ES2884789T3 - Uso de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida en el tratamiento de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil- 4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en pacientes humanos que tienen < 2 % de eosinófilos en sangre.

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazoM-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida en el tratamiento de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos orgánicos y su uso como productos farmacéuticos, más específicamente, a un uso novedoso de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazoM-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, fundamentalmente en el tratamiento de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en subgrupos de pacientes particulares.

Antecedentes de la invención

Un gran número de citocinas participan en la respuesta inflamatoria, incluyendo la interleucina-1 (IL-1), IL6, IL-8 y TNF-a. La sobreproducción de citocinas tales como IL-1 y TNF-a está implicada en una amplia variedad de enfermedades, incluyendo exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EA-EPOC). Las pruebas en pacientes humanos indican que los antagonistas de proteínas de las citocinas son eficaces en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas. La solicitud de patente internacional WO2005/009973 divulga diversos compuestos a base de pirazol e imidazol o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad inhibidora de citocinas. Divulga que dichos compuestos se pueden usar para tratar afecciones asociadas con cinasas p38, especialmente cinasas p38a y p, incluyendo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El documento WO2005/009973 divulga la 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida como uno de dichos novedosos inhibidores de la cinasa p38 a base de pirazol y describe procesos para su preparación. La 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazoM-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida tiene la siguiente estructura química:

Este compuesto también se conoce como BCT197.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EA-EPOC) son indicaciones distintas o al menos se refieren a estados patológicos distintos que requieren un tratamiento diferente. Las exacerbaciones agudas de la EPOC se asocian con un incremento de la mortalidad, una disminución acelerada de la función pulmonar y un deterioro de la calidad de vida. El documento WO 2013/139809 divulga el uso de la 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazoM-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida y derivados farmacéuticamente aceptables de la misma y el uso de estos compuestos en el tratamiento de las EA-EPOC. Se administró una dosis oral única de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida y se estudió el efecto sobre la recuperación de las EA-EPOC hasta lograr el estado estable de la enfermedad. Una sola dosis administrada por vía oral acelera la recuperación hasta lograr el estado estable de la enfermedad.

El documento WO 2017/153702 divulga una composición farmacéutica para el tratamiento de las EA-EPOC en un paciente humano, que comprende administrar al paciente tres dosis separadas, terapéuticamente eficaces de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma durante un período de no más de diez días con al menos un día entre cada dosis. Pascoe S., et. al., "Biological effects of p38 MAPK inhibitor losmapimod does not translate to clinical benefits in COPD", Resp. Med., 130 (2017), págs. 20-26 divulga los resultados de un estudio que evalúa una dosis diaria de 15 mg de losmapimod que se administra dos veces al día además del procedimiento diagnóstico habitual a sujetos con riesgo de exacerbaciones de la EPOC y que tienen < 2 % de eosinófilos en sangre.

De forma sorprendente, se ha descubierto que los regímenes de dosificación de la presente invención son en particular eficaces para tratar subpoblaciones de pacientes particulares que padecen EA-EPOC. En particular, la población de pacientes que tiene < 2 % de eosinófilos en sangre se considera resistente a los esteroides y por lo tanto, resistente al procedimiento diagnóstico habitual. La presente invención encuentra una ventaja particular en el tratamiento con éxito de esta población de pacientes.

Los pacientes con niveles elevados de esputo o eosinófilos en sangre (definidos por presentar > 2 % de glóbulos blancos en sangre periférica o >150 células por microlitro de sangre) muestran una buena respuesta clínica a los corticoesteroides; en cambio, aquellos con eosinófilos en sangre < 2 % (equivalente a < 150 glóbulos blancos por microlitro) muestran resistencia a los corticoesteroides sistémicos, tienen opciones de tratamiento limitadas y por lo tanto, una gran necesidad insatisfecha (Bafadhel, McKenna, Terry, etal.: Biomarkers in COPD Exacerbations, 2011; American Journal Of Respiratory And Critical Care Medicine vol. 184, págs. 662-671; y Am J Respir Crit Care Med vol. 186, Iss. 1, págs. 48-55, 1 de julio de 2012) y que responden mejor al tratamiento antiinflamatorio con corticoesteroides (Singh et al., Eur Respir J 2014; 44: 1697-1700).

Sumario de la invención

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en pacientes humanos que tienen < 2 % de eosinófilos en sangre.

A lo largo de la presente invención, el nivel de eosinófilos se expresa como el porcentaje de glóbulos blancos en sangre periférica. Por tanto, cuando se afirma que los pacientes humanos tienen < 2 % de eosinófilos en sangre, este es el porcentaje de glóbulos blancos en sangre periférica.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de las EA-EPOC en un paciente humano que tiene < 2 % de eosinófilos en sangre, que comprende administrar al paciente tres dosis separadas terapéuticamente eficaces de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma durante un período de no más de diez días con al menos un día entre cada dosis.

Las tres dosis se pueden administrar durante un período de no más de 10 días consecutivos. Lo más preferentemente, las tres dosis se administran durante un período de no más de 7 días consecutivos con al menos un día entre cada dosis.

Preferentemente, la composición comprende administrar tres dosis separadas de una composición farmacéutica que comprende 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la dosificación se realiza los días 1, 6 y 10.

Preferentemente, la composición comprende administrar tres dosis separadas de una composición farmacéutica que comprende 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la dosificación se realiza los días 1, 4 y 7.

En un modo de realización altamente preferente de la invención, la composición comprende administrar tres dosis separadas de una composición farmacéutica que comprende 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, durante un período de cinco días con al menos un día entre cada administración de dosis.

En un modo de realización más preferente, la composición comprende administrar tres dosis separadas de una composición farmacéutica que comprende 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la dosificación se realiza los días 1, 3 y 5.

La Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD, por sus siglas en inglés) ha clasificado la gravedad de la limitación del flujo de aire en la EPOC en base al examen posbroncodilatador FEV1 en cuatro categorías: GOLD 1-GOLD 4. Pocket guide to COPD diagnosis, management and prevention, A guide for health care professionals, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (Guía de bolsillo para el diagnóstico, manejo y prevención de la EPOC, Una guía para profesionales de la salud, Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica), Inc, 2016. La composición y los kits de la presente invención tienen la finalidad de ser en particular útiles en el tratamiento de la EPOC 3 y la EPOC 4, y también en los pacientes con EPOC 2 que están a punto de pasar a la EPOC 3 o la EPOC 4, es decir, se usan para prevenir los estadios de la enfermedad GOLd 3 y 4. Se sabe que, con cada exacerbación, es menos probable que los pacientes alcancen los valores de referencia de la función respiratoria. Esto da lugar a un círculo vicioso en el que mientras más graves son las exacerbaciones agudas que tiene un paciente, más tardan en remitir las exacerbaciones y menos probable que vuelva al estado de salud previo a la exacerbación, lo que da lugar al incremento de la susceptibilidad a exacerbaciones agudas más frecuentes, empeorando cada vez y disminuyendo la calidad de vida. Esto puede resultar fatal. En estos pacientes específicos, además de las tres dosis anteriores, se puede administrar otra cuarta dosis opcional, pero dentro del mismo período de 7 días.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra una comparación de las respuestas al tratamiento con 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida dentro de la subpoblación de eosinófilos > 2 % (el lado izquierdo 'a' es el recuento de eosinófilos < 2 %, el lado derecho 'b' es el recuento de eosinófilos > 2 %).

La figura 2 muestra una comparación en el FEV1 desde el valor de referencia hasta el día 7 para una pauta posológica alta, una pauta posológica baja y placebo.

La figura 3 muestra la diferencia en la concentración sanguínea de proteína C-reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) en pacientes con una exacerbación aguda de la EPOC con un recuento de eosinófilos en sangre de < 2 % (Eos < 2 %).

La figura 4 muestra la diferencia en la concentración de fibrinógenos en sangre en pacientes con una exacerbación aguda de la EPOC con un recuento de eosinófilos en sangre de < 2 % (Eos < 2 %).

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un uso novedoso de la 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, a saber, en el tratamiento de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en una determinada subpoblación de pacientes con EPOC.

La invención también proporciona un kit que comprende tres dosis separadas terapéuticamente eficaces de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida e instrucciones para tratar a un paciente humano que padece de eA-EPOC, teniendo dicho paciente < 2 % de eosinófilos en sangre, comprendiendo dichas instrucciones direcciones para administrar dichas dosis por separado durante un período de no más de siete días con al menos un día entre cada administración de dosis. En un modo de realización preferente, la dosificación se realiza los días 1, 3 y 5.

La 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida se conoce en el presente documento como BCT197.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EA-EPOC) son indicaciones distintas o al menos se refieren a estados patológicos distintos que requieren un tratamiento diferente.

La EPOC es una enfermedad común prevenible y tratable que se caracteriza por una limitación persistente del flujo de aire que suele ser progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria crónica acentuada a las partículas nocivas de gases en las vías respiratorias y el pulmón. La EPOC afecta a más de 80 millones de personas en todo el mundo. Actualmente es la cuarta causa de muerte más frecuente en el mundo y se prevé que se convierta en la tercera causa de muerte más frecuente para 2030. Los síntomas característicos de la enfermedad incluyen disnea, tos crónica y producción crónica de esputo. De estos, la disnea es normalmente el síntoma más predominante y angustiante. Los principales rasgos característicos fisiopatológicos de la EPOC son la limitación del flujo de aire espiratorio y la retención de aire, que se manifiestan como hiperinsuflación pulmonar e hiperinsuflación pulmonar dinámica durante el incremento de la ventilación. Esta hiperinsuflación pulmonar contribuye a la disnea y las limitaciones de actividad resultantes cuando la enfermedad es estable. A medida que avanza la enfermedad, aumenta la gravedad de la disnea y otros síntomas y disminuye la calidad de vida del paciente.

El tratamiento de la EPOC en su estado de enfermedad crónica estable típicamente implica que el paciente se autoadministre un broncodilatador de acción prolongada, por ejemplo, un agonista p2 de acción prolongada (LABA) o un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) solo o en combinación con un corticoesteroide (ICS). Estos compuestos se formulan en general para la administración pulmonar hasta cuatro veces al día usando uno o más dispositivos de inhalación. Dicho tratamiento tiene la finalidad de proporcionar un tratamiento de mantenimiento, aliviar los síntomas y ayudar a prevenir las exacerbaciones agudas. Los pacientes que tienen EPOC, especialmente EPOC moderada o grave, pueden sufrir una exacerbación aguda, es decir, un empeoramiento repentino y grave de su afección que requiera hospitalización para que la afección del paciente vuelva a ser estable. Los médicos tratan típicamente a los pacientes que sufren una exacerbación aguda con esteroides orales (por ejemplo, prednisona) y/o antibióticos y/u oxígeno, pero el beneficio clínico, especialmente en el caso de los esteroides orales, es insignificante. Como promedio, un paciente necesitará pasar 8,4 días en el hospital para recuperar el estado previo de enfermedad estable, aunque esto varía de un país a otro debido a las diferencias en la práctica clínica y a los costes de hospitalización. A veces, la recuperación no es completa. Algunas exacerbaciones agudas resultan fatales.

De acuerdo con la presente invención, existen dosis que preferentemente se pueden administrar, preferentemente dosis unitarias, que se deben administrar durante un período de 7 días, y debe haber al menos un día entre cada administración de dosis. Preferentemente, la administración de la dosis tiene lugar en días alternos. Preferentemente, cada dosis separada tiene al menos un período de 36 horas entre cada administración, preferentemente al menos 42 horas entre cada administración. Los programas de administración preferentes incluyen día 1, día 3, día 5; día 1, día 3, día 6; día 1, día 3, día 7; día 1, día 4, día 6; día 1, día 4, día 7; o día 1, día 5, día 7. Lo más preferentemente, los programas de administración incluyen día 1, día 3, día 5 o día 1, día 3, día 6. Lo más preferentemente, la dosificación se realiza los días 1, 3 y 5.

Las figuras 1 a 4 del documento WO 2017/153702 muestran los perfiles posológicos de la 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida que se administran los días 1,4 y 7 respectivamente.

En otro modo de realización preferente, existen dosis que se pueden administrar, preferentemente dosis unitarias, que se deben administrar durante un período de 10 días, y debe haber al menos un día entre cada administración de dosis. Preferentemente, la administración de la dosis tiene lugar los días 1, 6 y 10.

En un modo de realización altamente preferente, cualquiera de las composiciones o kits divulgados anteriormente comprende administrar tres dosis por separado durante un período de cinco a siete días, con al menos un día entre cada administración de dosis. Preferentemente, la dosificación se realiza los días 1, 3 y 5.

Cada una de las tres dosis es para administración parenteral, oral o pulmonar. Preferentemente, las formas farmacéuticas orales incluyen líquidos orales, suspensiones, elixires o formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, cápsulas y comprimidos sublinguales. Preferentemente, cada una de las dosis orales tiene la misma forma física, es decir, forma farmacéutica oral sólida, forma farmacéutica oral líquida, inyección o IPS. La inyección o dosificación parenteral incluye inyección subcutánea, intramuscular e intravenosa. El experto en la técnica entenderá que en el caso de exacerbaciones agudas graves, el paciente puede ser incapaz de aceptar formas farmacéuticas sólidas orales, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos sublinguales y similares, por lo que la primera administración se puede realizar por solución oral, suspensión oral o administración parenteral, y las administraciones posteriores se pueden administrar con el mismo vehículo de liberación o con un vehículo de liberación alternativo tal como comprimidos o cápsulas o comprimidos sublinguales una vez que el paciente es capaz de aceptar estas formas farmacéuticas. Preferentemente, cada una de las dosis del régimen de administración de tres dosis es adecuada para el suministro oral o parenteral. Más preferentemente, cada una de las dosis del régimen de administración de tres dosis es adecuada para el suministro oral. Incluso más preferentemente, cada una de las dosis es una forma farmacéutica sólida oral. Lo más preferentemente, cada una de las dosis es una cápsula o un comprimido.

El término forma farmacéutica oral líquida quiere decir administración en forma de solución o formulación en suspensión. La administración por vía pulmonar se realiza normalmente por medio de la inhalación de un polvo o solución. El experto en la técnica comprende los procesos y excipientes que se pueden usar para proporcionar administración por vía pulmonar. La sustancia farmacéutica se puede micronizar.

Preferentemente, el tratamiento se interrumpe después de que se han administrado las tres dosis al paciente durante el período de 7 días. Preferentemente, existe un intervalo de al menos 2 semanas antes de que se administre una segunda u otra pauta posológica de la presente invención, preferentemente, al menos 4 semanas, preferentemente al menos 3 meses, lo más preferentemente no hasta que se encuentre otra exacerbación de la EPOC.

Se ha descubierto que las composiciones y kits de acuerdo con la presente invención son en particular eficaces en el tratamiento de las EA-EPOC. En un modo de realización, aliviar un síntoma comprende reducir la frecuencia de las exacerbaciones. Se ha descubierto que la pauta posológica de acuerdo con la presente invención es en particular eficaz para prolongar el tiempo entre exacerbaciones agudas en las EA-EPOC. De acuerdo con la presente invención, los autores de la invención han demostrado que el tratamiento logra más rápidamente niveles iniciales de marcadores inflamatorios y a continuación, incrementa el período de tiempo hasta la siguiente exacerbación de la EPOC, lo que da lugar a una mejor salud del paciente.

De acuerdo con cualquiera de los aspectos enumerados de la invención, en un modo de realización en particular preferente, la cantidad de la dosis de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma se reduce en el transcurso de las tres administraciones separadas. Esto se puede denominar pauta posológica descendente. Por tanto, en un modo de realización preferente, la dosis inicial de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida es al menos 20 % mayor que cualquiera de las dosis posteriores, preferentemente al menos 30 % mayor, más preferentemente 40 % mayor, lo más preferentemente entre 50 % y 100 % mayor que las dosis posteriores. La tercera dosis puede ser una dosis menor que la segunda dosis. Preferentemente, la segunda y tercera dosis tienen aproximadamente el mismo peso. Por tanto, preferentemente la proporción entre la primera dosis y la segunda y/o tercera dosis de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida se encuentra en el intervalo de 1:0,8-1:0,2, preferentemente 1:0,6-1:0,4.

La dosis oral terapéuticamente eficaz de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, cuando se administra por vía oral, se encuentra preferentemente en el intervalo de 10 mg-75 mg, preferentemente 20 mg-75 mg, preferentemente 35 mg-75 mg, por ejemplo, aproximadamente 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70 o 75 mg.

De acuerdo con el primer aspecto de la invención, la dosis unitaria oral terapéuticamente eficaz de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, cuando se administra por vía oral, se encuentra preferentemente en el intervalo de 10 mg-75 mg, preferentemente 20 mg-75 mg, preferentemente 35 mg-75 mg, por ejemplo, aproximadamente 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70 o 75 mg, lo más preferentemente entre 40 mg y 75 mg inclusive.

En la pauta posológica descendente mencionada anteriormente, preferentemente la primera dosis oral de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida se encuentra en el intervalo de 10 mg-75 mg, preferentemente 20 mg-80 mg, preferentemente 35 mg-75 mg. Lo más preferentemente, la primera dosis oral es de 75 mg.

Preferentemente, cada una de las dosis presenta la misma forma física. Preferentemente, cada una de las dosis se administra por la misma vía.

En la pauta posológica descendente mencionada anteriormente, preferentemente la segunda dosis oral de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida se encuentra en el intervalo de 5 mg-60 mg, preferentemente 10 mg-50 mg, preferentemente 20 mg-40 mg. Lo más preferentemente, la segunda dosis oral es de 40 mg.

En la pauta posológica descendente mencionada anteriormente, preferentemente la tercera dosis oral de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida se encuentra en el intervalo de 5 mg-60 mg, preferentemente 10 mg-50 mg, preferentemente 20 mg-40 mg. Lo más preferentemente, la tercera dosis oral es de 40 mg.

En la pauta posológica descendente mencionada anteriormente, preferentemente, la primera dosis oral de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida se encuentra en el intervalo de 40 mg-75 mg, la segunda dosis de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida se encuentra en el intervalo de 20 mg-40 mg, y la tercera dosis de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida se encuentra en el intervalo de 20 mg-40 mg, siempre que la primera dosis sea mayor que la segunda o tercera dosis. Más preferentemente, la primera dosis oral es de 50 mg-75 mg, seguida de la segunda y tercera dosis de 30-60 mg, lo más preferentemente la segunda y tercera dosis son de aproximadamente 40 mg. Lo más preferentemente, la segunda y tercera dosis son la misma dosis.

En un modo de realización, la primera dosis oral de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida es de aproximadamente 75 mg, la segunda dosis oral de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida es de aproximadamente 40 mg y la tercera dosis oral de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida es de aproximadamente 40 mg.

La pauta posológica, en particular la pauta posológica descendente de acuerdo con cualquiera de los aspectos enumerados de la presente invención, proporciona un perfil farmacocinético (pk) para la 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida donde la dosis alcanza una Cmáx media de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 9,0 |jM, preferentemente de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 6,0 j M. Además, una inhibición enzimática > 99 % se alcanza preferentemente para más de 3 días después de la administración de la primera dosis, preferentemente más de 5 días después de la primera dosis.

Si se administra por vía parenteral, la dosis terapéuticamente eficaz de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida se encuentra preferentemente en el intervalo de 15 mg a 60 mg, preferentemente 18 mg-50 mg, por ejemplo aproximadamente 18, 20, 25, 30, 35, 40. En la pauta posológica descendente mencionada anteriormente, preferentemente la primera dosis parenteral de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida se encuentra en el intervalo de 30-60 mg, preferentemente 30 mg-50 mg, preferentemente 35 mg-45 mg, lo más preferentemente 40 mg.

En la pauta posológica descendente mencionada anteriormente, preferentemente la segunda dosis parenteral de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-cidopropil-4-metilbenzamida se encuentra en el intervalo de 5 mg-40 mg, preferentemente 5 mg-30 mg, más preferentemente 10 mg-30 mg, lo más preferentemente 20 mg. Preferentemente, la tercera dosis parenteral de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazoM-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida se encuentra en el intervalo de 5 mg-40 mg, preferentemente 5 mg-30 mg, más preferentemente 10 mg-30 mg, lo más preferentemente 20 mg. Preferentemente, la segunda y tercera dosis son iguales.

Preferentemente, la primera dosis parenteral de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazoM-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida es de aproximadamente 40 mg, la segunda dosis parenteral de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida es de aproximadamente 20 mg, y la tercera dosis parenteral de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida es de aproximadamente 20 mg.

De acuerdo con el modo de realización del kit de la invención, las formas farmacéuticas individuales pueden estar contenidas en uno o más paquetes que opcionalmente están etiquetados para indicar en qué orden se deben tomar las formas farmacéuticas. Por ejemplo, un paquete o paquetes puede estar etiquetado como "dosis 1", "dosis 2" y "dosis 3". De forma alternativa, las dosis se pueden etiquetar como "día 1", "día 3", "día 5" o similares.

Preferentemente, cada dosis dentro de la composición o kit de la presente invención es una formulación de liberación inmediata. La composición o kit de la presente invención puede comprender una primera dosis mayor que es una formulación de liberación inmediata para aumentar rápidamente los niveles en sangre de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida seguida de una segunda y tercera dosis que son formulaciones de liberación inmediata de menor resistencia.

En otro modo de realización, el paciente no ha recibido tratamiento con 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida antes del inicio de las dosis separadas.

En un modo de realización, la pauta posológica de la presente invención se puede usar sola o se puede usar en combinación con el tratamiento de procedimiento diagnóstico habitual (SoC, por sus siglas en inglés), que típicamente implica, pero no se limita, al uso de esteroides y/o agonistas p2-adrenérgicos y/o antagonistas muscarínicos. Adicionalmente, se pueden administrar antibióticos si el paciente tiene una infección.

En un modo de realización, la composición farmacéutica tiene forma de una formulación de polvo seco. En este modo de realización, las dosis se administran preferentemente desde un inhalador de polvo seco.

En un modo de realización, la composición farmacéutica adopta la forma de una forma farmacéutica sólida oral, preferentemente un comprimido o una cápsula.

En un modo de realización, la composición farmacéutica comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Por tanto, las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la presente invención se pueden formular de una manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Estas composiciones farmacéuticas se pueden fabricar de una manera por sí misma conocida, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, captura o liofilización. La formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada.

Cuando la composición de la invención se formula como una forma farmacéutica sólida oral, esta es preferentemente una cápsula o un comprimido. Preferentemente, los siguientes también están contenidos en la forma de cápsula de la invención: rellenos y agentes reguladores de flujo, preferentemente en una cantidad del 5 al 60 % en peso, en relación con el peso de la cápsula. Los rellenos que se pueden considerar son, por ejemplo, almidones, celulosa, lactosa, sacarosa, fructosa, sorbitol, manitol, fosfato de calcio, carbonato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de magnesio u óxido de magnesio. Preferentemente se usa del 5 al 50 % en peso, en relación con el peso de la cápsula o comprimido.

Los agentes reguladores de flujo que se pueden considerar son, por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, poliglicoles, almidones, celulosas, talco, talco siliconado, araquinato de calcio o estearato de calcio, alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol miristílico, ácido esteárico, ácido láurico. Si el agente regulador de flujo no sirve además como relleno, se usa preferentemente entre el 0,5 y el 10 % en peso del mismo, en relación con el peso de la cápsula o comprimido.

Disgregantes: se usan, por ejemplo, alginatos, almidones (almidón de maíz), pectinas, carboximetilcelulosas, polivinilpolipirrolidona, ultraamilopectina, betonita. Preferentemente se usa del 1 al 10 % en peso, en relación con el peso de la cápsula o comprimido.

Agentes antiadhesivos: se usan, por ejemplo, glicoles, talco, talco siliconado, estearato de talco, estearato de calcio, estearato de aluminio, ácido esteárico. Preferentemente, se usa del 0,1 al 10 % en peso, en relación con el peso de la cápsula o comprimido.

Agentes aglutinantes: por ejemplo, gelatina, éteres de celulosa, pectinas de amilosas, celulosa, dextrosa, poliglicoles, tragacanto. Preferentemente, se usa del 0,1 al 80 % en peso, en relación con el peso de la cápsula o comprimido.

Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden estar provistos de un revestimiento en una forma conocida. Es posible aplicar revestimientos solubles en agua, hinchables, insolubles en agua o resistentes al jugo gástrico que se pueden aplicar a los comprimidos o cápsulas a partir de una dispersión o solución acuosa o también a partir de una solución o dispersión en disolventes orgánicos tales como, por ejemplo, etanol, isopropanol, acetona, éter, diclorometano o metanol.

Cuando la composición de la invención se formula como una formulación de polvo seco, en un modo de realización, la composición comprende adicionalmente un agente de control de fuerza.

Un agente de control de fuerza es un agente que reduce la cohesión entre las partículas finas dentro de la formulación en polvo, promoviendo de este modo la disgregación al distribuir el polvo desde el inhalador de polvo seco.

Los agentes de control de fuerza adecuados se divulgan en los documentos WO 96/23485 y WO 2005/105043 y consisten típicamente en material fisiológicamente aceptable, a pesar del hecho de que el material no siempre puede llegar al pulmón.

El agente de control de fuerza puede comprender un estearato metálico o un derivado del mismo, por ejemplo, estearil fumarato de sodio o estearil lactilato de sodio. De forma ventajosa, comprende un estearato metálico. Por ejemplo, estearato de zinc, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio o estearato de litio. En un modo de realización particular que se puede mencionar, el material aditivo comprende o consiste en estearato de magnesio.

El agente de control de fuerza puede incluir o consistir en uno o más materiales tensioactivos, en particular materiales que son tensioactivos en estado sólido, que pueden ser solubles en agua o que se pueden dispersar en agua, por ejemplo lecitina, en particular lecitina de soja o sustancialmente insolubles en agua, por ejemplo, ácidos grasos en estado sólido tales como ácido oleico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico o derivados (tales como ésteres y sales) de los mismos, tales como behenato de glicerilo. Ejemplos específicos de dichos materiales son las fosfatidilcolinas, las fosfatidiletanolaminas, los fosfatidilgliceroles y otros ejemplos de tensioactivos pulmonares naturales y sintéticos; ácido láurico y sus sales, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio; triglicéridos tales como el dynasan 118 y la cutina HR; y ésteres de azúcares en general. De forma alternativa, el agente de control de fuerza puede ser el colesterol.

Otros posibles agentes de control de fuerza incluyen benzoato de sodio, aceites hidrogenados que son sólidos a temperatura ambiente, talco, dióxido de titanio, dióxido de aluminio, dióxido de silicio y almidón. También son útiles como agentes de control de fuerza los agentes formadores de película, los ácidos grasos y sus derivados, así como los lípidos y materiales similares a los lípidos. Cuando la composición de la invención se formula como una formulación de polvo seco, en un modo de realización la composición comprende adicionalmente un vehículo. En otro modo de realización, el vehículo comprende lactosa, tal como la lactosa monohidrato.

Las formulaciones líquidas orales de la invención pueden presentar la forma de soluciones o suspensiones orales. Cuando se administra en forma líquida, se puede añadir un vehículo líquido tal como agua, petróleo, aceites de origen animal o vegetal tal como aceite de cacahuete, aceite mineral, aceite de soja o aceite de sésamo o aceites sintéticos. La forma líquida de la composición farmacéutica puede contener además solución salina fisiológica, dextrosa u otra solución de sacárido o glicoles tales como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Cuando se administra en forma líquida, la composición farmacéutica contiene aproximadamente de 0,5 a 90 % en peso de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, y preferentemente aproximadamente de 1 a 50 % de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida.

Cuando se administra 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, mediante inyección intravenosa o subcutánea, la 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma tendrá la forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable. La preparación de dichas soluciones parenteralmente aceptables, que tiene en cuenta debidamente el pH, la isotonicidad, la estabilidad y similares, es conocida por el experto en la técnica. Una composición farmacéutica preferente para inyección intravenosa o subcutánea debe contener, además de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil) pirazol-1-il]-N-cidopropil-4-metilbenzamida, un vehículo isotónico tal como inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, inyección de lactato de Ringer u otro vehículo conocido en la técnica. La composición farmacéutica de la presente invención también puede contener estabilizadores, conservantes, tampones, antioxidantes u otros aditivos conocidos por los expertos en la técnica. Para inyección, los agentes de la invención se pueden formular en soluciones acuosas, preferentemente en tampones fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hanks, solución de Ringer o tampón salino fisiológico.

Para su administración transmucosa, se usan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera que se va a penetrar. Dichos penetrantes son conocidos en la técnica en general.

Las formulaciones de la presente invención pueden incluir 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazoM-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida como único agente farmacéuticamente activo. De forma alternativa, las formulaciones pueden incluir uno o más agentes activos adicionales. Los agentes activos adicionales pueden incluir, por ejemplo:

1) fármacos esteroides tales como, por ejemplo, alcometasona, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, budesónida, clobetasol, deflazacort, diflucortolona, desoximetasona, dexametasona, fludrocortisona, flunisolida, fluocinolona, fluorometolona, fluticasona, proprionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona, hidrocortisona, triamcinolona, decanoato de nandrolona, sulfato de neomicina, rimexolona, metilprednisolona y prednisolona;

2) agentes antibióticos y antibacterianos tales como, por ejemplo, metronidazol, sulfadiazina, triclosán, neomicina, amoxicilina, anfotericina, clindamicina, aclarubicina, dactinomicina, nistatina, mupirocina y clorhexidina;

3) fármacos sistémicamente activos tales como, por ejemplo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, apomorfina y nicotina;

4) antihistamínicos tales como, por ejemplo, azelastina, clorfeniramina, astemizol, cetirizina, cinarizina, desloratadina, loratadina, hidroxicina, difenhidramina, fexofenadina, ketotifeno, prometazina, trimeprazina y terfenadina;

5) agentes antiinflamatorios tales como, por ejemplo, piroxicam, bencidamina, diclofenaco sódico, ketoprofeno, ibuprofeno, heparinoide, nedocromilo, cromoglicato de sodio, fasafungina y lodoxamida;

6) agentes antimuscarínicos/anticolinérgicos tales como, por ejemplo, atropina, benzatropina, biperideno, ciclopentolato, oxibutinina, clorhidrato de orfenadrina, prociclidina, propantelina, propiverina, tiotropio, tropicamida, trospio, bromuro de ipratropio, GSK573719 y bromuro de oxitropio;

7) broncodilatadores, tales como salbutamol, fenoterol, formoterol, indacaterol, vilanterol y salmeterol;

8) fármacos simpaticomiméticos, tales como adrenalina, noradrenalina, dexanfetamina, dipirefina, dobutamina, dopexamina, fenilefrina, isoprenalina, dopamina, pseudoefedrina, tramazolina y xilometazolina;

9) opiáceos, tales como los usados para el tratamiento del dolor, tales como, por ejemplo, buprenorfina, dextromoramida, diamorfina, fosfato de codeína, dextropropoxifeno, dihidrocodeína, papaveretum, folcodeína, loperamida, fentanilo, metadona, morfina, oxicodona, fenazocina, petidina y combinaciones de los mismos con un antiemético;

10) analgésicos y fármacos para tratar la migraña tales como clonidina, codeína, coproxamol, dextropropoxipeno, ergotamina, sumatriptán, tramadol y fármacos antiinflamatorios no esteroideos;

11) sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

Preferentemente, cuando se administra simultáneamente o se agrega 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida a tratamientos que usan otros ingredientes activos, dichos otros ingredientes activos se seleccionan preferentemente de fármacos esteroides, antibióticos y mezclas de los mismos.

Se contemplan todos los estereoisómeros de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, como se usa en el presente documento, abarca todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. Abarca las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas se pueden resolver mediante procedimientos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación mediante cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos mediante procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización.

Términos

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la técnica a la que pertenece la invención o invenciones.

Los términos usados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: a continuación, en el presente documento, la referencia a la 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida incluirá una referencia al compuesto per se y a las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.

"Enfermedad pulmonar obstructiva crónica" o "EPOC", como se usa en el presente documento, es una enfermedad común prevenible y tratable que se caracteriza por una limitación persistente del flujo de aire que normalmente es progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria crónica acentuada en las vías respiratorias y el pulmón a partículas nocivas de gases. Los síntomas característicos de la enfermedad incluyen disnea, tos crónica y producción crónica de esputo.

"Exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica" o "EA-EPOC", como se usa en el presente documento, significa un empeoramiento repentino de cualquiera de los síntomas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que típicamente implica una disminución del flujo de aire y un incremento de la hiperinsuflación pulmonar frente a una EPOC estable. Las exacerbaciones agudas en general tienen un impacto negativo sustancial en el bienestar de los pacientes y típicamente requieren que el paciente reciba tratamiento médico urgente en un hospital para intentar que el paciente vuelva al estado previo de enfermedad estable.

"Derivado farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, significa un derivado del compuesto terapéuticamente activo en cuestión que es adecuado para su uso como ingrediente activo de un producto farmacéutico.

"Volumen espiratorio forzado en un segundo" o "FEV1", como se usa en el presente documento, es el volumen de aire que se puede expulsar a la fuerza en un segundo, después de la inspiración completa, que se mide con un espirómetro. Es una medida de la función o rendimiento pulmonar. Los valores promedio del FEV1 en personas sanas dependen principalmente del sexo y la edad. Los valores comprendidos entre el 80 % y el 120 % del valor promedio se consideran normales.

"p38a", como se usa en el presente documento, se refiere a la enzima divulgada en Han et al. (1995) Biochim. BioPhys. Acta 1265(2-3):224-7.

"p38p", como se usa en el presente documento, se refiere a la enzima divulgada en Jiang et al. (1996) J. Biol. Chem. 271 (30):17920-6.

A lo largo de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones siguientes, a menos que el contenido requiera lo contrario, se entenderá que la palabra "comprender" o variaciones tales como "comprende" o "que comprende" implican la inclusión de un entero o etapa o grupo de enteros establecidos, pero no la exclusión de ningún otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.

A lo largo de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones siguientes, a menos que el contenido requiera lo contrario, se entenderá que la palabra "comprender" o variaciones tales como "comprende" o "que comprende" implican la inclusión de un entero o etapa o grupo de enteros establecidos, pero no la exclusión de ningún otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.

A continuación, en el presente documento, la referencia a la 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida incluirá una referencia al compuesto per se y a las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas, tales como pero sin limitarse a, N,N'-dietiletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoníaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidina-1'-metil-benzimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris(hidroximetil) aminometano; sales de metales alcalinos, tales como, pero sin limitarse a, litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos, tales como, pero sin limitarse a, bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición, tales como, pero sin limitarse a, zinc; y otras sales metálicas, tales como, pero sin limitarse a, hidrogenofosfato de sodio y fosfato de disodio; y que también incluyen pero no se limitan a, nitratos, boratos, metanosulfonatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, sales de ácidos minerales, tales como, pero sin limitarse a, clorhidratos, hidrobromuros, hidroyoduros y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como pero sin limitarse a, acetatos, trifluoroacetatos, oxalatos, benzoatos, salicilatos, maleatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos. Además, se pueden formar zwitteriones ("sales internas"). En determinados modos de realización, las formas salinas de los compuestos mejoran la velocidad de disolución y la biodisponibilidad oral de los compuestos. Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y ésteres heterocíclicos de grupos ácidos que incluyen pero no se limitan a, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos y ácidos borónicos.

Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida son complejos de un compuesto con una o más moléculas de agua o disolvente, o entre 1 y aproximadamente 100, o entre 1 y aproximadamente 10, o entre una y aproximadamente 2, 3 o 4 moléculas de agua o disolvente.

Los modos de realización y rasgos característicos adicionales se exponen en parte en la descripción que sigue, y en parte resultarán evidentes para los expertos en la técnica tras el examen de la memoria descriptiva o se pueden aprender mediante la práctica de la invención. La presente invención se ilustra además mediante el siguiente ejemplo que no se debe interpretar como limitativo.

Ejemplo 1

La BCT197 se prepara actualmente como cápsulas de gelatina dura de 1 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg y 20 mg, 25 mg y 50 mg para administración oral. Las cápsulas de gelatina dura contienen un polvo de color blanco a blanquecino en una cápsula de gelatina dura rosa opaca. Los siguientes excipientes usados para las cápsulas son excipientes estándar de calidad aceptada por la farmacopea: lactosa monohidrato, glicolato sódico de almidón, povidona, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio.

Los procesos de fabricación implican procesos farmacéuticos estándar de mezcla y llenado. Las cápsulas de gelatina dura de 1 mg y 10 mg se envasan en frascos de polietileno de alta densidad (PEAD) con cierres de inducción y tapas a prueba de niños. Las cápsulas de gelatina dura de 5 mg, 25 mg y 50 mg se pueden envasar en blísteres Aclar o en frascos de PEAD con cierres de inducción y tapas a prueba de niños. Las cápsulas de gelatina dura de 7 mg y 20 mg solo se envasan en blísteres Aclar.

Ejemplo 2

Un ensayo de fase 2 (denominado AETHER) fue un estudio clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo que investiga el uso de BCT-197, además del procedimiento diagnóstico habitual para el tratamiento de pacientes con EA-EPOC. El procedimiento diagnóstico habitual incluyó la adición de esteroides y/o antibióticos a la medicación para la EPOC crónica del paciente y broncodilatadores sintomáticos. Después de la evaluación de los valores de referencia, 282 pacientes elegibles fueron aleatorizados para recibir dos pautas posológicas diferentes de BCT-197 o placebo (tres dosis durante cinco días). El criterio de valoración principal fue una comparación del cambio en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) desde los valores iniciales hasta el día 7 dentro de cada grupo de estudio.

El ensayo evaluó a pacientes adultos > 40 años con una exacerbación aguda de la EPOC (según se define por el aumento de los síntomas de tos y/o esputo y/o disnea que requirió la adición de antibióticos o corticoesteroides sistémicos a su tratamiento habitual).

Los pacientes recibieron una de las dos pautas posológicas orales de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o placebo oral equivalente administrado de acuerdo con los esquemas de dosificación que se muestran en tabla 1.

Tabla 1 Esquemas de dosificación del estudio

Los criterios de inclusión para la población de estudio fueron:

• Hombres/mujeres > 40

En tratamiento regular para EPOC (categorías C y D según las pautas GOLD de 2015)

Presencia de una exacerbación activa de la EPOC en curso que requiera hospitalización para el tratamiento:

Al menos una exacerbación de EPOC moderada o grave en los 12 meses anteriores

Historial de tabaquismo de al menos 10 paquetes-años

FEV1 < 65 % del valor normal previsto

Los criterios de exclusión para la población de estudio fueron:

Diagnóstico actual de asma

Tratamiento con corticoesteroides sistémicos o antibióticos en las 4 semanas anteriores.

Requerimiento de tratamiento en la unidad de cuidados intensivos

Afección cardiovascular clínicamente significativa de anomalía de ECG clínicamente significativa

Neumonía, embolia pulmonar o neumotórax simultáneas

La eficacia del tratamiento se midió mediante el criterio de valoración principal de cambio en el FEV1 a partir del valor de referencia (antes del tratamiento) hasta el día 7. Se considera que los pacientes con EPOc y niveles bajos de eosinófilos (determinados por porcentajes en sangre o recuentos absolutos) no responden bien al tratamiento de las exacerbaciones agudas usando tratamientos conocidos.

La sangre que tiene un porcentaje de eosinófilos mayor o igual al 2 % se usa para caracterizar a los pacientes con EPOC con inflamación pulmonar eosinofílica (Bafadhel, McKenna, Terry, et al.: Biomarkers in COPD Exacerbations, 2011; AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL. 184, págs. 662-671) y que responden mejor al tratamiento antiinflamatorio con corticosteroides (Singh et al., Eur Respir J 2014; 44: 1697-1700). La presente invención es eficaz en el tratamiento de pacientes con una concentración de eosinófilos en sangre < 2 %. Se considera que dichos pacientes son resistentes al tratamiento con el procedimiento diagnóstico habitual para la EPOC. Por consiguiente, existe una necesidad desde hace mucho tiempo de un tratamiento eficaz para esta subpoblación de pacientes.

Cuando se llevó a cabo el tratamiento con BCT197, un análisis de subgrupos de aquellos con eosinófilos en sangre < 2 %, mostró de forma sorprendente una mejoría sustancial y constante en el FEV1 en comparación con otros subgrupos. Esto se muestra a continuación en la figura 1. Como se esperaba, los pacientes tratados con el procedimiento diagnóstico habitual y placebo no mostraron mejoría en el FEV1.

Los datos apoyan que los pacientes con eosinófilos < 2 % representan un subgrupo específico de pacientes con EPOC que responden al tratamiento con BCT197.

Esto muestra que existe una subpoblación de pacientes con EPOC (identificados por el recuento de eosinófilos de valores de referencia) que no responde al procedimiento diagnóstico habitual (es decir, aquellos que reciben el procedimiento diagnóstico habitual y placebo no muestran mejoría en el FEV1) y donde el compuesto A da como resultado una mejoría significativa dentro de esa subpoblación. Por tanto, la presente invención proporciona eficacia en una subpoblación definida que es resistente al procedimiento diagnóstico habitual.

La figura 1 muestra una comparación de las respuestas con la subpoblación de eosinófilos > 2 % (el lado izquierdo 'a' es el recuento de eosinófilos < 2 %, el lado derecho 'b' es el recuento de eosinófilos >2 %). Se puede ver que la respuesta solo al procedimiento diagnóstico habitual (como se refleja en el grupo de placebo) es buena y la diferencia relativa que hace la BCT197 al procedimiento diagnóstico habitual es mucho menor que en el grupo con bajo nivel de eosinófilos.

La figura 2 muestra una comparación en el FEV1 desde los valores iniciales hasta el día 7 dentro de cada grupo de estudio. El placebo más el procedimiento diagnóstico habitual mostró una mejoría insignificante en el grupo de eosinófilos bajos en sangre (< 2 %).

Otro resultado exploratorio incluido durante el período de tratamiento hasta el día 5 y la exposición sistémica a la BCT197 (hasta el día 14) fueron los biomarcadores inflamatorios de proteína C-reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) y fibrinógeno medidos en la sangre del paciente. Los pacientes tratados con dosis altas y bajas de BCT197 durante 5 días mostraron una reducción dependiente de la dosis frente al placebo en la hsCRP y el fibrinógeno a partir del valor de referencia, incluyendo en poblaciones de pacientes con eosinófilos < 2 %. Esto se notó al máximo el día 7 (figuras 3 y 4) coincidiendo con la mejoría más alta en el FEV1 (figura 2) en respuesta a la BCT197 en la misma población de pacientes con < 2 % de eosinófilos.

Estos datos en las figuras 3 y 4 muestran una reducción dependiente de la dosis en los biomarcadores sanguíneos inflamatorios hsCRP y fibrinógeno. Esto muestra que la BCT197 es capaz de suprimir la inflamación, más allá del procedimiento diagnóstico habitual que recibían todos los pacientes, incluso en poblaciones de eosinófilos bajos que se consideran resistentes al tratamiento y brinda apoyo mecanicista al beneficio fisiológico en el FEV1 observado durante el mismo período de tiempo.

El subgrupo se definiría como pacientes con una exacerbación aguda de la EPOC con un recuento de eosinófilos en sangre < 2 %.

Los diversos rasgos característicos y modos de realización de la presente invención, a las que se hace referencia en las secciones individuales anteriores, se aplican, según sea apropiado, a otras secciones, mutatis mutandis.

En consecuencia, los rasgos característicos especificados en una sección se pueden combinar con los rasgos característicos especificados en otras secciones, según corresponda.

Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar, usando únicamente experimentación rutinaria, muchos equivalentes a los modos de realización específicos de la invención descrita en el presente documento. Se pretende que dichos equivalentes estén incluidos en las siguientes reivindicaciones.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES

   i . Una composición farmacéutica que comprende 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazoM-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en pacientes humanos que tienen < 2 % de eosinófilos en sangre.
2. 2. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende administrar al paciente tres dosis separadas, terapéuticamente eficaces, de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma durante un período de no más de diez días con al menos un día entre cada dosis.
3. 3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que las tres dosis separadas, terapéuticamente eficaces, se administran durante un período de no más de 7 días consecutivos con al menos un día entre cada dosis.
4. 4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que las tres dosis separadas, terapéuticamente eficaces, se administran durante un período de cinco días con al menos un día entre cada dosis.
5. 5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en la que la dosificación se realiza en los días 1, 3 y 5.
6. 6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la que las dosis separadas, terapéuticamente eficaces, de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma son dosis unitarias orales y la dosis unitaria oral terapéuticamente eficaz se encuentra en el intervalo de 10 mg a 75 mg.
7. 7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que la cantidad de las tres dosis separadas, terapéuticamente eficaces, de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma se reduce en el transcurso de las tres administraciones separadas.
8. 8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en la que la dosis inicial de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma es al menos 20 % mayor que cualquiera de las dosis posteriores, preferentemente al menos 30 % mayor, más preferentemente 40 % mayor, lo más preferentemente de 50 % a 100 % mayor que las dosis posteriores.
9. 9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el nivel de eosinófilos en sangre se expresa como el porcentaje de glóbulos blancos en sangre periférica del paciente humano.