JP6741773B2 - 炎症状態の急性増悪の治療のための投与レジメン - Google Patents
炎症状態の急性増悪の治療のための投与レジメン Download PDFInfo
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Description
1).ステロイド薬(静脈内(intraveneous)および直腸に投与される(例えば、浣腸)ならびに経口および吸入)、例えば、アルクロメタゾン(alcometasone)、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、デフラザコート、ジフルコルトロン、デソキシメタゾン(desoxymethasone)、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオメソロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、デカン酸ナンドロロン、ネオマイシン硫酸塩、リメキソロン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンなど;
2).抗生物質および抗菌剤、例えば、メトロニダゾール、スルファジアジン、トリクロサン、ネオマイシン、アモキシシリン、アムホテリシン、クリンダマイシン、アクラルビシン、ダクチノマイシン、ナイスタチン、ムピロシンおよびクロルヘキシジンなど;
3).全身的に活性がある薬物、例えば、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、アポモルフィンおよびニコチンなど;
4).抗ヒスタミン薬、例えば、アゼラスチン、クロルフェニラミン、アステミゾール、セチチジン(cetitizine)、シンナリジン、デスロラタジン、ロラタジン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、プロメタジン、トリメプラジンおよびテルフェナジンなど;
5).抗炎症剤、例えば、ピロキシカム、ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、アスピリン、ヘパリノイド、ネドクロミル、ナトリウムクロモグリケート(sodium cromoglycate)、ファサフンジン(fasafungine)およびヨードキサミド(iodoxamide)、スルファサラジン、メサラミン、6−メルカプトプリン、ダプソン、ヒドロキシ−クロロキン、cox阻害薬など;
6).抗ムスカリン/抗コリン薬、例えば、アトロピン、ベンザトロピン、ビペリデン、シクロペントレート、オキシブチニン(oxybutinin)、オルフェナジン塩酸塩(orphenadine hydrochloride)、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピベリン、チオトロピウム、トロピカミド、トロスピウム、イプラトロピウム臭化物、GSK573719およびオキシトロプリウム臭化物(oxitroprium bromide)など;
7).気管支拡張薬、例えば、サルブタモール、フェノテロール、フォルモテロール、インダカテロール、ビランテロールおよびサルメテロールなど;
8).交感神経刺激薬、例えば、アドレナリン、ノルアドレナリン、デキサンフェタミン、ディピレフィン、ドブタミン、ドペキサミン、フェニレフリン、イソプレナリン、ドパミン、プソイドエフェドリン、トラマゾリンおよびキシロメタゾリンなど;
9).オピエート、例えば、疼痛管理用の、例えば、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、ジアモルヒネ、コデインリン酸塩、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、パパベレタム、ホルコデイン(pholcodeine)、ロペラミド、フェンタニル、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、フェナゾシン、ペチジンおよび制吐薬とそれらの組み合わせなど;
10).鎮痛薬および片頭痛を治療するための薬物、例えば、クロニジン、コジン(codine)、コプロキサモール(coproxamol)、デキストロプロポキシフェン(dextropropoxypene)、エルゴタミン、スマトリプタン、トラマドールおよび非ステロイド性抗炎症薬など;
11).免疫抑制薬、例えば、アザチオプリン、メトトレキサート、およびシクロスポリンなど;
12).アンジオテンシン変換酵素阻害薬;
13).細胞障害性薬物、例えば、シクロホスファミドおよびクロランブシルなど;
14).生物学的療法、例えば、サイトカインに対するモノクローナル抗体、例えば、抗−TNF療法、例えば、モノクローナル抗体(例えば、インフリキシマブ)および融合抗体フラグメント、例えば、エタネルセプト;抗B細胞モノクローナル抗体、例えば、抗CD20および抗Blyss、抗インターロイキン5、抗インターロイキン13、抗インターロイキン1、抗IgE抗体など;
15)白血球輸送阻害薬(leukocyte trafficking inhibitor)、例えば、インテグリン、CD11a、IL−12、およびIL−23に対するモノクローナル抗体;
16).ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害薬、およびスフィンゴシン(Syphingosine)−1−リン酸塩(リアーゼ)阻害薬を含めたキナーゼ阻害薬;および
17).前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
別段定義されない限り、本明細書に用いられるすべての技術用語および科学用語は、本発明に属する当業者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。
「急性増悪」または本明細書で使用される場合、炎症性疾患の症状のうちのいずれかの突然の悪化を意味し、通常、気流の低下および安定した疾患に対する肺の過膨張の増加が関与する。急性増悪は、一般に、患者のウェルビーイングに対して相当な悪影響を与え、患者を以前の安定した病態に戻す試みの中で、病院において緊急の医学的処置を受けることを患者が通常、必要とする。
患者に、表1に示される投与スケジュールに従って投与される、3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの2種の経口投与レジメンのうちの1つまたは釣り合う投与量の経口プラセボを投与した。
本試験を、プロトコールおよび優良臨床試験基準(GCP)における医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議(ICH:International Conference on Harmonisation)ガイドラインに従って行った。
方法
試験母集団臨床試験CBCT197A2101は、参加しているセンターの倫理委員会によって承認され、優良臨床試験基準ガイドラインおよびヘルシンキ宣言に従って実施された。すべての対象は、参加前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。妊娠の可能性がない18〜50歳で、肥満度指数18〜30kg/m2および体重>50kgの健常な男性および女性の対象は、組み入れるのに適格であった。対象は、スクリーニングで、過去の病歴、身体検査、バイタルサイン、心電図、および臨床検査で有意な結果が得られなかったことにより決定された、良好な健康状態の非喫煙者であった。最重要な除外基準には、有意な医学的または外科的疾患の病歴;初回投与前14日以内の重大な病気;心血管疾患またはECG異常の公知の病歴;尿薬物スクリーニング陽性;任意の臨床的に重要な薬物アレルギーの病歴;または初回投与前4週間以内における任意の治験薬の使用が含まれた。任意の処方の使用、一般用医薬品または生薬(herbal medication)、ならびにグレープフルーツの摂取は、投与の14日前から最後の投与の7日後まで許可されなかった。
CBCT197A2101試験のパート1は、健常な対象における経口3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの安全性、忍容性、PKおよびPDを評価するためのランダム化、二重盲検、プラセボ対照、上昇型単回投与試験であった。パート2は、経口3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドのPKおよびPDを評価する、14日間、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、上昇型多回投与試験であった。パート1および2における3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドのPD効果を、ex vivo LPS−負荷血液サンプル中でTNFaレベルを測定することにより評価した。3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドおよびTNFaのPKおよびPDサンプリングレジメン、ex vivo LPS負荷、および生物分析の詳細を、補助的な方法において提供した。本試験のパート3では、in vivoでの静脈内のLPS負荷後、3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの単回経口投与の、血清TNFaレベルに対する効果を決定した。ex vivoでLPSによって誘発されたTNFaを測定しなかったため、このパートのPKデータのみを用いた。
Phoenix 6.4 NLME V1.2(Pharsight社、USA)における1次条件付き推定(Lindstrom Bates)による非線形混合模型モデル手法を用いて、母集団パラメーターおよびこれらの対象間の可変性(BSV)を推定した。最終のモデル選択を、目的関数値(OFV)の減少、パラメーター推定値の精度、適合度の検査、BSVの大きさの低下および残差、ならびにランダム可変性パラメーターの縮小および頑健なモデルのパラメーター推定によって導いた。ネストされたモデル間の統計的有意性は、尤度比試験を適用し、DOFV(3.85)に基づいた。モデルの安定性および性能を、再採取および置き換えを用いたノンパラメトリックブートストラップによって評価した。シミュレーションに基づいた診断を、視覚的な予想チェックにより行った。
Kin,circ=Kin+A・Kin・cos[ω・(t−t0)] (1)
[式中、tは、時間であり、Kinは、平均インプット率(average input rate)であり、t0は、応答におけるピークの移動である]。xパラメーターは、物理的周波数2p/周期(周期は24時間に等しい)への振動周波数(frequency of oscillations)をスケールする。パラメーターAは、振幅に対応するKinのフラクションである。ex vivoのLPSによって誘発されたTNFα分泌(E)についての微分方程式は、方程式2を使用した。
dE/dt=Kin,circ・(1−(C1・Imax)/(IC50+C1)−Kout・E・M (2)
[式中、Koutは、1次分解速度定数であり、C1は、中心薬物濃度であり、Imaxは、最大阻害であり、IC50は、最大半減阻害の薬物濃度である]。方程式2は、E(0)5Kin,circ/Koutとして初期化された。Eは、LPSによって誘発されたp38活性化の大きさおよび持続時間を制御する細胞の適応プロセスを調節することができるMによって示される、分子機構の能力により均衡される。Mの生成は、ベースライン(E/E0)および1次速度定数ktolに対して相対的なEにより決定される(方程式3)。
dM/dt=ktol・(E/E0)・ktol・M (3)
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
最短5日間および最長10日間にわたって、投与毎の間が少なくとも1日で、3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の3回から5回の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、前記患者における炎症性疾患の急性増悪の治療のための医薬組成物。
[2]
最短5日間および最長10日間にわたって、投与毎の間が少なくとも1日で、3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の3回から5回の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、前記患者において炎症性疾患の急性増悪の症状を緩和するための医薬組成物。
[3]
最短5日間および最長10日間にわたって、投与毎の間が少なくとも1日で、3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の3回から5回の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、前記患者において、3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の忍容性を高めるための医薬組成物。
[4]
最短5日間および最長10日間にわたって、投与毎の間が少なくとも1日で、3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の3回から5回の別々の治療有効投与量を、炎症性疾患に罹患しているヒトの患者に投与するステップを含む、前記ヒトの患者における炎症性疾患の急性増悪の治療のための方法。
[5]
最短5日間および最長10日間にわたって、投与毎の間が少なくとも1日で、3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の3回から5回の別々の治療有効投与量を、ヒトの患者に投与するステップを含む、前記ヒトの患者において炎症性疾患の急性増悪の症状を緩和する方法。
[6]
最短5日間および最長10日間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも1日で、3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体を含む医薬組成物の3から5回の別々の投与量を投与するステップを含む、炎症性疾患に罹患しているヒトの患者において、3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の忍容性を高める方法。
[7]
3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の3回から5回の別々の治療有効投与量、および炎症性疾患に罹患しているヒトの患者を治療するための指示を含むキットであって、前記指示が、最短5日間および最長10日間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも1日で、前記投与量を別々に投与することについての指導を含む、キット。
[8]
3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の3回から5回の別々の治療有効投与量、および炎症性疾患の急性増悪に罹患しているヒトの患者を治療するための指示を含むキットであって、前記指示が、最短5日間および最長10日間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも1日で、前記投与量を別々に投与するための指導を含む、キット。
[9]
3回の別々の投与量が、最短5日間および最長7日間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも1日で投与される、[1]から[8]のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
[10]
4回の別々の投与量が、最短7日間および最長10日間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも1日で投与される、[1]から[9]のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
[11]
5回の別々の投与量が、10日間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも1日で投与される、[1]から[10]のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
[12]
疾患増悪が、急性膵炎、喘息、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病からなる群から選択される、[1]から[11]のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
[13]
炎症性疾患の前記急性増悪が、喘息の急性増悪である、[1]から[12]のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
[14]
3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の投与の量が、少なくとも最初の3回の別々の投与の過程にわたって減少する、[1]から[13]のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
[15]
3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の初回投与量が、その後の投与量のいずれをも、少なくとも20%超える、好ましくは、少なくとも30%超える、より好ましくは、40%超える、最も好ましくは、その後の投与量を50%から100%超の間だけ超える、[14]に記載の組成物、方法またはキット。
[16]
第3の投与量が、第2の投与量よりも少ない投与量となり得る、[14]または[15]に記載の組成物、方法またはキット。
[17]
前記投与量が、1、6および10日目に投与され、前記投与量が、25mgまたは75mgである、[1]、[12]または[13]のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
[18]
3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの3回以下の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、前記患者における炎症性疾患の急性増悪の治療のための医薬組成物であって、前記有効投与量が75mgであり、前記投与量が、1、6および10日目に投与される、医薬組成物。
[19]
3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの3回以下の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、前記患者における炎症性疾患の急性増悪の治療のための医薬組成物であって、前記有効投与量が、25mgであり、前記投与量が、1、6および10日目に投与される、医薬組成物。
[20]
3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの3回以下の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、前記患者における炎症性疾患の急性増悪の治療のための方法であって、前記有効投与量が、75mgであり、前記投与量が、1、6および10日目に投与される、方法。
[21]
3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの3回以下の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、前記患者における炎症性疾患の急性増悪の治療のための方法であって、前記有効投与量が、25mgであり、前記投与量が、1、6および10日目に投与される、方法。
Claims (15)
- 3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物であって、最短5日間および最長10日間にわたって、投与毎の間が少なくとも1日で、3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の3回から5回の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、前記患者における炎症性疾患の急性増悪の治療のための医薬組成物。
- 3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物であって、最短5日間および最長10日間にわたって、投与毎の間が少なくとも1日で、3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の3回から5回の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、前記患者において炎症性疾患の急性増悪の症状を緩和するための医薬組成物。
- 3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の3回から5回の別々の治療有効投与量、および炎症性疾患に罹患しているヒトの患者を治療するための指示を含むキットであって、最短5日間および最長10日間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも1日で、3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の3回から5回の別々の治療有効投与量を前記患者に投与するための、キット。
- 3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の3回から5回の別々の治療有効投与量、および炎症性疾患の急性増悪に罹患しているヒトの患者を治療するための指示を含むキットであって、最短5日間および最長10日間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも1日で、3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の3回から5回の別々の治療有効投与量を前記患者に投与するための、キット。
- 3回の別々の投与量が、最短5日間および最長7日間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも1日で投与される、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物またはキット。
- 4回の別々の投与量が、最短7日間および最長10日間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも1日で投与される、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物またはキット。
- 5回の別々の投与量が、10日間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも1日で投与される、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物またはキット。
- 前記急性増悪が、急性膵炎、喘息、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病からなる群から選択される炎症性疾患のものである、請求項1、2および4から7のいずれか一項に記載の組成物またはキット。
- 炎症性疾患の前記急性増悪が、喘息の急性増悪である、請求項1、2および4から8のいずれか一項に記載の組成物またはキット。
- 3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与の量が、少なくとも最初の3回の別々の投与の過程にわたって減少する、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物またはキット。
- 3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の初回投与量が、その後の投与量のいずれをも、少なくとも20%超える、好ましくは、少なくとも30%超える、より好ましくは、40%超える、最も好ましくは、その後の投与量を50%から100%超の間だけ超える、請求項10に記載の組成物またはキット。
- 第3の投与量が、第2の投与量よりも少ない投与量となり得る、請求項10または11に記載の組成物またはキット。
- 前記投与量が、1、6および10日目に投与され、前記投与量が、25mgまたは75mgである、請求項1、8または9のいずれか一項に記載の組成物またはキット。
- 3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドを含む医薬組成物であって、3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの3回までの別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含み、前記有効投与量が75mgであり、前記投与量が、1、6および10日目に投与される、前記患者における炎症性疾患の急性増悪の治療のための医薬組成物。
- 3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドを含む医薬組成物であって、3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの3回までの別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含み、前記有効投与量が、25mgであり、前記投与量が、1、6および10日目に投与される、前記患者における炎症性疾患の急性増悪の治療のための医薬組成物。
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