JP6263626B2 - ブルトン型チロシンキナーゼのインヒビター - Google Patents
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Description
本発明は、Btkを阻害し、かつ異常なB細胞活性化によって引き起こされる腫瘍性疾患、自己免疫性疾患及び炎症性疾患の処置に有用な、新規化合物の使用に関する。
プロテインキナーゼは、ヒトの酵素の最も大きなファミリーの1つを構成し、リン酸基をタンパク質に付加することによって、多くの異なるシグナル伝達過程を調節する(T. Hunter, Cell 1987 50:823-829)。具体的には、チロシンキナーゼは、チロシン残基のフェノール部分でタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞の成長、移動及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患を含む、様々なヒトの疾患に関与している。プロテインキナーゼは、細胞のシグナル伝達の重要な調節因子の1つであるので、これらは、小分子キナーゼインヒビターで細胞機能を調節するためのターゲットを提供し、それゆえ良好な薬剤設計ターゲットとなる。キナーゼ媒介疾患過程の処置に加えて、選択的かつ効果的なキナーゼ活性インヒビターもまた、細胞のシグナル伝達過程の調査及び治療上関心対象の他の細胞ターゲットの同定にも有用である。
本願は、本明細書において以下に記載する通り、式Iで示されるBtkインヒビター化合物、その使用方法を提供する。
[式中、
R1は、H又はハロであり;
R2は、H、ハロ、又はシアノであり;
R3は、R4又はR5であり;
R4は、ハロ又はシアノであり;
R5は、1個以上のR5’で場合により置換されている、フェニル、ヘテロアリール、−C(=O)R5’、低級アルキル、又はベンジルであり;
R5’は、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は低級アルコキシであり;そして
Xは、低級アルキル又はハロである]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
定義
語句「a」又は「an」実体は、本明細書において使用される場合、1つ以上のその実体を指す;例えば、「a」化合物は、1つ以上の化合物又は少なくとも1つの化合物を指す。そのため、用語「a」(又は「an」)、「1つ以上」及び「少なくとも1つ」は、本明細書において互換的に使用されることができる。
本願は、式I:
[式中、
R1は、H又はハロであり;
R2は、H、ハロ、又はシアノであり;
R3は、R4又はR5であり;
R4は、ハロ又はシアノであり;
R5は、1個以上のR5’で場合により置換されている、フェニル、ヘテロアリール、−C(=O)R5’、低級アルキル、又はベンジルであり;
R5’は、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は低級アルコキシであり;そして
Xは、低級アルキル又はハロである]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−フェニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−チオフェン−3−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ピラゾール−1−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−チオフェン−2−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ピリジン−2−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
3−(2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−4−イル)−ベンゾニトリル;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[4−(3−クロロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
3−(2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−4−イルメチル)−ベンゾニトリル;
3−(4−{5−アミノ−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
3−(4−{5−アミノ−4−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
3−(4−{5−アミノ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
3−(4−{5−アミノ−4−[4−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
3−{4−[5−アミノ−4−(4−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル;及び
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−4−カルボン酸メチルアミド
からなる群より選択される、式Iの化合物を提供する。
本発明に包含され、かつ本発明の範囲内にある代表的化合物の例は、以下の表に提供される。以下のこれらの実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるようにするために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものとしてではなく、単にその例示的及び代表的なものとして考慮されるべきである。
本発明の化合物は、任意の慣用的手段によって調製され得る。これらの化合物を合成するための好適なプロセスは、実施例に提供される。一般に、本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製され得る。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で製剤化され得る。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続的(点滴)局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(浸透向上剤を含み得る)、口腔内、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路によって投与されたときに効果的である。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の程度及び活性成分に対する患者の反応に応じて調整することができる慣用の1日の投与レジメンを使用する経口である。
一般式Iの化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)を阻害する。上流のキナーゼによるBtkの活性化により、ホスホリパーゼ−Cγが活性化され、これは、続いて、前炎症性メディエーターの放出を刺激する。式Iの化合物は、関節炎、ならびに他の抗炎症及び自己免疫疾患の処置において有用である。したがって、式Iに係る化合物は、関節炎の処置に有用である。式Iの化合物は、細胞内のBtkを阻害するため及びB細胞の発生を調節するために有用である。本発明は更に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と混合された式Iの化合物を含有する医薬組成物を含む。
本願は、炎症性及び/又は自己免疫性病態を処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
一般的な略語
一般的に使用される略語には、以下が挙げられる:アセチル(Ac)、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル(AIBN)、気圧(Atm)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN又はBBN)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ジ−tert−ブチルピロカーボナート又はboc無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ブチル(Bu)、ケミカルアブストラクト登録番号(CASRN)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ又はZ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)、ジベンジリデンアセトン(dba)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、ジエチルアゾジカルボキシラート(DEAD)、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム(DIBAL又はDIBAL−H)、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(DIPEA)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、エチル(Et)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、2−エトキシ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et2O)、エチルイソプロピルエーテル(EtOiPr)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート酢酸(HATU)、酢酸(HOAc)、1−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、イソプロパノール(IPA)、イソプロピルマグネシウムクロリド(iPrMgCl)、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)、液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA)、メタノール(MeOH)、融点(mp)、MeSO2−(メシル又はMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、質量スペクトル(ms)、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、n−ブチルリチウム(nBuLi)、N−カルボキシ無水物(NCA)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−メチルピロリドン(NMP)、ピリジニウムクロロクロマート(PCC)、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)パラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、ピリジニウムジクロマート(PDC)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、イソプロピル(i−Pr)、ポンド/平方インチ(psi)、ピリジン(pyr)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、室温(周囲温度、rt又はRT)、sec−ブチルリチウム(sBuLi)、tert−ブチルジメチルシリル又はt−BuMe2Si(TBDMS)、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)、トリエチルアミン(TEA又はEt3N)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(TEMPO)、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、トリフラート又はCF3SO2−(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、1,1’−ビス−2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−2,6−ジオン(TMHD)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、トリメチルシリル又はMe3Si(TMS)、p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH又はpTsOH)、4−Me−C6H4SO2−又はトシル(Ts)、ならびにN−ウレタン−N−カルボキシ無水物(UNCA)。接頭辞ノルマル(n)、イソ(i−)、二級(sec−)、三級(tert−)、及びネオを含む慣用の命名法は、アルキル部分と共に用いられるとき、それらの慣例の意味を有する。(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。
本発明の化合物は、当業者に公知の一般的な合成技術及び手順を利用することによって、市販の出発物質で始めて調製することができる。以下の概要は、かかる化合物を調製するのに適切な反応スキームである。更なる例示は、具体的な実施例に見出すことができる。
特定の略語
CDCl3 重水素化クロロホルム
CH2Cl2 ジクロロメタン
CH3CN アセトニトリル
CO2 二酸化炭素
Conc 濃縮
Cs2CO3 炭酸セシウム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HCl 塩酸
K2CO3 炭酸カリウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
MeOH メタノール
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NaNO2 亜硝酸ナトリウム
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
SOCl2 塩化チオニル
THF テトラヒドロフラン
試薬は、Aldrich、Oakwood、Matrix、又は他の供給業者から購入し、更に精製することなく用いた。加熱のためにマイクロ波照射を用いる反応は、Personal Chemistry Emrys Optimizer System又はCEM Discovery Systemのいずれかを用いて実施した。数ミリグラム〜数グラムの規模の精製は、シリカゲルフラッシュカラムの溶離のような当業者に公知の方法によって実施し;また場合によっては、分取フラッシュカラム精製を、CombiFlashシステムで溶離させる使い捨ての予め充填されたマルチグラムシリカゲルカラム(RediSep)の使用によって達成した。また、Biotage(商標)及びISCO(商標)も、本発明において中間体の精製のために使用し得たフラッシュカラム装置である。
DMF(10mL)中の4−クロロ−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼン(5g、29.1mmol)、2,3−ジフルオロフェノール(4.55g、35.0mmol)及びCs2CO3(14.2g、43.7mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中、密閉管中で150℃にて30分間加熱した。EtOAc(300mL)を加え、混合物を水(150mL)及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル)により精製して、4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼン(5.6g、72%)を明黄色の油状物として与えた。
MeOH(55mL)中の4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼン(5.28g、19.9mmol)とパラジウム−担持−炭素(587mg)との混合物を、Parrシェーカー中で水素30psi下、4時間振盪した。混合物を、Celiteを通して濾過し、CeliteをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させて、4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニルアミン(4.56g、97%)を与え、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。
MeOH(1mL)及び水(2mL)中の4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニルアミン(546mg、2.32mmol)と濃HCl(0.6mL)との混合物を、氷浴中で冷却した。水(0.4mL)中のNaNO2(168mg、2.44mmol)の溶液をゆっくりと加え、混合物を30分間撹拌した。反応混合物を、濃HCl(5mL)中の塩化スズ(II)二水和物(2.25g、10mmol)の撹拌した溶液にピペットで移し、混合物を4時間撹拌した。MeOH(4mL)を加え、続いてpHが7〜8に達するまで、10M NaOHを加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を真空下で1時間乾燥させた。残留物を10%MeOH/CH2Cl2でトリチュレートし、固体を濾別し、10%MeOH/CH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−ヒドラジン(495mg、68%)を黄色の油状物として与えた。この物質を更なる精製をせずに次の工程で使用した。
3−(4−ヒドラジノ−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル
MeOH(7mL)及び水(5mL)中の3−(4−アミノ−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(これは、Akama, T. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2129-2132に記載されているように調製され得る;2.2g、9.8mmol)と濃HCl(3.5mL)との混合物を、氷浴中で冷却した。水(6mL)中のNaNO2(1.35g、19.6mmol)の溶液をゆっくり加え、混合物を30分間撹拌した。反応混合物を、濃HCl(7mL)中の塩化スズ(II)二水和物(8.85g、39.2mmol)の撹拌した溶液にピペットで移し、混合物を30分間撹拌した。MeOH(10mL)を加え、続いてpHが7〜8に達するまで10M NaOHを加えた。水(100mL)を加え、混合物をEtOAc(500mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、3−(4−ヒドラジノ−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(2.2g、94%)を油状物として与えた。この物質を更なる精製をせずに次の工程で使用した。
DIPEA(2.6mL、14.8mmol)及びMeOH(3mL、74.2mmol)を、1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニルクロリド(これは、Mahboobi, S. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3101-3115に記載されているように調製され得る;1.97g、4.94mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を15%EtOAc/ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、15%EtOAc/ヘキサンで洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル(1.78g、91%)を与えた。
THF(25mL)中のメチル 4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート(970mg、2.46mmol)及びアセトニトリル(770μL、14.8mmol)の溶液を、−78℃に冷却した。LDA(2M /THF)(2.5mL、5mmol)を5分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に飽和NH4Cl溶液(40mL)を加えた。水(150mL)を加え、混合物をEtOAc(500mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)−3−オキソプロパンニトリル(650mg、66%)を泡状物として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(465mg、3.9mmol)を、トルエン(20mL)中の3−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)−3−オキソプロパンニトリル(1.21g、3.00mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(E)−2−(1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(1.06g、77%)を黄色の泡状物として与えた。
[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−ヒドラジン(これは、中間体1について記載されているように調製され得る;816mg、3.26mmol)、(E)−2−(1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(650mg、1.42mmol)及びEtOH(25mL)の混合物を、一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(820mg、87%)を泡状物として与えた。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(275mg、0.414mmol)、Cs2CO3(540mg、1.66mmol)、THF(10mL)及びMeOH(5mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(210mg、97%)をオフホワイトの固体として与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.25 - 7.42 (m, 4 H), 7.15 - 7.23 (m, 3 H), 7.09 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.96 (br. s., 2 H), 2.09 (s, 3 H). MS:C25H18BrF2N4O2の計算値[(M+H)+]523、観測値522.9。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(これは、実施例I−1の工程4に記載されているように調製され得る;30mg、0.045mmol)、フェニルボロン酸(11mg、0.09mmol)、Pd(PPh3)4(5.2mg、0.004mmol)、K2CO3(25mg、0.18mmol)、水(0.5mL)、トルエン(1mL)、及びEtOH(1mL)の混合物を、90℃で一晩加熱した。水(2mL)を加え、混合物をEtOAc(2×5mL)で抽出した。有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−フェニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(28mg、94%)を油状物として与えた。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−フェニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(28mg、0.04mmol)、Cs2CO3(41.4mg、0.13mmol)、THF(2mL)及びMeOH(1mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−フェニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(20mg、86%)を明黄色の油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.65 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.72 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 2 H), 7.48 - 7.56 (m, 3 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.23 (dd, J=6.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.92 (dt, J=8.1, 2.6 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H). MS:C31H23F2N4O2の計算値[(M+H)+]521、観測値521.1。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(これは、実施例I−1の工程4に記載されているように調製され得る;95mg、0.14mmol)、チオフェン−3−ボロン酸(37mg、0.29mmol)、Pd(PPh3)4(16.5mg、0.014mmol)、K2CO3(79.2mg、0.57mmol)、水(1.5mL)、トルエン(3mL)、及びEtOH(3mL)の混合物を90℃で一晩加熱した。水(2mL)を加え、混合物をEtOAc(2×5mL)で抽出した。有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−チオフェン−3−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(94mg、92%)を油状物として与えた。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−チオフェン−3−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(94mg、0.14mmol)、Cs2CO3(137mg、0.42mmol)、THF(6mL)及びMeOH(3mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−チオフェン−3−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(70mg、88%)をオフホワイトの固体として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.40 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.59 - 7.61 (m, 1 H), 7.54 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.03 - 7.13 (m, 2 H), 7.00 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.89 - 6.96 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H). MS:C29H21F2N4O2Sの計算値[(M+H)+]527、観測値527。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ピラゾール−1−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン
DMSO(2mL)中の{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(これは、実施例I−1の工程5に記載されているように調製され得る;100mg、0.15mmol)、ピラゾール(20.5mg、0.3mmol)、L−プロリン(7mg、0.06mmol)、ヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)、及びK2CO3(62.5mg、0.45mmol)の混合物を、アルゴンでフラッシュした。混合物を130℃で40時間加熱し、次に分取HPLCにより精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ピラゾール−1−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(6mg、8%)を黄色の粉末として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.44 (br. s., 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.08 (dd, J=2.5, 0.5 Hz, 1 H), 7.83 - 7.93 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.05 - 7.17 (m, 2 H), 7.03 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.91 - 7.00 (m, 2 H), 6.57 - 6.59 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H). MS:C28H21F2N6O2の計算値[(M+H)+]511、観測値511。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(これは、実施例I−1の工程4に記載されているように調製され得る;60mg、0.09mmol)、2−(トリブチルスタンニル)チオフェン(67.5mg、0.18mmol)、Pd(PPh3)4(10.4mg、0.009mmol)、及びトルエン(2mL)の混合物を、100℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、35%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−チオフェン−2−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(46mg、76%)を油状物として与えた。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−チオフェン−2−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(46mg、0.07mmol)、Cs2CO3(67.4mg、0.21mmol)、THF(2mL)及びMeOH(1mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−チオフェン−2−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(32mg、88%)をオフホワイトの固体として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.41 (br. s., 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.73 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=3.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.36 - 7.39 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.20 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 2 H), 7.00 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.88 - 6.96 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H). MS:C29H21F2N4O2Sの計算値[(M+H)+]527、観測値526.9。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノントリフルオロアセタート塩
一酸化炭素ガスを、密閉可能な管中の{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(これは、実施例I−1の工程5に記載されているように調製され得る;94mg、0.18mmol)、モルホリン(313mg、3.6mmol)、Pd(PPh3)4(62.3mg、0.054mmol)、及びTHF(10mL)の混合物中に、5分間泡立て入れた。管を密閉し、90℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノントリフルオロアセタート塩(24mg、24%)を明黄色の粉末として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 3 H), 7.18 (dd, J=7.2, 1.0 Hz, 1 H), 7.02 - 7.15 (m, 2 H), 7.00 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.88 - 6.96 (m, 2 H), 3.41 - 4.00 (m, 8 H), 2.17 (s, 3 H). MS:C30H26F2N5O4の計算値[(M+H)+]558、観測値558。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(これは、実施例I−1の工程4に記載されているように調製され得る;65mg、0.098mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸塩酸塩(32mg、0.196mmol)、Pd(PPh3)4(11.3mg、0.01mmol)、K2CO3(54.2mg、0.39mmol)、水(1mL)、トルエン(2mL)、及びEtOH(2mL)の混合物を、90℃で一晩加熱した。水(2mL)を加え,混合物をEtOAc(2×5mL)で抽出した。有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[1−ベンゼンスルホニル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(31mg、48%)を油状物として与えた。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[1−ベンゼンスルホニル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(31mg、0.046mmol)、Cs2CO3(60.8mg、0.19mmol)、THF(1.5mL)及びMeOH(0.75mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、90%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(21mg、86%)をオフホワイトの固体として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.29 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 3 H), 7.22 (dd, J=6.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.02 - 7.14 (m, 2 H), 7.00 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.86 - 6.96 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H). MS:C29H23F2N6O2の計算値[(M+H)+]525、観測値525。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(これは、実施例I−1の工程4に記載されているように調製され得る;64mg、0.097mmol)、2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(71mg、0.19mmol)、Pd(PPh3)4(11.1mg、0.01mmol)、及びトルエン(2mL)の混合物を、100℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、45%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−ピリジン−2−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(27mg、42%)を油状物として与えた。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−ピリジン−2−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(27mg、0.041mmol)、Cs2CO3(53.2mg、0.16mmol)、THF(2mL)及びMeOH(1mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ピリジン−2−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(19mg、79%;純度88%)をオフホワイトの固体として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.37 (br. s., 1 H), 8.87 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.91 (d, J=18.1 Hz, 3 H), 7.44 - 7.65 (m, 3 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.04 - 7.18 (m, 2 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 6.88 - 6.99 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H). MS:C30H22F2N5O2の計算値[(M+H)+]522、観測値522。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(これは、実施例I−1の工程4に記載されているように調製され得る;65mg、0.098mmol)、Pd(OAc)2(2.8mg、0.012mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(Aldrich;9mg、0.022mmol)、及びTHF(2mL)の混合物を、アルゴンで3分間フラッシュし、次に室温で5分間撹拌した。ベンジル亜鉛(II)ブロミド(Aldrich;THF中0.5M ;0.3mL;0.15mmol)を加え、混合物を75℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、35%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(66mg、82%)を油状物として与えた。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(63mg、0.093mmol)、Cs2CO3(122mg、0.37mmol)、THF(5mL)及びMeOH(2.5mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(42mg、84%)を黄色の油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.26 (br. s., 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 8 H), 7.25 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 2 H), 7.05 - 7.17 (m, 2 H), 6.91 - 7.04 (m, 4 H), 4.36 (s, 2 H), 2.19 (s, 3 H). MS:C32H25F2N4O2の計算値[(M+H)+]535、観測値536。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(これは、実施例I−1の工程5に記載されているように調製され得る;55mg、0.105mmol)、tert−ブトキシカルボニル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸(44.6mg、0.21mmol)、Pd(PPh3)4(12.1mg、0.011mmol)、K2CO3(58.1mg、0.42mmol)、水(0.75mL)、トルエン(1.5mL)、及びEtOH(1.5mL)の混合物を、90℃で一晩加熱した。水(2mL)を加え、混合物をEtOAc(2×5mL)で抽出した。有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(30mg、56%)を油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.04 (br. s., 1 H), 11.78 (s, 1 H), 8.39 - 8.47 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.23 - 7.49 (m, 7 H), 7.17 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.99 - 7.13 (m, 2 H), 6.90 (s, 2 H), 2.10 (s, 3 H). MS:C28H21F2N6O2の計算値[(M+H)+]511、観測値511。
3−(2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−4−イル)−ベンゾニトリル
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(これは、実施例I−1の工程5に記載されているように調製され得る;55mg、0.105mmol)、3−シアノフェニルボロン酸(30.9mg、0.21mmol)、Pd(PPh3)4(12.1mg、0.011mmol)、K2CO3(58.1mg、0.42mmol)、水(0.75mL)、トルエン(1.5mL)、及びEtOH(1.5mL)の混合物を、90℃で一晩加熱した。水(2mL)を加え、混合物をEtOAc(2×5mL)で抽出した。有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、35%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−(2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−4−イル)−ベンゾニトリル(38mg、66%)を油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.43 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 2 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.23 (dd, J=7.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.05 - 7.17 (m, 2 H), 7.02 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H). MS:C32H22F2N5O2の計算値[(M+H)+]546、観測値546。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[4−(3−クロロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(これは、実施例I−1の工程5に記載されているように調製され得る;55mg、0.105mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(32.9mg、0.21mmol)、Pd(PPh3)4(12.1mg、0.011mmol)、K2CO3(58.1mg、0.42mmol)、水(0.75mL)、トルエン(1.5mL)、及びEtOH(1.5mL)の混合物を、90℃で一晩加熱した。水(2mL)を加え、混合物をEtOAc(2×5mL)で抽出した。有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、35%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[4−(3−クロロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(54mg、87%)を油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.41 (br. s., 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.71 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 7.63 (dt, J=7.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.41 - 7.47 (m, 3 H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=7.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.05 - 7.16 (m, 2 H), 7.02 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H). MS:C31H22ClF2N4O2の計算値[(M+H)+]555、観測値555。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(これは、実施例I−1の工程4に記載されているように調製され得る;65mg、0.098mmol)、Pd(OAc)2(2.8mg、0.012mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(Aldrich;9mg、0.022mmol)、及びTHF(2mL)の混合物を、アルゴンで3分間フラッシュし、次に室温で5分間撹拌した。(3−シアノ−ベンジル)亜鉛(II)ブロミド(Aldrich;THF中0.5M ;0.3mL;0.15mmol)を加え、混合物を75℃で2時間加熱した。水(3mL)を加え、混合物をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、35%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−(2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イルメチル)−ベンゾニトリル(64mg、93%)を油状物として与えた。
3−(2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イルメチル)−ベンゾニトリル(64mg、0.092mmol)、Cs2CO3(119mg、0.37mmol)、THF(5mL)及びMeOH(2.5mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−(2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−4−イルメチル)−ベンゾニトリル(40mg、78%)を黄色の油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.30 (br. s., 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 3 H), 7.43 (dd, J=11.2, 8.2 Hz, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.10 (ddd, J=15.2, 8.7, 5.9 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.90 - 6.98 (m, 3 H), 4.39 (s, 2 H), 2.19 (s, 3 H). MS:C33H24F2N5O2の計算値[(M+H)+]560、観測値560.1。
3−(4−ヒドラジノ−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(これは、中間体2について記載されているように調製され得る;789mg、3.3mmol)、(E)−2−(1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(これは、実施例I−1の工程3に記載されているように調製され得る;510mg、1.11mmol)及びEtOH(30mL)の混合物を、一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−{4−[5−アミノ−4−(1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(598mg、82%)を泡状物として与えた。
3−{4−[5−アミノ−4−(1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(450mg、0.69mmol)、Cs2CO3(899mg、2.76mmol)、THF(15mL)及びMeOH(7.5mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−{4−[5−アミノ−4−(4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリルを与えた。
3−{4−[5−アミノ−4−(4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(55mg、0.107mmol)、1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸(Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA;45.5mg、0.22mmol)、Pd(PPh3)4(12.4mg、0.011mmol)、K2CO3(59.3mg、0.43mmol)、水(0.75mL)、トルエン(1.5mL)、及びEtOH(1.5mL)の混合物を、90℃で一晩加熱した。水(2mL)を加え、混合物をEtOAc(2×5mL)で抽出した。有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−(4−{5−アミノ−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(30mg、56%)を油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.04 (br. s., 1 H), 11.78 (s, 1 H), 8.38 - 8.49 (m, 2 H), 8.08 (br. s., 1 H), 7.56 - 7.71 (m, 3 H), 7.35 - 7.52 (m, 4 H), 7.19 - 7.30 (m, 3 H), 7.08 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 2.11 (s, 3 H). MS:C29H22N7O2の計算値[(M+H)+]500、観測値500。
3−(4−{5−アミノ−4−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル
一酸化炭素ガスを、密閉可能な管中の3−{4−[5−アミノ−4−(4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(これは、実施例I−14の工程2に記載されているように調製され得る;53mg、0.10mmol)、モルホリン(180mg、2.1mmol)、Pd(PPh3)4(35.9mg、0.031mmol)、及びTHF(10mL)の混合物中に、5分間泡立て入れた。管を密閉し、90℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製して、3−(4−{5−アミノ−4−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(21mg、37%)を明黄色の粉末として与えた。MS:C31H27N6O4の計算値[(M+H)+]547、観測値546.9。
3−(4−{5−アミノ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル
一酸化炭素ガスを、密閉可能な管中の3−{4−[5−アミノ−4−(4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(これは、実施例I−14の工程2に記載されているように調製され得る;53mg、0.10mmol)、1−メチルピペラジン(155mg、1.55mmol)、Pd(PPh3)4(35.9mg、0.031mmol)、及びTHF(10mL)の混合物中に、5分間泡立て入れた。管を密閉し、90℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物を分取HPLCにより精製して、3−(4−{5−アミノ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(32mg、55%)をオフホワイトの泡状物として与えた。MS:C32H30N7O3の計算値[(M+H)+]560、観測値560。
3−{4−[5−アミノ−4−(1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(これは、実施例I−14の工程1に記載されているように調製され得る;65mg、0.10mmol)、Pd(OAc)2(2.8mg、0.012mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(Aldrich;9mg、0.022mmol)、及びTHF(2mL)の混合物を、アルゴンで5分間フラッシュし、次に室温で5分間撹拌した。(3−メトキシ−ベンジル)亜鉛(II)ブロミド(Aldrich;THF中0.5M ;0.3mL;0.15mmol)を加え、混合物を75℃で2時間加熱した。水(3mL)を加え、混合物をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−(4−{5−アミノ−4−[1−ベンゼンスルホニル−4−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(62mg、90%)を油状物として与えた。
3−(4−{5−アミノ−4−[1−ベンゼンスルホニル−4−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(62mg、0.089mmol)、Cs2CO3(116mg、0.36mmol)、THF(5mL)及びMeOH(2.5mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−(4−{5−アミノ−4−[4−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(41mg、83%)を黄色の泡状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.28 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.44 - 7.56 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 7.30 - 7.37 (m, 4 H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.91 - 7.08 (m, 5 H), 6.77 - 6.87 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H). MS:C34H28N5O3の計算値[(M+H)+]554、観測値554.1。
2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル
一酸化炭素ガスを、密閉可能な管中の{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(これは、実施例I−1の工程5に記載されているように調製され得る;200mg、0.38mmol)、MeOH(2.5mL、62mmol)、Pd(PPh3)4(132mg、0.115mmol)、及びTHF(20mL)の混合物中に5分間泡立て入れた。管を密閉し、90℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、45%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル(101mg、45%;純度85%)を油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.52 (br. s., 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.87 - 7.95 (m, 2 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 7.23 - 7.35 (m, 3 H), 7.19 (s, 2 H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 3 H), 6.94 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.79 - 6.90 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H). MS:C27H21F2N4O4の計算値[(M+H)+]503、観測値502.9。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン
1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール(これは、Bell, I. M. et al. WO 2007061694 Page 103に記載されているように調製され得る;5.18g、59.5mmol)、Pd(PPh3)4(1.37g、1.19mmol)、及びTHF(125mL)を含有している密閉した管に、一酸化炭素40psiを入れた。混合物を95℃で一晩加熱し、次に溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン(2.67g、61%)を泡状物として与えた。
THF(50mL)中の(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン(2.07g、5.59mmol)の溶液を、−20℃に冷却し、LiAlH4(THF中2M ;6.2mL、12.4mmol)を滴下した。混合物を30分間撹拌し、MeOH(20mL)を加えた。NaBH4(634mg、16.8mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。EtOAc(300mL)を加え、混合物をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−メタノール(1.41g、88%)を油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
DIPEA(3.17g、24.5mmol)及びメタンスルホニルクロリド(1.69g、14.7mmol)を、THF(40mL)中の(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−メタノール(1.41g、4.91mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、1−ベンゼンスルホニル−4−クロロメチル−1H−インドール(1.4g、93%)を油状物として与えた。
1−ベンゼンスルホニル−4−クロロメチル−1H−インドール(1.4g、4.58mmol)、モルホリン(1.2mL、13.7mmol)、K2CO3(3.16g、22.9mmol)及びCH3CN(60mL)の混合物を、65℃で一晩加熱した。EtOAc(250mL)を加え、混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、1−ベンゼンスルホニル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール(1.45g、89%)を油状物として与えた。
THF(12mL)中の1−ベンゼンスルホニル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール(600mg、1.68mmol)の溶液を、−78℃に冷却した。LDA(THF中2M ;1.7mL、3.4mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。過剰量の固体CO2を加えた。−78℃で30分間の後、反応混合物を室温に温め、2N HClを加えた。混合物をCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、1−ベンゼンスルホニル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(670mg、99%)を泡状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
1−ベンゼンスルホニル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(670mg、1.67mmol)とSOCl2(10mL、137mmol)との混合物を、1時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を真空下で1時間乾燥させた。THF(20mL)を、続いてMeOH(1.5mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、1−ベンゼンスルホニル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル(486mg、70%)を油状物として与えた。
1−ベンゼンスルホニル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル(486mg、1.17mmol)、CH3CN(0.37mL、7.0mmol)及びTHF(10mL)の混合物を、−78℃に冷却した。LDA(THF中2M ;1.2mL、2.4mmol)を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(10mL)を、次に水(50mL)を加えた。混合物をEtOAc(350mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、3−(1−ベンゼンスルホニル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル(506mg、93%)を油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
3−(1−ベンゼンスルホニル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル(506mg、1.17mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.21mL、1.55mmol)、及びトルエン(10mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、100%EtOAc)により精製して、(E)−2−(1−ベンゼンスルホニル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(285mg、50%)を黄色の泡状物として与えた。
[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−ヒドラジン(これは、中間体1について記載されているように調製され得る;130mg、0.52mmol)、(E)−2−(1−ベンゼンスルホニル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(60mg、0.125mmol)、及びEtOH(10mL)の混合物を、一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(56mg、65%)を油状物として与えた。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(1−ベンゼンスルホニル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(56mg、0.082mmol)、Cs2CO3(133mg、0.41mmol)、THF(4mL)及びMeOH(2mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(35mg、79%)を明黄色の油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.27 (br. s., 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.86 (br. s., 2 H), 3.75 (br. s., 4 H), 2.54 (br. s., 3 H), 2.20 (s, 3 H). MS:C30H28F2N5O3の計算値[(M+H)+]544、観測値544.1。
3−{4−[5−アミノ−4−(1−ベンゼンスルホニル−4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(これは、実施例I−14の工程1について記載されているように調製され得る;107mg、0.164mmol)、tert−ブチルシアノアセタート(81mg、0.57mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(Strem Chemicals;29.5mg、0.058mmol)、リン酸三ナトリウム(121mg、0.74mmol)及びトルエン(2mL)の混合物を密閉管中、100℃で一晩加熱した。水(2mL)を加え、混合物をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−{4−[5−アミノ−4−(1−ベンゼンスルホニル−4−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(34mg、34%)を油状物として与えた。
3−{4−[5−アミノ−4−(1−ベンゼンスルホニル−4−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(34mg、0.056mmol)、Cs2CO3(81.4mg、0.25mmol)、THF(4mL)及びMeOH(2mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−{4−[5−アミノ−4−(4−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(11mg、42%)を明黄色の固体として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.38 (br. s., 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.46 - 7.58 (m, 4 H), 7.31 - 7.45 (m, 7 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 6.99 - 7.11 (m, 3 H), 4.10 (s, 2 H), 2.25 (s, 4 H). MS:C28H21N6O2の計算値[(M+H)+]473、観測値473。
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−4−カルボン酸メチルアミドトリフルオロアセタート塩
3−{4−[5−アミノ−4−(4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(これは、実施例I−14の工程2に記載されているように調製され得る;160mg、0.31mmol)、Pd(PPh3)4(108mg、0.094mmol)、メチルアミン(THF中2M ;2mL、4mmol)及びTHF(20mL)を含有している密閉した管に、一酸化炭素30psiを入れた。混合物を95℃で一晩加熱し、次に溶媒を蒸発させた。残留物を分取HPLCにより精製して、2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−4−カルボン酸メチルアミドトリフルオロアセタート塩(73mg、48%)をオフホワイトの凍結乾燥粉末として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.43 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.89 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.44 - 7.55 (m, 3 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.07 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 3.15 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 2.22 (s, 3 H). MS:C28H21F2N6O2の計算値[(M+H)+]511、観測値511。
ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)阻害アッセイ
このアッセイは、濾過を通した放射性33Pリン酸化生成物の捕捉である。Btk、ビオチン化SH2ペプチド基質(Src相同)、及びATPの相互作用により、ペプチド基質がリン酸化される。ビオチン化生成物を、ストレプトアビジンセファロースビーズに結合させる。全ての結合している放射標識された生成物をシンチレーションカウンターで検出する。
a.)500gで遠心分離することによってビーズを濯ぐ。
b.)該ビーズをPBS及びEDTAで再構成して、20%ビーズスラリーを生成する。
a.3×NaCl 250μL
b.3×1%リン酸を含有するNaCl 250μL
c.1×H2O 250μL
cpmの生データから%活性を計算する
%活性=(サンプル−bkg)/(総活性−bkg)×100
1サイト用量応答シグモイドモデルを用いて、%活性からIC50を計算する。
y=A+((B−A)/(1+((x/C)D))))
x=化合物の濃度、y=%活性、A=最小、B=最大、C=IC50、D=1(ヒル勾配)
このBTK競合アッセイは、FRET(フェルスター(Forester)/蛍光共鳴エネルギー転移)技術を用いて、ブルトン型チロシンキナーゼの不活性化状態についての化合物の力価(IC50)を測定する。BTK−Eu複合体を氷上で1時間インキュベートした後、50nM BTK-Bioease(商標):10nM Eu−ストレプトアビジン(Perkin-Elmer カタログ番号AD0062)の開始濃度で用いた。アッセイバッファは、20mM HEPES(pH7.15)、0.1mM DTT、10mM MgCl2、3%キナーゼ安定化剤(Fremont Biosolutions、カタログ番号STB-K02)を含む0.5mg/mL BSAから構成した。1時間後、上記で得られた反応混合物をアッセイバッファ中で10倍希釈して、5nM BTK:1nM Eu−ストレプトアビジン複合体(ドナーフルオロフォア)を作製した。次いで、0.11nM BTK−Eu及び0.11nM Kinase Tracer 178(Invitrogen、カタログ番号PV5593)の混合物 18μLを、非陰性対照としてのBTK−Eu単独と共に、384ウェル平底プレート(Greiner, 784076)に分注した。アッセイにおいて試験する化合物を10倍濃縮物として調製し、10点曲線を作成するために半対数増分の段階希釈をDMSO中で実施した。FRET反応を開始させるために、DMSO中の10倍ストックとして調製した化合物をプレートに添加し、該プレートを14℃で18〜24時間インキュベートした。
%最大FRET=100×[(FSR化合物−FSR平均最小値)/(FSR平均最大値−FSR平均最小値)]
(式中、FSR=FRETシグナル比)。%最大FRET曲線をActivity Base(Excel)にプロットし、そしてIC50(%)、ヒル勾配、z’及び%CVを決定した。平均IC50及び標準偏差は、Microsoft Excelを使用して、二連曲線(2つの独立した希釈液から得た単一阻害曲線)から導出される。
ヒト血液におけるB細胞のB細胞受容体媒介活性化を抑制するBtkインヒビターの能力を試験するための手順は、以下のとおりである:
本発明の化合物によるB細胞活性化の阻害は、抗IgMで刺激されたB細胞の応答に対する試験化合物の効果を決定することによって実証される。
増殖培地: L−グルタミン(Invitrogen、カタログ番号61870-010)、10%牛胎児血清(FBS、Summit Biotechnology、カタログ番号FP-100-05);1mM ピルビン酸ナトリウム(Invitrogen、カタログ番号11360-070)を含む、RPMI 1640培地。
100μMの最大最終アッセイ濃度を達成するために、10mM 化合物ストック溶液(DMSO中に作製)24μLを、FLIPRバッファ 576μLに直接添加する。試験化合物をFLIPRバッファ中で希釈し(Biomek 2000ロボットピペッターを用いて)、以下の希釈スキームを得る:溶剤、1.00×10−4M、1.00×10−5、3.16×10−6、1.00×10−6、3.16×10−7、1.00×10−7、3.16×10−8。
カルシウムの細胞内増加を、最大−最小統計値(Molecular DevicesのFLIPR対照及び統計学的エクスポートソフトウェアを用いて、刺激性抗体の添加によって引き起こされるピークから静止ベースラインを減じる)を用いて報告した。IC50を、非線形曲線フィット(GraphPad Prismソフトウェア)を用いて決定した。
0日目に、完全フロイントアジュバント(CFA)中II型コラーゲンのエマルションをマウスの尾の付け根又は背中の数ヶ所に注射する(i.d.(皮内))。コラーゲン免疫後、動物は、およそ21〜35日目に関節炎を発症する。関節炎の発症は、21日目に不完全フロイントアジュバント(IFA;i.d.)中コラーゲンを全身投与することによって同期(追加免疫)される。追加免疫に対するシグナルである軽度の関節炎(スコア1又は2;以下のスコアの詳細を参照)の任意の発症について、20日目後から毎日動物を検査する。追加免疫後、マウスをスコア付けし、候補治療薬を所定の期間(典型的には、2〜3週間)及び投与頻度(1日1回(QD)又は1日2回(BID))で投与する。
0日目に、不完全フロイントアジュバント(IFA)中ウシII型コラーゲンのエマルションをラットの背中の数ヶ所に皮内(i.d.)注射する。およそ7日目、尾の付け根又は背中の別の部位にコラーゲンエマルションの追加免疫注射(i.d.)を行う。関節炎は、一般的に、最初のコラーゲン注射の12〜14日後に観察される。14日目以降、動物は下記(関節炎の評価)のとおり関節炎の発症について評価され得る。2回目のチャレンジ時点から始めて、動物に候補治療剤を所定の期間(典型的には、2〜3週間)及び投与頻度(1日1回(QD)又は1日2回(BID))で予防的に投与する。
両モデルにおいて、足及び肢関節の発症している炎症を下記基準に従って4本の足を評価することを含む、採点システムを使用して定量する:
採点: 1=足又は1本の指の腫脹及び/又は発赤
2=2つ以上の関節における腫脹
3=2つ超の関節を含む、足の全体的腫脹
4=足及び指全体の重篤な関節炎。
雄性Brown-Norwayラットを、ミョウバン 0.2mL中のOA(オボアルブミン) 100μgで3週間にわたって週1回(0、7、及び14日目)i.p.(腹腔内)感作する。21日目(最後の感作の1週間後)に、ラットに溶剤又は化合物処方物のいずれかを皮下q.d.(1日1回)投与し、その0.5時間後にOAエアゾールでチャレンジ(1%OAで45分間)し、チャレンジの4又は24時間後に終了する。屠殺時に、それぞれ血清検査及びPKのために全ての動物から血清及び血漿を採取する。気管カニューレを挿入し、肺をPBSで3回洗浄する。BAL液を総白血球数及び白血球百分率(differential leukocyte count)について分析する。細胞のアリコート(20〜100μL)中の総白血球数は、Coulter Counterにより決定する。白血球百分率については、サンプル50〜200μLをCytospinで遠心分離し、スライドをDiff-Quikで染色する。単球、好酸球、好中球及びリンパ球の割合を、標準的な形態学的基準を用いて光学顕微鏡下で計数し、百分率として表す。Btkの代表的なインヒビターは、対照レベルと比較して、OA感作及びチャレンジしたラットのBALにおいて総白血球数の減少を示す。
Claims (18)
- Xがメチルであり、そしてR5が、1個以上のR5’で場合により置換されているヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R5が、1個以上のR5’で場合により置換されているチオフェニルである、請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R5が、1個以上のR5’で場合により置換されているピリジルである、請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1がFであり、そしてR2がFである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1がHであり、そしてR2がシアノである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R5が、−C(=O)R5’である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R5’が、モルホリニル、ピペリジニル、又は低級アルコキシである、請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1がFであり、そしてR2がFである、請求項8に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1がHであり、そしてR2がシアノである、請求項8に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R5が、1個以上のR5’で場合により置換されている、フェニル又はベンジルである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R5が、1個以上のR5’で場合により置換されている低級アルキルである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1がFであり、そしてR2がFである、請求項11又は12に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1がHであり、そしてR2がシアノである、請求項11又は12に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 下記:
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−フェニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−チオフェン−3−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ピラゾール−1−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−チオフェン−2−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ピリジン−2−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
3−(2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−4−イル)−ベンゾニトリル;
3−(2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−4−イルメチル)−ベンゾニトリル;
3−(4−{5−アミノ−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
3−(4−{5−アミノ−4−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
3−(4−{5−アミノ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
3−(4−{5−アミノ−4−[4−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;及び
3−{4−[5−アミノ−4−(4−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル
からなる群より選択される請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩とを含む、医薬組成物。
- 炎症性の又は自己免疫性の病態を処置するための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 炎症性の又は自己免疫性の病態を処置するための医薬を製造するための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
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