BR112021004385A2 - 1h-indazol carboxamidas como inibidores de proteína quinase de interação com o receptor 1 (ripk1) - Google Patents

Abstract

1H-INDAZOL CARBOXAMIDAS COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA QUINASE DE INTERAÇÃO COM O RECEPTOR 1 (RIPK1). Compostos tendo a Fórmula (I), e enantiômeros, e diastereômeros, estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são úteis como moduladores de quinase, incluindo modulação de RIPK1. Todas as variáveis são como definidas aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "1H-

INDAZOL CARBOXAMIDAS COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA QUINASE DE INTERAÇÃO COM O RECEPTOR 1 (RIPK1)".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido tem direito a prioridade de acordo com 35 ET.S.C. §119(e) para ET.S. pedido de patente provisório nº 62/730.602, depositado em 13 de Setembro de 2018, que é incorpora- do aqui em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se aos novos compostos que inibem as proteínas quinases de interação com o receptor e métodos de preparação e uso dos mesmos. Especificamente, a presente inven- ção refere-se às indazolcarboxamidas como inibidores de proteína quinase de interação com o receptor 1 (RIPK1).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] Apoptose e necrose representam dois diferentes mecanis- mos de morte celular.

[004] Apoptose é um processo altamente regulado envolvendo a família das caspases de proteases cisteínicas, e caracterizado por en- colhimento celular, condensação da cromatina e degradação do DNA. Ao contrário, a necrose está associada ao inchaço celular e das orga- nelas e ruptura da membrana plasmática, com consequente liberação de conteúdo intracelular e inflamação secundária (Kroemer et al, (2009) Cell Death Differ 16:3-11). A necrose foi considerada uma for- ma passiva e desregulada de morte celular; no entanto, recentes evi- dências indicam que alguma necrose pode ser induzida por vias de transdução de sinal reguladas, tais como aquelas mediadas por prote- ínas quinases que interagem com o receptor (RIPKs), especialmente em condições onde as caspases são inibidas ou não podem ser efici- entemente ativadas (Golstein P & Kroemer G (2007) Trends Biochem.

Sci. 32:37-43; Festjens et al. (2006) Biochim. Biophys. Acta 1757: 1371-1387). A estimulação da família Fas e TNFR de receptores de domínio de morte (DRs) é conhecida mediar a apoptose na maioria dos tipos de células por meio da ativação da via extrínseca da cas- pase. Além disso, em certas células deficientes de caspase-8 ou trata- das com o inibidor de pan-caspase Z-VAD, a estimulação dos recepto- res de domínio de morte (DR) causa uma morte celular necrótica pro- gramada dependente de proteína quinase 1 de interação com receptor (RIPK1) em vez de apoptose (Holler et al. (2000) Nat. Immunol. 1:489- 495; Degterev et al. (2008) Nat. Chem. Biol. 4:313-321). Este novo mecanismo de morte celular é chamado "morte programada" ou "ne- croptose" (Degterev et al., (2005) Nat Chem Biol 1:112-119).

[005] A necroptose pode ser desencadeada por diversos meca- nismos, incluindo a ativação do receptor de TNF, envolvimento do re- ceptor tipo Toll, estresse genotóxico e infecção viral. A jusante dos vá- rios estímulos, a via de sinalização que resulta em necroptose é de- pendente da atividade da quinase RIPK1 e RIPK3. (He et al., (2009) Cell 137: 1100-1111; Cho et. al., (2009) Cell 137: 1112-1123; Zhang et al., (2009) Science 325:332-336).

[006] A desregulação da via de sinalização de necroptose tem sido associada às doenças inflamatórias, tais como necrose de macró- fagos no desenvolvimento de ateroscelerose, inflamação induzida por vírus, síndrome da resposta inflamatória sistêmica e lesão hepática induzida por etanol, neurodegeneração, tal como descolamento da re- tina, isquemia, esclerose lateral amiotrófica (ELA), e doença de Gau- cher (Trichonas et al., (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. 107, 21695-21700; Lin et al., (2013) Cell Rep. 3, 200-210; Cho et al., (2009) Cell, 137, 1112-1123; Duprez et al., (2011) Immunity 35, 908-918; Roychowdhury et al., Hepatology 57, 1773-1783; Vandenabeele et al., (2010) Nature 10, 700-714; Vandenabeele et al., (2010) Sci. Signalling 3, 1-8; Zhang et al., (2010) Cellular & Mol. Immunology 7,243-249; Moriwaki et al., (2013) Genes Dev. 27,1640-1649; Ito et al., (2016) Science 353, 603- 608; Vitner et al., (2014) Nature Med. 20,204-208).

[007] Um inibidor potente e seletivo de moléculas pequenas da atividade de RIPK1 bloquearia a sinalização pró-inflamatória depen- dente de RIPK1 e, desse modo, forneceria um benefício terapêutico em doenças inflamatórias caracterizadas por atividade de RIPK1 qui- nase aumentada e/ou desregulada.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008] A presente invenção fornece novas indazolcarboxamidas incluindo estereoisômeros, tautômeros, isótopos, profármacos, saus farmaceuticamente aceitáveis, sais ou solvatos dos mesmos, que são úteis como inibidores de RIPK1.

[009] A presente invenção também fornece processos e interme- diários para a preparação dos compostos da presente invenção.

[0010] A presente invenção também fornece composições farma- cêuticas que compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisô- meros, tautômeros, isótopos, profármacos, sais farmaceuticamente aceitáveis, sais ou solvatos dos mesmos.

[0011] Os compostos da invenção podem ser usados no tratamen- to e/ou profilaxia de condições associadas com atividade aberrante de RIPK1.

[0012] Os compostos da presente invenção podem ser usados em terapia.

[0013] Os compostos da presente invenção podem ser usados pa- ra a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de uma condição associada com atividade aberrante de RIPK1.

[0014] Em outro aspecto, a presente invenção está direcionada para um método de tratamento de doenças mediadas pelo menos par-

cialmente por RIPK1 incluindo doenças inflamatórias, isquemia, neu- rodegeneração, e doença de Gaucher, cujo método compreende ad- ministrara a um paciente em necessidade de tal tratamento um com- posto da presente invenção como acima descrito.

[0015] Os compostos da invenção podem ser usados sozinhos, em combinação com outros compostos da presente invenção, ou em combinação com um ou mais, preferivelmente um a dois outros agen- tes.

[0016] Estes e outros aspectos da invenção serão mencionados em forma estendida conforme a descrição continua.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES DA INVENÇÃO

[0017] Em um aspecto, a presente invenção fornece, entre outras coisas, compostos de Fórmula (I) ou estereoisômeros, tautômeros, isó- topos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profárma- cos dos mesmos, em que Ra é H, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 deuteroalquila, C1- 4 deuteroalcóxi, ciclopropila ou N(Re)2: Rb é H, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C1-4 deuteroalquila, C1-4 deuteroalcóxi, ou N(Re)2; Rc é H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 deuteroalquila, ou halo; Rd é independentemente H, halo, ou C1-3 alquila; Re, é independentemente em cada ocorrência, H, C1-4 alqui- la, ou C1-4 deuteroalquila; R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila, C0-3 alquil-heterociclo, em que o heterociclo é um anel de 3 a 6 membros que tem de 1 a 3 heteroá- tomos selecionados de N, S e O, e em que a alquila, cicloalquila, feni- la, ou heterociclo são independentemente substituídos com 0 a 2 de =0, halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 deuteroalquila, -C(O)-C1-3 alquila, -SO2- C1-3 alquila, -N(R1e)2, fenila, ou fenil-O-C1-3 alquila; R1e, é independentemente em cada ocorrência, H, C1-4 al- quila, ou C1-4 deuteroalquila; L é -C(O)NRe-; e A é A1 ou -A1-L1 -, em que A1 é C1-6 alquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 haloalqui- la substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalquila, C1-6 haloalquila, C0-3 alquil-C3-10 cicloalquil-C0-3-alquila, C0-3-alquil-fenila, C0-3-alquil-heterociclo, em que o heterociclo é um anel de 3 a 6 membros que tem de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S e O, e em que a cicloalquila, fenila e heterociclo são substituídos com 0 a 2 R8; L1 é -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NRe, -SO2NH-, NHSO2-, -C(O)O-, NRe-C(O)-, -NRe-C(O)O-. -NRe-C(O)NRe-, -SO2- ou -NH-Re- ou alterna-

tivamente, -1-A- é R2 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C0-3 alquil-C6-10 arila, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, ou um C0-3 alquil-heterociclo de 3 a 6 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O, em que qualquer um dos grupos arila, cicloalquila ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2a; R2a é halo, CN, =O, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, hidróxi-C1-6 alcóxi, C1-6 deuteroalquila, C1-6 deuteroalcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 ha- loalcóxi, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquil-C0-3 alquila, C3-6 halocicloalquila, C3-6 cicloalcóxi, C3-6 cicloalquil-C1-6 alcóxi, C6-10 arila, fenil-C1-3 alcóxi-, C3-6 cicloalquil-C1-3 deuteroalcóxi-, C3-6 cicloalquil-C1-3 haloalcóxi-, C1-6 alcóxi-C1-3 alquil-, C3-6 cicloalcóxi-C1-3 alquil-, C6-10 aril-O-, fenil C1-4 al- quil-C1-4-, C3-6 cicloalquil-SO2-, C6-10 aril-S-, NR6R6CO-, NHR6-(CH2)n-, R5-C(O)-, R5-OC(O)-, R5-C(O)O-, R6-NH-C(O)O-, R7-OC(O)NH-, R6- NH-C(O)NR6, R7-SO2-, R5-SO2NH-, R5-NHSO2-, heterociclo, heteroci- clo-O-, ou heterociclo-C0-6 alquil-, em que cada heterociclo é indepen- dentemente um anel de 4 a 6 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, e em que cada alquila, cicloalquila, fenila, ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2b; R2b, em cada ocorrência, é independentemente halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, hidróxi-C1-3 alcóxi, hidróxi-C1-3 alquila, C=O, C1- 3 haloalquila, ou C1-3 haloalcóxi; R5 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alqui- la, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila ou C1-6 haloalquila; R6 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alqui- la, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila; R7 é, independentemente em cada ocorrência, C1-6 alquila, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila; R8 é, independentemente em cada ocorrência, H, halo, C=O, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, um heterociclo de 3 a 6 membros, -(CH2)n- NR6R6CO, -(CH2)n- NR6R6CONR6R6, -(CH2)n-NR6, -(CH2)n-C(O)-R5, -(CH2)n- C(O)O-R5, - (CH2)n-OC(O)-R5, -(CH2)n-OC(O)-NH-R6, -(CH2)n-NHC(O)-0-R7, - (CH2)n-SO2-R7, -(CH2)n-SO2NH-R5, -(CH2)n-NHSO2-R5, em que cada heterociclo é independentemente um anel de 4 a 6 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O; e n é 0, 1, ou 2.

[0018] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que

Ra é H, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 deuteroalquila, C1- 4 deuteroalcóxi, ciclopropila ou N(Re)2: Rb é H, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C1-4 deuteroalquila, C1-4 deuteroalcóxi, halo ou NRe2; Rc é H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 deuteroalquila, ou halo; Rd é independentemente H, halo, ou C1-3 alquila; Re, é independentemente em cada ocorrência, H, C1-4 alqui- la, ou C1-4 deuteroalquila; R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila, C0-3 alquil-heterociclo, em que o heterociclo é um anel de 3 a 6 membros que tem de 1 a 3 heteroá- tomos selecionados de N, S e O, e em que a alquila, cicloalquila, feni- la, ou heterociclo são independentemente substituídos com 0 a 2 de =O, halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 deuteroalquila, fenila, ou fenil-0-C1-3 al- quila; L é -C(O)NRe-; e A é A1 ou - A 1 -L1 -, em que A1 é C1-6 alquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 halo- alquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalquila, C1-6 haloalquila, C0-3 alquil-C3-10 cicloalquil-C0-3-alquila, C0-3-alquil-fenila, C0-3-alquil-heterociclo, em que o heterociclo é um anel de 3 a 6 membros que tem de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S e O, e em que a cicloalquila, fenila e heterociclo são substituídos com 0 a 2 R8;

L1 é -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NRe, -SO2NH-, NHSO2-, -C(O)O-, NRe-C(O)-, -NRe-C(O)O-. -NRe-C(O)NRe-, -SO2- ou -NH-Re- ou alterna-

tivamente, -1-A- é ou R2 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C0-3alquil-C6-10 arila, C0- 3alquil-C3-6 cicloalquila, ou um C0-3alquil-heterociclo de 3 a 6 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O, em que qualquer um dos grupos arila, cicloalquila ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2a; R2a é halo, CN, =O, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, hidróxi-C1-6 alcóxi, C1-6 deuteroalquila, C1-6 deuteroalcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 ha- loalcóxi, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquil-C0-3 alquila, C3-6 halocicloalquila, C3-6 cicloalcóxi, C3-6 cicloalquil-C1-6 alcóxi, C6-10 arila, fenil-C1-3 alcóxi-, C3-6 cicloalquil-C1-3 deuteroalcóxi-, C3-6 cicloalquil-C1-3 haloalcóxi-, C1-6 alcó- xi-C1-3 alquil-, C3-6 cicloalcóxi-C1-3 alquil-, C6-10 aril-O-fenil C1-4 alquil- SO2-, C3-6 cicloalquil-SO2-, C6-10 aril-S-, NR6R6CO-, NR6-(CH2)n-, R5- C(O)-, R5-OC(O)-, R5-C(O)O-, R6-NH-C(O)O-, R7-OC(O)NH-, R6-NH- C(O)NR6, R7-SO2-, R5-SO2NH-, R5-NHSO2-, heterociclo, heterociclo-O- , heterociclo-C0-6 alquil-, em que cada heterociclo é independentemen- te um anel de 4 a 6 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos seleciona- dos de N, S e O, e em que cada alquila, cicloalquila, fenila, ou hetero- ciclo é substituído com 0 a 3 R2b; R2b, em cada ocorrência, é independentemente halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, hidróxi-C1-3 alcóxi, hidróxi-C1-3 alquila, C=O, C1- 3 haloalquila, ou C1-3 haloalcóxi; R5 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alqui- la, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila ou C1-6 haloalquila; R6 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alqui- la, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila;

R7 é, independentemente em cada ocorrência, C1-6 alquila, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila; R8 é, independentemente em cada ocorrência, H, halo, C=O, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, um heterociclo de 3 a 6 membros, -(CH2)n- NR6R6CO, -(CH2)n- NR6R6CONR6R6, -(CH2)n-NR6, -(CH2)n-C(O)-R5, -(CH2)n- C(O)O-R5, - (CH2)n-OC(O)-R5, -(CH2)n-OC(O)-NH-R6, -(CH2)n-NHC(O)-0-R7, - (CH2)n-SO2-R7, -(CH2)n-SO2NH-R5, -(CH2)n-NHSO2-R5, em que cada heterociclo é independentemente um anel de 4 a 6 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O; e n é 0, 1, ou 2.

[0019] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que Ra é H, Cl, F, Br, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 deuteroalquila, C1-4 deuteroalcóxi, ciclopropila ou N(Re)2; Rb é H, F, Cl, Br, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C1-4 deuteroalquila, C1-4 deuteroalcóxi, ou NRe2; Rc é H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 deuteroalquila, ou halo; Rd é independentemente H ou F; Re, é independentemente em cada ocorrência, H, C1-4 alqui- la, ou C1-4 deuteroalquila; R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil- piperidinila, C0-3 alquil-pirrolidinila, C0-3 alquil-morfolinila, C0-3 alquil- pirrolidinila, em que a alquila, cicloalquila, piperidinila, pirrolidinila, ou morfolinila são independentemente substituídas com 0 a 2 de =O, halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 deuteroalquila, fenila, ou fenil-O-C1-3 alquila; L é -C(O)NRe-; e

A é A1 ou — A 1 -L1 -, em que A1 é C1-6 alquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 halo- alquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalquila, C1-6 haloalquila, C0-3 alquil-C3-10 cicloalquil-C0-3-alquila, C0-3-alquil-C3-6 cicloalquil-C0-3- alquila, C0-3-alquil-imidazolila, C0-3-alquil-pirrolidinila, C0-3-alquil-tetra-hidropiranila, C0-3-alquil-piridinila, em que a pirrolidinila é substituída com 0 a 2 R8; L1 é -O-, -C(O)-, -C(O)NRe, -SO2NH-, -C(O)O-, NRe-C(O)-, -

SO2- ou -N-Re ou alternativamente, -1-A- é ou R2 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C0-3alquil-fenila, C0-3alquil- C3-6 cicloalquila, ou um C0-3alquil-heterociclo de 3 a 6 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O, em que qual- quer um dos grupos fenila ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2a; R2a é halo, CN, =O, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, hidróxi-C1-6 alcóxi, C1-6 deuteroalquila, C1-6 deuteroalcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 ha- loalcóxi, C1-3 alquil-C3-6 cicloalquil-C0-3 alquila, C3-6 halocicloalquila, C3-6 cicloalcóxi, C3-6 cicloalquil-C1-3 alcóxi-, C3-6 cicloalquil-C1-3 deuteroalcó- xi-, C3-6 cicloalquil-C1-3 haloalcóxi-, C1-6 alcóxi-C1-3 alquil-, C3-6 ciclo- alcóxi-C1-3 alquil-, fenil-O-, C1-4 alquil-SO2-, C3-6 cicloalquil-SO2-, C6-10 aril-S-, NR6R6CO-, NR6-(CH2)n-, R5-C(O)-, R6-NH- C(O)O-, R7- OC(O)NH-, R7-SO2-, R5-SO2NH-, heterociclo-, heterociclo-O- heteroci- clo-CH2-, em que cada heterociclo é independentemente um anel de 4 a 6 membros que tem de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, e em que cada alquila, cicloalquila, fenila, ou heterociclo é substitu- ído com 0 a 3 R2b; R2b, em cada ocorrência, é independentemente C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, hidróxi-C1-3 alcóxi, halo, C=O, C1-3 haloalquila, ou C1-3 halo- alcóxi; R5 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alqui-

la, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila; R6 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alqui- la, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila; R7 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alqui- la, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila; R8 é F, =O ou C1-3 alquila, e n é 0, 1, ou 2.

[0020] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que L é -C(O)NRe-; e A é A1 ou — A 1 -L1 -, em que A1 é C1-6 alquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 halo- alquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalquila, C 1 6 haloalquila, C0-3 alquil-C3-10 cicloalquil-C0-3-alquila, C0-3-alquil-C3-6 cicloalquil-C0-3- alquila, C0-3-alquil-imidazolila, C0-3-alquil-pirrolidinila, C0-3-alquil-tetra- hidropiranila, C0-3-alquil-piridinila, em que a pirrolidinila é substituída com 0 a 2 R8;

[0021] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que Ra é H, Cl, F, ou C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou C1-4 deutero- alcóxi; Rb é H, C1-3 alquila, ou C1-3 alcóxi; e Rc é H, ou C1-4 alquila.

[0022] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que A1 é C1-6 alquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroal- quila substituída com 0 a 1 OH, e C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila; e

L1 é -O-, -C(O)-, -C(O)NR6- e -SO2NH-.

[0023] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que Ra é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou C1-4 deuteroalcóxi; Rb é H, ou C1-3 alquila; e Rc é H.

[0024] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil- piperidinila, C0-3 alquil-pirrolidinila, C0- 3 alquil-morfolinila, C0-3 alquil-pirrolidinila, em que a alquila, cicloalquila, piperidinila, pirrolidinila, ou morfolinila são independentemente substi- tuídas com 0 a 2 de =O, halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 deuteroalquila, ou NR1e2.

[0025] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que R1 é C1-3 alquila, C1-3 deuteroalquila, ou C0-1 alquil- ciclopropila; R2 é C1-6 alquila, fenila, (CH2)n-C3-6 cicloalquila, ou um (CH2)n-heterociclo de 3 a 6 membros, em que o heterociclo é selecio- nado de morfolinila, tetra-hidro-2H-piranila, ou pirrolidinila, em que qualquer um dos grupos fenila ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2a; e R2a é F, Cl, CN, =O, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 deuteroal- quila, C1-3 deuteroalcóxi, C1-2 haloalquila, C1-3 alquil-C3-6 cicloalquil-C0-3 alquila, C3-6 cicloalcóxi, C3-6 cicloalquil-C1-3 alcóxi-, C3-6 cicloalquil-C1-3 deuteroalcóxi-, C3-6 cicloalcóxi-C1-3 alquil-, fenil C1-4 alquil-SO2-, C3-6 cicloalquil-SO2-, NR6R6CO-, NR6-(CH2)n-, R5-C(O)-, R6-OC(O)-NH-, R7- NHC(O)-O-, R7-SO2-, R5-SO2NH-, -(CH2)n-piperizinila, -(CH2)n- morfolinila, em que cada alquila, cicloalquila, fenila, ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2b.

[0026] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que -1-A- é ou

[0027] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que Ra é H, Cl, F, ou C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou C1-4 deutero- alcóxi; Rb é H, C1-3 alquila, ou C1-3 alcóxi; e Rc é H, ou C1-4 alquila; R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-piperidinila, C0-3 alquil-pirrolidinila, C0- 3 alquil-morfolinila, C0-3 alquil-pirrolidinila, em que a alquila, cicloalquila, piperidinila, pirrolidinila, ou morfolinila são independentemente substi- tuídas com 0 a 2 de =O, halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 deuteroalquila, NR1e2; R2 é C0-3alquil-fenila, C0-3alquil-C3-6 cicloalquila, ou um C0- 3alquil-heterociclo de 3 a 6 membros, em que o heterociclo é selecio- nado de morfolinila, tetra-hidro-2H- piranila, ou pirrolidinila, em que qualquer um dos grupos fenila ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2a; e R2a é F, Cl, CN, =O, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 deuteroal- quila, C1-3 deuteroalcóxi, Ci 2 haloalquila, C1-3 alquil-C3-6 cicloalquil-C0-3 alquila, C3-6 cicloalcóxi, C3-6 cicloalquil- C1-3 alcóxi-, C3-6 cicloalquil-C1-3 deuteroalcóxi-, C3-6 cicloalcóxi-C1-3 alquil-, fenil C1-4 alquil-SO2-, C3-6 cicloalquil-SO2-, NR6R6CO-, NR6-(CH2)n-, R5-C(O)-, R6-OC(O)-NH-, R7- NHC(O)-O-, R7-SO2-, R5-SO2NH-, -(CH2)n-piperizinila, -(CH2)n- morfolinila, em que cada alquila, cicloalquila, fenila, ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2b.

[0028] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que o composto é selecionado dos exemplos.

[0029] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que R1 é CH2-ciclopropila, ciclopropila, CH3, CD3 ou CD2CD3.

[0030] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que L é -CONH-; A é C1-6 alquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalqui- la substituída com 0 a 1 OH; R2 é fenila substituída com 0 a 3 R2a.

[0031] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que R2a é F, CH3, OCH3, CF3 ou OCF3.

[0032] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que L é -C(O)NH-; A é A1, em que A1 é C1-6 alquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 haloalquila substitu-

ída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalquila, C1-6 haloalquil-, C0-3 alquil-Cvio cicloalquil-C0-3-alquil-, C0-3-alquil-C0-3 cicloalquil-C0-3-alquila, -C0-3-alquil- imidazolil-, -C0-3-alquil-pirrolidinil-, C0-3-alquil-tetra-hidropiranil-, -C0-3- alquil-piridinil-, em que a pirrolidinila é substituída com 0 a 2 R8

[0033] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que R2a é halo, CN, =O, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquil C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalcóxi, C3-6 cicloalquil-C1-3 alcóxi-, fenil-O-, C1-4 alquila-SO2-, C3-6 cicloalquil-SO2-, -C(O)-R5, -NHC(O)-O-R7, -SO2-R7, - SO2NH-R5, heterociclo-, heterociclo-O-, heterociclo-CH2-, em que o heterociclo é selecionado de tetra-hidro-2H-piranila, morfolinila, piperi- dinila, ou piperazinila, e em que cada alquila, cicloalquila, fenila, ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2b;

[0034] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que -L-A-R2 é: ou e m é 0, 1, 2 ou 3.

[0035] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que -L-A- é ou e R2 é ou e m é 0, 1, ou 2.

[0036] Outra modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que o composto é selecionado dos exemplos.

[0037] A presente invenção está também direcionada às composi- ções farmacêuticas úteis no tratamento de doenças associadas com modulação de quinase, incluindo a modulação de proteínas quinases de interação com o receptor, tal como RIPK1, compreendendo com- postos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

[0038] A invenção também se refere aos métodos de tratamento de doenças associadas com modulação de quinase, incluindo a modu- lação de proteínas quinases de interação com o receptor, tal como RIPK1, compreendendo administrara a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I).

[0039] A presente invenção também fornece processos e interme- diários para preparação dos compostos da presente invenção ou este- reoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos.

[0040] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de doenças proliferativas, doenças alérgicas, doenças au- toimunes e doenças inflamatórias e doenças fibróticas, compreenden- do administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos com- postos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos.

[0041] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de uma doença, compreendendo administrara a um pacien- te em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto de Fórmula (I), em que a doença é doença inflamatória do intestino, doença de Crohn ou colite ulcerativa, psoría- se, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, esclerose múltipla (EM), rejeição de transplante, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), ou reperfusão isquêmica.

[0042] A presente invenção também fornece um método de trata- mento de uma condição compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), em que a condição é selecio- nada de lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla (EM), rejeição de transplante, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielo- genosa crônica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, tumores sólidos, neovascularização ocular, e hemangiomas infantis, linfoma de célula B, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite psoriática, vasculites múltiplas, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), miastenia grave, rinite alérgica, esclerose múltipla (EM), rejeição de transplante, diabetes tipo 1, nefrite membranosa, anemia hemolítica autoimune, tireoidite autoimune, doenças da aglutinina fria e quente, síndrome de Evan, síndrome urêmica hemolítica/ púrpura tromboci- topênica trombótica (HUS/TTP), sarcoidose, síndrome de Sjogren,

neuropatias periféricas, pênfigo vulgar, asma, esteato-hepatite não al- coólica (NASH), ou reperfusão isquêmica.

[0043] A presente invenção também fornece um método de trata- mento de uma condição compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), em que a condição é selecio- nada de necrose de macrófago em desenvolvimento de aterosclerose, inflamação induzida por vírus, síndrome da resposta inflamatória sis- têmica e lesão hepática induzida por etanol, neurodegeneração tal como descolamento da retina, degeneração retinal, degeneração ma- cular relacionada à idade úmida e seca (AMD), isquemia, esclerose lateral amiotrófica (ELA), e doença de Gaucher.

[0044] A presente invenção também fornece um método de trata- mento de uma condição compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), em que a condição é selecio- nada de doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, artrite reumatoide (RA), insuficiência cardíaca, e es- teato-hepatite não alcoólica (NASH).

[0045] A presente invenção também fornece um método de trata- mento de uma condição compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), em que a condição é selecio- nada de doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulce- rativa, e psoríase.

[0046] A presente invenção também fornece um método de trata- mento de uma condição compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), em que a condição é selecio- nada de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), e reperfusão isquêmi-

ca.

[0047] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de artrite reumatoide, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de Fórmula (I),

[0048] A presente invenção também fornece um método de trata- mento de doenças, compreendendo administrar a um paciente em ne- cessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em combinação com outros agentes terapêuticos.

[0049] A presente invenção também fornece os compostos da pre- sente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, para uso em terapia.

[0050] Em outra modalidade, compostos de Fórmula (I), são sele- cionados de exemplos exemplificados ou combinações de exemplos exemplificados ou outras modalidades aqui.

[0051] A presente invenção também fornece o uso dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, para a preparação de um medicamento para o tratamento de cânceres, uma doença alérgica, uma doença autoimune ou uma doen- ça inflamatória.

[0052] A presente invenção pode ser apresentada em outras for- mas específicas sem afastar-se do espírito ou atributos essenciais da mesma. Esta invenção abrange todas as combinações de aspectos preferidos e/ou modalidades da invenção observadas aqui. É entendi- do que quaisquer e todas as modalidades da presente invenção po- dem ser consideradas em conjunção com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais. Deve-se en-

tender também que cada elemento individual das modalidades é sua própria modalidade independente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade destina-se a ser combinada com quaisquer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma mo- dalidade adicional.

[0053] A seguir estão as definições dos termos usados neste rela- tório descritivo e nas reivindicações anexas. A definição inicial forneci- da para um grupo ou termo aqui se aplica a tal grupo ou termo por to- do o relatório descritivo e reivindicações, individualmente ou como par- te de outro grupo, a menos que de outro modo indicado.

[0054] Quando qualquer variável (por exemplo, R3) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência. Desse modo, por exemplo, se um grupo é mos- trado ser substituído com 0 a 2 R3, então o referido grupo pode opcio- nalmente ser substituído com até dois grupos R3 e R3 em cada ocor- rência é selecionado independentemente da definição de R3. Além dis- so, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis ape- nas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.

[0055] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada atraves- sar uma ligação conectando dois átomos em um anel, então tal substi- tuinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substi- tuinte é listado sem indicar o átomo pelo qual tal substituinte está liga- do ao resto do composto de uma determinada fórmula, então tal subs- tituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.

[0056] Nos casos em que existem átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) em compostos da presente invenção, estes podem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agente oxidante

(por exemplo, MCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para produzir ou- tros compostos desta invenção. Assim, todos os átomos de nitrogênio apresentados e reivindicados são considerados abranger tanto o nitro- gênio mostrado quanto seu derivado de N-óxido (N→O).

[0057] De acordo com uma convenção usada na técnica, é usado nas fórmulas estruturais aqui para descrever a ligação que é o ponto de ligação da porção ou substituinte ao núcleo ou estrutura prin- cipal.

[0058] Um traço "-" que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, -CONH2 é ligado através do átomo de carbono.

[0059] O termo "opcionalmente substituído" em referência a uma porção particular do composto de Fórmula (I), (por exemplo, um grupo heteroarila opcionalmente substituída) refere-se a uma porção tendo 0, 1, 2 ou mais substituintes. Por exemplo, "alquila opcionalmente substi- tuída" abrange tanto "alquila" quanto "alquila substituída", como defini- do abaixo. Será entendido por aqueles versados na técnica, com rela- ção a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes, que tais gru- pos não se destinam a introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que são estericamente impraticáveis, sinteticamente invi- áveis e/ou inerentemente instáveis.

[0060] Como usado aqui, o termo "alquila" ou "alquileno" destina- se a incluir tanto grupos hidrocarboneto alifático saturado de cadeia ramificada quanto de cadeia linear tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, "C1-10 alquila" (ou alquileno), desti- na-se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, e C10 alquila. Adicionalmente, por exemplo, "C1-C6 alquila" significa alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquila podem ser não substituídos ou substituídos de modo que um ou mais de seus hidrogênios sejam substituídos por outro grupo químico. Grupos alquila exemplares inclu- em, porém não estão limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), e simi- lares.

[0061] Quando o termo "alquila" é usado juntamente com outro grupo, tal como em "arilalquila", esta conjunção define com mais espe- cificidade pelo menos um dos substituintes que a alquila substituída conterá. Por exemplo, "arilalquila" refere-se a um grupo alquila substi- tuído como acima definido onde pelo menos um dos substituintes é uma arila, tal como benzila. Desse modo, o termo aril(C0-4)alquila inclui uma alquila inferior substituída tendo pelo menos um substituinte de arila e também inclui uma arila diretamente ligada a outro grupo, isto é, aril(C0)alquila. O termo "heteroarilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído como acima definido onde pelo menos um dos substituin- tes é uma heteroarila.

[0062] "Alquenila" ou "alquenileno" destina-se a incluir cadeias hi- drocarboneto de configuração linear ou ramificada e tendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2-6 alqueni- la" (ou alquenileno), destina-se a incluir grupos C2, C3, C4, C5, e C6 al- quenila. Exemplos de alquenila incluem, porém não estão limitados a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3, pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2-metil-2-propenila, 4-metil-3-pentenila, e similares.

[0063] "Alquinila" ou "alquinileno" destina-se a incluir cadeias hi- drocarboneto de configuração linear ou ramificada e tendo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono que podem ocorrer em qual- quer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2-6 alquinila" (or alquinileno), destina-se a incluir grupos C2, C3, C4, C5, e C6 alquinila;

tais como etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares.

[0064] Quando referência é feita a um grupo alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno, ou alquinileno substituído, estes grupos são substituídos com um a três substituintes como acima definido para grupos alquila substituídos.

[0065] O termo "alcóxi" refere-se a um átomo de oxigênio substitu- ído por alquila ou alquila substituída, como definido aqui. Por exemplo, o termo "alcóxi" inclui o grupo -O-C1-6alquila, tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, 2- pentilóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2-hexóxi, 3-hexóxi, 3- metilpentóxi, e similares. "Alcóxi inferior" refere-se aos grupos alcóxi tendo de um a quatro carbonos.

[0066] Deve-se entender que as seleções para todos os grupos, incluindo, por exemplo, alcóxi, tioalquila, e aminoalquila, serão feitas por alguém versado no campo para fornecer compostos estáveis.

[0067] O termo "substituído", como usado aqui, significa que qual- quer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado são substi- tuídos com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Quando a substituinte é oxo, ou ceto, (isto é, =O) então 2 hidrogênios no átomo são substitu- ídos. Substituintes de ceto não estão presentes nas porções aromáti- cas. A menos que de outro modo especificado, substituintes são no- meados na estrutura núcleo. Por exemplo, deve-se entender que quando (cicloalquil)alquila é listada como um substituinte possível, o ponto de ligação deste substituinte à estrutura núcleo é na porção al- quila. Ligações duplas de anel, como usado aqui, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N).

[0068] Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissí- veis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou estrutura estável destina-se a implicar um composto que é suficientemente ro- busto para sobreviver ao isolamento de uma mistura de reação a um grau útil de pureza e formulação subsequente em um agente terapêu- tico eficaz. É preferido que os compostos presentemente recitados não contenham um grupo N-halo, S(O)2H, ou S(O)H.

[0069] O termo "carbociclila" ou "carbocíclico" refere-se a um anel monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado ou parcialmente insa- turado, em que todos os átomos de todos os anéis são carbono. Des- se modo, o termo inclui anéis cicloalquila e arila. Carbociclos monocí- clicos têm de 3 a 6 átomos de anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Carbociclos bicíclicos têm de 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6]. Exemplos de tais carbociclos incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopen- tenila, ciclo-hexila, ciclo-heptenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, ada- mantila, ciclo-octila, ciclo-octenila, ciclo-octadienila, [3.3.0]biciclo- octano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclo-octano, fluorenila, fenila, naphthila, indanila, adamantila, antracenila, e tetra- hidronaftila (tetralina). Como mostrado acima, anéis em ponte são também incluídos na definição de carbociclo (por exemplo, [2.2.2]biciclo-octano). Carbociclos, podem incluir ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila, ciclo-hexila e fenila. Quando o termo "carbociclo" é usado, é destinado incluir "arila". Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adja- centes. Ligações em ponte preferidas são um ou dois átomos de car- bono. Observa-se que uma ligação em ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel bicíclico. Quando um anel é ligado em ponte, os substituintes recitados para o anel podem também estar presentes na ligação em ponte.

[0070] O termo "arila" refere-se aos grupos hidrocarboneto mono- cíclicos ou bicíclicos aromáticos tendo de 6 a 12 átomos de carbono na porção anel, tais como grupos fenila e naftila, cada um dos quais pode ser substituído. Um grupo arila preferido é fenila opcionalmente substituída.

[0071] O termo "cicloalquila" refere-se aos grupos alquila cicliza- dos, incluindo sistema de anel mono-, bi- ou policíclicos. C3-7 cicloal- quila destina-se a incluir grupos C3, C4, C5, C6, e C7 cicloalquila. Gru- pos cicloalquila exemplares incluem, porém não estão limitados a, ci- clopropila ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexil, norbornila, e similares, que podem opcionalmente ser substituídos em quaisquer átomos dis- poníveis dos anéis.

[0072] Os termos "heterocicloalquila", "heterociclo", "heterociclo", "heterocíclico", ou "heterociclila" podem ser usados alternadamente e se referem aos grupos monocíclicos de 3 a 7 membros aromáticos ou não aromáticos, substituídos e não substituídos, grupos bicíclicos de 7 a 11 membros e grupos tricíclicos de 10 a 15 membros, em que pelo menos um dos anéis tem pelo menos um heteroátomo (O, S ou N), o referido heteroátomos contendo anel preferivelmente tendo de 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S, e N. Cada anel de tal grupo contendo um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio, contanto que o número total de heteroátomos em cada anel é quatro ou menos, e também contanto que o anel contenha pelo menos um átomo de car- bono. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quater- nizados. Os anéis fundidos que completam os grupos bicíclicos e tricí- clicos podem conter apenas átomos de carbono e podem ser satura- dos, parcialmente saturados ou insaturados. O grupo heterociclo pode ser ligado em qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível. O termo "heterociclo" inclui grupos "heteroarila". Quando a valência per- mite, se o referido outro anel é cicloalquila ou heterociclo, ele é adicio- nalmente substituído opcionalmente com =O (oxo).

[0073] Grupos heterociclila monocíclica exemplares incluem azeti- dinila, pirrolidinila, oxetanila, imidazolinila, oxazolidinila, isoxazolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 1-piridonila, 4-piperidonila, tetra-hidropiranila, morfolinila, ti- amorfolinila, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfons, 1,3-dioxolano e tetra-hidro-1,1-dioxotienila e similares, incluindo os grupos exemplares listados sob "heteroarila". Grupos heterociclo bicíclicos exemplares incluem quinuclidinila.

[0074] O termo "heteroarila" refere-se aos grupos monocíclicos de 5 ou 6 membros aromáticos substituídos e não substituídos, grupos bicíclicos de 9 ou 10 membros e grupos tricíclicos de 11 a 14 membros que têm pelo menos um heteroátomo (O, S ou N) em pelo menos um dos anéis, o referido anel contendo heteroátomo preferivelmente tendo de 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S, e N. Cada anel do grupo heteroarila contendo um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitro- gênio contanto que o número total de heteroátomos em cada anel é quatro ou menos e cada anel tem pelo menos um átomo de carbono. Os anéis fundidos que completam os grupos bicíclicos e tricíclicos po- dem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parci- almente saturados ou insaturados. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Grupos heteroarila que são bicícli- cos ou tricíclicos devem incluir pelo menos um anel totalmente aromá- tico, porém outro anel ou anéis fundidos podem ser aromáticos ou não aromáticos. O grupo heteroarila pode ser ligado em qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível de qualquer anel. Quando a valência permite, se o referido outro anel é cicloalquila ou heterociclo, ele é adi- cionalmente substituído opcionalmente com =O (oxo).

[0075] Grupos heteroarila monocíclicos exemplares incluem pirroli- la, pirazolila, pirazolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tia- diazolila, isotiazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila e similares.

[0076] Grupos heteroarila bicíclicos exemplares incluem indolila, benzotiazolila, benzodioxolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofuranila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, cinoli- nila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridila, di- hidroisoindolila, tetra-hidroquinolinila e similares.

[0077] Grupos heteroarila tricíclicos exemplares incluem carbazoli- la, benzindolila, fenantrollinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e simi- lares.

[0078] A menos que de outro modo indicado, quando referência é feita a uma arila especificamente nomeada (por exemplo, fenila), ciclo- alquila (por exemplo, ciclo-hexila), heterociclo (por exemplo, pirrolidini- la, piperidinila e morfolinila) ou heteroarila (por exemplo, tetrazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, e furila), a referência destina- se a incluir anéis tendo de 0 a 3, preferivelmente 0 a 2, substituintes, como apropriado.

[0079] O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a cloro, bromo, fluo- ro e iodo.

[0080] O termo "haloalquila" significa uma alquila substituída tendo um ou mais substituintes de halo. Por exemplo, "haloalquila" inclui mo- no, bi e trifluorometila.

[0081] O termo "haloalquila" significa uma alquila substituída tendo um ou mais substituintes de halo. Por exemplo, "haloalquila" inclui mo- no, bi e trifluorometila.

[0082] O termo "haloalcóxi" significa um grupo alcóxi tendo um ou mais substituintes de halo. Por exemplo, "haloalcóxi" inclui OCF3.

[0083] O termo "deuteroalquila" significa uma alquila substituída tendo um ou mais átomos de deutério. Por exemplo, o termo "deutero- alquila" inclui mono, bi e trideuterometila.

[0084] O termo "heteroátomos" deve incluir oxigênio, enxofre e ni- trogênio.

[0085] Quando o termo "insaturado" é usado aqui para referir-se a um anel ou grupo, o anel ou grupo pode ser totalmente insaturado ou parcialmente insaturado.

[0086] Alguém versado no campo entenderá que, quando a desig- nação "CO2" é usada aqui, esta destina-se a referir-se ao grupo .

[0087] Por todo o relatório descritivo, os grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por alguém versado no campo para fornecer porções e compostos estáveis e compostos úteis como com- postos e/ou compostos intermediários farmaceuticamente aceitáveis úteis na preparação de compostos farmaceuticamente aceitáveis.

[0088] Os compostos de fórmula (I) podem existir em uma forma livre (sem nenhuma ionização) ou podem formar sais que estão tam- bém dentro do escopo desta invenção. A menos que de outro modo indicado, referência a um composto inventivo é entendida incluir refe- rência à forma livre e aos sais dos mesmos. O termo "sal(s)" significa sais acídicos e/ou básicos formados com ácidos e bases inorgânicos e/ou orgânicos. Além disso, o termo "sal(s) pode incluir zwitterions (sais internos), por exemplo, quando um composto de Fórmula (I), con- tém tanto uma porção básica, quanto uma amina ou um anel de piridi- na ou imidazol, quanto uma porção acídica, tal como um ácido carbo- xílico. São preferidos sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis), tais como, por exemplo, sais de metal e amina aceitáveis, nos quais o cátion não contribui significati- vamente para a toxicidade ou atividade biológica do sal. No entanto, outros sais podem ser úteis, por exemplo, nas etapas de isolamento ou purificação que podem ser empregados durante a preparação, e desse modo, são contemplados no escopo da invenção. Sais de com- postos de fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, pela reação de um composto de fórmula (I) com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio como aquele em que o sal precipita ou em um meio aquoso seguido por liofilização.

[0089] Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos (tais como aqueles formados com ácido acético ou ácido tri-haloacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspar- tatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, diglu- conatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, gluco- heptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos (formados com ácido clorídrico), hidrobrometodos (forma- dos com brometo de hidrogênio), hidroiodetos, 2- hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos (formados com ácido ma- leico), metanossulfonatos (formados com ácido metanossulfônico), 2- naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persul- fatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, sa- licilatos, succinatos, sulfatos (tais como aqueles formados com ácido sulfúrico), sulfonatos (tais como aqueles mencionados aqui), tartara- tos, tiocianatos, toluenossulfonatos, tais como tosilatos, undecanoatos, e similares.

[0090] Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal de álcali, tais como sais de sódio, lítio e potássio; sais de metal alcalino-terroso, tais como sais de cálcio e magnésio; sais de bário,

zinco e alumínio; sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas or- gânicas), tais como trialquilaminas, tais como trietilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-β-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'- dibenziletileno-diamina, de-hidroabietilamina, N-etilpiperidina, benzila- mina, diciclo-hexilamina ou aminas e sais farmaceuticamente aceitá- veis similares com aminoácidos, tais como arginina, lisina e similares. Grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila), dialquil sulfatos (por exemplo, dimetil, dietil, dibutil, e diamil sulfatos), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, mi- ristila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de ben- zila e fenetila), e outros. Em uma modalidade, sais incluem sais de mono-hidrocloreto, hidrogensulfato, metanossulfonato, fosfato ou nitra- to.

[0091] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou for- mas de dosagem que são, dentro do julgamento médico seguro, ade- quados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro pro- blema ou complicação, compatível com uma relação risco/benefício razoável.

[0092] Como usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" re- ferem-se aos derivados dos compostos descritos, em que o composto de origem é modificado preparando os sais de ácido ou base do mes- mo. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sais de ácidos minerais ou orgânicos de grupos básicos, tais como aminas; e alcalinos ou sais orgânicos de grupos ácidos, tais como ácidos carboxílicos. Os sais farmaceuticamente acei- táveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto de origem formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxi- cos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e ní- trico; e os sais preparados de ácidos orgânicos, tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cí- trico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâ- mico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, to- luenossulfônico, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, e isetiô- nico e similares.

[0093] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto de origem que contém uma por- ção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geral- mente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. Lis- tas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceuti- cal Sciences, 18ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, a descrição do qual é pelo presente incorporada por referência.

[0094] Todos os estereoisômeros dos compostos da presente in- venção são contemplados, tanto em mistura como na forma pura ou substancialmente pura. Estereoisômeros podem incluir compostos que são isômeros ópticos através da posse de um ou mais átomos quirais, bem como compostos que são isômeros ópticos em virtude da rotação limitada sobre uma ou mais ligações (atropisômeros). A definição de compostos de acordo com a invenção abrange todos os estereoisôme- ros possíveis e suas misturas. Ela muito particularmente abrange as formas racêmicas e os isómeros ópticos isolados tendo a atividade es-

pecificada. As formas racêmicas podem ser resolvidas por métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fracionada, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por croma- tografia em coluna quiral. Os isômeros ópticos individuais podem ser obtidos dos racematos a partir dos métodos convencionais, tais como, por exemplo, a formação de sal com um ácido opticamente ativo se- guido de cristalização.

[0095] A presente invenção destina-se a incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico, porém números de massa diferentes. Por meio de exemplo geral e sem limitação, isó- topos de hidrogênio incluem deutério e trítio. Por exemplo, um substi- tuinte de alquila é destinado a abranger grupos alquila que têm hidro- gênio, deutério e/ou alguma combinação dos mesmos. Isótopos de 13 14 carbono incluem C e C. Compostos isotopicamente rotulados da invenção podem geralmente ser preparados por técnicas convencio- nais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui, usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado de outro modo empregado.

[0096] Profármacos e solvatos dos compostos inventivos são tam- bém contemplados. O termo "profármaco" significa um composto que, na administração a um indivíduo, sofre conversão química por proces- sos metabólicos ou químicos para produzir um composto da fórmula (I), e/ou um sal e/ou solvato dos mesmos. Qualquer composto que se- rá convertido in vivo para fornecer o agente bioativo (por exemplo, o composto para a fórmula (I)) é um pró-fármaco dentro do escopo e es- pírito da invenção. Por exemplo, compostos contendo um grupo car- bóxi podem formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que servem como profármacos sendo hidrolisados no corpo para produzir os com-

postos de fórmula (I) per se. Tais profármacos são preferivelmente administrados oralmente, pois a hidrólise em muitos casos ocorre prin- cipalmente sob a influência das enzimas digestivas. A administração parenteral pode ser usada onde o éster per se é ativo, ou nos casos onde a hidrólise ocorre no sangue. Exemplos de ésteres fisiologica- mente hidrolisáveis de compostos de Fórmula (I) incluem C1-6 alquil- benzila, 4-metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, C1-6 alcanoilóxi- C1-6alquila, por exemplo, acetoximetila, pivaloiloximetila ou propioniloximetila, C1-6alcoxicarbonilóxi-C1-6alquila, por exemplo, metoxicarbonil-oximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloxi- metila, fenilgliciloximetila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila e ou- tros ésteres fisiologicamente hidrolisáveis bem conhecidos usados, por exemplo, nas técnicas de penicilina e cefalosporina. Tais ésteres po- dem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas na técni- ca.

[0097] Várias formas de profármacos são bem conhecidas na téc- nica. Para exemplos de tais derivados de profármacos, veja: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Ap- plication of Prodrugs," por H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); e c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992), cada um dos quais é incorporado aqui por referência.

[0098] Os compostos de fórmula (I) e sais dos mesmos podem existir em sua forma tautomérica, na qual os átomos de hidrogênio são transpostos para outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente rearranjadas. Deve-se entender que todas as formas tautoméricas, na medida em que possam existir, estão incluídas na invenção.

[0099] Os compostos desta invenção podem ter um ou mais cen- tros assimétricos. A menos que de outro modo indicado, todas as for- mas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas de com- postos da presente invenção são incluídos na presente invenção. Mui- tos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N, e similares também podem estar presentes nos compostos, e todos tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Os isômeros geo- métricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descri- tos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser iso- lados em formas opticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas, tais como por resolução de formas racêmicas ou por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos. Todas as formas quirais, (enantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas e todas as formas isoméricas geométri- cas de uma estrutura são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica seja especificamente indicada. Todos os isômeros geométricos, tautômeros, atropisômeros, hidratos, solvatos, polimorfos, e formas isotopicamente rotuladas dos compostos aqui re- feridos, e misturas dos mesmos, são considerados dentro do escopo da presente invenção. Métodos de solvatação são geralmente conhe- cidos na técnica.

UTILIDADE

[00100] Os compostos da invenção modulam a atividade de qui- nase, incluindo a modulação de RIPK1. Consequentemente, os com- postos de Fórmula (I) têm utilidade no tratamento de condições asso- ciadas com a modulação de atividade de quinase, e particularmente a inibição seletiva de atividade de RIPK1. Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm seletividade vantajosa para a atividade de RIPK1 preferivelmente de pelo menos 20 vezes a mais de 1.000 vezes mais seletiva do que outras quinases.

[00101] Como usados aqui, os termos "tratar" ou "tratamento" abrangem o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um humano, e incluem: (a) prevenir ou retardar a ocorrência de um estado de do- ença em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é predis- posto a um estado de doença, mas ainda não foi diagnosticado como tendo-a; (b) inibir um estado de doença, isto é, deter seu desenvol- vimento; e/ou (c) obter uma redução total ou parcial dos sintomas ou es- tado de doença, e/ou aliviar, melhorar, diminuir ou curar uma doença ou distúrbio e/ou seus sintomas.

[00102] Em vista de sua atividade como inibidores seletivos de RIPK1, os compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de condi- ções associadas com RIPK1 incluindo, porém não limitadas a, doen- ças inflamatórias, tais como doença de Crohn e colite ulcerativa, doen- ça inflamatória do intestino, asma, doença do enxerto contra hospedei- ro, doença pulmonar obstrutiva crônica; doenças autoimunes tais como doença de Grave, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase; distúrbios ósseos destrutivos tais como doença de reabsorção óssea, osteoartrite, oste- oporose, distúrbio ósseo relacionado com mieloma múltiplo; distúrbios proliferativos, tais como leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielo- genosa crônica; distúrbios angiogênicos, tais como distúrbios angiogê- nicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular, e hemangi- omas infantis; doenças infecciosas, tais como sepse, choque séptico, e Shigellose; doenças neurodegenerativas, tais como doença de Al- zheimer, doença de Parkinson, ALS, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, doenças oncológi- cas e virais, tais como melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mi- eloma múltiplo, e infecção por HIV e renite por CMV, AIDS; condições fibróticas tais como, esteato-hepatite não alcoólica (NASH); e condi- ções cardíacas tais como, reperfusão isquêmica; respectivamente.

[00103] Mais particularmente, as condições ou doenças específicas que podem ser tratadas com os compostos inventivos incluem, sem limitação, pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndrome da angústia respiratória em adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, es- cleroderma, tiroidite crônica, doença de Grave, autoimmune gastritis, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trom- bocitopenia, dermatite atópica, hepatite crônica ativa, miastenia grave, ELA, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, colite ulcera- tiva, doença de Crohn, psoríase, doença do enxerto contra o hospedei- ro, reação inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, ateroscle- rose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite da rubéola, sinovite aguda, do- ença pancreática das células b; doenças caracterizadas por infiltração massiva de neutrófilos; rheumatoid spondylitis, gouty arthritis e outras condições artríticas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sarcoisose pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeições de aloenxerto, febre e mialgias devido à infecção, caquexia secundária à infecção, formação de meloide, formação de tecido cica- tricial, colite ulcerativa, pirese, influenza, osteoporose, osteoartrite, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, mela- noma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, cho- que séptico, e Shigelose; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; distúrbios angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovas-

cularização ocular, e hemangiomas infantis; doenças virais incluindo infecção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção por HIV e renite por CMV, AIDS, ARC ou malignidade e herpes; acidente vascular cerebral, isquemia miocárdica, isquemia em acidente vascular cerebral, ataques cardíacos, hiposia de órgãos, hi- perplasia vascular, lesão de reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação plaquetária induzida por trombina, en- dotoxemia e/ou síndrome do choque tóxico, condições associadas com prostaglandina endoperoxidase sindase-2 , e pênfigo vulgar. Mé- todos preferidos de tratamento são aqueles em que a condição é sele- cionada de doença inflamatória do intestino, doença de Crohn e colite ulcerativa, rejeição ao aloenxerto, artrite reumatoide, psoríase, espon- dilite anquilosante, artrite psoriática, e pênfigo vulgar, e esteato- hepatite não alcoólica (NASH), e reperfusão isquêmica. Alternativa- mente, métodos preferidos de tratamento são aqueles em que a con- dição é selecionada de lesão por reperfusão isquêmica, incluindo le- sões por reperfusão isquêmica cerebral decorrentes de acidente vas- cular cerebral e lesão por reperfusão isquêmica cardíaca decorrente de infarto do miocárdio.

[00104] Quando os termos "condição associada com RIPK1" ou "doença ou distúrbio associado com RIPK1" são usados aqui, cada qual destina-se a abranger todas as condições identificadas acima como se repetido longamente, bem como qualquer outra condição que é afetada por atividade de RIPK1 quinase.

[00105] A presente invenção desse modo fornece métodos para o tratamento de tais condições, compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal dos mesmos. "Quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluir uma quanti- dade de um composto da presente invenção que é eficaz quando ad-

ministrada sozinha ou em combinação para inibir RIPK1.

[00106] Os métodos de tratamento de condições associadas com RIPK1 quinase podem compreender administrar compostos de Fórmu- la (I) sozinhos ou em combinação com uns com os outros e/ou outros agentes terapêuticos úteis no tratamento de tais condições. Conse- quentemente, "quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se tam- bém a incluir uma quantidade da combinação de compostos reivindi- cados que é eficaz para inibir RIPK1 e/ou tratar doenças associadas com RIPK1.

[00107] Exemplares de tais outros agentes terapêuticos incluem corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos anti-inflamatórios su- pressores de citocina (CSAIDs), Interleucina-10, glicocorticoides, sali- cilatos, óxido nítrico, e outros supressores; inibidores de translocação nuclear, tais como desoxispergualina (DSG); fármacos anti- inflamatórios não esteroidais (AINEs), tais como ibuprofeno, celecoxib e rofecoxib; esteroides tais como prednisona ou dexametasona; anti- corpos anti-inflamatórios, tais como vedolizumab e ustecinumab, inibi- dores da quinase anti-inflamatória, tais como inibidores de TYK2, agentes antivirais tal como abacavir; agentes antiproliferativos, tais como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos, tais como azathiprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-α tal como tenidap, anticorpos anti-TNF ou receptor solúvel de TNF, ra- pamicina (sirolimus ou Rapamune) ou derivados dos mesmos, e ago- nistas de FGF21.

[00108] Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas no Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outro modo determinado por al- guém versado na técnica. Nos métodos da presente invenção, tais ou- tros agentes terapêuticos podem ser administrados antes de, simulta-

neamente com, ou após a administração dos compostos inventivos. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas capa- zes de tratar condições associadas com RIPK1 quinase, incluindo condições mediadas por IL-1, IL-6, IL-8, IFNγ e TNF-α, como acima descrito.

[00109] As composições inventivas podem conter outros agentes terapêuticos como acima descrito e podem ser formuladas, por exem- plo, empregando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencio- nais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejada (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) de acordo com téc- nicas tais como aquelas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica.

[00110] Consequentemente, a presente invenção também inclui composições que compreendem um ou mais compostos de Fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00111] Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se aos meios geralmente aceitos na técnica para a liberação de agentes bio- logicamente ativos para animais, em particular, mamíferos. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com diversos fatores, bem dentro do alcance daqueles versados na técnica. Estes incluem, sem limitação, a natureza do tipo e do agente ativo a ser for- mulado; o indivíduo ao qual a composição contendo o agente deve ser administrada; a via de administração pretendida da composição; e, a indicação terapêutica sendo direcionada. Os veículos farmaceutica- mente aceitáveis incluem meios líquidos aquosos e não aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e semissólidas. Tais veículos podem incluir uma série de ingredientes e aditivos dife- rentes além do agente ativo, tais ingredientes adicionais sendo incluí- dos na formulação por uma variedade de razões, por exemplo, estabi-

lização do agente ativo, ligantes, etc., bem conhecidos por aqueles versados na técnica. As descrições de veículos farmaceuticamente adequados e fatores envolvidos em sua seleção, são encontradas em uma variedade de fontes facilmente disponíveis tais como, por exem- plo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., 1985, que é incor- porado aqui por referência em sua totalidade.

[00112] Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados por qualquer meio adequado para a condição a ser tratada, que pode de- pender da necessidade de tratamento específico de sítio ou quantida- de de fármaco a ser liberada. Administração tópica é geralmente prefe- rida para doenças relacionadas à pele, e tratamento sistemático prefe- rido para condições cancerosas ou pré-cancerosas, embora outros modos de liberação sejam contemplados. Por exemplo, os compostos podem ser oralmente liberados, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, ou formulações líquidas incluindo xaropes; topicamente, tal como na forma de soluções, suspensões, géis ou po- madas; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como por injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intraesternal ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões inje- táveis estéreis aquosas ou não aquosas); nasalmente, como por inala- ção de spray; topicamente, tal como em forma de creme ou pomada; retalmente tal como em forma de supositórios; ou lipossomalmente. Formulações de unidades de dosagem contendo veículos ou diluentes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis podem ser administradas. Os compostos podem ser administrados em uma forma adequada pa- ra liberação imediata ou liberação prolongada. Liberação imediata ou liberação prolongada pode ser obtida com composições farmacêuticas adequadas ou, particularmente no caso de liberação prolongada, com dispositivos tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas.

[00113] Composições exemplares para administração tópica inclu-

em um veículo tópico, tal como PLASTIBASE® (óleo mineral gelificado com polietileno).

[00114] Composições exemplares para administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para conferir volume, ácido algínico ou alginato de sódio como agente de suspensão, metilcelulose como intensificador de viscosidade e adoçantes ou aromatizantes tais como aqueles conhecidos na técnica; e os comprimidos de liberação imediata que podem conter, por exem- plo, celulose microcristalina, fosfato dicálcico, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, extenso- res, desintegrantes, diluentes e lubrificantes, tais como aqueles co- nhecidos na técnica. Os compostos inventivos podem também ser oralmente liberados por administração sublingual e/ou bucal, por exemplo, com comprimidos moldados, prensados ou liofilizados. Com- posições exemplares podem incluir diluentes de rápida dissolução, tais como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Podem ser tam- bém incluídos em tais formulações excipientes de alto peso molecular, tais como celuloses (AVICEL®) ou polietilenoglicóis (PEG); um excipi- ente para auxiliar a adesão da mucosa, tal como hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC), carboximetil celulose de sódio (SCMC), e/ou copolímero de anidrido maleico (por exemplo, GANTREZ®); e agentes para controlar a liberação, tal como copolíme- ro poliacrílico (por exemplo, CARBOPOL 934®). Lubrificantes, desli- zantes, aromatizantes, agentes corantes e estabilizantes também po- dem ser adicionados para facilidade de fabricação e uso.

[00115] Composições exemplares para aerossol nasal ou adminis- tração por inalação incluem soluções que podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para realçar a absorção e/ou biodisponibilidade, e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão, tais como aqueles conhecidos na técnica.

[00116] Composições exemplares para administração parenteral incluem soluções ou suspensões injetáveis que podem conter, por exemplo, diluentes não tóxicos, parentericamente aceitáveis adequa- dos ou solventes, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução isotônica de cloreto de sódio, ou outros agentes dispersantes ou umectantes e de suspensão adequados, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos, incluindo ácido olei- co.

[00117] Composições exemplares para administração retal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, excipientes adequados não irritantes, tais como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeos sin- téticos ou polietilenoglicóis, que são sólidos em temperaturas normais, porém se liquefazem e/ou se dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.

[00118] A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção pode ser determinada por alguém versado na técni- ca, e inclui quantidades de dosagem exemplares para um mamífero de cerca de 0,05 a 1000 mg/kg; 1 a 1000 mg/kg; 1 a 50 mg/kg; 5 a 250 mg/kg; 250 a 1000 mg/kg de peso corporal de composto ativo por dia, que pode ser administrada em uma única dose ou na forma de doses divididas individuais, tal como de 1 a 4 vezes por dia. Será entendido que o nível de dose específica e frequência de dosagem para qualquer indivíduo particular pode ser variado e dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e o tempo de ação de tal composto, a espécie, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e gravidade da condição particular. Os indivíduos preferidos para trata- mento incluem animais, mais preferivelmente espécies de mamíferos tal como humanos, e animais domésticos tais como cães, gatos, cava- los e similares. Desse modo, quando o termo "paciente" é usado aqui, este termo destina-se a incluir todos os indivíduos, mais preferivelmen- te espécies mamíferas, que são afetadas pela mediação de níveis de enzima de RIPK1. Ensaio de Alto Teor de Fosforilação de MLKL

[00119] Células de adenocarcinoma colorretal humano HT29-L23 foram mantidas em meio RPMI 1640 contendo 10% de FBS inativado por calor, 1% de penicilina-estreptomicina e HEPES a 10 mM. As célu- las foram semeadas em 2.000 células/cavidade em microplacas trata- das com cultura de tecidos de 384 cavidades (Greiner# 781090-3B) e incubadas a 37 °C (5% CO2/O2 a 95%) durante 2 d. No dia do ensaio, as células foram tratadas com compostos de teste em concentrações finais de 6,25 a 0,106 mM durante 30 min a 37 °C (CO2 a 5%/O2 a 95%). A necroptopsia foi induzida usando uma mistura de TNFa hu- mano (35 ng/mL) (Peprotech #300-01 A), SMAC mimético (de US 2015/0322111 Al) (700 nM) e Z-VAD (140 nM) (BD pharmingen #51- 6936). Após 6 h de incubação a 37 °C (CO2 a 5%/O2 a 95%), as célu- las foram fixadas com 4% de formaldeído (ACROS 11969-0010) du- rante 15 min em temperatura ambiente, depois permeabilizadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS) contendo 0,2% Triton-X- 100 durante 10 min. A fosforilação de MLKL foi detectada usando anti- corpo anti-MLKL (fosfo S358) (Abeam #ab 187091) (diluição 1:1000 em tampão de bloqueio [PBS suplementado com 0,1% BSA]) com in- cubação ON a 4 °C. Depois de lavar três vezes em PBS, anti-coelho de cabra Alexa-488 (diluição 1:1000) (Life Technologies, Al 1008) e Hoechst 33342 (Life Technologies, H3570) (diluição 1:2000) em tam- pão de bloqueio foram adicionados durante 1 h em temperatura ambi- ente. Após mais três ciclos de lavagens em PBS, as microplacas foram seladas e as imagens celulares foram adquiridas no imageador de alto teor Cellomics ArrayScan VTI equipado com uma câmera XI. As ima- gens fluorescentes foram obtidas usando uma objetiva 10x e os con- juntos de filtros 386-23 B GRFRN_B GRFRN e 485-20 B_GRFRN B GRFRN, para fosforilação de núcleos e MLKL, respectivamente. Os conjuntos de imagens foram analisados usando o software Com- partmental Analysis Bioapplication (Cellomics). O nível de fosforilação de MLKL foi quantificado como MEAN_CircRingAvglntenRatio. A res- posta inibitória máxima foi definida pela atividade induzida por Neels (CAS#: 852391-15-2, 6,25 mM). O valor de IC50 foi definido como a concentração do composto que produz 50% da inibição máxima. Os dados foram ajustados usando a equação logística de 4 parâmetros para calcular os valores IC50 e Ymax. Ensaio de Ligação a HTRF de RIPK1

[00120] Uma solução foi preparada contendo Anti GST-Tb a 0,2 nM (Cisbio, 61GSTTLB), sonda de 90,6 nM e His-GST-TVMV-hRIPK1 a 1 nM (1-324) em tampão FRET (HEPES a 20 mM, MgCl2 a 10 mM, 0,015% de Brij-35, DTT a 4 mM, 0,05 mg/mL de BSA). Usando Formu- latrix Tempest, a solução de detecção de anticorpo/enzima/sonda (2 mL) foi dispensada em cavidades de uma placa 1536 (Placa 1536 de Poliestireno de Baixa Ligação Preta (Corning, 3724)) contendo 10 nL de compostos de interesse em concentração apropriada em DMSO. A placa foi incubada em temperatura ambiente durante 1 h. FRET foi medida usando o leitor de placa EnVision (Excitação: 340 nM, Emis- são: 520 nM/495 nM). Sinal total (0% de inibição) foi calculado a partir das cavidades contendo 10 nL de DMSO apenas. Sinal em branco (100% de inibição) calculado a partir das cavidades contendo 10 nL de estaurosporina a 15 nM e controles internos. Clonagem e Expressão de Baculovírus de Contrução de RIPK1

[00121] A região que codifica o RIPK1 humano (1-324) flanqueado pelo sítio Ndel na extremidade 5' e sítio de interrupção do códon TGA e sítio Xhol na extremidade 3' para códon otimizado e gene sintetizado na GenScript USA Inc. (Piscataway, NJ) e subclonado em um vetor pFastBacl modificado (Invitrogen, Carlsbad, CA) com rótulo His-GST- TVMV N-terminal, para gerar His-GST-TVMV-hRIPK1 (1-324)-pFB. A fidelidade do fragmento sintético foi confirmada por sequenciamento.

[00122] O baculovírus foi gerado para a construção usando o sis- tema de expressão de baculovírus Bac-to-Bac (Invitrogen) de acordo com o protocolo do fabricante. Resumidamente, o bacmídeo recombi- nante foi isolado a partir de células competentes de E. coli DHlOBac transformadas (Invitrogen) e usado para transfectar células de inseto Spodoptera frugiperda (Sf9) (Invitrogen). O baculovírus foi colhido 72 horas após a transfecção e um estoque de vírus foi preparado infec- tando células Sf9 frescas na proporção de 1/1000 (v/v) durante 66 ho- ras.

[00123] Para a produção de proteínas em grande escala, células Sf9 (Expression System, Davis, CA) cultivadas em meio de inseto ESF921 (Expression System) em 2 x 106 células/ml foram infectadas com estoque de vírus com uma relação de 1/100 (v/v) durante 66 ho- ras. A produção foi realizada em uma escala de 10 L em um cellbag de 22 L (GE Healthcare Bioscience, Pittsburgh, PA) ou em uma escala de 20 L em um cellbag de 50 L usando WAVE-Bioreactor System 20/50 (GE Healthcare Biociências). As células infectadas foram colhidas por centrifugação em 2.000 rpm durante 20 min a 4 °C em uma centrífuga SORVALL® RC12BP. As péletes celulares foram armazenadas a -70 °C antes da proteína ser purificada. Purificação de His-GST-TVMV-hRIPK1 (1-324)

[00124] Pasta celular contendo RIPK1 foi ressuspensa em Tris a 50 mM pH 7,5, NaCl a 150 mM, imidazol a 10 mM, glicerol a 5%, MgSO4 a 5 mM, TCEP a 1 mM, 25 U/ml de Benzonase, e comprimidos de Inibi- dor de Protease Completa (1/50 ml, Roche Diagnostics, Indianapolis,

IN). As células foram lisadas por cavitação de nitrogênio usando um vaso de pressão não agitado @ 525 PSI (Parr Instrument Company, Moline, IL). A suspensão foi clarificada por centrifugação a 136.000 x g durante 40 min, a 4 °C. O lisado foi decantado da pélete e passado por um cartucho NiNTA Superfluxo de 5 ml (Qiagen, Valencia, CA) usando um ART A Pure (GE Healthcare). A coluna foi eluída com Gradiente linear de 10 CV em Tris 7,5 a 50 mM, NaCl a 150 mM, imidazol a 500 mM, glicerol a 5%, TCEP a 1 mM. As frações de pico foram agrupadas e carregadas diretamente em 5 ml de GSTrap 4B coluna (GE Heal- thcare). A coluna foi lavada com Tris 7,0 a 50 mM, NaCl a 150 mM, glicerol a 5%, DTT a 1 mM e eluída em Gradiente linear de 10 CV em Tris 8,0 a 50 mM, NaCl a 150 mM, glutationa reduzida a 20 mM, glice- rol a 5%, DTT a 1 mM. As frações identificadas por SDS-PAGE como contendo RIPK1 foram agrupadas e concentradas usando concentra- dores spin 30 kDa MWCO (Amicon Ultra-15, Millipore, Billerica, MA) e carregadas em uma coluna HiLoad 26/600 Superdex 200 (GE Heal- thcare) equilibrada em Tris 7,5 a 25 mM, NaCl a 150 mM, TCEP 2 mM, glicerol a 5%. A proteína RIPK1 eluiu como um dímero fora da coluna SEC.

[00125] A produção foi de ~8 mg/L com uma pureza >95% como determinado por análise de gel SDS-PAGE de coloração de Coomas- sie. A análise de LCMS da proteína mostrou que a proteína havia per- dido a metionina N-terminal, tinha um sítio fosforilado e foi parcialmen- te acetilada. A proteína foi aliquotada e armazenada em -80 °C.

[00126] Usando estes ensaios, os valores IC50 dos seguintes com- postos foram determinados. Veja a Tabela A. Tabela A

Métodos de Preparação

[00127] Os compostos de Fórmula (I), e intermediários usados na preparação dos compostos de Fórmula (I), podem ser preparados usando os procedimentos mostrados nos seguintes exemplos e proce-

dimentos relacionados. Os métodos e condições usados nestes exem- plos, e os compostos reais preparados nestes exemplos, não se desti- nam a ser limitantes, porém se destinam a demonstrar como os com- postos de fórmula (I) podem ser preparados. Os materiais de partida e os reagentes usados nestes exemplos, quando não preparados por um procedimento descrito aqui, são geralmente disponíveis comerci- almente, ou são relatados na literatura química, ou podem ser prepa- rados usando os procedimentos descritos na literatura química.

[00128] As abreviações como usadas aqui, são definidas como se- gue: "1 x" para uma vez, "2 x" para duas vezes, "3 x" para três ve- zes,"aq" ou "aq." para aquoso, "°C" para graus Celsius, "eq" para equi- valente ou equivalentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para mili- grama ou miligramas, "L" para litro ou litros, "mL" para mililitro ou milili- tros, "pL" para microlitro ou microlitros, "N" para normal, "M" para mo- lar, "mmol" para milimole ou milimoles, "min" para minuto ou minutos, "h" para hora ou horas, "ta" para temperatura ambiente, "ON" para du- rante a noite, "TR" para tempo de retenção, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por polegada quadrada, "cone." para concentrado, "sat" ou "saturado" para saturado, "CVs" para volumes de coluna, "MW" para peso molecular, "pf" para ponto de fusão, "ee" para excesso enantio- mérico, "EM" ou "Mass Spec" para espectrometria de massa, "ESI" para espectroscopia de massa de ionização por eletrovaposização, "HR" para alta resolução, "HRMS" para espectrometria de massa de alta resolução, "LCMS" ou "LC/MS" para espectrometria de massa por cromatografia líquida, "HPLC" para cromatografia líquida de pressão elevada, "RP HPLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" ou "tlc" para cromatografia de camada fina, "SFC" para cromatografia de fluido su- percrítico, "RMN" para ressonância magnética nuclear, "nOe" para es- pectroscopia de efeito Overhauser nuclear, "'H" para próton, "d" para delta, "s" para singleto, "d" para dupleto, "t" para tripleto, "q" para quar-

teto, "m" para multipleto, "br" para amplo, "MHz" para megahertz, e "a", "b", "R", "S", "E", e "Z" são designações estereoquímicas familiares para alguém versados na técnica.

Me metila Et etila Pr propila i-Pr isopropila Bu butila i-Bu isobutila i-Bu terc-butila Ph fenila Bn benzila Boc terc-butiloxicarbonila AcOH ou HOAc ácido acético AC2O anidrido acético Boc hexafluorofosfato de (terc-butóxi)carbonilben- zotriazol-1-iloxitris(dimetil amino)fosfônio CBz carbobenzilóxi CH2CI2 diclorometano CH3CN ou ACN acetonitrila CDCl3 deutero-clorofórmio CHCl3 clorofórmio CS2CO3 carbonato de césio DCE 1,2-dicloroetano DCM diclorometano DIEA/DIPEA/Base de Hunig di-isopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DIME 1,2-dimetoxietano DMF dimetil formamida DMSO dimetil sulfóxido

Et3N ou TEA trietilamina EtOAc acetato de etila Et2O dietil éter EtOH etanol HCl ácido clorídrico Hex hexano K2CO3 carbonato de potássio KOAc acetato de potássio K3PO4 fosfato de potássio LiOH hidróxido de lítio MeOH metanol Mel iodometano MgSO4 sulfato de magnésio NaCl cloreto de sódio NaH hidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio Na2CO3 carbonato de sódio NaOH hidróxido de sódio Na2SO3 sulfito de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NBS N-bromossuccinimida NCS N-clorossuccinimida NH3 amônia NH4CI cloreto de amônio NH4OH hidróxido de amônio Pd/C paládio sobre carbono PdCl2(dppf) [1,-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) PG grupo de proteção i-PrOH ou IPA isopropanol SiO2 óxido de sílica

TBAI iodeto de tetra-n-butil amônio TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano

[00129] Os compostos da presente invenção podem ser sintetiza- dos por muitos métodos disponíveis por aqueles versados na técnica de química orgânica (Maffrand, J. P. et al., Heterocicles, 16(1):35-7 (1981)). Esquemas sintéticos gerais para a preparação dos compostos da presente invenção são descritos abaixo. Estes esquemas são ilus- trativos e não se destinam a limitar as possíveis técnicas que alguém versado na técnica pode usar para preparar os compostos descritos aqui. Diferentes métodos para preparar os compostos da presente in- venção serão evidentes para aqueles versados na técnica. Adicional- mente, as várias etapas na síntese podem ser realizadas em uma se- quência alternativa a fim de fornecer o composto ou compostos dese- jados.

[00130] Exemplos de compostos da presente invenção preparados por métodos descritos nos esquemas gerais são apresentados na se- ção de intermediários e exemplos apresentada a seguir. Exemplos de compostos são tipicamente preparados como misturas racêmicas. A preparação de exemplos homoquirais pode ser realizada por técnicas conhecidas por alguém versado na técnica. Por exemplo, compostos homoquirais podem ser preparados por separação de produtos racê- micos por HPLC preparativa de fase quiral. Alternativamente, os exemplos de compostos podem ser preparados por métodos conheci- dos para fornecer produtos enantiomericamente enriquecidos. Estes incluem, porém não estão limitados a, a incorporação de funcionalida- des de auxiliar quiral em intermediários racêmicos que servem para controlar a diastereosseletividade das transformações, fornecendo produtos enantioenriquecidos na clivagem do auxiliar quiral.

[00131] O esquema 1 ilustra uma abordagem para a síntese de compostos exemplificados por 6. A formação de amida do material de partida 1 pode ser obtida por meio da reação de acoplamento BOP para produzir 2. Outros reagentes de acoplamento conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo anidridos mistos ou cloretos de ácido carboxílico, também poderiam ser usados para a transformação. A proteção de 2 pode ser realizada usando BOC2O em conjunto com a base para produzir 3. Uma reação de acoplamento Suzuki (Miyaura, N. e Suzuki, A. Chemical Reviews, 95: 2457-2483, 1995) de 3 e 7 po- de fornecer o composto 4. 4 deve ser um éster em vez de um ácido carboxílico, uma etapa de hidrólise após a reação de Suzuki pode ser realizada. As bases adequadas podem incluir mono-hidratado de hi- dróxido de lítio, hidróxido de sódio ou outros conhecidos por aqueles versados na técnica. Os compostos exemplificados por 6 podem ser formados por um acoplamento de amida mediado por reagente de BOP como mostrado no esquema ou um reagente de acoplamento de amida alternativo. Uso de anidrido ou cloreto de ácido carboxílico pode também realizar esta transformação. Esquema 1

[00132] O Esquema 2 ilustra uma abordagem para a síntese de compostos exemplificados por 10. A reação de Suzuki pode ser reali- zada através da conversão in situ de 7 em seu respectivo éster de bo- ronato ou ácido borônico, seguido por acoplamento com 3. O isola- mento adicional discreto do boronato derivado de 7 poderia também ser usado na transformação. 9 deve ser um éster em vez de um ácido carboxílico, uma etapa de hidrólise após a reação de Suzuki pode ser realizada. As bases adequadas podem incluir mono-hidrato de hidróxi- do de lítio, hidróxido de sódio ou outros conhecidos na técnica. Os compostos exemplificados por 10 podem ser formados por um aco- plamento de amida mediado pelo reagente BOP como mostrado no esquema ou um reagente de acoplamento de amida alternativo. O uso de um anidrido ou cloreto de ácido carboxílico também pode realizar esta transformação. Esquema 2 dixoano, calor DMF, calor ou

[00133] O Esquema 3 destaca outra rotina disponível para acessar os compostos exemplificados pelo 18. Derivados de nicotinato como o 11 podem sofrer hidrólise com mono-hidrato de hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio para produzir um derivado do ácido nicotínico. Além do acoplamento de amida em diversas condições, 12 também pode ser acessado por meio de acoplamento do anidrido ou cloreto de áci- do. A conversão de 12 no éster de boronato 13 correspondente pode prosseguir em condições de Suzuki anidrosas. 13 pode ser isolado discretamente ou usado in situ na reação Suzuki subsequente com 15 para produzir o composto 16. Como nos exemplos anteriores, o com- posto 16 pode ser hidrolisado nos compostos como 17. Os compostos exemplificados por 18 podem ser formados por um acoplamento de amida mediado por Reagente BOP como mostrado no esquema ou um reagente de acoplamento de amida alternativo. Esquema 3 dixoano, calor

[00134] Como mostrado no Esquema 3, o composto 2 pode ser convertido em 19 sob condições Suzuki com 20. Uma reação de alqui- lação com brometo de alquila sob condições de base pode fornecer os compostos exemplificados por 21. Esquema 4

[00135] A purificação de intermediários e produtos finais foi realiza- da por meio de cromatografia em fase normal ou reversa. A cromato- grafia em fase normal em um sistema ISCO foi realizada usando car-

tuchos de SiO2 pré-embalados eluindo com gradientes de hexanos e acetato de etila ou diclorometano e metanol, a menos que de outro modo indicado. HPLC preparativa de fase reserva ou LCMS foi reali- zada usando colunas C18 eluindo com gradientes de Solvente A (90% de água, 10% de metanol, 0,1% de TFA) e Solvente B (10% de água, 90% metanol, 0,1% de TFA, UV 220 nm), ou com gradientes de Sol- vente A (95% de água, 5% de acetonitrila, 0,1% de TFA) e Solvente B (5% de água, 95% de acetonitrila, 0,1% de TFA, UV 220 nm), ou com gradientes de Solvente A (98% de água, 2% de acetonitrila, 0,05% de TFA) e Solvente B (98% de acetonitrila, 2% de água, 0,05% de TFA, UV 254 nm), ou com gradientes de Solvente A (95% de água, 5% de acetonitrila com acetato de amônio a 10 mM) e Solvente B (95% de acetonitrila, 5% de água com acetato de amônio a 10 mM).

[00136] Na maioria dos exemplos, duas injeções de LCMS analítica foram usadas para determinar a pureza final. Método A: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C 18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µM; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 10 mM acetato de amônio; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila:água com 10 mM acetato de amônio; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma retenção de 0,75 mi- nuto em 100% de B; Fluxo: 1,11 mL/min; Detecção: UV em 220 nm. Método B: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH 08, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 0,1% de TFA; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com 0,1% de TFA; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 min, então uma retenção de 0,75 min em 100% B; Fluxo: 1,11 mL/min; Detecção: UV em 220nm. Na minoria dos exemplos, injeções de HPLC analítica foram usadas para determinar a pureza final. Método C: Coluna: Sunfire C18, 3,0 x 150 mm, partículas de 3,5 µm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com 0.1% de TFA;

Fase móvel B: 95:5 acetonitrila:água com 0,1% de TFA; Gradiente: 0 a 100% de B durante 10 minutos; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV em 220 e 254 nm Método D: Coluna: Xbridge Fenila, 3,0 x 150 mm, partículas de 3,5 mM; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 0,1% de TFA; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com 0,1% de TFA; Gradiente: 0 a 100% de B durante 10 minutos; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 e 254 nm Método E: Coluna: XBridge C18, 3,0 x 150 mm, partículas de 3,5 pM; Fase móvel A: 5:95 metanol: água com bicarbonato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 metanol: água com bicarbonato de amônio a 10 mM; Gradiente: 0 a 100% de B durante 15 minutos; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV em 220 e 254 nm. Método F: Coluna: XBridge Phenyl, 3,0 x 150 mm, partícu- las de 3,5 µM; Fase móvel A: 5:95 metanol: água com bicarbonato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 metanol: água com bicarbonato de amônio a 10 mM; Gradiente: 0 a 100% de B durante 15 minutos; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV em 220 e 254 nm.

[00137] Uma maioria dos espectro de massa realizada foi: LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ BEH C18, 211 x 50mm, 1,7 pm; Fase móvel A: 2:98 água:acetonitrila com 0,1% de TFA; Fase móvel B: 98:2 acetonitrila: água com 0,1% de TFA; Gradiente: 0 a 100% de B durante 2 minutos; Fluxo: 0,8 mL/min; Detecção: UV em 220 nm.

[00138] Os espectros de RMN foram realizados com supressão de água, a menos que de outro modo observado. Quando a supressão de água afetou a caracterização dos compostos por RMN, ela é observa- da no texto. Exemplo 1 N-[(1,1,2,2,2-deuteroetil]-6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5- (trifluorometóxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-6- (deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida

[00139] 1A: (S,E)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometóxi)benzilideno)-2- metilpropano-2-sulfmamida: Isopropóxido de titânico(IV) (5.69 mL, 19,22 mmols) foi adicionado a uma solução de THF (20 mL) de 2- fluoro-5-(trifluorometóxi)benzaldeído (2,0 g, 9,61 mmols) e (S)-(-)-2- metil-2-propanossulfinamida (1,165 g, 9,61 mmols) em ta e agitada durante 72 h. A reação foi extinta por adição de salmoura (10 mL) e hexanos (10 mL) a 0 °C. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e a almofada foi enxaguada com acetato de etila (2 x 10 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas so pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado em uma coluna de sílica-gel com he- xanos/EtOAc (100/0 a 50/50) para fornecer (S,E)-N-(2-fluoro-5- (trifluorometóxi)benzilideno)-2-metilpropano-2-sulfmamida (2,83 g, 8,73 µmol, 91 % de produção). EM ESI m/z 312,0 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,83 (s, 1H), 7,90 (dd, J=4,7, 3,4 Hz, 1H), 7,64 -7,53 (m, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 1H), 1,30 (s, 9H).

[00140] 1B: (S)-N-((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil)etil-2,2,2- d3)-2-metilpropano-2-sulfmamida (a) e (S)-N-((S)-1-(2-fluoro-5- (trifluorometóxi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropano-2-sulfmamida (b): A uma solução de (S,E)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometóxi)benzilideno)-2- metilpropano-2-sulfmamida (2,827 g, 9,08 mmols) em THF (40 mL) foi adicionado iodeto de metil-d3-magnésio (1 M em Et20) (13,62 mL, 13,62 mmols) gota a gota a -40 °C que foi mantido durante 6 h, em se- guida aquecido para 23 °C durante 12 h. A mistura de reação foi con- centrada para um volume de 10 mL e extinta com solução de NH4Cl saturado (50 mL) a 0 °C. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) e secadas sobre Na2SO4. Filtragem e concentração produzi- ram (S)-N-((R.S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2- metilpropano-2-sulfmamida (3,2 g, 9,12 µmol, 100 % de produção). (S)-N-((R.S)-1-(2-Fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2- metilpropano-2-sulfinamida (3,2 g, 9,12 mmols) foi separada por meio de SFC preparativa com as seguintes condições: Coluna preparativa: (R,R)Whelk-O1 (5x50cm, 10 µm), pressão BPR: 100 barras, Tempera- tura: 49 °C, Taxa de fluxo: 320 mL/min, Fase móvel: CO2/ IPA:heptano [60:40 (v/v)] (85/15), Comprimento de onda de detecção: 215 nm. As frações de pico 1 foram combinadas para produzir (S)-N-((R)-1-(2- fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropano-2-sulfmamida (1,61 g, 4,84 mmols, 50 % de produção, pureza quiral: 99,9%). EM ESI m/z 331,0 (M+H).

[00141] As frações de pico 2 foram combinadas para produzir (S)- N-((S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropano- 2-sulfmamida (0,97 g, 2,87 mmols, 30 % de produção, pureza quiral: 99,9%). EM ESI m/z 331,0 (M+H).

[00142] 1C(a): (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil)etan-2,2,2-d3- 1-amina, HCI: Uma solução de (S)-N-((R)-1-(2-fluoro-5- (trifluorometóxi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropano-2-sulfmamida (1,61 g, 4,87 mmols) e HCI (4 M em dioxano) (7,30 mL, 29,2 mmols) em THF (10 mL) foi agitada a 23 °C durante 1 h. A mistura de reação foi con- centrada e triturada em éter (10 mL). O sólido foi coletado como (R)-1- (2-fluoro- 5-(trifluorometóxi)fenil)etan-2,2,2-d3-1-amina, HCI (996 mg, 3,79 mmols, 78 % de produção). EM ESI m/z 227,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,57 - 7,34 (m, 3H), 4,75 (s,

1H).

[00143] (b): (S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil)etan-2,2,2-d3-1- amina, HCI: Uma solução de (S)-N-((S)-l -(2-fluoro-5- (trifluorometóxi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropano-2-sulfmamida (0,97 g, 2,94 mmols) e HCI (4 M em dioxano) (4,40 mL, 17,62 mmols) em THF (8 mL) foi agitada a 23 °C durante 1 h. A mistura de reação foi concen- trada e triturada em éter (10 mL). O sólido foi coletado como (S)-1-(2- fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil)etan-2,2,2-d3-1-amina, HCI (592 mg, 2,25 mmols, 77 % de produção). EM ESI m/z 227,1 (M+H). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,50 (dd, =5,8, 2,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 4,75 (s, 1H).

[00144] 1D: 2-etil d5-isoindolina-1,3-diona: Uma solução de ftalami- da de potássio (1,0 g, 5,40 mmols) e iodoetano-ds (0,446 mL, 5,40 mmols) em NMP (15 mL) foi aquecida para 150 °C durante 60 min sob micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (120 mL), em seguida lavada com água (50 mL), solução de LiCI a 10% (50 mL) e salmoura (50 mL). As orgânicas foram secadas sobre Na2SO4. Filtra- gem e concentração produziram a o produto bruto que foi purificado em uma coluna de sílica-gel com hexanos/EtOAc (100/0 a 50/50) para fornecer 2-etil d5-isoindolina-1,3-diona (637,3 mg, 3,54 mmols, 66 % de produção). EM ESI m/z 181,1 (M+H).

[00145] 1E: etan-d5-1-amina, HCI: Uma solução de 2-etil d5- isoindolina-1,3-diona (637,3 mg, 3,54 mmols) em HCI (solução de 6N) (0,589 mL, 3,54 mmols) foi aquecida para 160 °C durante 60 min sob micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada e a fase aquosa concen- trada. O material bruto foi triturado em éter (20 mL). O sólido foi cole- tado como etan-d5-1-amina, HCI (319,3 mg, 3,69 mmols, 100 % de produção).

[00146] 1F: 6-bromo-N-(etil-d5)-1H-indazol-3-carboxamida: A uma solução de ácido 6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (0,5 g, 2,074 mmols), etan-d5-1-amina, HCI (0,180 g, 2,074 mmols) e DIPEA (0,906 mL, 5,19 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionado BOP (1,147 g, 2,59 mmols). A mistura de reação foi agitada a 23 °C durante 16 h. A mistu- ra de reação foi concentrada e transferida para um funil separatório com EtOAc (100 mL). As orgânicas foram lavadas com água (20 mL x 2) e salmoura (20 mL) e secadas sobre Na2SO4. Filtragem e concen- tração produziram a o produto bruto que foi triturado em MeOH (3 mL) O sólido foi coletado como o produto desejado. O filtrado foi concen- trado e purificada em coluna de sílica-gel com hexanos/EtOAc (100/0 a 0/100) para produzir a segunda batelada de produto desejado. O pro- duto foi combinado como 6-bromo-N-(etil-d5)-1H-indazol-3- carboxamida (416 mg, 1,52 µmol, 74 % de produção). EM ESI m/z 273,1 (M+H).

[00147] 1G: 6-bromo-3-((etil-d5)carbamoil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-bromo-N-(etil-d5)-1H-indazol-3- carboxamida (416 mg, 1,523 mmols), DMAP (18,61 mg, 0,152 mmols) e TEA (0,212 mL, 1,523 mmols) em CH2Cl2 (6 mL) foi adicionado Boc anidrido (0,354 mL, 1,523 mmols) a 0 °C, e a mistura de reação foi aquecida para 23 °C e agitada durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada em coluna de sílica-gel com hexanos/EtOAc( 100/0 a 0/100) para produzir 6-bromo-3-((etil-d5)carbamoil)-1H-indazol- 1-carboxilato de terc-butila (430 mg, 1,149 mmols, 75 % de produção). EM ESI m/z 373,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,6, 1,6 Hz, 1H), 1,76 (s, 9H).

[00148] 1H: d3 5-bromo-2-metóxi d3-nicotinato de metila: Sódio (1,156 g, 50,3 mmols) foi adicionado a CD3OD (20 mL) e agitado até a reação ser concluída. À mistura foi adicionado 5-bromo-2-

cloronicotinato de metila (4,5 g, 17,97 mmols) e a agitação foi continu- ada durante 16 h. A mistura de reação foi acidificada com solução de HCI concentrado até o pH7. A solução foi diluída com CH2CI2 (100 mL) e lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL) e secada sobre Na2SO4. Filtragem e concentração produziram metil d3 5-bromo-2- metóxi d3-nicotinato (4,189 g, 15,99 mmols, 89 % de produção). EM ESI m/z 251,1 (M+H).

[00149] 1I: 2-(metóxi-d3)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)nicotinato de metil-d3: Uma solução desgaseificada de 5-bromo-2- metóxi d3-nicotinato de metil d3 (330 mg, 1,309 mmols), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (399 mg, 1,571 mmols), acetato de potássio (193 mg, 1,964 mmols) e aduzido de PdCl2(dppf)-CH2Cla (64,1 mg, 0,079 mmols) em dioxano (6 mL) foi aquecida para 65 °C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite. A solução foi concentrada para fornecer o produto que foi usado no estado em se encontra. EM ESI m/z 218,1 (M+H de ácido borônico).

[00150] 1J: 3-((etil-d5)carbamoil)-6-(6-(metóxi-d3)-5-((metóxi- d3)carbonil)piridin-3-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila: Uma so- lução desgaseificada de 6-bromo-3-((etil-d5)carbamoil)-1H-indazol-1- carboxilato de terc-butila (430 mg, 1,152 mmols), ácido (6-metóxi d3-5- (metóxi d3-carbonil)piridin-3-il)borônico (275 mg, 1,267 mmols), aduzi- do de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (56,4 mg, 0,069 mmols) e solução a 2M tri- básica de fosfato de potássio (1,728 mL, 3,46 mmols) em DMF (6 mL) foi agitada a 23 °C durante 2 h. EtOAc (100 mL) foi adicionado à mistu- ra de reação. As orgânicas foram lavadas com solução de LiCI a 10% (20 mL x 2) e salmoura (20 mL) e secadas sobre Na2SO4. Filtragem e Concentração produziram um produto bruto que foi purificado em uma coluna de sílica-gel com CH2Cl2/MeOEl (100/0 a 90/10) para fornecer 3-((etil-d5)carbamoil)-6-(6-(metóxi-d3)-5-((metóxi-d3)carbonil)piridin-3-

il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (536 mg, 1,152 µmol, 100 % de produção). EM ESI m/z 466,3 (M+H).

[00151] 1K: Ácido 5-(3-((etil-d5)carbamoil)-1H-indazol-6-il)-2- (metóxi-d3)nicotínico, sal de sódio: Uma solução de 3-((etil- d5)carbamoil)-6-(6-(metóxi-d3)-5-((metóxi-d3)carbonil)piridin-3-il)-1H- indazol-1-carboxilato de terc-butila (536 mg, 1,151 mmols) e NaOH (solução a 1 M) (2,88 mL, 2,88 mmols) em MeOH (10 mL) foi aquecida para 110 °C durante 15 min sob micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada para produzir ácido 5-(3-((etil-d5)carbamoil)-1H-indazol-6- il)-2-(metóxi-d3)nicotínico, sal de sódio (651 mg, 1,76 mmols, produção bruta quantitativa). EM ESI m/z 349,1 (M+H).

[00152] 1: A uma solução de 5-(3-((etil-d5)carbamoil)-1H-indazol-6- il)-2-(metóxi-d3)nicotínico acid, sal de sódio (20 mg, 0,057 mmols), (S)- 1-(2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil)etan-2,2,2-d3-1-amina, HCI (15,08 mg, 0,057 mmols) e DIPEA (0,030 mL, 0,172 mmols) em DMF (1 mL) foi adicionado BOP (30,5 mg, 0,069 mmols). A mistura de reação foi agitada a 23 °C durante 2 h. O material bruto foi purificado por meio de LC/EM preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge Cl8, 19 x 200 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mm; Fase móvel B: 95:5 acetonitri- la: água com acetato de amônio 10 mm; Gradiente: 34 a 74% de B du- rante 20 min, em seguida uma retenção de 4 minutos a 100% B; Fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram combina- das e secadas por meio de evaporação centrífuga. N-[(1,1,2,2,2- deutero)etil]-6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil](2,2,2- deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3- carboxamida (7,3 mg, 13,1 µmol, 23 % de produção) foi isolado. EM ESI m/z 557,3 (M+H)

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,72 (d, =2. 1Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,42 - 7,29 (m, 2H), 5,37 (br d, J=7,3 Hz, 1H). Exemplo 2 (R)-N-(etil-d5)-6-(6-(metóxi-d3)-5-((1-(2- (trifluorometóxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3- carboxamida

[00153] 2A: (R,E)-2-metil-N-(2-(trifluorometóxi)benzilideno)propano- 2-sulfmamida: Um método substancialmente similar àquele descrito em 1A, foi usado para fornecer (R,E)-2-metil-N-(2- (trifluorometóxi)benzilideno)propano-2-sulfmamida (2,61 g, 8,89 mmols, 85 % de produção). EM ESI m/z 294,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,93 (s, 1H), 8,12 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,64 -7,51 (m, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 2H), 1,30 (s, 9H).

[00154] 2B: (R)-2-metil-N-((S)-1-(2- (trifluorometóxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (a) e (R)-2-metil-N-((R)- 1-(2-(trifluorometóxi)fenil)etil)propano-2-sulfmamida (b): Um método substancialmente similar àquele descrito em 1B, foi usado para forne- cer (R)-2-metil-N-((S)-1-(2-(trifluorometóxi)fenil)etil)propano-2- sulfinamida (a) (1,67 g, 5,40 mmols, 60 % de produção, pureza quiral: 99,8%) EM ESI m/z 310,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 3H funde-se com clorofórmio), 4,98 (dd, =6,7, 4,6 Hz, 1H), 1,59 - 1,55 (m, 3H), 1,21 (s, 9H).

(R)-2-metil-N-((R)-1-(2-(trifluorometóxi)fenil)etil)propano-2- sulfmamida (b) (0,773 g, 2,474 mmols, 27 % de produção, pureza qui- ral: 98,5%. EM ESI m/z 310,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,55 - 7,48 (m, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 3H funde-se com clorofórmio), 4,92 (qd, J=6,6, 4,6 Hz, 1H), 3,55 - 3,42 (m, 1H), 1,53 (d, =6,6 Hz, 3H), 1,25 (s, 9H).

[00155] 2C (a): (S)-1-(2-(trifluorometóxi)fenil)etanamina, HCI: Um método substancialmente similar àquele descrito em 2C, foi usado pa- ra fornecer (S)-1-(2-(trifluorometóxi)fenil)etanamina, HCI (1,3 g, 5,38 mmols, 100 % de produção). EM ESI m/z 206,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,66 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,48 -7,44 (m, 1H), 4,80 (q, =6,8 Hz, 1H), 1,64 (d, J=7,0 Hz, 3H).

[00156] (b): (R)-1-(2-(trifluorometóxi)fenil)etanamina, HCI: (R)-1-(2- (trifluorometóxi)fenil)etanamina, HCI (548 mg, 2,27 mmols, 91 % de produção). EM ESI m/z 206,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,66 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 4,81 (q, =6,8 Hz, 1H), 1,64 (d, =6,8 Hz, 3H)

[00157] 2: A uma solução de ácido 5-(3-((etil-d5)carbamoil)-1H- indazol-6-il)-2-(metóxi-d3)nicotínico (1H) (20 mg, 0,057 mmols), (R)-1- (2-(trifluorometóxi)fenil)etan-1-amina, HCI (2C-b) (13,87 mg, 0,057 mmols) e DIPEA (0,030 mL, 0,172 mmols) em DMF (1 mL) foi adicio- nado BOP (30,5 mg, 0,069 mmols). A mistura de reação foi agitada a 23 °C durante 2 h. O material bruto foi purificado por meio de LC/EM preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 34 a 74% de B du- rante 20 minutos, em seguida uma retenção de 4 minutos em 100% B; Fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga. (R)-N-(etil- d5)-6-(6-(metóxi-d3)-5-((1-(2-(trifluorometóxi)fenil)etil)carbamoil)piridin- 3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (9,2 mg, 17,2 µmol, 30 % de produção) foi isolada. EM ESI m/z 536,2 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,38 (br s, 1H), 5,44 (br t, J=1,2 Hz, 1H), 1,48 (d, J=7,0 Hz, 3H) Exemplo 3 (R)-6-(6-(metóxi-d3)-5-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)- carbamoil)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida

[00158] 3A: (R)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina, HCI: Os pro- tocolos similares que levam a 1C(a) foram usados para fornecer (R)-1- (3-(trifluorometil)fenil) etan-1-amina, HCI (201 mg, 0,836 mmols, 80 % de produção). EM ESI m/z 190,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,83 (s, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 2H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 4,59 (q, J=6,8 Hz, 1H), 1,67 (d, J=6,8 Hz, 3H).

[00159] 3B: ácido 2-(metóxi-d3)-5-(3-((metil-d3)carbamoil)-1H- indazol-6-il)nicotínico: Protocolos similares que levam a 1H foram usa- dos para fornecer ácido 2-(metóxi-d3)-5-(3-((metil-d3)carbamoil)-1H- indazol-6-il)nicotínico (283 mg, 0,852 mmols).

[00160] 3: Um método substancialmente similar àquele mencionado em 1, foi usado para fornecer (R)-6-(6-(metóxi-d3)-5-((1-(3- (trifluorometil)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3- carboxamida (10,9 mg, 21,6 µmol, 48 % de produção). EM ESI m/z 504,3 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (br d, J=1,9 Hz, 1H), 8,70 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28 (d, =2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (br d, J=6,7 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 3H), 5,26 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 1,52 (d, J=7,0 Hz, 3H). Exemplo 4 (R)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etil-2,2,2- d3)carbamoil)-6-(metóxi-d3)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida, TFA

[00161] 4A: (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etan-2,2,2-d3-1- amina, HCI:

[00162] Os protocolos similares que levam a 1C(a) foram usados para fornecer (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etan-2,2,2-d3-1- amina, HCI (624 mg, 2,472 mmols, 98 % de produção). EM ESI m/z 211,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,91 (br d, J=6,6 Hz, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 1H), 7,48 (t, J=9,4 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H).

[00163] 4B: ácido 2-(metóxi-d3)-5-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6- il)nicotínico: Os protocolos similares que levam a 1H foram usados pa- ra fornecer ácido 2-(metóxi-d3)-5-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6- il)nicotínico (266 mg, 0,808 mmols). EM ESI m/z 330,1 (M+H).

[00164] 4: Um método substancialmente similar àquele mencionado em 1, foi usado para fornecer (R)-6-(5-((1-(2-fluoro-5- (trifluorometil)fenil)etil-2,2,2-d3)carbamoil)-6-(metóxi-d3)piridin-3-il)-N- metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA (7,2 mg, 11,3 µmol, 25 % de produção). EM ESI m/z 522,2 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,66 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,34 (br d, J=4,9 Hz, 1H), 8,25 - 8,18 (m, 2H), 7,90 (br d, J=5,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J=9,3 Hz, 1H), 5,37 (d, J=7,6 Hz, 1H), 2,80 (d, J=4,6 Hz, 3H). Exemplo 5 (S)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil)etil)carbamoil)- 6-(metóxi-d3)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida

[00165] 5A: (S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil)etan-1-amina, HCI: Protocolos similares que levam a 1C(b) foram usados para forne- cer (S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil)etan-1-amina, HCI.

[00166] 5: Um método substancialmente similar àquele descrito em 1 foi usado para fornecer (S)-6-(5-((1-(2-fluoro-5- (trifluorometóxi)fenil)etil)carbamoil)-6-(metóxi-d3)piridin-3-il)-N-(metil- d3)-1H-indazol-3-carboxamida (10,4 mg, 19,3 µmol, 43 % de produ- ção). EM ESI m/z 538,2 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,72 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 - 8,24 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,44 - 7,30 (m,2H), 5,39 (br t, J=12 Hz, 1H), 1,50 (d, J=7,0 Hz, 3H). Exemplo 6 (R)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etil)carbamoil)-6-

(metóxi-d3)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida

[00167] 6A: (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina, HCI: Protocolos similares que levam a 1C(a) foram usados para fornecer (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina, HCI.

[00168] 6: Um método substancialmente similar àquele descrito em 1 foi usado para fornecer (R)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil) etil)carbamoil)-6-(metóxi-d3)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3- carboxamida (9,2 mg, 17,6 µmol, 39 % de produção). EM ESI m/z 522,3 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (br d, J=1,6 Hz, 1H), 8,72 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 - 8,19 (m, 2H), 7,96 (br d, =5,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (br d, =3. 1Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,48 (br t, =9,3 Hz, 1H), 5,44 (br t, J=7,3 Hz, 1H), 1,51 (d, J=7,0 Hz, 3H). Exemplo 7 (R)-6-(6-(metóxi-d3)-5-((1-(2-(trifluorometóxi)fenil) etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida

[00169] Um método substancialmente similar àquele descrito em 1 foi usado para fornecer (R)-6-(6-(metóxi-d3)-5-((1-(2-(trifluorometóxi )fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida (21,1 mg, 40,6 µmol, 90 % de produção). EM ESI m/z 520,4 (M+H)

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,71 (d, =2,4 Hz, 1H), 8,37 - 8,30 (m, 2H), 8,26 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,58 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,38 (br s, 1H), 5,49 - 5,38 (m, 1H), 1,48 (d, J=7,0 Hz, 3H). Exemplo 8 (R)-6-(6-(metóxi-d3)-5-((1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol- 3-carboxamida, TFA

[00170] 8A: (R)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etan-1-amina, HCI: Proto- colos similares que levam a 1C(a) foram usados para fornecer (R)-1- (3-(trifluorometóxi)fenil)etan-1-amina, HCI (R)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etan-1-amina, HCI (542 mg, 2,158 mmols, 90 % de produção). EM ESI m/z 206,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,50 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 4,56 (q, =6,8 Hz, 1H), 1,66 (d, =6,8 Hz, 3H).

[00171] 8: Um método substancialmente similar àquele descrito em 1 foi usado para fornecer (R)-6-(6-(metóxi-d3)-5-((1-(3-(trifluorometóxi) fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida, TFA (11 mg, 17,4 µmol, 39 % de produção). EM ESI m/z 520,2 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 - 8,64 (m, 2H), 8,31 (d, J=2A Hz, 1H), 8,27 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 5,29 - 5,17 (m, 1H), 1,52 (d, J=1,1 Hz, 3H). Exemplo 9 (R)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil)etil-2,2,2- d3)carbamoil)-6-(metóxi-d3)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-

carboxamida, TFA

[00172] Um método substancialmente similar àquele descrito em 1 foi usado para fornecer (R)-6-(5-((1-(2-fluoro-5- (trifluorometóxi)fenil)etil-2,2,2-d3)carbamoil)-6-(metóxi-d3)piridin-3-il)-N- metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA (3,1 mg, 4,8 µmol, 10 % de pro- dução). EM ESI m/z 537,9 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,71 (d, =2. 1Hz, 1H), 8,38 (br d, J=4,9 Hz, 1H), 8,30 - 8,23 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 2H), 7,43 -7,33 (m, 2H), 5,37 (d, J=7,6 Hz, 1H), 2,84 (d, J=4,6 Hz, 3H). Exemplo 10 (S)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil)etil-2,2,2- d3)carbamoil)-6-(metóxi-d3)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida

[00173] Um método substancialmente similar àquele descrito em 1 foi usado para fornecer (S)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil)etil- 2,2,2-d3)carbamoil)-6-(metóxi-d3)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida (5 mg, 9,3 µmol, 20 % de produção). EM ESI m/z 538 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,72 (d, =2,4 Hz, 1H), 8,38 (br d, J=4,9 Hz, 1H), 8,30 - 8,20 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 5,37 (br d, J=7,6

Hz, 1H), 2,85 (d, J=4,6 Hz, 3H). Exemplo 11 (R)-6-(6-(metóxi-d3)-5-((1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil- 2,2,2-d3)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA

[00174] 11A: (R)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etan-2,2,2-d3-1-amina: Protocolos similares usados para acessar 1C(a) foram usados para fornecer (R)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etan-2,2,2-d3-1-amina (345,2 mg, 1,636 mmols, 90 % de produção). EM ESI m/z 209,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,49 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,37 (dt, J=8,2, 1,1 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H).

[00175] 11: Um método substancialmente similar àquele descrito em 1 foi usado para fornecer (R)-6-(6-(metóxi-d3)-5-((1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil-2,2,2-d3)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H- indazol-3-carboxamida, TFA (7,6 mg, 12 µmol, 25 % de produção). EM ESI m/z 520,2 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 8,78 (br d, J=1,9 Hz, 1H), 8,70 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,37 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 8,31 - 8,22 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 3H), 7,26 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 5,20 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 2,84 (d, J=4,9 Hz, 3H). Exemplo 12 6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4- fluoropirrolidin-3-il)carbamoil)-6-metóxi d3-piridin-3-il)-N-metil d3-1H- indazol-3-carboxamida

[00176] 12A: 3-metil 6-bromo-1H-indazol-1,3-dicarboxilato de1-terc- butila: A uma solução de 6-bromo-1H-indazol-3-carboxilato de metila (0,5 g, 1,960 mmols), DMAP (0,024 g, 0,196 mmols) e TEA (0,478 mL, 3,43 mmols) em CH2CI2 (14 mL) foi adicionado Boc anidrido (0,683 mL, 2,94 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até 23 °C e agitada durante 24 h. A mistura de reação foi concentrada e triturada em MeOH (5 mL). O sólido foi coletado como 3-metil 6-bromo-1H- indazol-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (520 mg, 1,45 mmols, 74 % de produção). EM ESI m/z 355,1 (M+H)

[00177] 12B: 5-bromo-2-metóxi d3-nicotinato de metil d3: Sódio (0,51 g, 22,36 mmols) foi adicionado a CD3OD (10 mL) e agitado até a reação ser concluída. À mistura de reação foi adicionado 5-bromo-2- cloronicotinato de metila (2,0 g, 7,98 mmols) e a agitação foi continua- da durante 16 h. A mistura de reação foi acidificada com solução de HCl concentrada e diluída com diclorometano (100 mL). As orgânicas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (20 mL) e secadas sobre Na2SO4. Filtragem e concentração produziram metil d3 5-bromo-2- metóxi d3-nicotinato (1,67 g, 6,62 mmols, 83 % de produção). EM ESI m/z 251,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 (d, =2,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,6 Hz, 1H).

[00178] 12C: Ácido 5-bromo-2-metóxi d3-nicotínico, sal de sódio: Uma solução de metil d3 5-bromo-2-metóxi d3-nicotinato (800 mg, 3,17 mmols) e NaOH (4,76 mL, 4,76 mmols) em MeOH (15 mL) foi aquecida para 100 °C durante 30 min sob micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada para produzir o ácido 5-bromo-2-metóxi d3- nicotínico, sal de sódio. O material foi usado no estado em que se en- contra na reação subsequente. EM ESI m/z 236,9 (M+H).

[00179] 12D: 3-(5-bromo-2-metóxi d3-inicotinamido)-4- fluoropirrolidina-1-carboxilato de(3R,4S)-terc-butila: A uma solução de ácido 5 -bromo-2-metóxi d3-nicotínico, sal de sódio (750 mg, 3,19 mmols), cis-1-boc-3-amino-4-fluoropirrolidina (652 mg, 3,19 mmols) e DIPEA (0,669 mL, 3,83 mmols) em DMF (15 mL) foi adicionado BOP (1693 mg, 3,83 mmols). A mistura de reação foi agitada a 23 °C duran- te 1 h. A mistura de reação foi concentrada. EtOAc (150 mL) foi adici- onado ao material bruto. As orgânicas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL) e secadas sobre Na2SO4. Filtragem e concen- tração produziram a o produto bruto que foi triturado em água (50 mL). O sólido foi coletado como 3-(5-bromo-2-metóxi d3-inicotinamido)-4- fluoropirrolidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (1,23 g, 2,92 mmols, 92 % de produção) como uma mistura de isômeros cis. EM ESI m/z 421,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,43 - 8,31 (m, 2H), 5,34 - 5,07 (m, 1H), 4,80 -4,64 (m, 1H), 3,99 - 3,85 (m, 1H), 3,78 - 3,54 (m, 2H), 3,22 (td, J=10,3, 4,8 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H).

[00180] A mistura racêmica foi separada usando condições de SFC quiral para produzir dois picos, 12D-1 (414,6 mg, 0,984 mmols) e 12D- 2 (426,0 mg, 1,011 mmols). 12D-2 foi levado adiante na química sub- sequente.

[00181] 12D-1: EM ESI m/z 421,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,41 - 8,39 (m, 1H), 8,38 (d, =2,6 Hz, 1H), 5,33 - 5,11 (m, 1H), 4,81 - 4,65 (m, 1H), 3,98 - 3,87 (m, 1H), 3,77 - 3,55 (m, 2H), 3,22 (td, J=10,3, 5,0 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H).

[00182] 12D-2: EM ESI m/z 421,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,41 - 8,39 (m, 1H), 8,38 (d, J=2,6 Hz, 1H), 5,33 - 5,08 (m, 1H), 4,80 - 4,64 (m, 1H), 3,97 - 3,88 (m,

1H), 3,77 - 3,55 (m, 2H), 3,22 (td, J=10,4, 5,0 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H).

[00183] 12E: 5-bromo-N-((3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il)-2-metóxi d3 -nicotinamida, TFA: A uma solução de 3-(5-bromo-2-metóxi d3- nicotinamido)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (200 mg, 0,475 mmols) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado TFA (0,914 mL, 11,87 mmols). Após agitar a 23 °C durante 1 h, a mistura de rea- ção foi concentrada e triturada em dietil éter (5 mL). O sólido foi cole- tado como 5-bromo-N-((3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il)-2-metóxi d3 - nicotinamida, TFA. EM ESI m/z 320,9 (M+H).

[00184] 12F: 5-bromo-N-((3R,4S)-1-(3,3- difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)-2-metóxi d3- nicotinamida: A uma solução de 5-bromo-N-((3R,4S)-4-fluoropirrolidin- 3-il)-2-metóxi d3 -nicotinamida, TFA (207 mg, 0,476 mmols), ácido 3,3- difluorociclobutanocarboxílico (64,7 mg, 0,476 mmols) e DIPEA (0,291 mL, 1,665 mmols) em DMF (3 mL) foi adicionado BOP (252 mg, 0,571 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente ON.A mistura de reação foi concentrada e transferida para um funil separatório com EtOAc (80 mL). As orgânicas foram lavadas com água (20 mL x 3), salmoura (20 mL) e secadas sobre Na2SO4. Fitra- gem e concentração produziram um produto bruto que foi purificado em uma coluna de sílica-gel com hexanos/EtOAc (100/0 a 0/100) para produzir 5-bromo-N-((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4- fluoropirrolidin-3-il)-2-metóxi d3-nicotinamida (183 mg, 0,417 mmol, 88 % de produção). EM ESI m/z 439,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,43 - 8,35 (m, 2H), 5,40 - 5,14 (m, 1H), 4,82 -4,68 (m, 1H), 4,14 - 4,02 (m, 1H), 3,95 - 3,63 (m, 2H), 3,44 (t, J=10,2 Hz, 1H), 3,24 -3,10 (m, 1H), 2,92 - 2,76 (m, 4H).

[00185] 12G: N-((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-

fluoropirrolidin-3-il)-2-metóxi d3-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)nicotinamida: Uma solução desgaseificada de 5- bromo-N-((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin- 3-il)-2-metóxi d3 -nicotinamida (183 mg, 0,417 mmols), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (138 mg, 0,542 mmols), acetato de potássio (65,4 mg, 0,667 mmols) e aduzido de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (27,2 mg, 0,033 mmols) em dioxano (3 mL) foi aquecida para 65 °C durante 8 h. A mistura de reação foi filtrada atra- vés de Celite. A solução foi concentrada para fornecer o produto que foi usado no estado em se encontra. EM ESI m/z 405,1 (M+H de ácido borônico).

[00186] 12H: 3-metil 6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3- difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)carbamoil)-6-metóxi d3-piridin-3-il)-1H-indazol-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila: Uma solu- ção desgaseificada de N-((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)- 4-fluoropirrolidin-3-il)-2-metóxi d3-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)nicotinamida (205 mg, 0,421 mmols), 3-metil 6- bromo-1H-indazol-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (136 mg, 0,383 mmols), solução a 2 M de fosfato de potássio tribásico (0,57 mL, 1,149 mmols) e complexo de diclorometano de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloridrato (18,76 mg, 0,023 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada a 23 °C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada. EtOAc (80 mL) foi adicionado ao resíduo que foi lavado com água (20 mL), salmoura (20 mL) e secado sobre Na2SO4. Filtragem e concentração produziram um produto bruto que foi triturado com MeOH (2 mL). O sólido foi coletado como 3-metil 6-(5- (((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3- il)carbamoil)-6-metóxi d3-piridin-3-il)-1H-indazol-1,3-dicarboxilato de 1- terc-butila (167,6 mg, 0,264 µmol, 69 % de produção). EM ESI m/z 635,1 (M+H)

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (dd, J=5,1 2,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, =10,0, 7,9 Hz, 1H), 8,45 (dd, J=7,0, 2,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,27 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,46 - 5,18 (m, 1H), 4,92 - 4,61 (m, 1H), 4,09 - 3,58 (m, 6H), 3,42 -3,26 (m, 1H funde-se com água), 3,24 - 3,11 (m, 1H), 2,92 - 2,70 (m, 4H), 1,71 (s, 9H).

[00187] 12I: Ácido 6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3- difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)carbamoil)-6-metóxi d3-piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxílico: Um método substancialmente similar àquele descrito em 1H foi usado para fornecer ácido 6-(5- (((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3- il)carbamoil)-6-metóxi d3-piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxílico (130 mg, 0,245 mmols, 93 % de produção). EM ESI m/z 521,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,71 (t, =3,0 Hz, 1H), 8,68 - 8,63 (m, 1H), 8,32 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,45 - 5,23 (m, 1H), 4,94 - 4,81 (m, 1H funde-se com MeOH), 4,21 - 3,68 (m, 4H), 3,28 - 3,18 (m, 1H), 2,91 - 2,78 (m, 4H).

[00188] 12: Um método substancialmente similar àquele descrito em 1 foi usado para fornecer 6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3- difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)carbamoil)-6-metóxi d3-piridin-3-il)-N-metil d3-1H-indazol-3-carboxamida (3,9 mg, 7,3 µmol, 38 % de produção). EM ESI m/z 537,3 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 8,72 (dd, J=5,5, 2,4 Hz, 1H), 8,49 (br dd, J=11,9, 7,7 Hz, 1H), 8,44 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,57 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 5,42 - 5,22 (m, 1H), 4,87 - 4,62 (m, 1H), 4,12 - 3,29 (m, 4H sob pico de água), 3,24 - 3,11 (m, 1H), 2,87 - 2,71 (m, 4H). Exemplo 13 (R)-N-ciclopropil-6-(6-metóxi d3-5-((1-(2-

(trifluorometóxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3- carboxamida

[00189] Protocolos similares usado para acessar 1 foram usados para fornecer (R)-N-ciclopropil-6-(6-metóxi d3-5-((1-(2- (trifluorometóxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3 - carboxamida (6,5 mg, 12 µmol, 29 % de produção). EM ESI m/z 543,3 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 8,81 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,70 (d, =2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 1H), 7,58 (dd, J=8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,36 (dd, J=3,8, 1,7 Hz, 1H), 5,43 (t, J=12 Hz, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 1,47 (d, J=7,0 Hz, 3H), 0,74 - 0,62 (m, 4H). Exemplo 14 (R)-6-(6-metóxi d3-5-((1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida

[00190] Protocolos similares usado para acessar 8 foram usados para fornecer (R)-6-(6-metóxi d3-5-((1-(3-(trifluorometóxi)fenil) etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (25,8 mg, 50 µmol, 26 % de produção). EM ESI m/z 517,1 (M+H)

H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,66 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,56 (dd, J=8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 5,31 (q, J=7. 1Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,62 (d, J=7. 1Hz, 3H). Exemplo 15. 6-(6-metóxi d3-5-((1-(2- (trifluorometóxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida, homoquiral, enantiômero desconhecido

[00191] 15A: (+/-)-1-(2-(trifluorometóxi)fenil)etanamina, HCI: Uma solução de 1 -(2-(trifluorometóxi)fenil)etanona (3,82 g, 18,71 mmols), acetato de amônio (8,65 g, 112 mmols) e cianobroro-hidreto de sódio (2,94 g, 46,8 mmols) em etanol (37 mL) foi aquecida para 80 °C duran- te 16 h. A mistura de reação foi filtrada para remover o sólido e o filtra- do concentrado. Uma solução de salmoura saturada (80 mL) foi adici- onada. A camada aquosa foi extraída com éter (50 mL x 3). As orgâni- cas combinadas foram secadas sobre Na2SO4. Filtragem e concentra- ção produziram um produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em éter (100 mL). À mistura de reação foi adicionado 4,0 M a HCI em 1,4- dioxano (7,02 mL, 28,1 mmols) e ela foi agitada durante 30 min. O só- lido branco foi coletado como (+/-)-1-(2- (trifluorometóxi)fenil)etanamina, HCI (1,36 g, 5,63 mmols, 30 % de produção). EM ESI m/z 206,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,66 (dd, J=7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 4,84 - 4,78 (m, 1H), 1,64 (d, =6,8 Hz, 3H).

[00192] 15: Protocolos similares que levam a 1 foram usados para fornecer (+/-)-6-(6-metóxi d3-5-((1-(2- (trifluorometóxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida (123 mg, 0,237 mmols, 65 % de produção). EM ESI m/z 517,4 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,38 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,23 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 7,56 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 3H), 5,41 (br t, J=7,2 Hz, 1H), 2,83 (br d, J=4,3 Hz, 3H), 1,46 (br d, J=7,0 Hz, 3H).

[00193] 6-(6-metóxi d3-5-((1-(2- (trifluorometóxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida (123 mg, 0,237 mmols,) foi separada por meio de SFC preparativa com as seguintes condições: Cellulose-4 (3x25cm, 5 µm, #637399), pressão BPR: 100 barras, Temperatura: 35 °C, Taxa de flu- xo: 200 mL/min, Fase móvel: CO2/MeOH (65/35), Comprimento de on- da de detecção: 220 nm. As frações de pico 1 foram combinadas para produzir 6-(6-metóxi d3-5-((1-(2- (trifluorometóxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida (26,9 mg, 52,1 µmol, 22,1%. pureza quiral: 99,5%). EM ESI m/z 517,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,67 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,56 (dd, J=8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 3H), 5,57 (q, J=7,0 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,0 Hz, 3H). Exemplo 16 6-(6-metóxi D3-5-((2-(trifluorometóxi)benzil D2)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida

[00194] Um método substancialmente similar àquele descrito em 1 foi usado para fornecer 6-(6-metóxi D3-5-((2-(trifluorometóxi)benzil D2) carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3 -carboxamida (7,8 mg, 12,6 µmol, 27 % de produção). EM ESI m/z 505 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 8,73 (d, J=2. 1Hz, 1H), 8,46 (d, =2,1Hz, 1H), 8,38 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 3H), 2,84 (d, J=4,6 Hz, 3H). Exemplo 17 6-(6-metóxi-5-((3-pivalamidociclo-hexil)carbamoil)piridin- 3-il)- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, quiral, isômero desconhecido

[00195] 17A: (3-(2-metóxi-5-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6- il)nicotinamido) ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (mistura de diaste- reômero): A uma solução de ácido 2-metóxi-5-(3-(metilcarbamoil)-1H- indazol-6-il)nicotínico (300 mg, 0,919 mmols), 1-N-Boc-1,3-ciclo- hexildiamina (236 mg, 1,10 mmols) e DIPEA (0,482 mL, 2,76 mmols) em DMF (4 mL) foi adicionado BOP (488 mg, 1,103 mmols). A mistura de reação foi agitada a 23 °C durante 1 h. A mistura de reação foi con- centrada para produzir um produto bruto que foi triturado em água (30 mL). O sólido foi coletado como (3-(2-metóxi-5-(3-(metilcarbamoil)-1H- indazol-6-il)nicotinamido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (mistura de diastereômero) EM ESI m/z 523,1 (M+H)

[00196] 17B: 6-(5-((3-aminociclo-hexil)carbamoil)-6-metoxipiridin-3- il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, 2 TFA (mistura de diastereôme- ro): A uma solução de (3-(2-metóxi-5-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6- il)nicotinamido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (480 mg, 0,918 mmols) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado TFA (1,769 mL, 22,96 mmols). A mistura de reação foi agitada a 23 °C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada para produzir 6-(5-((3-aminociclo- hexil)carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida, 2 TFA (mistura de diastereômero, 517 mg, 0,793 mmols, 86 % de produção). EM ESI m/z 423,3 (M+H).

[00197] 17: Um método substancialmente similar àquele descrito em 1 foi usado para fornecer 6-(6-metóxi-5-((3-pivalamidociclo- hexil)carbamoil) piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (Mistura de diastereômero, 331 mg, 0,653 mmols).

[00198] A mistura bruta foi separada por meio de SFC preparativa com as seguintes condições quiral IC (3x25cm, 5 µm), pressão BPR: 100 barras, temperatura: 35 °C, taxa de fluxo: 250 mL/min, fase móvel: CO2/ MeOH (65/35), comprimento de onda de detecção: 220 nm. As frações de pico 3 foram combinadas para produzir 6-(6-metóxi-5-((3- pivalamidociclo-hexil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida (32,7 mg, 65 µmol, 9,88%, pureza quiral: 92%). EM ESI m/z 507,4 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,40 (br d, J=2,3 Hz, 2H), 8,34 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,17 (br d, J=4,8 Hz, 1H), 4,25 (br s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,99 - 3,90 (m, 1H), 2,83 (d, J=4,6 Hz, 3H), 1,77 (br d, =l3,0 Hz, 1H), 1,70 - 1,52 (m, 6H), 1,35 (br d, J=9,5 Hz,

1H), 1,11 - 1,07 (m, 9H). Exemplo 18 6-(6-metóxi-5-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, homoquiral, enantiômeros desco- nhecidos

[00199] 18A: (rac)-(1-bromopropil)benzeno: Uma solução de 1- fenilpropan-1-ol (0,5 g, 3,67 mmols) e brometo de fósforo (0,693 mL, 7,34 mmols) em CHCI3 (10 mL) foi aquecida a 70 °C durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com gelo (20 mL) e diluída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (20 mL) seguida por salmoura (20 mL). As orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas em vácuo para obter o produto bruto que foi purificado usando cromatografia em sílica-gel com hexanos/CFLCL (4/1) para fornecer (rac)-(1-bromopropil)benzeno (540 mg, 2,71 mmols, 74 % de produção). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,45 - 7,29 (m, 5H), 4,91 (dd, J=7,9, 7,0 Hz, 1H), 2,41 - 2,12 (m, 2H), 1,03 (t, J=7,2 Hz, 3H).

[00200] 18B: 5-bromo-2-metóxi-3-(1H-tetrazol-5-il)piridina: Uma so- lução de 5-bromo-2-metoxinicotinonitrila (1,09 g, 5,12 mmols) e azido- tributilestanho (1,402 mL, 5,12 mmols) em DMF (15 mL) foi aquecida para 150 °C durante 2,5 h sob micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada e diluída com uma mistura de MeOH (19 mL)/água (13,5 mL)/HOAc (5,5 mL). Um sólido branco precipitou-se. A mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante 1 h. O sólido foi coletado e tri- turado em tolueno (10 mL). O sólido branco foi coletado como 5- bromo-2-metóxi-3-(1H-tetrazol-5-il)piridina (1,172 g, 4,45 mmols, 87 % de produção).

EM ESI m/z 256,0 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 - 8,53 (m, 2H), 4,04 (s, 3H).

[00201] 18C: (rac)-(5-bromo-2-metóxi-3-(2-(1-fenilpropil)-2H- tetrazol-5-il)piridina: Uma solução de 5-bromo-2-metóxi-3-(1H-tetrazol- 5-il)piridina (300 mg, 1,172 mmols), (+/-)-(1-bromopropil)benzeno (292 mg, 1,465 mmols) e K2CO3 (243 mg, 1,757 mmols) em DMF (8 mL) foi agitada a 23 °C durante 24 h. A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc (100 mL). As orgânicas foram lavadas com solução de LiCl a 10% (30 mL), salmoura (30 mL) e secadas sobre Na2SO4. Filtragem e concentração produziram um produto bruto que foi purifi- cado usando cromatografia em sílica-gel com hexanos/EtOAc (2/1) para produzir (rac)-(5-bromo-2-metóxi-3-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5- il)piridina (286,7 mg, 0,738 mmols, 63 % de produção). EM ESI m/z 374,0 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,43 - 7,31 (m, 3H), 5,87 (dd, J=8,9, 6,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,76 -2,57 (m, 1H), 2,50 - 2,30 (m, 1H), 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H).

[00202] 18D: (rac)-2-metóxi-3-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)-5-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina: Uma solução desgasei- ficada de (rac)-5-bromo-2-metóxi-3-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5- il)piridina (276 mg, 0,738 mmols), bis(pinacolato)diboro (225 mg, 0,885 mmols), acetato de potássio (109 mg, 1,106 mmols) e complexo de diclorometano de dicloridrato de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II) (60,2 mg, 0,074 mmols) em dioxano (5 mL) foi aquecida pa- ra 80 °C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada e purifica- da em uma coluna de sílica-gel com hexanos/EtOAc (100/0 a 60/40) para produzir (rac)-2-metóxi-3-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (312 mg, 0,741 mmols, 100 % de produção). EM ESI m/z 422,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,60 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,45 - 7,28 (m, 3H), 6,01 (dd, J=8,9, 6,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,76 -2,26 (m, 2H), 1,39 (s, 12H), 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H).

[00203] 18E: 6-bromo-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila:

[00204] Protocolos similares que levam a 1G foram usados para fornecer 6-bromo-3 -(metil carbamoil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc- butila (346 mg, 0,978 mmol, 34 % de produção). EM ESI m/z 354,1 (M+H)

[00205] 18: (rac)-6-(6-metóxi-5-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5- il)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida: Uma solução desga- seificada de 6-bromo-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,367 mmols), 2-metóxi-3-(2-(1-fenilpropil)-2H- tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (155 mg, 0,367 mmols), aduzido de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (17,98 mg, 0,022 mmols) e solução a 2M de fosfato de potássio tribásico (0,551 mL, 1,101 mmols) em DMF (2 mL) foi aquecida para 100 °C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada em um Combiflash RF200 com Coluna: l00g C18 RediSep Rf High performance Gold, sol- vente A: 0,1% de TFA em água/MeOH (90/10), solvente B: 0,1% de TFA em água/MeOH (10/90), taxa de fluxo: 60 mL/min., % inicial de B: 10%, % final: 100%, comprimento de onda 1: 254, comprimento de onda 1: 220 para produzir (rac)-6-(6-metóxi-5-(2-(1-fenilpropil)-2H- tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (92,7 mg, 0,198 µmol, 54 % de produção). EM ESI m/z 469,0 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (d, J=2,6 Hz, 1H),

7,80 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,5, 0,7 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,78 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 6,76 - 6,72 (m, 2H), 6,65 - 6,53 (m, 3H), 5,23 (dd, J=8,9, 6,7 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,95 -1,81 (m, 1H), 1,65 (dt, J=14,2, 6,9 Hz, 1H), 0,18 (t, J=7,3 Hz, 3H).

[00206] O material foi separado por meio de SFC preparativa com as seguintes condições: quiralcel OJ-H (3x25cm, 5 µm), pressão BPR: 100 barras, temperatura: 40°C, taxa de fluxo:

[00207] 160 mL/min, fase móvel: CO2/MeOH w 0,1% de NH4OH (78/22), comprimento de onda de detecção: 250 nm.

[00208] 18-1: As frações de pico 1 foram combinadas para produzir 6-(6-metóxi-5-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-metil-1H- indazol-3-carboxamida (a) (32 mg, 0,068 mmols, 35%, pureza quiral: 99,5%). EM ESI m/z 469,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,66 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 3H), 7,45 - 7,35 (m, 3H), 6,04 (dd, J=9,0, 6,7 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,74 - 2,64 (m, 1H), 2,52 - 2,40 (m, 1H), 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H).

[00209] 18-2: As frações de pico 2 foram combinadas para produzir 6-(6-metóxi-5-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-metil-1H- indazol-3-carboxamida (b) (32 mg, 0,068 mmols, 35%, pureza quiral: 99,4%). EM ESI m/z 469,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,57 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,37 (q, J=4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,61 (dd, J=8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,46 - 7,34 (m, 3H), 6,17 (dd, J=8,8, 6,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,84 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,62 - 2,50 (m, 1H funde-se com DMSO), 2,41 - 2,29 (m, 1H), 0,90 (t, J=7,2 Hz, 3H).

Exemplo 19 6-(5-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-6- metoxipiridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida, homoquiral, enantiômeros desconhecidos

[00210] 19A: 6-bromo-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida: Pro- tocolos similares que levam a 1F foram usados para fornecer 6-bromo- N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida (231 mg, 0,895 mmols). EM ESI m/z 257,1 (M+H)

[00211] 19B: 6-bromo-3-((metil-d3)carbamoil)-1H-indazol-1- carboxilato de terc-butila: Protocolos similares que levam a 1G foram usados para fornecer 6-bromo-3-((metil-d3)carbamoil)-1H-indazol-1- carboxilato de terc-butila (149 mg, 0,414 mmols, 79 % de produção). EM ESI m/z 357,0 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,43 - 8,37 (m, 1H), 8,26 - 8,19 (m, 1H), 7,61 (dd, J=8,6, 1,6 Hz, 1H), 1,76 (s, 9H).

[00212] 19C: 6-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol- 3-carboxamida: Um método substancialmente similar àquele descrito em 1L foi usado para fornecer 6-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-N-(metil- d3)-1H-indazol-3-carboxamida (97 mg, 0,305 mmols, 73 % de produ- ção). EM ESI m/z 311,1 (M+H)

[00213] 19D: 6-(6-metóxi-5-(1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-(metil-d3)- 1H-indazol-3-carboxamida: Um método substancialmente similar àque- le descrito em 18B foi usado para fornecer 6-(6-metóxi-5-(1H-tetrazol- 5-il)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida (32 mg, 0,091 µmol, 29 % de produção). EM ESI m/z 354,1 (M+H)

[00214] 19E: (+/-)-6-(5-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-6-

metoxipiridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida: Um método substancialmente similar àquele descrito em 18C foi usado para forne- cer (+/-)-6-(5-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-6-metoxipiridin-3- il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida (16 mg, 0,033 mmols, 37 % de produção). EM ESI m/z 476,1 (M+H).

[00215] 19-1: Um método substancialmente similar àquele descrito em 180 foi usado para fornecer 6-(5-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H- tetrazol-5-il)-6-metoxipiridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida PK1 (a) (2,1 mg, 0,0042 mmols, 13 % de produção). EM ESI m/z 476,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,41 (br s, 1H), 8,57 (q, J=2,5 Hz, 2H), 8,51 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (dd, J=8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,14 - 7,00 (m, 3H), 6,18 (q, J=1,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,15 (d, J=1,1 Hz, 3H).

[00216] 19-2: PK2 (b): 6-(5-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)- 6-metoxipiridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida PK2(b) (4,6 mg, 0,0097 mmols, 29 % de produção). EM ESI m/z 476,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,65 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J=8,4, 0,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 3H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 6,32 (q, J=7,1 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,12 (d, J=7,1 Hz, 3H). Exemplo 20 6-[5-(2-benzil-2H- 1,2,3, 4-tetrazol-5-il)-6-metoxipiri din-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida

[00217] Protocolos similares que levam a 19 foram usados para for- necer 6-[5-(2-benzil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-6-metoxipiridin-3-il]-N-

metil-1H-indazol-3-carboxamida (6,0 mg, 0,013 mmols, l9c% de produ- ção). EM ESI m/z 441,2 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,69 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,41 (br d, J=4,5 Hz, 1H), 8,26 (br d, J=8,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,61 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 5H), 6,04 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,83 (br d, J=4,4 Hz, 3H). Exemplo 21 6-{6-metóxi-5-[(3-fenilciclo-hexil)carbamoil]piridin-3-il}-N- metil-1H-indazol-3-carboxamida, homoquiral, isômeros desconhecidos

[00218] 21A: ácido 2-metóxi-5-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6- il)nicotínico: Protocolos similares que levam a 1H foram usados para fornecer ácido 2-metóxi-5-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)nicotínico (735 mg, 2,072 mmols, 96 % de produção). EM ESI m/z 327,1 (M+H)

[00219] 21: Um método substancialmente similar àquele descrito em 1 foi usado para fornecer 6-{6-metóxi-5-[(3-fenilciclo- hexil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (mistura de diastereômero, 251 mg, 0,510 µmol, 83 % de produção). A mistura bruta foi separada por meio de SFC preparativa com as seguintes condições quiralpak OD (3x25cm, 5 µm), pressão BPR: 100 barras, temperatura: 40 °C, taxa de fluxo: 170 mL/min, fase móvel: CO2/MeOH (68/32), comprimento de onda de detecção: 220 nm.

[00220] 21-1: As frações de pico 1 foram combinadas para produzir 6-{6-metóxi-5-[(3-fenilciclo-hexil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H- indazol-3-carboxamida (78 mg, 158 µmol, 30%, pureza quiral: 98,7%). EM ESI m/z 484,1 (M+H)

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,65 (br s, 1H), 8,72 (d, =2,6 Hz, 1H), 8,44 -8,34 (m, 3H), 8,26 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,59 (dd, J=8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,35 -7,25 (m, 4H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 4,37 - 4,26 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,96 - 2,80 (m, 4H), 2,02 - 1,47 (m, 8H).

[00221] 21-2: As frações de pico 3 foram combinadas para produzir 6-{6-metóxi-5-[(3-fenilciclo-hexil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H- indazol-3-carboxamida (11,4 mg, 24 µmol, 4,5%, pureza quiral: 99,5%). EM ESI m/z 484,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,64 (br s, 1H), 8,68 (d, =2,6 Hz, 1H), 8,40 -8,32 (m, 2H), 8,27 - 8,22 (m, 1H), 8,19 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,57 (dd, J=8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 4H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (dq, J=l l ,7, 3,9 Hz, 1H), 2,83 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,75 - 2,65 (m, 1H), 2,09 - 1,95 (m, 2H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,83 - 1,76 (m, 1H), 1,58 - 1,32 (m, 4H).

[00222] 21-3: As frações de pico 2 foram combinadas para produzir 6-{6-metóxi-5-[(3-fenilciclo-hexil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H- indazol-3-carboxamida (63 mg, 130 µmol, 25%, pureza quiral: 98,7%). EM ESI m/z 484,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,65 (s, 1H), 8,72 (d, =2,6 Hz, 1H), 8,44 -8,34 (m, 3H), 8,26 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,59 (dd, J=8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,35 -7,25 (m, 4H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 4,36 - 4,28 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,84 (d, J=4,8 Hz, 4H), 2,01 - 1,47 (m, 8H).

[00223] 21-4: As frações de pico 4 foram combinadas para produzir 6-{6-metóxi-5-[(3-fenilciclo-hexil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H- indazol-3-carboxamida (8,4 mg, 17 µmol, 3,4%, pureza quiral: 92,6%). EM ESI m/z 484,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,64 (br s, 1H), 8,68 (d, =2,6 Hz, 1H), 8,43 - 8,31 (m, 2H), 8,27 - 8,22 (m, 1H), 8,19 (d, J=1,1

Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,57 (dd, J=8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 4H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 2,83 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,76 - 2,65 (m, 1H), 2,10 - 1,94 (m, 2H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,83 - 1,76 (m, 1H), 1,59 - 1,10 (m, 4H). Exemplo 22 (rac)-N-isopropil-6-(6-metóxi d3-5-((1-(2- (trifluorometóxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3- carboxamida

[00224] 22A: Ácido d3-nicotínico de 5-(3-(isopropilcarbamoil)-1H- indazol-6-il)-2-metóxi: Protocolos similares que levam a 1H foram usa- dos para fornecer ácido d3-nicotínico de 5-(3-(isopropilcarbamoil)-1H- indazol-6-il)-2-metóxi (273 mg). EM ESI m/z 358,2 (M+H)

[00225] 22: Um método substancialmente similar àquele descrito em 1 foi usado para fornecer (rac)-N-isopropil-6-(6-metóxi d3-5-((1-(2- (trifluorometóxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3- carboxamida (5,1 mg, 8,99 µmol, 21 % de produção). EM ESI m/z 545,1 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,69 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,24 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 8,10 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,56 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,28 (m, 4H), 5,48 - 5,36 (m, 1H), 4,18 (dq, J=13,7, 6,5 Hz, 1H), 1,47 (br d, J=7,0 Hz, 3H), 1,21 (br d, J=6,7 Hz, 6H). Exemplo 23 N-(4-(dimetil d6-amino)ciclo-hexil)-6-(6-metóxi d3-5-((1- (3-(trifluorometóxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-

carboxamida (mistura de diastereômero)

[00226] 23A: (4-(bis(metil-d3)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc- butila (mistura de diastereômero): A uma solução de N-4-Boc- aminociclo-hexanona (100 mg, 0,469 mmols), dimetil d6-amina (103 mg, 1,172 mmols) e trietilamina (0,163 mL, 1,172 mmols) em MeOH (2 mL) e THF (2 mL) a 23 °C foi adicionado cianobroro-hidreto de sódio (73,7 mg, 1,172 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 16 h e concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc (30 mL) e solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL) e secada sobre sulfato de sódio ani- droso. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir (4-(bis(metil-d3)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (mistura de diastereômero, 93 mg, 372 µmol, 79 % de produção). EM ESI m/z 249,4 (M+H)

[00227] 23B: N1,N1-bis(metil-d3)ciclo-hexano-1,4-diamina (mistura de diastereômero): Uma solução de (4-(dimetil-d6-amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (92,5 mg, 0,372 mmols) e TFA (0,717 mL, 9,31 mmols) em CH2CI2 (2 mL) foi agitada a 23 °C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada para produzir N1,N1-bis(metil- d3)ciclo-hexano-1,4-diamina (mistura de diastereômero, 148 mg, 393 µmol, 100 % de produção).

[00228] 23C: ácido 5-(3-((4-(bis(metil-d3)amino)ciclo- hexil)carbamoil)-1H-indazol-6-il)-2-(metóxi-d3)nicotínico (mistura de diastereômero): Protocolos similares que levam a 1H foram usados para fornecer o ácido 5-(3-((4-(bis(metil-d3)amino)ciclo-

hexil)carbamoil)-1H-indazol-6-il)-2-(metóxi-d3)nicotínico (mistura de diastereômero, 93 mg). EM ESI m/z 447,1 (M+H)

[00229] 23: Um método substancialmente similar àquele descrito em 1 foi usado para fornecer N-(4-(bis(metil-d3)amino)ciclo-hexil)-6-(6- (metóxi-d3)-5-((1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H- indazol-3-carboxamida (mistura de diastereômero, 4,4 mg, 6,80 µmol, 17 % de produção). EM ESI m/z 634,3 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,36 -8,04 (m, 3H), 7,87 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 3H), 7,25 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 5,21 (br t, J=1,2 Hz, 1H), 4,27 - 3,82 (m, 1H), 2,10 - 1,93 (m, 3H), 1,90 - 1,76 (m, 2H), 1,76 - 1,44 (m, 7H). Exemplo 24 4-fluoro-6-[6-metóxi-5-({1-[2-(trifluorometóxi)fenil]- etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida

[00230] Um método substancialmente similar àquele descrito em 1 foi usado para fornecer 4-fluoro-6-[6-metóxi-5-({1-[2- (trifluorometóxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida (racemato, 6,3 mg, 11 µmol, 34 % de produção). EM ESI m/z 532,3 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,72 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,38 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,46 - 7,33 (m, 4H), 5,47 - 5,36 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,82 (d, J=4,6 Hz, 3H), 1,47 (d, J=7,0 Hz, 3H). Tabela 1. Os compostos na Tabela 1 foram feitos de uma forma similar ao exemplo 1.

[00231] A estereoquímica não delineada é racêmica, a menos que de outro modo observado no texto.

Legenda: 25 6-[6-(deutero)metóxi-5-{[(1S)-1-[3- (trifluorometóxi)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida

26 3-{[2-(deutero)metóxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3- il]formamido}propanoato de terc-butila 27 6-(5-{[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]carbamoil}-6- (deutero)metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA 28 3-{[2-(deutero)metóxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3- il]formamido}-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila, TFA 29 (3R)-3-{[2)deutero)metóxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6- il]piridin-3-il]formamido}butanoato de terc-butila 30 6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil]etil]carbamoil}-6- (deutero)metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 31 6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}-6- (deutero)metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 32 6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil]etil]carbamoil}-6- (deutero)metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 33 6-[6-(deutero)metóxi-5-{[(1R)-1-[2- (trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-N-metil-1H-indazil-3- carboxamida 34 6-[6-(deutero)metóxi-5-{[(1R)-1-[3- (trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida 35 6-[6-(deutero)metóxi-5-{[(1S)-1-[3- (trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida 36 6-[5-({1-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil-6- (deutero)metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida Tabela 2. Os compostos na Tabela 2 foram feitos de uma forma simi- lar ao exemplo 1. Estereoquímica não delineada é racêmica ou diaste- reomérica, a menos que de outro modo observado no texto.

Nos casos onde R1 não é hidrogênio, a amina total é mostrada na coluna de gru- po R.

Legenda: Nome 37 6-{6-metóxi-5-[3-fenilbutil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol- 3-carboxamida 38 6-(5-{[3-hidróxi-3-(4-metoxifenil)propil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3- il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 39 6-(5-{[3-(3,4-difluorofenil)-3-hidroxipropil]carbamoil}-6-metoxipiridin- 3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 40 6-(5-{[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3- il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 41 6-(5{[3-(4-fluorofenil)butil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil- 1H-indazol-3-carboxamida 42 6-[5-({[2-(3-fluorofenil)ciclopropil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 43 6-[5-({[(1S,2S)-2-(4-fluorofenil)ciclopropil]metil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 44 6-[5-({[(1S,2S)-2-(4-fluorofenil)ciclopropil]metil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, homoquiral 45 6-(6-metóxi-5-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]carbamoil}piridin-3-il)-N-

metil-1H-indazol-3-carboxamida 46 6-(6-metóxi-5-{[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]carbamoil}piridin-3-il)-N- metil-1H-indazol-3-carboxamida 47 6-(6-metóxi-5-{[2-(fenilsulfamoil)etil]carbamoil}piridin-3-il)-N-metil- 1H-indazol-3-carboxamida 48 6-[5-({[2-(3-fluorofenil)ciclopropil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, cis, homoquiral 49 6-[5-({[2-(3-fluorofenil)ciclopropil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, cis, homoquiral 50 6-[5-({[4-fluoro-2-(oxan-4-ilóxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin- 3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 51 6-[6-metóxi-5-({[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]metil}carbamoil)piridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 52 6-[6-metóxi-5-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]metil}carbamoil)piridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 53 6-[6-metóxi-5-({[2-(morfolin-4-il)fenil]metil)carbamoil)piridin-3-il]-N- metil-1H-indazol-3-carboxamida 54 6{5-[({2-[(dimetilamino)metil]fenil}metil)carbamoil]-6-metoxipiridin-3- il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 55 6-{6-metóxi-5-[(3-fenoxipropil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H- indazol-3-carboxamida 56 6-{5-[(2-hidróxi-3-fenoxipropil)carbamoil]-6-metoxipiridin-3-il}-N- metil-1H-indazol-3-carboxamida 57 6-{5-[({2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]fenil}metil)carbamoil]-6- metoxipiridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 58 6-(6-metóxi-5-{[(2-metoxifenil)metil]carbamoil}-piridin-3-il)-N-metil- 1H-indazol-3-carboxamida 59 6-[6-metóxi-5-({[2-(2-metilpropóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 60 6-(5-{[3-(terc-butóxi)propil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-

1H-indazol-3-carboxamida 61 6-(6-metóxi-5-{[3-(oxan-2-ilóxi)propil]carbamoil}piridin-3-il)-N-metil- 1H-indazol-3-carboxamida 62 6-(5-{[3-(ciclo-hexilóxi)propil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N- metil-1H-indazol-3-carboxamida 63 6-(5-{[3-(4-fluorofenóxi)propil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N- metil-1H-indazol-3-carboxamida 64 6-(6-metóxi-5-{[3-(2-metilpropóxi)propil]carbamoil}piridin-3-il)-N- metil-1H-indazol-3-carboxamida 65 6-(5-{[3-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidroxipropil]carbamoil}-6- metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 66 6-(5-{[2-metanossulfonilfenil)metil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 67 6-(6-metóxi-5-{[(1S, 3R)-3-fenilciclopentil]carbamoil}piridin-3-il)-N- metil-1H-indazol-3-carboxamida 68 6-[6-metóxi-5-({[1-(fenoximetil)ciclopropil]metil}carbamoil}piridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 69 6-[6-metóxi-5-({[2-(propano-1-sulfonil)fenil]metil}carbamoil)piridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 70 6-[5-({[1R,2R)-2-(4- fluorofenil)ciclopropil]metil}carbamoil)metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H- indazol-3-carboxamida, trans, homoquiral 71 6-[5-({[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 72 6{6-metóxi-5-({[1-[2-(trifluorometóxi) fe- nil]ciclopropil}metil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida 73 N-{2-[({2-metóxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3- il}formamido)metil]fenil}carbamato de terc-butila 74 3-({2-metóxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3-

il}formamido)propanoato de terc-butila 75 6-[6-metóxi-5-({[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA 76 6-[6-metóxi-5-({[2-metóxi-5- (trifluorometil)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida 77 N-[(1R,2S)-2-[({2-metóxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6- il]piridin-3-il}formamido)metil]ciclo-hexil]carbamato de terc-butila 78 6-[5-({[2-(difluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 79 6-(6-metóxi-5-{[2-feniloxan-3-il)metil]carbamoil}piridin-3-il)-N-metil- 1H-indazol-3-carboxamida 80 6-[6-metóxi-5-({[2-(propano-2-sulfonil)fenil]metil}carbamoil)piridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 81 6-(5-{[(2,2-dimetilciclo-hexil)metil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N- metil-1H-indazol-3-carboxamida 82 6-(5-{[(2-etilfenil)metil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H- indazol-3-carboxamida 83 6-(5-{[2-terc-butiloxan-3-il)metil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N- metil-1H-indazol-3-carboxamida 84 6-(5-{[(2-cianofenil)metil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H- indazol-3-carboxamida 85 6-[5-({[2-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin- 3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 86 6-[5-({[2-(ciclobutilmetóxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il)- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 87 6-(6-(metóxi-5-{[3-(2,2,2-trifluorometóxi)ciclo- hexil]carbamoil}piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 88 3-({2-metóxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3- il}formamido)-2,2-dimetilpropanoato de etila

89 6-(5-{[(3,5-difluoro-2-metoxifenil)metil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3- il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 90 3-({2-metóxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3- il}formamido-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila 91 6-{5-([2-{[(4-fluorofenil)metil]carbamoil}-2,2- dimetiletiletil)carbamoil]-6-metoxipiridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida 92 6-[6-metóxi-5-({[3-(trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il}- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 93 6-[6-metóxi-5-({[2-(propan-2-ilóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il}- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 94 6-(6-metóxi-5-({[2-metoxipiridin-3-il)metil]carbamoil}piridin-3-il}-N- metil-1H-indazol-3-carboxamida 95 6-{6-metóxi-5-[(3-feniladamantan-1-il)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil- 1H-indazol-3-carboxamida 96 6-[6-metóxi-5-({[1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoil)pirrolidin-2- il]metil}carbamoil)piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 97 6-[6-metóxi-5-({1-[3-(trifluorometóxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 98 6-(6-metóxi-5-{[3-morfolina-4-carbonil)ciclo-hexil]carbamoil}piridin- 3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 99 6-(6-metóxi-5-{[3-(pirrolidina-1-carbonil)ciclo-hexil]carbamoil}piridin- 3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 100 6-[6-metóxi-5-({3-[metil(propil)carbamoil]ciclo-hexil} carba- moil)piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 101 6-[6-metóxi-5-({1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il}- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 102 6-[6-metóxi-5-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 103 6-(5-{[2,2-difluoro-3-(propan-2-ilóxi)propil]carbamoil}-6-

metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 104 6-[5-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 105 6-[5-({1-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 106 6-[5-({[3-(ciclopropilmetóxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 107 6-[5-({[3-(ciclopentilóxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 108 6-[6-metóxi-5-({[2-(trifluorometil)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N- metil-1H-indazol-3-carboxamida 109 6-[6-metóxi-5-({1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 110 6-[5-({[2-(ciclopentilmetóxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 111 6-[6-metóxi-5-({[3-(propano-2-ilóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA 112 6-[5-({[2-(ciclobutilmetóxi)piridin-3-il]metil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il] -N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 113 6-[5-({[2-(ciclo-hexilóxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 114 6-[5-({[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 115 6-[5-({[3-(ciclobutilmetóxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 116 6-(5-{[(2,2-dimetilciclopentil)metil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 117 6-[5-({[3-(ciclobutilmetóxi)piridin-2-il]metil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA 118 6-{6-metóxi-5-[(3-(fenoxiciclo-hexil)carbamoil]piridin-3-il]-N-metil-

1H-indazol-3-carboxamida 119 6-[5-({[2-fluoro-3-(trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 120 6-(5-{[3-(dimetilcarbamoil)ciclo-hexil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3- il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 121 6-(5-{[3-(dietilcarbamoil)ciclo-hexil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 122 6-[5-({3-[etil(metil)(carbamoil]ciclo-hexil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 123 6-[5-({3-[(ciclopropilmetil)(propil)carbamoil]ciclo-hexil}carbamoil)- 6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 124 6-[5-({3-[(ciclobutilmetil)(etil)carbamoil]ciclo-hexil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 125 6-[5-({3-[ciclopropil(metil)carbamoil]ciclo-hexil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 126 6-[5-({[3,5-difluoro-2-(propan-2-ilóxi)fenil]metil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 127 6-[5-({[2-fluoro-6-(propan-2-ilóxi)fenil]metil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 128 6-[5-({[2-(ciclopropilmetóxi)-3,5-difluorofenil]metil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 129 6-[6-metóxi-5-({1-[2-trifluorometil)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N- metil-1H-indazol-3-carboxamida, homoquiral, isômero desconhecido 130 6-[5-({[5-fluoro-2-(propan-2-ilóxi)fenil]metil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 131 6-{6-metóxi-5-[({2-[([3- metilciclopentil)óxi]fenil}metil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol- 3-carboxamida 132 6-(5-{[3-(3,3-difluoroazetidina-1-(carbonil)ciclo-hexil]carbamoil}-6- metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA

133 1[({2-metóxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3- il}formamido)metil]ciclopropano-1-carboxilato de ciclo-hexila, TFA 134 6-{5-[(3S)-3-[(4-fluorofenil)metil]piperidina-1-carbonil]-6- metoxipiridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA 135 4-({2-metóxi-5-[3-metilcarbamoil)-1H-indazol6-il]piridin-3- il}fomamido)butanoato de terc-butila 136 (3S)-3-{2-metóxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridina-3- amido}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila 137 6-[5-({[2-fluoro-5-trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 138 6-{5-[(ciclo-hexilmetil)carbamoil]-6-metoxipiridin-3-il}-N-metil-1H- indazol-3-carboxamida 139 (3S)-3-({2-metóxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3- il}formamido)butanoato de terc-butila 140 1[({2-metóxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3- il}formamido)metil]ciclopropano-1-carboxilato de ciclopentila 141 (3R)-3-({2-metóxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3- il}formamido)butanoato de terc-butila 142 6-[5-({3-[ciclopropil(ciclopropilmetil)carbamoil]propil}carbamoil)-6- metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 143 6-[6-metóxi-5-({4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}carbamoil)piridin- 3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida Tabela 3. Os compostos na Tabela 3 foram feitos de uma forma similar ao exemplo 26. A estereoquímica não delineada é racêmica ou diaste- reomérica, a menos que de outro modo observado no texto.

Legenda: Nome 144 3-({5-[4-fluoro-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]-2-metoxipiridin- 3-il}formamido)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila 145 6-(5-[(3S)-3-[(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]carbamoil}-6- metoxipiridin-3-il}-4-fluoro-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 146 (3S)-3-({5-(4-fluoro-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]-2- metoxipiridin-3-il}formamido)butanoato de terc-butila 147 4-fluoro-6-[6-metóxi-5-({1[3- trifluorometóxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida Tabela 4. Os compostos na Tabela 4 foram preparados de uma manei- ra similar aos exemplos 1 e 12. A estereoquímica não delineada é ra- cêmica ou diastereomérica, a menos que de outro modo observado no texto.

Legendas: Nome 148 3-[(2-metóxi-5-{3-[(deutero)metilcarbamoil]-1H-indazol-6-il}piridin- 3-il)formamido]-2,2-dimetilpropanoato de oxan-4-ila 149 3-[(2-metóxi-5-{3-[(deutero)metilcarbamoil]-1H-indazol-6-il}piridin- 3-il)formamido]-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila 150 3-[(2-metóxi-5-{3-[(deutero)metilcarbamoil]-1H-indazol-6-il}piridin- 3-il)formamido]propanoato de terc-butila 151 6-[6-metóxi-5-({1-[3-(trifluorometóxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]- N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida 152 6-[6-metóxi-5-({1-[2-(trifluorometóxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]- N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida 153 -[6-metóxi-5-({[2-(trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]- N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida

Tabela 5. Os compostos na Tabela 5 foram feitos de uma forma similar ao exemplo 1. A estereoquímica não delineada é racêmica ou diaste- reomérica, a menos que de outro modo observado no texto.

Legenda Nome 154 N-metil-6-(6-metil-5-{[(1S,3R)-3-fenilciclopentil]carbamoil}piridin-3- il)-1H-indazol-3-carboxamida 155 N-metil-6-[6-metil-5-({1-[3- (trifluorometóxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3- carboxamida, homoquiral, isômero desconhecido 156 N-metil-6-[6-metil-5-({1-[3- (trifluorometóxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3- carboxamida, homoquiral, isômero desconhecido 157 6-[5-({[2-(ciclopentilóxi)-5-fluorofenil]metil}carbamoil)-6- metilpiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA

Tabela 6. Os compostos na Tabela 6 foram feitos de uma forma similar ao exemplo 1. A estereoquímica não delineada é racêmica ou diaste- reomérica, a menos que de outro modo observado no texto.

Legenda: Nome 158 6-[6-metóxi-2-metil-5-({1-[2- (trifluorometóxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida 159 6-(5-{[(2,2-dimetilciclopentil)metil]carbamoil}-6-metóxi-2- metilpiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 160 6-[6-metóxi-2-metil-5-({[3- (trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida 161 6-[5-({[2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metóxi-2- metilpiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida Tabela 7. Os compostos na Tabela 7 foram feitos de uma forma similar ao exemplo 1. A estereoquímica não delineada é racêmica ou diaste- reomérica, a menos que de outro modo observado no texto.

Legenda: Nome 162 6-[2,6-dimetil-5-({1-[2-(trifluorometóxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 163 6-[2,6-dimetil-5-({1-[3-(trifluorometóxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, homoquiral, isômero desconhe- cido 164 6-[2,6-dimetil-5-({1-[3-(trifluorometóxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3- il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, homoquiral, isômero desconhe- cido Tabela 8. Os compostos na Tabela 8 foram preparados de uma manei- ra similar aos exemplos 1 e 12. A estereoquímica não delineada é ra- cêmica ou diastereomérica, a menos que de outro modo observado no texto.

Legenda: Nome 165 3-[(5-{3-[(ciclopropilmetil)carbamoil]-1H-indazol-6-il}-2- (deutero)metoxipiridin-3-il)formamido]propanoato de terc-butila 166 N-(ciclopropilmetil)-6-[6-(deutero)metóxi-5-({1-[3- (trifluorometóxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3- carboxamida 167 6-(5-{[3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]carbamoil}-6- (deutero)metoxipiridin-3-il)-N-(ciclopropilmtil)-1H-indazol-3- carboxamida 168 N-(ciclopropilmetil)-6-[6-(deutero)metóxi-5-({1-[2- (trifluorometóxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3- carboxamida Tabela 9. Os compostos na Tabela 9 foram preparados de uma manei- ra similar aos exemplos 24 e 25. A estereoquímica não delineada é racêmica ou diastereomérica, a menos que de outro modo observado no texto.

Legenda: Nome 169 N-(1-metanossulfonilpiperidin-4-il)-6-[6-metóxi-5-({[2-

(trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3- carboxamida 170 N-etil-6-[6-metóxi-5-({[2- (trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3- carboxamida 171 N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-[6-metóxi-5-({[2- (trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3- carboxamida 172 N-(ciclopropilmetil)-6-[6-metóxi-5-({[2- (trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3- carboxamida 173 6-[6-metóxi-5-({[2-(trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]- N-[3-(morfolini-4-il)propil]-1H-indazol-3-carboxamida 174 N-ciclopropil-6-[6-metóxi-5-({[2- (trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3- carboxamida 175 N-butil-6-[6-metóxi-5-({[2- (trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3- carboxamida 176 6-[6-metóxi-5-({[2-(trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]- N-propil-1H-indazol-3-carboxamida 177 6-[6-metóxi-5-({[2-(trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]- N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-1H-indazol-3-carboxamida 178 6-[6-metóxi-5-({[2-(trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]- N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-carboxamida 179 6-[6-metóxi-5-({[2-(trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]- N-(propan-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida 180 N-(1-acetilpiperidin-4-il)-6-[6-metóxi-5-({[2- (trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3- carboxamida

181 6-[6-metóxi-5-({[2-(trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]- N-[5-oxo-1-(propan-2-il)pirrolidin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida, TFA 182 N-(2-hidroxietil)-6-[6-metóxi-5-({[2- (trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3- carboxamida 183 N-[(1,1,2,2,2-deutero-etil]-6-[6-metóxi-5-({[2- (trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3- carboxamida 184 N-[4-dietilamino)ciclo-hexil]-6-[6-metóxi-5-({[2- (trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3- carboxamida, TFA 185 N-4-(dimetilamino)-ciclo-hexil]-6-[6-metóxi-5-({[2- (trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3- carboxamida 186 6-[6-metóxi-5-({[2-(trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]- N-[1-(2-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-il]1H-indazol-3-carboxamida 187 6-[6-metóxi-5-({[2-(trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]- N-(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida, TFA 188 N-{4-[di(deutero)metilamino]ciclo-hexil}-6-[6-metóxi-5-({[2- (trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3- carboxamida 189 6-[6-metóxi-5-({[2-(trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]- N-[(1r,4r)-4-hidroxiciclo-hexil]-1H-indazol-3-carboxamida Tabela 10. Os compostos na Tabela 10 foram preparados de uma ma- neira similar aos exemplos 12, 24 e 25. Todos os compostos são ho- moquirais.

Legenda Nome 190 N-ciclopropil-6-(5{[(3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4- fluoropirrolidin-3-il]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol- 3-carboxamida 191 6-(5{[(3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin- 3-il]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)- 1H-indazol-3-carboxamida 192 6-(5{[(3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin- 3-il]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]- 1H-indazol-3-carboxamida 193 6-(5{[(3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin- 3-il]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)- 1H-indazol-3-carboxamida Tabela 11. Os compostos na Tabela 11 foram preparados de uma ma- neira similar aos exemplos 1 e 12. A estereoquímica não delineada é racêmica ou diastereomérica, a menos que de outro modo observado no texto.

Legenda Nome 194 N-ciclopropil-6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5- (trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)1H- indazol-3-carboxamida 195 (3S)-3-({5-[3-(ciclopropilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]-2- (deutero)metoxipiridin-3-il}formamido)butanoato de terc-butila 196 (3R)-3-({5-[3-(ciclopropilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]-2- (deutero)metoxipiridin-3-il}formamido)butanoato de terc-butila 197 N-ciclopropil-6-(6-(deutero)metóxi-5-({1-[3- (trifluorometó- xi)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il)1H-indazol-3-carboxamida 198 6-(5-{[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]carbamoil}-6- (deutero)metoxipiridin-3-il)-N-ciclopropil-1H-indazol-3-carboxamida

199 N-ciclopropil-6-(5-{[(3R,4S)-1-(3,3-difluorociclopentanocarbonil)-4- fluoropirrolidin-3-il] carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)1H-indazol- 3-carboxamida, TFA 200 3-({5-[3-(ciclopropilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]-2-(deutero)metoxipi- ridin-3-il}formamido)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila 201 N-ciclopropil-6-(5-{[(1R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil]etil]- carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)1H-indazol-3-carboxamida 202 N-ciclopropil-6-[6(deutero)metóxi-5-{[(1R)-1-[3-(trfluorometóxi)fe- nil]etil]carbamoil}-piridin-3-il]1H-indazol-3-carboxamida 203 N-ciclopropil-6-(5-{[3-(3,3-difluoropirrolidina-1-carbonil)ciclo- hexil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)1H-indazol-3- carboxamida, TFA 204 N-ciclopropil-6-[6-(deutero)metóxi-5-{3-(pirrolidina-1-carbonil)ciclo- hexil] carbamoil}-piridin-3-il)1H-indazol-3-carboxamida, TFA 205 N-ciclopropil-6-[6-(deutero)metóxi-5-{[(1R)-1-[3- (trifluorometóxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-piridin-3-il)-1H- indazol-3-carboxamida, TFA 207 N-ciclopropil-6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil](2,2,2- deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3- carboxamida 208 N-ciclopropil-6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil](2,2,2- deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3- carboxamida 209 N-ciclopropil-6-[6-(deutero)metóxi-5-{[(1R)-1-[2-(trifluorometil)fe- nil]etil] carbamoil}-piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 210 N-ciclopropil-6-[6-(deutero)metóxi-5-{[(1R)-1-[3-(trifluorometil)- fenil]etil] carbamoil}-piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 211 N-ciclopropil-6-[6-(deutero)metóxi-5-{[(1S)-1-[3- (trifluorometil)fenil]etil] carbamoil}-piridin-3-il)-1H-indazol-3- carboxamida

Tabela 12. Os compostos na Tabela 12 foram preparados de uma ma- neira similar aos exemplos 1 e 12. A estereoquímica não delineada é racêmica ou diastereomérica, a menos que de outro modo observado no texto.

Legenda: Nome 212 6-[5-({1-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil)-6- (deutero)metoxipiridin-3-il]-N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida 213 6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil)-6- (deutero)metoxipiridin-3-il)-N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida 214 6-[6-(deutero)metóxi-5-{[(1S)-1-[3- (trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}- piridin-3-il]-N-(deutero)metil-1H- indazol-3-carboxamida 215 6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](2,2,2- deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-(deutero)metil- 1H-indazol-3-carboxamida 216 6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil](2,2,2- deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il]-N-(deutero)metil- 1H-indazol-3-carboxamida 217 6-[6-(deutero)metóxi-5-{[(1R)-1-[3-(trifluorometóxi)fenil](2,2,2- deutero)etil]carbamoil}-piridin-3-il]-N-(deutero)metil-1H-indazol-3- carboxamida, TFA 218 6(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil]etil]carbamoil)-6- (deutero)metoxipiridin-3-il]-N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida 219 6-[6-(deutero)metóxi-5-{[(1R)-1-[2- (trifluorometil)fenil]etil]carbamoil)-piridin-3-il]-N-(deutero)metil-1H- indazol-3-carboxamida 220 6-[6-(deutero)metóxi-5-{[(1S)-1-[3- (trifluorometóxi)fenil]etil]carbamoil)- piridin-3-il]-N-(deutero)metil-1H- indazol-3-carboxamida 221 6-[6-(deutero)metóxi-5-{[(1S)-1-[3-(trifluorometóxi)fenil](2,2,2- deutero)etil]carbamoil}-piridin-3-il]-N-(deutero)metil-1H-indazol-3-

carboxamida 222 6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil](2,2,2- deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il]-N-(deutero)metil- 1H-indazol-3-carboxamida 223 6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](2,2,2- deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il]-N-(deutero)metil- 1H-indazol-3-carboxamida Tabela 13. Os compostos na Tabela 13 foram preparados de uma ma- neira similar aos exemplos 1 e 12. A estereoquímica não delineada é racêmica ou diastereomérica, a menos que de outro modo observado no texto.

Legenda: Nome 224 N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5- (trifluorometóxi)fenil]etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H- indazol-3-carboxamida 225 N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5- (trifluorometóxi)fenil]etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H- indazol-3-carboxamida 226 N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5- (trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H- indazol-3-carboxamida 227 N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-

(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H- indazol-3-carboxamida 228 N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-(5-({1-5-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]etil}carbamoil)-6-(deutero)metoxipiridin-3-il]-1H- indazol-3-carboxamida 229 N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-[6(deutero)metóxi-5-{[(1R)-1-[3- (triflu- orometil)fenil]etil]carbamoil}-piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 230 N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-[6(deutero)metóxi-5-{[(1S)-1-[3- (triflu- orometil)fenil]etil]carbamoil}-piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida 231 N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-[6(deutero)metóxi-5-{[(1R)-1-[3- (triflu- orometil)fenil]etil]carbamoil}-piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida 232 N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-[6(deutero)metóxi-5-{[(1R)-1-[3- (triflu- orometóxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-piridin-3-il)-1H-indazol-3- carboxamida 233 N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-(5-{[(1R)-1-[2- fluoro-5- (trifluorometóxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-6- (deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 234 N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5- (trifluorometil)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-6- (deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 235 N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-[6-(deutero)metóxi-5-{[(1R)-1-[2- (tri- fluorometil)fenil] etil]carbamoil}-piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida 236 N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5- (trifluorometil)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-6- (deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 237 6-(5-{[(3R)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]carbamoil}-6- (deutero)metoxipiridin-3-il)-N-[(1,12,2,2-deutero)etil]-1H-indazol-3- carboxamida 238 (3S)-3-{[5-(3{[1,1,2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-1H-indazol-6-il)-2- (deutero)metoxipiridin-3-il]formamido}butanoato de terc-butila

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES

1. Compostos ou sal dos mesmos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula (I), Ra é H, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 deuteroalquila, C1- 4 deuteroalcóxi, ciclopropila ou N(Re)2: Rb é H, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C1-4 deuteroalquila, C1-4 deuteroalcóxi, halo ou N(Re)2; Rc é H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 deuteroalquila, ou halo; Rd é independentemente H, halo, ou C1-3 alquila; Re, é independentemente em cada ocorrência, H, C1-4 alqui- la, ou C1-4 deuteroalquila; R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila, C0-3 alquil-heterociclo, em que o heterociclo é um anel de 3 a 6 membros que tem de 1 a 3 heteroá- tomos selecionados de N, S e O, e em que a alquila, cicloalquila, feni- la, ou heterociclo são independentemente substituídos com 0 a 2 de =O, halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 deuteroalquila, -C(O)-C1-3 alquila, -SO2- C1-3 alquila, -N(R1e)2, fenila, ou fenil-O-C1-3 alquila; R1e, é independentemente em cada ocorrência, H, C1-4 al- quila, ou C1-4 deuteroalquila; L é -C(O)NRe-; e A é A1 ou -A-L1-, em que A1 é C1-6 alquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 haloalquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalquila, C1-6 haloalquila, C0-3 al- quil-C3-10 cicloalquil-C0-3-alquila, C0-3-alquil-fenila,

C0-3-alquil-heterociclo, em que o heterociclo é um anel de 3 a 6 membros que tem de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S e O, e em que a cicloalquila, fenila e heterociclo são substituídos com 0 a 2 R8; L1 é -O-. -S-, -C(O)NRe, -SO2NH-, -NHSO2-, -C(O)O-, -NRe- C(O)-. -NRe-C(O)O-, -NRe-C(O)NRe-, -SO2-, ou -NH-Re-;

ou alternativamente, -L-A- é ou R2 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C0-3alquil-C6-10 arila, C0- 3alquil-C3-6 cicloalquila, ou um C0-3alquil-heterociclo de 3 a 6 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O, em que qualquer um dos grupos arila, cicloalquila ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2a; R2a é halo, CN, =O, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, hidróxi-C1-6 alcóxi, C1-6 deuteroalquila, C1-6 deuteroalcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 ha- loalcóxi, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquil-C0-3 alquila, C3-6 halocicloalquila, C3-6 cicloalcóxi, C3-6 cicloalquil-C1-6 alcóxi, C6-10 arila, fenil -C1-3 alcóxi-, C3-6 cicloalquil-C1-3 deuteroalcóxi-, C3-6 cicloalquil-C1-3 haloalcóxi-, C1-6 alcóxi-C1-3 alquil-, C3-6 cicloalcóxi-C1-3 alquil-, C6-10 aril-O-, fenil C1-4 al- quil-SO2-, C3-6 cicloalquil-SO2-, C6-10 aril-S-, NR6R6CO-, NHR6-(CH2)n-, R5-C(O)-, R5-OC(O)-, R5-C(O)O-, R6-NH-C(O)O-, R7- OC(O)NH-, R6- NH-C(O)NR6, R7-SO2-, R5-SO2NH-, R5-NHSO2-, heterociclo, heteroci- clo-O-, ou heterociclo-C0-6 alquil-, em que cada heterociclo é indepen- dentemente um anel de 4 a 6 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, e em que cada alquila, cicloalquila, fenila, ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2b; R2b, em cada ocorrência, é independentemente halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, hidróxi-C1-3 alcóxi, hidróxi-C1-3 alquila, C=O, C1-

3 haloalquila, ou C1-3 haloalcóxi; R5 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alqui- la, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila ou C1-6 haloalquila; R6 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alqui- la, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila; R7 é, independentemente em cada ocorrência, C1-6 alquila, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil- fenila; R8 é, independentemente em cada ocorrência, H, halo, C=O, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, um heterociclo de 3 a 6 membros, -(CH2)n- NR6R6CO, -(CH2)n- NR6R6CONR6R6, -(CH2)n-NR6, -(CH2)n-C(O)-R5, -(CH2)n- C(O)O-R5, - (CH2)n-OC(O)-R5, -(CH2)n-OC(O)-NH-R6, -(CH2)n-NHC(O)-O-R7, - (CH2)n-SO2-R7, -(CH2)n- S 02NH-R5 , -(CH2)n-NHSO2-R5, em que cada heterociclo é independentemente um anel de 4 a 6 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O; e n é 0, 1, ou 2.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ra é H, Cl, F, Br, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 deuteroalquila, C1-4 deuteroalcóxi, ciclopropila ou N(Re)2: Rb é H, F, Cl, Br, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C1-4 deuteroalquila, C1-4 deuteroalcóxi, ou NRe2; Rc é H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 deuteroalquila, ou halo; Rd é independentemente H ou F; Re, é independentemente em cada ocorrência, H, C1-4 alqui- la, ou C1-4 deuteroalquila; R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-C3- 6 cicloalquila, C0-3 alquil- piperidinila, C0-3 alquil-pirrolidinila, C0-3 alquil-morfolinila, C0-3 alquil-

pirrolidinila, em que a alquila, cicloalquila, piperidinila, pirrolidinila, ou morfolinila são independentemente substituídas com 0 a 2 de =O, halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 deuteroalquila, fenila, ou fenil-O-C1-3 alquila; L é -C(O)NRe-; e A é A1 ou -A-L1-, em que A1 é C1-6 alquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 haloalquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalquila, C 1-6 haloalquila, C0-3 alquil-C3-10 cicloalquil-C0-3-alquila, C0-3-alquil-C3-6cicloalquil-C0-3-alquila, C0-3-alquil-imidazolila, C0-3-alquil-pirrolidinila, C0-3-alquil-tetra- hidropiranila, C0-3-alquil-piridinila, em que a pirrolidinila é substituída com 0 a 2 R8; L1 é -O-, -C(O)-, -C(O)NRe, -SO2NH-, -C(O)O-, -NRe-C(O)-, - SO2- ou -N-Re-

ou alternativamente -L-A- é ou R2 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C0-3alquil-fenila, C0-3alquil- C3-6 cicloalquila, ou a C0-3 alquil-heterociclo de 3 a 6 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O, em que qualquer um dos grupos fenila ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2a; R2a é halo, CN, =O, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, hidróxi-C1-6 alcóxi, C1-6 deuteroalquila, C1-6 deuteroalcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 ha- loalcóxi, Ci alquil-C3-6 cicloalquil-C0-3 alquila, C3-6 halocicloalquila, C3-6 cicloalcóxi, C3-6 cicloalquil-C1-3 alcóxi-, C3-6 cicloalquil-C1-3 deuteroalcó- xi-, C3-6 cicloalquil-C1-3 haloalcóxi-, C1-6 alcóxi-C1-3 alquil-, C3-6 ciclo- alcóxi-C1-3 alquil-, fenil-O-, C1-4 alquil-SO2-, C3-6 cicloalquil-SO2-, C6-10 aril-S-, NR6R6CO-, NHR6-(CH2)n-, R5-C(O)-, R6-NH-C(O)O-, R7- OC(O)NH-, R7-SO2-, R5-SO2NH-, heterociclo-, heterociclo-O- heteroci- clo-CH2-, em que cada heterociclo é independentemente um anel de 4 a 6 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O,

e em que cada alquila, cicloalquila, fenila, ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2b; R2b, em cada ocorrência, é independentemente C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, hidróxi-C1-3 alcóxi, halo, C=O, C1-3 haloalquila, ou C1-3 halo- alcóxi; R5 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alqui- la, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila; R6 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alqui- la, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila; R7 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alqui- la, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-fenila; R8 é F, =O ou C1-3 alquila, e n é 0, 1, ou 2.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é -C(O)NRe-; e A é A1 ou — A 1 -L1 -, em que A1 é C1-6 alquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 halo- alquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroalquila, C1-6 haloalquila, C0-3 alquil-C3-10 cicloalquil-C0-3-alquila, C0-3-alquil-C3-6 cicloalquil-C0-3- alquila, C0-3-alquil-imidazolila, C0-3-alquil-pirrolidinila, C0-3-alquil-tetra- hidropiranila, C0-3-alquil-piridinila, em que a pirrolidinila é substituída com 0 a 2 R8;

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ra é H, Cl, F, ou C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou C1-4 deutero- alcóxi; Rb é H, C1-3 alquila, ou C1-3 alcóxi; e Rc é H, ou C1-4 alquila.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que A1 é C1-6 alquila substituída com 0 a 1 OH, C1-6 deuteroal- quila substituída com 0 a 1 OH, ou C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila; e L1 é –O-, -C(O)-, -C(O)NRe-, ou –SO2NH-.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 3 a 5, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ra é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou C1-4 deuteroalcóxi; Rb é H, ou C1-3 alquila; e Rc é H.

7. Composto, de acordo com as reivindicações 3 a 6, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil- piperidinila, C0-3 alquil-pirrolidinila, C0- 3 alquil-morfolinila, C0-3 alquil-pirrolidinila, em que a alquila, cicloalquila, piperidinila, pirrolidinila, ou morfolinila são independentemente substi- tuídas com 0 a 2 de =O, halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 deuteroalquila, ou N(R1e)2.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-3 alquila, C1-3 deuteroalquila, ou C0-1 alquil- ciclopropila; R2 é C1-6 alquila, fenila, (CH2)n-C3-6 cicloalquila, ou um (CH2)n-heterociclo de 3 a 6 membros, em que o heterociclo é selecio- nado de morfolinila, tetra-hidro-2H-piranila, ou pirrolidinila, em que qualquer um dos grupos fenila ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2a; e R2a é F, Cl, CN, =O, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 deuteroal- quila, C1-3 deuteroalcóxi, C1-2 haloalquila, C1-3 alquil-C3-6 cicloalquil-C0-3 alquila, C3-6 cicloalcóxi, C3-6 cicloalquil-C1-3 alcóxi-, C3-6 cicloalquil-C1-3 deuteroalcóxi-, C3-6 cicloalcóxi-C1-3 alquil-, fenila, C1-4 alquil-SO2-, C3-6 cicloalquil-SO2-, NR6R6CO-, NHR6-(CH2)n-, R5- C(O)-, R6-OC(O)-NH-, R7-NHC(O)-O-, R7-SO2-, R5-SO2NH-, -(CH2)n-piperizinila, -(CH2)n- morfolinila, em que cada alquila, cicloalquila, fenila, ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2b.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que -L-A- é ou

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ra é H, Cl, F, ou C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou C1-4 deutero- alcóxi; Rb é H, C1-3 alquila, ou C1-3 alcóxi; e Rc é H, ou C1-4 alquila; R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 deuteroalquila, C0-3 alquil-C3-6 cicloalquila, C0-3 alquil-piperidinila, C0-3 alquil-pirrolidinila, C0- 3 alquil-morfolinila, C0-3 alquil-pirrolidinila, em que a alquila, cicloalquila, piperidinila, pirrolidinila, ou morfolinila são independentemente substi- tuídas com 0 a 2 de =O, halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 deuteroalquila, ou N(R1e)2; R2 é C0-3alquil-fenila, C0-3alquil-C3-6 cicloalquila, ou um C0- 3alquil-heterociclo de 3 a 6 membros, em que o heterociclo é selecio- nado de morfolinila, tetra-hidro-2H-piranila, ou pirrolidinila, em que qualquer um dos grupos fenila ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2a; e R2a é F, Cl, CN, =O, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 deuteroal- quila, C1-3 deuteroalcóxi, C1-2 haloalquila, C1-3 alquil-C3-6 cicloalquil-C0-3 alquila, C3-6 cicloalcóxi, C3-6 cicloalquil-C1-3 alcóxi-, C3-6 cicloalquil-C1-3 deuteroalcóxi-, C3-6 cicloalcóxi-C1-3 alquil-, fenil C1-4 alquil-SO2-, C3-6 cicloalquil-SO2-, NR6R6CO-, NR6-(CH2)n-, R5-C(O)-, R6-OC(O)-NH-, R7- NHC(O)-O-, R7-SO2-, R5-SO2NH-, -(CH2)n-piperizinila, ou -(CH2)n- morfolinila, em que cada alquila, cicloalquila, fenila, ou heterociclo é substituído com 0 a 3 R2b.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dos exemplos.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos, como definidos nas reivindi- cações 1 a 11, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

13. Método de inibição de atividade de caseína quinase RIPK1 em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos como definidos nas reivindicações 1 a 12.

14. Método para tratamento de uma doença, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em ne- cessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 13, em que a do- ença é selecionada de doença inflamatória do intestino, colite ulcerati- va, doença de Crohn, psoríase, artrite reumatoide (RA), e insuficiência cardíaca.

15. Uso de um ou mais compostos como definidos nas rei- vindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica ou medicamento para: (a) inibição de atividade de caseína quinase RIPK1 em um paciente; e/ou (b) tratamento de uma doença selecionada de doença in- flamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase,

artrite reumatoide (RA), e insuficiência cardíaca.

16. Invenção, caracterizada em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso ou qualquer outro tipo de reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revela- da ou ilustrada no pedido de patente.