ES2618955T3 - Derivado de amidopiridina y uso del mismo - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la siguiente fórmula general (I):**Fórmula** en donde X es N o C, Y es N,N-RY, S, o C-RY, Z es N,N-RZ, S, o C-RZ, W es N,N-RW, S, o C-RW, siempre que al menos uno de X, Y, Z, W sea N o S, RY, RZ y RW se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, o un grupo cicloalquilo, R1 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo ciano, o un grupo cicloalquilo, n es un número entero de 0 a 2, Het es un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, o un grupo cicloalquilo, i es un número entero de 0 a 3, D es uno cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas generales:**Fórmula** R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, -L-NR7aR7b, -L-NR7a-CO-R7b, -L-CO-NR7aR7b o -L-O-CO-R7c [en donde R7a y R7b se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R7c, es un grupo alquilo o un grupo fenilo, L es un enlace, o -(CRARB)j- (en donde j es un número entero de 1 a 4, RA y RB se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo)], o R5 y R6 se combinan opcionalmente entre sí para formar un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o una de sus sales farmacológicamente aceptables.
Description
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DESCRIPCION
Derivado de amidopiridina y uso del mismo Campo tecnico
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de amidopiridina. Mas espedficamente, se refiere a un inhibidor de la proliferacion de linfocitos activados, que comprende como ingrediente activo un nuevo derivado amidopiridina o una de sus sales farmacologicamente aceptables, o un solvato del mismo.
La presente invencion se refiere a compuestos amidopiridina utiles que permiten la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias/alergicas mediante la inhibicion de la produccion de citoquinas de celulas T, en particular la produccion de interleuquina 17 (tambien denominada de aqrn en adelante "IL-17"), y su uso medico.
Tecnica anterior
Se cree que las enfermedades autoinmunitarias estan inducidas por la eliminacion incompleta de los linfocitos autorreactivos en la glandula del timo. Entre ellas, la artritis reumatoide (tambien denominada de aqrn en adelante "AR") es una enfermedad inflamatoria progresiva donde el dolor de las articulaciones • hinchazon • inflamacion se propaga sistemicamente por razones desconocidas, y, posteriormente, la deformidad • destruccion de la articulacion avanzan a medida que prosiguen estas afecciones, y finalmente se genera discapacidad ffsica. Una patologfa principal de la AR es la proliferacion de la membrana sinovial, y de sinoviocitos que componen la membrana sinovial, que afecta gradualmente al cartflago • hueso circundante para causar destruccion y deformidad de las articulaciones.
Se han confirmado altas concentraciones de IL-17 e IL-15 que inducen la misma en el lfquido sinovial de pacientes con AR, y se ha indicado que estan implicadas en la inflamacion, la destruccion osea (Documento no perteneciente a Patentes 1). Tambien se ha informado de que la incidencia de artritis en ratones con deficiencia de IL-17 se suprime significativamente en comparacion con los ratones de tipo salvaje en el modelo de artritis inducida por colageno tipo II (Documento no perteneciente a Patentes 2), y que las puntuaciones de artritis se suprimen de forma significativa cuando se administra profilacticamente o terapeuticamente el anticuerpo neutralizante anti-IL-17 de raton al modelo de artritis en ratones inducida por colageno tipo II (Documento no perteneciente a Patentes 3), etc. IL-17 tambien activa los sinoviocitos y condrocitos promoviendo la produccion de citoquinas o quimioquinas tales como IL-1, TNF-y y el factor de diferenciacion de osteoclastos (RANKL). Adicionalmente, se ha considerado que IL- 17 esta implicada en la induccion de las enzimas colagenolfticas de estas celulas para inducir la destruccion de la articulacion (Documento no perteneciente a Patentes 4). En consecuencia, se considera que la IL-17 esta estrechamente implicada en el desarrollo y el progreso de la artritis reumatoide.
Ademas de la artritis reumatoide, se ha reconocido que la IL-17 fue producida o su expresion aumento en la esclerosis multiple, el lupus eritematoso sistemico, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal, el rechazo de trasplantes, el asma, etc. (Documento no perteneciente a Patentes 5). Tambien se ha informado de que la patogenesis de la encefalomielitis experimental de raton (EAE) en ratones con deficiencia de IL-17 se suprime significativamente en comparacion con los ratones de tipo salvaje en el modelo de EAE (Documento no perteneciente a Patentes 6), y tambien se reduce la inflamacion del intestino en ratones con deficiencia de IL-17R en el modelo de enteritis en raton inducida porTNBS (Documento no perteneciente a Patentes 7). Adicionalmente, cada reaccion en ratones con deficiencia de IL-17 tambien se redujo en comparacion con los ratones de tipo salvaje en la hipersensibilidad detipo de contacto inducida portrinitroclorobenceno, la hipersensibilidad detipo retardado inducida por albumina de suero bovino metilada y la enfermedad de las vfas respiratorias reactiva inducida por ovoalbumina (Documento no perteneciente a Patentes 8). Estos hechos indican que la IL-17 tambien esta implicada en enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias/alergicas, tales como la esclerosis multiple, el lupus eritematoso sistemico, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria del intestino.
Por lo tanto, se considera que el control de la produccion de IL-17 a partir de las celulas T es util para un agente profilactico y/o terapeutico para enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias/alergicas, tales como la esclerosis multiple, el lupus eritematoso sistemico, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria del intestino asf como la artritis reumatoide.
Como se menciono anteriormente, se ha indicado que la IL-17 generada a partir de las celulas T esta profundamente implicada en diversas enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias/alergicas incluyendo la artritis reumatoide. Por lo tanto, se cree que los compuestos que controlan la produccion de IL-17 a partir de las celulas T muestran efectos notables en la profilaxis y/o el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias/alergicas.
La ciclosporina se ha conocido como un compuesto que controla la produccion de IL-17 (Documentos no
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pertenecientes a Patentes 9, 10). La ciclosporina inhibe la activacion de la calcineurina mediante la formacion de un complejo con la protema de union intracelular, ciclofilina. Como resultado, se inhibe la localizacion intranuclear por desfosforilacion del factor de transcripcion NF-AT, tal como IL-2, y se suprime la produccion de citoquinas de las celulas T. En cuanto a la ciclosporina, ya han sido reconocidos los efectos terapeuticos para enfermedades autoinmunitarias, pero los efectos secundarios tales como el trastorno renal han sido considerados un problema. Se ha deseado un agente terapeutico para enfermedades autoinmunitarias que muestre efectos terapeuticos mas notables y menos efectos secundarios, en particular en el area de AR, etc. para lo que se requiere la administracion prolongada.
Por otra parte, se ha informado de derivados de amidas espedficos con efectos antiproliferativos linfodticos en el Documento no perteneciente a Patentes 11 y los Documentos de Patente 1 a 4, sin embargo, tienen diferentes estructuras de los de la presente invencion. En los Documentos de Patente 5 a 7, no se mencionan los efectos antiproliferativos linfocticos, y se informa sobre compuestos con diferentes estructuras de los de la presente invencion.
El Documento de Patente 8 describe compuestos para la inflamacion y el uso relacionados con el sistema inmunitario.
Documentos de la tecnica anterior Documentos de Patente
Documento de patente 1: Folleto del documento WO 00/047558 Documento de patente 2: Folleto del documento WO 02/012189 Documento de patente 3: Documento JP-A-2002-338537 Documento de patente 4: Folleto del documento WO 04/002948 Documento de patente 5: Folleto del documento WO 07/060140 Documento de patente 6: Folleto del documento WO 08/141976 Documento de patente 7: Folleto del documento WO 10/077861 Documento de patente 8: Documento WO 2010/039236
Documentos no de Patente
Documento no perteneciente a Patentes 1: J. Immunol., Vol. 164, pags. 2832-2838, 2000
Documento no perteneciente a Patentes 2: J. Immunol., Vol. 171, pags. 6173-6177, 2003
Documento no perteneciente a Patentes 3: Arithritis & Rheum., Vol. 50, pags. 650-659, 2004
Documento no perteneciente a Patentes 4: Current Opinion in Investigational Drugs, vol. 4, pags. 572-577, 2003
Documento no perteneciente a Patentes 5: Clinical and Experimental Immunol., Vol.148, pags. 32-46, 2007
Documento no perteneciente a Patentes 6: J. Immunol., Vol.177, pags. 566-573, 2006
Documento no perteneciente a Patentes 7: Inflamm. Bowel Dis., Vol.12, pags. 382-388, 2006
Documento no perteneciente a Patentes 8: Inmunity, vol.17, pags. 375-387, 2002
Documento no perteneciente a Patentes 9: Immunol Lett., Vol.1 08, pags. 88-96, 2007
Documento no perteneciente a Patentes 10: Cytokine, vol. 42, pags. 345-352, 2008
Documento no perteneciente a Patentes 11: Letters in Drug Design & Discovery, vol. 5, pags. 292-296, 2008 Compendio de la invencion Problemas a resolver por la invencion
La presente invencion proporciona derivados de amidopiridina o sales farmacologicamente aceptables de los mismos, asf como los inhibidores de la produccion de IL-17 que son utiles para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican la produccion de IL-17.
Medios para resolver los problemas
Los autores de la presente invencion han realizado estudios exhaustivos para resolver los problemas anteriores, y han encontrado que derivados espedficos amidopiridina pueden conseguir los objetos deseados, tales como la inhibicion de la produccion de IL-17 a partir de celulas T y evitacion de la toxicidad representada por la actividad inhibidora de hERG o la toxicidad para hepatocitos y han logrado la presente invencion.
En particular, la presente invencion se refiere a los siguientes derivados amidopiridina o sales farmacologicamente aceptables de los mismos, y su uso.
La presente invencion se refiere a productos farmaceuticos, especialmente a derivados de amidopiridina utiles que
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permiten la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias/alergicas mediante el control o la inhibicion de la produccion de interleuquina 17 (lL-17), o sus sales farmacologicamente aceptables, y su uso medico.
(1) Un compuesto de la siguiente formula general (I)
en donde X es N, o C,
Y es N,N-Ry, S, o C-Ry,
Zes N,N-RZ, S, o C-RZ,
Wes N,N-RW, S,oC-RW,
siempre que al menos uno de X, Y, Z, W es N o S,
Ry, Rz y RW se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, o un grupo cicloalquilo,
R1 es atomo de halogeno, un grupo alquilo, un grupo ciano, o un grupo cicloalquilo, n es un numero entero de 0 a 2,
Het es un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterodclico, o un grupo heteroarilo,
R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, o un grupo cicloalquilo, i es un numero entero de 0 a 3,
D es una cualquiera de las siguientes formulas generales
[Formula qmmica 2]
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, -L-NR7aR7b, -L-NR7a-CO-R7b, -L-CO-NR7aR7b, o -L-O-CO-R^ [en donde R7a y R7b se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, R7c es un grupo alquilo o un grupo fenilo, L es un enlace, o -(CRaRb^- (en donde j es un numero entero de de 1 a 4, Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo)], o
R5 y R6 se combinan opcionalmente entre si para formar un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
(2) El compuesto del anterior item (1), en donde Het es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
(3) El compuesto del anterior item (1) o (2), en donde n es 1, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
(4) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores items (1) a (3), en donde D es cualquier grupo de las
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siguientes formulas generales, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
(5) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores items (1) a (4), en donde X es N, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
(6) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores items (1) a (5), en donde R1 es un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
(7) Un compuesto de la siguiente formula general (I)a
en donde Y es N o C-RY,
Ry y RZ se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, o un grupo cicloalquilo,
R1 es atomo de halogeno, un grupo alquilo, un grupo ciano, o un grupo cicloalquilo, n es un numero entero de 0 a 2,
Het es un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterodclico, o un grupo heteroarilo,
R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, o un grupo cicloalquilo, i es un numero entero de 0 a 3,
D es cualquier grupo de las siguientes formulas generales
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, -L-NR7aR7b, -L-NR7a-CO-R7b, -L-CO-NR7aR7b, o -L-O-CO-R^ [en donde R7a y R7b se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, R7c es un grupo alquilo o un grupo fenilo, L es un enlace, o -(CRaRbV (en donde j es un numero entero de de 1 a 4, Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo)], o
R5 y R6 se combinan opcionalmente entre si para formar un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
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(8) El compuesto del anterior item (7), en donde Het es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
(9) El compuesto del anterior item (7) o (8), en donde n es 1, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
(10) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores items (7) a (9), en donde D es un grupo de la siguiente formula general, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
[Formula qmmica 6]
vAAAT
i-R5
vv
(11) El compuesto de cualquiera de los anteriores items (7) a (10), en donde R1 es un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
(12) Un compuesto seleccionado entre el siguiente grupo o una de sus sales farmacologicamente aceptables
N-[5-ciclopropil-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il]-5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(4-clorofenil)-N-[6-(4-metoxipiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-{5-ciclopropil-6-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
(1-{5-[1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamido]-3-cianopiridin-2-il}piperidin-4-il)ester de acido
acetico;
1-(4-clorofenil)-N-[5-ciano-6-(4-oxopiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-{6-[4-(1-metoximetil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-
carboxamida;
N-[5-cloro-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; 1-(4-clorofenil)-N-[5-ciclopropil-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; [2-(1-{5-[1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamido]-3-cianopiridin-2-il}piperidin-4-il)etil]ester de acido acetico;
1-(4-clorofenil)-N-[6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(4-clorofenil)-N-[5-ciano-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[5-ciano-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(5-cianopiridin-2-il)-N-{6-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-1H-pirrol-3-carboxamida;
1-(4-clorofenil)-N-{5-ciano-6-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida.
(13) Un inhibidor de la production de IL-17, que comprende como ingrediente activo el compuesto de cualquiera de los anteriores items (1) a (12) o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
(14) Un agente profilactico y/o agente terapeutico para una enfermedad autoinmunitaria, que comprende como ingrediente activo el compuesto de cualquiera de los anteriores items (1) a (12) o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
(15) Un agente profilactico y/o agente terapeutico para la artritis reumatoide, que comprende como ingrediente activo el compuesto de cualquiera de los anteriores items (1) a (12) o una de sus sales farmacologicamente aceptables, o un solvato del mismo.
Efecto de la invention
Los derivados de amidopiridina de la presente invencion pueden suprimir la produccion de citoquinas de las celulas T y pueden convertirse en un medicamento que es eficaz para la profilaxis o tratamiento de enfermedades implicadas en la produccion de citoquinas a partirde celulas T.
Los derivados de amidopiridina de la presente invencion pueden evitar efectos toxicos representados por la actividad inhibidora de hERG, por ejemplo, y pueden convertirse en un medicamento que es eficaz para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades implicadas en la produccion de citoquinas de celulas T.
Los derivados de amidopiridina de la presente invencion pueden evitar la toxicidad para los hepatocitos evaluada por las celulas HepG2, por ejemplo, y pueden convertirse en un medicamento que es eficaz para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades implicadas en la produccion de citoquinas de celulas T.
Description de las realizaciones
En la presente memoria, "atomo de halogeno" se refiere a un atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo o atomo de yodo.
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En la presente memoria, "grupo alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene preferiblemente de 1 a 10 de atomos de carbono, mas preferiblemente de 1 a 6 de atomos de carbono, mas preferiblemente de 1 a 3 de atomos de carbono, e incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo normal, un grupo isopropilo, un grupo butilo normal, un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo normal, un grupo hexilo normal, etc.
En la presente memoria, "grupo haloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene preferiblemente de 1 a 6 de atomos de carbono, mas preferiblemente de 1 a 3 atomos de carbono, en donde un atomo de hidrogeno esta sustituido con atomo de halogeno, e incluye, por ejemplo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluoroetilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo heptafluoroisopropilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, etc.
En la presente memoria, "grupo alcoxi" se refiere a un grupo monovalente generado por la perdida de un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxilo de alcoholes, y puede ser lineal o grupo de cadena ramificada que tiene preferiblemente de 1 a 6 de atomos de carbono, mas preferiblemente tiene de 1 a 3 atomos de carbono , e incluye, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi normal, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi normal, un grupo isobutoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi normal, un grupo hexiloxi normal, etc.
En la presente memoria, "alcoxialquilo" se refiere a un grupo monovalente en el que el "grupo alcoxi" definido en la presente memoria se une a un grupo alquilo a traves de atomo de oxfgeno, y el numero de atomos de carbono del "grupo alcoxialquilo" es preferiblemente de 2 a 10, mas preferiblemente de 2 a 6, y cada radical alquilo puede ser un grupo lineal o de cadena ramificada que tiene preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono. Por ejemplo, incluye un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo terc-butoximetilo, etc.
En la presente memoria, "grupo hidroxialquilo" se refiere a un grupo monovalente, en donde el grupo hidroxilo se une al "grupo alquilo" definido en la presente memoria, y puede ser un grupo lineal o de cadena ramificada que tiene preferiblemente de 1 a 6 de atomos de carbono, mas preferiblemente de 1 a 3 atomos de carbono, e incluye, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxipropilo, etc.
En la presente memoria, "grupo cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarbonado alidclicom en donde todos los hidrocarburos son saturados, e incluye un anillo hidrocarbonado monodclico, un anillo hidrocarbonado polidclico condensado, y un anillo hidrocarbonado de tipo puente. Generalmente, se prefiere en el numero de atomos de carbono sea de 3 a 11, mas preferiblemente de 3 a 8, mas preferiblemente de 3 a 6, pero no se limita a estos. Los atomos de carbono en el grupo cicloalquilo pueden estar parcialmente sustituidos con un grupo oxo o grupo tioxo. El grupo cicloalquilo incluye un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, un grupo perhidronaftilo, un grupo adamantilo, etc.
En la presente memoria, "grupo arilo" se refiere a un grupo monovalente de anillo hidrocarbonado aromatico monodclico o anillo hidrocarbonado aromatico polidclico, e incluye, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo bifenilo, un grupo naftilo, un grupo antracenilo, un grupo fenantrilo, un grupo indenilo, un grupo fluorenilo, un grupo azulenilo, etc. En la presente memoria, "grupo arilo" tambien se refiere a un grupo monovalente de anillo hidrocarbonado aromatico, parcialmente saturado, e incluye, por ejemplo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, un grupo indanilo, etc.
En la presente memoria, "grupo heteroarilo" se refiere a un grupo monovalente de un compuesto dclico aromatico que tiene al menos un heteroatomo (p. ej., nitrogeno, oxfgeno o azufre) y uno o varios atomos de carbono, e incluye un grupo monovalente de un compuesto monodclico 5 a 6 miembros, o un compuesto dclico condensado 8 a 12 miembros condensado o fusionado con otro heterociclo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo. En caso de que un compuesto dclico que forma un grupo heteroarilo sea un compuesto dclico condensado, este incluye un compuesto dclico parcialmente saturado.
El grupo heteroarilo incluye un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo furilo, un grupo triazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo benzisoxazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzisotiazolilo, un grupo
benzofuranilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo piridazinilo, un grupo indazolilo, un grupo isoindolilo, un grupo indolilo, un grupo indolizinilo, un grupo benzotiofenilo, un grupo dihidrobenzotiofenilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo benzotriazolilo, un grupo quinolilo, un grupo quinolizinilo, un grupo ftalazinilo, un grupo naftiridinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo quinaquizolinilo, un grupo cinolinilo, un
grupo carbazolilo, un grupo dihidrobencimidazolilo, un grupo indazolilo, un grupo bencisoxazolilo, un grupo
bencisotiazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo quinazolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinoxalilo, un grupo pirrolopirimidinilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo imidazopiridilo, un grupo
imidazopirimidilo, etc.
En la presente memoria, "grupo heterodclico" incluye un grupo monovalente de compuesto monodclico saturado o
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parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros que tiene al menos un heteroatomo (p. ej., nitrogeno, oxigeno o azufre) y uno o varios atomos de carbono, o un compuesto dclico condensado de 8 a 12 miembros condensado o fusionado con otro heterociclo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo. El atomo o atomos de carbono o el heteroatomo o heteroatomos en el grupo heterodclico en la presente memoria pueden estar parcialmente sustituidos con un grupo oxo o grupo tioxo. El grupo heterodclico incluye un grupo pirrolidinilo, un grupo imidazolinilo, un grupo oxazolinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazilo, un grupo morfolino, un grupo morfolinilo, un grupo dihidrofurilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo dihidropirilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo oxilanilo, un grupo aziridinilo, un grupo dihidropirrolilo, un grupo 1,3- dioxolanilo, un grupo 2-oxopirrolidinilo, un grupo indenilo, un grupo tetrahidroquinolilo, etc.
n es preferiblemente un numero entero de 1 a 2, mas preferiblemente un numero entero de 1.
i es preferiblemente un numero entero de 1 a 2, mas preferiblemente un numero entero de 1. Un grupo sustituyente de un anillo de cinco miembros en la formula general (I):
es preferiblemente uno cualquiera de los siguientes grupos.
Un grupo sustituyente de un anillo de cinco rpiprnhmc pn la formula naneral (I):
mas preferiblemente es cualquier grupo de las formulas generales siguientes.
5 Ry, Rz y RW son preferiblemente un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo C1-C6, mas preferiblemente un atomo
de hidrogeno, o un grupo alquilo C1-C3.
Het es preferiblemente un grupo arilo o un grupo heteroarilo, mas preferiblemente un grupo fenilo o un grupo piridilo. 10 En la formula general (I) o (I)a, un grupo sustituyente de la siguiente formula:
mas preferiblemente es cualquier grupo de las formulas generales siguientes.
En la formula general (I), un grupo sustituvente de la siauiente formula:
[Formula qmmica 13]
R2
es preferiblemente cualquier grupo de las formulas generales siguientes.
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En la formula general (I), un grupo sustituyente de la siguiente formula:
mas preferiblemente es cualquier grupo de las formulas generales siguientes. [Formula qmmica 16]
R3 R4
Rw
10 En la formula general (I)a, un grupo sustituyente de la siguiente formula:
[Formula qmmica 17]
R2
es preferiblemente cualquier grupo de las formulas generales siguientes.
5 En la formula general (I)a, un grupo sustituyente de la siguiente formula:
mas preferiblemente es cualquier grupo de las formulas generales siguientes.
R2 es preferiblemente un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, o un grupo cicloalquilo C3-C6, mas preferiblemente 15 atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo alcoxi C1-C3, o un grupo cicloalquilo C3-C6.
R3 y R4 son preferiblemente atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, o un grupo cicloalquilo C3-C6, mas 20 preferiblemente atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo alcoxi C1-C3, o un grupo cicloalquilo C3-C6, mas preferiblemente atomo de
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hidrogeno, atomo de halogeno.
R5 y R6 son preferiblemente un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, -L-NR7aR7b, -L-NR7a-CO-R7b, -L-CO-NR7aR7b, o -L-O-CO-R7c (en donde R7a, R7b y R7c tienen los mismos significados que se han definido anteriormente), o R5 y R6 se combinan opcionalmente entre s^ para formar un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido , o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido.
Un sustituyente de "grupo alquilo opcionalmente sustituido" de R5 y R6 incluye un grupo hidroxi, un atomo de halogeno, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, etc. Uno preferible es un grupo hidroxi, un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-C3.
Un sustituyente de "grupo alcoxi opcionalmente sustituido" de R5 y R6 incluye un grupo hidroxi, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilamino, etc., y uno preferible es un grupo hidroxi, un atomo de halogeno.
Un sustituyente de "grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido" de R5 y R6 incluye un grupo hidroxi, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxialquilo C1-C6, un grupo amino, grupo alquil(C1-C6)amino, grupo alquil(C2-C6)carbonilo, etc., y uno preferible es un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6.
Un sustituyente de "grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido", o "grupo heterodclico opcionalmente sustituido", con el que R5 y R6 se combinan opcionalmente entre si para formarlo incluye grupo hidroxi, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxialquilo C1-C6, un grupo amino, un grupo alquil(C1-C6)amino, grupo alquil(C2-C6)carbonilo, etc.
R7a y R7b son preferiblemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6, mas preferiblemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C3.
R7c es preferiblemente grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo.
D es, preferiblemente, cualquier grupo de las formulas generales siguientes.
[Formula qmmica 21]
O^/W'
yj\ru\r
i
i-R5
w
D es mas preferiblemente un grupo de la siguiente formula general.
[Formula qmmica 22]
vAAAT
i-R5
w
L es preferiblemente un enlace o un grupo alquileno C1-C6, mas preferiblemente un enlace o un grupo alquileno C1- C3.
Un compuesto de formula general (I) o formula general (I)a o una sal del mismo se pueden sintetizar mediante la aplicacion de diversos metodos sinteticos conocidos con la utilizacion de caracteristicas basadas en el esqueleto basico o el tipo de grupos sustituyentes. Los metodos de preparacion de los derivados de amidopiridina de formula general (I) se ilustran mas abajo, pero no se limitan a los mismos.
Dependiendo del tipo de grupos funcionales, puede ser eficaz en vista de la tecnologia de procesamiento que dichos grupos funcionales puedan ser convertidos preliminarmente en la etapa de los materiales de partida o compuestos intermedios en grupos protectores apropiados, es decir, grupos que pueden ser facilmente reconvertidos en dichos grupos funcionales, y los grupos protectores pueden desprotegerse opcionalmente para proporcionar los compuestos deseados.
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Entre los compuestos de formula general (I), un grupo de compuestos en donde X es N, Z es N-RZ y W es CH esta representado por la formula general (I)a, y tambien se puede preparar un compuesto de la presente invention de formula general (I)a de acuerdo con los siguientes metodos.
[Metodo de preparation] Metodo de smtesis de derivados de amidopiridina de la presente invencion Metodo 1: El compuesto (I) de la presente invencion se puede preparar de acuerdo con el siguiente metodo.
(En la formula, cada simbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
La reaction de condensation del compuesto (II-a) y el Compuesto (III-a) se puede llevar a cabo por medio de
cualquiera de los metodos seleccionados entre los tres procedimientos siguientes.
(1) El compuesto (II-a) se trata mediante el metodo convencional utilizando un agente de halogenacion y se convierte en el correspondiente haluro de acido, seguido de la reaccion con el Compuesto (III-a) para proporcionar el compuesto correspondiente de formula general (I). La reaccion transcurre en un disolvente apropiado usualmente en el intervalo de -20°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente utilizando una base. El tiempo de reaccion varia dependiendo de los materiales de partida o de los disolventes que se vayan a utilizar y de la temperatura de reaccion, etc., y se encuentra usualmente en el intervalo de 30 minutos a 24 horas. El agente halogenante incluye, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, etc. La base incluye, por ejemplo, trietilamina, piridina, etc. El disolvente incluye, por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, N- metilpirrolidona, piridina, tolueno, etc. En esta reaccion, la base que se va a utilizar se puede utilizar tambien como disolvente.
(2) El compuesto (II-a) se condensa con el compuesto (III-a) en presencia de un agente de condensacion para proporcionar el compuesto correspondiente de formula general (I). La temperatura de reaccion se encuentra usualmente en el intervalo de 0°C a 100°C. El tiempo de reaccion varia dependiendo de los materiales de partida o de los disolventes que se vayan a utilizar y de la temperatura de reaccion, etc., y se encuentra usualmente en el intervalo de 30 minutos a 24 horas. El agente de condensacion incluye 1,3- diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, carbonildiimidazol, hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1,3,5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM)), etc. El disolvente incluye N,N- dimetilformamida, dimetilsulfoxido, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, 1,4-dioxano, metanol, etanol, alcohol isopropflico, butanol, etc. La reaccion puede acelerarse mediante la adicion de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt). En caso de que el Compuesto (III-a) forme una sal con un acido, la reaccion transcurre mediante neutralization la adicion de una base. Alternativamente, el agente de condensacion de la reaccion incluye, por ejemplo, cianofosfonato de dietilo, difenilfosforilazida, etc. La reaccion transcurre en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido en presencia de una base (p. ej., trietilamina, piridina, etc.). La temperatura de reaccion se encuentra usualmente en el intervalo de 0°C a 100°C. El tiempo de reaccion varia dependiendo de los materiales de partida o los disolventes que se vayan a utilizar y la temperatura de reaccion, etc., y se encuentra usualmente en el intervalo de 30 minutos a 24 horas.
(3) El compuesto (II-a) se convierte en un anhidrido de acido mixto formado con un reactivo tal como
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clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo, cloruro de isobutiloxicarbonilo, cloruro de pivaloilo, seguido de la reaction con el Compuesto (III-a) en un disolvente en presencia de una base o en una base como disolvente, para proporcionar un compuesto de formula general (l). El disolvente incluye, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropflico, butanol, etilenglicol, tetrahidrofurano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, tolueno, etc. La base incluye, por ejemplo, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, etc. La temperatura de reaccion se encuentra usualmente en el intervalo de 0°C a 100°C. El tiempo de reaccion varia dependiendo de los materiales de partida o de los disolventes que se vayan a utilizar y de la temperatura de reaccion, etc., y se encuentra usualmente en el intervalo de 30 minutos a 24 horas.
Metodo 2: El compuesto (I) se puede sintetizar de acuerdo con el siguiente metodo utilizando el compuesto de amida
(ll-b) y el Compuesto (lll-b).
(En la formula, Qa es un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo, un grupo trifluorometanosulfoniloxi o un grupo p-toluenosulfoniloxi, y los otros simbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (ll-b), que se obtiene tratando el Compuesto (ll-a) de acuerdo con el Metodo 1- (1) para convertirlo en un haluro de acido, seguido de tratamiento con amoniaco acuoso se hace reaccionar con el Compuesto (lll-b) en un disolvente apropiado bajo atmosfera de nitrogeno en presencia de una base, un catalizador de cobre y un ligando para proporcionar el compuesto correspondiente de formula general (l). El disolvente utilizado en la reaccion incluye, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidona, tolueno, tetrahidrofurano, ciclopentilo metil eter, xileno, 1,2-dimetoxietano, terc-butanol, etc. La base incluye, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de cesio, acetato de potasio, fosfato tripotasico, diisopropiletilamina, ferc-butoxido sodio, etc. El catalizador de cobre incluye yoduro de cobre (l), bromuro de cobre (l), etc. El ligando incluye N,N'- dimetiletilendiamina, trans-N,N'-dimetilciclohexanodiamina, trans-1,2-ciclohexanodiamina 1,10-fenantrolina, etc.
La reaccion tambien transcurre en un disolvente apropiado en atmosfera de nitrogeno utilizando un catalizador de paladio, un ligando y una base con calentamiento. El disolvente utilizado en la reaccion incluye, por ejemplo, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfoxido, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidona, tolueno, tetrahidrofurano, ciclopentil metil eter, xileno, 1,2-dimetoxietano, terc-butanol, etc. La base incluye, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de cesio, acetato de potasio, fosfato tripotasico, diisopropiletilamina, terc-butoxido de sodio, etc. El catalizador de paladio incluye, por ejemplo, acetato de paladio (ll), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), etc. El ligando incluye un ligando de fosfina tal como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, 2-diciclohexilfosfinobifenilo, 2-di-terc-butilfosfinobifenilo,
2-(di-terc-butilfosfino)-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-1,1'- bifenilo, etc.
La temperatura de reaccion se encuentra usualmente en el intervalo de la temperatura ambiente a temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reaccion varia dependiendo de los materiales de partida o de los disolventes que se vayan a utilizar y de la temperatura de reaccion, etc., y se encuentra usualmente en el intervalo de 1 hora a 72 horas.
Metodo 3: El Compuesto (l) se puede sintetizar de acuerdo con el siguiente metodo utilizando el Compuesto (ll-c) y el Compuesto (lV-a).
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(En la formula, Qb es un atomo de bromo, un atomo de cloro, un atomo de yodo, un grupo trifluorometanosulfoniloxi o un grupo p-toluenosulfoniloxi, Qc es un grupo activo que contiene un atomo de boro, tal como acido de boro, esteres de acidos de boro, por ejemplo. Los otros simbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (II-c) se acopla con el Compuesto (IV-a) en condiciones de reaccion de Suzuki para proporcionar el compuesto correspondiente de formula general (I). La reaccion se desarrolla en una atmosfera de nitrogeno utilizando un catalizador de paladio, un ligando y una base en un disolvente apropiado con calentamiento. El disolvente utilizado en la reaccion incluye, por ejemplo, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, N-metilpirrolidona, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfoxido, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, ferc-butanol, isopropanol, etanol, metanol o una mezcla disolvente del disolvente organico con agua, etc. La base incluye, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, acetato de potasio, fosfato tripotasico, diisopropiletilamina, terc-butoxido de sodio, etc. El catalizador de paladio incluye, por ejemplo, acetato de paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio
(0), etc. El ligando incluye un ligando de fosfina tal como 2-diciclohexilfosfino-2,6-dimetoxibifenilo, 2- diciclohexilfosfinobifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)-3,4,5,6 tetrametil-2',4',6'-triisopropil- 1,1'-bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, etc. Se puede utilizar un complejo formado por un catalizador de paladio y un ligando de fosfina, y por ejemplo, incluye complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)-diclorometano, dicloro- bis(triciclohexilfosfina)paladio (II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), dicloruro de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), etc. La temperatura de reaccion se encuentra usualmente en el intervalo de la temperatura ambiente a temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reaccion varia dependiendo de los materiales de partida o de los disolventes que se vayan a utilizar y de la temperatura de reaccion, etc., y se encuentra usualmente en el intervalo de 1 hora a 24 horas.
Metodo 4: El Compuesto (I) en donde X es un atomo de nitrogeno se puede sintetizar de acuerdo con el siguiente metodo utilizando el Compuesto (II-d) y el Compuesto (IV-b).
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(En la formula, Qd es un atomo de fluor, un atomo de bromo, un atomo de cloro, un atomo de yodo, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, acido borico o ester de acido borico. Los otros s^bolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
(1) En caso de que Qd sea un atomo de bromo, atomo de cloro o un atomo de yodo, el Compuesto (II-d) se hace reaccionar con el Compuesto (IV-b) en atmosfera de nitrogeno en presencia de una base, un catalizador de cobre y un ligando para proporcionar el correspondiente compuesto de formula general (I). El disolvente utilizado en la reaction incluye, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, 1,4-dioxano, N- metilpirrolidona, tolueno, tetrahidrofurano, ciclopentil metil eter, xileno, 1,2-dimetoxietano, terc-butanol, etc. La base incluye, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de cesio, acetato de potasio, fosfato tripotasico, diisopropiletilamina, terc-butoxido de sodio, etc. El catalizador de cobre se incluye, por ejemplo, yoduro de cobre
(1) , bromuro de cobre (I), etc. El ligando incluye N,N'-dimetiletilendiamina, trans-N,N'-dimetilciclohexanodiamina, trans-1,2-ciclohexanodiamina, 1,10-fenantrolina, etc.
(2) En caso de que Qd sea el grupo trifluorometanosulfoniloxi, el Compuesto (II-d) se hace reaccionar con el Compuesto (IV-b) en atmosfera de nitrogeno en un disolvente apropiado en presencia de una base, un catalizador de paladio y un ligando para proporcionar el compuesto correspondiente de formula general (I). El disolvente utilizado en la reaccion incluye, por ejemplo, tolueno, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida y una mezcla disolvente de los mismos, etc. La base incluye, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato tripotasico, etc. El catalizador de paladio incluye, por ejemplo, tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0), etc. El ligando incluye 2,2'-bis(diciclohexilfosfino)-1,1'-binaftilo, 2- (diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil, etc.
(3) En caso de que Qd sea acido borico o ester de acido borico, el Compuesto (II-d) se hace reaccionar con el
Compuesto (IV-b) en atmosfera de nitrogeno en un disolvente apropiado en presencia de una base, un catalizador de paladio y un ligando para proporcionar el compuesto de formula general (I) correspondiente. El disolvente utilizado en la reaccion incluye, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, 1,4-dioxano, N- metilpirrolidona, tolueno, tetrahidrofurano, ciclopentil metil eter, xileno, 1,2-dimetoxietano, terc-butanol, etc. La base incluye, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de cesio, acetato de potasio, fosfato tripotasico, diisopropiletilamina, terc-butoxido de sodio, terc-butoxido potasico, etc. El catalizador de paladio incluye, por ejemplo, acetato de paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), etc. El ligando incluye un ligando de fosfina tal como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, 2-diciclohexilfosfinobifenilo, 2-di-ferc-
butilfosfinobifenilo, 2-(di-ferc-butilfosfino)-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)- 2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo, etc. Se puede utilizar un complejo formado por un catalizador de paladio y un ligando de fosfina, e incluye, por ejemplo complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)- diclorometano, dicloro-bis(triciclohexilfosfina)paladio (II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), dicloruro de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), etc.
La temperatura de reaccion se encuentra usualmente en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reaccion varia dependiendo de los materiales de partida o de los disolventes que
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se vayan a utilizar y de la temperatura de reaction, etc., y se encuentra usualmente en el intervalo de 1 hora a 72 horas.
Metodo 5: El compuesto (II-a-1) en donde X es un atomo de nitrogeno, Y, Z y W son atomos de carbono, RY, RZ y RW se hidrogenos y pirrol esta sustituido con un grupo carboxilo en la position 3 entre el Compuesto (II-a) se puede sintetizar de acuerdo con los metodos siguientes.
(En la formula, cada simbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
(1) El compuesto (V-a) se hace reaccionar con el Compuesto (IV-c) en un disolvente apropiado (p. ej., acido acetico, agua, metanol o una mezcla disolvente de los mismos) en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto (Vl-a). El compuesto (Vl-a) se oxida en presencia de una base (incluyendo hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, trietilamina, piridina) por un agente oxidante (incluyendo dioxido de manganeso, permanganato de potasio, peroxidos (incluyendo peroxido de hidrogeno, acido meta-cloroperoxibenzoico)) para proporcionar el Compuesto (lI-a-1).
(2) El compuesto (II-a-1) tambien se obtiene de acuerdo con el siguiente metodo. El compuesto (Vl-a) se trata con hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente apropiado (p. ej., agua, metanol, etanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano o una mezcla disolvente de los mismos) en presencia de una base (incluyendo acetato de sodio, hidroxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina), seguido de tratamiento por un anhidrido acido (incluyendo anhidrido acetico, anhidrido de acido ftalico) para proporcionar el Compuesto (Vl-b), y despues se hace reaccionar con una base (incluyendo hidroxido de sodio, hidroxido de potasio) en un disolvente apropiado (p. ej., etanol, agua, tetrahidrofurano o una mezcla disolvente de los mismos) a una temperatura de reflujo del disolvente para proporcionar el Compuesto (II-a-1).
Metodo 6: El compuesto (II-a-1) puede sintetizar tambien de acuerdo con el siguiente metodo.
(En la formula, cada simbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
5 El compuesto (V-b) se hace reaccionar con el Compuesto (IV-c) en un disolvente apropiado (p. ej., acido acetico, agua, metanol o una mezcla disolvente de los mismos) en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto (Vl-c). El compuesto (Vl-c) se trata con oxicloruro de fosforo en presencia de N,N-dimetilformamida o N-metilformanilida en el intervalo de la temperatura ambiente a 100°C durante 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto (Vl-d) (reaction de Vilsmeier). El compuesto 10 (Vl-d) se puede hacer reaccionar con acido trifluorometanosulfonico en un disolvente apropiado (incluyendo cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, benceno, tolueno, xileno) en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto (Vl-a). El compuesto (VIa) es oxidado por un agente oxidante (incluyendo dioxido de manganeso, permanganato de potasio, peroxidos (incluyendo peroxido de hidrogeno, acido meta-cloroperbenzoico)) en presencia de una base (incluyendo hidroxido 15 de sodio, hidroxido de potasio, trietilamina, piridina) para proporcionar el Compuesto (ll-a-1).
Metodo 7: El compuesto (ll-a-2) en donde X es un atomo de nitrogeno, Y, Z y W son carbonos y la position 3 esta sustituida con un grupo carboxilo entre el Compuesto (ll-a) se puede sintetizarde acuerdo con el siguiente metodo.
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(En la formula, R es alquilo (p. ej., metilo, etilo, terc-butilo). Cada simbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
El compuesto (V-c) se puede hacer reaccionar con el Compuesto (IV-c) en un disolvente apropiado (p. ej., metanol, etanol, agua o una mezcla disolvente de los mismos) en presencia o ausencia de un acido (incluyendo acido clor^drico, acido sulfurico, acido mtrico , acido acetico) en el intervalo de la temperatura ambiente a 100°C durante 1 a 24 horas para proporcionar el Compuesto (II-a-2'), seguido de hidrolisis de acuerdo con el metodo convencional para proporcionar el Compuesto (II-a-2).
Metodo 8: El compuesto (II-a-3) en donde X es un atomo de nitrogeno y pirrol esta sustituido con un grupo carboxilo en la position 3 entre el Compuesto (II-a) se puede sintetizar tambien de acuerdo con el siguiente metodo.
(En la formula, Qd es un atomo de bromo, atomo de cloro, atomo de yodo, un grupo trifluorometanosulfoniloxi o acido borico o ester de acido borico, y los otros simbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, respectivamente).
El ester terc-butflico del acido acrilico (V-d) se hace reaccionar con isocianuro de p-toluenosulfonilmetil (V-e) en un disolvente apropiado en presencia de una base para proporcionar el Compuesto (Vl-e). El disolvente utilizado en la reaction incluye, porejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etc. La base incluye, por ejemplo, hidruro de sodio, etc. La temperatura de reaccion se encuentra usualmente en el intervalo de la temperatura ambiente a 80°C. El tiempo de reaccion varia dependiendo de los materiales de partida o de los disolventes que se vayan a utilizar y de la temperatura de reaccion, etc., y se encuentra usualmente en el intervalo de 30 minutos a 12 horas.
La segunda etapa es una etapa en donde el compuesto (Vl-e) se hace reaccionar con el Compuesto (IV-b) para proporcionar el Compuesto (II-a-3').
(1) En caso de que Qd sea un atomo de bromo, atomo de cloro o un atomo de yodo, el Compuesto (VI-e) se hace reaccionar con el Compuesto (IV-b) en atmosfera de nitrogeno en presencia de una base, un catalizador de cobre y un ligando para proporcionar el correspondiente el compuesto (II-a-3'). Esta reaccion transcurre de forma similar a la del Metodo de 4-(1).
(2) En caso de que Qd sea el grupo trifluorometanosulfoniloxi, el Compuesto (VI-e) se hace reaccionar con el Compuesto (IV-b) en atmosfera de nitrogeno en un disolvente apropiado en presencia de una base, un catalizador de paladio y un ligando para proporcionar el correspondiente compuesto (II-a-3'). Esta reaccion transcurre de forma similar a la del Metodo de 4-(2).
(3) En caso de que Qd sea acido borico o ester de acido borico, el Compuesto (VI-e) se hace reaccionar con el Compuesto (IV-b) en atmosfera de nitrogeno en un disolvente apropiado en presencia de una base, un catalizador de paladio y un ligando para proporcionar el compuesto (II-a-3') correspondiente. Esta reaccion transcurre de forma similar a la del Metodo de 4-(3).
El compuesto obtenido (II-a-3') se puede hidrolizar de acuerdo con el metodo convencional para proporcionar el Compuesto (II-a-3).
Metodo 9: El compuesto (II-a-4) en donde X es un atomo de nitrogeno entre el Compuesto (II-a) se puede sintetizar de acuerdo con el siguiente metodo.
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(En la formula, Qe es un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo, un grupo trifluorometanosulfoniloxi o acido borico o ester de acido borico. Los otros simbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, respectivamente).
(1) En caso de que Qe sea un atomo de fluor, atomo de cloro o atomo de bromo, el Compuesto (Vl-e) se trata en un disolvente apropiado en presencia de una base, seguido de la reaction con el Compuesto (iV-d) para proporcionar el Compuesto (II-a-4'). A continuation, de acuerdo con el metodo convencional, el Compuesto (II- a-4) se puede obtener mediante hidrolisis. El disolvente incluye, por ejemplo, tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, etc. La base incluye, por ejemplo, hidruro de sodio, carbonato de potasio, diisopropiletilamina, terc-butoxido de sodio, terc-butoxido potasico, etc. La temperatura de reaccion se encuentra usualmente en el intervalo de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente, y el tiempo de reaccion varia dependiendo de los materiales de partida o de los disolventes que se vayan a utilizar y la temperatura de reaccion, etc., y se encuentra usualmente en el intervalo de 1 a 24 horas .
(2) En caso de que Qe sea un atomo de cloro, atomo de bromo o atomo de yodo, el Compuesto (Vl-e) se hace reaccionar con el Compuesto (IV-d) en atmosfera de nitrogeno en presencia de una base, un catalizador de cobre y un ligando para proporcionar el correspondiente el compuesto (II-a-4'). La reaccion transcurre de una manera similar a la del Metodo 4-(1).
(3) En caso de que Qe sea un grupo trifluorometanosulfoniloxi, el Compuesto (Vl-e) se hace reaccionar con el Compuesto (IV-d) en atmosfera de nitrogeno en un disolvente apropiado en presencia de una base, un catalizador de paladio y un ligando para proporcionar el correspondiente compuesto (II-a-4'). La reaccion transcurre de una manera similar a la del Metodo 4-(2).
(4) En caso de que Qe sea acido borico o ester de acido borico, el Compuesto (VI-e) se hace reaccionar con el Compuesto (IV-d) en atmosfera de nitrogeno en un disolvente apropiado en presencia de una base, un catalizador de paladio y un ligando para proporcionar el correspondiente compuesto (II-a-4'). La reaccion transcurre de una manera similar a la del Metodo 4-(3).
El compuesto obtenido (II-a-4') se puede hidrolizar de acuerdo con el metodo convencional para proporcionar el Compuesto (II-a-4).
Metodo 10: El compuesto (II-a) se puede obtener hidrolizando de acuerdo con el metodo convencional el Compuesto (II-a') que se obtiene mediante el acoplamiento del compuesto (VI-f) y el Compuesto (IV-a).
(En la formula, cada simbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
El compuesto (VI-f) se acopla con el Compuesto (IV-a) de acuerdo con la reaccion de Suzuki para proporcionar el 5 correspondiente compuesto (II-a'). La reaccion transcurre de una manera similar a la del Metodo 3. El compuesto obtenido (II-a') se puede hidrolizar de acuerdo con el metodo convencional para proporcionar el Compuesto (II-a). Metodo 11: El compuesto (II-a-5), que es el Compuesto (II-a) en donde X e Y son atomos de nitrogeno, WyZ son atomos de carbono, y la position 4 esta sustituida con un grupo carboxilo se pueden sintetizar de acuerdo con el siguiente metodo.
(En la formula, cada simbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
El Compuesto (V-f) se puede hacer reaccionar con el Compuesto (IV-e) en un disolvente apropiado (tal como agua, 15 metanol, etanol, alcohol isopropflico, butanol, etilenglicol, acido acetico o una mezcla disolvente de los mismos) en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 a 24 horas para proporcionar el Compuesto (II-a-5'). El compuesto (II-a-4') se puede hacer reaccionar en un disolvente apropiado (tal como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla disolvente de los mismos) utilizando un acido (tal como acido clorhidrico, acido sulfurico) o una base (tal como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio) en el intervalo de la 20 temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 a 24 horas para proporcionar el Compuesto (II-a-5).
Metodo 12: El compuesto (II-a-7), que es el Compuesto (II-a) en donde X e Y son atomos de nitrogeno, WyZ son
atomos de carbono, y la posicion 4 del pirazol esta sustituida con un grupo carboxilo se puede sintetizar de acuerdo con el metodo siguiente.
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(En la formula, cada simbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
El Compuesto (V-g) se puede hacer reaccionar con el Compuesto (IV-e) en un disolvente apropiado (tal como agua, metanol, etanol, alcohol isopropflico, butanol, etilenglicol, acido acetico o una mezcla disolvente de los mismos) en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 a 24 horas para 10 proporcionar el Compuesto (II-a-6').
El compuesto (II-a-6') se puede trataren un disolvente apropiado (p. ej., agua, acido acetico, metanol, etanol, alcohol isopropflico, butanol, etilenglicol, tetrahidrofurano o una mezcla disolvente de los mismos) en presencia o ausencia de una solution acuosa de acido hipofosforoso mediante adicion de nitrito de isoamilo, etc., seguido de reaction de 0°C a 5°C durante 1 a 3 horas, a continuation a temperatura ambiente durante 4 a 12 horas para proporcionar el 15 Compuesto (II-a-7'). El compuesto (II-a-7') se puede hacer reaccionar en un disolvente apropiado (tal como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla disolvente de los mismos) utilizando un acido (tal como acido clorhidrico, acido sulfurico) o un alcali (p. ej., hidroxido de sodio, hidroxido de potasio) en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 a 24 horas para proporcionar el Compuesto (II-a-7).
20 Metodo 13: El compuesto (II-a-5), que es el Compuesto (II-a) en donde X e Y son atomos de nitrogeno, W y Z son atomos de carbono, y la posicion 4 esta sustituida con un grupo carboxilo se pueden preparar tambien de acuerdo con el siguiente metodo.
(En la formula, cada simbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
Compuesto (V-h) se puede hacer reaccionar con el Compuesto (IV-e) en un disolvente apropiado (tal como agua, 5 metanol, etanol, alcohol isopropflico, butanol, etilenglicol, acido acetico o una mezcla disolvente de los mismos) en el intervalo de -20°C a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 a 24 horas para proporcionar el Compuesto (II-a-8'). El compuesto (II-a-8') se puede hacer reaccionar en un disolvente apropiado (tal como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla disolvente de los mismos) utilizando un acido (tal como acido clorhidrico, acido sulfurico) o un alcali (p. ej., hidroxido de sodio, hidroxido de potasio) en el intervalo de la temperatura ambiente a la 10 temperatura de reflujo del disolvente durante 1 a 24 horas para proporcionar el Compuesto (II-a-8).
Metodo 14: El compuesto (III-a) se puede sintetizar de acuerdo con el siguiente metodo.
15 (En la formula, cada simbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
Puede ser aplicable cualquier metodo de reduccion convencional en la qmmica de smtesis organica que pueda producir el compuesto (III-a) a partir del Compuesto (III-c). Por ejemplo, se incluye un tratamiento con acido clorhidrico diluido o una cantidad catalrtica de cloruro de amonio en un disolvente apropiado (tal como agua, metanol, etanol, propanol, butanol, etilenglicol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o una mezcla disolvente de los mismos) 20 utilizando polvo de hierro como un catalizador, o un metodo de reduccion catalrtica en donde una de hidrogenacion se lleva a cabo en presencia de un catalizador tal como mquel, paladio, platino. En cuanto a las condiciones de reaccion, la temperatura de reaccion se encuentra usualmente en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, y el tiempo de reaccion normalmente incluye el intervalo de 1 a 24 horas. Metodo 15: El compuesto (III-a) se puede sintetizar tambien de acuerdo con el siguiente metodo.
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[Formula qmmica 37]
(En la formula, cada simbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
El compuesto (III-d) se trata con azida de sodio y un acido fuerte (tal como acido sulfurico, acido trifluoroacetico) en un disolvente adecuado (agua, metanol, etanol, propanol, butanol, alcohol butflico terciario, el glicol de etileno, benceno, tolueno, xileno, preferiblemente benceno) en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 a 24 horas mediante la utilization de transposition de Curtius o reordenamiento de Schmidt, o se hace reaccionar con trietilamina y difenilfosforilazida en un disolvente apropiado (metanol, etanol, alcohol isopropflico, butanol, butanol terciario, preferiblemente terc-butanol) en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 a 24 horas, seguido de ser tratamiento con acido (tal como acido clorhidrico, acido sulfurico) para proporcionar el Compuesto (III-a).
Metodo 16: El compuesto (III-a) puede sintetizar tambien de acuerdo con el siguiente metodo.
[Formula qmmica 38]
(En la formula, cada simbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
(1) El compuesto (III-b) se hace reaccionar en un disolvente apropiado (tal como tolueno, tetrahidrofurano, 1,4- dioxano) en presencia de un catalizador (tal como dibencilidenacetona-paladio, acetato de paladio), un ligando (tal como trifenilfosfina, tris(butilo terciario)fosfina) y bis(trimetilsilil)amiduro de litio en el intervalo de -20°C a la temperatura de reflujo del disolvente, seguido de tratamiento con fluoruro de tributilamonio, fluoruro de potasio, etc., para proporcionar el compuesto (III-a).
El compuesto (III-b) tambien se hace reaccionar en un disolvente apropiado (tal como tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano) bajo las condiciones de uso de catalizador (p. ej.,
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), acetato de paladio), un ligando (tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftilo, 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifeniltrifenilfosfina), benzofenona imina, y una base (tal como terc-butoxido de sodio, fosfato tripotasico) en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 a 24 horas, seguido de tratamiento en un disolvente apropiado (p. ej., tolueno, 1,4- dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.) mediante la adicion de acido tal como una solution acuosa de acido clorhidrico 1N para proporcionar el Compuesto (III-a).
(2) El compuesto (III-b) se puede hacer reaccionar tambien en un disolvente apropiado (tal como N,N- dimetilformamida) en presencia de un catalizador (tal como bis(acetilacetonato) de cobre (II)), acetilacetona, agua amoniacal y carbonato de cesio como base en el intervalo de 60°C a 150°C durante 3 a 60 horas en un tubo sellado para proporcionar el compuesto (III-a).
Metodo 17: El compuesto (III-c) se puede sintetizar de acuerdo con el siguiente metodo.
(En la formula, Qh es un atomo de atomo de bromo, atomo de cloro, atomo de fluor o yodo, y cada s^bolo restante tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
5 Esta es una reaccion en donde el Compuesto (VIII-a) se hace reaccionar con el Compuesto (VII-a) para convertirlo en el Compuesto (III-c). La reaccion se puede llevar a cabo en un disolvente polar tal como acetonitrilo, N,N- dimetilformamida, tetrahidrofurano, o un disolvente alcoholico tal como etanol mediante el uso de una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio, trietilamina o diisopropiletilamina. Las condiciones de reaccion estan en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 30 minutos a 24 horas.
10 Despues de la reaccion, puede llevar a cabo la purification, etc. de acuerdo con el metodo convencional para proporcionar un compuesto deseado. La reaccion se puede llevar a cabo utilizando el Compuesto (VII-a) como base. Metodo 18: El compuesto (III-b) se puede sintetizar mediante el uso del Compuesto (VIII-b) en lugar del Compuesto (VIII-a) en el Metodo 17.
(En la formula, cada simbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
Se puede utilizar cualquier combination adecuada de Qa y Qh para proporcionar el Compuesto (III-b) en condiciones similares a las del Metodo 17.
20 Metodo 19: El compuesto (III-c-1), que es el Compuesto (III-c) en donde R1 esta sustituido por un grupo alquilo, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo tambien puede sintetizarse de acuerdo con el siguiente metodo.
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(En la formula, Qi es un atomo de bromo o un atomo de cloro, y R1a es un grupo alquilo, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo. Cada simbolo restante tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
La primera etapa es una reaccion en donde el Compuesto (VIII-c) se hace reaccionar con el Compuesto (VII-a) para convertirlo en el Compuesto (III-c-2), y puede incluir reactivos de reaccion y condiciones de reaccion similares a los del Metodo 17.
La reaccion en donde un compuesto intermedio (III-c-2) se convierte en el compuesto (III-c-1) incluye el acoplamiento de Suzuki con acido de boro o ester de acido de boro en el caso en el que R1a es un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo. Espedficamente, la reaccion se puede llevar a cabo en un disolvente de altamente polar tal como un disolvente de tipo eter tal como 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano, o un disolvente hidrocarbonado tal como tolueno, N,N-dimetilformamida en presencia de una base tal como carbonato de cesio, fosfato tripotasico y un catalizador de paladio tal como dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II). La reaccion puede tambien llevarse a cabo en un disolvente acuoso o bifasico tal como tetrahidrofurano y agua, 1,2-dimetoxietano y agua en presencia de una base tal como hidroxido de sodio, carbonato de sodio y un catalizador de paladio. Ademas, se puede anadir opcionalmente a esto un agente auxiliar de reaccion, tal como 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo o 2-(di-t- butilfosfino)bifenilo. Las condiciones de reaccion estan en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 30 minutos a 24 horas.
En caso de que R1a sea un grupo ciano, se incluyen condiciones de reaccion en las que se utilizan cianuro de cinc y un catalizador de paladio tal como tetrakis-trifenilfosfina paladio o tris(dibencilidenacetona)paladio. Un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida en el intervalo de 80°C a reflujo durante aproximadamente 2 a 48 horas es una opcion. Ademas, se puede anadir opcionalmente a esto un coadyuvante de reaccion tal como 1,1'-bis(bifenilfosfino)ferroceno o 9,9-dimetil-4,5-bis(bifenilfosfino)xanteno. Ademas, tambien se puede llevar a cabo una conversion mediante yoduro de cobre y cianuro de sodio o cianuro de potasio.
Metodo 20: El compuesto (III-b-2), que es el Compuesto (III-b) en donde D esta sustituido con un grupo carbonilo y el Compuesto (NI-b-1), que es el Compuesto (III-b) en donde R5 es un grupo hidroxi, R6 es un atomo de hidrogeno se puede sintetizarde acuerdo con el siguiente metodo.
(En la formula, cada simbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
El compuesto (III-b-3) se puede hacer reaccionar con acido para proporcionar el Compuesto (III-b-2). El acido
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utilizado en la reaction incluye acido trifluoroacetico, acido trifluoroacetico-agua, solution acuosa de acido clor^drico, etc. Si fuera necesario, se puede anadir tetrahidrofurano, etc., como disolvente, por ejemplo. Si fuera necesario, se lleva a cabo un procedimiento de inactivation convencional. La temperatura de reaccion se encuentra usualmente en el intervalo de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente, y el tiempo de reaccion varia dependiendo de los materiales de partida o de los disolventes que se vayan a utilizar, la temperatura de reaccion, y por lo general en el intervalo de 1 a 24 horas.
A continuation, la reaccion transcurre mediante la adicion de un agente reductor al compuesto (III-b-2) en un disolvente apropiado para proporcionar el Compuesto (III-b-1). El disolvente utilizado en la reaccion incluye, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, etc. El agente reductor incluye, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, etc. La temperatura de reaccion se encuentra usualmente en el intervalo de -78°C a la temperatura de reflujo del disolvente, y el tiempo de reaccion varia dependiendo de los materiales de partida o de los disolventes que se vayan a utilizar, temperatura de reaccion, etc., y se encuentra usualmente en el intervalo de 10 minutos a 24 horas.
Metodo 21: El compuesto (III-b-4), que es el Compuesto (III-b) en donde R5 es un grupo amino, y R6 es un atomo de hidrogeno se puede sintetizarde acuerdo con el siguiente metodo.
(En la formula, cada simbolo restante tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
El compuesto (III-b-2) se puede someter a aminacion reductora mediante el uso de la amina correspondiente en un disolvente apropiado para proporcionar el Compuesto (III-b-4). El disolvente utilizado en la reaccion incluye, por ejemplo, diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, etc. El agente reductor incluye, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio, etc. La temperatura de reaccion se encuentra usualmente en el intervalo de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente, y el tiempo de reaccion varia dependiendo de los materiales de partida o de los disolventes que se vayan a utilizar, la temperatura de reaccion, etc., y se encuentra usualmente en el intervalo de 1 a 48 horas.
Metodo 22: El compuesto (III-b-5), que es el Compuesto (III-b) en donde R5 esta sustituido con un grupo hidroxi se puede sintetizarde acuerdo con el siguiente metodo.
(En la formula, -A-C(OH)(R8)(R9) es R5. A es un enlace o un grupo alquileno. R8 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo. R9 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo. Cada simbolo restante tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
El compuesto (III-b-6) se puede hacer reaccionar con un reactivo organico metalico tal como R9MgBr o R9Li para proporcionar el Compuesto (III-b-5). La primera es conocido como la reaccion de Grignard, y el Compuesto (III-b-6) se hace reaccionar con el haluro de magnesio correspondiente en un disolvente apropiado (tal como tetrahidrofurano, eter dietflico, benceno, tolueno, diclorometano) en el intervalo de -78°C a la temperatura de reflujo durante 30 minutos a 24 horas para proporcionar el Compuesto (III-b-5). El reactivo de haluro de magnesio se puede generar tambien in situ a partir de magnesio metalico y el haluro correspondiente. En caso de que se utilice R9Li, se hace reaccionar el compuesto (III-b-6) con el correspondiente reactivo de litio en un disolvente apropiado (tal como tetrahidrofurano, eter dietflico, benceno, tolueno) en el intervalo de -78°C a la temperatura de reflujo durante 30 minutos a 24 horas para proporcionar el compuesto (III-b-5).
En caso de que R9 sea hidrogeno, la reaccion puede transcurrir mediante la adicion de un agente reductor en un disolvente apropiado para proporcionar el Compuesto (III-b-5). El disolvente utilizado en la reaccion incluye, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, etc. El agente reductor incluye, por ejemplo, borohidruro de sodio,
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borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, etc. La temperatura de reaction se encuentra usualmente en el intervalo de -78°C a la temperatura de reflujo del disolvente, y el tiempo de reaccion varia dependiendo de los materiales de partida o de los disolventes que se vayan a utilizar, temperatura de reaccion, etc., y se encuentra usualmente en el intervalo de 10 minutos a 24 horas.
Metodo 23: El compuesto (NI-b-7), que es el Compuesto (III-b-5) en donde R8 y R9 son atomos de hidrogeno se puede sintetizar tambien de acuerdo con el siguiente metodo.
(En la formula, -A-CH2-OH es R5. R10 es un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxilo. Cada simbolo restante tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
La reaccion puede transcurrir mediante la adicion de un agente reductor al compuesto (III-b-8) en un disolvente apropiado para proporcionar el Compuesto (NI-b-7). El disolvente utilizado en la reaccion incluye, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, etc. El agente reductor incluye, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, etc. La temperatura de reaccion se encuentra usualmente en el intervalo de -78°C a la temperatura de reflujo del disolvente, y el tiempo de reaccion varia dependiendo de los materiales de partida o de los disolventes que se vayan a utilizar, la temperatura de reaccion, etc., y se encuentra usualmente en el intervalo de 10 minutos a 24 horas.
Metodo 24: El compuesto (III-b-9), que es el Compuesto (NI-b-7) en el que el grupo hidroxi en R5 es un grupo alcoxilo se pueden sintetizar de acuerdo con el siguiente metodo.
mismo significado que se ha definido anteriormente).
La reaccion puede transcurrir mediante la adicion de una base y R11-X (en donde X es un grupo eliminable tal como un atomo de halogeno o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi) al compuesto (III-b-7') en un disolvente apropiado para proporcionar el Compuesto (III-b-9). La base incluye bases inorganicas tales como hidroxido de sodio o carbonato de potasio, hidruro de sodio. Las condiciones de reaccion incluyen las condiciones de utilization de disolventes polares tales como N,N-dimetilformamida, disolventes de tipo eter tales como tetrahidrofurano o disolventes alcoholicos tales como etanol enfriando con hielo a temperatura de reflujo durante aproximadamente 30 minutos a 12 horas. Tambien se puede utilizar la reaccion de Mitsunobu utilizando compuestos de fosfina tales como derivados de trifenilfosfina y acido azodicarboxNico tales como ester diisopropNico de acido azodicarboxNico. Se pueden utilizar condiciones de reaccion cualesquiera que se utilicen generalmente en esta reaccion sin limitation, e incluyen, por ejemplo, la adicion del alcohol o el acido carboxNico correspondientes en un disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano enfriando con hielo a temperatura de reflujo durante aproximadamente 30 minutos a 12 horas.
Metodo 25: El compuesto (III-b-10), que es el Compuesto (III-b) en donde R5 esta sustituido por un atomo de fluor se puede sintetizar de acuerdo con el siguiente metodo.
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(En la formula, -A-CF (R8)(R9) es R5. Cada simbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
El grupo hidroxi del compuesto (III-b-5) puede ser fluorado para proporcionar un fluoruro (III-b-10). El reactivo utilizado en la fluoracion puede incluir trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) o 2,2-difluoro-1,3-dimetilimidazolidina (DFI), etc. En la presente etapa, la reaction puede llevarse a cabo en un disolvente tipo halogeno tal como cloruro de metileno, o un disolvente hidrocarbonado tal como hexano. Las condiciones de reaccion incluyen el intervalo de -78°C a la temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos a 12 horas. Despues de la reaccion, la purification de una manera convencional, etc., puede proporcionar el compuesto deseado.
La presente etapa se puede llevar a cabo tambien mediante conversion del grupo hidroxi en el sulfonato correspondiente, seguido de tratamiento con un ion fluoruro. Por ejemplo, en caso de que se utilizan fluoruro de p- toluenosulfonilo y fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF), la reaccion se lleva a cabo en un disolvente de tipo eter tal como tetrahidrofurano en el intervalo de la temperatura ambiente a 80°C durante aproximadamente 1 a 24 horas. Se puede anadir a la reaccion un agente deshidratante tal como tamices moleculares. Despues de la reaccion, la purificacion de una manera convencional, etc., puede proporciona el compuesto deseado.
Metodo 26: El compuesto (III-a) que es el Compuesto (lII-b) de los Metodos 20 a 25, en donde Qa es un grupo amino (o un precursor del mismo, por ejemplo, un compuesto protegido), el Compuesto (III-c), que es el Compuesto (III-b) en donde Qa es un grupo nitro, y el compuesto (III-d), que es el compuesto (III-b) en donde Qa es un grupo hidroxicarbonilo (o un precursor del mismo, por ejemplo, ester) se puede sintetizar a partir del compuesto correspondiente, respectivamente. A continuation, tambien se puede utilizar un compuesto en el que Qa es la estructura (II) para la smtesis.
Metodo 27: El compuesto (II-a-8), que es el Compuesto (II-a) en donde Y y Z son atomos de nitrogeno, X y W son atomos de carbono, y la position 4 de imidazol esta sustituida con un grupo carboxilo se puede sintetizar tambien de acuerdo con el metodo siguiente.
(En la formula, cada simbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
Compuesto (V-i) y el Compuesto (IV-f) se pueden hacer reaccionar en un disolvente apropiado (incluyendo un 5 disolvente de tipo alcohol tal como metanol, etanol, un disolvente de tipo eter tal como eter difemlico, un disolvente de tipo hidrocarbonado tal como tolueno, benceno, o una mezcla disolvente de los mismos) a reflujo durante 1 a 48 horas para proporcionar el Compuesto (II-a-8'), seguido de hidrolisis de una manera convencional para proporcionar el Compuesto (II-a-8). Tambien se pueden hacer reaccionar con una base organica tal como trietilamina, una base inorganica tal como carbonato de potasio en el intervalo de la temperatura ambiente a la de reflujo durante 1 a 24 10 horas para proporcionar el compuesto (II-a-8').
Metodo 28: El compuesto (II-a-9), que es el Compuesto (II-a) en donde X, Y y W son atomos de nitrogeno, Z es un atomo de carbono, y la position 4 de triazol esta sustituida con un grupo carboxilo se puede sintetizar de acuerdo con el metodo siguiente.
(En la formula, los demas simbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El Compuesto (V-j) y el Compuesto (IV-g) se pueden hacer reaccionar mediante adicion de una base inorganica tal como carbonato de potasio, etoxido de sodio, una base organica tal como trietilamina en un disolvente apropiado (tal como N,N-dimetilformamida o dimetilsulfoxido, etanol, etc.) en el intervalo de la temperatura ambiente a la de reflujo 20 durante 1 a 48 horas para proporcionar el Compuesto (II-a-9'), seguido de hidrolisis de acuerdo con el metodo
convencional para proporcionar el Compuesto (II-a-9).
El compuesto (V-k) tambien se puede hacer reaccionar en lugar del Compuesto (V-j) en condiciones similares a la del Metodo 27 para proporcionar el Compuesto (II-a-9'). La reaction tambien se puede llevar a cabo utilizando un reactivo de cobre tal como yoduro de cobre o acetato de cobre y una base organica tal como trietilamina para 5 proporcionar el compuesto (II-a-9').
Metodo 29: El compuesto (II-a-10), que es el Compuesto (II-a) en donde X, Y y Z son atomos de nitrogeno, W es un atomo de carbono, y la position 4 de triazol esta sustituida con un grupo carboxilo se puede sintetizar de acuerdo con el metodo siguiente.
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(En la formula, los demas simbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (V-1) y el Compuesto (IV-e) se pueden hacer reaccionar mediante adicion de acido acetico en un disolvente apropiado (tal como agua, etanol, etc., o una mezcla disolvente de los mismos) en el intervalo de la 15 temperatura ambiente a la de reflujo durante 1 a 24 horas para proporcionar el Compuesto (VI-g).
El compuesto (VI-g) se puede hacer reaccionar mediante la adicion de permanganato de potasio en agua a reflujo durante 1 a 12 horas para proporcionar el Compuesto (II-a-10).
Metodo 30: El compuesto (II-a-11), que es el Compuesto (II-a) en donde Z es un atomo de nitrogeno, X e Y son atomos de carbono, W es un atomo de azufre, y la posicion 2 de tiazol esta sustituida con un grupo carboxilo se 20 puede sintetizar de acuerdo con el siguiente metodo.
(En la formula, los demas simbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El Compuesto (V-m) y el Compuesto (IV-h) se pueden hacer reaccionar en un disolvente apropiado (etanol, N,N- 5 dimetilformamida, acetonitrilo, etc., o una mezcla disolvente de los mismos) en el intervalo de la temperatura ambiente a la de reflujo durante 1 a 24 horas para proporcionar el Compuesto (II-a-11'), seguido de hidrolisis de acuerdo con el metodo convencional para proporcionar el Compuesto (II-a-11).
Metodo 31: El compuesto (II-a-12), que es el Compuesto (II-a) en donde Z es un atomo de nitrogeno, X y W son atomos de carbono, Y es un atomo de azufre, y la posicion 4 de tiazol esta sustituida con un grupo carboxilo tambien 10 se puede sintetizar de acuerdo con el siguiente metodo.
(En la formula, los demas simbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
15 Compuesto (V-n) y el Compuesto (IV-i) se pueden hacer reaccionar en un disolvente apropiado (etanol, 1,4-dioxano, acetonitrilo, agua, etc., o una mezcla disolvente de los mismos) en el intervalo de la temperatura ambiente a la de reflujo durante 1 a 24 horas para proporcionar el Compuesto (II-a-12).
Metodo 32: El compuesto (II-a-13), que es el Compuesto (II-a) en donde Z es un atomo de nitrogeno, X e Y son atomos de carbono, W es un atomo de azufre, y la posicion 2 de tiazol esta sustituida con un grupo carboxilo se 20 puede sintetizar de acuerdo con el siguiente metodo.
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(En la formula, otros simbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
(1) El Compuesto (V-o) y el Compuesto (IV-j) se pueden hacer reaccionar en presencia de una base organica tal como trietilamina, piridina, N,N-diisopropilmetilamina o una base inorganica tal como carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio en un disolvente apropiado (p. ej., diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, N,N- dimetilformamida, agua, etc., o una mezcla disolvente de los mismos) en el intervalo de 0°C a reflujo durante 1 a 12 horas para proporcionar el compuesto (Vl-h).
(2) El compuesto (Vl-h) se hace reaccionar con un agente de introduction de azufre en un disolvente apropiado (p. ej., 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, metanol o una mezcla disolvente de los mismos, etc.) en el intervalo de 0°C a reflujo durante 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto (II-a-13'). El agente de introduccion de azufre incluye, por ejemplo, reactivo de Lawesson o pentasulfuro de fosforo. El compuesto (II-a- 13') se puede hidrolizar de acuerdo con el metodo convencional para proporcionar el Compuesto (II-a-13).
Tambien se puede preparar un grupo de compuestos que es la formula general (I) en donde X es N, Z es N-RZ, y W es CH esta representado por la formula general (l)a, y el grupo compuesto de formula general (l)a como se menciono anteriormente.
En los metodos mencionados anteriormente, la protection o desproteccion de sustituyentes puede llevarse a cabo opcionalmente en cualquier etapa.
El compuesto de la presente invention o una sal del mismo incluyen tanto solvatos como hidratos de los mismos. El compuesto de la presente invencion se puede convertir opcionalmente en una sal de adicion de acido por tratamiento con un acido inorganico u organico de una manera convencional, y en una sal de adicion de alcali por tratamiento con una base inorganica u organica de una forma convencional en un disolvente apropiado. Tambien se puede convertir en la sal de metal correspondiente por tratamiento con sal de metal alcalino o sal de metal alcalinoterreo, etc., de una manera convencional. Tambien se puede convertir en el hidrato o solvato correspondiente por tratamiento con agua, un disolvente acuoso u otros disolventes de una manera convencional. Tambien se puede convertir en el compuesto N-oxido por tratamiento con un agente oxidante tal como peroxido de hidrogeno, acido metacloroperbenzoico de una manera convencional.
Los compuestos y cada intermedio obtenidos anteriormente son aislados y purificados mediante operaciones qmmicas convencionales o metodos conocidos en la qmmica de smtesis organica, tales como extraction, cristalizacion, recristalizacion, diversos metodos de cromatografia.
Se pueden utilizar una sal de adicion de acido o una sal de adicion de base en forma de una sal farmacologicamente aceptable del compuesto de la anterior formula general (I) o (I) a, y el tipo de sales puede no estar limitado con tal de que sea aceptable como medicamento. Una sal farmacologicamente aceptable del compuesto de formula general (I) o (I) tambien incluye un solvato.
Se puede preparar una sal farmacologicamente aceptable del compuesto de formula general (I) o (I)a, o uno de sus solvatos a partir del derivado amidopiridina de formula general (I) de acuerdo con el metodo conocido. Por ejemplo,
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se puede obtener una sal farmacologicamente aceptable del compuesto de formula general (I) o (I)a haciendo reaccionar el compuesto de formula general (I) o (I)a con un acido inorganico, un acido organico, una base inorganica o una base organica, y se puede obtener un solvato del compuesto de formula general (I) o (I)a o una sal fisiologicamente aceptable del mismo haciendo reaccionar el compuesto de formula general (I) o (I)a o una sal fisiologicamente aceptable del mismo con un disolvente organico tal como agua o etanol.
En caso de que el compuesto de formula general (I) o (I) a, o una sal del mismo sean un racemato o incluyan compuestos opticamente activos, estos se pueden separar en isomeros opticos individuales mediante por medios de resolucion optica convencionales. Por ejemplo, se pueden dividir en los compuestos opticamente activos deseados mediante cristalizacion fraccionada mediante una formacion de sal con un acido o base opticamente activos, o pasando a traves de una columna cargada con portadores opticamente activos. Alternativamente, se pueden sintetizar un compuesto opticamente activo del compuesto de formula general (I), o una sal del mismo mediante el uso de materiales de partida opticamente puros o compuestos cuyas configuraciones son conocidas.
Uno o mas de los compuestos de la presente invencion o una de sus sales farmacologicamente aceptables, o un solvato del mismo se pueden administrar directamente a los pacientes, y se pueden proporcionar preferiblemente como una formulacion en la forma bien conocida para un experto en la tecnica mediante la adicion del ingrediente activo y de aditivos farmacologica y farmaceuticamente aceptables.
El compuesto de la presente invencion o una de sus sales farmacologicamente aceptables, o un solvato del mismo son utiles para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias o enfermedades inflamatorias/alergicas, ya que inhiben la produccion de citoquinas de las celulas T (p. ej., producciones de IL-17 u otras citoquinas inflamatorias (incluyendo IFN-y), etc.). En la presente memoria, la enfermedad autoinmunitaria incluye artritis reumatoide, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplantes, etc., y la enfermedad inflamatoria/alergica incluye asma, etc. En la presente invencion, "profilaxis" se refiere a la accion de la administracion del compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica que comprende el mismo a un individuo en el que no se han desarrollado las enfermedades, trastornos o smtomas. "Tratamiento" se refiere a la accion de la administracion del compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica que comprende el mismo a un individuo en el que ya se han desarrollado las enfermedades, trastornos o smtomas. Por lo tanto, la accion de la administracion a un individuo en el que ya se han desarrollado las enfermedades, trastornos o smtomas para el proposito de la prevencion de la degradacion, el ataque o la recafda de los smtomas, etc., es una realizacion de "tratamiento".
El compuesto de la presente invencion o una de sus sales farmacologicamente aceptables, o un solvato del mismo se pueden utilizar opcionalmente combinados con otros inmunosupresores, esteroides, farmacos anti-alergicos, etc.
No se pretende limitar el momento de la administracion del compuesto de la presente invencion o una de sus sales farmacologicamente aceptables, o un solvato del mismo y un medicamento combinado, y se pueden administrar a los sujetos al mismo tiempo o con intervalos temporales. Adicionalmente, el compuesto de la presente invencion y un farmaco combinado se pueden administrar como dos tipos de formulaciones, cada una de los cuales contiene cada ingrediente activo o como una sola formulacion que comprende ambos ingredientes activos.
Las cantidades de dosificacion del farmaco combinado se pueden seleccionar opcionalmente basandose en las dosis de uso clmico. Las proporciones de combinacion del compuesto de la presente invencion y el farmaco combinado se pueden seleccionar opcionalmente dependiendo de los sujetos de la administracion, las vfas de administracion, las enfermedades objeto, las condiciones, una combinacion de los mismos, etc. Por ejemplo, cuando el sujeto de administracion es un ser humano, se puede utilizar de 0,01 a 100% en peso del farmaco combinado con respecto a 1 parte en peso del compuesto de la presente invencion.
El compuesto de la presente invencion se puede preparar en una forma de dosificacion apropiada (incluyendo polvos, inyectables, comprimidos, capsulas o preparaciones externas topicas) junto con diluyentes y otros aditivos apropiados convencionales, seguido de ser administrada a seres humanos o animales por las vfas de administracion apropiadas dependiendo en su forma de dosificacion (p. ej., administracion intravenosa, administracion oral, administracion cutanea o administracion topica, etc.).
En cuanto al aditivo, se pueden utilizar excipientes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, agentes de recubrimiento, pigmentos, diluyentes, bases y agentes de tonicidad, etc. farmacologicamente y farmaceuticamente aceptables.
Una adecuada preparacion para administracion oral puede incluir comprimidos, capsulas, polvos, granulos finos, granulos, lfquidos o jarabes, etc., y una preparacion adecuada para la administracion parenteral puede incluir inyectables, gotas o supositorios, etc.
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disgregantes, aglutinantes, lubricantes, agentes de recubrimiento o bases, etc. Cuando el compuesto de la presente invencion se administra a pacientes como sujeto terapeutico, se pueden utilizar simultaneamente con el compuesto de la presente invencion otros medicamentos apropiados para el tratamiento de la enfermedad objeto.
La via de administracion del medicamento de la presente invencion no esta limitada espedficamente, y este se administrar ya sea por via oral o parenteral. Las cantidades de dosificacion se determinan tomando en cuenta la edad, el peso, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administracion, la via de administracion, el tiempo de excrecion, la combinacion de farmacos, las condiciones de enfermedad que se este tratando simultaneamente, u otros factores. El compuesto de la presente invencion, sus isomeros opticos o sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden usar de manera segura con baja toxicidad. Las cantidades de dosificacion por dfa difieren dependiendo de las condiciones y el peso de los pacientes, los tipos de compuestos, las vfas de administracion, etc., y, porejemplo, se administran parenteralmente por via subcutanea, intravenosa, intramuscular o rectal de aproximadamente 0,1 a 1000 mg/personaMa, preferiblemente de 1 a 500 mg/persona/dfa, y se administran por via oral de aproximadamente 0,1 a 1000 mg/persona/dfa, preferiblemente de 1 a 500 mg/persona/dfa.
La presente invencion se explica mediante los Ejemplos de la presente invencion con mas detalle mas abajo, pero no se pretende que el alcance de la presente invencion sea limitado por los mismos.
La "temperatura ambiente" en los siguientes ejemplos se refiere a 10 a 30°C. Las razones de disolvente en una mezcla disolvente se refieren a razones en volumen.
Los espectros de masas se determinaron mediante LCMS (espectrometro de masas - cromatograffa de lfquidos) utilizando el siguiente aparato, y condiciones (1), (2) o (3). Se utilizo el metodo ESI (ionizacion por electropulverizacion) o el metodo APCI (ionizacion qmmica a presion atmosferica) como un modo de medicion de MS. A menos que se especifique lo contrario, cada compuesto se determino mediante el metodo de ESI. A menos que se especifique lo contrario, cada compuesto se determino mediante el metodo de ESI.
(1) Se utilizo LC-2010 (fabricado por Shimadzu Corporation) como aparato, y se utilizo Chromolith SpeedROD RP-18e (4,6 mm$ x 50 mm) (fabricado por Merck) como columna. Para las condiciones de medicion, se llevo a cabo una elucion en gradiente a 2,0 ml/min de velocidad de flujo y una mezcla disolvente de solucion A (acido trifluoroacetico/agua al 0,05%) y solucion B (acido trifluoroacetico/acetonitrilo al 0,05%) como disolvente de solucion A: solucion B = 95:5 a solucion A: solucion B = 0:100 durante 4 minutos;
(2) Se utilizaron Acquity/ZQ (fabricado por Waters) o SQD como aparato, y se utilizo Acquity UPLC BEH C18 (2,1 mm de diametro x 50 mm) (fabricada por Waters) como columna. Para las condiciones de medicion, se llevo a cabo una elucion en gradiente a 0,6 ml/min de una velocidad de flujo y una mezcla disolvente de solucion A (acido trifluoroacetico/agua al 0,05%) y solucion B (acido trifluoroacetico/acetonitrilo 0,05%) o una mezcla disolvente de solucion a (acido formico/agua al 0,05%) y solucion B (acido formico/acetonitrilo al 0,05%) como disolvente de solucion A: solucion B = 95: 5 a solucion A: solucion B = 2:98 durante 1 minuto.
(3) Se utilizo LXQ (fabricado por Thermo Fisher Scientific) como aparato, y para las condiciones de medicion, se utilizaron 0,2 ml/min de velocidad de flujo y una mezcla disolvente de metanol/agua al 80%, y las muestras se inyectaron mediante el metodo de inyeccion de flujo utilizando un aparato de LC sin separacion mediante cromatograffa en columna.
El RMN H1 (espectros de resonancia magnetica nuclear de proton) se midio a 400 MHz o 300 MHz. Los valores delta (8) relativos de los desplazamientos qmmicos del RMN H1 fueron representados mediante ppm utilizando tetrametilsilano (TMS) como patron interno. s se refiere a singlete, d se refiere a doblete, t se refiere a triplete, q se refiere a cuarteto, m refiere a multiplete, ancho se refiere a un pico de absorcion ancho y s ancho se refiere a un singlete ancho.
Otras abreviaturas utilizadas en la presente memoria se refieren a los siguientes significados.
CDCh: deuterocloroformo
DMSO-d6: dimetilsulfoxido hexadeuterado
En cuanto a la nomenclatura de compuestos, en caso de que un compuesto tenga benzimidazol, etc. como grupo sustituyente, pueden existir sus tautomeros. Por lo tanto, en tal caso, las posiciones sustituyentes se describieron como "-5(6)-ilo", por ejemplo.
Ejemplos
Ejemplo de referencia 1: cloruro de acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico
(1) Se anadieron a etanol (60 ml) 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (25 g) e hidrato de hidrazina (100%) (100 ml), y la mezcla se agito a 100°C durante 3 horas. A continuacion, la solucion de reaccion se concentro a presion
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reducida, y al residuo se anadieron cloroformo y agua. La capa organica se separo y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues disolvente se elimino a presion reducida. Al residuo se le anadio una solucion 4 N de acido clorhftdrico-etanol para proporcionar 5-(trifluorometil)piridin-2-ilhidrazina (15,4 g). MS (ESI) m/z: 178 (M + H)+.
(2) A continuacion, se anadieron 2-etoximetilenacetoacetato de etilo (6,1 g) sintetizado de acuerdo con el metodo descrito en J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, pag. 1875 (1988) e hidrocloruro 5-(trifluorometil)piridin-2- ilhidrazina (7,0 g) mencionado anteriormente a una mezcla disolvente de agua (40 ml) y etanol (40 ml), y se agito a temperatura de reflujo durante 3 horas, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio hidroxido de sodio (2,6 g). La mezcla se agito durante 1 hora adicional. La solucion de reaccion se trato con una solucion acuosa de acido clorhftdrico 1 N, y el solido precipitado se purifico mediante una mezcla disolvente de acetato de etilo-n-hexano para proporcionar acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico (6,5 g). MS (ESI) m/z: 272 (M + H)+.
(3) A una solucion de acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico (40,0 g) en tolueno (147 ml) se le anadieron N,N-dimetilformamida (cantidad catalftica) y cloruro de tionilo (52,6 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 4,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se separaron mediante destilacion, y el resultante se sometio a azeotropfa con tolueno dos veces, seguido de secado a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido. RMN H1 (400 MHz, CDCh) 8: 3,00 (3H, s), 8.8 a 8.16 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,79 (1H, s).
Ejemplo de referencia 2: acido 1-(5-cloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico
En el ejemplo de referencia se utilizo 1,2,5-dicloropiridina en lugar de 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar a los items (1) y (2) para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI) m/z: 238 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 3: acido 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico
(1) Se anadieron 2,3,5-tricloropiridina (25 g) y monohidrato de hidrazina (109,8 g) a etanol (20 ml), y la mezcla se agito a 100°C, y a continuacion se dejo reposar para que se enfriara a temperatura ambiente. El solido resultante se filtro para proporcionar 3,5-dicloropiridin-2-ilhidrazina (24,07 g).
(2) A continuacion, a acetoacetato de etil 2-etoximetileno (25,1 g) sintetizado de acuerdo con el metodo descrito en J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, pag. 1875 (1988) se le anadio una solucion de una solucion acuosa 1N de acido clorhftdrico (135 ml) y 3,5-dicloropiridin-2-ilhidrazina (24,02 g) mencionada anteriormente en etanol (135 ml), y la mezcla se agito a temperatura de reflujo durante 3 horas, y a continuacion se dejo reposar para que se enfriara a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y el solido resultante se filtro y se purifico mediante una mezcla disolventes de acetato de etilo/n-hexano para proporcionar ester eftlico de acido 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico.
(3) A ester etflico de acido 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (1,0 g) se le anadieron una solucion acuosa 4 N de hidroxido de sodio (10 ml) y agua (10 ml), y la mezcla se agito a 80°C durante 2,5 horas. La solucion de reaccion se lavo con acetato de etilo, y a continuacion a la capa acuosa se le anadio una solucion acuosa 1 N de acido clortftdrico a 0°C. El solido precipitado se filtro y se lavo con agua para proporcionar el compuesto del tftulo (680 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 272 (M +
H)+.
Ejemplo de referencia 4: acido 1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico
A una solucion de acetoacetato de etil 2-etoximetileno (28,63 g) sintetizado de acuerdo con el metodo descrito en J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, pag. 1875 (1988) en etanol (75 ml) se le anadio una solucion de hidrocloruro de 4- fluorofenilhidrazina (25 g) en una solucion acuosa 1N de acido clortftdrico (75 ml), y la mezcla se agito a temperatura de reflujo durante 3 horas. El etanol se separo mediante destilacion, y a continuacion al residuo se le anadio hidroxido de sodio (12 g), y la mezcla se agito a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Despues de la reaccion, el disolvente se separo mediante destilacion, y a esto se le anadio acido clorhftdrico diluido, y despues el solido resultante se lavo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo (16,08 g). MS (ESI) m/z: 221 (M +
H)+.
Ejemplo de referencia 5: acido 5-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxflico
A una solucion de acetoacetato de etil 2-etoximetileno (16,67 g) sintetizado de acuerdo con el metodo descrito en J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, pag. 1875 (1988) en etanol (70 ml) y agua (70 ml) se le anadio hidrocloruro de 4- metilfenilhidrazina (14,2 g), y la mezcla se agito a temperatura de reflujo durante 7,5 horas, y a esto se le anadio a continuacion hidroxido de sodio (8,5 g), y el mezcla se agito a temperatura de reflujo durante 1 hora adicional. Despues de la reaccion, el disolvente se separo mediante destilacion y a esto se le anadio acido clorhftdrico diluido, y a continuacion la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio
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anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo se lavo con n-hexano para proporcionar el compuesto del t^tulo (11,17 g). MS (ESI) m/z: 217 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 6: acido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carbox^lico
En el ejemplo de referencia 4, se utilizo sulfato de 4-clorofenilhidrazina en lugar de hidrocloruro de 4- fluorofenilhidrazina que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI) m/z: 237 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 7: acido 1-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico
En el ejemplo de referencia 4, se utilizo hidrocloruro de 2,4-diclorofenilhidrazina en lugar de hidrocloruro de 4- fluorofenilhidrazina para que reaccionara y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI) m/z: 271 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 8: acido 1-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico
En el ejemplo de referencia 4, se utilizo etoximetilen-3-oxo-4,4,4-trifluorobutirato de etilo en lugar de acetoacetato de etil 2-etoximetileno e hidrocloruro de 4-clorofenilhidrazina se utilizo en lugar de hidrocloruro de 4-fluorofenilhidrazina para que reaccionara y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI) m/z: 291 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 9: 1-(3-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico
En el ejemplo de referencia 4, se utilizo 3-diclorofenilhidrazina en lugar de hidrocloruro de 4-fluorofenilhidrazina para que reaccionara y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (EI) m/z: 236 (M +
H)+.
Ejemplo de referencia 10: acido 5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxflico
En el ejemplo de referencia 4, se utilizo 4-(trifluorometil)fenilhidrazina en lugar de hidrocloruro de 4- fluorofenilhidrazina para que reaccionara y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI) m/z: 271 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 11: acido 1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico
En el ejemplo de referencia 4, se utilizo hidrocloruro de 4-metoxifenilhidrazina en lugar de hidrocloruro de 4- fluorofenilhidrazina para que reaccionara y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI) m/z: 233 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 12: acido 1-(4-clorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxflico
(1) A una solucion de ester metflico de acido 3-ciclopropil-3-oxopropanoico (4,9 g) en acetato de etilo (50 ml) se le anadio dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (4,31 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 75°C durante 3 horas. Despues, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, a continuacion, a la misma se le anadieron hidrocloruro de 4-clorofenilhidrazina (7,52 g) y trietilamina (7,0 ml), y la mezcla se agito a 75°C durante 4 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavo con agua dos veces. La capa organica se seco, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar una mezcla (7,7 g).
(2) A una solucion del compuesto resultante (7,7 g) en metanol (45 ml) se le anadio a temperatura ambiente una solucion acuosa 4 N de hidroxido de sodio (8,4 ml), y la mezcla se agito durante 1 hora a reflujo. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadieron agua (100 ml) y carbon activado (1 g), y despues la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,25 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se filtro, y a la capa acuosa resultante se le anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhfdrico (hasta aproximadamente pH 3), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion en cierta medida. A la solucion resultante se le anadio n-hexano, y la mezcla se agito a 0°C, y despues se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo (5,8 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 263 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 13: acido 1-(4-terc-butilfenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico
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Chem. Soc. Perkin Trans. I, pag. 1875 (1988) en etanol (45 ml) se le anadio una solucion acuosa (45 ml) de hidrocloruro de 4-terc-butilfenilhidrazina (15,0 g), y la mezcla se agito a temperatura de reflujo durante 4 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con una solucion salina saturada y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. Al residuo se le anadio hidroxido de sodio (5,9 g), agua (45 ml) y etanol (45 ml), y la mezcla se agito a temperatura de reflujo durante 2 horas. Despues de la reaccion, se destilo el disolvente, y el producto resultante se lavo con tolueno y se acidulo mediante adicion de acido clorhndrico diluido a la capa acuosa, seguido de extraccion con acetato de etilo. El producto resultante se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuacion el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El precipitado se volvio a purificar solido de acetato de etilo/n-hexano disolvente para proporcionar el compuesto del tftulo (4,50 g). MS (ESI) m/z: 259 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 14: acido 1-(5-cianopiridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxflico
(1) A una suspension de hidruro de sodio (6,14 g) en tetrahidrofurano (250 ml) se le anadieron gota a gota una solucion de ester terc-butilico de acido acnlico (16,4 g) e isocianuro de 4-toluenosulfonilmetilo (25,0 g) en tetrahidrofurano (250 ml) a 70°C durante 0,5 horas, y despues la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, el disolvente se separo mediante destilacion, y a esto se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo), y despues se recristalizo en una mezcla disolvente de acetato de etilo/n-hexano para proporcionar ester terc-butilico de acido 1H-pirrol-3-carboxflico (10,6 g ) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) (m/z): 112 (M + H-‘Bu)+.
(2) A una solucion de ester terc-butilico de acido 1H-pirrol-3-carboxflico (1,21 g) en N,N-dimetilformamida (14 ml) se le anadio hidruro de sodio (346 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 0,5 horas. A continuacion, se anadio a la misma 2-cloro-5-cianopiridina (1,0 g), y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, y despues de la adicion de agua, el solido precipitado se filtro.
(3) A una solucion del solido resultante en diclorometano (14,0 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (7,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, y despues de la adicion de agua, el solido precipitado se filtro, y se suspendio y se lavo con etanol para proporcionar el compuesto del tftulo (1,42 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) (m/z): 214 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 15: acido 1-(5-ciclopropilpiridin-2-il) -5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico
(1) A etanol (75 ml) se le anadieron 5-bromo-2-fluoropiridina (25,12 g) e hidrato de hidrazina (100%) (91 g), y la mezcla se agito a reflujo durante 4 horas, y despues se anadio agua a la misma, y el solido resultante se lavo con agua para proporcionar 5-bromopiridin-2-ilhidrazina (25,3 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 188, 190 (M + H)+.
(2) A una mezcla disolvente de una solucion acuosa 1 N de acido clorhfdrico (320 ml) y etanol (370 ml) se le anadieron 5-bromopiridin-2-ilhidrazina (25,3 g) y acetoacetato de etil 2-etoximetileno (26,3 g) sintetizado de acuerdo con el metodo descrito en J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, pag. 1875 (1988), y la mezcla se agito a temperatura de reflujo durante 4,5 horas, y despues el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. Al residuo se le anadio agua, y el solido resultante se lavo con agua, y despues se recristalizo en una mezcla disolvente de acetato de etilo/n-hexano para proporcionar ester etflico de acido 1-(5-bromopiridin-
2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (30,6 g) en forma de un solido de color de color amarillo palido. MS (ESI) m/z: 310, 312 (M + H)+.
(3) Una suspension de ester etflico de acido 1-(5-bromopiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (18 g), acido ciclopropilboronico (9,96 g), diclorobis(triciclohexilfosfina)-paladio (II) (2,14 g), y fosfato tripotasico (49,2 g) en 1,4-dioxano (120 ml) se agito a 110°C durante 3 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se dejo reposar para que se enfriara, y a esto se le anadio cloroformo, y la mezcla se filtro a traves de Celite, y a continuacion al producto filtrado se le anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo) para proporcionar ester etflico de acido 1-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-5- metil-1H-pirazol-4-carboxflico (14 g) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 272 (M + H)+.
(4) A una solucion de ester etflico de acido 1-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (14 g) en metanol (70 ml) y tetrahidrofurano (70 ml) se le anadieron una solucion acuosa 4 N de hidroxido de sodio (70 ml) y agua (50 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, el disolvente organico se separo mediante destilacion a presion reducida, y despues se anadieron a esto agua y eter dietflico, y la capa acuosa se separo. La capa acuosa se ajusto para que tuviera pH 5 mediante la adicion de acido clorhfdrico concentrado enfriando con hielo, y el solido precipitado se filtro y se ventilo para secarlo con calor a 60°C para proporcionar el compuesto del tftulo (12,4 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 244 (M + H)+.
[Tabla 1]
Num. de Ej. de Ref.
Estructura
Num. de Ej. de Ref.
Estructura
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20
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40
45
50
- Num. de Ej. de Ref.
- Estructura Num. de Ej. de Ref. Estructura
- 15
- h3c 6
Ejemplo de referencia 16: acido 1-(3,4-difluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico
En el ejemplo de referencia 4, se utilizo 3,4-difluorofenilhidrazina en lugar de hidrodoruro de 4-fluorofenilhidrazina para que reaccionara y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del t^tulo. MS (ESI) m/z: 239 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 17: acido 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxflico
En el ejemplo de referencia 4, se utilizo fenilhidrazina en lugar de hidrocloruro de 4-fluorofenilhidrazina para que reaccionara y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo. MS (ESI) m/z: 203 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 18: acido 5-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxflico
A una solucion de acido 1-(5-bromopiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (30 mg) descrito en el ejemplo de referencia 15 en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% (que contema aproximadamente 50% de humedad) (10 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito en hidrogeno a la misma temperatura durante 30 minutos. Despues de la finalizacion de la reaccion, la solucion de reaccion se filtro a traves de Celite, y a continuation disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida, y el producto resultante se concentro mediante azeotropia con una solucion de tolueno para proporcionar el compuesto del tUulo (23 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 204 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 19: acido 1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico
En el Ejemplo de referencia se utilizo 1,2,5-difluoropiridina en lugar de 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar a los items (1) y (2) para proporcionar el compuesto del trtulo. MS (ESI) m/z: 222 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 20: acido 5-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxflico
(1) Una suspension de ester etflico del acido 1-(5-bromopiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (4 g) del Ejemplo de referencia 15(2), acido metilboronico (1,54 g), 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (306 mg), acetato de paladio (145 mg) y fosfato tripotasico (11 g) en 1,4-dioxano (30 ml) se agito con reflujo. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se dejo reposar para que se enfriara, y a esto se le anadieron agua con hielo y una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo) para proporcionar ester etflico de acido 5-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxflico (2,81 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 246 (M + H)+.
(2) En el ejemplo de referencia 15(4), se utilizo ester etflico de acido 5-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxflico (2,81 g) en lugar de ester etflico de acido 1-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del tUulo (2,19 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 218 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 21: amiduro de acido 5-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxflico
A una solucion de acido 5-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxflico (5,41 g) del Ejemplo de referencia 5 en dicloroetano (35 ml) se le anadieron cloruro de tionilo (3,57 g) y N,N-dimetilformamida (cantidad catafltica) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 70°C, y a continuacion el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se separaron mediante destilacion. A la mezcla de reaccion resultante se le anadio una solucion de amoniaco 7N en metanol (30 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, el amoniaco y disolvente en exceso se separaron mediante destilacion para proporcionar el compuesto del trtulo (3,53 g) en forma de un solido. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (3H, s), 2,47 (3H, s), 7,00 (1H, s ancho), 7,33-7,39 (4H, m), 7,54 (1H, s ancho), 8,06 (1H, s).
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El acido 1-(4-dorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carbox^lico del Ejemplo de referencia 6 se utilizo en lugar del acido 5- metiM-(4-metilfeml)-1H-pirazol-4-carboxflico del Ejemplo de referencia 21 que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,51 (3H, s), 7,07 (1H, s ancho), 7,54-7,76 (5H, m), 8,11 (1H, s).
Ejemplo de referencia 23: acido 1-(4-fluorofenil)pirrol-3-carboxflico
(1) A acido acetico (120 ml) se le anadieron 4-fluoroanilina (117 g) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (139 g), y la mezcla se agito a temperatura de reflujo durante 1 hora, y despues se anadio la solucion de reaccion a agua helada (11). El solido precipitado se filtro y se disolvio en metanol, y a esto se le anadio agua. De nuevo, el solido precipitado se filtro para proporcionar 1-(4-fluorofenil)pirrol (122,7 g).
(2) A N,N-dimetilformamida (250 ml) que contema 1-(4-fluorofenil)pirrol (136,5 g) se le anadio lentamente gota a gota oxicloruro de fosforo (136,3 g) enfriando con hielo para que la temperatura de la solucion de reaccion no pasara de 50°C, y despues la mezcla se agito a temperatura ambiente toda la noche y todo el dfa. La solucion de reaccion se anadio a una solucion acuosa de carbonato de potasio enfriando con hielo para que se alcalinizara, y despues se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, solucion salina saturada, y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. Al residuo se le anadio n-hexano, y el solido precipitado se filtro para proporcionar 1-(4-fluorofenil)-2-formilpirrol (152 g).
(3) A una solucion de 1-(4-fluorofenil)-2-formilpirrol (50,4 g) en dicloroetano (680 ml) se le anadio gota a gota acido trifluorometanosulfonico (100 g) a temperatura ambiente, y despues la mezcla se agito a la temperatura de reflujo durante 13 horas. La solucion de reaccion se anadio a agua con hielo, y despues la mezcla se alcalinizo mediante adicion de carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con cloroformo, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo) para proporcionar 1-(4- fluorofenil)-3-formilpirrol (34,5 g).
(4) A permanganato de potasio (28,7 g) se le anadieron N,N-dimetilformamida (300 ml) y agua (100 ml), y a esto se le anadio 1-(4-fluorofenil)-3-formilpirrol (34,4 g) enfriando con hielo, y a continuacion se anadio a esto permanganato de potasio (14,4 g), y la mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. A la solucion de reaccion se le anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (300 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas, y despues se lavo con acetato de etilo, se neutralizo con acido clorhfdrico y se extrajo con acetato de etilo, y despues el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. Al residuo se le anadio eter isopropflico, y el solido precipitado se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo (15,2 g). MS (ESI) m/z: 205 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 24: acido 2-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxflico
(1) A una solucion de 4-(trifluorometil)benzonitrilo (10 g) en etanol (100 ml) se le anadio una solucion acuosa de hidroxilamina 50% (11,6 g), y la mezcla se agito a 80°C durante la noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, el disolvente se separo mediante destilacion, y a esto se le anadio agua. La materia insoluble se filtro y despues se seco para proporcionar N-hidroxi-4-(trifluorometil)benzamidina (12,6 g). MS (ESI) m/z: 205 (M +
H)+.
(2) A una solucion de N-hidroxi-4-(trifluorometil)benzamidina (3,0 g) en etanol (30 ml) se le anadio acetilencarboxilato de etilo (1,44 g), y la mezcla se agito a 80°C durante 26 horas. El disolvente se separo mediante destilacion, y despues se anadio a esto eter difemlico (15 ml), y la mezcla se agito a 180°C durante 5,5 horas adicionales. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se deja reposar para que se enfriara a temperatura ambiente, y a esto se le anadio n-hexano. La materia insoluble se filtro y se lavo con n- hexano, y despues se seco para proporcionar ester etflico de acido 2-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4- carboxflico (1,84 g). MS (ESI) m/z: 285 (M + H)+.
(3) A una solucion de ester etflico de acido 2-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxflico (300 mg) en metanol (4 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (4 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 6,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, a esto se le anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhfdrico (4 ml), y el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se lavo con agua y se seco a presion reducida, y a continuacion se obtuvo el compuesto del tftulo (141 mg) en forma de un solido de color de color pardo palido. MS (ESI) m/z: 257 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 25: acido 3-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazol-4-carboxflico
(1) A 2-bromo-3-metil-3H-imidazol-4-carboxilato de metilo (800 mg) se le anadieron acido 4- (trifluorometil)bencenoboronico (1,04 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (422 mg) y tetrahidrofurano (9 ml), una solucion acuosa saturada de carbonato de sodio (3 ml) y agua (1,5 ml) como disolvente, y la mezcla se agito bajo microondas a 120°C durante 30 minutos. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato
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de magnesio anhidro, y el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (n-hexano:acetato de etilo) para proporcionar ester metflico de acido
3-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazol-4-carbox^lico (980 mg) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 285 (M + H)+.
(2) A una solucion de ester metflico de acido 3-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazol-4-carboxflico (962 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le anadio a una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio a temperatura ambiente (10 ml), y la mezcla se agito a 80°C durante 1,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, a esto se le anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhndrico (10 ml), y el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se lavo con agua, y se seco sobre a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (788 mg) en forma de un solido de color gris. MS (ESI) m/z: 271 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 26: acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico
(1) A una solucion de 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (3,0 g) en dimetilsulfoxido (80 ml) se anadio azida de sodio (1,61 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 70°C durante 8,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la solucion de reaccion se le anadio acetato de etilo, y la mezcla se lavo con agua y solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues disolvente se separo mediante destilacion para proporcionar un solido de color amarillo (2,22 g).
(2) A una solucion del solido resultante (1,09 g) en etanol (15 ml) se le anadieron ester etflico de acido 3- oxobutanoico (754 mg) y etoxido de sodio (1,18 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 70°C durante 40 minutos. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la solucion de reaccion se le anadio acetato de etilo, y la mezcla se lavo con agua y solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo) para proporcionar ester etflico de acido 5-metil- 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (692 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 301 (M + H)+.
(3) A una solucion de ester etflico de acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (681 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (10 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 9 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, a esto se le anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhfdrico (10 ml), y el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se lavo con agua, y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (396 mg) en forma de un solido de color pardo. MS (ESl) m/z: 273 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 27: acido 2-(4-clorofenil)tiofeno-4-carboxflico
Una solucion de acido 4-clorofenilboronico (1,09 g), acido 2-bromotiofeno-4-carboxflico (1,04 g), complejo de dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (Il)-diclorometano (204 mg) y carbonato de cesio (2,28 g) en 1,2- dimetoxietano (7,5 ml) y etanol (7,5 ml) se agito durante 11 horas bajo calentamiento y a reflujo. Despues de la finalizacion de la reaccion, la solucion de reaccion se concentro, y a esto se le anadio una solucion acuosa de acido clorhfdrico 1 N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, y despues se concentro y se suspendio para lavarla con eter dietflico para proporcionar un solido (0,74 g). El solido resultante se disolvio en una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio, y se lavo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidulo mediante una solucion de acido clorhfdrico acuoso 1 N, y el solido precipitado se filtro y se lavo con agua, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (0,54 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 237 (M-H)'.
Ejemplo de referencia 28 2-(4-clorofenil) tiazol-5-carboxflico
(1) A una solucion de acido 4-clorofenilboronico (4,17 g), ester metflico de acido 2-bromotiazol-5-carboxflico (4,93 g) y fosfato tripotasico • monohidrato (17,7 g) en 1,2-dimetoxietano (140 ml) se le anadio en atmosfera de nitrogeno complejo de dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (Il)-diclorometano (1,79 g), y la mezcla se agito bajo calentamiento y reflujo durante 7 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la solucion de reaccion se filtro a traves de Celite y se concentro. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo) para proporcionar un solido de color blanco (2,95 g).
(2) Una solucion del solido de color blanco resultante (2,69 g) en una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (32 ml) y metanol (106 ml) se agito bajo calentamiento y reflujo durante 1,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, el metanol en la solucion de reaccion se separo mediante destilacion a presion reducida, y el producto resultante se acidulo mediante la adicion de una solucion de acido clorhfdrico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (2,52 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 240 (M +
H)+.
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35
40
45
50
55
Una solucion de acido 3-bromopiruvico (5,07 g) y 4-clorotiobenzamida (5,21 g) en 1,4-dioxano (150 ml) se agito bajo calentamiento y reflujo durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la solucion de reaccion se concentro a presion reducida, y a esto se le anadio agua con hielo, y el solido precipitado se filtro. El solido resultante se lavo con agua, y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (7,2 g) en forma de un solido de color de color pardo palido. MS (ESI) m/z: 240 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 30: acido 4-(4-clorofenil)tiazol-2-carboxflico
(1) Una solucion de bromuro de 4-clorofenacilo (8,91 g) y tiooxamato de etilo (5,08 g) en etanol (60 ml) se agito bajo calentamiento y reflujo durante 0,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la solucion de reaccion se enfrio sobre hielo, y el solido precipitado se filtro y se lavo con eter dietflico para proporcionar un solido de color blanco (6,58 g).
(2) Una solucion del solido de color blanco resultante (5,35 g) en una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (60 ml) y etanol (200 ml) se agito bajo calentamiento y reflujo durante 0,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, el etanol en la solucion de reaccion se separo mediante destilacion a presion reducida, y a esto se le anadio agua. Despues, la mezcla se acidulo mediante la adicion de una solucion acuosa de acido clorhndrico, y el solido precipitado se filtro y lavo con agua. El solido resultante se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (4,72 g) en forma de un solido de color de color amarillo palido. MS (ESI) m/z: 240 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 31: acido 5-(4-clorofenil)tiazol-2-carboxflico
(1) A una solucion de hidrocloruro de 2-amino-4'-cloroacetofenona (1,19 g) y trietilamina (1,7 ml) en cloruro de metileno (12 ml) se le anadio cloruro de etiloxalilo (0,8 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agito enfriando con hielo durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, la solucion de reaccion se extrajo con cloruro de metileno, y la capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, y despues se concentro. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo) para proporcionar un solido (1,42 g).
(2) A una solucion del solido resultante (1,42 g) en 1,4-dioxano (30 ml) se le anadio reactivo de Lawesson (2,13 g), y la mezcla se agito bajo calentamiento y reflujo durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la solucion de reaccion se le anadio agua con hielo, y despues la mezcla se neutralizo mediante la adicion de una solucion acuosa saturada de carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio, y despues se concentro. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo) para proporcionar un solido de color blanco (1,14 g).
(3) Una solucion del solido de color blanco resultante (1,10 g) en una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (17 ml) y tetrahidrofurano (29 ml) se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la reaccion se anadio solucion acuosa de acido clorhfdrico 1 N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (0,98 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 240 (M +
H)+.
Ejemplo de referencia 32: acido 2-(4-clorofenil)-2H-acido[1,2,3]triazol-4-carboxflico
(1) Una solucion de 4-clorofenilhidrazina (24,5 g) y D-glucosa (30,92 g) en agua (215 ml) y acido acetico (8,6 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, la materia insoluble se filtro. El producto filtrado se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro para proporcionar un solido. El solido resultante se mezclo con la materia insoluble resultante filtrada anteriormente y se lavo con metanol para proporcionar un solido (3,9 g).
(2) Al solido resultante (3,9 g) se le anadio agua (50 ml), y a esto se le anadio gradualmente permanganato de potasio (8,4 g) bajo calentamiento y reflujo. Despues de la finalizacion de la reaccion, la solucion de reaccion se filtro a traves de Celite, y el producto filtrado se anadio una solucion acuosa de acido clorhfdrico 1 N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, y despues se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (0,1 g). MS (ESI) m/z: 222 (M-H)-.
Las estructuras del Ejemplo de referencia 16 al Ejemplo de referencia 32 se muestran a continuacion.
[Tabla 2]
Num. de Ej. de Ref.
Estructura
Num. de Ej. de Ref.
Estructura
5
10
15
20
25
30
35
- Num. de Ej. de Ref.
- Estructura Num. de Ej. de Ref. Estructura
- 30
- ci'A==/^n^Y0H 0 31 /r~\ /TN 0
- 32
- /"A 'NA C|-A/N'n^V0H 0
Ejemplo 1: N-[5-ciclopropil-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metM-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4- carboxamida
(1) A una solution de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (5,1 ml) se le anadio 4- hidroxipiperidina (1,05 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 50°C durante 0,5 horas. Despues de la finalization de la reaction, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y a continuation el solido precipitado se filtro. El solido resultante se suspendio y se lavo con etanol para proporcionar 1 -(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)piperidin-4-ol (905 mg) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI) (m/z): 258 (M + H)+.
(2) A una solucion de 1-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)piperidin-4-ol (905 mg) en piridina (7,0 ml) se le anadio cloruro de benzoflo (0,49 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio a esto agua, y a continuacion el solido precipitado se filtro. El solido resultante se recristalizo en una mezcla disolvente de n-hexano/acetato de etilo. A continuacion, el solido resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n- hexano:acetato de etilo), y a continuacion el solido resultante se disolvio en acetato de etilo y se lavo con una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio y agua, y la capa organica se seco sobre anhidro sulfato de sodio, y despues el disolvente se separo mediante destilacion para proporcionar el [1-(3-cloro-5-nitropiridin-2- il)piperidin-4-il]ester de acido benzoico (1,13 g) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI) (m/z): 362 (M + H)+.
(3) A una solucion de [1-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)piperidin-4-il]ester de acido benzoico (1,13 g), acido ciclopropilboronico (350 mg), dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (116 mg) y fosfato tripotasico (2,33 g) en tolueno (12 ml) se le anadio agua (1,0 ml), y la mezcla se agito a 100°C durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n- hexano:acetato de etilo) para proporcionar [1-(3-ciclopropil-5-nitropiridin-2-il)piperidin-4-il]ester de acido benzoico (1,04 g) en forma de un solido de color amarillo. Ms (ESI) (m/z): 368 (M + H)+.
(4) A una solucion de [1-(3-ciclopropil-5-nitropiridin-2-il)piperidin-4-il]ester de acido benzoico (1,04 g) en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% (209 mg), y la mezcla se agito bajo un flujo de gas hidrogeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se filtro a traves de Celite, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo) para proporcionar [1-(5-amino-3-titiopropilpiridin-2-fl)piperidin-4-fl]ester de acido benzoico (0,94 g) en forma de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
un cuerpo viscoso de color pardo. MS (ESI) (m/z): 338 (M + H)+.
(5) A una solution de [1-(5-amino-3-ticlopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il]ester de acido benzoico (150 mg) en piridina (4,0 ml) se le anadio cloruro de acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico (152 mg) del Ejemplo de referencia 1 a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 40°C durante 1 hora, y despues la mezcla se agito a 60°C durante 0,5 horas. Despues de la finalization de la reaction, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se recristalizo en una mezcla disolvente de etanol/acetato de etilo para proporcionar [1-(3-ciclopropil-5-{5-metil-1-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxamido}piridin-2-il)piperidin-4-il]ester de acido benzoico (155 mg) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI) (m/z): 591 (M + H)+.
(6) A una solucion de [1-(3-ciclopropil-5-{5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4- carboxamido}piridin-2-il)piperidin-4-il]ester de acido benzoico (155 mg) en etanol (3,0 ml) y 1,4-dioxano (3,0 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (0,3 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 90°C durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio a esto agua enfriando con hielo, y a continuation el solido precipitado se filtro para proporcionar el compuesto del fitulo (107 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) (m/z): 487 (M + H)+.
Ejemplo 2: 1-(3-clorofenil)-N-[6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
(1) A una solucion de 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina (2,0 g) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se le anadieron 4- piperidinol (1,42 g) y carbonato de potasio (2,07 g), y la mezcla se agito durante 2 horas con calentamiento de 0°C a 65°C. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y el precipitado solido de color amarillo (2,77 g) se filtro.
(2) A una solucion del solido de color amarillo resultante (2,75 g) en piridina (12 ml) se le anadio enfriando con hielo de cloruro de benzoilo (1,80 g), y la mezcla se agito durante la noche con calentamiento gradual desde enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado (4,0 g) se filtro.
(3) A una solucion del solido resultante (3,96 g) en tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (15 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% (400 mg), y la mezcla se agito en hidrogeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion de reaccion se filtro a traves de Celite y se concentro, y despues se sometio a cromatografia en columna para proporcionar un cuerpo viscoso (3,6 g).
(4) A una solucion del cuerpo viscoso resultante (374 mg) en piridina (6 ml) se le anadio cloruro de acido (337 mg) preparado a partir del acido 1-(3-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico del Ejemplo de referencia 9 de una manera similar al metodo del Ejemplo de referencia 1(3) enfriando con hielo, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 15 minutos. A la solucion de reaccion se le anadio trietilamina (1,2 equivalentes), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y despues se concentro. Al residuo resultante se le anadieron etanol (8 ml) y una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (2 ml), y la mezcla se agito a 70°C durante 1 hora. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se concentro. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar el compuesto del fitulo (351 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 426 (M + H)+.
Ejemplo 3: 1-(5-cloropiridin-2-il)-N-{6-[4-(2-metoxietil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1H-pirazol-4-
carboxamida
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20
25
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35
40
45
(1) A una solucion de 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina (5,0 g) en N,N-dimetilformamida (29 ml) se le anadieron 4- piperidinetanol (3,74 g) y carbonato de potasio (8,01 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 8 horas. Despues de la finalizacion de la reaction, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y a continuation el solido precipitado se filtro para proporcionar 2-[1-(3-metil-5- nitropiridin-2-il)piperidin-4-il]etanol (7,1 g) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI) (m/z): 266 (M + H)+.
(2) A una solucion de 2-[1-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)piperidin-4-il]etanol (2,0 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se le anadio hidruro de sodio (362 mg ) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 0,5 horas. A continuacion, se anadio a esto yoduro de metilo (1,41 ml), y la mezcla se agito a 80°C durante 1 hora, y despues se anadio a esto yoduro de metilo adicional (1,41 ml), y la mezcla se agito a 80°C durante 3 horas . Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y despues se anadio a esto agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion.
(3) A una solucion del solido resultante (2,11 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se le anadieron a temperatura ambiente acetato de paladio (II) (169 mg) y una solucion acuosa (7,5 ml) de fluoruro de potasio (1,75 g) y se anadio gradualmente gota a gota (metilhidrosiloxano) (1,8 ml), y despues la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, a esto se le anadio eter dietflico (30 ml), y la mezcla se filtro a traves de Celite, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. Al residuo resultante se anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo: metanol) para proporcionar un cuerpo viscoso de color pardo (1,22 g).
(4) A una solucion de acido 1-(5-cloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (476 mg) del Ejemplo de referencia 2 en tolueno (10 ml) se le anadieron cloruro de tionilo (716 mg) y N,N-dimetilformamida (cantidad catalrtica) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 1 hora, y a continuacion el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se separaron mediante destilacion. A la mezcla de reaccion resultante se le anadio piridina (5,0 ml), y despues se anadio a esto una solucion de un cuerpo viscoso (500 mg) obtenido en el item (3) en piridina (5,0 ml), y la mezcla se agito a 50°C durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadieron a esto trietilamina (2,0 ml) y agua, y el solido precipitado se filtro. El solido resultante se suspendio y se lavo con etanol para proporcionar el compuesto del trtulo (463 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 469 (M + H)+.
Ejemplo 4: 1-(5-cloropiridin-2-il)-N-{6-[4-(1-hidroximetil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1H-pirazol-4-
carboxamida 1 2 3
(1) A una solucion de 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina (7,49 g) en N,N-dimetilformamida (43 ml) se anadieron 4- piperidinmetanol (5,0 g) y carbonato de potasio (12 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 3 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y a continuacion el solido precipitado se filtro para proporcionar un solido de color amarillo (10,2 g).
(2) A una solucion del solido resultante (7,0 g) en piridina (28 ml) se le anadio anhidrido acetico (14 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 3 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio a esto agua, y a continuacion el solido precipitado se filtro.
(3) A una solucion del solido resultante (7,83 g) en tetrahidrofurano (110 ml) se le anadieron a temperatura ambiente acetato de paladio (II) (599 mg) y una solucion acuosa (27 ml) de fluoruro de potasio (6,2 g) y se
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10
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30
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55
anadieron gradualmente gota a gota poli(metilhidrosiloxano) (6,38 ml), y despues la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaction, a esto se le anadio eter dietflico (110 ml), y la mezcla se filtro a traves de Celite, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. Al residuo resultante se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar un solido de color pardo (6,39 g).
(4) A una solution de 1-(5-cloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (226 mg) del Ejemplo de referencia 2 en tolueno (5 ml) se le anadieron cloruro de tionilo (339 mg) y N,N-dimetilformamida (cantidad catalflica) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 1 hora, y a continuation el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se separaron mediante destilacion. A la mezcla de reaccion resultante se le anadio piridina (5,0 ml), a continuacion, una solucion de un solido (250 mg) obtenido en el item (3) en piridina (5,0 ml), y la mezcla se agito a 50°C durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadieron a esto trietilamina (2,0 ml) y agua, y el solido precipitado se filtro. El solido resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar [(1-{5-[1-(5-cloropiridin-2-il)- 5-metil-1H-pirazol-4-carboxamido]-3-metilpiridin-2-il}piperidin-4-il)metil]ester de acido acetico (337 mg) en forma de un solido de color rojo palido. MS (ESI) m/z: 483 (M + H)+.
(5) A una solucion de [(1-{5-[1-(5-cloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamido]-3-metilpiridin-2-il}piperidin- 4 il)metil]ester de acido acetico (290 mg) en etanol (6,0 ml) y tetrahidrofurano (3,0 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (1,8 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 50°C durante 0,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y a continuacion el solido precipitado se filtro para proporcionar el compuesto del fitulo (231 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESl) (m/z): 441 (M + H)+.
Ejemplo 5: N-[5-ciano-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
(1) A 2-cloro-3-cianopiridina (120 g) se le anadio una solucion acuosa 3N de acido clorhidrico (1,74 1), y la mezcla se calento a reflujo durante 10 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se agito enfriando con hielo durante 1 hora, y a esto se le anadio agua, y el solido se filtro.
(2) Al solido resultante se le anadio acido sulfurico concentrado (900 ml), y despues se anadio acido mtrico concentrado (95,4 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 25 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio la solucion de reaccion a agua con hielo, y solido se filtro y se lavo con agua, y despues se seco para proporcionar un solido (80,35 g).
(3) Al solido producido (15 g) se le anadio dicloruro de fenilfosforilo (60 ml), y la mezcla se agito a 170°C durante 4 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio la solucion de reaccion a una solucion acuosa 0,5 N de hidroxido de sodio (600 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas, y solido se filtro. Al solido producido, se le anadieron agua (30 ml) y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,25 horas, y solido se filtro, y despues se seco para proporcionar un solido (10,57 g).
(4) A una solucion del solido resultante (1,84 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le anadio 4- hidroxipiperidina (2,43 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 50°C durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se suspendio y se lavo con una mezcla disolvente de acetato de etilo/eter diisopropflico para proporcionar 1-(3-ciano-5-nitropiridin-2- il)piperidin-4-ol (1,9 g) en forma de un solido de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, DMSo-d6) 5: 1,53-1,46 (2H, m), 1,86-1,89 (2H, m), 3,63-3,68 (2H, m), 3,71-3,85 (1H, m), 4,20 - 4,27 (2H, m), 4,88 ( 1H, d, J = 5,6 Hz), 8,80 (1H, d, J = 3,6 Hz), 9,09 (1H, d, J = 3,6 Hz).
(5) A una solucion de 1-(3-ciano-5-nitropiridin-2-il)piperidin-4-ol (3,25 g) en piridina (16 ml) se le anadio cloruro de benzoilo (2,02 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio a esto agua, y a continuacion el solido precipitado se filtro para proporcionar un solido de color amarillo (4,65 g).
(6) A una solucion del solido resultante (4,61 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (10 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% (200 mg), y la mezcla se agito bajo un flujo de gas hidrogeno a temperatura
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(7) La mezcla de reaccion (276 mg) obtenida mediante reaccion y tratamiento utilizando acido 1-(4- metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico del Ejemplo de referencia 11 en lugar de acido 5-metil-1-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico de una manera similar al ejemplo de referencia 1(3) se anadio a una solution de un solido (323 mg) obtenido en el item (6) en piridina enfriando con hielo, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 0,25 horas, y despues se anadio a esto trietilamina (122 mg), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se sometio a tratamiento posterior, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice para proporcionar un solido (500 mg).
(8) A una solucion del solido resultante (500 mg) en etanol (8,0 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (2,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 55°C durante 1,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y a continuation el solido precipitado se filtro. El solido resultante se suspendio y se lavo con etanol para proporcionar el compuesto del fitulo (352 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) (m/z): 433 (m + H)+.
Ejemplo 6: [(1-{3-metil-5-[5-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxamido]piridin-2-il}piperidin-4-il)metil]ester de
acido acetico
En el Ejemplo 4(4), el acido 5-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxflico (205 mg) del Ejemplo de referencia 5 se utilizo en lugar de acido 1-(5-cloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del fitulo (241 mg) en forma de un color rojo palido. MS (ESI) m/z: 462 (M + H)+.
Ejemplo 7: 1-(4-clorofenil)-N-[5-ciano-6-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)piridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4- carboxamida 1 2
(1) A una solucion del nitrilo del acido 5-bromo-2-cloronicofinico (6,52 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le anadieron 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano (5,0 g) y carbonato de potasio (4,83 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 1,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y despues la mezcla se filtro para proporcionar un solido (9,65 g).
(2) Una solucion de amiduro de acido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (389 mg) del Ejemplo de referencia 22, el solido obtenido en el item (1) (487 mg), yoduro de cobre (22 mg ), N,N'-dimetiletilendiamina (20 mg) y carbonato de potasio (415 mg) en 1,4-dioxano (2,0 ml) se agito a 110°C durante 7 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol), y el solido resultante se suspendio y se lavo con etanol para proporcionar el compuesto del fitulo (197 mg) en forma de un solido. MS (ESI) m/z: 479 (M + H)+.
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Ejemplo 8: N-[5-ciano-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
(1) A una solution del nitrilo del acido 5-bromo-2-cloronicofinico (6,52 g) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se le anadieron 4-piperidinol (3,64 g) y carbonato de potasio (4,14 g) a temperatura ambiente, y el mezcla se agito a 70°C durante 2 horas. Despues de la finalization de la reaction, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion para proporcionar un aceite.
(2) Una solucion de amiduro de acido 5-metil-1-(4-metilfenil) -1H-pirazol-4-carboxflico (237 mg) del Ejemplo de referencia 21, el aceite obtenido en el item (1) (283 mg), yoduro de cobre (10 mg ), N,N'-dimetiletilendiamina (9 mg) y carbonato de potasio (277 mg) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se agito a 110°C durante 8 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y el solido precipitado se filtro. El solido resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol), y el solido resultante se suspendio y se lavo con etanol para proporcionar el compuesto del fitulo (256 mg) en forma de un solido de color de color amarillo palido. MS (ESI) m/z: 417 (M + H)+.
Ejemplo 9: N-[5-ciclopropil-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
A una solucion de acido 1-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (181 mg) del Ejemplo de referencia 7 en tolueno (5 ml) se le anadieron cloruro de tionilo (185 mg) y N,N-dimetilformamida (cantidad catafltica) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 1 hora, y a continuation el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se separaron mediante destilacion. A la mezcla de reaccion resultante se le anadio piridina (2,5 ml), y despues se anadio a esto una solucion de [1-(5-amino-3-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il]ester de acido benzoico (150 mg) obtenido en el Ejemplo 1(4) en piridina (2,5 ml), y la mezcla se agito a 60°C durante 0,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadieron a esto trietilamina (5,0 ml) y agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo). A una solucion del solido resultante en etanol (10 ml) y 1,4-dioxano (10 ml) se le anadio hidroxido de sodio 1 N a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 90°C durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio a esto agua, y a continuacion el solido precipitado se filtro. El solido resultante se recristalizo de etanol/agua para proporcionar el compuesto del fitulo (45 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 486 (M + H)+.
Ejemplo 10: 1-(4-clorofenil)-N-[5-ciano-6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
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(1) A una suspension de hidrocloruro de 4-cianopiperidina (587 mg) y carbonato de potasio (1,1 g) en N,N- dimetilformamida se le anadio nitrilo de acido 2-cloro-5-nitronicotmico (609 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agito a 60°C. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y a continuation el solido precipitado se filtro.
(2) A una solution del solido resultante en tetrahidrofurano (14 ml) y metanol (7,0 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10%, y la mezcla se agito bajo un flujo de gas hidrogeno a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se filtro a traves de Celite, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice para proporcionar 1-(5-amino-3-cianopiridin-2-il)-4-cianopiperidina (710 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO- d6) 5: 1,81-1,84 (2H, m), 1,95-1,99 (2H, m), 3,05-3,10 (3H, m), 3,11-3,33 (2H, m), 5,30 (2H, s ancho), 7,24 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 4,0 Hz).
(3) La mezcla de reaccion (281 mg) obtenida haciendo reaccionary tratando de una manera similar al Ejemplo de referencia 1(3) utilizando el acido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico del Ejemplo de referencia 6 en lugar del acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico se anadio enfriando con hielo a una solucion de 1-(5-amino-3-cianopiridin-2-il)-4-cianopiperidina (228 mg) en piridina, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 0,25 horas, y despues se anadio a esto trietilamina, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, a esto se le anadio agua, y el solido precipitado se filtro, y despues se suspendio y se lavo para proporcionar el compuesto del tUulo (425 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 446 (M + H)+.
Ejemplo 11: [2-(1-{5-[1-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamido]-3-cianopiridin-2-il}piperidin-4-
il)etil]ester de acido acetico
(1) A una solucion de 4-piperidinetanol (3,1 g) y carbonato de potasio (3,3 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le anadio enfriando con hielo nitrilo de acido 2-cloro-5-nitronicotmico (3,7 g), y la mezcla se agito a 55°C durante 1,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y a continuacion el solido precipitado se filtro.
(2) A una solucion del solido en piridina resultado (30 ml) se le anadio anhidrido acetico (1,63 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio a esto agua, y a continuacion el solido precipitado se filtro.
(3) A una solucion del solido resultante en 1,4-dioxano (30 ml) y metanol (20 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% a temperatura ambiente, y la mezcla se agito bajo un flujo de gas hidrogeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se filtro a traves de Celite, y el disolvente se separo mediante destilacion, y a continuacion se suspendio la resultante y se lavo con metanol para proporcionar un solido (4,91 g).
(4) La mezcla de reaccion (408 mg) obtenida haciendo reaccionar y tratando de una manera similar al Ejemplo de referencia 1(3) utilizando el acido 1-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico del Ejemplo de referencia 8 en lugar del acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico se anadio enfriando con hielo a una solucion del solido obtenido en el item (3) (346 mg) en piridina (6,0 ml), y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 0,25 horas, y despues se anadio a esto trietilamina, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, a esto se le anadio agua, y el solido precipitado se filtro, y despues se suspendio y se lavo para proporcionar el compuesto del trtulo (489 mg) en forma de un solido. Ms (ESI) m/z: 561 (M + H)+.
Ejemplo 12: 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-N-{6-[4-(1-metoximetil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1H-pirazol-4-
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(1) A una solution de 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina (7,49 g) en N,N-dimetilformamida (43 ml) se le anadieron 4- piperidinmetanol (5,0 g) y carbonato de potasio (12 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 3 horas. Despues de la finalization de la reaction, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y a continuation el solido precipitado se filtro para proporcionar un solido de color amarillo (10,2 g).
(2) A una solucion del solido resultante (4,1 g) en N,N-dimetilformamida (16 ml) se le anadio hidruro de sodio (783 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 0,5 horas. A continuacion, se anadio a esto yoduro de metilo (3,1 ml), y la mezcla se agito a 80°C durante 1 hora, y despues se anadio a esto yoduro de metilo adicional (3,1 ml), y la mezcla se agito a 80°C durante 3 horas . Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y la mezcla se filtro para proporcionar un solido (4,33 g).
(3) A una solucion del solido resultante (4,33 g) en tetrahidrofurano (65 ml) se le anadieron a temperatura ambiente acetato de paladio (II) (366 mg) y una solucion acuosa (16 ml) de fluoruro de potasio (3,79 g), y a continuacion, se anadio gota a gota gradualmente poli(metilhidrosiloxano) (3,9 ml), y despues la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, a esto se le anadio eter dietflico (65 ml), y la mezcla se filtro a traves de Celite, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. Al residuo resultante se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar un cuerpo viscoso de color pardo (2,27 g).
(4) A una solucion de acido 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (256 mg) del Ejemplo de referencia 3 en tolueno (5,0 ml) se le anadieron cloruro de tionilo (336 mg) y N,N-dimetilformamida (cantidad catalflica) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 1 hora, y a continuacion el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se separaron mediante destilacion. A la mezcla de reaccion resultante se le anadio piridina (5,0 ml), y despues se anadio a esto una solucion de un cuerpo viscoso (250 mg) obtenido en el item (3) en piridina (5,0 ml), y la mezcla se agito a 50°C durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadieron a esto trietilamina (2,0 ml) y agua, y despues la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar el compuesto del fitulo (394 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 489 (m + H)+.
Ejemplo 13: N-[5-ciano-6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida
En el Ejemplo 10, el acido 5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxflico del Ejemplo de referencia 10 se utilizo en lugar del acido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido. MS (ESI) m/z: 480 (M + H)+.
Ejemplo 14: N-{6-[4-(1-metoximetil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4- carboxamida
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En el Ejemplo 12, el acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico (255 mg) del Ejemplo de referencia 1(2) se utilizo en lugar del acido 1-(3,5-didoropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del tUulo (391 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 489 (M + H)+.
Ejemplo 15: N-[6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il]-5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida
A una solution de un cuerpo viscoso (410 mg) obtenido en el Ejemplo 2(3) en piridina (6 ml) se le anadio cloruro de acido enfriando con hielo (418 mg) que se preparo a partir del acido 5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4- carboxflico descrito en el Ejemplo de referencia 10 de una manera similar al metodo descrito en el Ejemplo de referencia 1(3), y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 15 minutos. A la solucion de reaction se le anadio trietilamina (1,2 equivalentes), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se filtro y se lavo con etanol. Al solido resultante se le anadieron etanol (8 ml), una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (2,6 ml) y tetrahidrofurano (4 ml), y la mezcla se agito a 60°C durante 1,5 horas. A presion reducida, el etanol y el tetrahidrofurano de la solucion de reaccion se separaron mediante destilacion, y el resultante se extrajo con acetato de etilo, y despues la capa organica se concentro. El residuo resultante se lavo con etanol para proporcionar el compuesto del titulo (444 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 460 (M + H)+.
Ejemplo 16: 1-(4-clorofenil)-N-[6-(4-metoxipiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
(1) Se anadieron 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina (10 g), 4-hidroxipiperidina (5,6 g) y carbonato de potasio (6,4 g) a N,N-dimetilformamida (30 ml), y la mezcla se agito a 70°C durante 3 horas, y a continuation, la solucion de reaccion se trato con agua, y la capa organica se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida para proporcionar 1-(3-metil- 5-nitropiridin-2-il)piperidin-4-ol (1,10 g). MS (ESI) m/z: 238 (M + H)+.
(2) Se anadio 1-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)piperidin-4-ol (1,10 g) a tetrahidrofurano (10 ml) para proporcionar una solucion, y a esto se le anadio hidruro de potasio al 30% (0,62 g), y la mezcla se agito durante 30 minutos. A continuacion, se anadio a esto yoduro de metilo (0,79 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. La solucion de reaccion se trato con agua, y la capa organica se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo se separo y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano) para proporcionar 2-(4-metoxipiperidin-1-il)-3-metil-5-nitropiridina (190 mg). MS (ESI) m/z: 252 (M + H)+.
(3) Se anadieron 2-(4-metoxipiperidin-1-il)-3-metil-5-nitropiridina (190 mg), cloruro ferrico (III) (100 mg), y
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carbon activado (300 mg) a metanol (5 ml), y a esto se le anadio hidrazina acuosa al 80% (100 mg) en un disolvente sometido a reflujo, y la mezcla se agito durante 3 horas. La solution de reaction se filtro a traves de Celite, el producto filtrado se concentro, y el residuo se recristalizo en metanol acuoso para proporcionar un solido de color pardo (100 mg).
(4) Se anadio acido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (107 mg) del Ejemplo de referencia 6 a tolueno (2 ml), y a esto se le anadio cloruro de tionilo (100 mg), y la mezcla se agito a 60°C durante 2 horas, y despues el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. Al residuo se le anadio una solucion del solido de color pardo obtenido en el item (3) (100 mg) en piridina (10 ml), y la mezcla se agito a 40°C durante 2 horas. La solucion de reaccion se trato con trietilamina y agua, y la capa organica se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo se separo y se purifico mediante cromatografia en columna (cloroformo:metanol) para proporcionar el compuesto del fitulo (90 mg) en forma de un solido de color de color amarillo palido. MS (ESI) m/z: 440 (M + H)+.
Ejemplo 17: {[1-(3-metil-5-{5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxamido}piridin-2-il)piperidin-4-
il]metil}ester de acido acetico
En el Ejemplo 4(4), el acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico (257 mg) del Ejemplo de referencia 1(2) se utilizo en lugar del acido 1-(5-cloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del fitulo (430 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 517 (M + H)+.
Ejemplo 18: N-{5-ciclopropil-6-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4 carboxamida
(1) A una solucion de 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (4,75 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se le anadieron
4-piperidinetanol (3,1 g) y carbonato de potasio (3,3 g), y la mezcla se agito con temperatura de calentamiento de 0°C a 60°C. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se filtro (6,7 g).
(2) A una solucion del solido resultante (6,6 g) en cloruro de metileno (50 ml) y trietilamina (2,43 g) se le anadio cloruro de benzoilo (3,09 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agito enfriando con hielo durante 2 horas. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida, y a esto se le anadio agua, y solido se filtro. A esto se anadio etanol (30 ml), y la mezcla se suspendio y se lavo con calentamiento para proporcionar un solido (8,2 g).
(3) A una solucion del solido resultante (4,35 g) en agua (3 ml) y tolueno (36 ml) se le anadieron acido ciclopropilboronico (1.12 g), fosfato tripotasico (7,43 g) y diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (369 mg ), y la mezcla se agito a 98°C durante 3 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y concentrado. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo) para proporcionar un solido (3,29 g).
(4) A una solucion del solido resultante (3,25 g) en tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (15 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% (500 mg), y la mezcla se agito en hidrogeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La solucion de reaccion se filtro a traves de Celite y se concentro, y despues se purifico mediante cromatografia en columna para proporcionar un cuerpo viscoso (2,85 g).
(5) A una solucion del cuerpo viscoso resultante (400 mg) en piridina (6 ml) se le anadio cloruro de acido (286 mg) que se preparo a partir del acido 1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico del Ejemplo de referencia
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4 de una manera similar al metodo del Ejemplo de referencia 1 (3) enfriando con hielo, y la mezcla se agito durante 15 minutos a la misma temperatura. A la solution de reaction se anadio trietilamina (1,2 equivalentes), y la mezcla se agito durante 2 horas con calentamiento gradual de una temperatura de 0°C a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se filtro y se lavo con etanol. Al residuo resultante se anadieron etanol (8 ml) y solucion acuoso 1 N de hidroxido de sodio (1 ml), y la mezcla se agito a 65°C durante 1 hora. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se filtro. El solido resultante se recristalizo en etanol para proporcionar el compuesto del fitulo (246 mg) en forma de un solido. MS (ESI) m/z: 464 (M + H)+.
Ejemplo 19: (1-{5-[1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamido]-3-cianopiridin-2-il}piperidin-4-il)ester de acido
acetico
(1) A una solucion de 4-piperidinol (2,43 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le anadio nitrilo de acido 2- cloro-5-nitronicofinico (1,84 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agito a 50°C durante 1 hora. Despues de la finalization de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se suspendio y se lavo con una mezcla disolvente de acetato de etilo/eter diisopropflico para proporcionar un solido de color amarillo palido (1,9 g).
(2) A una solucion del solido resultante (1,9 g) en diclorometano (30 ml) se le anadio trietilamina (1,22 ml), anhidrido acetico (0,66 ml) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catafltica) enfriando con hielo, y la mezcla se agito a durante la noche temperatura ambiente. A continuation, se anadieron a esto trietilamina (1,22 ml) y anhidrido acetico (0,66 ml), y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 4 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio a esto agua, y despues la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar un solido de color amarillo (1,48 g).
(3) A una solucion del solido resultante (1,4 g) en tetrahidrofurano (15 ml) y etanol (5,0 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% (150 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito bajo un flujo de gas hidrogeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se filtro a traves de Celite, y despues el disolvente se separo mediante destilacion.
(4) Una mezcla de reaccion (561 mg) que se obtuvo haciendo reaccionar y tratando de la manera similar a la del Ejemplo de referencia 1(3) mediante el uso de acido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico del Ejemplo de referencia 6 en lugar del acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico se anadio a una solucion del residuo resultante obtenido en el item (3) en diclorometano (15 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 0,25 horas, y despues se anadio a esto trietilamina, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, a esto se le anadio agua, y el solido precipitado se filtro. El solido resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol), y despues se suspendio y se lavo con etanol para proporcionar el compuesto del fitulo (876 mg) en forma de un solido de color blanco. Ms (ESI) m/z: 479 (M + H)+.
Ejemplo 20: 1-(4-clorofenil)-N-{5-ciano-6-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-
carboxamida
El
[2-(1-{5-[1-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamido]-3-cianopiridin-2-il}piperidin-4-il)etil]ester de
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acido acetico (450 mg) del Ejemplo 11 se utilizo en lugar de [(1-{5-[1-(5-cloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4- carboxamido]-3-metilpiridin-2-il}piperidin-4-il)metil]ester de acido acetico en el Ejemplo 4(5) que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (416 mg) en forma de un solido. MS (ESI) m/z: 519 (M + H)+.
Ejemplo 21: 1-(4-clorofenil)-N-{6-[4-(1-metoximetil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
El acido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (223 mg) del Ejemplo de referencia 6 se utilizo en lugar del acido 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico en el Ejemplo 12 que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (386 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 454 (M + H)+.
Ejemplo 22: 1-(4-clorofenil)-N-{5-ciano-6-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4 carboxamida
El acido 1-(4-clorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxflico (309 mg) del Ejemplo de referencia 12 se utilizo en lugar del acido 1-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico en el Ejemplo 11(4), que se hizo reaccionary se trato de la manera similar al Ejemplo 11(4) y el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del trtulo (440 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 491 (M + H)+.
Ejemplo 23: 1-(4-terc-butilfenil)-N-[5-ciano-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
El acido 1-(4-terc-butilfenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (377 mg) del Ejemplo de referencia 13 se utilizo en lugar del acido 1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico del Ejemplo 5 que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (429 mg) en forma de un solido. MS (ESl) m/z: 458 (M + H)+.
Ejemplo 24: 1-(5-cianopiridin-2-il)-N-{6-[4-(1-fluoro-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-1H pirrol-3-carboxamida
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(1) A una solution de 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina (6,02 g) en N,N-dimetilformamida se le anadieron (35 ml) de 2-(4-piperidinil)-2-propanol (5,0 g) y carbonato de potasio ( 9,65 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 6 horas. Despues de la finalization de la reaction, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y a continuation el solido precipitado se filtro para proporcionar un solido de color amarillo (9,09 g).
(2) A una solucion del solido resultante (5,46 g) en diclorometano (40 ml) se le anadio gota a gota enfriando con hielo trifluoruro de dietilaminoazufre (3,47 g), y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 0,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se anadio lentamente gota a gota una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio, y despues la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. A una solucion del residuo resultante en tetrahidrofurano (80 ml) se le anadieron una solucion acuosa (20 ml) de acetato de paladio (II) (439 mg) y fluoruro de potasio (4,54 g) a temperatura ambiente, ya esto se le anadio lentamente gota a gota poli(metilhidrosiloxano) (4,7 ml), y despues la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se le anadio eter dietflico (80 ml), y la mezcla se filtro a traves de Celite, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. Al residuo resultante se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar un solido de color blanco (3,42 g).
(3) A una solucion de acido 1-(5-cianopiridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxflico (200 mg) del Ejemplo de referencia 14 en tolueno (5 ml) se le anadieron cloruro de tionilo (335 mg) y N,N-dimetilformamida (cantidad catalrtica) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 1 hora, y a continuacion el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se separaron mediante destilacion. A la mezcla de reaccion resultante se le anadio piridina (5,0 ml), y despues se anadio a esto una solucion del solido (236 mg) obtenido en el item (2) en piridina (5,0 ml), y la mezcla se agito a 50°C durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se le anadieron trietilamina (2,0 ml) y agua, y el solido precipitado se filtro. El solido resultante se suspendio y se lavo con etanol para proporcionar el compuesto del trtulo (289 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 447 (M + H)+.
Ejemplo 25: [2-(1-{3-ciano-5-[1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamido]piridin-2-il}piperidin-4-il)etil]ester de
acido acetico
En el Ejemplo 11 (4), el acido 1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (315 mg) del Ejemplo de referencia 4 se utilizo en lugar del acido 1-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (544 mg) en forma de un solido. MS (ESI) m/z: 491 (M + H)+.
Ejemplo 26: N-{6-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida
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(1) A una solucion de 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina (3,17 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se le anadieron acetato de 4-piperidinetilo (2,5 g) y carbonato de potasio (4,04 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 6 horas. Despues de la finalizacion de la reaction, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y despues se anadio a esto agua, y a continuation el solido precipitado se filtro para proporcionar un solido de color amarillo (3,31 g).
(2) A una solucion del solido resultante (3,31 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se le anadio una solucion acuosa (20 ml) de acetato de paladio (II) (484 mg) y fluoruro de potasio (2,5 g) a temperatura ambiente, y a esto se le anadio lentamente gota a gota poli(metilhidrosiloxano) (2,6 ml), y despues la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se le anadio eter dietflico (50 ml), y la mezcla se filtro a traves de Celite, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. Al residuo resultante se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar un cuerpo viscoso.
(3) A una solucion del cuerpo viscoso resultante en piridina (10 ml) se le anadio anhidrido acetico (5,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 3 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se le anadio agua, y a continuacion el solido precipitado se filtro. A una solucion del solido resultante en tetrahidrofurano (20 ml) se le anadio gota a gota una solucion 1,06 M de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (41 ml) a 80°C, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 3 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion.
(4) A una solucion del residuo resultante en metanol (165 ml) y tetrahidrofurano (55 ml) se le anadieron agua (110 ml) e hidroxido de litio (45,2 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 90°C durante 5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y el disolvente se separo mediante destilacion, y a continuacion el producto resultante se extrajo con cloroformo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar 1-[1-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-2-metil-2-ol en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 264 (M + H)+.
(5) A una solucion de acido 5-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxflico (150 mg) del Ejemplo de referencia 18 en tolueno (7,5 ml) se le anadieron cloruro de tionilo (239 mg) y N,N-dimetilformamida (cantidad catafltica) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 1 hora, y a continuacion el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se separaron mediante destilacion. A la mezcla de reaccion resultante se le anadio piridina (3,5 ml), y despues se anadio a esto una solucion de 1-[1-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-2- metilpropan-2-ol (177 mg) en piridina (4,0 ml), y la mezcla se agito a 50°C durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se le anadieron trietilamina (2,0 ml) y agua, y el solido precipitado se filtro. La purification mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol)proporciono el compuesto del fitulo (224 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESl) m/z: 449 (M + H)+.
Ejemplo 27: 1-(3,4-difluorofenil)-N-{6-[4-(1-hidroxietil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1H-pirazol-4-
carboxamida
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(1) A una solution de 1-Boc-4-piperidinalde^do (1,87 g) en tetrahidrofurano (18 ml) se le anadio gota a gota una solucion 1,06 M de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (9,6 ml) a -78°C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Despues de la finalization de la reaction, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. A una solucion del residuo resultante en acetato de etilo (18 ml) se le anadio una solucion 4 N de acido clorhidrico/acetato de etilo (18 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 4 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, el exceso de acido clorhidrico y el disolvente se separaron mediante destilacion. A una solucion del residuo resultante en N,N- dimetilformamida (9,0 ml) se le anadieron adicionalmente 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina (1,9 g) y carbonato de potasio (1,94 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 4 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion.
(2) A una solucion del residuo resultante en piridina (11,2 ml) se le anadio anhidrido acetico (5,6 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora, y a continuation se agito a 50°C durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. A continuacion, a una solucion del residuo resultante en tetrahidrofurano (28 ml) se le anadio una solucion acuosa (5,4 ml) de acetato de paladio (II) (124 mg) y fluoruro de potasio (640 mg) a temperatura ambiente, y se anadio lentamente a la misma gota a gota poli(metilhidrosiloxano) (0,7 ml), y despues la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se le anadio eter dietflico (28 ml), y la mezcla se filtro a traves de Celite, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. Al residuo resultante se anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar un cuerpo viscoso de color pardo.
(3) A una solucion de acido 1-(3,4-difluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (170 mg) del Ejemplo de referencia 16 en tolueno (7,0 ml) se le anadieron cloruro de tionilo (231 mg) y N,N-dimetilformamida (cantidad catalflica) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 1 hora, y a continuacion el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se separaron mediante destilacion. A la mezcla de reaccion resultante se le anadio piridina (3,5 ml), y despues se anadio a esto una solucion del cuerpo viscoso (180 mg) obtenido en el item (2) en piridina (3,5 ml), y la mezcla se agito a 50°C durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se anadieron trietilamina (2,0 ml) y agua, y el solido precipitado se filtro.
(4) A una solucion del solido resultante en etanol (6,5 ml) y tetrahidrofurano (6,5 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (13 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 50°C durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y a continuacion el solido precipitado se filtro. El solido resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice alcalina (n-hexano:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del fitulo (137 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 456 (M + H)+.
Ejemplo 28: 1-(4-fluorofenil)-N-{6-[4-(1-hidroxietil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1H-pirazol-4- carboxamida
En el Ejemplo 27, el acido 1-(4-fluorofenil)-5 4-metil-1H-pirazol-carboxflico (166 mg) del Ejemplo de referencia 4 se utilizo en lugar del acido 1-(3,4-difluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del fitulo (109 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 438 (M + H)+.
Ejemplo 29: 1-(4-clorofenil)-N-[5-ciano-6-(4-oxopiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
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A la 1-(4-dorofenil)-N-[5-ciano-6-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)piridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (400 mg) del Ejemplo 7 se le anadieron acido acetico (6,0 ml) y un solucion acuosa 1 N de acido clor^drico (1,5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 75°C durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadieron hidroxido de sodio 1 N y agua, y el solido precipitado se filtro. El solido resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol), y despues se suspendio y se lavo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tUulo (268 mg) en forma de un solido. mS (ESI) m/z: 435 (M + H)+.
Ejemplo 30: N-{5-ciano-6-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
En el Ejemplo 4(5), el [2-(1-{5--3-ciano [1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamido]piridin-2-il}piperidin-4- il)etil]ester de acido acetico (491 mg) del Ejemplo 25 se utilizo en lugar de [(1-{5-[1-(5-cloropiridin-2-il)-5-metil-1H- pirazol-4-carboxamido]-3-metilpiridin-2-il}piperidin-4-il)metil]ester acido acetico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (395 mg) en forma de un solido. MS (ESI) m/z: 449 (M + H)+.
Ejemplo 31: N-{6-[4-(2-metoxietil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4- carboxamida
En el Ejemplo 3, el acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico (544 mg) del Ejemplo de referencia 1(2) se utilizo en lugar del acido 1-(5-cloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del tUulo (507 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 503 (M + H)+.
Ejemplo 32: N-{6-[4-(1-fluoro-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4- carboxamida
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En el Ejemplo 24, el acido 5-metiM-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxflico (172 mg) del Ejemplo de referencia 5 se utilizo en lugar del acido 1-(5-cianopiridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (315 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 450 (M + H)+.
Ejemplo 33: N-{6-[4-(1-metoximetil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4- carboxamida
En el Ejemplo 12, el acido 5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxflico (255 mg) del Ejemplo de referencia 10 se utilizo en lugar del acido 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del tUulo (423 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 488 (M + H)+.
Ejemplo 34: N-{6-[4-(1-fluoro-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4- carboxamida
En el Ejemplo 24, el acido 1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (175 mg) del Ejemplo de referencia 4 se utilizo en lugar del acido 1-(5-cianopiridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (316 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 454 (M + H)+.
Ejemplo 35: N-{6-[4-(1-fluoro-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-4- carboxamida
En el Ejemplo 24, el acido 1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (185 mg) del Ejemplo de referencia 11 se utilizo en lugar del acido 1-(5-cianopiridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (295 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 466 (M + H)+.
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(1) A una solution de 2,3-dicloropiridina (1,48 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le anadio 4-piperidinol (2,23 g), y la mezcla se agito de 80°C a 90°C durante 3 horas. A la solucion de reaction se le anadieron agua y acetato de etilo, y la capa organica se lavo con agua. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, y despues se concentro para proporcionar un cuerpo viscoso (1,76 g).
(2) A una solucion del cuerpo viscoso resultante (1,75 g) en acido acetico (6 ml) se le anadio perbromuro de bromuro de piridinio (3,16 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de sodio, y despues se concentro. Se llevo a cabo la cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo) para proporcionar 1-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)piperidin- 4-ol (1,4 g) en forma de un cuerpo viscoso.
(3) A una solucion de 1-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)piperidin-4-ol (321 mg) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se le anadieron amiduro de acido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (286 mg) del Ejemplo de referencia 22, yoduro de cobre (I) (16 mg), N,N'-dimetiletilendiamina (15 mg) y carbonato de potasio (304 mg), y la mezcla se agito a 110°C durante 7 horas. Despues de la finalization de la reaccion, a la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se concentro. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice, y a continuation el solido resultante se suspendio y se lavo con etanol para proporcionar el compuesto del trtulo (300 mg) en forma de un solido de color de color amarillo palido. MS (ESI) m/z: 446 (M + H)+.
Ejemplo 37: N-{5-ciano-6-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
En el Ejemplo 11(4), el acido 1-(4-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxflico (437 mg) del Ejemplo de referencia 23 se utilizo en lugar del acido 1-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar al Ejemplo 11 (4) y el Ejemplo 30 para proporcionar el compuesto del trtulo (612 mg) en forma de un solido. MS (ESI) m/z: 434 (M + H)+.
Ejemplo 38: 1-(5-cloropiridin-2-il)-N-{6-[4-(1-fluoro-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1H-pirazol-4- carboxamida
En el Ejemplo 24, el acido 1-(5-cloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (189 mg) del Ejemplo de referencia 2 se utilizo en lugar del acido 1-(5-cianopiridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (276 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 471 (M + H)+.
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(1) A una solucion de 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (2,38 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le anadio 4- piperidinol (2,23 g), y la mezcla se agito a 60°C durante 0,5 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se filtro para proporcionar un solido de color amarillo (2,83 g).
(2) A una solucion del solido resultante de color amarillo (2,8 g) en piridina (14 ml) se le anadio cloruro de benzoilo (1,38 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agito durante 3 horas calentando gradualmente de 0°C a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se anadio adicionalmente piridina (10 ml), y a esto se le anadio cloruro de benzoflo (250 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agito durante 3 horas con calentamiento gradualmente de 0°C a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se filtro para proporcionar un solido de color amarillo (3,1 g).
(3) A una solucion del solido resultante amarillo (1,22 g) en agua (1 ml) y tolueno (12 ml) se anadieron acido ciclopropilboronico (335 mg), fosfato tripotasico (2,23 g) y diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (111 mg), y la mezcla se agito a 100°C durante 2,5 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se concentro. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo) para proporcionar un solido de color amarillo (980 mg).
(4) A una solucion del solido resultante de color amarillo (940 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% (150 mg), y la mezcla se agito en hidrogeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion de reaccion se filtro a traves de Celite, se concentro, y a continuacion se llevo a cabo una cromatografia en columna (n-hexano:acetato de etilo) para proporcionar una sustancia purificada (730 mg).
(5) A una solucion de la sustancia purificada (715 mg) obtenida en la operacion anterior en piridina (10 ml) se le anadio cloruro de acido (543 mg) que se preparo a partir del acido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4- carboxflico del Ejemplo de referencia 6 de una manera similar al metodo del Ejemplo de referencia 1(3) enfriando con hielo, y la mezcla se agito durante 0,5 horas calentando gradualmente de la temperatura de refrigeracion con hielo a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se le anadio trietilamina (1,2 equivalentes), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se concentro. El residuo resultante se suspendio y se lavo con acetato de etilo para proporcionar un solido de color blanco (1,08 g). Al solido producido (700 mg) se le anadieron etanol (10 ml) y una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (1,5 ml), y la mezcla se agito a 90°C durante 1,5 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se filtro para proporcionar el compuesto del fitulo (521 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 452 (M + H)+.
Ejemplo 40: [2-(1-{5-[1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamido]-3-cianopiridin-2-il}piperidin-4-il) etil]ester de
acido acetico
Una mezcla de reaccion (337 mg) que se obtuvo haciendo reaccionary tratando de una manera similar al Ejemplo de referencia 1(3) utilizando el acido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico del Ejemplo de referencia 6 en lugardel acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico se anadio a una solucion del solido (346 mg) obtenido en el Ejemplo 11(3) en piridina (6,0 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 0,25 horas, y despues se anadio a esto trietilamina, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se le anadio agua, y el solido precipitado se filtro, y despues se suspendio y se lavo con etanol para proporcionar el compuesto del fitulo (590 mg) en forma de un solido. MS (ESI) m/z: 507 (M + H)+.
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En el Ejemplo 24, el acido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (188 mg) del Ejemplo de referencia 6 se utilizo en lugar del acido 1-(5-danopiridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (355 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 470 (M + H)+.
Ejemplo 42: 1 -(4-clorofenil)-N-{5-ciclopropil-6-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-5-metil-1H-pirazol-4- carboxamida
A una solucion de un cuerpo viscoso (400 mg) obtenido en el Ejemplo 18(4) en piridina (6 ml) se le anadio enfriando con hielo el cloruro de acido (307 mg) que se preparo partirde acido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico del Ejemplo de referencia 6 de una manera similar al metodo del Ejemplo de referencia 1(3), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se filtro y se suspendio y se lavo con etanol. Al solido resultante se anadieron etanol (8 ml) y una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (1,5 ml), y la mezcla se agito a 65°C durante 1 hora. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y el solido precipitado se filtro. Al solido resultante se le anadio etanol (2 ml), y la mezcla se suspendio y se lavo con calentamiento para proporcionar el compuesto del trtulo (384 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 480 (M + H)+.
Ejemplo 43: 1-(4-clorofenil)-N-[6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
A una solucion de un cuerpo viscoso (405 mg) obtenido en el Ejemplo 2(3) en piridina (6 ml) se le anadio enfriando con hielo el cloruro de acido (365 mg) que se preparo a partir del acido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4- carboxflico del Ejemplo de referencia 6 de una manera similar al metodo del Ejemplo de referencia 1(3), y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 15 minutos. A la solucion de reaccion se le anadio trietilamina (1,2 equivalentes), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se filtro. Al solido resultante se le anadieron etanol (8 ml) y solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (2,6 ml), y la mezcla se agito a 65°C durante 15 minutos. A la solucion de reaccion se anadio tetrahidrofurano (4 ml), y la mezcla se agito a 65°C durante 1 hora adicional. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se concentro. El residuo resultante se suspendio y se lavo con etanol para proporcionar el compuesto del trtulo (414 mg) en forma de un solido. MS (ESI) m/z: 426 (M + H)+.
Ejemplo 44: 1-(4-clorofenil)-N-[5-ciano-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
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A una solution de (1-{5-[1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamido]-3-cianopiridin-2-il}piperidin-4-il)ester de acido acetico (510 mg) del Ejemplo 19 en etanol (8,0 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (1,3 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 45°C durante 0,5 horas. Despues de la finalization de la reaction, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y a continuation el solido precipitado se filtro para proporcionar el compuesto del fitulo (410 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) (m/z): 437 (M + H)+.
Ejemplo 45: N-[5-ciano-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida
(1) A una solucion del acido 5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxflico (550 mg) del Ejemplo de referencia 10 en dicloroetano (8,0 ml) se le anadieron cloruro de tionilo (367 mg) y N,N-dimetilformamida (cantidad catafltica), y la mezcla se agito a 80°C durante 1 hora, y el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se separaron mediante destilacion. A una solucion de la mezcla de reaccion resultante en tetrahidrofurano (3,0 ml) se le anadio una solucion del solido (573 mg) obtenido en el Ejemplo 5(6) en piridina (10 ml), y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar [1-(3-ciano-5-{5- metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamido}piridin-2-il)piperidin-4-il]ester del acido acetico (504 mg) en forma de un solido. Ms (ESI) m/z: 513 (M + H)+.
(2) A una solucion de [1-(3-ciano-5-{5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamido}piridin-2- il)piperidin-4-il]ester de acido acetico (450 mg) en etanol (8,0 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (1,2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y la mezcla se le anadieron una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico y agua, y a continuacion el solido precipitado se filtro. El solido resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo/metanol), y despues se suspendio y se lavo con etanol para proporcionar el compuesto del fitulo (365 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) (m/z): 471 (M + H)+.
Ejemplo 46: 1-(5-cianopiridin-2-il)-N-{6-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-1H-pirrol-3-
carboxamida
(1) A una solucion de 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina (12,7 g) en N,N-dimetilformamida (120 ml) se le anadieron 2-(4-piperidinil)-2-propanol (8,35 g) y carbonato de potasio (16,2 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 4 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura
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ambiente, y a esto se le anadio agua, y el solido precipitado se filtro para proporcionar un solido de color amarillo.
(2) A una solution del solido resultante en tetrahidrofurano (240 ml) se le anadio una solution acuosa (60 ml) de acetato de paladio (II) (1,31 g) y fluoruro de potasio (13,5 g) a temperatura ambiente, ya esto se le anadio lentamente gota a gota poli(metilhidrosiloxano) (14 ml), y despues la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. Despues de la finalization de la reaction, a la mezcla se le anadio eter dietflico (240 ml), y la mezcla se filtro a traves de Celite, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. Al residuo resultante se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice basica (n-hexano:acetato de etilo) para proporcionar 1-[1-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-1-metiletil-1-ol (9,16 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 250 (M + H)+.
(3) A una solucion de 1-(5-cianopiridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxflico (200 mg) del Ejemplo de referencia 14 en tolueno (5,0 ml) de cloruro de tionilo (335 mg) y N,N-dimetilformamida (cantidad catalrtica) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 1 hora, y a continuation el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se separaron mediante destilacion. A la reaccion resultante se le anadio piridina (5,0 ml), y despues se anadio a esto una solucion de 1-[1-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-1-metiletil-1-ol (234 mg) en piridina (5,0 ml), y la mezcla se agito a 50°C durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se le anadieron trietilamina (2,0 ml) y agua, y el solido precipitado se filtro. El solido resultante se suspendio y se lavo con etanol para proporcionar el compuesto del trtulo (292 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 445 (M + H)+.
Ejemplo 47: N-{6-[4-(1-fluoro-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-
carboxamida
En el Ejemplo 24, el acido 5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxflico (220 mg) del Ejemplo de referencia 10 se utilizo en lugar del acido 1-(5-cianopiridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (381 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 504 (M + H)+.
Ejemplo 48: 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-N-{6-[4-(1-fluoro-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1H-pirazol-4- carboxamida
En el Ejemplo 24, el acido 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (271 mg) del Ejemplo de referencia 3 se utilizo en lugar del acido 1-(5-cianopiridin-2 il)-1H-pirrol-3-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (347 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 505 (M + H)+.
Ejemplo 49: N-{6-[4-(1-fluoro-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H- pirazol-4-carboxamida
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En el Ejemplo 24, el acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico (162 mg) del Ejemplo de referencia 1(2) se utilizo en lugar del acido 1-(5-cianopiridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (236 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 505 (M + H)+.
Ejemplo 50: N-{6-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4- carboxamida
En el Ejemplo 26(5), el acido 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxflico (150 mg) del Ejemplo de referencia 17 se utilizo en lugar del acido 5-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (234 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 448 (M + H)+.
Ejemplo 51: 1-(4-clorofenil)-N-{5-ciano-6-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
A una solution de ester de acido [2-(1-{5-[1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamido]-3-cianopiridin-2- il}piperidin-4-il)etil]acetico (520 mg) del Ejemplo 40 en etanol (8,0 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (2,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 50°C durante 1 hora. Despues de la finalization de la reaction, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y a continuation el solido precipitado se filtro. El solido resultante se suspendio y se lavo con etanol para proporcionar el compuesto del tUulo (426 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) (m/z): 465 (M + h)+.
Ejemplo 52: {1-[1-(3-metil-5-{5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxamido}piridin-2-il)piperidin-4- il]etil}ester de acido acetico
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(1) A una solution de 1-Boc-4-piperidinalde^do (1,87 g) en tetrahidrofurano (18 ml) se le anadio gota a gota una solucion 1,06 M de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (9,6 ml) a -78°C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Despues de la finalization de la reaction, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. A una solucion del residuo resultante en acetato de etilo (18 ml) se le anadio una solucion 4 N de acido clorhidrico/acetato de etilo (18 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 4 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, el exceso de acido clorhidrico y el disolvente se separaron mediante destilacion. Ademas, a una solucion del residuo resultante en N,N-dimetilformamida (9,0 ml) se le anadieron 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina (1,9 g) y carbonato de potasio (1,94 g) a temperatura ambiente, y el mezcla se agito a 80°C durante 4 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion.
(2) A una solucion del residuo resultante en piridina (11,2 ml) se le anadio anhidrido acetico (5,6 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora, y a continuation se agito a 50°C durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. A continuacion, a una solucion del residuo resultante en tetrahidrofurano (28 ml) se le anadio una solucion acuosa (5,4 ml) de acetato de paladio (II) (124 mg) y fluoruro de potasio (640 mg) a temperatura ambiente, y se anadio lentamente a la misma gota a gota poli(metilhidrosiloxano) (0,7 ml), y despues la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se le anadio eter dietflico (28 ml), y la mezcla se filtro a traves de Celite, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. Al residuo resultante se anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar un cuerpo viscoso de color pardo.
(3) A una solucion de acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico (421 mg) del Ejemplo de referencia 1(2) en tolueno (7,5 ml) se le anadieron cloruro de tionilo (554 mg) y N,N-dimetilformamida (cantidad catafltica) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 1 hora, y a continuacion el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se separaron mediante destilacion. A la mezcla de reaccion resultante se le anadio piridina (7,5 ml), y despues se anadio a esto una solucion de un cuerpo viscoso (430 mg) obtenido en el item (2) en piridina (7,5 ml), y la mezcla se agito a 50°C durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se le anadieron trietilamina (2,0 ml) y agua, y el solido precipitado se filtro. El solido resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar el compuesto del fitulo (718 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 531 (M + H)+.
Ejemplo 53: N-{6-[4-(1-metoxietil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-
carboxamida
(1) A una solucion de 1-Boc-4-piperidinaldehido (1,50 g) en tetrahidrofurano (14 ml) se le anadio gota a gota una solucion 1,06 M de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (7,3 ml) a -78°C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. A una solucion del residuo resultante en acetato de etilo (28 ml) se le anadio una solucion 4 N de acido clorhidrico/acetato de etilo (14 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 4 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, el exceso de acido clorhidrico y el disolvente se separaron mediante destilacion. Ademas, a una solucion del residuo resultante en N,N-dimetilformamida (14 ml) se le anadieron 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina (1,53 g) y carbonato de potasio (1,94 g) a temperatura ambiente, y el mezcla se agito a 80°C durante 4 horas. Despues de la finalizacion de la
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reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se le anadio agua, y despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion.
(2) A una solution del residuo resultante en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le anadio hidruro de sodio (99 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 0,5 horas. A continuation, se anadio a esto yoduro de metilo (0,4 ml), y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 horas. Despues de la finalization de la reaccion, a la mezcla se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n- hexano:acetato de etilo) para proporcionar 4-(1-metoxietil)-1-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)piperidina (478 mg) en forma de un cuerpo viscoso de color amarillo. MS (ESI) m/z: 280 (M + H)+.
(3) A una solucion de 4-(1-metoxietil)-1-(5-nitropiridin-2-il-3-metil)piperidina (478 mg) en tetrahidrofurano (17 ml) se le anadio una solucion acuosa (7,0 ml) de acetato de paladio (II) (77 mg) y fluoruro de potasio (398 mg) a temperatura ambiente, y a esto se le anadieron lentamente gota a gota poli(metilhidrosiloxano) (0,4 ml), y despues la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se le anadio eter dietflico (17 ml), y la mezcla se filtro a traves de Celite, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. Al residuo resultante se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar un cuerpo viscoso de color pardo (427 mg).
(4) A una solucion del acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico (464 mg) del Ejemplo de referencia 1(2) en tolueno (8,5 ml) se le anadieron cloruro de tionilo (611 mg) y N,N- dimetilformamida (cantidad catafltica) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 1 hora, y a continuacion el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se separaron mediante destilacion. A la mezcla de reaccion resultante se le anadio piridina (8,5 ml), y despues se anadio a esto una solucion de un cuerpo viscoso (427 mg) obtenido en el item (3) en piridina (8,5 ml), y la mezcla se agito a 50°C durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se anadieron trietilamina (2,0 ml) y agua, y el solido precipitado se filtro. El solido resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar el compuesto del fitulo (102 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 503 (M + H)+.
Ejemplo 54: 1-(4-fluorofenil)-N-{6-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1H-pirazol-4-
carboxamida
En el Ejemplo 46 (3), el acido 1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (221 mg) del Ejemplo de referencia 4 se utilizo en lugar del acido 1-(5-cianopiridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del fitulo (416 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 452 (M + H)+.
Ejemplo 55: N-{6-[4-(1-hidroxietil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4- carboxamida
En el Ejemplo 27, el acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico (421 mg) del Ejemplo de referencia 1(2) se utilizo en lugar del acido 1-(3,4-difluorofenil)-5-metiMH-pirazol-4-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del tUulo (508 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 489 (M + H)+.
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Ejemplo 56: N-{6-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4- carboxamida
10
En el Ejemplo 46 (3), el acido 5-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxflico (217 mg) del Ejemplo de referencia 5 se utilizo en lugar del acido 1-(5-cianopiridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del titulo (324 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 448 (M + H)+.
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Ejemplo 57: N-{6-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-(5-metilpiridin-2-il )-1H-pirazol-4- carboxamida
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En el Ejemplo 26(5), el acido 5-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxflico (150 mg) del Ejemplo de referencia 20 se utilizo en lugar del acido 5-metil-1-( piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del titulo (241 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 463 (M + H)+.
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Ejemplo 58: 1-(5-cloropiridin-2-il)-N-{6-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5- metil-1H-pirazol-4- carboxamida
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En el Ejemplo 46(3), el acido 1-(5-cloropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (238 mg) del Ejemplo de referencia 2 se utilizo en lugar del acido 1 -(5-cianopiridin- 2-il)-1H-pirrol-3-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del titulo (317 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 469 (M + H)+.
Ejemplo 59: 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-N-{6-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1H-pirazol- 4-carboxamida
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En el Ejemplo 46(3), el acido 1-(3,5-didoropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (220 mg) del Ejemplo de referencia 3 se utilizo en lugar del acido 1-(5-cianopiridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (238 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 503 (M + H)+.
Ejemplo 60: 1-(5-fluoropiridin-2-il)-N-{6-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5- metil-1H-pirazol- 4-carboxamida
En el Ejemplo 26(5), el acido 1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (150 mg) del Ejemplo de referencia 19 se utilizo en lugar del acido 5-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (244 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 467 (M + H)+.
Ejemplo 61: N-{6-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4- carboxamida
En el Ejemplo 46(3), el acido 5-metiM-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxflico (200 mg) del Ejemplo de referencia l0 se utilizo en lugar de 1-(5-cianopiridin-2 il)-1H-pirrol-3-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (310 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 502 (M + H)+.
Ejemplo 62: N-{6-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H- pirazol-4-carboxamida
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En el Ejemplo 46 (3), el acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico (163 mg) del Ejemplo de referencia 1(2) se utilizo en lugar del acido 1-(5-cianopiridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (231 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 503 (M + H)+.
Ejemplo 63: 1-(4-clorofenil)-N-{6-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1H-pirazol-4- carboxamida
En el Ejemplo 46 (3), el acido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (237 mg) del Ejemplo de referencia 6 se utilizo en lugar del acido 1-(5-cianopiridin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (398 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 468 (M + H)+.
Ejemplo 64: 1 -(5-ciclopropilpiridin-2-il)-N-{6-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1H- pirazol-4-carboxamida
En el Ejemplo 26(5), el acido 1-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (296 mg) del Ejemplo de referencia 15 se utilizo en lugar del acido 5-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (425 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 489 (M + H)+.
Ejemplo 65: N-{6-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin 2-il]-1H- pirazol-4-carboxamida
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En el Ejemplo 26(5), el acido 5-metiM-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico (309 mg) del Ejemplo de referencia 1(2) se utilizo en lugar del acido 5-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del tUulo (431 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 517 (M + H)+.
Ejemplo 66: N-[5-cloro-6-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
(1) A una solution de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (1,9 g), acetonitrilo (20 ml) y trietilamina (2,8 ml) se le anadio 4- metoxipiperidina (1,21 g), y la mezcla se agito de 70°C a 80°C durante 1 hora, y a continuation se anadio a esto agua, y el solido precipitado se filtro y se lavo con agua para proporcionar 3-cloro-2-(4-metoxipiperidin-1- il)-5-nitropiridina en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 272 (M + H)+.
(2) Al solido resultante de color amarillo se le anadieron polvo de hierro (1,67 g), 2-propanol (10 ml), tetrahidrofurano (30 ml), agua (10 ml) y acido acetico (1,14 ml), y la mezcla se agito a 90°C durante 1 hora, y despues se anadio a esto una solucion acuosa (30 ml) de carbonato de potasio (4,4 g), y la mezcla se agito a temperatura ambiente. A la solucion de reaction se anadio Celite, y la mezcla se agito, y despues se filtro a traves de Celite y se lavo con acetato de etilo, agua. A continuacion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en gel de sflice alcalina (acetato de etilo: n-hexano) para proporcionar 5-amino-3-cloro-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridina en forma de un aceite de color rojo. MS (ESI) m/z: 242 (M + H)+.
(3) A una mezcla disolvente de acido 4-clorofenil-1H-pirazol-4-carboxflico (7,1 g) del Ejemplo de referencia 6 en tolueno (71 ml) y cloruro de tionilo, se le anadio N,N-dimetilformamida (0,5 ml) (5,0 ml), y la mezcla se agito a 80°C durante 1 hora y media, y a continuacion el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida para proporcionar cloruro de acido 4-clorofenil-1H-pirazol-4-carboxflico en forma de un solido de color de color amarillo palido. RMN H1 2 (400 MHz, CDCls) 5: 2,56 (3H, s), 7,27-7,39 (2H, m), 7,50-7,53 (2H, m) 8,16 (1H,s).
(4) A una solucion de 5-amino-3-cloro-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridina (242 mg) en piridina (3,3 ml) se le anadio cloruro de acido 4-clorofenil-1H-pirazol-4-carboxflico (330 mg), y la mezcla se agito durante 1,5 horas, y a continuacion, se anadieron a esto trietilamina (420 ^l), agua y una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio. El solido precipitado se filtro, y despues se purifico mediante cromatografia en gel de sflice alcalina (acetato de etilo:n-hexano) para proporcionar el compuesto del tflulo (242 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 460 (M + H)+.
Ejemplo 67: N-[5-cloro-6-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decan-8-il)piridin-3-il]-1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-
carboxamida
(1) A una solucion de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (1,9 g), acetonitrilo (20 ml) y trietilamina (2,8 ml) se le anadieron 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano (1,50 g), y la mezcla se agito de 70°C a 80°C durante 1 hora, y despues se anadio a esto agua, y el solido precipitado se filtro y lavo con agua para proporcionar 8-(3-cloro-5- nitropiridin-2-il)-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano (2,89 g) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 300 (M + H)+.
(2) A 8-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano (1,5 g) se le anadieron polvo de hierro (838 mg), cloruro de amonio (1,33 g), etanol (30 ml) y agua (15 ml), y la mezcla se agito a 80°C durante 3 horas, y despues se anadio a esto una solucion acuosa (15 ml) de carbonato de potasio (2,2 g), y la mezcla se
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agito a temperatura ambiente. A la solution de reaction se anadio Celite, y la mezcla se agito, y despues se filtro a traves de Celite y se lavo con etanol. A continuation, el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. Al residuo se le anadio acetato de etilo, y la mezcla se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en gel de sflice alcalina (acetato de etilo:n-hexano) para proporcionar 5-cloro-6-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decan-8-il)piridin-3-amina (680 mg) en forma de un solido de color negro. MS (ESI) m/z: 270 (M + H)+.
(3) A una solucion de 5-cloro-6-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decan-8-il) piridin-3-amina (680 mg) en piridina (8,5 ml) se le anadio cloruro de acido 4-clorofenil- H-pirazol-4-carboxflico (836 mg) del Ejemplo 66(3), y la mezcla se agito toda la noche y todo el dia, y despues se anadieron a esto agua y una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio. El solido precipitado se filtro, y despues se purifico mediante cromatografia en gel de sflice alcalina (acetato de etilo: n-hexano) para proporcionar el compuesto del fitulo (1,09 g) en forma de un solido de color rojo palido. MS (ESI) m/z: 488 (M + H)+.
Ejemplo 68: N-[5-cloro-6-(piperidin-4-en-1-il)piridin-3-il]-1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
A una solucion de (4-clorofenil)-N-[5-cloro-6-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decan-8-il)piridin-3-il]-1-5-metil -1H-pirazol-4- carboxamida (650 mg) del Ejemplo 67 en acido acetico (10 ml) se le anadio una solucion de acido clorhidrico 1 N acuoso (2,5 ml), y la mezcla se agito a 70°C durante 2 horas, y a continuacion a la misma se anadieron agua y solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio. El solido precipitado se filtro, y despues se purifico mediante cromatografia en gel de sflice (cloroformo:metanol), y el solido resultante se lavo con acetato de etilo y metanol para proporcionar el compuesto del fitulo (78 mg) en forma de un solido de color rojo palido. MS (ESI) m/z: 444 (M + H)+.
Ejemplo 69: 1-(4-clorofenil)-N-[5-ciclopropil-6-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decan-8-il)piridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4- carboxamida 1 2
(1) A 8-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano (1,39 g) del Ejemplo 67(1), dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (170 mg), acido ciclopropilboronico (514 mg) y fosfato tripotasico (3,4 g) se anadieron tolueno (18 ml) y agua (2 ml), y la mezcla se agito a 120°C durante 3 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. Al residuo resultante se le anadieron polvo de hierro (770 mg), cloruro de amonio (1,23 g), etanol (30 ml) y agua (15 ml), y la mezcla se agito a 80°C durante 2,5 horas, y despues se anadio a la misma una solucion acuosa (15 ml) de carbonato de potasio (2,0 g), y la mezcla se agito a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se le anadio Celite, y la mezcla se agito, y despues se filtro a traves de Celite, se lavo con etanol, y despues el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. Al residuo se le anadio acetato de etilo, y la mezcla se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en gel de sflice basica (acetato de etilo:n-hexano) para proporcionar 5- ciclopropil-6-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decan-8-il)piridin-3-amina (670 mg) en forma de un aceite amarillo. MS (ESI) m/z: 276 (M + H)+.
(2) A una solucion de 5-ciclopropil-6-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decan-8-il)piridin-3-amina (670 mg) en piridina (8,0 ml) se le anadio cloruro de acido 4-clorofenil-1H-pirazol-4-carboxflico (796 mg) del Ejemplo 66(3), y la mezcla se agito durante 1 hora, y a continuacion la mezcla se le anadieron trietilamina (1 ml), agua y una
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solution acuosa 1N de hidroxido de sodio. El solido precipitado se filtro, y despues se purifico mediante cromatografia en gel de sflice alcalina (acetato de etilo: n-hexano) para proporcionar el compuesto del fitulo (520 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 494 (M + h)+.
Ejemplo 70: 1-(4-clorofenil)-N-[5-ciclopropil-6-(piperidin-4-en-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
A una solucion de 1-(4-clorofenil)-N-[5-ciclopropil-6-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decan-8-il)piridin-3-il]-5-metil -1H- pirazol-4-carboxamida (440 mg) del Ejemplo 69 en acido acetico (8 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico (2 ml), y la mezcla se agito a 70°C durante 1 hora, y a continuation a la misma se anadieron agua y una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio. El solido precipitado se filtro, y despues se purifico mediante cromatografia en gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar el compuesto del fitulo (300 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 450 (M + H)+.
Ejemplo 71: 1-(4-clorofenil)-N-[5-ciclopropil-6-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
(1) A (5-amino-3cloro-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridina (1,5 g) del Ejemplo 66(2), dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (230 mg), acido ciclopropilboronico (693 mg) y fosfato tripotasico (4,6 g) se le anadieron tolueno (20 ml) y agua (2 ml), y la mezcla se agito a 120°C durante 2,5 horas. A la solucion de reaction se le anadio Celite, y la mezcla se filtro a traves de Celite, y despues se lavo con etanol, cloroformo, y el disolvente del producto filtrado se separo mediante destilacion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en gel de sflice basica (acetato de etilo:n-hexano) para proporcionar 5-amino-
3-ciclopropil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridina (150 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI) m/z: 248 (M + H)+.
(2) A una solucion de 5-amino-3-ciclopropil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridina (150 mg) en piridina (2,1 ml) se le anadio cloruro de acido 4-clorofenil-1H-pirazol-4-carboxflico (205 mg) del Ejemplo 66 (3), y la mezcla se agito durante 1 hora, y a continuacion, se anadieron a esto trietilamina (260 ^l), agua y solucion acuosa de hidroxido de sodio 1N. El solido precipitado se filtro, y despues se purifico mediante cromatografia en gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar el compuesto del fitulo (243 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 466 (M + H)+.
Ejemplo 72: (1-{3-cloro-5-[1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamido]piridin-2-il}piperidin-4-il)ester de acido
acetico
A una solucion de N-[5-cloro-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
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(88 mg) del Ejemplo 36 en piridina (3 ml) se le anadieron 4-dimetilaminopiridina (4,8 mg) y anhidrido acetico (0,05 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura. Despues de la finalizacion de la reaction, el disolvente se separo mediante destilacion, y el residuo resultante se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol), y el solido resultante se suspendio y se lavo con etanol, y despues se seco con calentamiento a 60°C a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo (65 mg) en forma de un solido de color amarillo palido. MS (ESI) m/z: 488 (M + H)+.
Ejemplo 73: acido acetico (1-{5-[1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamido]-3-ciclopropilpiridin-2-il}piperidin-4- il) ester
En el Ejemplo 72, la 1-(4-clorofenil)-N-[5-ciclopropil-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4- carboxamida (91 mg) del Ejemplo 39 se utilizo en lugar de N-[5-cloro-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-(4- clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (74 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 494 (M + H)+.
Ejemplo 74: N-{5-cloro-6-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
(1) A una solution de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (600 mg) en acetonitrilo (5 ml) se le anadieron 4-piperidinetanol (442 mg) y trietilamina (629 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 1 hora. La solucion de reaccion se dejo reposar para que se enfriara a temperatura ambiente, y despues el disolvente se separo mediante destilacion, y el residuo resultante se diluyo mediante adicion de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion para proporcionar 1-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)-4-(2-hidroxietil)piperidina (880 mg) en forma de un cuerpo viscoso de color amarillo. MS (ESI) (m/z): 286 (M + H)+.
(2) A una solucion de 1-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)-4-(2-hidroxietil)piperidina (880 mg) en metanol (50 ml) se le anadieron cloruro ferrico (III) (50 mg), carbono activado (2,0 g) e hidrato de hidrazina 1 (1,5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se sometio a reflujo durante 2 horas. La solucion de reaccion se dejo reposar para que se enfriara a temperatura ambiente, se filtro a traves de Celite, y el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante se diluyo mediante la adicion de agua, y se extrajo con cloroformo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion para proporcionar 1-(5-amino-3-cloropiridin-2-il)-4-(2-hidroxietil)piperidina (850 mg) en forma de un solido de color purpura. MS (ESI) (m/z): 256 (M + H)+.
(3) A una solucion de acido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (100 mg) del Ejemplo de referencia 6 en diclorometano (15 ml) se le anadieron cloruro de oxalilo (0,132 ml) y N,N-dimetilformamida (cantidad catalrtica) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, y despues el disolvente y el cloruro de oxalilo en exceso se separaron mediante destilacion. Al residuo resultante se le anadio tolueno (5,0 ml), y despues se anadio a esto una solucion de 1-(5-amino-3-cloropiridin-2-il)-4-(2- hidroxietil)piperidina (98,2 mg) en piridina (15 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, a la mezcla se le anadio solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo resultante
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se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol), y el solido resultante se lavo con etanol y se seco con calentamiento a 60°C a presion reducida para proporcionar el compuesto del fitulo (102 mg) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 474 (M + H)+.
Ejemplo 75: N-{6-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4- carboxamida
Una solution de 1-[1-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-1-metiletil-1-ol (0,20 g) del Ejemplo 46(2), acido 2-[4- (trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4carboxflico (0,2l g) del Ejemplo de referencia 24, 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (0,17 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,l2 g) en N,N-dimetilformamida (1,6 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la finalization de la reaction, a la solucion de reaction se le anadio agua (4 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se concentro, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol) para proporcionar el compuesto del fitulo (0,32 g) en forma de un solido de color de color amarillo palido. MS (ESI) m/z: 488 (M + H)+.
Ejemplo 76: N-{6-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-3-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazol-
4-carboxamida
En el Ejemplo 75, el acido 3-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazol-4-carboxflico (0,23 g) del Ejemplo de referencia 25 se utilizo en lugar del acido 2-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del fitulo (0,26 g) en forma de un solido de color de color pardo palido. MS (ESI) m/z: 502 (M + H)+.
Ejemplo 77: N-{6-[4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-
[1,2,3]triazol-4-carboxamida
En el Ejemplo 75, el acido 5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (0,23 g) del Ejemplo de referencia 26 se utilizo en lugar del acido 2-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del fitulo (0,30 g) en forma de un solido de color de color amarillo palido. MS (ESI) m/z: 504 (M + H)+.
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En el Ejemplo 75, el acido 5-(4-dorofenil)tiofeno-2-carboxflico (0,11 g) se utilizo en lugar del acido 2-[4- (trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato en de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (0,19 g) en forma de un solido de color de color amarillo palido. MS (ESI) m/z: 470 (M + H)+.
Ejemplo 79: 2-(4-clorofenil)-N-{6-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}tiofeno-4-carboxamida
En el Ejemplo 75, el acido 2-(4-clorofenil)tiofeno-4-carboxflico (0,20 g) del Ejemplo de referencia 27 se utilizo en lugar del acido 2-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del tUulo (0,17 g) en forma de un solido de color de color amarillo palido. MS (ESI) m/z: 470 (M + H)+.
Ejemplo 80: 4-(4-clorofenil)-N-{6-[4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}tiofeno-2-carboxamida
En el Ejemplo 75, el acido 4-(4-clorofenil)tiofeno-2-carboxflico (0,099 g) se utilizo en lugar del acido 2-[4- (trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (0,15 g) en forma de un solido de color de color amarillo palido. MS (ESI) m/z: 470 (M + H)+.
Ejemplo 81: 2-(4-clorofenil)-N-{6-[4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}tiazol-5-carboxamida
En el Ejemplo 75, el acido 2-(4-dorofenil)tiazol-5-carboxflico (0,20 g) del Ejemplo de referencia 28 se utilizo en lugar del acido 2-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (0,27 g) en forma de un solido de color de color amarillo palido. MS (ESI) m/z: 471 (M + H)+.
5
Ejemplo 82: 2-(4-clorofenil)-N-{6-[4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il} tiazol-4-carboxamida
10 En el Ejemplo 75, el acido 2-(4-clorofenil)tiazol-4-carboxflico (0,20 g) del Ejemplo de referencia 29 se utilizo en lugar del acido 2-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (0,30 g) en forma de un solido de color de color amarillo palido. MS (ESI) m/z: 471 (M + H)+.
15 Ejemplo 83: 4-(4-clorofenil)-N-{6-[4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il} tiazol-2-carboxamida
En el Ejemplo 75, el acido 4-(4-clorofenil)tiazol-2-carboxflico (0,20 g) del Ejemplo de referencia 30 se utilizo en lugar 20 del acido 2-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del trtulo (0,30 g) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 471 (M + H)+.
25
Ejemplo 84: 5-(4-clorofenil)-N-{6-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}tiazol-2-carboxamida
En el Ejemplo 75, el acido 4-(4-clorofenil)tiazol-2-carboxflico (0,20 g) del Ejemplo de referencia 31 se utilizo en lugar de 2-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxflico que se hizo reaccionar y se trato de una manera similar para 30 proporcionar el compuesto del trtulo (0,17 g) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 471 (M + H)+.
Ejemplo 85: 2-(4-clorofenil)-N-{6-[4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-2H-[1,2,3]triazol-4- carboxamida
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En el Ejemplo 75, el acido 2-(4-dorofenil)-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (0,10 g) del Ejemplo de referencia 32 se utilizo en lugar del acido 2-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxflico que se hizo reaccionary se trato de una manera similar para proporcionar el compuesto del tUulo (0,069 g) en forma de un solido de color de color pardo palido. MS (ESI) m/z: 455 (M + H)+.
Ejemplo de ensayo 1 Efecto sobre la production de IL-17 inducida cuando los esplenocitos de raton se estimularon con interleuquina-23 recombinante de raton (rm-IL-23)
Se utilizaron medios RPMI1640 (Sigma-Aldrich) como medio, a lo que se anadieron 50 unidades/mL de penicilina G potasica/50 ^g/mL de estreptomicina (Gibco) y 50 ^moles/L de 2-mercaptoetanol (Sigma-Aldrich), y a continuation se anadio a esto 10% de suero de ternera fetal (FCS; Cell Culture Technology) que se trato a 56°C durante 30 minutos para inactivarlo, y la mezcla se utilizo en el Ensayo. El compuesto de ensayo se disolvio en dimetilsulfoxido y despues se diluyo con FCS al 10% que contema medio RPMI 1640 a una concentration deseada para utilizarlo. Los bazos se recogieron asepticamente de ratones DBA/1J de 6-7 semanas de edad (Charles River Japan, Inc). y se preparo una suspension de celulas individuales de esplenocitos, que se sometio a hemolisis mediante tratamiento hipotonico con una mezcla disolvente de una acuosa solution al 0,83% de cloruro de amonio y tampon Tris-HCl de pH 7,65 (9:1). Una suspension celular preparada mediante el uso de medio RPMI1640 que contema FCS al 10% se anadio a una microplaca de ensayo de 96 pocillos de fondo plano (Coaster) a 2 x 105 celulas/pocillo. A esto se anadieron los compuestos de ensayo y rm-IL-23 (R & D Systems) se diluyeron con un medio de 1 a 1000 nmoles/L y 1 nmol/L de la concentracion final, respectivamente, y la mezcla se cultivo a 37°C, 5 % de dioxido de carbono y 95% de aire durante 72 horas. Despues de completado el cultivo, se tomaron muestras del sobrenadante del cultivo y se determinaron las cantidades de produccion de IL-17 en el mismo por medio del metodo ELISA. Despues de someter a ensayo el sobrenadante, se anadio WST-8 (Seikagaku Corporation) a 10 ^l/pocillo y se cultivaron a 37°C, 5% de dioxido de carbono y 95% de aire durante 4 horas. A continuacion, se midio la absorbancia (D.O.: Densidad Optica) a 450 nm mediante un lector de microplacas y se adopto el valor como un mdice de supervivencia celular. Se calculo una tasa de inhibicion de acuerdo con la formula siguiente basandose en un promedio de cantidades de produccion de IL-17 y en los valores D.O. del pocillo que contema un compuesto de ensayo de cada concentracion.
Inhibicion (%) = (1 - (Valor medio del pocillo con la adicion de compuesto de ensayo) / (Valor medio del pocillo sin la adicion de compuesto de ensayo)) x 100
Basandose en la curva dosis-respuesta obtenida trazando la tasa de inhibicion en el eje longitudinal y la concentracion en el eje horizontal, se determino la concentracion del compuesto que inhibe el nivel de 50% del valor del grupo de control (CI50) (nmoles/L) mediante analisis de regresion lineal. Los resultados se muestran en la siguiente tabla.
[Tabla 3]
- Num. de Ejemplo
- CI50 (nmoles/L) Num. de Ejemplo CI50 (nmoles/L)
- 9
- 331 47 57,9
- 15
- 292,7 48 56,4
- 16
- 264 49 54,7
- 18
- 221,8 50 54,1
- 19
- 212,6 51 53,5
- 22
- 194,2 52 53,1
- 23
- 193,1 53 51,8
- 24
- 180 54 51
- 25
- 161,3 55 49,6
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- Num. de Ejemplo
- CI50 (nmoles/L) Num. de Ejemplo CI50 (nmoles/L)
- 26
- 173 56 44,4
- 27
- 171 57 36,7
- 28
- 170 58 33
- 29
- 168 59 31,8
- 30
- 174,8 60 30,4
- 31
- 158 61 19,4
- 32
- 155 62 17
- 33
- 153 63 15,6
- 34
- 151 64 12
- 35
- 150 65 5,35
- 36
- 142 70 205
- 37
- 140,2 74 87,7
- 38
- 140 75 109
- 39
- 136,1 76 30,4
- 40
- 116 78 15,6
- 41
- 112 79 43,6
- 42
- 105,9 80 185
- 43
- 102,3 81 66,8
- 44
- 74,9 82 91,1
- 45
- 72,5 85 67,6
- 46
- 60,8 blanco blanco
Ejemplo de ensayo 2: Efectos sobre la corriente de hERG
Se utilizo dimetilsulfoxido como velmculo, y se utilizaron celulas HEK 293 que expresaban hERG (Cytomyx) como celulas de ensayo. Las celulas de ensayo se cultivaron una vez y se subdividieron y se almacenaron en estado congelado en nitrogeno l^quido. En el estudio, se utilizaron las celulas descongeladas y subcultivadas que teman menos de 30 del numero de pases. Las celulas de ensayo se cultivaron en un incubador con gas dioxido de carbono BNP-110M (Tabai Espec Corp.) a 37 ± 1°C y 5,0 ± 0,5% de la concentracion de dioxido de carbono. El componente del medio de cultivo era basicamente MEM (medio esencial mmimo) con un suplemento de suero bovino fetal al 10% en vol% (no activado), 1 mmol/L de piruvato de sodio, 0,1 mmol/L de aminoacidos no esenciales y 100 U/mL penicilina/100 |jg/mL de estreptomicina. Para seleccionar las celulas que expresan los genes, se anadieron 400 mg/mL de G418 Sulphate (Invitrogen) al medio de cultivo. En las placas para la medicion, se utilizo medio que no contema G418 Sulphate (Invitrogen). Un fabricante de la solucion de cultivo es Invitrogen Corporation.
En cuanto a la siembra de las celulas para la medicion, las celulas subcultivadas que se hicieron confluentes se trataron con una solucion de tripsina al 0,25% que contema 1 mmol/L de EDTA (Invitrogen) para retirarlas de la misma, y se sembraron en placas cubiertas con cubreobjetos de vidrio esterilizados recubiertos con colageno (Iwaki, AGC Techno Glass Co., LTD). El medio se cambio apropiadamente, incluyendo el dfa de la medicion.
Se llevo a cabo un metodo de perfusion para una ruta de aplicacion. Las celulas de ensayo se perfundieron (velocidad de perfusion: aproximadamente 4 mL/min) con una solucion externa que contema concentraciones especificadas de los compuestos de ensayo (componente de la solucion externa: 137 mmoles/L de cloruro de sodio, 4 mmoles/L de cloruro de potasio, 10 mmoles/L de HEPES, 1,8 mmoles/L de cloruro de calcio, 1 mmoles/L de cloruro de magnesio y 10 mmoles/L de glucosa; se ajustaron a pH 7,4 ± 0,1 con solucion de hidroxido de sodio). Cuando no se observaron efectos hasta 4 minutos despues de cambiar a una solucion de compuesto de ensayo, se perfundio la siguiente concentracion diferente del compuesto de ensayo. Cuando se observaron efectos, se continuo la perfusion hasta que se observo la respuesta maxima. El tiempo maximo de perfusion para las concentraciones menores de compuesto de ensayo se establecio durante 10 minutos, incluso cuando se observaron efectos. Los datos se obtuvieron de un experimento o mas, y las celulas que se incubaron cuidadosamente en una incubadora
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con dioxido de carbono despues de la siembra y se adhirieron a cubreobjetos de vidrio se utilizaron para la medicion.
Se aplico un metodo de fijacion de celulas enteras a la medicion. Se perfundieron celulas de ensayo (velocidad de perfusion: aproximadamente 4 mL/min) con una solution externa (componente de solution externa: 137 mmoles/L de cloruro de sodio, 4 mmoles/L de cloruro de potasio, 10 mmoles/L de HEPES, 1,8 mmoles/L de cloruro de calcio, 1 mmoles/L de cloruro de magnesio y 10 mmoles/L de glucosa; ajustada a pH 7,4 ± 0,1 con solucion de hidroxido de sodio). Se utilizo un electrodo de vidrio con una resistencia de 2-6 MQ, cargado con una solucion interna (componente: 130 mmoles/L de cloruro de potasio, 1 mmoles/L de cloruro de magnesio, 5 mmoles/L de EGTA, 10 mmoles/L de HEPES y 5 mmoles/l de ATP, ajustada a pH 7,2 ± 0,1 con solucion de hidroxido de potasio). Despues de la ruptura de la membrana celular con el electrodo de vidrio, el voltaje de la membrana celular se mantuvo a -80 mV utilizando el amplificador de pinzamiento zonal (EPC8, HEKA) a traves de un soporte logico de pinzamiento zonal (pCLAMP9 [Axon SNC], Molecular Devices). Como se ilustra a continuation, se proporciono un impulso de prueba de 20 mV durante 1,5 segundos y -40 mV durante 1,5 segundos una vez cada 15 segundos. Un minuto o mas despues de la obtencion de un valor pico de 500 pA o mayor de las corrientes de cola estables, se aplicaron los compuestos de ensayo. Las celulas de ensayo y el cubreobjetos de vidrio sembrado de celulas se cambiaron cada tratamiento. La temperatura del fluido en un tanque de fluido de perfusion fue 24 ± 2°C.
<Ensayo de pulsos >
[Formula qmmica 140]
+20 mV
-80 mV
-40 mV
- 1,5 Seg.
- ! 1,5 Seg. |
- i N----------------
- ------------►!
15 Seg.
La corriente obtenida se registra en un ordenador mediante el uso de un soporte logico de pinzamiento zonal a traves de un amplificador de pinzamiento zonal. Un elemento de evaluation fue un pico de corriente de cola.
Se analizo un pico de corriente de cola utilizando el soporte logico de analisis (9 Clampfit [Axon SNC], MolecularDevices). Se analizaron dos pulsos de antes de la aplicacion y despues de la finalizacion de la exposicion de la solucion de compuesto de ensayo en cada concentration, y se determinaron los valores pico de la corriente de cola. Cada razon de inhibicion para cada dato se determino de acuerdo con la siguiente ecuacion:
Inhibition (%) = 100 - [Pico de la corriente de cola despues de la perfusion / Pico de la corriente de cola antes de la perfusion] x 100
En la siguiente tabla se muestra una razon de inhibicion de cada compuesto de ensayo a 1 ^M de concentracion.
[Tabla 4]
- Num. de Ejemplo
- Razon de inhibicion (%)
- 39
- 8,1
- 43
- 9,4
- 44
- 2
- 45
- 4,2
- 47
- 32,7
- 49
- 40,5
Ejemplo de ensayo 3: Efecto sobre la artritis inducida por colageno tipo II en ratones DBA/1J
Se preparo una emulsion mezclando 200 ^g de colageno bovino de tipo II (adquirido de colageno Gijyutsu Kenshuukai) con coadyuvante completo de Freund (Sigma-Aldrich) que contema Mycobacterium tuberculosis H37Ra
5
10
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25
30
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45
50
inactivado, y la artritis fue inducida mediante inmunizacion a traves de la administracion subcutanea de la emulsion a la cola de ratones DBA/1J (Charles River Japan, Inc.) macho 6 a 7 semanas de edad, seguido de inmunizacion de refuerzo tres semanas despues de la primera inmunizacion mediante la administracion de las mismas cantidades de la emulsion preparada de una manera similar. El compuesto de ensayo se suspendio o se disolvio carboximetilcelulosa al 0,5% (Sigma-Aldrich) y se administro repetidamente por v^a oral una vez al dfa a una dosis de 1 a 10 mg/kg peso corporal utilizando una sonda oral durante tres semanas desde el dfa de la inmunizacion de refuerzo. En este modelo, cada uno de los smtomas de artritis de las extremidades se evaluo de acuerdo con los siguientes criterios de valoracion de 0 a 4 puntuaciones: 0, ningun cambio; 1, edema en solo una articulacion; 2, edema en dos o mas articulaciones, o edema leve de toda la extremidad; 3, edema severo de toda la extremidad; 4, edema severo de toda la extremidad y anquilosis de la articulacion e inmovilidad. La puntuacion de la artritis de cada raton se expreso como el total de las puntuaciones de las extremidades (maximo: l6 puntos). Al dfa siguiente de la administracion final, se tomo una fotograffa de rayos X blandos de las extremidades con un equipo de rayos X blandos (Omic), y se evaluo el grado de destruccion de las articulaciones mediante la observacion al microscopio. En cada dedo de las extremidades se juzgo el resultado de destruccion de las articulaciones en cada raton en el total de las puntuaciones para cada dedo de las extremidades (maximo: 20) como 0 cuando no se encontro ninguna destruccion de las articulaciones, y como 1 cuando se encontro una o mas destruccion. La puntuacion de la artritis y la puntuacion de destruccion de las articulaciones se expresaron como el valor promedio y el error tfpico para cada grupo (n = 6 a 9). Solo se administro un vehuculo en un grupo de control, y el analisis estadfstico se realizo mediante la prueba de comparacion multiple de Dunnett, en el que el caso se juzgo como significativo cuando el valor de p fue inferior a 0,05. Los compuestos tfpicos mostraron un efecto inhibidor significativo sobre la artritis a una dosis de la siguiente tabla.
[Tabla 5]
- Dosis eficaz que muestra actividad inhibidora de artritis de cada ejemplo
- Num. de Ejemplo
- dosis efectiva
- 18
- 3 mg/kg
- 39
- 3 mg/kg
- 44
- 3 mg/kg
- 45
- 10 mg/kg
Ejemplo de ensayo 4: Evaluacion de la citotoxicidad para los hepatocitos utilizando celulas HepG2
Se preparo una solucion de cultivo anadiendo Suero Fetal Bovino al 10% (FBS: tratado para ser inactivado en condiciones de 56°C, 30 minutos, Invitrogen, 10082-147), Aminoacidos No Esenciales 0,1 mM (NEAA: Invitrogen, 11140 -050), piruvato de sodio 1 mM (PyNa: Invitrogen, 11360-070) a medio MEM de Eagle (Invitrogen, 11875-093) y se utilizo despues de calentar a 37°C antes de su uso.
Se utilizo la lmea celular HepG2 (DS Pharma Biomedica) derivada de hepatoma humano en fase de crecimiento logantmico. El numero de celulas sometidas a subcultivo fue de 1 a 5 x 106 celulas/15 mL en un matraz de cultivo de 75 cm2, y las celulas se subcultivaron aproximadamente 1 en semanas alternas dependiendo del estado de las celulas. En el subcultivo, las celulas se lavaron con D-PBS (-) (Invitrogen, 14190-144) (10 mL), a continuacion, se anadio a esto tripsina-EDTA al 0,25% 1 mM (Invitrogen, 25200-056) (1 mL), y la mezcla se trato durante 10 minutos (37°C, 5% de CO2), y despues se anadio a esto solucion de cultivo (9 mL), y la mezcla se recogio y se centrifugo (1.000 rpm x 5 minutos, 4°C). El numero de celulas se conto mediante tincion con solucion de azul de tripano al 0,4% (Invitrogen, 15250-061), y a continuacion las celulas se diluyeron con solucion de cultivo para que hubiera un numero espedfico de celulas y se incubaron en condiciones de 37°C, 5% de CO2.
En cuanto a la siembra de celulas, las celulas HepG2 que se incubaron en un matraz de 75 cm2 enjuagado con D- PBS (-) (10 mL), y despues se anadio a esto tripsina-EDTA al 0,25% 1 mM (1 mL), y la mezcla se trato durante 10 minutos (37°C, 5% de CO2). A esto se anadio solucion de cultivo adicional (9 mL), y la mezcla se recogio en un tubo de centnfuga de 50 mL que se centrifugo (1.000 rpm x 5 minutos, 4°C). Se retiro un sobrenadante, y las celulas residuales se suspendieron mediante una solucion de cultivo adicional y suficientemente unicelular mediante pipeteo. Despues de la tincion con azul de tripano al 0,4%, se conto el numero de celulas mediante el uso de una camara de recuento celular, y se preparo una celula en suspension a una densidad celular especificada (En caso de exposicion de 24 horas: 1 x 105, En caso de exposicion de 48 horas: 5 x 104 celulas/mL). Se anadieron los 100 pL de suspension de celulas por pocillo (n = 3, 24 horas: 1 x 104, 48 horas: 5 x 103 celulas/100 pL/pocillo) de microplacas de color negro de fondo transparente de 96 pocillos (Corning, 3603), y despues la mezcla se pre-incubo durante aproximadamente 24 horas en condiciones de 37°C, 5% de CO2.
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concentracion maxima deseada que se homogeneizo con ultrasonicacion opcional. Estas soluciones de partida se conservaron a -20°C. Antes de su uso, una solucion de partida se descongelo y se diluyo con DMSO para proporcionar concentraciones de 20 mM a 20 pM (razon comun de 3, 7 concentraciones en total), y despues se diluyo con una solucion de cultivo 1:100 para preparar una solucion de cultivo que contema los compuestos de ensayo a una concentracion 1:2. Por lo tanto, el lfmite superior de la concentracion final de DMSO en la solucion de cultivo fue, en principio, 0,5% (v/v).
Se establecieron un grupo de control de vetuculo y un grupo de control positivo con cada placa de medicion. Se utilizo clorpromazina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 033-10581) como agente de control positivo (concentracion final a la 24 horas: 20 pM, 48 horas: 15 pM). La solucion de partida 20 mM se descongelo, y a continuacion se diluyo con una solucion de cultivo, y se preparo la solucion de cultivo que contema clorpromazina a la concentracion 1:2.
Como tratamiento de los compuestos de ensayo, se anadieron una solucion de cultivo (100 pl) que contema un compuesto de ensayo o un agente de control positivo y una solucion de cultivo (100 pl) que contema vetuculo a cada pocillo especificado. Se anadio una solucion de cultivo (200 pl) al pocillo del blanco (sin celulas). Por lo tanto, las cantidades totales de solucion de cultivo de cada pocillo fueron de 200 pl, y la concentracion final de los compuestos de ensayo fue de 100 pM a 0,1 pM (razon comun de 3, 7 concentraciones en total).
La incubacion se llevo a cabo en condiciones de 37°C, 5% de CO2 durante 24 o 48 horas. Despues de la incubacion, se observo por medio de un microscopio invertido (Nikon, TMS) si precipitaban los compuestos de ensayo en los medios.
Despues de la incubacion durante un tiempo especificado, la mitad de la solucion de cultivo (100 pl/pocillo) se elimino mediante una multipipeta para descartarla. La placa se coloco a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos, y despues se anadio el reactivo CellTiter-GloTM (Promega, H7571) (100 pl) a cada pocillo y la mezcla se agito a temperatura ambiente con proteccion de la luz durante 2 minutos. A continuacion, la placa se coloco a temperatura ambiente con proteccion de la luz durante aproximadamente 10 minutos. La intensidad de emision se midio mediante un lector de microplacas (Contador Multimarca ARVO SX1420, ParkinElmer).
Una tasa de supervivencia de las celulas se calculo mediante la siguiente ecuacion, y los valores de CI50 se calcularon mediante el uso de SOFTmax Pro4.0 (ajuste de la curva de 4 parametros, MDS Analytical Technologies).
Tasa de supervivencia celular: % de Viabilidad Celular = [luminiscencia (compuesto de ensayo) - luminiscencia (blanco)] / [luminiscencia (control) - luminiscencia (blanco)] x 100
Cada tasa de supervivencia de las celulas a 1 pmol/L para cada ejemplo se muestra en la siguiente tabla. La tasa de supervivencia de las celulas a 10 pmoles/L para el Ejemplo 39 fue de 65,8%.
[Tabla 6]
- Num. de Ejemplo
- Tasa de supervivencia (%)
- 39
- 107,1
- 43
- 117,8
- 44
- 95,8
- 45
- 92,5
- 47
- 99,8
- 49
- 102,3
Ejemplo de ensayo 5: Ensayo de genotoxicidad utilizando la cepa TA104 de Salmonella typhimurium que porta un gen informador bajo el control de la enzima de reparacion del ADN recN (test Vitotox)
(1) Preparacion de los agentes para la provision de partida la cepa de ensayo, medios para la pre-incubacion, medios para el ensayo y reactivo potenciador (solucion acuosa de CaCh):
Para preparar agentes para la provision de partida de la cepa de ensayo, se prepararon solucion Amp (50 mg/mL) y solucion Tet (10 mg/mL), y a continuacion se preparo la placa de agar LB (35 mg/mL + Amp (100 pg/mL) + Tet (20 pg/mL)) y se preparo el medio LB (20 mg/mL + Amp (100 pg/mL) + Tet (20 pg/mL)). A continuacion, se prepararon el medio lB para la pre-incubacion (10 mg/mL), medio LB para el ensayo (4 mg/mL) y el reactivo potenciador (50 mg (CaCl2^H2O)/mL).
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La provision de partida congelada de la cepa bacteriana se descongelo para ser aislada en la placa de agar LB, y se incubo en una incubadora (TITEC, BIO-SHAKER BR-15) a 37°C durante la noche. Se retiro una sola colonia para inocularla en medio LB para la provision de partida, y se incubo en una incubadora (TITEC, BIO-SHAKER BR-15) a 37°C, 160 rpm. En una solucion de cultivo bacteriano de DO590 = aproximadamente 0,4 a 0,8 se mezclo DMSO, y la mezcla se refrigero (-80°C).
(3) Pre-incubacion de Genox y Cytox:
La solucion de cultivo bacteriano de cada cepa se diluyo con medio para su pre-incubacion (-Reactivo Potenciador), y despues la solucion de cultivo diluido se inoculo en un medio de pre-incubacion (+ Reactivo Potenciador). Esto se incubo en una incubadora (TITEC, BR-15 BIO-Shaker) a 37°C, 160 rpm.
(4) Ensayo Vitotox:
La DO590 de la solucion de cultivo pre-incubada se confirmo mediante un espectrofotometro (GE Health Bioscience, Novaspec Plus). En caso de que la DO590 estuviera dentro de 0,4-0,8, la incubacion se termino y la solucion de cultivo se almaceno bajo refrigeracion con hielo hasta su uso. En caso de que la DO590 fuera de menos de 0,4-0,8, se llevo a cabo de nuevo la incubacion. En caso de que la DO590 fuera superior a 0,8, no se utilizo para el siguiente ensayo.
Se preparo una solucion para el control positivo de la siguiente manera. N-oxido de 4-Nitroquinolina (4NQO): 0,04, 0,02, 0,01, 0,005, 0,0025 pg/mL (concentracion final: 4, 2, 1, 0,5, 0,25 ng/mL). Benzo[a]pireno (B[a]P): 0,04, 0,02, 0,01, 0,005, 0,0025 mg/mL (concentracion final: 4, 2, 1, 0,5, 0,25 pg/mL). A continuacion, se preparo una solucion para el compuesto de ensayo. Se observo la solucion para el compuesto de ensayo si se encontraba un precipitado. Cuando el compuesto de ensayo se disolvio completamente, se determino que la concentracion mas alta preparada era la dosis mas alta, y cuando se encontro un precipitado, se determino que una suspension homogenea, que era susceptible de ser pipeteada era la dosis mas alta.
Despues de establecer un fotometro fluorescente y luminiscente (Thermo Labsystem, Fluoroskan Ascent FL), la placa y el medio para el ensayo, se prepararon soluciones de reaccion Genox y Cytox de la siguiente manera. Se calcularon el factor de dilucion, asf como cantidades requeridas para el medio para la solucion de la cepa de ensayo, pre-incubacion, el Reactivo Potenciador y la mezcla S9 de manera que se estableciera como DO590 aproximadamente 0,03 para cada solucion de cultivo. Se requirieron 40 pL de Reactivo Potenciador para 10 mL de la cantidad total de medio para la solucion de cultivo de preparacion y pre-incubada, y se requiere 1 mL de mezcla S9 para 9 mL de la cantidad total de medio para la solucion de cultivo de ensayo y de pre-incubacion. Las cantidades requeridas de medio de solucion de cultivo de ensayo, pre-incubacion y el Reactivo Potenciador se mezclaron. Se prepararon soluciones de reaccion Genox y Cytox con la cantidad necesaria de mezcla S9 (+S9), y soluciones de reaccion Genox y Cytox sin la misma (-S9).
Se organizaron por separado placas de pocillos para el grupo control, el grupo compuesto de ensayo y el grupo de control positivo, y la solucion de control de vehnculo, solucion para el compuesto de ensayo y la solucion de control positivo se inyectaron por separado en los pocillos, respectivamente.
Se confirmo que la temperatura en el fotometro fluorescente y luminiscente era de 30°C, y se anadieron soluciones de reaccion Genox y Cytox mediante un pipeteador automatico (Biotech, Multidispenser EDR-384SII) o una pipeta 384 12ch. Las placas de pocillos anteriores se organizaron en el fotometro fluorescente y luminiscente, y se comenzo a medir la cantidad de luminiscencia en cada pocillo (Unidad Relativa de Luz, referida en lo sucesivo como URL). Se determino la cantidad de luminiscencia en 17 puntos cada 15 minutos.
(5) Metodo calculo para cada parametro
Cada parametro se calculo de la siguiente manera.
Se calcularon la razon S/N max y la razon Genox/Cytox de Genox y Cytox a cada dosis de 4NQO y B [a] P. Se calculo la URL max de Genox y Cytox del control del vehfculo. Se calcularon la razon S/N max y la razon Genox/Cytox de Genox y Cytox a cada dosis de compuesto de ensayo.
- Razon S/N:
- Cada URL/URL Vehnculo
- Razon Genox/Cytox:
- Razon S/N max Genox/razon S/N max Cytox
(6) Criterios de evaluacion para determinar la validez del ensayo y la decision para la genotoxicidad:
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Cuando la razon Genox/Cytox de control positivo: 4NQO (4 ng/mL) y B[a]P (4 |jg/mL) fue de 1,5 o mas, y URL max de Genox y Cytox para el control del vehuculo estaba por encima de los criterios (conjunto basado en los datos de fondo), se determino que se establecio el ensayo.
Las siguientes condiciones A a C se consideraron exhaustivamente, y se determino que el compuesto de ensayo era positivo cuando se reconocio que el compuesto tema actividad que danaba el ADN.
A. Danos al ADN
• Si la razon de Genox/Cytox es 1,5 o mas y aumenta de una manera dependiente de la dosis en al menos 3 o mas dosis, se considera que el compuesto tiene actividad que dana el ADN.
• Si la razon de Genox/Cytox es 1,5 o mas, pero tanto Genox como Cytox tienen valores altos, no se evalua.
• Si la razon de Genox/Cytox es de 1,5 o mas, pero la razon S/N max de Genox es de aproximadamente 1, no se evalua.
B. Citotoxicidad
• Si la razon S/N disminuye a 0,8 o por debajo, no se evalua debido a la citotoxicidad. Sin embargo, en caso de que el bajo valor de la razon S/N sea reconocida claramente como una artefacto en comparacion con URL de todos los demas datos, se lleva a cabo un nuevo ensayo.
C. Criterios para la realizacion de un nuevo ensayo
• Si la razon de Genox/Cytox es de mas de 1,5 a solo 1 dosis, se lleva a cabo un nuevo ensayo con intervalos de dosis mas estrechos.
• Si no se esperan 4 o mas dosis de una dosis con una razon de S/N> 0,8, en Genox o Cytox, se lleva a cabo un nuevo ensayo con reduccion de dosis.
• Si se reconoce que la razon S/N de Genox aumenta ligeramente a una dosis mas baja y muestra una correlacion inversa con la dosis, se lleva a cabo un nuevo ensayo con reduccion de dosis.
• Si se obtienen razones S/N altas tanto en Genox como en Cytox, se lleva a cabo un nuevo ensayo con reduccion de dosis.
De acuerdo con el metodo de ensayo anterior, se evaluo la genotoxicidad de un metabolito del Ejemplo 39, 1-(5- amino-3-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-4-ol, para proporcionar un resultado negativo.
Ejemplo de ensayo 7 Estudio de toxicidad de dosis unica en perros
El estudio se llevo a cabo con perros beagle TOYO (KITAYAMA LABES CO., LTD., Granja Hongou), cuatro perros por cada sexo. Teman 5 meses de edad a su llegada al centro de pruebas, y teman 10 meses de edad cuando comenzaron a recibir las administraciones. La dieta basal era de 300 g/dfa, DS-A (Oriental Yeast Co., Ltd)., y el agua de bebida era agua del grifo. La asignacion a los grupos se llevo a cabo de manera que se asigno un numero de animal por orden de numero de cuarentena para los machos y hembras, respectivamente, cuyos signos clmicos y resultados de las pruebas clmicas de laboratorio se consideraron normales.
Como suspension de dosificacion, se utilizo un solucion acuosa de HPMC 0,5% p/v como vehfculo, las cantidades necesarias de compuesto de ensayo se pesaron previamente para cada grupo de dosis, y se preparo a una concentracion especificada con mortero y mano del mortero el dfa de administracion. El volumen de dosis fue de 5 mL/kg (calculado sobre la base del peso corporal medido el dfa de la administracion). En cuanto a los procedimientos de dosificacion, se conecto un cateter encargado a medida (Natsume Seisakusho Co., Ltd). del cual una punta estaba en forma de capsula a una jeringa desechable de 50 mL (Terumo), y se llevo a cabo la administracion oral preceptiva de una unica dosis.
El diseno del grupo fue el siguiente.
[Tabla 7]
- Grupo
- Nivel de dosis (mg/kg) Volumen de dosis (mL/kg) Concentracion de la suspension de dosificacion (mg/mL) Numero de animales
- Macho
- Hembra
- 1*
- 0 5 0 1 1
- 2
- 10 5 2 1 1
5
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- Grupo
- Nivel de dosis (mg/kg) Volumen de dosis (mL/kg) Concentracion de la suspension de dosificacion (mg/mL) Numero de animales
- Macho
- Hembra
- 3
- 30 5 6 1 1
- 4
- 100 5 20 1 1
* Velmculo: solucion acuosa de HPMC al 0,5% p/v
En cuanto al ajuste de nivel de dosis, la dosis baja se ajusto como aproximadamente de 3 a 10 veces el nivel de dosis en comparacion con una dosis efectiva en el modelo de ratones CIA. Las dosis medias y altas se establecieron sobre la base de una razon comun de 3 a partir del nivel de dosis baja.
Los elementos que se debfan observary medirfueron los siguientes.
Se observo un signo clinico antes de la administracion y durante la toma de muestras de sangre TK el dfa de la administracion, y una vez por la manana todos los d^as el dfa distinto del de la administracion. El peso corporal se midio en el termino pre-dosificacion (5° d^a, 1er d^a), el dfa de la administracion y en el dfa siguiente despues de la administracion.
La alimentacion se llevo a cabo todos los dfas, y el consumo de alimentos (g/dfa) se calculo a partir de los alimentos que quedaban la manana siguiente despues de la alimentacion. La alimentacion el dfa de la administracion se llevo a cabo despues de la finalizacion de la toma de muestras de sangre 4 horas despues de la administracion. La comida restante se recogio por la noche (17:00-19:00) un dfa antes de la realizacion de pruebas clmicas de laboratorio para determinar la hematologfa y qmmica de la sangre (5° dfa, 1er a 3er d^as).
En cuanto a la prueba hematologica, se midieron los siguientes elementos para todos los animales 4 dfas antes de la administracion y 24 horas despues de la administracion (zonas horarias correspondientes durante el plazo de pre- administracion) mediante el uso de aproximadamente muestras de sangre de 1 mL recogidas de la vena cefalica con un tubo de recogida de sangre que contema EDTA-2K (tubo de recogida de sangre de vacfo Venoject II, Terumo).
Elementos que se deben medir: recuento de eritrocitos (RBC), concentracion de hemoglobina (Hb), hematocrito (Ht), volumen corpuscular medio (VCM), contenido medio de hemoglobina corpuscular (MCH), concentracion media de hemoglobina corpuscular (CHCM), razon de reticulocitos, recuento de reticulocitos, recuento de plaquetas (PLT), recuento de leucocitos (WBC), porcentajes y recuentos de acuerdo con los tipos de globulos blancos.
En cuanto a la prueba qmmica de la sangre, se midieron los siguientes elementos para todos los animales 4 dfas antes de la administracion, 24 horas despues de la administracion, 48 horas despues de la administracion y 72 horas despues de la administracion (zonas horarias correspondientes durante el plazo de pre-administracion) mediante el uso de suero que se obtuvo mediante la recopilacion de aproximadamente 3 mL de sangre de la vena cefalica con un tubo de recogida de sangre que contema agentes para la separacion de suero (tubo de recogida de sangre de vacm Venoject II, Terumo), seguido de la separacion mediante centrifugacion (3.000 rpm, aproximadamente 4°C, 10 minutos).
AST (GOT), ALT (GPT), fosfatasa alcalina (ALP), bilirrubina total (TBIL), protemas totales (D_TP), albumina (D_Alb), razon de albumina/globulina (A/G: valor calculado), nitrogeno ureico (NU), creatinina (CRE), glucosa en sangre (Glu), colesterol total (CT), fosfolfpidos (PL), trigliceridos (TG), calcio (Ca), fosforo inorganico (PI), sodio (Na), potasio (K), cloro (Cl)
En terminos de la medicion de TK, se recogio aproximadamente 1 mL de sangre de la vena cefalica con un tubo de recogida de sangre que contema EDTA-2K (tubo de recogida de sangre de vacm Venoject II, Terumo) para todos los animales 1, 2, 4, 8, 24, 48 y 72 horas despues de la administracion. Para el plasma obtenido despues de la administracion, las concentraciones de los compuestos de ensayo en el plasma se midieron mediante el metodo LC/MS/MS. Se calcularon Cmax, AUC 0-24, AUC 0-infinito y Tmax.
De acuerdo con el metodo anterior, se evaluo el Ejemplo 39, pero no se encontraron cambios causados por la administracion a ninguna de las dosis en terminos de signos clmicos, peso corporal, consumo de alimentos, pruebas clmicas de laboratorio para hematologfa y qmmica de la sangre incluyendo parametros implicados en la lesion hepatica tales como ALT, AST y TBil.
Aplicabilidad industrial
El compuesto (I) de la presente invencion o una de sus sales farmacologicamente aceptables tiene una actividad
- 87 -
inhibidora superior de la produccion de citoquinas en las celulas T y puede ser un medicamento util como agente terapeutico para diversas enfermedades, en particular para la artritis reumatoide, las enfermedades autoinmunitarias, la inflamacion y las enfermedades alergicas.
Claims (15)
- 5101520253035401. Un compuesto de la siguiente formula general (I):
imagen1 en donde X es N o C,Yes N,N-Ry, S,oC-RY,Zes N,N-RZ, S, o C-RZ,Wes N,N-RW, S, o C-RW,siempre que al menos uno de X, Y, Z, W sea N o S,Ry, Rz y RW se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, o un grupo cicloalquilo,R1 es un atomo de halogeno, un grupo alquilo, un grupo ciano, o un grupo cicloalquilo, n es un numero entero de 0 a 2,Het es un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterodclico, o un grupo heteroarilo,R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, o un grupo cicloalquilo,i es un numero entero de 0 a 3,D es uno cualquiera de los grupos de las siguientes formulas generales:v/WV"1 vA/W>V°’ JR5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, -L-NR7aR7b, -L-NR7a-CO-R7b, -L-CO-NR7aR7b o -L-O-CO-R7c [en donde R7a y R7b se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, R7c, es un grupo alquilo o un grupo fenilo, L es un enlace, o -(CRARB)j- (en donde j es un numero entero de 1 a 4, Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo)], oR5 y R6 se combinan opcionalmente entre si para formar un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.lAA/V'imagen2 - 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde Het es un grupo arilo o heteroarilo, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
- 3. El compuesto de la reivindicacion 1 o la 2, en donde n es 1, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
- 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde D es cualquiera de los grupos de lassiguientes formulas generales:5101520253035u\r\f\rY^oo una de sus sales farmacologicamente aceptables.vA/W'
imagen3 - 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X es N, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
- 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 es un grupo alquilo o cicloalquilo, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
- 7. Un compuesto de la siguiente formula general (I)a:
imagen4 en donde Y es N o C-RY,RYy RZ se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, o un grupo cicloalquilo,R1 es un atomo de halogeno, un grupo alquilo, un grupo ciano, o un grupo cicloalquilo, n es un numero entero de 0 a 2,Het es un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterodclico, o un grupo heteroarilo,R2, R3 y R^ se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, o un grupo cicloalquilo,i es un numero entero de 0 a 3,D es cualquiera de las siguientes formulas generales:imagen5 ’ >R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, -L-NR7AR7b, -L-NR7a-CO-R7b, -L-CO-NR7aR7b o -L-O-CO-R7c [en donde R7a y R7b se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, R7c es un grupo alquilo o un grupo fenilo, L es un enlace, o -(CRARB)j- (en donde j es un numero entero de 1 a 4, Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo)], oR5 y R6 se combinan opcionalmente entre si para formar un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, o una de sus sales farmacologicamente aceptables. 8 - 8. El compuesto de la reivindicacion 7, en donde Het es un grupo arilo o heteroarilo, o una de sus sales510152025303540farmacologicamente aceptables.
- 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en donde n es 1, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
- 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde D es un grupo de la siguiente formula general:vA/W
imagen6 o una de sus sales farmacologicamente aceptables. - 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde R1 es un grupo alquilo o cicloalquilo, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
- 12. Un compuesto seleccionado entre el grupo siguiente, o una de sus sales farmacologicamente aceptables:N-[5-ciclopropil-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; N-[6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il]-5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida; 1-(4-clorofenil)-N-[6-(4-metoxipiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; N-{5-ciclopropil-6-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida ; (1-{5-[1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamido]-3-cianopiridin-2-il}piperidin-4-il)ester de acido acetico; 1-(4-clorofenil)-N-[5-ciano-6-(4-oxopiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; N-{6-[4-(1-metoximetil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4- carboxamida;N-[5-cloro-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; 1-(4-clorofenil)-N-[5-ciclopropil-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; [2-(1-{5-[1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamido]-3-cianopiridin-2-il}piperidin-4-il)etil]ester de acido acetico ;1-(4-clorofenil)-N-[6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;1-(4-clorofenil)-N-[5-ciano-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;N-[5-ciano-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida;1-(5-cianopiridin-2-il)-N-{6-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)piperidin-1-il]-5-metilpiridin-3-il}-1H-pirrol-3-carboxamida;1-(4-clorofenil)-N-{5-ciano-6-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]piridin-3-il]-5-metil-H-pirazol-4-carboxamida.
- 13. Un inhibidor de la produccion de IL-17, que comprende como ingrediente activo el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
- 14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una de sus sales farmacologicamente aceptables para uso como medicamento para prevenir y/o tratar una enfermedad autoinmunitaria.
- 15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una de sus sales farmacologicamente aceptables para uso como medicamento para prevenir y/o tratar la artritis reumatoide.
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