NO334947B1 - 5-leddete, heterocykelbaserte P38 kinaseinhibitorer, farmasøytisk preparat inneholdende slike forbindelser, produksjonsgjenstand inneholdende samme, anvendelse av forbindelsene samt fremgangsmåter for fremstilling derav. - Google Patents

5-leddete, heterocykelbaserte P38 kinaseinhibitorer, farmasøytisk preparat inneholdende slike forbindelser, produksjonsgjenstand inneholdende samme, anvendelse av forbindelsene samt fremgangsmåter for fremstilling derav. Download PDF

Info

Publication number
NO334947B1
NO334947B1 NO20060424A NO20060424A NO334947B1 NO 334947 B1 NO334947 B1 NO 334947B1 NO 20060424 A NO20060424 A NO 20060424A NO 20060424 A NO20060424 A NO 20060424A NO 334947 B1 NO334947 B1 NO 334947B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
methyl
optionally substituted
benzoyl
cyclopropyl
Prior art date
Application number
NO20060424A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20060424L (no
Inventor
Olga M Fryszman
Hengyuan Lang
Jiong Lan
Edcon Chang
Yunfeng Fang
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34108816&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO334947(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20060424L publication Critical patent/NO20060424L/no
Publication of NO334947B1 publication Critical patent/NO334947B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

Det beskrives 5-leddete heterocykelbaserte p38 kinase inhibitorer. Det vilveiebringes videre pyrazol og imidazol-basert p38 kinase, inkludert p38( og p38( kinase inhibitorer. Det beskrives preparater inneholdende forbindelsene samt metoder for å anvende forbindelsene og preparatene inkludert metoder for terapi, prevensjon eller lindring av et eller flere symtomper på p38 kinasemedierte sykdommer og forstyrrelser inkludert men ikke begrenset til inflammatoriske sykdommer og forstyrrelser.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Oppfinnelsen tilveiebringer 5-leddete heterocykelbaserte forbindelser, inkludert pyrazol- og imidazolbaserte forbindelser, som har cytokininhibitorisk aktivitet. Det tilveiebringes videre anvendelser av forbindelsene. Det tilveiebringes videre farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene samt produksjonsgjenstander omfattende disse. Videre omfatter oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene. Forbindelsene kan anvendes for behandling av tilstander assosiert med p38a- eller P-kinaser og for behandling av p38 kinaseassosierte tilstander.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Et stort antall cytokiner deltar i den inflammatoriske respons inkludert IL-1, IL6, IL-8 og TNF-a. Overproduksjon av cytokiner som IL-1 og TNF-a er implisert i et vidt spektrum av sykdommer inkludert inflammatorisk tarmsykdom, reumatoid artritt, psoriasis, multippel sklerose, endotoksinsjokk, osteoporose, Alzheimers sykdom og kongestiv hjertesvikt, blant andre (Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)). Tegn i humane pasienter antyder at proteinantagonistene av cytokiner er effektive for behandling av kroniske inflammatoriske sykdommer som f. eks et monoklonalt antistoff til TNF-a (Remicade) (Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)), og et oppløselig TNF-a reseptor-Fc fusjons-protein (Etanercept) (Moreland et al, 25 Ann. Intern. Med.. 130:478-486 (1999)).
Biosyntesen av TNF-a finner sted i mange celletyper som respons på en ytre stimulus som f.eks et mitogen, en infektiøs organisme, eller trauma. Viktige mediatorer av TNF-a produksjonen er de mitogenaktiverte protein (MAP) kinaser og særlig p38 kinaser. Disse kinaser aktiveres som respons på forskjellige stressstimuli inkludert proinflammatoriske cytokiner, endotoksin, ultrafiolett lys og osmotisk sjokk. Aktivering av p38 krever dual fosforylering ved oppstrøms MAP kinase kinaser (MKK3 og MKK6) på treonin og tyrosin innen en Thr-Gly-Tyr del som er karakteristisk for p38 isozymer.
Det er fire kjente isoformer av p38, nemlig p38a, p38|3, p38y, og p385. a og p isoformene uttrykkes i inflammatoriske celler og er nøkkelmodulatorer av TNF-a produksjonen. Inhibering av p38ct og P enzymene i celler resulterte i reduserte nivåer av TNF-a ekspresjon. Videre har administrering av inhibitorer av p38a og (3 i dyremodeller og inflammatorisk sykdom vist at slike inhibitorer er effektive med henblikk på behandling av disse sykdommer. I henhold til dette utøver p38 enzymene en viktig rolle i inflammatoriske prosesser som medieres av IL-1 og TNF-a. Se f.eks US 6,277,989, 6,130,235, 6,147,080, 5,945,418, 6,251,914, 5,977,103, 5,658,903, 5,932,576, og 6,087,496; samt de internasjonale publikasjoner WO 00/56738, WO 01/27089, WO 01/34605, WO 00/12497, WO 00/56738, WO 00/12497 og WO 00/12074. Det skal videre henvises til US 6,376,527; 6,316,466 og 6,444,696; samt de internasjonale publikasjoner WO 99/57101, WO 02/40486, WO 03/032970, WO 03/033482, WO 03/032971, WO 03/032986, WO 03/032980, WO 03/032987, WO 03/033483, WO 03/033457 og WO 03/032972.
Således er det et behov for inhibitorer av p38 kinaser inkludert p38a- og p38b kinaser for terapi, forebyggelse eller lindring av ett eller flere symptomer på sykdommer og forstyrrelser som er assosiert med p38 aktivitet.
OPPSUMMERING
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser og blant annet preparater som kan anvendes i metoder for terapi, forebyggelse eller lindring av ett eller flere symptomer og en eller flere tilstander assosiert med p38 kinaseaktivitet. Ifølge oppfinnelsen er forbindelsene for bruk i preparatene og metodene pyrazol- eller imidazol-baserte forbindelser. I andre utførelsesformer er de pyrazol- eller imidazolbaserte forbindelser brukbare som kinaseinhibitorer inkludert p38ct og p380 kinaser.
I en utførelsesform har forbindelsene ifølge oppfinnelsen formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, som er et salt, et solvat eller et hydrat derav, der: R<1>er hydrogen, acyl eller -P(0)(OH)2;
R<2>er hydrogen, halo, eventuelt substituert alkyl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, eventuelt substituert alkoksy, eventuelt substituert heterocyklyloksy eller alkylamino; G er en aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl eller en heterocyklylring som eventuelt er kondensert til en fenylring, og er substituert med R<3>og R<4>, forutsatt at heterocyklylringen er bundet til karbonylgruppen via et karbonringatom, eller G er OR<83>eller NR80R<81>;
B er an aryl eller heteroaryl ring;
C er pyrazol eller imidazol;
D er heteroaryl, eventuelt substituert heteroaryl eller -C(O)NR<80>R<81>;
hver R<8>0 ogR8<1>er uavhengig hydrogen, alkyl, eventuelt substituert, cykloalkyl, alkoksy, hydroksy, heteroaryl eller eventuelt substituert heteroaryl, eller sammen danner alkylen eller heteroalkylen;
R<83>er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, heteroaryl eller eventuelt substituert heteroaryl;
R<3>er valgt fra gruppen bestående av:
(a) amino, alkylamino eller dialkylamino; (b) acylamino; (c) eventuelt substituert heterocyklyl; (d) eventuelt substituert aryl eller heteroaryl; (e) heteroalkyl; (f) heteroalkenyl; (g) heteroalkynyl; (h) heteroalkoksy; (i) heteroalkylamino; (j) eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (k) eventuelt substituert heterocyklylalkenyl; (1) eventuelt substituert heterocyklylalkynyl; (m) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy eller heterocyklyloksy;
(n) eventuelt substituert heterocyklylalkylamino;
(o) eventuelt substituert heterocyklylalkylkarbonyl;
(p) heteroalkylkarbonyl;
(q) -NHSO2R6 der R<6>er alkyl, heteroalkyl eller eventuelt substituert heterocyklylalkyl;
(r) -NHS02NR<7>R<8>der R7 og R8 uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl;
(s) -Y-(alkylen)-R<9>der: Y er en enkelt binding, -O-, -NH- eller -S(0)n- (der n er et helt tall fra 0 til 2); og R<9>er halo, cyano, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heterocyklyl, -COOH, -COR<10>, -COOR<11>, -CONR12R13,
-SO2R<14>, -S02NR<15>R<16>, -NHSO2R<17>eller -NHS02NR<18>R<19>, der R10 er alkyl eller
eventuelt substituert heterocyklyl, R<11>er alkyl, og R12, R13, R14, R15, R16 R17, R18 og R<19>uavhengig av hverandre er, hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; -C(=NR20)(NR<21>R<22>) der R<20>, R2<1>og R<22>uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl eller hydroksy, eller R<20>°<g>R<21>sammen er -(CH2)n-der n er 2 eller 3 og R<22>er hydrogen eller alkyl; (u) -NHC(X)NR<23>R<24>der X er -O- eller -S-, ogR23og R24 uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (v) -CONR<25>R<26>der R<2>5ogR2<6>uavhengig betyr hydrogen, alkyl, heteroalkyl eller eventuelt substituert heterocyklylalkyl, ellerR25og R<26>sammen med nitrogenet hvortil de er bundet danner en eventuelt substituert heterocyklylring; (w) -S(0)nR<27>der n er et helt tall fra 0 til 2, og R<27>er alkyl, heteroalkyl, eventuelt substituert heterocyklylalkyl eller -NR<28>R<29>der R<28>og R<29>hver uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (x) cykloalkylalkyl, cykloalkylalkynyl og cykloalkylalkynyl, alle eventuelt substituert med alkyl, halo, hydroksy eller amino; (y) arylaminoalkylen eller heteroarylaminoalkylen; (z) Z-alkylen-NR<30>R<31>eller Z-alkylen-OR<32>der Z er-NH-, -N(lavere alkyl)- eller -O-, og R<30>, R31 and R<32>uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (aa) -OC(0)-alkylen-C02H eller -OC(0)-NR'R" (der R' og R" uavhengig er hydrogen eller alkyl); (bb) heteroarylalkenylen eller heteroarylalkynylen; (cc) hydrogen; (dd) halo;
(ee) cyano;
(ff) hydroksy;
(gg) eventuelt substituert alkoksy;
(hh) C(L)R4<0>, der L er O, S eller NR<55>; R<40>er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylium, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocyklyl, C(L)R<56>, halo cyano, OR<55>, SR<55>, NR<57>R<58>eller SiR<5>2R53R54;der R<52>, R<5>3ogR54 er valgt som i (i) eller (ii) som følger (i) R<52>, R<53>og R<54>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<55>eller NR<62>R<63>;eller (ii) hvilke som helst to av R<52>, R<53>og R<54>sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen; og den andre er valgt som under (i); R<55>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl eller heterocyklyl; R<56>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<55>eller NR64R65;
der R<64>og R<65>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<66>eller NR<62>R<63>, eller R<64>og<R65>sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen, der R<66>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl eller heterocyklyl;R57og R<58>er
C*7 CO
valgt som i (i) eller (ii) som følger (i) R og R hver uavhengig er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<55>, NR<67>R<68>eller C(L)R<69>, der R<67>og R<68>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl eller heterocyklyl, eller sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen; og R<69>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<70>eller NR<62>R<63>, der R<70>er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl; eller (ii) R<57>og R58 sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen eller alkylenoksyalkylen; R<62>og R<63>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, ellerR62og R<63>sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen; og (ii) eventuelt substituert alkyl;
R<4>er valgt fra gruppen bestående av:
(a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl;
(d) alkoksy; og
(e) hydroksy;
eller R<3>og R<4>, som substituenter på tilstøtende atomer i en ring, sammen danner alkylendioksy, tioalkylenoksy eller alkylenditioksy;
R5 er valgt fra gruppen bestående av
(a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl; (d) haloalkyl; (e) tioalkyl; (f) hydroksy; (g) amino; (h) alkylamino; (i) dialkylamino; (j) heteroalkyl; (k) eventuelt substituert heterocyklyl; (1) eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (m) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy;
(n) alkylsulfonyl;
(o) aminosulfonyl, mono-alkylaminosulfonyl eller di- alkylaminosulfonyl;
(p) heteroalkoksy; og
(q) karboksy;
R<6>er valgt fra gruppen bestående av:
(a) hydrogen; (b) halo;
(c) alkyl; og
(d) alkoksy,
hvori, når nevnt,
acyl betyr en rest -C(0)<*>R, hvor<*>R er alkyl eller haloalkyl;
acylamino betyr en rest-NR<**>C(0)R<*>', hvor R<**>er hydrogen eller alkyl, og R<*>' er alkyl, heteroalkyl eller eventuelt substituert heterocyklylalkyl;
alkyl, også i alkoksy, betyr en lineær, mettet, enverdig hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet, mettet, enverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer;
substituert alkyl, også i substituert alkoksy eller nevnt i annen sammenheng, er alkyl som definert ovenfor som er uavhengig substituert med en til to substituenter valgt fra alkyl, fenyl, benzyl, haloalkyl, heteroalkyl, halo, cyano, heterocyklyl, acyl, -OR<***>, hvor R<***>er hydrogen eller alkyl, -NR****R**'j hvor R<****>og R<**>uavhengig er valgt fra hydrogen, acyl eller alkyl som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl, -NHCOR<4*>(hvor R<4*>er alkyl som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl), -NR<5*>S(0)naR<***>' (hvor R<5*>er hydrogen eller alkyl, na er et heltall fra 0 til 2; og R<***>'er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl, og er eventuelt substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl), -NR6*S(0)nbNR4* R* , hvor R<6*>er hydrogen eller alkyl, nb er et heltall fra 0 til 2, og R4* og R* er uavhengig hydrogen, alkyl eller heteroalkyl og er eventuelt substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl, -S(0)ncR<7*>(hvor nc er et heltall fra 0 til 2, og R<7*>er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl og er eventuelt substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl), -S(0)ndNR<8*>R<5*>' (hvor nd er et heltall fra 0 til 2, og R<8*>og R5* uavhengig er
hydrogen, alkyl eller heteroalkyl og er eventuelt substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl), -COOR<9*>, -(alkylen)COOR<9*>hvor R<9*>er hydrogen eller alkyl, - CONR<6*>'R<**>" eller-(alkylen)CONR<6*>'R<**>", hvor R<6*>' og R<**>" uavhengig er hydrogen eller alkyl, eller sammen danner en heterocyklylring med nitrogenatomet som de er bundet til;
eventuelt substituert alkenyl betyr en lineær, enverdig hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet, enverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, inneholdende minst en dobbeltbinding og som er usubstituert eller substituert med en til to substituenter som definert for substituert alkyl;
eventuelt substituert alkynyl betyr en lineær, enverdig hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet, toverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, inneholdende minst en trippelbinding og som er usubstituert eller substituert med en til to substituenter som definert for substituert alkyl;
eventuelt substituert heterocyklyl, også i heterocyklyloksy, eller nevnt i annen sammenheng, betyr en cyklisk ikke-aromatisk rest med 3 til 8 ringatomer, hvori ett eller to ringatomer er heteroatomer valgt fra N, O eller S(0)n, hvor n er et heltall fra 0 til 2, idet de gjenværende ringatomene er C, hvor ett eller to C-atomer eventuelt er erstattet med en karbonylgruppe, også innbefattende de restene hvor et ringnitrogenatom er oksidert for å danne et N-oksid, som er usubstituert eller uavhengig substituert med en eller to substituenter valgt fra alkyl, fenyl, benzyl, haloalkyl, heteroalkyl, halo, cyano, acyl, -OR<A>, hvor RA er hydrogen eller alkyl, -NR<B>R<A>, hvor R<B>og R<A>' er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl eller acyl, -NHCOR<c>, hvor R<c>er alkyl, -NR<D>S(0)neR<B>', hvor RD er hydrogen eller alkyl, ne er et heltall fra 0 til 2 og R<B>er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl, -NRES(0)nfNRc RA , hvor RE er hydrogen eller alkyl, nf er et heltall fra 0 til 2 og R<c>og RA er uavhengig hydrogen, alkyl eller heteroalkyl, -S(0)ngR<F>hvor ng er et heltall fra 0 til 2 og RF er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl, - S(0)nhNRGRD, hvor nh er et heltall fra 0 til 2 og R<G>og RD er uavhengig hydrogen, alkyl eller heteroalkyl, -COOR<H>, -(alkylen)COOR<H>, hvor RH er hydrogen eller alkyl, -CONRD RB eller -(alkylen)CONR<D>R<B>", hvor R<D>' og R<B>" er uavhengig hydrogen eller alkyl;
eventuelt substituert aryl, også i aralkyl eller nevnt i annen sammenheng, betyr en enverdig monocyklisk eller bicyklisk aromatisk hydrokarbonrest med 6 til 10 ringatomer som eventuelt kan være kondensert til en 5-, 6- eller 7-leddet monocyklisk, mettet ring eventuelt inneholdende 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel, idet de gjenværende ringatomene er C, hvor ett eller to C-atomer eventuelt er erstattet med en
karbonylgruppe, som er usubstituert eller uavhengig substituert med en eller to substituenter som definert for substituert heterocyklyl;
eventuelt substituert cykloalkyl refererer til et mettet eller delvis umettet ikke-aromatisk hydrokarbonringsystem, fortrinnsvis inneholdende 1 til 3 ringer og 3 til 7 karbonatomer pr. ring som videre kan være kondensert med en umettet C3-C7karbocyklisk ring og som er usubstituert eller uavhengig substituert med en eller to substituenter som definert for substituert alkyl;
eventuelt substituert heteraryl, også i heteroaralkyl eller heteroaralkyloksy eller nevnt i annen sammenheng, betyr en enverdig, monocyklisk eller bicyklisk aromatisk rest med 5 til 10 ringatomer, inneholdende ett, to eller tre ringheteroatomer valgt fra N, O eller S, idet de gjenværende ringatomene er C, også innbefattende de rester hvor et heteroatom i ringen er oksidert for å danne et N-oksid, som er usubstituert eller uavhengig substituert med en eller to substituenter valgt fra de som er gitt ovenfor for substituert aryl;
alkylen betyr en lineær, mettet toverdig hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet, mettet toverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer;
heteroalkyl, også i heteroalkoksy eller heteroalkylen, betyr en alkylrest som definert ovenfor, som bærer en, to eller tre substituenter valgt fra -NR<al>R<bl>, -OR<cl>, hvor R<al>, R<bl>og R<cl>uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller acyl, ellerRalog R<bl>danner sammen en heterocykloaminogruppe;
eventuelt substituert heterocyklylalkyl betyr en rest -R^R<152>, hvor<Ra2>er en alkylengruppe og R<b2>er en eventuelt substituert heterocyklylgruppe som definert ovenfor;
eventuelt substituert heterocyklylalkenyl betyr en rest -R^R<153>, hvor R<33>er en alkenylengruppe og R<b3>er en eventuelt substituert heterocyklylgruppe som definert ovenfor;
eventuelt substituert heterocyklylalkynyl betyr en rest -Ra4Rb<4>, hvor<Ra4>er en alkynylgruppe og R<b4>er en eventuelt substituert heterocyklylgruppe som definert ovenfor;
eventuelt substituert heterocyklylamino betyr en rest -NRa5R<b5>, hvor R<a5>er hydrogen eller alkyl og R<b5>er en eventuelt substituert heterocyklylalkylgruppe som definert ovenfor;
heteroalkenyl betyr en alkenylrest, som definert ovenfor, som bærer en eller to substituenter valgt fra -NR<a6>R<b6>, -OR<c6>eller-S(0)niR<d6>, hvor R<a6>, R<w>og R<c6>uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl, ni er et heltall fra 0 til 2 og R<d6>er alkyl eller - NR<!>R<E>, hvor R<1>og RE uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl;
heteroalkynyl betyr en alkynylrest som definert ovenfor, som bærer en eller to substituenter valgt fra -NR<a7>R<b7>, -OR<c7>, -S(0)nkR<d7>eller -S(0)nkNR<K>R<F>, hvor R<K>og RF uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl, hvor R<a7>, R<b7>og R<c7>uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl, og R<d7>er alkyl og nk er et heltall fra 0 til 2;
Q Ln Q Lo heteroalkylamino er en rest -NR R , hvor R er hydrogen eller alkyl og R er en heteroalkylgruppe som definert ovenfor;
alkenylen betyr en lineær, toverdig hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet, toverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, inneholdende minst en dobbeltbinding; og
alkynylen betyr en lineær, toverdig hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet, enverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, inneholdende minst en trippelbinding.
Videre tilveiebringes det farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse som tilveiebrakt her i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, som antydet ovenfor, anvendes i fremgangsmåter for behandling, forebyggelse eller lindring av ett eller flere symptomer på cytokinmediert sykdom i et pattedyr ved administrering til en pattedyrpasient som trenger slik behandling, av en forbindelse med formel I. Sykdommer og forstyrrelser som behandles, forhindres eller de symptomer som kan lindres inkluderer kroniske inflammatoriske sykdommer, inflammatorisk tarmsykdom, reumatoid artritt, psoriasis, multippel sklerose, endotoksinsjokk, osteoporose, Alzheimers sykdom og kongestiv hjertesvikt.
Fremgangsmåter for forebyggelse eller inhibering av inflammatoriske responser ved bruk av forbindelsene og preparatene ifølge oppfinnelsen er beskrevet nærmere nedenfor.
Det beskrives videre metoder for inhibering av p38 kinaser, inkludert p38ct og p38p kinaser, ved bruk av forbindelsene og preparatene som beskrevet her.
Produksjons gjenstander omfatter et emballasjemateriale, en forbindelse som omtalt ovenfor som er anvendelig for terapi, forebyggelse eller lindring av ett eller flere symptomer på p38 kinase-medierte sykdommer eller forstyrrelser, og en merkelapp som indikerer at forbindelsen er anvendelig for terapi, forebyggelse eller lindring av ett eller flere av symptomene på p38 kinasemedierte sykdommer eller forstyrrelser.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av ett eller flere symptomer av en p38 kinasemediert sykdom eller forstyrrelse.
Endelig omfatter foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av de ovenfor omtalte forbindelsene, som er definert i patentkravene 112 og 113.
DETALJERT BESKRIVELSE
A. Definisjoner
Hvis ikke annet er angitt har alle tekniske og vitenskapelige uttrykk som benyttes her den samme betydning som ved vanlig bruk av fagfolk på det området oppfinnelsen(e) tilhører. Alle patenter, patentsøknader, publiserte søknader og publikasjoner, Genbank sekvenser, databaser, nettsider og annet publisert materiale som nevnes i hele beskrivelsen anses, hvis ikke annet er angitt, som del av beskrivelsen i sin helhet. I det tilfelle det finnes et antall definisjoner og uttrykk her er det de i foreliggende del som er gjeldende. Når det henvises til en URL eller en annen slik identifiserer eller adresse, er det ment at slike identifiserere kan forandres og den spesielle informasjon på internett kan komme og gå, men ekvivalent informasjon kan finnes ved søk på internett. Referanser til dette viser tilgjengeligheten og den offentlige spredning av slik informasjon.
Som benyttet her henviser p38ct til det enzym som er beskrevet av Han et al. (1995) Biochim. Biophys. Acta 1265( 2- 3) :224 - 7. Som benyttet her henviser p38|3 til det enzym som er beskrevet av Jiang et al. (1996) J. Biol. Chem. 277(30,): 17920-6. Som benyttet her henviser p38y til det enzym som er beskrevet av Li et al. (1996) Biochem. Biophys. Res. Commurt. 228: 334-340. Som benyttet her henviser p385 til det enzym som er beskrevet av Wang et al. (1997) J. Biol. Chem. 272(3S):23668-74.
Som benyttet her inkluderer farmasøytisk akseptable derivater av en forbindelser salter, estere, enoleter, enolester, acetaler, ketaler, ortoestere, hemiacetaler, hemiketaler, syrer, baser, solvater eller hydrater. Slike derivater kan lett fremstilles av fagmannen på området ved bruk av kjente metoder for slik derivatisering. Forbindelsene som fremstilles kan administreres til dyr eller mennesker uten vesentlige toksiske virkninger og er enten farmasøytisk aktive eller de er kan omdannes i legemet. Farmasøytisk akseptable salter inkluderer aminsalter, for eksempel et N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprocain, cholin, ammoniakk, dietanolamin og andre hydroksyalkylaminer, etylendiamin, N-metylglukamin, prokain, N-benzylfenetylamin, l-para-klorbenzyl-2-pyrrolidin-r-ylmetyl-benzimidazol, dietylamin og andre alkylaminer, piperazin og tris(hydroksymetyl)aminometan; alkalimetallsalter, som litium, kalium og natrium; jordalkalimetallsalter, som barium, kalsium og magnesium; overgangsmetallsalter, som sink; og andre metallsalter, som natriumhydrogenfosfat og dinatriumfosfat; og også inkludert nitrater, borater, metansulfonater, benzensulfonater, toluensulfonater, salter av mineralsyrer, som hydroklorider, hydrobromider, hydroiodider og sulfater; og salter av organiske syrer, som acetater, trifluoracetater, oksalater, benzoater, salicylater, maleater, laktater, malater, tartrater, citrater, askorbater, suksinater, butyrater, valerater og fumarater. I tillegg kan det dannes dobbeltioner ("indre salter"). I visse utførelser forbedrer saltformen av forbindelsene derers oppløsningshastigheter og orale biotilgjengelighet. Farmasøytisk akseptable estere inkluderer alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl og heterocyklylestere av sure grupper inkludert karboksylsyrer, fosforsyrer, fosfinsyrer, sulfonsyrer, sulfinsyrer og borsyrer. Farma-søytisk akseptable enoletere inkluderer derivater med formelen C=C(OR) der R er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl eller heterocyklyl. Farmasøytisk akseptable enolestere inkluderer derivater med formelen C=C(OC(0)R) der R er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl eller heterocyklyl. Farmasøytisk akseptable solvater og hydrater er komplekser av en forbindelse med ett eller flere oppløsningsmiddel- eller vannmolekyler eller 1 til rundt 100, eller 1 til rundt 10, eller 1 til rundt 2, 3 eller 4, oppløsningsmiddel- eller vannmolekyler.
"Alkyl" betyr en rett, mettet, enverdig hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet, mettet, enverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, f eks metyl, etyl, propyl, 2-propyl, pentyl, og lignende.
Uttrykket "cykloalkyl" henviser til et mettet eller delvis umettet, ikke aromatisk, cyklisk hydrokarbonringsystem, fortrinnsvis inneholdende 1 til 3 ringer og 3 til 7 karboner per ring som videre kan være kondensert med en umettet C3-C7karbocyklisk ring. Eksempler på grupper er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cykloctyl, cyklodecyl, cyklododecyl, og adamantyl. En "substitutert cykloalkyl" er substituert med alkyl eller substituterte alkylgrupper som beskrevet ovenfor, eller en eller flere grupper som beskrevet ovenfor som alkyl substituenter. Uttrykket "lavere cykloalkyl" henviser til et usubstituert, mettet eller umettet, ikke-aromatisk, cyklisk hydrokarbonringsystem inneholdende 3 til 5 karbonatomer.
"Alkylen" betyr en rettet, mettet, toverdig hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet, mettet, toverdig hydrokarbonrest med tre til seks
karbonatomer, feks metylen, etylen, propylen, 2-metylpropylen, pentylen, og lignende.
"Alkenyl" betyr en rett, enverdig hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet, enverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, inneholdende minst en dobbeltbinding, feks etenyl, propenyl, og lignende.
"Alkenylen" betyr en rett, toverdig hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet, toverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, inneholdende minst en dobbeltbinding, feks etenylen, propenylen, og lignende.
"Alkynyl" betyr en rett, enverdig hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet, toverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer inneholdende minst en trippelbinding, feks etynyl, propynyl, og lignende.
"Alkynylen" betyr en rett, toverdig hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet, enverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, inneholdende minst en trippelbinding, feks etynylen, propynylen, og lignende.
"Alkoksy" betyr en rest -OR der R er alkyl som definert ovenfor, feks metoksy, etoksy, propoksy, 2-propoksy, og lignende.
"Acyl" betyr en rest -C(0)R der R er alkyl eller haloalkyl f.eks acetyl, trifluoracetyl, og lignende.
"Acylamino" betyr en rest -NRC(0)R' der R er hydrogen eller alkyl, og R' er alkyl, heteroalkyl eller eventuelt substituert heterocyklylalkyl, f.eks acetylamino, 2-amino-2-metylpropionamid, og lignende.
"Halo" betyr fluor, klor, brom eller iod, generelt fluor og klor.
"Haloalkyl" betyr alkyl substituert med ett eller flere like eller forskjellige halogenatomer, f.eks -CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3, og lignende.
"Aryl" betyr en enverdig, monocyklisk eller bicyklisk, aromatisk hydrokarbonrest med 6 til 10 ringatomer, som fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, og lignende. Arylringen kan eventuelt være kondensert til en 5-, 6- eller 7- leddet monocyklisk mettet ring som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer, uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel, idet resten av ringen er C-atomer der ett eller to C-atomer eventuelt er erstattet med en karbonylgruppe. Representative arylrester med kondenserte ringer inkluderer 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksan, kroman, isokroman, 2,3-dihydrobenzofuran, 1,3-dihydroisobenzofuran, benzo[l,3]dioksol, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, 1,2,3,4-tetrahydrokinolin, 2,3-dihydro-lH-indol, 2,3-dihydro-lH-isoindol, benzimidazol-2-on, 3H-benzoksazol-2-on, og lignende.
"Heteroaryl" betyr en enverdig, monocyklisk eller bicyklisk, aromatisk rest med 5 til 10 ringatomer inneholdende ett, to eller tre ringheteroatomer valgt fra N, 0, eller S, der resten av ringatomene er C-atomer. Uttrykket inkluderer også de rester der et heteroatom i ringen er oksidert eller kvaternisert som f.eks for å danne et N-oksid eller et kvaternært salt. Representative eksempler er tienyl, benzotienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, kinolinyl, kinoksalinyl, imidazolyl, furanyl, benzofuranyl, tiazolyl, isoksazolyl, benzisoksazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, 2-pyridonyl, 4-pyridonyl, N-alkyl-2-pyridonyl, pyrazinonyl, pyridazinonyl, pyrimidinonyl, oksazolonyl, og deres tilsvarende N-oksider, (f.eks pyridyl N-oksid, kinolinyl N-oksid), deres kvaternære salter og lignende.
"Heterocykel" eller "heterocyklyl" betyr en cyklisk, ikke-aromatisk rest med 3 til 8 ringatomer hvori ett eller to ringatomer er heteroatomer valgt fra N, 0, eller S(0)n, (der
n er et helt tall fra 0 til 2), og de gjenværende ringatomer er C der ett eller to C atomer eventuelt er erstattet med en karbonylgruppe. Uttrykket inkluderer også de rester der et ringnitrogenatom er oksidert eller kvaternisert som, for eksempel, for å danne et N-oksid eller et kvaternært salt. Representative eksempler inkluderer tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, piperidino, morfolino, piperazino, pyrrolidino, oksiranyl, dioksan, 1,3-dioksolanyl, 2,2-dimetyl-l,3-dioksalanyl, sulfolanyl, 2-oksazolidonyl, 2-imidazolidonyl, S,S-diokso-tiomorfolino, og lignende.
"Heterocykloamino" betyr en mettet, enverdig cyklisk gruppe med 4 til 8 ringatomer, der minst et ringatom er N og eventuelt inneholder et ytterligere ringatom valgt fra N eller O, der de gjenværende ringatomer er C. Uttrykket inkluderer grupper som pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino og lignende.
"Eventuelt substituert alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy eller cykloalkyl" betyr en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoksy- eller cykloalkylgruppe, som definert her og som eventuelt er substituert uavhengig med en eller to substituenter valgt fra alkyl, fenyl, benzyl, haloalkyl, heteroalkyl, halo, cyano, heterocyklyl, acyl, -OR (der R er hydrogen eller alkyl), -NRR' (der R og R' er uavhengig valgt fra hydrogen, acyl, eller alkyl eventuelt substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl), -NHCOR (der R er alkyl som er eventuelt substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl), -NRS(0)nR' (der R er hydrogen eller alkyl, n er et helt tall fra 0 til 2; og R' er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl, og eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl), -NRS(0)nNR'R" (der R er hydrogen eller alkyl, n er et helt tall fra 0 til 2; og R' og R" er uavhengig hydrogen, alkyl eller heteroalkyl og er eventuelt substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl), -S(0)nR (der n er et helt tall fra 0 til 2; og R er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl og er eventuelt substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl), -S(0)nNRR' (der n er et helt tall fra 0 til 2; og R og R' er uavhengig hydrogen, alkyl eller heteroalkyl og er eventuelt substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl), -COOR,
-(alkylen)COOR (der R er hydrogen eller alkyl), -CONR'R" eller -(alkylen)CONR'R"
(der R' og R" er uavhengig hydrogen eller alkyl, eller sammen danner en heterocyklylring med nitrogenatomet hvortil de er bundet).
"Eventuelt substituert aryl, heteroaryl eller heterocyklyl" betyr en aryl-, heteroaryl- eller heterocyklylring som definert ovenfor, og som eventuelt er substituert uavhengig med en eller to substituenter valgt fra alkyl, fenyl, benzyl, haloalkyl, heteroalkyl, halo, cyano, acyl, -OR (der R er hydrogen eller alkyl), -NRR' (der R og R' er uavhengig valgt
fra hydrogen, alkyl eller acyl), -NHCOR (der R er alkyl), -NRS(0)nR' (der R er hydrogen eller alkyl, n er et helt tall fra 0 til 2 og R' er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl), -NRS(0)nNR'R" (der R er hydrogen eller alkyl, n er et helt tall fra 0 til 2 og R' og R" er uavhengig hydrogen, alkyl eller heteroalkyl), -S(0)nR (der n er et helt tall fra 0 til 2 og R er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl), -S(0)nNRR' (der n er et helt tall fra 0 til 2 og R og R' er uavhengig hydrogen, alkyl eller heteroalkyl), -COOR, -
(alkylen)COOR (der R er hydrogen eller alkyl), -CONR'R" eller - (alkylen)CONR'R"
(der R' og R" er uavhengig hydrogen eller alkyl).
"Heteroalkyl" betyr en alkylrest som definert ovenfor og som bærer en, to eller tre substituenter valgt fra -NR<a>R<b>, -OR<c>der Ra, R<b>og R<c>uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller acyl, eller Ra og R<b>sammen danner en heterocykloaminogruppe. Representative eksempler er hydroksymetyl, acetoksymetyl, 3-hydroksypropyl, 1,2-dihydroksyetyl, 2-metoksyetyl, 2-aminoetyl, 2-dimetylaminoetyl, 2-acetylaminoetyl, 3-[pyrrolidin-l-yl]etyl og lignende.
"Heteroalkenyl" betyr en alkenylrest som angitt ovenfor som bærer en eller to substituenter valgt fra -NR<a>R<b>, -OR<c>eller -S(0)nR<d>der Ra, R<b>og R<c>uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl, og Rd er alkyl eller -NRR' (der R og R' uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl). Representative eksempler er 3-hydroksy-1-propenyl, 3-aminoprop-l-enyl, 2-aminosulfonyletenyl, 2metylsulfonyletenyl, og lignende.
"Heteroalkynyl" betyr en alkynylrest som definert ovenfor som bærer en eller to substituenter valgt blant -NR<a>R<b>, -OR<c>, -S(0)nRd eller -S(0)nNRR' (der R og R' uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl) der Ra, Rb og R<c>uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl, og Rd er alkyl og n er et helt tall fra null til to. Representative eksempler er 3-hydroksy-l-propynyl, 3dimetylaminoprop-l-ynyl og lignende.
"Heteroalkoksy" betyr en rest -OR der R er heteroalkyl som definert ovenfor, f.eks 2-hydroksyetoksy, 3-hydroksypropoksy, 2,3-dihydroksypropoksy, 2-aminoetoksy, og lignende.
"Heteroalkylamino" betyr en rest -NR<a>R<b>der Ra er hydrogen eller alkyl, og R<b>er en heteroalkyl gruppe som definert ovenfor, feks 2-hydroksyetylamino, 3-dimetylaminopropylamino, og lignende.
"Eventuelt substituert heterocyklylalkyl" betyr en rest -R<a>R<b>der Ra er en alkylengruppe, og R<b>er en eventuelt substituert heterocyklylgruppe som definert ovenfor, feks 2-(morfolin-4-yl)etyl, 3(piperidin-l-yl)-2-metylpropyl, og lignende.
"Eventuelt substituert heterocyklylalkenyl" betyr en rest -R<a>R<b>der Ra er en alkenylen gruppe og R<b>er en eventuelt substituert heterocyklylgruppe som definert ovenfor, f.eks, 3-(morfolin-4-yl)prop-1 -enyl, 3-(piperidin-1 -yl)prop-1 -enyl, 3-(4-metylpiperazin-1 - yl)prop-l-enyl, og lignende.
"Eventuelt substituert heterocyklylalkynyl" betyr en rest -R<a>R<b>der Ra er en alkynylgruppe og R<b>er en eventuelt substituert heterocyklylgruppe som definert ovenfor, f.eks 3-(morfolin-4-yl)prop-l-ynyl, 3-(piperidin-l-yl)prop-l-ynyl, og lignende.
"Eventuelt substituert heterocyklylalkoksy" betyr en rest -OR der R er en eventuelt substituert heterocyklylalkylgruppe som definert ovenfor, f.eks 2-(morfolin-4-yl)-etoksy, 3-(piperazin-l-yl)propoksy, 2-[2-oksopyrrolidin-l-yl]etoksy, og lignende.
"Eventuelt substituert heterocyklylalkylamino" betyr en rest -NR<a>R<b>der Ra er hydrogen eller alkyl og R<*>er en eventuelt substituert heterocyklylalkylgruppe som definert ovenfor, f.eks 2-(pyrrolidin-2-yl)etylamino, 3-(piperidin-l-yl)propylamino, og lignende.
"Eventuelt substituert heteroaralkyloksy betyr en rest -0-Ra der Ra er en heteroaralkylrest som 2-(pyridin-3-yl)etoksy, 2-[3(2H)-pyridazon-l-yl]etoksy og lignende.
"Eventuelt" slik uttrykket benyttes her betyr at det etterfølgende beskrevne hendelsen eller den beskrevne omstendighet kan, men ikke må, inntre og at beskrivelsen inkluderer tilfeller der hendelsen eller omstendigheten inntrer og tilfeller der det ikke skjer. For eksempel betyr "arylgruppe som eventuelt er mono- eller disubstituert med en alkyl-gruppe" at alkyl kan, men ikke må, være tilstede og at beskrivelsen inkluderer situasjoner der alkylgruppen er mono- eller disubstituert med alkyl gruppen og situasjoner der heterocyklogruppen ikke er substituert med alkylgruppen.
"Aminobeskyttende gruppe" henviser til de organiske grupper som er ment å beskytte nitrogenatomer mot uønskede reaksjoner under synteseprosedyrer, f.eks benzyl, benzyloksykarbonyl (CBZ), tert-butoksykarbonyl (Boe), trifluoracetyl, og lignende.
I beskrivelsen kan grupper og substituenter velges av fagmannen på området for å gi stabile deler og forbindelser. Det skal også være klart at de kjemiske grupper som beskrevet her kan være substituert eller usubstituert, forgrenet eller uforgrenet, alt etter ønske og behov.
Alle stereoisomerer av forbindelsene som tilveiebringes her er omfattet, enten i blanding eller i ren eller i det vesentlige ren form. Definisjonen av forbindelser som tilveiebringes her omfatter alle de mulige stereoisomerer og deres blandinger. De omfatter de racemiske former og de isolerte, optiske isomerer med den spesifiserte aktivitet. De racemiske former kan oppløses ved fysiske metoder som f.eks fraksjonert krystallisering, separering eller krystallisering av diastereomere derivater eller separering ved kiral kolonnekromatografi. De individuelle, optiske isomerer kan oppnås fra racematene fra de konvensjonelle metoder som feks saltdannelse med en optisk aktiv syre fulgt av krystallisering.
Som benyttet her betyr behandling en hvilken som helst måte på hvilken et eller flere av symptomene på en sykdom eller forstyrrelse lindres eller på annen måte endres fordel-aktig. Behandling omfatter også en hvilken som helst farmasøytisk bruk av forbindelsene og preparatene som beskrevet her, f.eks bruk for å behandle p38 kinase-medierte sykdommer eller forstyrrelser eller sykdommer eller forstyrrelser der p38 kinaseaktivitet, inkludert p38a- og p38|3-kinaseaktivitet er implisert.
Som benyttet her henviser lindring av symptomene av en spesiell sykdom ved administrering av en spesiell forbindelse eller et farmasøytisk preparat til enhver reduksjon eller mildning, være seg permanent eller temporært, varende eller forbi-gående, som kan skyldes eller tilskrives administrering av forbindelsen.
Som benyttet her henviser IC50til en mengde, konsentrasjon eller dose av en spesiell testforbindelse som oppnår en 50 % inhibering av en maksimal respons som modulering av p38 kinaseaktivitet, i en analyse som måler slik respons.
B. Forbindelser
Forbindelsene som tilveiebringes her for bruk i preparatene og metodene er aktive i analyser som måler p38 aktiviteten, inkludert p38ct og p380 kinaseaktivitet. I en utførelsesform har de her tilveiebrakte forbindelser formel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der
substituentene har de ovenfor angitte betydningene.
1. Pyrazolbaserte forbindelser
I en utførelsesform er C en pyrazolring og forbindelsene som tilveiebringes har formel
II:
eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, der de forskjellige variabler er som definert annetsteds her. I denne utførelsesform kan hydrogenet i ring NH-gruppen være erstattet med en av substituentene som vist i strukturen ( dvs -C(0)-A(R<3>)(R<4>), -R<2>, eller
-B(D)(R<6>)(R<5>)).
I en annen utførelsesform har forbindelsene som tilveiebringes her formel III:
eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, der variablene er som definert annetsteds her.
I nok en utførelsesform har de tilveiebrakte forbindelser formel IV:
eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, der variablene er som definert annetsteds heri.
I nok en utførelsesform har de tilveiebrakte forbindelser formel V:
eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, der variablene er som definert annetsteds her.
I nok en utførelsesform har de tilveiebrakte forbindelser formel Va:
eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, der A, D, R<3>, R<4>, og R6 er som definert annetsteds her.
2. Imidazolbaserte forbindelser
I nok en utførelsesform er forbindelsene imidazolbaserte forbindelser med formel VI:
eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, der variablene er som definert annetsteds her. I denne utførelsesform kan hydrogenet i ring NH-gruppen være erstattet med en av substituentene som vist i strukturen ( dvs, -C(0)-A(R<3>)(R<4>),-R<2>, eller -B(D)(R<6>)(R<5>).
I nok en utførelsesform har de her tilveiebrakte forbindelser formel VII:
eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, der variablene er som definert annetsteds her.
I nok en utførelsesform har de tilveiebrakte forbindelser formel VIII:
eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, der variablene er som definert annetsteds her.
3. Andre utførelsesformer
I andre utførelsesformer har forbindelsene for anvendelse i preparatene og metodene som tilveiebringes her de ovenfor nevnte formler, eller farmasøytisk akseptable derivater derav, der R<1>er hydrogen. I en annen utførelsesform er R<2>hydrogen eller lavere alkyl. I nok en utførelsesform er R<2>hydrogen.
I en annen utførelsesform er G OR<83>eller NR<80>R<81>. I nok en utførelsesform erR83alkyl eller cykloalkyl. I nok en utførelsesform er R<83>alkyl. I nok en utførelsesform er R<83>etyl. I nok en utførelsesform erR80og R<81>hver uavhengig hydrogen, alkyl eller
onoi
cykloalkyl. I nok en utførelsesform er R og R hver uavhengig hydrogen eller cykloalkyl. I nok en utførelsesform er R<80>og R81 hver uavhengig hydrogen eller cykloheksyl. I nok en utførelsesform er G er NH2eller NH(cykloheksyl).
I en ytterligere utførelsesform er G aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl, eventuelt kondensert til fenyl, og er substituert med R<3>og R4, forutsatt at heterocyklylringen er festet til karbonylgruppen via et karbonringatom. I en annen utførelsesform er G fenyl, cykloheksyl, cyklopentyl eller benzyl, og er substituert med R<3>og R<4>. I nok en utførelsesform er G fenyl og er substituert med R<3>og R<4>.
I nok en utførelsesform er A en arylring. I en annen utførelsesform er A en fenylring.
I nok en utførelsesform er B en arylring. I nok en utførelsesform er B en fenylring.
I en ytterligere utførelsesform er D -C(O)NR<80>R<81>. I nok en utførelsesform erR80og R<81>hver uavhengig hydrogen, cykloalkyl eller alkoksy. I nok en utførelsesform er R<80>hydrogen. I nok en utførelsesform er R<81>cykloalkyl eller alkoksy. I nok en utførelsesform er R<81>C3-6Cykloalkyl eller Ci-6alkoksy. I nok en utførelsesform er R<81>cyklopropyl eller metoksy.
I nok en utførelsesform er D eventuelt substituert heteroaryl. I en annen utførelsesform er D eventuelt substituert triazolyl. I nok en utførelsesform er D l,2,4-triazol-3-yl.
I en annen utførelsesform er R<3>hydrogen, eventuelt substituert heterocyklyl, eventuelt substituert alkyl, C(L)R<40>, halo, cyano ellerOR4<1>; der L er O, S eller NR<55>; R<40>er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylium, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocyklyl, C(L)R<56>, halo cyanohalo, OR<55>, SR<55>, NR<57>R<58>eller SiR52R53R<54>; R<41>er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylium, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocyklyl, C(L)R59, NR60R6<1>eller SiR<5>2R53R54;der<R52>, R53ogR54er valgt som under (i) eller (ii) som følger (i) R<52>, R53ogR<54>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<55>eller NR62R6<3>;eller (ii) hvilken som helst to av R<52>, R53ogR<54>sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen; og den andre er valgt som under (i); R<55>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl eller heterocyklyl; R<56>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<55>eller NR<64>R<65>; der R<64>og R<65>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<66>eller NR62R63, eller R64og R<65>sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen, der R<66>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl eller heterocyklyl; R<57>og R<58>er valgt som under (i) eller (ii) som følger (i) R57og R<58>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<55>, NR<67>R<68>eller C(L)R<69>, der R<67>og R<68>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl eller heterocyklyl, eller sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen; og R<69>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<70>eller NR<62>R<63>, der R<70>er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl; eller (ii) R<57>og R58 sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen; R<59>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<70>eller NR62R63;R60ogR<61>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl eller C(L)R<71>, der R<71>er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<55>eller NR<62>R<63>; eller R<60>og R<61>sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen; R og R hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, ellerR62og R<63>sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen, hvor eventuelt substituert heterocyklyl, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert cykloalkyl, alkylen, alkenylen, alkynylen og heteroalkylen og andre generelle enheter, om nevnt, er som definert ovenfor.
I en ytterligere utførelsesform er R3 hydrogen, eventuelt substituert heterocyklyl, eventuelt substituert alkyl, C(L)R40, halo eller OR41. I nok en utførelsesform er R<3>hydrogen, eventuelt substituert heterocyklyl, eventuelt substituert alkyl, C(L)R40, iod, klor eller OR<41>. I nok en utførelsesform er R<3>hydrogen, eventuelt substituert dioksolanyl, eventuelt substituert metyl, C(L)R40, iod, klor eller OR41. I nok en utførelsesform er R<3>hydrogen, 2-dioksolanyl, eventuelt substituert metyl, C(0)R<40>, iodo, klor eller OR<41>. I nok en utførelsesform er R3 hydrogen, 2-dioksolanyl, eventuelt substituert metyl, CHO, iod, klor eller OR<41>. I en ytterligere utførelsesform er R<3>hydrogen.
I nok en utførelsesform er R<3>eventuelt substituert metyl. I en annen utførelsesform er R<3>metyl som eventuelt er substituert med substituenter som angitt for alkyl ovenfor. I nok en utførelsesform er R<3>7V-morfolinylmetyl, hydroksymetyl, 7V-(2-(3-klorfenyl)-l-etyl)aminometyl, A^-(2-morfolinyl-l-etyl)aminometyl eller 4-piperizinylmetyl.
I en annen utførelsesform er A O. I nok en utførelsesform er R<40>hydrogen, eventuelt substituert alkyl eller cykloalkyl. I nok en utførelsesform, R<40>er hydrogen eller alkyl. I nok en utførelsesform, R<40>er hydrogen.
I en ytterligere utførelsesform er R<41>hydrogen eller eventuelt substituert alkyl. I nok en utførelsesform er R<41>hydrogen, eller alkyl eventuelt substituert med heterocyklyl, aryl, dialkylamino, halo eller hydroksy. I nok en utførelsesform er R<41>hydrogen, eller Ci.3alkyl eventuelt substituert med heterocyklyl, fenyl, dialkylamino, halo eller hydroksy.
I nok en utførelsesform, R<41>er hydrogen, 2-(N-morfolinyl)et-l-yl, benzyl, 2-( N, N- di-( 2-hydroksy-l-etyl)amino)-l-etyl, 2-bromo-l-etyl, 2,2-dioksolan-4-ylmetyl, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)-l-etyl eller 2,3-dihydroksy-l-propyl. I nok en utførelsesform er R<41>(5)-2,3-dihydroksy-l-propyl.
I nok en utførelsesform er R4 hydrogen. I en annen utførelsesform er R<5>alkyl. I nok en utførelsesform er R<5>metyl. I en ytterligere utførelsesform er R6 hydrogen.
I en annen utførelsesform har forbindelsene for anvendelse i preparater og metoder som tilveiebringes her de ovenfor angitte formler inkludert formlene I - VIII, eller et farma-søytisk akseptabelt derivat derav, der: R<1>er hydrogen, acyl eller -P(0)(OH)2;
R<2>er hydrogen, halo, alkyl eller alkyltio;
A er an aryl, heteroaryl eller en heterocyklylring eventuelt kondensert til en fenylring forutsatt at heterocyklylringen er festet til karbonylgruppen via et karbonringatom;
B er en aryl eller heteroarylring;
D er heteroaryl, eventuelt substituert heteroaryl eller -C(O)NR<80>R<81>(der R<80>og R<81>er uavhengig hydrogen, alkyl, cykloalkyl, alkoksy, hydroksy, heteroaryl eller eventuelt substituert heteroaryl);
R<3>er valgt fra gruppen bestående av:
(a) amino, alkylamino eller dialkylamino; (b) acylamino; (c) eventuelt substituert heterocyklyl; (d) eventuelt substituert aryl eller heteroaryl; (e) heteroalkyl; (f) heteroalkenyl; (g) heteroalkynyl; (h) heteroalkoksy; (i) heteroalkylamino; (j) eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (k) eventuelt substituert heterocyklylalkenyl; (1) eventuelt substituert heterocyklylalkynyl; (m) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy eller heterocyklyloksy; (n) eventuelt substituert heterocyklylalkylamino; (o) eventuelt substituert heterocyklylalkylkarbonyl; (p) heteroalkylkarbonyl; (q) -NHSO2R6 der R<6>er alkyl, heteroalkyl eller eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (r) -NHSC>2NR7R8 der R7 og R<8>uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (s) -Y-(alkylen)-R<9>der: Y er en enkeltbinding, -O-, -NH- eller -S(0)n(der n er et helt tall fra 0 til 2); og R<9>er cyano, eventuelt substituert heteroaryl, -COOH, -COR<10>, -COOR<11>, -CONR12R13,S02R14,-S02NR<15>R<16>, -NHS02R<17>eller -NHS02NR<18>R<19>, der R<10>er alkyl eller eventuelt substituert heterocyklyl, R<11>er alkyl, ogR12, R13, R14,R15,R16 R17, R18 og R<19>uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (t) -C(=NR<20>)(NR<21>R<22>) der R<20>, R<21>og R22 uavhengig betyr hydrogen, alkyl eller hydroksy, eller R20og R<21>sammen er -(CH2)n-der n er 2 eller 3 og R<22>er hydrogen eller alkyl; (u) -NHC(X)NR<23>R<24>der X er -O- eller -S-, og R23ogR24hver uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (v) -CONR<25>R<26>der R<2>5ogR2<6>uavhengig er hydrogen, alkyl, heteroalkyl eller eventuelt substituert heterocyklylalkyl, eller R<25>og R26 sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en eventuelt substituert heterocyklylring; (w) -S(0)nR<27>der n er et helt tall fra 0 til 2, og R<27>er alkyl, heteroalkyl, eventuelt substituert heterocyklylalkyl eller -NR28R<29>der R<28>og R<29>uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (x) cykloalkylalkyl, cykloalkylalkynyl og cykloalkylalkynyl, alle eventuelt substituert med alkyl, halo, hydroksy eller amino; (y) arylaminoalkylen eller heteroarylaminoalkylen; (z) Z-alkylen-NR<30>R<31>eller Z-alkylen-OR32der Z er -NH-, -N(lavere alkyl)-eller -O-, og R , R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (aa) -OC(0)-alkylen-C02H eller -OC(0)-NR'R" (der R' og R" uavhengig er hydrogen eller alkyl); og (bb) heteroarylalkenylen eller heteroarylalkynylen; R<4>er valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl;
(d) alkoksy; og
(e) hydroksy;
R5 er valgt fra gruppen bestående av
(a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl; (d) haloalkyl; (e) tioalkyl; (f) hydroksy; (g) amino; (h) alkylamino; (i) dialkylamino; (j) heteroalkyl; (k) eventuelt substituert heterocyklyl; (1) eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (m) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy;
(n) alkylsulfonyl;
(o) aminosulfonyl, mono-alkylaminosulfonyl eller di- alkylaminosulfonyl;
(p) heteroalkoksy; and
(q) karboksy;
R<6>er valgt fra gruppen bestående av:
(a) hydrogen; (b) halo;
(c) alkyl; og
(d) alkoksy;
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor hvor acyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heterocyklylring eventuelt kondensert til fenyl, cykloalkyl, eventuelt substituert heterocyklyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroalkoksy, eventuelt substituert heterocyklylalkyl, eventuelt substituert heterocyklylalkenyl, eventuelt substituert heterocyklylalkynyl, alkylen, alkenylen og alkynylen er som definert ovenfor.
I en ytterligere utførelsesform, er forbindelsene de der:
R<1>er hydrogen eller acyl;
R<2>er hydrogen eller alkyl;
A er en aryl eller heteroarylring,
hvor acyl, alkyl, aryl og heteroaryl er som definert ovenfor.
I nok en utførelsesform er forbindelsene de der:
R<1>er hydrogen, acyl eller -P(0)(OH)2;
R<2>er hydrogen, halo, alkyl eller alkyltio;
G eller A er en aryl, heteroaryl eller en heterocyklylring eventuelt kondensert til en fenylring forutsatt at heterocyklylringen er festet til karbonylgruppen via et karbonringatom;
B er an aryl eller heteroarylring;
R<3>er valgt fra gruppen bestående av:
(a) amino; (b) acylamino; (c) eventuelt substituert heterocyklyl; (d) heteroaryl eventuelt substituert med en substituent valgt fra halo, alkyl eller alkoksy; (e) heteroalkyl; (f) heteroalkenyl; (g) heteroalkynyl;
(h) heteroalkoksy
(i) heteroalkylamino; (j) eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (k) eventuelt substituert heterocyklylalkenyl; (1) eventuelt substituert heterocyklylalkynyl; (m) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy; (n) eventuelt substituert heterocyklylalkylamino; (o) eventuelt substituert heterocyklylalkylkarbonyl; (p) heteroalkylkarbonyl; (q) -NHS02R6 der R<6>er alkyl, heteroalkyl eller eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (r) -NHSC>2NR7R8 der R<7>og R<8>hver uavhengig av hverandre er, hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (s) -Y-(alkylen)-R<9>der: Y er en enkeltbinding, -O-, -NH- eller -S(0)n- (der n er et helt tall fra 0 til 2); og R<9>er cyano, heteroaryl, -COOH, -COR<10>, -COOR<11>-CONR<12>R<13>, -S02R<14>,-S02NR<15>R<16>,-NHS02R<17>eller-NHS02NR<18>R<19>der R<10>er alkyl eller eventuelt substituert heterocyklyl, R<11>er alkyl, og R<12>, R13, R14, R15,R16,R<17>, R<18>og R19 uavhengig av hverandre er, hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (t) -C(=NR20)(NR<21>R<22>) der R<20>, R<21>og R22 uavhengig er hydrogen, alkyl eller hydroksy, eller R20 og R<21>sammen er -(CH2)n- der n er 2 eller 3 og R<22>er hydrogen eller alkyl; (u) -NHC(X)NR<23>R<24>der X er -0- eller -S-, og R23og R24 uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (v) -CONR<25>R<26>'der R<25>og R25 uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl, heteroalkyl eller eventuelt substituert heterocyklylalkyl, eller R<25>og R<26>sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en eventuelt substituert heterocyklylring;
(w) -S(0)nR<27>der n er et helt tall fra 0 til 2, og R27 er alkyl, heteroalkyl, eventuelt substituert heterocyklylalkyl eller -NR<28>R<29>der<R28>og R29 uavhengig
av hverandre er, hydrogen, alkyl eller heteroalkyl;
R<4>er valgt fra gruppen bestående av:
(a) hydrogen; (b) halo;
(c) alkyl; og
(d) alkoksy;
R<5>er valgt fra gruppen bestående av:
(a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl; (d) haloalkyl; (e) tioalkyl; (f) hydroksy; (g) amino; (h) alkylamino; (i) dialkylamino;
(j) heteroalkyl;
(k) eventuelt substituert heterocyklyl;
(1) eventuelt substituert heterocyklylalkyl; og
(m) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy;
R<6>er valgt fra en group bestående av:
(a) hydrogen; (b) halo;
(c) alkyl; og
(d) alkoksy,
hvor acyl, alkyl, aryl, heteroaryl, eventuelt substituert heterocyklyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl og heteroalkoksy er som definert ovenfor.
I nok en utførelsesform er forbindelsene de der R<3>er:
(a) eventuelt substituert heterocyklyl; (b) aryl eller heteroaryl begge eventuelt substituert med en substituent valgt fra halo, alkyl, amino, alkoksy, karboksy, lavere alkoksy karbonyl, SO2R (der R' er alkyl) eller -02NHR'R" (der R' og R" er uavhengig hydrogen eller alkyl); (c) heteroalkyl; (d) heteroalkenyl; (e) heteroalkylamino;
(f) heteralkoksy
(g) eventuelt substituert heterocyklylalkyl eller heterocyklyloksy; (h) eventuelt substituert heterocyklylalkenyl; (i) eventuelt substituert heterocyklylalkynyl;
(j) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy;
(k) eventuelt substituert heterocyklylalkylamino;
(1) eventuelt substituert heterocyklylalkylkarbonyl:
(s) -Y-(alkylen)-R<9>der Y er en enkeltbinding, -O eller -NH- og R<9>er eventuelt substituert heteroaryl, -CONR<12>R<13>, S02R<14>, -S02NR<15>R<16>-NHSO2R<17>eller -NHS02NR<18>R<19>der R12, R13, R14, R15, R16 R17, R18 og R19 hver uavhengig av hverandre er heteroalkyl; hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (x) cykloalkylalkyl, cykloalkylalkynyl og cykloalkylalkynyl, alle eventuelt substituert med alkyl, halo, hydroksy eller amino; (m) arylaminoalkylen eller heteroarylaminoalkylen;
eller
(n) Z-alkylen-NR<30>R<31>der Z er -NH-, -N(alkyl)- eller -0-, og R30 og R31
uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl;
hvor eventuelt substituert heterocyklyl, aryl, eventuelt substituert heteroaryl, heteroalkyl, heteroalkenyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, cykloalkyl og alkylen er som definert ovenfor.
I nok en utførelsesform er forbindelsene de der R<1>og R<2>er hydrogen og B er fenyl. I nok en utførelsesform er forbindelsene de der R4 er hydrogen og R5 er halo eller alkyl. I nok en utførelsesform er forbindelsene de der R5 er klor, fluor eller metyl og R<6>er hydrogen, klor, fluor, metyl eller metoksy. I nok en utførelsesform er forbindelsene de der R<3>er eventuelt substituert heteroaryl.
I nok en utførelsesform er forbindelsene de der R<3>er pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, N-oksidopyridin-2-yl, N-oksidopyridin-3-yl, N-oksidopyridin-4-yl eller pyridon-2-yl, alle eventuelt substituert. I nok en utførelsesform er forbindelsene de der R3 er i 3-posisjon. I nok en utførelsesform er forbindelsene de der R<5>er 4-F eller 2-Me, og R<6>er hydrogen. I nok en utførelsesform er forbindelsene de der R3 er eventuelt substituert fenyl.
I nok en utførelsesform er forbindelsene de der R<3>er 3-sulfamoylfenyl, 3-metylsulfonylfenyl, 3-karboksyfenyl eller 3-etoksykarbonylfenyl. I nok en utførelses-form er forbindelsene de der R<5>er 4-F og R<6>er hydrogen.
I en ytterligere utførelsesform er forbindelsene de der R<3>er:
(a) heteroalkyl; (b) heteroalkoksy; (c) heteroalkylamino; (d) eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (e) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy; (f) eventuelt substituert heterocyklylalkylamino; (g) Y-(alkylen)-R<9>der Y er enkeltbinding, -O- eller -NH- og R<9>er eventuelt substituert heteroaryl, -CONR<12>R<13>, -S02<R14>, -S02NR<15>R<16->NHS02<R17>eller -NHS02NR<18>R<19>der R12, R13, R<14>R<15>, R16, R17,R1<8>og R19 uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; eller (h) Z-alkylen-NR<30>R<31>der Z er -NH-, -N(alkyl)- eller -O-, og R<30>og R31 uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl;
hvor heteroalkyl, eventuelt substituert heterocyklyl, alkylen, eventuelt substituert heteroaryl og alkyl er som definert ovenfor.
I en ytterligere utførelsesform er forbindelsene de der R er heteroalkyl. I nok en utførelsesform er forbindelsene de der R<3>er i 3-posisjon og er valgt fra gruppen bestående av 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, 4-dimetylaminobutyl, 2-dimetylaminoetylamino, 3-dimetylaminopropylamino, hydroksymetyl, 1,2-dihydroksyetyl, 3-hydroksy-3-metyl-l-butyl eller 3-hydroksybutyl. I nok en utførelses-form er forbindelsene de der R<5>er 2-F og R6 er 4-F.
I en ytterligere utførelsesform er forbindelsene de der R<5>er 2-Me og R<6>er hydrogen. I nok en ytterligere utførelsesform er forbindelsene de der R<9>er heteroalkoksy eller heteroalkylamino. I nok en utførelsesform er forbindelsene de der R<3>er i 3-posisjon og er valgt fra gruppen bestående av 3-dimetylaminopropoksy, 2-dimetylaminoetoksy, 2-hydroksyetoksy, 2,3-dihydroksypropoksy, 2-dimetylaminoetylamino og 3-dimety laminopropylamino.
I nok en utførelsesform er forbindelsene de der R<3>er eventuelt substituert heterocyklylalkyl, eventuelt substituert heterocyklylalkoksy eller eventuelt substituert heterocyklylalkylamino. I nok en utførelsesform er forbindelsene der R3 er i 3-posisjon og er valgt fra gruppen bestående av 3-(morfolin-4-yl)propoksy, 2-(morfolin-4-yl)etoksy, 2-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)etoksy, 3(morfolin-4-yl)propyl, 2-(morfolin-4-yl)etyl, 4-(morfolin-4yl)butyl, 3-(morfolin-4-yl)propylamino, 2-(morfolin-4yl)etylamino, 4-hydroksypiperidinylmetyl, 2-(S,S-dioksotiamorfolin-4-yl)etyl, 3-(S,S-diokso-tiamorfolin-4-yl)propyl og N-metylpiperazinylmetyl.
I en ytterligere utførelsesform er forbindelsen de der R er -Y-(alkylen)-R der Y er en enkeltbinding, -O- eller -NH- og R<9>er eventuelt substituert heteroaryl, -CONR<12>R<13>, -S02R<14>, -S02NR<15>R<16>, -NHS02R17 eller -NHS02NR18R19 der R12, R<1>3, R14, R15, R<16>, R<17>, R<18><08>R<19>uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl. I nok en utførelsesform er forbindelsene de der Y er enkeltbinding og R<9>er -S02R<14>eller -S02NR<15>R16.
I nok en utførelsesform er forbindelsene de der R<3>er 5-metylsulfonyletyl eller sulfamoyletyl.
Det tilveiebringes her videre en forbindelse valgt fra gruppen bestående av 3- [5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-metoksy-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4- benzoyl-pyrazol-1 -yl)-N-metoksy-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-1 -yl)-4-metyl-benzosyre; 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-4-metyl-benzosyre; 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; {5-amino-l -[2-metyl-5-(4H-[l,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-lH-pyrazol-4-yl}-fenyl-metanon; 3-[5-amino-4-(3-[l,3]dioksolan-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-formyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-hydroksymetyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3 - {5 -amino-4- [3 -(4-mety 1-piperazin-1 -ylmetyl)-benzoyl] -pyrazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-morfolin-4-ylmetyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3 - [5 -amino-4-(3 -morfolin-4-ylmetyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3 -[5-amino-4-(3-benzyloksy-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-hydroksy-benzoyl)-pyrazol-1 - yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(4-metyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; og 3 -(5 -amino-4-benzoyl-imidazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid.
Videre tilveiebringes det her en forbindelse valgt fra gruppen bestående av: 3- [5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-metoksy-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4- benzoyl-pyrazol-1 -yl)-N-metoksy-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; {5-amino-1 - [2-mety 1-5-(4H-[ 1,2,4]triazol-3 -yl)-fenyl] - lH-pyrazol-4-yl}-fenyl-metanon; 3-[5-amino-4-(3-[l,3]dioksolan-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-formyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropy 1-4-metyl-benzamid; 3 -[5 -amino-4-(3 -hydroksymetyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-{5-amino-4-[3-(4-metyl-piperazin-1 -ylmetyl)-benzoyl]-pyrazol-1 -yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3 -morfolin-4-y lmetyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-mety 1-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-morfolin-4-ylmetyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-benzyloksy-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3 - [5-amino-4-(3 -hydroksy-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3 - [5 -amino-4-(4-metyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N- cyklopropyl-4-metyl-benzamid; eller 3-(5-amino-4-benzoyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid.
Videre tilveiebringes forbindelsen 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4- metyl-benzamid.
Videre tilveiebringes det en forbindelse valgt blant
5- amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)benzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4ylpropyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-(3-aminobenzoyl)-1 -(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4- [3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl] pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletenyl)benzoyl] -l-(4~ fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-4-(3-acetylaminobenzoyl)-1 -fenylpyrazol, 5-amino-4-[3-(2-aminoetyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4- [3-(3-morfolin-4-ylpropylamino) benzoyl] pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol og 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(3-pyridin-3-ylbenzoyl)pyrazol.
Også tilveiebringes det forbindelser valgt fra 5-amino-l-(2-metylfenyl)-4-[3-pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(2-metylfenyl)-4-[3-(N-oksidopyridin-3-yl)benzoyl]-pyrazol, 5-amino-4-[3-(2,3-dihydroksypropoksy)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl) pyrazol, 5-amino-4-[3-(l,2-dihydroksyetyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl) pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(sulfamoylbenzoyl] pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroksy-3-metylbutyl) benzoyl]pyrazol, 5-amino-l -(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-(l - hydroksycyklopentyl)etyl) benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-metylsulfonyletyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl) pyrazol, og 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(2-hydroksyetylsulfonyl) benzoyl]pyrazol.
Videre tilveiebringes det forbindelser valgt fra: 3- [5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-metoksy-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4- benzoyl-pyrazol-1 -yl)-N-metoksy-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-1 -yl)-4-metyl-benzosyre; 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-4-metyl-benzosyre; 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; {5-amino-l-[2-metyl-5-(4H-[l,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-lH-pyrazol-4-yl}-fenyl-metanon; 3-[5-amino-4-(3-[l,3]dioksolan-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-formyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-hydroksymetyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3 - {5 -amino-4- [3 -(4-metyl-piper azin-1 -ylmetyl)-benzoyl] -pyrazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-morfolin-4-ylmetyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3 - [5 -amino-4-(3 -morfolin-4-ylmetyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-benzyloksy-benzoyl)-pyrazol- l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-hydroksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(4-metyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; og 3-(5-amino-4-benzoyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid.
Videre tilveiebringes det en forbindelse valgt fra: 3 - {5 -amino-4- [3 -(2-dimety lamino-ety lkarbamoyl)-benzoy 1] -imidazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(5-klor-tiofen-2-karbonyl)-imidazol-1-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3 -[5-amino-4-(3 -hydrazinokarbonyl-benzoyl)-imidazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-cykloheksankarbonyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-cyklopentankarbonyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-fenylacetyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(tetrahydro-pyran-4-karbonyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-etylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; og 3 -[5-amino-4-(3 -isopropylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid.
Videre tilveiebringes den forbindelse valgt fra: 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3 -metyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre etylester; 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre etylester; 3-(5-amino-4-cyklopentankarbonyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3 -[5-amino-4-(3 -hydrazinokarbonyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre benzylamid;
3-(5-amino-4-cykloheksankarbonyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; og 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre cykloheksylamid.
Videre tilveiebringes det en forbindelse valgt fra:
5-amino-1-(5-cyklopropylkarbamoyl^ karboksylsyreamid; 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metansulfonyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyreamid; 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metylsulfanyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester; 5-amino-3-[(3-klor-benzylkarbamoyl)-metoksy]-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre etylester; 3-[5-amino-4-benzoyl-3-(piperidin-4-yloksy)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3 -(5-amino-4-benzoyl-3 -metansulfonyl-pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
3- (5-amino-4-benzoyl-3-metoksy-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-(2-hydroksy-etoksy)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester;
4- [5-amino-4-benzoyl-1 -(5 -cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-3 - yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester;
3-(5-amino-4-benzoyl-3-metylsulfanyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; og
3-[5-amino-4-benzoyl-3-(2-metoksy-etoksy)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid.
Det tilveiebringes videre en forbindelse valgt fra: 3-[5-amino-4-(3-klorbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-metyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-A^-cyklopropyl-4-metylbenzamid 3 -[5-amino-4-(2-metylbenzoyl)-pyrazol-1 -yl] -7V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(2-metoksy-benzoyl)-pyrazol-1-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(4-klorbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(2-klorbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-A'-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-metoksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-4,N-dimetyl-benzamid 5- amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre etylester 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metyl- lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester 5-amino-3-[(3-klor-benzylkarbamoyl)-metoksy]-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre etylester 3 -(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyTazol-l-yl]-A^-cyklopropyl-4-metylbenzamid 3 -[5-amino-4-(3 - [ 1,3,4] oksadiazol-2-yl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-./V-cyklopropyl-4-metylbenzamid
3-{5-amino-4-[3-(5-metyl-[l,3,4]oksadiazol-2-yl)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-7V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3- {5-amino-4-[3-(pyrrolidin-1 -karbonyl)-benzoyl]-imidazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(3-cyklopropylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(3-karbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-isopropylkarbamoylbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid
3-[5-amino-4-(4-metylkarbamoyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(4-cyklopropylkarbamoyl-benzoyl)-pyTazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(3-karbamoyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 - {5 -amino-4- [3 -(piperazin-1 -karbonyl)-benzoyl] -pyrazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(3-dimetylkarbamoyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-{5-amino-4-[3-(cyklopropylmetyl-karbamoyl)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(3-etylkarbamoyl-benzoyl)-pyTazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3 -[5-amino-4-(3 -metylkarbamoyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(3-cyklopen1ylkarbamoyl-benzoyl)-pyTazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(3-isopropylkarbamoyl-benzoyl)-pyTazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3- [5-amino-4-(3-cyklopropylkarbamoyl-benzoyl)-pyTazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3 -(5 -amino-4- {3 - [(3 -klor-benzylamino)-metyl] -benzoyl} -pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4- metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(3 - {[2-(3-klor-fenyl)-etylamino]-metyl}-benzoyl)-pyrazol-1-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-(5-amino-4- {3-[4-(3-klor-fenyl)-piperazin- 1-ylmetyl]-benzoyl} -pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(3-{[2-(2-benzyloksy-5-klor-fenyl)-etylamino]-metyl}-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-(5-amino-4- {3-[(2-morfolin-4-yl-etylamino)-metyl]-benzoyl} -pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-(5-amino-4- {3-[(3-morfolin-4-yl-propylamino)-metyl]-benzoyl} -pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(pyridin-2-karbonyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(2-metyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3,4-difluor-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-fluor-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3,4-diklor-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-metoksy-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(4-fluor-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3,5-diklor-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(4-metoksy-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-imidazol-4-karbonyl]-benzosyre tert-butylester
3-[5-amino-4-(3,5-difluor-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(benzo[l,3]dioksol-5-karbonyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(4-klor-benzoyl)-imidazol-1-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 -[5-amino-4-(3,4-dimetoksy-benzoyl)-imidazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(3 -benzyloksy-benzoyl)-imidazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl -benzamid 3-[5-amino-4-(4-fluor-3-metyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metylbenzamid
{3 - [5-amino-1 -(5 -cyklopropylkarbamoyl-2 -metyl-fenyl)-1 H-imidazol-4-karbonyl] - fenoksy} -eddiksyre tert-butylester
3-[5-amino-4-(3 -klor-benzoyl)-imidazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-(5-amino-4-benzoyl-2-metyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-(5-amino-4-benzoyl-2-propyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 -[5-amino-4-(3 -karbamoylmetoksy-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid
3 -(5 -amino-4- {3 - [2-(4-mety 1-piperazin-1 -y l)-2 -okso-etoksy] -benzoyl} -pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-{5-amino-4-[3-(2-okso-2-piperazin-l-yl-etoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-(5-amino-4-{3-[2-(3-amino-pyrrolidin-l-yl)-2-okso-etoksy]-benzoyl}-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-(5-amino-4- {3-[2-(3-metylamino-pyrrolidin- l-yl)-2-okso-etoksy] -benzoyl} -pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-(5-amino-4- {3-[2-(3,5-dimetyl-piperazin-1 -yl)-2-okso-etoksy]-benzoyl} -pyrazol-1 - yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-{5-amino-4-[3-(2-morfolin-4-yl-2-okso-etoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-{[(lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-karbamoyl]-metoksy}-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-{[2-(2-benzyloksy-5-klor-fenyl)-etylkarbamoyl]-metoksy}-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-{[2-(5-klor-2-hydroksy-fenyl)-etylkarbamoyl]-metoksy}-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 -[5-amino-4-(3 -pyrazin-2-yl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-A'-cyklopropyl-4-metylbenzamid 3-[5-amino-4-(3-pyridin-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid 3-[5-amino-4-(pyridin-2-karbonyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 -(5-amino-4-cyklopentankarbonyl-pyrazol-1 -yl)-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid 3 -[5-amino-4-(benzo[ 1,3 ] dioksol-5-karbonyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metylbenzamid 3-[5-amino-4-(2-fluor-benzoyl)-pyTazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-etoksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-metoksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-cyklopropoksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 -[5-amino-4-(4-metoksy-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3,4-dimetoksy-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 -[5-amino-4-(4-metylsulfanyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-metylsulfanyl-benzoyl)-pyTazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(4-fluor-benzoyl)-pyTazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-fluor-benzoyl)-pyTazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 -[5-amino-4-(3,4-difluor-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 -[5-amino-4-(3,5 -difluor-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(4-fluor-3-me1yl-berLzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(4-fluor-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-(5-amino-4-cykloheksankarbonyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-vinyloksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 - {5 -amino-4- [3 -([ 1,3,4] oksadiazol-2 -ylmetoksy)-benzoy 1] -pyrazol-1 -yl} - N-cyklopropyl -4-metylbenzamid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (2-metyl-cykloheksyl)-amid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre fenylamid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (1 - etyl-propyl)-amid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre bicyklo[2.2.1]hept-2-ylamid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (1 - etyl
3 -[5 -amino-4-(2,5 -dimetyl-pyrrolidin-1 -karbonyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre 4-metoksy-benzylamid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre indan-1-ylamid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre benzylamid
3-[5-amino-4-(piperidin-l-karbonyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre cykloheksylamid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre cyklopropylamid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre 3-klorbenzylamid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre cyklopentylamid
5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyTazol-4-karboksylsyre 2,4-diklor-benzylamid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre cykloheksylmetyl-amid
5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyTazol-4-karboksylsyre 3,4-diklor-benzylamid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (4-metyl-cykloheksyl)-amid
5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyTazol-4-karboksylsyre 3-trifluormetyl-benzylamid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (4-tert-butyl-cykloheksyl)-amid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (2,2-dimetyl-propyl)-amid
5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre 3-metoksy-benzylamid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre 4-fluor-benzylamid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (1 - etyl-pyrrolidin-2-ylmetyl)-amid
5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyTazol-4-karboksylsyre 2-metyl-benzylamid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (pyridin-2-ylmetyl)-amid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (2-morfolin-4-yl-etyl)-amid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (1 - cykloheksyl-etyl)-amid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (1 - fenyl-etyl)-amid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (2,2-dimetyl-propyl)-amid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (1 - etyl-pyrrolidin-2-ylmetyl)-amid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-amid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre cykloheksyl-metyl-amid
3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-l-yl]-A^-cyklopropyl-4-metylbenzamid
3-[5-amino-4-(3-pyrazin-2-yl-benzoyl)-im^ 3-[5-amino-4-(3-pyrimidin-5-yl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(3-pyTimidin-5-yl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(3-pyrimidin-2-yl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metylfenyl)-4-metylsulfonylbenzoyl-1H-imidazol
5 -amino-1 -(5 -cyklopropylkarbamoyl-2-metylfenyl)-4- [3 - (5 -metyl)oksadiazol-3 - ylbenzoly] -1 H-imidazol
3-(5-amino-4-{3-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etoksy]-benzoyl}-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-amino-4-(3-{2-[bis-(2-hydroksy-etyl)-amino]-etoksy}-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-{5-amino-4-[3-(2-dimetylamino-etoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3 - {5-amino-4- [3-(2,3 -dihydroksy-propoksy)-benzoyl] -pyrazol-1 -yl} -7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid
3-(5-amino-4-{3-[2-(4-klor-fenoksy)-etoksy]-benzoyl}-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 - {5 -amino-4- [3 -(4H-[ 1,2,4] triazol-3 -yl)-benzoyl] -pyrazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 - {5 -amino-4- [3 -(4H-[ 1,2,4] triazol-3 -yl)-benzoyl] -pyrazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid.
C. Fremstilling av forbindelsene
Det tilveiebringes videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), der prosessen omfatter trinnene:
(i) å omsette et 2-keto-3-fenylaminoakrylonitril med formel i:
med et hydrazin med formel 2:
derR<3>,R4 R<5>og R<6>er som angitt her for å gi en forbindelse med formel (I) der R<1>er hydrogen; eller
(ii) å omsette et 2-keto-3-fenylaminoakrylonitril med formel 3:
der Z er enten hydroksy, nitro eller halo og R<4>er som angitt her med et hydrazin med formel 2 for å gi en forbindelse med formel 4: fulgt av konvertering av Z gruppen til den ønskede R ■3 gruppen for å gi en forbindelse med formel (I) der R<1>er hydrogen; (iii) eventuelt å modifisere en hvilken som helst av R<1>, R<3>, R', R<5>eller R<6>gruppene; (iv) eventuelt å konvertere forbindelsene med formel (I) som fremstilt i trinnene (i), (ii) eller (iii) ovenfor til det tilsvarende syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; (v) eventuelt å konvertere forbindelsen med formel (I) som fremstilt i trinn (i), (ii) eller (iii) ovenfor til den tilsvarende frie base ved behandling med en base; og (vi) eventuelt å separere en blanding av stereoisomerer av en forbindelse med formel
(I) som fremstilt i trinnene (i) - (v), for å gi en enkelt stereoisomer.
Det tilveiebringes videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) omfattende omsetning av en forbindelse med formel 5:
der R5 og R<6>er som angitt her og L er en avspaltbar gruppe, under metallorganisk fortregningsreaksjonsbetingelser, med en metallorganisk reagens med formelen: der R<3>og R<4>er som angitt her og M er en metallisk del for å gi en forbindelse med formel (I) der R<1>er hydrogen; (ii) eventuelt å modifisere en hvilken som helst avR<1>,R3,R<4>, R5 eller R<6>gruppene; (iii) eventuelt å konvertere forbindelsene med formel (I) som fremstilt i trinn (i) eller (ii) ovenfor til det tilsvarende syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; (iv) eventuelt å konvertere forbindelsene med formel (I) som fremstilt i trinn (i) eller (ii) ovenfor til den tilsvarende frie base ved behandling med en base; og eventuelt å separere en blanding av stereoisomerer av en forbindelse med formel (I) som fremstilt i trinn (i) eller (iv) ovenfor, for å gi en enkelt stereoisomer.
Forbindelser som tilveiebringes her kan generelt fremstilles i henhold til de følgende skjemaer og i henhold til fagmannens kunnskaper. Ytterligere syntesemetoder er f.eks beskrevet i US 6,376,527; 6,316,466 og 6,444,696, samt i WO 99/57101, alle ansett som del av beskrivelsen.
I tillegg til dokumentene som anses som tilhørende beskrivelsen skal de følgende eksemplene angis for metoder som kan benyttes for fremstilling av forbindelser som tilveiebringes her, se reaksjonsskjemaene 1 til 8 infra.
Aminer bundet til aryl- eller heteroarylringsystemer er brukbare som mellomprodukter for fremstilling av de her tilveiebrakte forbindelser. Det finnes mange metoder for fremstilling av slike mellomprodukter, velkjente for fagmannen på det organisk kjemiske området. Flere metoder for fremstilling av aminer som kan brukes ved fremstilling av forbindelsene som tilveiebringes her, er vist i reaksjonsskjemaene 1-7.
Substituert anilin av type (II) som her kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige 3-amino-4-metylbenzosyrer som angitt i skjema 1 ved bruk av metoder tilsvarende de som er beskrevet i WO 02/40486. Anilin beskyttes med en Boc-gruppe. Dette følges av kondensering med metylamin ved bruk av koblingsmidlet EDC og HOBt. Boe gruppen fjernes deretter ved hjelp av HC1 i dioksan for å gi det ønskede, substituerte anilin av type (II) som et hydrokloridsalt.
Skjema 1
Substituterte aniliner av type (III) som her kan benyttes kan fremstilles ved kommersielt tilgjengelig 3-amino-4-metylbenzosyre som angitt i skjema 2. Kondensering med cyklopropylamin ved bruk av koblingsmidlet EDC gir et anilin av type (III).
Substituerte aniliner med type (IV) som her kan benyttes kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 4-metyl-3-nitrobenzosyre som angitt i skjema 3, ved bruk av metoder tilsvarende de som er beskrevet i WO 03/033482. Kondensering av syren med t-butoksy-karbonylhydrazid ved bruk av koblingsmidlet HBTU og HOBt gir det beskyttede acylhydrazid. Avbeskyttelse med TFA, fulgt av kondensering med trietylortoformat gir det oksadiazolyl-substituterte nitrotoluen. Hydrogenering av nitrogruppen gir det ønskede anilin av type (IV).
Substituerte aniliner av type (V) som her kan benyttes kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 4-metyl-3-nitrobenzamid som angitt i skjema 4 ved bruk av metoder i henhold til Han et al. [ J. Med Chem., 41,2019-2028 (1998)]. Det antydete arylkarboksamid ble kondensert med N,N-dimetylformamid dietylacetal. Dette ble fulgt av omsetning med hydrazin i eddiksyre for å gi et triazolylsubstituert nitrotoluen. Hydrogenering av gruppen ga det ønskde anilin av type (V).
Substituerte aniliner av type (VI) som kan benyttes her kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelig metyl 4-iodbenzoat som angitt i skjema 5. Nitrering av en aromatisk forløper fulgt av omsetning av nitrogruppen ga anilinet. Palladiumkatalysert kobling med etynyltrimetylsilan, fulgt av desilylering og forsåpning, ga den ønskede etynyl-substituerte aminobenzosyre.
Kobling med metoksyamin ved bruk av koblingsmidlet EDC ga det ønskede anilin (VI). Se f.eks Eur. J. Org. Chem., 4607 (2001).
Alternativt kan et her brukbart, substituert anilin av type (VI) fremstilles fra 4-amino-3-nitrobenzosyre som angitt i skjema 6. Iodsubstituering av aryldiazoniumsaltet fulgt av forestring med metanol ga metyl 4-iod-3-nitrobenzoatet. Nitrogruppen kan reduseres ved SnCb for å gi det ønskede anilin. Palladiumkatalysert kobling med etynyltrimetylsilan, fulgt av desilylering og forsåpning, gir den etynylsubstituerte aminobenzosyre. Kobling med metoksyamin ved bruk av koblingsmidlet EDC gir anilinet (VI). Se f.eks Eur. J. Org. Chem., 4607 (2001).
Som angitt i skjema 7 kan substituerte aniliner av type (VII) som her kan benyttes, fremstilles fra intermediat metyl 4-iod-3-nitrobenzoat som kan syntetiseres som vist i skjema 6. Palladiumkobling med vinyltributyltinn fulgt av karbenaddisjon til den resulterende styrendobbeltbinding gir cyklopropylsubstituert metylnitrobenzoat. Reduksjon av nitrogruppen fulgt av Boc-beskyttelse og forsåpning gir den beskyttede 3-amino-4-cyklopropylbenzosyre. Kobling med et alkoksyamin ved bruk av koblingsmidlet EDC gir det ønskede anilin (VII). Se f.eks WO 02/092087 og WO 02/40486. Hydraziner festet til aryl- eller heteroarylringsystemer er brukbare som mellomprodukter i de foreliggende metoder. Det finnes mange metoder for fremstilling av slike mellomprodukter, alle velkjente for fagfolk på området organisk kjemi. En metode for fremstilling av noen av hydrazinene som her kan benyttes, er vist i skjema 8.
Arylhydraziner av type (VIII) som kan benyttes her kan fremstilles fra 3-amino-7V-metoksy-4-metylbenzamidhydroklorid som i sin tur kan fremstilles i henhold til de metoder som er beskrevet i WO 02/40486. Via dannelse av aryldiazoniumsaltet og dettes etterfølgende reduksjon med SnCk, oppnås det ønskede hydrazin av type (VIII).
Som også angitt i skjema 8 kan arylhydraziner av type (IX) som her kan benyttes, fremstilles fra 3-amino-A^-cyklopropyl-4-metylbenzamid som i sin tur kan fremstilles i henhold til de metoder som er angitt i skjema 2. Via dannelse av aryldiazoniumsaltet og dettes etterfølgende reduksjon med SnCk, oppnås det ønskede hydrazin av type (IX).
På tilsvarende måte kan andre hydraziner også fremstilles fra aminer som de som er beskrevet ovenfor i skjema 1-7.
Videre og som angitt i skjema 9, kan akrylonitriler av formel (X) som er brukbare her fremstilles fra en arylester og acetonitril. Acetonitril kan behandles med litium diisopropylamid i THF ved -78 °C fulgt av addisjon av arylesteren for å gi det tilsvarende aryloylacetonitril. Mellomproduktet omsettes så med N,N'-difenylformamidin i et oppløsningsmiddel som toluen og under tilbakeløp for å gi det ønskede akrylonitril med formel (X).
Som videre angitt i skjema 10 kan aminopyrazoler med formel (XI) som her kan benyttes, fremstilles fra et akrylonitril av type (X) som i sin tur kan fremstilles i henhold til de metoder som er angitt i skjema 9, og hydraziner som de av typen (VIII) og (IX) som i sin tur kan fremstilles ved bruk av metodene som angitt i skjema 8. Akrylnitrilet og hydrazinet oppvarmes til 60 til 100 °C i et oppløsnings-middel som DMF eller etanol for derved å gi det ønskede aminopyrazol av type
(XI).
Som angitt i skjema 11 kan også aminopyrazoler med formel (XIII) som her kan benyttes, fremstilles fra et akrylnitril av type (XII), som i sin tur kan fremstilles ved behandling av et akrylnitril med type (X), fremstilt i henhold til de metoder som er angitt i skjema 9, med natriumhydrid og karbondisulfid fulgt av behandling med iodmetan, og hydraziner som de av typen (VIII) og (IX), og som i sin tur kan fremstilles i henhold til de metoder som er angitt i skjema 8. Akrylonitril og hydrazinet varmes opp til 60 til 100 °C i et oppløsningsmiddel som DMF eller etanol for å gi det ønskede aminopyrazol av type (XIII).
Som også angitt i skjema 12 kan aminopyrazoler av type (XIV) som her er brukbare, fremstilles fra et akrylonitril av type (XII) som i sin tur kan fremstilles i henhold til de metoder somer angitt i skjema 11, og hydraziner som de av type (VIII) og (IX), som i sin tur kan fremstilles i henhold til de metoder som er angitt i skjema 8. Behandling av dette mellomprodukt (XII) med et alkoholalkoksid først og med oppvarming til 60 til 100 °C med hydrazinet i et oppløsningsmiddel som DMF eller etanol, gir det ønskede aminopyrazol av type (XIII).
Som videre angitt i skjema 13 kan aminoimidazoler av type (XV) som brukbare her fremstilles fra substituerte aniliner av type (III), som i sin tur kan fremstilles i henhold til metoder som angitt i skjema 2. Anilinet varmes opp i trietylortoformat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum omsettes produktet med aminomalononitril/Moluensulfonat og natriumacetat i eddiksyre for å gi amino-cyanoimidazol mellomproduktet. Omsetningen av dette mellomprodukt med en Grignard reagens gir det ønskede aminoimidazol av type (XV).
Forbindelsene gitt heri kan fremstilles fra hydraziner festet til aryl- eller heteroarylringsystemer ved bruk av fremgangsmåter som beskrevet i US patenter nr 6,316,466, 6,376,527 og 6,444,696.
Ytterligere syntetiske fremgangsmåter som er nyttige i syntesen av forbindelsene gitt her er beskrevet i det følgende, hvor innholdet deri anses som del av beskrivelsen:
1) J. Heterocyclic Chem. 17, 631 (1980)
2) Tetrahedron 55(48), 13703 (1999)
3) European Patent No. EP 0 713 876
4) Chemische Berichte 126(10), 2317 (1993)
5) Journal of Organic Chem. 58(24), 6620 (1993)
6) Tetrahedron Letters 35, 3239 (1973)
7) Journal of Chemical Research, Synopses 1,2 (1997)
8) Boletin de la Sociedad Quimica del Peru 53(3), 150 (1987)
9) Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 2, 35 (1973)
10) Comptes Rendus des Seances de 1'Academie des Sciences, Series C: Sciences Chimiques 274(20), 1703 (1972)
Det tilveiebringes ifølge oppfinnelsen videre forbindelser som er fremstilt i henhold til en prosess som beskrevet her.
D. Formulering av farmasøytiske preparater
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det også farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse som beskrevet her. Preparatet kan benyttes f.eks som et medikament. Preparatet kan f.eks inneholde en farmasøytisk akseptabel eksipient eller bærer. Et preparat eller et medikament som tilveiebrakt her kan benyttes for behandling, forebyggelse eller lindring av ett eller flere symptomer på p38 kinasemedierte sykdommer eller forstyrrelser, inkludert inflammatoriske sykdommer.
Det tilveiebringes således farmasøytiske preparater som kan behandle p38 kinase assosierte tilstander inkludert TNF-a, IL-1, og/eller IL-8 medierte tilstander som beskrevet ovenfor. Preparatene kan inneholde andre terapeutiske midler som beskrevet her og kan formuleres, f.eks ved å benytte konvensjonelle faste eller flytende vehikler eller fortynningsmidler så vel som farmasøytiske additiver av en type som er egnet for den ønskede administreringsmodus (f.eks eksipienter, bindere, konserveringsmidler, stabilisatorer, smaksstoffer osv) i henhold til teknikker som er velkjente på det farmasøytiske formuleringsområdet.
Forbindelser som tilveiebrakt her kan administreres på en hvilken som helst måte som er egnet for tilstanden som skal behandles og som kan avhenge av behovet for målspesifikk behandling eller mengden medikament som skal avleveres. Topisk administrering er generelt brukbar for hudrelaterte sykdommer og systemisk behandling benyttes generelt for cancerøse eller precancerøse tilstander selv om andre avleveringsmodi er omfattet. For eksempel kan forbindelsene avgis oralt, f.eks i form av tabletter, kapsler, granuler, pulvere eller flytende formuleringer inkludert siruper; topisk, f.eks i form av oppløsninger, suspensjoner, geler eller salver; sublingualt, bukalt, parenteralt som ved subkutan, intra-venøs, intramuskulær eller intrasternal injeksjon eller ved infusjonsteknikker (f.eks som steril, injiserbar vandig eller ikke-vandig oppløsning eller suspensjon); nasalt som ved inhaleringsspray; topisk som i form av krem eller salver, rektalt som i form av suppositorier; eller liposomalt. Enhetsdoseformuleringer inneholdende ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable vehikler eller fortynningsmidler, kan administreres. Forbindelsene kan administeres i en form som er egnet for umiddelbar frigivelse eller forlenget frigivelse. Umiddelbart frigivelse eller forlenget frigivelse kan oppnås med egnede, farmasøytiske preparater eller, særlig når det gjelder forlenget frigivelse med innretninger som subkutane implantater eller osmotiske pumper. Eksempler på preparater for topisk administrering inkluderer en topisk bærer som PLASTIBASE® (mineralolje, geldannet med polyetylen).
Eksempler på preparater for oral administrering inkluderer suspensjoner som f.eks kan inneholde mikrokrystallinsk cellulose for å gi masse, alginsyre eller natriumalginat som suspenderingsmiddel, metylcellulose som viskositetsforsterker og søtningsmidler eller smaksstoffer som de som er kjent i teknikken; og tabletter for umiddelbar frigivelse som f.eks kan inneholde mikrokrystallinsk cellulose, dikalsiumfosfat, stivelse, magnesium-stearat og/eller laktose og/eller andre eksipienter, bindemidler, strekkmidler, disintegrater, fortynningsmidler og smøremidler som velkjent i teknikken. Oppfinnelsens forbindelser kan også avgis oralt med sublingual og/eller bukal administrering, feks med støpte, komprimerte eller frysetørkede tabletter. Eksempler på preparater kan inkludere hurtigoppløsende fortynningsmidler som mannitol, laktose, sukrose og/eller cyklodekstriner. Også inkludert i slike formuleringer kan være høymolekylvektseksipenter som cellulose (AVICEL®) eller polyetylenglykoler (PEG); en eksipent for å understøtte mukosal adhesjon som hydroksypropylcellulose (HPC), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), natriumkarboksymetylcellulose (SCMC), og/eller maleinsyreanhydridkopolymer ( f. eks GANTREZ®); og midler for å kontrollere frigivelsen som polyakrylisk kopolymer ( e. g., KARBOPOL 934®). Smøremidler, glidemidler, farge- og smaksstoffer samt stabilisatorer kan også tilsettes for enkel fremstilling og bruk.
Eksempler på preparater for nasal aerosol eller inhaleringsadministrering inkluderer oppløsninger som f.eks kan inneholde benzylalkohol eller andre egnede konserveringsmidler, absorpsjonsfremmende midler for å forsterke absorpsjon og/eller biotilgjengelighet, og/eller andre oppløseliggjørende eller dispergerende midler som de som er velkjente i teknikken.
Eksempler på preparater for parenteral administrering inkluderer injiserbare opp-løsninger eller suspensjoner som f.eks kan inneholde egnede, ikke-toksiske, parenteralt akseptable fortynningsmidler eller oppløsningsmidler som mannitol, 1,3-butandiol, vann, Ringer's oppløsning, en isotonisk natriumkloridoppløsning, eller andre egnede dispergerings- eller fukte- og suspenderingsmidler inkludert syntetiske mono- eller diglyserider og fettsyrer, inkludert oljesyre.
Eksempler på preparater for rektal administrering inkluderer suppositorier som f.eks kan inneholde egnede, ikke irriterende eksipienter som kakaosmør, syntetiske glyseridestere eller polyetylenglykoler, som er faste ved vanlige temperaturer men som blir flytende og/eller oppløses i rektalkaviteten for å frigi medikamentet.
Den effektive mengde av en forbindelse som tilveiebrakt her kan bestemmes av fagmannen og inkluderer f.eks dosemengder for et pattedyr på rundt 0,05 til rundt 100 mg/kg kroppsvekt aktiv forbindelse per dag, som kan administreres i en enkelt dose eller i form av individuelle, oppdelte doser, f.eks fra 1 til 4 ganger per dag. Det skal være klart at det spesifikke dosenivå og frekvensen for dosering for et hvilket som helst spesielt individ kan varieres og vil avhenge av et antall faktorer, inkludert aktiviteten for den spesifikke forbindelse som benyttes, den metaboliske stabilitet samt virknings-varigheten for forbindelsen, spesie, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn og diett hva angår individet, modus og tid for administrering, utskillingshastighet, medikament-kombinasjon og alvoret av den spesielle tilstanden. Individer for behandling inkluderer dyr, generelt pattedyrspesier som mennsker og husdyr som hunder, katter, hester og lignende. Når således uttrykket "pasient" benyttes her skal uttrykket utvides til å inkludere alle individer og særlig pattedyrspesier, inkludert mennesker, som påvirkes av mediering av p38 enzymnivåer.
Medikamentet kan fremstilles ved en fremgangsmåte for fremstilling av medikamenter der prosessen involverer å bringe en forbindelse som tilveiebringes her sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipient og så å bringe blandingen i en galenisk administreringsform.
E. Metoder for bruk av forbindelsene og preparatene
De her tilveiebrakte forbindelser kan benyttes ved terapi, forebyggelse eller lindring av ett eller flere symptomer på inflammatoriske sykdommer. En forbindelse som tilveiebrakt her kan benyttes for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av inflammatoriske sykdommer.
Forbindelsene som tilveiebringes her er selektive inhibitorer av p38 kinaseaktivitet og særlig isoformene p38ct og p38p\ I henhold til dette er forbindelser som tilveiebringes her brukbare for behandling av tilstander som er assosiert med p38 kinaseaktivitet. Slike tilstander inkluderer sykdommer der cytokinnivåer moduleres som en konsekvens av intracellulær signalering via p38, og særlig sykdommer som er assosiert med en overproduksjon av cytokinene IL-1, IL-4, IL-8, og TNF-a. Det foreligger videre metoder for behandling av en sykdom ved å administrere en forbindelse som tilveiebringes her som inhiberer p38 kinaseaktivitet. Videre foreligger det metoder for å inhibere eller forsinke starten av en sykdom eller forstyrrelse ved å administrere en forbindelse som tilveiebrakt her. Metodene som beskrives her kan benyttes for å oppnå en fullstendig eller partiell reduksjon av symptomene av en sykdom eller en sykdomstilstand, og/eller for å lindre, forbedre eller svekke sykdommen eller tilstanden og/eller dens symptomer. Der det her henvises til inhibering av "p-38cc/fikinase," betyr det at enten p38ct og/eller p380 kinase inhiberes. Således betyr referansen til en IC50verdi for inhibering av p-38a/p kinase at forbindelsene har en slik effektivitet for å inhibere minst en av, eller både p38ct og p38f} kinaser.
I lys av aktiviteten som inhibitorer for p38a/f} kinase er forbindelsene slik de tilveiebringes her brukbare ved behandling av p-38 assosierte tilstander som inkluderer inflammatoriske sykdommer, autoimmune sykdommer, destruktive benlidelser, proliferative forstyrrelser, angiogeniske forstyrrelser, infektiøse sykdommer, neurodegenerative sykdommer og virale sykdommer.
Mer spesielt inkluderer de spesifikke tilstander eller sykdommer som kan behandles med oppfinnelsens forbindelser akutt eller kronisk pankreatitt, astma, allergier, adult respiratorisk distress syndrom, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, glomerulonefritt, reumatoid artritt, systemisk lupus erytematosis, skleroderma, kronisk thyroiditt, Graves sykdom, autoimmun gastritt, diabetes, autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun neutropeni, thrombocytopeni, atopisk dermatitt, kronisk aktiv hepatitt, myasthenia gravis, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, psoriasis, graft vs. vert sykdom, inflammatorisk reaksjon indusert av endotoksin, tuberkulose, aterosklerose, muskeldegenerering, cakeksi, psoriatisk artritt, Reiters syndrom, gikt, traumatisk artritt, rubella artritt, akutt synovitt, pankreatisk p-celle sykdom; sykdommer som karakteriseres ved massiv neutrofil infiltrering; reumatoid spondylitt, giktartritt og andre artrittiske tilstander, cerebral malaria, kronisk pulmonær inflammatorisk sykdom, silikose, pulmonær sarkisose, benresorpsjonssykdom, allograft avvisninger, feber og myalgi på grunn av infeksjon, cakeksi sekundær til infeksjon, myeloid dannelse, arrvevdannelse, ulcerativ kolitt, pyresis, influensa, osteoporose, osteoartitt og multippel myeloma-relatert benforstyrrelse, akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leukemi, metastatisk melanom, Kaposis sarkom, multippel myelom, sepsis, septisk sjokk og Shigellosis; Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, cerebral ischemi eller neurodegenerative sykdommer forårsaket av traumatisk skade; angiogeniske forstyrrelser inkludert faste tumorer, okulær neovaskularisering, og infantile haemangiomer; virale sykdommer inkludert akutt hepatittinfeksjon (inkludert hepatitt A, hepatitt B og hepatitt C), HIV infeksjon og CMV retinitt, AIDS, SARS, ARC eller malignans, og herpes; slag, myokardioal ischemi, ischemi slaghjerteangrep, organ hypoksi, vaskulær hyperplasi, kardial og renal reperfusjonsskade, trombose, kardial hypertrofi, trombinindusert plateaggregering, endotoksemi og/eller toksisk sjokksyndrom, og tilstander forbundet med prostaglandin endoperoksidase syntase-2.
I tillegg inhiberer p38 inhibitorene som her tilveiebringes ekspresjonen av induserbare, proinflammatoriske proteiner som prostaglandin endoperoksid syntase-2 (PGHS-2), også angitt som cyklooksygenase-2 (COKS-2). I tillegg inkluderer ytterligere p38-assosierte tilstander ødem, analgesi, feber og smerte som neuromuskulær smerte, hodepine, smerte forårsaket av cancer, dental smerte og artritis smerte. Oppfinnelsens forbindelser kan også benyttes for å behandle veterinære viral infeksjoner som lentivirusinfeksjoner inkludert, men ikke begrenset til ekvin infektiøs anemi virus; eller retro virus infeksjoner, inkludert felin immunodefekt virus, bovin immunodefekt virus, og hundedyr immunodefekt virus. Når uttrykkene "p38-assosiert tilstand" eller "p38-assosiert sykdom eller forstyrrelse" benyttet her, er hvert ment å omfatte alle de tilstander som er identifisert ovenfor i sin helhet, såvel som enhver annen tilstand som påvirkes av p38 kinase aktivitet.
Oppfinnelsen kan derfor finne anvendelse i forbindelse med metoder for behandling av slike tilstander og som involverer administrering til et individ som trenger det av en effektiv mengde av minst en forbindelse som tilveiebrakt her eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav. Metodene for å behandle p38 kinase assosierte tilstander kan involvere administrering av forbindelser som tilveiebrakt her alene eller i kombinasjon med hverandre og/eller andre egnede, terapeutiske midler som er brukbare for behandling av slike tilstander. Eksempler på slike andre, terapeutiske midler inkluderer kortikosteroider, rolipram, calfostin, CSAID'er, 4-substiteurte imidazo[l,2-A]kinoksaliner som beskrevet i US 4,200,750 og av S. Ceccarelli et al. (1998) European Journal ofMedicinal Chemistry 33:943-955; interleukin-10, glukokortikoider, salicylater, nitrogenoksid, og andre immunoundertrykkende midler; nukleær translokasjonsinhibitorer som deoksyspergualin (DSG); ikke-steroid antiinflammatoriske medikamenter (NSAIDs) som ibuprofen, celecoksib og rofecoksib; steroider som prednison eller deksametason; antivirale midler som abacavir; antiproliferative midler som metotreksat, leflunomid, FK506 (tacrolimus, Prograf); cytotoksiske medikamenter som azathioprin og cyklofosfamid; TNF-a inhibitorer som tenidap, anti-TNF antistoffer eller oppløselig TNF reseptor, og rapamycin (sirolimus eller Rapamune) eller derivater derav.
De ovenfor angitte andre terapeutiske midler kan, når de benyttes i kombinasjon med de forbindelser som beskrives her, f.eks benyttes i de mengder som er indikert i "Physicians' Desk Reference" (PDR) eller på annen måte bestemt av fagmannen på området. I de metoder som er beskrevet her kan ett eller flere slike andre terapeutiske midler administreres før, samtidig med eller etter administrering av oppfinnelsens forbindelser.
De følgende eksempler illustrerer utførelsesformer. Forkortelser som benyttes i eksemplene er definert nedenfor. Forbindelser i eksemplene er identifisert ved eksempler og det trinn i hvilket de fremstilles (f.eks angir "IA" tittelforbindelsen for trinn A i eksempel 1), eller kun ved det eksempel der forbindelsen er tittelforbindelsen i eksemplet (f,eks angir "2" tittelforbindelsen i eksempel 2).
Forkortelser
Ph = fenyl
Bz = benzyl
t-Bu = tertiært butyl
Me = metyl
Et = etyl
Pr = propyl
Iso-P eller i-Pr = isopropyl
MeOH = metanol
EtOH = etanol
EtOAc = etylacetat Boe = tert-butyloksykarbonyl
CBZ = karbobenzyloksy eller karbobenzoksy eller benzyloksykarbonyl DCM eller CH2C12=diklormetan DCE = 1,2-dikloretan
DMF = dimetyl formamid
DMSO = dimetyl sulfoksid
TFA = trifluoreddiksyre
THF = tetrahydrofuran
HATU = 0-(7-azabenzotriazol-l-yl-7V;7V;7V',7V'-tetrametyliironim
heksafluorfosfat
KOH = kaliumhydroksid
K2C03= kaliumkarbonat
POCI3= fosforoksyklorid
KOtBu = kalium t-butoksid
EDC eller EDCI = l-(3-Dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid DIPEA = diisopropyletylamin
HOBt = 1-hydroksybenzotriazol hydrat m-CPBA = m-klorperbenzosyre NaH = natriumhydrid
NaOH = natriumhydroksid
Na2S203= natriumtiosulfat
Na2S04= natriumsulfat
Pd = palladium
Pd/C = palladium på karbon
min = minutt(er)
L = liter
ml = milliliter
ul= mikroliter g = gram
mg = milligram
mol = mol
mmol = millimol
mekv = milliekvivalent
RT eller rt = romtemperatur
ret. t. eller tR= HPLC retensjonstid (minutter)
Generelle metoder. Massespektraldata ble oppnådd på et Thermo Finnigan LCQ Duo Ion Trap massespektrometer. I eksemplene gjelder: "HPLC (6 minutter gradient)" til Keystone Cl8 Beta Basic kolonne, 0.4 ml/min strømningshastighet, 6 minutters lineær gradient eluering (start oppløsningsmiddel %B = 0; slutt oppløsningsmiddel %B = 100), oppløsningsmiddel A: acetonitril + 0.025% TF A; oppløsningsmiddel B = H20 + 0.025% TF A ."HPLC (4 minutts gradient)" henviser til Keystone Cl8 Beta Basic kolonne, 0.5 ml/min strømningshastighet, 4 minutters lineær gradient eluering (start oppløsningsmiddel %B = 0; slutt oppløsningsmiddel %B = 100), oppløsningsmiddel A: acetonitril + 0.025% TFA; oppløsningsmiddel B = H20 + 0.025% TFA.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-metoksy-4-metyl-benzamid
A. 3-Hydrazino-N-metoksy-4-metyl-benzamid
Til en omrørt oppløsning av 3-amino-N-metoksy-4-metyl-benzamid 1 (102 mg, 0,56 mmol, fremstilling: WO 02/40486 A2, side 66) i vann (5 ml) ble det ved 0 °C satt HC1
(5 ml) fulgt av tilsetning av natriumnitritt (43 mg, 0,62 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 40 min og deretter ble en oppløsning av tinn(II)klorid (241 mg, 1,27 mmol) i kons. HC1 (1 ml) tilsatt og blandingen så omrørt i 1 time og så satt hen ved -20 °C i 20 timer før den ble oppvarmet til romtemperatur og konsentrert til et hvitt fast stoff. Faststoffet ble triturert med etanol, faststoffene filtrert og filtratet konsentrert og man oppnådde 3-hydrazino-N-metoksy-4-metyl-benzamid 2 som et hvitt fast stoff (486 mg) som en blanding med tinnsalter og etanol og som ble benyttet uten ytterligere rensing.
HPLC (6 minutters gradient) tR0.78 min; MS m/z 195.9 [M+H]<+>.
B. 3-[5-Amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-metoksy-4-metyl-benzamid
Til en omrørt oppløsning av 3-hydrazino-N-metoksy-4-metyl-benzamid 2(116 mg, anslått 0.14 mmol) i EtOH (10 ml) ble det satt 2-(3-iod-benzoyl)-3-fenylamino-akrylonitril 3 (59 mg, 0.14 mmol, fremstilling: WO 02/57101 Al, side 84) og blandingen ble oppvarmet (bad T = 65 - 70 °C) i 4 timer hvoretter ytterligere 3-hydrazino-N-metoksy-4-metyl-benzamid 2 (80 mg, 0.11 mmol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til denne temperaturen i 27 timer. Det hele ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert og gjenoppløst i EtOAc før vasking med vann og saltvannsoppløsning, tørket over Na2S04, og det hele så konsentrert for å gi et urent halvfast materiale. Blandingen ble så renset ved flashkromatografi og eluert med 1:1 EtOAc/heksaner for å fjerne urenheter og ga deretter 100% EtOAc 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-metoksy-4-metyl-benzamid 4 som et hvitaktig fast stoff (38 mg, 0.08 mmol, 55%).
HPLC (6 minutters gradient) tR3.49 min; MS m/z 476.96 [M+H]<+>;
<!>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8.10 (s, 1 H), 7.95 (d, J= 8.0, 1 H), 7.88 (d, J= 8.0, 1 H), 7.82 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.58 (d, J= 8.0,1 H), 7.33 (t, J= 7.8,1 H), 5.02 (s. 3 H), 2.33 (s, 3 H) ppm;<13>C NMR (DMSO-</6, 125MHz) 6 189.3, 154.3, 143.5, 143.3, 142.0, 138.3, 137.4, 133.5, 132.9, 132.0,130.4,128.8,128.4, 104.8, 95.4, 64.8,18.2 ppm.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-metoksy-4-metyl-benzamid
Til en omrørt oppløsning av 3-amino-N-metoksy-4-metyl-benzamid 1 (104 mg, 0.58 mmol) i vann (2 ml) ved 0 °C satt kons. HC1 (2 ml) fulgt av tilsetning av natriumnitritt (44 mg, 0.63 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 40 minutter og deretter ble en oppløsning av tinn(II)klorid (245 mg, 1.30 mmol) i kons. HC1 (1 ml) tilsatt og blandingen omrørt i 40 minutter og så satt hen ved -20 °C i 20 timer før den ble varmet opp til RT og konsentrert til et hvitt fast stoff. Dette ble triturert med etanol, faststoffene fjernet, og 2-benzoyl-3-fenylamino-akrylonitril 5 (144 mg, 0.58 mmol, fremstilling: Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936)) ble tilsatt og blandingen oppvarmet (bad T = 65 - 70 °C) i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved flashkromatografi og eluert med 1:1 EtOAc/heksaner for å fjerne urenheter og så med 100% EtOAc for å gi 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-metoksy-4-metyl-benzamid 6 som et hvitaktig fast stoff (41 mg, 0.12 mmol, 28%).
HPLC (4 minutt gradient) tR1.93 min;
MS m/z 351.1 [M+H]<+>;
'H NMR (DMSO-</6, 300 MHz) 6 11.88 (s 1 H, NH), 7.803 (m, 4 H), 7.56 (m, 4 H), 7.01 (s, 2 H, NH2), 3.32 (s, 3 H), 2.162 (s, 3 H) ppm;
<13>C NMR (DMSO-dé, 125 MHz) 6 187.6, 151.9, 141.2, 139.7, 139.6, 135.7,131.4, 131.2, 130.9, 128.5, 128.1, 127.8, 126.4,102.6, 63.2, 17.2 ppm.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-4-metyl-benzosyre
A. 3-Hydrazino-4-metyl-benzosyre hydroklorid
Til en omrørt oppløsning av 3-amino-4-metylbenzosyre 1 (5.64 g, 31.2 mmol, 1.0 ekv) i 100 ml dioksan og 100 ml vann ble det ved 0 °C satt 100 ml kons. HC1 fulgt av porsjonsvis tilsetning av natriumnitritt (2.82 g, 40.9 mmol, 1.1 ekv) som et fast stoff i en hastighet for å kontrollere gassutviklingen og skummingen i løpet av over 45 minutter. Man oppnådde en klar brun oppløsning. Vannfritt tinn(II)klorid (15.62 g, 83.7 mmol, 2.25 ekv) ble oppløst i kons. HC1 (25 ml) og så dråpevis tilsatt i løpet av 25 minutter ved 0 °C. Etter 1 time ble presipitatet filtrert og vasket med dioksaner og så tørket under vakuum for å gi 3-hydrazino-4-metyl-benzosyre hydroklorid 2 som et gyllent fast stoff (4.98 g, 66%).
HPLC (4 minutt gradient) tR0.97 min;
MS m/z 167 [M+H]+;
<!>H (300 MHz, DMSCMD 5 10.03 (s, 1 H, COOH), 7.89 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.27 (d, J= 8.0, 1 H), 3.38 (s, 3 H, NHNHj), 2.23 (s, 3 H) ppm.
B. 3-(5-Amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-4-metyl-benzosyre
Til en omrørt oppløsning av 3-hydrazino-4-metyl-benzosyre hydroklorid 2 (242 mg, 1.19 mmol, 1.0 ekv) i 25 ml etanol ble det satt 2-benzoyl-3-fenylamino-akrylonitril 4 (296 mg, 1.19 mmol, 1.0 ekv, fremstilling: Grothasu, Davis, J. Am. Chem. Soc, 58, 1334 (1936)) og trietylamin (161 ul, 1.19 mmol, 1.0 ekv) hvoretter blandingen ble oppvarmet til 65 °C. Alle faststoffer løste seg opp når temperaturen nådde 65 °C. Etter 3 timer indikerte LC-MS forbruk av hydrazin. Faststoffene ble filtrert for å gi 3-(5- amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-4-metyl-benzosyre 5 (95 mg, 25%) som et beigefarget fast stoff: HPLC (4 minutt gradient) tR2.10 min;
MS m/z 322 [M+H]<+>;
'H NMR (DMSO-</6, 300 MHz) 6 7.99 (d, J= 7.6, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.57 (m, 4 H), 7.02 (s, 2 H, NH2),.2.18 (s, 3 H) ppm;
<13>C NMR (DMSO-</6, 75 MHz) 6187.6, 166.3, 152.0, 141.3, 141.2, 139.6,135.9,131.6, 131.2, 130.1,129.8,128.6, 127.8,102.6,17.4 ppm.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Til en omrørt oppløsning av 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-4-metyl-benzosyre 5 (Eksempel 3,700 mg, 2.18 mmol, 1.0 ekv) i 30 ml DMF ble det satt EDCI (855 mg 4.35 mmol, 2.0 ekv), HOBt (589 mg, 4.35 mmol, 2.0 ekv), og diisopropyletylamin (1.59 ml, 8.71 mmol, 4.0 ekv) hvoretter oppløsningen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur hvoretter cyklopropylamin (302 ul, 4.35 mmol, 2.0 ekv) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 1 time. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (300 ml) og vasket med vann (2 x 25 ml) og saltvannsoppløsning (25 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel og eluert med 8/2 EtOAc/MeOH for å gi produktet som en brun olje. Produktet ble renset videre ved triturering med 1/1/1 EtOAc/heksaner/CH2Cl2og tørket under vakuum og man oppnådde 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 6 (387 mg, 50%) som et hvitt pulver.
HPLC (4 minutt gradient) tR2.11 min;
MS m/z 361 [M+H]<+>;<]>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 7.92 (d, J= 7.6,1 H), 7.81 (m, 4 H), 7.54 (m, 4 H), 2.85 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 0.80 (d, 7=5.7, 2 H), 0.63 (s, 2 H) ppm;<13>C NMR (CD3OD, 75MHz)6 191.2,170.1, 153.8, 143.3, 142.0, 141.1, 136.9,134.8, 132.9, 132.7,130.1,129.7, 129.2,128.1,104.8,24.1,17.7, 6.6 ppm.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-4-metyl-benzosyre
Til en omrørt oppløsning av 3-hydrazino-4-metyl-benzosyre hydroklorid 1 (Eksempel 3A, 314 mg, 1.54 mmol, 1.0 ekv) i 50 ml etanol og 5 ml metanol ble det satt 2-(3-iod-benzoyl)-3-fenylamino-akrylonitril 2 (579 mg, 1.54 mmol, fremstilling: WO 02/57101 Al, side 84). Blandingen ble oppvarmet til 75 °C i 18 timer. De presipiterte faststoffer ble samlet på et frittet filter og vasket med etanol for å gi 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-4-metyl-benzosyre 3 (153 mg, 22%) som et hvitt fast stoff
MS m/z 448 [M+H]<+>;
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-</6) 52.18 (s, 3H), 7.05 (bs, 2H), 7.34 (dd, J, =J2= 7.7 Hz), 7.58 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.03 (m, 1H) ppm.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
A. 3-(N'-tert-butoksykarbonyl-hydrazino)-4-metyl-benzosyre
3-hydrazino-4-metyl-benzosyre hydroklorid 1 (Eksempel 3A, 13 g, 64.5 mmol) ble oppløst i dioksan (200 ml) og H20 (100 ml). Vandig NaOH (5.16 g NaOH i 100 ml H20, 2x64.5 mmol) ble tilsatt umiddelbart fulgt av tilsetning av (Boc)20 (15.5 g, 1.1x64.5mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så konsentrert på en rotasjonsfordamper. Deretter ble H20 og CH2C12(noe MeOH) tilsatt. Under omrøring ble sterk H+ harpiks tilsatt for å nøytralisere blandingen til pH < 2. Harpiksen ble filtrert og så vasket med CH2C12og MeOH. Det vandige sjikt ble vasket med CH2C12(tilsatt noe MeOH) to ganger. Det kombinerte, organiske sjikt ble tørket over Na2S04(noe EtOAc ble tilsatt). Filtrering og konsentrering ga 3-(N'-tert-butoksykarbonyl-hydrazino)-4-metyl-benzosyre 4 (16 g, 94%) som et hvitt fast stoff.
'H NMR (300 MHz, CDC13) <51.48 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 7.14 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H) ppm.
B. N'-(5-Cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-hydrazinkarboksylsyre tert-butyl ester
3-(N'-tert-Butoksykarbonyl-hydrazino)-4-metyl-benzosyre 4 (14 g, 52.6 mmol) ble oppløst i DMF (250 ml). EDCI (20 g, 105.2 mmol) og HOBt (16 g, 105.2 mmol) ble
tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Cyklopropylamin (7.4 ml, 105.2 mmol) ble tilsatt, fulgt av DIPEA (37 ml, 4><52.6 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under vakuum ble H20 tilsatt. Blandingen ble så ekstrahert tre ganger med CH2CI2. Det organiske sjikt ble vasket med vandig NaCl oppløsning. Tørking over Na2S04, filtrering og konsentrering ga et hvitt fast stoff Råproduktet ble oppløst i CI^CVMeOH, og så renset ved silikagel kolonnekromatografi (CH2Cl2/EtOAc, gradient 2/1 til 1/1) for å gi det ønskede produkt. Produktet ble renset ytterligere ved omkrystallisering fra EtOAc/CFkCb; vasking av de samlede faststoffer med EtOAc ga N'-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-hydrazinkarboksylsyre tert-butyl ester 5(11 g, 69%).
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 0.58 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 5.69 (bs, 1H), 6.17 (bs, 1H), 6.39 (brs, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.32 (s, 1H) ppm.
C. N-Cyklopropyl-3-hydrazino-4-metyl-benzamid, trifluoreddiksyresalt
N'-(5-Cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-hydrazinkarboksylsyre tert-butylester 5 ble oppløst i CH2CI2/TFA (2/1) med 2% H20 hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Konsentrering under vakuum ga en sirup. CH2CI2og toluen ble tilsatt og konsentrering under vakuum igjen ga N-cyklopropyl-3-hydrazino-4-metyl-benzamid, trifluoreddiksyresalt 6 som et hvitaktig fast stoff. (Utbytte: 100%).
MS m/z 206 [M+H]<+>;
'H NMR (300 MHz, D20) 50.68 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (bs, 2H) ppm.
D. 3-[5-Amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Til en omrørt oppløsning av N-cyklopropyl-3-hydrazino-4-metyl-benzamid, trifluoreddiksyresalt 6 (648 mg, 1.74 mmol, 1.0 ekv) i 2 ml etanol ble det satt 2-(3-iod-benzoyl)-3-fenylamino-akrylonitril 2 (550 mg, 1.74 mmol, fremstilling: WO 02/57101 Al, side. 84) og DIEA (0.50 ml, 2.9 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 160 °C i 40 min ved bruk av mikrobølge. Blandingen ble konsentrert under vakuum. Det urene produkt ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med (EtOAc/heksan, gradient 1/1 til 2/1) for å gi 3-[5-Amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 7 (589 mg, 70%) som et hvitt fast stoff.
MS m/z 497 [M+H]<+>;
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 0.60 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 5.81 (bs, 2H), 6.35 (bs, 1H), 7.25 (dd, Jj=J2= 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.89 (m, 1H), 8.00 (s, 1H) ppm.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av {5-amino-l-[2-metyl-5-(4H-[l,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-lH-pyrazol-4-yl}-fenyl-metanon
A. N-Dimetylaminometylen-4-metyl-3-nitro-benzamid
4-Metyl-3-nitro-benzamid 1 (10 g, 56 mmol) ble suspendert i 80 ml N,N-dimetylformamid dimetylacetal og så oppvarmet til 95 °C i 2 timer. Denne røde oppløsning ble tillatt avkjøling til romtemperatur under omrøring. Etter ytterligere 2 timer ble det resulterende røde presipitat samlet på et frittet filer og så vasket tre ganger med E12O for å gi N-dimetylaminometylen-4-metyl-3-nitro-benzamid 2 som et rødt fast stoff (8.7 g, 66%).
HPLC (4 minutt gradient) tR1.76 min;
MS m/z 236.0 [M+H]<+>.
B. 3-(4-Metyl-3-nitro-fenyl)-4H-[l,2,4]triazol
Til en oppløsning av N-dimetylaminometylen-4-metyl-3-nitro-benzamid 2 (8.6 g, 37 mmol) i 250 ml eddiksyre ble det dråpevis satt vannfri hydrazin (4.7 ml, 180 ml). Denne nå lyst orangefargede oppløsning ble oppvarmet til 95 °C i 1.5 timer før avkjøling og omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Eddiksyre ble fjernet under vakuum og resten fordelt mellom H2O og EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med mettet NaHC03oppløsning og så tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering under vakuum ble resten triturert med varm EtOAc, og det resulterende, hvitaktige faststoff samlet på et frittet filter for å gi 3-(4-metyl-3-nitro-fenyl)-4H-[l,2,4]triazol 3 (5.8 g, 77%).
HPLC (4 minutt gradient) tR1.82 min;
MS m/z 205.1 [M+H]<+>;
'H NMR (300 MHz, DMSO-</6) 6 8.57 (bs, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.12 (d, J= 7.9, 1 H), 7.56 (d, J= 7.9, 1 H), 2.5 (s, 3 H) ppm;
<13>C NMR (DMSO-</6, 125 MHz) 6 149.1, 133.5, 130.1, 121.3, 19.5 ppm.
C. 2-Metyl-5-(4H-[l,2,4]triazol-3-yl)-fenylamin
3-(4-Metyl-3-nitro-fenyl)-4H-[l,2,4]triazol 3 (5.75 g, 28.2 mmol) ble suspendert i 220 ml etanol med 2.35 ml ( ca. 28.2 mmol) konsentrert, vandig HC1. Under nitrogen ble 900 mg 10% palladium på aktivt karbon (tørr) tilsatt forsiktig. Hydrogengass ble boblet gjennom reaksjonsblandingen via en ballong festet til en sprøytenål i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble så omrørt under en atmosfære av hydrogengass opprettholdt ved hjelp av en ballong ved romtemperatur i 5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en kort pute av celitt. Filtratet ble konsentrert under vakuum og resten nøytralisert med mettet NaHC03oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc seks ganger og de kombinerte sjikt tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering under vakuum ble resten omkrystallisert i EtOAc for å gi 2-metyl-5-(4H-[l,2,4]triazol-3-yl)-fenylamin 4 (4.5 g, 92%) som et hvitaktig fast stoff.
HPLC (4 minutt gradient) tR0.79 min;
MS m/z 175.2 [M+H]<+>;
<!>H NMR (300 MHz, MeOH-ctø 5 8.10 (bs, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 7.6,2 H), 2.23 (s, 3 H) ppm.
D. [2-Metyl-5-(4H-[l,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-hydrazin
2-Metyl-5-(4H-[l,2,4]tirazol-3-yl)-fenylamin4 (200 mg, 1.15 mmol, fremstilling) i dioksan (5 ml) og vann (5 ml) ble ved 0 °C tilsatt kons. HC1 (10 ml) fulgt av tilsetning av natriumnitritt (87 mg, 1.26 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 40 min og deretter ble en oppløsning av tinn(II)klorid (481 mg, 2.59 mmol) i kons. HC1 (1 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0 °C noe som resulterte i et hvitt presipitat. Faststoffet ble samlet ved filtrering og identifisert som [2-metyl-5-(4H-[l,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-hydrazin 5 (261 mg) og dette ble benyttet uten ytterligere rensing.
HPLC (4 minutt gradient) tR0.71 min;
MS m/z 190.1 [M+H]<+>.
E. {5-Amino-l-[2-metyl-5-(4H-[l,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-lH-pyrazol-4-yl}-fenyl-metanon
Til en omrørt oppløsning av [2-metyl-5-(4H-[l,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-hydrazin 5 (261 mg, anslått 1.15 mmol) i EtOH (25 ml) ble det satt 2-benzoyl-3-fenylamino-akrylonitril 6 (285 mg, 1.15 mmol, fremstilling: Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936)) og blandingen ble så oppvarmet til 65-70°C i 12-16 timer. Det hele ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert for å gi urent produkt. Blandingen ble så renset ved flashkromatografi ved bruk av 1:1 EtOAc/heksaner for å gi {5-amino-l-[2-metyl-5-(4H-[l,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-lH-pyrazol-4-yl}-fenyl-metanon 7 som et hvitt fast stoff (21 mg, 0.09 mmol, 8%).
HPLC (4 minutt gradient) tR1.89 min;
MS m/z 345.2 [M+H]+; ]H NMR (DMSO-cfe, 500 MHz) 5 8.40 (d, 1 H), 8.24 (bs, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.12 (d, 2 H), 7.34 (bs, 2 H), 7.92-7.85 (m, 4 H), 2.49 (s, 3 H) ppm;
<13>C NMR (DMSO-^6, 500 MHz) 5152.9,142.2,140.5, 137.1, 132.7 132.2, 129.4, 128.8, 127.6, 126.0, 103.6, 18.1 ppm.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-[13]dioksolan-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
A. 3-[l,3]Dioksolan-2-yl-benzosyre metylester
En blanding av 3-formyl-benzosyre metylester 1 (6.09 g, 37.2 mmol), etylenglykol (2.28 ml, 40.9 mmol) og /7-toluensulfonsyremonohydrat (0.78 g, 4.09 mmol) ble brakt til tilbakeløp over natten med en Dean-Stark apparatur. TLC plater viste at alt utgangs-materiale var forsvunnet. Reaksjonsblandingen ble så heilt i en blanding av avkjølt vandig NaHC03og EtOAc. Det organiske sjikt ble separert og tørket over Na2S04. Det hele ble filtrert og så konsentrert og man oppnådde det urene produkt som ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel: 8/1 heksan/etylacetat). Den ønskede 3-[l,3]dioksolan-2-yl-benzosyre metylester 2 ble oppnådd som en fargeløs olje (6.41 g, 83%).
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 3.92 (s, 3H), 4.01 (m, 2 H), 4.13 (m, 2 H), 5.85 (s, 1 H), 7.46 (dd, Ji = J2 = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dt, Jj = 7.7 Hz, J2=1. 2 Hz, 1 H), 8.05 (dt, Jj = 7.7 Hz, J2= 1.5 Hz, 1 H), 8.16 (dd, Jj=J2= 1. 5 Hz, 1H) ppm.
B. 3-(3-[l,3]Dioksolan-2-yl-fenyl)-3-okso-propionitril
Til en blanding av acetonitril (1.90 ml, 36.4 mmol) i THF (60 ml) ble det satt LDA (1.8 M i THF, 33.9 ml) ved -78 °C. Etter omrøring av blandingen i 20 min ved -78 °C, ble 3-[l,3]dioksolan-2-yl-benzosyre metylester 2 (6.06 g, 29.1 mmol) i THF (20 ml) tilsatt på en gang. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1.5 time og så oppvarmet til 0 °C og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Mettet NH4C1 ble satt til for å stoppe reaksjonen. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De organiske sjikt ble kombinert og tørket over Na2S04. Filtrering og konsentrering under vakuum ga en rest som ble renset ved silikagelkromatografi (CH2CI2, og så 20/1 C^CVetylacetat). Det ønskede 3-(3-[l,3]dioksolan-2-yl-fenyl)-3-okso-propionitril 3 ble oppnådd som et hvitt fast stoff (5.71 g, 96%).
'H NMR (300 MHz, CDCI3) 54.12 (m, 6H), 5.86 (s, 1H), 7.55 (dd, J, = J2 = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 1. 1 Hz, 1 H), 7.92 (d, J= 1. 1 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1H) ppm.
C. 2-(3-[l,3]Dioksolan-2-yl-benzoyl)-3-fenylamino-akrylnitril
Blandingen av 3-(3-[l,3]dioksolan-2-yl-fenyl)-3-okso-propionitril 3 (3.07 g, 15.0 mmol) og N, A^-difenylformamidin (4.10 g, 21 mmol) i toluen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Konsentrering under vakuum ga en rest som ble renset ved silikagelkromatografi (heksaner/EtOAc, gradient fra 3/1 til 2/1 deretter 1/1). Det ønskede 2-(3-[l,3]dioksolan-2-yl-benzoyl)-3-fenylamino-akrylnitril 4 ble oppnådd som et gult fast stoff (3.88 g, 81%).
'H NMR (300 MHz, CDC13) 54.12 (m, 4H), 5.92 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.47 (m, 3H), 7.65 (d, J= 1. 1 Hz, 1H), 7.94 (dt, J, = 1. 1 Hz, J2= 1.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H) ppm.
D. 3-[5-Amino-4-(3-[l,3]dioksolan-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-b enzamid
En blanding av 2-(3-[l,3]dioksolan-2-yl-benzoyl)-3-fenylamino-akrylnitril 4 (0.20 g, 0.62 mmol), N-cyklopropyl-3-hydrazino-4-metyl-benzamid, trifluoreddiksyresalt 8 (Eksempel 6C, 0.20 g, 0.62 mmol) og DIEA (0.5 ml) i DMF (3 ml) ble oppvarmet til 160 °C i 40 min ved bruk av en mikrobølgeovn. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkromatografi (gradient fra 1/4 heksaner/EtOAc til 100% EtOAc). Det ønskede 3-[5-amino-4-(3-
[1,3]dioksolan-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-me1yl-benzamid 5 ble oppnådd som et orangefarget fast stoff (0.26 g, 100%).
MS m/z 433.2 [M+H]<+>;
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 50.60 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 4.11 (m, 4H), 5.85 (m, 3H), 6.51 (bs, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, Jj = J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.82 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H) ppm.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-formyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
En blanding av 3-[5-amino-4-(3-[l,3]dioksolan-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 5 (Eksempel 8, 1.14 g, 2.6 mmol) ble suspendert i vandig AcOH (10 ml, 1.5 M i H20). Iseddik ble tilsatt dråpevis inntil det var oppnådd en klar oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperator over natten. Fordamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga en rest. Toluen og EtOAc ble tilsatt og blandingen konsentrert igjen for å gi det urene produkt som kunne renses ved silikagelkromatografi (heksaner/EtOAc: 1/4). Det ønskede 3-[5-amino-4-(3-formyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 6 ble oppnådd som et gult, skumaktig fast stoff (0.91 g, 89%).
MS m/z 389.1 [M+H]<+>;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 50.61 (m, 2 H), 0.85 (dd, Ji = 6.9 Hz, J2 = 12A Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.87 (m, 1 H), 5.95 (brs, 2 H), 6.57 (brs, 1 H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.67-7.78 (m, 4 H), 8.07 (s, 1 H), 8.09 (d, J= 1.3 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H) ppm.
EKSEMPEL 10
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-hydroksymetyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
Til en blanding av 3-[5-amino-4-(3-formyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 6 (38 mg, 0.098 mmol) i metanol (3 ml) ble det satt NaBI-L (11 mg, 0.29 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vandig NaOH ble tilsatt for å stoppe reaksjonen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble separert og vasket med vann og mettet NaCl oppløsning. Det organiske materialet ble så tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi en rest som kunne renses ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel: 1/4 heksaner/EtOAc). Det ønskede 3-[5-amino-4-(3-hydroksymetyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 7 ble oppnådd som et hvitt fast stoff (22 mg, 58%).
MS m/z 391.2 [M+H]<+>;
'H NMR (300 MHz, CDC13) <5 0.56 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.75 (brs, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.76 (m, 4H), 7.99 (s, 1H) ppm.
EKSEMPEL 11
Fremstilling av 3-{5-amino-4-[3-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Til en blanding av 3-[5-amino-4-(3-formyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 6 (Eksempel 9, 1.0 ekv) og 1-metyl-piperazin (1.09 ekv) i et likt volum av 1,2-dikloretan og diklormetan ble tilsatt AcOH (0.96 ekv). Natrium triacetoksybor-hydrid (1.5 ekv) ble så tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vandig NaOH ble tilsatt for å stoppe reaksjonen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble separert og vasket med vann og mettet NaCl oppløsning. Det organiske sjikt ble så tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi en rest som kunne renses ved silikagelkromatografi (eluent: 9/1 C^CVmetanol og så 9/1/0.05 CH2Cl2/MeOH/NH3H20). Utbytte 67%.
MS m/z 473.3 [M+H]<+>;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 50.61 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.52 (brs, 8 H), 2.90 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 5.87 (brs, 1H), 6.30 (brs, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.83 (m, 3H) ppm.
EKSEMPEL 12
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-morfoKn-4-ylmetyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
Man benyttet samme prosedyre som i eksempel 11, bortsett fra at morfolin ble benyttet i stedet for 1-metyl-piperidin. Utbytte45%.
MS m/z 460.2 [M+H]<+>;
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 50.61 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.72 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 5.85 (brs, 2H), 6.35 (brs, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 7.83 (m, 3H) ppm.
EKSEMPEL 13
Fremstilling av 3-{5-amino-4-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
A. 3-(2-Morfolin-4-yl-etoksy)-benzosyre etylester
Kaliumkarbonat (6.2 g, 45 mmol) ble tilsatt til en DMF oppløsning (100 ml) av etyl 3-hydroksybenzoat 1 (3.32 g, 20 mmol), 4-(2-kloretyl)-morfolin hydroklorid (5.58 g, 30 mmol) og 18-krone-6 (20 mg). Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 20 timer. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten suspendert i etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet NaHC03oppløsning og så saltvannsoppløsning og deretter tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi produktet 3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-benzosyre etylester 2 som en lysegul olje (5.3 g, 95%).
HPLC (4 minutt gradient) tR1.47 min; MS m/z 280.2 [M+H]<+>.
B. 3- [3-(2-Morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl] -3-okso-propionitril
Litiumdiisopropylamid (16.4 ml, 29.6 mmol, 1.8M oppløsning i heptan/tetrahydrofuran/ etylbenzen) ble dråpevis satt til en oppløsning av acetonitril (1.2 g, 29.6 mmol) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) ved - 78 °C under nitrogen. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 30 minutter ble en oppløsning av 3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-benzosyre etylester 2 (5.5 g, 19.7 mmol) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) dråpevis tilsatt og omrørt ved - 78 °C i 1 time. Vann ble tilsatt og det vandige sjikt separert og surgjort med fortynnet saltsyre til pH 7. Produktet ble ekstrahert til etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltvannsoppløsning og så tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi 3-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-3-okso-propionitril 3 som en lysegul olje (4.8 g).
HPLC (4 minutt gradient) tR1.11 min;
MS m/z 275.2 [M+H]<+>.
C. 2-[3-(2-Morfolin-4-yl-etoksy)-benzoyl]-3-fenylamino-akrylnitril
En blanding av 3-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-3-okso-propionitril 3 (4.8 g, 17.5 mmol) og N,N-difenylformamidin (1.2 g, 24.5 mmol) i tørr toluen (100 ml) ble oppvarmet til 110 °C i 3 timer under nitrogen. Oppløsningsmidlet ble fjernet og den oljeaktige rest underkastet silikagelkolonnekromatografi (gradient 100% EtOAc til 100/10/1 EtOAc/MeOH/Et3N) hvorved man oppnådde 2-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-benzoyl]-3-fenylamino-akrylonitril 4 som en lysegul olje (3.lg, 47 %).
HPLC (4 minutt gradient) tR2.04 min; MS m/z 378.2 [M+H]<+>.
D. 3-{5-Amino-4-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-4-metyl-benzosyre
2-[3-(2-Morfolin-4-yl-etoksy)-benzoyl]-3-fenylamino-akrylonitril 4 (189 mg, 0.5 mmol) og 3-hydrazino-4-metyl-benzosyre hydroklorid 7 (Eksempel 3A 152 mg, 0.75 mmol) ble suspendert i N,N-dimetylformamid (5 ml) og oppvarmet til 160 °C ved bruk av en mikrobølgeovn i 30 min. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten underkastet kolonnekromatografi (EtOAc~MeOH). Produktet, 3-{5-amino-4-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-benzoyl]-pyrazol-1-yl }-4-metyl-benzosyre 5 ble oppnådd som et lysegult fast stoff (200 mg).
HPLC (4 minutt gradient) tR1.60 min;
MS m/z 451.2 [M+H]<+>.
E. 3-{5-Amino-4-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
En blanding av 3-{5-amino-4-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-4-metyl-benzosyre 5 (400 mg, 0.89 mmol), cyklopropylamin (0.89 mmol), EDCI (340 mg, 1.78 mmol), HOBt (272 mg, 1.78 mmol) og diisopropyletylamin (459 mg, 3.56 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten suspendert i EtOAc og vasket med vann, mettet NaHC03oppløsning og saltvannsoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat. Produktet, 3- {5-amino-4-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 6 ble oppnådd som et lysegult fast stoff (45 mg, 10%) etter rensing ved kolonnekromatografi (100/10/1 EtOAc/MeOH/Et3N).
HPLC (4 minutt gradient) tR1.69 min; MS m/z 490.24 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 14
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-benzyloksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
A. 3-Benzyloksy-benzosyre etylester
K2CO3(6.9 g, 50 mmol) og 18-krone-6 ble satt til en oppløsning av 3-hydroksy-benzosyre etylester 1 (8.3 g, 50 mmol) i aceton (100 ml) hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under vakuum og man oppnådde 3-benzyloksy-benzosyre etylester 2 som en fargeløs væske.
B. 3-(3-Benzyloksy-fenyl)-3-oks o-propionitril
LDA (1.8 M, 100 mmol, 56 ml) ble satt til en oppløsning av acetonitril (4.1 g, 100 mmol) i THF (100 ml, tørr) ved -78 °C under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved - 78 °C i 30 min. En oppløsning av 3-benzyloksy-benzosyre etylester 2 i 50 ml vannfri THF ble så dråpevis satt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrørt ved - 78 °C i 1 time før vann ble tilsatt. Den organiske fase ble separert. Den vandige fase ble surgjort med saltsyre til pH~2, og så ekstrahert med EtOAc. THF og EtOAc ble kombinert og vasket med vann, saltvannsoppløsning, tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og den faste rest triturert med Et20 og tørket under vakuum. Det ønskede produkt 3-(3-benzyloksy-fenyl)-3-okso-propionitril 3 ble oppnådd som et lysebrunt fast stoff (11.0 g, 87%).
C. 2-(3-Benzyloksy-benzoyl)-3-dimetylamino-akrylonitril
N,N-Dimetylformamid dimetylacetal (10 ml) ble satt til oppløsningen av 3-(3-benzyloksy-fenyl)-3-okso-propionitril 3 (2.5 g, 10 mmol) i DMF (20 ml, tørr) og blandingen omrørt ved 100 °C i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi (EtOAc som elueringsmiddel). Produktet 2-(3-benzyloksy-benzoyl)-3-dimetylamino-akrylonitril 4 ble oppnådd som et lysegult fast stoff (2.6 g, 90%).
D. 3-[5-Amino-4-(3-benzyloksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
2-(3-Benzyloksy-benzoyl)-3-dimetylamino-akrylonitril 4 (147 mg, 0.5 mmol) og N-cyklopropyl-3-hydrazino-4-metyl-benzamid, trifluoreddiksyresalt 8 (Eksempel 6C, 240 mg, 0.75 mmol) ble oppløst i DMF (5 ml) og så oppvarmet til 160 °C i en mikrobølge-ovn i 30 min. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten renset ved kolonnekromatografi (3:1 EtOAc/heksaner). Produktet 3-[5-amino-4-(3-benzyloksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 6 ble oppnådd som et lysegult fast stoff (120 mg, 52%).
EKSEMPEL 15
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-hydroksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3-[5-Amino-4-(3-benzyloksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 6 (200 mg, 0.43 mmol) ble oppløst i MeOH (10 ml). 10% palladium på aktivt karbon
(tørr) ble tilsatt og det hele omrørt under en hydrogenatmosfære i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Produktet 3-[5-amino-4-(3-hydroksy-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 7 ble oppnådd som et lysegult fast stoff (140 mg, 87%).
EKSEMPEL 16
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(4-metyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
A. 2-(4-Metyl-benzoyl)-3-fenylamino-akrylonitril
En blanding av 4-toluoylacetonitril 1 (4.0 g, 25 mmol) og N,N-difenylformamidin (4.9 g, 25 mmol) i tørr toluen (50 ml) ble oppvarmet til 85 °C i 16 timer under nitrogen. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og 170 ml heksaner ble tilsatt. Det dannet seg et gult presipitat etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Alt stoffet ble samlet på en frittet kolbe og vasket med heksaner for å gi rent 2-(4-metyl-benzoyl)-3-fenylamino-akrylonitril 2 (4.5 g, 68%).
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.04 (d, J= 13.0, 1 H), 7.86 (d, J= 7.9, 2 H), 7.42 (t, J= 7.4,1 H), 7.28-7.25 (m, 3 H), 7.19 (d, J= 7.6,1 H), 2.41 (s, 3H) ppm.
B. 3- [5-amino-4-(4-metyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
En blanding av 2-(4-metyl-benzoyl)-3-fenylamino-akrylonitril 2 (205 mg, 0.78 mmol), N-cyklopropyl-3-hydrazino-4-metyl-benzamid trifluoreddiksyresalt 7 (Eksempel 6C, 250 mg, 0.78 mmol) og diisopropyletylamin (0.14 ml, 0.78 mmol) i 8 ml etanol ble oppvarmet til 65 °C i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner, gradient fra 1/3 til 3/1). Produktet kan renses ytterligere ved triturering med Et20 for å gi 3-[5-amino-4-(4-metyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 som et hvitt fast stoff (64 mg, 22%).
HPLC (4 minutt gradient) tR2.26 min;
MS m/z 375.2 [M+H]<+>;
'H NMR (300 MHz, DMSO-</6) 8 8.51 (d, J= 4.0,1 H), 7.93 (d, J= 8.0, 1 H), 8.51 (d, J= 4.0,1 H), 7.83 (bs, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (d, J= 7.9,2 H), 7.53 ( dtJ= 8.0,1 H), 7.35 (d, J= 7.9, 2 H), 6.95 (bs, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 0.68 (m, 2 H), 0.56 (m, 2 H);<13>C NMR (300 MHz, DMSO-^ 6 187.4, 166.0, 151.9, 141.3, 141.1, 139.2, 136.9, 135.6, 133.0, 131.2,129.1,128.3,128.0, 126.5, 102.6, 23.1,21.0, 17.2, 5.6 ppm.
EKSEMPEL 17
Fremstilling av 3-(5-amino-4-benzoyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
A. 3-(5-Amino-4-cyano-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
E blanding av 3-amino-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 1 (380 mg, 2.0 mmol) i 2.0 ml trietylortoformat ble omrørt ved 120°C i en mikrobølgeovn i 20 minutter. Oppløsnings- midlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 5 ml eddiksyre og så ble det tilsatt aminomalonnitril p-toluensulfonat (506 mg, 2.0 mmol) og natriumacetat (164 mg, 2.0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble fortynnet med 20 ml vann og deretter ble pH-verdien justert til 8,0 med vandig NaOH. Den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc (3x50 ml). De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med vann (10 ml) og saltvannsoppløsning (10 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum ved fordamping. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (10/1, metylenklorid : metanol) og man oppnådde 3-(5-amino-4-cyano-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 som et fargeløst fast stoff (170 mg, 30%).
HPLC (4 minutt gradient) tR= 1.39 min;
MS m/z 282 [M+H].
B. 3-(5-Amino-4-benzoyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Til en oppløsning av 3-(5-amino-4-cyano-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 (56.4 mg, 0.2 mmol) i tørr THF (10 ml) ble det under nitrogen satt fenylmagnesiumbromid (IM, 1 ml) ved romtemperatur. Etter 1 time ble en HC1 oppløsning (3N, 10 ml) tilsatt og blandingen omrørt over natten. Oppløsningen ble nøytralisert med fortynnet vandig NaOH. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (100 ml x2), vasket med vann og tørket over Na2S04. Fordamping av oppløsningsmidlet ga en rest som ble renset ved HPLC og man oppnådde 3-(5-amino-4-benzoyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid som et hvitt fast stoff (56 mg, 78%).
LCMS (4 minutt gradient) tR= 2.07 min;
MS m/z 361.17 [M + H]<+>
EKSEMPEL 18
Fremstilling av 3-(5-amino-4-cykloheksankarbonyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 17, bortsett fra at cykloheksylmagnesiumbromid ble benyttet i stedet for fenylmagnesiumbromid.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.01 min;
MS m/z 367.29 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 19
Fremstilling av 3-(5-amino-4-cyklopentankarbonyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 17, bortsett fra at cyklopentylmagnesiumbromid ble benyttet i stedet for fenylmagnesiumbromid.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.92 min;
MS m/z 353.22 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 20
Fremstilling av 3-(5-amino-4-fenylacetyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 17, bortsett fra at benzylmagnesiumbromid ble benyttet i stedet for fenylmagnesiumbromid.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.14 min;
MS m/z 375.20 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 21
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-isopropylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
A. 3-[5-Amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-imidazol-4-karbonyl]-benzosyre
Til en oppløsning av 3-iodbenzosyre tert-butylester (4.6g) i THF (20 ml) ble det ved -40 °C og under N2satt cykloheksylmagnesiumklorid (2M i THF, 8.5 ml). Oppløsningen ble holdt ved -40 °C til 0 °C i 20 min., hvoretter 3-(5-amino-4-cyano-imidazol-l-yl)-./V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid ble tilsatt og reaksjonsblandingen holdt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble HC1 (4 M, 10 ml) tilsatt og blandingen oppvarmet til 40 til 45 °C over natten. Blandingen ble nøytralisert med K2CO3oppløsning og ekstrahert med EtOAc (2 X 100 ml) hvoretter de kombinerte organiske sjikt ble tørket over Na2S04, og konsentrert. Rensing av det urene produkt ved kolonnekromatografi (EtOAc: MeOH = 6:1) ga det ønskede produkt (0.46g).
B. 3-[5-Amino-4-(3-isopropylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
En oppløsning av syre 4 (160 mg), EDCI (90 mg), og N-hydroksysuksinimid (53 mg) i DMF (2 ml) ble omsatt ved romtemperatur over natten. Vann (12 ml) ble tilsatt og oppløsningen ekstrahert med EtOAc (15 ml X 2), og tørket over Na2S04. Fordamping av oppløsningsmidlet ga en rest til hvilken det ble satt EtOAc (4 ml) og 2-propylamin (1.2 ekv) Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 1 time, så konsentrert hvoretter det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi for å gi det ønskede produkt (utbytte: 80%).
HPLC (4 minutt gradient) tR=2.00 min;
MS m/z 446.19 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 22
Fremstilling av 3-{5-amino-4-[3-(2-dimetylamino-etylkarbamoyl)-benzoyl]-imidazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 21, bortsett fra at 2-dimetylaminoetylamin ble benyttet i stedet for isopropylamin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.18 min; MS m/z 475.15 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 23
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-etylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 21, bortsett fra at etylamin ble benyttet i stedet for isopropylamin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.70 min;
MS m/z 432.18 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 24
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-metylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 21, bortsett fra at metylamin ble benyttet i stedet for isopropylamin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.61 min;
MS m/z 418.15 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 25
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-cyklopropylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 21, bortsett fra at cyklopropylamin ble benyttet i stedet for isopropylamin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.74 min;
MS m/z 444.14 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 26
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-cyklopentylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 21, bortsett fra at cyklopentylamin ble benyttet i stedet for isopropylamin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.95 min;
MS m/z 472.24 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 27
Fremstilling av 3-{5-amino-4-[3-(morfolin-4-karbonyl)-benzoyl]-imidazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 21, bortsett fra at morfolin ble benyttet i stedet for isopropylamin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.67 min;
MS m/z 474.17 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 28
Fremstilling av 3-{5-amino-4- [3-(cyklopropylmetyl-karbamoyl)-benzoyl] -imidazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 21, bortsett fra at cyklopropyl-metylamin ble benyttet i stedet for isopropylamin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.86 min;
MS m/z 458.23 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 29
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(tetrahydro-pyran-4-karbonyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
A. 4-brom-tetrahydro-pyran.
Tetrahydro-4//-pyran-4-ol (l.Og, lOmmol), karbontetrabromid (3.6g, llmmol) og trifenylfosfin (3.lg, 12mmol) ble oppløst i CH2CI2(25 ml) og omrørt ved romtemperatur over natten. Den urene reaksjonsblanding ble konsentrert og så renset ved flashkromatografi på silikagel (EtOAc: heks aner = 1:20), hvoretter produktet ble oppnådd som en fargeløs olje (1.4g, 87%).
B. 3-[5-Amino-4-(tetrahydro-pyran-4-karbonyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-b enzamid
En oppløsning av 4-brom-tetrahydro-pyran (0.82g, 5mmol) i tørr THF (10ml) ble dråpevis satt til en suspensjon av magnesium (132mg, 5.5 mmol) og iod (25mg) i tørr THF (20 ml) ved 50 °C under N2. Blandingen ble omrørt i 30 minutter etter tilsetningen ved 50 °C, og så avkjølt til romtemperatur. Deretter ble en THF (10ml) oppløsning av 3-(5-amino-4-cyano-imidazol-l-yl)-7V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid (90 mg, 0.32 mmol) satt til reaksjonsblandingen og det hele omrørt ved romtemperatur i 3 timer og så stoppet med HC1 (2N) og omrørt ved romtemperatur over natten. pH verdien i oppløsningen ble justert til pH~8 med mettet, vandig K2CO3og det ble så ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med vann og saltvannsoppløsning, tørket over Na2S04, og konsentrert. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (EtOAc~EtOAc:MeOH:Et3N = 100:10:1), og produktet ble oppnådd som et beigefarget fast stoff (35 mg, 30 %).
HPLC (4 minutt gradient) tR=3.05 min;
MS m/z 369.18 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 30
Fremstilling av 3-(5-amino-4-benzoyl-3-metoksy-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
A. 2-Benzoyl-3,3-bis-metylsulfanyl-akrylonitril
Til en omrørt oppløsning av benzoylacetonitril 1 (7.50 g, 51.7 mmol) i THF (100 ml) ble det ved 0 °C satt tørt natriumhydrid (2.61 g, 103 mmol). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved 0 °C i 45 min før det ble tilsatt karbondisulfid (2.39 ml, 54.8 mmol). Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende, røde oppløsning ble avkjølt til 0 °C, og iodmetan (6.75 ml, 109 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble fortynnet med eter og vasket med saltvannsoppløsning. Det vandige sjikt ble ekstrahert to ganger med eter. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket to ganger med 5 % natriumtiosulfat og så saltvannsoppløsning. Det organiske sjiktet ble tørket over MgS04, filtrert og kosentrert for å gi 2-benzoyl-3,3-bis-metylsulfanyl-akrylonitril 2 som et gult pulver (9.5 g, 74%). Produktet ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
B. 3-(5-Amino-4-benzoyl-3-metoksy-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Natrium (317 mg, 13.8 mmol) ble satt til metanol (10 ml) ved 0 °C. Etter at alt natrium var forbrukt ble denne oppløsning av natriummetoksid satt til en omrørt oppløsning av 2-benzoyl-3,3-bis-metylsulfanyl-akrylonitril 2 (3.12 g, 12.5 mmol) i dioksan (30 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og så oppvarmet til 80 °C i 3 timer. Den mørkerøde oppløsning ble avkjølt til romtemperatur og satt til en oppløsning av N-cyklopropyl-3-hydrazino-4-metyl-benzamid trifluoreddiksyresalt (4.00 g, 12.5 mmol) og diisopropyletylamin (2.18 ml, 12.5 mmol) i dioksan (15 ml). Blandingen ble varmet opp til 85 °C i ytterligere 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble fortynnet i mettet NaHC03oppløsning og ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi (Si02, gradient på 75 til 90% EtOAc/heksaner) og omkrystallisering fra EtOAc ga det ønskede 3-(5-amino-4-benzoyl-3-metoksy-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 som et hvitt fast stoff (950 mg, 19%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.33 min;
MS m/z 391.2 [M+H]<+>;
<!>H NMR (DMSO-</6, 300 MHz) 6 8.50 (d, J= 3.4, 1 H), 7.91 (d, J= 7.9,1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.61 (d, J= 6.9,2 H), 7.41-7.62 (m, 4 H), 7.00 (bs, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 2.87 (m. 1 H), 2.20 (s, 3 H), 0.70 (m, 2 H), 0.85 (m, 2 H) ppm;
13CNMR(DMSO-4 125MHz) 6 188.1, 166.0, 159.5, 152.8, 140.1, 139.5, 135.5, 132.9, 131.1, 130.6, 128.1, 128.0, 127.4,126.8,91.0, 55.2, 23.0,15.1, 5.6 ppm.
EKSEMPEL 31
Fremstilling av 3-(5-amino-4-benzoyl-3-etoksy-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Etanol (0.47 ml, 8.0 mmol) ble satt til en suspensjon av tørt natriumhydrid (41 mg, 1.6 mmol) i dioksan (2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. 2-benzoyl-3,3-bis-metylsulfanyl-akrylonitril 2 (0.20 g, 0.80 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 85 °C i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. 7V-Cyklopropyl-3-hydrazino-4-metyl-benzamid trifluoreddiksyresalt (0.26 g, 0.80 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 85 °C i ytterligere 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble fortynnet i mettet NaHC03oppløsning og ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi (Si02, gradient på 75 til 85% EtOAc/heksaner). Produktet ble renset ytterligere ved vasking med en varm blanding av EtOAc og heksaner for å gi det ønskede 3-(5-amino-4-benzoyl-3-etoksy-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 4 som et hvitt fast stoff (27 mg, 8.3%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.37 min;
MS m/z 405.2 [M+H]<+>;
<!>H NMR (DMSO-^6, 300 MHz) 5 8.49 (d, J= 4.0,1 H), 7.90 (d, J= 8.0,1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.62 (d, J= 7.1,2 H), 7.50 (d, J= 7.5, 2 H), 7.41-7.45 (m, 2 H), 6.99 (bs, 2 H), 4.05 (q, J= 7.0, 2 H), 2.87 (m. 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.09 (t, J= 7.0, 3 H), 0.69 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm;
<13>C NMR (DMSO-^6, 125MHz) 5 188.2,166.0,158.9, 152.6, 140.0, 139.5, 135.5, 132.9, 131.1,130.6,128.1, 127.2,126.7,91.2, 63.4, 23.0,17.3,14.2, 5.6 ppm.
EKSEMPEL 32
Fremstilling av 3-[5-amino-4-benzoyl-3-(2-metoksy-etoksy)-pyrazol-l-yl]-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
Tørt natriumhydrid (21 mg, 0.84 mmol) ble satt til en oppløsning av 2-metoksyetanol (0.63 ml, 8.0 mmol) i dioksan (2 ml) ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. 2-Benzoyl-3,3-bis-metylsulfanyl-akrylonitril 2 (0.20 g, 0.80 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 85 °C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. A^-Cyklopropyl-3-hydrazino-4-metyl-benzamid trifluoreddiksyresalt (0.26 g, 0.80 mmol), fulgt av diisopropyletylamin (0.14 ml, 0.80 mmol), ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 85 °C i ytterligere 11 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble fortynnet i mettet NaHC03oppløsning og ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi (Si02, gradient på 70 til 90% EtOAc/heksaner). Produktet ble renset ytterligere ved vasking med en varm blanding av EtOAc og heksaner for å gi det ønskede 3-[5-amino-4-benzoyl-3-(2-metoksy-etoksy)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 5 som et hvitt fast stoff (60 mg, 17%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.17 min;
MS m/z 435.2 [M+H]<+>;
<!>H NMR (DMSO-^6, 500 MHz) 5 8.47 (s, 1 H), 7.89 (d, J= 7.9, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64 (d, J= 7.4,2 H), 7.49 (d, J= 7.7,2 H), 7.40-7.43 (m, 2 H), 6.99 (bs, 2 H), 4.12 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 0.69 (m, 2 H), 0.56 (m, 2 H) ppm.
EKSEMPEL 33
Fremstilling av 3-[5-amino-4-benzoyl-3-(2-benzyloksy-etoksy)-pyrazol-l-yl]-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
Tørt natriumhydrid (21 mg, 0.84 mmol) ble satt til en oppløsning av 2-benzyloksyetanol (1.1 ml, 8.0 mmol) i dioksan (2 ml) ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 35 min. 2-Benzoyl-3,3-bis-metylsulfanyl-akrylonitril 2 (0.20 g, 0.80 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 80 °C i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. 7V-Cyklopropyl-3-hydrazino-4-metyl-benzamid trifluoreddiksyresalt (0.26 g, 0.80 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 80 °C i ytterligere 8,5 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble oppløsningsmidlene fjernet under vakuum. Resten ble fortynnet i mettet NaHC03-oppløsning og så ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi (Si02, gradient på 60 til 85% EtOAc/heksaner). Produktet ble renset videre ved vasking med varm EtOAc for å gi det ønskede 3-[5-amino-4-benzoyl-3-(2-benzyloksy-etoksy)- pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 6 som et hvitaktig fast stoff (74 mg, 18%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.57 min;
MS m/z 511.2 [M+H]+;
'H NMR (DMSO-</6, 300 MHz) 6 8.49 (d, J= 4.0, 1 H), 7.90 (d, J= 8.0,1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.66 (d, J= 7.1, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.27-7.40 (m, 5 H), 7.22 (d, J= 6.7, 2 H), 7.02 (bs, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 0.69 (m, 2 H), 0.59 (m, 2 H) ppm.
EKSEMPEL 34
Fremstilling av 4-[5-amino-4-benzoyl-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-3-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester
Tørt natriumhydrid (41.0 mg, 1.60 mmol) ble satt til en oppløsning av 4-hydroksy-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester 7 (0.565 g, 2.81 mmol) i dioksan (2 ml) ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 min. 2-Benzoyl-3,3-bis-metylsulfanyl-akrylonitril 2 (0.20 g, 0.80 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 65 °C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. 7V-Cyklopropyl-3- hydrazino-4-metyl-benzamid trifluoreddiksyresalt (0.26 g, 0.80 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet til 80 °C i ytterligere 3 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble løsningsmidlene fjernet i vakuum. Resten ble fortynnet i mettet NaHC03-oppløsning og ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (Si02, gradient fra 65 til 85% EtOAc/heksaner). Produktet ble ytterligere renset ved vasking med varm EtOAc for å gi den ønskede 4-[5-amino-4-benzoyl-1 -(5 -cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-3-yloksy] -piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester 8 som et off-white fast stoff (70 mg, 16%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.63 min;
MS m/z 559.9 [M+H]<+>;
'H NMR (DMSO-^6, 300 MHz) 5 8.49 (d, J= 3.6,1 H), 7.90 (d, J= 8.1,1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.59 (d, J= 7.7, 2 H), 7.40-7.51 (m, 4 H), 6.99 (bs, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 3.18 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.43 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 0.71 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm.
EKSEMPEL 35
Fremstilling av 3-[5-amino-4-benzoyl-3-(piperidin-4-yloksy)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid, trifluoracetatsalt
Til en oppløsning av 4-[5-amino-4-benzoyl-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-3-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester 8 (5.0 mg, 0.0089 mmol) i diklormetan (2.0 ml) ble det satt trifluoreddiksyre (0.5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og resten vasket med eter og en liten mengde EtOAc for å gi det ønskede 3-[5-amino-4-benzoyl-3-(piperidin-4-yloksy)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid, trifluoracetat salt 9 som et hvitt fast stoff (3.0 mg, 59%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.75 min;
MS m/z 460.1 [M+H]<+>;
'H NMR (DMSO-^6, 300 MHz) 5 8.50 (d, J= 4.0,1 H), 8.33 (bs, 2 H), 7.90 (d, J= 8.0, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.62 (d, J= 7.0, 2 H), 7.44-7.52 (m, 4 H), 7.03 (bs, 2 H), 4.82 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.73 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.73 (m, 2 H), 0.71 (m, 2 H), 0.57 (m, 2 H) ppm.
EKSEMPEL 36
Fremstilling av 3-(5-amino-4-benzoyl-3-metylsulfanyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
Til en oppløsning av benzoyl-3,3-bis-metylsulfanyl-akrylonitril 2 (0.218 g, 0.874 mmol) i etanol (5 ml) ble det satt7V-cyklopropyl-3-hydrazino-4-metyl-benzamid trifluoreddiksyresalt (0.243 g, 0.874 mmol) og diisopropyletylamin (0.152 ml, 0.874 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 65 °C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble fortynnet i mettet NaHC03-oppløsning og ble så ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert. Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi (S1O2, gradient fra 65 til 100% EtO Ac/heks aner). Produktet ble renset videre ved vasking med en varm blanding av EtOAc og heksaner og man oppnådde det ønskede 3-(5-amino-4-benzoyl-3-metylsulfanyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 10 som et hvitaktig fast stoff (57 mg, 16%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.34 min;
MS m/z 407.1 [M+H]<+>;
'H NMR (DMSO-</6, 300 MHz) 6 8.50 (d, J= 4.0, 1 H), 7.93 (dd, 7= 1.2, 7.9, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.45-7.57 (m, 6 H), 6.85 (bs, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 0.69 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm;<13>C NMR (DMSO-</6, 125MHz) 5 189.3,165.9, 152.8, 148.0,140.4,139.3, 135.4,132.9,131.2,130.6,128.4,128.1,127.2,126.6, 102.0, 23.0, 17.3, 13.4, 5.6 ppm.
EKSEMPEL 37
Fremstilling av 3-(5-amino-4-benzoyl-3-metansulfonyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
Til en suspensjon av 3-(5-amino-4-benzoyl-3-metylsulfanyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 10 (40 mg, 0.098 mmol) i diklormetan (1 ml) ble det satt 3-klorperoksybenzosyre (70-75%, 53 mg, 0.22 mmol). Den resulterende opp-løsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så satt hen ved 4 °C over natten. Etter oppvarming til romtemperatur begynte produktet å presipitere. Det hvite faststoff ble samlet på en frittet trakt og vasket med diklormetan og eter og man oppnådde det ønskede 3 -(5 -amino-4-benzoyl-3 -metansulfonyl-pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 11 (27 mg, 63%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.98 min;
MS m/z 439.08 [M+H]<+>;
'H NMR (DMSO-</6, 300 MHz) 6 8.53 (d, J= 3.7, 1 H), 7.97 (d, J= 8.1,1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.76 (d, J= 7.2, 1 H), 7.48-7.64 (m, 5 H), 6.30 (bs, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.88 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 0.69 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm.
EKSEMPEL 38
Fremstilling av 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metylsulfanyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre amid
Til en oppløsning av 2-cyano-3,3-bis-metylsulfanyl-akrylamid 12 (100 mg, 0.574 mmol) i etanol (5 ml) ble det satt7V-cyklopropyl-3-hydrazino-4-metyl-benzamid trifluoreddiksyresalt (0.183 g, 0.574 mmol) og diisopropyletylamin (0.100 ml, 0.574 mmol). Blandingen ble varmet opp til 65 °C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. EtOAc ble satt til resten og et fast stoff presipiterte. Faststoffet ble samlet på en frittet trakt og vasket med EtOAc og eter for å gi det ønskede 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metylsulfanyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyreamid 13.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.98 min;
MS m/z 439.08 [M+H]<+>;
'H NMR (DMSO-^6, 500 MHz) 5 8.47 (d, J= 3.7,1 H), 7.90 (d, J= 7.9,1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.49 (d, J= 8.0, 1 H), 6.81 (bs, 2 H), 6.30 (s, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 0.68 (m, 2 H), 0.57 (m, 2 H) ppm.
EKSEMPEL 39
Fremstilling av 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metansulfonyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre amid
Til en suspensjon av 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metylsulfanyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyreamid 13 (100 mg, 0.289 mmol) i diklormetan (3 ml) ble det satt 3-klorperoksybenzosyre (70-75%, 157 mg, 0.637 mmol). Den resulterende, klare oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Mettet NaHCC>3 oppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt heftig i noen minutter. Den resulterende suspensjon ble filtrert på en frittet trakt og det samlede faststoff ble vasket tre ganger med H2O, og tre ganger med eter for å gi det ønskede 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3 -metansulfonyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre amid 14 som et hvitt fast stoff (87 mg, 80%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.66 min;
MS m/z 378.1 [M+H]<+>;
<!>H NMR (DMSO-^6, 500 MHz) 5 8.49 (s, 1 H), 7.95 (d, J= 7.6, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.53 (d, J= 7.8,1 H), 7.46 (bs, 2 H), 6.74 (bs, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 2.84 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 0.68 (m, 2 H), 0.55 (m, 2 H) ppm.
EKSEMPEL 40
Fremstilling av 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metylsulfanyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester
Til en oppløsning av 2-cyano-3,3-bis-metylsulfanyl-akrylsyreetylester 15 (78.0 mg, 0.359 mmol) i etanol (3 ml) ble det satt A^-cyklopropyl-3-hydrazino-4-metyl-benzamid trifluoreddiksyresalt (0.100 g, 0.313 mmol) og diisopropyletylamin (0.0626 ml, 0.359 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 65 °C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. EtOAc og eter ble satt til resten og det presipiterte et fast stoff. Dette ble samlet på en frittet trakt og vasket med EtOAc og eter for å gi den ønskede 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metylsulfanyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester 16 som et hvitt fast stoff (80 mg, 59%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.18 min;
MS m/z 375.1 [M+H]<+>;
<!>H NMR (DMSO-</6, 300 MHz) 6 8.47 (d, J= 3.7, 1 H), 7.90 (d, J= 7.9,1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.49 (d,<y>= 8.0,1 H), 6.81 (bs, 2 H), 6.30 (s, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 0.68 (m, 2 H), 0.57 (m, 2 H) ppm.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.66 min;
MS m/z 378.1 [M+H]<+>;
<!>H NMR (DMSO-^6, 300 MHz) 5 8.50 (d, J= 2.6,1 H), 7.92 (d, J= 7.9,1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.51 (d, J= 7.9,1 H), 6.24 (bs, 2 H), 4.22 (q, J= 6.6, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.29 (t, J= 6.7, 3 H), 0.72 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm;<13>C NMR (DMSO-</6, 125MHz) 6 166.0,163.1,151.8,148.5, 139.4, 135.8, 132.9, 131.1, 128.2, 126.7, 91.3, 58.9,23.0,17.2,14.4,12.3, 5.6 ppm..
EKSEMPEL 41
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-klorbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
A. 2-(3-Klorbenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril
En oppløsning av 3-klorbenzoylacetonitril (476 mg, 2.66 mmol, 1.0 ekv) og difenylformamidin (522 mg, 2.66 mmol, 1.0 ekv) i 25 ml toluen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så oppvarmet til 100 °C over natten. Oppløsningen ble avkjølt og fortynnet med heksaner. Det resulterende faste stoff ble filtrert og tørket og man oppnådde det ønskede produkt (566 mg, 75%).
HPLC (4 minutt 10-95 gradient) tR2.97 min;
MS m/z 283.2 [M+H]<+>;
<!>H NMR (CDC13), 6 8.06 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 7.85 (m, 2 H), 7.46 (m, 4 H), 7.27 (m, 4 H) ppm.
B. 3-[5-Amino-4-(3-klorbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
En oppløsning av 2-(3-klorbenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril (63 mg, 0.22 mmol, 1.0 ekv), 7V-cyklopropyl-3-hydrazino-4-metylbenzamid trifluoracetat (72 mg, 0.22 mmol, 1 ekv), og trietylamin (31 fil, 0.22 mmol, 1.0 ekv) i 10 ml etanol ble oppvarmet til 65 °C i 20 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert og resten renset med flashkromatografi på pakket silikagel og eluert med 7/3 heksaner/etyl acetat for å fjerne biprodukter, fulgt av 3/2 etyl acetat/heksaner for å eluere tittelforbindelsen (33 mg, 38%) som et brunt fast stoff.
HPLC (4 minutt 10-95 gradient) tR2.35 min;
MS m/z 395.1 [M+H]<+>;
'H NMR (CD3OD), 6 7.92 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.77 (m, 4 H), 7.55 (m, 3 H), 2.85 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 0.80 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 0.63 (d, J= 2.0 Hz, 2 H) ppm;
<13>C NMR (CD3OD), 5 187.1, 168.1,151.9,141.0, 140.9, 140.0, 134.9, 133.8, 132.8, 130.9, 130.5, 129.4128.1,127.0,126.1, 125.6, 102.6, 22.1, 15.7,4.6 ppm.
EKSEMPEL 42
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-metyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-/V-cyklopropyl-4-metylbenzamid
Prosedyren tilsvarte den i Eksempel 41, bortsett fra at 3-metylbenzoylacetonitril ble benyttet i stedet for 3-klorbenzoylacetonitril.
HPLC (4 minutt 10-95 gradient) tR2.27 min;
MS m/z 375.16 [M+H]<+>;
'H NMR (CD3OD), 6 7.92 (d, J= 7.0 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.57 (m, 3 H), 7.42 (m, 2 H), 2.85 (heptet, J= 3.6 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 0.80 (d, J= 5.4 Hz, 2 H), 0.64 (s, 2 H) ppm.
EKSEMPEL 43
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(2-metylbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-/V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Prosedyren tilsvarte den i Eksempel 41, bortsett fra at 2-metylbenzoylacetonitril ble benyttet i stedet for 3-klorbenzoylacetonitril.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.21 min;
MS m/z 375.15 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 44
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(2-metoksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Prosedyren tilsvarte den i Eksempel 41, bortsett fra at 2-metoksybenzoylacetonitril ble benyttet i stedet for 3-klorbenzoylacetonitril.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.03 min;
MS m/z 391.16 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 45
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(4-klorbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Prosedyren tilsvarte den i Eksempel 41, bortsett fra at 3-metylbenzoylacetonitril ble benyttet i stedet for 3-klorbenzoylacetonitril.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.65 min;
MS m/z 394.2 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 46
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(2-klorbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
A. 2-(2-Klorbenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril
En oppløsning av 2-klorbenzoylacetonitril (1.0 g, 5.6 mmol, 1.0 ekv) og difenylformamidin (1.10g, 5.6 mmol, 1.0 ekv) i 50 ml toluen ble oppvarmet til 85 °C over natten. Varmekilden ble fjernet og det ønskede produkt begynte langsomt å presipitere fra oppløsningen. Det resulterende faststoff ble filtrert og tørket og man oppnådde det ønskede produkt (826 mg, 52%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR3.13 min;
MS m/z 283.2 [M+H]<+>.
B. 3-[5-Amino-4-(2-klorbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
En oppløsning av 2-(2-klorbenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril (93 mg, 0.33 mmol, 1.0 ekv), 7V-cyklopropyl-3-hydrazino-4-metylbenzamid trifluoracetat (104 mg, 0.33 mmol, 1 ekv), og trietylamin (31 ul, 0.22 mmol, 1.0 ekv) i 20 ml etanol ble oppvarmet til 60 °C i 48 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert og resten oppløst i en minimal mengde etylacetat. 100 ml dietyleter ble tilsatt og presipitatet filtrert og tørket og man oppnådde det ønskede produkt (50 mg, 39%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.51 min;
MS m/z 395.1 [M+H]<+>;
<!>H NMR (DMSO), 6 8.50 (d, J= 3.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.57 (m, 5 H) 7.32 (s, 1 H), 7.01 (s, 2 H) 3.37 (m, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.09 (t, 2 H), 0.68 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm
EKSEMPEL 47
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-metoksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-4,N-dimetyl-benzamid
A. 3-metoksybenzoylacetonitril
Til en omrørt oppløsning av etyl 3-metoksybenozoat (3.05 ml, 18.6 mmol, 1. ekv) og acetonitril (1.19 ml, 22.9 mmol, 1.23 ekv) i 5 ml THF ble det ved - 50 °C under N2, via en kanyle, tilsatt nyfremstilt LDA (diisopropylamin, 5.3 ml, 38.0 mmol, 2.04 ekv og 2.5 Mn-butyllitium i heksaner, 15.25 ml, 38.0 mmol, 2.04 ekv). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 3 timer og så oppvarmet til 0 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble stoppet med 10 ml mettet NH4CI og så tillatt oppvarming til romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og det organiske sjikt ble vasket med vann og saltvannsoppløsning, tørket (Na2S04), og konsentrert. Resten ble renset ved flashkromatografi over silikagel og man oppnådde produktet som et hvitaktig fast stoff.
B. 2-(3-Metoksyb enzoyl)-3-fenylamino-akrylonitril
En oppløsning av 3-metoksybenzoylacetonitril (1.20 g, 68.5 mmol, 1.0 ekv) og difenylformamidin (1.34 g, 68.5 mmol, 1.0 ekv) i 25 ml toluen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så oppvarmet til 100 °C over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet og fortynnet med heksaner. Det resulterende faststoff ble filtrert og tørket og man oppnådde det ønskede produkt.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR3.05 min;
MS m/z 279.2 [M+H]<+>.
C. 3-[5-Amino-4-(3-metoksybenzoyl)-pyrazol-l-yl]-4-metyl-benzosyre
En oppløsning av 2-(3-klorbenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril (63 mg, 0.22 mmol, 1.0 ekv), 3-hydrazino-4-metylbenzosyre hydroklorid (72 mg, 0.22 mmol, 1 ekv), og trietylamin (31 ul, 0.22 mmol, 1.0 ekv) i 10 ml etanol ble oppvarmet til 65 °C i 20 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert og resten renset ved flashkromatografi på pakket silikagel og eluert med 7/3 heksaner/etylacetat for å fjerne biprodukter fulgt av 3/2 etyl acetat/heksaner for å eluere tittelforbindelsen (15 mg, 32%) som et brunt fast stoff.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.13.min;
MS m/z 352.2 [M+H]<+>.
D. 3-[5-Amino-4-(3-metoksybenzoyl)-pyrazol-l-yl]-4,N-dimetyl-benzamid
Til en omrørt oppløsning av 3-[5-amino-4-(3-metoksybenzoyl)-pyrazol-l-yl]-4-metylbenzosyre C (50 mg, 0.14 mmol, 1.0 ekv) i 10 ml DMF ble det satt EDCI (41 mg 0.21 mmol, 1.5 ekv), HOBt (29 mg,1.5 mmol, 2.0 ekv), og diisopropyletylamin (55 mg, 0.43 mmol, 3.0 ekv) og oppløsningen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur da metylaminhydroklorid (13 mg, 0.19 mmol, 1.5 ekv) ble tilsatt og det hele omrørt i 1 time. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (300 ml) og vasket med vann (2 x 25 ml) og saltvannsoppløsning (25 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel for å gi produktet (15 mg, 32%) som et brunt fast stoff.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.97 min;
MS m/z 365.2 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 48
Fremstilling av 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester
A. 5-Amino-l-(5-karboksy-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester
Til en omrørt oppløsning av 3-hydrazino-4-metylbenzosyre hydroklorid (Eksempel 3A, 478 mg, 2.36 mmol, 1.0 ekv) i 20 ml etanol ble det satt etyl(etoksymetylen)cyanoakrylat (399 mg, 2.36 mmol, 1.0 ekv) og trietylamin (329 ul, 2.36 mmol, 1.0 ekv) hvoretter blandingen ble oppvarmet til 65 °C i 5 timer. Etter henstand ved romtemperatur over natten ble ytterligere 3-hydrazino-4-metylbenzosyre hydroklorid (159 mg, 0.78 mmol, 0.3 ekv) og trietylamin (110 ul, 0.78 mmol, 0.3 ekv) tilsatt, det hele oppvarmet i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Den urene rest ble renset ved flashkromatografi over silikagel (gradient eluering fra 7/3 heksaner/EtOAc til 1/1 for å eluere biproduktene fulgt av EtOAc og 9/1 EtOAc/MeOH for å eluere produktene) hvorved dette ble oppnådd som et brunt fast stoff (464 mg, 68%).
HPLC (4 minutt 10-95 gradient) tR1.87 min;
MS m/z 290.1 [M+H]<+>;
'H NMR (CD3OD), 6 8.08 (d, J= 7.0 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 4.29 (q, J= 7.1 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.35 (d, J= IA Hz, 3 H), ppm;<13>C NMR (CD3OD), 6 166.5, 163.8, 150.4, 141.7,139.9,135.3, 130.8, 129.5, 128.6, 93.8, 58.8,15.8,12.9 ppm.
B. 5-Amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester
Til en oppløsning av 5-amino-l-(5-karboksy-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (47 mg, 0.16 mmol, 1.0 ekv), EDCI (62 mg, 0.32 mmol, 2.0 ekv), HOBt (44 mg, 0.32 mmol, 2.0 ekv), og diisopropyletylamin (119 ul, 0.32 mmol, 2.0 ekv) i DMF (5 ml) som var omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, ble det satt cyklopropylamin (23 ul, 0.32 mmol, 2.0 ekv). Etter omrøring over natten ble oppløsningen fortynnet med EtOAc og vann og det organiske sjikt vasket med vann og saltvannsoppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel og eluert med 8/2 EtOAc/heksaner for å gi produktet som en fargeløs olje (42 mg, 79%).
HPLC (4 minutt 10-95 gradient) tR1.84 min;
MS m/z 329.09 [M+H]<+>;
'H NMR (CD3OD), 6 7.96 (s, 1 H, NH), 7.88 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 4.28 (q, J= 7.1 Hz, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.35 (d, J= 7.0 Hz, 3 H), 0.78 (dd, J= 12.3,7.0 Hz, 2 H), 0.63 (dd, J= 7.0,4.5 Hz, 2 H) ppm;
<13>C NMR (CD3OD), 5 170.1,165.8,152.3,142.1,141.8, 137.2,134.6,132.8, 130.0, 128.2, 128.1, 95.8,60.8,24.1,17.6,14.9, 6.6 ppm.
EKSEMPEL 49
Fremstilling av 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester
A. 5-Amino-l-(5-karboksy-2-metyl-fenyl)-3-metyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre
etylester
Til en omrørt oppløsning av 3-hydrazino-4-metylbenzosyre hydroklorid (Eksempel 3A, 353 mg, 1.74 mmol, 1.0 ekv) i 15 ml etanol ble det satt 2-cyano-3-etoksy-but-2-enonsyreetylester (fremstilt som beskrevet av Xia et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 4372)
(319 mg, 1.746 mmol, 1.0 ekv) og trietylamin (242 ul, 1.74 mmol, 1.0 ekv) og blandingen ble oppvarmet ved 65 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Den urene rest ble renset ved flashkromatografi over silikagel (lastet med CH2CI2, og pakket og eluert med en gradient fra 6/4 heksaner/EtOAc for å eluere biproduktene fulgt av 8/2 EtO Ac/heks aner og 8/2 EtOAc/MeOH for å eluere produktet) hvorved dette ble oppnådd som et brunt fast stoff (464 mg, 68%).
HPLC (4 minutt 10-95 gradient) tR1.97 min; MS m/z 304.1 [M+H]<+>
B. 5-Amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester
To en oppløsning av 5-amino-l-(5-karboksy-2-metyl-fenyl)-3-metyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester (150 mg, 0.49 mmol, 1.0 ekv), EDCI (190 mg, 0.98 mmol, 2.0 ekv), HOBt (134 mg, 0.98 mmol, 2.0 ekv), og diisopropyletylamin (362 ul, 0.98 mmol, 2.0 ekv) i DMF (5 ml) som var omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, ble det satt cyklopropylamin (68 ul, 0.98 mmol, 2.0 ekv). Etter omrøring over natten ble opp-løsningen fortynnet med EtOAc og vann og det organiske sjikt vasket med vann (2x) og saltvannsoppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert. Den urene rest ble renset ved flashkromatografi over silikagel (gradient eluering, 3/2 EtOAc/heksaner deretter 100% EtOAc) for å gi produktet som et hvitt fast stoff (29 mg, 17%).
HPLC (4 minutt 10-95 gradient) tR1.97 min;
MS m/z 343 [M+H]<+>;
'H NMR (CD3OD), 6 7.87 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 4.29 (q, J= 7.0 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.36 (t, J= 7.0 Hz, 3 H), 0.79 (d, J= 5.5 Hz, 2 H), 0.62 (s, 2 H) ppm;
<13>C NMR (CD3OD), 5 168.1,164.4,151.3,149.8,140.1, 135.2,132.6,130.7, 127.9, 126.3, 92.0, 58.6, 22.1, 15.7, 12.9, 12.6, 4.6 ppm.
EKSEMPEL 50
Fremstilling av 5-amino-3-[(3-klor-benzylkarbamoyl)-metoksy]-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester
A. 5-Amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-(2-hydroksy-etoksy)-1 H-pyrazol-4-karb oksylsyre etylester
En omrørt oppløsning av cyano-[l,3]dioksolan-2-yliden-eddiksyreetylester (fremstilt som beskrevet av Neidlein og Kikelj, Synthesis, 1988, 981, 266 mg, 1.45 mmol, 1.0 ekv), 7V-cyklopropyl-3-hydrazino-4-metyl-benzamid trifluoracetat (Eksempel 6C, 463 mg, 1.45 mmol, 1.0 ekv), og trietylamin (405 ul, 2.9 mmol, 2.0 ekv) i 20 ml etanol ble oppvarmet til 65 °C over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert og resten renset ved flashkromatografi over silikagel (eluert med 1/1 heksaner/EtOAc fulgt av 100% EtOAc) for å gi den ønskede forbindelse som et gyllent fast stoff(350mg,62%).
HPLC (4 minutt 10-95 gradient) tR1.59 min;
MS m/z 389.06 [M+H]<+>;
'H NMR (CD3OD), 6 7.87 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.49 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 4.29 (dd, 7 = 14.9, 6.9 Hz, 2 H), 4.19 (d, J= 4.3 Hz, 2 H), 3.84 (d, J= 4.4 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.35 (t, J= 7.3 Hz, 3 H), 0.81 (d, J= 5.3 Hz, 2 H), 0.63 (s, 2 H) ppm.
B. 5-Amino-3-karboksymetoksy-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karb oksylsyre etylester
Til en omrørt oppløsning av alkohol 50A (48 mg, 0.12 mmol, 1.0 ekv) i 5 ml acetonitril ble det satt en katalytisk mengde 2,2',6,6'-tetrametylpiperidinyloksyl (TEMPO) og oppløsningen ble oppvarmet til 35 °C. Deretter ble det dråpevis og samtidig satt en oppløsning av natriumkloritt (17 mg, 0.24 mmol, 2.0 ekv) i 2 ml vann (2ml) og en vandig oppløsning av natriumhypokloritt fortynnet til 2% (1 ml) og oppvarmingen ble fortsatt i 24 timer. Det utviklet seg et lyst, orangefarget fast stoff. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann og så stoppet med lMNa2S03og omrørt i 30 minutter. Blandingen ble vasket med EtOAc, deretter ble pH verdien i det vandige sjikt justert fra pH = 8 til pH = 2 med 3 MHC1, og det hele ble så ekstrahert med CH2CI2. CH2CI2ekstraktene ble tørket og konsentrert og man oppnådde produktet som et gult fast stoff.
HPLC (4 minutt 10-95 gradient) tR1.70 min;
MS m/z 403.02 [M+H]<+>;
<!>H NMR (CD3OD), 5 7.83 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 4.73, (s, 2 H), 4.19 (q, 7=7.1 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.31 (t,.7=7.0 Hz, 3 H), 0.78 (d, J= 6.1 Hz, 2 H), 0.62 (s, 2 H) ppm;
<13>C NMR (CD3OD), 5 171.1, 170.2,168.4,163.6, 159.7, 151.3, 140.5, 135.2, 132.5, 130.7, 127.6,126.2, 80.9,59.6, 58.7, 22.1,15.8,12.5,4.6 ppm.
C. 5-Amino-3-[(3-klor-benzylkarbamoyl)-metoksy]-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester
Til en omrørt oppløsning av syren 50B (28 mg, 0.7 mmol, 1.0 ekv), EDCI (32 mg, 0.17 mmol, 2.4 ekv), HOBt (22 mg, 0.16 mmol, 2.4 mmol) i 3.0 ml DMF ble det ved romtemperatur satt 3-klorbenzylamin (18 fil, 0.07 mmol, 1.0 ekv) og blandingen så omrørt over natten. Blandingen ble fortynnet med EtOAc, vasket med vann (x2) og saltvannsoppløsning, tørket (Na2S04), og konsentrert. Resten ble renset ved flashkromatografi over silikagel og eluert med 9/1 EtOAc/heksaner for å gi produktet som en klar olje (16 mg, 44%).
HPLC (4 minutt 10-95 gradient) tR2.34 min;
MS m/z 525.99 [M+H]<+>;
'H NMR (CD3OD), 6 7.85 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 4.73, (s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.25 (q, J= 7.0 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.27 (t, / = 7.0 Hz, 3 H), 0.80 (dd, /= 12.3, 6.7 Hz, 2 H), 0.62 (d, 7=2.2 Hz, 2 H) ppm;
<13>C NMR (CD3OD), 5 168.9, 168.3,163.4,159.6, 151.1, 140.3, 140.1, 135.2, 133.6, 132.6, 130.8, 129.1, 127.7, 126.6, 126.4,125.0, 66.3,58.8,41.1,22.1, 15.9, 12.9,4.6 ppm.
EKSEMPEL 51
Fremstilling av 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
A. 3-Hydrazino-4-metylbenzosyre hydroklorid
En oppløsning av 3-amino-4-metyl benzosyre 1 (100 g, 0.66 mol, 1.0 ekv) i vann (1.78 1) ble avkjølt til 0 - 5 °C ved bruk av isvann. Konsentrert HC1 (1.78 1) og natriumnitritt (68.5 g, 0.99 mol, 1.5 ekv) ble tilsatt etter hverandre ved 0 - 5 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 - 5 °C i 1 time. Tinn(II) kloriddihydrat (336 g, 1.488 mol, 2.25 ekv) i kons. HC1 ( 540 ml) ble tilsatt ved 0 - 5 °C. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer. Faststoff som dannet seg under reaksjonen ble filtrert og vasket med vann (3 x 500 ml). Tørking under vakuum ved 25 - 30 °C i 15 timer ga det urene materialet (110 g) som ble oppløst i etanol (1 L) og omrørt ved 70° C i 1 time. Materialet ble filtrert varmt og vasket med etanol (50 ml) og lufttørket og man oppnådde det rene hydrazin 2 (60 g, 45 %) som et hvitaktig fast stoff.
B. 3-(5-Amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-4-metylbenzosyre
Til en omrørt oppløsning av hydrazin 2 (59 g, 0.29 mol, 1.0 ekv) i etanol (4.5 1) ble det satt 3 (65g, 0.262 mol, 0.9 ekv, fremstilling: Grothasu, Davis, J. Am. Chem. Soc, 58, 1334 (1936)) og trietylamin (29 g, 0.29 mol, 1.0 ekv). Blandingen ble oppvarmet til 65 °C. Ved 65 °C ble reaksjonsblandingen homogen og ble omrørt ved 65 °C i 4 timer. Produktet ble presipitert under reaksjonen. Faststoffet ble filtrert i varm tilstand og tørket for å gi syre 4 (45 g, 53 %) som et hvitaktig, krystallinsk fast stoff.
HPLC (Waters X-Terra 5 micron Cl8 column 4.6mm x 250 mm, 1.0 ml/min, mobil fase: 0.1% TEA i H20/acetonitril 40/60, 30 min eluering) tR2.12 min, 96.6% renhet;<!>H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) er konsistent med Eksempel 3.
C. 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metylbenzamid
Til en omrørt oppløsning av syre 4 (46 g, 0.143 mol, 1.0 ekv) i DMF (1.9 1) ble det satt EDCI (57.5 g, 0.299 mol, 2.09 ekv), HOBt (41.4 g, 0.306,2.14 ekv) og diisopropyletylamin (76.6 g, 0.59 mol, 4.15 ekv) hvoretter oppløsningen ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur. Det hele ble så avkjølt til 15-20 °C og cyklopropylamin (20.6 g, 0.36 mol, 2.51 ekv) ble tilsatt og det hele omrørt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fulgt ved TLC. Etter 14 timer, og fordi reaksjonen ikke var fullstendig, ble ytterligere cyklopropylamin (9.36 g, 0.16 mol, 1.14 ekv) tilsatt og omrøringen fortsatt i 2 timer. DMF ble fjernet under redusert trykk ved 50 - 55 °C. Til resten ble det satt EtOAc (1 L) og vann (500 ml) og det hele omrørt i 10 minutter. Blandingen ble ekstrahert og det organiske sjikt samlet. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (2 x 250 ml). De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med natriumbikarbonat (2 x 500 ml) og saltvannsoppløsning ( 2 x 500 ml), tørket over vandig natriumsulfat og konsentrert. Til resten ble det satt EtOAc/diklormetan /heksan
(50 ml/50 ml/50 ml) hvoretter blandingen ble omrørt i 10 minutter, og filtrert og man oppnådde produktet (34.1 g, 65.7 %) som et hvitaktig, krystallinsk fast stoff.
HPLC (Waters X-Terra 5 mikron Cl8 kolonne 4.6mm x 250 mm, 1.0 ml/min, mobil fase: 0.1% TEA i H20/acetonitril 50/50, 30 min eluering) tR5.53 min, 99.3% renhet; MS m/z 360 [M]<+>;
'H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) er konsistent med Eksempel 4.
EKSEMPEL 52
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid
Til en oppløsning av 3-[5-amino-4-(3-iodbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-7Y-cyklopropyl-4-metylbenzamid (1 lOmg, 0.23 mmol) i DMF (5ml) ble det satt CuCN (40mg, 0.45
mmol) og en katalytisk mengde tetrakis(trifenylfosfin)palladium hvoretter blandingen ble oppvarmet til 100 °C over natten under N2. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten suspendert i EtOAc, hvoretter faststoffene ble filtrert av. Filtratet ble vasket med vann, saltvannsoppløsning, tørket over Na2S04og konsentrert. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (EtOAc). Produktet ble oppnådd som et beige farget fast stoff (30mg, 34%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.02 min;
MS m/z 386.13 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 53
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-[l,3»4]oksadiazol-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklop ropyl-4-metylb enzamid
A. 3-[5-Amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]-benzosyre
Til en omrørt oppløsning av 3-[5-amino-4-(3-formylbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-7Y-cyklopropyl-4-metylbenzamid (900mg) i CH3CN (25ml) ble satt NaH2P04(55mg i 2 ml vann) og H2O2(1.3g, 30% oppløsning i vann) fulgt av dråpevis tilsetning av en vandig oppløsning av NaC102(365mg) ved 10 °C. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 4 timer før Na2S03ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet og oppløst EtOAc, hvoretter det organiske sjikt ble vasket med vann og saltvannsoppløsning og så konsentrert. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi over silkagel og eluert med EtOAc fulgt av EtOAC : AcOH = 100 :1, og man oppnådde den ønskede mengde mellomprodukt som et beigefarget skum (345 mg, 37%).
B. 3-[5-Amino-4-(3-hydrazinokarbonylbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid
Forbindelse 53A (50 mg, 0.12 mmol), f-butyl karbazat (33 mg, 0.24 mmol), EDCI (46mg, 0.24mmol) og HOBt (37mg, 0.24mmol) ble oppløst i DMF (5 ml, tørr) og omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet, resten oppløst i EtOAc og de organiske sjikt vasket med vandig K2CO3oppløsning, saltvannsoppløsning, og tørket over Na2S04. Deretter ble TFA/DCE (5 ml, 1:1) tilsatt og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Oppløsningsmidlet ble fjernet, resten oppløst i EtOAc, vasket med vandig K2CO3oppløsning og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi forbindelse B som et beigefarget fast stoff (45 mg, 88%).
C. 3-[5-Amino-4-(3-[l,3»4]oksadiazol-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid
Trimetylortoformat (2ml) ble satt til oppløsningen av forbindelse 53B i MeOH (2 ml) og det hele omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet, den faste rest oppløst i 1,4-dioksan, og fem dråper av en 4M oppløsning av HC1 i dioksan ble tilsatt og blandingen oppvarmet i en mikrobølgeovn ved 120 °C i 30 min. Opp-løsningsmidlet ble fjernet, resten oppløst i EtOAc, og de organsiske stoffer vasket med vann, saltvannsoppløsning, hvoretter råproduktet ble renset ved preparativ TLC (EtOAc : MeOH = 95 : 5) for å gi produktet som et beigefarget fast stofff (25 mg, 63%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.81 min;
MS m/z 429.13 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 54
Fremstilling av 3-{5-amino-4-[3-(5-metyl-[l,3»4]oksadiazol-2-yl)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-7V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 53, bortsett fra at trimetylortoacetat ble benyttet i stedet for trimetylortoformat.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.84 min;
MS m/z 443.15 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 55
Fremstilling av 3-{5-amino-4-[3-(pyrrolidin-l-karbonyl)-benzoyl]-imidazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 21, bortsett fra at pyrrolidin ble benyttet i stedet for isopropylamin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.93 min;
MS m/z 458.2 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 56
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-cyklopropylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 21, bortsett fra at cyklopropylamin ble benyttet i stedet for isopropylamin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.74 min;
MS m/z 444.14 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 57
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-karbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 21, bortsett fra at ammoniakk ble benyttet i stedet for isopropylamin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.51 min;
MS m/z 404.2 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 58
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-isopropylkarbamoylbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklop ropyl-4-metylb enzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 21B, bortsett fra at 3-[5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metylfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]-benzosyre ble benyttet i stedet for 3-[5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-imidazol-4-karbonyl]-benzosyre.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.89 min;
MS m/z 446.2 [M+H]<+>.
EKSEMPLER 59 - 69
De følgende eksempler ble fremstilt ved hjelp av en prosedyre tilsvarende den i Eksempel 58, bortsett fra at det egnede amin ble benyttet i stedet for isopropylamin.
EKSEMPLER 70 - 75
De følgende eksempler ble fremstilt i henhold til en prosedyre tilsvarende den i Eksempel 11, bortsett fra at det egnede amin ble benyttet i stedet for 1-metylpiperazin.
EKSEMPLER 76 - 93
De følgende eksempler ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende den i Eksempel 17, bortsett fra at den egnede Grignard-reagens ble benyttet i stedet for fenylmagnesiumbromid.
EKSEMPEL 94 Fremstilling av 3-(5-amino-4-benzoyl-2-metyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende bortsett fra at 17, bortsett fra at trietylortoacetat ble benyttet i stedet for trietylortoformat.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.56 min;
MS m/z 375 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 95
Fremstilling av 3-(5-amino-4-benzoyl-2-propyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende bortsett fra at 17, bortsett fra at trietylortbutyrat ble benyttet i stedet for trietylortoformat.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.14 min;
MS m/z 403 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 96
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-karbamoylmetoksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-/V-cy klop r opy 1-4-m etylb enzamid
A. {3-[5-Amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karb onyl] -fenoksy} -eddiksyre
Til en omrørt oppløsning av 3-[5-amino-4-(3-hydroksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-/Y-cyklopropyl-4-metylbenzamid (400mg, 1.06mmol) og/-butyl kloracetat (319mg, 2.12mmol) i DMF (20 ml) ble det satt K2C03(292mg, 2.12 mmol) hvoretter blandingen ble oppvarmet ved 100 °C over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten suspendert i EtOAc, vasket med vann, saltvannsoppløsning, tørket over Na2S04, og konsentrert. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel
(EtOAc : heksan = 3 :1) og man oppnådde produktet som en lysegul olje (140 mg, 27%).
B. {3-[5-Amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]-fenoksy}-eddiksyre
Oljen (180mg, 0.37 mmol) fra det forrige trinn ble oppløst i DCM (5 ml), TFA (5 ml) ble tilsatt og det hele omrørt ved romtemperatur over natten. Flyktige, organiske stoffer ble fjernet, toluen tilsatt og så fjernet under vakuum for å gi produktet som et hvitt fast stoff (140 mg, 88%).
C. 3-[5-Amino-4-(3-karbamoylmetoksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid
Til en oppløsning av mellomproduktet oppnådd i det foregående trinn i THF (5 ml) ble det satt SOCb (lml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. De flyktige stoffer ble fjernet, deretter ble NH3(0.5 Mdioksanoppløsning) tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten renset ved preparativ TLC (EtOAc : MeOH : Et3N = 100: 10: 1) og så med preparativ HPLC og man oppnådde produktet som et beigefarget fast stoff (4.2mg, 10%).
HPLC (4 minutt 10-90gradient) tR1.78 min;
MS m/z 434.14 [M+H]<+>.
EKSEMPLER 97 -105
De følgende eksempler ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende den i Eksempel 96, bortsett fra at det egnede amin ble benyttet i stedet for ammoniakk.
EKSEMPEL 106
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-pyrazin-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklop ropyl-4-metylb enzamid
Til en omrørt oppløsning av 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-7Y-cyklopropyl-4-metylbenzamid (130mg, 0.27 mmol) og 2-tributylstannylpyrazin (119 mg, 0.32 mmol) i DMF (2 ml) ble det satt tetrakis(trifenylfosfin) palladium (katalytisk) hvoretter blandingen ble oppvarmet i en mikrobølgeovn til 160 °C i 15 min. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten oppløst i EtOAc. De organiske stoffer ble vasket med vann, saltvannsoppløsning og så konsentrert. Det urene materialet ble renset ved preparativ HPLC og man oppnådde det ønskede produkt som et beigefarget fast stoff (6.2 mg, 5%).
HPLC (4 minuttlO-90 gradient) tR2.12 min; MS m/z 439.19 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 107
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-pyridin-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklop ropyl-4-metylb enzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 106, bortsett fra at 2-tributylstannylpyridin ble benyttet i stedet for 2-tributylstannylpyrazin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.94 min;
MS m/z 438.26 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 108
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(pyridin-2-karbonyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metyl-b enzamid
A. 3-(5-Amino-4-cyano-pyrazol-l-yl)-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid
DIPEA (3.4g, 26.5 mmol) ble satt til en oppløsning av 7Y-cyklopropyl-3-hydrazino-4-metyl-benzamid trifluoracetat (8.45g, 26.5 mmol) og 2-etoksymetylen malononitril (3.2g, 26.5 mmol) i EtOH (lOOml) og omrørt ved 65 °C i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten suspendert i EtOAc (-100 ml), hvoretter vann ble satt til denne suspensjonen. Det faste produkt ble filtrert. Filtratet ble vasket med vann, saltvannsoppløsning, tørket over Na2S04, konsentrert, og renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluert med EtOAc. Produktet, kombinert fra filtrering og kromatografi, ble oppnådd som et beigefarget fast stoff (7.lg, 96%).
B. 3-[5-Amino-4-(pyridine-2-karbonyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Cykloheksylmagnesiumklorid (5 ml, 2.0 Mi EtjO) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 2-iodpyridin (1.03g, 5 mmol) i THF (15ml) ved -20 °C. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 20 min før 3-(5-amino-4-cyano-pyrazol-l-yl)-7Y-cyklopropyl-4-metyl-benzamid (140 mg, 0.5 mmol) ble tilsatt hvoretter det hele så ble omrørt ved rom temperatur over natten. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av vandig K2CO3oppløsning, og blandingen ble så ekstrahert med EtOAc og det organiske sjikt vasket med vann og saltvannsoppløsning. Rensing ved kolonnekromatografi over silikagel og eluering med EtOAc ga produktet som et hvitt fast stoff (60mg, 33%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.09 min;
MS m/z 362.20 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 108
Fremstilling av 3-(5-amino-4-cyklopentankarbonyl-pyrazol-l-yl)-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 17B, bortsett fra at 3-[5-amino-4-(3-cyano-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-7Y-cyklopropyl-4-metyl-benzamidble benyttet i stedet for 3-(5-amino-4-cyano-imidazol-l-yl)-7Y-cyklopropyl-4-metyl-benzamid og cyklopentylmagnesiumbromid ble benyttet i stedet for fenylmagnesiumbromid.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.54 min; MS m/z 353.19 [M+H]<+>.
EKSEMPLER 110 -126
De følgende eksempler ble fremstilt ved hjelp av en prosedyre tilsvarende den i Eksempel 109, bortsett fra at den egnede Grignard-reagens ble benyttet i stedet for cyklopentylmagnesiumbromid.
EKSEMPEL 127
Fremstilling av 3-{5-amino-4-[3-([l,3>4]oksadiazol-2-ylmetoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid
A. 3-[5-Amino-4-(3-hydrazinokarbonylmetoksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid
Forbindelse 97A (300 mg, 0.69 mmol),/-butyl karbazat (182 mg, 1.38 mmol), EDCI (263 mg, 1.38 mmol) og HOBt (21 lmg, 1.38 mmol) ble oppløst i tørr DMF (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet, resten oppløst i EtOAc, vasket med vann, vandig K2CO3oppløsning, saltvannsoppløsning, og tørket over Na2S04. Deretter ble TFA/DCE (5 ml, 1:1) tilsatt og det hele omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet, resten ble oppløst i EtOAc, vasket med vandig K2CO3oppløsning og tørket over Na2S04. Den urene rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (EtOAc : MeOH = 10:1), og det ønskede produkt ble oppnådd som et hvitt fast stoff (88 mg, 28%).
B. 3-{5-Amino-4-[3-([l,3,4]oksadiazol-2-ylmetoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-A^-cyklopropyl-4-metylbenzamid
Trimetylortoformat (3ml) ble satt til en oppløsning av forbindelse 52B (48mg, 0.1 lmmol) i MeOH (3 ml) og omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsnings-midlet ble fjernet, den faste rest oppløst i 1,4-dioksan, fem dråper HC1 i dioksan (4M) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved mikrobølger til 120 °C i 30 min. Opp-løsningsmidlet ble fjernet, resten oppløst i EtOAc, vasket med vann og saltvannsoppløsning. Det urene produkt ble renset i preparativ HPLC, og produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (3.3 mg, 6.7%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.07 min;
MS m/z 459.13 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 128
Fremstilling av 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre (2-metyl-cykloheksyl)-amid
A. 5-Amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre
En oppløsning av 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester (l.Og, se Eksempel 44), LiOH (1.2 g) i vann/etanol (15 ml 120 ml) ble oppvarmet at 50 °C over natten. Oppløsningen ble nøytralisert med fortynnet HC1 (2M), og ekstrahert med etylacetat (200 ml x 2), deretter tørket over Na2S04. Opp-løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og etylacetat og dietyleter ble tilsatt. Det resulterende faststoff ble filtrert for å gi den ønskede 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metylfenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre. (0.8g; utbytte: 88%).
B. 5-Amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre (2-metyl-cykloheksyl)-amid
En oppløsning av 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre (21 mg), 2-metylcykloheksylamin (10 mg), EDCI (28 mg) og HOBt (12 mg) i DMF (0.75 ml) ble omsatt ved romtemperatur i 24 timer. Vann (4 ml) ble tilsatt og oppløsningen ekstrahert med etylacetat (3 ml x 2). Den organiske fasen ble vasket med vann (3 ml), tørket over Na2S04og fordampet. Resten ble renset ved preparativ TLC for å gi det ønskede produkt 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre (2-metylcykloheksyl)-amid (19 mg, 70%).
HPLC (4 minutt gradient) tR2.34 min;
MS m/z 396.31 [M+H]<+>.
EKSEMPLER 129 -156
De følgende eksempler ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende den i Eksempel 128, bortsett fra at det egnede amin ble benyttet i stedet for 2-metylcykloheksylamin.
EKSEMPEL 157
Fremstilling av 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre (2,2-dimetyl-propyl)-amid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 128, bortsett fra at neopentylamin ble benyttet i stedet for isopropylamin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.19 min;
MS m/z 370.32 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 158
Fremstilling av 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre (l-etyl-pyrrolidin-2-ylmetyl)-amid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 128, bortsett fra at 2-(aminometyl)-1-etylpyrrolidin ble benyttet i stedet for isopropylamin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.41 min;
MS m/z 411.25 [M+H]+.
EKSEMPEL 159
Fremstilling av 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre (2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-amid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 128, bortsett fra at l-(2-aminoetyl)pyrrolidin ble benyttet i stedet for isopropylamin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.34 min;
MS m/z 397.22 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 160
Fremstilling av 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre cykloheksyl-metyl-amid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 57, bortsett fra at N-metylcykloheksylamin ble benyttet i stedet for isopropylamin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.37 min;
MS m/z 396.3 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 161
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid
A. 3-[5-amino-4-(3-iodbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-4-metylbenzosyre
Til en omrørt oppløsning av hydrazin 2 (32.5 g, 0.160 mol, 1.0 ekv) i etanol (3.6 1) ble det satt forbindelse 1 (60g, 0.160 mol, 1.0 ekv, fremstilling: WO 02/57101 Al, side. 84) og trietylamin (16.56 g, 0.16 mol, 1.0 ekv) og blandingen ble oppvarmet til 65 °C. Alle faststoffer var oppløst da temperaturen nådde 65°C. Etter avkjøling ble faststoffene filtrert for å gi syre 3 (22 g, 30 %) som et lysebrunt fast stoff.
HPLC (Waters X-Terra 5 mikron Cl8 kolonne 4.6mm x 250 mm, 1.0 ml/min, mobil fase: 0.1% TEA in H20/acetonitril 40/60, 30 min eluering) tR6.74 min, 95.2% renhet.
B. 3-[5-amino-4-(3-iodbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Til en omrørt oppløsning av syre 3 (21 g, 0.0469 mol, 1.0 ekv) i DMF (30 ml) ble det satt EDCI (17 g, 0.0886 mol, 2.0 ekv), HOBt (12.6 g, 0.0939, 2.0 ekv) og diisopropyletylamin (24.2 g, 0.18 mol, 4.0 ekv) hvoretter oppløsningen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur hvoretter cyklopropylamin (10.7 g, 0.0939, 2.0 ekv) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 1 time. Blandingen ble satt til vann og ekstrahert med EtOAc (1 L) og så vasket med vann (2 x 200 ml) og saltvannsoppløsning (200 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silikagel og eluert med 8/2 EtOAc/heksaner for å gi produktet som en brun olje. Produktet ble ytterligere renset ved triturering med isopropyleter (1 L) og tørket under vakuum for å gi amidet 4 (12 g, 50 %) som et hvitaktig fast stoff
C. 3-[5-Amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-l-yl]-Af<->cyklopropyl-4-metylbenzamid
Til en omrørt oppløsning av iodid 4 (7.4 g, 0.015 mol, 1.0 ekv) i N,N-dimetylformamid (25 ml) ble det under N2satt kobbercyanid. Den resulterende suspensjon ble brakt til tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fulgt ved TLC og undersøkt for forløp. Oppvarmingen ble avbrutt og reaksjonsblandingen avkjølt til 80°C. Isvann (15 ml), 25 % vandig ammoniakk (15 ml), og etylacetat (50 ml) ble tilsatt for å stoppe reaksjonsblandingen. Blandingen ble filtrert for å fjerne faststoffene. Fra filtratet ble det organiske sjikt separert. Det organiske sjikt ble vasket med vann, mettet saltvannsoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det urene materialet tørket ved 60°C under høyvakuum og så renset ved kolonnekromatografi med etylacetat som elueringsmiddel for å gi produktet (3 g, 51 %) som et hvitaktig fast stoff.
HPLC (Waters X-Terra 5 mikron Cl8 kolonne 4.6mm x 250 mm, 1.0 ml/min, mobil fase: 0.1% TEA i H20/acetonitril 70/30, 30 min eluering) tR23.70 min, 99.4% renhet;
'H NMR (400 MHz, CDC13)<5 8.10 (t, .7=2.9 Hz, 1 H), 8.06 (t, .7= 2.7 Hz, 1 H), 8.04
(m, 1 H), 7.85 (t, .7=2.5 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.81 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.65 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 0.86 (dd, J= 6.9, 6.1 Hz, 2 H) 0.61 (m, 2 H) ppm;
13C NMR (400 MHz, CDC13) 8 186.6,167.2, 151.5, 141.3, 140.7, 140.3, 135.1, 134.5, 134.0, 132.2,131.8,129.5, 128.7,126.2,118.1,113.0,103.7, 30.9, 23.2, 17.7, 6.8 ppm.
EKSEMPEL 162
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-pyrazin-2-yl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-7V-cyklop ropyl-4-metylb enzamid
A. Fremstilling av 3-[5-Amino-4-(3-bromobenzoyl)-imidazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid Til en oppløsning av 3-brom-l-iodbenzen (2.82g) i THF (20 ml) ble det ved -40 °C og under N2satt cykloheksylmagnesiumklorid (2M i THF, 6 ml). Blandingen ble holdt ved -40 °C til 0 °C i 20 min hvoretter 3-(5-amino-4-cyano-imidazol-l-yl)-./V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid (0.18g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur 1 1 time. Deretter ble HC1 (4 M, 20 ml) tilsatt og blandingen holdt ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble nøytralisert med K2C03-oppløsning og ekstrahert med EtOAc (2 X 100 ml) og de kombinerte organiske væsker tørket over Na2S04, og konsentrert. Rensing av det urene produkt ved kolonnekromatografi (EtOAc) ga det ønskede produkt (0.15g, 54%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.85 min;
MS m/z 438.10, 441.07 [M+H]<+>.
B. Fremstilling av 3-[5-Amino-4-(3-pyrazin-2-yl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid
En oppløsning av 3-[5-amino-4-(3-brombenzoyl)-imidazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid (60 mg), 2-tributyltinnpyrazin (120 uL) og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (30 mg) i 1,4-dioksan (0.8 ml) ble oppvarmet under mikrobølgestråling til 160 °C i 25 min. Vann (3 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat (4 ml x 2). Fordamping av oppløsningsmidlet og rensing ved preparativ TLC (EtOAc: MeOH = 10:1) ga det ønskede produkt (38 mg, 63%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.18 min;
MS m/z 439.27 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 163
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-pyrimidin-5-yl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 162, bortsett fra at 4-tributylstannylpyrimidin ble benyttet i stedet for 2-tributylstannylpyrazin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.93 min;
MS m/z 439.19 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 164
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-pyrimidin-5-yl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 162, bortsett fra at 2-tributylstannylpyridin ble benyttet i stedet for 2-tributylstannylpyrazin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.04 min;
MS m/z 438.25 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 165
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-pyrimidin-2-yl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 162, bortsett fra at 2-tributylstannylpyrimidin ble benyttet i stedet for 2-tributylstannylpyrazin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.49 min;
MS m/z 439.24 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 166
Fremstilling av 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metylfenyl)-4-metylsulfonylbenzoyl-lH-imidazol
En oppløsning av 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metylfenyl)-4-metylsulfonylbenzoyl-lH-imidazol (64 mg) og Oksone<®>(242 mg) i vann/metanol
(2ml/2ml) ble omsatt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble fordampet og THF/MeOH (2ml/2ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet for å oppløse de organiske materialer og det hele filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved preparativ HPLC for å gi produktet (1.6 mg).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.90 min;
MS m/z 439.15 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 167
Fremstilling av 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metylfenyl)-4-[3-(5-metyl)oksadiazol-3-ylbenzoly]-lH-imidazol
En blanding av A^-hydroksy-3-iodbenzimidin (1.3lg), eddiksyreanhydrid (1 ml) og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre ble oppvarmet i eddiksyre (10 ml) ved 90 °C i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fordamplet og vann og metanol (1:1; 100 ml) ble tilsatt. Det resulterende presipitat ble filtrert for å gi det ønskede produkt (1.1 g).
Til en oppløsning av 3-(3-iodfenyl)-5-metyloksadiazol (0.286g) i THF (15 ml) ble det under N2satt cyklopentylmagnesiumbromid (2 M, 1.1 ml) ved -20 °C. Temperaturen ble langsomt hevet til 5 - 10 °C. Dette tok omlag 20 minutter. Deretter ble 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metylfenyl)-4-cyanoimidazol (96 mg) tilsatt og reaksjonsblandingen holdt ved romtemperatur i 0,5 timer. Deretter ble fortynnet HC1 (4M, 12 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60 °C i 3 timer. Etter presipitering i vann og etylacetat ble sluttproduktet renset ved kolonnekromatografi (etylacetat/ heksan = 1:1).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.03 min;
MS m/z 443.20 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 168
Fremstilling av 3-(5-amino-4-{3-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etoksy] -benzoyl}-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
A. 3-{5-Amino-4-[3-(2-bromo-etoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metylbenzamid
Til en oppløsning av 3-[5-amino-4-(3-hydroksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid (472 mg, 1.26 mmol) i tørr THF (20 ml) ble det ved 0°C satt 2-brometanol (785 mg, 6.3 mmol), PPh3(1.3g, 5.04 mmol) og dietylazodikarboksylat (877mg, 5.04 mmol) hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer.En vandig oppløsning av NH4CI ble tilsatt og deretter ble THF sjiktet isolert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble vasket med saltvannsoppløsning, renset med preparativ HPLC, for å gi produktet som et hvitt fast stoff (360 mg, 59%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.72 min;
MS m/z 483.14/485.09 [M+H]<+>.
B. 3-(5-Amino-4-{3-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etoksy]-benzoyl}-pyrazol-l-yl)-N-cy klop ropyl-4-metylb enzamid
Til en suspensjon av 3-{5-amino-4-[3-(2-bromoetoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid (24 mg, 0.05mmol) i EtOH (lml) ble det satt 1-metylpiperazin (lOOmg, 1 mmol) og blandingen ble så omrørt ved 80 °C over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet, resten oppløst i EtOAc, vasket med vann, tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fjernet og det ønskede produkt oppnådd som en fargeløs olje (18 mg, 72%).
HPLC (4 minutt gradient) tR1.33 min;
MS m/z 503.29 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 169
Fremstilling av 3-[5-amino-4-(3-{2-[bis-(2-hydroksy-etyl)-amino]-etoksy}-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 168, bortsett fra at 2-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino] -etanol ble benyttet i stedet for 1-metylpiperazin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.39 min;
MS m/z 508.24 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 170
Fremstilling av 3-{5-amino-4-[3-(2-dimetylamino-etoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 168, bortsett fra at 2-dimetylaminoetanol ble benyttet i stedet for 1-metylpiperazin.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.59 min;
MS m/z 448.22 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 171
Fremstilling av 3-{5-amino-4-[3-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid
A. 3- {5-Amino-4- [3-(2,2-dimety 1- [ 1,3] dioksolan-4-ylmetoksy)-benzoyl] -pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Til en omrørt oppløsning av 3-[5-amino-4-(3-hydroksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metylbenzamid (75mg, 0.2 mmol) og 4-klormetyl-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan (36 mg, 0.24mmol) oppløst i DMF (4ml) ble det satt K2CO3hvoretter blandingen ble omrørt ved 150 °C i 2 timer i en mikrobølgeovn. Oppløsningsmidlet ble fjernet, resten tørket over EtOAc, vasket med vann, saltvannsoppløsning, tørket over Na2S04, og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (EtOAc : Heks = 3 :1) og produktet oppnådd som en fargeløs olje (18mg, 18%).
HPLC (4 minutt gradient) tR2.57 min;
MS m/z 491.11 [M+H]<+>.
B. 3- {5-Amino-4- [3-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benzoyl] -py razol-1 -yl} - N-cyklopropyl-4-metylbenzamid
Forbindelsel71A (10 mg) ble oppløst i HOAc (lml), 0.5 ml vann ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 50 °C over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten renset ved preparativ TLC (EtOAc), for å gi produktet som en lysegul olje (4.1 mg, 45%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.73 min;
MS m/z 451.21 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 172
Fremstilling av 3-(5-amino-4-{3-[2-(4-klor-fenoksy)-etoksy]-benzoyl}-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
Til en omrørt oppløsning av 3-{5-amino-4-[3-(2-brometoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid (24 mg, 0.05 mmol) og 4-klorfenol (128mg, lmmol) i DMF (lml), ble det satt K2C03(138 mg, lmmol) og blandingen ble omrørt ved 100 °C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og faststoffene filtrert fra. Filtratet ble konsentrert og renset ved preparativ HPLC, for å gi produktet som et beigefarget fast stoff (10mg, 38%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR2.77 min;
MS m/z 531.21 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 173
Fremstilling av 3-{5-amino-4-[3-(4H- [1,2,4] triazol-3-yl)-benzoyl] -pyrazol-1 -yl}-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
Til en omrørt oppløsning av 3-[5-amino-4-(3-karbamoyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid (120 mg) i DMF (2 ml), ble det satt N,N-dimetylformamiddimetylacetal (5 ml) hvoretter oppløsningen ble omrørt ved 80 °C over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet, resten oppløst i AcOH (5ml), hydrazinmonohydrat (3ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 90 °C over natten. Oppløsningen ble surgjort med saltsyre til pH~1 og så omrørt ved 80 °C over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten resuspendert i EtOAc, så vasket med vandig K2C03-oppløsning, vann og saltvannsoppløsning, og konsentrert. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi med silikagel og eluert med EtOAc og man oppnådde produktet som et hvitt fast stoff (65 mg, 51%).
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.58 min;
MS m/z 428.18 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 174
Fremstilling av 3-{5-amino-4-[3-(4H-[l,2,4]triazol-3-yl)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklop ropyl-4-m etyl-benzamid
Det ble benyttet en prosedyre tilsvarende Eksempel 173, bortsett fra at 3-[5-amino-4-(3-karbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid ble benyttet i stedet for 3-[5-amino-4-(3-karbamoyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid.
HPLC (4 minutt 10-90 gradient) tR1.58 min;
MS m/z 428.24 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 175
Evnen av forbindelsene som er tilveiebrakt her til å inhibere synteser eller aktiviteten av cytokiner kan påvises ved bruk av de følgende in vitro analyser.
Generering av p38 kinaser
cDNAer av humane p38tx og p ble klonet ved PCR. a og p cDNA'ene ble subklonet inn i DEST2 plasmid (Gateway, InVitrogen). His6-p38 fusjonsproteinet ble uttrykt i E. coli og renset fra bakterielle lysater ved affinitetskromatografi ved bruk av Ni<+2->NTA-agarose. His6-p38 protein ble aktivert ved inkubering med konstitutivt aktivt MKK6. Aktiv p38 ble separert fra MKK6 ved affinitetskromatografi. Konstitutivt aktivt MKK6 ble generert på en måte tilsvarende Raingeaud et al. [ Mol. Cell. Biol., 1247-1255
(1996)].
TNF-a produksjon ved LPS-stimulerte PBMCer
Heparinisert humant fullblod ble oppnådd fra friske frivillige. Perifere blodmono-nukleære celler (PBMCer) ble renset fra humant fullblod ved Accu-paque densitets-gradient sentrifugering og resuspendert i en konsentrasjon på 5 x 10<6>/ml i analysemedium (RPMI medium inneholdende 10% føtalt bovinserum). 175 |jL cellsuspensjon ble inkubert med 10 |jL testforbindelse (i 4% DMSO) i 96-brønners vevskulturplater i 30 minutter ved romtemperatur. 15 |jL LPS (13.33 ug/ml forråd) ble så satt til cellesuspensjonen og platene ble inkubert i 18 timer ved 37°C i en fuktet atmosfære inneholdende 5% CO2. Etter inkubering ble kulturmediet samlet og lagret ved -20°C.
THP-1 celler (TIB-202, ATCC) ble vasket og resuspendert i en konsentrasjon på 1 x 10<5>/ml i analysemedium (RPMI medium inneholdende 3% føtalt bovinserum). 175 |jL cellsuspensjon ble inkubert med 10 |jL testforbindelse (i 4% DMSO) i 96-brønners vevskulturplate i 30 minutter ved romtemperatur. 15 \ iL LPS (13.33 ug/ml forråd) ble så satt til cellesuspensjonen og platene inkubert i 18 timer ved 37°C i en fuktet atmosfære inneholdende 5% CO2. Etter inkubering ble kulturmediet samlet og lagret ved -20°C.
TNF-a konsentrasjonen i mediet ble kvantifisert ved bruk av et standard ELISA kit (BioSource International, Camarillo, CA). Konsentrasjonene av TNF-a og IC50verdiene for testforbindelsene (konsentrasjonen av forbindelsen som inhibierte LPS-stimulert TNF-a produksjon ved 50%) ble beregnet ved fire parameters logistisk kurve (SigmaPlot, SPSS, Inc.).
p38a analyse
p38ct analysen som benyttes er basert på måling av ADP som frigis ved reaksjonen av interesse gjennom NADH oksidasjon oppnådd ved kobling med pyruvatkinase- og laktatdehydrogenasereaksjoner. Analysene ble gjennomført i 384-brønners UV plater. Sluttvolumet var 25 |jL fremstilt fra tilsetning av 2.5 |jL forbindelse oppløst i 10% DMSO, 17.5 |jL analysebuffer og 5 |jL ATP. Analysebufferen inneholder de følgende reagenser for å gi sluttkonsentrasjonen i analysen: 25 mM HEPES, 20 mM 2-glycerofosfat, pH 7.6, 10 mM MgCb, 0.1 mM natriumortovanadat, 0.5 mM fosfoenolpyruvat, 0.12 mM NADH, 3.1 mg/ml LDH, 6.67 mg/ml pyruvatkinase, 0.25 mM peptidsubstrat, 2 mM DTT, 0.005% Tween 80 og 20 nM p38ct kinas fra Upstate. Testforbindelsene ble inkubert med p38ct kinase i 60 min og reaksjonen startes ved tilsetning av ATP til 0.15 mM sluttkonsentrasjon. Reaksjonshastighetene ble målt ved 340 nm ved bruk av SpectraMax plate-avlestnings spektrofotometer ilO min ved 37°C. Inhiberingsdata ble analysert ved ikke-lineær minste kvadraters regresjon ved bruk av SigmaPlot.
TNF-a produksjon av LPS-stimulerte mus
Mus (Balb/c hunnmus, 6-8 uker gamle, Taconic Labs; n=8/behandlingsgruppe) ble injisert intraperitonealt med lipopolysakkarid (LPS) (50 ug/kg E. coli stamme 0111:B4, Sigma) suspendert i steril saltoppløsning. Nitti minutter senere ble musene sedert ved C02:02inhalering og blodprøver oppnådd. Serum ble separert og analysert på TNF-a konsentrasjonene ved konvensjonelle ELISA analyser i henhold til produsentens instruksjoner (BioSource International). Testforbindelsene ble administert oralt til forskjellige tidspunkt før LPS injeksjon. Forbindelsene ble dosert enten som suspensjoner eller som oppløsninger i forskjellige vehikler eller oppløseliggjørende midler.
Resultater
Forbindelsene som er eksemplifisert her viste alle aktivitet i analysene ovenfor som inhibitorer av p38 kinase. Den p38 inhibitoriske aktivitet for visse forbindelser er vist i
tabellen nedenfor. For p38 kinase IC50verdier betyr, "+++" < 1 |jM, "++" betyr mellom 1.0 og 10 LiM og "+" betyr > 10 \ iM.

Claims (114)

1. Forbindelse,karakterisert vedformelen
eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, som er et salt, et solvat eller et hydrat derav, der: R<1>er hydrogen, acyl eller -P(0)(OH)2; R er hydrogen, halo, eventuelt substituert alkyl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, eventuelt substituert alkoksy, eventuelt substituert heterocyklyloksy eller alkylamino; G er en aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl eller en heterocyklylring som eventuelt er kondensert til en fenylring, og er substituert med R<3>og R<4>, forutsatt at heterocyklylringen er bundet til karbonylgruppen via et karbonringatom, eller G er OR eller NR<80>R<81>; B er an aryl- eller heteroarylring; C er pyrazol eller imidazol; D er heteroaryl, eventuelt substituert heteroaryl eller -C(O)NR80R<81>; hver R<80>og R<81>er uavhengig hydrogen, alkyl, eventuelt substituert, cykloalkyl, alkoksy, hydroksy, heteroaryl eller eventuelt substituert heteroaryl, eller danner sammen alkylen eller heteroalkylen; R<83>er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, heteroaryl eller eventuelt substituert heteroaryl; R<3>er valgt fra gruppen bestående av: (a) amino, alkylamino eller dialkylamino; (b) acylamino; (c) eventuelt substituert heterocyklyl; (d) eventuelt substituert aryl eller heteroaryl; (e) heteroalkyl; (f) heteroalkenyl; (g) heteroalkynyl; (h) heteroalkoksy; (i) heteroalkylamino; (j) eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (k) eventuelt substituert heterocyklylalkenyl;
(1) eventuelt substituert heterocyklylalkynyl; (m) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy eller heterocyklyloksy; (n) eventuelt substituert heterocyklylalkylamino; (o) eventuelt substituert heterocyklylalkylkarbonyl; (p) heteroalkylkarbonyl; (q) -NHSO2R6 der R<6>er alkyl, heteroalkyl eller eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (r) -NHS02NR<7>R<8>der R<7>og R8 uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (s) -Y-(alkylen)-R<9>der: Y er en enkelt binding, -O-, -NH- eller -S(0)n- (der n er et helt tall fra 0 til 2); og R<9>er halo, cyano, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heterocyklyl, -COOH, -COR<10>, -COOR<11>, -CONR12R13, -S02R<14>, -S02NR<15>R<16>, -NHSO2R<17>eller -NHS02NR<18>R<19>, der R10 er alkyl eller eventuelt substituert heterocyklyl, R<11>er alkyl, og R12, R13, R14, R15, R16 R17 R<18>og R<19>uavhengig av hverandre er, hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; -C(=NR20)(NR<21>R<22>) der R<20>, R2<1>og R<22>uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl eller hydroksy, eller R<20og>R<21>sammen er -(CH2)n-der n er 2 eller 3 og R<22>er hydrogen eller alkyl; (u) -NHC(X)NR<23>R<24>der X er -O- eller -S-, ogR23og R24 uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (v) -CONR<25>R<26>der R<25>og R<26>uavhengig betyr hydrogen, alkyl, heteroalkyl eller eventuelt substituert heterocyklylalkyl, ellerR25og R<26>sammen med nitrogenet hvortil de er bundet danner en eventuelt substituert heterocyklylring; (w) -S(0)nR<27>der n er et helt tall fra 0 til 2, og R<27>er alkyl, heteroalkyl, eventuelt substituert heterocyklylalkyl eller -NR 78 R 7Q der R 78 og R 7Q hver uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (x) cykloalkylalkyl, cykloalkylalkynyl og cykloalkylalkynyl, alle eventuelt substituert med alkyl, halo, hydroksy eller amino; (y) arylaminoalkylen eller heteroarylaminoalkylen; (z) Z-alkylen-NR<30>R<31>eller Z-alkylen-OR<32>der Z er-NH-, -N(lavere alkyl)- eller -O-, og R<30>, R31 and R<32>uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (aa) -OC(0)-alkylen-C02H eller -OC(0)-NR'R" (der R' og R" uavhengig er hydrogen eller alkyl); (bb) heteroarylalkenylen eller heteroarylalkynylen; (cc) hydrogen; (dd) halo; (ee) cyano; (ff) hydroksy; (gg) eventuelt substituert alkoksy; (hh) C(L)R4<0>, der L er O, S eller NR<55>; R<40>er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylium, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocyklyl, C(L)R<56>, halo cyano, OR55,SR55, NR<57>R58eller SiR<5>2R53R54;der R<52>, R<5>3ogR54 er valgt som i (i) eller (ii) som følger (i) R<52>, R<53>og R<54>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR eller NR R ; eller (ii) hvilke som helst to av R<5>2,R53ogR<54>sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen; og den andre er valgt som under (i); R<55>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl eller heterocyklyl; R<56>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<55>eller NR64R65;der R<6>4ogR6<5>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<66>eller NR<62>R<63>, eller R<64>og R<65>sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen, der R<66>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl eller heterocyklyl;R57og R58 er valgt som i (i) eller (ii) som følger (i) R57og R<58>hver uavhengig er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<55>, NR<67>R<68>eller C(L)R<69>, der R<67>og R<68>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl eller heterocyklyl, eller sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen; og R<69>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<70>eller NR<62>R<63>, der R<70>er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, en eo cykloalkyl, heterocyklyl; eller (ii) R og R sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen eller alkylenoksyalkylen; R<62>og R<63>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, ellerR62og R<63>sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen; og (ii) eventuelt substituert alkyl; R<4>er valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl; (d) alkoksy; og (e) hydroksy; eller R<3>og R<4>, som substituenter på tilstøtende atomer i en ring, sammen danner alkylendioksy, tioalkylenoksy eller alkylenditioksy; R<5>er valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl; (d) haloalkyl; (e) tioalkyl; (f) hydroksy; (g) amino; (h) alkylamino; (i) dialkylamino; (j) heteroalkyl; (k) eventuelt substituert heterocyklyl;
(1) eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (m) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy; (n) alkylsulfonyl; (o) aminosulfonyl, mono-alkylaminosulfonyl eller di- alkylaminosulfonyl; (p) heteroalkoksy; og (q) karboksy; R<6>er valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl; og (d) alkoksy, hvori, når nevnt, acyl betyr en rest -C(0)<*>R, hvor<*>R er alkyl eller haloalkyl; acylamino betyr en rest-NR<**>C(0)R<*>', hvor R<**>er hydrogen eller alkyl, og R<*>' er alkyl, heteroalkyl eller eventuelt substituert heterocyklylalkyl; alkyl, også i alkoksy, betyr en lineær, mettet, enverdig hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet, mettet, enverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer; substituert alkyl, også i substituert alkoksy eller nevnt i annen sammenheng, er alkyl som definert ovenfor som er uavhengig substituert med en til to substituenter valgt fra alkyl, fenyl, benzyl, haloalkyl, heteroalkyl, halo, cyano, heterocyklyl, acyl, -OR<***>, hvor R<***>er hydrogen eller alkyl, -NR<****>R<**>'?hvor R<****>og R** uavhengig er valgt fra hydrogen, acyl eller alkyl som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl, -NHCOR<4*>(hvor R<4*>er alkyl som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl), -NR<5*>S(0)naR<***>' (hvor R<5*>er hydrogen eller alkyl, na er et heltall fra 0 til 2; og R<***>'er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl, og er eventuelt substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl), -NR6*S(0)nbNR4* R* , hvor R<6*>er hydrogen eller alkyl, nb er et heltall fra 0 til 2, og R4* og R* er uavhengig hydrogen, alkyl eller heteroalkyl og er eventuelt substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl, -S(0)ncR<7*>(hvor nc er et heltall fra 0 til 2, og R<7*>er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl og er eventuelt substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl), -S(0)ndNR8*R<5*>' (hvor nd er et heltall fra 0 til 2, og R<8*>og R5* uavhengig er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl og er eventuelt substituert med hydroksy, alkoksy, cyano, halo eller heterocyklyl), -COOR<9*>, -(alkylen)COOR<9*>hvor R<9*>er hydrogen eller alkyl, - CONR<6*>'R<**>" eller-(alkylen)CONR<6*>'R<**>", hvor R<6*>' og R<**>" uavhengig er hydrogen eller alkyl, eller sammen danner en heterocyklylring med nitrogenatomet som de er bundet til; eventuelt substituert alkenyl betyr en lineær, enverdig hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet, enverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, inneholdende minst en dobbeltbinding og som er usubstituert eller substituert med en til to substituenter som definert for substituert alkyl; eventuelt substituert alkynyl betyr en lineær, enverdig hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet, toverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, inneholdende minst en trippelbinding og som er usubstituert eller substituert med en til to substituenter som definert for substituert alkyl; eventuelt substituert heterocyklyl, også i heterocyklyloksy, eller nevnt i annen sammenheng, betyr en cyklisk ikke-aromatisk rest med 3 til 8 ringatomer, hvori ett eller to ringatomer er heteroatomer valgt fra N, O eller S(0)n, hvor n er et heltall fra 0 til 2, idet de gjenværende ringatomene er C, hvor ett eller to C-atomer eventuelt er erstattet med en karbonylgruppe, også innbefattende de restene hvor et ringnitrogenatom er oksidert for å danne et N-oksid, som er usubstituert eller uavhengig substituert med en eller to substituenter valgt fra alkyl, fenyl, benzyl, haloalkyl, heteroalkyl, halo, cyano, acyl, -OR<A>, hvor RA er hydrogen eller alkyl, -NRBR<A>, hvor R<B>og R<A>' er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl eller acyl, -NHCOR<c>, hvor R<c>er alkyl, -NR<D>S(0)neR<B>', hvor RD er hydrogen eller alkyl, ne er et heltall fra 0 til 2 og R<B>' er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl, -NR<E>S(0)n£m<c>R<A>", hvor RE er hydrogen eller alkyl, nf er et heltall fra 0 til 2 og R<c>og RA er uavhengig hydrogen, alkyl eller heteroalkyl, -S(0)ngR<F>hvor ng er et heltall fra 0 til 2 og RF er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl, - S(0)nhNR<G>R<D>, hvor nh er et heltall fra 0 til 2 og R<G>og RD er uavhengig hydrogen, alkyl eller heteroalkyl, -COOR<H>, -(alkylen)COOR<H>, hvor RH er hydrogen eller alkyl, -CONR<D>R<B>" eller-(alkylen)CONRD RB ,hvorRD ogRB er uavhengig hydrogen eller alkyl; eventuelt substituert aryl, også i aralkyl eller nevnt i annen sammenheng, betyr en enverdig monocyklisk eller bicyklisk aromatisk hydrokarbonrest med 6 til 10 ringatomer som eventuelt kan være kondensert til en 5-, 6- eller 7-leddet monocyklisk, mettet ring eventuelt inneholdende 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel, idet de gjenværende ringatomene er C, hvor ett eller to C-atomer eventuelt er erstattet med en karbonylgruppe, som er usubstituert eller uavhengig substituert med en eller to substituenter som definert for substituert heterocyklyl; eventuelt substituert cykloalkyl refererer til et mettet eller delvis umettet ikke-aromatisk hydrokarbonringsystem, fortrinnsvis inneholdende 1 til 3 ringer og 3 til 7 karbonatomer pr. ring som videre kan være kondensert med en umettet C3-C7karbocyklisk ring og som er usubstituert eller uavhengig substituert med en eller to substituenter som definert for substituert alkyl; eventuelt substituert heteraryl, også i heteroaralkyl eller heteroaralkyloksy eller nevnt i annen sammenheng, betyr en enverdig, monocyklisk eller bicyklisk aromatisk rest med 5 til 10 ringatomer, inneholdende ett, to eller tre ringheteroatomer valgt fra N, O eller S, idet de gjenværende ringatomene er C, også innbefattende de rester hvor et heteroatom i ringen er oksidert for å danne et N-oksid, som er usubstituert eller uavhengig substituert med en eller to substituenter valgt fra de som er gitt ovenfor for substituert aryl; alkylen betyr en lineær, mettet toverdig hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet, mettet toverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer; heteroalkyl, også i heteroalkoksy eller heteroalkylen, betyr en alkylrest som definert ovenfor, som bærer en, to eller tre substituenter valgt fra -NR<al>R<bl>, -OR<cl>, hvor R<al>, R<bl>og R<cl>uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller acyl, ellerRalog R<bl>danner sammen en heterocykloaminogruppe; eventuelt substituert heterocyklylalkyl betyr en rest -R^R15<2>, hvor<Ra2>er en alkylengruppe og R er en eventuelt substituert heterocyklylgruppe som definert ovenfor; eventuelt substituert heterocyklylalkenyl betyr en rest -R^R<153>, hvor R33 er en alkenylengruppe og R er en eventuelt substituert heterocyklylgruppe som definert ovenfor; eventuelt substituert heterocyklylalkynyl betyr en rest -R<a4>R<b4>, hvor<Ra4>er en alkynylgruppe og R<b4>er en eventuelt substituert heterocyklylgruppe som definert ovenfor; eventuelt substituert heterocyklylamino betyr en rest -NRa5R<b5>, hvor R<a5>er hydrogen eller alkyl og R<b5>er en eventuelt substituert heterocyklylalkylgruppe som definert ovenfor; heteroalkenyl betyr en alkenylrest, som definert ovenfor, som bærer en eller to substituenter valgt fra -NRa6Rb6, -ORc6 eller-S(0)niR<d6>, hvor Ra6, Rw og R<c6>uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl, ni er et heltall fra 0 til 2 og R<d6>er alkyl eller - NR!RE, hvor R<1>og RE uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl; heteroalkynyl betyr en alkynylrest som definert ovenfor, som bærer en eller to substituenter valgt fra -NR<a7>R<b7>, -OR<c7>, -S(0)nk<Rd7>eller -S(0)nkNR<K>R<F>, hvor R<K>og RF uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl, hvor R<a7>, R<b7>og R<c7>uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl, og R<d7>er alkyl og nk er et heltall fra 0 til 2; Q Ln q LO heteroalkylamino er en rest -NR R , hvor R er hydrogen eller alkyl og R er en heteroalkylgruppe som definert ovenfor; alkenylen betyr en lineær, toverdig hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet, toverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, inneholdende minst en dobbeltbinding; og alkynylen betyr en lineær, toverdig hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet, enverdig hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, inneholdende minst en trippelbinding.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatGer OR<83>eller NR80R81.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat R<83>er alkyl eller cykloalkyl, hver som definert i krav 1.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat R<83>er alkyl som definert i krav 1.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat R<83>er etyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat R<80>og R<81>hver uavhengig er hydrogen, eventuelt substituert alkyl eller eventuelt substituert cykloalkyl, eller sammen danner eventuelt substituert alkylen eller eventuelt substituert heteroalkylen, hver som definert i krav 1.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2 og 6,karakterisert vedat R80og R<81>hver uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert cykloalkyl som definert i krav 1.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1,2, 6 og 7,karakterisert vedat R80og R<81>hver uavhengig er hydrogen, cykloheksyl, 2-metylcykloheksyl, 3-pentyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, 1-etynylcykloheksyl, metoksybenzyl, benzyl, indanyl, cyklopropyl, 3-klorbenzyl, cyklopentyl, 2,4- diklorbenzyl, cykloheksylmetyl, 3,4-diklorbenzyl, 4-metylcykloheksyl, 3-trifluormetylbenzyl, 4-tert-butylcykloheksyl, neopentyl, fluorbenzyl, N-etyl-2-pyrrolydinylmetyl, metylbenzyl, pyridylmetyl, morfolinyletyl, 1-cykloheksyletyl, 1-fenyletyl eller 2-pyrrolidinyletyl, eller R80og R<81>sammen danner pentylen eller 2,5-heksylen.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2 og 6 - 8,karakterisert vedatGer NH2eller NH(cykloheksyl).
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat G er aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl eventuelt kondensert til fenyl, og er substituert med R<3>og R<4>, forutsatt at heterocyklylringen er bundet til karbonylgruppen via et karbonringatom, hvor aryl, heteroaryl, cykloalkyl og heterocyklyl er som definert i krav 1.
11. Forbindelse ifølge krav 1 eller 10,karakterisert vedat G er fenyl, pyridyl, cykloheksyl, cyklopentyl eller benzyl, og er substituert med R<3>ogR<4>.
12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1,10 eller 11,karakterisert vedatGer fenyl og er substituert med R<3>og R<4>.
13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 10 - 12karakterisert vedformel (I):
der: A, som tilsvarer G i formelen i krav 1, er en aryl, heteroaryl, cykloalkyl eller en heterocyklylring som eventuelt er kondensert til en fenylring, forutsatt at heterocyklylringen er bundet til karbonylgruppen via karbonringatomet, hvor aryl, heteroaryl, cykloalkyl og heterocyklyl er som definert i krav 1.
14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 13,karakterisert vedat C er en imidazolring.
15. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,karakterisert vedat C er en pyrazolring.
16. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 13 og 15,karakterisert vedat forbindelsen har formel II:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1, der ring-NH-gruppen kan være erstattet med en av -C(0)-A(R3)(R<4>), -R<2>, eller -B(D)(R6)(R<5>) substituenter, og A tilsvarer G i formelen i krav 1.
17. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 13, 15 og 17,karakterisert vedat forbindelsen har formel III:
der A tilsvarer G i formelen i krav 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1.
18. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 13,15 og 16,karakterisert vedat forbindelsen har formel IV:
der A tilsvarer G i formelen i krav 1; eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, som definert i krav 1.
19. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,15 og 16,karakterisert vedat forbindelsen har formel V:
der A tilsvarer G i formelen i krav 1; eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, som definert i krav 1.
20. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,15 og 16,karakterisert vedat forbindelsen har formel Va:
der A tilsvarer G i formelen i krav 1; eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, som definert i krav 1.
21. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-14,karakterisert vedat forbindelsen har formel VI:
eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, som definert i krav 1, der ring-NH-gruppen kan være erstattet med en av -C(0)-A(R3)(R<4>), -R<2>, eller -B(D)(R<6>)(R<5>) substituentene, og A tilsvarer G i formelen i krav 1.
22. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 14 og 21,karakterisert vedat forbindelsen har formel VII:
der A tilsvarer G i formelen i krav 1; eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, som definert i krav 1.
23. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 14 og 21,karakterisert vedat forbindelsen har formel VIII:
der A tilsvarer G i formelen i krav 1; eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, som definert i krav 1.
24. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R<1>er hydrogen.
25. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-24,karakterisert vedat R<2>er hydrogen eller Ci-C6 alkyl.
26. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-25,karakterisert vedat R<2>er hydrogen, metyl, n-propyl eller 3-klorbenzylaminokarbonylmetoksy.
27. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-26,karakterisert vedatG eller A er en arylring, med aryl som definert i krav 1.
28. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-27,karakterisert vedat G eller A er en fenylring.
29. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-28,karakterisert vedat B er en arylring, med aryl som definert i krav 1.
30. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-29,karakterisert vedat B er en fenylring.
31. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-30,karakterisert vedat Der-C(O)NR80R81.
32. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-31, karak terisert ved at R80og R<81>hver uavhengig er hydrogen, cykloalkyl eller alkoksy, med cykloalkyl og alkoksy som definert i krav 1.
33. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-32,karakterisert vedat R<80>er hydrogen.
34. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 33,karakterisert vedat R<81>er cykloalkyl eller alkoksy, med cykloalkyl og alkoksy som definert i krav 1.
35. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-34,karakterisert vedat R<81>er C3-6Cykloalkyl eller Ci-6alkoksy.
36. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-35,karakterisert vedat R<81>er cyklopropyl eller metoksy.
37. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-30,karakterisert vedatDer eventuelt substituert heteroaryl som definert i krav 1.
38. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-30 og 37,karakterisert vedatDer eventuelt substituert triazolyl.
39. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 30, 37 og 38,karakterisert vedat D er l,2,4-triazol-3-yl.
40. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-39,karakterisert vedat R3 hydrogen, eventuelt substituert heterocyklyl, eventuelt substituert alkyl, C(L)R<40>, halo, cyano eller OR<41>; der L er O, S eller NR<55>; R<40>er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylium, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocyklyl, C(L)R<56>, halo, cyano, OR<55>, SR<55>, NR<5>7R5<8>eller SiR<5>2R53R5<4>; R4<1>er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylium, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocyklyl, C(L)R59, NR60R6<1>eller SiR<5>2R53R54;der R<52>, R<53>og R<54>er valgt som under (i) eller (ii) som følger (i) R<52>, R53ogR<54>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<55>eller NR62R6<3>;eller (ii) hvilken som helst to av R<52>, R53ogR<54>sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen; og den andre er valgt som under (i); R<55>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl eller heterocyklyl; R<56>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<55>eller NR<64>R<65>; der R<64>og R<65>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<66>eller NR<62>R<63>, eller R<64>og R<65>sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen, der R<66>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl eller heterocyklyl; R<57>og R<58>er valgt som under (i) eller (ii) som følger (i) R57og R<58>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<55>, NR<67>R<68>eller C(L)R<69>, der R<6>7 ogR6<8>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl eller heterocyklyl, eller sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen; og R<69>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<70>eller NR<62>R<63>, der R<70>er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl; eller (ii) R<57>og R58 sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen; R<59>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<70>eller NR62R63;R60ogR<61>hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl eller C(L)R<71>, der R<71>er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, OR<55>eller NR<62>R<63>; eller R<60>og R<61>sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen; R og R hver uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroarylium, cykloalkyl, heterocyklyl, ellerR62og R<63>sammen danner alkylen, alkenylen, alkynylen, heteroalkylen, hvor eventuelt substituert heterocyklyl, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert cykloalkyl, alkylen, alkenylen, alkynylen og heteroalkylen og andre generelle enheter, om nevnt, er som definert i krav 1.
41. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-40,karakterisert vedat R<3>er hydrogen, eventuelt substituert heterocyklyl, eventuelt substituert alkyl, C(L)R<40>, halo, cyano, eventuelt substituert heteroaryl, S(0)nR<27>eller OR<41>, hvor eventuelt substituert heterocyklyl, eventuelt substituert alkyl og eventuelt substituert heteroaryl er som definert i krav 1.
42. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-41,karakterisert vedat R<3>er hydrogen, eventuelt substituert heterocyklyl, cyano, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert alkyl, C(L)R<40>, iod, klor, fluor, S(0)nR<27>eller OR<41>, hvor eventuelt substituert heterocyklyl, eventuelt substituert heteroaryl og eventuelt substituert alkyl er som definert i krav 1.
43. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-42,karakterisert vedat R<3>er hydrogen, eventuelt substituert dioksolanyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl, cyano, oksadiazolyl, triazolyl, metyltio, metansulfonyl, eventuelt substituert metyl, C(L)R<40>, iod, klor eller OR<41>, hvor substituentene i eventuelt substituert metyl er som definert for substituert alkyl i krav 1.
44. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 43,karakterisert vedat R<3>er hydrogen, 2-dioksolanyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl, cyano, oksadiazolyl, triazolyl, metyltio, metansulfonyl, eventuelt substituert metyl, C(0)R<40>, iod, klor eller eventuelt substituert metoksy, hvor substituentene i substituert metyl og substituert metoksy er som definert for substituert alkyl i krav 1.
45. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-44,karakterisert vedat R<3>er hydrogen, 2-dioksolanyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl, cyano, oksadiazolyl, triazolyl, metyltio, metansulfonyl, 5- metyloksadiazolyl, metyl, CHO, iod, klor, metoksy, benzyloksy, etoksy, cyklopropoksy, t-butoksykarbonylbutoksy eller karbamoylmetoksy.
46. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-45,karakterisert vedat R<3>er eventuelt substituert metyl, hvor substituentene er som definert for substituert alkyl i krav 1.
47. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-46,karakterisert vedat R<3>er metyl som eventuelt er substituert med heterocyklyl, hydroksy, aralkylamino eller heterocyklylalkylamino, hvor heterocyklyl, aralkyl og heterocyklylalkyl er som definert i krav 1.
48. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-47,karakterisert vedat R<3>er 7V-morfolinylmetyl, hydroksymetyl, N-( 2-( 3-klorfenyl)-l-etyl)aminometyl, 7V-(2-morfolinyl-l-etyl)aminometyl, (3-klor-benzylamino)-metyl, 4-(3 -klor-fenyl)-piperazin-1 -ylmetyl, [2-(2-benzyloksy-5 -klor-fenyl)-etylamino]-metyl, (3-morfolin-4-yl-propylamino)-metyl, karbamoylmetoksy, 2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-2-okso-etoksy, 2-okso-2-piperazin-1 -yl-etoksy, 2-(3 -amino-pyrrolidin-1 -yl)-2-okso-etoksy, 2-(3-metylamino-pyrrolidin-1 -yl)-2-okso-etoksy, 2-(3,5-dimetyl-piperazin-l-yl)-2-okso-etoksy, 2-morfolin-4-yl-2-okso-etoksy, [(1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-karbamoyl]-metoksy, [2-(2-benzyloksy-5-klor-fenyl)-etylkarbamoyl]-metoksy, [2-(5-klor-2-hydroksy-fenyl)-etylkarbamoyl]-metoksy eller 4-piperizinylmetyl.
49. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-48,karakterisert vedatLerO.
50. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-49,karakterisert vedat R<40>er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkoksy, NR<57>R<58>eller cykloalkyl, hvor eventuelt substituert alkyl og alkoksy og cykloalkyl er som definert i krav 1.
51. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-50,karakterisert vedat R<40>er hydrogen, alkyl, alkoksy eller NR57R5<8>, hvor alkyl og alkoksy er som definert i krav 1.
52. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-51,karakterisert vedat R<40>er hydrogen, cyklopropylamino, NH2, isopropylamino, metylamino, piperazinyl, dimetylamino, cyklopropylmetylamino, etylamino, cyklopentylamino eller tert-butoksy.
53. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-52,karakterisert vedat R<41>er hydrogen, eventuelt substituert alkenyl, eller eventuelt substituert alkyl, hvor substituert alkenyl og substituert alkyl er som definert i krav 1.
54. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 53,karakterisert vedat R<41>er hydrogen, eller alkyl eller alkenyl hver eventuelt substituert med heterocyklyl, aryl, heteroaryl, dialkylamino, halo eller hydroksyl, hvor alkyl, alkenyl, heterocyklyl, aryl og heteroaryl er som definert i krav 1.
55. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-54,karakterisert vedat R<41>er hydrogen, eller Ci^alkyl eller C^alkenyl hver eventuelt substituert med heterocyklyl, fenyl, heteroaryl, dialkylamino, halo eller hydroksyl, hvor heterocyklyl, alkyl og heteroaryl er som definert i krav 1.
56. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-55,karakterisert vedat R<41>er hydrogen, 2-(N-morfolinyl)et-l-yl, benzyl, 2-(A^A^-di-(2-hydroksy-l-etyl)amino)-l-etyl, 2-brom-l-etyl, 2,2-dioksolan-4-ylmetyl, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)-l-etyl, oksadiazolylmetyl, etenyl, 2-dimetylaminoetyl, 4-klorfenoksyetyl, eller 2,3-dihydroksy-l-propyl.
57. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-56,karakterisert vedat R<41>er (5)-2,3-dihydroksy-l-propyl.
58. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-57,karakterisert vedat R<4>er hydrogen.
59. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-58,karakterisert vedat R5 er alkyl som definert i krav 1.
60. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-59,karakterisert vedat R5 er metyl.
61. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-60,karakterisert vedat R<6>er hydrogen.
62. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat: R<1>er hydrogen, acyl eller -P(0)(OH)2; R<2>er hydrogen, halo, alkyl eller alkyltio; G eller A er en aryl, heteroaryl eller en heterocyklylring eventuelt kondensert til en fenylring forutsatt at heterocyklylringen er festet til karbonylgruppen via et karbonringatom; B er en aryl eller heteroarylring; D er heteroaryl, eventuelt substituert heteroaryl eller -C(O)NR80R<81>(der R<80>og R<81>er uavhengig hydrogen, alkyl, cykloalkyl, alkoksy, hydroksy, heteroaryl eller eventuelt substituert heteroaryl); R<3>er valgt fra gruppen bestående av: (a) amino, alkylamino eller dialkylamino; (b) acylamino; (c) eventuelt substituert heterocyklyl; (d) eventuelt substituert aryl eller heteroaryl; (e) heteroalkyl; (f) heteroalkenyl; (g) heteroalkynyl; (h) heteroalkoksy; (i) heteroalkylamino; (j) eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (k) eventuelt substituert heterocyklylalkenyl; (1) eventuelt substituert heterocyklylalkynyl; (m) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy eller heterocyklyloksy; (n) eventuelt substituert heterocyklylalkylamino; (o) eventuelt substituert heterocyklylalkylkarbonyl; (p) heteroalkylkarbonyl; (q) -NHS02R6 der R<6>er alkyl, heteroalkyl eller eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (r) -NHSC>2NR<7>R<8>der R7 og R8 uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (s) -Y-(alkylen)-R<9>der: Y er en enkeltbinding, -O-, -NH- eller -S(0)n(der n er et helt tall fra 0 til 2); og R<9>er cyano, eventuelt substituert heteroaryl, -COOH, -COR<10>, -COOR<11>, -CONR<12>R<13>, S02R<14>, - S02NR15R<16>, -NHS02R<17>eller -NHS02NR<18>R<19>, der R<10>er alkyl eller eventuelt substituert heterocyklyl, R<11>er alkyl, og R<1>2,R13, R14, R15, R16 R<17>, R<18>og R19 uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (t) -C(=NR<20>)(NR<21>R<22>) der R<20>, R<21>og R22 uavhengig betyr hydrogen, alkyl eller hydroksy, eller R20og R<21>sammen er -(CH2)n-der n er 2 eller 3 og R<22>er hydrogen eller alkyl; (u) -NHC(X)NR<23>R<24>der X er -O- eller -S-, og R23ogR24hver uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (v) -CONR<25>R<26>der R<25>og R<26>uavhengig er hydrogen, alkyl, heteroalkyl eller eventuelt substituert heterocyklylalkyl, eller R<25>og R26 sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en eventuelt substituert heterocyklylring; (w) -S(0)nR<27>der n er et helt tall fra 0 til 2, og R<27>er alkyl, heteroalkyl, eventuelt substituert heterocyklylalkyl eller -NR<28>R<29>der R<28>og R<29>uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (x) cykloalkylalkyl, cykloalkylalkynyl og cykloalkylalkynyl, alle eventuelt substituert med alkyl, halo, hydroksy eller amino; (y) arylaminoalkylen eller heteroarylaminoalkylen; (z) Z-alkylen-NR<30>R<31>eller Z-alkylen-OR<32>der Z er -NH-, -N(lavere alkyl)-eller -O-, og R<30>,R31ogR<32>uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (aa) -OC(0)-alkylen-C02H eller -OC(0)-NR'R" (der R' og R" uavhengig er hydrogen eller alkyl); og (bb) heteroarylalkenylen eller heteroarylalkynylen; R<4>er valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl; (d) alkoksy; og (e) hydroksy; R5 er valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl; (d) haloalkyl; (e) tioalkyl; (f) hydroksy; (g) amino; (h) alkylamino; (i) dialkylamino; (j) heteroalkyl; (k) eventuelt substituert heterocyklyl; (1) eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (m) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy; (n) alkylsulfonyl; (o) aminosulfonyl, mono-alkylaminosulfonyl eller di- alkylaminosulfonyl; (p) heteroalkoksy; and (q) karboksy; R<6>er valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl; og (d) alkoksy; og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor acyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heterocyklylring eventuelt kondensert til fenyl, cykloalkyl, eventuelt substituert heterocyklyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroalkoksy, eventuelt substituert heterocyklylalkyl, eventuelt substituert heterocyklylalkenyl, eventuelt substituert heterocyklylalkynyl, alkylen, alkenylen og alkynylen er som definert i krav 1.
63. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat: R<1>er hydrogen eller acyl; R<2>er hydrogen eller alkyl; og G eller A er en aryl eller heteroaryl ring; hvor acyl, alkyl, aryl og heteroaryl er som definert i krav 1.
64. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-23,karakterisert vedat: R<1>er hydrogen, acyl eller -P(0)(OH)2; R<2>er hydrogen, halo, alkyl eller alkyltio; G eller A er en aryl, heteroaryl eller en heterocyklylring eventuelt kondensert til en fenylring forutsatt at heterocyklylringen er festet til karbonylgruppen via et karbonringatom; B er an aryl eller heteroarylring; R<3>er valgt fra gruppen bestående av: (a) amino; (b) acylamino; (c) eventuelt substituert heterocyklyl; (d) heteroaryl eventuelt substituert med en substituent valgt fra halo, alkyl eller alkoksy; (e) heteroalkyl; (f) heteroalkenyl; (g) heteroalkynyl; (h) heteroalkoksy (i) heteroalkylamino; (j) eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (k) eventuelt substituert heterocyklylalkenyl; (1) eventuelt substituert heterocyklylalkynyl; (m) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy; (n) eventuelt substituert heterocyklylalkylamino; (o) eventuelt substituert heterocyklylalkylkarbonyl; (p) heteroalkylkarbonyl; (q) -NHS02R6 der R<6>er alkyl, heteroalkyl eller eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (r) -NHSC>2NR7R8 der R7 og R<8>hver uavhengig av hverandre er, hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (s) -Y-(alkylen)-R<9>der: Y er en enkeltbinding, -O-, -NH- eller -S(0)n- (der n er et helt tall fra 0 til 2); og R<9>er cyano, heteroaryl, -COOH, -COR<10>, -COOR<11>-CONR<12>R<13>, -S02R<14>,-S02NR<15>R<16>,-NHS02R<17>eller-NHS02NR<18>R<19>der R<10>er alkyl eller eventuelt substituert heterocyklyl, R<11>er alkyl, og R<12>, R13, R14, R15,R16,R<17>, R<18>og R19 uavhengig av hverandre er, hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (t) -C(=NR20)(NR<21>R<22>) der R<20>, R<21>og R22 uavhengig er hydrogen, alkyl eller hydroksy, eller R20og R<21>sammen er -(CH2)n- der n er 2 eller 3 og R<22>er hydrogen eller alkyl; (u) -NHC(X)NR<23>R<24>der X er -0- eller -S-, og R23og R24 uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (v) -CONR<25>R<26>'der R<25>og R25 uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl, heteroalkyl eller eventuelt substituert heterocyklylalkyl, eller R<25>og R<26>sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en eventuelt substituert heterocyklylring; (w) -S(0)nR<27>der n er et helt tall fra 0 til 2, og R<27>er alkyl, heteroalkyl, eventuelt substituert heterocyklylalkyl eller -NR<28>R<29>der<R28>og R29 uavhengig av hverandre er, hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; R<4>er valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl; og (d) alkoksy; R<5>er valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl; (d) haloalkyl; (e) tioalkyl; (f) hydroksy; (g) amino; (h) alkylamino; (i) dialkylamino; (j) heteroalkyl; (k) eventuelt substituert heterocyklyl; (1) eventuelt substituert heterocyklylalkyl; og (m) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy; R<6>er valgt fra en gruppe bestående av: (a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl; og (d) alkoksy; hvor acyl, alkyl, aryl, heteroaryl, eventuelt substituert heterocyklyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl og heteroalkoksy er som definert i krav 1.
65. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-23,karakterisert vedat R3 er: (a) eventuelt substituert heterocyklyl; (b) aryl eller heteroaryl begge eventuelt substituert med en substituent valgt fra halo, alkyl, amino, alkoksy, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, SO2R' (der R' er alkyl) eller -02NHR'R" (der R' og R" er uavhengig hydrogen eller alkyl); (c) heteroalkyl; (d) heteroalkenyl; (e) heteroalkylamino; (f) heteroalkoksy (g) eventuelt substituert heterocyklylalkyl eller heterocyklyloksy; (h) eventuelt substituert heterocyklylalkenyl; (i) eventuelt substituert heterocyklylalkynyl; (j) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy; (k) eventuelt substituert heterocyklylalkylamino; (1) eventuelt substituert heterocyklylalkylkarbonyl: (s) -Y-(alkylen)-R<9>der Y er en enkeltbinding, -O eller -NH- og R<9>er eventuelt substituert heteroaryl, -CONR<12>R<13>, S02R<14>, -S02NR<15>R<16>-NHS02R<17>eller -NHS02NR<18>R<19>der R12, R13, R14, R15, R16 R17, R18 og R19 hver uavhengig av hverandre er heteroalkyl; hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (x) cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl og cykloalkylalkynyl, alle eventuelt substituert med alkyl, halo, hydroksy eller amino; (m) arylaminoalkylen eller heteroarylaminoalkylen; eller (n) Z-alkylen-NR<30>R<31>der Z er -NH-, -N(alkyl)- eller -0-, og R<30>og R31 uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; hvor eventuelt substituert heterocyklyl, aryl, eventuelt substituert heteroaryl, heteroalkyl, heteroalkenyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, cykloalkyl og alkylen er som definert i krav 1.
66. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R<1>og R<2>er hydrogen og B er fenyl.
67. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R<4>er hydrogen og R<5>er halo eller alkyl som definert i krav 1.
68. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-23,karakterisert vedat R5 er klor, fluor eller metyl og R<6>er hydrogen, klor, fluor, metyl eller metoksy.
69. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R<3>er eventuelt substituert heteroaryl som definert i krav 1.
70. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R<3>er pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, N-oksidopyridin-2-yl, N-oksidopyridin-3-yl, N-oksidopyridin-4-yl eller pyridon-2-yl, alle eventuelt substituert.
71. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-70,karakterisert vedat R er i 3-posisjon.
72. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 71,karakterisert vedat R5 er 4-F eller 2-Me, og R6 er hydrogen.
73. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R<3>er eventuelt substituert fenyl, hvor de eventuelle substituentene er som definert i krav 1 for substituert aryl.
74. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R<3>er 3-sulfamoylfenyl, 3-metylsulfonylfenyl, 3-karboksyfenyl eller 3-etoksykarbonylfenyl.
75. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R5 er 4-F og R<6>er hydrogen.
76. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R<3>er: (a) heteroalkyl; (b) heteroalkoksy; (c) heteroalkylamino; (d) eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (e) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy; (f) eventuelt substituert heterocyklylalkylamino; (g) Y-(alkylen)-R<9>der Y er en enkelt binding, -O- eller -NH- og R<9>er eventuelt substituert heteroaryl, -CONR<12>R<13>, -S02<R14>, -S02NR15R16-NHS02R<17>eller -NHS02NR<18>R<19>der R12, R<13>, R<14>, R<1>5,R16,R17, R18 og R<19>er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; eller (h) Z-alkylen-NR<30>R<31>der Z er -NH-, -N(alkyl)- eller -O-, og R<30>og R<31>er uavhengig av hverandre, hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; hvor heteroalkyl, eventuelt substituert heterocyklyl, alkylen, eventuelt substituert heteroaryl og alkyl er som definert i krav 1.
77. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R<3>er heteroalkyl som definert i krav 1.
78. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-23,karakterisert vedat R<3>er i 3-posisjon og er valgt fra gruppen bestående av 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, 4-dimetylaminobutyl, 2-dimetylaminoetylamino, 3-dimetylaminopropylamino, hydroksymetyl, 1,2-dihydroksyetyl, 3-hydroksy-3-metyl-l-butyl eller 3-hydroksybutyl.
79. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R5 er 2-F og R6 er 4-F.
80. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R5 er 2-Me og R<6>er hydrogen.
81. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R<9>er heteroalkoksy eller heteroalkylamino, hvor heteroalkyl og heteroalkoksy er som definert i krav 1.
82. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R<3>er i 3-posisjon og er valgt fra gruppen bestående av 3-dimetylaminopropoksy, 2-dimetylaminoetoksy, 2-hydroksyetoksy, 2,3-dihydroksypropoksy, 2-dimetylaminoetylamino og 3-dimetylaminopropylamino.
83. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R<3>er eventuelt substituert heterocyklylalkyl, eventuelt substituert heterocyklylalkoksy eller eventuelt substituert heterocyklylalkylamino, hvor eventuelt substituert heterocyklylalkyl, eventuelt substituert heterocyklylalkoksy og eventuelt substituert heterocyklylalkylamino er som definert i krav 1.
84. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-23,karakterisert vedat R<3>er i 3-posisjon og er valgt fra gruppen bestående av 3-(morfolin-4-yl)propoksy, 2-(morfolin-4-yl)etoksy, 2-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)etoksy, 3(morfolin-4-yl)propyl, 2-(morfolin-4-yl)etyl, 4-(morfolin-4yl)butyl, 3-(morfolin-4-yl)propylamino, 2-(morfolin-4yl)etylamino, 4-hydroksypiperidinylmetyl, 2-(S,S-dioksotiamorfolin-4-yl)etyl, 3-(S,S-diokso-tiamorfolin-4-yl)propyl og N-metylpiperazinylmetyl.
85. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R<3>er -Y-(alkylen)-R<9>der Y er en enkeltbinding, -O- eller -NH- og R<9>er eventuelt substituert heteroaryl, -CONR<12>R<13>, -S02R<14>, -S02NR<15>R<16>,-NHS02R<17>eller -NHS02NR18R19 der R12, R<13>, R14, R15, R16, R<17>, R<18>og R<19>uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl, hvor eventuelt substituert heteroaryl, alkyl og heteroalkyl er som definert i krav 1.
86. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat Y er en enkeltbinding og R<9>er -S02R<14>eller -S02NR<15>R<16>.
87. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat R<3>er 5-metylsulfonyletyl eller sulfamoyletyl.
88. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-87, valgt fra 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-metoksy-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-metoksy-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-4-metyl-benzosyre; 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-4-metyl-benzosyre; 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; {5-amino-1 -[2-metyl-5-(4H-[l,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-lH-pyrazol-4-yl}-fenyl-metanon; 3-[5-amino-4-(3-[l,3]dioksolan-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-formyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropy 1-4-metyl-benzamid; 3 -[5 - amino-4-(3-hydroksymetyl-benzo 3- {5-amino-4-[3-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-be 4- metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-morfolin-4-ylmetyl-benzoyl)-pyTazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3 - [5 -amino-4-(3 -morfolin-4-ylmety l-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-benzyloksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-hydroksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(4-metyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; og 3-(5-amino-4-benzoyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid.
89. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 88, valgt fra 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-metoksy-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-metoksy-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; {5-amino-l-[2-metyl-5-(4H-[l,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-lH-pyrazol-4-yl}-fenyl-metanon; 3-[5-amino-4-(3-[ 1,3]dioksolan-2-yl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-formyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-hydroksymetyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3- {5-amino-4-[3-(4-metyl-piperazin-1 -ylmetyl)-benzoyl]-pyrazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-morfolin-4-ylmetyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-morfolin-4-ylmetyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-benzyloksy-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-hydroksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(4-metyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; eller 3-(5-amino-4-benzoyl-imidazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid.
90. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-89,karakterisert vedat den er 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid.
91. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-87,karakterisert vedat den er valgt fra 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)benzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4- ylpropyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-(3-aminobenzoyl)- l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4- [3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl] pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletenyl)benzoyl] -1 -(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-4-(3-acetylaminobenzoyl)-1 -fenylpyrazol, 5-amino-4-[3-(2-aminoetyl)benzoyl]-1 -(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4- [3-(3-morfolin-4-ylpropylamino) benzoyl] pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol og 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(3-pyridin-3-ylbenzoyl)pyrazol.
92. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-87,karakterisert vedat den er valgt fra 5-amino-l-(2-metylfenyl)-4-[3-pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(2-metylfenyl)-4-[3-(N-oksidopyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2,3-dihydroksypropoksy)benzoyl]-1 -(4-fluorfenyl) - pyrazol, 5-amino-4-[3-(l,2-dihydroksyetyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl) pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(sulfamoylbenzoyl] pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroksy-3-metylbutyl) benzoyl]pyrazol, 5-amino-l -(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-(l - hydroksycyklopentyl)etyl) benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-metylsulfonyletyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl) pyrazol, og 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(2-hydroksyetylsulfonyl) benzoyl]pyrazol.
93. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-87,karakterisert vedat den er valgt fra 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-metoksy-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-metoksy-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-1 -yl)-4-metyl-benzosyre; 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-4-metyl-benzosyre; 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; {5-amino-l-[2-metyl-5-(4H-[l,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-1 H-pyrazol-4-yl} -fenyl-metanon; 3-[5-amino-4-(3-[ 1,3 ]dioksolan-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-formyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropy 1-4-metyl-benzamid; 3- [5 -amino-4-(3 - hydroksymetyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3- {5-amino-4-[3 -(4-metyl-piperazin-1 -ylmetyl)-benzoyl] -pyrazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-morfolin-4-ylmetyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-morfolin-4-ylmetyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3- [5-amino-4-(3-benzyloksy-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3 - [5 -amino-4-(3 -hydroksy-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N- cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(4-metyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; og 3-(5-amino-4-benzoyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid.
94. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-87,karakterisert vedat den er valgt fra:
3 - {5 -amino-4- [3 -(2-dimetylamino-ety lkarbamoyl)-benzoyl] -imidazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(5-klor-tiofen-2-karbonyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-hydrazinokarbonyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-cykloheksankarbonyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-cyklopentankarbonyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-fenylacetyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(tetrahydro-pyran-4-karbonyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-etylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; og 3-[5-amino-4-(3-isopropylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid.
95. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-87,karakterisert vedat den er valgt fra: 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre etylester; 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre etylester; 3-(5-amino-4-cyklopentankarbonyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-hydrazinokarbonyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre benzylamid; 3-(5-amino-4-cykloheksankarbonyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; og 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre cykloheksylamid.
96. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-87,karakterisert vedat den er valgt fra: 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metylsulfanyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre amid; 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metansulfonyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre amid; 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metylsulfanyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester; 5-amino-3 -[(3 -klor-benzylkarbamoyl)-metoksy] -1 -(5 -cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre etylester;
3 -[5-amino-4-benzoyl-3 -(piperidin-4-yloksy)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
3 -(5-amino-4-benzoyl-3 -metansulfonyl-pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
3- (5-amino-4-benzoyl-3-metoksy-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-(2-hydroksy-etoksy)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester;
4- [5-amino-4-benzoyl-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-3-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 3-(5-amino-4-benzoyl-3-metylsulfanyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; og 3-[5-amino-4-benzoyl-3-(2-metoksy-etoksy)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid.
97. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-87,karakterisert vedat den er valgt fra: 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-metoksy-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-metoksy-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-1 -yl)-4-metyl-benzosyre; 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-4-metyl-benzosyre; 3-[5-amino-4-(3-iod-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; {5-ammo4-[2-metyl-5-(4H-[l,2,^ metanon;
3 -[5-amino-4-(3 - [ 1,3 ] dioksolan-2-yl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-formyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
3 - [5 -amino-4-(3 -hydroksymetyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
3- {5-amino-4-[3-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-berLzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-
4- metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-morfolin-4-ylmetyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-{5-amino-4-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-berLzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-benzyloksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-hydroksy-benzoyl)-pyTazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(4-metyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-benzoyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-cyldoheksarikarbonyl-imidazol-l-yl)-N-cyldopropyl-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-cyldopentankarbonyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-fenylacetyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-isopropylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
3 - {5 -amino-4- [3 -(2-dimetylamino-ety lkarbamoyl)-benzoyl] -imidazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
3 - [5 -amino-4-(3 - etylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
3 -[5-amino-4-(3 -metylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-cyklopropylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-(3-cyklopentylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
3- {5-amino-4-[3-(morfolin-4-karbonyl)-benzoyl]-imidazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
3 - {5 -amino-4- [3 -(cyklopropylmetyl-karbamoyl)-benzoyl]-imidazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
3 - [5 -amino-4-(tetrahydropyran-4-karbonyl)-imid azol-1 -yl] -N- cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-(5-amino-4-benzoyl-3-metoksy-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
3 -(5-amino-4-benzoyl-3 -etoksy-pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid; 3-[5-amino-4-benzoyl-3-(2-metoksy-etoksy)-pyTazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
3- [5-amino-4-benzoyl-3-(2-benzyloksy-etoksy)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
4- [5-amino-4-benzoyl-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyrazol-3-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 3-[5-amino-4-benzoyl-3-(piperidin-4-yloksy)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid, trifluoracetatsalt; 3-(5-amino-4-benzoyl-3-metylsulfanyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
3 -(5-amino-4-benzoyl-3 -metansulfonyl-pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid;
5- amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metylsulfanyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyreamid; 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metansulfonyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre amid; og 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metylsulfanyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre etylester.
98. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-87,karakterisert vedat den er valgt fra: 3-[5-amino-4-(3-klorbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-metyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid 3 -[5-amino-4-(2-metylbenzoyl)-pyrazol-1 -yl] -7V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(2-metoksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(4-klorbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(2-klorbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-metoksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-4,N-dimetyl-benzamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre etylester 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-3-metyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre etylester 5-amino-3 -[(3 -klor-benzylkarbamoyl)-metoksy] -1 -(5 -cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre etylester 3-(5-amino-4-benzoyl-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid 3-[5-amino-4-(3-[l,3,4]oksadiazol-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-A'-cyklopropyl-4-metylbenzamid
3 - {5-amino-4-[3 -(5-metyl- [ 1,3,4] oksadiazol-2-yl)-benzoyl] -pyrazol-1 -yl} - N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3- {5-amino-4-[3-(pyrrolidin-1 -karbonyl)-benzoyl]-imidazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-cyklopropylkarbamoyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-karbamoyl-benzoyl)-imickzol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-isopropylkarbamoylbenzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid 3-[5-amino-4-(4-metylkarbamoyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(4-cyklopropylkarbamoyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-karbamoyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 - {5-amino-4-[3 -(piperazin-1 -karbonyl)-benzoyl] -pyrazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-dimetylkarbamoyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3 - {5 -amino-4- [3 -(cyklopropylmetyl-karbamoyl)-benzoyl]-pyrazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-etylkarbamoyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3 -[5-amino-4-(3 -metylkarbamoyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-cyklopentylkarbamoyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3 - [5 -amino-4-(3 - isopropylkarbamoyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-cyklopropylkarbamoyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3 -(5-amino-4- {3 -[(3 -klor-benzylamino)-metyl] -benzoyl} -pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-{[2-(3-klor-fenyl)-etylamino]-metyl}-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-(5-amino-4-{3-[4-(3-klor-fenyl)-piperazin-l-ylmetyl]-benzoyl}-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3 -[5-amino-4-(3 - {[2-(2-benzyloksy-5 -klor-fenyl)-etylamino] -metyl} -benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-(5-amino-4- {3-[(2-morfolin-4-yl-etylamino)-metyl]-benzoyl} -pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-(5-amino-4-{3-[(3-morfolin-4-yl-propylamino)-metyl]-benzoyl}-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(pyridin-2-karbonyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(2-metyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3,4-difluor-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-fluor-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 -[5-amino-4-(3,4-diklor-benzoyl)-imidazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-metoksy-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(4-fluor-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3,5-diklor-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(4-metoksy-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-l -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-imidazol-4-karbonyl]-benzosyre tert-butylester
3 -[5-amino-4-(3,5 -difluor-benzoyl)-imidazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(benzo[l,3]dioksol-5-karbonyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(4-klor-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3,4-dimetoksy-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-benzyloksy-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(4-fluor-3-metyl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metylbenzamid {3-[5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-imidazol-4-karbonyl]-fenoksy} -eddiksyre tert-butylester 3-[5-amino-4-(3-klor-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-(5-amino-4-benzoyl-2-metyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-(5-amino-4-benzoyl-2-propyl-imidazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-kBrbamoylmetoksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-A^-cyklopropyl-4-metylbenzamid 3-(5-amino-4-{3-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-okso-etoksy]-benzoyl}-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-{5-amino-4-[3-(2-okso-2-piperazin-l-yl-etoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-(5-amino-4- {3-[2-(3-amino-pyrrolidin-1 -yl)-2-okso-etoksy]-benzoyl} -pyrazol-1 -yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-(5-amino-4-{3-[2-(3-metylamino-pyrrolidin-l-yl)-2-okso-etoksy]-benzoyl} -pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-(5-amino-4-{3-[2-(3,5-dimetyl-piperazin-l-yl)-2-okso-etoksy]-benzoyl}-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-{5-amino-4-[3-(2-morfolin-4-yl-2-okso-etoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3 -[5-amino-4-(3 - {[(1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-karbamoyl] -metoksy} -benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3 -[5-amino-4-(3 - {[2-(2-benzyloksy-5 -klor-fenyl)-etylkarbamoyl] -metoksy} -benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-{[2-(5-klor-2-hydroksy-fenyl)-etylkarbamoyl]-metoksy}-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-pyrazin-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-A'-cyklopropyl-4-metylbenzamid 3-[5-amino-4-(3-pyridin-2-yl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylberizamid 3-[5-amino-4-(pyridin-2-karbonyl)-pyrazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-(5-amino-4-cyklopentankarbonyl-pyrazol-l-yl)-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid 3-[5-amino-4-(benzo[l,3]dioksol-5-karbonyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metylbenzamid 3-[5-amino-4-(2-fluor-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-etoksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-metoksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-cyklopropoksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(4-metoksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3,4-dimetoksy-benzoyl)-pyrazol-1 -yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(4-metylsulfanyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3 -[5-amino-4-(3 -metylsulfanyl-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(4-fluor-benzoyl)-pyTazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-me1yl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-fluor-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3,4-difluor-benzoyl)-pyTazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 -[5-amino-4-(3,5 -difluor-benzoyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(4-fluor-3-metyl-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(4-fluor-benzoyl)-pyTazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-(5-amino-4-cykloheksankarbonyl-pyTazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-vinyloksy-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3 - {5 -amino-4- [3 -([ 1,3,4] oksadiazol-2 -ylmetoksy)-benzoy 1] -pyrazol-1 -yl} - N-cyklopropyl-4-metylbenzamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (2-metyl-cykloheksyl)-amid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre fenylamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (1 - etyl-propyl)-amid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre bicyklo[2.2.1]hept-2-ylamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (1 - etyl
3 -[5-amino-4-(2,5 -dimetyl -pyrrolidin-1 -karbonyl)-pyrazol-1 -yl] -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre 4-metoksy-benzylamid 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyTazol-4-karboksylsyre indan-1-ylamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre benzylamid 3-[5-amino-4-(piperidin-l-karbonyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre cykloheksylamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre cyklopropylamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre 3-klorbenzylamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre cyklopentylamid 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-lH-pyTazol-4-karboksylsyre 2,4-diklor-benzylamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre cykloheksylmetyl-amid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre 3,4-diklor-benzylamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (4-metyl-cykloheksyl)-amid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre 3-trifluormetyl-benzylamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (4-tert-butyl-cykloheksyl)-amid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (2,2-dimetyl-propyl)-amid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre 3-metoksy-benzylamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre 4-fluor-benzylamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (1 - etyl-pyrrolidin-2-ylmetyl)-amid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre 2-metyl-benzylamid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (pyridin-2-ylmetyl)-amid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (2-morfolin-4-yl-etyl)-amid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (1 - cykloheksyl-etyl)-amid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (1 - fenyl-etyl)-amid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (2,2-dimetyl-propyl)-amid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (1 - etyl-pyrrolidin-2-ylmetyl)-amid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-amid 5-amino-1 -(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre cykloheksyl-metyl-amid 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-l-yl]-A^-cyklopropyl-4-metylbenzamid 3-[5-amino-4-(3-pyTazin-2-yl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid 3-[5-amino-4-(3-pyirmidin-5-yl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-pyrimidin-5-yl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-pyirmidin-2-yl-benzoyl)-imidazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metylfenyl)-4-metylsulfonylbenzoyl-lH-imidazol 5-amino-l-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metylfenyl)-4-[3-(5-metyl)oksadiazol-3-ylbenzoly] -1 H-imidazol 3-(5-amino-4-{3-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etoksy]-benzoyl}-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-[5-amino-4-(3-{2-[bis-(2-hydroksy-etyl)-amino]-etoksy}-benzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-{5-amino-4-[3-(2-dimetylamino-etoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid 3-{5-amino-4-[3-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benzoyl]-pyrazol-l-yl}-7V-cyklopropyl-4-metylbenzamid 3-(5-amino-4-{3-[2-(4-klor-fenoksy)-etoksy]-benzoyl}-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3 - {5 -amino-4- [3 -(4H-[ 1,2,4] triazol-3 -yl)-benzoyl] -pyrazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid
3 - {5 -amino-4- [3 -(4H-[ 1,2,4] triazol-3 -yl)-benzoyl] -pyrazol-1 -yl} -N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid.
99. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23,karakterisert vedat: R<1>er hydrogen eller acyl; R er hydrogen eller alkyl; G eller A er en aryl eller heteroarylring; B er en aryl- eller heteroaryl ring; D er heteroaryl, eventuelt substituert heteroaryl eller -C(O)NR<80>R<81>(der R<80>og R<81>er uavhengig hydrogen, alkyl, cykloalkyl, alkoksy, hydroksy, heteroaryl eller eventuelt substituert heteroaryl); R<3>er valgt fra gruppen bestående av: (a) amino, alkylamino eller dialkylamino; (b) acylamino; (c) eventuelt substituert heterocyklyl; (d) eventuelt substituert aryl eller heteroaryl; (e) heteroalkyl; (f) heteroalkenyl; (g) heteroalkynyl; (h) heteroalkoksy; (i) heteroalkylamino; (j) eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (k) eventuelt substituert heterocyklylalkenyl; (1) eventuelt substituert heterocyklylalkynyl; (m) eventuelt substituert cykloalkoksy, cykloalkylalkyloksy, heterocyklylalkoksy eller heterocyklyloksy; (n) eventuelt substituert heterocyklylalkylamino; (o) eventuelt substituert heterocyklylalkylkarbonyl; (p) heteroalkylkarbonyl; (q) -NHSO2R<6>der R<6>er alkyl, heteroalkyl eller eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (r) -NHSC>2NR7R8 der R<7>og R<8>uavhengig av hverandre er, hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (s) -Y-(alkylen)-R<9>der: Y er en enkel binding, -O-, -NH- eller -S(0)n(der n er et helt tall fra 0 til 2); og R<9>er cyano, eventuelt substituert heteroaryl, -COOH, -COR10, -COOR11, -CONR12R13, "S02R14, - S02NR<15>R<16>, -NHSO2R<17>eller -NHS02NR<18>R<19>, der R<10>er alkyl eller eventuelt substituert heterocyklyl, R<11>er alkyl, og R<12>, R<13>, R14, R15, R16 R17, R18 og R<19>uavhengig av hverandre er, hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (t) -C(=NR<20>)(NR<21>R<22>) derR20,R21og R22 uavhengig representerer hydrogen, alkyl eller hydroksy, eller R<20>°<g>R<21>sammen er -(CH2)n-der n er 2 eller 3 og R er hydrogen eller alkyl; (u) -NHC(X)NR<23>R<24>der X er -O- eller -S-, og R23og R24 uavhengig av hverandre er, hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (v) -CONR<25>R<26>der R<25>og R<26>uavhengig representerer hydrogen, alkyl, sammen med det nitrogen til hvilket de er bundet for å danne en eventuelt substituert heterocyklyl ring; (w) -S(0)nR<27>der n er et helt tall fra 0 til 2, og R<27>er alkyl, heteroalkyl, eventuelt substituert heterocyklylalkyl eller -NR<28>R<29>der<R28>og R<29>uavhengig av hverandre er, hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (x) cykloalkylalkyl, cykloalkylalkynyl og cykloalkylalkynyl, alle eventuelt substituert med alkyl, halo, hydroksy eller amino; (y) arylaminoalkylen eller heteroarylaminoalkylen; (z) Z-alkylen-NR<30>R<31>eller Z-alkylen-OR<32>der Z er-NH-, -N(lavere alkyl)-eller -O-, og R<30>,R31ogR<32>uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller heteroalkyl; (aa) -OC(0)-alkylen-C02H eller -OC(0)-NR'R" (der R' og R" er uavhengig hydrogen eller alkyl); og (bb) heteroarylalkenylen eller heteroarylalkynylen; R<4>er valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl; (d) alkoksy; og (e) hydroksy; R<5>er valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl; (d) haloalkyl; (e) tioalkyl; (f) hydroksy; (g) amino; (h) alkylamino; (i) dialkylamino; (j) heteroalkyl; (k) eventuelt substituert heterocyklyl; (1) eventuelt substituert heterocyklylalkyl; (m) eventuelt substituert heterocyklylalkoksy; (n) alkylsulfonyl; (o) aminosulfonyl, mono-alkylaminosulfonyl eller di- alkylaminosulfonyl; (p) heteroalkoksy; og (q) karboksy; R<6>er valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen; (b) halo; (c) alkyl; og (d) alkoksy; og farmasølytisk akseptable salter derav; hvori acyl, alkyl, aryl, eventuelt substituert heteroaryl, cykloalkyl, eventuelt substituert heterocyklyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, alkenylen og alkynylen er som definert i krav 1.
100. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 26, 29 - 61 og 65 - 87karakterisert vedat A eller G er en cykloalkylgruppe som definert i krav 1.
101. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 26, 29 - 61, 65 - 87 og 100,karakterisert vedat A eller G er en cyklopentyl eller cykloheksylgruppe.
102. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-87,karakterisert vedat den er 3-(5-amino-4-benzoyl-3-metoksy-pyrazol-l-yl)-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid.
103. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-87,karakterisert vedat den er 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-l-yl]-N-cyklopropyl-4-metylbenzamid.
104. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 103 og en farma-søytisk akseptabel bærer.
105. Farmsøytisk preparat ifølge krav 104,karakterisertv e d at den er formulert for enkeltdose administrering.
106. Produksjons gjenstand,karakterisert vedat den omfatter et emballasjemateriale, en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 103 som er anvendelig for terapi, forebyggelse eller lindring av ett eller flere symptomer på p38 kinase-medierte sykdommer eller forstyrrelser, og en merkelapp som indikerer at forbindelsen er anvendelig for terapi, forebyggelse eller lindring av ett eller flere av symptomene på p38 kinasemedierte sykdommer eller forstyrrelser.
107. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-103 for fremstilling av et medikament for behandling av ett eller flere symptomer på en p38 kinasemediert sykdom eller forstyrrelse.
108. Anvendelse ifølge krav 107, hvor sykdommen eller forstyrrelsen er valgt fra inflammatoriske sykdommer, autoimmune sykdommer, destruktive bensykdommer, proliferative forstyrrelser, angiogeniske forstyrrelser, infektiøse forstyrrelser, neurodegenerative sykdommer og virale sykdommer.
109. Anvendelse ifølge krav 107 eller krav 108, der sykdommen eller forstyrrelsen er valgt fra pankreatitt (akutt eller kronisk), astma, allergier, adult respiratorisk distress syndrom, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, glomerulonefritt, reumatoid artritt, systemisk lupus erytematosus, skleroderma, kronisk thyroiditt, Graves sykdom, autoimmun gastritt, diabetes, autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun neutropeni, thrombocytopeni, atopisk dermatitt, kronisk aktiv hepatitt, myasthenia gravis, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, psoriasis, graft vs. vert sykdom, inflammatorisk reaksjon indusert av endotoksin, tuberkulose, aterosklerose, muskel degenerering, cakeksi, psoriatisk artritt, Reiters syndrom, gikt, traumatisk artritt, rubella artritt, akutt synovitt, pankreatisk p-celle sykdom; sykdommer som karakteriseres ved massiv neutrofil infiltrering; reumatoid spondylitt, giktartritt og andre artrittiske tilstander, cerebral malaria, kronisk pulmonær inflammatorisk sykdom, silikose, pulmonær sarkoisose, benresorpsjonssykdom, allograft rejeksoner, feber og myalgi på grunn av infeksjon, cacheksi sekundær til infeksjon, meloid dannelse, arrvevdannelse, ulcerativ kolitt, pyresis, influensa, osteoporose, osteoartitt og multippel myeloma-relatert benforstyrrelse, akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leukemi, metastatisk melanom, Kaposis sarkom, multippel myelom, sepsis, septisk sjokk og Shigellosis; Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, cerebral ischemi eller neurodegenerative sykdommer forårsaket av traumatisk skade; angiogeniske forstyrrelser inkludert faste tumorer, okulær neovaskularisering, og infantile haemangiomer; virale sykdommer inkludert akutt hepatittinfeksjon (inkludert hepatitt A, hepatitt B og hepatitt C), HIV infeksjon og CMV retinitt, AIDS, SARS, ARC eller malignans, og herpes; slag, myokardial ischemi, ischemi slaghjerteangrep, organ hyposi, vaskulær hyperplasi, kardial og renal reperfusjonsskade, trombose, kardial hypertrofi, trombinindusert plateaggregering, endotoksemi og/eller tokisk sjokksyndrom, og tilstander forbundet med prostaglandin endoperoksidase syntase-2.
110. Farmasøytisk preparat ifølge krav 104 eller 105,karakterisertv e d at det videre omfatter et eller flere av de følgende: kortikosteroid, rolipram, calfostin, et CSAID, en 4-substitutert imidazo[l,2-A]kinoksalin, interleukin-10, et glukokortikoid, et salicylat, nitrogenoksid, en immunosuppressant, en nukleær translokasjonsinhibitor, deoksyspergualin (DSG); et ikke-steroid antiinflammatorisk medikament (NSAID), ibuprofen, celecoksib, rofecoksib; et steroid, prednison, deksametason; et antiviralt middel, abacavir; et antiproliferativt middel, metotreksat, leflunomid, FK506; et cytotoksisk legemiddel, azatioprin, cyklofosfamid, en TNF-a inhibitor, tenidap, et anti-TNF antistoff, en oppløselig TNF reseptor, og rapamycin, eller derivater derav.
111. Anvendelse ifølge krav 107, der kinasen er p38ct-kinase eller p38p-kinase.
112. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 16,karakterisert vedat den omfatter trinnene (i) og (iii)-(vi), eller trinnene (ii)-(vi), som følger: (i) å omsette et 2-keto-3-fenylaminoakrylonitril med formel h med et hydrazin med formel 2:
for å gi en forbindelse med formel (I) der R<1>er hydrogen; eller (ii) å omsette et 2-keto-3-fenylaminoakrylonitril med formel 3:
der Z er enten hydroksy, nitro eller halo med et hydrazin med formel 2 for å gi en forbindelse med formel 4:
fulgt av konvertering av Z gruppen til den ønskede R ■3 gruppen for å gi en forbindelse med formel (I) der R<1>er hydrogen; (iii) eventuelt å modifisere en hvilken som helst av R<1>, R<3>, R', R<5>eller R<6>gruppene; (iv) eventuelt å konvertere forbindelsene med formel (I) som fremstilt i trinnene (i), (ii) eller (iii) ovenfor til det tilsvarende syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; (v) eventuelt å konvertere forbindelsen med formel (I) som fremstilt i trinn (i), (ii) eller (iii) ovenfor til den tilsvarende frie base ved behandling med en base; og (vi) eventuelt å separere en blanding av stereoisomerer av en forbindelse med formel (I) som fremstilt i trinnene (i) - (v), for å gi en enkelt stereoisomer.
113. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 16,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter å reagere en forbindelse av formel 5:
der L er en avspaltbar gruppe, under metallorganisk fortregningsreaksjonsbetingelser, med et metallorganisk reagens med formelen:
der M er en metallisk del, for å gi en forbindelse med formel (I) der R<1>er hydrogen; (ii) eventuelt å modifisere en hvilken som helst avR<1>,R3,R<4>, R5 eller R<6>gruppene; (iii) eventuelt å konvertere forbindelsene med formel (I) som fremstilt i trinn (i) eller (ii) ovenfor til det tilsvarende syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; (iv) eventuelt å konvertere forbindelsen med formel (I) fremstilt i trinn (i) eller (ii) ovenfor til den tilsvarende frie basen ved behandling med en base; og (v) eventuelt å separere en blanding av stereoisomerer av en forbindelse fremstilt i trinn (i) eller (iv) ovenfor, for å gi en enkelt stereoisomer.
114. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-103 for behandling, forebygging eller lindring av et eller flere symptomer på en p38 kinase mediert sykdom eller forstyrrelse.
NO20060424A 2003-06-26 2006-01-26 5-leddete, heterocykelbaserte P38 kinaseinhibitorer, farmasøytisk preparat inneholdende slike forbindelser, produksjonsgjenstand inneholdende samme, anvendelse av forbindelsene samt fremgangsmåter for fremstilling derav. NO334947B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48342803P 2003-06-26 2003-06-26
US49905403P 2003-08-29 2003-08-29
US56048104P 2004-04-07 2004-04-07
PCT/US2004/020384 WO2005009973A1 (en) 2003-06-26 2004-06-24 5-membered heterocycle-based p38 kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20060424L NO20060424L (no) 2006-03-15
NO334947B1 true NO334947B1 (no) 2014-08-04

Family

ID=34108816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20060424A NO334947B1 (no) 2003-06-26 2006-01-26 5-leddete, heterocykelbaserte P38 kinaseinhibitorer, farmasøytisk preparat inneholdende slike forbindelser, produksjonsgjenstand inneholdende samme, anvendelse av forbindelsene samt fremgangsmåter for fremstilling derav.

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7863314B2 (no)
EP (2) EP2298743B1 (no)
JP (1) JP4838121B2 (no)
KR (1) KR101120857B1 (no)
CN (1) CN1832928B (no)
AT (1) ATE517872T1 (no)
AU (1) AU2004259662B2 (no)
BR (1) BRPI0411825B8 (no)
CA (1) CA2526455C (no)
CY (2) CY1111985T1 (no)
DK (2) DK2298743T3 (no)
EC (2) ECSP056206A (no)
ES (1) ES2393950T3 (no)
HK (2) HK1088895A1 (no)
HR (2) HRP20110757T1 (no)
IL (1) IL172182A (no)
IS (2) IS2916B (no)
MA (1) MA27888A1 (no)
MX (1) MXPA05013824A (no)
MY (1) MY158162A (no)
NO (1) NO334947B1 (no)
NZ (1) NZ544230A (no)
PL (2) PL1641764T3 (no)
PT (2) PT1641764E (no)
SI (2) SI1641764T1 (no)
TW (2) TWI452035B (no)
WO (1) WO2005009973A1 (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7485657B2 (en) 2004-05-12 2009-02-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
CA2606226A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 University Of Florida Research Foundation, Inc. Materials and methods for enhanced degradation of mutant proteins associated with human disease
DE102005031580A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-11 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Sulfolanylpyrazole und ihre Verwendung
GB0603684D0 (en) * 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
KR20110007258A (ko) 2006-03-22 2011-01-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 11-베타-ｈｓｄ-1로서의 피라졸
CA2648407A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-18 Stowers Institute For Medical Research Compositions and methods for treating polycystic kidney disease
BRPI0717873A2 (pt) * 2006-10-30 2013-10-29 Novartis Ag Derivado de 3-amino-pirazol-4-carboxamida úteis como inibidores de proteína quinases
GB0621978D0 (en) * 2006-11-03 2006-12-13 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of p38 mitogen-activated protein kinase
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
WO2009011897A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Combinatorx, Incorporated Combinations for the treatment of b-cell proliferative disorders
CA2694983A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Combinatorx, Incorporated Treatments of b-cell proliferative disorders
AU2008275891B2 (en) * 2007-07-19 2013-10-10 H.Lundbeck A/S 5-membered heterocyclic amides and related compounds
WO2009085797A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Gilead Sciences, Inc. Processes for preparing hiv reverse transcriptase inhibitors
DE102008015033A1 (de) * 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
US20090281150A1 (en) * 2008-04-09 2009-11-12 Nicola Frances Bateman Compound 249
WO2009151569A2 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Combinatorx, Incorporated Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders
JP5600104B2 (ja) 2008-08-01 2014-10-01 ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト処方物およびその使用
ES2705101T3 (es) 2008-11-06 2019-03-21 Ventirx Pharmaceuticals Inc Métodos de síntesis de derivados de benzazepinas
BR112012008094A2 (pt) 2009-08-07 2020-08-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha derivado de aminopirazol, seu uso, composição farmacêutica que o compreende, agentes para inibir a atividade de fgfr e para prevenir ou tratar câncer
EP2467380B1 (en) 2009-08-18 2016-11-30 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
CN105669553A (zh) 2009-08-18 2016-06-15 文蒂雷克斯药品公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
WO2011038261A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-31 Selexagen Therapeutics, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
CA2789847A1 (en) 2010-02-15 2011-08-18 Synovo Gmbh Kinase modulators for the treatment of cancer
EP3061751A1 (en) * 2010-09-21 2016-08-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
EP2460519A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-06 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in bone cancer pain
JP5620417B2 (ja) * 2011-02-07 2014-11-05 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体を含む医薬
NZ628392A (en) * 2012-03-20 2016-06-24 Mereo Biopharma 1 Ltd Use of a pyrazole derivative in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease
WO2015084936A1 (en) * 2013-12-04 2015-06-11 The Scripps Research Institute Novel compounds as jnk kinase inhibitors
US9802920B2 (en) 2013-12-13 2017-10-31 Hoffman-La Roche Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN105814035B (zh) 2013-12-13 2018-02-02 豪夫迈·罗氏有限公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
WO2015099127A1 (ja) 2013-12-27 2015-07-02 中外製薬株式会社 Ｆｇｆｒゲートキーパー変異遺伝子およびそれを標的とする医薬
US10479780B2 (en) 2015-06-17 2019-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminopyrazole derivatives
US10214515B2 (en) * 2015-08-20 2019-02-26 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyrazoles as inhibitors of fibroblast growth factor receptor
CA3016488C (en) 2016-03-08 2023-04-11 Mereo Biopharma 1 Limited Dosage regimen for the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease
WO2017153701A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Mereo Biopharma 1 Limited Dosage regimen for the treatment of acute exacerbations of inflammatory conditions
GB201612240D0 (en) * 2016-07-14 2016-08-31 Mereo Biopharma 1 Ltd Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide
GB201612238D0 (en) * 2016-07-14 2016-08-31 Mereo Biopharma 1 Ltd Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-Yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide
WO2018059533A1 (zh) * 2016-09-29 2018-04-05 南京明德新药研发股份有限公司 p38αMAPK激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2018109667A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Nestec Sa Compositions and methods that modulate white blood cells or neutrophils in a companion animal
CA3128468A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
HUE054266T2 (hu) 2017-12-11 2021-08-30 Mereo Biopharma 1 Ltd 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciklopropil-4-metilbenzamid alkalmazása krónikus obstruktív tüdõbetegség akut megjelenésének megelõzésében
EP3585382B1 (en) 2017-12-11 2021-07-14 Mereo BioPharma 1 Limited Use of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease
JP2021519334A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 クリア クリーク バイオ， インコーポレイテッド ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害するための組成物および方法
EP3563848A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-06 S.I.S.S.A. Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati Serpin inhibitors for the treatment of prion and prion-like diseases
GB201815696D0 (en) * 2018-09-26 2018-11-07 Mereo Biopharma 1 Ltd Synthetic method
GB201815699D0 (en) * 2018-09-26 2018-11-07 Mereo Biopharma 1 Ltd Synthetic method
GB201815695D0 (en) * 2018-09-26 2018-11-07 Mereo Biopharma 1 Ltd Synthetic method
CN110950848B (zh) * 2018-09-27 2024-03-26 徐诺药业 新型氨基吡唑类衍生物的合成与应用
CN113015730A (zh) * 2018-11-13 2021-06-22 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
CN112778333B (zh) * 2021-01-23 2022-07-05 中国科学院新疆理化技术研究所 一种四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物及其用途

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1152421B (de) 1961-03-21 1963-08-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3, 4-b]chinolinen
JPS5111499Y2 (no) 1971-04-22 1976-03-27
USRE28819E (en) * 1972-12-08 1976-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same
JPS5527916B2 (no) 1973-02-05 1980-07-24
JPS51112341A (en) 1975-02-24 1976-10-04 Konishiroku Photo Ind Co Ltd Magenta dye image formation
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
US6005109A (en) * 1997-10-30 1999-12-21 Pflizer Inc. Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
US6103900A (en) * 1992-12-17 2000-08-15 Pfizer Inc Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
DE69323212T2 (de) 1992-12-17 1999-05-27 Pfizer Pyrazole mit crf antagonistischer aktivität
US5514643A (en) 1993-08-16 1996-05-07 Lucky Ltd. 2-aminothiazolecarboxamide derivatives, processes for preparing the same and use thereof for controlling phytopathogenic organisms
US5646152A (en) 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
CA2163399A1 (en) 1994-11-24 1996-05-25 Katsuhiro Kawano Triazine derivative, chymase activity inhibitor and nitric oxide production inhibitor
DE19518054A1 (de) 1995-03-08 1996-09-12 Hoechst Schering Agrevo Gmbh N-Arylpyrazolketone und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
NZ327044A (en) 1996-01-11 2000-01-28 Smithkline Beecham Corp Substituted imidazole compounds
US5945418A (en) 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
WO1998028269A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Du Pont Pharmaceuticals Company NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
WO1998052937A2 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. 4-aryl-3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase
US6087496A (en) 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
WO1999001452A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
YU22400A (sh) 1997-10-27 2003-08-29 Agouron Pharmaceuticals Inc. Supstituisana 4-amino-tiazol-2-i jedinjenja kao cdks inhibitori
US6376527B1 (en) 1998-05-05 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives-p38 map kinase inhibitors
US20020156114A1 (en) 1998-05-05 2002-10-24 Goldstein David Michael Pyrazole derivatives - p38 MAP kinase inhibitors
US6316466B1 (en) 1998-05-05 2001-11-13 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors
NZ507558A (en) 1998-05-05 2003-08-29 F Pyrazole derivatives as P-38 map kinase inhibitors
US6130235A (en) 1998-05-22 2000-10-10 Scios Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
AU772477B2 (en) 1998-08-28 2004-04-29 Scios Inc. Inhibitors of p38-alpha kinase
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
WO2000025780A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
BR0009721A (pt) 1999-04-15 2002-02-13 Bristol Myers Squibb Co Inibidores de tirosina quinase de proteìna cìclica
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
NZ512957A (en) 1999-11-10 2005-01-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted 2-aryl-3-(heteroaryl)-imidazo[1,2-a] pyrimidines and their use in inhibiting in vitro secretion of TNF-alpha and IL-1beta to treat neurodegenerative diseases
AU2001230026A1 (en) 2000-02-04 2001-08-14 Novo-Nordisk A/S 2,4-diaminothiazole derivatives
AU9625501A (en) 2000-09-21 2002-04-02 Bristol Myers Squibb Co Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
CA2429628A1 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
AU2002219678A1 (en) 2001-01-17 2002-07-30 Boyean Kim Sun visor having office work apparatus
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
MXPA03010269A (es) 2001-05-11 2004-05-05 Vertex Pharma Derivados de 2,5-disubstituida piridina, pirimidina, piridazina y 1,2,4-triazina para usarse como inhibidores de p38.
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
GB0124936D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124928D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT1699800E (pt) * 2003-12-23 2010-04-12 Novartis Ag Inibidores de quinase p-38 heterocíclicos bicíclicos
JP2007084437A (ja) 2003-12-26 2007-04-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd アミノアルキルピラゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
IS8255A (is) 2006-01-23
DK1641764T3 (da) 2011-11-21
PL2298743T3 (pl) 2013-02-28
TW200510328A (en) 2005-03-16
EP2298743A1 (en) 2011-03-23
CN1832928B (zh) 2012-07-04
HRP20110757T1 (hr) 2011-11-30
CA2526455C (en) 2012-10-09
US20120264801A1 (en) 2012-10-18
US20050049288A1 (en) 2005-03-03
US8410160B2 (en) 2013-04-02
HK1149764A1 (no) 2011-10-14
US7863314B2 (en) 2011-01-04
MY158162A (en) 2016-09-15
TWI452035B (zh) 2014-09-11
WO2005009973A1 (en) 2005-02-03
HK1088895A1 (no) 2006-11-17
TWI449696B (zh) 2014-08-21
HRP20120900T1 (hr) 2012-11-30
BRPI0411825B8 (pt) 2021-05-25
US8242117B2 (en) 2012-08-14
PT2298743E (pt) 2012-12-04
EP1641764B1 (en) 2011-07-27
PT1641764E (pt) 2011-10-27
IS9037A (is) 2014-01-28
EP2298743B1 (en) 2012-08-22
TW201125854A (en) 2011-08-01
AU2004259662A1 (en) 2005-02-03
KR20060024813A (ko) 2006-03-17
BRPI0411825B1 (pt) 2018-11-06
CN1832928A (zh) 2006-09-13
EP1641764A1 (en) 2006-04-05
ATE517872T1 (de) 2011-08-15
AU2004259662B2 (en) 2008-08-07
CY1113313T1 (el) 2016-04-13
ECSP056206A (es) 2006-04-19
IS2916B (is) 2014-12-15
NZ544230A (en) 2009-07-31
KR101120857B1 (ko) 2012-04-12
IS2984B (is) 2017-09-15
IL172182A (en) 2014-07-31
JP4838121B2 (ja) 2011-12-14
SI1641764T1 (sl) 2011-11-30
MXPA05013824A (es) 2006-02-28
US20130172352A1 (en) 2013-07-04
US20110071152A1 (en) 2011-03-24
MA27888A1 (fr) 2006-05-02
CY1111985T1 (el) 2015-11-04
SI2298743T1 (sl) 2012-12-31
PL1641764T3 (pl) 2011-12-30
BRPI0411825A (pt) 2006-08-08
US8580838B2 (en) 2013-11-12
ECSP12006206A (es) 2012-03-30
ES2393950T3 (es) 2013-01-02
CA2526455A1 (en) 2005-02-03
JP2007521278A (ja) 2007-08-02
DK2298743T3 (da) 2012-11-26
NO20060424L (no) 2006-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO334947B1 (no) 5-leddete, heterocykelbaserte P38 kinaseinhibitorer, farmasøytisk preparat inneholdende slike forbindelser, produksjonsgjenstand inneholdende samme, anvendelse av forbindelsene samt fremgangsmåter for fremstilling derav.
KR100569324B1 (ko) Ｈｉｖ 치료용 피라졸 유도체
EP1567503B1 (en) Pyrazole derivatives useful as cox-i inhibitors
HU208122B (en) Process for producing pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US20090221663A1 (en) Pyrazole derivatives as 11-beta-hsd1 inhibitors
EA007720B1 (ru) Производные триазола в качестве антагонистов рецептора тахикинина
AU2021235257A1 (en) GPR52 modulator compounds
KR20080039939A (ko) 치료제로서의 피라졸 유도체
IL98920A (en) Carbamates converted to 1- (pyridinylaminomers) (H1-indole-5-yl), a method and materials for their preparation and use as drugs
ES2369541T3 (es) Inhibidores de quinasa p38 basados en heterociclos de 5 miembros.
RU2381219C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ЧЛЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ p38