KR20090116707A - 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 조성물, 그를 제조하는 방법, 및 알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 조절하거나 및/또는 다양한 임의의 질병, 질환, 및 상태를 치료하기 위해 그를 이용하는 방법을 제공한다. 제공된 화합물은 다른 것들 중에서도, 신경학적, 정신학적 및/또는 염증 시스템에 작용할 수 있다.
Description
본 출원은 2007년 1월 16일에 선출원된, 미국 특허 출원 번호 제60/880,629호의 우선권의 이익을 주장하고, 그의 전체 내용은 참조로서 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7 nAChR) 작용제 활성을 갖는 화합물, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약학적 조성물 및 신경 질환, 정신 질환, 염증 질환을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 제제는 예를 들어, 정신분열증, 불안, 조증(mania), 우울증, 조울증(manic depression), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, (알츠하이머 질환, 루이체 치매, 근위측성 측삭 경화증, 기억 손상, 기억 상실(memory loss), 인지 결핍, 주의력 결핍, 주의력 결핍 과잉 행동 장애와 같은) 인지 질환을 포함하는, 다양한 질환 및 상태, 구체적으로 콜린성 계의 기능 장애와 관련된 정신병 질환, 신경 퇴행성 질환, 및 기억 및/또는 인지 손상의 상태의 치료 및/또는 예방, 및 니코틴 중독의 치료, 금연 유도, 통증 치료(예를 들어, 진통제 용도), 신경보호 제공, 및 비행시차 증후 군(jetlag) 치료와 같은 다른 용도에 있어서 유용한 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 국제공개특허 제97/30998호; 국제공개특허 제99/03850호; 국제공개특허 제00/42044호; 국제공개특허 제01/36417호; Holladay 등, J. Med. Chem., 40:26, 4169-94(1997); Schmitt 등, Annual Reports Med. Chem., Chapter 5, 41-51(2000); Stevens 등, Psychopharmatology, (1998) 136: 320-27; 및 Shytle 등, Molecular Psychiatry, (2002), 7, pp. 525-535 참조.
염기성 질소를 갖고 니코틴 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체 친화력을 보이거나 알츠하이머 질환에 있어서 용도가 청구된 다른 헤테로고리 화합물, 예를 들어, 1H-피라졸 및 피롤-아자비시클릭 화합물(국제공개특허 제2004013137호); 니코틴성 아세틸콜린 작용제(국제공개특허 제2004039366호); 우레이도-피라졸 유도체(국제공개특허 제Ol12188호); 아세틸콜린스테라아제-저해 활성 및 무스카린성 작용제 활성을 가진 옥사디아졸 유도체(국제공개특허 제9313083호); 약학적 화합물로서 피라졸-3-카르복실산 아미드 유도체(국제공개특허 제2006077428호); 아릴피페리딘(국제공개특허 제2004006924호); 우레이도알킬피페리딘(미국특허 제6605623호); 무스카린 수용체에 대한 활성을 갖는 화합물(국제공개특허 제9950247호)이 개시되어 있다. 또한, 알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 조절자는 동일 출원인의 이름으로, 국제공개특허 제06008133호에 개시되어 있다.
다른 것들 중에서도, 본 발명은 알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7 nAChR)에 전체 또는 부분적인 작용제로서 작용하는 신규한 화합물, 상기 동일 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 신경 질환, 신경 퇴행성 질환, 정신 질환, 인지 질환, 면역 질환, 염증 질환, 대사 질환, 중독, 통각(nociceptive) 질환, 및 성적 장애, 특히 알츠하이머 질환, 정신분열증 등과 같은 알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성화로부터 이득을 얻을 수 있는 질병을 치료하기 위한 그의 용도를 제공한다.
화합물(compounds)
제1 측면에 있어서, 본 발명은 식 (I)의 화합물로서
(I)
식 중
T는 선택적으로 옥소 기를 갖고 선택적으로 하나 이상의 할로겐; 히드록시 기; (C1-C5) 알킬, 알콕시, 플루오로알킬, 히드록시알킬, 알킬리덴, 플루오로알킬리덴 기; (C3-C6) 시클로알칸-1,1-디일, 옥사시클로알칸-1,1-디일 기; (C3-C6) 시클로알칸-1,2-디일, 옥사시클로알칸-1,2-디일 기로서, 상기 1,2-디일의 라디칼의 결합은 상기 T 사슬과 융합된 고리를 형성하는 기로 치환된 (C3-C5) 알칸-α,ω-디일 또는 알켄-α,ω-디일이고, 및 T가 옥소 기를 갖는 경우 이는 아미드 결합의 부분이 아닌 것이고;
Z는 CH2, N, O, S, S(=O), 또는 S(=O)2이고;
q 및 q' 는, 서로 독립적으로, 1 내지 4의 정수이고;
p 는 0, 1, 또는 2이고;
R'은, p=2인 경우 서로 독립적으로, 모노- 또는 디- [선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬]아미노카르보닐; 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 알콕시, 아실로 구성된 군으로부터 선택되고;
Q는 식 
; 
중의 하나의 기이고;
R"는 C1-C3 알킬이고;
j는 0 또는 1이고;
R은 5- 내지 10-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
Y는 m이 1보다 더 큰 경우 서로 독립적으로, 할로겐; 히드록시; 메르캅토; 시아노; 니트로; 아미노; 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 트리할로알킬, 디- 또는 트리할로알콕시, 알콕시, 또는 알킬카르보닐; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C6) 알콕시; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C6) 알킬; 선형, 가지형, 또는 고리형 (C1-C6) 알킬카르보닐아미노; 모노- 또는 디-, 선형, 가지형, 또는 고리형 (C1-C6) 알킬아미노카르보닐; 카르바모일; 선형, 가지형, 또는 고리형 (C1-C6) 알킬술포닐아미노; 선형, 가지형, 또는 고리형 (C1-C6) 알킬술포닐; 모노- 또는 디-, 선형, 가지형, 또는 고리형(C1-C6) 알킬술파모일; 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알콕시-(Cl-C6) 알킬을 나타내고; 또는, m=2인 경우, 두 개의 Y 치환기는, 그들이 결합되는 상기 R 기의 원자들과와 함께, 고리를 형성할 수 있는 화합물을 제공한다.
바람직한 제1 구체예에서, 본 발명은 상기
T는 선택적으로 하나 이상의 (C1-C3) 알킬, 할로겐으로 치환된 부탄-1,4-디일이고;
Z는 N 또는 O이고;
R'은 p=2인 경우 서로 독립적으로, 모노- 또는 디-[선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬]아미노카르보닐; 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 알콕시, 아실로 구성된 군으로부터 선택되고;
Q는 
이고;
p, q, q', R". j, R, Y 및 m은 식 (I)에 정의된 것과 같은 것인 식 (I)의 화합물을 제공한다.
이 구체예에 있어서, 특히 바람직한 식 (I)의 화합물은 상기
T는 부탄-1,4-디일이고;
Z는 N 또는 O이고;
R'은 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 알콕시, 아실로 구성된 군으로부터 선택되고;
p는 O 또는 1이고;
Q는 
이고;
j는 O이고;
R은 5- 내지 10-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
q, q', R, Y 및 m은 식 (I)에 정의된 것과 같다.
특히 바람직한 화합물의 다른 군은 상기
T는 부탄-1,4-디일이고;
Z는 N이고;
p는 1이고;
R'은 (C1-C6) 아실이고;
Q는 
이고;
j는 O이고;
R은 페닐, 피리딜, 티에닐; 인돌릴이고;
m은 O, 1 또는 2이고;
Y는 m이 1보다 더 큰 경우 서로 독립적으로, 할로겐; 히드록시; 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 트리할로알킬, 디- 또는 트리할로알콕시, 알콕시; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C6) 알킬을 나타내고; q, q'은 식 (I)에 정의된 것과 같은 것인 화합물이다.
또한 바람직한 구체예에서, 본 발명은 이하 식 (I)의 G1으로 기재되는 화합물로서, 식 (I) 중
T는 선택적으로 (C1-C3) 알킬, 할로겐으로 치환된 프로판-1,3-디일이고;
Z는 CH2, N, O이고;
Q는 식 
; 
중의 하나의 기이고;
R', p, q, q', R", j, R, Y 및 m은 식 (I)에 정의된 것과 같은 것인 화합물을 제공한다.
G1에 있어서, 특히 바람직한 식 (I)의 화합물은 상기
T는 선택적으로 (C1-C3) 알킬, 할로겐으로 치환된 프로판-1,3-디일이고;
Z는 CH2이고;
Q는 
이고;
q 및 q'는, 서로 독립적으로, 1 또는 2이고;
p 는 O 또는 1이고;
R'은 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 알콕시, 아실로 구성된 군으로부터 선택되고;
j는 O이고;
R. Y 및 m은 식 (I)에 정의된 것과 같은 것인 화합물이다.
G1에 있어서, 특히 바람직한 화합물의 다른 군은 상기
T는 프로판-1,3-디일이고;
Z는 CH2이고;
q 및 q'은, 서로 독립적으로, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
R'은 선형, 기지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
Q는 
이고;
j는 O이고;
R은 페닐, 피리딜, 나프틸이고;
m은 1 또는 2이고;
Y는 m이 1보다 더 큰 경우 서로 독립적으로, 할로겐; 히드록시; 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 트리할로알킬, 디- 또는 트리할로알콕시, 알콕시; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C6) 알콕실을 나타내는 것인 화합물이다.
이러한 군에 있어서, 특정적 고안된 화합물은 Q-R이 
인 것인 화합물이다.
G1의 바람직한 식 (I)의 화합물의 또 다른 군은 상기
T는 선택적으로 (C1-C3) 알킬, 할로겐으로 치환된 프로판-1,3-디일이고;
Z는 CH2이고;
Q는 
이고;
q 및 q'은 서로 독립적으로, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
R'은 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 알콕시, 아실로 구성된 군으로부터 선택되고;
j는 0이고;
R, Y 및 m은 식 (I)하에 정의된 것과 같은 것을 포함한다.
G1의 바람직한 화합물의 제4 군은 상기
T는 프로판-1,3-디일이고;
Z는 CH2이고;
q 및 q'은, 서로 독립적으로, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
R'은 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
Q는 
이고;
j는 0이고;
R은 페닐, 피리딜, 나프틸이고;
m은 1 또는 2이고;
Y는 m이 1보다 더 큰 경우 서로 독립적으로, 할로겐; 히드록시; 선형, 가지형 또는 고리형(C1-C6) 알킬, 트리할로알킬, 디- 또는 트리할로알콕시, 알콕시; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C6) 알콕실을 나타내는 것인 화합물이다.
이러한 군에 있어서, 가장 바람직한 화합물은 Q-R이 
인 것인 화합물이다.
당업자에게 명백한 것으로, 본 발명의 화합물에서와 같이, 상기 비치환된 고리 질소 피라졸 및 이미다졸은 두 호변체(tautomer)의 혼합물로서, 용액 중에서 신속하게 평형을 이루는 것으로 알려져 있다.
따라서, 이하 설명에서는, 하나의 호변체만이 식 (I)의 화합물을 위하여 표시되는 경우, 또한 다른 호변체가 본 발명의 보호범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 산 첨가 염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 산을 갖는 염의 형태일 수 있다. 또한 본 발명은 식 (I)의 화합물의 분리된 이성체 및 부분 입체 이성질체(diastereomer), 또는 그의 혼합물(예를 들어, 라세미 및 부분 입체 이성질체 혼합물), 뿐만 아니라 동위원소적 조성물을 제공한다.
식 (I)의 화합물의 대표 군의 약리학적 활성은 알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체로 안정적으로 형질감염된 세포 및 선택성을 위한 대조군으로서 알파1 및 알파3 니코틴성 아세틸콜린 수용체 및 5HT3 수용체를 발현하는 세포를 이용한 인 비트로 분석으로 입증되었다.
식 (I)의 화합물은 본 발명에 따라 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염으로서, 특정한 결정 형태 등으로서, 다양한 임의의 유용한 제형으로 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 프로드러그가 제공된다. 프로드러그의 다양한 형태는 예를 들어, Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder 등 (ed.), Methods in Enzymology, vol.4, Academic Press(1985); Kgrogsgaard-Larsen 등 (ed.); "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard 등, Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); Bundgaard 등, J. Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); 및 Higuchi and Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)에서 논의되는 것과 같이, 당업계에 알려져 있다.
용도(Uses)
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 제제는 예를 들어, 정신분열증, 불안, 조증(mania), 우울증, 조울증(manic depression), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, (알츠하이머 질환, 루이체 치매, 근위측성 측삭 경화증, 기억 손상, 기억 상실(memory loss), 인지 결핍, 주의력 결핍, 주의력 결핍 과잉 행동 장애와 같은) 인지 질환을 포함하는, 다양한 질환 및 상태, 구체적으로 콜린성 계의 기능 장애와 관련된 정신병 질환, 신경 퇴행성 질환, 및 기억 및/또는 인지 손상의 상태의 치료 및/또는 예방, 및 니코틴 중독의 치료, 금연 유도, 통증 치료(예를 들어, 진통제 용도), 신경보호 제공, 및 비행시차 증후군(jetlag) 치료와 같은 다른 용도에 있어서 유용한 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 국제공개특허 제97/30998호; 국제공개특허 제99/03850호; 국제공개특허 제00/42044호; 국제공개특허 제01/36417호; Holladay 등, J. Med. Chem., 40:26, 4169-94(1997); Schmitt 등, Annual Reports Med. Chem., Chapter 5, 41-51(2000); Stevens 등, Psychopharmatology, (1998) 136: 320-27; 및 Shytle 등, Molecular Psychiatry, (2002), 7, pp. 525-535 참조.
따라서, 본 발명에 따르면, 식 (I)에 따른 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 정신분열증, 불안, 조증(mania), 우울증, 조울증(manic depression), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, (알츠하이머 질환, 루이체 치매, 근위측성 측삭 경화증, 기억 손상, 기억 상실(memory loss), 인지 결핍, 주의력 결핍, 주의력 결핍 과잉 행동 장애와 같은) 인지 질환 중 임의의 질환을 앓고 있는 환자, 특히 인간을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 방법에 포함되는 신경 퇴행성 질환의 치료는 알츠하이머 질환, 피크 질환(Friedland, Dementia, (1993) 192-203; Procter, Dement Geriatr Cogn Disord. (1999) 80-4; Sparks, Arch Neurol. (1991) 796-9; Mizukami, Acta Neuropathol. (1989) 52-6; Hansen, Am J Pathol. (1988) 507-18), 광범위 루이 소체 질환(diffuse lewy body disease), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy)(Steel-Richardson syndrome, Whitehouse, J Neural Transm Suppl. (1987) 24: 175-82; Whitehouse, Arch Neurol. (1988) 45(7):722-4; Whitehouse, Alzheimer Dis Assoc Disord. 1995;9 Suppl 2:3-5; Warren, Brain. 2005 Feb;128(Pt 2):239-49 참조), 다발계통 변성(multisystem degeneration)(Shy-Drager syndrome), 근위축성 측삭 경화증을 포함하는 운동 신경 질환(Nakamizo, Biochem Biophys Res Commun. (2005) 330(4), 1285-9; Messi, FEBS Lett. (1997) 411 (l):32-8; Mohammadi, Muscle Nerve. (2002) Oct;26(4):539-45; Hanagasi, Brain Res Cogn Brain Res. (2002) 14(2):234-44; Crochemore, Neurochem Int. (2005) 46(5):357-68), 퇴행성 운동실조, 피질 기저 변성, 괌 ALS-파킨스-치매 복합증, 아급성 경화성 범뇌염, 헌팅턴 질환(Kanazawa, J Neurol Sci. (1985) 151-65; Manyam, J Neurol. (1990) 281-4; Lange, J Neurol. (1992) 103-4; Vetter, J Neurochem. (2003) 1054-63; De Tommaso, Mov Disord. (2004) 1516-8; Smith, Hum MoI Genet. (2006) 3119-31; Cubo, Neurology. (2006) 1268-71), 파킨슨 질환, 시뉴클레이노패씨(synucleinopathies), 일차성 진행성 실어증, 선조흑질 변성, 마차도-조셉병/척수소뇌성 실조증 타입 3, 올리브핵뇌교소뇌 변성, 뚜렛 증후군(Gilles De La Tourette's disease), 구성, 가성구 마비, 척수성 근위축증, 척수구근 근위축증(Kennedy's disease), 원발생 측삭 경화증, 가족성 강직성 대마비, 웨드니-호프만 질환, 쿠겔베르그-벨란드 질환, 테이-삭스 질환, 샌드호프 질환, 가족성 강직성 질환, Wohlfart-Kugelberg-Welander 질환, 뇌성 마비, 진행성 다소 성백질 뇌병증, (크로이츠펠트-야콥, 거스트만-슈트라우슬러-센커 질환, 쿠루병 및 치명성 가족 불면증과 같은) 프리온 질환, 및 색전성 폐색 및 혈전성 폐색 뿐만 아니라 (경막외, 경막하, 지주막하강 및 뇌내를 포함하나 이에 제한되지 않는) 임의의 유형의 뇌출혈 및 (타박상, 침투, 전단, 압축 및 찢어짐을 포함하나, 이에 제한되지 않는) 두개내 및 척추간 병변을 포함하는 뇌 허혈 또는 뇌경색을 야기하는 신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화합물과 같은, α7nACh 수용체 작용제는 노화-관련 치매와 다른 치매 및 노화-관련 기억 손실을 포함하는 기억 손실 상태, 노망, 혈관성 치매, 광범위 백질성 치매(Binswanger's disease), 내분비 또는 대사성 기원 치매, 두부 외상 및 광범위 뇌 손상 치매, 권투선수 치매, 알코올 중독 관련 치매(Korsakoff Syndrome) 및 전두엽 치매를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 국제공개특허 제99/62505호, Tomimoto Dement Geriatr Cogn Disord. (2005), 282-8; Tohgi-J Neural Transm. (1996), 1211-20; Casamenti, Neuroscience (1993) 465-71, Kopelman, Br J Psychiatry (1995) 154-73; Cochrane, Alcohol Alcohol. (2005) 151-4) 참조.
아밀로이드 전구 단백질(APP) 및 그로부터 유래된 Aβ 펩티드, 예를 들어, Aβl-42 및 다른 단편들은, 알츠하이머 질환의 병리(pathology)에 관여하는 것으로 알려져 있다. 상기 Aβl-42 펩티드는 신경 독성에 관련되어 있을 뿐만 아니라 콜린성 전달물질 기능(cholinergic transmitter function)을 저해하는 것으로 알려져 있다. 또한, Aβ 펩티드는 α7nACh 수용체에 결합하는 것으로 알려져 있다. 염증 반사(inflammatory reflex)는 염증 신호에 대한 자율 신경계 반응이다. 염증 자극이 감지되면, 상기 자율 신경계는 반응하여 미주 신경을 통해 아세틸콜린을 분비하고 대식세포 상에 α7 수용체를 활성화시킨다. 그 다음 이들 대식 세포는 사이토킨을 분비한다. 이러한 경로의 기능장애는 류머티스 관절염, 당뇨병 및 패혈증을 포함하는 인간 염증 질환과 연결된다. 대식세포는 니코틴 α7 수용체를 발현하고 이 수용체는 상기 콜린성 항-염증 반응을 중재하는 것처럼 보인다. 예를 들어, Czura, C J 등, J. Intern. Med., (2005) 257(2), 156-66; Wang, H. 등 Nature (2003) 421: 384-388; de Jonge British Journal of Pharmacology (2007) 151, 915-929를 참조. 포유동물 정자의 첨체 반응은 정자에 의한 난자의 수정에 있어서 중요한 엑소사이토시스 과정이다. 정자 세포 상의 α7 nAChR의 활성화는 상기 첨체 반응에 필수적인 것으로 밝혀졌다(Son, J. -H. 및 Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353, 2003). 또한, 니코틴 수용체는 알코올 섭취에 대한 신체 반응에 있어서 일 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 명세서에 제공되는 화합물과 같은 α7 nACh 수용체 작용제는 또한 이들 질환, 질병, 및 상태의 치료에 유용하다.
예를 들어, 상기 α7nACh 수용체 서브타입에 대한 작용제는 니코틴 중독, 금연 유도, 통증 치료, 및 비행시차 증후군 치료, 비만, 당뇨병, 성적 장애 및 생식력 장애(fertility disorders)(예를 들어, 조루 또는 질 건조, 미국특허 제6448276호 참조), 약물 남용(Solinas, Journal of Neuroscience (2007) 27(21), 5615-5620), 및 염증(Wang H, 등 (2003) Nature 421 :384-388)의 치료에 또한 사용될 수 있다.
많은 최근 보고들은 흥분독소성 손상(excitotoxic insults)(Prendergast, M. A., 등 Med. Sci. Monit. (2001), 7, 1153-1160; Garrido, R., 등 (2001), J.Neurochem. 76, 1395-1403; Semba, J., 등 (1996) Brain Res. 735, 335-338; Shimohama, S., 등(1996), Ann.N.Y.Acad.Sci. 777, 356-361; Akaike, A., 등 (1994) Brain Res. 644, 181-187), 영양 결핍(trophic deprivation)(Yamashita, H., Nakamura, S. (1996) Neurosci.Lett. 213, 145-147), 허혈(Shimohama, S. (1998) Brain Res. 119, 359-363), 외상(Socci, D. J., Arendash, G. W. (1996) Mol.Chem.Neuropathol. 27, 285-305), Aβ-중재 신경세포 사멸(Rusted, J. M., 등 (2000) Behav. Brain Res. 113, 121-129; Kihara, T., 등 (1997) Ann.Neurol 42, 159-163; Kihara, T., 등 (2001) J.Biol.Chem. 276, 13541-13546) 및 단백질-응집 매개 신경 퇴화(Kelton, M. C. 등(2000) Brain Cogn 43, 274-282)에 연관된, 동물 및 배양된 세포에서의 다양한 신경퇴화 모델에서 니코틴의 잠재적인 신경보호 효과를 지적하고 있다. 니코틴이 신경보호 효과를 보이는 많은 예에서, 상기 α7 서브타입을 포함하는 수용체의 직접적인 관여는 α7 서브타입을 포함하는 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성화가 니코틴의 신경보호 효과를 중재함에 있어서 수단이 될 수 있음을 제안하고 있다(Shimohama, S. 등 (1998) Brain Res. 779, 359-363; Kihara, T., 등 (2001) J.Biol.Chem. 276, 13541-13546; Kelton, M. C, 등 (2000) Brain Cogn 43, 274-282; Kern, W. R. (2000) Behav. Brain Res. 113, 169-181; Dajas-Bailador, F. A., 등 (2000) Neuropharmacology 39, 2799-2807; Strahlendorf, J. C, 등 (2001) Brain Res. 901, 71-78). 이용가능한 정보는 상기 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체가 신경보호 분자로서 활성을 갖는 작용제/양성 조절자의 개발을 위한 유효 분자 표적물질이라고 제안하고 있다. 실제로, α7 니코틴 수용체 작용체는 이미 신경보호성 약물의 개발을 위한 가능성 있는 주역(lead)으로서 확인 및 평가되고 있다(Jonnala, R. R., 등(2002) Life Sci. 70, 1543-1554; Bencherif, M., 등 (2000) Eur.J.Pharmacol. 409, 45-55; Donnelly-Roberts, D. L., 등 (1996) Brain Res. 719, 36-44; Meyer, E. M., 등 (1998) J.Pharmacol.Exp.Ther. 284, 1026-1032; Stevens, T. R., 등 (2003) J.Nenroscience 23, 10093-10099). 본 명세서에 기술된 화합물은 상기 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 식 (I)에 따른 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 노화-관련 치매와 다른 치매 및 기억 손실을 가진 상태를 앓고 있는, 환자, 특히 인간을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 식 (I)에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 예를 들어, 노화에 의한 경도 인지 장애, 알츠하이머 질환, 정신분열증, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 피크 질환, 크로이츠펠트-야콥 질환, 우울증, 노화, 두부 외상, 뇌졸증(stroke), 중추신경계 저산소증, 대뇌 치매(cerebral senility), 다발경색 치매(multiinfarct dementia) 및 다른 신경학적 상태, 뿐만 아니라 HIV 및 심혈관 질환에 의한, 기억 손상을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, nACh 수용체, 바람직하게는 α7nACh 수용체, 가장 바람직하게는, 인간 α7nACh 수용체에 대한 아밀로이드 베타 펩티드(바람직하게는, Aβl-42)의 결합을 저해하기 위하여 식 (I)에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머 환자의 치매를 치료 및/또는 예방하는 방법(뿐만 아니라 인식 및 언어 결핍, 행위상실증(apraxias), 우울증, 망상 및 다른 신경정신병 증상 및 표시, 및 움직임 및 걸음걸이 이상을 포함하나, 이에 제한되지 않는 알츠하이머 질환의 다른 임상적 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법)을 제공한다.
또한 본 발명은 다른 아밀로이드증 질환, 예를 들어, 유전성 대뇌 맥관병증, 비신경병성 유전성 아밀로이드증, 다운 증후군, 마크로글로불린혈증, 2차 가족성 지중해열, 머클-웰스 증후군, 다발 골수종, 췌장 및 심장 관련 아밀로이드증, 만성 혈액투석 관절증, 및 피니시 앤 아이오 아밀로이드증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 니코틴 수용체는 알코올 섭취에 대한 신체 반응에 있어서 일 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. 따라서, α7nACh 수용체에 대한 작용제는 알코올 금단의 치료 및 항-중독 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구체예에 따르면 식 (I)에 따른 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 알코올 금단 환자를 치료하거나 또는 항-중독 치료 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또한 상기 α7nACh 수용체 서브타입에 대한 작용제는 뇌졸증(stroke) 및 허혈 및 글루타메이트-유도성 흥분독성과 관련된 손상에 대한 신경보호에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 식 (I)에 따른 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 뇌졸증 및 허혈 및 글루타메이트-유도성 흥분독성과 관련된 손상에 대한 신경보호를 제공하기 위하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또한 상기 α7nACh 수용체 서브타입에 대한 작용제는 니코틴 중독, 금연 유도, 통증 치료, 및 비행시차 증후군 치료, 비만, 당뇨병, 성적 장애 및 생식력 장애(예를 들어, 조루 또는 질 건조, 미국특허 제6448276호 참조), 약물 남용(Solinas, Journal of Neuroscience (2007) 27(21), 5615-5620), 및 염증의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구체예에 따르면 식 (I)에 따른 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 니코틴 중독, 통증, 비행시차 증후군, 비만 및/또는 당뇨병을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법, 또는 환자의 금연을 유도하는 방법을 제공한다.
염증 반사(inflammatory reflex)는 염증 신호에 대한 자율 신경계 반응이다. 염증 자극이 감지되면, 상기 자율 신경계는 미주 신경을 통해 반응하여 아세틸콜린을 분비하고 대식세포 상에 α7 수용체를 활성화시킨다. 이후 이들 대식 세포는 사이토킨을 분비한다. 이러한 경로의 기능 장애는 류머티스 관절염, 당뇨병 및 패혈증을 포함하는 인간 염증 질환과 연결되어 있다. 대식세포는 니코틴 α7 수용체를 발현하고 이 수용체는 상기 콜린성 항-염증 반응을 중재한다. 따라서, 대식 세포 상의 상기 α7nACh 수용체에 대한 친화력을 갖는 화합물은 류머티스 관절염, 당뇨병 및 패혈증을 포함하는 인간 염증 질환에 유용할 수 있다. 예를 들어, Czura, C J 등, J. Intern. Med., (2005) 257(2), 156-66, Wang, H. 등 Nature (2003) 421 : 384-388; de Jonge British Journal of Pharmacology (2007) 151, 915-929 참조.
따라서, 본 발명의 일 구체예에 따르면 식 (I)에 따른 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염, 당뇨병 또는 패혈증을 포함하나, 이에 제한되지 않는 염증성 질환을 앓고 있는 환자(예를 들어, 인간과 같은, 포유동물)를 치료하는 방법을 제공한다.
포유동물 정자의 첨체 반응은 정자에 의한 난자의 수정에 있어서 중요한 엑소사이토시스 과정이다. 정자 세포 상의 α7 nAChR의 활성화는 상기 첨체 반응에 필수적인 것으로 밝혀졌다(Son, J. -H. 및 Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353, 2003). 결과적으로, 선택적인 α7 제제(agent)는 번식력 장애를 치료하는데 대한 유용성을 설명한다.
또한, α7nACh 수용체에 대한 그의 친화력에 의해, 식 (I)의 화합물의 표지된 유도체(예를 들어, C11 또는 F18 표지된 유도체)는, 예를 들어, 뇌 내에서 상기 수용체들의 신경영상화(neuroimaging)에 사용될 수 있다. 따라서, 상기 수용체의 인 비보 영상화에 상기 표지된 제제를 이용하는 것은 예를 들어, PET 영상화를 사용하여 수행될 수 있다.
기억 손상 상태는 새로운 정보를 학습하는 능력의 손상 및/또는 이미 학습된 정보를 회상하는 능력의 부재에 의해 분명하게 된다. 기억 손상은 치매의 1차 증상이고 또한 알츠하이머 질환, 정신분열증, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 피크 질환, 크로이츠펠트-야콥 질환, HIV, 심혈관 질환, 및 두부 외상 뿐만 아니라 노화와 관련된 인지 감퇴와 같은 질환과 관련된 증상일 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 식 (I)에 따른 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 예를 들어, 경도 인지 장애(MCI), 혈관성 치매(VaD), 노화-관련 인지 감퇴(AACD), 건망증 관련 개심 수술(amnesia associated w/open-heart-surgery), 심장 마비(cardiac arrest), 및/또는 전신 마취, 마취제의 조기 노출로부터의 기억 결핍, 수면 부족 유도성 인지 장애, 만성 피로 증후군, 기면발작(narcolepsy), AIDS-관련 치매, 간질-관련 인지 장애, 다운 증후군, 알코올중독 관련 치매(Korsakoff Syndrome), 약물/물질 유도성 기억 손상, 권투선수 치매(Boxer Syndrome), 및 동물 치매(예를 들어, 개, 고양이, 말 등)를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
치료에 사용되는 화합물의 투여량은 예를 들어, 투여 경로, 상기 질환의 성질 및 심각성에 의해 변할 수 있다. 일반적으로, 인간에게 허용가능한 약학적인 효과는 0.01 내지 200 mg/kg의 일일 투여량으로 얻을 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 하나 이상의 식 (I)의 화합물은 하나 이상의 다른 약학적으로 활성인 제제와 조합하여 투여된다. "조합하여(in combination)"라는 용어는 본 명세서에서, 개체에 동시에(simultaneously) 투여되는 제제를 의미한다. 2 이상의 제제는 일 개체가 상기 제제 둘 모두(또는 그 이상)에 동시에 노출되는 경우마다 "조합하여(in combination)" 투여되는 것으로 간주될 것이다. 상기 2 이상의 제제 각각은 다른 스케쥴에 따라 투여될 수 있다. 다른 제제의 개별 함량(dose)이 같은 시간에(same time), 또는 동일한 조성물(same composition)로 투여될 것은 요구하지는 않는다. 오히려, 둘 모두(또는 그 이상)의 제제가 개체의 몸에 남아 있는 한, 그것은 "조합하여(in combination)" 투여된 것으로 간주된다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 것과 같은 제형으로, 식 (I)의 화합물은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 하나 이상의 조절자와 조합하여 투여될 수 있다. 대안으로 또는 추가적으로, 본 명세서에 기재된 것과 같은 제형으로, 식 (I)의 화합물은 하나 이상의 다른 항-정신병 제제, 진통제, 항염증제, 또는 다른 약학적으로 활성인 제제와 조합하여 투여될 수 있다.
광범위의 다른 약학적으로 활성인 제제의 유효량은 당업자에게 잘 알려져 있다. 그러나, 상기 다른 약학적으로 활성인 제제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 당업자가 잘 이해할 수 있는 범위 내의 사항이다. 식 (I)의 화합물 및 상기 다른 약학적으로 활성인 제제는 상가적으로(additively) 작용하거나, 또는 일부 구체예에서는, 상승적으로 작용할 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 또 다른 약학적으로 활성인 제제가 동물에게 투여되는 경우, 식 (I)의 화합물의 유효량은 상기 다른 약학적으로 활성인 제제가 투여되지 않은 경우의 그 유효량보다 작다. 이 경우, 식 (I)의 화합물 및 상기 다른 약학적으로 활성인 제제는 상승적으로 작용하는 것으로 여겨지나, 이론에 의해 제한되는 것은 아니다. 어떤 경우에는, 치료를 필요로 하는 환자는 하나 이상의 다른 약학적으로 활성인 제제로 치료된다. 어떤 경우에는, 치료를 필요로 하는 환자는 2 이상의 다른 약학적으로 활성인 제제로 치료된다.
일부 구체예에서, 상기 다른 약학적으로 활성인 제제는 하나 이상의 항-우울제, 항-불안제, 항-정신제(anti-psychotic agent), 또는 인지 항진제(enhancer)로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 상기 활성 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항우울제 류의 예는 노르에피네프린 재흡수 저해제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs), NK-I 수용체 길항제, 모노아민 산화효소 저해제(MAOs), 모노아민 산화효소의 가역적 저해제(RIMAs), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해제(SNRIs), 코르티코트로핀 분비인자(CRF) 길항제, α-아드레날린성 수용체 길항제, 및 비정형 항우울제를 포함한다. 적절한 노르에피네프린 재흡수 저해제는 3차 아민 트리시클릭 및 2차 아민 트리시클릭를 포함한다. 적절한 3차 아민 트리시클릭 및 2차 아민 트리시클릭은 아미트리프탈린, 클로미프라민, 도세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 도티에핀(dothiepin), 부트립틸린, 이프린돌, 로페프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 데시프라민 및 마프로틸린을 포함한다. 적절한 선택적 세로토닌 재흡수 저해제는 플루옥세틴, 시톨로프람, 에시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린을 포함한다. 모노아민 산화효소 저해제의 예는 이소카르복사지드, 페넬진, 및 트라닐시프로민을 포함한다. 적절한 모노아민 산화효소의 가역적 저해제는 모클로베미드를 포함한다. 본 발명에 있어서 사용하는 적절한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해제는 벤라팍신, 네파조돈, 밀나시프란, 및 둘록세틴을 포함한다. 적절한 CRF 길항제는 국제공개특허 제94/13643호, 국제공개특허 제94/13644호, 국제공개특허 제94/13661호, 국제공개특허 제94/13676호 및 국제공개특허 제94/13677호에 기재된 화합물을 포함한다. 적절한 비정형 항우울제는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조논 및 빌록사진을 포함한다. 적절한 NK-I 수용체 길항제는 국제공개특허 제01/77100호에 기재된 것을 포함한다.
식 (I)의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항-불안제는 벤조디아제핀 및 세로토닌 1A(5-HT1A) 작용제 또는 길항제, 구체적으로 5-HT1A 부분 작용제, 및 코르티코트로핀 분비 인자(CRF) 길항제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 적절한 벤조디아제핀은 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 및 프라제팜을 포함한다. 예시적인 적절한 5-HT1A 수용체 작용제 또는 길항제는 부스피론, 프레시녹산, 게피론 및 입사피론을 포함한다.
식 (I)의 화합물과 조합하여 사용되는 항-정신제는 지방성 페티아진, 피페라진 페노티아진, 부티로페논, 치환된 벤즈아미드, 및 티옥산틴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 약물의 추가적인 예는 할로페리돌, 올란자핀, 클로자핀, 리스페리돈, 피모지드, 아리피라졸, 및 지프라지돈을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에는, 상기 약물은 항경련제, 예를 들어, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 또는 카르바마제핀이다.
식 (I)의 화합물과 조합하여 사용되는 인지 항진제는 신경전달물질 수준을 조절하는 약물(예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 또는 콜린에스테라제 저해제, 콜린 수용체 작용제 또는 세로토닌 수용체 길항제), 가용성 Aβ의 수준, 아밀로이드 피브릴 형성, 또는 아밀로이드 플라크 부하를 조절하는 약물(예를 들어, γ-세크리타제 저해제, β-세크리타제 저해제, 항체 치료, 및 분해 효소), 및 신경세포의 온전성(neural integrity)을 보호하는 약물(예를 들어, 항산화제, 키나아제 저해제, 카스파제 저해제, 및 호르몬)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물과 공동-투여되는 다른 대표적인 후보 약물은 콜린에스테라아제 저해제(예를 들어, 타크린(COGNEX®)), 도네페질(ARICEPT®), 리바스티그민(EXELON®), 갈란타민(REMINYL®), 메트리포네이트, 피소스티그민, 및 후페르진 A, N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 길항제 및 작용제(예를 들어, 덱스트로메토판, 메만틴, 디조실핀 말레이트(MK-801), 크세논, 레마세미드, 엘리프로딜(eliprodil), 아만타딘, D-시클로세린, 펠바메이트, 이펜프로딜, CP-101606(Pfizer), 델루세민(Delucemine), 및 미국특허 제6,821,985호 및 제6,635,270호에 기재된 화합물, 암파킨(예를 들어, 시클로티아지드, 아니라세탐, CX-516(Ampalex®), CX-717, CX-516, CX-614, 및 CX-691(Cortex Pharmaceuticals, Inc. Irvine, CA), 7-클로로-3-메틸-3-4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진 S,S-디옥시드(Zivkovic 등, 1995, J. Pharmacol. Exp. Therap., 272:300-309; Thompson 등, 1995, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:7667-7671), 3-비시클로[2,2,l]헵트-5-엔-2-일-6-클로로-3,4-디히드로-2H-l,2,4-벤조티아디아진-7-술폰아미드-l,l-디옥시드(Yamada, 등, 1993, J. Neurosc. 13:3904-3915); 7-플루오로-3-메틸-5-에틸-l,2,4-벤조티아디아진-S,S-디옥시드; 및 국제공개특허 제94/02475호, 국제공개특허 제96/38414호, 국제공개특허 제97/36907호, 국제공개특허 제99/51240호, 및 국제공개특허 제99/42456호에 기재된 화합물), 벤조디아제핀 (BZD)/GABA 수용체 복합체 조절자(예를 들어, 프로가비드, 겐가빈, 자렙론(zaleplon) 및 미국특허 제5,538,956호, 제5,260,331호, 및 제5,422,355호에 기재된 화합물); 세로토닌 길항제(예를 들어, 5HT 수용체 조절자, (레코조탄 및 미국특허 제6,465,482호, 제6,127,357호, 제6,469,007호, 및 제6,586,436호, 및 국제공개특허 제97/03982호에 기재된 화합물을 포함하는) 5HT1A 길항제 또는 작용제 및 (미국특허 제6,727,236호, 제6,825,212호, 제6,995,176호, 및 제7,041,695호에 기재된 화합물을 포함하는) 5-HT6 길항제); 니코틴산류(예를 들어, 니아신); 무스카린산류(예를 들어, 제노멜린, CDD-0102, 세비멜린, 탈사클리딘, 옥시부틴, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭시움 클로라이드 및 다리페나신); 모노아민 산화효소 타입 B(MAO B) 저해제(예를 들어, 라사질린, 셀레길린, 데프레닐, 라자베미드, 살피나아미드, 클로르기린, 파르기린, N-(2-아미노에틸)-4-클로로벤자미드 히드로클로라이드, 및 N-(2-아미노에틸)-5(3-플로로페닐)-4-티아졸카르복사미드 히드로클로라이드); 포스포디에스테라아제(PDE) IV 저해제(예를 들어, 로플루밀라스트, 아로필린, 킬로미라스트(cilomilast), 롤리프람, RO-20-1724, 테오필린, 덴부필린(denbufylline), ARIFLO, ROFLUMILAST, CDP-840(트리-아릴 에탄), CP80633(피리미돈), RP 73401(Rhone-Poulenc Rorer), 덴부필린(SmithKline Beecham), 아로필린(Almirall), CP-77,059(Pfizer), 피리드[2,3d]피리다진-5-온(Syntex), EP-685479(Bayer), T-440(Tanabe Seiyaku), 및 SDZ-ISQ-844 (Novartis)); G 단백질; 채널 조절자; 면역치료제제(예를 들어, 미국공개특허 제2005/0197356호 및 미국공개특허 제2005/0197379호에 기재된 화합물); 항-아밀로이드 또는 아밀로이드 강하 제제(예를 들어, 바피뉴주맙 및 미국공개특허 제2005/0282825호 또는 미국공개특허 제2005/0282826호에 기재된 화합물); 스타틴 및 페록시좀 증식자 활성화된 수용체(PPARS) 조절자(예를 들어, 겜피브로질(LOPID®), 페노피브레이트(TRICOR®), 로시글리타존 말레이트(AVANDIA®), 피오그리타존(Actos™), 로시그리타존(Avandia™), 클로피브레이트 및 베자피브레이트); 시스테이닐 프로테아제 저해제; 후기당화최종산물(advanced glycation endproduct)에 대한 수용체(RAGE)의 저해제(예를 들어, 아미노구아니딘, 피리독사미넴 카르노신, 페나진디아민, OPB-9195, 및 테닐세탐); 직접 또는 간접적 항신경성 제제(예를 들어, Cerebrolysin®, 피라세탐, 옥시라세탐, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454)); 베타-세크레타아제(BACE) 저해제, α-세크레타아제, 이뮤노필린, 카스파아제-3 저해제, Src 키나아제 저해제, 조직 플라스미노겐 활성제(TPA) 활성제, AMPA(알파-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산) 조절자, M4 작용제, JNK3 저해제, LXR 작용제, H3 길항제, 및 엔지오텐신 IV 길항제를 포함한다. 다른 인지 항진제는 아세틸-1-카르니틴, 시티콜린, 후페르진, DMAE (디메틸아미노에탄올), 바쿠파 몬네이리(Bacopa monneiri) 추출물, 세이지(Sage) 추출물, L-알파 글리세릴 프로스포릴 콜린, 징코 빌로바(Ginko biloba) 및 징코 빌로바 추출물, 빈포셉틴, DHA, 페닐트로핀을 포함하는 뇌기능개선제(nootropics), 피카트로핀(from Creative Compounds, LLC, Scott City, MO), 베시피르딘, 리노피르딘, 시보피르딘, 에스트로겐 및 에스트로겐 화합물, 이데베논, T-588(Toyama Chemical, Japan) 및 FK960 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 미국등록특허 제5,219,857호, 제4,904,658호, 제4,624,954호 및 제4,665,183호에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 것과 같은 인지 항진제로서 유용하다. 또한 상기 기작들 중 하나 이상을 통해 작용하는 인지 항진제는 본 발명의 보호범위 내에 있다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물 및 인지 항진제는 상가적으로(additively) 작용하거나, 또는 일부 구체예에서는, 상승적으로 작용할 수 있다. 일부 구체예에서, 인지 항진제 및 본 발명의 식 (I)의 화합물이 동물에 공동-투여되는 경우, 본 발명의 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 상기 인지 항진제가 투여되지 않은 경우의 그 유효량보다 작다. 일부 구체예에서, 인지 항진제 및 식 (I)의 화합물이 동물에 공동-투여되는 경우, 상기 인지 항진제의 유효량은 본 발명의 상기 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 투여되지 않은 경우의 그 유효량보다 작다. 일부 구체예에서, 본 발명의 인지 항진제 및 식 (I)의 화합물은 그들이 공동-투여되지 않은 경우의 그 유효량보다 작은 함량으로 동물에 공동-투여된다. 이러한 경우, 상기 식 (I)의 화합물 및 상기 인지 항진제는 상승적으로 작용하는 것으로 여겨지나, 이론에 의해 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 다른 약학적으로 활성인 제제는 알츠하이머 질환 또는 치매와 같은, 알츠하이머 질환 관련 상태를 치료하는데 유용하다. 알츠하이머 질환을 치료하는데 유용한 예시적 제제는 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴, 및 타크린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 구체예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 또 다른 약학적으로 활성인 제제와 단일 투여(single administration) 또는 단일 조성물(single compostion)로 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 동일한 조성물 내에 상기 식 (I)의 화합물의 유효량 및 또 다른 약학적으로 활성인 제제의 유효량을 포함하는 조성물이 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 상기 식 (I)의 화합물의 유효량을 포함하는 조성물 및 또 다른 약학적으로 활성인 제제의 유효량을 포함하는 별개의 조성물은 동시에(concurrently) 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 식 (I)의 화합물의 유효량은 또 다른 약학적으로 활성인 제제의 유효량의 투여 전에 또는 투여 후에 투여된다. 이러한 구체예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 상기 다른 약학적으로 활성인 제제가 그의 치료학적 효과를 발휘하는 동안 투여되거나, 또는 상기 다른 약학적으로 활성인 제제는 상기 식 (I)의 화합물이 그의 예방 또는 치료 효과를 발휘하는 동안 투여된다.
따라서, 일부 구체예에서, 상기 발명은 본 발명의 상기 식 (I)의 화합물의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 제2 약학적으로 활성인 제제를 더 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 하나 이상의 항우울제, 항-불안제, 항-정신제 또는 인지 항진제로 구성된 군으로부터 선택된 약학적으로 활성인 제제를 더 포함한다. 상기 조성물에 사용되는데 적절한 항우울제, 항-불안제, 항-정신제 및 인지 항진제는 상기 제공된 항우울제, 항-불안제, 항-정신제 및 인지 항진제를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 경구 투여에 적절하고 상기 조성물은 경구 투여 제형을 포함한다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 하나 이상의 화합물은 항우울제 약물 치료제, 항정신병 약물 치료제, 및/또는 항경련제 약물 치료제와 조합하여 투여된다.
특정 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 하나 이상의 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs)(예를 들어, 플루옥세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민 말레이트, 파록세틴, 또는 세르트랄린), 트리시클릭 항우울제(예를 들어, 데시프라민, 아미트립트린, 아목시핀, 크로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 트리미프라민, 도티에핀, 부트리프틸린, 이프린돌, 또는 로페프라민), 아미노케톤류 화합물(예를 들어, 부프로피온)과 조합하여 투여되고; 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 모노아민 산화효소 저해제(MAOI)(예를 들어, 페넬진, 이소카복사지드, 또는 트라닐시프로민), 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRI)(예를 들어, 벤라팍신, 네파조돈, 밀나시프란, 및 둘록세틴), 노르에피네프린 재흡수 저해제(NRI)(예를 들어, 레복세틴), 부분적 5-HT1A 작용제(부스피론), 5-HT2A 수용체 길항제(예를 들어, 네파조돈), 전형적인 항정신 약물, 또는 비전형적 항정신병 약물과 조합하여 투여된다. 그러한 항정신병 약물의 예는 지방성 페티아진, 피페라진 페노티아진, 부티로페논, 치환된 벤즈아미드, 및 티옥산틴을 포함한다. 그러한 약물의 추가적인 예는 할로페리돌, 올란자핀, 클로조핀, 리스페리돈, 피모자이드, 아리피라졸, 및 지프라지돈을 포함한다. 일부 경우에는, 상기 약물은 항경련제, 예를 들어, 페노바르비탈, 페닐토인, 프리미돈, 또는 카르바마제핀이다. 일부 경우에는, 상기 식 (I)의 화합물은 항우울성 약물, 항정신성 약물, 항경련성 약물, 또는 그의 조합인 2 이상의 약물과 조합하여 투여된다.
약학적 조성물(Pharmaceutical Compositions)
또한 다른 측면에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 결합된 하나 이상의 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 고체, 반-고체 또는 액체 조성물의 제형으로, 바람직하게는 용액, 현탁물, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 에어로졸 또는 제어된 전달 시스템의 제형으로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 직장 및 비강내를 포함하는, 다양한 경로에 의해, 투여될 수 있고, 바람직하게는 각각의 투여량이 약 1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 1 내지 600 mg의 활성 성분을 포함하는, 단위 투여 제형(unit dosage form)으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 유리 염기 염 제형으로 또는 유리 산 첨가 염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 산을 갖는 염으로서 존재할 수 있다. 또한 본 발명은 화합물 I의 별개의 이성체 및 부분 입체 이성질체(diastereomer), 또는 그의 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물)를 포함한다. 약학적인 조성물을 제조하기 위한 원리 및 방법은 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton (PA)에 기재되어 있다.
동물에 투여되는 경우, 하나 이상의 식 (I)의 화합물은, 원하는 임의의 제형(예를 들어, 염형, 결정형 등)으로, 순수하게(neat) 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 약학적인 조성물의 성분으로 투여될 수 있다. 상기 본 발명의 약학적 조성물은 표준 방법을 사용하여, 예를 들어 상기 화합물(들)과 생리학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 혼합하는 것을 사용하여 제조될 수 있다. 혼합(Admixing)은 식 (I)의 화합물과 생리학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 혼합하기 위하여 잘 알려진 방법을 사용하여 이루어질 수 있다.
제공된 약학적 조성물(예를 들어, 하나 이상의 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물)은 적절한 제형으로, 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 제공된 약학적 조성물은 임의의 다른 일반적인 경로, 예를 들어, 비경구적으로(예를 들어, 피하로, 정맥내로 등, 주입 또는 볼루스 주입 등에 의해), 상피 또는 점막 피부 라인닝을 통한 흡수에 의해(예를 들어, 경구, 직장, 질 및 장정막 등) 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소적일 수 있다. 예를 들어, 리포솜 내에 캡슐화, 미세입자, 미세캡슐, 및 캡슐을 포함하는, 알려진 다양한 전달 시스템이 사용될 수 있다.
투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입에 의해, 또는 국소, 구체적으로 귀, 코, 눈, 또는 피부에의 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 예에서, 투여는 상기 화합물(및/또는 그의 하나 이상의 대사물)의 혈류 내로의 방출을 야기할 것이다. 투여 방식은 상기 투여 시술자(practitioner)의 재량일 수 있다.
일부 구체예에서, 제공된 약학적 조성물은 경구적으로 투여되고; 일부 구체예에서 제공된 약학적 조성물은 정맥내로 투여된다.
일부 구체예에서, 제공된 약학적 조성물은 바람직하게는 국소적으로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어, 수술 동안의 국소 주입, 국소적 적용에 의해(예를 들면, 수술 후 상처 드레싱과 연계하여 적용), 주입에 의해, 카테터에 의하여, 좌약 또는 부종에 의하여, 또는 시알라스틱(sialastic) 막과 같은 막, 또는 섬유를 포함하는, 다공성, 비-다공성, 또는 젤라틴성 물질인 임플란트에 의하여 달성될 수 있다.
특정 구체예에서, 바람직하게는 뇌실내, 협막내 주입, 척추주위 주입, 경막외 주입, 관장, 및 말초 신경 주변 주입에 의한 것을 포함하는 적절한 임의의 경로에 의해 중추 신경계, 순환계 또는 위장관 내로 식 (I)의 화합물을 도입할 수 있다. 뇌실내 주입은 예를 들어, 옴마야(Ommaya) 저장기와 같은, 저장기에 연결된 뇌실내 카테터(catheter)에 의해 촉진될 수 있다.
또한 폐 투여는 예를 들어, 흡입기 또는 분무기, 및 분무제를 갖는 제제의 사용에 의하거나, 또는 플루오로화 탄소 또는 합성 합성 폐 계면활성제 중에서의 관류(perfusion)를 통해 채용될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 트리글리세리드와 같은 전통적인 결합제 및 부형제를 갖는, 좌약으로 제제화될 수 있다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 식 (I)의 화합물은 소포, 특히 리포솜으로 전달될 수 있다(Langer, Science 249: 1527-1533, 1990 및 Treat 등, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 및 353-365, 1989 참조).
일부 구체예에서, 하나 이상의 식 (I)의 화합물은 제어 방출 시스템 또는 지속 방출 시스템으로 전달될 수 있다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138, 1984). Langer, Science 249: 1527-1533, 1990에 의한 리뷰에 기재된 다른 제어 또는 지속 방출 시스템이 사용될 수 있다. 일부 구체예에서는, 펌프가 사용될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533, 1990; Sefton, CRC Crit Ref. Biomed. Eng. 14:201, 1987; Buchwald 등, Surgery 88:507, 1980; 및 Saudek 등, N. Engl. J Med. 321 :574, 1989). 또 다른 구체예에서는, 중합성 물질이 사용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds., 1984); Ranger 및 Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61, 1983; Levy 등, Science 228: 190, 1935; During 등, Ann. Neural. 25:351, 1989; 및 Howard 등, J. Neurosurg. 71: 105, 1989 참조).
상기 기재된 것과 같이, 제공된 약학적 조성물은 선택적으로 생리학적으로 허용가능한 부형제의 적절한 양을 포함할 수 있다. 예시적인 생리학적으로 허용가능한 부형제는 물, 및 땅콩유, 두유, 광유, 참기름 등과 같은, 석유 오일(petroleum oil), 동물성 오일, 식물성 오일, 또는 합성 기원 오일을 포함하는 오일과 같은 액체일 수 있다. 예를 들어, 유용한 생리학적으로 허용가능한 부형제는 염수(saline), 아카시아 검, 젤라틴, 전분 풀, 활석, 케라틴, 콜로이드 실리카, 우레아 등일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 보조제, 안정제, 증점제, 윤활제, 및 염색제가 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 동물에 투여되는 경우 멸균성인 생리학적으로 허용가능한 부형제가 사용된다. 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제는 제조 및 저장 조건 하에서 바람직하게는 안정적이고 일반적으로 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되도록 한다. 물은 식 (I)의 화합물이 정맥내로 투여되는 경우 특히 유용한 부형제이다. 또한 염수 용액 및 수성 덱스트로즈 및 글리세롤 용액은 액체 부형제, 특히 주사가능한 용액으로 채택될 수 있다. 또한 적절한 생리학적으로 허용가능한 부형제는 전분, 포도당, 락토오즈, 수크로오즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 소디움 스테아레이트, 글리세롤 모노세트아레이트, 활석, 소디움 클로라이드, 건조 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 원하면, 제공된 약학적 조성물은 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제의 소량을 또한 포함할 수 있다.
액체 담체는 용액, 현탁물, 유제, 시럽, 및 엘릭시르(elixirs)를 제조하는데 사용될 수 있다. 식 (I)의 화합물은 물, 유기 용매, 그 둘의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 오일 또는 지방과 같은 약학적으로 허용가능한 액체 담체에 용해 또는 현탁될 수 있다. 상기 액체 담체는 용해화제, 유화제, 완충액, 방부제, 감미제, 방향제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점성 조절제, 안정화제, 또는 삼투압-조절제를 포함하는 다른 적절한 약학적 첨가제를 포함할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 적절한 예는 (구체적으로 상기와 같은 첨가제, 예를 들어, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오즈 용액을 포함하는 셀룰로오즈 유도체를 포함하는) 물, (1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어, 글리콜을 포함하는) 알코올 및 그의 유도체, 및 오일(예를 들어, 분획화된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여시 상기 담체는 또한 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균성 액체 담체는 비경구 투여를 위한 멸균 액체 제형 조성물에 사용될 수 있다. 가압된 조성물을 위한 상기 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 다른 약학적으로 허용가능한 추진제일 수 있다.
제공된 약학적 조성물은 용액, 현탁물, 유화제, 정제, 환약, 펠렛, 캡슐, 액체를 포함하는 캡슐, 분말, 지속-방출 제형, 좌약, 유화제, 분무액(aerosol), 스프레이, 현탁물의 제형, 또는 사용에 적절한 임의의 다른 제형을 취할 수 있다. 일부 구체예에서, 캡슐 제형의 약학적 조성물이 제공될 수 있다. 다른 적절한 생리학적으로 허용가능한 부형제의 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19th ed. 1995)에 기재되어 있다.
일부 구체예에서, (적절한 제형의) 식 (I)의 화합물은 인간에게 경구 투여되기 위한 적절한 조성물로서 일반적인 과정에 따라 제제화된다. 경구 투여를 위한 조성물은 예를 들어, 정제, 로렌지(lozenge), 부칼형(buccal form), 트로키제, 수성 또는 오일성 현탁물 또는 용액, 과립, 분말, 유화제, 캡슐, 시럽, 또는 엘릭시르의 제형일 수 있다. 경구 투여되는 조성물은 약학적으로 맛있는(palatable) 제제를 제공하기 위해, 하나 이상의 제제, 예를 들어, 프락토오즈, 아스파르탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리와 같은 방향제; 착색제; 및 보존제를 포함할 수 있다. 분말에 있어서, 상기 담체는 미세하게 분쇄된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염과의 혼합물인, 미세하게 분쇄된 고형물일 수 있다. 정제에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 적절한 비율로 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 상기 분말 및 정제는 약 99% 까지의 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
캡슐은 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 전분(예를 들어, 옥수수, 감자, 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, (결정질 및 미세결정질 셀룰로오즈와 같은) 분말 셀룰로오즈, 가루(flours), 젤라틴, 검 등과 같은 불활성 충전재 및/또는 희석제의 혼합물을 포함할 수 있다.
정제 제제는 일반적인 압축, 습식 제립, 또는 건조 제립 방법에 의해 제조될 수 있고 약학적으로 허용가능한 희석제, 결합 제제, 윤활제, 붕해제, (계면 활성제를 포함하는) 표면 개질제, (마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소디움 라우릴 설페이트, 활석, 당, 락토오즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 미세결정질 셀룰로오즈, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로으즈 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아 검, 잔탄 검, 소디움 시트레이트, 복합 실리케이트, 칼슘 카르보네이트, 글리신, 수크로즈, 소르비톨, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토오즈, 카올린, 만니톨, 소듐 클로라이드, 낮은 녹는점의 왁스, 및 이온 교환 수지를 포함하하나, 이에 제한되지 않는) 현탁 또는 안정화 제제를 이용한다. 표면 개질 제제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질 제제를 포함한다. 표면 개질 제제의 대표적인 예는 폴록사머 188, 벤잘코니움 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마그로골 유화성 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드 실리콘 디옥시드, 포스페이트, 소듐 도데실설페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 트리에탄올아민을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 정제 또는 환약 제형인 경우, 제공된 약학적 조성물이 위장관 내에서 붕괴 및 흡수를 지연하기 위해 코팅될 수 있고, 그로 인해 연장된 기간 동안에 지속적인 작용을 제공한다. 또한 삼투압적으로 활성인 구동 화합물을 둘러싸는 선택적으로 투과성이 있는 막은 경구적으로 투여되는 조성물에 적절하다. 이들 후자의 플랫폼에 있어서, 상기 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터 유체는 상기 구동 화합물에 의해 흡수될 수 있고, 이는 팽창하여 개구부를 통해 상기 제제 또는 제제 조성물을 이송시킨다. 이들 전달 플랫폼은 즉각적인 방출 제제의 급격한 프로파일(spiked profile)과는 반대로 실질적으로 제로 오더 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간-지연 물질이 또한 사용될 수 있다. 경구 조성물은 만니톨, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오즈, 및 마그네슘 카르보네이트와 같은 표준 부형제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 부형제는 약물 등급이다.
일부 구체예에서, (적절한 제형의) 하나 이상의 식 (I)의 화합물은 정맥내 투여를 위해 제제화될 수 있다. 전형적으로, 정맥내 투여를 위한 조성물은 멸균 등장성 수성 버퍼를 포함한다. 필요한 경우, 또한 상기 조성물은 가용화 제제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위한 조성물은 선택적으로 주사 부위의 고통을 경감시키는 리그노케인과 같은 국소 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로 상기 성분은 별개로 또는 예를 들어, 활성 제제의 양을 나타내는 앰플 또는 사게티(sachette)와 같은 밀폐 봉인 용기 내의 건조 동결 분말 또는 물이 없는 농축물과 같은, 단일 투여 형태 내에 함께 혼합되어 공급된다. 식 (I)의 화합물이 주입으로 투여되는 경우, 그는 예를 들어, 멸균된 약학적 등급의 물 또는 염수를 포함하는 주입 병(injection bottle)으로 분주될 수 있다. 식 (I)의 화합물이 주입으로 투여되는 경우, 주입용 멸균성 물 또는 염수의 앰플이 제공될 수 있어서 투여 전 상기 성분들이 혼합될 수 있다.
일부 구체예에서, (적절한 제형의) 식 (I)의 하나 이상의 화합물은 경피 패치를 사용하여 경피적으로 투여될 수 있다. 경피 투여는 신체의 표면과 상피 및 점막 조직을 포함하는 신체 통로의 내부 선을 가로지르는 투여를 포함한다. 그러한 투여는 로션, 크림, 거품, 패치, 현탁물, 용액, 및 좌약(예를 들어, 직장 또 질) 중에 본원의 화합물을 사용하여 수행될 수 있다.
경피 투여는 피부에 비독성이고, 피부를 통하여 혈류 내로 전신 흡수적으로 상기 작용제를 전달할 수 있는, (적절한 제형의) 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 불활성인 담체를 포함하는 경피 패치를 사용하여 이루어질 수 있다. 상기 담체는 크림 또는 연고, 반죽, 겔, 또는 폐쇄 장치와 같은 얼마든지 많은 제형을 취할 수 있다. 상기 크림 또는 연고는 물-내-오일 또는 오일-내-물 유형의 점성 액체 또는 반고체성 유제일 수 있다. 또한 상기 활성 성분을 포함하는 석유(petroleum) 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 분말을 포함하는 반죽이 적절할 수 있다. 담체와 함께 또는 없이 식 (I)의 화합물, 또는 상기 활성 성분을 포함하는 메트릭스를 포함하는 저장기를 덮는 반-투과성 막과 같은 다양한 폐쇄 장치는, 혈류 내로 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 방출하는데 사용할 수 있다.
(적절한 제형의) 하나 이상의 식 (I)의 화합물은 전통적인 좌약 제형으로 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 좌약 제제는 좌약의 녹는점을 변형시키는 왁스의 추가 또는 추가 없는 코코아 버터, 및 글리세린을 포함하는, 전통적인 물질로부터 제조될 수 있다. 또한 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 물-용해성 좌약 기재(base)가 사용될 수 있다.
(적절한 제형의) 하나 이상의 식 (I)의 화합물은 제어-방출 수단 또는 지속-방출 수단에 의해 또는 당업자에게 알려진 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그러한 투여 제형은 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 다양한 비율로 예를 들어, 히드로프로필메틸 셀룰로오즈, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 멤브레인, 삼투압적 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포솜, 미세구, 또는 그의 조합을 사용하여, 하나 이상의 활성 성분의 제어된 또는 지속된 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 것을 포함하는, 당업계에 알려진 적절한 제어 또는 지속 방출 제제는 본 발명의 상기 활성 성분의 사용시 쉽게 선택될 수 있다. 따라서 본 발명은 제어 또는 지속적 방출에 적절한 정제, 캡슐, 겔캡, 및 캐플릿과 같은, 경구 투여에 적절한 단일 단위 투여 제형을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 구체예에서 제어 또는 지속 방출 조성물은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성과 관련된 하나 이상의 질병, 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 예방하기 위한 식 (I)의 화합물의 최소량을 포함한다. 제어 또는 지속 방출 조성물의 이점은 상기 약물의 확장된 활성, 감소된 투여 빈도, 및 치료받는 동물에 의한 증가된 순응을 포함한다. 또한, 제어 또는 지속 방출 조성물은 작용 개시(onset) 시간 또는 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 혈액 수준과 같은, 다른 특성에 적절하게 작용할 수 있어서, 부작용 발생을 감소시킬 수 있다.
제어 또는 지속 방출 조성물은 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 즉시 발생시키는 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 양을 처음으로 방출시킬 수 있고, 연장된 시간 동안 이러한 치료적 또는 예방적 효과 수준을 유지하기 위해 상기 화합물의 다른 양을 점진적으로 지속적으로 방출할 수 있다. 몸체에 상기 화합물의 일정 수준을 유지하기 위해, 상기 화합물은 몸체로부터 대사되고 분비되어지는 상기 화합물의 양을 대체하는 속도로 상기 투여 제형으로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 제어 또는 지속 분비는 pH의 변화, 온도의 변화, 효소의 농도 또는 가용성, 물의 농도 또는 가용성, 또는 다른 생리학적인 조건 또는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
특정 구체예에서, 제공된 약학적 조성물은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성과 관련된 하나 이상의 질병, 질환, 또는 상태의 치료에 효과적인 식 (I)의 화합물의 양을 전달한다. 본 발명에 따르면, 인 비트로 또는 인 비보 분석은 최적 투여 범위를 확인하기 위해 선택적으로 채택될 수 있다. 채택되는 정확한 투여량(dose)은 투여 경로, 상태, 치료되는 상태의 심각성, 뿐만 아니라 치료되는 개체에 관한 다양한 물리적인 요소에 또한 의존할 수 있고, 건강-관리 실행자의 판단에 따라 결정될 수 있다. 등가의 투여량은 약 매 2시간, 약 매 6시간, 약 매 8시간, 약 매 12시간, 약 매 24시간, 약 매 36시간, 약 매 48시간, 약 매 72시간, 약 매 주, 약 매 2주, 약 매 3주, 약 매 달, 및 약 매 2달을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다양한 시간의 기간 동안 투여될 수 있다. 완벽한 치료 과정에 해당하는 투여량의 수 및 빈도는 건강-관리 실행자의 판단에 따라 결정될 것이다. 본 명세서에 기재된 효과적인 투여량은 전형적으로 총 투여량을 의미한다. 즉, 만약 하나보다 많은 식 (I)의 화합물이 투여되면, 상기 효과적인 투여량이 상기 총 투여량에 해당한다.
본 명세서에 기재된 것과 같은 사용을 위한 식 (I)의 화합물의 유효량은 전형적으로 일당 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 600 mg/kg 체중이고, 일부 구체예에서는, 일당 약 1 mg/kg 체중 내지 약 600 mg/kg 체중이고, 또 다른 구체예에서는, 일당 약 10 mg/kg 체중 내지 약 400 mg/kg 체중이고, 또 다른 구체예에서는, 일당 약 10 mg/kg 체중 내지 약 200 mg/kg 체중이고, 또 다른 구체예에서는, 일당 약 10 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중이고, 또 다른 구체예에서는, 일당 약 1 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중이고, 또 다른 구체예에서는, 일당 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중이고, 또 다른 구체예에서는, 일당 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중이고, 및 또 다른 구체예에서는, 일당 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중이다.
일부 구체예에서, 약학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁물, 유제, 과립, 또는 좌약과 같은, 단위 투여 제형(unit dosage form)으로 제공된다. 상기 제형에 있어서, 상기 조성물은 상기 활성 성분의 적절한 양을 포함하는 단위 용량(unit dose)으로 서브분할된다; 상기 단위 투여 제형은 패키지 조성물, 예를 들어, 패키지 분말, 바이얼, 앰플, 미리 채워진 실린지 또는 액체를 포함하는 사쉐일 수 있다. 단위 투여 제형은 예를 들어, 캡슐 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 또는 패키지 제형인 그러한 임의의 조성물의 적절한 수일 수 있다. 그러한 단위 투여 제형은 예를 들어, 약 0.01 mg/kg 내지 약 250 mg/kg을 포함하고 단일 용량 또는 2 이상의 분할된 용량으로 제공될 수 있다. 상기 투여량의 변이는 치료를 받는 환자의 상기 종, 체중 및 상태 및 상기 약물에 대한 환자의 개별적인 반응에 의존하여 필연적으로 발생할 것이다.
일부 구체예에서, 상기 단위 투여 제형은 약 0.01 내지 약 1000 mg이다. 또 다른 구체예에서는 상기 단위 투여 제형은 약 0.01 내지 약 500 mg이고; 또 다른 구체예에서는, 상기 단위 투여 제형은 약 0.01 내지 약 250 mg이고; 또 다른 구체예에서는, 상기 단위 투여 제형은 약 0.01 내지 약 100 mg이고; 또 다른 구체예에서는, 상기 단위 투여 제형은 약 0.01 내지 약 50 mg이고; 또 다른 구체예에서는, 상기 단위 투여 제형은 약 0.01 내지 약 25 mg이고; 또 다른 구체예에서는, 상기 단위 투여 제형은 약 0.01 내지 약 10 mg이고; 또 다른 구체예에서는, 상기 단위 투여 제형은 약 0.01 내지 약 5 mg이고; 및 또 다른 구체예에서는, 상기 단위 투여 제형은 약 0.01 내지 약 10 mg이다.
식 (I)의 화합물은 인간에 사용하기 전 상기 원하는 치료적 또는 예방적 활성에 대하여 인 비트로 또는 인 비보로 분석될 수 있다. 동물 모델 시스템은 안전성 및 효능을 입증하는데 사용될 수 있다.
합성 및 제조(Synthesis and Preparation)
식 (I)의 화합물 또는 그의 전구체는 많은 합성 경로를 통해 제조될 수 있으며 이들 중 하나를 하기 스킴(sheme) 1-5에 기재하였다.
스킴 1
스킴 1에 따르면, (본 명세서에서 ω-브로모알카노일 클로라이드에 의해 예시되는) ω-할로알칸오일클로라이드 1은 예를 들어, 트리에틸아민, 후니그 염기(Hunig's base, 디이소프로필에틸아민) 또는 예를 들어, 포타슘 카르보네이트와 같은 무기 염기이나, 이에 제한되지 않는 염기의 존재에서 예를 들어, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 등, 또는 그의 혼합물이나, 이에 제한되지 않는, 용매 중에서 적절한 헤테로고리형 아민 2와 반응하여, 분리 및 정제되거나 분리 및 정제되지 않을 수도 있는 커플링 아미드 생성물 3을 제공한다. 그 후 아미드 3은 트리에틸아민 또는 후니그 염기와 같은 추가적인 염기의 존재 또는 부재에서 과량으로 사용되거나 과량으로 사용되지 않을 수도 있는, 아민 X와 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 또는 디메틸아세타미드와 같으나, 이에 제한되지 않는 적절한 용매 중에서 반응하여 대상인 식 (I)의 화합물을 제공한다.
스킴 2
스킴 2에 따르면, ω-할로알칸산은 예를 들어 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물과 같은 용매에서 예를 들어, l,l'-카르보닐디이미다졸과 같으나, 이에 제한되지 않는 작용제를 사용하여 적절하게 활성화되고 적절한 헤테로고리형 아민과 반응하여, 분리 및 정제되건 분리 및 정제되지 않을 수 있는, 상기 중간 ω-할로알칸산 아미드 3를 제공한다. 그 후 아미드 3은 트리에틸아민 또는 후니그 염기와 같은 추가적인 염기의 존재 또는 부재에서 과량으로 사용되거나 과량으로 사용되지 않을 수 있는, 아민 X와 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 또는 디메틸아세타미드와 같으나, 이에 제한되지 않는 적절한 용매 중에서 반응하여 대상인 식 (I)의 화합물을 제공한다.
스킴 3
스킴 3에 따르면, ω-아미노알칸산은 예를 들어 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물과 같은 용매에서 예를 들어, l,l'-카르보닐디이미다졸과 같으나, 이에 제한되지 않는 작용제를 사용하여 적절하게 활성화되고 적절한 헤테로고리형 아민과 반응하여 대상인 식 (I)의 화합물을 제공한다.
d) 스킴 4
스킴 4에 따르면, ω-아미노알칸산 5는 예를 들어 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물과 같은 용매에서 예를 들어, l,l'-카르보닐디이미다졸과 같으나, 이에 제한되지 않는 작용제를 사용하여 적절하게 활성화되고 적절한 브로모헤테로고리형 아민과 반응하여 식 7의 브로모헤테로아릴아미드를 생성하고, 그 후, 크로스-커플링 조건, 예를 들어 스즈키 조건 하에서 더 반응하여, 대상인 식 (I)의 화합물을 제공한다.
스킴 5는 식 (I)의 화합물의 전구체인, 사슬-치환된 산 5의 합성으로의 하나의 가능한 경로를 보여준다.
스킴 5에 따르면, 알킬-치환된 말론산 디에스테르는 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 예를 들어 소디움 히드라이드와 같으나 이에 제한되지 않는, 염기로 처리되고 α,ω-디할로알칸과 반응한다. 그렇게 얻어진 상기 이치환된 말론산 디에스테르는 가수분해되고 예를 들어 히드로브롬산과 같은, 강산으로 처리되어 모노-디카르복실화된다. 그 후 예를 들어 메탄올 및 촉매량의 산으로 처리되어, 에스테르화가 수행된다. 상기 ω-할로겐의 치환은 톨루엔과 같은 용매이나, 이에 제한되지 않는 용매에서 가열한 적절한 아민을 사용하여 수행될 수 있다. 마지막으로, 수성 염기로 상기 에스테르 기능기를 가수분해함으로서, 식 (I)의 화합물을 제공하기 위하여 상기 기재한 바와 같이 활성화될 수 있는 식 5의 중간물을 형성한다.
상기 식 (I)의 화합물, 그의 광학 이성체 또는 부분 입체 이성질체는 키랄 마트릭스를 가진 크로마토그래피 및 분획 결정화를 포함하나 이에 제한되지 않는, 잘 알려진 방법에 따라 정제 또는 분리될 수 있다.
도 1: 염화수소 염의 다양한 결정형의 X-레이 패턴.
도 2: 염화수소 염의 다양한 결정형의 DSC 스캔.
도 3: 염화수소 염의 다양한 결정형의 TGA.
도 4: 모노-HCl 염의 DVS (DVS 시험 후 형 변화 없음).
도 5: 염화수소 염(결정 Ⅱ)의 DVS (DVS 시험 후 형 변화 없음).
도 6: 염화수소 염(결정 Ⅲ)의 DVS (선택전 시간(pre-selection minute)으로부터의 정보).
도 7: 염화수소 염(결정 Ⅴ)의 DVS.
도 8: 염화수소 염 형성에 관한 pH 및 HCl 당량의 효과.
도 9: 염화수소 염 형성에 관한 pH 및 HCl 당량의 효과.
도 10: 고차 염(higher salt)의 모노-HCl 결정 Ⅰ으로의 전환. 259 mg 디-HCl 염을 상온에서 4 체적 아세톤 + 0.5 체적 에탄올 ASDQ 중에서 현탁(slurry)했다. 그 결과 현탁물은 약 pH 2였다. 상기 pH를 증가시키기 위해, 0.02㎖ NaOH 30%를 첨가하여 pH를 5-5.5까지 증가시켰다. 상기 현탁물을 밤동안 교반하고 모노-HCl로 전환시켰다. 모노-HCl 173 mg을 얻었다.
도 11: pH의 감소에 의한 (밤동안 현탁) 모노-HCl의 Ⅱ형으로의 전환
도 12: 5-(4-아세틸-l,4-디아제판-l-일)-N-(5-(4-메톡시페닐)-lH-피라졸-3- 일)펜탄아미드 염화수소 염 Ⅰ형의 DSC 스캔.
도 13: 5-(4-아세틸-l,4-디아제판-l-일)-N-(5-(4-메톡시페닐)-lH-피라졸-3-일)펜탄아미드 염화수소 염 I형의 TGA 서모그램.
도 14: 5-(4-아세틸-l,4-디아제판-l-일)-N-(5-(4-메톡시페닐)-lH-피라졸-3-일)펜탄아미드 염화수소 염 I형의 X-선 회절 패턴.
도 15: 5-(4-아세틸-l,4-디아제판-l-일)-N-(5-(4-메톡시페닐)-lH-피라졸-3-일)펜탄아미드 염화수소 염 I형의 DVS 등온 분석(isothermal analysis).
도 16: 5-(4-아세틸-l,4-디아제판-l-일)-N-(5-(4-메톡시페닐)-lH-피라졸-3-일)펜탄아미드 염화수소 염 Ⅱ형의 DSC 스캔.
도 17: 5-(4-아세틸-l,4-디아제판-l-일)-N-(5-(4-메톡시페닐)-lH-피라졸-3-일)펜탄아미드 염화수소 염 Ⅱ형의 TGA 서모그램.
도 18: 5-(4-아세틸-l,4-디아제판-l-일)-N-(5-(4-메톡시페닐)-lH-피라졸-3-일)펜탄아미드 염화수소 염 Ⅱ형의 X-레이 회절 패턴.
도 19: 5-(4-아세틸-l,4-디아제판-l-일)-N-(5-(4-메톡시페닐)-lH-피아졸-3-일)펜탄아미드 염화수소 염 Ⅱ형의 DVS 등온 분석
실험 방법 - 화합물의 합성
일반(General)
별도의 기재가 없으면 기재된 모든 핵자기공명 스펙트럼은 PFG ATB Broadband 프로브가 장착된 Varian Mercury Plus 400 MHz 스펙트로미터를 사용하여 기록했다.
HPLC-MS 분석은 Waters XTerra MS CI S 3.5μm 2.1x50mm 컬럼을 사용한 Waters Micromass ZQ (ES ionisation) 및 Waters PDA 2996이 장착된 Waters 2795 분리 장치로 수행했다.
제조적(preparative) HLPC는 Supelco Discovery HS Cl 8 5.0μm 10x21.2mm 컬럼을 사용한, 2진 Gradient Module Waters 2525 펌프를 갖고 Waters Micromass ZQ (ES) 또는 Waters 2487 DAD와 연결된 Waters 2767 시스템을 사용하여 진행했다.
기울기(gradient)는 실시예에 표시된 진행 시간 내에 기울기 5/95 내지 95/5를 갖는 0.1% 포름산/물 및 0.1% 포름산/아세토니트릴을 사용하여 진행했다.
모든 컬럼 크로마토그래피는 Still, C;J.Org Chem 43, 2923 (1978)의 방법에 따라 수행했다. 모든 TLC 분석은 실리카 겔(Merck 60 F254) 상에서 수행하고 스팟은 254 nm에서의 UV 시각화 및 KMnO4 또는 닌히드린 염색에 의해 나타났다.
어레이 합성을 구체화하는 경우, 가열 단계를 Buchi Syncore® 시스템 상에서 수행했다.
모든 마이크로웨이브 반응은 CEM Discover 오븐에서 수행했다.
상기 실험 절차에 걸쳐서 사용된 약어들
AcOEt 에틸 아세테이트(ethyl acetate)
DCM 디클로로메탄(dichloromethane)
DCE 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane)
DMEA N,N-디메틸에틸아민(N,N-dimethylethylamine)
DMF N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)
DMSO, dmso 디메틸설폭사이드(dimethylsulphoxide)
DAM N,N-디메틸아세트아미드(N,N-dimethylacetamide)
SCX 강 양이온 교환기(strong cation exchanger)
TEA 트리에틸아민(triethylamine)
TFA 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)
THF 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)
TLC 박막 크로마토그래피(thin layer chromatography)
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석법(liquid chromatography-mass spectrometry)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography)
일반적인 3-아미노-5-아릴/헤테로아릴 피라졸 합성
상기 실시예에서 사용된 3-아미노-5-아릴/헤테로아릴 피라졸은 상업적으로 이용가능하거나 또는 하기 스킴에 기재된 경로를 사용하여 합성했다.
아릴/헤테로아릴 β-케토니트릴 합성을 위한 일반적인 과정(A1):
아릴 또는 헤테로아릴 메틸 카르복실레이트는 상업적으로 이용가능하거나 또는 하기 표준 방법에 따라 합성했다: 상기 아릴 또는 헤테로아릴 카르복실산(32 mmol)을 MeOH(40 ㎖)에서 용해시키고 황산(1 ㎖)을 첨가했다. 상기 혼합물을 밤동안 환류시켰다. 그 후 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다; 상기 조산물(crude)을 DCM에서 용해시키고 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척했다. 상기 유기 상을 건조시키고 감압 하에서 증발시키고, 상기 조산물을 추가 정제없이 사용했다.
N2 하에서 건조 톨루엔(6 ㎖) 중의 아릴 또는 헤테로아릴 메틸 카르복실레이트(6.5 mmol)의 용액에, NaH(미네랄 오일 중 50-60% 분산물, 624 mg, 13 mmol)를 주의하여 첨가했다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 가열하고 그 후 건조 CH3CN을 적가하 였다(1.6 ㎖, 30.8 mmol). 상기 반응물을 18시간 동안 가열하고 대체로 상기 생성물은 Na 염으로서 상기 반응 혼합물로부터 침전되었다.
그 후 상기 반응물을 상온까지 냉각시키고 상기 형성된 고체를 여과시키고 그 후 물에 용해시켰다. 그 후 상기 용액을 2N HCl 용액으로 산성화시키고 (상기 아릴/헤테로아릴 시스템 상에서 고리 치환에 의존하는) pH 2-6에서 상기 생성물은 침전시키고 여과했다. 만약 침전물이 발생하지 않으면, 상기 생성물은 DCM으로 추출했다.
완료(work-up) 후, 상기 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 일반적으로 사용했다. 일반적인 수율은 40 내지 80%이다.
아릴/헤테로아릴 β-케토니트릴 합성을 위한 일반적인 과정(A1 bis 경로):
아릴- 또는 헤테로아릴-카르복실산 메틸 에스테르는 상업적으로 이용가능하거나 또는 일반적인 과정 A1에서 기재된 것과 같은, 상기 표준 방법 하에서 합성했다.
질소 하에서 -78 ℃까지 냉각시킨 톨루엔(1 mmol/㎖, 5 eq.) 중의 건조 알칸니트릴의 용액에 n-헥산 중의 n-부틸리튬 용액(1.6 N, 3.5 eq)을 적가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 -78 ℃에서 교반하는 상태로 놔두고 그 후 톨루엔 중의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 메틸 카르복실레이트의 용액(0.75 mmol/㎖, 1 eq.)을 첨가하고 상기 반응물을 상온에 도달하게 했다. 반응 종료시, 약 20분 후에, 상기 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 HCl 2N을 pH 2까지 첨가했다. 상기 유기 상을 회수하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하여, 추가 정제 없이 일반적으로 사용되는 표제 생성물을 제공했다.
아릴 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A2 경로):
절대 EtOH (15㎖) 중의 β-케토니트릴(7.5mmoL)의 용액에, 히드라진 모노히드레이트(0.44 ㎖, 9.0 mmol)를 첨가하고 상기 반응물을 18시간 동안 환류에서 가열했다. 상기 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔여물을 DCM에서 용해시켰고 물로 세척했다.
상기 유기 상을 감압 하에서 농축시켜 SiO2 컬럼 또는 Et2O으로부터의 침전에 의해 정제된 조산물을 얻었다.
수율은 일반적으로 65 내지 90%였다.
히드록시-아릴- 또는 히드록시-헤테로아릴-카르복실산에서 메틸 에스테르-일반적인 과정
4-히드록시-벤조산(일반적으로 24.0 mmol)을 MeOH(50 ㎖) 중에 용해시키고 황산(1 ㎖/g 기질)을 첨가했다. 상기 혼합물을 밤동안 환류시키고, 그 후 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다; 상기 조산물(crude)을 DCM으로 용해시키고 포화 NaHCO3 용액으로 세척하여 염기성 pH가 되었다. 상기 유기 상을 건조시키고 감압 하에서 증발시키고, 상기 생성물을 추가 정제없이 사용했다. 상기 수율은 80 내지 90%였다.
히드록시-아릴- 또는 히드록시-헤테로아릴-카르복실산 메틸 에스테르에서 F
2
CHO-아릴- 또는 헤테로아릴카르복실산 메틸 에스테르-일반적인 과정
N2 분위기 하에서, 4-히드록시-벤조산 메틸 또는 에틸 에스테르(1.0 eq.) 및 소디움 클로로디플루오르아세테이트 (1.2 eq)를 2 목 둥근 바닥 플라스크 내의 DMF (20-25 ㎖) 중에 용해시켰다; 포타슘 카르보네이트 (1.2 eq)를 첨가하고 상기 혼합물을 상기 개시 물질의 완전한 변환이 LC-MS에 의해 관찰될 때까지 125 ℃에서 가열했다. 그 후 상기 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다; 상기 유기 상을 건조시키고 감압 하에서 제거하고, 상기 조산물을 Si 컬럼을 통해 정제하여 상기 생성물(20 내지 70%의 수율)을 획득했다.
하기 표 1은 상기 기재된 일반적인 과정에 따라 제조된 일련의 F
2
CHO-아릴- 또는 F
2
CHO-헤테로아릴-카르복실산 메틸 에스테르의 제조시 획득한 수율 및 분석 정보를 기록한다.
표 1
| 개시 물질 | 메틸 에스테르 -OH | 메틸 에스테르 -OCHF2 |
| 3-플루로오-4- 히드록시-벤조산 | C8H7FO3 수율=85% 1H NMR(DMSO-d6)δ3.78 (3H,s),7.00-7.05(1H,m), 7.60-7.65(2H,m) | C9H7F3O3 수율=66% 1H NMR(DMSO-d6)δ3.78 (3H,s),6.24(1H,m),7.61(1H,m), 7.64(1H,m), 10.89(1H,bs) |
| 2,6-디플루오로-4- 히드록시-벤조산 | C8H6F2O3 수율=85% 1H NMR(DMSO-d6)δ3.79 (s,3H,s),6.53(2H,d,J=10.8 Hz), 11.13(1H,s) | C9H6F4O3 수율=34% 1H NMR(DMSO-d6)δ3.86 (3H,s),7.18-7.24(2H,M), 7.42(1H,t,J=72.4 Hz). |
| 3,5-디클로로-4- 히드록시-벤조산 | 상업적으로 이용가능함 | C9H6C12F2O3 수율=74% 1H NMR(DMSO-d6)δ3.31 (3H,s),7.22(1H,t,J=71.6Hz),8.05(2H,s). |
| 3-클로로-4- 히드록시-벤조산 | 상업적으로 이용가능함 | C9H7C1F2O3 수율=85% 1H NMR(DMSO-d6)δ3.85 (3H,s),7.39(1H,t,J=72.4Hz), 7.50(1H,t,J=8.4Hz),7.82-7.89(2H,m). |
| 4-히드록시-3- 메톡시-벤조산 | 상업적으로 이용가능함 | C10H10F2O4 수율=85% 1H NMR(DMSO-d6)δ3.84(3H,s),3.87(3H,s); 7.22(1H,t,J=73.6Hz),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.57-7.60(2H,m). |
| 4-히드록시-2- 메틸-벤조산 | C9H10O3 수율=95% 1H NMR(DMSO-d6)2.43 (3H,br s),3.72(3H,s); 6.61-6.64(2H,m);7.71-7.73(1H,m),10.10(1H,s) | C10H10F2O3 수율=85% 1H NMR(DMSO-d6)2.52 (3H,br s),3.80(3H,s); 7.07-7.13(2H,m),7.34(1H,t,J=73.6Hz), 7.89(1H,d,J=8.8Hz). |
3-이미다조[l,2-a]피리딘-6-일-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물은 일반적인 과정 A1에 따라 이미다조[l,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여 획득했다.
수율 39%
C10H7N3O 질량(계산된 질량) [185]; (확인된 질량) [M+H+]=186 [M-H]=184
LC Rt=0.23, 100% (3 분법)
1H-NMR: (dmso-d6): 4.72 (2H,s), 7.61 -7.65 (2H, m), 7.70 (1H, m), 8.07 (1H, s), 9.40 (s, 1H).
5-이미다조[l,2-a]피리딘-6-일-lH-피라졸-3-일아민
상기 표제 화합물은 3-이미다조[l,2-a]피리딘-6-일-3-옥소-프로피오니트릴로부터 개시하여 일반적인 과정 A2에 따라 합성했다.
수율: 84%
C10H9N5 질량 (계산된 질량) [199]; (확인된 질량) [M+l]= 200
LCMS, (5 분법, RT=0.21 min,
NMR (1H, 400MHz, MeOH-d4) 3,34 (s, 2H), 5,90 (br s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,73 (s, 1H)
클로로시나모니트릴 합성(Bl 경로)
POCl3 (아릴/헤테로아릴 아세토페논에 대한 2 eq)을 0 ℃로 냉각된 4 몰 당량의 무수 DMF에 온도가 10 ℃를 초과하지 않는 속도로, 적가하였다. 그 후 상기 아세토페논(1 eq)을 적가하고 상기 반응물을 상온에 도달하게 했다.
그 후 상기 반응물을 30분 동안 교반하고 그 후 히드록실아민 히드로클로라이드 0.4 mmol을 첨가했다. 그후 상기 반응물을 50 ℃까지 가열했고, 그 후 가열을 중지하고 추가적인 히드록실아민 히드로클로라이드 4 eq.를 적가하였다(온도가 120 ℃를 절대 초과하지 않는 속도로). 그 후 상기 반응물을 상기 혼합물의 온도가 자발적으로 25 ℃까지 감소할 때까지 교반했다. 그 후 물(100 ㎖)을 첨가하고 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 상기 유기 상을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
아릴 아미노피라졸 합성(B2 경로)
절대 EtOH 중의 상기 클로로시나모니트릴(0.5 mmol/㎖, 1 eq) 용액에 히드라진 모노히드레이트 2 eq를 첨가하고 상기 반응물을 4 시간 동안 환류에서 가열했다. 상기 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔여물을 Et2O로 분쇄하여(triturate), 추가 정제 없이 일반적으로 사용되는 상기 표제 화합물을 회수하였다.
5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
a) 3-옥소-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오니트릴
상기 생성물을 2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(3.1g, 14.0 mmol, 1.0 eq)로부터 아미노피라졸 합성(A1 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조산물을 HCl로부터 침전시켜 노란 고체(2.8 g, 수율: 94%)로서 상기 표 제 생성물을 제공했다.
C10H6F3NO
1H-NMR (CD3OD): 4.90(2H, br s); 7.52-7.86 (4H, m)
b) 5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성(A2 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조산물은 Si 컬럼(용리액:DCM)을 통해 정제하고 건조하여 상기 표제 생성물(0.6 g, 20% 수율)을 제공했다.
C10H8F3N3
5-(2,6-디메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
a) 3-(2,6-디메틸-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 아미노피라졸 합성(A1 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조하고, 상기 혼합물을 밤동안 환류시키고 그 후 110 ℃로 2시간 동안 가열했다. 상기 조 생성물을 DCM으로 추출하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다(2.2 g, 수율: 76%).
CllHllNO
b) 5-(2,6-디메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성(A2 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조산물을 Si 컬럼을 통해(용리:DCM) 정제하고 물로 세척하고, 추출 및 건조하여 상기 표제 생성물을 제공했다(0.25 g, 수율 10%).
C11H13N3
1H-NMR (CD3OD): 2.09-2.23 (6H, m); 7.04-7.12 (2H, m); 7.18-7.26 (2H, m).
5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
a) 3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 2-클로로-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르(0.7 g, 3.7 mmol, 1.0 eq)로부터 아미노피라졸 합성(A1 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조 생성물을 DCM으로 추출했고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다(0.4 g, 수율: 60%).
C9H5C1FNO
b) 5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성(A2 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조산물을 DCM에서 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 추출 및 건조하여 상기 표제 생성물을 제공했다(0.12 g, 수율 26%).
C9H7C1FN3
1H-NMR (dmso-d6): 7.03-7.53 (4H, m).
5-(5-tert-부틸-티오펜-2-일)-2H-피라졸-3-일아민
a) 3-(5-tert-부틸-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 5-tert-부틸-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(3.0 g, 15.0 mmol, 1.0 eq)로부터 아미노피라졸 합성(A1 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조 생성물을 DCM으로 추출하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다(2.7 g, 수율: 86%).
C11H13NOS
b) 5-(5-tevt-부틸-티오펜-2-일)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성(A2 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조산물을 물로 세척하고 침전시켜 상기 표제 생성물을 제공했다(2.7 g, 수율 91%).
C11H15N3S
질량 (계산된 질량) [221]; (확인된 질량) [M+H+] =222.
LC Rt = 2.53 min, 94% (10 분법)
1H-NMR (dmso-d6): 1.26-1.29 (9H, m); 4.87 (2H, br s); 5.47 (1H, br s); 6.66-6.79 (1H, m); 6.97-7.02 (1H, m)
5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
a) 2-에틸-벤조산 메틸 에스테르
2-에틸-벤조산(3.0 g, 17.6 mmol)을 MeOH (20 ㎖)에 용해시키고 술폰산(1 ㎖)을 첨가했다. 상기 혼합물을 밤동안 환류시키고, 그 후 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다; 상기 조산물을 DCM에 용해시키고 포화 Na2CO3로 세척하여 염기성 pH 가 되었다. 상기 유기 상을 건조시키고 감압 하에서 증발시켜, 상기 생성물(3.1g, 수율 96%)을 추가 정제 없이 사용했다.
C9H9C1O2
1H-NMR (dmso-d6): 2.48 (3H, br s); 3.82 (3H, s); 7.31 (1H, t, J=7.6 Hz); 7.63-7.67 (2H, m).
b) 3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 3-클로로-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르(3.1 g, 16.8 mmol, 1.0 eq)로부터 아미노피라졸 합성(A1 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조 생성물을 물로부터 침전시키고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다(2.4 g, 수율: 74%).
C10H8C1NO
1H-NMR (dmso-d6): 2.31 (3H, br s); 4.64 (2H, br s); 7.27-7.36 (2H, m); 7.54-7.77 (1H, m).
c) 5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성(A2 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조 생성물을 100% EtOAc로부터 EtOAc-MeOH 80:20까지의 기울기 용리(gradient elution)로 SiO2 컬럼(20 g)을 통해 정제했다. 상기 표제 생성물을 획득했다(1.3 g, 수율 50%).
C10H10C1N3
질량 (계산된 질량) [207]; (확인된 질량) [M+H+] =208.
LC Rt = 1.96 min, 85% (10 분법)
1H-NMR (CDCl3): 2.41 (3H, s); 5.74 (1H, s); 7.16 (1H, t, J=8.0 Hz); 7.20-7.26 (1H, m); 7.38-7.40 (1H, m).
5-(2-에틸-페닐)-2H-피라졸-3-일-아민
a) 2-에틸-벤조산 메틸 에스테르
2-에틸-벤조산(3.0 g, 20.0 mmol)을 MeOH(20 ㎖) 중에 용해시키고 황산(1 ㎖)의 촉매량을 첨가했다. 상기 혼합물을 밤동안 환류시키고 그 후 상기 용매를 감압 하에 증발시켰다; 상기 조산물을 DCM에서 용해시키고 포화 Na2CO3 로 세척하여 염기성 pH가 되었다. 상기 유기 상을 건조시키고 감압 하에 증발시키고, 상기 생성물을 추가 정제 없이 사용했다(2.9 g, 수율 88%).
C10H12O2
1H-NMR (dmso-d6): 1.12 (3H, t, J=7.2 Hz); 2.86 (2H, q, J=7.2 Hz); 3.81 (3H, s); 7.27-7.34 (2H, m); 7.46-7.51 (1H, m); 7.73-7.75 (1H, m).
b) 3-(2-에틸-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 2-에틸-벤조산 메틸 에스테르(2.9 g, 17.6 mmol, 1.0 eq)로부터 아미노피라졸 합성(A1 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조 생성물을 노란 오일로서 DCM으로 추출하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했 다(2.8 g, 수율: 92%).
Cl1Hl1NO
1H-NMR (dmso-d6): 1.10-1.18 (3H, m); 2.78 (2H, q, J=7.2 Hz); 4.67 (1H, s); 7.23-7.53 (3H, m); 7.73-7.78 (1H, m).
c) 5-(2-에틸-페닐)-2H-피라졸-3-일-아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성(A2 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조 생성물을 100% EtOAc로부터 EtOAc-MeOH 80:20까지의 기울기 용리로 SiO2 컬럼(20 g)을 통해 정제했다. 상기 표제 생성물을 획득했다(1.2 g, 수율 40%).
C11H13N3
질량 (계산된 질량) [187]; (확인된 질량) [M+H+] =188.
LC Rt = 1.58 min, 90% (10 분법)
1H-NMR (CDCl3): 1.15 (3H, t, J=7.6 Hz); 2.71 (2H, q, J=7.6 Hz); 5.72 (1H, s); 7.20-7.26 (1H, m); 7.29-7.35 (3H, m).
5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-2H-피라졸-3-일아민
a) 3-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(3.0 ㎖, 18.0 mmol, 1.0 eq), NaH(1.4 g, 36.0 mmol, 2.0 eq) 및 프로피오니트릴(6.1 ㎖, 84.9 mmol, 4.7 eq)로부터 아미노피라졸 합성(A1 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조 산물을 Si-컬럼(용리액 엑산(exane)/에틸 아세테이트)을 통해 정제하고 표제 생성물 2.1g을 제공했다(수율: 62%).
C11H11NO2
b) 5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성(A2 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조 생성물을 염기성 물로 세척하고 건조하여, 상기 표제 생성물을 추가 정제 없이 사용했다(1.8 g, 수율 80%).
C11H13N3O
질량 (계산된 질량) [203].; (확인된 질량) [M+H+] =204.
LC Rt = 1.34 min, 91% (10 분법)
1H-NMR (CDCl3): 2.03 (3H, s); 3.84 (3H, s); 6.96-6.98 (2H, m); 7.37-7.39 (2H, m).
4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
a) 2-메틸-3-옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오니트릴
상기 생성물을 4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(3.0 g, 14.7 mmol, 1.0 eq), NaH(1.2 g, 29.4 mmol, 2.0 eq) 및 프로피오니트릴(4.9 ㎖, 69.4 mmol, 4.7 eq)로부터 아미노피라졸 합성(A1 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조 생성물을 DCM으로 추출하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다(3.2 g, 수율 96%).
C11H8F3NO
b) 4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성(A2 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조 생성물을 염기성 물로 세척하고 건조하여, 상기 표제 생성물을 추가 정제 없이 사용했다(2.8 g, 수율 84%).
C11H10F3N3
질량 (계산된 질량) [241]; (확인된 질량) [M+H+] =242.
LC Rt = 2.34 min, 92% (10 분법)
1H-NMR (CDCl3): 2.05 (3H, s); 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz).
5-(4-시클로프로필메톡시-2-메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
a) 4-히드록시-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르
4-히드록시-2-메틸-벤조산(4.8 g, 32.0 mmol)을 MeOH(40 ㎖) 중에 용해시키고 촉매량의 황산(1 ㎖)을 첨가했다. 상기 혼합물을 밤동안 환류시키고 그 후 상기 용매를 감압 하에 증발시켰다; 상기 조산물을 DCM에서 용해시키고 포화 Na2CO3 로 세척하여 염기성 pH가 되었다. 상기 유기 상을 건조시키고 감압 하에 증발시키고, 상기 생성물을 추가 정제 없이 사용했다(5.0 g, 수율 95%).
C9H10O3
1H-NMR (dmso-d6): 2.43 (3H, s); 3.72 (3H, s); 6.62-6.64 (2H, m); 7.71-7.73 (1H, m); 10.10 (1H, s).
b) 4-시클로프로필메톡시-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르
4-히드록시-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.0 g, 6.0 mmol, 1.0 eq)을 아세톤 (14 ㎖)에 용해시키고, NaI (0.45 g, 3.0 mmol, 0.5 eq) 및 K2CO3(1.66 g, 12.0 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 20분 동안 교반했다. (브로모메틸)시클로프로판 (0.53 ㎖, 5.4 mmol, 0.9 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 상기 용매를 감압 하에 농축시키고, NaOH 10%를 첨가하고, 상기 조산물을 DCM으로 추출하고 건조하여, 표제 생성물 0.42 g(수율 32%)를 회수하여 추가 정제 없이 사용했다.
C13H16O3
1H-NMR (CDCl3): 0.23-0.34 (2H, m); 0.52-0.64 (2H, m); 1.15-1.24 (1H, m); 2.52 (3H, s); 3.75 (2H, d, J=7.2 Hz); 3.77 (3H, s); 6.64-6.66 (1H, m); 7.83-7.85 (2H, m).
c) 3-(4-시클로프로필메톡시-2-메틸-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 4-시클로프로필메톡시-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르로부터 아미노피라졸 합성에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다(A1 bis 경로). 상기 표제 생성물 0.54 g을 물로부터 추출하고 건조하고(수율 69%) 다음 단계에 직접적으로 사용했다.
C14H15NO2
d) 5-(4-시클로프로필메톡시-2-메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성(A2 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조 생성물을 100% EtOAc로부터 EtOAc-MeOH 90:10까지의 기울기 용리로 SiO2 컬럼을 통해 정제했다. 상기 표제 생성물을 획득했다(206 mg, 수율 36%).
C14H17N3O
1H-NMR (CD3OD): 0.29-0.36 (2H, m); 0.54-0.63 (2H, m); 1.18-1.28 (1H, m); 2.33 (3H, s); 3.81 (2H, d, J=7.2 Hz); 5.67 (lH,s); 6.74-6.80 (2H, m); 7.25 (1H, d, J=8.8 Hz).
5-(3-클로로-4-시클로프로필메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
a) 3-클로로-4-시클로프로필메톡시-벤조산 메틸 에스테르
3-클로로-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(1.1 g, 6.0 mmol, 1.0 eq)를 아세톤 (14 ㎖)에 용해시키고, NaI (0.45 g, 3.0 mmol, 0.5 eq) 및 K2CO3(1.66 g, 12.0 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 20분 동안 교반했다. (브로모메틸)시클로프로판(0.53 ㎖, 5.4 mmol, 0.9 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 상기 용매를 감압 하에 농축시키고, NaOH 10%를 첨가하고, 상기 조산물을 DCM으로 추출하고 건조했다. 상기 표제 생성물(0.88 g, 수율 32%)를 회수하고 추가 정제 없이 사용했다.
C12H13C1O3
1H-NMR (dmso-d6): 0.33-0.37 (2H, m); 0.55-0.60 (2H, m); 1.25-1.27 (1H, m); 3.80 (3H, s); 3.99 (2H, d, J=7.2 Hz); 7.21 (1H, s, J=8.8 Hz); 7.85-7.91 (2H, m).
b) 3-(3-클로로-4-시클로프로필메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 3-클로로-4-시클로프로필메톡시-벤조산 메틸 에스테르로부터 일반적인 과정에 따라 제조했다(Al bis 경로). 상기 표제 생성물 0.74 g을 물로부터 추출하고 건조하고(수율 81%) 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
C13H12C1NO2
c) 5-(3-클로로-4-시클로프로필메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성(A2 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조 생성물을 (100% EtOAc로부터 EtOAc-MeOH 90:10까지의 기울기 용리로) SiO2 컬럼을 통해 정제했다. 상기 표제 생성물 521 mg을 획득했다(수율 67%).
C13H14C1N3O
질량 (계산된 질량) [263]; (확인된 질량) [M+H+] =264.
LC Rt = 2.51 min, 90% (10 분법)
1H-NMR (CD3OD): 0.25-0.29 (2H, m); 0.52-0.55 (2H, m); 1.10-1.18 (1H, m); 3.81 (2H, d, J=6.8 Hz); 5.74 (1H, s); 6.95-6.99 (1H, m); 7.24-7.30 (2H, m).
5-(4-시클로프로필메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
a) 4-히드록시-2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
4-히드록시-2-트리플루오로메틸-벤조산(5.0 g, 24.0 mmol)을 MeOH(40 ㎖) 중에 용해시키고 촉매량의 황산을 첨가했다. 상기 혼합물을 밤동안 환류시키고 그 후 상기 용매를 감압 하에 증발시켰다; 상기 조산물을 DCM에서 용해시키고 포화 Na2CO3 로 세척하였다. 상기 유기 상을 건조시키고 감압 하에 증발시키고, 상기 생성물을 추가 정제 없이 사용했다.
C9H7F3O3
b) 4-시클로프로필메톡시-2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
4-히드록시-2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.1 g, 4.8 mmol, 1.0 eq)를 아세톤 (14 ㎖)에 용해시키고, NaI (0.5 eq) 및 K2CO3(1.04 g, 2.0 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반했다. (브로모메틸)시클로프로판 (0.42 ㎖, 4.3 mmol, 0.9 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 상기 용매를 감압 하에 농축시키고, NaOH 10%를 첨가하고, 그를 DCM으로 추출하고 건조했다. 상기 표제 생성물(1.21 g, 수율 92%)를 회수하고 추가 정제 없이 사용했다.
C13H13F3O3
c)3-(4-시클로프로필메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-3-옥소-프로피오니트 릴
상기 생성물을 일반적인 과정에 따라 제조했다(A1 bis 경로). 상기 혼합물을 HCl 1M로 산성화시키고 상기 유기 상을 분리하고 건조하여, 상기 표제 생성물 1.2 g(수율 94%)을 제공하고 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
C14H12F3NO2
질량 (계산된 질량) [283]; (확인된 질량) [M+H+] =284
LC Rt = 3.86 min, 98% (10 분법)
d) 5-(4-시클로프로필메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다(A2 경로). 상기 조 생성물을 (에틸 아세테이트-시클로헥산 1:1로부터 에틸 아세테이트-MeOH 90:10까지의 기울기 용리로) SiO2 컬럼을 통해 정제했다. 상기 표제 생성물 650 mg을 획득했다(수율 52%).
C14H14F3N3O
질량 (계산된 질량) [297]; (확인된 질량) [M+H+] =298.
LC Rt = 2.78 min, 59% (10 분법)
1H-NMR (CDCl3): 0.32-0.44 (2H, m); 0.64-0.62 (2H, m); 1.22-1.37 (1H, m); 3.80-3.92 (2H, m); 5.78 (1H, s); 7.04-7.07 (1H, m); 7.24-7.26 (1H, m): 7.38-7.40 (1H, m)
5-(4-시클로프로필메톡시-2,3-디플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
a) 4-히드록시-2,3-디플루오로-벤조산 메틸 에스테르
4-히드록시-2,3-디플루오로-벤조산 (2.0 g, 11.5 mmol)을 MeOH(20 ㎖) 중에 용해시키고 황산의 촉매량을 첨가했다. 상기 혼합물을 밤동안 환류시키고 그 후 상기 용매를 감압 하에 증발시켰다; 상기 조산물을 DCM에서 용해시키고 포화 Na2CO3로 세척하였다. 상기 유기 상을 건조시키고 감압 하에 증발시키고, 상기 생성물을 추가 정제 없이 사용했다.
C8H6F2O3
b) 4-시클로프로필메톡시-2,3-디플루오로-벤조산 메틸 에스테르
4-히드록시-2,3-디플루오로-벤조산 메틸 에스테르(0.9 g, 4.8 mmol, 1.0 eq)를 아세톤 (14 ㎖)에 용해시키고, NaI (0.5 eq) 및 K2CO3(1.03 g, 2.0 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반했다. (브로모메틸)시클로프로판 (0.42 ㎖, 0.9 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 상기 용매를 감압 하에 농축시키고, NaOH 10%를 첨가하고, 그를 DCM으로 추출하고 건조했다. 상기 표제 생성물(0.97 g, 수율 84%)를 회수하고 추가 정제 없이 사용했다.
C12H12F2O3
c) 3-(4-시클로프로필메톡시-2,3-디플루오로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 일반적인 과정에 따라 제조했다(A1 bis 경로). 상기 혼합물을 HCl 1M로 산성화시키고 상기 유기 상을 분리하고 건조하여, 상기 표제 생성물 0.79g(수율 79%)을 제공하고 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
C13H11F2NO2
질량 (계산된 질량) [251]; (확인된 질량) [M+H+] =252.
LC Rt = 3.53 min, 82% (10 분법)
d) 5-(4-시클로프로필메톡시-2,3-디플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다(A2 경로). 상기 조 생성물을 (EtOAc-시클로헥산 1:1로부터 EtOAc:MeOH 90:10까지의 기울기 용리로) SiO2 컬럼을 통해 정제했다. 상기 표제 생성물 810 mg을 획득했다(수율 97%).
C13H13F2N3O
질량 (계산된 질량) [265]; (확인된 질량) [M+H+] =266.
LC Rt = 2.59 min, 75% (10 분법)
1H-NMR (CDCl3): 032-0.47 (2H, m); 0.64-0.75 (2H, m); 1.19-1.38 (IH, m); 3.67-4.15 (4H, m); 5.95 (1H, s); 6.74-6.88 (1H, m); 7.17-7.26 (1H, m);
5-(3,5-디클로로-4-시클로프로필메톡시-페닐)-2H-피라졸-3일아민
a) 3,5-디클로로-4-시클로프로필메톡시-벤조산 메틸 에스테르
3,5-디클로로-4-히드록시-벤조산 에틸 에스테르(1.0 g, 4.5 mmol, 1.0 eq)를 아세톤 (14 ㎖)에 용해시키고, NaI (0.5 eq) 및 K2CO3(0.98 g, 9.0 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반했다. (브로모메틸)시클로프로판 (0.39 ㎖, 4.1 mmol, 0.9 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 상 기 용매를 감압 하에 농축시키고, NaOH 10%를 첨가하고, 그를 DCM으로 추출하고 건조했다. 상기 표제 생성물(0.98 g, 수율 79%)를 회수하고 추가 정제 없이 사용했다.
C12H12C12O3
b) 3 (3,5-디클로로-4-시클로프로필메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 일반적인 과정에 따라 제조했다(A1 bis 경로). 상기 혼합물을 HCl 1M로 산성화시키고 상기 유기 상을 분리하고 건조하여, 상기 표제 생성물 0.91g(수율 90%)을 제공하고 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
C13H13C12N3O
질량 (계산된 질량) [283]; (확인된 질량) [M+H+] =284.
LC Rt = 4.06 min, 99% (10 분법)
c) 5-(3,5-디클로로-4-시클로프로필메톡시-페닐)-2H-피라졸-3일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다(A2 경로). 상기 조 생성물을 (EtOAc-시클로헥산 1:1로부터 EtOAc:MeOH 90:10까지의 기울기 용리로) SiO2 컬럼을 통해 정제했다. 상기 표제 생성물 750 mg을 획득했다(수율 79%).
C13H13C12N3O
질량 (계산된 질량) [297]; (확인된 질량) [M+H+] =298.
LC Rt = 3.23 min, 93% (10 분법)
1H-NMR (CDCl3): 023-0.46 (2H, m); 0.64-0.74 (2H, m); 1.30-1.48 (1H, m); 3.60-4.04 (4H, m); 5.86 (1H, s); 7.48 (2H, s)
5-(4-시클로프로필메톡시-3-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
a) 4-시클로프로필메톡시-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
4-히드록시-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(1.0 g, 5.5 mmol, 1.0 eq)를 아세톤 (14 ㎖)에 용해시키고, NaI (0.5 eq) 및 K2CO3(1.0 g, 2.0 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반했다. (브로모메틸)시클로프로판 (0.53 ㎖, 0.9 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 상기 용매를 감압 하에 농축시키고, NaOH 10%를 첨가하고, 그를 DCM으로 추출하고 건조했다. 상기 표제 생성물(1.21 g, 수율 93%)를 회수하고 추가 정제 없이 사용했다.
C13H16O4
b) 3(4-시클로프로필메톡시-3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 일반적인 과정에 따라 제조했다(A1 bis 경로). 상기 혼합물을 HCl 1M로 산성화시키고 상기 유기 상을 분리하고 건조하여, 상기 표제 생성물 1.24g(수율 99%)을 제공하고 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
C14H15NO3
질량 (계산된 질량) [245]; (확인된 질량) [M+H+] =246.
LC Rt = 3.03 min, 100% (10 분법)
c) 5-(4-시클로프로필메톡시-3-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다(A2 경로). 상기 조 생성물을 (EtOAc-시클로헥산 1:1로부터 EtOAc:MeOH 90:10까지의 기울기 용리로) SiO2 컬럼을 통해 정제했다. 상기 표제 생성물 220 mg을 획득했다(수율 50%).
C14H17N3O2
질량 (계산된 질량) [259]; (확인된 질량) [M+H+] =260.
LC Rt = 1.86 min, 93% (10 분법)
1H-NMR (CDCl3): 027-0.43 (2H, m); 0.56-0.72 (2H, m); 1.23-1.40 (1H, m); 348 (2H, m); 3.87 (3H, s); 3.98 (2H, br s); 5.82 (1H, s); 6.85-6.89 (1H, m); 7.05- 7.10 (2H, m);
3-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-피라졸-l-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-피라졸(5.0 g, 28.0 mmol, 1.0 eq) 및 KOH 4.5 M (50 ㎖, 226 mmol, 8 eq)을 DCM (200 ㎖)에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(6.5 g, 30.0 mmol, 1.1 eq)를 첨가했다; 상기 혼합물을 완전한 전환이 LC-MS 분석에 의해 관찰될 때까지 상온에서 교반했다. 상기 유기 상을 포화 염수로 세척하고 증발시켰다; 상기 조산물을 MeOH으로 결정화시켜, 표제 생성물 7.4 g을 제공했다(수율 95%).
C14H16FN3O2
1H-NMR (dmso-d6): 1.57 (9H, s), 5.80 (1H, s), 6.43 (2H, br s), 7.16-7.21 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m); 7.50-7.54 (1H, m); 7.58-7.60 (1H, m).
3-아미노-5-o-톨릴-피라졸-l-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-아미노-5-o-톨릴-피라졸 (0.5 g, 2.89 mmol, 1.0 eq) 및 KOH 4.5 M (5.1 ㎖, 23.1 mmol, 8 eq)을 DCM (20 ㎖)에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.66 g, 3.0 mmol, 1.1 eq)를 첨가했다; 상기 혼합물을 완전한 전환이 LC-MS 분석에 의해 관찰될 때까지 상온에서 교반했다. 상기 유기 상을 포화 염수로 세척하고 증발시켰고, 표제 생성물 0.6 g을 제공했다(수율 76%).
C15H19N3O2
질량 (계산된 질량) [273]; (확인된 질량) [M+H+] =274.
LC Rt = 2.34 min, 96% (5 분법)
3-아미노-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-l-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-아미노-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸 (2.0 g, 8.8 mmol, 1.0 eq) 및 KOH 4.5 M (15.7 ㎖, 70.5 mmol, 8.0 eq)을 DCM (70 ㎖)에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.02 g, 9.2 mmol, 1.1 eq)를 첨가했다; 상기 혼합물을 완전한 전환이 LC-MS 분석에 의해 관찰될 때까지 상온에서 교반했다. 상기 유기 상을 포화 염수로 세척하고 증발시켰다, 상기 조산물을 CH3CN로 결정화시켰고, 표제 생성물 1.9 g을 제공했다(수율 69%).
C15H16F3N3O2
질량 (계산된 질량) [327]; (확인된 질량) [M+H+] =328.
LC Rt = 2.59 min, 100% (5 분법)
1H-NMR (dmso-d6): 1.57 (9H, s), 5.83 (1H, s), 6.46 (2H, s), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz)
5-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일아민
a) 옥소-피리딘-2-일-아세토니트릴
상기 생성물을 피리딘-2-카르복시르산 메틸 에스테르 (3.0 g, 21.9 mmol, 1.0 eq)로부터 아미노피라졸 합성(A1 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조산물을 HCl로부터 침전시켜 고체로서 상기 표제 생성물을 제공하고(2.2g, 수율: 69%) 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
C8H6N2O
b) 5-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성(A2 경로)에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다. 상기 조 생성물을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. NMR 분석은 상기 조 혼합물의 주요 부분이 여전히 개방형인 것으로 나타냈다. 그 후 상기 혼합물을 CH3COOH 내에서 용해시켰고 밤동안 80 ℃에서 가열하여, 상기 개방형을 고리 폐쇄시켰다. 그 후 상기 생성물을 아실화 형으로 회수하고, 밤동안 60 ℃에서 HCl 6N으로 교반하여 탈-아실화시켜, 상기 표제 생성물을 획득하였 다(0.816 g, 수율 60%).
C8H8N4
1H-NMR (dmso-d6): 4.81 (2H, bs), 5.92 (1H, s), 7.21-7.24 (1H, m), 7.76 (2H, d), 8.51 (1H, d), 11.96 (1H, bs)
5-(3-디플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
a) 3-디플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르
디플루오로메톡시-벤조산(2.0 g, 10.6 mmol, 1.0 eq)을 MeOH(15 ㎖) 중에 용해시키고 촉매량의 황산을 첨가했다. 상기 혼합물을 밤동안 환류시키고 그 후 상기 용매를 감압 하에 증발시켰다; 상기 조산물을 DCM에서 용해시키고 포화 NaHCO3로 세척하여 염기성 pH가 되었다. 상기 유기 상을 건조시키고 감압 하에 증발시키고, 상기 표제 생성물을 추가 정제 없이 사용했다(1.9 g, 수율 90%).
C9H8F2O3
1H-NMR (dmso-d6): 3.86 (3H, s), 7.33 (1H, t, J = 73.6 Hz), 7.46-7.50 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.67 (IH, s); 7.82 (1H, d, J=7.6 Hz).
b) 3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 3-디플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르(1.5 g, 7.4 mmol, 1.0 eq)로부터 아미노피라졸 합성에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다(Al bis 경로). 상기 조산물을 수성 HCl의 첨가에 의해 침전시키고 상기 생성물을 제공하여 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
C10H7F2NO2
c) 5-(3-디플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성에 관한 일반적인 과정에 따라 제조했다(A2 경로). 상기 조 생성물을 100% EtOAc로부터 EtOAc:MeOH 90:10까지의 기울기 용리로) Si-컬럼을 통해 정제했다. 상기 표제 생성물 1.45 g을 획득했다(수율 87%).
C10H9F2N3O
1H-NMR (dmso-d6): 4.89 (2H, br s), 5.75 (1H, s), 7.02 (1H, d), 7.25 (1H, t, J= 74.0 Hz), 7.36-7.42 (2H, m), 7.48-7.50 (1H, d), 11.76 (1H, br s)
5-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-2H-피라졸-3-일아민
a) 3-옥소-3-피라졸로[l,5-a]피리딘-3-일-프로피오니트릴
질소 하에서 -78 ℃까지 냉각시킨 톨루엔(0.66 ㎖, 13 mmol, 5 eq) 중의 건조 아세토니트릴의 용액에 n-헥산 중의 n-부틸리튬 용액(5.2 ㎖, 13 mmol, 5 eq)을 적가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 -78 ℃에서 교반하는 상태로 놔두고 그 후 톨루엔 중에 상기 보고된 방법(Anderson 등 Journal of Heterocyclic Chemistry 1981, 18, 1149-1152)에 따라 제조된, 피라졸로[l,5-a]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.46 g, 2.6 mmol, 1 eq) 용액을 첨가하고 상기 반응물을 상온에 도달하게 했다. 반응 종료시, 약 20분 후에, 상기 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 HCl 2N을 pH 2까지 첨가했다. 상기 유기 상을 회수하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하여, 상기 표제 생성물을 제공하고 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
C10H7N3O
b) 5-피라졸로[l,5-a]피리딘-3-일-2H-피라졸-3-일아민
절대 EtOH (25 ㎖) 내의, 상기 3-옥소-3-피라졸로[l,5-a]피리딘-3-일-프로피오니트릴(0.66 g, 3.6 mmol) 용액에, 히드라진 모노히드레이트(0.44 ㎖, 9.0 mmol)를 첨가하고 상기 반응물을 18시간 동안 환류에서 가열했다. 상기 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔여물을 DCM에서 용해시키고 물로 세척했다. 상기 유기 상을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 제공하고 SiO2 컬럼(DCM 내지 DCM:MeOH는 95:5 내지 85:15 기울기)에 의해 정제하여, 41% 수율의 상기 표제 화합물을 생성했다(0.29 g, 1.48 mmol).
C10H9N5
1H-NMR (dmso-d6): 8.68 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.28 (s, 1H); 6.90 (s, 1H); 5.75 (s, 1H); 5.10 (s, 2H).
질량 (계산된 질량) [199]; (확인된 질량) [M+H+] =200.
LC Rt = 0.86 min, 92% (5 분법).
하기 표 2는 상기 일반 섹션에서 개설된 A1/A2 방법에 따라 합성된 일련의 아미노피라졸에 관해 얻어진 분석 정보를 나타낸다.
ω-브로모-알칸산(1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 합성을 위한 일반적인 과정
물을 제거한 DMA(35 ㎖) 중 ω-브로모알카노일 클로라이드(15.7 mmol, 1 eq) 용액을 N2 하에서 -10℃(얼음/물 배쓰)까지 냉각시켰고; 물을 제거한 DMA(15 ㎖) 중 5-아릴/헤테로아릴-1H-피라졸-3-일아민(15.7 mmol, 1 eq)과 디이소프로필에틸아민(15.7 mmol, 1 eq)을 30분 동안 첨가하였다. -10℃에서 2시간 후에, LC-MS로 체크하였을 때 반응의 완료를 일반적으로 관찰하였다(또한 피라졸 고리에서 아실화 반응이 검출되었음). 그런 다음, 얻은 반응물에 H2O(ca. 50 ㎖)를 첨가하여 반응을 중지시켰고; 물을 첨가한 후 생성된 흰색의 뻑뻑한 침전물을 여과로 회수하였다. 통상, Et2O(3 x 10 ㎖)로 세척하여, 피라졸 고리에서 아실화 반응이 일어난 부산물을 효과적으로 제거하였다.
ω-아미노-알칸산(1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 합성을 위한 일반적인 과정
ω-브로모-알칸산 [5-아릴-1H-피라졸-3-일]-아미드(0.6 mmol, 1 eq)를 DMF(4 ㎖)에 용해시켰고, 소듐 요오디드(0.6 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였고, 그 다음에 이차 아민(1.5 mmol, 2.5 eq)과 디이소프로필에틸아민(0.6 mmol, 1 eq)을 첨가하였 다. 그런 다음, 얻은 반응물을 N2 하에서 +50℃에서 18시간 동안 교반하였다.
반응의 완료 후에(LC-MS로 체크함), 용매를 감압 하에서 제거하였고, 그 결과 얻은 오일형 잔여물을 DCM(20 ㎖)에 용해시켰고, 포화된 Na2CO3(2 x 20 ㎖)과 포화된 NaCl(2 x 20 ㎖) 용액으로 세척하였고; 유기층에서 Na2SO4로 물을 제거하였고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 표제 화합물을 실리카 컬럼 또는 제조용 HPLC로 정제하였다.
ω-아미노-알칸산(1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 원-팟(one-pot) 합성을 위한 일반적인 합성 방법:아실화 반응-친핵성 치환 반응
0℃까지 냉각시킨 DMA(1 ㎖) 중 ω-브로모알카노일 클로라이드(0.94 mmol, 1eq)의 용액에, DMA(2 ㎖) 중 3-아미노-5-아릴/헤테로아릴피라졸(0.94 mmol, 1eq)과 디이소프로필에틸아민(1.88 mmol, 2 eq)의 용액을 첨가하였고, 얻은 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 2차 아민(2.35 mmol, 2.5 eq)과 NaI(0.94mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 탄소 3개 사슬 유도체를 위해서는, 상기 반응은 일반적으로 실온에서 2시간 후에 완료되었다. 탄소 4개 사슬 유도체를 위해서는, 상기 반응 혼합물은 일반적으로 60℃에서 24-48시간 동안 가열되었다. 브로모- 중간체의 완전한 변환 이후에(LC-MS로 체크함), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 얻은 잔여물을 DCM(2 ㎖)에 넣었고, Na2CO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시켰고, 얻은 미정제된 생성물을 CH3CN으로 재결정하거나 또는 SiO2 컬럼(100% DCM부터 DCM-NH3 MeOH 2N 용액 8:2로 농도 구배) 또는 제조용 HPLC(표준 산성 조건)로 정제하였다.
아미노산 경로에 의한 ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 합성을 위한 일반적인 과정
ω-아미노에스테르의 합성을 위한 일반적인 과정(C1 경로)
톨루엔(15 ㎖) 중 아민 X(65 mmol)의 용액에, 에틸 ω-브로모알카노에이트(26 mmol)를 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 얻은 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 임의의 존재하는 고체를 여과로 제거하였고, 에테르로 세척하였다. 얻은 여과액을 감압 하에서 농축시켜, ω-아미노에스테르를 얻었고, 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
ω-아미노산의 합성을 위한 일반적인 과정(C2 경로)
이전 단계로부터 얻은 미정제된 에틸 ω-아미노알카노에이트(약 25 mmol)의 물 15 ㎖ 중 현탁액에, NaOH(1.4 g, 25 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 환류 상태에서 16시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 얻은 반응물을 실온까지 냉각시켰고, 얻은 용액을 0℃에서 HCl 6N로 산성화시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 잔여물을 EtOH로 처리하였고, 침전된 염화 나트륨을 여과로 제거하였다. 감압 하에서 용매의 증발은 ω-아미노산을 흰색의 고체 또는 무색의 오일로 제공하였다.
4-(2-메틸-피페리딘-1-일)-부티르산
a) 4-(2-메틸-피페리딘-1-일)-부티르산 에틸 에스테르
표제의 생성물을 ω-아미노에스테르 합성을 위한 일반적인 과정(C1 경로)에 따라 제조하였다. 초과량의 2-메틸피페리딘을 여과한 후에, 얻은 유기층을 감압 하에서 농축시켜, 아미노에스테르 4.6 g(수율 99%)을 얻었고, 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
C12H23NO2
1H-NMR (dmso-d6); 0.94 (3H, d, J=6.0 Hz); 1.11-1.19 (4H, m); 1.31-1.40 (1H, m); 1.46-1.62 (5H, m); 1.97-2.02 (1H, m); 2.12-2.28 (5H, m); 2.52-2.59 (1H, m); 2.68-2.73 (1H, m); 4.02 (2H, q, J=7.2 Hz).
b) 4-(2-메틸-피페리딘-1-일)-부티르산
상기 생성물을 ω-아미노산 합성을 위한 일반적인 과정(C2 경로)에 따라 제조하였다. 감압 하에서 물의 증발은 표제 화합물 4.1 g(수율 99%)을 제공하였다.
C10H19NO2
1H-NMR (dmso-d6): 1.01 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.19-1.27 (2H, m); 1.40-1.49 (2H, m); 1.54-1.61 (4H, m); 2.10-2.13 (2H, m); 2.18-2.25 (IH, m); 2.28-2.35 (1H, m); 2.42-2.48 (1H, m); 2.62-2.69 (1H, m); 2.69-2.84 (1H, m).
4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-부티르산
a) 4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-부티르산 에틸 에스테르
상기 생성물을 ω-아미노에스테르 합성을 위한 일반적인 과정(C1 경로)에 따라 제조하였다. 초과량의 2-메틸피롤리딘을 여과한 후에, 얻은 유기층을 감압 하에서 농축시켜, 아미노에스테르 4.1 g(수율 99%)을 오일로 얻었고, 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
C11H21NO2
1H-NMR (CDC13): 1.09-1.11 (3H, m); 1.23 (3H, t, J=6.8 Hz); 1.41-1.48 (2H, m); 1.63-1.95 (6H, m); 2.10-2.14 (2H, m); 2.78-2.81 (1H, m); 3.17-3.21 (2H, m); 4.10 (2H, q, J=7.2 Hz)
b) 4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-부티르산
상기 생성물을 ω-아미노산 합성을 위한 일반적인 과정(C2 경로)에 따라 제조하였다. 감압 하에서 물의 증발 및 아세톤에 의한 결정화는 표제 화합물 1.4 g(수율 49%)을 제공하였다.
C9H17NO2
1H-NMR (dmso-d6): 1.31 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.51-1.60 (1H, m); 1.81-1.91 (4H, m); 2.03-2.17 (1H, m); 2.24-2.37 (2H, m): 2.82-2.95 (1H, m); 2.97-3.02 (1H, m); 3.19-3.32 (2H, m); 3.49-3.57 (1H, m); 10.06 (1H, brs).
4((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-부티르산
a) 4-((S)-(2-메틸-피페리딘-1-일)-부티르산 에틸 에스테르
상기 생성물을 ω-아미노에스테르 합성을 위한 일반적인 과정(C1 경로)에 따라 제조하였다. 초과량의 (S)-2-메틸피페리딘의 여과 이후에, 얻은 유기층을 감압 하에서 농축시켜, 아미노에스테르 2.4 g(수율 92%)을 얻었고, 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
C12H23NO2
1H-NMR (CDCl3): 0.93 (3H, d, J=6.0 Hz); 1.10-1.21 (5H, m); 1.31-1.39 (1H, m); 1.44-1.64 (5H, m); 1.97-2.03 (1H, m); 2.11-2.25 (4H, m); 2.53-2.59 (1H,m); 2.68-2.72 (1H,m); 4.01 (2H, q, J=6.8 Hz).
b) 4((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-부티르산
상기 생성물을 ω-아미노산 합성을 위한 일반적인 과정(C2 경로)에 따라 제조하였다. 감압 하에서 물의 증발은 표제 화합물 1.9 g(수율 85%)을 제공하였다.
C10H19NO2
1H-NMR (dmso-d6): 1.22 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.40-1.43 (1H, m); 1.50-1.70 (4H, m); 1.76-1.83 (3H, m); 2.26-2.33 (2H, m); 2.80-2.89 (2H, m); 2.95-3.00 (1H, m); 3.1 1-3.19 (2H, m).
4-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-부티르산
a) 4-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-부티르산 에틸 에스테르
(R)-2-메틸-피롤리딘 히드로클로라이드 (1.0 g, 8.2 mmol, 1.1 eq)를 2-부타논(25 ㎖)에 용해시켰고, 탄산 칼륨(2.2 g, 15.7 mmol, 2.1 eq)을 첨가하였다. 에틸 4-브로모부티레이트(1.07 ㎖, 7.5 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 얻은 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 얻은 고체를 여과하여 제거하였고, 에테르로 세척하였다. 얻은 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 1.5 g(수율 99%)을 얻었고, 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
C11H21NO2
1H-NMR (dmso-d6): 0.95 (3H, d, J=6.0 Hz); 1.15 (3H, t, J=7.2 Hz); 1.20-1.27 (1H, m); 1.56-1.64 (4H, m); 1.77-1.86 (1H, m); 1.91-1.99 (2H, m); 2.15-2.22 (1H, m); 2.25-2.30 (2H, m); 2.62-2.69 (1H, m); 2.97-3.01 (1H, m); 4.01 (2H, q, J=7.2 Hz).
b) 4-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-부티르산
상기 생성물을 ω-아미노산 합성을 위한 일반적인 과정(C2 경로)에 따라 제조하였다. 감압 하에서 물의 증발은 표제 화합물 1.4 g(수율 88%)을 그의 히드로클로라이드 염으로 제공하였다.
C9H17NO2
1H-NMR (dmso-d6 HCl 염): 1.34 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.56-1.61 (1H, m); 1.83-1.92 (3H, m); 2.11-2.14 (1H, m); 2.31-2.39 (2H, m); 2.81-2.90 (1H, m); 2.95-3.04 (1H, m); 3.19-3.44 (3H, m); 3.51-3.58 (1H, m); 10.20 (1H, br s); 12.29 (1H, br s).
2-메틸-4-(피롤리딘-1-일)-2-부티르산
a) 4-브로모-2-메틸-부티릴 브로마이드
2-메틸부티로락톤 (50 mmol, 5.0 g)과 포스포러스 트리브로마이드 (41 mmol, 3.7 ㎖)를 140℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 얻은 반응 혼합물을 쿠겔로를 증류 장치로 옮기고 감압(40 mmHg, T=128℃) 하에서 증류시켜, 4-브로모-2-메틸-부티릴 브로마이드 6.21 g(수율: 51%)을 투명한 오일로 얻었다.
C5H8Br2O
1H-NMR (CDCl3): 3.45 (2H, t, J=6.8 Hz); 3.22-3.18 (1H, m); 2.42-2.36 (1 H, m); 1.99-1.94 (1H, m); 1.32(3H, d, J=7.2 Hz).
b) 4-브로모-2-메틸-부티르산 메틸 에스테르
CHCl3 (10 ㎖) 중 4-브로모-2-메틸-부티릴 브로마이드(6.2 g, 43.0 mmol, 1.0 eq) 용액을 0℃까지 냉각시켰다. MeOH (10 ㎖)를 천천히 첨가하였고, 그 결과얻은 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 얻은 잔여물을 CHCl3에 용해시켰고, 물과 브라인으로 세척하였다. 유기층을 모았고, Na2SO4로 물을 제거하였다. 용매를 증발시켜, 4-브로모-2-메틸-부티르산 메틸 에스테르(4.3 g, 수율 51%)를 뻑뻑한 오일로 얻었다.
C6H11BrO2
1H-NMR (dmso-d6): 1.19 (3H, d, J=7.2 Hz); 1.94-1.89 (2H, m); 2.29-2.23 (2H, m); 3.43-3.40 (1H, m); 3.69 (3H, s).
c) 2-메틸-4-(피롤리딘-1-일)-2-부티르산
피롤리딘(5.4 ㎖, 66 mmol)을 톨루엔(40 ㎖)에 용해시켰다. 4-브로모-2-메틸 -부티르산 메틸 에스테르 (4.3 g, 22.0 mmol)를 첨가하였고, 얻은 반응물을 2.5시간 동안 환류 상태에서 교반하였다. 감압 하에서 용매의 제거 및 초과량의 아민의 제거는 2-메틸-4-(피롤리딘-1-일)-부티르산 메틸 에스테르를 뻑뻑한 오일로 제공하였다. 그 결과 얻은 미정제된 생성물을 MeOH (3 ㎖)로 희석시켰고, 1.0M NaOH 수용액 (22 ㎖)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 환류 상태에서 18시간 동안 교반하였다.
실온까지 냉각시킨 후에, 얻은 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 유기 용매와 물을 제거하였다. HCl 6N을 첨가하여 pH 4.5로 만들었고; 뒤이어 EtOH를 첨가하여 NaCl을 침전시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에서 제거하여(에스테르화 반응을 피하기 위하여 실온에서 물 배쓰에서 유지시킴), 4-피롤리딘-2-메틸-부티르산을 노란색 오일(3.58 g, 수율 90%)로 얻었다.
C9H17NO2
질량 (계산된 질량) [199]; (확인된 질량) [M+H+]= 200.
LC Rt= 1.12 분; 90% (5 분법):
1H-NMR (dmso-d6): 2.79 (4H, m); 2.73 (2H, m); 2.37 (1H, m); 1.84 (2H, m); 1.81-1.75 (3H, br m); 1.57 (1H, m); 1.5 (3H, d, J=7.2 Hz)
2-메틸-4-피페리딘-1-일 부티르산
피페리딘(1.1 ㎖, 20.0 mmol, 3.0 eq)을 톨루엔(15 ㎖)에 용해시켰다. 4-브로모-2-메틸-부티르산 메틸 에스테르(1.3 g, 6.6 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였고, 얻은 반응물을 환류 상태에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매의 제거 및 초과량의 아민의 제거는 4-피롤리딘-2-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 뻑뻑한 오일로 제공하였다. 얻은 미정제된 생성물을 MeOH (2 ㎖)로 희석시켰고, 1.0M NaOH 수용액(14 ㎖, 7.0 eq)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 환류 상태에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 얻은 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 유기용매와 물을 제거하였다. HCl 6N을 첨가하여 pH 4.5를 만들었고; 뒤이어 EtOH을 첨가하여 NaCl을 침전시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에서 제거하여(에스테르화 반응을 피하기 위하여 실온에서 물 배쓰), 4-피롤리딘-2-메틸-부티르산(0.9 g, 수율 66%)을 노란색 오일로 얻었다.
C10H19NO2
질량 (계산된 질량) [171]; (확인된 질량) [M+H+] =172.
LC Rt= 0.22 분; 90% (5 분법).
1H-NMR (CDC13): 3.66 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.53 (m, 2H); 3.45 (m, 2H); 2.93 (m, 1H); 1.62-1.51 (br m, 8H); 1.10 (d, 3H, 7=7.2)
5-[1,4]-옥사제판-4-일-부티르산
호모모르폴린(1.0 g, 7.3 mmol, 1.2 eq)을 톨루엔(15 ㎖)에 용해시켰고, 4-브로모-2-메틸-부티르산 메틸 에스테르(0.9 g, 6.1 mmol, 1.0 eq) 를 첨가하였고, 얻은 반응물을 환류 상태에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매의 제거 및 초과량의 아민의 제거는 메틸 에스테르를 오일로 제공하였다. 얻은 미정제된 생성물을 H2O (10 ㎖)와 MeOH (2 ㎖)로 희석시켰고, 1.0M NaOH 수용액(0.3 g, 7.0 eq)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 환류 상태에서 18시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 얻은 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 유기 용매와 물을 제거하였다. HCl 6N을 첨가하여 pH 4까지 만들었고; 뒤이어 EtOH를 첨가하여 NaCl을 침전시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에서 실온에서 증발시켜, 4-피롤리딘-2-메틸-부티르산(0.9 g, 수율 66%)을 노란색 오일로 얻었다.
C9H17NO3
1H-NMR (dmso-d6): 3.73 (m, 2H); 3.68 (m, 2H); 3.16-3.11 (m, 2H); 2.93 (m, 2H); 2.28 (m, 2H); 2.23 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 1.79 (m, 2H).
4-피롤리딘-1-일-부티르산
a) 4-피롤리딘-1-일-부티르산 에틸 에스테르
톨루엔(30 ㎖) 중 피롤리딘(8.42 ㎖, 102 mmol, 4.0 eq)의 용액에, 에틸 4-브로모부티레이트(3.8 ㎖, 26 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 10 시간 동안 환류시켰다. 얻은 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 존재하는 흰색 고체를 여과하여 제거하였고, Et2O로 세척하였다. 얻은 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 표제 생성물을 얻었고, 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
b) 4-피롤리딘-1-일-부티르산 히드로클로라이드
4-피롤리딘-1-일-부티르산 에틸 에스테르 (약 25 mmol)를 NaOH 10% 100 ㎖에 현탁시켰고, 얻은 혼합물을 10시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, AcOEt로 세척하였다. 수용액 층을 추출에 의해 회수하였고, 0℃에서 HCl 37%로 pH 4까지 산성화시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 잔여물을 EtOH로 처리하였고, 침전된 염화 나트륨을 여과하여 제거하였다. 미정제된 생성물을 Et2O로 처리하였고, 여과하였고; 감압 하에서 용매의 증발은 표제 화합물 2.5 g을 흰색 고체로 단계 a)와 b)의 61%의 전체 수율로 제공하였다.
C8H15NO2
질량 (계산된 질량) [157]; (확인된 질량) [M+H+] =158.
LC Rt = 0.21 분, 100% (5 분법)
1H-NMR (HCl 염 용 dmso-d6): 1.80-1.93 (6H, m); 2.31 (2H, t, J= 14.8); 3.03-3.11 (2H, m); 3.18-3.32 (4H, m, broad)
4-모르폴린-4-일-부티르산
a) 4-모르폴린-4-일-부티르산 에틸 에스테르
톨루엔(30 ㎖) 중 모르폴린(8.96 ㎖, 102 mmol, 4.0 eq)의 용액에, 에틸 4-브로모부티레이트(3.8 ㎖, 26 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 얻은 혼합물을 실온까지 냉각시켰고; 존재하는 흰색 고체를 여과하여 제거하였고, Et2O로 세척하였다. 얻은 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 표제 생성물을 얻었고, 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
b) 4-모르폴린-4-일-부티르산
4-모르폴린-4-일-부티르산 에틸 에스테를 NaOH 10% 100 ㎖에 현탁시켰고, 얻은 혼합물을 10시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, AcOEt로 세척하였다. 수용액 층을 추출에 의해 회수하였고, 0℃에서 HCl 37%로 pH 4까지 산성화시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 잔여물을 EtOH로 처리하였고, 침전된 염화 나트륨을 여과하여 제거하였다. 얻은 미정제된 생성물을 아세톤으로 처리하였고, 여과하였고; 감압 하에서 용매의 증발은 표제 화합물 3.2 g을 a) 및 b) 단계 전체 72%의 수율로 흰색 고체로 제공하였다.
C8H15NO3
질량 (계산된 질량) [173]; (확인된 질량) [M+H+] =174.
LC Rt = 0.30 분, 100% (5 분법)
1H-NMR (HCl 염 용 dmso-d6): 1.86-1.95 (2H, m); 2.29-2.34 (2H, m); 2.94-3.08 (4H, m); 3.34-3.38 (2H, m); 3.74-3.83 (2H, m); 3.88-3.91 (2H, m); 11.24 (1H, s)
아미드 커플링을 위한 일반적인 과정
2,2,-디클로로에탄(20 ㎖) 중 ω-아미노산(7.93 mmol)의 현탁액에, N,N'-카르보닐디이미다졸(1.2 g, 7.4 mmol)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다(모든 아미노산이 활성화되었을 때, 일반적으로 현탁액의 완전한 용해가 관찰되었음). 그런 다음, 3-아미노-5-아릴/헤테로아릴피라졸(5.29 mmol)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 추가로 10시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에(LC-MS로 체크함) 두 개의 이성질체 생성이 관찰된다면, 덜 안정한 부분 입체 이성질체가 표제 화합물로 변환하는 것이 관찰될 때까지(LC-MS로 체크함), 얻은 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 용매를 포화 Na2CO3 용액으로 세척하였고, 추출하였고, 및 감압 하에서 제거하였다. 얻은 미정제된 생성물을 CH3CN으로 재결정하거나 또는 SiO2 컬럼 또는 제조용 HPLC로 정제하였다.
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일아민
a) N-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-아세트아미드
아세틸 구아니딘(2.6 g, 25.7 mmol, 3.0 eq)을 무수 DMF(40 ㎖)에 용해시켰고, 2-브로모-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에타논(2.4 g, 8.6 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였고; 얻은 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. DMF를 감압 하에서 제거하였고, 얻은 잔여물을 물로 세척하였고, 여과하였고, 황산 나트륨으로 물을 제거하였고; MeOH 로 결정화한 후에, 표제 화합물 0.7 g(수율 30%)을 회수하였다.
C12H10F3N3O2
1H-NMR (dmso-d6): 2.14 (3H, s); 7.37-7.40 (3H, m); 7.88-7.91 (2H, m); 1 1.33 (1H, s); 11.78 (1H, br s).
b) 4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일아민
N-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-아세트아미드(0.7 g, 2.6 mmol, 1.0 eq)를 물(18 ㎖)과 메탄올(18 ㎖)에 용해시켰고, 황산 20 방울을 첨가하였다. 얻은 반응물을 2일 동안 환류시켰고, 그런 다음 얻은 혼합물에서 물을 제거하였고; 얻은 잔여물을 물로 희석시켰고, pH를 NaOH 2N로 8까지 조절하였고, 얻은 생성물을 DCM으로 추출하였고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 0.6g(수율 98%)을 얻었다.
C10H8F3N3O
1H-NMR (dmso-d6): 5.73 (2H, br s); 7.10 (1H, s); 7.26 (2H, d, J=8.0 Hz); 7.67-7.69 (2H, m).
실시예 1
5-아제판-1-일-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-아미드
5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일-아민(0.089 g, 0.45 mmol)을 DCE:DMF 4:1 (2.5 ㎖)에서 용해시켰고, 5-브로모발레릴 클로라이드(0.057 ㎖, 0.43 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 디이소프로필에틸아민(0.078 ㎖, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 얻은 반응물을 N2 하에서 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 아제판 (0.152 ㎖, 1.35 mmol)을 더 많은 디이소프로필에틸아민(0.078 ㎖, 0.45 mmol)과 함께 첨가하였다. 얻은 반응물을 +50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에(LC-MS로 체크함), 용매를 감압 하에서 제거하였고, 그 결과 얻은 오일형 잔여물을 DCM(20 ㎖)에 용해시켰고, 포화된 Na2CO3(2 x 20 ㎖) 및 포화된 NaCl (2 x 20 ㎖)로 세척하였고; 얻은 유기층에서 Na2SO4로 물을 제거하였다.
제조용 HPLC(표준 산성 조건)에 의한 정제는 표제 화합물 0.046 g(0.11 mmol, 25% 수율))을 포르메이트 염으로 제공하였다.
C21H30N4O2
질량 (계산된 질량) [370.50]; (확인된 질량) [M+H+]=371
LC Rt=1.97, 96% (10 분법)
NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.79-1.71 (6H, m); 1.89 (6H, m); 3.17 (2H, t); 3.34 (2H, m); 3.82 (3H, s); 6.7 (1H, s); 6.98 (2H, d); 7.58 (2H, d); 8.26 (1H, HCOOH, s); 10.21 (1H, s).
실시예 2
5-(4-메틸-피페리딘-1-일)-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-아미드
5-브로모-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-아미드(0.106 g, 0.6 mmol)를 DMF(2 ㎖)에 용해시켰고, 소듐 요오디드(0.045g, 0.6 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 4-메틸피페리딘(0.054 ㎖, 1.5 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.052 ㎖, 0.6 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 얻은 반응물을 N2 하에서 +50℃에서 18시간 동안 교 반하였다.
반응 완료 후에(LC-MS로 체크함), 용매를 감압 하에서 제거하였고, 그 결과 얻은 오일형 잔여물을 DCM(20 ㎖)에서 용해시켰고, 포화된 Na2CO3(2 x 20 ㎖) 및 포화된 NaCl(2 x 20 ㎖)로 세척하였고; 유기층에서 Na2SO4로 물을 제거하였다.
제조용 HPLC(표준 산성 조건)에 의한 정제는 표제 화합물 0.057 g(0.14 mnol, 45% 수율)을 포르메이트 염으로 제공하였다.
C21H30N4O2 질량 (계산된 질량) [370.50]; (확인된 질량) [M+H+]=371.26
LC Rt= 1.73, 100% (10 분법)
NMR (400 MHz, dmso-d6): 0.84 (3H, d, J=6.23 Hz); 1.13-1.07 (2H, m); 1.33-1.27 (4H, m); 1.45 (1H, m); 1.50(2H, m); 1.96 (2H, m); 2.26 (2H, m); 2.35 (2H, m); 2.88 (2H, m); 3.14 (3H, s); 6.71 (1H, s); 6.96 (2H, d); 7.6 (2H, d); 8.17 (1H, s, HCOOH); 10.13 (1H, s).
실시예 3
5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-펜탄산 (5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-일)-아미드
브로모발레릴 클로라이드(1.62 ㎖, 12.12 mmol)를 DMA (50 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, 5-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-일아민(2 g, 12.12 mmol)과 DIEA(2.1 ㎖, 12.12 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 얻은 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반 상태로 유지하였고, 그런 다음 실온에서 2시간 동안 교반 상태로 유지하였 다. 전체 3시간 후에, 얻은 혼합물에 PS-트리스아민(1 g, ~4 mmol/g)을 첨가하였고, 2시간 동안 교반 상태로 유지하였다. 그런 다음, N-아세틸호모피페라진(4.3 g, 30.3 mmol)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 추가로 60분 동안 교반 상태로 유지하였다. 감압 하에서 DMA를 증발시킨 후에, 물(50 ㎖)을 첨가하였고, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 30 ㎖). 얻은 수용액 층을 NaOH 고체로 염기성으로 만들었고, pH=10에서 에틸 아세테이트로 추출하였고, 그런 다음 pH=11에서 다시 추출하였다. 모든 유기층을 합하였고, 물을 제거하였고, 용매를 증발시켰다. 얻은 잔여물을 에틸 아세테이트/메탄올 9:1부터 에틸 아세테이트/메탄올 8:2까지의 농도 구배로 용리시키는 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(800 mg, 17%)을 노란색 오일로 얻었다.
C19H27N5O2S 질량 (계산된 질량) [389.52]; (확인된 질량) [M+H+]=390.11
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.52 (2H, m); 1.77 (2H, m); 1.82 (2H, m); 2.13+2.09 (3H, s); 2.44 (2H, m);2.56 (2H, m); 2.62 (1H, m); 2.76-2.70 (3H, m); 3.51 (2H, m); 3.61 (1H, m); 3.64 (1H, m); 6.48 (1H, s); 6.56 (1H, s); 7.05-7.02 (2H, m); 6.9-7.26 (2H, m); 8.94 (1H, s); 9.53 (1H, s).
MeOH(10 ㎖)에 현탁된 (5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-펜탄산 (5-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-일)-아미드(80 Omg., 2.05 mmol)에, 디에틸 에테르 중 HCl (1.05 ㎖, 2N) 용액을 첨가함으로써, 상기 표제 화합물을 그의 히드로클로라이드 염으로 변환시켰다. 얻은 용액을 실온에서 1시간 동안 교반 상태로 유지시켰고, 그런 다음 건조 상태가 될 때까지 용매를 증발시켜, 표제 화합물(750 mg, 86%)을 노란색 분말로 산출하였다.
실시예 4
5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드
a) 첫 번째 접근 방법
ai) 5-브로모-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-아미드
물을 제거한 DMA(35 ㎖) 중 5-브로모발레릴 클로라이드(2.1 ㎖, 15.7 mmol, 1 eq)의 용액을 N2 하에서 -10℃(얼음/물 배쓰)까지 냉각시켰고; 물을 제거한 DMA (15㎖) 중 5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일아민 (3.0 g, 15.7 mmol, 1 eq)과 디이소프로필에틸아민 (2.74 ㎖, 15.7 mmol, 1 eq)을 30분 동안 첨가하였다. -10℃에서 2시간 후에, LC-MS는 반응의 완료를 보여주었고, H2O (ca. 50 ㎖)의 첨가로 반응을 중지시켰다. 침전된 고체를 여과하였고, Et2O로 세척하여, 5-브로모-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-아미드(13.3 mmol, 85% 수율)를 흰색 분말로 얻었다.
mp= 149.5-151.5℃
C15H18BrN3O2 질량 (계산된 질량) [352.23]; (확인된 질량) [M+H+]=352.09/354.10
LC Rt= 2.07, 95% (5 분법)
NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.69-1.63 (2H1, m); 1.81-1.75 (2H, m); 2.29 (2H, t); 3.52 (2H, t); 3.75 (3H, s); 6.75 (1H, bs); 6.96 (2H, d); 7.6 (2H, d); 10.28 (1H, s); 12.57 (1H, s)
aii) 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드
DMA 7 ㎖ 중 5-브로모-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드 750 mg (1.96 mmol)에, N-아세틸-디아제핀(278 mg, 1.96 mmol)과 NaI(240 mg, 1.96 mmol)를 첨가하였고, 얻은 반응물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 완전한 변환 이후에(LC-MS로 체크함), 얻은 혼합물을 DCM 20 ㎖로 희석시켰고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 이것을 DCM부터 DCM-MeOH 90:10까지의 농도 구배로 용리시키는 SiO2 컬럼 (10 g)으로 정제하였다. 표제 화합물(380 mg)을 순수한 상태(수율 46%)로 회수하였다.
C22H31N5O3 질량 (계산된 질량) [413]; (확인된 질량) [M+H+]=414
LC Rt = 1.91, 100% (10 분법)
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.53-1.75 (4H, m), 1.90-2.15 (5H, m), 2.28-2.42 (2H, m), 2.90-3.26 (3H, m), 3.34-3.58 (3H, m), 3.71-3.88 (7H, m)
b) 두 번째 접근 방법
bi) 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-아미드 (모노 히드로클로라이드 염)
물을 제거한 N,N-디메틸포름아미드(150 ㎖) 중 5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아민(12 g, 62.8 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (10.96 ㎖, 62.8 mmol)의 용액에, 물을 제거한 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 중 5-브로모발레릴 클로라이드(8.4 ㎖, 62.8 mmol)의 용액을 -10℃에서 천천히 첨가하였고(-40분), 얻은 반응 혼합물을 -10℃에서 0℃까지 8시간 동안 교반하였다. 소듐 요오디드(9.44 g, 62.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였고, 그 다음에 N-아세틸호모피페라진(8.24 ㎖, 62.8 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(10.96 ㎖, 62.8 mmol)을 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 얻은 잔여물을 메틸렌 클로라이드(500 ㎖)와 포화된 탄산수소나트륨 수용액(500 ㎖)에 용해시켰고, 얻은 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하였고, 황산 나트륨으로 물을 제거하였고, 용매를 진공 하에서 제거하여, 5-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일) 펜탄아미드 25.8 g(99%)(미정제된 상태)을 뻑뻑한 연한 노란색 오일로 얻었다.
그런 다음, 메틸렌 클로라이드(270 ㎖) 중 상기 미정제된 상태의 5-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)펜탄아미드 (유리 염기)의 용액에, 염화수소산(65 ㎖, 에틸 에테르 중 1.0 M)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 그 결과 얻은 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 노란색 거품형(foam)으로 모노 히드로클로라이드 염 33g을 얻었다. 상기 거품형을 60-70℃에서 용매(330 ㎖, 아세토니트릴: 메탄올 = 33:1)에 용해시켰고, 시드 결정을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온까지 천천히 냉각시켰고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 그 결과 얻은 침전물을 여과하였고, 건조시켜, 표제 화합물 20.5 g (72%)을 흰색 결정의 모노 히드로클로라이드 염으로 얻었다.
MS [M+H+] m/z 412.3; mp. 132-133℃
c) 세 번째 접근 방법
ci) 3-(4-메톡시페닐)-3-옥소프로판니트릴
아세토니트릴 중 메틸 p-아니세이트의 용액을 -10℃까지 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1 M)를 최소 3시간 동안 적가하였다. 얻은 혼합물을 반응이 완료될 때까지 -10℃부터 0℃까지 두었다. 얻은 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 진한 HCl로 pH를 3-4까지 맞추었다. 얻은 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 얻은 생성물을 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하였고, 진공 오븐에서 건조시켰다. 수율은 73%이었다.
cii) 5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-아민
에탄올 중 3-(4-메톡시페닐)-3-옥소프로판니트릴의 현탁액을 60℃까지 가열하였다. 히드라진 수화물을 60℃에서 최소 30분 동안 적가하였다. 그 결과 얻은 용액을 반응이 완료될 때까지, 일반적으로 15-18시간 동안, 60℃에서 유지하였다. 얻은 반응 혼합물에서 물로 반응을 중지시켰다. 에탄올을 증류에 의해 약 5배 용량까지 제거하였다. 생성물을 여과로 분리하였고, 물로 세척하였고, 진공 오븐에서 건 조시켰다. 수율은 88-95%이었다.
ciii) 5-브로모-N-(5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)펜탄아미드
아세토니트릴:DMF의 9:1 혼합물의 10배 용량 중 5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-아민과 디이소프로필에틸아민의 용액을 -10℃까지 냉각시켰다. 5-브로모발레릴 클로라이드를 -10℃에서 최소 3시간 동안 적가하였다. 그 결과 얻은 용액을 반응이 완료될 때까지, 일반적으로 2시간 동안 -10℃에서 유지하였다. 얻은 반응 혼합물에서 물로 반응을 중지시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하였고, 물, TBME로 세척하였고, 흡인 건조시켰다. 얻은 축축한 상태의 생성물 고체를 TBME에서 35℃에서 최소 2시간 동안 재-슬러리화시켜 정제하였다. 수율은 70-80%이었다.
civ) 5-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)펜탄아미드
브로모피라졸을 실온 및 아세톤 10배 용량에서 K2CO3 및 KI와 혼합하였고, N-아세틸호모피페라진을 1시간 동안 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 얻은 혼합물을 여과하였고, 무기 화합물을 제거하였고, 아세톤으로 세척하였고, 2배 용량까지 증류시켰다. 유리 염기를 메틸 THF/EtOH로 추출하였고, NaCl과 NaHCO3로 세척하였다. 용매를 EtOH로 대체하였고, 용액의 세기를 측정하였고, 입수가능한 유리 염기에 기초하여 HCl 0.93 eq를 아세톤, 에탄올 및 물의 혼합물에 첨가하였다. pH를 주의깊게 체크하여, 결정형 생성물을 전체 수율 70%로, 목표로 하는 형태 1을 수득하였다.
d) 네 번째 접근 방법
di) 5-(4-메톡시-페닐-1H-피라졸-3-일아민
중간체 5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일아민은 시그마-알드리치(USA)로부터 상업적으로 입수가능하지만, 하기의 일반적인 과정을 사용하여 제조될 수 있다.
아릴 β-케토니트릴 합성
물을 제거한 톨루엔(6 ㎖) 중 방향족 에스테르(6.5 mmol)의 용액에, NaH(광유 중 50-60% 분산액, 624 mg, 13 mmol)를 N2 하에서 조심스럽게 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃에서 가열하였고, 그런 다음 물을 제거한 CH3CN(1.6 ㎖, 30.8 mmol)을 적가하였다. 얻은 반응물을 18시간 동안 가열하였고, 일반적으로 생성물은 반응 혼합물로부터 염으로 침전되었다. 얻은 반응물을 실온까지 냉각시켰고, 생성된 고체를 여과하였고, 그런 다음 물에 용해시켰다. 얻은 용액을 2N HCl 용액으로 산성화시켰고, pH를 2-4에 도달시킨 후에, 생성물을 침전시켰고, 여과하였다. 침전이 일어나지 않는다면, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 수용액에 의한 워크업 이후에, 생성물은 일반적으로 충분히 순수해져서, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 분리된 수율은 일반적으로 40-80%이었다.
아릴 아미노피라졸 합성
순수한 EtOH (15 ㎖) 중 β-케토니트릴(7.5 mmol)의 용액에, 히드라진 일수화물(0.44 ㎖, 9.0 mmol)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 18시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 용매를 감압 하에서 증발시 켰다. 얻은 잔여물을 DCM 20 ㎖에 용해시켰고, 물로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 미정제된 생성물을 얻었고, 이것을 SiO2 컬럼 또는 Et2O에 의한 침전에 의해 정제시켰다. 예를 들면, 2-메톡시 유도체를 DCM/MeOH 농도 구배로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피(100% DCM부터 90/10 DCM/MeOH까지)로 정제하였고; 3-메톡시 유도체는 Et2O로 부수었다. 수율은 일반적으로 65-90%이었다.
dii) 5-브로모-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일] 아미드
물을 제거한 디메틸아세트아미드(DMA)(35 ㎖) 중 5-브로모발레릴 클로라이드(2.1 ㎖, 15.7 mmol)의 용액을 N2 하에서 -10℃(얼음 물 배쓰)까지 냉각시켰고; 물을 제거한 DMA(15 ㎖) 중 5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일아민(3.0 g, 15.7 mmol)과 디이소프로필에틸아민(2.74 ㎖, 15.7 mmol)의 용액을 30분 동안 첨가하였다. -10℃에서 2시간 후에, LCMS는 반응의 완료를 보여준다(피라졸 고리에서의 아실화 반응이 또한 관찰되었음). 얻은 반응물에서 H2O (ca. 50 ㎖)를 첨가하여 반응을 중지시켰고, 물을 첨가한 후 생성된 뻑뻑한 흰색 침전물을 여과로 회수하였다. 반응물에서 반응을 중지시키기 전 실온까지 높일 때, Br을 Cl로 잠정적으로 치환하는 것은 후속 단계에서 반응성 문제를 일으켰다. Et2O(3 x 10 ㎖) 세척은 부 생성물(피라졸 고리에서 아실화 반응)을 효과적으로 제거하였다. 표제 화합물 4.68 g(13.3 mmol, 85% 수율)을 흰색 분말로 얻었다. mp = 149.5-151.5℃
diii) 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라 졸-3-일]-아미드
5-브로모-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드(1.5 g, 4.26 mmol)를 DMF(15 ㎖)에 용해시켰고, 소듐 요오디드(0.64 g, 4.26 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 N-아세틸호모피페라진(0.56 ㎖, 4.26 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.74 ㎖, 4.26 mmol)을 첨가하였다. 얻은 반응물을 N2 하에서 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에(LCMS로 체크함), 용매를 감압 하에서 제거하였고, 그 결과 얻은 오일형 잔여물을 DCM(20 ㎖)에 용해시켰고, 포화된 Na2CO3(2 x 20 ㎖) 및 포화된 NaCl(2 x 20 ㎖)로 세척하였고, Na2SO4로 물을 제거하였다. 용매 제거 후에, 뻑뻑한 오일로서 미정제된 생성물 1.7 g을 얻었다. 생성물을 DCM 및 DCM:MeOH 9:1을 사용하는 SiO2 크로마토그래피(IST의 1O g 카트리지-플래쉬(cartridge-flash) SI II)로 정제하여, 순수한 생성물 0.92 g과 덜 순수한 생성물 0.52 g을 얻었다. 상기 불순한 분획의 SiO2 5 g 카트리지를 사용하는 2차 정제는 동일한 용리액을 사용하여 수행하였다. 전체적으로, 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-아미드 1.09 g(2.64 mmol, 62% 수율)을 뻑뻑한 연한 노란색 오일로 얻었다. MS (ES+): 414.26 (M+H)+.
div) 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-아미드 히드로클로라이드
5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3- 일]-아미드 (1.05 g, 2.54 mmol)를 최소 함량의 DCM (5 ㎖)에 용해시켰고, 0℃까지 냉각시켰다. HCl(Et2O 중 2.0 M, 1.4 ㎖, 2.89 mmol)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 염 침전이 완료될 때까지(약 10분), 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였고, Et2O로 수회 세척하였고, 데시케이터에서 건조시켜, 히드로클로라이드 염 1.09 g(2.42 mmol, 95% 수율)을 산출하였다. 얻은 시료의 극심한 흡습성 때문에, 녹는점을 결정하지 않았다. MS (ES+): 414.26 (M+H+).
e) 다섯 번째 접근 방법
ei) 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-펜탄아미드
질소 주입기, 교반기, 콘덴서/증류 헤드, 및 온도 조절기가 장착된 원통형이고, 재킷이 덮혀진 3 L 반응기에, 5-브로모-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]아미드(0.15 kg, 0.426 mol), 탄산 칼륨(0.059 kg, 0.426 mol), 요오드화 칼륨(0.071 kg, 0.426 mol), 및 아세톤(1.18 kg, 1.5 L)을 첨가하여(20℃에서), 흰색 혼합물을 생성하였다. 얻은 혼합물을 25-30℃에서 최소 15분 동안 교반하였다(235 rpm). 첨가용 펀넬(addition funnel)을 통하여 상기 반응기에 N-아세틸호모피페라진(0.062 kg, 0.057 L, 0.434 mol)을 최소 45분 동안 첨가하였고, 이때 온도를 25-30℃ 범위에서 유지하였다. 첨가용 펀넬을 0.05 L 아세톤으로 헹구었다. 흰색 혼합물을 지속시켰다. 얻은 혼합물을 25-30℃ 범위에서 최소 16시간 동안 교반하여(235 rpm), 흰색/노란색 혼합물을 생성하였다. 반응 진행은 HPLC로 체크하였고, 출발 물 질(브로모피라졸)이 ＜2% 및 존재하는 요오도피라졸이 ＜2%일 때, 반응은 완료된 것으로 간주하였다.
반응기 내용물을 교반(295 rpm)과 함께 5-15℃까지 최소 15분 동안 냉각시켜, 흰색/노란색 혼합물을 얻었고, 이것을 최소 1시간 동안 교반시켰다. 무기물을 제거하기 위하여, 얻은 혼합물을 여과지가 있는 뷰흐너 깔때기(Buchner funnel)에서 중앙 집중식 진공(house vacuum)을 사용하여 1.5분 동안 여과시켰다. 얻은 여과 고체를 5-15℃에서 아세톤(전체 0.24 kg, 0.30 L)으로 2회 세척하였다. 세척액을 이전 여과로부터 얻은 모액과 합하였고, 반응기를 세척하는데 사용하였다. 얻은 여과액을 대략 0.45L의 부피까지 농축시켜, 투명한 용액을 생성하였다.
eii) 수용액 워크업
단계 i로부터의 물질을 포함하는 반응기에, 새롭게 만든 메틸 THF(1.22 kg, 1.42 L)의 균일한 용액과 에탄올(0.059 kg, 0.075 L)을 25℃에서 첨가하여, 흐릿한 용액을 생성하였다. 여기에, 물(0.43 L)에 넣은 염화 나트륨(0.022 kg) 5% 용액 0.45 L을 25℃에서 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 30-35℃까지 최소 15분 동안 가열시켜, 투명한 2 상태의 용액(biphasic solution)을 생성하였다. 교반을 멈추어 층이 움직이지 않도록 하였고, 생성물은 위층에 존재한다. 층 분리를 하였고, 이때 임의의 에멀젼을 위쪽 유기층에 있도록 하였다. 유기층을 계속 유지하였다. 25℃에서 물(0.57 L)에 넣은 탄산수소나트륨(0.03 kg)의 균일한 5% 용액을 사용하고 10-15℃에서 최소 5분 동안 교반하면서, 유기층을 세척하였다. 교반을 멈추어 층이 움직이지 않도록 하였고, 생성물은 위층에 존재한다. 층 분리를 하였고, 이때 임의의 에멀젼을 위쪽 유기층에 있도록 하였다. 유기층을 계속 유지하였고, 0.35 L의 부피까지 농축시켜, 흐릿한 용액을 생성하였다. 얻은 혼합물을 에탄올로 제거하여, 남아있는 물을 제거하였다.
eiii) 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-펜탄아미드 HCl
단계 ii로부터의 물질을 포함하는 반응기에, 아세톤 0.47 kg(0.60 L)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 교반과 함께 25-30℃에서 최소 10분 동안 가열하여, 흐릿한 용액을 생성하였다. 반응기의 내용물을 25-30℃에서 유지하면서, 진공을 사용하여, 반응기의 내용물을 폴리프로필렌 패드를 통하여 무게를 단 2 L 흡인 플라스크 안으로 정제시켰다. 흡인은 여과가 멈출 때까지 계속하였다. 반응기와 여과 패드를 20-25℃에서 아세톤(0.05 L)으로 헹궜다. 흡인 플라스크의 여과액을 반응기로 옮겼고, 아세톤(0.05 L)을 사용하여 헹구었다. 아세톤(0.174 L) 및 알코올 용액(에탄올: 아세톤 0.0174 L(91:9) v/v) 중 5% HCl(0.042 kg, 0.036 L) 용액을 제조하였고, 균일할 때까지 10℃에서 교반하였다. 상기 반응기에, 물 0.05 L를 첨가하여, 투명한 용액을 생성하였다. 온도를 20-25℃로 유지하면서, 상기 5% HCl 용액(0.076 L) 중 3분의 1을 상기 반응기에 최소 20분 동안 첨가하였다. 온도를 20-25℃로 유지하면서, 상기 5% HCl 용액(0.076 L) 중 3분의 2를 상기 반응기에 최소 20분 동안 첨가하였다. 온도를 20-25℃로 유지하면서, 상기 반응기의 내용물에 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-펜탄아미드 HCl (예를 들면, 1 형) 75 mg을 시딩(seeding)하였고, 그 다음에 최소 20분 동안 5% HCl 용액의 마지막 3분의 1(0.076 L)을 첨가하였다. 온도를 20-25℃로 유지하면서, 또 다른 5% HCl 용액 0.08 당량(0.023 L)을 상기 반응기에 최소 30분 동안 첨가하였다. 적절한 pH 체크를 수행하여 목표로 하는 pH 범위 5.2-5.8에 도달하도록 하였다.
얻은 혼합물을 20-25℃에서 최소 1시간 동안 교반하여, 묽은 현탁액을 생성하였다. 20-25℃ 범위의 온도를 유지하면서, 아세톤(0.6 L)을 최소 60분 동안 첨가하였다. 얻은 혼합물을 20-25℃에서 최소 60분 동안 교반하였다. 20-25℃ 범위의 온도를 유지하면서, 아세톤(1.5 L)을 상기 반응기에 최소 3시간 동안 첨가하여, 진한 현탁액을 생성하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 20-25℃에서 최소 12시간 동안 교반하였다. 모액에 생성물의 ＜20%가 존재하였을 때, 결정화가 완료되었다고 간주하였다.
그런 다음, 얻은 혼합물을 중앙 집중식 진공을 사용하여, 뷰흐너 깔때기(폴리프로필렌 패드)에서 여과하였다. 물(0.009 L), 아세톤(0.23 L) 및 알코올 0.06 L(에탄올:아세톤 (91 :9) v/v))의 용액을 균일하게 될 때까지, 교반하였다(전체 20% 에탄올, 3% 물, 77% 아세톤). 이 용액을 사용하여 필터 케이크(filter cake)를 2회 세척하였다(0.15 L x 2). 물(0.009 L), 아세톤(0.171 L) 및 알코올 0.12 L(에탄올:아세톤 (91 :9) v/v))의 용액을 균일하게 될 때까지, 교반하였다(전체 40% 에탄올, 3% 물, 57% 아세톤). 이 용액(0.30 L)을 사용하여, 필터 케이크를 세척하였다. 용액이 떨어지는 것이 멈춘 후에, 축축한 상태의 케이크를 중앙 집중식 진공을 사용하여 질소 하에서 흡인시켰고, 30분 동안 유지하였다. 생성물의 순도를 HPLC로 체크하였고, 전체 불순물이 ＜2%가 아니라면, 세척을 추가로 수행하였다. 20 토르(torr)의 진공을 유지하면서, 생성물을 질소 흐름 하에서 38-45℃에서, 최소 12시간 동안, 건조 후 질량 손실이 1% 미만이 얻어질 때까지 오븐 건조시켰다. 건조시킨 다음에, 표제 화합물 0.119 kg을 62% 수율로 얻었다(공정 동안에 제거된 모액으로 조정될 경우 67%; 세기 또는 순도로 보정되었을 경우 60%). 녹는점 = 185℃; 결정 형태 = 1 형; 입자 크기 = D90 ＜ 89.4 ㎛, D50 ＜ 19.2 ㎛
f) 5-(4-아세틸-[1,4] 디아제판-1-일)-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드의 히드로클로라이드 염
본 실시예는 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드의 히드로클로라이드 염 형태의 제조를 기술하고 있다. 상기 염화수소산 염 형태는 쉽게 고체 형태로 되었다. 실제로, 염화수소산 염 형태에 대해서는 4개 이상의 서로 다른 결정형(즉, 다형 결정(polymorphs))이 관찰되었다(하기 참조).
각각의 고체 형태에 대하여, 하기의 파라미터: 50 ㎖/분 가스 공급(N2); 스 캔 범위 40-200℃, 스캔 속도 10℃/분에 의해 DSC(TA instruments, model Q1OOO)를 수행하여, 시차 주사 열량계(Differential scanning calorimetry) 정보를 수집하였다. 하기의 파라미터: 40 ㎖/분 가스 공급(N2); 스캔 범위 30-25O℃, 스캔 속도 10℃/분에 의해, TGA 기구(Mettler Toledo, model TGA/SDTA 851e)을 사용하여, 열중량 분석 정보를 수집하였다. 하기의 파라미터 : 전압 40 kV, 전류 40.0 mA, 스캔 범위 (2θ) 5-30°, 스캔 스텝 크기 0.01°, 전체 스캔 시간 33 분, VANTEC 검출기, 및 비산란 슬릿(antiscattering slit) 1 mm를 갖는 X-선 분말 회절계(Bruker-axs, model DS advance)를 사용하여, X-선 정보를 얻었다. 도 1-7은 염화수소산 염 형태의 규명 정보를 보여준다.
히드로클로라이드 염은 119℃(III 형), 127℃(IV 형), 167℃(II 형), 및 186℃(I 형)에서 DSC 흡열을 나타내는 결정형을 나타내는, 다형 결정이었다. 잠재적으로는 에탄올 용매화물인 또 다른 형태는 1) 약 100℃에서 탈용매; 2) 약 183℃에서 I 형, 및 3) 약 200℃에서 아마도 또 다른 다형 결정을 나타내는, 복수 개의 흡열을 나타내었다. 하기의 결정형 표는 관찰된 히드로클로라이드 결정형의 일부 특징을 설명한다:
결정형 표
관찰된 다양한 히드로클로라이드 결정형 중에서, I 형(186℃) 만이 비교적 비-흡습성으로서, RH를 70% 이하로 유지시켰을 때 약 0.5% 미만의 수분을 흡수하였다. 70-100% RH에서, I 형은 약 12% 수분을 흡수하였지만, RH를 감소시킨 후에는 유의성있는 이력 현상 없이 수분을 잃어버렸다. 히드로클로라이드 수화물의 흔적은 관찰되지 않았다.
반응성 결정화 동안에 용액 내에 존재하는 염산의 함량에 의존하여, 더 높은 등급의 히드로클로라이드 염을 생성하였다. 더 높은 등급의 히드로클로라이드 염을 모노-히드로클로라이드 염으로 변환시키는 것은 용액의 pH를 pH 약 4-5로 조절함으로써 수행될 수 있다. 그러나, 추가적인 조절은 무기염을 생성시킬 수 있다. 일부 구체예에서는, 순수한 모노-히드로클로라이드 염 형태는 히드로클로라이드 당량 및 각각 <0.95 eq. (예를 들면, 0.93)의 pH 및 pH 5의 슬러리로 생성되었다(예를 들면, 도 8-11을 참조함).
g) 히드로클로라이드 염의 일부 결정형의 규명
본 실시예는 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드의 히드로클로라이드 염의 두 개의 놀라운 정도의 비-흡습성인 결정형(상기에서 기술된 바와 같이, I 형과 II 형)의 규명을 기술한다.
두 개의 형태 모두 물에서는 상당히 가용성이었다. I 형의 녹는점은 185℃(플러스 또는 마이너스 2℃)이고; II 형의 녹는점은 166℃(플러스 또는 마이너스 2℃)이다.
I 형은 약 50%의 상대 습도(relative humidity, RH)에서 수분을 흡수하고, 결국에는(90% RH) 약 2% 이하의 수분을 흡수하고, RH가 감소함에 따라 수분을 잃어버리게 된다(＜50%). I 형은 또한, 사용된 기구와 측정 방법에 따라, 15.3° 및 21.9°, 플러스 또는 마이너스 약 0.3°의 2θ에서 특징적인 X-선 피크를 나타낸다.
II 형은 약 20%의 RH에서 수분을 흡수하고, 결국에는(RH 90%) 7% 이하의 수분을 흡수하고, 낮은 RH(0%)에서는 2%를 유지한다. II 형은 또한 사용된 기구와 측정 방법에 따라, 20.2° 및 24.9°, 플러스 또는 마이너스 약 0.3°의 2θ에서 특징적인 X-선 피크를 나타낸다. 각각의 고체 형태에 대하여, 하기의 파라미터 : 50 ㎖/분 가스 공급(N2); 스캔 범위 40-200℃, 스캔 속도 10℃/분에 의해, DSC (TA instruments, model QlOOO)를 사용하여 수행된 시차 주사 열량계 정보를 수집하였다.
하기의 파라미터 : 40 ㎖/분 공급 가스(N2); 스캔 범위 30-250℃, 스캔 속도 10℃/분에 의해, TGA 기구(Mettler Toledo, model TGA/SDTA 851e)를 사용하여, 열중량 분석 정보를 수집하였다.
하기의 파라미터 : 전압 40 kV, 전류 40.0 mA, 스캔 범위 (2θ) 3.7 - 30°, 스캔 스텝 크기 0.01°, 전체 스캔 시간 33분, VANTEC 검출기, 및 비산란 슬릿 1 mm에 의해 X-선 분말 회절계(Bruker-axs, model D8 advance)를 사용하여, X-선 정보를 얻었다.
동적 증기 흡착(Dynamic Vapor Sorption, DVS)은 26℃에서 수행하였다.
결정형 I과 II의 열 연구의 결과를 도 12-19에서 나타낸다.
h) 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드의 히드로클로라이드 염의 결정형 I의 제조
본 실시예는 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드의 히드로클로라이드의 염의 결정형 I의 제조를 기술한다.
방법 1: 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드의 유리 염기 형태 611.7 mg을 아세톤 1.97 ㎖에 35℃에서 용해시켰다. 아세톤을 사용하여 37.5% HCl 수용액을 희석시킴으로써, 아세톤-물 중 5% HCl 용액을 제조하였다. 5% HCl 0.6 ㎖를 천천히 첨가하였다. 1.2 ㎖ EtOH ASDQ (100:10 에탄올:메탄올)를 천천히 첨가하였다. 몇 분이 지나서 용액은 우유 빛깔이 되었고: 약 5분 동안 교반을 수행하였다. 5% HCl 0.25 ㎖를 천천히 첨가하였다. 5분 후에, 5% HCl 0.25 ㎖를 천천히 첨가하였다. 5분 후에, 5% HCl 0.087 ㎖를 천천히 첨가하였다. 얻은 혼합물을 약 40-50℃까지 가열하였다. 얻은 혼합물을 밤새 교반하면서 실온에서 유지하였다. 결정을 여과하였고, 아세톤 2 ㎖로 세척하였고, 45℃에서 약 7시간 동안 건조시켰다. 고체 505 mg을 회수하였다.
방법 2: 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드의 유리 염기 형태 377 mg을 아세톤 1.2 ㎖에 35℃에서 용해시켰다. 0.754 ㎖ EtOH ASDQ(100:10 에탄올:메탄올)를 천천히 첨가하였다. 아세톤을 사용하여 37.5% HCl 수용액을 희석시킴으로써, 아세톤-물 중 5% HCl 용액을 제조하였다. 희석된 HCl 용액 0.18 ㎖를 천천히 첨가하였다. 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드의 히드로클로라이드 염의 결정형 I의 시드(seed)를 첨가하였다. 희석된 HCl 용액 0.18 ㎖를 천천히 첨가하였다. 약 2분 후에, 희석된 HCl 용액 0.18 ㎖를 천천히 첨가하였다. 약 2분 후에, 희석된 HCl 용액 0.18 ㎖를 천천히 첨가하였다. 얻은 혼합물을 약 40-50℃까지 가열하였고, 그런 다음 밤새 교반하면서 실온에서 방치하였다. 얻은 결정을 여과하였고, 1.5 ㎖ 아세톤으로 세척하였고, 45℃에서 약 6시간 동안 건조시켰다.
실시예 5
5-피페리딘-1-일-펜탄산 [5-(3-브로모-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드
a) 3-(3-브로모-페닐)-3-클로로-아크릴로니트릴
온도를 항상 10℃보다 낮게 하기 위하여, 0℃까지 냉각시킨 DMF(물이 제거됨)(400 mmol) 30.9 ㎖에, POCl3(200 mmol) 18.3 ㎖를 적가하였다. 얻은 혼합물에, 1-(3-브로모페닐)에타논 19.9 g(100 mmol)을 적가하였고, 얻은 반응물이 실온에 도달하도록 하였다.
첨가가 완료되었을 때, 얻은 반응물을 추가로 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 히드록시아민 히드로클로라이드 2.7 g(40 mmol)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 50℃ 이하로 가열하였다. 그런 다음, 가열을 중지하였고, 또 다른 히드록시아민 히드로클로라이드 27 g(400 mmol)을 부분 적가하였다(온도가 결코 120℃를 초과하지 않도록 하기 위함).
마지막 첨가 이후에, 얻은 혼합물의 온도가 자발적으로 25℃까지 떨어질 때까지, 반응물을 교반 상태로 유지하였다. 그런 다음, 물(100 ㎖)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층에서 Na2SO4로 물을 제거하였고, 감압 하에서 농축시켰다.
얻은 미정제된 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
C9H5BrClN
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 7.03 (s, 1H), 7.44-7.54 m, IH), 7.72-7.84 (m, 2H), 8.00 (br s, 1H)
수율 68%
b) 5-(3-브로모-페닐)-2H-피라졸-3-일 아민
순수 EtOH(20 ㎖) 중 3-(3-브로모-페닐)-3-클로로-아크릴로니트릴(10 mmol)의 용액에, 히드라진 일수화물(1 ㎖, 20 mmol)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 환류 상태에서 4시간 동안 가열하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 얻은 잔여물을 Et2O로 부수어, 표제 화합물 1.8 g(수율 54%)을 순수한 생성물로 회수하였다.
C9H8BrN3
1H-NMR(400 MHz, dmso-d6): 4.58, 5.03 (1H, 2개의 호변 이성질체 피크(tautomeric peak)), 5.64, 5.84 (1H, 2개의 호변 이성질체 피크), 7.28 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.53-7.65 (1H, m), 7.77 (1H, s), 11.56, 11.97 (1H, 2개의 호변 이성질체 피크).
c) 5-피페리딘-1-일-펜탄산 [5-(3-브로모-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드
0℃까지 냉각시킨 DMA 5 ㎖ 중 5-브로모-발레릴 클로라이드(500 ㎕, 3.74 mmol)의 용액에, DMA 3 ㎖ 중 5-(3-브로모-페닐)-2H-피라졸-3-일아민(890 mg, 3.74 mmol)의 용액을 첨가하였고, 얻은 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하면서 유지하였다. 반응의 완료 후에, 얻은 반응물을 5㎖로 희석하였고, 얻은 생성물을 DCM 20 ㎖로 추출하였다. 유기층에서 Na2SO4로 물을 제거하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 DMA로 축축한 상태의 오일형 생성물은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다(100% 수율로 추측함).
DMF 10 ㎖ 중 5-브로모-펜탄산 [5-(3-브로모-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드 (약 3.74 mmol)의 용액에, Na2CO3(1.23g, 7.48 mmol), 피페리딘(738 ㎕, 7.48 mmol), 및 NaI(561 mg, 3.74 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되었을 때, 용매를 감압 하에서 제거하였고, 얻은 잔여물을 DCM으로 희석하였고, 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층에서 Na2SO4로 물을 제거하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 미정제된 생성물을 100% DCM부터 DCM-NH3 (2N MeOH 용액) 95:5까지의 농도 구배 용리를 갖는 SiO2 컬럼 (10 g)으로 정제하여, 표제 화합물(1.2 g, 수율 79%)을 얻었다.
C19H25BrN4O
질량 (계산된 질량) [405]; (확인된 질량) [M+H+]=405-407
LC Rt=2.48, 100% (10 분법)
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.24-1.70 (1OH, m), 2.06-2.41 (6H, m), 3.15- 3.17 (2H, m), 6.96 (1H, s), 7.29-7.45 (1H, m), 7.46-7.57 (1H, m), 7.63-7.83 (1H, m), 7.94 (1H, s), 10.43 (1H, s), 12.89 (1H, s).
실시예 6
5-피페리딘-1-일-펜탄산 [5-(1H-인돌-5-일)-2H-피라졸-3-일]-아미드
a) 1-트리이소프로필실란일-1H-인돌-5-카르복시산 메틸 에스테르
물을 제거한 DMF 10 ㎖ 중 메틸 인돌-5-카르복실레이트(5.7 mmol) 1g의 용액 에, NaH(광유에서 50-60% 분산액, 5.7 mmol) 273 mg을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 10℃까지 냉각시켰다. 트리이소프로필클로로실란(1.06 g, 5.7mmol)을 적가하였고, 1시간 후에 LC-MS는 출발 물질이 표제 화합물로 변환되었음을 보여주었다. 얻은 혼합물을 DCM 30 ㎖로 희석하였고, 포화된 Na2CO3로 세척하였다. 유기층에서 Na2SO4로 물을 제거하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 미정제된 생성물을 n-헥산으로 용리시키는 SiO2 컬럼으로 정제하였다. 표제 화합물(500 mg, 수율 26%)을 얻었다.
C19H29NO2Si
질량 (계산된 질량) [331]; (확인된 질량) [M+H+]=332
LC Rt=3.39, 100% (5 분법)
1H-NMR: (dmso-d6): 1.06 (d, 18H, J=7.52), 1.75 (quin, 3H, J=7.52), 6.75 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.25 (s, 1H).
b) 3-옥소-3-(1-트리이소프로필실란일-1H-인돌-5-일)-프로피오니트릴
-78℃까지 냉각시킨 톨루엔(물이 제거됨) 6 ㎖ 중 무수 CH3CN(7.5 mmol) 393 ㎕의 용액에, 헥산 용액(1.6 N) 중 부틸리튬 5.36 ㎖를 적가하였다. 얻은 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반 상태를 유지하였고, 그런 다음 물을 제거한 톨루엔 2 ㎖ 중 1-트리이소프로필실란일-1H-인돌-5-카르복시산 메틸 에스테르(1.5 mmol) 500 mg의 용액을 첨가하였고, 얻은 반응물이 실온에 도달하도록 하였다. 반응 완료하고 20분 후에, 얻은 혼합물을 0℃까지 냉각시켰고, HCl 2N을 pH 2까지 첨가하였다. 유 기층을 분리하였고, Na2SO4로 물을 제거하였고, 감압 하에서 농축시켜, 표제의 생성물 490 mg(수율 = 96%)을 얻었고, 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
C20H28N2OSi
질량 (계산된 질량) [340]; (확인된 질량) [M+H+]=341 [M-H+]=339
LC Rt=3.10, 89% (5 분법)
1H-NMR: (dmso-d6): 1.06 (18H, d, J=7.52), 1.76 (3H,quin, J=7.52), 4.76 (1H, d), 7.78-7.81 (1H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.60-7.73 (2H, m), 8.25 (s, 1H).
c) 5-(1H-인돌-5-일)-2H-피라졸-3-일아민
무수 EtOH 15 ㎖ 중 3-옥소-3-(1-트리이소프로필실란일-1H-인돌-5-일)-프로피오니트릴(490 mg, 1.44 mmol)의 용액에, 히드라진 일수화물(14.4 mmol) 720㎕를 첨가하였고, 얻은 반응물을 18시간 동안 환류시켰다. LC-MS는 아미노피라졸로의 완전한 변환 및 또한 실릴 탈보호를 보여주었다. 얻은 혼합물을 감압 하에서 농축하였고, SiO2 컬럼(100% DCM부터 DCM:MeOH 9:1까지의 농도 구배로 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(120mg, 수율: 41%)을 얻었다.
C11H10N4
질량 (계산된 질량) [198]; (확인된 질량) [M+H+]=199
LC Rt=O.84, 100% (3 분법)
d) 5-피페리딘-1-일-펜탄산 [5-(1H-인돌-5-일)-2H-피라졸-3-일]-아미드
0℃까지 냉각시킨 DMA(1 ㎖) 중 5-브로모발레릴 클로라이드(80 ㎕, 0.60 mmol)의 용액에, DMA(2 ㎖) 중 5-(1H-인돌-5-일)-2H-피라졸-3-일아민(120 mg, 0.60 mmol)과 디이소프로필에틸아민(104 ㎕, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 얻은 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반 상태를 유지하였고, 그런 다음 피페리딘(119 ㎕, 1.20 mmol)과 NaI(90 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였고, LC-MS가 브로모-중간체의 완전한 변환을 보여주었을 때, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
얻은 잔여물을 DCM(2 ㎖)에 용해시켰고, Na2CO3 포화된 수용액으로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시켰고, 얻은 미정제된 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다.
수율: 22%
C21H27N5O
질량 (계산된 질량) [365]; (확인된 질량) [M+H+]=366
LC Rt= 1.49, 100% (10 분법)
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.47-1.91 (1OH, m), 2.44-2.56 (2H,m), 2.80-3.01(2H,m), 3.07-3.17 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 6.48-6.51 (1H, m), 6.76 (1H,s), 7.26-7.30 (1H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.86 (1H,s), 8.28 (1H, s, HCOOH)
실시예 7
5-(4-아세틸-[1,4] 디아제판-1-일)-펜탄산 (5-피리딘-3-일-2H-피라졸-3-일) -아미드
a) 3-옥소-3-피리딘-3-일-프로피오니트릴
상기 생성물은 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A1 경로)에 따라 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 9.07 (1H, d), 8.81 (2H, dd), 8.26 (1H, dt), 7.59 (1H, dd), 4.79 (2H, s).
b) 5-피리딘-3-일-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물은 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A2 경로)에 따라 제조하였다.
얻은 미정제된 생성물을 100% DCM부터 DCM-NH3(2N MeOH 용액) 95:5까지의 농도 구배 용리를 갖는 SiO2 컬럼(5 g)으로 정제하였다. 표제 화합물(371 mg, 68% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 8.82 (1H, d), 8.41 (1H, dd), 7.98 (1H, dt), 7.37 (1H, dd), 5.82 (2H, s)
c) 5-(4-아세틸-[1,4] 디아제판-1-일)-펜탄산 (5-피리딘-3-일-2H-피라졸-3 -일)-아미드
상기 생성물은 ω-아미노알칸산(1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 원-팟 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다. 미정제된 생성물을 100% DCM부터 DCM-NH3(2N MeOH 용액) 95:5 까지의 농도 구배 용래를 갖는 SiO2 컬럼(5 g)으로 정제하였다.
얻은 미정제된 생성물을 제조용 HPLC로 추가로 정제하여, 순수한 생성물 772 mg(수율 25%)을 얻었다.
C20H28N6O2
질량 (계산된 질량) [384]; (확인된 질량) [M+H+]=385
LC Rt=1.91 , 100% (10 분법)
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 8.89 (1H, d), 8.49 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 6.81 (1H, broad), 3.60 (1H, m), 3.55 (3H, m), 2.72 (3H, m), 2.63 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.07 (3H, s), 1.90 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.70 (m, 2H), 1.57 (2H, m).
실시예 8
5-피페리딘-1-일-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-2H-피라졸-3-일]-아미드
a) 3-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물은 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A1 경로)에 따라 제조하였다.
미정제된 생성물을 100% 헥산부터 헥산-AcOEt 7:3까지의 농도 구배 용리를 갖는 SiO2 칼럼(10 g)으로 정제하여, 순수한 생성물 1.43 g(수율 31 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 7.97 (2H, d). 6.98 (1H, d), 4.31 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.89 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 7.3 Hz).
b) 5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물은 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A2 경로)에 따라 제조하였다.
얻은 미정제된 생성물을 100% DCM부터 DCM-MeOH 8:2까지의 농도 구배 용리를 갖는 SiO2 칼럼 (10 g)으로 정제하였다. 순수한 생성물 1.0 g(수율 65%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 7.37 (2H, d), 6.97 (2H, d), 3.84 (3H, s), 2.03 (3H, s).
c) 5-피페리딘-1-일-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-2H-피라졸-3-일]-아미드
상기 생성물은 ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 원-팟 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다.
미정제된 생성물을 100% DCM부터 DCM-NH3(2N MeOH 용액) 95:5까지의 농도 구 배 용리를 갖는 SiO2 컬럼 (2 g)으로 정제하였다.
얻은 미정제된 생성물을 프렙-HPLC(prep-HPLC)로 정제하여, 순수한 생성물 54 mg(수율 7%)을 얻었다.
C21H30N4O2
질량 (계산된 질량) [370]; (확인된 질량) [M+H+] =371
LC Rt=1.61, 100% (10 분법)
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 9.57 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7,02 (2H, d), 3 ,78 (3H, s), 2,41 (4H, broad), 2,37 (2H, m), 2.29 (2H. t). 1.91 (3H, s), 1 ,57 (2H, m), 1.50 (6H, m), 1.38 (2H, m).
실시예 9
5-피페리딘-1-일-펜탄산 (5-푸란-2-일-2H-피라졸-3-일)-아미드
상기 생성물을 ω-아미노-알칸산(1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다.
얻은 미정제된 생성물을 프렙-HPLC로 정제하였다(수율 15%).
C17H24N4O2
질량 (계산된 질량) [316]; (확인된 질량) [M+H+] =317
LC Rt=1.53, 100% (10 분법)
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d6): 8.48 (1H, s), 7.56 (1H, s), 6.70 (1H, s). 6.66 (1H, s), 6.52 (1H, m), 5.49 (1H, s), 4,88 (1H, s), 3.10 (2H, m); 2.48 (2H, m), 1.77 (10, m).
실시예 10
N-[5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-피페리딘-1-일-부티르아미드
a) 4-피페리딘-1-일-부티르산 에틸 에스테르
톨루엔(15 ㎖) 중 피페리딘(5.4 g, 65 mmol)의 용액에, 에틸 4-브로모부티레이트(3.8 ㎖, 26 mmol)를 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 얻은 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 존재하는 흰색의 고체(피페리디움 브로마이드)를 여과하여 제거하였고, 에테르로 세척하였다. 얻은 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물을 얻었고, 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
C11H21NO2
질량 (계산된 질량) [199]; (확인된 질량) [M+H+] =200
LC Rt = 0.2, 100% (5 분법)
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.22-1.25 (3H, m), 1.46-1.47 (2H, m), 1.57- 1.63 (4H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 2.30-2.35 (4H, m), 2.42 (4H, m, broad), 4.08-4.14 (2H, m).
b) 4-피페리딘-1-일-부티르산
물 15 ㎖ 중 이전 단계로부터 얻은 미정제된 4-피페리딘-1-일-부티르산 에틸 에스테르(약 25 mmol)의 현탁액에, NaOH(1.4 g, 25 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 16시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 그런 다음, 얻은 반응물을 실온까지 냉각시켰고, 얻은 용액을 HCl 6N으로 0℃에서 산성화시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 잔여물을 EtOH로 처리하였고, 침전된 염화 나트륨을 여과하여 제거하였다. 감압 하에서 용매의 증발은 흰색 고체로서 표제 화합물 2.8 g을 단계 a)와 b)의 전체 수율 58%로 제공하였다.
C9H17NO2
질량 (계산된 질량) [171]; (확인된 질량) [M+H+] =172
LC Rt = 0.23, 100% (5 분법)
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.44-1.51 (2H, m); 1.64-1.80 (6H, m); 2.22-2.25 (2H, m); 2.75-2.78 (2H, m, broad); 2.91-2.94 (2H, m, broad); 3.30-3.40 (2H, m).
c) N-[5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-피페리딘-1-일-부티르아미드
2,2-디클로로에탄(20 ㎖) 중 4-피페리딘-1-일-부티르산(1.32 g, 7.93 mmol) 현탁액에, N,N'-카르보닐디이미다졸(1.2 g, 7.4 mmol)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다(모든 아미노산이 활성화되었을 때, 현탁액의 완전한 용해가 일반적으로 관찰됨). 그런 다음, 3-아미노-5-(4-메톡시페닐)피라졸(1 g, 5.29 mmol)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 추가로 10시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에(LC-MS로 체크함), 두 개의 이성질체가 형성되었음이 관찰되었고, 얻은 혼합물을 덜 안정한 이성질체가 표제 화합물로 변환되는 것이 관찰될 때까지(LC-MS로 체크함), 50℃에서 가열하였다. 용매를 포화된 Na2CO3 용액으로 세척하였고, 추출하였고, 감압 하에서 제거하였다. 얻은 미정제된 생성물을 아세토니트릴로 결정화하여, 표제 화합물 1.2 g(수율 70%) 을 얻었다.
C19H26N4O2
질량 (계산된 질량) [342]: (확인된 질량) [M+H+] =343
LC Rt = 1.54, 100% (10 분법)
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.34-1.40 (1H, m); 1.52-1.55 (1H, m); 1.62- 1.75 (6H, m); 1.94-1.98 (2H, m); 2.37-2.40 (2H, m); 2.81-2.88 (2H, m); 2.97-3.03 (2H, m); 3.39-3.42 (2H, m); 3.77 (3H, s); 6.77 (1H, s); 6.98 (2H, d, J= 8.8 Hz); 7.61 (2H, d, J= 8.8 Hz); 10.47 (1H, s), 12.66 (1H, s).
실시예 11
N-[5-(3-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-4-모르폴린-4-일-부티르아미드
a) 3-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
물을 제거한 톨루엔(25 ㎖) 중 상업적으로 입수가능한 3-메톡시-벤조산 에틸 에스테르(3.2 g, 18 mmol)의 용액에, N2 하에서 NaH(광유 중 50-60% 분산액, 1.44 g. 36 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 얻은 혼합물을 90℃에서 가열하였고, 무수 CH3CN(4.45 ㎖, 85.2 mmol)을 적가하였다. 얻은 반응물을 18시간 동안 가열하였고, 얻은 반응물로부터 Na 염으로서 생성물을 침전시켰다. 얻은 반응물을 실온까지 냉각시켰고, 생성된 고체를 여과하였고, 에테르로 세척하였고, 그런 다음 얻은 물질을 물에 다시 용해시켰고, 2N HCl 용액으로 용액을 pH 3까지 산성화시켰을 때, 표제 화합물의 침전이 관찰되었다. 얻은 수용액으로부터 고체를 여과하여, 표제 화합물 1.57 g(50% 수율)을 얻었다.
C10H9NO2
질량 (계산된 질량) [175]; (확인된 질량) [M+H+] =176
LC Rt = 1.69, 94% (5 분법)
b) 5-(3-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
무수 EtOH(20 ㎖) 중 3-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴(8.96 mmol)의 용액에, 히드라진 일수화물(0.52 ㎖, 15 mmol)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 환류 상태에서 18시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 얻은 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다.
얻은 미정제된 생성물을 에테르로 처리하였고, 여과하여, 표제 화합물 1.4 g(수율 83%)을 얻었다.
C1OH11N3O
질량 (계산된 질량) [189]; (확인된 질량) [M+H+] =190
LC Rt = 1.13 , 100% (5 분법)
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 3.82 (3H, s); 5.93 (1H, s); 6.86-6.88 (1H, m); 7.19-7.31 (3H, m).
c) N-[5-(3-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-4-모르폴린-4-일-부티르아미드
물을 제거한 DMA(1 ㎖) 중 4-브로모부티릴 클로라이드(0.104 ㎖, 0.9 mmol)의 용액을 N2 하에서 -10℃(얼음/물 배쓰)까지 냉각시켰고; 물을 제거한 DMA (1 ㎖) 중 5-(3-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민(170 mg, 0.9 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.315 ㎖, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 중간체 4-브로모-N-[5-(3-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-부티르아미드로 완전히 변환시킨 후에(LC-MS로 체크함), 모르폴린 (0.079 ㎖, 0.9 mmol)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 얻은 잔여물을 DCM(2 ㎖)에 용해시켰고, 포화된 Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시켰고, 얻은 미정제된 생성물을 SiO2 컬럼(아세토니트릴 100%부터 MeCN/MeOH, NH3 90/10까지의 농도 구배)으로 정제하였다. 표제 화합물을 포함하는 분획을 수집하여, 17 mg (5.5% 수율)을 얻었다.
C18H24N4O3
질량 (계산된 질량) [344]; (확인된 질량) [M+H+] =345
LC Rt = 1.36, 95% (10 분법)
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.77-1.85 (2H, m); 2.34-2.40 (8H, m); 3.59-3.62 (4H, m); 3.76 (3H, s); 6.79-6.85 (2H, m); 7.15-7.29 (3H, m).
실시예 12
4-아제판-1-일-N-[5-(3-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-부티르아미드
물을 제거한 DMA(1 ㎖) 중 4-브로모부티릴 클로라이드의 용액(0.104 ㎖, 0.9 mmol)을 N2 하에서 -10℃(얼음/물 배쓰)까지 냉각시켰고; 물을 제거한 DMA(1 ㎖) 중 5-(3-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민(170 mg, 0,9 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.315 ㎖, 1.8 mmol)을 첨가하였다. ω-브로모아미드 중간체의 완전한 변환 이후에(LC-MS로 체크함), 얻은 용액에 아제핀 0.101 ㎖를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반 상태를 유지하였다.
얻은 잔여물을 DCM(2 ㎖)에 용해시켰고, 포화된 Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시켰고, 얻은 미정제된 생성물을 SiO2 컬럼(아세토니트릴 100%부터 MeCN/MeOH, NH3 90/10까지의 농도 구배) 으로 정제하였다. 표제 화합물을 포함하는 분획을 수집하였고, 제조용 HPLC로 추가 정제를 수행하여, 표제 화합물 20 mg(5.5% 수율)을 그의 포르메이트 염으로 얻었다.
C20H28N4O2
질량 (계산된 질량) [356]; (확인된 질량) [M+H+] =357
LC Rt= 1.715 99% (10 분법)
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.65-1.68 (4H, m); 1.80-1.90 (4H, m); 1.97-2.04 (2H, m); 2.49-2.52 (2H, m): 3.12-3.16 (2H, m); 3.24-3.30 (4H, m, broad); 3.75 (3H, s); 6.76 (1H, s); 6.82-6.85 (1H, m); 6.13-6.15 (2H, m); 6.23-6.27 (1H, m); 8.37 (1H, s, formate)
실시예 13
4-아제판-1-일-N-[5-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-부티르아미드
ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 원-팟 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다. 상업적으로 입수가능한 5-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민으로부터 출발하고, 상기 방법에 따른 다음, 제조용 HPLC 정제 이후에, 표제 화합물 25 mg을 그의 포르메이트 염으로 회수하였다(수율 75).
C19H25N4OF
질량 (계산된 질량) [344] ; (확인된 질량) [M+H+] =345
LC Rt=1.69, 100% (10 분법).
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.66-1.69 (4H, m); 1.80-1.90 (4H, m, broad); 1.97-2.05 (2H, m); 2.52-2.54 (2H, m); 3.12-3.18 (2H, m); 3.25-3.30 (4H. m, broad); 6.67 (1H, s, broad); 7.08-7.12 (2H, m); 7.59-7.63 (2H, m); 8.43 (1H, s, formate)
실시예 14
N-[5-(6-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리딘-1-일-부티르아미드
a) 3-(6-메틸-피리딘-3-일)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 옥소프로피오니트릴을 3-옥소프로피오니트릴을 위한 일반적인 과정 (A1 경로)에 따라 합성하였다.
C9H8N2O
질량 (계산된 질량) [160]; (확인된 질량) [M+H+] =161
LC Rt = 0.63, 100% (5 분법)
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 2.55 (3H, s); 4.65 (2H, s); 7.43-7.45 (m, 1); 8.13-8.1ω6 (1H, m); 8.94-8.95 (1H, m).
b) 5-(6-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일아민
아미노피라졸을 A2 경로에서 기술된 일반적인 과정에 따라 합성하였다.
C9H1ON4
질량 (계산된 질량) [174]; (확인된 질량) [M+H+] =175
LC Rt = 0.23, 100% (5 분법)
c)N-[5-(6-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리딘-1-일-부티르아미드
ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 원-팟 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하고, 제조용 HPLC로 정제한 후에, 표제 화합물 19 mg (6% 수율)을 그의 포르메이트 염으로 얻었다.
C18H25N5O
질량 (계산된 질량) [327]; (확인된 질량) [M+H+] =328
LC Rt = 0.33, 100% (10 분법)
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.40-1.90 (6H, m); 2.30-2.54 (5H, m); 3.05-3.09 (4H, m): 3.20-3.24 (2H, m); 6.72 (1H, s, broad); 7.30 (1H, d J = 8.0 Hz); 7.92-7.94 (1H, m); 8.35 (1H, s, formate); 8.67 (1H, s).
실시예 15
N-[5-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리딘-1-일-부티르아미드
a) 3-(5-메틸-피리딘-3-일)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 옥소프로피오니트릴을 3-옥소프로피오니트릴을 위한 일반적인 과정(A1 경로)에 따라 합성하였다.
C9H8N2O
질량 (계산된 질량) [160]; (확인된 질량) [M+H+] =161
LC Rt = 0.63, 100% (5 분법)
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 2.55 (3H, s); 4.65 (2H. s); 7.43-7.45 (m, 1H); 8.13-8.16 (1H, m); S.94-S.95 (1H, m).
b) 5-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일아민
아미노피라졸을 A2 경로에서 기술된 일반적인 과정에 따라 합성하였다.
C9H1ON4
질량 (계산된 질량) [174]; (확인된 질량) [M+H+] =175
LC Rt = 0.23, 100% (5 분법)
c) N-[5-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리딘-1-일-부티르아미드
ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 원-팟 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였고, 제조용 HPLC 정제 이후에, 표제 화합물 25 mg(7.4% 수율)을 그의 포르메이트 염으로 얻었다.
C18H25N5O
질량 (계산된 질량) [327]; (확인된 질량) [M+H+] =328
LC Rt = 0.33, 100% (10 분법)
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.52-1.70 (2H, m, broad); 1.72-1.84 (4H, m, broad); 1.98-2.06 (2H, m); 2.45 (3H, s); 2.48-2.54 (2H, m); 3.04-3.10 (4H, m); 3.20-3.24 (2H, m, broad); 6.74 (1H, s, broad); 7.88 (1H, s); 7.28 (1H, s); 8.37 (1H, s, formate); 8.67 (1H, s).
실시예 16
4-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-[5-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-1H-피라졸 -3-일]-부티르아미드
a) 6-메톡시-나프탈렌-2-카르복시산 메틸 에스테르
메탄올(10 ㎖) 중 6-메톡시-나프탈렌-2-카르복시산 (1.01 g, 5 mmol)의 용액에, 촉매량의 황산을 첨가하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후에(LC-MS로 체크함), 얻은 용액을 천천히 냉각시켰고, 생성물의 침전을 관찰하였다. 흰색 고체의 여과는 표제 화합물 1.01 g(94% 수율)을 제공하였다.
C13H12O3
질량 (계산된 질량) [216]; (확인된 질량) [M+H+] =217
LC Rt = 2.43, 100% (5 분법)
b) 3-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-3-옥소-프로피오니트릴
물을 제거한 톨루엔 (8 ㎖) 중 6-메톡시-나프탈렌-2-카르복시산 메틸 에스테르(1.0 g, 4.7 mmol)의 용액에, NaH(0.55 mg, 9.4 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 얻은 뜨거운 용액에, 아세토니트릴(1.2 ㎖)을 적가하였다. 얻은 반응물을 18시간 동안 가열하였고, 얻은 반응물로부터 생성물을 그의 소듐 염으로 침전시켰다.
얻은 반응물을 실온까지 냉각시켰고, 생성된 고체를 먼저 여과하였고, 에테르로 세척하였고, 그런 다음 이것을 물에 용해시켰고, 얻은 용액을 HCl 2N로 pH 3까지 산성화시켰고, 그 이후에 표제 화합물의 침전이 관찰되었다. 얻은 수용액으로부터의 고체를 여과하여, 표제 화합물 1.1 g(수율 100%)을 얻었다.
C13H12O3
질량 (계산된 질량) [225]; (확인된 질량) [M+H+] = 226
LC Rt = 2.13, 90% (5 분법)
c) 5-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일아민
순수 EtOH(10 ㎖) 중 3-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-3-옥소-프로피오니트릴(1.1 g, 4.8 mmoL)의 용액에, 히드라진 일수화물(0.96 ㎖, 19.2 mmol)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 환류 상태에서 18시간 동안 가열하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 얻은 미정제된 생성물을 에테르로 처리하였고, 여과하여, 표제 화합물 0.95 g(수율 83%)을 얻었다.
C14H13N3O
질량 (계산된 질량) [239]; (확인된 질량) [M+H+] =240
LC Rt = 1.49, 90% (5 분법)
d) 4-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-[5-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일]-부티르아미드
ω-브로모-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 합성을 위한 일반적인 과정과 ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따르고, 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 15 mg(3% 수율)을 그의 포르메이트 염으로 얻었다.
C25H31N5O3
질량 (계산된 질량) [449]; (확인된 질량) [M+H+] =450
LC Rt = 1.91, 100% (10 분법)
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.88-2.0 (4H, m); 2.06 (3H, s); 2.48-2.52 (2H, m); 2.94-3.02 (2H, m); 3.08-3.18 (4H, m): 3.52-3.58 (2H, m); 3.64-3.72 (2H, m); 3.82 (3H, s); 6.78-6.82 (1H, m); 7.04-7.10 (1H, m); 7.16-7.18 (1H, m); 7.62-7.78 (3H, m): 7.98-8.02 (1H, m); 8.28 (1H, s, formate).
실시예 17
5-피페리딘-1-일-펜탄산 [5-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-아미드
a) 3-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 일반적인 A1 경로의 변형에 따라 제조하였다. 물을 제거한 톨루엔(25 ㎖) 중 메틸-3-플루오로벤조에이트(3 g, 18 mmol)의 용액에, N2 하에서, NaH (광유 중 50-60% 분산액, 1.44 g, 36 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다.
얻은 혼합물을 90℃에서 가열하였고, 그런 다음 물을 제거한 CH3CN(4.45 ㎖, 85.2 mmol)을 적가하였다. 얻은 반응물을 18시간 동안 가열하였고, 얻은 반응 혼합물로부터 생성물을 그의 소듐 염으로 침전시켰다. 얻은 반응물을 실온까지 냉각시켰고, 생성된 고체를 여과하였고, 그런 다음 물에 다시 용해시켰고, 얻은 용액을 2N HCl로 pH 5-6까지 산성화시켰고, 그 이후에 침전물이 관찰되었다. 얻은 수용액으로부터 고체를 여과하여, 표제 화합물 2.12 g(72% 수율)을 얻었고, 이것은 다음 단계에서 바로 사용하였다.
b) 5-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일-아민
상기 생성물을 A2 경로를 약간 변형시킨 방법에 따라 제조하였다. 순수 EtOH (32 ㎖) 중 3-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴(1.92 g, 11.77 mmol)의 용액에, 히드라진 일수화물(0.685 ㎖, 14.12 mmol)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 환류 상태에서 2시간 동안 가열하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 얻은 미정제된 생성물을 에테르로 처리하였고, 여과하여, 표제 화합물 1.71 g(82% 수율)을 얻었고, 이것을 회수하였다.
C9H8FN3
질량 (계산된 질량) [177]; (확인된 질량) [M+H+] =190
LC Rt = 1.13, 69% (5 분법)
c) 5-피페리딘-1-일-펜탄산 [5-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-아미드
상기 생성물을 ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 원-팟 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다. 물을 제거한 DMA(1 ㎖) 중 5-브로모발레릴 클로라이드(0.125 ㎖, 0.94 mmol) 용액을 N2 하에서 -10℃(얼음/물 배쓰)까지 냉각시켰고; 물을 제거한 DMA(1 ㎖) 중 5-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민(177 mg, 0.94 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.324 ㎖, 1.88 mmol)을 첨가하였다.
얻은 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반 상태를 유지하였고, 그런 다음 피페리딘(0.232 ㎖, 2.35 mmol)과 NaI(141 mg, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 LC-MS 분석이 브로모-중간체의 완전한 변환을 보여줄 때까지 60℃에서 가열하였고, 그 이후에 얻은 반응물을 냉각시켰고, 용매를 감압 하에서 제거하였고, 얻은 잔여물을 DCM(2 ㎖)에서 용해시켰고, 포화된 Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시켰고, 얻은 미정제된 생성물을 SiO2 컬럼(100% DCM부터 DCM-NH3 MeOH 2N 용액 8:2까지의 농도 구배)으로 정제하였고, 그 다음에 제조용 HPLC로 정제하였다. 표제 생성물을 포함하는 분획을 모아, 15 mg(4.4% 수율)을 그의 포르메이트 염으로 얻었다.
C19H25FN4O
질량 (계산된 질량) [344]; (확인된 질량) [M+H+] =345
LC Rt = 1.64, 100% (10 분법)
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.37-1.58 (1OH, m); 2.27-2.31 (2H, m); 2.35-2.44 (6H, m); 6.85 (1H, s); 7.14 (1H, t, J=8.6 Hz); 7.45 (1H, m), 7.53-7.55 (2H, m); 8.21 (1H, s, formate); 10.47 (1H, s).
실시예 18
5-아제판-1-일-펜탄산 (5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-아미드
3-옥소-3-피리딘-4-일-프로피오니트릴
상기 생성물을 A1 경로에 따라 제조하였다. 물을 제거한 톨루엔(30 ㎖) 중 이소니코틴산 메틸 에스테르 3 g(22 mmol)의 용액에, N2 하에서, NaH(광유 중 50-60% 분산액, 1.75 g, 44 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다.
얻은 혼합물을 90℃까지 가열하였고, 그런 다음 물을 제거한 CH3CN(5.39 ㎖. 103 mmol)을 적가하였다. 얻은 반응물을 18시간 동안 가열하였고, 얻은 반응 혼합물로부터 생성물을 그의 소듐 염으로 침전시켰다. 얻은 반응물을 실온까지 냉각시켰고, 생성된 고체를 여과하였고, 그런 다음 이것을 물에 용해시켰고, 얻은 용액을 6N HCl 용액으로 pH 5-6까지 산성화시켰고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 수용액의 pH를 4-5로 다시 맞추었고, DCM에 의한 또 다른 추출로 더 많은 생성물을 얻었다.
유기층을 합하였고, 물을 제거하였고, 건조시켰다. 얻은 생성물을 하기 단계에서 바로 사용하였다. 미정제된 생성물의 수율: 58%
b) 5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 A2 경로를 변형시킨 방법에 따라 제조하였다. 순수 EtOH(35 ㎖) 중 3-옥소-3-피리딘-4-일-프로피오니트릴(1.86 g, 12.74 mmol)의 용액에, 히드라진 일수화물(0.74 ㎖, 15.29 mmol)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 환류 상태에서 2시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 얻은 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 얻은 미정제된 생성물을 에테르로 세척하여, 표제 화합물(수율: 39%)을 얻었다.
C8H8N4
질량 (계산된 질량) [160]; (확인된 질량) [M+H+] =161
LC Rt = 0.23, 100% (5 분법)
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 5.02 (2H, s); 5.85 (1H, s); 7.59 (2H, d, J=6 Hz); 8.50 (2H, d, J=6 Hz); 11.93 (1H, s).
c) 5-아제판-1-일-펜탄산 (5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-아미드
상기 생성물을 ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 원-팟 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다. 물을 제거한 DMA(1 ㎖) 중 5-브로모발레릴 클로라이드(0.125 ㎖, 0.94 mmol) 용액을 N2 하에서, -10℃(얼음/물 배쓰)까지 냉각시켰고; 물을 제거한 DMA(1 ㎖) 중 5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일아민(151 mg, 0.94 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.324 ㎖, 1.88 mmol)을 첨가하였다. 얻은 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반 상태를 유지하였고, 그런 다음 아제판(0.265 ㎖. 2.35 mmol)과 NaI(0.94 mmol, 1 eq)를 첨가하였다.
얻은 반응 혼합물을 LC-MS 분석이 브로모-중간체의 완전한 변환을 보여줄 때까지 60℃에서 가열하였고, 그 시점에 얻은 반응물을 냉각시켰고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 얻은 잔여물을 DCM(2 ㎖)에 용해시켰고, 포화된 Na2CO3 용액으로 세척하였다. 얻은 유기층을 감압 하에서 농축시켰고, 얻은 미정제된 생성물을 SiO2 컬럼(100% DCM부터 DCM-NH3 MeOH 2N 용액 8:2까지의 농도 구배)으로 정제하였고; 표제 화합물을 포함하는 분획을 모았다(30 mg, 수율 8.8%).
C19H27N5O
질량 (계산된 질량) [341]; (확인된 질량) [M+H+] =342
LC Rt = 0.23, 100% (10 분법)
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.58-1.75 (12H, m); 2.34-2.37 (2H, t, J=6.6 Hz); 3.05-3.09 (4H, m); 3.31 (2H, m); 7.09 (1H, s); 7.68 (2H, d, J=4.8 Hz); 8.59 (2H, d, J=4 Hz); 9.14 (1H, s); 10.52 (1H, s); 13.17 (1H, s).
실시예 19
6-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-헥산산 [5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3- 일]-아미드
상기 생성물을 ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 원-팟 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다. 물을 제거한 DMA(1 ㎖) 중 5-브로모헥사노일 클로라이드(0.144 ㎖, 0.94 mmol) 용액을 N2 하에서 -10℃(얼음/물 배쓰)까지 냉각시켰고; 물을 제거한 DMA (1 ㎖) 중 5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일아민(178 mg, 0.94 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.324 ㎖, 1.88 mmol)을 첨가하였다.
얻은 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반 상태를 유지하였고, 그런 다음 1-[1,4]디아제판-1-일-에타논(0.310 ㎖, 2.35 mmol)과 NaI(0.94mmol, 1 eq)을 첨가하였다.
얻은 반응 혼합물을 LC-MS 분석이 브로모-중간체의 완전한 변환을 보여줄 때까지 60℃에서 가열하였고, 그 시점에서 얻은 반응물을 냉각시켰고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 얻은 잔여물을 DCM(2 ㎖)에 용해시켰고, 포화된 Na2CO3 용액으로 세척하였다.
유기층을 감압 하에서 농축시켰고, 얻은 미정제된 생성물의 2분의 1을 SiO2 컬럼(100% DCM부터 DCM-NH3 MeOH 2N 용액 8:2까지의 농도 구배)으로 정제하였다. 표제 화합물을 포함하는 분획을 모았다(35 mg).
C23H33N5O3
질량 (계산된 질량) [427]; (확인된 질량) [M+H+] = 428
LC Rt = 1.61, 96% (10 분법)
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.24-1.29 (2H, m); 1.36-1.44 (2H, m); 1.54- 1.58 (2H, m); 1.62-1.76 (2H, m); 1. 94-1.96 (3H, m); 2.25-2.28 (2H, m); 2.35-2.41 (2H, m); 2.51 -2.54 (2H, m); 2.60-2.62 (1H, m); 3.38-3.44 (5H, m); 3.77 (3H, s); 6.73 (1H, s); 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.61 (2H, d, J=S.8); 10.32 (1H, s)
실시예 20
N-[5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-2-메틸-4-피페리딘-1-일-부티르아미드
a) 4-브로모-2-메틸-부티르산 메틸 에스테르
4-브로모-2-메틸-부티르산(2.16 g, 1 eq, J. Am. Chem.Soc, 1990, 112, 2755에서 기술된 방법에 따라 제조됨)을 MeOH(10 ㎖)에 용해시켰고, 진한 H2SO4 몇 방울을 첨가하였다. 얻은 반응물을 16시간 동안 환류 상태에서 교반하였다. LC-MS로 체크하였을 때 반응의 완료 이후에, MeOH를 감압 하에서 제거하였고, 얻은 오일형 잔여물을 물로 희석하였고, 10% NaOH로 pH를 9까지 맞추었고, 얻은 생성물을 Et2O (2 X 20 ㎖)로 세척하였고, Na2SO4로 물을 제거하였다. 용매 제거 이후에, 표제 화합물(1.29 g, 55% 수율)을 무색의 오일로 얻었다.
C6H11BrO2
NMR (400 MHz, CDCl3); 1.19 (3H, d); 1.94-1.89 (2H, m); 2.29-2.23 (2H, m); 3.43-3.40 (1H, m); 3.69 (3H, s).
b) 2-메틸-4-피페리딘-1-일-부티르산. HCl
메틸-4-브로모-2-메틸-부티르산(1.29 g, 1 eq)을 톨루엔(15 ㎖)에 용해시켰고, 피페리딘(1.07 ㎖, 3 eq)을 첨가하였고; 얻은 반응물을 3시간 동안 교반하였다. LC-MS로 체크하였을 때, 반응의 완료 이후에, 톨루엔을 감압 하에서 제거하였고, 얻은 미정제된 에스테르를 1M NaOH (14 ㎖, 1.1 eq)와 MeOH(2 ㎖)에 용해시켰다. 얻은 반응물을 환류 상태에서 16시간 동안 교반하였고; 가수분해가 완료된 후에, 얻은 반응물을 감압 하에서 농축시켰고, 6N HCl로 pH를 4로 맞추었다. EtOH를 첨가하여 NaCl이 침전이 되도록 하였다. 얻은 유기층을 여과하였고, EtOH를 감압 하에서 제거하였다. 그 결과 얻은 오일을 Et2O 중 2M HCl로 처리하여, 2-메틸-4-피페리딘-1-일-부티르산. HCl(0.96 g, 66% 수율)을 얻었다.
C10H19NO2
질량 (계산된 질량) [185.27]; (확인된 질량) [M+H+]=186.27
LC Rt=O.23, 95% (5 분법)
c) N-[5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-2-메틸-4-피페리딘-1-일-부티르아미드
2-메틸-4-피페리딘-1-일-부티르산. HCl(0.45 g, 1.2 eq)을 1.2-DCE(15 ㎖)에 현탁시켰고, 트리에틸아민(0.29 ㎖, 1.2 eq)을 첨가하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.303 g, 1.1 eq)을 한번에 첨가하였고, 얻은 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민(0.325 g, 1 eq)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. LC-MS로 체크하였을 때 반응의 완료 이후에, 용매를 감압 하에서 제거하였고, 얻은 미정제된 아미드를 컬럼 크로마토그래피(Flash-SI 10 g; CH3CN:MeOH 9:1, CH3CN:2N NH3 MeOH 9: 1)로 정제하여, 표제 화합물(0.120 g, 0.33 mmol)을 무색의 뻑뻑한 오일로 얻었다.
C20H28N4O2
질량 (계산된 질량) [356.48]; (확인된 질량) [M+H+]=357.25
LC Rt=1.67, 97% (10 분법)
NMR (400 MHz, dmso-d6); 1.18 (3H, d); 1.35-1.31 (2H, m); 1.46-1.41 (4H, m); 1.77-1.72 (1H, m); 2.19-2.16 (2H, m); 2.27-2.23 (4H, m); 2.61 -2.58 (2H, m); 3.76 (3H, s); 6.76 (1H, s); 6.92 (2H, d); 7.61 (2H, d); 10.33 (1H, s).
실시예 21
N-[4-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-피페리딘-1-일-부티르아미드
1,2-디클로로에탄(2 ㎖) 중 4-피페리딘-1-일-부티르산(200 mg, 1.17 mmol, 1.0 eq)의 현탁액에, N,N'-카르보닐디이미다졸(179.9 mg, 1.11 mmol, 0.95 eq)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 아미노산의 완전한 활성화 및 현탁액이 용해가 될 때 까지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 4-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일아민(JOC 1994, 59, 24, 7299에서 보고된 방법에 따라 제조됨; 110.5 g, 0.58 mmol, 0.50 eq)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 1일 동안 50℃에서 교반하였다. 느린 변환을 LC-MS로 체크하였다. 활성화된 산(1,2-디클로로에탄 2 ㎖ 중 4-피페리딘-1-일-부티르산 200 mg과 카르보닐디이미다졸 179.9 mg)의 또 다른 분량을 첨가하였고, 얻은 반응물을 50℃에서 추가로 2일 동안 교반하였다.
용매를 감압 하에서 증발시켰고, 얻은 미정제된 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여, 생성물 및 반응하지 않은 4-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일아민의 9:1 혼합물을 얻었다. 얻은 미정제된 생성물을 이소시아네이트 레진과 SCX 컬럼 처리에 의한 정제에 의하여, 표제 화합물 78.0 mg(수율: 39%)을 흰색 고체로 얻었다.
C19H26N4O2 질량 (계산된 질량) [342]; (확인된 질량) [M+H+] = 343
LC Rt = 1.00 (및 용매 전면), 99% (10 분법)
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.30-1.36 (2H, m); 1.43-1.49 (4H, m); 1.67- 1.75 (2H, m); 2.22-2.34 (8H, m); 3.73 (3H, s, -OCH3); 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.10 (1H, s); 7.60 (2H, d, J= 8.8 Hz); 11.26 (1H, s, NHCO), 11.52 (1H, s, NH).
13C-NMR (400 MHz, DMSO): 21.54 (1C); 23.63 (1C); 24.92 (2C); 33.24 (1C); 53.6 (1C, -OCH3); 55.02 (2C); 57.46 (1C); 113.88 (2C); 125.18 (2C), 141.13 (1C); 157.67 (1C); 162.33 (2C); 163.66 (1C); 171.15 (1C, CO).
실시예 22
N-(4-메틸-5-o-톨릴-2H-피라졸-3-일)-4-피롤리딘-1-일-부티르아미드
a) 2-메틸-3-옥소-3-o-톨릴-프로피오니트릴
상기 생성물을 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A1 경로)에 따라 제조하였다. 물을 제거한 톨루엔(20 ㎖) 중 메틸 2-메틸벤조에이트(3.0 ㎖, 20.0 mmol, 1.0 eq)와 NaH(1.6 g, 40.0 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 80℃까지 가열하였고, 그런 다음 프로피오니트릴(6.7 ㎖, 94.4 mmol, 4.7 eq)을 적가하였고; 얻은 반응물을 18시간 동안 가열하였다. 얻은 미정제된 생성물을 물에 용해시켰고, DCM으로 추출하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다(3.04 g, 수율: 88%).
C11H11NO
1H-NMR (dmso-d6): 1.82 (3H, s); 2.26 (3H, s); 2.48-2.49 (1H, m); 7.10-7.42 (4H, m).
b) 4-메틸-5-o-톨릴-2H-피라졸-3-일아민
얻은 생성물을 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A2 경로)에 따라 제조하였다. 얻은 미정제된 생성물을 100% 에틸 아세테이트(EtOAc)부터 EtOAc-MeOH 80:20까지의 농도 구배 용리를 갖는 SiO2 컬럼 (20 g)을 통하여 정제하였다. 표제 생성물(1.2 g. 37% 수율)을 얻었다.
C11H13N3 질량 (계산된 질량) [187]; (확인된 질량) [M+H+] =188.
LC Rt = 1.33 분, 100% (10 분법)
1H-NMR (dmso-d6): 1.68 (3H, s); 2.17 (3H, s); 4.36 (2H, br s); 7.14 (1H,d, J=7.2 Hz); 7.20-7.26 (3H, m); 11.24 (1H, br s).
c) N-(4-메틸-5-o-톨릴-2H-피라졸-3-일)-4-피롤리딘-1-일-부티르아미드
1,2-디클로로에탄(3 ㎖) 중 4-피롤리딘-1-일-부티르산(118.0 mg, 0.8 mmol, 1.5 eq)의 현탁액에, N,N'-카르보닐디이미다졸(113.0 mg, 0,7 mmol. 1.4 eq)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 그런 다음, N,N-디이소프로필 에틸 아민(87 ㎕, 0.5 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 현탁액이 완전히 용해될 때까지 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 4-메틸-5-o-톨릴-2H-피라졸-3-일아민(93.5 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였고, 덜 안정한 고리 질소-아실화된 이성질체의 표제 화합물로의 변환이 관찰될 때까지(LC-MS로 체크함), 얻은 반응물을 18시간 동안 교반하였고, 그런 다음 1일 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 얻은 미정제된 생성물을 SiO2 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물 44.0 mg(수율: 27%)을 얻었다.
C19H26N4O
질량 (계산된 질량) [326]; (확인된 질량) [M+H+] =327, [M+2/2] = 164.
LC Rt = 1.56 분, 95% (10 분법)
1H-NMR (CD3OD): 1.83 (3H, s); 2.07-2.11 (6H,m); 2.22 (3H, s); 2.62 (2H,t, J=7.2 Hz); 3.27-3.39 (6H, m); 7.22-7.28 (2H, m); 7.32-7.34 (2H, m).
실시예 23
N-[5-(4-시클로프로필메톡시-3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-피롤리딘-1-일-부티르아미드
a) 3-플루오로-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르
3-플루오로-4-히드록시-벤조산(5 g, 32.0 mmol)을 MeOH(50 ㎖)에 용해시켰고, 촉매 함량의 황산(1 ㎖)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 밤새 환류시켰고, 그 이후에 용매를 감압 하에서 제거하였고; 얻은 미정제된 생성물을 DCM에 용해시켰고, 포화된 NaHCO3로 염기성 pH까지 세척하였다. 유기층에서 물을 제거하였고, 감압 하에서 용매를 증발시켰고, 얻은 잔여물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다(수율 85%).
C8H7FO3
1H-NMR (dmso-d6): 3.78 (3H, s); 7.00-7.02 (1H, m); 7.61-7.64 (2H, m); 10.89 (1H, br s).
b) 4-시클로프로필메톡시-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
3-플루오로-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (1.02 g, 6.0 mmol, 1.0 eq)를 아세톤(14 ㎖)에 용해시켰고, NaI(0.45 g, 3.0 mmol, 0.5 eq) 및 K2CO3(1.66 g, 12.0 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. (브로모메틸)시클로프로판(0,53 ㎖, 5.4 mmol, 0.9 eq)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 농축시켰고, NaOH 10%를 첨가하였고, 이것을 DCM으로 추출하였고, 물을 제거하였다.
표제 생성물 0.91 g(수율 29%)을 회수하였고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
C12H13FO3
1H-NMR (dmso-d6): 0.34-0.37 (2H, m); 0.57-0.62 (2H. m); 1.22-1.26 (1H, m); 3.82 (3H, s); 3.99 (2H, d, J=6.8 Hz); 7.26 (1H, t, J=8.4 Hz); 7.67-7.77 (2H, m).
c) 3-(4-시클로프로필메톡시-3-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 4-시클로프로필메톡시-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르로부터 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A1 bis 경로)에 따라 제조하였다. 표제 생성물 0.84 g(수율 88%)을 물로부터 추출하였고, 황산 나트륨으로 물을 제거하였고, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
C13H12FNO2
d) 5-(4-시클로프로필메톡시-3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A2 경로)에 따라 제조하였다. 얻은 미정제된 생성물을 100% 에틸 아세테이트부터 EtOAc-MeOH 90:10 까지의 농도 구배 용리를 갖는 SiO2 컬럼을 통해 정제하였다. 표제 생성물(576 mg, 65% 수율)을 얻었다.
C13H14FN3O
질량 (계산된 질량) [247]; (확인된 질량) [M+H+] =248.
LC Rt = 2.19 분, 99% (10 분법)
1H-NMR (CD3OD): 0.33-0.38 (2H, m); 0.59-0.65 (2H, m); 1.22-1.31 (1H, m); 2.90-3.92 (2H, m); 7.02-7.20 (2H, m); 7.34-7.40 (2H, m).
e) N-[5-(4-시클로프로필메톡시-3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-피롤리딘-1-일-부티르아미드
상기 생성물을 5-(4-시클로프로필메톡시-3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민(123.5 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq)으로부터 시작하고, 아미노산 경로를 통한 ω-아미노-알칸산(1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다. 제조용 HPLC 정제 이후에 표제 화합물 130 mg(수율 67%)을 그의 포르메이트 염으로 회수하였다.
C21H27N4O2F
질량 (계산된 질량) [386]; (확인된 질량) [M+H+] =387.
LC Rt = 2.01 분, 100% (10 분법)
1H-NMR (dmso-d6, HCOOH 염): 0.32-0.36 (2H, m); 0.56-0.61 (2H, m); 1.21 -1.28 (1H, m); 1.73-1.84 (5H, m); 2.36 (2H, t, J=7.2 Hz); 2.67-2.77 (6H, m); 3.92 (3H, d, J=7.2 Hz); 6.79 (1H, s); 7.18 (1H, t, J=8.8 Hz); 7.45-7.47 (1H, m); 7.55-7.59 (1H, m); 8.19 (1H, s); 10.49 (1H, s)
실시예 24
N-[4-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-피롤리딘-1-일-부티르아미드
a) N-[4-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-아세트아미드
아세틸 구아니딘(2.6 g, 25.7 mmol, 3.0 eq)을 무수 DMF(40 ㎖)에 용해시켰고, 2-브로모-1-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에타논(2.3 g, 8.5 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였고; 얻은 혼합물을 질소 하에서 실온에서 4일 동안 교반하였다. DMF를 제거하였고; 얻은 잔여물을 물로 세척하였고, 여과하였고, 물을 제거하였다. 얻은 미정제된 생성물을 메탄올로 결정화하여, 표제 화합물 1.2 g (수율: 53%)을 얻었다.
C12H11F2N3O2
1H-NMR (dmso-d6): 3.40 (3H, br s); 7.10-7.47 (4H, m); 7.82 (2H; d, J=8.4 Hz); 11.32 (1H, s); 11.73 (1H, br s).
b) 4-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일아민
N-[4-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-아세트아미드(1.2 g, 4.5 mmol, 1.0 eq)를 물(30 ㎖)과 메탄올(30 ㎖)에 용해시켰고, 황산 30 방울을 첨가하였다. 얻은 반응물을 2일 동안 환류시켰고, 그런 다음 얻은 혼합물에서 물을 제거하였고; 얻은 잔여물을 물로 희석하였고, pH를 NaOH 2N로 8까지 맞추었고, 얻은 생성물을 DCM으로 추출하였고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 1.0 g(수율: 99%)을 얻었다.
C10H9F2N3O
1H-NMR (dmso-d6): 5.59 (2H, br s); 6.98-7.35 (4H, m); 7.60-7.62 (2H, m).
c) N-[4-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-피롤리딘-1-일-부티르아미드
1,2-디클로로에탄(3 ㎖) 중 4-피롤리딘-1-일-부티르산(386 mg, 2.0 mmol, 4.0 eq)의 현탁액에, N,N'-카르보닐디이미다졸(300 mg. 1.8 mmol, 3.7 eq)과 N,N-디이소프로필 에틸 아민(87 ㎕, 0.5 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 아미노산의 완전한 활성화 및 현탁액이 용해될 때까지, 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
4-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일아민(112.5 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였고; 얻은 반응물을 실온에서 1일 동안 교반하였고, 그런 다음 추가로 2일 동안 50℃에서 교반하였다(늦은 변환이 완료되지 못하였고, LC-MS로 체 크하였음).
용매를 감압 하에서 증발시켰고, 얻은 미정제된 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 80 mg (수율: 44%)을 흰색 고체로 얻었다.
C18H22N4O2F2
질량 (계산된 질량) [364]; (확인된 질량) [M+H+] =365, [M/2] =183.
LC Rt = 1.18 분, 100% (10 분법)
1H-NMR (dmso-d6): 1.74-1.84 (6H, m); 2.38 (2H, t, J=7.6 Hz); 2.70-2.79 (6H, m); 6.99-7.37 (4H, m); 7.71 (2H, d, J=8.8 Hz); 8.23 (1H, br s)
실시예 25
N-[5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-시스-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-부티르아미드
a) 4-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-부티르산 에틸 에스테르
톨루엔(25 ㎖) 중 시스-2,6-디메틸피페리딘(6.9 ㎖, 51.3 mmol, 2.5 eq)의 용액에, 에틸 4-브로모부티레이트(2.9 ㎖, 20.5 mmol, 1 eq)를 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 얻은 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 존재하는 흰색 고체를 여과하여 제거하였고, 에테르로 세척하였다. 미정제된 생성물을 HCl 1N(8 ㎖, 1 eq)로 희석시켰고, 그런 다음 EtOAc로 세척하였고, NaOH 1N(16 ㎖, 2 eq)으로 처리하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻은 표제 생성물(1.51 g, 수율 32%)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
C13H25NO2
1H-NMR (CD3OD): 0.99 (6H, d, J=6.0 Hz); 1.07-1.21 (6H, m); 1.45-1.58 (5H, m); 2.20 (2H, t, J=6.8 Hz); 2.30-2.35 (2H, m); 2.53-2.57 (2H, m); 4.02 (2H,, J=7.2 Hz).
b) 4-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-부티르산
물(5 ㎖)과 메탄올(1 ㎖) 중 4-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-부티르산 에틸 에스테르(1.5 g, 6.7 mmol)의 현탁액에, NaOH(266 mg, 6.7 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 22시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 얻은 반응물을 실온까지 냉각시켰고, pH를 HCl 2N로 0℃에서 4로 맞추었고, 얻은 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 잔여물을 EtOH로 처리하였고, 침전된 염화 나트륨을 여과하여 제거하였다. 감압 하에서 용매의 증발은 표제 화합물 950 mg(51% 수율)을 흰색 고체로 제공하였다.
C11H21NO2
1H-NMR (CD3OD): 1.28-1.34 (6H, m); 1.46-1.74 (5H, m); 1.81-1.91 (4H, m); 2.36-2.40 (2H, m); 3.20-3.27 (3H, m).
c) N-[5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-((시스)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-부티르아미드
상업적으로 입수 가능한 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (111.8 mg. 0.5 mmol. 1.0 eq)과 4-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-부티르산(149.0 mg. 0.8 mmol, 1.5 eq)으로부터 출발하고, ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 원-팟 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다.
상기 일반적인 과정에 따르고, 제조용 HPLC 정제 이후에, 표제 화합물 80 mg(40% 수율)을 그의 포르메이트 염으로 회수하였다.
C21H29N4O2Cl
질량 (계산된 질량) [404]; (확인된 질량) [M+H+] =405
LC Rt = 2.03 분. 100% (10 분법)
1H-NMR (dmso-d6 HCOOH 염): 1.12 (6H, d, J=6.4 Hz); 1.27-1.32 (3H, m); 1.57-1.59 (3H, m); 1.68-1.74 (2H, m); 2.27-2.31 (2H, m); 2.72-2.82 (4H,m); 3.87 (3H, s); 6.92 (1H, s); 7.14 (1H, d, J=9.2 Hz); 7.33-7.36 (1H, m); 7.70 (1H, d, J=2.8 Hz); 8.26 (1H,s); 10.48 (1H, br s)
실시예 26
N-[5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-((S)-2-메틸-피롤리딘- 1-일)-부티르아미드
a) 4-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-부티르산 에틸 에스테르
(S)-2-메틸-피롤리딘 히드로클로라이드(0.8 g, 6.6 mmol, 1.1 eq)를 2-부타논(20 ㎖)에 용해시켰고, 탄산 칼륨(1.7 g, 12.6 mmol, 2.1 eq)을 첨가하였다. 에 틸 4-브로모부티레이트(0.86 ㎖, 6.0 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 얻은 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 임의의 존재하는 고체를 여과하여 제거하였고, 에테르로 세척하였다. 얻은 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 1.20 g(수율 99%)을 얻었고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
C11H21NO2
1H-NMR (dmso-d6): 0.95 (3H, d, J= 6.0 Hz); 1.13-1.17 (3H, m); 1.20-1.28 (1H, m); 1.59-1.64 (4H, m); 1.77-1.86 (1H, m); 1.90-2.00 (2H, m); 2.10-2.23 (1H, m); 2.25-2.31 (2H,m); 2.62-2.66 (1H,m); 2.96-2.99 (1H, m); 3.98-4.03 (2H, m).
b) 4-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-부티르산
상기 생성물을 ω-아미노산 합성을 위한 일반적인 과정(C2 경로)에 따라 제조하였다. 감압 하에서 물의 증발은 표제 화합물 1.1 g(76% 수율)을 그의 히드로클로라이드 염으로 제공하였다.
C9H17NO2
1H-NMR (dmso-d6 HCl 염): 1.22-1.27 (3H, m); 1.62-1.64 (1H, m); 2.03- 2.09 (6H, m); 2.19-2.28 (1H, m); 2.47-2.58 (1H, m); 2.86-2.92 (1H, m); 3.15-3.40 (1H, m); 3.69-3.75 (2H, m); 7.25 (1H,s).
c) N-[5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-부티르아미드
5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민(112.5 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq)과 4-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-부티르산(155.0 mg, 0.8 mmol, 1.5 eq)으로부터 출발하고, ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 원-팟 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다.
제조용 HPLC 정제 이후에, 표제 화합물 120 mg(69% 수율)을 그의 포르메이트 염으로 회수하였다.
C19H24N4O2F2
질량 (계산된 질량) [378]; (확인된 질량) [M+H+] =379
LC Rt = 1.64 분, 98% (10 분법)
1H-NMR (dmso-d6 HCOOH 염): 1.04 (3H, d, J=6.0 Hz); 1.30-1.37 (1H, m); 1.65-1.89 (5H, m); 2.16-2.26 (2H, m); 2.28-2.40 (2H, m); 2.80-2.82 (1H, m); 3.12-3.17 (2H, m); 6.79 (1H, s); 7.07-7.44 (3H, m); 7.73-7.75 (2H, m); 8.18 (1H,s); 10.44 (1H, br s)
실시예 27
N-[5-(1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-일]-4-피페리딘-1-일-부티르아미드
a) 3-(1H-인돌-3-일)-3-옥소-프로피오니트릴
플라스크에서, 시아노아세트산(5.0 g, 58.8 mmol, 1.2 eq)을 아세트산 무수 물(50 ㎖)에 용해시켰고, 50℃로 가열하였다. 인돌(5.8 g, 50.0 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 80℃로 5분 동안 가열하였다. 얻은 용액에서 흰색 침전물을 부수었고; 얻은 반응물을 실온까지 냉각시켰고, 그런 다음 여과하였다. 얻은 고체(620.0 mg, 85% 수율)를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
C11H8N2O
1H-NMR (dmso-d6): 4.48 (2H, s); 7.21-7.24 (2H, m); 7.48-7.50 (1H, m); 8.12-8.14 (1H, m); 8.37 (1H, d, J=3.2 Hz); 12.17 (1H, s).
b) 5-(1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-일아민
무수 EtOH(40 ㎖) 중 3-(1H-인돌-3-일)-3-옥소-프로피오니트릴(6.4 g, 34.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 히드라진 일수화물(5.0 ㎖, 104.1 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 환류 상태에서 24시간 동안 가열하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고; 얻은 고체를 여과하였고, Et2O/EtOAc 10/1로 세척하여, 표제 생성물 3.0 g(수율 74%)을 얻었다.
C11H10N4
질량 (계산된 질량) [198]; (확인된 질량) [M+H+] =199.
LC Rt = 0.98 분, 90% (5 분법)
1H-NMR (dmso-d6): 4.57 (2H, bs); 5.70 (1H, s); 7.00-7.19 (2H, m); 7.33- 7.46 (1H, m); 7.59 (1H, s); 7.69-7.90(1H, bs); 11.11-11.36 (1H, bs); 11.37-11.77 (1H, bs).
c) N-[5-(1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-일]-4-피페리딘-1-일-부티르아미드
1,2-디클로로에탄(6 ㎖) 중 4-피페리딘-1-일-부티르산(621.0 mg. 3.0 mmol, 1.5 eq)의 현탁액에, N,N'-카르보닐디이미다졸(453.0 mg, 2.8 mmol, 1.4 eq)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1,2-디클로로에탄(6 ㎖) 중 5-(1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-일아민(400.0 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였고; 얻은 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였고, 그런 다음 70℃에서 1일 동안 교반하여, 고리에 있는 질소로부터 엑소시클릭(exocyclic) 질소로 아실기가 완전히 이동하도록 하였다. 그런 다음, 얻은 반응물을 실온까지 냉각시켰고, 얻은 혼합물을 포화된 Na2CO3로 세척하였고, 감압 하에서 용매를 증발시켰고; 얻은 미정제된 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 320.0 mg(수율: 41 %)을 그의 포르메이트 염으로 얻었다.
C20H25N5O
질량 (계산된 질량) [351]; (확인된 질량) [M+H+] =352.
LC Rt = 1.42 분, 95% (10 분법)
1H-NMR (dmso-d6 HCOOH 염): 1.37-1.39 (2H, m); 1.50-1.54 (4H, m); 1.72-1.80 (2H, m); 2.30-2.34 (2H, m); 2.40-2.48 (6H, m); 6.78 (1H, s); 7.08-7.17 (2H, m); 7.43 (1H, d, J=7.6 Hz); 7.71 (1H, d, J=2.8 Hz); 7.76 (1H, d, J=7.6 Hz); 8.19 (1H, s); 10.39 (1H, s); 11.39 (1H, s)
실시예 28
N-[5-(4-이소프로폭시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-피페리딘-1-일-부티르아미드
a) 4-이소프로폭시-벤조산 메틸 에스테르
4-이소프로폭시-벤조산(16.7 mmol, 1.0 eq) 3.0 g을 MeOH(20 ㎖)에 용해시켰고, 촉매 함량의 황산을 첨가하였고; 얻은 혼합물을 환류 상태에서 2일 동안 가열하였다. 그런 다음, 용매를 증발시켰고, 얻은 잔여물을 DCM에 용해시켰고, 10% NaOH로 세척하였다. 얻은 유기층에서 물을 제거하였고, 용매를 증발시켜, 표제 생성물 2.2 g(수율 67%)을 얻었다.
C11H14O3
1H-NMR (dmso-d6): 1.25 (6H, d, J=6.4 Hz); 3.77 (3H, s); 4.67-4.70 (1H, m); 6.96-6.98 (2H, m); 7.84-7.87 (2H, m).
b) 3-(4-이소프로폭시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
물을 제거한 톨루엔(15 ㎖) 중 4-이소프로폭시-벤조산 메틸 에스테르(2.2 g, 11.2 mmol, 1.0 eq)의 용액에, N2 하에서, NaH(광유 중 50-60% 분산액, 1.1 g, 22.4 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃로 가열하였고, 그런 다음 물을 제거한 CH3CN(2.8 ㎖, 56.0 mmol, 5.0 eq)을 적가하였다. 얻은 반응물을 18시간 동 안 가열하였고, 그런 다음 실온까지 냉각시켰고, HCl 2N로 산성으로 만들었다. 얻은 유기층을 회수하였고, 미정제된 생성물 2.0 g을 얻었고, 이것은 추가로 정제하지 않고 결정화를 위해 사용하였다.
C11H14O3
c) 5-(4-이소프로폭시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A2 경로)에 따라 3-(4-이소프로폭시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴로부터 제조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 물(10 ㎖)을 첨가하였고, 표제 생성물(1.0 g, 94% 수율)을 노란색 고체로 침전시켰고, 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
C12H15N3O
질량 (계산된 질량) [217]; (확인된 질량) [M+H+] =218.
LC Rt = 1.36 분, 95% (5 분법)
1H-NMR (dmso-d6): 1.24 (6H, d, J=6.0 Hz); 4.57-4.69 (3H, br m); 5.64 (1H, s); 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz)
d) N-[5-(4-이소프로폭시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-피페리딘-1-일-부티르아미드
5-(4-이소프로폭시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민(86.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq)으로부터 출발하고, 아미노산 경로를 통한 ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아 릴)-아미드의 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다. 얻은 미정제된 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였고; 표제 생성물(56.0 mg, 38% 수율)을 포르메이트 염으로 얻었다.
C21H30N4O2
질량 (계산된 질량) [370]; (확인된 질량) [M+H+] =371, [M+2/2] =165.
LC Rt = 1.91 QS, 96% (10 분법)
1H-NMR (dmso-d6 HCOOH 염): 1.25 (6H, d, J=6 Hz); 1.33-1.41 (2H, m); 1.48-1.53 (4H, m); 1.71-1.77 (2H, m); 2.29 (2H, t, J=7.2 Hz); 2.35 (2H, t, J=7.2 Hz); 2.42-2.47 (4H, m); 4.60-4.66 (1H, m); 6.71 (1 H, s); 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz); 8.17 (1H, s); 10.38 (1H, s).
실시예 29
N-[5-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-일]-4-피롤리딘-1-일-부티르아미드
a) 1-에틸-1H-인돌-3-카르복시산 메틸 에스테르
THF(20 ㎖) 중 NaH(광유 중 50-60% 분산액, 548.0 mg, 11.4 mmol, 2.0 eq)의 현탁액에, 1H-인돌-3-카르복시산 메틸 에스테르(1.0 g, 5.7 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였고, 20분 후에 에틸 요오디드(507.0 ㎕, 6.3 mmol, 1.1. eq)를 첨가하였다. 얻은 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 얻은 혼합물을 0℃까지 냉각시켰고, 물(10 ㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. AcOEt를 첨가하였고, 얻은 유기층을 모았고, 농축시켜, 미정제된 화합물을 얻었고, 이것을 100% 시클로헥산부터 시클로헥산-EtOAc 80:20까지의 농도 구배 용리를 갖는 SiO2 컬럼 (10 g)을 통해 정제하였다. 표제 생성물(860 mg, 74% 수율)을 얻었다.
C12H13NO2
1H-NMR (dmso-d6): 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz); 3.77 (3H, s); 4.26 (2H, q, J=7.2); 7.16-7.27 (2H, m); 7.55-7.59 (1H, m); 7.97-7.99 (1H, m); 8.15 (1H, s).
b) 3-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 1-에틸-1H-인돌-3-카르복시산 메틸 에스테르(860.0 mg, 4.2 mmol, 1.0 eq)로부터, 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A1bis 경로)에 따라 제조하였다. 표제 생성물 820.0 mg(수율 91 %)을 얻었고, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
C13H12N2O
c) 5-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 3-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-3-옥소-프로피오니트릴(820 mg, 3.87 mmol, 1.0 eq)로부터, 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A2 경로)에 따라 제조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고; 얻은 고체형 잔여물을 EtOH로 세척하여, 표제 생성물(612 mg, 70% 수율)을 얻었다.
C13H14N4
질량 (계산된 질량) [226]; (확인된 질량) [M+H+] =227.
LC Rt = 1.30 분, 69% (5 분법)
d) N-[5-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-일]-4-피롤리딘-1-일-부티르아미드
상기 생성물을 5-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-일아민(99.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq)과 4-피롤리딘-1-일-부티르산(118 mg, 0.75 mmol)으로부터 출발하고, 아미노산 경로를 통한 ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다. 얻은 미정제된 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였고; 표제 생성물(77.0 mg, 42% 수율)을 포르메이트 염으로 얻었다.
C21H27N5O
질량 (계산된 질량) [365]; (확인된 질량) [M+H+] =366.
LC Rt = 1.83 분, 99% (10 분법)
1H-NMR (dmso-d6 HCOOH 염): 1.38 (3H. t, J=7.2 Hz); 1.71-1.81 (6H, m); 2.34 (2H, t J=7.2 Hz); 2.59-2.65 (6H, m); 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz); 6.76 (1H, s); 7.11-7.22 (2H, m); 7.53 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.75-7.79 (2H, m); 8.19 (1H, br s); 10.40 (1H, s).
실시예 30
N-[5-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-피페리딘-1-일-부티르아미드
a) 4-시클로프로필메톡시-벤조산 메틸 에스테르
4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(2.0 g, 13.1 mmol, 1.2 eq)를 아세톤(20 ㎖)에서 용해시켰고, NaI(0.97 g, 6.5 mmol, 0.5 eq)와 K2CO3(3.0 g, 21.8 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. (브로모메틸)시클로프로판(1.1 ㎖, 10.3 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 2일 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 농축시켰고, NaOH 10%를 첨가하였고, 얻은 생성물을 DCM으로 추출하였다. 얻은 유기층에서 Na2SO4로 물을 제거하였고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 표제 생성물(1.23 g, 수율 79%)을 회수하였고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
C12H14O3
질량 (계산된 질량) [206]; (확인된 질량) [M+H+] =207.
LC Rt = 2.38 분, 86% (5 분법)
1H-NMR (dmso-d6): 033-0.34 (2H, m); 0.57-0.59 (2H, m); 1.21-1.25 (1H, m); 3.81 (3H, s); 3.89 (2H, d, J=6.8 Hz); 7.02 (2H, d, J=S.8 Hz); 7.88 (2H, d, J=8.8 Hz).
b) 5-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 4-시클로프로필메톡시-벤조산 메틸 에스테르(1.17 g, 5.9 mmol, 1.0 eq)로부터, 일반적인 과정(A1bis 경로)에 따라 제조하였다. 얻은 반응물을 실온까지 냉각시켰고, 생성된 고체를 여과하였고, H2O에 용해시켰다. 얻은 용액을 pH 4까지 산성화시켰고, 생성된 고체를 여과하여, 3-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴 1.2 g을 얻었고, 이것은 다음 단계에서 바로 사용하였다.
5-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A2 경로)에 따라 제조하였다. 얻은 반응물을 농축시켰고, 얻은 잔여물을 물로 침전시켰고; 표제 생성물 500 mg(37% 수율)을 얻었고, 이것은 다음 단계에서 바로 사용하였다.
C13H15N3O
c) N-[5-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-피페리딘-1-일-부티르아미드
상기 생성물을 5-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민(152.9 mg, 0.7 mmol, 1.0 eq)과 4-피페리딘-1-일-부티르산(168 mg, 1.0 mmol, 1.5 eq)으로부터 출발하고, 아미노산 경로를 통한 ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다. 얻은 미정제된 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였고; 표제 생성물 72.0 mg(28% 수율)을 포르메이트 염으로 얻었다.
C22H30N4O2
질량 (계산된 질량) [382]; (확인된 질량) [M+H+] =383.
LC Rt = 1.99 분, 100% (10 분법)
1H-NMR (dmso-d6 HCOOH 염): 033-0.34 (2H, m); 0.55-0.59 (2H, m); 1.19-1.25 (1H, m); 1.38-1.40 (2H, m); 1.49-1.54 (4H, m); 1.70-1.77 (2H, m); 2.28- 2.41 (8H, m); 3.84 (2H, d, J= 6.8 Hz); 6.74 (1H, s); 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz); 8.19 (1H,s); 10.40 (1H, s).
실시예 31
4-아제판-1-일-N-[5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-부티르아미드
a) 4-아제판-1-일-부티르산 에틸 에스테르
톨루엔(30 ㎖) 중 아제판(10.2 ㎖, 102.0 mmol. 4.0 eq)의 용액에, 에틸 4-브로모부티레이트(3.8 ㎖, 26.0 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 얻은 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 얻은 존재하는 고체를 여과하여 제거하였고, 에테르로 세척하였다. 얻은 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 아미노에스테르를 얻었고, 이것은 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C12H23NO2
b) 4-아제판-1-일-부티르산
상기 생성물을 ω-아미노산 합성을 위한 일반적인 과정(C2 경로)에 따라 제조하였다. 감압 하에서 물의 증발은 표제 화합물 3.8 g(수율 80%)을 그의 히드로클로라이드 염으로 제공하였다.
C10H19NO2
질량 (계산된 질량) [185] : (확인된 질량) [M+H+] =186.
LC Rt = 0.26 분, 100% (5 분법)
1H-NMR (dmso-d6 HCl 염): 1.53-1.66 (4H, m); 1.77-1.91 (6H, m); 2.30 (2H, t, J=7.2 Hz); 2.98-3.09 (4H, m); 3.27-3.30 (2H, m); 10.42 (1H, br s).
c) 4-디플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르
목이 두 개인 둥근 바닥 플라스크 중 DMF (25 ㎖)에, N2 흐름 하에서, 4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 1.3 g(8.3 mmol, 1.0 eq)과 소듐 클로로디플루오로아세테이트 1.5 g(10.0 mmol, 1.2 eq)을 용해시켰고; 탄산 칼륨(1.4 g, 10.0 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 125℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 얻은 혼합물을 물로 희석시켰고, DCM으로 추출하였고; 유기층에서 물을 제거하였고, 용매를 증발시켰고, 얻은 미정제된 생성물을 SiO2 컬럼(용리액: 시클로헥산/EtOAc 80/20)으로 정제하여, 생성물 0.77 g(수율 46%)을 얻었고, 이것은 다음 단계에서 바로 사용하였다.
C9H8F2O3
d) 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 4-디플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르 872.0 mg(4.3 mmol, 1.0 eq)으로부터 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A1bis 경로)에 따라 제조하였다. 얻은 표제 생성물 818.5 mg(수율 90%)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
C10H7F2NO2
e) 5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A2 경로)에 따라 제조하였다. 얻은 미정제된 생성물을 100% EtOAc부터 EtOAc-MeOH 80:20까지의 농도 구배 용리를 갖는 SiO2 컬럼을 통해 정제하였다. 표제 생성물(826 mg, 59% 수율)을 얻었다.
C10H9F2N3O
질량 (계산된 질량) [225]; (확인된 질량) [M+H+] =226.
LC Rt = 1.34 분, 100% (5 분법)
1H-NMR (dmso-d6): 4.82 (2H, br s), 5.71 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, t, J = 74.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz); 11.58 (1H, brs)
f) 4-아제판-1-일-N-[5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-부티르아미드
상기 생성물을 5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민(149.0 mg, 0.7 mmol, 1.0 eq)으로부터 출발하고, 아미노산 경로를 통한 ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다. 제조용 HPLC 정제 이후에, 표제 화합물 90.0 mg(35% 수율)을 그의 포르메이트 염으로 회수하였다.
C20H26F2N4O2
질량 (계산된 질량) [392]; (확인된 질량) [M+H+] =393, [M-2/2] =197.
LC Rt = 2.26 분, 100% (10 분법)
1H-NMR (dmso-d6 HCOOH 염): 1.51-1.60 (8H, m); 1.72-1.76 (2H, m); 2.31 (2H, t, J=7.6 Hz); 2.56 (2H, t. J=7.2 Hz); 2.69 (4H, t, J=5.2 Hz); 6.80 (1H, s); 7.08-7.45 (3H, m); 7.73-7.76 (2H, m); 8.21 (1H, s); 10.50 (1H, br s).
실시예 32
트란스 (±)-2-피페리딘-1-일메틸-시클로프로판카르복시산 (5-o-톨릴-2H-피라졸-3-일)-아미드
a) 트란스 (±)-2-피페리딘-1-일메틸-시클로프로판카르복시산 에틸 에스테르
N2 분위기 하에서, 에틸 2-포르밀-1-시클로프로판카르복실레이트(3.0 g, 21.1 mmol, 1.2 eq)와 피페리딘(1.5 g, 17.6 mmol. 1.0 eq)을 DCM(45 ㎖)에 용해시켰고; 실온에서 2시간 후에, 얻은 혼합물을 0℃에서 냉각시켰고, 소듐 트리아세톡 시보로히드라이드(5.6 g, 26.4 mmol, 1.5 eq)를 적가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였고, 그런 다음 얻은 유기층을 NaOH 수용액과 물로 세척하여, 표제 생성물 3.3 g(수율 89%)을 얻었다.
C12H21NO2
1H-NMR (CDCl3): 0.70-0.75 (1H, m); 1.20-1.38 (4H, m); 1.39-1.43 (3H, m); 1.53-1.61 (5H, m); 2.22-2.27 (1H, m); 2.34-2.43 (5H, m); 4.08-4.17 (2H, m).
b) 트란스 (±)-2-피페리딘-1-일메틸-시클로프로판카르복시산
상기 생성물을 ω-아미노산 합성을 위한 일반적인 과정(C2 경로)에 따라 제조하였다. 감압 하에서 물의 증발 및 디에틸 에테르로 부수어, 표제 화합물 1.3 g(수율 33%)을 클로리드레이트 염(chloridrate salt)으로 제공하였다.
C10H17NO2
질량 (계산된 질량) [183]; (확인된 질량) [M+H+] =184.
LC Rt = 0.19 분 (5 분법)
1H-NMR (dmso-d6 HCl 염): 0.96-1.01 (1H, m), 1.06-1.11 (1H, m), 1.27- 1.41 (1H, m), 1.62-1.85 (7H, m), 2.82-3.06 (4H, m), 3.36-3.37 (2H, m), 10.88 (1H, bs), 12.38 (1H, bs)
c) 트랜스 (±)-2-피페리딘-1-일메틸-시클로프로판카르복시산 (5-o-톨릴- 2H-피라졸-3-일)-아미드
상기 생성물을 상업적으로 입수가능한 5-o-톨릴-2H-피라졸-3-일아민(152.0 mg, 0.9 mmol, 1.0 eq)으로부터 출발하고, 아미노산 경로를 통한 ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다. 얻은 미정제된 생성물을 100% CH3CN부터 CH3CN/MeOH 중 2N NH3 80:20의 농도 구배 용리를 갖는 프렙 HPLC와 SiO2 컬럼으로 정제하였다. 표제 생성물(18 mg. 6% 수율)을 얻었다.
C20H26N4O
질량 (계산된 질량) [338]; (확인된 질량) [M+H+] =339, [M+2/2]=170.
LC Rt = 1.71 분, 100% (10 분법)
1H-NMR (dmso-d6): 0.62 (1H, br s); 0.94-0.97 (1H, m); 1.27-1.37 (3H, m); 1.44-1.49 (4H; m); 1.65-1.68 (1H, m); 2.08-2.13 (1H, m); 2.30-2.35 (8H, m); 6.62 (1H, s); 7.24-7.27 (3H, m); 7.38 (1H, d, J=6.0 Hz); 10.64 (1H, s); 12.45 (1H, s).
실시예 33
트랜스 (±)-2-피페리딘-1-일메틸-시클로프로판카르복시산 [5-(2-디플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드
a) 2-디플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르
2-디플루오로메톡시-벤조산 2.0 g(10.6 mmol, 1.0 eq)을 MeOH(15 ㎖)에 용해시켰고, 촉매 함량의 황산을 첨가하였고; 얻은 혼합물을 밤새 환류 상태에서 가열하였다. 용매를 증발시켰고, 얻은 잔여물을 DCM에 용해시켰고, 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 얻은 유기층에서 물을 제거하였고, 용매를 증발시켜, 표제 생성물 1.9 g(수율 87%)을 얻었다.
C9H8F2O3
1H-NMR (dmso-d6): 3.82 (3H, s); 6.99-7.40 (2H, m); 7.31 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.63-7.67 (1H, m); 7.82-7.84 (1H, m).
b) 3-(2-디플루오로메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
상기 생성물을 2-디플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르 1.5 g(7.4 mmol, 1.0 eq)로부터, 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A1bis 경로)에 따라 제조하였다. 얻은 미정제된 생성물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
C10H7F2NO2
c) 5-(2-디플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
상기 생성물을 아미노피라졸 합성을 위한 일반적인 과정(A2 경로)에 따라 제조하였다. 얻은 미정제된 생성물을 100% EtOAc부터 EtOAc-MeOH 90:10 까지의 농도 구배 용리를 갖는 SiO2 컬럼을 통해 정제하였다. 표제 생성물(1.3 g, 76% 수율)을 얻었다.
C10H9F2N3O
1H-NMR (dmso-d6): 4.82 (2H, bs), 5.79 (1H, s), 7.00-7.37 (4H, m), 7.79 (1H, d), 11.74 (1H, bs)
d) 트랜스 (±)-2-피페리딘-1-일메틸-시클로프로판카르복시산 [5-(2-디플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드
상기 생성물을 트랜스 (±)-2-피페리딘-1-일메틸-시클로프로판카르복시산 (99.1 mg, 0.6 mmol, 1.3 eq)과 5-(2-디플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (125.7 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq)으로부터 출발하고, 아미노산 경로를 통한 ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다. 얻은 미정제된 생성물을 100% DCM부터 MeOH 중 DCM-NH3 2N 80:20까지의 농도 구배 용리를 갖는 SiO2 컬럼을 통해 정제하였다. 표제 생성물(39.9 mg, 23% 수율)을 얻었다.
C20H24F2N4O2
질량 (계산된 질량) [390]; (확인된 질량) [M+H+] =391.
LC Rt = 1.68 분, 100% (10 분법)
1H-NMR (dmso-d6): 0.62-0.65 (1H, m); 0.96-1.00 (1H, m); 1.21 -1.69 (7H, br m); 2.13 (1H, br s); 2.30-2.49 (3H, m); 3.29-3.31 (3H, m); 6.91-7.42 (5H, m); 7.72 (1H, d, J=7.2 Hz); 10.67 (1H, s); 12.68 (1H, s)
실시예 34
N-[5-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-부티르아미드
상기 생성물을 5-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일-아민(58.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq)과 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-부티르산(77.0 mg, 0.45 mmol, 1.5 eq)으로부터 출발하고, 아미노산 경로를 통한 ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다. HPLC 프렙으로 정제한 후에, 표제 화합물 21.1 mg을 포르메이트 염으로 회수하였다((18% 수율).
C18H23C1N4O
질량 (계산된 질량) [346]; (확인된 질량) [M+H+] =347, [M-2/2]= 174.
LC Rt = 1.84 분, 100% (10 분법)
1H-NMR (dmso-d6 HCOOH 염): 1.07 (3H, d, J=6.8 Hz); 1.47-1.52 (1H, m); 1.64-1.67 (4H, m); 1.74-1.79 (1H, m); 2.38-2.58 (4H, m); 3.79 (3H, s); 6.87- 6.90 (1H, m); 7.25-7.27 (2H, m); 7.33 (1H, t, J=8.4 Hz); 10.42 (1H, br s)
실시예 35
5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-2-메틸-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드
a) 5-아미노-3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르
DCM(3 ㎖) 중 디-터트-부틸 디카보네이트(605.0 mg, 2.8 mmol, 1.0 eq)를, 5-아미노-3-(4-메톡시-페닐)-피라졸(500.0 mg, 2.7 mmol, 1.0 eq), DCM(20 ㎖), 및 KOH 4.5M 수용액(4.7 ㎖, 21.1 mmol, 8 eq)의 격렬하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 얻은 유기층을 수집하였고, 물/브라인 1/1 용액으로 세척하였다. 용매의 증발은 미정제된 생성물을 제공하였고, 이것을 SiO2 컬럼(용리 DCM)으로 정제하여, 표제 생성물(720 mg, 수율 94%)을 얻었다.
C15H19N3O3
질량 (계산된 질량) [289]; (확인된 질량) [M+H+] =290
LC Rt = 1.43 분, 100% (3 분법)
1H-NMR (dmso-d6): 1.58 (9H, s); 3.78 (3H, s); 5.69 (1H.. s); 6.36 (2H, s); 6.96 (2H, br d, J= 8.8 Hz); 7.68 (2H, br d, J= 8.8 Hz).
b) 2-(3-브로모-프로필)-2-메틸-말론산 디메틸 에스테르
광유 중 60%의 NaH(1.63 g, 40.8 mmol. 1.3 eq)를 헥산으로 3회 세척하였고, 뒤이어 건조시켰다. 물을 제거한 THF(3O㎖)를 첨가한 후에, 얻은 현탁액을 0℃까지 냉각시켰다. 디메틸 메틸말로네이트(4.7 g, 32.3 mmol, 1.0 eq)를 천천히 조심스럽게 첨가하였고, 가스 발생을 관찰하였다. 얻은 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 뒤이어 1,3-디브로모프로판(24 g. 119.0 mmol, 3.7 eq)을 한 번에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온까지 도달하게 하였고, 그런 다음 추가로 16시간 동안 교반하였다. NaOH 1.0 M 용액을 첨가하였고, 얻은 미정제된 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하 였고; 얻은 유기층을 수집하였고, 물을 제거하였고, 얻은 오일을 SiO2 컬럼(용리: 시클로헥산 다음에 EtOAc)으로 정제하였다. 표제 생성물(6.6 g, 76% 수율)을 얻었다.
C9H15BrO4
1H-NMR (dmso-d6): 1.32 (3H, s); 1.67-1.72 (2H, m); 1.861-1.90 (2H, m); 3.51 (2H, t, J= 6.4 Hz); 3.64 (6H, s).
c) 5-브로모-2-메틸-펜탄산
HBr 48% 수용액(10 ㎖, 88.4 mmol)을 실온에서 2-(3-브로모-프로필)-2-메틸-말론산 디메틸 에스테르(1.80 g, 6.74 mmol)에 첨가하였고, 얻은 혼합물을 교반하였고, 24시간 동안 120℃에서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, NaOH 용액을 첨가하여 pH 3까지 이르도록 하였고, 얻은 생성물을 DCM:MeOH 95:5의 혼합물을 사용하여 추출하였다. 얻은 미정제된 생성물(0.81 g, 62% 수율)은 충분히 깨끗하여, 추가적인 정제없이 사용할 수 있다.
C6H11BrO2
1H-NMR (dmso-d6): 1.05 (3H, d, J= 7.2 Hz); 1.41-1.50 (1H, m); 1.61 -1.70 (2H, m); 1.75-1.83 (2H, m); 2.31-2.40 (1H, m); 3.52 (2H, dd, J= 6.8 Hz, 6.4 Hz).
d) 5-(5-브로모-2-메틸-펜타노일아미노)-3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-카르복 시산 터트-부틸 에스테르
DCM(1 ㎖) 중 5-브로모-2-메틸-펜탄산(390.0 mg. 2.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 옥살릴 클로라이드(250.0 ㎕, 3.0 mmol, 1.5 eq)를 실온에서 천천히 첨가하였고, 얻은 혼합물을 질소 하에서 2시간 동안 교반하였다. 용매와 초과량의 옥살릴 클로라이드의 증발은 잔여물을 제공하였고, 이것을 DCM(1 ㎖)에 용해시켰고, 얻은 용액을 DCM(1 ㎖) 중 5-아미노-3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르(656.0 mg, 2.3 mmol, 1.15 eq)와 트리에틸아민(0.28 ㎖, 2.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 적가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였고, 그 이후에 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하였고, 얻은 유기층을 모았고, 물을 제거하였다. 얻은 미정제된 생성물을 SiO2 컬럼(시클로헥산-DCM 10:0부터 1:1까지의 용리)을 통해 정제하여, 표제 화합물(237.0 mg, 수율 25%)을 얻었다.
C21H28BrN3O4
질량 (계산된 질량) [466]; (확인된 질량) [M+H+] =467
LC Rt = 1.83 분, 92% (3 분법)
1H-NMR (dmso-d6): 1.14 (3H, d, J= 6.8 Hz): 1.62 (9H, s); 1.72-1.86 (4H, m); 2.63-2.70 (1H, m); 3.55 (2H, dd, J= 6.8 Hz, 6.4 Hz); 3.78 (3H, s); 7.01 (2H, br d, J= 8.8 Hz); 7.07 (1H, s); 7.79 (2H, br d, J= 8.8 Hz); 10.09 (1H, s).
e) 5-[5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-2-메틸-펜타노일아미노]-3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르
5-(5-브로모-2-메틸-펜타노일아미노)-3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르(280.0 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq)를 DCM(3 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(80 ㎕, 0.6 mmol, 1.0 eq)과 1-[1,4]-디아제판-1-일-에타논(158 ㎕, 170.0 mg, 1.2 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였고, 그런 다음 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 용액을 첨가하였고, 얻은 유기층을 분리하였고, 수집하였다. 용매의 증발은 미정제된 생성물을 제공하였고, SiO2 컬럼(용리 DCM, DCM:MeOH 99:1부터 96:4)으로 정제하여, 표제 생성물(181.3 mg, 수율 54%)을 얻었다.
C28H41N5O5
질량 (계산된 질량) [527]; (확인된 질량) [M+H+] =528
LC Rt = 1.63 분, 100% (5 분법).
1H-NMR (dmso-d6): 1.13 (3H, d, J= 6.4 Hz); 1.33-1.50 (4H, m); 1.62 (9H, s); 1.65-1.81 (2H, m); 1.96 (3H, s); 2.34-2.44 (1H, m); 2.52-2.67 (3H, m); 2.98-3.13 (3H, m); 3.40-3.46 (4H, m); 3.80 (3H, s); 7.01 (2H, br d, J= 8.8 Hz); 7.06 (1H, s); 7.79 (2H, br d, J= 8.8 Hz); 10.07 (1H, s).
f) 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-2-메틸-펜탄산 [5-(4-메톡시-페닐)-2H- 피라졸-3-일]-아미드
5-[5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-2-메틸-펜타노일아미노]-3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르(181.0 mg. 0.34 mmol, 1.0 eq)를 DCM(3 ㎖)에 용해시켰고, 디옥산 중 HCl 4.0 M(0.16 ㎖, 0.64 mmol, 1.9 eq)을 실온에서 첨가하였다. 3시간 후에, 또 다른 HCl 1.9 eq을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 3시간 동안 추가로 교반하였다. NaHCO3 포화된 용액을 첨가하였고, 얻은 유기층을 수집하였고, 물을 제거하였다. 용매의 증발은 표제 생성물(120 mg; 수율 82%)을 제공하였다.
C23H33N5O3
질량 (계산된 질량) [427]; (확인된 질량) [M+H+] =428.
LC Rt = 1.58 분, 100% (10 분법)
1H-NMR (dmso-d6): 1.05 (3H, d, J= 6.4 Hz); 1.26-1.40 (3H, m); 1.50-1.57 (1H, m); 1.62-1.68 (1H, m); 1.70-1.76 (1H, m); 1.96 (3H, s); 2.36-2.42 (2H, m); 2.53-2.50 (2H, m); 2.59-2.62 (1H, m); 3.31-3.34 (2H, m); 3.37-3.47 (4H. m); 3.78 (3H, s); 6.80 (1H, s); 7.00 (2H, br d, J= 8.8 Hz); 7.63 (2H, br d, J= 8.8 Hz); 10.30 (1H, s); 12.6 (1H, s).
실시예 36
5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-2-메틸-펜탄산 [5-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드
a) 5-아미노-3-(4-클로로-페닐)-피라졸-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르
DCM(30 ㎖) 중 5-아미노-3-(4-클로로-페닐)-피라졸(2.8 g, 14.5 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 수산화칼륨(4.5 M 용액 27 ㎖)과 디-터트-부틸 디카보네이트(3.5 g, 16.0 mmol. 1.1 eq)를 순서대로 첨가하였다. 얻은 혼합물을 LC-MS 분석에 의할 때 완전한 변환이 관찰될 때까지 실온에서 교반하였다. 얻은 유기층을 물 추출에 의해 회수하였고, 감압 하에서 건조시켰다. 얻은 고체를 MeOH로 세척하였고, 여과하여, 흰색 고체 3.6 g(수율 85%)을 얻었다.
C14H16C1N3O2
1H-NMR (dmso-d6): 1.68 (9H, br s); 5.34 (2H, br s); 7.25-7.27 (1H, m); 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz): 7.74 (2H,d, J=8.4 Hz).
b) 5-(5-브로모-2-메틸-펜타노일아미노)-3-(4-클로로-페닐)-피라졸-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르
무수 DCM(8 ㎖) 중 5-브로모-2-메틸-펜탄산(1.79 g, 9.2 mmol, 1 eq)의 용액에, 옥살릴 클로라이드(1.0 ㎖, 12.0 mmol, 1.3 eq)를 적가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매와 초과량의 옥살릴 클로라이드의 증발 이후에, 얻은 잔여물을 무수 DCM(8 ㎖)에 용해시켰고, 5-아미노-3-(4-클로로-페닐)-피라졸-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르(2.7 g, 9.2 mmol, 1.0 eq)와 트리에틸아민(1.7 ㎖, 12 mmol, 1.3 eq)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 얻은 혼합물을 실온까지 이르도록 하였고, 실온에서 24시간 동안 교반하였고, 그 이후에 활성화된 5-브 로모-2-메틸-펜탄산 또 다른 분량 0.5 eq를 첨가하였다. HCl 1M을 첨가하였고; 얻은 미정제된 생성물을 DCM으로 추출하였고, SiO2 컬럼(용리액 DCM)으로 정제하여, 표제 생성물 3.3 g(수율 97%)을 얻었다.
C20H25BrClN3O3
질량 (계산된 질량) [370]; (확인된 질량) [M+H+] =370/372.
LC Rt = 2.33, 95% (5 분법)
c) 5-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-2-메틸-펜탄산 [5-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드
2-부타논(15 ㎖) 중 5-(5-브로모-2-메틸-펜타노일아미노)-3-(4-클로로-페닐)-피라졸-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르(3.3 g, 9.0 mmol. 1.0 eq)와 트리에틸아민(1.25 ㎖, 9.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 1-[1,4]디아제판-1-에타논(1.4 ㎖, 10.8 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 48시간 동안 환류 상태에서 교반하였다. 용매 제거 이후에, DCM (5 ㎖)과 TFA (3 ㎖)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. DCM과 TFA를 감압 하에서 증발시켰고, 얻은 미정제된 생성물을 포화된 Na2CO3 용액으로 처리하였고, EtOAc로 추출하였다. 얻은 미정제된 생성물을 SiO2 컬럼(100% DCM부터 MeOH 2N 중 DCM-NH3 92:8까지의 농도 구배 용리)을 통해 정제하였다. 표제 생성물 1.7 g(수율 44%)을 회수하였다.
C22H30C1N5O2
질량 (계산된 질량) [431]; (확인된 질량) [M+H+] =432.
LC Rt = 1.80 분, 90% (10 분법)
1H-NMR (CDC13): 1.14-1.21 (3H, d, J = 6.58 Hz); 1.36-1.53 (1H, m); 1.53- 2.0 (6H, m); 2.1 (3H, s); 2.48-3.07 (6H, m); 3.39-3.77 (4H, m); 6.93 (1H, s); 7.49 (2H, d, J= 8.0 Hz); 7.71 (2H,d, J= 8.0 Hz); 10.40 (1H, s); 12.87 (1H, s).
실시예 37
4-피롤리딘-1-일-펜탄산 [5-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드
a) 4-피롤리딘-1-일-펜탄산 메틸 에스테르
피롤리딘(3 ㎖, 36 mmol, 1.2 eq)을 DCM(50 ㎖)에 용해시켰고, 메틸 레불리네이트(levulinate)(4 ㎖, 30 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 그런 다음 Na(OAc)3BH(7.6 g, 36.0 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였고, 그런 다음 브라인을 첨가하였고, 얻은 미정제된 생성물을 DCM으로 추출하였고, 물을 제거하였다. 표제 생성물 2.0 g(수율 34%)을 얻었다.
C10H19NO2
1H-NMR (CDCl3): 1.04 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.67-1.90 (6H, m); 2.26-2.43 (3H, m); 2.51-2.54 (4H, m); 3.64 (3H, s).
b) 4-피롤리딘-1-일-펜탄산
물(20 ㎖)에서의 4-피롤리딘-1-일-펜탄산 메틸 에스테르(2.0 g, 10.0 mmol)의 현탁액에, NaOH(0.8 g, 20.0 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 환류 상태에서 10시간 동안 가열하였다. 그런 다음 얻은 반응물을 실온까지 냉각시켰고, HCl 37%로 pH를 3까지 맞추었고, 얻은 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻은 잔여물을 EtOH로 처리하였고, 침전된 염화나트륨을 여과하여 제거하였고, 용매를 감압 하에서 증발시켜, 표제 화합물 1.7 g(99% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.
C9H17NO2
1H-NMR (dmso-d6): 1.22 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.64-1.74 (1H, m); 1.81 -1.96 (4H, m); 1.97-2.07 (1H, m); 2.23-2.30 (1H, m); 2.36-2.44 (1H, m); 2.97-3.02 (2H, m); 3.20-3.26 (1H, m); 3.35-3.46 (2H, m); 10.80 (1H, s)
c) 4-피롤리딘-1-일-펜탄산 [5-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드
상기 생성물을 5-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민(97.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq)과 4-피롤리딘-1-일-펜탄산(128.0 mg, 0.7 mmol, 1.5 eq)으로부터 출발하고, 아미노산 경로를 통한 ω-아미노-알칸산 (1H-피라졸-3-일-5-아릴)-아미드의 합성을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 제조하였다. 얻은 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였고, 50℃에서 8시간 동안 교반하여, 엑소시클릭 질소가 아실화된 이성질체가 완전히 생성되도록 하였다. 제조용 HPLC를 통한 정제 이후에, 표제 화합물 150.3 mg(수율 87%)을 포르메이트 염으로 회수하였다.
C18H23C1N4O
질량 (계산된 질량) [346]; (확인된 질량) [M+H+] =347.
LC Rt = 1.69 분, 100% (10 분법)
1H-NMR (dmso-d6 포르메이트 염): 1.1 1 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.63-1.80 (5H, m); 1.90-1.99 (1H, s); 2.29-2.42 (2H, m); 2.80-2.86 (5H, m); 6.82 (1H, s); 7.46-7.49 (2H, m); 7.70-7.73 (2H, m); 8.19 (1H, s); 10.55 (1H, br s)
표 3 - 실시예 38-372
표 3은 표의 마지막 컬럼에서 나타나있고 실시예 1-37의 합성을 포함하는 실험 방법에 상세하게 논의된 방법에 따라 제조된, 합성된 화합물 중 선별된 것을 나타낸다. 화합물이 HCl 염으로 나타나있을 때, 이 염은 메탄올 중 유리 염기의 용해 및 에테르 중 1M HCl 1 당량의 첨가 후 용매의 증발에 의해 생성되었다. 화합물이 HCOOH(포름산) 염으로 나타나있을 때, 이 화합물은 제조용 HPLC로 정제되었다.
생물학적 활성
알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 클로닝 및 안정적인 재조합 알파7 nAChR 발현 세포 라인의 생성
알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 인코딩하는 전장 cDNA를 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 랫트의 뇌 cDNA 라이브러리로부터 클론했다. 그 후 랫트 GH4C1 세포를 상기 랫트 수용체로 형질감염시키고, 클론하고 세포 내 칼슘 농도의 변화를 측정하는 FLIPR 분석을 채용하여 기능성 알파7 니코틴 수용체 발현에 대해 분석했다. 작용제(니코틴) 적용하였을 때 가장 높은 칼슘-매개 형광 신호를 나타내는 세포 클론을 추가로 서브클론하고 뒤이어 텍사스 레드-표지된 α-붕가로톡신(BgTX)으로 염색하여 공초점 현미경을 사용하여 알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 발현의 수준 및 동질성을 분석했다. 그 후 3개의 세포 라인을 확장하고 하나를 화합물 스크리닝을 위한 그의 뒤이은 사용 전에 약리학적으로 특성화하였다(하기 표 4 참조).
표 4 - 상기 기능성 FLIPR 분석을 사용한 GH4C1 세포 내에서 안정적으로 발 현되는 알파7 nAChR의 약리학적 특성
| 화합물 | EC50 [microM] |
| 아세틸콜린 | 3.05 ± 0.08 (n=4) |
| 콜린 | 24.22 ± 8.30 (n=2) |
| 시토신(Cytisine) | 1.21 ± 0.13 (n=5) |
| DMPP | 0.98 ± 0.47 (n=6) |
| 에피바티딘 | 0.012 ± 0.002 (n=7) |
| 니코틴 | 1.03 ± 0.26 (n=22) |
1차 스크리닝을 위한 기능성 FLIPR 분석의 수행(development)
상기 안정적인 재조합 GH4C1 세포 라인을 채용한 강력한 기능성 FLIPR 분석(Z'=0.68)을 개발하여 상기 알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 스크린했다. 상기 FLIPR 시스템은 (Fluo4와 같은) Ca2+ 민감성 형광 염료를 사용하여 살아 있는 세포 내 실시간 Ca2+ 농도 변화의 측정을 가능하게 한다. 이러한 장치는 GH4C1 세포에서 안정적으로 발현되는 알파7 nAChR 채널에 대한 작용제 및 길항제의 스크리닝을 가능하게 한다.
세포 배양
렛-알파7-nAChR로 안정적으로 형질감염된 GH4C1 세포를 사용했다(상기 참조). 이들 세포는 거의 부착성이 없어(poorly adherent) 플라스크 및 플레이트에 폴리-D-라이신으로 사전 처리를 수행했다. 세포는 37 ℃ 및 5% CO2에서 배지 30 ㎖가 채워진, 150 ㎠ T-플라스크에서 성장했다.
정보 분석
EC50 및 IC50 수치는 시그모이드 농도-반응(가변 기울기) 식을 채용한 IDBS XLflt4.1 소프트웨어 패키지를 사용하여 계산했다:
Y= Bottom + ((Top-Bottom)/(1-((EC50/X)^HillSlope))
분석 검증(Assay validation)
상기 기능성 FLIPR 분석을 상기 알파7 nAChR 작용제 니코틴, 시티신(cytisine), DMPP, 에피바티딘, 콜린 및 아세틸콜린으로 검증했다. 농도-반응 커브를 농도 범위 0.001 내지 30 μM에서 얻었다. 얻어진 EC50 값은 표 2에 열거되어 있고 상기 얻은 작용제의 순위는 공표된 정보와 일치한다(Quik 등, 1997, Mol Pharmacol, 51, 499-506).
상기 분석을 10 μM의 경쟁 니코틴 농도와 함께, 1 μM 내지 0.01 nM의 농도 범위에서 사용된, 특이적 알파7 nAChR 길항제 ㎖A(메틸리카코니틴)으로 검증했다. 상기 IC50 값은 9개의 독립적 실험에서 1.31±0.43 nM로 계산되었다.
선택성 테스트를 위한 기능성 FLIPR 분석의 수행
기능성 FLIPR 분석을 상기 알파(근육) 및 알파3(신경절) nACh 수용체 및 상기 구조적으로 관련된 5-HT3 수용체에 대한 화합물의 선택성을 시험하기 위해 개발했다. TE 671 세포 라인에서 유래된 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)에서 자연적으로 발현된 알파 수용체에서의 활성을 결정하기 위해, 막 전위 민감성 염료를 이용한 분석을 사용하고, 반면에 알파3 선택성은 자연적 SH-SY5Y 세포 라인을 사용한 칼슘-모니터링 분석에 의해 결정했다. 상기 5-HT3 수용체에 대한 선택성을 시험하기 위해, 재조합 세포 라인은 HEK 293 세포에서 인간 5-HT3A 수용체를 발현하도록 구성 하고 칼슘-모니터링 FLIPR 분석을 채용했다.
화합물의 스크리닝
상기 화합물을 상기 알파7 nAChR을 발현하는 상기 안정적인 재조합 GH4C1 세포 라인을 채용한 상기 기능성 FLIPR 1차 스크리닝 분석을 사용하여 시험했다. 확인된 히트(hit)를 농도 반응 커브의 생성에 의하여 추가로 검증했다. 상기 기능성 FLIPR 스크리닝에서 측정된 것과 같은 실시예 1-372로부터의 화합물의 효능은, 대부분이 100 nM 내지 5 μM의 범위에서 효능을 나타내는, 10 nM 내지 10 μM의 범위에 있는 것으로 밝혀졌다.
또한 상기 화합물들은 상기 알파1 nAChR, 알파3 nAChR 및 5HT3 수용체에 대하여 선택성이 있는 것으로 입증되었다.
Claims (17)
- 식 (I)의 화합물로서
(I)식 중T는 선택적으로 옥소 기를 갖고 선택적으로 하나 이상의 할로겐; 히드록시 기; (C1-C5) 알킬, 알콕시, 플루오로알킬, 히드록시알킬, 알킬리덴, 플루오로알킬리덴 기; (C3-C6) 시클로알칸-1,1-디일, 옥사시클로알칸-1,1-디일 기; (C3-C6) 시클로알칸-1,2-디일, 옥사시클로알칸-1,2-디일 기로서, 상기 1,2-디일의 라디칼의 결합은 상기 T 사슬과 융합된 고리를 형성하는 기로 치환된 (C3-C5) 알칸-α,ω-디일 또는 알켄-α,ω-디일이고, 및 T가 옥소 기를 갖는 경우 이는 아미드 결합의 부분이 아닌 것이고;Z는 CH2, N, O, S, S(=O), 또는 S(=O)2이고;q 및 q' 는, 서로 독립적으로, 1 내지 4의 정수이고;p 는 0, 1, 또는 2이고;R'은, p=2인 경우 서로 독립적으로, 모노- 또는 디- [선형, 가지형 또는 고 리형 (C1-C6) 알킬]아미노카르보닐; 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 알콕시, 아실로 구성된 군으로부터 선택되고;Q는 식;
중의 하나의 기이고;
R"는 C1-C3 알킬이고;j는 0 또는 1이고;R은 5- 내지 10-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;m은 0, 1, 2, 또는 3이고;Y는 m이 1보다 더 큰 경우 서로 독립적으로, 할로겐; 히드록시; 메르캅토; 시아노; 니트로; 아미노; 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 트리할로알킬, 디- 또는 트리할로알콕시, 알콕시, 또는 알킬카르보닐; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C6) 알콕시; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C6) 알킬; 선형, 가지형, 또는 고리형 (C1-C6) 알킬카르보닐아미노; 모노- 또는 디-, 선형, 가지형, 또는 고리형 (C1-C6) 알킬아미노카르보닐; 카르바모일; 선형, 가지형, 또는 고리형 (C1-C6) 알킬술포닐아미노; 선형, 가지형, 또는 고리형 (C1-C6) 알킬술포닐; 모노- 또는 디-, 선형, 가지형, 또는 고리형(C1-C6) 알킬술파모일; 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알콕시-(Cl-C6) 알킬을 나타내고; 또는, m=2인 경우, 두 개의 Y 치환기는, 그들이 결합되는 상기 R 기의 원자들과와 함께, 고리를 형성할 수 있는 화합물; 그의 염, 이성체, 부분 입체 이성질체(diastereomer), 라세미 혼합물 및 동위원소적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기T는 선택적으로 하나 이상의 (C1-C3) 알킬, 할로겐으로 치환된 부탄-1,4-디일이고;Z는 N 또는 O이고;R'은 p=2인 경우 서로 독립적으로, 모노- 또는 디-[선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬]아미노카르보닐; 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 알콕시, 아실로 구성된 군으로부터 선택되고;Q는이고;
p, q, q', R". j, R, Y 및 m은 식 (I)에 정의된 것과 같은 것인 식 (I)의 화합물. - 제2항에 있어서, 상기T는 부탄-1,4-디일이고;Z는 N 또는 O이고;R'은 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 알콕시, 아실로 구성된 군으로부터 선택되고;p는 O 또는 1이고;Q는이고;
j는 O이고;R은 5- 내지 10-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;q, q', R, Y 및 m은 식 (I)에 정의된 것과 같은 것인 화합물. - 제3항에 있어서, 상기T는 부탄-1,4-디일이고;Z는 N이고;p는 1이고;R'은 (C1-C6) 아실이고;Q는이고;
j는 O이고;R은 페닐, 피리딜, 티에닐; 인돌릴이고;m은 O, 1 또는 2이고;Y는 m이 1보다 더 큰 경우 서로 독립적으로, 할로겐; 히드록시; 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 트리할로알킬, 디- 또는 트리할로알콕시, 알콕시; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C6) 알킬을 나타내고; q, q'은 식 (I)에 정의된 것과 같은 것인 화합물. - 제4항에 있어서, 상기 Q-R은인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기T는 선택적으로 (C1-C3) 알킬, 할로겐으로 치환된 프로판-1,3-디일이고;Z는 CH2, N, O이고;Q는 식;
중의 하나의 기이고;
R', p, q, q', R", j, R, Y 및 m은 식 (I)에 정의된 것과 같은 것인 식 (I)의 화합물. - 제6항에 있어서, 상기T는 선택적으로 (C1-C3) 알킬, 할로겐으로 치환된 프로판-1,3-디일이고;Z는 CH2이고;Q는이고;
q 및 q'는, 서로 독립적으로, 1 또는 2이고;p 는 O 또는 1이고;R'은 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 알콕시, 아실로 구성된 군으 로부터 선택되고;j는 O이고;R. Y 및 m은 식 (I)에 정의된 것과 같은 것인 화합물. - 제7항에 있어서, 상기T는 프로판-1,3-디일이고;Z는 CH2이고;q 및 q'은, 서로 독립적으로, 1 또는 2이고;p는 0 또는 1이고;R'은 선형, 기지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;Q는이고;
j는 O이고;R은 페닐, 피리딜, 나프틸이고;m은 1 또는 2이고;Y는 m이 1보다 더 큰 경우 서로 독립적으로, 할로겐; 히드록시; 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 트리할로알킬, 디- 또는 트리할로알콕시, 알콕시; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C6) 알콕실을 나타내는 것인 화합물. - 제8항에 있어서, 상기 Q-R은인 것인 화합물.
- 제6항에 있어서, 상기T는 선택적으로 (C1-C3) 알킬, 할로겐으로 치환된 프로판-1,3-디일이고;Z는 CH2이고;Q는이고;
q 및 q'은 서로 독립적으로, 1 또는 2이고;p는 0 또는 1이고;R'은 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 알콕시, 아실로 구성된 군으로부터 선택되고;j는 0이고;R, Y 및 m은 식 (I)하에 정의된 것과 같은 것인 화합물. - 제10항에 있어서, 상기T는 프로판-1,3-디일이고;Z는 CH2이고;q 및 q'은, 서로 독립적으로, 1 또는 2이고;p는 0 또는 1이고;R'은 선형, 가지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;Q는이고;
j는 0이고;R은 페닐, 피리딜, 나프틸이고;m은 1 또는 2이고;Y는 m이 1보다 더 큰 경우 서로 독립적으로, 할로겐; 히드록시; 선형, 가지형 또는 고리형(C1-C6) 알킬, 트리할로알킬, 디- 또는 트리할로알콕시, 알콕시; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C6) 알콕실을 나타내는 것인 화합물. - 제11항에 있어서, 상기 Q-R은인 것인 화합물.
- 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제12항 중 어느 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
- 신경 질환, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 인지 질환, 면역 질환, 염증 질환, 대사 질환, 중독 질환, 통각(nociceptive) 질환, 및 성 장애을 치료하는 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제14항에 있어서, 노인성 치매, 주의력 결핍 장애, 알츠하이머 질환 및 정신분열증을 치료하기 위한 것인 용도.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 그를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 알파 7 nAChR에 관련된 질환, 상태 또는 장애(dysfunction)의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제16항에 있어서, 노인성 치매, 주의력 결핍 장애, 알츠하이머 질환 및 정신분열증을 치료하기 위한 것인 방법.
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