PT2298743E - Inibidores de p38 quinase a base de heterociclo de 5 elementos - Google Patents

Inibidores de p38 quinase a base de heterociclo de 5 elementos Download PDF

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PT2298743E
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Hengyuan Lang
Yunfeng Fang
Olga M Fryszman
Edcon Chang
Jiong Lan
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ2298743 1
DESCRIÇÃO "INIBIDORES DE p38 QUINASE A BASE DE HETEROCICLO DE 5 ELEMENTOS" O presente invento refere-se a compostos à base de heterociclo de 5 elementos, incluindo pirazol e imidazol, que possuem actividade inibidora de citocina, para tratamento de condições associadas às p38a e β quinases e para tratamento das condições associadas à p38 quinase, todas dadas em detalhe em seguida e nas reivindicações.
ANTECEDENTES
Um grande número de citocinas participam da resposta inflamatória, incluindo IL-1, IL6, IL-8 e TNF-a. A superprodução de citocinas tais como IL-1 e TNF-α está implicada numa ampla variedade de doenças, incluindo doença inflamatória do intestino, artrite reumatóide, psoriase, esclerose múltipla, choque de endotoxina, osteoporose, doença de Alzheimer e falência cardíaca congestiva, entre outros (Henry e outros , Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro e outros, Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)). A evidencia em pacientes humanos indica que os antagonistas de proteína de citocinas são eficazes no tratamento de doenças inflamatórias crónicas, tais 2 ΡΕ2298743 como, por exemplo, um anticorpo monoclonal para TNF-a (Remicade)(Rankin e outros, Br. j. Rheumatol.,34:334-342 (1995)), e uma proteína de fusão de receptor-Fc de TNF-a solúvel (Etanercept) (Moreland e outros, 25 Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999)). A biosíntese de TNF-α ocorre em muitos tipos de células, em resposta ao estímulo externo, tal como, por exemplo, um mitogeno, um organismo infeccioso ou trauma. Mediadores importantes de produção de TNF-α são proteínocinases activadas por mitogeno (MAP) e especificamente p38 quinases. Essas quinases são activadas em resposta aos vários estímulos de tensão, incluindo, porém não limitado as citocinas pró-inflamatórias, endotoxina, luz ultravioleta e choque osmótico. A activação de p38 requer fosforilação dupla por MAP quinase a montante (MKK3 e MKK6) em treonina e tirosina dentro das características de motivo Thr-Gly-Tyr de isozimas p38.
Existem quatro isoformas conhecidas de p38, isto é, ρ38α, ρ38β, ρ38γ, ρ38δ. As isoformas α e β são expressas em células inflamatórias e são moduladores chave da produção de TNF-α. A inibição das enzimas p38a e β nas células resulta em níveis reduzidos de expressão de TNF-a. Também, a administração de inibidores de p38a e β em modelos de animais de doença inflamatória provou que tais inibidores são eficazes no tratamento daquelas doenças. Consequentemente, as enzimas p38 desempenham um papel importante nos processos inflamatórios mediados por IL-1 e 3 ΡΕ2298743 TNF-α. Vide, por exemplo, as Patentes US números 6.277.989, 6.130.235, 6.147.080, 5.945,418, 6.251.914, 5.977.103, 5.658.903, 5.932.576 e 6.087.496; e nas Publicações de Pedido de Patente Internacionais números WO 00/56738, WO 01/27089, WO 01/34605, WO 00/12497, WO 00/56738, WO 00/12497 e WO00/12074. Ver também, Patentes US números 6.376.527; 6.316.466 e 6.444.696; e Publicações de Pedido de Patente Internacional números WO 99/57101, WO 02/40486, WO 03/032970, WO 03/033482, WO 03/032971, WO 03/032986, WO 03/032980, WO 03/032897, WO 03/033483, WO 03/033457 e WO 03/032972.
Deste modo, existe a necessidade de inibidores de p38 quinases, incluindo p38a e p38b quinase, para tratamento, prevenção ou alivio de um ou mais sintomas de doenças e distúrbios associados à actividade de p38 quinase.
SUMARIO São também aqui descritos, composições e métodos para tratamento, prevenção ou alivio de um ou mais sintomas de condições associadas à actividade de p38 quinase. Os compostos para utilização nos métodos são compostos baseados em pirazole ou imidazole. O invento diz respeito a 4 ΡΕ2298743
em que: C é um anel pirazol ou midazole; A é um anel arilo; B é um anel arilo; D é -C (0) NR80R81, em que R80 e R81 são cada um independentemente hidrogénio, cicloalquilo ou alcoxi; R1 é H ou acilo; R2 é H ou alquilo: R3 é hidrogénio, 2-dioxolanilo, pirimidinilo, piridilo, pirazinilo, ciano, oaxadiazolilo, triazolilo metiltio, metanossulfonilo, 5-metiloxadiazolilo, metilo, CHO, iodo, cloro, metoxi, benziloxi, etoxi, ciclopropoxi, t-butoxicarbonilbutoxi ou carbamoilmetoxi; R4 é hidrogénio; R5 é alquilo; e R6 é hidrogénio, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, o qual é um seu sal, um seu solvato ou um seu hidrato; para utilização num método de tratamento de uma condição associada a p-38 seleccionada a partir do grupo que 5 ΡΕ2298743 consiste em pancreatite (aguda ou crónica), asma, alergias, síndroma de distúrbio respiratório de adultos, doença pulmonar crónica obstrutiva, glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus sistémico eritematoso, escleroderma, tiroidite crónica, doença de Grave, gastrite auto-imune, diabetes, anemia hemolítica auto-imune, neutropenia auto-imune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite crónica activa, miastenia grave, esclerose múltipla, doença do intestino inflamado, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença do enxerto versus hospedeiro, reacção inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndroma de Reiter, gota, artrite traumática, artrite por rubéola, sinovite aguda, doença da célula β-pancreática, doenças caracterizadas por infiltração massiva de neutrofilia, espondilite reumatóide, artrite gotosa e outras condições artríticas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeições de aloenxerto, febre e mialgias devido a infecção, caquexia secundária relacionada com infecção, formação de melóide, formação de tecido de cicatriz, colite ulcerativa, pirese, gripe, osteoporose, osteoartrite e distúrbio múltiplo ósseo relacionado com mieloma, leucemia lielogenosa aguda, melanoma metástico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, septicemia, choque séptico, e Shigellosis; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; 6 ΡΕ2298743 distúrbios angiogénicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis; doenças virais incluindo infecção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção por VIH e retinite CMV, SIDA, SARS, ARC ou malignidade e herpes; AVC, isquemia miocardiana, isquemia em ataque cardíaco, hiposia de órgão, hiperplasia vascular, lesão por reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cradíaca, agregação de plaquetas induzida por trombina, endotoxemia e/ou síndroma de choque tóxico, e condições associadas com prostaglandina endoperoxidase sintase-2, como mencionado na reivindicação 1 a qual, para referência na definição das incorporações do invento, está aqui incluída por referência.
Nas reivindicações 2 a 4 são descritas outras aplicações do presente invento, as quais são aqui incorporadas por referência. São também aqui providas composições farmacêuticas contendo um composto aqui fornecido em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. São descritos métodos de tratamento, prevenção ou alívio de um ou mais sintomas de doença mediada por citocina num mamífero, por administração ao paciente mamífero, que precise de tal tratamento, de um composto de fórmula I. As doenças e distúrbios tratados, prevenidos ou cujos sintomas são aliviados, incluem, porém não estão 7 ΡΕ2298743 limitados às doenças inflamatórias crónicas, doença do intestino inflamado, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, choque de endoxitoxina, osteoporose, doença de Alzheimer e insuficiência cardíaca congestiva. São também aqui descritos métodos de prevenção ou inibição de respostas inflamatórias utilizando os compostos e composições.
Também são aqui descritos processos para inibir p38 quinase, incluindo p38a e ρ38β quinases, utilizando os compostos e composições aqui descritas.
Os artigos de fabricação são fornecidos contendo material de embalagem, um composto ou composição aqui descrita, que é útil para tratamento, prevenção ou alivio de um ou mais sintomas de doenças mediadas por p38 quinase ou distúrbios e um rótulo que indica que o composto ou composição é útil para tratamento, prevenção ou alivio de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados por p38 quinase. A não ser definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui possuem o mesmo significado que o geralmente entendido por um técnico ao qual pertence o invento. Todas as patentes, pedidos de patente, pedidos publicados e publicações, sequências do Genbank, bases de dados, websites e outros materiais 8 ΡΕ2298743 publicados aqui referidos em toda a descrição, a menos de outra forma observado, são incorporados por referência na sua totalidade. No caso de existirem várias definições para os termos aqui usados, aqueles na secção prevalecerão. Onde for feita uma referencia a URL ou outro tal identificador ou endereço, sendo entendido que tais identificadores podem mudar e informações especificas de interesse podem cheqar e sair, porém informações equivalentes podem ser encontradas por pesquisa na Internet. As referencias evidenciam a disponibilidade e divulqação pública de tal informação.
Conforme aqui utilizado, p38a refere-se à enzima descrita em Han e outros (1995) Biochim. Biophys. Acta 1265(2-3):224-7. Conforme aqui utilizado ρ38β refere-se à enzima revelada em Jiang e outros (1996) J. Biol. Chem. 271(30):17920-6. Conforme aqui utilizado, ρ38γ refere-se à enzima revelada em Li e outros (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 228: 334-340. Como aqui utilizado, ρ38δ refere-se à enzima revelada em Wang e outros (1997) J. Biol. Chem. 272(38): 23668-74.
Como aqui utilizado, derivados farmaceuticamente aceitáveis de um composto incluem sais, ésteres, éteres enol, ésteres enol, acetais, cetais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, solvatos, hidratos ou pró-fármacos dos mesmos, em que os sais, solvatos e hidratos são incorporações do invento. 9 ΡΕ2298743
Tais derivados podem ser prontamente preparados pelos técnicos utilizando métodos conhecidos para tal derivatização. Os compostos produzidos podem ser administrados a animais ou humanos sem efeitos tóxicos substanciais e são farmaceuticamente activos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados aos sais de amina, tais como, porém não limitado a N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, amónio, dietanolamina e outros hidroxialquilaminas, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaina, N-benzilfenetilamina, l-para-clorobenzil-2-pirrolidin-1'-ilmetil-benzimidazol, dietilamina e outras alquilaminas, piperazina e tris(hidroximetil)aminometano; sais de metal alcalino, tais como, porém não limitado a litio, potássio e sódio; sais de metal alcalino-terroso, tais como, porém não limitado a bário, cálcio e magnésio; sais de metal de transição tais como, porém não limitado a zinco; e outros sais de metal, tais como, porém não limitado a hidrogénio fosfato de sódio e fosfato de dissodio; e também incluindo, porém não limitado aos nitratos, boratos, metanossulfonatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, sais de ácidos minerais, tais como, porém não limitados aos cloridratos, bromidratos, iodidratos e sulfatos; e sais de ácidos orgânicos, tais como, porém não limitado aos acetatos, trifluoroacetatos, oxalatos benzoatos, salicilatos, maleatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos. Alem disso, zwitterions - 10 - ΡΕ2298743 ("sais inertes") podem ser formados. Em determinadas concretizações, formas de sal dos compostos aperfeiçoam a razão de dissolução dos compostos e biodisponibilidade oral.
Os estéres farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitado a alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroalquilo, cicloalquilo e esteres heterociclilo de grupos ácidos, inluindo, porém não limitado a ácidos carboxilicos, ácidos fosfóricosm ácidos fosfinicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfinicos e ácidos borónicos. Éteres enóis farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados aos derivados da fórmula C=C(OR), na qual R é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroalquilo, cicloalquilo e heterociclilo. Estéres enóis farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados aos derivados da fórmula C=C(0C(0)R), na qual R é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroalquilo, cicloalquilo e heterociclilo. Solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis são complexos de um composto com uma ou mais moléculas de solvente ou água, ou 1 até cerca de 100 ou 1 até cerca de 10 ou um até cerca de 2, 3 ou 4, moléculas de solvente ou água. "Alquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente, saturado, linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente, - 11 - ΡΕ2298743 saturado, ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, pentilo e semelhantes. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto cíclico, não aromático, saturado ou parcialmente insaturado, contendo, preferivelmente, 1 a 3 anéis e 3 a 7 carbonos por anel, que pode ser adicionalmente fundido com um anel C3-C7 carbocíclico insaturado. Grupos exemplares incluem, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloctilo, ciclodecilo, ciclododecilo e adamantilo. Um “cicloalquilo substituído" é substituído por um ou mais grupos alquilo ou alquilo substituído conforme descrito anteriormente ou um ou mais grupos descritos anteriormente como substituintes alquilo. A expressão "cicloalquilo inferior" refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto cíclico não aromatico insaturado ou saturado não substituído contendo 3 a 5 átomos de carbono. "Alquileno" significa radical hidrocarboneto divalente, saturado, linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente, saturado, ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno e semelhantes. "Alquenilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente, linear, de dois a seis átomos de carbono ou - 12 - ΡΕ2298743 um radical hidrocarboneto monovalente, ramificado, de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenilo, propenilo e semelhantes. "Alquenileno" significa um radical hidrocarboneto divalente, linear de dois a seis átomos de carbono ou a um radical hidrocarboneto divalente, ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenileno, propenileno e semelhantes. "Alquinilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente, linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente, ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinilo, propinilo e semelhantes. "Alquinileno" significa um radical hidrocarboneto divalente, linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto, monovalente, ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, etinileno, propinileno e semelhantes. "Alcoxi" significa um radical -0R em que R é alquilo, conforme definido anteriormente, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, e semelhantes. - 13 - ΡΕ2298743 "Acilo" significa um radical -C(0)R em que R é alquilo ou haloalquilo, por exemplo, acetilo, trifluoroacetilo e semelhantes. "Acilamino" significa um radica -NRC(0)R' em que R é hidrogénio ou alquilo, e R' é alquilo, heteroalquilo ou heterociclilalquilo opcionalmente substituído, por exemplo, acetilamino, 2-amino-2-metilpropionamida e semelhantes. "Halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo, geralmente flúor e cloro. "Haloalquilo" significa alquilo substituído por um ou mais átomos de halo, idênticos ou diferentes, por exemplo, -CH2CI, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3 e semelhantes. "Arilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente, monocíclico ou aromático, bicíclico de 6 a 10 átomos de anel por exemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, e semelhantes. O anel arilo pode opcionalmente ser fundido num anel saturado, monocíclico, de 5, 6 ou 7 elementos contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente seleccionados de oxigénio, nitrogénio ou enxofre, os átomos de anel remanescentes sendo C, onde um ou dois átomos de C são opcionalmente substituídos por um grupo carbonilo. Radicais arilo representativos com anéis fundidos incluem, porém não estão limitados a, 2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxan, cromano, isocromano, 2,3- - 14 - ΡΕ2298743 dihidrobenzofurano, 1,3-dihidroisobenzofurano, benzo[1,3]dioxol, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 2,3-dihidro-lH-indol, 2,3-dihidro-lH-isoindol, benzimidazol-2-ona, 3H-benzoxazol-2-ona e semelhantes. "Heteroarilo" significa um radical aromático, monovalente, monociclico ou aromático, biciclico de 5 a 10 átomos de anel contendo um, dois ou três heteroátomos de anel seleccionados de N, O ou S, os átomos de anel restante sendo C. O termo também inclui aqueles radicais em que um heteroátomo dentro do anel foi oxidado ou quaternizado, tal como, por exemplo, para formar um N- oxido ou um sal quaternário. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados a, tienilo, benzotienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, 2-piridonilo, 4-piridonilo, N-alqui-2-piridonilo, pirazinonilo, piridazinonilo, pirimidinonilo, oxazolonilo, e seus N-oxidos correspondentes, (por exemplo piridilo N-oxido, quinolinilo N-oxido), seus sais quaternários e semelhantes. "Heterociclo" ou "heterociclilo" significa um radical nonaromático cíclico de 3 a 8 átomos de anel onde um ou dois átomos de anel são heteroátomos seleccionados - 15 - ΡΕ2298743 de N, 0 ou S(0)n (onde n é um número inteiro de 0 a 2) , os átomos de anel remanescentes sendo C onde um ou dois átomos de C são opcionalmente substituídos por um grupo carbonilo. 0 termo também inclui aqueles radicais em que um átomo de nitrogénio do anel foi oxidado ou quaternizado, tal como, por exemplo, para formar um N-óxido ou sal quaternário. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidino, morfolino, piperazino, pirrolidino, oxiranilo, dioxano, 1,3-dioxolanilo, 2,2-dimetil-l,3-dioxalanilo, sulfolanilo, 2-oxazolidonilo, 2-imidazolidonilo, S,S-dioxo-tiomorfolino, e semelhantes. "Heterocicloamino" significa um grupo cíclico, monovalente saturado de 4 a 8 átomos de anel, onde pelo menos um átomo de anel é N e contem, opcionalmente, um átomo de anel adicional, seleccionado de N ou 0, os átomos de anel restantes sendo C. 0 termo inclui grupos tais como pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino e semelhantes. “Alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi ou cicloalquilo opcionalmente substituído" significa um grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi ou cicloalquilo, conforme definido aqui, que é opcionalmente substituído independentemente por um ou dois substituintes seleccionados a partir de alquilo, fenilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, ciano, heterociclilo, acilo, -0R(em - 16 - ΡΕ2298743 que R é hidrogénio ou alquilo) , -NRR' (em que R e R' são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, acilo, ou alquilo que é opcionalmente substituído por hidroxi, alcoi, ciano, halo ou heterociclilo) , -NHCOR (em que R é um alquilo que é opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi, ciano, halo ou heterociclilo), -
NRS(0)nR'(em que R é hidrogénio ou alquilo, n é um número inteiro desde 0 a 2; e R' é hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo, e é opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi, ciano, halo ou heterociclilo), -NRS (0) nNR'R' ' (em que R é hidrogénio ou alquilo, n é um número inteiro de 0 a 2; e R' e R'' são independentemente hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo e são opcionalmente substituídos por hidroxi, alcoxi, ciano, halo ou heterociclilo), -S(0)nR (em que n é um número inteiro de 0 a 2; e R é hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo e é opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi, ciano, halo ou heterociclilo), -S(0)nNRR' (em que n é um número inteiro de0a2; eReR' são independentemente hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo e são opcionalmente substituídos por hidroxi, alcoxi, ciano, halo ou heterociclilo), -C00R, -(alquileno)COOR (em que R é hidrogénio ou alquilo), -C0NR'R'' ou -(alquileno)C0NR'R'’) em que R' e R'’ são independentemente hidrogénio ou alquilo, ou em conjunto formam um anel heterociclilo com o átomo de nitrogénio ao qual eles estão ligados. "Arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído" significa um anel arilo, - 17 - ΡΕ2298743 heteroarilo ou heterociclilo como definido anteriormente, o qual é opcionalmente substituído independentemente com um ou dois substituintes seleccionados a partir de alquilo, fenilo, benzilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, ciano, acilo, -0R (em que R é hidrogénio ou alquilo) , -NRR' (em que R e R' são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo ou acilo), -NHCOR (em que R é alquilo), -NRS(0)nR' (em que R é hidrogénio ou alquilo, n é um número inteiro desde 0 até 2 e R' é hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo), NRS (0) nNR'R' ' (em que R é hidrogénio ou alquilo, n é um número inteiro desde 0 até 2 e R' e R' ' são independentemente hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo) , - S(0)nR (em que n é um número inteiro desde 0 a 2 e R é hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo), -S(0)nNRR' (em que n é um número inteiro desde 0 a 2 e R e R' são independentemente hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo) , - COOR, - (alquileno) COOR (em que R é hidrogénio ou alquilo), -C0NR'R" ou - (alquileno) C0NR'R" (em que R' e R" são independentemente hidrogénio ou alquilo). "Heteroalquilo" significa um radical alquilo, conforme definido anteriormente, dois ou três substituintes seleccionados a partir de -NRaRb, -0RC em que Ra, Rb e Rc são independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou acilo, ou Ra e Rb em conjunto formam um grupo heterocicloamino. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a hidroximetilo, acetoximetilo, 3-hidroxipropilo, 1,2-dihidroxietilo, 2-metoxietilo, 2- - 18 - ΡΕ2298743 aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-acetilaminoetilo, 3-[pirrolidin-l-il]etilo e semelhantes. "Heteroalquenilo" significa um radical alquenilo como definido anteriormente, transportando um ou dois substitutos seleccionados a partir de -NRaRb, -0RC ou -S(0)nRd em que Ra, Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo, e Rd é alquilo ou -NRR' (em que R e R' são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo. Exemplos representativos incluem, mas não limitados a 3-hidroxi-l-propenilo, 3-aminoprop-l-enilo, 2-aminossulfoniletenilo, 2-metilsulfoniletenilo, e semelhantes. "Heteroalquinilo" significa um radical alquinilo como definido anteriormente, transportando um ou dois substituintes seleccionados de -NRaRb, -0RC, -S(0)nRd ou -S (0) nNRR' (em que R e R' são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo) em que Ra, Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogénio, alquilo, e Rd é alquilo e n é um número inteiro desde zero até dois. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a 3-hidroxi-l-propinilo, 3-dimetilaminoprop-l-inilo e semelhantes. "Heteroalcoxi" significa um radical -0R em que R é grupo heteroalquilo como definido anteriormente, por exemplo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2,3-dihidroxipropoxi, 2-aminoetoxi, e semelhantes. - 19 - ΡΕ2298743 "Heteroalquilamino" significa um radical -NRaRb em que Ra é hidrogénio ou alquilo, e Rb é um grupo heteroalquilo como definido anteriormente, por exemplo, 2-hidroxietilamino, 3-dimetilaminopropilamino, e semelhanyes. "Heterociclilalquilo opcionalmente substituído" significa um radical -RaRb em que Ra é um grupo alquileno, e Rb é um grupo heterociclilo opcionalmente substituído como definido anteriormente por exemplo, 2-(morfolin-4-il)etilo, 3-(piperidin-l-il)-2-metilpropilo, e semelhantes. "Heterociclilalquenilo opcionalmente substituído" significa um radical -RaRb em que Ra é um grupo alquenileno e Rb é um grupo heterociclilo opcionalmente substituído como definido anteriormente por exemplo, 3-(morfolin-4-il)prop-l-enilo, 3-(piperidin-l-il )prop-l-enilo, 3-(4-metilpiperazin-l-il)prop-l-enilo, e semelhantes. "Heterociclilalquinilo opcionalmente substituído" significa um radical -RaRb em que Ra é um grupo alquinilo e Rb é um grupo heterociclilo opcionalmente substituído como definido anteriormente por exemplo, 3-(morfolin-4-il)prop-l-inilo, 3-(piperidin-l-il)prop-1-inilo, e semelhantes. - 20 - ΡΕ2298743 "Heterociclilalcoxi opcionalmente substituído" significa um radical -0R em que R é um grupo heterociclilalquilo opcionalmente substituído como definido anteriormente, por exemplo, 2-(morfolin-4-il)-etoxi, 3-(piperazin-l-il)propoxi, 2-[2-oxopirrolidin-l-il]etoxi, e semelhantes. "Heterociclilalquilamino opcionalmente substituído" significa um radical -NRaRb em que Ra é hidrogénio ou alquilo e Rb é um grupo heterociclilalquilo opcionalmente substituído como definido anteriormente, por exemplo, 2-(pirrolidin-2-il)etilamino, 3-(piperidin-1-il)propilamino, e semelhantes. "Heterociclilalcoxi opcionalmente substituído" significa um radical -0-Ra em que Ra é um radical heteroaralquilo por exemplo 2-(piridin-3-il)etoxi, 2-[3-(2H)-piridazon-l-il]etoxi e semelhantes. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrito subsequentemente pode, porém não precisa ocorrer e que a descrição inclui momentos onde o evento ou circunstância ocorre e momentos nos quais não ocorre. Por exemplo, "grupo arilo opcionalmente mono ou di-substituído com um grupo alquilo" significa que alquilo pode mas não necessita de estar presente, e a descrição inclui situações onde o grupo arilo é mono ou di-substituído por um grupo alquilo e - 21 - ΡΕ2298743 situações onde o grupo heterociclo nao é substituído pelo grupo alquilo. "Grupo de protecção amino" refere-se aos grupos orgânicos destinados s proteger átomos de nitrogénio contra reacções indesejáveis durante os procedimentos sintéticos, por exemplo, benzilo, benziloxicarbonilo (CBZ), terc-butoxicarbonilo (Boc), trifluoroacetilo e semelhantes.
Através de toda a descrição, grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por um técnico para prover porções estáveis e compostos. Fica também entendido que os grupos químicos, conforme descritos aqui, podem ser substituídos ou não, ramificados ou não, conforme apropriado e desejado.
Todos os estereoisómeros dos compostos descritos aqui são contemplados, tanto em mistura quanto na forma pura ou substancialmente pura. A definição dos compostos providos aqui abrange todos os estereoisómeros possíveis e suas misturas. Ela engloba as formas racémicas e os isómeros ópticos isolados possuindo a actividade especificada. As formas racémicas podem ser decompostas por métodos fisicos, tais como, por exemplo, cristalização fraccional, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por cromatografia de coluna quiral. Os isómoros ópticos individuais podem ser obtidos de racematos dos métodos convencionais, tais como, por - 22 - ΡΕ2298743 exemplo, formação de sal com um ácido opticamente activo, seguido de cristalização.
Os compostos descritos aqui também podem ter formas de pró-fármacos. Qualquer composto que for convertido in vivo para prover o agente bioactivo é um pró-fármaco. Várias formas de pró-fármacos são bem conhecidas na técnica. Para exemplos de tais derivados de pró-fármacos, vide, por exemplo: a) Design of Prodrogs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol,42, p. 309-396, editado por K Widder, e outros (Acamedic Press, 1985) ; b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard Larsen and H. Bundgaard, Capitulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, p. 113-191 (1991); e c) H Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992), cada um dos quais sendo incorporado aqui como uma referência.
Conforme aqui utilizado, tratamento significa qualquer maneira pela qual um ou mais dos sintomas de uma doença ou distúrbio são aliviados ou de outra forma beneficamente alterados. O tratamento também engloba qualquer uso farmacêutico dos compostos e composições - 23 - ΡΕ2298743 aqui, tal como uso para tratamento de doenças ou distúrbios mediados por p38 quinase ou doenças ou distúrbios nos quais a actividade da p38 quinase, incluindo actividade de p38a e ρ38β está implicada.
Conforme aqui utilizado, o alivio dos sintomas de um distúrbio especifico por administração de um composto ou composição farmacêutica especifica refere-se a qualquer alivio, seja permanente ou temporário, que perdura ou é transiente que pode ser atribuído ou associado à administração da composição.
Conforme aqui utilizado, IC5o refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um específico composto em teste, que obtém uma inibição de 50% de uma resposta máxima, tal como, modulação de uma actividade de p38a quinase, num ensaio que mede tal resposta.
Os compostos aqui descritos para uso em composições e métodos são activos nos ensaios que medem a actividade de p38 quinase, incluindo, porém não limitado à actividade de p38a e ρ38β quinase. Num modelo de realização, os compostos providos aqui possuem as fórmulas ΡΕ2298743 - 24 -
I ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável em que: R1 é hidrogénio, acilo ou -P(0)(OH)2; R2 é hidrogénio, halo, alquilo ou alquiltio; A é um anel arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente fundido a um anel fenilo, contando que o anel heterociclilo esteja ligado ao grupo carbonilo através de um anel de átomo de carbono; B é um anel arilo ou heteroarilo; C é um anel heteroarilo com 5 elementos, contendo um ou dois heteoátomos no anel; D é heteroarilo, heteroarilo opcionalmente substituído ou -C (0) NR80R81, em que R80 e R81 são independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, heteroarilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (a) amino, alquilamino ou dialquilamino; (b) acilamino; (c) heterociclilo opcionalmente substituído; (d) arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; - 25 - ΡΕ2298743 (e) heteroalquilo (f) heteroalquenilo; (g) heteroalquinilo; (h) heteroalcoxi; (i) heteroalquilamino ; (j) heterociclilalquilo opcionalmente substituído; (k) heterociclilalquenilo opcionalmente substituído; (l) heterociclilalquinilo opcionalmente substituído; (m) heterociclilalcoxi ou heterocicliloxi opcionalmente substituído; (n) heterociclilalquilamino opcionalmente substituído; (o) heterociclilalquilcarbonilo opcionalmente substituído; (p) heteroalquilcarbonilo; (q) -NHSO2R6 em que R6 é alquilo, heteroalquilo ou heterociclilalquilo opcionalmente substituído; (r) -NHS02NR7R8 em que R7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo; (s) -Y-(alquileno)-R9 em que: Y é uma ligação simples, -0-, -NH- ou — S (0) n (em que n é um número inteiro de 0 a 2); e R9 é halo, ciano, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, -C00H, -COR10, -C00R11, CONR12R13, -S02R14, -S02NR15R16, -NHS02R17 ou-NHS02NR18R19, em que R10 é alquilo ou heterociclo opcionalmente substituído, R11 é alquilo, e R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 e R19 são, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo; (t) —C (=NR20) (NR21R23) em T, 20 que R , R21 CM CM PÍ Φ representam · o n independentemente hidrogénio, alquilo ou hidroxi, ou R e - 26 - ΡΕ2298743 R21 em conjunto sao -(CH2)n_ em que n é 2 ou 3 e R22 é hidrogénio ou alquilo; (u) -NHC(X)NR23R24 em que X é -0- ou -S-, e R23 e R24 são, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo; (v) -CONR25R26 em que R25 e R26 independentemente representam hidrogénio, alquilo, heteroalquilo ou heterociclilalquilo opcionalmente substituído, ou R25 e R26 em conjunto com o nitrogénio ao qual eles estão ligados formam um anel heterociclilo opcionalmente substituído; (w) -S(0)nR em que n é um número inteiro de 0 a 2, e R e alquilo, heteroalquilo, heterociclilalquilo opcionalmente substituído ou -NR28R29 em que R28 e R29 são, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo; (x) cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo e cicloalquilalquinilo, todos opcionalmente substituídos por alquilo, halo, hidroxi ou amino; (y) arilaminoalquileno ou heteroarilaminoalquileno; (z) Z-alquileno-NR30R31 ou Z-alquileno-OR32 em que Z é -NH-, -N(alquilo inferior)- ou -0-, e R30, R31 e R32 são independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo; (aa) -0C (0) -alquileno-CC^H ou -0C (0) -NR'R' ' (em que R' e R'' são independentemente hidrogénio ou alquilo); (bb) heteroarilalquenileno ou heteroarilalquinileno; (cc) hidrogénio; (dd) halo; - 27 - ΡΕ2298743 (ee) pseudohalo; (ff) hidroxi); (gg) alcoxi opcionalmente substituído; (hh) C (L) R40, em que L é 0, S ou NR55; R40 é hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alquenilo opcionalmente substituído, alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilium opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, C (L) R56, halo pseudohalo, OR15, SR55, NR57R58 ou SiR52R53R54; em que R52, R 53 e R54 são seleccionados como em (i) ou (ii) como se segue (i) R52, R53 e R54 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilium, cicloalquilo, heterociclilo, OR55 ou NR62R63; ou (ii) qualquer dos dois R52, R53 e R54 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e o outro é seleccionado como em (i); R55 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilium, cicloalquilo ou heterociclilo; R56 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilium, cicloalquilo, OR55 ou NR64R65; em que R64 e R65 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilium, cicloalquilo, heterociclilo, OR66 ou NR62R63, ou R64 e R65 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, em que R66 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilium, cicloalquilo ou heterociclilo; R57 e R58 são - 28 - ΡΕ2298743 seleccionados como em (i) ou (ii) como se segue (i) R57 e R58 são cada um independentemente hidrogénio, alguilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilium, cicloalquilo, heterociclilo, OR55, NR67R68 ou C(L)R69, em que R67 e R68 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilium, cicloalquilo ou heterociclilo, ou em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e R69 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilium, cicloalquilo, heterociclilo, OR70 ou NR62R63, em que R70 é alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilium, cicloalquilo, heterociclilo; ou (ii) R57 e R58 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; R62 e R63 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilium, cicloalquilo, heterociclilo, ou R62 e R63 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e (ii) alquilo opcionalmente substituído; (jj) ciano; R4 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (a) hidrogénio; (b) halo; (c) alquilo; (d) alcóxi; e (e) hidróxi; - 29 - ΡΕ2298743 R5 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (a) hidrogénio; (b) halo; (c) alquilo; (d) haloalquilo; (e) tioalquilo; (f) hidroxi; (g) amino; (h) alquilamino; (i) dialquilamino; (j) heteroalquilo; (k) heterociclo opciona lmente substituído; (D heterociclilalquilo opcionalmente substituído; (m) heterociclilalcoxi opcionalmente substituído; (n) alquilsulfonilo; (o) aminossulfonilo, mono-alquilaminossulfonilo di- alquilaminossulfonilo; (p) heteroalcoxi; e (q) carboxi; R6 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (a) hidrogénio; (b) halo; (c) alquilo; e (d) alcoxi.
Num outro modelo de realização, C é um anel imidazole. - 30 - ΡΕ2298743
Num outro modelo de realizaçao, C é um anel pirazole.
Compostos baseados em pirazole
Onde C é uma anel pirazole, os compostos aqui descritos têm as fórmulas II:
I ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, em que as variáveis são as definidas na Reivindicação 1. Nesse modelo de realização, o hidrogénio do grupo NH do anel pode ser substituído por um dos substituintes mostrados na estrutura (isto é, -C (0)-A (R3) (R4) , -R2, ou -B (D) (R6) (R5) ) .
Num outro modelo de realização, os compostos aqui descritos têm as fórmulas III:
III - 31 - ΡΕ2298743 ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, o em que as variáveis são como definidas na Reivindicação 1.
Num outro modelo de realização, os compostos aqui descritos têm as fórmulas IV:
IV ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, o em que as variáveis são como definidas na Reivindicação 1.
Num outro modelo de realização, os compostos aqui descritos têm as fórmulas V:
ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, o em que as variáveis sao como definidas na Reivindicação 1. ΡΕ2298743 - 32 -
Num outro aqui descritos têm as modelo de realização, os compostos fórmulas Va:
R6
R6
O
ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, em que A, D, R3, R4, e R6 são como definidos como na Reivindicação 1. 2. Compostos baseados em imidazole
Num outro modelo de realização, os compostos para uso de acordo com a Reivindiação 1, são compostos de fórmula VI baseados em imidazole:
ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, em que as variáveis são como definidas na Reivindicação 1. Nesta concretização, o hidrogénio do grupo NH do anel pode ser substituído por um dos substituintes mostrados na estrutura (isto é, -C (0) -A(R3) (R4) , -R2, ou -B (D) (R6) (R5) . - 33 - ΡΕ2298743
Num outro modelo de realizaçao, os compostos aqui descritos têm as fórmulas VII:
VII ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, em que as variáveis são como definidas na Reivindicação 1.
Num outro modelo de realização, os compostos aqui descritos têm as fórmulas VIII:
VIII ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, em que as variáveis são como definidas na Reivindicação 1. 3. Outros modelos de realização
Noutros modelos de realizaçao, os compostos para uso nos métodos aqui descritos têm as fórmulas anteriores - 34 - ΡΕ2298743 ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 é hidrogénio. Num outro modelo de realização, R2 é hidrogénio ou alquilo inferior. Num outro modelo de realizaçao, R e hidrogénio.
Num outro modelo de realização, A é um anel fenilo.
Num outro modelo de realizaçao, B é um anel fenilo.
Num outro modelo de realização, R81 é cicloalquilo ou alcoxi. Num outro modelo de realizaçao, R é Cs-ecicloalquilo ou Ci-ecicloalquilo ou Ci-ealcoxi. Num outro modelo de realização, R81 é ciclopropilo ou metoxi.
Num outro modelo de realização R5 é metilo.
Num outro modelo de realização R6 é hidrogénio.
Num outro modelo de realização, os compostos para uso nas composições e métodos aqui descritos têm as fórmulas anteriores, incluindo as fórmulas I-VIII, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é hidrogénio, acilo ou P(0)(0H)2; R2 é hidrogénio, halo, alquilo ou alquiltio; A é um arilo, heteroarilo ou um anel heterociclilo fundido a um anel fenilo, contando que o anel heterociclilo esteja - 35 - ΡΕ2298743 ligado ao grupo carbonilo por meio de um átomo de anel de carbono; B é um anel arilo ou heteroarilo; D é heteroarilo, heteroarilo opcionalmente substituído ou -C (0) NR80R81 (em que R80 e R81 são independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, heteroarilo ou heteroarilo opcionalmente substituído); R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (a) amino, alquilamino ou dialquilamino; (b) acilamino; (c) heterociclilo opcionalmente substituído; (d) arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; (e) heteroalquilo; (f) heteroalquenilo; (g) heteroalquinilo; (h) heteroalcoxi; (i) heteroalquilamino; (j) heterociclilalquilo opcionalmente substituído; (k) heterociclilalquenilo opcionalmente substituído; (l) heterociclilalquinilo opcionalmente substituído; (m) heterociclilalcoxi ou heterocicliloxi opcionalmente substituído; (n) heterociclilalquilamino opcionalmente substituído; (o) heterociclilalquilcarbonilo opcionalmente substituído; (p) heteroalquilcarbonilo; (q) -NHS02R6 em que R6 é alquilo, heteroalquilo ou heterociclilalquilo opcionalmente substituído; - 36 - ΡΕ2298743 (r) -NHS02NR7R8 em que R7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo; (s) -Y-(alquileno)-R9 em que: Y é uma ligação simples, -0-, -NH- ou —S (0) n (em que n é um número inteiro desde 0 até 2); e R9 é ciano, heteroarilo opcionalmente substituído, -C00H, -COR10, -C00R11, -CONR12R13, -S02R14, -S02NR15R16, NHS02R17 ou -NHS02NR18R19, em que R10 é alquilo ou heterociclilo opcionalmente substituído, R11 é alquilo, e R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 e R19 são independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo; (t) —C (=NR20) (NR21R22) em que R20, R21 e R22 representam
O Q independentemente hidrogénio, alqurlo ou hidroxi, ou R e R21 em conjunto são -(CH2)n- onde n é 2 ou 3 e R22 é hidrogénio ou alquilo; (u) -NHC (X) NR22R23 em que X é -0- ou -S-, e R23 e R24 são independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo; (v) -C0NR25R26 em que R25 e R26 independentemente representam hidrogénio, alquilo, heteroalquilo ou heterociclilalquilo opcionalmente substituído, ou R25 e R26 em conjunto com nitrogénio ao qual eles estão ligados formam um anel heterociclilo opcionalmente substituído; (w) -S(0)nR27 em que n é um número inteiro desde 0 até 2, e R27 é alquilo, heteroalquilo, heteociclilalquilo opcionalmente substituído ou -NR R em que R e R sao independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo; - 37 - ΡΕ2298743 (x) cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo e cicloalquilalquinilo, todos opcionalmente substituídos por alquilo, halo, hidroxi ou amino; (y) arilaminoalquileno ou heteroarilaminoalquileno; (z) Z-alquileno-NR30R31 ou Z-alquileno-OR32 em que Z é -NH-, -N(alquilo inferior)- ou -0-, e R30, R31 e R32 são independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou heteroalquilo; (aa) -0C (0) -alquileno-CCbH ou -0C (0) -NR'R' ' (em que R' e R'' são independentemente hidrogénio ou alquilo); e (bb) heteroarilalquenileno ou heteroarilalquinileno; R4 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (a) hidrogénio; (b) halo; (c) alquilo; (d) alcoxi; e (e) hidroxi. R5 é seleccionado a partir do grupo que consiste em (a) hidrogénio; (b) halo; (c) alquilo; (d) haloalquilo; (e) tioalquilo; (f) hidroxi; - 38 - ΡΕ2298743 (g) amino; (h) alquilamino; (i) dialquilamino; (j) heteroalquilo; (k) heterociclo opcionalmente substituído; (l) heterociclilalquilo opcionalmente substituído; (m) heterociclilalcoxi opcionalmente substituído; (n) alquilsulfonilo; (o) aminossulfonilo, mono-alquilaminossulfonilo ou di-alquilaminossulfonilo; (p) heteroalcoxi; e (q) carboxi; R6 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (a) hidrogénio; (b) halo; (c) alquilo; e (d) alcoxi; fármacos, isómeros individuais, misturas de isómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda num outro modelo de realização, os compostos são aqueles em que R1 e R2 são hidrogénio e B é fenilo.
Num outro modelo de realizaçao, os compostos sao aqueles em que R3 está na posição 3. - 39 - ΡΕ2298743
Ainda em outra concretização, os compostos sao aqueles em que R5 é 2-Me e R6 é hidrogénio. C. Preparação dos Compostos É também aqui fornecido um processo para preparação da fórmula (I), envolvendo o processo as etapas de: -fenilaminoacrilonitrilo de formula (i) reacção de 2-ceto-3-I:
Rl R4 com uma hidrazina de fórmula 2:
2 em que R3, R4, R5 e R6 são como definidos aqui para fornecer um composto de fórmula (I) em que R1 é hidrogénio; ou - 40 - ΡΕ2298743 (ii) reacçao de 2-ceto-3-fenilaminoacrilonitrilo de fórmula 3:
CN 3
em que Z é um grupo hidroxi, nitro ou grupo halo e R4 é conforme aqui definido com a hidraz ina da fórmula 2 para fornecer um composto de fórmula 4: 4 seguido de conversão do grupo Z no grupo R3 desejado, para fornecer um composto de fórmula (I) em que R1 é hidrogénio; (iii) modificação opcional de qualquer um dos grupos R1, R3, R', R5 ou R6; (iv) conversão opcional do composto de fórmula (I) preparado nas etapas (i), (ii) ou (iii) anterior no sal de - 41 - ΡΕ2298743 adiçao de ácido correspondente por tratamento com um ácido; (v) conversão opcional do composto da fórmula (I) preparado nas etapas (i), (ii) ou (iii) anterior, numa base livre correspondente por tratamento com uma base; e (vi) separação opcional de uma mistura de estereoisómeros de um composto de fórmula (I) preparado nas etapas (i)-(v) anterior, para fornecer um estereoisómero simples.
Também é aqui fornecido um processo para preparar um composto da fórmula (I), o processo envolve reacção de um composto de fórmula _5.
5 onde R5 e R6 são como conforme aqui definido e L é um grupo dissociável sob condições de reacção de deslocamento organometálico, incluindo, porém não limitado a halo, pseudo-halo, ariloxi, perfluoroariloxi, N-alcoxiamino, incluindo N-metoxiamino, com um reagente organometálico da fórmula - 42 - ΡΕ2298743
Μ* R3 R4 em que R3 e R4 são como aqui definidos e M é uma porção metálica, incluindo, porém não limitado ao metal alcalino, metal alcalino-terroso e um metal de transição, tal como, Li, K e Mg, para fornecer um composto de fórmula (I) onde R1 é hidrogénio; (ii) modificação opcional de qualquer um dos grupos R1,
(iii) conversão opcional do composto da fórmula (I) preparado nas etapas (i) ou (ii) anterior, no sal de adição de ácido correspondente por tratamento com um ácido; (iv) conversão opcional do composto da fórmula (I) preparado nas etapas (i) ou (ii) anterior, numa base livre correspondente por tratamento com uma base; e separação opcional uma mistura de estereoisómeros de um composto de fórmula (I) preparado nas etapas (i) ou (iv) anterior, para fornecer um estereoisómero simples.
Os compostos aqui descritos sao meramente exemplares e um técnico pode preparar prontamente os compostos da mesma maneira que a aqui descrita utilizando - 43 - ΡΕ2298743 processos bem conhecidos de síntese química, incluindo processos semelhantes aos aqui exemplificados.
Os compostos aqui fornecidos podem ser preparados de modo geral, de acordo com os esquemas que se seguem e o conhecimento de um técnico. Métodos sintéticos adicionais são descritos, por exemplo, nas Patentes US números 6.376.527; 6.316.466 e 6.444.696, e Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO 99/57101, cada um dos quais sendo incorporado como referencia.
Além dos documentos incorporados por referência, referimos os seguintes exemplos não limitativos de métodos úteis para a produção dos compostos aqui fornecidos (ver, Esquemas 1-8, infra).
As aminas anexadas aos sistemas de anel arilo ou heteroarilo são úteis como intermediários na preparação dos compostos aqui fornecidos. Existem muitos métodos para preparação de tais intermediários conhecidos de um técnico da química orgânica. Vários processos de preparação de aminas úteis na preparação dos compostos fornecidos aqui são ilustrados nos esquemas 1-7.
Anilina substituída do tipo (II) pode aqui ser preparada a partir de ácido 3-amino-4-metilbenzóico, comercialmente disponível conforme ilustrado no Esquema 1, empregando métodos similares aqueles descritos na Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO . 44 - ΡΕ2298743 02/40486. Anilina é protegida por um grupo Boc. Isso é seguido por condensação com metilamina empregando o agente de acoplamento EDC e HOBt. O grupo Boc é então removido por HC1 em dioxano para fornecer a anilina substituída desejada do tipo (II) como um sal de cloridrato.
Esquema 1
Me. HjN (BocfeO r"' o
Me. BocHN
.OH
MeNH^HCt, EDC HOBt DiEA, DMF
O
Anilinas substituídas do tipo (III) úteis aqui podem ser preparadas a partir do ácido 3-amino-4-metilbenzóico, disponível comercialmente, conforme ilustrado no Esquema 2. Condensação com ciclopropilamina empregando o agente de acoplamento EDC fornece uma anilina do tipo (III). - 45 - ΡΕ2298743
Esquema 2
Me
HjN
OH O
cycloprapylamine, EDC
H2N
H N
O (III)
Anilinas substituídas do tipo (IV) úteis aqui podem ser preparados a partir do ácido 4-metil-3-nitrobenzóico, disponível comercialmente, conforme ilustrado no Esquema 3, empregando métodos semelhantes àqueles descritos na Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO 03/033482. A condensação do ácido com t-butóxi-carbonilhidrazina empregando o agente de acoplamento HBTU e HOBt fornece o acil hidrazida protegida. Desprotecção com TFA, seguido por condensação com ortoformiato de trietila rende o nitrotolueno substituído com oxadiazolina. Hidrogenação do grupo nitro fornece a anilina desejada do tipo (IV).
Esquema 3
Me
Q*N
NHj TFA'
(EtOJjH
- 46 - ΡΕ2298743
Anilinas substituídas do tipo (V) úteis aqui podem ser preparadas a partir de 4-metil-3-nitrobenzamida disponível comercialmente, conforme ilustrado no Esquema 4, empregando métodos descritos por Han e outros [J. Med. Chem., 41, 2019-2028 (1998)]. O arilo carboxamida indicado foi condensado com N,N-dimetilformamida dietilo acetal. Isso foi seguido por reacção com hidrazina em ácido acético para formar um nitrotolueno substituído com triazolilo. Hidrogenação do grupo nitro fornece a anilina desejada do tipo (V).
Esquema 4 Ν,Ν-dimethylformamÍde
Ha.Pd/C
hydrazine, AcOH, 100 °C
Anilinas substituídas do tipo (VI) úteis aqui podem ser preparadas a partir de 4-iodobenzoato de metilo disponível comercialmente, conforme ilustrado no Esquema 5. A nitração de um precursor aromático por redução do grupo nitro rende a anilina. Coplamento catalisado com paládio com etiniltrimetilsilano, seguido de dessililação e saponificação fornece o ácido aminobenzóico substituído - 47 - ΡΕ2298743 por etinilo. 0 acoplamento com metoxiamina empregando o agente de acoplamento EDC fornece a anilina desejada (VI) . Vide, por exemplo, Eur. J. Org. Chem., 4607 (2001) .
Esquema 5
Alternativamente, uma anilina substituída do tipo (VI) útil aqui pode ser preparada a partir de ácido 4-amino-3-nitrobenzóico, conforme ilustrado no Esquema 6. Substituição com iodo do sal de arildiazónio, seguido de esterificação com metanol fornece 4-iodo-3-nitrobenzoato. O grupo nitro pode ser reduzido por SnCl2 para dar a anilina desejada. Acoplamento catalisado com paládio, com etiniltrimetilsilano, seguido de dessililação e saponificação rende o ácido aminobenzóico substituído com etinilo. O acoplamento com metoxiamina empregando o agente de acoplamento EDC fornece a anilina (VI). Vide, por exemplo, Eur. J. Org. Chem. 4607 (2001). - 48 - ΡΕ2298743
Esquema 6
SnCf2
H2N Ό 1. PdCí2(PPh3}2. cm TMS NH2OMô 2. KF BjhT Q O (Vt) Conforme ilustrado no Esquema 7, anilinas substituídas do tipo (VII) úteis aqui podem ser preparadas a partir do intermediário 4-iodo-3-nitrobenzoato de metilo, que pode ser sintetizado como mostrado no Esquema 6. 0 acoplamento catalizado com paládio, com viniltributilestanho seguido de adição de carbeno para a ligação dupla de estireno resultante, fornece o nitrobenzoato de metilo substituído com ciclopropilo. A redução do grupo nitro seguido de protecção Boc e saponificação fornece o ácido 3-amino-4-ciclopropilbenzóico protegido. 0 acoplamento com uma alcoxiamina empregando o agente de acoplamento EDC fornece a anilina desejada (VII). Vide, por exemplo, Publicação de Pedido de Patente Internacional números WO 02/092087 e WO 02/40486. - 49 - ΡΕ2298743
Esquema 7
Hidrazinas anexadas aos sistemas de anel arilo ou heteroarilo são úteis aqui como intermediários. Existem muitos processos de preparação de tais intermediários conhecidos dos técnicos da química orgânica. Um processo de preparação de algumas hidrazinas úteis aqui é ilutrado no Esquema 8.
Arilo idrazinas do tipo (VII) úteis aqui podem ser preparadas a partir de cloridrato de 3-amino-iV-metoxi-4-metilbenzamida, que propriamente, pode ser preparado de acordo com os métodos descritos na Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO 02/40486. Através da formação do sal de arildiazónio e sua redução subsequente, por SnCl2, é obtida a hidrazina desejada do tipo (VII).
Também conforme ilustrado no Esquema 8, arilo hidrazinas do tipo (IX) úteis aqui podem ser preparadas a partir de 3-amino-iV-ciclopropil-4-met ilbenzamida, que, propriamente, pode ser preparada de acordo com os métodos ilustrados no Esquema 2. Através da formação do sal de - 50 - ΡΕ2298743 arildiazónio e sua redução subsequente por SnCl2, é obtida a hidrazina desejada do tipo (IX).
De modo semelhante, outras hidrazinas também podem ser preparadas de aminas, tais como aquelas descritas anteriormente nos Esquemas 1-7.
Esquema 8
i. NaN02
ii. $nCI2 50% HCI i. NaN02 ii. SnCI2 50% HCI
Também, conforme ilustrado no Esquema 9, acrilonitrilos do tipo (X) úteis aqui podem ser preparados a partir de um éster arilo e acetonitrilo. Acetonitrilo pode ser tratada com diisopropilamida de litio em THF a -78°C, seguido de adição do éster de arilo para fornecer a ariloilacetonitrilo correspondente. Este intermediário é então feito reagir com N,N'-difenilformamida num solvente - 51 - ΡΕ2298743 tal como tolueno ao refluxo para dar a desejada correspondente acrilonitrilo do tipo (X)·
Esquema 9
Também, conforme ilustrado no Esquema 10 aminopirazóis do tipo (XI) úteis aqui podem ser preparados a partir de um acrilonitrilo do tipo (X), que propriamente, pode ser preparada de acordo com os métodos ilustrados no Esquema 9, e hidrazinas tais como aquelas do tipo (VII) e (IX), que propriamente podem ser preparadas de acordo com os métodos ilustrados no Esquema 8. A acrilonitrilo e a hidrazina são aquecidas de 60 até 100°C num solvente tal como DMF ou etanol para fornecer o aminopirazol desejado do tipo (XI).
Esquema 10
O, R
R / MH - 52 - ΡΕ2298743
Também, conforme ilustrado no Esquema 11, aminopirazóis do tipo (XIII) úteis aqui podem ser preparados a partir de uma acrilonitrilo do tipo (XII), que propriamente pode ser preparada por tratamento de uma acrilonitrilo do tipo (X) , preparada de acordo com os métodos descritos no Esquema 9, com hidreto de sódio e dissulfeto de carbono seguido de tratamento com iodometano, e hidrazinas tais como aquelas do tipo (VIII) e (IX), que propriamente podem ser preparadas de acordo com os métodos ilustrados no Esquema 8. A acrilonitrilo e a hidrazina são aquecidas de 60 até 100°C num solvente tal como DMF ou etanol para fornecer o aminopirazol desejado do tipo (XIII).
Esquema 11
Também conforme ilustrado no Esquema 12, aminopirazóis do tipo (XIV) úteis aqui podem ser preparados a partir de uma acrilonitrilo do tipo (XII), que propriamente pode ser preparada de acordo com os métodos ilustrados no esquema 11, e hidrazinas tais como aquelas do tipo (VIII) e (IX), que propriamente podem ser preparadas de acordo com os métodos ilustrados no Esquema 8. O tratamento desse intermediário (XII) com um alcóxido de álcool anteriormente com aquecimento de 60 até 100 °C - 53 - ΡΕ2298743 com a hidrazina num solvente tal como DMF ou etanol fornece o aminopirazol desejado do tipo (XIII).
Esquema 12
R~OH i) 2 eq. NaH*dioxane
Também conforme descrito no esquema 13, aminoimidazóis do tipo (XV) úteis aqui podem ser preparados a partir de anilina substituída do tipo (III), que propriamente pode ser preparada de acordo com os métodos ilustrados no Esquema 2. A anilina é aquecida em ortoformato de trietilo. Depois da remoção do solvente in vácuo, o produto foi feito reagir com aminomalononitrilo p-toluenossulfonato e acetato de sódio em ácido acético para fornecer o intermediário aminocianoimidazol. A reacção desse intermediário com um reagente de Grignard fornece o aminoimidazol desejado do tipo (XV). - 54 - ΡΕ2298743
Esquema 13
preparados a partir de hidrazinas ligadas aos sistemas de anel de arilo ou heteroarilo empregando os métodos descritos nas Patentes US números 6.316.466, 6.376.527 e 6.444.969 . Métodos sintéticos adicionais úteis na síntese dos compostos aqui fornecidos são referidas de seguida, as referências das quais são aqui integralmente incorporadas por referência: 1) J. Heterocyclic hem. 17, 631 (1980) 2) Tetrahedron 55(48), 13703 (1999) 3) Patente Europeia N.° EP 0 713 876 4) Chemische Bericht 126(10), 2317 (1993) 5) Journal of Organic Chem. 58(24), 6620 (1993) 6) Tetahedron Letters 35, 3239 (1973) 7) Journal of Chemical Research, Synopses 1,2 (1997) - 55 - ΡΕ2298743 8) Boletín de la Sociedad Química del Peru 53(3), 150 (1987) 9) Journal of the Chemical Society, Chemical
Communications 2, 35 (1973) 10) Comptes Rendus des Seances de 1'Academie des Sciences, Séries C: Sciences Chimiques 274(20), 1703 (1972)
Igualmente fornecidos aqui são os compostos preparados de acordo com um processo aqui descrito. D. Formulação de compostos farmacêuticos
Também é aqui fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto aqui fornecido. A composição pode ser utilizada, por exemplo, como um medicamento. A composição pode conter, por exemplo, um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Uma composição ou medicamento aqui fornecido pode ser utilizado para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados por p38 quinase, incluindo doenças inflamatórias.
Assim, são fornecidas aqui composições farmacêuticas capazes de tratar condições associadas à p38-quinase, incluindo condições mediadas por TNF-α, IL-1, e/ou IL-8, conforme descrito anteriormente. As composições podem conter outros agentes terapêuticos, conforme descritos aqui e podem ser formuladas, por exemplo, ΡΕ2298743 - 56 - empregando-se convencionais, apropriado ao excipientes, aromatizantes, aquelas bem farmacêutica. veículos ou diluentes líquidos ou sólidos bem como aditivos farmacêuticos de um tipo modo de administração desejado (por exemplo, ligantes, conservantes, estabilizantes, etc.) de acordo com as técnicas, tais como conhecidas na técnica da formulação
Os compostos aqui fornecidos podem ser administrados por qualquer meio apropriado à condição a ser tratada, que pode depender da necessidade de tratamento local específico ou quantidade de fármaco a ser libertado. A administração tópica é geralmente útil para doenças relacionadas com a pele, e o tratamento sistémico é geralmente utilizado para condições cancerígenas ou pré-cancerígenas, embora outros modos de libertação sejam contemplados. Por exemplo, os compostos podem ser libertados oralmente, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou formulações líquidas incluindo xaropes; topicamente, tal como na forma de soluções, suspensões, géis ou unguentos; sublingual; bucal; parenteralmente, tal como por injecção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intra-externa ou técnicas de infusão (por exemplo, soluções aquosas injectáveis e estéreis ou não aquosas ou suspensões); nasalmente, tal como por aspersão para inalação; topicamente, tal como na forma de um creme ou unguento; rectalmente, tal como na forma de supositórios ou lipossomicamente. As formulações de dosagem única contendo veículos farmaceuticamente - 57 - ΡΕ2298743 aceitáveis, não tóxicos ou diluentes podem ser administradas. Os compostos podem ser administrados de uma forma apropriada para libertação imediata ou livertação prolongada. A libertação imediata ou a libertação prolongada pode ser obtida com composições farmacêuticas apropriadas ou, especificamente, no caso de libertação prolongada, com dispositivos, tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas. Composições exemplares para administração tópica incluem um veiculo tópico, tal como PLASTIBASE® (óleo mineral gelificado com polietileno).
Composições exemplares para administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, uma celulose microcristalina para fornecer volume, ácido alginico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um melhorador de viscosidade e adoçantes ou agentes aromatizantes, tais como aqueles conhecidos na técnica; e comprimidos de libertação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estereato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, ligantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes, tais como aqueles conhecidos na técnica. Os compostos do invento também podem ser libertados oralmente, por administração sublingual e/ou bucal, por exemplo, com comprimidos moldados, prensados ou secos por liofilização. Composições exemplares podem incluir diluentes de dissolução rápida, tais como, manitol, lactose, sacarose - 58 - ΡΕ2298743 e/ou ciclodextrinas. Também podem estar incluídos em tais formulações excipientes de peso molecular alto, tais como, celuloses (AVICEL®) ou glicóis de polietileno (PEG); um excipiente para ajudar na adesão da mucosa, tal como, hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose de sódio (SCMC), e/ou copolímero anidrido maléico (por exemplo, GANTREZ®) ; e agentes para controlar a libertação, tal como, copolímero poliacrílico (por exemplo, CARBOPOL 934®) . Lubrificantes, deslizantes, aromatizantes, agentes de coloração e estabilizantes também podem ser adicionados para facilitar a fabricação e utilização.
Composições exemplares para aerosol nasal ou administração por inalação incluem soluções que podem conter, por exemplo, álcool benzilo ou outros conservantes apropriados, promotores de absorção para melhorar a absorção e/ou biodisponibilidade e/ou outros solubilizantes ou agentes de dispersão, tais como aqueles conhecidos na técnica.
Composições exemplares para administração parenteral incluem soluções injectáveis ou suspensões que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes não tóxicos, parenteralmemte aceitáveis, tais como, manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução de cloreto de sódio isotónica ou outros agentes de dispersão, umectação ou suspensão apropriados, incluindo mono ou - 59 - ΡΕ2298743 diglicéridos sintéticos e ácidos gordos incluindo ácido oleico.
Composições exemplares para administração rectal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, excipientes não irritáveis, tais como, manteiga de cacau, ésteres glicerideo sintéticos ou polietileno glicóis, que são sólidos a temperaturas comuns, porém liquefazem e/ou dissolvem na cavidade rectal para libertar o fármaco. A quantidade eficaz de um composto aqui fornecido pode ser determinada por um técnico comum, e inclui quantidades de dosagem exemplares para os mamíferos de cerca de 0,05 até 100 mg/Kg de peso corporal por dia, que pode ser administrado em uma dose simples ou na forma de doses divididas individuais, tais como de 1 a 4 vezes ao dia. Será entendido que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para cada indivíduo específico pode variar e dependerá de vários factores incluindo a actividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e o período de acção daquele composto, a espécie, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, o modo e tempo de administração, razão de excreção, combinação do fármaco e gravidade da condição específica. Indivíduos para tratamento incluem animais, geralmente espécies de mamíferos, tais como, seres humanos e animais domésticos, tais como cães, gatos, cavalos, e semelhantes. Assim, quando o termo "paciente" for aqui utilizado, ele destina- - 60 - ΡΕ2298743 se a incluir todos os indivíduos, em particular de espécies de mamíferos, incluindo seres humanos, que são afectados por medicação dos níveis da enzima p38.
Numa concretização, também é fornecido um processo para fabricação de medicamentos, o processo envolvendo a colocação de um composto fornecido aqui em conjunto com o excipiente farmaceuticamente aceitável e colocando uma mistura numa forma de administração galénica. E. Métodos de uso dos compostos e composições
Num modelo de realização adicional, os compostos aqui fornecidos podem ser utilizados no tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças inflamatórias. Um composto fornecido aqui pode ser usado, Num outro modelo de realização, para fabricação de um medicamento pata tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias.
Os compostos aqui fornecidos são inibidores selectivos da actividade de p38 quinase e, especialmente, isoformas p38a e ρ38β. Consequentemente, os compostos aqui fornecidos são úteis para o tratamento das condições associadas à actividade da p38 quinase. Tais condições incluem doenças nas quais os níveis de citocina são modulados como uma consequência da sinalização intracelular via p38 e, especificamente, doenças que são - 61 - ΡΕ2298743 associadas a uma superprodução de citocinas IL-1, IL-4, IL-8 e TNF-α. São aqui fornecidos métodos para tratar uma doença por administração de um composto aqui fornecido, que inibe a actividade da p38 quinase. Também são aqui fornecidos os métodos para inibir ou retardar o inicio de uma doença ou distúrbio por administração de um composto aqui fornecido. Os métodos aqui fornecidos podem ser usados para obter uma redução plena ou parcial dos sintomas de uma doença ou estado de doença e/ou para aliviar, melhorar ou diminuir a doença ou distúrbio e/ou seus sintomas. Quando é feita referencia aqui a inibição de "p38a quinase/β quinase", isso significa que tanto a p38a e/ou ρ38β são inibidas. Assim, a referência ao valor IC5o para inibir ρ38α/β quinase significa que o composto possui tal eficácia para inibir pelo menos uma ou ambas as p38a e ρ38β quinases.
Com vista na sua actividade como inibidores de ρ38α/β quinase, os compostos aqui fornecidos são úteis no tratamento de condições associadas a p-38 incluindo, porém não limitado às doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, distúrbios ósseos, distúrbios proliferativos, distúrbios angiogenéticos, doenças infecciosas, doenças neurodegenerativas e doenças virais.
Mais especificamente, as condições especificas ou doenças que podem ser tratadas com os compostos do invento incluem, sem limitação, pancreatite (aguda ou crónica), asma, alergias, síndroma de angústia - 62 - ΡΕ2298743 respiratória do adulto, doença pulmonar obstrutiva crónica, glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroidite crónica, doença de Graves, gastrite auto-imune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune^ trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite crónica activa, miastenia grave, esclerose múltipla, doença do intestino irritado, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoriase, doença do enxerto versus hospedeiro, reacção inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndroma de Reiter, gota, artrite traumática, artrite por rubéola, sinovite aguda, doença da célula β pancreática; doenças caracterizadas por infiltração massiva de neutrófilos; espondilite reumatóide; artrite gotosa e outras condições artríticas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeições de aloenxertos, febre e mialgias devido à infecção, caquexia secundária em relação à infecção, formação de mielóide, formação de tecido de cicatrização, colite ulcerativa, pirase, gripe, osteoporose, osteoartrite e distúrbio ósseo relacionado a mieloma múltiplo, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crónica, melanoma metástico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, septicemia, choque séptico e Shigellosis; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; distúrbios angiogénicos incluindo tumores sólidos, neurovascularização ocular, e - 63 - ΡΕ2298743 hemangiomas infantis; doenças virais incluindo infecção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C) , infecção por HIV e retinite CMV, SIDA, SARS, ARC ou malignidade, e herpes, acidente vascular cerebral, isquemia miocardiaca, isquemia em ataques de coração por acidente vascular cerebral, hiposia do órgão implantado, hiperplasia vascular, lesão por reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia vascular, agregação de plaquetas induzida por trombina, endotoxemia e/ou síndroma de choque tóxico e condições associadas à prostaglandina endoperoxidase sintase-2.
Alem disso, os inibidores p38 aqui fornecidos inibem a expressão de proteínas pró-inflamatórias induzíveis, tais como, prostaglandina endoperóxido sintase-2 (PGHS-2), também referidas como ciclooxigenase-2 (COX-2). Consequentemente, condições associadas à p38 adicionais incluem edema, analgesia, febre e dor, tal como, dor neuromuscular, dor de cabeça, dor causada por cancro, dor dental e dor de artrite. Os compostos do invento também podem ser usados para tratar infecções virais veterinárias, tais como infecções por lentivirus, incluindo, mas não limitado a vírus de anemia equina infecciosa; infecções por retrovírus incluindo vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina e vírus da imunodeficiência canina. Quando os termos "condição associada à p38" ou "doença ou distúrbio associado à p38" são aqui utilizados, cada um pretende englobar todas as condições identificadas anteriormente - 64 - ΡΕ2298743 como se totalmente repetidas, bem como qualquer outra condição que seja afectada pela actividade de p38 quinase.
Assim, são aqui fornecidos métodos para tratamento de tais condições, envolvendo administração a um indivíduo que necessite de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto aqui fornecido ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável. Os métodos de tratamento das condições associadas à p38 quinase podem envolver a administração dos compostos aqui fornecidos, sozinhos ou em combinação entre si e/ou outros agentes terapêuticos apropriados, úteis no tratamento de tais condições. Exemplos de tais outros agentes terapêuticos apropriados, úteis no tratamento de tais condições. Exemplos incluem corticosteróides, rolipram, calfsotina, CSAIDs, imidazo[1,2-A]quinoxalinas substituídas 4, conforme descrito na Patente U.S. número 4.200.750 e em S.Ceccarelli e outros (1998) European Journal of Medicinal Chemistry 33:943-955; interleucina-10, glicocorticóides, salicilatos, óxido nítrico e outros imunossupresores; inibidores de deslocamento nuclear, tais como, desoxiespergualina (DSG); fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), tais como, iburpofeno, celecoxib e rofecoxib; esteróides, tais como, prednisona ou dexametasona; agentes antivirais, tais como abacavir; agentes antiproliferativos, tais como, metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos, tais como, azatioprina e ciclofosfamida; inbidores de TNF-α, tais como, tenidap, anticorpos anti- - 65 - ΡΕ2298743 TNF ou receptor TNF solúvel e rapamicina (sirolumos ou Rapamune) ou seus derivados.
Os outros agentes terapêuticos mencionados anteriormente, quando empregues em combinação com os compostos aqui fornecidos, podem ser utilizados, por exemplo, naquelas composições indicadas no Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outra forma determinado por um técnico comum. Nos métodos aqui fornecidos, outro(s) agente(s) terapêutico(s) podem ser administrados antes, simultânea ou depois da administração dos compostos do invento.
Os Exemplos que se seguem ilustram estas concretizações não se destinam a limitar o alcance das reivindicações . As abreviaturas empregues nos Exemplos são definidas em seguida.
Os compostos dos Exemplos são identificados pelo exemplo e etapa na qual são preparados (por exemplo, "IA" indica o composto em titulo da etapa A do Exemplo 1), ou pelo exemplo apenas onde o composto for o composto em titulo do exemplo (por exemplo, "2" indica o composto em titulo do exemplo 2) .
Abreviaturas
Ph = fenilo Bz = benzilo - 66 - ΡΕ2298743 t-Bu = butilo terciário Me = metilo Et = etilo Pr = propilo
Iso-P oi i-Pr = isopropilo
MeOH = metanol
EtOH = etanol
EtOAc = acetato de etilo
Boc = terc-butiloxicarbonilo CBZ = carbobenziloxi ou carbobenzóxi ou benziloxicarbonilo DCM ou CH2CI2 = diclorometano DCE = 1,2-dicloroetano DMF = dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo TF A = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano HATU = Hexafluorfosfato de O-(7-Azabenzotriazol-l-il N, N, N', IV'-tetrametilurónio KOH = hidróxido de potássio K2C03 = carbonato de potássio POCI3 = oxicloreto fosforoso KOtBu = t-butóxido de potássio EDO ou EDCI = Cloridrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3 etilcarbodiimida DIPEA = diisopropilatilamina HOBt = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol m-CPBA = ácido m-cloroperbenzóico
NaH = hidreto de sódio
NaOH hidróxido de sódio - 67 - ΡΕ2298743
Na2S203 = tiossulfato de sódio Na2S04 = sulfato de sódio Pd = paladio
Pd/C = paladio sobre carbono min = minuto(s) L = litro mL = mililitro μ]1, = microlitro g = grama(s) mg = miligrama(s) mol = moles mmol = milimol(es) meq = miliequvalente RT ou rt = temperatura ambiente ret. t. Ou tr = tempo de retenção de HPLC (minutos) sat ou sat'd = saturado(a) Métodos Genéricos. Os dados de massa espectral foram obtidos num espectometro de massa Thermo Finnigan LCQ Duo Ion Trap. Nos Exemplos: "HPLC (gradiente de 6 minutos)" refere-se à coluna Keystone C18 Beta Basic, 0,4 mL/min razão de fluxo, eluição do gradiente linear de 6 minutos (% de solvente de partida B=0; % de solvente final B = 100), solvente A: acetonitrilo + 0,025% TFA; solvente B = H20 + 0,025% TFA, "HPLC (gradiente de 4 minutos)" refere-se à coluna Keystone C18 Beta Basic, 0,5 mL/min razão de fluxo, eluição do gradiente linear de 4 minutos (% de solvente de partida B = 0; % de solvente final B = 100), - 68 - ΡΕ2298743
Solvente A: acetonitrilo + 0025% TFA; solvente B = H20 + 0,025% TFA. EXEMPLO 1
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-l-il]-N-metoxi-4-metilbenzamida
A. 3-Hidrazino-N-metoxi-4-metil-benzamida A uma solução agitada de 3-amino-N-metoxi-4-metil-benzamida 1 (102 mg, 0,56 mmol, preparação:
Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO 02/40486 A2, página 66) em água (5 ml) a 0°C foi adicionado HC1 concentrado (5 ml) seguido de adição de nitrito de sódio (43 mg, 0,62 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 40 minutos, então uma solução de cloreto de estanho (II) (241 mg, 1,27 mmol) em HC1 concentrado (1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 1 hora, e então deixada repousar a -20°C durante 20 horas antes de ser aquecida à temperatura ambiente e concentrada num sólido branco. O sólido foi triturado com - 69 - ΡΕ2298743 etanol, os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado para fornecer 3-hidrazino-N-metoxi-4-metil-benzamida 2 como um sólido branco (486 mg) como uma mistura com sais de estanho e etanol que foi utilizada sem purificação adicional. HPLC (gradiente de 6 minutos) tR 0,78 minuto; MS m/z 195,9 [M+H] B. 3-[5-Amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-l-il]-N-metoxi-4-metilbenzamida A uma solução agitada de 3-hidrazino-N-metoxi-4-metilbenzamida 2 (116 mg, 0,14 mmol estimado) em EtOH (10 ml) foi adicionado 2-(3iodo-benzoil)-3-fenilamino-acrilonitrilo 3 (59 mg, 0,14 mml, preparação: Publicação de Pedido de Patente Internacional número WO 02/57101 Al, página 84) e a mistura foi aquecida (banho T = 65-70°C) durante 4 horas, quando 3-hidrazino-N-metoxi-4-metilbenzamida 2 adicional (80 mg, 0,11 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida à mesma temperatura durante 27 horas. A mesma foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e redissolvida em EtOAc antes de ser lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SC>4, concentrada para fornecer um semi-sólido bruto. A mistura foi então purificada por cromatografia flash, eluindo com 1.1 EtOAc/hexanos para remover impurezas então 100% EtOAc forneceu 3-[5-amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-l-il]-N-metoxi-4-metilbenzamida 4 como um sólido esbranquiçado (38 mg, 0,8 mmol), 55%). HPLC (gradiente de 6 minutos) tR 3,49 minutos; MS m/z 476,96 [M+H]+; 2H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ - 70 - ΡΕ2298743 8,10 (s, 1H), 7,95 (d, J= = 8, 0, 1H 3 , 7,88 (d , J=8,0 , 1H) , 7, 82 (m, 2H) , 7,78 (s, 1H) f 7,58 (d, J=8,0, 1H) , 7, 33 (t, J=7, 8, 1H), 5, 02 (s, 3H), 2, 33 (s, r 3H) ppm; 13c RMN (DMSO- 06 r 125MHz) δ 189,3, 154, 3, 143, 5, 143,3, 142 ,0, 138,3, 137, 4, 133,5, 132,9, 132, 0, 130, 4, 128,8, 128 ,4, 104,8, 95, 4 , 64,8, 18 ,2 ppm. EXEMPLO 2
Preparação de 3-(5-Amino-4-benzoil-pirazol-l-il)-N-metoxi-4-metilbenzamida
O
A uma solução agitada de 3-amino-N-metoxi-4-metilbenzamida 1 (104 mg, 0,58 mmol) em água (2 ml) a 0°C foi adicionado HC1 concentrado (2 mL) seguido de adição de nitrito de sódio (44 mg, 0,63 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 40 minutos então uma solução de cloreto de estanho (II) (245 mg, 1,30 mmol) em HC1 concentrado (1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 40 minutos então deixada repousar a -20°C durante 20 horas antes de ser aquecida à temperatura ambiente e - 71 - ΡΕ2298743 concentrada num sólido branco. 0 sólido foi triturado com etanol, os sólidos foram removidos, e 2-benzoil-3-fenilamino-acrilonitrilo 5 (144 mg, 0,58 mmol, preparação: Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936)) foi adicionado e a mistura foi aquecida (T do banho = 65-70°C) durante 16 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia flash, eluindo com 1:1 EtOAc/hexanos para remover impurezas então 100% EtOAc para fornecer 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-l-il)-N-metoxi-4-metil-benzamida 6 como um sólido esbranquiçado (41 mg, 0,12 mmo1, 28%) . HPLC (gradiente de 4 minutos) tR 1, 93 minuto; MS m/ z 351,1 [M+H]+; 2H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 11,88 (s, 1H, NH) , 7, 803 (m, 4H) , 7,56 (m, 4H) , 7,01 (s, 2H, NH2) , 3,32 (s, 3H) , 2,162 (s, 3H) ppm; 13C RMN (DMSO-d6, 125MHz) δ 187,6, 151,9, 141,2, 139,6, 135,7, 131,4, 131,2, 130,9, 128,5, 128,1, 127,8, 126,4, 102,6, 63,2, 17,2 ppm.
Exemplo 3
Preparação de ácido 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-l-il)-4-metil-benzóico - 72 - ΡΕ2298743
A. Cloridrato de ácido 3-Hidrazino-4-metil-benzóico A uma solução agitada de ácido 3-amino-4- metilbenzóico 1 (5,64 g, 31,2 mmoles, 1,0 equivalente) em 100 mL de dioxano e 100 mL de água a 0°C foram adicionados 100 mL de HC1 concentrado seguido de adição em porções de nitrito de sódio (2,82 g, 40,9 mmoles, 1,1 equivalente) como um sólido a uma razão para controlar evolução do gás e formação de espuma durante mais de 45 minutos. Isso resultou numa solução castanha-clara. Cloreto de estanho anidro (II) (15,62 g, 83,7 mmoles, 2,25 equivalentes ) foi dissolvido em HC1 concentrado (25 mL) e adicionado gota a gota em cima de 25 ml a 0°C. Depois de 1 hora, o precipitado foi filtrado e lavado com dioxanos e então seco sob vácuo para fornecer cloridrato de ácido 3- hidrazino-4-metil-benzóico 2 como um sólido castanho (4,98 g, 66%) : HPLC (gradiente de 4 minutos) tR 0,97 minuto; MS m/z 167 [M+H]+; 2H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H, COOH) , 7,89 (s, 1H), 7,27 (d, J=8,0, 1H) , 3,38 (s, 3H, NHNH2) , 2,23 (s, 3H) ppm; - 73 - ΡΕ2298743 B. Ácido 3-(5-Amino-4-benzoil-pirazol-l-il)-4-metil-benzóico A uma solução de cloridrato de ácido 3-hidrazino-4-metil-benzóico 2 (242 mg, 1,19 mmol, 1,0 eq) em 25 mL de etanol foi adicionado 2-benzoil-3-fenilamino-acrilonitrilo 4 (296 mg, 1,19 mmol, 1,0 eq, preparaçãoo:
Grothasu, Davis, J. Am. Chem. Soc., 5_8, 1334 (1936)) e trietilamina (161 μ]1, 1,19 mmol, 1,0 eq) e a mistura foi
aquecida até 65°C. Todos os sólidos se dissolveram quando a temperatura alcançou 65°C. Depois de três horas, LC-MS indica consumo de hidrazina. Os sólidos foram filtrados para fornecer ácido 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-l-il)-4-metilbenzóico 5 (95mg, 25%) como um sólido bege: HPLC (gradiente de 4 minutos) tR 2,10 minutos; MS m/z 322 [M+H] + ; 3Η RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,99 (d, J=7,6, 1H), i—1 00 (s, 2H), 7,78 (s, \—1 7,57 (m, 4H) , 7,02 (s, 2H, nh2) , 2,18 (s, 3H) ppm; 13c RMN (DMSO-de, 7 5MHz) δ 187,6, 166,3 , 152,0, 141,3, 141,2, 139,6, 135,9, 131,6, 131,2, 130,1, 129,8, 128,6, 127,8, 102,6, 17,4 ppm. EXEMPLO 4
Preparação_de_3- (5-amino-4-benzoil-pirazol-l-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida - 74 - ΡΕ2298743
A uma solução agitada de ácido 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-l-il)-4-metil-benzóico 5 (Exemplo 3, 700 mg, 2,18 mmoles, 1,0 eq) em 30 mL de DMF foi adicionado EDCI (855 mg, 4,35 mmol, 2,0 eq) , HOBt (589 mg, 4,35 mml, 2,0eq), e diisopropiletilamina (1,59 mL, 8,71 mmol, 4,0 eq), e diisopropiletilamina (1,59 mL, 8,71 mmol, 4,0 eq) e a solução foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente quando ciclopropilamina (302 μL, 4,35 mmoles, 2,0 eq) foi adicionado e a reacção foi agitada durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc (300 mL) e lavada com água (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL) , seca (Na2S04) e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluída com 8/2 EtOAc/MeOH para fornecer o produto como um óleo castanho. 0 produto foi
purificado adicionalmente por trituração com 1/1/1 EtOAc/hexanos/CH2Cl2 e seco sob vácuo para fornecer 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 6 (384 mg, 50%) como um pó branco: HPLC (gradiente de 4 minutos)tR 2,11 minutos; MS m/z 361 [M+H]+; ΧΗ RMN (CD30D, 300 MHz) δ 7,92 (d, J=7,6, 1H) , 7,81 (m, - 75 - ΡΕ2298743 4Η), 7,54 (m, 4H) , 2,85 (m, 1H) , 2,22 (s, 3H) , 0,80 (d, J=5,7, 2H), 0,63 (s, 2H) ppm; 13C RMN (CD3OD 75MHz) δ 191,2, 170,1, 153,8, 143,3, 142,0, 141,1, 136,9, 134,8, 132,9, 132, 7, 130,1, 129, 7, 129,2, 128, 1, 104, 8, 24, 1, 17, 7, 6,6 ppm. EXEMPLO 5
Preparação de ácido 3-[5-amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-1 — i1]-4-metil-benzóico
A uma solução agitada de cloridrato de ácido 3-hidrazino-4-metil-benzóico 1 (Exemplo 3A, 314 mg, 1,54 mmol, 1,0 eq) em 50 mL de etanol e 5 mL de metanol foi adicionada 2-(3-iodo-benzoil)-3-fenilamino-acrilonitrilo 2 (579 mg, 1,54 mmol, preparação: Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO 02/57101 Al, página 84). A mistura foi aquecida até 75°C durante 18 horas. Os sólidos precipitados foram recolhidos sobre um filtro vitrificado e foram lavados com etanol para fornecer ácido 3-[5-amino-4-(3-iodobenzoil)-pirazol-l-il]-4-metil-benzóico 3 (153 mg, 22%) como um sólido branco. MS m/z 448 [M+H]+; 3Η RMN - 76 - ΡΕ2298743 (300 ΜΗζ, DMSO-d6) δ 2,18 (s, 3Η) , 7,05 (bs, 2Η), 7,34 (dd, Ji=J2= 7,7Hz), 7,58 (d, J=8,lHz, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,81 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,03 (m, 1H) ppm; EXEMPLO 6
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
CHjCwí ,2-«8chtoT0ethan«í7 £A (#1/1)
Í%MíO 100% A. Ácido 3-(Ν'-tert-butoxicarbonil-hidrazino)-4-metil- benzóico
Cloridrato de ácido 3-hidrazino-4-metil-benzóico 1 (Exemplo 3 A, 13 g, 64,5 mmoles) foi dissolvido em dioxano (200 mL) e H2O (100 mL). NaOH aquoso (5,16 g NaOH em 100 mL H2O, 2x64,5 mmoles) foi adicionado seguido de adição de (Boc)20 (15,5 g, 1,1x64,5 mmoles) imediatamente. - 77 - ΡΕ2298743 A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrada em rotovapor. Então H2O e CH2CI2 (algum MeOH) foram adicionados. Com forte agitação, resina H+ foi adicionada para neutralizar a mistura para pH<2. Filtrada e a resina foi lavada com CH2CI2 e MeOH. A camada aquosa foi lavada com CH2CI2 (algum MeOH adicionado) por duas vezes. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 (algum EtOAc foi adicionado) . Filtração e concentração forneceream ácido 3-(N'-terc-carbutoxicarbonil-hidrazino)-4-metil-benzóico 4 (16 g, 94%) como um sólido branco. ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,48 (s, 9H) , 2,27 (s, 3H), 5, 76 (s, 1H), 7, 14 (d, J=7,7Hz, \—1 7,56 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,61 (s, 1H) ppm; B. Éster terc-butílico do ácido Ν'-(5- ciclopropilcarboámoil-2-metil-fenil)-hidrazinacarboxilico Ácido 3-(N'-terc-butoxicarbonil-hidrazino)-4- metil-benzóico 4 (14 g, 52,6 mmoles) foi dissolvido em DMF (250 mL) . EDCI (20 g, 105,2 mmoles) e HOBt (16 g, 105,2 mmoles) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Ciclopropilamina (7,4 mL, 105,2 mmoles) foi adicionada, seguido de DIPEA (37 mL, 4x52,6 mmoles). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois da concentração da mistura de reacção in vácuo, H20 foi adicionado. A mistura foi então extraída com CH2CI2 três vezes. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de NaCl. Seca sobre Na2S04, filtração e concentração forneceu - 78 - ΡΕ2298743 um sólido branco. 0 produto bruto foi dissolvido em CH2Cl2/MeOH, e então purificado por cromatografia de coluna cromatográfica de gel de silica (CH2Cl2/EtOAc, gradiente 2/1 para 1/1) para fornecer o produto desejado. 0 produto foi adicionalmente purificado por recristalização a partir de EtOAc/CH2C12; lavagem dos sólidos recolhidos em EtOAc forneceu éster terc-butílico de ácido N'-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-hidrazinacarboxilico 5 (llg, 69% ) . RMN (300 MHz, CDCL3) δ 0,58 (m, 2H) , 0,84 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 2,23 (s, 3H), 2,87 (m, 1H) , 5, 69 (bs, 1H), 6,17 (bs, 1H) 1 , 6, 39 (brs, 1H) , 7, 70 (m, 2H) , 7,32 (s, 1H) ppm; C. N-ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida, sal do ácido trifluoroacético Éster terc-butilico de ácido Ν'-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-hidrazinacarboxilico 5 foi dissolvido em CH2C12/TFA (2/1) com 2% H20 e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentração in vácuo forneceu um xarope. Foram adicionados CH2C12 e tolueno e após nova oncentração in vácuo_forneceu_N-ciclopropil-3-hidrazino-4-metil- benzamida, sal do ácido trifluoroacético 6 como um sólido esbranquiçado. (Rendimento: 100%). MS m/z 206 [M+H]+; ΤΗ (300 MHz, D20) δ 0, 68 (m, 2H), 0, 88 (m, 2H), 2,31 (s, 2, 79 (m, k \—1 7,31 (s, 1H), 7,36 (bs, 2H) ppm; - 79 - ΡΕ2298743 D. 3-[5-Amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-l-il]-N- ciclopropil-4-metilbenzamida
A uma solução agitada de N-ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida, sal do ácdo trifluoroacético 6 (648 mg, 1,74 mmol, 1,0 eq) em 2 ml de etanol foi adicionado 2-(3-iodo-benzoil)-3-fenilamino-acetonitrilo 2 (550 mg, 1,74 mmol, preparação: Publicação do Pedido de patente Internacional número WO 02/57101 Al, página 84) e DIEA (0,50 mL, 2,9 imoles). A mistura foi aquecida a 160°C durante 40 minutos empregando microondas. A mistura foi concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (EtOAc/hex, gradiente 1/1 a 2/1) para fornecer 3-[5-amino-4-(3-iodo-benzoil) -pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 7 (589 mg, 70%) como um sólido branco. MS m/z 497 [m+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ 0,60 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 5,81 (bs, 2H), 6,35 (bs, 1H), 7,25 (dd,
Ji=J2=l, 8Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,lHz, 1H) , 7,69 (d, J=l,7Hz, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,89 (m, 1H), 8,00 (s, 1H) ppm;
Exemplo 7
Preparação de {5-amino-l-[2-metil-5-(4H-[1,2, 4]triazol-3-il)-fenil]-lH-pirazol-4-il{-fenil-metanona - 80 - ΡΕ2298743
A. N-dimetilaminometileno-4-metil-3-nitro-benzamida 4-Metil-3-nitro-benzamida 1 (10 g, 56 mmoles) foi suspensa em 80 mL de N,N-dimetilformamida dimetilacetal e foi então aquecida a 95°C durante 2 horas. A solução vermelha foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente com agitação. Depois de mais 2 horas, o precipitado vermalho resultante foi recolhido sobre um filtro vitrificado, e foi lavado três vezes com Et20 para fornecer N-dimetilaminometileno-4-meti1-3-nitro-benzamida 2 como um sólido vermelho (8,7 g, 66%). HPLC (gradiente de 4 minutos) tR 1,76 minutos. MS m/z 236,0 [M+H]+. B. 3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-4H-1,2,4]triazol - 81 - ΡΕ2298743 A uma solução de N-dimetilaminometileno-4-metil-3-nitro-benzamida 2 (8,6 g, 37 mmoles) em 250 mL de ácido acético foi adicionada gota a gota hidrazina anidra (4,7 mL, 180 mL) . A solução laranja agora clara foi aquecida a 95°C durante uma hora e meia antes de arrefecer e ser agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O ácido acético foi removido in vácuo, e o resíduo foi dividido entre H2O e ETOAc. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução de NaHCCg saturada, então seca sobre MgSCq. Depois da filtração e concentração in vácuo, o resíduo foi triturado com EtOAc, aquecido e o sólido esbranquiçado resultante foi recolhido sobre um filtro vitrificado para fornecer 3-(4-metil-3-nitro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol 3 (5,8 g, 77%). HPLC (gradiente de 4 minutos)tR 1,82 minuto; MS m/z 205, 1 [M+H]+; 3Η RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (bs, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,12 (d, J=7,9, 1H) , 7,56 (d, J=1, 9, 1H), 2,5 (s, 3H) ppm; 13C RMN (DMSO-d6, 125 MHz) δ 149,1, 133,5, 130,1, 121,3, 19,5 ppm. C. 2-Metil-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamino 3-(4-meti1-3-nitro-fenil)-4H-[l,2,4]triazol 3 (5,75 g, 28,2 mmoles) foi suspensa em 220 mL de etanol em 2,35 mL (cerca de 28,2 mmoles) de HC1 aquoso concentrado. Sob nitrogénio, 900 mg de paládio a 10% sobre carbono activo (seco) foram adicionados cuidadosamente. Gás hidrogénio foi feito borbulhar através da mistura de reacção através de um balão anexado a uma agulha de seringa durante 5 minutos. A mistura de reacção foi então - 82 - ΡΕ2298743 agitada sob uma atmosfera de gás hidrogénio mantido por um balão à temperatura ambiente durante 5 horas. 0 catalisador foi removido por filtração através de uma almofada curta de Celite. 0 filtrado foi concentrado in vacuo, e o resíduo foi neutralizado com solução de NaHC03 saturada. A mistura foi extraída com EtOAc seis vezes as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04. Depois da filtração e concentração in vacuo, o resíduo foi recristalizado em EtOAc para fornecer 2-metil-5-(4H- [ 1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina 4 (4,5g, 92%) como um sólido esbranquiçado. HPLC (gradiente de 4 minutos) tR 0,79 minuto; MS m/z 175,2 [M+H]+; 1R RMN (300 MHz, MeOH-d6) δ 8,10 (bs, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,15 (d, J=7,6, 2H), 2,23 (s, 3H) ppm. D. [2-Metil-5-(4H[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]hidrazina 2-Meti1-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina 4 (200 mg, 1,15 mmol, preparação) em dioxano (5 ml) e água (5 ml) a 0°C foi adicionado HC1 concentrado (10 mL) seguido da adição de nitrito de sódio (87 mg, 1,26 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 40 minutos então uma solução de cloreto de estanho (II) (481 mg, 2,59 mmoles) em HC1 concentrado 81 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante 2 horas a 0°C o que resultou num precipitado de sólido branco. O sólido foi recolhido por filtração e identificado como [2-metil-5-( 4H-[ 1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-hidrazina 5 (261 mg) que - 83 - ΡΕ2298743 foi usada sem purificação adicional. HPLC (gradiente de 4 minutos) tR 0,71 minutos; Ms m/z 190,1 [M+H]+. E. {5-Amino-l-[2-metil-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil}- lH-pirazol-4-il-fenil-metanona A uma solução agitada de [2-metil-5-(4H- [ 1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-hidrazina 5 (261 mg, 1,15 mmol estimado) em EtOH (25 ml) foi adicionada 2-benzoil-3-fenilamino-acrilonitrilo 6 (285 mg, 1,15 mmol, preparação:
Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936)) e a mistura foi aquecida até 65-70°C durante 12-16 horas. A mesma foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada para fornecer o produto em bruto. A mistura foi então purificada por cromatografia flash, eluindo com 1:1 EtOAc/Hexanos para fornecer {5-amino-l-[2-metil-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-lH-pirazol-4-il{-fenil-metanona 7 como um sólido branco (21 mg, 0,09 mmol, 8%). HPLC (gradiente de 4 minutos) tR 1,89 minutos; MS m/z 345,2 [M+H]+; XH RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8,40 (d, 1H) , 8,24 (bs, 1H) , 8,14 (s, 1H), 8,12 (d, 2H) , 7,34 (bs, 2H) , 7,92-7,85 (m, 4H) , 2,49 (s, 3H), ppm; 13c RMN (DMSO -d6, 5 0 0 MH z ) δ 152, 9, 142,2 140,5, 137 ,1, 132, 7, 132,2, 129, 4, 128,8, 127, 6, 126,0, 103,6, 18,1 ppm φ EXEMPLO 8
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-[1,3]dioxolan-2-il-benzoil)- pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida ΡΕ2298743 - 84 -
PJs-Nssy NHPft
Wuene 100 °C 81%
A. Ester metílico de ácido 3-[1,3]dioxolan-2-il-benzóico
Uma mistura de éster metílico do ácido 3-formil-benzóico 1 (6,09 g, 37,2 mmoles), etileno glicol (2,28 mL, 40,9 mmoles) e monohidrato do ácido p-toluenossulfónico (0,78 g, 4,09 mmoles) foi refluxada durante toda a noite com aparelho Dean-Stark. A placa TLC mostrou que todo o material de partida havia desaparecido. A mistura de reacção foi derramada numa mistura aquosa, arrefecida de NaHC03 e EtOAc. A camada organica foi separada e seca sobre Na2SC>4. Filtrada e concentrada para fornecer o produto em bruto que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 8/1 hexano/acetato de etilo). O desejado éster metílico do ácido 3-[1,3]dioxolan-2-il-benzóico 2 foi obtido como um óleo incolor (6,41 g, 83%). ^ RMN (300 MHz, CDCls) δ 3,92 (s, 3H) , 4,01 (m, 2H) , 4,13 (m, 2H) , - 85 - ΡΕ2298743 5,85 (s, 1H), 7,46 (dd, ^=5^=7, 7Hz, 1H) , 7,68 (dt,
Ji=l, 7Hz, J2=l, 2Hz, 1H), 8,05 (dt, Jj=7, 7Hz , J2=l, 5Hz , 1H) , 8,16 (dd, Ji — J"2= 1,5Ηz, 1H) ppm; B. 3-(3-[1,3]Dioxolan-2-il-fenil)-3-oxo-propionitrilo A uma mistura de acetonitrilo (1,90 mL, 36,4 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado LDA (1,8M em THF, 33,9 mL) a -78°C. Depois da agitação da mistura durante 20 minutos a -78°C, éster metilico do ácido 3-[ 1,3]dioxolan-2-benzóico 2 (6,06g, 29,1 mmoles) em THF (20 mL) foi adicionado todo de uma vez. Mistura foi agitada a -78°C durante uma hora e meia e então foi aquecida a 0°C e agitada durante 1 hora a essa temperatura. NH4C1 saturado foi adicionado para interromper a reacção. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc. Camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SC>4. Filtração e concentração in vacuo forneceram um resíduo que foi purificado por cromatograf ia em gel de sílica (CH2CI2, então 20/1 CH2Cl2/acetato de etilo). O desejado 3-(3-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)-3-oxo-propionitrilo 3 foi obtido como um sólido branco (5,71g, 96%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 4, 12 (m 6H), 5,86 (s, 1H), 7, 55 (dd, Jj=J2= 7,7Hz, 1H), 7, 77 (d Ji=l, 7Hz, 1H), 7,92 (d, J= =7,7Hz, 1H), 8,01 (s, 1H) ppm; C. 2-(3-[1,3]Dioxolan-2-il-benzoil)-3-fenilamino- acrilonitrilo - 86 - ΡΕ2298743 A mistura de 3-(3-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)-3- oxo-propionitrilo 3 (3,07 g, O LO \—1 mmoles) e N,N'~ difenilformamidina 1 (4,10 g, 21 mmoles( \ em tolueno foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. A concentração in vacuo forneceu um resíduo que foi purificado por cromatografia em gel de silica (hexanos/EtOAc, gradiente de 3 /1 a 2/1 e depois 1/1) . 0 desejado 2-(3-[1 ,3]dioxolan- 2- il- -benz oil) -3-f eni lamino- -acrilonitrilc 1 4 foi obtido como um . s< ólido amarelo (3,8 8 g, 81%) . TH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4, 12 (m, 4H) , 5,92 (s , 1H) , 7,26 (m, 4H), 7, 47 (m, 3H) , 7, 65 (d, J=7 ,7Hz, 1H) , - 7, 94 (dt, <Ji=7, 7Hz, J2~- = 1,3Hz, 1H) , 8, 05 (m, 2H) ppm; D. 3-[5-Amino-4-(3-[1,3]dioxolan-2-il-benzoil)-pirazol-1- il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Uma mistura de 2-(3-[1,3]dioxolan-2-il-benzoil)-3-f enilamino-acrilonitrilo 4 (0,20 g, 0,62 irtmol), N-
ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida, sal do ácido trifluoroacético 8 (Exemplo 6C, 0,20g, 0,62 mmol) e DIEA (0,5 mL) em DMF (2 mL) foi aquecida a 160°C durante 40 minutos empregando microondas. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de silica (gradiente de H Hexanos/EtOAc para 100% EtOAc) . A desejada 3-[5-amino-4-(3-[1,3]dioxolan-2-il- benzoil)pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida 5 foi obtida como um sólido laranja (0,26 g, 100%). MS m/z 433,2 [M+H]+; 2H RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,60 (m, 2H) , 0,86 (m, - 87 - ΡΕ2298743 2H) , 2,24 (s, 3H) , 2, 8 7 (m, 1H), 4,11 (m, 4H), 5,85 (m 3H) , 6,51 (bs, 1H) , 7, 43 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,45 (dd J1=J2=1,6Hz , 1H), 7,70 (m, 2H ), 7,82 (m, 3H), 7,95 (s, 1H) 8,00 (s, 1H) ppm; EXEMPLO 9
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-formil-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida />
Uma mistura de 3-[5-amino-4-(3-[1,3]dioxolan-2-il-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 5 (Exemplo 8, l,14g, 2,6 mmoles) foi suspensa em AcOH aquoso (10 mL, 1,5 M em H20). AcOH glacial foi adicionado gota a gota até ser obtida uma solução clara. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. Evaporação do solvente sob pressão reduzida forneceu um resíduo. Tolueno e EtOAc foram adicionados e a - 88 - ΡΕ2298743 mistura foi concentrada novamente para fornecer o produto em bruto que poderia ser purificado por cromatografia em gel de sílica (hexanos/EtOAc:1/4). A 3-[5-amino-4-(3-formil-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzimida 6 desejada foi obtida como um sólido espumoso amarelo (0,91 g, 89%). MS m/z 389,1 [M+H]+; ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13)ô 0,61 (m, 2H) , 0,85 (dd, J3=6,9hz, J2=12,4hz, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,87 (m, 1H) , 5,95 (brs, 2H) , 6,57 (brs, 1H), 7,44 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,67-7,78 (m, 4H), 8,07 (s, 1H), 8,09 (d, J=l,3Hz, 1H), 8,31 (s, 1H) , 10,12 (s, 1H) ppm. EXEMPLO 10
Preparação_de_3- [5-amino-4- (3-hidroximetil-benzoil) - pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
A uma mistura de 3-[5-amino-4-(3-formil-benzoil) -pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 6 (38 mg, 0,098 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado NaBH4 (llmg, 0,29 mmol). A mistura de reacção foi agitada à - 89 - ΡΕ2298743 temperatura ambiente durante 1 hora. NaOH aquoso foi adicionado para arrefecer bruscamente a reacção e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e lavada com água e solução de NaCl saturada. 0 orgânico foi então seco sobre Na2S04, filtrado e concentrado para fornecer um resíduo que poderia ser purificado por cromatografia de gel de sílica (eluente: H hexanos/EtOAc). A 3-[5-amino-4-(3-hidroximetil-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 7 desejada foi obtida como um sólido branco (22 mg, 58%) . MS m/ z 391, 2 [M+H] + ; τη RMN (300 MHz, CDCl3)ô 0,56 (m, 2H) , 0,82 (m, 2H), 2, 22 (s , 3H), 2,82 (m, 1H) , 4, 75 (s, 2H) , 5, 91 (brs , 2H) , 6, 75 (brs, 1H) , 7,49 (m, 3H) , 7, 76 (m, 4H) , 7,99 (s, 1H) ppm. EXEMPLO 11
Preparação_de_3-{ 5-amino-4- [3- (4-metil-piperazin-l- ilmetil)-benzoil]-pirazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
A uma mistura de 3-[5-amino-4-(3-formil-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 6 (Exemplo 9, 1,0 equiv.) e 1-metil-piperazina (1,09 eq) em - 90 - ΡΕ2298743 volume igual de 1,2-dicloroetano e diclorometano foi adicionado AcOH (0,96 equivalente). Triacetoxiborohidreto de sódio (1,5 eq) foi então adicionado. A mistura de
reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. NaOH aquoso foi adicionado para interromper a reacção e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e lavada com água e solução de NaCl saturada. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que poderia ser purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 9/1 CH2Cl2/metanol e depois 9/1/0,05 CH2Cl2/Me0H/NH3H20) . Rendimento de 67%. MS m/z 473,3 [M+H]+; RMN (300 MH z, CDCl3)ô 0,61 (m, 2H) , 0, 86 (m, 2H) , 2,26 (S, 3H) , 2,30 (s, 3H), 2 ,52 (brs , 8H) , 2, 90 (m, 1H) , 3,60 (S, 2H) , 5,87 (brs, 1H) , 6,30 (brs, 2H) r 7, 45 (m, 3H) , 7,70 (m, 2H), 7,83 (m, 3H) ppm. EXEMPLO 12
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 11 excepto que foi usada morfolina em vez de 1-metil-piperidina. - 91 - ΡΕ2298743
Rendimento 45% . MS m/ z 460, 2 [M+H]+; RMN (300 MHz CDCl3)ô 0,6 (m, 2H) , 0,87 (m, 2H), 2,26 (s, 3h; ), 2,25 (s 3H), 2,49 (m, 4H) , 2,90 (m, 1H), 3,59 (s, 2H) , 3,72 (t J=4,4Hz, 2H), 5,85 (brs, 2H) , 6,35 (brs, 1H) , 7,45 (m 3Η), 7,71 (m, 2H), 7,83 (m, 3H) ppm. EXEMPLO 13
Preparação de 3-{5-amino-4-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoil]-pirazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
A. Éster etílico de ácido 3-(2-morfolin-4-il-etoxi)benzóico
Carbonato de potássio (6,2 g, 45 mmol) foi adicionado a uma solução de DMF (100 mL) de 3- hidroxibenzoato de etilo 1 (3,32 g, 20 mmoles), cloridrato de 4-(2-cloroetil)-morfolina (5,58 g, 30 mmoles) e 18- - 92 - ΡΕ2298743 coroa-6 (20 mg) . A mistura foi agitada a 100°C durante 20 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi suspenso em acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCCb e depois salmoura, e foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado para render o produto éster etílico de ácido 3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzóico 2 como um óleo amarelo-claro (5,3 g, 95%) . HPLC (gradiente de 4 minutos) tR 1,47 minuto; MS m/z 280,2 [M+H] + . B. 3-[3-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-3-oxo-propionitrilo
Diisopropilamida de lítio (16,4 mL, 29,6 mmoles, solução de 1,8M em heptano/tetrahidrofurano/etilbenzeno) foi adicionado gota a gota à solução de acetonitrilo (1,2 g, 29,6 mmoles) em tetrahidrofurano seco (20mL) e -78°C em atmosfera de azoto. Depois da agitar a mistura de reacção durante 30 minutos, uma solução de éster etílico de ácido 3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzóico 2 (5,5 g, 19,7 mmoles) em tetrahidrofurano seco (20 mL) foi adicionada gota a gota e agitada a -78°C durante 1 hora. Foi adicionada água e a camada aguosa foi separada e acidificada com ácido clorídrico diluído para pH 7. O produto foi extraído em acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e então foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido in vacuo para fornecer 3—[3—(2— morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-3-oxo-propionitrilo 3 como um óleo amarelo-claro (4,8 g). HPLC (gradiente de 4 minutos)tR 1,11 minuto; MS m/z 275,2 [M+H]+. - 93 - ΡΕ2298743 C. 2-[3-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-benzoil]-3-fenilamino-acrilonitrilo
Uma mistura de 3-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-3-oxo-propionitrilo 3 (4,8 g, 17,5 mmoles) e N,N- difenilformamidina (1,2 g, 24,5 mmoles) em tolueno seco (100 mL) foi aquecida a 110°C durante 3 horas sob uma atmosfera de azoto. O solvente foi removido e o resíduo oleoso foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (gradiente de 100% EtOAc até 100/10/1
EtOAc/MeOH/EtsN) para render 2-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoil]-3-fenilamino-acrilonitrilo 4 como um sólido amarelo-claro (3,1 g, 47%). HPLC (gradiente de 4 minutos) tR 2,04 minutos; MS m/z 378,2 [M+H]+' D. Ácido 3-{5-Amino-4-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoil]-pirazol-l-il}-4-metil-benzóico 2[3-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-benzoil]-3-fenilamino-acrilonitrilo 4 (189 mg, 0,5 mmol) e cloridrato de ácido 3-hidrazino-4-metil-benzóico 7 (Exemplo 3A 152 mg, 0,75 mmol) foram suspensos em N,N-dimetilformamida (5 mL) e aquecidos a 160°C empregando microondas durante 30 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (EtOAc -MeOH). Produto ácido 3-{5-amino-4-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoil]- pirazol-l-il}-4-metil-benzóico 5 foi obtido como um sólido amarelo claro (200 mg). HPLC (gradiente de 4 minutos)tR 1,60 minuto; MS m/z 451,2 [M+H]+. - 94 - ΡΕ2298743 Ε. 3-{5-Amino-4-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoil]- pirazol-l-il}—N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Uma mistura de ácido 3-{5-amino-4-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoil]-pirazol-l-il}-4-metil-benzóico 5 (400 mg, 0,89 mmol), ciclopropilamina (0,89 mmol), EDCI (340 mg, 1,78 mmol), HOBt (272 mg, 1,78 mmol) e diisopropiletilamina (459 mg, 3,56 mmoles) em N,N-dimetilformamida seca (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi suspenso em EtOAc e lavado com água, solução saturada de NaHCCU e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O produto 3-{5-amino-4-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoil]-pirazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 6 foi obtido como um sólido amarelo-claro (45 mg, 10%) depois da purificação por cromatografia de coluna (100/10/1 EtOAc/MeOH/Et3N) . HPLC (gradiente de 4 minutos)tR 1,69 minuto; MS m/z 490,24 [M+H]+. EXEMPLO 14
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-benziloxi-benzoil)-pirazol-l-il] -N-ciclopropil-4-metil-benzamida - 95 - ΡΕ2298743
A. Éster etílico de ácido 3-benziloxi-benzóico K2C03 (6,9 g, 50 mmoles) e 18-coroa-6 foram adicionados a uma solução de éster etílico do ácido 3-hidroxi-benzóico 1 (8,3 g, 50 mmoles) em acetona (100 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o éster etílico de ácido 3-benziloxi-benzóico 2 como um líquido incolor. B. 3-(3-Benziloxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo
LDA (1,8 M, 100 mmoles, 56 mL) foi adicionado a uma solução de acetonitrilo (4,1 g, 100 mmoles) em THF - 96 - ΡΕ2298743 (100 mL, seco) a -78°C sob azoto. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos. Uma solução de éster etílico do ácido 3-benziloxi-benzóico 2 em 50 mL THF anidro foi adicionado gota a gota à mistura de reacção. A mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora antes da água ser adicionada. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi acidificada por ácido cloridrato até o pH ~2, e foi extraída por EtOAc. Camadas de THF e EtOAc foram combinadas e lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SC>4. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo sólido foi triturado com Et20 e seco in vacuo. O produto desejado 3-(3-benziloxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo 3 foi obtido como um sólido castanho-claro (11,Og, 87%). C. 2-(3-Benziloxi-benzoil)-3-dimetilamino-acrilonitrilo N,N—Dimetilformamida dimetilo acetal (10 mL) foi adicionado à solução de 3-(3-benziloxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo 3 (2,5 g, 10 imoles) em DMF (20 mL, seco) e a mistura foi agitada a 100°C durante 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (EtOAc como eluente). O produto 2-(3-benziloxi-benzoil)-3-dimetilaminoacrilonitrilo a obtido como um sólido amarelo-claro (2,6 g, 90%). D. 3-[5-Amino-4-(3-benziloxi-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2-(3-Benziloxi-benzoil)-3-dimetilamino-acrilo_-nitrilo 4 (147 mg, 0,5 mmol) e N-ciclopropil-3-hidrazino- - 97 - ΡΕ2298743
4-metil-benzamida, sal do ácido trifluoroacético 8 (Exemplo 6C, 240 mg, 0,75 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL) e foram aquecidos a 160°C em forno de microondas durante 30 minutos. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado por coluna (3:1 EtOAc/hexanos). O produto 3-[5-amino-4-(3-benziloxi-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 6 foi obtido como um sólido amarelo-claro (120 mg, 52%). EXEMPLO 15
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-hidroxi-benzoil)-pirazol-l-il] -N-ciclopropil-4-metil-benzamida
HN
Me
7 3-[5-Amino-4-(3-benziloxi-benzoil)-pirazol-l- il ]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida 6 (200 mg, 0,43 mmol) foi dissolvida em MeOH (10 mL) . Catalisador de paládio a - 98 - ΡΕ2298743 10% sobre carbono activado (seco) foi adicionado e foi agitado numa atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e o solvente foi removido in vacuo. O produto 3-[5-amino-4-(3-hidroxi-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 7 foi obtido como um sólido amarelo-claro (140 mg, 87%). EXEMPLO 16
Preparação de 3-[5-amino-4-(4-metil-benzoil)-pirazol-l-il] -N-ciiclopropil-4-metil-benzamida />
A. 2-(4-metil-benzoil)-3-fenilamno-acrilonitrilo
Uma mistura de 4-toluoilacetonitrilo 1 (4,0g, 25 mmoles) e N,N-difenilformamidina (4,9 g, 25 mmoles) em tolueno seco (50 mL) foi aquecida a 85°C durante 16 horas sob azoto. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e 170 mL de hexano foi adicionado. Um precipitado - 99 - ΡΕ2298743 amarelo formou-se depois de a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. 0 sólido foi recolhido de um frasco vitrificado e foi lavado com hexanos para fornecer 2-(4-metil-benzoil)-3-fenilamino-acrilonitrilo 2 puro (4,5 g, 68%). ‘‘‘H RMN (300 MHz, CDCl3)ô 8,04 (d, <J=13,0, 1H), 7,86 (d, J=7,9, 2H) , 7,42 (t, J=7,4, 1H), 7, 28-7, 25 (m, 3H) , 7,19 (d, J=7,6, 1H) , 2,41 (s, 3H) PPm. B. 3-[5-amino-4-(4-metil-benzoil)-pirazol-l-il]-N- ciclopropil-4—metilbenzamida
Uma mistura de 2-(4-metil-benzoil)-3-fenilamino-acrilonitrilo 2 (205 mg, 0,78 mmol) , sal do ácido trifluoroacético de N-ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida 7 (Exemplo 6C, 250 mg, 0, 78 mmol) e diisopropilet ilamina (0,14 mL, 0,78 mmol) em 8 mL de etanol foi aquecida a 65°C durante 18 horas. O solvente foi removido e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica (EtOAc/hexanos, gradiente de 1/3 até 3/1) . O produto pode ser adicionalmente purificado por trituração com Et20 para fornecer 3-[5-amino-4-(4-metil-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida 3 como um sólido branco (64 mg, 22%) . HPLC (gradiente de 4 minutos) tR 2,26 minutos; MS m/z 375,2 [M+H] +; ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6)ô 8,51 (d, J=4,0, 1H) , 7,93 (d, J=8,0, 1H), 8,51 (d, J=4,0, 1H) , 7,83 (bs, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,70 (d, J=7,9, 2H) , 7,53 (d, J=8,0, 1H) , 7,35 (d, J=7, 9, 2H), 6,95 (br, 2H) , 2,86 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), -100- ΡΕ2298743 2,14 (s, 3H) , 0,68 (m, 2H) , 0,56 (m, 2H) ; 13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 187, 4, 166, 0, 151,9, 141,3, 141, 1, 139,2, 136,9, 135,6, 133,0, 131,2, 129,1, 128,3, 128,0, 126,5, 102,6, 23,1, 21,0, 17,2, 5,6 ppm. EXEMPLO 17
Preparação_de_3- (5-amino-4-benzoil-imidazol-l-il) -N- ciclopropil-4-metilbenzamida
A. 3-(5-Amino-4-ciano-imidazol-l-il)-N-ciclopropil-4- metil-benzamida
Uma mistura de 3-amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1 (380 mg, 2,0 mmoles) em 2,0 mL de ortoformiato de teietilo foi agitada a 120°C no microondas durante 20 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de ácido acético e então -101- ΡΕ2298743 foi adicionado p-toluenossulfonato de aminomalononirilo (506 mg, 2,0 mmoles) e acetato de sódio (164 g, 2,0 mmoles). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi diluída com 20 mL de água e então o seu pH foi ajustado para 8,0 por NAOH aquoso. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) e salmoura (10 mL) , secas sobre MgSCq, filtradas e concentradas in vacuo evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (10/1, cloreto de metileno:metanol) para fornecer 3 — (5 — amino-4-ciano-imidazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 3 como um sólido incolor (170 mg, 30%) . HPLC (gradiente de 4 minutos)tR = 1,39 minuto; MS m/z 282 [M+H]. B. 3-(5-Amino-4-benzoil-imidazol-l-il)-N-ciclopropil-4- metil-benzamida A uma solução de 3-(5-amino-4-ciano-imidazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida 3 (56,4 mg, 0,2 mmol) em THF seco 810 mL) sob azoto foi adicionado brometo de fenilmagnésio (1M, lmL) à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, solução de HC1 (3N, 10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante toda a noite. A solução foi neutralizada com NaOH aquoso diluído. A mistura foi extraída com acetto de etilo (100 mL x 2), lavada com água e seca sobre Na2S04. A evaporação do solvente forneceu um resíduo que foi purificado por HPLC paa fornecer 3 — (5 — amino-4-benzoil-imidazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil- -102- ΡΕ2298743 benzamida como um sólido branco (56 mg, 78%). LCMS (gradiente de 4 minutos)tR = 2,07 minutos; MS m/z 361,17 [M+H]+. EXEMPLO 18
Preparação de 3-(5-amino-4-ciclohexanocarbonil-imidazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 17 excepto que brometo de ciclohexilmagnésio foi usado em vez de brometo de fenil magnésio. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 2,10 minutos; MS m/z 367,29 [M+H]+. EXEMPLO 19
Preparação de 3-(5-amino-4-ciclopentanocarbonil-imidazol-1-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida -103- ΡΕ2298743
Procedimento semelhante ao do Exemplo 17 que brometo de ciclopentilmagnésio foi usado em brometo de fenil magnésio. HPLC (gradiente de 4 10—90)tR 1,92 minuto; MS m/z 353,22 [M+H]+. EXEMPLO 20
Preparação de 3-(5-amino-4-fenilacetil-imidazol-ciclopropil-4-metil-benzamida excepto vez de minutos -il)-N-
Procedimento semelhante ao do Exemplo 17 que brometo de benzilmagnésio foi usado em vez de de fenil magnésio. HPLC (gradiente de 4 minutos 2,14 minutos; MS m/z 375,20 [M+H]+. excepto brometo
10-90)tR -104- ΡΕ2298743 EXEMPLO 21
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-isopropilcarbamoil-benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
A. Ácido 3-[5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-lH-imidazol-4-carbonil]-benzóico A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-iodobenzóico (4,6 g) em THF (20 mL) a -40°C sob N2 foi adicionado cloreto de ciclohexilmagnésio (2M em THF, 8,5 mL) . A solução foi mantida a -40°C até 0°C durante 20 minutos, quando foi adicionado 3-(5-amino-4-ciano-imidazol-l-il)-iV-ciclopropil-4-metil-benzamida e a reacção foi mantida à temperatura ambiente durante 1 hora. Então foi adiconado HC1 (4M, 10 mL) e a mistura foi aquecida a e concentrada. 40 a 45°C durante toda a noite. A mistura foi neutralizada com solução de K2CO3 e extraída com EtOAc (2 x 100 mL) e os orgânicos combinados secos sobre Na2S04, -105- ΡΕ2298743
Purificaçao do produto em bruto por cromatografia de coluna (EtOAc: MeOH = 6:1) forneceu o produto desejado (0,46 g) . B. 3-[5-Amino-4-(3-isopropilcarbamoil-benzoil)-imidazol-1- il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Uma solução de ácido 4 (160 mg), EDCI (90 mg), e N-hidroxissucinimida (53 mg) em DMF (2 mL) foi feita reagir à temperatura ambiente durante toda a noite. Foi adicionada água (12 mL) e a solução foi extraída com EtOAc (15 mL x 2), seca sobre Na2S04. Evaporação do solvente forneceu um resíduo, ao qual EtOAc (4 mL) e 2-propilamina (1,2 equivalentes) foram adicionados. A reacção foi mantida à temperatura ambiente durante 1 hora, foi então concentrada e o produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o produto desejado (rendimento: 80%). HPLC (gradiente de 4 minutos)tR = 2,00 minutos; MS m/z 446,19 [M+H]+. EXEMPLO 22
Preparação_de_3-{5-Amino-4- [3- (2-dimetilamino- etilcarbamoil)benzoil]-imidazol-l-il}-N-ciclopropil-4- metil-benzamida -106- ΡΕ2298743
Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 excepto que 2-dimetilaminoetilamina foi usada em vez de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 2,18 minutos; MS m/z 475,15 [M+H]+. EXEMPLO 23
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-etilcarbamoil-benzoil)-imidazol-l-il] -N-ciclopropil-4-metil-benz«nii
Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 excepto que etilamina foi usada em vez de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,70 minuto; MS m/z 432,18 [M+H]+. -107- ΡΕ2298743 EXEMPLO 24
Preparação de 3-[5-Amino-4-(3-metilcarbamoil-benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 excepto que metilamina foi usada em vez de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,61 minuto; MS m/z 418,15 [M+H]+. EXEMPLO 25
Preparação_de_3- [5-Amino-4- (3-ciclopropilcarbamoil- benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 excepto que ciclopropilamina foi usada em vez de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,74 minuto; MS m/z 444, 14 [M+H] +. -108- ΡΕ2298743 EXEMPLO 26
Preparação_de_3- [5-Amino-4- (3-ciclopentilcarbamoi.l- benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 excepto que ciclopentilamina foi usado em vez de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,95 minuto; MS m/z 472,24 [M+H] + . EXEMPLO 27
Preparação_de_3-{5-Amino-4- [3- (morfolina-4-carbonil) - benzoil]-imidazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 excepto que morfolina foi usada em vez de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,67 minuto; MS m/z 474,17 [M+H]+. -109- ΡΕ2298743 EXEMPLO 28
Preparação_de_3-{5-Amino-4- Γ3- (ciclopropilmetil- carbamoil)-benzoil]-imidazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
HN
Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 excepto que ciclopropilmetilamina foi usada em vez de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,86 minuto; MS m/z 458,23 [M+H]+. EXEMPLO 29
Preparação de 3-[5-Amino-4-(tetrahidro-piran-4-carbonil)-imidazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida -110- ΡΕ2298743
Tetrahidro-4H-piran-4-ol (1,0 g, 10 mmoles) , tetrabrometo de carbono (3,6 g, 11 mmoles), e trifenilfosfina (3,1 g, 12 mmoles) foram dissolvidos em CH2CI2 (25 mL) e agitados à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura de reacção em bruto foi concentrada depois purificada por cromatografia flash em gel de silica (EtOAc:Hexanos = 1,20), e o produto foi obtido como um óleo incolor (1,4 g, 87%). B. 3-[5-Amino-4-(tetrahidro-piran-4-carbonil)-imidazol-1- il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Uma solução de 4-bromo-tetrahidro-pirano (0,82 g, 5 mmoles) em THF seco (10 mL) foi adicionada gota a gota à suspensão de magnésio (132 mg, 5,5 mmoles) e iodina (25 mg) em THF seco (20 mL) a 50°C sob N2. A mistura foi -111- ΡΕ2298743 agitada durante 30 minutos depois da adição a 50°C, depois arrefecida para a temperatura ambiente. Então uma slução de THF (10 mL) de 3-(5-amino-4-ciano-imidazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (90 mg, 0,32 mmol) foi adicionada à mistura de reacção e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas depois temperada com HC1 (2N) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. O pH da solução foi ajustado para pH ~8 com K2CO3 aquoso, saturado e esse foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2S04, e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (EtOAc -EtOAc:MeOH:Et3N = 100:10:1), e o produto foi obtido como um sólido bege (35 mg, 30%). HPLC (gradiente de 4 minutos)tR = 3,05 minutos; MS m/z 369,18 [M+H]+. EXEMPLO 30
Preparação de 3-(5-amino-4-benzoil-3-metoxi-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
1 i}2eq. NaH, C$í> títoxane
i) MeOH, NaQM« tSaxane
HN-NH3 TFA
O 3 -112- ΡΕ2298743 A. 2-benzoil-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo A uma solução agitada de benzoilacetonitrilo 1 (7,50 g, 51,7 mmoles) em THF (100 ml) a 0°C foi adicionado hidreto de soido seco (2,61 g, 103 mmoles). A suspensão resultante foi agitada a 0°C durante 45 minutos antes disso o dissulfeto de carbono (2,39 ml, 54,8 mmoles) foi adicionado. A reacção foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução vermelha resultante foi arrefecida a 0°C, e foi adicionado iodometano (6,75 ml, 109 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido in vacuo. O residuo foi diluído em éter e foi lavado com salmoura. A camada aquosa foi extraída duas vezes com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 5% tiossulfato de sódio e depois salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada e concentrada para fornecer 2-benzoil-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo 2 como um pó amarelo (9,5 g, 74%). O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. B. 3-(5-Amino-4-benzoil-3-metoxi-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4—metilbenzamida
Foi adicionado sódio (317 mg, 13,8 mmoles a metanol (10 ml) a 0°C. Depois de todo o sódio ser consumido, essa solução de metóxido de sódio foi adicionada a uma solução agitada de 2-benzoil-3,3-bis-metilsulf anil-acrilonitrilo 2 (3,12 g, 12,5 mmoles) em -113- ΡΕ2298743 dioxano (30 mL) a 0°C. A reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e depois aquecida até 80°C durante 3 horas. A solução vermelho-escura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada a uma solução de sal do ácido trifluoroacético de N-ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (4,00 g, 12,5 mmoles) e diisopropiletilamina (2,18 ml, 12,5 mmoles) em dioxano (15 ml). A mistura foi aquecida a 85°C durante mais 6 horas. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído numa solução de NaHCCh saturada e foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCg, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (S1O2, gradiente de 75 a 90% EtOAc/hexanos) e recristalização a partir de EtOAc para fornecer o 3-(5-amino-4-benzoil-3-metoxi-pirazo-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 3 desejado como um sólido branco (950 mg, 19%) . HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) t r 2,33 minutos; MS m/z 391,2 [M+H] +; 1H RMN (DMSO- d6, 300 MHz) δ 8,50 (d, J=3,4 , 1H) , 7,91 (d , J=7,9 , 1H) , 7,85 (s , 1H), 7, 61 (d, J= 6,9, 2H), 7, 41-7,62 (m, 4H) , 7,00 (bs, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,87 (m, 1H) , 2,20 (s, 3H) , 0,70 (m, 2H) , 0, 85 (m, 2H) ppm; 13C RMN (DMSO-de, 125 MHZ) δ 188,1, 166,0, 159, 5, 152,8, 140,1, 139,5, 135,5, 132,9, 131,1, 130,6, 128 ,1, 128,0, 127,4, 126,8, 91,0, 55,2, 23,0, 15,1, 5,6 ppm. EXEMPLO 31
Preparação de 3-(5-amino-4-benzoil-3-etoxi-pirazol-l-il)- N-ciclopropil-4-metil-benzamida -114- ΡΕ2298743
Etanol (0,47 ml, 8,0 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio seco (41 mg, 1,6 mmol) em dioxano (2 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. 2-Benzoil-3,3- metilsulfanilacrilonitrilo 2 (0,20 g, 0,80 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 85°C durante 2 horas e meia. A mistura foi arefecida até à temperatura ambiente. Sal do ácido trifluoroacético de iV-Ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (0,26 g, 0,80 mmol) foi adicionado e a reacção foi aquecida a 85°C durante mais de 3 horas. Os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi diluído em solução de NaHC03 saturada e foi extraído três vezes com EtOAc. Camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (S1O2, gradiente de 75 a 85% EtOAc/hexanos). O produto foi adicionalmente purificado por lavagem com uma mistura aquecida de EtOAc e hexanos para fornecer a desejada 3-(5- -115- ΡΕ2298743 amino-4-benzoil-3-etoxi-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 4 como um sólido branco (27 mg, 8,3%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 2,37 minutos; MS m/z 405,2 [M+H] +; 3Η RMN (DMSO-d6, 300ΜΗζ)δ 8,49 (d, J=4,0, 1H) , 7,90 (d, J= 8,0, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,62 (d, J=7,l, 2H) , 7,50 (d, J=7,5, 2H), 7,41-7,45 (m, 2H) , 6,99 (bs, 2H) , 4,05 (q, <J=7, 0 , 2H) , 2,87 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1, 09 (t, J=1,0, 3H), 0, 6 9 (m, 2H) , 0,58 (m, 2 H)ppm; 13C RMN (DMSO- άε, 125 ΜΗζ)δ 188,2, 166,0, 158,9, 152,6, 140,0, 139,5, 135,5, 132,9, 131,1, 130,6, 128,1 , 127,2, 126,7, 91,2, 63,4, 23,0, 17,3, 14,2, 5,6 ppm. EXEMPLO 32
Preparação de 3-[5-amino-4-benzoil-3-(2-metoxi-etoxi)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida i>
10 eq. -116- ΡΕ2298743
Hidreto de sódio seco (21 mg, 0,84 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-metoxietanol (0,63 ml, 8,0 mmol) em dioxano (2 ml) a 0°C. A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 30 minutos. 2-Benzoil-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo 2 (0,20 g, 0,80 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 85°C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. Sal do ácido trifluoroacético de N-ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (0,26 g, 0,80 mmol), seguido de diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,80 mmol) foram adicionados e a reacção foi aquecida a 85°C durante mais 11 horas. Os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi diluído em solução saturada de NaHC03 e foi extraído três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e conentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (S1O2, gradiente de 70 a 90% EtOAc/hexanos). O produto foi adicionalmente purificado por lavagem com uma mistura aquecida de EtOAc e hexanos para fornecer a desejada 3 — [5— amino-4-benzoil-3-(2-metoxi-etoxi)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 5 como um sólido branco (60 mg, 17%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 2,17 minutos; MS m/z 435, 2 [M+H]+; XH RMN (DMSO-d6, 50 0 MHz) δ 8,47 (s, 1H), 7,89 (d, J=7, 9, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,64 (d, J= 7,4, 2H) , 7,49 (d, J= 7, 7, 2H), 7, 40- -7, 43 (m, 2H) , 6, 99 (bs, 2H) , 4,12 (m, 2H), 3,42 (m, 2H) , 3, 12 (s, 3H) , 2,86 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 0,69 (m, 2H), 0,56 (m, 2H) ppm. -117- ΡΕ2298743 EXEMPLO 33
Preparação de 3-[5-amino-4-benzoil-3-(2-benziloxi-etoxi)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
OH
10 eq.
Hidreto de sódio seco (21 mg, 0,84 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-benziloxietanol (1,1 ml, 8,0 mmoles) em dioxano (2 ml) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 35 minutos. Foi adiconada 2-benzoil-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo 2 (0,20 g, 0,80 mml), e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas e meia. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente. Sal do ácido trifluoroacético de N-ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (0,26 g, 0,80 mmol) foi adicionado e a reacção foi aquecida até 80°C durante mais 8 horas e meia. Depois, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, solventes foram -118- ΡΕ2298743 removidos in vacuo. 0 resíduo foi diluído em solução saturada de NaHCCd e foi extraído três vezes em EtOAc. Camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCg, filtradas e concentradas. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (Si02, gradiente de 60 a 85% EtOAc/hexanos). O produto foi adicionalmente purificado por lavagem com EtOAc aquecido para fornecer a desejada 3-[5-amino-4-benzoil-3-(2-benziloxi-etoxi) -pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 6 como um sólido esbranquiçado (74 mg, 18%) . HPLC (gradiente de 4 mi nut os 10-90) tR 2 ,57 ] minutos, ; MS m/z 511,2 [M+H] \—1 + RMN (DMSO -d6 , 300 MHz) δ 8, 49 (d, J= 4,0 , 1H), 7, 90 (d, J= :8,0, 1H ) , 7, 85 (s, ih: ) , 7 , 66 (d, <7=7,1, 2H), 7, 49 (m, 2H) , 7, 27- 7,40 (m, 5H) , 7, 22 (d, J=6,7, 2H), 7 , 02 (bs, 2H) , 4, 34 (s, , 2H) , 4,1 9 (m , 2H) , 3,57 (m, 2H) , 2, 87 (m, 1H) , 2, 17 (s, 3H) , 0,69 (m, 2H) , o, 59 (m, 2H) ppm. EXEMPLO 34
Preparação de éster terc-butílico do ácido 4-[5-amino-l-(5-ciclopropilcarbomoil-2-metilfenil)-lH-pirazol-3-iloxi]-piperidina-l-carboxílico -119- ΡΕ2298743 J>
Boc
Boc 3.5 eq.
Hidreto de sódio seco (41,0 mg, 1,60 mmol) foi adicionado a uma solução de éster terc-butilico de ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico 7 (0,565g, 2,81 mmoles) em dioxano (2 ml) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. 2-Benzoil-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo 2 (0,20 g, 0,80 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 65°C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida até á temperatura ambiente. Sal do ácido trifluoroacético de N-Ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (0,26 g, 0,80 mmol) foi adicionado e a reacção foi aquecida até 80°C durante mais 3 horas. Depois a mistura de reacção foi arrefecida para a temperatura ambiente e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi diluído em solução saturada de NaHCCh -120- ΡΕ2298743 e foi extraído três vezes com EtOAc. Camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSC>4, filtradas e concentradas. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (S1O2, gradiente de 65 até 85% EtOAc/hexanos). O produto foi adicionalmente purificado por lavagem com EtOAc aquecido para fornecer o estér terc-butílico do ácido 3-[5-amino-4-benzoil-l-(5- ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-lH-pirazol-3-iloxi]-piperidina-l-carboxílico 8 como um sólido esbranquiçado (7 0 mg, 16% ) . HPLC (gradiente de 4 minuto s 1 0- _ c J0)tR 2,63 mi nutos; MS m/ z 559, 9 [M+H] r 'H RMN (DMSO- —όβ, 3 00 MHz) δ 8, 49 (d, J=. 3,6, 1H) , r 7, 90 (d, J= = 8,1, 1H) , 7, 8 4 (s, 1H) , 7, 59 (d, J= :7, 7, 2H) r 7, 40- 7,5: 1 (m, 4H) , 6, 9 9 (bs, 2H) , 4, 75 (m, 1H ) , 3, 18 (m , 2H) , 2, , 99 (m, 2H) , 2, 8 7 (m, 1H) , 2, 19 (s, 3H ) , 1, 68 (m , 2H) , 1, ,43 (m, 2H) , 1, 3 7 (s, 9H) , 0,71 (m, 2H), 0,58 (m, 2H)ppm. EXEMPLO 35
Preparação de sal trifluoroacetato de 3-[5-amino-4-benzoil-3-(piperidin-4-iloxi)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida -121- ΡΕ2298743
HN
J> i>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-[5-amino-4-benzoil-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-lH-pirazol-3-iloxi]-piperidina-l-carboxílico 8 (5,0 mg, 0,0089 mmol) em diclorometano (2,0 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi lavado com éter e uma pequena quantidade de EtOAc para fornecer o sal trifluoroacetato de 3-[5-amino-4-benzoil-3-(piperidin-4-iloxi)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 9
como um sólido branco (3,0 mg, 59%) . HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,75 minuto; MS m/z 460,1 [M+H]+; ΤΗ RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,50 (d, J=4, 0, 1H), 8,33 (bs, 2 H) 7,90 (d, J= 8,0, 1H) , 7,83 (s, 1H), 7,62 (d, J= = 7,0, 2H) -122- ΡΕ2298743 7,44-7,52 (m, 4H) , 7,03 (bs, 2H) , 4,82 (m, 1H) , 2, 97 (m 2H), 2,85 (m, 1H) , 2, 73 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 1, 91 (m 2Η), 1,73 (m, 2H), 0,71 (m, 2H), 0,57 (m, 2H) ppm. EXEMPLO 36
Preparação_de_3- (5-amino-4-benzoil-3-metilsulfanil- pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida J>
filtradas e A uma solução de benzoil-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo 2 (0,218 g, 0,874 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado sal do ácido trifluoroacético de IV-ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (0,243 g, 0,874 mmol) e diisopropiletilamina (0,152 ml, 0,874 mmol). A mistura foi aquecida a 65°C durante 18 horas. Mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos in vacuo. 0 resíduo foi diluído em solução saturada de NaHC03 e foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combnadas foram secas sobre MgS04, -123- ΡΕ2298743 concentradas. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (S1O2, gradiente de 65 a 100% EtOAc/hexanos). O produto foi adicionalmente purificado por lavagem com uma mistura aquecida de EtOAc e hexanos para fornecer a desejada 3-(5-amino-4-benzoil-3-metilsulfanil-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 10 como um sólido esbranquiçado (57 mg, 16%) . HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 2,34 minutos; MS m/z 407, 1 [M+H]+; ΤΗ RMN (DMSO-d6, 300MHz) δ 8,50 (d, J=4,0, 1—1 7, .93 (dd, <7=1,2, 7,9, 1H), 7,86 (s, 1H) , 7 ',45 -7 ,57 (m, 6H) 1, 6,85 (bs, 2H), 2,88 (m, 1H) , 2, 23 (s, 3H) , 2 ,18 (s, 3H) , 0,69 (m, 2H) , 0,58 (m, 2H) ppm; 13C RMN (DMSO- d6, 125MHz) δ 189,3, , 165,9 , 152, 8, 148, 0, 140, 4, 139, 3, 135 ,4, 132, 9, 131,2, 130,6, 128,4, 128,1, 127, 2, 126, 6, 102 ,0, 23,0 , 1 7,3, 13, 4, 5,6 ppm EXEMPLO 37
Preparação_de_3- (5-amino-4-benzoil-3-metanossulfonil-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida ΡΕ2298743 -124- J>
A uma suspensão de 3-(5-amino-4-benzoil-3-metilsulfanil-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 10 (40 mg, 0098 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (70-75%, 53mg,
0,22 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e depois foi armazenada a 4°C durante toda a noite. Depois do aquecimento até à temperatura ambiente, o produto começou a precipitar. O sólido branco foi recolhido num funil vitrificado e foi lavado com diclorometano e éter para fornecer o desejado 3-(5-amino-4-benzoi1-3-metanossulfonil-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 11 (27 mg, 63%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,98 minuto; MS m/z 439,08 [M+H] +; XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,53 (d, J=3,7, 1H) , 7,97 (d, J=8,l, 1H), 7,92 (s, 1H) , 7,76 (d, J=7,2, 1H) , 7, 48-7,64 (m, 5H) , 6,30 (bs, 2H) , 3,29 (s, 3H) , 2,88 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 0,69 (m, 2H), 0,58 (m, 2H) ppm. -125- ΡΕ2298743 EXEMPLO 38
Preparação_de_amida_do_ácido_5-amino-l- (5- ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-3-metilsulfanil-lH-pirazol-4-carboxilico
Q
m +HN-NHâTFA J> DÍEA, EtOH 65 °C, 18 h
A uma solução de 2-ciano-3,3-bis-metilsulfanil-acrilamida 12 (lOOmg, 0,574 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado sal do ácido trifluoroacético de iV-ciclopropil-3-hidrazino-4-metilbenzamida (0,183 g, 0,574 mmol) e diisopropiletilamina (0,100 ml, 0,574 mmol). A mistura foi aquecida a 65°C durante 18 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos in vacuo. EtOAc foi adicionado ao resíduo e um sólido precipitado. O sólido foi recolhido num funil vitrifiçado e foi lavado com EtOAc e éter para fornecer a desejada amida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-3-metilsulfanil-lH-pirazol-4-carboxílico 13. HPLC -126- ΡΕ2298743 (gradiente de 4 minutos 10-90) t r 1,98 minuto; MS m/z 439,08 [M+H]+; ΧΗ RMN (DMSO-de, 500 MHz) δ 8,47 (d, J= 3, 7, 1H), 7,90 (d, J=7, 9, 1H), 7,78 (s , 1H) , 7,49 (d, J=8,0, 1H), 6,81 (bs, 2H), 6,30 (s, 2H), 2,86 (m , 1H), 2 ,45 (s, 3Η), 2,11 (s, 3H), 0,68 (m, 2H), 0,57 (m, 2H) ppm. EXEMPLO 39
Preparação_de_amida_do_ácido_5-amino-l- (5- ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-3-metanossulfonil-lH-pirazol-4-carboxilico i>
A uma suspensão de amida de ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-3-metilsulfanil-lH-
pirazol-4-carboxílico 13 (100 mg, 0,289 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido 3- cloroperoxibenzóico (70-75% , 157 mg, 0,637 mmo1). A soluçao resultante transparente foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Solução saturada de NaHC03 foi -127- ΡΕ2298743
adicionada e a mistura foi vigorosamente agitada por f minutos. A suspensão resultante foi filtrada num funil vitrificado, e o sólido recolhido foi lavado três vezes com H2O, e três vezes com éter para fornecer a desejada amida de ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-3- metanossulfonil-lH-pirazol-4-carboxílico 14 como um sólido branco (87 mg, 80%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 1,66 minuto; MS m/z 378,1 [M+H]+; ΧΗ RMN (DMSO -d6, 500 MHz) δ 8, 49 (s, 1H), 7,95 (d, J= = 7,6, 1H) , 7, 83 (s, 1H) , 7, 53 (d, J= = 7,8 , 1H), 7,46 (bs, 2H) , 6, 74 (bs, 2H) , 3,40 (s, 3H) , 2, 84 (m, 1H) , 2,09 (s, 3H) , 0,68 (m, 2H), 0,55 (m, 2H) ppm. EXEMPLO 40
Preparação de éster etílico de ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-3-metilsulfanil-lH-pirazol-4-carboxilico -128- ΡΕ2298743 /> ΗΝ
VTVy. t>—ΝΗ W< + HM-NH3TFA i> D1EA, EtOH 65 °C,2 h
A uma solução do éster etílico de ácido 2-ciano-3,3-bis-metilsulfanil-acrílico 15 (78,0 mg, 0,359 mmol) em etanol (3 ml) foram adicionados sal do ácido trifluoroacético de N- ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (0,100 g, 0,313 mmol) e diisopropiletilamina (0,0626 ml, 0,359 mmol). A mistura foi aquecida a 65°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos in vacuo. EtOAc e éter foram adicionados ao resíduo e um sólido precipitado. O sólido foi recolhido num funil vitrificado e foi lavado com EtOAc e éter para fornecer o éster etílico do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-3-metilsulfanil-lH-pirazol-4-carboxílico 16 como um sólido branco (80 mg, 59%) . HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 2,18 minutos; MS m/z 375,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,47 (d, J= 3,7, 1H), 7,90 (d, J= 7,9 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,0, 1H), 6, 81 (bs, 2H) -129- ΡΕ2298743 6,30 (s, 2H), 2,86 (m, 1H) , 2,45 (s, 3H) , 2,11 (s, 3H) , 0,68 (m, 2H), 0,57 (m, 2H) ppm. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 1,66 minuto; MS m/z 378,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,50 (d, J= 2,6, 1H) , 7,92 (d, J=7,9, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,9, 1H) , 6,24 (bs, 2H) , 4,22 (q, J= 6,6, 2H), 2,88 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H), 1,29 (t, J= 6,7, 3H), 0,72 (m, 2H) , 0,58 (m, 2H)ppm; 13C RMN (DMSO-de, 125MHz) δ 166, 0, 163,1, 151,8, 148,5, 139,4, 135,8, 132,9, 131,1, 128,2, 126,7, 91,3, 58,9, 23,0, 17,2, 14,4, 12,3, 5,6 ppm. EXEMPLO 41
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-clorobenzoil)-pirazol—l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
A. 2-(3-Clorobenzoil)-3-fenilaminoacrilonitrilo
Uma solução de 3-clorobenzoilacetonitrilo (476 mg, 2,66 mmol, 1,0 eq) e difenilformamidina (522 mg, 2,66 mmol, 1,0 eq) em 25 mL de tolueno foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas depois foi quecida até 100°C durante a noite. A solução foi arrefecida e diluída com hexano. O sólido resultante foi filtrado e -130- ΡΕ2298743 seco para fornecer o desejado produto (566 mg, 75%) . HPLC (gradiente de 4 minutos 10-95)tR 2,97 minutos; MS m/z 283,2 [M+H]+; 3H RMN (CDCL3), δ 8,06 (d, J=13,2 Hz, 1H) , 7,85 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,27 (m, 4H) ppm. B. 3-[5-amino-4-(3-clorobenzoil)-pirazol-l-il]—N— ciclopropil-4-metilbenzamida
Uma solução de 2-(3-clorobenzoil)-3-fenilaminoacrilonitrilo (63 mg, 0,22 mmol, 1,0 eq) , trifluoroacetato de IV-ciclopropil-3-hidrazino-4-metilbenzamida (72 mg, 0,22 mmol, 1 equivalente), e trietilamina (31 μΐϋ, 0,22 mmol, 1,0 equivalente) em 10 mL de etanol foi aquecida a 65°C durante 20 horas. Depois do arrefecimento, a mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica embalado e eluído com 7/3 hexanos/acetato de etilo para remover subprodutos seguido de 3/2 acetato de etilo/hexanos para eluir o composto em título (33 mg, 38%) como um sólido castanho. HPLC (gradiente 4 minutos 10-95)tR 2,35 minutos; MS m/z 395, 1 [M+H]+; XH RMN (CD3OD) , δ 7,92 (d, J=7 ,2 Hz, 1H) , 7, 77 (m, 4H) , 7,55 (m, 3H) , , 2 , 85 (m, i—1 2, 23 (s, 3H) , 0,80 (d , J= 5, . 5Hz, 2h: ) , 0, 63 (d, J= EH O CM z, 2H) ppm; 13C RMN (CD30D), δ 187 ,1, 168 ,1, 151 ,9, 141, o, 140 ,9, 140,0 , 134 ,9, 133,8 , 132 ,8, 130 ,9, 130 ,5, 129, 4, 128 , 1, 127,0, 126, 1, 125,6, 102,6 1 r 22,1, 15 , 7, 4,6 ppm. -131- ΡΕ2298743 EXEMPLO 42
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-metil-benzoil)-pirazol-1-il] -.W-ciclopropil-4-metilbenzamida J>
Procedimento semelhante ao do Exemplo 41 excepto que foi usado 3-metilbenzoilacetonitrilo em vez de 3-clorobenzoilacetonitrilo. HPLC (gradiente 4 minutos 10- 95)tR 2, 27 minutos; MS m/z 375 hO \—1 [M+H] + ; xh RMN (CD3OD), δ 7, 92 (d , J= 7,0 Hz, 1H ), 7,83 (s, 1H) , O co (s, 1H) , 7, 57 (m, 3H) , 7, 42 (m, 2H) , 2,85 (heptet, J= 3, 6Hz, 1H) , 2, 45 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 0,80 (d, J= 5, 4Hz, 2H) , 0,64 (s, 2H) ppm EXEMPLO 43
Preparação de 3-[5-amino-4-(2-metilbenzoil)-pirazol-l-il]-M-ciclopropil-4-metil-benzamida -132- ΡΕ2298743
Procedimento semelhante ao do Exemplo 41 excepto que foi usado 2-metilbenzoilacetonitrilo em vez de 3-clorobenzoilacetonitrilo. HPLC (gradiente 4 minutos 10-90)tR 2,21 min; MS m/z 375, 15 [M+H] + . EXEMPLO 44
Preparação de 3-[5-amino-4-(2-metoxi-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 41 excepto que foi usado 2-metoxibenzoilacetonitrilo em vez de 3-clorobenzoilacetonitrilo. HPLC (gradiente 4 minutos 10-90)tR 2,03 min; MS m/z 391,16 [M+H]+. EXEMPLO 45
Preparação de 3-[5-amino-4-(4-clorobenzoil)-pirazol-l-il]- N-ciclopropil-4-metilbenzamida -133- ΡΕ2298743 Ο
Procedimento semelhante ao do Exemplo 41 excepto que foi usado 3-metilbenzoilacetonitrilo em vez de 3-clorobenzoilacetonitrilo. HPLC (gradiente 4 minutos 10-90)tR 1,65 min; MS m/z 394,2 [M+H]+. EXEMPLO 46
Preparação de 3-[5-amino-4-(2-clorobenzoil)-pirazol-l-il]-M-ciclopropil-4-metil-benzamida
A. 2-(2-Clorobenzoil)-3-fenilaminoacrilonitrilo
Uma solução de 2-clorobenzoilacetonitrilo (1,0 g, 5,6 mmoles, 1,0 equivalente) e difenilformamidina (1,10 g, 5,6 mmoles, 1,0 equivalente) em 50 mL de tolueno foi aquecida a 85°C durante toda a noite. A fonte de calor foi removida e o produto desejado começou lentamente a -134- ΡΕ2298743 filtrado e 52%). HPLC m/z 283,2 precipitar da solução. 0 sólido resultante foi seco para fornecer o produto desejado (826 mg, (gradiente 4 minutos 10-90)tR 3,13 min; MS [M+H]+. B. 3-[5-Amino-4-(2-clorobenzoil)-pirazol-l-il]—N— ciclopropil-4-metilbenzamida
Uma solução de 2-(2-clorobenzoil)-3- fenilaminoacrilonitrilo (93 mg, 0,33 mmol, 1,0 equivalente) , trifluoroacetato de iV-ciclopropil-3-hidrazino-4-metilbenzamida (104 mg, 0,33 mmol, 1 equivalente), e trietilamina (31 μΐ, 0,22 mmol, 1,0 equivalente) em 20 mL de etanol foi aquecida a 60°C durante 48 horas. Deposi do arrefecimento, a mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido num mínimo de acetato de etilo. 100 mL de éter dietílico foram adicionados e o precipitado foi filtrado e seco para fornecer o produto desejado (50 mg, 39%). HPLC (gradiente 4 minutos 10-90)tR 2,51 minutos; MS m/z ; 395,1 [M+H]+ . ΤΗ RMN (DMSO) , δ 8,50 (d, J= 3,8 Hz, 1H) , 7,93 (d, J= 8, 0Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,57 (m, 5H) , 7, 32 (s, 1H), 7, 01 (S, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1, 09 (t, 2H), 0,68 (m, 2H), 0 ,58 (m, 2H) ppm. EXEMPLO 47
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-metoxi-benzoil)-pirazol-l-il] -4,N-dimetilbenzamida -135- ΡΕ2298743
A uma solução agitada de 3-metoxibenozoato de etilo (3,05 mL, 18,6 mmoles, 1 equivalente) e acetonitrilo (1,19 mL, 2,9 mmoles, 1,23 equivalente) em 5 mL de THF a -50°C sob N2 foi adicionado através de canula a uma solução de LDA preparada recentemente (diisopropilamina, 5,3 mL, 38,0 mmoles, 2,04 equivalentes e 2,5 M n-butillitio em hexanos, 15,25 mL, 38,0 mmoles, 2,04 equivalentes). A reacção foi agitada essa temperatura durante 3 horas depois aquecida a 0°C durante 1 hora. A reacção foi interrompida com 10 mL de NH4CI saturado e deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2S04), e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica para fornecer o produto como um sólido esbranquiçado. -136- ΡΕ2298743 Β. 2-(3-Metoxibenzoil)-3-fenilamino-acrilonitrilo
Uma solução de 3-metoxibenzoilacetonitrilo (1,20 g, 68,5 mmoles, 1,0 equivalente) e difenilformamidina (1,34 g, 68,5 mmoles, 1,0 equivalentes) em 25 mL de tolueno foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois foi aquecida a 100°C durante toda a noite. A solução foi arrefecida e diluída com hexanos. O sólido resultante foi filtrado e seco para fornecer o produto desejado. HPLC (gradiente 4 minutos 10-90)tR 3,05 minutos; MS m/z 279,2 [M+H]+. C. Ácido 3-[5-amino-4-(3-metoxibenzoil)-pirazol-l-il]-4-metil-benzóico
Uma solução de 2-(3-clorobenzoil)-3- fenilaminoacrilonitrilo (63 mg, 0,22 mmol, 1,0 equivalente), cloridrato do ácido 3-hidrazino-4- metilbenzóico (72 mg, 0,22 mmol, 1 equivalente) e trietilamina (31 μΐ, 0,22 mmol, 1,0 equivalente) em 10 mL de etanol foi aquecida a 65°C durante 20 horas. Depois do arrefecimento, a mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica e eluída com 7/3 de hexanos/acetato de etilo para remover subprodutos seguido de 3/2 de acetato de etilo/hexanos para eluir o composto em título (15 mg, 32%) como um sólido castanho. HPLC (gradiente 4 minutos 10—90)tR 2,13 minutos; MS m/z 352,2 [M+H]+. ΡΕ2298743 -137- D. 3-[5-Amino-4-(3-metoxibenzoil)-pirazol-l-il]-4,N- dimetilbenzamida A uma solução agitada de ácido 3-[5-amino-4-(3 metoxibenzoil)-pirazol-l-il]-4-metilbenzóico C (50 mg, 0,14 mmol, 1,0 equivalente) em 10 mL de DMF foi adicionado EDCI (41 mg, 0,21 mmol, 1,5 equivalente), HOBt (29 mg, 1,5 mmol, 2,0 equivalente), e diisopropiletilamina (55 mg, 0,43 mmol, 3,0 equivalente) e a solução foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente quando foi adicionado cloridrato de metilamina (13 mg, 0,19 mmol, 1,5 equivalente) e a reacção foi agitada durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc (300 mL) e lavada com água (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL) , seca (Na2S04) e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica para fornecer o produto (15 mg, 32%) como um sólido castanho: HPLC (gradiente 4 minutos 10—90)tR 1,97 minutos; MS m/z 365,2 [M+H]+. EXEMPLO 48
Preparação de éster etílico de ácido 5-amino-l-(5- ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico
.NHNHj-HCl
'"y -138- ΡΕ2298743 A. Éster etílico de ácido 5-amino-l-(5-carboxi-2-metil-fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico A uma solução agitada de cloridrato de ácido 3-hidrazino-4-metilbenzóico (Exemplo 3A, 478 mg, 2,36 mmoles, 1,0 equivalentes) em 20 mL de etanol foram adicionados cianoarilato de etilo (etoximetileno) (399 mg, 2,36 mmoles, 1,0 equivalente) e trietilamina (329 μΐ, 2,36 mmoles, 1,0 equivalente) e a mistura foi aquecida a 65°C durante 5 horas. Depois de permanecer à temperatura ambiente durante toda a noite, cloridrato de ácido 3-hidrazino-4-metilbenzóico adicional (159 mg, 0,78 mmol, 0,3 equivalente) e trietilamina (110 μ]!., 0,78 mmol, 0,3 equivalente) e aquecida durante 2,5. A mistura foi
arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (gradiente de eluição de 7/3 de hexano/EtOAc a 1/1 para eluir subprodutos seguido de EtOAc e 9/1 EtOAc/MeOH para eluir o produto) para fornecer o produto como um sólido castanho (464 mg, 68%). HPLC (gradiente 4 minutos 10-95)tR 1,87 minutos; MS m/z 290,1 [M+H]+. 3Η RMN (CD3OD) , δ 8,08 (d, J=7,0 Hz, 1H) , 7,93 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,29 (q, J=7,l
Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,35 (d, J=7,l Hz, 3H) ppm. 13C RMN (CD3OD), δ 166,5, 163,8, 150,4, 141,7, 139,9, 135,3, 130,8, 129,5, 128,6, 93,8, 58,8, 15,8, 12,9 ppm. -139- ΡΕ2298743 B. Éster etílico de ácido 5-amino-l-(5- ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico A uma solução de éster etílico de ácido 5-amino- 1- (5 -carboxi-2- metil-fenil)-lH-pirazol-4 -carboxílico (47 mg, 0,16 mmo1, 1,0 equivalente), EDCI (62 mg, 0,32 mmol, 2, 0 eq), HOBt (44mg, 0,32 mmol, 2,0 eq) , e amina de diisopropiletilo (119 μΐϋ, 0,32 mmole, 2,0 eq) em DMF (5 mL) que foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos foi adicionada ciclopropilamina (23 μΐ, 0,32 mmol, 2,0 equivalentes). Depois da agitação durante toda a noite, a solução foi diluída com EtOAc e água e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2S04) e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluída com 8/2 de EtOAc/hexanos para fornecer o produto como um óleo incolor (42 mg, 79%). HPLC (gradiente 4 minutos 10-95)tR 1,84 minuto; MS m/ z 329, 09 [M+H]+. ΧΗ RMN (CD3OD), δ 7,96 (s, 1H, NH), 7,88 (d, J=7, 9Hz, 1H), 7 ,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, J=8, 0Hz , 1H) , 4, 28 (q , J=7,1Hz, 2H) , 2,83 (m, 1H) , 2 ,16 (s, 3H) , 1,35 (d, J-- = 7, 0Hz, 3H) , 0 , 78 (dd, J = 12, 3, 7,0 Hz, 2H) , 0, 63 (dd, J= 7, 0, 4,5Hz, 2H) ppm . 13C RMN (CD3OD) , δ 170, 1, 165,8, 152,3 t 142,1, 141, 8, 137,2, 134 ,6, 132 ,8, 130, 0, 128,2, 128,1 r *·. OO 0 OO LD <J\ 24, 1, 17 , 6, 14,9, 6,6 PPm. -140- ΡΕ2298743 EXEMPLO 49
Preparação de éster etílico de ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-3-metil-lH-pirazol-4-carboxílico
A. Éster etílico de ácido 5-amino-l-(5-carboxi-2-metil-fenil)-3-metil-lH-pirazol-4-carboxílico A uma solução agitada de ácido clorídrico 3-hidrazino-4— met ilbenzóico (Exemplo 3A, 353 mg, 1,74 mmol, 1,0 equivalente) em 15 mL de etanol foram adicionados éster etílico de ácido 2-ciano-3-etoxi-but-2-enóico (preparado como descrito por Xia e outros, J. Med. Chem. , 1997, 40, 4372)(319 mg, 1,746 mmol, 1,0 equivalente) e trietilamna (242 μΏ, 1,74 mmole, 1,0 equivalente) e a mistura foi aquecida a 65°C durante toda a noite. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (carregada com CH2CI2 e embalada e eluída com gradiente a partir de 6/4 de hexanos/EtOAc paa eluir subprodutos seguido de 8/2 EtOAc/hexanos e 8/2 de EtOAc/MeOH para eluir o produto) -141- ΡΕ2298743 para fornecer o produto como um sólido castanho (464 mg, 68%). HPLC (gradiente 4 minutos 10-95)tR 1,97 minutos; MS m/z 304, 1[M+H]+ . B. Éster etílico de ácido 5-amino-l-(5- ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-3-metil-lH-pirazol-4-carboxílico A uma solução de éster etílico de ácido 5-amino-1-(5-carboxi-2-metil-fenil)-3-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 0,49 mmol, 1,0 eq) , EDCI (190 mg, 0,98 mmol, 2,0 eq) e HBOt (134 mg, 0,98 mmol, 2,0 eq) , e diisopropiletil amina (362 pL, 0,98mmol, 2,0 eq) em DMF (5
mL) que havia sido agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, foi adicionada ciclopropilamina (68 pL, 0,98 mmole, 2,0 eq). Depois da agitação durante a noite, a solução foi diluída com EtOAc e água e a camada foi lavada com água (2 x) e salmoura, seca (Na2S04) e concentrada. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (gradiente de eluição, 3/2 EtOAc/hexanos depois 100% EtOAc) para fornecer o produto como um sólido branco (29 mg, 17%) HPLC (gradiente de 4 minutos 10-95) tR 1,97 minuto; MS m/z 343 [M+H]+; 3Η RMN (CD3OD),5 7,87 (d, J=7,l Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,50 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,29 (q, J=7,0 Hz, 2H) , 2,84 (m, 1H) , 2,34 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,36 (t, J= 7,0 Hz, 3H) , 0,79 (d, J=5,5 Hz, 2H) , 0,62 (s, 2H)ppm; 13C RMN (CD3OD),ô 16 8,1, 164,4, 151,3, 149,8, 140,1, 135,2, 132,6, 130,7, 127,9, 126,3, 92,0, 58,6, 22,1, 15,7, 12,9, 12,6, 4,6 ppm. -142- ΡΕ2298743 EXEMPLO 50
Preparação de éster etílico de ácido 5-amino-3-[(3-cloro-benzilcarbamoil)-metoxi-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico OEf
A. Éster etílico de ácido 5-amino-l-(5- ciclopropilcabamoil-2-metil-fenil)-3-(2-hidroxietoxi)-1H-pirazol-4-carboxílico
Uma solução agitada de éster etílico de ácido ciano-[1,3]dioxolan-2-ilideno-acético (preparada conforme descrito por Neidlein and Kikelj, Synthesis, 1988, 981, 266 mg, 1,45 mmol, 1,0 eq), trifluoroacetato de N-ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (Exemplo 6C, 463 mg, 1,45 mmol, 1,0 eq) , e trietilamina (405 pL, 2,9 mmol, 2,0 eq) em 20 mL de etanol foi aquecida a 65°C durante toda a noite. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica -143- ΡΕ2298743 (eluída com 1/1 de hexanos/EtOAc seguido de 100% EtOAc) para fornecer o composto desejado como um sólido castanho (350 mg, 62%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-95 ) tR 1,59 minuto; MS m/z 389, 06 [M+H]+; ΤΗ RMN (CD3OD), δ 7,87 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7, 78 (s, 1H), 7 , 49 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=14, 9, 6, 9 Hz, 2H), 4,19 (d, J=4 ,3 Hz, 2H), 3,84 (d, J=4,4 Hz, 2H), 2, 84 (m, 1H), 2 , 22 (s, 3H), 1,35 (t, J=7,3
Hz, 3H) , 0,81 (d, J=5,3 Hz, 2H), 0,63 (s, 2H) ppm. B. Éster etílico de ácido 5-amino-3-carboximetoxi-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico
A uma solução agitada_de álcool 50A (48 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq) em 5 mL de acetonitrilo foi adicionado 2,2 ',6,6 '-tetrametilpiperidiniloxi (TEMPO) (catalítico) e a solução aquecida a 35°C. Então uma solução de clorito de sódio (17 mg, 0,24 mmol, 2,0 eq) em 2 mL de água (2 mL) e uma solução aquosa de hipoclorito de sódio diluída a 2% (1 mL) foram adicionadas simultaneamente gota a gota e o aquecimento continuou durante 24 horas. Uma cor de laranja brilhante foi desenvolvida. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água, então saturada com 1M Na2S03 e agitada durante 30 minutos. A mistura foi lavada com EtOAc, depois o pH da camada aquosa foi ajustado para pH=8 até pH=2 com 3 M HC1, e extraída com CH2CI2. Os extractos CH2CI2 foram secos e concentrados para fornecer o produto como um sólido amarelo. HPLC (gradiente 4 minutos 10-95) tR 1,70 min; MS m/z 403,02 [M+H]+; 1H RMN -144- ΡΕ2298743 (CD3OD) , δ 7,83 (d, *7= = 7, . 9Hz \—1 7, ,52 (s, \—1 7, 46 (d, J=7, 9Hz , 1H) , 4, 73 (s r 2H) Oh \—1 (' q, J=7, 1Hz, 2H) , 2 ,84 (m, 1H) OO \—1 C\] (s, 3h : >, 1,· 31 (t, *7= =7,0Hz, 3H) , 0, 78 (d, J= 6, 1Hz , 2H) , 0,62 (S r 2 H) ppm; 1 3C RMN (CD3OD) , δ 171 ,1, 170, 2, 168,4, 163,6 r lí >9, 7 , 151, 3, 140,5, 135, 2, 132 ,5, 130, 7, 127,6, 126,2 , ! 30 ,9, 59,6, 58 ,7, 22, 1, 15 ,8, 12 ,5, 4,6 ppm φ C. Éster etílico de ácido 5-amino-3-[(3-cloro-benzilcarbamoil)-metoxi]-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico A uma solução agitada de ácido 50B (28 mg, 0,7 mmol, 1,0 eq) , EDCI (32mg, 0,17 mmol, 2,4 eq) , HOBt (22 mg, 0,16 mmol, 2,4 mmoles) em 3,0 mL de DMF à temperatura ambiente foi adicionado 3-clorobenzilamina (18pL, 0,07
mmol, 1,0 eq) e a mistura foi agitada durante toda a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água (2x) e salmoura, seca (Na2S04) , e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluído com 9/1 EtOAc/hexanos para fornecer o produto como um óleo transparente (16 mg, 44%) . HPLC (gradiente de 4 minutos 10-95)tR 2,34 minutos; MS m/z 525,99 [M+H]+; ‘‘H RMN (CD3OD), δ 7, 85 (d , *7=, 9Hz, K \—1 7, 56 (s, 1H) , 7, 47 (d, *7=8, 0Hz, 1H) , 7, 25 (m, 3H) , 4, 73 (s f 2H) , 4, 45 (s f 2H) , 4,25 (q , *7=7, 0Hz f 2H) , 2,84 (m, 1H) r 2,17 (s, 3H) r 1,27 (t, *7= 7 , 0Hz, 3H) r 0,80 (dd, *7=12, 3, 6, 7Hz, 2H) , 0, 62 (d, J=2, 2Hz, 2H)ppm; 13C RMN (CD3OD) , δ ie co 168, 3, 163,4, 159, 6, 151,1, 140, 3, 140,1, 135, 2, 133,6, 132, 6, 13 OO 0 -145- ΡΕ2298743 129,1, 127,7, 126,6, 126,4, 125,0, 66,3, 58,8, 41,1, 22,1, 15,9, 12,9, 4,6 ppm. EXEMPLO 51
Preparação ciclopropil de 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-l-il)-N-_4-metilbenzamida »jC' «H,
I
O
•OH«9N02,S«C>í HCSrHíO
í
A. Cloridrato de ácido 3-hidrazino-4-metilbenzóico
Uma solução de ácido 3-amino-4-metil benzóico 1 (100 g, 0,66 mol, 1,0 eq) em água (1,78 L) foi arrefecida até 0-5°C utilizando água gelada. HC1 concentrado (1,78 L) e nitrito de sódio (68,5 g, 0,99 mol, 1,5 eq) foram adicionados em sequência a 0-5°C. A mistura de reacção foi agitada a 0-5°C durante 1 hora. Dihidrato de cloreto estanoso (336 g, 1, 488 mol, 2,25 eq) em HC1 concentrado (540 ml) foi adicionado a 0-5°C. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. O sólido formado durante o decorrer da reacção foi filtrado e lavado com água (3 x 500 ml) . Seco sob vácuo a 25-30°C durante 15 horas para fornecer então o material em bruto (110 g) foi -146- ΡΕ2298743 dissolvido em etanol (1 L) e agitado a 70°C durante 1 hora. 0 material é filtrado a quente e lavado com etanol (50 ml) e seco ao ar para se obter a hidrazina pura 2 (60 g, 45%) como um sólido esbranquiçado. B. Ácido 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-l-il)-4- metilbenzóico A uma solução agitada de hidrazina 2 (59 g, 0,29 mol, 1,0 eq) em etanol (4,5 L) foi adicionado 3 (65 g, 0,262 mol , 0,9 eq, preparação Grothaus, Davis, J. Am. Chem. Soc ., 58, 1334 (1936)) e trietilamina (29 g, 0,29 mol, 1,0 eq). A mistura foi aquecida a 65°C. A 65 °C a mistura de reacção tornou-se homogénea e foi agitada a 65°C durante 4 horas. O produto foi precipitado durante a reacção. Os sólidos foram filtrados em condição aquecida e secos para fornecer o ácido 4 (45 g, 53%) como um sóldio cristalino esbranquiçado. HPLC (coluna de 5 micra C18 Waters X-Terra de 4,6 mm x 250 mm, 1,0 mL/minuto, fase móvel: 0,1% TEA em h20/acetonitrilo 40/60, 30 minutos de eluição) tR 2,12 minutos, 96,6% de pureza; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) é consistente com o Exemplo 3. C. 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4- metilbenzamida A uma solução agitada de ácido 4 (46 g, 0,143 mol, 1,0 eq) em DMF (1,9 L) foi adicionado EDCI (57,5 g, 0,299 mol, 2,09 eq) , HOBt \—1 4 g, 0,306 , 2, 14 eq) e -147- ΡΕ2298743 diisopropiletilamina (76,6 g, 0,59 mol, 4,15 eq) e a solção foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. Depois foi arrefecida até 15-20°C e foi adicionada ciclopropilamina (20,6 g, 0,36 mol, 2,51 eq) e foi agitada à temperatura ambiente. A reacção foi monotorizada por TLC. Depois de 14 horas, uma vez que a reacção não estava completa e ciclopropilamina adicional (9,36 g, 0,16 mol, 1,14 eq) foi adicionada, a agitação continuou durante duas horas. DMF foi removido sob pressão reduzida a 50-55°C. Foram adicionados ao resíduo EtOAc (1 L) e água (500 ml) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi extraída e a camada orgânica foi recolhida. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 250 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com bicarbonato de sódio (2 x 500 ml) e salmoura (2 x 500 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. Ao resíduo foram adicionados EtOAc/diclorometano/hexano (50 ml/50 ml/50 ml), a mistura foi agitada durante 10 minutos, e filtrada para fornecer o produto (34,1 g, 65,7%) como um sólido cristalino esbranquiçado. HPLC (coluna C18 de 5 micra, Waters X-Terra de 4,6 mm x 250 mm, 1,0 mL/minuto, fase móvel: 0,1% TEA em H20/acetonitrilo 50/50, 30 minutos de eluição) ór 5,53 min, 99,3% de pureza; MS m/z 360 [M]+; 1H RMN (DMSO~d6, 400 MHz) é consistente com o Exemplo 4. -148- ΡΕ2298743 EXEMPLO 52
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-l-il]-Jf-ciclopropil-4-metilbenzamida
A uma solução de 3-[5-amino-4-(3-iodobenzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (110 mg, 0,23 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado CuCN (40 mg, 0,45 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (catalítico) e a mistura foi aquecida até 100°C durante a noite sob N2. O solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em EtOAc, e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2S04 e concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (EtOAc). O produto foi obtido como um sólido bege (30 mg, 34%).HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 2,02 minutos; MS m/z 386,13 [M+H]+. -149- ΡΕ2298743 EXEMPLO 53
Preparação_de_3- [5-amino-4- (3- [1,3,4]oxadiazol-2-il- benzoil)-pirazol-l-il]-M-ciclopropil-4-metilbenzamida
A. Ácido 3-[5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil—2-metil- fenil)-lH-pirazol-4-carbonil]-benzóico A uma solução de 3-[5-amino-4-(3-formilbenzoil)-pirazol-l-il]-iV-ciclopropil-4-met ilbenzamida (900 mg) em CH3CN (25 mL) foram adicionados NaH2PC>4 (55 mg em 2 mL de água) e H2O2 (1,3 g, solução a 30% em água) seguido da adição gota a gota de uma solução aquosa de NaClC>2 (365 mg) a 10°C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 4 horas antes de Na2SC>3 ser adicionado. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluído com EtOAc seguido por EtOAc:AcOH = 100:1), para fornecer o desejado intermediário como uma espuma bege (345 mg, 37%) . -150- ΡΕ2298743 Β. 3-(5-amino-4-(3-hidrazinocarbonilbenzoil)-pirazol-1- il]-W-ciclopropil-4-metilbenzamida
Composto 53 A (50 mg, 0,12 mmol), carbazato de t-butilo (33 mg, 0,24 mmol), EDCI (46 mg, 0,24 mmol) e HOBt (37 mg, 0,24 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL, seco) e agitados à temperatura ambiente durante toda a noite. O solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em EtOAc e os orgânicos foram lavados com água, solução aguosa K2C03, salmoura, e foram secos sobre Na2S04. Então TFA/DCE (5 mL, 1:1) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução aquosa de K2C02 e seco sobre Na2S04. 0 solvente foi removido para fornecer o composto B como um sólido bege (45 mg, 88%). C. 3-[5-Amino-4-(3-[1,,3,4]oxadiazol-2-il-benzoil)- pirazol-l-il]-W-ciclopropil-4-metilbenzamida
Ortoformiato de trimetilo (2 mL) foi adicionado à solução do composto 53B em MeOH (2 mL) e agitado á temperatura embiente durante toda a noite. O solvente foi removido, o resíduo sólido foi dissolvido em 1,4-dioxano, e cinco gotas de uma solução 4M de HC1 em dioxano foram adicionadas e a mistura foi aquecida no microondas a 120°C durante 30 minutos. 0 solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, e os orgânicos foram lavados com água, salmoura e o produto em bruto foi purificado por TLC de preparação (EtOAc:MeOH = 95:5) para fornecer o produto -151- ΡΕ2298743 como um sólido bege (25 mg, 83%) . HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,81 minutos; MS m/z 429,13 [M+H]+. EXEMPLO 54
Preparação de 3-{5-amino-4-[3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzoil]-pirazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 53 excepto que foi utilizado trimetilortoacetato em vez do ortoformato de trimetilo. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 1,84 minutos; MS m/z 443,15 [M+H] + . EXEMPLO 55
Preparação de 3-{5-amino-4-[3-pirrolidina-l-carbonil)-benzoil] -imidazol-l-il}-.W-ciclopropil-4-metil-benzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 excepto que foi utilizado pirrolidina em vez do isopropilamina. -152- ΡΕ2298743 HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,93 minutos; MS m/z 458,2 [M+H]+. EXEMPLO 56
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-ciclopropilcarbamoil- benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 excepto que foi utilizado ciclopropilamina em vez de isopropilmina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,74 minutos; MS m/z 444,14 [M+H]+. EXEMPLO 57
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-carbamoil-benzoil)-imidazol-l-il] -N-ciclopropil-4-metil-benzamida
-153- ΡΕ2298743
Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 excepto que foi utilizada amónia em vez de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,51 minutos; MS m/z 404,2 [M+H]+. EXEMPLO 58
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-isopropilcarbamoilbenzoil)-pirazol-l-il] -^'-ciclopropil-4-metilbenzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 21B excepto que foi utilizado ácido 3-[5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-lH-pirazol-4-carbonil]-benzóico em vez de ácido 3-[5-amino-l-(5- ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-lH-imidazol-4-carbonil]-benzóico. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,89 minutos; MS m/z 446,2 [M+H]+. EXEMPLOS 59-69
Os exemplos que se seguem foram preparados com um procedimento semelhante ao do Exemplo 58 excepto que foi utilizada a amina apropriada em vez de isopropilamina.
Tabela 1 -154- ΡΕ2298743 Εχ Estrutura Nome HPLC TR (min) MS m/z [M+H]+ 59 ο jr nh2 y~m ΗΝχ N / 3-[5-amino-4-(4-metilcarbamoil-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1,03 418,2 60 o J nh2 ^~nh γΟ ΓΚ3 N / 3-[5-amino-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1, 77 444,26 61 Õy Ο Λ o tr~i. T >íí?sr^N'>~^ \h2n H HjN 3-[5-amino-4-(3-carbamoil-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1,64 404,16 62 o }—fjn2ú T/j % < J HN.—' 3-{5-amino-4-[3-(piperazina-1-carbonil)-benzoil]-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,27 473,21 63 0. /=55% u H V--4 /Η*Ν —M \ 3-[5-amino-4-(3-dimetilcarbamoil-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1, 71 432,21 -155- ΡΕ2298743 64 0 0. Λ M/X Xj κ <4 3-{5-amino-4-[3-(ciclopropilmetil-carbamoil)-benzoil] -pirazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1,9 458,25 65 ο. /=¾ ν ο λ V^C3H2N Η ΜΗ 3-[5-amino-4-(3-etilcarbamoil-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1, 77 432,18 66 0. /»Ν 0 Λ \χ^Λη2ν J^Jí η ΗΝ \ 3-[5-amino-4-(3-metilcarbamoil-benzoil) -pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1,69 418,17 67 V/^ ο ι^χΟΗ·Ν XX η 3-[5-amino-4-(3-ciclopentilcarbamoil-benzoil) -pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1, 74 528,2 68 0> /=¾ Ν Ο λ X__f~\ Η2Ν 3C.J Μ \ / \^/ Υ~ΝΗ 3-[5-amino-4-(3-isopropilcarbamoil-benzoil) -pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1,89 446,2 -156- ΡΕ2298743
EXEMPLOS 70-75
Os seguintes exemplos foram preparados com um procedimento semelhante ao do Exemplo 11 excepto que foi utilizada a amina apropriada em vez de 1-metilpiperazina. ΡΕ2298743 -157-
Tabela 2
ΡΕ2298743 -158- 73 0 rO \m\ 0 A [i uyt «Γ VSQp> 3-[5-amino-4-(3-{[2-(2-benziloxi-5-cloro-fenil)etilamino]-metil}-benzoil)-pirazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,11 034,2 74 f\ uuA I ^ V»* i Jj ^yU ^-/ v 11 \J 3-(5-amino-4-{3-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-benzoil}-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1,03 503,22 75 M S^fvM H' U lH / 3-(5-amino-4-{3-(3-morfolin-4-il-propilamino)-metil]-benzoil}-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1,02 517,25 159 ΡΕ2298743 EXEMPLOS 76-93
Os seguintes exemplos foram preparados com um procedimento semelhante ao do Exemplo 17 excepto que foi utilizado o apropriado reagente Grignard em vez do brometo fenilmagnésio.
Tabela 3
Ex Estrutura Nome HPLC TR(min) MS m/z [M+H]+ 76 oHlXl B 3-[5-amino-4-(piridina-2-carbonil)-imidazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1,56 362,23 77 O, H S JH2 \> N^/ 3-[5-amino-4-(2-metil-benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1, 95 375, 1 78 Ref ,.o NH2 f o a XJ « 3-[5-amino-4-(3,4-difluoro-benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,53 397,17 79 Ref /R o nh2 F RT 0 * 3-[5-amino-4-(3-fluoro-benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,23 379,2 160 ΡΕ2298743 80 Ref C! */λ 9 Λ ΝνΝγ^Λ^ ÁJ M 3-[5-amino-4-(3,4-dicloro-benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2, 95 429,11 81 o j? NHa /~NH nvn-\í 3-[5-amino-4-(3-metoxi-benzoil)-imidazol-l-il] -N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2, 22 391,19 82 Ref Λμη2 JU H 3-[5-amino-4-(4-fluoro-benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,29 379,1 83 Ref o Ct __ fj hh2 J—HH y*ó*-0 ^ a f 3-[5-amino-4-(3,5-dicloro-benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 3, 07 429, 13 84 n O I nh3 ^oÁJ/^-Çj ^ 3-[5-amino-4-(4-metoxi-benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2, 12 391,11 85 Ref Λ H2* H % /fN"VvNv-, ^-<3 Éster terc-butilico de ácido 3-[5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-imidazol-4-carbonil]-benzóico 2,53 461,05 161 ΡΕ2298743 86 Ref O \ jf HH2 >~NH F , / 3-[5-amino-4-(3,5-difluoro- benzoil)imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,58 397,18 87 Ref 0 . jf nh2 Vnh °^OiCn_(I/ ^ 3-[5-amino-4-(benzo[l,3]dioxole-5-carbonil)-imidazol-l-il] -N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2, 12 405,11 88 α^Τ\ /P Ν^Νγ^Λ0 3-[5-amino-4-(4-cloro-benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,54 395,15 89 Ref ο j? NH2 ^—MH ^οΌτ“Ό ^ o N-"' tizz/ \ // --0 / 5-[5-amino-4-(3,4-dimetoxi-benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1, 95 420, 1 90 O^OJh \'~R b // N .. Ω 3-[5-amino-4-(3-benziloxi-benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,51 467 162 ΡΕ2298743
EXEMPLO 94
Preparação de 3-(5-amino-4-benzoil-2-metil-imidazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
163 ΡΕ2298743
Procedimento semelhante ao do Exemplo 17 excepto que foi utilizado trietilortoacetato em vez de trietilortoformato. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,56 minutos; MS m/z 375 [M+H]+. EXEMPLO 95
Preparação de 3-(5-amino-4-benzoil-2-propil-imidazol-l- il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 17 excepto que foi utilizado et ilortobut irato em vez de trietilortoformato. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 2,14 minutos; MS m/z 403 [M+H]+. EXEMPLO 96
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-carbamoilmetoxi-benzoil-l-il] -iV-ciclopropil-4-metil-benzamida 164 ΡΕ2298743
A. Ácido (3-[5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-lH-pirazol-4-carbonil-fenoxi}-acético A uma solução agitada de 3-[5-amino-4-(3-hidroxi-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-met ilbenzamida (400 mg, 1,06 mmol) e cloroacetato de t-butilo (319 mg, 2,12 mmoles) em DMF (20 mL) foi adicionado K2CO3 (292 mg, 2,12 mmoles) e a mistura foi aquecida a 100 °C durante toda a noite. O solvente foi removido, e o resíduo foi suspenso em EtOAc, lavado com água, salmoura, seco sobre Na2S04 e concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (EtOAc:Hexano = 3:1) para fornecer o produto como um óleo amarelo claro (140 mg, 27%). B. Ácido {3-[5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-lH-pirazol-4-carbonil}-acético O óleo (180 mg, 0,37 mmol) da última etapa foi dissolvido em DMC (5 mL) , TFA (5 mL) foi adicionado e 165 ΡΕ2298743 agitado à temperatura ambiente durante toda a noite. Orgânicos voláteis foram removidos, tolueno foi adicionado e depois removido in vacuo para fornecer o produto como um sólido branco (140 mg, 88%). C. 3-[5-Amino-4-(3-carbamoilmetoxi-benzoil)-pirazol-l-il]- W-ciclopropil-4-metilbenzamida A uma solução do intermediário obtido na etapa anterior em THF (5 mL) foi adicionado SOCI2 (1 mL ] 1 e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram removidos, depois NH3 (solução de dioxano 0,5 M) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido, e o residuo foi purificado por TLC de preparação (EtOAc :MeOH:Et3N = 100:10:1) e depois por HPLC de preparação para fornecer o produto como um sólido bege (4,2 mg, 10%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,78 minutos; MS m/z 434,14 [M+H]+. EXEMPLOS 97-105
Os exemplos que se seguem foram preparados com um procedimento semelhante ao do Exemplo 96, excepto que foi utilizada a amina apropriada em vez de amónio. 166 ΡΕ2298743
Tabela 4
Ex Estrutura Nome HPLC TR (min) MS m/z [M+H]+ 97 \=)HaW » /—N o N—^ / 3-(5-amino-4-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-oxo-etoxi]-benzoil}-pirazol-1-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1,56 517,22 98 vw 0 3-{5-amino-4-[3-(2-oxo-2-piperazin-l-il-etoxi)-benzoil]-pirazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1, 48 503,21 99 »W^N Q" X3 3-(5-amino-4-{3-[2-(3-amino-pirrolidin-l-il) -2-oxo-etoxi]-benzoil}-pirazol-l-il) -N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1,63 503,2 100 η A 0-fW xj « -N 1 3-(5-amino-4-{3-[2-(3-metilamino-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etoxi]-benzoil}-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1,51 517,22 167 ΡΕ2298743 101 Q, /isN O . o. o-O^ XJ H Ή Xj \ 3-(5-amino-4-{3-[2-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-2-oxo-etoxi]-benzoil}-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1,62 531,26 102 ys-ó** xJJ o Ω—' 3-{5-amino-4-[3 —(2 — morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-benzoil]-pirazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1,92 504,2 103 £>—NM __ NZM _ /\ u HN-\ ff |j B L }-* 3-[5-amino-4-(3-{[(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-carbamoil]-metoxi}-benzoil)-pirazol-l-il] -N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1,54 564,21 104 z«\ rKw Λ \J^0 Xj « /==( /—NH yr' 3-[5-amino-4-(3{[2-(2-benziloxi-5-cloro-fenil)- etilcarbamoil]-metoxi}-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 3,2 678,26 168 ΡΕ2298743
EXEMPLO 106
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-pirazin-2-il-benzoil)- pirazol-l-il]-W-ciclopropil-4-metilbenzamida
A uma solução agitada de 3-5-amino-4-(3-iodo-benzoil) -pirazol--l-il] -IV-ciclopropil-4-metilbenzamida (130 mg, 0,27 mmol) e 2-tributilestanilpirazina (119 mg, 0,32 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina) paládio (catalítico) e a mistura foi aquecida no microondas a 160°C durante 15 minutos. 0 solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. Os orgânicos foram lavados com água, salmoura e concentrados. O material em bruto foi purificado por HPLC de preparação para fornecer o produto desejado como sólido bege (6,2 g, 5%) . HPLC (gradiente de 4 minutos 10 — 90) tR 2,12 minutos; MS m/z 439,19 [M+H]+. 169 ΡΕ2298743 EXEMPLO 107
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-piridin-2-il-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
Porcedimento semelhante ao do Exemplo 106 excepto que foi utilizada 2-tributilestanilpiridina em vez de 2-tributilestanilpirazina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,94 minutos; MS m/z 438,26 [M+H]+. EXEMPLO 108
Preparação de 3-[5-amino-4-(piridina-2-carbonil)-pirazol-l-il] -W-ciclopropil-4-metil-benzamida
A. 3-(5-amino-4-ciano-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida 170 ΡΕ2298743 DIPEA (3,4 g, 26,5 mmoles), foi adicionado a solução de trifluoroacetato de N-ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (8,45 g, 26,5 mmoles) e 2-etoximetilano malononitrilo (3,2 g, 26,5 mmoles) em EtOH (100 mL) e agitada a 65°C durante 3 horas. O solvente foi removido 0 resíduo foi suspenso em EtOAc (-100 mL), e água foi adicionada a essa suspensão. O produto sólido foi filtrado. O filtrado foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SC>4, concentrado e purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluído com EtOAc. O produto combinado de filtração e cromatografia foi obtido como um sólido bege (7,1 g, 96%). B. 3-[5-amino-4-(piridina-2-carbonil)-pirazol-l-il]-N- ciclopropil-4—metil-benzamida
Cloreto de ciclohexilmagnésio (5 mL, 2, 0M em Et20) foi adicionado gota a gota a solução de 2-iodopiridina (1,03 g, 5 mmoles) em THF (15 mL) a -20°C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 20 minutos antes de 3-(5-amino-4-ciano-pirazol-l-il) -iV-ciclopropil-4-metil-benzamida (140 mg, 0,5 mmol) ser adicionada, depois agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi arrefecida pela adição da solução aquosa de K2CO3, então a mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas lavadas com água e salmoura. Purificação por cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluída com EtOAc forneceu o produto como um sólido branco (60 mg, 171 ΡΕ2298743 33%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 2,09 minutos; MS m/z 362,20 [M+H]+. EXEMPLO 108
Preparação de 3-(5-Amino-4-ciclopentanocarbonil-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 17B excepto que 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-l-il]-iV-ciclopropil-4-metil-benzamida foi utilizada em vez de 3-(5-amino-4-ciano-imidazol-l-il) -IV-ciclopropil-4-metilbenzamida e brometo de ciclopentilmagnésio foi utilizado em vez de brometo de fenilo magnésio. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 2,54 minutos; MS m/z 353,19 [M+H] + . EXEMPLOS 110-126
Os exemplos que se seguem foram preparados com um procedimento semelhante ao do Exemplo 109 excepto que foi utilizado o regente de Grignard apropriado em vez do brometo de ciclopentilmagnésio. 172 ΡΕ2298743
Tabela 5
Ex Estrutura Nome HPLC TR (min) MS m/z [M+H]+ 110 Ref . . H*t 'YR H O. 1 Is. Ji μ \7 O V \_JHf 3-[5-amino-4-(benzo[l,3]dioxol-5-carbonil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida 2,67 405, 16 111 Ref . oRRnX3í s. ríy* ° W/ F 3-[5-amino-4-(2-fluoro-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida 2, 05 379,13 112 ΟλΛΝ Ο λ _/ T jT N o~\_JHaN H 3-[5-amino-4-(3-etoxi-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida 2,58 405,17 113 o /=»N 0 Λ _—< / tf N Q-JjHzM h ^ \ -*—-:y 3-[5-amino-4-(3-metoxi-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida 2,37 391,17 114 q, αν o * o-O^ Xj h 4 3-[5-amino-4-(3-ciclopropoxi-benzoil)-pirazol-l-il] -N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,68 417,2 ΡΕ2298743 173 115 o /*»n o * {Γ \h2N h —G 3-[5-amino-4-(4-metoxi-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,24 391,19 116 Ref . VÇJ HN-^ P \__/HzN AJ ° —a 3-[5-amino-4-(3,4-dimetoxi-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2, 11 421,17 117 Q\ /»n o a />h2n H —s 3-[5-amino-4-(4-metilsulfanil-benzoil)-pirazol-l-il] -N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,59 407,14 118 a/^N ο Λ s^3 h2n h 3-[5-amino-4-(3-metilsulfanil-benzoil)-pirazol-l-il] -N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,61 407,15 119 Ref . V/=<? 9 Λ /'R^n.^ívX >-* i—·Λ T Ύ if N ff % h2n ^ / F 3-[5-amino-4-(4-fluoro-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,18 379,23 174 ΡΕ2298743 120 Ref . Qv /*Ν o /ri τ 'y H2M ^ 3-[5-amino-4-(3-fluoro- benzoil)pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,18 379,15 121 Ref . 0. /wf4 0 A / γ F_/j)H2N h .F. .. 3-[5-amino-4-(3,4-difluoro-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,25 397,16 122 Ref . 0 y^N 0 A ^V^NRy^N·^ F / j>h2h h F 3-[5-amino-4-(3,5-difluoro-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,28 397,17 123 Ref . m 5 Ã víji ^ x Λ í riTN h2n h F 5-[5-amino-4-(4-fluoro-3-meti1-benzoil)-pirazol-l-il] -N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,32 393,23 124 O. /*« 0 Λ Vv n ^.JL 3-[5-amino-4-(4- 2, 15 379,17 Ref . fjH2H H fluoro-benzoil-l-il]- F N-ciclopropil-4- metil-benzamida 175 ΡΕ2298743
EXEMPLO 127
Preparação de 3-{5-amino-4-[3-([1,3,4]oxadiazol-2- ilmetoxi)-benzoil]-pirazol-l-il}-W-ciclopropil-4-metil-benzamida
A. 3-[5-Amino-4-(3-hidrazinocarbonilmetoxi-benzoil)- pirazol-l-il]-W-ciclopropil-4-metilbenzamida 176 ΡΕ2298743
Composto 97A (300 mg, 0,69 mmol), carbazato de t-butilo (182 mg, 1,3 8 mmol), EDCI (2 63 mg, 1,3 8 mmol) e HOBt (211 mg, 1,38 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 mL, secos) e agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, solução aquosa de K2CO3, salmoura, e seco sobre Na2S04. Então TFA/DCE (5 mL, 1:1) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução aquosa de K2C03 e seco sobre Na2S04. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (EtOAc:MeOH = 10:1), e o composto desejado foi obtido como um sólido branco (88 mg, 28%) . B. 3-{5-Amino-4-[3-([1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)-benzoil]-pirazol-l-il}-W-ciclopropil-4-metilbenzamida
Ortoformato teimetilo (3 mL) foi adicionado à solução do composto 52B (48 mg, 0,11 mmol) em MeOH (3 mL)
e agitado à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, o resíduo sólido foi dissolvido em 1,4-dioxano, cinco gotas de HC1 em dioxano (4M) foram adicionadas e a mistura foi aquecida no microondas a 120°C durante 30 minutos. 0 solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água e salmoura. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparatório, e o produto foi obtido como um sólido branco (3,3 mg, 6,7%) . HPLC 177 ΡΕ2298743 (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 2,07 minutos; MS m/z 459,13 [M+H]+. EXEMPLO 128
Preparação de (2-metil-ciclohexilo)-amida do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico
A. Ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)- lH-pirazol-4-carboxílico
Uma solução do éster etílico do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoi1-2-meti1-fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (1,0 g, vide Exemplo 44), LiOH (1,2 g) em água/etanol (15 ml/20 ml) foi aquecida a 50°C durante toda a noite. A solução foi neutralizada com HC1 diluído (2M), e extraída com acetato de etilo (200 ml x 2), seca sobre Na2S04. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e foi adicionado acetato de etilo e éter dietílico. O sólido resultante foi filtrado para fornecer o ácido 5-amino-l- 178 ΡΕ2298743 (5-ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-lH-pirazol-4-carboxílico desejado. (0,8 g; rendimento:88%) B. (2-metil-ciclohexil)-amida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico
Uma solução do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoi1-2-metil-fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (21 mg), 2-metilciclohexilamina (10 mg), EDCI (28 mg) e HOBt (12 mg) em DMF (0,75 ml) foi feito reagir à temperatura ambiente durante 24 horas. Foi adicionada água (4 ml) e a solução foi extraída com acetato de etilo (3 mL x 2) . A fase orgânica foi então lavada com água (3 mL) , seca sobre Na2SC>4 e evaporada. O resíduo foi purificado por placa TLC de preparação para fornecer o produto desejado (2-metilciclohexil)-amida do ácido 5-amino-l-(5- ciclopropilcarbamoi1-2-metilfenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (19 mg, 70%). HPLC (gradiente de 4 minutos)tR 2,34 minutos; MS m/z 396,31 [M+H]+. EXEMPLOS 129-156
Os exemplos que se seguem foram preparados com um procedimento semlehante ao do Exemplo 128 execepto que foi utilizada a amina apropriada em vez de 2-metilciclohexilamina. 179 ΡΕ2298743
Tabela 6
Ex Estrutura Nome HPLC TR (min) MS m/z [M+H]+ 129 HaN % \í^N HhL_ Fenilamida do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,4 376,2 130 A O/^N HN'' (1-etil-propil)-amida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,16 370,3 131 h2n Q-nh^n mn>\7 Biciclo[2,2,1]hept-2-ilamida do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2, 41 394,3 132 #o ^ /\/j? nh2 V-nh Η N— (1-etil ácido 5-amino- 1- (5- ciclopropilcarbamoil- 2- metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,57 406,2 180 ΡΕ2298743 133 o J> <Òj ^~NH 3-[5-amino-4-(2,5-dimetil-pirrolidina-1-carbonil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2,17 383,29 134 0^8¾ HzH )·^\ HN—<3 4-metoxi-benzilamida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2, 15 420,3 135 A 0 /^N HN HjN Indan-l-ilamida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,35 416,75 136 OJ NHí \/~T Benzilamida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,04 390,23 137 ,ΤΥΧ Í3 ^λ_ _>y N íl ^~í/ \s=N O ^ 3-[5-amino-4-(piperidina-1-carbonil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 2, 05 368,16 181 ΡΕ2298743 138 o HílXjL Β f~\ "v V /~~Ν \»N O v Ciclohexilamida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,19 382,25 139 P-~N' V»N O v H Ciclopropilamida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 1, 72 340,23 140 „ H*N Yl h wAyv WH O 3-Clorobenzilamida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,31 424,31 141 h2n h O 1 Jt w ΓΛ Y7 L /—n Wn o v ^ H Ciclopentilamida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,03 368,29 142 HsN w ^KrV? ft H α 2,4-dicloro-benzilamida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,54 458,24 182 ΡΕ2298743 143 ^ I ^Γ7 /~~Η V-N 0 /~ \ Η Ciclohexilmetil-amida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,38 396,4 144 Ο -ΙΥΙ g y~~N V=N 0 ckW h 3,4-dicloro-benzilamida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,5 458,23 145 Ha» h Q i Jd JL m /"Λ N-7 (4-metil-ciclohexil)-amida do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-lH- pirazol-4-carboxilico 2, 45 396,32 146 λ Yl H F /~-H WN 0 V F~^0 H 3-trifluorometil-benzilamida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2, 44 458,25 147 o Híi Yl H -4~~r\ ϊΗ'ν / V^T-N \s=N 0 (4-terc-butil-ciclohexil ) -amida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,86 438,4 183 ΡΕ2298743 148 HgN Η \s*N Ο (2,2-dimetίΐ-propil)amida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,19 370,28 149 Η*Ν Η h^$^r\7 /—ti Vn q '°~0 Η 3-metoxi-benzilamida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,13 420,29 150 \_ F aJ^K} 1 JlIh νη2 jr-ψ ° \> 4-fluoro-benzilamida d ácido 5-amino-l-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,19 408,26 151 0vc<n~o QJ,h νη2 ^ (l-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 1, 41 411,28 152 f \ 0 ^ 2-Metil-benzilamida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,26 404,33 184 ΡΕ2298743 153 CU ο V (Piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico 1,39 391,14 154 o /^N 0 . Λ rm T Ysf N” tC\~s NHZ (2-morfolin-4-il-etil)-amida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 1, 12 413,25 155 O. /»K 0 Λ >HV XJ h o (1-ciclopropil-etil)-amida do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico 2,53 410,45 156 vVÇS^Jl,^ Vnh T Y J H O (1-fenil-etil)-amida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropil carbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 2,22 404,28 EXEMPLO 157
Preparação de (2,2-dimetil-propil)-amida do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico 185 ΡΕ2298743
Procedimento semelhante ao do Exemplo 128 excepto que foi utilizada neopentilamina em vez de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 2,19 minutos; MS m/z 370,32 [M+H]+. EXEMPLO 158
Preparação de (l-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Procedimento semelhante ao do Exemplo 128 excepto que foi utilizada 2-(aminometil)-1-etilpirrolidina em vez de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 1,41 minutos; MS m/z 411,25 [M+H]+. 186 ΡΕ2298743 EXEMPLO 159
Preparação de (2-Pirrolidin-l-il-etil)-amida do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-lH-pirazol-4-carboxilico
Procedimento semelhante ao do Exemplo 128 excepto que foi utilizada 1-(2-aminometil)pirrolidina em vez de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 1,34 minutos; MS m/z 397,22 [M+H]+. EXEMPLO 160
Preparação de Ciclohexil-metil-amida do ácido 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-lH-pirazol-4-carboxilico
Procedimento semelhante ao do Exemplo 57 excepto que foi utilizada iV-met ilciclohexilamina em vez de 187 ΡΕ2298743 isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 2,37 minutos; MS m/z 396,3 [M+H]+. EXEMPLO 161
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
A. Ácido 3-[5-Amino-4-(3-iodobenzoil)-pirazol-l-il]-4-metilbenzóico A uma solução agitada de hidrazina 2 (32,5 g, 0,160 mmol, 1,0 eq) em etanol (3,6L) foi adicionado 1 (60 g, 0,160 mol, 1,0 eq., preparação: Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO 02/57101 Al, pg. 84)) e trietilamina (16,56 g, 0,16 mol, 1,0 eq) e a mistura foi aquecida a 65°C. Todos os sólidos dissolveram quand a temperatura alcançou 65°C. Depois do arrefecimento, os sólidos foram filtrados para fornecer ácido 3 (22 g 30%) como um sólido castanho-claro. HPLC (Coluna C18 de 5 micra Water X-Terra 4,6 mm x 250 mm, 1,0 mL/minutos, fase móvel: 188 ΡΕ2298743 0,1% TEA em H20/acetonitrilo 40/60, 30 minutos de eluição)tR 6,74 minutos, 95,2% de pureza; B. 3-[5-Amino-4-(3-iodobenzoil)-pirazol-l-il]-N- ciclopropil-4-metilbenzamida A uma solução agitada de ácido 3 (21 g, 0,0469 mol 1,0 eq) em DMF (30 ml) foi adicionado EDCI (17 g, 0,0886 mol, 2,0 eq), HOBt (12,6g, 0,0939, 2,0 eq) e diisopropiletilamina (24,2 g, 0,18 mol, 4,0 eq) e a solução foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente quando ciclopropilamina (10,7 g, 0,0939, 2,0 eq) foi adicionada e a reacção foi agitada durante 1 hora. A mistura foi adicionada à água e extraída com EtOAc (1 L) e lavada com água (2 x 200 ml) e salmoura (200 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluído com 8/2 de EtOAc/hexanos para fornecer o produto como um óleo castanho. O produto foi adicionalmente purificado por trituração com éter isopropílico (1L) e seco sob vácuo para fornecer a amida 4 (12 g, 50%) como um sólido branco. C. 3-[5-Amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-l-il]-N- ciclopropil-4-benzaxnida A uma solução agitada de iodo 4 (7,4 g, 0,015 mol, 1,0 eq) em Ν,Ν-dimetil formamida (25 ml) sob N2 foi 189 ΡΕ2298743 adicionado cianeto de cobre. A solução resultante foi refluxada durante 1 hora. A reacção foi monitorada por TLC e verificada quanto ao término. 0 aquecimento foi parado e a mistura de reacção foi arrefecida até 80°C. Foram adicionados água gelada (15 ml), amónio aquoso a 25% (15 ml), e acetato de etilo (50 ml) para interromper a reacção. A mistura foi filtrada para remover os sólidos. A partir do filtrado a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material em bruto foi seco a 60°C sob alto vácuo, depois foi purificado por coluna com acetato de etilo como eluente para fornecer o produto (3 g, 51%) como um sólido esbranquiçado. HPLC (Coluna C18 de 5 micra Waters X-Terra de 4,6 mm x 250 mm, 1,0 mL/minuto, fase móvel: 0,1% TEA em tbO/acetonitrilo 70/30, 30 minutos de eluição )tR 23,70 min., 99,4% de pureza; RMN (40 0 MHz, CDCls) , δ 8,10 (t , J=2,9 Hz, 1H), 8,06 (t, J= 2, 7 Hz, 1H), 8,04 (m, 1H) 7, 85 (t, < j= 2,5 Hz, 1H) , 7, 83 (m, 1H) , 7, 81 (d, J= 2, 7 Hz, 1H) , 7, 95 (d, J=1,6 Hz, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,65 (t, J=7, 8 Hz, 1H) , 7, 45 (d, J= 8, 0 Hz, 1H) , 6, 41 (s, 1H) , 5, 94 (s, 2H) , 2,88 (m, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 0,86 (dd, J= 6, 9, 6, 1 Hz , 2H) , o,e 51 (m. , 2H) ppm; 13C RMN (400 MHz, CDC1 3) , δ 186, 6, 16 7,2, 151,5 , 141 ,3, 1- 40, 7, 140, 3, 13 5,1, 134,5, 134,0, 132,2, 131,8, 129,5, 128,7, 126,2, 118,1, 113,0, 103,7, 30,9, 23,2, 17,7, 6,8 ppm. 190 ΡΕ2298743 EXEMPLO 162
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-pirazin-2-il-benzoil)-imidazol-l-il]-W-ciclopropil-4-metilbenzamida
A. Preparação de 3-[5-amino-4-(3-bromobenzoil)-imidazol-l-il ]-W-ciclopropil-4-metilbenzamida A uma solução de 3-bromo-l-iodobenzeno (2,82 g) em THF (20 mL) a -40°C sob N2 foi adicionado cloreto de ciclohexilmagnésio (2M em THF, 6 mL). A solução foi mantida a -40°C até 0°C durante 20 minutos depois foi adicionado 3-(5-amino-4-ciano-imidazol-l-il)-N- ciclopropil-4-metil-benzamida (0,18 g) e a reacção foi mantida à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois foi adicionado HC1 (4M, 20 mL) e a mistura foi mantida à temperatura ambiente durante dois dias. A mistura foi 191 ΡΕ2298743 neutralizada com solução de K2CO3 e extraída com EtOAc (2 x 100 mL) 3 os orgânicos combinados secos sobre Na2S04, e concentrados. Purificação do produto em bruto por cromatografia de coluna (EtOAc) forneceu o produto desejado (0,15 g, 54%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,85 minutos; MS m/z 438,10, 441,07 [M+H]+. B. Preparação de 3-[5-amino-4-(3-pirazin-2-il-benzoil)-imidazol-l-il] -íí-ciclopropil-4-metilbenzamida
Uma solução de 3-[5-amino-4-(3-bromobenzoil)-imidazol-l-il ] -iV-ciclopropil-4-metilbenzamida (60 mg), 2-tributiltinpirazina (120 pL) e tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (30 mg) em 1,4-dioxano
(0,8 mL) foi aquecida sob radiação de microondas a durante 25 minutos. Foia adicionada água (3 ml) mistura foi extraída com acetato de et ilo (4 mL
Evaporação do solvente e purificação por TLC preparatória (EtOAc: MeOH = 10,1) forneceu o produto desejado (38 mg, 63%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 2,18 minutos; MS m/z 439,27 [M+H]+. EXEMPLO 163
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-pirimidin-5-il-benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 192 ΡΕ2298743
Procedimento semelhante ao do Exemplo 162 excepto que foi utilizado 4-tributilestanilpirimidina em vez de 2-tributilestanilpirazina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,93 minutos; MS m/z 439,19 [M+H]+. EXEMPLO 164
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-piridin-5-il-benzoil)- imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 162 excepto que foi utilizado 2-tributilestanilpiridina em vez de 2-tributilestanilpirazina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 2,04 minutos; MS m/z 438,25 [M+H]+. EXEMPLO 165
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-pirimidin-2-il-benzoil)-imidazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 193 ΡΕ2298743
Procedimento semelhante ao do Exemplo 162 excepto que foi utilizado 2-tributilestanilpirimidina em vez de 2-tributilestanilpirazina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 2,49 minutos; MS m/z 439,24 [M+H]+. EXEMPLO 166
Preparação de 5-Amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2- metilfenil)-4-metilsulfonilbenzoil-lH-imidazol
194 ΡΕ2298743
Uma solução de 5-amino-l-(5- ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-4-metilsulfonilbenzoil-lH-imidazol (64 mg) e Oxone (242 mg) em água/metanol )2 ml/2 ml) foi feita reagir à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi evaporada e THF/MeOH(2 ml/2 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida para dissolver os materiais orgânicos e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob pressão e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o produto (1,6 mg). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,90 minutos; MS m/z 439,15 [M+H]+. EXEMPLO 167
Preparação de 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-4-[3-(5-metil)oxadiazol-3-ilbenzoil]-lH-imidazole
Uma mistura de N-hidroxi-3-iodobenzimidina (1,31 g) , anidrido acético (1 mL) e quantidade catalítica do ácido p-toluenossulfónico foi aquecida em ácido acético (10 mL) a 90°C durante 6 horas. O solvente foi evaporado e água e metanol (1:1; 100 mL) ) foram adicionados. O precipitado resultante foi filtrado para dar o produto desejado (1,1 g). 195 ΡΕ2298743 A uma solução 3-(3-iodofenil)-5-metiloxidiazol (0,286 g) em THF (15 ml) sob N2 foi adicionado brometo de ciclopentilmagnésio (2M, 1,1 mL) a -20°C. A temperatura foi gradualmente elevada até 5-10°C. Isso demorou cerca de 20 minutos. Então foi adicionado 5-amino-l-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-4-cianoimidazole) 96 mg) foi adicionado e a reacção foi mantida à temperatura ambiente durante meia hora. Depois HC1 diluído (4M, 12 mL) foi adicionado e a reacção foi quecida até 60°C durante 3 horas. Depois da extracção em água e ecetato de etilo, o produto final foi purificado por cromatografia de coluna (Acetato de etilo/Heaxno = 1:1). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 2,03 minutos; MS m/z 443,20 [M+H]+. EXEMPLO 168
Preparação de 3—(5-amino—4—{3—[2—(4—metil—piperazin—1—il)— etoxi-benzoil>-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
196 ΡΕ2298743 A. 3-{—5—Amino—4—[3-(2-bromo-etoxi-benzoil]-pirazol—1-il}-N-ciclopropil-4-metibenzamida A uma solução de 3-[5-amino-4-(3-hidroxi-benzoil-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (472 mg, 1,26 mmol) em THF (seco, 20 mL) a 0°C foram adicionados 2-bromoetanol (785 mg, 6,3 mmoles), PPh3 (l,3g, 5,04 mmoles) e azodicarboxilato dietilo (877 mg, 5,04 mmoles) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. Uma solução aquosa de NH4C1 foi adicionada e então a camada de THF foi isolada. A camada aquosa foi extraída por EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, purificada por HPLC preparatória, para fornecer o produto como um sólido branco (360 mg, 89%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 2,72 minutos; MS m/z 483,14/485,09 [M+H]+. B. 3-(5-Amino-4-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoxi]-benzoil}-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida À suspensão de 3-{5-amino-4-[(3-(2-bromoetoxi)-benzoil]-pirazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (24 mg, 0,05 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionada 1- metilpiperazina (100 mg, 1 mmol) e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. O solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em EtOAC, lavado com água, seco sobre Na2SC>4. O solvente foi removido e o produto desejado foi obtido como um óleo incolor (18 mg, 72%). HPLC (gradiente de 4 minutos)tR 1,33 minutos; MS m/z 503,29 [M+H]+. 197 ΡΕ2298743 EXEMPLO 169
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-{2-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]etoxijbenzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 168 execepto que foi utilizado 2-[bis-(2-hidroxietil)-amino]-etanol em vez de 1-metilpiperazina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10—90)tR 1,39 minutos; MS m/z 508,24 [M+H]+. EXEMPLO 170
Preparação de 3-{5-amino-4-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-benzoil]-pirazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 168 execepto que foi utilizado 2-dimetilaminoetanol em vez de 198 ΡΕ2298743 1-metilpiperazina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,59 minutos; MS m/z 448,22 [M+H]+. EXEMPLO 171
Preparação de 3-{5-amino-4-[3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benzoil]-pirazol-l-il}-W-ciclopropil-4-metilbenzamida
OH A. 3-{5-Amino-4-[3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-benzoil]pirazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida A uma solução agitada de 3-[5-amino-4-(3-hidroxi-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (75 mg, 0,2 mmol) e 4-clorometil-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano (36 mg, 0,24 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 ml) foi adicionado K2CO3 e a mistura foi agitada a 150°C durante 2 horas num forno microondas. O solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SC>4, e concentrado. O resíduo foi 199 ΡΕ2298743 purificado por cromatografia de coluna (EtOAc:Hex = 3:1) e o produto foi obtido como um óleo incolor (18 mg, 18%) . HPLC (gradiente de 4 minutos)tR 2,57 minutos; MS m/z 491,11 [M+H]+. B. 3-{5-amino-4-[3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benzoil]- pirazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
0 composto 171 A (10 mg) foi dissolvido em HOAc (1 ml), 0,5 ml de água foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50°C durante toda a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por TLC preparatório (EtOAc) , para fornecer o produto como um óleo amarelo-claro (4,lmg, 45%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,73 minutos; MS m/z 451,21 [M+H]+. EXEMPLO 172
Preparação de 3-(5-amino-4-{3-[2-(4-cloro-fenoxi)- etoxi]benzoil}-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil- benzamida 200 ΡΕ2298743
Cl
Ο H2f O
Br d
HG
Ο O^N^O, K2CO3, OMf
a A uma solução agitada de 3-{5-amino-4-[3-(2-bromoetoxi)-benzoil]-pirazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (24 mg, 0,05 mmol) e 4-clorofenol (128 mg, 1 mmol) em DMF (1 mL), foi adicionado K2CO3 (138 mg, 1 mmol) e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparatório, para fornecer o produto como um sólido bege (10 mg, 38%) . HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 2,77 minutos; MS m/z 531,21 [M+H] + . 201 ΡΕ2298743 EXEMPLO 173
Preparação de 3-{5-amino-4-[3-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoil]-pirazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 0
A uma solução agitada de 3-[5-amino-4-(3-carbamoil-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (120 mg) em DMF (2 ml), foi adicionado N,N-dimetilformamida dimetilo acetal (5 ml) e a solução foi agitada a 80°C durante toda a noite. 0 solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em AcOH (5 ml), foi adicionado monohidrato de hidrazina (3 ml) e a mistura foi agitada a 90°C durante toda a noite. A solução foi acidificada com ácido clorídrico para pH ~1 e agitada a 80°C durante toda a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi resuspenso em EtOAc, então foi lavado com solução aquosa de K2CO3, água e salmoura, e foi concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluído com EtOAc par fornecer o produto como um sólido branco (65 mg, 51%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,58 minutos; MS m/z 428,18 [M+H]+. 202 ΡΕ2298743 EXEMPLO 174
Preparação de 3-{5-amino-4-[3-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoil]-pirazol-l-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Procedimento semelhante ao do Exemplo 173 execepto que foi utilizado 3-[5-amino-4-(3-carbamoil-benzoil)-imidazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida em vez de 3-[5-amino-4-(3-carbamoil-benzoil)-pirazol-l-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)tR 1,58 minutos; MS m/z 428,24 [M+H]+. EXEMPLO 175 A capacidade dos compostos aqui fornecidos de inibir a síntese ou actividade das citocinas pode ser demonstrada empregando os seguintes ensaios in vitro.
Geração p38 quinases CDNAs de p38a e β humanos foram clonados por PCR. Os cDNAs α e β foram subclonados no plasmídeo DEST2 (Gateway, InVitrogen). A proteína de fusão HiS6-p38 foi expressa em E. coli e purificada de lisados bacterianos 203 ΡΕ2298743 por cromatografia de afinidade empregando Ni+2-NTA-agarose. A proteína His6-p38 foi activada por incubação com MKK6 constitutivamente activa. A_P38 activa foi separada de MKK6 por cromatografia de afinidade. MKK6 constitutivamente activa foi gerada de modo semelhante a Raingeaud e outros [Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)].
Produção de TNF-α por PBMCs estimulados por LPS
Sangue humano integral heparinizado foi obtido de voluntários saudáveis. As células mononucleares sanguíneas periféricas (PMBCs) forma purificadas de sangue humano integral por gradiente de centrifugação de densidade Accu-paque e ressuspensas numa concentração de 5 x 106/ml em meio de ensaio (meio RPMI contendo 10% de soro fetal bovino). 175 pL da suspensão da célula foram incubados com 10μ1 do composto em teste (em DMSO a 4%) em placas de cultura de tecido de 96 poços durante 30 minutos à temperatura ambiente. 15μ1 de LPS (13,33 ug/ml stock) foram então adicionados à suspensão da célula e a placa foi incubada durante 18 horas a 37°C numa atmosfera humedecida contendo CO2 a 5%. Seguindo-se à incubação, o meio de cultura foi recolhido e armazenado a -20°C.
Células THP-1 (TIB-202, ATCC) foram lavadas e ressuspensas numa concentração de 1 x 105/ml em meio de ensaio (meio RPMI contendo 3% de soro fetal bovino). 175pL da suspensão da célula foram incubados com 10μ1 do composto em teste (em DMSO a 4%) em placas de cultura de 204 ΡΕ2298743 tecido de 96 poços durante 30 minutos à temperatura ambiente. 15μ1 de LPS (13,33 ug/ml stock) foram então adicionados à suspensão da célula e a placa foi incubada durante 18 horas a 37°C numa atmosfera humedecida contendo CO2 a 5%. Seguindo-se a incubação, o meio de cultura foi recolhido e armazenado a -20°C. A concentração de TNF-α no meio foi quantificada utilizando-se um kit ELISA padrão (BioSource International, Camarillo, CA) . As concentrações dos valores de TNF-α e IC50 para os compostos em teste (concentração do composto que inibiu a produção de TNF-a estimulada por LPS em 50%) foram calculadas para quatro curvas logísticas de parâmetro (Sigma-Plot, SPSS, Inc.).
Ensaio p38a O ensaio de p38a empregado baseia-se na medição de ADP libertado num reacção de interesse através da oxidação de NADH obtida por acoplamento com reacções de piruvato quinase e lactato desidrogenase. Os ensaios foram realizados em placas UV de 384 poços. O volume final foi de 25μ1 preparado da adição d 2,5 μΐ do composto dissolvido em 10% DMSO, 17,5μ1 de tampão de ensaio e 5 μΐ de ATP. O tampão de ensaio contem os seguintes reagentes
para fornecer a concentração final do ensaio: 25 mM HEPES, 20 mM 2-glicerofosfato, pH 7,6, lOmM MgCl2, 0,1 mM
ortovanadato de sódio, 0,5 mM fosfoenolpiruvato, 0,12 mM NADH, 3,1 mg/ml LDH, 6,67 mg/ml piruvato quinase, 0,25 mM 205 ΡΕ2298743 substrato de peptídeo, 2 mM DTT, 0,005% tween 80 e 20 nM p38a quinase da Upstate. Os compostos em teste são pré-incubados com p38a quinase durante 60 minutos e a reacção iniciou-se pela adição de ATp a 0,15 mM de concentração final. As razões de reacção foram medidas a 34° nm empregando-se um espectrofotómetro de leitura de placa SpectraMax durante 10 minutos a 37°C. Os dados de inibição foram analisados de regressão de quadrados mínimos são lineares empregando SigmaPlot.
Produção de TNF-α por ratos estimulados por LPS
Ratos (Balb/c fêmea, 6-8 semanas de vida, Taconic Labs; n=8/grupo de tratamento) foram injectados intraperitonealmente com lipossacarídeo (LPS) (50pg/Kg de E. coli estirpe 0111:B4, Sigma) suspensos em salmoura estéril. Noventa minutos depois, os ratos foram sedados por inalação de CC>2:02 e uma amostra de sangue obtida. O soro foi separado e analisado quanto a concentrações de TNF-α por ensaio ELISA comercial de acordo com as instruções do fabricante (BioSource International). Os compostos em teste foram administrados oralmente várias vezes antes da injecção com LPS. Os compostos foram doseados tanto como suspensões quanto como soluções em vários veículos ou agentes de solubilização. 206 ΡΕ2298743
Resultados
Os compostos aqui exemplificados todos mostram actividade nos ensaios anteriores como inibidores de p38 quinase. A actividade inibidora de p38 de determinados compostos aqui fornecidos é mostrada na tabela a seguir. Para os valores IC50 de p38 quinase, "+++" representa <1 μΜ, “ + + " representa entre 1,0 e ΙΟμΜ e " + " representa > 1 ΟμΜ.
Exemplo P38a IC50 1 ++ + 2 ++ + 3 ++ 4 ++ + 5 ++ 6 ++ + 7 ++ + 8 ++ + 9 ++ + 10 + + + 18 + + + 29 + + + 30 + + + 33 + + + 34 + + + 48 + + + ΡΕ2298743 207 49 + + + 50 + + + 52 + + + 53 + + + 76 + + + 87 + + + 128 + + + 129 + + + 135 + + + 148 + + + 171 + + +
Uma vez que as modificações ficarão aparentes aos técnicos, pretende-se que a matéria reivindicada seja limitada apenas ao âmbito das reivindicações apensas.
Lisboa, 16 de Novembro de 2012

Claims (4)

  1. ΡΕ2298743 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):
    em que: C é um anel pirazole ou imidazole; A é um anel arilo; B é um anel arilo; C é -C (0) NR80R81, em que R80 e R81, são cada um independentemente hidrogénio, cicloalquilo ou alcóxi; R1 é H ou acilo; R2 é H ou alquilo; R3 é hidrogénio, 2-dioxolanilo, pirimidinilo, piridilo, ciano, oxadiazolilo, triaolilo, metiltio, metanossulfonilo, 5-metilxadiazolilo, metilo, CHO, iodo, metóxi, benzilóxi, etóxi, ciclopropóxi, t- butoxicarboniloxi ou R4 é hidrogénio: R5 é alquilo; e R6 é hidrogénio, 2 ΡΕ2298743 ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, o qual é um seu sal, um seu solvato ou um seu hidrato, em que: para utilização num método de tratamento de uma condição associada a p-38 seleccionada a partir do grupo que consiste em pancreatite (aguda ou crónica), asma, alergias, síndroma de distúrbio respiratório de adultos, doença pulmonar crónica obstrutiva, glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus sistémico eritematoso, escleroderma, tiroidite crónica, doença de Grave, gastrite auto-imune, diabetes, anemia hemolítica auto-imune, neutropenia auto-imune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite crónica activa, miastenia grave, esclerose múltipla, doença do intestino inflamado, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença do enxerto versus hospedeiro, reacção inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndroma de Reiter, gota, artrite traumática, artrite por rubéola, sinovite aguda, doença da célula β-pancreática, doenças caracterizadas por infiltração massiva de neutrofilia, espondilite reumatóide, artrite gotosa e outras condições artríticas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeições de aloenxerto, febre e mialgias devido a infecção, caquexia secundária relacionada com infecção, formação de melóide, formação de tecido de cicatriz, colite ulcerativa, pirese, gripe, osteoporose, osteoartrite e distúrbio múltiplo ósseo 3 ΡΕ2298743 relacionado com mieloma, leucemia lielogenosa aguda, melanoma metástico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, septicemia, choque séptico, e Shigellosis; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; distúrbios angiogénicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis; doenças virais incluindo infecção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C) , infecção por VIH e retinite CMV, SIDA, SARS, ARC ou malignidade e herpes; AVC, isquemia miocardiana, isquemia em ataque cardíaco, hiposia de órgão, hiperplasia vascular, lesão por reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação de plaquetas induzida por trombina, endotoxemia e/ou síndroma de choque tóxico, e condições associadas com prostaglandina endoperoxidase sintase-2.
  2. 2. 0 composto da fórmula I ou ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que C é um anel pirazole e os restantes substituintes são como definido na reivindicação 1.
  3. 3. 0 composto de fórmula I chamado 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-2-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, ou ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 1, para utilização de acordo com a reivindicação 1.
  4. 4 ΡΕ2298743 4. 0 composto de fórmula I chamado 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-2-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, ou ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 1, para utilização de acordo com a reivindicação 1. Liaboa, 16 de Novembro de 2012 1 ΡΕ2298743 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na descrição US 6444696 B WO 9957101 A WO 0240486 A WO 03032970 A WO 03033482 A WO 03032971 A WO 03032986 A WO 03032980 A WO 03032987 A WO 03033483 A WO 03033457 A WO 03032972 A WO 02092087 A EP 0713876 A US 4200750 A WO 0240486 A2 WO 0257101 A1 • US 6277989 B • US 6130235 A • US 6147080 A • US 5945418 A • US 6251914 B • US 5977103 A • US 5658903 A • US 5932576 A • US 6087496 A • WO 0056738 A • WO 0127089 A • WO 0134605 A • WO 0121591 A • WO 0012497 A • WO 0012074 A • US 6376527 B • US 6316466 B Literatura que não é de patentes citada na descrição Henry et al. Drugs Fut., 1999, vol. 24, 1345-1354 Salituro et al. Curr. Med. Chem., 1999, vol. 6, 807-823 Rankin et al. Br. J. Rheumatol., 1995, vol. 34, 334-342 Moreland et al. 25 Ann. Intem. Med., 1999, vol. 130, 478-486 Han et al. Biochim. Biophys. Acta, 1995, vol. 1265 (2-3), 224-7 Jiang et al. J. Biol. Chem., 1996, vol. 271 (30), 17920-6 Li et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996, vol. 228, 334-340 Wang et al. J. Biol. Chem., 1997, vol. 272 (38), 23668-74 Deign of Prodrugs. Elsevier, 1985 Methods in Enzymology. Acamedic Press, 1985, vol. 42, 309-396 Design and Application of Prodrugs. H. Bundgaard. ATextbook of Drug Design and Development. 1991, 113-191 H. Bundgaard. Advanced Drug Delivery Reviews, 1992, vol. 8, 1-38 Han et al. J. Med. Chem., 1998, vol. 41,2019-2028 J. Heterocyclic Chem., 1980, vol. 17, 631 Tetrahedron, 1999, vol. 55 (48), 13703 Chemische Berichte, 1993, vol. 126 (10), 2317 Journal of Organic Chem., 1993, vol. 58 (24), 6620 Tetrahedron Letters, 1973, vol. 35, 3239 Journal of Chemical Research, Synopses, 1997, vol. 1,2 Boletin de la Sociedad Química del Peru, 1987, vol. 53 (3), 150 Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1973, vol. 2, 35 Comptes Rendus des Seances de 1’Academie des Sciences, Series C: Sciences Chimiques, 1972, vol. 274 (20), 1703 S. Ceccarelli et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol. 33, 943-955 Grothaus. J. Am. Chem. Soc., 1936, vol. 58, 1334 Grothasu ; Davis. J. Am. Chem. Soc., 1936, vol. 58, 1334 Xia et al. J. Med. Chem., 1997, vol. 40, 4372 Neidlein ; Kikelj. Synthesis, 1988, 981 Raingeaud etal. Mol. Cell. Biol., 1996, 1247-1255 Eur. J. Org. Chem., 2001, vol. 4607
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