JP7280627B2

JP7280627B2 - 慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の処置における３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの使用

Info

Publication number: JP7280627B2
Application number: JP2020531621A
Authority: JP
Inventors: マッキンノン，アラステア; パーキン，ジャクリン
Original assignee: メレオバイオファーマ１リミテッド
Priority date: 2017-12-11
Filing date: 2018-12-11
Publication date: 2023-05-24
Anticipated expiration: 2038-12-11
Also published as: PT3585382T; AU2018382895A1; CA3085545A1; JP2021505631A; HUE055425T2; DK3585382T3; US20200352909A1; US11701341B2; WO2019116021A1; ES2884789T3; EP3585382A1; EP3585382B1; PL3585382T3; KR20200097311A

Description

本発明は、有機化合物およびそれらの医薬としての使用に関し、より具体的には、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドまたはその医薬的に許容される誘導体の新規の使用、すなわち、特定の患者のサブグループにおける、慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の処置に関する。

インターロイキン－１（ＩＬ－１）、ＩＬ６、ＩＬ－８およびＴＮＦ－αを含む多数のサイトカインは、炎症反応に関与する。ＩＬ－１およびＴＮＦ－αのようなサイトカインの過剰産生は、慢性閉塞性肺疾患の急性増悪（ＡＥＣＯＰＤ）を含む広範な疾患に関係する。

ヒト患者におけるエビデンスは、サイトカインのタンパク質アンタゴニストが慢性炎症疾患を処置するのに有効であることを示す。国際公開第２００５／００９９７３号パンフレットは、サイトカイン阻害活性を有する、様々なピラゾールおよびイミダゾールをベースとした化合物またはその医薬的に許容される誘導体を開示している。国際公開第２００５／００９９７３号パンフレットは、このような化合物を、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む、ｐ３８キナーゼ、特にｐ３８αおよびβキナーゼに関連する状態を処置するために使用することができることを開示している。国際公開第２００５／００９９７３号パンフレットは、１つのこのような新規のピラゾールをベースとしたｐ３８キナーゼ阻害剤として３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドを開示しており、その調製のための工程を記載している。３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドは、以下の化学構造を有する。

この化合物は、ＢＣＴ１９７としても既知である。

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および慢性閉塞性肺疾患の急性増悪（ＡＥＣＯＰＤ）は、別の徴候であり、または少なくとも異なる処置を要する別の疾患状態に関係する。ＣＯＰＤの急性増悪は、死亡率の増大、肺機能の加速度的な低下、および生活の質の悪化に関連する。

国際公開第２０１３／１３９８０９号パンフレットは、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドおよびその医薬的に許容される誘導体の使用、およびＡＥＣＯＰＤを処置することにおけるこれらの化合物の使用を開示している。３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの単回経口用量を投与し、ＡＥＣＯＰＤの安定な疾患状態への回復に対する効果を研究した。経口投与される単回用量は、安定な疾患状態への回復を促進する。

本発明の投薬レジメンが、ＡＥＣＯＰＤを患う特定の患者の分集団を処置するのに特に有効であることが、驚くべきことに見出された。特に、２％未満の血中好酸球を有する患者集団は、ステロイド抵抗性であり、したがって標準治療処置に抵抗性であると考えられる。本発明は、この患者集団を首尾よく処置することに特に利点を見出す。

高レベルの痰または血中好酸球（末梢血液中に２％以上の白血球または血液１マイクロリットル当たり１５０個を超える細胞により定義される）を有する患者は、コルチコステロイドに対して良好な臨床反応を示し、逆に２％未満の血中好酸球（１マイクロリットル当たり約１５０個未満の白血球と等しい）を有する患者は、全身性コルチコステロイドに対して抵抗性を示し、治療選択肢が制限され、したがって高いアンメットニーズを有し（Bafadhel, McKenna, Terry, et al.: Biomarkers in COPD Exacerbations, 2011; American Journal Of Respiratory And Critical Care Medicine Vol 184, pp. 662-671;およびAm J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 48-55, Jul 1, 2012）、コルチコステロイドを用いた抗炎症処置により奏効する（Singh et al, Eur Respir J 2014; 44: 1697-1700）。

第１の態様では、本発明は、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドを含む、２％未満の血中好酸球を有するヒト患者における慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の処置における使用のための医薬組成物に関する。

本明細書全体を通じて、好酸球レベルは、末梢血液中の白血球のパーセンテージとして表される。よって、ヒト患者が２％未満の血中好酸球を有すると述べられるとき、これは末梢血液中の白血球のパーセンテージである。

第２の態様では、本発明は、２％未満の血中好酸球を有するヒト患者に、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドまたはその医薬的に許容される誘導体の有効量を投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の処置のための方法に関する。

第３の態様では、本発明は、患者に、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの３回の別個の治療的有効用量を、各用量間を少なくとも１日として、１０日以内の期間にわたり投与することを含む、２％未満の血中好酸球を有するヒト患者におけるＡＥＣＯＰＤの処置のための医薬組成物を提供する。

第４の態様では、本発明は、ヒト患者に、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの３回の別個の治療的有効用量を、各用量間を少なくとも１日として、１０日以内の期間にわたり投与することを含む、２％未満の血中好酸球を有するヒト患者におけるＡＥＣＯＰＤの処置のための方法を提供する。

３回の用量を、連続１０日以内の期間投与する。最も好ましくは、３回の用量を、各用量間を少なくとも１日として、連続７日以内の期間投与する。

好ましくは、上記の任意の態様による組成物または方法は、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドを含む３回の別個の用量の医薬組成物を投与することを含み、投与は、１日目、６日目および１０日目になされる。

好ましくは、上記の任意の態様による組成物または方法は、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドを含む３回の別個の用量の医薬組成物を投与することを含み、投与は、１日目、４日目および７日目になされる。

本発明の非常に好ましい一実施形態では、上記の任意の態様による組成物または方法は、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドを含む３回の別個の用量の医薬組成物を、用量の投与毎に少なくとも１日おきに、５日間の期間にわたり投与することを含む。

最も好ましい一実施形態では、上記の任意の態様による組成物または方法は、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドを含む３回の別個の用量の医薬組成物を投与することを含み、投与は、１日目、３日目および５日目になされる。

ＧｌｏｂａｌＩｎｉｔｉａｔｉｖｅｆｏｒＣｈｒｏｎｉｃＯｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅＬｕｎｇＤｉｓｅａｓｅ（ＧＯＬＤ）は、気管支拡張剤使用後のＦＥＶ_１に基づき、ＣＯＰＤにおける気流制限の重症度を、ＧＯＬＤ１～ＧＯＬＤ４の４つのカテゴリーに分類した。Pocket guide to COPD diagnosis, management and prevention, A guide for health care professionals, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Inc, 2016。本発明の組成物、方法およびキットは、ＣＯＰＤ３およびＣＯＰＤ４の処置において特に有用であることを意図し、ＣＯＰＤ３またはＣＯＰＤ４に及ぼうとしているＣＯＰＤ２の患者においても特に有用であることを意図しており、すなわちＧＯＬＤ３および４ステージの疾患を予防するために使用される。各増悪を伴うと、患者は呼吸機能のベースラインレベルに達する可能性が低くなることが既知である。このことは、患者がより重症の急性増悪を有するほど、増悪が軽減するのにより長くかかるようになり、増悪前の健康状態に戻る可能性がより低くなり、より高頻度な急性増悪への感受性が増大し、増悪毎に悪化し、生活の質が低減することとなるという悪循環をもたらす。これは致死的となり得る。これらの特定の患者において、任意の追加の第４の用量を、以前の３回の用量に加えて、しかし同じ７日間の期間中に与えてもよい。

本発明はまた、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの３回の別個の治療的有効用量、およびＡＥＣＯＰＤを患うヒト患者を処置するための説明書を含むキットを提供し、前記患者は２％未満の血中好酸球を有し、前記説明書は、前記用量を、別個に、用量の投与毎に少なくとも１日おきに、７日以内の期間にわたり投与するための指針を含む。好ましい一実施形態では、投与は、１日目、３日目および５日目になされる。

好酸球２％超の分集団中（左側「ａ」は好酸球数＜２％、右側「ｂ」は好酸球数＞２％）の、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドを用いる処置への反応の比較を示す図である。高用量レジメン、低用量レジメンおよびプラセボについての、ベースラインから７日目までのＦＥＶ１における比較を示す図である。血中好酸球数が２％未満（Ｅｏｓ＜２％）でありＣＯＰＤの急性増悪を有する患者における、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の血中濃度における差を示す図である。血中好酸球数が２％未満（Ｅｏｓ＜２％）でありＣＯＰＤの急性増悪を有する患者における、フィブリノーゲンの血中濃度における差を示す図である。

本発明の詳細な説明
本発明は、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドまたはその医薬的に許容される誘導体の新規の使用、すなわち、特定のＣＯＰＤ罹患者の分集団における、慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の処置に関係する。

３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドは、本明細書において、ＢＣＴ１９７として既知である。

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および慢性閉塞性肺疾患の急性増悪（ＡＥＣＯＰＤ）は、別の徴候であり、または少なくとも異なる処置を要する別の疾患状態に関係する。

ＣＯＰＤは、通常進行性であり、ガスの有害な粒子に対する気道および肺における強化された慢性炎症反応と関連する持続的な気流制限により特徴付けられる、一般的な予防可能かつ処置可能な疾患である。ＣＯＰＤは、世界中で８千万を超える人々に影響を与える。ＣＯＰＤは、現在世界で４番目に多い死因であり、２０３０年までに３番目に多い死因になると予測されている。本疾患の特徴的な症状には、呼吸困難、慢性咳および慢性痰産生が挙げられる。これらのうち呼吸困難は、通常、最も顕著かつ苦痛な症状である。ＣＯＰＤの主な病態生理学的特性は、換気量増大中の肺過膨脹および動的肺過膨脹として示される、呼気気流制限および空気とらえ込み現象である。この肺過膨脹は呼吸困難の原因となり、結果として疾患の安定中の活動制限が生じる。疾患が進行するにつれて、呼吸困難および他の症状の重症度が増大し、患者の生活の質が低減する。

ＣＯＰＤのその安定な慢性疾患状態における処置は、典型的に、長時間作用性気管支拡張薬、例えば長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）もしくは長時間作用性ムスカリン作動性アンタゴニスト（ＬＡＭＡ）単独またはコルチコステロイド（ＩＣＳ）との組合せを患者が自己投与することを伴う。これらの化合物は、一般的に、１つまたは複数の吸入装置を使用する１日最大４回の肺内投与のために製剤化される。このような処置は、維持療法を提供することを意図したものであり、症状を緩和し、急性増悪を予防するのに役立つ。

ＣＯＰＤ、特に中等度または重度のＣＯＰＤを有する患者は、急性増悪、すなわち、患者が安定状態に回復するために入院を要する、患者の状態の突然かつ重篤な悪化を経験し得る。医師は典型的に、急性増悪を経験している患者を経口ステロイド（例えば、プレドニゾン）および／または抗生物質および／または酸素を用いて処置するが、特に経口ステロイドについての臨床的利点は最低限である。平均して、患者は以前の安定疾患状態へと回復するために８．４日の入院を要することとなるが、これは臨床診療および入院費用の差により、国毎に変動する。時には、回復は完全ではない。一部の急性増悪は、致死性を示す。

本発明によると、好ましくは、７日間の期間にわたり投与されることとなる、投与可能な用量、好ましくは単位用量が存在し、各用量の投与の間が少なくとも１日おきでなければならない。好ましくは、用量の投与は１日毎に行われる。好ましくは、各別個の用量は、各投与の間に少なくとも３６時間の期間、好ましくは各投与の間に少なくとも４２時間を有する。好ましい投与スケジュールには、１日目、３日目、５日目；１日目、３日目、６日目；１日目、３日目、７日目；１日目、４日目、６日目；１日目、４日目、７日目；または１日目、５日目、７日目が挙げられる。最も好ましくは、投与スケジュールには、１日目、３日目、５日目または１日目、３日目、６日目が挙げられる。最も好ましくは、投与は、１日目、３日目および５日目になされる。

国際公開第２０１７／１５３７０２号パンフレットの図１から４は、それぞれ１日目、４日目および７日目に与えられる３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドについての用量プロファイルを示す。

さらなる好ましい実施形態では、１０日間の期間にわたり投与されることとなる、投与可能な用量、好ましくは単位用量が存在し、各用量の投与の間が少なくとも１日おきでなければならない。好ましくは、用量の投与は、１日目、６日目および１０日目に行われる。

非常に好ましい一実施形態では、上記に開示されている方法、組成物またはキットのいずれかは、用量の投与毎に少なくとも１日おきに、３回の用量を別個に５から７日間の期間にわたり投与することを含む。好ましくは、投与は、１日目、３日目および５日目になされる。

３回の用量の各々は、非経口、経口または肺内送達のためのものである。好ましくは、経口剤形は、経口の液体、懸濁液、エリキシル剤、または錠剤、カプセル剤および舌下錠のような固体剤形を含む。好ましくは、経口用量の各々は、同一の物理的形状、すなわち、固体経口剤形、液体経口剤形、注入またはＤＰＩである。注入、または非経口投薬は、皮下、筋肉内および静脈内の注入を含む。重篤な急性増悪の場合、患者は、錠剤、カプセル剤、舌下錠等の固体経口剤形を受け付けることが不可能であり、そのため第１の投与は経口溶液、経口懸濁液または非経口投与により与えられてもよく、その後の投与は同一の送達ビヒクルにより与えられるか、患者が錠剤またはカプセル剤または舌下錠のような代替の送達ビヒクルを受け付けることが可能となれば、これらの剤形により与えられてもよいことが、当業者に理解されることとなる。好ましくは、３回の用量の投与レジメンにおける用量の各々は、経口または非経口の送達に好適である。より好ましくは、３回の用量の投与レジメンにおける用量の各々は、経口送達に好適である。さらにより好ましくは、用量の各々は、経口固形剤形である。最も好ましくは、用量の各々は、カプセル剤または錠剤である。

液体経口剤形という用語は、溶液または懸濁液製剤の形態での投与を意味することを意図する。肺内送達は、通常、粉末または溶液の吸入を介する。当業者は、肺内送達を提供するために使用することができる工程および賦形剤を理解する。原薬は、微粒子化されてもよい。

好ましくは、３回の用量を患者に７日間の期間にわたり患者に投与した後に処置を中止する。好ましくは、本発明の第２またはさらなる投薬レジメンが投与される前に、少なくとも２週間、好ましくは少なくとも４週間、好ましくは少なくとも３カ月、最も好ましくはＣＯＰＤのさらなる増悪が起こるまでの隔たりが存在する。

本発明による組成物、方法およびキットは、ＡＥＣＯＰＤを処置するのに特に有効であることが見出された。一実施形態では、症状を軽減することは、増悪の頻度を減少させることを含む。本発明による投薬レジメンは、ＡＥＣＯＰＤにおいて急性増悪間の時間を延長するのに特に有効であることが見出された。本発明による処置は、炎症マーカーのベースラインレベルをより急速に達成し、次にＣＯＰＤの次の増悪までの時間の長さを増大し、患者のより良好な健康状態をもたらすことが示された。

本発明の番号付けされた態様のいずれかによる特に好ましい一実施形態では、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドまたはその医薬的に許容される誘導体の用量は、３回の別個の投与の間にわたり減少する。これは、下降型投薬レジメンと称され得る。よって、好ましい一実施形態では、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの最初の用量は、その後の用量のいずれかよりも少なくとも２０％大きく、その後の用量よりも好ましくは少なくとも３０％大きく、より好ましくは４０％大きく、最も好ましくは５０％から１００％の間で大きい。第３の用量は、第２の用量よりも小さい用量とすることができる。好ましくは、第２および第３の用量は、ほぼ同一の重量である。よって、好ましくは、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの第１の用量と第２および／または第３の用量のいずれかとの比は、１：０．８～１：０．２、好ましくは１：０．６～１：０．４の範囲である。

３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの治療的に有効な経口用量は、経口で与えられるとき、好ましくは１０ｍｇ～７５ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～７５ｍｇ、好ましくは３５ｍｇ～７５ｍｇの範囲、例えば約２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０または７５ｍｇである。

本発明の第１の態様によると、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの治療的に有効な経口単位用量は、経口で与えられるとき、好ましくは１０ｍｇ～７５ｍｇの範囲、好ましくは２０ｍｇ～７５ｍｇ、好ましくは３５ｍｇ～７５ｍｇ、例えば約２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０または７５ｍｇ、最も好ましくは両端を含めて４０ｍｇから７５ｍｇの間の範囲である。

上記で言及される下降型投薬レジメンでは、好ましくは３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの第１の経口用量は、１０ｍｇ～７５ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは３５ｍｇ～７５ｍｇの範囲である。最も好ましくは、第１の経口用量は、７５ｍｇである。

好ましくは、用量の各々は、同一の物理的形状である。好ましくは、用量の各々は、同一の経路を介して投与される。

上記で言及される下降型投薬レジメンでは、好ましくは３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの第２の経口用量は、５ｍｇ～６０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～５０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～４０ｍｇの範囲である。最も好ましくは、第２の経口用量は、４０ｍｇである。

上記で言及される下降型投薬レジメンでは、好ましくは３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの第３の経口用量は、５ｍｇ～６０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～５０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～４０ｍｇの範囲である。最も好ましくは、第３の経口用量は、４０ｍｇである。

上記で言及される下降型投薬レジメンでは、好ましくは、第１の用量が第２または第３の用量いずれかよりも大きいことを条件として、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの第１の経口用量は４０ｍｇ～７５ｍｇの範囲であり、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの第２の用量は２０ｍｇ～４０ｍｇの範囲であり、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの第３の用量は２０ｍｇ～４０ｍｇの範囲である。より好ましくは、第１の経口用量は５０ｍｇ～７５ｍｇであり、第２および第３の用量が３０～６０ｍｇで続き、最も好ましくは第２および第３の用量は約４０ｍｇである。最も好ましくは、第２および第３の用量は、同一の用量である。

一実施形態では、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの第１の経口用量は約７５ｍｇであり、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの第２の経口用量は約４０ｍｇであり、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの第３の経口用量は約４０ｍｇである。

本発明の番号付けされた態様のいずれかによる投薬レジメン、特に下降型投薬レジメンは、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドについての薬物動態（ｐｋ）プロファイルを提供し、用量は、約１．０～約９．０μＭ、好ましくは約２．０～約６．０μＭの平均Ｃ_ｍａｘを達成する。さらに、９９％超の酵素阻害は、好ましくは第１の用量の投与に続き３日間より多く、好ましくは第１の用量に続き５日間より多く達成される。

非経口で投与される場合、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの治療的有効用量は、好ましくは１５ｍｇ～６０ｍｇ、好ましくは１８ｍｇ～５０ｍｇの範囲、例えば約１８、２０、２５、３０、３５、４０である。上記で言及される下降型投薬レジメンでは、好ましくは３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの第１の非経口用量は、３０～６０ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ～５０ｍｇ、好ましくは３５ｍｇ～４５ｍｇの範囲、最も好ましくは４０ｍｇである。

上記で言及される下降型投薬レジメンでは、好ましくは３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの第２の非経口用量は、５ｍｇ～４０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～３０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ～３０ｍｇの範囲、最も好ましくは２０ｍｇである。好ましくは、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの第３の非経口用量は、５ｍｇ～４０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～３０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ～３０ｍｇの範囲、最も好ましくは２０ｍｇである。好ましくは、第２および第３の用量は、同一である。

好ましくは、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの第１の非経口用量は約４０ｍｇであり、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの第２の非経口用量は約２０ｍｇであり、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの第３の非経口用量は約２０ｍｇである。

本発明のキット実施形態によると、個々の剤形を、どの順番で剤形を服用すべきか示すために任意選択でラベルをつけた１つまたは複数の包装中に含有することができる。例えば、１つまたは複数の包装に、「用量１」、「用量２」、「用量３」とラベルをつけてもよい。代わりに、用量に、「１日目」、「３日目」、「５日目」等のラベルをつけてもよい。

好ましくは、本発明の組成物、方法またはキット中の各用量は、即時放出性製剤である。本発明の組成物、方法またはキットは、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドまたはその誘導体の血中レベルを急速に増大するために、即時放出性製剤であるより大きな第１の用量を含んでもよく、両方ともより低力価の即時放出性製剤である第２および第３の用量を続けてもよい。

さらなる一実施形態では、患者は、別個の用量の開始前に３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミド療法を受けていない。

一実施形態では、本発明の投薬レジメンは、単独で使用されてもよく、または、限定されないが、ステロイドおよび／またはβ２アドレナリンアゴニストおよび／またはムスカリンアンタゴニストの使用を典型的に伴う標準治療（ＳｏＣ）処置との組合せで使用されてもよい。患者が感染を有する場合に、抗生物質を追加して投与してもよい。

一実施形態では、医薬組成物は、乾燥粉末製剤の形態である。この実施形態では、用量は、好ましくは乾燥粉末吸入器から投与される。

一実施形態では、医薬組成物は、経口固形剤形の形態、好ましくは錠剤またはカプセル剤である。

一実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤を含む。よって、本発明による使用のための医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用することができる調製物へと処理することを促進する賦形剤および助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化されてもよい。これらの医薬組成物は、それ自身が既知である様式、例えば、従来の混合、溶解、造粒化、糖衣作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、包括または凍結乾燥工程によって製造されてもよい。適切な製剤化は、選択された投与経路に依存する。

本発明の組成物を経口固形剤形として製剤化するとき、好ましくは、組成物はカプセル剤または錠剤である。好ましくは、以下も本発明のカプセル形態に含有される。

カプセル剤の重量に対して好ましくは５から６０重量％である、充てん剤および流動調節剤。例えば考えられ得る充てん剤は、デンプン、セルロース、乳糖、ショ糖、果糖、ソルビトール、マンニトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウムまたは酸化マグネシウムである。好ましくは、５～５０重量％が、カプセル剤または錠剤の重量に対して使用される。

例えば考えられ得る流動調節剤は、微結晶セルロース、乳糖、ポリグリコール、デンプン、セルロース、タルク、タルクシリコニサタム（talcum siliconisatum）、カルシウムアラキネート（calcium arachinate）またはステアリン酸カルシウム、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリン酸、ラウリン酸である。流動調節剤が充てん剤としても作用しない場合、好ましくは、０．５～１０重量％が、ここでカプセル剤または錠剤の重量に対して使用される。

崩壊剤：例えば、アルギン酸塩、デンプン（コーンスターチ）、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルポリピロリドン、ウルトラアミロペクチン、ベトナイト（betonite）で作られたものが使用される。好ましくは、１～１０重量％が、カプセル剤または錠剤の重量に対して使用される。

抗付着剤：例えば、グリコール、タルク、タルクシリコニサタム、タルクステアリニカム（talcum stearinicum）、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸で作られたものが使用される。好ましくは、０．１～１０重量％が、カプセル剤または錠剤の重量に対して使用される。

結合剤：例えば、ゼラチン、セルロースエーテル、アミロースペクチン、セルロース、デキストロース、ポリグリコール、トラガント。好ましくは、カプセル剤または錠剤の重量に対して０．１～８０重量％で作られたものが使用される。

錠剤ならびにカプセル剤は、既知の様式でコーティングによって提供されてもよい。水性分散液もしくは水溶液から、または例えば、エタノール、イソプロパノール、アセトン、エーテル、ジクロロメタンまたはメタノールのような有機溶媒中の溶液もしくは分散液から得られた、錠剤またはカプセル剤に適用され得る、水溶性の、膨潤性の、水不溶性または胃液抵抗性のコーティングを適用することが可能である。

本発明の組成物が乾燥粉末製剤として製剤化される場合、一実施形態では、本組成物は、さらに、力制御剤を含む。

力制御剤は、粉末製剤内の微粒子間で凝集を減少させ、それによって、乾燥粉末吸入器から得られた粉末を分配した後、解砕を促進する薬剤である。

好適な力制御剤は、国際公開第９６／２３４８５号パンフレットおよび国際公開第２００５／１０５０４３号パンフレットに開示されており、これらは、物質が常に肺に到達するわけではないという事実にも関わらず、典型的に、生理的に許容される物質からなる。

力制御剤は、ステアリン酸金属塩、またはその誘導体、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリル乳酸ナトリウムを含んでもよい。有利には、力制御剤は、ステアリン酸金属塩を含む。例えば、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウムまたはステアリン酸リチウムである。挙げることができる特定の一実施形態では、添加物質は、ステアリン酸マグネシウムを含むまたはそれからなる。

力制御剤は、１つまたは複数の界面活性物質、特に、水溶性でも水分散性であってもよい、固形状態で界面活性である物質、例えば、レシチン、特に、大豆レシチン、または実質的に水不溶性の、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸のような固体状態の脂肪酸またはベヘン酸グリセリルのようなそれらの誘導体（例えば、エステルおよび塩）を含むまたはそれらからなってもよい。このような物質の特定の例は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロールであり、天然のおよび合成の肺表面活性剤の他の例；ラウリン酸およびその塩、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム；Ｄｙｎｓａｎ１１８およびＣｕｔｉｎａＨＲのようなトリグリセリド；ならびに一般に糖エステルである。代わりに、力制御剤は、コレステロールであってもよい。

他の可能な力制御剤は、安息香酸ナトリウム、室温で固体である硬化油、タルク、二酸化チタン、二酸化アルミニウム、二酸化ケイ素およびデンプンを含む。力制御剤としても有用なものは、皮膜形成剤、脂肪酸およびこれらの誘導体、ならびに脂質および脂質様物質である。

本発明の組成物が、乾燥粉末製剤として製剤化される場合、一実施形態では、組成物は、さらに担体を含む。さらなる一実施形態では、担体は、乳糖一水和物のような乳糖を含む。

本発明の経口液体製剤は、経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。液体形態で投与される場合、水、石油、ラッカセイ油、鉱油、ダイズ油もしくはゴマ油のような動物もしくは植物起源の油または合成油のような、液体担体を加えてもよい。医薬組成物の液体形態は、生理食塩水、デキストロースまたは他のサッカライド溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールをさらに含有してもよい。液体形態で投与される場合、医薬組成物は、約０．５から９０重量％の３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミド、好ましくは、約１から５０％の３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドを含有する。

３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドまたはその誘導体が静脈内または皮下注入により投与されるとき、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドまたはその誘導体は、非経口で許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性等を正当に考慮されているこのような非経口で許容される溶液の調製は、当技術分野の範囲内である。静脈内または皮下注入用の好ましい医薬組成物は、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドに加えて、塩化ナトリウム注入剤、リンゲル注入剤、デキストロース注入剤、デキストロースおよび塩化ナトリウム注入剤、乳酸化リンゲル注入剤、または当技術分野で既知の他のビヒクルのような等張ビヒクルを含有するべきである。本発明の医薬組成物はまた、安定剤、保存剤、緩衝液、酸化防止剤、または当業者に既知の他の添加物を含有してもよい。注入の場合、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液のような生理的に適合性の緩衝液に製剤化してもよい。

経粘膜投与の場合、浸透させるべき関門に適する浸透剤は、製剤に使用される。このような浸透剤は、当技術分野で一般に既知である。

本発明の製剤は、唯一の医薬活性のある薬剤として、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドを含んでもよい。代わりに、製剤は、１つまたは複数のさらなる活性薬剤を含んでもよい。追加の活性薬剤は、例えば、以下を含んでもよい。
１）例えば、アルクロメタゾン（alcometasone）、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、デフラザコート、ジフルコルトロン、デソキシメタゾン（desoxymethasone）、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオメソロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンフロ酸エステル、モメタゾンフロ酸エステル、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ナンドロロンデカン酸エステル、ネオマイシン硫酸塩、リメキソロン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンのようなステロイド薬；
２）例えば、メトロニダゾール、スルファジアジン、トリクロサン、ネオマイシン、アモキシシリン、アムホテリシン、クリンダマイシン、アクラルビシン、ダクチノマイシン、ナイスタチン、ムピロシンおよびクロルヘキシジンのような抗生物質および抗菌剤；
３）例えば、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、アポモルフィンおよびニコチンのような全身的に活性な薬物；
４）例えば、アゼラスチン、クロルフェニラミン、アステミゾール、セチチジン（cetitizine）、シンナリジン、デスロラタジン、ロラタジン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、プロメタジン、トリメプラジンおよびテルフェナジンのような抗ヒスタミン薬；
５）例えば、ピロキシカム、ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、ヘパリノイド、ネドクロミル、ナトリウムクロモグリケート（sodium cromoglycate）、ファサフンジン（fasafungine）およびヨードキサミド（iodoxamide）のような抗炎症剤；
６）例えば、アトロピン、ベンザトロピン、ビペリデン、シクロペントレート（cyclopentolate）、オキシブチニン（oxybutinin）、オルフェナジン塩酸塩（orphenadine hydrochloride）、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピベリン、チオトロピウム、トロピカミド、トロスピウム、イプラトロピウム臭化物、ＧＳＫ５７３７１９およびオキシトロプリウム臭化物（oxitroprium bromide）のような抗ムスカリン／抗コリン薬；
７）サルブタモール、フェノテロール、フォルモテロール、インダカテロール、ビランテロールおよびサルメテロールのような気管支拡張剤；
８）アドレナリン、ノルアドレナリン、デキサンフェタミン、ディピレフィン、ドブタミン、ドペキサミン、フェニレフリン、イソプレナリン、ドパミン、プソイドエフェドリン、トラマゾリンおよびキシロメタゾリンのような交感神経刺激薬；
９）例えば、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、ジアモルヒネ、コデインリン酸塩、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、パパベレタム、ホルコデイン（pholcodeine）、ロペラミド、フェンタニル、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、フェナゾシン、ペチジンおよび制吐薬とそれらの組合せのような疼痛管理用のような鎮静剤；
１０）クロニジン、コジン（codine）、コプロキサモール（coproxamol）、デキストロプロポキシペン（dextropropoxypene）、エルゴタミン、スマトリプタン、トラマドールおよび非ステロイド性抗炎症薬のような鎮痛薬および片頭痛を処置するための薬物；
１１）前述のいずれかの医薬的に許容される塩。

好ましくは、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドが、同時投与されるまたは他の有効成分を使用する処置に加えられるとき、このような他の有効成分は、ステロイド薬、抗生物質およびそれらの混合物から好ましくは選択される。

３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドのすべての立体異性体は、混合物としてまたは純粋なもしくはほぼ純粋な形態が考えられる。本明細書で使用される場合、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドは、すべての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。これは、ラセミ体および特定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、例えば、分別晶出、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離のような物理的方法により分離することができる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性酸との塩形成、その後の結晶化のような従来の方法から得られたラセミ体から得ることができる。３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドはまた、プロドラッグの形態を有してもよい。ｉｎｖｉｖｏで変換され生理活性薬剤を提供する任意の化合物は、プロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野で周知である。

用語
別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されているものと同一の意味を有する。

本明細書において使用される用語は、以下の意味を有する。

以降、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドへの論及は、化合物それ自体ならびに塩、溶媒和物および水和物のようなその医薬的に許容される誘導体への論及を含むこととする。

本明細書において使用される場合、「慢性閉塞性肺疾患」または「ＣＯＰＤ」は、通常進行性であり、ガスの有害な粒子に対する気道および肺における強化された慢性炎症反応と関係する持続的な気流制限により特徴付けられる、一般的な予防可能かつ処置可能な疾患である。本疾患の特徴的な症状には、呼吸困難、慢性咳および慢性痰産生が挙げられる。

本明細書において使用される場合、「慢性閉塞性肺疾患の急性増悪」または「ＡＥＣＯＰＤ」は、典型的に、安定なＣＯＰＤに対して気流の低減および肺過膨脹の増大を伴う、慢性閉塞性肺疾患の症状のいずれかの突然の悪化を意味する。一般に急性増悪は、患者のウェルビーイングに対して実質的な悪影響を有し、典型的に、患者を以前の安定疾患状態へと回復させる試みで、患者が病院内での緊急の医学的処置を受けることを要する。

本明細書において使用される場合、「医薬的に許容される誘導体」は、薬学的製品の有効成分としての使用に好適な、当該の治療的に活性な化合物の誘導体を意味する。

本明細書において使用される場合、「１秒間の努力呼気肺活量」または「ＦＥＶ_１」は、肺活量計により測定される、完全吸気後に１秒間で強制的に呼出される空気の量である。「１秒間の努力呼気肺活量」または「ＦＥＶ_１」は、肺の機能または能力の尺度である。健常者におけるＦＥＶ_１の平均値は、主に性別および年齢に依存する。平均値の８０％から１２０％の間の値が、正常と考えられる。

本明細書において使用される場合、「ｐ３８ａ」は、Han et al. (1995) Biochim. BioPhys. Acta 1265(2-3):224-7において開示されている酵素を指す。

本明細書において使用される場合、「ρ３８β」は、Jiang et al. (1996) J. Biol. Chem. 271 (30):17920-6において開示されている酵素を指す。

本明細書の全体を通しておよび続く特許請求の範囲において、文脈上別段の解釈を要しない限り、「含む（comprise）」という単語または「含む（comprises）」もしくは「含む（comprising）」のような変化形は、記述されている整数もしくはステップ、または整数もしくはステップのグループを含むことを暗示するものとして理解されるべきであるが、任意の他の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップのグループを除外するべきものではない。

本特許明細書において言及される各国際特許出願の全体の開示は、すべての目的で参照により本明細書に完全に組み込まれる。

以降、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドへの論及は、化合物それ自体およびその医薬的に許容される誘導体への論及を含むこととする。

本明細書において使用される場合、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの医薬的に許容される誘導体には、塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物または水和物が含まれる。このような誘導体は、このような誘導体化のための既知の方法を使用して、当業者により容易に調製することができる。

３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの医薬的に許容される塩には、限定されないが、限定されないがＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、１－ｐａｒａ－クロロベンジル－２－ピロリジン－１’－イルメチル－ベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミン塩；限定されないが、リチウム、カリウムおよびナトリウムのようなアルカリ金属塩；限定されないが、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；限定されないが、亜鉛のような遷移金属塩；および限定されないが、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸２ナトリウムのような他の金属塩が含まれ；ならびにまた、限定されないが、硝酸塩、ホウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、限定されないが塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩および硫酸塩のような鉱酸の塩；および、限定されないが酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩のような有機酸の塩が含まれる。さらに、両性イオン（「分子内塩」）が形成されてもよい。特定の実施形態では、化合物の塩形成によって、化合物の溶解速度および経口バイオアベイラビリティが改善される。医薬的に許容されるエステルには、限定されないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸を含めた、限定されないが、酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが含まれる。

３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの医薬的に許容される溶媒和物および水和物は、１つもしくは複数の溶媒または水分子、もしくは１から約１００、もしくは１から約１０、もしくは１から約２、３もしくは４の、溶媒または水分子との化合物の複合体である。

特に、誘導体という用語は、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物を包含する。

追加の実施形態および特性は、部分的には、後続する説明に記載され、部分的には、本明細書の検討を受けて当業者に明らかになるか、または、本発明の実践によって学習することができる。本発明は、以下の実施例によりさらに例示されるが、限定するものとして解釈すべきではない。

[実施例１]
ＢＣＴ１９７を、１ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの経口投与のための硬質ゼラチンカプセル剤として、現在調製する。硬質ゼラチンカプセル剤は、淡紅色の不透明な硬質ゼラチンカプセル剤中に、白色からオフホワイト色の粉末を含有する。カプセル剤に使用する以下の賦形剤を、概括的品質の標準賦形剤とする。乳糖一水和物、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム。

製造工程は、混合および充填の標準的な薬学的工程を伴う。１ｍｇおよび１０ｍｇの硬質ゼラチンカプセル剤を、誘導シールおよび子ども用安全キャップを有するＨＤＰＥボトルに包装する。５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの硬質ゼラチンカプセル剤を、Ａｃｌａｒブリスターまたは誘導シールおよび子ども用安全キャップを有するＨＤＰＥボトルに包装することができる。７ｍｇおよび２０ｍｇの硬質ゼラチンカプセル剤を、Ａｃｌａｒブリスターにのみ包装する。

[実施例２]
第２相試験（ＡＥＴＨＥＲと称される）は、ＡＥＣＯＰＤを有する患者の処置についての、標準治療に加えたＢＣＴ－１９７の使用を調査する二重盲験無作為化プラセボ対照臨床試験であった。標準治療には、患者の慢性ＣＯＰＤ薬物療法および対症の気管支拡張剤に、ステロイドおよび／または抗生物質を加えることが含まれた。ベースライン評価に続き、２８２名の適格患者を無作為化し、ＢＣＴ－１９７の２つの異なる用量レジメンのうちの一方またはプラセボ（５日間にわたり３回の用量）のいずれかを投与した。主要エンドポイントは、試験の各群における、ベースラインから７日目までの１秒量（ＦＥＶ１）の変化の比較であった。

試験では、ＣＯＰＤの急性増悪（抗生物質および／または全身性コルチコステロイドを患者の通常の処置に追加する必要のある、咳および／または痰および／または息切れの症状の増大として定義する）を有する４０歳以上の成人患者を評価した。

患者に、表１に示す投薬スケジュールにより投与した、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの２つの経口投薬レジメンのうちの一方またはマッチング経口プラセボを投与した。

試験集団についての組み入れ基準は、
・≧４０の男性／女性
・ＣＯＰＤについての通常の処置を受けている（２０１５ＧＯＬＤガイドラインによるカテゴリーＣおよびＤ）
・処置のために入院を要する、進行中のＣＯＰＤの活性な増悪の存在
・先行する１２カ月間における、少なくとも１つの中等度または重度のＣＯＰＤの増悪
・少なくとも１０パックイヤーの喫煙歴
・予測される正常値の６５％未満のＦＥＶ１
であった。

試験集団についての除外基準は、
・現在喘息と診断されている
・以前の４週間における、全身性コルチコステロイドまたは抗生物質を用いる処置
・集中治療室処置を要する
・臨床的に有意なＥＣＧ異常の臨床的に有意な心血管状態
・肺炎、肺塞栓または気胸の併発
であった。

処置の有効性を、主要エンドポイントの、ベースライン（処置前）から７日目までのＦＥＶ１の変化により測定した。ＣＯＰＤおよび低好酸球（血液パーセンテージまたは絶対数により決定される）を有する患者は、既知の処置を使用する急性増悪の処置に奏効しがたいと考えられる。

２％よりも大きいまたはそれと等しい好酸球のパーセンテージを有する血液を、好酸性肺炎症を有するＣＯＰＤ患者（Bafadhel, McKenna, Terry, et al.: Biomarkers in COPD Exacerbations, 2011; AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 184, pp. 662-671）およびコルチコステロイドを用いる抗炎症処置に奏効する患者（Singh et al, Eur Respir J 2014; 44: 1697-1700）を特徴付けるのに使用する。本発明は、血中好酸球濃度が２％未満である患者を処置することに有効である。このような患者は、ＣＯＰＤに対する標準治療を用いる処置に抵抗性であると考えられる。したがって、この患者分集団について、有効な処置についての長年にわたる切実な必要性が存在する。

処置がＢＣＴ１９７を用いて行われたとき、血中好酸球２％未満のサブグループ解析により、他のサブグループと比較して、ＦＥＶ１の実質的かつ着実な改善が、驚くべきことに示された。このことを、以下の図１に示す。予想されたとおり、標準治療およびプラセボを用いて処置された患者は、ＦＥＶ１の改善を示さなかった。

データは、好酸球２％未満の患者が、ＢＣＴ１９７処置に奏効するＣＯＰＤ患者の特定のサブグループを表すことを支持する。

このことは、標準治療に反応しないＣＯＰＤ罹患者（すなわち、標準治療およびプラセボを受けたＣＯＰＤ罹患者はＦＥＶ１の改善を示さない）の分集団（ベースラインの好酸球数により同定される）が存在し、この分集団において化合物Ａにより有意な改善がもたらされることを示す。よって、本発明は、標準治療処置に抵抗性である定義された分集団において、有効性を提供する。

図１は、好酸球２％超の分集団との反応の比較を示す（左側「ａ」は好酸球数＜２％、右側「ｂ」は好酸球数＞２％）。標準治療単独への反応（プラセボ群において反映される）は良好であり、ＢＣＴ１９７が標準治療に対して生じさせる相対的差異は、低好酸球群においてはるかに小さいことが分かる。

図２は、試験の各群中の、ベースラインから７日目までのＦＥＶ１における比較を示す。プラセボと標準治療の併用は、低血中好酸球（＜２％）群において、有意でない改善を示した。

５日目までにわたる処置期間、およびＢＣＴ１９７全身曝露（１４日目まで）を含めたさらなる探索的アウトカムは、患者の血液中で測定された、炎症バイオマーカーの高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）およびフィブリノーゲンであった。好酸球２％未満の患者集団を含めて、５日間にわたる高および低用量のＢＣＴ１９７を用いて処置された患者は、プラセボに対してｈｓＣＲＰおよびフィブリノーゲンのベースラインからの用量依存性の減少を示した。同一の好酸球２％未満の患者集団において、減少は７日目で最大であり（図３および４）、ＢＣＴ１９７に対して反応するＦＥＶ１の最も高い改善（図２）と一致した。

図３および４におけるこれらのデータは、炎症性血液バイオマーカーのｈｓＣＲＰおよびフィブリノーゲンにおける用量依存性の減少を示す。このことは、ＢＣＴ１９７により、処置抵抗性と考えられる低好酸球集団を含めたすべての患者が受けた標準治療に加えて炎症を抑制することが可能であり、同一の期間にわたり観察されるＦＥＶ１の生理学的利益に対する機構的な支持を与えることを示す。

サブグループは、血中好酸球数が２％未満でありＣＯＰＤの急性増悪を有する患者と定義されるであろう。

上記の個々の節において言及される本発明の様々な特性および実施形態を、適切に、必要な変更を加えて、他の節に適用する。

結果として、一節で記述される特性は、適切に、他の節で記述される特性と組み合わされてもよい。

当業者は、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を、認
識する、または単に日常的な実験を使用して確認することができる。このような等価物を
、以下の特許請求の範囲により包含することが意図される。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドを含む、２％未満の血中好酸球を有するヒト患者における慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の処置における使用のための医薬組成物。
［２］
２％未満の血中好酸球を有するヒト患者に、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの有効量を投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の処置のための方法。
［３］
患者に、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの３回の別個の治療的有効用量を、各用量間を少なくとも１日として、１０日以内の期間にわたり投与することを含む、２％未満の血中好酸球を有するヒト患者におけるＡＥＣＯＰＤの処置のための医薬組成物。
［４］
ヒト患者に、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの３回の別個の治療的有効用量を、各用量間を少なくとも１日として、１０日以内の期間にわたり投与することを含む、２％未満の血中好酸球を有するヒト患者におけるＡＥＣＯＰＤの処置のための方法。
［５］
３回の用量を、各用量間を少なくとも１日として、連続７日以内の期間投与することを含む、［３］または［４］に記載の組成物または方法。
［６］
３回の別個の用量を、各用量間を少なくとも１日として、５日間の期間投与することを含む、［３］または［４］に記載の組成物または方法。
［７］
投与が１日目、３日目および５日目になされる、［３］から［６］のいずれかに記載の組成物または方法。
［８］
３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの治療的に有効な経口単位用量が、経口で与えられるとき、１０ｍｇ～７５ｍｇの範囲である、［１］から［７］のいずれかに記載の組成物または方法。
［９］
３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの３回の別個の治療的有効用量が、３回の別個の投与の間にわたり減少する、［３］から［８］のいずれかに記載の組成物または方法。
［１０］
３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの最初の用量が、その後の用量のいずれかよりも少なくとも２０％大きく、その後の用量よりも好ましくは少なくとも３０％大きく、より好ましくは４０％大きく、最も好ましくは５０％から１００％大きい、［３］から［９］のいずれかに記載の組成物または方法。
［１１］
血中好酸球レベルが、ヒト患者の末梢血液中の白血球のパーセンテージとして表される、［１］から［１０］のいずれかに記載の組成物または方法。

Claims

３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む、２％未満の血中好酸球を有するヒト患者における慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の処置における使用のための医薬組成物。
前記処置が患者に、３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の３回の別個の治療的有効用量を、各用量間を少なくとも１日として、１０日以内の期間にわたり投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記３回の別個の治療的有効用量が、各用量間を少なくとも１日として、連続７日以内の期間投与される、請求項２に記載の組成物。
前記３回の別個の治療的有効用量が、各用量間を少なくとも１日として、５日間の期間与される、請求項２に記載の組成物。
投与が１日目、３日目および５日目になされる、請求項２から４のいずれかに記載の組成物。
３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の前記別個の治療的有効用量が、経口で与えられるとき、個別に１０ｍｇ～７５ｍｇの範囲である、請求項２から５のいずれかに記載の組成物。
３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の３回の別個の治療的有効用量が、３回の別個の投与の間にわたり減少する、請求項２から６のいずれかに記載の組成物。
３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の最初の用量が、その後の用量のいずれかよりも少なくとも２０％大きく、その後の用量よりも好ましくは少なくとも３０％大きく、より好ましくは４０％大きく、最も好ましくは５０％から１００％大きい、請求項２から７のいずれかに記載の組成物。
血中好酸球レベルが、ヒト患者の末梢血液中の白血球のパーセンテージとして表される、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。