CN113651761A - 一种联苯吡嗪菌胺前体的合成方法 - Google Patents

一种联苯吡嗪菌胺前体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种联苯吡嗪菌胺前体的合成方法，利用廉价易得的硝酸铜与过硫酸铵作为氧化剂，先将三氟乙酰乙酸乙酯原位氧化为三氟乙酰基氧代乙酸乙酯，再与乙二胺进行缩合/芳构化反应，合成了药物中间体3‑(三氟甲基)‑2‑吡嗪甲酸乙酯。本发明不使用昂贵或危险的试剂，制备过程简单，成本低且安全，同时，制得的产品纯度高，经济效益好。本发明有望为杀菌剂联苯吡嗪菌胺前体的工业化生产提供了一种更为简单高效的途径。

Description

一种联苯吡嗪菌胺前体的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及联苯吡嗪菌胺前体的合成方法。
背景技术
联苯吡嗪菌胺(pyraziflumid，CAS：942515-63-1)是日本农药株式会社开发的一种对子囊菌和担子菌有优异的生物活性新颖杀菌剂，对田间多种病害有很好的防治活性，分子结构式如下：
Figure BDA0003224323390000011
日本农药株式会社于2006年的PCT国际申请(WO2007/072999A1)中首次报道：3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸甲(乙)酯经氢氧化钠水解后，与3',4'-二氟-2-苯胺进行胺化反应，可制得联苯吡嗪菌胺，反应方程式如下所示：
Figure BDA0003224323390000012
在该反应中，关键的合成中间体(或前体)为3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯。有关联苯吡嗪菌胺前体3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的合成方法，最近的文献中报道了以下两种路线：
路线Ⅰ：公布号为WO2010/122794A的国际专利申请公开了一种3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的合成方法：使用2-氯-4,4,4三氟乙酰乙酸乙酯与乙二胺盐酸盐在叠氮化钠、钯-碳存在下，进行取代缩合反应，合成了3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯。
Figure BDA0003224323390000021
该路线包括三个以上的合成步骤：用叠氮化钠处理，将2-氯-4,4,4三氟乙酰乙酸乙酯转化为α-叠氮三氟乙酰乙酸乙酯(S1)；在钯-碳作用下经过还原反应，脱除一分子氮气，生成亚胺中间体(S2)；随后在水的作用下亚胺基进一步进行水解，生成1,2,3-三羰基化合物(S3)；最后与乙二胺盐酸盐进行缩合反应，得到目标化合物(S4)。
并且，该路线不仅采用昂贵的起始原料2-氯-4,4,4三氟乙酰乙酸乙酯(其在源叶生物官网的售价如下：94％纯度，100g，3230元)和贵金属催化剂钯-碳，还需要使用危险的试剂：叠氮化钠，一种易于爆炸的危险的试剂，在大规模处理时需要昂贵的安全预防措施；而且，有时难以从贵金属催化反应的产物中除去痕量的贵金属。虽然2-氯-4,4,4三氟乙酰乙酸乙酯也可以通过事先使用价格便宜的三氟乙酰乙酸乙酯与氯化物NCS(N-氯代丁二酰亚胺)对α亚甲基进行氯代来获得，但这无疑进一步加大了该制备工艺的难度和复杂程度。
路线Ⅱ：在公布号为CN109689631A的中国专利申请中报道了一种3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的合成方法：使用三氟乙酰基羟亚胺乙酸乙酯与乙二胺发生缩合/氧化反应，生成3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯。
Figure BDA0003224323390000022
该路线包括三个以上的合成步骤：使用三氟乙酰基羟亚胺乙酸乙酯在亚磷酸三甲酯作用下，对其羟亚胺基进行活化，生成含膦杂环(S1)；当加入苯甲酸、乙二胺时，含膦杂环进行脱膦/胺化反应，生成二胺中间体(S2)；该中间体经脱羟胺芳构化，生成氢化吡嗪类化合物(S3)；再经溴素氧化，生成3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯(S4)。
并且，该路线中，作为起始原料的三氟乙酰基羟亚胺乙酸乙酯，其制备过程复杂，对环境危害大，需要使用大量的亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯对其进行硝化反应。同时，该路线在合成过程中所需添加剂较为复杂，还使用了危险性较高的溴素作为氧化剂，进一步增加了其反应成本，并影响其安全性。
以上两种合成路线反映了当前联苯吡嗪菌胺前体3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的合成中普遍存在的问题：反应原料制备复杂，原料的价格较贵，生产成本高，反应过程存在安全隐患等，同时，反应过程比较繁琐，无法满足工业生产需求。
因而，开发一种简单、绿色、安全的方法用来合成3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯是十分重要的。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种联苯吡嗪菌胺前体3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的合成方法，不使用昂贵或危险的(有毒或爆炸性)试剂，例如贵金属催化剂或叠氮化钠，制备过程简单，低成本且安全地合成3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯，同时，制得的产品纯度高，经济效益好，有潜力经进一步优化后用于规模化工业生产中。
为了实现上述目的，本发明采取以下的技术方案：
一种3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的合成方法，包括：以硝酸铜和过硫酸铵作为氧化剂，以乙腈作为反应溶剂，将三氟乙酰乙酸乙酯原位氧化成三氟乙酰氧代乙酸乙酯；随后再与乙二胺进行缩合/芳构化，得到3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯。
上述反应路线可用以下反应式来表述：
Figure BDA0003224323390000031
具体来说，一种3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：
将三氟乙酰乙酸乙酯、过硫酸铵和硝酸铜按照摩尔比为(2～4)：8：(2～3)加入到乙腈中，形成的混合液中三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔浓度为0.1～0.2mmol/mL，在60～65℃下反应6～12小时后，冷却至室温；再向其中加入乙二胺，并于室温下反应12～18小时，TLC(Thin Layer Chromatography，薄层色谱法)监测反应进程，反应结束用水淬灭；对所得反应液进行后处理，得到3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯；其中，三氟乙酰乙酸乙酯与乙二胺的摩尔比为(2～4):(2～4)。
优选的技术方案中，三氟乙酰乙酸乙酯、过硫酸铵、硝酸铜的摩尔比为1:4:1.5。
优选的技术方案中，所述混合液中三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔浓度为0.1mmol/mL。
优选的技术方案中，三氟乙酰乙酸乙酯与乙二胺的摩尔比为1:1。
优选的技术方案中，所述后处理的过程为：将所得反应液静置分液，用萃取溶剂对分液所得水相进行多次萃取分液，合并分液所得的全部有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤，在真空下浓缩所得滤液，经柱层析纯化，得到3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯。
优选的技术方案中，所述萃取溶剂为乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷，进一步优选为乙酸乙酯。
优选的技术方案中，所述柱层析纯化采用石油醚和乙酸乙酯的混合液，进一步优选采用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。
本发明中，室温通常是指25～35℃。
本发明还提供了由上述合成方法制得的3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯。
本发明的合成方法中，使用硝酸铜与过硫酸铵作为氧化剂，通过一锅法就可将三氟乙酰乙酸乙酯的亚甲基氧化为羰基，随后与胺类化合物进行缩合/芳构化反应，从而生成相应产物。本发明方法中，反应原料和试剂廉价易得，反应步骤短，便于生产控制；反应条件温和，安全性高；不强制要求任何中间体的分离，工艺简单，产物纯度高。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
1、本发明采用一锅法反应，无需进行中间体的分离和多次后处理，大大缩短了工艺路线，简化了反应过程，缩短了生产时间，节省了生产成本，在规模化工业生产上意义重大。
2、本发明反应路线短，可减少副反应以及副产物的产生，最终产品纯度高、质量好；同时，反应条件温和安全，不需要进行特殊的参数控制，从而满足了规模化生产的工业品的基本条件。
3、本发明所用到原料和反应试剂均廉价易得，生产成本低也方便，能够满足规模化生产所需。
附图说明
图1为本发明实施例1合成产物3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的核磁氢谱。
图2为本发明实施例1合成产物3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的核磁碳谱。
图3为本发明实施例1合成产物3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的核磁氟谱。
图4为本发明实施例1合成产物3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的气相色谱。
图5为本发明实施例2合成产物3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的气相色谱。
图6为本发明实施例3合成产物3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的气相色谱。
图7为本发明实施例4合成产物3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的气相色谱。
图8为本发明实施例5合成产物3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的气相色谱。
图9为本发明实施例6合成产物3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的气相色谱。
具体实施方式
为了更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施例，对本发明作进一步详细说明。应理解，下述的实施实例仅用于说明本发明，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。
以下实施例中所用原料、试剂或仪器，未注明生产厂商者，均为可通过市场购得的常规市售产品。其中，市售的500mL三氟乙酰乙酸乙酯的价格为518元。
实施例1
将三氟乙酰乙酸乙酯(0.2mmol)、过硫酸铵(0.8mmol)、硝酸铜(0.3mmol)加入到2mL乙腈中，在60℃下反应6小时后，冷却至室温，加入乙二胺(0.2mmol)，于室温下反应12～18小时，TLC监测原料三氟乙酰乙酸乙酯的反应进程，待原料三氟乙酰乙酸乙酯反应完全后，加入5mL水淬灭反应。
将所得反应液进行静置分液，用5mL乙酸乙酯对分液所得水相进行萃取分液，重复三次(即，对分液所得水相用5mL乙酸乙酯萃取分液，重复进行)，将多次分液(包括静置分液和多次萃取分液)所得有机相进行合并，用无水硫酸钠干燥所得全部有机相、过滤，在真空下浓缩所得滤液。浓缩液经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，v/v)纯化，即得0.023g无色油状液体。
对所得无色油状液体产品进行核磁共振氢谱(HNMR)、核磁共振碳谱、核磁共振氟谱和气相色谱(GC)检测，以确定其结构式和纯度。核磁共振谱图如图1～3所示，气相色谱如图4所示。
对核磁共振谱图(图1～图3)的解析结果，分别说明如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.52(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.7,146.3,145.2,144.7,141.5(q,J＝36Hz),120.5(q,J＝274.5Hz),63.2,13.8；
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ–65.5。
根据对图1～3的解析，可以确定所得无色油状液体产品为3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯。
图4中计算方法为归一法，斜率/峰宽：100.0/1.0，分析周期：5.64。根据图4分析的结果如下表所示：
分析结果
Figure BDA0003224323390000061
由上述GC检测分析结果，计算出产品纯度为98.56％，进而计算出收率为52％。
实施例2
将三氟乙酰乙酸乙酯(0.4mmol)、过硫酸铵(0.8mmol)、硝酸铜(0.3mmol)加入到2mL乙腈中，在60℃下反应6小时后，冷却至室温，加入乙二胺(0.2mmol)，于室温下反应12～18小时，TLC监测原料三氟乙酰乙酸乙酯的反应进程，待原料三氟乙酰乙酸乙酯反应完全后，加入5mL水淬灭反应。
将所得反应液进行静置分液，用5mL乙酸乙酯对分液所得水相进行萃取分液，重复三次(即，对分液所得水相用5mL乙酸乙酯萃取分液，重复进行)，将多次分液(包括静置分液和多次萃取分液)所得有机相进行合并，用无水硫酸钠干燥所得全部有机相、过滤，在真空下浓缩所得滤液。浓缩液经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，v/v)纯化，即得0.021g无色油状液体。
根据核磁共振谱图的解析结果，所得无色油状液体产品为3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯，气相色谱(GC)检测结果如图5所示，其分析结果见下表，显示：GC检测结果显示产品纯度为98.71％。据此，计算本实施例收率为47％。
分析结果
Figure BDA0003224323390000071
实施例3
将三氟乙酰乙酸乙酯(0.2mmol)、过硫酸铵(0.8mmol)硝酸铜(0.2mmol)加入到2mL乙腈中，在60℃下反应6小时后，冷却至室温，加入乙二胺(0.2mmol)，于室温下反应12～18小时，TLC监测原料三氟乙酰乙酸乙酯的反应进程，待原料三氟乙酰乙酸乙酯反应完全后，加入5mL水淬灭反应。
将所得反应液进行静置分液，用5mL乙酸乙酯对分液所得水相进行萃取分液，重复三次(即，对分液所得水相用5mL乙酸乙酯萃取分液，重复进行)，将多次分液(包括静置分液和多次萃取分液)所得有机相进行合并，用无水硫酸钠干燥所得全部有机相、过滤，在真空下浓缩所得滤液。浓缩液经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，v/v)纯化，即得0.018g无色油状液体。
根据核磁共振谱图的解析结果，所得无色油状液体产品为3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯，气相色谱(GC)检测结果如图6所示，其分析结果见下表，显示：产品纯度为98.89％。据此，计算本实施例的收率为40％。
分析结果
Figure BDA0003224323390000072
实施例4
将三氟乙酰乙酸乙酯(0.2mmol)、过硫酸铵(0.8mmol)硝酸铜(0.3mmol)加入到2mL乙腈中，在60℃下反应6小时后，冷却至室温，加入乙二胺(0.4mmol)，于室温下反应12～18小时，TLC监测原料三氟乙酰乙酸乙酯的反应进程，待原料三氟乙酰乙酸乙酯反应完全后，加入5mL水淬灭反应。
将所得反应液进行静置分液，用5mL乙酸乙酯对分液所得水相进行萃取分液，重复三次(即，对分液所得水相用5mL乙酸乙酯萃取分液，重复进行)，将多次分液(包括静置分液和多次萃取分液)所得有机相进行合并，用无水硫酸钠干燥所得全部有机相、过滤，在真空下浓缩所得滤液。浓缩液经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，v/v)纯化，即得0.016g无色油状液体。
根据核磁共振谱图的解析结果，所得无色油状液体产品为3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯。
气相色谱(GC)检测结果如图7所示，其分析结果见下表，显示：GC检测结果显示产品纯度为98.86％。据此，计算本实施例收率为35％。
分析结果
Figure BDA0003224323390000081
实施例5
将三氟乙酰乙酸乙酯(0.2mmol)、过硫酸铵(0.8mmol)、硝酸铜(0.3mmol)加入到2mL乙腈中，在60℃下反应6小时后，冷却至室温，加入乙二胺(0.2mmol)，于室温下反应12～18小时，TLC监测原料三氟乙酰乙酸乙酯的反应进程，待原料三氟乙酰乙酸乙酯反应完全后，加入5mL水淬灭反应。
将所得反应液进行静置分液，用5mL二氯甲烷对分液所得水相进行萃取分液，重复三次(即，对分液所得水相用5mL二氯甲烷萃取分液，重复进行)，将多次分液(包括静置分液和多次萃取分液)所得有机相进行合并，用无水硫酸钠干燥所得全部有机相、过滤，在真空下浓缩所得滤液。浓缩液经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，v/v)纯化，即得0.015g无色油状液体。
根据核磁共振谱图的解析结果，所得无色油状液体产品为3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯，气相色谱(GC)检测结果如图8所示，其分析结果见下表，显示：产品纯度为98.48％。据此，计算本实施例收率为34％。
分析结果
Figure BDA0003224323390000091
实施例6
将三氟乙酰乙酸乙酯(15mmol)、过硫酸铵(60mmol)硝酸铜(22.5mmol)加入到150mL乙腈中，在60℃下反应12小时后，冷却至室温，加入乙二胺(15mmol)，于室温下反应12～18小时，TLC监测原料三氟乙酰乙酸乙酯的反应进程，待原料三氟乙酰乙酸乙酯反应完全后，加入100mL水淬灭反应。
将所得反应液进行静置分液，用100mL乙酸乙酯对分液所得水相进行萃取分液，重复三次(即，对分液所得水相用100mL乙酸乙酯萃取分液，重复进行)，将多次分液(包括静置分液和多次萃取分液)所得有机相进行合并，用无水硫酸钠干燥所得全部有机相、过滤，在真空下浓缩所得滤液。浓缩液经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，v/v)纯化，即得1.52g无色油状液体。
根据核磁共振谱图的解析结果，所得无色油状液体产品为3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯，气相色谱(GC)检测结果如图9所示，其分析结果见下表，显示：GC检测结果显示产品纯度为97.74％。据此，计算本实施例收率为45％。
分析结果
Figure BDA0003224323390000092
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制，通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

Claims (10)

1.一种合成3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯的方法，其特征在于，包括：
以硝酸铜和过硫酸铵为氧化剂，以乙腈为反应溶剂，将三氟乙酰乙酸乙酯原位氧化成三氟乙酰氧代乙酸乙酯；随后再与乙二胺进行缩合/芳构化，得到3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将三氟乙酰乙酸乙酯、过硫酸铵和硝酸铜按照摩尔比为(2～4)：8：(2～3)加入到乙腈中，形成的混合液中三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔浓度为0.1～0.2mmol/mL，在60～65℃下反应6～12小时后，冷却至室温；再向其中加入乙二胺，并于室温下反应12～18小时，TLC监测反应进程，反应结束用水淬灭；对所得反应液进行后处理，得到3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯；其中，三氟乙酰乙酸乙酯与乙二胺的摩尔比为(2～4):(2～4)。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，三氟乙酰乙酸乙酯、过硫酸铵、硝酸铜的摩尔比为1:4:1.5。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，三氟乙酰乙酸乙酯与乙二胺的摩尔比为1:1。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述混合液中三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔浓度为0.1mmol/mL。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述后处理的过程为：将所得反应液静置分液，用萃取溶剂对分液所得水相进行多次萃取分液，合并分液所得的全部有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤，在真空下浓缩所得滤液，经柱层析纯化，得到3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述萃取溶剂为乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述柱层析纯化采用石油醚和乙酸乙酯的混合液。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述柱层析纯化采用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。
10.如权利要求1～9中任一项所述的方法制得的3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯。
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