CN109956929A - 杂环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

杂环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109956929A
CN109956929A CN201811560945.3A CN201811560945A CN109956929A CN 109956929 A CN109956929 A CN 109956929A CN 201811560945 A CN201811560945 A CN 201811560945A CN 109956929 A CN109956929 A CN 109956929A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
alkyl
independently
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201811560945.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109956929B (zh
Inventor
高大新
刘凤涛
李国成
杨伟
杨和平
王龙生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd
Original Assignee
Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd filed Critical Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd
Publication of CN109956929A publication Critical patent/CN109956929A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109956929B publication Critical patent/CN109956929B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本发明公开了一种杂环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明的杂环衍生物具有良好的IDO抑制作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如肿瘤、病毒感染或自身免疫性疾病等。

Description

杂环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种杂环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是由一些替代性活化巨噬细胞和其它免疫调节细胞(也被许多肿瘤用来作为破坏免疫的策略)所产生的免疫调节酶，在人类中是由IDO基因编码。它的作用是分解必需L-色氨酸到犬尿氨酸(kynurenine)。色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用，造成T细胞的生长的停止，阻断T细胞的活化，诱导T细胞凋亡和增加调节性T细胞的生成。由色氨酸到犬尿氨酸代谢途径现已确立为固有免疫和适应性免疫的关键调节通路。
大量的临床前研究表明这个免疫耐受途径在肿瘤免疫，自身免疫，感染，移植排斥，和过敏中都是激活的。癌细胞IDO的活性的增高现在被认为是癌的增值和转移的一个重要的因素。研究表明，IDO使得肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞功能失活或不再能攻击病人的癌细胞，事实上，许多人类癌症，如前列腺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，子宫颈癌，胃癌，卵巢癌，脑癌，肺癌等，都过量表达人类IDO。IDO的抑制可以逆转肿瘤对人体免疫功能的抑制，从而产生一种有效的抗肿瘤免疫反应。由于IDO抑制剂可以激活T细胞从而增强人体的免疫功能，IDO抑制剂对许多疾病都有治疗作用，包括肿瘤耐药性和排斥，慢性感染，HIV感染和艾滋病，自身免疫性疾病或病症，如类风湿性关节炎，免疫耐受和预防子宫内胎儿排斥。IDO的抑制剂也可以用于治疗神经或神经精神疾病或障碍，如抑郁症(Protula等人，2005，血液，106:238290；Munn等，1998年，科学281:11913)。
大量临床前和临床研究表明，抑制IDO及其通路能够增强机体的免疫能力，并显著提高各种化学治疗药物的抗肿瘤药效和对其它免疫抑制所引起的疾病的疗效(C.J.D.Austin and L.M.Rendina,Drug Discovery Today 2014，1-9)。IDO-/-小鼠基因敲除是可行的，而且小鼠是健康的，这意味着IDO抑制可能不会造成严重的由作用机理产生的毒性。
目前正在开发的IDO小分子抑制剂来治疗和预防上述与IDO相关的疾病，例如，PCT专利申请WO99/29310公开了改变T细胞介导免疫的方法，包括通过给予一定量的1-甲基DL色氨酸或p-(3苯并呋喃基)-DL-丙氨酸来改变局部色氨酸和色氨酸代谢物的胞外浓度(Munn，1999年)。WO2004/0234623中公开了能够抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)活性的化合物；美国专利申请2004/0234623公开了一种通过服用IDO抑制剂并结合其它治疗方式来治疗癌症或感染患者的方法。
鉴于大量实验数据表明IDO抑制剂对免疫抑制、肿瘤抑制、慢性感染、病毒感染包括HIV感染、自身免疫性疾病或紊乱及宫内胎儿排斥反应等有良好的治疗和预防，因此，最好采用通过抑制IDO活性达到抑制色氨酸降解的治疗方法。当恶性肿瘤或HIV等病毒抑制T细胞时，IDO抑制剂可以用于增强T细胞的活性。此外，IDO化学已经研究得比较清楚，并且其x-光晶体结构也得到解析，这有助于更好地用基于结构的药物设计和药物的结构优化。IDO是目前用于治疗性干预的一个很有吸引力的靶标。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种新型杂环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的杂环衍生物具有良好的IDO抑制作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如肿瘤、传染性疾病及自身免疫类疾病等。
尽管本发明公开的如式(I)所示的化合物的活性是通过抑制IDO表现出来的，但是其抑制IDO活性的机制尚未研究透彻，并且也不排除其具有抑制TDO(色氨酸2,3-双加氧酶)活性的可能性。因此，本发明中所有涉及“IDO抑制剂”均可包括以下含义：IDO抑制剂、TDO抑制剂、或IDO和TDO双抑制剂。
本发明提供了一种杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；
其中，A为{例如}、{例如}、{例如}、{例如}、
X为N或CR2；
R为H、-C(O)N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2N(Ra)2、-S(O)2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、或5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、或3-8元杂环烷基为未取代或者选择性地被一个或多个基团取代在任意位置，所述基团选自：氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、-C1-6亚烷基-OH、-C(O)OH、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NH(CO)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2-NH(C1-6烷基)、-S(O)2-N(C1-6烷基)2、C3-8环烷基和3-8元杂环烷基中的一种或多种；Ra为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、或3-8元杂环烷基C1-6烷基；
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氘代甲基(-CD3)、2-氘代丙-2-基(-CD(CH3)2)；或者，R1为三氟甲基、或二氟甲基；
R2为氢、氘、卤素、氰基、酰胺基、酯基、C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基；所述苯基、或5-6元杂芳基为未取代或者选择性被1～3个基团取代在任意位置，所述基团为氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤代C1-3烷氧基中的一种或多种；
R3为
R4为甲基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、或二氟甲氧基；
R5为氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基。
以下所述的如式(I)所述的所有实施方案、及任意实施方案的组合均包含在本发明如式(I)所示的结构式的范围中。
在一些实施方案中，所述的杂环衍生物(I)溶剂合物中的溶剂合物的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
所述的溶剂合物可为水合物和/或甲醇合物，还可为水.甲醇合物。
所述的水合物中，所述的水与所述的杂环衍生物(I)的摩尔比可为1.0～1.5。
所述的甲醇合物中，所述的甲醇与所述的杂环衍生物(I)的摩尔比可为1.0～1.5。
所述的水.甲醇合物中，所述的水与所述的杂环衍生物(I)的摩尔比可为1.0～1.5，所述的甲醇与所述的杂环衍生物(I)的摩尔比可为1.0～1.5。所述的水与所述的杂环衍生物(I)的摩尔比又可为1.0，所述的甲醇与所述的杂环衍生物(I)的摩尔比又可为1.0。
在一些实施方案中，X为N。
在一些实施方案中，X为CR2。
在一些实施方案中，A为
在一些实施方案中，A为
在一些实施方案中，R为H。
在一些实施方案中，R为-C(O)N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2N(Ra)2、-S(O)2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、或5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、或3-8元杂环烷基为未取代或者选择性地被一个或多个基团取代在任意位置，所述基团选自：氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、-C1-6亚烷基-OH、-C(O)OH、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NH(CO)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2-NH(C1-6烷基)、-S(O)2-N(C1-6烷基)2、C3-8环烷基和3-8元杂环烷基中的一种或多种；Ra为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、或3-8元杂环烷基C1-6烷基。
在一些实施方案中，R为C1-6烷基、或C3-8环烷基；所述C1-6烷基、或C3-8环烷基为未取代或者选择性地被一个或多个羟基取代在任意位置。
在一些实施方案中，R为C1-6烷基、或C3-8环烷基；所述C1-6烷基、或C3-8环烷基为未取代或者选择性地被1个羟基取代在任意位置。
在一些实施方案中，R为甲基、乙基、异丙基、环丙基、或叔丁基；所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、或叔丁基为未取代或者选择性地被1个羟基取代在任意位置。
在一些实施方案中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氘代甲基或2-氘代丙-2-基。
在一些实施方案中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基或2-氘代丙-2-基。
在一些实施方案中，R1为叔丁基。
在一些实施方案中，R2为氢、氘、卤素或氰基。
在一些实施方案中，R2为氢、氘或卤素。
在一些实施方案中，R3为
在一些实施方案中，R4为甲基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在一些实施方案中，R4为甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在一些实施方案中，R5为氢或卤素。
在一些实施方案中，R5为氢。
在一些实施方案中，所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
A为
R独立地为H、C1-6烷基或C3-8环烷基；所述C1-6烷基或C3-8环烷基为未取代或者选择性地被一个或多个羟基取代在任意位置；
R1独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2独立地为氢、氘、卤素或氰基；
R3独立地为
R4独立地为甲基、氰基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或二氟甲氧基；
R5独立地为氢或卤素。
在一些实施方案中，所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
X为CR2；
A为
R独立地为H；
R1独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2独立地为氢、氘、氰基或卤素；
R3独立地为
R4独立地为甲基、氰基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
R5独立地为氢。
在一些实施方案中，所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
X为CR2；
A为
R独立地为H；
R1独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2独立地为氢、氘或卤素；
R3独立地为
R4独立地为甲氧基、三氟甲氧基、或二氟甲氧基；
R5独立地为氢。
在一些实施方案中，所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
X为N；
A为
R独立地为H、C1-6烷基或C3-8环烷基；所述C1-6烷基或C3-8环烷基为未取代或者选择性地被一个或多个羟基取代在任意位置；
R1独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2独立地为氢、氘、卤素或氰基；
R3独立地为
R4独立地为甲基、氰基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
R5独立地为氢或卤素。
在一些实施方案中，所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
A为
R独立地为C1-6烷基或C3-8环烷基；所述C1-6烷基或C3-8环烷基为未取代或者选择性地被一个或多个羟基取代在任意位置；
R1独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2独立地为氢、氘、卤素或氰基；
R3独立地为
R4独立地为甲基、氰基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
R5独立地为氢或卤素。
在一些实施方案中，所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
A为
R独立地为H、C1-6烷基或C3-8环烷基；所述C1-6烷基或C3-8环烷基为未取代或者选择性地被一个或多个羟基取代在任意位置；
R1独立地为叔丁基；
R2独立地为氢、氘、卤素或氰基；
R3独立地为
R4独立地为甲基、氰基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
R5独立地为氢或卤素。
在一些实施方案中，所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式为：
其中，A为或者，A为或者，A为
R1为甲基、乙基或异丙基；或者，R1为丙基、三氟甲基、二氟甲基；或者，R1为氘代甲基(-CD3)；或者，R1为2-氘代丙-2-基(-CD(CH3)2)；或者，R1为叔丁基；
R2为氢、氘、卤素、氰基、酰胺基、酯基、C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基；所述苯基、或5-6元杂芳基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；
R3为
R4为甲基、甲氧基、氰基、或三氟甲氧基；或者，R4为乙氧基、或二氟甲氧基；
R5为氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基。
如式(I)所述的包括任何R1，R2，R3和A实施方案的组合均包含在本发明如式(I’)所示的结构式的范围中。
以下所述的如式(I’)所述的所有实施方案均或实施方案的组合均包含在本发明如式(I’)所示的结构式的范围中。
在如式(I’)的一些实施方案中，A为其中，R4和R5定义如前所述。
在如式(I’)的一些实施方案中，A为其中，R4和R5定义如前所述。
在如式(I’)的一些实施方案中，A为其中，R4和R5定义如前所述。
在如式(I’)的一些实施方案中，A为其中，R4的定义如前所述。
在如式(I’)的一些实施方案中，A为其中，R4的定义如前所述。
在如式(I’)的一些实施方案中，A为其中，R4的定义如前所述。
在如式(I’)的一些实施方案中，A为其中，R4的定义如前所述。
在如式(I’)的一些实施方案中，A为其中，R4的定义如前所述。
在如式(I’)的一些实施方案中，R1为甲基。
在如式(I’)的一些实施方案中，R1为乙基。
在如式(I’)的一些实施方案中，R1为异丙基。
在如式(I’)的一些实施方案中，R1为叔丁基。
在如式(I’)的一些实施方案中，R2为氢。
在如式(I’)的一些实施方案中，R2为氘。
在如式(I’)的一些实施方案中，R2为氯。
在如式(I’)的一些实施方案中，R2为溴。
在如式(I’)的一些实施方案中，R2为碘。
在如式(I’)的一些实施方案中，R2为氰基。
在如式(I’)的一些实施方案中，R2为甲基。
在如式(I’)的一些实施方案中，R4为甲基。
在如式(I’)的一些实施方案中，R4为甲氧基。
在如式(I’)的一些实施方案中，R4为二氟甲氧基。
在如式(I’)的一些实施方案中，R4为三氟甲氧基。
在如式(I’)的一些实施方案中，R4为氰基。
在如式(I’)的一些实施方案中，R5为氢。
在如式(I’)的一些实施方案中，R5为氟。
在如式(I’)的一些实施方案中，R5为氯。
在如式(I’)的一些实施方案中，R5为溴。
在如式(I’)的一些实施方案中，R5为氰基。
在如式(I’)的一些实施方案中，R5为氨基。
在如式(I’)的一些实施方案中，R5为甲基。
在如式(I’)的一些实施方案中，R5为甲氧基。
在如式(I’)的一些实施方案中，R5为三氟甲氧基。
在一些实施方案中，所述的五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
R1为甲基、乙基或异丙基；或者，R1为丙基、三氟甲基、二氟甲基；或者，R1为氘代甲基(-CD3)；
R2为氢、氘、卤素、氰基、氨基、酰基、酰胺基、酯基、C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基；所述苯基、或5-6元杂芳基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；
R4为甲基、甲氧基、氰基、或三氟甲氧基；或者，R4为乙氧基、或二氟甲氧基；
A、R3和R5的定义如前所述。
在一些实施方案中，所述的五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
R1为甲基、乙基或异丙基；或者，R1为丙基、三氟甲基、二氟甲基；或者，R1为氘代甲基(-CD3)；或者，R1为2-氘代丙-2-基(-CD(CH3)2)；
R4为甲基、甲氧基、氰基、或三氟甲氧基；或者，R4为乙氧基、或二氟甲氧基；
A、R2、R3和R5的定义如前所述。
在一些实施方案中，所述的五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
R1为甲基、乙基或异丙基；或者，R1为丙基；或者，R1为氘代甲基(-CD3)；或者，R1为2-氘代丙-2-基(-CD(CH3)2)；或者，R1为叔丁基；
R4为甲基、甲氧基、氰基、或三氟甲氧基；或者，R4为乙氧基、或二氟甲氧基；
A、R2、R3和R5的定义如前所述。
在一些实施方案中，所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式为：
其中，A、R、R1和R2的定义如前所述。
如式(I)所述的包括任何R，R1，R2和A实施方案的组合均包含在本发明如式(I-1)所示的结构式的范围中。
在一些实施方案中，所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式为：
其中，A、R和R1的定义如前所述。
如式(I)所述的包括任何R，R1和A实施方案的组合均包含在本发明如式(I-2)所示的结构式的范围中。
在一些实施方案中，所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式为：
其中，A、X、R、R1和R3的定义如前所述。
如式(I)所述的包括任何A、X、R、R1和R3实施方案的组合均包含在本发明如式(I-3)和(I-4)所示的结构式的范围中。
在一些实施方案中，所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式为：
其中，A、R1和R2的定义如前所述。
如式(I)所述的包括任何A、R1和R2实施方案的组合均包含在本发明如式(II)所示的结构式的范围中。
在一些实施方案中，所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式为：
其中，A、R1、R2和R3的定义如前所述。
如式(I)所述的包括任何A、R1和R2实施方案的组合均包含在本发明如式(III)和(IV)所示的结构式的范围中。
所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐中，所述的杂环衍生物(I)可为如下任一结构：
所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐中，所述的杂环衍生物(I)可为如下任一结构：
所述的杂环衍生物(I)的溶剂合物可为如下化合物：
所述的杂环衍生物(I)的溶剂合物可为如下化合物：
其晶胞参数为：a＝10.7762(18)，α＝105.536(7)°；b＝12.762(2)，β＝91.288(8)°；c＝12.914(2)，γ＝90.951(10)°；空间群，P-1。
所述的杂环衍生物(I)的溶剂合物可为如下化合物：
其参数为：
本发明还提供了所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，为如下任一方法。
方法一：溶剂中，在碱的作用下，将化合物I-b和化合物X-1进行缩合反应；
其中，A、X、R、R1和R3的定义如上所述。
如反应式1所示方法中，所述的缩合反应的条件和步骤可为本领域常规的缩合反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：所述的溶剂优选二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂的用量优选5～20mL/mmol化合物I-b；所述的碱优选N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉或三乙胺；所述的碱与化合物I-b的摩尔比优选1:1～5:1；为加快反应速度，还可以向反应体系中加入催化量的4-二甲氨基吡啶，所述的4-二甲氨基吡啶与化合物I-b的摩尔比优选0.05:1～0.2:1。所述缩合反应中的缩合剂优选为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)或N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)，更优选为EDCI，所述缩合剂和化合物I-b的摩尔比优选1:1～3:1；所述的反应的温度优选0～30℃；所述的反应可通过TLC进行检测，一般以化合物I-b消失时作为反应的终点，优选0.5～24小时；所述的反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物，优选包括如下步骤：将反应体系用冰水淬灭后，用溶剂稀释，分离有机相，有机相干燥，减压除去有机溶剂，残留物用常规纯化手段，例如，硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化。所述的硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化的步骤和条件可为本领域中常规纯化的步骤和条件。
所述的化合物I-b的制备方法可为本领域中此类反应的常规方法，优选包括如下步骤：溶剂中，将化合物I-a进行脱保护反应；
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；A、R、R1和X的定义如上所述。
如反应式2所示方法中，将化合物I-a进行脱保护反应可在酸性条件或碱性条件下进行。酸性条件优选盐酸/醇体系，或氯化氢/醇体系，所述醇优选为甲醇或乙醇。碱性条件中：所述的溶剂可为本领域此类反应常用的溶剂，优选乙醇、甲醇、四氢呋喃、水，或乙醇、甲醇、四氢呋喃和水任意2～4种的混合溶剂，更优选为乙醇/水混合溶剂，其中，所述的乙醇和水的体积比优选1:0.5～2:1。所述的溶剂的用量一般不影响反应的进行，优选5～15mL/mmol化合物I-a。所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，更优选为氢氧化钠，所述碱和化合物I-a的摩尔比优选为2:1～10:1，通常情况下可将碱先溶解在混合物溶剂中的水中制备得到碱的水溶液。所述的脱保护反应的温度优选20～100℃，更优选为60～100℃，更优选为80～100℃。所述的反应的进程可通过TLC进行检测，一般以化合物I-a消失时作为反应的终点，优选10分钟～2小时。所述的反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物，优选包括如下步骤：减压浓缩除去有机溶剂后，将残留物充分酸化，将得到的固体过滤，滤饼真空干燥后得化合物I-b。
方法二：溶剂中，在三甲基铝作用下，将化合物I-a和化合物X-1进行胺酯交换反应；
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；A、R、R1、R3和X的定义如上所述。
如反应式3所示方法中，所述的缩合反应的条件和步骤可为本领域常规的胺酯交换反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：所述的溶剂优选为甲苯，所述溶剂的用量优选5～20mL/mmol化合物I-a；三甲基铝与化合物X-1的摩尔比优选2:1～3:1。化合物X-1和化合物I-a的摩尔比优选1:1～3:1；所述的反应的温度优选室温～溶剂回流；所述的反应的温度更优选90～110℃；所述的反应可通过TLC进行检测，一般以化合物I-a消失时作为反应的终点，优选1～24小时；所述的反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物，所述纯化方法包括硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化。所述的硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化的步骤和条件可为本领域中常规纯化的步骤和条件。
化合物I-a可通过反应式4～8所示方法合成，化合物1-b还可通过反应式6所示方法合成：
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；A和R1的定义如上所述。
如反应式4所示方法中，优选如下条件，步骤1：溶剂中(优选四氢呋喃)，化合物I-a-2在碱(优选纳氢)的存在下和Y-3反应得到化合物I-a-3。步骤2：溶剂中(优选乙醇)，将化合物I-a-3和乙酸铵加热回流搅拌2～4小时，经后处理后得到化合物I-a(H/NH)。
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；R1(D)为氘代甲基或2-氘代丙-2-基，A和R1的定义如上所述。
如反应式5所示方法中，优选如下条件，步骤1：将化合物I-a-3和乙酸铵在氘代甲醇中加热回流2～4小时，经后处理后得到化合物I-a(D/D)。步骤2：将I-a(D/D)在三氟乙酸/二氯甲烷体系中室温搅拌1～3小时，经后处理后得到化合物I-a(H/D)。
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；A和R1的定义如上所述。
如反应式6所示方法中，优选如下条件，步骤1：溶剂中(优选四氢呋喃)，化合物I-a(H/NH)或I-b(H/NH)与N-溴代丁二酰亚胺反应得到化合物I-a(Br)或I-b(Br)，或与N-碘代丁二酰亚胺反应得到化合物I-a(I)或I-b(I)。步骤2：条件(1)，步骤1得到的化合物和氰化亚铜在N,N-二甲酰亚胺中反应得到化合物I-a(CN)或I-b(CN)；或者条件(2)，步骤1得到的化合物在氘代二甲亚砜溶液中和氘代甲酸/三乙胺/四三苯基膦钯体系或重水/碳酸铯/四三苯基膦钯体系反应得到化合物I-a(D)或I-b(D)。
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；A和R1的定义如上所述。
如反应式7所示方法中，优选如下条件，步骤1：溶剂中(优选二氯甲烷)，化合物I-a-2和吡啶与Dess-Martin氧化剂反应得到化合物I-a-4。步骤2：溶剂中(优选乙酸)，1-a-4、醋酸铵和Y-4微波加热反应得到化合物I-a(N/NH)。
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；L为溴、碘、硼酸或硼酸酯；R为C1-6烷基；A和R1的定义如上所述。
如反应式8所示方法中，L为溴、或碘时，优选如下条件，溶剂中(优选N,N-二甲基甲酰胺)，化合物I-a(NH)与R-L在碱性条件下(优选钠氢)室温搅拌1～6小时，经后处理后得到化合物I-a。
如反应式8所示方法中，L为硼酸或硼酸酯时，优选如下条件，溶剂中(优选1，2-二氯乙烷)，化合物I-a(NH)与R-L在碱性条件下(优选碳酸钠)和醋酸铜、2,2-联吡啶微波加热(温度优选100～120℃)反应2～6小时，经后处理后得到化合物I-a。
所述杂环衍生物(I)的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物和药学上可接受的盐中的一种或多种。
所述药物组合物中，所述活性组分还可包括癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂。
所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，较佳的为质量百分比30～80％。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
本发明还提供了所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂中的应用。所述的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂(IDO1抑制剂)是指可以抑制IDO1活性或表达(包括IDO1的异常活动或过表达、以及IDO通路的异常活动)，并逆转IDO1-介导的免疫抑制的化合物。所述的IDO1抑制剂可以抑制IDO1。
本发明还提供了所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备刺激T细胞增殖药物中的应用。
本发明中所述的任何实施方案中的所述的如式(I)所示的杂环衍生物和/或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由IDO1介导的相关疾病的药物中的应用，所述应用包括给予该个体(例如：病人)治疗所需量的本发明所述的化合物或药物组合物。所述的IDO1介导的相关疾病是指任何疾病，状况或紊乱可以用IDO1抑制剂治疗、缓解和/或预防。特别的所述的由IDO1介导的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病包括但不限于：病毒或其它感染(例如：皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖系统感染、系统性感染等)、癌症、或自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等)。
本发明还提供了所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶介导的相关疾病的药物中的应用。所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物还可和一种或多种其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法联合用于治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶介导的相关疾病。所述的2，3-双加氧酶介导的相关疾病是指由2，3-双加氧酶介导的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病可包括：病毒或其它感染(例如：皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖系统感染、系统性感染等)、癌症、或自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等)。
所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂可以和所述的杂环衍生物(I)做成单一给药的治疗剂型，或者分别先后给药的治疗剂型。
所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法可包括但不限于：微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶I/II抑制剂、铂类化合物、抗代谢类药物、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂、靶向治疗(例如：特殊的激酶抑制剂)、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号通路抑制剂和放疗中的一种或多种。
所述微管蛋白抑制剂可选自但不限于：长春碱系列(例如：长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛)、紫杉烷类(多西他赛、紫杉醇)和甲磺酸艾日布林中的一种或多种。
所述烷化剂可选自但不限于：氮芥、乙烯亚胺衍生物、甲烷磺酸酯类、亚硝脲类和三氮烯类中的一种或多种。
所述拓扑酶I/II抑制剂可选自但不限于：伊立替康、拓扑替康、阿霉素和右雷佐生中的一种或多种。
所述铂类化合物可选自但不限于：顺铂和/或卡铂。
所述抗代谢类药物可选自但不限于：叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、腺苷脱氨酶抑制剂，例如：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟脲苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨中的一种或多种。
所述免疫治疗剂可选自但不限于：抗肿瘤疫苗(例如：合成肽、DNA疫苗和重组病毒)、溶瘤病毒、免疫刺激抗体、新型佐剂、细胞因子治疗(例如：IL2和GM-CSF)、嵌合抗原受体T细胞治疗法(CAR-T)、小分子免疫调节剂、肿瘤微环境调节剂和抗血管生成因子中的一种或多种。所述的免疫刺激抗体可包括但不限于：1)抑制T细胞活性的蛋白拮抗剂(例如：免疫检查点抑制剂)：CTLA4(例如：ipilimumab和tremelimumab)、PD-1(例如：pembrolizumab和nivolumab)、PD-L1(例如：durvalumab、avelumab和atezolizumab)、PD-L2、LAG3、TIM1、TIM3、TIM4、CD73、Galectin9、CEACAM-1、BTLA、CD69、Galectin-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H和LAIR1中的一种或多种；2)刺激T细胞活性的蛋白激动剂：B7-1、B7-2、CD28、ICOS、ICOS-L、GITR、GITRL、CD70、DR3、CD28H、GITR、OX40、OX40L、4-1BB(CD137)、CD27和CD40中的一种或多种。3)作用于NK细胞上的受体拮抗剂：KIR(例如：Iirilumab)；4)抑制或损耗巨噬细胞或单核细胞的受体拮抗剂：CSF-1R。
所述信号转导通路抑制剂(STI)可选自但不限于：BCR/ABL激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、her-2/neu受体抑制剂、AKT家族激酶抑制剂、PI3K信号通路抑制剂、和细胞周期检查点抑制剂。
所述血管生成抑制剂可选自但不限于：VEGF/VEGFR信号通路抑制剂、Src家族激酶抑制剂、Src信号通路抑制剂和c-Fes激酶抑制剂中的一种或多种。
所述病毒感染可包括：由流感、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人类乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、或人类免疫缺陷病毒(HIV)等病毒引起的感染。
所述癌症可以包括固体肿瘤或液体肿瘤。
在一些实施方案中，所述的固体肿瘤可包括但不限于眼、骨、肺、胃、胰腺、乳腺、前列腺、脑(包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤)、卵巢(包括那些从上皮细胞产生的基质细胞，生殖细胞和间质细胞)、膀胱、睾丸、脊髓、肾脏(包括腺癌、肾母细胞瘤)、口、唇、咽喉、口腔(包括鳞状细胞癌)、鼻腔、小肠、结肠、直肠、甲状旁腺、胆囊、胆管、宫颈、心、咽下腺、支气管、肝、输尿管、阴道、肛门、喉腺、甲状腺(包括甲状腺癌和髓样癌)，食道、鼻咽腺垂体、唾液腺、肾上腺、头颈部上皮内瘤样病变(包括Bowen病和Paget氏病)，肉瘤(包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤)、皮肤(包括黑色素瘤、卡波氏肉瘤、basocellular癌和鳞状细胞癌)等相关的肿瘤。
在一些实施方案中，所述的液体肿瘤可包括但不限于淋巴组织(包括急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞性淋巴瘤，T细胞和B细胞慢性淋巴细胞白血病)，慢性淋巴细胞白血病，髓系白血病和艾滋病相关的白血病等相关的肿瘤。
所述的自身免疫性疾病可包括但不限于：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病(MCTD)、系统硬皮病(包括：CREST综合症)、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病(包括：肺出血肾炎综合症、急性肾小球肾炎、原发性膜增殖性肾小球肾炎等)、内分泌相关疾病(包括：I型糖尿病、性腺机能不全、恶性贫血、甲状腺机能亢进等)、肝病(包括：原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等)和由于感染引起的自身免疫反应(例如：艾滋病、疟疾等)中的一种或多种。
本发明还提供了一种用所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物抑制体系中色氨酸降解的方法，其包括如下步骤：通过给予哺乳动物治疗有效量的如式(I)所示的化合物抑制哺乳动物体内色氨酸的降解；所述的体系为表达IDO的组织、哺乳动物或细胞组织。
所述哺乳动物，优选人。
本发明中，当与取代基的键合显示与连接环中两个原子的键合相交时，那么这样的取代基可键合在环上的任何可键合的环原子。
本发明中，除非另有说明，术语“被一个或多个基团取代在任意位置”是指基团上所指定的一个或多个原子的任何一个或者多个氢原子用所指定的基团取代，条件是不超过指定原子的正常化合价，所述取代均为本领域常见的合理取代。本发明中，“被一个或多个基团取代在任意位置”优选“被1～4个基团取代在任意位置”，更优选“被1～3个基团取代在任意位置”；例如：被1～3个基团取代在任意位置，是指可以被1个、2个或3个相同或者不同的取代基合理取代在任意位置。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1～8个碳原子，更优选1～6、1～5、1～4、1～3、或1～2个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基，及它们的各种异构体等。术语“亚烷基”是指可以作为连接键连接其他两个基团的烷基，所述亚烷基可以是直链也可以是支链结构。
术语“烷氧基”指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“环烷基”是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或多环基团。优选3-10元单环烷基，更优选3-8元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。所述环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。
术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的3-20元的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或双环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“杂环烷基”优选3-10元单环杂环烷基，更优选3-8元单环杂环烷基。例如：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等。所述杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“环烷基烷基”是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“环烷基烷基”包含上述烷基和环烷基的定义。
术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂环烷基烷基”包含上述烷基和杂环烷基的定义。
术语“芳基”是指任何稳定的6-20元单环或多环芳香族基团，优选C6-10芳基；例如：苯基、萘基等。所述芳基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、氰基、羟基、氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基的取代基取代在任意位置。
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，其可为5-7元单环结构或7-12元双环结构，优选5-6元杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括但不限于：吡啶基、嘧啶基、哒嗪-3(2H)-酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、1,2,5-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、喹啉基、异喹啉基等。所述杂芳基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、氰基、羟基、氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基的取代基取代在任意位置。
术语“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。术语“C2-4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基，术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。
术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指被卤素任意取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”是指被卤素任意取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“酰胺基”是指-C(O)N(R)2,其中R为氢或C1-6烷基。
术语“酯基”是指-C(O)OR,其中R为氢或C1-6烷基。
术语“氰基”是指-CN。
术语“氨基”是指-NH2。术语“烷氨基”是指氨基上至少一个氢原子被烷基所取代，包括但不限于：-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH2CH3)2。
术语“溶剂合物”表示化合物I与适宜的溶剂形成的物质。所述的溶剂较佳地为水和/或有机溶剂。
所述的同位素取代衍生物包括：式I中任意的氢原子被1-5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。
所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(D，L)-酒石酸，柠檬酸，马来酸，(D，L)-苹果酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸(赖氨酸、精氨酸)、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明所述“异构体”是指本发明的式(I)化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。在本发明中，式I化合物或其盐以立体异构的形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)存在时，单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式I表示的化合物或盐的单独异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括：立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。本发明还包括式I化合物或其盐的几何异构体，所述几何异构体包括顺反异构体。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。1H NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，氘代甲酸(DCOOD)四甲基硅烷作为内标(TMS)。
低分辨率质谱(MS)由Agilent 1200HPLC/6120质谱仪测定，离子源为ESI源，使用XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm，梯度洗脱条件一：80-5％溶剂A1和20-95％溶剂B1(1.8分钟)，然后95％溶剂B1和5％溶剂A1(3分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A1：0.01％三氟乙酸(TFA)的水溶液；溶剂B1：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。梯度洗脱条件二：80-5％溶剂A2和20-95％溶剂B2(1.5分钟)，然后95％溶剂B2和5％溶剂A2(2分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A2：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B2：乙腈。
本发明所有化合物可通过高效液相色谱仪、硅胶柱层析、薄层硅胶板、快速分离机分离。
高效液相色谱仪(prep-HPLC)使用岛津LC-20制备液相色谱，检测波长：214nm&254nm；流速：9.0mL/分钟。色谱柱为：waters xbridge Pre C18，10um，19mm×260mm。洗脱条件(碱性条件)：溶剂A：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B：乙腈。
柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
快速分离机(Flash柱层析)(flash system/CheetahTM)使用的是AgelaTechnologies MP200，配套使用的分离柱为Flash columm Silica-CS(80g)，CatNo.CS140080-0。
本发明所有化合物可通过超高效液相色谱仪进行分析，超高效液相色谱仪(UPLC)使用Waters ACQUITY Hclass平台，色谱柱为：Waters ACQUITY UPLC BEH Shield RP182.1mm*100mm，1.7μm，流动相A：乙腈，流动相B：5mm磷酸二氢钾水溶液(用磷酸调pH值至2.5)。梯度洗脱时间15分钟，流速：0.4mL/min，检测波长：214nm&254nm；柱温：40℃；进样量1μL；梯度洗脱条件如下表：
时间(分钟) 流速相A(％) 流速相B(％)
0.00 10 90
5.00 40 60
7.00 90 10
13.00 90 10
13.10 10 90
15.00 10 90
本发明化合物的构型可通过单晶衍射实验确认，单晶衍射用Bruker SMART APEX-II衍射仪收集衍射强度数据，CuKα辐射，石墨单色器，单导管直径Φ＝0.50mm，化合物晶体与CCD探测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：φ/ω扫描，收集总衍射点数，独立衍射点数，可观察点数(|F|2≥2σ|F|2)。采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，获得全部非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终确定化合物立体构型。
实施例1：3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
步骤1：将3-羟基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.8g，17.93mmol)悬浮于四氢呋喃(30mL)中，环境温度下分批加入钠氢(1.1g，26.90mmol，60％)，搅拌30分钟，滴加入碘甲烷(3.8g，26.9mmol)，反应环境温度搅拌16小时，再补加钠氢(1.1g，26.9mmol，60％)，搅拌30分钟，滴加入碘甲烷(3.8g，26.9mmol)，混合物在25℃再搅拌16小时，加水(20mL)淬灭，用10％甲醇二氯甲烷(50mL x3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产品用硅胶柱层析(硅胶用三乙胺碱化预处理)(8％甲醇/二氯甲烷)得到3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(280mg，产率：9％)为类白色固体。[M+H]+171.2,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(br.s,1H),7.55(s,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(250mg，1.47mmol)、碳酸钾(609mg，4.41mmol)和二氟溴乙酸乙酯(596mg，2.94mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应55℃搅拌16小时，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，分别用水(x3)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩然后用prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(116mg，产率：36％)为淡黄色固体。[M+H]+221.2,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(s,1H),7.17,6.99,6.81(3s,1H,-CHF2),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(110mg，0.50mmol)和氢氧化锂一水合物(42mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)和水(1.0mL)中，50℃搅拌2小时，然后加入甲醇(1.0mL)，反应室温搅拌过夜，旋转蒸发掉大部分有机溶剂，用1N盐酸溶液调节pH＝2，乙酸乙酯(5mLx3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(79.6mg，产率：83％)为白色固体。[M+H]+193.0。
实施例2：化合物1a/1b的合成
步骤1：-78℃，氮气保护下，向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(6.0g，38.4mmol)、N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(16.5g，46.1mmol)的甲基叔丁基醚(95mL)溶液中滴加双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(2.0M，23mL)，加毕，将反应体系搅拌1小时。然后将反应液升至室温，搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到化合物1.1(10.8g，产率：97％)为黄色油状物。
步骤2：将化合物1.1(8.0g，27.8mmol)、双频哪醇硼酸酯(9.17g，36.1mmol)、醋酸钾(8.18g，83.3mmol)、溴化钠(1.14g，11.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.4mmol)的1,4-二氧六环(100mL)混合物回流搅拌过夜。然后将反应体系冷却至室温，减压除去溶剂，残留物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到化合物1.2(4.7g，产率：55％)为黄色油状物。
步骤3：氮气保护下，将化合物1.2(3.22g，12.1mmol)、4-氯-6-氟喹啉(2.1g，13.8mol)、碳酸钾(3.85g，27.3mmol)和Pd(PPh3)4(0.22g，0.19mmol)的水/1,4-二氧六环(50mL，4:1)混合物回流搅拌过夜，然后将反应液浓缩，并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物1.3(2.0g，产率：58％)为浅黄色固体。
步骤4：向化合物1.3(2.0g，7.02mmol)的异丙醇(30mL)溶液中加入Pd/C(200mg，10％)，将该反应体系在氢气氛(氢气球)下，在55℃下搅拌过夜。然后将反应体系用硅藻土过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩得到化合物1.4(1.9g，产率：90％)为黄色油状物。m/z:[M+H]+288.0。
步骤5：将化合物1.4(2.0g，6.97mmol)和盐酸(6.0M，5mL)的丙酮(20mL)混合物在45℃下搅拌48小时。然后将反应体系减压浓缩，残留物用氢氧化钠水溶液(6M)调pH值＝8～9，混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～2/1)纯化得到化合物1.5(750mg，产率：44％)为黄色固体。
步骤6：冰浴条件下，向化合物1.5(750mg，3.09mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈(784mg，4.02mmol)的乙二醇二甲醚(20mL)和乙醇(2mL)混合溶液中加入叔丁醇钾(943mg，7.73mmol)。反应体系室温搅拌过夜，用氯化铵水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物1.6a(263mg，极性较小，单一立体构型)和1.6b(300mg，极性较大，单一立体构型)，均为无色油状物。
步骤7：冰浴冷却下，向化合物1.6a(263mg，1.04mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(0.85mL，2.5M)，将反应体系在0℃搅拌2小时。然后依次逐滴加入水(0.3mL)，15％氢氧化钠水溶液(0.3mL)，水(1.0mL)，过滤，滤饼用四氢呋喃冲洗。所得的滤液用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到化合物1a(200mg，产率：75％)为无色油状物。m/z:[M+H]+259.0。
实施例3：化合物11的合成
步骤1：氮气保护下，向2-甲氧基烟酸(5.0g，0.03mol)的四氢呋喃(16mL)和乙腈(80mL)的混合溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(5.3g，0.03mmol)，将反应体系在室温下搅拌0.5小时。然后向反应液中加入丙二酸单甲酯钾盐(10.2g，0.06mol)，三乙胺(9.9g，0.09mol)和氯化镁(13.9g，0.14mol)，得到的混合物在室温下搅拌2小时。反应液浓缩至干，然后用盐酸(1M)淬灭反应并调节PH＝7～8。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1～4/1)得到化合物11.1(4.0g，产率：59％)为白色固体。
步骤2：冰浴条件下，氮气保护下，向化合物11.1(1.0g，4.78mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中分批加入钠氢(60％，286mg，7.17mmol)，反应体系在0℃下搅拌0.5小时。然后将1-溴-3-甲基-2-丁酮(1.18g，7.17mmol)加入反应液中，然后将反应液加热回流0.5小时。然后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中淬灭反应，得到的混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤。分离有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1～4/1)得到化合物11.2(400mg，产率：29％)为黄色油状物。
步骤3：氮气保护下，将化合物11.2(400mg，1.36mmol)和乙酸铵(315mg，4.09mol)加入乙醇(15mL)中回流3小时，然后将反应液浓缩，乙酸乙酯加入残余物中，然后用饱和食盐水洗涤。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到化合物11.3(350mg，产率：94％)为黄色油状物。
步骤4：将化合物11.3(350mg，1.27mmol)和氢氧化钠水溶液(4M，2.5mL，10.0mmol)的乙醇(2.5mL)溶液在80℃下搅拌2小时。然后将反应体系冷却至室温后向反应体系中加入水(40mL)，减压浓缩除去有机溶剂。残留物用盐酸(1M)调pH至5～6，搅拌30分钟后，过滤，滤饼在50℃下真空干燥得到5-异丙基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物11，340mg，产率：100％)为黄色固体。m/z:[M+H]+261.0。
实施例4：化合物13的合成
用化合物11的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为6-二氟甲氧基吡啶-2-羧酸，步骤2中的1-溴-3-甲基-2-丁酮替换为溴丙酮得到2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物13)。m/z:[M+H]+269.2。
实施例5：化合物14的合成
用化合物11的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为3-甲氧基吡嗪-2-羧酸，步骤2中的1-溴-3-甲基-2-丁酮替换为溴丙酮得到2-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物14)。m/z:[M+H]+234.2。
实施例6：化合物15的合成
用化合物11.3的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为4-甲氧基嘧啶-5-羧酸，步骤2中的1-溴-3-甲基-2-丁酮替换为溴丙酮得到2-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物15)。m/z:[M+H]+248.2。
实施例7：化合物16的合成
用化合物11的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为3-甲基吡嗪-2-羧酸，步骤2中的1-溴-3-甲基-2-丁酮替换为溴丙酮得到5-甲基-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物16)。
实施例8：化合物17的合成
用化合物11的合成方法，将步骤2中的1-溴-3-甲基-2-丁酮替换为溴丙酮得到2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物17)。m/z:[M+H]+233.2。
实施例9：化合物18的合成
冰浴条件下，向化合物11(160mg，0.61mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(109mg，0.61mmol)，反应体系在0℃下搅拌2小时。然后室温搅拌过夜。向反应体系中加入水(20mL)，然后用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤。然后将有机相分离，浓缩至干得到粗品。粗品用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/1)得到4-溴-5-异丙基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物18，120mg，产率：58％)为类白色固体。m/z:[M+H]+339.0。
实施例10：化合物19的合成
用化合物11的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为2-甲基烟酸，步骤2中的1-溴-3-甲基-2-丁酮替换为溴丙酮得到5-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物19)。m/z:[M+H]+217.2。
实施例11：化合物20的合成
用化合物11的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为2-三氟甲基烟酸，步骤2中的1-溴-3-甲基-2-丁酮替换为溴丙酮得到5-甲基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物20)。m/z:[M+H]+271.2。
实施例12：化合物21的合成
用化合物11.3的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为2-氯-6-三氟甲氧基吡啶，步骤2中的1-溴-3-甲基-2-丁酮替换为溴丙酮得到2-(6-氯-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物21)。m/z:[M+H]+335.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(br.s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.46-6.42(m,1H),3.74(s,3H),2.32(d,J＝0.8Hz,3H)。
实施例13：化合物22的合成
用化合物11.3的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为2-氯-6-三氟甲氧基吡啶得到2-(6-氯-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-5-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物22)。m/z:[M+H]+363.0。
实施例14：化合物23的合成
氮气保护下，向化合物21(74mg，221mmol)的甲醇溶液(5mL)中加入甲酸铵(28mg，443mmol)和钯碳(7mg，10％)，然后氢气置换三次并在55℃下搅拌16小时。得到的混合物用硅藻土过滤并用甲醇(5mL×3)洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂。残留物用乙酸乙酯(10mL)溶解，接着用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得5-甲基-2-(2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物23，58mg，产率：91％)为白色固体。m/z:[M+H]+301.2。
实施例15：化合物24的合成
用化合物23的合成方法，用化合物22为起始原料反应得到5-异丙基-2-(2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物24)。m/z:[M+H]+329.2。
实施例16：化合物25的合成
用化合物11.3的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为2-(二氟甲氧基)烟酸，步骤2中的1-溴-3-甲基-2-丁酮替换为溴丙酮得到2-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物25)。m/z:[M+H]+283.2。
实施例17：化合物26的合成
用化合物11.3的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为2-(二氟甲氧基)烟酸得到2-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-5-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物26)。m/z:[M+H]+311.1。
实施例18：化合物27的合成
用化合物11.3的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为2-溴烟酸，步骤2中的1-溴-3-甲基-2-丁酮替换为溴丙酮得到2-(2-溴吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物27)。
实施例19：化合物28的合成
氮气保护下，将化合物27(300mg，1.01mmol)和氰化亚铜(273mg，3.03mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中，反应体系在微波条件下120℃下搅拌0.5小时。然后将反应液降至室温，加入乙酸乙酯和水，过滤，分离有机相。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/1)得到2-(2-氰基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物28，74mg，产率：30％)为白色固体。m/z:[M+H]+242.2。
实施例20：化合物30的合成
步骤1：氮气保护下，将2-(6-氯-2-(三氟甲氧基)烟酰基)-4-氧代戊酸甲酯(用化合物11.2的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为6-氯-2-(三氟甲氧基)烟酸，步骤2中的1-溴-3-甲基-2-丁酮替换为溴丙酮得到)(250mg，0.7mmol)溶解在氘代甲醇(5mL)中并在100℃下搅拌2小时。将反应体系冷却至室温，加入醋酸铵(82mg，1.1mmol)并在100℃下搅拌16小时。减压浓缩除去氘代溶剂加入甲醇(10mL)浓缩，再加入甲醇(10mL)和两滴稀盐酸(1.0M)搅拌5分钟后减压浓缩，残留物用prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得2-(6-氯-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-4-氘代-5-氘代甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物29，80mg，产率：33％)为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(br.s.,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),3.74(s,3H)。
步骤2：用化合物23的合成方法，用化合物29反应得到4-氘代-5-氘代甲基-2-(2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物30)。m/z:[M+H]+305.1,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.38(br.s.,1H),8.27(d,J＝4.8Hz,1H),8.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),3.73(s,3H)。
实施例21：化合物31的合成
用化合物30的合成方法，用2-(6-氯-2-(甲氧基)烟酰基)-4-氧代戊酸甲酯为起始原料反应得到4-氘代-5-氘代甲基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物31)。m/z:[M+H]+251.2。
实施例22：化合物32的合成
用化合物11.3的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为3-(三氟甲氧基)吡啶-2-羧酸，步骤2中的1-溴-3-甲基-2-丁酮替换为溴丙酮得到5-甲基-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物32)。m/z:[M+H]+301.1。
实施例23：化合物34的合成
步骤1：冰浴条件下，向化合物23(200mg，666μmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中分批加入N-溴代丁二酰亚胺(125mg，699μmol)，反应体系在0℃下搅拌10分钟。用冰水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，残留物用prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得4-溴-5-甲基-2-(2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物33，147mg，产率：58％)为白色固体。m/z:[M+H]+379.0,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(br.s,1H),8.30(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),7.84(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),3.70(s,3H),2.32(s,3H)。
步骤2：氮气保护下，向化合物33(147mg，388μmol)的氘代二甲亚砜(2mL)溶液中加入氘代甲酸(93mg，1.9mmol)、三乙胺(236mg，2.3mmol)和四三苯基膦钯(45mg，2.3μmol)，反应体系用氮气置换三次并在110℃下搅拌4小时。用硅藻土过滤后用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤，合并滤液后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，残留物用prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到4-氘代-5-甲基-2-(2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物34，65mg，产率：56％)为白色固体。m/z:[M+H]+302.2,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(br.s,1H),8.27(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),8.08(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),3.73(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例24：化合物35的合成
用化合物34的合成方法，将步骤1中的化合物23替换为化合物24得到4-氘代-5-异丙基-2-(2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物35)。m/z:[M+H]+330.2,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(br.s,1H),8.26(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),8.15(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),3.74(s,3H),3.01-2.88(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例25：化合物36的合成
用化合物34的合成方法，将步骤1中的化合物23替换为化合物25得到2-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-4-氘代-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物36)。m/z:[M+H]+284.2,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.51(s,1H),8.24(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.88(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.82,7.64,7.46(3s,1H,-OCHF2),7.32(dd,J＝4.8,7.4Hz,1H),3.54(s,3H),2.20(s,3H)。
实施例26：化合物37的合成
用化合物29的合成方法，用化合物11.2为起始原料反应得到4-氘代-5-(2-氘代丙-2-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物37)。m/z:[M+H]+277.2。
实施例27：化合物38的合成
用化合物11的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为3-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯-4-羧酸，步骤2中的1-溴-3-甲基-2-丁酮替换为溴丙酮得到2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物38)。m/z:[M+H]+236.2。
实施例28：化合物39的合成
用化合物11的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为3-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯-4-羧酸得到5-异丙基-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物39)。m/z:[M+H]+264.2。
实施例29：化合物40的合成
用化合物34的合成方法，将步骤1中的化合物23替换为化合物11得到4-氘代-5-异丙基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物40)。m/z:[M+H]+262.2。
实施例30：化合物41的合成
用化合物11的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为3-(三氟甲氧基)吡啶-2-羧酸得到5-异丙基-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物41)。m/z:[M+H]+315.2。
实施例31：化合物43的合成
步骤1：氮气保护下，将化合物31(260mg，1.04mmol)加入三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，室温下搅拌1小时。然后将反应液浓缩，乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物中，分离有机相，然后用饱和食盐水洗涤。有机相浓缩，残留物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/1)得到化合物42(230mg，产率：88％)为白色固体。
步骤2：将化合物42(50mg，0.20mmol)加入乙醇(1mL)和氢氧化钠水溶液(4M，1mL)的混合溶液中，反应液加热回流2小时。然后用盐酸(1M)淬灭反应调节PH＝6～7。固体析出，过滤，滤饼50℃下真空干燥后得到2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氘代甲基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物43，44mg，产率：9％)为类白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.07-8.08(m,1H),7.72-7.75(m,1H),6.95-6.98(m,1H),6.27(s,1H),3.91(s,3H)。
实施例32：化合物44的合成
用化合物11.3的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，步骤2中的1-溴-3-甲基-2-丁酮替换为溴丙酮得到2-(3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物44)。m/z:[M+H]+286.2。
实施例33：化合物45的合成
用化合物11.3的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸得到5-异丙基-2-(3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物45)。m/z:[M+H]+300.2。
实施例34：化合物47和48的合成
步骤1：氮气保护下，将4-氧代-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰基)戊酸甲酯(用化合物11.2的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为3-(三氟甲氧基)吡啶-2-羧酸，步骤2中的1-溴-3-甲基-2-丁酮替换为溴丙酮得到)(200mg，0.63mmol)溶解在氘代甲醇(5mL)中并在100℃下搅拌2小时。将反应体系冷却至室温，加入醋酸铵(96mg，1.25mmol)，反应体系在100℃下继续搅拌16小时。然后冷却至室温，减压浓缩得到化合物46(190mg，产率：100％)为黄色油状物。
步骤2：将化合物46(160mg，0.53mmol)的乙醇(3mL)和氢氧化钠水溶液(3mL，4M)的混合溶液加热回流搅拌2小时。反应体系冷却至室温，用盐酸(1M)淬灭反应调节pH＝6～7。将析出的固体过滤，滤饼在50℃下真空干燥得到5-氘代甲基-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物47，106mg，产率：70％)为白色固体。m/z:[M+H]+290.2。
步骤3：冰浴条件下，向化合物47(22mg，0.07mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中分批加入N-溴代丁二酰亚胺(17.6mg，0.09mmol)，反应体系在0℃下搅拌1小时。用冰水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩得到5-氘代甲基-4-溴-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物48，28mg，产率：100％)为白色固体。m/z:[M+H]+368.0。
实施例35：化合物51的合成
步骤1：氮气保护下，将2-(6-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰基)-5-甲基-4-氧代己酸甲酯(用化合物11.2的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为6-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-羧酸得到)(50mg，0.13mmol)溶解在氘代甲醇(2mL)中并在100℃下搅拌2小时。将反应体系冷却至室温，加入醋酸铵(20mg，0.26mmol)并在100℃下搅拌16小时。反应体系冷却至室温后减压浓缩得到化合物49(47mg，产率：100％)为黄色油状物。
步骤2：氮气保护下，向化合物49(47mg，0.13mmol)的甲醇溶液(5mL)中加入甲酸铵(40mg，0.64mmol)和钯碳(30mg，10％)，然后氢气置换三次，将反应体系加热回流搅拌6小时。得到的混合物用硅藻土过滤并用甲醇(5mL×3)洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂。残留物用乙酸乙酯(10mL)溶解，接着用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩得化合物50(42mg，产率：100％)为黄色油状物。
步骤3：将化合物50(30mg，0.09mmol)和氢氧化钠水溶液(2mL，4M)的甲醇(3mL)溶液在90℃下搅拌2小时。然后将反应液减压浓缩，残留物用盐酸(2M)调pH至4～5，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到5-(2-氘代丙-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物51，粗品，50mg)为黄色油状物。m/z:[M+H]+316.2。
实施例36：化合物53的合成
步骤1：将5-(叔丁基)-2-(6-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(利用化合物11的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为6-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-羧酸，步骤2中的1-溴-3-甲基-2-丁酮替换为1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮得到)(48mg，0.13mmol)，甲酸铵(33mg，0.52mmol)和钯碳(10mg，10％)加入甲醇(5mL)中，反应体系用氢气置换3次，然后在氢气氛围下回流1小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液浓缩。然后向残留物中加入乙酸乙酯和水，分离有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到化合物52(46mg，产率：100％)为黄色油状物。
步骤2：将化合物52(46mg，0.13mmol)的甲醇(4mL)和氢氧化钠水溶液(2mL，4M)的混合溶液加热回流搅拌2小时。然后将反应液减压浓缩，残留物用盐酸(2M)调pH至4～5，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到5-(叔丁基)-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物53，30mg，产率：71％)为黄色油状物。m/z:[M+H]+329.2。
实施例37：化合物56的合成
步骤1：冰浴条件下，向2-(6-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(利用化合物11的合成方法，将步骤1中的2-甲氧基烟酸替换为6-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-羧酸得到)(35mg，0.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入钠氢(8mg，0.2mmol，60％)，得到的混合物搅拌15分钟后，加入碘甲烷(28.4mg，0.2mmol)。反应体系缓慢升至室温并搅拌2小时，加入水淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取，分离有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到化合物54(35mg，产率：100％)为黄色油状物。
步骤2&3：利用化合物53的合成方法，用化合物54反应得到1,5-二甲基-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物56)为黄色油状物。m/z:[M+H]+349.0。
实施例38：化合物57的合成
用化合物56的合成方法，将步骤1中的碘甲烷替换为2-碘代丙烷得到1-异丙基-5-甲基-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物57)。m/z:[M+H]+377.2。
实施例39：化合物61的合成
步骤1：冰浴条件下，向3-(6-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-丙酮酸甲酯(150mg，0.50mmol)和吡啶(119mg，1.50mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中缓慢加入Dess-Martin氧化剂(321mg，0.76mmol)，加毕，反应体系室温搅拌3小时，然后向反应体系中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)，室温继续搅拌1小时。将反应体系用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩。残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100％～3/1)纯化得到化合物58(80mg，产率：52％)为黄色油状物。m/z:[M+H]+312.0。
步骤2：将化合物58(80mg，0.26mmol)，醋酸铵(200mg，2.60mmol)和特戊醛(66mg，0.77mmol)的乙酸(2mL)溶液微波条件下150℃搅拌15分钟；减压浓缩，残留物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩。残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1)纯化得到化合物59(50mg，51％)为白色固体。m/z:[M+H]+378.2。
步骤3：将化合物59(50mg，0.13mmol)，钯碳(20mg)和甲酸铵(33mg，0.52mmol)的甲醇(10mL)混合物用氢气置换3次，然后反应体系在氢气氛下回流搅拌1小时。反应体系冷却至室温，用硅藻土过滤移除钯碳，然后将滤液浓缩得到化合物60(45mg，粗品)为白色固体。m/z:[M+H]+344.2。
步骤4：将化合物60(45mg，粗品)和氢氧化钠水溶液(3mL，4M)的乙醇(3mL)溶液在90℃下搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂，水相用盐酸(1M)调pH至4～5，有固体析出，减压过滤得到2-(叔丁基)-5-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸(化合物61，20mg，两步产率：44％)为白色固体。m/z:[M+H]+330.2。
实施例40：化合物62的合成
用化合物61的合成方法，将步骤2中的特戊醛替换为乙醛得到2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸(化合物62)。m/z:[M+H]+288.2。
实施例41：化合物65的合成
步骤1：向2-(6-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(170mg，0.51mmol)的干燥1,2-二氯乙烷(10mL)中依次加入环丙基硼酸(131mg，1.52mmol)、醋酸铜(139mg，0.77mmol)、2,2-联吡啶(120mg，0.77mmol)和碳酸钠(162mg，1.52mmol)，将反应体系用氮气置换三次后微波加热至120℃反应3小时。将反应体系冷却至室温，加水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，分离有机相，减压浓缩。残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1)纯化得到化合物63(69mg，产率：36％)为淡黄色固体。
步骤2&3：利用化合物53的合成方法，用化合物63反应得到1-环丙基-5-甲基-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物65)。m/z:[M+H]+327.2。
实施例42：化合物68的合成
步骤1：冰浴条件下，向2-(6-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(280mg，0.84mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入钠氢(67.2mg，1.68mmol，60％)，反应体系在0℃下搅拌30分钟，然后向上述反应体系中加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(402mg，1.68mmol)。反应体系继续在室温下搅拌过夜，加入水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，分离有机相，减压浓缩。残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1)纯化得到化合物66(450mg，粗品)为淡黄色油状物。
步骤2&3：利用化合物53的合成方法，用化合物66反应得到1-(2-羟乙基)-5-甲基-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物68)。m/z:[M+H]+331.2。
实施例43：化合物73的合成
步骤1：冰浴条件下，向5-(叔丁基)-2-(6-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1g，2.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中分批加入钠氢(160mg，4.0mmol)，得到的混合物搅拌0.5小时后，向上述混合物中加入烯丙基溴(130mg，1.01mmol)，加毕，反应体系室温搅拌2小时，然后用饱和的氯化铵水溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩得化合物69(1.1g，产率：98％)为淡黄油状液体。
步骤2：向化合物69(300mg，0.72mmol)的1,4-二氧六环(3mL)溶液中，依次加入水(1.5mL)，锇酸钾(VI)二水合物(118mg，0.36mmol)，N-甲基-N-氧化吗啉(253mg，2.16mmol)，反应体系室温搅拌3小时后向反应体系中加入高碘酸钠(766mg，3.6mmol)，反应体系室温下继续搅拌12小时，然后用饱和的亚硫酸钠水溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1～5/1)纯化得到化合物70(82mg，产率：28％)为淡黄油状液体。
步骤3：向化合物70(80mg，0.19mmol)的甲醇(2.5mL)溶液中加入硼氢化钠(11mg，0.29mmol)，反应体系室温搅拌0.5小时，然后加水淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得化合物71(79mg，产率：98％)为淡黄油状液体。
步骤4&5：利用化合物53的合成方法，用化合物71反应得到5-叔丁基-1-(2-羟基乙基)-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物73)。
实施例44：化合物1-1的合成
将化合物11(150mg，0.57mmol)，化合物1a(163mg，0.63mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(165mg，0.86mmol)、N,N-二异丙基乙胺(223mg，1.73mmol)和4-二甲氨基吡啶(4.8mg，0.04mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液在室温搅拌过夜后，用冰水淬灭(5mL)反应，并用乙酸乙酯(30mL)稀释后分出有机相，有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用prep-HPLC(碱法，洗脱梯度：流动相B：20～75％(v/v％))纯化得到化合物1-1(单一立体构型，89.6mg，产率：31％)为白色固体。UPLCRT＝6.901min；m/z:[M+H]+501.0,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.77(d,J＝4.8Hz,1H),8.07-8.11(m,2H),7.91(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),7.74(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.55-7.63(m,2H),6.98-7.01(m,1H),6.26(s,1H),3.94(s,3H),3.35-3.46(m,3H),2.93-2.96(m,1H),2.05-2.10(m,1H),1.79-1.89(m,8H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例45：化合物1-2的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物17得到化合物1-2(单一立体构型)。UPLC RT＝6.096min；m/z:[M+H]+473.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.07-8.10(m,2H),7.87-7.91(m,1H),7.72-7.74(m,1H),7.55-7.61(m,2H),6.97-7.00(m,1H),6.21(s,1H),3.94(s,3H),3.44-3.47(m,2H),3.33-3.52(m,1H),2.28(s,3H),2.01-2.11(m,1H),1.75-1.91(m,8H)。
实施例46：化合物1-3的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物18得到化合物1-3(单一立体构型)。UPLC RT＝7.271min；m/z:[M+H]+579.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.07-8.10(m,2H),7.87-7.91(m,1H),7.72-7.74(m,1H),7.55-7.61(m,2H),6.97-7.00(m,1H),6.21(s,1H),3.94(s,3H),3.44-3.47(m,2H),3.33-3.52(m,1H),2.28(s,3H),2.01-2.11(m,1H),1.75-1.91(m,8H)。
实施例47：化合物1-4的合成
将化合物1-3(29mg，0.05mmol)和氰化亚铜(9.0mg，0.01mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)悬浮液在120℃下微波反应2小时，然后将反应体系冷却至室温，加入水(15mL)，并用乙酸乙酯(10mL)稀释后分出有机相，有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用prep-HPLC(碱法，洗脱梯度：流动相B：20～75％(v/v％))纯化得到化合物1-4(4.4mg，产率：34％)为白色固体。UPLC RT＝6.577min；m/z:[M+H]+526.2,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.7(s,1H),8.82(d,J＝4.4Hz,1H),8.16-8.18(m,1H),8.07-8.11(m,1H),7.94(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),7.64-7.73(m,3H),7.46(d,J＝4.4Hz,1H),7.04-7.07(m,1H),3.84(s,3H),3.26-3.30(m,3H),3.12-3.15(m,1H),1.87-1.88(m,1H),1.61-1.72(m,8H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例48：化合物1-5的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物13得到化合物1-5(单一立体构型)。UPLC RT＝7.361min；[M+H]+509.3,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.23(s,1H),8.84(d,J＝4.4Hz,1H),8.07-8.17(m,4H),7.96-7.99(m,1H),7.80-7.84(m,1H),7.65-7.70(m,1H),7.49(d,J＝4.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.24(s,1H),3.38-3.42(m,3H),2.29(s,3H),2.00-2.10(m,1H),1.62-1.88(m,8H)。
实施例49：化合物1-6的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物14得到化合物1-6(单一立体构型)。UPLC RT＝6.633min；[M+H]+474.3,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.76(s,d,J＝4.0Hz,1H),8.12-8.05(m,3H),7.80-7.75(m,1H),7.57-7.56(m,2H),6.46(s,1H),4.07(s,3H),3.56(d,J＝8.0Hz,2H),3.34(m,1H),2.32(s,3H),2.10-2.20(m,1H),1.39-1.81(m,8H)。
实施例50：化合物1-7的合成
将化合物1a(67.1mg，0.26mmol)和三甲基铝(1.6M甲苯溶液，0.4mL，0.65mmol)的甲苯(3mL)溶液在90℃下搅拌2小时。然后将反应体系冷却到室温，加入化合物15(32.1mg，0.13mmol)，得到的悬浊液在90℃下继续搅拌16小时。反应液用水淬灭，然后减压浓缩除去溶剂。残留物用prep-HPLC(碱法，洗脱梯度：流动相B：80～25％(v/v％))纯化得到化合物1-7(0.6mg，产率：1％)为白色固体。UPLC RT＝5.076min；[M+H]+474.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.79(s,d,J＝4.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.11-8.09(m,1H),7.90-7.80(m,2H),7.63-7.56(m,2H),6.38(s,1H),3.67-3.64(m,5H),3.37-3.32(m,1H),2.28(s,3H),1.90-1.79(m,9H)。
实施例51：化合物1-8的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物16得到化合物1-8(单一立体构型)。UPLC RT＝5.216min；[M+H]+458.1,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.75-8.73(d,J＝8.0Hz,1H),8.45-8.41(m,2H),8.08-8.05(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.62-7.53(m,2H),6.34(s,1H),3.48-3.45(m,2H),3.36(m,1H),2.50(s,3H),2.30(s,3H),2.13-2.05(m,1H),1.88-1.76(m,8H)。
实施例52：化合物1-9的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物19得到化合物1-9(单一立体构型)。UPLC RT＝4.324min；[M+H]+457.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.74(d,J＝4.8Hz,1H),8.35-8.37(m,1H),8.04-8.08(m,1H),7.89(m,1H),7.52-7.71(m,3H),7.26-7.29(m,1H),6.29(s,1H),3.41-3.44(m,2H),3.33-3.34(m,1H),2.42(s,3H),2.27(s,3H),2.03-2.04(m,1H),1.75-1.86(m,8H)。
实施例53：化合物1-10的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物20得到化合物1-10(单一立体构型)。UPLC RT＝6.437min；[M+H]+511.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.73(s,1H)，8.65(d,J＝4.0Hz,1H),8.08-8.04(m,1H),7.93-7.85(m,2H),7.71-7.51(m,3H)，6.30(s,1H),3.41-3.37(m,2H),3.33(m,1H),2.27(s,3H),2.07-2.02(m,1H),1.87-1.70(m,8H)。
实施例54：化合物1-11的合成
氮气保护下，将化合物1a(50mg，0.19mmol)溶解在甲苯(5mL)中，然后加入三甲基铝的甲苯溶液(0.4mL，1.6M)并在110℃下搅拌1小时。氮气保护下，将反应体系冷却至室温后加入化合物23(48mg，0.16mmol)并在110℃下搅拌4小时。然后滴入两滴水淬灭反应，硅藻土过滤并用二氯甲烷/甲醇(10/1，5mL×3)洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂。残留物用prep-HPLC(碱法，洗脱梯度：流动相B：80～25％(v/v％))纯化得化合物1-11(40.1mg，产率：48％)为白色固体。UPLC RT＝6.921min；m/z:[M+H]+527.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.73(d,J＝4.6Hz,1H),8.24-8.15(m,1H),8.11-8.00(m,1H),7.93-7.77(m,2H),7.63-7.50(m,2H),7.37-7.28(m,1H),6.26(s,1H),3.44(d,J＝7.8Hz,2H),3.39-3.33(m,1H),2.28(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.93-1.71(m,8H)。
实施例55：化合物1-12的合成
用化合物1-11的合成方法，将化合物23替换为化合物24得到化合物1-12(单一立体构型)。UPLC RT＝7.413min；[M+H]+555.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.73(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.06(dd,J＝9.6,5.6Hz,1H),7.92-7.85(m,2H),7.63-7.51(m,2H),7.33(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),6.31(s,1H),3.49-3.40(m,2H),3.35(br.s,1H),3.00-2.88(m,1H),2.10(br.s,1H),1.92-1.71(m,8H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例56：化合物1-13的合成
用化合物1-11的合成方法，将化合物23替换为化合物25得到化合物1-13(单一立体构型)。UPLC RT＝6.682min；[M+H]+509.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.74(s,d,J＝4.0Hz,1H),8.13-8.06(m,2H),7.83-7.81(m,2H),7.58-7.21(m,3H),7.19-7.18(m,1H),6.24(s,1H),3.44-3.31(m,3H),2.28(s,3H),2.09(m,1H),1.85-1.77(m,8H)。
实施例57：化合物1-14的合成
用化合物1-11的合成方法，将化合物23替换为化合物26得到化合物1-14(单一立体构型)。UPLC RT＝7.332min；[M+H]+537.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.74(s,d,J＝4.0Hz,1H),8.13-8.04(m,2H),7.88-7.83(m,2H),7.65-7.22(m,3H),7.20-7.19(m,1H),6.29(s,1H),3.44-3.31(m,3H),2.97-2.91(m,1H),2.10(m,1H),1.85-1.76(m,8H),1.30-1.13(m,6H)。
实施例58：化合物1-15的合成
用化合物1-11的合成方法，将化合物23替换为化合物28得到化合物1-15(单一立体构型)。[M+H]+468.2；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.79(d,J＝4.4Hz,1H),8.42-8.50(m,2H),8.06-8.10(m,1H),7.88-7.91(m,1H),7.57-7.62(m,2H),7.47-7.50(m,1H),6.42(s,1H),3.59(d,J＝8.0Hz,2H),3.38-3.40(m,1H),2.53(s,3H),2.02-2.03(m,1H),1.83-1.95(m,8H)。
实施例59：化合物1-16的合成
用化合物1-11的合成方法，将化合物23替换为化合物30得到化合物1-16(单一立体构型)。UPLC RT＝6.921min；[M+H]+531.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.74(d,J＝3.6Hz,1H),8.26-8.13(m,1H),8.12-8.01(m,1H),7.94-7.87(m,1H),7.86-7.76(m,1H),7.64-7.49(m,2H),7.40-7.28(m,1H),3.52-3.40(m,2H),3.40-3.33(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.97-1.67(m,8H)。
实施例60：化合物1-17的合成
用化合物1-11的合成方法，将化合物23替换为化合物31得到化合物1-17(单一立体构型)。UPLC RT＝5.309min；[M+H]+477.3。
实施例61：化合物1-18的合成
用化合物1-11的合成方法，将化合物23替换为化合物32得到化合物1-18(单一立体构型)。UPLC RT＝6.698min；[M+H]+527.1,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.75(d,J＝4.0Hz,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.09-8.05(m,1H),7.89-7.80(m,2H),7.61-7.54(m,2H),7.46-7.43(m,1H),6.32(s,1H),3.51-3.48(m,2H),3.96(s,1H),2.30(s,3H),2.10(s,1H),1.92-1.77(m,8H)。
实施例62：化合物1-19的合成
用化合物1-11的合成方法，将化合物23替换为化合物34得到化合物1-19(单一立体构型)。UPLC RT＝6.920min；[M+H]+528.2。
实施例63：化合物1-20的合成
用化合物1-11的合成方法，将化合物23替换为化合物35得到化合物1-20(单一立体构型)。UPLC RT＝7.444min；[M+H]+556.2。
实施例64：化合物1-21的合成
用化合物1-11的合成方法，将化合物23替换为化合物36得到化合物1-21(单一立体构型)。UPLC RT＝6.736min；[M+H]+510.2。
实施例65：化合物1-22的合成
用化合物1-11的合成方法，将化合物23替换为化合物37得到化合物1-22(单一立体构型)。[M+H]+503.2。
实施例66：化合物1-23的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物40得到化合物1-23(单一立体构型)。UPLC RT＝7.000min；[M+H]+502.2。
实施例67：化合物1-24的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物41得到化合物1-24(单一立体构型)。UPLC RT＝7.285min；[M+H]+555.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.66-8.63(m,1H),8.48-8.47(m,1H),8.00-7.80(m,1H),7.78-7.73(m,2H),7.47-7.46(m,2H),7.38-7.35(m,1H),6.29(s,1H),3.42-3.21(m,3H),2.90-2.85(m,1H),2.10-2.03(m,1H),2.01-1.68(m,8H),1.23-1.05(m,6H)。
实施例68：化合物1-25的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物43得到化合物1-25(单一立体构型)。UPLC RT＝6.114min；[M+H]+476.2。
实施例69：化合物1-26的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物47得到化合物1-26(单一立体构型)。UPLC RT＝6.690min；[M+H]+530.2。
实施例70：化合物1-27的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物48得到化合物1-27(单一立体构型)。[M+H]+608.2。
实施例71：化合物1-28的合成
氮气保护下，向化合物1-27(18mg，0.03mmol)和四三苯基膦钯(17mg，0.015mmol)的氘代二甲亚砜(3mL)混合物中依次加入三乙胺(36mg，0.35mmol)和氘代甲酸(13.6mg，0.29mmol)。反应体系在110℃下搅拌3小时，将反应液冷却至室温后加入水(10mL)用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经过prep-HPLC(碱法，流动相B：20～65％(v/v％))纯化得到化合物1-28(5.0mg，产率：32％)为白色固体。UPLC RT＝6.682min；[M+H]+531.1。
实施例72：化合物1-29和1-30的合成
步骤1：冰浴条件下，向化合物1-24(130mg，0.23mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(53mg，0.30mmol)。反应体系在0℃下搅拌1小时，然后直接减压浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物1-29(65mg，产率：45％)为白色固体。[M+H]+633.2。
步骤2：氮气保护下，向化合物1-29(40mg，0.06mmol)和四三苯基膦钯(36mg，0.03mmol)的氘代二甲亚砜中(3mL)混合物中依次加入三乙胺(73mg，0.72mmol)和氘代甲酸(28mg，0.6mmol)。反应体系在110℃下微波反应3小时，将反应液冷却至室温后加入水(10mL)用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经过prep-HPLC(碱法，流动相B：20～70％(v/v％))纯化得到化合物1-30(10.0mg，产率：30％)为白色固体。UPLC RT＝7.263min；[M+H]+556.2。
实施例73：化合物1-31的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物51得到化合物1-31(单一立体构型)。UPLC RT＝7.270min；[M+H]+556.2。
实施例74：化合物1-32的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物53得到化合物1-32(单一立体构型)。UPLC RT＝7.363min；[M+H]+569.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.75-8.74(m,1H),8.58-8.57(m,1H),8.07-8.06(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.59-7.54(m,2H),7.49-7.46(m,1H),6.40(s,1H),3.51-3.13(m,3H),2.09-1.76(m,9H),1.5(s,9H)。
实施例75：化合物1-33的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物56得到化合物1-33(单一立体构型)。UPLC RT＝6.915min；[M+H]+541.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.73-8.72(m,1H),8.53-8.52(m,1H),8.07-8.04(m,1H),7.88-7.84(m,2H),7.81-7.52(m,3H),6.37(s,1H),3.42-3.30(m,3H),2.31(s,3H),2.01-1.74(m,9H)。
实施例76：化合物1-34的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物57得到化合物1-34(单一立体构型)。UPLC RT＝7.371min；[M+H]+569.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.72(d,J＝4.4Hz,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),8.06(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.62-7.46(m,3H),6.37(s,1H),4.23-4.10(m,1H),3.41-3.32(m,3H),2.42(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.88-1.66(m,8H),1.37(t,J＝6.8Hz,6H)。
实施例77：化合物1-35的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物65得到化合物1-35(单一立体构型)。UPLC RT＝7.167min；[M+H]+567.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.73-8.72(d,J＝4.0Hz,1H),8.62-8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.08-8.04(m,1H),7.87-7.83(m,2H),7.60-7.51(m,3H),6.34(s,1H),3.42-3.39(m,2H),3.33-3.32(m,1H),3.20-3.15(m,1H),2.39(s,3H),2.03-2.01(m,1H),1.78-1.71(m,8H),0.75-0.70(m,2H),0.49(br.s,1H),0.37(br.s,1H)。
实施例78：化合物1-36的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物68得到化合物1-36(单一立体构型)。UPLC RT＝6.284min；[M+H]+571.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.73(d,J＝4.0Hz,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.08-8.04(m,1H),7.88-7.82(m,2H),7.58-7.52(m,3H),6.37(s,1H),4.60(m,2H),3.61-3.58(m,2H),3.48-3.13(m,3H),2.36(s,3H),2.05(m,1H),1.85-1.74(m,8H)。
实施例79：化合物1-37的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物73得到化合物1-37(单一立体构型)。UPLC RT＝7.013min；[M+H]+613.2,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(d,J＝4.0Hz,1H),8.61(d,J＝4.0Hz,1H),8.10-8.06(m,1H),7.97-7.94(m,1H),7.84-7.77(m,2H),7.69-7.64(m,1H),7.55-7.42(m,1H),7.42(d,J＝4.8Hz,1H),6.42(s,1H),4.81-4.78(m,1H),4.34(br.s,1H),3.85(br.s,1H),3.27-3.21(m,2H),3.01(s,1H),1.95(s,1H),1.71-1.63(m,8H),1.39(s,9H)。
实施例80：化合物2-1的合成
用化合物1-11的合成方法，将化合物23替换为化合物38得到化合物2-1(单一立体构型)。[M+H]+476.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.08-8.11(m,1H),8.00(s,1H),7.89-7.92(m,1H),7.58-7.64(m,2H),6.17(s,1H),3.98(s,3H),3.76(s,3H),3.51(d,J＝7.6Hz,2H),3.36-3.39(m,1H),2.25(s,3H),2.08-2.15(m,1H),1.82-1.92(m,8H)。
实施例81：化合物2-2的合成
用化合物1-11的合成方法，将化合物23替换为化合物39得到化合物2-2(单一立体构型)。UPLC RT＝7.090min；[M+H]+504.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.07-8.11(m,1H),7.98(s,1H),7.89-7.92(m,1H),7.59-7.64(m,2H),6.24(s,1H),3.98(s,3H),3.77(s,3H),3.51(d,J＝8.0Hz,2H),3.37-3.39(m,1H),2.91-2.95(m,1H),2.08-2.15(m,1H),1.81-1.92(m,8H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例82：化合物2-3的合成
用化合物1-11的合成方法，将化合物23替换为化合物44得到化合物2-3(单一立体构型)。UPLC RT＝6.693min；[M+H]+512.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.11-8.08(m,1H),7.91-7.87(m,1H),7.82(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.16,6.98,6.79(3s,1H),6.21(s,1H),3.81(s,3H),3.48(d,J＝8.0Hz,2H),3.36(overlapping with solvent,1H),2.25(s,3H),2.11-2.03(m,1H),1.88-1.80(m,8H)。
实施例83：化合物2-4的合成
用化合物1-11的合成方法，将化合物23替换为化合物45得到化合物2-4(单一立体构型)。UPLC RT＝7.265min；[M+H]+540.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.77(d,J＝4.8Hz,1H),8.09(dd,J＝9.6,5.6Hz,1H),7.89(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.63-7.57(m,2H),7.16,6.97,6.79(3s,1H,-CHF2),6.27(s,1H),3.81(s,3H),3.51-3.48(m,2H),3.38(br.s,1H),2.98-2.87(m,1H),2.11(br.s,1H),1.91-1.80(m,8H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例84：化合物3-1的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物61得到化合物3-1(单一立体构型)。UPLC RT＝7.183min；[M+H]+570.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.76-8.77(d,J＝4.8Hz,1H),8.62-8.63(d,J＝4.0Hz,1H),8.07-8.11(m,1H),7.88-7.92(m,2H),7.57-7.63(m,3H),3.37-3.56(m,3H),2.10-2.20(m,1H),1.78-1.98(m,8H),1.45(s,9H)。
实施例85：化合物3-2的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物62得到化合物3-2(单一立体构型)。UPLC RT＝5.158min；[M+H]+528.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.77-8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.07-8.11(m,1H),7.89-7.92(m,2H),7.57-7.64(m,3H),3.53-3.64(m,2H),3.37-3.40(m,1H),2.47(s,3H),2.08-2.19(m,1H),1.77-1.95(m,8H)。
实施例86：化合物4-1的合成
用化合物1-1的相同的合成方法合成化合物4-1(单一立体构型)。UPLC RT＝7.813min；[M+H]+568.0,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.75-8.76(m,1H),8.07-8.09(m,1H),7.87-7.90(m,1H),7.55-7.61(m,3H),7.40-7.45(m,2H),7.34-7.36(m,1H),6.31(s,1H),3.43-3.45(m,2H),3.32-3.35(m,1H),2.05-2.07(m,1H),1.77-1.85(m,8H),1.35(s,9H)。
实施例87：化合物4-2的合成
用化合物1-1的相同的合成方法合成化合物4-2(单一立体构型)。UPLC RT＝6.613min；[M+H]+486.0,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.44-8.45(m,1H),7.96-8.00(m,1H),7.75-7.80(m,3H),7.47-7.49(m,2H),7.17-7.19(m,1H),6.41(s,1H),3.49-3.51(m,2H),3.27-3.31(m,1H),2.06-2.08(m,1H),1.71-1.81(m,8H),1.27(s,9H)。
实施例88：化合物1-32单晶衍射实验
1、单晶培养：将化合物1-32(10mg)溶于无水甲醇(10mL)中，加入水4(mL)，过滤，滤液加入到100mL单口锥形瓶中，10-20℃静置20-30天，有单晶析出，收集单晶进行单晶衍射测试。
2、测试参数如下表所示：
3、测试结果：化合物1-32的构型由单晶衍射确定为顺式构型，化学名称为：5-(叔丁基)-N-(((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
根据化合物1-32的单晶衍射结果可得本发明化合物1-1～1-37、2-1～2-4、3-1～3-2、4-1～4-2均为顺式构型，部分化合物化学名称如下表所示(Chemdraw软件命名)：
生物测试实施例：IDO生物活性的测定
实施例1：基于HeLa细胞的IDO抑制活性测试(IC50)
HeLa细胞株来源：ATCC，用MEM/EBSS液体培养基培养，另外加入牛胎儿血清(10％FBS)、青霉素-链霉素(100,000U/L)，非必须氨基酸(0.1mM)，丙酮酸钠(Na-pyruvate)(1.0mM)。细胞在培养器中保持37℃、95％的湿度和5％的二氧化碳。与γ-干扰素(IFNγ)共孵育使其表达IDO，使其在培养基中可以将色氨酸代谢为N-甲酰犬尿氨酸。具体实验方法如下：
将HeLa细胞以25,000个细胞/孔的量种植在96孔板内，每孔含有100μl的培养基，接下来用IFNγ和特定浓度的测试化合物(浓度范围10μM到1nM，是其在常规培养基中的最后体积为200μL)诱导细胞过夜，使其表达人重组IDO。接下来进行孵育，将上层清液(140μL)转移到96孔板内，加入6.1N TCA(10μL)后继续在50℃下孵育30分钟，使IDO产生的N-甲酰犬尿氨酸充分水解为犬尿氨酸。之后将反应液在2500rpm转速下离心10分钟，除去固体沉淀物，之后将上清液以100μL/孔转移到另一个96孔板内，并加入100μL的2％(w/v)4-(N,N-二甲基氨基)苯甲醛的醋酸溶液。在室温下孵育10分钟，犬尿氨酸产生黄色的溶液可以用酶标仪(TECAN Infinite M1000Pro)记录其在480nm处有的吸光度。
待测化合物各个浓度的抑制百分数以0.1％的DMSO空白溶液作参考对比评估待测化合物体系中犬尿氨酸的减少量来确定，数据用Graph Pad4通过非线性回归得到IC50值。
本发明所述杂环衍生物活性测试结果，IC50值如下表所示：
实施例2：药代动力学测试
药物及试剂：待测化合物分别用以下溶媒配成溶液，其它试剂均为分析纯：
测试用动物：雄性SPF级别SD大鼠(每组6只)，购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司，所有动物给药前禁食10-14小时，给药后4小时恢复给食。
给药剂量：口服(PO)10mg/Kg，10mL/kg；静脉注射(IV)：2.5mg/Kg，5mL/Kg。
药代动力学测试：将待测化合物，分别通过口服和静脉给药方式给予SD雄性大鼠，血样经颈静脉穿刺采血，每个样品采集约0.20mL，肝素钠抗凝，采血时间点如下：静脉给药组采血时间：给药前，给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h。口服给药组采血时间：给药前，给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。收集的血浆分析前存放于-80℃。血浆样品采用LC-MS/MS(API5500)进行分析，根据药物的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin5.2非房室模型分别计算供试品的口服生物利用度平均值(BA％)、药时曲线下面积(AUC)、半衰期(t1/2)和平均驻留时间(MRT)。结果见下表：
实施例3：细胞色素氧化酶P450抑制作用测试
采用LC-MS/MS方法来评估化合物对CYP3A4亚型的抑制作用。该方法将测试化合物与含有CYP模型底物的人肝微粒体的溶液混合，在加入NADPH的条件下共同孵育，通过测定反应液中模型底物的代谢物的量来计算化合物对CYP3A4的抑制IC50。具体实验方法如下：
待测化合物用DMSO配制为10mM浓度的贮存液，随后用乙腈溶液将其稀释为4mM。同时针对CYP亚型配制相应的参考抑制物溶液，例如参考抑制物为Ketoconazole，两者分别单独配制(8μL抑制物DMSO储存液+12μL乙腈)，上述条件下配制的样品为400X浓度。随后将上述溶液用DMSO：乙腈的混合液(v/v:40:60)进行3倍梯度稀释配制为最终测试用溶液，每个测试化合物设7个浓度点，起始测试终浓度为10uM。用预热磷酸钾缓冲液(0.1M，pH7.4)分别将NADPH，CYP酶模型底物以及人肝微粒体溶液稀释到合适的浓度。其中人肝微粒体溶液购于BD Gentest(20mg/mL，Corning，货号#452161)。
向96孔板中的测试化合物各孔中加入400μL的人肝微粒体溶液(0.2mg/mL)，之后加入2μl前述经过梯度稀释配制的测试化合物最终测试用样品；对于参考抑制物对应各孔，加入200μL的人肝微粒体溶液(0.2mg/mL)以及1μL的最终测试用样品。将配好的对应模型底物每孔分装15μL到一块96孔板中,微粒体溶液混匀后取30μL的测试化合物/参考抑制物-人肝微粒体混合液并转移到加有底物的96孔板中，混匀并在37℃下预热5分钟，之后加入15μL在37℃下预热的8mM NADPH溶液开始反应。每个测试设有复孔对照，同时设有无测试物质加入的空白对照。将含有总体积为60μL反应液的96孔板在37℃下进行孵育，孵育结束后，向各孔内加入120μL含有内标的冷乙腈溶液终止反应，随后将96孔板在微孔板振荡器上振荡5分钟(600rpm/min)，放入离心机6000rpm，4度，离20分钟。之后从各孔中取40μL上清液转移至另一96孔板中，再向各孔中加入80μL超纯水，放入振荡器混匀5分钟(600rpm/min)，离心机6000rpm，4度，离20分钟。然后进行LC-MS/MS检测。通过比较各测试浓度下和无测试物质加入情况下的模型底物代谢物的量来确定抑制率，在GraphPad Prism 5.0软件中，以测试浓度的对数为横坐标，抑制率为纵坐标进行非线性回归(Sigmoidal(non-linear)dose-response model)分析，得出测试化合物的IC50值。结果见下表：
实施例4：心脏安全性评价-hERG测试
本实验用hERG cDNA稳定转染并表达p15的hERG通道的CHO细胞系。将细胞37℃下在含有5％CO2的潮湿培养箱中，在培养基(Ham’s F12,10％v/v FBS,100μg/mL潮霉素B,100μg/mL遗传霉素)(来自Invitrogen)中培养。在上述条件下使细胞生长并达到约80-90％的汇合率。将细胞用Detachin(Genlantis)处理3-5分钟。37℃下用培养基滴定15-20次，然后将细胞重新悬浮于用HEPES(25mM)缓冲的CHO-S-SFM II培养基(无血清培养基，Invitrogen)中。用于QPatch研究的细胞必须符合以下标准：在显微镜检查下，大多数悬浮细胞应该是单一的并且是分离的；存活率大于95％；应用于QPatch搅拌室之前，最终悬浮液中的细胞密度应在3-8×106细胞/mL范围内。符合上述条件的细胞可用于收获后4小时内的记录。
将待测化合物制成10mM DMSO储备液。选择6个剂量(30,10,3,1,0.3和0.1μM)以获得拟合曲线和IC50。最终的DMSO浓度为0.1％或更低。阳性对照西沙必利的IC50评估剂量分别为3,1,0.3,0.1,0.03和0.01μM。电生理记录内部溶液组成：CaCl2 2mM,MgCl2 1mM,KCl4mM,NaCl 145mM,Glucose 10mM,HEPES10mM,pH 7.4(NaOH)、外部溶液组成：CaCl2 374mM,MgCl2 1.75mM,KCl 120mM,HEPES10mM,EGTA 5mM,Na-ATP 4mM,pH 7.25(KOH)(所用试剂均来自sigma)。
全细胞记录使用自动化QPatch(Sophion Biosciences，丹麦)。记录细胞120秒以评估电流稳定性。然后在整个过程中每15秒将上述电压应用于细胞。只有记录参数高于阈值的稳定细胞才允许进入药物测试程序。所有实验均在约25℃下进行。将含有0.1％DMSO(载体)的外部溶液应用于细胞以建立基线。使电流稳定3分钟后，测试待测化合物。加入化合物溶液并将细胞保持在测试溶液中直至化合物的作用达到稳定状态，最长4分钟。对于量效测定，将化合物从低浓度到高浓度累积施加到细胞。化合物测试后用外部溶液冲洗。
用Sophion Assay软件(测定软件V5.0)、Microsoft Excel和Graphpad Prism 5.0对数据进行分析，得到化合物IC50。结果见下表：
化合物编号 hERG IC<sub>50</sub>(μM)
1-11 ﹥30
1-12 ﹥30
1-24 ﹥30
1-32 ﹥30
1-35 ﹥30
Ref.A 4.37
注，生物测试实施例中的Ref.A(阳性对照)为中国专利申请201710644418.X中公开的化合物14-1b，化学名称：5-甲基-N-(((1r,4r或1s,4s)-4-(2-甲基吡啶-4-基)环己基)甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
Ref.B(阳性对照)为中国专利申请201710644418.X中公开的化合物13-13，化学名称：5-甲基-N-(1-(4-苯基环己基)乙基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
Ref.C(阳性对照)为中国专利申请201710644418.X中公开的化合物24-1b，化学名称：N-(((1r,4r)或(1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-5-异丙基-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
Ref.D(阳性对照)为中国专利申请CN2015800603285中公开的实施例239，化学名称：N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺。

Claims (21)

1.一种杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；
其中，A为
X为N或CR2；
R为H、-C(O)N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2N(Ra)2、-S(O)2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、或5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、或3-8元杂环烷基为未取代或者选择性地被一个或多个基团取代在任意位置，所述基团选自：氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、-C1-6亚烷基-OH、-C(O)OH、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NH(CO)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2-NH(C1-6烷基)、-S(O)2-N(C1-6烷基)2、C3-8环烷基和3-8元杂环烷基中的一种或多种；Ra为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、或3-8元杂环烷基C1-6烷基；
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氘代甲基、2-氘代丙-2-基、三氟甲基、或二氟甲基；
R2为氢、氘、卤素、氰基、酰胺基、酯基、C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基；所述苯基、或5-6元杂芳基为未取代或者选择性被1～3个基团取代在任意位置，所述基团为氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤代C1-3烷氧基中的一种或多种；
R3为
R4为甲基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、或二氟甲氧基；
R5为氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基。
2.如权利要求1所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的溶剂合物为水合物时，所述的水与所述的杂环衍生物(I)的摩尔比为1.0～1.5；
和/或，当所述的溶剂合物为甲醇合物时，所述的甲醇与所述的杂环衍生物(I)的摩尔比为1.0～1.5；
和/或，当所述的溶剂合物为水.甲醇合物时，所述的水与所述的杂环衍生物(I)的摩尔比为1.0～1.5，所述的甲醇与所述的杂环衍生物(I)的摩尔比为1.0～1.5；
和/或，A为
和/或，R1为甲基、乙基、异丙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
和/或，R2为氢、氘、氯、溴、碘、氰基、或甲基；
和/或，R3为
和/或，R4为甲基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、或二氟甲氧基；
和/或，R5为氢、或卤素。
3.如权利要求1或2所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，X为CR2；
和/或，R为氢。
4.如权利要求3所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R1为叔丁基。
5.如权利要求1或2所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，X为N。
6.如权利要求1或2所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R为C1-6烷基或C3-8环烷基；所述C1-6烷基或C3-8环烷基为未取代或者选择性地被一个或多个羟基取代在任意位置。
7.如权利要求1所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，其为下述任一方案：
方案1：A为
R独立地为H、C1-6烷基或C3-8环烷基；所述C1-6烷基或C3-8环烷基为未取代或者选择性地被一个或多个羟基取代在任意位置；
R1独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2独立地为氢、氘、卤素或氰基；
R3独立地为
R4独立地为甲基、氰基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或二氟甲氧基；
R5独立地为氢或卤素；
方案2：X为CR2；
A为
R独立地为H；
R1独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2独立地为氢、氘、氰基或卤素；
R3独立地为
R4独立地为甲基、氰基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
R5独立地为氢；
方案3：X为CR2；
A为
R独立地为H；
R1独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2独立地为氢、氘或卤素；
R3独立地为
R4独立地为甲氧基、三氟甲氧基、或二氟甲氧基；
R5独立地为氢；
方案4：X为N；
A为
R独立地为H、C1-6烷基或C3-8环烷基；所述C1-6烷基或C3-8环烷基为未取代或者选择性地被一个或多个羟基取代在任意位置；
R1独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2独立地为氢、氘、卤素或氰基；
R3独立地为
R4独立地为甲基、氰基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
R5独立地为氢或卤素；
方案5：A为
R独立地为C1-6烷基或C3-8环烷基；所述C1-6烷基或C3-8环烷基为未取代或者选择性地被一个或多个羟基取代在任意位置；
R1独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2独立地为氢、氘、卤素或氰基；
R3独立地为
R4独立地为甲基、氰基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
R5独立地为氢或卤素；
方案6：A为
R独立地为H、C1-6烷基或C3-8环烷基；所述C1-6烷基或C3-8环烷基为未取代或者选择性地被一个或多个羟基取代在任意位置；
R1独立地为叔丁基；
R2独立地为氢、氘、卤素或氰基；
R3独立地为
R4独立地为甲基、氰基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
R5独立地为氢或卤素；
方案7：所述的为
A为
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、或氘代甲基；
R2为氢、氘、卤素、氰基、氨基、酰基、酰胺基、酯基、C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基；所述苯基、或5-6元杂芳基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；
R3为
R4为甲基、甲氧基、氰基、三氟甲氧基、或二氟甲氧基；
R5为氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基；
方案8：所述的为
A为
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2为氢、氘、卤素、氰基、酰胺基、酯基、C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基；所述苯基、或5-6元杂芳基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；
R3为
R4为甲基、甲氧基、氰基、三氟甲氧基、乙氧基、或二氟甲氧基；
R5为氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基；
方案9：所述的为
A为
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2为氢、氘、卤素、氰基、酰胺基、酯基、C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基；所述苯基、或5-6元杂芳基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；
R3为
R4为甲基、甲氧基、氰基、三氟甲氧基、乙氧基、或二氟甲氧基；
R5为氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基；
方案10：所述的为
A为
R1为甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、异丙基、叔丁基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2为氢、氘、卤素、氰基、酰胺基、酯基、C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基；所述苯基、或5-6元杂芳基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；
R3为
R4为甲基、甲氧基、氰基、三氟甲氧基、乙氧基、或二氟甲氧基；
R5为氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基。
8.如权利要求1所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的杂环衍生物(I)为：
其中，A、X、R、R1、R2和R3的定义如前所述。
9.如权利要求1所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的杂环衍生物(I)为如下任一结构：
10.如权利要求1所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的杂环衍生物(I)为如下任一结构：
11.如权利要求1所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的杂环衍生物(I)为如下任一结构：
所述的杂环衍生物(I)的溶剂合物为如下结构：
12.如权利要求1所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的杂环衍生物(I)为如下化合物：
其晶胞参数为：a＝10.7762(18)，α＝105.536(7)°；b＝12.762(2)，β＝91.288(8)°；c＝12.914(2)，γ＝90.951(10)°；空间群，P-1。
13.一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括如权利要求1～12任一项所述的杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中，所述活性组分还包括癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂；
和/或，所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
15.如权利要求1～12任一项所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或如权利要求13或14所述药物组合物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂中的应用。
16.如权利要求1～12任一项所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或如权利要求13或14所述药物组合物在制备刺激T细胞增殖药物中的应用。
17.如权利要求1～12任一项所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或如权利要求13或14所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2,3-双加氧酶介导的相关疾病的药物中的应用。
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于：所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物和一种或多种其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法联合使用；所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法为微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶I/II抑制剂、铂类化合物、抗代谢类药物、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂、靶向治疗、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号通路抑制剂和放疗中的一种或多种。
19.如权利要求17所述的应用，其特征在于：所述的2，3-双加氧酶介导的相关疾病包括：病毒或其它感染、癌症、或自身免疫性疾病。
20.如权利要求19所述的应用，其特征在于：所述的病毒或其它感染为皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖系统感染和/或系统性感染；所述的癌症包括但不限于骨癌、肝癌、食道癌、口腔癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、白血病和皮肤癌中的一种或多种；所述的自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病、系统硬皮病、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病、内分泌相关疾病、肝病、银屑病和由于感染引起的自身免疫反应中的一种或多种；所述病毒感染为由流感、丙型肝炎病毒、人类乳头状瘤病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人类免疫缺陷病毒中的一种或多种引起的感染。
21.如权利要求1-11任一项所述杂环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其中，所述如式(I)所示化合物的制备方法为如下任一方法：
方法1包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物I-b和化合物X-1进行缩合反应，制得所述如式(I)所示化合物；
方法2包括下列步骤：溶剂中，在三甲基铝作用下，将化合物I-a和化合物X-1进行胺酯交换反应，制得所述如式(I)所示化合物；
其中，Pg为甲基或乙基；A、R、R1、R3和X的定义如权利要求1-11任一项所述。
CN201811560945.3A 2017-12-22 2018-12-20 杂环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 Active CN109956929B (zh)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2017114045285 2017-12-22
CN201711404528 2017-12-22
CN201810102631 2018-02-01
CN2018101026312 2018-02-01
CN2018101488311 2018-02-13
CN201810148831 2018-02-13
CN2018101821865 2018-03-06
CN201810182186 2018-03-06
CN201810325713 2018-04-12
CN2018103257133 2018-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109956929A true CN109956929A (zh) 2019-07-02
CN109956929B CN109956929B (zh) 2023-09-19

Family

ID=67023346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811560945.3A Active CN109956929B (zh) 2017-12-22 2018-12-20 杂环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109956929B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113651761A (zh) * 2021-08-23 2021-11-16 上海恩氟佳科技有限公司 一种联苯吡嗪菌胺前体的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160137653A1 (en) * 2014-11-05 2016-05-19 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
CN107427499A (zh) * 2014-11-05 2017-12-01 弗莱塞斯生物科学公司 免疫调节剂
CN107674013A (zh) * 2016-08-02 2018-02-09 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2018209049A1 (en) * 2017-05-12 2018-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160137653A1 (en) * 2014-11-05 2016-05-19 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
CN106999450A (zh) * 2014-11-05 2017-08-01 弗莱塞斯生物科学公司 免疫调节剂
CN107427499A (zh) * 2014-11-05 2017-12-01 弗莱塞斯生物科学公司 免疫调节剂
CN107674013A (zh) * 2016-08-02 2018-02-09 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2018209049A1 (en) * 2017-05-12 2018-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113651761A (zh) * 2021-08-23 2021-11-16 上海恩氟佳科技有限公司 一种联苯吡嗪菌胺前体的合成方法
CN113651761B (zh) * 2021-08-23 2023-06-23 上海恩氟佳科技有限公司 一种联苯吡嗪菌胺前体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109956929B (zh) 2023-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109890819B (zh) 作为免疫调节剂的杂环化合物
EP3390361B1 (en) N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
EP3442977B1 (en) Inhibitors of activin receptor-like kinase
CA3003721C (en) Inhibitors of ret to treat cancer
CN105884780B (zh) 多环化合物、其药物组合物及应用
TWI344466B (en) Novel compounds that are erk inhibitors
CN106977495B (zh) Dna-pk抑制剂
JP2019530670A (ja) Ｈｐｋ１調節薬としてのピラゾロピリジン誘導体及びがんの治療のためのその用法
CN107674013A (zh) 多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
JP6305510B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としての非環式シアノエチルピラゾロピリドン
CN111164069A (zh) 作为atf4抑制剂用于治疗癌症和其它疾病的n-(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2-环丁烷-1-甲酰胺衍生物以及相关化合物
JP2018500377A (ja) 癌の治療を目的とする、ユビキチン特異的プロテアーゼ７（ｕｓｐ７）阻害剤としてのピロロトリアジノン誘導体及びイミダゾトリアジノン誘導体
TW200924751A (en) 2,3-substituted indole derivatives and methods of use thereof
CN110156656A (zh) 五元杂芳环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
US20180127413A1 (en) Tricyclic compounds as anticancer agents
CN107207504A (zh) 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
JP2022517723A (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての大環状化合物、その製造方法及びその医薬品における応用
JP5580814B2 (ja) ３環式インドール誘導体およびその使用方法
WO2017040448A1 (en) Tgf beta receptor antagonists
CN109956929A (zh) 杂环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2017070135A1 (en) Prodrugs of 2-(4-(3-((4-amino-7-cyano-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)amino)phenyl)piperaz in-1-yl)propanamide derivatives as ck2 inhibitors for the treatment of cancer
EP3697786A1 (en) Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase
WO2019120256A1 (zh) 五元杂芳环衍生物、其药物组合物及应用
CN110066271B (zh) 吡咯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
CN110066236A (zh) 1h-吡咯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant