BRPI0411825B1 - inibidores de p38 quinase a base de heterociclo de 5 elementos, seus processos de preparação e seus usos, bem como composição farmacêutica - Google Patents

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Chang Edcon
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Lan Jiong
M Fryszman Olga
Fang Yunfeng
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Abstract

"inibidores de p38 quinase a base de heterociclo de 5 elementos". a presente invenção refere-se a inibidores de p38 quinase a base de heterociclo de cinco elementos. são também providos, adicionalmente, inibidores de p38 quinase a base de pirazol e imidazol, incluindo p38<244> e p38<225>. as composições farmacêuticas contendo os compostos são também providas. os métodos de uso dos compostos e composições são também providos, incluindo método de tratamento, prevenção ou alívio de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados por p38 quinase, incluindo, porém não limitado às doenças e distúrbios inflamatórios.

Description

(54) Título: INIBIDORES DE P38 QUINASE A BASE DE HETEROCICLO DE 5 ELEMENTOS, SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO E SEUS USOS, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA (51) IntCI.: C07D 231/38; C07D 405/10; C07D 233/88; A61K 31/415; A61P 29/00.
(30) Prioridade Unionista: 07/04/2004 US 60/560,481; 26/06/2003 US 60/483,428; 29/08/2003 US 60/499,054.
(73) Titular(es): NOVARTIS AG.
(72) Inventor(es): OLGA M. FRYSZMAN; HENGYUAN LANG; JIONG LAN; EDCON CHANG; YUNFENG FANG.
(86) Pedido PCT: PCT US2004020384 de 24/06/2004 (87) Publicação PCT: WO 2005/009973 de 03/02/2005 (85) Data do Início da Fase Nacional: 23/12/2005 (57) Resumo: INIBIDORES DE p38 QUINASE A BASE DE HETEROCICLO DE 5 ELEMENTOS. A presente invenção refere-se a inibidores de p38 quinase a base de heterociclo de cinco elementos. São também providos, adicionalmente, inibidores de p38 quinase a base de pirazol e imidazol, incluindo p38244> e p38225>. As composições farmacêuticas contendo os compostos são também providas. Os métodos de uso dos compostos e composições são também providos, incluindo método de tratamento, prevenção ou aJívio de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados por p38 quinase, incluindo, porém não limitado às doenças e distúrbios inflamatórios.
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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para INIBIDORES DE p38 QUINASE A BASE DE HETEROCICLO DE 5 ELEMENTOS, SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO E SEUS USOS, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”.
CAMPO [001] A presente invenção refere-se a compostos à base de heterociclo de 5 elementos, incluindo pirazol e imidazol, que possuem atividade inibidora de citocina. Também são providos usos de compostos para tratamento de condições associadas às p38a e β quinases e para tratamento das condições associadas à p38 quinase.
ANTECEDENTES [002] Um grande número de citocinas participam da resposta inflamatória, incluindo IL-1, IL6, IL-8 e TNF-α. A superprodução de citocinas tais como, IL-1 e TNF-α está implicada em uma ampla variedade de doenças, incluindo doença inflamatória do intestino, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, choque de endotoxina, osteoporose, doença de Alzheimer e falência cardíaca congestiva, entre outros (Henry e outros, Druqs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro e outros, Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)). A evidência em pacientes humanos indica que os antagonistas de proteína das citocinas são eficazes no tratamento de doenças inflamatórias crônicas, tais como, por exemplo, um anticorpo monoclonal para TNF-α (Remicade) (Rankin e outros, Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)) e uma proteína de fusão de receptor-Fc de TNF-α solúvel (Etanercept) (Moreland e outros, 25 Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999)).
[003] A biossíntese de TNF-α ocorre em muitos tipos de células, em resposta ao estímulo externo, tal como, por exemplo, um mitógeno, um organismo infeccioso ou trama. Mediadores importantes de produção de TNF-α são proteínacinases ativadas por mitógeno (MAP) e especificamente p38 quinases. Essas quinases são ativadas em resposPetição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 9/236
2/168 ta aos vários estímulos de tensão, incluindo, porém não limitado as citocinas pró-inflamatórias, endotoxina, luz ultravioleta e choque osmótico. A ativação de p38 requer fosforilação dupla por MAP quinase a montante (MKK3 e MKK6) em treonina e tirosina dentro das características de motivo Thr-Gly-Tyr de isozimas p38.
[004] Existem quatro isoformas conhecidas de p38, isto é, p38a, ρ38β, ρ38γ, ρ38δ. As isoformas α e β são expressas em células inflamatórias e são moduladores chave da produção de TNF-α. A inibição das enzimas p38a e β nas células resulta em níveis reduzidos de expressão de TNF-α. Também, a administração de inibidores de p38a e β em modelos de animais de doença inflamatória provou que tais inibidores são eficazes no tratamento daquelas doenças. Conseqüentemente, as enzimas p38 desempenham um papel importante nos processos inflamatórios mediados por IL-1 e TNF-α. Vide, por exemplo, as Patentes US números 6.277.989, 6.130.235, 6.147.080, 5.945.418, 6.251.914, 5.977.103, 5.658.903, 5.932.576 e 6.087.496; e nas Publicações de Pedido de Patente Internacionais números WO 00/56738, WO 01/27089, WO 01/34605, WO 00/12497, WO 00/56738, WO 00/12497 e WO 00/12074. Vide também, Patentes US números 6.376.527; 6.316.466 e 6.444.696; e Publicações de Pedido de Patente Internacional números WO 99/57101, WO 02/40486, WO 03/032970, WO 03/033482, WO 03/032971, WO 03/032986, WO 03/032980, WO 03/032987, WO 03/033483, WO 03/033457 e WO 03/032972.
[005] Assim, existe a necessidade de inibidores de p38 quinases, incluindo p38a e p38b quinase, para tratamento, prevenção ou alívio de um ou mais sintomas de doenças e distúrbios associados à atividade de p38 quinase.
SUMÁRIO [006] São providos aqui compostos, composições e métodos de
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3/168 tratamento, prevenção ou alívio de um ou mais sintomas de condições associadas à atividade de p38 quinase. Em uma concretização, os compostos para uso nas composições e métodos são compostos à base de pirazol ou imidazol. Em outra concretização, os compostos à base de pirazol ou imidazol são úteis como inibidores de quinase, incluindo p38a e ρ38β quinases.
[007] Em uma concretização, os compostos providos aqui possuem a fórmula:
O R2
G /O
R1NH Aj' D
í
R6 ^R5
ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:
[008] R1 é hidrogênio, acila ou -P(O)(OH)2;
[009] R2 é hidrogênio, halo, alquila opcionalmente substituída, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alcóxi opcionalmente substituído, heterociclilóxi ou alquilamino opcionalmente substituído;
[0010] G é uma arila, aralquila, cicloalquila, heteroarila, heteroaralquila ou um anel heterociclila opcionalmente fundido a um anel fenila e é substituído com R3 e R4, contanto que, o anel heterociclila seja anexado ao grupo carbonila através de um átomo do anel de carbono ou GéOR83 ou NR80R81;
[0011] B é um anel arila ou heteroarila;
[0012] C é um anel heteroarila com 5 elementos contendo um ou dois heteroátomos no anel;
[0013] D é heteroarila, heteroarila opcionalmente substituída ou C(O)NR80R81;
cada R80 e R81 é independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, hidróxi, heteroarila ou heteroarila opcionalmente
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4/168 substituída;
[0014] R83 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, heteroarila ou heteroarila opcional mente substituída;
[0015] R3 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) amino, alquilamino ou dialquilamino;
(b) acilamino;
(c) heterociclila opcionalmente substituída;
(d) arila ou heteroarila opcionalmente substituída;
(e) heteroalquila;
(f) heteroalquenila;
(g) heteroalquinila;
(h) heteroalcóxi;
(I) heteroalquilamino;
(j) heterociclilalquila opcionalmente substituída;
(k) heterociclilalquenila opcionalmente substituída;
(l) heterociclilalquinila opcionalmente substituída;
(m) heterociclilalcóxi ou heterociclilóxi opcionalmente substituído;
(n) heterociclilalquilamino opcionalmente substituído;
(o) heterociclilalquilcarbonila opcionalmente substituída;
(p) heteroalquilcarbonila;
(q) -NHSO2R6 onde R6 é alquila, heteroalquila ou heterociclilalquila opcionalmente substituída;
(r) -NHSO2NR7R8 onde R7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(s) -Y-(alquileno)-R9 onde: Y é um ligação simples, -O-, -NH- ou -S(O)n- (onde n é um número inteiro de 0 a 2); e R9 é halo, ciano, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -COOH, -COR10, -COOR11, -CONR12R13, -SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17 ou
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NHSO2NR18R19, onde R10é alquila ou heterociclo opcionalmente substituído, R11 é alquila e R12, R13 , R14, R15, R16, R17, R18 e R19 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(t) -C(=NR20)(NR21R22) onde R20, R21 e R22 representam independentemente hidrogênio, alquila ou hidróxi ou R20 e R21 em conjunto são -(CH2)n- onde n é 2 ou 3 e R22é hidrogênio ou alquila;
(u) -NHC(X)NR23R24 onde X é -O- ou -S- e R23 e R24 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(v) -CONR25R26 onde R25 e R26 representam independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila ou heterociclilalquila opcionalmente substituída ou R25 e R26 em conjunto com o nitrogênio ao qual são anexados formam um anel heterociclila opcionalmente substituído;
(w) -S(O)nR27 onde n é um número inteiro de 0 a 2 e R27 é alquila, heteroalquila, heterociclilalquila opcionalmente substituída ou NR28R29 onde R28 e R29 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(x) cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila e cicloalquilalquinila, todas opcionalmente substituídas com alquila, halo, hidróxi ou amino;
(y) arilaminoalquileno ou heteroarilaminoalquileno;
(z) Z-alquileno-NR30R31 ou Z-alquileno-OR32 onde Z é -NH-, -N(alquila inferior)- ou -O- e R30, R31 e R32 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(aa) -OC(O)-alquileno-CO2H ou -OC(O)-NR'R (onde R' e R são independentemente hidrogênio ou alquila);
(bb) heteroarilalquenileno ou heteroarilalquinileno;
(cc) hidrogênio;
(dd) halo;
(ee) pseudo-halo;
(ff) hidróxi;
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6/168 (gg) alcóxi opcionalmente substituído;
(hh) C(L)R40, onde L é O, S ou NR55; R40 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarílio opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, C(L)R56, halo pseudo-halo, OR55, SR55, NR57R58 ou SiR^R5^54; onde R52, R53 e R54 são selecionados como em (i) ou (ii) como se segue (i) R52, R53 e R54 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR55 ou NR62R63; ou (ii) quaisquer dois de R52, R53 e R54 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e o outro é selecionado como em (i); R55 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila; R56 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR55 ou NR64R65; onde R64 e R65 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR66 ou NR62R63 ou R64 e R65 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, onde R66 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila; R57 e R58 são selecionados como em (i) ou (ii) como se segue (i) R57 e R58 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR55, NR67R68 ou C(L)R69, onde R67 e R68 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila ou em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e R69 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR70 ou NR62R63, onde R70 é al
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7/168 quila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila; ou (ii) R57 e R58 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno ou alquilenoxialquileno; R62 e R63 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila ou R62 e R63 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e (ii) alquila opcionalmente substituída;
[0016] R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) hidrogênio;
(b) halo;
(c) alquila;
(d) alcóxi; e (e) hidróxi;
R5 é selecionado do grupo consistindo em (a) hidrogênio;
(b) halo;
(c) alquila;
(d) haloalquila;
(e) tioalquila;
(f) hidróxi;
(g) amino;
(h) alquilamino;
(i) dialquilamino;
(j) heteroalquila;
(k) heterociclo opcionalmente substituído;
(l) heterociclilalquila opcionalmente substituída;
(m) heterociclilalcóxi opcionalmente substituído;
(n) alquilsulfonila;
(o) aminossulfonila, monoalquilaminossulfonila ou dialquilaminossulfonila;
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8/168 (p) heteroalcóxi; e (q) carbóxi;
R6 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) hidrogênio;
(b) halo;
(c) alquila; e (d) alcóxi.
[0017] Também são providas aqui composições farmacêuticas contendo um composto fornecido aqui, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0018] São fornecidos os processos de tratamento, prevenção, ou alívio de um ou mais sintomas de doença mediada por citocina em um mamífero, por administração ao paciente mamífero, que precise de tal tratamento, de um composto da fórmula I. As doenças e distúrbios tratados, prevenidos ou cujos sintomas são aliviados, incluem, porém não estão limitadas às doenças inflamatórias crônicas, doença do intestino inflamado, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, choque de endotoxina, osteoporose, doença de Alzheimer e falência cardíaca congestiva.
[0019] São também providos os processos para prevenir ou inibir as respostas inflamatórias usando os compostos e composições fornecidos aqui.
[0020] Também são providos processos para inibir p38 quinase, incluindo p38a e ρ38β quinases, usando os compostos e composições providos aqui.
[0021] Os artigos de fabricação são providos contendo material de embalagem, um composto ou composição provido aqui, que é útil para tratamento, prevenção ou alívio de um ou mais sintomas de doenças mediadas por p38 quinase ou distúrbios e um rótulo que indica que o composto ou composição é útil para tratamento, prevenção ou alívio
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9/168 de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados por p38 quinase.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A. Definições [0022] A menos que de outra forma definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui possuem o mesmo significado que o geralmente entendido por um versado na técnica ao qual a invenção pertence. Todas as patentes, pedidos de patente, pedidos publicados e publicações, seqüências de Genbank, bases de dados, websites e outros materiais publicados referidos em toda a descrição aqui, a menos que de outra forma observado, são incorporados como referência em sua totalidade. No caso de existirem várias definições para os termos aqui, aqueles na seção prevalecerão. Uma referência é feita a URL ou outro tal identificador ou endereço, sendo entendido que tais identificadores podem mudar e informações específicas de interesse podem chegar e sair, porém informações equivalentes podem ser encontradas por pesquisa na Internet. As referências evidenciam a disponibilidade e divulgação pública de tais informações.
[0023] Conforme usado aqui, p38a refere-se à enzima descrita em Han e outros (1995) Biochim. Biophys. Acta 7265(2-3):224-7. Conforme usado aqui, ρ38β refere-se à enzima descrita em Jiang e outros (1996) J. Biol. Chem. 271(30):17920-6. Conforme usado aqui, ρ38γ refere-se à enzima descrita em Li e outros (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 228: 334-340. Conforme usado aqui, ρ38δ refere-se à enzima descrita em Wang e outros (1997) J. Biol. Chem. 272(38):23668-74.
[0024] Conforme usado aqui, derivados farmaceuticamente aceitáveis de um composto incluem sais, ésteres, éteres enol, ésteres enol, acetais, cetais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, solvatos, hidratos ou pró-fármacos dos mesmos. Tais derivados poPetição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 17/236
10/168 dem ser prontamente preparados pelos versados na técnica usando processos conhecidos para tal derivatização. Os compostos produzidos podem ser administrados aos animais ou seres humanos sem efeitos tóxicos substanciais e tanto são farmaceuticamente ativos ou são pró-fármacos. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados aos sais de amina, tais como, porém não limitado a Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, amônia, dietanolamina e outras hidroxialquilaminas, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína, N-benzilfenotilamina, 1 -para-clorobenzil-2-pirrolidin-1 '-ilmetilbenzimidazol, dietilamina e outras alquilaminas, piperazina e tris(hidroximetil)aminometano; sais de metal alcalino, tais como, porém não limitado a lítio, potássio e sódio; sais de metal alcalino-terroso, tais como, porém não limitado a bário, cálcio e magnésio; sais de metal de transição, tais como, porém não limitado a zinco; e outros sais de metal, tais como, porém não limitado a hidrogeno fosfato sódio e fosfato de dissódio; e também incluindo, porém não limitado aos nitratos, boratos, metanossulfonatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, sais de ácidos minerais, tais como, porém não limitado aos cloridratos, bromidratos, iodidratos e sulfatos; e sais de ácidos orgânicos, tais como, porém não limitado aos acetatos, trifluoracetatos, oxalatos, benzoatos, salicilatos, maleatos, lactatos, malatos, tartaratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos. Além disso, zwitteríons (sais inertes) podem ser formados. Em determinadas concretizações, formas de sal dos compostos aperfeiçoam a razão de dissolução dos compostos e biodisponibilidade oral. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados à alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila e ésteres heterociclila de grupos ácidos, incluindo porém não limitado aos ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfônicos, ácidos sulfínicos e ácidos borônicos. Éteres enol
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11/168 farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados aos derivados da fórmula C=C(OR) onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila ou heterociclila. Ésteres enol farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados aos derivados da fórmula C=C(OC(O)R) onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila ou heterociclila. Solvatos farmaceuticamente aceitáveis e hidratos são complexos de um composto com uma ou mais moléculas de solvente ou água, ou 1 a cerca de 100 ou 1 a cerca de 10 ou um a cerca de 2, 3 ou 4, moléculas de solvente ou água.
[0025] Alquila significa um radical hidrocarboneto monovalente, saturado, linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente, saturado, ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, pentila e semelhantes.
[0026] O termo cicloalquila refere-se ao sistema de anel hidrocarboneto cíclico, não aromático, saturado ou parcialmente insaturado, contendo, preferivelmente, 1 a 3 anéis e 3 a 7 carbonos por anel, que pode ser adicionalmente fundido com um anel C3-C7 carbocílico insaturado. Grupos exemplares incluem, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, cicloctila, ciclodecila, ciclododecila e adamantila. Uma cicloalquila substituída é substituída com um ou mais grupos alquila ou alquila substituída conforme descrito acima ou um ou mais grupos descritos acima como substituintes alquila. A expressão cicloalquila inferior refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto cíclico não aromático insaturado ou saturado não substituído contendo 3 a 5 átomos de carbono.
[0027] Alquileno significa radical hidrocarboneto divalente, saturado, linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarPetição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 19/236
12/168 boneto divalente, saturado, ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno e semelhantes.
[0028] Alquenila significa um radical hidrocarboneto monovalente, linear, de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente, ramificado, de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila e semelhantes.
[0029] Alquenileno significa um radical hidrocarboneto divalente, linear de dois a seis átomos de carbono ou a um radical hidrocarboneto divalente, ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenileno, propenileno e semelhantes.
[0030] Alquinila significa um radical hidrocarboneto monovalente, linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente, ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinila, propinila e semelhantes.
[0031] Alquinileno significa um radical hidrocarboneto divalente, linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto, monovalente, ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, etinileno, propinileno e semelhantes.
[0032] Alcóxi significa a radical -OR onde R é alquila, conforme definido acima, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, semelhantes.
[0033] Acila significa um radical -C(O)R onde R é alquila ou haloalquila, por exemplo, acetila, trifluoracetila e semelhantes.
[0034] Acilamino significa a radical -NRC(O)R' onde R é hidrogênio ou alquila e R' é alquila, heteroalquila ou heterociclilalquila opcionalmente substituída, por exemplo, acetilamino, 2-amino-2Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 20/236
13/168 metilpropionamida e semelhantes.
[0035] Halo significa flúor, cloro, bromo ou iodo, geralmente flúor e cloro.
[0036] Haloalquila significa alquila substituída com um ou mais átomos de halo, os mesmos ou diferentes, por exemplo, -CH2CI, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3 e semelhantes.
[0037] Arila significa um radical hidrocarboneto monovalente, monocíclico ou aromático, bicíclico de 6 a 10 átomos no anel, por exemplo, fenila, 1-naftila, 2-naftila e semelhantes. O anel arila pode opcionalmente ser fundido em um anel saturado, monocíclico, de 5, 6 ou 7 elementos, contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, os átomos de anel remanescentes sendo C, onde um ou dois átomos de C são opcionalmente substituídos por um grupo carbonila. Radicais arila representativos com anéis fundidos incluem, porém não estão limitados a, 2,3dihidrobenzo [1,4]-dioxan, cromano, isocromano, 2,3-dihidrobenzofurano, 1,3-dihidroisobenzofurano, benzo[1,3]dioxol, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4tetrahidroquinolina, 2,3-dihidro-1 H-indol,
2,3-dihidro-1H-isoindol, benzimidazol-2-ona, 3H-benzoxazol-2-ona e semelhantes.
[0038] Heteroarila significa um radical aromático, monovalente, monocíclico ou aromático, bicíclico de 5 a 10 átomos de no anel contendo um, dois ou três heteroátomos de anel selecionados de Ν, O ou S, os átomos de anel restante sendo C. O termo também inclui aqueles radicais onde um heteroátomo dentro do anel foi oxidado ou quaternizado, tal como, por exemplo, para formar um N-óxido ou um sal quaternário. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados à, tienila, benzotienila, piridila, pyrazinila, pirimidinila, piridazinila, quinolinila, quinoxalinila, imidazolila, furanila, benzofuranila, tiazolila, isoxazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, triazolila, pirazolila, pirroli
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14/168 la, indolila, 2-piridonila, 4-piridonila, N-alquil-2-piridonila, pirazinonila, piridazinonila, pirimidinonila, oxazolonila e seus N-óxidos correspondentes (por exemplo, N-óxido de piridila, N-óxido de quinolinila), seus sais quaternários e semelhantes.
[0039] Heterociclo ou heterociclila significa um radical não aromático, cíclico de 3 a 8 átomos de anel onde um ou dois átomos de anel são heteroátomos selecionados de N, O ou S(O)n, (onde n é um número inteiro de 0 a 2), os átomos de anel remanescentes sendo C onde um ou dois átomos de C são opcionalmente substituídos por um grupo carbonila. O termo também inclui aqueles radicais onde um átomo de nitrogênio do anel foi oxidado ou quaternizado, tal como, por exemplo, para formar um N-óxido ou sal de quaternila. Exemplos representativos incluem, porém não são limitados, a tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofenila, piperidino, morfolino, piperazino, pirrolidino, oxiranila, dioxano, 1,3-dioxolanila, 2,2-dimetil-1,3-dioxalanila, sulfolanila, 2-oxazolidonila, 2-imidazolidonila, S,S-dioxotiomorfolino e semelhantes.
[0040] Heterocicloamino significa um grupo cíclico, monovalente saturado de 4 a 8 átomos do anel, onde pelo menos um átomo do anel é N e contém, opcionalmente, um átomo de anel adicional, selecionado de N ou O, os átomos de anel restantes sendo C. O termo inclui grupos, tais como, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino e semelhantes.
[0041] Alquila, alquenila, alquinila, alcóxi ou cicloalquila opcionalmente substituída significa um grupo alquila, alquenila, alquinila, alcóxi ou cicloalquila, conforme definido aqui, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados de alquila, fenila, benzila, haloalquila, heteroalquila, halo, ciano, heterociclila, acila, -OR (onde R é hidrogênio ou alquila), -NRR’ (onde R e R’ são independentemente selecionados de hidrogênio, acila ou alquila que é opcional
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15/168 mente opcionalmente substituída com hidróxi, alcóxi, ciano, halo ou heterociclila), -NHCOR (onde R é alquila que é opcionalmente substituída com hidróxi, alcóxi, ciano, halo ou heterociclila), -NRS(O)nR’ (onde R é hidrogênio ou alquila, n é um número inteiro de 0 a 2; e R' é hidrogênio, alquila ou heteroalquila e é opcionalmente substituído com hidróxi, alcóxi, ciano, halo ou heterociclila), -NRS(O)nNR'R (onde R é hidrogênio ou alquila, n é um número inteiro de 0 a 2; e R' e R são independentemente hidrogênio, alquila ou heteroalquila e são opcionalmente substituídos com hidróxi, alcóxi, ciano, halo ou heterociclila), -S(O)nR (onde n é um número inteiro de 0 a 2; e R é hidrogênio, alquila ou heteroalquila e é opcionalmente substituído com hidróxi, alcóxi, ciano, halo ou heterociclila), -S(O)nNRR' (onde n é um número inteiro de 0 a 2; e R e R’ são independentemente hidrogênio, alquila ou heteroalquila e são opcionalmente substituídos com hidróxi, alcóxi, ciano, halo ou heterociclila), -COOR, -(alquileno)COOR (onde R é hidrogênio ou alquila), -CONR'R ou -(alquileno)CONR'R (onde R’ e R são independentemente hidrogênio ou alquila ou em conjunto formam um anel heterociclila com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados).
[0042] Arila, heteroarila ou heterociclila opcionalmente substituída significa um anel arila, heteroarila ou heterociclila conforme definido acima, que é opcionalmente substituído independentemente com um ou dois substituintes selecionados de alquila, fenila, benzila, haloalquila, heteroalquila, halo, ciano, acila, -OR (onde R é hidrogênio ou alquila), -NRR’ (onde R e R’ são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila ou acila), -NHCOR (onde R é alquila), -NRS(O)nR’ (onde R é hidrogênio ou alquila, n é um número inteiro de 0 a 2 e R' é hidrogênio, alquila ou heteroalquila), -NRS(O)nNR'R (onde R é hidrogênio ou alquila, n é um número inteiro de 0 a 2 e R' e R são independentemente hidrogênio, alquila ou heteroalquila), -S(O)nR (onde n é um número inteiro de 0 a 2 e R é hidrogênio, alquila ou heteroalqui
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Ia), -S(O)nNRR' (onde n é um número inteiro de 0 a 2 e R e R’ são independentemente hidrogênio, alquila ou heteroalquila), -COOR, - (alquileno)COOR (onde R é hidrogênio ou alquila), -CONR'R ou - (alquileno)CONR'R (onde R’ e R são independentemente hidrogênio ou alquila).
[0043] Heteroalquila significa um radical alquila, conforme definido acima, transportando um, dois ou três substituintes selecionados de -NRaRb, -ORC onde Ra, Rb e Rc são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou acila ou Ra e Rb em conjunto formam um grupo heterocicloamino. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados a hidroximetila, acetoximetila, 3-hidroxipropila, 1,2dihidroxietila, 2-metoxietila, 2-aminoetila, 2-dimetilaminoetila, 2acetilaminoetila, 3-[pirrolidin-1 -il]etila e semelhantes.
[0044] Heteroalquenila significa um radical alquenila conforme definido acima, transportando um ou dois substitutos selecionados de NRaRb, -ORC ou -S(O)nRd onde Ra, Rb e Rc são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila e Rd é alquila ou -NRR’ (onde R e R' são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados a, 3-hidróxi-1 propenila, 3-aminoprop-1-enila, 2-aminosulfoniletenila, 2— metilssulfoniletenila e semelhantes.
[0045] Heteroalquinila significa um radical alquinila conforme definido acima, transportando um ou dois substituintes selecionados de NRaRb, -ORC, -S(O)nRd ou -S(O)nNRR' (onde R e R’ são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila) onde Ra, Rb e Rc são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila e Rd é alquila e n é um número inteiro de zero a dois. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados à, 3-hidróxi-1-propinila, 3-dimetilaminoprop-
1-inila e semelhantes.
[0046] Heteroalcóxi significa um radical -OR onde R é grupo he
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17/168 teroalquila conforme definido acima, por exemplo, 2-hidroxietóxi, 3hidroxipropóxi, 2,3-dihidroxipropóxi, 2-aminoetóxi e semelhantes. [0047] Heteroalquilamino significa um radical -NRaRb onde Ra é hidrogênio ou alquila e Rb é um grupo heteroalquila conforme definido acima, por exemplo, 2-hidroxietilamino, 3-dimetilaminopropilamino e semelhantes.
[0048] Heterociclilalquila opcionalmente substituída significa um radical -RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rbé um grupo heterociclila opcionalmente substituída conforme definido acima, por exemplo,
2-(morfolin-4-il)etila, 3(piperidin-1 -il)-2-metilpropila e semelhantes. [0049] Heterociclilalquenila opcionalmente substituída significa um radical -RaRb onde Ra é um grupo alquenileno e Rb é um grupo heterociclila opcionalmente substituído conforme definido acima, por exemplo, 3-(morfolin-4-il)prop-1-enilla, 3-(piperidin-1 -il)prop-1 -enila, 3(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-enila e semelhantes.
[0050] Heterociclilalquinila opcionalmente substituída significa um radical -RaRb onde Ra é um grupo alquinila e Rb é um grupo heterociclila opcionalmente substituído conforme definido acima, por exemplo, 3-(morolin-4-il)prop-1 -inila, 3-(piperidin-1-il)prop-1-inila e semelhantes.
[0051] Heterociclilalcóxi opcionalmente substituído significa um radical -OR onde R é um grupo heterociclilalquila opcionalmente substituído conforme definido acima, por exemplo, 2-(morfolin-4-il)-etóxi, 3(piperazin-l-il)propóxi, 2-[2-oxopirrolidin-1-il]etóxi e semelhantes.
[0052] Heterociclilalquilamino opcionalmente substituído significa um radical -NRaRb onde Ra é hidrogênio ou alquila e Rò é um grupo heterociclilalquila opcionalmente substituído conforme definido acima, por exemplo, 2-(pirrolidin-2-il)etilamino, 3-(piperidin-1-il)propilamino e semelhantes.
[0053] Heteroaralquilóxi opcionalmente substituído significa um
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18/168 radical -O-Ra onde Ra é um radical heteroaralquila, por exemplo, 2(piridin-3-il)etóxi, 2-[3(2H)-piridazon-1-il]etóxi e semelhantes.
[0054] Opcional ou opcionalmente significa que o evento ou circunstância descrito subseqüentemente pode, porém não precisa ocorrer e que a descrição inclui momentos onde o evento ou circunstância ocorre e momentos nos quais não ocorre. Por exemplo, grupo arila opcionalmente mono ou dissubstituído com um grupo alquila significa que a alquila pode não estar presente, e a descrição inclui situações onde o grupo arila é mono ou dissubstituído com um grupo alquila e situações onde o grupo heterociclo não é substituído com o grupo alquila.
[0055] Grupo de proteção amino refere-se aos grupos orgânicos destinados a proteger átomos de nitrogênio contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos, por exemplo, benzila, benziloxicarbonila (CBZ), terc-butoxicarbonila (Boc), trifluoroacetila e semelhantes.
[0056] Através de todo o relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por um versado na técnica para prover porções estáveis e compostos. Fica também entendido que os grupos químicos, conforme descritos aqui, podem ser substituídos ou não, ramificados ou não, conforme apropriado e desejado.
[0057] Todos os estereoisômeros dos compostos providos aqui são contemplados, tanto em mistura quanto na forma pura ou substancialmente pura. A definição dos compostos providos aqui abrange todos os estereoisômeros possíveis e suas misturas. Ela engloba as formas racêmicas e os isômeros ópticos isolados possuindo a atividade especificada. As formas racêmicas podem ser decompostas por métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fracional, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por cromatografia de coluna quiral. Os isômeros ópticos individuais
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19/168 podem ser obtidos de racematos dos métodos convencionais, tais como, por exemplo, formação de sal com um ácido opticamente ativo, seguido por cristalização.
[0058] Os compostos providos aqui podem também possuir formas de pró-fármacos. Qualquer composto que for convertido in vivo para prover o agente bioativo é um pró-fármaco. Várias formas de prófármacos são bem conhecidas na técnica. Para exemplos de tais derivados de pró-fármaco, vide, por exemplo:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol,42, p. 309-396, editado por K. Widder, e outros (Acamedic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard Larsen and H. Bundgaard, Capítulo 5, Design and Application of Prodrugs, por H. Bundgaard, p. 113-191 (1991); e
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992), cada um dos quais sendo incorporado aqui como uma referência.
[0059] Conforme usado aqui, tratamento significa qualquer maneira pela qual um ou mais dos sintomas de uma doença ou distúrbio são aliviados ou de outra forma beneficamente alterados. O tratamento também engloba qualquer uso farmacêutico dos compostos e composições aqui, tal como uso para tratamento de doenças ou distúrbios mediados por p38 quinase ou doenças ou distúrbios nos quais a atividade da p38 quinase, incluindo atividade de p38a e ρ38β está implicada.
[0060] Conforme usado aqui, alívio dos sintomas de um distúrbio específico por administração de um composto ou composição farmacêutica específica refere-se a qualquer alívio, se permanente ou temporário, que perdura ou é transiente que pode ser atribuído ou associado à administração da composição.
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20/168 [0061] Conforme usado aqui, IC50 refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste específico, que obtém uma inibição de 50% de uma resposta máxima, tal como, modulação de uma atividade de p38a quinase, em um ensaio que mede tal resposta.
B. Compostos [0062] Os compostos providos aqui, para uso nas composições e métodos são ativos nos ensaios que medem a atividade de p38 quinase, incluindo, porém não limitado à atividade de p38a e ρ38β quinase. Em uma concretização, os compostos providos aqui possuem as fórmulas I:
Figure BRPI0411825B1_D0001
ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:
[0063] R1 é hidrogênio, acila ou -P(O)(OH)2;
[0064] R2 é hidrogênio, halo, alquila ou alquiltio;
[0065] A é uma arila, heteroarila ou um anel heterociclila opcionalmente fundido a um anel fenila, contanto que, o anel heterociclila seja anexado ao grupo carbonila através de um átomo do anel de carbono;
[0066] B é um anel arila ou heteroarila;
[0067] C é um anel heteroarila com 5 elementos contendo um ou dois heteroátomos no anel;
[0068] D é heteroarila, heteroarila opcionalmente substituída ou C(O)NR80R81, onde R80 e R81 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, hidróxi, heteroarila ou heteroarila opcionalPetição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 28/236
21/168 mente substituída;
[0069] R3 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) amino, alquilamino ou dialquilamino;
(b) acilamino;
(c) heterociclila opcionalmente substituída;
(d) arila ou heteroarila opcionalmente substituída;
(e) heteroalquila;
(f) heteroalquenila;
(g) heteroalquinila;
(h) heteroalcóxi;
(I) heteroalquilamino;
(j) heterociclilalquila opcionalmente substituída;
(k) heterociclilalquenila opcionalmente substituída;
(l) heterociclilalquinila opcionalmente substituída;
(m) heterociclilalcóxi ou heterociclilóxi opcionalmente substituído;
(n) heterociclilalquilamino opcionalmente substituído;
(o) heterociclilalquilcarbonila opcionalmente substituída;
(p) heteroalquilcarbonila;
(q) -NHSO2R6 onde R6 é alquila, heteroalquila ou heterociclilalquila opcionalmente substituída;
(r) -NHSO2NR7R8 onde R7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(s) -Y-(alquileno)-R9 onde: Y é uma ligação simples, -O-, -NH- ou -S(O)n- (onde n é um número inteiro de 0 a 2); e R9 é halo, ciano, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -COOH, -COR10, -COOR11, -CONR12R13, -SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17 ou NHSO2NR18R19, onde R10é alquila ou heterociclo opcionalmente substituído, R11 é alquila e R12, R13 , R14, R15, R16, R17, R18 e R19 são, indePetição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 29/236
22/168 pendentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(t) -C(=NR20)(NR21R22) onde R20, R21 e R22 representam independentemente hidrogênio, alquila ou hidróxi ou R20 e R21 em conjunto são -(CH2)n- onde n é 2 ou 3 e R22é hidrogênio ou alquila;
(u) -NHC(X)NR23R24 onde X é -O- ou -S- e R23 e R24 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(v) -CONR25R26 onde R25 e R26 representam independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila ou heterociclilalquila opcionalmente substituída ou R25 e R26 em conjunto com o nitrogênio ao qual são anexados formam um anel heterociclila opcionalmente substituído;
(w) -S(O)nR27 onde n é um número inteiro de 0 a 2 e R27 é alquila, heteroalquila, heterociclilalquila opcionalmente substituída ou NR28R29 onde R28 e R29 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(x) cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila e cicloalquilalquinila, todas opcionalmente substituídas com alquila, halo, hidróxi ou amino;
(y) arilaminoalquileno ou heteroarilaminoalquileno;
(z) Z-alquileno-NR30R31 ou Z-alquileno-OR32 onde Z é -NH-, -N(alquila inferior)- ou -O- e R30, R31 e R32 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(aa) -OC(O)-alquileno-CO2H ou -OC(O)-NR'R (onde R' e R são independentemente hidrogênio ou alquila);
(bb) heteroarilalquenileno ou heteroarilalquinileno;
(cc) hidrogênio;
(dd) halo;
(ee) pseudo-halo;
(ff) hidróxi;
(gg) alcóxi opcionalmente substituído;
(hh) C(L)R40, onde L é O, S ou NR55; R40 é hidrogênio, al
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23/168 quila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarílio opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, C(L)R56, halo pseudo-halo, OR55, SR55, NR57R58 ou SiR^R5^54; onde R52, R53 e R54 são selecionados como em (i) ou (ii) como se segue (i) R52, R53 e R54 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR55 ou NR62R63; ou (ii) quaisquer dois de R52, R53 e R54 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e o outro é selecionado como em (i); R55 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila; R56 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR55 ou NR64R65; onde R64 e R65 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR66 ou NR62R63 ou R64 e R65 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, onde R66 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila; R57 e R58 são selecionados como em (i) ou (ii) como se segue (i) R57 e R58 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR55, NR67R68 ou C(L)R69, onde R67 e R68 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila ou em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e R69 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR70 ou NR62R63, onde R70 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila; ou (ii) R57 e R58 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquile
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24/168 no; R62 e R63 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila ou R62 e R63 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e (ii) alquila opcionalmente substituída;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) hidrogênio;
(b) halo;
(c) alquila;
(d) alcóxi; e (e) hidróxi;
R5 é selecionado do grupo consistindo em (a) hidrogênio;
(b) halo;
(c) alquila;
(d) haloalquila;
(e) tioalquila;
(f) hidróxi;
(g) amino;
(h) alquilamino;
(i) dialquilamino;
(j) heteroalquila;
(k) heterociclo opcionalmente substituído;
(l) heterociclilalquila opcionalmente substituída;
(m) heterociclilalcóxi opcionalmente substituído;
(n) alquilsulfonila;
(o) aminossulfonila, monoalquilaminossulfonila ou dialquilaminossulfonila;
(p) heteroalcóxi; e (q) carbóxi;
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R6 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) hidrogênio;
(b) halo;
(c) alquila; e (d) alcóxi.
[0070] Em uma concretização, C é um anel heteroarila com 5 elementos contendo um ou dois heteroátomos no anel. Em outra concretização, C é selecionado de anéis pirazol, imidazol, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, furano e tiofeno. Em outra concretização, C é um anel pirazol ou imidazol. Em outra concretização, C é um anel imidazol. Em outra concretização, C é um anel pirazol.
1. Compostos À base de Pirazol [0071] Em uma concretização, C é um anel pirazol e os compostos providos aqui possuem as fórmulas II:
Figure BRPI0411825B1_D0002
II ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme definidas em qualquer lugar aqui. Nessa concretização, o hidrogênio do grupo NH do anel pode ser substituído por um dos substituintes mostrados na estrutura (isto é, -C(O)-A(R3)(R4), -R2, ou -B(D)(R6)(R5)).
[0072] Em outra concretização, os compostos providos aqui possuem as fórmulas III:
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26/168
Figure BRPI0411825B1_D0003
III ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme definidas em qualquer lugar aqui.
[0073] Em outra concretização, os compostos providos aqui possuem as fórmulas IV:
Figure BRPI0411825B1_D0004
Figure BRPI0411825B1_D0005
IV ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme definidas em qualquer lugar aqui.
[0074] Em outra concretização, os compostos providos aqui possuem as fórmulas V:
Figure BRPI0411825B1_D0006
V ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme definidas em qualquer lugar aqui.
[0075] Em outra concretização, os compostos providos aqui possuem as fórmulas Va:
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27/168
Figure BRPI0411825B1_D0007
Figure BRPI0411825B1_D0008
Figure BRPI0411825B1_D0009
ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde A, D, R3, R4 e R6 são conforme definidos em qualquer lugar aqui.
2. Compostos à base de Imidazol [0076] Em outra concretização, os compostos são compostos à base de imidazol das fórmulas VI:
R1NH R1NH R1NH
Figure BRPI0411825B1_D0010
VI ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as vari áveis são conforme definidas em qualquer lugar aqui. Nessa concretização, o hidrogênio do grupo NH do anel pode ser substituído por um dos substituintes mostrados na estrutura (isto é, -C(O)-A(R3)(R4), -R2, ou -B(D)(R6)(R5).
[0077] Em outra concretização, os compostos providos aqui possuem as fórmulas VII:
Figure BRPI0411825B1_D0011
Figure BRPI0411825B1_D0012
VII ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variPetição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 35/236
28/168 áveis são conforme definidas em qualquer lugar aqui.
[0078] Em outra concretização, os compostos providos aqui possuem as fórmulas VIII:
Figure BRPI0411825B1_D0013
VIII ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme definidas em qualquer lugar aqui.
3. Outras Concretizações [0079] Em outras concretizações, os compostos para uso nas composições e processos fornecidos aqui possuem as fórmulas acima ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R1 é hidrogênio. Em outra concretização, R2 é hidrogênio ou alquila inferior. Em outra concretização, R2 é hidrogênio.
[0080] Em outra concretização, G é OR83 ou NR80R81. Em outra concretização, R83 é alquila ou cicloalquila. Em outra concretização, R83 é alquila. Em outra concretização, R83 é etila. Em outra concretização, R80 e R81 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila ou cicloalquila. Em outra concretização, R80 e R81 são cada um, independentemente, hidrogênio ou cicloalquila. Em outra concretização, R80 e R81 são cada um, independentemente, hidrogênio ou ciclohexila. Em outra concretização, G é NH2 ou NH(ciclohexila).
[0081] Em outra concretização, G é arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclila opcionalmente fundida à fenila e é substituído com R3 e R4, contanto que, o anel heterociclila seja anexado ao grupo carbonila através de um átomo do anel de carbono. Em outra concretização, G é fenila, ciclohexila, ciclopentila ou benzila e é substituído com R3 e R4. Em outra concretização, G é fenila e é substituído
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 36/236
29/168 com R3 e R4.
[0082] Em outra concretização, A é um anel arila. Em outra concretização, A é um anel fenila.
[0083] Em outra concretização, B é um anel arila. Em outra concretização, B é um anel fenila.
[0084] Em outra concretização, D é -C(O)NR80R81. Em outra concretização, R80 e R81 são cada um, independentemente, hidrogênio, cicloalquila ou alcóxi. Em outra concretização, R80 é hidrogênio. Em outra concretização, R81 é cicloalquila ou alcóxi. Em outra concretização, R81 é C3-6Cicloalquila ou Ci-6alcóxi. Em outra concretização, R81 é ciclopropila ou metóxi.
[0085] Em outra concretização, D é heteroarila opcional mente substituída. Em outra concretização, D é triazolila opcionalmente substituída. Em outra concretização, D é 1,2,4-triazol-3-ila.
[0086] Em outra concretização, R3 é hidrogênio, heterociclila opcionalmente substituída, alquila opcionalmente substituída, C(L)R40, halo, pseudo-halo ou OR41; onde L é O, S ou NR55; R40 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarílio opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, C(L)R56, halo pseudo-halo, OR55, SR55, NR57R58 ou SiR52R53R54; R41 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarílio opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, C(L)R59, NR60R61 ou SiR^R5^54; onde R52, R53 e R54 são selecionados como em (i) ou (ii) como se segue (i) R52, R53 e R54 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio,
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30/168 cicloalquila, heterociclila, OR55 ou NR62R63; ou (ii) quaisquer dois de R52, R53 e R54 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e o outro é selecionado como em (i); R55 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila; R56 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR55 ou NR64R65; onde R64 e R65 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR66 ou NR62R63 ou R64 e R65 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, onde R66 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila; R57 e R58 são selecionados como em (i) ou (ii) como se segue (i) R57 e R58 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR55, NR67R68 ou C(L)R69, onde R67 e R68 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila ou em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e R69 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR70 ou NR62R63, onde R70 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila; ou (ii) R57 e R58 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; R59 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR70 ou NR62R63; R60 e R61 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila ou C(L)R71, onde R71 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR55 ou NR62R63; ou R60 e R61 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; R62 e R63 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, al
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31/168 quinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila ou R62 e R63 em conjunto formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno.
[0087] Em outra concretização, R3 é hidrogênio, heterociclila opcionalmente substituída, alquila opcionalmente substituída, C(L)R40, halo ou OR41. Em outra concretização, R3 é hidrogênio, heterociclila opcionalmente substituída, alquila opcionalmente substituída, C(L)R40, iodo, cloro ou OR41. Em outra concretização, R3 é hidrogênio, dioxolanila opcionalmente substituída, metila opcionalmente substituída, C(L)R40, iodo, cloro ou OR41. Em outra concretização, R3 é hidrogênio, 2dioxolanila, metila opcionalmente substituída, C(O)R40, iodo, cloro ou OR41. Em outra concretização, R3 é hidrogênio, 2-dioxolanila, metila opcionalmente substituída, CHO, iodo, cloro ou OR41. Em outra concretização, R3 é hidrogênio.
[0088] Em outra concretização, R3 é metila opcionalmente substituída. Em outra concretização, R3 é metila que é opcionalmente substituída com heterociclila, hidróxi, aralquilamino ou heterociclilalquilamino. Em outra concretização, R3 é /V-morfolinilmetila, hidroximetila, N(2-(3-clorofenil)-1 -etil)aminometila, /V-(2-morfolinil-1 -etil)aminometila ou 4-pjperizjnjlmetila.
[0089] Em outra concretização, A é O. Em outra concretização, R40 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra concretização, R40 é hidrogênio ou alquila. Em outra concretização, R40 é hidrogênio.
[0090] Em outra concretização, R41 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída. Em outra concretização, R41 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída com heterociclila, arila, dialquilamino, halo ou hidróxi. Em outra concretização, R41 é hidrogênio ou Ci-3alquila opcionalmente substituída com heterociclila, fenila, dialquilamino, halo ou hidróxi. Em outra concretização, R41 é hidrogênio, 2-(N-morfolinil)etPetição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 39/236
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1-ila, benzila, 2-(A/,A/-di-(2-hidróxi-1-etil)amino)-1 -etila, 2-bromo-1-etila, 2,2-dioxolan-4-ilmetila, 2-(4-metilpiperazin-1-il)-1 -etila ou 2,3-dihidróxi-
1-propila. Em outra concretização, R41 é (S)-2,3-dihidróxi-1-propila.
[0091] Em outra concretização, R4 é hidrogênio. Em outra concretização, R5 é alquila. Em outra concretização R5 é metila. Em outra concretização, R6 é hidrogênio.
[0092] Em outra concretização, os compostos para uso nas composições e processos fornecidos aqui possuem as fórmulas acima, incluindo as fórmulas l-VIII ou um derivado farmaceuticamente aceitável das mesmas, onde:
[0093] R1 é hidrogênio, acila ou -P(O)(OH)2;
[0094] R2 é hidrogênio, halo, alquila ou alquiltio;
[0095] A é uma arila, heteroarila ou um anel heterociclila opcionalmente fundido a um anel fenila contanto que, o anel heterociclila seja anexado ao grupo carbonila através de um átomo do anel de carbono;
[0096] B é um anel arila ou heteroarila;
[0097] D é heteroarila, heteroarila opcionalmente substituída ou C(O)NR80R81 (onde R80 e R81 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, hidróxi, heteroarila ou heteroarila opcionalmente substituída);
[0098] R3 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) amino, alquilamino ou dialquilamino;
(b) acilamino;
(c) heterociclila opcionalmente substituída;
(d) arila ou heteroarila opcionalmente substituída;
(e) heteroalquila;
(f) heteroalquenila;
(g) heteroalquinila;
(h) heteroalcóxi;
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33/168 (i) heteroalquilamino;
(j) heterociclilalquila opcionalmente substituída;
(k) heterociclilalquenila opcionalmente substituída;
(l) heterociclilalquinila opcionalmente substituída;
(m) heterociclilalcóxi ou heterociclilóxi opcionalmente substituído;
(n) heterociclilalquilamino opcionalmente substituído;
(o) heterociclilalquilcarbonila opcionalmente substituída;
(p) heteroalquilcarbonila;
(q) -NHSO2R6 onde R6 é alquila, heteroalquila ou heterociclilalquila opcionalmente substituída;
(r) -NHSO2NR7R8 onde R7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(s) -Y-(alquileno)-R9 onde: Y é uma ligação simples, -O-, NH- ou -S(O)n (onde n é um número inteiro de 0 a 2); e R9 é ciano, heteroarila opcionalmente substituída, -COOH, -COR10, -COOR11, CONR12R13, SO2R14, - SO2NR15R16, -NHSO2R17 ou -NHSO2NR18R19, onde R10 é alquila ou heterociclo opcionalmente substituído, R11 é alquila e R12, R13 , R14, R15, R16, R17, R18 e R19 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(t) -C(=NR20)(NR21R22) onde R20, R21 e R22 representam independentemente hidrogênio, alquila ou hidróxi ou R20 e R21 em conjunto são -(CH2)n- onde n é 2 ou 3 e R22é hidrogênio ou alquila;
(u) -NHC(X)NR23R24 onde X é -O- ou -S- e R23 e R24 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(v) -CONR25R26 onde R25 e R26 representam independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila ou heterociclilalquila opcionalmente substituída ou R25 e R26 em conjunto com o nitrogênio ao qual são anexados formam um anel heterociclila opcionalmente substituído;
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34/168 (w) -S(O)nR27 onde n é um número inteiro de 0 a 2 e R27 é alquila, heteroalquila, heterociclilalquila opcionalmente substituída ou NR28R29 onde R28 e R29 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(x) cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila e cicloalquilalquinila, todas opcionalmente substituídas com alquila, halo, hidróxi ou amino;
(y) arilaminoalquileno ou heteroarilaminoalquileno;
(z) Z-alquileno-NR30R31 ou Z-alquileno-OR32 onde Z é -NH-, -N(alquila inferior)- ou -O- e R30, R31 e R32 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(aa) -OC(O)-alquileno-CO2H ou -OC(O)-NR'R (onde R' e R são independentemente hidrogênio ou alquila); e (bb) heteroarilalquenileno ou heteroarilalquinileno;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) hidrogênio;
(b) halo;
(c) alquila;
(d) alcóxi; e (e) hidróxi;
R5 é selecionado do grupo consistindo em (a) hidrogênio;
(b) halo;
(c) alquila;
(d) haloalquila;
(e) tioalquila;
(f) hidróxi;
(g) amino;
(h) alquilamino;
(l) dialquilamino;
(j) heteroalquila;
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35/168 (k) heterociclo opcionalmente substituído;
(l) heterociclilalquila opcionalmente substituída;
(m) heterociclilalcóxi opcionalmente substituído;
(n) alquilsulfonila;
(o) aminossulfonila, monoalquilaminossulfonila ou dialquilaminossulfonila;
(p) heteroalcóxi; e (q) carbóxi;
R6 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) hidrogênio;
(b) halo;
(c) alquila; e (d) alcóxi;
pró-fármacos, isômeros individuais, misturas dos isômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0099] Em outra concretização, os compostos são aqueles onde: [00100] R1 é hidrogênio ou acila;
[00101] R2 é hidrogênio ou alquila;
[00102] A é um anel arila ou heteroarila.
[00103] Em outra concretização, os compostos são aqueles onde:
[00104] R1 é hidrogênio, acila ou -P(O)(OH)2;
[00105] R2 é hidrogênio, halo, alquila ou alquiltio;
[00106] A é uma arila, heteroarila ou um anel heterociclila opcionalmente fundido a um anel fenila contanto que, o anel heterociclila seja anexado ao grupo carbonila através de um átomo do anel de carbono;
[00107] B é um anel arila ou heteroarila;
[00108] R3 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) amino;
(b) acilamino;
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36/168 (c) heterociclo opcionalmente substituído;
(d) heteroarila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado de halo, alquila ou alcóxi;
(e) heteroalquila;
(f) heteroalquenila;
(g) heteroalquinila;
(h) heteroalcóxi (i) heteroalquilamino;
(j) heterociclilalquila opcionalmente substituída;
(k) heterociclilalquenila opcionalmente substituída;
(l) heterociclilalquinila opcionalmente substituída;
(m) heterociclilalcóxi opcionalmente substituído;
(n) heterociclilalquilamino opcionalmente substituído;
(o) heterociclilalquilcarbonila opcionalmente substituída;
(p) heteroalquilcarbonila;
(q) -NHSO2R6 onde R6 é alquila, heteroalquila ou heterociclilalquila opcionalmente substituída;
(r) -NHSO2NR7R8 onde R7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(s) -Y-(alquileno)-R9 onde: Y é uma ligação simples, -O-, NH- ou -S(O)n- (onde n é um número inteiro de 0 a 2); e R9 é ciano, heteroarila, -COOH, -COR10, -COOR11 -CONR12R13, -SO2R14,SO2NR15R16, -NHSO2R17ou -NHSO2NR18R19 onde R10 é alquila ou heterociclo opcionalmente substituído, R11 é alquila e R12, R 13, R14, R15, R16, R17, R18 e R19 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(t) -C(=NR20)(NR21R22) onde R20, R21 e R22 representam independentemente hidrogênio, alquila ou hidróxi ou R20 e R21 em conjunto são -(CH2)n- onde n é 2 ou 3 e R22é hidrogênio ou alquila;
(u) -NHC(X)NR23R24 onde X é -O- ou -S- e R23 e R24 são,
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 44/236
37/168 independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(v) -CONR25R26’ onde R25 e R25 representam independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila ou heterociclilalquila opcionalmente substituída ou R25 e R26 em conjunto com o nitrogênio ao qual são anexados formam um anel heterociclila opcionalmente substituído;
(w) -S(O)nR27 onde n é um número inteiro de 0 a 2 e R27 é alquila, heteroalquila, heterociclilalquila opcionalmente substituída ou NR28R29 onde R28e R29são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
[00109] R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) hidrogênio;
(b) halo;
(c) alquila; e (d) alcóxi;
[00110] R5 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) hidrogênio;
(b) halo;
(c) alquila;
(d) haloalquila;
(e) tioalquila;
(f) hidróxi;
(g) amino;
(h) alquilamino;
(I) dialquilamino;
(j) heteroalquila;
(k) heterociclo opcionalmente substituído;
(l) heterociclilalquila opcionalmente substituída; e (m) heterociclilalcóxi opcionalmente substituído;
[00111] R6 é selecionado de um grupo consistindo em:
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38/168 (a) hidrogênio;
(b) halo;
(c) alquila; e (d) alcóxi.
[00112] Em outra concretização os compostos são aqueles onde R3 é:
(a) heterociclila opcionalmente substituída;
(b) arila ou heteroarila ambas opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado de halo, alquila, amino, alcóxi, carbóxi, alcóxi carbonila inferior, SO2R' (onde R' é alquila) ou -O2NHR'R (onde R' e R são independentemente hidrogênio ou alquila);
(c) heteroalquila;
(d) heteroalquenila;
(e) heteroalquilamino;
(f) heteroalcóxi;
(g) heterociclilalquila opcionalmente substituída ou heterociclilóxi;
(h) heterociclilalquenila opcionalmente substituída;
(i) heterociclilalquinila opcionalmente substituída;
(j) heterociclilalcóxi opcionalmente substituído;
(k) heterociclilalquilamino opcionalmente substituído;
(l) heterociclilalquilcarbonila opcionalmente substituída:
(s) -Y-(alquileno)-R9 onde Y é uma ligação simples, -O ou NH- e R9 é heteroarila opcionalmente substituída, -CONR12R13, SO2R14, -SO2NR15R16 -NHSO2R17 ou -NHSO2NR18R19 onde R12 R13 R14, R15, R16 R17, R18 e R19 são, independentemente um do outro, heteroalquila; hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
(x) cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila e cicloalquilalquinila, todas opcionalmente substituídas com alquila, halo, hidróxi ou amino;
(m) arilaminoalquileno ou heteroarilaminoalquileno;
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39/168 ou (n) Z-alquileno-NR30R31 onde Z é -NH-, -N(alquil)- ou -O- e R30 e R31 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila.
[00113] Ainda em outra concretização, os compostos são aqueles onde R1 e R2 são hidrogênio e B é fenila. Em uma concretização adicional, os compostos são aqueles onde R4 é hidrogênio e R5 é halo ou alquila. Em outra concretização, os compostos são aqueles onde R5 é cloro, flúor ou metila e R6 é hidrogênio, cloro, flúor, metila ou metóxi. Em outra concretização, os compostos são aqueles onde R3 é heteroarila opcionalmente substituída.
[00114] Ainda em outra concretização, os compostos são aqueles onde R3 é piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, N-oxidopiridin-2-ila, Noxidopiridin-3-ila, Noxidopiridin-4-ils ou piridon-2-ils, todos opcionalmente substituídos. Em uma concretização adicional, os compostos são aqueles onde R3 está na posição 3. Ainda em outra concretização, os compostos são aqueles onde R5 é 4-F ou 2-Me e R6 é hidrogênio. Em outra concretização, os compostos são aqueles onde R3 é fenila opcionalmente substituída.
[00115] Em uma concretização adicional, os compostos são aqueles onde R3 é 3-sulfamoilfenila, 3-metilsulfonilfenila, 3-carboxifenila ou
3-etoxicarbonilfenila. Ainda em outra concretização, os compostos são aqueles onde R5 é 4-F e R6 é hidrogênio.
[00116] Em outra concretização, os compostos são aqueles onde R3é:
(a) heteroalquila;
(b) heteroalcóxi;
(c) heteroalquilamino;
(d) heterociclilalquila opcionalmente substituída;
(e) heterociclilalcóxi opcionalmente substituído;
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 47/236
40/168 (f) heterociclilalquilamino opcionalmente substituída;
(g) Y-(alquileno)-R9 onde Y é uma ligação simples, -O- ou NH- e R9 é heteroarila opcionalmente substituída, -CONR12R13, SO2R14, -SO2NR15R16 -NHSO2R17 ou -NHSO2NR18R19 onde R12, R13 R14, R15, R16, R17, R18 e R19 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila; ou (h) Z-alquileno-NR30R31 onde Z é -NH-, -N(alquil)- ou -O- e R30 e R31 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila.
[00117] Em uma concretização adicional, os compostos são aqueles onde R3 é heteroalquila. Em outra concretização, os compostos são aqueles onde R3 está na posição 3 e é selecionado do grupo consistindo em 2-dimetilaminoetila, 3dimetilaminopropila, 4dimetilaminobutila, 2-dimetilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, hidroximetila, 1,2-dihidroxietila, 3-hidróxi-3-metil-1-butila ou 3hidroxibutila. Ainda em outra concretização, os compostos são aqueles onde R5 é 2-F e R6 é 4-F.
[00118] Ainda em outra concretização, os compostos são aqueles onde R5 é 2-Me e R6 é hidrogênio. Em uma concretização adicional, os compostos são aqueles onde R9 é heteroalcóxi ou heteroalquilamino. Ainda em outra concretização, os compostos são aqueles onde R3 está na posição 3 e é selecionado do grupo consistindo em 3dimetilaminopropóxi, 2-dimetilaminoetóxi, 2-hidroxietóxi, 2,3dihidroxipropóxi, 2-dimetilaminoetilamino e 3-dimetilaminopropilamino.
[00119] Ainda em outra concretização, os compostos são aqueles onde R3 é heterociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclilalcóxi opcionalmente substituído ou heterociclilalquilamino opcionalmente substituído. Ainda em outra concretização, os compostos são aqueles onde R3 está na posição 3 e é selecionado do grupo consistindo em 3-(morfolin-4-il)propóxi, 2-(morfolin-4-il)etóxi, 2-(2-oxoPetição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 48/236
41/168 pirrolidin-1 -il)etóxi, 3(morfolin-4-il)propila, 2-(morfolin-4-il)etila, 4(morfolin-4-il)butila, 3-(morfolin-4-il)propilamino, 2-(morfolin-4il)etilamino, 4-hidroxipiperidinilmetila, 2-(S,S-dioxotiamorfolin-4-il)etila, 3-(S,S-dioxo-tiamorfolin-4-il)propila e N-metilpiperazinilmetila.
[00120] Em uma concretização adicional, os compostos são aqueles onde R3 é -Y-(alquileno)-R9 onde Y é uma ligação simples, -O- ou NH- e R9 é heteroarila opcionalmente substituída, -CONR12R13, SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17 ou -NHSO2NR18R19 onde R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 e R19 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila ou heteroalquila. Em uma concretização adicional, os compostos são aqueles onde Y é uma ligação simples e R9 é -SO2R14 ou -SO2NR15R16.
[00121] Em uma concretização adicional, os compostos são aqueles onde R3 é 5-metilsulfoniletila ou sulfamoiletila.
[00122] É também provido aqui um composto selecionado do grupo consistindo em 5-amino-1 -(4-fluorfenil)-4-[3-(2-morfolin-4-iletóxi)benzoil]pirazol, 5-amino-1-(2,4-difluorfenil)-4-[3-(3-morfolin-4ilpropil)benzoil]pirazol, 5-amino-4-(3-aminobenzoil)-1-(4fluorfenil)pirazol, 5-amino-1-(4-fluorfenil)-4- [3-(3-morfolin-4-ilpropil)benzoil] pirazol, 5-amino-4-[3-(2-aminossulfoniletenil)benzoil]-1-(4fluorfenil)pirazol, 5-amino-4-(3-acetilaminobenzoil)-1-fenilpirazol, 5amino-4-[3-(2-aminoetil)benzoil]-1-(4-fluorfenil)pirazol, 5-amino-1-(4fluorfenil)-4-[3-(3-morfolin-4-ilpropilamino) benzoil] pirazol, 5-amino-4[3-(2-aminossulfoniletil)benzoil]-1 -(4-fluorfenil)pirazol e 5-amino-1 -(4fl uorfeni I )-4-(3-pi ridi η-3-i I benzoi I )pi razol.
[00123] É também provido aqui um composto selecionado do grupo consistindo em: 5-amino-1-(2-metilfenil)-4-[3-piridin-3-il)benzoil]pirazol,
5-amino-1-(2-metilfenil)-4-[3-(N-oxidopiridin-3-il)benzoil]pirazol, 5amino-4-[3-(2,3-dihidroxipropóxi)benzoil]-1-(4-fluorfenil) pirazol, 5amino-4-[3-(1,2-dihidroxietil)benzoil]-1 -(4-fluorfenil) pirazol, 5-amino-1Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 49/236
42/168 (4-fluorfenil)-4-[3-(sulfamoilbenzoil] pirazol, 5-amino-1-(4-fluorfenil)-4[3-(3-hidróxi-3-metilbutil) benzoiljpirazol, 5-amino-1-(4-fluorfenil)-4-[3(2-(1 -hidroxiciclopentil)etil) benzoiljpirazol, 5-amino-4-[3-(2metilsulfoniletil)benzoil]-1-(4-fluorfenil) pirazol e 5-amino-1-(2,4-difluorfenil)-4-[3-(2-hidroxietilsulfonil) benzoiljpirazol.
[00124] É também provido aqui um composto selecionado de 3-[5amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-1-il]-N-metóxi-4-metil-benzamida; 3(5-amino-4-benzoil-pirazol-1 -il)-N-metóxi-4-metil-benzamida; ácido 3(5-amino-4-benzoil-pirazol-1-il)-4-metil-benzóico; 3-(5-amino-4-benzoilpirazol-1 -il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida; ácido 3-[5-amino-4-(3iodo-benzoil)-pirazol-1-il]-4-metil-benzóico; 3-[5-amino-4-(3-iodobenzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida; {5-amino-1 -[2metil-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-feni IJ-1 H-pirazol-4-il}-fenil-metanona; 3[5-amino-4-(3-[1,3]dioxolan-2-il-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4metil-benzamida; 3-[5-amino-4-(3-formil-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida; 3-[5-amino-4-(3-hidroximetil-benzoil)-pirazol-
1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida; 3-{5-amino-4-[3-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-benzoil]-pirazol-1-il}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 3-[5-amino-4-(3-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida; 3-[5-amino-4-(3-morfolin-4-ilmetilbenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida; 3-[5-amino-4-(3benzilóxi-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida; 3-[5amino-4-(3-hidróxi-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida; 3-[5-amino-4-(4-metil-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4metil-benzamida; e 3-(5-amino-4-benzoil-imidazol-1 -iI)-N-ciclopropiI-4metil-benzamida.
[00125] É também provido aqui um composto selecionado de 3-[5amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-1-il]-N-metóxi-4-metil-benzamida; 3(5-amino-4-benzoil-pirazol-1-il)-N-metóxi-4-metil-benzamida; 3-(5amino-4-benzoil-pirazol-1-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida; 3-[5Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 50/236
43/168 amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida; {5-amino-1 -[2-metil-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-i I )-feni I]-1 H-pi razol-4-i l}-feni Imetanona; 3-[5-amino-4-(3-[1,3]dioxolan-2-il-benzoil)-pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida; 3-[5-amino-4-(3-formil-benzoil)-pirazol-1il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida; 3-[5-amino-4-(3-hidroximetilbenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida; 3-{5-amino-4-[3(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoil]-pirazol-1-il}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 3-[5-amino-4-(3-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida; 3-[5-amino-4-(3-morfolin-4-ilmetilbenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida; 3-[5-amino-4-(3benzilóxi-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida; 3-[5amino-4-(3-hidróxi-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 3-[5-amino-4-(4-metil-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4metil-benzamida; ou 3-(5-amino-4-benzoil-imidazol-1 -iI)-N-ciclopropiI-4metil-benzamida.
[00126] Também é provido um composto selecionado de:
[00127] 3-{5-Amino-4-[3-(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-benzoil]imidazol-1-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida;
[00128] 3-[5-Amino-4-(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-imidazol-1 -i l]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00129] 3-[5-Amino-4-(3-hidrazinocarbonil-benzoil)-imidazol-1 -il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00130] 3-(5-Amino-4-ciclohexanocarbonil-imidazol-1 -i I )-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00131] 3-(5-Amino-4-ciclopentanocarbonil-imidazol-1 -i I )-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00132] 3-(5-Amino-4-fenilacetil-imidazol-1 -il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
[00133] 3-[5-Amino-4-(tetrahidro-piran-4-carbonil)-imidazol-1 -il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 51/236 [00134] 3-[5-Amino-4-(3-etilcarbamoil-benzoil)-imidazol-1 -i l]-Nciclopropil-4-metil-benzamida; e [00135] 3-[5-Amino-4-(3-isopropilcarbamoil-benzoil)-imidazol-1 -il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida.
[00136] Também é provido um composto selecionado de:
[00137] Éster etílico do ácido 5-Amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[00138] Éster etílico do ácido 5-Amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
[00139] 3-(5-Amino-4-ciclopentanocarbonil-pirazol-1 -i I )-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00140] 3-[5-Amino-4-(3-hidrazinocarbonil-benzoil)-pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00141] Benzilamida do ácido 5-Amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
[00142] 3-(5-Amino-4-ciclohexanocarbonil-pirazol-1-il)-N-ciclopropil-
4-metil-benzamida; e [00143] Ciclohexilamida do ácido 5-Amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-
2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico.
[00144] Também é provido um composto selecionado de:
[00145] Amida do ácido 5-Amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-3-metilsulfanil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[00146] Amida do ácido 5-Amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-3-metanossulfonil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[00147] Éster etílico do ácido 5-Amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil)-3-metilsulfanil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[00148] Éster etílico do ácido 5-Amino-3-[(3-cloro-benzilcarbamoil)metóxi]-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
[00149] 3-[5-Amino-4-benzoil-3-(piperidin-4-ilóxi)-pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 52/236
45/168 [00150] 3-(5-Amino-4-benzoil-3-metanossulfonil-pirazol-1 -i I )-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00151] 3-(5-Amino-4-benzoil-3-metóxi-pirazol-1 -i I )-N-ci clopropi I-4metil-benzamida;
[00152] Éster etílico do ácido 5-Amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil)-3-(2-hidróxi-etóxi)-1H-pirazol-4-carboxílico;
[00153] Éster terc-butílico do ácido 4-[5-Amino-4-benzoil-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-3-ilóxi]-piperidina-1carboxílico;
[00154] 3-(5-Amino-4-benzoil-3-metilsulfanil-pirazol-1 -i I )-Nciclopropil-4-metil-benzamida; e [00155] 3-[5-Amino-4-benzoil-3-(2-metóxi-etóxi)-pirazol-1 -i l]-Nciclopropil-4-metil-benzamida.
[00156] Também é provido um composto selecionado de:
[00157] 3-[5-Amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-metóxi-4-metilbenzamida;
[00158] 3-(5-Amino-4-benzoil-pirazol-1 -il)-N-metóxi-4-metilbenzamida;
[00159] Ácido 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-1 -il)-4-metil-benzóico;
[00160] 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-1 -il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
[00161] Ácido 3-[5-amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-1 -i l]-4-meti Ibenzóico;
[00162] 3-[5-amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-1 -i l]-N-ci clopropi I-4metil-benzamida;
[00163] {5-amino-1 -[2-metil-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-i I )-feni I]-1Hpirazol-4-il}-fenil-metanona;
[00164] 3-[5-amino-4-(3-[1,3]dioxolan-2-il-benzoil)-pirazol-1 -il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00165] 3-[5-amino-4-(3-formil-benzoil)-pirazol-1 -i l]-N-ci clopropi I-4
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 53/236
46/168 metil-benzamida;
[00166] 3-[5-amino-4-(3-hidroximetil-benzoil)-pirazol-1 -il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00167] 3-{5-amino-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-benzoil]-pirazol-
1-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida;
[00168] 3-[5-amino-4-(3-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-pirazol-1 -il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00169] 3-{5-Amino-4-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoil]-pirazol-1 -il}N-ciclopropil-4-metil-benzamida;
[00170] 3-[5-amino-4-(3-benzilóxi-benzoil)-pirazol-1 -i l]-N-ci clopropi I4-metil-benzamida;
[00171] 3-[5-amino-4-(3-hidróxi-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4metil-benzamida;
[00172] 3-[5-amino-4-(4-metil-benzoil)-pirazol-1 -i l]-N-ci clopropi I-4metil-benzamida;
[00173] 3-(5-amino-4-benzoil-imidazol-1 -il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
[00174] 3-(5-Amino-4-ciclohexanocarbonil-imidazol-1 -i I )-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00175] 3-(5-Amino-4-ciclopentanocarbonil-imidazol-1 -i I )-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00176] 3-(5-Amino-4-fenilacetil-imidazol-1 -il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
[00177] 3-[5-Amino-4-(3-isopropilcarbamoil-benzoil)-imidazol-1 -il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00178] 3-{5-Amino-4-[3-(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-benzoil]imidazol-1-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida;
[00179] 3-[5-Amino-4-(3-etilcarbamoil-benzoil)-imidazol-1 -il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00180] 3-[5-Amino-4-(3-metilcarbamoil-benzoil)-imidazol-1 -i l]-N
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 54/236
47/168 ciclopropil-4-metil-benzamida;
[00181] 3-[5-Amino-4-(3-ciclopropilcarbamoil-benzoil)-imidazol-1 -il]N-ciclopropil-4-metil-benzamida;
[00182] 3-[5-Amino-4-(3-ciclopentilcarbamoil-benzoil)-imidazol-1 -il]N-ciclopropil-4-metil-benzamida;
[00183] 3-{5-Amino-4-[3-(morfolina-4-carbonil)-benzoil]-imidazol-1 il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida;
[00184] 3-{5-Amino-4-[3-(ciclopropilmetil-carbamoil)-benzoil]imidazol-1-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida;
[00185] 3-[5-Amino-4-(tetrahidro-piran-4-carbonil)-imidazol-1 -il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00186] 3-(5-amino-4-benzoil-3-metóxi-pirazol-1 -i I )-N-ci clopropi I-4metil-benzamida;
[00187] 3-(5-amino-4-benzoil-3-etóxi-pirazol-1 -i I )-N-ci clopropi I-4metil-benzamida;
[00188] 3-[5-amino-4-benzoil-3-(2-metóxi-etóxi)-pirazol-1 -il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00189] 3-[5-amino-4-benzoil-3-(2-benzilóxi-etóxi)-pirazol-1 -il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00190] Éster terc-butílico do ácido 4-[5-amino-4-benzoil-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-3-ilóxi]-piperidina-1carboxílico;
[00191] Sal de trifluoracetato de 3-[5-amino-4-benzoil-3-(piperidin-4ilóxi)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida;
[00192] 3-(5-amino-4-benzoil-3-metilsulfanil-pirazol-1 -i I )-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00193] 3-(5-amino-4-benzoil-3-metanossulfonil-pirazol-1 -i I )-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
[00194] Amida do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-3-metilsulfanil-1H-pirazol-4-carboxílico;
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48/168 [00195] Amida do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-3-metanossulfonil-1 H-pirazol-4-carboxílico; e [00196] Éster etílico do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil)-3-metilsulfanil-1H-pirazol-4-carboxílico.
C. Preparação dos compostos [00197] Também é provido aqui um processo para preparar um composto da fórmula (I), o processo envolvendo as etapas de:
(I) reação de 2-ceto-3-fenilaminoacrilonitrila da fórmula 1:
Figure BRPI0411825B1_D0014
com uma hidrazina da fórmula 2:
Figure BRPI0411825B1_D0015
onde R3, R4 R5 e R6 são como definidos aqui para prover um composto da fórmula (I) onde R1 é hidrogênio; ou (ii) reação de 2-ceto-3-fenilaminoacrilonitrila da fórmula 3:
Figure BRPI0411825B1_D0016
CN onde Z é um grupo hidróxi, nitro ou grupo halo e R4 é conforme definido aqui com a hidrazina da fórmula 2 para prover um composto da fórmula 4:
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 56/236
49/168
Figure BRPI0411825B1_D0017
seguido por conversão do grupo Z no grupo R3 desejado, para prover um composto da fórmula (I) onde R1 é hidrogênio;
(iii) modificação opcional de qualquer um dos grupos R1, R3, R', R5 ou R6;
(iv) conversão opcional do composto da fórmula (I) preparado nas etapas (i), (ii) ou (iii) acima no sal de adição de ácido correspondente por tratamento com um ácido;
(v) conversão opcional do composto da fórmula (I) preparado nas etapas (i), (ii) ou (iii) acima, em uma base livre correspondente por tratamento com uma base; e (vi) separação opcional de uma mistura de estereoisômeros de um composto da fórmula (I) preparado nas etapas (i) - (v) acima, para fornecer um estereoisômero simples.
[00198] Também é provido aqui um processo para preparar um composto da fórmula (I), o processo envolve reação de um composto da fórmula 5:
Figure BRPI0411825B1_D0018
onde R5 e R6 são conforme definidos aqui e L é um grupo de saída sob condições de reação de deslocamento organometálico, incluindo, porém não limitado a halo, pseudo-halo, arilóxi, perfluorarilóxi, NPetição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 57/236
50/168 alcoxiamino, incluindo N-metoxiamino, com um reagente organometálico da fórmula:
Figure BRPI0411825B1_D0019
onde R3 e R4 são como definidos aqui e M é uma fração metálica, incluindo, porém não limitado ao metal alcalino, metal alcalino-terroso e um metal de transição, tal como, Li, K e Mg, para prover um composto da fórmula (I) onde R1 é hidrogênio;
(ii) modificação opcional de qualquer um dos grupos R1, R3, R4, R5 ou R6;
(iii) conversão opcional do composto da fórmula (I) preparado nas etapas (i) ou (ii) acima, no sal de adição de ácido correspondente por tratamento com um ácido;
(iv) conversão opcional do composto da fórmula (I) preparado nas etapas (i) ou (ii) acima, em uma base livre correspondente por tratamento com uma base; e separação opcional uma mistura de estereoisômeros de um composto da fórmula (I) preparado nas etapas (i) ou (iv) acima, para fornecer um estereoisômero simples.
[00199] Os compostos descritos aqui são meramente exemplares e um versado na técnica pode preparar prontamente os compostos da mesma maneira que a descrita aqui usando processos bem conhecidos de síntese química, incluindo processos semelhantes aos exemplificados aqui.
[00200] Os compostos providos aqui podem ser preparados de modo geral, de acordo com os esquemas que se seguem e o conhecimento de um versado na técnica. Métodos sintéticos adicionais são descritos, por exemplo, nas Patentes US números, 6,376.527; 6,316.466 e 6.444.696, e Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO 99/57101, cada um dos quais sendo incorporado como referência.
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51/168 [00201] Além dos documentos incorporados aqui como referência, nos descritos os seguintes exemplos não limitantes dos métodos úteis para a produção dos compostos providos aqui (vide, Esquemas 1-8, infra).
[00202] As aminas anexadas aos sistemas de anel de arila ou heteroarila são úteis como intermediários na preparação dos compostos providos aqui. Existem muitos métodos para preparação de tais intermediários conhecidos de um versado na técnica da química orgânica. Vários processos de preparação de aminas úteis na preparação dos compostos providos aqui são ilustrados nos esquemas 1-7.
[00203] Anilina substituída do tipo (II) útil aqui pode ser preparada de ácido 3-amino-4-metilbenzóico, comercial mente disponível conforme ilustrado no Esquema 1, empregando métodos similares aqueles descritos na Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO 02/40486. Anilina é protegida por um grupo Boc. Isso é seguido por condensação com metilamina empregando o agente de acoplamento EDC e HOBt. O grupo Boc é então removido por HCI em dioxano para fornecer a anilina substituída desejada do tipo (II) como um sal de cloridrato.
Esquema 1
Figure BRPI0411825B1_D0020
(Βθθ)2Ο
Figure BRPI0411825B1_D0021
MeNH2-HCI, EDC HOBt, DIEA, DMF
OH
O
Figure BRPI0411825B1_D0022
HCI/Dioxane
Figure BRPI0411825B1_D0023
NHMe
N.T.: Dizer da figura: dioxano [00204] Anilina substituídas do tipo (III) úteis aqui podem ser prepa radas do ácido 3-amino-4-metilbenzóico, disponível comercialmente, conforme ilustrado no Esquema 2. Condensação com ciclopropilamina empregando o agente de acoplamento EDC fornece uma anilina do
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52/168 tipo (III).
Figure BRPI0411825B1_D0024
cyclopropylamine, EDC
Figure BRPI0411825B1_D0025
(III)
N.T.: Dizer da figura: ciclopropilamina [00205] Anilinas substituídas do tipo (IV) úteis aqui podem ser preparadas de ácido 4-metil-3-nitrobenzóico conforme ilustrado no Es quema 3, empregando métodos similares àqueles descritos na Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO 03/033482. Condensação do ácido com t-butóxi-carbonilhidrazida empregando o agente de acoplamento HBTU e HOBt fornece a acil hidrazida protegida. Desproteção com TFA, seguido por condensação com ortoformiato de trietila rende o nitrotolueno substituído com oxadiazolina. Hidrogenação do grupo nitro fornece a anilina desejada do tipo (IV).
Esquema 3
Me
O2N
Figure BRPI0411825B1_D0026
H2NHNBoc, HBTU, HOBt, DMF
Figure BRPI0411825B1_D0027
TFA, CH2CI2
COOH
Figure BRPI0411825B1_D0028
(IV) [00206] Anilinas substituídas do tipo (V) úteis aqui podem ser preparadas de 4-metil-3-nitrobenzamida disponível comercialmente, conforme ilustrado no Esquema 4, empregando métodos descritos por Han e outros [J. Med. Chem., 41, 2019-2028 (1998)]. A aril carboxamida indicada foi condensada com N,N-dimetilformamida dietil acetal.
Isso foi seguido por reação com hidrazina em ácido acético para formar um nitrotolueno substituído com triazolila. Hidrogenação do grupo nitro fornece a anilina desejada do tipo (V).
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Esquema 4
Ν,Ν-dimethylformamide diethyl acetal, 95 °C Me
Ο2Ν'^—ί^ΟΟΝΗ2 02N
O
Figure BRPI0411825B1_D0029
hydrazine, AcOH, 100 °C
Figure BRPI0411825B1_D0030
N.T.: Dizeres da figura: dietil acetal Ν,Ν-dimetilformamida, hidrazina. [00207] Anilinas substituídas do tipo (VI) úteis aqui podem ser preparadas de 4-iodobenzoato de metila disponível comercialmente, conforme ilustrado no Esquema 5. Nitração de um precursor aromático por redução do grupo nitro rende a anilina. Acoplamento catalisado com paládio com etiltrimetilsilano, seguido por dessililação e saponificação fornece o ácido aminobenzóico substituído etinila. Acoplamento com metoxiamina empregando o agente de acoplamento EDC fornece a anilina desejada (VI). Vide, por exemplo, Eur. J. Org. Chem., 4607 (2001).
Figure BRPI0411825B1_D0031
[00208] Alternativamente, a anilina substituída do tipo (VI) útil aqui pode ser preparada de ácido 4-amino-3-nitrobenzóico, conforme ilustrado no Esquema 6. Substituição com iodo do sal de arildiazônio, seguido por esterificação com metanol fornece 4-iodo-3-nitrobenzoato de metila. O grupo nitro por ser reduzido por SnCI2 para fornecer a anilina desejada. Acoplamento catalisado com paládio, com etiniltrimetilsilano,
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54/168 seguido por dessililação e saponificação rende o ácido aminobenzóico substituído com etinila. O acoplamento com metoxiamina empregando o agente de acoplamento EDC fornece a anilina (VI). Vide, por exemplo, Eur. J. Org. Chem., 4607 (2001).
Esquema 6
Figure BRPI0411825B1_D0032
Figure BRPI0411825B1_D0033
(VI) [00209] Conforme ilustrado no Esquema 7, anilinas substituídas do tipo (VII) úteis aqui podem ser preparadas do intermediário 4-iodo-3nitrobenzoato de metila, que pode ser sintetizado como mostrado no
Esquema 6. Acoplamento catalisado com paládio, com viniltributilestanho, seguido por adição de carbeno para a ligação dupla de estireno resultante, fornece o nitrobenzoato de metila substituído com ciclopropenila. A redução do grupo nitro seguido por proteção Boc e saponificação fornece o ácido 3-amino-4-ciclopropilbenzóico protegido. Aco plamento com uma alcoxiamina empregando o agente de acoplamento EDC fornece a anilina desejada (VII). Vide, por exemplo, Publicação de Pedido de Patente Internacional números WO 02/092087 e WO
02/40486.
Esquema 7
Figure BRPI0411825B1_D0034
OMe
Figure BRPI0411825B1_D0035
OMe
1) SnCI2
2) (Boc)2O
Figure BRPI0411825B1_D0036
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55/168 [00210] Hidrazinas anexadas aos sistemas de anel arila ou heteroarila são úteis aqui como intermediários. Existem muitos processos de preparação de tais intermediários conhecidos dos versados na técnica da química orgânica. Um processo de preparação de algumas hidrazinas úteis aqui é ilustrado no Esquema 8.
[00211] Aril hidrazinas do tipo (VIII) úteis aqui podem ser preparadas de cloridrato de 3-amino-/V-metóxi-4-metilbenzamida, que propriamente, pode ser preparado de acordo com os métodos descritos na Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO 02/40486. Através da formação do sal de arildiazônio e sua redução subseqüente, por SnCÍ2, é obtida a hidrazina desejada do tipo (VIII).
[00212] Também conforme ilustrado no Esquema 8, aril hidrazinas do tipo (IX) úteis aqui podem ser preparadas de 3-amino-/V-ciclopropil4-metilbenzamida, que, propriamente, pode ser preparada de acordo com os métodos ilustrados no Esquema 2. Através da formação do sal de arildiazônio e sua redução subseqüente por SnCfe, é obtida a hidrazina desejada do tipo (IX).
[00213] De modo semelhante, outras hidrazinas podem também ser preparadas de aminas, tais como aquelas descritas acima nos Esquemas 1-7.
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Figure BRPI0411825B1_D0037
Figure BRPI0411825B1_D0038
Figure BRPI0411825B1_D0039
Figure BRPI0411825B1_D0040
Figure BRPI0411825B1_D0041
[00214] Também, conforme ilustrado no Esquema 9, acrilonitrilas do tipo (X) úteis aqui podem ser preparadas de um éster arila e acetonitri la. Acetonitrila pode ser tratada com diisopropilamida de lítio em THF a -78°C, seguido por adição do éster de arila para fornecer a ariloilacetonitrila correspondente. Esse intermediário é então reagido com N,N’difenilformamidina em um solvente, tal como, tolueno em refluxo para fornecer a acrilonitrila correspondente desejada do tipo (X).
Esquema 9
Figure BRPI0411825B1_D0042
THF, -78 °C to 0 °C
R - alkyl
LDA, CH3CH
Figure BRPI0411825B1_D0043
Legenda:
R-alquila
Aquecimento de tolueno [00215] Também, conforme ilustrado no Esquema 10, aminopira zóis do tipo (XI) úteis aqui podem ser preparadas de uma acrilonitrila do tipo (X), que propriamente pode ser preparada de acordo com os métodos ilustrados no Esquema 9, e hidrazinas tais como aquelas do tipo (VIII) e (IX), que propriamente podem ser preparadas de acordo com os métodos ilustrados no Esquema 8. A acrilonitrila e a hidrazina são aquecidas a 60 a 100°C em um solvente tal como DMF ou etanol
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57/168 para fornecer o aminopirazol desejado do tipo (XI).
Figure BRPI0411825B1_D0044
Figure BRPI0411825B1_D0045
N.T.: Dizeres da fórmula: ciclopropila ou metoxila e etanol ou DMF, DIAE, aquecimento.
[00216] Também, conforme ilustrado no Esquema 11, aminopirazóis do tipo (XIII) úteis aqui podem ser preparados de uma acrilonitrila do tipo (XII), que propriamente pode ser preparada por tratamento de uma acrilonitrila do tipo (X), preparada de acordo com os métodos ilustrados no Esquema 9, com hidreto de sódio e dissulfeto de carbono, seguido por tratamento com iodometano, e hidrazinas tais como aquelas do tipo (VIII) e (IX), que propriamente podem ser preparadas de acordo com os métodos ilustrados no Esquema 8. A acrilonitrila e a hidrazina são aquecidas a 60 a 100°C em um solvente tal como DMF ou etanol para fornecer o aminopirazol desejado do tipo (XIII).
Esquema 11 o
Figure BRPI0411825B1_D0046
(X)
Figure BRPI0411825B1_D0047
Figure BRPI0411825B1_D0048
N.T.: Dizeres da fórmula, dioxano, sal do ácido [00217] Também, conforme ilustrado no Esquema 12, aminopirazóis do tipo (XIV) úteis aqui podem ser preparados de uma acrilonitrila do tipo (XII), que propriamente pode ser preparada de acordo com os métodos ilustrados no Esquema 11, e hidrazinas tais como aquelas do tipo (VIII) e (IX), que propriamente podem ser preparadas de acordo
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58/168 com os métodos ilustrados no Esquema 8. Tratamento desse intermediário (XII) com um alcóxido de álcool anteriormente com aquecimento a 60 a 100°C com a hidrazina em um solvente tal como DMF ou etanol fornece o aminopirazol desejado do tipo (XIII).
Esquema 12
i) 2 eq. NaH.dioxane
Figure BRPI0411825B1_D0049
N.T.: Dizeres da fórmula; 2 equivalentes, dioxano, sal do ácido [00218] Também, conforme ilustrado no Esquema 13, aminoimidazóis do tipo (XV) úteis aqui podem ser preparados de anilina substituída do tipo (III), que propriamente pode ser preparada de acordo com os métodos ilustrados no Esquema 2. A anilina é aquecida em ortoformiato de trietila. Após remoção do solvente in vacuo, o produto foi reagido com p-toluenossulfonato de aminomalononitrila e acetato de sódio em ácido acético para fornecer o intermediário aminocianoimidazol. Reação desse intermediário com um reagente de Grignard fornece o aminoimidazol desejado do tipo (XV).
Esquema 13
Figure BRPI0411825B1_D0050
N.T.: Dizer da fórmula aquecimento
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59/168 [00219] Os compostos providos aqui podem ser preparados de hidrazinas anexadas aos sistemas de anel de arila ou heteroarila empregando os métodos descritos nas Patentes US números 6.316.466, 6.376.527 e 6.444.696.
[00220] Os métodos sintéticos adicionais úteis na síntese dos compostos providos aqui são descritos a seguir, as descrições dos quais são incorporadas aqui como referência em sua totalidade:
1) J. Heterocyclic Chem. 17, 631 (1980)
2) Tetrahedron 55(48), 13703 (1999)
3) Patente Européia No. EP 0 713 876
4) Chemische Berichte 126(10), 2317 (1993)
5) Journal of Organic Chem. 58(24), 6620 (1993)
6) Tetrahedron Letters 35, 3239 (1973)
7) Journal of Chemical Research, Synopses 1, 2 (1997)
8) Boletin de la Sociedad Quimica dei Peru 53(3), 150 (1987)
9) Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 2, 35 (1973)
10) Comptes Rendus des Seances de l’Academie des Sciences, Series C: Sciences Chimiques 274(20), 1703 (1972) [00221] Também são providos os compostos preparados de acordo com o processo descrito aqui.
D. Formulação de composições farmacêuticas [00222] Também é provida uma composição farmacêutica compreendendo um composto fornecido aqui. A composição pode ser usada, por exemplo, como um medicamento. A composição pode conter, por exemplo, um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Uma composição ou medicamento provido aqui pode ser usado para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados por p38 quinase, incluindo doenças inflamatórias.
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60/168 [00223] Assim, são providas aqui composições farmacêuticas capazes de tratar condições associadas à p38-quinase, incluindo condições mediadas por TNF-α, IL-1, e/ou IL-8, conforme descrito acima. As composições podem conter outros agentes terapêuticos, conforme descritos aqui e podem ser formuladas, por exemplo, empregando-se veículos ou diluentes líquidos ou sólidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejado (por exemplo, excipientes, ligantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) de acordo com as técnicas, tais como aquelas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica.
[00224] Os compostos providos aqui podem ser administrados por qualquer meio apropriado à condição a ser tratada, que pode depender da necessidade de tratamento específico para o sítio ou quantidade de fármaco a ser liberado. A administração tópica é geralmente útil para doenças relacionadas à pele e o tratamento sistêmico é geralmente usado para condições cancerígenas ou pré-cancerígenas, embora outros modos de liberação sejam contemplados. Por exemplo, os compostos podem ser liberados oralmente, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou formulações líquidas incluindo xaropes; topicamente, tal como na forma de soluções, suspensões, géis ou ungüentos; sublingual; bucal; parenteralmente, tal como por injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intra-externa ou técnicas de infusão (por exemplo, soluções aquosas injetáveis e estéreis ou não aquosas ou suspensões); nasalmente, tal como por aspersão para inalação; topicamente, tal como na forma de um creme ou ungüento; retalmente, tal como na forma de supositórios ou lipossomicamente. As formulações de dosagem unitária contendo veículos farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos ou diluentes podem ser administradas. Os compostos podem ser administrados em uma forma apropriada para liberação imediata ou liberação prolongada. A libera
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61/168 ção imediata ou a liberação prolongada pode ser obtida com composições farmacêuticas apropriadas ou, especificamente, no caso de liberação prolongada, com dispositivos, tais como, implantes subcutâneos ou bombas osmóticas. Composições exemplares para administração tópica incluem um veículo tópico, tal como PLASTIBASE® (óleo mineral gelificado com polietileno).
[00225] Composições exemplares para administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, uma celulose microcristalina para fornecer volume, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um melhorador de viscosidade e adoçantes ou agentes aromatizantes, tais como aqueles conhecidos na técnica e comprimidos de liberação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, ligantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes, tais como aqueles conhecidos na técnica. Os compostos da invenção também podem ser liberados oralmente, por administração sublingual e/ou bucal, por exemplo, com comprimidos moldados, prensados ou secos por liofilização. Composições exemplares podem incluir diluentes de dissolução rápida, tais como, manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Também podem estar incluídos em tais formulações excipientes de peso molecular alto, tais como, celuloses (AVICEL®) ou polietileno glicóis (PEG); um excipiente para ajudar na adesão da mucosa, tal como, hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC), carboximetil celulose de sódio (SCMC), e/ou copolímero anidrido maléico (por exemplo, GANTREZ®); e agentes para controlar a liberação, tal como, copolímero poliacrílico (por exemplo, CARBOPOL 934®). Lubrificantes, deslizantes, aromatizantes, agentes de coloração e estabilizantes também podem ser adicionados para facilitar a fabricação e uso.
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62/168 [00226] Composições exemplares para aerossol nasal ou administração por inalação incluem soluções pode podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes apropriados, promotores de absorção para melhorar a absorção e/ou biodisponibilidade e/ou outros solubilizantes ou agentes de dispersão, tais como, aqueles conhecidos na técnica.
[00227] Composições exemplares para administração parenteral incluem soluções injetáveis ou suspensões que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes não tóxicos, parenteralmente aceitáveis, tais como, manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução de cloreto de sódio isotônica ou outros agentes de dispersão, umectação ou suspensão apropriados incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos e ácidos graxos incluindo ácido oléico.
[00228] Composições exemplares para administração retal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, excipientes não irritáveis, tais como, manteiga de cacau, ésteres glicerídeo sintéticos ou polietileno glicóis, que são sólidos em temperaturas comuns, porém liqüefazem e/ou dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.
[00229] A quantidade eficaz de um composto provido aqui pode ser determinada por um dos versados na técnica comum e inclui quantidades de dosagem exemplares para os mamíferos de cerca de 0,05 a 100 mg/kg de peso corpóreo por dia, que pode ser administrado em uma dose simples ou na forma de doses divididas individuais, tais como, de 1 a 4 vezes ao dia. Será entendido que o nível de dose específico e a freqüência de dosagem para cada indivíduo específico pode variar e dependerá de vários fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e o período de ação daquele composto, a espécie, idade, peso corpóreo, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, o modo e tempo de administração, razão de excreção, combinação do fármaco e gravidade da condição específica.
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Indivíduos para tratamento incluem animais, geralmente espécies de mamíferos, tais como, seres humanos e animais domésticos, tais como, cães, gatos, cavalos e semelhantes. Assim, quando o termo paciente for usado aqui, ele destina-se a incluir todos os indivíduos, especificamente espécies de mamíferos, incluindo seres humanos que são afetados por medição dos níveis da enzima p38.
[00230] Em uma concretização também é provido um processo para fabricação de medicamentos, o processo envolvendo colocação de um composto provido aqui em conjunto com o excipiente farmaceuticamente aceitável e colocando uma mistura em uma forma de administração galênica.
E. Métodos de emprego dos compostos e composições [00231] Em uma concretização adicional, os compostos providos aqui podem ser usados no tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças inflamatórias. Um composto provido aqui pode ser usado, em outra concretização, para fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias. [00232] Os compostos providos aqui são inibidores seletivos da atividade de p38 quinase e, especificamente, isoformas p38a e ρ38β. Conseqüentemente, os compostos providos aqui são úteis para o tratamento das condições associadas à atividade da p38 quinase. Tais condições incluem doenças nas quais os níveis de citocina são modulados como uma conseqüência da sinalização intracelular via p38 e, especificamente, doenças que são associadas a uma superprodução de citocinas IL-1, IL-4, IL-8 e TNF-α. São providos aqui os métodos para tratar uma doença por administração de um composto provido aqui, que inibe a atividade da p38 quinase. Também são providos aqui os métodos para inibir o retardar o início de uma doença ou distúrbio por administração de um composto provido aqui. Os métodos providos aqui podem ser usados para obter uma redução plena ou parcial dos
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64/168 sintomas de uma doença ou estado de doença e/ou para aliviar, melhorar, ou diminuir a doença ou distúrbio e/ou seus sintomas. Quando é feita referência aqui a inibição de p-38 α quinase/β quinase, isso significa que cada p38 α e/ou p38 β são inibidas. Assim, referência ao valor IC50 para inibir ρ-38α/β quinase significa que o composto possui tal eficácia para inibir pelo menos uma ou ambas p38 α e p38 β quinases.
[00233] Em vista de sua atividade como inibidores de p38 α/β quinase, os compostos providos aqui são úteis no tratamento de condições associadas a p-38 incluindo, porém não limitado às doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proliferativos, distúrbios angiogênicos, doenças infecciosas, doenças neurodegenerativas e doenças viróticas.
[00234] Mais especificamente, as condições específicas ou doenças que podem ser tratadas com os compostos da invenção incluem, sem limitação, pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndrome de angústia respiratória do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, tiroidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica auto-imune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite crônica ativa, miastenia grave, esclerose múltipla, doença do intestino irritado, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença de enxerto versus hospedeiro, reação inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite por rubéola, sinovite aguda, doença da célula β pancreática; doenças caracterizadas por infiltração massiva de neutrófilos; espondilite reumatóide; artrite gotosa e outras condições artríticas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sarcoisose pulmonar, doença de reabsor
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65/168 ção óssea, rejeições de aloenxertos, febre e mialgias devido à infecção, caquexia secundária em relação à infecção, formação de mielóide, formação de tecido de cicatrização, colite ulcerativa, pirese, gripe, osteoporose, osteoartrite e distúrbio ósseo relacionado a mieloma múltiplo, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, septicemia, choque séptico e Shigellosis; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; distúrbios angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular, e hemangiomas infantis; doenças viróticas incluindo infecção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção por HIV e retinite CMV, AIDS, SARS, ARC ou malignidade, e herpes; acidente vascular cerebral, isquemia miocardíaca, isquemia em ataques do coração por acidente vascular cerebral, hiposia do órgão, hiperplasia vascular, lesão por reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia vascular, agregação de plaquetas induzida por trombina, endotoxemia e/ou síndrome de choque tóxico e condições associadas à prostaglandina endoperoxidase sintase-
2.
[00235] Além disso, os inibidores p38 providos aqui inibem a expressão de proteínas pró-inflamatórias induzíveis, tais como, prostaglandina endoperóxido sintase-2 (PGHS-2), também referidas como ciclooxigenase-2 (COX-2). Conseqüentemente, condições associadas à p38 adicionais incluem edema, analgesia, febre e dor, tal como, dor neuromuscular, dor de cabeça, dor causada por câncer, dor dental e dor de artrite. Os compostos da invenção também podem ser usados para tratar infecções viróticas veterinárias, tais como, infecções por lentivírus, incluindo porém não limitado a infecções eqüinas e vírus da anemia; infecções por retro vírus incluindo vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina e vírus da imunodeficiência
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66/168 canina. Quando os termos condição associada à p38 ou doença ou distúrbio associado à p38 são usados aqui, cada um pretende englobar todas as condições identificadas acima como se repetidas no comprimento, bem como qualquer outra condição que seja afetada pela atividade da p38 quinase.
[00236] Assim, são providos aqui métodos para tratamento de tais condições, envolvendo administração a um indivíduo que necessite de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto provido aqui ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os métodos de tratamento das condições associadas à p38 quinase podem envolver administração dos compostos providos aqui, sozinhos ou em combinação entre si e/ou outros agentes terapêuticos apropriados, úteis no tratamento de tais condições. Exemplos de tais outros agentes terapêuticos incluem corticosteróides, rolipram, calfsotina, CSAIDs, imidazo [1,2-A]quinoxalinas substituídas 4, conforme descrito na Patente US número 4.200.750 e em S. Ceccarelli e outros (1998) European Journal of Medicinal Chemistry 33:943-955; interleucina-10, glicocorticóides, salicilatos, óxido nítrico e outros imunossupressores; inibidores de deslocamento nuclear, tais como, desoxiespergualina (DSG); fármacos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs), tais como, ibuprofeno, celecoxib e rofecoxib; esteróides, tais como, prednisona ou dexametasona; agentes antiviróticos, tais como abacavir; agentes antiproliferativos, tais como, metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos, tais como, azatioprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-α, tais como, tenidap, anticorpos anti-TNF ou receptor TNF solúvel e rapamicina (sirolumos ou Rapamune) ou derivados dos mesmos.
[00237] Os outros agentes terapêuticos mencionados acima, quando empregados em combinação com os compostos providos aqui, podem ser usados, por exemplo, naquelas composições indicadas no
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Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outra forma determinado por um versado na técnica comum. Nos métodos providos aqui, outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes, simultânea ou após a administração dos compostos da invenção. [00238] Os Exemplos que se seguem ilustram as concretizações aqui e não devem ser tidos como limitando o escopo das reivindicações. As abreviaturas empregadas nos Exemplos são definidas a seguir. Os compostos dos Exemplos são identificados pelo exemplo e etapa na qual são preparados (por exemplo, 1A indica o composto do título da etapa A do Exemplo 1), ou pelo exemplo, apenas quando o composto for o composto do título do exemplo (por exemplo, 2 indica o composto título do exemplo 2).
Abreviaturas
Ph = fenila
Bz = benzila t-Bu = butila terciária
Me = metila
Et = etila Pr = propila Iso-P ou i-Pr = isopropila MeOH = metanol EtOH = etanol EtOAc = acetato de etila Boc = terc-butiloxicarbonila CBZ = carbobenzilóxi ou carbobenzóxi ou benziloxicarbonila
DCM ou CH2CI2 = diclorometano
DCE = 1,2-dicloroetano
DMF = dimetil formamida
DMSO = sulfóxido de dimetila
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TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
HATU = Hexafluorfosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-ilN, N, Ν’, Λ/’-tetrameti I urônio
KOH = hidróxido de potássio
K2CO3 = carbonato de potássio
POCI3 = oxicloreto fosforoso
KOtBu = t-butóxido de potássio
EDC ou EDCI = Cloridrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimjda
DIPEA = diisopropiletilamina
HOBt = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol m-CPBA = ácido m-cloroperbenzóico
NaH = hidreto de sódio
NaOH = hidróxido de sódio
Na2S2O3 = tiossulfato de sódio
Na2SO4 = sulfato de sódio
Pd = paládio
Pd/C = paládio sobre carbono min = minuto(s)
L = litro mL = mililitro pL= microlitro g = gram(s) mg = miligrama(s) mol = moles mmol = milimol(es) meq = miliequivalente
RT ou rt = temperatura ambiente ret. t. ou ír = tempo de retenção de HPLC (minutos)
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69/168 sat ou sat’d = saturado(a) [00239] Métodos Genéricos. Os dados de massa espectral foram obtidos em um espectrômetro de massa Thermo Finnigan LCQ Duo lon Trap. Nos Exemplos: HPLC (gradiente de 6 minutos) refere-se à coluna Keystone C18 Beta Basic, 0,4 mL/min razão de fluxo, eluição do gradiente linear de 6 minutos (% de solvente de partida B = 0;% de solvente final B = 100), solvente A: acetonitrila + 0,025% TFA; solvente B = H2O + 0,025% TFA .HPLC (gradiente de 4 minutos) refere-se à coluna Keystone C18 Beta Basic, 0,5 mL/min razão de fluxo, eluição do gradiente linear de 4 minutos (% de solvente de partida B = 0;% de solvente final B = 100), solvente A: acetonitrila + 0,025% TFA; solvente B = H2O + 0,025% TFA .
EXEMPLO 1
Preparação de 3-r5-Amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-metóxi-4metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0051
Figure BRPI0411825B1_D0052
2
A. 3-Hidrazino-N-metóxi-4-metil-benzamida [00240] A uma solução agitada de 3-amino-N-metóxi-4-metilbenzamida 1 (102 mg, 0,56 mmol, preparação: Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO 02/40486 A2, página 66) em água (5 ml) a 0°C foi adicionado HCI concentrado (5 mL) seguido por adição de nitrito de sódio (43 mg, 0,62 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 40 minutos então uma solução de cloreto de estanho (II) (241 mg, 1,27 mmol) em HCI concentrado (1 mL) foi adicionada e a
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70/168 mistura foi agitada por 1 hora, então deixada repousar a -20°C por 20 horas antes de ser aquecida à temperatura ambiente e concentrada em um sólido branco. O sólido foi triturado com etanol, os sólidos foram filtrados, e o filtrado concentrado para prover 3-hidrazino-Nmetóxi-4-metil-benzamida 2 como um sólido branco (486 mg) como uma mistura com sais de estanho e etanol que foi usada sem purificação adicional. HPLC (gradiente de 6 minutos) ír 0,78 minuto; MS m/z 195,9 [M+H]+.
B. 3-r5-Amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-1-il1-N-metóxi-4-metilbenzamida [00241] A uma solução agitada de 3-hidrazino-N-metóxi-4-metilbenzamida 2 (116 mg, 0,14 mmol estimado) em EtOH (10 ml) foi adicionada 2-(3-iodo-benzoil)-3-fenilamino-acrilonitrila 3 (59 mg, 0,14 mmol, preparação: Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO 02/57101 A1, página 84) e a mistura foi aquecida (banho T = 6570°C) por 4 horas, quando 3-hidrazino-N-metóxi-4-metil-benzamida 2 adicional (80 mg, 0,11 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a mesma temperatura por 27 horas. A mesma foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada e redissolvida em EtOAc antes de ser lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada para fornecer um semi-sólido bruto. A mistura foi então purificada por cromatografia instantânea, eluindo com 1:1 EtOAc/hexanos para remover impurezas então 100% EtOAc forneceu 3-[5-amino-4-(3-iodo-benzoil)pirazol-1-il]-N-metóxi-4-metil-benzamida 4 como um sólido esbranquiçado (38 mg, 0,08 mmol, 55%). HPLC (gradiente de 6 minutos) ír3,49 minutos; MS m/z 476,96 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,10 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,0, 1 H), 7,88 (d, J = 8,0, 1 H), 7,82 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,0, 1 H), 7,33 (t, J = 7,8, 1 H), 5,02 (s, 3H), 2,33 (s, 3 H) ppm; 13C RMN (DMSO-de, 125MHz) δ 189,3, 154,3, 143,5, 143,3, 142,0, 138,3, 137,4, 133,5, 132,9, 132,0, 130,4, 128,8, 128,4, 104,8,
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95,4, 64,8, 18,2 ppm.
EXEMPLO 2
Preparação de 3-(5-Amino-4-benzoil-pirazol-1 -il)-N-metóxi-4-metilbenzamida
Figure BRPI0411825B1_D0053
i. NaNO2
Figure BRPI0411825B1_D0054
O ii. SnCÍ2 50% HCI
Figure BRPI0411825B1_D0055
Figure BRPI0411825B1_D0056
[00242] A uma solução agitada de 3-amino-N-metóxi-4-metil benzamida 1 (104 mg, 0,58 mmol) em água (2 ml) a 0°C foi adicionado HCI concentrado (2 mL) seguido por adição de nitrito de sódio (44 mg,
0,63 mmol). A mistura de reação foi agitada a °C por 40 minutos então uma solução de cloreto de estanho (II) (245 mg, 1,30 mmol) em HCI concentrado (1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por 40 minu tos então deixada repousar a -20°C por 20 horas antes de ser aqueci da à temperatura ambiente e concentrada em um sólido branco. O só lido foi triturado com etanol, os sólidos foram removidos, e 2-benzoil-3 fenilamino-acrilonitrila 5 (144 mg, 0,58 mmol, preparação: Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936)) foi adicionado e a mistura aquecida (T do banho = 65-70°C) por 16 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia instantânea, eluindo com 1:1 EtOAc/hexanos para remover impurezas então 100% EtOAc para fornecer 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-1-il)-N-metóxi4-metil-benzamida 6 como um sólido esbranquiçado (41 mg, 0,12 mmol, 28%). HPLC (gradiente de 4 minutos) ír 1,93 minuto; MS m/z
351,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 11,88 (s 1 H, NH),
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7,803 (m, 4 Η), 7,56 (m, 4 Η), 7,01 (s, 2 Η, NH2), 3,32 (s, 3 H), 2,162 (s, 3 H) ppm; 13C RMN (DMSO-de, 125 MHz) δ 187,6, 151,9, 141,2,
139,7, 139,6, 135,7, 131,4, 131,2, 130,9, 128,5, 128,1, 127,8, 126,4,
102,6, 63,2, 17,2 ppm.
EXEMPLO 3
Preparação de ácido 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-1-il)-4-metilbenzóico
Figure BRPI0411825B1_D0057
COOH
NaNO2
Figure BRPI0411825B1_D0058
SnCI2
HCI/H2O/dioxane
Figure BRPI0411825B1_D0059
N.T.: Dizer da fórmula = dioxano
A. Cloridrato do ácido 3-Hidrazino-4-metil-benzóico [00243] A uma solução agitada de ácido 3-amino-4-metilbenzóico 1 (5,64 g, 31,2 mmoles, 1,0 equivalente) em 100 mL de dioxano e 100 mL de água a 0°C foram adicionados 100 mL de HCI concentrado seguido por adição em porções de nitrito de sódio (2,82 g, 40,9 mmoles,
1,1 equivalente) como um sólido a uma razão para controlar evolução do gás e espumamento por mais de 45 minutos. Isso resultou em uma solução marrom-clara. Cloreto de estanho anidro (II) (15,62 g, 83,7 mmoles, 2,25 equivalentes) foi dissolvido em HCI concentrado (25 mL) e adicionado em porções por mais de 25 mL a 0°C. Após 1 hora, o precipitado foi filtrado e lavado com dioxanos então seco sob vácuo para prover cloridrato do ácido 3-hidrazino-4-metil-benzóico 2 como um sólido castanho (4,98 g, 66%): HPLC (gradiente de 4 minutos) ír 0,97 minuto; MS m/z 167 [M+H]+; 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 10,03 (s, 1 H, COOH), 7,89 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0, 1 H), 3,38 (s,
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Η, ΝΗΝΗ2), 2,23 (s, 3 Η) ppm.
Β. Ácido 3-(5-Amino-4-benzoil-pirazol-1-il)-4-metil-benzóico [00244] A uma solução agitada de cloridrato de ácido 3-hidrazino-4metil-benzóico 2 (242 mg, 1,19 mmol, 1,0 equivalente) em 25 mL de etanol foi adicionada 2-benzoil-3-fenilamino-acrilonitrila 4 (296 mg,
1,19 mmol, 1,0 equivalente, preparação: Grothasu, Davis, J. Am. Chem. Soc., 58, 1334 (1936)) e trietilamina (161 pL, 1,19 mmol, 1,0 equivalente) e a mistura foi aquecida a 65Ό. Todos os sólidos dissolveram quando a temperatura alcançou 65Ό. Após três horas, LC-MS indica consumo da hidrazina. Os sólidos foram filtrados para prover ácido 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-1-il)-4-metil-benzóico 5 (95 mg, 25%) como um sólido bege: HPLC (gradiente de 4 minutos) ír 2,10 minutos; MS m/z 322 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) δ 7,99 (d, J = 7,6, 1 H), 7,81 (s, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,57 (m, 4 H), 7,02 (s, 2 H, NH?), 2,18 (s, 3 H) ppm; 13C RMN (DMSO-cfe, 75 MHz) δ 187,6, 166,3, 152,0, 141,3, 141,2, 139,6, 135,9, 131,6, 131,2, 130,1, 129,8, 128,6,
127,8, 102,6, 17,4 ppm.
EXEMPLO 4
Preparação de 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-1 -il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
Figure BRPI0411825B1_D0060
^nh2
EDCI, HOBt DIEA, DMF
Figure BRPI0411825B1_D0061
[00245] A uma solução agitada de ácido 3-(5-amino-4-benzoil pirazol-1-il)-4-metil-benzóico 5 (Exemplo 3, 700 mg, 2,18 mmoles, 1,0 equivalente) em 30 mL de DMF foi adicionado EDCI (855 mg 4,35
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74/168 mmoles, 2,0 equivalentes), HOBt (589 mg, 4,35 mmoles, 2,0 equivalentes), e diisopropiletilamina (1,59 mL, 8,71 mmoles, 4,0 equivalentes) e a solução foi agitada por 15 minutos a temperatura ambiente quando ciclopropilamina (302 pL, 4,35 mmoles, 2,0 equivalentes) foi adicionado e a reação agitada por 1 hora. A mistura foi diluida com EtOAc (300 mL) e lavada com água (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL), (Na2SO4) seca e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel eluída com 8/2 EtOAc/MeOH para prover o produto como um óleo marrom. O produto foi purificado adicionalmente por trituração com 1/1/1 EtOAc/hexanos/ChhCh e seco sob vácuo para prover 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-1-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida 6 (387 mg, 50%) como um pó branco: HPLC (gradiente de 4 minutos) tR 2,11 minutos; MS m/z 361 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,92 (d, J = 7,6, 1 H), 7,81 (m, 4 H), 7,54 (m, 4 H), 2,85 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 0,80 (d, J =5,7, 2 H), 0,63 (s, 2 H) ppm; 13C RMN (CD3OD, 75MHz) 191,2, 170,1, 153,8, 143,3, 142,0, 141,1, 136,9,
134,8, 132,9, 132,7, 130,1, 129,7, 129,2, 128,1, 104,8, 24,1, 17,7, 6,6 ppm.
EXEMPLO 5
Preparação do ácido 3-r5-amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-1-il1-4-metilbenzóico
Figure BRPI0411825B1_D0062
[00246] A uma solução agitada de cloridrato do ácido 3-hidrazino-4
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75/168 metil-benzóico 1 (Exemplo 3A, 314 mg, 1,54 mmol, 1,0 equivalente) em 50 mL de etanol e 5 mL de metanol foi adicionada 2-(3-iodobenzoil)-3-fenilamino-acrilonitrila 2 (579 mg, 1,54 mmol, preparação: Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO 02/57101 A1, página 84). A mistura foi aquecida a 75Ό por 1 8 horas. Os sólidos precipitados foram coletados sobre um filtro vitrificado e foram lavados com etanol para prover ácido 3-[5-Amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-1il]-4-metil-benzóico 3 (153 mg, 22%) como um sólido branco. MS m/z 448 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) £2,18 (s, 3H), 7,05 (bs, 2H), 7,34 (dd, Ji = J2 = 7,7 Hz), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,03 (m, 1H) ppm.
EXEMPLO 6
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-1 -iil-N-ciclopropil4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0063
Me
CIH-H2NHN (1) NaOH, BOC2O (2) H+ resin
94%
EDCI HOBt
Figure BRPI0411825B1_D0064
COOH
Figure BRPI0411825B1_D0065
NHNHBoc cyclic propylamine DIPEA
Figure BRPI0411825B1_D0066
NHNHBoc
69%
CH2CI2/1,2-dichloroethane/TFA (2/1/1)
1% H2O
100%
Figure BRPI0411825B1_D0067
N.T.: Dizeres da figura: resina, propilamina cíclica, dicloroetano.
A. Ácido S-ÍN-terc-Carbutoxicarbonil-hidrazinoM-metil-benzóico [00247] Cloridrato de ácido 3-hidrazino-4-metil-benzóico 1 (Exemplo
3A, 13 g, 64,5 mmoles) foi dissolvido em dioxano (200 mL) e H2O (100
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76/168 mL). NaOH aquoso (5,16 g NaOH em 100 mL H2O, 2x64,5 mmoles) foi adicionado seguido por adição de (Boc)2O (15,5 g, 1,1x64,5 mmoles) imediatamente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Concentrada em rotavapor. Então H2O e CH2CI2 (algum MeOH) foram adicionados. Com forte agitação, resina H+ foi adicionada para neutralizar a mistura para pH < 2. Filtrada e a resina foi lavada com CH2CI2 e MeOH. A camada aquosa foi lavada com CH2CI2 (algum MeOH adicionado) por duas vezes. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 (algum EtOAc foi adicionado). Filtração e concentração forneceram ácido 3-(N'-terc-carbutoxicarbonil-hidrazino)-4-metilbenzóico 4 (16 g, 94%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCh) £1,48 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H) ppm.
B. Éster terc-butílico do ácido N'-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)hidrazinacarboxílico [00248] Ácido 3-(N'-terc-Butoxicarbonil-hidrazino)-4-metil-benzóico 4 (14 g, 52,6 mmoles) foi dissolvido em DMF (250 mL). EDCI (20 g,
105,2 mmoles) e HOBt (16 g, 105,2 mmoles) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Ciclopropilamina (7,4 mL, 105,2 mmoles) foi adicionada, seguido por DIPEA (37 mL, 4x52,6 mmoles). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Após concentração da mistura de reação in vacuo, H2O foi adicionado. A mistura foi então extraída com CH2CI2 três vezes. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de NaCl. Seca sobre Na2SO4, filtração e concentração forneceu um sólido branco. O produto bruto foi dissolvido em CH2CI2/MeOH, e então purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (CH2CI2/EtOAc, gradiente 2/1 para 1/1) para fornecer o produto desejado. O produto foi adicionalmente purificado por recristalização a partir de EtOAc/CH2CI2; lavagem dos sólidos coletados com EtOAc forneceu éster terc-butílico
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77/168 do ácido N'-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-hidrazinacarboxílico 5 (11 g, 69%). 1H RMN (300 MHz, CDCh) £0,58 (m, 2H), 0,84 (m, 2H),
1,48 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 5,69 (bs, 1H), 6,17 (bs, 1H), 6,39 (brs, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,32 (s, 1H) ppm.
C. N-Ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida, sal do ácido trifluoracético [00249] Éster terc-butílico do ácido N'-(5-Ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil)-hidrazinacarboxílico 5 foi dissolvido em CH2CI2/TFA (2/1) com 2% H2O e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Concentração in vacuo forneceu um xarope. CH2CI2 e tolueno foi adicionado, e concentração in vacuo novamente forneceu Nciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida, sal do ácido trifluoracético 6 como um sólido esbranquiçado. (Rendimento: 100%). MS m/z 206 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, D2O) £0,68 (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,36 (bs, 2H) ppm.
D. ______3-r5-Amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil- benzamida [00250] A uma solução agitada de N-ciclopropil-3-hidrazino-4-metilbenzamida, sal do ácido trifluoracético 6 (648 mg, 1,74 mmol, 1,0 equivalente) em 2 mL de etanol foi adicionado 2-(3-iodo-benzoil)-3fenilamino-acrilonitrila 2 (550 mg, 1,74 mmol, preparação: Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO 02/57101 A1, página 84) e DIEA (0,50 mL, 2,9 mmoles). A mistura foi aquecida a 160Ό por 40 minutos empregando microondas. A mistura foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (EtOAc/hex, gradiente 1/1 a 2/1) para fornecer 3-[5-Amino-4-(3iodo-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 7 (589 mg, 70%) como um sólido branco. MS m/z 497 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCh) £0,60 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 5,81 (bs, 2H), 6,35 (bs, 1H), 7,25 (dd, J1 = J2 = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1
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Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,89 (m, 1H), 8,00 (s,
1H) ppm.
EXEMPLO 7
Preparação de (5-amino-1-[2-metil-5-(4H-n ,2,41triazol-3-il)-fenil1-1 Hpirazol-4-il}-fenil-metanona
Figure BRPI0411825B1_D0068
Me
Figure BRPI0411825B1_D0069
Figure BRPI0411825B1_D0070
H2, HCI Pd/C, EtOH
Figure BRPI0411825B1_D0071
Figure BRPI0411825B1_D0072
Figure BRPI0411825B1_D0073
A. N-Dimetilaminometileno-4-metil-3-nitro-benzamida [00251] 4-Metil-3-nitro-benzamida 1 (10 g, 56 mmoles) foi suspensa em 80 mL de N,N-dimetilformamida dimetilacetal e foi então aquecida a 95°C por 2 horas. A solução vermelha foi deixada resfriar para temperatura ambiente com agitação. Após mais 2 horas, o precipitado vermelho resultante foi coletado sobre um filtro vitrificado, e foi lavado três vezes com EÍ2O para fornecer N-dimetilaminometileno-4-metil-3nitro-benzamida 2 como um sólido vermelho (8,7 g, 66%). HPLC (gradiente de 4 minutos) ír 1,76 minutos; MS m/z 236,0 [M+H]+.
B. 3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-4H-n ,2,4]triazol [00252] A uma solução de N-dimetilaminometileno-4-metil-3-nitrobenzamida 2 (8,6 g, 37 mmoles) em 250 mL de ácido acético foi adicionada em porções hidrazina anidra (4,7 mL, 180 mL). A solução laranPetição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 86/236
79/168 ja agora clara foi aquecida a 95°C por uma hora e meia antes de resfriar e agitar à temperatura ambiente por 18 horas. Ácido acético foi removido in vacuo, e o resíduo foi dividido entre H2O e EtOAc. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução de NaHCO3 saturada, então seca sobre MgSO4. Após filtração e concentração in vacuo, o resíduo foi triturado com EtOAc, aquecido e o sólido esbranquiçado resultante foi coletado sobre um filtro vitrificado para fornecer 3-(4-metil-3nitro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol 3 (5,8 g, 77%). HPLC (gradiente de 4 minutos) tR 1,82 minuto; MS m/z 205,1 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 8,57 (bs, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 7,9, 1 H), 7,56 (d, J = 7,9, 1 H), 2,5 (s, 3 H) ppm; 13C RMN (DMSO-cfe, 125 MHz) δ 149,1,
133,5, 130,1, 121,3, 19,5 ppm.
C. 2-MetiΙ-5-(4Η-Γ1,2,41triazol-3-il)-fenilamina [00253] 3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol 3 (5,75 g, 28,2 mmoles) foi suspensa em 220 mL de etanol com 2,35 mL (cerca de
28,2 mmoles) de HCI aquoso concentrado. Sob nitrogênio, 900 mg de paládio a 10% sobre carbono ativo (seco) foram adicionados cuidadosamente. Gás hidrogênio foi borbulhado através da mistura de reação através de um balão anexado a uma agulha de seringa por 5 minutos. A mistura de reação foi então agitada sob uma atmosfera de gás hidrogênio mantido por um balão à temperatura ambiente por 5 horas. O catalisador foi removido por filtração através uma almofada curta de Celite. O filtrado foi concentrado in vacuo, e o resíduo foi neutralizado com solução de NaHCO3 saturada. A mistura foi extraída com EtOAc seis vezes as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4. Após filtração e concentração in vacuo, o resíduo foi recristalizado em EtOAc para fornecer 2-metil-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)fenilamina 4 (4,5 g, 92%) como um sólido esbranquiçado. HPLC (gradiente de 4 minutos) tR 0,79 minuto; MS m/z 175,2 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, MeOH-ch) δ 8,10 (bs, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,29 (m, 2 H),
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7,15 (d, J = 7,6, 2 H), 2,23 (s, 3 H) ppm.
D. Γ2-ΜθΐϊΙ-5-(4Η-Γ1,2,41triazol-3-il)-fenil1-hidrazina [00254] 2-Metil-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina 4 (200 mg, 1,15 mmol, preparação) em dioxano (5 ml) e água (5 ml) a 0Ό foi adicionado HCI concentrado (10 mL) seguido por adição de nitrito de sódio (87 mg, 1,26 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0Ό por 40 minutos então uma solução de cloreto de estanho (II) (481 mg, 2,59 mmoles) em HCI concentrado (1 mL) foi adicionada em porções. A mistura foi agitada por 2 horas a 0Ό o que resultou em um prec ipitado de sólido branco. O sólido foi coletado por filtração e identificado como [2-metil-
5-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-hidrazina 5 (261 mg) que foi usada sem purificação adicional. HPLC (gradiente de 4 minutos) ír 0,71 minuto; MS m/z 190,1 [M+H]+.
E. (5-Amino-1-r2-metil-5-(4H-ri ,2,4]triazol-3-il)-fenil1-1 H-pirazol-4-ilfenil-metanona [00255] A uma solução agitada de [2-metil-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)fenil]-hidrazina 5 (261 mg, 1,15 mmol estimado) em EtOH (25 ml) foi adicionada 2-benzoil-3-fenilamino-acrilonitrila 6 (285 mg, 1,15 mmol, preparação: Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936)) e a mistura foi aquecida a 65-70°C por 12-16 horas A mesma foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada para fornecer produto bruto. A mistura foi então purificada por cromatografia instantânea, eluindo com 1:1 EtOAc/Hexanos para fornecer {5-amino-1-[2-metil-5-(4H[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-1H-pirazol-4-il}-fenil-metanona 7 como um sólido branco (21 mg, 0,09 mmol, 8%). HPLC (gradiente de 4 minutos) ír 1,89 minutos; MS m/z 345,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) δ 8,40 (d, 1 H), 8,24 (bs, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,12 (d, 2 H), 7,34 (bs, 2 H), 7,92-7,85 (m, 4 H), 2,49 (s, 3 H) ppm; 13C RMN (DMSO-cfe, 500 MHz) δ 152,9, 142,2, 140,5, 137,1, 132,7 132,2, 129,4, 128,8, 127,6, 126,0,
103,6, 18,1 ppm.
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EXEMPLO 8
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-[1,31dioxolan-2-il-benzoil)-pirazol-1-il]N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0074
N.T.: Dizeres da fórmula: benzeno, tolueno, microondas, refluxo
A. Éster metílico do ácido 3-ri,31Dioxolan-2-il-benzóico [00256] Uma mistura de éster metílico do ácido 3-formil-benzóico 1 (6,09 g, 37,2 mmoles), etileno glicol (2,28 mL, 40,9 mmoles) e monohidrato do ácido p-toluenossulfônico (0,78 g, 4,09 mmoles) foi refluxada por toda a noite com aparelho Dean-Stark. A placa TLC mostrou que todo o material de partida havia desaparecido. A mistura de reação foi derramada em uma mistura aquosa, resfriada de NaHCO3 e EtOAc. A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4. Filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (eluente: 8/1 hexano/acetato de etila). O éster metílico do ácido 3-[1,3]dioxolan-2-il-benzóico 2 foi obtido como um óleo incolor (6,41 g, 83%). 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 3,92 (s, 3H), 4,01 (m, 2 H), 4,13 (m, 2 H), 5,85 (s, 1 H), 7,46 (dd, Ji = J2 = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (dt, Ji = 7,7 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1 H), 8,05 (dt, Ji = 7,7 Hz, J2 = 1,5
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Hz, 1 Η), 8,16 (dd, Ji = J2= 1,5 Hz, 1H) ppm.
B. 3-Γ3-Γ1,31Dioxolan-2-il-fenil)-3-oxo-DroDÍonitrila [00257] A uma mistura de acetonitrila (1,90 mL, 36,4 mmoles) em THF (60 mL) foi adicionado LDA (1,8 M em THF, 33,9 mL) a -78°C. Após agitação da mistura por 20 minutos a -78°C, éster metílico do ácido 3-[1,3]dioxolan-2-il-benzóico 2 (6,06 g, 29,1 mmoles) em THF (20 mL) foi adicionado todo de uma vez. A mistura foi agitada a -78°C por uma hora e meia e então aquecida a 0°C e agitada por 1 hora nessa temperatura. NH4CI saturado foi adicionado para interromper a reação. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc. Camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4. Filtração e concentração in vacuo forneceram um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (CH2CI2, então 20/1 C^Ch/acetato de etila). A 3-(3- [1.3] dioxolan-2-il-fenil)-3-oxo-propionitrila 3 desejada foi obtida como um sólido branco (5,71 g, 96%). 1H RMN (300 MHz, CDCh) £4,12 (m, 6H), 5,86 (s, 1H), 7,55 (dd, Ji = J2 = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1H) ppm.
C. 2-Γ3-Γ1,31Dioxolan-2-il-benzoil)-3-fenilamino-acrilonitrila [00258] A mistura de 3-(3-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)-3-oxo-propionitrila 3 (3,07 g, 15,0 mmoles) e N, Λ/’-difenilformamidina (4,10 g, 21 mmoles) em tolueno foi aquecida ao refluxo por 18 horas. Concentração in vacuo forneceu um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílicagel (hexanos/EtOAc, gradiente de 3/1 a 2/1 então 1/1). A 2-(3- [1.3] dioxolan-2-il-benzoil)-3-fenilamino-acrilonitrila 4 desejada foi obtida como um sólido amarelo (3,88 g, 81%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ
4,12 (m, 4H), 5,92 (s, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,47 (m, 3H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,94 (dt, J1 = 7,7 Hz, J2 = 1,3 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H) ppm.
D. 3-r5-Amino-4-(3-n,31dioxolan-2-il-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil4-metil-benzamida [00259] Uma mistura de 2-(3-[1,3]dioxolan-2-il-benzoil)-3
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83/168 fenilamino-acrilonitrila 4 (0,20 g, 0,62 mmol), N-ciclopropil-3-hidrazino4-metil-benzamida, sal do ácido trifluoracético 8 (Exemplo 6C, 0,20 g, 0,62 mmol) e DIEA (0,5 mL) em DMF (3 mL) foi aquecida a 160°C por 40 minutos empregando microondas. A mistura foi então resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de 1/4 Hexanos/EtOAc para 100% EtOAc). A 3-[5-amino-4-(3-[1,3]dioxolan-2-il-benzoil)-pirazol-1-il]N-ciclopropil-4-metil-benzamida 5 desejada foi obtida como um sólido laranja (0,26 g, 100%). MS m/z 433,2 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCh) £0,60 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 4,11 (m, 4H), 5,85 (m, 3H), 6,51 (bs, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45 (dd, Ji = J2 = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,82 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 8,00 (s, 1H) ppm.
EXEMPLO 9
Preparação de 3-r5-amino-4-(3-formil-benzoil)-pirazol-1-il1-Nciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0075
[00260] Uma mistura de 3-[5-amino-4-(3-[1,3]dioxolan-2-il-benzoil)pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 5 (Exemplo 8, 1,14 g, 2,6 mmoles) foi suspensa em AcOH aquoso (10 mL, 1,5 M em H2O). AcOH glacial foi adicionado em porções até uma solução clara ser obtida. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Evaporação do solvente sob pressão reduzida forneceu um
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84/168 resíduo. Tolueno e EtOAc foram adicionados e a mistura foi concentrada novamente para fornecer o produto bruto que poderia ser purificado por cromatografia de sílica-gel (hexanos/EtOAc: 1/4). A 3-[5amino-4-(3-formil-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 6 desejada foi obtida como um sólido espumoso amarelo (0,91 g, 89%). MS m/z 389,1 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCh) £0,61 (m, 2 H), 0,85 (dd, Ji = 6,9 Hz, J2 = 12,4 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,87 (m, 1 H), 5,95 (brs, 2 H), 6,57 (brs, 1 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,67-7,78 (m, 4 H), 8,07 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 10,12 (s, 1 H)ppm.
EXEMPLO 10
Preparação de 3-í5-amino-4-(3-hidroximetil-benzoil)-pirazol-1 -i I1-Nciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0076
Figure BRPI0411825B1_D0077
[00261] A uma mistura de 3-[5-amino-4-(3-formil-benzoil)-pirazol-1il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 6 (38 mg, 0,098 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado NaBH4 (11 mg, 0,29 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. NaOH aquoso foi adicionado para resfriar bruscamente a reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com água e solução de NaCl saturada. O orgânico foi então seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer um resíduo que poderia ser purifi
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85/168 cado por cromatografia de sílica-gel (eluente: 1/4 hexanos/EtOAc). A
3-[5-amino-4-(3-hidroximetil-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida 7 desejada foi obtida como um sólido branco (22 mg, 58%). MS m/z 391,2 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,56 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 5,91 (brs, 2H), 6,75 (brs, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,76 (m, 4H), 7,99 (s, 1H) ppm.
EXEMPLO 11
Preparação de 3-(5-amino-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -ilmetiD-benzoillpirazol-1-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0078
[00262] A uma mistura de 3-[5-amino-4-(3-formil-benzoil)-pirazol-1il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 6 (Exemplo 9, 1,0 equivalente) e 1metil-piperazina (1,09 eq) em volume igual de 1,2-dicloroetano e diclorometano foi adicionado AcOH (0,96 equivalente). Triacetoxiboroidreto de sódio (1,5 eq) foi então adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. NaOH aquoso foi adicionado para interromper a reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com água e solução de NaCI saturada. A camada orgânica foi então seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que podería ser purificado por cromatografia de sílica-gel (eluente: 9/1 CH2Ch/metanol então 9/1/0,05 CH2Cl2/MeOH/NH3H2O). Rendimento de 67%. MS m/z 473,3 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,61 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 2,26 (s, 3H),
2.30 (s, 3H), 2,52 (brs, 8 H), 2,90 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 5,87 (brs, 1H),
6.30 (brs, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,83 (m, 3H) ppm.
EXEMPLO 12
Preparação de 3-r5-amino-4-(3-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-pirazol-1 -illPetição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 93/236
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N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0079
[00263] Procedimento semelhante ao do Exemplo 11 exceto que morfolina foi usada no lugar de 1-metil-piperidina. Rendimento de 45%. MS m/z 460,2 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCh) £0,61 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,72 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 5,85 (brs, 2H), 6,35 (brs, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,71 (m, 2H), 7,83 (m, 3H) ppm.
EXEMPLO 13
Preparação de 3-(5-Amino-4-r3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoil]-pirazol-
1-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0080
EDCI cydopropylamide
Figure BRPI0411825B1_D0081
Figure BRPI0411825B1_D0082
Figure BRPI0411825B1_D0083
Figure BRPI0411825B1_D0084
N.T.: Dizeres da fórmula: 18-coroa-6, ciclopropilamida
A. Éster etílico do ácido 3-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-benzóico [00264] Carbonato de potássio (6,2 g, 45 mmoles) foi adicionado a uma solução de DMF (100 mL) de 3-hidroxibenzoato de etila 1 (3,32 g,
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87/168 mmoles), cloridrato de 4-(2-cloroetil)-morfolina (5,58 g, 30 mmoles) e 18-coroa-6 (20 mg). A mistura foi agitada a 100°C por 20 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi suspenso em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e então salmoura, e foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado para render o produto éster etílico do ácido 3-(2-morfolin-4il-etóxi)-benzóico 2 como um óleo amarelo-claro (5,3 g, 95%). HPLC (gradiente de 4 minutos) ír 1,47 minuto; MS m/z 280,2 [M+H]+.
B. 3-í3-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-fenil1-3-oxo-Dropionitrila [00265] Diisopropilamida de lítio (16,4 mL, 29,6 mmoles, solução de 1,8M em heptano/tetrahidrofurano/etilbenzeno) foi adicionado em porções à solução de acetonitrila (1,2 g, 29,6 mmoles) em tetrahidrofurano seco (20 mL) a - 78°C em atmosfera de nitrogênio. Após agitadação da mistura de reação por 30 minutos, uma solução de éster etílico do ácido 3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzóico 2 (5,5 g, 19,7 mmoles) em tetrahidrofurano seco (20 mL) foi adicionada em porções e agitada a 78°C por 1 hora. Água foi adicionada e a camada aquosa foi separada e acidificada com ácido clorídrico diluído para pH 7. O produto foi extraído em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e então seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido in vacuo para fornecer 3-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-3-oxo-propionitrila 3 como um óleo amarelo-claro (4,8 g). HPLC (gradiente de 4 minutos) ír 1,11 minuto; MS m/z 275,2 [M+H]+.
C. 2-r3-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-benzoil]-3-fenilamino-acrilonitrila [00266] Uma mistura de 3-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-3-oxopropionitrila 3 (4,8 g, 17,5 mmoles) e N,N-difenilformamidina (1,2 g,
24,5 mmoles) em tolueno seco (100 mL) foi aquecida a 110°C por 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido e o resíduo oleoso foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel (gradiente de 100% EtOAc to 100/10/1 EtOAc/MeOH/EtsN) para render
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2-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoil]-3-fenilamino-acrilonitrila 4 como um sólido amarelo-claro (3,1 g, 47%). HPLC (gradiente de 4 minutos) ír 2,04 minutos; MS m/z 378,2 [M+H]+.
D. Ácido 3-(5-Amino-4-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoil]-pirazol-1 -il}-4metil-benzóico [00267] 2-[3-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-benzoil]-3-fenilamino-acrilonitrila (189 mg, 0,5 mmol) e cloridrato de ácido 3-hidrazino-4-metilbenzóico 7 (Exemplo 3A 152 mg, 0,75 mmol) foram suspensos em N,N-dimetilformamida (5 mL) e aquecidos a 160°C empregando microondas por 30 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (EtOAc ~ MeOH). Produto ácido 3-{5amino-4-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoil]-pirazol-1-il}-4-metil-benzóico foi obtido como um sólido amarelo-claro (200 mg). HPLC (gradiente de 4 minutos) ír 1,60 minuto; MS m/z 451,2 [M+H]+.
E. _________3-(5-Amino-4-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoil]-pirazol-1-il}-N- ciclopropil-4-metil-benzamida [00268] Uma mistura de ácido 3-{5-amino-4-[3-(2-morfolin-4-iletóxi)-benzoil]-pirazol-1-il}-4-metil-benzóico 5 (400 mg, 0,89 mmol), ciclopropilamina (0,89 mmol), EDCI (340 mg, 1,78 mmol), HOBt (272 mg, 1,78 mmol) e diisopropiletilamina (459 mg, 3,56 mmoles) em N,Ndimetilformamida seca (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi suspenso em EtOAc e lavado com água, solução saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato sódio. O produto 3-{5-amino-4-[3(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoil]-pirazol-1-il}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida 6 foi obtido como um sólido amarelo-claro (45 mg, 10%) após purificação por cromatografia de coluna (100/10/1 EtOAc/MeOH/Et3N). HPLC (gradiente de 4 minutos) ír 1,69 minuto; MS m/z 490,24 [M+H]+.
EXEMPLO 14
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89/168
Preparação de 3-[5-amino-4-(3-benzilóxi-benzoil)-pirazol-1 -i I1-Nciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0085
o
Figure BRPI0411825B1_D0086
N.T.: Dizer da fórmula: acetona, temperatura ambiente, microondas
A. Éster etílico do ácido 3-benzilóxi-benzóico [00269] K2CO3 (6,9 g, 50 mmoles) e 18-coroa-6 foram adicionados a uma solução de éster etílico do ácido 3-hidróxi-benzóico 1 (8,3 g, 50 mmoles) em acetona (100 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O sólido foi removido por filtração. O filtrato foi concentrado in vacuo para fornecer éster etílico do ácido 3-benzilóxibenzóico 2 como um líquido incolor.
B. 3-(3-Benzilóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila [00270] LDA (1,8 M, 100 mmoles, 56 mL) foi adicionado a uma solução de acetonitrila (4,1 g, 100 mmoles) em THF (100 mL, seco) a 78°C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a -78°C por 30 minutos. Uma solução de éster etílico do ácido 3-benzilóxi-benzóico 2 em 50 mL THF anidro foi então adicionado em porções à mistura de reação. A mistura foi agitada a - 78°C por 1 hora antes da água ser adicionada. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi acidificada por áciPetição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 97/236
90/168 do cloridrato até o pH ~ 2, e foi extraída por EtOAc. Camadas de THF e EtOAc foram combinadas e lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo sólido foi triturado com EÍ2O e seco in vacuo. O produto desejado 3-(3-benzilóxifenil)-3-oxo-propionitrila 3 foi obtido como um sólido marrom-claro (11,0 g, 87%).
C. 2-(3-Benzilóxi-benzoil)-3-dimetilamino-acrilonitrila [00271] Ν,Ν-Dimetilformamida dimetil acetal (10 mL) foi adicionado à solução de 3-(3-benzilóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila 3 (2,5 g, 10 mmoLes) em DMF (20 mL, seco) e a mistura foi agitada a 100°C por 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (EtOAc como eluente). O produto 2-(3benzilóxi-benzoil)-3-dimetilamino-acrilonitrila 4 foi obtido como um sólido amarelo-claro (2,6 g, 90%).
D. 3-í5-Amino-4-(3-benzilóxi-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida [00272] 2-(3-Benzilóxi-benzoil)-3-dimetilamino-acrilonitrila 4 (147 mg, 0,5 mmol) e N-ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida, sal do ácido trifluoracético 8 (Exemplo 6C, 240 mg, 0,75 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL) e foram aquecidas a 160°C em forno de microondas por 30 minutos. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por coluna (3:1 EtOAc/hexanos). O produto 3-[5-amino-4-(3benzilóxi-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 6 foi obtido como um sólido amarelo-claro (120 mg, 52%).
EXEMPLO 15
Preparação de 3-í5-amino-4-(3-hidróxi-benzoil)-pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida
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91/168
J>
Figure BRPI0411825B1_D0087
[00273] 3-[5-Amino-4-(3-benzilóxi-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-
4-metil-benzamida 6 (200 mg, 0,43 mmol) foi dissolvida em MeOH (10 mL). Catalisador de paládio a 10% sobre carbono ativado (seco) foi adicionado e foi agitado em uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente foi removido in vácuo. O produto 3-[5-amino-4-(3-hidróxi-benzoil)-pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida 7 foi obtido como um sólido amareloclaro (140 mg, 87%).
EXEMPLO 16
Preparação de 3-[5-amino-4-(4-metil-benzoil)-pirazol-1 -i 11-N-ciclopropiI4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0088
A. 2-(4-Metil-benzoil)-3-fenilamino-acrilonitrila [00274] Uma mistura de 4-toluoilacetonitrila 1 (4,0 g, 25 mmoles) e
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Ν,Ν-difenilformamidina (4,9 g, 25 mmoles) em tolueno seco (50 mL) foi aquecida a 85°C por 16 horas sob nitrogênio. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e 170 mL de hexano foi adicionado. Um precipitado amarelo foi formado após a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. O sólido foi coletado de um frasco vitrificado e foi lavado com hexanos para fornecer 2-(4-metil-benzoil)-
3-fenilamino-acrilonitrila 2 pura (4,5 g, 68%). 1H RMN (300 MHz, CDCh) £8,04 (d, J = 13,0, 1 H), 7,86 (d, J = 7,9, 2 H), 7,42 (t, J = 7,4,
H), 7,28-7,25 (m, 3 H), 7,19 (d, J = 7,6, 1 H), 2,41 (s, 3H) ppm.
B.______3-r5-amino-4-(4-metil-benzoil)-pirazol-1-il1-N-ciclopropil-4-metil- benzamida [00275] Uma mistura de 2-(4-metil-benzoil)-3-fenilamino-acrilonitrila (205 mg, 0,78 mmol), sal do ácido trifluoracético de N-ciclopropil-3hidrazino-4-metil-benzamida 7 (Exemplo 6C, 250 mg, 0,78 mmol) e diisopropiletilamina (0,14 mL, 0,78 mmol) em 8 mL de etanol foi aquecida a 65°C por 18 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (EtOAc/hexanos, gradiente de 1/3 to 3/1). O produto pode ser adicionalmente purificado por trituração com EÍ2O para fornecer 3-[5-amino-4-(4-metil-benzoil)pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 3 como um sólido branco (64 mg, 22%). HPLC (gradiente de 4 minutos) ír 2,26 minutos; MS m/z
375,2 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) £8,51 (d, J = 4,0, 1 H), 7,93 (d, J = 8,0, 1 H), 8,51 (d, J = 4,0, 1 H), 7,83 (bs, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 7,9, 2 H), 7,53 (d, J = 8,0, 1 H), 7,35 (d, J = 7,9, 2 H), 6,95 (bs, 2 H), 2,86 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 0,68 (m, 2 H), 0,56 (m, 2 H); 13C RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 187,4, 166,0, 151,9,
141,3, 141,1, 139,2, 136,9, 135,6, 133,0, 131,2, 129,1, 128,3, 128,0,
126,5, 102,6, 23,1, 21,0, 17,2, 5,6 ppm.
EXEMPLO 17
Preparação de 3-(5-amino-4-benzoil-imidazol-1 -il)-N-ciclopropil-4-metilPetição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 100/236
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Figure BRPI0411825B1_D0089
Figure BRPI0411825B1_D0090
R = Me, Et 2
H2NCH(CN)2 ^TsOH
NaOAc, AcOH
30% for two steps
Figure BRPI0411825B1_D0091
Figure BRPI0411825B1_D0092
N.T.: Dizeres da figura: microondas, 30% para duas etapas
A. 3-(5-Amino-4-ciano-imidazol-1-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida [00276] Uma mistura de 3-amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 1 (380 mg, 2,0 mmoles) em 2,0 mL de ortoformiato de trietila foi agitada a 120°C no microondas por 20 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de ácido acético e então foi adicionado p-toluenossulfonato de aminomalononitrila (506 mg, 2,0 mmoles) e acetato de sódio (164 mg, 2,0 mmoles). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura foi diluida com 20 mL de água e então seu pH foi ajustado para para 8,0 por NaOH aquoso. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) e salmoura (10 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (10/1, cloreto de metileno:metanol) para fornecer 3-(5-amino-4-ciano-imidazol-1-il)-N-ciclopropil-4-metil- benzamida 3 como um sólido incolor (170 mg, 30%). HPLC (gradiente de 4 minutos) ír = 1,39 minuto; MS m/z 282 [M+H].
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B. 3-(5-Amino-4-benzoil-imidazol-1-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida [00277] A uma solução de 3-(5-amino-4-ciano-imidazol-1-il)-Nciclopropil-4-metil-benzamida 3 (56,4 mg, 0,2 mmol) em THF seco (10 ml) sob nitrogênio foi adicionado brometo de fenilmagnésio (1M, 1 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, solução de HCI (3N, 10 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por toda a noite. A solução foi neutralizada com NaOH aquoso diluído. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x2), lavada com água e seca sobre Na2SO4. Evaporação do solvente forneceu um resíduo que foi purificado por HPLC para fornecer 3-(5-Amino-4-benzoil-imidazol-1-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida como um sólido branco (56 mg, 78%). LCMS (gradiente de 4 minutos) ír = 2,07 minutos; MS m/z 361,17 [M + H]+
EXEMPLO 18
Preparação de 3-(5-Amino-4-ciclohexanocarbonil-imidazol-1 -i I )-Nciclopropil-4-metil-benzamida
o.
[00278] Procedimento semelhante ao do Exemplo 17 exceto que brometo de ciclohexilmagnésio foi usado no lugar de brometo de fenil magnésio. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír2,01 minutos; MS m/z 367,29 [M+H]+.
EXEMPLO 19
Preparação de 3-(5-Amino-4-ciclopentanocarbonil-imidazol-1 -i I )-Nciclopropil-4-metil-benzamida
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95/168 [00279] Procedimento semelhante ao do Exemplo 17 exceto que brometo de ciclopentilmagnésio foi usado no lugar de brometo de fenil magnésio. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 1,92 minuto; MS m/z 353,22 [M+H]+.
EXEMPLO 20
Preparação de 3-(5-Amino-4-fenilacetil-imidazol-1 -il)-N-ciclopropil-4metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0093
[00280] Procedimento semelhante ao do Exemplo 17 exceto que brometo de benzilmagnésio foi usado no lugar de brometo de fenil magnésio. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír2,14 minutos; MS m/z 375,20 [M+H]+.
EXEMPLO 21
Preparação de 3-r5-Amino-4-(3-isopropilcarbamoil-benzoil)-imidazol-1 il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0094
Figure BRPI0411825B1_D0095
Dizeres da fórmula: i-propilamina, N-hidroxissuccinimida
A. Ácido 3-r5-Amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1 H- imidazol-4-carbonill-benzóico [00281] A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3
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96/168 iodobenzóico (4,6g) em THF (20 mL) a -40Ό sob N 2 foi adicionado cloreto de ciclohexilmagnésio (2M em THF, 8,5 mL). A solução foi mantida a -40Ό a OO por 20 minutos, quando 3-(5-a mino-4-cianoimidazol-1-il)-A/-ciclopropil-4-metil-benzamida foi adicionada e a reação foi mantida à temperatura ambiente por 1 hora. Então HCI (4 M, 10 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 40 a 45Ό por toda a noite. A mistura foi neutralizada com solução de K2CO3 e extraída com EtOAc (2 X 100 mL) e os orgânicos combinados secos sobre Na2SO4, e concentrada. Purificação do produto bruto por cromatografia de coluna (EtOAc: MeOH = 6:1) forneceu o produto desejado (0,46g).
B._________3-í5-Amino-4-(3-isopropilcarbamoil-benzoil)-imidazol-1-il]-N- ciclopropil-4-metil-benzamida [00282] Uma solução de ácido 4 (160 mg), EDCI (90 mg), e Nhidroxissucinimida (53 mg) em DMF (2 mL) foi reagida à temperatura ambiente por toda a noite. Água (12 ml) foi adicionada e a solução foi extraída com EtOAc (15 mL X 2), seca sobre Na2SO4. Evaporação do solvente forneceu um resíduo, ao qual EtOAc (4 mL) e 2-propilamina (1,2 equivalentes) foram adicionados. A reação foi mantida à temperatura ambiente por 1 hora, então concentrada e o produto bruto purificado por cromatografia de coluna para fornecer o produto desejado (rendimento: 80%). HPLC (gradiente de 4 minutos) ír = 2,00 minutos; MS m/z 446,19 [M + H]+.
EXEMPLO 22
Preparação de 3-(5-Amino-4-í3-(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-benzoil]imidazol-1-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 104/236
97/168 [00283] Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 exceto que 2dimetilaminoetilamina foi usada no lugar de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR2,18 minutos; MS m/z 475,15 [M+H]+.
EXEMPLO 23
Preparação de 3-r5-Amino-4-(3-etilcarbamoil-benzoil)-imidazol-1 -ill-Nciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0096
[00284] Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 exceto que etilamina foi usada no lugar de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 1,70 minuto; MS m/z 432,18 [M+H]+.
EXEMPLO 24
Preparação de 3-r5-Amino-4-(3-metilcarbamoil-benzoil)-imidazol-1 -illN-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0097
[00285] Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 exceto que metilamina foi usada no lugar de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 1,61 minuto; MS m/z 418,15 [M+H]+.
EXEMPLO 25
Preparação de 3-r5-Amino-4-(3-ciclopropilcarbamoil-benzoil)-imidazol-
1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0098
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 105/236
98/168 [00286] Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 exceto que ciclopropilamina foi usada no lugar de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír1,74 minuto; MS m/z 444,14 [M+H]+.
EXEMPLO 26
Preparação de 3-r5-Amino-4-(3-ciclopentilcarbamoil-benzoil)-imidazol-
1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida [00287] Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 exceto que ciclopentilamina foi usada no lugar de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 1,95 minuto; MS m/z 472,24 [M+H]+.
EXEMPLO 27
Preparação de 3-(5-Amino-4-r3-(morfolina-4-carbonil)-benzoil]imidazol-1-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida [00288] Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 exceto que morfolina foi usada no lugar de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír1,67 minuto; MS m/z 474,17 [M+H]+.
EXEMPLO 28
Preparação de 3-(5-Amino-4-r3-(ciclopropilmetil-carbamoil)-benzoil]imidazol-1-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
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99/168 [00289] Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 exceto que ciclopropilmetilamina foi usada no lugar de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 1,86 minuto; MS m/z 458,23 [M+H]+.
EXEMPLO 29
Preparação de 3-[5-Amino-4-(tetrahidro-piran-4-carbonil)-imidazol-1 -illN-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0099
A. 4-bromo-tetrahidro-piran [00290] Tetrahidro-4H-piran-4-ol (1,0 g, 10 mmoles), tetrabrometo de carbono (3,6g, 11 mmoles) e trifenilfosfina (3,1 g, 12 mmoles) foram dissolvidos em CH2CI2 (25 mL) e agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura de reação bruta foi concentrada então purifica da por cromatografia instantânea em sílica-gel (EtOAc:Hexanos =
1:20), e o produto foi obtido como um óleo incolor (1,4 g, 87%).
B.____________3-[5-Amino-4-(tetrahidro-piran-4-carbonil)-imidazol-1-il]-N ciclopropil-4-metil-benzamida [00291] Uma solução de 4-bromo-tetrahidro-pirano (0,82 g, 5 mmoles) em THF seco (10 mL) foi adicionada em porções à suspensão de magnésio (132 mg, 5,5 mmoles) e iodina (25 mg) em THF seco (20 mL) a 50Ό sob N 2. A mistura foi agitada por 30 minutos após adição a 50Ό, então resfriada para temperatura ambiente. Então uma solução de THF (10 mL) de 3-(5-amino-4-ciano-imidazol-1-il)-/V-ciclopropil-4Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 107/236
100/168 metil-benzamida (90 mg, 0,32 mmol) foi adicionada à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas então resfriada bruscamente com HCI (2N) e agitada à temperatura ambiente por toda a noite. O pH da solução foi ajustado para pH ~ 8 com K2CO3 aquoso, saturado e esse foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílicagel (EtOAc - EtOAc:MeOH:EÍ3N = 100:10:1 ), e o produto foi obtido como um sólido bege (35 mg, 30%). HPLC (gradiente de 4 minutos) ír = 3,05 minutos; MS m/z 369,18 [M + H]+.
EXEMPLO 30
Preparação de______3-(5-amino-4-benzoil-3-metóxi-pirazol-1-il)-Nciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0100
Figure BRPI0411825B1_D0101
N.T.: Dizer da fórmula: dioxano
A. 2-Benzoil-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrila [00292] A uma solução agitada de benzoilacetonitrila 1 (7,50 g, 51,7 mmoles) em THF (100 ml) a 0Ό foi adicionada a hidreto de sódio seco (2,61 g, 103 mmoles). A suspensão resultante foi agitada a 0Ό por 45 minutos antes disso o dissulfeto de carbono (2,39 ml, 54,8 mmoles) foi adicionado. A reação foi então agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A solução vermelha resultante foi resfriada a 0°C, e iodometano
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101/168 (6,75 ml, 109 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído em éter e foi lavado com salmoura. A camada aquosa foi extraída duas vezes com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 5% tiossulfato de sódio e então salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSCX filtrada e concentrada para fornecer 2-benzoil-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrila 2 como um pó amarelo (9,5 g, 74%). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
B. 3-(5-Amino-4-benzoil-3-metóxi-pirazol-1-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida [00293] Sódio (317 mg, 13,8 mmoles) foi adicionado a metanol (10 ml) a 0°C. Após todo o sódio ser consumido, essa solução de metóxido de sódio foi adicionada a uma solução agitada de 2-benzoil-3,3-bismetilsulfanil-acrilonitrila 2 (3,12 g, 12,5 mmoles) em dioxano (30 ml) a 0°C. A reação foi aquecida para temperatura ambiente e então aquecida a 80°C por 3 horas. A solução vermelho-escura foi resfriada para temperatura ambiente e foi adicionada a uma solução de sal do ácido trifluoracático de N-ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (4,00 g,
12,5 mmoles) e diisopropiletilamina (2,18 ml, 12,5 mmoles) em dioxano (15 ml). A mistura foi aquecida a 85°C por mais 6 horas. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído em solução de NaHCO3 saturada e foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (S1O2, gradiente de 75 a 90% EtOAc/hexanos) e recristalização a partir de EtOAc para fornecer 3-(5-amino-4-benzoil-3-metóxi-pirazol-1 -iI)-N-ciclopropiI-
4-metil-benzamida 3 como um sólido branco (950 mg, 19%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír2,33 minutos; MS m/z 391,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,50 (d, J = 3,4, 1 H), 7,91 (d, J = 7,9,
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102/168
Η), 7,85 (s, 1 Η), 7,61 (d, J = 6,9, 2 Η), 7,41-7,62 (m, 4 Η), 7,00 (bs, 2 Η), 3,66 (s, 3 Η), 2,87 (m. 1 Η), 2,20 (s, 3 Η), 0,70 (m, 2 Η), 0,85 (m, 2 H) ppm; 13C RMN (DMSO-cfe, 125MHz) δ 188,1, 166,0, 159,5, 152,8,
140,1, 139,5, 135,5, 132,9, 131,1, 130,6, 128,1, 128,0, 127,4, 126,8, 91,0, 55,2, 23,0, 15,1, 5,6 ppm.
EXEMPLO 31
Preparação de 3-(5-amino-4-benzoil-3-etóxi-pirazol-1 -iI)-N-ciclopropiI4-metil-benzamida eq. Me OH
Figure BRPI0411825B1_D0102
i) 2 eq. NaH.dioxane
Figure BRPI0411825B1_D0103
N.T.: Dizeres da fórmula: dioxano, 10 equivalentes [00294] Etanol (0,47 ml, 8,0 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio seco (41 mg, 1,6 mmol) em dioxano (2 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Benzoil-
3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrila 2 (0,20 g, 0,80 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 85°C por 2 horas e meia. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente. Sal do ácido trifluoracético de NCiclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (0,26 g, 0,80 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 85°C por mais 3 horas. Os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi diluído em solução de
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NaHCO3 saturada e foi extraída três vezes com EtOAc. Camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (S1O2, gradiente de 75 a 85% EtOAc/hexanos). O produto foi adicionalmente purificado por lavagem com uma mistura aquecida de EtOAc e hexanos para fornecer a 3-(5-amino-4-benzoil-3-etóxi-pirazol-1-il)-Nciclopropil-4-metil-benzamida 4 desejada como um sólido branco (27 mg, 8,3%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír2,37 minutos; MS m/z 405,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) δ 8,49 (d, J = 4,0, 1
H), 7,90 (d, J = 8,0, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 7,1, 2 H), 7,50 (d, J = 7,5, 2 H), 7,41-7,45 (m, 2 H), 6,99 (bs, 2 H), 4,05 (q, J = 7,0, 2 H),
2,87 (m. 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,09 (t, J = 7,0, 3 H), 0,69 (m, 2 H), 0,58 (m, 2 H) ppm; 13C RMN (DMSO-cfe, 125MHz) δ 188,2, 166,0, 158,9,
152,6, 140,0, 139,5, 135,5, 132,9, 131,1, 130,6, 128,1, 127,2, 126,7,
91,2, 63,4, 23,0, 17,3, 14,2, 5,6 ppm.
EXEMPLO 32
Preparação de 3-f5-amino-4-benzoil-3-(2-metóxi-etóxi)-pirazol-1 -iI1-Nciclopropil-4-metil-benzamida
HN
OMe
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104/168
Figure BRPI0411825B1_D0104
Figure BRPI0411825B1_D0105
[00295] Hidreto de sódio seco (21 mg, 0,84 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-metoxietanol (0,63 ml, 8,0 mmoles) em dioxano (2 ml) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 2-Benzoil-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrila 2 (0,20 g, 0,80 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 85°C por 4 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente. Sal do ácido trifluoracético de NCiclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (0,26 g, 0,80 mmol), seguido por diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,80 mmol), foram adicionado e a reação foi aquecida a 85°C por mais 11 horas. Os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi diluído em solução saturada de NaHCO3 e foi extraída três vezes com EtOAc. Camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (S1O2, gradiente de 70 a 90% EtOAc/hexanos). O produto foi adicionalmente purificado por lavagem com uma mistura aquecida de EtOAc e hexanos para fornecer a 3-[5-amino-4-benzoil-3-(2-metóxi-etóxi)-pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida 5 desejada como um sólido branco (60 mg, 17%) . HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír2,17 minutos; MS m/z 435,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-cfe, 500 MHz) δ 8,47 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 7,9, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 7,4, 2 H), 7,49 (d, J = 7,7, 2 H), 7,40-7,43 (m, 2 H), 6,99 (bs, 2 H), 4,12 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H),
3,12 (s, 3 H), 2,86 (m, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 0,69 (m, 2 H), 0,56 (m, 2 H) ppm.
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105/168
EXEMPLO 33
Preparação de 3-F5-amino-4-benzoil-3-(2-benzilóxi-etóxi)-pirazol-1 -illN-ciclopropil-4-metil-benzamida eq. BnO^^OH
Figure BRPI0411825B1_D0106
i) 2 eq. NaH.dioxane ü) O
Figure BRPI0411825B1_D0107
Figure BRPI0411825B1_D0108
TFA
Figure BRPI0411825B1_D0109
[00296] Hidreto de sódio seco (21 mg, 0,84 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-benziloxietanol (1,1 ml, 8,0 mmoles) em dioxano (2 ml) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 35 minutos. 2-Benzoil-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrila 2 (0,20 g, 0,80 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 80°C por 2 horas e meia. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente. Sal do ácido trifluoracético de A/-Ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (0,26 g, 0,80 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 80°C por mais 8 horas e meia. Após a mistura de reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi diluído em solução saturada de NaHCO3 e foi extraído três vezes com EtOAc. Camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (S1O2, gradiente de 60 a 85% EtOAc/hexanos). O produto foi
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106/168 adicionalmente purificado por lavagem com EtOAc aquecido para fornecer a 3-[5-amino-4-benzoil-3-(2-benzilóxi-etóxi)-pirazol-1 -il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida 6 desejada como um sólido esbranquiçado (74 mg, 18%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR2,57 minutos; MS m/z 511,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) δ 8,49 (d, J = 4,0, 1 H), 7,90 (d, J = 8,0, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 7,1, 2 H),
7,49 (m, 2 H), 7,27-7,40 (m, 5 H), 7,22 (d, J = 6,7, 2 H), 7,02 (bs, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 4,19 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 2,87 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 0,69 (m, 2 H), 0,59 (m, 2 H) ppm.
EXEMPLO 34
Preparação de Éster terc-butílico do ácido 4-[5-amino-4-benzoil-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-3-ilóxi1-piperidina-1carboxílico
Figure BRPI0411825B1_D0110
Figure BRPI0411825B1_D0111
[00297] Hidreto de sódio seco (41,0 mg, 1,60 mmol) foi adicionado a uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-hidróxi-piperidina-1carboxílico 7 (0,565 g, 2,81 mmoles) em dioxano (2 ml) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. 2-Benzoil-3,3Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 114/236
107/168 bis-metilsulfanil-acrilonitrila 2 (0,20 g, 0,80 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 65°C por 4 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente. Sal do ácido trifluoracético de /V-Ciclopropil-3hidrazino-4-metil-benzamida (0,26 g, 0,80 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 80°C por mais 3 horas. Após a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi diluído em solução saturada de NaHCO3 e foi extraído três vezes com EtOAc. Camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (S1O2, gradiente de 65 a 85% EtOAc/hexanos). O produto foi adicionalmente purificado por lavagem com EtOAc aquecido para fornecer o éster terc-butílico do ácido 4-[5-amino-4-benzoil-1 -(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1 Hpirazol-3-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico 8 como um sólido esbranquiçado (70 mg, 16%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír2,63 minutos; MS m/z 559,9 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) δ 8,49 (d, J =
3,6, 1 H), 7,90 (d, J = 8,1, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 7,7, 2 H),
7,40-7,51 (m, 4 H), 6,99 (bs, 2 H), 4,75 (m, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 2,99 (m, 2 H), 2,87 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,68 (m, 2 H), 1,43 (m, 2 H), 1,37 (s, 9 H), 0,71 (m, 2 H), 0,58 (m, 2 H) ppm.
EXEMPLO 35
Preparação do sal trifluoracetato de 3-í5-amino-4-benzoil-3-(piperidin4-ilóxi)-pirazol-1-il1-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
HN
Figure BRPI0411825B1_D0112
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108/168
20% TFA/CH2CI2
J>
Figure BRPI0411825B1_D0113
Figure BRPI0411825B1_D0114
[00298] A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-[5-amino-4benzoil-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-3-ilóxi]piperidina-1-carboxílico 8 (5,0 mg, 0,0089 mmol) em diclorometano (2,0 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi lavado com éter e uma pequena quantidade de EtOAc para fornecer o sal trifluoracetato de 3-[5-amino-4-benzoil-3(piperidiη-4-ilóxi)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 9 como um sólido branco (3,0 mg, 59%). HPLC (gradiente de 4 minuto 10-90) tR 1,75 minutos; MS m/z 460,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) δ
8,50 (d, J = 4,0, 1 H), 8,33 (bs, 2 H), 7,90 (d, J = 8,0, 1 H), 7,83 (s,1
H), 7,62 (d, J = 7,0, 2 H), 7,44-7,52 (m, 4 H), 7,03 (bs, 2 H), 4,82 (m,1
H), 2,97 (m, 2 H), 2,85 (m, 1 H), 2,73 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,91 (m,2
H), 1,73 (m, 2 H), 0,71 (m, 2 H), 0,57 (m, 2 H) ppm.
EXEMPLO 36
Preparação de 3-(5-amino-4-benzoil-3-metilsulfanil-pirazol-1 -i I )-N-
ciclopropil-4-metil-benzamida
0 HN nh2 )=O
0a
MeSX Me
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109/168
Figure BRPI0411825B1_D0115
Figure BRPI0411825B1_D0116
Dl EA, EtOH °C, 18 h
Figure BRPI0411825B1_D0117
hn-nh3tfa
Figure BRPI0411825B1_D0118
[00299] A uma solução de benzoil-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrila 2 (0,218 g, 0,874 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado sal do ácido trifluoracético de A/-ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (0,243 g, 0,874 mmol) e diisopropiletilamina (0,152 ml, 0,874 mmol). A mistura foi aquecida a 65°C por 18 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente. Os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi diluído em solução saturada de NaHCO3 e foi extraída três vezes com EtOAc. Camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (S1O2, gradiente de 65 a 100% EtOAc/hexanos). O produto foi adicionalmente purificado por lavagem com uma mistura aquecida de EtOAc e hexanos para fornecer a 3-(5-amino-4-benzoil-3metilsulfanil-pirazol-1 -il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 10 desejada como um sólido esbranquiçado (57 mg, 16%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 2,34 minutos; MS m/z 407,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,50 (d, J = 4,0, 1 H), 7,93 (dd, J = 1,2, 7,9, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,45-7,57 (m, 6 H), 6,85 (bs, 2 H), 2,88 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 0,69 (m, 2 H), 0,58 (m, 2 H) ppm; 13C RMN (DMSO-de, 125MHz) δ 189,3, 165,9, 152,8, 148,0, 140,4, 139,3,
135,4, 132,9, 131,2, 130,6, 128,4, 128,1, 127,2, 126,6, 102,0, 23,0,
17,3, 13,4, 5,6 ppm.
EXEMPLO 37 Preparação de 3-(5-amino-4-benzoil-3-metanossulfonil-pirazol-1 -iI)-Nciclopropil-4-metil-benzamida
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 117/236
110/168
Figure BRPI0411825B1_D0119
Figure BRPI0411825B1_D0120
Figure BRPI0411825B1_D0121
[00300] A uma suspensão de 3-(5-amino-4-benzoil-3-metilsulfanilpirazol-1-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 10 (40 mg, 0,098 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (70-75%, 53 mg, 0,22 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, e então armazenada a 4°C por toda a noite. Mediante aquecimento da temperatura ambiente, o produto começa a precipitar. O sólido branco foi coletado em um funil vitrificado e foi lavado com diclorometano e éter para fornecer o 3-(5-amino-4-benzoil3-metanossulfonil-pirazol-1-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 11 desejado (27 mg, 63%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 1,98 minuto; MS m/z 439,08 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,53 (d, J = 3,7, 1 H), 7,97 (d, J = 8,1, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 7,2, 1 H), 7,48-7,64 (m, 5 H), 6,30 (bs, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,88 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 0,69 (m, 2 H), 0,58 (m, 2 H) ppm.
EXEMPLO 38
Preparação de amida do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil)-3-metilsulfanil-1H-pirazol-4-carboxílico
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111/168
J>
Figure BRPI0411825B1_D0122
Figure BRPI0411825B1_D0123
Figure BRPI0411825B1_D0124
Me
HN-NH3TFA
J>
Dl EA, EtOH 65 °C, 18 h
Figure BRPI0411825B1_D0125
[00301] A uma solução de 2-ciano-3,3-bis-metilsulfanil-acrilamida 12 (100 mg, 0,574 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado sal do ácido trifluoracético de A/-ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (0,183 g, 0,574 mmol) e diisopropiletilamina (0,100 ml, 0,574 mmol). A mistura foi aquecida a 65°C por 18 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente. Os solventes foram removidos in vacuo. EtOAc foi adicionado ao resíduo e um sólido precipitado. O sólido foi coletado em um funil vitrificado e foi lavada com EtOAc e éter para fornecer a amida do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-3metilsulfanil-1H-pirazol-4-carboxílico 13. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 1,98 minuto; MS m/z 439,08 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) δ 8,47 (d, J = 3,7, 1 H), 7,90 (d, J = 7,9, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,0, 1 H), 6,81 (bs, 2 H), 6,30 (s, 2 H), 2,86 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 0,68 (m, 2 H), 0,57 (m, 2 H) ppm.
EXEMPLO 39
Preparação de amida do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil)-3-metanossulfonil-1H-pirazol-4-carboxílico
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 119/236
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Figure BRPI0411825B1_D0126
Figure BRPI0411825B1_D0127
MCPBA,
CH2CI2
Figure BRPI0411825B1_D0128
[00302] A uma suspensão de amida do ácido 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-3-metilsulfanil-1H-pirazol-4carboxílico 13 (100 mg, 0,289 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (70-75%, 157 mg, 0,637 mmol). A solução resultante clara foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Solução saturada de NaHCO3 foi adicionada e a mistura foi vigorosamente agitada por T minutos. A suspensão resultante foi filtrada em um funil vitrificado, e o sólido coletado foi lavado três vezes com H2O, e três vezes com éter para fornecer a amida do ácido 5-amino-1(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-3-metanossulfonil-1H-pirazol-4carboxílico 14 desejada como um sólido branco (87 mg, 80%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 1,66 minuto; MS m/z 378,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) δ 8,49 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 7,6, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 7,8, 1 H), 7,46 (bs, 2 H), 6,74 (bs, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 2,84 (m, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 0,68 (m, 2 H), 0,55 (m, 2 H) ppm. EXEMPLO 40
Preparação de éster etílico do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-
2-metil-fenil)-3-metilsulfanil-1H-pirazol-4-carboxílico
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113/168
Figure BRPI0411825B1_D0129
Figure BRPI0411825B1_D0130
Figure BRPI0411825B1_D0131
hn-nh3tfa
Dl EA, EtOH °C,2 h
Figure BRPI0411825B1_D0132
[00303] A uma solução do éster etílico do ácido 2-ciano-3,3-bismetilsulfanil-acrílico 15 (78,0 mg, 0,359 mmol) em etanol (3 ml) foram adicionados sal do ácido trifluoracético de A/-ciclopropil-3-hidrazino-4metil-benzamida (0,100 g, 0,313 mmol) e diisopropiletilamina (0,0626 ml, 0,359 mmol). A mistura foi aquecida a 65°C for 2 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente. Os solventes foram removidos in vacuo. EtOAc e éter foram adicionados ao resíduo e um sólido precipitado. O sólido foi coletado em um funil vitrificado e foi lavado com EtOAc e éter para fornecer o éster etílico do ácido 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-3-metilsulfanil-1H-pirazol-4carboxílico 16 como um sólido branco (80 mg, 59%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 2,18 minutos; MS m/z 375,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) δ 8,47 (d, J = 3,7, 1 H), 7,90 (d, J = 7,9, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,0, 1 H), 6,81 (bs, 2 H), 6,30 (s, 2 H), 2,86 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 0,68 (m, 2 H), 0,57 (m, 2 H) ppm.HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 1,66 minuto; MS m/z
378,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,50 (d, J = 2,6, 1 H), 7,92 (d, J = 7,9, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 7,9, 1 H), 6,24 (bs, 2 H), 4,22 (q, J = 6,6, 2 H), 2,88 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 6,7, 3 H), 0,72 (m, 2 H), 0,58 (m, 2 H) ppm; 13C RMN
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 121/236
114/168 (DMSO-de, 125MHz) δ 166,0, 163,1, 151,8, 148,5, 139,4, 135,8,
132,9, 131,1, 128,2, 126,7, 91,3, 58,9, 23,0, 17,2, 14,4, 12,3, 5,6 ppm.
EXEMPLO 41
Preparação de 3-[5-Amino-4-(3-clorobenzoil)-pirazol-1 -iΙΙ-ΛΖ-ciclopropiI4-metil-benzamida ci
A. 2-(3-Clorobenzoil)-3-fenilaminoacrilonitrila [00304] Uma solução de 3-clorobenzoilacetonitrila (476 mg, 2,66 mmoles, 1,0 equivalente) e difenilformamidina (522 mg, 2,66 mmoles, 1,0 equivalente) em 25 mL de tolueno foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas então aquecida a 100°C por toda a noite. A solução foi resfriada e diluída com hexanos. O sólido resultante foi filtrado e seco para prover o produto desejado (566 mg, 75%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-95) tR 2,97 minutos; MS m/z 283,2 [M+H]+; 1H RMN (CDCh), δ 8,06 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 7,85 (m, 2 H), 7,46 (m, 4 H), 7,27 (m, 4 H) ppm.
B. _______3-r5-Amino-4-(3-clorobenzoil)-pirazol-1-il]-A/-ciclopropil-4-metil- benzamida [00305] Uma solução de 2-(3-clorobenzoil)-3-fenilaminoacrilonitrila (63 mg, 0,22 mmol, 1,0 equivalente), trifluoroacetato de A/-ciclopropil-3hidrazino-4-metilbenzamida (72 mg, 0,22 mmol, 1 equivalente), e trietilamina (31 pL, 0,22 mmol, 1,0 equivalente) em 10 mL de etanol foi aquecida a 65°C por 20 horas. Após resfriamento, a mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel embalado e eluído com 7/3 hexanos/acetato de etila para remover subprodutos seguido por 3/2 acetato de etila/hexanos para eluir o composto do título (33 mg, 38%) como um sólido marrom.
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HPLC (4 minutos gradiente 10-95) ír 2,35 minutos; MS m/z 395,1 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD), δ 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,77 (m, 4 H), 7,55 (m, 3 H), 2,85 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 0,80 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 0,63 (d, J = 2,0 Hz, 2 H) ppm; 13C RMN (CD3OD), δ 187,1, 168,1,
151,9, 141,0, 140,9, 140,0, 134,9, 133,8, 132,8, 130,9, 130,5, 129,4,
128,1, 127,0, 126,1, 125,6, 102,6, 22,1, 15,7, 4,6 ppm.
EXEMPLO 42
Preparação de 3-r5-Amino-4-(3-metil-benzoil)-pirazol-1 -il1-A/-ciclopropiI4-metilbenzamida
HN [00306] Procedimento semelhante ao do Exemplo 41 exceto que 3metilbenzoilacetonitrila foi usada no lugar de 3-clorobenzoilacetonitrila. HPLC (4 minutos gradiente 10-95) ír 2,27 minutos; MS m/z 375,16 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD), δ 7,92 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,57 (m, 3 H), 7,42 (m, 2 H), 2,85 (heptet, J = 3,6 Hz, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 0,80 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 0,64 (s, 2 H) ppm.
EXEMPLO 43
Preparação de 3-r5-Amino-4-(2-metilbenzoil)-pirazol-1 -il1-A/-ciclopropiI4-metil-benzamida [00307] Procedimento semelhante ao do Exemplo 41 exceto que 2metilbenzoilacetonitrila foi usada no lugar de 3-clorobenzoilacetonitrila.
HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír2,21 minutos; MS m/z 375,15
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 123/236
116/168 [Μ+Η]+.
EXEMPLO 44
Preparação de 3-[5-Amino-4-(2-metóxi-benzoil)-pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida [00308] Procedimento semelhante ao do Exemplo 41 exceto que 2metoxibenzoilacetonitrila foi usada no lugar de 3clorobenzoilacetonitrila. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 2,03 minutos; MS m/z 391,16 [M+H]+.
EXEMPLO 45
Preparação de 3-[5-Amino-4-(4-clorobenzoil)-pirazol-1 -i 11-N-ciclopropiI4-metil-benzamida ci [00309] Procedimento semelhante ao do Exemplo 41 exceto que 3metilbenzoilacetonitrila foi usada no lugar de 3-clorobenzoilacetonitrila. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 1,65 minuto; MS m/z 394,2 [M+H]+.
EXEMPLO 46
Preparação de 3-[5-Amino-4-(2-clorobenzoil)-pirazol-1 -il1-A/-ciclopropiI4-metil-benzamida
A. 2-(2-Clorobenzoil)-3-fenilaminoacrilonitrila
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 124/236
117/168 [00310] Uma solução de 2-clorobenzoilacetonitrila (1,0 g, 5,6 mmoles, 1,0 equivalente) e difenilformamidina (1,1 Og, 5,6 mmoles, 1,0 equivalente) em 50 mL de tolueno foi aquecida a 85°C por toda a noite. A fonte de calor foi removida e o produto desejado começou lentamente a precipitar da solução. O sólido resultante foi filtrado e seco para prover o produto desejado (826 mg, 52%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír3,13 minutos; MS m/z 283,2 [M+H]+.
B._______3-r5-Amino-4-(2-clorobenzoil)-pirazol-1-il]-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida [00311] Uma solução de 2-(2-clorobenzoil)-3-fenilaminoacrilonitrila (93 mg, 0,33 mmol, 1,0 equivalente), trifluoroacetato de A/-ciclopropil-3hidrazino-4-metilbenzamida (104 mg, 0,33 mmol, 1 eq), e trietilamina (31 pL, 0,22 mmol, 1,0 equivalente) em 20 mL de etanol foi aquecida a 60°C por 48 horas. Após resfriamento, a mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila mínimo. 100 ml de éter dietílico foram adicionados e o precipitado foi filtrado e seco para prover o produto desejado (50 mg, 39%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 2,51 minutos; MS m/z 395,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO), δ 8,50 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,57 (m, 5 H) 7,32 (s, 1 Η) , 7,01 (s, 2 H) 3,37 (m, 2 H), 2,86 (m, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 1,09 (t, 2 H), 0,68 (m, 2 H), 0,58 (m, 2 H) ppm.
EXEMPLO 47
Preparação de 3-r5-Amino-4-(3-metóxi-benzoil)-pirazol-1-il]-4,Ndimetil-benzamida
MeO,
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 125/236
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Figure BRPI0411825B1_D0133
Ν.Τ.: Copiar dizeres da fórmula: difenil formamidina; tolueno
A. 3-metoxibenzoilacetonitrila [00312] A uma solução agitada de 3-metoxibenozoato de etila (3,05 mL, 18,6 mmoles, 1. equivalente) e acetonitrila (1,19 mL, 22,9 mmoles, 1,23 equivalente) em 5 mL de THF a - 50°C sob N2 foi adicionado através de canula a uma solução de LDA preparada recentemente (diisopropilamina, 5,3 mL, 38,0 mmoles, 2,04 equivalentes e 2,5 M nbutilítio em hexanos, 15,25 mL, 38,0 mmoles, 2,04 equivalentes). A reação foi agitada a essa temperatura por 3 horas então aquecida a 0°C por 1 hora. A reação foi saturada com 10 mL de NH4CI saturado e deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4), e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel para prover o produto como um sólido esbranquiçado.
B. 2-(3-Metoxibenzoil)-3-fenilamino-acrilonitrila [00313] Uma solução de 3-metoxibenzoilacetonitrila (1,20 g, 68,5 mmoles, 1,0 equivalente) e difenilformamidina (1,34 g, 68,5 mmoles, 1,0 equivalente) em 25 mL de tolueno foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas então aquecida a 100°C por toda a noite. A solução foi resfriada e diluída com hexanos. O sólido resultante foi filtrado e seco para prover o produto desejado. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR3,05 minutos; MS m/z 279,2 [M+H]+.
C. Ácido 3-r5-Amino-4-(3-metoxibenzoil)-pirazol-1 -il]-4-metil-benzóico [00314] Uma solução de 2-(3-clorobenzoil)-3-fenilaminoacrilonitrila (63 mg, 0,22 mmol, 1,0 equivalente), cloridrato do ácido 3-hidrazino-4
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119/168 metilbenzóico (72 mg, 0,22 mmol, 1 equivalente) e trietilamina (31 μΙ_, 0,22 mmol, 1,0 equivalente) em 10 mL de etanol foi aquecida a 65°C por 20 horas. Após resfriamento, a mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel embalada e eluída com 7/3 de hexanos/acetato de etila para remover subprodutos seguido por 3/2 de acetato de etila/hexanos para eluir o composto título (15 mg, 32%) como um sólido marrom. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír2,13 minutos; MS m/z 352,2 [M+H]+.
D. 3-í5-Amino-4-(3-metoxibenzoil)-DÍrazol-1-il1-4,N-dimetil-benzamida [00315] A uma solução agitada de ácido 3-[5-Amino-4-(3metoxibenzoil)-pirazol-1-il]-4-metilbenzóico C (50 mg, 0,14 mmol, 1,0 equivalente) em 10 mL de DMF foi adicionado EDCI (41 mg 0,21 mmol, 1,5 equivalente), HOBt (29 mg,1,5 mmol, 2,0 eq), e diisopropiletilamina (55 mg, 0,43 mmol, 3,0 equivalentes) e a solução foi agitada por 15 minutos à temperatura ambiente quando cloridrato de metiamina (13 mg, 0,19 mmol, 1,5 equivalente) foi adicionada e a reação agitada por 1 hora. A mistura foi diluida com EtOAc (300 mL) e lavada com água (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL), seca (Na2SOzi) e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel para prover o produto para prover o produto (15 mg, 32%) como um sólido marrom: HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 1,97 minuto; MS m/z 365,2 [M+H]+.
EXEMPLO 48
Preparação de éster etílico do ácido 5-Amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-
2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
HOOC.
.NHNH2*HCI EtO2C^CN EtOH
EtO' .OH
Cyclopropylamine
DIEA, HOBt EDCI, DMF
N.T.: ciclopropilamina
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A. Éster etílico do ácido 5-Amino-1-(5-carbóxi-2-metil-fenil)-1H-pirazol4-carboxílico [00316] A uma solução agitada de cloridrato de ácido 3-hidrazino-4metilbenzóico (Exemplo 3A, 478 mg, 2,36 mmoles, 1,0 equivalente) em 20 mL de etanol foram adicionados cianoarilato de etil (etoximetileno) (399 mg, 2,36 mmoles, 1,0 equivalente) e trietilamina (329 pL, 2,36 mmoles, 1,0 equivalente) e a mistura foi aquecida a 65°C por 5 horas. Após permanecer a temperatura ambiente por toda a noite, cloridrato de ácido 3-hidrazino-4-metilbenzóico adicional (159 mg, 0,78 mmol, 0,3 eq) e trietilamina (110 pL, 0,78 mmol, 0,3 equivalente) e aquecida por 2,5. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente de eluição de 7/3 de hexanos/EtOAc a 1/1 para eluir subprodutos seguido por EtOAc e 9/1 EtOAc/MeOH para eluir o produto) para prover o produto como um sólido marrom (464 mg, 68%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-95) ír 1,87 minuto; MS m/z
290,1 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD), δ 8,08 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2 H),
2,19 (s, 3 H), 1,35 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), ppm; 13C RMN (CD3OD), δ
166,5, 163,8, 150,4, 141,7, 139,9, 135,3, 130,8, 129,5, 128,6, 93,8, 58,8, 15,8, 12,9 ppm.
B. Éster etílico do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil )-1 H-pirazol-4-carboxílico [00317] A uma solução de éster etílico do ácido 5-amino-1-(5carbóxi-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (47 mg, 0,16 mmol, 1,0 equivalente), EDCI (62 mg, 0,32 mmol, 2,0 eq), HOBt (44 mg, 0,32 mmol, 2,0 eq), e diisopropiletil amina (119 pL, 0,32 mmol, 2,0 eq) em DMF (5 mL) que foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos foi adicionada ciclopropilamina (23 pL, 0,32 mmol, 2,0 equivalentes). Após agitação por toda a noite, a solução foi diluída com EtOAc e
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121/168 água e a camada orgânica foram lavadas com água e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel eluída com 8/2 de EtOAc/hexanos para prover o produto como um óleo incolor (42 mg, 79%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-95) tR 1,84 minuto; MS m/z 329,09 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD), δ 7,96 (s, 1 H, NH), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,83 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,78 (dd, J = 12,3, 7,0 Hz, 2 H), 0,63 (dd, J = 7,0, 4,5 Hz, 2 H) ppm; 13C RMN (CD3OD), δ
170.1, 165,8, 152,3, 142,1, 141,8, 137,2, 134,6, 132,8, 130,0, 128,2,
128.1, 95,8, 60,8, 24,1, 17,6, 14,9, 6,6 ppm.
EXEMPLO 49
Preparação de éster etílico do ácido 5-Amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-
2-metil-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure BRPI0411825B1_D0134
Figure BRPI0411825B1_D0135
A. Éster etílico do ácido 5-Amino-1-(5-carbóxi-2-metil-fenil)-3-metil-1 Hpirazol-4-carboxílico [00318] A uma solução agitada de cloridrato de ácido 3-hidrazino-4metilbenzóico (Exemplo 3A, 353 mg, 1,74 mmol, 1,0 equivalente) em 15 mL de etanol foram adicionados éster etílico do ácido 2-ciano-3etóxi-but-2-enóico (preparado conforme descrito por Xia e outros, J. Med. Chem., 1997, 40, 4372) (319 mg, 1,746 mmol, 1,0 equivalente) e trietilamina (242 pL, 1,74 mmol, 1,0 equivalente) e a mistura foi aquecida a 65Ό por toda a noite. A mistura foi resfria da para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatograPetição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 129/236
122/168 fia instantânea sobre sílica-gel (carregada com CH2CI2, e embalada e eluída com gradiente de 6/4 de hexanos/EtOAc para eluir subprodutos seguido por 8/2 de EtOAc/hexanos e 8/2 de EtOAc/MeOH para eluir o produto) para prover o produto como um sólido marrom (464 mg, 68%). HPLC (4 minutos 10-95 gradient) ír 1,97 minuto; MS m/z 304,1 [M+H]+.
B. Éster etílico do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico [00319] A uma solução de éster etílico do ácido 5-amino-1-(5carbóxi-2-metil-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 0,49 mmol, 1,0 equivalente), EDCI (190 mg, 0,98 mmol, 2,0 eq), HOBt (134 mg, 0,98 mmol, 2,0 eq), e diisopropiletil amina (362 pL, 0,98 mmol, 2,0 eq) em DMF (5 mL) que havia sido agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, foi adicionada ciclopropilamina (68 pL, 0,98 mmol, 2,0 eq). Após agitação por toda a noite, a solução foi diluída com EtOAc e água e a camada orgânica foi lavada com água (2x) e salmoura, seca (Na2SOzi) e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente de eluição, 3/2 EtOAc/hexanos então 100% EtOAc) para prover o produto como um sólido branco (29 mg, 17%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-95) ír 1,97 minuto; MS m/z 343 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD), δ 7,87 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,84 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 0,62 (s, 2 H) ppm; 13C RMN (CD3OD), δ 168,1,
164,4, 151,3, 149,8, 140,1, 135,2, 132,6, 130,7, 127,9, 126,3, 92,0,
58,6, 22,1, 15,7, 12,9, 12,6, 4,6 ppm.
EXEMPLO 50
Preparação de éster etílico do ácido 5-amino-3-r(3-clorobenzilcarbamoil)-metóxi1-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1Hpirazol-4-carboxílico
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123/168
OEt
Figure BRPI0411825B1_D0136
Figure BRPI0411825B1_D0137
Figure BRPI0411825B1_D0138
A. Éster etílico do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-3-(2-hidróxi-etóxi)-1H-pirazol-4-carboxílico [00320] Uma solução agitada de éster etílico do ácido ciano- [1,3]dioxolan-2-ilideno-acético (preparada conforme descrito por Neidlein e Kikelj, Synthesis, 1988, 981, 266 mg, 1,45 mmol, 1,0 equivalente), trifluoracetato de A/-ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (Exemplo 6C, 463 mg, 1,45 mmol, 1,0 equivalente), e trietilamina (405 pl_, 2,9 mmoles, 2,0 eq) em 20 mL de etanol foi aquecida a 65G por toda a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (eluída com 1/1 de hexanos/EtOAc seguido por 100% EtOAc) para prover o composto desejado como um sólido castanho (350 mg, 62%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-95) ír 1,59 minuto; MS m/z 389,06 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD), δ 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J = 14,9, 6,9 Hz, 2 H),
4,19 (d, J = 4,3 Hz, 2 H), 3,84 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,84 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 0,63 (s, 2 H) ppm.
B. Éster etílico do ácido 5-amino-3-carboximetóxi-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico [00321] A uma solução agitada de álcool 50A (48 mg, 0,12 mmol,
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124/168
1,0 equivalente) em 5 mL de acetonitrila foi adicionado 2,2',6,6'tetrametilpiperidinilóxi (TEMPO) (catalítico) e a solução aquecida a 35Ό. Então uma solução de clorito de sódio (17 mg, 0,24 mmol, 2,0 equivalentes) em 2 mL de água (2mL) e uma solução aquosa de hipoclorito de sódio diluída a 2% (1 mL) foram adicionadas simultaneamente em porções e o aquecimento continuou por 24 horas. Uma cor laranja brilhante foi desenvolvida. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água, então saturada com 1M Na2SO3 e agitada por 30 minutos. A mistura foi lavada com EtOAc, então o pH da camada aquosa foi ajustado para pH = 8 a pH = 2 com 3 M HCI, e extraída com CH2CI2. Os extratos de CH2CI2 foram secos e concentrados para prover o produto como um sólido amarelo. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-95) tR 1,70 minuto; MS m/z 403,02 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD), δ 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,73, (s, 2 H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,84 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,78 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 0,62 (s, 2 H) ppm; 13C RMN (CD3OD), δ 171,1, 170,2, 168,4, 163,6, 159,7, 151,3,
140.5, 135,2, 132,5, 130,7, 127,6, 126,2, 80,9, 59,6, 58,7, 22,1, 15,8,
12.5, 4,6 ppm.
C. Éster etílico do ácido 5-amino-3-[(3-cloro-benzilcarbamoil)-metóxi1-
1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico [00322] A uma solução agitada de ácido 50B (28 mg, 0,7 mmol, 1,0 equivalente), EDCI (32 mg, 0,17 mmol, 2,4 eq), HOBt (22 mg, 0,16 mmol, 2,4 mmoles) em 3,0 mL de DMF à temperatura ambiente foi adicionada 3-clorobenzilamina (18 pL, 0,07 mmol, 1,0 equivalente) e a mistura foi agitada por toda a noite. A mistura foi diluida com EtOAc, lavada com água (x2) e salmoura, seca (Na2SO4), e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel eluído com 9/1 EtOAc/hexanos para prover o produto como um óleo claro (16 mg, 44%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-95) tR2,34 minu
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125/168 tos; MS m/z 525,99 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD), δ 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (m, 3 H), 4,73, (s, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,84 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,80 (dd, J = 12,3, 6,7 Hz, 2 H), 0,62 (d, J =
2,2 Hz, 2 H) ppm; 12 13C RMN (CD3OD), δ 168,9, 168,3, 163,4, 159,6,
151,1, 140,3, 140,1, 135,2, 133,6, 132,6, 130,8, 129,1, 127,7, 126,6,
126,4, 125,0, 66,3, 58,8, 41,1, 22,1, 15,9, 12,9, 4,6 ppm.
EXEMPLO 51
Preparação de 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-1 -il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
Figure BRPI0411825B1_D0139
OH NaNO2,SnCÍ2
Figure BRPI0411825B1_D0140
4 5
A. Cloridrato de ácido 3-hidrazino-4-metilbenzóico [00323] Uma solução de ácido 3-amino-4-metil benzoico 1 (100 g, 0,66 mol, 1,0 equivalente) em água (1,78 L) foi resfriada a 0 - 5°C empregando água gelada. HCI concentrado (1,78 L) e nitrito de sódio (68,5 g, 0,99 mol, 1,5 equivalente) foram adicionados em seqüência a 0 - 5°C. A mistura de reação foi agitada a 0-5°C por 1 hora. Dihidrato de cloreto estanoso (336 g, 1,488 mol, 2,25 equivalentes) em HCI concentrado ( 540 ml) foi adicionado a 0-5°C. A mistura foi agitada a mesma temperatura por 2 horas. O sólido formado durante o curso da reação foi filtrado e lavado com água (3 x 500 ml). Seco sob vácuo a 25-30°C por 15 horas para prover então o material bruto (110 g) foi dissolvido (110 g) em etanol (1 L) e agitado a 70°C por 1 hora. O matePetição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 133/236
126/168 rial é filtrado a quente e lavado com etanol ( 50 ml) e seco ao ar para obter a hidrazina pura 2 (60 g, 45%) como um sólido esbranquiçado.
B. Ácido 3-(5-Amino-4-benzoil-pirazol-1-il)-4-metilbenzóico [00324] A uma solução agitada de hidrazina 2 (59 g, 0,29 mol, 1,0 equivalente) em etanol (4,5 L) foi adicionado 3 (65g, 0,262 mol, 0,9 equivalente, preparação: Grothasu, Davis, J. Am. Chem. Soc., 58, 1334 (1936)) e trietilamina (29 g, 0,29 mol, 1,0 equiv). A mistura foi aquecida a 65°C. A 65°C a mistura de reação tornou-se homogênea e foi agitada a 65°C por 4 horas. Produto foi precipitado durante a reação. Os sólidos foram filtrados em condição aquecida e secos para prover o ácido 4 (45 g, 53%) como um sólido cristalino esbranquiçado. HPLC (coluna de 5 micra C18 Waters X-Terra de 4,6 mm x 250 mm, 1,0 mL/minuto, fase móvel: 0,1% TEA em H2O/acetonitrila 40/60, 30 minutos de eluição) ír 2,12 minutos, 96,6% de pureza; 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) é consistente com o Exemplo 3.
C. 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-1-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida [00325] A uma solução agitada de ácido 4 (46 g, 0,143 mol, 1,0 equivalente) em DMF (1,9 L) foi adicionado EDCI (57,5 g, 0,299 mol, 2,09 equivalentes), HOBt (41,4 g, 0,306, 2,14 equivalentes) e diisopropiletilamina (76,6 g, 0,59 mol, 4,15 equivalentes) e a solução foi agitada por 20 minutos à temperatura ambiente. Então a mesma foi resfriada para 15-20°C e ciclopropilamina (20,6 g, 0,36 mol, 2,51 equivalentes) foi adicionada e agitada à temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC. Após 14 horas, uma vez que a reação não estava completa e ciclopropilamina adicional (9,36 g, 0,16 mol, 1,14 equivalente) foi adicionada, a agitação continou por duas horas. DMF foi removido sob pressão reduzida a 50-55°C. Foram adicionados ao resíduo EtOAc (1 L) e água (500 ml) e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura foi extraída e a camada orgânica foi coletada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 250 ml). A camada orgânica com
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127/168 binada foi lavada com bicarbonato de sódio (2 x 500 ml) e salmoura (2 x 500 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. Ao resíduo foram adicionados EtOAc/diclorometano/hexano (50 ml/50 ml/50 ml), a mistura foi agitada por 10 minutos, e filtrada para prover o produto (34,1 g, 65,7%) como um sólido cristalino esbranquiçado. HPLC (coluna C18 de 5 micra, Waters X-Terra de 4,6 mm x 250 mm, 1,0 mL/minuto, fase móvel: 0,1% TEA em H2O/acetonitrila 50/50, 30 minutos de eluição) ír 5,53 min, 99,3% de pureza; MS m/z 360 [M]+; 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) é consistente com o Exemplo 4.
EXEMPLO 52
Preparação de 3-f5-Amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1 -il1-A/-ciclopropiI4-metilbenzamida
Figure BRPI0411825B1_D0141
A
Figure BRPI0411825B1_D0142
uma
CuCN, [Pd]
DMF, 100°C
Figure BRPI0411825B1_D0143
[00326] solução de 3-[5-amino-4-(3-iodobenzoil)-pirazol-1-il]A/-ciclopropil-4-metilbenzamida (110 mg, 0,23 mmol) em DMF (5mL) foi adicionado CuCN (40 mg, 0,45 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (catalítico) e a mistura foi aquecida a 100°C por toda a noite sob N2. O solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em EtOAc, e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi lavado com água, salmoura, seco sobre
Na2SO4 e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (EtOAc). Produto foi obtido como um sólido bege (30 mg, 34%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 2,02 minutos; MS m/z 386,13 [M+H]+.
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128/168
EXEMPLO 53
Preparação de 3-[5-Amino-4-(3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-benzoil)-pirazol-1il]-A/-ciclopropil-4-metilbenzamida
Figure BRPI0411825B1_D0144
4-carbonill-benzóico [00327] A uma solução agitada de 3-[5-amino-4-(3-formilbenzoil)pirazol-1-il]-A/-ciclopropil-4-metilbenzamida (900 mg) em CH3CN (25mL) foram adicionados NaH2PO4 (55 mg em 2 mL água) e H2O2 (1,3 g, solução a 30% em água) seguido por adição em porções de uma solução aquosa de NaCIO2 (365 mg) a 10°C. A mistura foi agitada nessa temperatura por 4 horas antes de Na2SO3 ser adicionado. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluído com EtOAc seguido por EtOAC:AcOH = 100:1), para prover o intermediário desejado como uma espuma bege (345 mg, 37%).
B. 3-r5-Amino-4-(3-hidrazinocarbonilbenzoil)-pirazol-1-il]-A/-ciclopropil4-metilbenzamida [00328] O composto 53A (50 mg, 0,12 mmol), carbazato de t-butila (33 mg, 0,24 mmol), EDCI (46 mg, 0,24 mmol) e HOBt (37 mg, 0,24 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL, seco) e agitados à temperatura ambiente por toda a noite. O solvente foi removido, o resíduo foi
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129/168 dissolvido em EtOAc e os orgânicos foram lavadoss com água, solução aquosa de K2CO3, salmoura, e secos sobre Na2SO4. Então TFA/DCE (5 mL, 1:1) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução aquosa de K2CO3 e seco sobre Na2SO4. O solvente foi removido para prover o composto B como um sólido bege (45 mg, 88%).
C. 3-r5-Amino-4-(3-n,3,41oxadiazol-2-il-benzoil)-pirazol-1-il1-/Vciclopropil-4-metilbenzamida [00329] Ortoformiato de trimetila (2 mL) foi adicionado à solução do composto 53B em MeOH (2 mL) e agitado à temperatura ambiente por toda a noite. O solvente foi removido, o resíduo sólido foi dissolvido em
1,4-dioxano, e cinco gotas de uma solução 4M de HCI em dioxano foram adicionadas e a mistura foi aquecida no microondas a 120°C por 30 minutos. O solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, e os orgânicos foram lavados com água, salmoura e o produto bruto foi purificado por TLC de preparação (EtOAc:MeOH = 95:5) para prover o produto como um sólido bege (25 mg, 63%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90)ír 1,81 minutos; MS m/z 429,13 [M+H]+.
EXEMPLO 54
Preparação de 3-(5-Amino-4-[3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzoil]pirazol-1-il}-A/-ciclopropil-4-metil-benzamida [00330] Procedimento semelhante ao do Exemplo 53 exceto que trimetilortoacetato foi usado no lugar do ortoformato de trimetila. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 1,84 minutos; MS m/z 443,15 [M+H]+.
EXEMPLO 55
Preparação de 3-(5-Amino-4-F3-(pirrolidina-1 -carboniD-benzoil]Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 137/236
130/168 imidazol-1-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0145
[00331] Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 exceto que pirrolidina foi usada no lugar de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos gradiente 10-90) ír 1,93 minutos; MS m/z 458,2 [M+H]+. EXEMPLO 56
Preparação de 3-r5-Amino-4-(3-ciclopropilcarbamoil-benzoil)-imidazol-
1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0146
[00332] Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 exceto que ciclopropilamina foi usada no lugar de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos gradiente 10-90) ír 1,74 minutos; MS m/z 444,14 [M+H]+. EXEMPLO 57
Preparação de 3-[5-Amino-4-(3-carbamoil-benzoil)-imidazol-1 -i I1-Nciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0147
[00333]
Procedimento semelhante ao do Exemplo 21 exceto que amônia foi usada no lugar de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 1,51 minutos; MS m/z 404,2 [M+H]+.
EXEMPLO 58
Preparação de 3-r5-Amino-4-(3-isopropilcarbamoilbenzoil)-pirazol-1 -illA/-ciclopropil-4-metilbenzamida
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131/168
Figure BRPI0411825B1_D0148
[00334] Procedimento semelhante ao do Exemplo 21B exceto que ácido 3-[5-amino-1 -(5-ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-1 H-pirazol-4carbonil]-benzóico foi usado no lugar do ácido 3-[5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-imidazol-4-carbonil]-benzóico.
HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 1,89 minutos; MS m/z 446,2 [M+H]+.
EXEMPLOS 59 - 69 [00335] Os exemplos que se seguem foram preparados com um procedimento semelhante ao do Exemplo 58 exceto que a amina apropriada foi usada no lugar de isopropilamina.
Tabela 1
Ex. Estrutura Nome HPLC tR(minutos) MS m/z [M+H]+
59 O ? 9 NH2 ^_NH ΗΝχ / 3-[5-Amino-4-(4metilcarbamoilbenzoil)-pirazol1-ilJ-Nciclopropil-4metil-benzamida 1,03 418,2
60 O ? 9 nh2 Xnh MuóX X N ' 3-[5-Amino-4-(4ciclopropilcarbamoil-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4metil-benzamida 1,77 444,26
61 h2n '— 3-[5-Amino-4-(3carbamoilbenzoil)-pirazol1-ilJ-Nciclopropil-4metil-benzamida 1,64 404,16
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132/168
62 o HN^ 3-{5-Amino-4-[3(piperazina-1carbonil)benzoil]-pirazol1-il}-Nciclopropil-4metil-benzamida 2,27 473,21
63 0. ΛΝ 0 * o vOH2N ÁJ H —N X \ 3-[5-Amino-4-(3di metil carbamoil-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4metil-benzamida 1,71 432,21
64 %C' 0 ^NH ^=7 <í 3-{5-Amino-4-[3(ciclopropilmetilcarbamoil)benzoilj-pirazol1-ilJ-Nciclopropil-4metil-benzamida 1,9 458,25
65 0. /=N 0 Λ YfW h /—NH X 3-[5-Amino-4-(3etilcarbamoilbenzoil)-pirazol1-ilJ-Nciclopropil-4metil-benzamida 1,77 432,18
66 0. /=N 0 A ο γΟ’ΙΥΫ'νζΔ °y_/2jH2N XJ H HN \ 3-[5-Amino-4-(3metilcarbamoilbenzoil)-pirazol1-ilJ-Nciclopropil-4metil-benzamida 1,69 418,17
67 o An V-Γ~\ην 2 YU H 3-[5-Amino-4-(3ciclopentilcarbamoil-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4metil-benzamida 2,0 472,23
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133/168
68 Q /=N Ο Λ VZAh2n' xjj h nh' 3-[5-Amino-4-(3isopropilcarbamoil-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4metil-benzamida 1,89 446,2
69 NH 3-[5-Amino-4-(3ciclopropilcarbamoil-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4metil-benzamida 1,82 444,15
EXEMPLOS 70 - 75 [00336] Os exemplos que se seguem foram preparados com um procedimento semelhante ao do Exemplo 11 exceto que a amina apropriada foi usada no lugar de 1-metilpiperazina.
Tabela 2
Ex. Estrutura Nome HPLC tR(min utos) MS m/z [M+H]+
70 5 nh2\__ “ΧΧΧΓΧΧΧ ° V 3-(5-Am ino-4-{3-[(3cloro-benzilamino)metilj-benzoil}pirazol-1-il)-Nciclopropil-4-metilbenzamida 1,74 514,17
71 Q. H V-N ιΓί η!ΎΥΥ νΌ XXX XX / 3-[5-Amino-4-(3-{[2(3-cloro-fenil)etilamino]-metil}benzoi I )-pirazol-1 -i I]N-ciclopropil-4metil-benzamida 1,74 528,2
72 Ο νη2 JVx X' 3-(5-Amino-4-{3-[4(3-cloro-fenil)piperazin-1-ilmetil]benzoil}-pirazol-1il)-N-ciclopropil-4metil-benzamida 1,82 569,23
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73 Γ° /=\7 A 3-[5-Amino-4-(3-{[2(2-benzilóxi-5-clorofenil)-etilamino]metil}-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,11 634,2
74 QjxAph 3-(5-Amino-4-{3-[(2morfolin-4-iletilamino)-metil]benzoil}-pirazol-1il)-N-ciclopropil-4metil-benzamida 1,03 503,22
75 — O P I - 9 nh2 Anh 3-(5-Amino-4-{3-[(3morfolin-4-ilpropilamino)-metil]benzoil}-pirazol-1il)-N-ciclopropil-4metil-benzamida 1,02 517,25
EXE MPLOS 76 - 93
[00337] Os exemplos que se seguem foram preparados com um procedimento semelhante ao do Exemplo 17 exceto que o reagente de Grignard apropriado foi usado no lugar do brometo de fenilmagnésio. Tabela 3
Ex. Estrutura Nome HPLC tR(minutos) MS m/z [M+H]+
76 y 7 I v 3-[5-Amino-4(piridina-2-carbonil)imidazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 1,56 362,23
77 %-N ovy 3-[5-Amino-4-(2metil-benzoil)imidazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 1,95 375,1
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78 A~Ah2 3-[5-Amino-4-(3,4diflúor-benzoil)imidazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,53 397,17
79 o-c 0 A 3-[5-Amino-4-(3flúor-benzoil)imidazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,23 379,2
80 qa^ap A xNH2 ci A 9 A Α® 3-[5-Amino-4-(3,4dicloro-benzoil)imidazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,95 429,11
81 0 3-[5-Amino-4-(3metóxi-benzoil)imidazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,22 391,19
82 ° A 3-[5-Amino-4-(4flúor-benzoil)imidazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,29 379,1
83 0 Cl P NH2 AnH Υν^ν^) Cl / 3-[5-Am i no-4-(3,5dicloro-benzoil)imidazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 3,07 429,13
84 0 9 NH2 A NH 3-[5-Amino-4-(4metóxi-benzoil)imidazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,12 391,11
85 H2N H o AAA / ΑΠ n Éster terc-butílico do ácido 3-[5amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)1H-imidazol-4- 2,53 461,05
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carbonilj-benzóico
86 O r. U nh2 nh 3-[5-Am i no-4-(3,5diflúor-benzoil)imidazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,58 397,18
87 0 o 9 nh2 Ύνη 3-[5-Amino-4(benzo[1,3]dioxol-5carbonil)-imidazol-1il]-N-ciclopropil-4metil-benzamida 2,12 405,11
88 N^n^q4o 3-[5-Amino-4-(4cloro-benzoil)imidazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,54 395,15
89 0 9 NH2 V- NH 3-[5-Amino-4-(3,4dimetóxi-benzoil)imidazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 1,95 420,1
90 φ\Η2Ν /==/^) o 3-[5-Amino-4-(3benzilóxi-benzoil)imidazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,51 467
91 o N^, n F 3-[5-Amino-4-(4flúor-3-metilbenzoil)-imidazol-1ilJ-N-ciclopropil-4metilbenzamida 2,25 393
92 Éster terc-butílico do ácido {3-[5amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)1H-imidazol-4carbonilj-fenóxi}acético 2,23 491
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93 cr HN “#· 3-[5-Amino-4-(3cloro-benzoil)imidazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,54 395,17
EXEMPLO 94
Preparação de______3-(5-Amino-4-benzoil-2-metil-imidazol-1-il)-Nciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0149
[00338] Procedimento semelhante como no Exemplo 17 exceto que trietilortoacetato foi usado no lugar de trietilortoformato. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 1,56 minutos; MS m/z 375 [M+H]+.
EXEMPLO 95
Preparação de 3-(5-Amino-4-benzoil-2-propil-imidazol-1-il)-N ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0150
[00339] Procedimento semelhante como no Exemplo 17, exceto que trietilortobutirato foi usado no lugar de trietilortoformato. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír2,14 minutos; MS m/z 403 [M+H]+. EXEMPLO 96
Preparação de 3-[5-Amino-4-(3-carbamoilmetóxi-benzoil)-pirazol-1 -illA/-ciclopropil-4-metilbenzamida
Figure BRPI0411825B1_D0151
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Figure BRPI0411825B1_D0152
A. Ácido (3-r5-Amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1 H-pirazol4-carbonil1-fenóxi}-acético [00340] A uma solução agitada de 3-[5-amino-4-(3-hidróxi-benzoil)pirazol-1-il]-A/-ciclopropil-4-metilbenzamida (400 mg, 1,06 mmol) e cloroacetato de t-butila (319 mg, 2,12 mmoles) em DMF (20 mL) foi adicionado K2CO3 (292 mg, 2,12 mmoles) e a mistura foi aquecida a 100°C por toda a noite. O solvente foi removido, e o resíduo foi suspenso em EtOAc, lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO4, e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (EtOAc:Hexano = 3:1) para prover o produto como um óleo amarelo-claro (140 mg, 27%).
B. Ácido (3-í5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1 H-pirazol4-carbonil]-fenóxi}-acético [00341] O óleo (180 mg, 0,37 mmol) da última etapa foi dissolvido em DCM (5 mL), TFA (5 mL) foi adicionado e agitado a temperatura ambiente por toda a noite. Orgânicos voláteis foram removidos, tolueno foi adicionado então removido in vacuo para prover o produto como um sólido branco (140 mg, 88%).
C. 3-í5-Amino-4-(3-carbamoilmetóxi-benzoil)-pirazol-1-il]-A/-ciclopropil4-metilbenzamida [00342] A uma solução do intermediário obtido na etapa anterior em THF (5 mL) foi adicionado SOCI2 (1mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram removidos, então NH3 (solução de dioxano 0,5 M dioxano) foi adicionada e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por TLC de preparação TLC (EtOAc: MeOH:EÍ3N = 100:10:1) e então por HPLC de preparação para pro
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139/168 ver o produto como um sólido bege (4,2 mg, 10%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 1,78 minutos; MS m/z 434,14 [M+H]+.
EXEMPLOs 97-105 [00343] Os exemplos que se seguem foram preparados com um procedimento semelhante ao do Exemplo 96, exceto que a amina apropriada foi usada no lugar de amônia.
Tabela 4
Ex Estrutura Nome HPLC tR(min utos) MS m/z [M+H]+
97 γ/ χχ”'0 0 / 3-(5-Am i no-4-{3-[2(4-m etil-pi perazi n-1 il)-2-oxo-etóxi]benzoil}-pirazol-1il)-N-ciclopropil-4metil-benzamida 1,56 517,22
98 O 0 aXtV XX Λν H2N \__ 3-{5-Am i no-4-[3-(2οχο-2-pi perazi n-1 -iletóxi)-benzoil]pirazol-1-il}-Nciclopropil-4-metilbenzamida 1,48 503,21
99 JAn 0 yv°~C/H2N /—n H^Á/ 3-(5-Am i no-4-{3-[2(3-amino-pirrolidin1-il)-2-oxo-etóxi]benzoil}-pirazol-1il)-N-ciclopropil-4metil-benzamida 1,63 503,2
100 Ο A=N Ο Λ 0 0-/¼ AJ H rN I 3-(5-Am i no-4-{3-[2(3-metilaminopirrolidin-1-il)-2-oxoetóxi]-benzoil}pirazol-1-il)-Nciclopropil-4-metilbenzamida 1,51 517,22
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101 HN— 3-(5-Am i no-4-{3-[2(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-2oxo-etóxi]-benzoil}pirazol-1-il)-Nciclopropil-4-metilbenzamida 1,62 531,26
102 0 3-{5-Am i no-4-[3-(2morfolin-4-il-2-oxoetóxi)-benzoil]pirazol-1-il}-Nciclopropil-4-metilbenzamida 1,92 504,2
103 OH MXá.. Z=\ .o HN-<J 3-[5-Amino-4-(3{[(1Hbenzoimidazol-2ilmetil)-carbamoil]metóxij-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 1,54 564,21
104 ° OT Cl 3-[5-Amino-4-(3-{[2(2-benzilóxi-5-clorofenil)-etilcarbamoil]metóxij-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 3,2 678,26
105 Cl 3-[5-Amino-4-(3-{[2(5-cloro-2-hidróxifenil)-etilcarbamoil]metóxij-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,49 588,19
EXEMPLO 106
Preparação de 3-[5-Amino-4-(3-pirazin-2-il-benzoil)-pirazol-1 -ΪΙ1-Λ/ciclopropil-4-metilbenzamida
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Figure BRPI0411825B1_D0153
[00344] A uma solução agitada de 3-[5-amino-4-(3-iodo-benzoil)pirazol-1-il]-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida (130mg, 0,27 mmol) e 2tributilestanilpirazina (119 mg, 0,32 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina) paládio (catalítico)e a mistura foi aquecida no microondas a 160°C por 15 minutos. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. Os orgânicos foram lavados com água, salmoura e concentrados. O material bruto foi purificado por HPLC de preparação para prover o produto desejado como sólido bege (6,2 mg, 5%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 2,12 minutos; MS m/z 439,19 [M+H]+.
EXEMPLO 107
Preparação de 3-[5-Amino-4-(3-piridin-2-il-benzoil)-pirazol-1 -i Ι1-Λ/ ciclopropil-4-metilbenzamida
Figure BRPI0411825B1_D0154
[00345] Procedimento semelhante ao do Exemplo 106 exceto que
2-tributilestanilpiridina foi usada no lugar de 2-tributilestanilpirazina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 1,94 minutos; MS m/z 438,26 [M+H]+.
EXEMPLO 108
Preparação de 3-[5-Amino-4-(piridina-2-carbonil)-pirazol-1 -i Ι1-Λ/ ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0155
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Figure BRPI0411825B1_D0156
A. 3-(5-Amino-4-ciano-pirazol-1-il)-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida [00346] DIPEA (3,4g, 26,5 mmoles) foi adicionado a solução de trifluoraceatto de A/-ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida (8,45g,
26,5 mmoles) e 2-etoximetileno malononitrila (3,2 g, 26,5 mmoles) em EtOH (100 mL) e agitada a 65°C por 3 horas. O solvente foi removido o resíduo foi suspenso em EtOAc (~100 mL), e água foi adicionada a essa suspensão. O filtrado foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO4, concentrado e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluído com EtOAc. O produto, combinado de filtração e cromatografia foi obtido como um sólido bege (7,1g, 96%).
B. 3-r5-Amino-4-(piridina-2-carbonil)-pirazol-1-il]-A/-ciclopropil-4-metilbenzamida [00347] Cloreto de ciclohexilmagnésio (5 mL, 2,0 M in EÍ2O) foi adicionado em porções a soluçaõ de 2-iodopiridina (1,03g, 5 mmoles) em THF (15mL) a -20°C. A mistura foi agitada nessa temperatura por 20 minutos antes de 3-(5-Amino-4-ciano-pirazol-1-il)-A/-ciclopropil-4-metilbenzamida (140 mg, 0,5 mmol) ser adicionada, então agitada a temperatura ambiente por toda a noite. A reação foi saturada por adição da solução aquosa de K2CO3, então a mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas lavadas com água e salmoura. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluída com EtOAc forneceu o produto como um sólido branco (60 mg, 33%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 2,09 minutos; MS m/z 362,20 [M+H]+.
EXEMPLO 109
Preparação de 3-(5-Amino-4-ciclopentanocarbonil-pirazol-1 -i I )-/Vciclopropil-4-metilbenzamida
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Figure BRPI0411825B1_D0157
[00348] Procedimento semelhante ao do Exemplo 17B exceto que
3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1-il]-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida foi usada no lugar de 3-(5-amino-4-ciano-imidazol-1-il)-/Vciclopropil-4-metil-benzamida e brometo de ciclopentilmagnésio foi usado no lugar de brometo de fenil magnésio. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír2,54 minutos; MS m/z 353,19 [M+H]+.
EXEMPLOS 110-126 [00349] Os exemplos que se seguem foram preparados com um procedimento semelhante ao do Exemplo 109 exceto que o reagente de Grignard apropriado foi usado no lugar do brometo de ciclopentilmagnésio.
Tabela 5
Ex Estrutura Nome HPLC tR(min utos) MS m/z [M+H]+
110 H2N h θ_ΑΝ 0 3-[5-Amino-4(benzo[1,3]dioxol-5carbonil )-pi razol-1 -i I]A/-ciclopropil-4metilbenzamida 2,67 405,16
111 VN 0 \=/ F 3-[5-Am i no-4-(2-fl úorbenzoi I )-pirazol-1 -i I]N-ciclopropil-4-metilbenzamida 2,05 379,13
112 0. /=N Ο Λ jAH2N H 3-[5-Amino-4-(3etóxi-benzoil)-pirazol1 -il]-N-ciclopropil-4metil-benzamida 2,58 405,17
113 O /=N Ο Λ Ar AA aj h 3-[5-Amino-4-(3metóxi-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metil- 2,37 391,17
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benzam ida
114 0_Z)h2N jCj H 3-[5-Amino-4-(3ciclopropóxi-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,68 417,2
115 Ο. /=N Ο Λ Aj>h2n jyj h —o 3-[5-Amino-4-(4metóxi-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,24 391,19
116 9\ /^N W i HN —o 3-[5-Amino-4-(3,4dimetóxi-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,11 421,17
117 0. /^N Ο a Ar y/A /J^h2N AA h —s 3-[5-Amino-4-(4metilsulfanil-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,59 407,14
118 o. /*n ο Λ ΙγγΑΑ s^Q>H2N H 3-[5-Amino-4-(3metilsulfanil-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,61 407,15
119 Q. ΛΝ Ο Λ Ar #2jh2n .AJ h F 3-[5-Am i no-4-(4-fl úorbenzoi I )-pirazol-1 -i I]N-ciclopropil-4-metilbenzamida 2,18 379,23
120 Q ΛΝ 0 * F_ÇjH2N H 3-[5-Am i no-4-(3-fl úorbenzoi I )-pirazol-1 -i I]N-ciclopropil-4-metilbenzamida 2,18 379,15
121 q. /=n o a AryAA f'OHzN H F 3-[5-Amino-4-(3,4diflúor-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,25 397,16
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145/168
122 Ox /*N 0 Λ zN H F 3-[5-Amino-4-(3,5diflúor-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,28 397,17
123 0. /==N 0 Λ TyyAA _Ah2n AA H F 3-[5-Am i no-4-(4-fl úor3-metil-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,32 393,23
124 0. /=N 0 Λ Ay^fAA AyH2N AA H F 3-[5-Am i no-4-(4-fl úorbenzoi I )-pirazol-1 -i I]N-ciclopropil-4-metilbenzamida 2,15 379,17
125 O. /=N Ο Λ 3-(5-Amino-4ciclohexanocarbonilpirazol-1-il)-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,75 367,22
126 Ο. /=N Ο Λ ^o-OH2N aj h 3-[5-Amino-4-(3vinilóxi-benzoil)pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,64 403,15
EXEMPLO 127
Preparação de 3-(5-Αγπϊπο-4-Γ3-(Γ1 ,3,41oxadiazol-2-ilmetóxi)-benzoil1 pirazol-1-il}-A/-ciclopropil-4-metilbenzamida
Figure BRPI0411825B1_D0158
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146/168
Figure BRPI0411825B1_D0159
Figure BRPI0411825B1_D0160
A. 3-[5-Amino-4-(3-hidrazinocarbonilmetóxi-benzoil)-pirazol-1-il1-/Vciclopropil-4-metilbenzamida [00350] O composto 97A (300 mg, 0,69 mmol), carbazato de f-butila (182 mg, 1,38 mmol), EDCI (263 mg, 1,38 mmol) e HOBt (211 mg, 1,38 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 mL, secos) e agitado a temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido, resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, solução aquosa de K2CO3, salmoura, e seco sobre Na2SO4. Então TFA/DCE (5 mL, 1:1) foi adicionado e agitado a temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução aquosa de K2CO3 e seco sobre Na2SO4. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (EtOAc:MeOH = 10:1), e o composto desejado foi obtido como um sólido branco (88 mg, 28%).
B. 3-(5-Amino-4-r3-(n,3,4]oxadiazol-2-ilmétoxi)-benzoil]-pirazol-1-il}-A/ciclopropil-4-metilbenzamida [00351] Ortoformato de trimetila (3 mL) foi adicionado a solução do composto 52B (48 mg, 0,11 mmol) em MeOH (3 mL) e agitado a temperatura ambiente por toda a noite. O solvente foi removido, resíduo sólido foi dissolvido em 1,4-dioxano, cinco gotas de HCI em dioxano (4M) foram adicionadas e a mistura aquecida no microondas a 120°C por 30 minutos. O solvente foi removido, resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água e salmoura. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória, e o produto foi obtido como um sólido branco (3,3 mg, 6,7%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 2,07 minutos; MS m/z 459,13 [M+H]+.
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147/168
Preparação de (2-metil-ciclohexila)-amida do ácido 5-Amino-1-(5EXEMPLO 128 ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure BRPI0411825B1_D0161
EDCI, HOBt DMF cx,
Figure BRPI0411825B1_D0162
A. Ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1 H-pirazol-4 carboxílico [00352] Uma solução do éster etílico do ácido 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (1,0 g, vide Exemplo 44), LiOH (1,2 g) em água/etanol (15 ml /20 ml) foi aquecida a 50°C por toda a noite. A solução foi neutralizada com HCI diluído (2M), e extraída com acetato de etila (200 ml x 2), seca sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e acetato de etila e éter dietílico foi adicionado. O sólido resultante foi filtrado para fornecer o ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-1 H-pirazol-4carboxílico desejado. (0,8 g; rendimento: 88%.).
B. (2-metil-ciclohexil)-amida do ácido 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico [00353] Uma solução do ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-
2-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (21 mg), 2-metilciclohexilamina (10 mg), EDCI (28 mg) e HOBt (12 mg) em DMF (0,75 ml) foi reagida a temperatura ambiente por 24 horas. Água (4 ml) foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etila (3 mL x 2). A fase orgânica foi então lavada com água (3 mL), seca sobre Na2SO4 e evaporada. O resíduo foi purificado por placa de TLC de preparação para fornecer o
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148/168 produto desejado (2-metilciclohexil)-amida do ácido 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (19 mg, 70%). HPLC (gradiente de 4 minutos) ír 2,34 minutos; MS m/z 396,31 [M+H]+.
EXEMPLOS 129-156 [00354] Os exemplos que se seguem foram preparados com um procedimento semelhante ao do Exemplo 128 exceto que a amina apropriada foi usada no lugar de 2-metilciclohexilamina.
Tabela 6
Ex Estrutura Nome HPLC tR(minutos) MS m/z [M+H]+
129 h2n Q Ά À-n\=sN HN H A7 Fenilamida do ácido 5Amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,4 376,2
130 A Ο /=N HN / h2n (l-etil-propil)-amida do ácido 5-amino-1-(5- ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,16 370,3
131 h2n 'rii o k Q>-nhVn hn^ Biciclo[2,2,1]hept-2ilamida do ácido 5amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,41 394,3
132 (1-etil ácido 5-amino-1(5-ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,57 406,2
133 o !> 1 9 nh2 Vnh N >=/ 3-[5-Amino-4-(2,5dimetil-pirrolidina-1carbonil )-pi razol-1 -il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida 2,17 383,29
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134 0 f I H Kn HzN 4-metóxi-benzilamida do ácido 5-amino-1-(5- ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,15 420,3
135 A Οχ /^N HN [X^i\Íh / ΝχΧΧ^ο Λ=/ h2n W w indan-1-ilamida do ácido 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,35 416,75
136 oX-X-^ Benzilamida do ácido 5amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,04 390,23
137 d Z~N \=N 0 O 3-[5-Amino-4-(piperidina- 1 -carbonil)-pirazol-1 -il]N-ciclopropil-4-metilbenzamida 2,05 368,16
138 dXV \ )— N \=N 0 '—' H Cicloexamida do ácido 5amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,19 382,25
139 dd H Ciclopropilamida do ácido 5-amino-1-(5- ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 1,72 340,23
140 h2n Xd H Qx ÀmAA/n^ Ml π V /^N V=N 0 α<ΓΗ 3-Clorobenzilamida do ácido 5-amino-1-(5- ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,31 424,31
141 nd ky-N \=N O Ciclopentilamida do ácido 5-amino-1-(5- ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,03 368,29
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142 H2N h 0 v p Cl 2,4-dicloro-benzilamida do ácido 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,54 458,24
143 o H2N\ ΎΊ h αΠ i V \^N 0 O Ciclohexilmetil-amida do ácido 5-amino-1-(5- ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,38 396,4
144 H2N H Q ÀAAzNVπ v Z~N —N 0 αρΓΗ Cl 3,4-dicloro-benzilamida do ácido 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,5 458,23
145 H2N PA h Q 1 Jk N Vn 0 V (4-m etil-ciclohexi I )-am ida do ácido 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,45 396,32
146 H2N V\ h λχ F Ύ /7 F ZN \^N 0 h 3-trifluorometilbenzilamida do ácido 5amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,44 458,25
147 H2N PP H l/~~. v/pA/P / \_P~N7 «=N 0 V (4-terc-buti l-ciclohexi I )amida do ácido 5-amino1 -(5-ciclopropilcarbamoil2-metil-fenil)-1 H-pirazol4-carboxílico 2,86 438,4
148 \=N 0 (2,2-Dimetil-propil)-amida do ácido 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,19 370,28
149 h2n H >Ό Ύ Ζ~~Ν —N 0 ^-cp 3-Metóxi-benzilamida do ácido 5-amino-1-(5- ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,13 420,29
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150 0 4-Flúor-benzilamida do ácido 5-amino-1-(5- ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,19 408,26
151 QJLh nh2 (1 -Etil-pirrolidi η-2-i Im eti I)amida do ácido 5-amino1 -(5-ciclopropilcarbamoil2-metil-fenil)-1 H-pirazol4-carboxílico 1,41 411,28
152 2-Metil-benzilamida do ácido 5-amino-1-(5- ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,26 404,33
153 W o (Piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 1,39 391,14
154 VCnn-^J λ ,__. γνη / rir NH oqnV nh, XJI (2-Morfoli η-4-i l-etil )amida do ácido 5-amino1 -(5-ciclopropilcarbamoil2-metil-fenil)-1 H-pirazol4-carboxílico 1,12 413,25
155 O. /=N Ο Λ j-.íxrV' (1 -Ciclohexil-etil)-amida do ácido 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,53 410,45
156 O. /==N O A (l-Fenil-etil)-amida do ácido 5-amino-1-(5- ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil )-1 H-pirazol-4carboxílico 2,22 404,28
EXEMPLO 157
Preparação de (2,2-dimetil-propil)-amida do ácido 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
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Figure BRPI0411825B1_D0163
[00355] Procedimento semelhante ao do Exemplo 128 exceto que neopentilamina foi usada no lugar de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír2,19 minutos; MS m/z 370,32 [M+H]+.
EXEMPLO 158
Preparação de (1-etil-plrrolidin-2-ilmetil)-amida do ácido 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure BRPI0411825B1_D0164
[00356] Procedimento semelhante ao do Exemplo 128 exceto que
2-(aminometil)-1-etilpirrolidina foi usado no lugar de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 1,41 minutos; MS m/z 411,25 [M+H]+.
EXEMPLO 159
Preparação de (2-Pirrolidin-1-il-etil)-amida do ácido 5-amino-1-(5 ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure BRPI0411825B1_D0165
[00357] Procedimento semelhante ao do Exemplo 128 exceto que
1-(2-aminoetil)pirrolidina foi usado no lugar de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 1,34 minutos; MS m/z 397,22 [M+H]+. EXEMPLO 160
Preparação de Ciclohexil-metil-amida do ácido 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Petição 870180033567, de 25/04/2018, pág. 160/236
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Figure BRPI0411825B1_D0166
[00358] Procedimento semelhante ao do Exemplo 57 exceto que Nmetilciclohexilamina foi usada no lugar de isopropilamina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír2,37 minutos; MS m/z 396,3 [M+H]+. EXEMPLO 161
Preparação de 3-r5-Amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1 -il1-A/-ciclopropiI-
4-metilbenzamida
Figure BRPI0411825B1_D0167
Figure BRPI0411825B1_D0168
A. Ácido 3-r5-amino-4-(3-iodobenzoil)-pirazol-1 -il]-4-metilbenzóico [00359] A uma solução agitada de hidrazina 2 (32,5 g, 0,160 mol, 1,0 equivalente) em etanol (3,6 L) foi adicionado 1 (60 g, 0,160 mol, 1,0 equivalente, preparação: Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO 02/57101 A1, página 84)) e trietilamina (16,56 g, 0,16 mol, 1,0 equivalemte) e a mistura foi aquecida a 65°C. Todos os sólidos dissolveram quando a temperatura alcançou 65°C. Após resfriamento, os sólidos foram filtrados para prover ácido 3 (22 g, 30%) como um sólido marrom-claro. HPLC (Coluna C18 de 5 micra Water XTerra 4,6 mm x 250 mm, 1,0 mL/minutos, fase móvel: 0,1% TEA em H2O/acetonitrila 40/60, 30 minutos de eluição) ír 6,74 minutos, 95,2% de pureza;
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Β.________3-[5-amino-4-(3-iodobenzoil)-pirazol-1-il1-N-ciclopropil-4-metilbenzamida [00360] A uma solução agitada de ácido 3 (21 g, 0,0469 mol, 1,0 equivalente) em DMF (30 ml) foi adicionado EDCI (17 g, 0,0886 mol, 2,0 equivalentes), HOBt (12,6 g, 0,0939, 2,0 equivalentes) e diisopropiletilamina (24,2 g, 0,18 mol, 4,0 equivalentes) e a solução foi agitada por 15 minutos a temperatura ambiente quando ciclopropilamina (10,7 g, 0,0939, 2,0 equivalentes) foi adicionada e a reação agitada por 1 hora. A mistura foi adicionada a água e extraída com EtOAc (1 L) e lavada com água (2 x 200 ml) e salmoura (200 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel eluído com 8/2 de EtOAc/hexanos para prover o produto como um óleo marrom. O produto foi adicionalmente purificado por trituração com éter isopropílico (1 L) e seco sob vácuo para prover a amida 4 (12 g, 50%) como um sólido branco.
C. 3-r5-Amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-A/-ciclopropil-4metilbenzamida [00361] A uma solução agitada de iodo 4 (7,4 g, 0,015 mol, 1,0 equivalente) em Ν,Ν-dimetil formamida (25 ml) sob N2 foi adicionado cianeto de cobre. A solução resultante foi refluxada por 1 hora. A reação foi monitorada por TLC e verificada quanto ao término. O aquecimento foi parado e a mistura de reação foi resfriada para 80°C. Água gelada (15 ml), amônia aquosa a 25% (15 ml), e acetato de etila (50 ml) foram adicionados para interromper a reação. A mistura foi filtrada para remover os sólidos. A partir do filtrado a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura saturada e seca sobre sufato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto seco a 60°C sob alto vácuo, então purificado por coluna com acetato de etila como eluente para prover o produto (3 g, 51%) como um sólido esbranquiçado. HPLC (Coluna C18
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155/168 de 5 micra Waters X-Terra de 4,6 mm x 250 mm, 1,0 mL/minuto, fase móvel: 0,1% TEA em hhO/acetonitrila 70/30, 30 minutos de eluição) tR 23,70 min, 99,4% de pureza; 1H RMN (400 MHz, CDCh) £8,10 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,06 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 7,85 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 2,88 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 0,86 (dd, J = 6,9, 6,1 Hz, 2 H) 0,61 (m, 2 H) ppm; 13C RMN (400 MHz, CDCh) £ 186,6,
167,2, 151,5, 141,3, 140,7, 140,3, 135,1, 134,5, 134,0, 132,2, 131,8,
129,5, 128,7, 126,2, 118,1, 113,0, 103,7, 30,9, 23,2, 17,7, 6,8 ppm. EXEMPLO 162
Preparação de 3-f5-Amino-4-(3-pirazin-2-il-benzoil)-imidazol-1 -ΪΙ1-Λ/ciclopropil-4-metilbenzamida
Figure BRPI0411825B1_D0169
Figure BRPI0411825B1_D0170
Figure BRPI0411825B1_D0171
Figure BRPI0411825B1_D0172
Figure BRPI0411825B1_D0173
A. Preparação de 3-r5-Amino-4-(3-bromobenzoil)-imidazol-1-il1-/V ciclopropil-4-metilbenzamida [00362] A uma solução de 3-bromo-1-iodobenzeno (2,82 g) em THF (20 mL) a -40Ό sob N 2 foi adicionado cloreto de ciclohexilmagnésio (2M em THF, 6 mL). A solução foi mantida a -40Ό a 0Ό por 20 minutos então 3-(5-amino-4-ciano-imidazol-1 -i I )-A/-ci clopropi l-4-meti Ibenzamida (0,18 g) foi adicionada e a reação foi mantida a temperatu
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156/168 ra ambiente por 1 hora. Então HCI (4 M, 20 mL) foi adicionado e a mistura foi mantida a temperatura ambiente por dois dias. A mistura foi neutralizada com solução de K2CO3 e extraída com EtOAc (2 X 100 mL) e os orgânicos combinados secos sobre Na2SO4, e concentrados. Purificação do produto bruto por cromatografia de coluna (EtOAc) forneceu o produto desejado (0,15 g, 54%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 1,85 minutos; MS m/z 438,10, 441,07 [M+H]+.
B. Preparação de 3-í5-Amino-4-(3-pirazin-2-il-benzoil)-imidazol-1-il1-A/ciclopropil-4-metilbenzamida [00363] Uma solução de 3-[5-amino-4-(3-bromobenzoil)-imidazol-1il]-A/-ciclopropil-4-metilbenzamida (60 mg), 2-tributiltinpirazina (120 uL) e tetracis(trifeniifosfina)palãdio(0) (30 mg) em 1,4-dioxano (0,8 mL) foi aquecida sob radição de microondas a 160°C por 25 minutos. Água (3 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (4 mL x 2). Evaporação do solvente e purificação por TLC preparatória (EtOAc: MeOH = 10:1) forneceu o produto desejado (38 mg, 63%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR2,18 minutos; MS m/z 439,27 [M+H]+. EXEMPLO 163
Preparação de 3-[5-Amino-4-(3-pirimidin-5-il-benzoil)-imidazol-1 -iI1-Nciclopropil-4-metil-benzamida [00364] Procedimento semelhante ao do Exemplo 162 exceto que 4-tributilestanjlpjrimjdina foi usada no lugar de 2-tríbutilestanjlpjrazjna. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 1,93 minutos; MS m/z 439,19 [M+H]+.
EXEMPLO 164
Preparação de 3-[5-Amino-4-(3-pirimidin-5-il-benzoil)-imidazol-1 -iI1-Nciclopropil-4-metil-benzamida
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Figure BRPI0411825B1_D0174
[00365] Procedimento semelhante ao do Exemplo 162 exceto que
2-tributilestanilpiridina foi usada no lugar de 2-tributilestanilpirazina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 2,04 minutos; MS m/z 438,25 [M+H]+.
EXEMPLO 165
Preparação de 3-r5-Amino-4-(3-pirimidin-2-il-benzoil)-imidazol-1 -iI1-N ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0175
[00366] Procedimento semelhante ao do Exemplo 162 exceto que
2-tributilestanilpirimidina foi usada no lugar de 2-tributilestanilpirazina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 2,49 minutos; MS m/z 439,24 [M+H]+.
EXEMPLO 166
Preparação de 5-Amino-1 -(5-ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-4metilsulfonilbenzoil-1H-imidazol
Figure BRPI0411825B1_D0176
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Figure BRPI0411825B1_D0177
[00367] Uma solução de 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2metilfenil)-4-metilssulfonilbenzoil-1H-imidazol (64 mg) e Oxone® (242 mg) em água/metanol (2 ml/2 ml) foi reagida a temperatura ambiente por 2 horas. A solução foi evaporada e THF/MeOH (2 ml/2 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida para dissolver os materiais orgânicos e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória para prover o produto (1,6 mg). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 1,90 minutos; MS m/z 439,15 [M+H]+.
EXEMPLO 167
Preparação de 5-Amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-4-f3-(5metil)oxadiazol-3-ilbenzolil]-1H-imidazol
Figure BRPI0411825B1_D0178
Figure BRPI0411825B1_D0179
Figure BRPI0411825B1_D0180
[00368] Uma mistura de /V-hidróxi-3-iodobenzimidina (1,31g), anidrido acético (1 mL) e quantidade catalítica do ácido ptoluenossulfônico foi aquecida em ácido acético (10 mL) a 90°C por 6 horas. O solvente foi evaporado e água e metanol (1:1; 100 mL)) foram adicionados. O precipitado resultante foi filtrado para fornecer o produto desejado (1,1 g).
[00369] A uma solução de 3-(3-iodofenil)-5-metiloxadiazol (0,286g)
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159/168 em THF (15 ml) sob N2 foi adicionado brometo de ciclopentilmagnésio (2 M, 1,1 mL) a -20°C. A temperatura foi gradualmente elevada para 510°C. Isso demorou cerca de 20 minutos. Então 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metilfenil)-4-cianoimidazol (96 mg) foi adicionado e a reação foi mantida a temperatura ambiente por meia hora. Então HCI diluído (4M, 12 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida a 60°C por 3 horas. Após extração em água e acetato de etila, o produto final foi purificado por cromatografia de coluna (Acetato de etila/Hexano = 1:1). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír2,03 minutos; MS m/z 443,20 [M+H]+.
EXEMPLO 168
Preparação de 3-(5-Amino-4-(3-F2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi1benzoil}-pirazol-1-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0181
A. 3-(5-Amino-4-r3-(2-bromo-etóxi)-benzoil1-pirazol-1-il}-N-ciclopropil-4metilbenzamida [00370] A uma solução de 3-[5-amino-4-(3-hidróxi-benzoil)-pirazol-
1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (472 mg, 1,26 mmol) em THF (seco, 20 mL) a 0°C foram adicionados 2-bromoetanol (785 mg, 6,3 mmoles), PPh3 (1,3g, 5,04 mmoles) e azodicarboxilato dietila (877 mg, 5,04 mmoles) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 72 horas. Uma solução aquosa de NH4CI foi adicionada então a camada de THF foi isolada. A camada aquosa foi extraída por EtOAc. A fase orgânica
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160/168 combinada foi lavada com salmoura, purificada por HPLC preparatória, para prover o produto como um sólido branco (360 mg, 59%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 2,72 minutos; MS m/z 483,14/485,09 [M+H]+.
B. 3-(5-Amino-4-(3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi1-benzoil}-pirazol-1 il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida [00371] A suspensão de 3-{5-amino-4-[3-(2-bromoetóxi)-benzoil]pirazol-1-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (24 mg, 0,05 mmol) em EtOH (1ml) foi adicionado 1-metilpiperazina (100mg, 1 mmol) e a mistura foi agitada a 80°C por toda a noite. O solvente foi removido, resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, seco sobre Na2SO4. O solvente foi removido, o produto desejado foi obtido como um óleo incolor (18 mg, 72%). HPLC (gradiente de 4 minutos) ír 1,33 minutos; MS m/z 503,29 [M+H]+.
EXEMPLO 169
Preparação de 3-r5-Amino-4-(3-(2-rbis-(2-hidróxi-etil)-amino1-etóxi}benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
o.
HO
HO [00372] Procedimento semelhante ao do Exemplo 168 exceto que
2-[bis-(2-hidroxietil)-amino]-etanol foi usado no lugar de 1metilpiperazina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 1,39 minutos; MS m/z 508,24 [M+H]+.
EXEMPLO 170
Preparação de 3-(5-Amino-4-r3-(2-dimetilamino-etóxi)-benzoil]-pirazol-
1-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
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161/168
Figure BRPI0411825B1_D0182
[00373] Procedimento semelhante ao do Exemplo 168 exceto que
2-dimetilaminoetanol foi usado no lugar de 1-metilpiperazina. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 1,59 minutos; MS m/z 448,22 [M+H]+. EXEMPLO 171
Preparação de 3-(5-Amino-4-r3-(2,3-dihidróxi-propóxi)-benzoil]-pirazol-
1-il}-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida
Figure BRPI0411825B1_D0183
Figure BRPI0411825B1_D0184
A. 3-(5-Amino-4-r3-(2,2-dimetil-n,31dioxolan-4-ilmetóxi)-benzoil]pirazol-1-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida [00374] A uma solução agitada de 3-[5-amino-4-(3-hidróxi-benzoil)pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (75 mg, 0,2 mmol) e 4clorometil-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano (36 mg, 0,24 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 ml) K2CO3 foi adicionado e a mistura agitada a 150°C por 2 horas em forno de microondas. O solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO4, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc:Hex = 3:1) e o produto foi obtido como um óleo incolor
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162/168 (18mg, 18%). HPLC (gradiente de 4 minutos) ír 2,57 minutos; MS m/z 491,11 [M+H]+.
B._______3-(5-Amino-4-r3-(2,3-dihidróxi-Dropóxi)-benzoil1-pirazol-1-il}-/Vciclopropil-4-metilbenzamida [00375] O composto 171A (10 mg) foi dissolvido em HOAc (1ml), 0,5 ml de água foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50°C por toda a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por TLC preparatória (EtOAc), para prover o produto como um óleo amarelo-claro (4,1 mg, 45%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír 1,73 minutos; MS m/z 451,21 [M+H]+.
EXEMPLO 172
Preparação de 3-(5-Amino-4-(3-f2-(4-cloro-fenóxi)-etóxi1-benzoil}pirazol-1-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0185
[00376] A uma solução agitada de 3-{5-amino-4-[3-(2-bromoetóxi)benzoil]-pirazol-1-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (24 mg, 0,05 mmol) e 4-clorofenol (128 mg, 1 mmol) em DMF (1mL), foi adicionado K2CO3 (138 mg, 1 mmol) e a mistura foi agitada a 100°C por 2 horas. A mistura foi resfriada e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparatória, para prover o produto como um sólido bege (10 mg, 38%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) ír
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163/168
2,77 minutos; MS m/z 531,21 [M+H]+.
EXEMPLO 173
Preparação de 3-(5-Amino-4-[3-(4H-n ,2,41triazol-3-il)-benzoil1-pirazol1-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0411825B1_D0186
[00377] A uma solução agitada de 3-[5-amino-4-(3-carbamoilbenzoil)-pirazol-1-il]-A/-ciclopropil-4-metilbenzamida (120 mg) em DMF (2 mL), foi adicionado Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal (5 ml) e a solução foi agitada a 80°C por toda a noite. O solvente foi removido, resíduo foi dissolvido em AcOH (5ml), monoidrato de hidrazina (3 ml) foi adicionado e a mistura agitada a 90°C por toda a noite. A solução foi acidificada com ácido clorídrico para pH ~ 1 e agitada a 80°C por toda a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi resuspenso em EtOAc, então lavado com solução aquosa de K2CO3, água, e salmoura, e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluído com EtOAc para prover produto como um sólido branco (65 mg, 51%). HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) Ír 1,58 minutos; MS m/z 428,18 [M+H]+.
EXEMPLO 174
Preparação de 3-(5-Amino-4-r3-(4H-n ,2,41triazol-3-il)-benzoil1-pirazol1-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
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164/168
Figure BRPI0411825B1_D0187
[00378] Procedimento semelhante ao do Exemplo 173 exceto que
3-[5-amino-4-(3-carbamoil-benzoil)-imidazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida foi usada no lugar de 3-[5-amino-4-(3-carbamoil-benzoil)pirazol-1-il]-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida. HPLC (gradiente de 4 minutos 10-90) tR 1,58 minutos; MS m/z 428,24 [M+H]+.
EXEMPLO 175 [00379] A capacidade dos compostos providos aqui de inibir a síntese ou a atividade das citocinas pode ser demonstrada empregando os seguintes ensaios in vitro.
Generacão de p38 quinases [00380] CDNAs de p38a e β humanos foram clonados por PCR. Os cDNAs α e β foram subclonados no plasmídeo DEST2 (Gateway, InVitrogen). A proteína de fusão His6-p38 foi expressa em E. coli e purificada de lisados bacterianos por cromatografia de afinidade empregando Ni+2-NTA-agarose. A proteína His6-p38 foi ativada por incubação com MKK6 constitutivamente ativa. P38 ativa foi separada de MKK6 por cromatografia de afinidade. MKK6 constitutivamente ativa foi gerada de modo semelhante a Raingeaud e outros [Mol. Cell. Biol., 12471255 (1996)].
Produção de TNF-g por PBMCs estimulados por LPS [00381] Sangue humano integral heparinizado foi obtido de voluntários saudáveis. As células mononucleares sanguíneas periféricas (PMBCs) foram purificadas de sangue humano integral por gradiente de centrifugação de densidade Accu-paque e ressuspensas em uma concentração de 5 x 106/ml em meio de ensaio (meio RPMI contendo 10% de soro fetal bovino). 175 gL da suspensão da célula foram incu
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165/168 bados com 10 μΙ do composto de teste (em DMSO a 4%) em placas de cultura de tecido de 96 poços por 30 minutos a temperatura ambiente. 15 μί de LPS (13,33 ug/ml estoque) foram então adicionados a suspensão da célula e a placa foi incubada por 18 horas a 37Ό em uma atmosfera umidecida contendo CO2 a 5%. Seguindo-se a incubação, o meio de cultura foi coletado e armazenado a -20Ό.
[00382] Células THP-1 (TIB-202, ATCC) foram lavadas e ressuspensas em uma concentração de 1 x 105/ml em meio de ensaio(meio RPMI contendo 3% de soro fetal bovino). 175 μΙ_ da suspensão da célula foram incubados com 10 μΙ do composto de teste (em DMSO a 4%) em placas de cultura de tecido de 96 poços por 30 minutos a temperatura ambiente. 15 μί de LPS (13,33 ug/ml estoque) foram então adicionados a suspensão da célula e a placa foi incubada por 18 horas a 37Ό em uma atmosfera umidecida contendo CO 2 a 5%. Seguindose a incubação, o meio de cultura foi coletado e armazenado a -20Ό.
[00383] A concentração de TNF-α no meio foi quantificada empregando-se um kit ELISA padrão (BioSource International, Camarillo, CA). As concentrações dos valores de TNF-α e IC50 para os compostos de teste (concentração do composto que inibiu produção de TNF-a estimulada por LPS em 50%) foram calculadas para quatro curvas logísticas de parâmetro (SigmaPlot, SPSS, Inc.).
Ensaio de p38a [00384] O ensaio de p38a empregado baseia-se na medição de ADP liberado em uma reação de interesse através de oxidação de NADH obtida por acoplamento com reações de piruvato quianse e lactato desidrogenase. Os ensaios foram realizados em placas UV de 384 poços. O volume final foi de 25 μί preparado da adição de 2,5 μί do composto dissolvido em 10% DMSO, 17,5 μί de tampão de ensaio e 5 μί de ATP. O tampão de ensaio contém os seguintes reagentes para fornecer concentração final no ensaio: 25 mM HEPES, 20 mM 2
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166/168 glicerofosfato, pH 7,6, 10 mM MgCh, 0,1 mM ortovanadato de sódio, 0,5 mM fosfoenolpiruvato, 0,12 mM NADH, 3,1 mg/ml LDH, 6,67 mg/ml piruvato quinase, 0,25 mM substrato de peptídeo, 2 mM DTT, 0,005% Tween 80 e 20 nM p38a quinase da Upstate. Os compostos de teste são pré-incubados com p38a quinase por 60 minutos e a reação iniciou por adição de ATp a 0,15 mM de concentração final. As razões de reação foram medidas empregando-se um espectrofotômetro de leitura de placa SpectraMax por 10 minutos a 37°C. Os dados de inibição foram analisados de regressão de quadrados mínimos não lineares empregando SigmaPlot.
Produção de TNF-g por camundongos estimulados por LPS [00385] Camundongos (Balb/c fêmea, 6-8 semanas de vida, Taconic Labs; n=8/grupo de tratamento) foram injetados peritoneamente com lipopolissacarídeo (LPS) (50 μς/kg de E. coli strain 0111 :B4, Sigma) suspensos em salmoura estéril. Noventa minutos mais tarde, os camundongos foram sedados por inalação de CO2O2 e uma amostra de sangue obtida. O soro foi separado e analisado quanto a concentrações de TNF-α por ensaio ELISA comercial de acordo com as instruções do fabricante (BioSource International). Os compostos de teste foram administrados oralmente várias vezes antes da injeção com LPS. Os compostos foram dosados tanto como suspensões quanto como soluções em vários veículos ou agentes de solubilização. Resultados [00386] Os compostos exemplificados aqui todos mostraram atividade nos ensaios acima como inibidores de p38 quinase. A atividade inibidora de p38 de determinados compostos providos aqui é mostrada na tabela a seguir. Para os valores IC50 de p38 quinase, +++ representa < 1 μΜ,++ representa entre 1,0 e 10 μΜ e + representa >10 μΜ.
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167/168
Exemplo IC50 de P38a
1 +++
2 +++
3 ++
4 +++
5 ++
6 +++
7 +++
8 +++
9 +++
10 +++
18 +++
29 +++
30 +++
33 +++
34 +++
48 +++
49 +++
50 +++
52 +++
53 +++
76 +++
87 +++
128 +++
129 +++
135 +++
148 +++
171 +++
Ό0387] Uma vez que as modificações ficarão aparentes aos versados na técnica, pretende-se que a matéria reivindicada seja limitada
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168/168 apenas ao escopo das reivindicações apensas.
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Claims (45)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula:
    O R2 R1NH t B R6 na qual R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio, metila, metóxi, benzilóxi-etóxi, N-terc-
    butoxicarbonil-piperidin-4-ilóxi, ou 3-clorobenzilaminocarbonilmetóxi;
    G é fenila, ciclohexila, piridila ou tetraidropiranila, e é substituído com R3 e R4, contanto que a tetraidropiranila esteja ligada ao grupo carbonila através de um átomo do anel de carbono, ou G é OR83 ou NR80R81;
    B é fenila;
    C é pirazol ou imidazol;
    D é -C(O)NHOCH3, -C(O)OH, 1,2,4-triazol ou -C(O)NHciclopropila;
    cada R80 e R81 é independentemente hidrogênio, 2metilciclohexila, fenila, indanila ou 2,2-dimetil-propila;
    R83 é etila;
    R3 é selecionado do grupo consistindo em:
    (a) dioxolanila;
    (b) oxadiazolila;
    (c) hidrogênio;
    (d) iodo;
    (e) hidroximetila;
    (f) CHO;
    (g) ciano; e
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  2. 2/13 (h) 2,3-dihidróxi-propóxi;
    R4 θ selecionado do grupo consistindo em:
    (a) hidrogênio;
    (b) iodo; e (c) hidróximetila;
    ou R3 e R4, os quais substituem átomos adjacentes em um anel, juntos formam metilenodióxi;
    R5 é selecionado do grupo consistindo em (a) hidrogênio; e (b) metila;
    R6 é selecionado do grupo consistindo em:
    (a) hidrogênio; e (b) metila.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G é OR83 ou NR80R81.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G é fenila, piridila ou ciclohexila, e é substituído com R3 e R4.
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que G é fenila, e é substituído com R3 e R4.
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que que apresenta a fórmula (I):
    i na qual:
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    3/13
    A, que corresponde a G na fórmula como definida na reivindicação 1, é fenila, ciclohexila, piridila ou tetrahidropiranila, contanto que o anel heterociclila seja ligado ao grupo carbonila através de um átomo do anel de carbono.
  6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que C é um anel imidazol.
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que C é um anel pirazol.
  8. 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 7, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula II:
    na qual
    A corresponde a G, na fórmula como definida na reivindicação 1.
  9. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, 7 e 8, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula III:
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    4/13 na qual
    A corresponde a G, na fórmula como definida na reivindicação 1.
  10. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, 7 e 8, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Va:
    na qual
    A corresponde a G, na fórmula como definida na reivindicação 1.
  11. 11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula VI:
    na qual
    A corresponde a G, na fórmula como definida na reivindicação 1.
  12. 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e 11, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula VII:
    Petição 870180128021, de 10/09/2018, pág. 7/20
    5/13 na qual
    A corresponde a G, na fórmula como definida na reivindicação 1.
  13. 13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, metila ou 3-clorobenzilaminocarbonilmetóxi.
  14. 14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que G ou A é um anel fenila.
  15. 15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R80 é hidrogênio.
  16. 16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que D é 1,2,4-triazol-
    3-il.
  17. 17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio, dioxolanila, ciano, oxadiazolila ou iodo.
  18. 18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio, 2dioxolanila, ciano, oxadiazolila ou iodo.
  19. 19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio, 2dioxolanila, ciano, oxadiazolila, CHO ou iodo.
  20. 20. Composto, de acordo com qualquer uma das
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    6/13 reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R3 é metila que é substituída com hidróxi.
  21. 21. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que R3 é hidroximetila.
  22. 22. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R3 é (S)-2,3dihidróxi-1 -propila.
  23. 23. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.
  24. 24. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que R5 é metila.
  25. 25. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio.
  26. 26. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são hidrogênio, e B é fenila.
  27. 27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio, e R5 é metila.
  28. 28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R5 é metila, e R6 é hidrogênio.
  29. 29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que R3 está na posição
    3.
  30. 30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 está na posição 3 e é hidroximetila.
  31. 31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R5 é metila, e R6 é
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    7/13 hidrogênio.
  32. 32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 está na posição 3 e é 2,3-dihidroxipropóxi.
  33. 33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a13e15a32, caracterizado pelo fato de que A ou G é um grupo ciclohexila.
  34. 34. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:
    3-[5-Amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-1-il]-N-metóxi-4-metilbenzamida;
    3-(5-Amino-4-benzoil-pirazol-1-il)-N-metóxi-4-metilbenzamida;
    Ácido 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-1 -il)-4-metil-benzóico;
    3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-1-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
    Ácido 3-[5-amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-1 -il]-4-metiIbenzóico;
    3-[5-amino-4-(3-iodo-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4metil-benzamida;
    {5-amino-1-[2-metil-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-1 Hpirazol-4-il}-fenil-metanona;
    3-[5-amino-4-(3-[1,3]dioxolan-2-il-benzoil)-pirazol-1 -i l]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
    3-[5-amino-4-(3-formil-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4metil-benzamida;
    3-[5-amino-4-(3-hidroximetil-benzoil)-pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
    3-(5-Amino-4-ciclohexanecarbonil-imidazol-1-il)-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
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    8/13
    3-[5-Amino-4-(tetrahidro-piran-4-carbonil)-imidazol-1-il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
    3-(5-amino-4-benzoil-3-metóxi-pirazol-1-il)-N-ciclopropil-4metil-benzamida;
    3-[5-amino-4-benzoil-3-(2-benzilóxi-etóxi)-pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
    Terc-butil éster de ácido 4-[5-amino-4-benzoil-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-3-iloxy]-piperidin-1carboxílico;
    Etil éster de ácido 5-Amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
    Etil éster de ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
    Etil éster de ácido 5-amino-3-[(3-chloro-benzilcarbamoil)metóxi]-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
    3-[5-Amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4metilbenzamida;
    3-[5-Amino-4-(3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-benzoil)-pirazol-1-il]-Nciclopropil-4-metilbenzamida;
    3-[5-Amino-4-(piridin-2-carbonil)-imidazol-1-il]-N-ciclopropil-
    4-metil-benzamida;
    3-[5-Amino-4-(benzo[1,3]dioxol-5-carbonil)-imidazol-1 -I l]-Nciclopropil-4-metil-benzamida;
    (2-Metil-ciclohexil)-amida de ácido 5-amino-1-(5ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
    Fenilamida de ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-2metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
    lndan-1-ilamida de ácido 5-amino-1-(5-ciclopropilcarbamoil-
    2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (2,2-Dimetil-propil)-amida de ácido 5-amino-1-(5
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    9/13 ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico; e
    3-{5-Amino-4-[3-(2,3-dihidroxi-propoxy)-benzoil]-pirazol-1il}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida.
  35. 35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que é 3-[5-amino-4-(3cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida.
  36. 36. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  37. 37. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que é formulada para administração de dosagem simples.
  38. 38. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um fármaco para tratamento de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados por p38 quinase.
  39. 39. Uso, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado dentre doenças inflamatórias, doenças autoimunes, distúrbios destrutivos dos ossos, distúrbios proliferativos, distúrbios angiogênicos, doenças infecciosas, doenças neurodegenerativas e doenças virais.
  40. 40. Uso, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado de pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndrome de distúrbio respiratório de adultos, doença pulmonar crônica obstrutiva, glomerulonafrite, artrite reumatóida, lupus sistêmico eritematoso, escleroderma, tiroidite crônica, doença de Graves, gastrite auto-imune, diabetes, anemia hemolítica auto-imune, neutropenia auto-imune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite crônica ativa, miastenia grave, esclerose múltipla, doença do intestino inflamado, colite
    Petição 870180128021, de 10/09/2018, pág. 12/20
    10/13 ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença de enxerto versus hospedeiro, reação inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite por rubéola, sinovite aguda, doença da célula β2 pancreática, doenças caracterizadas por infiltração massiva de neutrofilia; espondilite reumatóida, artrite gotosa e outras condições artríticas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sarcoisosis pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeições de aloenxerto, febre e mialgias devido a infecção, caquexia secundária relacionada a infecção, formação de melóida, formação de tecido de cicatriz, colite ulcerativa, pirese, gripe, osteoporose, osteoartrite e distúrbio múltiplo ósseo relacionado a mieloma, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, melanoma metástico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, septcemia, choque séptico, e Shigellosis; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; distúrbios angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovasculização ocular e hemangiomas infantis; doenças virais incluindo infecção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção por HIV e retinite CMV, AIDS, SARS, ARC ou malignidade e herpes; AVC, isquemia miocardiana, isquemia em ataque cardíaco, hiposia de órgão, hiperplasia vascular, lesão por reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação de plaqueta induzida por trombina, endotoxemia e/ou síndrome de choque tóxico e condições associadas a prostaglandina endoperoxidase sintase-2.
  41. 41. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 36 ou 37, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais dos que se seguem: corticosteroide, rolipram, calfostina, um CSAID, uma imidazol[1,2-A]quinoxalina 4-substituída, interleucina-10, um glicocorticoide, um salicilato, óxido nítrico, um
    Petição 870180128021, de 10/09/2018, pág. 13/20
    11/13 imunosupressor, um inibidor de translocação nuclear, desoxipergualina (DSG); um fármaco antiinflamatório não esteroidal (NSAID), ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib; um esteróida, prednisona, dexametasona; agente antivirótico, abacavir; um agente antiproliferativo, metotrexato, leflunomida, FK506; um fármaco citotóxico, azatioprina, ciclofosfamida, um inibidor de TNF-α tenidap, um anticorpo anti-TNF, um receptor de TNF solúvel e rapamicina ou derivados dos mesmos.
  42. 42. Uso, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a quinase é p38a quinase ou ρ38β quinase
  43. 43. Processo para preparação de um composto, como definido na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (i) e (iii)-(vi) ou as etapas de (ii)-(vi) como se segue:
    (i) reação de 2-ceto-3-fenilaminoacrilonitrila da fórmula 1_:
    com uma hidrazina da fórmula 2:
    para prover um composto da fórmula (I) onde R1 é hidrogênio; ou (ii) reação de 2-ceto-3-fenilaminoacrilonitrila da fórmula 3:
    Petição 870180128021, de 10/09/2018, pág. 14/20
    12/13 na qual Z é um grupo hidróxi, nitro ou halo com a hidrazina da fórmula 2 para prover um composto da fórmula 4:
    seguido por conversão do grupo Z no grupo R3 desejado, para prover um composto da fórmula (I) onde R1 é hidrogênio;
    (iii) modificação opcional de qualquer um dos grupos R1, R3, R4, R5 ou R6;
    (iv) conversão opcional do composto da fórmula (I) preparado nas etapas (i), (ii) ou (iii) acima no sal de adição de ácido correspondente por tratamento com um ácido;
    (v) conversão opcional do composto da fórmula (I) preparado nas etapas (i), (ii) ou (iii) acima em uma base livre correspondente por tratamento com uma base; e (vi) separação opcional de uma mistura de estereoisômeros de um composto da fórmula (I) preparada nas etapas (i) - (v) acima para fornecer um estereoisômero simples.
  44. 44. Processo para preparação de um composto, como definido na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que envolve reação de um composto da fórmula 5:
    Petição 870180128021.de 10/09/2018, pág. 15/20
    13/13 na qual L é um grupo abandonador sob condições de reação de deslocamento organometálico, com um reagente organometálico da fórmula:
    na qual M é uma porção metálica, provendo um composto da fórmula (I), na qual R1 é hidrogênio;
    (ii) modificação opcional de qualquer um dos grupos R1, R3, R4, R5 ou R6;
    (iii) conversão opcional do composto da fórmula (I) preparado nas etapas (i) ou (ii) acima no sal de adição de ácido correspondente por tratamento com um ácido;
    (iv) conversão opcional do composto da fórmula (I) preparado nas etapas (i) ou (ii) acima, em uma base livre correspondente por tratamento com uma base; e (v) separação opcional de uma mistura de estereoisômeros de um composto da fórmula (I) preparada nas etapas (i) ou (iv) acima, para fornecer um estereoisômero simples.
  45. 45. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um fármaco para tratamento, prevenção ou alívio de um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio mediado por p38 quinase.
    Petição 870180128021.de 10/09/2018, pág. 16/20
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