфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Н-карбазол-1 карбоксамид 550.2 (М+Н)+
9-3 4-(3-(1-(4-фторфенил)этиламино)-2-метилфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 564.3 (М+Н)+
Пример 10-1. Получение 4-(2-метил-3-Щ-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)фенил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Раствор 4-(3 -амино-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (пример 3-2, 20 мг, 0,045 ммоль) и ОША (0,024 мл, 0,136 ммоль) в ЭСМ (2 мл) обрабатывали с использованием метансульфонилхлорида (4 мкл, 0,054 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество метансульфонилхлорида и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали препаративной НРЬС с получением 4-(2-метил-3-Щ-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)фенил)-7-(4-метилпипе
- 96 019041 разин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, соль ΤΡΑ, в виде твердого вещества белого цвета (16 мг, 46%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.72 (к, 1Н), 8.21 (Ьг. к., 1Η), 8.04 (б, 1=7.9 Гц, 1Η), 7.77 (к, 1Η), 7.63 (бб, 1=7.9, 1.1 Гц, 1Η), 7.53 (Ьг. к., 1Η), 7.45 (ΐ, 1=7.8 Гц, 1Η), 7.37 (б, 1=8.6 Гц, 1Η), 7.03 (б, 1=7.7 Гц, 1Η), 6.83-6.88 (т, 1Η), 6.76-6.83 (т, 1Η), 3.53 (к, 6Η), 2.93-3.20 (т, 8Η), 2.75 (к, 3Η), 1.97 (к, 3Η). Массовый спектр т/ζ 598.2 (М+Η)'.
Примеры 10-2 и 10-3. Получение двух поворотных изомеров 4-(3-Ы-изопропилметилсульфонамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Метансульфонил хлорид (1,3 мкл, 0,016 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 4-(3(изопропиламино)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, соль ΤΡΑ (пример 9-1, 13 мг, 0,016 ммоль) в пиридине (0,2 мл) при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли дополнительное количество метансульфонилхлорида (2,4 мкл) и указанную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь обрабатывали с использованием 1М соляной кислоты (0,56 мл), растворяли в метаноле и очищали препаративной ЭТЬС с получением двух поворотных изомеров 4-(3-(Νизопропилметилсульфонамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида, выделенных отдельно в виде солей ΤΡΑ после лиофилизации.
Изомер А (3,3 мг, 31%), Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 9.58 (1Н, к), 7.81 (1Н, б, 1=7.70 Гц), 7.68 (1Н, к), 7.41-7.47 (1Н, т), 7.32-7.37 (2Н, т), 7.11 (1Н, б, 1=7.70 Гц), 7.05 (1Η, б, 1=8.14 Гц), 6.86 (1Η, б, 1=8.14 Гц), 4.60-4.72 (1Η, т), 3.66 (3Η, Ьг. к.), 3.05 (8Η, Ьг. к.), 2.90 (3Η, к), 1.91 (3Η, к), 1.40 (3Η, б, 1=6.60 Гц), 1.12 (3Η, б, 1=6.82 Гц). Массовый спектр т/ζ 562.1 (М+Η)'.
Изомер В (2.9 мг, 27%), Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 9.41 (1Η, Ьг. к.), 7.84 (1Η, б, 1=7.70 Гц), 7.69 (1Η, к), 7.46 (1Η, ΐ, 1=7.81 Гц), 7.36 (2Η, ΐ, 1=8.25 Гц), 7.13 (1Η, б, 1=7.70 Гц), 7.05 (1Η, бб, 1=8.25, 1.21 Гц), 6.92 (1Η, б, 1=8.36 Гц), 4.71-4.82 (1Η, т), 3.67 (3Η, Ьг. к.), 2.59-3.07 (11Η, т), 1.90 (3Η, к), 1.43 (3Η, б, 1=6.60 Гц), 1.10 (3 Η, б, 1=6.60 Гц). Массовый спектр т/ζ 562.2 (М+Η)'.
Примеры 10-4 и 10-5. Получение 4-(3-(3-хлоропропилсульфонамидо)-2-метилфенил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида и 4-(3-(3-хлоро-Ы-О-(3-хлоропропилсульфонил) пропилсульфонамидо) -2 -метилфенил) -7 -(4 -метилпиперазин-1 -карбонил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Используя способ примеров 10-2 и 10-3, 4-(3-амино-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (пример 3-2, 33,5 мг, 0,076 ммоль) превращали в 4-(3-(3хлоропропилсульфонамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (пример 10-4, 12,6 мг, 24%), выделенный в виде соли ΤΡΑ после очистки с помощью ΗΡΓ-С и лиофилизации.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.77 (1Н, к), 9.79 (1Н, Ьг. к.), 9.41 (1Н, к), 8.26 (1Н, Ьг. к.), 8.07 (1Η, б, 1=7.92 Гц), 7.85 (1Η, к), 7.53-7.62 (1Η, т), 7.47-7.51 (1Η, т), 7.41 (1Η, ΐ, 1=7.70 Гц), 7.21 (1Η, бб, 1=7.48, 1.10 Гц), 7.03 (1Η, б, 1=7.70 Гц), 6.97 (1Η, бб, 1=8.14, 1.32 Гц), 6.83 (1Η, б, 1=8.14 Гц), 3.80 (2Η, ΐ, 1=6.49 Гц), 3.36-3.64 (8Η, т), 3.30-3.36 (2Η, т), 2.82 (3Η, Ьг. к.), 2.18-2.29 (2Η, т), 2.00 (3Η, к). Массовый спектр т/ζ 582.1 (М+Η)'.
Также в виде соли ΤΡΑ был выделен 4-(3-(3-хлоро-Ы-(3-хлоропропилсульфонил)пропилсульфонамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид в виде белого порошка (пример 10-5, 3,7 мг, 6%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.79 (1Н, к), 9.85 (1Η, Ьг. к.), 8.28 (1Η, Ьг. к.), 8.11 (1Η, б, 1=7.92 Гц), 7.84 (1Η, к), 7.70 (1Η, бб, 1=7.92, 1.10 Гц), 7.58-7.63 (1Η, т), 7.55 (1Η, ΐ, 1=7.81 Гц), 7.45 (1Η, бб, 1=7.59,
- 97 019041
0.99 Гц), 7.09 (1Н, б, 1=7.70 Гц), 6.92 (1Н, бб, 1=8.14, 1.54 Гц), 6.83 (1Н, б, 1=8.14 Гц), 3.76-4.04 (10Н, т), 2.96-3.66 (5Н, т), 2.81 (3Н, Ьг. 8.), 2.23-.35 (4Н, т), 2.06 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 722.0 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примерах с 10-1 по 10-5, с использованием соответствующего сульфонилхлорида.
Пример Название соединения Массовый спектр
10-6 4-(2-метил-3-(фенилсульфонамидо)фенил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 581.8 (М+Н)+
10-7 4-(3-(4-хлорофенилсульфонамидо)-2-ме™лфенил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 615.7 (М+Н)+
10-8 4-(3-(4-метоксифенилсульфонамидо)-2-метилфенил)-7(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 611.8 (М+Н)+
10-9 4-(3-(1,1,3,3 ,-тетраоксобензо [4] [ 1,3,2] дитиазол-2-ил)-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазия-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 644.0 (М+Н)+
Пример 11-1. Получение 4-(3-(изохинолин-1-иламино)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Суспензию 4-(3-амино-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 3-2, 35 мг, 0,079 ммоль) и 1-хлороизохинолина (19,45 мг, 0,119 ммоль) в изопропаноле (0,5 мл) обрабатывали с использованием 4М хлористого водорода в 1,4-диоксане (3 капли) и указанную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке микроволновым излучением при 140°С в течение 45 мин. Добавляли дополнительное количество 4М хлористого водорода в 1,4-диоксане (1 капля) и указанную смесь снова нагревали в герметично закрытой пробирке микроволновым излучением при 140°С в течение 60 мин. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной НРЬС. Соответствующие отбираемые фракции концентрировали и остаток разделяли между NаНСΟз (ас|) и ЕЮАс и водную фазу экстрагировали еще дважды ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением 4-(3-(изохинолин-1-иламино)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (16 мг, 32%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.28 (1Н, б, 1=8.3 Гц), 7.91 (1Н, б, 1=7.8 Гц), 7.72 (1Н, б, 1=6.1 Гц), 7.66 (1Н, б, 1=8.3 Гц), 7.56-7.61 (2Н, т), 7.48 (1Н, ббб, 1=8.0, 7.2, 0.8 Гц), 7.44 (1Н, б, 1=7.5 Гц), 7.34 (1Н, ΐ, 1=7.8 Гц), 7.22 (1Н, б, 1=8.0 Гц), 7.14 (1Н, б, 1=6.7 Гц), 7.06 (1Н, б, 1=7.8 Гц), 6.97 (1Н, б, 1=6.1 Гц), 6.94 (1Н, бб, 1=8.2, 1.5 Гц), 3.71 (2Н, Ьг. 8.), 3.42 (2Н, Ьг. 8.), 2.45 (2Н, Ьг. 8.), 2.32 (2Н, Ьг. 8.), 2.23 (3Н, 8), 1.81 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 569.4 (М+Н)+.
Пример 11-2. Получение 4-(2-метил-3-(фталазин-1-иламино)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
- 98 019041
Используя способ примера 11-1, но только нагревая при 140°С в течение 45 мин, 4-(3-амино-2метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (пример 3-2, 35 мг, 0,079 ммоль) и 1-хлорофталазин (19,57 мг, 0,119 ммоль) превращали в 4-(2-метил-3-(фталазин-1иламино)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид в виде твердого вещества светло-желтого цвета (7.3 мг, 15%).
'|| ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.88 (1Н, Ьг. 8.), 8.47 (1Н, б, 1=7.0 Гц), 8.03 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 7.918.01 (3Η, т), 7.70 (1Η, 8), 7.51-7.59 (1Η, т), 7.47 (1Η, !, 1=7.7 Гц), 7.24-7.34 (2Η, т), 7.18 (1Η, б, 1=7.9 Гц), 7.09 (1Η, бб, 1=8.1, 1.3 Гц), 3.83 (2Η, Ьг. 8.), 3.54 (2Η, Ьг. 8.), 2.57 (2Η, Ьг. 8.), 2.44 (2Η, Ьг. 8.), 2.35 (3Η, 8), 1.96 (3Η, 8). Массовый спектр т/ζ 570.4 (М+Ы)+.
Пример 11-3. Получение 4-(2-метил-3-(хиназолин-4-иламино)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида о
Используя способ примера 11-1, но нагревая при 140°С дважды в течение 30 мин и один раз в течение 45 мин, 4-(3-амино-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (пример 3-13, 26,4 мг, 0,084 ммоль) и 4-хлорохиназолин (20,67 мг, 0,126 ммоль) превращали в 4-(2-метил-3-(хиназолин-4-иламино)фенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета (8,0 мг, 20%).
'|| ЯМР (400 МГц, метанол-(14) δ 8.37 (1Η, 8), 8.31 (1Η, бб, 1=8.4, 0.9 Гц), 7.86 (1Η, б, 1=7.9 Гц), 7.75-7.83 (1Η, т), 7.66-7.73 (1Η, т), 7.56 (1Η, ббб, 1=8.3, 7.0, 1.2 Гц), 7.49 (1Η, б, 1=8.4 Гц), 7.35-7.46 (2Η, т), 7.22-7.31 (2Η, т), 7.12 (1 Η, б, 1=7.7 Гц), 7.00 (1Η, б, 1=7.9 Гц), 6.84-6.92 (1Η, т), 1.84 (3Η, 8). Массовый спектр т/ζ 444.2 (М+Ы)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примерах с 11-1 по 11-3, начиная с примера 3-2, и соответствующим образом замещенного хлорхиназолина (полученного в соответствии со способами стадий 1 и 2 промежуточного соединения 32-1).
- 99 019041
Пример Название соединения Массовый спектр
11-4 4-(2-метил-3-(хиназолин-4-иламино)фенил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 570.4 (М+Н)*
11-5 4-(3-(6-хлорохиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 604.4 (М+Н)*
11-6 4-(3-(7-хлорохиназолин-4-иламино)-2-метилфеиил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 604.5 (М+Н)*
11-7 4-(3-(7-фторхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбо нил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 588.5 (М+Н)*
11-8 4-(3“(6-фторхиназолин-4-иламино)-2“Метилфенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Н-карбазол-1 карбоксамид 588.5 (М+Н)*
11-9 4-(2-метил-3-(7-метилхиназолин-4-иламино)фенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 584.5 (М+Н)*
11-10 4-(2-метил-3-(6-метилхиназолин-4-иламино)фенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Н-карбазол-1 карбоксамид 584.5 (М+Н)*
Пример 12-1. Получение 4-(3-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Раствор 4-(3 -(3 -хлоропропилсульфонамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида, соли ΤРΑ (пример 10-4, 10,7 мг, 0,015 ммоль) в ТНР (0,5 мл) обрабатывали с использованием раствора гексаметилдисилазида лития (1М в ТНР, 0,092 мл, 0,092 ммоль) при комнатной температуре. После нагревания до 60°С и добавления ЭМЕ (0,2 мл) и перемешивания в течение 5 ч, указанную смесь концентрировали и остаток очищали препаративной НРЬС с получением 4-(3-(1,1диоксоизотиазолидин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, выделенного в виде соли ΤРΑ (3,5 мг, 34%).
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-'6) δ 11.77 (1Н, 8), 9.85 (1Н, Ьг. 8.), 8.26 (1Н, Ьг. 8.), 8.08 (1Н, ', 1=7.70 Гц), 7.85 (1Н, 8), 7.61 (1Н, '', 1=8.03, 0.99 Гц), 7.48 (1Н, ΐ, 1=7.70 Гц), 7.30-7.34 (1Н, т), 7.06 (1Н, ', 1=7.70 Гц), 6.97 (1Н, '', 1=8.25, 1.43 Гц), 6.86 (1Н, ', 1=8.14 Гц), 3.69-3.76 (2Н, т), 3.29-3.64 (10Н, т), 2.82 (3Н, 8), 2.42-2.48 (2Н, т), 2.00 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 546.1 (М+Н)+.
Примеры 13-1 и 13-2. Получение двух диастереомеров 4-(5-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)нафталин-1 -ил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Раствор 4-(5-(4-фторбензоил)нафталин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (пример 3-96, 30 мг, 0,051 ммоль) в этаноле (0,5 мл) обрабатывали с использованием пары гранул боргидрида натрия и перемешивали при комнатной температуре. Через 90 мин указанную смесь обрабатывали с использованием 2 капель 1М соляной кислоты и очищали препаративной НРЬС с получением двух диастереомеров 4-(5-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)нафталин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин- 100 019041
1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида.
Диастереомер 1 (пример 13-1) выделяли в виде белого порошка (10 мг, 31%). 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б,) δ 8.23 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.99 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 7.48-7.61 (3Η, т), 7.36-7.46 (3Η, т), 7.31 (1Η, б, 1=8.4 Гц), 7.19 (1Η, бб, 1=8.4, 7.0 Гц), 7.12 (1Η, б, 1=7.7 Гц), 7.02 (2Η, !, 1=8.8 Гц), 6.59 (1Η, бб, 1=8.1, 1.5 Гц), 6.51 (1Η, 8), 6.31 (1Η, б, 1=8.1 Гц), 3.68 (2Η, Ьг. 8.), 3.35 (2Η, Ьг. 8.), 2.43 (2Η, Ьг. 8.), 2.28 (2Η, Ьг. 8.), 2.23 (3Η, 8). Массовый спектр т/ζ 587.4 (М+Ы)+.
Диастереомер 2 (пример 13-2) в виде белого порошка (8 мг, 23%). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.19 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.99 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.61 (1Η, б, 1=6.8 Гц), 7.59 (1Η, 8), 7.49-7.56 (1Η, т), 7.43 (1Η, бб, 1=6.8, 0.7 Гц), 7.38 (2Η, бб, 1=8.5, 5.4 Гц), 7.26-7.32 (1Η, т), 7.16-7.24 (1Η, т), 7.11 (1Η, б, 1=7.7 Гц), 7.00 (2Η, !, 1=8.8 Гц), 6.61 (1Η, бб, 1=8.1, 1.3 Гц), 6.58 (1Η, 8), 6.36 (1Η, б, 1=8.1 Гц), 3.68 (2Η, Ьг. 8.), 3.35 (2Η, Ьг. 8.), 2.43 (2Η, Ьг. 8.), 2.28 (2Η, Ьг. 8.), 2.22 (3Η, 8). Массовый спектр т/ζ 587.4 (М+И)+.
Пример 14-1. Получение 5-циклогексил-N2-(τеΊрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,9-τеτрагидро-1Ηкарбазол-2,8-дикарбоксамида
Раствор 5-циклогексенил-N2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамида (пример 3-117, 28 мг, 0,066 ммоль) в метаноле (10 мл) объединяли с 10% палладием на угле (80 мг) и встряхивали в атмосфере водорода (45 функтов на квадратный дюйм) в течение 1 ч. Смесь фильтровали, твердое вещество промывали метанолом и фильтраты концентрировали с получением 5циклогексил-N2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид в виде твердого вещества беловатого цвета (28 мг, количественный).
!Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.46-7.50 (1Н, т), 6.91 (1Н, б, 1=8.05 Гц), 3.89-3.98 (3Н, т), 3.463.54 (2Н, т), 3.13 (1Н, бб, 1=14.43, 4.16 Гц), 2.95-3.06 (2Н, т), 2.87-2.94 (1Н, т), 2.65-2.73 (1Н, т), 2.15 (1Н, бб, 1=11.10, 3.05 Гц), 1.77-1.99 (8Н, т), 1.47-1.61 (6Н, т), 1.26-1.40 (2Н, т). Массовый спектр т/ζ 424.3 (М+Н)+.
Пример 15-1. Получение 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(пиперидин-1-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида
Смесь 4-бромо-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 1-1, 30 мг, 0,072 ммоль) и пиперидина (1 мл) нагревали в течение ночи посредством микроволнового излучения при 170°С в герметично закрытой пробирке. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали препаративной №ЬС с получением 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(пиперидин-1-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида, соль ΤΕА, в виде твердого вещества белого цвета (22 мг, 56%).
!Н ЯМР (400 МГц, Ι)\18Ο-ιΙ6) δ 11.61 (8, 1Н), 8.05 (б, 1=8.35 Гц, 2Η), 7.95 (б, 1=8.13 Гц, 1Η), 7.85 (б, 1=1.32 Гц, 1Η), 7.32 (бб, 1=8.13, 1.54 Гц, 2Η), 6.82 (б, 1=8.35 Гц, 1Η), 3.92-4.13 (т, 4Η), 3.21-3.57 (т, 6Η), 3.14 (б, 1=13.40 Гц, 6Η), 2.84 (8, 3Η), 1.66 (Ьг. 8., 2Η). Массовый спектр т/ζ 420.3 (М+И)+.
Пример 16-1. Получение (В)-бензил 1-(1-карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол4-ил)пиперидин-3-илкарбамата
- 101 019041
Стадия 1. Суспензию этил 5-бромо-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 48-1, 2,2 г, б,09 ммоль) оксихлорида фосфора (45,4 мл, 487 ммоль) нагревали при 105°С в течение 1 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением твердого вещества коричневого цвета, которое суспендировали в воде. Преципитат собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением этил 5-бромо-8-циано-9Н-карбазол-2-карбоксилата (2,05 г, 98%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-бб) δ 12.78 (к, 1Н), 8.71 (б, 1=8.57 Гц, 1Н), 8.24 (к, 1Н), 7.95 (б, 1=8.57 Гц, 1Н), 7.89 (б, 1=8.13 Гц, 1Н), 7.б1 (б, 1=8.13 Гц, 1Н), 4.39 (ц, 1=7.10 Гц, 2Н), 1.37 (1, 2Н). Массовый спектр т/ζ 3б0, 3б2 (М+ИН4)+.
Стадия 2. Смесь карбоната цезия (0,9б0 г, 2,95 ммоль), (В8)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафталина (0,059 г, 0,095 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,058 г, 0,0б3 ммоль), этил 5бромо-8-циано-9Н-карбазол-2-карбоксилата (0,85 г, 2,105 ммоль) и (В)-бензилпиперидин-3-илкарбамата (0,493 г, 2,105 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (70 мл). Смесь продували азотом и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разделяли между Е1ОАс и NаНСОз (ац). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 80:20 до б0:40 гексан-Е1ОАс) с получением (В)-этил 5-(3-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)-8-циано9Н-карбазол-2-карбоксилат в виде твердого вещества коричневого цвета (0,б8 г, 70% чистота, 37% выход), используемого без дополнительной очистки. Массовый спектр т/ζ 497.2 (М+Н)+.
Стадия 3. Раствор (В)-этил 5-(3-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)-8-циано-9Н-карбазол-
2-карбоксилата (0,б7 г, 1,349 ммоль) и гидроксида калия (0,379 г, б,75 ммоль) в 10:1 этаноле-воде (33 мл) нагревали при 85°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и преципитат собирали фильтрованием, промывали с использованием этанола и сушили с получением (В)-5-(3(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)-8-циано-9Н-карбазол-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета (130 мг, 21%). Массовый спектр т/ζ 4б9.1 (М+Н)+.
(В)-5-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-циано-9Н-карбазол-2-карбоновая кислота также была выделена из фильтратов (150 мг, 33%). Массовый спектр т/ζ 335.2 (М+Н)+.
Стадия 4. Раствор (В)-5-(3-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)-8-циано-9Н-карбазол-2карбоновой кислоты (130 мг, 0,277 ммоль), ЕЭС (74,5 мг, 0,388 ммоль), НОВТ (59,5 мг, 0,388 ммоль) и 1метилпиперазина (0,092 мл, 0,832 ммоль) в ТНЕ-ЭСМ-ЭМЕ (4:1:1, б мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении выходных дней. Смесь концентрировали и разделяли между Е1ОАс и NаНСОз (ац). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 100:0 до 92.5:7.5 ЭСМ-2 М метильного раствора аммиака) с получением (В)-бензил 1-(1-циано-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)9Н-карбазол-4-ил)пиперидин-3-илкарбамата в виде твердого вещества желтого цвета (б0 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-бб) δ 12.31 (к, 1Н), 8.09 (б, 1=8.13 Гц, 1Н), 7.82 (б, 1=8.35 Гц, 1Н), 7.б4 (к, 1Н), 7.49 (б, 1=7.б9 Гц, 1Н), 7.24-7.40 (т, бН), б.93 (б, 1=8.35 Гц, 1Н), 4.87-5.11 (ш, 2Н), 3.00-3.9б (ш, 12Н), 2.83 (к, 3Н), 2.55-2.70 (т, 1Н), 1.73-2.08 (т, 3Н), 1.34-1.57 (ш, 1Н). Массовый спектр т/ζ 551.2 (М+Н)+.
Стадия 5. Раствор (В)-бензил 1-(1-циано-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-4ил)пиперидин-3-илкарбамата (108 мг, 0,19б ммоль) в ЭМ8О (2 мл) обрабатывали с использованием 22% водного гидроксида калия (0,208 мл, 0,981 ммоль) и затем по каплям раствором 30% водного пероксида водорода (0,200 мл, 1,9б1 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Добавляли воду, полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением (В)-бензил 1-(1 -карбамоил-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)пиперидин-3 -илкарбамата в виде твердого вещества беловатого цвета (89 мг, 80%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.17 (б, 1=8.13 Гц, 1Н), 7.81 (б, 1=8.35 Гц, 1Н), 7.бб (к, 1Н), 7.30 (б,
- 102 019041
1=7.91 Гц, 1Η), 7.09-7.26 (т, 5Η), 6.82 (б, 1=8.35 Гц, 1Η), 4.90-5.03 (т, 2Η), 3.87-3.99 (т, 1Η), 3.57-3.68 (т, 1Η), 3.27-3.54 (т, 5Η), 3.06-3.19 (т, 4Η), 2.69-2.82 (т, 1Η), 2.47-2.65 (т, 1Η), 1.98-2.11 (т, 1Η), 1.83-1.97 (т, 2Η), 1.32-1.53 (т, 1Η). Массовый спектр т/ζ 569.3 (М+Η)'.
Пример 17-1. Получение (К)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамида н2ы о
N—'
Смесь (К)-бензил 1-(1 -карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)пиперидин-
3-илкарбамата (пример 16-1, 80 мг, 0,141 ммоль), 10% палладия на угле (14,97 мг, 0,014 ммоль) и муравьинокислого аммония (53,2 мг, 0,844 ммоль) в метаноле (8 мл) промывали азотом и нагревали при 75°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали с получением (К)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (75 мг, 98%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.13 (б, 1=8.13 Гц, 1Н), 7.86 (б, 1=8.35 Гц, 1Η), 7.68 (к, 1Η), 7.29 (б, 1=9.67 Гц, 1Η), 6.86 (б, 1=8.35 Гц, 1Η), 3.54-3.72 (т, 2Η), 3.24-3.53 (т, 5Η), 2.88 (к, 3Η), 2.11-2.29 (т, 1Η), 1.92-2.11 (т, 2Η), 1.44-1.73 (т, 1Η). Массовый спектр т/ζ 435.2 (М+Η)'.
Пример 18-1. Получение (К)-4-(3-ацетамидопиперидин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамида
Раствор (К)-4-(3 -аминопиперидин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (пример 17-1, 25 мг, 0,058 ммоль) и ΤΕΑ (0,016 мл, 0,115 ммоль) в ОСМ-ΤΗΡ (2:1, 3 мл) обрабатывали с использованием ацетилхлорида (4,9 мкл, 0,069 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем концентрировали и остаток очищали препаративной ΗΡΡί.'. Этот продукт, выделенный в виде соли ΤΡΑ, разделяли между ЭСМ и NаΗСΟз (ад). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением (К)-4-(3-ацетамидопиперидин1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (12 мг, 39%).
Ή ЯМР (500 МГц, этанол-б6) δ 8.24 (б, 1=7.97 Гц, 1Н), 7.89 (б, 1=8.52 Гц, 1Η), 7.69 (к, 1Η), 7.32 (б, 1=9.35 Гц, 1Η), 6.90 (б, 1=8.52 Гц, 1Η), 4.21-4.32 (т, 1Η), 3.73-3.93 (т, 2Η), 3.42-3.72 (т, 5Η), 2.96-3.11 (т, 1Η), 2.39-2.63 (т, 4Η), 2.35 (к, 3Η), 2.06-2.15 (т, 1Η), 1.97-2.06 (т, 2Η), 1.95 (к, 3Η), 1.48-1.59 (т, 1Η). Массовый спектр т/ζ 477.3 (М+Η)'.
Следующее соединение также было получено с использованием способа, продемонстрированного в примере 18-1, заменяя бензоилхлорид на ацетилхлорид.
Пример Название соединения Массовый спектр
18-2 (К)’4-(3-бензамидопиперидинЛ-ил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 539.3 (М+Н)+
Пример 19-1. Получение (К)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(3-(3-тиазол-2-илуреидо)пиперидин-1 -ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
- 103 019041
ΗΝ
Раствор (Κ)-4-(3 -аминопиперидин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (пример 17-1, 23 мг, 0,053 ммоль) и ТЕА (0,015 мл, 0,106 ммоль) в ТНЕ (3 мл) обрабатывали с использованием фенилтиазол-2-илкарбамата (17,49 мг, 0,079 ммоль). Указанную смесь перемешивали при
60°С в течение 1,5 ч, затем при 70°С в течение 2 ч, затем концентрировали и очищали препаративной НРЬС. Выделенную соль ТЕА разделяли между ЭСМ и ЫаНСО3 (ад), и органическую фазу сушили и концентрировали с получением (К)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(3-(3-тиазол-2-илуреидо) пиперидин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (14 мг, 43%).
'|| ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.27 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.87 (1Н, б, 1=8.3 Гц), 7.68 (1Н, б, 1=1.1 Гц), 7.28 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.18 (1Н, Ьг. 8.), 6.93 (1Н, б, 1=3.7 Гц), 6.87 (1Н, б, 1=8.3 Гц), 4.25 (1Н, Ьг.), 3.82 (2Н, Ьг.), 3.41-3.68 (3Н, т), 3.19 (3Н, Ьг.), 2.36-2.63 (4Н, т), 2.33 (3Н, 8), 1.84-2.20 (3Н, т), 1.71 (1Н, Ьг. 8.). Массовый спектр т/ζ 561.3 (М+Н)+.
Пример 20-1. Получение 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-9Н-карбазол1-карбоксамида
Стадия 1. Смесь 4-бромо-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 1-1, 118,1 мг, 0,284 ммоль), азида натрия (37,0 мг, 0,569 ммоль), йодида медиЦ) (36,4 мг, 0,191 ммоль), (К8)-пролина (24,6 мг, 0,214 ммоль), 1М водного гидроксида натрия (0,191 мл, 0,191 ммоль), этанола (1,5 мл) и воды (0,191 мл) продували аргоном и нагревали при 95°С в герметично закрытой пробирке. Через 17,5 ч указанную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой силикагеля и твердые вещества промывали метанол. Фильтрат концентрировали и обрабатывали 1М соляной кислотой, полученный в результате преципитат собирали фильтрованием и сушили с получением неочищенного 4-азидо-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, соли соляной кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (31,8 мг, 27%). Фильтрат очищали препаративной НРЬС с получением 4-азидо-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, соль ТЕА, в виде твердого вещества коричневого цвета (20,7 мг, 15%).
'|| ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.37 (1Н, б, 1=8.14 Гц), 7.97 (1Н, б, 1=8.14 Гц), 7.73 (1Н, 8), 7.33 (1Н, бб, 1=8.14, 1.32 Гц), 7.06 (1Н, б, 1=8.36 Гц), 3.34-3.72 (6Н, т), 3.26 (2Н, Ьг. 8.), 2.96 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 378.2 (М+Н)+.
Стадия 2. Суспензию неочищенного 4-азидо-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида, соли соляной кислоты (31,8 мг, 0,060 ммоль), хлорида аммония (25 мг, 0,467 ммоль) и порошкообразного цинка (60 мг, 0,918 ммоль) в метаноле (1 мл) и ТНЕ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч указанную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от ЭСМ до 80:20 ЭСМ-метанол) с получением 4-амино-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества светло-желтого цвета (11,8 мг, 56%). Массовый спектр т/ζ 352.3 (М+Н)+.
Стадия 3. Раствор 4-амино-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (11,8 мг, 0,034 ммоль) и ТЕА (0,047 мл, 0,336 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл) и ОМЕ (0,25 мл) обрабатывали с использованием 5-хлоропентаноилхлорида (0,017 мл, 0,134 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Дополнительное количество 5-хлоропентаноилхлорида (0,017 мл, 0,134 ммоль) добавляли через 3 ч и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и разделяли между Е1ОАс и насыщенным водным хлоридом аммния. Водную фазу очищали препаративной НРЬС с получением 4-(5-хлоропентанамидо)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида, соль ТЕА, в виде твердого вещества светло-желтого цвета (6,6 мг, 34%).
- 104 019041 !Η ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.15 (1Н, б, 1=8.14 Гц), 7.96 (1Н, б, 1=8.14 Гц), 7.77 (1Η, б, 1=0.88 Гц), 7.27-7.38 (2Η, т), 3.68 (2Η, Ьг. 8.), 3.33-3.63 (4Η, т), 3.12-3.29 (2Η, т), 2.97 (3Η, 8), 2.68 (2Η, Ьг. 8.), 1.98 (4Η, Ьг. 8.). Массовый спектр т/ζ 470.4 (М+Ы)+.
Стадия 4. Раствор 4-(5-хлоропентанамидо)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида, соль ΤΕА (6,6 мг, 0,011 ммоль) в ОМЕ (0,5 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% масляная дисперсия, 12,7 мг, 0,318 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин. Смесь концентрировали, перемещали в насыщенный водный хлорид аммония и очищали препаративной ΗΡΕ-С с получением 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида, выделенного в виде соли ΤΕА, в виде белого порошка после лиофилизации (4,3 мг, 69%).
!Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.03 (1Н, б, 1=7.92 Гц), 7.96 (1Н, б, 1=8.14 Гц), 7.79 (1Η, б, 1=0.88 Гц), 7.36 (1Η, бб, 1=8.03, 1.43 Гц), 7.17 (1Η, б, 1=7.92 Гц), 3.84-3.93 (1Η, т), 3.73-3.82 (1Η, т), 3.34-3.64 (4Η, т), 3.13-3.27 (2Η, т), 2.97 (3Η, 8), 2.60-2.82 (2Н, т), 2.08-2.25 (4Н, т). Массовый спектр т/ζ 434.4 (М+Н)+.
Пример 21-1. Получение 4-(5-метил-4-(фенилкарбамоил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-7-(4-метилпипе-
Раствор 4-азидо-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (свободное основание, полученное из вещества, полученного в соответствии со стадией 1 примера 20-1, 24,1 мг, 0,036 ммоль) и 3-оксо-N-фенилбутанамида (17,5 мг, 0,099 ммоль) в этаноле (0,5 мл) и ΤΗΕ (0,5 мл) добавляли при 0°С к раствору этоксида натрия, полученного из натрия (6,7 мг, 0,291 ммоль) и этанола (0,5 мл). Через 2 ч указанную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ΗΡΕ-С с получением 4-(5-метил-4(фенилкарбамоил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, соль ΤΕА, в виде светлого желтого порошка после лиофилизации (2,6 мг, 10%).
!Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.19 (1Н, б, 1=7.92 Гц), 7.85 (1Н, 8), 7.77-7.82 (2Н, т), 7.41 (3Н, 1, 1=7.70 Гц), 7.17-7.23 (2Η, т), 6.75 (1Η, б, 1=8.14 Гц), 3.34-3.64 (4Η, т), 3.09-3.27 (2Η, т), 2.95 (3Η, 8), 2.48 (3Η, 8). Массовый спектр т/ζ 537.3 (М+Ы)+.
Пример 22-1. Получение 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамида
Раствор 4-азидо-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (свободное основание, полученное из вещества, полученного в соответствии со стадией 1 примера 20-1, 10 мг, 0,026 ммоль), этинилбензола (3,2 мкл, 0,029 ммоль), сульфата меди(11) (0,42 мг, 0,003 ммоль) и Ь-аскорбата натрия (1,1 мг, 0,005 ммоль) в ΤΗΕ (0,5 мл) и воде (0,1 мл) перемешивали при 45°С в течение ночи. Реакция не была завершена, поэтому указанную смесь перемешивали при 45°С в течение 4,5 ч, затем при 95°С в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток растворяли в смеси метанола и 1М соляной кислоты (2:1), фильтровали и очищали препаративной №ЬС и лиофилизировали с получением 7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-4-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида, соль ΤΕА, в виде белого порошка (5,2 мг, 33%).
!Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.90 (1Н, 8), 8.16 (1Н, б, 1=7.92 Гц), 8.00-8.04 (2Н, т), 7.84 (1Н, 8), 7.50-7.55 (2Н, т), 7.48 (1Н, б, 1=7.92 Гц), 7.40-7.46 (1Η, т), 7.36 (1Η, б, 1=8.80 Гц), 7.20 (1Η, бб, 1=8.25, 1.43 Гц), 3.33-3.68 (4Η, т), 3.10-3.28 (2Η, т), 2.95 (3Η, 8). Массовый спектр т/ζ 480.3 (М+Ы)+.
Пример 23-1. Получение 8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2карбоновой кислоты
- 105 019041
Суспензию этил 8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 3-100, 1,63 г, 3,20 ммоль) в этаноле (12 мл) обрабатывали 1М водным гидроксидом натрия (1,5 мл, 1,500 ммоль), получая желтую суспензию, которую нагревали при 90-95°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 1М соляной кислотой. Преципитат собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 8-карбамоил-5-(3-(4фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества беловатого цвета (1,496 г, 92%).
'|| ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46) δ 12.76 (Ьг. 8., 1Н), 11.84 (8, 1Н), 10.15 (8, 1Н), 8.38 (8, 1Н), 8.24 (Ьг. 8., 1Н), 8.03-8.13 (т, 3Н), 7.56 (Ьг. 8., 1Н), 7.46-7.54 (т, 2Н), 7.42 (1, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.35 (1, 1=9.0 Гц, 2Н), 7.23 (44, 1=7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.04 (4, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.01 (4, 1=8.3 Гц, 1Н), 1.88 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 482.1 (М+Н)+.
Пример 23-2. Получение 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-карбоновой кислоты
Суспензию этил 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-карбоксилата (пример 3-12, 0,8 г, 2,126 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,255 г, 6,38 ммоль) в ТНЕ-этаноле-воде (3:1:1) (25,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь концентрировали и остаток суспендировали в воде. рН доводили до 1-2 путем добавления 1М соляной кислоты. Преципитат собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета (520 мг, 71%).
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46) δ 12.77 (Ьг. 8., 1Н), 11.87 (8, 1Н), 8.41 (т, 1Н), 8.26 (Ьг. 8., 1Н), 8.08 (4, 1=7.69 Гц, 1Н), 7.50-7.67 (т, 4Н), 7.40-7.49 (т, 2Н), 7.09-7.17 (т, 2Н). Массовый спектр т/ζ 349.1 (М+Н)+.
Следующее соединение также было получено с использованием способов, продемонстрированных в примере 23-1
Промежуточно е соединение Исходное вещество Название соединения Массовый спектр
Промежуточно е соединение 23-3 Пример 3-11 8-карбамоил-5-(2,6-дифторфенил)2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2карбоновая кислота 371.1 (М+Н)+
Пример 24-1. Получение 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида
Смесь 8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбоновой кислоты (пример 23-1, 30 мг, 0,062 ммоль) и НОАТ (12,72 мг, 0,093 ммоль) в ТНЕ (0,4 мл) обрабатывали 28% водным гидроксидом аммония (0,052 мл, 0,374 ммоль) и ЕЭС (23,89 мг, 0,125 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 22,5 ч указанную смесь концентрировали и очищали препаративной НРЬС. Соответствующие отбираемые фракции концентрировали и остаток обрабатывали с использованием №1НСО3 (ад) и экстрагировали три раза Е1ОАс. Объединенные органические фазы су
- 106 019041 шили и концентрировали с получением 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1,7дикарбоксамида в виде твердого вещества беловатого цвета (9,6 мг, 29%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.11 (б, 1=1.3 Гц, 1Н), 8.03-8.08 (т, 2Н), 8.01 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.517.55 (т, 1Н), 7.41-7.48 (т, 2Н), 7.29 (бб, 1=7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.24 (ΐ, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.08-7.12 (т, 2Н), 1.98 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 481.1 (М+Н)+.
Пример 24-2. Получение 4-(2-фторфенил)-Ы7-(1-метилпиперидин-4-ил)-9Н-карбазол-1,7дикарбоксамида
Смесь 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-карбоновой кислоты (пример 23-2, 30 мг, 0,086 ммоль), ЕЭС (23,11 мг, 0,121 ммоль), НОВТ (18,46 мг, 0,121 ммоль), ОША (30 мкл, 0,172 ммоль), и 1метилпиперидин-4-амина (9,83 мг, 0,086 ммоль) в ТНР и ЭМР (4:1, 2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали препаративной НРЬС. Выделенный продукт разделяли между ЭСМ и NаНСΟз (ац). Органическую фазу сушили и концентрировали с получением 4-(2-фторфенил)-Ы7-(1-метилпиперидин-4-ил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (25 мг, 62%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.75 (8, 1Н), 8.24 (Ьг. 8., 1Н), 8.20 (8, 1Н), 8.13 (б, 1=7.69 Гц, 1Н), 8.05 (б, 1=7.91 Гц, 1Н), 7.52-7.68 (т, 3Н), 7.33-7.48 (т, 3Н), 7.13 (б, 1=7.69 Гц, 1Н), 7.05 (б, 1=8.35 Гц, 1Н), 3.64-3.80 (т, 1Н), 2.69-2.79 (т, 2Н), 1.87-2.00 (т, 2Н), 1.70-1.80 (т, 2Н), 1.48-1.65 (т, 2Н). Массовый спектр т/ζ 445.2 (М+Н)+.
Пример 24-3. Получение 5-(2,6-дифторфенил)-Ы2-(2-(диметиламино)этил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2,8-дикарбоксамида
Используя способ примера 24-2, 8-карбамоил-5-(2,6-дифторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол2-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 23-3, 20 мг, 0,054 ммоль) и №,№-диметилэтан-1,2диамин (7,1 мг, 0,081 ммоль) превращали в 5-(2,6-дифторфенил)-Ы2-(2-(диметиламино)этил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид (25 мг, 62%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 10.08 (1Н, Ьг. 8.), 7.35-7.39 (2Н, т), 6.99 (3Н, б, 1=8.35 Гц), 6.20 (2Н, Ьг. 8.), 3.28-3.43 (3Н, т), 2.84-3.13 (2Н, т), 2.54-2.62 (1Н, т), 2.27-2.45 (3Н, т), 2.18 (6Н, 8), 1.91-2.03 (1Н, т), 1.74-1.86 (1Н, т). Массовый спектр т/ζ 441.1 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примерах с 24-1 по 24-3, начиная с соответствующей карбоновой кислоты (полученной в соответствии с примерами с 23-1 по 23-3) и соответствующего амина.
- 107 019041
Пример Исходное вещество Название соединения Массовый спектр
24-4 Пример 23-2 N'-(2-(диметиламино)этил )-4-(2фторфения)-Ь17-метил-9Н-карбазол-1,7дикарбоксамид 432.9 (М+Н)+
24-5 Пример 23-2 4-(2-фторфенил)-7-(4-(2метоксиэтил)пиперазин-1-карбонил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид 475.2 (М+Н)+
24-6 Пример 23-2 4-{2-фторфенил)-7-(4-(3- метоксипропил)пиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 489.3 (М+Н)+
24-7 Пример 23-2 7-(4-(диметиламино)пиперидин-1 карбонил)-4-(2-фторфенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 459.2 (М+Н/
24-8 Пример 23-2 4-(2-фторфенил)“ЪГ-метил-Ъ1'-(2(метилсульфонил)этил)-9Н-карбазол1,7-дикарбоксамид 468.1 (М+Н)+
24-9 Пример 23-2 7-((5)-3-(диметиламино)пирролидин-1карбонил)-4-(2-фторфеиил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 445.5 (М+Н)+
24-10 Пример 23-2 7-((К)-3-(диметиламино)пирролидин-1 карбонилМ-(2-фторфенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 445.5 (М+Н)+
24-11 Промежуточно е соединение 23-3 5-(2,6-дифторфенил)-Ы2-(4(диметиламино)бутил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазо л-2,8дикарбоксамид 469.2 (М+Н)+
24-12 Промежуточно е соединение 23-3 5-(2,6-дифторфенил)-2-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-?, 3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-8карбоксамид 453.2 (М+Н)+
24-13 Промежуточно е соединение 23-3 5-(2,6-дифторфенил)-К-(3- (диметиламино)пропил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 455.1 (М+Н)+
24-14 Промежуточно е соединение 23-3 5-(2,6-дифторфенил)-К2-(1метилпиперидин-4-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-2,8дикарбоксамид 467.2 (М+Н)+
24-15 Промежуточно е соединение 23-3 э-^.б-дифторфенил/Р/^тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2,8-дикарбоксамид 454.2 (М+Н)+
24-16 Пример 23-1 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-1\Г7-(2-( 1 -(К5>метилпирролиднн-2-ил)этил)-9Нкарбазол-1,7-дикарбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 592.0 (М+Н)*
- 108 019041
24-17 Пример 23-1 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕА) 594.0 (М+Н)*
24-18 Пример 23-1 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-Х7-(2-морфолиноэтил)9Н-карбазол- 1,7-дикарбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 594.0 (М+Н)+
24-19 Пример 23-1 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метйлфенил)-1Ч7-(пиридин-3-илметил)9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 572.0 (М+Н)*
24-20 Пример 23-1 4-(3-(4-фторбензамидо)-2металфенил)-1Ч7-(пиридин-4-илметил)9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 572.0 (М+Н)*
24-21 Пример 23-1 Ν'-(3-(Ι Н-имидазол- 1-ил)пропил)-4-(3(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-1,7-дикарбоксам ид (соединение получено в виде соли ТРА) 589.0 (М+Н)*
24-22 Пример 23-1 7-(4-(диметиламино)пипери дин-1 карбонил)-4-(3 -(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 592.0 (М+Н)*
24-23 Пример 23-1 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-Мт-метил-М7-(пиридин-3ипметил)-9Н-карбазол-1,7дикарбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 586,1 (М+Н)*
24-24 Пример 23-1 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-Ы7-метил->Г-( 1 -(К.8)метилпирролидин-3-ил)-9Н-карбазол1,7-дикарбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 578.0 (М+Н)*
24-25 Пример 23-1 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенип)-1Ч7-(2-фенилпропан-2ил)-9Н-карбазол-1,7-ди карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 599.0 (М+Н)+
24-26 Пример 23-1 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-1Ч7-(пиридин-3-ил)-9Нкарбазол-1,7-дикарбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 557.9 (М+Н)+
24-27 Пример 23-1 N '-(3-(диметиламино)фенил)-4-(3 -(4фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-1,7-дикарбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 600.0 (М+Н)*
24-28 Пример 23-1 Ы'-(2-амино-2-оксоэтил)-4-(3-(4фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-1,7-дикарбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 537.9 (М+Н)+
- 109 019041
Пример 23-1
Пример 23-1
Пример 23-1
Пример 23-1
Пример 23-1
2-метилфенил)-9Н-карбазол-1,7дикарбоксамид (соединение получено
N -бензил-4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1,7дикарбоксамид (соединение получено
N -циклопропил-4-(3-(4фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-1,7-дикарбоксамид (соединение получено в виде соли
4-(Зч4-фторбензамидо)-2метилфенил)-^-(пиридин-2-илметил)9Н“Карбазол-1,7* дикарбоксамид (соединение получено в виде соли
4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)->17-(пиридин-2-ил)-9Нкарбазол-1,7-дикарбоксамид (соединение получено в виде соли
4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-Ь1-метил-1Ч7-фенил-9Нкарбазол-1,7-дикарбоксамид (соединение получено в виде соли
24-29 Пример 23-1 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(4(гидроксиметил)пиперидин-1карбон ил) -9Н-карбазо л-1 - карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 580.0 (М+Н)+
24-30 Пример 23-1 4-(3-(4-фторбензам идо)-2метилфенил)-147-(3-гидроксибензил)9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 586.9 (М+Н)+
24-31 Пример 23-1 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(3-оксопиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 563.9 (М+Н)+
24-32 Пример 23-1 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-К7-(тиазол-2-ил')-9Нкарбазол-1,7-дикарбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 563.9 (М+Н)+
24-33 Пример 23-1 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-1Ч7-(3-метоксифенил)-9Нкарбазол-1,7-дикарбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 586.9 (М+Н)+
24-34 Пример 23-1 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-1Ч7-(4-фторфенил)-9Нкарбазол-1,7-дикарбоксам ид (соединение получено в виде соли ТРА) 575.0 (М+Н)*
N -трет-бутил-4-(3-(4-фторбензамидо)Пример 25-1. Получение (2§)-2-(8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол2-карбоксамидо)-3-метилбутановой кислоты
- 110 019041
Смесь 8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбоновой кислоты (пример 23-1, 19,3 мг, 0,04 ммоль), ЕЭС (9,6 мг, 0,05 ммоль), НОВТ (7,7 мг, 0,05 ммоль), О1ЕЛ (25,8 мг, 0,20 ммоль) и соли соляной кислоты (8)-трет-бутил-2-амино-3-метилбутаноата (10,5 мг, 0,05 ммоль) в ОМЕ (0,36 мл) взбалтывали при комнатной температуре в течение 21 ч. Смесь концентрировали и остаток взбалтывали в ЭСМ (0,5 мл) и ΤΕА (0,5 мл) в течение 2 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ЭТЬС с получением (28)-2-(8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-2-карбоксамидо)-3-метилбутановой кислоты, соль ΤΕА (15,3 мг, 55%). Массовый спектр т/ζ 581.0 (М+Н) .
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 25-1.
Пример Название соединения Массовый спектр
25-2 (28,35)-2-(8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбоксамидо)-3метилпентановая кислота (соединение получено в виде соли ТРА) 595.0 (М+Н)+
25-3 2-(8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2- метил фенил)-9Н-карбазол-2-карбоксамидо)уксусная кислота (соединение получено в виде соли ТРА) 538.9 (М+Н)’
25-4 (2В.)-1 -(8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбонил)пирролидин-2карбоновая кислота (соединение получено в виде соли ТРА) 579.0 (М+Н)+
25-5 (28)-1-(8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбонил)пирролидин-2карбоновая кислота (соединение получено в виде соли ТРА) 578.9 (М+Н)’
Пример 26-1. Получение 5-(2,6-дифторфенил)-Н2-метокси-Ы2-метил-2,3,4.9-тетрагидро-1Нкарбазол-2,8-дикарбоксамида
Раствор 8-карбамоил-5-(2,6-дифторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 23-3, 720 мг, 1,944 ммоль) и ΤЕА (1,084 мл, 7,78 ммоль) в ΤΗΕ (5 мл) обрабатывали с использованием изобутилхлороформата (266 мг, 1,944 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 10 мин добавляли раствор соли соляной кислоты Ν,Ο-диметилгидроксиламина (190 мг, 1,944 ммоль) в ΤΗΕ (2 мл) и воду (0,5 мл). Указанную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем разбавляли ЭСМ, промывали NаΗСΟз (ад) и водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя ЕЮАс) с получением 5-(2,6-дифторфенил)-У-метокси-^-метил-
2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (802 мг, 93%).
- 111 019041
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 1.70-1.82 (т, 1Η), 1.90-1.99 (т, 1Η), 2.19-2.25 (т, 2Н), 2.32-2.42 (т, 1Η), 2.84-2.92 (т, 1Η), 3.05-3.19 (т, 1Η), 3.23 (к, 3Н), 3.70 (к, 3Н), 6.98-7.06 (т, 3Н), 7.35-7.42 (т, 2Н), 10.10 (к, 1Н). Массовый спектр т/ζ 414.2 (М+Н)+.
Пример 27-1. Получение 2-ацетил-5-(2,6-дифторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида
Раствор 5-(2,6-дифторфенил)-Ы2-метокси-Ы2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (пример 26-1, 719 мг, 1,739 ммоль) в ΤΗΡ (1 мл) обрабатывали с использованием метилмагнийбромида (3М в диэтиловом простом эфире, 2,90 мл, 8,70 ммоль) при 0°С. Через 20 мин добавляли дополнительное количество метилмагний бромида (2,90 мл, 8,70 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 30 мин. Смесь обрабатывали с использованием 1М соляной кислоты и экстрагировали четыре раза ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя гексаном-ΕΐΟΑο) и полученное в результате вещество растирали в порошок с ЭСМ с получением 2-ацетил-5-(2,6-дифторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде твердого вещества беловатого цвета (210 мг, 33%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.59 (1Н, б, 1=7.91 Гц), 7.39-7.49 (2Н, т), 7.01-7.09 (3Н, т), 6.90 (1Н, б, 1=7.91 Гц), 2.86-2.97 (3Η, т), 2.24-2.33 (1Η, т), 2.22 (3Η, к), 2.01-2.18 (2Η, т), 1.54-1.66 (1Η, т). Массовый спектр т/ζ 369.1 (М+Η)'.
Примеры 28-1 и 28-2. Получение двух диастереомеров 5-(2,6-дифторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-
2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида
Суспензию 2-ацетил-5-(2,6-дифторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (пример 27-1, 30 мг, 0,081 ммоль) и боргидрида натрия (6,2 мг, 0,163 ммоль) в метаноле (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Указанную смесь разбавляли с использованием ЭСМ. промывали NаΗСΟз (ад) и водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали препаративной ΗΡΡ-С с получением двух диастереомеров 5-(2,6-дифторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида. Каждый из них разделяли между 1М водным гидроксидом натрия и ЭСМ, с последующей сушкой и концентрированием, с получением разделенных рацемических диастереомеров 5-(2,6дифторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида. Более полярный диастереомер (пример 28-1) представлял собой твердое вещество белого цвета (10 мг, 33%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 1.26 (б, 1=6.59 Гц, 3Η), 1.30-1.43 (т, 1Η), 1.78-1.89 (т, 1Η), 1.972.05 (т, 1=12.74 Гц, 1Η), 2.14-2.22 (т, 1Η), 2.24-2.35 (т, 1Η), 2.57 (бб, 1=16.04, 10.77 Гц, 1Η), 2.81 (бб, 1=16.48, 5.05 Гц, 1Η), 3.70-3.79 (т, 1Η), 6.96-7.04 (т, 3Η), 7.32-7.41 (т, 2Η), 10.05 (к, 1Η). Массовый спектр т/ζ 371.1 (М+Η)'.
Менее полярный диастереомер (пример 28-2) представлял собой твердое вещество белого цвета (8 мг, 27%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 1.26 (б, 1=6.15 Гц, 3Η), 1.34-1.40 (т, 1Η), 1.42-1.53 (т, 1Η), 1.751.90 (т, 2Η), 2.24-2.35 (т, 1Η), 2.68 (бб, 1=16.26, 10.11 Гц, 1Η), 2.94 (бб, 1=16.26, 5.27 Гц, 1Η), 3.80 (к, 1Η), 6.96-7.05 (т, 3Η), 7.34-7.40 (т, 2Η), 10.05 (к, 1Η). Массовый спектр т/ζ 371.1 (М+Η)'.
Пример 29-1. Получение 2-(1-аминоэтил)-5-(2,6-дифторфенил)-2,3.4.9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида
Суспензию 2-ацетил-5-(2,6-дифторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (пример
- 112 019041
27-1, 30 мг, 0,081 ммоль), ацетата аммония (25,1 мг, 0,326 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (25,9 мг, 0,122 ммоль) в ЭСМ (1 мл) нагревали при 50°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали, разбавляли ЭСМ, промывали №1НСО3 (ад) и водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали препаративной НРЬС и соответствующие отбираемые фракции делали щелочными 1М водным гидроксидом натрия и экстрагировали дважды с использованием ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили и концентрировали с получением смеси диастереомеров 2-(1-аминоэтил)-5-(2,6-дифторфенил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 67%).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 7.59 (1Н, 4, 1=7.47 Гц), 7.39-7.49 (1Н, т), 7.01-7.09 (2Н, т), 6.89 (1Н, 4), 2.78-2.94 (2Н, т), 2.46-2.61 (1Н, т), 2.06-2.28 (2Н, т), 1.77-1.94 (1Н, т), 1.62-1.74 (1Н, т), 1.261.40 (1Н, т), 1.13 (3Н, 4, 1=6.59 Гц). Массовый спектр т/ζ 370.1 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 29-1, с использованием соответствующего амина вместо ацетата аммония.
Пример Название соединения Массовый спектр
29-2 5-(2,6-дифторфенил )-2-( 1 -(1 -метилпиперидин-4иламино)этил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид (соединение получено в виде смеси диастереомеров) 467.2 (М+Н/
29-3 5-(2.6-дифторфенил)-2-(1 -морфолин оэтил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (соединение получено в виде смеси диастереомеров) 440.2 (М+Н)+
Пример 30-1. Получение 4-(2-фторфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Раствор этил 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-карбоксилата (пример 3-12, 0,81 г, 2,152 ммоль) в ТНЕ (26,9 мл) при 0°С обрабатывали с использованием алюмогидрида лития (1,0М в ТНЕ, 3,01 мл, 3,01 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли дополнительное количество алюмогидрида лития (1,3 мл, 1,3 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывали с использованием метанола и ТЕА и разбавляли Е1ОАс, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением неочищенного 4-(2-фторфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (0,78 г), загрязненного исходным веществом. Небольшое количество очищали препаративной НРЬС с получением 4-(2-фторфенил)-7(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, выделенного в виде соли ТЕА.
'Н ЯМР (500 МГц, метанол-44) δ 7.82 (1Н, 4, 1=7.8 Гц), 7.51 (1Н, 8), 7.44-7.50 (1Н, т), 7.42 (1Н, 14, 1=7.5, 1.9 Гц), 7.25-7.30 (1Н, т), 7.22 (1Н, 1, 1=9.2 Гц), 7.05 (1Н, 4, 1=8.3 Гц), 6.99 (1Н, 4, 1=7.8 Гц), 6.85 (1Н, 44, 1=8.0, 1.4 Гц), 4.62 (2Н, 8). Массовый спектр т/ζ 334.9 (М+Н)+.
Следующие примеры/промежуточные соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 30-1.
Пример/ Промежуточно е соединение 8 Исходное вещество Название соединения Массовый спектр
30-2 Промежуточно е соединение 48-1 4-бромо-7-(гидроксиметил)-9Н- карбазол-1 -карбоксамид 319,321 (М+Н)+
Промежуточно е соединение ЗО-З(а) Промежуточно е соединение 47-1 5-бромо-2-(гидроксиметил)- 2,3,4,9-тетрагидро-1Н- карбазол-8-карбоксамид 323, 325 (М+Н)*
Пример 31-1. Получение 2-(гидроксиметил)-5-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида
- 113 019041
Смесь 5-бромо-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (промежуточное соединение 30-3(а), 80 мг, 0,248 ммоль), 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)изоиндолин-1-она (промежуточное соединение 50-4, 130 мг, 0,371 ммоль), 2М водного трифосфата калия (0,371 мл, 0,743 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (14,30 мг, 0,012 ммоль) в толуоле (3 мл) и этаноле (1 мл) герметично закрывали во флакон и нагревали при 100°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали и разбавляли ЕЮАс и указанный раствор промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от ЭСМ к 96:3,6:0,4 ОСМ-метанол-28% водный гидроксид аммония) с получением 2-(гидроксиметил)-5-(2-метил-3-(1оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде твердого вещества светло-желтого цвета (68 мг, 53%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.79 (1Н, б, 1=7.91 Гц), 7.46-7.53 (1Н, т), 7.38-7.44 (2Н, т), 7.30 (1Н, бб, 1=7.91, 3.08 Гц), 7.14-7.26 (3Н, т), 6.77 (1Н, бб, 1=7.69, 2.86 Гц), 4.59-4.74 (2Н, т), 3.39-3.54 (3Н, т), 2.72-2.80 (2Н, т), 2.30-2.44 (2Н, т), 1.80-2.10 (3Н, т), 1.75 (3Н, б, 1=8.35 Гц). Массовый спектр т/ζ 466.1 (М+Н)+.
Примеры 31-2 и 31-3. Получение 5-(3-(5-трет-бутил-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-2(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида и (5 -(3 -(5-трет-бутил- 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-карбазол-2-ил) тЕЮАс
Смесь 5-бромо-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (промежуточное соединение 30-3(а), 50 мг, 0,155 ммоль), 5-трет-бутил-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)изоиндолин-1,3-диона (промежуточное соединение 50-11, 97 мг, 0,232 ммоль), 2М водного трифосфата калия (0,232 мл, 0,464 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (8,9 мг, 7,7 мкмоль) в толуоле (3 мл) и этаноле (1 мл) нагревали при 100°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали с использованием 1М соляной кислотой, экстрагировали ЕЮАс и органическую фазу сушили и концентрировали с получением 5-трет-бутил-2-(3-(8-карбамоил-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-5-ил)-2-метилфенилкарбамоил)бензойной кислоты (массовый спектр т/ζ 554.4 (М+Н)+). Без очистки это вещество растворяли в уксусной кислоте (4 мл) и нагревали при 100°С в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от ЭСМ до 90:9:1 ОСМ-метанол-28% водный гидроксид аммония), с последующей очисткой с помощью препаративной НРЬС. Соответствующие отбираемые фракции делали щелочными NаНСОз (ас|) и экстрагировали ЭСМ. сушили и концентрировали с получением 5-(3-(5-трет-бутил-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-2(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (пример 31-2) в виде твердого вещества светло-желтого цвета (18 мг, 18%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 10.05 (1Н, 8), 7.98-8.02 (1Н, т), 7.86-7.91 (1Н, т), 7.79-7.84 (1Н, т), 7.33-7.45 (4Н, т), 7.24-7.28 (2Н, т), 6.89-6.94 (1Н, т), 3.56-3.71 (2Н, т), 2.91 (1Н, бб, 1=16.70, 4.83 Гц), 2.48-2.61 (1Н, т), 1.99-2.10 (2Н, т), 1.88-1.99 (2Н, т), 1.86 (3Н, 8), 1.43-1.55 (2Н, т), 1.41 (9Н, 8). Массовый спектр т/ζ 536.3 (М+Н)+.
Также был получен (5-(3-(5-трет-бутил-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-8-карбамоил-
2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил) тЕЮАс (пример 31-3) в виде твердого вещества светло-желтого
- 114 019041 цвета (15 мг, 14%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 10.05 (1Н, 8), 7.97-8.05 (1Н, т), 7.86-7.91 (1Н, т), 7.79-7.84 (1Н, т), 7.33-7.41 (3Н, т), 7.26-7.28 (1Н, т), 4.00-4.13 (2Н, т), 2.90 (2Н, ϊ6, 1=10.88, 5.05 Гц), 2.46-2.71 (2Н, т), 2.12-2.34 (2Н, т), 2.08 (4Н, 8), 1.87 (3Н, б, 1=7.03 Гц), 1.45-1.54 (1Н, т), 1.41 (9Н, 8). Массовый спектр т/ζ 578.3 (М+Н)+.
Пример 31-4. Получение 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1карбоксамида
о
Используя способ примера 3-2, 4-бромо-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (пример 302, 800 мг, 2,51 ммоль) и 4-фтор-Ы-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензамид (промежуточное соединение 53-1, 979 мг, 2,76 ммоль) превращали в 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (550 мг, 47%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.50 (1Н, 8), 10.15 (1Н, 8), 8.21 (1Н, Ьг. 8.), 8.05-8.15 (2Н, т), 7.99 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.70 (1Н, 8), 7.46-7.57 (2Н, т), 7.32-7.46 (3Н, т), 7.22 (1Н, бб, 1=7.6, 1.0 Гц), 6.97 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 6.80-6.93 (2Н, т), 5.18 (1Н, ΐ, 1=5.7 Гц), 4.58 (2Н, б, 1=5.5 Гц), 1.90 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 466.3 (М-Н)-.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примерах с 31-1 по 31-4, из указанных исходных веществ.
Пример Исходное веществом Название соединения Массовый спектр
31-5 Промежуточ ное соединение ЗО-З(а), Промежуточ ное соединение 50-15 5-(3-(5-трет-бутил-1-оксоизоиндолин-2ил)-2-метилфенил)-2-(гидроксиметил)2,3,4,9-тетрагндро-! Н-карбазол-8карбоксамид 522.3 (М+Н)+
31-6 Промежуточ ное соединение ЗО-З(а), Промежуточ ное соединение 50-14 5-(3-(6-трет-бутил-1-оксоизоиндолин-2“ ил)-2-метилфенил)-2-(гидроксиметил)2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-карбазол-8карбоксамид 522.3 (М+Н)+
- 115 019041
31-7 Промежуток ное соединение ЗО-З(а), Промежуток ное соединение 50-19 5-(3 -(5-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2метилфенил)-2-(гидроксиметил)2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид 484.2 (М+Н)*
31-8 Промежуток ное соединение ЗО-З(а), Промежуток ное соединение 50-18 2-(гидроксиметил )-5-(2-метил-3-(5метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид 480.2 (М+Н)+
31-9 Пример 30-2, Промежуток ное соединение 50-24 7-(гидроксиметил)-4-(2-метил-3-(4оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Нкарбаз о л-1 -карбоксамид 475.0 (М+Н)*
31-10 Пример 30-2, Промежуток ное соединение 50-27 4-(3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)ил)-2-метил фенил)-7-(гидроксиметил )9Н-карбазол-1-карбоксамид 493.0 (М+Н)+
31-11 Пример 30-2, Промежуток ное соединение 50-8 7-(гидроксиметил)-4-(2-метил-3-(6метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)9Н-карбазол-1-карбоксамид 458.0 (М+ННгО)*
31-12 Пример 30-2, Промежуток ное соединение 50-5 4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2м ети л фени л)-7-(ги дроксимети л) -9 Нкарбазол-1-карбоксамид 462.1 (М+Н- Н2О)+
31-13 Пример 30-2, Промежуток ное соединение 50-38 7-(гидрокснметил)-4-(2-метил-3-(4оксо-6-(трифторметокси)хиназолин3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 541.0 (М+Н- Н2О)*
31-14 Пример 30-2, Промежуток ное соединение 50-48 4-(3-(8-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)- ил)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)- 9Н-карбазол-1 -карбоксамид 475.1 (М+Н- Н2О)
31-15 Пример 30-2, Промежуток ное соединение 50-54 7-(гидроксиметил)-4-(2-метил-3(хиназолин-4-иламино)фенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 474.0 (М+Н/
31-16 Пример 30-2, Промежуток ное соединение 50-55 4-(3*(5-фторхиназолин-4-иламино)-2метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 492.1 (М+Н)*
31-17 Пример 30-2, Промежуток ное соединение 50-56 4-(3-(7-фторхиназолин-4-иламино)-2метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 492.1 (М+Н)*
- 116 019041
31-18 Пример 30-2, Промежуточ ное соединение 50-57 4-(3-(8-фторхиназолин-4-иламино)-2метилфенил)-7-(гидроксиметил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 492.1 (М+Н)+
Пример 32-1. Получение 4-(2-фторфенил)-7-(морфолинометил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Раствор 4-(2-фторфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 30-1, 223 мг, 0,667 ммоль) и ТЕА (0,279 мл, 2,001 ммоль) в ТНР (8 мл) обрабатывали с использованием метансульфонилхлорида (0,104 мл, 1,334 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Указанную смесь разбавляли с использованием ЕЮАс, промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением сырого (8-карбамоил-5-(2-фторфенил)9Н-карбазол-2-ил)метилметансульфоната в виде желтой стекловидной пены (300 мг, ок. 50% чистоты). Часть этого вещества (80 мг, 0,097 ммоль) растворяли в ЭМЕ (1 мл), обрабатывали с использованием морфолина (84 мг, 0,970 ммоль) и нагревали при 45°С в течение 3 дней. Смесь очищали препаративной НРЬС с получением 4-(2-фторфенил)-7-(морфолинометил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (9,6 мг, 23%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.94 (1Н, б, 1=7.8 Гц), 7.59 (1Н, 8), 7.52-7.58 (1Н, т), 7.48-7.52 (1Н, т), 7.33-7.39 (1Н, т), 7.30 (1Н, ΐ, 1=9.0 Гц), 7.21 (1Н, б, 1=8.3 Гц), 7.14 (1Н, б, 1=7.8 Гц), 6.99 (1Н, бб, 1=8.3, 1.5 Гц), 3.81 (2Н, 8), 3.71-3.77 (4Н, т), 2.66 (4Н, Ьг. 8.). Массовый спектр т/ζ 404.2 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 32-1, используя соответствующий амин вместо морфолина.
Пример Название соединения Массовый спектр
32-2 4-(2-фторфенил)-7-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 417.2 (м+ну
32-3 4-(2-фторфенил)-7-(пиперидин-1-илметил)-9Н-карбазол- 1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 402.2 (М+Н)+
Пример 33-1. Получение 7-(аминометил)-4-(2-метил-3-(оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол1-карбоксамида
Стадия 1. Суспензию 4-бромо-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 30-2, 300 мг, 0,940 ммоль) и ТЕА (0,262 мл, 1,880 ммоль) в ТНР (9,4 мл) обрабатывали по каплям метансульфонилхлоридом (0,077 мл, 0,987 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь обрабатывали с использованием NаНСΟ3 (ац) и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением сырого (5-бромо-8карбамоил-9Н-карбазол-2-ил)метил метансульфоната в виде твердого вещества светло-желтого цвета (390 мг, 89%). Это вещество суспендировали в ЭМЕ (8,3 мл) и обрабатывали азидом натрия (271 мг, 4,17 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре указанную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением сырого 7-(азидометил)-4-бромо-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества светло-желтого цвета (350 мг, 97%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЦМ8О-б6) δ 11.80 (1Н, 8), 8.62 (1Н, б, 1=8.4 Гц), 8.22 (1Н, Ьг. 8.), 7.88 (1Н, б, 1=8.1 Гц), 7.83 (1Н, 8), 7.58 (1Н, Ьг. 8.), 7.46 (1Н, б, 1=8.4 Гц), 7.28 (1Н, бб, 1=8.1, 1.5 Гц), 4.63 (2Н, 8).
Стадия 2. Смесь 7-(азидометил)-4-бромо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (350 мг, 0,814 ммоль), трифенилфосфина (427 мг, 1,627 ммоль) и воды (18 мкл, 0,976 ммоль) в ТНР (10 мл) нагревали при 70°С в течение 3,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между ЕЮАс и 1М соляной ки
- 117 019041 слотой. рН водной фазы повышали до 8-9 гранулами гидроксида натрия, и затем экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением сырого 7-(аминометил)-4-бромо-9Нкарбазол-1-карбоксамида в виде желтой стекловидной пены (320 мг, 99%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.61 (1Н, Ьг.), 8.47-8.55 (1Н, т), 8.19 (1Н, Ьг. 8.), 7.81-7.84 (1Н, т), 7.76 (1Н, 8), 7.63-7.66 (1Н, т), 7.53-7.59 (2Н, т), 7.41 (1Н, б, 1=8.1 Гц), 7.27 (1Н, бб, 1=8.4, 1.3 Гц), 3.90 (2Н, 8).
Стадия 3. Используя способ примера 3-2,неочищенный 7-(аминометил)-4-бромо-9Н-карбазол-1карбоксамид (320 мг, 0,805 ммоль) и промежуточное соединение 50-4 (309 мг, 0,885 ммоль) превращали в неочищенный 7-(аминометил)-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид в виде твердого вещества светло-желтого цвета (ок. 50% чистоты, 570 мг, 77%). Небольшое количество очищали препаративной НРЬС с получением соли ТЕА.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.64 (1Н, 8), 8.11 (3Н, Ьг.), 7.98 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.68-7.74 (2Н, т), 7.62 (2Н, б, 1=4.0 Гц), 7.57 (1Н, бб, 1=7.9, 1.1 Гц), 7.51 (1Н, бб, 1=7.8, 3.6 Гц), 7.44 (2Н, ΐ, 1=7.6 Гц), 7.27 (1Н, бб, 1=7.6, 1.0 Гц), 6.96-7.08 (3Н, т), 4.78-5.00 (2Н, т), 4.06 (2Н, б, 1=5.3 Гц), 1.76 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 483.2 (М+№1)'.
Пример 34-1. Получение 7-(ацетамидометил)-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамида
Раствор сырого 7-(аминометил)-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (пример 33-1, 60 мг, 0,065 ммоль) и ТЕА (23 мкл, 0,163 ммоль) в ТНЕ (1,3 мл) обрабатывали уксусным ангидридом (7,4 мкл, 0,078 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной НРЬС. Соответствующие отбираемые фракции концентрировали и остаток разделяли между NаНСΟ3 (ад) и ЕЮАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 7(ацетамидометил)-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества беловатого цвета (12 мг, 36%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.51 (1Н, 8), 8.29-8.45 (1Н, т), 8.18 (1Н, Ьг. 8.), 8.01 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.81 (1Н, б, 1=7.5 Гц), 7.69 (2Н, б, 1=4.0 Гц), 7.60-7.65 (2Н, т), 7.57 (1Н, ббб, 1=7.9, 4.2, 4.0 Гц), 7.50 (2Н, ΐ, 1=7.8 Гц), 7.34 (1Н, бб, 1=7.7, 1.1 Гц), 6.94-7.06 (2Н, т), 6.87 (1Н, бб, 1=8.3, 1.4 Гц), 4.90-5.04 (2Н, т), 4.35 (2Н, ΐ, 1=5.2 Гц), 1.89 (3Н, 8), 1.84 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 503.2 (М+Н)+.
Пример 34-2. Получение 7-((2-гидроксиацетамидо)метил)-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Раствор сырого 7-(аминометил)-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (пример 33-1, 25 мг, 0,054 ммоль), гликолевой кислоты (8,26 мг, 0,109 ммоль), НОАТ (13,30 мг, 0,098 ммоль), и ЕЭС (20.81 мг, 0.109 ммоль) в ацетонитриле-ТНЕ (2:1) (5 мл) обрабатывали с использованием ЭША (0,028 мл, 0,163 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали препаративной НРЬС. Соответствующие отбираемые фракции концентрировали с получением водной суспензии, которую обрабатывали с использованием NаНСΟ3 (ад). Преципитат собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 7-((2гидроксиацетамидо)метил)-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (17 мг, 59%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.49 (1Н, 8), 8.22-8.28 (1Н, т), 8.17 (1Н, Ьг. 8.), 7.97-8.05 (1Н, т), 7.81 (1Н, б, 1=7.5 Гц), 7.69 (2Н, б, 1=3.7 Гц), 7.54-7.66 (3Н, т), 7.42-7.54 (2Н, т), 7.28-7.38 (1Н, т), 7.03 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 6.94-7.00 (1Н, т), 6.86-6.94 (1Н, т), 5.45 (1Н, Ьг.), 4.88-5.05 (2Н, т), 4.33-4.48 (2Н, т), 3.88 (2Н, 8), 1.83 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 519.2 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 34-1, с использованием соответствующих ангидридов кислоты или хлоридов кислоты.
- 118 019041
Пример Название соединения Массовый спектр
34-3 4-(2-метил-3-( 1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7(пи валам идометил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 545.3 (М+Н)+
34-4 7-(изобутирамидометил)-4-(2-метил-3-(1оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 531.3 (М+Н)+
Пример 35-1. Получение 7-((3-изопропилуреидо)метил)-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Раствор 7-(аминометил)-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 33-1, 30 мг, 0,065 ммоль) и 2-изоцианатпропана (0,019 мл, 0,195 ммоль) в ТНЕ (3 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали препаративной НРЬС. Соответствующие отбираемые фракции концентрировали и разделяли между ЕЮАс и NаНСОз (ас.|). Органическую фазу сушили и концентрировали с получением 7-((3-изопропилуреидо)метил)-4-(2-метил-3-(1оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (5,8 мг, 14%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7.84 (1Н, й, 1=7.7 Гц), 7.77 (1Н, й, 1=7.5 Гц), 7.53-7.63 (2Н, т), 7.387.51 (4Н, т), 7.30 (1Н, йй, 1=7.2, 1.7 Гц), 6.93-6.99 (2Н, т), 6.85 (1Н, йй, 1=8.3, 1.4 Гц), 4.79-4.91 (2Н, т), 4.33 (2Н, 8), 3.69-3.78 (1Н, т), 1.79 (3Н, 8), 1.03 (6Н, й, 1=6.4 Гц). Массовый спектр т/ζ 546.3 (М+Н)+.
Пример 36-1. Получение 4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(метилсульфонамидометил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Раствор 7-(аминометил)-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (пример 33-1, 60 мг, 0,065 ммоль) и ТЕА (23 мкл, 0,163 ммоль) в ТНЕ (1,3 мл) обрабатывали с использованием метансульфонилхлорида (5,6 мкл, 0,072 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали препаративной НРЬС. Соответствующие отбираемые фракции концентрировали и разделяли между Е1ОАс и NаНСОз (ас.|). Органическую фазу сушили и концентрировали и остаток дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 40:60 гексан-Е1ОАс до Е1ОАс) с получением 4-(2-метил-3-(1оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(метилсульфонамидометил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества беловатого цвета (7 мг, 18%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11.57 (1Н, 8), 8.19 (1Н, Ьг. 8.), 8.02 (1Н, й, 1=7.7 Гц), 7.81 (1Н, й, 1-7.7 Гц), 7.73 (1Н, 8), 7.69 (2Н, й, 1=3.7 Гц), 7.61-7.65 (1Н, т), 7.54-7.61 (2Н, т), 7.51 (2Н, 1, 1=7.7 Гц), 7.35 (1Н, йй, 1=7.5, 1.1 Гц), 7.00-7.08 (2Н, т), 6.93-6.99 (1Н, т), 4.88-5.05 (2Н, т), 4.26 (2Н, й, 1=5.9 Гц), 2.87 (3Н, 8), 1.84 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 539.2 (М+Н)+.
Пример 37-1. Получение 4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-((2-оксопирролидин-1ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
- 119 019041
Раствор 7-(аминометил)-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 33-1, 80 мг, 0,087 ммоль) в ТНЕ (3 мл) обрабатывали с использованием Э1ЕА (0,030 мл, 0,174 ммоль) и раствором 4-бромбутаноилхлорида (10 мкл, 0,087 ммоль) в Οί,'Μ (1 мл) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин. Реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс, промывали с использованием №1НС03 (ад) и солевого раствора, сушили и концентрировали. Остаток растворяли в ТНЕ (6 мл) и обрабатывали гидридом натрия (60% масляная дисперсия, 24,32 мг, 0,608 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу сушили и концентрировали и остаток очищали препаративной НРЬС с получением 4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-((2-оксопирролидин-1ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (2 мг, 3%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 11.44 (1Н, 8), 8.11 (1Н, Ьг. 8.), 7.95 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.73 (1Н, б, 1=7.5 Гц), 7.62 (2Н, б, 1=3.7 Гц), 7.46-7.57 (3Н, т), 7.42 (2Н, ΐ, 1=7.7 Гц), 7.23-7.29 (1Н, т), 6.90-6.99 (2Н, т), 6.74 (1Н, бб, 1=8.1, 1.5 Гц), 4.79-5.00 (2Н, т), 4.25-4.51 (2Н, т), 3.11-3.22 (2Н, т), 2.19-2.29 (2Н, т), 1.801.93 (2Н, т), 1.77 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 529.2 (Μ+4)+.
Пример 38-1. Получение 7-(ацетамидометил)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Стадия 1. Суспензию 7-(аминометил)-4-бромо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (полученного в соответствии со стадией 2 примера 33-1, 168 мг, 0,528 ммоль) и ТЕА (0,184 мл, 1,320 ммоль) в ТНЕ (18 мл) обрабатывали уксусным ангидридом (0,080 мл, 0,845 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разделяли между ЕЮАс и 1М соляной кислотой. Органическую фазу промывали с использованием NаНС03 (ад) и солевого раствора, сушили и концентрировали с получением 7-(ацетамидометил)-4-бромо-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде беловатого твердого вещества. Массовый спектр т/ζ 359.9 (М+Н)+.
Стадия 2. Используя способ примера 3-2, 7-(ацетамидометил)-4-бромо-9Н-карбазол-1-карбоксамид (25 мг, 0,069 ммоль) и промежуточное соединение 50-8 (30,3 мг, 0,083 ммоль) превращали в 7(ацетамидометил)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, полученный в виде твердого вещества белого цвета (19 мг, 52%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 11.51 (1Н, 8), 8.36 (1Н, ΐ, 1=5.8 Гц), 8.18 (1Н, Ьг. 8.), 8.01 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 7.54-7.66 (4Н, т), 7.49 (3Н, ΐ, 1=7.6 Гц), 7.33 (1Н, бб, 1=7.7, 1.1 Гц), 6.93-7.07 (2Н, т), 6.87 (1Н, бб, 1=8.1, 1.3 Гц), 4.83-4.99 (2Н, т), 4.27-4.43 (2Н, т), 2.44 (3Н, 8), 1.89 (3Н, 8), 1.83 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 517.2 (Μ+НЦ.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 38-1, и аналогичных способов с использованием исходного вещества, показанного вместо промежуточного соединения 50-8.
- 120 019041
Пример Исходное вещество Название соединения Массовый спектр
38-2 Промежуточно е соединение 50-5 7-(ацетамидометил)-4-(3-(6-фтор-1 оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид 521.2 (М+Н)*
38-3 Промежуточно е соединение 50-27 7-(ацетамидометил)-4-(3-(6-фтор-4оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 534.1 (М+Н)*
38-4 Промежуточно е соединение 50-24 7-(ацетамидомегил)-4-(2-метил-3-(4оксохиназолин-3(4Н)-ил)феннл)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 516.1 (М+Н)+
38-5 Промежуточно е соединение 50-48 7-(ацетамидометил)-4-(3-(8-фтор-4оксохиназолин-3 (4Н)-ил)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 534.1 (М+Н/
38-6 Промежуточно е соединение 50-51 7-(ацетамидометил)-4-(3-(8-метокси-4оксохииазолнн-3(4Н)-ил)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 546.1 (М+Н)*
Пример 39-1. Получение 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(пиперидин-1-илметил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамида
Стадия 1. Раствор 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (пример 31-4, 0,54 г, 1,155 ммоль) в ТНР (38,5 мл) обрабатывали с использованием 1,1,1трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-она (перйодинат Десс-Мартина, 0,784 г, 1,848 ммоль) при комнатной температуре и указанную смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь разделяли между NаНСΟз (ац) и ΕΐΟΑο. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток растирали в порошок с метанолом и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-формил-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества оранжевого цвета (458 мг, 85%).
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-'6) δ 11.98 (1Н, 8), 10.16 (1Н, 8), 10.03 (1Н, 8), 8.23-8.32 (2Н, т), 8.05-8.14 (3Н, т), 7.60 (1Н, Ьг. 8.), 7.49-7.55 (1Н, т), 7.39-7.49 (2Н, т), 7.32-7.39 (2Н, т), 7.21-7.27 (1Н, т), 7.09 (2Н, ΐ, 1=8.1 Гц), 1.88 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 466.3 (М+Н)+.
Стадия 2. Суспензию 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-формил-9Н-карбазол-1карбоксамида (30 мг, 0,064 ммоль) в ТНР (3 мл) обрабатывали с использованием пиперидина (16,46 мг, 0,193 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (34,1 мг, 0,161 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, обрабатывали снова дополнительном количеством пиперидина (16,5 мг, 0,193 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (20 мг). После перемешивания в течение ночи указанную смесь разбавляли водой и экстрагировали ΕΐΟΑο. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали препаративной НРЬС с получением 4-(3(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(пиперидин-1-илметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (14 мг, 39%).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-'4) δ 8.06 (2Н, '', 1=8.7, 5.4 Гц), 7.98 (1Н, ', 1=7.8 Гц), 7.63 (1Н, 8), 7.52 (1Н, ', 1=7.3 Гц), 7.44 (1Н, ΐ, 1=7.8 Гц), 7.18-7.31 (3Н, т), 7.07 (2Н, ', 1=7.5 Гц), 6.96-7.02 (1Н, т), 3.96 (2Н, 8), 2.72-2.88 (4Н, т), 1.99 (3Н, 8), 1.63-1.75 (4Н, т), 1.48-1.60 (2Н, т). Массовый спектр т/ζ 535.2 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 39-1, с использованием соответствующего амина вместо пиперидина.
- 121 019041
Пример Название соединения Массовый спектр
39-2 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7(морфолинометил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 537.1 (М+Н)+
39-3 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-((4метилпиперазин-1-ил)метил)-9Н-карб азол-1-карбоксамид 550.1 (М+Н)+
39-4 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(пирролидин-1илметил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 521.1 (М+Н)-
39-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-((2- гидроксиэтиламино)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 511.0 (М+Н)+
39-6 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил )-7-((2мегоксиэтиламино)метил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 525.1 (М+Н)+
39-7 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(((К.8)-3гидроксипирролидин-1-ил)метил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 537.1 (М+Н)+
39-« 4-(3-(4-фторбензам идо)-2-метилфенил )-7-(((2гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 524.9 (М+Н)+
39-9 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(((К8)-2(гидроксиметил)морфолино)метил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 567.2 (М+Н)+
39-10 7-(циклобутиламино)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 507.3 (М+Н)+
39-11 7-(циклопентиламино)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 520.9 (М+Н)+
39-12 4-(3-(4-фгорбензамидо)-2-метилфенил)-7(неопентиламино)-9Н-карбазо л-1 -карбоксамид 522.9 (М+Н)+
39-13 7-(циклопропилметиламино)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2- метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 506.8 (М+Н)+
39-14 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(тетрагидро- 2Н-пиран-4-иламино)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 536.8 (М+Н)+
39-15 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-((1-метил-1Н- имидазол-2-ил)метиламино)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 546.8 (М+НГ
39-16 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-((1метилпиперидин-4-ил)метиламино)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (соединение получено в виде соли ΊΤΑ) 563.9 (М+Н)+
39-17 7-(циклопентилметиламино)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2“ метилфенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 534.9 (М+Н)+
39-18 7-(циклогексиламино)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 534.9 (М+Н)+
Пример 40-1. Получение 4-(2-фторфенил)-7-гидрокси-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Стадия 1. Раствор 4-(2-фторфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 30-1, 147 мг, 0,440 ммоль) в ЭСМ (3 мл), ацетонитрила (5 мл) и ΤΗΡ (3 мл) обрабатывали с использованием 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Η)-она (перйодинат Десс-Мартина, 373 мг, 0,879 ммоль). Через 30 мин при комнатной температуре указанную смесь разбавляли ΕιΟΑο (30 мл), промывали дважды 1М водным сульфатом натрия и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 4-(2-фторфенил)-7-формил-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества желтова
- 122 019041 то-коричневого цвета (ок. 80% чистоты, 163 мг, 87%), используемого без очистки. Массовый спектр т/ζ 333.1 (М+Н)+.
Стадия 2. Раствор сырого 4-(2-фторфенил)-7-формил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (25,2 мг, 0,076 ммоль) в метаноле (2 мл) при 0°С обрабатывали с использованием 30% водного пероксида водорода (0,039 мл, 0,379 ммоль) и серной кислоты (0,020 мл, 0,379 ммоль). Через 1,5 ч добавляли дополнительное количество пероксида водорода (0,100 мл) и серной кислоты (0,050 мл) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Через 16 ч добавляли 1М водный гидроксид натрия (2 мл) и указанную смесь перемешивали в течение 1 ч. рН доводили до ок. 4 и органический растворитель удаляли под вакуумом. Водный остаток затем разбавляли водой и преципитат собирали фильтрованием, промывали водой и сушили. Остаток очищали препаративной НРЬС с получением 4-(2-фторфенил)-7гидрокси-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета после лиофилиации (5,1 мг, 21%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.81 (1Н, б, 1=7.70 Гц), 7.45-7.64 (2Н, т), 7.21-7.42 (2Н, т), 7.03 (1Н, б, 1=7.92 Гц), 6.90-6.99 (2Н, т), 6.45 (1Н, бб, 1=8.58, 2.20 Гц). Массовый спектр т/ζ 321.0 (М+Н)+.
Следующее соединение также было получено с использованием способов, продемонстрированных в примере 40-1, заменяя пример 31-11 вместо примера 30-1 в качестве исходного вещества.
Пример Название соединения Массовый спектр
40-2 7-гидрокси-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин- 2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 462.0 (М+НГ
Пример 41-1. Получение 7-гидрокси-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида
о
Стадия 1. Частичный раствор 4-бромо-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 302, 1,00 г, 3,13 ммоль) в ТНЕ (75 мл) перемешивали при комнатной температуре и обрабатывали 1,1,1трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-оном (перйодинат Десс-Мартина, 1,993 г, 4,70 ммоль). Через 45 мин указанный раствор затем разбавляли ЕЮАс и промывали с использованием 5% водного сульфита натрия, №1НСО3, (ас|) и солевого раствора, затем сушили и концентрировали. Остаток растирали в порошок с метанолом, и преципитат собирали фильтрованием, промывали с использованием метанола и сушили с получением 4-бромо-7-формил-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде желтоватокоричневого порошка (чистота ок. 85%, 948 мг, 81%), используемого без очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 12.13 (1Н, 8), 10.14 (1Н, 8), 8.80 (1Н, б, 4=8.1 Гц), 8.38 (1Н, б, 1=0.9 Гц), 8.28 (1Н, Ьг. 8.), 7.97 (1Н, б, 1=8.1 Гц), 7.83 (1Н, бб, 1=8.3, 1.4 Гц), 7.64 (1Н, Ьг. 8.), 7.54 (1Н, б, 1=8.1 Гц). Массовый спектр т/ζ 317, 319 (М+Н)+.
Стадия 2. Используя способ примера 3-2, 4-бромо-7-формил-9Н-карбазол-1-карбоксамид (75 мг, 0,236 ммоль) и 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоиндолин-1-он (промежуточное соединение 50-4, 83 мг, 0,236 ммоль) превращали в 7-формил-4-(2-метил-3-(1оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид в виде серо-зеленого порошка (чистота ок. 90%, 97 мг, 89%), используемого без дополнительной очистки. Массовый спектр т/ζ 460.2 (М+Н)+.
Стадия 3. Суспензию 7-формил-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (30 мг, 0,052 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывали с использованием серной кислоты (4,2 мкл, 0,078 ммоль)с последующей обработкой 30% водным пероксидом водорода (0,032 мл, 0,313 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Смесь обрабатывали 1М водным гидроксидом натрия (200 мкл) и перемешивали в течение 1 ч. Указанную смесь разбавляли водой и преципитат собирали фильтрованием, промывали водой и сушили. Остаток очищали препаративной НРЬС с получением 7-гидрокси-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида в виде желтовато-коричневого порошка (3,6 мг, 15%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.90 (1Н, б, 1=7.5 Гц), 7.86 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.65-7.76 (2Н, т), 7.487.63 (3Н, т), 7.42 (1Н, б, 1=6.6 Гц), 7.03 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 6.98 (1Н, 8), 6.92 (1Н, б, 1=8.8 Гц), 6.54 (1Н, б, 1=9.0 Гц), 4.97 (2Н, 8), 1.94 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 448.1 (М+Н)+.
Пример 42-1. Получение 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-ил этилкарбоната
- 123 019041
Этил хлороформат (8,19 мг, 0,075 ммоль) добавляли к раствору 4-(2-фторфенил)-7-гидрокси-9Нкарбазол-1-карбоксамида (пример 40-1, 18,6 мг, 0,058 ммоль) в пиридине (1 мл). Через 17 ч добавляли дополнительное количество этилхлороформата (8,19 мг, 0,075 ммоль). Еще через 5 ч добавляли дополнительное количество этилхлороформата (0,05 мл). Еще через 15 ч указанную смесь затем разбавляли ЕЮАс (30 мл), промывали водой (10 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали препаративной ЭТЬС с получением 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-ил этилкарбоната в виде твердого вещества белого цвета (7,0 мг, 28%).
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 10.44 (1Н, Ьг. 8.), 7.62 (1Н, бб, 1=7.92, 1.98 Гц), 7.41-7.57 (2Н, т), 7.20-7.40 (4Н, т), 7.16 (1Н, бб, 1=7.81, 1.65 Гц), 6.79-6.92 (1Η, т), 6.60 (2Н, Ьг. 8.), 4.34 (2Η, ф 1=7.26 Гц), 1.41 (3Η, 1, 1=7.15 Гц). Массовый спектр т/ζ 393.0 (М+Ы)+.
Пример 43-1. Получение 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-ил морфолин-4-карбоксилата
Морфолин-4-карбонилхлорид (11,29 мг, 0,075 ммоль) добавляли к раствору 4-(2-фторфенил)-7гидрокси-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 40-1, 18,6 мг, 0,058 ммоль) в пиридине (1 мл). Через 22 ч при комнатной температуре добавляли дополнительное количество морфолин-4-карбонилхлорида (11,29 мг, 0,075 ммоль). Через 15 ч указанную смесь затем разбавляли ЕЮАс (30 мл), промывали водой (10 мл) и солевым раствором (5 мл) и сушили и концентрировали. Остаток очищали препаративной ЭТЬС с получением 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-ил морфолин-4-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета (7,9 мг, 27%).
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 9.94 (1Н, Ьг. 8.), 7.41-7.65 (3Н, т), 7.33 (2Н, 1, 1=8.14 Гц), 7.20 (1Н, б, 1=8.58 Гц), 6.92-7.15 (4Η, т), 6.73 (1Η, бб, 1=8.58, 1.98 Гц), 3.80 (4Η, 1, 1=4.62 Гц), 3.67-3.76 (2Η, т), 3.62 (2Η, Ьг. 8.). Массовый спектр т/ζ 434.0 (М+Ы)+.
Пример 44-1. Получение 4-(2-фторфенил)-7-метокси-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Карбонат калия (25,1 мг, 0,182 ммоль) и йодометан (4,9 мкл, 0,079 ммоль) добавляли к раствору 4(2-фторфенил)-7-гидрокси-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 40-1, 19,4 мг, 0,061 ммоль) в ΩΙ^Ο (1 мл) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 17 ч, указанную смесь затем разбавляли ЕЮАс (30 мл), промывали с использованием насыщенного водного хлорида аммония (5 мл), воды (2x5 мл) и солевого раствора (5 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали препаративной ЭТЬС с получением 4-(2-фторфенил)-7-метокси-9Н-карбазол-1-карбоксамида (1,9 мг, 9%).
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 10.39 (1Н, Ьг. 8.), 7.58 (1Н, б, 1=7.70 Гц), 7.44-7.55 (2Н, т), 7.287.39 (2Н, т), 7.07-7.22 (2Н, т), 7.00 (1Н, б, 1=2.20 Гц), 6.65 (1Η, бб, 1=8.80, 2.42 Гц), 6.57 (2Η, Ьг. 8.), 3.88 (3Η, 8). Массовый спектр т/ζ 335.0 (М+Ы)+.
Пример 44-2. Получение 7-(2-метоксиэтокси)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
- 124 019041
Смесь 7-гидрокси-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 40-2, 30 мг, 0,065 ммоль) и карбоната калия (18 мг, 0,130 ммоль) в ΌΜΕ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем обрабатывали с использованием 1-бромо-2метоксиэтана (14 мг, 0,098 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной НРЬС с получением 7(2-метоксиэтокси)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (12,5 мг, 35%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 11.39 (1Н, 8), 8.17 (1Н, Ьг. 8.), 7.95 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.54-7.64 (3Н, т), 7.49 (3Н, ΐ, 1=8.0 Гц), 7.27-7.38 (2Н, т), 7.00 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 6.91 (1Н, б, 1=8.8 Гц), 6.59 (1Н, бб, 1=8.8, 2.4 Гц), 4.91 (2Н, б, 1=3.3 Гц), 4.12 (2Н, бб, 1=5.5, 3.1 Гц), 3.63-3.75 (2Н, т), 3.33 (3Н, 8), 2.44 (3Н, 8), 1.83 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 520.1 (Μ+Н)*
Пример 44-3. Получение 7-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Смесь 7-гидрокси-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 40-2, 30 мг, 0,065 ммоль) и карбоната калия (36 мг, 0,260 ммоль) в ΌΜΕ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем обрабатывали с использованием (2бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилана (62,2 мг, 0,260 ммоль) и нагревали при 90°С в течение 4 ч. Смесь фильтровали, фильтрат обрабатывали с использованием хлороводорода (4Μ В диоксане, 1 мл) и указанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали под вакуумом и остаток очищали препаративной НРЬС с получением 7-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метил-3-(6метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества беловатого цвета (16,5 мг, 45%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 11.39 (1Н, 8), 8.17 (1Н, Ьг. 8.), 7.94 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.53-7.65 (3Н, т), 7.49 (3Н, ΐ, 1=7.8 Гц), 7.27-7.39 (2Н, т), 6.99 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 6.92 (1Н, б, 1=8.8 Гц), 6.59 (1Н, бб, 1=8.8, 2.4 Гц), 4.75-4.98 (3Н, т), 3.95-4.07 (2Н, т), 3.69-3.80 (2Н, т), 2.44 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 506.0 (Μ+НЦ.
Пример 44-4. Получение рацемического 7-((2.2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-(2-метил-3(6-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Смесь 7-гидрокси-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 40-2, 50 мг, 0,108 ммоль) и карбоната калия (30 мг, 0,217 ммоль) в ΌΜΕ (1,7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем обрабатывали с использованием рацемического (4,4-диметил-1,3-диоксолан-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната (46,5 мг, 0,163 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 50:50 до 80:20 ЕЮАс-гексан) с получением рацемического 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)метокси)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде
- 125 019041 твердого вещества светло-желтого цвета (30 мг, 48%). Массовый спектр т/ζ 576.1 (М+Н)+.
Примеры 44-5 и 44-6. Получение 7-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)-4-(2-метил-3-(6-метил-1оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида и 7-(3-(диметиламино)-2-гидроксипропокси)4-(2-метил-3 -(6-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Смесь 7-гидрокси-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 40-2, 30 мг, 0,065 ммоль) и карбоната калия (36 мг, 0,260 ммоль) в ОМЕ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем обрабатывали с использованием 2(бромметил)оксирана (27 мг, 0,195 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали при 90°С в течение 3,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат обрабатывали с использованием метанола, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем нагревали при 90°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали под вакуумом и очищали препаративной НРЬС с получением 7-(2-гидрокси-3метоксипропокси)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 44-5, 4,7 мг, 13%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.83 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.72 (1Н, б, 1=0.7 Гц), 7.46-7.52 (4Н, т), 7.387.45 (1Н, т), 7.04-7.12 (2Н, т), 6.99 (1Н, б, 1=8.8 Гц), 6.70 (1Н, бб, 1=8.7, 2.3 Гц), 4.86 (2Н, б, 1=1.8 Гц), 4.03-4.22 (3Н, т), 3.53-3.65 (2Н, т), 3.42 (3Н, 8), 2.50 (3Н, 8), 1.93 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 550.1 (М+Н)+.
Также был выделен 7-(3-(диметиламино)-2-гидроксипропокси)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (пример 44-6, 2,0 мг, 5%). Массовый спектр т/ζ 563.1 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 44-2.
Пример Название соединения Массовый спектр
44-7 7-(2-фторэтокси)-4-(2-метил-3-(6-метил-1оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 508.1 (М+Н)+
44-8 7-(2-гидроксипропокси)-4-(2-метил-3-(6-метил-1оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 520.1 (М+Н)+
Пример 45-1. Получение (Е)-7-((гидроксиимино)метил)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида
о
Стадия 1. Смесь 4-бромо-7-формил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (полученного в соответствии со стадией 1 примера 41-1, 200 мг, 0,631 ммоль) и гидроксиламинной соли соляной кислоты (65,7 мг, 0,946 ммоль) в этаноле (3 мл) обрабатывали с использованием 2М водного карбоната натрия (0,236 мл, 0,473
- 126 019041 ммоль) и нагревали при 80-90°С. Через 17,5 ч указанную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между Е1ОАе и водой. Органическую фазу сушили и концентрировали и остаток растрирали в порошок с метанолом и преципитат собирали фильтрованием, промывали метанолом и сушили с получением (Е)-4-бромо-7-((гидроксиимино)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества серо-желтовато-коричневого цвета (110 мг, 53%).
'Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-'6) δ 11.87 (1Н, 8), 11.33 (1Н, 8), 8.65 (1Н, ', 1=8.4 Гц), 8.32 (1Н, 8), 8.28 (1Н, Ьг. 8.), 8.09 (1Н, 8), 7.92 (1Н, ', 1=8.1 Гц), 7.64 (1Н, Ьг. 8.), 7.58 (1Н, ', 1=8.6 Гц), 7.51 (1Н, ', 1=8.1 Гц). Массовый спектр т/ζ 332, 334 (М+Н).
Стадия 2. Используя способ примера 3-2, (Е)-4-бромо-7-((гидроксиимино)метил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (82 мг, 0,247 ммоль) и 6-метил-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)изоиндолин-1-он (промежуточное соединение 50-8, 90 мг, 0,247 ммоль) превращали в (Е)-7((гидроксиимино)метил)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид в виде твердого вещества бледного розового цвета (52 мг, 40%).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-'4) δ 8.20 (1Н, 8), 8.00 (1Н, ', 1=7.7 Гц), 7.82 (1Н, 8), 7.70 (1Н, 8), 7.497.59 (4Н, т), 7.43 (1Н, '', 1=6.7, 2.1 Гц), 7.31 (1Н, '', 1=8.3, 1.2 Гц), 7.11 (2Н, ', 1=7.7 Гц), 4.92 (2Н, 8), 2.50 (3Н, 8), 1.92 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 489.3 (М+Н)+.
Пример 46-1. Получение 5-(3-амино-2-метилфенил)-2-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида
Стадия 1. Раствор 5-бромо-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 49-3, 2 г, 5,93 ммоль) и ТЕА (2,067 мл, 14,83 ммоль) в ТНЕ (20 мл) обрабатывали с использованием изобутилхлороформата (0,810 г, 5,93 ммоль) при 0°С. Указанную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем обрабатывали с использованием раствора Х,Одиметилгидроксиламинной соли соляной кислоты (0,579 г, 5,93 ммоль) в ТНЕ (2 мл) и воды (1 мл). Указанную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем разбавляли ЭСМ, промывали ХаНСО3 (ад) и водой, сушили и концентрировали. Остаток растирали в порошок с ЭСМ с получением 5-бромо-Х2метокси-Х2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида в виде твердого вещества светложелтого цвета (1,73 г, 77%). Массовый спектр т/ζ 380, 382 (М+Н)+.
Стадия 2. Суспензию 5-бромо-Х2-метокси-Х2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамида (1,73 г, 4,55 ммоль) в ТНЕ (40 мл) обрабатывали с использованием алюмогидрида лития (0,259 г, 6,82 ммоль) по частям за 30 мин при 0°С. Через 20 мин дополнительное количество алюмогидрида лития (120 мг) добавляли по частям и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям 0,5М соляной кислотой и полученную в результате смесь экстрагировали три раза ИСМ. Объединенные органические фазы промывали ХаНСО3 (ад) и водой, сушили и концентрировали с получением 5-бромо-2-формил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета (1,31 г, 90%), используемого без дополнительной очистки. Массовый спектр т/ζ 321, 323 (М+Н)+.
Стадия 3. Раствор сырого 5-бромо-2-формил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (1 г, 3,11 ммоль) в ИСМ (20 мл) обрабатывали с использованием ацетата аммония (3,60 г, 46,7 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,990 г, 4,67 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 мин. ТНЕ (2 мл) добавляли для того, чтобы попытаться растворить исходное вещество, но через 1 ч взаимодействия не наблюдалось. Смесь концентрировали и остаток растворяли в ИМ8О (10 мл). Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (500 мг) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Указанную смесь разбавляли водой и преципитат удаляли фильтрованием. Фильтрат обрабатывали 1М водным гидроксидом натрия и экстрагировали три раза Е1ОАе. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили и концентрировали с получением 2-(аминометил)-5-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (130 мг, 13%), используемого без дополнительной очистки. Массовый спектр т/ζ 322, 324 (М+Н)+.
Стадия 4. Суспензию 2-(аминометил)-5-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (130 мг, 0,403 ммоль) и ТЕА (0,067 мл, 0,484 ммоль) в ТНЕ (2 мл) обрабатывали с использованием 4бромбутаноилхлорида (74,8 мг, 0,403 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, разбавляли ИСМ, промывали с использованием ХаНСО3 (ад), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя Е1ОАе) с получением 5бромо-2-((4-бромбутанамидо)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде твердого
- 127 019041 вещества белого цвета (80 мг, 42%). Массовый спектр т/ζ 470, 472, 474 (М+Н)+.
Стадия 5. Раствор 5-бромо-2-((4-бромбутанамидо)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида (80 мг, 0,170 ммоль) в ОМЕ (1 мл) обрабатывали с использованием NаН (60% в минеральном масле, предварительно промытом гексаном, 34 мг, 0,849 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли водой и экстрагировали три раза ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя 5% водным гидроксидом аммония-метанолом-ЭСМ) с получением 5-бромо-2((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде твердого вещества светлого желтого цвета, используемого без дополнительной очистки (40 мг, 60%). Массовый спектр т/ζ 390, 392 (М+Н)+.
Стадия 6. Используя способ примера 3-2, 5-бромо-2-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (40 мг, 0,102 ммоль) и промежуточное соединение 50-1 (22,5 мг, 0,102 ммоль) превращали в 5-(3-амино-2-метилфенил)-2-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета (2 мг, 5%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7.51-7.56 (1Н, т), 6.94-7.01 (1Н, т), 6.72-6.81 (2Н, т), 6.57 (1Н, 1, 1=6.59 Гц), 3.44-3.53 (2Н, т), 3.28-3.32 (7Н, т), 2.84 (1Н, йй, 1=16.70, 4.83 Гц), 2.36-2.50 (3Н, т), 2.11-2.22 (1Н, т), 1.96-2.10 (4Н, т), 1.77-1.85 (3Н, т), 1.65 (1Н, 8x1), 1.20-1.37 (2Н, т). Массовый спектр т/ζ 417.3 (М+Н)+.
Пример 47-1. Получение 5-(2-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида
р.м
Стадия 1. Смесь метил 2-амино-4-бромбензоата (3,06 г, 13,3 ммоль), 2-фторфенилбороновой кислоты (2,23 г, 16,0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (1,54 г, 1,33 ммоль) и 1М водного карбоната натрия (16,6 мл, 16,6 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (66,5 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целлита и твердые вещества промывали Е1ОАс. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от гексана к 90:10 гексан-Е1ОАс) с получением метил 3-амино-2'-фторбифенил-4-карбоксилата (2,63 г, 81%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7.90 (й, 1=8.25 Гц, 1Н), 7.38-7.46 (т, 1Н), 7.27-7.35 (т, 1Н), 7.087.22 (т, 2Н), 6.85 (8, 1Н), 6.82 (й, 1=8.25 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг 8, 1Н), 3.88 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 246.1 (М+Н)+.
Стадия 2. Раствор метил 3-амино-2'-фторбифенил-4-карбоксилата (0,425 г, 1,73 ммоль) в 1М водном гидроксиде натрия (6,9 мл, 6,9 ммоль) и ТНЕ (3,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали почти до сухости. К указанному раствору добавляли 6М соляную кислоту (0,1 мл) при 0°С и преципитат собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением З-амино-2'-фторбифенил-4-карбоновой кислоты (0,338 г, 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й6) δ 7.87, й, 8.25, 1Н), 7.50 (1, 1=7.97, 1Н), 7.47-7.55 (т, 1Н), 7.25-7.36 (т, 2Н), 6.92 (Ьг 8, 1Н), 6.76 (8, 1Н), 6.59 (й, 1=7.70, 1Н). Массовый спектр т/ζ 232.1 (М+Н)+.
Стадия 3. Раствор 3-амино-2'-фторбифенил-4-карбоновой кислоты (0,104 г, 0,452 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (1,13 мл) при -10°С обрабатывали с использованием раствора нитрита натрия (0,037 г, 0,542 ммоль) в воде (1,13 мл). Смесь держали примерно при 0°С в течение 30 мин, затем обрабатывали с использованием холодного раствора дигидрата хлорида олова(11) (0,306 г, 1,355 ммоль) в воде (1,13 мл), поддерживая температуру между 0-3°С. Указанную смесь перемешивали, нагревая до комнатной температуры в течение ночи. Преципитат собирали фильтрованием, промывали водой и простым эфиром и сушили с получением 2'-фтор-3-гидразинилбифенил-4-карбоновой кислоты в виде соли соляной кислоты (0,068 г, 48%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й6) δ 9.09 (Ьг 8, 1Н), 7.91 (й, 1=8.25 Гц, 1Н), 7.58 (1, 1=7.15 Гц, 1Н), 7.387.49 (т, 1Н), 7.19-7.33 (т, 3Н), 7.12 (й, 1=8.25 Гц, 1Н). Массовый спектр т/ζ 247.1 (М+Н)+.
Стадия 4. Раствор 2'-фтор-3-гидразинилбифенил-4-карбоновой кислоты (0,306 г, 1,24 ммоль) и циклогексанона (0,183 г, 1,86 ммоль) в уксусной кислоте (6,2 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разделяли между Е1ОАс и 1М соляной кислотой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток растирали в порошок с Е1ОАс и ИСМ с получением 5-(2
- 128 019041 фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (0,132 г) в виде твердого вещества белого цвета. Фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от гексана к 50:50 Е1ОАс-гексан) с получением дополнительного количества продукта (0,029 г, всего 41%).
'|| ЯМР (400 МГц, ИМ8О-46) δ 12.95 (Ьг 8, 1Н), 10.79 (8, 1Н), 7.68 (4, 1=7.15, 1Н), 7.42-7.51 (т, 1Н), 7.24-7.34 (т, 3Н), 6.87 (4, 1=7.15, 1Н), 2.67-2.82 (т, 2Н), 1.89-2.10 (т, 2Н), 1.65-1.81 (т, 2Н), 1.44-1.63 (т, 2Н). Массовый спектр т/ζ 310.1 (М+Н)+.
Стадия 5. Раствор 5-(2-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (0,097 г, 0,314 ммоль), ЕЭС (0,072 г, 0,376 ммоль) и НОВТ (0,058 г, 0,376 ммоль) в ТНЕ (2.5 мл) и ИСМ (0,6 мл) обрабатывали 28% водным гидроксидом аммония (0,073 мл, 1,88 ммоль). Указанную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество ЕЭС (0,072 г, 0,376 ммоль), НОВТ (0,058 г, 0,376 ммоль) и 28% водного гидроксида аммония (0,073 мл, 1,88 ммоль) и указанную смесь нагревали при 50°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры, растворяли в Е1ОАс, промывали с использованием ЫаНСО3 (ад) и солевого раствора, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от ЭСМ до 98:2 ИСМ-метанол) с получением 5-(2-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (0,030 г, 30%) в виде твердого вещества беловатого цвета. Массовый спектр т/ζ 309.0 (М+Н)+.
Пример 47-2. Получение 5-(2-фторфенил)-3-фенокси-2,3,4.9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида
Стадия 1. Раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (1,00 г, 6,32 ммоль), фенола (0,714 г, 7,59 ммоль) и трифенилфосфина (1,824 г, 6,95 ммоль) в ЭСМ (21,07 мл) обрабатывали с использованием диизопропил азодикарбоксилата (1,48 мл, 7,59 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматограией, элюируя градиентом от гексана к 80:20 гексан-Е1ОАс). Сырой продукт растворяли в Е1ОАс и указанный раствор промывали дважды 1М водным гидроксидом натрия и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 8-фенокси-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в виде бесцветной жидкости (0,468 г, 32%).
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) δ 7.16-7.24 (2Н, т), 6.81-6.89 (3Н, т), 4.30-4.38 (1Н, т), 3.85-3.93 (4Н, т), 1.80-1.90 (6Н, т), 1.50-1.59 (2Н, т).
Стадия 2. Раствор 8-фенокси-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (0,460 г, 1,963 ммоль) в ТНЕ (5,0 мл) и 3М соляной кислоты (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь экстрагировали Е1ОАс и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 4-феноксициклогексанона в виде бесцветного масла (0,344 г, 92%).
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) δ 7.22-7.27 (2Н, т), 6.87-6.94 (3Н, т), 4.62-4.66 (1Н, т), 2.59-2.68 (2Н, т), 2.19-2.30 (4Н, т), 1.96-2.04 (2Н, т). Массовый спектр т/ζ 191.1 (М+Н)+.
Стадия 3. Используя способы примера 47-1 стадии 4 и 5, 4-феноксициклогексанон превращали в 5(2-фторфенил)-3-фенокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид с суммарным выходом 2,1%.
'|| ЯМР (500 МГц, ИМ8О-46) δ 11.06 (1Н, 8), 8.13 (1Н, Ьг. 8.), 7.71 (1Н, 4, 1=7.1 Гц), 7.26-7.53 (7Н, т), 6.89-6.97 (4Н, т), 4.65-4.78 (1Н, т), 2.95 (2Н, 1, 1=63 Гц), 2.48 (1Н, 44, 1=15.4, 3.8 Гц), 2.24-2.41 (1Н, т), 2.13 (1Н, Ьг. 8.), 1.91-2.04 (1Н, т). Массовый спектр т/ζ 401.2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 47-3(а). Получение 5-(2-фторфенил)-3-(пиримидин-5-илокси)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида
η2ν
Стадия 1. Используя способ примера 47-1 стадия 4, 2'-фтор-3-гидразинилбифенил-4-карбоновую кислоту (0,190 г, 0,770 ммоль) и 4-гидроксициклогексанон (0,132 г, 1,154 ммоль) превращали в 5-(2фторфенил)-3-гидрокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновую кислоту в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,089 г, 36%). Массовый спектр т/ζ 326.1 (М+Н)+.
Стадия 2. Раствор 5-(2-фторфенил)-3-гидрокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (0,069 г, 0,213 ммоль) в ЭМЕ (1,07 мл) обрабатывали с использованием хлорида аммония (0,023 г, 0,427 ммоль), НОАТ (0,058 г, 0,427 ммоль), ЕЭС (0,082 г, 0,427 ммоль) и И1ЕА (0,149 мл, 0,853 ммоль) и
- 129 019041 перемешивали на протяжении выходных дней. Указанную смесь разбавляли с использованием ЭСМ, промывали с использованием 5% соляной кислотой, NаНСΟ3 (ац), солевым раствором и 10% водным хлоридом лития, сушили и концентрировали с получением 5-(2-фторфенил)-3-гидрокси-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде светло-желтой пены (0,045 г, 65%). Массовый спектр т/ζ 325.1 (М+Н)+.
Стадия 3. Используя способ примера 47-2 стадия 1, 5-(2-фторфенил)-3-гидрокси-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамид (0,099 г, 0,306 ммоль) и пиримидин-5-ол (0,035 г, 0,368 ммоль) превращали в 5-(2-фторфенил)-3-(пиримидин-5-илокси)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид в виде светложелтой пены (0,054 г, 34%). Массовый спектр т/ζ 403.1 (М+Н)+.
Пример 48-1. Получение 4-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
νη2
Раствор 5-(2-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (пример 47-1, 0,024 г, 0,078 ммоль) в толуоле (0,39 мл) обрабатывали с использованием 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинона (0,039 г, 0,171 ммоль) и указанную смесь нагревали с обратным холодильником. Через 4 ч указанную смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество удаляли фильтрованием и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали, разбавляли метанол и подвергали препаративной НРЬС. Элюат, содержащий продукт, обрабатывали с использованием NаНСΟ3 (ац) и концентрировали. Остаток экстрагировали три раза ЭСМ и объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением 4-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (0,0045 г, 19%) в виде твердого вещества светлого желтовато-коричневого цвета. Массовый спектр т/ζ 305.0 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 48-1.
Пример Исходное вещество Название соединения Массовый спектр
48-2 Пример 47-2 4-(2-фторфенил)-6-фенокси-9Н- карбазол-1 -карбоксамид 397.0 (М+Н)*
48-3 Промежуточно е соединение 47-3(а) 4-(2-фторфенил)-6-(пиримидин-5илокси)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 399.0 (М+Н)*
48-4 Пример 24-15 4-(2,6-дифторфенил)-Ь1'-(теграгидро- 2Н-пиран-4-ил)-9Н-карбазол-1.7дикарбоксамид 450.2 (М+Н)*
Пример 49-1. Получение 7-(1-гидроксициклопропил)-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)9Н-карбазол-1-карбоксамида
Стадия 1. Раствор этил 5-бромо-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 48-1, 0,275 г, 0,761 ммоль) обрабатывали с использованием изопропоксида титана(1У) (0,31 мл, 1,07 ммоль), затем хлоридом этиламагния (2М в ТНР, 3,81 мл, 7,61 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждали на льду и обрабатывали водой (10 мл). Через 30 мин твердое вещество удаляли фильтрованием и промывали простым эфиром (150 мл). Органический слой сушили и концентрировали с получением 4-бромо-7-(1-гидроксициклопропил)-9Н-карбазол1-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета (0,220 г, 79%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЦМ§О-б6) δ 11.65 (1Н, 8), 8.52 (1Н, б, 1=8.4 Гц), 8.25 (1Н, Ьг. 8.), 7.84-7.89 (2Н, т), 7.61 (1Н, Ьг. 8.), 7.45 (1Н, б, 1=8.1 Гц), 7.13 (1Н, бб, 1=8.5, 1.7 Гц), 6.11 (1Н, 8), 1.21-1.27 (2Н, т), 1.061.11 (2Н, т).
Стадия 2. Раствор 4-бромо-7-(1-гидроксициклопропил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (0,151 г, 0,436
- 130 019041 ммоль), трет-бутилхлордиметилсилана (0,079 г, 0,524 ммоль) и имидазола (0,074 г, 1,091 ммоль) в ЭМР (2,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество трет-бутилхлордиметилсилана (0,079 г, 0,524 ммоль) и имидазола (0,074 г, 1,091 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Указанную смесь разбавляли с использованием ЕЮАс (75 мл) и промывали семь раз солевым раствором. Органический слой сушили и концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 90:10 до 50:50 гексан-ЕЮАс) с получением 4-бромо-7-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклопропил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (0,144 г, 67%).
Стадия 3. Используя способ примера 31-1, 4-бромо-7-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклопропил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (0,059 г, 0,129 ммоль) и 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)изоиндолин-1-он (промежуточное соединение 50-4, 0,054 г, 0,154 ммоль) превращали в 7-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклопропил)-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (0,048 г, 60%).
Стадия 4. Раствор 7-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклопропил)-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (0,039 г, 0,065 ммоль) в ТНР (0,66 мл) обрабатывали с использованием тетра-н-бутиламмония фторида (1М в ТНР, 0,098 мл, 0,098 ммоль). Через 10 мин указанную смесь объединяли с идентичной реакционной смесью, полученной в 22% от описанного масштаба, и указанную смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной НРЬС. Соответствующие отбираемые фракции обрабатывали с использованием №1НСО3 (ас.|) и частично концентрировали. Водный остаток экстрагировали три раза ЭСМ и объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением 7-(1 -гидроксициклопропил)-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (23.3 мг, 60%).
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.42 (1Н, 8), 8.18 (1Н, Ьг. 8.), 7.98 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 7.80 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 7.72 (1Н, 8), 7.68 (2Н, б, 1=3.8 Гц), 7.60 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 7.56 (1Н, ббб, 1=7.8, 4.1, 4.0 Гц), 7.49 (2Н, ΐ, 1=7.7 Гц), 7.33 (1Н, б, 1=7.1 Гц), 7.01 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 6.95 (1Н, б, 1=8.2 Гц), 6.79 (1Н, б, 1=8.2 Гц), 5.95 (1Н, 8), 4.90-5.02 (2Н, т), 1.84 (3Н, 8), 1.07-1.15 (2Н, т), 0.91-1.00 (2Н, т). Массовый спектр т/ζ 488.3 (М+Н)+.
Пример 50-1. Получение бензил 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-илкарбамата о
Суспензию 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-карбоновой кислоты (пример 23-2, 320 мг, 0,919 ммоль) и 4А молекулярных сит (60 мг) в 1,4-диоксане (15 мл) при 50°С обрабатывали с использованием ТЕА (0,316 мл, 2,269 ммоль) и дифенилфосфорилазида (0,491 мл, 2,269 ммоль). Указанную смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч с последующим добавлением фенилметанола (0,951 мл, 9,19 ммоль). Смесь затем перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь разделяли между ЕЮАс и ЫаНСОз (ас.|). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя 35:65 гексаном-ЕЮАс). Остаток после концентрирования суспендировали в гексане и преципитат собирали фильтрованием с получением бензил 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-илкарбамата в виде твердого вещества беловатого цвета (400 мг, 83%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.50 (8, 1Н), 9.83 (8, 1Н), 8.15 (Ьг. 8., 1Н), 8.00 (8, 1Н), 7.91 (б, 1=7.69 Гц, 1Н), 7.45-7.64 (т, 3Н), 7.32-7.46 (т, 7Н), 7.03 (б, 1=7.91 Гц, 1Н), 6.87-6.98 (т, 2Н), 5.15 (8, 2Н). Массовый спектр т/ζ 454.1 (М+Н)+.
Следующие примеры/промежуточные соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 50-1.
Пример/Промежуточно есоединение Исходное вещество Название соединения Массовый спектр
Промежуточное Промежуточно бензил 8-карбамоил-5- 476.1
- 131 019041
соединение 50-2(а) е соединение 23-3 (2,6-дифторфенил)- 2,3,4,9-тетрагид ро-1Нкарбазол-2-илкарбамат (М+Н)+
50-3 Промежуточно е соединение 49-1 бензил 5-бромо-8- карбамоил-9Нкарбазол-2-илкарбамат 438,440 (М+Н)+
Промежуточное соединение 50-4(а) Промежуточно е соединение 49-3 бензил 5-бромо-8- карбамоил-2,3,4,9тетрагидро-1Нкарбазол-2-илкарбамат 442, 444 (М+Н}+
Пример 51-1. Получение бензил 5-(3-амино-2-метилфенил)-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2 -илкарбамата
Используя способ примера 3-2, бензил 5-бромо-8-карбамоил-2,3,4,9-теΊрагидро-1Η-карбазол-2илкарбамат (промежуточное соединение 50-4(а), 300 мг, 0,678 ммоль) и 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (промежуточное соединение 50-1, 237 мг, 1,017 ммоль) превращали в бензил 5-(3-амино-2-метилфенил)-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-илкарбамат, соль ΤΕА, выделенный в виде твердого вещества белого цвета после очистки с помощью препаративной №ЬС (60 мг, 15%).
!Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.63 (1Н, бб, 1=7.7, 2.9 Гц), 7.18-7.46 (8Н, т), 6.82 (1Н, бб, 1=7.5, 2.8 Гц), 5.10 (2Η, 8), 3.90 (1Η, Ьг. 8.), 3.14 (1Η, б, 1=4.8 Гц), 2.72 (1Η, Ьг. 8.), 1.77-2.19 (6Η, т), 1.51-1.68 (1Η, т). Массовый спектр т/ζ 469.3 (М+Ы)+.
Пример 51-2. Получение бензил 5-(3-амино-2-метилфенил)-8-карбамоил-9Н-карбазол-2илкарбамата
Используя способ примера 3-2, бензил 5-бромо-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-илкарбамат (пример 503, 1,00 г, 2,28 ммоль) и 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (промежуточное соединение 50-1, 638 мг, 2,74 ммоль) превращали в бензил 5-(3-амино-2-метилфенил)-8-карбамоил-9Нкарбазол-2-илкарбамат, выделенный в виде твердого вещества беловатого цвета после растирания в порошок в метаноле (чистота ок. 80-85%, 860 мг, 65%). Часть очищали препаративной №ЬС с получением соли ΤΕА.
!Η ЯМР (400 МГц, Ι)\18Ο-ά6) δ 11.45 (1Н, 8), 9.81 (1Н, 8), 8.13 (1Н, Ьг. 8.), 7.95 (1Н, 8), 7.89 (1Н, б, 1=7.5 Гц), 7.29-7.51 (6Η, т), 7.25 (1Η, б, 1=7.9 Гц), 7.16 (1Η, б, 1=7.5 Гц), 6.81-6.96 (3Η, т), 6.65 (1Η, б, 1=8.8 Гц), 5.14 (2Η, 8), 1.83 (3Η, 8). Массовый спектр т/ζ 465.1 (М+Ы)+.
Пример 51-3. Получение бензил 8-карбамоил-5-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-2 -илкарбамата
Используя способ примера 31-1, бензил 5-бромо-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-илкарбамат (пример
50-3, 400 мг, 0,913 ммоль) и 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изо
- 132 019041 индолин-1-он (промежуточное соединение 50-4, 414 мг, 1,19 ммоль) превращали в бензил 8-карбамоил-5(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-илкарбамат в виде твердого вещества белого цвета (90% чистота, 530 мг, 90%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 10.58 (1Н, 8), 7.96 (1Н, б, 1=7.91 Гц), 7.85 (1Н, Ьг. 8.), 7.61 (2Н, б, 1=7.47 Гц), 7.54 (2Н, б, 1=4.83 Гц), 7.33-7.45 (7Н, т), 7.06 (2Н, бб, 1=12.52, 8.13 Гц), 6.93 (1Н, 8), 6.84-6.88 (1Н, т), 5.22 (2Н, 8), 4.82 (2Н, 8), 1.94 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 581.3 (Μ+НЦ.
Следующее соединение также было получено с использованием способов, продемонстрированных в примере 51-3, используя промежуточное соединение 50-15 вместо промежуточного соединения 50-4.
Пример Название соединения Массовый спектр
51-4 бензил 5-(3-(5-трет-бутил-1 -оксоизои ндолин-2-и.Г)-2- метилфенил)-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-илкарбамат 637.2 (М+Н)+
Пример 52-1. Получение бензил 8-карбамоил-5-(3-(5-фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-2 -илкарбамата
Смесь бензил 5-(3-амино-2-метилфенил)-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-илкарбамата (пример 51-2, 100 мг, 0,215 ммоль), 5-фторпиколиновой кислоты (45,6 мг, 0,323 ммоль), НОАТ (44,0 мг, 0,323 ммоль), и ЕЭС (83 мг, 0,431 ммоль) в ^СΜ-ΤНΕ (80:20, 12 мл) обрабатывали с использованием Э1ЕА (0,150 мл, 0,861 ммоль) и указанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали препаративной НРЬС с получением бензил 8-карбамоил-5-(3-(5фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-илкарбамат в виде твердого вещества белого цвета (47 мг, 36%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 11.48 (1Н, 8), 10.41 (1Н, 8), 9.83 (1Н, 8), 8.74 (1Н, б, 1=3.0 Гц), 8.27 (1Н, бб, 1=8.8, 4.8 Гц), 8.09-8.21 (1Н, т), 7.96-8.03 (2Н, т), 7.94 (1Н, б, 1=7.8 Гц), 7.85 (1Н, б, 1=7.5 Гц), 7.29-7.51 (7Н, т), 7.15-7.21 (1Н, т), 6.91-6.98 (2Н, т), 6.79 (1Н, б, 1=8.8 Гц), 5.16 (2Н, 8), 1.96 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 588.1 (Μ+4)+.
Пример 52-2. Получение бензил тетрагидро-1Н-карбазол-2-илкарбамата
8-карбамоил-5-(2-метил-3-(пиколинамидо)фенил)-2,3,4,9-
Раствор бензил 5-(3-амино-2-метилфенил)-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2илкарбамата, соль ТЕА (пример 51-1, 55 мг, 0,094 ммоль), ТЕА (0,066 мл, 0,472 ммоль), и соли соляной кислоты пиколиноилхлорида (50,4 мг, 0,283 ммоль) в Ωί,'Μ (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали препаративфеной НРЬС с получением бензил 8-карбамоил-5 -(2-метил-3 -(пиколинамидо)нил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-илкарбамата, выделенного в виде соли ТЕА, в виде твердого вещества белого цвета (26 мг, 39%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.59 (1Н, ΐ, 1=4.8 Гц), 8.14 (1Н, б, 1=8.3 Гц), 7.89-7.99 (1Н, т), 7.85 (1Н, бб, 1=9.9, 8.1 Гц), 7.50 (2Н, бб, 1=7.7, 2.0 Гц), 7.11-7.32 (6Н, т), 7.01 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 6.74 (1Н, б, 1=7.5 Гц), 4.96 (2Н, 8), 3.68-3.87 (1Н, т), 2.96-3.10 (1Н, т), 2.49-2.66 (1Н, т), 1.82-2.11 (5Н, т), 1.73 (1Н, Ьг. 8.), 1.34-1.62 (1Н, т). Массовый спектр т/ζ 575.1 (Μ+НА
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примерах 52-1 и 52-2, с использованием соответствующей карбоновой кислоты или хлорида карбоновой кислоты.
- 133 019041
Пример/ Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
52-3 бензил 8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-2-илкарбамат 585.4 (м-ну
52-4 бензил 8-карбамоил-5-(2-метил-3- (пиколинамидо)фенил)-9Н-карбазол-2илкарбамат (соединение получено в виде соли ТЕА) 570.0 (М+Н)+
Промежуточно е соединение 52-5 бензил 8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2илкарбамат 591.3 (М+Н)+
Промежуточно е соединение 52-6 бензил 8-карбамомл-5-(2-метил-3-(1-метил-1Нимидазол-2-карбоксамидо)фенил)-9Н-карбазол-2илкарбамат 573.4 (М+Н)+
Пример 53-1. Получение 5-(2,6-дифторфенил)-2-уреидо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида
Раствор 8-карбамоил-5 -(2,6-дифторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 23-3, 30 мг, 0,081 ммоль), дифенилфосфоразидата (55,7 мг, 0,203 ммоль) и ТЕА (0,028 мл, 0,203 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали при 50°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 28% водным гидроксидом аммония (2 мл). Через 20 мин указанную смесь разбавляли ЭСМ, промывали водой, сушили и концентрировали, остаток очищали препаративной НРЬС. Соответствующие отбираемые фракции делали щелочными 1М водным гидроксидом натрия и экстрагировали дважды с использованием ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили и концентрировали с получением 5-(2,6-дифторфенил)-2-уреидо-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (9 мг, 28%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 1.60-1.72 (т, 1Н), 1.79-1.89 (т, 1Н), 2.13-2.32 (т, 2Н), 2.68 (бб, 1=16.48, 7.25 Гц, 1Н), 3.13 (бб, 1=16.70, 5.27 Гц, 1Н), 3.98-4.09 (т, 1=6.15 Гц, 1Н), 4.58 (8, 1Н), 6.91 (б, 1=7.91 Гц, 1Н), 7.05 (ΐ, 1=8.13 Гц, 2Н), 7.38-7.50 (т, 1Н), 7.60 (б, 1=7.91 Гц, 1Н). Массовый спектр т/ζ 385.1 (М+Н)+.
Пример 54-1. Получение 7-амино-4-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Смесь бензил 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-илкарбамата (пример 50-1, 400 мг, 0,882 ммоль), 10% палладия на угле (94 мг, 0,088 ммоль) и муравьинокислого аммония (334 мг, 5,29 ммоль) в метаноле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали с получением 7-амино-4-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида с количественным выходом.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.07 (8, 1Н), 8.11 (Ьг. 8., 1Н), 7.78 (б, 1=7.78 Гц, 1Н), 7.51 (б, 1=2.01 Гц, 2Н), 7.35-7.47 (т, 3Н), 6.93 (б, 1=7.78 Гц, 1Н), 6.79-6.84 (т, 1Н), 6.72 (б, 1=8.03 Гц, 1Н), 6.24 (бб, 1=8.41, 1.88 Гц, 1Н), 5.22 (8, 2Н). Массовый спектр т/ζ 320.1 (М+Н)+.
- 134 019041
Пример 54-2. Получение 7-амино-4-бромо-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Вг
Суспензию бензил 5-бромо-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-илкарбамата (пример 50-3, 2,18 г, 4.97 ммоль) в бромистом водороде (30-35% в уксусной кислоте, 11,9 мл, 59,7 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Указанную смесь разбавляли с использованием простого эфира (100 мл) и преципитат собирали фильтрованием, промывали простым эфиром и сушили с получением 7амино-4-бромо-9Н-карбазол-1-карбоксамида, гидробромидной соли, в виде твердого вещества светложелтого цвета (2,20 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 12.02 (1Н, 8), 8.69 (1Н, б, 1=8.5 Гц), 8.28 (1Н, Ьг. 8.), 7.91 (1Н, б, 1=8.0 Гц), 7.84 (1Н, б, 1=1.8 Гц), 7.65 (1Н, Ьг. 8.), 7.51 (1Н, б, 1=8.3 Гц), 7.25 (1Н, бб, 1=8.4, 1.9 Гц). Массовый спектр т/ζ 304, 306 (М+Н)+. Эту соль разделяли между ЕЮАс и ЫаНСО3 (ац). Остаточное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали с использованием ЕЮАс и воды и сушили. Органическую фазу фильтрата отделяли, промывали солевым раствором и сушили и концентрировали. Твердый остаток объединяли с профильтрованным твердым веществом, растворяли в ацетоне, фильтровали для удаления нерастворенного твердого вещества и фильтрат концентрировали с получением 7-амино-4-бромо-9Нкарбазол-1-карбоксамид, гидробромидной соли в виде твердого вещества светло-желтого цвета (1,62 г, 96%).
Примеры 54-3 и 54-4. Получение 7-амино-4-(3-(5-трет-бутил-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида и 7-амино-6-бромо-4-(3-(5-трет-бутил-1-оксоизоиндолин-2ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Раствор бензил 5-(3-(5-трет-бутил-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-8-карбамоил-9Нкарбазол-2-илкарбамата (пример 51-4, 65 мг, 0,102 ммоль) в бромоводороде (30-35% в уксусной кислоте, 5 мл, 27,6 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Указанную смесь разбавляли с использованием ЭСМ и концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ, содержащем небольшое количество метанола, и указанный раствор перемешивали с 1М водным гидроксидом натрия. Органическую фазу отделяли, промывали водой, сушили и концентрировали, остаток растирали в порошок с гексаном. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 97:2,7:0,3 до 90:9:1 ЭСМ-метанол-28% водный гидроксид аммония) с получением 7-амино-4-(3-(5-трет-бутил-1оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (пример 54-3, 45 мг, 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 10.32 (1Н, 8), 7.89 (1Н, б, 1=8.35 Гц), 7.57 (1Н, б, 1=7.91 Гц), 7.497.55 (2Н, т), 7.35-7.47 (3Н, т), 7.04 (1Н, б, 1=7.47 Гц), 6.93 (1Н, б, 1=8.35 Гц), 6.74 (1Н, б, 1=1.76 Гц), 6.46 (1Н, бб, 1=8.57, 1.98 Гц), 4.79 (2Н, б, 1=2.20 Гц), 3.84 (2Н, Ьг. 8.), 1.96 (3Н, 8), 1.40 (9Н, 8). Массовый спектр т/ζ 503.3 (М+Н)+.
Также был получен 7-амино-6-бромо-4-(3-(5-трет-бутил-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)9Н-карбазол-1-карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета (пример 54-4, 5 мг, 8%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 10.34 (1Н, 8), 7.89 (1Н, б, 1=7.91 Гц), 7.53-7.59 (3Н, т), 7.44-7.48 (2Н, т), 7.35 (1Н, бб, 1=5.71, 3.08 Гц), 7.05-7.08 (2Н, т), 6.84 (1Н, 8), 4.83 (2 Н, 8), 4.22 (2Н, Ьг. 8.), 1.95 (3Н, 8), 1.40 (9Н, 8). Массовый спектр т/ζ 581, 583 (М+Н)+.
Пример 54-5, 54-6 и 54-7. Получение 7-амино-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол1-карбоксамида, 7-(бензиламино)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида и 7-(дибензиламино)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
- 135 019041
Используя способ примеров 54-3 и 54-4, бензил 8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-2-илкарбамат (пример 52-3, 720 мг, 1,227 ммоль) превращали в 7-амино-4-(3(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, очищали препаративной НРЬС и преобразовывали в свободное основание (пример 54-5, 330 мг, 59%).
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-'6) δ 11.02 (1Н, 8), 10.10 (1Н, 8), 8.00-8.17 (3Н, т), 7.77 (1Н, ', 1=7.9 Гц), 7.43-7.48 (1Н, т), 7.29-7.42 (4Н, т), 7.17 (1Н, ', 1=6.6 Гц), 6.73-6.86 (2Н, т), 6.60 (1Н, ', 1=8.8 Гц), 6.21 (1Н, '', 1=8.6, 2.0 Гц), 5.17 (2Н, 8), 1.90 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 453.0 (М+Н)+.
Также был получен 7-(бензиламино)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (пример 54-6, 4.1 мг, 0,6%).
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-'6) δ 11.08 (1Н, Ьг. 8.), 10.09 (1Н, 8), 8.02-8.12 (3Н, т), 7.79 (1Н, ', 1=7.5 Гц), 7.43-7.48 (1Н, т), 7.25-7.41 (8Н, т), 7.18-7.24 (1Н, т), 7.16 (1Н, ', 1=6.2 Гц), 6.84 (2Н, ', 1=7.9 Гц), 6.61 (1Н, ', 1=8.3 Гц), 6.28-6.36 (1Н, т), 4.29 (2Н, 8), 1.89 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 543.0 (М+Н)+.
Также был получен 7-(дибензиламино)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (пример 54-7, 4,2 мг, 0,5%).
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-'6) δ 11.09 (1Н, 8), 10.04 (1Н, 8), 8.05 (3Н, '', 1=8.8, 5.3 Гц), 7.79 (1Н, ', 1=7.9 Гц), 7.16-7.45 (15Н, т), 7.12 (1Н, ', 1=6.2 Гц), 7.04 (1Н, ', 1=2.2 Гц), 6.83 (1Н, ', 1=7.5 Гц), 6.57 (1Н, ', 1=8.8 Гц), 6.33 (1Н, '', 1=8.8, 2.2 Гц), 4.71 (4Н, 8), 1.88 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 633.1 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примерах с 54-1 по 54-7.
- 136 019041
Пример Исходное вещество Название соединения Массовый спектр
54-8 Пример 52-4 7-амино-4-(2-метил-3(пиколинамидо)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (получен в виде бис-соли ТРА) 436.1 (М+Н)+
54-9 Промежуточно е соединение 52-5 2-амино-5-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1 Нкарбазол-8-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 457.2 (М+Н)+
54-10 Пример 51-2 7-амино-4-(3-амино-2-метилфенил)-9Н- карбазол-1 -карбоксамид 331.2 (М+Н)+
54-11 Пример 52-1 7-амино-4-(3-(5-фторпиколинамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 450.0 (М+Н)+
54-12 Пример 52-1 7-(бензиламино)-4-(3-{5- фторпиколинамидо)-2-метилфенил)- 9Н-карбазол-1 -карбоксамид 544.0 (М+Н)+
54-13 Пример 52-2 2-амино-5-(2-метил-3 (пиколинамидо)фенил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазо л-8-карбоксамид (получен в виде бис-соли ТРА) 440.1 (М+Н)+
54-14 Пример 51-3 7-амино-4-(2-метил-3 -(1оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид 447.2 (М+Н)+
54-15 Промежуточно е соединение 52-6 7-амино-4-(2-метил-3-( 1 -метил-1Нимидазол-2-карбоксамидо)фенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 439.2 (М+Н)+
54-16 Промежуточно е соединение 50-2(а) 2-амино-5-(2,6-дифторфенил)-2,3,4,9- тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид 342.1 (М+Н)+
Пример 55-1. Получение 4-(2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Смесь 7-амино-4-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 54-1, 30 мг, 0,094 ммоль), 2хлоро-Ы-(2-хлороэтил)-Ы-метилэтанаминной соли соляной кислоты (27,1 мг, 0,141 ммоль) и карбоната натрия (49,8 мг, 0,470 ммоль) в трет-бутаноле (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали препаративной НРЬС с получением 4-(2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, соль ТЕА, в виде твердого вещества светло-желтого цвета (11 мг, 20%).
А ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46) δ 11.28 (8, 1Н), 8.13 (Ьг. 8., 1Н), 7.85 (4, 1=7.91 Гц, 1Н), 7.41-7.59 (т, 3Н), 7.30-7.41 (т, 2Н), 7.25 (4, 1=2.20 Гц, 1Н), 6.97 (4, 1=7.91 Гц, 1Н), 6.89 (4, 1=0.88 Гц, 1Н), 6.67 (4, 1=2.20 Гц, 1Н), 3.70-3.82 (т, 2Н), 3.43-3.52 (т, 2Н), 3.08-3.19 (т, 2Н), 2.86-2.99 (т, 2Н), 2.80 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 403.2 (М+Н)+.
Следующие примеры/промежуточные соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 55-1, с использованием (в случае примера 55-2) 1-хлоро-2-(2хлороэтокси)этан вместо 2-хлоро-Ы-(2-хлороэтил)-Ы-метилэтанаминной соли соляной кислоты.
- 137 019041
Пример/Промежуточно е соединение Исходное вещество Название соединения Массовый спектр
55-2 Пример 54-1 4-(2-фторфенил)-7 морфолино-9Н-карбазол-1 карбоксамид, (получен в виде соли трифторуксусной кислоты) 390.1 (М+Н)+
Промежуточное соединение 55-3 Пример 54-2 4-бромо-7-(4метилпиперазин-1 -ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 387, 389 (М+Н)+
56-1. Получение 4-(2-фторфенил)-7-( 1,1 -диоксотиоморфолино)-9Н-карбазол-1 Пример карбоксамида
Суспензию 7-амино-4-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 54-1, 36 мг, 0,113 ммоль) в 2-пропаноле (1,0 мл) обрабатывали с использованием винилсульфонилэтена (20 мкл, 0,199 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 26 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и остаток очищали препаративной НРЬС с получением 4-(2-фторфенил)-7-(1,1-диоксотиоморфолино)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета (14 мг, 28%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11.26 (1Н, 8), 8.17 (1Н, Ьг. 8.), 7.90 (1Н, й, 1=7.9 Гц), 7.47-7.62 (3Н, т), 7.37-7.46 (2Н, т), 7.35 (1Н, й, 1=1.8 Гц), 7.01 (1Н, й, 1=7.9 Гц), 6.93 (1Н, й, 1=8.3 Гц), 6.74 (1Н, йй, 1=9.0, 2.4 Гц), 3.77-3.81 (4Н, т), 3.08-3.19 (4Н, т). Массовый спектр т/ζ 438.1 (М+Н)+.
Следующее соединение также было получено с использованием способов, продемонстрированных в примере 56-1, используя пример 54-5 вместо примера 54-1 в качестве исходного вещества.
Пример Название соединения Массовый спектр
56-2 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(1,1- диоксотиоморфолино)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 571.3 (Μ-Н)’
Пример 57-1. Получение 7-ацетамидо-4-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Раствор 7-амино-4-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 54-1, 25 мг, 0,078 ммоль) и ТЕА (0,022 мл, 0,157 ммоль) в ЭСМ-ТНЕ (2:1, 3 мл) обрабатывали с использованием ацетилхлорида (6,7 мкл, 0,094 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток очищали препаративной НРЬС с получением 7-ацетамидо-4-(2-фторфенил)9Н-карбазол-1-карбоксамида, соль ТЕА, в виде твердого вещества белого цвета (13 мг, 45%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7.95 (8, 1Н), 7.79 (й, 1=7.91 Гц, 1Н), 7.36-7.53 (т, 2Н), 7.13-7.33 (т, 2Н), 6.98 (й, 1=7.69 Гц, 2Н), 6.85 (й, 1=10.33 Гц, 1Н), 2.05 (8, 3Н). Массовый спектр т/ζ 360.3 (М+Н)+.
Пример 57-2. Получение 7-(2-(диметиламино)ацетамидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)9Н-карбазол-1-карбоксамид
- 138 019041
Раствор 7-амино-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 54-5, 30 мг, 0,066 ммоль), хлорида 2-(диметиламино)уксусной кислоты (13,9 мг, 0,099 ммоль), НОАТ (18,1 мг, 0,133 ммоль), ЕЭС (31,8 мг, 0,166 ммоль) и ТЕА (0,037 мл, 0,265 ммоль) в ЭСМ-ТНЕ (2:1, 3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной НРЬС с получением 7-(2-(диметиламино)ацетамидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)9Н-карбазол-1-карбоксамида, соль ТЕА, в виде твердого вещества белого цвета (22 мг, 50%).
'Н ЯМР (500 МГц, метанол-'4) δ 8.02 (1Н, ', 1=1.1 Гц), 7.96 (2Н, '', 1=8.7, 5.4 Гц), 7.84 (1Н, ', 1=7.8 Гц), 7.42 (1Н, ', 1=7.2 Гц), 7.34 (1Н, 1, 1=7.6 Гц), 7.12-7.21 (3Н, т), 6.95 ( Н, ', 1=7.8 Гц), 6.86-6.94 (2Н, т), 4.04 (2Н, 8), 2.91 (8, 6Н), 1.90 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 538.1 (М+Н)+.
Пример 57-3. Получение 7-((8)-2-аминопропанамидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамида
Раствор 7-амино-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 54-5, 21,8 мг, 0,049 ммоль), (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановой кислоты (10,6 мг, 0,056 ммоль), НОВТ (8,6 мг, 0,056 ммоль), ЕЭС (10,8 мг, 0,056 ммоль) и Э1ЕА (0,043 мл, 0,250 ммоль) в ОМЕ (0,675 мл) взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и обрабатывали ТЕА (0,5 мл) и ЭСМ (0,5 мл). Через 2 ч указанный раствор концентрировали и остаток очищали препаративной НРЬС с получением 7-((8)-2-аминопропанамидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида, соль ТЕА (5,7 мг, 15%). Массовый спектр т/ζ 523.9 (М+Н)+.
Следующие примеры/промежуточные соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примерах с 57-1 по 57-3, используя соответствующую кислоту или хлорид кислоты.
Пример/ Промежуточное соединение Исходное вещество Название соединения Массовый спектр
57-4 Пример 54-16 2-ацетамидо-5-(2,6дифторфенил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид 384.2 (М+Н)+
57-5 Пример 54-5 7-ацетамидо-4-(3-(4- фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 495.2 (м+нГ
57-6 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7(никотинамидо)-9Н-карбазол1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 558.1 (М+Н)+
57-7 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7(изоникотинамидо)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕА) 558.1 (М+Н)+
- 139 019041
57-8 Пример 54-5 7-(3- (диметиламино)пропанамидо)4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 552.1 (М+Н)*
57-9 Пример 54-5 7- (циклопропанкарбоксамидо)4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 521.0 (М+Н)*
57-10 Пример 54-1 7-акриламидо-4-(2фторфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 374.0 (М+Н)*
57-11 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(3-(4гидроксифенил)пропанамидо)9Н-карбазол-1 -карбоксамид 600.9 (М+Н)*
57-12 Пример 54-5 2-(8-карбамоил-5-(3-(4- фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-2иламино)-2-оксоЕЮАс 552.9 (М+Н)*
57-13 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(2-(пиридин-4ил)ацетамидо)-9Н-карбазол-1карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 571.9 (М+Н)*
57-14 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил )-7-(3гидроксипропанамидо)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 524.9 (М+Н)*
57-15 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(2-(пиридин-3ил)ацетамидо)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 571.9 (М+Н)*
57-16 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(4морфолинобутанамидо)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕ А) 608.0 (М+Н)*
57-17 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(1-метил-1Нимидазол-2-карбоксамидо)9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде соли ТТЛ) 560.9 (М+Н)*
57-18 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(3морфолинопропанамидо)-9Нкарбазол-1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 594.0 (М+Н)*
57-19 Пример 54-5 7-(4-хлоробензамидо)-4-(3-(4фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 590.9 (М+Н)*
57-20 Пример 54-5 7-(4-ци анобензамидо)-4-(3-(4фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 581.9 (М+Н)*
- 140 019041
57-21 Пример 54-5 7-(4- (диметиламино)бензамидо)-4(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 599.9 (М+Н)+
57-22 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(4метоксибензамидо)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 586.9 (М+Н)+
57-23 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7изобутирамидо-9Н-карбазол- 1-карбоксамид 522.9 (М+Н)*
57-24 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-пиваламидо9Н-карбазол-1 -карбоксамид 537.0 (М+Н)*
57-25 Пример 54-5 4-(3 -(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(2фенилацетамидо)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 570.9 (М+Н)*
57-26 Пример 54-5 1Ч-(8-карбамоил-5-(3-(4фторбензамидо)-2метил фенил )-9Н-карбазол-2ил)· 1,2,3-тиадиазол-4карбоксамид 564.8 (М+Н)*
57-27 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил )-7-(2-гидрокси-2фенилацетамидо)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 586.9 (М+Н)*
57-28 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(пиримидин-5карбоксамидо)-9Н-карбазол-1карбоксамид 558.9 (М+Н)*
57-29 Пример 54-5 7-(2-цианоацетамидо)-4-(3-(4фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 519.9 (М+Н)*
57-30 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(3метоксипропанамидо)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 538.9 (М+Н)*
57-31 Пример 54-5 7-(2-( 1 Н-тетразол-5ил)ацетамидо)-4-(3-(4фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 562.8 (М+Н)*
57-32 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метнпфенил)-7-(3-(2оксопирролидин-1 ил)пропанамидо)-9Нкарбазол-1 -карбо ксамид 591.9 (М+Н)*
57-33 Пример 54-5 7-(3-( 1 Н-имидазол-1 ил)пропанамидо)-4-(3-(4фторбензамидо)-2метилфенил )-9Н-карбазол-1 карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 574.9 (М+Н)*
57-34 Пример 54-5 Е1-(8-карбамоил-5-(3-(4фторбензамидо)-2метил фенил )-9Н-карбазол-2ил)морфолин-2-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 565.9 (М+Н)*
- 141 019041
Пример
Пример
Пример
4-(3-(4-фТорбензамидо)-2метил(Ьенил)-7-(пиперидин-3 карбоксамидо)-9Н“Карбазол-1(соединение карбоксамид получено в виде соли Тг А)
4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7- ((К)пиперидин-2-карбоксамидо)9Н-карбазол-1 -карбоксамид (соединение получено в виде
7-(2-ам иноацетамидо )-4-(3-(4фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА)
7-(3-хлоробензамидо)-4-(3-(4фто рбе нзами до)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид
7-бензамидо-4-(3-(4фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид
7-(2-хлоробензамидо)-4-(3-(4фторбензамидо)-2метипфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид
7-(4-ацетамидобензамидо)-4(344-фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид
57-42 Пример 54-5 4-(3 -(4-фторбензамидо)-2метилфенил )-7-(3 метилбутанамидо)-9Нкарбазол-1-карбоксамид 536.9 (М+Н)+
57-43 Пример 54-5 4-(3 -(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(пиразин-2карбоксамидо)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 558.9 (М+Н)+
57-44 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7(пиколинамидо)-9Н-карбазол1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТГА) 557.9 (М+Н)+
57-45 Пример 54-5 Ы-(8-карбамоил-5-(3-(4фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-2ил)тиазол-4-карбоксамид 563.8 (М+Н)+
57-46 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(2-(пиразин-2ил)ацетамидо)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 572.9 (М+Н)+
57-47 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метил фенил )-7-(2-(пиридин-2ил)ацетамидо)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 571.9 (М+Н)+
57-48 Пример 54-14 7-изобутирамидо-4-(2-метил3-( 1 -оксоизоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 517.3 (М+Н)+
57-49 Пример 54-14 4-(2-метил-3-(1оксоизоиндолин-2-ил)фенил)7-пиваламидо-9Н-карбазол-1 карбоксамид 531.3 (М+Н)+
- 142 019041
57-50 Пример 54-15 4-(2-метил-3-( 1-метил-1Нимидазол-2карбоксамидо)фенил)-7пиваламидо-9Н-карбазол-1карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 523.4 (М+Н)*
Промежуточное соединение 57-51 Пример 54-2 4-бромо-7-пиваламидо-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 388, 390 (М+Н)*
Промежуточное соединение 57-52 Пример 54-2 4-бромо-7(циклопропанкарбоксамидо)9Н-карбазол-1 -карбоксамид 372, 374 (М+Н)*
Промежуточное соединение 58-1. Получение 4-бромо-7-(4-гидрокси-2.2-диметилбутанамидо)-9Нкарбазол-1 -карбоксамида
Смесь 7-амино-4-бромо-9Н-карбазол-1-карбоксамид гидробромида (пример 54-2, 500 мг, 1,299 ммоль) и 3,3-диметилдигидрофуран-2(3Н)-он (222 мг, 1,948 ммоль) в ТНЕ (10 мл) обрабатывали с использованием триметилалюминия (2М в толуоле, 562 мг, 7,79 ммоль) по каплям при комнатной темпера туре. Смесь нагревали при 50°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали водой. Смесь фильтровали через целит и твердые вещества тщательно промывали ЭСМ и метанолом. Фильтрат промывали водой, сушили и концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от ЭСМ до 10% аммоний-метанол-ЭСМ) с получением 4-бромо-7-(4гидрокси-2,2-диметилбутанамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета (250 мг, 46%). Массовый спектр т/ζ 418, 420 (М+Н)+.
Примеры 59-1 и 59-2. Получение 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(метилсульфонамидо)9Н-карбазол-1-карбоксамида и 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-П-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Раствор 7-амино-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 54-5, 30 мг, 0,066 ммоль) и ТЕА (0,018 мл, 0,133 ммоль) в ЭСМ-ТНЕ (2:1, 3 мл) обрабатывали с использованием метансульфонилхлорида (10 мкл, 0,133 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрировали и очищали с помощью препаративной НРЬС с получением 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(метилсульфонамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (пример 59-1, 3,5 мг, 9%).
!Н ЯМР (500 МГц, метанол-^) δ 7.91-8.01 (2Н, т), 7.83 (1Н, б, 1=7.8 Гц), 7.45 (1Н, б, 1=1.7 Гц), 7.42 (1Н, б, 1=7.8 Гц), 7.34 (1Н, 1, 1=7.8 Гц), 7.12-7.20 (3Н, т), 6.95 (1Н, б, 1=7.8 Гц), 6.88 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 6.73 (1Н, бб, 1=8.5, 2.1 Гц), 2.85 (3Н, 8), 1.90 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 531.0 (М+Н)+.
Также был получен 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(П-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета (пример 59-2, 14 мг, 28%).
!Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 11.67 (1Н, 8), 10.08 (1Н, 8), 8.21 (1Н, Ьг. 8.), 7.97-8.08 (3Н, т), 7.79 (1Н, б, 1=1.8 Гц), 7.53 (1Н, Ьг. 8.), 7.48 (1Н, б, 1=7.3 Гц), 7.26-7.39 (3Н, т), 7.15 (1Н, б, 1=6.5 Гц), 6.93-7.03 (2Н, т), 6.86 (1Н, б, 1=8.3 Гц), 3.46 (6Н, б, 1=9.0 Гц), 1.86 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 607.2 (М-Н)-.
Следующее соединение было получено с использованием способа, продемонстрированного в примерах 59-1 и 59-2, заменяя на пример 54-1 вместо примера 54-5 в качестве исходного вещества
- 143 019041
Пример Название соединения Массовый спектр
59-3 4-(2-фторфенил)-7-(метилсульфонамндо)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 398.1 (М+Н)+
Пример 60-1. Получение 7-(3-изопропилуреидо)-4-(2-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-2карбоксамидо)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Раствор 7 -амино-4-(2-метил-3 -(1 -метил-1Н-имидазол-2-карбоксамидо)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (пример 54-15, 29 мг, 0,066 ммоль) и 2-изоцианатопропана (0,019 мл, 0,198 ммоль) в 1,2дихлорэтане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем при 50°С в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество 2-изоцианатопропана и указанную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью ΗΡΕ-С. Соответствующие отбираемые фракции частично концентрировали, обрабатывали с использованием NаΗСΟз (ад) и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением 7-(3-изопропилуреидо)-4-(2-метил3-(1-метил-1Н-имидазол-2-карбоксамидо)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества бледного розового цвета (15 мг, 43%).
!Н ЯМР (400 МГц, Ι)\18Ο-ιΕ) δ 11.32 (1Н, 8), 9.97 (1Н, 8), 8.37 (1Н, 8), 8.13 (1Н, Ьг. 8.), 7.88 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.81 (1Η, б, 1=1.8 Гц), 7.76 (1Η, б, 1=7.9 Гц), 7.40-7.48 (2Η, т), 7.38 (1Η, 1, 1=7.7 Гц), 7.13 (1Η, б, 1=7.5 Гц), 7.06 (1Η, 8), 6.82-6.92 (2Η, т), 6.73 (1Η, б, 1=8.3 Гц), 5.98 (1Η, б, 1=7.5 Гц), 4.01 (3Η, 8), 3.683.81 (1Η, т), 1.89-1.95 (3Η, т), 1.07 (6Η, б). Массовый спектр т/ζ 524.3 (М+Ы)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 60-1, заменяя пример 54-5 вместо примера 54-15 в качестве исходного вещества и использованием соответствующего изоцианата вместо 2-изоцианатопропана.
Пример Название соединения Массовый спектр
60-2 7-(3-(4-хлорофенил)уреидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)- 2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 605.8 (М+Н)+
60-3 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(3- фенилу реидо)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 571.9 (М+Н)+
60-4 7-(3-этилуреидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2- метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 523.9 (М+Н)+
60-5 7-(3-трет-бутилуреидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 551.9 (М+Н)+
60-6 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(3- изопропилуреидо)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 537.9 (М+Н)+
Пример 61-1. Получение 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(изопропиламино)-9Н-карбазол1-карбоксамида
Суспензию 7-амино-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 54-5, 1 г, 2,210 ммоль), ацетона (3,4 мл, 20 экв.) и уксусной кислоты (0,443 мл, 7,74 ммоль) в 1,2дихлорэтане (220 мл) обрабатывали с использованием триацетоксиборгидрида натрия (1,639 г, 7,74 ммоль) и перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество триацетоксибор- 144 019041 гидрида натрия (520 мг, 1,1 экв.) и уксусной кислоты (0,19 мл, 1,5 экв) и указанную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь обрабатывали с использованием №1ИСО3 (ац) и органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС. Соответствующие отбираемые фракции делали щелочными с использованием №1ИСО3 (ац) и экстрагировали ΕΐΟΑο. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток растирали в порошок с метанолом с получением 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7(изопропиламино)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества беловатого цвета (520 мг, 48%).
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-'6) δ 11.01 (1Н, 8), 10.09 (1Н, 8), 8.07 (3Н, '', 1=8.8, 5.3 Гц), 7.77 (1Н, ', 1=7.9 Гц), 7.27-7.51 (5Н, т), 7.17 (1Н, ', 1=6.2 Гц), 6.73-6.88 (2Н, т), 6.60 (1Н, ', 1=8.3 Гц), 6.23 (1Н, '', 1=8.8, 2.2 Гц), 5.49 (1Н, ', 1=7.9 Гц), 3.53 (1Н, '', 1=13.8, 6.4 Гц), 1.90 (3Н, 8), 1.04-1.21 (6Н, т). Массовый спектр т/ζ 495.1 (М+Н)+.
Следующие примеры/промежуточные соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 61-1, с использованием соответствующего альдегида или кетона вместо ацетона.
Пример/ Промежуточно е соединение Исходное вещество Название соединения Массовый спектр
61-2 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-( 1-метилпиперидин4-иламино)-9Н-карбазол-1карбоксамид 550.1 (М+Н)+
61-3 Пример 54-14 7-(изонропиламино)-4-(2-метил-3- (1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 489.3 (М+Н)+
61-4 Пример 54-15 7-(изопропиламино)-4-(2-метил-3- (1 -метил-1 Н-ими дазол-2карбоксамидо)фенил)-9Н-карбазол- 1-карбоксамид 481.2 (М+Н)*
61-5 Пример 54-2 4-бромо-7-(изопропиламино)-9Н- карбазол-1 -карбоксамид 346, 348 (М+Н)*
Промежуточно е соединение 61-6 Пример 54-2 (8)-4-бромо-7-((2,2-диметил-1,3диоксолан-4-илметил)амино)-9Нкарбазол-1-карбоксамид 418,420 (М+Н)*
Пример 62-1. Получение 4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(2-оксопирролидин-1-ил)9Н-карбазол-1-карбоксамида
Раствор 7-амино-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 54-14, 60 мг, 0,134 ммоль) в ТНР (3 мл) обрабатывали с использованием ΤΕΑ (0,019 мл, 0,134 ммоль) и раствора 4-бромбутаноилхлорида (24,92 мг, 0,134 ммоль) в ЭСМ (1 мл). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, затем разбавляли ЭСМ, промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток растворяли в ТНР (5 мл) и добавляли к суспензии гидрида натрия (60% масляная дисперсия, 40 мг, 1,000 ммоль, предварительно промытая гексаном) в ТНР (5 мл). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревали при 65°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали ΕΐΟΑο. Органическую фазу сушили и концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 ОСМ-метанол-28% водным гидроксидом аммония) с получением
- 145 019041
4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(2-оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (50 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 10.67 (1Н, 8), 7.96 (1Н, б, 1=7.47 Гц), 7.91 (1Н, 8), 7.74 (1Н, б, 1=7.91 Гц), 7.62-7.67 (1Н, т), 7.52-7.58 (2Н, т), 7.45-7.48 (2Н, т), 7.38-7.42 (1Н, т), 7.22 (1Н, бб, 1=8.79, 1.76 Гц), 7.11 (2Н, б, 1=7.91 Гц), 4.86 (2Н, 8), 3.90-4.02 (2Н, т), 2.66 (2Н, ΐ, 1=8.13 Гц), 2.16-2.25 (2Н, т), 1.94 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 515.3 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 62-1.
Пример/ Промежуточно е соединение Исходное вещество Название соединения Массовый спектр
62-2 Пример 54-5 4-(3-(4-фторбензамидо)-2метилфенил)-7-(2-оксопирролидин1 -ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 521.1 (М+Н)+
62-3 Пример 54-15 4-(2-метил-3-(1-метил-1 Н-имидазол- 2-карбоксамидо)фенил )-7-(2оксопирролидин-1 -ил )-9Н-карбазол1-карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 507.1 (М+Н)+
Промежуточно е соединение 62-4 Пример 54-2 4-бромо-7-(2-оксопирролидин-1-ил)- 9Н-карбазол-1 -карбоксамид 372, 374 (М+Н)+
Промежуточное соединение 63-1. Получение 4-бромо-7-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамида
Вг
Раствор 4-бромо-7-(4-гидрокси-2,2-диметилбутанамидо)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (промежуточное соединение 58-1, 89 мг, 0,213 ммоль), диэтил азодикарбоксилата (0,051 мл, 0,319 ммоль) и трифенилфосфина (84 мг, 0,319 ммоль) в ТНЕ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество диэтилазодикарбоксилата (0,051 мл, 0,319 ммоль) и трифенилфосфина (84 мг, 0,319 ммоль) и эти повторные добавления снова повторяли еще через 1 ч. Указанную смесь разбавляли с использованием ЭСМ, промывали ЫаНСО3 (ац) и водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от ЭСМ до 90:9:1 ЭСМметанол-28% водный гидроксид аммония), затем с помощью препаративной НРЬС. Соответствующие отбираемые фракции делали щелочными 1М водным гидроксидом натрия и экстрагировали дважды с использованием ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили и концентрировали с получением 4-бромо-7-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета (44 мг, 52%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.66 (1Н, б, 1=8.58 Гц), 7.94 (1Н, б, 1=1.54 Гц), 7.73 (1Н, б, 1=8.36 Гц), 7.55 (1Н, бб, 1=8.80, 1.98 Гц), 7.39 (1Н, б, 1=8.14 Гц), 3.97 (2Н, ΐ, 1=6.93 Гц), 2.11 (2Н, ΐ, 1=6.93 Гц), 1.28 (6Н, 8). Массовый спектр т/ζ 400, 402 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 64-1. Получение 4-бромо-7-(2-оксооксазолидин-3-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида
Используя способ примера 62-1, 7-амино-4-бромо-9Н-карбазол-1-карбоксамид (пример 54-2, 650 мг, 2,14 ммоль) и 2-бромэтилхлороформат (534 мг, 2,56 ммоль) превращали в 4-бромо-7-(2-оксооксазолидин-3-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид в виде твердого вещества светло-желтого цвета (688 мг, 71%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.72 (1Н, 8), 8.55 (1Н, б, 1=8.88 Гц), 8.20 (1Н, Ьг. 8.), 8.02 (1Н, б,
- 146 019041
1=2.22 Гц), 7.82 (1Н, б, 1=8.32 Гц), 7.52-7.б0 (2Н, ш), 7.42 (1Н, б, 1=8.05 Гц), 4.47-4.52 (2Н, ш), 4.14-4.20 (2Н, ш). Массовый спектр т/ζ 374, 37б (М+Н)+.
Промежуточное соединение б5-1. Получение 4-бромо-7-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида
Вг
Раствор 7-амино-4-бромо-9Н-карбазол-1-карбоксамид гидробромида (пример 54-2, 700 мг, 1,818 ммоль) и Э1ЕА (0,381 мл, 2,182 ммоль) в ЭМЕ (5 мл) обрабатывали с использованием 1-хлоро-2изоцианатоэтана (230 мг, 2,182 ммоль). Через 2 ч указанную смесь обрабатывали с использованием №1Н (б0% в минеральном масле, 582 мг, 14,54 ммоль). Через 10 мин указанную смесь разбавляли водой. Преципитат собирали фильтрованием, сушили, растирали в порошок с метанолом, снова собирали фильтрованием и сушили с получением 4-бромо-7-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества светло-желтого цвета (410 мг, б0%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-бб) δ 11.55 (1Н, к), 8.4б (1Н, б, 1=8.80 Гц), 8.1б (1Н, Ьг. к.), 7.92 (1Н, к), 7.77 (1Н, б, 1=8.14 Гц), 7.б3-7.б8 (1Н, ш), 7.52 (1Н, Ьг. к.), 7.3б-7.41 (1Н, ш), б.99 (1Н, к), 3.92-3.98 (2Н, ш), 3.43-3.50 (2Н, ш). Массовый спектр т/ζ 373, 375 (М+Н)+.
Пример бб-1. Получение 4-(3-(5-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-оксопирролидин-1 -ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Используя способ примера 31-1, 4-бромо-7-(2-оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (промежуточное соединение б2-4, 40 мг, 0,107 ммоль) и 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)изоиндолин-1-он (промежуточное соединение 50-19, 51,3 мг, 0,140 ммоль) превращали в 4-(3 -(5 -фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-оксопирролидин-1 -ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид (30 мг, 52%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.8б-7.9б (3Н, ш), 7.4б-7.53 (2Н, ш), 7.40-7.45 (1Н, ш), 7.35 (1Н, бб, 1=8.03, 2.01 Гц), 7.25-7.32 (1Н, ш), 7.20 (1Н, бб, 1=8.53, 2.01 Гц), 7.07-7.13 (2Н, ш), 4.92 (2Н, к), 3.97-4.0б (2Н, ш), 2.бб (2Н, 1, 1=8.03 Гц), 2.18-2.29 (2Н, ш), 1.94 (3Н, к). Массовый спектр т/ζ 533.1 (М+Н)+.
Пример бб-2. Получение 7-(изопропиламино)-4-(4-метил-5-(5-метил-1-оксоизоиндолин-2ил)пиридин-3 -ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Используя способ примера 3-2, 4-бромо-7-(изопропиламино)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (пример б1-5, 19,01 мг, 0,055 ммоль) и 5-метил-2-(4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-3-ил)изоиндолин-1-он (промежуточное соединение 50-20, 20 мг, 0,055 ммоль) превращали в 7-(изопропиламино)-4-(4-метил-5-(5-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиридин-3-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (18 мг, б5%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.б5 (1Н, к), 8.4б (1Н, к), 7.79 (1Н, б, 1=7.92 Гц), 7.73 (1Н, б, 1=7.70 Гц), 7.40 (1Н, к), 7.3б (1Н, б, 1=7.70 Гц), б.9б (1Н, б, 1=7.92 Гц), б.80 (1Н, б, 1=8.58 Гц), б.74 (1Н, б, 1=1.98 Гц), б.35-б.54 (1Н, ш), 4.81-4.97 (2Н, ш), 3.53-3.82 (1Н, ш), 2.45 (3Н, к), 1.97 (3Н, к), 1.0б-1.24 (бН, ш). Массовый спектр т/ζ 504.3 (М+Н)+.
Следующие соединения были получены с использованием способов, продемонстрированных в примерах бб-1 и бб-2 и/или тесно связанных способов, и с использованием примеров и промежуточных соединений, показанных в качестве исходных веществ.
I Исходное Массовый
Пример вещество» Название соединения спектр
- 147 019041
66-3 Промежуточно е соединение 55-3, Промежуточно е соединение 50-1 4-(3-амино-2-метилфенил )-7-(4метилпиперазин-1 -ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (соединение получено в виде соли ТЕА) 414.2 (М+Н)+
66-4 Пример 61-5, Промежуточно е соединение 50-1 4-(3-амино-2-метилфенил)-7(изопропиламино)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 373.3 (М+Н)+
66-5 Промежуточно е соединение 62-4, Промежуточно е соединение 50-18 4-(2-метил-3-(5-метил-1 оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(2оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 529.3 (М+Н)+
66-6 Промежуточно е соединение 62-4, Промежуточно е соединение 51-2 4-(3-(5-хлоро-1-оксоизоиндолин-2-ил)2-метилфенил)-7-(2-оксопирролидин-1ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 549.2 (М+Н)+
66-7 Промежуточно е соединение 62-4, Промежуточно е соединение 50-1 4-(3-амино-2-метил фенил )-7-(2оксопирролидин-1 -ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 399.1 (М+Н)+
66-8 Промежуточно е соединение 64-1, Промежуточно е соединение 50-18 4-(2-метил-3-(5-метил-1 оксоизоиндолин-2-ил)фенил )-7-(2оксооксазолидин-3-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 531.3 (М+Н)+
66-9 Промежуточно е соединение 64-1, Промежуточно е соединение 51-2 4-(3-(5-хлоро-1 -оксоизоиндолин-2-ил)- 2- метилфенил)-7-(2-оксооксазолидин- 3- ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 551.2 (М+Н)+
66-10 Промежуточно е соединение 64-1, Промежуточно е соединение 50-4 4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2- ил)фенил)-7-(2-оксооксазолидин-3-ил)- 9Н-карбазол-1 -карбоксамид 517.3 (М+Н)+
66-11 Промежуточно е соединение 65-1, Промежуточно е соединение 50-4 4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2ил )фенил)-7-(2-оксоимидазолидин-1ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 516.3 (М+Н)+
66-12 Промежуточно е соединение 65-1, Промежуточно е соединение 50-18 4-(2-метил-3 -(5-метил-1 оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(2оксоимидазолидин-1-ил)-9Н-карбазол1-карбоксамид 530.3 (М+Н)+
- 148 019041
66-13 Промежуточно е соединение 65-1, Промежуточно е соединение 51-2 4-(3-(5-хлоро-1 -оксоизоиндолин-2-ил)- 2-метилфенил )-7-(2оксонмидазолидин-1 -ил)-9Н-карбазол1 -карбоксамид 550.3 (М+Н)*
66-14 Промежуточно е соединение 65-1, Промежуточно е соединение 50-19 4-(3-(5-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)- 2-метилфенил)-7-(2оксоимидазолидин-1 -ил)-9Н-карбазол- 1 -карбоксамид 534.3 (М+Н)*
66-15 Промежуточно е соединение 61-6, Промежуточно е соединение 50-4 7-(((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)метиламино)-4-(2-метил-3-(1оксоизоикдолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 561.3 (М+Н)*
66-16 Промежуточно е соединение 62-4, Промежуточно е соединение 50-8 4-(2-метил-3-(6-метил-1оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(2оксопирродидин-1 -ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 529.3 (М+Н)*
66-17 Промежуточно е соединение 62-4, Промежуточно е соединение 50-44 4-(3-(циклопропанкарбоксамидо)-2метилфенил)-7-(2-оксопирролидин-1 ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 467.2 (М+Н)*
66-18 Промежуточно е соединение 62-4, Промежуточно е соединение 50-43 4-(2-метил-3-(2-оксо пиперидин-1 ил)фенил)-7-(2-оксопирролидин-1-ил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид 481.3 (М+Н)*
66-19 Промежуточно е соединение 62-4, Промежуточно е соединение 50-29 4-(2-метил-3-(1-оксоизохинолин-2(1Ну ил)фенил)-7-(2-оксопирролидин-1 -ил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид 527.4 (М+Н)*
66-20 Промежуточно е соединение 62-4, Промежуточно е соединение 50-9 4-(3-(6-циано-1-оксоизоиндолин-2-ил)- 2-метил фенил )-7-(2-оксопирролидин-1ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 540.4 (М+Н)*
66-21 Промежуточно е соединение 64-1, Промежуточно е соединение 50-44 4-(3-(циклопропанкарбоксамидо)-2метилфенил)-7-(2-оксооксазолидин-3ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 469.2 (М+Н)*
66-22 Промежуточно е соединение 64-1, Промежуточно е соединение 50-19 4-(3-(5-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)- 2- метилфенил)-7-(2-оксооксазолидин- 3- ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 535.1 (М+Н)*
- 149 019041
66-23 Промежуточно е соединение 64-1, Промежуточно е соединение 50-29 4-(2-метил-3-( 1 -оксоизохинолин-2( 1Н)ил)фенил)-7-(2-оксооксазоли дин-3-ил)9Н-карбазол-1 -карбоксам ид 529.3 (М+Н)+
66-24 Промежуточно е соединение 65-1, Промежуточно е соединение 50-29 4-(2-метил-3-( 1 -оксоизохинолин-2( 1Н)ил)фенил)-7-(2-оксоимидазолидин-1 ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 528.3 (М+Н)+
66-25 Промежуточно е соединение 64-1, Промежуточно е соединение 51-1 4-(3-(6-хлоро-1 -оксоизоиндолин-2-ил)- 2- метил фенил )-7-(2-оксооксазолидин- 3- ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 551.1 (М+Н)+
66-26 Промежуточно е соединение 64-1, Промежуточно е соединение 50-8 4-(2-метил-3-(6-метил-1оксоизоиндолин-2-ил )фенил )-7-(2оксооксазолидин-3-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 531.2 (М+Н)*
66-27 Промежуточно е соединение 65-1, Промежуточно е соединение 50-8 4-(2-метил-3-(6-метил-1- оксоизоиндолин-2-ил)фенил )-7-(2оксоимидазолидин-1 -ил)-9Н-карбазол1-карбоксамид 530.1 (М+Н)+
66-28 Промежуточно е соединение 65-1, Промежуточно е соединение 51-1 4-(3-(6-хлоро-1-оксоизоиндолин-2-ил)- 2-метил фенил )-7-(2оксоимидазолидин-1 -ил)-9Н-карбазол1-карбоксамид 550.1 (М+Н)+
66-29 Промежуточно е соединение 65-1, Промежуточно е соединение 50-5 4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)- 2-метил фенил )-7-(2оксоимидазолидин-1-ил)-9Н-карбазол- 1-карбоксамид 534.2 (М+Н)+
66-30 Промежуточно е соединение 57-51, Промежуточно е соединение 50-8 4-(2-метил-3-(6-метил-1оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7пиваламидо-9Н-карбазол-1карбоксамид 545.2 (М+Н)+
66-31 Промежуточно е соединение 57-51, Промежуточно е соединение 50-5 4-(3-(6-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)- 2-метил фенил )-7-пивал амидо-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 549.2 (М+Н)+
66-32 Промежуточно есоединение 57-51, Промежуточно е соединение 50-18 4-(2-метил-3-(5-метил-1оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7пиваламидо-9Н-карбазол-1 карбоксамид 545.2 (М+Н)+
- 150 019041
66-33 Промежуточно е соединение 57-51, Промежуточно е соединение 51-2 4-(3-(5-хлоро-1-оксоизоиндолин-2-ил)2-метилфенил)-7-пиваламидо-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 565.2 (М+Н/
66-34 Промежуточно е соединение 57-51, Промежуточно е соединение 50-19 4-(3-(5-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)2-метилфенил)-7-пиваламидо-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 549.3 (М+Н)+
66-35 Промежуточно е соединение 58-1, Промежуточно е соединение 50-5 4-(3-( 6-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)2-метилфенил)-7-(4-гидрокси-2,2диметилбутанамидо)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 579.4 (М+Н)+
66-36 Промежуточно е соединение 58-1, Промежуточно е соединение 50-8 7-(4-гидрокси-2,2диметилбутанамидо)-4-(2-метил-3-(6метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид 575.2 (М+Н)+
66-37 Промежуточно е соединение 63-1, Промежуточно е соединение 50-8 7-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1ил)-4-(2-метил-3-(6-метил-1 оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 557.4 (М+Н/
66-38 Промежуточно е соединение 63-1, Промежуточно е соединение 50-5 7-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1ил)-4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 561.4 (М+Н/
66-39 Промежуточно е соединение 57-52, Промежуточно е соединение 50-4 7-(циклопропанкарбоксамидо)-4-(2метил-3 -(1-ОКСОИЗОИНДОЛИН-2Ил)фенИЛ)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 515.1 (М+Н/
66-40 Промежуточно е соединение 64-1, Промежуточно е соединение 50-20 4-(4-метил-5-(5-метил-1 - оксоизоиндолин-2-ил)пиридин-3-ил)-7(2-оксооксазолидин-3-ил)-9Н-карбазол1-карбоксамид 532.2 (М+Н/
66-41 Промежуточно е соединение 65-1, Промежуточно е соединение 50-20 4-(4-мегил-5-(5-мети л-1 оксоизоиндолин-2-ил)пиридин-3-ил)-7(2-оксоимидазолидин-1 -ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксам ид 531.3 (М+Н/
Пример 67-1. Получение 7-(2,3-дигидроксипропиламино)-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида
- 151 019041
Раствор 7-(((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метиламино)-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 66-15, 50 мг, 0,089 ммоль) в ТНЕ (1 мл) обрабатывали с использованием 2М соляной кислоты (4,46 мл, 8,92 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь делали щелочной 1М водным гидроксидом натрия и экстрагировали дважды с использованием ЭСМ. Объединенные органические фазы вместе с некоторым количеством нерастворимого преципитата сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от ЭСМ до 90:9:1 ОСМ-метанол-28% водный гидроксид аммония) с получением 7-(2,3-дигидроксипропиламино)-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества оранжевого цвета (20 мг, 39%).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-'4) δ 7.90 (1Н, ', 1=7.49 Гц), 7.79 (1Н, ', 1=7.77 Гц), 7.67-7.74 (2Н, т), 7.58-7.62 (1Н, т), 7.49-7.55 (2Н, т), 7.42 (1Н, '', 1=6.94, 1.94 Гц), 6.99 (1Н, ', 1=7.77 Гц), 6.86 (1Н, ', 1=8.32 Гц), 6.81 (1Н, ', 1=1.94 Гц), 6.45 (1Н, '', 1=8.74, 1.80 Гц), 4.97 (2Н, 8), 3.88-3.93 (1Н, т), 3.59-3.68 (2Н, т), 3.36-3.39 (1Н, т), 3.14-3.20 (1Н, т), 1.95 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 521.3 (М+Н)+.
Пример 67-2. Получение рацемического 7-(2.3-дигидроксипропокси)-4-(2-метил-3-(6-метил-1оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Раствор рацемического 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1 оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 44-4, 30 мг, 0,052 ммоль) в метанолеЭМ8О обрабатывали с использованием ТЕА (0,5 мл) и указанный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали и очищали препаративной НРЬС с получением 7(2,3-дигидроксипропокси)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (9,4 мг, 32%).
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-'6) δ 11.39 (1Н, 8), 8.16 (1Н, Ьг. 8.), 7.94 (1Н, ', 1=7.7 Гц), 7.54-7.65 (3Н, т), 7.49 (3Н, 1, 1=7.9 Гц), 7.25-7.38 (2Н, т), 6.99 (1Н, ', 1=7.7 Гц), 6.92 (1Н, ', 1=8.8 Гц), 6.60 (1Н, ', 1=1.3 Гц), 4.82-5.01 (3Н, т), 4.60-4.71 (1Н, т), 3.96-4.08 (1Н, т), 3.76-3.96 (2Н, т), 3.48 (2Н, 1, 1=5.6 Гц), 2.44 (3Н, 8), 1.77-1.88 (3Н, т). Массовый спектр т/ζ 536.1 (М+Н)+.
Пример 68-1. Получение 4-бромо-7-((К8)-1,2-дигидроксиэтил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Вг
Стадия 1. Раствор трет-бутоксида калия (3,40 г, 30,3 ммоль) в ТНЕ (249 мл) при 0°С обрабатывали с использованием метилтрифенилфосфония бромида (8,79 г, 24,60 ммоль), с получением ярко-желтой суспензии. Через 1 ч добавляли 4-бромо-7-формил-9Н-карбазол-1-карбоксамид (полученный по способу стадии 1 примера 41-1, 4 г, 9,46 ммоль) и полученную в результате суспензию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли воду и указанную смесь экстрагировали Е1ОАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 70:30 гексан-Е1ОАс до Е1ОАс). Сырое вещество суспендировали в метаноле и преципитат собирали фильтрованием и сушили. Фильтрат концентрировали с получением дополнительного количества твердого вещества, которое собирали фильтрованием, сушили и объединяли с первой порцией с получением 4-бромо-7-винил-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества ярко-коричневого цвета (1,66 г, чистота ок. 90%, 50%).
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-'6) δ 11.68 (1Н, 8), 8.52 (1Н, ', 1=8.3 Гц), 8.06-8.29 (1Н, т), 7.79-7.88 (2Н, т), 7.58 (1Н, Ьг. 8.), 7.35-7.45 (2Н, т), 6.78-6.98 (1Н, т), 5.88 (1Н, ', 1=17.6 Гц), 5.32 (1Н, '). Массовый спектр т/ζ 344, 346 (М+Н)+.
- 152 019041
Стадия 2. Раствор 4-бромо-7-винил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (1,бб г, 4,74 ммоль) и 4метилморфолин Ν-оксида (0,833 г, 7,11 ммоль) в ацетоне (172 мл) и воде (17,2 мл) обрабатывали с использованием тетроксида осмия, 2,5 мас.% в трет-бутаноле (0,238 мл, 0,019 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем обрабатывали с использованием дополнительного количества 4-метилморфолин Ν-оксида (0,8 экв., 0,42 г) и раствора тетроксида осмия (0,004 экв., 0,2 мл). Указанную смесь перемешивали на проятжении выходных дней, затем обрабатывали с использованием сульфита натрия (2,99 г, 23,70 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали через слой целита и твердые вещества промывали с использованием ацетона и ТНЕ. Фильтраты концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 70:30 Е1ОАс-гексан до Е1ОАс, затем 95:5 Е1ОАс-метанол) с получением 4-бромо-7-((В8)-1,2-дигидроксиэтил)9Н-карбазол-1-карбоксамид в виде твердого вещества беловатого цвета (1,47 г, 8б%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-бб) δ 11.45 (1Н, к), 8.33 (1Н, б, 1=8.1 Гц), 8.00 (1Н, Ьг. к.), 7.58-7.б8 (2Н, ш), 7.35 (1Н, Ьг. к.), 7.22 (1Н, б, 1=8.1 Гц), 7.07 (1Н, б, 1=8.4 Гц), 5.14 (1Н, б, 1=4.0 Гц), 4.41-4.02 (2Н, ш), 3.32 (2Н, 1, 1=5.7 Гц). Массовый спектр т/ζ 331, 333 (М+Н-Н2О)+.
Промежуточные соединения б9-1 и б9-2. Получение очищенных энантиомеров 4-бромо-7-(1,2дигидроксиэтил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида.
4-Бром-7-((В8)-1,2-дигидроксиэтил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (пример б8-1, 453 мг) подвергали хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (^Ье1кО-1(В,В) 25x3 см, 5 мМ колонка при 35°С, элюируя 75:25 диоксидом углерода-метанолом со скоростью 180 мл/мин) с получением более быстро элюирующего энантиомера (промежуточное соединение б9-1, 181 мг) и более медленно элюирующего энантиомера (промежуточное соединение б9-2). Установленная чистота энантиомеров составляет >99,5% по данным аналитической хиральной хроматографии. Абсолютные конфигурации определены не были.
Пример 70-1. Получение 7-(В,8)-1,2-дигидроксиэтил)-4-(2-метил-3-(5-метил-1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Используя способ примера 3-2, 4-бромо-7-(1,2-дигидроксиэтил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (пример б8-1, 40 мг, 0,115 ммоль) и 5-метил-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)изоиндолин-1-он (промежуточное соединение 50-18, 41,б мг, 0,115 ммоль) превращали в 7((В8)-1,2-дигидроксиэтил)-4-(2-метил-3-(5-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета (30 мг, 49%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.9б (1Н, б, 1=7.70 Гц), 7.7б (1Н, б, 1=7.70 Гц), 7.бб (1Н, б, 1=4.18 Гц), 7.47-7.57 (3Н, ш), 7.38-7.44 (2Н, ш), 7.02-7.12 (3Н, ш), 4.81-4.85 (1Н, ш), 3.б8-3.72 (2Н, ш), 2.52 (3Н, к), 1.91 (3Н, к). Массовый спектр т/ζ 488.3 (М+Н)+.
Следующие соединения были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 70-1 и или тесно связанных способов, используя промежуточные соединения, показанные вместо промежуточного соединения 50-18.
- 153 019041
Пример Исходное веществом Название соединения Массовый спектр
70-2 Промежуточно е соединение 53-1 7-((К8)-1,2-дигидроксиэтил)-4-(3-(4фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 520.3 (М+Ча)*
70-3 Промежуточно е соединение 50-4 7-((К8)-1,2-дигидроксиэтил)-4-(2- метил-3-(1-оксоизоиндолин-2- ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 515.4 (Μ+Να)+
70-4 Промежуточно е соединение 50-1 4-(3-амино-2-метилфенил)-7-((К8)-1,2дигидроксиэтил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 376.3 (М+Н)+
70-5 Промежуточно е соединение 50-8 7-((К8)-1,2-дигвдроксиэтил)-4-(2метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 529.2 (Μ+Ν3)*
70-6 Промежуточно е соединение 50-5 7-((К8)-1,2-дигидроксиэтил)-4-(3-(бфтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2мети лфени л)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 533.2 (М+№)*
70-7 Промежуточно е соединение 50-19 7-((К8)-1,2-ди гидроксиэтил )-4-(3-(5фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2мети лфени л)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 492.3 (М+Н- Н2О)+
70-8 Промежуточно е соединение 50-20 7-((К8)-1,2-ди гидро кс иэти л)-4-(4 метил-5-(5-метил-1-оксоизоиндолин-2ил)пиридин-3 -ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 507.2 (М+Н)*
70-9 Промежуточно е соединение 50-5 7-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(3-(6-фтор-1оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид1’1 532.2 (М+№Г
70-10 Промежуточно е соединение 50-5 7-( 1,2-дигидроксиэтил)-4-(3-(6-фтор-1оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид(Ь1 532.2 (Μ+Ν*)*
70-11 Промежуточно е соединение 50-8 7-( 1,2-дигидроксиэтил)-4-(2-метил-3(6-метил-1 -оксоизо индолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид1·8·1 529.2 (М+Ыа)+
70-12 Промежуточно е соединение 50-8 7-( 1,2-дигидроксиэтил)-4-(2-метил-3- (6-метил-1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид^1 529.2 (М+Ыа)*
70-13 Промежуточно е соединение 50-27 7-( 1,2-дигидроксиэтил)-4-(3*(6-фтор-4оксохи назо л и н- 3(4 Н) -ил )-2метил фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 523.3 (М+Н)+
70-14 Промежуточно е соединение 50-26 4-(3-(6-хлоро-4-оксохиназолин-3(4Н)ил)-2-метилфенил)-7-(1,2дигидроксиэтил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 539.0 (М+Н)+
70-15 Промежуточно е соединение 50-13 7-( 1,2-дигидроксиэтил )-4-(2-метил-3(1 -оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Низоиндол-2(ЗН)-ил)фенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 478.1 (М+Н- Н2О)+
70-16 Промежуточно е соединение 50-6 7-( 1,2-дигидроксиэтил)-4-(3-(5метокси-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2метилфенил)-9Н-карбазо л-1 карбоксамид 504.1 (М+Н- Н2О)+
- 154 019041
70 А 7 Промежуточно е соединение 50-54 7-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(2-метил-3(хиназолин-4-иламино)фенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 504.1 (М+Н)*
[a] Соединение получено из промежуточного соединения 69-1 [b] Соединение получено из промежуточного соединения 69-2
Промежуточное соединение 71-1. Получение карбазол-1 -карбоксамида
4-бромо-7-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-9Н-
Смесь 4-бромо-7-(1,2-дигидроксиэтил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 68-1, 50 мг, 0,143 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (8,2 мг, 0,043 ммоль) в 2,2-диметоксипропане (1,76 мл, 14,32 ммоль) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли ОМЕ (0,5 мл) и указанную смесь перемешивали в течение ночи. Указанную смесь разбавляли с использованием Е1ОАс и промывали с использованием №1НСО3 (ад) и солевого раствора, затем сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 75:25 до 50:50 гексан-Е1ОАс) с получением 4-бромо-7-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества светло-желтого цвета (40 мг, 75% чистота, 54%). Массовый спектр т/ζ 389, 391 (М+Н)+.
Пример 72-1. Получение 7-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Используя способ примера 3-2, 4-бромо-7-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (промежуточное соединение 71-1, 40 мг, 0,077 ммоль) и 6-метил-2-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоиндолин-1-он (промежуточное соединение 50-8, 30,8 мг, 0,085 ммоль) превращали в 7-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета (23 мг, 88% чистота, 43%).
А ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46) δ 11.60 (1Н, 8), 8.21 (1Н, Ьг. 8.), 8.03 (1Н, 4, 1=7.7 Гц), 7.81 (1Н, 8), 7.557.64 (3Н, т), 7.44-7.55 (3Н, т), 7.34 (1Н, 44, 1=7.5, 1.1 Гц), 6.98-7.07 (2Н, т), 6.87-6.98 (1Н, т), 5.11-5.20 (1Н, т), 4.83-4.99 (2Н, т), 4.32 (1Н, 444, 1=8.0, 6.3, 1.5 Гц), 3.56-3.67 (1Н, т), 2.44 (3Н, 8), 1.83 (3Н, 4, 1=2.9 Гц), 1.51 (3Н, 4, 1=3.7 Гц), 1.43 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 568.2 (М+Ыа)+.
Пример 73-1. Получение 5-бромо-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида
Раствор этил 5-бромо-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 46-1, 2 г, 5,48 ммоль) в ТНЕ (100 мл) охлажденный на ледяной бане, обрабатывали с использованием метиллития (1,6М в простом диэтиловом эфире, 17,11 мл, 27,4 ммоль). Через 1 ч указанную смесь медленно обрабатывали смесью 1М соляной кислоты (20 мл) и льда (20 г). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дважды с использованием ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток растирали в порошок с ЭСМ с получением 5-бромо-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде твердого вещества светло-желтого цвета (1,72 г, 89%).
А ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 7.38 (1Н, 4, 7=8.14 Гц), 7.16 (1Н, 4, 1=8.14 Гц), 3.37-3.45 (1Н, т), 2.90-2.97 (1Н, т), 2.79-2.89 (1Н, т), 2.54-2.64 (1Н, т), 2.20-2.28 (1Н, т), 1.80-1.90 (1Н, т, 1=11.94, 11.94, 4.95, 2.20 Гц), 1.41-1.53 (1Н, т, 1=12.43, 12.43, 12.32, 5.28 Гц), 1.30 (6Н, 8). Массовый спектр т/ζ 351, 353 (М+Н)+.
- 155 019041
Следующее промежуточное соединение также было получено с использованием способа, продемонстрированного в примере 73-1, заменяя промежуточное соединение 48-1 вместо промежуточного соединения 46-1 в качестве исходного вещества.
Промежуточно е соединение Название соединения Массовый спектр
73-2 4-бромо-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н- карбазол-1 -карбоксамид 329, 331 (М+Н1Ь0)+
Промежуточное соединение 74-1. Получение 4-бромо-7-изопропил-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Вг
Суспензию 4-бромо-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (промежуточное соединение 73-2, 300 мг, 0,864 ммоль) в ЭСМ (2 мл) обрабатывали с использованием триэтилсилана (1,380 мл, 8,64 ммоль) и затем медленно с использованием ΤΕА (0,666 мл, 8,64 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Полученную в результате суспензию разбавляли с использованием ЭСМ и полученный в результате раствор промывали с использованием NаΗСΟз (ад). Органическую фазу промывали водой и солевым раствором и сушили и концентрировали с получением 4-бромо-7-изопропил-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (280 мг, 98%).
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 10.50 (1Н, Ьг. 8.), 8.63 (1Н, б, 1=8.1 Гц), 7.32-7.40 (3Н, т), 7.22 (1Н, бб, 1=8.4, 1.3 Гц), 5.97 (2Η, Ьг. 8.), 3.02-3.18 (1Η, т), 1.35 (6Η, б, 1=6.8 Гц). Массовый спектр т/ζ 331, 333 (М +1) +
Промежуточное соединение 75-1. Получение 4-бромо-7-(2-метоксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида
Вг
Раствор 4-бромо-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (промежуточное соединение 73-2, 120 мг, 0,346 ммоль) и ΤΕА (0,013 мл, 0,173 ммоль) в метаноле (2 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении выходных дней. Указанную смесь разбавляли с использованием ЭСМ, промывали 1М водным гидроксидом натрия и водой, сушили и концентрировали. Остаток объединяли с остатком из другой реакции, проведенной с 20 мг промежуточного соединения 73-2, и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя гексаном-ЕЮАс) с получением 4-бромо-7-(2метоксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (112 мг, 77%).
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 10.53 (1Н, Ьг. 8.), 8.68 (1Н, б, 1=8.36 Гц), 7.59 (1Н, б, 1=1.10 Гц), 7.36-7.44 (3Η, т), 3.13 (3Η, 8), 1.64 (6Η, 8). Массовый спектр т/ζ 361, 363 (М+Η)'.
Промежуточное соединение 75-2. Получение 4-бромо-7-(2-(2-гидроксиэтокси)пропан-2-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамида
Вг
Смесь 4-бромо-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (промежуточное соединение 73-2, 300 мг, 0,864 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (8,2 мг, 0,043 ммоль) и этиленгликоля (1,45 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате суспензию обрабатывали с использованием NаΗСΟз (ад) и разбавляли водой. Преципитат собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 4-бромо-7-(2-(2-гидроксиэтокси)пропан-2-ил)9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (324 мг, 96%).
!Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.65 (1Н, б, 1=8.58 Гц), 7.77 (1Н, б, 1=1.10 Гц), 7.75 (1Η, б, 1=8.14 Гц), 7.44 (1Η, бб, 1=8.36, 1.54 Гц), 7.40 (1Η, б), 3.69 (2Η, 1, 1=5.17 Гц), 3.32-3.34 (2Η, т), 1.68 (6Η, 8). Массовый спектр т/ζ 413, 415 (М+Νη)'.
Следующее соединение также было получено с использованием способов, продемонстрированных
- 156 019041 в промежуточных соединениях 75-1 и 75-2, используя пример 70-11 вместо промежуточного соединения 46-1 в качестве исходного вещества.
Пример Название соединения Массовый спектр
75-3 (К8)-7-(2-гидрокси-1-метоксиэТил)-4-(2-метил-3-(6метил-Ι -оксоизо индолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 543.1 (Μ+Νβ)+
Пример 76-1. Получение 5-(3-(5-трет-бутил-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида
Используя способ примера 31-1, 5-бромо-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (пример 73-1, 30 мг, 0,085 ммоль) и 5-трет-бутил-2-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоиндолин-1-он (промежуточное соединение 50-15, 51,9 мг, 0,128 ммоль) превращали в 5-(3-(5-трет-бутил-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (25 мг, 51%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 10.05 (1Н, 8), 7.88 (1Н, бб, 1=8.35, 2.20 Гц), 7.53-7.59 (2Н, т), 7.36 (1Н, бб, 1=7.47, 3.95 Гц), 7.28-7.33 (2Н, т), 7.26-7.28 (1Н, т), 6.90 (1Н, ΐ, 1=7.91 Гц), 4.69-4.83 (2Н, т), 2.90 (1Н, бб, 1=16.04, 5.05 Гц), 2.54-2.67 (1Н, т), 1.96-2.23 (3Н, т), 1.93 (3Н, б, 1=17.14 Гц), 1.74-1.89 (1Н, т), 1.58-1.68 (1Н, т), 1.39 (9Н, 8), 1.31-1.37 (1Н, т), 1.23-1.26 (6Н, т). Массовый спектр т/ζ 550.3 (М+Н)+.
Пример 76-2. Получение 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(8-оксоимидазо[1,2-а]пиразин7(8Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Используя способ примера 3-2, 4-бромо-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (промежуточное соединение 73-2, 30 мг, 0,086 ммоль) и 7-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8(7Н)-он (промежуточное соединение 50-30, 48,6 мг, 0,104 ммоль) превращали в 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(8-оксоимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (4,3 мг, 8,5%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.20 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.94 (1Н, Ьг. 8.), 7.77 (1Н, бб, 1=9.7, 7.9 Гц), 7.66-7.70 (1Н, т), 7.61-7.66 (1Н, т), 7.49 (1Н, бб, 1=14.2, 5.8 Гц), 7.28-7.36 (3Н, т), 7.15-7.29 (2Н, т), 6.937.00 (1Н, т), 6.85-6.90 (1Н, т), 6.79 (1Н, бб, 1=15.4, 7.7 Гц), 6.57 (1Н, б, 1=8.4 Гц), 4.76 (1Н, б, 1=12.5 Гц), 1.52-1.60 (3Н, т), 1.21-1.30 (6Н, т). Массовый спектр т/ζ 514.2 (М+Ыа)+.
Следующие соединения были получены с использованием способов, продемонстрированных в примерах 76-1 и 76-2 и или тесно связанных способов, и используя примеры и промежуточные соедине ния, показанные в качестве исходного вещества.
- 157 019041
Пример Исходное веществом Название соединения Массовый спектр
76-3 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-14 5-(3-(6-трет-бутил-1-оксоизоиндолин- 2-ил)-2-метилфенил)-2-(2гидроксипропан-2 -ил)-2,3,4,9тетраги дро-1 Н-карбазол-8-карбоксамид 550.3 (М+Н)*
76-4 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-5 5-(3-{6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)2-метилфенил)-2-(2-гидроксипропан-2ил )-2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-карбазол-8карбоксамид 512.4 (М+Н)*
76-5 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-8 2- (2- гидрокси пропан-2 -ил)-5 -(2 -метил- 3- (6-метил-1 -оксоизоиндолин-2ил)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид 508.4 (М+Н)*
76-6 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-49 2- (2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил- 3- (3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин2(ЗН)-ил)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро- 1 Н-карбазол-8-карбоксамид 495.4 (М+Н)*
76-7 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-50 (2)-5-(3-(фуро[3,4-с]пиридин-3(1Н)илиденамнно)-2-метилфенил)-2-(2гидроксипропан-2-ил )-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-8-карбоксамид 495.4 (М+Н)*
76-8 Промежуточно е соединение 74-1, Промежуточно е соединение 50-49 7-изопропил-4-(2-метил-3-(3-оксо-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-2(ЗН)ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 475.4 (М+Н)+
76-9 Промежуточно есоединение 74-1, Промежуточно е соединение 50-50 (7)-4-(3-(фуро[3,4-с]пиридин-3(1Н)- илиденамино)-2-метилфенил)-7- изопропил-9Н-карбазол-1-карбоксамид 475.4 (М+Н)+
76-10 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-23 2- (2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил- 3- (2-метил-4-оксохиназолин-3(4Н)ил)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксам ид 421.4 (М+Н/
76-11 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-19 4-(3-(5-фтор-1 -оксоизо индолин-2-ил)- 2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2- ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 490.3 (М+Н- Н2О/
76-12 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-4 7-(2-гидроксипропан-2 -ил )-4-(2-метил- 3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н- карбазол-1 -карбоксамид 472.3 (М+Нн20/
- 158 019041
76-13 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 51-2 4-(3-(5-хлоро-1 -оксоизоиндолин-2-ил)- 2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 506.2 (М+Н- Н2О)+
76-14 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-8 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил- 3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2- ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 486.3 (М+Н- Н2О)+
76-15 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-5 4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)- 2-метилфенил )-7-(2-гидроксипропан-2- ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 530.4 (М+№)+
76-16 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-18 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил- 3-(5-метил-1-оксоизоиндолин-2- ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 486.3 (М+Н- Н3О)+
76-17 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-29 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил- 3-( 1 -оксоизохинолин-2( 1 Н)-ил)фенил)- 9Н-карбазол-1-карбоксамид 502.4 (М+Н)+
76-18 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-49 7-(2-гидроксипропан-2-ил )-4-(2-метил- 3-(3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин- 2(ЗН)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 491.4 (М+Н)+
76-19 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-50 (2)-4-(3-(фуро[3,4-с]пиридин-3(1Н)илиденамино)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 491.4 (М+Н)+
76-20 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-7 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2 -метил- 3-(1-оксо-6- (трифторметил)изоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 540.1 (М+Н- Н2О)+
76-21 Промежуточно е соединение 75-1, Промежуточно е соединение 50-7 7-(2-метоксипропан-2-ил)-4-(2-метил- 3-(1-оксо-6- (трифторметил)изоиндолин-2- ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 594.2 (Μ+Να)+
76-22 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-23 7-(2-гидроксипропан-2-ил )-4-(2-метил- 3-(2-метил-4-оксохиназолин-3(4Н)- ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 517.4 (М+Н)+
- 159 019041
76-23 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-17 4-(3-(4-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)2-мегилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 490.3 (М+Н- Н2О)+
76-24 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-16 4-(3-(7-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)- 2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2- ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 490.4 (М+Н- Н2О)+
76-25 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-24 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил3-(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид 503.4 (М+Н/
76-26 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-25 4-(3-(5-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)ил )-2-метилфенил )-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 521.3 (М+Н/
76-27 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-26 4-(3-(6-хлоро-4-оксохиназолин-3(4Н)ил )-2-метилфенил )-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 537.4 (М+Н/
76-28 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-28 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил- 3-(6-метил-4-оксохиназолин-3(4Н)- ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 517.4 (М+Н/
76-29 Промежуточно е соединение 74-1, Промежуточно е соединение 50-16 4-(3-(7-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)- 2-метилфенил)-7-изопропил-9Нкарбазол-1-карбоксамид 492.4 (М+Н/
76-30 Промежуточно е соединение 74-1, Промежуточно е соединение 50-5 4-(3-(6-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)- 2-метилфенил)-7-изопропил-9Нкарбазол-1-карбоксамид 492.4 (М+Н/
76-31 Промежуточно е соединение 74-1, Промежуточно е соединение 50-7 7-изопропил -4-(2-метил-3-( 1 -оксо-6(трифторметил)изоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 542.4 (М+Н/
76-32 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-6 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(5метокси-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 502.1 (М+Н- Н2О)+
- 1б0 019041
76-33 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-27 4-(3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)- ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 521.4 (М+Н)+
76-34 Промежуточно е соединение 74-1, Промежуточно е соединение 50-27 4-(3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)ил)-2-метилфенил)-7-изопропил-9Нкарбазол-1-карбоксамид 505.4 (М+Н)+
76-35 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-27 5-(3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)- ил)-2-метилфенил )-2-(2гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-8-карбоксамид 525.4 (М+Н)+
76-36 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-1 4-(3-амино-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 374.1 (М+Н)+
76-37 Промежуточно е соединение 75-1, Промежуточно е соединение 50-1 4-(3-амино-2-метил фенил )-7-(2метоксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 356.1 (М+Н- СН3ОН)+
76-38 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-12 7-(2-гидроксипропан-2-ил )-4-(2-метил- 3-( 1 -оксо-1 Н-изоиндол- 2(ЗН,ЗаН,4Н,5Н,6Н,7Н,7аН)- ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 478.1 (М+Н- Н2О)+
76-39 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-13 7-(2-гидроксипропан-2 -ил)-4-(2-метил- 3-(1-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Низоиндол-2(ЗН)-ил)фенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 476.2 (М+Н- Н2О)+
76-40 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-24 2- (2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил- 3- (4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)- 2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-карбазол-8карбоксамид 507.4 (М4-Н)+
76-41 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-25 5-(3-(5-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)- ил)-2-метилфенил )-2-(2гидроксипропан-2-ил )-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-8-карбоксамид 525.4 (М+Н)+
76-42 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-26 5-(3-(6-хлоро-4-оксохиназолин-3(4Н)- ил)-2-метилфенил)-2-(2гидроксипропан-2-ил )-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид 541.4 (М+Н)+
76-43 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-28 2- (2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил- 3- (6-метил-4-оксохиназолин-3(4Н)ил )фенил )-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид 521.4 (М+Н)+
- 161 019041
76-44 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-7 2- (2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил- 3- (1-оксо-6(трифторметил)изоиндолин-2ил)фенил )-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид 562.4 (М+Н)+
76-45 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-12 2- (2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил- 3- (1-оксо-1Н-изоиндол- 2(ЗН,ЗаН,4Н,5Н,6Н,7Н,7аН)· ил)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н- карбазол-8-карбоксамид 500.2 (М+Н)+
76-46 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-13 2- (2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил- 3- ( 1 -оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Низоиндол-2(ЗН)-ил)фенил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-8-карбоксамид 498.2 (М+Н)+
76-47 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-1 5-(3-амино-2-метил фенил )-2-(2гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид 378.2 (М+Н)+
76-48 Промежуточно е соединение 75-2, Промежуточно е соединение 50-7 7-(2-(2-гидроксиэтокси)пропан-2-ил)-4(2-метил-3-( 1 -оксо-6- (трифторметил)изоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 624.2 (М+Иа)+
76-49 Промежуточно е соединение 75-2, Промежуточно е соединение 50-50 (2)-4-(3-(фуро[3,4-с]пиридин-3(1 Н)илиденамино)-2-метил фенил )-7-(2-(2гидроксиэтокси)пропан-2-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 535.2 (М+Н)+
76-50 Промежуточно е соединение 75-1, Промежуточно е соединение 50-49 7-(2-метоксипропан-2-ил )-4-(2 -метил3-(3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин2(ЗН)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 473.1 (М+Н- СН3ОН)+
76-51 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-48 4-(3-( 8-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)ил )-2-метилфенил )-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 521.3 (М+Н)+
76-52 Промежуточно е соединение 75-2, Промежуточно е соединение 50-24 7-(2-(2-гидроксиэтокси)пропан-2-ил)-4- (2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Н)ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 569.1 (Μ+Να)*
76-53 Промежуточно е соединение 75-1, Промежуточно е соединение 50-27 4-(3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)ил)-2-метилфенил)-7-(2метоксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 557.1 (Μ+Να)+
76-54 Промежуточно е соединение 75-2, Промежуточно е соединение 50-27 4-(3-( 6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)ил)-2-метилфенил)-7-(2-(2гидроксиэтокси)пропан-2-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 587.1 (М+№)+
- 162 019041
76-55 Промежуточно е соединение 75-1, Промежуточно е соединение 50-24 7-(2-метоксипропан-2-ил)-4-(2-метил- 3-(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)- 9Н-карбазол-1-карбоксамид 517.1 (М+Н)+
76-56 Промежуточно е соединение 75-1, Промежуточно е соединение 50-5 4-(3-( 6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-йл)2-метилфенил)-7-(2-метоксипропан-2ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 490.0 (М+Н- СН3ОН)+
76-57 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-51 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(8метокси-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 533.2 (М+Н)+
76-58 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-52 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(5метокси-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 533.2 (М+Н)+
76-59 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-53 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(7метокси-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2метилфенил )-9Н-карбазол-1 карбоксамид 533.2 (М+Н)+
- 163 019041
76-60 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-38 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил- 3-(4-оксо-6- (трифторметокси)хиназолин-3(4Н)и л)фенил)-9Н’Карбазоя-1 -карбоксамид 587.1 (М+Н)+
76-61 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-43 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил- 3-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-9Н- карбазол-1 -карбоксамид 456.2 (М+Н)+
76-62 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-9 4-(3-(6-циано-1-оксоизоиндолин-2-ил)- 2-метнлфенил)-7-(2“ГИдроксипропан-2- ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 497.1 (М+Н- Н2О)+
76-63 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-48 5-(3-(8-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)- ил)-2-метилфенил)-2-(2- гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-8-карбоксамид 525.2 (М+Н)*
76-64 Пример 73-1, Промежуточно е соединение 50-51 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(8метокси-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2метилфенил )-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксам ид 537.2 (М+Н)*
76-65 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-58 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил- 3-(8-метил-4-оксохиназолин-3(4Н)- ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 517.2 (М+Н)+
76-66 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-59 7-(2-гидроксипропан-2-ил )-4-(3-(6метокси-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2метилфени л)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 533.2 (М+Н)+
76-67 Промежуточно е соединение 73-2, Промежуточно е соединение 50-60 4-(3-(7-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)- ил)-2-метилфенил)-7-(2- ги дроксип ропан-2 -ил)- 9Н-карбазол -1 карбоксамид 521.1 (М+Н)+
Пример 76-15.
Ή ЯМР (400 МГц, СНЬОКОРОКМ-б) δ ррт 10.60 (1Н, 8), 7.70 (1Н, б, 1=1.10 Гц), 7.63-7.68 (2Н, т), 7.52 (1Н, бб, 1=8.36, 4.40 Гц), 7.44-7.48 (2Н, т), 7.31-7.41 (2Н, т), 7.21 (1Н, бб, 1=8.36, 1.76 Гц), 7.06-7.11 (2Н, т), 4.82 (2Н, 8), 2.01 (1Н, 8), 1.97 (3Н, 8), 1.66 (6Н, 8).
Пример 76-25.
Ή ЯМР (400 МГц, СНЬОКОРОКМ-б) δ ррт 10.57 (1Н, б, 1=15.19 Гц), 8.38-8.43 (1Н, т), 8.15 (1Н, б, 1=6.60 Гц), 7.78-7.84 (2Н, т), 7.68-7.72 (1Н, т), 7.66 (1Н, бб, 1=7.92, 2.20 Гц), 7.42-7.60 (4Н, т), 7.27 (1Н, б), 7.12-7.16 (1Н, т), 6.90-7.08 (1Н, т), 1.91 (3Н, б, 1=11.88 Гц), 1.63-1.67 (6Н, т).
Пример 76-32.
Ή ЯМР (400 МГц, СНЬОКОРОКМ-б) δ ррт 10.56 (1Н, 8), 7.86 (1Н, б, 1=8.36 Гц), 7.67 (1Н, б, 1=1.32 Гц), 7.64 (1Н, б, 1=7.92 Гц), 7.41-7.44 (2Н, т), 7.32-7.37 (1Н, т), 7.19 (1Н, бб, 1=8.36, 1.54 Гц), 7.00-7.10 (4Н, т), 4.77 (2Н, 8), 3.90 (3Н, 8), 1.95 (3Н, 8), 1.63 (6Н, 8).
Пример 76-51.
Ή ЯМР (400 МГц, СНЬОКОРОКМ-б) δ ррт 10.59 (1Н, б), 8.18 (2Н, б, 1=7.26 Гц), 7.71 (1Н, бб, 1=10.01, 0.99 Гц), 7.65 (1Н, ΐ, 1=7.70 Гц), 7.41-7.59 (5Н, т), 7.20-7.29 (1Н, т), 7.07 (1Н, бб, 1=17.83, 7.70
- 164 019041
Гц), 6.87-7.15 (1Н, т), 2.00 (1Н, б, 1=14.97 Гц), 1.89 (3Н, б, 1=12.54 Гц), 1.64 (6Н, 8).
Пример 77-1. Получение 4-(3-(5-фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)9Н-карбазол-1-карбоксамида
Смесь 4-(3 -амино-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида, соль ТРА (пример 66-3, 40 мг, 0.076 ммоль), 5-фторпиколиновой кислоты (16,1 мг, 0,114 ммоль), НОАТ (15,5 мг, 0,114 ммоль) и ЕЭС (29,1 мг, 0,152 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) обрабатывали с использованием ЦГЕА (0,265 мл, 1,516 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали и очищали с помощью препаративной НРЬС с получением 4(3 -(5-фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида, соль ТРА, в виде твердого вещества светлого коричневого цвета (20 мг, 37%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.47 (1Н, б, 1=2.8 Гц), 8.21 (1Н, бб, 1=8.8, 4.5 Гц), 7.85-7.91 (1Н, т), 7.78 (1Н, б, 1=7.8 Гц), 7.72 (1Н, ϊ6, 1=8.6, 2.9 Гц), 7.33 (1Н, ΐ, 1=7.8 Гц), 7.09-7.16 (1Н, т), 7.07 (1Н, б, 1=2.0 Гц), 6.91 (1Н, б, 1=7.8 Гц), 6.81 (1Н, б, 1=8.5 Гц), 6.59 (1Н, бб, 1=8.8, 2.0 Гц), 3.71-3.84 (2Н, т), 3.44-3.55 (2Н, т), 3.10-3.19 (2Н, т), 2.91-3.04 (2Н, т), 2.87 (3Н, 8), 1.93 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 537.1 (М+Н)+.
Пример 77-2. Получение Ы-(3-(1-карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-карбазол-4-ил)-2метилфенил)тиазол-2-карбоксамида
Раствор 4-(3-амино-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, соль ТРА, пример 66-3, 30 мг, 0,047 ммоль) и ТЕА (0,026 мл, 0,187 ммоль) в ЭСМ-ТНЕ (2:1, 3 мл) обрабатывали с использованием тиазол-2-карбонилхлорида, соль соляной кислоты (8,3 мг, 0,056 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной НРЬС с получением Ы-(3-(1-карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-карбазол-4-ил)-2метилфенил)тиазол-2-карбоксамида, соль ТРА, в виде твердого вещества белого цвета (19 мг, 56%).
Ή ЯМР (500 МГц, ЦМ§О-б6) δ 11.24 (1Н, 8), 10.38 (1Н, 8), 8.09-8.14 (1Н, т), 8.07 (1Н, б, 1=3.1 Гц), 8.04 (1Н, б, 1=3.1 Гц), 7.86 (1Н, б, 1=8.0 Гц), 7.57 (1Н, б, 1=7.5 Гц), 7.41 (1Н, Ьг. 8.), 7.34 (1Н, ΐ, 1=7.8 Гц), 7.23 (1Н, б, 1=1.9 Гц), 7.13 (1Н, б, 1=6.7 Гц), 6.87 (1Н, б, 1=7.8 Гц), 6.75 (1Н, б, 1=8.9 Гц), 6.63 (1Н, бб, 1=8.9, 2.2 Гц), 3.69-3.79 (2Н, т), 3.43-3.50 (2Н, т), 3.06-3.18 (2Н, т), 2.87-2.97 (2Н, т), 2.79 (3Н, Ьг. 8.), 1.87 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 525.1 (М+Н)+.
Следующее соединение также было получено с использованием способа, продемонстрированного в примере 77-1
Пример Название соединения Массовый спектр
77-3 М-(3-(1-карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Нкарбазол-4-ил)-2-метилфенил)-5-метилтиазол-2карбоксамид (соединение получено в виде соли ТРА) 539.1 (М+Н)*
Пример 78-1. Получение 7-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(3-(5-фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида
- 165 019041
Раствор 4-(3-амино-2-метилфенил)-7-(1,2-дигидроксиэтил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 70-4, 28 мг, 0,075 ммоль), 5-фторпиколиновой кислоты (15,8 мг, 0,112 ммоль), НОАТ (18,3 мг, 0,134 ммоль) и ЕЭС (28,6 мг, 0,149 ммоль) в ацетонитриле-ТНЕ (2:1, 3 мл) обрабатывали с использованием Э1ЕА (0,039 мл, 0,224 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной НРЬС. Остаток в результате концентрирования соответствующих отбираемых фракций разделяли между ЫаНСО3 (ас.|) и ЕЮАс и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 7-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(3-(5фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества беловатого цвета (20 мг, 53%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.47 (1Н, 8), 10.38 (1Н, 8), 8.74 (1Н, б, 1=2.6 Гц), 8.28 (1Н, бб, 1=8.8, 4.8 Гц), 8.10-8.23 (1Н, т), 7.95-8.04 (2Н, т), 7.87-7.93 (1Н, т), 7.72 (1Н, 8), 7.46-7.52 (1Н, т), 7.43 (1Н, ΐ, 1=7.6 Гц), 7.18 (1Н, б, 1=6.6 Гц), 6.97 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 6.82-6.92 (2Н, т), 5.22 (1Н, ΐ, 1=3.5 Гц), 4.66-4.72 (1Н, т), 4.56-4.64 (1Н, т), 3.44 (2Н, ΐ, 1=6.1 Гц), 1.97 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 521.3 (М+Ыа)+.
Следующее соединение было получено с использованием способа, показанного в примере 78-1.
Пример Название соединения Массовый спектр
78-2 7-( 1,2-дигидроксиэтил)-4-(2-метил-3-( 1 -метил-1Нимидазол-2-карбоксамидо)фенил)-9Н-карбазол-1- 484.4 (М+Н)+
карбоксамид
Пример 79-1. Получение 4-(2-метил-3-(6-метилхиназолин-4-иламино)фенил)-7-(2-оксопирролидин1 -ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида
ΗΝ
Суспензию 4-хлоро-6-метилхиназолина (полученного способом, использованным на стадиях 1 и 2 получения промежуточного соединения 32-1, 16,81 мг, 0,094 ммоль) и 4-(3-амино-2-метилфенил)-7-(2оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (промежуточное соединение 65-1, 25 мг, 0,063 ммоль) в изопропаноле (0,75 мл) обрабатывали с использованием хлороводорода (4М в 1,4-диоксане) (0,019 мл, 0,075 ммоль) и нагревали посредством микроволнового излучения в герметично закрытой пробирке при 140°С в течение 45 мин. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной НРЬС. Остаток в результате концентрирования соответствующих отбираемых фракций разделяли между №1НСО3 (ас.|) и ЕЮАс и водную фазу экстрагировали еще дважды ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением 4-(2-метил-3-(6-метилхиназолин-4-иламино)фенил)-7-(2оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (7,4 мг, 20%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.43 (1Н, 8), 8.22 (1Н, 8), 7.97 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 7.84 (1Н, б, 1=1.3 Гц), 7.67-7.77 (2Н, т), 7.46-7.58 (2Н, т), 7.36 (1Н, бб, 1=7.3, 1.5 Гц), 7.21-7.30 (2Н, т), 7.13 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 3.98-4.07 (2Н, т), 2.65 (2Н, ΐ, 1=8.1 Гц), 2.60 (3Н, 8), 2.18-2.28 (2Н, т), 1.96 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 541.5 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 79-1, используя соответствующий хлорхиназолин вместо 4-хлоро-6-метилхиназолина.
- 166 019041
Пример Название соединения Массовый спектр
79-2 4-(2-метил-3-(7-метилхиназолин-4-иламино)фенил)-7- (2-оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 541.5 (М+Н)+
79-3 4-(3-(6-фторхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7- (2-оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид 545.4 (М+Н)+
79-4 4-(3-(7-фторхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7- (2-оксопирролидин-1 -ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 545.4 (М+Н)*
Пример 80-1. Получение 7-(изопропиламино)-4-(2-метил-3-(8-оксоимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Стадия 1. Раствор трис(дибензилиденацетон)дипалладия (33 мг, 0,036 ммоль) и трициклогексилфосфина (0,182 мл, 0,173 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл), продували азотом, объединяли с 4-бромо-7(изопропиламино)-9Н-карбазол-1-карбоксамидом (пример 61-5, 250 мг, 0,722 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксабороланом) (202 мг, 0,794 ммоль) и ацетатом калия (142 мг, 1,444 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании в герметично закрытой пробирке при 90°С в течение 5,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой и ЕЮАс. Водную фазу экстрагировали дважды с использованием ЕЮАс и объединенные органические фазы сушили и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 60:40 до 20:80 гексан-ЕЮАс) с получением 7-(изопропиламино)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде неочищенного твердого вещества желтого цвета (чистота ок. 35%, 170 мг, 21%), используемого без дополнительной очистки. Массовый спектр т/ζ 394.2 (М+Н)+.
Стадия 2. Суспензию неочищенного 7-(изопропиламино)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (60 мг, 0,053 ммоль), ТЕА соль 7-(3-бромо-2метилфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8(7Н)-она (промежуточное соединение 11-1, 22,3 мг, 0,053 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (3,1 мг, 0,003 ммоль) и 2М водного карбоната натрия (0,080 мл, 0,160 ммоль) в толуоле-этаноле (4:1, 1.3 мл) нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной НРЬС. Соответствующие отбираемые фракции концентрировали и остаток разделяли между №1НС03 (ад) и ЕЮАс. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением 7-(изопропиламино)-4-(2-метил-3-(8-оксоимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества светлого желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 10.83-10.99 (1Н, т), 8.01 (1Н, Ьг. 8.), 7.83 (1Н, бб, 1=4.5, 1.0 Гц), 7.687.77 (1Н, т), 7.59-7.67 (1Н, т), 7.38-7.50 (3Н, т), 7.24-7.38 (2Н, т), 7.08 (1Н, бб, 1=8.4, 5.9 Гц), 6.76-6.87 (1.55Н, т), 6.73 (1Н, бб, 1=7.4, 1.9 Гц), 6.48 (0.45Н, б, 1=8.8 Гц), 6.13-6.29 (1Н, т), 5.44 (1Н, ΐ, 1=8.3 Гц), 3.40-3.55 (1Н, т), 1.70 (3Н, б, 1=11.4 Гц), 1.09 (6Н, ϊ6, 1=5.8, 3.4 Гц). Массовый спектр т/ζ 491.3 (Μ+НЦ.
Следующее соединение также было получено с использованием способов, продемонстрированных в примере 80-1, используя промежуточное соединение 29-1 вместо промежуточного соединения 11-1.
Пример Название соединения Массовый спектр
80-2 7-(изопропиламино)-4-(2-метил-3-(2-метил-8оксоимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)фенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 505.2 (М+Н)+
Пример 81-1. Получение 4-(3-(8-фторхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
- 167 019041
Стадия 1. Раствор трис(дибензилиденацетон)дипалладия (274 мг, 0,30 ммоль) и трициклогексилфосфина (1,51 мл, 1,438 ммоль) в 1,4-диоксане (75 мл), который продули азотом, объединяли с 4-бромо7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамидом (пример 73-1, 2,08 г, 5,99 ммоль),
4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксабороланом) (1,826 г, 7,19 ммоль) и ацетатом калия (1,176 г, 11,98 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании в герметично закрытой пробирке при 90°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и твердые вещества промывали с использованием Е1ОАс. Фильтрат концентрировали и остаток подвергали колоночной хроматографии (элюируя градиентом от 60:40 гексан-Е1ОАс до Е1ОАс) с получением 7-(2-гидроксипропан-2-ил)4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде неочищенного твердого вещества желтого цвета (2,03 г, 72%), используемого без дополнительной очистки. Массовый спектр т/ζ 377.2 (М+Н-Н2О)+.
Стадия 2. Смесь 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (чистота ок. 60%, 35 мг, 0,053 ммоль), Ы-(3-бромо-2-метилфенил)-8фторхиназолин-4-амина (промежуточное соединение 32-7, 17,69 мг, 0,053 ммоль) и 2М водного карбоната натрия (0,067 мл, 0,133 ммоль) в толуоле (0,8 мл) и этанол (0,200 мл) продували аргоном, обрабатывали с использованием тетракис(трифенилфосфин)палладия (3,1 мг, 0,003 ммоль) и нагревали при 90°С в герметично закрытой пробирке в течение 16,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС и соответствующие отбираемые фракции обрабатывали с использованием №НСО3, (ас|) и частично концентрировали при комнатной температуре. Полученную в результате водную суспензию фильтровали и преципитат промывали водой и сушили с получением 4-(3-(8-фторхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (18,0 мг, 61%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11.41 (1Н, 8), 10.08 (1Н, 8), 8.56 (1Н, 8), 8.35 (1Н, й, 1=8.4 Гц), 8.16 (1Н, Ьг. 8.), 7.99 (1Н, й, 1=7.9 Гц), 7.87 (1Н, 8), 7.70 (1Н, йй, 1=10.2, 8.3 Гц), 7.60 (1Н, 1й, 1=8.1, 5.2 Гц), 7.42-7.54 (3Н, т), 7.28 (1Н, йй, 1=7.3, 1.3 Гц), 7.11 (2Н, 8), 7.01 (1Н, й, 1=7.7 Гц), 5.00 (1Н, 8), 1.85 (3Н, 8), 1.49 (6Н, 8). Массовый спектр т/ζ 520.1 (М+Н)+.
Следующие соединения были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 81-1 и или тесно связанных способов, и используя промежуточные соединения, показанные вместо промежуточного соединения 32-7.
Пример/ Промежуточно е соединение Исходное вещество? Название соединения Массовый спектр
81-2 Промежуточно е соединение 29-2 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4(2-метил-3*(2-метил-8оксоимидазо[1 ^2-а]ппразин7(8Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол- 1-карбоксамид 506.3 (М+Н)+
- 168 019041
81-3 Промежуточно е соединение 29-1 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4- (2-метил-3-(3-метил-8оксоимидазо[1,2-а]пиразин7(8Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол- 1-карбоксамид 506.3 (М+Н/
81-4 Промежуточно е соединение 31-1 4-(3-((1Н-индазол-1-ил)метил)- 2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 489.3 (М+Н/
81-5 Промежуточно е соединение 31-2 4-(3-((2Н-индазол-2-ил)метил)· 2-метилфенил )-7-(2гидроксипропан-2-ил )-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 489.3 (М+Н/
81-6 Промежуточно е соединение 31-3 4-(3-((1 Н-бензо[<1]имидазол-1 ил)метил)-2’МетйлфенйЛ )-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 489.3 (М+Н/
81-7 Промежуточно е соединение 30-1 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4(2-метил-3-(2-оксо-3-мтолилимидазолидин-1 · ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 555.3 (Μ+Να/
81-8 Промежуточно е соединение 32-2 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4(2-метил-3-(6-метилхиназолин4-иламино)фенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 516.4 (М+Н)*
81-9 Промежуточно е соединение 32-5 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4(2-метил-3-(7-метилхиназолин4-иламино)фенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 516.5 (М+Н)*
81-10 Промежуточно е соединение 32-4 4-(3-(6-фторхиназолин-4иламино)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 520.4 (М+Н/
81-11 Промежуточно е соединение 32-3 4-(3-(7-фторхиназолин-4иламино)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 520.4 (М+Н)*
81-12 Промежуточно е соединение 32-8 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4(3-(6-м ето ксихиназол и н-4иламино)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 532.1 (М+Н/
81-13 Промежуточно е соединение 32-1 7-(2-гндроксипропан-2-ил)-4- (3-(7-метоксихиназолин-4иламино)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 532.1 (М+Н)*
81-14 Промежуточно е соединение 32-6 4-(3 -(5-фторхиназолин-4иламино)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 520.1 (М+Н/
81-15 Промежуточно е соединение 41-2 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4(3-(6-метокси-1 -оксо-3,4дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)2-метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 535.2 (М+Н)*
81-16 Промежуточно е соединение 41-4 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4(2-метил-3-(1-оксо-1.2,3,4тетрагидроизохинолнн-5илокси)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 502.1 (М+Н- Н2о/
- 169 019041
81-17 Промежуточно е соединение 41-3 4-(3-(5-гидрокси-1 -оксо-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид 542.1 (М+Иа)*
81-18 Промежуточно е соединение 41-5 4-(3-(7-хлоро-1-оксо-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 538.2 (М+Н)+
81-19 Промежуточно е соединение 41-1 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4(2-метил-3-( 1 -оксо-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 504.1 (М+Н)+
81-20 Промежуточно е соединение 41-6 4-(3-( 6-фтор-1 -оксо-3,4дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 522.1 (М+Н)*
81-21 Промежуточно е соединение 41-7 4-(3-(3,4-диметил-2-оксо-2,5дигидро-1 Н-пиррол-1 -ил)-2метилфенил )-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид 490.1 (Μ+Νβ)*
81-22 Промежуточно е соединение 41-8 7-(2-гидроксипропан-2-ил)*4(2-метил-3-(3-метил-2оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)9Н-карбазол-1 -карбоксам ид 466.1 (М+Н)*
81-23 Промежуточно е соединение 41-9 4-(3-(4,4-диметил-2оксопирролидин-1-ил)-2метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 452.1 (М+Н- Н2О)+
81-24 Промежуточно е соединение 42-1 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4- (3-(изобензофуран-1(ЗН)илиденметил)-2-метилфенил)9Н-карбазол-1-карбоксамид 471.0 (М+Н- Н2О)+
Промежуточно 2,6-дибром- 4-(3-бромо-2-метилфенил)-7-(2- 419, 421
е соединение 81-25 1о1иепе гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (М+Н)*
81-26 Промежуточно е соединение 32-9 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4- (2-метил-3-(хиназолин-4иламино)фенил)-9Н-карбазол- 1-карбоксамид 502.2 (М+Н)*
Промежуточно Промежуточно 1-(3-(1-карбамоил-7-(2- 468.3
е соединение е соединение гидроксипропан-2-ил )-9Н- (М+Н-
81-27 41-10 карбазол-4-ил)-2-метил фенил )- 5-оксопирролидин-Зкарбоновая кислота Н2О)*
81-28 Промежуточно е соединение 30-3 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4(2-метил-3-(2-оксо-3фенилимидазолидин-1 ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 542.1 (Μ+Νβ)*
81-29 Промежуточно е соединение 30-4 4-(3-(3-трет-бутил-2оксоимидазолидин-1 -ил)-2метилфенил )-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 521.1 (М+1Ча)*
- 170 019041
81-30 Промежуточно е соединение 45-1 4-(3-(4-карбамоил-2оксопирроли дин-1 -ил)-2метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 507.0 (Μ+Ν3)+
81-31 Промежуточно е соединение 22-1 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4(2-метил-3-((2-оксоиндолин-3илиден)метил)фенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 484.1 (М+Н- Н2О)+
81-32 Промежуточно е соединение 55-1 4-(3-(5-гидрокси-1 · оксоизоиндолин-2-ил)-2метил фен ил) - 7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 528.0 (Μ+Νβ)+
81-33 Промежуточно е соединение 1-3 7-(2-гндроксипропан-2-ил)-4(3-(6-метокси-1оксоизоиндолин-2-ил)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 502.0 (М+Н- Н2О)+
81-34 Промежуточно е соединение 30-2 4-(3-(3-бензил-2оксои ми дазол и дин-1 -ил) -2метилфенил)-7-(2гндроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 555.2 (М+Ха)'
81-35 Промежуточно е соединение 56-1 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4(2-метил-3-(2-оксо-4-фенил2,3-диги дро-1Н-имидазол -1 ил)фени л)-9 Н - карбазол-1 карбоксамид 539.1 (М+Ха)
81-36 Промежуточно е соединение 57-1 бензил 1-(3-(1-карбамоил-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-4-ил)-2-метилфенил)2-оксопирролидин-Зилкарбамат 573.2 (М+Н- Н2О)+
Пример 81-15. Ή ЯМР (400 МГц, СНЬОКОЕОКМ-ά) δ ррт 8.09-8.15 (1Н, т), 7.61-7.68 (2Н, т), 7.38-7.42 (2Н, т), 7.22-7.33 (3Н, т), 7.09-7.15 (1Н, т), 6.86-6.93 (1Н, т), 6.74 (1Н, ΐ), 4.03-4.09 (1Н, т), 3.87 (3Н, ά, 1=2.42 Гц), 3.76-3.85 (1Н, т), 3.18-3.30 (1Н, т), 3.09 (1Н, άάά, 1=16.29, 5.39, 5.17 Гц), 1.97-2.02 (3Н, т), 1.61-1.66 (6Н, т).
Пример 82-1. Получение 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(4-метокси-2-оксо-2,5-дигидро-1Нпиррол-1 -ил)-2-метил фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Смесь 4-(3-бромо-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (промежуточное соединение 81-25, 70 мг, 0,160 ммоль), 4-метокси-1Н-пиррол-2(5Н)-она (362 мг, 3,20 ммоль), карбоната цезия (78 мг, 0,24 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (14,7 мг, 0,016 ммоль) и 4,5бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (ксантфос, 27,8 мг, 0,048 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) продували азотом и нагревали посредством микроволнового излучения в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 1 ч. Указанную смесь разбавляли с использованием ЭСМ. промывали с использованием ЫаНСОз (ац), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС и соответствующие отбираемые фракции обрабатывали с использованием №1НСО3 (ац) и экстрагировали ЭСМ.
Объединенные органические фазы промывали водой, сушили и концентрировали с получением в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 27%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 7.91 (1Н, ά, 1=7.70 Гц), 7.73 (1Н, ά, 1=0.88 Гц), 7.39-7.46 (2Н, т), 7.31-7.34 (1Н, т), 7.09 (1Н, άά, 1=8.47, 1.65 Гц), 7.01 (1Н, ά, 1=7.70 Гц), 6.98 (1Н, ά, 1=8.36 Гц), 5.29 (1Н, 8), 4.37-4.49 (2Н, т), 3.91 (3Н, 8), 1.90 (3Н, 8), 1.58 (3Н, 8), 1.57 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 492.0 (М+Ыа)+.
- 171 019041
Примеры 83-1 и 83-2. Получение (К8)-2-(8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-2-ил)-2-гидроксиэтилбутирата и (К8)-1-(8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метил-1оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-ил)этан-1,2-диил дибутирата
Раствор 7-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (пример 70-11, 30 мг, 0,059 ммоль), масляного ангидрида (29 мкл, 0,178 ммоль) и пиридин (48 мкл, 0,593 ммоль) в ТНР-ЭСМ (1:1, 2,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество масляного ангидрида (0,03 мл, 3 экв.) и указанную смесь снова перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной НРЬС. Соответствующие отбираемые фракции частично концентрировали и полученную в результате водную суспензию обрабатывали с использованием №1НСО3 (ас.|). Преципитат собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением (К8)-2-(8-карбамоил-5-(2-метил-3(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-ил)-2-гидроксиэтилбутирата в виде твердого вещества белого цвета (пример 83-1, 10,5 мг, 28%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЦМ§О-б6) δ 11.53 (1Н, 8), 8.19 (1Н, Ьг. 8.), 8.02 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.76 (1Н, б, 1=10.1 Гц), 7.54-7.64 (3Н, т), 7.50 (3Н, ΐ, 1=7.0 Гц), 7.34 (1Н, бб, 1=7.7, 1.1 Гц), 6.93-7.06 ( Н, т), 5.60 (1Н, бб, 1=8.9, 4.3 Гц), 4.89-4.94 (2Н, т), 4.82-4.89 (1Н, т), 4.05-4.13 (2Н, т), 2.44 (3Н, 8), 2.27 (2Н, ϊ6, 1=7.3, 1.1 Гц), 1.83 (3Н, 8), 1.51 (2Н, цб, 1=7.3, 1.8 Гц), 0.83 (3Н, ϊ6, 1=7.4, 2.2 Гц). Массовый спектр т/ζ 599.2 (М+Ыа)+.
Также был выделен (К8)-1-(8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-2-ил)этан-1,2-диилбутират в виде твердого вещества белого цвета (пример 83-2, 16 мг, 41%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.87 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 7.57 (2 Н, б, 1=10.1 Гц), 7.34-7.48 (4Н, т),
7.30 (1Н, бб, 1=6.9, 1.9 Гц), 6.89-7.06 (3Н, т), 5.95-6.11 (1Н, т), 4.80 (2Н, 8), 4.21-4.36 (2Н, т), 2.38 (3Н, 8), 2.24-2.33 (2Н, т), 2.19 (2Н, ϊ6, 1=7.3, 1.1 Гц), 1.80 (3Н, 8), 1.44-1.63 (4Н, т), 0.76-0.90 (6Н, т). Массовый спектр т/ζ 668.3 (М+Ыа)+.
Пример 83-3 и 83-4. Получение 1-(8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2ил)фенил)-9Н-карбазол-2-ил)этан-1.2-диил бис(2-аминопропаноата) и 2-(8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-ил)-2-гидроксиэтил 2-аминопропаноата
Раствор 7-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (пример 70-11, 30 мг, 0,059 ммоль), 2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановой кислоты (11,8 мг, 0,062 ммоль), ЕЭС (34,1 мг, 0,178 ммоль) и ЭМАР (2,2 мг, 0,018 ммоль) в ЭМЕ (2.4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 2-(третбутоксикарбониламино)пропановой кислоты (16 мг) и ЕЭС (17 мг, 1,5 экв.) и указанную смесь снова пе
- 172 019041 ремешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли ТЕА (0,3 мл) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем при 60°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной НРЬС. Соответствующие отбираемые фракции концентрировали, обрабатывали с использованием хлороводорода (4М в 1,4-диоксане) и воды и указанную смесь лиофилизировали с получением 1-(8карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-ил)этан-1,2-диил бис(2аминопропаноата), соли соляной кислоты в виде твердого вещества белого цвета (17 мг, 37%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.44-11.63 (1Н, т), 8.43 (6Н, Ьг. 8.), 8.17 (1Н, Ьг. 8.), 7.93-8.06 (1Н, т), 7.69-7.85 (1Н, т), 7.34-7.62 (6Н, т), 7.16-7.29 (1Н, т), 6.86-7.09 (3Н, т), 5.98-6.17 (1Н, т), 4.72-4.96 (2Н, т), 4.31-4.65 (2Н, т), 3.96-4.25 (2Н, т), 2.38 (3Н, 8), 1.76 (3Н, 8), 1.43 (3Н, бб, 1=7.0, 3.7 Гц), 1.24-1.38 (3Н, т). Массовый спектр т/ζ 648.2 (М+Н)+.
Также был выделен 2-(8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-2-ил)-2-гидроксиэтил 2-аминопропаноат, соль ТЕА, в виде твердого вещества белого цвета (4 мг, 9%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.85-7.91 (1Н, т), 7.53-7.60 (2Н, т), 7.38-7.48 (4Н, т), 7.26-7.33 (1Н, т), 7.02-7.09 (1Н, т), 6.94-7.02 (2Н, т), 5.90-5.97 (0.3Н, т), 4.99 (0.7Н, бб, 1=7.3, 3.7 Гц), 4.78-4.84 (2Н, т), 3.72-4.42 (3Н, т), 2.38 (3Н, 8), 1.75-1.82 (3Н, т), 1.34-1.57 (3Н, т). Массовый спектр т/ζ 577.2 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примерах с 83-1 по 83-4, используя соответствующую кислоту или ангидрид кислоты.
Пример Название соединения Массовый спектр
83-5 1 -(8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метил-1 оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-ил)этан- 1,2-диил диацетат 612.2 (М-\а)+
83-6 1-(8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метШ1-1 оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н'Карбазол-2-ил)этан1,2-диил бис(2-амино-3-метялбутаноат) (соединение получено в виде соли соляной кислоты) 704.2 (М+Н)+
83-7 2-(8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метил-1 - оксо изоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карб азол-2-ил)-2гидроксиэтил 2-амино-З-метилбутаноат (соединение получено в виде соли ТРА) 605.1 (М+Н)+
Промежуточное соединение 84-1. Получение 4-(2-фтор-3 -гидроксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Раствор 4-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 3-137, 3,6 г, 7,82 ммоль) в ЭСМ (42 мл) перемешивали при 0°С и обрабатывали трехбромистым бором (1М в ЭСМ, 94 мл, 94 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь снова охлаждали до 0°С и медленно обрабатывали метанолом. Смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия (элюируя 90:10 ЕЮАс-метанолом) с получением 4-(2-фтор-3-гидроксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида в виде светло окрашенного твердого вещества (2,0 г, 57%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.75 (8, 1Н), 10.08 (8, 1Н), 8.25 (Ьг. 8., 1Н), 8.05 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.81 (8, 1Н), 7.59 (Ьг. 8., 1Н), 7.17 (т, 3 ), 7.11 (б, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 6.99 (бб, 1 = 8.0, 1.2 Гц, 1Н), 6.91 (ΐ, 1 = 7.2 Гц, 1Н), 3.51 (Ьг. 8., 2Н), 3.34 (т, 5Н), 2.34 (Ьг. 8., 4Н). Массовый спектр т/ζ 447.0 (М+Н)+.
Пример 85-1 Получение 4-(3-(2-(диметиламино)этокси)-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
- 173 019041
Смесь 4-(2-фтор-3-гидроксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (промежуточное соединение 84-1, 20 мг, 0,045 ммоль) и трифенилфосфина на полимерной основе (2,63 ммоль/г, 0,358 ммоль) в 1,4-диоксане обрабатывали при 0°С раствором диэтилазодикарбоксилата (19,5 мг, 0,157 ммоль) в ТНЕ (0,5 мл), после чего через 5 мин раствором 2-(диметиламино)этанола (10 мг, 0,112 ммоль) в ТНЕ (0,5 мл). Смесь нагревали в герметично закрытой пробирке микроволновым излучением при 90-100°С в течение 30 мин. Полученную в результате смесь фильтровали, твердые вещества промывали с использованием метанола и фильтраты концентрировали и очищали с помощью препаративной НРЬС с получением 4-(3-(2-(диметиламино)этокси)-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида. Массовый спектр т/ζ 518.2 (М+Н)+. Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 85-1, используя соответствующий спирт вместо 2-(диметиламино)этанола.
Пример Название соединения Массовый спектр
85-2 4-(2-фтор-3-фенэтоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазо л-1 -карбоксамид 551.2 (М+Н)+
85-3 4-(2-фтор-3-(изопентилокси)фенил )-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил )-9Н-карбазол-1 карбоксамид 517.2 (М+Н)*
85-4 4-(2-фтор-3-пропоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 489.2 (М+Н)+
85-5 4-(2-фтор-3-(3-фецилпропокси)фенил)-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 565.2 (М+Н)+
85-6 4-(2-фтор-3-(4-фенилбутокси)фенил)-7-(4метилпиперазип-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 579.2 (М+Н)+
85-7 4-(2-фтор-3-(2-(1 -метилпирролидин-2- ил)этокси)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)- 9Н-карбазол-1 -карбоксамид 558.2 (М+Н)*
- 174 019041
85-8 4-(3-этокси-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1- карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 475.2 (М+Н)+
85-9 4-(3-(бензилокси)-2-фторфенил)-7-(4метилпнперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазо л-1 карбоксамид 537.2 (М+Н)+
85-10 4-(2-фтор-3-(4-метоксибензилокси)фенил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 567.2 (М+Н)+
85-11 4-(2-фтор-3-изобутоксифенил)-7-(4-метилпиперазин- 1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид 503.2 (М+Н)+
85-12 4’(2-фтор-3-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил)-7- (4-метилпиперазин-1-карбонил )-9Н-карбазол-1карбоксамид 544.2 (М+Н)+
85-13 4-(2-фтор-3-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 558.2 (М+Н)+
85-14 4-(2-фтор-3-изопрог10ксифенил )-7-(4метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 489.2 (М+Н)*
85-15 4-(3-(2-( 1Н-имидазол-1 -ил)этокси)-2-фторфенил)-7(4-метилпилеразин-1 -карбонил )-9Н-карбазол-1 карбоксамид 541.2 (М+Н)+
85-16 4-(2-фтор-3-(пиразин-2-илметокси)фенил)-7-(4метилпнперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид 539.2 (М+Н)+
85-17 4-(2-фтор-3-(тиазол-2-илметокси)фенил)-7-(4металпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид 544.2 (М+Н)+
Пример 86-1. Получение 4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(метилсульфонамидометил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида
Суспензию 7-(аминометил)-4-бромо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (стадия 2 примера 33-1, 100 мг, 0,314 ммоль) и ТЕА (0,110 мл, 0,786 ммоль) в ЭМЕ-ТНЕ-ЭСМ (25:25:50, 6 мл) обрабатывали по каплям метансульфонилхлоридом (37 мкл, 0,471 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разделяли между №НСО3 (ац) и Е1ОАс и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением сырого 4-бромо-7(метилсульфонамидометил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета (130 мг, 88%). Без очистки, используя способ примера 3-2, это вещество (25 мг, 0,063 ммоль) и 6-фтор-2-(2метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоиндолин-1-он (промежуточное соединение 50-5, 27,8 мг, 0.076 ммоль) превращали в 4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7(метилсульфонамидометил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (22 мг, 58%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11.58 (1Н, 8), 8.20 (1Н, Ьг. 8.), 8.03 (1Н, й, 1=7.9 Гц), 7.70-7.78 (2Н, т), 7.45-7.67 (6Н, т), 7.36 (1Н, йй, 1=7.7, 1.1 Гц), 7.00-7.07 (2Н, т), 6.93-7.00 (1Н, т), 4.86-5.04 (2Н, т), 4.26 (2Н, й, 1=6.2 Гц), 2.87 (3Н, 8), 1.84 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 557.1 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 86-1 и или тесно связанных способов, и используя промежуточные соединения, показанные вместо промежуточного соединения 50-5.
- 175 019041
Исходное
Массовый
Название соединения веществом спектр
86-2 Промежуточно е соединение 50-8 4-(2-метил-3-(6-метил-1 оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7(метилсульфонамидометил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 553.1 (М+Н)+
86-3 Промежуточно е соединение 50-51 4-(3-(8-метокси-4-оксохиназолин3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7(метилсульфонамидометил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 582.1 (М+Н)+
86-4 Промежуточно е соединение 50-48 4-(3-(8-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)- ил)-2-метилфенил)-7(метилсульфонамидометил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид 570.0 (М+Н)+
Пример 87-1. Получение 4-(3 -(4-(диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Раствор 1 -(3 -(1 -карбамоил-7 -(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-4-ил)-2-метилфенил)-5 -оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 81-27, 49 мг, 0,101 ммоль), диметиламина (2Μ В ТНЕ, 0,252 мл, 0,505 ммоль), ЕЭС (38,7 мг, 0,202 ммоль) и НОВТ (30,9 мг, 0,202 ммоль) в ТНЕ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Дополнительное количество диметиламина (2Μ в ТНЕ, 0,252 мл, 0,505 ммоль), ЕЭС (38,7 мг, 0,202 ммоль) и НОВТ (30,9 мг, 0,202 ммоль) добавляли вместе с ΩΜΡ (0,5 мл) и указанную смесь снова перемешивали в течение ночи. Указанную смесь разбавляли с использованием Οί,'Μ, промывали с использованием ЫаНС03 (ад), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС и соответствующие отбираемые фракции делали щелочными 1М водным гидроксидом натрия и экстрагировали дважды с использованием Ωί,'Μ. Органическую фазу промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя ^СΜ-метанолом-аммиаком) с получением 4-(3-(4-(диметилкарбамоил)-2оксопирролидин-1-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (8 мг, 15%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.91 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 7.73 (1Н, б, 1=1.1 Гц), 7.40-7.49 (2Н, т), 7.33 (1Н, бб, 1=6.5, 2.3 Гц), 7.07 (1Н, ббб, 1=8.5, 1.4, 1.3 Гц), 7.01 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 6.94 (1Н, Ьг. 8.), 3.84-4.13 (3Н, т), 3.13 (3Н, 2 8), 2.97 (3Н, 2 8), 2.85-2.94 (1Н, т), 2.74-2.83 (1Н, т), 1.93 (3Н, 8), 1.57 (6Н, 2 8). Массовый спектр т/ζ 495.1 (Μ+Н-НЮЦ.
Пример 88-1. Получение 4-(3-(3,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида
Смесь 4-(3 -(3,4-диметил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1 -ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 81-21, 20 мг, 0,043 ммоль) и муравьинокислого аммония (27,0 мг, 0,428 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывали с использованием 10% палладия на угле (20 мг, 0,019 ммоль). Указанную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2
ч. Добавляли дополнительное количество муравьинокислого аммония (27,0 мг, 0,428 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще муравьинокислого аммония (57 мг) и 10% палладия на угле (40 мг) и еще через 6 ч добавляли дополнительное количество муравьинокислого аммония (57 мг). Смесь снова перемешивали в течение ночи, затем разбавляли с использованием Ωί,'Μ и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой, сушили и концентрировали. Ос- 176 019041 таток очищали препаративной НРЬС и соответствующие отбираемые фракции делали щелочными 1М водным гидроксидом натрия и экстрагировали дважды с использованием ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили и концентрировали с получением 4-(3-(3,4-диметил-2оксопирролидин-1-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (11 мг, 55%), которое представляло собой смесь диастереомеров. Массовый спектр т/ζ 452.1 (М+Н-Н2О)+.
Пример 89-1. Получение 4-(3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метилсульфонилметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида о
Стадия 1. Смесь 4-бромо-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (пример 30-2, 403 мг, 1,263 ммоль), Ν-хлоросукцинимида (219 мг, 1,642 ммоль) и трифенилфосфина (431 мг, 1,642 ммоль) в ЭСМ (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали солевым раствором и водный слой экстрагировали ЭСМ. Водный слой фильтровали и собранный преципитат промывали водой. Органические слои и собранный преципитат объединяли и указанную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ТНР (20 мл) и ЭМ8О (5 мл) и указанный раствор обрабатывали с использованием тиометоксида натрия (115 мг, 1,642 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли ЕЮАс, промывали дважды водой и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя ЕЮАс-гексаном) с получением 4-бромо-7-(метилтиометил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (168 мг, 38%), используемого без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.67 (1Н, б, 1=8.1 Гц), 7.46-7.52 (2Н, т), 7.36-7.41 (1Н, т), 7.267.29 (1Н, т), 3.87 (2Н, 8), 2.03 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 349, 351 (М+Н)+.
Стадия 2. Суспензию 4-бромо-7-(метилтиометил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (168 мг, 0,481 ммоль) в ЭСМ (10 мл) и ТНР (2 мл) обрабатывали с использованием 3-хлоропероксибензойной кислоты (166 мг, 0,962 ммоль) и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь обрабатывали с использованием NаНСΟ3 (ас.|) и органическую фазу отделяли. Нерастворимое твердое вещество в водной фазе собирали фильтрованием и промывали водой. Органическую фазу и преципитат объединяли и указанную смесь концентрировали. Остаток растирали в порошок с метанолом с получением 4-бромо-7-(метилсульфонилметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (180 мг, 98%), используемого без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ. Массовый спектр т/ζ 403, 405 (М+Н)+.
Стадия 3. В соответствии со способом примера 31-1, но используя ТНР в качестве растворителя вместо толуола-этанола, 4-бромо-7-(метилсульфонилметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (50 мг, 0,131 ммоль) и 6-фтор-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он (промежуточное соединение 50-27, 50 мг, 0,131 ммоль) превращали в 4-(3-(6-фтор-4-оксохиназолин3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метилсульфонилметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета (16 мг, 22%).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.20-8.28 (1Н, т), 7.95-8.02 (2Н, т), 7.82-7.89 (1Н, т), 7.66-7.71 (1Н, т), 7.56-7.66 (2Н, т), 7.47-7.56 (1Н, т), 6.97-7.33 (3Н, т), 4.46-4.52 (2Н, т), 2.84 (3Н, 8), 1.90 (3Н, 8). Массовый спектр т/ζ 555.0 (М+Н)+.
Следующие соединения также были получены с использованием способов, продемонстрированных в примере 89-1, и или тесно связанных способов, используя показанные промежуточные соединения, вместо промежуточного соединения 50-27.
- 177 019041
Пример Исходное веществом Название соединения Массовый спектр
89-2 Промежуточно е соединение 50-5 4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)2-метилфенил)-7- (метилсульфонилметил)-9Н-карбазол- 1-карбоксамид 542.1 (М+Н)+
89-3 Промежуточно е соединение 50-6 4-(3-(5-метокси-1-оксоизоиндолин-2- ил)-2-метилфенил)-7(метилсульфонилметил)-9Н-карбазол- 1-карбоксамид 554.1 (М+Н)+
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (4)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1- (8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-ил)этан-1,2диил бис(2-амино-3-метилбутаноат) гидрохлоридной соли (83-6);
1-(8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-ил)этан-1,2диил диацетата (83-5);
1- (8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-ил)этан-1,2диил бис(2-аминопропаноат) гидрохлоридной соли (в виде белого твердого вещества) (83-3);
1. Соединение в соответствии с формулой (I) или его соль, где пунктирные линии представляют собой либо одинарные, либо двойные связи;
А представляет собой галоген, С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 В, С6-10моно- или бициклический арил, замещенный 0-3 В, 5-14-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и Б, замещенных 0-3 В, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и Б, замещенных 0-3 В;
В представляет собой К1, галоген, циано, нитро, -О-К1, -С(=О)-К1, -С(=О)О-К!, -С(=О)NΚ11-Κ1, -Б(=О)2-К1, ЖпС(=О)-К1, -Ν^^Ν^-Β1, -Ν^ϋ^Θ-Κ1, ^(С(=О)О-К?)2, -Ν^δ^Θ^-Κ1, -^Б^ОЕ-КУ или -ΝΚ11-^1;
К1 представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-3 К1а, С!-6галоалкил, С2-6алкенил, замещенный 0-3 К1а, С2-6алкинил, замещенный 0-3 К1а, С3-10циклоалкил, замещенный 0-3 К1а, С6-10арил, замещенный 0-3 К1а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и Б, замещенных 0-3 К1а, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и Б, замещенных 0-3 К1а;
К1а представляет собой водород, =О, Е, С1, Вг, ОСЕ3, СЕ3, СНЕ2, СЫ, ХОа -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)ГБКЬ, -(СН2)ГС(О)КЬ, -(СН2)ГС(О)ОКЬ, -(СН2)ГОС(О)КЬ, -(СН2)гКК11К11, -(СН2)ГС(ОЖ11К11, -(СН2)гККЬС(О)Кс, -(СН2)гККЬС(О)ОКс, -ХК’ОЩМВЗ'К11, -Б^рМК^'К11, -МК^О^К0, -Б(О)Кс, -Б(О)2Кс, С1-6алкил, замещенный 0-2 Ка, С1-6галоалкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ка, или -(СН2)г-5-7членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и Б(О)р, замещенных 0-1 Ка;
один из Ό1 и Ό2 представляет собой Ό, а другой представляет собой Н или галоген;
Ό представляет собой -К2, галоген, -(С(КП)2)Г-К2, -О-К2, -С(=О)-К2, -С(=О)О-К2, -С(=ОЖП-К2, -Б(=О)2-К2, -Б(=О)-К2, ЖпС(=О)-К2, -№ПС(=О)№П-К2, -Ж.ПС(=О)О-В.2, ^КУ^ОЬ-К2, -ΝΕ.11-^, -С(=ОЖП-О-К2, -ОС(=О)О-К2, -О'С(=О)-К2 или СН=^ОН;
при условии, что А не является галогеном, когда Ό представляет собой -С(=О)О-К2,
К2 представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-3 К2а, С2-6алкенил, замещенный 0-3 К2а, С2-6 алкинил, замещенный 0-3 К2а, С3-10циклоалкил, замещенный 0-3 К2а, С6-юарил, замещенный 0-3 К2а, 5-10членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и Б, замещенных 0-3 К2а, 5-10членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и Б, замещенных 0-3 К2а;
К2а представляет собой водород, =О, Е, С1, Вг, ОСЕ3, СК, NО2, -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)ГБКЬ, -(СН2)ГС(О)КЬ, -(СН2)ГС(О)ОКЬ, -(СН2)ГОС(О)КЬ, -(ОДЖ’У11, -(СН2)ГС(ОЖ11К11, -(СН2)ЖЬС(О)Кс, -(СН2)ЖЬС(О)ОКс, -NΚЬС(О)NΚ11Κ11, -Б(О)рNΚ11Κ11, -NΚЬБ(О)рΚс, -Б(О)Кс, -Б(О)2Кс, С^алкил, замещенный 0-2 Ка, С1-6галоалкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ка, или -(СН2)г-5-7членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и Б(О)р, замещенных 0-2 Ка;
К11 независимо представляет собой водород или С1-4алкил, замещенный 0-1 К1, СН2-фенил или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и
- 178 019041
8(0)р;
альтернативно, Я11 и наряду с другим Я11, Я1 или Я2 на том же атоме азота может присоединяться с образованием азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила или 4-(С1-6алкил)пиперазинила;
Яа представляет собой водород, Ρ, С1, Вг, 0СГ3, СГ3, ΟΉΡ:, ΟΝ, Ν02, -(СИ2)г0ЯЬ, -(СИ2)Г§ЯЬ, -(^2),0(0^, -(СЩХСЩЖ1’, -(СΗ2)ΓΟС(Ο)ЯЬ, -(ОДЖ1^11, -(СЩХСЩЖ11^1, -(СВДЖ'ГЩЖ0, -(СΗ2)ΓNЯЬС(Ο)ΟЯС, -ХЯЬС(0)ХЯ11Я11, -8(0)рХЯ11Я11, -ХЯЬ8(0)рЯс, -8(0)ЯС, -8(0)2ЯС, С^алкил, замещенный 0-1 Яг, С1-6галоалкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(0)р;
альтернативно, два Яа на смежном или том же самом атоме углерода образуют циклический ацеталь формулы -О-(СН2)П-О- или -0-СГ2-0-, где η выбран из 1 или 2;
ЯЬ представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-2 Яб, С1-6галоалкил, С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 Яб, или (СН2)г-фенил, замещенный 0-2 Яб;
Яс представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-1 Яг, С3-6циклоалкил или (СН2)г-фенил, замещенный 0-1 Яг;
Яб представляет собой водород, Ρ, С1, Вг, 00Ρ3, СΡ3, СИ, Ν02, -0Яе, -(СЩХС^ЯС -ХЯеЯе, -\1Ш)!(Ж, С1-6алкил или (СН2)г-фенил;
Яе представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил или (СН2)г-фенил;
Яг представляет собой водород, гало, ΝΗ2, ОН или ОСН3;
г равно 0, 1, 2, 3 или 4 и р равно 0, 1 или 2.
2- (8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-ил)-2гидроксиэтил 2-амино-3-метилбутаноата трифторацетатной соли (83-7);
4-(2-фтор-3-гидроксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (84-1);
4-(3 -(2-(диметиламино)этокси)-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (85-1);
4-(2-фтор-3-фенетоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (85-2);
4-(2-фтор-3-(изопентилокси)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (85-3);
4-(2-фтор-3-пропоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (85-4);
- 204 019041
4-(2-фтор-3-(3-фенилпропокси)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (85-5);
4-(2-фтор-3 -(4-фенилбутокси)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (85-6);
4-(2-фтор-3 -(2-( 1 -метилпирролидин-2-ил)этокси)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (85-7);
4-(3-этокси-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (85-8);
4-(3-(бензилокси)-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (85-9);
4-(2-фтор-3 -(4-метоксибензилокси)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (85-10);
4-(2-фтор-3-изобутоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (85-11);
4-(2-фтор-3 -(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (85-12);
4-(2-фтор-3 -(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (85-13);
4-(2-фтор-3 -изопропоксифенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (85-14);
4-(3-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси)-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (85-15);
4-(2-фтор-3 -(пиразин-2-илметокси)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (85-16);
4-(2-фтор-3 -(тиазол-2-илметокси)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (85-17);
4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(метилсульфонамидометил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (86-1);
4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(метилсульфонамидометил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (86-2);
4-(3-(8-метокси-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метилсульфонамидометил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (86-3);
4-(3-(8-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метилсульфонамидометил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (86-4);
4-(3-(4-(диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)9Н-карбазол-1-карбоксамида (87-1);
4-(3-(3,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (88-1);
4-(3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метилсульфонилметил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (89-1);
4-(3 -(6-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(метилсульфонилметил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (89-2);
4-(3-(5-метокси-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(метилсульфонилметил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (89-3);
7-(гидроксиметил)-4-(2-метил-3 -(4-оксохиназолин-3 (4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (31-9);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (76-25);
4-(3-(8-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (31-14);
4-(3-(8-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (76-51);
7-(гидроксиметил)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (31-11);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (76-14);
4-(3 -(6-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (31-12) и
2- (8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-ил)-2гидроксиэтил 2-аминопропаноата трифторацетатной соли (83-4);
2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(8-метокси-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (76-64);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(8-метил-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (76-65);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(6-метокси-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (76-66);
4-(3-(7-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (76-67);
4-(3-(5-фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (77-1);
Х-(3 -(1 -карбамоил-7 -(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-карбазол-4-ил)-2-метилфенил)тиазол-2карбоксамида трифторацетатной соли (77-2);
Х-(3-(1-карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-карбазол-4-ил)-2-метилфенил)-5-метилтиазол-2карбоксамида трифторацетатной соли (77-3);
7-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(3 -(5-фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (78-1);
7-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(2-метил-3 -(1 -метил-1Н-имидазол-2-карбоксамидо)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (78-2);
4-(2-метил-3-(6-метилхиназолин-4-иламино)фенил)-7-(2-оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (79-1);
4-(2-метил-3 -(7-метилхиназолин-4-иламино)фенил)-7-(2-оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (79-2);
4-(3 -(6-фторхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7-(2-оксопирролидин-1 -ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (79-3);
4-(3 -(7-фторхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7-(2-оксопирролидин-1 -ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (79-4);
7-(изопропиламино)-4-(2-метил-3 -(8-оксоимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (80-1);
7-(изопропиламино)-4-(2-метил-3 -(2-метил-8-оксоимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)фенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (80-2);
4-(3-(8-фторхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (81-1);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(2-метил-8-оксоимидазо [ 1,2-а]пиразин-7 (8Н)-ил)фенил)9Н-карбазол-1-карбоксамида (81-2);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(3 -метил-8-оксоимидазо [ 1,2-а]пиразин-7 (8Н)-ил)фенил)9Н-карбазол-1-карбоксамида (81-3);
4-(3-((1Н-индазол-1-ил)метил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (81-4);
4-(3-((2Н-индазол-2-ил)метил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (81-5);
4-(3 -((1Н-бензо [']имидазол-1 -ил)метил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (81-6);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(2-оксо-3 -метатолилимидазолидин-1 -ил)фенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (81-7);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(6-метилхиназолин-4-иламино)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (81-8);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(7-метилхиназолин-4-иламино)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (81-9);
4-(3-(6-фторхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (81-10);
4-(3-(7-фторхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (81-11);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(6-метоксихиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (81-12);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3 -(7 -метоксихиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (81-13);
4-(3-(5-фторхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (81-14);
- 203 019041
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(6-метокси-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2метилфенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (81-15);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -илокси)фенил)9Н-карбазол-1-карбоксамида (81-16);
4-(3-(5-гидрокси-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (81-17);
4-(3-(7-хлор-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)9Н-карбазол-1-карбоксамида (81-18);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (81-19);
4-(3-(6-фтор-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)9Н-карбазол-1-карбоксамида (81-20);
4-(3-(3,4-диметил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)9Н-карбазол-1-карбоксамида (81-21);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(3 -метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (81-22);
4-(3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (81-23);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(изобензофуран-1(3Н)-илиденметил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (81-24);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(хиназолин-4-иламино)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (81-26);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(2-оксо-3 -фенилимидазолидин-1-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (81-28);
4-(3-(3-трет-бутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (81-29);
4-(3-(4-карбамоил-2-оксопирролидин-1-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (81-30);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-((2-оксоиндолин-3-илиден)метил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (81-31);
4-(3-(5-гидрокси-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (81-32);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3 -(6-метокси-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (81-33);
4-(3-(3-бензил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (81-34);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(2-оксо-4-фенил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)фенил)9Н-карбазол-1 -карбоксамида (81-35);
бензил 1-(3-(1-карбамоил-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-4-ил)-2-метилфенил)-2оксопирролидин-3 -илкарбамата (81-36);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(4-метокси-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (82-1);
(К8)-2-(8-карбамоил-5-(2-метил-3 -(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-ил)-2гидроксиэтил бутирата (83-1);
(К8)-1 -(8-карбамоил-5-(2-метил-3 -(6-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-ил)этан1,2-диил дибутирата (83-2);
(2)-4-(3-(фуро[3,4-с]пиридин-3(Ш)-илиденамино)-2-метилфенил)-7-(2-(2-гидроксиэтокси)пропан-2ил)-9Η-карбазол-1-карбоксамида (76-49);
7-(2-метоксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(3-оксо-1Η-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Η)-ил)фенил)-9Ηкарбазол-1-карбоксамида (76-50);
4-(3-(8-фтор-4-оксохиназолин-3(4Η)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Η-карбазол-1карбоксамида (76-51);
7-(2-(2-гидроксиэтокси)пропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Η)-ил)фенил)-9Η-карбазол1-карбоксамида (76-52);
4-(3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Η)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-метоксипропан-2-ил)-9Η-карбазол-1карбоксамида (76-53);
4-(3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Η)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-(2-гидроксиэтокси)пропан-2-ил)-9Ηкарбазол-1-карбоксамида (76-54);
7-(2-метоксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(4-оксохиназолин-3(4Η)-ил)фенил)-9Η-карбазол-1-карбоксамида (76-55);
4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-метоксипропан-2-ил)-9Η-карбазол-1карбоксамида (76-56);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(8-метокси-4-оксохиназолин-3(4Η)-ил)-2-метилфенил)-9Ηкарбазол-1-карбоксамида (76-57);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(5-метокси-4-оксохиназолин-3(4Η)-ил)-2-метилфенил)-9Ηкарбазол-1-карбоксамида (76-58);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(7-метокси-4-оксохиназолин-3(4Η)-ил)-2-метилфенил)-9Ηкарбазол-1-карбоксамида (76-59);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(4-оксо-6-(трифторметокси)хиназолин-3(4Η)-ил)фенил)‘Η-карбазол-1 -карбоксамида (76-60);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-9Η-карбазол-1-карбоксамида (76-61);
- 202 019041
4- (3-(6-циано-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (76-62);
5- (3-(8-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (76-63);
2,3,4,9-тетрагидро-1Η-карбазол-8-карбоксамида (76-46);
5-(3-амино-2-метилфенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Η-карбазол-8карбоксамида (76-47);
7-(2-(2-гидроксиэтокси)пропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(1-оксо-6-(трифторметил)изоиндолин-2ил)фенил)-9Η-карбазол-1-карбоксамида (76-48);
2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(1-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Η-изоиндол-2(3Η)-ил)фенил)-
2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(1-оксо-1Η-изоиндол-2(3Η,3аΗ,4Η,5Η,6Η,7Η,7аΗ)ил^енил^ЭЛ^-тетрагидро-Ш-карбазол^-карбоксамида (76-45);
2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(1-оксо-6-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)фенил)-2,3,4,9тетрагидро-Ш-карбазол-8-карбоксамида (76-44);
2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(6-метил-4-оксохиназолин-3(4Η)-ил)фенил)-2,3,4,9тетрагидро-Ш-карбазол-8-карбоксамида (76-43);
2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Η)-ил)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Ηкарбазол-8-карбоксамида (76-40);
5- (3-(5-фтор-4-оксохиназолин-3(4Η)-ил)-2-метилфенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-Ш-карбазол-8-карбоксамида (76-41);
5-(3-(6-хлор-4-оксохиназолин-3(4Η)-ил)-2-метилфенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-Ш-карбазол-8-карбоксамида (76-42);
(2)-4-(3-(фуро[3,4-с]пиридин-3(1Н)-илиденамино)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (76-19);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(1 -оксо-6-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (76-20);
7-(2-метоксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(1-оксо-6-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (76-21);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(2-метил-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (76-22);
4-(3 -(4-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (76-23);
4-(3 -(7-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (76-24);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (76-25);
4-(3-(5-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (76-26);
4-(3-(6-хлор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (76-27);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(6-метил-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (76-28);
- 201 019041
4-(3-(7-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-изопропил-9Η-карбазол-1-карбоксамида (76-29);
4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-изопропил-9Η-карбазол-1-карбоксамида (76-30);
7 -изопропил-4-(2-метил-3 -(1 -оксо-6-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)фенил)-9Η-карбазол-1 карбоксамида (76-31);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3 -(5-метокси-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-9Η-карбазол-1 карбоксамида (76-32);
4-(3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Η)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Η-карбазол-1карбоксамида (76-33);
4- (3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Η)-ил)-2-метилфенил)-7-изопропил-9Η-карбазол-1-карбоксамида (76-34);
5- (3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Η)-ил)-2-метилфенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-Ш-карбазол-8-карбоксамида (76-35);
4-(3-амино-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Η-карбазол-1-карбоксамида (76-36);
4- (3-амино-2-метилфенил)-7-(2-метоксипропан-2-ил)-9Η-карбазол-1-карбоксамида (76-37);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(1-оксо-1Η-изоиндол-2(3Η,3аΗ,4Η,5Η,6Η,7Η,7аΗ)ил)фенил)-9Η-карбазол-1-карбоксамида (76-38);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(1-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Η-изоиндол-2(3Η)-ил)фенил)9Η-карбазол-1-карбоксамида (76-39);
2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(2-метил-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (76-10);
4-(3-(5-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (76-11);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (76-12);
4-(3-(5-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (76-103);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (76-14);
4-(3 -(6-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (76-15);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(5-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (76-16);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (76-17);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-ил)фенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (76-18);
(2)-4-(3-(фуро[3,4-с]пиридин-3(1Н)-илиденамино)-2-метилфенил)-7-изопропил-9Н-карбазол-1карбоксамида (76-9);
2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (76-7);
7-изопропил-4-(2-метил-3 -(3 -оксо-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-2(3Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (76-8);
(2)-5-(3-(фуро[3,4-с]пиридин-3(1Н)-илиденамино)-2-метилфенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-
2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (76-6);
2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-ил)фенил)-
2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (76-5);
2-(8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-иламино)-2-оксоΕΐΟΑο (57-12);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(2-(пиридин-4-ил)ацетамидо)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (57-13);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(3-гидроксипропанамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-14);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(2-(пиридин-3-ил)ацетамидо)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (57-15);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-морфолинобутанамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (57-16);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(1-метил-1Н-имидазол-2-карбоксамидо)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (57-17);
4-(3 -(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(3 -морфолинопропанамидо)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида трифторацетатной соли (57-18);
7-(4-хлорбензамидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-19);
7-(4-цианобензамидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-20);
7-(4-(диметиламино)бензамидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-21);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метоксибензамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-22);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-изобутирамидо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-23);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-пиваламидо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-24);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(2-фенилацетамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-25);
М-(8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-ил)-1,2,3-тиадиазол-4карбоксамида (57-26);
- 197 019041
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-2-фенилацетамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-27);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(пиримидин-5-карбоксамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-28);
7-(2-цианоацетамидо)-4-(3 -(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-29);
4-(3 -(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(3 -метоксипропанамидо)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (57-30);
7-(2-(1Н-тетразол-5-ил)ацетамидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-31);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропанамидо)-9Н-карбазол-1карбоксамида (57-32);
7-(3 -(1Н-имидазол-1 -ил)пропанамидо)-4-(3 -(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (57-33);
N-(8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-ил)морфолин-2-карбоксамида трифторацетатной соли (57-34);
4-(3 -(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(пиперидин-3 -карбоксамидо)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида трифторацетатной соли (57-35);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-((В)-пиперидин-2-карбоксамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (57-3б);
7-(2-аминоацетамидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (57-37);
7-(3-хлорбензамидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-38); 7-бензамидо-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-39);
7-(2-хлорбензамидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-40);
7-(4-ацетамидобензамидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-41);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(3-метилбутанамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-42); 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(пиразин-2-карбоксамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-43);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(пиколинамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (57-44);
N-(8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-ил)тиазол-4-карбоксамида (57-44);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(2-(пиразин-2-ил)ацетамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-4б);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-47);
7-изобутирамидо-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-48);
4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-пиваламидо-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (57-49);
4-(2-метил-3 -(1 -метил-1Н-имидазол-2-карбоксамидо)фенил)-7 -пиваламидо-9Н-карбазол-1 -карбоксамида трифторацетатной соли (57-50);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(метилсульфонамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (59-1); 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(N-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)-9Н-карбазол1-карбоксамида (59-2);
4-(2-фторфенил)-7-(метилсульфонамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (59-3);
7-(3 -изопропилуреидо)-4-(2-метил-3 -(1 -метил-1Н-имидазол-2-карбоксамидо)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (б0-1);
7-(3-(4-хлорфенил)уреидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (б0-2);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(3-фенилуреидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (б0-3); 7-(3-этилуреидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (б0-4); 7-(3-трет-бутилуреидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (б0-5); 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(3-изопропилуреидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (б0-б); 4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(изопропиламино)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (б1-1);
4-(3 -(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-( 1 -метилпиперидин-4-иламино)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (б1-2);
7-(изопропиламино)-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (б1-2);
7-(изопропиламино)-4-(2-метил-3 -(1 -метил-1Н-имидазол-2-карбоксамидо)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (б1-4);
4-бром-7-(изопропиламино)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (б1-5);
4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(2-оксопирролидин-1 -ил)-9Н-карбазол-1
- 198 019041 карбоксамида (62-1);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(2-оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (62-2);
4-(2-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-2-карбоксамидо)фенил)-7-(2-оксопирролидин-1-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (62-3);
4-бром-7-(2-оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (62-4);
4-(3 -(5-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (66-1);
7-(изопропиламино)-4-(4-метил-5-(5-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиридин-3-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (66-2);
4-(3-амино-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (66-3);
4-(3-амино-2-метилфенил)-7-(изопропиламино)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (66-4);
4-(2-метил-3 -(5-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(2-оксопирролидин-1 -ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (66-5);
4-(3-(5-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (66-6);
4-(3 -амино-2-метилфенил)-7 -(2-оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (66-7);
4-(2-метил-3 -(5-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(2-оксооксазолидин-3 -ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (66-8);
4-(3-(5-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-оксооксазолидин-3-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (66-9);
4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(2-оксооксазолидин-3 -ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (66-10);
4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (66-11);
4-(2-метил-3 -(5-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(2-оксоимидазолидин-1 -ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (66-12);
4-(3-(5-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (66-13);
4-(3-(5-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (66-14);
7-(((§)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метиламино)-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)9Н-карбазол-1 -карбоксамида (66-15);
4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(2-оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (66-16);
4-(3 -(циклопропанкарбоксамидо)-2-метилфенил)-7-(2-оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (66-17);
4-(2-метил-3-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-7-(2-оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (66-18);
4-(2-метил-3 -(1 -оксоизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)-7 -(2-оксопирролидин-1-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (66-19);
4-(3 -(6-циано-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-оксопирролидин-1 -ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (66-20);
4-(3 -(циклопропанкарбоксамидо)-2-метилфенил)-7-(2-оксооксазолидин-3 -ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (66-21);
4-(3-(5-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-оксооксазолидин-3-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (66-22);
4-(2-метил-3 -(1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)-7 -(2-оксооксазолидин-3 -ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (66-23);
4-(2-метил-3 -(1 -оксоизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)-7 -(2-оксоимидазолидин-1-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (66-24);
4-(3-(6-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-оксооксазолидин-3-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (66-25);
4-(2-метил-3 -(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(2-оксооксазолидин-3 -ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (66-26);
4-(2-метил-3 -(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(2-оксоимидазолидин-1 -ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (66-27);
4-(3-(6-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (66-28);
4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (66-29);
- 199 019041
4-(2-метил-3 -(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-пиваламидо-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (66-30);
4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-пиваламидо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (66-31);
4-(2-метил-3-(5-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-пиваламидо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (66-32);
4-(3-(5-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-пиваламидо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (66-33);
4-(3-(5-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-пиваламидо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (66-34);
4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(4-гидрокси-2,2-диметилбутанамидо)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (66-35);
7-(4-гидрокси-2,2-диметилбутанамидо)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (66-36);
7-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1 -ил)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (66-37);
7-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1 -ил)-4-(3 -(6-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (66-38);
7-(циклопропанкарбоксамидо)-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (66-39);
4-(4-метил-5-(5-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиридин-3-ил)-7-(2-оксооксазолидин-3-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (66-40);
4-(4-метил-5-(5-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиридин-3-ил)-7-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (66-41);
7-(2,3-дигидроксипропиламино)-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (67-1);
рацемического 7-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)9Н-карбазол-1-карбоксамида (67-2);
4-бром-7-((КБ)-1,2-дигидроксиэтил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (68-1);
7-((К,Б)-1,2-дигидроксиэтил)-4-(2-метил-3 -(5-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (70-1);
7-((КБ)-1,2-дигидроксиэтил)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (70-2);
7-((КБ)-1,2-дигидроксиэтил)-4-(2-метил-3 -(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (70-3);
4-(3 -амино-2-метилфенил)-7 -((КБ)-1,2-дигидроксиэтил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (70-4);
7-((КБ)-1,2-дигидроксиэтил)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (70-5);
7-((КБ)-1,2-дигидроксиэтил)-4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (70-6);
7-((КБ)-1,2-дигидроксиэтил)-4-(3-(5-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (70-7);
7-((КБ)-1,2-дигидроксиэтил)-4-(4-метил-5 -(5-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)пиридин-3 -ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (70-8);
7-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(3 -(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (70-9);
7-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(3 -(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (70-10);
7-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (70-11);
7-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (70-12);
7-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (70-13);
4-(3-(6-хлор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(1,2-дигидроксиэтил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (70-14);
7-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(2-метил-3-(1-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-изоиндол-2(3Н)-ил)фенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (70-15);
7-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(3 -(5-метокси-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (70-16);
7-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(2-метил-3 -(хиназолин-4-иламино)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (70-17);
- 200 019041
7-(2,2-диметил- 1,3-диоксолан-4-ил)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (72-1);
5-бром-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (73-1);
4- бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (73-2); (К8)-7-(2-гидрокси-1-метоксиэтил)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н- карбазол-1 -карбоксамида (75-3);
5- (3-(5-трет-бутил-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (76-1);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(8-оксоимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)фенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (76-2);
5-(3-(6-трет-бутил-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (76-3);
5-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамида (76-4);
2-ацетамидо-5-(2,6-дифторфенил)-2,3,4,9-те1рагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (57-4);
7-ацетамидо-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-5);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(никотинамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (57-6);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(изоникотинамидо)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (57-7);
7-(3-(диметиламино)пропанамидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (57-8);
7-(циклопропанкарбоксамидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (57-9);
7 -акриламидо -4-(2-фторфенил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамида (57-10);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(3-(4-гидроксифенил)пропанамидо)-9Н-карбазол-1карбоксамида (57-11);
2-амино-5-(2,6-дифторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (54-16);
4-(2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (55-1);
4-(2-фторфенил)-7-морфолино-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (55-2);
4-(2-фторфенил)-7-(1,1-диоксотиоморфолино)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (56-1);
4-(3 -(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-( 1,1 -диоксотиоморфолино)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (56-2);
7-ацетамидо-4-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (57-1);
7-(2-(диметиламино)ацетамидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (57-2);
7-((8)-2-аминопропанамидо)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (57-3);
2-амино-5-(2-метил-3-(пиколинамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида бистрифторацетатной соли (54-13);
7-амино-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (54-14);
7 -амино-4-(2-метил-3 -(1 -метил-1Н-имидазол-2-карбоксамидо)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (54-15);
2-амино-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида трифторацетатной соли (54-9);
7-амино-4-(3-амино-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (54-10);
7-амино-4-(3-(5-фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (54-11);
7-(бензиламино)-4-(3-(5-фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (54-12);
2-(гидроксиметил)-5-(2-метил-3-(5-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамида (31-8);
7-(гидроксиметил)-4-(2-метил-3 -(4-оксохиназолин-3 (4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (31-9);
4-(3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (31-5);
7-(гидроксиметил)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (31-11);
4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (31-12);
- 194 019041
7-(гидроксиметил)-4-(2-метил-3-(4-оксо-6-(трифторметокси)хиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамида (31-13);
4-(3-(8-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (31-14);
7-(гидроксиметил)-4-(2-метил-3-(хиназолин-4-иламино)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (31-15);
4-(3-(5-фторхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (31-16);
4-(3 -(7-фторхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (31-17);
4-(3-(8-фторхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (31-18);
4-(2-фторфенил) -7-(морфолинометил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (32-1);
4-(2-фторфенил)-7-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (32-2);
4-(2-фторфенил)-7-(пиперидин-1-илметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (32-3);
7-(аминометил)-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (33-1);
7-(ацетамидометил)-4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (34-1);
7-((2-гидроксиацетамидо)метил)-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (34-2);
4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(пиваламидометил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (34-3);
7-(изобутирамидометил)-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (34-4);
7-((3 -изопропилуреидо)метил)-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (35-1);
4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(метилсульфонамидометил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (36-1);
4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-((2-оксопирролидин-1 -ил)метил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (37-1);
7-(ацетамидометил)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (38-1);
7-(ацетамидометил)-4-(3 -(6-фтор-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (38-2);
7-(ацетамидометил)-4-(3 -(6-фтор-4-оксохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (38-3);
7-(ацетамидометил)-4-(2-метил-3 -(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (38-4);
7-(ацетамидометил)-4-(3 -(8-фтор-4-оксохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (38-5);
7-(ацетамидометил)-4-(3 -(8-метокси-4-оксохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (38-6);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(пиперидин-1-илметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (39-1);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(морфолинометил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (39-2);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (39-3);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(пирролидин-1-илметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (39-4);
4-(3 -(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-((2-гидроксиэтиламино)метил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (39-5);
4-(3 -(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-((2-метоксиэтиламино)метил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (39-6);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(((К8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (39-7);
4-(3 -(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (39-8);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(((К8)-2-(гидроксиметил)морфолино)метил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (39-9);
7-(циклобутиламино)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (39-10);
7-(циклопентиламино)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (39-11);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(неопентиламино)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (39-12);
7-(циклопропилметиламино)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (39-13);
- 195 019041
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-9Н-карбазол-1карбоксамида (39-14);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метиламино)-9Н-карбазол-1карбоксамида (39-15);
4-(3 -(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-((1 -метилпиперидин-4-ил)метиламино)-9Н-карбазол-1 карбоксамида трифторацетатной соли (39-16);
7-(циклопентилметиламино)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (39-17);
7-(циклогексиламино)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (39-18); 4-(2-фторфенил)-7-гидрокси-9Н-карбазол-1-карбоксамида (40-1);
7- гидрокси-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (40-2);
7 -гидрокси-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (41-1);
8- карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-ил этил карбоната (42-1);
8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-ил морфолин-4-карбоксилата (43-1);
4- (2-фторфенил)-7-метокси-9Н-карбазол-1-карбоксамида (44-1);
7-(2-метоксиэтокси)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (44-2);
7-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (44-3);
рацемического 7-((2,2-диметил- 1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (44-4);
7-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (44-5);
7-(3 -(диметиламино)-2-гидроксипропокси)-4-(2-метил-3 -(6-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)9Н-карбазол-1-карбоксамида (44-6);
7-(2-фторэтокси)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (44-7);
7-(2-гидроксипропокси)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (44-8);
(Е)-7-((гидроксиимино)метил)-4-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (45-1);
5- (3-амино-2-метилфенил)-2-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида (46-1);
5-(2-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (47-1); 5-(2-фторфенил)-3-фенокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (47-2); 4-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (48-1);
4-(2-фторфенил)-6-фенокси-9Н-карбазол-1-карбоксамида (48-2);
4- (2,6-дифторфенил)-Ы7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида (48-4);
7-(1 -гидроксициклопропил)-4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (49-1);
бензил 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-илкарбамата (50-1);
бензил 5-бром-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-илкарбамата (50-3);
бензил 5-(3-амино-2-метилфенил)-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-илкарбамата трифторацетатной соли (51-1);
бензил 5-(3-амино-2-метилфенил)-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-илкарбамата (51-2);
бензил 8-карбамоил-5-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-илкарбамата (51-3);
бензил 5-(3-(5-трет-бутил-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-8-карбамоил-9Н-карбазол-2илкарбамата (51-4);
бензил 8-карбамоил-5-(3-(5-фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-илкарбамата (52-1);
бензил 8-карбамоил-5-(2-метил-3-(пиколинамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-илкарбамата трифторацетатной соли (52-2);
бензил 8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-илкарбамата (52-3);
бензил 8-карбамоил-5-(2-метил-3-(пиколинамидо)фенил)-9Н-карбазол-2-илкарбамата трифторацетатной соли (52-4);
5- (2,6-дифторфенил)-2-уреидо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (53-1); 7-амино-4-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (54-1);
7-амино-4-бром-9Н-карбазол-1-карбоксамида бромисто-водородной соли (54-2);
7 -амино-4-(3 -(5 -трет-бутил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (54-3);
7-амино-6-бром-4-(3-(5-трет-бутил-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (54-4);
7-амино-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (54-5);
- 196 019041
7-(бензиламино)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (54-6);
7-(дибензиламино)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (54-7);
7-амино-4-(2-метил-3-(пиколинамидо)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида бис-трифторацетатной соли (54-8);
2-(гидроксиметил)-5-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида (31-1);
5-(3-(5-трет-бутил-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (31-2);
(5-(3-(5-трет-бутил-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2-ил)тЕ1ОАс (31-3);
4- (3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (31-4);
5- (3-(5-трет-бутил-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамида (31-5);
5-(3-(6-трет-бутил-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамида (31-6);
5-(3-(5-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамида (31-7);
2-(1-аминоэтил)-5-(2,6-дифторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (29-1);
5-(2,6-дифторфенил)-2-(1-(1-метилпиперидин-4-иламино)этил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида (29-2);
5-(2,6-дифторфенил)-2-(1-морфолиноэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (29-3);
4-(2-фторфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (30-1);
4- бром-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (30-2);
5- бром-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (30-3);
2-ацетил-5-(2,6-дифторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (27-1);
5-(2,6-дифторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (28-1);
2-(8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбоксамидо)уксусной кислоты трифторацетатной соли (25-3);
(2Я)-1-(8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбонил)пирролидин2-карбоновой кислоты трифторацетатной соли (25-4);
(28)-1-(8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбонил)пирролидин2-карбоновой кислоты трифторацетатной соли (25-5);
5- (2,6-дифторфенил)-^-метокси-^-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (26-1);
2,8-дикарбоксамида (4-3);
4-(3 -(4-трет-бутилбензамидо)-2-метилфенил)-7 -(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (5-1);
4-(3-ацетамидо-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (5-2);
4-(3-(5-фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (5-3);
4-(3 -(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида трифторацетатной соли (5-4);
4-(2-метил-3-(пиколинамидо)фенил)-6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (5-5);
N-(3-(1-карбамоил-6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-2-метилфенил)тиазол-2карбоксамида (5-6);
4-(2-метил-3 -(никотинамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (5-7);
4-(3 -(изоникотинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (5-8);
4-(3-(1Н-имидазол-2-карбоксамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида трифторацетатной соли (5-9);
4-(2-метил-3 -(пиримидин-4-карбоксамидо)фенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (5-10);
4-(3 -(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбоксамидо)-2-метилфенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (5-11);
4-(2-фтор-4-(4-фторбензамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (5-12);
4-(3-(5-этилпиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (5-13);
4-(3-(5-бутилпиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (5-14);
4-(2-метил-3 -(1 -метил-1Н-имидазол-2-карбоксамидо)фенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (5-15);
Ν-(3-(1 -карбамоил-7 -(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-2-метилфенил)-4изопропилтиазол-2-карбоксамида (5-16);
N-(3-(1-карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7тетрагидробензо [б]тиазол-2-карбоксамида (5-17);
Ν-(3-(1 -карбамоил-7 -(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-2-метилфенил)-5метилтиазол-2 -карбоксамида (5-18);
4-(3 -(3 -гидроксипиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида трифторацетатной соли (5-19);
4-(2-метил-3 -(пиримидин-2-карбоксамидо)фенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (5-20);
Ν-(3-(1 -карбамоил-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-2-метилфенил)бензо [б] тиазол-2-карбоксамида (5-21);
4-(2-метил-3 -(1 -метил-1Н-бензо [б]имидазол-2-карбоксамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (5-22);
4-(3-(5-хлорпиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (5-23);
4-(3-(5-бромпиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (5-24);
4-(2-метил-3-(5-(трифторметил)пиколинамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (5-25);
4-(3 -(6-гидроксипиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида трифторацетатной соли (5-26);
4-(3-(5-гидроксипиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (5-27);
4-(2-метил-3-(5-метилпиколинамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (5-28);
- 189 019041
4-(3-(5-бромпиримидин-2-карбоксамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Ηкарбазол-1-карбоксамида (5-29);
N-(3 -(1 -карбамоил-7 -(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол-4-ил)-2-метилфенил)-2хлортиазол-5-карбоксамида (5-30);
4-(3-(5-цианопиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол-1карбоксамида (5-31);
4-(2-метил-3-(5-(пирролидин-1-ил)пиколинамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Ηкарбазол-1 -карбоксамида (5-32);
4-(2-фтор-3 -(пиколинамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Шкарбазол-1 -карбоксамида (5-33);
4-(2-фтор-3 -(5-фторпиколинамидо)фенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Η-карбазол-1 карбоксамида (5-34);
4-(3-(5-цианопиколинамидо)-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол-1карбоксамида (5-35);
4-(2-фтор-3 -(5-(пирролидин-1 -ил)пиколинамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Ш карбазол-1 -карбоксамида (5-36);
4-(2-фтор-3-(пиримидин-4-карбоксамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол-1карбоксамида (5-37);
N-(3 -(1 -карбамоил-7 -(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол-4-ил)-2-фторфенил)тиазол-2карбоксамида (5-38);
4-(2-фтор-3 -(1-метил-1Η-имидазол-2-карбоксамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Ηкарбазол-1-карбоксамида (5-39);
4-(2-метил-3-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол-1карбоксамида (5-40);
4-(2-метил-3 -(1 -(пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил) -‘Ч-карбазол-1 -карбоксамида (5-41);
4-(3 -(1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоксамидо)-2-метилфенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Η-карбазол-1-карбоксамида (5-42);
4-(3 -(1 -(4-фторфенил)циклобутанкарбоксамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)9Η-карбазол-1-карбоксамида (5-43);
4-(3-(2-(4-хлорфенил)-2-метилпропанамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Ηкарбазол-1-карбоксамида (5-44);
4-(3-бензамидо-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол-1-карбоксамида (5-45);
4-(2-метил-3-(1-метил-1Η-бензо[б]имидазол-2-карбоксамидо)фенил)-9Η-карбазол-1-карбоксамида (5-46);
4-(2-метил-3-(1-метил-1Η-имидазол-2-карбоксамидо)фенил)-9Η-карбазол-1-карбоксамида (5-47);
4-(2,6-дифтор-4-(4-фторбензамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (5-48);
4-(3 -(циклопропанкарбоксамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Шкарбазол-1 карбоксамида трифторацетатной соли (5-49);
4-(3-(циклогексанкарбоксамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (5-50);
4-(3-(2-хлорбензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (5-51);
4-(3-(3-хлорбензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (5-52);
4-(3-(3-(диметиламино)бензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол1-карбоксамида трифторацетатной соли (5-53);
4-(3-(4-цианобензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (5-54);
4-(3-(4-хлорбензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (5-55);
4-(3-(4-ацетамидобензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (5-56);
4-(3-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (5-57);
4-(2-метил-3 -(4-метилбензамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол-1 карбоксамида трифторацетатной соли (5-58);
4-(3 -изобутирамидо-2-метилфенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида трифторацетатной соли (5-59);
4-(3 -(2-цианоацетамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Η-карбазол-1 карбоксамида трифторацетатной соли (5-60);
- 190 019041
4-(3 -(3,3-диметилбутанамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (5-61);
4-(2-метил-3-(3-метилбутанамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (5-62);
4-(2-метил-3-(4-метилпентанамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (5-63);
4-(2-метил-3 -пиваламидофенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида трифторацетатной соли (5-64);
4-(3-(2-(диметиламино)ацетамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида трифторацетатной соли (5-65);
4-(2-метил-3-(2-фенилацетамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (5-66);
4-(2-метил-3 -пент-4-инамидофенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида трифторацетатной соли (5-67);
4-(2-метил-3 -пентанамидофенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида трифторацетатной соли (5-68);
4-(2-метил-3 -(4-сульфамоилбензамидо)фенил)-7 -(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида трифторацетатной соли (5-69);
4-(2-метил-3-(2-метил-2-фенилпропанамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (5-70);
4-(3-(2-(диметиламино)бензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида трифторацетатной соли (5-71);
Х-(3 -(1 -карбамоил-7 -(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-2-метилфенил)-2фенилтиазол-4-карбоксамида трифторацетатной соли (5-72);
4-(3 -(1 -цианоциклопропанкарбоксамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (5-73);
Х-(3 -(1 -карбамоил-7 -(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-2-метилфенил)тиазол-4карбоксамида трифторацетатной соли (5-74);
4-(2-метил-3-(3-морфолинопропанамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (5-75);
4-(3 -(3 -(1Н-имидазол-1-ил)пропанамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (5-76);
4-(3-(2-(1Н-тетразол-5-ил)ацетамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (5-77);
4-(2-метил-3 -(3 -(2-оксопирролидин-1 -ил)пропанамидо)фенил)-7 -(4-метилпиперазин-1-карбонил)9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (5-78);
4-(2-метил-3 -(2-(пиразин-2-ил)ацетамидо)фенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида трифторацетатной соли (5-79);
4-(3-бифенил-4-илкарбоксамидо-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (5-80);
метил 4-(3 -(1 -карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-2-метилфенилкарбамоил)бензоата трифторацетатной соли (5-81);
4-(2-метил-3 -(3 -фенилпропанамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (5-82);
4-(2-метил-5-(1-метил-1Н-имидазол-2-карбоксамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (5-83);
4- (5-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (5-84);
5- (2-(Х-изопропилацетамидо)тиазол-5-ил)-Х2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2,8-дикарбоксамида (5-85);
5-(2-бензамидо-4-метилтиазол-5-ил)-Х2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2,8-дикарбоксамида (5-86);
4-(1-(4-фторбензоил)-1Н-индол-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (6-1);
4-(3-(5-фторпиколинамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида гидрохлоридной соли (7-1);
4-(3 -(3 -(3,4-диметилфенил)уреидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида трифторацетатной соли (8-1);
4-(2-метил-3 -(3 -тиазол-2-илуреидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида трифторацетатной соли (8-2);
4-(2-метил-3 -(3 -фенилуреидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида трифторацетатной соли (8-3);
- 191 019041
4-(3 -(3 -(4-хлорфенил)уреидо)-2-метилфенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (8-4);
4-(3 -(3 -(4-метоксифенил)уреидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида трифторацетатной соли (8-5);
4-(3-(изопропиламино)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (9-1);
4-(3-(4-фторбензиламино)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (9-2);
4-(3 -(1 -(4-фторфенил)этиламино)-2-метилфенил)-7 -(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (9-3);
4-(2-метил-3-(Ы-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (10-1);
4-(3-(№изопропилметилсульфонамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (10-2);
4-(3-(3-хлорпропилсульфонамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида трифторацетатной соли (10-4);
4-(3 -(3 -хлор-Ы-(3 -хлорпропилсульфонил)пропилсульфонамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (10-5);
4-(2-метил-3 -(фенилсульфонамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида трифторацетатной соли (10-6);
4-(3-(4-хлорфенилсульфонамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (10-7);
4-(3-(4-метоксифенилсульфонамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (10-8);
4-(3-(1,1,3,3-тетраоксобензо[б][1,3,2]дитиазол-2-ил)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (10-9);
4-(3 -(изохинолин-1 -иламино)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (11-1);
4-(2-метил-3 -(фталазин-1 -иламино)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (11-2);
4-(2-метил-3-(хиназолин-4-иламино)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (11-3);
4-(2-метил-3 -(хиназолин-4-иламино)фенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (11-4);
4-(3-(6-хлорхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (11-5);
4-(3 -(7-хлорхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (11-6);
4-(3-(7-фторхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (11-7);
4-(3-(6-фторхиназолин-4-иламино)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (11-8);
4-(2-метил-3 -(7 -метилхиназолин-4-иламино)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (11-9);
4-(2-метил-3 -(6-метилхиназолин-4-иламино)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол1 -карбоксамида (11-10);
4-(3-(1,1 -диоксоизотиазолидин-2-ил)-2-метилфенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (12-1);
4- (5-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)нафталин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамида (13-1);
5- циклогексил-Ы2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (14-1);
7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(пиперидин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (15-1);
(К)-бензил 1-(1 -карбамоил-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)пиперидин-3 илкарбамата (16-1);
(К)-4-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамида (17-1);
(К)-4-(3 -ацетамидопиперидин-1 -ил)-7 -(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (18-1);
(К)-4-(3 -бензамидопиперидин-1 -ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (18-2);
(К)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-4-(3 -(3 -тиазол-2-илуреидо)пиперидин-1 -ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (19-1);
- 192 019041
7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (20-1);
4-(5-метил-4-(фенилкарбамоил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (21-1);
7- (4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (22-1);
8- карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбоновой кислоты (23-1); 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-карбоновой кислоты (23-2);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида (24-1);
4- (2-фторфенил)-Ы7-(1-метилпиперидин-4-ил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида (24-2);
5- (2,6-дифторфенил)-Ы2-(2-(диметиламино)этил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (24-3);
М7-(2-(диметиламино)этил)-4-(2-фторфенил)-Ы7-метил-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида (24-4); 4-(2-фторфенил)-7-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (24-5); 4-(2-фторфенил)-7-(4-(3-метоксипропил)пиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (24-6); 7-(4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил)-4-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (24-7);
4- (2-фторфенил)-Ы7-метил-Ы7-(2-(метилсульфонил)этил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида (24-8); 7-((8)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил)-4-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (24-9);
7-((Е)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил)-4-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (24-10);
5- (2,6-дифторфенил)-Ы2-(4-(диметиламино)бутил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (24-11);
5-(2,6-дифторфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (24-12);
5-(2,6-дифторфенил)-Ы2-(3-(диметиламино)пропил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (24-13);
5-(2,6-дифторфенил)-Ы2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (24-14);
5-(2,6-дифторфенил)-Ы2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (24-15);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-Ы7-(2-(1-(Е8)-метилпирролидин-2-ил)этил)-9Н-карбазол1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-16);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида трифторацетатной соли (24-17);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-Ы7-(2-морфолиноэтил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-18);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-Ы7-(пиридин-3-илметил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-19);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-Ы7-(пиридин-4-илметил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-20);
Ы7-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1,7дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-21);
7-(4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (24-22);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-Ы7-метил-Ы7-(пиридин-3-илметил)-9Н-карбазол-1,7дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-23);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-Ы7-метил-Ы7-(1-(К8)-метилпирролидин-3-ил)-9Н-карбазол1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-24);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-Ы7-(2-фенилпропан-2-ил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-25);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-Ы7-(пиридин-3-ил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-26);
Ы7-(3-(диметиламино)фенил)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-27);
Ы7-(2-амино-2-оксоэтил)-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-28);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида трифторацетатной соли (24-29);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-Ы7-(3-гидроксибензил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-30);
4-(3 -(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-7-(3 -оксопиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбокс
- 193 019041 амида трифторацетатной соли (24-31);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-^-(тиазол-2-ил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-32);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-^-(3-метоксифенил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-33);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-^-(4-фторфенил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-34);
^-трет-бутил-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-35);
^-бензил-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-36);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-^-метил-^-фенил-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-37);
^-циклопропил-4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-38);
4-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-^-(пиридин-2-ил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-39);
4- (3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-^-(пиридин-2-илметил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида трифторацетатной соли (24-40);
(28)-2-(8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбоксамидо)-3метилбутановой кислоты трифторацетатной соли (25-1);
(28,38)-2-(8-карбамоил-5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбоксамидо)-3метилпентановой кислоты трифторацетатной соли (25-2);
2,8-дикарбоксамида (4-1);
4- (2-(изопропиламино)тиазол-5 -ил)-Ы7-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида (4-2); 2
5- (2-амино-4-метилтиазол-5-ил)-N2-(теΊрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-
2.3.4.9- тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида трифторацетатной соли (3-131);
этил 8-карбамоил-5-(2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-карбоксилата (3132);
этил 8-карбамоил-5-(3-(8-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбоксилата (3-133);
этил 8-карбамоил-5-(3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбоксилата (3-134);
этил 8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метил-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-карбоксилата (3-135);
4-(3-(5-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-Ы7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-9Нкарбазол- 1,7-дикарбоксамида (3-136);
4-(2-фтор-3 -метоксифенил) -7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамида (3-137); этил 8-карбамоил-5-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-карбоксилата (3-138);
этил 8-карбамоил-5-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбоксилата (3-139);
этил 8-карбамоил-5-(3-(4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-2-карбоксилата (3-140);
4-(3-(6-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-141); 4-(2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-142);
4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-Ы7,М7-диметил-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида (3-143);
Ы7,М7-диметил-4-(2-метил-3 -(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамида (3-144);
Ы7,М7-диметил-4-(2-метил-3 -(6-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол- 1,7-дикарбоксамида (3-145);
- 188 019041
4- (3-(8-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-146);
5- (2-(изопропиламино)тиазол-5 -ил)-Ы2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-
2.3.4.9- тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (3-129);
Ы2-метил-5 -(2-метил-3 -(1 -оксо-6-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)фенил)-Ы2-( 1 -метилпиперидин-4ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (3-130);
5-(4-метил-5-(5-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-
2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (3-127);
Ы2-метил-5 -(2-метил-3 -(1 -оксоизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)-Ы2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (3-128);
5-(3-(6-циано-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-Ы2-метил-Ы2-(1-метилпиперидин-4-ил)-
2,8-дикарбоксамида (3-105);
5-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-Г-(тетрагидро-2№пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (3-106);
5-(3-(изоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-Г-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2,8-дикарбоксамида (3-107);
5-(3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-Г-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2,8-дикарбоксамида (3-108);
5-(2,4 -диметилтиазо л-5 -ил) -Ν2-( 1 -метилпиперидин-4 -ил) -2,3,4,9 -тетрагидро -1Н -карбазол-2,8 дикарбоксамида (3-109);
5-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-Г-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2,8-дикарбоксамида (3-110);
трет-бутил 5-(8-карбамоил-2-(1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-5ил)тиазол-2-ил(изопропил)карбамата (3-111);
5-(фуран-3-ил)-Г-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (3112);
5-(бензофуран-2-ил)-Г-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8
- 187 019041 дикарбоксамида (3-113);
5-(3-формилфуран-2-ил)-Ы2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамида (3-114);
5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамида (3-115);
трет-бутил 4-(8-карбамоил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-5-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (3-116);
5-циклогексенил-Ы2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамида (3-117);
5-(3-(5-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (3-118);
5-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (3-119);
5-(2-метил-3-(5-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (3 -120);
5-(2-метил-3-(6-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (3-121);
5-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамида (3-122);
5-(2-метил-3-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8 -карбоксамида (3-123);
5-(2-(Ы,М-бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилтиазол-5-ил)-2-(4-метилпиперазин-1карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (3-124);
Ы2-метил-5 -(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-Ы2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (3-125);
5-(3-(5-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-Ы2-метил-Ы2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида (3-126);
Ы2-метил-5 -(2-метил-3 -(5-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-Ы2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-
2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-5-(нафталин-1-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида трифторацетатной соли (3-74);
7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(2-(пирролидин-1-карбонил)-1Н-индол-4-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (3-75);
4-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (3-76);
4-(3-(изоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (3-77);
4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (3-78);
4-(3-(5-трет-бутил-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н- 186 019041 карбазол-1-карбоксамида (3-79);
4-(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3 -80);
4-(8-метил-2-фенилхроман-7-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (381);
7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(2-оксо-3 -фенил-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-6-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (3-82);
4-(6-(4-фторфенил)-1Н-индол-3 -ил)-7 -(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (3-83);
этил 8-карбамоил-5-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-9Н-карбазол-2-карбоксилата (3-84);
4-(2-(4-фторфенил)-7-метил-1Η-бензо[ά]имидазол-6-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Ηкарбазол-1-карбоксамида (3-85);
7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (3-86);
4-(2-(4-фторфенил)-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 -ил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-87);
4-(1 -(4-фторбензил)-1Н-индол-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (3-88);
4-(5-метил-2-оксо-3 -фенил-3,4-дигидро-2Н-бензо [е] [ 1,3]оксазин-6-ил)-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-89);
4-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидро-2Ы-бензо[е][1,3]оксазин-6-ил)-7-(4-метилпиперазин-1карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-90);
4-(4-гидрокси-2-метил-3 -(фенилкарбамоил)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-91);
4-(4-метил-5-( 1 -оксоизоиндолин-2-ил)пиридин-3 -ил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-92);
4-(4-метил-5-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пиридин-3-ил)-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (3-93);
4-(4-метил-5-(5-метил-1 -оксоизоиндолин-2-ил)пиридин-3 -ил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-94);
4-(4-метил-5-(5-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиридин-3-ил)-7-(морфолин-4-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-95);
4-(5 -(4-фторбензоил)нафталин-1 -ил)-7-(4 -метилпиперазин-1 -карбонил) -9Н-карбазол-1 карбоксамида (3-96);
4-(3 -(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (3 -97);
4- (3 -(1Н-индазол-3 -иламино)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (3-98);
5- (2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (3-99);
Ν2-(3 -(диметиламино)пропил)-5 -(2-метил-3 -(1 -оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2,8-дикарбоксамида (3-101);
Г-(4-(диметиламино)бутил)-5-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2,8-дикарбоксамида (3-102);
Г-(3-(диметиламино)пропил)-5-(2-фтор-5-метоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамида (3-103);
Г-(3-(диметиламино)пропил)-5-(5-этокси-2-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамида (3-104);
Ν2-(3 -(диметиламино)пропил)-5 -(2-фтор-5 -(гидроксиметил)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-
2- (3-(1-карбамоил-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-4-фторфенил)уксусной кислоты (217);
4- (2-фторфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (2-18);
4-(1Н-индазол-6-ил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (2-19);
4-(4-амино-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (2-20); 4-(4-ацетамидо-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (221);
4-(изохинолин-8-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (2-22);
2- (3-(1-карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-4-фторфенил)уксусной кислоты трифторацетатной соли (2-6);
4- (5-амино-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (2-7);
4-(2-фтор-5 -(трифторметил)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (2-8);
4-(2-фтор-5-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (2-9);
4-(5-циано-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (2-10); 4-(5-ацетил-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (2-11); 4-(2,5-дифторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (2-12); 4-(5-хлор-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (2-13); 4-(2,6-дифторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (2-14); 4-(5-ацетамидоизохинолин-8-ил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (2-15);
2. Соединение по п.1, где пунктирные линии представляют собой либо одинарные, либо двойные связи;
А представляет собой галоген, С3-10циклоалкил, замещенный 0-3 В, С6-10моно- или бициклический арил, замещенный 0-3 В, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В;
В представляет собой Я1, галоген, циано, нитро, -0-Я1, -С(=0)-Я1, -С(=0)0-Я1, -С(=0)ХЯ11-Я1, -8(=0)2-Я1, -ЫЯ11С(=0)-Я1, -ХЯ11С(=0)ХЯ11-Я1, -ЫЯ11С(=0)0-Я1, -ХЯ118(=0)2-Я1, -Ν(8(==0)2-Я1)2 или -Ш11-^;
Я1 представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-3 Я1а, С1-6галоалкил, С2-6алкенил, замещенный 0-3 Я1а, С2-6алкинил, замещенный 0-3 Я1а, С3-10циклоалкил, замещенный 0-3 Я1а, С6-10арил, замещенный 0-3 Я1а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 Я1а, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 Я1а;
Я1а представляет собой водород, =0, Ρ, С1, Вг, ΟСΡ3, СΡ3, СШ^ СЫ, Ν02, -(СадЖ13, -(СВДЖ, -(СЩХСЩЖ13, -(СЩХСЩЖ1’, -(СΗ2)ΓΟС(Ο)ЯЬ, -(ОДЖ11^1, -(СЩХСЩЖ11^1, -(ОДЖ^^Я1; -(ОДЖ^^^Я1; Ж^Ж11^1, -8(0)рХЯ11Я11, -ХЯЬ8(0)рЯС, -8(0)ЯС, -8(0)2ЯС, С^алкил, замещенный 0-2 Яа, С1-6галоалкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Яа, или -(СН2)г-5-7членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(0)р, замещенных 0-1 Яа;
один из Ό1 и Ό2 представляет собой Ό, а другой представляет собой Н;
Ό представляет собой -Я2, галоген, -(С(Я11)2)Г-Я2, -0-Я2, -С(=0)-Я2, -С(=0)0-Я2, -С(=0Ж-Я2, -8(=0)2-Я2, -ХЯ11С(=0)-Я2, Ж^^Ж11^2, -NЯ11С(=Ο)Ο-Я2, -\Я 8(=0)2-Я2 или Ж11-Я2;
Я2 представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-3 Я2а, С2-6алкенил, замещенный 0-3 Я2а, С2-6 алкинил, замещенный 0-3 Я2а, С6-10арил, замещенный 0-3 Я2а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 Я2а, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 Я2а;
Я2а представляет собой водород, =0, Ρ, С1, Вг, 00Ρ3, СН Ν02, -(СЩХ0Я13, -(СΗ2)Γ8ЯЬ, -(СЩХСЩЖ13, -(СЩХСЩЖ13, -(СΗ2)ΓΟС(Ο)ЯЬ, -(ОДЖ1^11, -(СЩХСЩЖ11^1, -(ОДЖ^^Я1; -(ОДЖ^^^Я1; ЖЬС(0ЖПЯп, -8(0)рХЯ11Я11, ЖЬ8(0)рЯС, -8(0)ЯС, -8(0)2ЯС, С^алкил, замещенный 0-2 Яа, С1-6галоалкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Яа, или -(СН2)г-5-7членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(0)р, замещенных 0-1 Яа;
Я11 независимо представляет собой водород или С1-4алкил;
альтернативно, Я11 и наряду с другим Я11, Я1 или Я2 на том же атоме азота может присоединяться с образованием азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила или 4-(С1-6алкил)пиперазинила;
Яа представляет собой водород, Ρ, С1, Вг, ΟСΡ3, СΡ3, ί'ΗΡ2, СК, Ν02, -(СЩХ0Я13, -(СЩХ8Я13, -(СЩХСЩЖ13, -(СЩХСЩЖ13, -(СΗ2)ΓΟС(Ο)ЯЬ, -(ОДЖ1^11, -(СЩХСЩЖ11^1, -(ОДЖ^^Я1; -(ОДЖ^^^Я1; Ж'ГЩЖ11^1, -8(0^^11^ ЖЬ8(0Х,ЯС, -8(0)ЯС, -8(0)2ЯС, С^алкил, С16галоалкил, -(СΗ2)г-3-14-членный карбоцикл или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(0)р, альтернативно, два Яа на смежном или том же самом атоме углерода образуют циклический ацеталь
- 179 019041 формулы -О-(СН2)П-О- или -О-СР2-О-, где η выбран из 1 или 2;
ВЬ представляет собой водород, С1-балкил, замещенный 0-2 Вб, С1-бгалоалкил, С3-бциклоалкил, замещенный 0-2 Вб, или (СН2)г-фенил, замещенный 0-2 Вб;
Вс представляет собой С!-балкил, С3-бциклоалкил или (СН2)г-фенил;
Вб представляет собой водород, Е, С1, Вг, ОСЕ3, СЕ3, ΟΝ, ΝΟ-. -ОВе, -(СН2)ГС(О)ВЬ, -ΝΚΉζ -ЖеС(О)ОВс. С1-балкил или (СН2)г-фенил;
Ве представляет собой водород, С!-балкил, С3-бциклоалкил или (СН2)г-фенил;
г равно 0, 1, 2, 3 или 4 и р равно 0, 1 или 2.
3- (1 -карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)бензойной кислоты трифторацетатной соли (3-58);
4- (4-ацетамидофенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-59);
4-(3-ацетамидофенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-60);
4-(4-(метилкарбамоил)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-61);
4-(3 -(метилкарбамоил)фенил)-7 -(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида трифторацетатной соли (3-62);
7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(нафталин-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-63);
7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(нафталин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-64);
4-(4-трет-бутилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-65);
7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(3 -(метилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида трифторацетатной соли (3-66);
7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-ортотолил-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-67);
4-(3-хлор-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-68);
4-(2-хлорфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-69);
4- (2-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифтораце- татной соли (3-70);
5- (2,4-дифторфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида трифторацетатной соли (3-71);
5-(2,3-дифторфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида трифторацетатной соли (3-72);
5-(4-ацетамидофенил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида трифторацетатной соли (3-73);
3- (1 -карбамоил-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-4-фторбензойной кислоты трифторацетатной соли (2-23);
4- (2-(этилкарбамоил)-1Н-индол-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (2-24);
4-(2-(4-фторфенилкарбамоил)-1Н-индол-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1- 183 019041 карбоксамида (2-25);
4-(2-метил-3 -(2-оксо-3 -метатолилимидазолидин-1-ил)фенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (2-26);
4- (3-фтор-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пиридин-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида трифторацетатной соли (2-27);
5- (1-карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-1-нафтойной кислоты трифторацетатной соли (2-28);
4-(1 -карбамоил-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-3 -фторбензойной кислоты трифторацетатной соли (2-29);
4-(2-метил-3-(4-метилпиридин-2-иламино)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (2-30);
4-(2-метил-3-(5-метилпиридин-2-иламино)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (2-31);
4-(2-метил-3-(пиридин-2-иламино)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (2-32);
4-(2-метил-3-(3-метилпиридин-2-иламино)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (2-33);
4-(3-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (2-34);
4-(5-ацетамидо-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (2-35);
4-(3-(4-фторбензамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (2-36);
4-(5-(ацетамидометил)-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (2-37);
4-(2-фтор-3 -(4-фторбензамидо)фенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (2-38);
4-(3 -(4-(диметиламино)бензамидо)-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (2-39);
4-(2-фтор-3-(4-фтор-Х-метилбензамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (2-40);
4-(3-(4-фтор-Х-метилбензамидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (2-41);
4-(4-фтор-3 -(4-фторбензамидо)фенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (2-42);
4-(4-(4-фторбензамидо)пиридин-2-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (2-43);
4-(2-фтор-5-(4-фторбензамидо)фенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (2-44);
4-(2-фтор-5-((4-фторбензамидо)метил)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (2-45);
4-(3-ацетамидо-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (2-46);
4-(2-фтор-5-(4-фторфенилкарбамоил)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (2-47);
4-(2-фтор-3 -(4-фторфенилкарбамоил)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (2-48);
4-(5-карбамоил-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (2-49);
4-(3-карбамоил-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (2-50);
4-(2-фтор-3-(метилкарбамоил)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (2-51);
4-(5-(диметилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (2-52);
4-(3-(диметилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида трифторацетатной соли (2-53);
4-(2-фтор-3 -(метилсульфонамидо)фенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (2-54);
4-(2-фтор-5-(3-(4-метилтиазол-2-ил)уреидо)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида (2-55);
4-(2-фтор-5-((3 -(4-метилтиазол-2-ил)уреидо)метил)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (2-56);
4-(2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-1);
4-(3-амино-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-2);
- 184 019041
4-(4-метилнафталин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-3);
7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(4-(2,2,2-трифторацетамидо)нафталин-1-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (3-4);
4-(4-аминонафталин-1 -ил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (3-5);
4-(6-хлорпиридин-3 -ил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида трифторацетатной соли (3-6);
4-(6'-хлор-2,3'-бипиридин-5-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-7);
4-(4-метоксифенил)-6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-8);
4- (2-фторфенил) -7-(морфолин-4-карбонил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамида (3-9);
5- (2-фторфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида трифторацетатной соли (3-10);
этил 8-карбамоил-5-(2,6-дифторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилата (3-11);
этил 8-карбамоил-5-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-2-карбоксилата (3-12);
4- (3 -амино-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (3-13);
5- (3-(4-фторбензамидо)-2-метилфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (3-14); 4-(2,3-дифторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида татной соли (3-15);
4-(2,3-дихлорфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида татной соли (3-16);
4-(2,4-дихлорфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида татной соли (3-17);
4-(2-этоксинафталин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-18); 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(хинолин-8-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-19); 4-(изохинолин-5-ил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (3 -20); 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(хинолин-5-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-21); 4-(изохинолин-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (3 -22); 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(хинолин-4-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-23); 4-(4-аминофенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-24);
7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(пиридин-3 -ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида ной соли (3-25);
4-(4-гидроксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида татной соли (3-26);
4-(3-метоксифенил)-6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида татной соли (3-27);
4-(4-ацетамидофенил)-6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида татной соли (3-28);
4-(3-ацетамидофенил)-6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида татной соли (3-29);
6- (4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(нафталин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-30);
4-(1Н-индол-6-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-31); 4-(1Н-индол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-32); 4-(3-фторпиридин-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-33);
7- (4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(3-метилпиридин-4-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-34); 4-(3-хлорфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-35);
4-(4-хлорфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-36);
4-(3-амино-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-37); 4-(2-фтор-5 -метоксифенил) -7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамида (3-38); 4-(5-этокси-2-фторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (3 -3 9); 4-(2-фтор-5 -(гидроксиметил)фенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (3-40);
4-(4-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-5-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-41);
4-(2-этилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-42);
7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(2-(трифторметил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-43);
4-(2,6-диметилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3 -44);
трифторацетрифторацетрифторацетрифторацетаттрифторацетрифторацетрифторацетрифтораце- 185 019041 трифторацетрифторацетрифторацетрифторацетрифтораце7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-фенил-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (3-45); 4-(5-амино-2-метилфенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (3 -46); 4-(1Н-индол-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (3-47); 4-(бифенил-3 -ил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (3-48); 4-(дибензо[Ь,']фуран-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-49); 4-(3 -циано-2-метилфенил)-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида трифторацетатной соли (3-50);
4-(4-амино-2,6-дифторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3-51);
4-(4-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида татной соли (3-52);
4-(3-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида татной соли (3-53);
4-(2,4-дифторфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида татной соли (3-54);
7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-(4-феноксифенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида татной соли (3-55);
4-(3,4-дихлорфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида татной соли (3-56);
4-(1-карбамоил-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)бензойной кислоты трифторацетатной соли (3-57);
3- (1-карбамоил-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-4-фторбензойной кислоты (2-16);
3- (1 -карбамоил-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-2-фторбензойной кислоты трифторацетатной соли (2-5);
3. Соединение по п.1, где
Ό представляет собой -В2, -(СЩ)Г-В2, -О-В2, -С(=О)-В2, -С(=О)О-В2, -С(=ОЖП-В2, -8(=О)2-В2, -8(=О)-В2, -№ПС(=О)-В2, -№пС(=О)№п-к2, -\В С( О)О-В;. -№П8(=О)2-В2 или -ХВ-1Б;
В2 представляет собой водород, С1-балкил, замещенный 0-3 В2а, С2-балкенил, замещенный 0-3 В2а, С3-10циклоалкил, замещенный 0-3 В2а, -Сб-10арил, замещенный 0-3 В2а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В2а, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В2а;
В2а представляет собой водород, =О, Е, С1, Вг, ОСЕ3, СЕ3, СНР2, СН NΟ2, ОВЬ, 8ВЬ, -С(О)ВЬ, -С(О)ОВЬ, -ОС(О)ВЬ, -\ВВ. -С(О)\Вв. -\ВС(О)В\ -\ВС(О)ОВ\ -\В''С(О)\Вв. -8(О)рИВ11В11, -ЫВЬ8(О)рВс, -8(О)Вс, -8(О)2Вс, С!-балкил, замещенный 0-2 Ва, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ва, где карбоцикл представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, замещенных 0-2 Ва;
г равно 0, 1 или 2.
4. Соединение по пп.1-2, где
А представляет собой галоген, С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 В, Сб-10моно- или бициклический арил, замещенный 0-3 В, 5-14-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В;
В представляет собой В1, галоген, циано, нитро, -О-В1, -С(=О)-В1, -С(=О)О-В1, -С(=О)НВ11-В1, -8(=О)2-В1, -\В С(=О)-В1, -\В С( О)\В-В'. -ΝΚ118(==О)2-В1, -Ν(8(==О)2-В1 )2 или -ΝΚ11-^1;
В1 представляет собой водород, С!-балкил, замещенный 0-3 В1а, С!-бгалоалкил, Сб-!0арил, замещенный 0-3 В1а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В1а, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В1а.
5. Соединение по пп.1-4, где
В2 представляет собой водород, С1-балкил, замещенный 0-3 В2а, этенил, С3-10циклоалкил, замещенный 0-3 В2а, Сб-10арил, замещенный 0-3 В2а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В2а, где гетероциклил представляет собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил, тетрагидропиранил, оксазолидинил (оксазолидинон), имидазоли динил (имидазолидинон), диоксаланил или ; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В2а, где гетероарил представляет собой пиримидил, имида золил, пиразинил, тиадиазолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил или тиазолил.
б. Соединение по пп.1-5, где
А представляет собой Сбкарбоцикл, замещенный 0-3 В, Сб-10моно- или бициклический арил, замещенный 0-3 В, 5-14-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В, где гетероциклил представляет собой хроманил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-2-он, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В, где гетероарил представляет собой пиридинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, дибензофура нил,, имидазолил, пиразолил или тиазолил;
В1 представляет собой водород, С1-балкил, замещенный 0-3 В1а, С1-бгалоалкил, Сб-10арил, замещенный 0-3 В1а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В1а, где гетероциклил представляет собой 4,5,б,7-тетрагидробензо[б]тиазолил, изоиндолинил, имидазо [ 1,2-а]пиразин-8(7Н)-он, 1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он, 1,3-дигидрофуро [3,4-с]пиридин, фталазин, изохинолин-1(2Н)-он, изоиндолинил, изоиндолин-1,3-дион, хиназолин-4(3Н)-он,
- 180 019041 пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 К1а, где гетероарил представляет собой индазолил, имидазолил, пиримидил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолинил, хиназолинил, хиназолин-4(3Н)-он, пиридинил или тиазолил.
7. Соединение по пп.1-6, где указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы (1а) или (1Ь) (Га) (1Ь).
8. Соединение по пп.1-7, где
Ка представляет собой водород, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СНР2, ίΝ, ^2, -ОКЬ, -8КЬ, -С(О)КЬ, -С(О)ОКЬ, -ОС(О)КЬ, -ЫК11К11, -ОД^К11, -1ХКЬС(О)Кс, -1ХКЬС(О)ОКс, ^ЬС(О№пкп, -8(ОХЖПКП, -NКЬ8(Ο)рКс, -8(О)Кс, -8(О)2Кс, С1-6алкил, замещенный 0-1 К, С1-6галоалкил, -(СН2)г-3-6-членный карбоцикл или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)р; где гетероцикл представляет собой пирролидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фурил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидил, морфолинил, тиаморфолинил, тиазолил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, бензофурил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензодиазинил или бензофуразанил;
КЬ представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-2 Кб, С!-6галоалкил, С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 Кб, или (СН2)г-фенил, замещенный 0-2 Кб;
Кс представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-1 К, С3-6циклоалкил или (СН2)г-фенил, замещенный 0-1 Кг;
Кб представляет собой водород, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, ΟΝ, ^2, -ОКе, -С(О)Ке, -1ХКеКе, -№еС(О)ОКс, С1-6алкил или (СН2)г-фенил;
Ке представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил или (СН2)г-фенил;
Кг представляет собой водород, галоген или ХН2;
г равно 0 или 1.
9. Соединение по пп.1-8, где
Ка представляет собой водород, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СНР2, ϋΝ, ХОл -ОКЬ, -8КЬ, -С(О)КЬ, -С(О)ОКЬ, -ОС(О)КЬ, -ЫК11К11, -ОД^К11, -№ЬС(О)Кс, -1ХКЬС(О)ОКс, -ЗСО)^11^11,
-NКЬ8(Ο)рКс, -8(О)Кс, -8(О)2Кс, С1-6алкил, С!-6галоалкил, -(СН2)г-3-6-членный карбоцикл фенил или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)р, где гетероцикл представляет собой тиазолил, пиридинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пирролидинон,
КЬ представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-2 Кб, С1-6галоалкил, С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 Кб, или (СН2)г-фенил, замещенный 0-2 Кб;
Кс представляет собой С1-6алкил, С3-6циклоалкил или (СН2)г-фенил;
Кб представляет собой водород, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, ΌΝ, ^2, -ОКе, -С(О)Кс, -1ХКеКе, -NКеС(Ο)ΟКс, С1-6алкил или (СН2)г-фенил;
Ке представляет собой водород, С!-6алкил, С3-6циклоалкил или (СН2)г-фенил.
10. Соединение по пп.1-9, где соединение формулы (I) представляет собой (1а) или (1Ь) (1а) (1Ь)
А представляет собой С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 В, где указанный карбоцикл представляет собой циклогексил или циклогексенил, С6-10моно- или бициклический арил, замещенный 0-3 В, где арильная группа представляет собой фенил или нафтил; 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гете
- 181 019041 роатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В, где гетероциклильная группа представляет собой хроманил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-2-он, пирролидинил или пиперидинил; или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 В, где гетероарильная группа представляет собой пиридинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, дибензофуранил, имидазолил, пиразолил или тиазолил;
В представляет собой К1, галоген, -С(=О)О-К1, -8(=О)2-К1, -ΝΚ11^^)-^1, -Ж^^ОЕ-К1, ^8(=О)2-К?)2 или -ΝΚ11-Κ1;
К1 представляет собой водород, трифторметил, С1-4алкил, замещенный 0-1 К1а, фенил, замещенный 0-3 К1а, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 К.1'1, где гетероарил представляет собой пиридил или тиазолил;
один из Ό1 и Ό2 представляет собой Ό, а другой представляет собой водород;
Ό представляет собой К2, -С(=О)-К2, -ОК2, -С(=О)ЯК11К2, ЯК11С(=О)К2, \К'С( О)\'К'-4, ЯК118(=О)2-К2 или -ХК-К2;
К2 представляет собой водород, С2-6алкил, замещенный 0-3 К2а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 К2а, где гетероциклил представляет собой тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
К2а представляет собой С1-4алкил, где указанный алкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т-бутил, замещенный 0-1 Ка.
11. Соединение по п.1, где указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (1с) или его соль, где
В1 представляет собой метил или фтор;
В2 представляет собой К1Ь, -NΚ11С(=Ο)-Κ1с, ^С^ОЖ^К16 или -ΝΗ-Η;
любой из которых замещен 0-3 К1а;
К1с представляет собой С1-6алкил, фенил, замещенный 0-2 Ка, циклопропил, СН2-тетразолил или пиридил, тиазолил, имидазолил, бензимидазолил, пиримидил, любой из которых замещен 0-2 Ка;
К16 представляет собой тиазолил, замещенный 0-1 К1а;
К1е представляет собой хиназолинил, замещенный 0-1 К1а;
К1а выбран из водорода, галогена, ΟΝ, метила, этила, СР3, ОН, О-метила, СО2СН3, Ν(№3)2, КС(О)СН3;
Ό2 представляет собой -К2, -(С(КП)4-4- -ОК2, -С(=О)-К2, -С(=О)МК11-К2, -МК11С(=О)-К2, -МК11-К2 или -ОС(=О)-К2;
- 182 019041 при условии, что Ό2 не является водородом;
Я2 представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-3 Я2а, С3-юциклопропил, замещенный 0-3 Я2а, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 Я2а, где гетероциклил выбран из пиперазинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, морфолинила, диоксо ланила, пиперидинила, оксазолидинила (оксазолидинона), имидазолидинил (имидазолидинона), 0 0- 510-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 Я1а, где гетероарил выбран из пиридинила, имидазолила, пиразинила, пиримидила, тетразолила, тиазидазолила;
Я2а представляет собой водород, -(СН2)ГОЯЬ, -(СН2)ГОС(О)ЯЬ, -(С1 ИЛ'Я Я. -\ЯС(О)\ЯН. -№ЯЬ8(О)рКс, С1-6алкил, замещенный 0-2 Яа, или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, замещенных 0-2 Яа, где гетероцикл выбран из пиридинила, пирролидинила, пирролидинонила, морфолинила, имидазолила, пиперидинила;
Я11 представляет собой водород или С1-4алкил, замещенный 0-1 Яг;
Яа представляет собой водород, -ОЯЬ, -№ЯПЯП или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, где гетероцикл представляет собой имидазолил или морфолинил;
ЯЬ представляет собой водород или С1-6алкил, замещенный 0-2 Я4;
Яс представляет собой С1-6алкил;
Я4 представляет собой водород, -ОЯе или -ΝΚ.Ά;
Яе представляет собой водород или С1-6алкил;
Яг представляет собой водород, ΝΉ2, ОН или ОСН3.
12. Соединение по п.1, выбранное из
4-бром-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (1-1);
4- бром-6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (1-2);
5- бром-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (1-3);
4-(5 -аминонафталин-1 -ил) -7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (2-1); 4-(изохинолин-1 -ил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (2-2);
4- (7-фтор-1Н-индол-6-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида трифторацетатной соли (2-3);
5- (1 -карбамоил-7 -(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-4-ил)-1 -нафтойной кислоты (2-4);
4-(3-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (76-15).
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201100992A 2008-12-19 2009-12-17 Карбазолкарбоксамидные соединения, применимые в качестве ингибиторов киназы EA019041B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13904708P 2008-12-19 2008-12-19
PCT/US2009/068415 WO2010080481A1 (en) 2008-12-19 2009-12-17 Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100992A1 EA201100992A1 (ru) 2011-12-30
EA019041B1 true EA019041B1 (ru) 2013-12-30

Family

ID=41622163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100992A EA019041B1 (ru) 2008-12-19 2009-12-17 Карбазолкарбоксамидные соединения, применимые в качестве ингибиторов киназы

Country Status (22)

Country Link
US (2) US8084620B2 (ru)
EP (1) EP2391602B1 (ru)
JP (1) JP5487214B2 (ru)
KR (1) KR20110098827A (ru)
CN (1) CN102325753B (ru)
AR (1) AR074812A1 (ru)
AU (1) AU2009335821A1 (ru)
BR (1) BRPI0922565A2 (ru)
CA (1) CA2747670A1 (ru)
CL (1) CL2011001516A1 (ru)
CO (1) CO6390055A2 (ru)
EA (1) EA019041B1 (ru)
ES (1) ES2443948T3 (ru)
IL (1) IL213185A0 (ru)
MX (1) MX2011006171A (ru)
NZ (1) NZ593096A (ru)
PE (1) PE20110819A1 (ru)
SG (1) SG171815A1 (ru)
TN (1) TN2011000274A1 (ru)
TW (1) TW201028401A (ru)
WO (1) WO2010080481A1 (ru)
ZA (1) ZA201104469B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10899742B1 (en) 2016-12-01 2021-01-26 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007254179B2 (en) * 2006-05-18 2013-03-21 Pharmacyclics Llc Intracellular kinase inhibitors
ES2443948T3 (es) * 2008-12-19 2014-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de carbazol carboxamida útiles como inhibidores de quinasas
WO2011029046A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
EP2582668B1 (en) 2010-06-16 2016-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
RU2556004C2 (ru) 2011-01-25 2015-07-10 Мицуй Кемикалс Агро, Инк. Способ получения производного ароматического амида карбоновой кислоты
JP5859640B2 (ja) * 2011-05-17 2016-02-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤
WO2013156431A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyridyl- and pyrimidyl- substituted thiazole and thiadiazole derivatives
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
CN104662018B (zh) 2012-04-20 2017-10-24 阿迪维纳斯治疗有限公司 取代的杂双环化合物、组合物及其医疗应用
AR091273A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
EP2858500A4 (en) 2012-06-08 2016-04-06 Biogen Ma Inc INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE
MX2015001081A (es) 2012-07-24 2015-10-14 Pharmacyclics Inc Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).
EP2892880B1 (en) * 2012-09-07 2017-11-22 Novartis AG Indole carboxamide derivatives and uses thereof
RS55770B1 (sr) 2013-04-25 2017-07-31 Beigene Ltd Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao inhibitori protein kinaze
UY35625A (es) * 2013-06-25 2014-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de tetrahidrocarbazol y carbazol carboxamida sustituidos como inhibidores de quinasa
CA2916504A1 (en) * 2013-06-25 2014-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
LT3013337T (lt) * 2013-06-26 2019-01-10 Abbvie Inc. Pirminiai karboksamidai kaip btk inhibitoriai
PT3702373T (pt) 2013-09-13 2022-09-27 Beigene Switzerland Gmbh Anticorpos anti-pd1 e a sua utilização como agentes terapêuticos e de diagnóstico
US10662193B2 (en) 2014-01-21 2020-05-26 Ac Immune Sa Carbazole and carboline compounds for use in the diagnosis, treatment, alleviation or prevention of disorders associated with amyloid or amyloid-like proteins
MD20160118A2 (ru) 2014-05-15 2017-04-30 Iteos Therapeutics Пирролидин-2,5-дионовые производные, фармацевтические композиции и способы применения в качестве ингибиторов IDO1
KR102130600B1 (ko) 2014-07-03 2020-07-08 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
ES2749679T3 (es) 2014-10-22 2020-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de pirrolotriazina amina sustituidos como inhibidores de PI3k
WO2016064957A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl amine compounds as pi3k inhibitors
PE20190710A1 (es) 2014-10-24 2019-05-17 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol carboxamida utiles como inhibidores de cinasas
CN107108555B (zh) 2014-10-24 2020-12-01 百时美施贵宝公司 三环阻转异构体化合物
MY190568A (en) 2014-10-24 2022-04-27 Bristol Myers Squibb Co Carbazole derivatives
ES2841906T3 (es) * 2014-12-30 2021-07-12 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
EP3042903B1 (en) 2015-01-06 2019-08-14 Impetis Biosciences Ltd. Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
SG11201706992TA (en) 2015-03-17 2017-09-28 Pfizer Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
AU2016233288A1 (en) * 2015-03-18 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocyclic compounds
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
CA3001799A1 (en) * 2015-10-21 2017-04-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
CN105272903B (zh) * 2015-11-17 2018-07-10 江苏师范大学 系列含氟咔唑类化合物及其制备方法和应用
SG10202004618TA (en) 2015-11-19 2020-06-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP2017101020A (ja) * 2015-11-25 2017-06-08 宇部興産株式会社 高純度フェノール化合物の製造方法
UA126113C2 (uk) 2015-12-22 2022-08-17 Інсайт Корпорейшн Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CA3028685A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
US20180016260A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3487852A1 (en) 2016-07-21 2019-05-29 Biogen MA Inc. Succinate forms and compositions of bruton's tyrosine kinase inhibitors
CA3033827A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl )-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide,preparation, and uses thereof
US11701357B2 (en) 2016-08-19 2023-07-18 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of B cell cancers using a combination comprising Btk inhibitors
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2017326558B2 (en) 2016-09-19 2022-01-06 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
KR102462896B1 (ko) * 2016-12-20 2022-11-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 테트라히드로카르바졸 카르복스아미드 화합물의 제조 방법
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
ES2929193T3 (es) 2016-12-22 2022-11-25 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de la internalización de PD-L1
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
AU2017382870B2 (en) 2016-12-22 2022-03-24 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
CA3066518A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
MD3774791T2 (ro) 2018-03-30 2023-06-30 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
LT3790877T (lt) 2018-05-11 2023-05-10 Incyte Corporation Tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridino dariniai kaip pd-l1 imunomoduliatoriai
WO2020030754A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active mesoionic bicyclic heteroaromatic compounds
WO2020035565A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active mesoionic bicyclic heteroaromatic compounds
TW202045011A (zh) 2019-02-28 2020-12-16 瑞士商先正達農作物保護公司 具有含硫取代基之殺有害生物活性雜環衍生物
US11753406B2 (en) 2019-08-09 2023-09-12 Incyte Corporation Salts of a PD-1/PD-L1 inhibitor
KR20220075382A (ko) 2019-09-30 2022-06-08 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 피리도[3,2-d]피리미딘 화합물
EP4058461A1 (en) 2019-11-11 2022-09-21 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202132300A (zh) 2020-01-06 2021-09-01 瑞士商先正達農作物保護公司 具有含硫取代基的殺有害生物活性雜環衍生物
WO2021207549A1 (en) * 2020-04-10 2021-10-14 Gb005, Inc. Kinase inhibitors
WO2022013417A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
WO2022017975A1 (en) 2020-07-18 2022-01-27 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
MX2023002492A (es) 2020-08-31 2023-03-09 Syngenta Crop Protection Ag Derivados heterociclicos activos como pesticidas con sustituyentes que contienen azufre.
EP4208463A1 (en) 2020-09-01 2023-07-12 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
UY39402A (es) 2020-09-02 2022-03-31 Syngenta Crop Protection Ag Derivados con actividad pesticida de 3-oxo-isoindolina-5-il o 5-oxo-7h-pirrolo [3,4-b]piridina-3-il con sustituyentes que contienen azufre
US20230265102A1 (en) 2020-09-02 2023-08-24 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
CA3196180A1 (en) * 2020-10-21 2022-04-28 Ian Holmes Compounds and methods for the treatment of ocular disorders
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
EP4240739A1 (en) 2020-11-06 2023-09-13 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
CN117836301A (zh) 2021-08-10 2024-04-05 先正达农作物保护股份公司 作为杀有害生物剂的2,2-二氟-5h-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚-7-酮衍生物
WO2023187191A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
WO2024033374A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Syngenta Crop Protection Ag Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds
WO2024089216A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds
WO2024126650A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Syngenta Crop Protection Ag Novel bicyclic-carboxamide compounds useful as pesticides

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006034317A2 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Glaxo Group Limited Chemical compounds

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6000900A (en) 1999-07-23 2001-02-13 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
BR0213208A (pt) 2001-10-09 2004-08-31 Upjohn Co Compostos de tetraidro- e hexaidro-carbazóis de arilsulfonila substituìda, suas composições e usos
NZ542882A (en) 2003-04-11 2007-10-26 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
JP2007536217A (ja) 2004-04-06 2007-12-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ケラチン染色化合物、それらを含有するケラチン染色組成物、及びそれらの使用
WO2006034337A2 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Wyeth Carbazole and cyclopentaindole derivatives to treat infection with hepatitis c virus
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
KR20070119606A (ko) 2004-11-10 2007-12-20 씨지아이 파마슈티칼스, 인크. 특정 이미다조[１,２-ａ]피라진-８-일아민, 그의 제조 방법및 용도
US20060173183A1 (en) 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
MX2007011041A (es) 2005-03-10 2008-02-22 Cgi Pharmaceuticals Inc Ciertas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas.
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
BRPI0618622A2 (pt) 2005-11-17 2011-09-06 Osi Pharm Inc composto, composição, e, uso de um composto
ES2390135T3 (es) 2005-11-22 2012-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compuestos tricíclicos útiles como inhibidores de quinasas
JP2010500372A (ja) 2006-08-09 2010-01-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション オピオイド受容体に対するアンタゴニストまたはインバースアゴニストとしての新規化合物
WO2008021745A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus entry inhibitors
WO2008032171A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Matrix Laboratories Ltd. Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
WO2008033858A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
US7492329B2 (en) 2006-10-12 2009-02-17 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Composite material with chirped resonant cells
CA2667644A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Wyeth Tricyclic compounds as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
SE530889C2 (sv) 2007-02-27 2008-10-07 Scania Cv Abp Bränsletankarrangemang för ett fordon
DE102007056922A1 (de) 2007-11-27 2009-05-28 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Wasserführendes Hausgerät mit einer Wasserweiche
US8431569B2 (en) 2007-12-13 2013-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
JP5381718B2 (ja) 2008-01-31 2014-01-08 コニカミノルタ株式会社 ハロ多環芳香族化合物及びその製造方法
EP2095818A1 (en) 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
EP2370407B1 (en) 2008-12-19 2014-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole and carboline kinase inhibitors
ES2443948T3 (es) * 2008-12-19 2014-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de carbazol carboxamida útiles como inhibidores de quinasas

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006034317A2 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Glaxo Group Limited Chemical compounds

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10899742B1 (en) 2016-12-01 2021-01-26 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
RU2750484C2 (ru) * 2016-12-01 2021-06-28 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Производные тетрагидронафталина и тетрагидроизохинолина в качестве разрушителей эстрогенового рецептора
US11597720B2 (en) 2016-12-01 2023-03-07 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders

Also Published As

Publication number Publication date
TN2011000274A1 (en) 2012-12-17
US20120058996A1 (en) 2012-03-08
TW201028401A (en) 2010-08-01
AR074812A1 (es) 2011-02-16
EP2391602B1 (en) 2013-12-04
CN102325753A (zh) 2012-01-18
CA2747670A1 (en) 2010-07-15
CO6390055A2 (es) 2012-02-29
US8084620B2 (en) 2011-12-27
ZA201104469B (en) 2012-11-28
BRPI0922565A2 (pt) 2015-12-15
SG171815A1 (en) 2011-07-28
US20100160303A1 (en) 2010-06-24
AU2009335821A1 (en) 2010-07-15
MX2011006171A (es) 2011-06-20
WO2010080481A1 (en) 2010-07-15
CL2011001516A1 (es) 2012-01-20
ES2443948T3 (es) 2014-02-21
CN102325753B (zh) 2014-09-10
KR20110098827A (ko) 2011-09-01
JP5487214B2 (ja) 2014-05-07
IL213185A0 (en) 2011-07-31
JP2012512888A (ja) 2012-06-07
EA201100992A1 (ru) 2011-12-30
PE20110819A1 (es) 2011-11-02
NZ593096A (en) 2012-11-30
US8362065B2 (en) 2013-01-29
EP2391602A1 (en) 2011-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019041B1 (ru) Карбазолкарбоксамидные соединения, применимые в качестве ингибиторов киназы
JP6517928B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なインドールカルボキシアミド
JP6160613B2 (ja) Ｔｒｋ阻害化合物
TWI344961B (en) Novel indazole derivative
TWI573790B (zh) 作為活化激酶抑制劑之經取代吲唑衍生物
JP6470290B2 (ja) トリプトファンヒドロキシラーゼ阻害薬としてのスピロ環式化合物
KR101458007B1 (ko) 사이클로프로판 화합물
TW201734001A (zh) ＲＯＲ－γ調節劑
CN1373662A (zh) 3(5)－氨基－吡唑衍生物、其制备方法及其用作抗肿瘤剂的用途
EP2057133B1 (en) Di-amino-substituted heterocyclic compounds and methods of use
AU2013302725A1 (en) 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
KR20150132556A (ko) 과다증식성 장애의 치료를 위한 3-아세틸아미노-1-(페닐-헤테로아릴-아미노카르보닐 또는 페닐-헤테로아릴-카르보닐아미노)벤젠 유도체
JP7228586B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのアミノイミダゾピリダジン
TW201925187A (zh) 經碸吡啶烷基醯胺取代之雜芳基化合物
CA2943002A1 (en) Novel compounds
CA2901770A1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
BR112021004385A2 (pt) 1h-indazol carboxamidas como inibidores de proteína quinase de interação com o receptor 1 (ripk1)
TW202134229A (zh) 環烷基尿素衍生物
JP2016514709A (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのジェミナル置換シアノエチルピラゾロピリドン
JP2017511309A (ja) Ｗｎｔシグナル伝達経路の阻害剤
EP3259251A1 (en) N-phenyl-(morpholin-4-yl or piperazinyl)acetamide derivatives and their use as inhibitors of the wnt signalling pathways
JP2018505906A (ja) Ｗｎｔシグナル伝達経路の阻害剤としての１，３，４−チアジアゾール−２−イル−ベンズアミド誘導体
KR20220150280A (ko) E.g. 혈관신생 관련 또는 염증성 장애의 치료를 위한 아릴 탄화수소 수용체 (ahr) 작용제로서의 4-페닐-n-(페닐)티아졸-2-아민 유도체 및 관련 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU