MX2011010482A - Compustos y métodos para tratamiento antiviral. - Google Patents

Compustos y métodos para tratamiento antiviral.

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William Joseph Lennox
James Takasugi
Hongyu Ren
Gary Mitchell Karp
Chunshi Li
Xiaoyan Zhang
Jin Zhu
Ronggang Liu
Malcolm Maccoss
Amin Nomeir
Guangming Chen
Song Xiao Huang
Ramesh Kakarla
Yalei Liu
Christie Morrill
Steven D Paget
Sean W Smith
Anthony A Turpoff
Nanjing Zhang
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Abstract

La presente invención está dirigida a compuestos y formas y composiciones farmacéuticas de los mismos, útiles para el tratamiento de una infección viral, o para afectar la actividad viral modulando la replicación viral.

Description

1 COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA TRATAMIENTO ANTIVIRAL SOPORTE GUBERNAMENTAL La presente invención no se hizo con soporte del gobierno de los Estados Unidos.
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la USSN 61/166,893 provisional, presentada el 6 de abril de 2009, incorporada en la presente por referencia.
Esta solicitud se refiere a la Solicitud de Patente de E.U.A. (expediente No: 2009.6978), intitulada "Inhibidor de HCV y Combinaciones de Agentes Terapéuticos".
DECLARACIÓN DE ACUERDO CONJUNTO DE BÚSQUEDA La presente invención fue realizada por o a nombre de partes de un acuerdo conjunto de búsqueda que entró en efecto el día de la fecha o antes del día de la fecha en que se hizo la invención, la presente invención se realizó como un resultado de actividades efectuadas dentro del alcance del 2 acuerdo conjunto de búsqueda y la solicitud de patente de la presente invención revela los nombres de las partes del acuerdo conjunto de búsqueda.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de tales compuestos o composiciones para el tratamiento de una infección viral o para afectar la actividad viral al modular la replicación viral. Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos o composiciones de indol y a métodos para su uso para el tratamiento o la mejora de infección por el Virus de Hepatitis C (HCV) o trastornos o síntomas asociados con ello al inhibir la replicación viral de Hepatitis C.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se informó que aproximadamente 170 millones de personas en el mundo están infectadas con el virus de la Hepatitis C, agente causante de la Hepatitis C. Del setenta al ochenta por ciento de las infecciones de HCV conducen a infección hepática crónica que, a su vez, puede dar como resultado una enfermedad hepática severa, incluyendo fibrosis hepática, cirrosis y carcinoma hepatocelular (ver Saito I, et al., Hepatitis C virus infection 3 ¡s associated with the development of hepatocellular carcinoma, Proc Nati Acad Sci USA, 2003, 87:6547-6549).
A pesar de que el éxito del tratamiento es variable entre los seis principales genotipos de HCV, sólo aproximadamente una mitad de todos los pacientes tratados responden a la terapia, lo que sugiere que el virus codifica los productos proteicos que pueden atenuar directa o indirectamente la acción antiviral del interferón (IFN). Los IFN se producen naturalmente en respuesta a la infección viral y la exposición celular a IFN conduce a la expresión inducida de una variedad de genes estimulados por IFN (ISG), muchos de los cuales tienen una función antiviral. La acción de ISG puede limitar la replicación viral en múltiples puntos dentro del ciclo replicativo.
Los compuestos y los métodos para el tratamiento de la hepatitis C se describieron en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 11/653,450, presentada el 16 de enero de 2007 (con su correspondiente solicitud internacional No. PCT/US2007/00996, presentada el 16 de enero de 2007), la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 11/653,448, presentada el 16 de enero de 2007 (con su correspondiente solicitud internacional No. PCT/US2007/00923, presentada el 16 de enero de 2007), cada una de las cuales son una continuación en parte de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 11/331 ,180, presentada el 13 de enero de 2006, que es una continuación en parte de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 1 1/180.961 , presentada el 14 de julio de 2005 (con su correspondiente solicitud internacional No. PCT/US2005/024881 , presentada el 14 de julio de 2005), cada una de las 4 cuales está incorporada en la presente por referencia en su totalidad y para todos los fines.
La Publicación de Patente de E.U.A. 2006/0235028 revela ciertos compuestos de arilo y heteroarilo como inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I.
Todos los otros documentos mencionados en la presente se incorporan por referencia en la presente solicitud como establecida por completo en la presente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I): en donde R-i , R2, X, Z y Ar son como se definen en la presente y sus formas y composiciones y métodos de uso de tales compuestos, formas o composiciones para tratar una infección viral o para afectar la actividad viral al modular la replicación viral. 5 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula \ Z (l) o uno de sus ácidos libres, bases libres, sales, hidratos, solvatos, clatratos, isotopólogos, racematos, enantiómeros, diastereómeros, estereoisómeros o sus formas polimórficas, en donde X es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, carboxilo, alquil Ci_8- carbonilo, alcoxi Ci_e-carbonilo, formilo, amino, alquil Ci_8-amino, amino-carbonilo, alquil Ci_8-amino-carbonilo o alquil Ci_8-sulfonilo-; Ar es heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci_e, halo-alquilo Ci_8, alcoxi C-?-ß, halo-alcoxi Ci_8, amino o alquil C-i-s-amino; Z es alquilo C-i-s, alquenil C2-8-alquilo C-i-e, alquinil C2-8-alquilo Ci_8, halo-alquilo Ci_e, alcoxi Ci_8— alquilo Ci_8, alcoxi Ci_8-carbonilo, carboxilo, cicloalquilo C3-14, cicloalquenilo C3-14, cicloalquil C3-u-alquilo Ci_8, arilo, aril— alquilo C^, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_8, heterociclilo o 6 heterociclil— alquilo Ci_e, en donde cada instancia de arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno de hidroxi, ciano, nitro, halógeno, alquilo C-i-e, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, hidroxi— alquilo Ci_e, halo-alquilo Ci_8, alcoxi Ci_ a, halo-alcoxi Ci_e, amino, alquil Ci_8-amino, alcoxi Ci_e— alquilo C-t-ß, alquil Ci-8-tio, alquil Ci-e-carbonilo, alcoxi Ci_8-carbonilo, alquil Ci_e-carboniloxi o amino-sulfonilo; R1 es -N(R3)-S02-R4, -N(R3)-S02-N(R5)-R6, -S02-N(R5)-R6 o -SO2-R7; R2 es uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo Ci_8, hidroxi— alquilo Ci_8, halo-alquilo C-i_8, alquenilo C2-8, halo-alquenilo C2-8, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi Ci_e, alcoxi Ci_8-alquilo Ci_s, alquil Ci-s-carbonilo, alcoxi Ci_e-carbonilo, alquil Ci_8-carboniloxi, alquil Ci-s-carboniloxi-alquilo Ci_e, alquil Ci_ a-carboniloxi-alcoxi Ci_8, amino, alquil d-s-amino, amino-alquilo Ci_8, alquil Ci_8-amino-alquilo Ci_8, amino-alcoxi CI_B, alquil Ci_8-amino-alcoxi C1-8, alcoxi Ci_8— alquil Ci_8-amino-alcoxi Ci_8, amino-alquil Ci-e-amino-alcoxi C-i_ 8, alquil Ci_8-amino-alquil Ci_8-amino-alcoxi C1-8, alcoxi Ci_e-carbonil-amino, carboxil-amino, amino-carbonilo, amino-carbonil-amino, alquil Ci_e-amino-carbonil-amino, alquil Ci_e-tio, alquil Ci-8-sulfinilo, alquil C-i_8-sulfonilo, alquil Ci_8-sulfonil-amino, cicloalquilo C3_i4, cicloalquil C3_ 4-alquilo C1-8, cicloalquil C3-i4-alcoxi Ci_s, cicloalquil C3-14-OXÍ, arilo, aril— alquilo Ci_e, aril-alcoxi Ci_8, ariloxi, aril-carbonil-amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo C-i_8, 7 heteroaril-alcoxi Ci_a, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclil— alquilo Ci_e, heterociclil-alcoxi Ci_e, heterocicliloxi o heterociclil-carboniloxi, en donde cada instancia de cicloalquilo C3-14, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, ciano, alquilo Ci_8, alcoxi Ci_8, alcoxi Ci_8-alquilo C-i-s, amino, alquil C-i-e-amino, amino-alquilo C1-8 o alquil Ci_8-amino-alquilo Ci_e; R3 es hidrógeno o alquilo C-i-e, opcionalmente sustituido en el alquilo Ci_e con uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C-i_e, amino o alquil Ci_8-amino; R4 es alquilo Ci_8, halo-alquilo Ci_a, alcoxi CI_B, halo-alcoxi Ci_e, cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3_i4-alquilo Ci_e, arilo, arii— alquilo Ci_e, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-8, heterociclilo o heterociclil— alquilo Ci_s, en donde cada instancia de arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-14 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, alquilo Ci_e, halo-alquilo C1-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi Ci_e, amino o alquil Ci_8-amino; R5 es hidrógeno, alquilo Ci_s, alquil Ci_s-carbonil- o cicloalquilo C3-H, opcionalmente sustituido en el alquilo Ci_e con uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi Ci_ ß', R6 es hidrógeno, alquilo C-i-s, hidroxi— alquilo Ci_8, halo-alquilo C1-8, ciano-alquilo d-ß, alcoxi Ci-e-alquilo Ci_8, amino-alquilo Ci_e, alquil Ci_ 8 8-amino-alquilo Ci_8, alquil Ci_8-carbonilo, alcoxi Ci_8-carbonilo, cicloalquilo C3_14, cicloalquil C3_i4-alquilo Ci_8, arilo, aril— alquilo C1-8, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_e, heterociclilo o heterociclil— alquilo Ci_8, en donde cada instancia de arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo C3_i4 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, alquilo Ci_s, halo-alquilo C1-8, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi Ci_e, amino o alquil Ci-e-amino; y R7 es alquilo Ci_e, cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3_i4-alquilo Ci_8, arilo, aril— alquilo Ci_8, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_e, heterociclilo o heterociclil— alquilo C1-8, en donde cada instancia de arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3_14 y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, alquilo Ci_e, halo-alquilo Ci_e, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi Ci_e, amino o alquil Ci_8-amino.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde X está seleccionado de hidrógeno, ciano, carboxilo, amino-carbonilo o alquil Ci_8-amino-carbonilo; Ar es heteroarilo; Z es alquilo C-i-e, cicloalquilo C3_ 4, cicloalquenilo C3_14, cicloalquil C3_i4— alquilo Ci_8, arilo, aril— alquilo Ci_e, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_8, heterociclilo o heterociclil— alquilo Ci_e, en donde cada instancia de arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente 9 seleccionado de ciano, halógeno, alquilo d-e, alcoxi C-i-s, amino o alquil C1-8-amino; R2 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_8, hidroxi— alquilo Ci_s, halo-alquilo C-i-s, halo-alquenilo C2-8, alcoxi C-i-s, halo-alcoxi Ci_e, alquil Ci_8-carbonilo, alcoxi Ci_8-carbonilo, alquil Ci_8-carboniloxi, amino, alquil Ci_8-amino, amino-alquilo C-i-s, alquil Ci_8-amino-alquilo C1-8, alquil Ci_8— tío, alquil Ci_8— sulfinilo, alquil Ci_8-sulfonilo, cicloalquilo C3_i , cicloalquil C3--14— alquilo Ci_8, cicloalquil C3-i4-alcoxi C1-8, cicloalquil C3_i4-o i, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_s, heteroaril-alcoxi C1-8, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-8, heterociclil-alcoxi Ci_s o heterocicliloxi, en donde el heteroariloxi está opcionalmente sustituido con un sustituyente de ciano; R3 es hidrógeno o alquilo C1-8, opcionalmente sustituido en el alquilo Ci_e con uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxi o ciano; R4 es alquilo Ci_e, halo-alquilo Ci_e, alcoxi C1-8, halo-alcoxi Ci_e, cicloalquilo C3_i4, cicloalquil C3_i4-alquilo C1-8, arilo, aril— alquilo C1-8, heteroarilo, heteroaril— alquilo C1-8, heterociclilo o heterociclil— alquilo Ci-s; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxi— alquilo C1-8, halo-alquilo C1-8, ciano-alquilo Ci_8, cicloalquilo C3_14 o cicloalquil C3-i4-alquilo C1-8, en donde cada instancia de cicloalquilo C3-i está opcionalmente sustituido con 10 uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, alquilo Ci_e o halo-alquilo Ci_e; y R7 es alquilo Ci_8 o heterociclilo; y todas las otras variables previamente definidas.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde X es ciano; Ar es piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo; Z es alquilo C-i-e, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopropil— metilo, fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo o tetrahidrofurano, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de ciano, halógeno, alquilo Ci_e o alcoxi Ci_8¡ R2 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_8, halo-alquilo Ci_8, halo-alquenilo C2-8, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi Ci_8, alquil Ci_s-tio, alquil Ci_8— sulfinilo, alquil Ci_8-sulfonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutoxi, piridiniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi o morfolinilo, en donde piridinilo y pirazinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con un sustituyente de ciano; R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo o ter-butilo, en donde metilo, etilo, propilo e isopropilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxi o ciano; 11 R es alquilo Ci_e o ciclopropilo; R6 es hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxi— alquilo C1-8, halo-alquilo C1-8, ciano-alquilo Ci_e, ciclopropilo, ciclobutilo o 1—ciclopropil— etilo, en donde cada instancia de ciclopropilo y ciclobutilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, alquilo Ci_e o halo-alquilo Ci_e; y R7 es alquilo C-i-e o piperidinilo; y todas las otras variables previamente definidas.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde el isotopologo es deuterio.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R2 es alquilo Ci_$, en donde de 1 a 3 átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados con deuterio; R4 es alquilo Ci_e, en donde de 1 a 3 átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados con deuterio o halo-alquilo Ci_e, en donde de 1 a 3 átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados con deuterio; R6 es alquilo C-i-e, en donde de 1 a 3 átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados con deuterio o halo-alquilo Ci_e, en donde de 1 a 3 átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados con deuterio; y 12 R7 es alquilo Ci_e, en donde de 1 a 3 átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados con deuterio o halo-alquilo Ci_8, en donde de 1 a 3 átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados con deuterio.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde Z es metilo, etilo, 2— h id roxi— eti lo— , propilo, isopropilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopropil-metilo, (ciclopropilo, metil)metilo-, fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, tetrahidro-2H-piranilo, 1 ,6— dihidropirimidinilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, triazinilo o tetrahidrofurano, en donde fenilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, tienilo, furanilo, tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, metil-carbonilo-, metoxi-carbonilo, amino-sulfonilo-, hidroximetilo-, flúor, metilo o metoxi; R2 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de hidrógeno, cloro, flúor, bromo, hidroxi, ciano, metilo, etilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, difluoroetenilo, etoxi, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, trifluoroetoxi, metiltio, isopropiltio, 1— hidroxi— etilo— , 2-metil-1 ,3-dioxolanilo, propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutoxi, piridiniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi, vinilo, metil-carbonil- o morfolinilo, en donde piridinilo y pirazinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con un sustituyente de ciano¿ R4 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo o ciclopropilo; 13 R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, dihidroxiisopropilo, difluoroisopropilo, trifluoroisopropilo, fluoro-ter-butilo, trifluoro-ter-butilo, ciano-metilo, 1-ciano-etilo, ciclopropilo, ciclobutilo o 1-ciclopropil— etilo, en donde cada instancia de ciclopropilo y ciclobutilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de flúor, metilo o trifluorometilo; R7 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo o piperidinilo; y todas las otras variables previamente definidas.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde X está seleccionado de hidrógeno, cloro, ciano, amino-carbonilo, metoxi-carbonilo-, carboxilo-, metil-amino-carbonilo, etil-amino-carbonilo, isopropil-amino-carbonilo, dimetil-amino-carbonilo, metil-sulfonilo o metil-carbonilo.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde X es ciano.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde Ar es heteroarilo o heterociclilo.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde Ar es heteroarilo.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde Ar es piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo. 14 Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde Z es alquilo C-i-s, cicloalquilo C3-.14, cicloalquenilo C3-14, cicloalquil C3_i4-alquilo C1-8, arilo, aril-alquilo Ci_e, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-8, heterociclilo o heterociclil-alquilo Ci_8, en donde cada instancia de arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de ciano, halógeno, alquilo C-i-8, alcoxi C1-8, amino o alquil Ci_8-amino.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde Z es alquilo Ci_8, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopropil-metilo, (ciclopropilo, metil)metilo-, fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, tetrahidro-2H-piranilo, 1 ,6-dihidropirimidinilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, triazinilo o tetrahidrofurano, en donde fenilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, tienilo, furanilo, tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de cloro, ciano, nitro, halo-alquilo Ci_s, alquil Ci_8-carbonilo-, alcoxi Ci-s-carbonilo, amino-sulfonilo, hidroxil— alquil Ci_e-, ciano, halógeno, alquilo C1-8 o alcoxi C1--3.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde Z es metilo, etilo, 2-hidroxi— etilo— , propilo, isopropilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopropil— metilo, (ciclopropilo, metil)metilo-, fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 15 pirazolilo, tetrahidro-2H-piranilo, 1 ,6-dihidropirimidinilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, triazinilo o tetrahidrofurano, en donde fenilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, tienilo, furanilo, tiazoilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de cloro, nitro, trifluorometilo, metil-carbonilo-, metoxi-carbonilo, amino-sulfonilo, hidroximetilo-, ciano, flúor, metilo o metoxi.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R2 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_e, hidroxi— alquilo C1-8, halo-alquilo C1-8, halo-alquenilo C2-8, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi C1-8, alquil Ci_a-carbonilo, alcoxi Ci_8-carbonilo, alquil Ci_s-carboniloxi, amino, alquil Ci_8-amino, amino-alquilo C1-8, alquil Ci_8-amino-alquilo Ci_a, alquil Ci_8— tio, alquil Ci_8— sulfinilo, alquil Ci_8-sulfonilo, cicloalquilo C3-.14, cicloalquil C3_i4— alquilo Ci_e, cicloalquil C3_i4-alcoxi Ci_e, cicloalquil C3--14-OXÍ, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_8, heteroaril-alcoxi Ci_8, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclil— alquilo Ci_e, heterociclil-alcoxi C1-8 o heterocicliloxi, en donde heteroariloxi está opcionalmente sustituido con un sustituyente de ciano.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R2 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C-i_8, halo-alquilo d_8, halo-alquenilo C2-8, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi Ci_ 8, alquil Ci-8-tio, alquil Ci_8-sulfinilo, alquil Ci-s-sulfonilo, cicloalquilo C3-14, 16 cicloalquil C3_i4-ox¡, heteroariloxi o heterociclilo, en donde heteroariloxi está opcionalmente sustituido con un sustituyente de ciano.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R2 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de hidrógeno, cloro, flúor, bromo, hidroxi, ciano, metilo, etilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, difluoroetenilo, etoxi, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, trifluoroetoxi, metiltio, isopropiltio, 1— hidroxi— etilo— , 2-metil-1 ,3-dioxolanilo, propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutoxi, piridiniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi vinilo, metil-carbonil- o morfolinilo, en donde piridinilo y pirazinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con un sustituyente de ciano.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R3 es hidrógeno o alquilo Ci_8, opcionalmente sustituido en el alquilo C1-8 con uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxi o ciano.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo o ter-butilo, en donde metilo y etilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxi o ciano.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R4 es alquilo Ci_8, halo- 17 alquilo Ci_e, alcoxi Ci_e, halo-alcoxi Ci-e, cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-14-alquilo C1-8, arilo, aril— alquilo C1-8, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-8, heterociclilo o heterociclil— alquilo Ci_s.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R4 es alquilo Ci_e o cicloalquilo C3-14.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R4 es alquilo Ci_e o ciclopropilo.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R4 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo o ciclopropilo.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R5 es hidrógeno.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R6 es hidrógeno, alquilo Ci_8, hidroxi-alquilo Ci-e, halo-alquilo Ci_s, ciano-alquilo C1-8, cicloalquilo C3_ 14, cicloalquil C3_i4-alquilo C1-8, arilo, aril— alquilo Ci_e, heteroarilo, heteroaril-alquilo C^e, heterociclilo o heterociclil-alquilo Ci_e, en donde cada instancia de arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo 03-14 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, alquilo C1-8, halo-alquilo Ci_8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi Ci_8, amino o alquil Ci_ 8-amino. 18 Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R6 es hidrógeno, alquilo Ci_8, hidroxi— alquilo Ci_e, halo-alquilo Ci_a, ciano-alquilo Ci_e, cicloalquilo C3_ 14 o cicloalquil C3_i4-alquilo Ci_e, en donde cada instancia de cicloalquilo C3_14 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, alquilo Ci_e o halo-alquilo Ci_e.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, dihidroxiisopropilo, difluoroisopropilo, trifluoroisopropilo, fluoro-ter-butilo, trifluoro-ter-butilo, cianc— metilo, 1-ciano-etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutil— metilo— , 1— (trifluorometil)etilo— , 1-(trifluorometil)isopropilo, 1— (trifluorometil)propilo, pirimidinilo, fenilo o 1-ciclopropil— etilo, en donde cada instancia de ciclopropilo y ciclobutilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de flúor, metilo o trifluorometilo.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R7 es alquilo Ci_e o heterociclilo.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R7 es alquilo Ci_e o piperidinilo. 19 Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R7 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo o piperidinilo.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y sus formas, en donde R7 es piperidinilo.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula (I), seleccionado de un compuesto de la fórmula (la): o uno de sus ácidos libres, bases libres, sales, hidratos, solvatos, clatratos, isotopólogos, racematos, enantiómeros, diastereómeros, estereoisómeros o sus formas polimórficas, en donde Rs es hidrógeno, halógeno o alcoxi Ci-e; Rg es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C-i_8, halo-alquilo Ci_e, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi Ci_e, alquil C-i_8-carbonilo, alcoxi Ci_ 8-carbonilo, amino, alquil Ci_8-amino, amino-alquilo C-i-e, alquil Ci_8-amino-alquilo Ci_e, alquil Ci_e— tio, cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3_i4-alcoxi Ci_e, arilo, aril— alcoxi Ci_e, heteroarilo, heteroaril-alcoxi Ci_e, heterociclilo o heterociclil-alcoxi C1-8, en donde cada instancia de cicloalquilo C3-14, arilo, heteroarilo y 20 heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, ciano, alquilo Ci_e, alcoxi C1-8, alcoxi Ci_8— alquilo Ci_8, amino, alquil Ci_8-amino, amino-alquilo C-i-a o alquil Ci_s-amino-alqu¡lo Ci_8¡ R10 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C-i-e, halo-alquilo Ci_8, alquenilo C2-8, halo-alquenilo C2-8, hidroxi— alquilo C1-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-8, alcoxi Ci_e— alquilo Ci_e, alquil Ci_8-carbonilo, alcoxi Ci_8-carbonilo, alquil Ci_8-carboniloxi, alquil C-i-s-carboniloxi-alcoxi Ci_ a, amino, alquil Ci_8-amino, amino-alquilo Ci_s, alquil Ci_8-amino-alqu¡lo Ci-a, amino-alcoxi Ci_8, alquil Ci_8-amino-alcoxi Ci_s, alcoxi Ci_8— alquil Ci_8-amino-alcoxi Ci_8, aminc— alquil Ci-e-amino-alcoxi C1-8, alquil C-i-e-amino-alquil Ci-8-amino-alcoxi C-i-s, alcoxi Ci_s-carbonil-amino, carboxil-amino, amino-carbonilo, amino-carbonil-amino, alquil C^-amino-carbonil-amino, alquil Ci_8-tio, alquil Ci_a— sulfinilo, alquil Ci_e-sulfonilo, alquil d-s-sulfonil-amino, cicloalquilo C3_14, cicloalquil C^ -alquilo Ci-s, cicloalquil C3_i4-alcoxi d-ß, cicloalquil ?^-???, arilo, aril— alquilo C-?-ß, aril— alcoxi Ci_e, ariloxi, aril-carbonil-amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-8, heteroaril-alcoxi Ci_8, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclil— alquilo Ci_s, heterociclil— alcoxi Ci_8, heterocicliloxi o heterociclil-carboniloxi, en donde cada instancia de cicloalquilo C3-14, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, ciano, alquilo C1-8, alcoxi Ci_8, alcoxi C1-8— alquilo Ci_8, amino, alquil Ci-8-amino, amino-alquilo Ci_8 o alquil Ci_8-amino-alquilo Ci_8; y 21 Rn es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, halo-alquilo C1-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi Ci_e, alquil Ci_8-carbonilo, alcoxi C-i_ 8-carbonilo, alquil Ci-8-carboniloxi o alquil Ci-e-carboniloxi-alquilo Ci-s; y todas las otras variables previamente definidas.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la fórmula (la) y sus formas, en donde Re es hidrógeno o halógeno; Rg es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-8, halo-alquilo C-i-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi Ci_8, alquil C-i-e-tio o cicloalquilo C3-14; R10 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-8, halo-alquilo Ci_8, halo-alquenilo C2-8, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi Ci_e, alquil Ci_8-tio, cicloalquilo C3-14, cicloalquil 03-14-0x1, heteroariloxi o heterociclilo, en donde heteroariloxi está opcionalmente sustituido con un sustituyente de ciano; y R11 es hidrógeno o halógeno; y todas las otras variables previamente definidas.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la fórmula (la) y sus formas, en donde Rg es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_e, halo-alquilo Ci_8, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi Ci_8, alquil Ci_8-tio o ciclopropilo; y R10 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-8, halo-alquilo Ci_8, halo-alquenilo C2-8, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi d-ß, alquil Ci-e-tio, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutoxi, piridiniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi o 22 morfolinilo, en donde piridinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente de ciano; y todas las otras variables previamente definidas.
Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la fórmula (la) y sus formas, en donde Re es hidrógeno, fluoro o metoxi; R9 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, hidroxi, ciano, metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, difluoroetilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio o ciclopropilo; R-io es hidrógeno, bromo, cloro, flúor, hidroxi, ciano, metilo, etilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo, difluoroetilo, difluoroetenilo, metoxi, etoxi,_isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi, trifluoroetoxi, metiltio, isopropiltio, metil-carbonilo, vinilo, propenilo, 1— hidroxi— etilo, 2-metil-1 ,3-dioxolanilo, propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutoxi, piridiniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi o morfolinilo, en donde piridinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente de ciano; y Rn es hidrógeno, cloro, fluoro o metilo; y todas las otras variables previamente definidas.
En una modalidad de la presente invención, un compuesto de la Fórmula (I) o uno de sus ácidos libres, bases libres, sales, hidratos, solvatos, clatratos, isotopólogos, racematos, enantiómeros, diastereómeros, estereoisómeros o formas polimórficas está seleccionado de: ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 30 31 32 33 ?? 35 264 265 266 274 275 ?? ?? ?? ?? 40 41 42 43 44 ?? 46 cr o 487 488 489 492 9 495 O ¿ J 497 9 §-NH o y-cF3 500 501 47 526 527 ?? ?? 50 577 578 579 590 589 51 5 10 15 20 52 53 649 54 55 Br-. 9 - or -CF3 675 681 684 CF3 693 ?? ?? ?? ?? 60 61 62 63 64 65 66 ?? ?? ?? 70 71 72 73 74 75 76 5 10 15 77 En otra modalidad de la presente invención, un compuesto de la Fórmula (I) o uno de sus ácidos libres, bases libres, sales, hidratos, solvatos, clatratos, isotopólogos, racematos, enantiómeros, diastereómeros, estereoisómeros o formas polimórficas está seleccionado de: Comp Nombre 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1 H-indcl- 2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1 H-indol- 2— it]— N— ciclobutilpiridin— 3— sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-propil-1 H-indol-2-il]-N- (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 5— [3— ciano— 1— ciclobutil— 6— (ciclobutiloxi)— 1 H— indol— 2— ilj— N-(propan-2-il)piridin-2-sulfonamida, 6- (3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)— N- (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1 H— indol— 2— il]— N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobut¡l-6-cicloprop¡l-1H-indol-2-il)-N- (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1—ciclobutil— 5— ciclopropil—1 H— indol— 2— il)— N— 8 (propan-2-il)pihdin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2- il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]- N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(trifluorometoxi)-1 H- indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(propan-2-il)-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol- 12 2-il]-N-(propan-2-¡l)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-1 H- 13 indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H— indol— 2— il)— N— (propan-2-il)pihdin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1H-indol-2- 15 il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan-2-ilsulfanil)-1 H-indol- 16 2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 78 Comp Nombre 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2- 17 il]-N-(propan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 18 N-ter-butil-6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(trifluorometoxi)- 1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]- 19 N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(difluorometoxi)- 20 1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-5-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 22 1— ciclobutil— 2— [5— (piperidin— 1— ilsuifonil)piridin— 2— il]— 6— (propan-2-ilsulfanil)-1H-indol-3-carbonitrilo, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]- 23 N-(p ropa ?-2-i l)p i rid i ?-3-su If onam ida , 2 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 25 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 26 5-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]- N-(propan-2-il)piridin-2-sulfonamida, 2 5-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N- (propan-2-il)piridin-2-sulfonamida, 2g 5-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N- (propan-2-il)piridin-2-sulfonamida, 29 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 30 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 31 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 32 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 22 6-[3-ciano-1-ciclopentil-5-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 34 6-[3-ciano-1-ciclopentil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 3Q 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 36 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1 H-indol- 2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 79 Comp Nombre 3_ 6-(6-cloro-3-ciano-1-c¡clobutil-1 H-¡ndol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 38 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- d¡fluoropropan-2-il)p¡ridin-3-sulfonamida, 39 5-[3-ciano-1-ciclopropil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-(propan-2-il)piridin-2-sulfonamida, 40 5-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-1 H- indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-2-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-1 H- 41 indol— 2— il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 42 6-[3-ciano-1-ciclopropil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, ^2 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 44 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol— 2— il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 4_ 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-propil-1 H— indol— 2— il]— — (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 46 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-indol-2- il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-indol-2- 47 il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 4g 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 49 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)- 50 N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H— indol— 2— il]— N-(p ropa ?-2-i I) p i ridi ?-3-su Ifonam ¡da , 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- 52 il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 53 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- il]— N— (1 , 1 , 1-tnfluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-{3-ciano-6-metil-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1 H-54 indol-2-il}-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pindin-3- sulfonamida, 6-{3-ciano-6-metil-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1 H- 55 indol-2-il}-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 80 Nombre 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-1 H— indol— 2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-c¡ano-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1 H— indol— 2— ¡I]— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1 H— indol— 2— ¡I]— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirid¡n-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2-difluoroetoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,3-d¡fluoropropan-2-il)pir¡din-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[6-cloro-3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-1H-¡ndol-2-il]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[6-cloro-3-ciano-1-(propan-2-¡l)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonam¡da, 6-(6-cloro-3-ciano-1-c¡clopentil-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[5-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-7-fluoro-1 H-indol-2-il)-N- (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(trifluorometoxi)-1 H-i nd ol— 2— il]— N— ( 1 , 3— d if I uorop ropa n— 2— il)p i rid i n— 3— sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(propan-2-il)-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol- 2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1— ciclobutil— 6— ciclopropil— 1 H— indol— 2— il)— N— (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H— indol— 2— ¡I)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6— [5— cloro— 3— ciano— 1— (ciclopropilmetil)— 1H— indol— 2— il]— N- (1,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N- (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 81 Comp Nombre 6-[3-ciano-6-etil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, __ 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]- N-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]- 78 N-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, _g 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-N]-N- 80 (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 81 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-metil-1 H— indol— 2-il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 82 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 83 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1 -(propan-2-il)-1 H— indol— 2— il]— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, «4 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1-(ciclopropilmetil)-1 H-indol-2- il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, g_ 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 86 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-7-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- 87 difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(7-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-i nd ol-2-i l)-N-( 1 ,3- 88 difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 89 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2- 90 il)piridin-3-sulfonamida, Q2 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, g, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H— indol— 2— il]— N-[1-(tnfluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 94 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 95 6-(3-ciano-6-ciclopropil-1-fenil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 82 Comp Nombre g6 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, g7 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)-N- (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, g8 2-(3-ciano-1 -ciclohexil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N- (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, gg 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 101 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metoxi-1H-indol-2- il)-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 102 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metoxi-1H-indol-2- il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 103 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2-difluoroetenil)-1 H-indol- 2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 104 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2- 105 il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 106 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]- N-[1-(trifluorometil)ciclobutil]pindin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 -ciclobutil— 6— ciclopropil— 5— fluoro— 1 H-indol- 107 2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 108 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, .J QO 6-(3-ciano-1 ,6-diciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-(propan- 2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[6-cloro-3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1 H-110 indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 1 1 6-(3-ciano-6-metil-1-fenil-1 H-i nd o l-2-i l)-N-( 1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 112 6-(5-cloro-3-ciano-1-fenil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 1 13 6-(3-ciano-5-fluoro-1-fenil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, ^ 4 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N- (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 1 5 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N- (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 83 Comp Nombre 2-[3-c¡ano-1-ciclobutil-6-(trifluorometox¡)-1 H-¡ndol-2-il] 1 16 N-(propan-2-il)pirimid¡n-5-sulfonamida, 2-[3-c¡ano-1-c¡clopentil-6-(trifluorometoxi)-1 H-¡ndol-2- ¡l]-N-(propan-2-il)p¡r¡m¡d¡n-5-sulfonam¡da, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclopent¡l-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S) 118 1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)-1 19 1- ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2- [5-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-¡l]-N-120 (propan-2-il)p¡r¡m¡d¡n-5-sulfonam¡da, 2-(3-ciano-1 -ciclobut¡l-5-metil-1 H-indol-2-il)-N- (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-c¡ano-1-ciclobutil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-5-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonam¡da, 2-[3-ciano-6-ciclopropil-1 -(ciclopropilmet¡l)-1 H-indol-2- 124 ¡l]-N-(propan-2-il)pirim¡din-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1— cicíopentil— 6— ciclopropil— 1 H-¡ndol-2-il)-N-125 (propan-2-¡l)pirimid¡n-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobut¡l-6-ciclopropil-1 H-indol-2-¡l)-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)pir¡m¡din-5-sulfonam¡da, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometox¡)-1 H-indol-2-il] 127 N-(propan-2-il)pir¡mid¡n-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobut¡l-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-¡l] 128 N-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)p¡rim¡d¡n-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-c¡clobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-¡ndol-2-il] N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)p¡rimid¡n-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-c¡clobut¡l-6-(d¡fluorometoxi)-1 H-indol-2-il] N-[(1S)-1-c¡clopropiletil]pir¡m¡d¡n-5-sulfonamida, 2-(3-c¡ano-1-c¡clobutil-6-c¡clopropil-1 H-indol-2-il)-N- [(1S)-1-ciclopropilet¡l]p¡r¡mid¡n-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-c¡clobut¡l-6-met¡l-1 H-i n d o l-2-i l)-N-( 1 ,3- d¡fluoropropan-2-il)p¡r¡mid¡n-5-sulfonam¡da, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-metil-1 H— indol— 2— il]— N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-met¡l-1-(propan-2-¡l)-1 H-indol-2-¡l]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pirim¡d¡n-5-sulfonam¡da, 2-[3-ciano-1-(cicloprop¡lmetil)-6-(d¡fluorometoxi)-1 H- ¡ndol— 2— ¡l]~N— (1,3-difluoroprópen— 2»-il)pirimid¡h-"5<- 84 Nombre 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1 H-indol- 2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobut¡l-6-fluoro-1 H-¡ndol-2-il)-N- (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1 H-indol-2-il]- N-(propan-2-¡l)p¡rim¡d¡n-5-sulfonam¡da, 2-[3-c¡ano-6-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-indol-2-¡l]-N- (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-1H-indol-2-il)-N- (propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-i ndol-2-i l)-N-[( 1 S)- 1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1H-indol-2-il)-N- [(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)- 1- ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2- (3-ciano-1 -ciclobutil-6-ciclopropil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H— indol— 2— il)— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 ,6-diciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1 ,6-diciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-5-fluoro-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1H-indol-2-il] N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il] N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-i ndol-2-i l)-N-[( 1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S) 1- ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2- [6-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 85 Nombre 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(metilsulfanil)-1 H-indol-2-il]-N-( 1 , 3-d if I u o rop ropa ?-2-i I ) p i rid i ?-3-s u If on a m id a , 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(metilsulfanil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pinmidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-( 1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pinmidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-1 H— indol— 2-il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(propan^-i pirimidin-S-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-metil-1H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pinmidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-¡l]-N-(propan-2-¡l)p¡rim¡d¡n-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-(1,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-<.ifluoropropan-2-il)pinmidin-5-sulfonarnida, 86 Nombre 2-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il] N-(1 ,3-d¡fluoropropan-2-il)pirim¡din-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1— ciclobutil— 6-ciclopropil— 1 H-indol-2-il)-N- [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobut¡l-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]pirim¡d¡n-5-sulfonam¡da, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-met¡l-1 H-¡ndol-2-¡l)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡rimid¡n-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobut¡l-6-metox¡-1 H-indol-2-¡l)-N-[(2R) 1 ,1 ,1-trifÍuoropropan-2-il]p¡rim¡d¡n-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-c¡clobut¡l-6-(difluorometox¡)-1 H-¡ndol-2-il]- N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]p¡rimid¡n-5-sulfonam¡da 2-[3-c¡ano-1-c¡clobutil-6-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N (propan-2-¡l)pir¡m¡d¡n-5-sulfonam¡da, 2-[3-c¡ano-1-ciclobutil-6-(propan-2-il)-1 H-¡ndol-2-il]-N (1 ,3-d¡fluoropropan-2-il)pirimid¡n-5-sulfonamida, 2-[5-cloro-3-c¡ano-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-¡l]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(5-cloro-3-c¡ano-1-ciclopent¡l-1 H-indol-2-¡l)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopent¡l-1 H-indol-2-il)-N- (propan-2-il)pir¡m¡din-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1- (trifluoromet¡l)cicloprop¡l]p¡rid¡n-3-sulfonam¡da, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]- N-[(2R)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]piridin-3-sulfonam¡da, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-met¡l-1 H-¡ndol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1,1-trifluoropropan-2-¡l]pir¡din-3-sulfonamida, 2-(3-c¡ano-1 -c¡clohexil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-¡l)-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-c¡ano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1 H-¡ndol- 2-¡l]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]pir¡din-3-sulfonamida, 6-[3-c¡ano-1-ciclohex¡l-6-(difluorometoxi)-1 H-¡ndol-2-¡l] N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pir¡din-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(d¡fluorometox¡)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3-sulfonamida, 6-[3-c¡ano-1-(cicloprop¡lmetil)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-c¡ano-1-c¡clohex¡l-5-metil-1 H-¡ndol-2-il)-N-(1 ,3-d¡fluoropropan-2-il)pir¡m¡d¡n-5-sulfonam¡da, 87 Comp Nombre 199 6-(3-c¡ano-1-ciclohexil-5-met¡l-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2QQ 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-metil-1 H— indol— 2— il)— N— (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)- 1- ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2- (3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)- 202 1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 203 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-metil-1 H— indol— 2— il]— N— [(1 S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 204 2-(3-c¡ano-1-ciclopent¡l-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)- 1- ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2- (3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N- 205 [(1 S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2Qg 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N- [(1 S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1 H-indol- 207 2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-propil-1 H-indol-2-il]-N-208 [(1 S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, _nq 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 210 6-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N- 211 [(2R)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 21 2 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N- [(2R)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 213 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-metil-1 H-indol-2-N)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 214 1 ,1.l-trifluoropropan^-illpiridin-S-sulfonamida, 215 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 216 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1 H-indol-2-il]- N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-6-fluoro-1-propil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 217 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-218 [(2R)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 219 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 88 Comp Nombre 220 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1 H-¡ndol-2-¡l)-N- [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 221 2-[5-cloro-3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 222 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 223 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 224 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-6-metoxi-1 H- 225 indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 226 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-fenil-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(2-fluorofenil)-1H-indol- 2— il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 228 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol- 2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 229 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 230 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 231 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 232 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-propil-1 H-indol-2-N]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 233 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 234 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 235 2-(3-ciano-1-ciclohexil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 236 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N- [(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 23^ 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N- [(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 238 6-(3-ciano-1-c¡clobutil-6-metil-1 H-¡ndol-2-¡l)-N-[(1 S)- 1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 239 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H— indol— 2— il]— N-(1 ,3-dihidroxipropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 89 Nombre 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1 H-¡ndol-2-il)-N-(1 ,3 difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohex¡l-6-met¡l-1 H-indol-2-¡l)-N-(1 ,3- 241 difluoropropan-2-il)pinmidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-5-(difluorometoxi)-1-etil-1H-indol-2-il]-N- (propan-2-il)pinmidin-5-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(3,3- difluorociclobutil)piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(3,3- difluorociclobutil)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(3,3- 245 difluorociclobutil)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N- (3,3-difluorociclobutil)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1H-indol-2-il)-N- (3,3-difluorociclobutil)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-248 (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(piridin-2-il)-1 H-indol- 2-il]-N-(1 >3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-c¡clohex¡l-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S) 1- ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2- (3-ciano-1 -ciclohexil-6-f luoro-1 H-indol-2-il)-N- (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 -ciclohexil-6-f luoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2R) 1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1- (trifluorometil)ciclobutil]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1— ciclopentil— 6— ciclopropil— 1 H-indol-2-il)-N- [(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N 255 [l-itrifluorometi^ciclopropillpiridin-S-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1-256 (trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 2-[6-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,3-d¡fluoropropan-2-¡l)p¡r¡m¡din-5-sulfonam¡da, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-etil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(piridin-4-il)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 90 Comp Nombre 260 2-(3-ciano-6-metil-1-fenil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 261 6-(3-ciano-1 -ciclohexil-5-f luoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 262 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)- 1- ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2g3 6-(3-ciano-1 ,6-diciclobutil— 1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)-1- ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 264 2-(3-ciano-1 ,6-diciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2- (3-ciano-1 ,6-diciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2- 265 il)pirimidin-5-sulfonamida, cc 6-(3-ciano-1 ,6— diciclobutil— 1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-266 il)piridin-3-sulfonamida, 2g7 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2- il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 268 N-{5-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(pirimidin-2-iloxi)-1 H- indol-2-il]piridin-2-il}-2-metilpropan-2-sulfonamida, N-{5-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-1 H- 269 indol^-iljpiridin^-il^-metilpropan^-sulfonamida, 2JQ N-{6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-1 H- indol-2-il]piridin-3-il}ciclopropansulfonamida, N-{6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(pirimidin-2-iloxi)-1 H- indol-2-il]piridin-3-il}propan-1-sulfonamida, 272 N-(6-{3-ciano-6-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-1-ciclobutil- 1 H-indol-2-il}piridin-3-il)propan-1-sulfonamida, N-(6- 3-ciano-6-[(3-cianopirazin-2-il)oxi]-1 -ciclobutil- 1 H-indol-2-il}piridin-3-il)propan-1-sulfonamida, N-{6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan-2-iloxi)-1 H-indol- 274 2-il]piridazin-3-il}ciclopropansulfonamida, N-{6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan-2-iloxi)-1 H-indol-275 2-il]piridazin-3-il}metansulfonamida, 276 N-{6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan-2-iloxi)-1 H-indol- 2-il]piridazin-3-il}etansulfonamida, 277 N-[6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2- il)piridazin-3-il]etansulfonamida, 278 N-[6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2- il)piridazin-3-il]-2-metilpropan-2-sulfonamida, 27g A/-{6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(propan-2-iloxi)- 1/-/-indol-2-il]piridin-3-il}etansulfonamida, 280 N-{6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(propan-2-iloxi)- 1 H-indol-2-il]piridin-3-il}ciclopropansulfonamida, 91 Nombre N-{6-[3-c¡ano-1-(ciclopropilmetil)-6-(propan-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridin-3-il}propan-2-sulfonamida, N-{6-[3-c¡ano-1-etil-6-(propan-2-ilox¡)-1 H-indol-2-il]piridin-3-¡l}-N-(propan-2-¡l)etansulfonam¡da, N-{6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-indol-2-il]piridin-3-il}propan-2-sulfonamida, N-{6-[3-ciano-1-(c¡clopropilmet¡l)-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)-1 H-¡ndol-2-¡l]pir¡d¡n-3-¡l}etansulfonamida, N-{6-[3-c¡ano-1-et¡l-6-(propan-2-iloxi)-1 H-¡ndol-2-il]p¡ndin-3-il}ciclopropansulfonamida, N-{6-[3-c¡ano-1-et¡l-6-(propan-2-iloxi)-1 H-¡ndol-2-¡l]p¡rid¡n-3-¡l}propan-2-sulfonam¡da, N-[5-(3-ciano-1-c¡clobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)piridin-2-il]metansulfonamida, N-[5-(3-ciano-1-c¡clobut¡l-6-ciclopropil-1 H-¡ndol-2-il)piridin-2-¡l]etansulfonamida, N-[5-(3-ciano-1-c¡clobutil-6-c¡clopropíl-1 H-¡ndol-2-¡l)p¡rid¡n-2-il]propan-2-sulfonam¡da, N-{5-[3-c¡ano-1-(c¡clopropilmetil)-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-1 H-¡ndol-2-il]p¡r¡d¡n-2-¡l}etansulfonam¡da, N-{5-[3-ciano-1-(c¡cloprop¡lmetil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-indol-2-¡l]pir¡din-2-il}propan-2-sulfonamida, N-{5-[3-c¡ano-1-etil-6-(propan-2-¡lox¡)-1 H-¡ndol-2-¡l]p¡r¡din-2-il}-N-(2,2-difluoroet¡l)ciclopropansulfonam¡da, N-{5-[3-ciano-1-et¡l-6-(propan-2-¡loxi)- H-indol-2-il]piridin-2-il}-N-(2-hidroxietil)ciclopropansulfonamidal N-{5-[3-ciano-1-etil-6-(propan-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridin-2-il}-N-(c¡anomet¡l)c¡clopropansulfonamida, N-{5-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol- 2- il]piridin-2-il}-2-metilpropan-2-sulfonamida, N-[6-(3-ciano-1-ciclopent¡l-6-met¡l-1 H-indol-2-¡l)pirid¡n-3-¡l]c¡clopropansulfonam¡da, N-[6-(3-ciano-1-c¡clobutil-6-metil-1 H-¡ndol-2-¡l)piridin- 3- iljciclopropansulfonamida, N-[6-(5-cloro-3-c¡ano-1-c¡clohex¡l-1 H-indol-2-il)p¡r¡d¡n-3-iljciclopropansulfonamida, N-{5-[3-ciano-6-(difluorometox¡)-1-(propan-2-¡l)-1 H-indol-2-il]piridin-2-¡l}-2-met¡lpropan-2-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobut¡l-6-(difluorometox¡)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]p¡r¡din-3-sulfonam¡da, 92 Comp Nombre V)1 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]- N-(1-cianoetil)piridin-3-sulfonamida, 2-[3-c¡ano-1-(cicloprop¡lmetil)-5-fluoro-1 H— indol— 2— il]— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1 H-indol-2-?]- 303 N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2- 304 il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 305 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, _.g 2-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- 307 difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 308 6-[3-ciano-1-(propan-2-il)-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol- 2-il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(tnfluorometoxi)-1 H- 309 indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 310 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-etil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 311 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-6-etil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 312 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-etil-1 H-indol-2-il)-N-[(1S)- 1- ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1- (trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 2- (5-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N- 314 (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 315 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(fluorometil)-1 H-indol-2-il]-N- (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 316 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 317 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(fluorometil)-1 H-indol-2-il]-N- [(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 318 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(fluorometil)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 319 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(fluorometil)-1 H-indol-2-il]-N- [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 320 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 93 Comp Nombre 321 2-[3-ciano-1-ciclobut¡l-6-(morfol¡n-4-¡l)-1 H-indol-2-il]- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 322 6-[3-ciano-1-c¡clobutil-6-(morfolin-4-il)-1 H— indol— 2— il]— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pinmidin-5-sulfonamida, 324 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 32g 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- 326 il]-N-[(2S)-1,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5- sulfonamida, 327 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1 H— indol— 2— il)— N— [1— (trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 328 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metil-1 H-indol-2— il)-N-[1- (trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 329 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[1- (trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 33Q 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometil)-1 H-indol-2-il N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 33^ 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometil)-1 H-indol-2-il N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 332 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometil)-1 H-indol-2-il N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 333 6-[3-c¡ano-1-ciclobut¡l-6-(d¡fluoromet¡l)-1 H— indol— 2— ¡I N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 334 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometil)-1 H-indol-2-il]- N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 33_ 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometil)-1 H-indol-2-il]-? N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 336 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(4-metoxifenil)-1 H— indol— 2— il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 33_ 2-[3-ciano-5-fluoro-1-(4-metoxifenil)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 338 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-etil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 339 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-5-etil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-N]piridin-3-sulfonamida, 94 Comp Nombre 340 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- 341 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1 ,6-diciclobutil— H-indol-2-il)-N-(1 ,3- 342 difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 343 6-(3-ciano-6-ciclobutil-1 -ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N- [(2R)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-ciclopropil-1 -(ciclopropilmetil)-l H-indol-2- 344 il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 34_ 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 346 6-(3,5-diciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 347 6-[3,6-diciano-1-(ciclopropilmetil)-1 H-indol-2-il]-N-( ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 348 6-[3,6-diciano-1-(ciclopropilmetil)-1 H-indol— 2— il]— N— (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 349 6— [3,6— diciano— 1— (ciclopropilmetil)— 1 H— indol— 2— il]— N— [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 350 N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]-6-[3,6-diciano-1- (ciclopropilmetil)-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 351 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 3g2 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- l .l .l-trifluoropropan^-inpiridin-S-sulfonamida, 353 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 3g4 6-(3-ciano-1 -ciclohexil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 3__ 6-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 3g6 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(4-metilfenil)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 357 2-[3-ciano-5-fluoro-1-(4-metilfenil)-1 H-indol-2-il]-N- (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2- 358 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 95 Comp Nombre 6-[3-c¡ano-6-(d¡fluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1 H-indol-359 2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]pir¡d¡n-3- sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H— indol— 2— il)— N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]pirid¡n-3-sulfonam¡da, 2-[3-c¡ano-1-ciclobut¡l-6-(fluoromet¡l)-1 H-indol-2-¡l]-N- 361 (1 ,3-difluoropropan-2-¡l)p¡rimid¡n-5-sulfonamida, 362 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(fluorometil)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]pir¡din-3-sulfonam¡da, 2g« 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(d¡fluorometil)-1 H-indol-2-il]- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 3g4 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]pirid¡n-3-sulfonam¡da, 3g5 6-(5-cloro-3-ciano-1-c¡clopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]pir¡d¡n-3-sulfonamida, ,g7 N-[(1 S)-1-cicloprop¡letil]-2-(3,5-d¡ciano-1-c¡clopent¡l- 1 H-indol-2-il)p¡rimid¡n-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol- 368 2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]p¡r¡d¡n-3- sulfonamida, 369 6-(3-c¡ano-1 -ciclobutil-6-ciclopropil-1 H— indol— 2— il)— — [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-¡l]- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pir¡din-3-sulfonamida, 371 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H— indol— 2— il)— — (1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 372 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1 H— indol— 2— il]— N— [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 373 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1 H— i n d o I— 2— i I]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonam¡da, 374 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-etil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 375 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 376 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1— trifluoropropan— 2-il]piridin— 3— sulfonamida, 377 2-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(fluorometil)-1 H-indol-2— il]-N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 37g 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(difluorometil)-1 H— indol— 2— il]— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 96 Comp Nombre 3_9 2-[3-c¡ano-1-ciclobutil-5-(difluoromet¡l)-1 H-indol-2-il]- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(difluorometil)-1 H-indol-2-il]- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-etil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- 381 difluoropropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- 382 il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2- 384 il]-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2- 385 il]-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- sulfonamida, 386 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(piridin-2-il)-1 H-indol- 387 2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, ,„„ 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1 H— indol— 2— il]— — (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 38g 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 3go 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 391 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 , 1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3,5-diciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 392 l .l .l-trifluoropropan^-ilJpirimidin-S-sulfonamida, 393 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pinmidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 395 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 396 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-1 H-indol-2-N)-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 97 Comp Nombre 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-1 H- 398 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- sulfonamida, 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1 H-indol- 399 2-il]-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- sulfonamida, 400 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-propil-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, ^ 2-(3-ciano-1 -ciclopentil— 6— ciclopropil— 1 H-indol-2-il)-N- [(2S)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2-il]pinmidin-5-sulfonamida, 4Q2 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 , 1-tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 403 2-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 , 1 , 1-tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 404 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 , 1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 405 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pinmidin-5-sulfonamida, 406 2-(3-ciano-1 -ciclopentil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 , 1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 4Q7 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H— indol— 2— il)— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 408 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 40g 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluor< -6-metil-1 H-indol-2-il)- N-[(2R)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 41 0 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 41 2-(3-ciano-1-ciclohexil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 412 6-[3-ciano-1-(ciclohex-2-en-1-il)-5-fluoro-1 H-indol-2- il]-N-[(2R)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 413 6-[3-ciano-1-(ciclohex-2-en-1-il)-5-fluoro-1 H-indo!-2- il]-N-[(2S)-1 , 1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 98 Comp Nombre 414 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 41 _ 2-[6-cloro-3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 41 - 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N- (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 417 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 418 2-[6-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 4i g 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 420 2-[5-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 421 6-(3-ciano-1-ciclobutil-7-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 422 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-7-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 423 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-7-fluoro-6-metil-1 H— indol— 2— ¡I)— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 424 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-7-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 425 6-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 426 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H— indol— 2— il)-N— [(1 S)- 1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 427 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H— indol— 2— il)— N— [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N- 428 [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 429 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N- [(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 430 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metoxi-1 H-indol— 2— ¡I)— N— [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metoxí-1 H— i n d o I— 2— i I)— — [(2R)-1 , 1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 432 6-(3-c¡ano-1 -ciclopentil-6-metoxi-1 H— indol— 2— il)— N— [(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 433 6-(3-ciano-1— ciclopentil— 6— ciclopropil— 1 H-indol-2-il)-N- [(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 434 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 99 Comp Nombre 4,5 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 436 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 437 6-[6-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 438 6-[6-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-N)-1 H-indol-2— il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 439 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 440 6-(3-ciano-6-metil-1-fenil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 441 6-(5-cloro-3-ciano-1-fenil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 442 6-[5-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 443 6-[5-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 444 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H— indol— 2— ¡I)— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 445 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 44g 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 447 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 44g 2-(5-cloro-3-c¡ano-1-ciclobutil-6-metil-1 H— indol— 2— ¡I)— N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 44g 2-[6-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 450 2-[6-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 451 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pinmidin-5-sulfonamida, 452 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 4_3 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metox¡-1 H— indol— 2— il)— N— [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 454 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-455 N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 100 Comp Nombre 456 6-[3-c¡ano-1 ,6-di(propan-2-il)-1 H-¡ndol-2-¡l]-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(propan-2-il)-1 H— indol— 2— il]— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 4_„ 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1 H-indol-2-il]-N- [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-459 il]-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(propan-2-il)-1 H-indol- 460 2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 461 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 4g2 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 4g3 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 464 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pinmidin-5-sulfonamida, 6-(3,6-diciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- 465 difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 466 2-(3,6-diciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 467 6-(3,6-diciano-1-ciclobutil-1H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 468 6-(3,6-diciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 46g 2-(3,6-diciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-(1,3- difluoropropan-2-il)pinmidin-5-sulfonamida, 470 6-(3,6-diciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 471 2-[3-ciano-1-ciclohexN-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- 472 ¡Ij-N- SJ-l .l .l-trifluoropropan^-njpirimidin-S- sulfonamida, 473 2-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 474 2-[3-ciano-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 101 Comp Nombre 2-[3-c¡ano-6-met¡l-1-(p¡rid¡n-2-¡l)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 476 6-[3-ciano-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-(difluorometox¡)-1-(4-fluorofenil)-1 H-¡ndol- 477 2-il]-N-(1 ,3-d¡fluoropropan-2-il)pir¡midin-5-sulfonamida, 478 6-(3-c¡ano-1-c¡clobut¡l-6-met¡l-1 H-¡ndol-2-¡l)-N-(1 ,1 ,1- trifluoro-2-met¡lpropari-2-il)p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da, 6-[3-ciano-1-ciclobut¡l-6-(difluorometox¡)-1 H-¡ndol-2-il]- 479 N-( ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 480 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-5-metil-1 H-indol-2— il)— N-(1 ,1 ,1- tr¡fluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 481 6-(3-ciano-1 -c¡clobutil-6-etil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1- trifluoro-2-met¡lpropan-2-il)p¡r¡d¡n-3-sulfonamida, 482 6-(3-ciano-1 -c¡clopentil-6-fluoro-5-metil-1 H— ¡ndol— 2— il)— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 483 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-6-fluoro-5-metil-1 H— indol— 2— il)— N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 484 6-(3-ciano-1-ciclobut¡l-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- 485 [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 486 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 4g7 6-(3-ciano-1 -ciclohexil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 488 6-[6-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 489 6-[6-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 490 6-[5-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 491 6-[5-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2— il]—N— [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 492 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-5-metil-1 H— indol— 2— il)— N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 493 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-5-metil-1 H— indol— 2— il)— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 494 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 102 Comp Nombre 4g5 2-(3-ciano-1 -c¡clopentil-6-fluoro-1 H-indol-2-¡l)-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡rim¡d¡n-5-sulfonamida, 4g6 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)- 1- c¡clopropilet¡l]pir¡m¡din-5-sulfonam¡da, 2- (3-ciano-1-ciclopent¡l-6-fluoro-1H-indol-2-¡l)-N- 497 [(1S)-1-cicloprop¡let¡l]pirim¡d¡n-5-sulfonam¡da, ^ 2-[3-ciano-1-(c¡cloprop¡lmetil)-6-fluoro-1 H-indol-2-il]- N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 4gg 2-(3-ciano-1-c¡clohex¡l-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)- 1- ciclopropiletil]pinmidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobut¡l-5-metoxi-1 H— indol— 2— il)— N— [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da, 5Q^ 6-[3-ciano-6-c¡cloprop¡l-1-(piridin-2-¡l)-1 H-indol-2-il]- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 502 6— [3— ciano— 6?;iclopropil— 1— (piridin— 2— il)— 1H— indol— 2— il]— N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 10 503 6-[3-ciano-5-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 504 6-[3-ciano-5-metil-1-(piridin-2-¡l)-1 H-¡ndol-2-il]-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-c¡clobutil-5-metil-1 H— indol— 2— il)— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 506 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5-metil-1 H— indol— 2— il)— N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, _Q_ 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5-metil-1 H— indol— 2— il)— N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, ^ 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol- 508 2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pi din-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol- 509 2- il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-¡l)piridin-3-sulfonamida, 510 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5-metil-1 H— indol— 2— il)— N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡ridin-3-sulfonamida, 51 <, 6-(1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(pirimidin-2-il)-1 H-20 512 indol-2-il]-N-[(2S)- ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 513 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-metil-1 H— indol— 2— il)— — (1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 103 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclohex¡l-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-l .l .l-trifluoropropan^-illpirimidin-S-sulfonamida, 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 -ciclohexil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N- [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 -ciclohexil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohexil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3 difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)- N-[(2S)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)- N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1 H-indol-2-il]-N (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1 H— indol— 2— il]— N [(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1 -ciclohexil-5-fluoro-1 H— indol— 2— il)— N— (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pinmidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-c¡clohex¡l-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S) 1- ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2- [3-ciano-5-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1 -ciclopentil-5-fluoro-1 H— indol— 2— il)— N— [(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pinmidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 104 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(piridin-2-il)-1 H-indol- 2-¡l]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-5-(difluorometil)-1 H-indol-2-il]- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclopentil-5-(difluorometil)-1 H-indol-2-il]- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-5-(difluorometil)-1H-indol-2-il]- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-5-(difluorometil)-1 H-indol-2-il]- 538 N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2- il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2- il]-N-[(2S)-1 ,1,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H- indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, N-ter-butil-6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)- 1H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobut¡l-5-fluoro-1 H-i nd o l-2-i I )-N-[( 1 S)- 1- ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2- (3-ciano-1-ciclobutil-5-metil-1 H-i nd ol-2-i l)-N-[( 1 S)- 1- ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2- [3-ciano-5-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1H-indol-2-il)-N- 547 [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H- indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metoxi-1 H-indol-2— il)— N— (1 ,3- difluoropropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- 551 difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 105 552 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1H-indol-2- ¡l]piridin-3-sulfonam¡da, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-fen¡l-1 H— indol— 2— il]— N— [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, _54 6-[3-ciano-6-(d¡fluorometoxi)-1 -fenil-1 H-indol-2-il]-N- [(2R)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡ridin-3-sulfonam¡da, 6-(3-c¡ano-1-c¡clobutil-4,6-difluoro-5-met¡l-1 H-indol-2- 555 ¡l)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]pirid¡n-3- sulfonamida, 55ß 6-(3-ciano-1-ciclobutil-4,6-difluoro-5-met¡l-1 H-indol-2- ¡l)-N-(1 ,3-d¡fluoropropan-2-il)p¡rid¡n-3-sulfonam¡da, _„ 2-(3-ciano-1-ciclobutil-7-fluoro-6-met¡l-1 H— indol— 2— il)— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonam¡da, __g 6-(3-ciano-1-ciclopentil-4,6-difluoro-5-metil-1 H-indol- 2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-c¡ano-1-c¡clopentil-4,6-d¡fluoro-5-metil-1 H-indol- 559 2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡r¡din-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-c¡clohex¡l-5-metil- H-¡ndol-2-¡l)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-c¡ano-1-(ciclopropilmetil)-5-met¡l-1 H-¡ndol-2-¡l]-N- [(1 S)-1-ciclopropiletil]pir¡midin-5-sulfonam¡da, g62 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)- 1- ciclopropilet¡l]pirimidin-5-sulfonamida, 5g3 2-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)-1 H-¡ndol-2-il]-N- [(1 S)-1-c¡clopropiletil]pirim¡d¡n-5-sulfonam¡da, 564 6-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)-1 H-i ndo I— 2— i I]— N- [(1 S)-1-c¡clopropiletil]pir¡din-3-sulfonam¡da, 2-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (propan-2-il)p¡rimidin-5-sulfonamida, 5g6 2-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 5g7 2-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,3-d¡fluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonam¡da, 568 1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-2-(5-sulfamo¡lpiridin-2-¡l)- 1 H-indol-3-carboxam¡da, 2- (3-ciano-1-ciclobutil-5-metoxi-1 H— indol— 2— il)— N— [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metoxi-1 H-indol-2-il)-N- [(1 S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, g7<j 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metoxi-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 572 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metoxi-1 H— indol— 2— il)— — (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 106 6— [3— ciano— 1— ciclopentit— 6-(difluorometox¡)— 5— fluoro— 1 H- 573 indol— 2— il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H- 574 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-hidroxi-1 H-indol-2- il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-hidroxi-1 H-indol-2- 576 il)-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol-2- 577 il)-N-(1 , 1 , 1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutN-7-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- 578 N-(1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-7-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-579 N-(1 ,1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol- 580 2-il)-N-(1 , 1 ,1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 581 1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-2— {5-[(1 ,3-difluoropropan- 2-il)sulfamoil]piridin-2-il}-1 H-indol-3-carboxamida, 582 1— ciclobutil— 6— ciclopropil— 2— {5— [(1 ,3-difluoropropan-2- il)sulfamoil]piridin-2-il}-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-583 2-il]-N-(1 ,1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-584 N— (1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-6-metil-1-fenil-1 H-indol-2-il)-N-(1 , 1 ,1- tnfluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, _8g 2-(3-ciano-1-ciclopentil-7-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, -8_ 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1- (trifluorometil)ciclobutil]piridin-3-sulfonamida, 588 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- il]-N-[1-(trifluorometil)ciclobutil]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2- 589 il]-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 107 590 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2-difluoroet¡l)-1 H-indol-2- il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]p¡r¡din-3-sulfonamida, ggi 2-[3-ciano-1-c¡clobut¡l-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2- ¡l]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-¡l)pirim¡d¡n-5-sulfonam¡da, _g2 2-[3-ciano-1-c¡clobutil-6-(2,2-d¡fluoroetil)-1 H-indol-2- il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 593 6-[3-ciano-1-ciclopent¡l-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2 il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonam¡da, 5g4 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2 ¡l]-N-[(1S)-1-c¡cloprop¡letil]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-c¡ano-1-ciclopentil-6-(2,2-difluoroet¡l)-1 H-indol-2 595 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2 596 il]— N— (1 ,1 ,1— trifluoro— 2— metilpropan— 2— il)piridin— 3— sulfonamida, 597 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2 il]—N—[(1S)—1—ciclopropiIetil]pirimidin— 5— sulfonamida, 5g8 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2 il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2 599 il]-N-(1,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2 600 il]-N-[(2S)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- sulfonamida, g0i 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H— indol— 2— il]— N [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 602 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H— indol— 2— il]— N (1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopent¡l-5-fluoro-1 H— indol— 2— il)— N— (propan-2-il)p¡rimidin-5-sulfonamida, 604 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(1S)-1-ciclopropilet¡l]piridin-3-sulfonamida, 605 2-(3-ciano-1-ciclohexil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S) 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimid¡n-5-sulfonamida, 606 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-metil-1 H— indol— 2— il)-N-[(1 S) 1- ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, gQ7 6-(3-ciano-1 -ciclopentil— 5— metil— 1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,1 ,1—trifluoro-2-metilpropan— 2— il)piridin-3— sulfonamida, 608 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1H-indol-2-il]-N (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonam¡da, 609 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H— indol— 2— il)— N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2- [3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-fenil-1 H— indol— 2— il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 108 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-fenil-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 612 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-fenil-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 613 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-4-fluoro-5-metil-1 H-indol-2-il)- 614 N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, e-j c 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-4-fluoro-5-metil-1 H-indol-2-il)- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2-difluoroetil)-1 H- 616 indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 617 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2-difluoroetil)-1 H- indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2-difluoroetil)-1 H- 618 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2-difluoroetil)-1 H- 619 indol-2-il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5- sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2-difluoroetil)-1 H- indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(cicloprop¡lmet¡l)-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-621 indol— 2— il]— — (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5- sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-622 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- sulfonamida, 623 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1— (piridin— 2— il)— H-indol- 2-il]-N-[1-(tnfluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, N-ter-but¡l-6-[3-ciano-6-(d¡fluorometox¡)-1-fenil-1 H- indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, g2 _ 6-(3-ciano-1-ciclopentil-4-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil- -fluoro-6-metil-1 H— indol— 2— il)— 626 N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil- -fluoro-6-metil-1 H— indol— 2— il)— N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 628 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-4-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 6_(3-ciano-1 -ciclobutll-4-fluoro-e-metil-1 H-lndol-2-ll)- 629 N_[1_(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 109 6-(3-c¡ano-1 -ciclobutil— 6— ciclopropil— 5— fluoro— 1 H-indol- 630 2-¡l)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-5-fluoro-1 H-indol- 631 2-¡l)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3- sulfonamida, 632 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)- N-[(2R)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]pirid¡n-3-sulfonam¡da, _33 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-etil-5-fluoro-1 H-¡ndol-2-¡l)- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol- 634 2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]pir¡d¡n-3- sulfonamida, 6-[3-c¡ano-6-(d¡fluorometoxi)-1-(p¡rim¡d¡n-2-il)-1 H- 635 indol— 2— il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 6-[5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H- 636 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -tr¡fluoropropan-2-il]pir¡din-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1 -ciclopent¡l-6-etil-5-fluoro-1 H— indol— 2— ¡I)— N-[1-(trifluoromet¡l)cicloprop¡l]pir¡din-3-sulfonamida, 638 2-(3-ciano-1-c¡clopentil-6-et¡l-5-fluoro-1 H— indol— 2— ¡I)— N-(1 ,3-d¡fluoropropan-2-il)pir¡midin-5-sulfonamida, 639 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-etil-5-fluoro-1 H— indol— 2— ¡I)— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 640 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡r¡din-3-sulfonamida, 641 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol— 2-il)— N- [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pir¡din-3-sulfonamida, 642 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N- [1—(trifluorometil)ciclopropil]piridin— 3— sulfonamida, N-ter-butil-6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-met¡l- 1 H-indol-2-il)pirid¡n-3-sulfonamida, 644 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H— indol— 2— il)— N-[1-(trifluoromet¡l)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, g4g 6-(3-ciano-1-c¡clopent¡l-5-fluoro-6-metil-1 H— indol— 2— il)— N-(1-metilciclopropil)piridin-3-sulfonamida, g4g 6-[1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-met¡l-1 H— indol— 2— il]— N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-etil-1 H- 647 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H- 648 indol-2-il]-N-[(2R)- ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 110 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol- 649 2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1 -(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2- 650 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, N-ter-butil-6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H- indol-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6g2 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-ciclopropilpiridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol-653 2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, gg4 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol- 2- il)-N-[1-(tnfluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 656 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol- 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-(piridin-2-il)- 657 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin- 3- sulfonamida, 6-[5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H- indol-2-il]-N-(1-metilciclopropil)piridin-3-sulfonamida, 2-[5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-659 indo I— 2— i I]— — ( 1 ,3— difluoropropan— 2— il)pirimidin— 5— sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-metil-1 H-660 indol-2-il]-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-5-fluoro-1 H-indol- 661 2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-(3-cianc -1-ciclopentil-6-ciclopropil-5-fluoro-1 H-indol- 662 2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(pinmidin-2-il)-1 H- 663 indol— 2— il]— N— (1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, gg^ 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol- 2-il]-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-metil-1 H- 665 indol^-iU-N^RJ-l .l .l-trifluoropropan^-ilJpiridin-S- sulfonamida, 1 11 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol-2-666 ¡l)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobut¡l-5,7-difluoró-6-met¡l-1 H-¡ndol-2- 667 il)- -[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, -gg 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol-2- il)- -(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-5-metoxi-6-metil-1 H-indol-2-669 il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-(piridin-2-il)- 670 1 H-¡ndol-2-¡l]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡ridin- 3-sulfonamida, 671 6-[3-ciano-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)- 672 N— (1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-hidroxi-1 H- 674 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-(5-bromo-3-ciano-1 -ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2- 675 il)-N-[(2S)-1 , ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H- 676 indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 677 6-[3-ciano-6-metil-1-(pinmidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 678 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 67g 2-(3-ciano-1 -ciclohexil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 680 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-1 H— indol— 2— il)— N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-681 N-(1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)- 682 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin- 3-sulfonamida, 683 2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-1-ciclopentil-5- fluoro-6-metil-1 H-indol-3-carboxamida, 1 12 6-(5-bromo-3-ciano-1-ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-2-84 ¡l)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-85 (metilsulfanil)-l H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 86 6-[3-ciano-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-87 2-il]-N-(1 ,1 ,1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 88 6-[3-ciano-6-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, gg 6-[3-ciano-6-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(pirimidin-2-il)-1 H-90 indol-2-il]-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-hidroxi-6-metil-1 H-indol-2-91 il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-(5-bromo-3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-92 il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-hidroxi-6-metil-1 H-indol-2-93 il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metoxi-6-metil-1 H-indol-2-94 il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-95 2-N]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 96 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2- il]-N-(1-metilciclopropil)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2-difluoroetil)-5-fluoro-1 H-97 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2- 8 N]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2R)-1 ,1 ,1- 9 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 1 13 1-ciclopent¡l-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclopentil-5-fluoro-6-met¡l-2-{5-[(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-¡l)sulfamo¡l]piridin-2-¡l}-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pir¡din-2-¡l)-1 H-¡ndol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-6-et¡l-5-fluoro-1-(pirim¡din-2-¡l)-1 H-¡ndol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pir¡din-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 1-ciclohexil-5-fluoro-6-met¡l-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-¡ndol-3-carboxamida, 1-c¡clohexil-5-fluoro-6-met¡l-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]sulfamoil}pirimidin-2-¡l)-1 H-indol-3-carboxamida, 6— [5— cloro— 3— ciano— 1— (pirimidin— 2— il)— 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3-sulfonam¡da, N-{[6-(3-c¡ano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-met¡l-1 H-indol-2-il)p¡r¡d¡n-3-il]sulfon¡l}-N-[(2R)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]acetamida, N-ter-but¡l-6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-6-met¡l-1 H-indol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 -c¡clobutil-5-fluoro-6-hidrox¡-1 H-indol-2-¡l)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡rid¡n-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobut¡l-6-(difluorometox¡)-5-fluoro-1 H-indol-2-N]-N-(difluorometil)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]pirid¡n-3-sulfonamida, 6-[3-c¡ano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]pirid¡n-3-sulfonamida, 1-ciclohex¡l-5-fluoro-6-metil-2-{5-[(1 ,1 ,1-trifluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)sulfamoil]pir¡din-2-il}-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-2-(5-sulfamoilpiridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1 14 1-c¡clohexil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2R)-1 ,1 ,1-716 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 1-ciclohex¡l-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 717 il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxilato de metilo, 1-ciclopent¡l-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-(5-{[(2R)- 718 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol- 3-carboxamida, 719 N-ter-butil-6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-h¡drox¡- 1 H-indol-2-il)pirid¡n-3-sulfonamida, 720 N-ter-but¡l-6-[3-ciano-1-c¡clobut¡l-6-(difluorometox¡)-5- fluoro-1 H-indol-2-il]p¡ridin-3-sulfonam¡da, N-ter-but¡l-6-[3-ciano-1-ciclobut¡l-6-(d¡fluorometox¡)-5- 721 fluoro-1 H-indol-2-il]-N-(difluorometil)piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometox¡)-5-fluoro-1 H- 722 indol-2-il]p¡ridin-3-sulfonam¡da, _23 2-[5-(ter-butilsulfamoN)piridin-2-il]-1-ciclobutil-6- (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, 6-{3-c¡ano-5-fluoro-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1 H- 724 ¡ndol-2-il}-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡r¡din-3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-5-fluoro-6-metoxi-1 H-indol-2- 725 il)-N-[(2S)-1 , ,1-trifluoropropan-2-il]p¡r¡din-3- sulfonamida, 72g 6-(3-ciano-1-ciclobut¡l-6-etoxi-5-fluoro-1 H— indol— 2— il)— N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[1-c¡clobutil-6-(difluorometox¡)-5-fluoro-1 H-¡ndol-2-727 ¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3- sulfonamida, 728 6-(1-c¡clobut¡l-5-fluoro-6-h¡drox¡-1 H-indol-2-il)-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3-sulfonam¡da, 1-c¡clobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-{5-[(1 ,1 ,1- 729 trifluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)sulfamo¡l]p¡rid¡n-2-¡l}-1 H- indol-3-carboxam¡da, 1-ciclopent¡l-5-fluoro-6-met¡l-2-(5-{[1- 730 (tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]sulfamoil}pir¡din-2-¡l)-1 H-¡ndol-3- carboxamida, 1-ciclobutil-6-c¡clopropil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 731 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-¡l)-1 H-indol-3- carboxamida, 1-ciclobut¡l-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2R)-1 ,1 ,1- 732 trifluoropropan-2-¡l]sulfamoil}pirid¡n-2-¡l)-1 H-indol-3- carboxamida, 115 5-cloro-1-ciclobutil-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pirimidin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 5-cloro-1-ciclobutil-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1- trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 5- cloro-1-ciclobutil-6-metil-2-(5-{[(2R)-1 ,1 ,1- trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6- cloro-1-ciclobutil-5-fluoro-2-(5-[[(2S)-1 ,1 ,1- trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H-indol-3- carboxamida, 1- ciclobutil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H-indol-3- carboxamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H- indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluorobutan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-1 H- indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-{3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2- il]-1 H-indol-2-il}-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida, ácido 1-ciclohexil-5-fluoro-2-(5-([(2S)-1 ,1 ,1- trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H— indol-3— carboxilico, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(5-fluoropiridin-2-il)-6-metil-1 H- indol-2-il]-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(5-cianopiridin-2-il)-5-fluoro-6-metil-1H- indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(5-nitropiridin-2-il)-1 H- indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 5-cloro-1-ciclobutil-2-[5-(propan-2-ilsulfamoil)pirimidin- 745 2- il]-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}pirimidin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-2-[5-(propan-2- 747 ilsulfamoil)pirimidin-2-N]-1 H-indol-3-carboxamida, 1 16 5- fluoro-1-(piridin-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 748 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6- [3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran- - 749 il)-1 H-indol-2Hl]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- iljpiridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4- 750 il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1 -trifluoro-2-metilpropan-2- il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4- 751 il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida, 752 N-ter-butil-6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4- 753 il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- il]pinmidin-5-sulfonamida, 1- ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-{5-[(1 ,1 ,1-trifluoro-2-754 metilpropan-2-il)sulfamoil]piridin-2-il}-1 H-indol-3- carboxilato de metilo, 2- [5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-1-ciclopentil-5- 755 fluoro-6-metil-1 H-indol-3-carboxilato de metilo, 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 756 trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H-indol-3- carboxilato de metilo, 757 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metoxi-6-metil-1 H— indol— 2— il)— N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, ácido 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-(5-[[(2S)-1 ,1 ,1-758 trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}piridin— 2— il)—1 H— indol— 3— carboxilico, 760 6-(1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 1-ciclopentil-5-fluoro-N,6-dimetil-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1- 761 trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}piridin— 2— il)—1 H-indol-3- carboxamida, 1-ciclopentil-N-etil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 762 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-N-(propan-2-il)-2-(5- 763 {[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H- indol-3-carboxamida, 764 N— ter— butil— 6— (3— ciano— 1— ciclobutil— 6— etil— 5— fluoro— 1 H- indol— 2— il)piridin— 3— sulfonamida, 117 ácido 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-{5-[(1 ,1 ,1- 765 trifluoro— 2— metilpropan— 2— il)sulfamoil]piridin— 2— il}— 1 H- indol-3-carboxílico, 7gg ácido 2— [5— (ter— butilsulfamoil)piridin— 2— il]— 1— ciclopentil— 5— fluoro-6-metil-1 H-indol-3-carboxílico, 5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(5- 767 {[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H- indol-3-carboxamida, 5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-{5- 768 [(1 ,1 ,1-trifluoro— 2— metilpropan— 2— il)sulfamo¡l]piridin— 2— ¡I}— 1 H-indol-3-carboxamida, 5- fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(5- 769 {[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H- indol-3-carboxamida, 2— [5— (ter— butilsulfamo¡l)p¡ridin— 2— il]— 1— ciclobutil— 5— fluoro— 6- metil-1 H-indol-3-carboxilato de metilo, 1-c¡clobutil-5-fluoro-6-metil-2-(5-([(2S)-1 ,1 ,1- 771 trif I u o rop ropa— 2— i l]s u If a m o i l}p i rid i n— 2— i I )— 1 H-indol-3- carboxilato de metilo, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-(metilsulfanil)-1 H- 772 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometox¡)-4- 773 fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trif luoropropan-2- ¡l]piridin— 3— sulfonamida, 1 - ciclobutil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1- 774 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pirimidin-2-il)-1 H-indol-3- carboxilato de metilo, ácido 1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-2-(5-C[(2S)-1 ,1 ,1- 775 trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}pirimidin— 2-il)— 1 H-indol-3- carboxílico, ^7g ácido 2— [5— (ter— butilsulfamoil)p¡rid¡n— 2— il]— 1— ciclobutil— 5— fluoro-6-metil-1 H-indol-3-carboxílico, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(5-fluoropiridin-2-il)-1 H- 777 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2- 778 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-cloro-1-ciclobutil-2-[5-(propan-2-ilsulfamoil)pirimidin- 2- il]-1 H-indol-3-carboxamida, 1— ciclobutil— 2— [5— (propan— 2— ilsulfamoil)pirirnidin— 2— il]— 6— (trifluorometoxi)-1 H-indol-3-carboxamida, 782 1-ciclopentil-2-[5-(propan-2-ilsulfamoil)pirimidin-2-il]-6- (trifluorometoxi)-1 H-indol-3-carboxamida, 1 18 1-ciclopentil-5-fluoro-N,N,6-trimetil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 783 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-4-fluoro-1-(propan-2-il)- 784 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin- 3-sulfonamida, 6-[5-cloro-3-ciano-6-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol- 785 2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1— propil— 1 H- 786 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-5- 787 fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-propil-1 H- 788 indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-5- 789 fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H- 790 indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluorobutan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 791 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H- indol-2-il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida, ácido 1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 793 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxilico, 794 ácido 2— [5— (ter— butilsulfamoil)pirimidin— 2— il]— 1— ciclobutil— 5- fluoro-6-metil-1 H-indol-3-carboxilico, 7gg 2— [5— (ter-^utilsulfamoil)piridin— 2— il]— 1— ciclobutil— 5— fluoro— N,6-dimetil-1 H-indol-3-carboxamida, 796 6-(3-cianc— 1— ciclobutil— 5— hidroxi— 6— metil—1 H— indol— 2— il)— N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6- [3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-4-fluoro-1 H- 797 indol— 2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, _g8 1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-[5- (fenilsulfamoil)piridin-2-il]-1 H-indol-3-carboxamida, 799 2— [5— (ter— butilsulfamoil)piridin— 2— il]— 1— ciclopentil— 5— fluoro-N,6-dimetil-1 H-indol-3-carboxamida, 800 2— [5— (ter— butilsulfamoil)piridin— 2— il]— 1— ciclobutil— 5— fluoro— 6-metil-1 H-indol-3-carboxamida, 1 19 1- ciclobut¡l-5-fluoro-N,6-dimetil-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1-801 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 2- [5-(ter-butilsulfamoil)pirimidin-2-il]-1-ciclobutil-5- 802 fluoro-N,6-dimetil-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[5-cloro-3-ciano-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2- 803 il]-N-[(2S)-1 , 1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[5-cloro-3-ciano-1-(5-fluoropiridin-2-il)-6-metil-1 H- 804 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, gQ_ N-ter-butil-6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-hidroxi-6-metil- 1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida, 1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-806 1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol- 3- carboxamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-hidroxi-6-metil-1 H-indol-2-il)- 807 N-[(2R)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H- 808 indol-2-il]-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3- sulfonamida, 1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-(5-{[1- 809 (trifluorometil)ciclopropil]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-4- 810 metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-7-811 metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida, 812 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-5- fluoro-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, R1 _ 6-(3-ciano— 1-ciclobutil-5-fluoro-6-hidroxi-1 H-indol-2- il)-N-[1-(tr¡fluorometil)ciclopropil]p¡rid¡n-3-sulfonam¡da, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(3-fluorop¡rid¡n-2-il)-6-metil-1 H-814 indol-2-N]-N-[(2S)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(6-fluoropiridin-2-il)-6-metil-1 H-815 indol-2-il]-N-[(2S)- ,1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(4-metoxipiridin-2-il)-6-metil-1 H-816 indol-2-il]-N-[(2S)- ,1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 120 6— [3— ciano— 5— fluoro— 6— metil— 1— (pirazin— 2— il)— 1 H— indol— 2— 817 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-5-fluoro-1-(5-fluoropiridin-2-il)- 818 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin- 3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H- 819 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H- 820 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trif luoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 821 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluorobutan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H- 822 ¡ndol-2-¡I -met¡l-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida, 823 N-ter-butil-6-[3-ciano-5-fluoro-1— (pirimidin— 2— il)— H- indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 824 N-ter-butil-6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirimidin-2- il)-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 1- ciclobutil-6-(difluorometoxi)-4-fluoro-2-(5-{[(2S)- 825 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol- 3-carboxamida, 826 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-?)- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluorobutan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H- 827 indol-2-il]-5-metil-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2- ilJpiridin-3-sulfonamida, 2— [5— (ter— butilsulfamoil)piridin— 2— il]— 1— ciclobutil— 5— hidroxi— 828 6-metil-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclopentil-6-ciclopropil-5-fluoro-2-(5-[[(2R)-1 ,1 ,1- 829 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 1-ciclopentil-6-etil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 830 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-5-fluoro-1 H-indol-831 2-¡l)-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-¡l)p¡rid¡n-3- sulfonamida, 832 N-ter-butil-6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-5- fluoro-1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida, 1-ciclobutil-5-hidroxi-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 833 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 121 1-ciclopentil-5-metoxi-6-metil-2-(5-{[(2R)-1 ,1 ,1- 834 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, ácido 1 -ciclohexi l-5-f I uoro-6-met¡ I— 2— (5— ([ 1 - 835 (trifluorometil)c¡cloprop¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-¡l)-1 H-indol-3- carboxílico, diamida N-[6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil- 836 1 H-indol-2-il)piridin-3-il]-N'-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan- 2— iljsulfúrica, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H— indol— 2— il)— 837 5-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 1-ciclopentil-6-ciclopropil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 838 trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}pindin— 2— il)— 1 H-indol-3- carboxamida, 6-(difluorometoxi)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-2-(5-{[(2S)- 839 1 , 1 ,1— trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}piridin— 2— il)—1 H-indol- 3-carboxamida, 1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-4-fluoro-2-(5- 840 {[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H- indol-3-carboxamida, 1-ciclopentil-5-hidroxi-6-metil-2-(5- [(2S)-1 , ,1- 841 trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}piridin— 2— il)—1 H-indol-3- carboxamida, 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H— indol— 2— il)— 842 4-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 843 6-[3-ciano-5-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H— indol— 2— il]— N— [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(3-fluoropiridin-2-il)-5-metil-1 H-indol-2- 844 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, g45 6-[3-ciano-5-metil-1-(pirazin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 5- metil-1-(pirimidin-2-il)-2-(5-C[(2S)-1 ,1 ,1- 846 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6- [3-cia ??-5-f I uoro-1— (piridi ?-2-i l)-1 H-¡ ndol-2-i l]-4-847 metil-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]- -848 metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡ridin-3- sulfonamida, 122 6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-2-(5- [(2S)- ,1 ,1- 849 trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H-indol-3- carboxamida, 1-ciclopentil-6-ciclopropil-5-fluoro-2-{5-[(1 ,1 ,1-trifluoro- 850 2-metilpropan-2-il)sulfamoil]piridin-2-il}-1 H-indol-3- carboxamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2- 851 N]-4-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2- 852 il -metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol- 853 2-il]-4-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2- 854 ¡IM-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 8_5 N-ter-butil-6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)- 1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, ggg 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-1 H— indol— 2— il)— N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[1- 857 (tnfluorometil)ciclopropil]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 858 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etil-4-metoxi-1 H— indol— 2— il)— N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 -(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-859 il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 860 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2- il]-N-(1-metilciclopropil)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2- 861 ¡I]— N— (1— metilciclopropil)— N— (pirimidin— 2— il)piridin— 3— sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H- 862 indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-{5-[(1 ,1 ,1- 863 tnfluoro-2-metilpropan-2-il)sulfamoil]piridin-2-il}-1 H- indol-3-carboxamida, 864 6-[3-ciano-6-etil-5-f luoro-1 -(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2- il]-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 123 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(5-metilpirazin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(4-metoxipirimidin-2-il)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 -(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-5-metil-N-[(2S)- , ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- 2- metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-[6-etil-5-fluoro-3-(metilsulfonil)-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-5-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 1-ciclopentil-6-etil-5-fluoro-2-{5-[(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)sulfamoil]piridin-2-il}-1 H-indol-3-carboxamida, 1 -ciclopentil-6-etil-5-fluoro-2-(5-([1 -(trifluorometil)ciclopropil]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin- 3- sulfonamida, 5-fluoro-6-metil-1-(piridin-2-il)-2-(5-[[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 5-fluoro-6-metil-1-(pirazin-2-il)-2-(5-{[(2S)- ,1,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 5-fluoro-1-(5-fluoropiridin-2-il)-6-metil-2-(5-{[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol- 3-carboxamida, 5- fluoro-1-(6-fluoropiridin-2-il)-6-metil-2-(5-{[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6- [3-ciano-6-etil-5-fluoro-1— (pirimidin— 2— il)— 1 H-indol-2-il]— N— [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan— 2— il]piridin-3— sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 124 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1H-indol-2 il]-2-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-6-etil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, N-ter-butil-6-(3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-fenil-1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-2-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-5-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-5-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-et¡l-5-fluoro-1-(p¡r¡m¡din-2-¡l)-1H-¡ndol-2 il]-4-metil-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1H-indol-2-il]- -metil-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridazin-3-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridin-3-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirimidin-5-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[6-bromo-3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridln-3-sulfonamida, 125 6-[3-ciano-5-fluoro^-metil-1-(pirimidin-4-il)-1 H-indol- 896 2-il]-N-[(2S)-1 ,1,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(pirazin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-indol-2- 897 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(pirazin-2-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol- 898 2-il]-N-[(2S)-1 ,1,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 899 N-ter-butil-6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirazin-2-il)- 1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 900 N-ter-butil-6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(3-fluoropiridin- 2- il)-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-fluoro-5-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol- 901 2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 5-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-2-(5-([(2S)- 902 1 ,1 ,1— trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}piridin— 2— ¡I)— 1 H-indol- 3-carboxamida, 903 6-[5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 5-fluoro-6-metil-1-(5-metilpirazin-2-il)-2-(5-{[(2S)- 904 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol- 3- carboxamida, 5-fluoro-6-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-2-(5-{[(2S)- 905 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfanrioil}piridin-2-il)-1 H-indol- 3-carboxamida, 5- fluoro-1-(4-metoxipirimidin-2-il)-6-metil-2-(5-{[(2S)-906 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol- 3-carboxamida, 6- [6-acetil-3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1H-indol- 907 2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6^tenil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1H-indol- 908 2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-etil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 909 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, Q 6-(3-ciano-1 -ciclopropil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-(1-hidroxietil)-1-(pirimidin-2-il)-911 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin- 3-sulfonamida, 126 5-fluoro-6-metil-1-(piridazin-3-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 5- fluoro-6-metil-1-(piridin-3-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6- [1-(5-cloropirimidin-2-il)-3-ciano-5-fluoro-6-metil- 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(6-metilpirazin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 5- metil-1-(pirazin-2-il)-2-(5- [(2S)-1 ,1,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6- [3-ciano-6-fluoro-5-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-fluoro-5-metil-1-(pirimidin-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-6-fluoro-5-metil-1-(pirazin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(4-fluorofenil)-5-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-5-metil-1-fenil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(pirimidin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-indol- 2- il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin- 3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-1 H-indol-2-H]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 127 6-[3-ciano-5-fluoro-6-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)-1 - (pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, ácido 1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-{5- [(1 ,1 -trifluoro— 2-metilpropan-2— il)sulfamoil]piridin-2-il}— 1 H-indol-3-carboxílico, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirazin-2-il)-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(6-fluoropiridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(5-metilpiridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(4-met¡lpir¡din-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridin-4-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(1 ,3-tiazol-2-N)-1 H-indol- 2- il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin- 3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-(2-metilpropil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[6-bromo-3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)- H-indol-2-il]-N-ter-butilpiridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-[3,6-diacetil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)- 1 H-indol-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-(2-hidroxietil)- 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin- 3-sulfonamida, 6— [3— ciano— 1-(1 ,6-^ihidropirimidin— 2— il)— 6- til— 5— fluoro— 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 128 6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)-3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 H- 942 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(2-metilpirimidin-4-il)-1 H- 943 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[5-fluoro-1-(2-fluoropiridin-4-il)-6-metil-1 H-indol-2- 944 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(5-fluoropiridin-3-il)-6-metil-1 H- 945 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-f luoro-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)-1 H- 946 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-cloro-6-ciclopropil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H- 947 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metil-1 H-indol- 948 2-il]-N-[(2S)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-fluoro-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metil- 949 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin- 3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)-1 H-indol- 950 2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(pirazin-2-il)-6-(trifluorometil)-1 H-indol-2-951 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(piridin-2-il)-6-(trifluorom9til)-1 H-indol-2-952 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, g53 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2- il]-N-(ciclobutilmetil)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-f luoro-1— (piridin— 3— il)— 1 H-indol-2- 954 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(4-metoxipiridin-2-il)-1 H- 955 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2- 956 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoro(2-deuterio)propan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 129 6-[5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3-t¡azo -il)-1 H-indol-2-¡l]-N- 957 [(2S)-1 , 1 , 1-tr¡fluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonam¡da, 6-[5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-1 H-indol-2-958 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3- sulfonamida, 6-[5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3-tiazol-5-¡l)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]pir¡din-3-sulfonamida, 6-[3-c¡ano-5-fluoro-6-met¡l-1-(1 ,3-tiazol-4-¡l)-1 H-960 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]p¡ridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(5-fluoro-6-metilpir¡d¡n-2-¡l)-6- 961 met¡l-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- il]pirid¡n-3-sulfonamida, 6-[1-(6-clorop¡rid¡n-2-il)-3-c¡ano-5-fluoro-6-metil-1 H- 962 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]p¡ridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-et¡l-5-fluoro-1-(p¡rim¡d¡n-5-¡l)-1 H-indol-2- 963 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡ridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-4-il)-1 H-indol-2- 964 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]p¡r¡d¡n-3- sulfonamida, 6-[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 H- 965 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]pirid¡n-3- sulfonamida, 6-[1-(5-cloropiridin-2-il)-3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 H- 966 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]pir¡d¡n-3- sulfonamida, 6-[3-c¡ano-5-fluoro-6-(prop-2-en-1-il)-1-(pirimidin-2- 967 il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2- ¡l]p¡rid¡n-3-sulfonamida, 6-[3-cloro-5-fluoro-6-(prop-2-en-1-il)-1-(pirim¡d¡n-2- 968 il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- iljpiridin-3-sulfonamida, 6-[5-fluoro-6-(prop-2-en-1-¡l)-1-(pir¡midin-2-il)-1 H- 969 indol-2-il]-N-[(2S)- ,1 , 1 -tr if I u o ro p ropa n-2-¡ I] p i rid i n-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-(2-h¡droxietil)-1-(pirimidin-2-il)-970 1 H-indol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]piridin- 3-sulfonamida, 6-[1-(3-cloropir¡din-2-¡l)-3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 H-971 ¡ndol-2-il]-N-[(2S)- ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3- sulfonamida, 130 6-[3-cloro-5-fluoro-6-met¡l-1-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-1 H- 972 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-¡l]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-c¡ano-5-fluoro-6-met¡l-1-(1 ,3-tiazol-5-il)-1 H- 973 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1 H-indol-2- 974 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]pir¡din-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-et¡l-5-fluoro-1-(piridazin-3-il)-1 H-indol-2- 975 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pir¡din-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(5-met¡lp¡r¡mid¡n-2-¡l)-1 H- 976 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3,4-t¡ad¡azol-2-il)-1 H- 977 ¡ndol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]p¡ridin-3- sulfonamida, 6-etil-5-fluoro-1-(pir¡mid¡n-2-¡l)-2-{5-[(1 ,1 ,1-trifluoro-2- 978 metilpropan-2-¡l)sulfamo¡l]p¡rid¡n-2-il}-1 H-indol-3- carboxamida, 6-et¡l-5-fluoro-1-(pirimid¡n-2-il)-2-(5-{[1- 979 (trifluorometil)ciclopropil]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-(4-metilp¡rid¡n-2-il)-2-(5-([(2S)-1 ,1 ,1- 980 tr¡fluoropropan-2-¡l]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-(5-fluorop¡ridin-2-il)-2-(5-[[(2S)-1 ,1 ,1-981 tr¡fluoropropan-2-¡ljsulfamoil}p¡r¡d¡n-2-¡l)-1 H-indol-3- carboxamida, 6-et¡l-5-fluoro-1-(2-metilpirim¡d¡n-4-il)-2-(5-{[(2S)- 982 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-il)-1 H-indol- 3-carboxamida, 6-[1-(5-cloropiridin-3-il)-3-c¡ano-6-€til-5-fluoro-1 H- 983 ¡ndol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3- sulfonamida, 6-{3-c¡ano-5-fluoro-1-[5-(h¡droximet¡l)-1 ,3-t¡azol-2-¡l]- 984 6-metil-1 H-indol-2-il}-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- ¡l]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 985 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-1-il]- 1 ,3-tiazol-5-carboxilato de metilo, 2-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-2-(5-([(2S)-1 ,1 ,1- 986 trifluoropropan-2-¡l]sulfamoil}pir¡din-2-il)-1 H-indol-1-¡l]- 1 ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo, 131 6-[5-fluoro-6-metil-1-(tiofen-3-il)-1 H-¡ndol-2-il]-N- [(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, g88 6-[5-f I uo ro-1 -(fu ra ?-3-i I )-6-meti 1-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 989 6-[5-fluoro-6-metil-1-(tiofen-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 -(tiofen-2-il)-1 H-indol-2- 990 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(furan-3-il)-6-metil-1 H-indol-2- 991 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(tiofen-3-il)-1 H-indol-2- 992 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[1-(4-cloropiridin-2-il)-3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 H- 993 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-etil-5-fluoro-1-(pirazin-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 994 tr¡fluoropropan-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-1 H-indol-3- carboxamida 6-etil-5-fluoro-1-(6-fluoropiridin-2-il)-2-(5H [(2S)-1 ,1 ,1- 995 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 5- cloro-1-ciclobutil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 996 il]sulfamo¡l}pir¡d¡n-2-¡l)-1 H-¡ndol-3-carboxamida, 99_ 1-ciclobutil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 9g ácido 2-{5-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-2-il}-1- ciclohexil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxilico, ggg 2-[5-[(ter-b ut i I s u lf o p i I )a m i n o] p i rid i ?-2-i I]- 1 -ciclohexil-6- etil-5-fluorc— 1 H-indol-3-carboxamida, 6- [3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(3-metiltiofen-2-il)-1 H- 1000 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(4,6-difluoropiridin-2-il)-5-fluoro-6-metil- 1001 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin- 3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-2- 1002 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[1-(4-clorofenil)-3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2- 1003 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 132 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(4-metilfenil)-1 H-indol-2- 1004 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(4-metoxifen¡l)-1H-¡ndol-2- 1005 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]pir¡din-3- sulfonamida, 6-{3-ciano-6-€til-5-fluoro-1— [4— (trif luorometil)f enil]-1 H- 1006 indol-2-¡l}-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]pir¡din-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(4-cianofen¡l)-6-etil-5-fluoro-1 H-¡ndol-2- 1007 ¡l]-N-[(2S)- ,1.l-trifluoropropan^-illpiridin-S- sulfonamida, 6-[3-c¡ano-6-etil-5-fluoro-1 -(3-fluorofenil)-1 H-¡ndol-2- 1008 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡rid¡n-3- sulfonamida, 6-[3-c¡ano-6-et¡l-5-fluoro-1-(3-metilfenil)-1 H-indo!-2- 1009 ¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡r¡d¡n-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(3-metoxifenil)-1 H-¡ndol-2- 1010 ¡l]-N-[(2S)- ,1 ,1 -tr¡fluoropropan-2-il]p¡r¡d¡n-3- sulfonamida, 6— {3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-[3-(trifluorometil)fen¡l]-1 H- 1011 indol-2-ilJ-N-[(2S)-1 , 1 ,1 -trif luoropropan-2-il]pirid¡n-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(3-cianofen¡l)-6-et¡l-5-fluoro-1 H-indol-2- 1012 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-c¡ano-5-fluoro-1-(2-fluoropiridin-4-il)-6-met¡l-1 H-1013 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]pirid¡n-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(3-fluoropiridin-4-il)-6-met¡l-1 H- 1014 ¡ndol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(6-fluoropiridin-3-il)-6-metil-1H- 1015 indol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pir¡din-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(1-metil-1 H-p¡razol-4-il)- 1016 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin- 3-sulfonam¡da, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-met¡l-1-(5-metil-1 ,3-tiazol-2-¡l)- 1017 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]piridin- 3-sulfonamida, 6-[1-(3-clorofenil)-3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 H-¡ndol-2- 1018 il]-N-[(2S)- ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 133 6-etil-5-fluoro-1-(4-fluorofenil)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 1019 trif luoropropan-2-¡l]sulfamo¡l}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 1-(4-clorofenil)-6-etil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 020 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-(4-metilfenil)-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1 - 1021 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-(5-{[(2S)- 1022 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol- 3-carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-(3-fluorofenil)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 1023 trifluoropropan— 2— iljsulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H-indol-3- carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-(3-metilfenil)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 1024 trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}piridin— 2— il)—1 H-indol-3- carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-(3-metoxifenil)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 1025 tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-[3-(trifluorometil)fenil]-2-(5-{[(2S)- 1026 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol- 3-carboxamida, 1-(3-clorofenil)-6-etil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 1027 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 1028 ácido 2-{5-[(ter-butilsulfonil)amino]pirimidin-2-il}-1- ciclohexil— 6— etil— 5— fluoro— 1 H-indol-3-carboxílico, 1029 ácido 2-^2-[(ter-butilsulfonil)amino]pirimidin-5-il}-1- ciclohexil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxilico, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)- 1030 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin- 3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(5-metiltiofen-2-il)-1 H- 1031 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[1 -(5-clorotiofen-2-il)-3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 H-1032 indol— 2— il]-N-[(2S)— 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(5-cianotiofen-2-il)-5-fluoro-6-metil-1 H-1033 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-ii]piridin-3- sulfonamida, 134 6-[3-ciano-5-fluoro-6-met¡l-1-(5-sulfamo¡ltiofen-2-il)- 1034 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin- 3-sulfonamida, 6-[1-(5-acetiltiofen-2-il)-3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 H- 1035 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 1036 2^2-[(ter-butilsulfonil)amino]pirimidin-5-il}-1-ciclohexil- 6— et i I— 5— f I u o ro— 1 H-indol-3-carboxamida, 1037 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-ciclohexil-6- etil-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 -(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)- 1038 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin- 3-sulfonamida, 6-etil-5-fluoro-1-(5-metilpiridin-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 1039 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-(piridin-3-il)-2-(5-[[(2S)-1 ,1 ,1- 1040 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-4-il)-2-(5-{[(2S)- ,1 ,1- 1041 trif luoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 1-(3-cloropiridin-2-il)-6-etil-5-fluoro-2-(5-[[(2S)-1 ,1 ,1- 1042 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 1-(5-cloropiridin-2-il)-6-etil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 1043 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 1-(5-cloropiridin-3-il)-6-etil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 1044 tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-(piridin- -il)-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1 - 1045 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-(piridazin-3-il)-2-(5-([(2S)- ,1 ,1- 1046 tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-(5-metilpirimidin-2-il)-2-(5-{[(2S)-1047 1 ,1 ,1 -tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol- 3-carboxamida, 1-(4-cloropiridin-2-il)-6-etil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-1048 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 135 6-[1-(2-acetiltiofen-3-il)-3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 H- 1055 indol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-met¡l-1-(4-metiltiofen-3-¡l)-1 H- 1056 indol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡r¡d¡n-3- sulfonamida, 6-[1-(2-clorot¡ofen-3-il)-3-c¡ano-5-fluoro-6-metil-1 H- 1057 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-c¡ano-5-fluoro-6-metil-1-(5-met¡ltiofen-3-il)-1 H- 1058 ¡ndol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirid¡n-3- sulfonamida, 1059 6-[5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3-oxazol-2-il)-1 H-indol-2-il]- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pir¡din-3-sulfonamida, 1060 6-[1-(5-c¡anofuran-2-il)-5-fluoro-6-met¡l-1 H-indol-2-il]- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(3,4-difluorofen¡l)-6-etil-5-fluoro-1 H-¡ndol- 1061 2-¡l]-N-[(2S)-1.l .l-trifluoropropan^-illpiridin-S- sulfonamida, 6-[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-ciano-6-et¡l-5-fluoro-1 H- 1062 ¡ndol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]p¡rid¡n-3- sulfonamida, 1063 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-ciclohexil-6- (d¡fluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, ácido 2— {6— [(ter— butilsulfonil)amino]piridin— 3— il}— 1— 1064 ciclohexil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3- carboxílico, 1065 N-{5-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(d¡fluorometoxi)-5-fluoro- 1 H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-metilpropan-2-sulfonamida, 6-[3-ciano-1 -(3-cianofuran-2-il)-5-fluoro-6-metil-1 H- 1072 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3-oxazol-2-il)-1 H- 1073 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(4-ciano-1 ,3-oxazol-2-il)-5-fluoro-6- 1074 metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- iljpiridin— 3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(2-fluorofenil)-1 H-indol-2- 1075 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-{3-ciano-6-[(1 ,1-dideuterio)etil]-5-fluoro-1-(pirimidin-1078 2-il)-1 H-indol-2-il}-N-[(2S)-1 ,1 )1-trifluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida, 136 6-{3-ciano-6-[(1 ,1-dideuteno)etil]-5-fluoro-1-(pirimidin- 1079 2-¡l)-1 H-indol-2-il}-N-[(2S)-1 I1 ,1-trifluoro(2- deuter¡o)propan-2-¡l]p¡r¡din-3-sulfonamida, ácido 2— {6— [(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il)— 1-[(1 S)-1- 1080 ciclopropiletil]-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3- carboxílico, 2-(6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-[(1 S)-1- 1081 ciclopropiletil]-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3- carboxamida, 1082 N— (5— {3— ciano— 1— [(1S)— 1— ciclopropiletil]— 6— etil— 5— fluoro— 1 H-indol-2-il}piridin-2-il)-2-metilpropan-2-sulfonamida, 1083 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-[(1 S)-1- ciclopropiletil]-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, ácido 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]pir¡din-3-il}-1-[(1 R)- 1084 1-ciclopropiletil]-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3- carboxílico, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin— 3-il}— 1-[(1 R)-1- 1085 ciclopropiletil]-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3- carboxamida, ácido 2-{6-[(ter-butilsulfonil)am¡no -metilpiridin-3-il}-1- 1086 [(1 R)-1-ciclopropiletil]-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H- indol-3-carboxílico, 2^6-[(ter-butilsulfonil)amino]-4-metilpiridin-3-il}-1- 1087 [(1 R)-1-ciclopropiletil]-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H- indol-3-carboxamida, 1088 2^6— [(ter— butilsulfonil)amino]piridin— 3— il}— 1-ciclohexil— 6— ciclopropil- -fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, 1092 N-[6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-ciclopropil-4-fluoro-1 H- indol-2-il)piridin-3-il]-2-metilpropan-2-sulfonamida, ácido 2^6— [(ter— butilsulfonil)amino]— 2— metilpiridin— 3— ¡I}— 6— 1093 (difluorometoxi)-5-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-3- carboxílico, ácido 2^6-[(ter-butilsulfonil)amino]-2-metilpiridin-3-il}-1- 1094 [(1 R)-1-ciclopropiletil]-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H- indol-3-carboxílico, 2^6-[(ter-butilsulfonil)amino]-2-metilpiridin-3-il}-6- 1095 (difluorometoxi)-5-f luoro-1 -(propan-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 2^6-[(ter-butilsulfonil)amino]-2-metilpiridin-3-il}-1-[(1S)- 1096 1-ciclopropiletil]-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3- carboxamida, 1097 2^5— [(ter-butilsulfonil)amino]piridin— 2— il}— 1— ciclohexil— 6— ciclopropil-4-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, 137 6— [3— ciano— 6— ciclopropil— 4— fluoro— 1— (pirimidin— 2— ¡I)— 1 H— 1098 indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-ciclohexil-5- fluoro-6-(fluorometoxi)-1 H-indol-3-carboxilato de metilo, 1100 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-6-ciclopropil-5- fluoro-1-fenil- H-indol-3-carboxamida, N-[5-(3-ciano-6-ciclopropil-5-fluoro-1-fenil-1 H-indol-2- 1101 il)piridin-2-il]-2-metilpropan-2-sulfonamida, 02 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-ciclohexil-5- fluoro-6-(fluorometoxi)-1 H-indol-3-carboxamida, ácido 2- 6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-[(1 R)- 1— ciclopropiletil]— 6— etil— 5— fluoro— H— indol— 3— carboxilico, 1104 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-[(1 R)-1- ciclopropiletil]-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, * * QC 2— {6— [(ter— butilsulfonil)amino]piridin— 3— il}— 6— ciclopropil— 4— fluoro-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-3-carboxamida, 1106 2^6— [(ter— butilsulfonil)amino]piridin— 3— il}— 6— etil— 4— fluoro— 1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-(1 ,1 ,1-trideuterio)metil-1- 1107 (pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoro(2- deuterio)propan-2-il]piridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-(3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 -fenil-1 H- 1108 indol-2-il)piridin-3-sulfonamida, 1109 2— [5— (te r— b uti Is u If amo i I) p i rid ¡n— 2— il]— 6— etil— 5— f luoro-1 - fenil-1 H-indol-3-carboxamida, 1110 2— {5— [(ter— butilsulfonil)amino]plridin— 2— il}— 1— ciclobutil— 6— etil-4-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-6-etil-4-fluoro- 1— fenil— 1 H-indol-3-carboxamida, 1112 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H— indol— 2— il)— N-[(2-deuterio)propan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-cianc—1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- 1113 N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoro(2-deuterio)propan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-(1 ,1 ,1- 1114 trideuterio)metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoro(2- deuterio)propan-2-il]piridin-3-sulfonamida, ^ ^ 15 2— [5— (ter— butilsulfamoil)piridin— 2— il]— 1— ciclohexil— 5— fluoro— 6-metil-1 H-indol-3-carboxamida, 1116 2— [5— (ter— butilsulfamoil)piridin— 2— il]— 5— fluoro— 6— metil— 1— fenil-1 H-indol-3-carboxamida, N-ter-butil-6-(3-ciano-6-ciclopropil-5-fluoro-1-fenil- 1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida, 138 2^6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-ciclobutil-6- etil— 4— fluoro— H-indol-3-carboxamida o 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-6-(1 ,1 ,1- trideuterio)metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2-deuterio)propan-2- il]piridin-3-sulfonamida.
En otra modalidad de la presente invención, un compuesto de la Fórmula (I) o uno de sus ácidos libres, bases libres, sales, hidratos, solvatos, clatratos, ¡sotopólogos, racematos, enantiómeros, diastereómeros, estereoisómeros o formas polimórficas está seleccionado de: Comp Nombre _ 6-(3-cianc— 1— ciclobutil— 6— ciclopropil— 1 H-indol-2-il)-N- (propan-2-il)pirid¡n-3-sulfonamida, 31 6-[3-c¡ano-1-ciclobutil-6-(difluorometox¡)-1 H— indol— 2— il]— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-cianc— 1—ciclobutil— 6— ciclopropil— 1 H— indol— 2— ¡I)— N— 35 (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-i nd o I-2— i I )— — ( 1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]- N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-cianc— 1—ciclobutil— 6— ciclopropil— 5— fluoro— 1 H-indol-2- il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N- (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1- (trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, N-[6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2- 277 il)piridazin-3-il]etansulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 , 1 ,1- trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1— (pi ríd i n— 2— ??)— 1 H-indol-2- ¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-cianc— 1—ciclopentil— 5— fluoro— 6-metil—1 H— indol— 2— il)— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-cianc— 1 -ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H— indol— 2— il)— 408 N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 139 Comp Nombre 409 6-(3-ciano-1-ciclopent¡l-5-fluoro-6-metil-1 H— indol— 2— il)— N-[(2R)- ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirid¡n-3-sulfonam¡da, 42^ 6-(3-ciano-1-c¡clobutil-7-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(d¡f luorometox¡)-1 -(p¡rim¡din-2-il)-1 H-indol- 512 2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]pir¡d¡n-3- sulfonamida, 532 6-(3-ciano-1-ciclobut¡l-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol-2- ¡l)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]p¡ridin-3-sulfonamida, 541 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirid¡n-2-¡l)-1 H-indol-2- il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]pir¡din-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(d¡fluorometoxi)-5-fluoro-1 H- 549 ¡ndol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3- sulfonamida, 601 6-[3-c¡ano-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-¡ndol-2-il]-N- [(2S)-1 , 1 , 1-tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡r¡din-3-sulfonam¡da, 534 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pir¡mid¡n-2-¡l)-1 H-indol-2- il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-sulfonamida, 640 6-(3-c¡ano-1-c¡clobut¡l-6-etil-5-fluoro-1 H-¡ndol-2-il)-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonam¡da, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1 -(p¡rimidin-2-¡l)-1 H— indol— 2— il]— 50 N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonam¡da, 6-[3-ciano-6-(difluorometox¡)-5-fluoro-1-(pir¡din-2-il)-1 H- 657 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡ridin-3- sulfonamida, 6-[3-c¡ano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-(pir¡midin-2-il)-682 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]pir¡din-3- sulfonamida, 2-[5-(ter-butilsulfamoil)p¡ridin-2-il]-1-ciclopent¡l-5-fluoro- 683 6-met¡l-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-c¡ano-6-etil-5-fluoro-1-(p¡rim¡d¡n-2-il)-1 H-¡ndol-2- ¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡r¡din-3-sulfonamida, 1-ciclohex¡l-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2R)-1 ,1 ,1-716 tr¡fluoropropan-2-il]sulfamoil}p¡ridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-met¡l-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-749 1 H-¡ndol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]p¡ridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-4-810 metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2- ilJpiridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-820 indol— 2-il]-N-[(2S)-1 , ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 140 Comp Nombre 821 6-(3-cianc— 1 -ciclopentil-5-f luoro-6-metil-1 H— indol— 2— il)— N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluorobutan-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da, 6-etil-5-fluoro-1-(pir¡m¡d¡n-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1- 849 trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H-indol-3- carboxamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-(2-metilpropil)- 937 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3-tiazo -il)-1 H-indol- 960 2— il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-1 H- 977 indol— 2-il]-N—[(2S)—1 ,1 ,1 -trif I uo ro p ropan-2-i I] p i rid i n-3- sulfonamida, 1037 2— (6— [(ter— butilsulfonil)amino]piridin— 3— il}— 1— ciclohexil— 6— etil-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, 1064 ácido 2— {6— [(ter— butilsuffonil)amino]piridin— 3— il}—1— ciclohexil— 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxílico, 1065 N-{5-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro- 1 H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-metilpropan-2-sulfonamida, 2— (6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-[(1 R)-1- 1085 ciclopropiletil]-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3- carboxamida, 1088 2-^6— [(ter— butilsulfonil)amino]piridin— 3— il)—1— ciclohexil— 6— ciclopropil-4-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, 1092 N-[6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-ciclopropil-4-fluoro-1 H- indol-2-il)piridin-3-il]-2-metilpropan-2-sulfonamida, -\ -\QQ 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-6-ciclopropil-5- fluoro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxamida, 1110 2— {5— [(ter— butilsulfonil)amino]piridin— 2— il}—— ciclobutil— 6— eti I-4— f I u o ro— 1 H-indol-3-carboxamida o 1111 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]p¡ridin-3-il}-6-etil-4-fluoro-1- fenil-1 H-indol-3-carboxamida.
En otra modalidad de la presente invención, un compuesto de la Fórmula (I) o uno de sus ácidos libres, bases libres, sales, hidratos, solvatos, clatratos, isotopólogos, racematos, enantiómeros, diastereómeros, estereoisómeros o formas polimórficas está seleccionado de: Comp Nombre 300 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H— indol— 2— il]— N— [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 141 Comp Nombre 38_ 6-[3-ciano^-(difluorometoxi)-1-(piridin-2-il)- H-indol-2-il]- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-(3-ciancH-1-ciclopentil-5-fluor( -6-metil-1 H-indol-2-il)-N- 409 [(2R)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-512 il]-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 541 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]pir¡din-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol- 549 2-il]-N-[(2S)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 601 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, ß34 6-[3-ciano-5-fluoro^-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]- N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, g_Q 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1 -(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano^-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-682 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- 704 [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 820 6-[3-ciano-6-ciclopropil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol- 2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-849 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida, gg0 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3-tiazol-4-it)-1 H-indol-2- il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 103_ 2^6-[(ter-butilsulfonil)amino]pindin-3-il}-1-ciclohexil-6-etil-5- fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, 1064 ácido 2^6-[(ter_buti,su,foni aniino]piridin-3-il}-1-ciclohexil--6- (d¡fluorometox¡)-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxíl¡co, N-{5-[3-cianc— 1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H- 1065 indol-2-il]piridin-2-il}-2-metilpropan-2-sulfonamida, 1088 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-ciclohexil-6- ciclopropil-4-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida o 1100 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-6-ciclopropil-5- fluoro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxamida. 142 Definiciones químicas Los términos químicos utilizados con anterioridad y a lo largo de la descripción de la invención, a menos que específicamente se defina de otra manera, deben ser entendidos por un experto en la técnica por tener los siguientes significados indicados.
Tal como se usa en la presente, el término "alquilo Ci se refiere, en general, a radicales hidrocarbonados saturados que tienen de uno a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena lineal o ramificada, incluyendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. En algunas modalidades, alquilo Ci_s incluye alquilo C-i-s, alquilo Ci_4 y similares. Un radical alquilo Ci_s puede estar opcionalmente sustituido cuando está permitido por valencias disponibles.
Tal como se usa en la presente, el término "alquenilo C2-8" se refiere, en general, a radicales hidrocarbonados parcialmente insaturados que tienen de dos a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena lineal o ramificada y uno o varios enlaces dobles de carbono-carbono, incluyendo etenilo, alilo, propenilo y similares. En algunas modalidades, alquenilo C2-8 incluye alquenilo C2-6, alquenilo C2- y similares. Un radical alquenilo C2-e puede estar opcionalmente sustituido cuando está permitido por valencias disponibles.
Tal como se usa en la presente, el término "alcoxi Ci_8" se refiere, en general, a radicales hidrocarbonados saturados que tienen de uno 143 a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena lineal o ramificada de la fórmula: -O-alquilo Ci_e, incluyendo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y similares. En algunas modalidades, alcoxi Ci_8 incluye alcoxi C-i-e, alcoxi C-i_4 y similares. Un radical alcoxi Ci_s puede estar opcionalmente sustituido cuando está permitido por valencias disponibles.
Tal como se usa en la presente, el término "cicloalquilo 03-1 " se refiere, en general, a un radical hidrocarbonado monocíclico, bicíclico o policíclico saturado, incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1H— indanilo, indenilo, tetrahidro-naftalenilo y similares. En algunas modalidades, cicloalquilo C3-14 incluye cicloalquilo C3-a, cicloalquilo Cs-s, cicloalquilo C3-.10 y similares. Un radical cicloalquilo C3-.14 puede estar opcionalmente sustituido cuando está permitido por valencias disponibles.
Tal como se usa en la presente, el término "cicloalquenilo C3_14" se refiere, en general, a un radical hidrocarbonado monocíclico, bicíclico o policíclico parcialmente insaturado que tiene uno o varios enlaces dobles de carbono-carbono químicamente estables, incluyendo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo y similares. En algunas modalidades, cicloalquenilo C3-14 incluye cicloalquenilo C3-8, cicloalquenilo C5--3, cicloalquenilo C3-.-10 y similares. Un radical cicloalquenilo C3-.14 puede estar opcionalmente sustituido cuando está permitido por valencias disponibles. 144 Tal como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere, en general, a un radical de estructura anular de átomo de carbono monocíclico, bicíclico o policíclico, incluyendo fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, azulenilo, fenantrenilo y similares. Un radical arilo puede estar opcionalmente sustituido cuando está permitido por valencias disponibles.
Tal como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere, en general, a un radical de estructura anular de átomo de carbono monocíclico, bicíclico o policíclico en donde uno o varios miembros del anillo de átomo de carbono fueron reemplazados, donde esté permitido por la estabilidad estructural, con uno o varios heteroátomos, tales como un átomo de O, S o N, incluyendo furanilo, tienilo (o tiofenilo), 2H— pirrolilo, 3H— pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piranilo, tiopiranilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indol, indazolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,3-diazinilo, 1 ,2— diazinilo, 1 ,2— diazolilo, 1 ,4-diazanaftalenilo, acridinilo y similares. Un radical heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en un miembro anular del átomo de carbono o nitrógeno donde esté permitido por las valencias disponibles.
Tal como se usa en la presente, el término "heterociclilo" se refiere, en general, a un radical de estructura anular del átomo de carbono monocíclico, bicíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado en donde uno o varios miembros del anillo de átomo de carbono fueron 145 reemplazados, donde esté permitido por la estabilidad estructural, con un heteroátomo tales como un átomo de O, S o N, incluyendo oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, dihidropirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, dihidroimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, triazolinilo, triazolidinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tetrazolinilo, tetrazolidinilo, dihidro— 2H— piranilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro— tiopiranilo, dihidro— piridinilo, tetrahidro— piridinilo, hexahidro-piridinilo, dihidro-pirimidinilo, tetrahidro— pirimidinilo, dihidro— pirazinilo, tetrahidro-pirazinilo, dihidro-piridazinilo, tetrahidro-piridazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro— triazinilo, tetrahidro-triazinilo, hexahidro-triazinilo, dihidro-indol, tetrahidro-indol, dihidro— indazolilo, tetrahídro-indazolilo, dihidro-isoindolilo, tetrahidro-isoindolilo, dihidro-benzofuranilo, tetrahidro-benzofuranilo, dihidro-benzotienilo, tetrahidro-benzotienilo, dihidro-benzimidazolilo, tetrahidro-benzimidazolilo, dihidro-benzoxazolilo, tetrahidro-benzoxazolilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, benzo[1 ,4]dioxanilo, dihidro-purinilo, tetrahidro-purinilo, dihidro— quinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, dihidro-isoquinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, dihidro— quinazolinilo, tetrahidro-quinazolinilo, dihidro— quinoxalinilo, tetrahidro-quinoxalinilo y similares. Un radical heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en un miembro anular del átomo de carbono o nitrógeno donde esté permitido por las valencias disponibles. 146 Tal como se usa en la presente, el término "alquenil C2-s-alquilo C-i-e" se refiere a un radical de la fórmula: -alquil Ci_e-alquenilo C2-8.
Tal como se usa en la presente, el término "alcoxi C-i-e-alquilo C-i-a" se refiere a un radical de la fórmula: -alquil Ci_8-0-alquilo Ci_e.
Tal como se usa en la presente, el término "alcoxi Ci_a— alquil Ci_ 8-amino-alcoxi Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula:—O— alquil Ci_e-NH-alquil C-i-e-O-alquilo Ci_s u—O— alquil Ci_8-N(alquil Ci_8-0-alquilo C-i_8)2.
Tal como se usa en la presente, el término "alcoxi Ci_e-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C(0)-0-alquilo Ci_8.
Tal como se usa en la presente, el término "alcoxi Ci_e-carbonil-alquilo Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquil Ci_8-C(0)-0-alquilo Ci_8.
Tal como se usa en la presente, el término "alcoxi Ci_s-carbonil-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C(0)-0-alquilo Ci_e.
Tal como se usa en la presente, el término "alquil Ci_8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo C-?-ß o -N(alquilo Ci_e)2.
Tal como se usa en la presente, el término "alquil Ci_8-amino-alcoxi Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula:—O— alquil Ci-e-NH-alquilo Ci_e o -alquil Ci_e-N(alquilo Ci_e)2.
Tal como se usa en la presente, el término "alquil Ci_8-amino-alquilo Ci_e" se refiere a un radical de la fórmula: -alquil C^-NH-alquilo Ci_e o -alquil Ci_a-N(alquilo Ci_s)2. 147 Tal como se usa en la presente, el término "alquil C-i-e-amino-alquil Ci_8-amino-alcox¡ Ci_e" se refiere a un radical de la fórmula:—O— alquil Ci_8-NH-alquil Ci-e-NH-alquilo Ci_8 u —O— alquil d-e-Níalquil Ci-e-NH-alquilo Ci_8)2- Tal como se usa en la presente, el término "alquil Ci_8-am¡no-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C(0)-NH-alqu¡lo Ci_e o -C(0)-N(alquilo Ci_8)2.
Tal como se usa en la presente, el término "alquil Ci_8-amino-carbonil-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C(0)-NH-alquilo Ci_8 o -NH-C(0)-N(alqu¡lo Ci_e)2.
Tal como se usa en la presente, el término "alquil Ci_e-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C(0)-alquilo Ci_e.
Tal como se usa en la presente, el término "alquil Ci_e-carboniloxi" se refiere a un radical de la fórmula: -0-C(0)-alqu¡lo Ci_e.
Tal como se usa en la presente, el término "alquil Ci_s-carboniloxi-alcoxi Ci_e" se refiere a un radical de la fórmula:—O— alquil Ci_s-0-C(0)-alquilo Ci_e.
Tal como se usa en la presente, el término "alquil Ci_e-carboniloxi-alquilo C-iV se refiere a un radical de la fórmula: -alquil C^-O-C(0)-alquilo Ci_e.
Tal como se usa en la presente, el término "alquil Ci_e— sulfinilo" se refiere a un radical de la fórmula: -SO-alquilo Ci_e. 148 Tal como se usa en la presente, el término "alquil Ci_e-sulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -S02-alquilo C-i-e.
Tal como se usa en la presente, el término "amino-sulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -SO2-NH2.
Tal como se usa en la presente, el término "alquil Ci_e— sulfonil— amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-S02-alquilo Ci_s.
Tal como se usa en la presente, el término "alquil C^-tio" se refiere a un radical de la fórmula: -S-alquilo Ci_e.
Tal como se usa en la presente, el término "alquinil C2-8-alquilo Ci-e" se refiere a un radical de la fórmula: -alquil Ci_8— alquinilo C2-8.
Tal como se usa en la presente, el término "amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH2.
Tal como se usa en la presente, el término "amino-alcoxi C-i-e" se refiere a un radical de la fórmula:—O— alquil Ci_e-NH2.
Tal como se usa en la presente, el término "amino-alquilo Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquil Ci-e-Nh^.
Tal como se usa en la presente, el término "amino-alquil Ci_e-amino-alcoxi C-i-e" se refiere a un radical de la fórmula:—O— alquil Ci_e-NH-alquil C1-8-NH2 u—O— alquil Ci_8-N(alquil Ci_8-NH2)2.
Tal como se usa en la presente, el término "amino-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C(0)-NH2.
Tal como se usa en la presente, el término "amino-carbonil-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C(0)-NH2. 149 Tal como se usa en la presente, el término "aril-alcoxi C-i-e" se refiere a un radical de la fórmula:—O— alquil Ci_8-arilo.
Tal como se usa en la presente, el término "aril— alquilo C-i se refiere a un radical de la fórmula: -alquil Ci_8-arilo.
Tal como se usa en la presente, el término "aril-carbonil-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C(0)-arilo.
Tal como se usa en la presente, el término "ariloxi" se refiere a un radical de la fórmula: -O-arilo.
Tal como se usa en la presente, el término "carboxilo" se refiere a un radical de la fórmula: -COOH, -C(0)OH o -C02H.
Tal como se usa en la presente, el término "carboxil-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-COOH, -NH-C(0)OH o -NH-C02H.
Tal como se usa en la presente, el término "ciano-alquilo C-i-e" se refiere a un radical de la fórmula: -alquil Ci_8-CN.
Tal como se usa en la presente, el término "1-ciano-etilo" se refiere a un radical de la fórmula: -CH(CN)-CH3.
Tal como se usa en la presente, el término "cicloalquil C3_i4-alcoxi Ci_e" se refiere a un radical de la fórmula:—O— alquil d-a— cicloalquilo Tal como se usa en la presente, el término "cicloalquil C3_i4-alquilo Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquil Ci-e-cicloalquilo C3_ 14· 150 Tal como se usa en la presente, el término "cicloalquil C3_i4-ox¡" se refiere a un radical de la fórmula: -O-cicloalquilo C3-14.
Tal como se usa en la presente, el término "1—ciclopropil— etilo" se refiere a un radical de la fórmula: -CH(ciclopropil)-CH3.
Tal como se usa en la presente, el término "ciclopropil-metilo" se refiere a un radical de la fórmula: -Ch^-ciclopropilo.
Tal como se usa en la presente, el término "formilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C(0)-H Tal como se usa en la presente, el término "halo" o "halógeno" se refiere, en general, a un radical de átomo de halógeno, incluyendo flúor, cloro, bromo y yodo.
Tal como se usa en la presente, el término "halo-alquenilo C2-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquenil C2-8-halo, en donde el alquenilo C2-8 puede estar parcial o completamente sustituido donde esté permitido por las valencias disponibles con uno o varios átomos de halógeno, incluyendo fluoroetenilo, difluoroetenilo o difluoroalilo y similares. En algunas modalidades, el difluoroetenilo incluye 2,2-difluorovinilo o 1 ,2-difluorovinilo y similares; el difluoroalilo incluye 1,1 -difluoroalilo y similares. En algunas modalidades, el halo-alquenilo C2-8 incluye halo-alquenilo C2-6, halo-alquenilo C2-4 y similares.
Tal como se usa en la presente, el término "halo-alcoxi C-i-s" se refiere a un radical de la fórmula:—O— alquil Ci_8-halo, en donde el alquilo Ci_e puede estar parcial o completamente sustituido donde esté permitido por las 151 valencias disponibles con uno o varios átomos de halógeno, incluyendo fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi o trifluoroetoxi y similares. En algunas modalidades, el difluoroetoxi incluye 2,2— difluoroetoxi, 1 ,2-difluoroetoxi o 1 ,1-difluoroetoxi y similares. En algunas modalidades, halo-alcoxi Ci_e incluye halo-alcoxi Ci_6, halo-alcoxi Ci_4 y similares.
Tal como se usa en la presente, el término "halo-alquilo Ci_e" se refiere a un radical de la fórmula: -alquil C-i_s-halo, en donde el alquilo Ci_e puede estar parcial o completamente sustituido donde esté permitido por las valencias disponibles con uno o varios átomos de halógeno, incluyendo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, fluoroisopropilo, difluoroisopropilo, trifluoroisopropilo, fluoro-ter-butilo, difluoro-ter-butilo, trifluoro-ter-butilo y similares. En algunas modalidades, el difluoroetilo incluye 2,2— difluoroetilo, 1 ,2— difluoroetilo o 1 ,1— difluoroetilo y similares; difluoroisopropil incluye 1 ,3-difluoropropan-2-ilo y similares; el trifluoroisopropilo incluye 1 ,1 ,1— trifluoropropan— 2— ilo y similares; el trifluoro-ter-butil incluye 1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo y similares. En algunas modalidades, el halo-alquilo Ci_e incluye hale— alquilo Ci_6, halo-alquilo Ci_4 y similares.
Tal como se usa en la presente, el término "heteroaril-alcoxi Ci_ B" se refiere a un radical de la fórmula:—O— alquil Ci_8-heteroarilo.
Tal como se usa en la presente, el término "heteroaril-alquilo C-i_ 8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquil Ci_8-heteroarilo. 152 Tal como se usa en la presente, el término "heteroariloxi" se refiere a un radical de la fórmula: -O-heteroarilo.
Tal como se usa en la presente, el término "heterociclil-alcoxi d_8" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquil Ci_8-heterociclilo.
Tal como se usa en la presente, el término "heterociclil-alquilo Ci_e" se refiere a un radical de la fórmula: -alquil Ci_8-heterociclilo.
Tal como se usa en la presente, el término "heterociclil-carboniloxi" se refiere a un radical de la fórmula: -0-C(0)-heterociclilo.
Tal como se usa en la presente, el término "heterocicliloxi" se refiere a un radical de la fórmula: -O-heterociclilo.
Tal como se usa en la presente, el término "hidroxi— alquilo Ci_e" se refiere a un radical de la fórmula: -alquil C-i-s-OH, en donde el alquilo Ci_8 puede estar parcial o completamente sustituido donde esté permitido por las valencias disponibles con uno o varios radicales hidroxi.
Tal como se usa en la presente, el término "sustituyente" significa variables posicionales en los átomos de una molécula de núcleo que están sustituidos en una posición atómica designada, reemplazando uno o varios hidrógenos en el átomo designado, siempre que la valencia normal del átomo designado no se exceda y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables están permitidas sólo si estas combinaciones dan como resultado compuestos estables. También se ha de notar que se asume que cualquier carbono así como heteroátomo con valencias que parecen no estar satisfechas tal como 153 se describen o muestran en la presente tienen una cantidad suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias descritas o mostradas.
A los fines de esta invención, cuando uno o varias variables de sustituyentes para un compuesto de la Fórmula (I) comprenden funcionalidades incorporadas en un compuesto de la Fórmula (I), cada funcionalidad que aparecen en cualquier ubicación dentro del compuesto revelado se puede seleccionar de modo independiente y como apropiada, independiente y/o opcionalmente sustituido.
Tal como se usa en la presente, las expresiones "seleccionado de modo independiente" o "cada uno seleccionado" se refiere a variables funcionales en una lista de sustituyentes que se puede producir más de una vez en la estructura de la Fórmula (I) o de la fórmula (la), el patrón de sustitución en cada aparición es independientemente del patrón en cualquier otra aparición. Además, se entiende que el uso de una variable de sustituyeme genérica en cualquier fórmula o estructura para un compuesto de la presente invención incluye el reemplazo del sustituyente genérico con especies de sustituyentes que están incluidas dentro del género particular, por ejemplo, el arilo puede estar reemplazado por fenilo o naftalenilo y similares y el compuesto resultante ha de ser incluido dentro del alcance de los compuestos representativos de la presente invención.
Tal como se usa en la presente, la expresión "cada instancia de" cuando se usa en una frase como "...arilo, aril— alquilo Ci_e, heterociclilo y heterociclil-alquilo C-i-e, en donde cada instancia de arilo y heterociclilo está 154 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes..." incluye una sustitución independiente opcional en cada uno de los anillos arilo y heterociclilo y en las porciones de arilo y heterociclilo de aril— alquilo C-i-e y heterociclil-alquilo Ci_e.
Tal como se usa en la presente, la expresión "opcionalmente sustituido" significa una sustitución opcional con las variables de sustituyentes, grupos, radicales o restos especificadas.
Tal como se usa en la presente, las expresiones "compuesto estable o "estructura estable" significa un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir un aislamiento a un grado útil de pureza a partir de la mezcla de reacción y sus formulaciones en un agente terapéutico eficaz.
Los nombres de los compuestos usados en la presente se obtuvieron usando ACD Labs Index Ñame software Versión 10.0, suministrado por ACD Labs; y/o se suministraron usando Autonom function de ChemDraw Ultra 10.0.4, provisto por CambridgeSoft. Cuando el nombre del compuesto revelado en la presente entra en conflicto con la estructura representada, la estructura mostrada prevalecerá al uso del nombre para definir el compuesto pretendido.
Formas del compuesto Tal como se usa en la presente, el término "forma" implica un compuesto de la Fórmula (I) o de la fórmula (la) aislado para usar, seleccionado de un ácido libre, base libre, sal, hidrato, solvato, clatrato, 155 isotopólogo, racemato, enantiómero, diastereómero, estereoisómero, polimorfo o forma tautomérica de él.
Tal como se usa en la presente, el término "aislado" implica el estado físico de un compuesto de la Fórmula (I) o de la fórmula (la) después de ser aislado y/o purificado a partir de un proceso de síntesis (por ejemplo, de una mezcla de reacción) o fuente natural o combinaciones de ellos de acuerdo con un proceso o procesos de aislamiento o purificación descritos en la presente o que son bien conocidos por el experto en la técnica (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares) en una pureza suficiente para ser caracterizable por técnicas analíticas estándar descritas en la presente o bien conocidas por el experto en la técnica.
Tal como se usa en la presente, el término "protegido" implica que un grupo funcional en un compuesto de la Fórmula (I) está en una forma modificada para excluir reacciones colaterales en un sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores apropiados serán reconocidos por los expertos en la técnica, así como por referencia a manuales estándar tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Las prodrogas y solvatos de los compuestos de la invención también están contemplados en la presente.
Tal como se usa en la presente, el término "prodroga" implica una forma de un presente compuesto (por ejemplo, un precursor farmacológico) que se transforma in vivo para obtener un compuesto activo de 156 la Fórmula (I) o una de sus formas. La transformación se puede producir por medio de diversos mecanismos (por ejemplo, por procesos químicos metabólicos y/o no metabólicos), tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis y/o metabolismo en sangre, hígado y/u otros órganos y tejidos. Se provee una discusión sobre el uso de prodrogas en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
En un ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas contiene un grupo funcional ácido carboxílico, una prodroga puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo funcional tales como alquilo y similares. En otro ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas contiene un grupo funcional alcohol, una prodroga se puede formar por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo funcional tales como alquilo o carboniloxi y similares. En otro ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas contiene un grupo funcional amina, una prodroga se puede formar por el reemplazo de uno o varios átomos de hidrógeno de amina con un grupo funcional tales como alquilo o carbonilo sustituido.
Uno o varios compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares y se 157 pretende que la invención comprenda las formas tanto solvatadas como no solvatadas.
Tal como se usa en la presente, el término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o varias moléculas de solventes. Esta asociación física incluye la modificación de los grados del enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o varias moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. Tal como se usa en la presente, "solvato" comprende los solvatos tanto de fase en solución como aislables. Los ejemplos no limitativos de los solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos y similares.
Uno o varios compuestos de la invención se pueden convertir opcionalmente en un solvato. La preparación de solvatos se conoce en general. Se describió la preparación de los solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo así como a partir de agua (ver M. Caira et al, J. Pharmaceutical ScL, 93(3), 601-611 (2004)). También se describieron similares preparaciones de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares (ver E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)). Un proceso no limitativo típico incluye la disolución de un compuesto en una cantidad deseada del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de ellos) a una temperatura superior a la ambiente y enfriamiento de la solución a una velocidad suficiente como para formar cristales que luego se aislan por medio de métodos 158 estándar. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo, espectroscopia infrarroja, muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).
Tal como se usa en la presente, el término "hidrato" implica un solvato en donde la molécula de solvente es agua.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de la Fórmula (I) en la presente incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", tal como se emplea en la presente, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de la Fórmula (I) contiene tanto un resto básico como, pero sin limitación, una piridina o imidazol, como un resto ácido como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y están incluidas dentro del término "sal(es)" tal como se usa en la presente.
Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), a pesar de que también son de utilidad otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula (I) se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (I) con una cantidad de ácido o de base, como una cantidad equivalente, en un medio como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. 159 Las sales por adición de ácidos de ejemplo incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfates, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos), y similares.
Además, los ácidos que se consideran en general apropiados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables a partir de compuestos farmacéuticos básicos se tratan, por ejemplo, en P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su página web). Estas descripciones se incorporan en la presente por referencia.
Las sales básicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, de litio y de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesiuo, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, 160 cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas estas sales ácidas y sales básicas son sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas son consideradas equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos a los fines de la invención.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: ésteres de ácido carboxílico, ésteres de sulfonato, ésteres de fosfonato de ésteres de aminoácidos y ésteres de mono-, di- o trifosfato.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, ésteres y prodrogas también pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas estas formas tautoméricas están contempladas en la presente como parte de la presente invención.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales y, en consecuencia, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la Fórmula (I) así como sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden incluir uno o varios centros quirales y como tales pueden existir como mezclas racémicas (R/S) o 161 como enantiómeros y diastereómeros sustancialmente puros. Los compuestos también pueden existir como enantiómeros (R) o (S) sustancialmente puros (cuando está presente un centro quiral). En una modalidad, los compuestos de la invención son isómeros (S) y pueden existir como composiciones enantioméricamente puras que comprenden sustancialmente sólo el isómero (S). En otra modalidad, los compuestos de la invención son isómeros (R) y pueden existir como composiciones enantioméricamente puras que comprenden sustancialmente sólo el isómero (R). Tal como reconocerá el experto en la técnica, cuando más de un centro quiral está presente, los compuestos de la invención también pueden existir como un isómero (R,R), (R,S), (S,R) o (S,S), tal como se define por las recomendaciones de nomenclatura IUPAC.
Tal como se usa en la presente, la expresión "sustancialmente puro" se refiere a compuestos que consisten sustancialmente en un isómero individual en una cantidad superior o igual al 90%, en una cantidad superior o igual al 92%, en una cantidad superior o igual al 95%, en una cantidad superior o igual al 98%, en una cantidad superior o igual al 99% o una cantidad igual al 100% del isómero individual.
En un aspecto de la invención, un compuesto de la Fórmula (I) es un enantiómero (S) sustancialmente puro presente en una cantidad superior o igual al 90%, en una cantidad superior o igual al 92%, en una cantidad superior o igual al 95%, en una cantidad superior o igual al 98%, en una cantidad superior o igual al 99% o una cantidad igual al 100%. 162 En un aspecto de la invención, un compuesto de la Fórmula (I) es un enantiómero (R) sustancialmente puro presente en una cantidad superior o igual al 90%, en una cantidad superior o igual al 92%, en una cantidad superior o igual al 95%, en una cantidad superior o igual al 98%, en una cantidad superior o igual al 99% o una cantidad igual al 100%.
Tal como se usa en la presente, un "racemato" es cualquier mezcla de formas isoméricas que no son "enantioméricamente puras", incluyendo mezclas tales como, sin limitación, en una relación de aproximadamente 50/50, de aproximadamente 60/40, de aproximadamente 70/30 o de aproximadamente 80/20.
Además, la presente invención comprende todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la Fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, las formas tanto cis como trans, así como las mezclas, están comprendidas dentro del alcance de la invención. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas por medio de métodos conocidos por los expertos en la técnica tales como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización por fraccionamiento. Los enantiomeros se pueden separar usando columna de HPLC quiral u otros métodos de cromatografía conocidos por los expertos en la técnica. Los enantiomeros también se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tales como un 163 alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiomeros puros. Además, algunos de los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y son considerados como parte de esta invención.
También es posible que los compuestos de la Fórmula (I) puedan existir en diferentes formas tautoméricas y todas esas formas están comprendidas dentro del alcance de la invención. Además, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos están incluidas en la invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, ésteres y prodrogas de los compuestos así como las sales, solvatos y ésteres de las prodrogas), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, están contemplados dentro del alcance de esta invención, porque son isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4— piridilo y 3-piridilo). Por ejemplo, si un compuesto de la Fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, tanto las formas cis como trans, así como sus mezclas, están comprendidas dentro del alcance de la invención. Además, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos 164 están incluidas en la invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros o pueden estar presentes en una mezcla racémica, tal como se describió más arriba.
El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "prodroga" y similares, se pretende usar de manera equivalente a la sal, solvato, éster y prodroga de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos, isotopólogos o prodrogas de los presentes compuestos.
El término "isotopólogo" se refiere a compuestos isotópicamente enriquecidos de la presente invención que son idénticos a los mencionados en la presente, pero de hecho uno o varios átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente hallado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isotótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como H2, H3, C13, C14, N15, O18, O17, P31, P32, S35, F18, Cl35 y Cl36, respectivamente, cada uno de los cuales también está dentro del alcance de esta invención.
Ciertos compuestos isotópicamente enriquecidos de la presente invención (por ejemplo, los rotulados con H3 y C14) son de utilidad en los ensayos de distribución de compuestos y/o tejidos de sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, H3) y carbono-14 (es decir, C14) se prefieren en particular 165 por la facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, H2) puede lograr ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor vida media in vivo o menor cantidad de requerimientos posológicos) y, así, se pueden preferir en ciertas circunstancias. Los compuestos de la Fórmula (I) isotópicamente enriquecidos se pueden preparar, en general, de acuerdo con los procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o en los ejemplos de la presente, sustituyendo un reactivo apropiado isotópicamente enriquecido por un reactivo no isotópicamente enriquecido.
Cuando los compuestos están enriquecidos con deuterio, la relación deuterio a hidrógeno en las áreas deuteradas de las moléculas excede sustancialmente la relación deuterio a hidrógeno natural. Wikipedia (http://en.wikipedia.org/wiki/Deuterium) sugiere que el deuterio tiene una abundancia natural en los océanos de la Tierra de aproximadamente un átomo en 6500 de hidrógeno (-154 PPM). Así, el deuterio representa aproximadamente el 0.015% (sobre una base en peso, 0.030%) de todo el hidrógeno natural en los océanos de la Tierra. Sin embargo, otras fuentes sugieren una abundancia mucho mayor de, por ejemplo, 6-10-4 (6 átomos en 10,000 ó 0.06% de base atómica).
Las formas cristalinas y amorfas polimórficas de los compuestos de la Fórmula (I) y de las sales, solvatos, ésteres y prodrogas de los 166 compuestos de la Fórmula (I) también están incluidas en la presente invención.
Uso de la invención La presente invención se refiere a compuestos de utilidad para el tratamiento o la mejora de una infección viral por modulación de la replicación viral. De acuerdo con la presente invención, se identificaron los compuestos que modulan la replicación del virus HCV y se proveen los métodos de uso de estos compuestos para tratar o mejorar la infección de HCV o trastornos o síntomas asociados con ella.
Una modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar una infección viral en un sujeto que lo necesita que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas al sujeto.
Una modalidad de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas en la preparación de un medicamento para tratar una infección viral en un sujeto que lo necesita que comprende la administración de una cantidad efectiva del medicamento al sujeto.
Una modalidad de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas en la preparación de un kit farmacéutico que comprende el compuesto de la Fórmula (I) o una de sus 167 formas e instrucciones para administrar el compuesto para tratar una infección viral en un sujeto que lo necesita.
Para cada una de tales modalidades para tratar una infección viral en un sujeto que lo necesita, el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas también incluye un uso del compuesto de la fórmula (la) o una de sus formas.
Otra modalidad de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula (I) o de la fórmula (la) o una de sus formas para tratar una infección viral inhibiendo la replicación viral.
Una modalidad de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o de la fórmula (la) o una de sus formas para tratar o mejorar la infección por HCV o trastornos o síntomas asociados con ello por inhibición de la replicación del virus de hepatitis C.
Una modalidad de la presente invención incluye un método para tratar o mejorar la infección por HCV o trastornos o síntomas asociados con ello en un sujeto que lo necesita que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas al sujeto.
Una modalidad de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas en la preparación de un medicamento para tratar o mejorar la infección por HCV o trastornos o síntomas asociados con ello en un sujeto que lo necesita que comprende la administración de una cantidad efectiva del medicamento al sujeto. 168 Una modalidad de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas en la preparación de un kit farmacéutico que comprende el compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas e instrucciones para administrar el compuesto para tratar o mejorar la infección por HCV o trastornos o síntomas asociados con ello en un sujeto que lo necesita.
Para cada una de tales modalidades para tratar o mejorar la infección por HCV o trastornos o síntomas asociados con ello en un sujeto que lo necesita, el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas también incluye un uso del compuesto de la fórmula (la) o una de sus formas.
En un aspecto, para cada una de tales modalidades, el sujeto es tratamiento naif. En otro aspecto, para cada una de tales modalidades, el sujeto no es tratamiento naif.
Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento" se refiere a: (i) prevenir una enfermedad, trastorno o condición de que ocurra en un sujeto que puede tener predisposición a la enfermedad, trastorno y/o condición, pero que aún no fue diagnosticada; (ii) inhibición de una enfermedad, trastorno o condición, es decir, detención de su desarrollo; y/o (iii) alivio de una enfermedad, trastorno o condición, es decir, causa regresión de la enfermedad, trastorno y/o condición.
Tal como se usa en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal o cualquier organismo vivo que tiene sensación y el poder del movimiento voluntario y que requiere para su existencia de oxígeno y comida 169 orgánica. Los ejemplos no limitativos incluyen miembros de las especies humana, equina, porcina, bovina, murina, canina y felina. En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero o un animal vertebrado de sangre caliente. En otras modalidades, el sujeto es un humano. Tal como se usa en la presente, el término "paciente" se puede usar indistintamente con "sujeto" y "humano".
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar una infección viral por medio de un virus de tipo salvaje o un virus que es resistente a un agente antiviral actualmente disponible, en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas.
Los ejemplos no limitativos de infecciones virales incluidas dentro del alcance de la invención incluyen infecciones virales que resultan de virus del género picornavirus (tales como poliovirus, virus de hepatitis A, coxsackievirus y rhinovirus), virus del género coronaviridae (tales como síndrome respiratorio agudo severo (SARS)), virus del género arbovirus, virus del género flavivirus (tales como virus de hepatitis C, fiebre amarilla, dengue y virus del Nilo Occidental), herpesvirus (tales como virus herpes simplex y herpesvirus asociado con el sarcoma de Kaposi y otros virus con un modo similar de replicación), un virus de inmunodeficiencia humana (HIV) o un virus de leucemia humana (HTLV).
Tal como se usa en la presente, las expresiones "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" implican una cantidad de 170 compuesto de la Fórmula (I) o una forma, composición o medicamento efectivo para inhibir las enfermedades antes indicadas y, así, para producir el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado en un sujeto que lo necesita.
En general, la cantidad efectiva estará en un rango de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día o de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día o de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg/kg/día o de aproximadamente 1.0 mg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día, en una dosis individual, dividida o continua para un paciente o sujeto que tiene un peso en un rango de entre aproximadamente 40 a aproximadamente 200 kg (dosis que se puede ajustar para pacientes o sujetos por sobre o por debajo de este rango, en particular niños de menos de 40 kg). Se espera que el sujeto adulto típico tenga un peso medio en un rango de entre aproximadamente 70 y aproximadamente 100 kg.
La dosis administrada para lograr una concentración plasmática objeto efectiva también se puede administrar en base al peso del sujeto o paciente. Las dosis administradas sobre una base en peso puede estar en el rango de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día o de aproximadamente 0.015 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día o de aproximadamente 0.02 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día o de aproximadamente 0.025 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día o de aproximadamente 0.03 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, en donde 171 dicha cantidad se administra por vía oral una vez (una vez en aproximadamente un período de 24 horas), dos veces (una vez en aproximadamente un período de 12 horas) o tres veces (una vez en aproximadamente un periodo de 8 horas) diariamente de acuerdo con el peso del sujeto.
En otra modalidad, cuando las dosis diarias se ajustan en base al peso del sujeto o del paciente, los compuestos de la invención se pueden formular para suministro a aproximadamente 0.02, 0.025, 0.03, 0.05, 0.06, 0.075, 0.08, 0.09, 0.10, 0.20, 0.25, 0.30, 0.50, 0.60, 0.75, 0.80, 0.90, 1.0, 1.10, 1.20, 1.25, 1.50, 1.75, 2.0, 5.0, 10, 20 ó 50 mg/kg/día. Las dosis diarias ajustadas en base al peso del sujeto o del paciente se pueden administrar como una dosis individual, dividida o continua. En modalidades donde una dosis del compuesto se administra más de una vez por día, se puede administrar dos, tres o más veces por día.
Dentro del alcance de la presente invención, la "cantidad efectiva" de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas para usar en la preparación de un medicamento, la preparación de un kit farmacéutico o en un método para tratar o mejorar la infección por HCV o trastornos o síntomas asociados con ello en un sujeto que lo necesita, incluye una cantidad en un rango de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 3500 mg administrada una vez por día; 10.0 mg a aproximadamente 600 mg administrada una vez por día; 0.5 mg a aproximadamente 2000 mg administrada dos veces por día; 172 o una cantidad en un rango de aproximadamente 5.0 mg a aproximadamente 300 mg administrada dos veces por día.
Por ejemplo, la cantidad efectiva puede ser la cantidad requerida para tratar una infección de HCV o la cantidad requerida para inhibir la replicación o infectividad viral, en un sujeto o, más específicamente, en un ser humano. En algunas instancias, el efecto deseado se puede determinar analizando (1) la presencia de ARN de HCV; (2) la presencia de anticuerpos anti-HCV; (3) el nivel de alanina aminotransferasa sérica (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) (ALT y AST son elevados en pacientes con infección crónica por HCV); (4) daño hepatocelular resultante de una infección por HCV, incluyendo esteatosis, fibrosis y cirrosis; (5) carcinoma hepatocelular como resultado de infección crónica por HCV; y (6) secuelas extrahepáticas (los ejemplos no limitativos incluyen pruritis, encefalopatías, trastornos mentales tales como ansiedad o depresión) de infección por HCV u otros virus. La cantidad efectiva para un sujeto dependerá de diversos factores, incluyendo el peso corporal, la estatura y la salud del sujeto, las cantidades efectivas para un paciente dado se pueden determinar por medio de experimentación de rutina que está dentro de los conocimientos y el juicio del médico.
Para cualquier compuesto, la cantidad efectiva se puede estimar inicialmente ya sea en ensayos de cultivos celulares o en modelos animales relevantes, tales como un modelo de ratón, chimpancé, marmoseta o mono tití. Los modelos animales relevantes también se pueden usar para determinar el rango de concentración y la ruta de administración apropiados. Esta 173 información luego se puede usar para determinar dosis y rutas de administración útiles en seres humanos. La eficacia terapéutica y la toxicidad se pueden determinar por medio de procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) y LD50 (la dosis letal en el 50% de la población). La relación de la dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación LD50/ED50. En algunas modalidades, la cantidad efectiva es una para lograr un gran índice terapéutico. En otras modalidades, la dosis está dentro de un rango de concentraciones de circulación que incluyen ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este rango según la forma de dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la ruta de administración.
Más específicamente, las relaciones de concentración-efecto biológico observadas con respecto a un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas indican una concentración plasmática blanco que va de aproximadamente 0.001 pg/mL a aproximadamente 50 pg/mL, de aproximadamente 0.01 pg/mL a aproximadamente 20 pg/mL, de aproximadamente 0.05 pg/mL a aproximadamente 10 pg/mL o de aproximadamente 0.1 pg/mL a aproximadamente 5 pg/mL. Para lograr estas concentraciones en plasma, los compuestos de la invención se pueden administrar en dosis que varían de 0.1 pg a 100,000 mg, según la ruta de administración en dosis individuales, divididas o continuas para un paciente 174 que pesa entre aproximadamente 40 y aproximadamente 100 kg (dosis que se puede ajustar para pacientes por sobre o por debajo de este rango de peso, en particular niños de menos de 40 kg).
La dosis exacta será determinada por el facultativo, a la luz de factores relacionados con el sujeto. La dosis y la administración se pueden ajustar para proveer niveles suficientes de agente(s) activo(s) o para mantener el efecto deseado. Los factores que se pueden tomar en cuenta incluyen la gravedad del estado patológico, el estado general de salud del sujeto, la etinicidad, la edad, el peso y el sexo, la dieta, el tiempo y la frecuencia de administración, la combinación o las combinaciones de las drogas, las sensibilidades de reacción, la experiencia con otras terapias de HCV y tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada se pueden administrar cada 2, 3 ó 4 días, una vez por semana o una vez cada dos semanas según la vida media y la tasa de clearance de la formulación particular.
Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar al sujeto por medio de cualquier ruta de suministro de drogas conocida en la técnica. Los ejemplos no limitativos incluyen las rutas de administración oral, ocular, rectal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa (bolo e infusión), intracerebral, transdérmica y pulmonar. 175 Metabolitos de los Compuestos de la Invención También entran dentro del alcance de la presente invención los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en la presente. Estos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, primariamente debido a procesos enzimáticos. Conforme a ello, la invención incluye compuestos producidos por medio de un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un tejido de mamífero o un mamífero durante un período suficiente para obtener uno de sus productos metabólicos.
Estos productos típicamente se identifican al preparar un isotopólogo radiorrotulado (por ejemplo C14 o H3) de un compuesto de la invención, administrando el compuesto radiorrotulado en una dosis detectable (por ejemplo, mayor que aproximadamente 0.5 mg/kg) a un mamífero tales como una rata, un ratón, un conejillo de Indias, un perro, un mono o un ser humano, permitiendo un tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo (típicamente de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 30 horas) e identificando los productos de conversión metabólica de muestras de orina, bilis, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aislan con facilidad porque están "radiorrotulados" en virtud de estar isotópicamente enriquecidos (otros se aislan por medio del uso de anticuerpos capaces de unir epitopos sobrevivientes en el metabolito). Las estructuras metabolíticas se determinan de manera convencional, por 176 ejemplo, por análisis de MS o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se puede realizar de la misma manera que los estudios de metabolismo con drogas convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. Los productos de conversión, siempre que no se hallen de otro modo in vivo, son de utilidad en ensayos de diagnóstico para la posología terapéutica de los compuestos de la invención incluso si no poseen actividad biológica propia.
Composiciones farmacéuticas Las modalidades de la presente invención incluyen el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas en una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una infección viral que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa en la presente, el término "composición" significa un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La composición farmacéutica se puede formular de modo de lograr un pH fisiológicamente compatible, que va de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 1 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se formula para obtener un pH de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 7. En otras modalidades, la composición farmacéutica 177 se formula para obtener un pH de aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 8.
La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente para administrar un agente farmacéutico, como los compuestos de la presente invención. La expresión se refiere a cualquier excipiente farmacéutico que se puede administrar sin una toxicidad indebida. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden determinar en parte por la composición particular que se administra, así como por el modo particular de administración y/o forma posológica. Los ejemplos no limitativos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen portadores, solventes, estabilizantes, adyuvantes, diluyentes, etc. Conforme a ello, existe una amplia variedad de formulaciones apropiadas de composiciones farmacéuticas de la presente invención (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences).
Los excipientes apropiados pueden ser moléculas portadoras que incluyen grandes macromoléculas de lento metabolismo tales como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos y partículas virales inactivas. Otros excipientes de ejemplo incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico; agentes quelantes tales como EDTA; carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico; líquidos tales como aceites, agua, solución fisiológica, glicerol y etanol; agentes humectantes o emulsionantes; sustancias amortiguadoras del pH; y similares. 178 Los liposomas también están incluidos dentro de la definición de excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular en cualquier forma posible para el método de administración pretendido. Las formulaciones apropiadas para la administración oral incluyen sólidos, soluciones, emulsiones y suspensiones líquidas, mientras que las formulaciones inhalables apropiadas para la administración pulmonar incluyen líquidos y polvos. Las formulaciones alternativas incluyen jarabes, cremas, ungüentos, comprimidos y sólidos liofilizados que se pueden reconstituir con un solvente fisiológicamente compatible antes de la administración.
Cuando se pretenden para uso oral, se pueden preparar, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones no acuosas, polvos dispersables o gránulos (incluyendo partículas micronizadas o nanopartículas), emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas y estas composiciones pueden contener uno o varios agentes incluyendo agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, a fin de proveer una preparación sabrosa.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados para usar junto con comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como celulosas, carbonato de calcio o de sodio, lactosa, fosfato de calcio o de 179 sodio; agentes desintegrantes, tales como croscarmelaosa sódica, povidona entrecruzada, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como povidona, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos por medio de técnicas conocidas incluyendo microencapsulación para retardar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proveer así una acción sostenida durante un período prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material demorado en el tiempo como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura cuando el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, celulosas, lactosa, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con un medio no acuoso u oleoso, tales como glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular como suspensiones que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado para la preparación de una suspensión. En otras modalidades más, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular como polvos dispersables y gránulos para la preparación de una suspensión por adición de uno o varios excipientes. 180 Los excipientes apropiados para usar en conexión con suspensiones incluyen agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma acacia, agentes de dispersión o humectantes tales como un fosfátido natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano); y agentes espesantes, tales como carbómero, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o varios conservantes tales como ácido acético, p-hidroxi-benzoato de metilo y/o n-propilo; uno o varios agentes colorantes; uno o varios agentes saborizantes; y uno o varios agentes endulzantes tales como sacarosa o sacarina.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tales como aceite de oliva o aceite de arachís, un aceite mineral, tales como parafina líquida o una mezcla de ellos. Los agentes emulsionantes apropiados incluyen gomas naturales, tales como goma acacia y goma tragacanto; fosfátidos naturales, tales como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, tales 181 como monooleato de sorbitano; y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitano. La emulsión también puede contener agentes endulzantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes endulzantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un agente demulcente, conservante, conservante, saborizante o colorante.
Además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tales como una emulsión acuosa inyectable estéril o una suspensión oleaginosa. Esta emulsión o suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando esos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados que se mencionaron con anterioridad. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, como una solución en 1 ,2-propano-diol. La preparación inyectable estéril también se puede preparar como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden emplear aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. A este fin, se puede emplear cualquier aceite blando fijo incluyendo mono- o di— glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se pueden usar igualmente en la preparación de inyectables. 182 Los compuestos de la invención pueden ser sustancialmente insolubles en agua y poco solubles en la mayoría de los solventes próticos farmacéuticamente aceptables y aceites vegetales, pero en general solubles en ácidos grasos de cadena media (por ejemplo, ácidos caprílico y cáprico) o triglicéridos y en ésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media. Así, están contemplados en la invención los compuestos que fueron modificados por sustituciones o adiciones de restos químicos o bioquímicos que los hacen más apropiados para su administración (por ejemplo, mayor solubilidad, bioactividad, palatabilidad, reducción de reacciones adversas, etc.), por ejemplo, por esterificación, glicosilación, PEGilación, etc.
En algunas modalidades, el compuesto de la invención se formula para administración oral en una composición a base de lípidos apropiada para compuestos de baja solubilidad. Las formulaciones a base de lípidos pueden mejorar en general la biodisponibilidad oral de tales compuestos. Como tales, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de ácidos grasos de cadena media o sus ésteres de propilenglicol (por ejemplo, ésteres de propilenglicol de ácidos grasos comestibles tales como ácidos grasos caprílico y cáprico) y tensioactivos farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40. 183 En otras modalidades, la biodisponibilidad de los compuestos de baja solubilidad se puede mejorar usando técnicas de optimización del tamaño de las partículas incluyendo la preparación de nanopartículas o nanosuspensiones usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Las formas de compuesto presentes en tales preparaciones incluyen formas amorfas, parcialmente amorfas, parcialmente cristalinas o cristalinas.
En modalidades alternativas, la composición farmacéutica también puede comprender uno o varios mejoradores acuosos de la solubilidad, tales como una ciclodextrina. Los ejemplos no limitativos de ciclodextrina incluyen derivados de hidroxipropilo, idroxietilo, glucosilo, maltosilo y maltotriosilo de a-, ß- y ?-ciclodextrina e hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBC). En algunas modalidades, la composición farmacéutica también comprende HPBC en un rango de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15% o de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 10%. La cantidad de mejorador de la solubilidad empleada puede depender de la cantidad del compuesto de la presente invención en la composición.
Preparación de los compuestos de la invención Ejemplos de síntesis generales Los métodos para preparar ciertos compuestos de utilidad para el tratamiento o la mejora de la infección por HCV o trastornos o síntomas 184 asociados con ello están disponibles a través de metodología de síntesis estándar bien conocida y, además, fueron descritos en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 11/653.450 (referencia indicada con anterioridad), Solicitud de Patente de E.U.A. No. 11/653.448 (referencia indicada con anterioridad), Solicitud de Patente de E.U.A. No. 11/331.180 (referencia indicada con anterioridad) y Solicitud de Patente de E.U.A. No. 11/180.961 (referencia indicada con anterioridad), cada una de las cuales se incorpora por referencia en su totalidad y para todos los fines.
De manera similar, tal como se describió en la presente, los métodos para preparar los compuestos de la invención están disponibles por medio de metodología de síntesis estándar bien conocida. Muchos de los materiales de partida de indol son asequibles en comercios o se pueden preparar usando las rutas descritas más abajo con técnicas conocidas por los expertos en la técnica.
ESQUEMA A Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar tal como se describe en el Esquema A siguiente.
\ A6 Z 185 Z A9 Z El compuesto de indol A1 sustituido se puede sustituir en la posición 3 con ciano usando un compuesto agente de cianación A2 apropiado (tal como isocianato de clorosulfonilo o un isocianato de dialquilfosforilo y similares) en un solvente apropiado o una mezcla de solventes (tales como DMF, CH3CN o dioxano y similares) para obtener un compuesto A3. El compuesto A3 se puede hacer reaccionar luego con un compuesto A4 (en donde L representa un grupo saliente y en donde Z es como se definió previamente) para obtener un compuesto A5, representativo de un compuesto de la Fórmula (I).
Con respecto al compuesto A4, cuando el grupo funcional reactivo Z incluye, pero sin limitación, alquilo Ci_s y aril— alquilo Ci_e y el grupo saliente L incluye, pero sin limitación, un haluro (tales como cloro, bromo o yodo) o un grupo saliente de alquilsulfonato, la reacción se puede llevar a cabo en un solvente apropiado en presencia de una base inorgánica (tales como carbonato de potasio o hidruro de sodio y similares) o una base orgánica (tales como una trialquilamina y similares). 186 Con respecto al compuesto A4, cuando el grupo funcional reactivo Z incluye, pero sin limitación, arilo o heteroarilo y el grupo saliente L incluye, pero sin limitación, un grupo saliente haluro (tales como cloro, bromo o yodo), la reacción se puede llevar a cabo en un solvente polar o no polar a una temperatura de aproximadamente ambiente a aproximadamente 200 °C en presencia de un catalizador de cobre (tales como Cul y similares) y una base (tales como CS2CO3 o K3PO4 y similares) y opcionalmente con un ligando de amina (tales como 1 ,2-bis(metilamino)etano o 1 ,2-ciclohexandiamina y similares).
De modo alternativo, el compuesto A1 se puede hacer reaccionar con el compuesto A4 para dar un compuesto A6 que se puede hacer reaccionar luego con el compuesto A2 tal como se describió con anterioridad para obtener el compuesto A5.
Además, la yodación del compuesto A6 provee el compuesto A7. La posterior reacción del compuesto A7 con cianuro de cobre (CuCN) en condiciones apropiadas provee el compuesto A5.
La reacción del grupo ciano del compuesto A5 en condiciones básicas (tal como hidróxido de potasio) da como resultado el compuesto A8, la amida primaria y la posterior reacción da como resultado el compuesto A9, el ácido carboxílico. 187 ESQUEMA B Los compuestos de la Fórmula (I), en donde X es un aldehido, se pueden preparar tal como se describe en el Esquema B siguiente El compuesto de indol sustituido con aldehido B1 se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto A1 con un reactivo de formilación (tales como oxicloruro de fósforo en presencia de DMF). La conversión del compuesto B1 en el compuesto B2, representativo de un compuesto de la Fórmula (I), se puede realizar por tratamiento con el compuesto A4 tal como se describió previamente en el Esquema A.
De modo alternativo, el compuesto A6 se puede hacer reaccionar con un reactivo de formilación para proporcionar directamente el compuesto B2. 188 ESQUEMA C Los compuestos intermediarios de la Fórmula (I). en donde X es una oxima de formaldehído. se pueden preparar tal como se describe en el Esquema C siguiente.
El compuesto de indol sustituido con aldehido B2 se puede convertir en el compuesto de indol sustituido con oxima C1 por medio de un reactivo de aminación (tal como hidroxilamina). La conversión del compuesto C1 por medio de deshidratación, por tratamiento con anhídrido acético y una base o reacción con cloruro de tionilo da como resultado el compuesto A5, representativo de un compuesto de la Fórmula (I). 189 ESQUEMA D Los compuestos de la Fórmula (I). en donde X es nitro, se pueden preparar tal como se describe en el Esquema D siguiente.
Un compuesto de nitroindol D1 se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto A1 con un agente nitrante (tales como ácido nítrico o nitrito de sodio y similares) en un solvente (tales como ácido acético, anhídrido acético o ácido sulfúrico y similares o en un sistema de solventes mixto que también contiene un solvente orgánico tales como diclorometano y similares). La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente - 30 °C a aproximadamente 50 °C.
El compuesto D1 se puede hacer reaccionar con el compuesto A4 para proveer el compuesto D2, representativo de un compuesto de la Fórmula (I).
De modo alternativo, el compuesto A6 se puede hacer reaccionar en lugar del compuesto A1 para proporcionar directamente el compuesto D2. 190 ESQUEMA E Los compuestos de la Fórmula (I), en donde X es carboxilo. se pueden preparar tal como se describe en el Esquema E siguiente KMn04 H,0 El compuesto B2 se puede hacer reaccionar con un reactivo (tales como permanganato de potasio y similares) en condiciones acuosas para proveer el compuesto E1 , representativo de un compuesto de la Fórmula (I)· Además, el compuesto E1 se puede hacer reaccionar con cloruro de tionilo, seguido de la reacción con una amina sustituida (en donde el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituida con Ra, en donde Ra es alquilo Ci_e) para proveer un compuesto análogo sustituido con amido E2, representativo de un compuesto de la Fórmula (I).
ESQUEMA F Los compuestos de la Fórmula (I). en donde X es ciano, se pueden preparar tal como se describe en el Esquema F siguiente o R2 R2 D 2 SnCI2 ^ HNH2 ? F1 F2 [H+] A1 191 El compuesto de anilina sustituido F1 se puede diazotizar y la sal de diazonio resultante se redujo para dar un compuesto de fenilhidrazina F2. El compuesto F2 se hace reaccionar luego con compuesto de cetona F3 en condiciones ácidas para proveer el compuesto A1 , que se puede llevar a cabo tal como se describe en el Esquema A para proveer el compuesto A5, representativo de un compuesto de la Fórmula (I).
Las condiciones para la reacción de delación entre el compuesto F2 y el compuesto F3 se puede llevar a cabo en condiciones típicas utilizadas por un experto en la técnica. Por ejemplo, se pueden proveer condiciones ácidas usando un ácido de Bronstead (tales como ácido acético, ácido clorhídrico o ácido polifosfórico y similares) o un ácido de Lewis (tales como cloruro de zinc y similares). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un cosolvente (tales como CH2CI2 o THF y similares), típicamente dentro de un rango de temperaturas de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 120 °C. 192 ESQUEMA G Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar tal como se describe en el Esquema G siguiente R Ar-B(OH)2 X o 1 . b ase RrAr -Sn(alquilo)3 Ar-Ri 2. S [Pd] ( Z 1 . base G1 (I) 2. B(0-alquilo)3 o halo-Sn(alquilo)3 R1-Ar-L G4 G1 (I) Pd(OAc)2 Ag20 Un compuesto G1 se puede convertir en el compuesto halogenado G2 (en donde Rb representa un átomo de halógeno tales como yodo o bromo) por reacción con una base fuerte (tales como n-butil-litio, s- butil-litio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio o potasio y similares) en presencia de un solvente no reactivo apropiado (tales como éter o THF) o en mezclas de solventes que contienen un solvente no reactivo para proveer un intermediario aniónico de 2-indolilo. La reacción se lleva a cabo típicamente en el rango de aproximadamente -78 °C a aproximadamente temperatura ambiente. La generación del intermediario se puede neutralizar 193 con una fuente electrolítica de halógeno (tales como yodo, bromo o N-bromosuccinimida y similares) para obtener el compuesto G2.
El compuesto G2 se puede hacer reaccionar luego con un ácido borónico en una reacción de Suzuki o con trialquilestannano en una reacción de Stille en presencia de un catalizador de paladio (tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o acetato de paladio) y un ligando de fosfina añadido, para obtener un compuesto de la Fórmula (I).
La reacción se lleva a cabo en un solvente apropiado (tales como DMF, tolueno, dimetoxi etano o dioxano y similares) a una temperatura de aproximadamente ambiente a aproximadamente 150 °C. Para las condiciones de Suzuki, la reacción se puede realizar con una base en condiciones acuosas (tales como carbonato de sodio acuoso o bicarbonato de sodio y similares) o en condiciones anhidras (tales como con fluoruro de cesio o potasio y similares). Para las condiciones de Stille, la reacción se puede realizar con un cocatalizador de cobre (tales como yoduro de cobre y similares).
De modo alternativo, el compuesto G1 se puede convertir en un derivado del compuesto G3 (en donde Re representa ácido borónico o trialquilestannano) haciendo reaccionar el intermediario aniónico de 2-indolilo anterior con un derivado de trialquilborato o halo-trialquilestannano (en donde halo puede ser cloro, bromo o yodo), respectivamente. El compuesto G3 se puede hacer reaccionar luego con un compuesto G4 (en donde L representa 194 un grupo saliente haluro tales como bromo o yodo), ya sea en condiciones de Suzuki o Stille para proveer un compuesto de la Fórmula (I).
Otro método consiste en hacer reaccionar el compuesto G1 en condiciones de Heck (tales como acetato de paladio, óxido de plata (I), ácido o-nitrobenzoico) en un solvente apropiado (tales como DMF) con G4 para obtener un compuesto de la Fórmula (I).
ESQUEMA H Los compuestos de la Fórmula (I), en donde X es ciano, se pueden preparar tal como se describe en el Esquema H siguiente.
R2 1 . base peí IÍ\ í íiN \Y s B(OH): 2. B(Qalqu¡lo)3 \¿^NÍ H H2 PG H3 \ PG R2 R Ar-L Rz.
H3 - " H [Pd] H4 \ A1 PG Un compuesto H1 se puede proteger por reacción con un grupo protector (en donde PGi representa un grupo protector reactivo tales como anhídrido de Boc y similares) para proveer un compuesto H2 (en donde PG representa un grupo protector tales como Boc, bencilo, alquilo, aril— sulfonilo o trialquil-sililo y similares). El tratamiento del compuesto H2 con una base 195 fuerte (tales como diisopropilamida de litio y similares) en un solvente aprótico (tales como THF y similares), seguido de neutralización con un derivado de trialquilborato obtiene un compuesto H3.
La reacción del compuesto H3 con el compuesto G4 en condiciones de reacción descritas en el Esquema G provee el compuesto H4 y la eliminación del grupo protector da como resultado el compuesto A1 , que se puede llevar a cabo tal como se describió en el Esquema A para proveer el compuesto A5, representativo de un compuesto de la Fórmula (I).
ESQUEMA I Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar tal como se describe en el Esquema I siguiente Tal como se describe en el Esquema H, el compuesto 11 se puede usar en lugar del compuesto H1 para proveer un compuesto protegido 12. 196 Tal como se describe en el Esquema G, el compuesto 12 se puede usar en lugar del compuesto G1 para proveer un compuesto halogenado 13 (en donde Rd representa un átomo de halógeno tales como yodo o bromo).
Tal como se describe en el Esquema H, el compuesto 13 se puede usar en lugar del compuesto H4 para proveer un compuesto desprotegido 14.
Tal como se describe en el Esquema G, el compuesto 14 se puede usar en lugar del compuesto G2 en una reacción de Suzuki con un ácido o éster borónico en presencia de un catalizador de paladio apropiado y un ligando de fosfina agregado, para obtener un compuesto 15.
Tal como se describe en el Esquema A, el compuesto 15 se puede usar en lugar del compuesto A1 para proveer un compuesto de la Fórmula (I). 197 ESQUEMA J Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar tal como se describe en el Esquema J siguiente Tal como se describe en el Esquema G, el compuesto G1 se hace reaccionar para proveer el intermediario aniónico de 2-indolilo que se puede neutralizar con una fuente haluro de zinc (tales como metal de haluro de zinc o soluciones de ellas) para dar un compuesto de organozinc J1. El compuesto J1 se puede hacer reaccionar luego con un compuesto J2 (en donde L representa un grupo saliente tales como halógeno o triflato y similares) en una reacción de Negishi en presencia de un catalizador de paladio apropiado para obtener un compuesto de la Fórmula (I).
De modo alternativo, el compuesto G2 (en donde Rb es como se describió con anterioridad) se puede hacer reaccionar con un compuesto J3 198 en presencia de un catalizador de paladio apropiado para proveer un compuesto de la Fórmula (I).
Las condiciones para las reacciones anteriores incluyen la presencia de un catalizador de paladio (tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)) en un solvente apropiado y una temperatura en un rango de aproximadamente ambiente a aproximadamente 150 °C.
El compuesto J3 se puede preparar por tratamiento de un haluro de arilo con zinc activado o por tratamiento de un compuesto sustituido con litio o magnesio Ri-Ar con haluro de zinc.
ESQUEMA K Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar tal como se describe en el Esquema I siguiente K5 K6 Cul 199 El compuesto K1 se yoda en condiciones apropiadas (tales como yoduro de potasio y yodato de potasio o monocloruro de yodo) para proveer el compuesto K2. El compuesto K2 se puede hacer reaccionar luego con un compuesto K3 en una reacción de Sonogashira en presencia de un catalizador de paladio apropiado (tales como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y similares) y un cocatalizador de cobre (tales como yoduro de cobre y similares) para obtener el compuesto K4. El compuesto K4 se hace reaccionar con fer-butóxido de potasio o un catalizador de cobre apropiado (tales como yoduro de cobre y similares) para proveer el compuesto A6, representativo de un compuesto de la Fórmula (I).
De modo alternativo, el compuesto K2 se puede hacer reaccionar con trimetilsililacetileno en condiciones de Sonogashira para dar un compuesto K5. La eliminación del grupo trimetilsilili se lleva a cabo empleando hidróxido de potasio para obtener el compuesto K6. La reacción del compuesto K6 con un compuesto L-Y (donde L e Y se definieron con anterioridad) en condiciones de Sonogashira provee el compuesto K4 que se puede hacer reaccionar luego tal como se describió con anterioridad para obtener el compuesto A6, representativo de un compuesto de la Fórmula (I). 200 ESQUEMA L Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar tal como se describe en el Esquema L siguiente A7 [Pd]; H+/HzO La reacción del compuesto A7 con un sintón de yoduro de vinilo con un catalizador apropiado (tales como acetato de paladio (II), dppp) y posterior tratamiento de ácido acuoso da como resultado el compuesto L1, representativo de un compuesto de la Fórmula (I).
ESQUEMA M Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar tal como se describe en el Esquema M siguiente MI Z M2 Z El compuesto A6 se puede hacer reaccionar con un agente de tiometilación (tales como N-tiometil-ftalimida) en un solvente apropiado (tales como dimetlilacetamida) para proveer el compuesto M1. La posterior oxidación del compuesto M1 con un oxidante apropiado (tales como mCPBA) 201 y solvente (tales como cloroformo) da como resultado el compuesto M2, representativo de un compuesto de la Fórmula (I).
ESQUEMA O Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar tal como se describe en el Esquema O siguiente. o Z halo-Sn(alquilo h R Ar-L Pd(OAc)2 Ag20 KOH 04 E1 202 El compuesto H1 se puede hacer reaccionar con un reactivo de acilación (tales como cloruro de tricloroacetilo y luego KOH) para proveer el compuesto 01. El compuesto 01 se puede hacer reaccionar con el compuesto A4 para proveer el compuesto 02. El compuesto 02 se puede convertir en el compuesto halogenado 03 (en donde Rb representa un átomo de halógeno tales como yodo o bromo) por reacción con una base fuerte (tales como n-butil-litio, s—butil— litio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio o potasio y similares) en presencia de un solvente no reactivo apropiado (tales como éter o THF) o en mezclas de solventes que contiene un solvente no reactivo para proveer un intermediario aniónico de 2-indolilo. La reacción se lleva a cabo típicamente en el rango de aproximadamente -78 °C a aproximadamente temperatura ambiente. La generación del intermediario se puede neutralizar con una fuente electrolítica de halógeno (tales como yodo, bromo o N-bromosuccinimida y similares) para obtener el compuesto 03.
El compuesto 03 se puede hacer reaccionar luego con un ácido borónico en una reacción de Suzuki o con trialquilestannano en una reacción de Stille en presencia de un catalizador de paladio (tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o acetato de paladio) y un ligando de fosfina añadido, para obtener un compuesto del compuesto 04, representativo de un compuesto de la Fórmula ( - 203 La reacción se lleva a cabo en un solvente apropiado (tales como DMF, tolueno, dimetoxi etano o dioxano y similares) a una temperatura de aproximadamente ambiente a aproximadamente 150 °C. Para las condiciones de Suzuki, la reacción se puede realizar con una base en condiciones acuosas (tales como carbonato de sodio acuoso o bicarbonato de sodio y similares) o en condiciones anhidras (tales como con fluoruro de cesio o potasio y similares). Para las condiciones de Stille, la reacción se puede realizar con un cocatalizador de cobre (tales como yoduro de cobre y similares).
De modo alternativo, el compuesto 02 se puede convertir en un derivado del compuesto 05 (en donde Re representa ácido borónico o trialquilestannano) haciendo reaccionar el intermediario aniónico de 2— indolilo descrito con anterioridad con un derivado de trialquilborato o halo-trialquilestannano (en donde halo puede ser cloro, bromo o yodo), respectivamente. El compuesto 05 se puede hacer reaccionar luego con un compuesto G4 (en donde L representa un grupo saliente haluro tales como bromo o yodo), en condiciones de Suzuki o de Stille para proveer el compuesto 04, representativo de un compuesto de la Fórmula (I).
Otro método consiste en hacer reaccionar el compuesto 02 en condiciones de Heck (tales como acetato de paladio, óxido de plata (I), ácido o-nitrobenzoico) para obtener un compuesto del compuesto 04, representativo de un compuesto de la Fórmula (I). 204 El compuesto 04 se puede hacer reaccionar con KOH en un solvente apropiado para proveer el compuesto E1 que se puede hacer reaccionar como en el Esquema E para proveer E2, representativo de un compuesto de la Fórmula (I).
Ejemplos de síntesis específicos Para ayudar a comprender la presente invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Los experimentos relacionados con esta invención no se deben construir, de hecho, como limitantes específicamente de la invención y estas variaciones de la invención, ahora conocidas o desarrolladas más adelante, que estarán dentro de la competencia de un experto en la técnica, se considerarán dentro del alcance de la invención tal como se describe en la presente y se reivindica más adelante en la presente.
A diferencia de los ejemplos de trabajo, salvo que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, datos experimentales, etc. usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones se han de entender como modificados por el término "aproximadamente". Conforme a ello, todos estos números representan aproximaciones que se pueden variar dentro de las propiedades deseadas que se busca obtener por medio de una reacción o como resultado de condiciones experimentales variables. En consecuencia, dentro de un rango esperado de reproducibilidad experimental, el término "aproximadamente" en el contexto de los datos resultantes, se refiere a un 205 rango para los datos siempre que puedan variar de acuerdo con una desviación estándar de la media. Asimismo, para los resultados experimentales provistos, los datos resultantes se pueden redondear hacia arriba o hacia abajo para presentar los datos de manera consistente, sin perder las figuras significativas. Por último y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico se debe construir a la luz de la cantidad de dígitos significativos y técnicas de redondeo ordinarias.
Como los rangos numéricos y parámetros establecidos para el alcance amplio de la invención son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos de trabajo se informan de la manera más precisa posible. Sin embargo, cualquier valor numérico contiene inherentemente ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar hallada en sus respectivas mediciones de ensayo.
Ejemplos de síntesis La presente invención se describe con mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos que se ofrecen para ilustrar más completamente la invención, pero no se construyen como limitativos de su alcance. Los ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de la invención y el ensayo de estos compuestos in vitro y/o ¡n vivo. Los expertos en la técnica entenderán que las técnicas descritas en estos ejemplos representan técnicas descritas por los inventores para que funcionen bien en 206 la práctica de la invención y como tales constituyen modos preferidos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la técnica deberán apreciar a la luz de la presente descripción que se pueden hacer muchos cambios en los métodos específicos que se describen y aún obtener un resultado igual o similar sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención.
Tal como se usó con anterioridad y a lo largo de la descripción de la invención, se entiende que las siguientes abreviaturas, a menos que se indique otra cosa, han de tener los siguientes significados: Abreviatura Significado AcOH o HOAc ácido acético 'Bu o íBu ter-butilo CSI isocianato de clorosulfonilo DCM diclorometano (CH2CI2) DIPA diisopropilamina DMF dimetilformamida DME éter dimetílico DMSO dimetilsulfóxido HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento iPR isopropilo KF fluoruro de potasio LDA diamina MeOH metanol MS espectroscopia de masa MTBE éter metil-fer-butílico RMN resonancia magnética nuclear Pd° paladio Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) PdCI2dppf [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) Pd(Pf3)4 tetrakis(trifenilfosfina)paladio PHBF4 tetrafluoroborato de fosfonio TA temperatura ambiente Bu3Snl o ISnBu3 yoduro de tributilestaño TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa fina TMS trimetilsililo Tos tosilo 207 EJEMPLO 1 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-( 1 ,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (compuesto 35) Etapa A Preparación de clorhidrato de 1. 3-difluoro-2-propilamina Tos"CI' OTos NaN3, DM SO, piridina, ta, 1 d 70° C. 5h H 2! Pd/C HCI (g) NH2 . HCI EtOAc, 2.5 h 1 ,3-difluoro-2-propanol (60.75 g, 633 mmol) se disolvió en piridina (375 ml_) a 0 °C. Se añadió cloruro de tosilo (134 g, 700 mmol) en porciones y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó la piridina a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó secuencialmente con HCI acuoso diluido, agua, NaHC03 sat. ac. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se enfrió hasta -78 °C hasta que se empezaron a formar cristales. El material se trituró con hexano helado (2X200 mL) y se filtró para proveer 0-Tosil-1 ,3-difluoro-2-propanol en forma de un sólido blanco de bajo punto de fusión (143.9 g, 91%). 208 O-Tosil-1 , 3-difluoro-2-propanol (30 g, 120 mmol), azida sódica (16 g, 246 mmol) y DMSO (60 ml_) se combinaron y se calentaron a 70 °C durante 5 h. La mezcla de reacción luego se diluyó en 500 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (4X40 mL). La capa orgánica se lavó con 40 mL de agua y salmuera. La mezcla se secó sobre MgSO4 y se filtró en una botella Parr de 500 mL. Se añadió Pd/C (10%, 1.5 g) y la mezcla se agitó en un hidrogenador Parr a 50 psi de H2 durante 30 minutos. La botella luego se evacuó rápidamente, se cargó nuevamente hasta 50 psi y se agitó durante otros 30 minutos. Este proceso se repitió tres veces más. La mezcla luego se filtró a través de celite y se burbujeó HCI (gas) hasta que se saturó por completo con HCI (30 minutos). Se evaporaron el acetato de etilo y HCI para proveer el compuesto del título en forma de un sólido blanco (12.3 g, 78%). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz): d 8.83 (3H, br s), 4.81 (1 H, m), 4.72 (2H, m), 4.63 (1H, m), 3.78 (1H, m). 209 Parte B Preparación de 6-cloro-N-(1 ,3-d¡fluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida 1 ) Na NO 2) HCI NH2 - HCI 0 n Una solución de S02 se preparó añadiendo cloruro de tionilo (24.2 mL) en agua agitada (144 mL) con cloruro de cobre (I) (87.0 mg). La solución se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió 5-amino-2-cloropiridina (10.0 g, 77,8 mmol) en HCI concentrado acuoso en agitación (80 mL) en porciones. La mezcla se agitó hasta que todo el sólido se disolvió y luego se enfrió hasta -5 °C. En la mezcla se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (5.9 g, 85.6 mmol) disuelta en 24 mL de agua mientras se mantenía la temperatura entre -5 °C y 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos después de terminar la adición y luego se añadió gota a gota en la solución acuosa de SO2. La temperatura se mantuvo a menos de 0 °C durante la adición. Después de la adición, la mezcla se agitó 210 durante 1 h a menos de 0 °C y luego se filtró. La torta se lavó con agua helada, se disolvió en CH2CI2, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar cloruro de 2-cloropiridin-5-sulfonilo en forma de un sólido gris (13.6 g, 82%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.04 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.27 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, J = 2.6 Hz), 7.62 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, J = 0.4 Hz).
Se añadió cloruro de 2-clorop¡ridin-5-sulfonilo (18 g, 85 mmol) a una solución de clorhidrato de 1 ,3-difluoro-2-propilamina (11.2 g, 58.1 mmol) en piridina (25 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con HCI acuoso 3 N (3X100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04) se filtró y se concentró. El residuo se trituró con hexano (2X50 mL) y se filtró para proveer el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (15.7 g, 70%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.79 (1 H, d, J = 2.4Hz), 8.17 (1 H, dd, J = 2.6 Hz, 2.5 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 5.25 (1 Hbr s), 4.58 (2H, m), 4.47 (2H, m), 3.77 (1 H, m). 211 Parte C Preparación de ácido 3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-ilborónico A 6-bromo-1 H-indol (41.36 g, 21.0 mmol) en DMF (150 mL) a -78 °C se añadió isocianato de clorosulfonilo (20 mL, 225 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo (500 mL) y se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recogió en un filtro y se secó en un horno de vacío para dar 6-bromo-1 H-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido de color beige claro (46.73 g, 100%).
Al 6-bromo-1 H-indol-3-carbonitrilo (20.28 g, 91.79 mmol) se añadió carbonato de cesio (76 g, 233 mmol), DMF (20 mL) y luego bromuro de ciclobutilo (96%, 11 mL, 112 mmol). Esta mezcla se agitó durante la noche a 100 °C, se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se vertió en agua helada 212 (500 mL). El precipitado se recogió en un filtro y se lavó con éter etílico (3X10 mL) y se secó en un horno de vacío a 50 °C para dar una primera fracción de 6-bromo-1-ciclobutil-1 H-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido de color tostado claro (19.70 g). El lavado de éter etílico se recogió, se concentró y se trituró con éter para dar una segunda fracción de 6-bromo-1-ciclobutil-1 H-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido anaranjado claro (2.90 g) (89% de rendimiento combinado).
A 6-bromo-1-ciclobutil-1 H-indol-3-carbonitrilo (1.13 g, 4.11 mmol) en un recipiente inundado con nitrógeno se añadió ácido ciclopropilborónico (0.62 g, 6.1 mmol), Pd2(dba)3 (0.19 g, 0.21 mmol), tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio (0.14 g, 0.48 mmol), fluoruro de potasio (1.43 g, 24.6 mmol). Los reactivos secos se trataron en tres ciclos de alto vacío/relleno de nitrógeno. Se añadió THF desgasificado (16 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a 30 °C. THF se eliminó bajo una corriente de nitrógeno y luego se añadió CH2CI2 (30 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas, se filtró a través de celite, se concentró y se cromatografió en sílice (0-10% de acetato de etilo 1 :1 en CH2CI2 / hexanos) para dar 0.68 g de sólido blanco con aproximadamente 1% de 3— ciano— 1-N— ciclobutilindol. La impureza se eliminó por medio de un lavado con hexano caliente; el sólido se calentó hasta 70 °C en hexano y luego se filtró (material combinado, 11.2 g, dio 9.1 g de material puro) para proveer 1— ciclobutil— 6— ciclopropil— 1 H— indol— 3-carbonitrilo. 1H RMN (500 MHz, acetona-d6): d 8.15 (1 H, s), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, s), 7.06 (1 H, dd, J = 8.2 Hz, J = 1.4 Hz), 5.09 (1 H, p, J = 8.0 213 Hz), 2.72-2.61 (2H, m), 2.59-2.48 (2H, m), 2.12-2.05 (2H, m), 2.03-1.93 (3H, m), 1.00 (2H, ddd, J = 8.4 Hz, J = 6.4 Hz, J = 4.4 Hz), 0.80-0.74 (2H, m). solución de 1— ciclobutil— 6— ciclopropil— 1 H— indol— 3— carbonitrilo (2.0 g, 8.47 mmol) y borato de trüsopropilo (3.52 mL, 15.25 mmol) en THF (35 mL) a -78 °C se añadió LDA (1.5 M en ciclohexano, 7.3 mL, 1 1.01 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, se neutralizó con agua helada (60 mL) y se agitó durante 15 min sin enfriamiento. La mezcla se extrajo con acetato de etilo 1 :1 en hexano (20 mL). La capa acuosa se acidificó con HCI ac. 2 N hasta pH 5 y luego se extrajo con CH2CI2 (60 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido (2.5 g, 70% puro por LCMS) que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Parte D Preparación de 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-c¡clopropil-1 H-indol- 2-¡l)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-¡l)pir¡din-3-sulfonamida 214 Una mezcla de ácido 3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-ilborónico (0.46 g, 1.15 mmol), 6-cloro-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (0.17 g, 0.63 mmol), tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio (20 mg, 0.069 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0.035 mmol) y fluoruro de potasio (0.4 g, 6.9 mmol) en THF (4.0 mL) se agitó a 40 °C durante la noche. El solvente luego se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía flash con 0-10% de acetato de etilo en CH2CI2 para proveer el compuesto del título 35 (220 mg, 74%). Punto de fusión: 175-178; MS m/z 471.1 M+H+; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.23 (1 H, s), 8.33 (1 H, dd, J = 8.2 Hz, J = 2.2 Hz), 8.01 (1 H, d, J= 8.2 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1 H, s), 7.05 (1 H, t, J = 7.0 Hz), 5.36-5.31 (1 H, m), 5.23 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.63 - 4.44 (4H, m), 3.98 - 3.83 (1 H, m), 2.69 - 2.60 (2H, m), 2.50 - 2.40 (2H, m), 2.14 - 2.08 (1 H, m), 2.00 - 1.82 (2H, m), 1.12 - 1.05 (2H, m), 0.82 - 0.77 (2H, m).
Se pueden preparar compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados de (en donde MS representa espectr. de masa como MH+, a menos que se indique otra cosa, p.f. representa punto de fusión en °C y N/A indica que no se obtuvieron los datos): 215 Comp Nombre p^f. MS 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H- 5 indol-2-¡l)-N-(propan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3- 203-205 413.2 sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmet¡l)-5- 6 fluoro-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2- 160-162 413.2 il)piridin-3-sulfonam¡da 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-7 1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)piridin-3- 174-176 435.3 sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-ciclopropil- 8 1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pir¡din-3- 172-174 435.2 sulfonamida N-ter-butil-6-(3-ciano-1-ciclobutil-5- 9 fluoro-1 H-indol-2-¡l)p¡ridin-3- 181-185 427.1 sulfonamida 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H- 14 indol-2-il)-N-(propan-2-il)piridin-3- N/A 429.3 sulfonamida N-ter-butil-6-(5-cloro-3-ciano-1- 15 ciclobutil-1 H-indol-2-il)piridin-3- 195-197 443.2 sulfonamida 5-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil- 27 1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pihdin-2- N/A 435.3 sulfonamida 5- (5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H- 28 indo l-2-i l)-N-( p ro pa ?-2-i I ) p i rid i n-2- N/A 429.2 sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H- 29 indol-2-il)-N-(1.3-d¡fluoropropan-2- 206-208 449.0 il)piridin-3-sulfonamida 6- (5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H- 30 indol-2-il)-N-(1.3-difluoropropan-2- 182-186 465.0 il)piridin-3-sulfonamida 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H- 37 indol-2-il)-N-(1.3-difluoropropan-2- 200-202 465.0 il)piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1 H-38 indol-2-il)-N-(1.3-difluoropropan-2- 171-172 463.3 il)piridin-3-sulfonamida 6— [3— ci a ??-5-f I uo ro- 1 -(tetra h id rof u ra n- sulfonamida 216 Comp Nombre ^f. MS 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(tetrah¡drofuran-47 3-¡l)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2- 185-188 429.0 il)p¡r¡din-3-sulfonam¡da 6-(3-ciano-1— ciclobutil— 6— fluoro— 1 H- 56 indol-2-¡l)-N-(1.3-d¡fluoropropan-2- 206-208 448.5 il)pirid¡n-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-(cicloprop¡lmet¡l)-6- 57 fluoro-1 H-indol-2-¡l]-N-(l3- difluoropropan— 2-tl)pindin— 3— sulfonamida 6-[3-cia no-1 -(ciclop ropi I meti l)-5- 58 fluoro-1 H-¡ndol-2-¡l]-N-( 3- difluoropropan-2-il)piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(propan-2-il)- 60 1 H-indol-2-il]-N-(1.3-difluoropropan- 168-170 437.0 2— il)piridin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-6-fluoro-1-(propan-2-il)- 61 1 H-indol-2-il]-N-(1.3-difluoropropan- 155-156 437.3 2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[6-cloro-3-ciano-1-(ciclopropilmetil)- 62 1 H-indol-2-il]-N-(1.3-difluoropropan- 223-227 464.9 2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[6-cloro-3-ciano-1-(propan-2-¡l)- 63 1 H-indol-2-il]-N-(1.3-difluoropropan- 200-202 453.0 2-il)piridin-3-sulfonamida 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H- 64 indol-2-il)-N-(1.3-difluoropropan-2- 236-240 479.0 il)piridin-3-sulfonamida 6-[5-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)- 65 1 H-indol-2-il]-N-(1.3-difluoropropan- 212-215 452.8 2-il)piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopentil— 7— f luoro-1 H- 66 indol-2-il)-N-(propan-2-il)piridin-3- 152-153 427.0 sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil- 71 1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin- 192-193 436.5 5- sulfonamida 6- (5-cloro-3-ciano-1—ciclopentil— 1 H- 72 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- N/A 479.0 il)piridin-3-sulfonamida 6-[5-cloro-3-ciano-1-(ciclopropilmetil)- 73 1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- N/A 464.9 2-il)piridin-3-sulfonamida 217 Comp Nombre p^f. MS 6-(5-cloro-3-ciano-1 -ciclohexil-1 H-79 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- N/A 493.9 il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1-(propan-2- ¡I) 1H-¡ndol-2-il]-N-(1 3- difluoropropan-2-il)piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1- 84 (ciclopropilmetil)— 1 H— indol— 2— ¡I]— N— (1 ,3— N/A 471 Q difluoropropan-2-il)piridin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil- 85 1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan- 194-200 485.0 2-il)piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil- 86 1 H-indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1-trifluoropropan- 166-170 503.5 2-il)piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-7-fluoro-1 H- 87 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 128-129 462.9 il)piridin-3-sulfonamida 6-(7-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H- 88 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 149-150 410.8 il)piridin-3-sulfonamida 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H- 89 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 203-207 492.9 il)piridin-3-sulfonamida Qn 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil- M/. n au 1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida N A Jyj u 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-ciclopropil-92 1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan- 193-198 499.0 2-il)piridin-3-sulfonamida 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H-97 indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5- 210-215 458.0 sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclohexil-5-f luoro-1 H-104 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 138-141 477.0 il)piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1 ,6-diciclopropil-1 H-indol-109 2-il)-N-(propan-2-il)piridin-3- 209-208 421.4 sulfonamida 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H- i qR n 114 indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5- i yo-u 430.0 sulfonamida aescomp. 218 Comp Nombre p^ MS 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-115 indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5- 228-229 430.0 sulfonamida 2-[5-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)-120 1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin- 202-220 418.6 5-sulfonamida 2-[3-ciano-5-fluoro-1-(propan-2-il)- 123 1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin- 192-197 402.0 5-sulfonamida 2-[3-ciano-6-ciclopropil-1 - 124 (ciclopropilmetil)-1 H-indol-2-il]-N- 169-174 436.0 (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida 2-(3-cianc— 1-ciclopentil-6-ciclopropil- 125 1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin- 21 1-212 450.0 5-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil- 126 1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan- 165-168 472.0 2-il)pirimidin-5-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-1 H- 138 indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5- 193-195 414.0 sulfonamida 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 139 fluoro-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2- 218-219 414.6 il)pirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-6-fluoro-1-(propan-2-il)- 140 1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin- 158-160 402.6 5- sulfonamida 2- (3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-1 H- 141 indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5- 216-217 428.1 sulfonamida 6- (3-ciano-1 ,6— diciclopropil— 1 H-indol- 147 2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin- 226-228 457.7 3- sulfonamida 2-(3-ciano-1 ,6— diciclopropil— 1 H-indol- 148 2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 259-260 422.7 il)pirimidin-5-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil- 153 (t"rijflunorom-e2ti^l)ciclopropi nl]p¦indin-3- 166-171 501.0 sulfonamida 2-[6-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)-156 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin- N/A 418.0 5-sulfonamida 219 Comp Nombre pj\ MS 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-157 ¡ndol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 233-238 479.9 ¡l)pir¡m¡d¡n-5-sulfonamida 2-(3-ciano-1-c¡clobutil-6-fluoro-1 H- 163 indol-2-il)-N-(1 ,3-d¡fluoropropan-2- 193-195 449.9 ¡l)p¡r¡m¡din-5-sulfonamida 2-[3-ciano-1-(c¡clopropilmet¡l)-6- 164 fluoro-1HHndoHHW1.3- 176_178 449.9 difluoropropan-2-il)pinmidin-5- sulfonamida 2-[3-ciano-6-fluoro-1-(propan-2-il)- 165 1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-d¡fluoropropan- 149-150 438.1 2-¡l)pirimid¡n-5-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclopent¡l-6-fluoro-1 H- 166 indol-2-¡l)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 167-169 464.0 ¡l)pirim¡din-5-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-c¡cloprop¡l- 173 1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan- 215-219 486.1 2-il)p¡rim¡din-5-sulfonamida 2-(5-cloro-3-ciano-1-c¡clobutil-1 H- 175 indol-2-il)-N-(1 ,3-d¡fluoropropan-2- 210-212 465.9 il)pirimidin-5-sulfonamida 2-(6-cloro-3-c¡ano-1-ciclobut¡l-1 H- 176 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 243-246 465.8 ¡l)p¡rim¡din-5-sulfonam¡da 2-[5-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)- 187 1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- N/A 453.9 2-¡l)pirimidin-5-sulfonam¡da 2-(5-cloro-3-ciano-1-c¡clopentil-1 H- 188 indol-2-il)-N-(1 ,3-d¡fluoropropan-2- N/A 479.9 il)pir¡m¡din-5-sulfonamida 2-(6-cloro-3-c¡ano-1-ciclopentil-1 H- 189 ¡ndol-2-il)-N-(propan-2-il)p¡rim¡d¡n-5- N/A 443,9 sulfonamida 2-(3-ciano-1 -ciclohexil-6-ciclopropil- „nn 193 1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-d¡fluoropropan- . nm 500.0 2-¡l)p¡rim¡din-5-sulfonam¡da aescomp. 2-[5-cloro-3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-221 1 H-¡ndol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- 245-250 465.9 2-¡l)pir¡m¡din-5-sulfonam¡da 6-(3-c¡ano-1 -c¡clohex¡l-6-f luoro-1 H-234 ¡ndol-2-il)-N-(1 ,3-d¡fluoropropan-2- 193-199 477.1 ¡l)piridin-3-sulfonam¡da 220 Comp Nombre p^ MS 2-(3-ciano-1-ciclohexil-6-fluoro-1 H-235 ¡ndol-2-¡l)-N-(1 ,3-d¡fluoropropan-2- 213-218 478.1 il)pirimidin-5-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1 H-240 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 201-206 464.0 il)pirimidin-5-sulfonamida 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H- 243 indol-2-il)-N-(3,3- N/A 477.0 difluorociclobutil)piridin-3-sulfonamida 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H- 244 indol-2-N)-N-(3,3- 135-138 477.1 difluorociclobutil)piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil- 247 1 H-indol-2-il)-N-(3,3- 176-178 483.2 difluorociclobutil)piridin-3-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclohexil-6-fluoro-1 H-251 indol-2-N)-N-(propan-2-H)pirimidin-5- 200-202 442.1 sulfonamida 2-[6-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)-257 1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- N/A 454.1 2-¡l)pir¡midin-5-sulfonam¡da 2-(3-ciano-1 ,6-diciclobutil-1 H-indol-2- 264 il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin- 184-188 486.0 5-sulfonamida 2-(3-ciano-1 ,6-diciclobutil-1 H-indol-2- 265 il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5- 192-194 450.0 sulfonamida 266 6-(3-ciano-1 ,6-diciclobutil-1 H-indol-2- 178_180 449 0 il)-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida N-[5-(3-ciano-1-ciclobutil-6- 287 ciclopropil-1 H-indol-2-il)piridin-2- 239-241 407.1 iljmetansulfonamida N-[5-(3-ciano-1-ciclobutil-6- 288 ciclopropil-1 H-indol-2-il)prridin-2- 241-243 421.3 iljetansulfonamida N-[5-(3-ciano-1-ciclobutil-6- 289 ciclopropil-1 H-indol-2-il)piridin-2- 226-228 435.3 il]propan-2-sulfonamida N-[6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclohexil- 298 1 H-indol-2-il)piridin-3- 230-235 455.3 il]ciclopropansulfonamida 221 Comp Nombre p^f. MS 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5- 302 fluoro-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3- 216-221 4 O 2 ??? difluoropropan-2-il)pirimidin-5- ¿ I D 40U sulfonamida 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5- 303 fluoro-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2- 215-220 414.3 il)pirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclohexil-6- 306 (tnfluorometoxi)-l H-indol-2-il]-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pinmidin-5- sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-6-f luoro-1 H- 307 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 166-168 463.0 il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-cia no- 1 -( p ro pa ?-2-i l)-6- 308 (trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)- 144-145 493.2 1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 309 (trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)- 1 15-117 505.2 1- ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-etil-1 H- ?? c 310 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- J L? 473.1 il)piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-etil-1 H- 31 1 tnflSoropropan-^^^^^ 185-186 491.2 sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopentil— 6-etil— 1 H- . 312 ¡ndol-2-¡l)-N-[(1 S)-1- 148 5 463 2 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 2- (5-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H- 314 indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5- 239-245 444.0 sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(fluorometil)- 315 1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin- N/A 428.0 5- sulfonamida 6- (5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H- indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1- I D trifluoropropan-2-il]piridin-3- N/A 4W y sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(fluorometil)-317 1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1- N/A 453.0 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 222 Comp Nombre p^f. MS 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(fluorometil)- 318 1 H-indol-2-¡l]-N-(1 ,3-difluoropropan- N/A 463.0 2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(fluorometil)- 319 1 H-indol^-ilHN-t^R)-! , 1 1- 8 tnfluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6- 320 (trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)- 133-134 519.0 1- ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 2- [3-ciano-1-ciclobutil-6-(morfolin— 4- 321 y-H-ind0|-2 ^-(1'3T. _ 223-225 517.3 difluoropropan-2-il)pinmidin-5- sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(morfolin-4- 322 y- H-ind0|-2-^-N-(1 '3- , 241-242 516.3 difluoropropan-2-il)pindin-3- sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil- 2 1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 214-215 490 2 trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- l° au sulfonamida 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metil-1 H- indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- ?A?-W AKA ? trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- ^ ^ D Z sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-„0 (difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3- ? ? ? difluoropropan-2-il)pirimidin-5- I A µ? ? sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- (difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3- 331 difluoropropan-2-il)piridin-3- 217-222 481.0 sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 332 (difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N- 221-227 446.0 (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 333 (difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N- 212-220 445.1 (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 334 (difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)- 334 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- 200-206 499.0 sulfonamida 223 Comp Nombre p^f. MS 6-[3-ciano-1— ciclobutil— 6— 335 (difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)- 182-189 471.1 1- ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etil-1 H- 338 i tn¾fl°u^oroprIHopaHn—¾ 2—¾ ill-p1.in-.din-—, 3— 198-199 477.2 sulfonamida 6-(3-ciano-1—ciclobutil— 5— etil—1 H- 339 t Jn¾fl*uo*rop,rIHopan—? 2—¾ il]-p1.in'.ydin-—, 3— 168-169 477.2 sulfonamida 6-(3-ciano-1 ,6— diciclobutil— 1 H-indol-2-342 il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- Foam 485.3 sulfonamida 6-(3-ciano-6-ciclobutil-1-ciclopentil- 1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1,1-J J trifluoropropan-2-il]piridin-3- i ^-i ^ sulfonamida 2- [3-ciano-6-ciclopropil-1- •??? (ciclopropilmetil)-l H-indol-2-il]-N-(1 ,3- ??_ ? ? 47 J^ difluoropropan-2-il)pirimidin-5- ¿uo z iu sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-5-metil-1 H- indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-MD trifluoropropan-2-il]piridin-3- i yo uu 4 / sulfonamida 6-(3,5-diciano-1-ciclopentil-1H-indol- 346 2-il)-N-[(2S)-1 ,1,1-t fluoropropan-2- 225-228 488.3 il]piridin-3-sulfonamida 6-[3,6-diciano-1-(ciclopropilmetil)-1 H- 347 indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 199-201 456.1 il)piridin-3-sulfonamida 6— [3,6-diciano— 1— (ciclopropilmetil)— 1 H- 348 indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3- 190-192 420.2 sulfonamida 6-[3,6-diciano-1-(ciclopropilmetil)-1 H- 349 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 349 trifluoropropan-2-il]piridin-3- 187-188 474.2 sulfonamida N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-[3,6- 350 diciano-1-(ciclopropilmetil)-1 H-indol-2- 203-208 463.2 il]piridin-3-sulfonamida 224 Comp Nombre p^f. MS 6-[3-ciano-1-c¡clopent¡l-6-358 (trifluo^ 168_170 1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5- 360 fluoro-1 H-¡ndol-2-¡lhN-[(2S)-1 ,1 ,1- 203_206 8 o tnfluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(fluorometil)- 361 1 H-¡ndol-2-¡l]-N-(1 ,3-difluoropropan- 226-232 464.4 2-il)pirim¡din-5-sulfonam¡da 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(fluorometil)- 362 ,? -??<??µ2-??1-?-[(23)-1.1 1- trifluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 363 (d¡fluorometil)-1 H-indol-2-¡l]-N^2S)- 1g8_207 1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-(6-cloro-3-c¡ano-1-ciclopentil-1 H- 364 í tn¾f I* uoWroprIopaI- ?l-¾2-? l]p-i n' -Hd- i1n"-,3- N/A 497.2 sulfonamida 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-3ß_ indol-2-¡l)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- ?n7 914 4Q7 365 tr¡fluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3- 207-214 497.3 sulfonamida N-[(1S)-1-cicloprop¡letil]-2-(3,5-367 diciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2- 218-223 461.2 il)pirimidin-5-sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil- 372 , tnfluonrdo*pr*op*an— 2-1ilS]2p¾indi1n—,V 3—" 175-180 463.3 sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil- 373 1H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- 186-188 445.3 2-il)piridin-3-sulfonamida 6— (3— ciano— 1— ciclopentil— 5— etil— 1 H— indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 159,5- trifluoropropan-2-il]piridin-3- 160,5 sulfonamida 225 Comp Nombre p^f. MS 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H- ¡nd0|-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 1- ' 1 98_204 375 tnfluoropropan— 2-il]pindin— 3— sulfonamida 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H- ¡ndol-2-¡l)-N-[(2S)-1 ,11 ,1- ^m 376 tnfluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(fluorometil)- 377 1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- 131-134 464.0 2-il)pirimidin-5-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5- 378 W¡fluoromet¡l)-1 H-¡ndok2Hl]-N-(1 ,3- difluoropropan— 2— il)pindin— 3— sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-5-37g (difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3- N/A 482 1 difluoropropan-2-il)pirimidin-5- sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-5- 380 (d^uorometil)-1 H-¡nd^2-¡l]-N-[(2S)- 186_188 1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pinmidin— 5— sulfonamida 6-(3-ciano-1— ciclopentil— 5— etil— 1 H- 381 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 167-168 473.1 il)piridin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2- 384 d¡fluoroet¡l)-1 H-¡ndok2-¡l^-[(2S)- m_m 1 , ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2- difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)- 1 ?? 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- ¿ "o ¿ "o O Í , I sulfonamida 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil- 388 1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin- 219-222 410.2 5-sulfonamida 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil- 389 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- „n 9„ ?~? ? 389 trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- 220-223 464.1 sulfonamida 226 Comp Nombre j f. MS 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-metil-1 H- 390 indol-2-¡l)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 218-223 492 2 trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- sulfonamida 2-(3-ciano-1— ciclopentil— 5— metil— 1 H- 391 indol-Z-i -N- S)-!,!,!- 180_185 4?8 2 trifluoropropan-2-il]pinmidin-5- sulfonamida 2-(3,5-diciano-1-ciclopentil-1H-indol- 392 2-il)-N-[(2S)-1 ,1,1-trifluoropropan-2- 250-254 489.4 il]pirimidin-5-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-1 H- 393 ^,01-2-11»"^^.)- ,.1 ·1-. . 236-238 496.1 tnfluoropropan-2-il]pinmidin-5- sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-fluoro-1 H- indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 213 215 495 1 ?34 trifluoropropan-2-il]piridin-3- ¿ I « I D ¾?. ? sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-1 H- 395 ^01-2-11^"^^1 ·1 ·1- 171-172 467.2 tnfluoropropan— 2— iljpindin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-1 H- 396 ^01-2-11)-^»^1 ·1:1-, 132-133 481.1 tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 397 fluoro-1H-¡ndol-2-¡l]-N-[(2S)-1.1 ,1- 174_175 467 , trifluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-401 ^Hndok2-il)-N-[(2S)-1 1 ,1- 238_239 tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5- sulfonamida 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-metil-402 ^.-¡"^«-¡'I-N-IPSH.I.I- 259_260 464 2 trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- sulfonamida 2-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)- 03 ^ trifluonrdo*pr*opa*n—* 2^-il]pinm-Vidin"—1; 5— 235-236 452.3 sulfonamida 227 Comp Nombre p^f. MS 2-(3-ciano-1-ciclopent¡l-6-metil-1 H- indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1.1- 404 tnfluoropropan— 2— il]pinmidin— 5— sulfonamida 2-(3-ciano-1 -ciclobut¡l-6-metox¡-1 H- ¡nd0l_2-¡IHH(2S, ^ ,1 405 trifluoropropan-2-il]pinmidin-5- sulfonamida 2-(3-ciano-1 -c¡clopent¡l-6-metoxi-1 H- 406 ?"*1-2"^^^.^1·1·1 . 211-212 494.3 trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclohexil-5-f luoro-1 H- 410 indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 1- 2QQ_^ tnfluoropropan— 2— il]piridin— 3— sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclohexil-6-fluoro-1 H- 411 ¡"^-¡'HHesH^i- tnfluoropropan-2-il]pinmidin-5- sulfonamida 6-[3-ciano-1 -(ciclohex-2-en-1 -il)-5-.1 9 fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1- 412 tr¡fluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3- 187-188 493.1 sulfonamida 6-[3-ciano-1 -(ciclohex-2-en-1 -il)-5- 413 fluoro-1 H-indol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- tnfluoropropan— 2— il]piridin— 3— sulfonamida 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-5-metil-1 H- 414 ¡"Í'-^D-N-K .ir1'1'1:. . 190-195 464.3 tnfluoropropan-2-il]pinmidin-5- sulfonamida 2-[6-cloro-3-ciano-1-(ciclopropilmetil)- 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- ° trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- I M oj a sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H- 416 indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5- 195-200 414.2 sulfonamida 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H- 417 indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- ? 4y' ° sulfonamida 228 Comp Nombre p^f. MS 2-[6-cloro-3-c¡ano-1-(propan-2-¡l)- 418 tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5- 241-2« 471.9 sulfonamida 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H- 419 ^01-2-")-^^): "1 ·1 ? 243-249 497.8 trifluoropropan-2-il]pinmidin-5- sulfonamida 2-[5-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)- 420 ^-¡ndol-2-il]-N-[(2S)- 1,1- tnfluoropropan-2-il]pinmidin-5- sulfonamida 6-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)- 425 1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1- N/A 422.9 c¡clopropiletil]pirid¡n-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-c¡clopentil-6-metil-1 H- 426 indol-2-il)-N-[(1 S)-1- N/A 449.0 cicloprop¡letil]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H- 427 indol-2^l)^(2S^1.1 ,1- 2Q6_212 4?8 g trifluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-(3-c¡ano-1 -c¡clobut¡l-6-metox¡-1 H- 428 ^01-2-11)-^^)-1.. ·1-, 206-212 478.9 trifluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metoxi-1 H-429 indol-2-il)-N-[(1 S)-1- 193-199 450.9 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metoxi-1 H- 430 indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 209-216 492 9 430 thfluoropropan-2-il]piridin-3- 209-216 492.9 sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metoxi-1 H- 431 ^'-^'^ .ír1 '1 '1-, 209-216 492.9 tnfluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-6-metoxi-1 H- 432 indol-2-il)-N-[(1 S)-1- 199-209 465.0 ciclopropiletiljpiridin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopent¡l-6-ciclopropil- 433 1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1- N/A 475.0 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 229 Comp Nombre ??. MS 6— (3— ciano— 1— ciclobutil— 5— fluoro— 1 H- 434 ^0|-2-¡l>-N-K2S>:1'1'1- N/A 466.8 tnfluoropropan— 2— il]piridin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-5-fluoro-1 H- 435 ¡ndol-2-il)-N-[(2S)-1,1,1- 4,50 trifluoropropan-2-il]pir¡din-3- N/A 401 ,3 sulfonamida 6-[3-c¡ano-1-(cicloprop¡lmetil)-5- fluoro-1H-¡ndol-2-il]-N-[(2S)-1,1,1-4,,b tr¡fluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3- ibü-w 4b .¿ sulfonamida 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6-4 4 metil-1H-indol-2-il)-N-(1,3- difluoropropan-2-il)pindin-3- sulfonamida 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6- met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-N4(2RH ,1- 40 trifluoropropan-2-il]piridin-3- ¿ l° ÍA sulfonamida 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6- 446 metil-IH-indokWl N^S l.l.l- 8g_2w 4g68 tnfluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6- 4 metil-1 H?ndol-2-Hl)-N-(1.3- 275_2y9 difluoropropan-2-il)pirimidin-5- sulfonamida 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6- 448 met¡k1H-indol-2Hl)--N-[(2S)-1,1,1- >38 4g82 trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H- 451 ^2-11)"^ : · · ;. . 198-203 468.3 trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-452 indol-2-il)-N-(1,3-difluoropropan-2- 175-180 450.4 il)pirimidin-5-sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-5-metoxi-1 H- sulfonamida 230 Comp Nombre p^f. MS 2-(5-cloro-3-c¡ano-1— ciclobutil— 1 H- 454 indo,_2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- trifluoropropan-2-il]pinmidin-5- sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan-2- 455 tnfluo^ropro^pan-V2-i^l]pinmVidin-'^5- 217-222 492.0 sulfonamida 6-[3-ciano-1 ,6-di(propan-2-il)-1 H- 456 indol-2-¡l]-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 165-173 461.0 ¡l)pir¡din-3-sulfonam¡da 6-[3-c¡ano-1-ciclopent¡l-6-(propan-2- ^ sulfonamida^ ^ 163-172 4870 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil- R 1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1- 58 tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡r¡din-3- 166-172 463 0 sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6-At.Q (tr¡fluorometox¡)-1 H-¡ndol-2-¡l]-N-[(2S)- ?/? 9 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]p¡r¡din-3- üb n ¿ sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 460 (propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pindin-3- sulfonamida 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H- 461 indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1- 01 trifluoropropan-2-il]piridin-3- 01 1 ¿ sulfonamida 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H- indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 220-222 5 1 3 w¿ trifluoropropan-2-¡l]pihdin-3- ¿ u ^ 01 1 sulfonamida 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H- 463 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 251-253 494.2 il)pirimidin-5-sulfonamida 2-(5-cloro-3-ciano-1— ciclohexil— 1 H- 464 ¡nclol-2-¡l>-N-[(2S)-1.1.1- tnfluoropropan— 2-il]pinmidin— 5- sulfonamida 231 Comp Nombre p^f. MS 6-(3,6-diciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2- 465 ¡l)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- 203-204 455.9 sulfonamida 2- (3,6-diciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2- 466 il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin- 240-241 456.9 5- sulfonamida 6- (3,6-diciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-467 il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 223-225 474.0 il]piridin-3-sulfonamida 6-(3,6-diciano-1-ciclopentil-1 H-indol- 468 2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin- 219-221 470.0 3- sulfonamida 2-(3,6-diciano-1-ciclopentil-1 H-indol- 469 2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 246-247 471.0 il)pirimidin-5-sulfonamida 6-(3,6-diciano-1-ciclopentil-1 H-indol- 470 2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 203-205 488.0 il]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H- 478 indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2- 222-227 477.4 metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 479 (difluorometoxiH H-indol-2-il]-N- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2- il)piridin-3-sulfonamida 6-(3-c¡ano-1 -ciclobutil-5-metil-1 H- 480 indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2- 182-187 477.0 metilpropan-2-il)pindin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metil-1 H- 484 i t'n1.?f,l0uo1-r2o-p1r"o-p^an—^»-1 '1 1-, 134-142 463.0 2— iljpindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)- 485 1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 1- 167_173 tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-4g6 indol^-i -N-tpR)-! .- 1 ,1- tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-metil-1 H-487 indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 1- 1 80_18Q 491.0 tnfluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 232 Comp Nombre p^f. MS 2-(3-ciano-1 -ciclobut¡l-6-fluoro-1 H- 494 ^01-2-11»-^5.):1 ·1 ·1 . , 223-225 468.3 tnfluoropropan— 2— il]pinmidin— 5— sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-1 H- 495 ^0|-2-?)-?-?23)-1..1 ·1- . 217-219 482.4 tnfluoropropan-2-il]pinmidin-5- sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-1 H- 496 indol-2-il)-N-[(1 S)-1- 207-208 440.2 ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-1 H- 497 indol-2-il)-N-[(1 S)-1- N/A 454.3 ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 498 fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1- 198-199 440.2 ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida 2-(3-ciano-1 -ciclohexil-6-f luoro-1 H- 499 indol-2-il)-N-[(1 S)-1- 169-170 468.3 ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-5-metoxi-1 H- 500 ; t?ri¾fl0uo|-r2o-p?r>o-p?a-n[-^2-.i?l]pir.i1d'i1n--3,- 181-186 479.3 sulfonamida 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5- 505 eti|-1 H-ind0|-2-i?-N (1.?- 195-196 479.2 difluoropropan-2-il)pindin-3- sulfonamida 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5- 506 met¡l-1 H-indol-2-¡l)-N-[(2S)-1 ,1,1- tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5- 507 metil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2- 217-218 444.1 il)pirimidin-5-sulfonamida 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5- _i n met¡l-1 H-¡ndol-2-¡l)-N-[(2R)-1 ,1 ,1- 9m 9m Q 01 ? trifluoropropan-2-il]pihdin-3- ¿uu-¿uu, o y i .¿ sulfonamida 6-(1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-511 N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- 137-139 420.2 sulfonamida 233 Comp Nombre f. MS 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-metil-1 H- 513 indol-2-¡l)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 195-203 473.3 il)pirid¡n-3-sulfonam¡da 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclohex¡l-1 H- 514 218-223 511.2 tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-(6-cloro-3-ciano-1-c¡clohex¡l-1 H- 515 ^^"-^( -ir1'1:1-, 217-224 511.2 tnf I uoropropa ?-2-? I] pi nd i n-3- sulfonamida 2-(6-cloro-3-ciano-1-c¡clohexil-1 H- 516 ¡ndol-2-¡l)-N-E(2S)-1.1.1- 215_22Q tnfluoropropan— 2— il]pinmidin— 5— sulfonamida 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H- 517 ¡ndol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 228-234 494.2 il)pirimid¡n-5-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-metox¡-1 H- 518 "^2-1"-^^1 '1:1-, 198-204 507.2 tnfluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1-c¡clohex¡l-6-metox¡-1 H- 519 ^01-2-")"^^^-1 ·.1 ·1- 197-204 507.2 tnfluoropropan— 2— iljpindin— 3— sulfonamida 2-(3-ciano-1 -ciclohexil-6-metoxi-1 H- 520 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 209-215 490.2 il)pirimidin-5-sulfonamida 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-5- ,91 metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- 917 f- 91 ft 4cn difluoropropan-2-il)piridin-3- ¿^, -¿iü W .Ó sulfonamida 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-5-522 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 8? t mnffluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-5- 216,0- 523 metil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2- ^ß ' 458.2 il)pirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil- 524 1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- 151-155 446.4 2-il)pirimidin-5-sulfonamida 234 Comp Nombre p^f. MS 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil- 525 1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1- 181-185 435.3 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-1 H- 526 indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5- 223-225 442.4 sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-1 H- 527 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 250-253 478.2 il)pirimidin-5-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-1 H- 528 indol-2-il)-N-[(1 S)-1- 219-221 468.3 ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-5-fluoro-1-(propan-2-il)- 529 1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1- 176-179 428.3 ciclopropiletil]pinmidin-5-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1 H- 530 indol-2-il)-N-[(1 S)-1- 184-186 454.2 ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5- 531 fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1- 184-188 440.2 ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-5- „, (difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3- ?/? AQC.„ ° difluoropropan-2-il)pihdin-3- N A 4y¾ J sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclopentil-5- (difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3- 496 3 difluoropropan-2-N)pirimidin-5- sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-5- 537 ?^°?°G???)" H-indol-2-il]-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-5- 538 (difluorometil l H^ndol-WWfZR)- 1 , 1 , 1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 2-(3-ciano-1— ciclobutil— 5— fluoro— 1 H- 544 indol-2-il)-N-[(1 S)-1- 178-181 440.3 ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida 2-(3-ciano-1—ciclobutil— 5— metil—1 H- 545 indol-2-il)-N-[(1 S)-1- 168-171 436.3 ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida 235 Comp Nombre p^f. MS 2-[3-ciano-5-fluoro-1-(propan-2-il)- 546 ^^2-^™ -1 :1 '1: 172-176 456.3 trifluoropropan-2-il]pinmidin-5- sulfonamida 2-(3-ciano-1 -c¡clopentil-5-fluoro-1 H- 547 ^,01-2-11^-!^»-1 ·1 ·1 . . 214-218 482.2 tnfluoropropan-2-il]pinmidin-5- sulfonamida 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5- 548 fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- tnfluoropropan-2-il]pinmidin-5- sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-5-metoxi-1 H- 550 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 149-150 461.2 il)piridin-3-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metoxi-1 H- 551 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 217-219 462.3 il)pirimidin-5-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-metil-1 H- ™ i*^¾ ^ 3- 175-18 491 2 sulfonamida 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil- 561 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1- 174-178 436.3 ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida 2-(3-ciano-1 -ciclopentil-5-metil-1 H- 562 indol-2-il)-N-[(1 S)-1- 168-171 450.3 ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)- 563 1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1- 171-174 424.2 ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida 6-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)- 564 H-indol-2-il]-N-[( S)-1- 170-173 423.2 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 2-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)- 565 1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin- 175-177 398.4 5-sulfonamida 2-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)- 566 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 566 trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- 195-198 452.4 sulfonamida 2-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)- 567 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- 160-163 434.3 2-il)pirimidin-5-sulfonamida 236 Comp Nombre p^f. MS 2-(3-ciano-1 -ciclobut¡l-5-metox¡-1 H- 569 ^^-^ -N-^ )-1 - '1-. . 203-205 480.3 tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5- sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metoxi-1 H- 570 indol-2-il)-N-[(1 S)-1- 182-183 452.3 ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metoxi-1 H- 571 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 167-169 475.5 il)piridin-3-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metoxi-1 H- 572 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 200-202 476.2 il)pirimidin-5-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2- 590 difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1- 146-155 485.1 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2- Q1 difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pirimidin-5- ' sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2-592 difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1- 168-175 486.1 ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2- sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-594 difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1- N/A 499.1 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-sg. difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)- 1 fiq ? 7 &SÍ> 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- ?ß?-? ß» 527.1 sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-59ß difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1- I QA A QQ ¾ 1 030 trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- M U sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2- 597 difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1- 181-189 500.2 ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2- 598 difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-(propan- 204-218 474.1 2-il)pirimidin-5-sulfonamida 237 Comp Nombre ¡>A. MS 2-[3-c¡ano-1-c¡clopentil-6-(2,2- 599 S dmu^o^roprop^an-t2-^il)pirim^idin— 5-^ 174-21° 510.1 sulfonamida 2-[3-ciano-1-c¡clopentil-6-(2,2-ß0 difluoroet¡l)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)- ? n 9 R ouu 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]pir¡mid¡n-5- sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclopent¡l-5-fluoro-1 H- 603 ¡ndol-2-il)-N-(propan-2-il)p¡rimidin-5- 217-222 428.3 sulfonamida 6-[3-c¡ano-5-fluoro-1-(propan-2-il)- 604 1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1- 138-143 427.3 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 2-(3-ciano-1-c¡clohex¡l-6-met¡l-1 H- 605 \^2-^ ?W^. . 257-260 492.3 tnfluoropropan— 2— il]pinmidin— 5— sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-metil-1 H- 606 indol-2-il)-N-[(1 S)-1- 169-174 463.2 ciclopropiletil]piridin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopent¡l-5-metil-1 H- 607 indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1 -trifluoro-2- 176-181 491.3 metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2-fi1 R difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3- ?/? AQ ° d¡fluoropropan-2-il)piridin-3- yo sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2-617 difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1- N/A 485.2 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2-fi1 R difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)- ?/? 0 10 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡ridin-3- N/M 0 i * sulfonamida 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2- 619 difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1- 144-150 486.2 ciclopropiletil]pirim¡din-5-sulfonamida 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2- 620 difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-(propan- 152-161 485.1 2-il)pirimidin-5-sulfonamida 238 Comp Nombre p^f. MS 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2- 621 difluoroetilM H-indol-2-il]-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pinmidin-5- sulfonamida 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2- 622 d¡fluoroet¡l)-1H-¡ndok2-¡l]-N (2S)- 195_20- 1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5- sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(2,2- 696 difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-(1- N/A 471.2 metilciclopropil)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(2,2- _02 difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)- 14o_1 47 «^ 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- 0 1 ,3 ,5 sulfonamida 10 EJEMPLO 2 6-r3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-in-N-(1.3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (compuesto 31) CSI, CH2CI2 , c µ -78 °C 15 H Etapa A: Una solución de 6-metox¡-1 H-¡ndol (100.0 g, 679.0 mmol) en DMF (560 mL) se enfrió hasta -78 °C y se trató con ¡socianato de clorosulfonilo (71 mL, 815 mmol). Después de la adición, la mezcla de 0 reacción se agitó durante 1 hora. La solución oscura se vertió en hielo agua (2 L) y el sólido marrón claro se recogió por filtración, se lavó con agua adicional y se secó para obtener 6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido marrón claro (104.8 g, 90%). 239 Etapa B: A 6-metoxi-1 H-indo!-3-carbonitr¡lo (98.2 g, 0.57 mol) se añadió carbonato de cesio (430 g, 1.32 mol), DMF (165 mL) y bromuro de ciclobutilo (96%, 67.5 mL, 0.69 mol). La mezcla se calentó hasta 90 °C y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió hasta 37 °C y se vertió en agua helada (500 mL), lavando con agua. Después de agitar durante 1 hora, el precipitado se recogió en un filtro y se secó bajo una corriente de nitrógeno para dar 1- ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido tostado (124.1 g, 96%).
Etapa C: 1-ciclobutil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo (100 g, 442 mmol) se disolvió en CH2CI2 (700 mL) y se enfrió hasta -20 °C. Se agregó tribromuro de boro (300 g, 1.2 mol) gota a gota durante 2.5 horas a la solución enfriada. La reacción se vertió en hielo agua (2 L), se neutralizó hasta pH 7 con hidróxido de sodio acuoso 5 N y se agitó durante la noche a temperatura 240 ambiente. El solvente orgánico restante se evaporó y la suspensión resultante se filtró. El sólido se lavó con agua (2X200 mL), 1/1 hexano/éter etílico (2X125 mL) y se secó en una corriente de nitrógeno para dar 1— ciclobutil— 6— hidroxi— 1 H-indol-3-carbonitrilo en forma de un polvo beige (90.0 g, 96%) Etapa D: 1-ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (31.7 g, 149.5 mmol) se disolvió en 160 mL de isopropanol a 75 °C y se burbujeó CCIF2H (gas) en la mezcla de reacción a través de una aguja. A esta mezcla se añadió NaOH acuoso al 20% (40 mL) a través de un embudo de adición. Se añadieron porciones adicionales de NaOH acuoso al 20% (40 mL) cada 30 minutos. Después de 2 horas de tiempo de reacción total, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y la capa orgánica se separó y se concentró. La capa acuosa se extrajo en acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en 4/1 hexano/CH2Cl2 (800 mL) y se agitó con alúmina básica (80 g, pH 9,5) y luego se filtró y se concentró para obtener una primera fracción cruda (28 g). La alúmina se lavó con CH2CI2 para proveer una segunda fracción cruda (8.7 g) que se purificó de la misma manera para proveer una tercera fracción cruda (4.0 g). Las fracciones crudas combinadas 241 se purificaron nuevamente de la misma manera para obtener 1— ciclobutil— 6— (difluorometoxi)-1 H-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido blanco (28.3 g, 72%). 1H RMN (CDCI3> 500 MHz): d 7.76 (1 H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2 Hz), 7.12 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 6.55 (1 H, t, J = 75 Hz), 4.82 (1 H, p, J = 8 Hz), 2.66 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.01 (2H, m) Etapa E: A una solución de 1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-3-carbonitrilo (1.5 g, 5.7 mmol) y borato de triisopropilo (2.4 mL, 10.3 mmol) en THF (25 mL) a -78 °C se añadió LDA (1.5 M en ciclohexano, 5.0 mL, 7.5 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min y luego se neutralizó con agua helada (60 mL) y se agitó durante 15 min sin enfriamiento. La mezcla se extrajo con acetato de etilo 1 :1 en hexano (20 mL). La capa acuosa se acidificó con HCI ac. 2 N hasta pH 5 y se extrajo con CH2CI2 (60 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar ácido 3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometox¡)-1 H-indol-2-ilborónico en forma de un sólido (1.8 g, 60% puro por LCMS) que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. 242 Etapa F: Una mezcla de ácido 3-ciano-1-ciclobutil-6-(d¡fluorometoxi)-1 H-indol-2-ilborónico (0.68 g, 1.33 mmol), 6-cloro-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin— 3— sulfonamida (0.25 g, 0.93 mmol), tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio (22 mg, 0.076 mmol) y Pd2(dba)3 (34 mg, 0.037 mmol) y fluoruro de potasio (0.17 g, 2.93 mmol) en THF (8.0 mL) se agitó a 35 °C durante la noche. El solvente luego se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía flash con 0-10% de acetato de etilo en CH2CI2 para proveer el compuesto del título 31 en forma de un sólido (210 mg, 46%). Punto de fusión: 159-161 ; MS m/z 497.0 M+H+; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.25 (1 H, dd, J = 2.2 Hz, J = 0.6 Hz), 8.37 (1 H, dd, J = 8.2 Hz, J = 2.3 Hz), 8.03 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, J = 0.8 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 8.6 Hz, J = 1.9 Hz), 6.60 (1 H, t, J 3.7 Hz), 5.37-5.33 (1 H, m), 5.20 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 4.64 - 4.46 (4H, m), 3.96-3.90 (1 H, m), 2.62 - 2.55 (2H, m), 2.46 - 2.40 (2H, m), 1.95 - 1.88 (2H, m).
Se pueden preparar compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 2 243 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados (en donde MS representa espectr. de masa como MH\ a menos que se indique otra cosa, p.f. representa punto de fusión en °C y N/A indica que no se obtuvieron los datos) de: Comp Nombre A. MS 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1- 1 (propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- 157-159 449.1 (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1- 2 (propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- 130-132 461.4 ciclobutilpiridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometox¡)-1- 3 propil-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2- 166-170 449.3 il)piridin-3-sulfonamida 5- [3-ciano-1-ciclobutil-6- 4 (ciclobutiloxi)-1 H-indol-2-il]-N- 178-180 465.3 (propan-2-il)piridin-2-sulfonamida 6- [3-ciano-1-ciclobutil-6- 10 (trifluorometoxi)-1 H-indol-2-íl]-N- 191-193 479.1 (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 11 (trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 203-205 479.3 (propan-2-il)piridin-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-1-(propan-2-il)-6- 12 (trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 160-162 467.3 (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 13 (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 154-156 461.3 (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan- 16 2-ilsulfanil)-1 H-indol-2-il]-N-(propan- 129-131 469.2 2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6- 17 (trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- N/A 493.1 (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida N-ter-butil-6-[3-cianc— 1-ciclopentil- 18 6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2- 182-184 507.1 il]piridin-3-sulfonamida 244 Comp Nombre p^ MS 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5- 19 (difluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N- 148-153 461.3 (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida N-ter-butil-6-[3-ciano-1-ciclobutil- 20 5-(difluorometoxi)-1H-indol-2- 167-170 475.3 il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-5- 21 (difluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N- 177-179 475.2 (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida 1-ciclobutil-2-[5-(piperidin-1- 22 ilsulfonil)piridin-2-il]-6-(propan-2- 169-171 495.2 ilsulfanil)-1H-indol-3-carbonitrilo 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5- 23 (trifluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N- 174-176 479.3 (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- A (trifluorometoxi)-l H-indol-2-il]-N- ? Rn ? ? c (1,3-difluoropropan-2-il)p¡r¡d¡n-3- 00 DU ° 0 ? sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-9_ (trifluorometoxi)-1H-indol-2-N]-N- I7Q_I« ?-??-? 0 (1,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- 1 y lü¿ J sulfonamida 5- [3-ciano-1-ciclobutil-6- 26 (trifluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N- N/A 479.2 (propan-2-il)piridin-2-sulfonamida 6- [3-ciano-1-ciclobutil-5- ~9 (difluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N- IRR_I7 AQI ? (1,3-d¡fluoropropan-2-il)pir¡d¡n-3- 100 lf¿ 4¾ ? sulfonamida 6— [3— ciano— 1— ciclopentil— 5— (difluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N- 17 171; cu 1 (1,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- " "° 0 I L I sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-5--d (trifluorometoxi)-1H-indol-2-¡l]-N- ???_?«? (1,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- loa ,ou o y > sulfonamida 6-[3-ciano-6-(dif luorometoxi)-1 --fi (propan-2-il)-1H-indol-2-il]-N-(1,3- ? 14? Añc. ? 0 difluoropropan-2-il)piridin-3- 140 4001 sulfonamida 245 Comp Nombre p^f. MS 5-[3-ciano-1-ciclopropil-6- 39 (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 209-210 447.7 (propan-2-il)piridin-2-sulfonamida 5- [3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 40 (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 186-188 461.2 (propan-2-il)piridin-2-sulfonamida 6- [3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- (difl^rometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,3— difluoropropan— 2— il)pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopropil-6- 42 (difl^rometoxi)-1 H-indol-2-il]- - 2^_22Q (1 ,3-difluoropropan-2-il)pindin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan- 43 2-¡l)-1 H-indol-2-¡l]-N-(1 ^ 135_140 473 3 difluoropropan— 2— il)pindin-3— sulfonamida 6-(3-c¡ano-1-c¡clopent¡l-6-metil- 4C¡7 44 1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan- 144-145 2-il)piridin-3-sulfonamida ^ 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1- 45 propil-1 H-indol-2-i!]-N-(1 3- 1 56_1 5g difluoropropan-2-il)pindm-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etil-1 H-48 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 201-202 459.0 il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-4Q (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 177_17« C - <¾ 3 (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- ' " ' ' ° 0 " ? sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 51 (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 158-159 461.1 (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6- 52 (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 157-158 475.2 (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1 -ciclopentil— 6— 53 i (?1? ,1 ,?1— r^ tnfleuto0rXoÍp)_ro1p Ha-nin—d 2°—' il)2p-in ¾d¦in N— 3— 189-195 529.1 sulfonamida 246 Comp Nombre p^f. MS 6-{3-ciano-6-metil-1-[(3R)--A tetrah¡drofuran-3-il]-1 H-indol-2-il}-N- -i co -i c ¿R 1 a (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- 1 0¿ ? ¾?5 4b 1 sulfonamida 6-{3-ciano-6-metil-1-[(3R)-55 tetrahidrofuran-3-il]-1 H-indol-2-¡l}-N- 164-167 425.2 (propan-2-¡l)pirid¡n-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2- 59 difluoroetox¡)-1 H-indol-2-¡l]-N- 171-173 475.1 (propan-2-¡l)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopent¡l-6-R_ (d¡fluorometoxi)-1 H-indol-2-¡l]-N-(1- 99, „Q ,-n7 A fluoro-2-metilpropan-2-il)pir¡din-3- y 0O f sulfonamida 6-[3-c¡ano-1-(ciclopropilmetil)-6- > (trifluorometox¡)-1 H-indol-2-il]-N- ? ? (- ? D0 (1 ,3-difluoropropan-2-¡l)pihd¡n-3- 1 J¿ 100 01 o u sulfonamida 6-[3-ciano-1-(propan-2-il)-6-fiQ (trifluorometoxi)-1 H-indol-2-¡l]-N- 1 1 ? 1 17 ??¾ oy (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirid¡n-3- 1 10 0UÓ sulfonamida 6-[3-ciano-1 -ciclopentil-6-70 (triflu^^ 529 (1 ,3— difluoropropan— 2— il)pindin— 3— sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-74 1 H-indol-2-il)-N-(propan-2- 213-214 424.4 il)pirimidin-5-sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-1-(propan-2-il)-75 1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin- 185-186 41 1.0 3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-77 (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1- 171_178 493 4 fluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 159-165 515 0 8 (1 ,1 ,1— trifluoropropan— 2— il)piridin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)- 80 1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- 188-195 433.0 2-il)piridin-3-sulfonamida 247 Comp Nombre pj. MS 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-81 metil-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3- m_^2 445 0 difluoropropan-2-il)pindm-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metil-1 H-.82 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- N/A 445.0 il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 93 ^.^0G0G 1T?°???-1 H-indol-2-ill-N-ll- Q^ QJ (tnfluorometil)ciclopropil]pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6- 94 itdif'uoromet°xi)-1 H-indol-2-il]-N-[1- 8ß_1 (tnfluorometil)ciclopropil]pindin-3- sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclohexil-6-metil-1H- 98 indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5- 196-201 438.0 sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6- 99 (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 187-190 489.0 (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6-i nn (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- ,7? 17ft _ ? ?? (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- ? ^- ? ß ? ?.? sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2- 1 Q3 difluoroetenil)-1H-indol-2-il]-N-(1 ,3- N/. , u difluoropropan-2-il)piridin-3- I /A 4y y sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6- ™ ?ir:3=i ^lSX 542.8 sulfonamida 6-[3-ciano-1— ciclobutil— 6— 10fi (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[1- ? ? UD (trifluorometil)ciclobutil]piridin-3- ???- ??ß 04i .u sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 116 (trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 200-203 480.7 (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6- 117 (trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 216-218 494.0 (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida 248 Comp Nombre p\f MS 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metil-1 H- 121 indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5- 134-138 410.2 sulfonamida 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-5-metil-1 H- 122 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 140-145 446.0 il)pirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 127 (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 192-194 462.0 (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 128 (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 227-229 515 9 (1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il)pirimidin-5- sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-12q (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- ??_ ?7 AQ7 Q 3 (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5- ^?? ??' y / y sulfonamida 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metil-1 H- 132 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 236-238 446.0 il)pirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 133 ^ diflu?o-ro1 ?pr-o??pa0n-|-22--i!l?)p-i?nm-(·id1·i3n--5?- 261-262 446.0 sulfonamida 2-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)- 134 1H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- 213-215 433.9 2-il)pirimidin-5-sulfonamida 2-(3-ciano-1 -ciclopentil-6-metil- 135 1H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan- 229-231 460.0 2-il)pirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-1 ?_ (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- n7 nQ ? ?G? Q 100 (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5- ¿uy y' y sulfonamida 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-1 7 (propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3- 91 Q_991 4flc Q 1 difluoropropan-2-il)pirimidin-5- ¿ i y ¿¿ l oo y sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-5-metil- 158 1H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan- 168-173 459.2 2-il)piridin-3-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil- 159 1H-indol-2-il)-N-(propan-2- 193-198 424.2 il)pirimidin-5-sulfonamida 249 Comp Nombre ¡ f. MS 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil- 160 1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan- 202-207 460.0 2-il)p¡rim¡din-5-sulfonamida 6-[3-ciano-1-c¡clobut¡l-6- 161 (metilsulfanil)-l H-indol-2-il]-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pindin-3- sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-,R9 (met¡lsulfanil)-1 H-¡ndol-2-il]-N-(1 ,3- I QQ ni ¿7R 1 10¿ difluoropropan-2-¡l)p¡hmid¡n-5- iwa ¿u i 4 ß. ? sulfonamida 2-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-¡l)- 167 1 H-indol-2-il]-N-(propan-2- 205-206 398.1 ¡l)pir¡m¡din-5-sulfonamida 2-[3-c¡ano-1-(cicloprop¡lmet¡l)-6- 168 met¡l-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2- 245-247 410.1 il)pirim¡d¡n-5-sulfonam¡da 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-met¡l-1 H- 169 ¡ndol-2-il)-N-(propan-2-il)p¡r¡mid¡n-5- 217-219 410.0 sulfonamida 2-[3-c¡ano-1-(c¡clopropilmetil)-6- 170 (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 182-184 462.0 (propan-2-il)pir¡m¡d¡n-5-sulfonam¡da 2-[3-ciano-6-(d¡fluorometox¡)-1- 171 (propan-2-¡l)-1 H-indol-2-il]-N- 193-196 450.1 (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metoxi- 172 1 H-indol-2-il)-N-(propan-2- 200-202 426.0 ¡l)p¡rimid¡n-5-sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobut¡l-6-177 (tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- onn tu. ?? ? ? (1 ,3-difluoropropan-2-¡l)p¡r¡m¡din-5- ??? ^ 0 , o a sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-17R (trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- ? ? ? _? ?7 c Q Q "° (1 ,3-difluoropropan-2-il)pihmidin-5- 10 1 '°' 0¿y y sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclohexil-6-17Q (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- , (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5- "D 0 D U sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan-185 2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2- 220-222 438.2 il)pirimidin-5-sulfonamida 250 Comp Nombre p^f. MS 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan-186 2-¡l)-1 H-indol-2- l]-N-(1 3- difluoropropan-2-il)pirimidin-5- sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-190 1 H-indol-2-il)-N-[1- (tnfluorometil)ciclopropil]pindin-3- sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-metil-1 H- 198 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 21 1-215 474.1 il)pirimidin-5-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-metil-1 H- 199 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 210-215 473.5 il)piridin-3-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-metil-1 H- 200 indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5- 183-188 438.1 sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi- 229 1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan- 174-177 461.2 2-il)piridin-3-sulfonamida 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metoxi- 230 1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan- 217-219 462.1 2-il)pirimidin-5-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metoxi- 231 1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan- 232-234 476.1 2-il)pirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1- 232 P ¡|-1 H-ind0l:2r í-N-^3- 177_179 486 0 difluoropropan-2-il)pinmidin-5- sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-9„ (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 1 QQ f11 (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5- I yy U I 0 I / U sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- p (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- i ¾9_i vi ¿e I J ( 1 , 3-d ih id roxipropa ?-2-i I) p i rid i n-3- X óí 1 0 sulfonamida 2-(3-ciano-1 -ciclohexil-6-metil-1 H- 241 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 225-230 474.0 il)pirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-5-(difluorometoxi)-1-etil- 242 1 H-indol-2-il]-N-(propan-2- 180-185 436.2 il)pirimidin-5-sulfonamida 251 Comp Nombre g^f. MS 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-met¡l-1 H- 245 indol-2-il)-N-(3,3- 165-166 457.1 difluorociclobutil)piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metoxi- 246 1 H-indol-2-il)-N-(3,3- N/A 487.0 difluorociclobutil)piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-6-metil- 253 1 H-indol-2-il)-N-[1- 214-218 503 1 (trifluorometil)ciclobutil]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 255 ^1-1 ^^1^-1'!"^1- 1 91_195 475.0 (tnfluorometil)ciclopropil]pindin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metil-1 H- 256 ^ (trifluo2ro"m?)e"t^il)c[i1c7loprop ?il?]p 'in ?d'in-3 ¾- 189-194 475.1 sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-etil-1 H-258 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 163-164 459.2 il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2-267 difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3- 166_1 ß8 difluoropropan-2-il)pindm-3- sulfonamida N-{5-[3-ciano-1-ciclobutil-6-9fiR (pirimidin-2-iloxi)-1 H-indol-2- _ il]piridin-2-il}-2-metilpropan-2- ¿ f -¿ f f OVÓ.Ó sulfonamida N-{5-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 269 (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]piridin- 214-215 475.3 2- il}-2-metilpropan-2-sulfonamida N- 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 270 (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]piridin- 156-158 459.3 3- il}ciclopropansulfonamida N-{6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 271 (pirimidin-2-iloxi)- H-indol-2- 206-208 489.2 il]piridin-3-il}propan-1-sulfonamida N-(6-{3-ciano-6-[(3-cianopiridin-2- 272 il)oxi]-1-ciclobutil-1 H-indol-2- 199-201 513.3 il}piridin-3-il)propan-1-sulfonamida N-(6-{3-ciano-6-[(3-cianopirazin-2- 273 ¡l)ox¡]-1 -ciclobutil-1 H-indol-2- 252-254 514.2 il}piridin-3-il)propan-1-sulfonamida 252 Comp Nombre jpJ MS N-{6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 274 (propan-2-¡lox¡)-1 H-indol-2- 175-177 452.3 ¡l]piridaz¡n-3-il}c¡clopropansulfonam¡da N-{6-[3-c¡ano-1-ciclobut¡l-6- 275 (propan-2-iloxi)-1 H-indol-2- 225-227 426.3 il]piridazin-3-¡l}metansulfonamida N-{6-[3-ciano-1-c¡clobutil-6- 276 (propan-2-iloxi)-1 H-indol-2- 181-183 440.4 ¡l]pir¡daz¡n-3-il}etansulfonamida N-[6-(3-ciano-1-c¡clobutil-6- 277 metoxi-1 H-indol-2-il)piridazin-3- 212-214 412.3 il]etansulfonamida N-[6-(3-ciano-1-ciclobut¡l-6- 278 metoxi-1 H-¡ndol-2-il)pir¡dazin-3-il]-2- 218-220 440.3 metilpropan-2-sulfonamida A/-{6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 279 (propan-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridin- 149-154 439.9 3-¡l}etansulfonam¡da N-{6-[3-c¡ano-1-(ciclopropilmetil)-6- 280 (propan-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridin- 150-155 451.1 3-ilJciclopropansulfonamida N-{6-[3-c¡ano-1-(cicloprop¡lmet¡l)-6- 281 (propan-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridin- 168-172 4535 3-¡l}propan-2-sulfonamida N-¾6-[3-ciano-1-etil-6-(propan-2- 282 ¡loxi)-1 H-indol-2-il]piridrn-3-il}-N- 170-175 455.2 (propan-2-il)etansulfonamida N-{6-[3-c¡ano-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-6- 283 (2,2,2-tr¡fluoroetoxi)-1 H-¡ndol-2- 188-193 493.3 il]p¡ridin-3-il}propan-2-sulfonam¡da N-{6-[3-ciano-1-(c¡cloprop¡lmetil)-6- 284 (2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-indol-2- 190-195 479.3 ¡l]p¡ridin-3-il}etansulfonam¡da N-{6-[3-ciano-1-etil-6-(propan-2- 285 ilox¡)-1 H-¡ndol-2-il]p¡r¡d¡n-3- 180-185 425.3 ¡IJciclopropansulfonamida N-{6-[3-ciano-1-etil-6-(propan-2-86 ¡loxi)-1 H-indol-2-il]pirid¡n-3-il}propan- 180-185 427.2 2-sulfonam¡da N-{5-[3-ciano-1-(cicloprop¡lmet¡l)-6-290 (2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-indol-2- N/A 479.3 ¡l]p¡r¡din-2-il}etansulfonamida 253 Comp Nombre p^f. MS N-{5-[3-ciano-1-(c¡cloprop¡lmetil)-6- 291 (2,2,2-trifluoroetox¡)-1 H-¡ndol-2- N/A 493.3 il]pir¡din-2-¡l}propan-2-sulfonam¡da N-{5-[3-c¡ano-1-etil-6-(propan-2- 292 ilox¡)-1 H-indol-2-il]pindin-2-il}-N- 232-235 489.1 (2,2-difluoroet¡l)c¡clopropansulfonam¡da N-{5-[3-c¡ano-1-et¡l-6-(propan-2- 293 i loxi)-1 H-i ndol-2-i I] p i rid i ?-2-i l}-N-(2- 212-214 469.3 h¡droxiet¡l)ciclopropansulfonamida N-{5-[3-ciano-1-etil-6-(propan-2- 294 ¡lox¡)-1 H-indol-2-il]p¡r¡d¡n-2-¡l}-N- 236-238 464.1 (cianometil)ciclopropansulfonamida N-{5-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 295 (difluorometox¡)-1 H-indol-2-¡l]piridin- 239-240 475.3 2- ¡l}-2-met¡lpropan-2-sulfonam¡da N-[6-(3-ciano-1-c¡clopentil-6-metil- 296 1 H-¡ndol-2-il)pir¡d¡n-3- 241-245 421.2 il]ciclopropansulfonamida N-[6-(3-ciano-1-c¡clobutil-6-met¡l- 297 1 H-indol-2-il)piridin-3- 200-205 4071 il]c¡clopropansulfonam¡da N-{5-[3-ciano-6-(d¡fluorometox¡)-1-299 (propan-2-¡l)-1 H-indol-2-il]piridin-2- 263-264 462., 5 ¡l}-2-met¡lpropan-2-sulfonamida 6-[3-c¡ano-1-ciclobutil-6-301 (difluorometoxi)-1 H-indol-2-¡l]-N-(1- 188-190 472.1 cianoetil)pirid¡n-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6-,M (trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- U* [(2R)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-¡l]pir¡d¡n- 1 a ? ¾ 1 u 3- sulfonamida 6-[3-ciano-1-c¡clohexil-6- ,n_ (trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 1 Q, 1 Q7 Mt> [(1S)-1-cicloprop¡letil]pihdin-3- i a¾"i y bóó ¿ sulfonamida 2-[3-c¡ano-1-c¡clobutil-6-«„, (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- . _ K .c 323 [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 221 -223 516 2 il]pirimidin-5-sulfonam¡da 2-[3-c¡ano-1-ciclopent¡l-6- (d¡fluorometoxi)-1 H-¡ndol-2-il]-N- ¾ _qn _ 326 [(2S)-1 ,1 ,1-thfluoropropan-2- 231 -232 530 2 il]pirimidin-5-sulfonamida 254 Comp Nombre ¡f. MS 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6- 341 ¾ [(2mSQ^)-1 ,1,f1—? tnfluo1r Ho"pÍrnodp0al"n—22—ÍI] iñl]pNi"nHd-in— 49-151 543.0 3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1- 359 ??? +?7,2"??? H-ind0J-2-¡|]-N-[(2S)- i 63-166 503.1 1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 2-[3-c¡ano-1-(ciclopropilmetil)-6- ¾on (difluorometoxi)-1H-¡ndol-2-¡l]-N- <M , ,1fi, jaB [(2S)-1,1,1-t fluoropropan-2- -¿i i-¿ t>lb.¿ ¡ljpirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-6-(d¡fluorometox¡)-1- - (propan-2-il)-1H-indol-2-¡l]-N-[(2S)- 91Q 9?1 a¾ 1,1,1-tr¡fluoropropan-2-il]p¡r¡m¡din-5- iy ¿ l 0U4 > sulfonamida 2-[3-ciano-6-(difluorometox¡)-1- 400 prop¡l-1H-¡ndol-2-ilhN-[(2S 1,1,1- 207_208 5042 tnfluoropropan-2-il]pinmidin-5- sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclohexil-6-?7? (d¡fluorometoxi)-1H-indol-2-¡l]-N- icn_iR9 ??«? " [(1S)-1-c¡clopropiletil]pir¡mid¡n-5- ??? ? °,D U sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclohex¡l-6- (difluorometox¡)-1H-indol-2-il]-N- 1ft7 1flQ ?44 n [(2S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2- itv-ioy 04 .U ¡l]pirimidin-5-sulfonamida 2-[3-ciano-1-c¡clohexil-6-473 (difluorometoxi)-1H-¡ndol-2-¡l]-N- 176-179 490.0 (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida N-ter-butil-6-[3-ciano-1-ciclobutil-543 6-(difluorometox¡)-1H-¡ndol-2- 178-180 475.3 ¡l]pirid¡n-3-sulfonam¡da 255 Ejemplo 3 6-f 3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- d¡fluoropropan-2-il)p¡ridin-3-sulfonamida (compuesto 108) l2, NaHCO MeOH, H20, rt Etapa A: A una solución de 4-fluoro-3-metilanilina (8.75 g, 70 mmol) en metanol (65 mL) y agua (65 mL) se añadió bicarbonato de sodio (5.88 g, 70 mmol) seguido de la adición en porciones de en polvo (17.78 g, 70 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se trató con agua (300 mL). La mezcla acuosa se extrajo con CH2CI2 (3X200 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con tiosulfato de sodio sat. ac, agua y salmuera. La mezcla se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash con 30-100% de CH2CI2/hexano para dar 4-fluoro-2-yodo-5-metilanilina (12.1 g, 69%), que contenía -10% del isómero no deseado (4-fluoro-2-yodo-3-metilanilina).
TMS- acetileno NEt3, 0 °C a ta 256 Etapa B: A una mezcla de 4-fluoro-2-yodo-5-met¡lan¡lina (12.0 g, 47.8 mmol, más aproximadamente 10% del isómero no deseado), PdCI2(Pf3)2 (1 -68 g, 2.39 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.455 g, 2.39 mmol) en trietilamina (125 ml_) a 0 °C se añadió trimetilsililacetileno (5.15 g, 52.6 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en éter etílico y se filtró. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía flash con 5-35% de acetato de etilo en hexano para dar 4— fluoro— 5— metil— 2— ((trimetilsilil)etinil)anilina (10.3 g, 97%), que contenía ~10% del isómero no deseado (4-fluoro-3-metil-2-((trimetilsilil)etinil)anilina).
K2C03 l Me OH, ta Etapa C: Una mezcla de 4— fluoro— 5— metil— 2— ((trimetilsilil)etinil)anilrna (más aproximadamente 10% del isómero no deseado) (10.3 g, 46.6 mmol) y yoduro de cobre (I) (17.75 g, 93.2 mmol) en DMF (200 ml_) se agitó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla se trató luego con éter etílico (300 mL) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (200 mL) y se extrajo con éter. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre 257 Na2SÜ4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash con 5-35% de acetato de etilo en hexano para dar 1.9 g de 5-fluoro-6-metil-2-(trimetilsilil)— 1 H— indol con -10% del isómero no deseado, 5-fluoro-4-metil-2-(trimetilsilil)— 1 H— indol más producto desililado, 5-fluoro-6-metil-1H-indol (2.8 g) con ~10% del isómero no deseado, 5-fluoro- -metil-1 H-indol. El material sililado, 5-fluoro-6-met¡l-2-(trimet¡lsilil)-1 H-indol con ~10% del isómero no deseado, se redisolvió en metanol (20 mL) y se agitó con carbonato de potasio durante la noche, se filtró y se concentró. Todo el material desililado se combinó (3.7 g) y se recristalizó en CH2CI2 y hexano para proveer 5-fluoro-6-metil-1 H-indol (1.9 g).
CSI, D M F -78 °C a ta Etapa D: A una solución de 5-fluoro-6-metil-1 H-indol (1.9 g, 12.8 mmol) en DMF (13 mL) a -78 °C se añadió isocianato de clorosulfonilo (1.33 mL, 15.3 mmol). Después de la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en agua helada, se filtró y se lavó con agua y salmuera. La torta se disolvió luego en acetonitrilo y se concentró para dar 5-fluoro-6-metil-1 H-indol-3-carbonitrilo (2,2 g, 100%). 258 Etapa E: Una mezcla de 5-fluoro-6-metil-1 H-indol-3-carbonitr¡lo (1.0 g, 5.8 mmol), bromuro de ciclobutilo (0.81 mL, 8.6 mmol) y carbonato de cesio (3.9 g, 12.1 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se vertió luego en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía flash con 5-35% de acetato de etilo en hexano para dar 1— ciclobutil— 5— fluoro— 6— metil-1 H-indol-3-carbonitrilo (1.2 g, 92%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.68 (1 H, s), 7.35 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 4.83 - 4.79 (1 H, m), 2.68 - 2.60 (2H, m), 2.48 - 2,37 (5H, m), 2.05 - 1.96 (2H, m).
Etapa F: A una solución de 1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-3-carbonitrilo (1.2 g, 5.3 mmol) y borato de triisopropilo (2.18 mL, 9.47 mmol) en THF (20 mL) a -78 °C se añadió LDA (1.5 M en ciclohexano, 4.6 mL, 6.84 259 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min y se neutralizó con agua helada (60 mL) y se agitó durante 15 min sin enfriamiento. La mezcla se extrajo con acetato de etilo 1 :1 en hexano (20 mL). La capa acuosa se acidificó con HCI ac. 2 N hasta pH 5 y luego se extrajo con CH2CI2 (60 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar ácido 3-ciano- 1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-ilborónico en forma de un sólido (1.44 g, 98% puro por LCMS) que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
F Etapa G: Una mezcla de 3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol- 2-ilborónico (0.45 g, 1.5 mmol), 6— cloro— N-(1 ,3— difluoropropan— 2-il)piridin— 3— sulfonamida (0.27 g, 1.0 mmol), tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio (29 mg, 0.1 mmol) y Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol) y fluoruro de potasio (0.23 g, 4.0 mmol) en THF (5.0 mL) se agitó a 40 °C durante la noche. El solvente luego se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía flash con 0-10% de acetato de etilo en CH2CI2 para proveer el compuesto del título 108 (220 260 mg, 48%). Punto de fusión: 186-188; MS m/z 463.0 M+H+; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.24 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.35 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, J = 2.3 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 9.2 Hz), 5.35-5.20 (1 H, m), 5.19 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 4.63^.45 (4H, m), 3.94-3.90 (1 H, m), 2.65-2.59 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.48-2.40 (2H, m), 1.95-1.87 (2H, m).
Se pueden preparar compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 3 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados (en donde MS representa espectr. de masa como MH+, a menos que se indique otra cosa y p.f. representa punto de fusión en °C) de: Comp Nombre \>?. MS 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5- 50 fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 3- difluoropropan— 2— il)pindin— 3— sulfonamida 6-(3-cianc— 1-ciclobutil-5-fluoro-6- 101 metoxi-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2- 234-237 443.0 il)piridin— 3— sulfonamida 6-(3-cianc-1-ciclobutil-5-fluoro-6- 102 metoxi-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- 917_ I Q ??? Q difluoropropan-2-il)piridin-3- Í i a 'o w sulfonamida 6— (3— ciano— 1-ciclobutil-6- 107 clopr^il-5-fluoro-1 H-indo,_2-il)- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pindin-3- sulfonamida 6-[6-cloro-3-ciano-1- 1 i n (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1 H-indol- n f n 1 10 2-¡l]-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 202-204 483.0 il)piridin-3-sulfonamida 261 Comp Nombre p^f. MS 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-6- ? ?- cicloprop¡l-5-fluoro-1 H-¡ndol-2-il)- ,„ „,„ ? 145 ?-(1 ,3^ifluoropropan-2-il)pirimidin- 237"238 477 0 5- sulfonamida 2-(3-cianc—1-ciclobutil-5-fluoro-6- 146 metil-1 H^ndo^l)-N-<1 ,3- 243_24g difluoropropan-2-il)pinmidin-5- sulfonamida 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5- 14g fluoro-1 H-¡ndol-2-¡l)-N-(1 ,3- >245 483 g difluoropropan-2-il)pirimidin-5- descomp. sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6- 150 metoxi-1 H-¡ndol-2-¡l)-N-(1 ,3- 245-247 480 0 ? ?? difluoropropan-2-il)pihmidin-5- M > 4BU U sulfonamida 6- [3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5- 225 fluoro^-metoxi-I H-indol-2-il N- (1 ,3— difluoropropan— 2— il)pindin— 3— sulfonamida EJEMPLO 4 6-r3-ciano-1-ciclobutil-6-fdifluorometoxi)-1H-indol-2-in-N-rf2S)- 1,1 ,1-trifluoropropan-2-inpiridin-3-sulfonamida (compuesto 300) H CI - H 2N F Cl—\ /)— S -CI ^ Cl— (\ //— N ¿ piriding, o¾ J ¿ H Etapa A: cloruro de 2— cloropiridin— 5— sulfonilo (12 g, 56.6 mmol) se añadió a una solución de clorhidrato de (S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-amina (7.8 g, 51.2 mmol) en piridina (15 ml_) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura 262 ambiente durante 10 minutos y se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con HCI ac. 3 N (2X100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El sólido se trituró con hexano (2X40 mL) y se filtró para proveer (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-amida del ácido (S)-6-cloro-piridin-3- sulfónico en forma de un sólido blanquecino (11.84 g, 75%). H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.81 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.18 (1 H, dd, J = 2.5 Hz, 2.6 Hz), 7.51 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.92 (1 H, br s), 4.08 (1 H, m), 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz).
N Etapa B: A 1-ciclobutil-6-difluorometoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (830 mg, 3.17 mmol) en THF (10 mL) se añadió yoduro de tributilestaño (1.13 mL, 4.04 mmol) y la solución se enfrió hasta -78 °C. Una solución de LDA (1.5 M en ciclohexano, 3.4 mL, 5.1 mmol) se añadió gota a gota. Después de completar la adición, se retiró el baño y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se eliminó el THF al vacío y el residuo se filtró a través de gel de sílice usando CH2CI2 como eluyente y la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash usando 30-50% de CH2CI2/hexanos para proveer 1-ciclobutil-6-difluorometox¡-2- 263 tributilstannanil— 1 -— indol— 3— carbonitrilo en forma de un aceite incoloro claro Etapa C: El 1-ciclobutil-6-difluorometoxi-2-tributilstannanil-1 H-indol-3- carbonitrilo (650 mg, 1.17 mmol) se combinó con (2,2,2— trifluoro—1— metil—etil)— amida del ácido (S)-6-cloro-pirid¡n-3-sulfónico (338 mg, 1.17 mmol, >98% ee), yoduro cuproso (68 mg, 0,36 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (105 mg, 0.091 mmol) bajo nitrógeno. Dioxano (2.6 ml_) se añadió y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó en acetato de etilo (50 ml_) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por medio de dos separaciones cromatográficas en gel de sílice sucesivas (5% de acetato de etilo en CH2CI2; luego 20% de acetato de etilo en hexanos). La trituración con 1/1 hexanos/éter etílico dio como resultado el compuesto del título 300 en forma de un sólido blanco (260 mg, 43%). Punto de fusión: 159-162; MS m/z 515.4 M+H+; 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 9.23 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.34 (1 H, dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, 2 Hz), 6.59 (1 H, t, J = 75 Hz), 264 5.35 (1 H, p, J = 8.5 Hz), 4.98 (1 H, br s), 4.17 (1 H, m), 2.56 (2H, m), 2.43 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 8.5 Hz).
Se pueden preparar compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 4 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados (en donde MS representa espectr. de masa como MH+, a menos que se indique otra cosa, p.f. representa punto de fusión en °C y N/A indica que no se obtuvieron los datos) de: Comp Nombre ¡iA. MS 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclopentil- 118 1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)-1- N/A 469.5 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil- 119 1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1- 154-155 455.0 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 1 ?n (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 17 _1 74 Aññ n [(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5- " oo u sulfonamida 2-(3-ciano-1— ciclobutil— 6— 131 cicloprop¡l-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)- 1— ciclopropiletil]pinmidin— 5— sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro- 142 1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1- 128-130 439.0 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro- 143 1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1- 159-160 453.0 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1—ciclobutil— 6— fluoro— 144 1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)-1- 136-138 439.0 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 265 Comp Nombre p\f MS 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 151 <d^or°me!™^ 163-168 487.1 [(1S)— 1— ciclopropiletil]pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- ?- (trifluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N- ?/? ??? n 10¿ [(1S)-1-cicloprop¡let¡l]p¡r¡din-3- N/A ??? ? sulfonamida 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil- 154 1H-¡ndol-2-il)-N-[(1S)-1- N/A 454.9 c¡clopropiletil]pir¡d¡n-3-sulfonam¡da 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopent¡l- 155 1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1- N/A 469.0 ciclopropilet¡l]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopent¡l-6- 174 (difluorometoxiH H-¡ndol-2-il]-N- [(1S)— 1— ciclopropiletil]pindin— 3— sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6- 1Rn ciclopropil-1H-¡ndol-2-¡l)-N-[(2R)- -? -, ¿QN 1 ,?? 1,1,1 -trif I u orop ro pa ?-2-i l]p i ri m id i n- M ¿ I¿ 1 5- sulfonamida 2-(3-ciano-1— ciclobutil— 6— metil— 181 "-??<1? 2-?)-^'2?>-1· · - 143-145 464.0 tnfluoropropan— 2— il]pinmidin— 5— sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil- 1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1- 82 trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- 116-118 478.0 sulfonamida 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metoxi- 183 H-ind0W-il^-[(2R)-.1'1'1- 147-149 480.0 tnfluoropropan— 2— iljpinmidin— 5— sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6- ??? (difluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N- ?? ??? ?1? ? ™4 [(2R)-1 ,1,1 -trifluoropropan-2- ?1^-??4 ¾1¾ ? il]pirimidin-5-sulfonamida 6- [3-ciano-1-ciclobutil-6- 191 í [!(52mR)-°i1 , 1 , 1-^tnf!l"uo1 H-ind0|-2:¡lí-N- 171 -177 533.1 ropropan-2- il]piridin— 3— sulfonamida 266 Comp Nombre g . MS 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil- 192 1H-indol-2-¡l)-N-[(2R)-1,1,1- 192 trifluoropropan-2-il]piridin-3- 204-208 463.0 sulfonamida 6-[3-ciano-6-(d¡fluorometox¡)-1- [(2R)-1 ,1,1 -tnf luoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6- 195 ^p"0^?™ H-¡ndol-2-il]-N- [(2R)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 1Qfi (difluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N- ??a 1A4 196 [(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2- 159-164 5150 il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- W "f!r^01-2^ - , 165-169 463.0 1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metil- 201 1H-indol-2-il)-N-[(1S)-1- 173-178 435.1 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metil- 202 W7^°^-^S^- 129-131 136.1 ciclopropiletil]pinmidin— 5— sulfonamida 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 203 m |-1Hri"i;iolr2-¾rN¡K1S)-1- 206-207 436.0 ciclopropiletil]pinmidin-5- sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil- 204 1HrÍnd0lT2-¡')TN-!(1S)- - 180-182 450.1 ciclopropiletil]pinmidin-5- sulfonamida 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metoxi- n- 1H-indol-2-il)-N-[(1S)-1- n, ?ß ., n 205 . . .. .. .. 204—206 452.0 ciclopropiletil]pinmidin-5- sulfonamida 2-(3-ciano-1— ciclopentil— 6— 206 m oxi"1 -^. - -tíl S)-1- 192-1 g4 4660 ciclopropiletil]pinmidin— 5— sulfonamida 267 Comp Nombre \>J. MS 2-[3-ciano-6-(difluorometox¡)-1- 207 <?;°?3"-^ 169-170 476.0 [(1 S)— 1— ciclopropiletiljpinmidin— 5— sulfonamida 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1- 208 Propil-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1- ^2_^ ciclopropiletiljpinmidin— 5— sulfonamida 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6- 209 i^or°me!0^ 83-185 502.0 [(1S)-1-ciclopropiletil]pinmidin-5- sulfonamida 6-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2- 210 ????-?? 2-?]-? (2?? .1 ,1- tnfluoropropan— 2— il]piridin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1— ciclopentil— 6— 211 J??-?1"1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1— ciclobutil— 6— 91 2 ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 Q 1 Qfi ,fiQ n ? ? 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- I y¿ i aD 40a u sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-metil- 21- 1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1- 213 trifluoropropan-2-il]piridin-3- 208-212 491.1 sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-6-met.il- 1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1- 21 trifluoropropan-2-il]piridin-3- 176-182 477.0 sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro- sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)- 1 73_175 66 g , D 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- I M "° 4DD y sulfonamida 6-(3-ciano-6-fluoro-1-propil-1 H- 217 ! t^nfl0uo1"r2o-p1r1^opan-^2-.i^l]pin1.!d'i.1n--3,- 195-197 455 0 sulfonamida 268 Comp Nombre j J. MS 6-(3-c¡ano-1 -ciclopentil-6-fluoro- 218 tnHf I- uionrdoopW rop-ail ?)--í2l-1? I(j2pR i n>d- i n1-' 3-- 141-144 481.2 sulfonamida 6-(3-ciano-1-c¡clobutil-5-fluoro- 219 1 H-in^2-il)-N-[(2RH,11 ,1- tnfluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1-c¡clopent¡l-5-fluoro- 220 1 H-indol-2-il)-N-.[(2R)-1.11 ,1- tnfluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobut¡l- 1 H-indOk2-¡l)-N-[(2R)-1 ,11 ,1- tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopent¡l- 223 1 H-indok2-¡l>- -[(2R)-1,11,1- tnfluoropropan— 2— tl]pindin— 3— sulfonamida 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclopentil- 224 l H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1- trifluoropropan-2-il]piridin-3- I A sulfonamida 6-(3-ciano-1— ciclobutil— 6— „e cicfopropil-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)- 1 7n 17fi R ? *°9 1-ciclopropiletil]piridin-3- "u "D 40 1 1 sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 237 metil-1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1- N/A 435.1 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil- 238 1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1- 181-187 435.1 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro- 250 1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)-1- 161-163 4670 ciclopropiletil]piridin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-fluoro- 252 ^"^2-")-^2*)- · ·1- 188-189 465.0 tnfluoropropan— 2— il]pindin-3— sulfonamida 269 Comp Nombre ¡ f. MS 2-(3-ciano-1 -ciclopentil-6- ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)- g5_18g 1-ciclopropiletil]pinmidin-5- sulfonamida 6-(3-ciano-1-c¡clohex¡l-5-fluoro- 261 1H-hdo«-¾^pi¾-1.1 1- 2Q8_210 494 g trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclohexil-6-f luoro- 262 1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1- 161-162 467.0 ciclopropilet¡l]p¡r¡d¡n-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1 ,6— diciclobuttl— 1 H- 263 indol-2-il)-N-[(1S)-1- 124-126 475.0 c¡cloprop¡letil]pir¡din-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-c¡clopent¡l-5-metil- 313 ^"^'-^-N-t1- . 209-214 489.2 (tnfluorometil)ciclopropil]pindin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1-c¡clopentil-5-fluoro- 1H-¡ndol-2-¡l)-N-[1- n ?ß .n 327 .„ . , .., . . .. 202-206 493.2 (tnfluorometil)ciclopropil]pindin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-5-metil- 328 H~Índ0l~2~^~^1~ . 193-199 475.0 (tnfluorometil)ciclopropil]pindin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobut¡l-5-fluoro- 329 l"jnd0l-2^~U- - ?1 . .?. ¾ 176-183 479.3 (tnfluorometil)ciclopropil]pindin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metil- 351 1 H-indol-2-Hl)-N-[(2S)-1.1 1- trif I uorop ropa ?-2-? l]p i nd i n-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-6-metil- 352 , t1r! if? I u* o r*o p* r*o p^a n— 2— 11] p i n?d; i n1—' 3—" 176-180 477.0 sulfonamida 6-[3-c¡ano-1-(ciclopropilmetil)-6- 353 1 ,1 , l1"—Í tnflu'o"*r1o0p'"ro2p"a1'n1"— ^ 2— t?l^jpin-?d·in— , 3— 186-168 463.2 sulfonamida 270 Comp Nombre > . MS 6-(3-ciano-1 -ciclohexil-6-metil- 354 1H-indol-2-il)-N-[(2S)-1,1,1- 207-212 4912 trifluoropropan-2-il]piridin-3- ¿u/ ¿1¿ 4yi ¿ sulfonamida 6-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2- ¡|)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1,1- Mt> trifluoropropan-2-il]piridin-3- ¿11 ¿1° 4¾u y sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-6- 369 loprop¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-N-[(2S)- 1 , 1 , 1-tnfluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 370 Í [S(2JS^)-1 ,1 , 1- ?trXiif!lu"or Ho-pirnodp0a|-n-2:2-Nl-N- 165-175 533.0 il]piridin-3-sulfonamida 6-( 3-ciano-1-ciclopentil-6-met.il- sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6- (difluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N- 17n 17. _ JOi£ (1,1,1-t fluoro-2-metilpropan-2- l/u 04c5 n il)piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6- 383 '0^1"1 H-¡ndol-2-¡l)-N-[(2S)- 1 ,1 , 1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-7-fluoro- 421 6-metil-1H-indol-2-il)-N-[(2S)- ?1« „n 4fi1 9 1,1,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- ^?? ?? 01 ¿ sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-7-fluoro- 6-metil-1H-indol-2-il)-N-(1,3- fi ? 422 difluoropropan-2-il)piridin-3- 86-201 4632 sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-7-fluoro- 6-metil-1H-indol-2-il)-N-(1,3- 11 1R ,77 difluoropropan-2-il)piridin-3- ¿M /IO sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-7-fluoro- 424 ^ 1 ,1 ,1—^ tnfluoro"p^ropan— 2^— il]pin?d^in— 3— 191-195 495.3 sulfonamida 271 Comp Nombre [ f. MS 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etil-1 H- 481 ¡ndol-2-¡l)-N-(11 ,1-trifluoro-2- 16Q_165 metilpropan-2-il)pindin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-6-fluoro- 482 5-metil-1H-indol-2-il)-N-(1,3- 4?? difluoropropan-2-il)pindin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro- 483 ^ 1 , 1 , 1-tn*f1lu"o^rop*ro*p^an-^2-il]p^indin-3,- 219-223 "95.3 sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro- 492 ^ 1 , 1 , 1—i t'n"ffíluHo"ro'npdr0oWpan"—il^ 2— il]pÍi<n2HdSin>"— 3,— 185-190 4812 sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro- 493 5-metil-1H-indol-2-il)-N-(1,3- difluoropropan-2-il)pindin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5,7- _na difluoro-6-metil-1H-indol-2-il)-N- >1(- .Q <-<1<3 508 [(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- 215-219 5132 il]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5,7- 50g difluoro-6-metil-1H-indol-2-il)-N- ??a_?O<¾ AQZ O ??* (1,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- Iyy ?? 4yo sulfonamida 6-(3-ciano-1— ciclobutil— 5,7- 532 H-¡ndol-2-¡l)-N- [(2S)- ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5,7- difluoro-6-metil-1H-indol-2-il)-N- 1W 17n ,w (1,3-difluoropropan-2-il)pihdin-3- ?¾0-? '? 4B1 ¿ sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-4,6- ?_. difluoro-5-metil-1H-indol-2-il)-N- 1R1 555 [(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- 181-186 4992 il]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil- ,6- -_R difluoro-5-metil-1H-indol-2-il)-N- 1, .Q. &¾ (1,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- 81. sulfonamida 272 Comp Nombre ¡> . MS 2- (3-ciano-1-ciclobutil-7-fluoro- 557 6-met¡l-1 H-indol-2-il-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pinmidin-5- sulfonamida 6-(3-c¡ano-1-c¡clopentil-4,6- 558 difluoro-5-metil-1H-indol-2-il)-N- (1,3-difluoropropan-2-il)piridm-3- sulfonamida 6-(3-c¡ano-1-ciclopentil-4,6- 559 d¡fluoro-5-met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-N- [(2S)-1,1,1-tnfluoropropan-2- ¡l]pir¡d¡n-3-sulfonam¡da 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5,7- ___ difluoro-6-metil-1H-indol-2-il)-N- 1d? iíl7 ¡. A 577 (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2- 180-187 513 ¡l)p¡rid¡n-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-7-fluoro- 6-metil-1H-indol-2-¡l)-N-(1,1,1- 1Ro_17c ¿Q(= - 0/0 tr¡fluoro-2-metilpropan-2-il)p¡r¡din- ID0 1/0 4yo' 1 3- sulfonamida 6-(3-ciano-1-c¡clopentil-7-fluoro- 579 6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,11- tnfluoro-2-metilpropan-2-il)pindin- 3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5,7- _ß? difluoro-6-metil-1H-indol-2-il)-N- ß 0 c v 580 (l.l.l-thfluor^-metilpropan^- 226-232 5273 il)piridin-3-sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclopentil-7-fluoro- 586 ^ difTluor*op"1rotWpann-d?2-^il)pirl^imidi<n1-^5- 226-232 478.2 sulfonamida 6-(3-c¡ano-1-ciclobut¡l-6-metil- 8 1H-indol-2-¡l)-N-[1- 228 2^2 4RQ 1 (tr¡fluorometil)c¡clobutil]piridin-3- 4??.? sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6- 58g (difluorometox¡)-1H-indol-2-¡l]-N- 17 ,7R [1-(tr¡fluoromet¡l)ciclobut¡l]pir¡din-3- ?'° ü¾t> J sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6- _8Q (difluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N- . 589 [(2S)-1,1,1-thfluoropropan-2- 188-194 529.3 iljpiridin-3-sulfonamida 273 Comp Nombre [^f. MS 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro- 613 ^ß??-1 ?-^°'-2-?)-?-[1- , 223-232 493.2 (tnfluorometil)ciclopropil]piridin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-4-fluoro- 614 5-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1- 20Q_205 tnfluoro-2-metilpropan-2-il)pindin- 3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-4-fluoro- 615 *-™^ 86-197 495 n-f™luo-ro?pr?o,p-a2n--"}2G 1 .1 1 ,1 ,1-t -?i^l]piridin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-4-fluoro- 625 ^ ^ ?-?? ? 2-?^?-[(25)- 207-211 495.4 1 , 1 ,1— tnfluoropropan— 2— iljpiridin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-4-fluoro- fi9fi 6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1- 1 Q 99 509.3 D¿0 trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin- ¿ l° 3-sulfonamida 6-(3-ciano-1— ciclobutil-4— f luoro- 627 ^ ^ ^^^2-11)-^ )- 205-210 481.4 1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin-3— sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-4-fluoro- 62g 6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1- 242-246 507.1 (trifluorometil)ciclopropil]pindin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-4-f luoro- 629 6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1- 241-246 493.1 (trifluorometil)ciclopropil)piridin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5,7- e_, difluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N- , .7 c. 653 [(2R)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- 212-2 7 51 3 2 il]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5,7- 6 difluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N- 241-246 2 ? 00 [1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin- ° z 3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro- 655 6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(propan- 222-226 427.2 2-il)piridin-3-sulfonamida 274 Comp Nombre MS 2- (3-ciano-1-ciclopentil-5,7- difluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N- 656 230-234 496.0 (1 ,3-d¡fluoropropan-2-il)pir¡m¡din- 5- sulfonamida 6- (3-ciano-1-ciclobutil-5,7- difluoro-6-met¡l-1 H-indol-2-¡l)-N- 666 185-190 499.0 [(2R)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2- iljpiridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5,7- difluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N- 667 235-241 [1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin- 510.8 3- sulfonamida 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5,7- difluoro-6-met¡l-1 H-indol-2-¡l)-N- 668 N/A (1 ,3-d¡fluoropropan-2-¡l)pirimidin- 481.9 5-sulfonamida EJEMPLO 5 6-r3-ciano-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-in-N-(1,3- difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (compuesto 96) CSL DMF -78 °C a 0 °C Etapa A: Una solución de 5-fluoroindol (4.03 g, 29.82 mmol) en DMF (30 mi) se enfrió hasta -30 °C y se trató con isocianato de clorosulfonilo (6.33 g, 44.73 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo agua (350 mL) y el 275 sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener un sólido amarillo claro (4.58 g, 96% de rendimiento).
Etapa B: A una solución de 5-fluoro-1 H-indol-3-carbonitrilo (500 mg, 3.1 mmol) en DMF (10 mL) se añadió 2-fluoropiridina (390 mg, 4.1 mmol) y carbonato de cesio (2.1 g, 6.2 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 16 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (200 mL). Después de agitar durante 1 hora, se recogió un precipitado y se lavó con agua (200 mL) y hexano (200 mL). El sólido se secó al vacío para proveer un polvo amarillo claro (650 mg, 88%). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 8.65 (1 H, m), 8.24 (1 H, s), 8.15 (1 H, m), 7.95 (1 H, m), 7.50 (2H, m), 7.36 (1 H, m), 7.17 (1 H, m). 276 Etapa C: A una solución de 5— f I u o ro— 1— ( p i rid i n— 2— i I )— 1 H— i n d o I— 3— carbonitrilo (490 mg, 2.1 mmol) en THF (10 mL) a 0 °C se añadió yoduro de tributilestaño (1.56 g, 3.7 mmol) seguido de LDA (2.1 mL, 3.1 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, se neutralizó con cloruro de amonio ac. sat. (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se filtró a través de una capa corta de gel de sílice y celite y se concentró para proveer un aceite amarillo claro (0.8 g, 75%).
F Etapa D: A una solución de 5— f I u o ro— 1— ( p i ri d i n— 2— ¡ I )— 2— (t ri butilestannil)— 1 H-indol-3-carbonitrilo (200 mg, 0.37 mmol) en dioxano (0.6 mL) se añadió 6-cloro-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (65 mg, 0.24 mmol), paladio tetrakis— trifenilfosfina (29 mg, 0.024 mmol) y yoduro de cobre (I) (4 mg, 0.048 mmol). La mezcla se purgó con argón, se calentó hasta 95 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de celite, luego se condensó y se purificó por cromatografía flash para proveer el compuesto del título 96 en forma de un 277 polvo amarillo claro (49 mg, 42%). Punto de fusión: 170-172; MS m/z 472.0 M+H+; 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 8.75 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz), 8.43 (1 H, dd, J = 1.3 Hz, 4.9 Hz), 8.17 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1 H, m), 7.40 (1 H, m), 7.34 (3H, m), 7.08 (1 H, m), 5.06 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 4.38 (4H, m), 3.78 (1 H, m).
Se pueden preparar compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 5 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados (en donde MS representa espectr. de masa como MH+, a menos que se indique otra cosa, p.f. representa punto de fusión en °C y N/A indica que no se obtuvieron los datos) de: Comp Nombre pJ. MS 6— (3— ciano— 6— ciclopropil— 1-fenil— 1 H— 95 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 171-175 493.0 il)piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-6-metil-1-fenil-1 H-indol- 111 2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 181-185 466.9 il)piridin— 3— sulfonamida 6-(5-clorc— 3-ciano-1-fenil-1 H-indol- 112 2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 192-196 486.9 il)piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-5-fluoro-1-fenil-1 H- 113 indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 165-168 471.1 il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1- 226 fcn¡ H-lnd**^H1 ,^ 200_82 difluoropropan-2-il)pindin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(2- 227 fluorofenil)-1 H-mdol-2-il]-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pindm-3- sulfonamida 278 Comp Nombre (^f. MS 6-[3-ciano-6-(difluorometox¡)-1-(4- 228 fluorofen¡l)-1 H-mdol-2-¡l]-N-(1 ,3- i g2_i g8 difluoropropan-2-il)pindin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-metil-1-(piridin-2-il)- 248 1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- 159-162 468.0 2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1- 249 fW¡n-2-il)-1H-¡ndoW-¡l]-N-(1 ,3- 186_190 difluoropropan— 2— il)pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(piridin-4-il)- 259 1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- 199-203 472.0 2-il)piridin-3-sulfonamida 2-(3-ciano-6-metil-1-fenil-1 H-indol- 260 2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 169-171 468.1 il)pirimidin-5-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-1 -(4- 336 metoxifenil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3- g8_200 d if luoropropan— 2— il)pi nd in— 3— sulfonamida 2-[3-ciano-5-fluoro-1-(4- , 7 metoxifenil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3- nQ 91 1 ?? ?,5' difluoropropan-2-il)pir¡m¡d¡n-5- ¿uy ¿ M ou¿.¿ sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(4-metilfenil)- 356 1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- 208-210 485.8 2-il)piridin-3-sulfonamida 2-[3-ciano-5-fluoro-1-(4-metilfenil)- 357 1 H-indol-2-il]-N-(propan-2- 200-202 450.1 il)pirimidin-5-sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(4- 368 flu rofenllH H-indof-2-il]-N-[(2S)- 1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6— [3— cia no— 5— f I uoro— 1 -(p i rid i n— 2— i I)— 38ß 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 9 i n 386 trifluoropropan-2-il]piridin-3- 210-212 490 0 sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1- 387 (P^in -2 ?)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)- 9g_203 1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 279 Comp Nombre [¡ . MS 6-[6-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)- 437 ^-¡ndol-2-¡l]-N-[(2S)-1 , 1- tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-[6-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)- 438 1 H-¡ndol-2-¡l]-N-(1 ,3-d¡fluoropropan- 219-221 488.1 2- ¡l)p¡ridin-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(pir¡d¡n-2-il)- 439 1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin- 208-210 437.0 3- sulfonamida 6-(3-c¡ano— 6-metil-1-fenil-1 H-indol- 440 2-¡l)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 196-198 465.2 ¡l]pir¡d¡n-3-sulfonamida 6-(5-cloro-3-ciano-1-fenil-1 H-indol- 441 2-¡l)-N-[(2S)-1 , 1 ,1 -trifluoropropan-2- 210-212 505.3 il]p¡ridin-3-sulfonamida 6-[5-cloro-3-ciano-1-(p¡ridin-2-il)- 442 1 H-indol-2-¡l]-N-f (2S)-1 , 1 1- 186_188 tnfluoropropan— 2— H]pindin— 3— sulfonamida 6-[5-cloro-3-ciano-1-(pirid¡n-2-il)- 443 1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- 187-188 487.8 2-¡l)pir¡din-3-sulfonam¡da 2-[6-cloro-3-ciano-1-(pir¡d¡n-2-¡l)- 449 ^-¡"^^'l-W -l.l.l- 163_166 507A tnfluoropropan— 2— il]pinmidin— 5— sulfonamida 2— [6— cloro— 3— ciano— 1— (piridin— 2— il)— 450 1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- 234-235 490.9 2-il)pirimidin-5-sulfonamida 2— [3— ciano— 5— fluoro— 1— (piridin— 2— rl)— 474 1H-¡ndol-2-il]-N-[(2S)-1 1.1- tnfluoropropan— 2— iljpinmidin— 5— sulfonamida 2-[3-ciano-6-metil-1-(piridin-2-il)- _ 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- ?? ?_ ? ??? ? trifluoropropan-2-il]pirimidin-5- ? ^ ? ? ? sulfonamida 6— [3— ciano— 6— metil— 1— (piridin— 2— il)— 476 ^ tnVfluon'rMopr^opa^n-2-il]pVindin-, 3-~ 99-2°3 48·2 sulfonamida 280 Comp Nombre p^f. MS 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(4- 477 fluorofenil)-1 H-mdol-2-il]-N-(1 ,3- 213_21 ß difluoropropan-2-il)pinmidin-5- sulfonamida 6-[6-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)- 488 1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1- 199-201 477.9 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 6-[6-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)- 489 ; "-^° 2-?? -[(2??.?- 1 ß?_?ß9 506.2 tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-[5-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)- 490 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1- 136-139 477.9 ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida 6-[5-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)- 491 t1l1-indok2-ill-N-[(2R)-1 ,1 1- 1 5(M 54 tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1-(piridin-2- 501 ¡[)-1 H-indo1-2-^ 1 :3- 210-213 494.3 difluoropropan— 2— il)pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1-(piridin-2- 502 ¡I) i H-indoW-ÍWPSH .I .I- 1 ß6_18ß 512 3 tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6— [3— ciano— 5— metil— 1— (piridin— 2— il)— 1H-indol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,t1- 165_167 503 tnfluoropropan— 2— iljpindin— 3— sulfonamida 6— [3— ciano— 5— metil— 1— (piridin— 2— il)— 504 1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- 177-179 468.2 2— il)piridin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1- 512 ^™?^ H-¡ndol-2-il]-N- 8g [(2S)-1 , 1 , 1-tnfluoropropan-2-il]pindin- 3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1- 534 (pmdin-2Hl)-1 HHndol-2-il]-N-[(2R)- 1 ,1 ,1— trtfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 281 Comp Nombre p^f. MS 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- 540 (Pindin-2-il)-1 H-indol-2-¡l]-N-(1 ,3- 233_236 difluoropropan-2-il)pindin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometox¡)-1- 553 fenil-1 H-indol-2-ilhN-J(2S)-1 ,1 ,1- 2Qg_2 53J ? tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometox¡)-1- 554 1 HHndol-2-il N-[(2R)-1 ,1 ,1- 212_21 3 537 2 tnfluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometox¡)-1- 583 (pir¡d¡n-2-il)-1 H-¡ndol-2-il]-N-(1 ,1 1- tnfluoro— 2-metilpropan— 2— il)pindm-3— sulfonamida 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1-(piridin-2- 584 ¡l)-1 H-indol-2-¡l]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2- N/A 526.3 metilpropan-2-il)pirid¡n-3-sulfonamida 6-(3-ciano-6-metil-1-fenil-1 H-indol- 585 2-¡l)-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan- 210-212 499.2 2-¡l)p¡ridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2- 602 il)-1 H-indol-2-il]-N-0,1 ,1-trifluoro-2- 231-234 505.1 metilpropan-2-il)pirid¡n-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(p¡rimidin-2- 608 d LVifluo^ropro^pan-2f-Wil)pindin"—, 3— N/A 473.0 sulfonamida 2-[3-ciano-6-(difluorometox¡)-1- 610 ¾ i H"indok^ 206-208 520.2 difluoropropan-2-il)pirimidin-5- sulfonamida 2-[3-c¡ano-6-(difluorometoxi)-1 - 611 fen¡I HHndol-2Hll-N-[(2SH ,1 ,1- 216_21 g ^ tnfluoropropan-2-il]pinmidin-5- sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1- «« 218-22° « -3 sulfonamida 282 Comp Nombre p . MS 6-[3-ciano-6-(difluorometox¡)-1- 623 $ '^2-^"-??^ ?- - N/A 550.8 (trifluorometil)ciclopropil]pmdin-3- sulfonamida N-ter-butil-6-[3-ciano-6- 624 (difluorometoxi)-1-fenil-1 H-indol-2- 216-218 497.2 il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1- 635 Jinmidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3- 173_1 7ß difluoropropan— 2-il)pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(4- fluorofenil)-1 H-¡ndol-2Hl]-N-[(2R)- 1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometox¡)-5- c__ fluoro— 1— (piridin— 2— il)— 1 H— indol— 2— il]— ? a„ ccc n 657 l r, . ?„ . ' J 161-163 556.0 N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1- 663 (pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,1 ,1-tnfluoro-2-metilpropan-2- il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(4- 664 ^^""H^^01-2"''?-^ - 95-198 567.2 (trifluorometil)ciclopropil]pindin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5- 670 f'U ^ M^? ^-Íl)_1 H-1^0'-2-1']- 179-180 552.9 N-[(2R)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-metil-1-(piridin-2-il)- 671 ' ?*****¾ 1· - 195-198 567.2 tnfiuoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-etil-5- ß72 fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1- ? ? -? ?^ m trifluoro-2-metilpropan-2-il)pihdin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2- 673 ¡l)-1H-¡ndol-2-^N-[(2R)-1 ,1 ,1- 2Q2_205 4g0 8 trifluoropropan— 2-il]pindin— 3— sulfonamida 283 Comp Nombre p^f. MS 6-[3-ciano-6-metil-1-(pirimidin-2-il)- 677 1H-indoW-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 1- i g5_m tnf I uorop ropa ?-2-? I] ?? rid ??-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-metil-1-(piridin-2-il)- 686 1 H-indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2- 208-209 499.9 metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(4- 687 ? ^^^0^^ " - 215-216 569.2 tnfluoro-2-metilpropan-2-il)pindin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-metil-1-(pinmidin-2-il)- 688 ^™^ ^P¾:1- - 196-198 487.0 tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-6-metil-1-(pirimidin-2-il)- 689 1 H-indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2- 202-205 501 .2 metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1- 690 (pinmidirv-2-il)-1 H-¡ndol-2-¡l]-N-[1- (tnfluorometil)ciclopropil]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- 6g (pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- N/A 030 [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin- I /M ouo ¿ 3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-f luoro-6-metil-1 - fiq8 (pihdin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)- 698 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-i!]piridin-3- 70- 74 504 sulfonamida 284 EJEMPLO 6 6-(3^iano-1^iclopentil-5-fluoro-6-metil-1H-indol-2-il)-N-rí2R)- 1,1 ,1-trifluoropropan-2-¡npir¡din-3-sulfonamida (compuesto 409) DM F -DIPA (2.2 eq.) Et3N ( 1.1 eq), DM F 130 °C; 2 h; 02 Fe (1 0 eq.) Br sílice (0.5 g/mmol) tolueno ; HOAc (1 :1 ) Etapa A: Un recipiente redondo seco de 2 L se cargó con 1-bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitrobenceno (24.5 g, 0.1 mol, 97%), DMF-DIPA (39 g, 0.22 mol), Et3N (16 mL, 0.1 1 mol) y DMF seca (100 mL). La mezcla se agitó a 130 °C durante 2 h. Después de eliminar las sustancias volátiles, el residuo se disolvió en una mezcla de tolueno (650 mL) y ácido acético (390 mL) seguido de la adición de hierro en polvo (55 g) y gel de sílice (50 g). La mezcla roja oscura se calentó hasta 100 °C con vigorosa agitación. El color oscuro desapareció después de calentar a reflujo durante 20 min, lo cual indicó que la reacción había acabado. La mezcla luego se enfrió hasta 25 °C, se diluyó con EtOAc y se filtró. La torta se lavó cuidadosamente con EtOAc. Los filtrados combinados se lavaron con Na2S205 sat. ac, NaHC03 sat. ac. y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con 5/1 hexanos/Ch^Cb para proveer 6- 285 bromo-5-fluoro-1 H-indol en forma de un sólido cristalino blanco (16.2 g, 76 %)· CN CSI, DCM - Br N .78 oc Br ^"jj Etapa B: A 6-bromo-5-fluoro-1 H-indol (9.4 g, 43.9 mmol) en DMF (50 ml_) a -78 °C se añadió isocianato de clorosulfonilo (4.6 mL, 53 mmol). Después de completar la adición la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo agua y se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recogió en un filtro, se lavó con agua helada y se secó en un horno de vacío para dar 6-bromo-5-fluoro- H— indol— 3— carbonitrilo en forma de un sólido de color beige claro (10.5 g, 00%).
CN Br^^ DMF, 90°C ?G ^ H Etapa C: Al 6-bromo-5-fluoro-1 H-indol-3-carbonitrilo (10.5 g, 43.9 mmol) se añadió carbonato de cesio (30 g, 92.2 mmol), DMF (80 mL) y luego bromuro de ciclopentilo (6.2 mL, 65.8 mmol). Esta mezcla se agitó a 88 °C durante 40 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se vertió en agua 286 helada. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó para dar 6-bromo-1-ciclopentil-5-fluoro-1/-/-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido gris claro (12.6 g, 93%).
CN Etapa D: A una solución de 6-bromo-1-ciclopentil-5-fluoro-1 --indol-3-carbonitrilo (6.6 g, 21.5 mmol) y PdC^dppf (0.31 g, 0.43 mmol) en dioxano (45 ml_) se añadió una solución de dimetilzinc en tolueno (1.2 M, 35.8 mL, 43 mmol). La atmósfera se reemplazó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 90 °C durante 90 min y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se neutralizó por cuidadosa adición de metanol. Acetato de etilo (200 mL) se añadió y la mezcla se lavó con HCI acuoso 2 N, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 5 al 35% de acetato de etilo en hexano para proveer 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1H-indol-3-carbonitrilo (4.4 g, 85%) B(OH)2 287 Etapa E: A una solución de 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 /- -indol-3-carbonitrilo (4.4 g, 18.2 mmol) y borato de triisopropilo (7.6 mL, 33 mmol) en THF (75 mL) a -78 °C se añadió LDA (1.5 M en ciclohexano, 15.8 mL, 23.7 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, se neutralizó con agua helada (200 mL) y se agitó durante 15 min sin enfriamiento. La mezcla se extrajo con acetato de etilo 1 :1 en hexano (20 mL). La capa acuosa se acidificó con HCI ac. 2 N a pH 5 y luego se extrajo con CH2CI2 (100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar ácido 3-ciano-1— ciclobutil— 6— ciclopropil— 1 H— indol— 2— ilborónico en forma de un sólido (6.2 g, 90% puro por LCMS) que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Etapa F: Una mezcla de ácido 3— ciano—1— ciclobutil— 6-ciclopropil-1 /-— indol-2-ilborónico preparada como con anterioridad (6.0 g, 18.8 mmol, 90%), (/?)-6-cloro-A/-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (3.63 g, 12.5 mmol) (preparada de modo similar a lo descrito en el Ejemplo 4, Etapa A), tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio (0.36 g, 1.2 mmol), Pd2(dba)3 (0.57 g, 0.62 mmol) y fluoruro de potasio (7.25 g, 125 mmol) en THF (80 mL) se agitó 288 a 40 °C durante la noche. El solvente luego se evaporó y el residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de acetato de etilo en CH2CI2 para proveer (R)-6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil- H- indol-2-il)-/V-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (5.83 g, 94%).
Punto de fusión: 191-193 °C; MS m/z 495.0 M+H+; H RMN (500 MHz, CDCI3): 5 9.24 (1 H, t, J = 1.1 Hz), 8.34 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, J = 2.4 Hz), 8.05 (1 H, dd, J = 8.3, 0.7 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 5.26 - 5.19 (2H, m), 4.20 - 4.12 (1 H, m), 2.46 (3H, d, J = 1.9 Hz), 2.31 - 2.26 (2H, m), 2.20 - 2.16 (2H, m), 2.07 - 2.04 (2H, m), 1.80 - 1.76 (2H, m), 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz).
Se pueden preparar compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 6 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados (en donde MS representa espectr. de masa como MH+, a menos que se indique otra cosa, p.f. representa punto de fusión en °C y N/A indica que no se obtuvieron los datos) de: Comp Nombre p^f. MS 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro- 3 0 6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 340 1 ,1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin- 21 8-21 9 481 0 3-sulfonamida 6-(3-ciano-1— ciclopentil— 5— 4n_ fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N- 11_91 ?77 u (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3- ¿ M ¿ I J sulfonamida 289 Comp Nombre jpj. MS 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-5- ? ?? fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N- 4 a? ? -,? ,nc n 408 r/ r. 168-171 495.0 [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro- 539 6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1- 238_243 4Q5 3 tnfluoro-2-metilpropan-2- il)piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro- 609 ^ !^ ^^0^'^^)- 21 1-214 481.3 1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin- 3-sulfonamida 6-(3-ciano-1— ciclobutil— 6— 630 ? il!)°-,N°?-?[^(2S)-5^1 , 1 , 1-G?t>n"?flu Ho-rojnpdr0op'-a2n-- 201-203 507.1 2-il]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-6- 631 il)-N-[^(2R)-1 ,^1 ,1-tnf^luorop^rop'a2n'- 190-194 507.1 2- il]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-etil- 632 5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3- sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-etil- ß33 5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- ?ni ™ 633 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pihdin- 201"202 509 2 3-sulfonamida 6— (3— ciano— 1— ciclopentil— 6-etil— 63_ 5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[1- 0,>' (trifluorometil)ciclopropil]piridin-3- i ao l wa sulfonamida 2- (3-ciano-1—ciclopentil— 6— etil— Mo 5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- .Q9 638 difluoropropan-2-il)pirimidin-5- 184-1 85 492 2 sulfonamida 6— (3— ciano— 1—ciclopentil— 6— etil— g3g 5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- 179,5- ,Q1 9 difluoropropan-2-il)piridin-3- 180,0 sulfonamida 6-(3-ciano-1—ciclobutil— 6— etil— 5— 640 fluoro-1 H-¡ndol-2-¡l)-N-[(2S)- 20¡_2Q6 1 ,1 ,1 -tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3- sulfonamida 290 Comp Nombre ¡> . MS 6-(3-ciano-1— ciclobutil— 6— etil— 5— 641 fluoro-1 H-¡ndol-2-il)-N-[(2R)- 1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-c¡clobutil-6-etil-5- 642 ^:0-1 ^01-2-11)-^1-. 0 203-203,5 507.2 (tnfluorometil)ciclopropil]pindin-3- ' sulfonamida N-ter-but¡l-6-(3-ciano-1 - 643 ciclopent¡l-5-fluoro-6-met¡l- H- 208-209 455.2 indol-2-¡l)pir¡din-3-sulfonam¡da 6-(3-c¡ano-1 -ciclopentil-5- ? ? ? fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N- | /? 644 -„ .. .,. .... . . ... . .. N/A 507.7 [1-(trifluorometil)ciclopropil]pindin- 3-sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-5- C I C fluoro-6-met¡l-1 H-indol-2-¡l)-N- ono no /l c 645 ,„ ... . . . . .. ' 208-209 453.2 (1— metilciclopropil)ptndin— 3— sulfonamida N-ter-butil-6-(3-ciano-1- 651 ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H- 223-228 441.2 indol-2-il)piridin-3-sulfonam¡da 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro- 652 6-met¡l-1 H-indol-2-il)-N- N/A 425.2 c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopent¡l-6- 661 ¾ il)d-SNP-¾[(2S)-^1 ,1 ,1 -tn'flf1luHo"rolnpdr0opka2n"- 89"190 52 3 2-¡l]pirid¡n-3-sulfonam¡da 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-6- 662 t il)-N-?[^(2R)-1 ,^1 ,1-^tnfluo~ro^prop~a2n~- 180-181 521.2 2- ¡l]pindin-3-sulfonam¡da 6— [3— ciano— 1—ciclobutil— 6— (difluorometoxi)-5-met¡l-1 H- 665 indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1- N/A 529.2 trifluoropropan— 2— il]pirid¡n— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro- 678 ™t¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-N (2S)- 224_22£j 1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindm— 3- sulfonamida 291 Comp Nombre p^f. MS 2- (3-ciano-1-c¡clohexil-5-fluoro- 679 6-metM H-indol-2-¡l)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2- il]pirimid¡n-5-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro- 680 ^ ^ " -2-^ 2^ 224-229 509.3 1 ,1 ,1— trifluoropropan— 2— il]pindin— 3- sulfonamida 6-(3-ciano-1— ciclopentil— 5— CQ, fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N- „„, cno 681 (1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2- 223~225 509 2 il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-c¡clobut¡l-6-(2,2- Rq_ difluoroetil)-5-fluoro-1 H-indol-2- M/. 9 03 ' il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan- N/A 2-¡l]pir¡d¡n-3-sulfonam¡da 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro- 705 6-metil-1 H-indol-2-¡l)- -(1 ,1 ,1- tnfluoro-2-metilpropan-2- il)pirid¡n-3-sulfonamida N-{[6-(3-c¡ano-1 -ciclopentil-5- fluoro-6-metil-1 H-indol-2- 709 ¡l)p¡r¡d¡n-3-il]sulfonil}-N-[(2R)- 162-163 536.9 1 , 1 ,1-tr¡fluoropropan-2- il]acetamida N-ter-butil-6-(3-c¡ano-1- 710 ciclohex¡l-5-fluoro-6-met¡l-1 H- 244-245 470.0 ¡ndol-2-il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-c¡ano-5-fluoro-6-metil-1 - (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H- 749 indol-2-¡l]-N-[(2R)-1 ,1 ,1- N/A 51 1.2 tr¡fluoropropan-2-il]pir¡din-3- sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)-1 H- 750 ¡ndol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2- N/A 525.2 metilpropan-2-il)p¡ridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-5-f luoro-6-metil-l - (tetrahidro-2H-p¡ran- -il)-1 H- 751 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- N/A 51 1.1 trifluoropropan-2-il]p¡r¡din-3- sulfonamida 292 Comp Nombre ¡)A. MS N-ter-butil-6-[3-ciano-5-fluoro- 6-met¡l-1-(tetrahidro-2H-piran- ?/? ?? 4-¡l)-1 H-¡ndol-2-¡l]pir¡din-3- N/A n ¿ sulfonamida 2-[3-cia ??-5-f I uoro-6-meti I- 1 - (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)-1 H- 753 ¡ndol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- N/A 512.2 tr¡fluoropropan-2-il]pir¡m¡d¡n-5- sulfonamida N-ter-butil-6-(3-ciano-1- 764 c¡clobut¡l-6-etil-5-fluoro-1 H- 186-188 453.1 indol-2-il)pir¡din-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro- 772 M N"-^[(2SQ)-i1 ,1 ,?1-Íllt"nff.luHo"rÍonpdr0ol_p2a"nÍ-ll2- 201-203 513.2 il)piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5- R91 fluoro-6-met¡l-1 H-indol-2-il)-N- n i 9n7 nQ 821 [(2S)-1 ,1 ,1-thfluorobutan-2- 201 -207 509 il]p¡ridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-c¡clobutil-5-fluoro- 826 f 1 ,-?1 ,1—! tn-^fluorobu°!ta~n2—- 2^— il]pin[%dinS— 3— 212-217 495.5 sulfonamida 6-(3-ciano-1 -c¡clopentil-6- c¡clopropil-5-fluoro-1 H-indol-2- 831 il)-N-( 1 ,1 ,1 -tnfluoro-2- 183-185 533.2 metilpropan-2-il)pir¡d¡n-3- sulfonamida N-ter-butil-6-(3-c¡ano-1 - 832 ciclopentil^-ciclopropil-5-fluoro- 1 H— i n d o I— 2— 11 ) p i nd i n— 3— sulfonamida diamida N-[6-(3-ciano-1- QOC ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H- n«_9rm 836 indol-2-il)piridin-3-il]-N'-[(2S)- 206-208 51 0 6 1 ,1 ,1— trifluoropropan— 2— il]sulfúrica 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5- fluoro-6-metil-1 H— i n d o I— 2— i I )-5- 837 metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 237-242 509.3 trifluoropropan— 2— il]piridin— 3— sulfonamida 293 Comp Nombre pj MS 1 -ciclopentil-6-ciclopropil-5- fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 842 trifluoropropan-2- 255-257 537.5 il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol- 3-carboxamida 6-(3-ciano-1 -ciclohexil-5-fluoro- occ 6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1- OOD (trifluorometil)ciclopropil]piridin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-etil-4- 858 m 1 ,f1 ,?1-^tnlflHuo^rnodp0ro^pan-2-il]p?in.5d.i)n- 187-188 505.1 - 3-sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-5- fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-2- 868 metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 206-211 509.3 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopropil-6-etil- 910 5-fluoro-1H-¡ndol-2-il)-N-[(2S)- 1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3-sulfonamida Ejemplo 7 6-f3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H— indol— 2— ill— N— T(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡npiridin-3-sulfonamida (compuesto 549) Etapa A: A 6-bromo-5-fluoro-1H-¡ndol-3-carbonitr¡lo (49.2 g, 206 mmol) [preparado como en el Ejemplo 6, Etapa B] se añadió carbonato de cesio (133 294 g, 408 mmol), DMF (200 mL) y bromuro de ciclobutilo (30 mL, 31 1 mmol). Esta mezcla se agitó a 90 °C durante tres días, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó para dar 6-bromo-1-ciclobutil-5-fluoro-1H-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido gris claro (55 g, 90%).
Etapa B: Una mezcla de 6-bromo-1-ciclobutil-5-fluoro-1 /- -indol-3-carbonitrilo (29.9 g, 102 mmol), bis(pinacolato)diboro (33.7 g, 133 mmol), complejo de PdCI2dppf-CH2Cl2 (4.16 g, 5.1 mmol) y acetato de potasio (30 g, 306 mmol) en dioxano (300 mL) se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se trató con acetato de etilo (200 mL) y se filtró a través de un taco de celite-sílice. El filtrado se concentró, se disolvió en acetona (300 mL) y se enfrió hasta 0 °C. A esta solución se añadió una suspensión de Oxone (125.5 g, 204 mmol) en agua (300 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se diluyó con acetato de etilo y se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las extracciones orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHS03 sat. ac. y salmuera, se 295 secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron. El residuo se purificó en gel de sílice para proveer 1-ciclobutil-5-fluorc— 6-hidroxi-1H-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido gris claro (19.2 g, 82%).
Etapa C: A una solución de 1— ciclobutil— 5— fluoro— 6— hidroxi— 1 H-indol— 3— carbonitrilo (1.11 g, 4.83 mmol) en dioxano (10 ml_) se añadió NaOH acuoso al 25% (2.5 mL, 16 mmol). Se burbujeó gas clorodifluorometano a través de la mezcla a 80 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5 a 35% de acetato de etilo en hexano para dar 1— ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5— fluoro-1 --indol— 3— carbonitrilo (1.1 g, 82%).
CN CN 296 Etapa D: A una solución de 1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (0.83 g, 2.96 mmol) y trimetilborato (0.5 mL, 4.44 mmol) en THF (12 mL) a -78 °C se añadió LDA (1.5 M en ciclohexano, 2.6 mL, 3.85 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 45 min, luego se neutralizó con HCI 1 N (3.85 mL, 3.85 mmol). Se evaporaron las sustancias volátiles orgánicas y la mezcla se trató con diclorometano (30 mL) y agua (15 mL) que se acidificó hasta pH -5. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar un residuo (0.94 g, ~50% de ácido borónico deseado por LC/ S), que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Etapa E: A una mezcla del ácido borónico crudo de la etapa D (0.30 g, ~40% de pureza, 0.37 mmol), (S)-6-cloro-/V-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (0.076 g, 0.26 mmol) y PdCI2dppf (0.02 g, 0.027 mmol) en acetonitrilo (2.0 mL) se añadió una solución acuosa de K2CO3 (2.0 M, 0.55 mL, 1.1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un período de tres días. La elaboración acuosa seguida de cromatografía flash con diclorometano y acetato de etilo (0 a 10%) dio el compuesto del título 297 (0,063 g, 45%). Punto de fusión: 172-175 °C; MS m/z 533,2 M+H+; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.23 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.35 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, J = 2.5 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 6.64 (1 H, t, J = 73.5 Hz), 5.37 - 5.30 (1 H, m), 4.99 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.19 - 4.13 (1 H, m), 2.54 - 2.40 (4H, m), 1.94 - 1.86 (2H, m), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz).
Se pueden preparar compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 7 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados (en donde MS representa espectr. de masa como MH+, a menos que se indique otra cosa, p.f. representa punto de fusión en °C y N/A indica que no se obtuvieron los datos) de: Comp Nombre pJT MS 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2- 160-164 515 2 il]-N-(1 , 3— d if I u o rop ropa n— 2— i I ) p i rid i n— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-1 -ciclopent¡l-6- (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2- 190—194 529 2 il]-N-(1 , 3— d if I u o rop ropa n— 2— i I) p i ri d i n— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6- -7A (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2- 1 R1 1 R , ? .7 . ¾'4 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 101 1 04 04 / 4 iljpiridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6- 575 hidroxi- H-indol-2-il)-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pindin-3- sulfonamida 298 Comp Nombre p^f. MS 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6- 576 h¡droxi-1 H-¡ndol-2-il)-N (2S)-1 ,1 , 1- 21 4_216 49? 2 tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- CA O (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2- C Q il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1 -tnfluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2- C¡r, ec c 10 n 676 >,, H il]-N i-( ?1 ,1 , H1 4 -tn ·«fluoro-2-me .ti-ilpropan-2- 162-165 546.9 il)piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-hidroxi-6- 691 ^60?-1 ?????µ2-??)-?-[(23)-1 ,1 ,1- 232_233 ^ tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6- 711 hidroxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 , ,1- i g4_i g6 tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2- 712 il]-N-(difluorometil)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- N/A 583.4 trifluoropropan— 2— il]piridin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6- (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2- 1 Q7 n * il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- I y ^?? iljpiridin-3-sulfonamida N-ter-butil-6-(3-ciano-1-ciclobutil-5- 719 fluoro-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)piridin-3- 242-245 443.2 sulfonamida N— ter— butil— 6— [3— ciano— 1— ciclobutil— 6— 720 (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2- N/A 493.3 il]piridin-3-sulfonamida N— ter—butil— 6— [3— ciano—1— ciclobutil— 6— 721 (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2- N/A 543.2 il]-N-(difluorometil)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 722 (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2- 172-175 437.2 il]piridin-3-sulfonamida 299 Comp Nombre p^f. MS 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6- 725 m xi-1 H-indd-2-¡l)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- N/A 497.3 tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-etoxi-5- 726 flu°ro-1H-¡ndol-2-¡l)rN-[(2S)-1 ,1 ,1- 1 g3_196 tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- , 0 (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2- „-, Kl/ 738 >n Kl r/ „ „ . . , « 166-173 N/. il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluorobutan-2- iljpiridin-3-sulfonamida 5- cloro-1 -ciclobutil-6-metil-2-(5- 733 il]su^lfam1 'o\il\}1p_iTnRmÍFLUiHd°in— 2— il)—? 1Ñ H2—" inHdo il— 3 ,— 171-173 516.2 carboxamida 6- cloro-1-ciclobutil-2-[5-(propan-2- 780 ilsulfamoil)pirimidin-2-il]-1 H-indol-3- 251-253 448.1 carboxamida 1-ciclobutil-2-[5-(propan-2- 781 ilsulfamoil)pirimidin-2-il]-6- (tnfluorometoxi)-l H-indol-3- carboxamida 1-ciclopentil-2-[5-(propan-2- 7ñ ilsulfamoil)pirimidin-2-il]-6- .ñ ? ?<| 9 9 ,? (trifluorometox¡)-1H-indol-3- ^4 ' carboxamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-4-fluoro- 784 1-(Propan-2-¡l)-1H-¡ndol-2-il^ 1,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindm— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro- 786 ^ tnflu,oro^propa?n— 2?—?^ iljpin!?d7i„n?—13(—2¾"1 '1 '1" 162-168 521 2 sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 7R_ (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2- .AQ .,,„ il]-N-[(2S)-1 ,1,1-trifluoropropan-2- 14y ? ? 5 ^ ^ iljpiridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro- 7ftR 1-propil-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1- -i«n I RR ? ? 788 trifluoropropan-2-il]piridin-3- 160-166 521 2 sulfonamida 300 Comp Nombre p^f. MS 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- _eft (difluorometoxi)-5-fluoro-1H-indol-2- ??? .c c «89 il]-N-[(2R)-1 , Á 1 , 1-tr -iafluoropropan-2- 14o— loo ???.? ¡ljpiridin-3-sulfonamida 6— [3— ciano— 1— ciclobutil— 6— _qn (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2- N/. c 'Sü il]-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 791 (difluorometoxi)-5-fluoro-1H-indol-2- 178-179 513.2 il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- _Q_ (difluorometoxi)-4-fluoro-1H-indol-2- in . '8' il]-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- ¿1U ¿ l¿ ü n ? ¡ljpiridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2- 169-171 5452 il]-N-[1-(tnfluorometil)ciclopropil]piridin- 3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6- 812 (difluorometoxi)-5-fluoro-1H-indol-2- 173-178 437.2 il]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6- hidroxi-1H-indol-2-il)-N-[1- N/A 4Q5 1 813 (trifluorometil)ciclopropil]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- (difluorometoxi)-5-fluoro-1H-indol-2- 822 il -metil-N-[(2S)-1,1,1- 204-210 547.1 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- (difluorometoxi)-5-fluoro-1H-indol-2- 827 il]-5-metil-N-[(2S)-1,1,1- 150-155 547.1 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6- 862 8r^^^^ ^o -2- g6 il]-N-(1 ,1 ,1-tnfluoro-2-metilpropan-2- il)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro- 936 l^par^HlHHniJoW^ aS)- 1?4_1?? M1>0 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 301 Comp Nombre p^f. MS 6-[3-c¡ano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro- 937 ^ [(2S)-T1 ,1 ,^1—^ tnfiluo"r1o^pro^pa0n^— 2"—1 i!l!]"pi^nd-in— 130-134 535.3 3-sulfonamida 6-[3-c¡ano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro- 940 112G^ 203-208 523.1 [(2S)-1 ,1 , 1-tnfluoropropan-2-il]pindin- 3-sulfonamida N-{5-[3-ciano-1-ciclohexil-6- (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-¡ndol-2- 0-,0 ?? c . c 1 065 il]pihd¡n-2-¡l}-2-met¡lpropan-2- 278-280 521 .6 sulfonamida N-(5-{3-ciano-1-[(1 S)-1- in« c¡cloprop¡let¡l]-6-et¡l-5-fluoro-1 H-indol- 215,5- 4qR R 1 UB¿ 2-il}piridin-2-¡l)-2-met¡lpropan-2- 217,0 4yD D sulfonamida N-[6-(3-ciano-1-ciclohexil-6- 1092 ??^^ t^ ^????-2- 252-255 495.5 i l)p i nd i n— 3— 11]— 2— m eti I p ropa n— 2— sulfonamida 2- {6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3- 1118 il}-1-ciclobutil-6-etil-4-fluoro-1 H-indol- 263-268 473.3 3- carboxamida EJEMPLO 8 6-r3-ciano-6-ciclopropil-1-(pirim¡din-2-in-1 H-indol-2-in-N-r(2S)- 1.1.1-trifluoropropan-2-inpiridin-3-sulfonam¡da (compuesto 650) B(OiPr)3, LDA B(OH)2 THF, -78 °C Etapa A: A una solución de 6-ciclopropil-1 H-indol-1-carboxilato de ter- butilo (1 .93 g, 7.51 mmol) y triisopropilborato (2.58 mL, 1 1 .26 mmol) en THF se añadió LDA (1 .5 M en ciciohexano, 7.0 mL, 10.5 mmol) a -78 °C. La 302 mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, se neutralizó con agua helada (60 mL) y se agitó durante 15 min sin enfriamiento. La mezcla se extrajo con acetato de etilo 1 :1 en hexano (20 mL). La capa acuosa se acidificó con HCI ac. 2 N a pH 5 y luego se extrajo con CH2CI2 (60 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar ácido 1-(ter-butoxicarbonil)-6- ciclopropil-1 H-indol-2-ilborónico en forma de un sólido (2.0 g, 88% de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
K2C0j, ac acetonitrilo, Etapa B: Una mezcla de ácido 1-(ter-butoxicarbonil)-6-ciclopropil-1 H- indol-2-ilborónico (1.10 g, 3.64 mmol), (S)-6-cloro-N-(1 ,1 ,1-trifluoropropan- 2-il)piridin-3-sulfonamida (1.05 g, 3.64 mmol), PdCI2(dppf) (178 mg, 0.22 mmol), K2CO3 ac. (2 M, 5.46 mL, 10.9 mmol) en acetonitrilo (8 mL) se agitó a 50 °C durante la noche. El solvente luego se evaporó y el residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de acetato de etilo en CH2CI2 para proveer 6— ciclopropil— 2— (5— (N— (1 ,1 ,1— trifluoropropan— 2— il)sulfamoil)piridin— 2— il)— 1 H— indol-1— carboxilato de (S)—ter— butilo (1 ,51 g, 81 % de rendimiento). MS m/z 510.3 M+H+; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.65 (1 H, s), 8.50 (1 H, m), 8.01 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.52 - 7.49 (2H, m), 6.98 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 303 4.98 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.02 (1 H, m), 2.02 - 1.98 (1 H, m), 1.34 (3H, d, J = 7.5 Hz), 0.98 - 0.96 (2H, m), 0.76 - 0.72 (2H, m).
Etapa C: A una solución de 6-ciclopropil-2-(5-(N-(1 ,1 ,1-trifluoropropan- 2— il)sulfamoil)piridin— 2— il)— 1 H— indol— 1— carboxilato de (S)—ter— butilo (503 mg, 0.99 mmol) y K2CO3 (276 mg, 2 mmol) en DMF (5 mL) se añadió bromuro de alilo (0. 1 mL, 1.30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se neutralizó con agua (60 mL). La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3X20 mL). El solvente luego se evaporó y se obtuvo 2— (5— (N— alil— N— (1 ,1 ,1— trifluoropropan— 2— i!)sulfamoil)piridin— 2— il)— 6— ciclopropil— 1 H— indol— 1— carboxilato de (S)-ter-butilo en forma de un aceite amarillo claro (500 mg, 92% de rendimiento). MS m/z 550,3 M+H+. Este material se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. 304 Etapa D: A una solución de 2-(5-(N-alil-N-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)piridin— 2— il)— 6— ciclopropil— 1 H-indol-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (500 mg, 0.91 mmol) en acetonitrilo se añadió pirrolidina (0.35 mL, 4.55 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y el solvente se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de acetato de etilo en CH2CI2 para proveer (S)-N-alil— 6— (6— ciclopropil— 1 H— indol— 2-il)-N-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (370 mg, 91 % de rendimiento). MS m/z 450.2 M+H+; H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.28 (1 H, s), 8.85 (1 H, S), 7.96 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (1 H, s), 7.01 (1 H, s), 6.82 - 6.80 (1 H, m), 5.75 (1 H, m), 5.16 -5.10 (2H, m), 4.64 - 4.62 (1 H, m), 3.89 (2H, d, J = 5.0 Hz), 2.00 - 1.96 (1 H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.98 - 0.96 (2H, m), 0.75 - 0.72 (2H, m).
Etapa E: A una solución de (S)-N-alil— 6— (6— ciclopropil— 1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (370 mg, 0.82 mmol) en DMF (5 mL) se añadió isocianato de clorosulfonilo (0.14 mL, 1.6 mmol) a -30 °C. La mezcla luego se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla luego se neutralizó con agua (60 mL), se extrajo con CH2CI2 (3X20 mL) y se 305 lavó con salmuera (3X30 ml_). La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó en gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de acetato de etilo en CH2CI2 para proveer (S)-N-alil-6-(3-ciano-6-ciclopropil- H— indol— 2— il)— N— (1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (186 mg, 50% de rendimiento). MS m/z 475.2 M+H+; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.80 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 8.44 (1 H, dd, J = 1.0, 9.0 Hz), 8.1 1 (1 H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (1 H, s), 7.00 (1 H, d, J = 2.5, 8.5 Hz), 5.52 (1 H, m), 5.28 - 5.20 (2H, m), 4.50 (1 H, m), 3.98 (1 H, bs), 2.02 - 1.96 (1 H, m), 1.43 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.98 - 0.96 (2H, m), 0.75 - 0.72 (2H, m).
Etapa F: Una mezcla de (S)-N-alil-6-(3-cianc—6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (140 mg, 0.30 mmol), 2-bromo-pirimidina (98 mg, 0.59 mmol), yoduro de cobre (I) (1 1 mg, 0.06 mmol), (1 R,2R)-N1 ,N2-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (0.02 ml_, 0.12 mmol) y K3P04 (134 mg, 0.60 mmol) en tolueno se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla luego se filtró a través de celite y el solvente se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de acetato de etilo en CH2CI2 para proveer (S)-N-alil-6-(3-ciano-6-ciclopropil-1-(pirimidin-2- 306 il)— 1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,1 ,1—trifluoropropan— 2— il)piridin— 3— sulfonamida (140 mg, 86%). MS m/z 553.3 M+H+; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.65 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 8.62 (2H, d, J = 4.0 Hz), 8.14 (1 H, dd, J = 4.0, 8.0 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.64 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.21 - 7.19 (1 H, m), 7.04 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 5.60 (1 H, m), 5.28 - 5.25 (2H, m), 4.50 (1 H, m), 3.86 (1 H, d, J = 6.5 Hz), 2.02 - 1.96 (1 H, m), 1 .32 (3H, d, J = 8.5 Hz), 0.98 - 0.96 (2H, m), 0.75 - 0.72 (2H, m).
Etapa G: A una solución de (S)-N-alil-6-(3-ciano-6-ciclopropil-1-(pirimidin— 2— il)— 1 H— indol— 2— il)— N— (1 , ,1—trifluoropropan— 2— il)piridin— 3— sulfonamida (70 mg, 0,13 mmol) y PdCI2(dppf) (10 mg, 0.013 mmol) en THF (1 mL) se añadió NaBH(AcO)3 (40 mg, 0.19 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se añadió CH2CI2 (20 mL). La mezcla se lavó con NH4CI sat. ac. (20 mL), se concentró y se purificó en gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de acetato de etilo en CH2CI2 para proveer (S)-6-(3-ciano-6-ciclopropil— 1-(pirimidin-2— il)— 1 H— indol— 2— il)— N-(1 ,1 ,1— trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (54 mg, 83%). Punto de fusión: 181-184 °C; MS m/z 513.2 M+H+; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.28 (1 H, s), 8.72 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.18 307 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.65 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 - 7.20 (1 H, m), 7.05 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 5.50 (1 H, s), 4.02 - 3.98 (1 H, m), 2.02 - 1.96 (1 H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.98 - 0.96 (2H, m), 0.75 - 0.72 (2H, m).
Se pueden preparar compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 8 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados (en donde MS representa espectr. de masa como MH+, a menos que se indique otra cosa, p.f. representa punto de fusión en °C y N/A indica que no se obtuvieron los datos) de: Comp Nombre j. MS 541 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridin-2- 160-164 504.8 il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida 601 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)- 201-203 491.2 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida 634 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirimidin- N/A 505.1 2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida 682 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro- N/A 556.9 1- (p¡rimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)- 1 ,1 ,1— trifluoropropan— 2— il]piridin— 3— sulfonamida 704 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin- 195-198 519.1 2- il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida 308 EJEMPLO 9 2-r5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-¡n-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H- indol-3-carboxamida (compuesto 683) Etapa A: Una mezcla de ácido 3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 -/-¡ndol-2-ilborónico (125 mg, 0.42 mmol, 90%) [preparado como en el Ejemplo 6, Etapa E], A/-ter-butil-6-cloropiridin-3-sulfonamida (69 mg, 0.28 mmol), tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio (10 mg, 0.034 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.017 mmol) y fluoruro de potasio (150 mg, 2.58 mmol) en THF (2.0 ml_) se agitó a 40 °C durante la noche. El solvente luego se evaporó y el residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de acetato de etilo en CH2CI2 para proveer A/-ter-butil-6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida (99 mg, 78%). 309 Etapa B: A una solución de A/-ter-butil-6-(3-ciano-1-ciclopentil-5- fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida (90 mg, 0.2 mmol) en TFA (2.0 ml_) se añadieron 2 gotas de agua. La mezcla se agitó a 40 °C durante 30 min y luego se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con 5 a 30% de acetato de etilo en CH2CI2 para proveer el compuesto del título (19 mg, 20%). MS m/z 473.3 M+H+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-c/6): d 9.10 (1 H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz), 8.29 (1 H, dd, J = 10.5, 2.5 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.81 (1 H, dd, J = 8.5, 1 .0 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 6.5 Hz), 7.02 (2H, br s), 4.63 - 4.56 (1 H, m), 2.46 (3H, s), 2.16 - 2.08 (2H, m), 1.96 - 1.85 (4H, m), 1.60 - 1.56 (2H, m), 1.17 (9H, s).
Se pueden preparar compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 9 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados (en donde MS representa espectr. de masa como MH+, a menos que se indique otra cosa, p.f. representa punto de fusión en °C y N/A indica que no se obtuvieron los datos) de: Comp Nombre p^f. MS 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 552 (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]piridin- 204-205 419.2 3-sulfonamida 1-ciclobutil-6-(difluorometox¡)-2-(5- 568 sulfamoilpiridin-2-il)-1 H-indol-3- 230-231 437.2 carboxamida 310 Comp Nombre p^ MS 1-c¡clobutil-6-(d¡fluorometox¡)-2-{5- 581 ^ il)s'u^lfam^'oil]pin^din— 2—? il}—, 1 H— i¦nd -io il— 3— 21 1-213 515.3 carboxamida 1-ciclobutil-6-c¡clopropil-2-{5-[(1 ,3- 582 difluoropropan-2-il)sulfamoil]piridin-2- N/A 489.3 il}-1 H-indol-3-carboxamida 1-ciclopentil-5-fluoro-6-met¡l-2-(5- 699 {[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 243-245 513 3 il]sulfamoil}pir¡din-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-(5- 700 il]su^lfam1 'o\il\}1p"intrHdiInU—° 20—P iil)°—^ 1 Hn—" in2;doil— ^ 3— 244-246 512.8 carboxamida 1-c¡clopent¡l-5-fluoro-6-met¡l-2-{5- 701 V ^^2^^P^ 21 1-214 527.3 il)sulfamoil]pindin— 2— ti}— 1 H— indol— 3— carboxamida 1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5- 703 fluoro-2-(5-{[<2S)-1 ,1 1- ^m tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2- il)-1 H-indol-3-carboxamida 1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-2-(5- _0fi {[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- J-^- IQ 7 ¾ f Ki* il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- ¿ í 0áí f carboxamida 1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-2-(5- 7f)7 {[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- N/A il]sulfamoil}pirimidin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida 1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-2-{5- 714 ! il<)1s 'ulfa^moil,]"p^indin 2— 2—¾ il}— 1 M H—Pa inHdol—" 3,— 245-250 542.1 carboxamida 1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-2-(5- 715 sulfamoilpiridin-2-il)-1 H-indol-3- 254-257 432.0 carboxamida 1-ciclohexil-5-fluoro-€-metil-2-(5- 716 {[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 272-276 528.0 il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H— indol— 3— carboxamida 311 Comp Nombre ^?. MS 1- ciclopentil-6-(difluorometoxi)-5- 718 fluoro-2-(5^(2R)-1 ,1 1- 218_22Q trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2- il)-1 H-indol-3-carboxamida 2- [5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-1- 723 ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro- 158-160 511.3 1 H-indol-3-carboxamida 1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5- 729 fl m"e0^tilpro2^pan— 21—^ il)s1u"^lfamoi^l]pindin— o 2— - inl}_— 207-209 565 1 1 H-indol-3-carboxamida 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-(5- 730 220-221 525 3 (trifluorometil)ciclopropil]sulfamoil}piridi n— 2— il)— 1 H-indol-3-carboxamida 1-ciclobutil-6-ciclopropil-5-fluoro-2- 731 { t^l]sulfamS)o-ill}p ' 1in ^din— 2— il)—? 1? H—^ in^dol— 3— 225~227 5252 carboxamida 1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-2-(5- 7,9 {[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- ?a?_??7 4qq ??? il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- i yo I a / yy ¿ carboxamida 5-cloro-1-ciclobutil-6-metil-2-(5- 733 ? il]s2u^lfam1 ,o1i;l^}pintrmÍf,UiHd0inr0-?2r-0i!l?)-a?1 M H2-"inHdo il-3 *- 171-173 516.2 carboxamida 5-cloro-1-ciclobutil-6-metil-2-(5- 734 ? il?]su¾lfa"m1'o\il}1p"j^ridin— 2—? il)—^ 1 H?—" in2;do?l— 3 *— 207-209 516.2 carboxamida 5- cloro-1-ciclobutil-6-metil-2-(5- 735 S ^ T4.^ 208-210 515.2 il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H— indol— 3— carboxamida 6- cloro-1-ciclobutil-5-fluoro-2-(5- 736 f ¾-1'1^5TP;°P^ , , 241-243 519.2 il]sulfamoil}pindin— 2— il)— 1 H— indol— 3— carboxamida 1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-2-(5- 737 F il]su^lfam1'o\il}1p-intrdíi'n— 2—P i^l)— 1 M Hn—" in2doil— ^ 3— 190-194 499.2 carboxamida 312 Comp Nombre p^f. MS 5-cloro-1-ciclobutil-2-[5-(propan-2- 745 ilsulfamoil)pirimidin-2-il]-1H-indol-3- 245-247 448.2 carboxamida 1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-2-(5- 746 il]su^lfam1 'o1i,l}1p"inTRmIF,UiHd0inr0—? 2r—0 i!l?)—ar 1; H2—" inHdo il— , 3— 217-219 562.3 carboxamida 1-ciclohex¡l-6-(difluorometox¡)-2-[5- 747 (propan-2-ilsulfamoil)pirimidin-2-il]- 216-218 508.3 1 H-indol-3-carboxamida 5-fluoro-1-(piridin-2-il)-2-(5-([(2S)- 748 . i!]su'llf"atmrÍfo,Lill?}pROinPHdriOnP—o 2n—: i¡l?)—"i 1 H— · in Hdo .l— 3¦*— N/A 507.8 carboxamida 5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H- 767 PÍran-4-il)-2-(5^[(2R)-1 ,1 1- 25Q_262 tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2- il)-1 H-indol-3-carboxamida 5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H- 768 P¡ran-4-il)-2-{5-[( 1 1 ,1-tr¡fluoro-2- metilpropan-2— il)sulfamoil]piridin— 2— il}— 1 H-indol-3-carboxamida 5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H- 769 tníflu^oropr'o^pa-n^— 2— il]suÍlrfa1m'1o'i^l}"pin^d-in— 92— 261-264 529.3 il)-1 H-indol-3-carboxamida 1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5- 798 fluoro-2-[5-(fenilsulfamoil)piridin-2-il]- 204-206 531.2 1 H-indol-3-carboxamida 1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-5- 806 í'u°ro-2_^^^S)-1 ,1 ,1- 220_222 565 1 tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2- il)-1 H-indol-3-carboxamida 1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5- 809 (?t?nfluo"r2o"m{e¾til)[c1i"c?lopropi ili]su .lffamoil}piridi 197-200 563.1 n— 2— ¡I)— 1 H-indol-3-carboxamida 1- ciclobutil-6-(difluorometoxi)-4- 825 fluoro-2-(5-{[{2S)-1 ,1 1- tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2- il)-1 H-indol-3-carboxamida 2- [5— (ter-butüsulfamoil)piridin— 2-il]— 1— 828 ciclobutil-5-hidroxi-6-metil-1 H-indol- 292-293 455.1 3- carboxamida 313 Comp Nombre ^f. MS 1-ciclopentil-6-c¡clopropil-5-fluoro-2- 829 < il?]sulff(a2mR)o-ilJ}p ' 1in ' 1d "int—ri 2U—C i|l;)—0? 1 u H—P ianHd"o^l— 3— 233-234 537. carboxamida 1-ciclopentil-6-et¡l-5-fluoro-2-(5- 830 il]su^lfam'oil}p^indin— 2—TC il)— 1 H^— indol— 3— 237"238 525 carboxamida 1-ciclobut¡l-5-hidroxi-6-metil-2-(5- 833 il]su^lfam'oVil}p-inÍdin— 2— il)—^ 1 H— in2do.l— * 3— 256"258 495 carboxamida 1-ciclopentil-5-metoxi-6-metil-2-(5- 834 ¾ il](s2u«lf?amo · Vil}p'in^din— 2— il)—? 1^ H— in2do .l— , 3— 73"275 523· 1 carboxamida 1— ciclopentil— 6— ciclopropil— 5— fluoro— 2— 838 í ipl]sulífa2mS^oill}p' inHdTintr—i 2U—T il)—^ 1rM HO—P· ianndol—¾ 3— 255" 5 537.5 carboxamida 6-(difluorometoxi)-4-fluoro-1- 839 <Propan-2-¡l)-2-(5^K2S)-1 1,1- 197_1 g8 tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2- il)-1 H-indol-3-carboxamida 1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)- 840 4-fl uoro-2-(5-{[(2S)- 1 ,1- tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2- il)-1 H-indol-3-carboxamida 1-ciclopentil-5-hidroxi-6-metil-2-(5- 841 Í il]su^lfam'oil}p-inHdi'n— 2—TC il)— 1 H"—" in2;do.l— 3— 272-274 509.1 carboxamida 6— etil— 5— fluoro— 1— (pirimidin— 2— il)— 2— 849 ^ il]s^u[lfam3^oi,l!}p ' 1in ' 1Hd"intr—Íf 2iU—O inl)°—^ 1 H— ? i3n Hd"o?l—" 3-,— 235"236 537.3 carboxamida 1-ciclopentil-6-ciclopropil-5-fluoro-2- 850 il)sulfamoil]pindin— 2—^ il}— 1 H—p? inrdo?l—~? 3—~ 236- 37 55 2 carboxamida 1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-2-(5- o {[^ 273 274 539 1 (trifluorometil)ciclopropil]sulfamoil}piridi n— 2— il)— H-indol-3-carboxamida 314 Comp Nombre MS 1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-5- 863 ^0 ,0-2^1 '.^1:!^"0 .„ 215-217 579.2 metilpropan-2-il)sulfamoil]pindin-2-il}- 1 H-indol-3-carboxamida 1— ciclopentil— 6— etil— 5— fluoro— 2— {5— 871 Í i^l)sulfa^moil]p^tndin— 2—Í il}—S 1^ H— in^dol— 3— 85- 88 5392 carboxamida 1- ciclopentil-6-etil-5-fluoro-2-(5-{[1- 872 (trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡ 196-197 537.2 n-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida 5-fluoro-6-metil-1-(piridin-2-il)-2-(5- 874 i ilP]su^lfam-oil}p^indin— 2—r il)—^ 1 H—" in2;do,l— , 3— 142-148 521.5 carboxamida 5-fluoro-6-metil-1-(pirazin-2-il)-2- 875 ^ il]sulfa^m^oilI}p^in'^din^— 2—T il)—Í 1M H—^ inHdol—" 3,— 162-169 522.5 carboxamida 5— fluoro— 1— (5— fluoropiridin— 2— il)— 6— 876 " '-2-*5^28)-;!'1 '!- .. . . .. , 224-228 539.5 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2- il)-1 H-indol-3-carboxamida 5— f I u oro— 1— (6— f I u o ro p i r i d i n— 2— i I )— 6— metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 210-214 539.5 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2- il)-1 H-indol-3-carboxamida 5-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6- metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 130-138 539.5 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2- il)-1 H-indol-3-carboxamida 5-fluoro-6-metil-1-(5-metilpirazin-2- 904 ^ 2- il]s~uVlfam[{o2i ^l})p_in1Hd1in ,1-29-^il)-°,1 M H-PRin°HdPoA.lN-3- 202-208 536.5 carboxamida 5-fluoro-6-metil-1-(4-metilpirimidin- 905 2-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 1 0 536.5 trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}piridin— 2— il)-1 H-indol-3-carboxamida 5-fluoro-1-(4-metoxipirimidin-2-il)-6- 906 ??^^<8H-1'J- _ . .„. , 167-174 552.5 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2- N)-1 H-indol-3-carboxamida 315 Comp Nombre p^f. MS 6— etil— 5— fluoro— 1— (piridin— 2— il)— 2— <5— {[(2S)-1 , 1 ,1 -trif luoropropan-2- N/A 53g 2 909 i l]su If a moi l}p irid i n— 2— il)— H-indol-3- carboxamida 5-f I uoro-6-meti 1-1— (piridazin— 3— il)— 2— 912 ^ il]sulFf(a2mS)o-i,l1X}p ' 1in ^din— 2— il)—? 1? H—?· indo?i—" 3¾— 76" 8 5225 carboxamida 5— fluoro-6-metil— 1— (piridin— 3— ¡I)— 2— (5— 913 ? il]sulfam^'oil}piridin— 2°—^ il)— 1? H?—~ in^do ^l— 3— 23-227 521.5 carboxamida 6— etil— 5— fluoro— 1— (4— metilpiridin— 2— il)— 980 * i^l]sulfam{2oil}pi-r:i*dtn—^ 2— il)—? 1^ ?— mdol— 3?—~ 37"145 5503 carboxamida 6— etil— 5— fluoro— 1— (5— fluoropiridin— 2— 981 ? 2—' 1? 1 ]^ s u^ If a m^ o2 i l})p_ i n1Hd1 i n '1— ? 2—^ 11 )— 1 H-in?do^l-3- 00" 04 554.3 carboxamida 6— eti I— 5— f I uoro— 1— (2— meti I p i r i m id i n-4— qo il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan- 1 1 ?_1 9? ?? 1 ~ 30Z 2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- ' 1 0 ? ?? 00 ? ? carboxamida 6— etil— 5— fluoro— 1— (pirazin— 2— il)— 2— (5— 994 {[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2- 120-127 537 3 il]sulfamoil}pirid¡n— 2— il)— 1 H-indol-3- carboxamida 6— etil— 5— fluoro— 1— (6— fluoropiridin— 2— il)-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan- „4 995 2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- carboxamida 5- cloro-1-ciclobutil-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1- 996 trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}piridin— 2— 244-245 501.1 il)-1 H-indol-3-carboxamida 1-ciclobutil-5-fluoro-2-(5- [(2S)- 997 27 485.1 il]su'^lfamo'T i o 224-2 il}pindin— 2—^ il)— 1M H— · ind Jol— 3— carboxamida 6- etil-5-fluoro-1-(4-fluorofenil)-2-(5- {[(2S)-1 , 1 ,1-trifluoropropan-2- 210-217 553 3 1019 il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H-indol-3- carboxamida 316 Comp Nombre j^ MS 1-(4-clorofenil)-6-etil-5-fluoro-2-(5- 1020 {[(2S)-1 ^1-trifluoropiOpan-2- 240-247 569 2_ , ? ? il]su lfamoil}pirid in-2-il)-1 H-indol-3- 571.2 carboxamida 6-etil-5-fluoro-1-(4-metilfenil)-2-(5- 1021 il]suSHlfFHam,o1-ikt}1p "in?din— 2— il)—^ 1 H— in2do .l— 3 ,— 228"233 5493 carboxamida 6-etil-5-fluoro-1-[4- 1022 nfluorometil)fenil]-2-(5-{[(2S )-1 1 ,1- tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2- il)-1 H-indol-3-carboxamida 6-etil-5-fluoro-1-(3-fluorofenil)-2-(5- 1023 ? il]sulfam1·oil?}p^indin— 2— il)—^ 1 H—' in2do il— 3 *— 233-238 554.0 carboxamida 6-etil-5-fluoro-1-(3-metilfenil)-2-(5- 1024 ^ il]s2u^lfam1 loil\}p-intrHdiInU— 2—7 il)—i 1 Hn—" in2;do il— 3 ,— 179-189 550.1 carboxamida 6-etil-5-fluoro-1-(3-metoxifenil)-2- 1025 ^ il]s^u[lfam8^oi,l1},p ' 1in ^ld"intr-Í2U-°i,l!);0-?1rH°-Piand|-o?l--3- N/A 566.1 carboxamida 6-etil-5-fluoro-1-[3- 1026 WuoromeliWenil^^^ ^^ N/A 604.0 tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2- il)-1 H-indol-3-carboxamida 1-(3-clorofenil)-6-etil-5-fluoro-2-(5- {[(2S)-1 ,1 ,1-t fluoropropan-2- ???_??? 569·2" il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- ¿uu ¿uo 571.2 carboxamida 6-eti l-5-fl uoro-1 -(5-meti Ip i rid i n— 2— il)— 1039 ^ H]su^lfam2oil}p-in'1di'n^— 2— i^l)— 1 H—^ indol— 3^— N/A 5505 carboxamida 6— eti I— 5— f I u oro— 1—(p i rid i n— 3— i I)— 2— (5— 1040 il]su^lfam'oVil}p^indin— 2—^ il)— S H—^ in2do.l— 3 ¾— N/A 537.3 carboxamida 6— et i I— 5— f I u o ro— 1— (p i r i m id i n— 4— i I )— 2— 1041 Í ilH]sulf(a2mS^oill}p' 1in'!d"intr—Í 2U—T il)—? 1 M H—P iannHdol—^ 3— N/A 537.2 carboxamida 317 Comp Nombre ^f. MS 1— (3— cloropiridin— 2— il)— 6— etil-5— fluoro— ? \? 2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- N/. 570.5 il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- 572.5 carboxamida 1— (5— cloropiridin— 2— ¡I)— 6— etil— 5— fluoro— 10?1 2-(5-[[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 570.5 I U*J il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- ??? 572.5 carboxamida 1— (5— cloropiridin— 3— il)— 6— etil— 5— fluoro— i n¿4 2-(5-{[(2S)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2- 570.2 u il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- 572.2 carboxamida 6— eti I-5— f I uoro— 1— (p i rid i n-4— i I)— 2— (5— 1045 il]su¾lfa"m1,o\iI}p_intídiInU— 2—P i|l^)— 1aM Hn—" in2;do.l— 3 ,— 219-224 536.3 carboxamida 6-et i l-5-f I uoro— 1— (p i rid azin— 3— i I )-2- 1046 ^f(2S)-{}p'1in^din^— 2— il)—^ H— indo^ 206-212 537.3 il]sulfamoil l— 3— carboxamida 6— etil— 5— fluoro— 1— (5— metilpirimidin— 2— 1047 2?^— il]su^lfamo^il}pindin'^— 2— il)—?^ H— mdo.l"— 3— 257"261 555 carboxamida 1-(4-cloropir¡din-2-il)-6-etil-5-fluoro- il]sulfamoil}pindin-2-il)-1 H-indol-3- 572.5 carboxamida EJEMPLO 10 -(3-ciano-1-ciclopentil-5-hidroxi-6-metil-1H-indol-2-in-N-r(2R)- 1.1.1-trifluoropropan-2-inpiridin-3-sulfonamida (compuesto 693) 318 Etapa A: A una solución de (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-amida del ácido (R)— 6— (3— ciano— 1— ciclopentil— 6— metil— 1 H— indol— 2— il)— piridin— 3— sulfónico (0.48 g, 1.05 mmol) en ácido acídico (3 mL) se añadió bromo (0.35 g, 2.1 mmol) gota a gota. La solución se agitó a 90 °C durante 30 min, se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (20 mL). El precipitado se recogió y se lavó cuidadosamente con agua, luego se secó para dar (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-amida del ácido (R)-6-(5-bromo-3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-sulfónico en forma de un sólido amarillo claro (0.54 g, 93%).
CN CN Br PdCI2dppf-OCM dioxano , 80 °C; acetona , 319 Etapa B: Una mezcla de (2,2,2-trifluoro-1-metil-et¡l)-amida del ácido (R)-6-(5-bromo-3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-sulfónico (0.54 g, 0.97 mmol), bis(pinacolato)diboro (0.5 g, 2.0 mmol), complejo de PdCl2dppf-CH2Cl2 (16 mg, 0.02 mmol) y acetato de potasio (0.40 g, 4.0 mmol) en dioxano (5 mL) se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un taco de celite-sílice. El filtrado se concentró, se disolvió en acetona (10 mL) y se enfrió hasta 0 °C. A esta solución se añadió una solución acuosa de Oxone (10 mL, 1.0 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las extracciones orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHS03 ac. y salmuera, se secaron sobre a2S04 y se concentraron. La purificación en gel de sílice eluyendo con 40% de acetato de etilo en hexano dio (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-amida del ácido (R)-6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-hidroxi-6-metil-1 H-¡ndol-2-il)-piridin-3-sulfónico en forma de un sólido amarillo (0.40 g, 84%); Punto de fusión: 239-240 °C; MS m/z 493.2 M+H+; 1HRMN (500MHz, CD3COCD3) d 9.24 (dd, J = 2.30, 0.65 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J = 8.25, 2.35 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.10 (dd, J = 8.25, 0.85 Hz, 1 H), 7.47 (bs, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.30 - 5.26 (m, 1 H), 4.40 - 4.35 (m, 1 H), 2.40 (s, 3H), 2.34 - 2.31 (m, 2H), 2.16 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 2.07 (m, 2H), 1.74 - 1.72 (m, 2H), 1.21 (d, J = 2.25 Hz, 3H). 320 Se pueden preparar compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 10 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados (en donde MS representa espectr. de masa como MH+, a menos que se indique otra cosa, p.f. representa punto de fusión en °C y N/A indica que no se obtuvieron los datos) de: Comp Nombre j^f. MS 6-[5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6- eoe (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- „. ,. 636 r/ \ o II · N/A 549.0 [(2S)-1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3-sulfonamida 6-[1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5- 646 "!* iM H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 , 1- trifluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-1-c¡clobutil-6- eyl_ (difluorometoxi)-5-etil-1 H-indol-2-il]- .cn c .o n 647 N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 160"162 543 0 il]piridin-3— sulfonamida 6-[5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6- 658 (difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1- 218-226 507.1 metilc¡clopropil)piridin-3-sulfonam¡da 2-[5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6- 659 (d¡fluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3- difluoropropan-2-il)pinmidin-5- sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- fiRn (difluorometoxi)-5-metil-1 H-indol-2-il]- 1 vn 660 N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 168-1 70 529 2 il]piridin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metoxi-6- metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 , 1- 669 trifluoropropan-2-il]piridin-3- 211-211 ,5 506.9 sulfonamida 321 Comp Nombre p/f. MS 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- R7A (difluorometoxi)-5-hidroxi-1 H-indol-2- 174_177 ,n Q b'4 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- ? '4 ? " waa il]piridin-3-sulfonamida 6-(5-bromo-3-ciano-1-ciclopentil-6- 675 ?^1?-??»^ (28)-1.1.1- 204-204.5 555.2 tnfluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 6-(5-bromo-3-ciano-1-ciclobutil-6- RR hidroxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- , ?4? DO* trifluoropropan-2-il]piridin-3- °*0' ' sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- (difluorometoxi)-5-(metilsulfanil)-1 H- 685 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- N/A 561.2 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-(5-bromo-3-ciano-1-ciclopentil-6- 692 metil-1H-indol-2-¡l)-N-[(2R)-1 ,1 ,1- 226 5_22? 555 2 tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metoxi-6- gq metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1- 034 trifluoropropan-2-il]pihdin-3- ¿ I U,D-¿ M ??/.? sulfonamida 6-(1-ciclobutil-5-fluoro-6-hidroxi-1 H- 728 ?^01-2-11»-^^.» 1 ·1 ·1-, 193-195 458.2 tr if I u o ro p ro pa n— 2— 11] p t r id ? n— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metoxi-6- 757 fmf iM H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 222_223 491 2 tnfluoropropan-2— iljpindin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-hidroxi-6- 796 me,il-1 HHndol-2-il,-N-[(2S)-1 ,1 , 1- 193_195 477 o tnf luoropropan-2— 11] p ? nd ? n— 3- sulfonamida N-ter-butil-6-(3-ciano-1-ciclobutil-5- 805 h id roxi-6-metil-1 H-i ndol-2-i l)p i rid i n-3- 21 1-213 437.1 sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-hidroxi-6- 807 +mf ¡ H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 , ,1- 2QQ_21 Q 477,0 tnfluoropropan-2-il]pindin-3- sulfonamida 322 EJEMPLO 11 N-ter-butil-6-(6^til-5-fluoro-3-fmetilsulfonil)-1-(pirimidin-2-in-1H- indol-2-il)piridin-3-sulfonamida (compuesto 869) Etapa A: Una mezcla de N-fer-butil-6-(6-etil-5-fluoro-3-1H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida (300 mg, 0.80 mmol), 2-(metiltio)isoindolin-1 ,3-d¡ona (198 mg, 1.04 mmol), MgBr2 (60 mg, 0.32 mmol) y DMA (1.5 mL) se calentó a 90 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó en agua y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (4:1 hexanos : acetato de etilo) dio como resultado N-ter-butil-6-(6-etil-5-fluoro-3-(metiltio)-1/--indol-2-il)piridin— 3— sulfonamida (328 mg, 97%) en forma de un sólido amarillo. 323 Etapa B: Una suspensión de N-ter-butil-6-(6-etil-5-fluoro-3-(metiltio)- 1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida (250 mg, 0.60 mmol) en CHCI3 (4 ml_) se enfrió hasta O °C. m-CPBA (425 mg, 2.46 mmol) se añadió en una porción y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en CH2CI2 y se lavó con NaHC03 ac. La capa orgánica se secó sobre MgSCv, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (30 - 40% de acetato de etilo en hexanos), seguido de trituración con éter, dio como resultado N— íer— b uti I— 6— (6— eti I— 5— fluoro-3-(metilsulfonil)-1 W-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida (124 mg, 45%) en forma de un sólido blanco.
Etapa C: Una mezcla de N— fer— butil— 6— (6— etil— 5— fluoro— 3— (metilsulfonil)— 1 -— indol-2— il)piridin— 3— sulfonamida (1 15 mg, 0.25 mmol), 2-bromopirimidina (88 mg, 0.55 mmol), Cul (28 mg, 0,15 mmol), K2C03 (160 mg, 1.15 mmol) y DMF (0.5 mL) se calentó a 1 10 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó en agua y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de 324 sílice (40% de acetato de etilo en hexanos) dio como resultado N-ter-butil-6-(6-etil-5-fluoro-3-(metilsulfonil)-1-(pirimidin-2-il)-1H-¡ndol-2-il)piridin-3-sulfonamida (121 mg, 91 %) en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 244-248 °C; MS m/z 532.2 M+H+; 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): d 8.82 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8.73 (d, 2H, 5.0 Hz), 8.23 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz, 2 Hz), 8.05 (d, 1 H, J = 6.5 Hz), 7.96 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.87 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H, 10.5 Hz), 7.51 (t, 1 H, J = 5 Hz), 3.38 (s, 3H), 2.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.23 (t, 3H, 7.5 Hz), 1.13 (s, 9H).
EJEMPLO 12 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-(5-(N-(1,1 ,1-trifluoropropan-2- il)sulfamoil)piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxilato de (S)-metilo (compuesto 756) Etapa A: A una solución de 6-bromo-5-fluoro-1 H-indol (14.9 g, 70 mmol) en THF (160 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tricloroacetilo (7.4 mL, 90 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana y luego se dividió en acetato de etilo y agua. El acetato de etilo se lavó con HCI (1 N), se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol 325 (500 ml_), al que se añadió 50% de KOH (5 ml_) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla luego se evaporó hasta que comenzaron a aparecer cristales y luego se filtró. El sólido se lavó con metanol y se recogió para dar el compuesto del título (10.6 g). El filtrado se concentró y se trituró con CH2CI2 y hexano para dar el segundo lote (3.8 g). El licor madre se purificó por cromatografía flash con CH2CI2 y acetato de etilo (0 a 20%) para dar 6-bromo-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxilato de metilo (0.75 g). El rendimiento total era de aproximadamente el 80%.
Etapa B: Una mezcla de 6-bromo-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxilato de metilo (9.0 g, 33 mmol), bromociclopentano (5.3 ml_, 49.6 mmol) y Cs2C03 (21.5 g, 66 mmol) en DMF (40 ml_) se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se vertió luego en agua helada, se filtró y se lavó con agua. El sólido se recogió y se secó para dar 6-bromo-1-c¡clopentil-5-fluoro-1H-indol-3-carboxilato de metilo (10.3 g, rendimiento del 91%), que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. 326 Etapa C: Una mezcla de 6-bromo-1-ciclopentil-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxilato de metilo (3.4 g, 10 mmol), dimetilzinc (1 ,2 M, 16.7 mL, 20 mmol) y PdCI2dppf (163 mg, 0,2 mmol) en dioxano (20 mL) se agitó a 88 °C durante 2 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla luego se enfrió y el metanol se añadió lentamente seguido de HCI 2 N. La mezcla se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash con diclorometano y hexano (1 :1 ) para dar 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-3-carboxilato de metilo (2.66 g, rendimiento del 97%).
Etapa D: A una solución de 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-3-carboxilato de metilo (2.64 g, 9.6 mmol) y triisopropilborato (4.0 mL, 17.28 mmol) en THF (40 mL) a -78 °C se añadió LDA (1.5 M, 8.3 mL, 12.48 mmol) 327 gota a gota. La mezcla se agitó durante 45 min y luego se trató con agua helada y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar ácido 1-ciclopentil-5-fluoro-3-(metoxicarbonil)-6-metil-1 H-indol-2-ilborónico en forma de un semisólido (3.1 g, ~50% puro), que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Etapa E: Una mezcla de ácido 1-ciclopentil-5-fluoro-3-(metoxicarbonil)-6-metil-1 H-indol-2-ilborónico (2.2 mmol), (S)-6-cloro-A/-( 1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (0.53 g, 1.83 mmol), PdCI2dppf (0.15 g, 0.183 mmol), K2CO3 ac. (2.0 M, 3.6 mL, 7.2 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se trató con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash con 0 - 15% de acetato de etilo en CH2CI2 para proveer 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-(5-(N-(1 ,1 , 1-trifluoropropan— 2— il)sulfamoil)piridin— 2— il)— 1 H— indol— 3— carboxilato de (S)-metilo (0.52 g, 54%). MS m/z 528.2 M+H+; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.21 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 8.2 Hz, J = 2.2 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 5.09 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 328 4.39 - 4.31 (1 H, m), 4.17 - 4.10 (1 H, m), 3.70 (3H, s), 2.44 (3H, d, J = 1.8 Hz), 2.41 - 2.36 (2H, m), 2.20 - 1.96 (4H, m), 1.67 - 1.63 (2H, m), 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz).
Se pueden preparar compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 12 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados (en donde MS representa espectr. de masa como MH+ (a menos que se indique otra cosa), p.f. representa punto de fusión en °C y N/A indica que no se obtuvieron los datos) de: Comp Nombre p^f. MS 1-ciclohexil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1- 717 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2- 232-240 528.2 il)-1 H-indol-3-carboxilato de metilo 1 -ciclopentil-5-fluoro-6- 754 metil-2-{5-[(1 , 1 ,1-trifluoro-2- N/A _ ? ? metilpropan-2-il)sulfamoil]piridin-2-il}- 1 H-indol-3-carboxilato de metilo 2-[5-(ter- 7__ but¡Isulfamoil)piridin— 2— il]— 1— ciclopentil— ^gg ^ 5-fluoro-6-metil-1 H-indol-3-carboxilato de metilo 2-[5-(ter- __Q butilsulfamoil)piridin— 2— il]— 1— ciclobutií— 5— ^74 ^ fluoro-6-metil-1 H-indol-3-carboxilato de metilo metil 1—ciclobutií— 5— fluoro— 771 6-metil-2-(5- [(2S)-1 ,1 ,1- 514 2 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}p¡ridin-2- il)-1 H-indol-3-carboxilato 329 Comp Nombre p^f. MS 1- ciclobutil-5-fluoro-6- 774 metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan- N/A 51 5 2 2-il]sulfamoil}pirimidin-2-il)-1 H-indol-3- carboxilato de metilo 2- {6-[(ter- 1099 c ^ic^lo'^he'^xil-^5-flu'o"r0o1-^6-^(flu "o3r"oMmKetto"xi)- i1uH- 166-167 536.0 indol-3-carboxilato de metilo EJEMPLO 13 Ácido (S)-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-(5-(N-(1 ,1,1- trifluoropropan-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxílico (compuesto 758) EtOH, 25% NaOH f¾ F3 T8 °C , durante la noche ¿' H Una mezcla de 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-(5-(N-( 1 ,1 ,1 -trifluoropropan— 2— il)sulfamoil)piridin— 2— il)— 1 H-indol-3-carboxilato de (S)- metilo (0.45 g, 0.85 mmol), NaOH al 25% ac. (2.0 mL) en etanol (4.0 mL) se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se trató luego con agua y se extrajo con éter. La capa acuosa se acidificó con HCI 1 N a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para dar ácido (S)-1-ciclopentil-5-fluoro-6- metil-2-(5-(N-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)pihdin-2-il)-1 H-indol-3- carboxílico (0.36 g, 82%). MS m/z 514.2 M+H+; 1H RMN (500 MHz, acetona-de): d 10.55 (1 H, br s), 9.17 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.38 (1 H, dd, J = 8.2 Hz, J = 330 2.2 Hz), 7.96 (1 H, dd, J 8,2, 0,8 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 7.70 (br s, 1 H), 7.57 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 4.63 - 4.56 (1 H, m), 4.34 - 4.29 (1 H, m), 2.44 (3H, d, J = 1 ,8 Hz), 2.29 - 2.25 (2H, m), 2.10 - 1.90 (4H, m), 1.67 - 1.56 (2H, m), 1.25 (3H, d, J = 7.0 Hz).
Se pueden preparar compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 13 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados (en donde MS representa espectr. de masa como MH+ (a menos que se indique otra cosa), p.f. representa punto de fusión en °C y N/A indica que no se obtuvieron los datos) de: Comp Nombre p^f. MS ácido 1-ciclohexil-5-fluoro-2-(5- 7d1 {[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- i«_ n w? il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- ° u carboxílico ácido 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil- 7fi_ 2-{5-[(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan- ,„ „4 ??« '00 2-il)sulfamoil]pihdin-2-il}-1 H-indol- ? 0 ¿ 54 0¿Q ¿ 3— carboxílico ácido 2— [5— (ter— butilsulfamoil)pir¡din— 766 2-il]-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil- 238-240 474.2 1 H-indol-3-carboxílico ácido 1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil- 775 ^ il]s(u^lfaml<2o^il}pi1n'm'i^din—rif- 2!U—C iil);—0? 1 H—P ianHd"ofl—" N/A 500.7 3-carboxílico ácido 2— [5— (ter— butilsulfamoil)piridin— 776 2-il]-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil- N/A 459.7 1 H-indol-3-carboxílico 331 Comp Nombre j A. MS ácido 1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil- 793 í il]s(u^lfam[(2o^il}pi1nddt'n1—12r—Íf i^l)—°Í 1 HP—r iOnPHdaol—" 3,2—" 234-240 500.6 carboxílico ácido 2-[5-(ter- 794 c biuc*lHo 8hbUul5til-5-flfluPo ÍrrÍ^o-6-Ínm_2etil-1 H-in Hdo il- 194-201 461.2 3-carboxílico ácido 1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil- 835 2— (5— {[1— 205—213 540 7 (tr¡fluoromet¡l)c¡clopropil]sulfamo¡l}piri din— 2— il)— 1 H-indol-3-carboxílico ácido 1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)- 928 5-fluoro-2-{5-[(1 ,1 ,1-trifluoro-2- N/A p , metilpropan-2-il)sulfamoil]piridin-2- ? ? il}-1 H-indol-3-carboxílico ácido 2-{5-[(ter- QQQ butilsulfonil)amino]piridin-2— il}— 1- 4_ R ?? ciclohexil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol- M ¿ D V Ó 3-carboxílico ácido 2-{5-[(ter- 1028 butilsulfonn)amino]Pirimidi ciclohexil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol- 3-carboxílico ácido 2-{2-[(ter- 1029 butilsulfonil)amino]pirimidin— 5— il}— 1— 503 6 ciclohexil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol- 3-carboxílico 2- {2-[(ter- A Ma buttIsulfonil)amino]pirimidin— 5— il}— 1— ^ ?? ?? c 1036 . . . .. ¿ ... e j i >300 502.6 ciclohexil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol- 3- carboxamida 2— {6— [(ter— butilsuIfonil)amino]piridin— 1037 3-il}-1-ciclohexil-6-etil-5-fluoro- 297-299 501.7 1 H-indol-3-carboxamida ácido 2-{6-[(ter-1064 butilsulfonN)amino]piridin-3H^ ciclohexil-6-(difluorometoxi)-5- fluoro-1 H-indol-3-carboxílico ácido 2-{6-[(ter- butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-1080 [(1 S)-1-ciclopropiletil]-6- N/A 526.3 (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol- 3- carboxílico 332 Comp Nombre p^f. MS ácido 2-{6-[(ter- butilsulfonil)amino]piridin— 3— il}— 1— 1084 [(1 R)-1-ciclopropiletil]-6- N/A 526.1 (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol- 3-carboxílico ácido 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]- 1086 4 cicloeptrÍoIPpÍíiled^til]-6-(^diflu"o[(r1oRm)e"tt1o"x^i)-5 ?- N/A 540.7 fluoro-1 H-indol-3-carboxílico ácido 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]- 1093 2-metilpiridin-3-il}-6- (difluorometoxi)-5-fluoro-1-(propan- 0 I ° 2-¡l)-1 H-indol-3-carboxílico ácido 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]- 1094 2-metilpiridin-3-il}-1-[(1 R)-1- , ww ciclopropiletil]-6-(difluorometoxi)-5- I M MU ¿ fluoro-1 H-indol-3-carboxílico ácido 2-{6-[(ter- butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1- 165- , [( 1 R)-1 -c¡clopropiletil]-6-etit-5- descomp. aB ¾ fluoro-1 H-indol-3-carboxílico EJEMPLO 14 (S)-1-ciclopentil-5-fluoro-N.6-dimetil-2-(5-(N-(1.1,1-trifluoropropan- 2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida (compuesto 761 ) 1) SOCI2, 66 °C, 2 hr S- 0 H fS CF3 2) eNH2, THF Una mezcla de ácido (S)-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-(5- (N-(1 , 1 , 1— trifluoropropan— 2— il)sulfamoil)piridin— 2— ¡I)— 1 H-indol-3-carboxílico (300 mg, 0.58 mmol) en SOCI2 (4 mL) se agitó a 66 °C durante 2 h. Las sustancias volátiles se eliminaron por medio de una corriente de nitrógeno seguido de vacío para dar cloruro de (S)-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2- 333 (5— (N— (1 ,1 ,1— trifluoropropan— 2— il)sulfamoil)piridin— 2— il)— 1 H—indol— 3— carbonilo en forma de un sólido. El anterior cloruro de (S)-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-(5-(N-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-1 H-indol-3-carbonilo preparado (100 mg, 0.188 mmol) se trató con una solución de metilamina en THF (2.0 M, 5 mL, 10 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla se trató luego con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar (S)— 1— ciclopentil— 5— fluoro-N,6-^imetil-2-(5-(N-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)pir¡din-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida (66 mg, 67%). MS m/z 527.3 M+H+; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.18 (1 H, br s), 8.30 (1 H, dd, J = 8.0 Hz, J = 2,.0 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 7.28 (1 H, br s), 6.26 (1 H, br s), 5.91 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.51 - 4.40 (1 H, m), 4.15 - 4.10 (1 H, m), 2.84 (3H, s), 2.43 (3H, d, J = 1 .5 Hz), 2.30 - 2.23 (2H, m), 2.10 - 1.90 (4H, m), 1.68 - 1.62 (2H, m), 1.42 (3H, d, J = 8.5 Hz).
Se pueden preparar compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 14 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados (en donde MS representa espectr. de masa como MH+ (a menos que se indique otra cosa), p.f. representa punto de fusión en °C y N/A indica que no se obtuvieron los datos) de: 334 Comp Nombre ¡> . MS 1- ciclopentil-N-etil-5-fluoro-6- 762 rnje-a-í5-a<2¾-1l .1 , 1- 16Q_162 541.3 trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin- 2- il)-1 H-indol-3-carboxamida 1- ciclopentil-5-fluoro-6-metil-N- 763 ¡ trTifluoro1*p*rop*an^-2-il]sulfamo1^il}pindin- 234-236 555.3 2- ¡l)-1 H-indol-3-carboxamida 1 -ciclopentil-5-fluoro-N , N ,6— trimetil— 783 ?-< 5^[(2S)-1 1 -trifluoropropan-2- il]sulfamoil}pindin— 2— il)— 1 H— indol— 3— carboxamida 2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]- 795 1 -ciclobutil-5-fluoro-N ,6-d imetil- 215-218 473.2 1 H-indol-3-carboxamida 2-[5-(ter-butilsulfamo¡l)pir¡din-2-¡l]- 799 1-ciclopentil-5-fluoro-N,6-dimet¡l- 248-250 487.3 1 H-indol-3-carboxamida 2-[5-(ter-butilsulfamo¡l)p¡rid¡n-2-il]- 800 1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H- 189-193 459.3 indol-3-carboxamida 1- ciclobutil-5-fluoro-N,6-d¡met¡l-2- am (5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- N/. 1 <¾ 9 0U I il]sulfamo¡l}p¡r¡din-2-il)-1 H-indol-3- N A 0 1 ? carboxamida 2- [5-(ter-butilsulfamoil)pirimidin-2- 802 ¡l]-1-c¡clobut¡l-5-fluoro-N,6-dimetil- 211-213 474.2 1 H-¡ndol-3-carboxamida 2-{5-[(ter-but¡lsulfonil)amino]p¡ridin- 999 2-¡l}-1-c¡clohex¡l-6-et¡l-5-fluoro- 264-265 501.4 1 H-indol-3-carboxamida 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-1063 3-¡l}-1-c¡clohex¡l-6-(difluorometox¡)- 296-297 539.6 5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida 2- {6-[(ter-but¡lsulfonil)amino]pir¡din- 1081 ¾ (diflhuoHrom(1e^toxi)-5-flftolupororop-;1 H-,,mdro ,l- 239-241 525.4 3- carboxam¡da 2- {6-[(ter-butilsulfon¡l)amino]pirid¡n- 1085 f-;'*- ^1 RH- 'opropiletil]-6- 22 (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol- 3- carboxamida 335 Comp Nombre pj: MS 2- {6-[(ter-butilsulfonil)amino]-4- 1087 mrtilpiridir^hH(1 H- 250_254 539.4 ciclopropiletil]-6-(difluorometoxi)-5- fluoro-1 H-indol-3-carboxamida 2~{6-[(ter-butilsulfonil)amino]-2- 1095 metilpiridin-3-il}-6-(difluorometoxi)- 234-235 513 4 5-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol- 3- carboxamida 2^6-[(ter-butilsulfonil)amino]-2- 10g6 mrtilpiridirH^}-H(1SH- 147_151 539 2 ciclopropiletil]-6-(difluorometoxi)-5- fluoro-1 H-indol-3-carboxamida 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin- 1100 3-il}-6-ciclopropil-5-fluoro-1-fenil- 272-274 507.3 1 H-indol-3-carboxamida 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin- 1102 3-il}-1-ciclohexil-5-fluoro^6- (fluorometoxi)-l H-indol-3- carboxamida 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin- 1104 3-il>-1-[(1 R)-1-ciclopropiletil]-6-etil- 259 o 487 5 5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida EJEMPLO 15 N-ter-butil-6-f3,6-diacetil-5-fluoro-1-fpirimidin-2-il)-1H-indol-2- il)piridin-3-sulfonamida (compuesto 939) Cl 336 Etapa A: A una suspensión de 6-(6-bromo-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-ter-butilpiridin-3-sulfonamida (2.4 g, 5.6 mmol) en acetonitrilo (5.6 mL) y DMF (11.2 mL) a 0 °C se añadió isocianato de clorosulfonilo (0.97 mL, 1 1 .2 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y luego 30 min a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó por adición de agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. El residuo se trató con diclorometano y se filtró. El sólido se recogió como una mezcla de 6-(6-bromo-3-ciano-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-ter-butilpiridin-3-sulfonamida y 6-(6-bromo-3-cloro-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-ter-butilpiridin-3-sulfonamida, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
CN C N Etapa B: La mezcla preparada anteriormente (0,71 g) se combinó con 2-bromopirimidina (0.5 g, 3.14 mmol), carbonato de potasio (0.65 g, 4.71 mmol) y Cul (60 mg, 0.314 mmol) en DMF (2.0 mL) se agitó a 1 10 °C durante 24 h 337 bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se trató luego con acetato de etilo, se lavó con cloruro de amonio acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó con diclorometano y acetato de etilo (0 a 8%) para dar una mezcla (0.6 g) de 6-(6-bromo-3-ciano-5-fluoro- 1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il)-N-ter-butilpiridin-3-sulfonamida (-86%) y 6-(6-bromo-3-cloro-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il)-N-ter- butilpiridin-3-sulfonamida (~14%), que se usó en la siguiente etapa de reacción sin ulterior purificación.
Etapa C: Una mezcla de 6-(6-bromo-3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2- il)-1 H-indol-2-il)-N-ter-butilpiridin-3-sulfonamida y 6-(6-bromo-3-cloro-5- fluoro— 1-(pirimidin— 2— il)— 1 H— indol— 2— ¡I)— — ter— butilpiridin— 3— sulfonamida (84 mg, 0,156 mmol), Pd(OAc)2 (7,6 mg, 0,034 mmol), 1 ,3- bis(difenilfosfino)propano (31 mg, 0,075 mmol), K2C03 (0,19 g, 1 ,36 mmol), éter butilvinílico (0,73 ml_, 5,66 mmol) en DMF (3,0 ml_) y agua (0,35 ml_) se 338 agitó a 120 °C durante la noche bajo una atmósfera de N2. La mezcla luego se acidificó hasta pH ~1 con HCI 1 N, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se extrajo con acetato de etilo seguido de secado con Na2S04, evaporación y purificación por cromatografía flash con 5 a 20% de acetato de etilo en CH2CI2 para dar N-ter-butil-6-(3,6-diacetil-5— fluoro— 1-(p¡rimidin-2-il)-1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida (58 mg, 73%). S m/z 510.1 M+H+; 1H RMN (500 MHz, acetona-de): d 9.07 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.77 (1 H, d, J = 6.2 Hz), 8.58 (2H, d, 4.9 Hz), 8.28 (1 H, dd, J= 8.2, 2.2 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 7.78 (1 H, dd, J = 8.2, 0.7 Hz), 7.21 (1 H, t, J =4.9 Hz), 4.80 (1 H, br s), 2.75 (3H, d, J = 5.4 Hz), 2.21 (3H, s), 1.25 (9H, s).
EJEMPLO 16 (compuesto 883) Un recipiente a presión se cargó con (S)-6-(3-ciano-6-etil-5-fluoro— 1— (piridin— 2— il)— H— indol— 2— il)— N— (1 ,1 ,1— trifluoropropan— 2— il)piridin— 3— sulfonamida (600 mg, 1.25 mmol),. NaOH ac. (50%, 2 mL) y etanol (2 mL). La mezcla se selló y se calentó hasta 120 °C durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción se vertió en agua helada (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS04 y se purificó por cromatografía en 339 gel de sílice para obtener 2— (5— (N— ter— butilsulfamoil)piridin— 2— il)— 6— etil— 5— fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida (315 mg, 51 %). MS m/z 496.2 M+H+; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.84 (1 H, m), 8.31 (1 H, m), 8.02 (1 H, q, J = 4.0 Hz), 7.79 (1 H, m), 7.76 (1 H, s), 7.50 (1 H, dd, J = 3.75 Hz, 3.74 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 7.26 (2H, m), 7.21 (1H, m), 6.58 (1 H, s), 2.63 (2H, q, J = 1.3 Hz), 1.09 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 2.4 Hz).
Se pueden preparar compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 16 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados (en donde MS representa espectr. de masa como MH+ (a menos que se indique otra cosa), p.f. representa punto de fusión en °C y N/A indica que no se obtuvieron los datos) de: Comp Nombre p^f. MS 5-metil-1-(pirimidin-2-il)-2-(5-{[(2S)- 846 . inl]'s1u' líf"atmr¡fol^il}0prOinPHdriOnP— 2N—^ il)— 1 M H—¦ in Hdo ml— 3— N/A 505.2 carboxamida 5- metil-1-(pirazin-2-il)-2-(5-{[(2S)- 916 il]su^lfam^oil}p^indin— 2—^ il)— 1i u H— · in Hdo .l— * 3— 24°-245 505 2 carboxamida 6- fluoro-5-metil-1-(pirim¡din-2-il)-2- 918 Í ilH]sulf(a2mS^oil^}pin'd"intr—Í^ 2—T il)—ÍM H—P iannHd"o^l— 3— 45-2 9 523.2 carboxamida 6— et¡ I— 5— f I u o ro— 1— ( p i r i m id i n— 2— i I )— 2— 978 ^{ '^^^f ^ ^- 261-269 551.3 il)sulfamoil]pindin— 2— il)— 1 H— indol— 3— carboxamida 340 Comp Nombre p^f. MS 6-etil— 5— fluoro— 1— (pirimidin— 2— il)— 2— 979 (^— {[1- 240-247 549 2 (tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l]sulfamoil}p¡rid¡ n— 2— ¡I)— 1 H-indol-3-carboxamida 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3- „-.fi„_ 1083 il}-1-[(1 S)-1-ciclopropiletil]-6-etil-5- Q 487.5 fluoro-1 H-indol-3-carboxamida 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3- 1088 il}-1-ciclohexil-6-ciclopropil- -fluoro- 290-294 513.7 1 H-indol-3-carboxamida 2-[5-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-2- 275-285 1097 ¡I}— 1— ciclohexil— 6— ciclopropil-4— fluoro— rango de 513.4 1 H-¡ndol-3-carboxam¡da descomp. 2-{6-[(ter-but¡lsulfon¡l)am¡no]pir¡d¡n-3- 1105 il}-6-c¡cloprop¡l-4-fluoro-1-(4- 290-295 525.3 fluorofenil)-1 H-¡ndol-3-carboxamida 2-{6-[(ter-but¡lsulfonil)am¡no]piridin-3- 1106 ¡l}-6-eti -fluoro-1-(4-fluorofenil)- 280-288 513.3 1 H-indol-3-carboxamida 2— [ 5— (te r— b ut i I s u If a m o i I ) p i r¡ d i n— 2-i I ]— 6— „„7 p_ 1109 et¡l-5-fluoro-1-fen¡l- H-¡ndol-3- ??a ? 493 3 . .¦ o. y carboxamida 2-{5-[(ter-but¡lsulfonil)am¡no]p¡ridin-2- 1110 ¡l}-1-c¡clobutil-6-et¡l-4-fluoro-1 H- 259-263 473.3 indol-3-carboxamida 2-{6-[(ter-butilsulfon¡l)amino]piridin-3- 1111 il}-6-etil-4-fluoro-1-fen¡l-1 H-¡ndol-3- 288-294 495.2 carboxamida 2— [5— (ter— butilsulfamo¡l)plridin— 2— il]— 1— 5_ 1115 ciclohexil-5-fluoro-6-metil-1 H-¡ndol- 275 6 487.4 3- carboxamida 2-[5-(ter-butilsulfamoil)p¡rid¡n-2-¡l]-5- ?41 ?_ 1116 fluoro-6-metil-1-fen¡l-1 H-indol-3- 242 5 479-3 carboxamida 341 EJEMPLO 17 (compuesto 810) CH F2CI, KOH, H20, ¡PrOH , H 60 °C Etapa A: mezcla de (S)-6-(3-c¡ano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-hidrox¡- 1 -/— ¡ndol— 2— il)— ?— ( ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)pirid¡n-3-sulfonamida (31.9 g, 66.2 mmol), NaOH 5 N ac. (25 mL) e isopropanol (140 mL) se agitó a 60 °C. Se burbujeó gas clorodifluorometano en esta mezcla a velocidad constante. El calentamiento se continuó durante 10 horas, con NaOH 5 N ac. adicional (3 mL) añadido en incrementos de 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en H2O (800 mL) y se acidificó con HCI6 N ac. Se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 300 mL), luego se añadió salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó posteriormente sobre MgSO4 y se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla de producto se redisolvió en CH2CI2 (500 mL) y se absorbió en sílice (100 g). CH2CI2 se eliminó al vacío. Los sólidos se cargaron en una columna de 100 g de sílice adicional. La elución con CH2CI2/ hexanos (1 :1 a 3:1) y luego con acetato de etilo en CH2CI2 (0% a 5%) dio como resultado 28.6 g de producto crudo. Esto se lavó con Et2O (100 mL) para obtener (S)-6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H— ind o I— 2-i I)— ?/-( 1 , 1 , 1- 342 trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (25,6 g, 72%) en forma de un sólido blanco.
CN ? Etapa B: Una mezcla de (S)-6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H— indol— 2— il)— ?/— (1 , 1 ,1-trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (500 mg, 0.94 mmol), Fe en polvo (700 mg, 13 mmol), Br2 (300 µ?_, 5.9 mmol) y 1 ,2-dicloroetano (3 mL) se calentó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en solución acuosa de NaHSC>3. Esto se extrajo en CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo en hexanos, 20% a 30%) dio como resultado (S)-6-(4-bromo-3-ciano-1-ciclobutil-6 (difluorometoxi)-5-fluoro-1/- -indol-2-il)-/\/-(1 , 1 ,1-trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (266 mg, 46%) en forma de un sólido blanco. eZnCI, CF3 Pd(dppf)CI2 H THF, 40 °C 343 Etapa C: Una solución de MeZnCI (2 M en THF, 370 µ?_, 0.74 mmol) se añadió a una mezcla de (S)-6-(4-bromo-3-cianc—1-ciclobutil-6 (difluorometoxi)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-/V-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)piridin-3-sulfonamida (200 mg, 0.33 mmol), Pd(dppf)CI2 (25 mg, 0.034 mmol) y THF (1,2 ml_). Esto se calentó a 40 °C durante 25 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en HCI acuoso. Se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexanos), seguido de lavado con hexanos / éter (1:1) dio como resultado (S)-6-(3-ciano-1-ciclobutil-6- (difluorometoxi)-5-fluoro-4-metil-1/--indol-2-il)-/V-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)piridin— 3— sulfonamida (117 mg, 65%) en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 182-186 °C; MS m/z 547.0 M+H+; H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 9.22 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.35 (dd, 2H, J = 8.5 Hz, 2 Hz), 8.02 (d, 1H, 8.5 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 6.62 (t, 1H, J = 75 Hz), 5.26 (penteto, 1H, J = 8.5 Hz), 4.95 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.16 (m, 1H), 2.75 (d, 3H, J = 2.0 Hz), 2.47 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz).
El compuesto 811 se preparó como en el Ejemplo 17 excepto en que las etapas de bromación y freonación de esa secuencias eran inversas.
Comp Nombre j^f. MS 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- B<M (difluorometoxi)-5-fluoro-7-metil-1H- iefi_i74 ?? I ¾?? indol-2-il]-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan- 100 ° 2-il]piridin-3-sulfonamida 344 EJEMPLO 18 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-r(2S)-1.1 ,1-trifluoro(2-deuterio)propan-2-inpiridin-3-sulfonamida (compuesto 1113) O F3C A Me M e M e / Ts0H = — N H2 5 |(QEt ' M e> - ( CF3 Ph 2-Me-THF Ph reflujo Etapa A: A una solución de ácido p-toluensulfónico monohidratado (3 g, 16 mmol) y 2-metiltetrahidrofurano (600 mL) se añadieron (S, L-)-alfa metilbencilamina (40 g, 310 mmol), tetraetilortosilicato (28 mL, 125 mmol) y 1 ,1 ,1-trifluoroacetona (65 mL, 690 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 17 horas y a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de un taco delgado de gel de sílice y la torta filtrante se enjuagó con EtOAc. El filtrado se concentró usando un evaporador rotativo y se usó sin ulterior purificación.
Me D N=<^ LiAID4 HN__^-Me ¦ · < CF3 THF Me-< CF3 Ph rt Ph Etapa B: El residuo anterior se añadió como una solución en THF (130 mL), gota a gota durante 1 hora, a una suspensión de deuteruro de litio y aluminio (34.9 g, 831 mmol) en THF (700 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 345 °C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla luego se volvió a enfriar hasta 0 °C, se añadió MTBE (400 mL), seguido de la adición lenta y secuencial de H20 (35 mL), NaOH ac. (5 N, 35 mL) y H20 (105 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió MgS04 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos más. La mezcla se filtró a través de Celite y la torta filtrante se enjuagó con EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se transfirió a un embudo de separación. Se añadieron MTBE (500 mL) y HCI acuoso (3 N, 500 mL) y la capa orgánica se extrajo con HCI acuoso (3 N, 2X250 mL). Las capas acuosas combinadas se enfriaron hasta 0 °C, se añadió NaOH acuoso (50%, 200 mL), la mezcla se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3X500 mL). La capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron usando un evaporador rotativo. El residuo se pasó a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con hexanos, para proveer (S)-1 ,1 ,1-trifluoro-2-deutero-N-((S)-1-feniletil)propan-2-amina (34,2 g, 50% de (S, L-)-alfa-metilbencilamina).
D H2 / Pd/C M eOH, ta a. M e "CF3 Me HCI-H N 346 Etapa C: A una mezcla de (S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoro-2-deutero-N-((S)-1-fenilet¡l)propan-2-amina (34.2 g, 157 mmol) disuelta en MeOH (475 mL) se añadió Pd/C al 10% (5 g, 4.7 mmol). La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 20 h. La mezcla se filtró por gravedad a través de Celite, enjuagando la torta filtrante con EtOAc. El filtrado se enfrió hasta 0 °C y se añadió HCI (4 M en dioxano, 235 mL). La solución se concentró usando a evaporador rotativo para proveer clorhidrato de (S)-1 , 1 ,1-trifluoro-2-deutero-propan-2-amina (22.9 g, 97%). El clorhidrato de (S)-1 ,1 ,1-trifluoro-2-deutero-propan-2-amina (25.0 g, 165.7 mmol) se añadió a H2O (100 mL) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. A la mezcla se añadió NaOH acuoso (50%, 45 mL), gota a gota durante 10 minutos y el material se destiló de esta solución a aproximadamente 50 °C, para dar (S)-1 ,1 ,1-trifluoro-2-deutero-propan-2-amina (15.7 g, 67%, 53.3% ee, con aproximadamente 19% en peso de H20). Este material se añadió a ácido D-tartárico (25 g, 170 mmol, 99.8% ee) y MeOH (300 mL) y la mezcla se agitó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió lentamente hasta 0 °C, lo que permitió la formación de cristales. Los cristales se aislaron por filtración, dando sal de tartrato de (S)-1 ,1 ,1-trifluoro-2-deutero-propan-2-amina (28.4 g, 84%, 84,0% ee, con aproximadamente 4% de MeOH y 9% en peso de H2O). Este material se recristalizó en MeOH (230 mL), dando sal de tartrato de (S)-1 , 1 , 1-tr¡fluoro-2-deutero-propan-2-am¡na (24,3 g, 86%, 0G.7<½ ea, 347 aproximadamente 9% de MeOH y 5% en peso de H2O). Este material se recristalizó nuevamente en MeOH (200 ml_), dando sal de tartrato de (S)-1 ,1 ,1-trifluoro-2-deutero-propan-2-amina (20.7 g, 85%, 98.7% ee, aproximadamente 5% de MeOH y 10% en peso de H2O). Este material se añadió a H2O (150 ml_) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. NaOH (50%, 18 ml_) se añadió, gota a gota durante 5 minutos y se destilaron 6.7 g de material de la solución a aproximadamente 49 °C. Este material se enfrió hasta 0 °C y se añadió HCI acuoso concentrado (15 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos y luego se concentró usando un evaporador rotativo (eliminación azeotrópica de H2O usando MeOH y EtOH), dando clorhidrato de (S)-1 ,1 ,1-trifluoro-2-deutero-propan-2-amina (8.7 g, 87% a partir de sal de tartrato de (S)-1 ,1 ,1-trifluoro-2-deutero-propan-2-amina, 98.6% ee).
Etapa D: El clorhidrato de (S)-1 ,1 ,1-trifluoro-2-deutero-propan-2-amina (3 g, 19.9 mmol, 98.6% ee) se convirtió en (S)-6-cloro-N-( 1 ,1 ,1 -trifluoro-2-deutero-propan-2-il)piridin-3-sulfonamida (5.3 g, 91%) de manera análoga al Ejemplo 1 B. 348 Etapa E: 1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-3-carbonitrilo (133 mg, 0.58 mmol) se convirtió en ácido 3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-ilborónico de manera análoga al Ejemplo 7D y se usó sin ulterior purificación.
Etapa F: (S)-6-cloro-N-(1 , 1 ,1-trifluoro-2-deutero-propan-2-il)piridin-3-sulfonamida (100 mg, 0.35 mmol) y ácido 3-ciano-1-c¡clobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-ilborónico se convirtieron en el compuesto 1 113 (34 mg, 20%) de manera análoga al Ejemplo 7E. Punto de fusión: 215-217 °C; MS m/z 482.0 M+H+; 1H RMN (500 MHz, acetona-d6) d 9.21 (1 H, dd, J = 2.3, 0.7 Hz), 8.49 (1 H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.08 (1 H, dd, J = 8.2, 0,8 Hz), 7.77 (1 H, d, J = 349 6.2 Hz), 7.72 (1 H, br), 7.37 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 5.33 (1 H, m), 2.58 (2H, m), 2.41 (3H, d, J = 2.0 Hz), 2.40 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.26 (3H, s).
Se prepararon compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 18 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados (en donde MS representa espectr. de masa como MH+, a menos que se indique otra cosa, p.f. representa punto de fusión en °C y N/A indica que no se obtuvieron los datos) de: Comp Nombre ^f. MS 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6- (1 ,1 ,1-trideuterio)metil-1 H-indol-2-il]- 1114 N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoro(2- 213-215 485.0 deuterio)propan-2-il]piridin— 3— sulfonamida EJEMPLO 19 6-r3^iano-1-(cicloprop¡lmetil)-5-fluoro-6-(1 ,1,1-trideuterio)metil-1 H- indol-2-in-N-r(2-deuterio)propan-2-¡npiridin-3-sulfonamida (compuesto 1119) -PrM gCI-LiCI F M el-d3, Cu CN-2 LiCI THF . ta Br Boc Boc 350 Etapa A: f-Butil 6-bromo-5-fluoro-1 H-indol-1-carboxilato (30 g, 96 mmol, sintetizado de manera análoga al Ejemplo 8A) se añadió a THF (1 10 mL) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. A esta mezcla se añadió complejo de cloruro de -propilmagnesio-cloruro de litio (90 mL, 1 17 mmol) en porciones durante 10 minutos y la mezcla se agitó a 0 °C durante 3 horas. Se añadió yodometano-d3 (8 mL, 128.6 mmol), seguido de una solución de cianuro de cobre (I) (1 .7 g, 19.0 mmol), cloruro de litio (1.6 g, 37.7 mmol) y THF (80 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron éter dietílico (100 mL) y H2O (100 mL) y la mezcla se filtró a través de Celite, enjuagando la torta filtrante con éter dietílico (200 mL). El filtrado se extrajo con éter dietílico (2X80 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron con Na2S04 y se concentraron usando a evaporador rotativo y se usaron sin ulterior purificación.
Etapa B: El residuo anterior se añadió a NaOH acuoso (50%, 15 mL) y MeOH (190 mL). La mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora y luego se concentró usando un evaporador rotativo. El residuo se añadió a CHaCI2 (200 mL), H20 (200 mL) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2X200 mL). La 351 capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (2X80 g de S¡02, 0% a 10% de EtOAc en hexanos), dando 5-fluoro-6-(metil-d3)-1 H-indol (13.6 g, 93% a partir de 6-bromo-5-fluoro-1 H-indol-1-carboxilato de í— butilo).
Etapa C: El compuesto anterior, 5-fluoro-6-(metil-d3)-1 H-indol (5 g, 32.9 mmol), se convirtió en 5-fluoro-6-(metil-d3)-1 H-indol-3-carbonitrilo (5.6 g, 95%) de manera análoga al Ejemplo 6B.
Etapa D: El compuesto anterior, 5-fluoro-6-(metil-d3)-1 H-indol-3- carbonitrilo (850 mg, 4.8 mmol), se convirtió en 1— (ciclopropilmetil)— 5— fluoro— 6-(metil-d3)-1 H-indol-3-carbonitrilo (901 mg, 81 %) de manera análoga al Ejemplo 6C. 352 B(0/-Pr)3, LDA THF. ta Etapa E: El compuesto anterior, 1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-6-(metil-d3)-1 H-indol-3-carbonitrilo (169 mg, 0.73 mmol), se convirtió en ácido 3-ciano-1 -(ciclopropilmetil)-5-fluoro-6-(metil-d3)-1 H-indol-2-ilborónico de manera análoga al Ejemplo 7D D M e =\ O M e Cl -Í /VS-N H CN O PdCl2( lppf) , K2 03 B(OH)2 CH3CN , H20 50 °C Etapa F: El compuesto anterior, ácido 3-ciano-1-(cicloprop¡lmetil)-5-fluoro-6-(metil-d3)-1 H-indol-2-ilborónico y 6-cloro-N-(2-deutero-propan-2-il)piridin-3-sulfonamida (103 mg, 0.44 mmol, sintetizada de manera análoga al procedimiento del Ejemplo 21) se convirtieron en el compuesto 119 (101 mg, 53%) de manera análoga al Ejemplo 7E. Punto de fusión: 216— 218 °C; MS m/z 431.3 M+H+; H RMN (500 MHz, acetona-d6) d 9.21 (1 H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 8.51 (1 H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.21 (1 H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 353 7.76 (1 H, d, J = 6.2 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 6.86 (1 H, br), 4.59 (2H, d, J = 7.1 Hz), 1.20 (1 H, m), 1.13 (6H, s), 0.38 (2H, m), 0.19 (2H, m).
Se prepararon compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 19 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados (en donde MS representa espectr. de masa como MH+, a menos que se indique otra cosa, p.f. representa punto de fusión en °C y N/A indica que no se obtuvieron los datos) de: Comp Nombre p^f. MS 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil- 1112 1 H-indol-2-il)-N-[(2-deuterio)propan-2- 220-222 427.9 il]piridin-3-sulfonamida EJEMPLO 20 fS)-6-f3^iano^^til-5-nuoro-1-(pirimidin-2-il -1 H-indol-2-il)-N- (1,1 ,1-trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (compuesto 704) Boc20 Etapa A: A una solución de 6-bromo-5-fluoro-1 H-indol (1.25 g, 5.3 mmol) en CH2CI2 ( 0 mL) se añadieron dicarbonato de di-ter-butilo (1.5 g, 7.0 354 mmol) y DMAP (13 mg, 0.1 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación durante 2 h a temperatura ambiente, luego se dividió en CH2CI2 y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El sólido blanco resultante, 6-bromo-5-fluoro-1 H-indol-1-carboxilato de fer— butilo, se secó al aire y se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.33 (1 H, br s), 7.53 (1 H, d, J = 3.0 Hz) 7.20 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 6.43 (1 H, dd, J = 3.5, 0.5 Hz), 1.59 (9H, s).
Etapa B: A una solución de 6-bromo-5-fluoro-1 H-indol-1 -carboxilato de fer-butilo (1.57 g, 5.0 mmol) en dioxano (10 mL) se añadió una solución de Et2Zn en heptano (3.5 mL, 1.0M, 3.5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se mantuvo bajo agitación durante 30 min a 90 °C y luego se enfrió hasta 0 °C, en donde se añadió bicarbonato de sodio saturado gota a gota. La mezcla se trató luego con agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El aceite resultante se pasó a través de un tapón de sílice y se eluyó con 10% de de acetato de etilo en hexano. El eluyente se evaporó para dar 6-etil-5-fluoro-1 -/-indol-1 -carboxilato de fer-butilo en forma de un aceite que se solidificó en reposo (1.25 g, 95%). 355 B(0¡Pr)3l LDA, THF , -78 °c a re B(OH)2 Etapa C: A una solución de 6-etil-5-fluoro-1 H-indol-1-carboxilato de íer— butilo (0.93 g, 3.5 mmol) y borato de tri-isopropilo (1.2 mL, 5.25 mmol) en THF (7 mL) a -78 °C se añadió LDA (1.5 M en ciclohexano, 2.8 mL, 4.2 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min, luego 2 h a 0 °C. La reacción se neutralizó por adición de ácido acético (0.24 mL, 4.2 mmol) durante un período de 15 min, seguido de la eliminación de solventes por evaporación rotativa. El ácido borónico resultante (> 90% puro por LCMS) se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Pd(dppf)CI2, B(OH)2 K2C03, CH3CN Boc Boc Etapa D: A una solución de ácido 1-(fer-butoxicarbonil)-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-ilborónico, preparado como con anterioridad, (S)-6-cloro-/V-(1 ,1 ,1— trifluoropropan-2— il)piridin— 3-sulfonamida (0.91 g, 3.15 mmol) y PdC^dppf (0.23 g, 0.31 mmol) en acetonitrilo (21 mL) se añadió una solución de carbonato de potasio (2.0 M, 7 mL, 14 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se neutralizó 356 por adición de HCI (1 N) en agua helada hasta pH - 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La mezcla cruda resultante se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
CH.CN . ß -o , y- -S-N-f O H iS*G Boc H Etapa E: Una mezcla de 6-etil-5-fluoro-2-(5-(N-(1 ,1 , 1-trifluoropropan- 2— il)sulfamoil)piridin— 2— il)— 1 H-indol-1-carboxilato de (S)-ter-butilo, preparado como con anterioridad y pirrolidina (1.5 mL, 18 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se agitó a 50 °C durante 2 h. Los solventes luego se evaporaron y el residuo se dividió en acetato de etilo y HCI (1 N). La fase acuosa luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1 N y salmuera. Después de concentrar, la mezcla cruda se trituró con C^Cfe/hexano para proveer (S)-6-(6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida en forma de sólidos de color amarillo claro (1.16 g, 80 % de rendimiento a partir de (S)-6-cloro-?/— (1 ,1 ,1— trifluoropropan— 2— il)piridin— 3— sulfonamida).
CIS02NC0 CN DMF/ACN -30°C --> 0°C 357 Etapa F: A una solución de (S)-6-(6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1-thfluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (0.22 g, 0.53 mmol) en una mezcla de DMF (0.5 mL) y acetonitrilo (0.5 mL) se añadió isocianato de clorosulfonilo gota a gota a -50 °C. La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación a 0 °C durante 0.5 h y luego se neutralizó con hielo, seguido de vertido en agua. Después de 0.5 h de agitación a temperatura ambiente, el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua, hexano y CH2CI2. Después de secar al aire, se obtuvo (S)-6-(3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 H-indol— 2— il)— N— ( ,1 ,1— trifluoropropan— 2— il)piridin— 3— sulfonamida y se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Etapa G: Una mezcla de (S)-6-(3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 H— indol— 2— il)— N-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida (0.22 g, 0.5 mmol), preparada como con anterioridad, 2-bromopi midina (0.167 g, 1.0 mmol), carbonato de potasio (0.212 g, 1.5 mmol) y yoduro de cobre (I) (20 mg, 0.1 mmol) se mezclaron con DMF (2,5 mL). El sistema se evacuó y se reemplazó con una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 70 h, luego se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó 358 con HCI 1 N. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó sobre a2S0 , se filtró a través de un taco de gel de sílice y se evaporó. El producto crudo se trituró con CH2CI2 y hexano y luego se recristalizó en acetato de etilo y hexano. Después de secar al aire, se obtuvo la (S)-6-(3- ciano— 6— etil— 5— fluoro— 1— (pirimidin— 2— il)— 1 H-indol-2-il)-N-( 1 ,1 ,1 - trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida sólida blanquecina. Punto de fusión: 195-198 °C; MS m/z 519.1 M+H+; 1H RMN (500 MHz, acetona-d6): d 8.90 (1 H, dd, J = 2.5, 1.0 Hz), 8.83 (2H, d, J = 4.5 Hz), 8.49 (1 H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 8.16 (1 H, t, J = 6.5 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.68 (1 H, br s), 7.57-7.54 (2H, m), 4.32 (1 H, br s), 2.85 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (3 H, d, J = 7.2 Hz).
Se pueden preparar compuestos representativos adicionales de la presente invención de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 20 sustituyendo los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados e incluyen los compuestos seleccionados (en donde MS representa espectr. de masa como MH+, a menos que se indique otra cosa, p.f. representa punto de fusión en °C y N/A indica que no se obtuvieron los datos) de: Comp. Nombre MS 6-[5-cloro-3-ciano-1-(pirimidin- 2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 708 193-196 507.3 trifluoropropan— 2— il]piridin— 3— sulfonamida 6-{3-ciano-5-fluoro-1-[5- (trifluorometil)piridin— 2— il]— 1 H— indol— 724 216-218 55T.2 2-¡l}-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan- 2-il]piridin-3-sulfonamida 359 Comp. Nombre gI MS 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- _¾Q (3— metí I p i rid i n-2— i I )— 1 H— i n d o I— 2— i I]— ??. ? ??a 739 N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- 219-221 518.2 il]piridin-3-sulfonamida 6-{3-ciano-5-f luoro-6-metil-1 - [5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H- 740 indok2-il}-N-[(2S)-1.1,1- 253-255 572.2 trifluoropropan— 2— il]pindtn— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(5- fluoropiridin-2-il)-6-metil-1 H- 742 indol-2-il]-N-[(2S)-1,1,1- 239-241 512.8 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-1-(5-cianopiridin-2- ¦7?? il)— 5— fluoro— 6— metil—1 H— indol— 2— il]— -,c 077 COQ n 743 N-[(2S)-1,1,1-t fluoropropan-2- 276"277 5289 il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- 7?? (5-nitropiridin-2-il)-1H-indol-2-il]- Rn R„ ft Q '44 N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(5- 777 ^^ ^^^2^ 21Q_212 N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-f luoro-1 - (piridin-2-il)-1H-indol-2-il]-N- nc. ns ?.7 ? "* [(2S)-1,1,1-tnfluoropropan-2- ¿UD-¿UÜ &? ? il]piridin-3-sulfonamida 6-[5-cloro-3-ciano-6-metil-1- _fi. (pirimidin-2-il)-1H-indol-2-il]-N- ?? , 785 [(2S)-1,1,1-thfluoropropan-2- 210-212 5212 il]piridin-3-sulfonamida 6-[5-cloro-3-ciano-6-metil-1 - _ (piridin-2-il)-1H-indol-2-il]-N- ou,í [(2S)-1,1,1-thfluoropropan-2- ^ ,u ^ lz¿ oiy 4 il]piridin-3-sulfonamida 6-[5-cloro-3-ciano-1-(5- fluoropiridin— 2— ¡I)— 6— metil— 1 H- 804 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 210-212 537.9 trifluoropropan— 2— iljpiridin— 3— sulfonamida 360 Comp. Nombre | f. MS 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(3- fluorop¡r¡din-2-¡l)-6-metil-1 H- 814 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 193-198 521.5 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(6- fluoropiridin-2-il)-6-metil-1 H- 815 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 210-212 522.3 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-c¡ a n ?-5-f I uo ro- 1 -(4- metoxipiridin-2-il)-6-metil-1 H- 816 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 210-213 518.2 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- 817 (pirazin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-ciclopropil-5- fluoro— 1— (5— fluoropiridin— 2— il)— 1 H— 818 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 240-242 548.2 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-ciclopropil-5- 819 il]-^N-[(l2^S)- ,^ 1 , 1-Vtrifluor Ho"prinodp0a1n--22-- 220-223 530.1 il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-ciclopropil-5- ? ? fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol- QO .n ? ? n 2-il]-N-[(2S)-1 1-tpfluoropropan- 2-il]pir¡din-3-sulfonam¡da N-ter-butil-6-[3-ciano-5-fluoro- 823 1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2- N/A 451.3 il]pir¡din-3-sulfonam¡da N-ter-but¡l-6-[3-c¡ano-5-fluoro- 824 6-met¡l-1-(p¡r¡m¡din-2-il)-1 H- N/A 465.3 ¡ndol-2-il]p¡r¡d¡n-3-sulfonamida 6-[3-cia no-5-met¡ 1-1 -(p ¡ rim ¡d ¡ n- 843 2-¡l)-1 H-¡ndol-2Hl]-N-[(2S)-1,1 ,1- 174_17g 487 2 trifluoropropan— 2— il]pindm— 3— sulfonamida 361 Comp. Nombre . MS 6-[3-ciano-1-(3-fluoropiridin-2- 844 ¡^ *1H-¡n*2Hlj-N-[(2S)- 1 , 1 , 1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-5-metil-1-(pirazin- 845 2-¡lH H-indol-^il}-N-[<2SM,1 ,1- 236_241 mA tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(piridin- 2— il)— 1 H— indol— 2— ill— 4— metil— N— ?G. . oc, CA . . 847 r,„ ' „ ? ? . .,. J 180-186 504.4 [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-1- (pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-4- 848 metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 199-204 505.1 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1- (pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]- - 851 metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 231-236 533.5 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1- (piridin— 2— il)— 1 H-indol-2-il]-4- 852 metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 178-183 532.2 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-5-f luoro-6-metil-1 - (pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-4- 853 metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 219-226 505.1 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- (piridin-2-il)-1 H-indol-2-ilH- 854 metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 192-197 504.0 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida N-ter-butil-6-[3-ciano-6-etil-5- 855 fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol- 208-210 479.6 2-il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 - 859 (pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,1 ,1-tnfluoro-2-metilpropan-2- il)piridin-3-sulfonamida 362 Comp. Nombre p^f. MS -c¡ano -etil -fluoro 860 (Pinmidin -il H-indol -il]-N- ?g 4y? -metilciclopropil)pindin sulfonamida -ciano -etil -fluoro 861 (Pirimidin-2-il)-1 H-indol -il]-N- 93_20Q -metilciclopropil)-N-(pinmidin il)piridin -sulfonamida -ciano -etil -fluoro 864 (pirimidin -il -indol -il]-N- N/A g31 g -(tnfluorometil)ciclopropil]piridin- -sulfonamida -ciano -fluoro -metil -metilpirazin -il -indol 865 -trifluoropropan ¡ljpiridin -sulfonamida -ciano -fluoro metoxipirimidin -il -metil H- 866 ¡ndol -il]-N trifluoropropan -il]piridin sulfonamida -ciano -etil -f luoro (pirimidin-2-il)-1H-indol-2-il]-5- 867 metil trifluoropropan -il]piridin sulfonamida -ciano -etil -fluoro (piridin-2-il)-1 H-indol -il 870 metil trifluoropropan— 2-il]piridin— sulfonamida -ciano -fluoro -metil -metilpirimidin -il -indol ?/? ?-?«? ? * ¡|]-N -trifluoropropan iljpiridin -sulfonamida -ciano -etil -fluoro 878 {?^n-2-^ ^o\-2-^-H- -tnfluoropropan il]piridin -sulfonamida -ciano -etil -f luoro 879 (pindin -il -indol -il]-N- -tnfluoropropan il]piridin -sulfonamida 363 Comp. Nombre j^f. MS 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(5- 880 ^ N-[(2^R)-^1 ,1 ,1-!tn^ 209-216 536.1 fluo^ropro^pan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1- ( p i ri m id i ?-2-i I)- 1 H-i nd o l-2-i l]-2- 881 metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 258-262 533.1 trifluoropropan— 2— il]piridin— 3— sulfonamida N-ter-butil-6-[3-c¡ano-6-etil-5- 882 fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2- 200-205 478.2 il]pir¡din-3-sulfonamida N-ter-butil-6-(3-ciano-6-etil-5- 884 fluoro-1-fenil-1 H-indol-2-il)piridin- 175-180 477.2 3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-f luoro-6-metil-1 - ßß. ( 5— meti I p i rid i n— 2— i I )— 1 H— i n d o I— 2— i I]— „.n HB¾ N-[(2S)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2- ^u-¿t> 51 ?? il]piridin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-5-f luoro-6-metil-1 - 886 L^^i^r?"^"1 ?-?? 0|-2-?1- 200-204 517.5 N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 - (piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-2- 887 metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 219-224 531.0 trifluoropropan— 2— il]p¡ridin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 - (pirimidin— 2— if)— 1 H— indol— 2— il]— 5— 888 metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 201-204 519.2 trifluoropropan— 2— il]piridin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- (piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-5- 889 metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 197-202 518.2 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1- (pirimidin— 2— il)— 1 H— indol— 2— il]— 4— 890 metil-N-[(2R)-1 ,1 ,1- 231-236 533.2 t r if I u o ro p ro pa n— 2— i I] p i rid i n— 3— sulfonamida 364 Comp. Nombre p^f. MS 6-[3-ciano-6-etil-5-f luoro-1 - (piridin-2— il)— 1 H-indol-2-ilH- 891 metil-N-[(2R)-1 ,1 ,1- 178-183 532.2 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-5-f luoro-6-metil-1 - 892 (Pindazin-3-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)- ,1 ,1-trifluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- 893 (pindin-3-il)-1H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- OÜA (pirimidin-5-il)-1 H-indol-2-il]-N- 1 QR n 894 [(2S)-1 ,1 ,1-t fluoropropan-2- 198-202 504 5 il]piridin-3-sulfonamida 6-[6-bromo-3-ciano-5-fluoro-1- oQc (pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- „4 „R a oso [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- ^ ooy. ? il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 - 896 ¾ [(2^S)-i¾1i ,^1 ,1-tlnfluoHro^pnrdo0p^an-2l-l-N- 214-219 504.5 il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-(pirazin-2-il)-5- 897 (tnfluorometil)-1 H-indol-2-i^-N- [(2S)-1 ^l-trifluoroproparv^- illpiridin-S-sulfonamida 6-[3-ciano-1-(pirazin-2-il)-5- 898 g [(2^S)-1 ,1 ,f1- ?tnXÜflu"o1r Ho-pirnodp0a|-n-22:-¡|]-N- 191 -195 557.2 il]piridin-3-sulfonamida N-ter-butil-6-[3-ciano-6-etil-5- 899 fluoro-1-(pirazin-2-il)-1 H-indol-2- 196-201 479.4 il]piridin-3-sulfonamida N-ter-butil-6-[3-ciano-6-etil-5- 900 fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)-1H- 200-203 496.2 indol-2-il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-fluoro-5-metil-1- 901 íf'^'^^ H H^ndokZHll-N- 2 [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 365 Comp. Nombre jpJ. MS 6-[5-fluoro-6-met¡l-1-(1 ,3- 903 í 13 ,^1 , 1'—- t2n-fluo"r1o ^propa°n^— 2— i¡ljHpin^din—? 3—" 224-230 484.5 sulfonamida 6-[6-acetil-3-ciano-5-fluoro-1 - 907 (P¡nm¡d¡n-2-¡l)-1 H-indoi-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- ¡l]piridin-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-6-etenil-5-fluoro-1 - 908 S^^^IH HHndokZHl N- N/A 517.2 [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- ¡l]pir¡d¡n-3-sulfonamida 6-[ 1 -(5-clorop i rim id i n— 2— il)— 3— Q14 ciano-5-fluoro-6-metil-1 H-indol- o -i o O -I Q c fi Q 314 2-¡l]-N-[(2S)-1 , 1 ,1 -tnfluoropropan- DJo y 2-¡ljpiridin-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- 915 M il]-N-[(2S^)-1 ,1 ,1-¾triflu1oWropnrdo°pWan-'o2- 2 "215 5185 iljpi din-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-fluoro-5-metil-1 - 917 (P¡^in-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]pirid¡n-3-sulfonamida 6-[3-c¡ano-6-fluoro-5-metil-1- 919 (pirazin-2-¡l)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- ¡l]pi d¡n-3-sulfonam¡da 6-[3-c¡ano-1-(4-fluorofenil)-5- 920 ? H-ind0|-2-ill-^-!f12S>- , 195-200 503.2 , ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-(3-ciano-5-metil-1-fenil-1 H- indol-2-¡l)-N-[<2S)-1,11 1- tnfluoropropan— 2— il]piridin— 3— sulfonamida 6— [3— ciano— 1— (pirimidin— 2— il)— 5— Qg, (trifluorometil)-1 H-indol-2-¡l]-N- 1 fin 1 fi, [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- ¡ljpiridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 - 0 <í (6— metilpiridin— 2— il)— 1H— indol— 2— il]- 1 Q QO(. 3¿J N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- bi .ó il]piridin-3-sulfonamida 366 Comp. Nombre f^f. MS 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(5- fluorop¡rim¡din-2-¡l)-6-metil-1 H- 924 ¡ndol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 244-248 522.5 trifluoropropan— 2— il]p¡ridin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 - 925 ^ il]-N-[/(¾2SÍÍ)- mi1Í ,di1 ,1 - tt^rif¡lHuoro Hp-rÍondpa0n'--22-- 179-184 518.5 ¡l]p¡rid¡n-3-sulfonamida 6-[3-c¡ano-5-fluoro-1-(4- fluorop¡ridin-2-il)-6-metil-1 H- 926 ¡ndol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 229-233 521.5 tr¡fluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-(2-metil- 1 ,3-d¡oxolan-2-il)-1-(pir¡m¡din-2- 927 il)-1 H-¡ndol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- N/A 577.2 tr¡fluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1- 929 (P¡razin-2-¡l)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- il]pirid¡n-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(6- Q¾n fluoropiridin-2-il)-1 H-indol-2-il]- ?? ? ? ? MJU N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2- ¿uo-¿n OÓO.U il]p¡ridin-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(5- Q¾i metilpiridin— 2— il)— 1 H-indol-2-il]-N- ?/? „ SJ1 [(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2- N/A il]p¡ridin-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-6-etil-5-f luoro-1 -(4- 932 ^JP^ ?^1 H-¡ndol-2-¡l]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]pir¡d¡n-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 - 933 (pind¡n-4-¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- 934 Ü ^ ^Vr H-ind0|-2-¡,l-N- 203-208 509.5 [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]pir¡din-3-sulfonamida 367 Comp. Nombre ¡yJ. MS 6-[3-ciano-6-etil-5-f luoro-1 - 935 í^ti 10l72,1l)-1H-ind0|-2,-í,)-N- 187-191 523.5 [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- ¡l]pirid¡n-3-sulfonam¡da 6-[6-bromo-3-ciano-5-fluoro-1- 938 (pirimidin— 2— il)-1 H— ¡ndol-2— ¡I]— N— 266-268 531.2 ter-butilpiridin-3-sulfonamida 6-[3-c¡ano-1-(1 ,6- d i h id ropi rim id i n— 2— i I)— 6— eti I— 5— 941 fluoro-1 H-¡ndol-2-il]-N-[(2S)- N/A 521.3 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pir¡din-3- sulfonamida 6-[1-(5-cloropirimid¡n-2-il)-3- Q49 ciano-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2- 9 Q ??.„„ 34 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2- ¿¿¿ a 00 0 il]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-6-etil-5-f luoro-1 -(2- 943 ^?^^^^?0?^2^ 138-146 533.1 N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[5-fluoro-1-(2-fluoropir¡din-4- 944 I 1P,Í1 ,1^ -tnf luo^ropro'^pan-2-Wil]pindin-^3-" 176-180 496.5 sulfonamida 6-[3-c¡ano-5-f luoro-1 -(5- fluorop¡r¡din-3-il)-6-met¡l-1 H- 945 ¡ndol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 199-204 521.5 tr¡fluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3- sulfonamida 6-[3-c¡ano-6-etil-5-f luoro-1 -(5- aAC fluoropir¡m¡din-2-il)-1 H-¡ndol-2-¡l]- „7 n N-[(2S)- ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]pirid¡n-3-sulfonam¡da 6-[3-cloro-6-ciclopropil-5- 947 2'-il]-MN-[(2PS<^)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan- 248-250 540.0 2-¡l]p¡rid¡n-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-1-(5-fluoropirimidin- 948 2 [(2S^)-1 ,1 ,1-^tnfluorondp0roWpa^n-2- " 202-207 505 2 il]p¡r¡din-3-sulfonamida 368 Comp. Nombre pi. MS 6-[3-c¡ano-6-fluoro-1-(5- fluoropirimidin-2-il)-5-metil-1 H- 949 ¡ndol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 226-231 523.2 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-1-(pirimidin-2-il)-6- 950 (tnfluoromet¡l)-1 H-indol-2-¡^-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- ¡l]pir¡din-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-1-(p¡razin-2-il)-6- 951 ( nfluorometil)-1 H-¡ndol-2-i^-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- ¡l]pir¡din-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-1-(pirid¡n-2-il)-6- 952 ( nfluorometil)-1 H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]p¡ridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1- 953 (P¡ri^in-2-il)-1 H-indol-2-¡l]-N- (ciclobutilmetif)pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1- 954 (P¡nd¡n-3-il)-1 H-indol-2-¡l]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]p¡ridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(4- Q__ metoxipiridin-2-il)-1 H-indol-2-il]- _ _ ? S¾!> N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- ¾ 0.i ¡l]piridin-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-6-etil-5-f luoro-1 - (pirim¡d¡n-2-il)-1 H-¡ndol-2-¡l]-N- 956 [(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoro(2- 177-179 520.2 deuter¡o)propan-2-¡l]piridin-3- sulfonamida 6-[5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3- 957 ^ - ^nio\-2-^.^Sh N A 484.5 1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-[5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3,4- 958 t¡adiazol-2-il)-1 H-indol-2-¡l]-N- N/A g 958 [(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2- N A 485 5 ¡l]pirid¡n-3-sulfonamida 369 Comp. Nombre g/f. MS 6-[5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3- 959 ™ 7,ÍIH H-ind0|-2-!'J-.N-!(2S)- N/A 484.5 1 , 1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- 960 ? :"G°^ ?-^? 2G?1-?- 184-189 509.5 [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- N]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(5-fluoro- 6-metilpiridin-2-il)-6-metil-1 H- 961 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 240-246 535.5 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[1-(6-cloropiridin-2-ii)-3- 962 2—- inl]-°MN5—T[^(2S)—^1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 253-257 537.9 2-il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-f luoro-1 - Qfi<¾ (pirimidin-5-il)-1 H-indol-2-il]-N- (-n 9„ _1 Q 9 963 [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 250-257 519.2 il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1- 964 (P¡rim¡d¡n^-¡l)-1 H-¡ndol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[1-(3-cloropiridin-2-il)-3- 965 Í il;]-3"N0-^[(2S)-1;1 ,5^ 1 , 11 -^tr^ifluo1r^opr^op0a1"n-22- 200-208 552.2 ¡ljpindin-3-sulfonamida 6-[1-(5-cloropiridin-2-il)-3- QCC ciano-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2- c e.Q cC o 966 .,, ... r/„ox 252-259 552.2 il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[ 1— ( 3-cl o rop i r i d i ?-2-i I )-3- Q71 ciano-5-fluoro-6-metil-1 H-indol- 0 ? ?¾7 Q 3 2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan- ^D 0J' a 2-il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 - 973 ^ ^ H-¡nd0|-2-¡|]-N- 234-238 509.5 [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- ¡l]pirid¡n-3-sulfonamida 370 Comp. Nombre p^f. MS 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1- 974 (pindin^-il)-1H-indol-2-il]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 - 975 ¾ [(2¾S)-^1 ,^1 ,1-tr^iflu1o?r^op?r(o1?pan2-2?- ?" 240"247 5 9 il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(5- 976 ^ N-[(2SS^)-1 ,^1 ,1-tnfluor^oprop0a*n--2^2- 201-206 533,2 il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 - 97 ¾ il]- ·N-4;[(!?23S)-1 ,1,?1 - Itrifluo Hro"pinrodp0a|-n2--2- 232-240 510.5 iljpiridin-3-sulfonamida 6-[ 1 -(5-clorop ¡ rid i ?-3-i l)-3- QQ? ciano-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2- 1(17 .nQ J-l- Q 9oJ n T U /— T U» 00.1. il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- iljpiridin-3-sulfonamida 6-{3-ciano-5-fluoro-1-[5- (hidroximetil)-1 ,3-tiazol-2-il]-6- 984 metil-1 H-indol-2-il}-N-[(2S)- 180-185 539.5 1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 2-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-2- (5-{[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2- 985 il]sulfamoil}piridin-2-il)-1H-indol- N/A 567.5 1-il]-1 ,3-tiazol-5-carboxilato de metilo 2-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-2- (5-[[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2- 986 il]sulfamoil}piridin-2-il)-1H-indol- N/A 567.5 1-il]-1 ,3-tiazol- -carboxilato de metilo 6-[5-fluoro-6-metil-1-(tiofen-3- 987 il)-1H-¡ndol-2-¡l N-l(2S)-1 ,1,1- N/A 483.5 tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-[5-f I uoro-1 -(f u ra n— 3— il)— 6— metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)- N/A 46? 4 1 , 1 , 1— t rif I u o ro p ropa n— 2— i I] p i r id i n— 3— sulfonamida 371 Comp. Nombre p^f. MS 6-[5-fluoro-6-metil-1-(tiofen-2- 989 il)-1 H-¡ndol-2-¡0-N-[(2S)-t1 ,1- N/A 483.5 tnfluoropropan— 2— il]piridin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- 990 ííí^n72- ,í11l)-tnflu-oÍnrodpor,-o2p-anÍI]--2N-- 233-240 508.5 [(2S)-1 ,1 il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(furan-3- ¡ -metil-1 H-¡ndok2-¡l]-N-[(2S)- 1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]pindin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- 992 ? [^(2S)-^1 ,1 ,1'^-tn?flu"o1^rop0r1"o2p"an11^-2-" 196-203 508.5 il]piridin-3-sulfonamida 6-[ 1 -(4-cl o ro p i rid i ?-2-i I )-3- ciano-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2- 1 QC. . Qn n i r/o \ t\ loo— i yu o¿.¿ il]— N— [(2S)— 1 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-f luoro-6-metil-1 - innn (3-metiltiofen-2-il)-1 H-indol-2-il]- 197.0- ? ? ??? N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 203.8 il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-(4,6- difluoropiridin-2-il)-5-fluoro-6- 1 Qn _ 1001 metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)- ^g jT 540.5 ,1 ,1— tnfluoropropan— 2— il]piridin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-f luoro-1 -(4- 1002 fluorofeni'H H-indol-2-il]-N-[(2S)- 1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]pmdin-3- sulfonamida 6-[1-(4-clorofenil)-3-ciano-6- i nfn etil-5-fluoro— 1 H-indol-2-il]-N- 7Q_ RQ 551.3 1 UU,Í [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- Oy 553.3 il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-f luoro-1 -(4- 1004 metilfenil)-1 H-indol-2-il^ 1 ,1 ,1—tnfluoropropan— 2— il]piridin— 3— sulfonamida 372 Comp. Nombre pIf! MS 6-[3-c¡ano-6-etil-5-fluoro-1-(4- metoxifenil)-1 H-indol-2-ill-N- c„ 00 C i-7 1005 r/ \ 261-266 547.2 [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- ¡l]pir¡din-3-sulfonam¡da 6-{3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-[4- 1006 ? N,'^?^^!"1 H-¡nd0|-2:Í,}- 276-282 585.7 -[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- ¡l]pirid¡n-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-1-(4-cianofenil)-6- et¡l-5-fluoro-1 H-indol— 2— il]— N— 00 M d o 1007 288-293 542.2 [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]p¡ridin-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(3- 1008 fluorofenil)-1 H-¡ndol-2-il]-N-[(2S)- 210-214 535 3 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡r¡d¡n-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(3- metilfen¡l)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)- 93_198 531 1009 1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]pir¡d¡n-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(3- 1010 metox¡fen¡l)-1 H-¡ndol-2-¡l]-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da 6-{3-c¡ano-6-et¡l-5-fluoro-1-[3- 1011 {^ ^V H-¡nd0|-2:ÍI}- 240-245 585.3 N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- ¡l]pir¡d¡n-3-sulfonam¡da 6-[3-ciano-1-(3-cianofenil)-6- 1012 "^0í°:^"oirnodp0rol"p2a"nil] N" 244-248 542.3 [(2S)-1 ,1 ,1-tnflu -2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(2- fluoropiridin-4-¡l)-6-met¡l-1 H- A . 1013 indol-2-il]-N-[(2S)-1,1 ,1- ^QQ 5225 trifluoropropan-2-¡l]p¡r¡din-3- sulfonamida 6-[3-c¡ano-5-fluoro-1-(3- fluoropirid¡n-4-¡l)-6-metil-1 H- 9f 9_ 1014 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 2105 5225 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 373 Comp. Nombre p^f. MS 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(6- fluoropir¡d¡n-3-¡l)-6-metil-1H- 4R R_ 1015 indol-2-il]-N-[(2S)-1,1,1- 2527 5225 tr¡fluoropropan-2-il]p¡ridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- (1-met¡l-1H-pirazol-4-il)-1H- „„ y_ 1016 indol-2-il]-N-[(2S)-1,1,1- ^QZ 5075 trifluoropropan— 2-il]piridin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-5-f luoro-6-met¡l-1 - ini_ (5-met¡l-1,3-tiazol-2-il)-1H-indol- 223.1- , ??1' 2-¡l]-N-[(2S)-1 , 1,1 -trifluoropropan- 228.1 2-¡l]p¡r¡din-3-sulfonam¡da 6-[1-(3-clorofenil)-3-ciano-6- inis et¡l-5-fluoro-1H-indol-2-il]-N- IQ _IQ« 55 3 U [(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- iyD iyo 553.3 il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-f luoro-6-metil-1 - (3-metil-1H-pirazol- -il)-1H- 9 fi R_ 1030 indol-2-il]-N-[(2S)-1,1,1- 2¿ Q° 50..5 trifluoropropan— 2-il]piridin— 3— sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- m-íi (5— metiltiofen-2— il)— 1H— indol-2-il]- 246.8- c 1ÜJ1 N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- 249.4 <"° il]piridin-3-sulfonamida 6-[1-(5-clorotiofen-2-il)-3- in ? ciano-5-fluoro-6-metil-1H-indol- 244.8- *?? G\ 1 Ó¿ 2-il]-N-[(2S)-1, 1,1 -trifluoropropan- 247.4 044U 2-il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-(5-cianotiofen-2- <n,, il)-5-fluoro-6-metil-1H-indol-2-il]- 182.0- ?¾? _ ??<" N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- 184.6 D 54° il]piridin-3— sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- tmA (5-sulfamoiltiofen-2-il)-1H-indol- 131.6- KQQ R 1UJ4 2-il]-N-[(2S)-1, 1,1 -trifluoropropan- 137.7 D00D 2-il]piridin-3-sulfonamida 6-[1-(5-acetiltiofen-2-il)-3- in,_ ciano-5-fluoro-6-metil-1H-indol- 235.6- c¡(-1 R 1UJ0 2-il]-N-[(2S)-1, 1,1 -trifluoropropan- 238.7 00 D 2-il]piridin-3-sulfonamida 374 Comp. Nombre jpj. MS 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 - <im« (4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indol- 206.3- - ?- 1UJB 2-il]-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan- 211.7 °^40 2-il]piridin-3-sulfonamida 6-[1-(2-acetiltiofen-3-il)-3- in__ ciano-5-fluoro-6-metil-1H-indol- 208.7- R 1Ü55 2-il]-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan- 212.4 001 0 2-il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- .... (4-metiltiofen-3-il)-1H-indol-2-il]- 223.2- c 1U¾ N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- 227.1 0¿c50 il]piridin-3-sulfonamida 6-[1-(2-clorotiofen-3-il)-3- in_7 ciano-5-fluoro-6-metil-1H-indol- 226.7- .... ??d 2-il]-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan- 231.8 2-il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- 1n_R (5-metiltiofen-3-il)-1H-indol-2-il]- 210.5- ,„« _ 1uae N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- 215.2 0 0 il]piridin-3-sulfonamida 6-[5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3- 1059 ^ [(2S)0-1:1 ,^1 ,1')-^-1^01-2-11^" N -tnfluoropropan-2- /A 469.4 il]piridin-3-sulfonamida 6-[1-(5-cianofuran-2-il)-5- 1 60 fluoro^-metil-1H-indol-2-i^N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-(3,4-difluorofenil)- 1061 ^^i0^1"-1"001-2^- 229-235 N/A [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- .AC ciano-6-etil-5-fluoro-1H-indol-2- Q |/? 1062 ¡|]_N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 228-232 N/A iljpiridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-(3-cianofuran-2- in_, il)-5-fluoro-6-metil-1H-indol-2-il]- 238.0- ,-1fi (- 1Ü'¿ N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- 243.6 il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- 0 3 C N-'^[(2Sf)-1 ,^1,1 -ltnf luo^ropr^opan-2-1" N/A 494.4 il]piridin-3-sulfonamida 375 Comp. Nombre p^f. MS 6-[3-ciano-1-(4-ciano-1 ,3- oxazol-2-il)-5-fluoro-6-metil-1 H- 1074 indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 216 9 51 9 4 trifluoropropan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-f luoro-1 -(2- 1075 T 1 ,^1 ,1— tnf^luoro^propa^n— 2—W ii]pindin— 3— N/A 535.5 sulfonamida 6-{3-ciano-6-[(1 ,1- dideuterio)etil]-5-fluoro-1- 1078 (pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il}-N- 180-182 521.5 [(2S)— 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- il]piridin-3-sulfonamida 6-{3-ciano-6-[(1 ,1- dideuterio)etil]-5-fluoro-1- i n7Q (pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il}-N- 1 ftn 1 R ? 1079 [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoro(2- 18U-1 S¿ b¿¿.b deuterio)propan-2-il]piridin-3- sulfonamida 6-[3-ciano-6-ciclopropil-4- fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol- 1098 2-il]-N-(1 , 1 , 1-trifluoro-2- 198-200 545.3 metilpropan-2-il)piridin-3- sulfonamida N-[5-(3-ciano-6-ciclopropil-5- 1101 fluoro-1-fenil-1 H-indol-2-il)piridin- 249-250 489.3 2-i l]-2-meti I propa ?-2-su If onam ida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-(1 , 1 , 1- trideuterio)metil-1-(pirimidin-2-il)- 1107 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 200-202 508.9 trifluoro(2-deuterio)propan-2- il]piridin-3-sulfonamida N-ter-butil-6-(3-ciano-5-fluoro- 200.6- 1108 6-metil-1-fenil-1 H-indol-2- 202.4 463.3 il)piridin-3-sulfonamida N-ter-butil-6-(3-ciano-6- 219 2- 1117 ciclopropil-5-fluoro-1-fenil-1 H- 220 8 489.4 indol-2-il)piridin-3-sulfonamida 376 EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los siguientes ejemplos biológicos demuestran la utilidad de los compuestos de la presente invención para tratar infecciones virales.
EJEMPLO 1 Ensayo de replicón de HCV La falta de un cultivo celular confiable y fácilmente accesible y los modelos de animal pequeños que permiten la replicación de HCV limitó el desarrollo de nuevos agentes anti-HCV. Los sistemas de HCV subgenómicos de autorreplicación, denominados replicones de HCV, fueron descritos y ampliamente usados para evaluar la eficacia de inhibidores anti-HCV (ver Blight KJ, et al., 2000, Efficient initiation de HCV RNA replication in cell culture. Science 290:1972-1974; Blight KJ, et al., 2002, Highli permissive cell lines for subgenomic and genomic virus de hepatitis C RNA replication. J Virol 76:13001-13014; Ikeda M, et al., 2002. Selectable subgenomic and genome-length dicistronic RNAs derived from an infectious molecular clone of the HCV-N strain of virus de hepatitis C replícate efficiently in cultured Huh7 cells. J Virol 76:2997-3006; Lohmann V, et al., 1999, Replication of subgenomic virus de hepatitis C RNAs in a hepatoma cell line. Science 285:1 10-1 13; Pietschmann T, et al., 2002, Persistent and transient replication of full— length virus de hepatitis C genomes in cell culture. J Virol 76:4008-4021 ; y, 377 Pietschmann T, et al., 2001 , Characterization of cell lines carrying self-replicating virus de hepatitis C RNAs. J Virol 75:1252-1264).
Tal como se describió en la Patente de E.U.A. 6,630,343, se analizan los inhibidores de HCV en el replicón bicistrónico cuantificando la reducción del ARN de replicón (número de acceso a GenBank AJ242654) y/o la señal informante de Fluc. Las células que contienen replicones se pueden cultivar con un compuesto de ensayo de la presente invención hasta por 3 días. Se usa interferón (IFN) a como un control positivo. En general, los valores de IC50 de replicón mostrados en la Tabla 1 representan valores de IC50 determinados por reducción del ARN de replicones.
Tal como se indica en la Tabla 1 , los compuestos de ensayo de la presente invención pueden demostrar un valor de IC50 de reducción del ARN de replicones superior a aproximadamente 2 µ? a aproximadamente 5 µ? (*), un valor de IC50 de entre aproximadamente 0.5 µ? y aproximadamente 2 µ? (**) o un valor de IC50 inferior a aproximadamente 0.5 µ? (***). 378 TABLA 1 ICso de replicón (µ?) Comp IC50 omp IC50 Comp IC50 *** ** *** 1 26 51 *** *** 2 27 *** 52 3 *** 28 * 53 *** * *** *** 4 29 54 *** *** *** 5 30 55 *** *** *** 6 31 56 7 ** 32 *** 57 *** ** *** *** 8 33 58 *** *** 9 34 59 ** *»* *** *** 10 35 60 ** 11 36 *** 61 *** *** *** 12 ** 37 62 *** *** *** 13 38 63 14 *** 39 * 64 *** ** ** *** 15 40 65 16 ** 41 *** 66 *** 17 ** 42 *** 67 *** ** *** *** 18 43 68 * *** *** 19 44 69 20 ** 45 *** 70 *** *** *** *** 21 46 71 ** *** *** 22 47 72 ** *** *** 23 48 73 24 *** 49 *** 74 *** ** *** *** 25 50 75 379 Comp ICso Comp IC50 Comp IC50 77 ** 103 *** 128 *** 78 *** 104 *** 129 *** 79 *** 105 *** 130 *** 80 *** 106 *** 131 *** 81 *** 107 *** 132 *** 82 *** 108 *** 133 *** 83 *** 109 *** 134 *** 84 *** 110 *** 135 *** 85 *** 111 *** 136 *** 86 *** 112 *** 137 *** 87 *** 113 *** 138 ** 88 *** 114 *** 139 ** 89 *** 115 *** 140 ** 90 * 116 *** 141 ** 92 *** 117 ** 142 *** 93 *** 118 *** 143 *** 94 *** 119 *** 144 *** 95 *** 120 *** 145 *** 96 *** 121 *** 146 *** 97 ** 122 *** 147 *** 98 *** 123 *** 148 *** 99 *** 124 *** 149 *** 100 *** 125 *** 150 #** 101 *** 126 *** 151 *** 102 *** 127 *** 152 *** 380 Comp ICso Comp IC50 Comp 153 *** 178 *** 203 *** 154 *** 179 *** 204 *** 155 *** 180 ** 205 *** 156 ** 181 *** 206 ** 157 *** 182 *** 207 ** 158 *** 183 ** 208 *** 159 *** 184 *** 209 *** 160 *** 185 *** 210 *** *** *** 161 186 211 *** 162 *** 187 *** 212 *** 163 ** 188 *** 213 *** 164 ** 189 *** 214 *** 165 ** 190 *** 215 ** 166 *** 191 ** 216 ** 167 *** 192 *** 217 * 168 *** 193 *** 218 *** 169 *** 194 *** 219 *** 170 *** 195 *** 220 *** 171 *** 196 *** 221 *** 172 *** 197 *** 222 *** 173 *** 198 ** 223 *** 174 *** 199 *** 224 *** 175 *** 200 ** 225 *** 176 *** 201 *** 226 *** 177 *** 202 *** 227 *** 381 Comp IC50 Comp ic50 Comp IC50 *** *** ** 228 253 278 *** 229 254 ** 279 ** *** *** 230 255 280 ** *** *** ** 231 256 281 232 *** 257 ** 282 ** *** *** 233 258 283 * 234 *** 259 *** 284 ** 235 *** 260 *** 285 ** 236 *** 261 *** 286 ** 237 *** 262 *** 287 ** *** ** 238 263 *** 288 ** 239 ** 264 289 ** 240 *** 265 ** 290 * ** ** ** 241 * 266 291 *** ** 242 ** 267 292 ** 268 *** 243 293 ** 244 * 269 ** 294 ** 245 *** 270 * 295 * 246 ** 271 ** 296 * 247 ** 272 ** 297 ** 248 *** 273 *** 298 ** 249 *** 274 * 299 * 250 *** 275 * 300 *** *** 251 ** 276 * 301 252 *** 277 *** 302 *** 382 Comp IC50 Comp IC50 Comp IC50 303 *** 328 *** 353 *** 304 *** 329 *** 354 *** 305 *** 330 *** 355 *** 306 ** 331 *** 356 *** 307 *** 332 *** 357 *** 308 ** 333 *** 358 *** 309 *** 334 *** 359 *** 310 *** 335 *** 360 *** *** 311 336 *** 361 *** 312 ** 337 ** 362 *** 313 *** 338 *** 363 *** 314 *** 339 *** 364 *** 315 *** 340 *** 365 *** 316 *** 341 *** 367 ** 317 *** 342 ** 368 *** 318 *** 343 * 369 *** 319 ** 344 *** 370 *** 320 ** 345 *** 371 *** 321 ** 346 *** 372 *** 322 * 347 ** 373 *** 323 *** 348 ** 374 *** 324 *** 349 ** 375 *** 325 *** 350 ** 376 *** 326 *** 351 *** 377 *** 327 *** 352 *** 378 *** 383 Comp IC50 Comp IC50 Comp IC50 379 *** 404 *** 429 *** *** 380 405 *** 430 *** 381 *** 406 *** 431 *** 382 *** 407 *** 432 *** 383 *** 408 *** 433 *** 384 *** 409 *** 434 *** 385 *** 410 *** 435 *** 386 *** 411 ** 436 *** 387 *** 412 *** 437 *** 388 ** 413 *** 438 *** 389 ** 414 *** 439 *** 390 ** 415 *** 440 *** 391 *** 416 *** 441 *** 392 *** 417 ** 442 *** 393 *** 418 ** 443 *** 394 *** 419 ** 444 *** 395 *** 420 ** 445 *** 396 *** 421 *** 446 *** 397 *** 422 *** 447 *** 398 *** 423 *** 448 ** 399 *** 424 *** 449 *** 400 *** 425 ** 450 *** 401 *** 426 *** 451 *** 402 *** 427 *** 452 *** 403 ** 428 *** 453 *** 384 Comp ICso Comp IC50 Comp ICso 454 *** 479 *** 504 *** *** 455 *** 480 505 *** 456 *** 481 *** 506 *** 457 *** 482 *** 507 ** 458 *** 483 *** 508 *** 459 *** 484 *** 509 *** 460 *** 485 *** 510 ** 461 *** 486 *** 511 *** 462 *** 487 *** 512 *** 463 *** 488 *** 513 *** 464 ** 489 ** 514 *** 465 *** 490 * 515 *** 466 *** 491 ** 516 *** 467 *** 492 *** 517 *** 468 *** 493 *** 518 *** 469 ** 494 * 519 *** 470 *** 495 * 520 ** 471 *** 496 ** 521 *** 472 *** 497 *** 522 *** 473 *** 498 ** 523 ** 474 *** 499 *** 524 *** 475 *** 500 *** 525 ** 476 *** 501 *** 526 *** 477 *** 502 *** 527 *** 478 *** 503 ** 528 *** 385 Comp ic50 Comp IC50 Comp IC50 529 *** 554 *** 579 *** 530 *** 555 *** 580 *** 531 *** 556 *** 581 *** 532 *** 557 *** 582 *** *** *** 533 558 *** 583 534 *** 559 *** 584 ** 535 *** 560 *** 585 *** 536 *** 561 ** 586 *** *** 537 *** 562 *** 587 538 *** 563 ** 588 *** 539 *** 564 *** 589 *** 540 *** 565 *** 590 *** 541 *** 566 ** 591 *** 542 *** 567 *** 592 *** 543 *** 568 * 593 *** 544 *** 569 ** 594 *** 545 *** 570 ** 595 *** 546 ** 571 *** 596 *** *** 547 572 *** 597 *** 548 ** 573 *** 598 *** 549 *** 574 *** 599 *** 550 *** 575 *** 600 *** 551 *** 576 *** 601 *** 552 ** 577 *** 602 ** 553 *** 578 *** 603 *** 386 Comp ICso Comp IC50 Comp IC50 604 *** 629 * 654 *** 605 *** 630 *** 655 *** 606 *** 631 *** 656 *** 607 *** 632 *** 657 *** 608 *** 633 *** 658 *** 609 *** 634 *** 659 *** 610 *** 635 *** 660 *** 611 *** 636 *** 661 *** 612 *** 637 *** 662 *** 613 *** 638 *** 663 ** 614 ** 639 *** 664 *** 615 *** 640 *** 665 ** 616 *** 641 *** 666 *** 617 *** 642 *** 667 *** 618 *** 643 *** 668 *** 619 *** 644 *** 669 *** 620 *** 645 *** 670 *** 621 *** 646 * 671 *** 622 *** 647 ** 672 *** 623 ** 648 *** 673 *** 624 *** 649 *** 674 *** 625 *** 650 *** 675 *** 626 *** 651 *** 676 *** 627 *** 652 *** 677 *** 628 *** 653 *** 678 *** 387 Comp IC50 Comp IC50 Comp IC50 679 *** 704 *** 729 *** 680 *** 705 *** 730 *** 681 *** 706 *** 731 *** 682 *** 707 *** 732 *** 683 *** 708 *** 733 *** 684 ** 709 *** 734 *** 685 ** 710 *** 735 *** 686 *** 711 *** 736 *** 687 *** 712 * 737 *** 688 *** 713 *** 738 *** 689 ** 714 *** 739 *** 690 ** 715 *** 740 *** 691 *** 716 *** 741 ** 692 *** 717 ** 742 *** 693 *** 718 *** 743 *** 694 * 719 ** 744 *** 695 *** 720 *** 745 *** 696 *** 721 ** 746 *** 697 *** 722 *** 747 *** 698 *** 723 *** 748 *** 699 *** 724 ** 749 *** 700 *** 725 *** 750 *** 701 *** 726 *** 751 *** 702 *** 727 *** 752 *** 703 *** 728 * 753 *** 388 Comp IC50 Comp IC50 Comp IC50 754 *** 777 *** 804 *** 755 *** 778 *** 805 ** 756 *** 780 *** 806 *** 757 ** 781 *** 807 *** 758 *** 782 *** 808 *** 760 *** 783 * 809 *** 761 *** 784 *** 810 *** 762 *** 785 *** 811 *** 763 ** 786 *** 812 * 764 *** 787 *** 813 ** 765 *** 788 *** 814 *** 766 *** 789 *** 815 *** 767 *** 790 *** 816 *** 768 *** 791 * 817 *** 769 *** 793 *** *** 818 770 *** 794 * 819 *** 771 *** 795 *** 820 *** 772 *** 796 *** 821 *** 773 ** 797 *** 822 *** 774 *** 798 ** 823 ** 775 ** 799 *** 824 *** 776 *** 800 *** 825 *** 774 *** 801 *** 826 *** 775 ** 802 *** 827 *** 776 *** 803 *** 828 * 389 Comp IC50 Comp IC50 Comp IC50 829 *** 854 *** 879 *** 830 *** 855 *** 880 *** 831 *** 856 *** 881 *** 832 *** 857 *** 882 *** 833 ** 858 ** 883 *** 834 * 859 ** 884 *** 835 *** 860 *** 885 *** 836 ** 861 * 886 *** 837 *** 862 *** 887 *** 838 *** 863 *** 888 *** 839 *** 864 *** 889 *** 840 *** 865 *** 890 *** 841 *** 866 ** 891 *** 842 *** 867 *** 892 *** 843 *** 868 *** 893 *** 844 *** 869 ** 894 *** 845 *** 870 *** 895 *** 846 *** 871 *** 896 *** 847 *** 872 *** 897 *** 848 *** 873 *** 898 ** 849 *** 874 *** 899 *** 850 *** 875 *** 900 ** 851 *** 876 *** 901 *** 852 *** 877 *** 902 ** 853 *** 878 *** 903 *** 390 Comp IC50 Comp IC50 Comp IC50 904 *** 929 *** 954 *** 905 *** 930 *** 955 *** 906 *** 931 *** 956 *** 907 *** 932 *** 957 ** 908 *** 933 *** 958 ** 909 ** 934 *** 959 *** 910 *** 935 *** 960 *** 911 *** 936 *** 961 *** 912 * 937 *** 962 *** 913 *** 938 *** 963 *** 914 *** 939 * 964 *** 915 *** 940 ** 965 *** 916 *** 941 ** 966 *** 917 *** 942 *** 967 *** 918 * 943 ** 968 ** 919 *** 944 ** 969 *** 920 *** 945 *** 970 *** 921 *** 946 *** 971 ** 922 *** 947 *** 972 * 923 *** 948 *** 973 *** 924 *** 949 *** 974 *** 925 *** 950 *** 975 *** 926 *** 951 *** 976 *** 927 *** 952 *** 977 *** 928 *** 953 *** 978 * 391 Comp IC50 Comp IC50 Comp IC50 979 * 1004 *** 1029 * 980 ** 1005 *** 1030 ** 981 *** 1006 ** 1031 *** 982 * 1007 *** 1032 *** 983 *** 1008 *** 1033 *** 984 *** 1009 *** 1034 ** 985 *** 1010 *** 1035 ** 986 *** 1011 ** 1036 987 *** 1012 ** 1037 *** 988 *** 1013 *** 1038 *** 989 *** 1014 *** 1039 ** 990 *** 1015 *** 1040 *** 991 *** 1016 *** 1041 *** 992 *** 1017 *** 1042 ** 993 *** 1018 *** 1043 *** 994 *** 1019 *** 1044 995 *** 1020 *** 1045 *** 996 *** 1021 *** 1046 * 997 *** 1022 *** 1047 ** 998 ** 1023 *** 1048 ** 999 *** 1024 *** 1055 ** 1000 *** 1025 *** 1056 *** 1001 *** 1026 ** 1057 *** 1002 *** 1027 *** 1058 *** 1003 *** 1028 * 1059 *** 392 Comp ICso Comp ICso Comp IC50 1060 * 1095 ** 1119 *** 1061 *** 1096 *** 1062 *** 1097 *** 1063 *** 1098 ** 1064 *** 1099 ** 1065 *** 1100 *** 1072 ** 1101 ** 1073 *** 1102 *** 1074 *** 1103 ** 1075 *** 1104 *** 1078 *** 1105 *** 1079 *** 1106 *** 1080 ** 1107 *** 1081 *** 1108 *** 1082 *** 1109 *** 1083 *** 1110 *** 1084 *** 1111 *** 1085 *** 1112 *** 1086 *** 1113 *** 1087 *** 1114 *** 1088 *** 1115 *** 1092 *** 1116 *** 1093 ** 1117 *** 1094 *** 1118 *** EJEMPLO 2 Evaluación de la Actividad del Compuesto Usando una Quimera de HCV- Poliovirus En una quimera de HCV-poliovirus (HCV-PV), el PV 5' UTR está reemplazado por el HCV 5' UTR y las secuencias codificantes del núcleo parciales (los primeros 123 aminoácidos) (nucleótidos 18 a 710 de HCV 1 b) (ver Zhao WD y Wimmer E, Genetic analysis of a polyovirus/virus de hepatitis C chimera: new structure for domain II of the internal ribosomal entry site of 393 virus de hepatitis C, J. Virol., 2001 , 75:3719-3730; y, Zhao WD, Wimmer E y Lahser FC, Polyovirus/Hepatitis C virus (internal ribosomal entry site-core) chimeric viruses: improved growth properties through modification of a proteolytic cleavage site and requirement for core RNA sequences but not for core-related polypeptides, Journal of Virology, 1999, 73:1546-1554). Como consecuencia, la expresión de las proteínas de poliovirus está bajo regulación de HCV IRES. El poliovirus es un picornavirus en el que la iniciación de la traducción de la proteína está mediada por un elemento IRES ubicado en el 5' UTR. En el extremo 5' del genoma de HCV-PV quimérico, está la estructura de ARN de PV de tipo hoja de trébol que provee una señal de replicación de acción cis que termina con la proteína ligada al genoma VPg. La cinética de replicación de la quimera HCV-PV coincide con la del poliovirus principal (Mahoney) y puede dar como resultado efectos citopáticos (CPE) en cultivo celular. La heptazima (ver SC Gordon, BR Bacon, IM Jacobson, MI Shiffman, NH Afdhal, JG McHutchison, TJ Kwoh y FA Dorr, A fase II, 12-week study of ISIS 14803, an antisense inhibitor of HCV for the treatment of chronic hepatitis C, AASLD Abst. 795, Hepatology, 2002, 36:362A. ), una ribozima que tiene como blanco el HCV IRES, mostró ser activa contra el virus quimérico en cultivo celular (ver Macejak DG, KL Jensen, SF Jamison, K Domenico, EC Roberts, N Chaudhari, I von Carlowitz, L Bellon, MJ Tong, A Conrad, PA Paveo y LM Blatt, Inhibition of virus de hepatitis C (HCV)-RNA-dependent translation and replication of a chimeric HCV polyovirus using synthetic stabilized ribozymes, Hepatology, 2000, 31 :769-776; y, Macejak DG, KL 394 Jensen, PA Paveo, KM fipps, BA Heinz, JM Colacino y LM Blatt, Enhanced antiviral effect in cell culture of type 1 interferon and ribozymes targeting HCV RNA, J Viral Hepatitis, 2001 , 8:400-^105).
Se ensaya un compuesto en cuanto a la actividad de virus quimérico, sembrándolo en células HeLa e incubando las células a 37 °C bajo 5% de CO2 durante 24 horas. Las células se infectan luego con HCV-PV en una multiplicidad de infección (MOI) de aproximadamente 0.1 durante 30 min y luego se tratan con un compuesto de ensayo durante un día. La actividad de un compuesto de ensayo se determina por un cambio en la producción de ARN viral.
Tal como se indica en la Tabla 2, los compuestos de ensayo de la presente invención demuestran valores de IC50 de HCV-PV superiores a aproximadamente 2 µ? a aproximadamente 5 µ? (*), un valor de IC50 de entre aproximadamente 0.5 µ? y aproximadamente 2 µ? (**) o un valor de IC50 inferior a aproximadamente 0.5 µ? (***). 395 TABLA 2 ICsn de HCV PV (uM) Comp IC50 Comp ICso Comp ICso 5 *** 51 *** 92 *** 7 *** 52 *** 93 *** 10 *** 53 *** 94 *** 24 *** 54 *** 95 *** 29 *** 60 *** 96 *** 30 *** 61 *** 104 *** 31 *** 64 *** 110 *** 32 *** 65 *** 112 *** 34 *** 68 *** 113 *** 35 *** 71 *** 122 *** 36 *** 72 *** 124 *** 37 *** 74 *** 126 *** 38 *** 78 *** 129 *** 41 *** 80 *** 132 *** 42 *** 81 *** 135 *** 43 *** 82 *** 145 *** 44 *** 83 *** 178 *** 45 *** 84 *** 191 *** 49 *** 85 *** 198 *** 50 *** 89 *** Sin tener en cuenta si un documento citado en la pn estaba indicado específica e individualmente como incorporado por referencia, todos los documentos mencionados en la presente están incorporados por referencia en la presente solicitud para todos los fines en la misma medida en que si cada referencia individual se estableciera por completo en la presente.
A pesar de que ciertas formas de realización fueron descritas detalladamente con anterioridad, los expertos en la técnica entenderán claramente que son posibles muchas modificaciones en las formas de 396 realización sin apartarse de sus enseñanzas. Todas estas modificaciones están comprendidas dentro de las reivindicaciones de la invención.

Claims (15)

397 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la Fórmula (I): \ Z (l) o uno de sus ácidos libres, bases libres, sales, hidratos, solvatos, clatratos, isotopólogos, racematos, enantiómeros, diastereomeros, estereoisómeros o sus formas polimórficas, en donde X es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, carboxilo, alquil Ci_8-carbonilo, alcoxi Ci_a-carbonilo, formilo, amino, alquil Ci_ 8-amino, amino-carbonilo, alquil Ci-8-amino-carbon¡lo o alquil Ci_8-sulfonilo; Ar es heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo C-i-8, halo-alquilo C-i_s, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi C-i-s, amino o alquil Ci_8-amino; Z es alquilo Ci_8, alquenil C2-8-alquilo Ci_8, alquinil C2-8-alquilo Ci_8, halo-alquilo Ci_8, alcoxi C _8— alquilo Ci_8, alcoxi Ci-e-carbonilo, carboxilo, cicloalquilo C3-14, cicloalquenilo C3-14> cicloalquil C3_14-alquilo Ci_8, arilo, aril— alquilo C1-8, heteroarilo, heteroaril-alquilo C-?-ß, heterociclilo o heterociclil- 398 alquilo C-i_8, en donde cada instancia de arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno de hidroxi, ciano, nitro, halógeno, alquilo Ci_s, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, hidroxi— alquilo C-i-e, halo-alquilo C-i_8, alcoxi Ci_e, halo-alcoxi C1-8, amino, alquil Ci-8-amino, alcoxi Ci_e— alquilo C-i_8) alquil C-i-e-tio, alquil Ci_8-carbonilo, alcoxi C-i-s-carbonilo, alquil Ci_8-carboniloxi o amino-sulfonilo; R1 es -N(R3)-S02-R4, -N(R3)-S02-N(R5)-R6, -SO2-N(R5)-R6 o -S02-R7; 2 es uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo Ci_e, hidroxi— alquilo Ci_e, halo-alquilo C1-8, alquenilo C2_e, halo-alquenilo C2_s, alcoxi C-i_s, halo-alcoxi C-i_8, alcoxi Ci_8-alquilo Ci_8, alquil Ci_8-carbonilo, alcoxi Ci_8-carbonilo, alquil C-i_8-carboniloxi, alquil C-i_8-carbonilox¡-alqu¡lo C1-8, alquil Ci_s-carboniloxi-alcox¡ Ci_8, amino, alquil Ci_8-amino, amino-alquilo Ci_8, alquil Ci_8-amino-alquilo C1-8, amino-alcoxi Ci_e, alquil Ci_8-am¡no-alcoxi C1-8, alcoxi Ci_8— alquil C-i_s-amino-alcoxi C1-8, amino-alquil Ci-e-amino-alcoxi Ci_e, alquil C-i-e-amino-alquil C-i-e-amino-alcoxi Ci-8, alcoxi Ci-8-carbonil-amino, carboxil-amino, amino-carbonilo, amino-carbonil-amino, alquil Ci-s-amino-carbonil-amino, alquil Ci-8-tio, alquil Ci_e— sulfinilo, alquil Ci_e-sulfonilo, alquil C^s-sulfonil-amino, cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-i4-alquilo Ci_s, cicloalquil C3_i4-alcoxi C1-8, cicloalquil C3-14-OXÍ, arilo, aril— alquilo Ci_8, aril— alcoxi C^s, ariloxi, aril-carbonil-amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_8) heteroaril-alcoxi Ci_8, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclil— alquilo Ci_8> heterociclil— alcoxi Ci_8, heterocicliloxi o heterociclil-carboniloxi, en donde cada instancia de arilo, 399 heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, ciano, alquilo Ci_8, alcoxi Ci_8, alcoxi Ci_8-alquilo C-i-e, amino, alquil Ci_8-amino, amino-alquilo C1-8 o alquil Ci_8-amino-alquilo C-i-s; R3 es hidrógeno o alquilo Ci_8, opcionalmente sustituido en el alquilo Ci_s con uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi Ci-g, amino o alquil Ci_8-amino; R es alquilo Ci_s, halo-alquilo Ci_e, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi C1-8, cicloalquilo C3_i4, cicloalquil C3_i4-alquilo Ci_8, arilo, aril— alquilo Ci_8, heteroarilo, heteroaril— alquilo Ci_8, heterociclilo o heterociclil— alquilo Ci_e, en donde cada instancia de arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-.14 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, alquilo Ci_e, halo-alquilo C-i-s, alcoxi C-i_8, halo-alcoxi Ci_e, amino o alquil Ci_8-amino; R5 es hidrógeno, alquilo Ci_e, alquil Ci-s-carbonil-o cicloalquilo C3-14, opcionalmente sustituido en el alquilo Ci_e con uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi Ci_8; R6 es hidrógeno, alquilo Ci_e, hidroxi— alquilo Ci_s, halo-alquilo Ci_ 8, ciano-alquilo Ci_s, alcoxi Ci_s-alquilo Ci_8, amino-alquilo Ci_8, alquil Ci_8— amino-alquilo Ci_e, alquil Ci_8-carbonilo, alcoxi Ci_8-carbonilo, cicloalquilo C3-14, cicloalquil Cs- -alquilo Ci_8, arilo, aril— alquilo Ci_8, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_e, heterociclilo o heterociclil— alquilo Ci_e, en donde cada instancia de arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo 03-14 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, alquilo Ci_e, halo-alquilo Ci_e, alcoxi Ci_s, halo-alcoxi d-ß, amino o alquil Ci_ 400 8-amino; y R7 es alquilo Ci_8, cicloalquilo 03-14, cicloalquil C3_i4-alquilo Ci_e, arilo, aril— alquilo C-i-s, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_8, heterociclilo o heterociclil— alquilo Ci_8, en donde cada instancia de arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-14 y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, alquilo Ci_8, halo-alquilo Ci_8, alcoxi Ci_$, halo-alcoxi Ci_8, amino o alquil d-e-amino. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque; X está seleccionado de hidrógeno, ciano, carboxilo, amino-carbonilo o alquil Ci-8-amino-carbonilo; Ar es heteroarilo; Z es alquilo Ci_s, cicloalquilo C3-.14, cicloalquenilo C3_i4, cicloalquil C3_i4-alquilo Ci_8, arilo, aril— alquilo Ci_8, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_8, heterociclilo o heterociclil— alquilo C-?-ß, en donde cada instancia de arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de ciano, halógeno, alquilo d-ß, alcoxi CI_B, amino o alquil Ci-e-amino; R2 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_e, hidroxi-alquilo C-i-s, halo-alquilo Ci_e, halo-alquenilo C2-8, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi Ci_8, alquil Ci-e-carbonilo, alcoxi Ci-s-carbonilo, alquil Ci_8-carboniloxi, amino, alquil Ci-s-amino, amino-alquilo Ci_e, alquil Ci_e-amino-alquilo C-i-8, alquil Ci_s-tio, alquil Ci_8— sulfinilo, alquil C^e-sulfonilo, cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-i4-alquilo Ci_s, cicloalquil C3-i4-alcoxi Ci_e, cicloalquil C3_i4-oxi, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_e, heteroaril-alcoxi Ci_8, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclil— alquilo Ci_s, heterociclil-alcoxi C1-8 o heterocicliloxi, en donde heteroariloxi está opcionalmente sustituido con un 401 sustituyante de ciano; R3 es hidrógeno o alquilo C1-8, opcionalmente sustituido en el alquilo C-i_8 con uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxi o ciano; R4 es alquilo C1-8, halo-alquilo Ci_e, alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-8, cicloalquilo C3_i4, cicloalquil C3_14-alquilo Ci_8, arilo, aril-alquilo C1-8, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_8, heterociclilo o heterociclil-alquilo C-i-s; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxi— alquilo Ci_ 8, halo-alquilo C1-8, ciano-alquilo Ci_8, cicloalquilo C3-14 o cicloalquil C3_-|4-alquilo Ci-e, en donde cada instancia de cicloalquilo C3-.14 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, alquilo C-i_8 o halo-alquilo Ci_e; y R7 es alquilo Ci_s o heterociclilo; y todas las otras variables previamente definidas. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además poqrue; X es ciano; Ar es piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo; Z es alquilo Ci_e, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopropil-metilo, fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo o tetrahidrofurano, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de ciano, halógeno, alquilo C1-8 o alcoxi Ci_8; R2 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_e, halo-alquilo C1-8, halo-alquenilo C2-e, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi Ci_8, alquil Ci_ 8-tio, alquil Ci_8— sulfinilo, alquil Ci_s-sulfonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutoxi, piridiniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi o morfolinilo, en donde piridinilo y pirazinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con un 402 sustituyente de ciano; R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo o ter-butilo, en donde metilo, etilo, propilo e isopropilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxi o ciano; R4 es alquilo C-i-s o ciclopropilo; F?6 es hidrógeno, alquilo Ci_s, hidroxi— alquilo Ci_s, halo-alquilo Ci_e, ciano-alquilo Ci_8, ciclopropilo, ciclobutilo o 1—ciclopropil— etilo, en donde cada instancia de ciclopropilo y ciclobutilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, alquilo Ci_8 o halo-alquilo Ci-e; y R7 es alquilo Ci_e o piperidinilo; y todas las otras variables previamente definidas. 4. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el isotopólogo es deuterio. 5. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caractrizado además porque; R2 es alquilo C1-8, en donde de 1 a 3 átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados con deuterio; R4 es alquilo Ci_8, en donde de 1 a 3 átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados con deuterio o halo-alquilo C-i-g, en donde de 1 a 3 átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados con deuterio; R6 es alquilo Ci_e, en donde de 1 a 3 átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados con deuterio o halo-alquilo Ci_8, en donde de 1 a 3 átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados con deuterio; y R7 es alquilo C-i-e, en donde de 1 a 3 átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados con deuterio o 403 halo-alquilo Ci_e, en donde de 1 a 3 átomos de hidrógeno opcionalmente reemplazados con deuterio. 6.- Un compuesto de la Fórmula (la): (la) o uno de sus ácidos libres, bases libres, sales, hidratos, solvatos, clatratos, sotopólogos, racematos, enantiómeros, diastereómeros, estereoisómeros o formas polimórficas, en donde Re es hidrógeno, halógeno o alcoxi Ci_8; Rg es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C-i-s, halo-alquilo Ci_e, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi C-i_8, alquil Ci_8-carbonilo, alcoxi Ci_8-carbonilo, amino, alquil Ci_8-amino, amino-alquilo Ci_e, alquil Ci-s-amino-alquilo Ci_e, alquil Ci_8-tio, cicloalquilo C3_i4, cicloalquil C3_14-alcoxi Ci_8, arilo, aril-alcoxi C-i_8, heteroarilo, heteroaril-alcoxi Ci_e, heterociclilo o heterociclil-alcoxi Ci_e, en donde cada instancia de cicloalquilo C3_i4, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, ciano, alquilo Ci_e, alcoxi Ci_8, alcoxi Ci_8— alquilo Ci_8, amino, alquil d-s-amino, amino-alquilo Ci_8 o alquil d-e-amino-alquilo Ci_8; Río es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo Ci_8, halo-alquilo Ci_8, alquenilo C2-8, halo-alquenilo C2-8, hidroxi— alquilo Ci_ 8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi Ci_8, alcoxi Ci-e-alquilo Ci_8, alquil Ci_8-carbonilo, 404 alcoxi C-i-8-carbonilo, alquil Ci_8-carboniloxi, alquil Ci_8-carboniloxi-alcoxi Ci_ 8, amino, alquil Ci_8-amino, amino-alquilo Ci_s, alquil Ci_8-amino-alquilo Ci_e, amino-alcoxi C1-8, alquil Ci-s-amino-alcoxi C1-8, alcoxi Ci_e— alquil Ci_e-amino-alcoxi Ci_8, amino-alquil Ci_8-amino-alcoxi Ci_e, alquil Ci_8-amino-alquil Ci-8-amino-alcoxi C-i-e, alcoxi Ci_8-carbonil-amino, carboxil-amino, amino-carbonilo, amino-carbonil-amino, alquil Ci_8-amino-carbonil-amino, alquil Ci_8— tio, alquil Ci_a— sulfinilo, alquil Ci_8-sulfonilo, alquil Ci_8-sulfonil-amino, cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3_i4-alquilo Ci_e, cicloalquil C3_i4-alcoxi Ci_8, cicloalquil C3-14-OXÍ, arilo, aril— alquilo Ci_e, aril— alcoxi Ci_8, ariloxi, aril-carbonil-amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_8, heteroaril-alcoxi Ci_8, hete roa riloxi, heterociclilo, heterociclil— alquilo Ci_e, heterociclil-alcoxi C1-8, heterocicliloxi o heterociclil-carboniloxi, en donde cada instancia de cicloalquilo C3-14, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, ciano, alquilo Ci_e, alcoxi Ci_e, alcoxi Ci_8-alquilo Ci_8, amino, alquil Ci_8-amino, amino-alquilo C1-8 o alquil Ci_8-amino-alquilo Ci_s; y R es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, halo-alquilo Ci_8, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi Ci_e, alquil Ci_8-carbonilo, alcoxi Ci_8-carbonilo, alquil C-i_8-carboniloxi o alquil Ci_8-carboniloxi-alquilo Ci-e; y todas las otras variables previamente definidas. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque; Rs es hidrógeno o halógeno; Rg es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_e, halo-alquilo Ci_e, alcoxi Ci_e, halo-alcoxi 405 Ci_8, alquil Ci_8— tio o cicloalquilo C3-14; 10 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_s, halo-alquilo Ci_e, halo-alquenilo C2-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi Ci_8, alquil Ci_8-tio, cicloalquilo C3_i4, cicloalquil C3_i4-oxi, heteroariloxi o heterociclilo, en donde heteroariloxi está opcionalmente sustituido con un sustituyente de ciano; y Rn es hidrógeno o halógeno; y todas las otras variables previamente definidas. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque; Rg es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_e, halo-alquilo C1-8, alcoxi Ci_e, halo-alcoxi C1-8, alquil d-e-tio o ciclopropilo; y R10 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_e, halo-alquilo Ci_8, halo-alquenilo C2-8, alcoxi Ci_8, halo-alcoxi Ci_e, alquil Ci_s— tio, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutoxi, piridiniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi o morfolinilo, en donde piridinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente de ciano; y todas las otras variables previamente definidas. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto o uno de sus ácidos libres, bases libres, sales, hidratos, solvatos, clatratos, isotopólogos, racematos, enantiómeros, diastereómeros, estereoisómeros o formas polimórficas está seleccionado de: 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1H-indol-2-il]-N-ciclobut¡lpiridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-propil-1H-indol-2-il]-N-(propan-2-¡l)piridin-3-sulfonamida, 5-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(c¡clobutiloxi)-1 H-indol-2-il]-N- 406 (propan— 2— il)piridin— 2— sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(propan-2-il)-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-^-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan-2-ilsulfanil)-1H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-5-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 1-ciclobutil-2-[5- 407 (piperidin— 1— iísulfonil)piridin— 2— il]— 6— (propan— 2— ilsulfanil)— 1 H— indol— 3— carbonitrilo, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 5-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-2-sulfonamida, Sedaño-I -ciclobutil^-ciclopropil-1 H-indol-2H^^ sulfonamida, 5-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)piridin-2-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(difluorometoxi)-l H— indol— 2— il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-5-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro- 408 1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 5-[3-ciano-1-ciclopropil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-2-sulfonamida, 5-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-2-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan— 2-il)piridin— 3— sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopropil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-propil-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-cian(^1-ciclobutil-6-etil-1H-indol-2-N)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-¡ndol^-ill-N-ÍI .S-difluoropropan^-ilJpiridin-S-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil- . 6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-{3-ciano-6-metil-1-[(3R)- 409 tetrahidrofuran— 3— il]— 1H— indol— 2— N— (1 ,3— difluoropropan— 2— il)piridin— 3— sulfonamida, 6-{3-ciano-6-metil-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1 H-indol-2-il}-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-(1,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2-difluoroetoxi)-1H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[6-cloro-3^iano-1-(ciclopropilmetil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[6-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[5-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-7-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(tnfluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(propan-2-il)-6-(tnfluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 410 (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[5-cloro-3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-1 H-indol-2-il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pinmidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-1-(propan-2-il)-1H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H— indol— 2— il]— N— (1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-cian< -1-(ciclopropilmetil)^-metil-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1-(ciclopropilmetil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-1 H— indol— 2— ¡I)— N— (1 ,1 ,1— trifluoropropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-7-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(7-cloro- 41 1 3— ciano-1— ciclopentil— 1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H— indot— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-ciclopropil-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]pindin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-6-ciclopropil-1-fenil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H— indol— 2— il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 2-(5-cloro-3- ;iano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohexil-6-metil-1H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metoxi-1H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2-difluoroetenil)-1 H— indol-2— ¡I]— N— ( 1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro- 1 H— i n d o I— 2— i I )— — ( 1 ,3-difluoropropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 6-[3-cjano-1-ciclohexil-6-(tnfluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- 412 2— il)piridin— 3— sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[1-(trifluorometil)ciclobutil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-c¡ano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 ,6-diciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[6-cloro-3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-6-metil-1-fenil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-fenil-1H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-5-fluoro-1-fenil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2-[5-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pinmidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2- 413 il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-5-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-ciclopropil-1-(ciclopropilmetil)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonarnida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(l .l .l-trifluoropropan^-i pirimidin-S-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H— indol— 2— il]— N— ( 1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-^metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]- N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3- 414 ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonam'ida, 2-[3-ciano-6-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H— indol— 2— il)— N— [(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 ,6— diciclopropil— 1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1 ,6-diciclopropil-1 H— i nd ol— 2— i I )— N— ( 1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-l H— indol— 2— il]— N— [(1S)— 1— ciclopropiletil]piridin— 3— sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1H-indol-2-il)-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]pindin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H- 415 indol— 2— ¡l)—N—[(1S)—1—ciclopropiletil]piridin— 3— sulfonamida, 2-[6-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)p¡rimidin-5-sulfonamida, 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H— indol— 2— il)— — ( 1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H— indol— 2— il)— N— ( 1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(metilsulfanil)— 1 H— indol— 2— il]— N— (1 ,3— difluoropropan— 2— il)piridin— 3— sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(metilsulfanil)-1 H— indol— 2— il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2— il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-1H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-¡l)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)- 416 1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil^-metoxi-1H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-1 H— indol— 2— ¡I)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-l H— indol— 2— il]— N— [(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1H-indol-2-il)-N-(1 ,3?difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H— indol— 2— il)— N— [(2R)— 1 ,1 ,1— trifluoropropan— 2— iljpirimidin— 5— sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5- 417 sulfonamida, 2-[5-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)-1H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1-(tnfluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohexil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tn'fluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-metil- H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-c¡clohexil-5-met¡l-1 H— i n d o I— 2— i I)— N— (propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metil- H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-i-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5- 418 sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-metil-1H-indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metoxi-1 H— indol— 2— il)— N— [(1 S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]pinmidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-propil-1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentN-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-6-fluoro-1-propil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)- 419 N-[(2R)—1 ,1 ,1—trifluoropropan—2-il]piridin— 3— sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[5-cloro-3-ciano-1-(ciclopropilmetil)— 1 H— indol— 2— il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-e-metoxi-I H-mdol^-ill-N-ÍI .S-difluoropropan^-i piridin-S-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-fenil-1 H— indol— 2— il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(2-fluorofenil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(4-fluorofenil)-1 H— indol— 2— il]— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-propil-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano- 420 1— ciclohexil— 6— fluoro— 1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3— difluoropropan— 2— il)piridin— 3— sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohexil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1 -(ciclopropilmetil)-6-metil-1 H-indol-2-N]-N-[(1 S)-1 -ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-dihidroxipropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohexil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pinmidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-5-(difluorometoxi)-1-etil-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-metil-1-(piridin-2-il)-1H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3 difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1- 421 ciclopropiletil]piridin— 3— sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohexil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1-(trifluorometil)ciclobutil]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1^trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 2-[6-cloro-3-ciano-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-etil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(piridin—— il)— 1 H— indol— 2— il]— N— (1 ,3— difluoropropan— 2— il)piridin— 3— sulfonamida, 2-(3-ciano-6-metil-1-fenil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[(1 S)-1-ciclopropNetil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 ,6— diciclobutil— 1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1 ,6-diciclobutil— 1 H— indol— 2— il)— N— ( 1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidm-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1 ,6— diciclobutil— 1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 ,6— diciclobutil— 1 H— indol— 2— il)— N— 422 (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-c¡clobutil-6-(2,2--difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonami N-{5-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(pirimidin-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-metilpropan-2-sulfonamida, N-{5-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-l H-indol-2-il]pindin-2-il}-2-metilpropan-2-sulfonamida, N-{6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)^-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]piridin-3-iljciclopropansulfonamida, N-{6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(pirimidin-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridin-3-il}propan-1-sulfonamida, N-(6-{3-ciano-€-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il}piridin-3-il)propan-1-sulfonamida, N-(6-{3-ciano-6-[(3-cianopirazin-2-il)oxi]-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il}piridin-3-il)propan-1-sulfonamida, N-{6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridazin-3-il}ciclopropansulfonamida, N-{6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridazin-3-iljmetansulfonamida, N-{6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(propan-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridazin-3-N}etansulfonamida, N-[6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)piridazin-3-il]etansulfonamida, N-[6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)piridazin-3-il]-2-metilpropan-2-sulfonamida, N-{6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(propan-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridin-3-il}etansulfonamida, N-{6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(propan-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridin-3-il}ciclopropansulfonamida, N-{6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(propan-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridin-3-il}propan-2-sulfonamida, N-{6-[3-ciano-1-etil-6-(propan-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridin-3-il}-N-(propan-2-il)etansulfonamida, N-[6-[3-ciano-1- 423 (ciclopropilmetil)-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-1 H-indol-2-il]piridin-3-il}propan-2-sulfonamida, N- 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-indol-2-il]piridin-3-il}etansulfonamida, N-{6-[3-ciano-1-etil-6-(propan-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridin-3-il}ciclopropansulfonamida, N-{6-[3-ciano-1-etil-6-(propan-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridin-3-il}propan-2-sulfonamida, N-[5-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)pindin-2-il]metansulfonamida, N-[5-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)piridin-2-il]etansulfonamida, N-[5-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)piridin-2-il]propan-2-sulfonamida, N-{5-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-indol-2-il]piridin-2-iljetansulfonamida, N-{5-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-indol-2-il]piridin-2-il}propan-2-sulfonamida, N-{5-[3-ciano-1-etil-6-(propan-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridin-2-il}-N-(2,2-difluoroetil)ciclopropansulfonamida, N-{5-[3-ciano-1-etil-6-(propan-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]piridin-2-il}-N-(2-hidroxietil)ciclopropansulfonamida> N-{5-[3-ciano-1 -etil-6-(propan-2-¡loxi)-1 H— indol— 2— il]piridin— 2— il}— — (cianometil)ciclopropansulfonamida, N-{5-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-metilpropan-2-sulfonamida, N-[6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)piridin-3-il]ciclopropansulfonamida, N-[6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)piridin-3-il]ciclopropansulfonamida, N-[6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)piridin-3-il]ciclopropansulfonamida, N-{5-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-metilpropan- 424 2-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 , 1 , 1-tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1-cianoetil)piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-5-fluoro-1 H-indol-2-¡l]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-¡l)pirimid¡n-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)- 5- fluoro-1 H-¡ndol-2-il]-N-(propan-2-il)p¡r¡midin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclohex¡l-6-(tr¡fluorometox¡)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 , 1-tr¡fluoropropan-2-il]pirid¡n-3-sulfonam¡da, 6-[3-ciano-1-ciclohex¡l-6-(trifluorometox¡)-1 H-¡ndol-2-il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]pir¡d¡n-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclohex¡l-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil- 6- fluoro-1 H— indol— 2— ¡I)— N— (1 ,3-d¡fluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(propan-2-¡l)-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-c¡clopentil-6-etil-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-c¡ano-1-ciclopentil-6-etil-1 H-i n dol-2-i l)-N-[(2 R)- 1 , 1 ,1-trifluoropropan-2-il]pir¡din-3-sulfonamida, 6-(3-c¡ano-1-c¡clopent¡l-6-et¡l-1 H-¡ndol-2-il)-N-[(1 S)-1-c¡clopropilet¡l]p¡ridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H— indol— 2— il)— N— [1— (trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(fluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5- 425 sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1 -ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(fluorometil)-l H— indol— 2— il]— — [(1S)— 1-ciclopropiletil]piridin— 3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(fluorometil)-1 H— indol-2-il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(fluorometil)-l H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[( S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(morfolin— 4— il)— 1 H— indol— 2— il]— N— (1 ,3— difluoropropan— 2— il)pirimidin— 5— sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(morfolin-4-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-l H— indol— 2— il]— N— [(2S)— 1 , 1 ,1— trifluoropropan— 2— il]pirimidin— 5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-¡l)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol— 2— il]— N— [(2S)— 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[1- (trifluoromet¡l)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metil-1 H— indol— 2— il)—N—[1—(trifluorornetil)ciclopropil]piridin— 3— sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[1- (trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometil)-1 H-indol-2-¡l]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5- 426 sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometil)-1 H— indol— 2— il]— N— [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil^-(difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(4-metoxifenil)-1 H— indol— 2— il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-5-fluoro-1-(4-metoxifenil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-etil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-l H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 ,6-diciclobutil— 1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-6-ciclobutil-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-ciclopropil-1-(ciclopropilmetil)-1 H— indol— 2— il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3,5-diciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 427 trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3,6-diciano-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3,6-diciano-1-(ciclopropilmetil)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3,6-diciano-1-(ciclopropilmetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, . N-[(1S)-1-ciclopropiletil]^-[3,6^iciano-1-(ciclopropilmetil)-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-metil-1H-indol-2-N]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)- ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(4-metilfenil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3?jifluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-5-fluoro-1-(4-metilfenil)-1H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(fluorometil)-1H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6- 428 (fluorometil)-l H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-2-(3,5-diciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil- H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-etil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-5- (fluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3^ifluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N- 429 (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-c¡clobutil-5-(difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pinmidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-etil-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pinmidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pinmidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 )1,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3,5-diciano-1— ciclopentil— 1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 430 1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-N]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-l H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pinmidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-propil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 431 ¡l]p¡r¡d¡n-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-met¡l-1 H-¡ndol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohex¡l-5-fluoro-1 H-¡ndol-2-¡l)-N-[(2S)-1 ,1,1-tr¡fluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3-sulfonam¡da, 2-(3-ciano-1-c¡clohexil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]p¡rim¡d¡n-5-sulfonam¡da, 6-[3-ciano-1-(ciclohex-2-en-1-¡l)-5-fluoro-1H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡rid¡n-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclohex-2-en-1-il)-5-fluoro-1 H-indol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡rid¡n-3-sulfonam¡da, 2-(3-ciano-1-ciclobut¡l-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirim¡d¡n-5-sulfonam¡da, 2-[6-cloro-3-c¡ano-1-(ciclopropilmet¡l)-1 H-indol-2-¡l]-N-[(2S)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡r¡m¡d¡n-5-sulfonamida, 2-(3-ciano- 1- ciclobutil-5-fluorc^1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pinmidin-5-sulfonamida, 2- (6-cloro-3-ciano-1-ciclopent¡l-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]pir¡m¡d¡n-5-sulfonam¡da, 2-[6-cloro-3-ciano-1-(propan-2-¡l)-1 H-¡ndol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡rimid¡n-5-sulfonamida, 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-¡l)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]p¡r¡mid¡n-5-sulfonamida, 2-[5-cloro-3-ciano-1-(propan-2-¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pir¡mid¡n-5-sulfonamida, 6-(3-c¡ano-1-ciclobut¡l-7-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-sulfonamida, 6-(3-c¡ano-1-c¡clobut¡l-7-fluoro-6-met¡l-1 H-¡ndol-2-¡l)-N-(1 ,3-d¡fluoropropan-2-il)p¡r¡d¡n- 3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-7-fluoro-6-metil-1 H-¡ndol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-¡l)piridin-3-sulfonam¡da, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-7- 432 fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1,1-trifluoropropan-2-il]pirid¡n-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-metil-1-(propan-2-il)-1 H-¡ndol-2-il]-N-[(1 S)-1-cicloprop¡letil]pir¡d¡n-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-c¡clobut¡l-6-metox¡-1 H-¡ndol-2-¡l)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-c¡clobut¡l-6-metoxi-1 H-¡ndol-2-¡l)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]p¡rid¡n-3-sulfonam¡da, 6-(3-ciano-1-c¡clobut¡l-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pindin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metox¡-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]pirid¡n-3-sulfonam¡da, 6-(3-ciano-1-ciclopent¡l-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]pir¡d¡n-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopent¡l^-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-cicloprop¡let¡l]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-c¡clopentil-6-ciclopropil-1 H— indol— 2— il)— N— [(1 S)- 1- ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-c¡clobutil-5-fluoro-1 H-indol-2— il)— N— [(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3-sulfonamida, 6-(3-c¡ano-1-ciclopentil-5-fluoro-1H-¡ndol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan- 2- il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-c¡ano-1-(c¡clopropilmet¡l)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]pir¡din-3-sulfonam¡da, 6-[6-cloro-3-c¡ano-1-(pir¡d¡n-2-il)-1H-indol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]pir¡din-3-sulfonam¡da, 6-[6-cloro-3-ciano-1-(pir¡din-2-¡l)-1 H-indol-2-¡l]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pir¡d¡n-3-sulfonam¡da, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-6-metil-1-fen¡l-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2- 433 il]piridin-3-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-fen¡l-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da, 6-[5-cloro-3-ciano-1-(piridin— 2— ¡I)— 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]p¡r¡din-3-sulfonamida, 6-[5-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)-1 H-¡ndol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6-met¡l-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-c¡ano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-¡l)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡r¡d¡n-3-sulfonamida, 2-(5-cloro-3-ciano-1-c¡clobut¡l-6-metil-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-d¡fluoropropan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-sulfonam¡da, 2-(5-cloro-3-c¡ano-1-ciclobutil-6-met¡l-1 H-¡ndol-2-¡l)-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-¡l]p¡r¡mid¡n-5-sulfonam¡da, 2-[6-cloro-3-ciano-1-(p¡ridin-2-il)-1 H-indol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirim¡d¡n-5-sulfonamida, 2-[6-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3?difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-c¡clobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-c¡clobutil-5-fluoro-1 H— indol— 2— il)— N— ( 1 ,3-d¡fluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-1 H— indol— 2— ¡I)— N— [(2S)— 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1 -ciclobutil-6-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1 ,6-di(propan-2-il)- 434 1 H— indol— 2— ¡I]— N— ( 1 ,3-difluoropropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan- 2- il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(5-cloro- 3- ciano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(5-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-(5-cloro-3-ciano-l-ciclohexil-I H-indol^-i -N-il ^-difluoropropan^-i pirimidin-S-sulfonamida, 2-(5-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3,6-diciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3,6-diciano-1— ciclobutil— 1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3,6-diciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-(3,6-diciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3,6-diciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3,6-diciano-1-ciclopentil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin^3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N- 435 [(2S)— 1 ,1 ,1— trifluoropropan— 2— il]pirirriid¡n— 5— sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclohexil^-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metil-1 H-i nd o I— 2— i I )— N— ( 1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etil-1 H-i ndo l-2-i l)-N-( 1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-5-metil-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-5-metil-1H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan- 436 2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[6-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-[6-cloro-3-ciano-1-(piridin— 2— il)— 1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[5-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-[5-cloro-3-ciano-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-N]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-fluoro-5-metil-1 H— indol— 2— ii)— — (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-¡l]pir¡mid¡n-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil^-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1 H— indol— 2— il]— — [(1 S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohexil-6-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pinmidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]pir¡d¡n-3-sulfonamida, 6-[3-ciano— 6-ciclopropil— 1-(piridin— 2-il)-1 H— i nd o I-2— i I]— N— ( 1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 437 ¡l]pir¡din-3-sulfonamida, 6— [3— ciano— 5— metil-1-(pirid¡n— 2-il)— 1 H— indol— 2— il]— N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-c¡ano-1-ciclobutil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-c¡clobutil-5-metil-1 H-indol-2-¡l)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]pirid¡n-3-sulfonamida, 2-(6-cloro-3-c¡ano-1-c¡clobutil-5-met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-N-(propan-2-¡l)pir¡m¡d¡n-5-sulfonam¡da, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5,7-d¡fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]p¡r¡d¡n-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopent¡l-5,7-difluoro— 6— metil— 1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3— difluoropropan— 2— il)piridin— 3— sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-5-metil-1 H— indol— 2— il)— N— [(2R)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]pirid¡n-3-sulfonamida, 6— (1— ciclobutil— 6— metil-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-metil-1 H— i nd ol— 2— i I)— N— ( 1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirid¡n-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-(6-cloro-3-ciano-1— ciclohexil— 1H— indol— 2— il)— N— [(2S)— 1 ,1 ,1— trifluoropropan— 2— iljpirimidin— 5— sulfonamida, 2-(6-cloro-3-ciano-1-ciclohexil-1H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)- 438 1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1 -ciclohexil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(6-cloro-3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-(6^loro-3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pinmidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1H-indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3^ifluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletilJpirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-5-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol-2-ii)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-5- 439 (difluorometil)— 1 H— indol— 2— ¡I]— N— (1 ,3— difluoropropan— 2— il)piridin— 3— sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclopentil-5-(difluorometil)-1H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1 -ciclopent.il-5-(difluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-5-(difluorometil)-1 H— indol— 2— il]— N— [(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 , 1 , l-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridin-2-il)-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, N-ter-butN-^-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pinmidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-5-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1,1-tnfluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3- 440 difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metoxi-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3- ciano-1-ciclobutil^-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-fenil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-fenil-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-4,6-difluoro-5-metil-1H-indol-2-il)-N- [(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1- v ciclobuti ,6-difluoro-5-metil-1H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-7-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopenti ,6-difluoro-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-4,6-difluoro-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 -ciclohexil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1- ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletilJpirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)- 441 1 ,1 ,1— trifluoropropan-2— il]pirimidin-5— sulfonamida, 2-[3-ciano-5-metil-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-2-(5-sulfamoilpiridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metoxi-1H-indol-2-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pinmidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metox¡-1 H— indol— 2— ¡I)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3^ifluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H— indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-i nd o I— 2— ¡I)— — ( 1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-7-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-7-fluoro-6-metil-1 H-tndol-2-il)-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-2^5-[(1 ,3^ifluoropropan-2-il)sulfamoil]piridin-2-il}-1H- 442 indol-3-carboxamida, 1— ciclobutil— 6— ciclopropil— 2— (5— [(1 ,3-difluoropropan— 2— il)sulfamoil]piridin-2-il}-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-6-metil-1-fenil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-7-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3^ifluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1-(trifluorometil)ciclobutil]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[1-(trifluorometil)ciclobutil]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2^ifluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2- 443 metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6— [3— ciano— 5— fluoro— 1— (pirimidin— 2— il)— 1 H— indol— 2— H]— N— (1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N^propan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohexil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pinmidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-fenil-1H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-fenil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-6- 444 (difluorometoxi)— 1-fenil— 1 H-¡ndol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-¡l)-N-[1-(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l]p¡r¡din-3-sulfonam¡da, 6-(3-c¡ano-1-c¡clopent¡ -fluoro-5-met¡l-1 H-¡ndol-2-¡l)-N-(1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)pirid¡n-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil- -fluoro-5-met¡l-1 H-indol-2-¡l)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da, 6-[3-c¡ano-1-(c¡cloprop¡lmetil)-6-(2,2-d¡fluoroetil)-1 H-¡ndol-2-il]-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2-d¡fluoroetil)-1 H-¡ndol-2-il]-N-[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l]p¡r¡m¡d¡n-5-sulfonam¡da, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)pirim¡d¡n-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmet¡l)-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-¡ndol-2-il]-N-(1,3-d¡fluoropropan-2-il)pinmidin-5-sulfonamida, 2-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]pir¡m¡d¡n-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(d¡fluorometox¡)-1-(p¡rid¡n-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[1-(trifluorometil)c¡cloprop¡l]p¡rid¡n-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-[3-ciano-6-(difluorometox¡)-1-fen¡l-1H-indol-2-¡l]pir¡din-3-sulfonam¡da, 6-(3-ciano-1-c¡clopent¡ -fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-c¡ano-1-c¡clopentil-4-fluoro-6-metil-1 H- 445 indol— 2— il)— N— (1 ,1 ,1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil- -fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifiuoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil- -fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-4-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1- (tnfluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-6-etil-5-f luoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(pirimidin-2-il)-1 H— indol— 2— il]— N— (1 ,3-difluoropropan-2-¡l)pirid¡n-3-sulfonamida, 6-[5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]pindin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclopentil-6-etil-5— fluoro-1 H— indol— 2— il)-N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1 -ciclopentil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3- 446 sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etil-5-fluoro-1 H-¡ndol-2-il)-N-[1- (trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1H-indol-2-il)-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro^-metil-1H-indol-2-il)-N-(1-metilciclopropil)piridin-3-sulfonamida, 6-[1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-metil-1 H-indoi-2-il]-N-[(2S)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-etil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 , 1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-ciclopropilpiridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1H-indol-2-il)-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-(3- 447 ciano-1-ciclopentil-5,7-difluoro-6-metil-1 H— i ndo I— 2— i I)— N— ( 1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1-metilciclopropil)piridin-3-sulfonamida, 2-[5-cloro-3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan- 2- il)pirimidin-5-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-ciclopropil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(pirimidin-2-il)-1 H— indol— 2— il]— N— (1 ,1 ,1— trifluoro— 2— metilpropan— 2— il)piridin— 3- sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-2-il]-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclobutil-5,7-difluoro-6-metil-1H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirimid sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metoxi-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6- 448 (difluorometoxi)-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-hidroxi-1 H-indol- 2- il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(5-bromo- 3- ciano-1-ciclopentil-^-metil-1H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pinmidin-5-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 , 1 , l-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-¡l)-N-(1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano^-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-3-carboxamida, 6-(5-bromo-3-ciano-1-ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-N- 449 [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-(metilsulfanil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tnf!uoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[1- (trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-hidroxi-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-(5-bromo-3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1.l-trifluoropropan^-illpiridin-S-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-hidroxi-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-metoxi-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(2,2-difluoroetil)— 1 H-indol-2-il]-N-(1-metilciclopropil)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2,2-difluoroetil)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 450 il]piridin-3— sulfonamida, 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2S)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-{5-[(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)sulfamoil]piridin-2-il}-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 1— ciclobutil— 6— (difluorometoxi)-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 , 1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-1H-indol-2-il)-N-(1 ,1 ,1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 1-ciclohexil-5-f luoro-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1 -trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pirimidin-2-il)-1 H- ¡ndol-3-carboxamida, 6-[5-cloro-3-ciano-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, N-{[6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)piridin-3-il]sulfonil}-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]acetamida, N-ter-butil-6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)pindin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-(difluorometil)-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 451 trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-2- 5-[(1 ,1 ,1— trifluoro— 2- metilpropan-2-il)sulfamoil]piridin-2-il}— 1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-2-(5-sulfamoilpindin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida 1-ciclohexil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxilato de metilo 1-ciclopent¡l-6-(d¡fluorometox¡)-5-fluoro-2-(5-{[(2R)-1 , 1 , -trifluoropropan— 2-il]sulfamoil}piridin— 2— il)-1 H-indol- 3- carboxamida N-ter-butil^-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida N-ter-butil-6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida N-ter-butil-6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-(difluorometil)piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida 2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida 6-{3-ciano-5-fluoro-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1 H-indol-2-il}-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etoxi-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida 6-[1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N- 452 [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida 6-(1-ciclobutil-5-fluoro-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-{5-[(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)sulfamoil]piridin-2-il}— 1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[1- (tnfluorometil)ciclopropil]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclobutil-6-ciclopropil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-2-(5-[[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 5-cloro-1-ciclobutil-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pirimidin-2-il)-1H-indol-3-carboxamida, 5-cloro-1 -ciclobutil-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H-indol-3-carboxamida, 5-cloro-1— ciclobutil— 6— metil-2-(5-{[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-cloro-1-ciclobutil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1l1 ,1-tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1 -trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluorobutan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-{3-ciano-5-fluor( -6-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1 H-i [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, ácido 1-ciclohexil-5- 453 fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1.l-trifluoropropan^-illsulfamoilJpiridin^-i -l H-indol-3-carboxilico, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(5-fluoropiridin-2-il)-6-metil-1 H-indol-2-ii]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(5-cianopiridin-2-il)-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(5-nitropiridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 5-cloro-1-ciclobutil-2-[5-(propan-2-ilsulfamoil)pirimidin-2-il]-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pirimidin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-2-[5-(propan-2-ilsulfamoil)pirimidin-2-il]-1 H-indol-3-carboxamida, 5-fluoro-1-(piridin-2-il)— 2— (5— {[(2S)— 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indol-2-il]-N- (1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1^tetrahidro-2H-piran^-il)-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirimidin-5-sulfonamida, 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-{5-[(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)sulfamoil]piridin-2-il}-1 H-indol-3-carboxilato de metilo, 2— [5— (ter— butilsulfamoil)piridin— 2— il]— 1— 454 ciclopent¡l-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-3-carbox¡lato de metilo, 1-ciclopentil-5-fluoro^-metil-2-(5^[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxilato de metilo, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-metoxi-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, ácido 1— ciclopentil— 5— fluoro— 6— metil— 2— (5— {[(2S)— 1 ,1 ,1— trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxílico, 6-(1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 1-c¡cloperitil-5-fluoro-N,6-dimetil-2-(5— {[(2S)-1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclopentil-N-etil-5-fluoro-6-metil-2-(5- [(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-¡l)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-N-(propan-2-il)-2-(5-([(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, N-ter-butil-6-(3-ciano-1-ciclobutil— 6— etü— 5— fluoro— 1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida, ácido 1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-2-{5-[(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)sulfamoil]pir¡din— 2— il]— 1 H-indol-3-carboxílico, ácido 2-[5-(ter-butilsulfamo¡l)p¡rid¡n-2-il]-1-ciclopentil-5-fluoro-6-met¡l-1 H-indol-3-carboxílico 5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(5-{[(2R)-1 , 1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-{5-[(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)sulfamoil]piridin-2-il}-1 H-indol-3-carboxamida, 5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H-indol-3-carboxamida, 2-[5-(ter- 455 butilsulfamoil)piridin— 2— il]— 1— ciclobutil— 5— fluoro— 6— metil— 1 H— indol— 3— carboxilato de metilo, metil 1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2— il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1H— indol— 3— carboxi!ato, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-(metilsulfanil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-4-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-2-(5—[[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pirimidin— 2— il)— 1 H-indol-3-carboxilato de metilo, ácido 1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pirimidin— 2— il)-1 H— indol— 3— carboxílico, ácido 2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin— 2— il]—1— ciclobutil— 5— fluoro— 6— metil—1 H— indol— 3— carboxílico, 6— [3— ciano-6— etil— 5— fluoro— 1— (5— fluoropiridin— 2— il)— 1 H— indol— 2— il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-cloro-1-ciclobutil-2-[5-(propan-2-ilsulfamoil)pirimidin-2-il]-1 H-indol-3-carboxamida, 1— ciclobutil— 2— [5— (propan-2-ilsulfamoil)pirimidin-2-il]-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclopentil-2-[5-(propan-2-ilsulfamoil)pirimidin-2-il]-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-carboxamida, 1-ciclopentil-5-fluoro-N,N,6-trimetil-2-(5— [[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 456 6-[5-cloro-3-c¡ano-6-metil-1-(pir¡mid¡n-2-¡l)-1 H-¡ndol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]p¡r¡din-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometox¡)-5-fluoro-1-propil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 , ,1-trifluoropropan-2-il]pirid¡n-3-sulfonamida, 6-[3-c¡ano-1-(ciclopropilmetil)-6-(d¡fluorometox¡)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirid¡n-3-sulfonam¡da, 6-[3-ciano-6-(difluorometox¡)-5-fluoro-1-prop¡l-1 H-indol-2-¡l]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]pir¡din-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(d¡fluorometox¡)-5-fluoro-1 H-¡ndol-2-¡l]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]p¡rid¡n-3-sulfonamida, 6-[3-c¡ano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-¡l]-N-(1 , 1 , 1-tr¡fluorobutan-2-il)p¡rid¡n-3-sulfonam¡da, 6-[3-c¡ano-1-c¡clobut¡l-6-(d¡fluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-fen¡lp¡r¡d¡n-3-sulfonamida, ácido 1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H-indol-3-carboxílico, ácido 2-[5-(ter— butilsulfamoil)pirim¡din— 2— il]— 1— ciclobutil— 5— fluoro— 6— metil— 1 H-indol-3-carboxílico, 2— [5— (ter-butilsulfamoil)piridin— 2— ¡l]—1— ciclobutil— 5— fluoro— N,6— dimetil-1 H-indol-3-carboxamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-hidroxi-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-4-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 1—ciclobutil— 6— (difluorometoxi)— 5-fluoro— 2— [5-(fenilsulfamoil)piridin— 2— il]— 1 H— indol— 3— carboxamida, 2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-1-ciclopentil-5-fluoro-N,6-dimetil-1 H-indol-3-carboxamida, 2— [5— (ter— butilsulfamoil)piridin— 2— il]— 1— ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1H-indol-3-carboxamida, 1-ciclobutil-5-fluoro- 457 N,6-dimetil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]sulfamo¡l}p¡ridin-2-¡l)-1 H-¡ndol-3-carboxamida, 2-[5-(ter-butilsulfamoil)pirimidin-2-il]-1-ciclobutil-5-fluoro-N,6-dimetil-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[5-cloro-3-ciano-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[5-cloro-3-ciano-1-(5-fluoropiridin-2-il)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-(3-cianc l-ciclobutil-5-hidroxi^-metil-1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida, 1- ciclopentil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1,1 ,1-trifluoropropan- 2- il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-hidroxi-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin- 3- sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-(5-{[1- (tnfluorometil)ciclopropil]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-4-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-7-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H"-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-N-[1- (trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(6-fluoropiridin-2-il)-6- 458 metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(4-metoxipiridin-2-il)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirazin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2Hl]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-5-fluoro- 1- (5-fluoropiridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluorobutan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol- 2- il]-4-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, N-ter— butil^— [3— ciano— 5— fluoro— 1— (pirimidin— 2— il)— 1 H— indol— 2— iljpiridin— 3— sulfonamida, N-ter-butil-6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-4-fluoro-2-(5^[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1H-indol-3-carboxamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluorobutan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-5-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-1-ciclobutil-5-hidroxi-6-metil-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclopentil-6-ciclopropil-5-fluoro-2-(5-{[(2R)-1 ,1 )1-tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin- 459 2- ¡l)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclopentil-6-etil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}p¡r¡din-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-(3-ciano-1-ciclopent¡l-6-c¡clopropil-5-fluoro-1 H— indol-2— ¡I)— N— (1 ,1 ,1— trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-(3-cianc~ 1-ciclopentil-6-ciclopropil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida, 1- c¡clobutil-5-hidroxi-6-met¡l-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}p¡rid¡n-2-¡l)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-ciclopentil-5-metox¡-6-met¡l-2-(5-{[(2R)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-¡l)-1 H-indol- 3- carboxamida, ácido 1-c¡clohex¡l-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxílico, diamida N— [6— (3— ctano— 1— ciclopentil— 5— fluoro— 6— metil— 1 H— indol— 2— il)piridin— 3— il]— '— [(2S)— 1 ,1 ,1— trifluoropropan— 2— il]sulfúrica, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-5-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 1-ciclopentil-6-ciclopropil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 -trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1H-indol-3-carboxamida, 6-(difluorometoxi)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan- 2- il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1— (cíclopropilmetil)— 6— (difluorometoxi)-4-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 , 1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1— ciclopentil— 5— hidroxi— 6— metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol- 3- carboxamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)- 4- metil-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 460 tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(3-fluoropirid¡n-2-il)-5-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-metil-1-(pirazin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 5-metil-1-(pirimidin-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-N]-4-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(pinmidin-2-il)-1 H-indol-2-il -metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6— etil— 5— fluoro— 1— (pirimidin— 2— il)— 2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-cic!opentil-6-ciclopropil-5-fluoro-2-{5-[(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)sulfamoil]piridin-2-N}-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pinmidin-2-il)-1 H-indol-2-il]^-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridin-2— il)— 1 H-indol-2-il]-4-metil-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-4-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-4-metil-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-[3-ciano^-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1-(tnfluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, 1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-2-(5^[1-(trifluorometil)ciclopropil]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- 461 carboxamida, 6-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-etil- -metoxi-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro— 1— (pirimidin— 2— il)— 1 H— i nd o i— 2-i I]— N— ( 1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1-metilciclopropil)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pinmidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-(1-metilciclopropil)-N-(pirimidin-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclopentil-6-(difiuorometoxi)-5-fluoro-1 H— indol— 2— il]— N— ( 1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 1-ciclopentil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-{5-[(1 ,1 ,1— trifluoro— 2-metilpropan-2-il)sulfamoil]piridin-2-il}-1 H-indol-3-carboxamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 -(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(5-metilpirazin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(4-metoxipirimidin-2-il)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6^til-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-5-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-2-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida N-ter-butil-6-[6-etil-5-fluoro-3-(metilsulfonil)-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-5-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 1— ciclopentil-6— etil— 5— fluoro— 2— [5— [(1 ,1 ,1-trifluorc^2-metilpropan-2-il)sulfamoil]piridin-2-H}-1H-indol-3- 462 carboxamida, 1-ciclopentil-6-et¡l-5-fluoro-2-(5-{[1-(tr¡fluoromet¡l)ciclopropil]sulfamoil}p¡r¡d¡n-2-¡l)-1 H-¡ndol-3-carboxam¡da, 6-[3-ciano-5-fluoro^-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 5-fluoro-6-metil-1-(piridin-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 5-fluoro-6-metil-1 -(pirazin-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1H-indol-3-carboxamida, 5-fluoro-1-(5-fluoropindin-2-il)-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 5-fluoro-1-(6-fluoropiridin-2-il)-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-f luoro-1 -(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(5-fluoropiridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-2-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2— [5— (ter— b uti Is u Ifa moi I) pi rid i n— 2— i I]— 6-etil-5-f luo ro-1 -(p i rid i ?-2-i 1)-1 H-indol-3-carboxamida, N-ter-butil-6-(3-ciano-6-etil-5-fluorc^1-fenil-1 H-indol-2-i!)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1- 463 (4-metilpiridin-2-il)-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-2-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6 3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-5-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridin-2-il)-1H-indol-2-il]-5-metil-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]^-metil-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il)-4-metil-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridazin-3-il)-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridin-3-N)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirimidin-5-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[6-bromo-3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirimidin-4-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(pirazin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(pirazin-2-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirazin-2-il)-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6- 464 [3— ciano— 6— etil— 5— fluoro— 1— (3— fluoropirtdin— 2— ¡I)— 1 H— indol— 2— il]piridin— 3— sulfonamida, 6-[3-ciano-6-fluoro-5-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 5-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 5-fluoro-6-metil-1-(5-metilpirazin-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida 5-fluoro-6-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H-indol-3-carboxamida 5-fluoro-1-(4-metoxipirimidin-2-il)-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1,1 -trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida 6-[6-acetil-3-ciano-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-6-etenil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida 6-etil-5-fluoro— 1— (piridin— 2— il)— 2— (5— {[(2S)— 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoii}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida 6-(3-ciano-1-ciclopropil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-(1-hidroxietil)-1-(pirimidin-2-il)-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida 5-fluoro-6-metil-1-(piridazin-3-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida 5-fluoro-6-metil-1-(piridin-3-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1H-indol-3-carboxamida 6- 465 [1-(5-cloropirimidin-2-il)-3-ciano-5-fluoro^-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(6-metilpirazin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan- 2- ¡l]piridin-3-sulfonam¡da, 5-metil-1-(pirazin-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-6-fluoro-5-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-fluoro-5-metil-1-(pirimidin-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 l1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2-il)-1H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-6-f luoro-5-metil-1 -(pirazin-2-il)-1 H— indol— 2— il]— N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin- 3- sulfonamida, 6-(3-ciano-5-metil-1-fenil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(pirimidin-2-il)-5-(trifluorometil)-l H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(6-metilpindin-2-il)-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3- 466 sulfonamida, ácido 1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-{5-[(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-¡l)sulfamo¡l]p¡r¡din-2-¡l}-1 H-indol-3-carboxíl¡co, 6-[3-c¡ano-6-et¡l-5-fluoro-1-(piraz¡n-2-il)-1H-¡ndol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(6-f luoropirid¡n-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluorc— 1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(4-metilpiridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirid¡n^-il)-1 H-¡ndol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]p¡ridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3— tiazol— 2— il)— 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 -(propan-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-(2-metilpropil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[6-bromo-3-ciano-5-fluoro-1-(pinmidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-ter-butilpiridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-[3,6-diacetil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(1 ,6-dihidropirimidin-2-il)-6-etil-5-fluoro-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 467 tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[1-(5-cloropir¡m¡d¡n-2-il)-3-c¡ano-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(2-metilpirimidin-4-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[5-fluoro-1-(2-fluoropiridin^ -il)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(5-fluoropiridin-3-il)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-cloro-6-ciclopropil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-fluoro-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(pirazin-2-il)-6-(trifluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan- 2- il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N- (ciclobutilmetil)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridin- 3- il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(4-metoxipindin-2-il)-1 H-indol- 468 2— il]— — [(2S)— 1 , 1 , 1— trifluoropropan— 2— il]piridin— 3— sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoro(2-deuterio)propan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3-tiazol-4-N)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3-tiazol-5-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin- 3- sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3-tiazol-4-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[1-(6-cloropiridin-2-il)-3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-5-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano^-^til-5-fluoro-1-(pirimidin-4-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6— [1— (3— cloropiridin— 2— il)— 3— ciano-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[1-(5-cloropiridin-2-il)-3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro^-(prop-2^n-1-il)-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-cloro-5-fluoro-6-(prop-2-en-1-il)-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[5-fluoro-6-(prop-2-en-1-il)- 469
1- (pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-(2-hidroxietil)-1-(pirimidin-2-il)-1 H ¡ndol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]piridin-3-sulfonam¡da, 6— [1— (3 cloropiridin-2-il)-3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonam¡da, 6-[3-cloro-5-fluoro-6-metil-1 (1 ,3,4-tiad¡azol-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3-tiazol-5-il) 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6 [3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridin-4-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(piridazin-3-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-cian< -6--etil-5-fluoro-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1 H-indol 2- il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5 fluoro-6-metil-1-(1 , 3 ,4-tiad iazol-2-i I)- 1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il) 2-{5-[(1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)sulfamoil]piridin-2-il}-1 H-indol-3-carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-2-(5-{[1 (trifluorometil)ciclopropil]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6 etil-5-f luoro-1 -(4-metilpiridin-2-N)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H-indol-3-carboxamida, 6— et i I— 5— f I u o ro— 1— ( 5 fluoropiridin-2-il)-2-(5^[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6— etil— 5— fluoro— 1— (2— metilpirimidin— 4— il)— 2— (5— {[(2S)-1 , ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3- 470 carboxamida, 6— [1— (5— cloropiridin— 3— il)— 3— ciano— 6— etil— 5— fluoro— 1H-indol— 2— il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirid¡n-3-sulfonamida, 6-{3-c¡ano-5-fluoro-1-[5-(hidroximetil)-1 ,3-tiazol-2-il]-6-metil-1 H-indol-2-il}-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-suifonamida, 2-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol- 1- il]-1 ,3-tiazol-5-carboxilato de metilo, 2-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H— indol— 1— il]— 1 ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo, 6-[5-fluoro-6-metil-1-(tiofen-3-il)-1H-indol- 2- il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[5-fluoro-1-(furan-3-il)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[5-fluoro-6-metil-1-(tiofen-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(tiofen-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(furan-3-il)-6-metil-1 H-indol-2— il]— N— [(2S)— 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(tiofen-3-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6— [1— (4— cloropiridin— 2— il)— 3— ciano-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-ilJpiridin-3-sulfonamida, 6-eti l-5-f I u o re— 1 -(p i razi ?-2-i I )-2-(5-{[(2 S)- 1,1 ,1-trifluoropropan— 2— il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H-indol-3-carboxamida, 6— etil— 5— fluoro-1 -(6-fluoropiridin-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 5— cloro-1— ciclobutil— 2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]sulfamoil}p¡ridin-2-il)-1 H-indol-3- 471 carboxamida, 1-ciclobutil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H-indol-3-carboxamida, 2-{5-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-2-il}-1-ciclohexil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxilic acid, 2-{5-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-2-il}-1-ciclohexil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(3-metiltiofen-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3^iano-1-(4,6^ifluoropiridin-2-il)-5-fluoro-6-metil- H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[1-(4-clorofenil)-3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6 3-ciano-6^til-5-fluoro-1-(4-metilfenil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(4-metoxifenil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6^3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-2-il}-N-[(2S)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(4-cianofenil)-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(3-fluorofenil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(3-metilfenil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(3-metoxifenil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡IJpiridin-3-sulfonamida, 6-{3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-[3-(trifluorometil)fenil]- 472 1 H-indol-2-il]— N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(3-cianofenil)-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-c¡ano-5-fluoro-1-(2-fluoropiridin-4-il)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(3-fluoropiridin- -il)-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(6-fluoropiridin-3-il)-6-metil- H-indol- 2- il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 , 1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(5-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[1-(3-clorofenil)-3-ciano-6-etil-5-fluoro-1 H-indol— 2— il]— N— [(2S)— 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6— etil— 5-fluoro-1-(4-fluorofenil)-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin— 2— il)— 1 H-indol-3-carboxamida, 1-(4-clorofenil)-6-etil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]sulfamoil}p¡ridin-2-¡l)-1 H-indol- 3- carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-(4-metilfenil)-2-(5-{[(2S)-1,1 I1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6— etil— 5— fluoro-1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6— etil— 5— fluoro— 1— (3— fluorofenil)-2-(5-{[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-(3-metilfenil)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6— etil— 5— 473 fluoro-1-(3-metoxifenil)-2-(5-{[(2S)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2-il)-1H-indol-3-carboxamicla, 6-etil-5-fluoro-1-[3-(trifluorometil)fenil]-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-(3-clorofenil)-6-etil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, ácido 2-{5-[(ter-butilsulfonil)amino]pirimidin-2-il}-1-ciclohexil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxílico, ácido 2— {2— [(ter— butilsulfonil)amino]pirimidin— 5-il}-1-ciclohexil-6-etil-5-fluoro-1H-indol-3-carboxilico, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(3-metil-1 H-pirazo -il)-1H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(5-metiltiofen-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[1-(5-clorotiofen-2-il)-3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2— il]— N— [(2S)— 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(5-cianotiofen-2-il)-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 , ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 -(5-sulfamoiltiofen-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[1-(5-acetiltiofen-2-il)-3-ciano- 5- fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 , 1 -trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-{2-[(ter-butilsulfonil)amino]pirimidin-5-il}-1-ciclohexil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, 2— (6— [(ter— butilsulfonil)amino]piridin— 3— il}— 1-ciclohexil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-5-fluoro- 6- metil-1-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6— etil— 5— fluoro— 1— (5— metilpiridin— 474 2- il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol- 3- carboxamida, 6-etil-5-fluoro-1-(p¡r¡d¡n-3-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]sulfamo¡l}pir¡din-2-il)-1 H-¡ndol-3-carboxamida, 6— etil— 5— fluoro-1-(pirim¡d¡n-4-¡l)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]sulfamo¡l}pirid¡n-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-(3-cloropir¡din-2-¡l)-6-et¡l-5-fluoro-2-(5^[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]sulfamo¡l}pir¡din-2-¡l)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-(5-cloropiridin-2-il)-6-et¡l-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-¡l]sulfamo¡l}piridin-2-¡l)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-(5-cloropirid¡n-3-il)-6-etil-5-fluoro-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]sulfamoil}pindin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida 6— etil— 5— fluoro-1-(pindin^-il)-2-(5^[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin- 2- il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6— eti I— 5— f I uoro— 1— ( pi rid azi n— 3— i I)— 2— (5— {[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]sulfamoil}pir¡d¡n-2-¡l)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-et¡l-5-fluoro-1-(5-metilp¡rimidin-2-il)-2-(5-[[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]sulfamo¡l}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 1-(4-clorop i rid i ?-2-i l)-6-eti l-5-f I uoro-2-( 5-{[(2S)- 1 ,1,1 -trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6— [1— (2— acetiltiofen— 3— il)— 3- ciano-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pir¡din-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(4-metiltiofen-3-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[1-(2-clorotiofen-3-il)-3-ciano-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(5-metiltiofen-3-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- 475 il]pind¡n-3-sulfonamida, 6-[5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3-oxazol-2-il)-1 H-indol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da, 6-[1-(5-c¡anofuran-2-¡l)-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]p¡r¡din-3-sulfonam¡da, 6-[3-ciano-1-(3,4-d¡fluorofenil)-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirid¡n-3-sulfonamida, 6-[1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-3-ciano-6-et¡l-5-fluoro-1 H-¡ndol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pirid¡n-3-sulfonam¡da, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)am¡no]p¡r¡d¡n-3-¡l}-1-c¡clohex¡l-6-(d¡fluorometoxi)-5-fluoro-1 H-¡ndol-3-carboxam¡da, ácido 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-c¡clohex¡l-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxílico, N-{5-[3-ciano-1-cidohexil^-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]piridin-2-il)— 2-metilpropan-2-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-(3-c¡anofuran-2-il)-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]p¡r¡d¡n-3-sulfonamida, 6-[3-c¡ano-5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3-oxazol-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1 -(4-ciano-1 ,3-oxazol-2-il)-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]p¡ridin-3-sulfonam¡da, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(2-fluorofenil)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pir¡d¡n-3-sulfonamida, 6-{3-c¡ano-6-[(1 ,1-dideuteno)et¡l]-5-fluoro-1-(pir¡mid¡n-2-¡l)-1 H-indol-2-il}-N-[(2S)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l]p¡nd¡n-3-sulfonam¡da, 6-{3-cianc-6-[(1 , 1-D)etil]-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il}-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoro(2-deuterio)propan-2-il]p¡rid¡n-3-sulfonamida, ácido 2-{6-[(ter-but¡lsulfonil)amino]p¡r¡d¡n-3-¡l}-1-[(1S)-1-c¡clopropilet¡l]-6-(d¡fluorometoxi)- 476 5-fluoro-1 H-indol-3-carboxílico, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}- 1- [(1S)-1-ciclopropiletil]-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, N-(5-{3-ciano-1-[(1 S)— 1— ciclopropiletil]— 6— etil— 5— fluoro— 1 H-indol-2-il}piridin-2-il)-2-metilpropan-2-sulfonamida, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, ácido 2— (6— [(ter— butilsulfonil)amino]piridin— 3— ¡I}— 1— [(1 R)-1-ciclopropiletil]-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxilico, 2- {6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-[(1 R)-1-ciclopropiletil]-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, ácido 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]^—metilpiridin— 3— il}—1—[(1R)—1— ciclopropiletil]— 6— (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxílico, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]— 4— metilpiridin— 3— il}— 1— [(1 R)—1— ciclopropiletil]— 6— (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin— 3— il}— 1— ciclohexil— 6— ciclopropil— 4— fluoro— 1 H-indol-3-carboxamida, N-[6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-ciclopropil-4-fluoro-1 H-indol-2-il)piridin-3-il]-2-metilpropan-2-sulfonamida, ácido 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]-2-metilpiridin-3-il}-6-^^ (propan-2-il)-1 H-indol-3-carboxílico, ácido 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]-2-metilpiridin-3-il}-1-[(1 R)-1-ciclopropiletil]-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1H indol-3-carboxílico, 2— {6— [(ter— butilsulfonil)amino]— 2— metilpiridin— 3— il}— 6— (difluorometoxi)-5-fluoro-1-(propan-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 2— {6-[(ter-butilsulfonil)amino]— 2— metilpiridin— 3— il}—1—[(1S)—1— ciclopropiletil]— ^ (difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, 2-{5-[(ter- 477 butilsulfonil)amino]piridin-2-il}-1-ciclohexil-6-ciclopropil-4-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-4-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol— 2— il]— N— (1 ,1 ,1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1--ciclohexil-5-fluoro-6-(fluorometoxi)-1 H-indol-3-carboxilato de metilo, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-6-ciclopropil-5-fluoro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxamida, N-[5-(3-ciano-6-ciclopropil-5-f luoro-1 -fenil-1 H-indol-2-il)piridin-2-il]-2-metilpropan-2-sulfonamida, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-ciclohexil-5-fluoro-6-(fluorometoxi)-1 H-indol-3-carboxamida, ácido 2— {6— [(ter— butilsulfonil)amino]piridin— 3— il}— 1— [(1 R)-1-ciclopropiletil]-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxílico, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin— 3— il}— 1— [(1 R)— 1— ciclopropiletil]— 6— etil— 5— fluoro— 1 H— indol-3-carboxamida, 2— {6— [(ter— butilsulfonil)amino]piridin— 3— il}— 6— ciclopropil-4-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-3-carboxamida, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-6-etil-4-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-(1 ,1 ,1— trideuterio)metil— 1— (prrimidin— 2— il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoro(2-deuterio)propan-2-il]piridin-3-sulfonamida, N-ter-butil-6-(3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-fenil-1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2— [5— (ter— butilsulfamoil)piridin— 2— il]— 6— etil— 5— fluoro— 1— fenil— 1 H-indol-3-carboxamida, 2— {5— [(ter— butilsulfonil)amino]piridin— 2— il}— 1— ciclobutil— 6— etil— 4— fluoro— 1 H-indol-3-carboxamida, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin— 3— ¡I}— 6— etil— 4— fluoro— 1— fenil— 1 H— indol— 3— carboxamida, 6-(3-ciano-1—ciclobutil— 5— f luoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N- 478
[(2-deuterio)propan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1 H-¡ndol-2-il)-N-[(2S)-1 , ,1-tr¡fluoro(2-deuterio)propan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1 -ciclobutil-5-fluoro-6-( 1 ,1 ,1 -trideuterio)metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoro(2-deuterio)propan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-3-carboxamida, 2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-5-fluoro-6-metil-1-fenil-1 H-indol-3-carboxamida, N-ter-butil-6-(3-ciano-6-ciclopropil-5-fluoro-1-fenil-1 H-indol-2-il)piridin-3-sulfonamida, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin-3-il}-1-ciclobutil-6-etil--4-fluoro-1 H-¡ndol-3-carboxamida o 6-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-6-(1 ,1 ,1-trideuterio)metil-1H-indol-2-il]-N-[(2-deuterio)propan-2-il]piridin-3-sulfonamida. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto o uno de sus ácidos libres, bases libres, sales, hidratos, solvatos, clatratos, isotopólogos, racematos, enantiomeros, diastereómeros, estereoisómeros o formas polimórficas está seleccionado de: 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-ciclopropil-1 H— indol— 2— il)— N— (propan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(d¡fluorometox¡)-1H-indol-2-il]-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6— (3— ciano— 1— ciclobutil— 6— ciclopropil— H— indol— 2— il)— N— ( 1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1H-indol-2-il]-N-(propan-2-il)piridin- 479
3-sulfonamida, 6-(3-c¡ano-1-ciclobut¡l-6-ciclopropil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5-fluoro-6-metil-1H-indol-2-il)-N-(1,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-3-sulfonamida, N-[6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)piridazin-3-il]etansulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-6-metil-1 H— indol— 2— il)— N— (1 ,1 ,1— tnfluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,3-difluoropropan-2-il)piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tnfluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-7-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-5,7-difluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1- 480 trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-1-(pinmidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ^l-trifluoropropan^-illpiridin-S-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-1-(pinmidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]pindin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2^il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan- 2- il]piridin-3-sulfonamida, 1-ciclohexil-5-fluoro-6-metil-2-(5-{[(2R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran- -il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2R)-1 ,1.l-trifluoropropan^-illpiridin-S-sulfonamida, 6-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro- -metil-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-6-ciclopropil-5-fluoro-1 -(pirimidin-2-il)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piridin- 3- sulfonamida, 6-(3-ciano-1-ciclopentil-5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-N-[(2S)-1 ,1 ,1-trifluorobutan-2-il]piridin-3-sulfonamida, 6-etil-5-fluoro-1-(pirimidin-2-il)-2-(5-{[(2S)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)- 481 1 H-¡ndol-3-carboxam¡da, 6-[3-ciano-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1-(2-metilpropil)-1 H-¡ndol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]pir¡d¡n-3-sulfonamida, 6-[3-ciano-5-fluoro-6-metil-1-(1 ,3— tiazol- — il)— 1 H-indol-2-¡l]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-il]p¡rid¡n-3-sulfonamida, 6-[3-ciano- 5-f luoro-6-met¡l-1 -( 1 ,3,
4-tiad¡azol-2-¡l)-1 H-indol-2-il]-N-[(2S)-1 ,1 ,1-tr¡fluoropropan-2-¡l]pir¡d¡n-3-sulfonam¡da, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]pindin-3-il}-1-ciclohexil-6-etil-
5-fluoro-1 H-indol-3--carboxamida, ácido 2-{
6-[(ter-but¡lsulfonil)am¡no]p¡rid¡n-3-il}-1-c¡clohex¡l-6-(d¡fluorometox¡)-5-fluoro-1 H-¡ndol-3-carboxíl¡co, N-{5-[3-c¡ano-1-ciclohexil-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H— i nd o I— 2— i I] p i rid ¡ n— 2— i I}— 2— metilpropan-2-sulfonamida, 2— {6— [(ter— but¡lsulfonil)amino]pirtdin— 3— il}— 1— [(1 R)-1-ciclopropilet¡l]-6-(difluorometoxi)-5-fluoro-1 H-indol-3-carboxamida, 2-{6— [(ter— butilsulfonil)amino]piridin— 3-il}— 1— ciclohexil— 6— ciclopropil^ 1 H-indol-3-carboxamida, N-[6-(3-ciano-1-ciclohexil-6-cicloprop¡l-4-fluoro-1 HH'ndol-2-il)pir¡d¡n-3-il]-2-metilpropan-2-sulfonam¡da, 2-{6-[(ter-butilsulfonil)amino]piridin— 3— ¡I}— 6— ciclopropil— 5— fluoro— 1— fenil— 1 H— indol— 3— carboxamida, 2— {5— [(ter-butilsulfon¡l)amino3piridin— 2— il}— 1— ciclobutil— 6-etil— 4— fluoro-1 H-indol-3-carboxamida o 2— {6— [(ter— butilsulfonil)amino]piridin— 3— il}— 6-etil-4-fluoro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxamida. 1 1.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para inhibir la replicación viral de VHC en cultivos de células que contienen replicones. 482 12. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus formas en la preparación de un medicamento para tratar una infección viral en un sujeto que lo necesita. 13. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde la infección viral es un virus del género picornavirus está seleccionado de poliovirus, virus de hepatitis A, coxsackievirus y rhinovirus, un virus del género coronaviridae seleccionado de SARS, un virus del género flavivirus seleccionado de virus de hepatitis C, fiebre amarilla, dengue y virus del Nilo Occidental, o un virus de los herpesvirus seleccionado de virus herpes simplex y herpesvirus asociado con el sarcoma de Kaposi. 14. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde la infección viral es virus de hepatitis C. 15. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus formas en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014017643A1 (ja) 2012-07-27 2014-01-30 佐藤製薬株式会社 ジフルオロメチレン化合物
BR112019003631B1 (pt) * 2016-09-16 2023-02-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Composto heterocíclico, composição contendo o mesmo e método de controle de artrópode nocivo
SG11201910197SA (en) * 2017-05-15 2019-11-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Compounds for treating dengue virus infection and other viral infections
KR20210125471A (ko) 2018-10-05 2021-10-18 안나푸르나 바이오, 인코포레이티드 Apj 수용체 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
CN113135900B (zh) * 2021-03-12 2022-05-24 中山大学 吲哚嘧啶类化合物及其合成方法和应用
CN112891343B (zh) * 2021-03-22 2022-04-01 华中农业大学 3-吲哚乙腈在制备抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2药物中的应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0202263A3 (en) * 1999-12-27 2003-02-28 Japan Tobacco Inc Benzimidazole, indole and imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7223785B2 (en) * 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AU2004251175A1 (en) * 2003-06-05 2005-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted indoles and a process for preparing substituted indoles
US20050119318A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
BRPI0511834A (pt) 2004-07-14 2008-01-08 Ptc Therapeutics Inc métodos por tratar hepatite c
US7772271B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
EP2527337A1 (en) 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
WO2007027454A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
WO2008009079A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
AR066412A1 (es) * 2007-05-04 2009-08-19 Wyeth Corp Derivados de dibenzofurano y dibenzotiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en patologias tales como trastornos oseos, crecimiento de tumores, diabetes y obesidad.
AR072297A1 (es) * 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
WO2010041983A1 (ru) * 2008-10-06 2010-04-15 Алла Хем, Ллс Замещенные 3-арилсульфoнил-пиpaзoлo[1,5-a]пиpимидины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения

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