KR20130085406A - Jnk 억제제로서 유용한 2-아미노-피리미딘 유도체 - Google Patents

Jnk 억제제로서 유용한 2-아미노-피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 JNK의 활성을 조절하고 JNK 활성과 관련된 질병을 치료하기에 유용하다:
화학식 I
Figure pct00041

상기 식에서,
R5는 하기 화학식 a 또는 b의 기이고:
화학식 a
Figure pct00042

화학식 b
Figure pct00043

m, n, p, q, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

JNK 억제제로서 유용한 2-아미노-피리미딘 유도체{2-AMINO-PYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF JNK}
본 발명은 일반적으로 약화학 및 염증성 장애의 치료 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 JNK 억제제의 전구약물, 상기 억제제의 제조 방법, 및 JNK를 억제하고 JNK-매개된 장애를 치료하기 위한 상응하는 방법, 제형 및 조성물 등에 관한 것이다.
c-Jun N-말단 키나아제(JNK)는 p38 및 세포외 신호-조절된 키나아제(ERK)와 함께, 미토젠-활성화된 단백질 키나아제 계통의 구성원이다. 10개의 스플라이스(splice) 변이체를 코딩하는 3개의 상이한 유전자(jnk1, jnk2 및 jnk3)가 규명되어 있다. JNK1 및 JNK2는 다양한 조직에서 발현되는 반면, JNK3은 주로 뉴런, 및 더 적은 범위로 심장 및 정소에서 발현된다. JNK 계통의 구성원은 전구-염증성 사이토카인, 예컨대 종양 괴사 인자 알파(TNF-α) 및 인터루킨-1베타(IL-1β), 및 주위의 스트레스에 의해 활성화된다. JNK의 활성화는 Thr-183 및 Tyr-185의 2중 인산화를 통해, 이의 업스트림 키나아제인 MKK4 및 MKK7에 의해 매개된다. MKK4 및 MKK7은 외부 자극 및 세포 환경에 따라, MEKK1 및 MEKK4를 비롯한 다양한 업스트림 키나아제에 의해 활성화될 수 있다고 제시되어 있다. JNK 신호전달의 특이성은 JNK-상호작용 단백질이라 불리는 골격 단백질을 사용하여, 다단계 키나아제의 복합 성분을 함유하는 JNK-특이적 신호전달 복합체를 형성함으로써 달성된다. JNK는 전사 인자, 예컨대, c-Jun, 활성제 단백질-1(AP1) 계통의 성분 및 ATF2 및 비전사 인자, 예컨대, IRS-1 및 Bc1-2를 포함하는, 특정 기질의 인산화에 의해 염증, T 세포 기능, 세포자멸사(apotosis) 및 세포의 생존에 중요한 역할을 수행하는 것으로 제시되어 있다. JNK의 과-활성화는 자가면역, 염증성, 대사성, 신경학적 질병 및 암에서 중요한 기작으로 여겨진다.
류마티스 관절염(RA)은 관절의 만성 염증을 특징으로 하는 전신성 자가면역 질병이다. 염증 과정에 의해 야기된 관절 부종 및 통증에 더하여, 대부분의 RA 환자에서 궁극적으로 쇠약성 관절 손상 및 변형이 발병한다. 세포 및 동물 모델에서 주목할 만한 약리학적 및 유전적 증거의 몇몇 계열은 RA의 병인에서 활성화된 JNK의 관련성 및 중요성을 강력하게 제안한다. 우선, JNK의 비정상적 활성화는 RA 환자로부터 인간 관절염 관절 및 관절염의 동물 모델로부터 설치류 관절염 관절 모두에서 검출되었다. 또한, 선택적인 JNK 억제제에 의한 JNK 활성화의 억제는 인간 활막세포, 대식세포 및 림프구에서 전구-염증성 사이토카인 및 MMP 생성을 차단했다. 중요하게는, 보조관절염을 가진 래트에서 또는 콜라겐-유도된 관절염을 가진 마우스에서 선택적인 JNK 억제제의 투여는, 사이토카인 및 콜라게나아제 발현 억제에 의해, 관절을 파괴로부터 효과적으로 보호하고, 발 부종을 유의하게 감소시켰다.
천식은 세포의 염증 과정의 존재 및 기도의 구조적 변화와 관련된 기관지 과민화를 특징으로 하는, 기도의 만성 염증성 질병이다. 이러한 장애는 T 림프구, 호산구, 비만 세포, 호중구 및 상피 세포를 비롯한, 기도 내 다수의 세포 유형에 의해 유도된다고 제시되어 있다. 최근 기술 검증(proof-of-concept) 연구에 기초하여, JNK가 천식을 위한 가망성 있는 치료 대상으로서 판명되었다. JNK 억제제는, 활성화된 인간 기도 평활 세포에서 RANTES 생성을 유의하게 차단하는 것으로 제시되었다. 더욱 중요하게는, JNK 억제제는 만성 래트 및 마우스 모델에서 세포 침윤, 염증, 과민화, 평활근 증식 및 IgE 생성을 감소시키는 능력에 대한 우수한 효능을 나타냈다. 이러한 관찰은 과민화와 관련된 기도 리모델링 과정인 알러지성 염증에서 JNK의 중요한 역할을 제안한다. 따라서, JNK 활성의 차단은 천식의 치료를 위해 유익한 것으로 기대된다.
제 2 형 당뇨병은 만성 저수준 염증 및 산화적 스트레스와 관련된 비정상적 지질 대사의 결과로서 인슐린 저항 및 인슐린 분비 장애를 특징으로 하는, 가장 심각하고 널리 퍼진 대사성 질병이다. JNK 활성은 비만 및 당뇨병 조건하에 각종 당뇨병 표적 조직에서 비정상적으로 상승된다고 보고되어 있다. 전구-염증성 사이토카인 및 산화적 스트레스에 의한 JNK 경로의 활성화는 Ser307에서 인슐린 수용체 기질-1(IRS-1)의 인산화를 통해 인슐린 신호전달을 네거티브하게 조절하고, 따라서 인슐린 저항 및 포도당 내성에 기여한다. 강력한 유전적 증거가 유전적 (ob/ob) 비만 마우스 또는 식이적 비만 마우스로 교차된 jnk-/- 마우스를 사용하여 명쾌한 동물 모델 연구로부터 제시되었다. JNK2 기능의 손실(JNK2-/-)이 아닌, JNK1 기능의 손실(JNK1-/-)은 비만 마우스를 체중 증가, 혈당의 증가된 항정상태 수준, 및 감소된 혈장 인슐린 수준으로부터 보호하였다. 이러한 연구들는 비만/제 2 형 당뇨병의 치료에서 JNK 억제제의 잠재적 효용을 증명하였다.
신경변성 질병, 예컨대 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD) 및 뇌졸중은 시냅스 손실, 뉴런 위축 및 사멸을 특징으로 하는 중추 신경계(CNS) 질병이다. c-Jun 활성화를 유도하는 JNK 경로는 단리된 1차 배아 뉴런 및 복합 뉴런 세포주의 세포자멸사에서 다양한 자극의 유도에 따른 인과적인 역할을 수행한다고 제시되어 있다. JNK의 과-활성화는 AD 환자로부터 인간 뇌에서 또는 신경변성 질병의 동물 모델로부터 유래한 설치류 뇌 절편에서 관찰되었다. 예를 들어, 증가된 포스포-JNK가 AD 환자로부터의 사후(post-mortem) 뇌에서 검출되었다. β-아밀로이드 펩티드 투여에 의해 유도된 AD의 설치류 모델에서 JNK 억제성 펩티드(JIP-1 펩티드)의 투여는 시냅스 가소성의 장애를 예방하였다. PD의 동물 모델(MPTP 모델)에서, 상승된 포스포-MKK4 및 포스포-JNK는 뉴런 세포 사멸과 함께 동시에 관찰되었다. JNK 억제성 펩티드(JIP-1 펩티드)를 마우스의 선조체(striatum)로 아데노바이러스 유전자 전이시키는 것은, MPTP-매개된 JNK, c-Jun 및 카스파제 활성화를 억제하고, 따라서 흑색질에서 뉴런 세포 사멸을 방지함으로써 행동 장애를 약화시켰다. 또한, 글루타메이트 흥분독성에 의해 유도된 허혈성 뇌졸중의 동물 모델에서, JNK1 또는 JNK2가 아닌, JNK3이 결핍된 마우스는 카인산(글루타메이트 수용체 작용제)-매개된 발작 또는 뉴런 사멸에 저항력이 있었다. 이러한 데이타는 JNK3이 허혈성 상태에서의 중요한 요소인 글루타메이트 흥분독성의 주요한 원인임을 제안한다. 통합하여, 상기 데이타는 JNK가 뉴런 세포 사멸과 관련된 복합 CNS 질병을 위한 흥미있는 표적이라고 제안한다.
탈조절된 혈관형성과 함께, 비제어된 세포 성장, 증식 및 이동은 악성 종양의 형성을 야기한다. JNK 신호 전달 경로는 세포자멸사에서 배타적으로 작용할 수 없고, AP1 활성화를 유도하는 지속된 JNK 활성화는 최근 특정 암 유형, 예컨대 교종양 및 BCL-ABL 형질전환 B 림프모구의 세포의 생존에 기여하는 것으로 여겨지고 있다. 교종양의 경우, 증강된 JNK/AP1 활성이 대부분의 1차 뇌 종양 샘플에서 관찰되었다. 형질전환 B 림프모구에 있어서, BCL-ABL은 JNK 경로를 활성화시켜, 항-세포자멸사 bc1-2 유전자의 발현을 상향조절하는 것으로 나타났다. 흥미롭게는, 난치성 AML(급성 골수성 백혈병) 환자에서 나타나는 다중약물 내성 및 과증식은 상기 AML 샘플에 존재하는 지속된 JNK 활성과 인과적으로 연결되어 있었다. 백혈병 세포에서 JNK의 활성화는 다중약물 내성의 원인이 되는 유출 펌프, 예컨대 mdr1 및 MRP1의 유도된 발현을 야기하였다. 또한, 글루타티온-S-전이효소 π 및 γ-글루타밀 시스테인 합성 효소를 비롯한 산화적 스트레스에 대해, 생존에 유리한 반응을 하는 유전자도, 활성화된 JNK 경로에 의해 상향조절되었다.
신장병은 진행성 사구체경화증 및 요세관간질 섬유증에 의해 유발되는 네프론 기능의 손실을 특징으로 한다. 신장병은 항생제, 조영제 또는 다른 신독성 물질에 의해 발생되는 염증, 고혈압, 당뇨병 또는 급성 조직 손상을 비롯한 많은 증상의 결과로서 발생할 수 있다. JNK 신호전달은 면역 및 비-면역 매개된 사구체신염, 당뇨성 신장병, 고혈압, 급성 손상을 비롯한 많은 인간 신장병(1)으로부터의 병리학 시료에서 상향조절되는 것으로 나타났고, 다낭성 신장병(2)에서 신호전달 역할을 하는 것으로 보인다. JNK의 중추적 역할 및 JNK 억제제의 치료 잠재성에 대한 강력한 증거는 신장 손상 동물 모델에서의 연구에 의해 지지된다. JNK는 래트 항-사구체 기저막 유도 사구체신염 모델에서 증가되었고, 신장 기능은 급성 및 만성 질병 범례(3) 모두에서 특정 억제제에 의해 개선되었다. 또한, JNK는 신장 허혈성-재관류 손상(5,6)의 모델에서뿐만 아니라 달(Dahl) 염-민감성 고혈압 래트, 즉, 고혈압성 신장병(4) 모델에서 증가되었다. JNK가 신장 손상에 기여할 수 있는 세포 기작은, 부분적으로 신장 사구체 및 관상 상피(7) 세포에서 직접적으로 전구-화이브로틱(pro-fibrotic) 및 전구-세포자멸성(pro-apoptotic) 경로의 활성화뿐만 아니라 대식세포에서의 전구-염증성 매개체의 상향조절에 의한다. 복합 질병 모델에서의 JNK의 억제에 의해 신장 기능을 개선하는 능력은 다양한 병인의 신장병의 치료에 대한 매력적인 표적으로서 JNK를 제안한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
m은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 2이고;
p는 0 내지 3이고;
X는 CH 또는 N이고;
R1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R2는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 할로-C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
R3은 C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬, 테트라하이드로티오페닐-1,1-옥사이드-C1 - 6알킬 또는 테트라하이드로티오피란-1,1-옥사이드-C1 - 6알킬이고;
R4는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 할로-C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
R5는 하기 화학식 a 또는 b의 기이고:
[화학식 a]
Figure pct00002
[화학식 b]
Figure pct00003
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이고;
Y는 NR9 또는 CR10R11이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 카복시, 카복시-C1 - 6알킬 에스터 또는 C1 - 6알킬이거나; R6 및 R7은 함께 C1 - 2알킬렌을 형성하고;
R8은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R9는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R10은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R11은 수소, C1 - 6알콕시, NH2C(O)-, C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 카복시, 카복시-C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬 에스터 또는 카복시-C1 - 6알킬 C1 - 6알킬 에스터이다.
또한, 본 발명은 본 화합물의 제조 방법, 및 JNK-매개된 질병 및 상태의 치료를 위한 본 화합물의 사용 방법을 제공한다.
본원에 언급된 모든 문헌은 전체로 참고로서 본원에 혼입된다.
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구항을 비롯한 본 출원에 사용된 하기 용어는 다음에 주어진 정의를 갖는다. 문맥상 명백히 달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 단수 형태는 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 단수형은 하나 이상의 대상을 의미하고, 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 의미한다. 이와 같이, 단수 표현, "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된(전이구 또는 특허청구범위에서 사용되었든지 상관 없이) 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 제약을 두지 않는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 추가적인 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하지만, 추가적인 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
달리 구체적으로 기재되어있지 않는 한, 본원에 사용된 단어 "또는"은 "및/또는"의 "포괄적" 의미로 사용되고, "그중 하나(either)/또는"의 "배타적" 의미로 사용되지 않는다.
용어 "독립적으로"는 변수가 동일한 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 경우에 적용됨을 나타내기 위하여 본원에서 사용된다. 따라서, R"이 2번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, R"은 둘다 탄소일 수 있거나, R"은 둘다 질소일 수 있거나, 또는 하나의 R"이 탄소이고 나머지가 질소일 수 있다.
임의의 변수(예를 들어, m, n, p, q, Q, r, R1, R2, R3, R4, X, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Z1 및 Z2)가 본 발명에서 사용되거나 청구된 화합물을 도시하고 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에 1회 초과로 존재하는 경우, 각각의 경우에 이들의 정의는 매번 다른 경우에서 이들의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 화합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
결합의 말단에서 기호 "*" 또는 결합을 통해 나온 "------"는 각각 분자의 부분인 작용기 또는 다른 화학적 잔기의 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 다음과 같다:
Figure pct00004
고리 시스템내로 도시된 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "약"은 대략, 근처의, 개략적으로 또는 대충을 의미하도록 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 인용된 수치 범위 위 및 아래의 경계를 확장함으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 20%의 변화량만큼 인용된 값 위 및 아래로 수치 값을 변경하도록 본원에 사용된다.
본 발명의 특정 화합물은 호변이성질성을 나타낼 수 있다. 호변이성질의 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자이전(prototropic) 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 생성된다. 호변이성질체는 일반적으로 평형상태로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 이의 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자내의 화학적 특징에 따라 변한다. 예를 들어, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법론 및 물질이 본원에 참고된다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당업계의 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법이 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법이 기재된다. 하기 명세서 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원에 의해 수득가능하다.
본원에 기술된 정의가 덧붙어 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카본일", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬기를 지칭하고, 따라서 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분집합을 정의하기 위해 사용된다. 용어 -(아르)알킬은 치환되지 않은 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어 (헤테로)아릴 또는 (헤트)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 화학식 -C(=O)R의 기를 나타내고, 이때 R은 수소 또는 본원에 기재된 바와 같은 저급 알킬이다. 본원에 사용된 용어 "알킬카본일"은 화학식 C(=O)R의 기를 나타내고, 이때 R은 본원에 기재된 바와 같은 알킬이다. 용어 C1 -6 아실은 6개의 탄소 원자를 함유하는 -C(=O)R의 기를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카본일"은 화학식 C(=O)R의 기를 의미하고, 이때 R은 아릴 기이고; 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 "아릴카본일" 기를 의미하고, 이때 R은 페닐이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비분지쇄 또는 분지쇄의 포화 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1 -10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 비제한적으로, 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다.
용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용된 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 라디칼 R'R"-을 나타내고, 이때 R'은 페닐 라디칼이고, R"은 본원에 기재된 바와 같은 알킬렌 라디칼이고, 이때 상기 페닐알킬 잔기의 부착점은 알킬렌 라디칼 상에 존재하는 것으로 이해된다. 아릴알킬 라디칼의 예는 비제한적으로, 벤질, 페닐에틸 및 3-페닐프로필을 포함한다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 R'이 아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. 용어 "(헤트)아릴알킬" 또는 "(헤트)아르알킬"은 R'이 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자의 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH2)n) 또는 2 내지 10개의 탄소 원자의 2가 포화 분지형 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. 메틸렌의 경우를 제외하고, 알킬렌 기의 개방 원자가(open valence)는 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌 및 2-에틸부틸렌을 포함한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대 에테닐, 프로페닐 등을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 의미하고(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같음), 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 및 이들의 이성질체를 포함한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1 -10 알콕시"는 -O-알킬을 지칭하고, 이때 알킬은 C1 -10이다.
본원에 사용된 용어 "알킬설폰일"은 -SO2R의 기를 의미하고, 이때 R은 본원에 기재된 바와 같은 알킬이다.
본원에 사용된 용어 "알킬설폰일알킬"은 -R'SO2R의 기를 의미하고, 이때 R은 알킬이고, R'은 본원에 기재된 바와 같은 알킬렌이다. 알킬설폰일알킬의 예는 3-메탄설폰일-프로폭시 2-메탄설폰일-에톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "테트라하이드로티오페닐-1,1-옥사이드-C1 - 6알킬"은 -RR'의 기를 의미하고, 이때 R은 본원에 기재된 바와 같은 알킬렌이고, R'은 테트라하이드로티오페닐-1,1-옥사이드이다. 테트라하이드로티오페닐-1,1-옥사이드-C1 - 6알킬의 예는 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일메틸 및 2-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-에틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "테트라하이드로티오피란-1,1-옥사이드-C1 - 6알킬"은 -RR'의 기를 의미하고, 이때 R은 본원에 기재된 바와 같은 알킬렌이고, R'은 테트라하이드로티오피란-1,1-옥사이드이다. 테트라하이드로티오피란-1,1-옥사이드-C1 - 6알킬의 예는 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ*6*-티오피란-3-일메틸 및 2-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ*6*-티오피란-3-일)-에틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "카복시"는 화학식 -COOH의 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카복시 알킬 에스터"는 화학식 -COOR의 기를 의미하고, 이때 R은 본원에 기재된 바와 같은 알킬이다.
본원에 사용된 용어 "카복시-알킬"은 화학식 -R'-COOH의 기를 의미하고, 이때 R'은 본원에 기재된 바와 같은 알킬렌이다.
본원에 사용된 용어 "카복시-알킬 알킬 에스터"는 화학식 -R'-COOR의 기를 의미하고, 이때 R은 알킬이고, R'은 본원에 기재된 바와 같은 알킬렌이다.
"아릴"은 일-, 이- 또는 삼환형 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜타레닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐이소프로필이데닐, 벤조다이옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조다이옥실일, 벤조피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모폴리닐, 메틸렌다이옥시페닐 및 에틸렌다이옥시페닐 등, 및 이의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함한다.
용어 "염기"는 비제한적으로, NaOH, KOH, LiOH 및 알칼리 금속 카보네이트, 예컨대 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 리튬, 중탄산 나트륨, 탄산 세슘 등을 포함한다.
"사이클로알킬" 또는 "탄소환형 고리"는 일- 또는 이환형 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환형 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 각각의 치환기는 달리 특별하게 언급하지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등, 및 이의 부분적으로 불포화된 유도체를 포함한다.
"헤테로사이클로알킬 저급 알킬"은 화학식 -Ra-Rb의 잔기를 의미하고, 이때 Ra는 저급 알킬렌이고 Rb는 본원에 기재된 바와 같은 헤테로사이클로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 고리 당 4 내지 8개의 원자를 함유하되 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인 방향족 고리를 하나 이상 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미하고, 이때 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 있을 것으로 이해된다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 이의 모든 탄소 대응부보다 적은 방향족 특징부를 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 기는 단지 약간의 방향족 특징부만을 가질 필요가 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 5 또는 6개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 일환형 방향족 헤테로사이클을 포함하고, 비제한적으로, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트라이아졸린, 티아다이아졸 및 옥사다이악솔린을 포함하고, 이들은 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설폰일, 할로겐, 아미노, 알킬아미노,다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 니트로, 알콕시카본일 및 카바모일, 알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카본일아미노 및 아릴카본일아미노로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 이환형 잔기의 예는 비제한적으로, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸을 포함한다. 이환형 잔기는 이 중 하나의 고리에서 임의적으로 치환될 수 있지만, 부착 지점은 헤테로원자를 함유하는 고리상이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 고리 헤테로원자(N, O 또는 S(O)0-2로부터 선택됨)를 포함하는 고리 당 3 내지 8개의 원자의 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 또는 2개의 고리로 이루어진 1가 포화 환형 라디칼을 나타내고, 이는 달리 언급하지 않는 한, 임의적으로 하이드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 알킬아미노카본일, 아릴아미노카본일, 알킬카본일아미노 및 아릴카본일아미노로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 헤테로환형 라디칼의 예는 비제한적으로, 아제티디닐, 피롤리디닐, 헥사하이드로아제피닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모폴리닐, 퀴누클리디닐 및 이미다졸리닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 수소 원자가 하이드록실 기로 대체되는 본원에 기재된 알킬 라디칼을 나타낸다.
통상적으로 사용되는 약어는 다음과 같다: 아세틸(Ac), 아조-비스-이소부티릴니트릴(AIBN), 대기(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), t-부톡시카본일(Boc), 다이-t-부틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학물질 초록 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카본일(CBZ 또는 Z), 카본일 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소-프로판올(IPA), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토니트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-부틸 에터(MTBE), N-브로모숙신이미드(NBS), N-카복시산 무수물(NCA), N-클로로숙신이미드(NCS), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소-프로필(i-Pr), 평방 인치당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), t-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박층 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시산 무수물(UNCA). 접두사 노말(n-), 이소(i-), 2차(s-), 3차(t-) 및 네오를 비롯한 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford]).
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 방향족 고리를 하나 이상 갖는 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 잔기를 의미하고, 이때 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 있을 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐 및 아크리디닐 등, 및 이의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체되는 본원에 기재된 바와 같은 알킬을 의미한다. 용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 잔기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CF2CF3 및 -CF3 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)가 혼입된, 1 또는 2개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸리디닐, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아모폴리닐, 티아모폴리닐설폭사이드, 티아모폴리닐설폰, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
상기 정의된 화학 기에 바람직한 라디칼은 실시예에 구체적으로 예시된 것들이다.
"임의적으로 치환된"은 독립적으로 저급 알킬, 할로, OH, 시아노, 아미노, 니트로, 저급 알콕시 및 할로-저급 알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 치환기를 의미한다.
바람직한 "산화제"는 과산, 예컨대 인-클로로퍼벤조산(MCPBA) 및 퍼아세트산을 포함하지만, 다른 산화제, 예컨대 수소 퍼옥사이드, 퍼망가네이트 염 또는 퍼설페이트 염이 티오에터를 설폰으로 산화시키기 위해 사용될 수 있다.
"이탈기"는 통상적으로 합성 유기 화학에서 이와 관련된 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건하에 대체 가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 비제한적으로, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 필요가 없을 수 있음을 의미하고, 상기 기술은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다.
"작용제"는 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 강화시키는 화합물을 지칭한다.
"길항제"는 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다.
용어 "약물 후보"는 상기 약물 후보가 임의의 공지된 생물학적 활성을 갖는지에 상관 없이, 동물에서 질병 상태의 치료에 가능성 있는 효과를 시험하려는 화합물 또는 제제를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "상동(homologous)"은 상이한 버전의 동일 단백질인 것으로 당업계에 인식되는 정도로 다른 대상체 종에서 실질적으로 동일한 기능을 하며, 이것이 확인된 종에서와는 본질적으로 상이한 실질적 서열 동일성(identity)을 공유하는 단백질을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 인간 ERG, 마우스 ERG 및 래트 ERG는 모두 서로 상동인 것으로 고려된다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 비제한적으로, 본원에 기재된 작용제, 길항제 등을 포함한다.
"질병" 및 "질병 상태"는 임의의 질병, 상태, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
용어 "세포주"는 무한증식 포유동물 세포의 클론을 의미한다. "안정한" 세포주는 시간이 경과(예컨대, 각각 2배 증식)해도 실질적으로 일정한 특징을 보이는 세포주이다. 본 발명의 범주 내에서의 안정한 세포주는 약 50 MOhm 초과의 내밀봉성(seal resistance), 약 200 pA 초과의 전류 진폭을 제공할 수 있고, 제어 조건하에 1시간에 걸쳐 약 20% 초과로 변하지 않는 전류 진폭을 제공할 수 있는 실질적 세포 분율을 제공한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 바와 같은 약학적으로 허용가능하고, 모(parent) 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기 염은 다음을 포함한다:
(1) 무기산, 예컨대 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산 및 인산 등으로 형성되거나; 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 및 트라이메틸아세트산 등으로 형성된 산 부가 염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나, 유기 또는 무기 염기와 배위결합되는 경우 형성되는 염. 허용되는 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨을 포함한다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 참고는 동일한 산 부가 염의 본원에 정의되는 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함이 이해되어야 한다.
바람직한 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 용매 분자의 고정 분자 비를 포획하려는 경향을 가지고, 따라서 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 물이 H2O로서 이의 분자 상태를 유지하는 물질들 중 하나와 하나 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성되고, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상체"는 포유동물 및 조류를 포함한다. "포유동물"은 포유동물 강(class)의 임의의 구성원을 의미하고, 비제한적으로, 인간; 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 가축, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 애완 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니어 피그를 비롯한 실험용 동물 등이 포함된다. 용어 "대상체"는 특정 연령 또는 성별을 의미하지 않는다.
"치료 효과량"은 질병 상태를 치료하기 위해 대상체에 투여할 경우, 질병 상태에 대한 상기 치료가 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료될 질병 상태, 치료되는 질병의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 의학 또는 수의학 주치의의 판단 및 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 "약리학적 효과"는 의도된 치료 목적을 성취하는 대상체 내에서 생성된 효과를 포함한다. 예를 들어, 약리학적 효과는 치료된 대상체에서 요실금의 방지, 완화 또는 감소를 제공하는 것일 것이다.
"질병 상태"는 임의의 질병, 상태, 증상 또는 징후를 의미한다.
질병 상태의 "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 포함한다:
(i) 질병 상태를 예방하는 것, 즉 질병 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있으나, 아직 상기 질병 상태의 증상을 나타내거나 경험하지 않은 대상체에 있어서, 질병 상태의 임상적 증상이 발전되지 않도록 하는 것;
(ii) 질병 상태를 억제하는 것, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상적 증상의 발달을 저지하는 것; 또는
(iii) 질병 상태를 경감시키는 것, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 약화를 유도하는 것.
본원에 기재된 모든 특허 및 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화 명명법의 생성을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM: 상표명) 버전 4.0에 기초한다. 본원에 나타낸 화학적 구조는 ISIS(등록상표) 버전 2.2를 사용하여 제조한다. 본원의 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자를 나타내는 임의의 개방 원자가는 달리 명시하지 않는 한, 수소 원자의 존재를 나타낸다. 질소-함유 헤테로아릴 고리가 질소 원자상에 개방 원자가로 나타날 경우, 변수, 예컨대 Ra, Rb 또는 Rc는 헤테로아릴 고리상에 나타나고, 상기 변수는 개방 원자가 질소에 결합되거나 함께일 수 있다. 키랄 중심이 구조에 존재하지만, 특정 입체 화학이 키랄 중심에 대해 나타나지 않는 경우, 키랄 중심과 관련된 거울상 이성질체 모두는 구조에 의해 포괄된다. 본원에 나타낸 구조가 다중 호변이성질체 형태에서 존재할 수 있는 경우, 모든 상기 호변이성질체는 구조에 의해 포괄된다. 본원의 구조에서 나타낸 원자는 상기 원자의 모든 천연 동위 원소를 포괄하고자 한다. 따라서, 예를 들어, 본원에 나타낸 수소 원자는 중수소 및 삼중수소를 포함함을 의미하고, 탄소 원자는 C13 및 C14 동위 원소를 포함함을 의미한다.
특정 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
화학식 I
Figure pct00005
상기 식에서,
m은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 2이고;
p는 0 내지 3이고;
X는 CH 또는 N이고;
R1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R2는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 할로-C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
R3은 C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬, 티오페닐-1,1-옥사이드-C1 - 6알킬 또는 테트라하이드로티오피란-1,1-옥사이드-C1 - 6알킬이고;
R4는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 할로-C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
R5는 하기 화학식 a 또는 b의 기이고:
화학식 a
Figure pct00006
화학식 b
Figure pct00007
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이고;
Y는 NR9 또는 CR10R11이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; R6 및 R7은 함께 C1 - 2알킬렌을 형성하고;
R8은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R9는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R10은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R11은 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 카복시, 카복시-C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬 에스터 또는 카복시-C1 - 6알킬 C1 - 6알킬 에스터이다.
화학식 I의 특정 양태에서, m은 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, m은 0이다.
화학식 I의 특정 양태에서, m은 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, n은 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, n은 0이다.
화학식 I의 특정 양태에서, n은 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, p는 0 내지 2이다.
화학식 I의 특정 양태에서, p는 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, p는 0이다.
화학식 I의 특정 양태에서, p는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, q는 0이다.
화학식 I의 특정 양태에서, q는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, r은 0이다.
화학식 I의 특정 양태에서, r은 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, X는 CH이다.
화학식 I의 특정 양태에서, X는 N이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R1은 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R1은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 할로이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬 또는 할로이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R2는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 테트라하이드로티오페닐-1,1-옥사이드-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 테트라하이드로티오피란-1,1-옥사이드- C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 3-메탄설폰일-프로필 또는 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일메틸이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 3-메탄설폰일-프로필이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일메틸이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R4는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬 또는 할로이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R4는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R5는 화학식 a의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R5는 화학식 b의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; R6 및 R7은 함께 C1 - 2알킬렌을 형성한다.
화학식 I의 특정 양태에서, R6은 수소, 카복시, 카복시-C1 - 6알킬 에스터이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R6은 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R6은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R7은 수소 또는 메틸이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R7은 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R7은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R6 및 R7은 함께 C1 - 2알킬렌을 형성한다.
화학식 I의 특정 양태에서, R6 및 R7은 함께 메틸렌을 형성한다.
화학식 I의 특정 양태에서, R6 및 R7은 함께 에틸렌을 형성한다.
화학식 I의 특정 양태에서, R8은 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R8은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Y는 NR9이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Y는 CR10R11이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R9는 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R9는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R10은 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R10은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 카복시, 카복시-C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬 에스터 또는 카복시-C1 - 6알킬 C1 - 6알킬 에스터이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 C1 - 6알킬 또는 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 카복시이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 카복시 C1 - 6알킬 에스터이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 카복시-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 카복시-C1 - 6알킬-C1 - 6알킬 에스터이다.
본 발명에 의해 포괄되고 본 발명의 범주내의 대표적인 화합물은 선택된 화합물의 융점 및 IC50 친화력 값과 함께 하기 표 1에 제공된다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
방법
일 양상에서, 본원은 상기 화합물의 임의의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여함을 포함하는, JNK-매개된 장애를 갖는 대상체에서 JNK-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 양태에서, JNK-매개된 장애는 세포 증식으로 특징지어진다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 양태에서, JNK-매개된 장애는 관절염이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 양태에서, 관절염은 류마티스성 관절염이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 양태에서, JNK-매개된 장애는 천식이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 양태에서, JNK-매개된 장애는 당뇨병이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 양태에서, JNK-매개된 장애는 알츠하이머병이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 양태에서, JNK-매개된 장애는 파킨슨병이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 양태에서, JNK-매개된 장애는 허혈성 뇌졸중이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 양태에서, JNK-매개된 장애는 암이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 양태에서, JNK-매개된 장애는 뇌암이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 양태에서, JNK-매개된 장애는 백혈병이다.
일 양상에서, 본원은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된, 상기 양태 중 임의의 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가 양상에서, 본원은 JNK-매개된 장애 치료의 치료용 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 임의의 용도를 제공한다.
약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도의 특정 양태에서, JNK-매개된 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 대사 장애, 신경 질병 또는 암이다.
약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도의 특정 양태에서, JNK-매개된 장애는 류마티스성 관절염, 천식, 제 2 형 당뇨병, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 뇌졸중이다.
추가 양상에서, 본원은 JNK-매개된 장애의 치료에 사용하기 위한 상기 양태의 임의의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 JNK 조절제이고 따라서 JNK-매개된 장애의 넓은 범위의 치료에 효과적일 것으로 기대된다. JNK-매개된 장애의 예는 비제한적으로, 자가면역 장애, 염증성 장애, 대사 장애, 신경 질병 및 암을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기 장애의 하나 이상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 JNK-매개된 장애, 예컨대 류마티스성 관절염, 천식, 제 2 형 당뇨병, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 뇌졸중을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 및 임의적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 범위는 수많은 인자, 예컨대 치료될 질병의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여의 표적이 되는 징후, 및 담당의사의 선택 및 경험에 따라, 전형적으로 1일 당 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 일 당 1 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 1일 당 1 내지 30 mg이다. 이와 같은 질병을 치료하는 당업계의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 및 개인적 지식 및 본 출원의 개시내용에 따라, 제시된 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(근육 내, 동맥 내, 경막 내, 피하 및 정맥 내 포함) 투여에 적합한 것을 포함하는 약학 제형으로서, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 투여의 바람직한 방식은 일반적으로 경구로서, 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여량 계획을 사용하는 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투여 형태를 취할 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분을 사용하거나 사용하지 않고, 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있고, 상기 단위 투여 형태는 사용하고자 하는 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은, 경구용으로는 고체(예컨대, 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형), 또는 액체(예컨대, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 또는 충전 캡슐)로서; 또는 직장 또는 질 투여용으로는 좌제의 형태로서; 또는 비경구용으로는 무균 주사 용액의 형태로서 사용될 수 있다.
따라서, 정제 당 약 1 mg, 또는 더욱 폭넓게는 약 0.01 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 샤쉐, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에 있어서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 모양 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70 %의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 비제한적으로, 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스 및 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는 담체를 갖거나 갖지 않는, 활성 성분이 이와 연관된 담체에 둘러싸여 있는 캡슐을 제공하는, 담체로서의 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형이 포함되는 것으로 의도된다. 유사하게, 샤쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 샤쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태로는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체형 제제, 또는 사용되기 직전에 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 에멀젼은 용액, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나, 유화제, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물 중에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 다른 널리 공지된 현탁제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체형 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하고, 이는 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대, 주사, 예를 들어 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 주입)를 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 미리-충전된 주사기, 소부피 주입의 단위 투여 형태 또는 방부제가 첨가된 다중-투여 용기로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스테르(예컨대, 에틸 올레이트)가 포함되고, 이는 제형제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 상기 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대, 발열원(pyrogen)이 없는 무균수과 함께 구성되는, 용액으로부터의 동결건조 또는 무균 고체의 무균 단리에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피성 패치로서 표피에 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 구강 내 국소 투여에 적합한 제형은 유향 기제, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 제제를 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서의 투여용으로 제형화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고, 활성 성분을 균질하게, 예를 들어, 교반에 의해 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시키고, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 상기와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 분무체가 적합한 것으로서 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어, 점적기, 피펫 또는 분무를 이용하여 비강에 직접적으로 적용된다. 제형은 단일 투여 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자에 있어서 점적기 또는 피펫의 경우에는, 환자가 적합한 소정의 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하게 함으로써 달성될 수 있다. 분무의 경우에는, 예를 들어 계량형 원자화 분무 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여용으로, 특히 비강 내 투여를 포함하여 기도로의 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 약 5 ㎛ 이하의 크기를 가질 것이다. 상기 입자 크기는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄소(CFC), 예를 들어, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 이용하여 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게는 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 기제, 예컨대 락토오즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 카트리지 또는 캡슐로 제시될 수 있다.
필요한 경우, 상기 제형은 활성 성분의 서방형 또는 제어 방출형 투여에 적합한 장용성 코팅물로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달계는 화합물의 서방형 방출이 필요한 경우 및 치료 계획에 대한 환자의 순응이 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달계 내의 화합물은 흔히 피부 접착용 고체 지지체에 부착된다. 관심 대상의 화합물은 또한 침투 증강제, 예컨대, 아존(1-도데실아자시클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방형 전달계는 수술 또는 주사에 의해 피하를 통해 피하층 내로 삽입된다. 피하 이식은 지질 가용성 막, 예컨대, 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대, 폴리락트산 중에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이와 같은 형태에 있어서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키지 제제일 수 있고, 이때 패키지는 바이알 또는 앰플 내에 분리된 양의 제제, 예컨대 패킷 정제, 캡슐 및 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 샤쉐 또는 로젠지 그 자체일 수 있고, 또는 이들 중 임의의 적절한 수의 패키지 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기에 기술되어 있다.
본 발명의 부가적인 목적, 이점 및 신규한 특징은 하기 실시예의 고찰에 따라 당분야의 숙련자에게 명백해 지지만, 이러한 실시예가 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.
합성
본 발명의 화합물은 하기 나타내고 기재된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법으로 제조될 수 있다.
이들 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 구입할 수 있거나, 참고문헌, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis]; 문헌[Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 기재된 과정에 따라 당업계의 숙련자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 합성 반응식은 단순히 본 발명의 화합물이 합성화될 수 있는 일부 방법을 예시하고, 상기 합성 반응식에 대한 다양한 개질이 만들어질 수 있고, 본원의 개시내용에 따라 당업계의 숙련자에게 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요에 따라 통상적인 기술, 예컨대 비제한적으로, 여과, 증류, 결정화 및 크로마토그래피 등을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상적인 수단, 예컨대 물리 상수 및 스펙트럼 데이타를 사용하여 특징화될 수 있다.
반대로 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 실온(또는 주변 온도), 예컨대, 약 20℃의 반응 온도 범위에서 대기합에서 불활성 대기하에 수행된다.
하기 반응식 A는 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 하나의 합성 과정을 예시하고, 이때 R은 저급 알킬이고 각각이 발생했을 시 동일하거나 상이할 수 있고, m, n, p, q, r, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
[반응식 A]
Figure pct00015
상기 반응식 A의 단계 1에서, 하이드록시인돌 화합물(a)이 할라이드 화합물(b)과 반응하는 O-알킬화 반응을 수행하여 인돌 화합물(c)을 수득한다. 상기 반응은 예를 들어, 극성 비양자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 탄산 칼륨 및 요오드화 칼륨의 존재하에 수행될 수 있다.
단계 2에서, 인돌(c)은 다이클로로피리미딘(d)과 반응하여 인돌 피리미딘 화합물(e)을 수득한다. 단계 2의 반응은 극성 용매 조건하에 HOBt 및 탄산 칼륨의 존재하에 수행될 수 있다.
단계 3에서, 화합물(e)은 사이클로헥실아민(f)과 반응하여 인돌 피리미딘 아민 화합물(g)을 수득한다. 단계 3의 반응은 극성 용매 조건하에 탄산 칼륨의 존재하에 수행될 수 있다.
단계 4에서, 화합물(g)의 카복실레이트 기를 가수분해하여 상응하는 카복실산 화합물(h)을 수득한다. 이 단계에서 가수분해는 예를 들어, 염기, 예컨대 수산화 나트륨의 존재 및 극성 양성자성 용매 조건하에 달성될 수 있다.
단계 5에서, 화합물(h)이 아민(i)과 반응하는 아미드 형성을 수행하여 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 아미드 화합물(j)을 수득한다. 아미드 형성은 산 클로라이드 중간체(나타내지 않음)를 통해, 또는 다양한 아미드 커플링제, 예컨대 ECDI 또는 다른 카보다이이미드를 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 A의 과정에서 다양한 개질이 가능할 수 있고 당업계의 숙련자에게 그 자체로 제안될 것이다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 특정 세부사항은 하기 실시예에 기재되었다.
하기 약어가 하기 제조예 및 실시예에서 사용될 수 있다.
약어 목록
Ac2O 아세트산 무수물
AcOH 아세트산
BOP 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE 1,2-다이클로로에탄
DCM 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DIPEA 다이이소프로필에틸아민
DMA 다이메틸 아세트아미드
DMF N,N-다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
EDCI 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클 로라이드
Et2O 다이에틸 에터
EtOH 에탄올/에틸 알코올
EtOAc 에틸 아세테이트
HOBt 1-하이드록시벤조트라이아졸
LDA 리튬 다이이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드
m-CPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
MeOH 메탄올/메틸 알코올
MW 마이크로파
NMP 1-메틸-2-피롤리딘온
PMB 4-메톡시 벤질
PyBOP 벤조트라이아졸-1-일-옥시트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오 로포스페이트
RT 실온
TBME t-부틸 메틸 에터
TFA 트라이플루오로아세트산
Tf2O 트라이플루오로메탄설폰산 무수물
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
실시예
하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더 분명히 이해하고 실시하도록 하기 위해 제시된다. 이들이 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 이들은 단지 본 발명의 예시적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1: (1,1- 다이옥소 - 테트라하이드로 -1λ * 6 * -티오펜-3-일)-메탄올
Figure pct00016
THF(100 mL) 중 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ*6*-티오펜-3-카복실산(5.0 g)의 용액에 LAH(35 mL의 1 M THF 용액)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후 빙욕에서 냉각하였다. 물(3 mL) 및 NaOH(6 mL의 15% 수용액)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 3.59 g의 (1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ*6*-티오펜-3-일)-메탄올을 수득하였다.
실시예 2: 톨루엔-4- 설폰산 1,1- 다이옥소 - 테트라하이드로 -1λ * 6 * -티오펜-3-일메틸 에스터
Figure pct00017
클로로포름(50 mL) 중 (1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ*6*-티오펜-3-일)-메탄올(3.59 g), 4-톨루엔설폰일 클로라이드(9.11 g) 및 피리딘(5.8 mL)의 혼합물을 60℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, HCl(100 mL, 1 N)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산 중 60% EtOAc)로 정제하여 4.012 g의 톨루엔-4-설폰산 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ*6*-티오펜-3-일메틸 에스터를 수득하였다.
실시예 3: 4-(3- 메틸설파닐 - 프로폭시 )-1-(2- 메틸설파닐 -피리미딘-4-일)-1H-인돌
Figure pct00018
THF(250 mL) 중 4-(3-메틸설파닐-프로폭시)-1H-인돌(400.88 g), KtBuO(2 L, 1 N) 및 THF(350 mL) 중 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘(381 g)을 40℃하에 온도를 유지하도록 냉각하면서 합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 고체를 MeOH에 현탁하고, 여과하고, MeOH 및 물로 세척하고, 건조하여 87.56%의 4-(3-메틸설파닐-프로폭시)-1-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-1H-인돌을 수득하였다.
실시예 4: 1-(2- 메탄설피닐 -피리미딘-4-일)-4-(3- 메탄설폰일 - 프로폭시 )-1H-인돌
Figure pct00019
DCM(310 mL) 및 MeOH(155 mL) 중 MCPBA(204.3 g, 77%)를 DCM(590 mL) 및 메탄올(145 ml) 중 4-(3-메틸설파닐-프로폭시)-1-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-1H-인돌(100.0 g)에 -5℃에서 1.5 시간 동안 적가하였다. 추가로 MCPBA(12.0 g)를 2℃에서 첨가하고, 20 분 후, MTBE(900 mL)를 20 분 동안 12℃에서 천천히 첨가하면서 반응 혼합물을 희석하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 20 내지 22℃에서 교반하였다. 이어서, MTBE(300 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 여과한 후, 고체를 MTBE(2 x 200 mL)로 헹구고, 용매를 진공에서 제거하여 1-(2-메탄설피닐-피리미딘-4-일)-4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-1H-인돌(90.2%)을 수득하였다.
실시예 5: 4-{4-[4-(3- 메탄설폰일 - 프로폭시 )-인돌-1-일]-피리미딘-2- 일아미노 }- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00020
4-아미노-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(550 g) 및 DIPEA(815 mL)를 DMA(2.5 L) 중 1-(2-메탄설피닐-피리미딘-4-일)-4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-1H-인돌(746.7 g)에 첨가하고, 혼합물을 120℃로 4 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 물(3 L)을 적가하고, 생성 침전물을 여과하여 수집하고, H2O 및 MeOH로 세척하고, 진공에서 48℃에서 밤새 건조하여 4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(90%)를 수득하였다.
실시예 6: 4-(3- 메탄설폰일 - 프로폭시 )-1H-인돌
1-클로로-3-(메탄설폰일)-프로판(160 g)을 MeCN(1 L) 중 1H-인돌-4-올(108.77 g)에 첨가하고, K2CO3(338 g) 및 KI(13.36 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반한 후, 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 증류하고, 용매를 DCM(700 mL)으로 대체하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하고, MeOH(600 mL)로 대체하였다. 용매를 부분적으로 진공에서 40℃에서 제거하고, 결정화가 발생하였다. 냉각 후, 추가의 MeOH를 첨가하고, 슬러리를 여과하였다. 수집된 고체를 냉 MeOH로 헹구고, N2하에 진공에서 35℃에서 밤새 건조하여 4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-1H-인돌(82%)을 수득하였다.
실시예 7: 1-(2- 클로로 -피리미딘-4-일)-4-(3- 메탄설폰일 - 프로폭시 )-1H-인돌
Figure pct00022
4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-1H-인돌(188.1 g), 2,4-다이클로로피리미딘(221.25 g), HOBT(20.08 g), K2CO3(143.68 g) 및 DMA(1.6 L)를 85℃로 20 시간 동안 가열하였다. 이어서, IPA(5 L)를 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 0℃로 3 시간 동안 냉각하고 여과하였다. 수집된 고체를 IPA 및 물로 헹구고, 고체를 진공에서 55℃에서 4 일 동안 건조하여 1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-1H-인돌(94%)을 수득하였다.
실시예 8: (2- 프로필설파닐 -피리미딘-4-일)- 하이드라진
Figure pct00023
4-클로로-2-프로필설파닐-피리미딘(15.03 g), 하이드라진(10.69 g) 및 탄산 칼륨(15.37 g)을 에탄올(150 mL)에 첨가하고, 혼합물을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 갑압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카를 통해 CH2Cl2/헥산)하여 7.036 g의 (2-프로필설파닐-피리미딘-4-일)-하이드라진을 수득하였다.
실시예 9: 4- 메톡시 -1-(2- 프로필설파닐 -피리미딘-4-일)-1H- 인다졸
Figure pct00024
(2-프로필설파닐-피리미딘-4-일)-하이드라진(7.036 g), 2-플루오로-6-메톡시-4-프로필설파닐-벤즈알데하이드(5.524 g) 및 DB(16.373 g)를 DMSO(70 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 여과하였다. 수집된 고체를 물로 세척하고, 감압하에 건조하여 4-메톡시-1-(2-프로필설파닐-피리미딘-4-일)-1H-인다졸을 수득하였다.
실시예 10: 1-(2- 프로필설파닐 -피리미딘-4-일)-1H- 인다졸 -4-올
Figure pct00025
4-메톡시-1-(2-프로필설파닐-피리미딘-4-일)-1H-인다졸을 메틸렌 클로라이드(100 mL)에 용해하고, 혼합물을 -78℃로 냉각하고 교반하였다. BBR3(152.62 μＬ)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 배분하고, 합한 유기층을 물, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 1-(2-프로필설파닐-피리미딘-4-일)-1H-인다졸-4-올을 수득하였다.
실시예 11: 4-(2- 메틸설파닐 - 에톡시 )-1-(2- 프로필설파닐 -피리미딘-4-일)-1H-인다졸
Figure pct00026
1-(2-프로필설파닐-피리미딘-4-일)-1H-인다졸-4-올(600 mg), 탄산 칼륨(1.104 g) 및 1-클로로-2-메틸설파닐-에탄(401.9 mg)을 NMP(6 mL)에 첨가하고, 혼합물을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고 여과하였다. 수집된 고체를 물로 세척하고, 감압하에 건조하여 705 mg의 4-(2-메틸설파닐-에톡시)-1-(2-프로필설파닐-피리미딘-4-일)-1H-인다졸을 수득하였다.
실시예 12: 4-(2- 메탄설폰일 - 에톡시 )-1-[2-(프로판-1- 설폰일 )-피리미딘-4-일]-1H- 인다졸
Figure pct00027
4-(2-메틸설파닐-에톡시)-1-(2-프로필설파닐-피리미딘-4-일)-1H-인다졸(705 mg) 및 메타-퍼클로로벤조산(2.109 g, 77% 고체)을 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 중아황산 나트륨(10%)을 첨가하여 급랭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 4-(2-메탄설폰일-에톡시)-1-[2-(프로판-1-설폰일)-피리미딘-4-일]-1H-인다졸을 수득하였다.
실시예 13: 4-{4-[4-(2- 메탄설폰일 - 에톡시 )- 인다졸 -1-일]-피리미딘-2- 일아미노 }- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00028
일반적으로 실시예 5의 과정에 따라 4-아미노-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 4-(2-메탄설폰일-에톡시)-1-[2-(프로판-1-설폰일)-피리미딘-4-일]-1H-인다졸과 반응시켜 4-{4-[4-(2-메탄설폰일-에톡시)-인다졸-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 제조하였다.
실시예 14: 4-{4-[4-(3- 메탄설폰일 - 프로폭시 )-인돌-1-일]-피리미딘-2- 일아미노 }- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00029
1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-1H-인돌(300 g), 4-아미노-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 HCl 염(155 g) 및 NMP(2.35 L) 중 K2CO3(170 g)을 80℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에서 교반한 후 물(2.5 L)을 교반하면서 천천히 첨가하고, 발열성 반응이 완료될 때까지 계속해서 냉각하였다. 냉각 시, 혼합물을 여과하고, 생성 고체를 H2O로 헹구고, 진공에서 밤새 건조하여 4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(97%)를 수득하였다.
실시예 15: 4-{4-[4-(3- 메탄설폰일 - 프로폭시 )-인돌-1-일]-피리미딘-2- 일아미노 }- 사이클로헥산카복실레이트 나트륨 염
Figure pct00030
H2O(198.95 g) 중 NaOH의 수용액(50%(w/w))을 IPA(7.5 L) 중 4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(830.0 g)에 첨가하고, 혼합물을 82℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고체를 IPA로 헹구고, 60℃에서 3 일 동안 진공에서 건조하여 나트륨 4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실레이트(96.9%)를 수득하였다.
실시예 16: 4-(1,1- 다이옥소 - 테트라하이드로 -1λ * 6 * -티오펜-3- 일메톡시 )-1-(2-프 로필설파 닐-피리미딘-4-일)-1H-인돌
Figure pct00031
1-(2-프로필설파닐-피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-올(1.56 g) 및 톨루엔-4-설폰산 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ*6*-티오펜-3-일메틸 에스터(2.37 g)를 NMP(20 mL)에 첨가한 후, 탄산 세슘(5.08 g)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 60 시간 동안 교반한 후, 용매를 증류로 제거하였다. 잔사를 HCl(1 N)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 2.96 g의 4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ*6*-티오펜-3-일메톡시)-1-(2-프로필설파닐-피리미딘-4-일)-1H-인돌을 수득하였다.
실시예 17: 4-(1,1- 다이옥소 - 테트라하이드로 -1λ * 6 * -티오펜-3- 일메톡시 )-1-[2-(프로판-1- 설피닐 )-피리미딘-4-일]-1H-인돌
Figure pct00032
메틸렌 클로라이드(40 mL) 중 4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ*6*-티오펜-3-일메톡시)-1-(2-프로필설파닐-피리미딘-4-일)-1H-인돌(1.16 g)의 용액을 0℃로 냉각하고, 메타-퍼클로로 벤조산(3.58 g)을 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 교반한 후, 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하여 급랭하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 1.2 g의 4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ*6*-티오펜-3-일메톡시)-1-[2-(프로판-1-설피닐)-피리미딘-4-일]-1H-인돌을 수득하였다.
실시예 18: 4-{4-[4-(1,1- 다이옥소 - 테트라하이드로 -1λ * 6 * -티오펜-3- 일메톡시 )-인돌-1-일]-피리미딘-2- 일아미노 }- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00033
NMP(5 mL) 중 4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ*6*-티오펜-3-일메톡시)-1-[2-(프로판-1-설피닐)-피리미딘-4-일]-1H-인돌(1.2 g) 및 4-아미노-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 HCl 염(1.12 g)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(1.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 18 시간 동안 가열한 후, 냉각하고 물(75 mL)에 부었다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산 중 60% EtOAc)로 정제하여 1.069 g의 4-{4-[4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ*6*-티오펜-3-일메톡시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
실시예 19: 4-{4-[4-(3- 메탄설폰일 - 프로폭시 )-인돌-1-일]-피리미딘-2- 일아미노 }- 사이클로헥산카복실레이트 나트륨 염
Figure pct00034
H2O(198.95 g) 중 NaOH의 수용액(50%(w/w))을 IPA(7.5 L) 중 4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(830.0 g)에 첨가하고, 혼합물을 82℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고체를 IPA로 헹구고, 60℃에서 3 일 동안 진공에서 건조하여 나트륨 4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실레이트(96.9%)를 수득하였다.
실시예 20: (R)-1-(4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일 아미 노}- 사이클로헥산카본일 )-피페리딘-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00035
나트륨 4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실레이트(0.4 g), (R)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터(0.165 g), BOP(0.537 g) 및 DIPEA(0.56 mL)를 DMF(3 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 생성 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조하고, 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 39.6 mg의 (R)-1-(4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카본일)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. 융점 = 175.0 내지 177.0℃.
상기 과정을 사용하여 제조된 추가의 화합물을 표 1에 나타냈다.
생물학적 분석
실시예 21: 시험관 내 JNK 분석
[γ-33P] ATP를 사용하여 GST-ATF2(19-96)의 인산화에 의해 JNK 활성을 측정하였다. 25 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM 다이티오트레이톨, 150 mM NaCl, 20 mM MgCl2, 0.001% 트윈(Tween, 등록상표) 20, 0.1% BSA 및 10% DMSO를 함유한 완충액 중 40 μL의 최종 부피에서, 기질 및 ATP의 Km 농도에서 효소 반응을 수행하였다. 인간 JNK2α2 분석은 1 μCi [γ-33P] ATP와 함께 1 nM 효소, 1 μM ATF2, 8 μM ATP를 함유하였다. 인간 JNK1α1 분석은 1 μCi [γ-33P] ATP와 함께 2 nM 효소, 1 μM ATF2, 6 μM ATP를 함유하였다. 인간 JNK3(업스테이트 바이오테크(Upstate Biotech) #14-501M) 분석은 1 μCi [γ-33P] ATP 와 함께 2 nM 효소, 1 μM ATF2, 4 μM ATP를 함유하였다. 몇몇 화합물 농도의 존재 또는 부재하에 효소 분석을 수행하였다. JNK 및 화합물을 10분 동안 예비배양하고, 이어서 ATP 및 기질을 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 30 분 동안 배양하였다. 배양의 말기에, 25 μL의 상기 반응 혼합물을 135 mM EDTA를 함유하는 150 μL의 10% 글루타티온 세파로즈(Sepharose, 등록상표) 슬러리(아머샴(Amersham) # 27-4574-01)에 옮겨, 반응을 종결시켰다. 반응 생성물을 친화 수지 상에서 포획하고, 여과 플레이트(밀리포어(Millipore), MABVNOB50) 상에서 포스페이트 완충 염수로 6회 세척하여, 유리된 방사성 뉴클레오타이드를 제거하였다. 미세플레이트 섬광 계수기(팩커드 탑카운트(Packard Topcount)) 상에서, 33P의 ATF2로의 혼입을 정량화하였다. 3-변수 모델로 피팅한 10개의 농도 억제 곡선으로부터 생성된 IC50 값에 의해, JNK에 대한 화합물 억제 효능을 측정하였다: % 억제 = 최대/(1+(IC50/[억제제])기울기). 변수 추정을 위해 데이타를 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)로 분석하였다. 대표적인 결과를 상기 표 1에 나타냈다.
실시예 22: 래트 생체 내의 TNF α-유도된 IL -6 생성 분석
찰스 리버 라보라토리즈(Charles River Laboratories)로부터 입수한 암컷 위스타-한(Wistar-Han) 래트를 사용 전 1주일 동안 순응시키고, 대략 101 내지 130 g의 체중을 달성하게 하였다. 경구 위관섭식(gavage)을 통해 시험 화합물(N = 8/화합물)을 래트에 투여하고, 30분 후에 0.5 μg의 재조합 래트 TNF-α(바이오소스(Biosource))를 복강 내 접종하였다. TNF-α접종 90분 후, 심장천자를 통해 채혈하였다. 리튬 헤파린 분리 튜브(비디 마이크로테이너(BD microtainer))를 사용하여 혈장을 준비하고, 분석할 때까지 -80℃에서 동결시켰다. 래트 특이적 IL-6 ELISA 키트(바이오소스)를 사용하여 IL-6 수준을 결정하였다. 억제율(%) 및 ED50 값 (TNF-α 생성이 대조군 값의 50%인 지점에서의 화합물의 투여량으로서 계산함)을 결정하였다.
실시예 23: 래트 생체 내의 TNF α-유도된 IL -6 생성 분석
찰스 리버 라보라토리즈로부터 입수한 암컷 위스타-한 래트를 사용 전 1주일 동안 순응시키고, 대략 114 내지 132 g의 체중을 달성하게 하였다. 피하주사를 통해 시험 화합물(N = 8/투여량)을 래트에 투여하고, 30분 후에 0.5 μg의 재조합 래트 TNF-α(바이오소스)를 복강 내 접종하였다. TNF-α접종 90분 후, 심장천자를 통해 채혈하였다. 리튬 헤파린 분리 튜브(비디 마이크로테이너)를 사용하여 혈장을 준비하고, 분석할 때까지 -80℃에서 동결시켰다. 래트 특이적 IL-6 ELISA 키트(바이오소스)를 사용하여 IL-6 수준을 결정하였다. 억제율(%) 및 ED50 값(TNF-α 생성이 대조군 값의 50%인 지점에서의 화합물의 투여량으로서 계산함)을 결정하였다.
실시예 24: 설치류 콜라겐-유도된 관절염
할란 라보라토리즈(Harlan Laboratories)로부터 입수한 생후 7 내지 8주의 암컷 루이스(Lewis) 래트를 사용 전 1 주일 동안 순응시키고, 대략 120 내지 140 g의 체중을 달성하게 하였다. 시험 당일에, 프로인트 불완전 면역보강제(Incomplete Freund's adjuvant, IFA) 중의 100 μg 소 II 형 콜라겐(콘드렉스(Chondrex))의 에멀젼을 사용하여, 래트의 등의 몇몇 부위에 피내 초회감작시켰다(IFA; 2 내지 3 부위에 총 0.1 ml). 관절염 유도는 일반적으로 초회감작으로부터 12 내지 14일 후에 관찰되지만, 대략 7 내지 10일에 100 μg 콜라겐/IFA의 촉진 주사를 꼬리의 바닥에 또는 등의 다른 부위에 투여하여(총 0.1 ml 이하로 피내 투여) 동시에 질병을 유도하였다. 화합물 투여는 예방적(추가 투여시 또는 1 내지 2일 전에 시작) 또는 치료적(추가 투여 후 시작 및 초기 질병 점수 1 내지 2일 때; 하기 임상 점수화 참조)일 수 있다. 그 후 21일에 걸쳐, 동물의 질병의 발전 및 진행에 대해 평가하였다.
점수화 시스템(하기 기술됨)을 사용하거나, 체적변화 유량계를 사용하여 각각의 발에 대한 발 부피를 측정하거나, 캘리퍼로 발 또는 관절 두께를 측정함으로써 래트를 평가하였다. 기준선 측정은 시험 당일 및 부종의 첫 번째 징후에서부터 다시 시작하여 실험의 종결 때까지 주 당 3회 이하로 수행하였다. 점수화는 각각의 발에 대하여 하기에 따라 평가하였다:
1 = 발 또는 발가락 하나의 부종 및/또는 발적.
2 = 둘 이상의 관절에서의 부종.
3 = 둘 초과의 관절이 포함된 발의 심한 부종.
4 = 발 및 발가락 전체의 심각한 관절염.
각각의 래트에 대한 관절염 지수는 각각의 발의 4개의 점수를 더하고, 16의 최대 점수를 부여하여 평가하였다. 질병 발병 및 진행을 연속적으로 측정하기 위해, 뒷발의 발 부피도 체적변화유량계를 사용하여 측정하였다.
연구의 마지막에, 뒷발(및 다른 조직)의 중량 측정, 조직학, 세포적 및/또는 분자적 분석을 수행하였다. 또한, 심장천자를 통해 채혈하고, 리튬 헤파린 분리 튜브(비디 마이크로테이너)를 사용하여 혈장을 준비하고, 분석할 때까지 -70℃에서 동결시켰다. 혈장 또는 상동 관절 조직으로부터의 염증성 사이토카인 수준(예컨대, TNF-α, IL-1 및 IL-6)을 래트 특이적 ELISA 키트 (알앤디(R&D))를 사용하여 결정하였다. 임상 점수, 발 부피 및 조직병리학에서의 변화의 복합으로서, 대조군 동물과 비교하여 질병 보호 또는 억제의 수준을 결정하였다.
실시예 25: 래트 약동학 연구
180 내지 220 g 체중의 암컷 위스타/한(CRL:WI) 래트(미국 캘리포니아주 홀리스터 소재의 챨스 리버)가 사용되었다. 동물들을 표준 실험실 사료 및 수돗물에 자유롭게 접근할 수 있게 하고 일정한 온도-습도 환경에 수용하였다. 투여 섭생 당 3마리 래트에 0.9% NaCl, 0.5% 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 0.4% 폴리소베이트 80 및 0.9% 벤질 알코올을 함유하는 수성 비히클에서 제조된 단일 10 mg/kg IV 볼러스 투여량(50% 사이클로덱스트란/물) 또는 단일 10 mg/kg 경구 현탁액 투여량을 투여하였다. 투여 후 1, 3, 6, 8 및 24 시간에서 안와 맥동 또는 심장 천공을 통해, CO2:O2(60:40)로 마취된 각 래트로부터 혈액을 수집하였다. 시험 화합물의 혈장 수준을 LC/MS 방법으로 분석하였다. 이 방법에서, 분취량의 혈장을 아세토니트릴과 혼합함으로써 처리하여 단백질을 침전시키고, 원심분리하여 상청액을 투명하게 한 후, 폼에이트 완충액(50 mM)으로 추가 희석하고, HPLC로 주사하였다. 시험 화합물을 내인성 간섭 물질로부터 분리하고, 이어서 질량 분광 정량을 위해 HPLC 컬럼으로부터 용리하였다.
본 발명이 특정 실시양태를 참고하여 기술되었지만, 본 발명의 실제 정신 및 범주를 벗어나지 않으면서 당업자가 다양한 변화를 수행할 수 있고, 등가물이 치환될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 성분 조성, 공정, 공정 단계를 본 발명의 목적의 취지 및 범주에 맞추기 위해, 많은 변형이 수행될 수 있다. 이러한 모든 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내인 것으로 의도된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00036

    상기 식에서,
    m은 0 내지 2이고;
    n은 0 내지 2이고;
    p는 0 내지 3이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R2는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 할로-C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
    R3은 C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬, 테트라하이드로티오페닐-1,1-옥사이드-C1 - 6알킬 또는 테트라하이드로티오피란-1,1-옥사이드-C1 - 6알킬이고;
    R4는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 할로-C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
    R5는 하기 화학식 a 또는 b의 기이고:
    화학식 a
    Figure pct00037

    화학식 b
    Figure pct00038

    q는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    Y는 NR9 또는 CR10R11이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 카복시, 카복시-C1 - 6알킬 에스터 또는 C1 - 6알킬이거나; R6 및 R7은 함께 C1 - 2알킬렌을 형성하고;
    R8은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R9는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R10은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R11은 수소, C1 - 6알콕시, NH2C(O)-, C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 카복시, 카복시-C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬 에스터 또는 카복시-C1 - 6알킬 C1 - 6알킬 에스터이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 내지 2이고;
    n이 0 내지 2이고;
    p가 0 내지 3이고;
    X가 CH 또는 N이고;
    R1이 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R2가 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 할로-C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
    R3이 C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬, 티오페닐-1,1-옥사이드-C1 - 6알킬 또는 테트라하이드로티오피란-1,1-옥사이드-C1 - 6알킬이고;
    R4가 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 할로-C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
    R5가 하기 화학식 a 또는 b의 기이고:
    화학식 a
    Figure pct00039

    화학식 b
    Figure pct00040

    q가 0 또는 1이고;
    r이 0 또는 1이고;
    Y가 NR9 또는 CR10R11이고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; R6 및 R7이 함께 C1 - 2알킬렌을 형성하고;
    R8이 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R9가 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R10이 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R11이 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 카복시, 카복시-C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬 에스터 또는 카복시-C1 - 6알킬 C1 - 6알킬 에스터
    인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    m이 0인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 0인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    q가 1인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    q가 0인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 CH인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 N인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 NR9인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 CR10R11인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 테트라하이드로티오페닐-1,1-옥사이드-C1 - 6알킬인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 화학식 a의 기인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 화학식 b의 기인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    [1-(4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카본일)-피페리딘-4-일]-아세트산 에틸 에스터;
    (R)-1-(4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카본일)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터;
    (4-{4-[4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일메톡시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-((R)-4-에틸-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    (S)-1-(4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카본일)-피페리딘-3-카복실산;
    1-(4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카본일)-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    [4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-일]-(4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
    1-(4-{4-[4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일메톡시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카본일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
    1-(4-{4-[4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일메톡시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카본일)-피페리딘-4-카복실산;
    (4-{4-[4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일메톡시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-((S)-4-에틸-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    1-(4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카본일)-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
    4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산((R)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-아미드;
    4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산((R)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
    4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
    4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산((R)-1-프로필-피페리딘-3-일)-아미드;
    4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산((R)-1-에틸-피페리딘-3-일)-아미드;
    4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산((S)-1-프로필-피페리딘-3-일)-아미드;
    4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산((S)-1-에틸-피페리딘-3-일)-아미드;
    1-(4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카본일)-4-메틸-피페리딘-4-카복실산;
    4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산 메틸-(1-메틸-피페리딘-2-일메틸)-아미드;
    4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미드;
    (1R,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-(4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
    (4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-(8-메틸-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-메탄온;
    (4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인다졸-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인다졸-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-{4-[4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일메톡시)-인다졸-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    (3-에톡시-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-(4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
    (4-{4-[4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일메톡시)-인다졸-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    (3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-(4-{4-[4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일메톡시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
    4-{4-[4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일메톡시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산(1-에틸-피페리딘-3-일)-아미드;
    4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미드; 및
    4-{4-[4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여함을 포함하는, JNK-매개된 장애를 갖는 대상체에서 JNK-매개된 장애의 치료 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    관절염이 류마티스성 관절염인 방법.
  19. 제 17 항에 있어서,
    JNK-매개된 장애가 천식인 방법.
  20. 제 17 항에 있어서,
    JNK-매개된 장애가 당뇨병인 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 염증성 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도.
  23. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  24. 상기 기재된 바와 같은 발명.
KR1020137000098A 2010-06-04 2011-06-01 Jnk 억제제로서 유용한 2-아미노-피리미딘 유도체 KR101800916B1 (ko)

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