SA08290018B1 - مواد ضابطة لمستقبلات الفا 7 نيكوتين استيل كولين و استخداماتها العلاجية - Google Patents

مواد ضابطة لمستقبلات الفا 7 نيكوتين استيل كولين و استخداماتها العلاجية Download PDF

Info

Publication number
SA08290018B1
SA08290018B1 SA08290018A SA08290018A SA08290018B1 SA 08290018 B1 SA08290018 B1 SA 08290018B1 SA 08290018 A SA08290018 A SA 08290018A SA 08290018 A SA08290018 A SA 08290018A SA 08290018 B1 SA08290018 B1 SA 08290018B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
mmol
pyrazol
phenyl
product
yield
Prior art date
Application number
SA08290018A
Other languages
English (en)
Inventor
ماوريزيو فاروني
كارميلا براتيلي
بويد هاريسون
حيدر، سيمون
ماكاري، لورا
ميكو، ايولاندا
بوثمان، هيندرك
غيرون، تشيارا
نينسيني، آريانا
زاناليتي، ريكاردو
Original Assignee
سينا بيوتك إس. بي. ايه.
ويث
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سينا بيوتك إس. بي. ايه., ويث filed Critical سينا بيوتك إس. بي. ايه.
Publication of SA08290018B1 publication Critical patent/SA08290018B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Abstract

عدد عناصرالحماية(١٩)، عدد الأشكال(١٩)الملخص: يوفر الاختراع الحالي مركبات من الصيغة (I) وتركيبات (compositions) من ذلك، طرق (methods) لتصنيعها، وطرق لاستخدامها كمستقبلات α7 nictionic acetylcholine معدلة و/أو لعلاج أي تشكيلة من الاضطرابات، الأمراض، والحالات. يمكن أن تؤثر هذه المركبات (compounds)، ضمن أشياء أخرى، الجهاز العصبي Psychological nervous system ، النفسي و/أو الالتهابي . Nervous system inflammatory

Description

¥ مواد ضابطة لمستقبلات الفا ‎١‏ نيكوتين استيل كولين و استخداماتها العلاجية ‎nicotine acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof‏ ته ‎Modulators of‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها نشاط معضد لمستقبل ‎nicotinic acetylcholine‏ 7ه ‎nAChR)‏ 7ه)؛ بعمليات لتحضيرها؛ بتركيبات دوائية تحتويها وباستخدامها لمعالجة الأمراض العصبية؛ النفسية؛ الالتهابية. © إن العوامل التي ترتبط مع مستقبلات ‎nicotinic acetylcholine‏ تم تحديدها بأنها مفيدة في معالجة و/أو الوقاية من أمراض وحالات عديدة؛ تحديدا أمراض ذهانية؛ أمراض تحلل عصبي مشتملة على خلل وظيفة الجهاز ‎«cholinergic‏ وحالات خلل الذاكرة و/أو الإدراك. متضمنة على سبيل المثالء الفصام الذهني؛ الحصر النفسي» الهوس؛ الاكتثاب؛ الاكتئاب الهوسي؛ عرض ‎Tourette‏ مرض ‎«Parkinson‏ مرض ‎(Huntington‏ اضطرابات إدراكية (مثل مرض ‎Alzheimer ٠‏ عته جسم ‎(Lewy‏ تصلب ‎ils‏ غير مغذي العضلات؛ خلل الذاكرة؛ فقدان ‎SIA‏ 6 نقص الإدراك؛ تشتت الانتباه» اضطراب تشتت الانتباه مع نشاط مفرط)ء واضطرابات أخرى مثل معالجة إدمان ع«1600؛ حث الإقلاع عن التدخين؛ معالجة الألم ‎Jie)‏ استخدام مسكن ألم)؛ توفير حماية عصبية؛ ومعالجة تؤخر التدفق. انظر على سبيل المثال ‎WO‏ ‎«WO 01/36417 «WO 00/42044 «WO 99/038500 8‏ ‎Holladay et al., J.
Med.Chem., 40:26, 4169-94 (1997); Schmitt et al., Annual Ye‏ ‎Reports Med.
Chem., Chapter 5, 41-51(2000); Stevens et al., Psychopharmatology,‏ ‎and Shytle et al., MolecularPsychiatry, (2002), 7, pp. 525-535.‏ ;320-27 :136 )1998( أقد تم وصف مركبات ‎heterocyclic‏ مختلفة تحمل ‎nitrogen‏ قاعدي وتظهر انجذابا ‎nicotinic s muscarinic acetylcholine Jil‏ أو يدعى استخدامها في مرض ‎«Alzheimer‏ ‎Ye‏ مثلا مركبات ‎¢(WO2004013137) pyrrole-azabicyclic 3 1H-pyrazole‏ معخدات ‎¢(W02004039366) nicotinic acetylcholine‏ مشتقات ‎¢(WO0112188) ureido-pyrazole‏ مشتقات ‎oxadiazole‏ لها نشاط مثبط لأجل ‎acetylcholinesterase‏ ونشاط معضد ‎muscarinic‏ ‎¢((W09313083)‏ مشتقات ‎pyrazole-3-carboxylic acid ~~ amide‏ كمركبات دوائية ‎ureidoalkylpiperidines ~~ ¢(W02004006924) arylpiperidines ~~ ¢{(W02006077428)‏ الل v ureidoalkylpiperidines ¢(W02004006924) arylpiperidines ¢(W02006077428) ‏بالإضافة‎ (W09950247) muscarinic ‏مركبات لها نشاط على مستقبلات‎ «(US6605623) 1177006008133 ‏7ه معلنة في‎ nicotinic acetylcholine ‏لذلك» فإن المواد الضابطة لمستقبل‎ ‏بنفس اسم مقدم الطلب.‎ ‏الوصف العام للاختراع‎ © ‏أو جزئية عند‎ ALIS ‏من بين أشياء أخرى, يوفر الاختراع مركبات جديدة تؤثر كمعضدات‎ ‏تركيبات دوائية تحتوي على نفس‎ «(a7 nAChR) 7 nicotinic acetylcholine ‏مستقيل‎ ‎alpha 7 nicotinic acetylcholine ‏المركبات واستخدامها لمعالجة أمراض قد تستفيد من تنشيط‎ ‏التحلل العصبيء النفسية؛ الإدراكية؛ المناعية؛ الالتهابية؛ الأيضية؛‎ Casas ‏الاضطرابات‎ Jie ‏الفصام الذهني»؛ و/أو أخرى.‎ (Alzheimer ‏الإدمان؛ الألم؛ والجنسية؛ تحديدا مرض‎ ٠ ‏شرح مختصر للرسومات‎ ‘hydrochloric ‏لأشكال بلورة عديدة لملح‎ X ‏أنماط أشعة‎ :١ ‏شكل‎ ‎‘hydrochloric ‏لأشكال بلورة عديدة لملح‎ DSC ‏فحص‎ :١ ‏شكل‎ ‎‘hydrochloric ‏لملح‎ sane ‏لأشكال بلورة‎ TGA :¥ ‏شكل‎ ‎(DVS ‏لملح أحادي-1101 (لا يحدث تغير شكل بعد اختبار‎ DVS ‏ب شكل ؛:‎ (DVS ‏(لا يحدث تغير شكل بعد‎ (II ‏(بلورة‎ hydrochloric ‏لملح‎ DVS :0 ‏شكل‎ ‏(بيانات من دقيقة قبل الاختيار).‎ (III ‏(بلورة‎ hydrochloric zd DVS 1 ‏شكل‎ ‎.(V ‏(بلورة‎ hydrochloric ‏لملح‎ DVS :V ‏شكل‎ ‎HCI ‏على تكوين ملح‎ HCL ‏تأثير الأس الهيدروجيني وتكافؤ‎ eA ‏شكل‎ ‎HCI ‏على تكوين ملح‎ HCL ‏تأثير الأس الهيدروجيني وتكافؤ‎ aa ‏شكل‎ Y. ‏تحويل أملاح أعلى إلى بلورة أحادي-1101 1 إلى ملاط 109 مجم من‎ :٠١ ‏شكل‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة.‎ ASDQ ethanol ‏حجم‎ +, + acetone ‏ثنائي-1101 في ؛ أحجام‎ ٠,١7 ‏لزيادة الأس الهيدروجيني؛ يضاف‎ LY ‏يعطي الملاط الناتج أس هيدروجيني حوالي‎ ‏لزيادة الأس الهيدروجيني إلى ©-0,5. يقلب الملاط طوال الليل ويتحول‎ 727١ NaOH ‏ملليلتر‎ ‏مجم من أحادي-1101.‎ ١77 ‏إلى أحادي-1101. نحصل على‎ Ye ‏بتقليل الأس الهيدروجيني (تكوين ملاط طوال‎ TT ‏تحويل أحادي-1101 إلى شكل‎ :١١ ‏شكل‎ ‏الليل).‎
¢ 5-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(5-(4- ‏لالشكل لملح‎ DSC ‏فحص‎ VY ‏شكل‎ ‎.methoxypheny!)-1H-pyrazol-3 -yl)pentanamide hydrochloric 5-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(5-(4- ‏للشكل 1 لملح‎ TGA ‏رسم حراري‎ VY ‏شكل‎ ‎.methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3 -yl)pentanamide hydrochloric 5-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-y)-N-(5-(4- ‏للشكل 1 لملح‎ X-dadl ‏شكل ؛١: نمط حيود‎ ° .methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3 -yl)pentanamide hydrochloric 5-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-y])-N- zl I ‏للشكل‎ DVS ‏تحليل متساو الحرارة‎ sVo ‏شكل‎ ‎.(5-(4-methoxyphenly)-1 H-pyrazol-3-yl)pentanamide hydrochloric salt Form I 5-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(5-(4- ‏للشكل ]1 لملح‎ DSC ‏شكل 11 فحص‎ .methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3 -yl)pentanamide hydrochloric salt Form ٠ 5-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(5-(4- ‏للشكل 11 لملح‎ TGA ‏رسم حراري‎ : ١١7 ‏شكل‎ ‎.methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3 -yl)pentanamide hydrochloric 5-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(5-(4- ‏لملح‎ IT ‏نمط حيود أشعةح< للشكل‎ TVA ‏شكل‎ ‎.methoxyphenly)-1H-pyrazol-3 -yl)pentanamide hydrochloric 5-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl)- ‏للشكل 11 لملح‎ DVS ‏شكل 214 تحليل متساو الحرارة‎ Vo .N-(5-(4-methoxyphenyl)-1 H-pyrazol-3-yl)pentanamide hydrochloric compounds ‏المركبات‎ ‎:0( ‏في جانب أول؛ يوفر الاختراع مركب الصيغة‎ , (RM) ‏م بلي‎ 2 a,
Rp N—T ‏مصاع ا‎ 09 0) Y. ‏حيث:‎ ‏يحمل اختياريا مجموعة ه«ه‎ calkene-a,o-diyl ‏أو‎ )63-03( alkane-,0-diyl ‏هو‎ 1 «(C1-C5) alkyl ¢hydroxy ‏مجموعات‎ halogens ‏ومستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر‎ (C3- ¢fluoroalkylidene ‏مجموعات‎ calkylidene hydroxyalkyl «fluoroalkyl «alkoxy (C3-C6) cycloalkane- toxacycloalkane-1,1-diyl ‏مجموعات‎ «C6) cycloalkane-1,1-diyl 5
° ‎¢1,2-diyl‏ مجموعات ‎coxacycloalkane-1,2-diyl‏ حيث أن روابط الشق ‎1,2-diyl‏ تشكل حلقة ملتحمة مع سلسلة ‎¢T‏ وبشرط أنه ‎lorie‏ يحمل ‎T‏ مجموعة ‎0x0‏ فإنه ليس جزء من رابطة ‎tamide‏ ‏2 هو ‎«CH;‏ لك ف ‎¢S(=0)2 sl «<S(=0) ¢S‏ ‎Saga 0‏ على حدة؛ أعداد صحيحة من ‎١‏ إلى ‎of‏ بشرط أن جمع و ‎q+‏ ليس أكبر من £1 هو صفرء ‎١‏ أو ؟؛ ‎RE‏ على حدة لأجل ‎=p‏ ؟ ؛ من المجموعة المتكونة من ‎mono‏ أو ‎di‏ ‎alkyl]‏ 01-06) خطي؛ متفرع أو ‎(C1-C6) alkyl taminocarbonyll gh‏ خطي؛ متفرع أو ‎٠‏ دائريء ‎tacyl «alkoxy‏ © هو مجموعة من الصيغة: الكل أ ‎R"‏ هو ‎alkyl‏ 1-03 ؛ زهو صفر أو ١؛‏ ‎R Vo‏ هو حلقة أروماتية أو أروماتية مغايرة ذات © إلى ‎٠١‏ أعضاء؛ ‎sam‏ صفرء ‎١ ٠‏ أو ؟؛ 7 يمثل ‎٠‏ على حدة عندما يكون « أكبر من ١ء؛ ‎¢mercapto thydroxy ¢halogen‏ ‎(C1-C6) alkyl ¢amino ¢nitro ¢cyano‏ خطي ؛ متفرع أو دائري؛ ‎di- or «trihaloalkyl‏ ‎«alkoxy «trihaloalkoxy‏ أو ‎¢(C3-C6) cycloalkyl-(C1 -C6) alkoxy talkylcarbonyl‏ ‎(C1-C6) alkylcarbonylamino ¢(C3-C6) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl ٠‏ خطي؛ متفرع أو دائري؛ ‎mono‏ أو ‎(C1-C6) alkylaminocarbonyl «di‏ خطي؛ متفرع أو دائري؛ ‎¢carbamoyl‏ ‎alkylsulphonylamino‏ (01-06) خطي؛ متفرع أو دائري ¢ ‎(C1-C6) alkylsulphony!‏ خطيء؛ متفرع أو دائري؛ ‎mono‏ أو ‎(C1-CO) alkylsulphamoyl «di‏ خطي؛ متفرع أو دائري؛ -01) ‎alkyl‏ (01-05)-7«م»اله ‎C6)‏ خطيء متفرع أو دائري؛ أو؛ عندما يكون ‎oY =m‏ اثنين من ©؟ البدائل 7؛ ‎laa‏ مع ذرات المجموعة ‎R‏ المرتبطة معهما؛ قد يشكلون ‎ala‏ ‏في تجسيد مفضل أول؛ يوفر الاختراع مركبات الصيغة )1( حيث:
: 1 هو ‎butane-1,4-diyl‏ مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر من ‎halogen «(C1-C3) alkyl‏ 2 هو ‎N‏ أو 0 ‎Ry‏ على حدة لأجل ‎=p‏ ؟ء من المجموعة المتكونة من ‎mono‏ أو ‎di‏ ‎(C1-C6) alkyl]‏ خطي؛ متفرع أو ‎(C1-C6) alkyl taminocarbonyllg 3h‏ خطي؛ متفرع أو © دائري؛ ‎tacyl «alkoxy‏ ‎H‏ ‏م ‎N‏ ‏0 هو ع ‎«q' <q <p‏ ل 0ل ‎mg Y‏ هم كما تحدد تحت الصيغة ‎.(D‏ ‏في هذا التجسيد؛ تكون مركبات الصيغة )1( المفضلة بصفة خاصة هي هذه المركبات التي فيها: ‎T Ve‏ هو ‎¢tbutane-1,4-diyl‏ ‏#2 هر 11 أو 0؛ ينتقى 178 من المجموعة المتكونة من ‎(C1-C6) alkyl‏ خطي ؛ متفرع أُو دائري؛ ‎calkoxy‏ ‎tacyl‏ ‏م هو صفر أو )¢ ‎H‏ ‎N.‏ ‎A‏ ‏ب 0 هو بن زهو صفر؛ ‎R‏ هو حلقة أروماتية أو أروماتية مغايرة ذات © إلى ‎٠١‏ أعضاء؛ ‎my Y R «q ¢q‏ هم كما تحدد تحت الصيغة (1). إن مجموعة أخرى من المركبات المفضلة بصفة خاصة هي هذه المركبات التي فيها: ‎T Ye‏ هو ‎¢butane-1,4-diyl‏ ‏2 هو ‎‘IN‏ ‎sap‏ ١؛‏ ‎R‏ هو ‎acyl‏ (01-06)؛ ‎H‏ ‎N.‏ ‎g N‏ $ © هو ¢ ‎j Yo‏ هو صفر ¢ ‎Yaya‏
ل ‎R‏ هو ‎¢indolyl ¢thienyl «pyridyl «phenyl‏ ‎am‏ صفر؛ ‎١‏ أو ؟؛ ‎Jia Y‏ على حدة ‎Laie‏ يكون ‎m‏ أكبر من ‎(C1-C6) alkyl ¢hydroxy ¢halogen « ١‏ خطي ¢ متقرع أو دائري؛ ‎¢alkoxy «di- or trihaloalkoxy ctrihaloalkyl‏ ‎¢(C3-C6) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl ©‏ هما كما تحدد تحت الصيغة )1( في تجسيد مفضل إضافي, يوفر الاختراع المركبات؛ المشار إليها هما فيما بعد بأنها 01 من الصيغة ‎ol)‏ حيث: 1 هو ‎propane-1,3-diyl‏ مستبدل اختياريا مع ‎¢halogen )01-03( alkyl‏ ‎Ye‏ 2 هو ‎(N «CH;‏ 0؛ © هو مجموعة من الصيغة: 0 الكل أل ‎R" <q <q <p «R'‏ أ لا و« هم كما تحدد تحت الصيغة ‎(ID)‏ ‏ضمن ‎Gl‏ تكون المركبات المفضلة بصفة خاصة من الصيغة ‎(D‏ هي هذه المركبات التي ‎Vo‏ فيها: 1 هو ‎propane-1,3-diyl‏ مستبدل اختياريا مع ‎¢halogen «(C1-C3) alkyl‏ ‎z‏ هو ‎CH,‏ ‎H‏ ‏© هو ¢ و هماء كل على حدة؛ ‎١‏ أو ؟؛ ‎٠١‏ م هو صفر أو ١؛‏ ينتقى 18 من المجموعة المتكونة من ‎alkyl‏ (01-06) خطي؛ متفرع أو دائري؛ ‎alkoxy‏ ‎tacyl‏ ‏زهو صفر؛ 8 لآ و« هم كما تحدد تحث الصيغة ().
A
‏تكون مجموعة أخرى من المركبات المفضلة بصفة خاصة هي هذه المركبات؛‎ (Gl ‏ضمن‎ ‏التي فيها:‎ ¢spropane-1,3-diyl ‏هو‎ T ‘CH, ‏هو‎ z ‏أو ؟؛‎ ١ ‏و هماء كل على حدة؛‎ ° 1 ‏هو صفر أو‎ ‏خطي؛ متفرع أو دائري؛‎ (C1-C6) alkyl ‏ينتقى 18 من المجموعة المتكونة من‎
N. g N ¢ ‏هو‎ © ‏زهو صفر؛‎ ¢naphthyl «pyridyl «phenyl ‏هو‎ R Ve ¢ ‏أو أ‎ ١ ‏هو‎ 111 (C1-C6) alkyl thydroxy ¢halogen ١ ‏أكبر من‎ m ‏يكون‎ Laie sas ‏على‎ (Jia ‏ا‎ ‎¢calkoxy «di- or trihaloalkoxy strihaloalkyl ‏خطي ¢ متفرع أو دائري؛‎ .(C3-C6) cycloalkyl-(C1-C6) alkoxy
QR ‏فيها‎ al ‏ضمن هذه المجموعة؛ تكون مركبات الاختراع المعينة هي هذه المركبات‎ yo
N. . R ‏هو‎ ‏المفصلة التى فيها:‎ (I) ‏ضمن 01 توجد مجموعة أخرى من مركبات الصيغة‎ thalogen «(C1-C3) alkyl ‏مستبدل اختياريا مع‎ propane-1,3-diyl ‏هو‎ T ‘CH; ‏هو‎ 2 1 7 ‏؛‎ ١ ‏وهو‎ Y. 31 ‏أو‎ ١ ‏هماء كل على حدة؛‎ qs q ؛١ ‏مهو صفر أو‎ alkoxy ‏خطي؛ متفرع أو دائري؛‎ (C1-C6) alkyl ‏ينتقى ' من المجموعة المتكونة من‎ tacyl q ‏زهو صفر؛‎ (I) ‏هم كما تحدد تحت الصيغة‎ my ‏ا لا‎ ‏إن مجموعة رابعة من المركبات المفضلة تحت 61 هي هذه المركبات التي فيها:‎ ¢propane-1,3-diyl ‏هو‎ T ‘CH; ‏هو‎ z 5 ‏أو ؟؛‎ ١ ‏هماء كل على حدة؛‎ qq ؛١ ‏هو صفر أو‎ ‏خطي؛ متفرع أو دائري؛‎ )01-06( alkyl ‏ينتقى 18 من المجموعة المتكونة من‎
H
N
Al ae ‏زهو صفر؛‎ ٠١ ¢naphthyl «pyridyl «phenyl ‏هو‎ 1 ‏؟؛‎ وأ١‎ am (C1-C6) alkyl thydroxy ¢halogen ١ ‏يمثل؛ على حدة عندما يكون « أكبر من‎ Y talkoxy «di- or trihaloalkoxy «trihaloalkyl ‏خطي؛ متفرع أو داثري؛‎ .(C3-C6) cycloalkyl-(C1-C6) alkoxy ٠6 ‏ضمن هذه المجموعة؛ تكون المركبات الأكثر تفضيلا هي هذه المركبات التي فيها يكون‎
H
N
. 7 aon nitrogen imidazoles ‏و‎ nitrogen pyrazoles ‏كما سوف يتضح بسهولة للماهر في الفنء فإن‎ ‏لاختراع الحالي ؛ معروفة بتوازنها في محلول؛ كخلطات‎ ١ ‏الحلقة غير المستبدلة؛ كما في مركبات‎ :tautomers ‏من كلا‎
H H N
0 ‏م حب‎ : 0 == 5 ‏فإن‎ of ‏واحد من أجل مركبات الصيغة‎ tautomer ‏في الشرح التالي لذلك؛ حيث يشار فقط إلى‎ ‏لاختراع الحالي.‎ ١ ‏في نطاق‎ Lad ‏الآخر يدخل‎ tautomer
٠١ ‏يمكن أن تكون مركبات الاختراع في شكل قواعد حرة أو أملاح إضافة حمض؛ تفضل‎ ‏منفصلة‎ diastereoisomers ‏أملاح مع أحماض مقبولة دوائيا. يوفر الاختراع أيضا 35 و‎ ‏بالإضافة‎ «(diastereomeric racemic ‏خلطات‎ (Olio) ‏أو خلطات منها‎ (I) ‏لمركبات الصيغة‎ ‏إلى تركيبات نظائرية.‎ ‏يتضح النشاط الفارماكولوجي لمجموعة تمثيلية لمركبات الصيغة () في اختبار في المعمل‎ © alpha 7 nicotinic ‏باستعمال خلايا مستقبلة بدرجة ثابتة لحامل الجين من العائل مع مستقبل‎ ‏ومستقبل‎ alpha 1, alpha 3 nicotinic acetylcholine ‏وخلايا تظهر مستقبلات‎ acetylcholine ‏كأمثلة مقارنة للانتقائية.‎ 3 ‏يمكن أن تتوافر مركبات الصيغة )1( طبقا للاختراع الحالي في أي من تشكيلة الأشكال‎ ‏المفيدة؛ على سبيل المثال؛ كأملاح مقبولة دوائياء كأشكال بلورة خاصة؛ إلخ. في بعض‎ ٠ ‏التطبيقات؛ تتوافر عقاقير أولية لواحد أو أكثر من مركبات الصيغة (). هناك أشكال عديدة في‎ ‏العقاقير الأولية معروفة في الفن؛ على سبيل المثال؛ حسب الشرح في:‎
Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Kgrogsgaard-Larsen et al. (ed.); “Design and Application of Prodrugs”, Textbook of Drug Design and Development, Vo
Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); Bundgaard et ‏لة‎ J. Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American
Chemical Society (1975). (Uses) ‏الاستخدامات‎ ٠ ‏تم تحديدها بأنها مفيدة في‎ nicotinic acetylcholine ‏إن العوامل التي ترتبط مع مستقبلات‎ ‏معالجة و/أو الوقاية من أمراض وحالات عديدة؛ تحديدا أمراض ذهانية؛ أمراض تحلل عصبي‎ ‏متضمنة‎ «hay ‏وحالات خلل الذاكرة و/أو‎ cholinergic ‏مشتملة على خلل وظيفة الجهاز‎ ‏على سبيل المثال؛ الفقصام الذهني؛ الحصر النفسي؛ الهوسء الاكتئاب؛ الاكتئاب الهوسيء‎ ‏مرض‎ Jie) ‏اضطرابات إدراكية‎ (Huntington ‏مرض‎ «Parkinson ‏مرض‎ «Tourette ‏©؟ | عرض‎ ‏تصلب جانبي غير مغذي للعضلات؛ خلل الذاكرة؛ فقدان‎ (Lewy ‏عته جسم‎ Alzheimer ‏اضطراب تشتت الانتباه مع نشاط مفرط)ء واضطرابات‎ olay) ‏الذاكرة؛ نقص الإدراك؛ تشتت‎
١ ‏لألم (مثل استخدام‎ ١ ‏حث الإقلاع عن التدخين؛ معالجة‎ nicotine ‏أخرى مثل معالجة إدمان‎
WO لاثملا ‏مسكن ألم)؛ توفير حماية عصبية؛ ومعالجة تؤخر التدفق. انظر على سبيل‎ ‏وبو؟؛‎ 01/36417 ¢WO 0042044 «WO ‏90850و‎ 8
Holladay et al., J. Med.Chem., 40:26, 4169-94 (1 997); Schmitt et al., Annual
Reports Med. Chem., Chapter 5, 41-31 (2000); Stevens et al., Psychopharmatology, ° (1998) 136: 320-27; and Shytle et al., MolecularPsychiatry, (2002), 7, pp. 525-535. ‏يعاني من أي‎ cal ‏لذلك؛ طبقا للاختراع؛ تتوافر طريقة لعلاج مريض؛ بصفة خاصة‎ ‏و/أو‎ «cholinergic ‏وظيفة الجهاز‎ Ja ‏أمراض ذهائية؛ أمراض تحلل عصبي مشتملة على‎ ‏الذاكرة و/أو الإدراك؛ متضمنا؛ على سبيل المثال؛ الفصام الذهني؛ الحصر‎ Ha ‏حالات‎ ‏مرض‎ Parkinson ‏مرض‎ «Tourette ‏النفسي؛ الهوس» | لاكتئاب؛ الاكتئاب الهوسي؛ عرض‎ ٠ ‏تصلب‎ (Lewy ‏عته جسم‎ «Alzheimer ‏و/أو اضطرابات إدراكية (مثل مرض‎ «Huntington ‏مرض‎ olay) ‏جانبي غير مغذي للعضلات؛ خلل الذاكرة؛ فقدان الذاكرق نقص الإدراك؛ تشتت‎ ‏تشتت الانتباه مع النشاط المفرط) تشتمل على إعطاء المريض كمية مؤثرةٍ من مركب طبقا‎ (1) ‏للصيغة‎ ‏تتضمن اضطرابات تحلل عصبي متضمنة معالجتها في طرق الاختراع الحالي؛ لكن بدون‎ Vo :Pick ‏مرض‎ Alzheimer ‏تحديدء معالجة و/أو الوقاية من مرض‎ (Friedland, Dementia, (1 993) 192-203; Procter, Dement Geriatr Cogn Disord. (1999) 80-4; Sparks, Arch Neurol. (1991) 796-9; Mizukami, Acta Neuropathol. (1989) 52-6; Hansen, Am J Pathol. (1988) 507-1 8), ‏منتشرء شلل فوق نووي مستفحل:‎ Lewy ‏جسم‎ gaye 7 (Steel- Richardson syndrome, see Whitehouse, J Neural Transm Suppl. (1987) 24:175-82; Whitehouse, Arch Neurol. (1 988) 45(7):722-4; Whitehouse, Alzheimer
Dis Assoc Disord. 1995:9 Suppl 2:3-5; Warren, Brain. 2005 Feb;128(Pt 2):239-49), ‏أمراض خلية عصبية حركية متضمنة تصلب جانبي‎ «(Shy-Drager ‏تحلل عدة أجهزة (عرض‎ ‏غير مغذي للعضلات:‎ YO (Nakamizo, Biochem Biophys Res Commun. (2005) 330(4), 1285-9; Messi, FEBS
Lett. (1997) 411(1):32-8; Mohammadi, Muscle Nerve. (2002) Oct;26(4):539-45;
١"
Hanagasi, Brain Res Cogn Brain Res. (2002) 14(2):234-44; Crochemore,
Neurochem Int. (2005) 46(5):357-68), ‏التهاب‎ «Guam ‏عته‎ -Parkinson-ALS ‏أمراض التخلج التحللي؛ تحلل قاعدي قشري؛ معقد‎ :Huntington ‏مرض‎ «all ‏دماغي شامل تصلبي دون‎ (Kanazawa, J Neurol Sci. (1985) 1 51-65; Manyam, J Neurol. (1990) 281-4; Lange, J oe
Neurol. (1992) 103-4; Vetter, J Neurochem. (2003) 1054-63; De Tommaso, Mov
Disord. (2004) 1516-8; Smith, Hum Mol Genet. (2006) 3119-31; Cubo, Neurology. (2006) 1268-71), ‏اعتلالات تليفية؛ فقد النطق الأولي المستفحل؛ تحلل الجزء الأسود‎ Parkinson ‏مرض‎ ‏تحللات في الجزء‎ oF ‏تخلج شوكي مخيخي من النوع‎ [Machado-Joseph (ase ‏المخطط؛‎ ٠ ‏شال الجزء البصلي؛ والبصلي‎ (Gilles De La Tourette ‏الزيتوني الجسري المخيخي؛ مرض‎ ‏تصلب‎ «(Kennedy ‏الكاذب؛ ضمور عضلي شوكي؛ ضمور عضلي شوكي بصلي (مرض‎ «Werdnig-Hoffmann ‏جانبي أولي » شلل نصف الجسم السفلي التشنجي الوراثي»؛ مرض‎ ‏مرض تشنجي وراثي؛‎ «Sandhoff ‏مرض 1857-3801 مرض‎ «Kugelberg-Welander ‏مرض‎ ‏الخزل النصفي التشنجي؛ اعتلال دماغي أبيض‎ «Wohlfart-Kugelberg-Welander ‏مرض‎ Vo
Gerstmann- «Creutzfeldt-Jakob ‏مستفحل متعدد البؤرة» أمراض برايون (مثل مرض‎ ‏والأرق الوراثي المهلك)؛ واضطرابات تحلل عصبي ناتجة من‎ Kuru «Straussler-Scheinker ‏فقر دم موضعي أو احتشاء بالمخ متضمنا انسداد بسبب سدادة وانسداد تخثري بالإضافة إلى‎ ‏نزيف داخل الدماغ من أي نوع (متضمناء لكن بدون تحديد؛ فوق الأم الجافية؛ تحت الأم‎ ‏الجافية؛ تحت الأم العنكوبتية وفي المخ)؛ وإصابات في الدماغ وفي الفقرات العظمية‎ ٠ ‏(متضمنة؛ لكن بدون تحديد؛ كدمة؛ اختراق؛ قص؛ انضغاط وتهتك).‎ ‏مثل مركبات الاختراع‎ «aNACh ‏بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام معضدات مستقبل‎ ‏الحالي لعلاج العته المرتبط بالسن وأمراض وحالات عته أخرى مع فقد ذاكرة متضمنة فقد‎ ‏الذاكرة المرتبط بالسنء الشيخوخة؛ عته وعائي دموي؛ مرض المادة البيضاء المنتشر (مرض‎ ‏عته بسبب غدة صماء أو أيضي؛ عته إصابة رضية للرأس وتلف منتشر في‎ (Binswanger Y° ‏وعته الفص‎ (Korsakoff ‏عته مرتبط بإفراط تناول الكحول (عرض‎ AOU) ‏المخ؛ عته‎ ‏الأمامي. انظر مثلا:‎
VY
WO 99/62505., Tomimoto Dement Geriatr Cogn Disord. (2005), 282-8; Tohgi - J
Neural Transm. (1996), 1211-20; Casamenti, Neuroscience (1993) 465-71,
Kopelman, Br J Psychiatry (1 995) 154-73; Cochrane, Alcohol Alcohol. (2005) 151- 4).
AP peptides 5 (APP) (amyloid precursor protein) ‏إن بروتين مصدر أولي نشواني‎ ° ‏وأجزاء أخرى؛ معروفين بالاشتمال في باثولوجيا مرض‎ 801-42 lie ‏مشتقة منهاء‎ ‏ليست متورطة فقط في السمية العصبية لكنها معروفة‎ 81-42 peptides ‏إن‎ -Alzheimer
AB peptides ‏بالإضافة إلى ذلك؛ فقد تحدد أن‎ cholinergic ‏تثبط وظيفة ناقل‎ Lal La ‏ترتبط مع مستقبلات 7080». إن المنعكس الالتهابي هو استجابة للجهاز العصبي اللاإرادي‎ ‏الإثارة التهابية. عند الإحساس بمثير التهابي؛ يستجيب الجهاز العصبي اللإرادي من خلال‎ ٠ ‏على خلايا البلعمة‎ nicotinic ‏وتنشيط مستقبلات 7ه‎ acetylcholine ‏العصب الحائر بإطلاق‎ ‏الكبيرة. تطلق خلايا البلعمة الكبيرة هذه في المقابل وعصتامار». إن الاختلالات الوظيفية في‎ ‏هذا المسار مرتبطة بأمراض التهابية آدمية متضمنة التهاب مفصلي روماتويدي» مرض السكر‎ ‏ومن المحتمل أن يكون هذا هو‎ nicotinic ‏والتعفن. تظهر خلايا البلعمة الكبيرة المستقبل 7ه‎ ‏المضادة للالتهاب. انظر على سبيل المثال:‎ cholinergic ‏المستقبل الذي يسبب الاستجابة‎ ٠
Czura, CJ et al., J.Intern. Med., (2005) 257(2), 156-66; Wang, H. et al Nature (2003) 421 : 384-388; de Jonge British Journal of Pharmacology (2007) 151, 915- 929. ‏الحيوان المنوي الثديي هو عملية تكوين خلوي خارجي هامة في تخصيب‎ acrosome ‏إن تفاعل‎ ‏7ه على خلية الحيوان المنوي اتضح أنه‎ nACHR ‏البويضة بواسطة الحيوان المنوي. إن تنشيط‎ ٠ racrosome ‏ضروري لتفاعل‎ (Son, J.-H. and Meizel, 5. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353, 2003). ‏متورطة بأنها تلعب دورا في استجابة الجسم‎ nicotinic ‏فإن المستقبلات‎ daa ‏بالإضافة إلى‎ ‏مثل المركبات المتوافرة هناء لذلك؛ مفيدة أيضا‎ a7nACh ‏لتناول الكحول . إن معضدات مستقبل‎ ‏في معالجة هذه الاضطرابات؛ الأمراض؛ والحالات.‎ YO ‏في‎ 07nACh ‏على سبيل المثال؛ يمكن أيضا استخدام معضدات الأنوا ع الفرعية لمستقبل‎ ‏حث التوقف عن التدخين؛ معالجة ا لألم؛ وعلاج يؤخر التدفق؛‎ nicotine ‏معالجة إدمان‎
\¢ ‏مرض السكر ؛ الاضطرابات الجنسية والخصوبة (مثلا؛ القذف المبكر أو جفاف‎ Aa ‏سوء استخدام عقار:‎ «(US6448276 ‏المهبل؛ انظر‎ (Solinas, Journal of Neuroscience (2007) 27(21), 5615-5620), .(Wang H, et al. (2003) Nature 421:384-3 88) ‏والتهاب‎ ‎nicotine ‏هناك عدد من الملاحظات الحديثة تشير إلى تأثير حماية عصبية ممكن لأجل‎ 0 ‏مزروعة؛ متضمنة الإصابات‎ WA ‏في تشكيلة من نماذج تحلل عصبي في حيوانات وفي‎ ‏المثيرة السامة:‎ (Prendergast, M. ‏رط‎ et al. Med. Sci. Monit. (2001), 7, 1153-1160; Garrido, R., et al. (2001), J Neurochem. 76, 1395-1403; Semba, J., et al. (1996) Brain Res. 735, 335- 338; Shimohama, S., et al.(1 996), Ann.N.Y.Acad.Sci. 777, 356-361; Akaike, A., et ٠١ al. (1994) Brain Res. 644, 181-187), ‏نقص التغذية:‎ (Yamashita, H., Nakamura, S. (1996) Neurosci.Lett. 213, 145-147), ‏فقر دم موضعي:‎ (Shimohama, S. (1998) Brain Res. 779, 359-363), Yo ‏إصابة رضية:‎ (Socci, D. J., Arendash, G. W. (1996) Mol.Chem Neuropathol. 27, 285-305),
TAR ‏موت خلية عصبية بسبب‎ (Rusted, J. M., et al. (2000) Behav. Brain Res. 113, 121-129; Kihara, T., et al. (1997)
Ann.Neurol. 42, 159-163; Kihara, T., et al. (2001) J.Biol.Chem. 276, 1 3541-13546) XY. ‏وتحلل خلية عصبية بسبب تجمع بروتين:‎ (Kelton, M. C. et al.(2000) Brain Cogn 43, 274-282). ‏تأثير حماية عصبية؛ يوجد اشتمال مباشر لمستقبلات‎ nicotine ‏في حالات كثيرة يظهر فيها‎ :»7 ‏تشمل النوع الفرعي‎ (Shimohama, 5. et al. (1998) Brain Res. 779, 359-363; Kihara, T., et al. (2001) Yo
J.Biol.Chem. 276, 13541-13546; Kelton, M. C., et al. (2000) Brain Cogn 43, 274- 282; Kem, W. R. (2000) Behav. Brain Res. 113, 169-181; Dajas-Bailador, F. A., et yo al. (2000) Neuropharmacology 39, 2799-2807; Strahlendorf, J. C., et al. (2001)
Brain Res. 901, 71-78) ‏تحتوي على نوع فرعي 7ه قد يكون‎ nicotinic acetylcholine ‏مما يقترح أن تنشيط مستقبلات‎ ‏هناك بيانات متوافرة تقترح أن‎ nicotine ‏رئيسيا في التسبب في تأثيرات الحماية العصبية لأجل‎ ‏7ه تمثل هدفا جزئيا حيويا لتطوير معضدات/ مواد‎ nicotinic acetylcholine ‏مستقبلات‎ © ‏ضابطة إيجابية نشطة كجزيئات حماية عصبية. في الواقع؛ لقد تم تماما تحديد وتقييم‎ ‏7ه كوسائل ممكنة لتطوير عقاقير حماية عصبية:‎ nicotinic ‏معضدات المستقبل‎ (Jonnala, R. R., et al.(2002) Life Sci. 70, 1 543-1554; Bencherif, M., et al. (2000)
Fur.J. Pharmacol. 409, 45-55; Donnelly-Roberts, D. L., et al. (1996) Brain Res. 719, 36-44; Meyer, E. ‏,اا‎ et al. (1998) J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 1026-1032; Stevens, 0٠
T. R., et al. (2003) J. Neuroscience 23, 10093-10099). ‏يمكن استخدام المركبات الموصوفة هنا لعلاج تلك الأمراض.‎ ‏خاصة آدمي؛ يعاني من عته مرتبط بالسن‎ cape ‏طبقا للاختراع؛ تتوافر طريقة لعلاج‎ ‏وأمراض وحالات عته أخرى مع فقدان للذاكرة تشتمل على إعطاء المريض كمية مؤثرة من‎ .0( ‏مركب طبقا للصيغة‎ ٠ ‏يتضمن الاختراع الحالي طرق لعلاج مرضى يعانون من خلل في الذاكرة بسبب؛ على‎ are ‏الفصام الذهني؛‎ cAlzheimer ‏خلل إدراكي بسيط نتيجة لتقدم السن ؛ مرض‎ Jal ‏سبيل‎ ‏اكتثاب؛ تقدم‎ «Creutzfeldt-Jakob ‏مرض‎ Pick ‏مرض‎ Huntington ‏مرض‎ «Parkinson ‏شيخوخة مخية؛ عته احتشاء‎ (ONS ‏إصابة رضية للرأس ¢ سكتة؛ نقص أوكسجين دم‎ (dl ‏وقلبية وعائية دموية؛ تشتمل على‎ HIV ‏متعدد وحالات عصبية أخرى. بالإضافة إلى أمراض‎ ٠ ‏إعطاء كمية مؤثرة من مركب طبقا للصيغة (0. طبقا لتطبيق للاختراع الحالي تتوافر طريقة‎ ‏تشتمل على إعطاء الكائن كمية مؤثرة علاجيا‎ Alzheimer ‏منع عته في مريض‎ Ss ‏لعلاج‎ ‏مع‎ (Ap1-42 « ‏نشواني (يفضل‎ beta peptide ‏لتثبيط ارتباط‎ (I) ‏للصيغة‎ Lith ‏من مركب‎ ‏آدمية‎ 07NACh ‏الأكثر تفضيلا؛ مستقبلات‎ 0 7nACh ‏يفضل مستقبلات‎ «nACh ‏مستقبلات‎ ‎oS) ‏تتضمن؛‎ Alzheimer ‏منع ظواهر طبية أخرى لمرض‎ Ss ‏(بالإضافة إلى طريقة لعلاج‎ © ‏بدون تحديد؛ عيوب الإدراك والتعلم؛ العمه الحركي؛ اكتئاب؛ تهيؤات وأعراض وعلامات‎ ‏عصبية نفسية أخرى» وشذوذ الحركة وطريقة المشي).‎
يوفر الاختراع الحالي أيضا طرق لعلاج أمراض تكوين نشواني أخرى؛ على سبيل المثال؛ اعتلال وعائي مخي وراثي؛ مرض نشوائي وراثي غير اعتلال عصبي؛ عرض ‎Down‏ تكوين جلوبيولين كبير في الدم » حمى البحر المتوسط الوراثية الثانوية» عرض ‎Muckle-Wells‏ ورم نخاعي متعدد؛ تكوين نشواني بنكرياسي ومرتبط بالقلب؛ اعتلال مفصلي مزمن بسبب ديلزة © دموية؛ وتكوين نشواني ‎Jowa s Finnish‏ بالإضافة إلى هذاء فإن المستقبلات ‎nicotinic‏ متورطة بلعب دور في استجابة الجسم لتناول الكحول. لذلك؛ يمكن استخدام معضدات مستقبلات ‎aTNACh‏ في معالجة الإقلاع عن تناول الكحول وفي علاج مضاد للتسمم. لذلك» طبقا لتطبيق للاختراع تتوافر طريقة لعلاج مريض للإقلاع عن تناول الكحول أو علاج مريض مع علاج مضاد للتسمم تشتمل على ‎٠‏ إعطاء المريض كمية مؤثرة من مركب طبقا للصيغة (). يمكن أيضا استخدام معضدات الأنواع الفرعية لمستقبل ‎a7nACh‏ للحماية العصبية ضد التلف الملازم للسكتات وفقر الدم الموضعي والسمية المثارة بسبب ‎glutamate‏ لذلك؛ طبقا لتطبيق للاختراع تتوافر طريقة لعلاج مريض لتوفير حماية عصبية ضد تلف ملازم للسكتات وفقر دم موضعي وسمية مثارة بسبب ‎glutamate‏ تشتمل على إعطاء المريض كمية مؤثرة من ‎٠‏ مركب طبقا للصيغة ‎(I)‏ ‏يمكن أيضا استخدام معضدات الأنواع الفرعية لمستقبل 70/01» في معالجة إدمان ‎enicotine‏ حث الإقلاع عن التدخين؛ معالجة الألم؛ وعلاج يؤخر التدفق؛ السمنة؛ مرض ‎Sl‏ الاضطرابات الجنسية والخصوبة ‎Slik)‏ القذف المبكر أو جفاف المهبل؛ انظر ‎«(US6448276‏ سوء استخدام عقار: ‎(Solinas, Journal of Neuroscience (2007) 27(21), 5615-5620), XY.‏ والتهاب. لذلك؛ ‎lads‏ لتطبيق للاختراع تتوافر طريقة لعلاج مريض يعاني من إدمان ‎(nicotine‏ ‏ألم؛ يؤخر التدفق؛ السمنة و/أو مرض السكرء أو طريقة لحث الإقلاع عن التدخين في مريض تشتمل على إعطاء المريض كمية مؤثرة من مركب طبقا للصيغة (). إن المنعكس الالتهابي هو استجابة للجهاز العصبي اللإرادي ‎HUY‏ التهابية. عند ‎YO‏ الإحساس بمثير التهابي؛ يستجيب الجهاز العصبي اللإإرادي من خلال العصب الحائر بإطلاق ‎acetylcholine‏ وتنشيط مستقبلات ‎nicotinic oF‏ على خلايا البلعمة الكبيرة. تطلق خلايا البلعمة الكبيرة هذه في المقابل وعصعامان. إن الاختلالات الوظيفية في هذا المسار
لاا مرتبطة بأمراض التهابية آدمية متضمنة التهاب مفصلي روماتويدي؛ مرض السكر والتعفن. تظهر خلايا البلعمة الكبيرة المستقبل 7» ‎nicotinic‏ ومن المحتمل أن يكون هذا هو المستقبل الذي يسبب الاستجابة ‎cholinergic‏ المضادة للالتهاب. لذلك؛ المركبات ذات الألفة إلى المستقبل ‎NACH‏ 7» على البلعميات الكبيرة قد تكون نافعة في أمراض التهابية آدمية متضمنة 0 التهاب المفاصل الروماتويدي؛ السكري وخمج الدم. انظر على سبيل المثال: ‎Czura, C J et al., J.Intern.
Med., (2005) 257(2), 156-66: Wang, H. et al Nature‏ ‎de Jonge British Journal of Pharmacology (2007) 151, 915-‏ ;384-388 : 421 )2003( .929 لذلك؛ طبقا لتطبيق للاختراع تتوافر طريقة لعلاج مريض (مثلا؛ كائن ثديي؛ مثل آدمي) ‎٠‏ يعاني من مرض التهابي؛ مثل؛ لكن بدون تحديد؛ التهاب مفصلي روماتويدي؛ مرض السكر أو التعفن؛ تشتمل على إعطاء المريض كمية مؤثرة من مركب ‎lids‏ للصيغة ‎(ID)‏ ‏إن ‎acrosome Jeli‏ الحيوان المنوي الثديي هو عملية تكوين خلوي خارجي هامة في تخصيب البويضة بالحيوان المنوي. إن تنشيط ‎nACHR‏ 7» على خلية الحيوان المنوي اتضح أنه ضروري لتفاعل ‎racrosome‏ ‎(Son, J.--H. and Meizel, 5. Biol, Reproduct. 68: 1348-1353 2003). Vo‏ نتيجة لذلك؛ تظهر عوامل 07 انتقائية استعمالا لعلاج اضطرابات الخصوبة. بالإضافة إلى ‎laa‏ نظرا لانجذابها لمستقبلات ‎«a7nACh‏ فإن المشتقات المعلمة لمركبات الصيغة ‎(D)‏ (على سبيل المثال؛ مشتقات معلمة ‎C11‏ أو 218)؛ يمكن استخدام في التصوير العصبي للمستقبلات ‎Sao A‏ المخ. لذلك؛ فإن استخدام تلك العوامل المعلمة في التصوير في الجسم للمستقبلات ‎ay ٠‏ أن يتم باستخدام؛ مثلا تصوير ‎PET‏ ‏تظهر حالة خلل الذاكرة في شكل خلل في القدرة على تعلم معلومات جديدة و/أو عدم القدرة على تذكر معلومات تم تعلمها من قبل. إن خلل ‎HSIN‏ هو مجموعة أعراض متلازمة أولية للعته ويمكن أيضا أن تمثل مجموعة أعراض متلازمة تلازم تلك الأمراض مثل مرض ‎<Alzheimer‏ الفصام الذهني» مرض ‎Parkinson‏ مرض ‎(Huntingdon‏ مرض ‎Pick‏ مرض ‎HIV Creutzfeldt-Jakob Ye‏ مرض في القلب والأوعية الدموية؛ وإصابة رضية للرأس بالإضافة إلى نقص الإدراك المرتبط بالسن.
YA
‏مثلاء خلل إدراكي‎ (ge ‏لذلك؛ طبقا لتطبيق للاختراع تتوافر طريقة لعلاج مريض يعاني‎ ‏نقص الإدراك‎ (VaD) ‏([010؛ عته وعائي دموي‎ (mild cognitive impairment) ‏بسيط‎ ‏توقف القلب؛ و/أو التخدير‎ w/z site ‏النسيان المصاحب لجراحة قلب‎ (AACD) Gull ‏الملازم‎ ‏العام عيوب الذاكرة من التعرض المبكر لعوامل تخدير؛ خلل الإدراك بسبب الحرمان من النوم؛‎ ‏خلل إدراكي مرتبط بالصرع» عرض‎ aL ‏مرتبط‎ ate hall ‏عرض الإرهاق المزمن؛‎ © ‏خلل الذاكرة بسبب عقار/‎ (Korsakoff ‏عته مرتبط بإفراط تناول الكحول (عرض‎ «Down ‏:©*80)؛ وعته الحيوان (مثلاء كلاب؛ قطط؛ خيول؛ إلخ) تشتمل‎ pase) ‏مادة؛ عته الملاكمة‎ (I) ‏على إعطاء المريض كمية مؤثرة من مركب طبقا للصيغة‎ ‏طريقة الإعطاء؛‎ Mie ‏قد تختلف جرعة المركبات للاستخدام في العلاج بالاعتماد على؛‎ ‏طبيعة وشدة المرض وبصفة عامة؛ يمكن الحصول على تأثير فارماكولوجي مقبول في‎ ٠ ‏مجم/ كجم.‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١0٠ ‏الآدميين مع جرعات يومية تتراوح من‎ ‏في بعض تطبيقات الاختراع الحالي؛ يعطى واحد أو أكثر من مركبات الصيغة (1) في‎ ‏اتحاد مع واحد أو أكثر من عوامل أخرى نشطة دوائيا. تشير العبارة "في اتحاد‎ ‏إلى عوامل تعطى بصورة متزامنة لكائن.‎ (Lia ‏حسب الاستخدام‎ "(in combination) ‏لابد من إدراك أن اثنين أو أكثر من العوامل يمكن اعتبارهما معطان 'في اتحاد‎ 00 ‏عندما يخضع كائن في نفس الوقت لكل من (أو أكثر) العاملين. يمكن‎ “(in combination) ‏إعطاء كل من العاملين أو أكثر طبقا لبرنامج مختلف؛ ليس من المطلوب إعطاء الجرعات‎ ‏الفردية للعوامل المختلفة في نفس الوقت؛ أو في نفس التركيبة. بالأحرى؛ طالما أن كلا‎ ‏من العاملين (أو أكثر) يظل في جسم الكائن؛ يمكن اعتبارهما معطان "في اتحاد‎ ."(in combination) ٠ ‏على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء مركبات الصيغة (1)؛ في أشكال حسب الوصف‎ ‏هناء في اتحاد مع واحدة أو أكثر من المواد الضابطة الأخرى لمستقبلات‎ ‏7ه. بطريقة بديلة أو بالإضافة إلى هذاء يمكن إعطاء مركبات‎ nicotinic acetylcholine ‏الصيغة (1) في أشكال حسب الوصف هناء في اتحاد مع واحد أو أكثر من عوامل أخرى‎ ‏شافية للألم؛ مضادة للالتهاب؛ أو عوامل أخرى نشطة دوائيا.‎ (lad ‏مضادة‎ Yo ‏توجد كميات مؤثرة لنطاق كبير من العوامل الأخرى النشطة دوائيا معروفة جيدا للمهرة في‎
Aa ‏الفن. على أية حال؛ فإنه أمر جيد في متناول حدود الصانع الماهر أن يحدد نطاق‎
المؤثرة المتلى للعامل الآخر النشط دوائيا. يمكن أن يؤثر مركب الصيغة (1) والعامل الآخر النشط دوائيا بصورة إضافية أو؛ في بعض التطبيقات؛ بصورة تعاونية. في بعض تطبيقات الاختراع؛ حيث يعطى عامل ‎AT‏ نشط دوائيا لحيوان» تكون الكمية المؤثرة لمركب الصيغة () أقل من كميته المؤثرة عند عدم إعطاء العامل الآخر النشط دوائيا. في هذه الحالة؛ مع عدم ‎٠‏ التقيد بنظرية؛ يعتقد أن مركب الصيغة )1( والعامل الآخر النشط دوائيا يؤثران بصورة تعاونية. في بعض الحالات؛ يعالج المريض المحتاج للمعالجة مع واحد أو أكثر من عوامل أخرى نشطة دوائيا. في بعض الحالات؛ يعالج المريض المحتاج للمعالجة مع اثنين على الأقل من
عوامل أخرى نشطة دوائيا. في بعض التطبيقات؛ ينتقى العامل الآخر النشط دوائيا من المجموعة المتكونة من واحد أو ‎٠‏ أكثر من العوامل المضادة للاكتئاب؛ العوامل المضادة للحصر النفسي؛ العوامل المضادة للذهان» أو معززات الإدراك. تتضمن أمثلة على أصناف مضادات الاكتئاب يمكن استخدامها في اتحاد مع مركبات هذا الاختراع النشطة مثبطات إعادة امتصاص ‎«norepinephrine‏ ‏مثبطات انتقائية لإعادة امتصاص ‎(SSRIs) serotonin‏ مضادات مستقبل ‎(NK-1‏ متبطات ‎((MAOSs) monoamine oxidase‏ مثبطات عكسية ‎«(RIMAs) monoamine oxidase Jay‏ ‎Vo‏ مثيبطات ‎sale)‏ امتصاص ‎¢(SNRIs) noradrenaline y serotonin‏ مضادات عامل إطلاق ‎¢(CRF) corticotropin‏ مضادات مستقبل ‎ca-adreno‏ ومضادات اكتثاب غير تقليدية. إن مثبطات مناسبة لإعادة امتصاص ‎norepinephrine‏ تتضمن ‎tertiary amine tricyclics‏ ‎.secondary amine tricyclics s‏ إن مواد ‎secondary amine tertiary amine tricyclics‏ 85 مناسبة تتضمن ‎«imipramine «doxepin «clomipramine «amitriptyline‏ ‎nortriptyline <lofepramine «iprindole «butriptyline ¢dothiepin «trimipramine | ٠‏ ‎.maprotiline 5 desipramine «amoxapine «protriptyline‏ إن مبطات انتقائية لإعادة امتصاص ‎serotonin‏ مناسبة تتضمن ‎«escitalopram «citolopram «fluoxetine‏ ‎paroxetine ¢fluvoxamine‏ وعصتلقا©؟. إن أمثلة على مثبطات ‎monoamine oxidase‏ مناسبة تتضمن ‎«phenelzine cisocarboxazid‏ عصنصه«ر1ارهه. إن مثبطات عكسية لأجل *؟ | ‎monoamine oxidase‏ تتضمن ‎.moclobemide‏ إن مثبطات لإعادة امتصاص ‎serotonin‏ ‎noradrenaline 5‏ مناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي تتضمن ‎«nefazodone «venlafaxine‏ ‎duloxetine 5 ¢milnacipran‏ إن مضادات ‎CRF‏ مناسبة تتضمن تلك المركبات الموصوفة في
Ye
WO «WO 94/13644 «WO 53 ‏منشورات طلب براءة الاختراع العالمي أرقام‎ ‏إن مضادات اكتئاب غير تقليدية مناسبة‎ \WO . ‏و94/13677‎ WO 94/13676 ‏؛؛‎ 1 ‏وعصاتة«10!». إن مضادات مستقبل‎ trazodone ¢nefazodone «lithium ¢bupropion ‏تتضمن‎ ‎.170 01/77100 ‏مناسبة تتضمن تلك المشار إليها في طلب براءة الاختراع العالمي‎ NK-1 ° إن عوامل مضادة للحصر النفسي يمكن استخدامها في اتحاد مع مركبات الصيغة () تتضمن بدون تحديد ‎benzodiazepines‏ ومعضدات أو مضادات ‎«(5-HT1A) serotonin 1A‏ خاصة معضدات جزئية 5-11118؛ ومضادات عامل إطلاق ‎-(CRF) corticotropin‏ إن ‎benzodiazepines‏ تمثيلية مناسبة تتضمن ‎«clonazepam «chlordiazepoxide «alprazolam‏ ‎.prazepam 3 «oxazepam lorazepam <halazepam «diazepam «chlorazepate‏ إن gepirone «flesinoxan «buspirone ‏مناسبة تتضمن‎ S-HTIA ‏معضدات أو مضادات مستقبل‎ ٠ .ipsapirone 4 ‏تتضمن بدون تحديد‎ (I) ‏إن عوامل مضادة للذهان تستخدم في اتحاد مع مركبات الصيغة‎ benzamide «<butyrophenone «piperazine phenothiazine «aliphatic phethiazine ‏إن أملة إضافية على هذه العقاقير تتضمن بدون تحديد‎ thioxanthine 5 ‏مستبدل؛‎ ‎caripiprazol «pimozide «risperidone «clozapine ¢olanzapine «haloperidol Vo «phenobarbital «Mix ‏في بعض الحالات ¢ يكون العقار مضادا للتشنج؛‎ ziprasidone .carbamazepine 0 «primidone ¢phenytoin ‏تتضمن؛ بدون تحديد؛‎ (I) ‏إن معززات الإدراك المستخدمة في اتحاد مع مركبات الصيغة‎ ‏أو‎ acetylcholinesterase ‏متبطات‎ OU) ‏عقاقير تضبط مستويات الناقل العصبي‎ ‏عقاقير‎ «(serotonin ‏أو مضادات مستقبل‎ cholinergic ‏معضدات مستقبل‎ cholinesterase ٠٠ ‏مثبطات‎ Nia) ‏القابل للذوبان؛ تكوين خيط نشوائي؛ أو حمل طبقة نشوانية‎ AB ‏تضبط مستوى‎ ‏وانزيمات تحللية)؛ وعقاقير تحمي‎ cama ‏علاجات مضاد‎ «B-secretase ‏مثبطات‎ ¢y-secretase «caspase ‏منبطات‎ kinase ‏مضادات الأكسدة؛ مقبطات‎ Oli) ‏سلامة الخلايا العصبية‎ ‏وهرمونات). إن عقاقير أخرى تمثيلية مرشحة تعطى بصورة مشتركة مع مركبات الاختراع‎ donepezil «(COGNEX®) tacrine «Ji «) «cholinesterase ‏تتضمن مثبطات‎ Yo «(REMINYL®) galantamine «(EXELON®) rivastigmine «((ARICEPT®)
N-methyl-D- ‏مضادات ومعضدات‎ «(Huperzine ‏وذ‎ «physostigmine ¢metrifonate dizocilpine maleate «memantine «dextromethorphan «Ji «) (NMDA) aspartate «felbamate «D-cycloserine amantadine ¢eliprodil ¢<remacemide «xenon ¢«(MK-801) ‏والمركبات الموصوفة في براءات الاختراع‎ <Delucemine «(Pfizer) CP-101606 ifenprodil «cyclothiazide ‏(مثلا‎ ampakines )117 07176 ‏الأمريكيسة أرقام 10871159 و‎
CX-6915 «CX-614 ‏عفرا‎ «CX-717 «(Ampalex®) CX-516 caniracetam ° 7-chloro-3-methyl-3-4-dihydro-2H- «(Cortex Pharmaceuticals, Inc. Irvine, CA) ‎¢1,2,4-benzothiadiazine S,S-dioxide‏ انظر: ‎(Zivkovic et al., 1995, J. Pharmacol. Exp. Therap., 272:300-309; Thompson et al.,‏ ‎Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:7667-7671), 3-bicyclo[2,2,1]hept-5-en-2-yl-6-‏ ,1995 ‎chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide (Yamada, Ve‏ ‎et al., 1993, J. Neurosc. 13:3904-3915); 7-fluoro-3-methyl-5-ethyl-1,2,4-‏ ‎benzothiadiazine-S,S-dioxide;‏ ‏والمركبات الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎TAY CAA‏ وطلبات براءات الاختراع العالمية أرقام 94/02475 ‎«WO 99/51240 «WO 97/36907 «WO 9638414 «WO‏ و ‎WO‏ ‎١٠‏ 99/42456)؛ مواد ضابطة لمعقد ‎[(BZD) benzodiazepine‏ مستقبل ‎Mis) GABA‏ ‎zaleplon ¢gengabine «progabide‏ والمركبات الموصوفة في براءات الاختراع الأمريكية أرقام 07405 27150771؛ 5 ‎((0£YYY00‏ مضادات ‎serotonin‏ (مثلاء مواد ضابطة لمستقبل 5111 مضادات أو معضدات 511118 (متضمنة بدون تحديد ‎lecozotan‏ والمركبات الموصوفة في براءات الاختراع الأمريكية أرقام تفتلت لاماالت لاستكئت ‎٠‏ و15/74771.؛ وفي منشور ‎PCT‏ رقم 97/03982 ‎(WO‏ ومضادات 5-1176 (متضمنة بدون تحديد المركبات الموصوفة في براءات الاختراع الأمريكية أرقام "الات ‎CLAYOYNY‏ ‎nicotinics ¢((V+ £1190 5 14407‏ (إمتالا ‎muscarinics ¢(niacin‏ (متثلا ‎«tolterodine ¢oxybutin «talsaclidine «cevimeline «CDD-0102 «xanomeline‏ ‎(darifenacin tropsium chloride ¢propiverine‏ ؛ مثبطات ‎monoamine oxidase‏ من النوع ‎(MAO B)B Ye‏ (مثلا؛ ‎«safinamide ¢lazabemide ¢deprenyl ¢selegiline ¢rasagiline‏ ‎N-(2- 5 «N-(2-aminoethyl)-4-chlorobenzamide hydrochloride ¢pargyline ¢clorgyline‏ ‎¢(aminoethyl)-5(3-fluorophenyl)-4-thiazolecarboxamide hydrochloride‏ مثبطات
YY
«rolipram «cilomilast ¢arofylline «roflumilast ‏(إمثات‎ IV (PDE) phosphodiesterase
CDP-840 (ROFLUMILAST ¢ARIFLO «¢denbufylline ¢theophylline «RO-20-1724 «(Rhone-Poulenc Rorer) RP 73401 «(pyrimidone) CP80633 (tri-aryl ethane) «(Pfizer) CP-77,059 «(Almirall) arofylline «(SmithKline = Beecham) denbufylline (Tanabe T-440 «(Bayer) EP-685479 «(Syntex) pyrid[2,3d]pyridazin-5-ones © ‏مواد ضابطة قناة؛ علاجات مناعية‎ ¢G ‏بروتينات‎ (Novartis) SDZ-ISQ-844 4 «Seiyaku)
US 2005/0197356 ‏(مثلاء المركبات الموصوفة في منشور طلب براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ bapineuzumab ‏5ن1)؛ عوامل مضادة أو مقللة لمادة نشوانية (مثلاء‎ 2005/0197379 5 ‏والمركبات الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 18749647 أو منشور طلب براءة‎ ‏ومواد ضابطة‎ statins ‏أو 6 56نا)؛‎ US 2005/0282825 ‏الاختراع الأمريكية رقم‎ ٠ «(LOPID®) gemfibrozil ‏(مثلا‎ (PPARS) peroxisome ‏لمستقبل تنشطه مسببات انقسام‎ pioglitazone «(AVANDIA®) rosiglitazone maleate «(TRICOR®) fenofibrate cysteinyl ‏مثنبطات‎ ¢(bezafibrate y clofibrate «(Avandia™) rosiglitazone ¢(Actos™)
Sis) (RAGE) ‏متقدمة‎ glycation ‏مستقبل لمنتج نهائي لأجل‎ Jay fie ‏؟؛‎ 6 003-9195 «phenazinediamine ¢pyridoxaminem carnosine «aminoguanidine | ٠ «Cerebrolysin® Sia) ‏عوامل انتحاء عصبي مباشرة أو غير مباشرة‎ ¢(tenilsetam ‏مثبطات‎ ¢((Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454) AIT-082 coxiracetam ¢piracetam
Src ‏مثبطات‎ ccaspase-3 ‏مناعية؛ مثبطات‎ philins ca-secretase «(BACE) beta-secretase (alpha- AMPA ‏مواد ضابطة‎ (TPA) ‏نسيج‎ plasminogen ‏منشطات منشط‎ ckinase ‏معضدات 114 متبطات‎ camino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) ‏إن معززات إدراك‎ -angiotensin 17 ‏ومضادات‎ (H3 ‏مضادات‎ (LXR ‏معضدات‎ JNK3 ‏أالرى تتسسمن ) ببلببسسدون تحديسس_سد»‎ ‏خلاصة‎ ((dimethylaminoethanol) DMAE c<huperzine «citicholine ‏عصناتصم-1-انواعمفة؛‎ ‏خلاصة‎ L-alpha glyceryl phosphoryl choline «Sage ‏خلاصة‎ (Bacopa monneiri ‏مواد معززة للذكاء متضمنة‎ (DHA «Vinpocetine «Ginko biloba y Ginko biloba Ye : ‏من‎ «Pikatropin «Phenyltropin (Creative Compounds, LLC, Scott City, MO),
yy «idebenone «estrogenic ‏ومركبات‎ estrogen «sibopirdine <linopirdine «besipirdine ‏إن‎ +(Fujisawa Pharmaceutical Co.
Ltd.) FK960 5 «(Toyama Chemical, Japan) 1-8 (£9 £T0A (OY VAAYO ‏المركبات الموصوفة في براءات الاختراع الأمريكية أرقام‎ ‏و110187؛ مفيدة أيضا كمعززات للإدراك حسب الوصف هنا. إن معززات‎ 114 ‏في نطاق هذا‎ Lad ‏من خلال واحدة أو أكثر من الآليات أعلاه هي‎ Jigs ‏الإدراك التي‎ ٠ ‏الاختراع.‎ ‏في بعض التطبيقات؛ يؤثر مركب الصيغة () ومعزز إدراك بصورة إضافية أو؛ في بعض‎ ‏التطبيقات؛ بصورة تعاونية. في بعض التطبيقات؛ عند إعطاء مشترك لمعزز إدراك ومركب‎ ‏الصيغة () من الاختراع لحيوان؛ تكون الكمية المؤثرة من المركب أو ملح مقبول دوائيا من‎ ‏مركب الاختراع أقل من كميته المؤثرة عند عدم إعطاء العامل المعزز للإدراك. في بعض‎ ٠ ‏التطبيقات؛ عند الإعطاء المشترك لمعزز إدراك ومركب الصيغة () لحيوان؛ تكون الكمية‎ ‏المؤثرة من معزز الإدراك أقل من كميته المؤثرة عند عدم إعطاء المركب أو الملح المقبول‎ ‏دوائيا من الاختراع. في بعض التطبيقات؛ يعطى بصورة مشتركة معزز إدراك ومركب الصيغة‎ ‏من الاختراع لحيوان بجرعات أقل من كمياتهما المؤثرة عند عدم الإعطاء بصورة مشتركة.‎ )( ‏ومعزز الإدراك يؤثران‎ (I) ‏في هذه الحالات؛ بدون التقيد بالنظرية؛ يعتقد أن مركب الصيغة‎ Vo . ‏تعاونيا‎ ‏في بعض التجسيدات؛ يكون العامل الآخر النشط دوائيا هو عامل مفيد لعلاج مرض‎ ‏أو حالات ملازمة لمرض «8176106؛ مثل العته. تتضمن العوامل التمثيلية‎ Alzheimer «galantamine crivastigmine «donepezil ‏بدون تحدي د‎ ¢Alzheimer ‏لعلاج مرض‎ .tacrine ‏و‎ «memantine | ٠ ‏في إعطاء‎ leo ‏مع عامل آخر نشط دوائيا‎ (D) ‏في بعض التجسيدات؛ يعطى مركب الصيغة‎ ‏واحد أو تركيبة واحدة.‎ ‏في بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء تركيبة تشمل كمية مؤثرة من مركب الصيغة )1( وكمية‎ ‏مؤثرة من عامل آخر نشط دوائيا في نفس التركيبة.‎ ‏بصورة متلازمة إعطاء تركيبة تشمل كمية مؤثرة من مركب الصيغة‎ (Say ‏في تجسيد آخر؛‎ Yo ‏وتركيبة منفصلة تشمل كمية مؤثرة من عامل آخر نشط دوائيا. في تجسيد آخر؛ تعطى‎ (1) ‏قبل أو بعد إعطاء كمية مؤثرة من عامل آخر نشط دوائيا.‎ (I) ‏كمية مؤثرة من مركب الصيغة‎
في هذا التجسيدء يعطى مركب الصيغة (() أثناء إحداث العامل الآخر النشط دوائيا لتأثيره العلاجي؛ أو يعطى العامل الآخر النشط دوائيا أثناء إحداث مركب الصيغة () لتأثيره المانع أو العلاجي. ‎ll‏ في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع تركيبة تشمل كمية مؤثرة من مركب الصيغة © )@( من الاختراع الحالي ومادة حاملة مقبولة دوائيا. في بعض التجسيدات؛ تشمل التركيبة إضافيا عامل ثان نشط دوائيا. في تجسيد آخرء تشمل التركيبة إضافيا عامل نشط دوائيا ينتقى من المجموعة المتكونة من واحد أو ‎iS‏ من مواد أخرى مضادة للاكتئاب؛ عوامل مضادة للحصر النفسي؛ عوامل مضادة للذهان أو معززات إدراكية. تتضمن مضادات ‎(QUES)‏ عوامل مضادة للحصر النفسي»؛ عوامل ‎٠‏ مضادة للذهان ومعززات إدراكية مناسبة للاستخدام في التركيبة مضادات الاكتئاب؛ العوامل المضادة للحصر النفسي؛ العوامل المضادة للذهان ومعززات الإدراك المتوافرة أعلاه. في تجسيد آخر؛ تكون المادة الحاملة المقبولة دوائيا مناسبة للإعطاء بالفم وتشمل التركيبة شكل جرعة فمي. في بعض التجسيدات؛ يعطى واحد أو ‎AST‏ من مركبات الصيغة ‎(I)‏ في اتحاد مع معالجة ‎Vo‏ عقار مضاد ‎(EU‏ معالجة عقار مضاد للذهان؛ و/ أو معالجة عقار مضاد للتشنج. في تجسيدات خاصة؛ يعطى مركب الصيغة (1) في اتحاد مع واحد أو أكثر من مثبطات انتقائية لإعادة امتصاص ‎(SSRIs) serotonin‏ (على سبيل المثال؟ ‎«citalopram «fluoxetine‏ ‎«paroxetine «fluvoxamine maleate escitalopram oxalate‏ أو ‎«(sertraline‏ مضادات اكتئاب ثلاثية دائرية (على سبيل المثال؛ ‎camoxipine «amitriptyline «desipramine‏ ‎٠٠‏ | عمتصد«متسمك؟ ‎strimipramine «protriptyline «nortriptyline «imipramine ¢<doxepin‏ ‎¢butriptyline ¢dothiepin‏ 101100016 أو ‎«(lofepramine‏ مركبات من صنف ‎aminoketone‏ ‏(مثلا. ‎¢(bupropion‏ في بعض التجسيدات؛ يعطى مركب الصيغة ‎(I)‏ في اتحاد مع مثبط ‎(MAOI) monoamine oxidase‏ (مثلاء ‎«isocarboxazid «phenelzine‏ أو ‎¢(tranyleypromine‏ مثبط إعادة امتصاص ‎serotonin‏ و ‎(SNRI) norepinepherine‏ (مثلاء ‎¢milnacipran «nefazodone «venlafaxine Yo‏ ع0ناء*0010)» ‎Jay fia‏ إعسادة امصساص ‎(NRI) norepinephrine‏ (مثلاء ‎«(reboxetine‏ معضد ‎S-HTIA‏ >= (مثلاء ‎«(buspirone‏ ‏مضاد مستقبل ‎5-HT1A‏ (مثلا؛ ‎¢(nefazodone‏ عقار تقليدي مضاد للذهان؛ أو عقار غير
Yo «aliphatic phethiazine ‏تقليدي مضاد للذهان. تتضمن أمثلة لتلك العقاقير المضادة للذهان‎ .thioxanthine 5 ‏مستبدل»‎ benzamide «butyrophenone «piperazine phenothiazine risperidone «clozapine «olanzapine chaloperidol ‏تتضمن أمثلة إضافية لتلك العقاقير‎ ‏1رة» و21018510006. في بعض الحالات » يكون العقار مضاد للتشنج؛‎ 018201 «pimozide ‏في بعض الحالات‎ carbamazepine ‏أو‎ «primidone «phenytoin «Phenobarbital Mie © ‏عبارة عن عقاقير مضادة للاكتئاب؛‎ JW) ‏يعطى مركب الصيغة )1( في اتحاد مع عقارين على‎ ‏عقاقير مضادة للذهان؛ عقاقير مضادة للتشنج؛ أو اتحاد من ذلك.‎ (pharmaceutical compositions) ‏تركيبات دوائية‎ ‏في جانب إضافي أيضاء يشير الاختراع إلى تركيبة دوائية تحتوي على واحد أو أكثر من‎ ‏مركبات الصيغة (0؛ بملازمة مواد حاملة مقبولة دوائيا ومواد مسوغة مقبولة دوائيا. قد تكون‎ ٠ ‏يفضل في شكل محاليل؛‎ Alias ‏التركيبات الدوائية في شكل مستحضرات صلبة؛ شبه صلبة أو‎ ‏معلقات؛ مساحيق»؛ حبيبات؛ أقراص؛ كبسولات؛ أشربة؛ تحاميل؛ رذاذات هوائية أو أنظمة‎ cally ‏توصيل متحكم فيها. يمكن إعطاء التركيبات بتشكيلة عديدة من الطرق؛ تتضمن إعطاء‎ ‏عبر الجلد؛ تحت الجلد؛ في الوريد؛ في العضل؛ شرجيا وفي الأنف؛ ويفضل صياغتها في‎ ‏إلى‎ ١ ‏يفضل من‎ cama ٠٠٠١ ‏إلى حوالي‎ ١ ‏شكل جرعة وحدة؛ يحتوي كل منها من حوالي‎ 00 ‏مجم من المقوم النشط. يمكن أن تكون مركبات الاختراع في شكل قواعدها الحرة أو‎ ٠ ‏كأملاح إضافة حمض؛ يفضل أملاح مع أحماض مقبولة دوائيا. يتضمن الاختراع أيضا‎ ‏خلطات‎ Sie) ‏منفصلة من المركبات ]؛ أو خلطات من ذلك‎ diastereomers s isomers ‏توصف مبادئ وطرق تحضير التركيبات الدوائية على سبيل المثال في‎ . (racemic
Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton (PA). AK ‏عند الإعطاء لحيوان؛ يمكن إعطاء واحد أو أكثر من مركبات الصيغة (0» في أي شكل‎ ‏مكون تركيبة دوائية يشمل‎ Jie ‏شكل ملح؛ شكل بلورة؛ إلخ)؛ بدون تخفيف أو‎ (Oe) ‏مطلوب‎ ‏مادة حاملة أو وسط حامل مقبولين دوائيا. يمكن تحضير تلك التركيبة الدوائية من الاختراع‎ ‏بطرق قياسية؛ على سبيل المثال خلط المركب (المركبات) ومادة حاملة؛ مادة مسوغة؛ أو مادة‎ ‏تخفيف مقبولة دوائيا. يمكن إتمام الخلط بطرق معروفة جيدا لخلط مركب الصيغة () ومادة‎ YO ‏حاملة؛ مادة مسوغة؛ أو مادة تخفيف مقبولة فسيولوجيا.‎
إن التركيبات الدوائية المتوفرة ‎gl)‏ المشتملة على واحد أو ‎ST‏ من مركبات الصيغة ()؛ في شكل ملائم)؛ يمكن أن تعطى من خلال الفم. بطريقة بديلة أو إضافياء يميكن إعطاء التركيبات الدوائية المتوافرة بأي طريقة ملائمة أخرى؛ على سبيل ‎(JB‏ عن غير الطريق المعوي ‎li)‏ تحت ‎calall‏ في الوريد؛ إلخ؛ بتشريب أو حقن مضغة. إلخ)؛ بالامتصاص خلال الظهارة أو بطانات مخاطية جلدية (مثلا؛ بالغشاء المخاطي الفمي؛ الشرجيء المهبلي والمعوي؛ إلخ). يمكن أن يكون الإعطاء عاما أو موضعيا. يمكن استخدام أنظمة توصيل عديدة معروفة؛ متضمنة؛ على سبيل المثال؛ كبسلة في أجسام دهنية؛ جسيمات صغيرة؛ كبسولات صغيرة؛ وكبسولات. تتضمن طرق الإعطاء؛ بدون تحديد؛ إعطاء في الأدمة؛ في العضل؛ في البريتون» في ‎٠‏ الوريدء تحت الجلد؛ في الأنف؛ فوق الأم الجافية؛ ‎cally‏ تحت اللسان؛ في المخ؛ في المهبل» عبر الجلد؛ شرجياء بالاستنشاق؛ أو سطحياء؛ تحديدا للأذن؛ الأنف؛ العيون؛ أو الجلد. في بعض الحالات؛ سوف يؤدي الإعطاء إلى إطلاق المركب (و/ أو واحدة أو أكثر من مواد أيضية) في تيار الدم. قد تترك طريقة الإعطاء لتقدير الممارس الطبي. في بعض التجسيدات؛ تعطى التركيبات الدوائية المتوفرة بالفم؛ في بعض التجسيدات؛ ‎١٠‏ تعطى التركيبات الدوائية المتوافرة في الوريد. في بعض التجسيدات؛ قد يطلب إعطاء التركيبات الدوائية المتوافرة موضعيا. يمكن تحقيق هذاء على سبيل المثال؛ بتشريب موضعي أثناء الجراحة؛ الاستخدام السطحي؛ مثلا في اتحاد مع غيار للجرح بعد الجراحة؛ بالحقن؛ بواسطة قثطرة؛ بواسطة تحاميل أو حقئة شرجية؛ أو بواسطة ‎Bale‏ مزدرعة؛ وتكون المادة المزدرعة المذكورة هي مادة مسامية؛ غير مسامية؛ أو ‎٠‏ «نتوامع؛ تتضمن أغشية؛ مثل أغشية ‎csialastic‏ أو ألياف. في تجسيدات خاصة؛ قد يطلب إدخال مركب الصيغة (1) في الجهاز العصبي المركزي» الجهاز الدوري أو المجرى المعدي المعوي بأي طريقة مناسبة؛ متضمنة في البطين؛ حقن في غمدء حقن على جانب الحبل الشوكي؛ حقن فوق الأم الجافية؛ حقن شرجية؛ وبالحقن بجوار العصب الطرفي. يمكن تيسير الحقن في البطين بقثطرة ‎Jada‏ البطين؛ على سبيل ‎(Jud)‏ ‎YO‏ متصلة بمستودع؛ ‎Jie‏ مستودع ‎.Ommaya‏ ‏يمكن أيضا استعمال الإعطاء الرئوي؛ مثلا؛ باستخدام أداة استنشاق أو مرذذ؛ والصياغة مع عامل ترذيذ هوائي؛ أو بتشريب في ‎fluorocarbon‏ أو منشط سطح رئوي مصنع. في vv ‏تجسيدات خاصة؛ يمكن صياغة مركب الصيغة )1( كتحاميل» مع مواد رابطة ومواد مسوغة‎ triglycerides (Jie ‏تقليدية‎ ‏في بعض التجسيدات؛ يمكن توصيل واحد أو أكثر من مركبات الصيغة )1( في حويصلة؛‎ ‏تحديدا جسم دهني انظر:‎
Langer, Science 249:1527-1533, 1990 and Treat et al. Liposomes in the Therapy of °
Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365, 1989. ‏في بعض التجسيدات؛ يمكن توصيل واحد أو أكثر من مركبات الصيغة () في نظام‎
Sle ‏متحكم في إطلاقه أو نظام ممتد البقاء انظر؛‎
Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138, 1984. ‏يمكن استخدام أنظمة إطلاق متحكم فيها أو ممتدة الإطلاق أخرى مشروحة في المرجع بواسطة‎ ٠ ‏في بعض التجسيدات؛ يمكن استخدام مضخة:‎ Langer, Science 249:1527-1533, 1990 (Langer, Science 249:1527-1533, 1990; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201, 1987; Buchwald et al., Surgery 88:507, 1980; and Saudek et al., N. Engl.
JMed. 321:574, 1989). ‏انظر:‎ polymeric ‏في تجسيد آخرء يمكن استخدام مواد‎ ٠
Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974);
Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Set Rev. Macromol. Chem. 2:61, 1983; Levy et al., Science 228:190, 1935; During et al., Ann. Neural. 25:351, 1989; and Howard et al., J. Neurosurg. 71:105,1989. Ye ‏يمكن أن تشمل اختياريا التركيبات الدوائية المتوافرة كمية مناسبة من‎ eel ‏كما هو مذكور‎ ‏مادة مسوغة مقبولة فسيولوجيا. يمكن أن تكون المواد المسوغة التمثيلية المقبولة فسيولوجياء‎ ‏عن سوائل؛ مثل ماء وزيوت؛ متضمنة تلك من مصدر بترولي؛ حيواني؛ نباتي؛ أو‎ Ble ‏زيت فول سوداني؛ زيت فول صويا؛ زيت معدني؛ زيت سمسم إلخ. على سبيل‎ Jie ‏صناعي؛‎ ‏المثال؛ يمكن أن تكون المواد المسوغة المفيدة المقبولة فسيولوجيا عبارة عن محلول ملح صمغ‎ Yo ‏إلخ. بطريقة بديلة أو‎ urea ‏غروية؛‎ silica ckeratin talc ‏عجينة نشاء‎ «gelatin ٠+ ‏أكاشيا‎ ‏تزليج؛ وتلوين.‎ Jali ‏إضافياء يمكن استخدام عوامل مساعدة؛ تثبيت»‎
YA
‏في بعض التجسيدات؛ تستعمل مادة مسوغة مقبولة فسيولوجيا تكون معقمة عند الإعطاء‎ ‏لحيوان. تكون تلك المواد المسوغة المقبولة فسيولوجيا ثابتة بدرجة مطلوبة تحت شروط التصنيع‎ ‏والتخزين ولابد أن تكون محفوظة نموذجيا ضد التأثير الملوث للكائئات الحية الدقيقة. إن الماء‎ ‏هو مادة مسوغة مفيدة بصفة خاصة عند إعطاء مركب الصيغة )1( في الوريد. يمكن أيضا‎ ‏كمواد مسوغة سائلة؛ تحديدا‎ glycerol 5 ‏المائي‎ dextrose ‏استعمال محاليل ملح ومحاليل‎ ٠ ‏للمحاليل القابلة للحقن. تتضمن أيضا مواد مسوغة مناسبة مقبولة فسيولوجيا نشاء 086عن1ع؛‎ sodium stearate «silica ‏دقيقء طباشيرء امع‎ Ol ‏شعيرء‎ gelatin ¢sucrose <lactose cglycerol ‏لبن جاف منزوع الدسم؛‎ sodium chloride stale «glycerol monostearate ‏وماشابه. إن التركيبات الدوائية المتوافرة» عند الطلب؛ء‎ ethanol ‏ماء؛‎ ¢glycol «propylene ‏تحتوي على كميات ثانوية من عوامل ترطيب أو استحلاب؛ أو عوامل مثبتة‎ of ‏يمكن أيضا‎ ٠ ‏للأس الهيدروجيني.‎ يمكن استخدام مواد حاملة سائلة في تحضير محاليل؛ معلقات؛ مستحلبات؛ أشربة؛ والكسيرات. يمكن إذابة أو تعليق مركب الصيغة )1( في ‎alll‏ الحاملة السائلة المقبولة دوائيا مثل ماء؛ مذيب عضوي؛ خليط ‎login‏ أو زيوت أو دهون مقبولة دوائيا. يمكن أن تحتوي تلك ‎١‏ المادة الحاملة السائلة على مواد إضافة دوائية مناسبة ‎gyal‏ تتضمن مواد إذابة؛ مواد استحلاب؛ مثبتات للأس الهيدروجيني؛ مواد حافظة؛ مواد تحلية؛ عوامل منكهة؛ عوامل تعليق؛ عوامل تغليظ» ألوان؛ مواد لتنظيم اللزوجة؛ مواد مثبتة؛ أو مواد منظمة للتنتاضح. تتضمن أمثلة مناسبة لمواد حاملة سائلة للإعطاء بالفم وعن غير الطريق المعوي ماء (يحتوي بصفة خاصة على مواد إضافة كما هو أعلاه؛ ‎Nia‏ مشتقات ‎ccellulose‏ متضمنة محلول ‎sodium‏ ‎(carboxymethyl cellulose ٠٠‏ الكحولات متضمنة الكحولات أحادية التميه والكحولات عديدة التميه؛ مثلا ‎(glycols‏ ومشتقاتها؛ وزيوت (مثلاء زيت جوز الهند المجزأ وزيت الفستق). للإعطاء عن غير الطريق المعوي قد تكون ‎sald)‏ الحاملة أيضا هي ‎ester‏ زيتي ‎ethyl Jie‏ ‎isopropyl myristate 5 oleate‏ تستخدم مواد حاملة سائلة معقمة في تركيبات شكل سائل معقم للإعطاء عن غير الطريق المعوي. يمكن أن تكون المادة الحاملة السائلة لتركيبات مضغوطة ‎ Y°‏ هي ‎halogenated hydrocarbon‏ أو مادة دافعة أخرى مقبولة دوائيا. يمكن أن تكون التركيبات الدوائية المتوافرة للشكل محاليل؛ معلقات؛ مستحلبات؛ أقراص؛ حبوب؛ كريات؛ كبسولات؛ كبسولات تحتوي على سوائل؛ مساحيق؛ مستحضرات ممتدة
Ya ‏الإطلاق؛ تحاميل؛ مستحلبات؛ رذاذات هوائية؛ رشاشات؛ معلقات؛ أو أي شكل آخر مناسب‎ ‏للاستخدام. في بعض التجسيدات؛ تتوافر تركيبات دوائية في شكل كبسولة. توصف أمثلة أخرى‎ ‏لمواد مسوغة مناسبة مقبولة فسيولوجيا في:‎
Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19th ed. 1995). ° ‏في بعض التجسيدات؛ يصاغ مركب الصيغة )( (في شكل ملائم) طبقا لإجراءات روتينية‎ ‏كتركيبة ملائمة للإعطاء بالفم للآدميين. قد تكون التركيبات للتوصيل بالفم في شكل أقراص؛‎ ‏أقرارص معينة الشكل؛ أشكال وجنية؛ قرصات؛ معلقات أو محاليل مائية أو زيتية؛ حبيباتء‎ ‏مساحيق؛ مستحلبات؛ كبسولات؛ أشربة؛ أو إلكسيرات؛ على سبيل المثال. يمكن أن تحتوي‎
Jie ‏عوامل تحلية‎ JB ‏تركيبات للإعطاء بالفم على واحد أو أكثر من العوامل؛ على سبيل‎ ٠ ‏عوامل منكهة مثل النعناع» زيت شاي كنداء أو الكرز؛‎ tsaccharin ‏أو‎ aspartame «fructose ‏عوامل تلوين؛ وعوامل للحفظ»؛ لتوفير مستحضر مستساغ دوائيا. في المساحيق؛ قد تكون المادة‎ ‏الحاملة هي مادة صلبة مقسمة بدقة؛ التي تكون خليط مع المركب المقسم بدقة أو ملح مقبول‎ ‏دوائيا من المركب. في الأقراص» يخلط المركب أو الملح المقبول دوائيا للمركب مع مادة حاملة‎ ‏لها خواص الكبس الضرورية بنسب ملائمة وتدمج بالشكل والمقاس المطلوبين. يمكن أن‎ Ve ‏تحتوي المساحيق والأقراص ما يصل إلى حوالي 744 من المركب أو الملح المقبول دوائيا من‎ ‏المركب.‎ ‏مع مواد مالئة‎ (I) ‏قد تحتوي الكبسولات على خلطات من واحد أو أكثر من مركب الصيغة‎ ‏خاملة و/ أو مواد تخفيف مثل مواد نشا مقبولة دوائيا (مثلاء نشا ذرة؛ بطاطس أو بيوكا)؛‎ ‏متبلورة ومتبلورة‎ celluloses ‏مسحوقة (مثل‎ celluloses ‏سكريات؛ عوامل تحلية صناعية؛‎ ٠ ‏أصماغ؛ إلخ.‎ cgelatins ‏دقيقة)؛ دقيق»‎
Gila ‏تصنيع مستحضرات قرص بكبس تقليدي؛ تحبيب رطب؛ أو طرق تحبيب‎ (Sa ‏واستعمال مواد تخفيف مقبولة دوائياء عوامل رابطة؛ مواد مزلجة؛ مواد تحلل؛ عوامل لتعديل‎ ‏السطح (متضمنة منشطات السطح)؛ عوامل تعليق أو تثبيت (تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛‎ ‏سكريات» عوم1ود1؛‎ talc «sodium lauryl sulfate «stearic acid «magnesium stearate + «microcrystalline cellulose «methyl cellulose «cellulose «gelatin ‏نشاء‎ «dextrin poly vinyl «carboxy methyl cellulose calcium ¢sodium carboxy methyl cellulose
Yo silicates «sodium citrate «xanthan ‏صمغ‎ acacia ‏صمغ‎ alginic acid «pyrrolidine «dicalcium phosphate «sorbitol «sucrose «glycine «calcium carbonate ‏معقدة‎ ‏شموع منخفضة‎ sodium chloride «mannitol «kaolin ¢lactose ‏مستعلف»‎ sulfate ‏استبدال أيون). تتضمن عوامل تعديل السطح عوامل تعديل سطح غير‎ resins 5 ‏الانصهار»‎ ‎cpoloxamer 188 ‏أيونية وأيونية. تتضمن الأمثلة التمثيلية لعوامل تعديل السطح؛ بدون تحديد؛‎ © cetomacrogol ‏شمع‎ «cetostearl alcohol «calcium stearate «<benzalkonium chloride sodium «phosphates «colloidal silicon dioxide «sorbitan esters «emulsifying
.triethanolamine ‏و‎ «magnesium aluminum silicate «dodecylsulfate ‏علاوة على ذلك؛ عندما تكون في شكل قرص أو حبة؛ يمكن أن تكون التركيبات الدوائية‎ ‏المتوافرة مغلفة لتأخير التحلل والامتصاص في المجرى المعدي المعوي؛ وبذلك يتوافر تأثير‎ ٠ ‏ممتد البقاء خلال مدة زمنية ممتدة. إن الأغشية المنفذة انتقائيا التي تحوط مركب طاردٍ نشط‎ ‏أوزموزيا مناسبة أيضا للتركيبات للإعطاء بالفم. في هذه الأشكال الأخيرة؛ يمكن تشريب المادة‎ ‏المائعة من البيئة المحيطة للكبسولة بواسطة المركب الطارد؛ وتتضح لإزاحة العامل أو تركيبة‎ ‏العامل خلال ثقب. يمكن أن توفر أشكال التوصيل هذه نمط توصيل بمقدار صفر أساسيا‎ ‏مقابل الأنماط الشائكة لمستحضرات لحظية الإطلاق. يمكن استخدام أيضا مادة تأخير زمني‎ Vo ‏01©©زاع. يمكن أن تتضمن التركيبات الفمية مواد‎ stearate ‏أو‎ glycerol monostearate Jia «sodium saccharin «magnesium stearate «La lactose «mannitol Jie ‏مسوغة قياسية‎ ‏في بعض التجسيدات؛ تكون المواد المسوغة بدرجة‎ .magnesium carbonate y «cellulose
دوائية. ©“ في بعض التجسيدات؛ يمكن صياغة واحد أو أكثر من مركبات الصيغة )( (في شكل ملائم) للإعطاء في الوريد. نموذجياء تشمل التركيبات للإعطاء في الوريد مثبت أس هيدروجيني مائي متواتر معقم. عند الضرورة؛ يمكن أيضا أن تتضمن التركيبات عامل إذابة. يمكن أن تتضمن تركيبات للإعطاء في الوريد اختياريا مخدر موضعي ‎lignocaine Jie‏ لتقليل الألم عند مكان الحقن. بصفة ‎dle‏ تتوافر المقومات سواء بصورة منفصلة أو مختلطة مع ‎Yo‏ بعضها في شكل جرعة وحدة؛ على سبيل ‎(JB‏ مسحوق جاف مجفف بالتبريد أو مادة مركزة خالية من الماء في حاوية مانعة للتسرب بدرجة صارمة مثل أمبول أو كيس مسحوق تدل على كمية العامل النشط. عندما يراد إعطاء مركب الصيغة )1( بالتشريب؛ يمكن ‎axis‏ على سبيل
‎JU‏ مع زجاجة تشريب تحتوي على ماء أو محلول ملح معقم بدرجة دوائية. عندما يراد إعطاء مركب الصيغة ‎(I)‏ بالحقن؛ يمكن توفير أمبول ماء معقم للحقن أو محلول ملح بحيث يمكن خلط المقومات قبل الإعطاء. في بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء واحد أو أكثر من مركبات الصيغة () (في شكل © ملائم) عبر الجلد من خلال استخدام لصوق عبر الجلد. تتضمن إعطاءات عبر الجلد إعطاءات عبر سطح الجسم والبطانات الداخلية للمجاري الجسدية متضمنة أنسجة الظهارة والغشاء المخاطي. يمكن أيضا أن تتم تلك الإعطاءات باستخدام غسولات؛ كريمات»؛ رغوات؛ لصوقات؛ معلقات؛ محاليل؛ وتحاميل ‎Die)‏ شرجية أو مهبلية). يمكن أن يتم الإعطاء عبر الجلد من خلال استخدام لصوق عبر الجلد يحتوي على واحد ‎٠‏ أو أكثر من مركبات الصيغة )1( (في شكل ملائم) ومادة حاملة خاملة بالنسبة للمركب أو ملح مقبول دوائيا للمركب؛ تكون غير سامة للجلد؛ وتسمح بتوصيل العامل للامتصاص العام في تيار الدم من خلال الجلد. قد تكون المادة الحاملة في أي عدد من الأشكال مثل كريمات أو مراهم؛ معاجين؛ هلامات؛ أو أدوات منطبقة. قد تكون الكريمات أو المراهم هي مستحلبات لزجة سائلة أو شبه صلبة من نوع سواء زيت في ماء أو ماء في زيت. قد تكون المعاجين ‎١‏ المشتملة على مساحيق ماصة متشتتة في بترول أو بترول ماص للماء تحتوي على المقوم النشط المناسب أيضا . يمكن استخدام تشكيلة من الأدوات المنطبقة لإطلاق المركب أو الملح المقبول دوائيا من المركب في تيار الدم؛ مثل غشاء شبه منفذ يغطي مستودع يحتوي على مركب الصيغة ‎(I)‏ مع أو بدون مادة حاملة؛ أو ‎sale‏ بينية تحتوي على المقوم النشط. يمكن إعطاء واحد أو أكثر من مركبات الصيغة () (في شكل ملائم) شرجيا أو مهبليا في ‎٠‏ شكل تحميلة تقليدية. يمكن تصنيع مستحضرات تحميلة من مواد تقليدية؛ تتضمن زبدة كاكاو مع أو بدون إضافة شموع لتعديل درجة انصهار التحميلة؛ 5 ‎glycerine‏ يمكن أيضا استخدام؛ قواعد تحميلة ‎ALE‏ للذوبان في ‎polyethylene glycols Jie celal‏ لها أوزان جزيئية مختلفة. يمكن إعطاء واحد أو أكثر من مركبات الصيغة ‎(D)‏ (في شكل ملائم) بوسائل متحكمة أو ممتدة الإطلاق أو بأدوات توصيل معروفة لأصحاب المهارة العادية في الفن. يمكن استخدام ‎Yo‏ أشكال الجرعة لتوفير إطلاق متحكم فيه أو ممتد لواحد أو ‎AST‏ من المقومات ‎ida sil)‏ باستخدام» على سبيل المقال؟ ‎chydropropylmethyl cellulose‏ مواد بينية ‎«sya! polymer‏ هلامات؛ أغشية متعددة؛ أنظمة ‎osmotic‏ أغلفة متعددة الطبقة؛ جسيمات ‎ig)‏ أجسام
نض دهنية؛ كريات صغيرة؛ أو اتحاد من ذلك لتوفير نمط الإطلاق المطلوب بنسب مختلفة. يمكن بسهولة انتقاء مستحضرات متحكم فيها أو ممتدة الإطلاق مناسبة معروفة للمهرة في ‎(All‏ ‏متضمنة تلك الموصوفة ‎(lin‏ للاستخدام مع المقومات النشطة للاختراع. يشمل الاختراع لذلك أشكال جرعة وحدة وحيدة مناسبة للإعطاء بالفم مثل؛ بدون تحديد؛ أقراص؛ كبسولات؛ أغطية © هلامية؛ وأقراص مستطيلة الشكل ملائمة لإطلاق متحكم فيه أو ممتد الإطلاق. في بعض التجسيدات تشمل التركيبة متحكمة أو ممتدة الإطلاق كمية دنيا من مركب الصيغة () لعلاج أو منع واحد أو أكثر من الاضطرابات؛ الأمراض أو الحالات المصاحبة لنشاط مستقبلات ‎a7 01006 acetylcholine‏ تتضمن مزايا التركيبات المتحكمة أو ممتدة الإطلاق نشاط ممتد للعقار» معدل جرعة ‎J‏ وإذعان زائد للحيوان المعالج. بالإضافة ‎la)‏ ‎٠‏ فإن التركيبات المتحكمة أو ممتدة الإطلاق يمكن بصورة محبذة أن تؤثر في زمن بداية التأثير أو سمات أخرى؛ ‎Jia‏ مستويات ‎pal‏ من المركب أو الملح المقبول دوائيا من المركب؛ وبالتالي يمكن أن تقلل حدوث تأثيرات جانبية ضارة. إن التركيبات المتحكمة أو ممتدة الإطلاق يمكن أن تطلق أوليا كمية من واحد أو أكثر من مركبات الصيغة ‎(I)‏ تنتج بصورة فجائية تأثير علاجي أو وقائي مطلوب؛ وتطلق بصورة ‎١٠‏ تدريجية ومستمرة كميات أخرى من المركب لاستبقاء هذا المستوى للتأثير العلاجي أو الوقائي خلال فترة زمنية ممتدة. لاستبقاء مستوى ثابت من المركب في الجسم؛ يمكن إطلاق المركب من شكل الجرعة عند معدل يستبدل كمية المركب التي تم أيضها وإخراجها من الجسم. يمكن إثارة الإطلاق المتحكم فيه أو ممتد الإطلاق للمقوم النشط بشروط مختلفة؛ تتضمن بدون تحديد؛ تغيرات في الأس الهيدروجيني؛ تغيرات في درجة الحرارة؛ تركيز أو توفير إنزيمات؛ ‎٠‏ تركيز أو توفير ‎cele‏ أو شروط فسيولوجية أو مركبات أخرى. في تجسيدات خاصة؛ توصل التركيبات الدوائية المتوافرة كمية من مركب الصيغة ‎(I)‏ مؤثرة في معالجة واحد أو أكثر من الاضطرابات؛ الأمراض؛ أو الحالات الملازمة للنشاط (أو إخماد نشاط) مستقبلات ‎ nictionic acetylcholine‏ 7ه. طبقا للاختراع الحالي؛ يمكن اختياريا استعمال اختبارات في المعمل أو في الجسم للمساعدة على تحديد نطاقات الجرعة المثلى. ‎Yo‏ يمكن أيضا أن تعتمد ‎de pall‏ الدقيقة للاستعمال على طريقة الإعطاء؛ ‎lal)‏ خطورة الحالة المعالجة؛ بالإضافة إلى عوامل جسدية عديدة مرتبطة بالفرد المعالج» ويمكن إقرارها طبقا لتقدير الممارس للرعاية الصحية. يمكن إعطاء جرعات مكافئة خلال فترات زمنية مختلفة yy
تتضمن؛ بدون تحديد؛ حوالي كل ساعتين؛ حوالي كل 1 ساعات؛ حوالي كل ‎A‏ ساعات؛ حوالي كل ‎١١‏ ساعة؛ حوالي كل ‎YE‏ ساعة؛ حوالي كل 7 ساعة؛ حوالي كل 48 ‎del‏ ‏حوالي كل ‎VT‏ ساعة؛ حوالي كل أسبوع؛ حوالي كل أسبوعين؛ حوالي كل ؟ أسابيع؛ حوالي كل شهرء وحوالي كل شهرين. سيتم تحديد عدد ومعدل تكرار الجرعات المطابقة للمدة الكلية © للعلاج طبقا لتقدير الممارس للرعاية الصحية. إن كميات الجرعة المؤثرة الموصوفة هنا سوف تشير نموذجيا إلى الكميات الكلية المعطاة؛ بمعنى؛ عند إعطاء أكثر من مركب واحد الصيغة
()؛ فإن كميات الجرعة المؤثرة تطابق الكمية الكلية المعطاة. سوف تكون نموذجيا الكمية المؤثرة من مركب الصيغة ‎(I)‏ للاستخدام حسب الموصوف هنا في نطاق من حوالي 0.001 مجم/ كجم إلى حوالي 100 مجم/ كجم من وزن الجسم/ اليوم؛ ‎٠‏ في بعض التجسيدات؛ من حوالي ‎١‏ مجم/ كجم إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم/ كجم من وزن الجسم/ اليوم؛ في تجسيد ‎OAT‏ من حوالي ‎٠١‏ مجم/ كجم إلى حوالي ‎40٠0‏ مجم/ كجم من وزن الجسم/ اليوم؛ في تجسيد آخرء من حوالي ‎٠١‏ مجم/ كجم إلى حوالي ‎٠٠0‏ مجم/ كجم من وزن الجسم/ اليوم؛ في تجسيد آخرء من حوالي ‎٠١‏ مجم/ كجم إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم/ كجم من وزن الجسم/ اليوم؛ في تجسيد آخرء من حوالي ‎١‏ مجم/ كجم إلى حوالي ‎٠١‏ مجم/ كجم 1° _من وزن الجسم/ اليوم؛ في تجسيد آخر؛ من حوالي 0.001 مجم/ كجم إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم/ كجم من وزن الجسم/ اليوم» في تجسيد آخرء من حوالي 000 مجم/ كجم إلى حوالي ‎٠١‏ ‏مجم/ كجم من وزن الجسم/ اليوم؛ في تجسيد ‎OAT‏ من حوالي ‎١001‏ مجم/ كجم إلى حوالي
‎١‏ مجم/ كجم من وزن الجسم/ اليوم.
‏في بعض التجسيدات؛ تتوافر تركيبات دوائية في شكل جرعة وحدة؛ ‎pais (Jie‏ كبسولة؛ ‎٠‏ مسحوق؛ محلول؛ معلق؛ مستحلب؛ حبيبة أو تحميلة. في ذلك الشكل؛ تقسم التركيبة فرعيا إلى جرعة وحدة تحتوي على كميات ملائمة من المقوم النشط؛ يمكن أن يكون شكل جرعة الوحدة هو تركيبات معبأة؛ على سبيل المثال؛ مساحيق معبأة؛ زجاجات؛ أمبولات؛ محاقن مسبقة الملء أو أكياس تحتوي على سوائل. قد يكون شكل جرعة وحدة؛ على سبيل المثال؛ هو كبسولة أو قرص بذاته؛ أو قد يكون هو العدد الملائم من أي من تلك التركيبات في شكل معاً. ‎YO‏ قد يحتوي شكل جرعة الوحدة ذلك؛ على سبيل المثال؛ من حوالي ‎١01‏ مجم/ كجم إلى حوالي ‎You‏ مجم/ كجم؛ وقد يغطى في جرعة واحدة أو في ؟ أو أكثر من الجرعات المقسمة. ‎AY‏ ‏ا
Y¢ ‏من حدوث تباينات في الجرعة اعتمادا على النوع؛ الوزن والحالة للمريض المعالج واستجابة‎ ‏الفرد المريض للدواء.‎ ‏مجم. في‎ ٠٠٠١ ‏إلى حوالي‎ ٠.0٠ ‏في بعض التجسيدات؛ يكون شكل جرعة الوحدة حوالي‎ ‏مجم؛ في تجسيد‎ ©٠0٠0 ‏إلى حوالي‎ 0.0٠ ‏يكون شكل جرعة الوحدة من حوالي‎ OAT ‏تجسيد‎ ‏يكون‎ AT ‏مجم؛ في تجسيد‎ YOu ‏إلى حوالي‎ ١0٠ ‏يكون شكل جرعة الوحدة حوالي‎ ٠» ‏آخر‎ © ‏يكون شكل جرعة‎ AT ‏مجم؛ في تجسيد‎ ٠٠١ ‏إلى حوالي‎ ١.0٠ ‏شكل جرعة الوحدة حوالي‎ ‏مجم؛ في تجسيد آخرء يكون شكل جرعة الوحدة حوالي‎ ٠٠ ‏إلى حوالي‎ ٠.0٠ ‏الوحدة حوالي‎ ‏إلى‎ ١,0٠ ‏يكون شكل جرعة الوحدة حوالي‎ aT ‏مجم؛ في تجسيد‎ YO ‏إلى حوالي‎ 61 ‏إلى حوالي ® مجم؛‎ 0.0٠ ‏مجم؛ في تجسيد آخرء يكون شكل جرعة الوحدة حوالي‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‏مجم.‎ ٠١ ‏إلى حوالي‎ ١.0٠ ‏و في تجسيد آخرء يكون شكل جرعة الوحدة حوالي‎ ٠ ‏يمكن اختبار مركب الصيغة () في المعمل أو في الجسم من أجل النشاط العلاجي أو‎ ‏يمكن استخدام أنظمة نموذج حيوان لإظهار‎ ٠ ‏الوقائي المطلوب قبل الاستخدام في الآدميين‎ ‏الأمان والفعالية.‎ (Synthesis and Preparation) ‏التخليق والتحضير‎ ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة () أو مصادرها الأولية بعدد من طرق تخليقية من بينها‎ Yo ‏أدناه:‎ 5-١ ‏تلك الموضحة في البرامج‎ ١ ‏(أ) برنامج‎
Br A, + HN 0 ‏اا‎ 7 Br ~ A, o AY)m x, ‏ا‎ A a AV)m ~(Y)m N X = amine H ١ 7 3 ‏(بموجب هذا يتمثل بواسطة‎ ١ @-haloalkanoylchloride ‏طبقا للبرنامج ١؛ يتفاعل‎ ‏؟ مناسب في مذيب على سبيل‎ heterocyclic amine ‏مع‎ (w-bromoalkanoyl chloride Ye «dimethylacetamide «dimethylformamide «dichloromethane ‏المثال لكن بدون تحديد‎ ‏إلخ؛ أو خلطات منهم؛ في وجود قاعدة على سبيل المثال‎ «ethyl acetate stetrahydrofurane ‏أو قاعدة غير‎ (diisopropylethylamine) Hunig ‏قاعدة‎ «triethylamine ‏لكن بدون تحديد‎ ‏المقترن ؟ الذي قد أو‎ amide ‏ليتوفر منتج‎ cpotassium carbonate ‏عضوية على سبيل المثال‎ ‏؟ في مذيب مناسب مثل لكن بدون تحديد‎ amide ‏قد لا يعزل وينقى. بعدئذ يتفاعل‎ © vo ‏كل الذي قد‎ amine ‏مع‎ dimethylacetamide ‏أو‎ «dimethylformamide «dichloromethane ‏أو قاعدة‎ triethylamine ‏أو قد لا يستخدم في الزيادة؛ في وجود أو غياب قاعدة إضافة مثل‎ (I) ‏لتتوفر مركبات الموضوع من الصيغة‎ Hunig ١ ‏(ب) برنامج‎ in; n; X Ri
Bry Io + 9 Tm 7 A, dn Aim X= amine + A, or on
H t ¥ ¥ I ° ‏باستخدام عامل على سبيل‎ o-haloalkanoic acid ‏طبقا للبرنامج 7؛ ينشط بصورة مناسبة‎ ‏في مذيب على سبيل المثال‎ 1,1-carbonyldiimidazole ‏لكن بدون تحديد‎ Jal heterocyclic ‏أو خلطات منهما ويتفاعل مع‎ dimethylformamide «dichloromethane ‏الوسطي "» الذي قد أو قد لا يعزل‎ @-haloalkanoic acid amide ‏مناسب ليتوفر‎ amine «dichloromethane ‏؟ في مذيب مناسب مثل لكن بدون تحديد‎ amide ‏وينقى. بعدئذ يتفاعل‎ ٠ ‏عد الذي قد أو قد لا يستخدم في‎ amine ‏مع‎ dimethylacetamide ‏أو‎ «dimethylformamide ‏لتتوفر مركبات‎ Hunig ‏أو قاعدة‎ triethylamine Jie ‏في وجود أو غياب قاعدة إضافة‎ al .)( ‏الموضوع من الصيغة‎ ‏(ج) برنامج ؟‎ ‏را + — 0 يزيم + ااا ا‎ oR
X = amine R~vm ° 1 ١ vo ‏باستخدام عامل على‎ o-aminoalkanoic acid ‏ينشط بصورة مناسبة‎ ٠ ‏طبقا للبرنامج‎ ‏في مذيب على سبيل المثال‎ 1 .1'-carbonyldiimidazole ‏سبيل المثال لكن بدون تحديد‎ heterocyclic ‏أو خلطات منهما ويتفاعل مع‎ dimethylformamide «dichloromethane (1) ‏مناسب لتتوفر مركبات الموضوع من الصيغة‎ 26 § ‏(د) برنامج‎ ٠ ‏لي اسم ا‎
Toon ew 7 7 J er + 1 85
X = amine H 8 00 ° 1 7 I
طبقا للبرنامج ‎of‏ ينشط بصورة مناسبة ‎o-aminoalkanoic acid‏ © باستخدام عامل على سبيل المثتال لكن بدون تحديد ‎'_carbonyldiimidazole‏ 1 في مذيب على سبيل المثال ‎dimethylformamide «dichloromethane‏ أو خلطات منهما ‎Jo clingy‏ مع ‎bromoheterocyclic amine‏ مناسب ليتوفر ‎bromoheteroarylamides‏ من الصيغة لاء التي © تتفاعل بعدئذ إضافيا تحت شروط اقتران متقاطعة؛ على سبيل المثال شروط ‎Suzuki‏ لتتوفر مركبات الموضوع من الصيغة ‎(I)‏ ‏(ه) يوضح البرنامج 0 أحد الطرق الممكنة نحو تخليق الأحماض المستبدلة مع سلسلة ©( نذائر لمركبات الصيغة () ‎ak 1 Tt , : 1 ]‏ )( قاعدة : 0 0 لياح ست الئاس ليس مار الي ‎vez 070 ALK :‏ ا ‎NaOH 0‏ د ‎STL‏ رمم مارم ‎woven‏ ‎ALK ALK .‏ ‎Ye‏ طبقا للبرنامج © يعالج ‎malonic acid diester‏ مستبدل مع ‎alkyl‏ مع ‎acd‏ على سبيل المثال لكن بدون تحديد ‎sodium hydride‏ في مذيب مقثل ‎tetrahydrofurane‏ أو ‎dimethylformamide‏ ويتفاعل مع ‎Jak .a,m-dihaloalkane‏ مائيا ‎malonic acid diester‏ المستبدل ثنائيا الناتج بذلك وتتم ‎mono-decarboxylated‏ بالمعالجة مع حمض قوي؛ على سبيل المثال ‎.hydrobromic acid‏ بعدئذ تجرى ‎cesterification‏ على سبيل المثال بالمعالجة ‎٠‏ مع ‎methanol‏ وكمية حفازة من حمض. قد يتم استبدال ‎o-halogen‏ باستخدام تسخين ‎amine‏ ‏مناسب في مذيب مثل ‎toluene‏ لكن بدون تحديد هذا المذيب. أخيراء فإن التحلل المائي لوظيفة ‎ester‏ مع قاعدة ‎Ale‏ يوفر مركبات الصيغة © الوسطية التي يمكن أن تنشط كما هو موصوف لتتوفر مركبات الصيغة (1). يمكن أن تنتقى أو تنفصل مركبات الصيغة ()» ‎isomers‏ أو 58 البصرية ‎Lia "٠‏ طبقا لإجراءات معروفة جيداء متضمنا ولكن غير مقتصرة على التحليل الكروماتوجرافي مع مصفوفة ‎chiral‏ والتبلور الجزئي. ‎Jil‏ ‏الإجراءات التجريبية- تخليق المركبات vv ‏عامة‎ ‏مالم يحدد خلاف ذلك؛ تسجل كل أطياف الرنين المغناطيسي النووي باستخدام مقياس‎ ‏واسع النطاق.‎ PEG ATB ‏مجهز مع مسبار‎ Varian Mercury Plus 400 MHz ‏طيف‎ ‎Waters Micromass ‏مجهزة مع‎ Waters 5 ‏مع وحدة فصل‎ HPLC-MS ‏يجرى تحليل‎ + ه٠‎ Waters XTerra MS 018 ‏باستخدام عمود‎ (Waters PDA ‏و2996‎ (ES ‏(تأين‎ 20 © ‏ملليمتر.‎ 00 XY) ‏ميكرومتر‎ ‏مع وحدة تدريج ثنائي مضخة‎ Waters 2767 ‏تحضيري باستخدام نظام‎ HLPC ‏يجرى تحليل‎ ‏باستخدام‎ «Waters 2487 DAD ‏أو‎ Waters Micromass ZQ (ES) ‏ومرتبط مع‎ Waters 2525 ‏ملليمتر.‎ 7١,7 X ٠١ ‏ميكرومتر‎ © Supelco Discovery HS C18 ‏عمود‎ ‎[formic acid 7+.) 5 ‏ماء‎ [formic acid ‏تجرى المستويات المتدرجة باستخدام 1ر70‎ ١ ‏في وقت التشغيل المشار إليه في الأمثلة.‎ 5/1٠ ‏إلى‎ 4 of0 ‏مستوى متدرج‎ ae acetonitrile ‏تجرى كل التحاليل الكروماتوجرافية العمودية باتباع طريقة:‎
Still, C.; J. Org Chem 43, 2923 (1978). ‏وتظهر بقع بواسطة الرؤية‎ (Merck 60 F254) silica ‏على هلام‎ TLC ‏تجرى كل تحاليل‎ ‏عند طلب تخليق‎ ninhydrin ‏أو بقعة‎ KMnO4 5 ‏بالأشعة فوق البنفسجية عند 794 نانومتر‎ ٠ ‏تجرى كل تفاعلات الميكروويف في‎ -Buchi Syncore® ‏مصفوفة؛ يجرى التسخين على نظام‎ .CEM Discover ‏فرن‎ ‏الاختصارات المستخدمة خلال الإجراءات التجريبية‎ ethyl acetate AcOEt dichloromethane DCM 1,2-dichloroethane DCE
N,N-dimethylethylamine DMEA
N,N-dimethylformamide DMF dimethylsulphoxide dmso «DMSO
N,N-dimethylacetamide DAM ‏قوي‎ cationic ‏تبادل‎ SCX triethylamine TEA
YA trifluoroacetic acid TFA tetrahydrofuran THF ‏تحليل كروماتوجرافي رفيع الطبقة‎ TLC ‏تحليل كروماتوجرافي سائل- قياس الطيف الكتلي‎ LC-MS ‏تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء‎ HPLC ‏العام‎ heteroaryl pyrazole [3-amino-5-aryl ‏تخليو‎ ‏المستخدم في الأمثلة يكون سواء متوافرا‎ heteroaryl pyrazoles [3-amino-5-aryl ‏إن‎ ‏تجاريا أو مخلق باستخدام الطرق المبينة في البرنامج أدناه:‎ 9 ‏ا‎ ‎cw a a
Aah :(A1) heteroaryl B-ketonitrile [aryl ‏الإجراء العام لتخليق‎ © 0 9 2 ‏الس‎ ‏طبقا للإجراء القياسي‎ heteroaryl methyl carboxylate ‏أو‎ Aryl ‏يتوافر تجاريا أو يخلق‎
MeOH ‏مللي جزيء جرامي) في‎ TY ( heteroaryl carboxylic acid ‏أو‎ aryl ‏التالي : يذاب‎ ‏يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار‎ ٠ ‏ملليلتر)‎ ١( sulfuric acid ‏ملليلتر) ويضاف‎ £4) ‏وتغسل‎ DOM ‏طوال الليل ؛ بعدها يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض؛ تذاب المادة الخام في‎ ٠ ‏مع محلول 3 مائي مشبع. يجفف الطور العضوي ويتبخر تحت ضغط مخفض؛‎ heteroaryl methyl of aryl ‏وتستخدم المادة الخام بدون تنقية إضافية. إلى محلول من‎ (N2 ‏ملليلتر) تحت جو‎ ١( Cala toluene ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 8 ( carboxylate ‏مللي جزيء‎ ١١ ‏مشتت في زيت معدني؛ 174 مجم؛‎ ZT 0-00( NaH ‏يضاف بحرص‎ ‏جرامي). يسخن الخليط عند 80"مئوية وبعدئذ يضاف بالتنقيط 0113017 جاف )1,1 ملليلتر‎ © ‏ساعة وبصفة عامة يترسب المنتج من‎ VA ‏مللي جزيء جرامي). يسخن التفاعل لمدة‎ TOA
Na ‏خليط التفاعل كملح‎
يترك بعدئذ التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وترشح المادة الصلبة المتكونة وبعدثة تذاب في ماء. يحمض بعدئذ المحلول مع محلول ‎١ HC‏ عياري وعند أس هيدروجيني بين “- (اعتمادا على الاستبدال الحلقي على نظام ‎(heteroaryl [aryl‏ يترسب المنتج ويزال بالترشيح. إذا لم يحدث الترسيب » فإن المنتج يستخلص مع ‎DCM‏ ‏° بعد تطور ‎(Je lil)‏ تستخدم بصفة عامة المنتجات في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. إن الإنتاجية بصفة عامة بين 6 ‎JA‏ ‏الإجراء العام لتخليو ( ‎heteroaryl B-ketonitrile jaryl‏ (الطريقة ‎Al‏ مكرر): ‎Apr ’‏ ودج ل يتوافر تجاريا أو يخلق ‎heteroaryl-carboxylic acid methyl esters 0 Aryl-‏ تحت ‎٠‏ الإجراء القياسي؛ كما هو موصوف في الإجراء العام 1م. إلى محلول من ‎alkanenitrile‏ ‏الجاف في ‎١ ( toluene‏ مللي جزيء جرامي/ ملليلتر» © مكافئ) مبرد إلى -78*مئوية تحت 0 :؛ يضاف بالتنقيط محلول من ‎n-butyllithium‏ في ‎n-hexane‏ (1, عياري؛ 3,5 مكافئ). يترك الخليط ليقلب عند -78*مئوية لمدة ‎٠‏ دقيقة ويضاف بعدئذ محلول من ‎aryl‏ ‏أو ‎heteroaryl methyl carboxylate‏ في ‎toluene‏ )° لأ مللي جزيء جرامي/ ملليلتر؛ ‎١‏ ‎٠‏ مكافئ) ويترك التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة. عند اكتمال التفاعل» بعد حوالي ‎Yo‏ ‏دقيقة؛ يبرد الخليط إلى صفر"مئوية ويضاف 1161 عياري إلى أس هيدروجيني . يستعاد الطور العضوي؛ يجفف فوق 1182504 ويركز تحت ضغط مخفض؛ لتوفير منتج العنوان الذي يستخدم بصفة عامة بدون تنقية إضافية. الإجراء العام ‎aryl aminopyrazole sal‏ (الطريقة ‎:(A2‏ ‎H‏ 9 0 ‎WY BR.
AL .‏
إلى محلول من ‎Vs 0) B-ketonitrile‏ مللي جزيء جرامي) ؛ في ‎EtOH‏ مطلق ‎Yo)‏ ملليلتر) يضاف ‎hydrazine monohydrate‏ (4 § ,+ ملليلتر؛ 9 ‎lle‏ جزيء جرامي) ويسخن التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎VA‏ ساعة. يترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. تذاب المادة المتخلفة في ‎DCM‏ وتغسل مع ماء. يركز الطور
‎YO‏ العضوي تحت ضغط مخفض لإعطاء المنتج الخام الذي ينقى بواسطة عمود 8:02 أو بواسطة الترسيب من ‎E20‏
إن الإنتاجية بصفة عامة بين ‎JA ge‏ ‎—~Hydroxy-aryl‏ أو ‎hydroxy-heteroaryl-carboxylic acid‏ إلى ‎methyl ester‏ الإجراء العام: يذاب ‎VE sale) 4-hydroxy-benzoic acid‏ مللي جزيء جرامي) في 146011 )+0 © ملليلتر) ويضاف ‎sulfuric acid‏ (مادة ‎١‏ ملليلتر/ جم) ‎٠‏ يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار طوال الليل؛ بعدها يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض؛ تذاب المادة الخام في ‎DCM‏ وتغسل مع ‎NaHCO3‏ مشبع إلى أس هيدروجيني قا عدي ‎٠.‏ يجفف الطور العضوي ويتبخر تحت ضغط مخفض؛ ويستخدم المنتج بدون تنقية إضافية. إن الإنتاجية بين ‎Jag Av‏ ‎Hydroxy-aryl-‏ أو ‎hydroxy-heteroaryl-carboxylic acid methyl ester‏ إلى ‎F2CHO-aryl-‏ ‎٠‏ أو ‎—heteroarylcarboxylic acid methyl ester‏ الإجراء العام تحت جو ‎(N2‏ يذاب ‎4-hydroxy-benzoic acid methyl‏ أو ‎١( ethyl ester‏ مكافئ) و ‎١ ( sodium chlorodifluoroacetate‏ مكافئ) في ‎YoY) DMF‏ ملليلتر) في قارورة مستديرة القاع ذات رقبتين؛ يضاف ‎٠١7( potassium carbonate‏ مكافئ) ويسخن الخليط عند ‎YO‏ مئوية حتى يلاحظ اكتمال تحول المادة البادئة بواسطة تحليل ‎LC-MS‏ يخفف بعدئذ ‎Yo‏ الخليط بالما ع ويستخلص مع 41 ؛ يجفف الطور العضوي ويزال تحت ضغط مخفض»؛ وتنقى المادة الخام خلال عمود ‎Si‏ للحصول على المنتج )1 لإنتاجية من ‎Ye‏ إلى .لا %( . يقدم جدول ‎١‏ التالي تقريرا عن الإنتاجيات والبيانات التحليلية الناتجة من تحضير سلاسل ‎F2CHO-aryl-‏ أو ‎F2CHO -heteroaryl-carboxylic acid methyl esters‏ المحضر طبقا للإجراءات العامة الموصوفة أعلاه. ‎ve‏ جدول ‎١‏ ‏المادة ‎Methyl ester -OCHF2 Methyl ester -OH ald)‏ ‎C9H7F303 08117703 | 3-Fluoro-4- hydroxy-‏ ‎benzoic acid‏ الإنتاجية = 2805 الإنتاجية = 2717 ‎1H NMR (DMSO0-d6) 8‏ | ة ‎1H NMR (DMSO-d6)‏ ‎(3H, 5), 6.24 (1H, | 3.78 (3H, 5), 7.00-7.05‏ 3.78 ‎m), 7.61 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.60-7.65(2H,m)‏ ‎(1H, m), 10.89 (1H, bs)‏ ‎CI9H6F403 C8H6F203 | 2,6-Difluoro-4- hydroxy-‏ ‎benzoic acid‏ الإنتاجية = مم | لإنتاجية = ‎Ive‏ ‎1H NMR (DMSO-d6) 1H NMR (DMSO0-d6) 6‏ ‎(3H, s), 7.18-7.24 | 3.79 (s, 3H, 5), 6.53 (2H,‏ 3.86
١ (2H, m), 7.42 (1H, 1, d,J=10.8 Hz), 11.13
J=72.4 Hz). (1H,s)
CI9H6CI2F203 ‏متوافر تجاريا‎ 3,5-Dichloro-4- hydroxy-
IVE = ‏الانتاحية‎ benzoic acid 1H NMR (DMSO-d6) 6 3.31 (3H, s), 7.22 (1H, t,
J=71.6 Hz), 8.05 (2H, s).
C9H7CIF203 ‏متوافر تجاريا‎ 3-Chloro-4-hydroxy- ‏الانتاحية = مم7‎ ١ benzoic acid 1H NMR 001150-86 3.85 (3H, 5), 7.39 (1H, ‏بآ‎ ‎J=72.4 Hz), 7.50 (1H, t,
J=8.4 Hz), 7.82-7.89 (2H, m).
CI10H10F204 ‏متوافر تجاريا‎ 4-Hydroxy-3-methoxy- 7/85 = ‏الإنتاحبة‎ ١ benzoic acid 1H NMR (DMSO-d6) 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s); 7.22 (1H, t,J=73.6 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.57-7.60 (2H,m).
CI10H10F203 C9H1003 | 4-Hydroxy-2-methyl- 285 = ‏الإنتاجية = 1905 الإنتاجية‎ benzoic acid 1H NMR (DMSO-d6) 1H NMR (DMSO-d6) 2.52 (3H, brs), 3.80 3H, | 2.43 (3H, brs), 3.72 (3H, s); 7.07-7.13 (2H, m); s); 6.61-6.64 (2H, m); 7.34 (1H, t, J=73.6 Hz), 7.71-7.73 (1H, m), 10.10 7.89 (1H, d, J=8.8 Hz). (1H, s). 3-Imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl-3-0xo-propionitrile imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylic acid methyl ester ‏على المنتج بدءا من‎ Juans
Al ‏طبقا للإجراء العام‎ ‏الإنتاجية = 9؟7.‎
AAS = [MH] VAT = [MHHH] ‏(الموجود)‎ ¢[) AO] ‏(المحسوب)‎ CIOH7N3O Mass © ‏(الطريقة لمدة ؟ دقائق).‎ 2٠٠٠١ 77 = LCRt 1H-NMR: (dmso-d6): 4.72 (2H,s), 7.61-7.65 (2H, m), 7.70 (1H, m), 8.07 (1H, s), 9.40 (s, 1H). 5-Imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl-1H-pyrazol-3-ylamine
1A 3-imidazo[1,2-a]pyridin-6-y1-3- ‏بدءا من‎ A2 ‏يخلق مركب العنوان طبقا للإجراء العام‎ oxo-propionitrile
JAE = ‏الإنتاجية‎ ‎.٠٠١ = [MH] ‏(المحسوب) ]40148 (الموجود)‎ 010119115 Mass ‏دقيقة)؛‎ +, YY) = RT ‏دقائق؛‎ 0 sad ‏(الطريقة‎ LCMS ٠
NMR (1H, 400MHz, MeOH-d4) 3,34 (s, 2H), 5,90 (brs, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,63 (br 5, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,73 (s, 1H) (B1 ‏(الطريقة‎ Chlorocynnamonitrile ‏تخليق‎ ‎o cl aS "Ny en ¢ (heteroaryl acetophenone [aryl ‏مكافئ بالنسبة إلى‎ ¥ ) POCI; ‏يضاف بالتنقيط‎ ٠١ ‏لا مائي المبرد إلى صفر مئوية؛ عند هذا المعدل حيث لا‎ DMF ‏جزيئي جرامي مكافئات من‎ ‏مكافئ) ويترك‎ ١( acetophenone ‏تزيد درجة الحرارة عن ١٠”مثوية. يضاف بعدئذ بالتنقيط‎ ‏التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة.‎ ‏مللي جزيء جرامي من‎ ٠,4 ‏يقلب بعدئذ التفاعل لمدة © ثانية إضافية وبعدئذ يضاف‎ ‏بعدها يزال التسخين‎ dager ‏يسخن بعدئذ التفاعل إلى‎ hydroxylamine hydrochloride ٠ ‏(عند هذا المعدل‎ hydroxylamine hydrochloride ‏ويضاف على دفعات ؛ مكافئ إضافي من‎ ‏يقلب بعدئذ التفاعل حتى تقل درجة حرارة‎ (Raia) Yo ‏حيث لا تزيد درجة الحرارة أبدا عن‎ ‏ملليلتر) ويستخلص الخليط مع‎ ٠٠١( ‏التفاعل الخليط تلقائيا إلى ©7”مئوية. يضاف بعدئذ ماء‎ ‏يجفف الطور العضوي فوق ,148050 ويركز تحت ضغط مخفض. يستخدم‎ diethyl ether ‏المنتج الخام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ ٠ (B2 ‏(الطريقة‎ Aryl aminopyrazole ‏تخليق‎ ‎cl ‎KL — whe ‏مكافئ) في‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي/ ملليلتر؛‎ +,0) chlorocynnamonitrile ‏إلى محلول من‎ sale) ‏ويسخن التفاعل مع‎ hydrazine monohydrate ‏مطلق يضاف ¥ مكافئ من‎ 1 ‏تكثيف البخار لمدة ؛ ساعات. يترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويتبخر المذيب‎ Ye ty ‏باسترداد مركب العنوان‎ z ‏مع السما‎ EHO ‏تحت ضغط مخفض. تسحق المادة المتخلفة مع‎ ‏الذي يستخدم بصفة عامة بدون تنقية إضافية.‎ 5-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine 3-0x0-3- (2-trifluoromethyl-phenyl)-propionitrile ) ‏أ‎ 1 2- ‏من‎ (Al ‏(الطريقة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق‎ ° ‏مكافئ).‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ VE ‏جم؛‎ ١ ( trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
Co Y 1 A) ‏تترسب المادة الخام من 110 لإعطاء منتج العنوان كمادة صلبة بلون أصفر‎ .)79 4 ‏الإنتاجية:‎ ‎C10H6F3NO ‎"H-NMR (CD30D): 4.90 (2H, brs); 7.52-7.86 (4H, m). Ve 5-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine ‏(ب)‎ ‏(الطريقة 82). تنقى المادة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق‎ ‏وتجفف لإعطاء منتج العنوان (1, جم؛‎ (DCM ‏(مادة التصفية:‎ Si ‏الخام خلال عمود‎ .)77٠ ‏الإنتاجية‎ ‎C10H8F3N3 Yo 5-(2,6-Dimethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine 3-(2.6-Dimethyl-phenyl)-3-oxo-propionitrile (i) sale) ‏مع‎ (Al ‏(الطريقة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق‎ ‏تكثيف بخار الخليط طوال الليل وبعدئذ لمدة ساعتين عند ١١٠”مئوية. يستخلص المنتج الخام‎ (ZY ‏ويستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية (7,7 جم الإنتاجية:‎ DCM ‏مع‎ ٠ 011111110 5-(2,6-Dimethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine ‏(ب)‎ ‏(الطريقة 82). تنقى المادة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق‎ ‏منتج‎ sc ‏تستخلص وتجفف لإعطا‎ [3 Lally ‏وتغسل‎ (DCM . ‏(مادة التصفية‎ Si ‏الخام خلال عمود‎ .)7٠١ ‏جم الإنتاجية‎ ١,75( ‏العنوان‎ ‎0111113 ‎'H-NMR (CD30D): 2.09-2.23 (6H, m); 7.04-7.12 (2H, m); 7.18-7.26 (2H, m).
te 5-(2-Chloro-4-fluoro-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine 3-(2-Chloro-4-fluoro-phenyl)-3-oxo-propionitrile ) i ) 2-chloro-4- ‏من‎ (Al ‏(الطريقة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق‎ ‏مكافئ).‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ TY an ٠ ,Y) fluoro-benzoic acid methyl ester ‏جم؛‎ +f) ‏ويستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية‎ DCM ‏يستخلص المنتج الخام مع‎ © (FT ‏الإنتاجية:‎ ‎0911501110 ‎5-(2-Chloro-4-fluoro-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine (<2) ‏تذاب المادة‎ L(A2 ‏(الطريقة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق‎
AY) ‏تغسل مع 11011003 مشبع؛ تستخلص وتجفف لإعطاء منتج العنوان‎ (DCM ‏الخام في‎ ٠ .)777 ‏جم الإنتاجية‎ 173 'H-NMR (dmso-d6): 7.03-7.53 (4H, m). 5-(5-tert-Butyl-thiophen-2-yl)-2H-pyrazol-3-ylamine 3-(5-tert-Butyl-thiophen-2-y1)-3-oxo-propionitrile ١ ‏أ‎ ( Ve 5-tert- ‏من‎ (Al ‏(الطريقة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ VO ‏جم؛‎ ¥) Butyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester ‏ويستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية‎ DCM ‏مكافئ). يستخلص المنتج الخام مع‎ (FAT ‏جمء الإنتاجية:‎ VLY)
CI1H13NOS Y. 5-(5-tert-Butyl-thiophen-2-y1)-2H-pyrazol-3-ylamine ‏(ب)‎ ‏تغسل المادة‎ L(A2 ‏(الطريقة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق‎ .)79١1 ‏الخام بالماء وتترسب لإعطاء منتج العنوان (7,7 جم؛ الإنتاجية‎ 1115
YY = [MAHH] ‏(الموجود)‎ [YY] ‏الكتلة (المحسوب)‎ Yo ‏دقائق)‎ ٠١ sad ‏دقيقة؛ 7294 (الطريقة‎ 1,07 = LCRt
م ‎"H-NMR (dmso-d6): 1.26-1.29 (9H, m); 4.87 (2H, br s); 5.47 (1H, br s); 6.669‏ ‎(1H, m); 6.97-7.02 (1H, m).‏ ‎5-(3-Chloro-2-methyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine‏ ‎2-Ethyl-benzoic acid methyl ester ) f )‏ ° يذاب 40 ‎١76 can ¥) 2-Ethyl-benzoic‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( MeOH‏ ملليلتر) ويضاف ‎١( sulfuric acid‏ ملليلتر). يسخن الخليط مع ‎sale]‏ تكثيف البخار طوال ‎(Jol‏ بعدها يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض؛ تذاب المادة الخام في ‎DCM‏ وتغسل مع 3 مشبع حتى يصبح الأس الهيدروجيني قاعديا. يجفف الطور العضوي ويتبخر تحت ضغط ‎(aide‏ ويستخدم المنتج ‎aa 7,١(‏ الإنتاجية 797) بدون تنقية إضافية. ‎C9HOSC102 Ve‏ ‎"H-NMR (dmso-d6): 2.48 (3H, br s); 3.82 (3H, 5); 7.31 (1H, t, J=7.6 Hz); 7.63-7.67‏ ‎(2H, m).‏ (ب) ‎3-(3-Chloro-2-methyl-phenyl)-3-oxo-propionitrile‏ ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق ‎aminopyrazole‏ (الطريقة ‎(Al‏ من ‎3-Chloro-‏ ‎VLA aa ١ ) 2-methyl-benzoic acid methyl ester ٠‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ). يترسب المنتج الخام ويستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية (4, جم؛ الإنتاجية: ‎VA:‏ ‎C10H8CINO‏ ‎"H-NMR (dmso-d6): 2.31 (3H, br s); 4.64 (2H, br s); 7.27-7.36 (2H, m); 7.54-7.77‏ ‎(1H, m). Y.‏ ‎5-(3-Chloro-2-methyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine (=)‏ يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق ‎aminopyrazole‏ (الطريقة ‎.(A2‏ ينقى المنتج الخام خلال عمود ‎٠١( SiO;‏ جم) مع تصفية بمستوى متدرج من ‎EtOAc 7٠٠00‏ إلى ‎.٠١ A EtOAc-MeOH‏ نحصل على منتج العنوان ‎(aa ٠,7(‏ الإنتاجية ‎٠‏ 75). ‎C10H10CIN3 Yo‏ الكتلة (المحسوب) ‎¢[Y VY]‏ (الموجود) ‎YA = [MAHA]‏ ‎٠,95 = LCRt‏ دقيقة؛ 72/5 (الطريقة لمدة ‎٠١‏ دقائق).
£1 'H-NMR (CDCl): 2.41 (3H, s); 5.74 (1H, s); 7.16 (1H, t, J=8.0 Hz); 7.20-7.26 (1H, m); 7.38-7.40 (1H, m). 5-(2-Ethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl-amine 2-Ethyl-benzoic acid methyl ester ) | ) ° يذاب ‎2-Ethyl-benzoic acid‏ )¥ جم؛ ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( MeOH‏ ملليلتر) وتضاف كمية حفازة من ‎١( sulfuric acid‏ ملليلتر). يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار طوال الليل؛ بعد ذلك يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض؛ تذاب المادة الخام في ‎DCM‏ ‏وتغسل مع 148:00 مشبع حتى يصبح الأس الهيدروجيني قاعديا. يجفف الطور العضوي ويتبخر تحت ضغط ‎caida‏ ويستخدم المنتج (7,9 جمء الإنتاجية ‎(FAA‏ بدون تنقية إضافية.
C10H1202 Ve "H-NMR (dmso-d6): 1.12 (3H, t, J=7.2 Hz); 2.86 (2H, q, J=7.2 Hz); 3.81 (3H, s); 7.27-7.34 (2H, m); 7.46-7.51 (1H, m); 7.73-7.75 (1H, m). 3-(2-Ethyl-phenyl)-3-oxo-propionitrile ‏(ب)‎ ‎2-ethyl- ‏من‎ (Al ‏(الطريقة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق‎ ‏مكافئ). يستخلص‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ١7,3 aa Y,4) benzoic acid methyl ester ٠ ‏كزيت بلون أصفر ويستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية‎ DCM ‏المنتج الخام مع‎ .)797 ‏جمء الإنتاجية:‎ VLA) 01111110 "H-NMR (dmso-d6): 1.10-1.18 (3H, m); 2.78 (2H, q, J=7.2 Hz); 4.67 (1H, s); 7.23- 7.53 (3H, m); 7.73-7.78 (1H, m). Ye 5-(2-Ethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl-amine (=) ‏(الطريقة 82). ينقى المنتج‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق‎
EtOAc 7٠٠00 ‏جم) مع تصفية بمستوى متدرج من‎ 7١( SiO; ‏الخام خلال عمود‎ .)7 40 ‏جمء الإنتاجية‎ ),Y) ‏نحصل على منتج العنوان‎ .٠١ A+ 2104-71 01113 Yo
AAA = [MAHA] ‏(الموجود)‎ [YAY] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق).‎ ٠١ ‏دقيقة؛ 790 (الطريقة لمدة‎ ),0A = LCRt
ا ‎'H-NMR (CDCl): 1.15 (3H, t, 17.6 Hz); 2.71 (2H, q, J=7.6 Hz); 5.72 (1H, s);‏ ‎(1H, m); 7.29-7.35 (3H, m).‏ 7.20-7.26 ‎5-(4-Methoxy-phenyl)-4-methyl-2H-pyrazol-3-ylamine‏ ‎3-(4-Methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-propionitrile ) | )‏ ° يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق ‎aminopyrazole‏ (الطريقة ‎(Al‏ من -4 ‎methoxy-benzoic acid methyl ester‏ (؟ ملليلتر» ‎VA‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ ‎٠4( NaH‏ جم؛ 77 مللي جزيء جرامي؛ ؟ مكافئ) ‎«alll 1,9) propionitrile s‏ 4754م مللي جزيء ‎aba‏ 7,؛ مكافئ). تنقى المادة الخام خلال عمود ‎Si‏ (مادة التصفية ‎Jexane‏ ‎(ethyl acetate‏ لإعطاء ‎7,١‏ جم من منتج العنوان (الإنتاجية: ‎(RY‏ ‎C11H11NO2 Ve‏ ‎5-(4-Methoxy-phenyl)-4-methyl-2H-pyrazol-3-ylamine (<2)‏ يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق ‎aminopyrazole‏ (الطريقة ‎.(A2‏ يغسل المنتج الخام مع ماء قاعدي ويجفف؛ ويستخدم منتج العنوان ‎can VA)‏ الإنتاجية ‎(ZA‏ بدون تنقية إضافية. ‎Yo‏ 011111330 الكتلة (المحسوب) ‎[YF]‏ (الموجود) ‎[MAH]‏ = ؛١٠.‏ ‎٠,74 = 16+‏ دقيقة؛ ‎79١1‏ (الطريقة لمدة ‎٠١‏ دقائق). ‎"H-NMR (CDCI3): 2.03 (3H, s); 3.84 (3H, s); 6.96-6.98 (2H, m); 7.37-7.39 (2H, m).‏ ‎4-Methyl-5-(4-trifluoromethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine‏ ‎٠‏ ل ) ‎2-Methyl-3-oxo0-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-propionitrile‏ ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق ‎aminopyrazole‏ (الطريقة ‎(Al‏ من -4 ‎trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ )¥ جم؛ ‎VEY‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ ‎),Y) NaH‏ جم؛ 79,4 مللي جزيء جرامي؛ ¥ مكافئ) 5 ‎propionitrile‏ )4,£ ملليلتر؛ 64,4 مللي جزيء ‎£,Y aba‏ مكافئ). يستخلص المنتج الخام مع ‎DCM‏ ويستخدم في الخطوة ‎Ye‏ التالية بدون تنقية إضافية ‎LY)‏ جم؛ الإنتاجية: 797). 0111181310 (ب) ‎4-Methyl-5-(4-trifluoromethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine‏
ب يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق ‎aminopyrazole‏ (الطريقة 2ه). يغسل المنتج الخام مع ماء قاعدي ويجفف؛ ويستخدم منتج العنوان (7,8 جم الإنتاجية ‎(AE‏ بدون تنقية 011803 © الكتلة (المحسوب) ]£1 1]؛ (الموجود) ‎EY = [MH‏ ‎LCR‏ = 1,74 دقيقة؛ 797 (الطريقة لمدة ‎٠١‏ دقائق). ‎'H-NMR (CDCl): 2.05 (3H, s); 7.56 (2H, d, 128.4 Hz); 7.64 (2H, 4 Hz).‏ ‎5-(4-Cyclopropylmethoxy-2-methyl-phenyl)-2H-pyrazol-3 -ylamine‏ ‎4-Hydroxy-2-methyl-benzoic acid methyl ester ) )‏ ‎١‏ يذاب ‎,A) 4-Hydroxy-2-methyl-benzoic acid‏ ؟ جم؛ ‎TY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎١( MeOH‏ ؟ ملليلتر) وتضاف كمية حفازة من ‎١( sulfuric acid‏ ملليلتر). يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار طوال الليل؛ بعدها يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض؛ تذاب المادة الخام في ‎DCM‏ وتغسل مع ‎NaHCO;‏ مشبع حتى يصبح الأس الهيدروجيني قاعديا. يجفف الطور العضوي ويتبخر تحت ضغط مخفض؛ ويستخدم المنتج )© جم الإنتاجية 190( بدون تنقية ‎Ve‏ إضافية. ‎C9H1003‏ ‎"HNMR (dmso-d6): 2.43 (3H, 5); 3.72 (3H, 5); 6.62-6.64 (2H, m); 7.71-7.73 (1H,‏ ‎m); 10.10 (1H, s).‏ ‎4-Cyclopropylmethoxy-2-methyl-benzoic acid methyl ester (<2)‏ ‎Ye‏ يذاب ‎١ ) 4-Hydroxy-2-methyl-benzoic acid methyl ester‏ جم؛ ‎١‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎٠( acetone‏ ملليلتر) ‎٠‏ يضاف ‎Nal‏ )© ؟ جم؛ ؟ مللي جزيء جرامي؛ 8 مكافئ) ور,12:00 )1 1 جمء ‎VY‏ مللي جزيء جرامي»؛ ؟ مكافئ) ويقلب الخليط عند درجة ‎ha‏ الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يضاف ‎+,0Y) (Bromomethyl)cyclopropane‏ ملليلترء 5,4 مللي جزيء جرامي؛ ‎١.9‏ مكافئ)؛ ويسخن الخليط مع ‎sale)‏ تكثيف البخار لمدة ‎aoe YO‏ يركز المذيب تحت ضغط مخفض؛ يضاف ‎of) + NaOH‏ وتستخلص المادة الخام مع 41 وتجفف. يستعاد ‎EY‏ + جم من منتج العنوان (الإنتاجية 777) ويستخدم بدون ‎AEE‏
‎C13H1603‏ ‎"H-NMR (CDCls): 0.23-0.34 (2H, m); 0.52-0.64 (2H, m); 1.15-1.24 (1H, m); 2.52‏ ‎(3H, s); 3.75(2H, d, J=7.2 Hz); 3.77 (3H, s); 6.64-6.66 (1H, m); 7.83-7.85 (2H, m).‏ ‎3-(4-Cyclopropylmethoxy-2-methyl-phenyl)-3-oxo-propionitrile (a)‏ ° يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق ‎aminopyrazole‏ من ‎4-cyclopropylmethoxy-‏ ‎2-methyl-benzoic acid methyl ester‏ (الطريقة ‎Al‏ مكرر). يستخلص 4 0,59 جم من منتج العنوان من الماء ويجفف (الإنتاجية £19( ويستخدم مباشرة في الخطوة التالية. ‎C14H15NO2‏ ‎5-(4-Cyclopropylmethoxy-2-methyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine (2)‏ ‎IK‏ يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق ‎aminopyrazole‏ (الطريقة 82). ينقى المنتج الخام خلال عمود ‎SiO;‏ مع تصفية بمستوى متدرج من ‎EtOAc 7٠٠0‏ إلى ‎EtOAc-MeOH‏ ‏بنسبة 960: ‎.٠١‏ نحصل على منتج العنوان ‎cana Yoh)‏ الإنتاجية ‎(FFT‏ ‎C14H17N30‏ ‎"H-NMR (CD30D): 0.29-0.36 (2H, m); 0.54-0.63 (2H, m); 1.18-1.28 (1H, m); 2.33‏ ‎(3H, s); 3.81(2H, d, J=7.2 Hz); 5.67 (1H,s); 6.74-6.80 (2H, m); 7.25 (1H, d, J=8.8 Yo‏ ‎Hz).‏ ‎5-(3-Chloro-4-cyclopropylmethoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine‏ ‎3-Chloro-4-cyclopropylmethoxy-benzoic acid methyl ester ) i )‏ يذاب ‎can 1,1) 3-Chloro-4-hydroxy-benzoic acid methyl ester‏ 1 مللي جزيء ‎٠‏ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎V £) acetone‏ ملليلتر)» يضاف ‎can +, £0) Nal‏ ؟ مللي جزيء ‎١,5 «aba‏ مكافئ) وو16:00 (17, ‎VY aa‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يضاف ‎+,0Y) (Bromomethyl)cyclopropane‏ ملليلتر؛ 5,4 مللي جزيء جرامي؛ ‎١,‏ مكافئ)؛ ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة يومين. يركز المذيب تحت ضغط مخفض» يضاف ‎NaOH‏ 0٠7؛‏ وتستخلص المادة الخام مع ‎DCM YO‏ وتجفف. يستعاد منتج العنوان ‎AA)‏ ,+ جم الإنتاجية 7( ويستخدم بدون تنقية 1211303
‎"H-NMR (dmso-d6): 0.33-0.37 (2H, m); 0.55-0.60 (2H, m); 1.25-1.27 (1H, m); 0‏ ‎(3H, 5); 3.99 (2H, d, J=7.2 Hz); 7.21 (1H, 5, J=8.8 Hz); 7.85-7.91 (2H, m).‏ ‎3-(3-Chloro-4-cyclopropylmethoxy-phenyl)-3-oxo-propionitrile (<2)‏ يحضر المنتج طبقا للإجراء العام من ‎3-Chloro-4- cyclopropylmethoxy-benzoic‏ ‎acid methyl ester ©‏ (الطريقة ‎Al‏ مكرر). يستخلص ‎١,74‏ جم من منتج العنوان من الماء ويجفف (الإنتاجية ‎(ZA)‏ ويستخدم مباشرة في الخطوة التالية. ‎CI13H12CINO2‏ ‎5-(3-Chloro-4-cyclopropylmethoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine (a)‏ يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق ‎aminopyrazole‏ (الطريقة ‎.(A2‏ ينقى المنتج ‎Ve‏ الخام خلال عمود 5:0 (تصفية بمستوى متدرج من ‎EtOAc 7٠٠0‏ إلى ‎EtOAc-MeOH‏ ‏بنسبة ‎(Vente‏ نحصل على ‎OF)‏ مجم من منتج العنوان (الإنتاجية ‎(ZY‏ ‏013111401130 ‏الكتلة (المحسوب) ‎[YF]‏ (الموجود) ‎XE - [MH]‏ ‎Adda 7,١ = LCRt‏ 790 (الطريقة ‎٠١ sad‏ دقائق). ‎H-NMR (CD;0D): 0.25-0.29 (2H, m); 0.52-0.55 (2H, m); 1.10-1.18 (1H, m); 1 Vo‏ ‎(2H, d, J=6.8 Hz); 5.74 (1H, s); 6.95-6.99 (1H, m); 7.24-7.30 (2H, m).‏ ‎5-(4-Cyclopropylmethoxy-2-trifluoromethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine‏ ‎4-hydroxy-2-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ) f )‏ يذاب ‎4-hydroxy-2-trifluoromethyl-benzoic acid‏ )© جم» ‎YE‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠٠‏ في ‎٠ ) MeOH‏ ملليلتر) وتضاف كمية حفازة من ‎sulfuric acid‏ يسخن الخليط مع ‎sale)‏ ‏تكثيف البخار طوال الليل؛ بعدها يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض؛ تذاب المادة الخام في 4 وتغسل مع ‎NaHCO;‏ مشبع. يجفف الطور العضوي ويتبخر تحت ضغط مخفض؛ ويستخدم المنتج بدون تنقية إضافية. ‎COH7F303‏ ‏8 | (ب) ‎4-Cyclopropylmethoxy-2-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ يذاب ‎VV) 4-hydroxy-2-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ جم؛ 4,4 مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎Y €) acetone‏ ملليلتر)؛ يضاف ‎Nal‏ )0,+ مكافئ) 5 :12200
‏دقيقة. يضاف‎ Te ‏جم؛ ¥ مكافئ) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠.0 4( ‏مكافئ)؛‎ ١,9 (aba ‏ملليلترء 4,7 مللي جزيء‎ 7 ( (Bromomethyl)cyclopropane (adie ‏ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة يومين. يركز المذيب تحت ضغط‎ ‏جم؛‎ 1,7١( ‏ويجفف. يستعاد منتج العنوان‎ DCM ‏ويستخلص مع‎ 7٠١ NaOH ‏يضاف‎ ‏الإنتاجية 797) ويستخدم بدون تنقية إضافية.‎ © 0181153 3-(4-Cyclopropylmethoxy-2-trifluoromethyl-phenyl)-3 -oxo-propionitrile (2) ‏جزيئي‎ ١ HCL ‏مكرر). يحمض الخليط مع‎ Al ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام (الطريقة‎ (74g ‏جم من منتج العنوان (الإنتاجية‎ ٠,7 ‏جرامي وينفصل الطور العضوي ويجفف؛ لإعطاء‎ ‏الذي يستخدم مباشرة في الخطوة التالية.‎ ٠
C14H12F3NO2
YALE = [MH] ‏(الموجود)‎ [YAY] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق).‎ ٠١ ‏(الطريقة لمدة‎ 3A ‏دقيقة؛‎ 7,07 = LC Rt 5-(4-Cyclopropylmethoxy-2-trifluoromethyl-phenyl )-2H-pyrazol-3-ylamine (3) ‏(الطريقة 82). ينقى المنتج‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق‎ Vo ١ 1) ‏بنسبة‎ Ethyl Acetate-cycloexane ‏(تصفية بمستوى متدرج من‎ SiO; ‏الخام خلال عمود‎ ‏مجم من منتج العنوان‎ 15٠١ ‏على‎ Juans (Ve ٠ ‏بنسبة‎ Ethyl Acetate-MeOH ‏إلى‎ ‎.)67 ‏(الإنتاجية‎ ‎C14H14F3N30 ‎YAA = [MAH] ‏(الموجود)‎ (f¥AV] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ٠٠ ‏دقائق).‎ ٠١ ‏دقيقة؛ 7259 (الطريقة لمدة‎ Y,VA = LC Rt ١11-11 (CDCl): 032-0.44 (2H, m); 0.64-0.62 (2H, m); 1.22-1.37 (1H, m); 3.80- 3.92 (2H, m); 5.78 (1H, 5); 7.04-7.07 (1H, m); 7.24-7.26 (1H, m); 7.38-7.40 (1H, m). 5-(4-Cyclopropylmethoxy-2,3-difluoro-phenyl)-2H-pyrazol-3 -ylamine Yo 4-hydroxy-2,3-difluoro-benzoic acid methyl ester ) )
oY ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١١,9 ‏جم؛‎ ¥ ( 4-hydroxy-2,3-difluoro-benzoic acid ‏يذاب‎ ‏يسخن الخليط مع إعادة تكثيف‎ sulfuric 2610 ‏وتضاف كمية حفازة من‎ (Able Y +) MeOH
DCM ‏البخار طوال الليل؛ بعدها يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض؛ تذاب المادة الخام في‎ ‏مشبع. يجفف الطور العضوي ويتبخر تحت ضغط مخفض؛ ويستخدم‎ NaHCO; ‏وتغسل مع‎ ‏المنتج بدون تنقية إضافية.‎ ©
C8H6F203 4-Cyclopropylmethoxy-2,3-difluoro-benzoic acid methyl ester (<=) ‏مللي‎ EA ‏جم؛‎ 08 ) 4-Hydroxy-2,3-difluoro-benzoic acid methyl ester ‏يذاب‎ ‎1500: 5 ‏مكافئ)‎ +,0) Nal ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ ) £) acetone ‏مكافئ) في‎ ١ ‏جزيء جرامي؛‎ ‏دقيقة. يضاف‎ 3٠0 ‏جم ؟ مكافئ) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠,١7( ٠ ‏ملليلتر ,+ مكافئ)؛ ويسخن الخليط مع إعادة‎ +, £Y) (Bromomethyl)cyclopropane 3٠١ NaOH ‏تكثيف البخار لمدة يومين. يركز المذيب تحت ضغط مخفض» يضاف‎ ‏جمء الإنتاجية 744) ويستخدم‎ +,4Y) ‏ويجفف. يستعاد منتج العنوان‎ DCM ‏ويستخلص مع‎ ‏بدون تنقية إضافية.‎
C12H12F203 Vo 3-(4-Cyclopropylmethoxy-2,3-difluoro-phenyl)-3 -ox0-propionitrile (=) ‏جزيئي‎ ١ 1101 ‏مكرر). يحمض الخليط مع‎ Al ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام (الطريقة‎ ‏جم من منتج العنوان (الإنتاجية‎ VA ‏جرامي وينفصل الطور العضوي ويجفف؛ لإعطاء‎ ‏الذي يستخدم مباشرة في الخطوة التالية.‎ ) 74
C13H11F2NO2 ‏ىم‎ ‎YoY = [M+H'] ‏(الموجود)‎ ؛]١‎ © ١[ ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق).‎ ٠١ ‏(الطريقة لمدة‎ ZAY ‏دقيقة؛‎ 7,07 = LCRt ‎5-(4-Cyclopropylmethoxy-2.3-difluoro-phenyl)-2H-pyrazol-3 -ylamine (93)‏ يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق ‎aminopyrazole‏ (الطريقة 2م). ينقى المنتج ‎Ye‏ الخام خلال عمود ‎Si0;‏ (تصفية بمستوى متدرج من 12100-00106806 بنسبة ‎١ :١‏ إلى 71 بنسبة 10: ‎.)٠١‏ نحصل على ‎٠‏ مجم من ‎mite‏ العنوان (الإنتاجية ‎SVAN oy 0131113121430
YT = [MAH] ‏الكتلة (المحسوب) [765١]؛ (الموجود)‎ ‏دقائق).‎ ٠١ ‏دقيقة؛ 7297/5 (الطريقة لمدة‎ 1,04 = LCRt
H-NMR ‏:(وا000)‎ 032-0.47 (2H, m); 0.64-0.75 (2H, m); 1.19-1.38 (1H, m); 3.67- 4.15 (4H, m); 5.95 (1H, s); 6.74-6.88 (1H, m); 7.17-7.26 (1H, m); o 5-(3,5-Dichloro-4-cyclopropylmethoxy-phenyl )-2H-pyrazol-3ylamine 3.5-Dichloro-4-Cyclopropylmethoxy-benzoic acid methyl ester ١ i ) ‏جم؛ 0,£ مللي جزيء‎ 1) 3,5-Dichloro-4-hydroxy-benzoic acid ethyl ester ‏يذاب‎ ‎+30) KoCOs 9 ‏مكافئ)‎ +, 0) Nal ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ ٠4 ( acetone ‏مكافئ) في‎ ١ ‏جرامي»‎ ‏دقيقة.‎ 3٠ ‏مللي جزيء جرامي» ؟ مكافئ) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Vpn ٠
VY ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ١ ‏ملليلتر‎ +,¥4) (Bromomethyl)cyclopropane ‏يضاف‎ ‏مكافئ)؛ ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة يومين. يركز المذيب تحت ضغط‎
AA) ‏ويجفف. يستعاد منتج العنوان‎ DCM ‏؛ ويستخلص مع‎ 7٠١ NaOH ‏يضاف‎ ¢ yadda ‏ويستخدم بدون تنقية إضافية.‎ (VA ‏جم الإنتاجية‎
C12H12CI1203 \e 3 (3,5-Dichloro-4-cyclopropylmethoxy-phenyl)-3 -oxo-propionitrile ‏(ب)‎ ‏جزيئي‎ ١ 1101 ‏مكرر). يحمض الخليط مع‎ Al ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام (الطريقة‎ ‏جم من منتج العنوان (الإنتاجية‎ 9١ ‏جرامي وينتفصل الطور العضوي ويجفف؛ لإعطاء‎ ‏الذي يستخدم مباشرةٍ في الخطوة التالية.‎ (Za. 0131113012430 XY.
YAE = [MH] ‏(الموجود)‎ [YAY] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق).‎ ٠١ ‏دقيقة؛ 7299 (الطريقة لمدة‎ 4.05 = LCRt ‎5-(3,5-Dichloro-4-cyclopropylmethoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3ylamine (2)‏ يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق ‎aminopyrazole‏ (الطريقة 82). ينقى المنتج ‎Yo‏ الخام خلال عمود ‎SiO;‏ (تصفية بمستوى متدرج من 11080-00106806 بنسبة ‎١ :١‏ إلى ‎Ethyl Acetate:MeOH‏ بنسبة 290 ‎.)٠١‏ نحصل على ‎VO‏ مجم من منتج العنوان ‎.)7979 ‏(الإنتاجية‎
013111301230 ‎aly‏ (المحسوب) [٠]؛‏ (الموجود) 11 = ‎YAA‏ ‎LC Rt‏ = 7,17 دقيقة؛ 797 (الطريقة لمدة ‎٠١‏ دقائق). ‎(2H, m); 0.64-0.74 (2H, m); 1.30-1.48 (1H, m); 3.60-‏ 023-0.46 :(يا020) ‎'H-NMR‏ ‎(4H, m); 5.86 (1H, s); 7.48 2H, s) °‏ 4.04 ‎5-(4-Cyclopropylmethoxy-3-methoxy-phenyl )-2H-pyrazol-3-ylamine‏ ‎4-Cyclopropylmethoxy-3-methoxy-benzoic acid methyl ester ( | )‏ يذاب ‎١ ) 4-hydroxy-3-methoxy-benzoic acid methyl ester‏ جم؛ 5,5 مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎٠4 ) acetone‏ ملليلتر)؛ يضاف ‎Nal‏ )0 ,+ مكافئ) 5 ‎KoCOs‏ )1 جم؛ ‎٠‏ "١مكافئ)‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Te‏ دقيقة. يضاف ‎«,0Y) (Bromomethyl)cyclopropane‏ ملليلتر 6 مكافئ)؛ ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة يومين. يركز المذيب تحت ضغط ‎«yadda‏ يضاف ‎3٠١ NaOH‏ ويستخلص مع ‎DCM‏ ويجفف. يستعاد منتج العنوان ‎can), YY)‏ الإنتاجية 797) ويستخدم بدون تنقية إضافية. ‎Yo‏ 111604 (ب) ‎3(4-Cyclopropylmethoxy-3-methoxy-phenyl)-3-oxo-propionitrile‏ ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام (الطريقة ‎Al‏ مكرر). يحمض الخليط مع ‎١ HCI‏ جزيئي جرامي وينفصل الطور العضوي ويجفف؛ لإعطاء ‎١,74‏ جم من منتج العنوان (الإنتاجية 4) الذي يستخدم مباشرة في الخطوة التالية. ‎C14H15NO3 Y.‏ الكتلة (المحسوب) ]£0 ١]؛‏ (الموجود) ‎YET = [MHHT]‏ ‎7,١7 = LCRt‏ دقيقة؛ ‎2٠0٠0‏ (الطريقة ‎٠١ sad‏ دقائق). ‎5-(4-Cyclopropylmethoxy-3-methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine (2)‏ يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق ‎aminopyrazole‏ (الطريقة ‎.(A2‏ ينقى المنتج ‎Ye‏ الخام خلال عمود ‎SiO;‏ (تصفية بمستوى متدرج من ‎EtOAc-cycloexane‏ بنسبة ‎١ :١‏ إلى ‎Ethyl Acetate:MeOH‏ بنسبة 0: ‎.)٠١‏ نحصل على ‎77٠١‏ مجم من منتج العنوان (الإنتاجية ‎٠‏ 75).
00 ‎C14H17N302‏ ‏الكتلة (المحسوب) ‎[YOR]‏ (الموجود) ‎[MHHT]‏ - 760. ‎١,86 LCR‏ دقيقة؛ 72957 (الطريقة لمدة ‎٠١‏ دقائق). ‎'H-NMR (CDCl3): 027-0.43 (2H, m); 0.56-0.72 (2H, m); 1.23-1.40 (1H, m); 348‏ ‎(2H, m); 3.87(3H, s); 3.98 (2H, br 5); 5.82 (1H, 5); 6.85-6.89 (1H, m); 7.05-7.10 °‏ ‎(2H, m);‏ ‎Amino-5-(3-fluoro-phenyl)-pyrazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ -3 يذاب ‎3-Amino-5-(3-fluoro-phenyl)-pyrazole‏ )© جم؛ ‎YA‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ ‏مكافئ) ‎KOH‏ 4,9 جزيئي جرامي )04 ملليلتر ٠؟؟‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎A‏ مكافئ) في ‎٠٠١( DCM | ٠‏ ملليلتر)؛ ويضاف ‎ dicarbonate‏ 501 -1-61ل )1,0 ‎٠١ can‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١١١‏ مكافئ)؛ يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى يلاحظ التحول الكامل بواسطة تحليل ‎(LC-MS‏ يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي مشبع ويتبخر؛ تتبلور المادة الخام مع ‎(MeOH‏ لإعطاء ؟, جم من منتج العنوان (الإنتاجية 70( ‎C14H16FN302‏ ‎'H-NMR (dmso-d6): 1.57 (9H, s), 5.80 (1H, 5), 6.43 (2H, br 5), 7.16-7.21 (1H, m), Ye‏ ‎(1H, m); 7.50-7.54 (1H, m); 7.58-7.60 (1H, m).‏ 7.41-7.47 ‎3-Amino-5-o-tolyl-pyrazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ يذاب ‎vy ©) 3-Amino-5-o-tolyl-pyrazole‏ جم؛ 7,09 مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) ‎KOH‏ 0,£ جزيئي جرامي )0,1 ‎YY, lll‏ مللي جزيء جرامي»؛ ‎A‏ مكافئ) في ‎DCM‏ ‎Yo) ٠‏ ملليلتر)؛ ويضاف ‎Di-tert-butyl dicarbonate‏ ( 10+ جم؛ ؟ مللي جزيء جرامي؛ ‎٠١١‏ ‏مكافئ)؛ يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى يلاحظ التحول الكامل بواسطة تحليل ‎LC-‏ ‎MS‏ يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي مشبع ويتبخر؛ لإعطاء ,+ جم من منتج العنوان (الإنتاجية 79776). 01/52 ‎Yo‏ الكتلة (المحسوب) [777]؛ (الموجود) ‎[MAH]‏ = 774. ‎Aid 7,74 = LCRt‏ 797 (الطريقة لمدة © دقائق). ‎Amino-5-(4-trifluoromethyl-phenyl)-pyrazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ -3
05 يذاب ‎AA an Y) 3-Amino-5-(4-trifluoromethyl-phenyl)-pyrazole‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) ‎KOH‏ 4.5 جزيئي جرامي ‎10,V)‏ ملليلتر» ‎Veo‏ مللي جزيء جرامي؛ 8 مكافئ) في ‎V+) DCM‏ ملليلتر)؛ ويضاف ‎aa 7 ) di-tert-butyl dicarbonate‏ 5,7 مللي جزيء جرامي» ‎٠١١‏ مكافئ)؛ يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى يلاحظ التحول الكامل © بواسطة تحليل ‎(LC-MS‏ يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي مشبع ويتبخر؛ تتبلور المادة الخام مع ‎(CHICN‏ لإعطاء ‎٠,5‏ جم من منتج العنوان (الإنتاجية 7718( 077842 الكتلة (المحسوب) [/77 ؟]؛ (الموجود) ‎YA = [M+H']‏ ‎LCRt‏ = 1,04 دقيقة؛ ++ ‎ZY‏ (الطريقة لمدة © دقائق). ‎٠‏ ,لعتت4ة ليك ‎'H-NMR (dmso-d6): 1.57 OH, 5), 5.83 (1H, 5), 6.46 (2H, 5), 7.74 (2H,‏ ‎(2H, d, 1=8.8Hz)‏ 7.95 ‎5-Pyridin-2-yl-2H-pyrazol-3-ylamine‏ ‎Oxo-pyridin-2-yl-acetonitrile ) )‏ يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق ‎aminopyrazole‏ (الطريقة ‎(Al‏ من ‎pyridine-2-‏ ‎Y) carboxylic acid methyl ester ٠‏ جم؛ ‎TV,‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ). تترسب المادة الخام من 1101 لإعطاء منتج العنوان كمادة صلبة (7,7 جمء الإنتاجية: 719( الذي يستخدم مباشرة في الخطوة التالية. ‎C8H6N20‏ ‏(ب) ‎5-Pyridin-2-yl-2H-pyrazol-3-ylamine‏ ‎Y.‏ يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق ‎aminopyrazole‏ (الطريقة ‎L(A2‏ يذاب المنتج الخام في ‎(EtOAc‏ يغسل مع ‎(NaHCO;‏ يجفف ويتبخر. يبين تحليل ‎NMR‏ إن الجزء الرئيسي من الخليط الخام لا يزال في الشكل المفتوح: يذاب بعدئذ الخليط في ‎CH3COOH‏ ويسخن عند *مثوية طوال ‎ll‏ للسماح بالإغلاق الحلقي للشكل المفتوح. يستعاد بعدئذ المنتج على شكل أستيلي؛ الذي ‎de-acylated‏ بالتقليب مع ‎١ HCI‏ عياري عند ١٠”مئوية‏ طوال الليل ‎Ye‏ للحصول على منتج العنوان ‎aa AT)‏ الإنتاجية ‎(A‏ ‎C8H8N4‏
لات ‎H-NMR (dmso-d6): 4.81 (2H, bs), 5.92 (1H, 5), 7.21-7.24 (1H, m), 7.76 (2H, d),‏ ‎(1H, d), 11.96(1H,bs)‏ 8.51 ‎5-(3-Difluoromethoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3 -ylamine‏ ‎3-Difluoromethoxy-benzoic acid methyl ester ) f )‏ ° يذاب ‎Y) Difluoromethoxy-benzoic acid‏ جم؛ ‎V+,‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎MeOH‏ )© ملليلتر) ويتضاف كمية حفازة من ‎sulfuric acid‏ يسخن الخليط مع ‎sale)‏ ‏تكثيف البخار طوال الليل؛ بعدها يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض؛ تذاب المادة الخام في ‎DCM‏ وتغسل مع ‎NaHCO;‏ مشبع حتى يصبح الأس الهيدروجيني قاعديا. يجفف الطور العضوي ويتبخر تحت ضغط مخفض؛ ويستخدم منتج العنوان بدون تنقية إضافية (1,9 جم؛ .)7968 ‏الإنتاجية‎ ٠ 060013 'H-NMR (dmso-d6): 3.86 (3H, s), 7.33 (1H, t, J = 73.6 Hz), 7.46-7.50 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.67 (1H, 5); 7.82 (1H, d, J=7.6 Hz). 3-(3-Difluoromethoxy-phenyl)-3-0xo-propionitrile ‏(ب)‎ ‎3- ‏مكرر) من‎ Al ‏(الطريقة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق‎ Vo ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ Vit ‏جم؛‎ ٠ ©) difluoromethoxy-benzoic acid methyl ester ‏مائي لإعطاء المنتج الذي يستخدم مباشرة في‎ HCI ‏تترسب المادة الخام بإضافة‎ ٠ ‏مكافئ)‎ ‏الخطوة التالية.‎
C10H7F2NO2 5-(3-Difluoromethoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine (a) ¥: ‏ينقى المنتج‎ (A2 ‏(الطريقة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق‎
EtOAc-MeOH ‏إلى‎ EtOAc 7٠٠0 ‏مع تصفية بمستوى متدرج من‎ Si ‏الخام خلال عمود-‎ (AY ‏جم من منتج العنوان (الإنتاجية‎ ٠,405 ‏نحصل على‎ .٠١ :968 ‏بنسبة‎ ‎C10H9F2N30 ‎'H-NMR (dmso-d6): 4.89 (2H, br s), 5.75 (1H, s), 7.02 (1H, d), 7.25 (1H, t, J= Yo 74.0 Hz), 7.36-7.42 (2H, m), 7.48-7.50 (1H, d), 11.76 (1H, br s) 5-Pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl-2H-pyrazol-3-ylamine oA 3-Ox0-3-pyrazolo[ 1, 5-aJpyridin-3-yl-propionitrile i ) ‏مللي جزيء‎ ١١ ‏ملليلتر؛‎ 4,77) toluene ‏جاف في‎ acetonitrile ‏إلى محلول من‎ 0- ‏جرامي؛ © مكافئ) مبرد إلى -78*مئوية تحت جو نيتروجين؛ يضاف بالتنقيط محلول من‎ ‏مللي جزيء جرامي؛ © مكافئ). يترك الخليط‎ ٠٠٠ ‏ملليلتر‎ ©,Y) n-hexane ‏في‎ butyllithium pyrazolo[1,5-a]pyridine-3- ‏دقيقة وبعدئذ يضاف محلول‎ ٠١ ‏ليقلب عند -778“مئوية لمدة‎ ‏مكافئ) المحضر‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ 7,1 aa 1 ) carboxylic acid methyl ester (Anderson et al. Journal of Heterocyclic Chemistry 1981.18, ‏طبقا للإجراء المعلن‎ ‏ويترك التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة. عند اكتمال التفاعل»‎ toluene ‏في‎ 1149-1152( ‏عياري حتى أس‎ ١ HCL ‏ويضاف‎ die sia ‏دقيقة؛ يبرد الخليط إلى‎ Ye ‏بعد حوالي‎ ‏هيدروجيني ؟. يستعاد الطور العضوي؛ يجفف فوق 1180507 ويركز تحت ضغط مخفض؛‎ ٠ ‏لتوفير منتج العنوان الذي يستخدم بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية.‎ 010117430 5-Pyrazolo[1, 5-a]pyridin-3-yl-2H-pyrazol-3-ylamine (<2) ¢a—> +,11) 3-00-3- 1 ,5-a]pyridin-3-yl-propionitrile ‏محلول من‎ I hydrazine monohydrate ‏ملليلتر) يضاف‎ Yo) ‏مطلق‎ EtOH ‏في‎ ٠ ‏1,؟ مللي جزيء جرامي)‎ ١٠
VA ‏تكثيف البخار لمدة‎ sale) ‏جزيء جرامي) ويسخن التفاعل مع‎ Ale ؛رتليللم‎ +, ££) ‏ساعة. يترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض.‎ ‏وتغسل بالماء.‎ DCM ‏تذاب المادة المتخلفة في‎ ‏يركز الطور العضوي تحت ضغط مخفض لإعطاء المنتج الخام الذي ينقى بواسطة عمود‎ ‏لإنتاج مركب‎ (Vo the ‏مستوى متدرج بنسبة 190 © إلى‎ MeOH :DCM ‏إلى‎ DCM) 5:0. ٠ ‏مللي جزيء جرامي).‎ V EA can 0,79( 741 ‏العنوان بإنتاجية‎ 010195
H-NMR (dmso-d6): 8.68 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.28 (s, 1H); 6.90 (s, 1H); 5.75 (s, 1H);5.10(s,2H). .٠٠١ = [MAH] ‏الكتلة (المحسوب) ]49[ (الموجود)‎ Ye ‏دقيقة؛ 7297 (الطريقة لمدة © دقائق).‎ +,AT = LCRt
00 1 TQ 1 ١ 8 8 ١ = 7. 2 ‏ل‎ ‎g ‏ب ذا‎ 8 co) : 2, = g 3% § 1 i > < ‏ف اي‎ + 5h > ‏يز ا‎ SY = = LS T= 5 = ‏ب‎ ch 8 5 ‏م أ د‎ ‏اسيم‎ > ez 1 Eo g 5 Q & on en 9 41 ‏لسسع ساح العامة‎ © A= ‏جح‎ Ball x ea © 5 = Y= ‏اي‎ ‎J > = 9 = ‏وا 3 0 60 2.د‎ ITg38 NY 1 8: ‏وما 3 قوق 2ج‎ [REZ EQ > Fer QuETozs RE [TEBE = HER AETHER = ‏ضالة به به ضا نه فضا‎ 3 ‏ا‎ ‎| ‏مص‎ ‎5 3 > a ‏ويح‎ ‎3 a 3 ‏ل وب‎ ‏ص ص > 4 ل‎ > a > > 4 ~ 5 4 ! Q = on 2 0 a) oO ١ 3 2 2 = J 2 ' 2 2 5 2 Zz. x + ‏ب — بت‎ m ‏ص‎ © ~ ‏ب 2 ب ب‎ — an = ‏جا‎ = EE a Oo — = O po 93 3 O 3 0
Q
A — > ‏لب‎ ~— <£ oo =
A _— . ‏ا اس‎ - - Ry ~ ‏ا 5 ال‎ Foz 2 ‏وا ا‎ ٠. ‏صر —- له‎
RS L = Pt >» — > ‏سر‎ ‎3 ‎= 353 ‏سر‎ ‎2 = -— -— - a a 3, - ‏و2 م‎ . 3 - ~ — o 214 5 |Z Tz - 5 a = - - - 4 49 - 1 1 a ‏سي يي كي لم بى‎ 4 3 3 a > 3 =, ‘Ds @) < ‏في‎ > 7 5 9 ‏حير ~- . © لم‎ 7 «| 7 ~~ < —_ 2 -
S139 3 - 3 d= 8 3 98 ‏كرسي‎ ‎0 2 = |S ’ 2 N= wo
LE ame ‏ماج ,| 0 عقي‎ — w= ‏ما‎ “TN I ‏ثم‎ bh RANT ‏م اندي‎
A 2 ‏ب الح ها‎ nl REDS Seg - 285 ‏داف 8ح كد يه | لذو و‎ — ‏اااي‎ de ‏كات ف يه واج 2 ححج دا‎ 3 << =~ = ‏و7‎ ved SF TZ 5 S — pos 4 + ‏الاج‎ ‎4 22 TESS EX ‏جا 0 كام‎ & == 8 ‏جردا‎ 8 SS dae BY AT SES
RE: aap PETE SNe AR Ron Id + gL 5 fo ‏ب ~ لم‎ ٠ ‏؛ ما‎ 0 O ‏و‎ T = TQ gad “ ‏جوزي اج ذه لوا‎
Ce Cer SNR ‏وال وى كاب‎ ‏واج ند سج لق 2 وا وخ‎ EERSTE ‏الى‎ ‎a es > Cc y HOE A ) ~ © 3 > “8d ABET IL ZoE ox © ‏فى‎ HO 9© ‏مه الى‎ ~ CRS ‏لها ها‎ 5 . 00
DX RENE ‏وه وات كح‎ NNIZ > ‏با ع © بدا‎
‎Q 0 (5) ©‏ نه ن ‎gE 2 oS‏ 8 . اق ل & ‎El.‏ ‏= بم ب — — ‎1 1 Oo t E42 Ez Bez 5, Seis | 2.5
Ee BE HEIL HEBEL HEE TEES | EEX
Ean 2 ENS 5 0 ‏قامة‎ Eqaeqgans LN a on
C30 ‏ابد د‎ © A or |B Ln ln © ‏ند‎ ‏الم‎ 3 SE ‏مخ‎ SCALE SAE amr XE 8 =~ — 22 ‏اه > 2 ده‎ EET 0 TREE ‏وق‎ 35 2E, S28 3 Jl 3 Sl 3 NIT 5 & ‏الا‎ NIT & ‏يا به‎ 2a]
SE ERAE EEE 858 ETE SEs EOE, los 8 ‏8ق‎ ‎C2 ‏اح د ا ا اح‎ ATES AIS Al - ‏دواد أحوا‎ 3
Eo ‏مقلم‎ Baan ‏ل اله به" لذ‎ aan ‏بم بم ماد كم م به به‎ > > ‏ا 3 ييا‎ > ‏في‎ w 1 > x en «0 Q Q on
TF en Fy 7 2 2 ‏بت ب حب ست‎ oN ol =~ ‏ب‎ QO 00 ‏بت بت‎ ‏ب دا ب ب‎ & 2 2 ‏ب‎ as) 2 ‏ب ب‎ — 2 ‏مث تب نب‎ ‏يس نَ‎ —_ — — 0 Q oO ‏ب‎ ‎< >» w < - . ‏سر »> —- و سو يي‎ 0 — — > Q Q ‏ب ف‎ ~ > >» >»
Pl ‏سو ره يي و سر‎ . < 4 2 - ‏.م‎ ‎~ ‎3 ‎~ ‎\O ~ wv on o «
XZ [Tega © N ~ <=. co Jn om WER |v oT 2 7 Sm ‏ص‎ *-3 ~~ a ‏م‎ NN ~~ ‏لب" كسام‎
Ng ‏ها ابد هما‎ FE ‏ه لع ©ها‎ To TET
T= ~~ DT ~~ STN — a — ‏ي‎ N ol N oO . N ‏ب |[ م يدر‎ ٍ TTS ‏نان نا‎ EY 7 ‏ب‎ — . o cn ‏بر رط‎ wom ‏نم‎ ‎Soe ‏جد‎ ZR ‏ف‎ Go ‏وي ا‎ ‏ل با واج و جا جح بلا جا اح ا‎ 5 oT + ‏ب م بل‎ + Ts ‏نا او ب ل م‎ ] ‏عر © © ملا جم الاب لداجي نا بي ب‎ Oo ‏ان‎ ‎— ‏داح ما بخ + 2 فى نت ناا 05ت ب‎
S55 ‏دوي | 2 0ن‎ TRIL ‏ا اا‎ Es 7 ‏حا‎ I" 2 ‏ب نج ات يي لاسا كح اج ا م‎
FETC ‏نو ل يل انو كان‎ ATL gs
Neg NERY NS ‏ص وماها ااه حي‎ ‏ا ب نام با م جا ل‎ a ‏م‎ — 4
SITE FILE ‏ذاو لاح‎ 3 Or ‏بان ©ا‎ ‏امو يي ا راي ا ل اوه ا ب 2 | بارا ب‎ Aa ‏با وا‎ ) ‏ثم اهما ايم‎ — J ‏بي 3 3 9 تا ب ين نم‎
SAEED aT ‏الى‎ BE ‏نب حا الى‎ SM 2
AN ‏نامرك نانا‎ m= ‏و لل ما لم5 ات نام سورك‎ ‏ان‎
1 1 1 QQ ! ‏رن‎ ‎= = = gl & .8 A 21
Eo ‏5ه‎ loBe |28 ‏3.ة‎ E..%. 8 8 08 ‏ذا 80 )5 , 98680 9,3 م 0 2 م 2-0 م‎ oo ‏بل‎ og ‏بل بي © بم‎ = > © ١ > © © ‏ه33 ب ب‎
Sag ‏ذا © 2ه ذا‎ 2 © [EL ‏نا 0 م 5 د39‎ ©! ‏كان اال كان قاذ‎ SN ‏كاه و كان‎ LOE ‏ع جا قا مذ‎ ‏:ات به ا‎ REE ‏جا بي حا ات و اي‎ RSS ‏اه‎ 5 = 8 ‏ىب = را‎ = Si =
Ho xEEFHoxEHSC ERIN 0 ‏د‎ 9 95 5 2.5lA 5 nS El Se ! ‏و وم به ل‎ TS 2 ‏لك نال‎ 8 a =]
AN = ١ oN = ١ Els 1 El § Sle E § gles 1 Ele
Yeon ‏ص سات بج لاه سبال بم © سباك‎ Bye ld Byes mm Svs
WENT 8 ‏به" ماح ىك 8 ضماح كه‎ EN ER ald ESS TES > a w 3 Q ‏ىو فيح‎
Q 0 > Q 3 — =~
Oo oO oO Oo Oo Z
A A A en A A o 72 Zz ‏و‎ Z 2 2 N on on on oN on << — ‏بت بت ب بت بت‎ 23 oO
I) 00 00 > oc ‏ذا‎ ~ on
I as I ‏ب‎ = = an o oS oS 2 © ©
Q Q Q QO O QO a a a > a < a” ‏لي حي —- حي الب اس‎ ٠. 3 3 3 0 1 —~ w w ‏ويح‎ w a ‏في‎ > po ‏و و‎ >» — > > > — ww ‏”حا سر‎ - w ~ a >» > >» < ‏سر و‎ ‏سن‎ a” < ~- ~ a 225 ‏ا‎ BL [Be |B ‏اج ال‎ > = 3 ‏نات يب يط‎ ERS ‏ى يندا‎ To = NY — m= [Ca ‏يمسا‎ Zo o \D NN ~ ~~ oN & — ‏يب‎ © + © 2 QT ~~ eB RQ ‏اها‎ 0 7 wn + ‏ما ما‎ wv oN wo no wv ‏ثم هآ ما‎ ‏راي 0 لدج ها = =< ا ب‎ nN ‏بوي" ير |77 نح او‎ 7 3 a ‏ا‎ wv ‏ص‎ ‏هه م لم بن هه‎ eo ®n 0 ~~ Oo AN oO ‏و عر‎ oO 2 © ‏يم‎ on ~~ ~ Go ‏الا ذم تم‎ =a nS
Tn ‏بل‎ 8 an Pome [ES Z= ‏نذا‎ T LI ©
A ‏ل‎ ~ T aN ~ ‏ك6‎ ١| ‏م‎ 30 ١ I ‏بح‎ ~~ Ce = or ~~ ‏ب رك‎ ‏اس كس ما‎ en o o> ~ ~~ ‏طم ام ص الي‎ <x -3 ‏بخ‎ aT oN © ‏نا هه تا‎ oo TO I~ \O ‏عله‎ ‏مالي دبي م عه‎ |en ‏نري يي حالم‎ on = on ‏عم‎ en ‏ب بس بل بكر بل بي اح بل نم بل‎ —_— ‏نم ب‎ oq — og 38's oq J ao ‏لاسا , بح‎ n= ‏ا‎ Th = ‏ا‎ ‎Qo OQ < a ~ Yo AE ‏نل ت‎ Q en
A= © * 260 + ‏لي ب بدا ب © الاب ا‎ An
Oro (ON GN 5 oo 0 ‏اك ى ف ن نات‎ N= Ov
‎LO‏ )9 به = 1 ب ‎Q‏ ‎g 5 mE 5 2‏ = 8ق & ‎El‏ ‏ميا 58. ‎go ce BE [L995‏ & 59+38 ‎١‏ ل ألا ب بلا ل اج ب بم , 8 3 ل 2 2 = بج + بل + > > = = 1 ل يه ‎١‏ نه ~~ بم © دح أذ د اذ > ‎QT‏ — و اد ‎TSE Bm‏ 8 8 قا ا ؟ قامى 2 3 4 8 ا ‎TE‏ 4 قا وق قاض ‎pal [BOBBLE (B38‏ ءاه قوق هج عا 5 فاح 2 28و58 ‎ERT‏ حي ا ‎a I = {1‏ 1 = 1 8 كم 1 ‎Ke a)‏ 1 < 8 3 1 8 1 تي ‎on Oo t+ = BS 7 TS 0 wv Sle‏ 0 بواج ذا ‎EEYSE‏ سأ 8 اق 2 45 لذ دق 2 ‎AER‏ م 2 ضاق له فا ‎EAR‏ ماح كه 5 85 ‎aan‏ 5 ضاق اه 3 — . < < . < يرا ييا > ‎a‏ ‎aa] QO 0‏ ‎EE 5 > 2#‏ ا ‎oN ol‏ ‎on‏ © بت بت بم ‎S © = = = = 5‏ 3 اعد 9 ب 5 ‎on‏ ‏ب بس بم م ‎oO Q‏ ب < > يج ا سس ويح حر ار سر سر سو ‎rr‏ ‎w a‏ بي ‎a ao a‏ سس > > 3 ‎a a‏ > > — »> »> »> < > — 2 2 2 . ~ - > ‎w o o .‏ 0 ” ~ وي ‎hp‏ > حر حر سر سر حر يي ‎٠. 0 - -‏ > ا اغا ال ل« ‎CE‏ ‏—- — 2~ لي ‎Pad‏ ‎La > a”‏ سس 3 سر ‎ao‏ ‎w‏ ويا - ار ‎ww ww‏ سو حي « 1 - — — — = 6 ام ‎o‏ ~ * تا ال سر ار ‎a ~~ o>‏ ~ ‎(2a‏ لجرا ‎ar‏ مذ يا ‎“dg “Red‏ © بم | ابي ©| ايم | ات © 5 ندا انوك ‎oo‏ بح ‎es)‏ 0 ب ‎es)‏ بك ‎I as] Il o — a)‏ <= اا _— ب اا ص[ ا ‎[Fo‏ كر بل يربح ‎“TL I~ em‏ فى ل وله ‎(TO TC‏ لكب ناا ‎dg‏ د فا » 2ه )= م 8 ~ نم ~~ 3 ا اس تب ‎co‏ ‏ص )0 ب ‎DC oo‏ © صا 0 — = ‎١ ol‏ مد اه 0 ‎TON‏ ‏م ‎TST‏ + ©ا هه رو ا وى كاج ابح 28 © ما 8 ‎A‏ © 2 !© أسما| ابر لم نط + ‎LY‏ لح كسا ا ررح ‎RT 2g [RT Em EZ a‏ ود قالايوةة كر ام اح ‎Rp‏ أل كر © | الم" م ال ‎mB‏ ‎١ . TS an} I T g = T g = T 86‏ ي بات ._ © بم ‎nN] «= 0 PRN‏ — نم © د ني وى ‎AT‏ ‏ب لد 0 ال م ‎Tm mn TY 9 eh CTW‏ وه — براك © ‎ol ACN‏ كس من ‎LTT‏ بإب ‎N‏ ‏م = بجا تن ‎oo‏ ~~ حم ىس ‎i on © 5 <+ An‏ ي- م مات 2 مه © . لم . ما ‎٠‏ . ا" ~ * ~ © ص د" حت ‎[RAND den‏ حت به ا ا لد له ماف ام 2 = 2 2 ~ 2 ‎TRE‏ واب ‎SS Ang‏ عر ا ع الدج او ‎SNATCH‏ 5 9 5 6 ف ك2 ‎ECS NE‏ نم ماع ‎Tan Anil ISSN‏ ف تن
0 ' ‏نه نهم‎ Q © ‏و‎ 5g gl . OE] = , g =, ‏ل و١ 5 ع بد‎ £ = > ‏ما 54% ,22 مدق رق وق‎ ‏(لءدو<ج<2ة‎ [Terese ‏قو لاا‎ 8s ‏ا‎ ‎ANDEAN ‏قا ق 6 اه و 5 وان قة كاه 9 اه قن‎
BS ‏ا عاد‎ ERB ‏فاج كات‎ LE ‏ذاحج 2 ذاه‎ TE ‏قاو‎ ‎TESS ‏اج د ماود 5 اج 2 9 وج ماو 258 خض‎ ‏حضة قداة ذاو جد قد‎ ides Eg ‏واوا‎ ‎Mn ‏ضفل به‎ EQ Rn anand 85 ‏ماح وه‎ ERAS ENTS - 3 < Q >» 3 — ‏سر‎ ‎r w > w > 3 > ~ en cn on
Q 27 on Z 2 ‏عد‎ 3 2 ‏بت ب و و2‎ = on = 00 joa 5 =) ht 3 ‏ابا‎ ‎2 2 2 ‏ا‎ = = = 2 (=) ‏تب‎ 2 Oo
QO QO QO UO QO © > Ld < < ~ ‏و‎ -— 0 > ~ - | = ~ > > > a > 2 > > ~ — > < ‏ويح - > سر حر‎ a < -— ‏سي نسي > حر سي حي سر‎ a <
I. . - ‏يي‎ < ‏و صر به اي‎ ‏ب حر‎ . < . . ‏يي‎ a ‏سي اب‎ ‏سس قل‎ . ~ > . ‏نح يد َم‎ [ql a 6 8 8 5 ee most Td | 0 ‏ى‎ Ts nm ‏قف ىا‎ [RQ © J ‏ني | الم جعي الاي الي‎ 7 ~ as) ja oN 00 eo TA Ti 1 \ on on ‏رح‎ ~ =
Se od ‏ما‎ © Eg od nx E 2 ‏جد ~ < : م‎ ~ ~ A= < nn aE ‏ما نج © عام ص ب‎ 8 ot ‏عد اح ار بم‎ on ‏احج‎ on ~~ \O I~ NZ ‏جا‎ Z ‏م‎ 2 i
A ml 3 .. ‏سسا مع‎ oN o oN ~ IY Blas Q AE ‏ب‎ [AES ‏هذا‎ ‏بي بت — © انط‎ © on nn on — ( on ‏ب ا نم 2 بات‎ ~ BT ‏ا لذن نم‎ = — ‏و‎ ELT = = 0 5 ‏ل ماك‎ 3 7 5 ‏م ~ جه في ~ جه م 7و اج عر‎ ge] — BARE gon gle Oo
EN 0 Sle 2d ‏بي تت + بيرت‎ NY ‏تت‎ ‎: 5 © ‏على مر لاي مم نام ص‎ ‏جات اد حا ا لا ا و م‎ &
ANE ‏كات‎ Roz REE Es ‏ذا‎ ‎=~ Z =z ‏بن اح © 8 نا‎ Lg oe) Twn ٠ ‏احا‎ | T 1 oo | To 2 © ‏بو ب يه بوم بد يه بواى بهو بواج اند باكر‎ = EZ — ‏زم حالم‎ on md oR =QQ |=
Q 0 Q Low 2 gl A g gf ‏با‎ © . . Py ‏إمسواء بن‎ — ١ ‏امنا‎ ١ ‏ع كي أسانا‎ — 1 § ‏ذه كه‎ Elo 8 2 ‏اق باق‎ 25 , ‏م‎ oa 1 ‏يب‎ ١ ‏بم ايم‎ = on ‏بح بينام بم‎
Tr E88 [EET 5 ‏م حا حك ذا جا ةج‎
Fo [ZEN ‏قا 55 ذال‎ LS ‏جم واكك ذاجح دان‎ 23 ‏يا‎ df ‏وا ف عاج فى قا 8 4 مادج ده‎ Es 2 8 ‏وا اق م قاع 2 5ق 2 9 5د ج79‎ ‏و أ © د‎ 2x TEL ESE ESE RECS ‏قا قدة‎ 3 aa WwEaRwmwERaEA 8 ‏ضاق 5. ضاج كل‎ 8 AAR > 3 ~ >» 3 ‏ص‎ ‏قا 1 صر‎ < Q 9 ‏عدا‎ 0 on <t + < 2 2 2 Z 7 2
Q ‏ا‎ 5 >< <5 ~N = ‏اس‎ — — 2 ‏ح‎ 5 5 2 2 ‏ب ب ب‎ A on on ‏تب‎ ft So ‏ب‎ — — ‏لها‎ ‎QO QO a < — < < > > -— - > > > > Q 2 ‏ويح و صر‎ 2 ٍ 2 EA w ~~ > > Q ‏حر سر و سو صر‎ > > > > . . > . . w 0 — “n < n a |S 23 |= 2 ‏ب اله نط‎ “as CR
T= ‏وح‎ og Td Ez ~~ 2 ‏ب‎ ~~ on AN, 2S ‏سكا‎ ~ ~~ ~~ TZ oo ~~ ‏ها‎ jan) as = 2 = = SE ~ oN ‏نم بم لم يم ص‎ ‏ع انم:‎ Zo ‏باب بل ام 7ج‎
Nea ‏م ىا‎ = RAN aR ~~ © = oS A ~ a a ‏ف ثم مامد‎ ox ‏عم بت نما‎ 2 © © ٠ 6 ‏كل‎ Pa) + — og mt ‏هرح يي ص ب‎
TE 24 ‏ل 5 وه‎ EE ‏ان ربب‎ 0 = QQ — 8 2 oe =~ = Bea Bod ‏بلا بل جر 53 ص صر ىا‎ nS ‏مذي‎ ES TENE £8255 ~~ ~~ ~~ No ON to w Z n= ZT 920 Zo ‏ا‎ 0
TN 1 NO — ‏م‎ wv > ‏ما‎ ١ ‏م صم تب لي‎
TO rE pn ‏بك ب ا‎ oF ‏اه‎ ‏لت‎ ERT ‏فض نم لاو ب نل ها لمق نا‎ ‏د‎
‎١‏ 8 ب ‎i 8 ١ ١ es ow‏ ! 1 ‎g‏ = م بم 1 ا لها ‎fest‏ د فاق ‎To Th wz‏ ‎o = 9‏ = = 7 == | الها —_ 1 ‎on 9 \o‏ 8 ا 3 ‎١‏ د ‎N28‏ بد 8 2 ‎gg‏ 3 = ‎E58 355223858432386‏ ,£8 = = ا ‎=a‏ برح ‎Q Q‏ 0 © ‎SEE‏ اع 2 2 ‎BE | EBS‏ 5. ج ق فاق 334268 و قن بح بج 2 بلج 2 كر ‎QO‏ ~ بام © ب رن ‎2h 8 ==‏ 2 2 7 اد كم 5 = ‎og. — 1 um‏ ‎San‏ وم دح ‎wv A Pn wv NN‏ .* صر لي + ب ‎on‏ ‏2 2 2 2 > ل ع2 تب ‎o‏ ‎I T 5 >‏ ب ‎TZ‏ = 3 0 ‎Q Q 5 Q‏ £< — < > في ‎w‏ ‏= > > > > ‎ig‏ — - > ب - ~ ~ > > > »> > < 59 3 ب لي ب ‎ne > >‏ ‎Q‏ 0 . : ‎ao a a‏ 1 ‎a” >‏ — ‎be‏ < > 3 اب حي . < ‎BE‏ م ب ا 9 , ا ‎on‏ وه ‎NO‏ حي ماج © ل ما جد ‎TES Sx BR See‏ ‎od N N —_‏ إن ‎oN AN nC‏ — { ‎o o = AL ~‏ ب = )= > ‎ol‏ 9 ~~ ‎So‏ بي ‎QDI Tan SSS‏ يم 9 نأ ‎co‏ ب + °° ~ ‎ST nA‏ يم , ب || بم — ‎QA‏ 1 دي ‎i‏ بال و اله باحس ل .. ذخ ب م ‎en‏ لح ا ا ي اله ل تج جا لم ص سر لد ناه ‎LATO‏ ‏يي ام له 2 ‎EST‏ اج جرع د ‎Sel‏ بكي نواه ‎wT oS‏ 3 ام م ‎NO = .‏ + + ‎a 2 >‏ 0 0 ~ اعم يا ‎g ~~ I 5 as i‏ ب ‎SHCECSES DECREE 2 8 SE‏ ‎vox Sg Tse SISAL p= =‏ ‎on = ZO.‏ اد 2 ‎of oT‏ صن & ‎I‏ بم ‎EIS 22 = 439‏ 2222235 ‎on 2‏ ام ‎EE Z‏ حابي . ‎ZN kz un‏ ا ا يي ‎Td‏ ذاه له حر ع ‎Hm‏ 8 5 بن ل
الطريقة العامة لتخليق ‎@-bromo-alkanoic acid (1H-pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides‏ م 8 ‎Br‏ افق , 1 يم ‎re Fe th‏ يبرد إلى -١٠*مئوية‏ (حمام ثلج/ ماء) تحت جو ‎Np‏ محلول ‎o-bromoalkanoyl chloride‏ ‎10,Y)‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎Gila DMA‏ )70 ملليلتر)؛ يضاف خلال ‎Te‏ ‎٠‏ ثانية محلول ‎V0,Y) heteroaryl-1H-pyrazol-3-ylamine [S-aryl‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ ‏مكافئ) 5 ‎V0,Y) diisopropylethylamine‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎DMA‏ جاف )10 ملليلتر). بعد ساعتين عند -١٠"مئوية؛‏ يلاحظ بصفة عامة اكتمال التفاعل كما هو مراقب بواسطة تحليل ‎LC-MS‏ (تكتشف أيضا ‎acylation‏ على حلقة 7182016م0). يخمد بعدئذ ‎Joell‏ بإضافة 11.0 (حوالي ‎٠٠‏ ملليلتر)؛ تستعاد بالترشيح المادة المترسبة ذات اللون ‎٠‏ الأبيض السميكة المتكونة خلال إضافة الماء. إن الغسيل مع 20:0 )¥ مرات ‎٠١‏ ملليلتر) عادة يزيل بكفاءة المنتج الثانوي من ‎acylation‏ على حلقة ‎-pyrazole‏ ‏الطريقة العامة لتخليق ‎o-amino-alkanoic acid (1H-pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides‏ ‎RA,‏ ‎Br. 2 R1,‏ ‎VA N-N‏ ساعة ‎yen‏ م يذاب ‎٠,1 ) o-Bromo-alkanoic acid [5-aryl-1H-pyrazol-3-yl}-amide‏ مللي جزيء ‎٠‏ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎DMF‏ (4؛ ملليلتر)؛ يضاف ‎sodium iodide‏ )71+ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) يتبعه ‎amine‏ الثانوي )1,0 ‎a‏ جزيء جرامي؛ ‎Y,0‏ مكافئ) ‎diisopropylethylamine‏ (1,» مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ). يقلب بعدئذ التفاعل تحت جو ‎Np‏ عند ‎٠+‏ *"*مثوية لمدة ‎١8‏ ساعة. عند اكتمال التفاعل (كما هو مراقب بواسطة تحليل ‎(LC-MS‏ يزال المذيب عند ضغط ‎Ye‏ مخفض وتذاب المادة الزيتية الناتجة في ‎Yo) DCM‏ ملليلتر)؛ تغسل مع و148200 مشبع (مرتين ‎Yo‏ ملليلتر) ‎NaCly‏ مشبع (مرتين ‎Yo‏ ملليلتر)؛ تجفف الطبقة العضوية فوق 1151507 ويزال المذيب تحت ضغط مخفض. ‎AT‏ مركبات العنوان سواء بواسطة عمود ‎silica‏ أو تحليل ‎HPLC‏ تحضيري. ‎٠١ |ّ‏
في الطريقة التخليقية العامة لتخليق إناء واحد من ‎w-amino-alkanoic acid (1H-pyrazol-3-yl-5-‏ ‎acylation :aryl)-amides‏ - استبدال محب للنواة مرب" ‎Be Ag Ls‏ جلي خا ‎Arr‏ ‏سا أو درجة حرارة الغرفة ‎YY en SD oe‏ إلى محلول من ‎-bromoalkanoy! chloride‏ © )9¢,+ مللي جزيء جرامي»؛ ‎١‏ مكافئ) © في ‎(Ll ١( DMA‏ مبرد عند صفر ‏ مئوية يضاف محلول ‎3-amino-5-‏ ‎Ak +, ¢) aryl/heteroarylpyrazole‏ جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) 5 ‎diisopropylethylamine‏ ‎V,AA)‏ مللي جزيء جرامي؛ ¥ مكافئ) في ‎Y) DMA‏ ملليلتر) ويقلب التفاعل ‎sad‏ ساعة واحدة عند صفر"مئوية. يضاف بعدئذ ‎amine‏ الثانوي (*© 7,7 مللي جزيء جرامي؛ ‎٠,*‏ ‏مكافئ) و1101 ‎١,94(‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ). بالنسبة لمشتقات سلسلة ‎3-carbon‏ ‎٠‏ يكتمل التفاعل بصفة عامة بعد ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. بالنسبة لمشتقات سلسلة -4 0 يسخن بصفة عامة خليط التفاعل عند 45401 لمدة ؛ 7-/؛ ساعة. عند اكتمال تحول المركب الوسطي ‎bromo‏ (كما هو مراقب بواسطة تحليل ‎(LC-MS‏ يزال المذيب تحت ضغط مخفض. تؤخذ المادة المتخلفة في 0014 ‎١(‏ ملليلتر) وتغسل مع محلول ماء مشبع مع «00يه21. يركز الطور العضوي تحث ضغط مخفض والمنتجات الخام سواء يعاد تبلورها من ‎«CH;CN ٠‏ أو تنقى بواسطة عمود و5810 (مستوى متدرج من ‎DCM 7٠٠0‏ إلى ‎DCM-‏ ‏2 محلول ¥ عياري بنسبة 8: ‎)١‏ أو بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تحضيري (شروط حمضية قياسية). الطريقة العامة لتخليق ‎w-amino-alkanoic acid (1H-pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides‏ بواسطة طريقة ‎amino acid‏ ‎HN‏ ‎sein Lg, — nom, = xy a‏ أ 4 : > ‎YY en a‏ الطريقة العامة لتخليق ‎o-aminoester‏ (الطريقة ‎(C1‏ ‏إلى محلول ‎amine X‏ )10 مللي جزيء جرامي) في ‎Yo) toluene‏ ملليلتر) يضاف ‎ethyl‏ ‎Y1) o -bromoalkanoate‏ مللي جزيء جرامي) ويسخن خليط التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎٠١‏ ساعات. يترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتزال أي ‎sale‏ صلبة حاضرة
TA w-aminoester ‏تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ ether ‏بالترشيح وتغسل مع‎ ‏الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ (C2 ‏(الطريقة‎ @-aminoacid ‏الطريقة العامة لتخليق‎ ‏مللي‎ Yo ‏الخام من الخطوة السابقة (حوالي‎ ethyl w-aminoalkanoate ‏إلى معلق من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ YO can 1,47( NaOH ‏ملليلتر ماء؛ يضاف‎ ١١ ‏جزيء جرامي) في‎ © ‏ساعة. يترك بعدئذ التفاعل ليبرد إلى درجة‎ VT ‏تكثيف البخار لمدة‎ sale) ‏ويسخن الخليط مع‎ ‏عياري ويركز تحت ضغط‎ ١ 1101 ‏حرارة الغرفة؛ يحمض المحلول عند صفر مئوية مع‎ ‏المترسب؛ إن‎ sodium chloride ‏ويزال بالترشيح‎ EtOH ‏مخفض. تعالج المادة المتخلفة مع‎ ‏تبخير المذيب تحت ضغط مخفض يوفر ل:0-2010086 كمادة صلبة بلون أبيض أو كزيت‎ ‏عديم اللون‎ ٠ 4-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-butyric acid 4-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-butyric acid ethyl ester ) f ) ‏(الطريقة 01). بعد‎ w- aminoester ‏يحضر منتج العنوان طبقا للإجراء العام لتخليق‎ 5,1 ‏الزيادة؛ يركز الطور العضوي تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ 2-methylpiperidine ‏ترشيح‎ ‏(الإنتاجية 799) الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ aminoester ‏جم من‎ VO 01200582 "H-NMR (dmso-d6): 0.94 (3H, d, J=6.0 Hz); 1.11-1.19 (4H, m); 1.31-1.40 (1H, m); 1.46-1.62(SH, m); 1.97-2.02 (1H, m); 2.12-2.28 (5H, m); 2.52-2.59 (1H, m); 2.68-2.73 (1H, m); 4.02 (2H, ‏,و‎ J=7.2 Hz). 4-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-butyric acid ‏(ب)‎ | ٠ ‏إن تبخير‎ «(C2 ‏يحضر منتج العنوان طبقا للإجراء العام لتخليق 2010080:0-» (الطريقة‎ (789 ‏جم من مركب العنوان (الإنتاجية‎ 4,١ ‏الماء تحت ضغط مخفض يوفر‎
CI10H19NO2 "H-NMR (dmso-d6): 1.01 (3H, d, 126.4 Hz); 1.19-1.27 (2H, m); 1.40-1.49 (2H, m); 1.54-1.61(4H, m); 2.10-2.13 (2H, m); 2.18-2.25 (1H, m); 2.28-2.35 (1H, m); Yo 2.42-2.48 (1H, m); 2.62-2.69(1H, m); 2.69-2.84 (1H, m). 4-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-butyric acid
4-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-butyric acid ethyl ester ) f ) ‏بعد ترشيح‎ (C1 ‏(الطريقة‎ «- aminoester ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق‎ ‏جم‎ 4,١ ‏ضغط مخفض لإعطاء‎ Cal ‏الزيادة؛ يركز الطور العضوي‎ 2- methylpyrrolidine ‏كزيت (الإنتاجية 14 0 الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ aminoester ‏من‎ ‎C11H2INO2 ° 1H-NMR (CDCI3): 1.09-1.11 (3H, m); 1.23 (3H, ‏ا‎ J=6.8 Hz); 1.41-1.48 (2H, m); 1.63-1.95 (6H, m); 2.10-2.14 (2H, m); 2.78-2.81 (1H, m); 3.17-3.21 (2H, m); 4.10 (2H, ‏,و‎ J=7.2 Hz) 4-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-butyric acid ‏(ب)‎ ‏إن تبخير‎ (C2 ‏(الطريقة‎ w-aminoacid ‏يحضر منتج العنوان طبقا للإجراء العام لتخليق‎ Ve ‏جم من مركب العنوان (الإنتاجية‎ ١,4 ‏يوفران‎ acetone ‏الماء تحت ضغط مخفض والتبلور من‎ 2)
COH17NO2 1H-NMR (dmso-d6): 1.31 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.51-1.60 (1H, m); 1.81-1.91 (4H, m); 2.03-2.17(1H, m); 2.24-2.37 (2H, m); 2.82-2.95 (1H, m); 2.97-3.02 (1H, m); Yo 3.19-3.32 (2H, m); 3.49-3.57(1H, m); 10.06 (1H, br s). 4((S)-2-Methyl-piperidin-1-yl)-butyric acid 4-((S)-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-butyric acid ethyl ester ( ‏ل‎ ‎(S)- ‏(الطريقة 01). بعد ترشيح‎ »- aminoester ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق‎ ‏الزيادة؛ يركز الطور العضوي تحت ضغط مخفض لإعطاء 7,4 جم من‎ 2-methylpiperidine ٠ ‏الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ (% AY ‏(الإنتاجية‎ aminoester
C12H23NO2 'H-NMR (CDCl): 0.93 (3H, d, J=6.0 Hz); 1.10-1.21 (5H, m); 1.31-1.39 (1H, m); 1.44-1.64 (5H, m); 1.97-2.03 (1H, m); 2.11-2.25 (4H, m); 2.53-2.59 (1H,m); 2.68- 2.72 (1H,m); 4.01 (2H, q, J=6.8 Hz). Yo 4((5)-2-Methyl-piperidin-1-yl)-butyric acid ‏(ب)‎
ولا يحضر منتج العنوان طبقا للإجراء العام لتخليق 2001008010- (الطريقة 62). إن تبخير الماء تحت ضغط مخفض يوفر 1,4 جم من مركب العنوان (الإنتاجية ‎(FAS‏ ‏168680802 ‎"H-NMR (dmso-d6): 1.22 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.40-1.43 (1H, m); 1.50-1.70 (4H,‏ ‎m); 1.76-1.83(3H, m); 2.26-2.33 (2H, m); 2.80-2.89 (2H, m); 2.95-3.00 (1H, m); o‏ ‎(2H, m).‏ 3.11-3.19 ‎4-((R)-2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-butyric acid‏ (أ) ‎4-((R)-2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-butyric acid ethyl ester‏ يذاب ‎V) (R)-2-methyl-pyrrolidine hydrochloride‏ جم؛ ‎AY‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎٠,١ ٠‏ مكافئ) في ‎Yo) 2-butanone‏ ملليلتر) ويضاف ‎Y,Y) potassium carbonate‏ جم؛ ‎٠١7‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎7,١‏ مكافئ). يضاف ‎٠١( Ethyl 4- bromobutyrate‏ ملليلتر؛ ‎V,0‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) ويسخن خليط التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة يومين. يترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتزال المادة الصلبة بالترشيح وتغسل مع «عطء. تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإعطاء 1,0 جم من مركب العنوان ‎oe‏ (الإنتاجية 7949) الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎CI1H21NO2‏ ‎"H-NMR (dmso-d6): 0.95 (3H, d, J=6.0 Hz); 1.15 (3H, t, J=7.2 Hz); 1.20-1.27 (1H,‏ ‎m); 1.56-1.64(4H, m); 1.77-1.86 (1H, m); 1.91-1.99 (2H, m); 2.15-2.22 (1H,m);‏ ‎(2H, m); 2.62-2.69(1H, m); 2.97-3.01 (1H, m); 4.01 (2H, q, J=7.2 Hz).‏ 2.25-2.30 ‎٠‏ (ب) ‎4-((R)-2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-butyric acid‏ يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لتخليق ‎o-aminoacid‏ (الطريقة ‎(C2‏ إن تبخير الماء تحت ضغط مخفض يوفر ‎٠,4‏ جم من مركب العنوان (الإنتاجية ‎(ZAA‏ كملح ‎hydrochloride‏ ‏منه. ‎CO9H17NO2‏ ‎'H-NMR (dmso-d6 of HCl salt): 1.34 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.56-1.61 (1H, m); 1.83- Yo‏ ‎(3H, m); 2.11-2.14 (1H, m); 2.31-2.39 (2H, m); 2.81-2.90 (1H, m); 2.95-3.04‏ 1.92 ‎(1H, m); 3.19-3.44 (3H, m); 3.51-3.58 (1H, m); 10.20 (1H, br s); 12.29 (1H, br s).‏ vy 2-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl)-2-butyric acid 4-Bromo-2-methyl-butyryl bromide ( ) ‏مللي جزيء‎ 0+) 2-methylbutyrolactone ‏يسخن عند £4 )450 لمدة ساعتين ونصف‎ ‏ملليلتر). ينقل‎ YY ‏مللي جزيء جرامي؛‎ £1) phosphorous tribromides ‏جرامي» © جم)‎ (i) ‏ويقطر تحت ضغط مخفض )£14 ملليمتر‎ Kugelrohr ‏خليط التفاعل في جهاز تقطير‎ © 4-bromo-2-methyl- ‏من‎ 0 5١ ‏جم (الإنتاجية:‎ TY) ‏للحصول على‎ (AYA =T ‏كزيت صافي.‎ butyryl bromide 05118320 111-1111 ‏:(ي02)‎ 3.45 )2 H, t, 126.8 Hz); 3.22-3.18 (1 H, m); 2.42-2.36 (1 H, m); 1.99-1.94 (1 H, m); 1.32 (3 H, d, J=7.2 Hz). ٠ 4-Bromo-2-methyl-butyric acid methyl ester ‏(ب)‎ ‎47 ‏جم؛‎ 1,Y) 4-bromo-2-methyl-butyryl bromide Jslae ‏يبرد عند صفر "مئوية‎
V+) MeOH ‏ملليلتر). يضاف ببطء‎ ٠١( CHCl ‏مكافئ) في‎ ١ ‏جزيء جرامي؛‎ (le ‏ساعة. يتبخر المذيب وتذاب‎ VT ‏ملليلتر) ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏وتغسل بالماء ومحلول ملحي. تجمع الطبقة العضوية وتجفف مع‎ CHCl ‏المادة المتخلفة في‎ ١ ‏كزيت‎ 4-bromo-2-methyl-butyric acid methyl ester ‏ب50يه21. إن تبخير المذيب يعطي‎ (Fo) ‏سميك (7,؛ جم الإنتاجية‎
C6H11BrO2 "H-NMR (dmso-d6): 1.19 (3H, d, J=7.2 Hz); 1.94-1.89 (2H, m); 2.29-2.23 (2H, m); 3.43-3.40(1H, m); 3.69 (3H, s). Ye. 2-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl)-2-butyric acid (=) ‏ملليلتر).‎ £4) toluene ‏ملليلتر؛ 136 مللي جزيء جرامي) في‎ 0,¢) Pyrrolidine ‏يذاب‎ ‏مللي جزيء‎ YY ‏جم؛‎ €,Y) 4-Bromo-2- methyl-butyric acid methyl ester ‏يضاف‎ ‏جرامي) ويقلب التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين ونصف. إن إزالة المذيب من‎ 2-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl)-butyric acid يطعت ‏الزائد عند ضغط مخفض‎ amine Yo ‏ملليلتر) ويضاف محلول‎ ¥) MeOH ‏كزيت سميك. يخفف المنتج الخام مع‎ methyl ester
لا ‎١ (Sle NaOH‏ جزيئي جرامي ‎YY)‏ ملليلتر) ويقلب التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎VA‏ ‏ساعة. ‏بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يركز الخليط عند ضغط مخفض لإزالة المذيب العضوي والماء. يضاف 1101 ‎١‏ عياري ليصل إلى أس هيدروجيني 0,£¢ بعد ذلك يضاف ‎EtOH‏ ‎٠‏ ليرسب ‎NaCl‏ بعد الترشيح يتبخر المذيب عند ضغط مخفض (مع الحفاظ على حمام الماء عند درجة حرارة الغرفة لتجنب ‎١‏ لأسترة) لإعطاء ‎pyrrolidin-2-methyl-butyric acid‏ -4 كزيت بلون أصفر ‎Y,0A)‏ جم الإنتاجية 68 74). 0000002 الكتلة (المحسوب) ]99 )[¢ (الموجود) [4711] = ‎Yoo‏ ‎٠,١١“ = LCRt 0٠‏ دقيقة؛ 790 (الطريقة ‎sad‏ © دقائق): ‎"H-NMR (dmso-d6): 2.79 (4H, m); 2.73 (2H, m); 2.37 (1H, m); 1.84 (2H, m); 1.81-‏ ‎(3H, br m); 1.57 (1H, m); 1.5 (3H, d, J=7.2 Hz)‏ 1.75 ‎2-Methyl-4-piperidin-1-yl-butyricacid‏ ‏يذاب ‎٠١ « yildla ٠١١( Piperidine‏ مللي جزيء جرامي؛ ؟ مكافئ) في ‎V0) toluene‏ ‎٠‏ ملليلتر). يضاف ‎can 1,¥) 4- Bromo-2-methyl-butyric acid methyl ester‏ 1,1 مللي جزيء جرامي» ‎١‏ مكافئ) ويقلب التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات. إن إزالة المذيب 5 ‎amine‏ الزائد عند ضغط مخفض تعطي ‎4-pyrrolidin-2-methyl-butyric acid‏ ‎methyl ester‏ كزيت سميك. يخفف المنتج الخام مع ‎Y) MeOH‏ ملليلتر) ويضاف محلول 7 مائي ‎١‏ جزيئي جرامي ‎VE)‏ ملليلترء ‎١‏ مكافئ) ويقلب التفاعل مع إعادة تكثيف ‎٠٠‏ البخار لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يركز الخليط عند ضغط مخفض لإزالة المذيب العضوي والماء. يضاف ‎HCL‏ 1 عياري ليصل الأس الهيدروجيني إلى 64,0 بعد ذلك يضاف ‎EtOH‏ ليرسب ‎NaCl‏ بعد الترشيح يتبخر المذيب عند ضغط مخفض (الحمام عند درجة حرارة الغرفة لتجنب الأسترة) لإعطاء ‎4-pyrrolidin-2-methyl-butyric acid‏ كزيت بلون اصفر )4,9 جم الإنتاجية 770( ‎Yo‏ 610868802 الكتلة (المحسوب) [١7١]؛‏ (الموجود) ‎AVY = [MH]‏ ‎dads 77 = LCRt‏ 790 (الطريقة ‎sad‏ © دقائق):
yy 1H-NMR (CDCI3): 3.66 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.53 (m, 2H); 3.45 (m, 2H); 2.93 (m, 1H); 1.62-1.51 (br m, 8H); 1.10 (d, 3H, J=7.2) 3-[1.4]-Oxazepan-4-yl-butyric acid toluene ‏مكافئ) في‎ ٠,١ ‏مللي جزيء جرامي»؛‎ ٠,7 can ١( Homomorpholine ‏يذاب‎ ‏مللي‎ ١١ ‏جم؛‎ +,4) 4-bromo-2-methyl-butyric acid methyl ester ‏ملليلتر) ويضاف‎ V0) ٠ ‏تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات. إن إزالة‎ sale) ‏مكافئ) ويقلب التفاعل مع‎ ١ ‏جزيء جرامي؛‎ ‏كزيت. يخفف المنتج الخام مع‎ methyl ester ‏الزائد عند ضغط مخفض تعطي‎ amine 5 ‏المذيب‎ ‏جزيئي جرامي‎ ١ NaOH ‏ملليلتر) ويضاف محلول مائي‎ Y) MeOH 5 ‏ملليلتر)‎ ٠١( HO ‏ساعة. بعد التبريد إلى‎ VA ‏جم؛ مكافئ) ويقلب التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ,7( ‏الغرفة؛ يركز الخليط عند ضغط مخفض لإزالة المذيب العضوي والماء. يضاف‎ pha ‏درجة‎ ٠ ‏بعد‎ NaCl ‏ليرسب‎ EtOH ‏عياري ليصل الأس الهيدروجيني إلى ؛؛ بعد ذلك يضاف‎ + HCI 4-pyrrolidin-2- ‏الترشيح يتبخر المذيب عند ضغط مخفض عند درجة حرارة الغرفة لإعطاء‎ (ETT ‏الإنتاجية‎ can 4,9) ‏كزيت بلون أصفر‎ methyl-butyric acid
C9H17NO3 "H-NMR (dmso-d6): 3.73 (m, 2H); 3.68 (m, 2H); 3.16-3.11 (m, 2H); 2.93 (m, 2H); \o 2.28 (m, 2H); 2.23 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 1.79 (m, 2H). 4-Pyrrolidin-1-yl-butyric acid 4-Pyrrolidin-1-yl-butyric acid ethyl ester ) ‏أ‎ 1 ‏مللي جزيء جرامي؛ ؛ مكافئ) في‎ ٠١" alll A, £Y) pyrrolidine ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلترء 11 مللي جزيء‎ Y,A) ethyl 4-bromobutyrate ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ 7٠١( toluene ٠ ‏ساعات. يترك‎ ٠١ ‏مكافئ) ويسخن خليط التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ١ ‏جرامي؛‎ ‎EO ‏الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تزال المادة الصلبة الموجودة بالترشيح وتغسل مع‎ ‏العنوان الذي يستخدم في الخطوة‎ mite ‏تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ ‏التالية بدون تنقية إضافية.‎ 4-Pyrrolidin-1-yl-butyric acid hydrochloride ‏(ب)‎ Ye ‏مللي جزيء جرامي) في‎ Yo ‏(حوالي‎ 4-Pyrrolidin-1-yl-butyric acid ethyl ester ‏يعلق‎ ‏ساعات. يترك‎ ٠١ ‏ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ 71٠١ NaOH ‏ملليلتر‎ ٠
بعدئذ خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويغسل مع ‎LACOE‏ تستعاد الطبقة المائية بواسطة الاستخلاص وتحمض عند صفر"مئوية مع ‎HCL‏ 779 إلى أس هيدروجيني ؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تعالج المادة المتخلفة مع ‎EtOH‏ ريزال بالترشيح ‎sodium chloride‏ المتررسب. تعالج المادة الخام مع ‎EO‏ وترشح؛ إن تبخير المذيب تحت ضغط مخفض يوفر ‎٠‏ «,1 جم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض بإنتاجية إجمالية ‎77١‏ من الخطوات (أ) و(ب). ‎C8H15NO2‏ ‏الكتلة (المحسوب) ‎YOY]‏ (الموجود) ‎AOA = [M+H']‏ ‎YY = LCRt‏ ,4 دقيقة؛ ‎72٠٠١‏ (الطريقة ‎sad‏ © دقائق): ‎"H-NMR (dmso-d6 for HCl salt): 1.80-1.93 (6H, m); 2.31 (2H, t, J= 14.8); 3.03- ٠١‏ ‎(2H, m); 3.18-3.32 (4H,m, broad)‏ 3.11 ‎4-Morpholin-4-yl-butyric acid T0267/14/03‏ ل ) ‎4-Morpholin-4-yl-butyric acid ethyl ester‏ إلى محلول ‎٠١١ al A971) morpholine‏ مللي جزيء جرامي؛ ؛ مكافئ) في ‎Yo) toluene ٠‏ ملليلتر) يضاف ‎¥,A) ethyl 4-bromobutyrate‏ ملليلتر؛ ‎YT‏ مللي جزيء ‎١ (ala‏ مكافئ) ويسخن خليط التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎٠١‏ ساعات. يترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تزال المادة الصلبة الموجودة ذات اللون الأبيض بالترشيح وتغسل مع ‎EO‏ تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإعطاء منتج العنوان الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎٠٠‏ (ب) ‎4-Morpholin-4-yl-butyric acid‏ يعلق ‎4-morpholin-4-yl-butyric acid ethyl ester‏ (حوالي ‎Yo‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠‏ ملليلتر ‎NaOH‏ + )7 ويسخن الخليط مع ‎sale)‏ تكثيف البخار لمدة ‎٠١‏ ساعات. يترك بعدئذ خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارةٍ الغرفة ويغسل مع ‎LACOEL‏ تستعاد الطبقة المائية بواسطة الاستخلاص وتحمض عند صفرمئوية مع ‎HCL‏ 779 إلى أس هيدروجيني 4؛ ويركز ‎٠‏ تحت ضغط مخفض. تعالج المادة المتخلفة مع ‎EtOH‏ ويزال بالترشيح ‎sodium chloride‏ المترسب. تعالج المادة الخام مع ‎acetone‏ وترشح؛ إن تبخير المذيب تحت ضغط مخفض يوفر
Ye (1) ‏جم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض بإنتاجية إجمالية 7977 من الخطوات‎ ©" ‏و(ب).‎ ‎C8HI15NO3 ‎AVE = [MH ‏الكتلة (المحسوب) [77١]؛ (الموجود)‎ ‏دقائق):‎ © sad ‏(الطريقة‎ 7٠٠٠ ‏دقيقة؛‎ ١,7 - 108+ © 'H-NMR (dmso-d6 of HCI salt): 1.86-1.95 (2H, m); 2.29-2.34 (2H, m); 2.94-3.08 (4H, m); 3.34-3.38 (2H, m); 3.74-3.83 (211, m); 3.88-3.91 (2H, m); 11.24 (1H, 5) amide ‏الطريقة العامة لاقتران‎ 12,2-dichloroethane ‏إلى معلق من 2610معنسة-» (917, مللي جزيء جرامي) في‎ ‏جزيء جرامي)‎ eV, can ,7( N,N'-carbonyldiimidazole ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ Yo) 0٠ ‏فإنه يلاحظ‎ aminoacid ‏ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين (عندما ينشط كل‎ 3-amino-5-aryl/heteroarylpyrazole ‏بصفة عامة الذوبان الكامل للمعلق). يضاف بعدئذ‎ ‏ساعات إضافية. عند اكتمال التفاعل‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب التفاعل لمدة‎ 8,4 ‏يسخن‎ isomers ‏من‎ ١ ‏إذا تم ملاحظة تكوين‎ (LC-MS ‏(كما هو مراقب بواسطة تحليل‎ ‏قليل الثبات إلى مركب العنوان (كما هو‎ fsomer ‏*"مئوية حتى يلاحظ تحول‎ ٠ ‏الخليط عند‎ ٠ ‏يستخلص ويزال‎ aria 118:00 ‏مراقب بواسطة تحليل 1.0-348). يغسل المذيب مع محلول‎ ‏تحت ضغط مخفض. إن المنتجات الخام سواء يعاد تبلورها من 011:017؛ أو تنقى بواسطة‎ ‏تحضيري.‎ HPLC ‏أو بواسطة تحليل‎ Si0; ‏عمود‎ ‎4-(4-Trifluoromethoxy-phenyl)-1H-imidazol-2-ylamine ‎N-[4-(4-Trifluoromethoxy-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]'-acetamide ) i ) | ٠ ‏لا‎ DMF ‏مللي جزيء جرامي؛ ؟ مكافئ) في‎ 75,١7 can ¥,1) acetyl guanidine ‏يذاب‎ ‎¥,%) 2-bromo-1-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-ethanone ‏ملليلتر) ويضاف‎ ٠ ( ‏مائي‎ ‏مكافئ)؛ يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ أيام.‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ AT can sodium ‏ترشح وتجفف فوق‎ ce Lally ‏تحت ضغط مخفض؛ تغسل المادة المتخلفة‎ DMF ‏يزال‎ ‎.)77 ٠ ‏يستعاد ,+ جم من مركب العنوان (الإنتاجية‎ MeOH ‏بعد التبلور من‎ ¢sulphate Yo 08/8 82 vi "H-NMR (dmso-d6): 2.14 (3H, s); 7.37-7.40 (3H, m); 7.88-7.91 (2H, m); 11.33 (1H, s); 11.78 (1H, brs). 4-(4-Trifluoromethoxy-phenyl)-1H-imidazol-2-ylamine (<2) ‏(لا جم؛‎ N-[4-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]-acetamide ‏يذاب‎ ‏ملليلتر)؛‎ YA) methanol ‏ملليلتر) ويضاف‎ YA) ele ‏مكافئ) في‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ 7,١ 0 ‏يسخن التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة يومين؛ بعدئذ‎ sulfuric acid ‏نقطة من‎ ٠١و‎ ١ NaOH ‏مع‎ A ‏يجفف الخليط؛ تخفف المادة المتخلفة بالماء؛ يضبط الأس الهيدروجيني إلى‎ ‏ويركز تحت ضغط مخفض لإعطاء 8,1 جم من مركب‎ DOM ‏عياري؛ يستخلص المنتج مع‎ (FAA ‏العنوان (الإنتاجية‎
C10H8F3N30 Ye "H-NMR (dmso-d6): 5.73 (2H, br s); 7.10 (1H, s); 7.26 (2H, d, J=8.0 Hz); 7.67-7.69 (2H, m). ١ ‏مثال‎ ‎5-Azepan-1-yl-pentanoic acid [5-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl] -amide ‏جم £0 ,+ مللي‎ +, + AQ) 5-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl-amine ‏يذاب‎ Vo 5-bromovaleryl ‏ملليلتر) ويضاف‎ ¥,0) ١ ‏بنسبة ؛:‎ DMF DCE ‏جزيء جرامي) في‎ disopropylethylamine ‏مللي جزيء جرامي) يليه‎ ١,47 ‏ملليلقرء؛‎ +, + 0V) chloride ‏عند صفر مثوية‎ Np ‏مللي جزيء جرامي). يقلب التفاعل تحت جو‎ ١,45 ‏ملليلتر؛‎ .074( ‏جزيء جرامي) معا‎ (Ale ٠,7 © ‏ملليلتر؛‎ +1 0Y) azepane ‏لمدة ساعة واحدة. يضاف بعدئذ‎ ‏ملليلترء 0,45 مللي جزيء جرامي). يقلب التفاعل‎ +, 0 VA) ‏أكثر‎ disopropylethylamine ‏مع‎ Yo
LC- ‏ساعة. عند اكتمال التفاعل (كما هو مراقب بواسطة تحليل‎ VA sad ‏عند +. #"مئوية‎ ٠١( DCM ‏يزال المذيب تحت ضغط مخفض وتذاب المادة المتخلفة الزيتية الناتجة في‎ «(MS ‏ملليلتر)؛‎ Yo ‏مشبع (مرتين‎ NaCl ‏ملليلتر)‎ ٠١ ‏مشبع (مرتين‎ NapCOs ‏ملليلتر)؛ تغسل مع‎
NayCO3 ‏تجفف الطبقة العضوية فوق‎ ‏تحضيري (شروط حمضية قياسية) تعطي 0041 جم‎ HPLC ‏إن التتقية بواسطة تحليل‎ ve (0 ‏مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية‎ +) Y) formate ‏من مركب العنوان كملح‎
VY = [MFHT] ‏(الموجود)‎ [FV ٠,5[ ‏الكتلة (المحسوب)‎ Cy H3oN,O;
vv ‏دقائق):‎ ٠١ ‏(الطريقة لمدة‎ 795 ¢),4Y = LCRt
NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.79-1.71 (6H, m); 1.89 (6H, m); 3.17 (2H, t); 3.34 (2H, m); 3.82(3H, s); 6.7 (1H, s); 6.98 (2H, d); 7.58 (2H, d); 8.26 (1H, HCOOH, s); 10.21 (1H, s). 8 مثال ‎١‏ ‎5-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-pentanoic acid [5-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-‏ ‎yl]-amide‏ ‏يذاب ‎5-bromo-pentanoic acid [5-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-amide‏ )107+ جم؛ 0.7 مللي جزيء جرامي) في ‎Y) DMF‏ ملليلتر)؛ يضاف ‎sodium iodide‏ ‎٠‏ )£0 4,0 جم 1 » مللي جزيء جرامي) يليه ‎٠.٠ * ¢) 4-methylpiperidine‏ ملليلترء ‎V,0‏ ‏مللي جزيء جرامي) 5 ‎diisopropylethylamine‏ )0 0+ ملليلتر؛ 0,1 مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ). يقلب التفاعل تحت جو ‎Np‏ عند ‎٠+‏ *"مئوية لمدة ‎YA‏ ساعة. عند اكتمال التفاعل (كما هو مراقب بواسطة تحليل ‎(LC-MS‏ يزال المذيب عند ضغط مخفض وتذاب المادة المتخلفة الزيتية الناتجة في ‎٠١( DCM‏ ملليلتر)؛ تغسل مع ‎Na,CO3‏ ‎٠‏ مشبع (مرتين ‎٠١‏ ملليلتر) ‎NaCl‏ مشبع (مرتين ‎Yo‏ ملليلتر)؛ تجفف الطبقة العضوية فوق ‎-Na,SOy‏ ‏إن التنقية بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تحضيري (شروط حمضية قياسية) تعطي 001 جم من مركب العنوان كملح ‎formate‏ )£ ) ,+ مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية 45 7). ‎CHiN, O;‏ الكتلة (المحسوب) [*, ‎[YY ٠‏ (الموجود) ‎[MAH]‏ = 71,776 ‎٠‏ +168 = #لا,اء ‎2٠٠١‏ (الطريقة لمدة ‎٠١‏ دقائق): ‎NMR (400 MHz, dmso-d6): 0.84 (3H, d, J=6.23 Hz); 1.13-1.07 (2H, m); 1.33-1.27‏ ‎(4H, m); 1.45(1H, m); 1.50(2H, m); 1.96 (2H, m); 2.26 (2H, m); 2.35 (2H, m); 2.88‏ ‎(2H, m); 3.14 (3H, s); 6.71(1H, s); 6.96 (2H, d); 7.6 (2H, d); 8.17 (1H, s, HCOOH);‏ ‎(1H, s).‏ 10.13 ‎Td ve 5-(4-Acetyl-[1, 4]diazepan-1-yl)-pentanoic acid (5-thiophen-2-yl-1H-pyrazol-3-yl)- ‎amide ‎YeYA
YA
DMA ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 1,١١ ‏ملليلتر»‎ ,17( bromovaleryl chloride ‏يذاب‎ ‎S-thiophen-2-yl-2H- ‏يضاف على دفعات عند صفر"مئوية محلول‎ dda ‏ملليلتر). إلى‎ 04) ١,١١ ‏ملليلتر؛‎ ,١( DIEA 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١,١١ can Y) pyrazol-3-ylamine ‏مللي جزيء جرامي). يترك خليط التفاعل ليقلب ساعة واحدة عند صفر"مئوية وبعدئذ لمدة‎ ‏جم؛‎ ١( PS-Trisamine ‏ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. بعد إجمالي ¥ ساعات؛ يضاف‎ ©
N- ‏تقريبا ؛ مللي جزيء جرامي/ جم) إلى الخليط ويترك ليقلب لمدة ساعتين. بعدئذء يضاف‎ ‏عند‎ lid ‏مللي جزيء جرامي) ويترك الخليط‎ 7٠,7 can £,Y) acetylhomopiperazine ‏تحت ضغط مخفض؛ يضاف‎ DMA ‏ساعة إضافية. بعد تبخير‎ 1٠١ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ dap ‏ملليلتر). تصبح الطبقة‎ Yo ‏(؟ مرات‎ ethyl acetate ‏ملليلتر) ويستخلص هذا مع‎ ٠ ( ‏ماء‎ ‎٠١ - ‏عند أس هيدروجيني‎ ethyl acetate ‏صلب وتستخلص مع‎ NaOH ‏المائية قاعدية مع‎ ٠ ‏تتوحد كل الأطوار العضوية؛ تجفف وتتبخر.‎ .١١ - ‏وبعدئذ مرة أخرى عند أس هيدروجيني‎ ethyl ‏بالتصفية مع مستوى متدرج من‎ silica ‏تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ ‏لإعطاء‎ ¢¥ :A ‏بنسبة‎ methanol [ethyl acetate ‏حتى‎ ١ $9 ‏بنسبة‎ methanol [acetate (AVY ‏مجمء‎ Ave) ‏مركب العنوان كزيت ضارب للصفرة‎
NAY = MH ‏ولاويلت1و1© الكتلة (المحسوب) [84,57/؟]؛ (الموجود)‎ 0:8 Vo
NMR (400 MHz, CDCl): 1.52 (2H, m); 1.77 (2H, m); 1.82 (2H, m); 2.13+2.09 (3H, s); 2.44 (2H, m);2.56 (2H, m); 2.62 (1H, m); 2.76-2.70 (3H, m); 3.51 (2H, m); 3.61 (1H, m); 3.64 (1H, m); 6.48 (1H, 5); 6.56 (1H, 5); 7.05-7.02 (2H, m); 6.9-7.26 (2H, m); 8.94 (1H, s); 9.53 (1H, s).
V,+0) HCl ‏منه بواسطة إضافة محلول‎ hydrochloride ‏يتحول مركب العنوان في ملح‎ Y. (5-(4-Acetyl-[1,4]diazepan-1-yl)-pentanoic ‏إلى‎ diethyl ether ‏ملليلتر. ¥ عياري) في‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠,٠ © ‏مجم»‎ Ar v) acid (5-thiophen-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-amide ‏ملليلتر). يترك المحلول ليقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة‎ ٠١( MeOH ‏المعلق في‎ ‏مجم؛‎ VO +) ‏واحدة؛ بعدئذ يتبخر حتى الجفاف لإنتاج مركب العنوان كمسحوق ضارب للصفرة‎ (LAT Xe £ ‏مثال‎ v4 5-(4-Acetyl-[1,4]diazepan-1-yl)-pentanoic acid [5-(4-methoxy-phenyl)-2H-pyrazol- 3-yl]-amide ‏(أ) الطريقة الأولي‎ 5-Bromo-pentanoic acid [5-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-amide )١ ‏أ‎ ) 5-bromovaleryl chloride ‏محلول‎ Np ‏ماء/ ثلج) تحت جو‎ alas) ‏"مئوية‎ Vom ‏يبرد إلى‎ ° ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ Yo) ‏جاف‎ DMA ‏مكافئ) في‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ١5,7 ‏ملليلتر؛‎ 7,١ ١١رال ‏جي‎ ¥) 5-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-ylamine ‏دقيقة محنول‎ ١ ‏خلال‎ ‏ملليلتر؛ 19,7 مللي‎ ٠,7 4( diisopropylethylamine 5 ‏مكافئ)‎ ١ ¢ aha ‏مللي جزيء‎ ‏ملليلتر). بعد ساعتين عند -١٠*مئوية؛ يبين‎ V0) ‏جاف‎ DMA ‏مكافئ) في‎ ١ ‏جزيء جرامي؛‎ ‏ملليلتر). ترشح المادة‎ ٠ ٠ ‏اكتمال التفاعل الذي يخمد بإضافة 11.0 (حوالي‎ LC-MS ‏تحليل‎ ٠ 5-bromo-pentanoic acid ]5-)4- ‏لإعطاء 4,14 جم من‎ (EO ‏الصلبة المترسبة وتغسل مع‎ ‏مللي جزيء‎ ١,7( ‏كمسحوق بلون أبيض‎ methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-amide .)785 ‏جرامي؛ الإنتاجية‎ .ةيوثم"١51,5-1489,5‎ = laa) ‏نقطة‎ ‎Jog [YoX, v8 = [MH] ‏.0:ل1:111,5© الكتلة (المحسوب) [7,77© ؟]؛ (الموجود)‎ ٠ ‏(الطريقة لمدة © دقائق).‎ 740 7,097 = LCRt
NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.69-1.63 (2H, m); 1.81-1.75 (2H, m); 2.29 (2H, t); 3.52 (2H, t); 3.75 (3H, 5); 6.75 (1H, bs); 6.96 (2H, d); 7.6 (2H, d); 10.28 (1H, s); 12.57 (1H, s) 5-(4-Acetyl-[1,4]diazepan-1-yl)-pentanoic acid _[5-(4-methoxy-phenyl)-2H- (¥f) ٠ pyrazol-3-yl]-amide
S-bromo-pentanoic acid ]5-)4- ‏إلى 756 مجم )1,41 مللي جزيء جرامي) من‎
N-acetyl- ‏يضاف‎ (DMA ‏ملليلتر من‎ ١ ‏في‎ methoxy-phenyl)-2H- pyrazol-3-yl]-amide ‏مللي جزيء‎ ٠,17 came YE 4) ‏مللي جزيء جرامي) و1181‎ ٠,57 aaa YYA) diazepine ‏هو مراقب‎ WS) ‏ساعة. عند اكتمال التحول‎ VA ‏جرامي) ويسخن التفاعل عند 4500 لمدة‎ Yo ‏ويغسل بالماء. يركز الطور‎ DCM ‏ملليلتر من‎ Yo ‏يخفف الخليط مع‎ (LC-MS ‏بواسطة تحليل‎ ‏جم)‎ ٠١( SiO; ‏العضوي تحت ضغط مخفض لتوفير المادة المتخلفة التي تتنقى مع عمود‎
Ae ‏يستعاد منتج‎ .٠١ 290 ‏بنسبة‎ DCM-MeOH ‏إلى‎ DCM ‏بالتصفية مع مستوى متدرج من‎ .)7 47 ‏مجم) نقيا (الإنتاجية‎ TAL) ‏العنوان‎ ‎. 414 - [MH] ‏يلاوو الكتلة (المحسوب) [٠4]؛ (الموجود)‎ N50; ‏دقائق).‎ ٠١ ‏(الطريقة لمدة‎ 27٠ ),4) = LCRt "H-NMR (400 MHz, dmso-de): 1.53-1.75 (4H, m), 1.90-2.15 (5H, m), 2.28-2.42 ° (2H, m), 2.90-3.26 (3H, m), 3.34-3.58 (3H, m), 3.71-3.88 (7H, m) ‏(ب) الطريقة الثانية‎ 5-(4-Acetyl-[1.,4]diazepan-1-yl)-pentanoic acid _[5-(4-methoxy-phenyl)-1H- ) ١ب(‎ (mono hydrochloride ‏(ملح‎ pyrazol-3-yl]-amide ‏مللي‎ TY, A ‏جم‎ VY) 5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-ylamine ‏إلى محلول من‎ ٠١ ‏ملليلتر» 17,8 مللي جزيء جرامي)‎ ٠١,175( N,N- diisopropylethylamine 5 ‏جزيء جرامي)‎ 5- ‏ملليلتر) عند =+ )500 يضاف محلول‎ Vo) ‏جاف‎ N,N-dimethylformamide ‏في‎ ‎17137 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ TY,A ‏ملليلقر؛‎ 4 ) bromovaleryl chloride ‏دقيقة) ويترك خليط التفاعل ليقلب‎ © ٠ ‏جاف )+0 ملليلتر) ببطء (حوالي‎ dimethylformamide ‏مللي‎ 17,4 can 9,4 4( Sodium iodide ‏ساعات. يضاف‎ A ‏إلى صفرتمئوية لمدة‎ ٠١- ‏عند‎ Ve 17,8 ‏ملليلترء‎ A,Y €) N-acetylhomopiperazine ‏جزيء جرامي) عند صفر "مئوية ويليه‎ ‏مللي جزيء‎ 7,8 alle V+, 47) N,N-diisopropylethylamine ‏مللي جزيء جرامي) و‎ ‏ساعة. يزال المذيب بالشفط. تذاب‎ VA ‏جرامي) ويترك خليط التفاعل ليقلب عند ٠*"مثوية لمدة‎ ‏مائي مشبع‎ sodium bicarbonate 5 ‏ملليلتر)‎ © + +) methylene chloride ‏المادة المتخلفة في‎ ‏دقيقة. تنفصل الطبقة العضوية؛‎ ٠ ‏ملليلتر) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠0١» 5-(4- ‏ويزال المذيب بالشفط لتوفير 78,8 جم (799) من‎ csodium sulfate ‏تجفف فوق‎ acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)pentanamide ‏كزيت بلون أصفر فاتح سميك (خام).‎ 5-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(5-(4- methoxyphenyl)-1H- ‏بعدئذ إلى محلول من‎ ‏ملليلتر) عند‎ 77١( methylene chloride ‏(كقاعدة حرة) في‎ pyrazol-3-yl)pentanamide Yo ethyl ‏جزيئي جرامي في‎ ١ «yall 10) hydrogen chloride ‏درجة حرارة الغرفة يضاف‎ ‏ببطء. يترك المعلق الناتج ليقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يزال المذيب‎ (ether
AN
بالشفط لتوفير 7 جم كرغوة بلون أصفر» ملح ‎.mono hydrochloride‏ تذاب الرغوة في المذيبات ‎١(‏ ¥¥ ملليلتر»؛ ‎)١ :77 = methanol :acetonitrile‏ عند ‎«=e‏ 7"مئوية وتضاف البذرة البلورية. يبرد ببطء الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويترك ليقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. ترشح المادة المترسبة الناتجة وتجفف لإعطاء ‎7٠.09‏ جم (777) من مركب ‎٠‏ العنوان كبلورة بلون أبيض ؛» ملح ‎¢£VY,Y m/z [M-H]" MS .mono hydrochloride‏ نقطة
AAR FYE ‏الانصهار:‎ )5( الطريقة الثالثة 3-(4-methoxyphenyl)-3-oxopropanenitrile (Ya) يبرد محلول ‎methyl p-anisate‏ في ‎acetonitrile‏ إلى -١٠*مثوية.‏ يضاف بالتنقيط ‎١( lithium bis(trimethylsilyl)amide ٠‏ جزيئي جرامي في ‎(THF‏ خلال ‎as‏ أدنى ¥ ساعات. يحتفظ الخليط بدرجة حرارة عند ‎٠١-‏ إلى صفر"مئوية حتى اكتمال التفاعل. يخمد خليط التفاعل بالماء ويضبط الأس الهيدروجيني إلى "-؛ مع ‎HCL‏ مركز. يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة. يعزل المنتج بالترشيح؛ يغسل بالماء ويجفف في فرن شفط. الإنتاجية ‎JV‏ ‎5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-amine (Y3)‏ ‏ب يسخن معلق ‎3-(4-methoxyphenyl)-3-oxopropanenitrile‏ في ‎ethanol‏ إلى ١٠*مئوية.‏ يضاف بالتنقيط ‎hydrazine hydrate‏ خلال ‎aa‏ أدنى ‎١‏ دقيقة عند ١٠”مثوية.‏ يحتفظ المحلول الناتج عند ١٠”مئوية‏ حتى اكتمال التفاعل؛ بصفة عامة ‎١8-١١‏ ساعة. يخمد خليط التفاعل بالماء. يزال ‎Ethanol‏ بالتقطير إلى حوالي © أحجام. يعزل المنتج بالترشيح؛ يغسل بالملء ويجفف في فرن شفط. الإنتاجية ‎JA0—AN‏ ‎S-bromo-N-(5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)pentanamide (Ya) ٠ ‏يبرد إلى -١٠مثويية‏ محلول ‎5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-amine‏ ‎diisopropylethylamine‏ في ‎٠١‏ أحجام من خليط بنسبة 9: ‎١‏ من ‎.DMF :acetonitrile‏ يضاف بالتنقيط ‎S-bromovaleryl chloride‏ خلال ‎Aa‏ أدنى ¥ ساعات عند -١٠٠"*مئوية.‏ يحتفظ المحلول الناتج عند -١٠*مثوية‏ حتى اكتمال ‎(Je lil)‏ بصفة عامة ساعتين. يخمد ‎Yo‏ خليط التفاعل بالماء. يعزل المنتج بالترشيح؛ يغسل بالماء؛ ‎TBME‏ ويجفف بالمص. تنقى العجينة المبللة للمنتج بواسطة إعادة التمليط في ‎TBME‏ عند 5©””مئوية لحد أدنى ساعتين. الإنتاجية 5-976 7.
AY
5-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl) (t=) pentanamide ‏عند درجة حرارة‎ acetone ‏أحجام من‎ ٠١ AKI ‏مع و1200‎ bromopyrazole ‏يخلط‎ الغرفة ويضاف ‎N-acetylhomopiperazine‏ خلال ساعة واحدة. يقلب خليط التفاعل حتى 0 يكتمل التفاعل. يرشح الخليط»؛ مزيلا المواد غير العضوية؛ يغسل مع ‎acetone‏ ويقطر إلى ‎١‏ ‏حجم. تستخلص القاعدة الحرة إلى ‎EtOH [methyl THF‏ وتغسل مع ‎NaCl‏ و(1101100. يستبدل المذيب مع ‎(EtOH‏ تتحدد قوة المحلول» ويضاف ‎١,47‏ مكافئ من ‎HCI‏ اعتمادا على القاعدة الحرةٍ المتاحة إلى خليط من ‎ethanol «acetone‏ وماء. إن مراقبة الأس الهيدروجيني بحرص تنتج منتج بلوري بإنتاجية إجمالية ‎797٠8‏ والشكل المطلوب ‎.١‏ ‎٠‏ (د) الطريقة الرابعة (د١‏ ) ‎(4-methoxy-phenyl-1H-pyrazol-3-ylamine‏ -5 ‏يتوافر تجاريا المركب الوسطي ‎5-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-ylamine‏ من ‎(USA)‏ اعنتله_ وسع:8؛ لكن يمكن أن يصنع باستخدام الإجراء العام التالي: تخليق ‎Aryl B-ketonitrile‏ ‎Vo‏ إلى محلول ‎Vester‏ لأروماتي )1,0 مللي جزيء جرامي) في ‎toluene‏ جاف )1 ملليلتر)؛ تحت جو ‎Np‏ يضاف بحرص ‎T1000) NaH‏ مشتت في زيت معدنى؛ ‎TYE‏ مجم؛ ‎١١‏ ‏مللي جزيء جرامي). يسخن الخليط عند 88*مئوية وبعدئذ يضاف بالتنقيط ‎Gila CH;CN‏ (7, ملليلترء 0,8 مللي جزيء جرامي). يسخن التفاعل لمدة ‎VA‏ ساعة وبصفة عامة يترسب المنتج من خليط التفاعل كملح. يترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وترشح ‎٠‏ المادة الصلبة المتكونة وبعدئذ تذاب في ماء. يحمض المحلول مع محلول 1101 ؟ عياري؛ وعندما يصل الأس الهيدروجيني بين 4-7؛ يترسب المنتج ويرشح. إذا لم يحدث ترسيب؛ يستخلص المنتج مع ‎DCM‏ بعد ‎shill‏ المائي؛ تكون المنتجات بصفة عامة نقية بدرجة كافية لتستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. إن الإنتاجية المعزولة بصفة عامة ‎JAE‏ ‏تخليق ‎Aryl aminopyrazole‏ ‎Ye‏ إلى محلول من ‎V,©) B-ketonitrile‏ مللي جزيء جرامي) في ‎EtOH‏ مطلق ‎Yo)‏ ملليلتر)؛ يضاف ‎٠,4 4( hydrazine monohydrate‏ ملليلترء 4 مللي جزيء جرامي) ويسخن التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎١8‏ ساعة. يترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة
AY
‏وتغسل‎ DCM ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. تذاب المادة المتخلفة في‎ ‏بالماء. يركز الطور العضوي لإعطاء المنتج الخام الذي ينقى بواسطة عمود :5:0 أو بواسطة‎ ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ 2-methoxy ‏على سبيل المثال؛ ينقى المشتق‎ EO ‏ترسيب من‎ /DCM ٠١/٠0 ‏إلى‎ 5014 7٠٠١ ‏(من‎ MeOH [DCM ‏,5:0؛ بالتصفية مع مستوى متدرج‎ ./9150-15 dale ‏مع 0. الإنتاجية بصفة‎ 3-methoxy ‏؛ يسحق المشتق‎ (MeOH ° 5-bromo-pentanoic acid [5-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl] amide (YJ) 5-bromovaleryl chloride ‏محلول‎ Nj ‏تحت جو‎ (sla ‏يبرد إلى -١٠*مئوية (حمام ثلج/‎ ‏يضاف‎ ¢(DMA) ila dimethylacetamide ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١5,7 ‏ملليلترء‎ 7,٠(
Vo,Y ‏جي‎ ١( 5-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-ylamine ‏دقيقة محنول‎ Ve ‏خلال‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠,١7 «yall 7,7 4( diisopropylethylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠ ‏ملليلتر). بعد ساعتين عند -١٠*مئوية؛ يبين تحليل 1.0815 اكتمال‎ V0) ‏جاف‎ DMA ‏في‎ ‏على حلقة 22016:رم). يخمد التفاعل بإضافة 11.0 (حوالي‎ acylation ‏التفاعل (تكتشف أيضا‎ ‏ملليلتر)؛ وتستعاد بالترشيح المادة المترسبة ذات اللون الأبيض السميكة المتكونة خلال‎ ٠ ‏إضافة الماء. عندما يترك التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة قبل الإخماد؛ فإن التبادل‎ 1300 ‏مع !© يسبب مشاكل تفاعلية في الخطوات التالية. يزيل الغسيل مع‎ Br ‏المفروض من‎ ١ ‏على حلقة 7782016م). نحصل على‎ acylation) ‏ملليلتر) بكفاءة المنتج الثانوي‎ ٠١ ‏مرات‎ 1) ‏الإنتاجية‎ aba ‏مللي جزيء‎ ITF) ‏جم من مركب العنوان كمسحوق بلون أبيض‎ 2,14
Aggie) 0Y,0-V 64,0 = ‏نقطة الانصهار‎ .))/85 5-(4-acetyl-[1,4]diazepan-1-yl)-pentanoic acid _[5-(4-methoxy-phenyl)-1H- ) ‏(د‎ ‎pyrazol-3- yl]-amide ٠ 5-bromo-pentanoic acid [5-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]Jamide ‏يذاب‎ ‎sodium iodide ‏ملليلتر)؛ ويضاف‎ V0) DMF ‏جم؛ 4,77 مللي جزيء جرامي) في‎ V0) ‏ملليلتر؛‎ +,07) N-acetylhomopiperazine ‏جزيء جرامي) يليه‎ le 4,776 ‏جم‎ TE) ‏ملليلترء 4,77 مللي جزيء‎ ٠,١ 4( diisopropylethylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7 ‏ساعة. عند اكتمال التفاعل (كما‎ VA ‏*"مئوية لمدة‎ ٠ ‏عند‎ Np ‏جرامي). يقلب التفاعل تحت جو‎ Yo ‏يزال المذيب عند ضغط مخفض وتذاب المادة المتخلفة‎ ((LCMS ‏هو مراقب بواسطة تحليل‎ ‏ملليلتر)‎ ٠١ ‏مشبع (مرتين‎ NayCO3 ‏ملليلتر)؛ تغسل مع‎ ٠١( DCM ‏الزيتية الناتجة في‎
At ‏نحصل على‎ ddl Ah) ‏عند‎ NaSO4 ‏ملليلتر)؛ وتجفف فوق‎ ٠١ ‏مشبع (مرتين‎ NaCl ٠١( 8:0, ‏جم من المنتج الخام كزيت سميك. ينقى المنتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ VY ١ 19 ‏بنسبة‎ MeOH ‏و0014:‎ DCM ‏مستخدما‎ (IST ‏وميضي من‎ 51 II ‏جم خرطوشة-‎ ‏جم من المنتج النقي و57,» جم من المنتج الأقل نقاء. تجرى التنقية الثانية‎ ١,97 ‏لإنتاج‎ ‏للأجزاء غير النقية باستخدام خرطوشة © جم 8:0 باستخدام نفس مادة التصفية. إجمالياء‎ © 5-(4-acetyl-[1,4]diazepan-1-yl)-pentanoic acid ]5-4- ‏جم من‎ ٠,١4 ‏نحصل على‎ )717 ‏الإنتاجية‎ (aba ‏جزيء‎ Ak 7,14( methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-amide ‏*رتتجل.‎ 4١5,77 (BSH) MS ‏كزيت بلون أصفر فاتح سميك.‎ 5-(4-acetyl-[1,4]diazepan-1-yl)-pentancic acid _ [5-(4-methoxy-phenyl)-1H- (£2) pyrazol-3- yl]-amide hydrochloride ٠ 5-(4-acetyl-[1,4]diazepan-1-yl)-pentanoic acid [5-(4-methoxy-phenyl)-1H- ‏يذاب‎ ‎0) DCM ‏مللي جزيء جرامي) في أقل كمية من‎ 1,94 can), 0) pyrazol-3-yl]-amide «alle ٠,4 (BO ‏(؟ جزيئي جرامي في‎ HCl ‏ملليلتر) ويبرد إللى صفر”مئوية. يضاف‎ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى يكتمل ترسيب الملح‎ 4 ‏مرات؛ وتجفف في مجفف‎ Bae ERO ‏دقائق). ترشح المادة الصلبة؛ تغسل مع‎ ٠١ ‏(حوالي‎ ١ ‏لم‎ (a0 ‏الإنتاجية‎ «aha ‏مللي جزيء‎ Y,€Y) hydrochloride ‏جم من ملح‎ ٠,04 ‏لإنتاج‎ ‏تتحدد نقطة الانصهار بسبب الاسترطاب الشديد للعينة.‎
AM+H)" 77 ‏حجقق):‎ MS ‏(ه) الطريقة الخامسة‎ 5-(4-acetyl-[1,4] diazepan-1-yl)-N-[5-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl] - ) ١ ‏(ه‎ ٠ pentanamide ‏مجهز مع مدخل نيتروجين؛ قلاب؛ مكثف/ عمود‎ SY ‏إلى مفاعل أسطواني؛ مغطى سعة‎ 5-bromo-pentanoic acid [5-(4-methoxy- ‏تقطيرء وجهاز تحكم لدرجة الحرارة»؛ يضاف‎ potassium ‏كجم؛ 0,471 جزيء جرامي)؛‎ ١ 5( phenyl)-1H-pyrazol-3-ylJamide ‏كجم؛‎ +, + YY) potassium iodide ‏جزيء جرامي))‎ + EY ‏كجم؛‎ +, 04) carbonate Yo ‏لتكوين خليط‎ )ةيوئم"٠١‎ aie) ‏لتر)‎ 1,0 anf), VA) acetone 5 ‏»؛ جزيء جرامي)؛‎ 1 ‏دقيقة.‎ ١١ ‏أدنى‎ aad per ١-١7١ ‏بلون أبيض. يقلب الخليط (©7؟ دورة في الدقيقة) عند‎
Ao ‏جزيء جرامي)‎ + EVE ‏لترء‎ ٠,١07 ‏كجم؛‎ +, +1Y) N-acetylhomopiperazine ‏يضاف‎ ‏بواسطة قمع إضافة إلى المفاعل خلال حد أدنى £0 دقيقة؛ مع الحفاظ على درجة الحرارة في‎ ‏يبقى الخليط لونه‎ .acetone ‏لتر‎ ١.06 ‏المدى من © ”7-» ؟“مئوية. يشطف قمع الإضافة مع‎ ١١ ‏”"مئوية لحد أدنى‎ .-7 ٠ ‏دورة في الدقيقة) في مدى من‎ YY) ‏أبيض. يقلب الخليط‎ ‏ويعتبر‎ HPLC ‏ساعة؛ مكونا خليط بلون أبيض/ أصفر. يراقب تقدم التفاعل بواسطة تحليل‎ © iodopyrazole ‏و > 77 من‎ (bromopyrazole) ‏كاملا عندما يوجد > 77 من المادة البادئة‎ ‏الموجود.‎ ‏دورة‎ Y40) ‏دقيقة مع الرج‎ ١١ ‏تبرد محتويات المفاعل إلى -5٠٠"مئوية خلال حد أدنى‎ ‏في الدقيقة) لتكوين خليط بلون أبيض/ أصفر الذي يقلب لحد أدنى ساعة واحدة. لإزالة المواد‎ ‏مع ورقة ترشيح باستخدام شفاط منزلي‎ Buchner ‏غير العضوية؛ يرشح بعدئذ الخليط على قمع‎ ٠ ‏عند‎ (Lal ١,7 ‏كجم؛‎ ١7 4 ‏(إجمالي‎ acetone ‏لمدة دقيقة ونصف. تغسل العجينة مرتين مع‎ ‏تتحد المادة المغسولة مع السائل الأصلي من الترشيح السابق وتستخدم لشطف‎ Aggie) 0-0 ‏لتر تقريبا لتكوين محلول صافي.‎ ١,45 ‏المرشحة إلى حجم‎ sald) ‏المفاعل. تركز‎ ‏التطور المائي‎ (Yaa) ‏إلى المفاعل المحتوي على المادة من خطوة ١؛ يضاف عند 5 7؟"مئوية 1,0 لتر من‎ Vo ethanol 5 ‏لتر)‎ ٠,47 ‏كج‎ V,YY) methyl THF ‏المحلول المتجانس المحضر حديثا من‎ ‏لتر‎ ١,46 50070 ‏يضاف عند‎ dda ‏لتر)؛ مكونا محلول غائم. إلى‎ +, 0 VO ‏كجم؛‎ 1,004) ‏لتر). يسخن الخليط الناتج‎ +, 81) ele ‏كجم) في‎ +, + YY) sodium chloride ‏من 75 محلول‎ ‏دقيقة؛ مكونا محلول ثنائي القاعدة صافي.‎ ١١ ‏مع التقليب إلى ١5-7”"مئوية خلال حد أدنى‎ ‏يتوقف الرج ليسمح بترسيب الطبقات؛ يصبح المنتج في الطبقة العليا. تنفصل الطبقات؛ مع‎ ٠ ‏الحفاظ على أي مستحلب في الطبقة العضوية العليا. يتم الحفاظ على الطبقة العضوية.‎ ‏كجم) في ماء (57,. لتر)‎ +, ¥) sodium bicarbonate ‏يستخدم 75 محلول متجانس من‎ ‏عند © 7"مئوية لتغسل الطبقة العضوية؛ يقلب لحد أدنى © دقائق عند ١٠-9٠١"مئوية. يتوقف‎ ‏التقليب ليسمح بترسيب الطبقات؛ يصبح المنتج في الطبقة العليا. تنفصل الطبقات؛ مع الحفاظ‎ : ‏على أي مستحلب في الطبقة العضوية العليا. يتم الحفاظ على الطبقة العضوية وتركز إلى‎ Yo ‏لترء مكونا محلول غائم. يزود الخليط مع 8001»ه لإزالة الماء المتبقي.‎ ١,75 aaa
م (ه؟) ‎5-(4-acetyl-[1,4]diazepan-1-y1)-N-[5-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-‏ ‎pentanamide HCI‏ إلى ‎Je lial)‏ المحتوي على المادة من خطوة ‎oF‏ يضاف ‎١47‏ كجم )4,71 لتر) من ‎acetone‏ يسخن الخليط الناتج مع التقليب إلى ‎ager ٠-7٠‏ خلال حد أدنى ‎٠١‏ دقائق؛ © مكونا محلول غائم. تصفى محتويات المفاعل خلال حشوة ‎polypropylene‏ في قارورة مص سعة ؟ لتر بالشفط؛ مع الحفاظ على محتويات المفاعل عند © ‎١-7‏ 7*مئوية. يستمر المص حتى يتوقف الترشيح. يشطف المفاعل وحشوة المرشح مع ‎٠.05( acetone‏ لتر) عند ‎-7٠١‏ ‏؟مئوية. تنقل المواد المرشحة من وعاء المص إلى المفاعل وتشطف مع ‎acetone‏ )0+,+ لتر). يحضر محلول ‎HCI‏ 75 (47 0 ,+ كجم؛ ‎(Ld +, FT‏ في ‎acetone‏ (174,؛ لتر) ‎٠‏ ومحلول ‎alcohol‏ (074,» لتر من امتقطاء: ‎acetone‏ (1/91) حجم/ حجم ويقلب حتى يتجانس عند ١٠”مئوية.‏ إلى المفاعل؛ يضاف ‎١,05‏ لتر ماء لتكوين محلول صافي. يضاف ثلث محلول ‎(d+, 01) Zo HCI‏ إلى المفاعل خلال حد أدنى ‎٠‏ دقيقة؛ مع الحفاظ على درجة الحرارة في المدى من ‎5-7١‏ ؟"مئوية. يضاف بعدئذ الثلث الثاني من محلول ‎HCl‏ 70 ‎VY)‏ 0 ,+ لتر) إلى المفاعل خلال حد أدنى ‎Yo‏ دقيقة مع الحفاظ على درجة الحرارة في المدى ‎V0‏ .من ‎5-7١‏ ؟”مثوية. تبذر محتويات المفاعل مع ‎VO‏ مجم من ‎5-(4-acetyl-[1,4] diazepan-1-‏ ‎Os) y1)-N-[5-(4- methoxy- phenyl)-1H- pyrazol-3-yl]-pentanamide HCI‏ شكل ١)؛‏ يليه إضافة الثلث الأخير من محلول 1101 70 ‎V1)‏ 2 ,+ لتر) إلى المفاعل خلال حد أدنى ‎Yo‏ ‏دقيقة؛ مع الحفاظ على درجة الحرارة في المدى من ‎5-7١‏ ؟"مئوية. يضاف بعدئذ ‎٠,008‏ ‏مكافئ آخر من محلول ‎YY) 75 HCL‏ + ,+ لتر) إلى المفاعل خلال حد أدنى ‎To‏ دقيقة؛ مع ‎٠‏ الحفاظ على درجة الحرارة في المدى من ‎APY 0-٠١‏ تجرى مراقبة دقيقة للأس الهيدروجيني ليحقق مدى الأس الهيدروجيني المطلوب من 5,8-5,7. يقلب الخليط عند ‎5-7١‏ ؟#مئوية لحد أدنى ساعة واحدة؛ مكونا معلق رقيق. يضاف ‎acetone‏ )1+ لتر) خلال حد أدنى ‎٠١‏ دقيقة؛ مع الحفاظ على درجة الحرارة في المدى من ‎0-٠٠‏ #1مئوية. يقلب الخليط عند ‎5-7١‏ ؟"مئوية لحد أدنى ‎٠0‏ دقيقة. يضاف ‎acetone‏ ‎Ye‏ )1,0( إلى المفاعل خلال حد أدنى ¥ ساعات؛ مع الحفاظ على درجة الحرارة في المدى من ‎5-7٠١‏ 7*مئوية؛ مكونا معلق سميك. يقلب بعدئذ الخليط عند ‎59-7١‏ 7"مئوية لحد أدنى ‎VY‏ ‏ساعة. يعتبر التبلور كاملا عندما يكون > ‎77١0‏ من المنتج الموجود في السائل الأصلي.
AY
‏باستخدام شفاط منزلي.‎ (polypropylene ‏(حشوة‎ Buchner ‏يرشح بعدئذ الخليط على قمع‎ ‏(لمصمطه:‎ alcohol ‏لتر) 75+ ,+ لتر‎ »,77( acetone ‏يقلب محلول ماء )9+ ,+ لتر‎ acetone 71/9 cela LY ‏امصقطا‎ ZY +) ‏حجم/ حجم) حتى التجانس‎ (9 :11( acetone ‏إجمالي). يستخدم هذا المحلول ليغسل عجينة الراشح مرتين )110+ لتر مرتين). يقلب محلول‎ :41) acetone ethanol) alcohol ‏لتر‎ +,VY 5 ‏لتر)‎ »,19/1( acetone ‏لتر)؛‎ ev) ‏ماء‎ 0 ‏إجمالي). يستخدم‎ acetone 7597 cela 77 cethanol 7+) ‏حجم/ حجم) حتى التجانس‎ (8 ‏هذا المحلول ليغسل عجينة الراشح )+ لتر). تخضع العجينة المبللة للمص تحت جو‎ ‏دقيقة. بعد توقف التقطير. يختبر نقاء‎ Ve ‏نيتروجين باستخدام شفاط منزلي ويحتفظ بها لمدة‎ ‏يجفف‎ JY > ‏ويجرى غسيل إضافي إذا لم يكن إجمالي الشوائب‎ HPLC ‏المنتج بواسطة تحليل‎ ‏المنتج في فرن شفط مع فائض نيتروجين عند 5-74؟"مئوية؛ مع الحفاظ على الشفط عند‎ ٠ ‏يلي‎ TY ‏ساعة حتى نحصل على النقص في التجفيف أقل من‎ ١١ ‏تور لحد أدنى‎ ٠ ‏كجم من مركب العنوان بإنتاجية 717 (يضبط 717 للقواسم‎ 0,1٠9 ‏التجفيف؛ نحصل على‎ = ‏التامة المزالة أثناء العملية؛ 7780 عندما يضبط لأجل القوة أو النقاء). نقطة الانصهار‎ > 050 ‏ممثوية؛ شكل البلورة = شكل ١؛ مقاس الجسيم = 090 > 895,4 ميكرومترء‎ Ao ‏ميكرومتر.‎ ١95,17 Yo
Hydrochloride salt of 5-(4-Acetyl-[1.4]diazepan-1-yl)-pentanoic acid [5-(4- ‏ى)‎ ‎methoxy-phenyl)- 2H-pyrazol-3-yl]-amide 5-(4-Acetyl- ‏من‎ hydrochloride ‏تصف الأمثلة الحالية تحضير شكل ملح‎ .[1,4]diazepan-1 -yl)-pentanoic acid [5-(4-methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-amide ‏شكل صلب. في الواقع» يلاحظ على الأقل أربع‎ hydrochloric acid ‏يتخذ بسهولة شكل ملح‎ Ye ‏(انظر‎ hydrochloric acid ‏متعدد الأشكال) لأجل شكل ملح‎ Sie) ‏أشكال بلورية مختلفة‎ ‏أدناه).‎ ‏الأيون المضاد. | المادة الصلبة الناتجة | بداية الانصهار امتصاص الرطوبة‎ ‏"مئوية لا‎ ٠05 ‏المادة الصلبة البلورية‎ Hydrochloric acid ‏إلى حد ما‎ Laie ‏نعم‎ ةيوئم”٠‎ 5
AA
¢ ‏مئوية‎ ٠٠ ‏ثلاث ذروات: نعم‎ ٠٠١ ‏حوالي‎ ‎3A ‏حوالي‎ ‏؟*مئوية‎ ٠٠ ‏حوالي‎ ‎DSC ‏تجمع بيانات الفحص التفاضلي لقياس كمية الحرارة لكل مادة صلبة مكونة باستخدام‎ ‏ملليلتر/ الدقيقة غاز تطهير (02؛‎ ٠٠ ‏نموذج 01000) تحت المعايير التالية:‎ «TA ‏(أدوات‎ ‏إلى ١٠٠"مئوية؛ معدل الفحص ١٠مئوية/ الدقيقة. تجمع بيانات تحليل‎ Ee ‏مدى الفحص‎ (TGA/SDTA 85 le ‏نموذج‎ Mettler Toledo) TGA ‏النوعي الحراري باستخدام أدوات‎ Jail oT ‏مدى الفحص‎ ((N2) ‏تحت المعايير التالية: £0 ملليلتر/ الدقيقة غاز تطهير‎ ٠ ‏باستخدام‎ Xeray ‏؟مئوية؛ معدل الفحص ١٠”مئوية/ الدقيقة. نحصل على بيانات تحليل‎ ٠
Ye ‏إلى‎ ٠ )١( ‏مدى الفحص‎ mA 560 ‏الحالي‎ (Bruker-axs) X-ray ‏مقياس حيود مسحوق‎ ‏الكاشف.‎ VANTEC ‏جهاز‎ dada YY ‏مقاس خطوة الفحص )0,0 زمن الفحص الكلي‎ ‘hydrochloride ‏البيانات الوصفية لأشكال ملح‎ 7-١ ‏تبين الأشكال‎ .١ ‏وشريحة مضادة للبعثرة‎ ‏ثابت الحرارة‎ DSC ‏وتظهر الأشكال البلورية المختارة‎ hydrochloride ‏تتعدد أشكال ملح‎ Ve ةيوئم*٠87و‎ (IT ‏(شكل‎ daa) TY (IV ‏(شكل‎ Agia) YY (IIT ‏عند 9١١٠”مئوية (شكل‎ ‏مظهرا مواد ثابتة للحرارة متعددة؛‎ cethanol ‏منحلة‎ sale ‏من المحتمل‎ HAT ‏شكل‎ (I ‏(شكل‎ ‎(Fs ؛ةيوئم"٠87 ‏إزالة الإذابة عند حوالي ١٠٠”مئوية؛ ؟) شكل 1 عند حوالي‎ )١ ‏مع‎ ili ‏يوضح جدول الشكل البلوري أدناه مميزات‎ Aggie vv ‏ربما شكل متعدد آخر عند حوالي‎ ‏البلورية الملاحظة:‎ hydrochloride ‏معينة من أشكال ملح‎ ٠ ‏جدول الشكل البلوري‎
IV 111
Mono- hydrochloride
LL eE ‏الانصهار: الانصهار: الانصهار: الانصهار: ثلاث ذروات:‎ ةيوئم”٠٠١ ‏حوالي‎ | Aged Yo | ةيوئم٠08 ‏مئوية‎ lo -١ 68
Lae A ‏مئوية حوالي‎ AY
Ad ean | ‏أ ا‎ ‏غير مسترطب | إلى حدما | مسترطب (010 1 غير مختبر | مسترطب (797 عند‎ ‏انظر‎ ¢/o« RH RH ‏عند‎ sla | 70) ‏شكل 8( | مسترطب‎ hail) (VY ‏)؛ انظر شكل‎ ٠ 1811 ‏ماء عند‎ )١١ ‏انظر شكل‎ ؛)٠5‎ )٠١ ‏شكل‎ ‏الملحوظة المتنوعة؛ الشكل 1 فقط (87٠”مئوية) غير مسترطب‎ hydrochloride ‏من أشكال‎ ‏عند‎ JY ‏نسبياء له فقط حوالي 70,5 رطوبة عند توازنه عند رطوبة نسبية أقل من أو تساوي‎ ‏يكتسب الشكل 1 على الأقل حوالي 717 رطوبة؛ لكنه يفقدها بدون‎ FY + oY ‏رطوبة نسبية‎ ‘hydrochloride hydrate ‏على‎ il ‏تخلف عند خفض الرطوبة النسبية. لم يلحظ أي‎ hydrochloric acid ‏بالاعتماد على كمية‎ chydrochloride ‏تشكلت درجات أعلى من ملح‎ ° hydrochloride ‏الموجودة في المحلول أثناء التبلور النشط. يمكن بلوغ تحول أعلى من ملح‎ ‏بضبط الأس الهيدروجيني للمحلول إلى حوالي 4,5. مع ذلك؛‎ mono-hydrochloride ‏إلى ملح‎ ‏ينتج عن ضبط إضافي تشكيل أملاح غير عضوية. في بعض التجسيدات تنتج أشكال ملح‎ ‏وأس‎ ).,57 ia) ‏مكافئ‎ 0 > hydrochloride ‏نقي مع تكافؤ‎ mono-hydrochloride .)١١-8 ‏الأشكال‎ (JB ‏هيدروجيني للملاط © (انظر؛ على سبيل‎ ٠ hydrochloride ‏(ز) تمييز أشكال بلورة معينة لملح‎ 1 ‏(الشكلان‎ dade ‏يصف المثال الحالي تمييز شكلان بلوريان غير مُسترطبان على نحو‎ 5-(4-Acetyl-[1,4]diazepan-1- ‏من‎ hydrochloride salt ‏كما هو موصوف أعلاه) من‎ dll :yl)-pentanoic acid [5-(4-methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-amide 1 ‏عا مل‎
OMe Yo ‏إن كلا الشكلان قابلين للذوبان في الماء إلى حد بعيد. تكون نقطة انصهار الشكل 1 هي‎ ‏مئوية (زائد أو ناقص درجتين)؛ تكون نقطة انصهار الشكل 11 هي 1676٠مئوية (زائد أو‎ ٠0 ‏ناقص درجتين).‎ a. ‏ويمتص أخيرا إلى حوالي‎ 75 ٠ ‏من حوالي‎ (RH) ‏يلتقط الشكل 1 رطوبة عند رطوبة نسبية‎ ‏يثبط أيضا الشكل 1 تمييز ذروات‎ .)75 ٠ >) RH ‏ويفقد الماء لخفض‎ (73+ RH) ele 7 ‏؛ بالاعتماد على الماكينة‎ ١,73 ‏زائد أو ناقص حوالي‎ ؛©7٠١,9و‎ *٠5,7 ‏عند 20 من‎ Xda! ‏وطريقة القياس المستخدمة.‎
0 يلتقط الشكل ]1 رطوبة عند ‎RH‏ من حوالي ‎77١0‏ ويمتص ‎baal‏ إلى 77 ماء ‎RH)‏ 7460) ويستبقى 77 عند انخفاض ‎RH‏ (صفر7). يثبط أيضا الشكل ‎IT‏ تمييز ذروات أشعة. عند 20 من 970.7 و4,9 ؟©؛ زائد أو ناقص حوالي ‎oF‏ بالاعتماد على الماكينة وطريقة القياس المستخدمة. تجمع بيانات القياس السعري الفاحص المتباين ‎Differential scanning‏ ‎calorimetry‏ لكل من الشكل الصلب المنجز باستخدام ‎DSC‏ (أجهزة ‎(TA‏ طراز 01000)
‎٠‏ تحت المحددات التالية: غاز تطهير ‎٠٠ (N2)‏ ملليلتر/ الدقيقة؛ مدى المسح ‎٠‏ إلى ‎٠‏ مئوية؛ معدل المسح ١٠*مئوية/‏ الدقيقة. تجمع بيانات التحليل بالقياس الوزني الحراري ‎Thermogravimetric‏ باستخدام أجهزة ‎TGA‏ ‎(Mettler Toledo, model TGA/SDTA 851e)‏ تحت المحددات التالية: غاز تطهير ‎(N2)‏ ‎٠‏ ملليلتر/ الدقيقة؛ مدى المسح ‎١٠‏ إلى 0 ‎(Aggie‏ معدل المسح ١٠*مئوية/‏ الدقيقة. ‎Vo‏ تكتسب بيانات أشضعق”: باستخدام مسحوق أشضعق: لقياس متباين ‎diffractometer‏ ‎(Bruker-axs, model D8 advance)‏ له المحددات التالية: الفولت £0 كيلوفولت؛ التيار 60,6 مللي أمبير؛ مدى المسح (20) ‎TLV‏ إلى ‎Fs‏ مقاس خطوة المسح )0 ,© زمن المسح الكلي ؟؟ دقيقة؛ الكاشف ‎(VANTEC‏ والشق الطولي المضاد للتشتت ‎١‏ مم. يعمل ممتز البخار الديناميكي ‎(DVS) Dynamic Vapor Sorption‏ عند 77"مئوية. 7 توضح نتائج الدراسات الحرارية على الشكلين المتبلورين 1 و1 في الأشكال ‎.14-1١7‏ ‏بيانات حيو د أشعة ‎X-‏ للشكل ‎I‏ لملح ‎hydrochloric‏ ‎5-(4-acetyl-1.4-diazepan-1-yl)-N-(5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)‏ ‎pentanamide‏
ند | “ا "| ا بيانات حيود ‎Xda]‏ للشكل ‎II‏ لملح ‎hydrochloric‏ ‎5-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)‏ ‎pentanamide‏ ay [ee [ee | ‏ل‎
ير
[ee [ow [| ‏اا‎
(ح ) تحضير الشكل المتبلىر 1 من ‎Hydrochloride Salt‏ من ‎5-(4-Acetyl-[1,4]diazepan-1-‏
.yl)-pentanoic acid [5-(4-methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-amide
يصف المثال ‎al‏ تحضير الشكل المتبلور 1 من ‎hydrochloride salt‏ من ‎5-(4-Acetyl-‏
.[1,4]diazepan-1-yl)-pentanoic acid [5-(4-methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-amide 5-(4-Acetyl-[ 1,4]diazepan-1-yl)- ‏الإجراء الأول: يذاب 111,7 مجم من القاعدة الحرة من‎ ٠ bile ٠١ ‏في‎ pentanoic 410 [5-(4-methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-amide
‎acetone‏ عند © 7"مئوية. يحضر محلول من ‎HCl‏ 70 في ‎-acetone‏ ماء بتخفيف ‎HCL‏ مائي
‏م1 باستخدام ‎acetone‏ يضاف ببطء ,+ ملليلتقر من 1101 75. يضاف ببطء ‎١,7‏
‏ملليلتر 50م ‎٠١:٠٠١( EtOH‏ امصقطاه: ‎(methanol‏ يصبح المحلول لبنيا في بضع
‎6 ‏بعد‎ ./0 HCI ‏ملليلتر من‎ +, Yo ‏دقائق؛ يجرى التقليب لمدة حوالي * دقائق. يضاف ببطء‎ ٠ ‏ملليلتر‎ ١.081 ‏بعد © دقائق؛ يضاف ببطء‎ .705 HCL ‏ملليلتر من‎ +, Y0 ‏دقائق؛ يضاف ببطء‎ ‏يترك الخليط عند درجة حرارة الغرفة‎ feo .- 4 ٠ ‏من 1101 75. يسخن الخليط إلى حوالي‎ ‏أثناء التقليب طوال الليل. ترشح البلورات وتغسل مع ؟ ملليلتر 8001006؛ وتجفف عند‎ ‏ساعات. يسترجع 000 مجم من المادة الصلبة.‎ ١ ‏8؛مئوية لمدة حوالي‎
‏00 الإجراء الثاني: يذاب ‎YYV‏ مجم من القاعدة الحرة من ‎5-(4-Acetyl-[1,4]diazepan-1-yl)-‏ ‎pentanoic acid [5-(4-methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-amide‏ في ‎٠١١‏ ملليلتر 6 عند © ؟"مئوية. يضاف 754 ملليلتر 50م ‎٠١:٠٠١( ethanol‏ امصمطاء: ‎(methanol‏ يحضر محلول من ‎HCl‏ 75 في ‎-acetone‏ ماء بتخفيف ‎HCl‏ مائي 777,5 باستخدام 8001006. يضاف ببطء ‎VA‏ ,+ ملليلتر من محلول ‎HCL‏ مخفف. تضاف بذرة الشكل
‎5-(4-Acetyl-[1,4]diazepan-1-yl)-pentanoic acid ‏من‎ hydrochloride salt ‏من‎ I ‏المتبلور‎ ٠ ‏ملليلتر من محلول‎ «VA ‏يضاف ببطء‎ L[5-(4-methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-amide
‎HCI‏ مخفف. بعد حوالي دقيقتين» يضاف ببطء ‎VA‏ + ملليلتر من محلول 1101 مخفف. بعد حوالي دقيقتين» يضاف ببطء ‎VA‏ + ملليلتر آخر من محلول 1101 مخفف. يسخن الخليط إلى حوالي ‎=v‏ **مئوية؛ ثم يترك الخليط عند درجة حرارة الغرفة أثناء التقليب طوال الليل. ترشح البلورات وتغسل مع ‎١٠,59‏ ملليلتر 06؛ وتجفف عند 45 *مئوية لمدة حوالي 7 ساعات. ° مثال * ‎5-Piperidin-1-yl-pentanoic acid [5-(3-bromo-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-amide‏ ‎3-(3-Bromo-phenyl)-3-chloro-acrylonitrile ) | )‏ إلى 0 ‎Yo‏ ملليلتر من ‎Gla DMF‏ )£40 مللي جزيء جرامي) مبرد إلى صفرمئوية يضاف بالتنقيط ‎VAY‏ ملليلتر من وا©70 )+ ‎Yo‏ مللي جزيء جرامي) لكي تكون درجة الحرارة ‎٠‏ دائما أقل من ١٠*مثوية.‏ يضاف بالتنقيط إلى الخليط 14,9 جم ‎٠٠١(‏ مللي جزيء جرامي) من ‎1-(3-bromophenyl)ethanone‏ ويترك التفاعل ليصل إلى ‎day‏ حرارة الغرفة. عند اكتمال الإضافة يقلب التفاعل لمدة ‎Ve‏ دقيقة إضافية ثم يضاف 7,7 جم )£4 مللي جزيء جرامي) من ‎hydroxylamine hydrochloride‏ ويسخن التفاعل إلى ‎٠‏ **مثوية. ثم يزال التتسخين ويضاف على دفعات ‎YY‏ جم ‎for)‏ مللي جزيء جرامي) ‎=a]‏ من ‎hydroxylamine hydrochloride ٠‏ (لكي لا تتجاوز أبدا درجة الحرارة ‎٠٠٠‏ مئوية). بعد الإضافة الأخيرة يترك التفاعل ليقلب حتى تنقص درجة الحرارة تلقائيا إلى *"مئوية. ثم يضاف ماء ‎٠٠١(‏ ملليلتر) ويستخلص الخليط مع ‎diethyl ether‏ يجفف الطور العضوي ‎(isd‏ ‏11:50 ويركز تحت ضغط مخفض. يستخدم المنتج الخام لأجل الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎CoH;5BrCIN Ye‏ ‎"H-NMR (400 MHz, dmso-ds): 7.03 (s, 1H), 7.44-7.54 m, 1H), 7.72-7.84 (m, 2H),‏ ‎(brs, 1H)‏ 8.00 الإنتاجية: ‎JNA‏ ‎5-(3-Bromo-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine (<3)‏ ‎Yo‏ إلى محلول من ‎3-(3-bromo-phenyl)-3-chloro-acrylonitrile‏ )+ ) مللي جزيء جرامي)؛ في ‎EtOH‏ مطلق )+ ‎Y‏ ملليلتر) يضاف ‎٠١ «lll ١( hydrazine monohydrate‏ مللي جزيء جرامي) ويسخن التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؛ ساعات. ثم يترك خليط
‎Je lal‏ ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. تسحق المادة المتخلفة مع ‎ERO‏ تترك لاسترجاع ‎٠,8‏ جم من مركب العنوان كمنتج نقي (الإنتاجية: 4 75). دي ‎'H-NMR(400 MHz, dmso-d6): 4.58, 5.03 (1H, 2 tautomeric peaks),5.64, 5.84 (1H, 2‏ ‎tautomeric peaks), 7.28 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.53-7.65 (1H, m), 7.77 (1H, s), 11.56, ©‏ ‎(1H, 2 tautomeric peaks).‏ 11.97 ‎tautomeric peaks‏ = ذروات توتومرية. ‎5-Piperidin-1-yl-pentanoic acid [5-(3-bromo-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-amide (=)‏ إلى محلول من ‎«fil See 04+) S-bromo-valeryl chloride‏ 4 7,7 مللي جزيء جرامي) ‎٠‏ في 0 ملليلتر ‎DMA‏ مبرد عند صفر"مئوية»؛ يضاف محلول من ‎5-(3-bromo-phenyl)-2H-‏ ‎7,١4 cane AS +) pyrazol-3-ylamine‏ مللي جزيء جرامي) في ؟ ملليلتر ‎DMA‏ ويترك التفاعل ليقلب لمدة ساعة واحدة عند صفر*مئوية. عند اكتمال التفاعل يخفف التفاعل مع 0 ملليلتر ويستخلص المنتج مع ‎٠٠‏ ملليلتر 0014. يجفف الطور العضوي فوق 1101507 ويركز تحت ضغط مخفض. يستخدم المنتج الزيتي؛ مبلل من ‎(DMA‏ لأجل الخطوة التالية بدون تنقية ‎١‏ إضافية؛ الإنتاجية الافتراضية: ‎JY‏ ‏إلى محلول من ‎5-bromo-pentanoic acid [5-(3-bromo-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-‏ 6 (حوالي ؛ا,؟ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١‏ ملليلتر ‎DMF‏ يضاف ‎٠,77( NayCO;‏ جم؛ 7,48 مللي جزيء جرامي)؛ ‎١,48 «ily Soe VFA) piperidine‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎came 071) Nal‏ 7,74 مللي جزيء جرامي) ويسخن الخليط عند ‎Augie‏ لمدة 0 ‎٠‏ ساعات. عند اكتمال التفاعل يزال المذيب تحت ضغط مخفض وتخفف المادة المتخلفة مع 4 وتغسل مع محلول مشبع من و1181160. يجفف الطور العضوي فوق ,110750 ويركز تحت ضغط مخفض. ينقى الخام على عمود ‎٠١( SIO;‏ جم) مع تصفية متدرجة من ‎71٠٠0‏ ‎DCM‏ إلى ‎NH;-DCM‏ (محلول ‎Y MeOH‏ عياري) 0:40 لتوفير مركب العنوان ‎VY)‏ جم؛ الإنتاجية 7979). ‎Yo‏ 10 الكتلة (المحسوب) ]0+ 4]؛ (الموجود) ‎[M+H']‏ = 67-466 ‎=RtLC‏ مارك ‎٠٠١‏ (الطريقة لمدة ‎٠١‏ دقائق)
‎'H-NMR (400 MHz, dmso-dg): 1.24-1.70 (10H, m), 2.06-2.41 (6H, m), 3.15-3.17‏ ‎(2H, m), 6.96(1H, s), 7.29-7.45 (1H, m), 7.46-7.57 (1H, m), 7.63-7.83 (1H, m),‏ ‎(1H, s), 10.43 (1H, s), 12.89 (1H, 5).‏ 7.94 مثال 1 ‎5-Piperidin-1-yl-pentanoic acid [5-(1H-indol-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-amide °‏ ‎1-Triisopropylsilanyl-1H-indole-5-carboxylic acid methyl ester ) i )‏ إلى محلول من ‎١‏ جم من ‎methyl indole-5-carboxylate‏ ).0 مللي جزيء جرامي) في ‎٠‏ ملليلتر ‎DMF‏ جاف يضاف 777 مجم ‎NaH‏ (زيت معدني مشتت .7550-5 ره مللي جزيء جرامي) ويبرد الخليط إلى صفر"مئوية. يضاف بالتنقيط ‎Triisopropylchlorosilane‏ ‎٠‏ ( 1 جمء 5,7 مللي جزيء جرامي) وبعد ساعة واحدة يظهر تحليل ‎LC-MS‏ اكتمال التحول من المادة البادئة إلى منتج العنوان. يخفف الخليط مع ‎٠١‏ ملليلتر ‎DCM‏ ويغسل مع 118:00 مشبع. يجفف الطور العضوي فوق ,110750 ويركز تحت ضغط مخفض. ينقى الخام على عمود 5:02 بالتصفية مع ‎n-hexane‏ نحصل على مركب العنوان )000 ‎cama‏ الإنتاجية 7%( ‎C19H29NO,Si yo‏ الكتلة (المحسوب) ‎١[‏ 7 ؟]؛ (الموجود) ‎YYY = [MAH]‏ ‎7٠٠١ 3,745 = Rt LC‏ (الطريقة لمدة © دقائق) ‎"H-NMR: (dmso-de): 1.06 (d, 18H, J=7.52), 1.75 (quin, 3H, J=7.52), 6.75 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.25 (s, 1H).‏ 7.48 ‎٠‏ | (ب) ‎3-0Ox0-3-(1-triisopropylsilanyl-1H-indol-5-yl)-propionitrile‏ ‏إلى محلول من ‎YAY‏ ميكرولتر من ‎(SLY CHICN‏ (7,5 مللي جزيء جرامي) في + ملليلتر ‎toluene‏ جاف مبرد إلى -/7*مثئوية؛ يضاف بالتنقيط © 5,7 ملليلتر ‎butyllithium‏ في محلول ‎hexane‏ (1, عياري). يترك الخليط ليقلب عند -7/8"مثوية لمدة ‎٠١‏ دقيقة ثم يضاف محلول من 900 مجم من ‎1-triisopropylsilanyl-1H-indole-5-carboxylic acid methyl‏ ‎(Ale 1,0) ester Yo‏ جزيء جرامي) في ؟ ملليلتر ‎toluene‏ جاف ويترك التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة. عند اكتمال التفاعل بعد حوالي ‎Yo‏ دقيقة يبرد الخليط إلى صفرتمئوية ويضاف ‎HCI‏ ؟ عياري إلى أس هيدروجيني ؟. ينفصل الطور العضوي؛ يجفف فوق ,113:50 ويركز
‏لتوفير 498 مجم من منتج العنوان الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون‎ (radia ‏تحت ضغط‎ .)797 = ‏إضافية (الإنتاجية‎ dan ‏ال‎ ‎71 = [M-HT YE) = [MH] ‏؟]؛ (الموجود)‎ 4 ١[ ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏(الطريقة لمدة © دقائق)‎ 7284-32, =RtLC © "H-NMR: (dmso-dg): 1.06 (18H,d, J=7.52), 1.76 (3H,quin, J=7.52), 4.76 (1H, d), 7.78-7.81 (1H,m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.60-7.73 (2H, m), 8.25 (s, 1H). 5-(1H-Indol-5-y1)-2H-pyrazol-3-ylamine (=) £4 +) 3-Oxo-3-(1-triisopropylsilanyl-1H-indol-5-yl)-propionitrile ‏إلى محلول من‎ ‏ميكرولتر‎ 77١0 ‏ملليلتر 12011 مطلق؛ يضاف‎ ١١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠,44 ‏مجمء؛‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي) ويخضع التفاعل لإعادة تكثيف البخار‎ ١٠ ,4( hydrazine monohydrate ‏وأيضا إزالة حماية‎ aminopyrazole ‏اكتمال التحول إلى‎ LC-MS ‏ساعة. يظهر تحليل‎ VA ‏لمدة‎ ‎7٠٠ ‏(تصفية متدرجة من‎ SiO; ‏على عمود‎ (Aly (adda ‏يركز الخليط تحت ضغط‎ silyl (FEY ‏مجم الإنتاجية:‎ VY) ‏لتوفير مركبات العنوان‎ (1:9 MeOH:DCM ‏إلى‎ DCM
CiiHioNyg Vo 149 = [MHH'] ‏(الموجود)‎ ¢[) AA] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏(الطريقة لمدة ¥ دقائق)‎ 7) «Af = Rt LC 5-Piperidin-1-yl-pentanoic acid [5-(1H-indol-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-amide (2) ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠ ‏ميكرولتر‎ A+) S-bromovaleryl chloride ‏إلى محلول من‎ 5-(1H-Indol-5-y1)-2H- ‏ملليلتر) مبرد عند صفر*مئوية يضاف محلول من‎ ١( DMA ‏في‎ Y- diisopropylethylamine ‏مجم؛ 0,0 مللي جزيء جرامي) و‎ ٠٠ ) pyrazol-3-ylamine ‏ملليلتر). يترك التفاعل ليقلب‎ 7( DMA ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠,٠١ ‏ميكرولترء‎ ٠١؛(‎ ‏مللي‎ ٠,٠١ cil Kae VV 9) piperidine ‏لمدة ساعة واحدة عند صفر مئوية ثم يضاف‎ sae ‏مللي جزيء جرامي) ويسخن الخليط عند‎ ١.10 cane 0( Nal ‏جزيء جرامي)‎ bromo- au sll ‏اكتمال التحول من المركب‎ LC-MS ‏لمدة © ساعات؛ عندما يوضح تحليل‎ Yo ‏ملليلتر) وتغسل مع‎ Y) DCM ‏ويزال المذيب تحت ضغط مخفض. تذاب المادة المتخلفة في‎
A
‏يركز الطور العضوي تحت ضغط مخفض وينقى المنتج الخام‎ ٠ ‏مشبع‎ Na,CO3 ‏محلول ماء‎ ‏تمهيدي.‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‎ANY ‏الإنتاجية:‎ ‎1120 ‎FUT = 144117 ‏(الموجود)‎ [F106] ‏الكتلة (المحسوب)‎ © ‏دقائق)‎ ٠١ ‏(الطريقة لمدة‎ ٠٠١ ‏تت حر‎ "H-NMR (400 MHz, MeOH-d,): 1.47-1.91(10H, m), 2.44-2.56 (2H,m), 2.80-3.01 (2H,m), 3.07-3.17 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 6.48-6.51 (1H,m), 6.76 (1H,s), 7.26-7.30 (1H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.86 (1H,s), 8.28 (1H, s, HCOOH) ‏مثال ا‎ ٠ 5-(4-Acetyl-[1, 4] diazepan-1-yl)-pentanoic acid (5-pyridin-3-yl-2H-pyrazol-3-yl)- amide 3-0Ox0-3-pyridin-3-yl-propionitrile ) ] ) (Al ‏(طريقة‎ aminopyrazole ‏تخليق‎ Jay ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام‎ "H-NMR (400 MHz, MeOH-dy): 9.07 (1H, d), 8.81 (2H, dd), 8.26 (1H, dt), 7.59 yo (1H, dd), 4.79 (2H, s). 5-Pyridin-3-yl-2H-pyrazol-3-ylamine ‏(ب)‎ ‎(A2 ‏(طريقة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لأجل تخليق‎ ‏إلى‎ DCM 7٠٠ ‏جم) مع تصفية متدرجة من‎ ° ) SiO; ‏ينقى المنتج الخام على عمود‎
Cpe ‏عياري) 5:. نحصل على منتج العنوان ) فض‎ ١ MeOH ‏(محلول‎ NH;-DCM ص٠١‎
A A ‏الإنتاجية‎ ‎"H-NMR (400 MHz, MeOH-d,): 8.82 (1H, d), 8.41 (1H, dd), 7.98 (1H, dt), 7.37 (1H, dd), 5.82(2H, s) 5-(4-Acetyl-[1,4]diazepan-1-yl)-pentanocic acid (5-pyridin-3-yl-2H-pyrazol-3- ‏(ج)‎ ‎yl)-amide Ye @-amino- ‏من‎ daly Jad ‏للطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق في‎ Lids ‏يحضر المنتج‎ 0) 8i0; ‏ينقى المنتج الخام على عمود‎ .alkanoic acid (1H-pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides
(whe Y MeOH ‏(محلول‎ NH;-DCM ‏إلى‎ DCM 7٠٠0 ‏جم) مع تصفية متدرجة من‎ .0:90 ‏مجم من المنتج النقي‎ YVY ‏تمهيدي لإعطاء‎ HPLC ‏ينقى الخام إضافيا بواسطة تحليل‎ .)7725 ‏(الإنتاجية:‎ ‏ا‎ 0
YAo = ]1011[ ‏(الموجرد)‎ ¢[YA £] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ sad ‏(الطريقة‎ 721٠٠١ V4) = Rt LC "H-NMR (400 MHz, MeOH-d,): 8.89 (1H, d), 8.49 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 6.81(1H, broad), 3.60 (1H, m), 3.55 (3H, m), 2.72 (3H, m), 2.63 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.07 (3H, s), 1.90 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.70 (m, 2H), Ve 1.57 (2H, m).
A ‏مثال‎ ‎5-Piperidin-1-yl-pentanoic acid [5-(4-methoxy-phenyl)-4-methyl-2H-pyrazol-3-yl]- amide 3-(4-Methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-propionitrile ( | ) ٠ .(A1 ‏(طريقة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لأجل تخليق‎ ‏إلى‎ Hexane 7) ++ ‏جم) مع تصفية متدرجة من‎ ٠١( SiO; ‏ينقى المنتج الخام على عمود‎ .)77١ ‏جم من المنتج الخام (الإنتاجية:‎ ٠,47 ‏لإعطاء‎ 7:١7 Hexane-AcOEt "H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 7.97 (2H, d), 6.98 (1H, d), 4.31 (1H, ‏1و‎ 7.3 Hz), 3.89 (3H, 5), 1.63(3H,d,J = 7.3Hz). Y. 5-(4-Methoxy-phenyl)-4-methyl-2H-pyrazol-3-ylamine (<3) (A2 ‏(طريقة‎ aminopyrazole ‏تخليق‎ Jay ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام‎ ‏إلى‎ DCM 7٠٠١ ‏مع تصفية متدرجة من‎ (aa ٠١( SiO; ‏ينقى المنتج الخام على عمود‎
A © ‏جم من المنتج النقي (الإنتاجية:‎ ١ ‏نحصل على‎ .7:4 DCM-MeOH "H-NMR (400 MHz, CDCl): 7.37 (2H, d), 6.97 (2H, d), 3.84 (3H, 5), 2.03 (3H, 5). Yo 5-Piperidin-1-yl-pentanoic acid [5-(4-methoxy-phenyl)-4-methyl-2H-pyrazol-3- (=) yl]-amide
Yeo @-amino- ‏من‎ daly ‏يحضر المنتج طبقا للطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق في قدر‎
Y) SiO; ‏ينقى المنتج الخام على عمود‎ .alkanoic acid (1H-pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides ‏؟ عياري)‎ MeOH ‏(محلول‎ DCM-NH; ‏إلى‎ DCM 7٠٠0 ‏جم) مع تصفية متدرجة من‎ ,: 0 ‏مجم من المنتج‎ Of ‏تمهيدي لإعطاء‎ HPLC ‏ثم ينقى الخام الناتج مرة أخرى بواسطة تحليل‎ ° (LY ‏النقي (الإنتاجية:‎
C21H30N40;
YY) = [MH] ‏(الموجود)‎ [FV] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏(الطريقة لمدة‎ 2٠٠١ 0,1) = Rt LC 'H-NMR (400 MHz, dmso-de): 9.57 (1H, s), 8.12 (1H, 5), 7.47 (2H, d), 7.02 2H, d), ٠١ 3.78 (3H, s), 2.41 (4H, broad), 2.37 (2H, m), 2.29 (2H, t), 1.91 (3H, 5), 1.57 (2H, m), 1.50 (6H, m), 1.38 (2H, m). 3 ‏مثال‎ ‎5-Piperidin-1-yl-pentanoic acid (5-furan-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-amide @-amino- ‏من‎ daly jad ‏يحضر المنتج طبقا للطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق في‎ Vo
HPLC ‏ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل‎ .alkanoic acid (1H-pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides (FV 0 ‏(الإنتاجية:‎ sues
Ci17H24N4O,
YAY = [MH] ‏(الموجود)‎ FT] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ sad ‏(الطريقة‎ 21٠١ V0 =RtLC Ye 'H-NMR (400 MHz, MeOH-d,): 8.48 (1H, 5), 7.56 (1H, 5), 6.70 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.52 (1H, m), 5.49 (1H, s), 4.88 (1H, s), 3.10 (2H, m), 2.48 (2H, m), 1.77 (10, m). ٠١ Jl
N-[5-(4-Methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-piperidin-1-yl-butyramide 4-Piperidin-1-yl-butyric acid ethyl ester (I) ٠
V0) toluene ‏جم؛ 10 مللي جزيء جرامي) في‎ 5,4( piperidine ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلترء 77 مللي جزيء جرامي) ويخضع‎ YA) ethyl 4-bromobutyrate ‏ملليلتر) يضاف‎
٠١١ ‏ساعات. يترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة‎ ٠١ ‏خليط التفاعل لإعادة تكثيف البخار لمدة‎ ‏بالترشيح‎ (piperidium bromide) ‏الغرفة وتزال المادة الصلبة ذات اللون الأبيض الموجودة‎ ‏وتغسل مع «6ه. تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإعطاء منتج العنوان الذي‎ ‏يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ ‏0ر011‎ ° ٠٠١ = [M+HT ‏(الموجود)‎ [V9] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏(الطريقة لمدة © دقائق)‎ 2٠٠١ 7 = 816
H-NMR (400 MHz, MeOH-dy): 1.22-1.25 (3H, m), 1.46-1.47 (2H, m), 1.57-1.63 (4H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 2.30-2.35 (4H, m), 2.42 (4H, m, broad), 4.08-4.14 (ZH, m). Yo 4-Piperidin-1-yl-butyric acid ‏(ب)‎ ‏خام من الخطوة السابقة‎ 4-piperidin-1-yl-butyric acid ethyl ester ‏إلى معلق من‎ ‏مللي‎ Yo ‏جم؛‎ ,4( NaOH ‏يضاف‎ cola ‏ملليلتر‎ V0 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ YO ‏(حوالي‎ ‏ساعة. ثم يترك التفاعل ليبرد‎ ١7 ‏جزيء جرامي) ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ‏عياري ويركز تحت‎ 1 HCL ‏حرارة الغرفة؛ يحمض المحلول عند صفرمئوية مع‎ dan ‏إلى‎ ١ ‏بالترشيح الذي‎ sodium chloride ‏ويزال‎ EtOH ‏ضغط مخفض. تسحق المادة المتخلفة مع‎ ‏جم من مركب العنوان كمادة صلبة‎ YA ‏يترسب. إن تبخير المذيب تحت ضغط مخفض يوفر‎ ‏بلون أبيض بإنتاجية كلية 754 من الخطوتين )1( و(ب).‎
CoH 7NO, ١77 = [MHH'] ‏(الموجود)‎ IVI] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ve ‏(الطريقة لمدة © دقائق)‎ 2٠١ 0,77 = Rt LC ١11-111 (400 MHz, dmso-ds): 1.44-1.51 (2H, m); 1.64-1.80 (6H, m); 2.22-2.25 (2H, m); 2.75-2.78 (2H, m, broad); 2.91-2.94 (2H, m, broad); 3.30-3.40 (2H, m).
N-[5-(4-Methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-piperidin-1-yl-butyramide (=) ‏مللي جزيء جرامي)‎ 1,97 can), YY) 4-piperidin-1-yl-butyric acid ‏إلى معلق من‎ Yo «a= 1,Y) N,N'-carbonyldiimidazole ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ ٠١( 12,2-dichloroethane ‏في‎ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين (عند تنشيط كل‎ ٠4
٠١ 3-Amino-5-(4-methoxy ‏بيلاحظ عموما ذوبان كامل للمعلق). ثم يضاف‎ 10 ‏ساعات‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب التفاعل لمدة‎ 5,19 can ١( phenyl)pyrazole ‏من‎ ١ ‏يلاحظ تشكيل‎ (LC-MS ‏هو مراقب بواسطة تحليل‎ LS) ‏إضافية. عند اكتمال التفاعل‎ ‏الثابت الأقل إلى مركب‎ isomer ‏**مئوية حتى يلاحظ تحول‎ ٠ ‏؛ ويسخن الخليط عند‎ 5 ‏العنوان (كما هو مراقب بواسطة تحليل 10-145). يغسل المذيب مع محلول 118:00 مشبع؛‎ ٠ ‏جم من‎ ١,١ ‏يستخلص ويزال تحت ضغط مخفض. يتبلور الخام من 2061001071 لإعطاء‎ .)797 6 ‏مركب العنوان (الإنتاجية:‎
Ci9H26N4O;
VEY = [M+H'] ‏؟]؛ (الموجود)‎ EY] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ sad ‏(الطريقة‎ 2٠٠١ 1,4 =RELC 0٠ 'H-NMR (400 MHz, dmso-dg): 1.34-1.40 (1H, m); 1.52-1.55 (1H, m); 1.62-1.75 (6H, m); 1.94-1.98 (2H, m); 2.37-2.40 (2H, m); 2.81-2.88 (2H, m); 2.97-3.03 (2H, m); 3.39-3.42 (2H, m); 3.77G3H, 5); 6.77 (1H, 5); 6.98 (2H, d, J= 8.8 Hz); 7.61 (2H, d, J= 8.8 Hz); 10.47 (1H, s), 12.66 (1H,s). ١١ ‏مثال‎ ٠
N-[5-(3-Methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-morpholin-4-yl-butyramide 3-(3-Methoxy-phenyl)-3-oxo-propionitrile ) )
VA can T,Y) ‏المتوافر تجاريا‎ 3-methoxy-benzoic acid ethyl ester ‏إلى محلول من‎ ~04) NaH ‏يضاف بحذر‎ (Np ‏ملليلتر)؛ تحت‎ Yo) ‏جاف‎ toluene ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ‏مللي جزيء جرامي). يسخن الخليط عند‎ TT an 1,44 ‏تشتت في زيت معدني»‎ Te ٠ ‏مللي جزيء جرامي).‎ 85,7 «lille 4,4©( ‏ويضاف بالتنقيط 011:07 لامائي‎ ةيوئم٠‎ ‏يترك التفاعل ليبرد‎ Na ‏ساعة ويترسب المنتج من خليط التفاعل كملح‎ YA ‏يسخن التفاعل لمدة‎ ‏ثم تعاد إذابتها في ماء‎ cether ‏إلى درجة حرارة الغرفة وترشح المادة الصلبة وتغسل مع‎ ‏عياري إلى أس هيدروجيني “ عندما يلاحظ الترسيب من‎ ١ HCL ‏ويحمض المحلول مع محلول‎ ‏مركب العنوان. إن ترشيح المادة الصلبة من المحلول المائي يوفر 1,07 جم من منتج العنوان‎ YO .)75 ٠ ‏(الإنتاجية:‎ ‎CioHoNO,
٠١ ١716 = [MH] ‏الكتلة (المحسوب) [775١]؛ (الموجود)‎ ‏(الطريقة لمدة © دقائق)‎ 7294 ٠,14 = Rt LC 5-(3-Methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine ‏(ب)‎ ‏جزيء‎ le /,97( 3-(3-methoxy-phenyl)-3-oxo-propionitrile ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر؛‎ +,0Y) hydrazine monohydrate ‏ملليلتر) يضاف‎ Yo) ‏مطلق‎ EtOH ‏جرامي) في‎ © ‏ساعة. ثم يترك‎ VA ‏مللي جزيء جرامي) ويسخن التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ٠ ‏خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. يعالج الخام‎ (LAY ‏جم من منتج العنوان (الإنتاجية:‎ ٠,4 ‏ويرشح؛ لإعطاء‎ ether ‏مع‎ ‎0110 ‎٠١ = ]141+11[ ‏الكتلة (المحسوب) [89١]؛ (الموجود)‎ ٠ ‏دقائق)‎ © sad ‏(الطريقة‎ 7٠٠١ ء,١‎ = Rt LC
H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 3.82 (3H, 5); 5.93 (1H, 5); 6.86-6.88 (1H, m); 7.19- 7.31 (3H, m). ‎N-[5-(3-Methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-morpholin-4-yl-butyramide (=)‏ ‎Vo‏ يبرد إلى -١٠”مئوية‏ (حمام ثلج/ ‎(slo‏ تحت ‎Np‏ محلول من ‎4-bromobutyryl chloride‏ ‎chloride‏ ) 8 0 ,؛ ملليلتر؛ ‎١,9‏ مللي جزيء جرامي) في ‎١ ) «sla DMA‏ ملليلتر)؛ يضاف ‎cane VV) 5-(3-methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine‏ 4+ مللي جزيء جرامي) و ‎7١ ©) diisopropylethylamine‏ ملليلترء ‎VA‏ مللي جزيء جرامي) في ‎DMA‏ جاف ‎١(‏ ‏ملليلتر). عند اكتمال التحول إلى المركب الوسطي ‎4-bromo-N-[5-(3-methoxy-phenyl)-‏ ‎1H-pyrazol-3-yl]-butyramide | ٠١‏ (كما هو مراقب بواسطة تحليل ‎(LC-MS‏ يضاف ‎٠.9 alle +, + V4) morpholine‏ مللي جزيء جرامي) ويسخن الخليط عند ‎Agile‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. تذاب المادة المتخلفة في ‎Y) DCM‏ ملليلتر) وتغسل مع محلول 118:00 مشبع. يركز الطور العضوي تحت ضغط مخفض وينقى المنتج الخام بواسطة عمود ‎SiO;‏ (تدرج من ‎7٠٠١ Acetonitrile‏ إلى ‎(V +/+ NH; MeOH/MeCN‏ تجمع الأجزاء المحتوية على ‏*» .مركب العنوان لتوفير ‎VV‏ مجم )70,0 من الإنتاجية). ‎CisH24N4O;3‏ ‏الكتلة (المحسوب) [4 4 “]؛ (الموجود) ‎[M+H']‏ = 5 ؟
Yet ‏دقائق)‎ ٠١ sad ‏(الطريقة‎ 790 ٠,776 = Rt LC "H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.77-1.85 (2H, m); 2.34-2.40 (8H, m); 3.59-3.62 (4H, m); 3.76(3H, 5); 6.79-6.85 (2H, m); 7.15-7.29 (3H, m). ٠١ ‏مثال‎ ‎4-Azepan-1-yl-N-[5-(3-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-butyramide ° 4-bromobutyryl chloride ‏محلول من‎ Np ‏تحت‎ (sla ‏(حمام ثلج/‎ gh) v= ‏يبرد إلى‎ 5-(3- ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ ١( ‏جاف‎ DMA ‏ملليلتر؛ 0,9 مللي جزيء جرامي) في‎ ٠٠ 8) ‏جزيء جرامي) و‎ le 9 ‏مجم؛‎ VV ) Methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine ١( ‏جاف‎ DMA ‏مللي جزيء جرامي) في‎ VA ‏ملليلتر‎ ؛,7١١9(‎ diisopropylethylamine ‏الوسطي (كما هو مراقب بواسطة تحليل‎ @-bromoamide ‏مليلتر). عند اكتمال التحول إلى‎ ٠ ‏إلى المحلول ويترك الخليط ليقلب عند‎ azepine ‏من‎ lila +, +) ‏يضاف‎ (LC-MS ‏ساعة.‎ ١١ ‏مثوية لمدة‎ ٠ ‏يركز الطور‎ NayCO3 ‏ملليلتر) وتغسل مع محلول‎ Y) DCM ‏تذاب المادة المتخلفة في‎ acetonitrile ‏(تدرج من‎ SiO; ‏العضوي تحت ضغط مخفض وينقى المنتج الخام بواسطة عمود‎ ‏تجمع الأجزاء المحتوية على منتج العنوان وتجرى‎ .)٠١/9٠ NH; 24601/246017٠0 ٠ formate ‏مجم من مركب العنوان كملح‎ ٠١ ‏تمهيدي لتوفير‎ HPLC ‏تنقية إضافيا بواسطة تحليل‎ .)75,5 ‏(الإنتاجية:‎ ‏ولظمتامين‎ ‎YoV = [M+H'] ‏(الموجود)‎ [YO] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ sad ‏(الطريقة‎ 749 VV) =RtLC ٠٠ "H-NMR (400 MHz, MeOH-dy): 1.65-1.68 (4H, m); 1.80-1.90 (4H, m); 1.97-2.04 (2H, m); 2.49-2.52 (2H, m); 3.12-3.16 (2H, m); 3.24-3.30 (4H, m, broad); 3.75 (3H, 5); 6.76 (1H, 5); 6.82-6.85(1H, m); 6.13-6.15 (2H, m); 6.23-6.27 (1H, m); 8.37 (1H, s, formate) 13 ‏مثل‎ vs 4-Azepan-1-yl-N-[5-(4-fluoro-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-butyramide
0 @-amino-alkanoic ‏من‎ daly jad ‏يحضر باتباع الطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق في‎ 5-(4-fluoro-phenyl)-2H-pyrazol-3- ‏بالبدء من‎ acid (1H-pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides formate ‏مجم من مركب العنوان كملح‎ YO ‏المتوافر تجاريا وباتباع الإجراء ¢ يسترجع‎ ylamine .)797 ‏تمهيدي (الإنتاجية:‎ HPLC ‏بعد تنقية تحليل‎ ‏اليتون‎ °
Yio = [MH] ‏الكتلة (المحسوب) [4 ؛ "]؛ (الموجود)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ sad ‏(الطريقة‎ 2٠ 1,14 < 81 "H-NMR (400 MHz, 11011 ‏:(بة-‎ 1.66-1.69 (4H, m); 1.80-1.90 (4H, m, broad); 1.97- 2.05 (2H, m); 2.52-2.54 (2H, m); 3.12-3.18 (2H, m); 3.25-3.30 (4H, m, broad); 6.67 (1H, s, broad); 7.08-7.12(2H, m); 7.59-7.63 (2H, m); 8.43 (1H, s, formate) ٠١ ٠4 Ja
N-[5-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidin-1 -yl-butyramide 3-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-3-oxo-propionitrile ) ‏أ‎ ) (Al ‏(طريقة‎ 3-oxopropionitriles ‏باتباع الطريقة العامة لأجل‎ oxopropionitrile ‏يخلق‎ ‎010 yo ١6١ = [MAH] ‏(الموجود)‎ [V1 0] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏(الطريقة لمدة © دقائق)‎ 2٠٠١ 0,17 = 810 "H-NMR (400 MHz, dmso-ds): 2.55 (3H, s); 4.65 (2H, 5); 7.43-7.45 (m, 1); 8.13- 8.16 (1H, m); 8.94-8.95 (1H, m). 5-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-ylamine (<3) | ٠
A2 ‏باتباع الطريقة العامة الموصوفة في طريقة‎ aminopyrazole ‏يخلق‎ ‎CoH10N4 ‎١75 = [M+H'] ‏(الموجود)‎ [VV] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق)‎ © sad ‏(الطريقة‎ 2٠١ 0, XV = Rt LC
N-[5-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidin-1-yl-butyramide (2) Ye
Yo w-amino-alkanoic ‏من‎ daly jd ‏يحضر باتباع الطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق في‎ ‏مجم (الإنتاجية: 77) من مركب‎ ١9 ‏ه-111-0778201-3-71-5-2:71) .8610 لتوفير‎ 95 ‏تمهيدي.‎ HPLC ‏العنوان كملح © بعد تنقية تحليل‎
CigHasNsO
YYA = [M+H'] ‏الكتلة (المحسوب) [/7؟ ؟]؛ (الموجود)‎ ٠ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏(الطريقة لمدة‎ 2٠٠١ 77 = Rt LC "H-NMR (400 MHz, ‏:(بة-11011‎ 1.40-1.90 (6H, m); 2.30-2.54 (5H, m); 3.05-3.09 (4H, m); 3.20-3.24 (2H, m); 6.72 (1H, s, broad); 7.30 (1H, d J = 8.0 Hz); 7.92- 7.94 (1H, m); 8.35 (1H, s, formate), 8.67 (1H, s).
Jo ‏مثال‎ ٠
N-[5-(5-Methyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidin-1 -yl-butyramide 3-(5-Methyl-pyridin-3-yl)-3-oxo-propionitrile ( f ) (Al ‏(طريقة‎ 3-oxopropionitriles ‏باتباع الطريقة العامة لأجل‎ oxopropionitrile ‏يخلق‎ ‏ليون‎ ‎١١١ = [MAH] ‏الكتلة (المحسوب) [760١]؛ (الموجود)‎ Ye ‏(الطريقة لمدة © دقائق)‎ 20٠0٠ 0.17 = 1 "H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 2.55 (3H, s); 4.65 (2H, s); 7.43-7.45 (m, 1H); 8.13- 8.16 (1H, m); 8.94-8.95 (1H, m). 5-(5-Methyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-ylamine ‏(ب)‎ ‎A2 ‏باتباع الطريقة العامة الموصوفة في طريقة‎ aminopyrazole ‏يخلق‎ ١ ‏يلاول‎ ‎١7٠5 = [M+H"] ‏(الموجود)‎ [VV 4[ ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏(الطريقة لمدة © دقائق)‎ 20٠٠٠ 0,77 = 810
N-[5-(5-Methyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidin-1-yl-butyramide (> ) o-amino-alkanoic ‏من‎ aly ‏يحضر باتباع الطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق في قِدر‎ Yo ‏مجم من مركب العنوان كملح‎ YO ‏لتوفير‎ 2611 (1H-pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides ‏تمهيدي.‎ HPLC ‏(الإنتاجية: 797/,4) بعد تنقية تحليل‎ formate
٠١
CisHasNsO
YYA = [MH+H'] ‏(الموجود)‎ [YTV] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‎20٠ «0, YY = RE LC‏ (الطريقة ‎٠١ sad‏ دقائق) ‎"H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.52-1.70 (2H, m, broad); 1.72-1.84 (4H, m, broad); 1.98-2.06(2H, m); 2.45 (3H, 5); 2.48-2.54 (2H, m); 3.04-3.10 (4H, m); 3.20- © 3.24 (2H, m, broad); 6.74 (1H,s, broad); 7.88 (1H, s); 7.28 (1H, s); 8.37 (1H, s, formate); 8.67 (1H, s). ‎٠١ ‏مثال‎ ‎4-(4-Acetyl-[1.4]diazepan-1-yl)-N-[5-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)-1H-pyrazol-3- ‎yl]-butyramide Ve ‏) أ ) ‎6-Methoxy-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester‏ إلى محلول من ‎can Y, +) 6-methoxy-naphthalene-2-carboxylic acid‏ © مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( methanol‏ ملليلتر)؛ تضاف كمية حفازة من ‎«sulphuric acid‏ ثم يسخن الخليط عند ‎٠‏ 8"مئوية لمدة ‎A‏ ساعات . عند اكتمال التفاعل ‎WS)‏ هو مراقب بواسطة ‎٠‏ تحليل ‎(LC-MS‏ يبرد المحلول ببطء ويلاحظ ترسيب المنتج. إن ترشيح المادة الصلبة ذات اللون الأبيض يوفر ‎٠١0٠‏ جم (الإنتاجية: 794) من مركب العنوان. ‎Ci3Hi203‏ ‏الكتلة (المحسوب) ]1 ١7]؛‏ (الموجود) ‎YAY = [M+H']‏ ‎20٠0٠ oY, EY < Rt LC‏ (الطريقة لمدة © دقائق) ‎٠‏ | (ب) ‎3-(6-Methoxy-naphthalen-2-yl)-3-oxo-propionitrile‏ ‏إلى محلول من ‎١( 6-methoxy-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester‏ جم ‎EY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎toluene‏ جاف ‎A)‏ ملليلتر)؛ يضاف ‎NaH‏ )00,+ مجم 1,4 مللي جزيء جرامي) ويسخن الخليط عند 18”مثوية. يضاف بالتنقيط إلى المحلول الساخن؛ ‎V,Y) acetonitrile‏ ملليلتر). ثم يسخن التفاعل لمدة ‎VA‏ ساعة ويترسب المنتج من خليط ‎Yo‏ التفاعل كملح ‎sodium‏ يترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وترشح أولا المادة الصلبة المتشكلة وتغسل مع ‎cether‏ ثم تذاب في ماء ويحمض المحلول مع ‎HCI‏ ؟ عياري إلى أس
٠١ ‏هيدروجيني ؟؛ عندئذ يلاحظ ترسيب مركب العنوان. إن ترشيح المادة الصلبة من المحلول‎ ‏جم من مركب العنوان )0 )4 من الإنتاجية).‎ ٠١١ ‏المائي يوفر‎ ‏و10‎ ‎176 = ]/4+11[ ‏الكتلة (المحسوب) [©172]؛ (الموجود)‎ ‏(الطريقة لمدة © دقائق)‎ 74+ YT =RtLC © 5-(6-Methoxy-naphthalen-2-yl)-1H-pyrazol-3-ylamine (2) 6,8 aa ١ ) 3-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)-3-oxo-propionitrile ‏إلى محلول من‎ hydrazine monohydrate ‏ملليلتر) يضاف‎ V+) ‏مللي جزيء جرامي) في 10011 مطلق‎
VA ‏تكثيف البخار لمدة‎ sale) ‏مللي جزيء جرامي) ويسخن التفاعل مع‎ ١7 ‏ملليلترء‎ +,47) ‏ساعة. يترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض.‎ ٠ ‏ويرشح لتوفير 10+ جم من مركب العنوان (787 من الإنتاجية).‎ ether ‏يسحق الخام مع‎
CisHi3N30 ٠0 = [M+H'] ‏(الموجود)‎ [YY] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏(الطريقة لمدة © دقائق)‎ 240 ٠,445 = Rt LC 4-(4-Acetyl-[1 4] diazepan-1-yl)-N-[5-(6-methoxy-naphthalen-2-yl )-1H-pyrazol- (3) ٠ 3-yl] -butyramide ®-bromo-alkanoic acid (1H-pyrazol-3-yl-5-aryl)- ‏تخليق‎ Jay ‏باتباع الطريقة العامة‎ @-amino-alkanoic acid (1H-pyrazol-3-yl-5-aryl)- ‏والطريقة العامة لأجل تخليق‎ 5 ‏من مركب العنوان‎ (ZT ‏مجم (الإنتاجية:‎ VO ‏تمهيدي توفر‎ HPLC ‏التنقية بواسطة‎ 565 formate ‏كملح‎ ٠٠
CasH31Ns503 £04 = [M+H'] ‏الكتلة (المحسوب) [49 4]؛ (الموجود)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏(الطريقة لمدة‎ 72٠٠١ 61,4) = Rt LC 'H-NMR (400 MHz, MeOH-d,): 1.88-2.0 (4H, m); 2.06 (3H, s); 2.48-2.52 (2H, m); 2.94-3.02 (2H, m); 3.08-3.18 (4H, m); 3.52-3.58 (2H, m); 3.64-3.72 (2H, m); 3.82 Yo (3H, 5); 6.78-6.82 (1H, m); 7.04-7.10 (1H, m); 7.16-7.18 (1H, m); 7.62-7.78 (3H, m); 7.98-8.02 (1H, m); 8.28 (1H, s, formate).
٠١ ٠١ ‏مثال‎ ‎5-Piperidin-1-yl-pentanoic acid [5-(3 -fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl}-amide 3-(3-Fluoro-phenyl)-3-oxo-proprionitrile { f 1 methyl-3- ‏يحضر المنتج طبقا لتعديل الطريقة العامة 1م. إلى محلول من‎ ‏ملليلتر) تحت‎ Yo) Cala toluene ‏مللي جزيء جرامي) في‎ YA cp ¥) fluorobenzoate © ‏تشتت في زيت معدني» 1,44 جم؛ 77 مللي جزيء‎ 7270-5 +) NaH ‏يضاف بحذر‎ oN; ‏جرامي).‎ ‎80,7 « yilills £,£0) ‏جاف‎ CH3CN ‏يسخن الخليط عند 0١9"مئوية ثم يضاف بالتنقيط‎ ‏ويترسب المنتج من خليط التفاعل كملح‎ dela VA ‏مللي جزيء جرامي). يسخن التفاعل لمدة‎ ‏يترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وترشح المادة الصلبة المتشكلة؛ ثم تعاد‎ sodium ٠ ‏عياري إلى أس هيدروجيني 1-0 عندئذ‎ ١ HC ‏إذابتها في ماء؛ ويحمض المحلول مع‎ ‏يلاحظ الترسيب. إن ترشيح المادة الصلبة من المحلول المائي يوفر 7,17 جم من مركب‎ ‏الذي يستخدم مباشرة في الخطوة التالية.‎ (AVY ‏العنوان (الإنتاجية:‎ (ب) ‎5-(3-Fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl-amine‏ ‎Vo‏ يحضر المنتج طبقا لتعديل بسيط للطريقة 82. إلى محلول من ‎3-(3-fluoro-phenyl)-3-‏ ‎YY pa 7 ) oxo-propionitrile‏ مللي جزيء جرامي) في ‎EtOH‏ مطلق ‎YY)‏ ملليلتر) يضاف ‎TAC ) hydrazine monohydrate‏ ملليلتر» ‎VENT‏ مللي جزيء جرامي) ويسخن التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين. يترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. يعالج الخام مع ‎ether‏ ويرشح لإعطاء ١لا‏ جم من (LAY ‏مركب العنوان (الإنتاجية:‎ ٠٠
CoHgFN;
Va. = [M+H'] ‏(الموجود)‎ [VV] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏(الطريقة لمدة © دقائق)‎ 719 ٠,17 = Rt LC 5-Piperidin-1-yl-pentanoic acid [5-(3 -fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-amide (a) @-amino- ‏من‎ aly ‏يحضر المنتج طبقا للطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق في قِدر‎ Yo ‏ثلج/ ماء)‎ alas) ةيوثم”٠١- ‏يبرد إلى‎ .alkanoic acid (1H-pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides ‏ملليلتر؛ 0,94 مللي جزيء‎ ٠" 0) S-bromovaleryl chloride ‏محلول من‎ Ny ‏تحت‎
٠٠ 5-(3-Fluoro-phenyl)-2H-pyrazol-3- ‏جاف )1 ملليلتر) ¢ يضاف‎ DMA ‏جرامي) في‎ +,YY £) diisopropylethylamine ‏مجم؛ 0,14 مللي جزيء جرامي) و‎ VY) ylamine ‏ملليلتر). يترك التفاعل ليقلب لمدة‎ V) ‏جاف‎ DMA ‏مللي جزيء جرامي) في‎ VAN ‏ملليلترء‎ ‏ملليلتر؛ © 7,7 مللي جزيء‎ +, YYY) piperidine ‏ساعة واحدة عند صفرمئوية ثم يضاف‎ dale ‏مجم؛ 0,94 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل عند‎ VEY) ‏جرامي) و1181‎ © (Jeli) ‏اكتمال التحول من المركب الوسطي-5:00100؛ عندئذ يبرد‎ LC-MS ‏حتى يوضح تحليل‎ ‏ملليلتر) وتغسل مع‎ Y) DCM ‏المذنيب تحت ضغط مخفض وتذاب المادة المتخافة في‎ Jin ‏محلول و1100 مشبع. يركز الطور العضوي تحت ضغط مخفض وينقى المنتج الخام‎ ‏عياري‎ ١ DCM-NH;MeOH ‏إلى محلول‎ DCM 72٠٠0 ‏(تدرج من‎ SiO; ‏بواسطة عمود‎
Vo ‏تمهيدي. تجمع الأجزاء المحتوية على منتج العنوان لتوفير‎ HPLC ‏ثم بواسطة تحليل‎ )1:8 ٠ formate ‏مجم )4,8 من الإنتاجية) كملح‎ ‏بلا يللي‎
Yeo = [MHH'] ‏(الموجود)‎ [VE ¢] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏(الطريقة لمدة‎ 2٠٠ 1,14 = RELIC "H-NMR (400 MHz, ‏:(وك-وقصسة‎ 1.37-1.58 (10H, m); 2.27-2.31 (2H, m); 2.35-2.44 Vo (6H, m); 6.85(1H, s); 7.14 (1H, t, J=8.6 Hz); 7.45 (1H, m), 7.53-7.55 (2H, m); 8.21 (1H, s, formate); 10.47(1H, s). ٠8 ‏مثال‎ ‎5-Azepan-1-yl-pentanoic acid (5-pyridin-4-yl-1 H-pyrazol-3-yl)-amide 3-Oxo-3-pyridin-4-yl-propionitrile (f) ٠٠ ‏مللي جزيء جرامي)‎ YY) ‏إلى محلول من 3 جم‎ AL ‏يحضر المنتج طبقا لتعديل الطريقة‎ ‏يضاف بحذر‎ (Np ‏ملليلتر) تحت‎ To) ‏في 1010606 جاف‎ isonicotinic acid methyl ester ‏من‎ ‏مللي جزيء جرامي). يسخن الخليط‎ £1 aa 1,75 ‏تشتت في زيت معدني؛‎ 11-0 0( NaH (sab ‏مللي جزيء‎ ٠١" lila 0,79) ‏جاف‎ CHRON ‏عند ١٠”مئوية ثم يضاف بالتنقيط‎ ‏يترك التفاعل‎ sodium ‏ساعة ويترسب المنتج من خليط التفاعل كملح‎ VA ‏يسخن التفاعل لمدة‎ Yo ‏ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وترشح المادة الصلبة المرشحة؛ ثم تذاب في ماء ويحمض‎
DCM ‏عياري إلى أس هيدروجيني 1-0 ويستخلص المنتج مع‎ ١ 1101 ‏المحلول مع محلول‎
١١ ‏يضبط الأس الهيدروجيني من الطور المائي مرةٍ أخرى إلى 0-1 والاستخلاص الآخر مع‎ ‏المزيد من المنتج.‎ iss DCM ‏تتحد الأطوار العضوية؛ تجفف وتتبخر. يستخدم المنتج مباشرةٍ في الخطوة التالية. إنتاجية‎
JOA ‏المنتج الخام:‎ 5-Pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-ylamine ‏(ب)‎ © 3-0x0-3-pyridin-d-yl- ‏إلى محلول من‎ .A2 ‏يحضر المنتج طبقا لتعديل الطريقة‎ ‏ملليلتر)‎ Yo) ‏مطلق‎ EtOH ‏مللي جزيء جرامي) في‎ YYV,VE ‏جي‎ 1 ) propionitrile ‏(4لا,؛ ملليلتر؛ 19,74 مللي جزيء جرامي) ويسخن‎ hydrazine monohydrate ‏يضاف‎ ‏التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين. ثم يترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة‎ ‏لتوفير مركب‎ ether ‏الغرفة ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. يغسل المنتج الخام الناتج مع‎ ٠ (AYA ‏العنوان (الإنتاجية:‎
CsHgNy ١١١ = [MAH] ‏(الموجود)‎ V1] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏(الطريقة لمدة © دقائق)‎ 20٠٠ co, YY = 810 !11-111/1 (400 MHz, dmso-d): 5.02 (2H, s); 5.85 (1H, s); 7.59 (2H, d, J=6 Hz); 8.50 ٠ (2H, d, J=6Hz); 11.93(1H, s). 5-Azepan-1-yl-pentanoic acid (5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-amide (>) ®-amino- ‏من‎ daly jad ‏يحضر المنتج طبقا للطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق في‎ ‏يبرد إلى -٠٠*مئوية (حمام تلج/ ماء)‎ alkanoic acid (1 H-pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides ‏ملليلترء 0,44 مللي جزيء‎ +,1Y0) S-bromovaleryl chloride ‏محلول من‎ Np ‏تحت‎ Ye 5-Pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-ylamine ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ ١( sla DMA ‏جرامي) في‎ 1,88 «lil +, YY 4( diisopropylethylamine ‏مللي جزيء جرامي) و‎ 0,14 cane 6١ ) ‏ساعة واحدة عند‎ sad ‏ملليلتر). يترك التفاعل ليقلب‎ V) ‏جاف‎ DMA ‏مللي جزيء جرامي) في‎ +,4¢) Nal y ‏ملليلتر» 7,70 مللي جزيء جرامي)‎ +,Y70) azepane ‏صفر”مئوية ثم يضاف‎ ‏مكافئ).‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ YO ‏اكتمال التحول من‎ LC-MS ‏يسخن خليط التفاعل عند ١٠”مئوية حتى يوضح تحليل‎ ‏المركب الوسطي-0:0:«0؛ عند هذه النقطة يبرد التفاعل ويزال المذيب تحت ضغط مخفض.‎
١١ ‏ملليلتر) وتغسل مع محلول ,148200 مشبع. يركز الطور‎ Y) DCM ‏تذاب المادة المتخلفة في‎ 7٠٠0 ‏العضوي تحت ضغط مخفض وينقى المنتج الخام بواسطة عمود 5:02 (تدرج من‎ ‏تجمع الأجزاء المحتوية على مركب‎ ¢(Y:A ‏عياري‎ Y DCM-NH;MeOH ‏إلى محلول‎ DCM ‏من الإنتاجية).‎ 7/58 cane To) ‏العنوان‎ ‏ا‎ °
VEY = [MH+H'] ‏(الموجود)‎ [YE] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ sad ‏(الطريقة‎ 2٠٠١ (0 XY = RE LC "H-NMR (400 MHz, dmso-dg): 1.58-1.75 (12H, m); 2.34-2.37 (2H, t, J=6.6 Hz); 3.05-3.09 (4H, m); 3.31 (2H, m); 7.09 (1H, s); 7.68 (2H, d, J=4.8 Hz); 8.59 (2H, d,
J=4 Hz); 9.14 (1H, s); 10.52 (1H,s); 13.17 (1H,s). ٠١
ARISE
6-(4-Acetyl-[1, 4]diazepan-1-yl)-hexanoic acid [5-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol- 3-yl]-amide ®-amino- ‏من‎ daly jad ‏يحضر المنتج طبقا للطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق في‎ ‏يبرد إلى -١٠*مئوية (حمام ثلج/ ماء)‎ .alkanoic acid (1H-pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides ٠ ‏جزيء‎ Ale 0,9 4 ‏ملليلتر؛‎ ١.٠ ££) 5-bromohexanoyl chloride ‏تحت 11:7 محلول من‎ 5-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3- ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ ١( Gila DMA ‏جرامي) في‎ ١ ¢) diisopropylethylamine ‏مجم 9%,+ مللي جزيء جرامي) و‎ 1748( ylamine ‏ملليلتر). يترك التفاعل ليقلب لمدة‎ ١( Gls DMA ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 1,88 «alll «idle +, YY +) 1-[1,4]diazepan-1-yl-ethanone ‏ساعة واحدة عند صفر مئوية ثم يضاف‎ Y- ‏مكافئ).‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي) و3181 (94, مللي جزيء جرامي»‎ 8 ‏اكتمال التحول من‎ LC-MS ‏يسخن خليط التفاعل عند ١٠“مئوية حتى يوضح تحليل‎ ‏عند هذه النقطة يبردٍ التفاعل ويزال المذيب تحت ضغط مخفض.‎ cbromo- asl ‏المركب‎ ‏ملليلتر) وتغسل مع محلول 118200 مشبع.‎ Y) DCM ‏تذاب المادة المتخلفة في‎ ‏يركز الطور العضوي تحت ضغط مخفض وينقى نصف الخام بواسطة عمود 5102 (تدرج‎ Yo ‏تجمع الأجزاء المحتوية‎ (Y:A ‏عياري‎ ١ DCM-NH;MeOH ‏إلى محلول‎ DCM 7٠٠0 ‏من‎ ‏مجم).‎ YO) ‏على مركب العنوان‎
١١ ‏ووالظولاومن‎ ‎EYA = [M+H'] ‏الكتلة (المحسوب) [771؛]؛ (الموجود)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏(الطريقة لمدة‎ 795 ء1,1١‎ = Rt LC "H-NMR (400 MHz, dmso-de): 1.24-1.29 (2H, m); 1.36-1.44 (2H, m); 1.54-1.58 (2H, m); 1.62-1.76 (2H, m); 1. 94-1.96 (3H, m); 2.25-2.28 (2H, m); 2.35-2.41 (2H, 0 m); 2.51-2.54 (2H, m); 2.60-2.62 (1H, m); 3.38-3.44 (5H, m); 3.77 (3H, s); 6.73 (1H, 5); 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.61 (2H, d,J=8.8); 10.32 (1H, s) ٠١ ‏مثال‎ ‎N-[5-(4-Methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-methyl-4-piperidin-1-yl-butyramide ‎4-Bromo-2-methyl-butyric acid methyl ester ) ‏ل‎ Ve ‏مكافئ» محضر طبقا للإجراء‎ ١ ‏جم؛‎ 1,1١( 4-Bromo-2-methyl-butyric acid ‏يذاب‎ ‏ملليلتر) وتضاف‎ ٠١( MeOH ‏في‎ ))7 Am. Chem. Soc. 1990, 112, 2755) ‏الموصوف في‎ ‏ساعة. بعد‎ ١١ ‏بضعة نقاط من ب11:.90 مركز. يقلب التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ‏تحت ضغط مخفض؛‎ MeOH ‏يزال‎ (LC-MS ‏اكتمال التفاعل؛ كما هو مراقب بواسطة تحليل‎
V+ NaOH ‏المتخلفة الزيتية مع ماء؛ يضبط الأس الهيدروجيني إلى 4 مع‎ sald) ‏تخفف‎ ٠ ‏ملليلتر) ويجفف فوق 1482507. نحصل على مركب‎ Yo XY) EO ‏ويستخلص المنتج مع‎ ‏الإنتاجية: 00( بعد إزالة المذيب.‎ can 1,79( ‏العنوان كزيت عديم اللون‎ ‏1]و0‎ 3:0
NMR (400 MHz, CDCl3); 1.19 (3H, d); 1.94-1.89 (2H, m); 2.29-2.23 (2H, m); 3.43-3.40 (1H,m); 3.69 (3H, s). Ye 2-Methyl-4-piperidin-1-yl-butyric acid. HCI ‏(ب)‎ ‎toluene ‏مكافئ) في‎ ١ ‏جم؛‎ ,79( Methyl-4-bromo-2-methyl-butyric acid ‏يذاب‎ ‏ملليلترء ؟ مكافئ)؛ يقلب التفاعل لمدة ؟ ساعات.‎ ٠١7( piperidine ‏ملليلتر) ويضاف‎ 10) ‏تحت ضغط‎ toluene ‏يزال‎ (LC-MS ‏بعد اكتمال التفاعل؛ كما هو مراقب بواسطة تحليل‎
MeOH 5 ‏مكافئ)‎ ١١ «yale ١4( ‏جزيئي جرامي‎ ١ 7 ‏الخام في‎ ester ‏مخفض ويذاب‎ Yo ‏ساعة؛ بعد اكتمال التحلل الماني؛‎ ١١ ‏تكثيف البخار لمدة‎ ale) ‏ملليلتر). يقلب التفاعل مع‎ Y) ‏يركز التفاعل تحت ضغط مخفض ويضبط الأس الهيدروجيني إلى ؛ مع 1101 1 عياري.‎
AREA
‏تحت ضغط‎ EtOH ‏يرشح الطور العضوي ويزال‎ NaCl ‏لمساعدة ترسيب‎ EtOH ‏يضاف‎ ‎2-methyl-4- ‏؟ > جرامي في 21:0 لإنتاج‎ HCI ‏مخفض. يعالج الزيت الناتج مع‎ (70 ‏الإنتاجية:‎ can »,97( piperidin-1-yl-butyric acid. HC
CoH ‏م الى‎
YATYY = [M+H'] ‏(المحسوب) [65,7١]؛ (الموجود)‎ aly oe ‏(الطريقة لمدة © دقائق)‎ 790 «+, YY = Rt LC
N-[5-(4-Methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-methyl-4-piperidin-1-yl- (—) butyramide ‏مكافئ) في‎ ٠,١ ‏جم؛‎ v8 ©) 2-Methyl-4-piperidin-1-yl-butyric acid. HCI ‏يعلق‎ ‏مكافئ). يضاف في‎ ٠,7 ‏ملليلتر؛‎ +, ¥4) triethylamine ‏ملليلتر) ويضاف‎ V0) 1,2-0085 0٠ ‏مكافئ) ويقلب التفاعل عند درجة‎ ١,١ ‏جم؛‎ +, YoY) 1,1'-carbonyldiimidazole ‏دفعة واحدة‎ 5-(4-Methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine ‏حرارة الغرفة لمدة ساعتين. ثم يضاف‎ ‏ساعة إضافية. بعد‎ VT ‏مكافئ) ويقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١ cpa .," 5( ‏يزال المذيب تحت ضغط مخفض‎ (LC-MS ‏اكتمال التفاعل؛ كما هو مراقب بواسطة تحليل‎ ¢ ‏جم‎ Yo Flash-SI) ‏تحليل كروماتوجرافي عمودي‎ ida ul ‏الخام‎ amide ‏ب وينقى‎ ‏لإعطاء مركب العنوان كزيت‎ )٠:4 ‏؟ عياري‎ NH3MeOH:CH;CN ٠:5 MeOH:CH3;CN . ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏جم‎ ty YY. ) ‏عديم اللون سميك‎ ‏ومللميتامين‎ ‎YoVv,Yo = [M+H'] ‏؟]؛ (الموجود)‎ 54 A] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏(الطريقة لمدة‎ 729597 VY = 8416 Ye
NMR (400 MHz, ‏:(مك-مقسة‎ 1.18 (3H, d); 1.35-1.31 (2H, m); 1.46-1.41 (4H, ‏ينص‎ ‎1.77-1.72 (1H,m); 2.19-2.16 (2H, m); 2.27-2.23 (4H, m); 2.61-2.58 (2H, m); 3.76 (3H, 5); 6.76 (1H, s); 6.92(2H, d); 7.61 2H, d); 10.33 (1H, s). ٠١ ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Methoxy-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-piperidin-1-yl-butyramide Ye ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ٠,١١ ‏مجم‎ ٠٠١( 4-piperidin-1-yl-butyric acid ‏إلى معلق من‎
N,N'-carbonyldiimidazole ‏ملليلقر) يضاف‎ 7( 1,2-dichloroethane ‏مكافئ) في‎ ١
١٠١ ‏مكافئ) ويقلب الخليط عند درجة حرارة‎ ١,906 aba ‏مللي جزيء‎ ٠,١١ ‏مجمء؛‎ ١79.9( 4-(4- ‏الغرفة لمدة ساعة واحدة حتى يكتمل تنشيط 40 وذابة المعلق. يضاف‎ (JOC ‏(محضر طبقا للإجراء المدون في‎ Methoxy-phenyl)-1H-imidazol-2-ylamine ‏مكافئ) ويقلب‎ ١,5٠ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ +OA (an V) 0,0 ‏,1994؛‎ 59, 24, 7299) ‏يراقب التحول البطيء بواسطة تحليل 1.0-148. يضاف‎ .ةيوئم"٠‎ ٠ ‏التفاعل لمدة يوم واحد عند‎ © ‏مجم و‎ ٠٠١ 4-piperidin-1-yl-butyric acid) ‏قاسم تام آخر من حمض شط‎ ‏ويقلب التفاعل‎ (1,2-dichloroethane ‏مجم في ¥ ملليلتر من‎ YV4,4 «carbonyldiimidazole ‏**مئوية.‎ ٠ ‏لمدة يومين إضافيين عند‎ ‏تمهيدي‎ HPLC ‏يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الخليط الخام بواسطة تحليل‎ ‏غير‎ 4-(4-methoxy-phenyl)-1H-imidazol-2-ylamine ‏الإنتاج خليط 49 من المنتج و‎ ٠ ‏مجم‎ YA ‏لإعطاء‎ SCX ‏المتفاعل. ينقى الخام بالمعالجة مع راتنج 56 وعمود‎ ‏(الإنتاجية: 7749) من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض.‎
Ci9H26N402 37 = [M+H'] ‏(الموجود)‎ [VEY] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏(ومقدمة مذيب)؛ 7299 (الطريقة لمدة‎ ٠0١ SRELC VO
IH-NMR (400 MHz, DMSO): 1.30-1.36 (2H, m); 1.43-1.49 (4H, m); 1.67-1.75 (2H, m); 2.22-2.34 (8H, m); 3.73 (3H, 5, -OCH3); 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.10 (1H, $); 7.60 (2H, d, J- 8.8 Hz); 11.26 (1H, 5, NHCO), 11.52 (1H, 5, NH). 3C-NMR (400 MHz, DMSO): 21.54 (1C); 23.63 (1C); 24.92 (2C); 33.24 (1C); 53.6 (1C,-OCH3); 55.02 (2C); 57.46 (1C); 113.88 (2C); 125.18 (2C), 141.13 X. (1C); 157.67 (1C); 162.33(2C); 163.66 (1C); 171.15 (1C, CO).
YY ‏مثال‎ ‎N-(4-Methyl-5-o-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-pyrrolidin-1 -yl-butyramide 2-Methyl-3-0x0-3-0-tolyl-propionitrile ) ‏أ‎ ) ‏يسخن عند‎ .(Al ‏(طريقة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لأجل تخليق‎ Yo ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ٠ ‏(؟ ملليلتر‎ methyl 2-methylbenzoate ‏خليط من‎ ةيوئم٠‎ ٠١( Gila toluene ‏؟ مكافئ) في‎ (aba ‏مللي جزيء‎ + can 1,1( NaH ‏مكافئ)‎
١ ‏جزيء جرامي؛ 7,؟‎ Ale 4.4 ‏ملليلتر ؛‎ 1,V) propionitrile ‏ملليلتر) ثم يضاف بالتنقيط‎
DCM ‏ساعة. يذاب المنتج الخام في ماء ويستخلص مع‎ VA ‏مكافئ). يسخن التفاعل لمدة‎ (AN ‏ويستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية )£ 2.0 جمء الإنتاجية:‎ 0110 'HNMR(dmso-d): 1.82 (3H, s); 2.26 (3H, 5); 2.48-2.49 (1H, m); 7.10-7.42 (4H, m). © 4-Methyl-5-o-tolyl-2H-pyrazol-3-ylamine ‏(ب)‎ ‏ينقى‎ +(A2 ‏(طريقة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لأجل تخليق‎ ethyl acetate ZY ++ ‏حم) مع تصفية متدرجة من‎ ٠١ ( SiOz ‏المنتج الخام خلال عمود‎ ‏جمء الإنتاجية:‎ 1,Y) ‏نحصل على منتج العنوان‎ LY 1A EtOAc-MeOH ‏إلى‎ (EtOAc) (xy
CiiHisN;
AAA = [MHH'] ‏الكتلة (المحسوب) [897١]؛ (الموجود)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ sad ‏(الطريقة‎ 2٠٠٠ ‏دقيقة؛‎ ٠,77 = RE LC 'H-NMR (dmso-dg): 1.68 (3H, 5); 2.17 (3H, 5); 4.36 (2H, br 5); 7.14 (1H,d, 1-2
Hz); 7.20-7.26(3H,m);11.24(1H,brs). Vo
N-(4-Methyl-5-o-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-pyrrolidin-1 -yl-butyramide (=) ‏مللي جزيء جرامي؛‎ A ‏مجم؛‎ ١١ A) 4-pyrrolidin-1-yl-butyric acid ‏إلى معلق من‎
N.N'-carbonyldiimidazole ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ ¥) 1,2-dichloroethane ‏مكافئ) في‎ 5 ‏مكافئ) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠.4 ‏مللي جزيء جرامي»‎ ١7 ‏مجم؛‎ VT) ‏ميكرولتر» 0+ مللي جزيء‎ AV) N,N-diisopropyl ethyl amine ‏ساعة واحدة؛ ثم يضاف‎ ٠ ‏مكافئ) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة إضافية حتى تكتمل‎ ١ ‏جرامي»‎ ‎٠,8 ‏مجم‎ 17,0( 4-Methyl-5-o-tolyl-2H-pyrazol-3-ylamine ‏إذابة المعلق. يضاف‎ ‏ساعة؛ ثم عند ٠**مئوية لمدة يوم‎ VA ‏مكافئ) ويقلب التفاعل لمدة‎ ١ ‏جزيء جرامي؛‎ (Ale ‏الحلقة الأقل ثابتا إلى مركب‎ nitrogen —acylated isomer ‏واحد؛ حتى يلاحظ تحول من‎ ‏يزال المذيب تحت ضغط مخفض»؛ ينقى‎ (LC-MS ‏هو مراقب بواسطة تحليل‎ LS) ‏العنوان‎ Yo
XY ‏لإعطاء ؛؛ مجم من مركب العنوان (الإنتاجية:‎ SiO; ‏الخام بواسطة عمود‎
Ci9HN4O
Y.YA
الا الكتلة (المحسوب) [77؟]؛ (المرجرد) ‎[MEH]‏ = ا دربي = ‎ATE‏ ‎Rt LC‏ = 07 دقيقة؛ 795 (الطريقة ‎٠١ sad‏ دقائق) ‎(CD;0D): 1.83 (3H, 5); 2.07-2.11 (6H,m); 2.22 3H, s); 2.62 (2H,t, J=7.2‏ 111-11 ‎Hz); 3.27-3.39 (6H,m); 7.22-7.28 (2H, m); 7.32-7.34 (2H, m).‏ ‎Yh. ©‏ ‎N-[5-(4-Cyclopropylmethoxy-3 —fluoro-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-pyrrolidin - 1 -yl-‏ ‎butyramide‏ ‎3-Fluoro-4-hydroxy-benzoic acid methyl ester ) | 1‏ يذاب ‎3-Fluoro-4-hydroxy-benzoic acid‏ )© جم؛ ‎VY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎MeOH‏ ‎١( ٠‏ ملليلتر) وتضاف كمية حفازة من ‎١( sulfuric acid‏ ملليلتر) ‎٠.‏ يخضع الخليط لإعادة تكثيف البخار طوال الليل؛ بعد ذلك يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض؛ يذاب الخام في ‎DCM‏ ويغسل مع ‎NaHCO;‏ مشبع إلى أس هيدروجيني قاعدي. يجفف الطور العضوي ويتبخر تحت ضغط مخفض؛ وتستخدم المادة المتخلفة بدون تنقية إضافية (الإنتاجية: 780). و1110 ‎'H.NMR (dmso-d): 3.78 (3H, s); 7.00-7.02 (1H, m); 7.61-7.64 (2H, m); 10.89 (1, br ٠‏ ‎S).‏ ‎4-Cyclopropylmethoxy-3-fluoro-benzoic acid methyl ester (<2)‏ يذاب ‎VY) 3-Fluoro-4-hydroxy-benzoic acid methyl ester‏ جم؛ 1 مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎Y £) acetone‏ ملليلتر)؛ يضاف ‎Nal‏ )£0 ,+ جم؛ ¥ مللي جزيء ‎٠‏ جرامي؛ 0,+ مكافئ) و:16:00 )1 1 ‎VY cpa‏ مللي جزيء جرامي؛ ¥ مكافئ) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يضاف ‎+,oY) (Bromomethyl)cyclopropane‏ ملليلتر 9,4 مللي جزيء جرامي؛ 9 ,+ مكافئ)؛ ويخضع الخليط لإعادة تكثيف البخار لمدة يومين. يركز المذيب تحت ضغط مخفض؛ يضاف ‎7٠0 NaOH‏ ويستخلص مع ‎DCM‏ ‏ويجفف. يسترجع ‎١.91‏ جم من منتج العنوان (الإنتاجية: £19( ويستخدم بدون تنقية إضافية. ‎Yo‏ ديري ‎IH-NMR (dmso-dg): 0.34-0.37 (2H, m); 0.57-0.62 (2H, m); 1.22-1.26 (1H, m); 3.82‏ ‎(3H, 5); 3.99(2H, d, 126.8 Hz); 7.26 (1H, t, J=8.4 Hz); 7.67-7.77 (2H, m).‏ ‎Y«YA‏
لا ‎3-(4-Cyclopropylmethoxy-3-fluoro-phenyl)-3 -oxo-propionitrile (=)‏ يحضر المنتج طبقا للإجراء العام ‎Jay‏ تخليق ‎aminopyrazole‏ من -4 ‎Cyclopropylmethoxy-3-fluoro-benzoic acid methyl ester‏ (طريقة ‎Al‏ مكرر). يستخلص ‎AE‏ 0 جم من منتج العنوان من الماء ويجفف فوق ‎sodium sulphate‏ (الإنتاجية: ‎(ZAA‏ ‏© ويستخدم مباشرة لأجل الخطوة التالية. بو لاير0 ‎5.(4-Cyclopropylmethoxy-3-fluoro-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine (2‏ يحضر المنتج طبقا للإجراء العام ‎Jay‏ تخليق ‎aminopyrazole‏ (طريقة ‎-(A2‏ ينقى المنتج الخام خلال عمود 5107 مع تصفية متدرجة من ‎Ethyl Acetate 7٠٠‏ إلى ‎EtOAc-‏ ‎.٠١:٠0 MeOH ٠‏ نحصل على منتج العنوان ( ‎OV‏ مجمء الإنتاجية: 70( ‎Ci3H1sFN3;O‏ ‏الكتلة (المحسوب) إلا 4 ]؛ (الموجود) ‎YEA = [MAH]‏ ‎Rt LC‏ = 1,19 دقيقة؛ 799 (الطريقة ‎٠١ sad‏ دقائق) ‎١11111117 (CD50D): 0.33-0.38 (2H, m); 0.59-0.65 (2H, m); 1.22-1.31 (1H, m); 2.90-‏ ‎(2H, m); 7.02-7.20 (2H, m); 7.34-7.40 (2H, m). Yo‏ 3.92 ‎N-[5-(4-Cyclopropylmethoxy-3 ~fluoro-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl}-4-pyrrolidin- (—2)‏ ‎1-yl-butyramide‏ ‏يحضر المنتج طبقا للطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق ‎@-amino-alkanoic acid (1H-‏ ‎pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides‏ بواسطة طريقة ‎camino acid‏ بالبدء من ‎5-(4-Cyclopropyl‏ ‎aaa VYYV,0 ) methoxy-3-fluoro-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine ٠‏ 5 مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) . يسترجع ‎٠١١‏ مجم من مركب العنوان كملح ‎formate‏ بعد تنقية تحليل ‎HPLC‏ تمهيدي (الإنتاجية: ‎(ZY‏ ‏21101 ‏الكتلة (المحسوب) ‎[FAT]‏ (الموجود) 14411 = ‎FAY‏ ‎٠,١٠ < 18016 YO‏ دقيقة؛ ‎2٠0٠‏ (الطريقة لمدة ‎٠١‏ دقائق) ‎"H-NMR (dmso-ds of HCOOH salt): 0.32-0.36 (2H, m); 0.56-0.61 (2H, m); 1.21-‏ ‎(1H, m); 1.73-1.84 (SH, m); 2.36 (2H, t, J=7.2 Hz); 2.67-2.77 (6H, m); 3.92‏ 1.28
١٠ (3H, d, J=7.2 Hz); 6.79 (1H,s); 7. 18 (1H, t, J=8.8 Hz); 7.45-7.47 (1H, m); 7.55-7.59 (1H, m); 8.19 (1H, s); 10.49 (1H, 5)
Yi Jb
N-[4-(4-Difluoromethoxy-phenyl)-1 H-imidazol-2-y1]-4-pyrrolidin-1-yl-butyramide
N-[4-(4-Difluoromethoxy-phenyl)-1 H-imidazol-2-yl]-acetamide ) f ) ©
DMF ‏مللي جزيء جرامي؛ ؟ مكافئ) في‎ Yo,V can X,1) Acetyl guanidine ‏يذاب‎ ‎Y,¥) 2-Bromo-1 -(4-difluoromethoxy-phenyl)-ethanone ‏لامائي )£4 ملليلتر) ويضاف‎ ‏عند درجة حرارة‎ nitrogen ‏مكافئ) ؛ يقلب الخليط تحت جو‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ Ao ‏جم؛‎ ‏ترشح وتجفف. يتبلور الخام‎ colo ‏تغسل المادة المتخلفة مع‎ (DMF ‏الغرفة لمدة ؛ أيام . يجفف‎ ‏جم من مركب العنوان (الإنتاجية: ؟75).‎ ١ ‏لإعطاء‎ methanol ‏من‎ ٠
Ci2H1iFaN;O; "H-NMR (dmso-dg): 3.40 (3H, brs); 7.10-7.47 (4H, m); 7.82 (2H, ‏,ل‎ J=8.4 Hz), 11.32 (1H,s); 11.73(1H,brs). 4-(4-Difluoromethoxy-phenyl)-1 H-imidazol-2-ylamine ‏(ب)‎ ‏جم؛‎ 1,Y) N-[4-(4-Difluoromethoxy-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]-acetamide ‏يذاب‎ Vo ‏ملليلتر)؛‎ ¥'+) methanol ‏ملليلقر) وى‎ ٠ ( ‏مكافئ) في ماء‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ 8 ‏يومين؛ ثم‎ Baal ‏تكثيف البخار‎ sale ‏يخضع التفاعل‎ sulfuric acid ‏نقطة من‎ ١ ‏ويضاف‎ ‏؟‎ NaOH ‏مع‎ A ‏يجفف الخليط؛ تخفف المادة المتخلفة مع ماء؛ يضبط الأس الهيدروجيني إلى‎ ‏جم من مركب‎ ١ ‏ويركز تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ DCM ‏عياري؛ يستخلص المنتج مع‎ (189 ‏العنوان (الإنتاجية:‎ Ye
C1oHoF2N30
IH-NMR (dmso-de): 5.59 (2H, br 5); 6.98-7.35 (4H, m); 7.60-7.62 (2H, m).
N-[4-(4-Difluoromethoxy-phenyl)-1H-imidazol-2-yl] -4-pyrrolidin-1-yl- ‏(جب)‎ ‎butyramide ‏مجم؛ ¥ مللي جزيء جرامي؛ ؛‎ TAR ( 4-pyrrolidin-1-yl-butyric acid ‏إلى معلق من‎ Yo ¥+ +) N,N'-carbonyldiimidazole ‏(؟ ملليلتر)» يضاف‎ 1,2-dichloroethane ‏مكافئ) في‎
AY) N,N-diisopropyl ethyl amine ‏مللي جزيء جرامي؛ 3,7 مكافئ) و‎ VA ‏مجم؛‎
١١ ‏مكافئ) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١ ‏ميكرولتر؛ 5,؛ مللي جزيء جرامي؛‎ ‏وإذابة المعلق.‎ aminoacid ‏ساعة واحدة حتى يكتمل تنشيط‎ ane WY, 5( 4-(4-Difluoromethoxy-phenyl)-1H-imidazol-2-ylamine ‏يضاف‎ ‏مكافئ)؛ يقلب التفاعل لمدة يوم واحد عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم لمدة‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ (LC-MS ‏*"مئوية (لا يكتمل التحول البطيء ويراقب بواسطة تحليل‎ ٠ ‏يومين إضافيين عند‎ ‏تمهيدي لإعطاء‎ HPLC ‏يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الخليط الخام بواسطة تحليل‎ ‏من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض.‎ (LEE ‏مجم (الإنتاجية:‎ ٠ 0 ‏اا‎ ‎NAY = ]1/2[ «Yo = 14117 ‏الكتلة (المحسوب) ]7[ (المرجد)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏(الطريقة لمدة‎ 7٠٠ ‏دقيقة؛‎ ٠,18 < 8610 0٠ "H-NMR (dmso-de): 1.74-1.84 (6H, m); 2.38 (2H, t, J=7.6 Hz); 2.70-2.79 (6H, m); 6.99-7.37(4H, m); 7.71 (2H, d, 18.8 Hz); 8.23 (1H, br 5)
Yo ‏مثال‎ ‎N-[5-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl )-2H-pyrazol-3-yl]-4-cis-2 ,6-dimethyl-piperidin- 1-yl)-butyramide Vo 4-(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-butyric acid ethyl ester ({) ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ١ ‏ملليلترء‎ 1,4) cis-2,6-dimethylpiperidine ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر,‎ ¥,4) ethyl 4-006 ‏ملليلتر) يضاف‎ Yo) toluene ‏مكافئ) في‎ ¥,0 ‏مكافئ) ويخضع خليط التفاعل لإعادة تكثيف البخار لمدة‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ 5 ‏يومين. يترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتزال بالترشيح المادة الصلبة ذات اللون‎ ٠٠ ‏مكافئ)؛‎ ١ ‏ملليلتر؛‎ A) ‏عياري‎ ١ HCI ‏يخفف الخام مع‎ ether ‏الأبيض الموجودة وتغسل مع‎ ‏مكافئ) ويستخلص مع‎ 7 lille 11) ‏عياري‎ ١ NaOH ‏ثم يغسل مع 6م510 يعالج مع‎ ‏الإنتاجية: 777) في الخطوة التالية‎ can ٠,5١ ( ‏يستخدم منتج العنوان الناتج‎ ethyl acetate ‏بدون تنقية إضافية.‎ ‏و0 الاير‎ Yo
H-NMR (CD;OD): 0.99 (6H, d, 126.0 Hz); 1.07-1.21 (6H, m); 1.45-1.58 (SH, m); 2.20 (2H, t,J=6.8 Hz); 2.30-2.35 (2H, m); 2.53-2.57 (2H, m); 4.02 (2H,q, J=7.2 Hz).
‎١١١ |‏ (ب) ‎4-(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yi)-butyric acid‏ إلى معلق من ‎4-(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-butyric acid ethyl ester‏ )1,9 جم؛ ‎١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎slo‏ )© ملليلتر) و ‎١( MeOH‏ ملليلتر)؛ يضاف ‎Y11) NaOH‏ مجم ‎LY‏ مللي جزيء ‎١ (aba‏ مكافئ) ويسخن الخليط مع ‎ale)‏ تكثيف البخار لمدة ‎YY‏ ‎٠‏ ساعة. ثم يترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يضبط الأس الهيدروجيني إلى 4 عند صفرمئوية مع 1101 ‎١‏ عياري ويركز الخليط تحت ضغط مخفض. تعالج المادة المتخلفة مع ‎sodium chloride Jy «EtOH‏ المترسب بالترشيح. إن تبخير المذيب تحت ضغط مخفض يوفر ‎109٠‏ مجم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض (الإنتاجية: )0( و0110 ‎'H.NMR (CD;OD): 1.28-1.34 (6H, m); 1.46-1.74 (SH, m); 1.81-1.91 (4H, m); 2.36- 0-0٠‏ ‎(2H, m); 3.20-3.27 (3H, m).‏ 2.40 ‎N-[5-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl )-2H-pyrazol-3-yl]-4-((cis)-2,6-dimethyl- (—)‏ ‎piperidin-1-yl)-butyramide‏ ‏يحضر باتباع الطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق في ‎daly jad‏ من ‎w-amino-alkanoic‏ ‎(1H-pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides ٠‏ لنعة؛ بالبدء من ‎5-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-‏ ‎2H-pyrazol-3-ylamine‏ المتوافر ‎came ١١ A) Was‏ 55 مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) و ‎4-(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-butyric acid‏ ( 4 مجم ‎A‏ مللي جزيء جرامي؛ 0,\ مكافئ). باتباع الإجراء العام؛ يسترجع ‎Av‏ مجم من مركب العنوان كملح ‎formate‏ بعد تنقية تحليل ‎sues HPLC ٠‏ (الإنتاجية: 60 74). ‎C21H29N40Cl‏ ‏الكتلة (المحسوب) ]£ + €[¢ (الموجود) ‎[MHH']‏ = £00 ‎7٠٠١ AREY, TV = 181 10‏ (الطريقة ‎٠١ sad‏ دقائق) ‎'H-NMR (dmso-ds of HCOOH salt): 1.12 (6H, d, J=6.4 Hz); 1.27-1.32 (3H, m);‏ ‎(3H,m); 1.68-1.74 (2H, m); 2.27-2.31 (2H, m); 2.72-2.82 (4H,m); 3.87 Yo‏ 1.57-1.59 ‎(3H, s); 6.92 (1H, s); 7.14 (1H,d, 129.2 Hz); 7.33-7.36 (1H, m); 7.70 (1H, d, J=2.8‏ ‎Hz); 8.26 (1H,s); 10.48 (1H, br s)‏
١١ ١١ ‏مثال‎ ‎N-[5-(4-Difluoromethoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-((S)-2-methyl-pyrrolidin-1- ‎yl)-butyramide ‎4-((S)-2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-butyric acid ethyl ester (1) ‏مللي جزيء جرامي؛‎ 1,1 can +A) (S)-2-methyl-pyrrolidine hydrochloride ‏يذاب‎ ° ‏جم؛‎ ),V) potassium carbonate ‏ملليلتر) ويضاف‎ ٠١( 2-butanone ‏مكافئ) في‎ ١ ‏ملليلتر؛‎ +,AT) Ethyl 4-bromobutyrate ‏مكافئ). يضاف‎ 7,١ «aha ‏مللي جزيء‎ 1 ‏مكافئ) ويخضع خليط التفاعل لإعادة تكثيف البخار لمدة يومين.‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ١ ‏يترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتزال أي مادة صلبة موجودة بالترشيح وتغسل مع‎ ‏جم من مركب العنوان‎ ٠,٠١ ‏#عطه. تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ ٠ ‏(الإنتاجية: £99( الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ 0:11 ‏«0ل‎ ‎١11-1111 (dmso-dg): 0.95 3H, d, J= 6.0 Hz); 1.13-1.17 (3H, m); 1.20-1.28 (1H, m); 1.59-1.64(4H, m); 1.77-1.86 (1H, m); 1.90-2.00 (2H, m); 2.10-2.23 (1H,m); 2.25- 2.31 (2H,m); 2.62-2.66(1H,m); 2.96-2.99 (1H, m); 3.98-4.03 (2H, m). Yo 4-((S)-2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-butyric acid (<2) ‏إن تبخير‎ (C2 ‏(طريقة‎ @-aminoacid ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لأجل تخليق‎ ‏كملح‎ (ZV ‏جم من مركب العنوان (الإنتاجية:‎ ١,١ ‏الماء تحت ضغط مخفض يوفر‎ 177010010106 ‏11107و‎ Ye. "H-NMR (dmso-d6 of HCl salt): 1.22-1.27 (3H, m); 1.62-1.64 (1H, m); 2.03-2.09 (6H, m); 2.19-2.28 (1H, m); 2.47-2.58 (1H, m); 2.86-2.92 (1H,m); 3.15-3.40 (1H, m); 3.69-3.75 (2H, m); 7.25 (1H,s).
N-[5-(4-Difluoromethoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-((S)-2-methyl- ‏(جب)‎ ‎pyrrolidin-1-yl)-butyramide TR0310_061 02 Yo o-amino-alkanoic ‏من‎ daly ‏يحضر باتباع الطريقة المخلقة العام لأجل تخليق في قدر‎ 5-(4-Difluoromethoxy-phenyl)-2H- ‏بالبدء من‎ acid (1H-pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides
١١٠ 4-((8)-2- ‏مكافئ) و‎ ١ (ba ‏مجم 0,+ مللي جزيء‎ ١١",0( pyrazol-3-ylamine
V0 ‏مللي جزيء جرامي؛‎ +A cama V 00) Methyl-pyrrolidin-1-yl)-butyric acid
HPLC ‏بعد تنقية تحليل‎ formate ‏مجم من مركب العنوان كملح‎ ٠ ‏مكافئ). يسترجع‎ .)7719 ‏تمهيدي (الإنتاجية:‎ ‏1ر0 باظبل1اورن‎ 5
TVA = ]14411[ ‏الكتلة (المحسوب) [78؟]؛ (الموجود)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏دقيقة؛ 798 (الطريقة لمدة‎ 1,14 = Rt LC 11-1 (dmso-ds of HCOOH salt): 1.04 (3H, d, J=6.0 Hz); 1.30-1.37 (1H, m); 1.65-1.89 (5H,m); 2.16-2.26 (2H, m); 2.28-2.40 (2H, m); 2.80-2.82 (1H, m); 3.12- 3.17 (2H, m); 6.79 (1H, 5); 7.07-7.44 (3H, m); 7.73-7.75 (2H, m); 8.18 (1H,s); 10.44 ٠ (1H, brs) ‏مثال لا‎
N-[5-(1H-Indol-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-piperidin-1-yl-butyramide 3-(1H-Indol-3-yl)-3-oxo-propionitrile ) f ) ‏مكافئ) في‎ ٠,7 ‏مللي جزيء جرامي؛‎ AA ‏جم»‎ ©) cyanoacetic acid ‏يذاب‎ «(ys ‏في‎ Vo ‏جم؛‎ 0,A) Indole ‏**مئوية. يضاف‎ ٠ ‏ملليلتر) ويسخن عند‎ 04) acetic anhydride ‏لمدة © دقائق. تجرش المادة‎ AAs ‏مكافئ) ويسخن التفاعل عند‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ‏المترسبة ذات اللون الأبيض من المحلول؛ يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم يرشح.‎ ‏لأجل الخطوة التالية بدون تنقية‎ (ZAC ‏الإنتاجية:‎ cane TY) ‏تستخدم المادة الصلبة الناتجة‎ ‏إضافية.‎ 00 "H-NMR ‏:(و-وقصصة)‎ 4.48 (2H, s); 7.21-7.24 (2H, m); 7.48-7.50 (1H, m); 8.12-8.14 (1H, m); 8.37 (1H, d, J=3.2 Hz); 12.17 (1H, s). 9-(1H-Indol-3-yl)-2H-pyrazol-3-ylamine (<2) ‏مللي جزيء‎ VEY an 1, 4( 3-(1H-indol-3-yl)-3-oxo-propionitrile ‏ب إلى محلول من‎ ©) hydrazine monohydrate ‏يضاف‎ ¢( yildle 4 ١( ‏مكافئ)؛ في 31 مطلق‎ ١ ‏جرامي؛‎ ‏مللي جزيء جرامي؛ ¥ مكافئ) ويسخن التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ٠١4,١ ‏ملليلترء‎
YY¢ ‏ساعة. يترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ترشح المادة الصلبة وتغسل مع‎ YE .)797 6 ‏لإعطاء © جم من منتج العنوان (الإنتاجية:‎ ١/٠١ EtOAC/ERO ‏مللمتطلورن‎ ‎. ٠99 = [MHH'] ‏الكتلة (المحسوب) [97١]؛ (الموجود)‎ ‏دقائق)‎ © sad ‏دقيقة» +74 (الطريقة‎ +, 9A =RtLC © "H-NMR (dmso-dg): 4.57 (2H, bs); 5.70 (1H, s); 7.00-7.19 (2H, m); 7.33-7.46 (1H, m); 7.59 (1H,s); 7.69-7.90(1H, bs); 11.11-11.36 (1H,bs); 11.37-11.77 (1H, bs).
N-[5-(1H-Indol-3-y1)-2H-pyrazol-3-yl]-4-piperidin-1-yl-butyramide (=) 1,0 ‏مللي جزيء جرامي»‎ ١ ‏مجم‎ TY) 4-piperidin-1-yl-butyric acid ‏إلى معلق من‎ £0Y) N,N'-carbonyldiimidazole ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ 1) 1,2-dichloroethane ‏مكافئ) في‎ ٠ ‏مجم» 7,8 مللي جزيء جرامي؛ 4 مكافئ) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة‎ ‏مللي جزيء‎ ¥ cana € + +} 5-(1H-indol-3-yl)-2H-pyrazol-3-ylamine ‏واحدة. يضاف‎ ‏ملليلتر)؛ يقلب التفاعل عند درجة حرارة‎ 1) 1,2-dichloroethane ‏مكافئ) في‎ ٠ ‏جرامي‎ ‏من‎ acyl ‏الغرفة لمدة يومين؛ ثم يوم واحد عند ٠7*مئوية؛ للسماح بهجرةٍ كاملة لمجموعة‎ ‏ثم يترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة‎ .©»0076116 nitrogen ‏الحلقة إلى‎ nitrogen ٠ ‏ويغسل الخليط مع 148200 مشبع ويتبخر تحت ضغط مخفض؛ ينقى الخام بواسطة تحليل‎ formate ‏من مركب العنوان كملح‎ )74١ ‏مجم (الإنتاجية:‎ YY + ‏تمهيدي لإعطاء‎ HPLC 010
OY = ]14+11[ ‏]؛ (الموجود)‎ © ١[ ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏دقيقة؛» 7905 (الطريقة لمدة‎ ٠,47 - 8116© Y- 1111/1 (dmso-ds of HCOOH salt): 1.37-1.39 (2H, m); 1.50-1.54 (4H, m); 1.72- 1.80 (2H, m); 2.30-2.34 (2H, m); 2.40-2.48 (6H, m); 6.78 (1 H, s); 7.08-7.17 (2H, m); 7.43 (1H, d,J=7.6 Hz); 7.71 (1H, d, J=2.8 Hz); 7.76 (1H, d, J=7.6 Hz); 8.19 (1H, 5); 10.39 (1H, 5); 11.39 (1H, 5)
YA ‏مثال‎ vo
N-[5-(4-Isopropoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-piperidin-1-yl-butyramide 4-Isopropoxy-benzoic acid methyl ester ) ‏أ‎ )
‘Yo ‏مكافئ) في‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ V1,V) 4-isopropoxy-benzoic acid ‏يذاب ¥ جم من‎ ‏يسخن الخليط مع إعادة تكثيف‎ ¢sulfuric acid ‏ملليلتر) وتضاف كمية حفازة من‎ ٠١( 3
NaOH ‏وتغسل مع‎ DCM ‏البخار لمدة يومين. ثم يتبخر المذيب وتذاب المادة المتخلفة في‎ .)771 ‏تجفف الأطوار العضوية وتتبخر لإعطاء 7,7 جم من منتج العنوان (الإنتاجية:‎ .٠ ‏وبر‎ 8 "H-NMR (dmso-de): 1.25 (6H, d, J=6.4 Hz); 3.77 (3H, 5); 4.67-4.70 (1H, m); 6.96- 6.98 (2H, m); 7.84-7.87 (2H, m). 3-(4-Isopropoxy-phenyl)-3-oxo-propionitrile (<1) ‏مللي‎ ١١١ can YY) 4-Isopropoxy-benzoic acid methyl ester ‏إلى محلول من‎ =0+) NaH ‏يضاف‎ (Np ‏ملليلتر) تحت‎ V0) ‏جاف‎ toluene ‏مكافئ) في‎ ١ ‏جزيء جرامي؛‎ ٠ ‏مكافئ). يسخن الخليط‎ Y ‏جم 77,4 مللي جزيء جرامي؛‎ ٠,١ ‏تشتت في زيت معدني»‎ ٠ © ‏ملليلترء 8 مللي جزيء جرامي؛‎ 7,8( Cala 0111017 ‏عند 0٠8*مئوية ثم يضاف بالتنقيط‎ ‏ساعة؛ ثم يترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويحمض مع‎ VA ‏مكافئ). يسخن التفاعل لمدة‎ ‏عياري. يسترجع الطور العضوي ونحصل على ¥ جم من الخام ويستخدم لأجل التبلور‎ 7 HCI ‏تنقية إضافية.‎ pn ١ ‏برط‎ ‎5-(4-Isopropoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine ‏(ج)‎ ‏طبقا للإجراء العام‎ 3-(4-isopropoxy-phenyl)-3-oxo-propionitrile ‏يحضر المنتج من‎ ‏يضاف ماء‎ (adie ‏(طريقة 2ه). يزال المذيب تحت ضغط‎ aminopyrazole ‏لأجل تخليق‎ ‏الإنتاجية: 798( كمادة صلبة بلون أصفر‎ can ١( ‏ملليلتر)؛ ويترسب منتج العنوان‎ ٠١١» ‏وتستخدم لأجل الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ 0
VA = [MAH] ‏]؛ (الموجود)‎ ١7[ ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏(الطريقة لمدة © دقائق)‎ 72905 (digs ٠,77 = Rt LC "H-NMR (dmso-de): 1.24 (6H, d, J=6.0 Hz); 4.57-4.69 (3H, br m); 5.64 (1H, s); 689 Yo (2H, d, J=8.8 Hz); 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz)
N-[5-(4-Isopropoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-piperidin-1-yl-butyramide (2)
١١ w-amino-alkanoic acid (1H- ‏يحضر المنتج طبقا للطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق‎ 5-(4-isopropoxy- ‏بالبدء من‎ camino acid ‏بواسطة طريقة‎ pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides ‏مكافئ). ينقى‎ ١ (aba ‏مللي جزيء‎ 4 cane AT) phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine ‏تمهيدي؛ نحصل على منتج العنوان )07 مجم الإنتاجية:‎ HPLC ‏المنتج الخام بواسطة تحليل‎ formate ‏كملح‎ )778 ٠
C21H30N40, .١١٠ = [M+2/2] 97١ = [MHH'] ‏(الموجود)‎ [VV +] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏دقيقة؛ 747 (الطريقة لمدة‎ 1,91 = Rt LC "H-NMR (dmso-ds of HCOOH salt): 1.25 (6H, d, J=6 Hz); 1.33-1.41 (2H, m); 1.48- 1.53 (4H, m); 1.71-1.77 (2H, m); 2.29 (2H, t, J=7.2 Hz); 2.35 (2H, t, ]=7.2 Hz); 2.42- Ye 2.47 (4H, m); 4.60-4.66 (1H, m); 6.71 (1 H, s); 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.58 (2H, d,
J=8.8 Hz); 8.17 (1H, 5); 10.38 (1H, s). ¥4 Jt
N-[5-(1-Ethyl-1H-indol-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-pyrrolidin-1-yl-butyramide 1-Ethyl-1H-indole-3-carboxylic acid methyl ester ) ) | ٠ ‏مللي جزيء‎ ١١4 cana OFA ‏تشتت في زيت معدني»‎ [10-00 ) NaH ‏إلى معلق من‎ 1H-indole-3-carboxylic acid methyl ‏ملليلتر)» يضاف‎ ٠١( THF ‏مكافئ) في‎ Y ‏جرامي؛‎ ‎ethyl ‏دقيقة يضاف أيضا‎ ٠١ ‏مكافئ) وبعد‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ©,Y can ١( ester ‏مكافئ). يسخن التفاعل عند‎ ٠١١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ TY ‏ميكرولتر؛‎ © ١7( ‏مونه:‎ ‏ملليلتر).‎ ٠١( ‏لمدة ساعة واحدة. يبرد الخليط إلى صفر"مئوية ويضاف بحذر ماء‎ ةيوثم"ا٠١‎ © ‏ويجمع الطور العضوي ويركز؛ لإعطاء المركب الخام الذي ينقى خلال عمود‎ AcOEt ‏يضاف‎ ‎cyclohexane-EtOAc ‏إلى‎ cyclohexane 7٠٠١ ‏جم) مع تصفية متدرجة من‎ ٠١( SiO, (AVE ‏تحصل على منتج العنوان (470 مجم الإنتاجية:‎ Y 0 ‏بواظطرطيرن‎ ‎"H-NMR ‏:(وة-وقسسة)‎ 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz); 3.77 (3H, 5); 4.26 (2H, q, J=7.2); 7.16- Yo 7.27 (2H, m); 7.55-7.59 (1H, m); 7.97-7.99 (1H, ‏بلص‎ 8.15 (1H, s). 3-(1-Ethyl-1H-indol-3-yl)-3-oxo-propionitrile ‏(ب)‎
١ ‏مكرر) من‎ Al ‏(طريقة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لأجل تخليق‎ ‏مللي جزيء‎ 4,7 cana 01( 1-ethyl-1H-indole-3-carboxylic acid methyl ester ‏مجم من منتج العنوان (الإنتاجية: )14( ويستخدم‎ 87٠١ ‏مكافئ). نحصل على‎ ١ ‏جرامي؛‎ ‏مباشرة لأجل الخطوة التالية.‎ 01120 © 5-(1-Ethyl-1H-indol-3-yl)-2H-pyrazol-3-ylamine (=) ‏بالبدء من‎ (A2 ‏(طريقة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لأجل تخليق‎ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ YAY cana AY +) 3-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-3-oxo-propionitrile ‏لإنتاج‎ EtOH ‏مكافئ). يزال المذيب تحت ضغط مخفض؛ تغسل المادة المتخلفة الصلبة مع‎ ١ (AV ‏مجم؛ الإنتاجية:‎ TY) ‏منتج العنوان‎ - ‏الاين‎ ‎YY = [MAH ‏الكتلة (المحسوب) [77 "]؛ (الموجود)‎ ‏دقيقة؛ 719 (الطريقة لمدة © دقائق)‎ ٠,٠١ = Rt LC (د) ‎N-[5-(1-Ethyl-1H-indol-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-pyrrolidin-1-yl-butyramide‏ ‎yo‏ يحضر المنتج طبقا للطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق ‎®-amino-alkanoic acid (1H-‏ ‎pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides‏ بواسطة طريقة ‎camino acid‏ بالبدء من ‎5-(1-ethyl-1H-‏ ‎cana 94) indol-3-yl)-2H-pyrazol-3-ylamine‏ 0,+ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) و -4 ‎١,729 cane VV A) pyrrolidin-1-yl-butyric acid‏ مللي جزيء جرامي). ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تمهيدي؛ نحصل على منتج العنوان ‎VV)‏ مجم الإنتاجية: 47 7) كملح formate ٠ 0
NUT = [MAH] ‏(الموجود)‎ [F710] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏دقيقة؛ 799 (الطريقة لمدة‎ V,AY = Rt LC "H-NMR (dmso-ds of HCOOH salt): 1.38 (3H, ‏72ل‎ Hz); 1.71-1.81 (6H, m); 2.34 (2H, t J=7.2Hz); 2.59-2.65 (6H, m); 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz); 6.76 (IH, 5); 7.11-7.22 Yo (2H, m); 7.53 (1H, d,J=8.4 Hz); 7.75-7.79 (2H,m); 8.19 (1H, br s); 10.40 (1H, 5). ٠١ ‏مثال‎
YYA
N-[5-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-pyperidin-1-yl-butyr amide 4-Cyclopropylmethoxy-benzoic acid methyl ester ( i ) ٠,١ ‏مللي جزيء جرامي»؛‎ ١١,١ ‏جم؛‎ Y) 4-hydroxy-benzoic acid methyl ester ‏يذاب‎ ‎$0 ‏مللي جزيء جرامي؛‎ 1,0 can 4 V) Nal ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ Y. ) acetone ‏مكافئ) في‎ ° ‏مكافئ) ويقلب الخليط عند درجة‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ 7٠,8 ‏جم؛‎ 7( KpCO3 5 ‏مكافئ)‎ ‎YoY ‏ملليلتر؛‎ ٠١١( (Bromomethyl)cyclopropane ‏دقيقة. يضاف‎ ٠١ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ويخضع التفاعل لإعادة تكثيف البخار لمدة يومين. يركز‎ (AS) (aba ‏مللي جزيء‎ ‏ويستخلص المنتج مع 1014. يجفف‎ of) + NaOH ‏يضاف‎ (aise ‏المذيب تحت ضغط‎ ‏الطور العضوي فوق ,118550 ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. يسترجع منتج العنوان‎ ٠ ‏الإنتاجية: 7979) ويستخدم بدون تنقية إضافية.‎ can ,77( ‏د10‎ ‎١٠ = [MHHTT ‏(الموجود)‎ [YT] ‏(المحسوب)‎ ail ‏(الطريقة لمدة © دقائق)‎ ZAT ‏دقيقة؛‎ 1,78 = Rt LC "H-NMR (dmso-ds): 033-0.34 (2H, m); 0.57-0.59 (2H, m); 1.21-1.25 (1H, m); 3.81 10 (3H, s); 3.89(2H, d, J=6.8 Hz); 7.02 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.88 (2H, d, J=8.8 Hz). 5-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine ‏(ب)‎ ‎4-cyclopropylmethoxy- ‏مكرر) من‎ Al ‏للإجراء العام (طريقة‎ Ligh ‏يحضر المنتج‎ ‏مكافئ). يترك التفاعل‎ ١ aba ‏مللي جزيء‎ 5,9 can ,17/( benzoic acid methyl ester ‏الصلبة المتشكلة وتذاب في 11:0. يحمض المحلول‎ sold) ‏ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ترشح‎ ٠ 3-4- ‏لتوفير 1,7 جم من‎ AIC mall ‏إلى أس هيدروجيني ؛ وترشح المادة الصلبة‎ ‏الذي يستخدم مباشرة لأجل الخطوة‎ cyclopropylmethoxy-phenyl)-3-oxo-propionitrile ‏للإجراء‎ Wik 5-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine ‏التالية. يحضر‎ ‏(طريقة 82). يركز التفاعل وتترسب المادة المتخلفة مع‎ aminopyrazole ‏العام لأجل تخليق‎ ‏ويستخدم مباشرة لأجل‎ (TY ‏ماء. نحصل على + +0 مجم من منتج العنوان (الإنتاجية:‎ Yo ‏الخطوة التالية.‎
Ci3HisN30
١١8
N-[5-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-piperidin-1-yl- ‏زإجبب()‎ ‎butyramide ‎®-amino-alkanoic acid (1H- ‏يحضر المنتج طبقا للطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق‎ 5-(4-cyclopropyl ‏بالبدء من‎ camino acid ‏بواسطة طريقة‎ pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ٠,7 cana VOY, 9) methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine ~~ © ‏مللي جزيء جرامي» 1,0 مكافئ).‎ ١ ‏مجم»‎ VTA) 4-piperidin-1-yl-butyric acid ‏مكافئ) و‎ ‏مجم من منتج العنوان‎ YY ‏تمهيدي؛ نحصل على‎ HPLC ‏ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل‎ formate ‏كملح‎ (ZYA ‏(الإنتاجية:‎ ‎C22H30N40, ‎FAY = [MAH] ‏(الموجود)‎ FAY] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ٠ ‏دقائق)‎ ٠١ sad ‏(الطريقة‎ 7٠٠١ ‏دقيقة؛‎ 1,44 = Rt LC "H-NMR (dmso-ds of HCOOH salt): 033-0.34 (2H, m); 0.55-0.59 (2H, m); 1.19-1.25 (1H, m); 1.38-1.40 (2H, m); 1.49-1.54 (4H, m); 1.70-1.77 (2H, m); 2.28-2.41 (8H, m); 3.84 (2H, d, ‏عل‎ 6.8Hz); 6.74 (1H, 5); 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.60 (2H, d, J=8.8
Hz); 8.19 (1H,s); 10.40 (1H, s). Vo
J
4-Azepan-1-yl-N-[5-(4-difluoromethoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-butyramide 4-Azepan-1-yl-butyric acid ethyl ester ( i ) ‏؛ مكافئ) في‎ aba ‏مللي جزيء‎ ٠١١ ‏ملليلترء‎ V4, Y) azepane ‏إلى محلول من‎ ‏مللي جزيء‎ YT ‏ملليلترء‎ YA) ethyl 4-bromobutyrate ‏ملليلتر)» يضاف‎ Y+) toluene ٠ ‏ساعات. يترك‎ ٠١ ‏لإعادة تكثيف البخار لمدة‎ dell ‏مكافئ) ويخضع خليط‎ ١ alba cether ‏الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتزال المادة الصلبة الموجودة بالترشيح وتغسل مع‎ ‏الذي يستخدم في الخطوة‎ aminoester ‏تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ ‏التالية بدون تنقية إضافية.‎ ‏وولاريتايرن‎ Yo 4-Azepan-1-yl-butyric acid ‏(ب)‎
١١٠ ‏(طريقة 02). إن تبخير‎ w-aminoacid ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لأجل تخليق‎ ‏كملح‎ (ZA ‏الماء تحت ضغط مخفض يوفر 7,8 جم من مركب العنوان (الإنتاجية:‎ hydrochloride
CioH1sNO;
AAT = [M+HT] ‏(الموجود)‎ [VAC] ‏الكتلة (المحسوب)‎ © ‏دقائق)‎ © sad ‏(الطريقة‎ 7٠٠١ ‏دقيقة؛‎ +, Y1 = Rt LC "H-NMR (dmso-ds of HCI salt): 1.53-1.66 (4H, m); 1.77-1.91 (6H, m); 2.30 (2H, t, 1-7.2 Hz); 2.98-3.09 (4H, m); 3.27-3.30 (2H, m); 10.42 (1H, brs). 4-Difluoromethoxy-benzoic acid methyl ester (a) ‏مللي‎ AY) 4-hydroxy-benzoic acid methyl ester ‏جم من‎ VY ‏يذاب‎ (Np ‏تحت تيار‎ Va ‏مللي جزيء‎ ٠١( sodium chlorodifluoroacetate ‏مكافئ) و 1,0 جم من‎ ١ ‏جزيء جرامي؛‎ ‏ملليلتر) في دورق مستدير القاع ذي رقبتين؛ يضاف‎ YO) DMF ‏مكافئ) في‎ ٠١١ ‏جرامي؛‎ ‏مكافئ) ويسخن الخليط عند‎ ٠,7 ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ٠١ can 4( potassium carbonate ‏تجفف‎ {DCM ‏ويستخلص مع‎ ele ‏مئوية لمدة ساعات ونصف. ثم يخفف الخليط مع‎ ٠١
EtOAc [cyclohexane ‏(التصفية:‎ Si ‏الأطوار العضوية وتتبخر؛ ينقى الخام بواسطة عمود‎ ٠ ‏جم من المنتج (الإنتاجية: 47 7) الذي يستخدم مباشرةٍ لأجل الخطوة‎ +, VY ‏لإنتاج‎ )) ٠ ‏التالية.‎ ‎CoHgF,0; ‎3-(4-Difluoromethoxy-phenyl)-3-oxo-propionitrile (2) ‏مجم )7,£ مللي‎ AYY ‏من‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لأجل تخليق‎ Y. ‏(طريقة‎ 4-difluoromethoxy-benzoic acid methyl ester ‏مكافئ) من‎ ١ ‏جزيء جرامي»؛‎ ‏مكرر). يستخدم 818,5 مجم من منتج العنوان (الإنتاجية: +79( مباشرةٍ لأجل الخطوة‎ Al ‏التالية.‎ ‎5-(4-Difluoromethoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine () ‏ينقى المنتج‎ .(A2 ‏(طريقة‎ aminopyrazole ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لأجل تخليق‎ Yo
EtOAc-MeOH ‏إلى‎ EtOAc 7٠٠0 ‏الخام خلال عمود ,510 مع تصفية متدرجة من‎ (708 ‏؟. نحصل على منتج العنوان (471 مجم الإنتاجية:‎ ٠
١١١
CioHoF2N;0
YT = [MAH] ‏(الموجود)‎ ¢[Y YO] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏(الطريقة لمدة © دقائق)‎ 7٠٠١ ‏دقيقة؛‎ ٠,9 = Rt LC 11 (dmso-dg): 4.82 (2H, brs), 5.71 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, t, J =74.0Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz); 11.58 (1H, brs) ° 4-Azepan-1-yl-N-[5-(4-difluoromethoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-butyramide ( ‏(و‎ ‎®-amino-alkanoic acid (1H- ‏يحضر المنتج طبقا للطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق‎ 5-(4-difluoro ‏بالبدء من‎ camino acid ‏بواسطة طريقة‎ pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ١,١ ‏مجم؛‎ V9) methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine ‏تمهيدي‎ HPLC ‏بعد تنقية تحليل‎ formate ‏مكافئ). يسترجع 0 مجم من مركب العنوان كملح‎ ٠
SAE: ‏(الإنتاجية:‎ ‎CaH26F2N4O; ‎AY = [M4272] FAY = [MAH] ‏(الموجود)‎ [FAY] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏(الطريقة لمدة‎ 7٠٠١ ‏دقيقة؛‎ 7,717 = RE LC "H-NMR (dmso-ds of HCOOH salt): 1.51-1.60 (8H, m); 1.72-1.76 (2H, m); 2.31 2H, ٠ t, J=7.6Hz); 2.56 (2H, t, J=7.2 Hz); 2.69 (4H, t, J=5.2 Hz); 6.80 (1H, 5); 7.08-7.45 (3H, m); 7.73-7.76(2H, m); 8.21 (1H, s); 10.50 (1H, br s).
TY ‏مثال‎ ‎Trans (+)-2-piperidin-1-ylmethyl-cyclopropanecarboxylic acid(5-o-tolyl-2H- pyrazol-3-yl)-amide ٠
Trans (£)-2-piperidin-1-ylmethyl-cyclopropanecarboxylic acid ethyl ester ( ) 7١١ ‏جم‎ ¥) ethyl 2-formyl-1-cyclopropanecarboxylate ‏تحت جو ل يذاب‎ ١ ‏جم 17,6 مللي جزيء جرامي؛‎ ,5( piperidine ‏مكافئ) و‎ ٠,7 ‏مللي جزيء جرامي»‎ ‏؛ ملليلتر)؛ بعد ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ يبرد الخليط إلى‎ ©) DCM ‏مكافئ) في‎ ‏جم؛ 74 مللي جزيء‎ 0,7) sodium triacetoxyborohydride ‏صفرتمئوية ويضاف بالتنقيط‎ YO ‏جرامي» 1,0 مكافئ). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ونصف؛ ثم يغسل‎ (FAS ‏مائي وماء لإعطاء 7,7 جم من منتج العنوان (الإنتاجية:‎ NaOH ‏الطور العضوي مع‎
YY
‏ماخرلا‎ ‎H-NMR (CDCl): 0.70-0.75 (1H, m); 1.20-1.38 (4H, m); 1.39-1.43 (3H, m); 1.53- 1.61 (SH, m); 2.22-2.27 (1H, m); 2.34-2.43 (5H, m); 4.08-4.17 (2H, m).
Trans (+)-2-piperidin-1-ylmethyl-cyclopropanecarboxylic acid ‏(ب)‎ ‏إن تبخير‎ (C2 ‏(طريقة‎ o-aminoacid ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لأجل تخليق‎ 0 )777 ‏يوفران مركب العنوان (الإنتاجية:‎ diethyl ether ‏الماء تحت ضغط مخفض والسحق مع‎ -chloridrate ‏كملح‎ ‎CoH 17NO,
NAL = [MAH] ‏الكتلة (المحسوب) [87١]؛ (الموجود)‎ ‏دقيقة (الطريقة لمدة 0 دقائق)‎ + V4 =RtLC ٠ 11-1 (dmso-ds of HCl salt): 0.96-1.01 (1H, m), 1.06-1.11 (1H, m), 1.27-1.41 (1H, m), 1.62-1.85 (7H, m), 2.82-3.06 (4H, m), 3.36-3.37 (2H, m), 10.88 (1H, bs), 12.38 (1H, bs)
Trans (£)-2-piperidin-1-ylmethyl-cyclopropanecarboxylic acid (5-o-tolyl-2H- (=) pyrazol-3-yl)-amide ٠ w-amino-alkanoic acid (1H- ‏يحضر المنتج طبقا للطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق‎ 5-o-tolyl-2H- ‏بالبدء من‎ camino acid ‏بواسطة طريقة‎ pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides ‏مكافئ) . ينقى‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي»؛‎ ٠ 9 ‏مجم؛‎ YoY ) ‏المتوافر تجاريا‎ pyrazol-3-ylamine 7٠٠0 ‏تمهيدي وعمود ,810 مع تصفية متدرجة من‎ HPLC ‏المنتج الخام بواسطة تحليل‎
VA) ‏نحصل على منتج العنوان‎ .7١:80 MeOH ‏عياري في‎ Y NH/CH;CN ‏إلى‎ CH;CN ٠ 1 ‏مجم؛ الإنتاجية:‎ ‏ملظو تامين‎
AV = [MH2/2] 79 = ]14+11[ ‏الكتلة (المحسوب) [8/"]؛ (الموجود)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ sad ‏(الطريقة‎ 727٠٠٠ ‏دقيقة؛‎ ١,72١ = Rt LC "H-NMR (dmso-de): 0.62 (1H, br s); 0.94-0.97 (1H, m); 1.27-1.37 (3H, m); 1.44-1.49 ٠ (4H, m); 1.65-1.68 (1H, m); 2.08-2.13 (1H, m); 2.30-2.35 (8H, m); 6.62 (1H, s); 7.24-7.27 (3H, m); 7.38(1H, d, J=6.0 Hz); 10.64 (1H,s); 12.45 (1H, s).
TY ‏مثال‎ ‎Trans (+)-2-piperidin-1-ylmethyl-cyclopropanecarboxylic acid [5-(2-difluoro methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-amide 2-Difluoromethoxy-benzoic acid methyl ester ) f ) ° يذاب ‎١‏ جم من ‎V4, 7) 2-difluoromethoxy-benzoic acid‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ ‏مكافئ) في 1/6011 )© ‎١‏ ملليلتر) ويضاف كمية حفازة من ‎ssulfuric acid‏ يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار طوال الليل. ثم يتبخر المذيب وتذاب المادة المتخلفة في ‎DCM‏ وتغسل مع ‎NaHCO;‏ مشبع. يجفف الطور العضوي ويتبخر لإعطاء 1,9 جم من منتج العنوان (الإنتاجية: 781).
CoH3F,05 ye ‎"H-NMR (dmso-de): 3.82 (3H, 5); 6.99-7.40 (2H, m); 7.31 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.63-‏ ‎(1H, m); 7.82-7.84 (1H, m).‏ 7.67 (ب) ‎3-(2-Difluoromethoxy-phenyl)-3-oxo-propionitrile‏ ‏يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لأجل تخليق ‎aminopyrazole‏ من 1,0 جم ‎V,€)‏ مللي ‎٠‏ جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) من ‎2-Difluoromethoxy-benzoic acid methyl ester‏ (طريقة ‎Al‏ ‏مكرر). يستخدم المنتج الخام مباشرة لأجل الخطوة التالية. ‎C1oH7F2NO,‏ ‎5-(2-Difluoromethoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine (2)‏ يحضر المنتج طبقا للإجراء العام لأجل تخليق ‎aminopyrazole‏ (طريقة ‎-(A2‏ يتقى ‎٠‏ المنتج الخام خلال عمود ,810 مع تصفية متدرجة من ‎EtOAc 71٠‏ إلى ‎EtOAc-MeOH‏ ‏7 . نحصل على منتج العنوان (7, جمء الإنتاجية: ‎(ZY‏ ‏10 ‎"H-NMR (dmso-de): 4.82 (2H, bs), 5.79 (1H, s), 7.00-7.37 (4H, m), 7.79 (1H, d),‏ ‎(1H, bs)‏ 11.74 ‎Trans (£)-2-piperidin-1-ylmethyl-cyclopropanecarboxylic acid [5-(2-difluoro (3) ٠ methoy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-amide ‏مضي
YY¢ @-amino-alkanoic acid (1H- ‏يحضر المنتج طبقا للطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق‎ trans )(-2- ‏بالبدء من‎ camino acid ‏بواسطة طريقة‎ pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides ‏مجم؛ ,+ مللي جزيء‎ 99,1( piperidin-1-ylmethyl-cyclopropanecarboxylic acid
VYo,Y) 5-(2-difluoromethoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine ‏مكافئ) ى‎ ٠ ‏جرامي؛‎ ‏مكافئ). ينقى المنتج الخام خلال عمود ;810 مع تصفية‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ١,4 ‏مجم‎ © ‏نحصل على‎ .٠١:880 ‏عياري‎ ١ MeOH ‏في‎ DCM-NH; ‏إلى‎ DCM 7٠٠0 ‏متدرجة من‎ (YY ‏الإنتاجية:‎ cane 79,9) ‏منتج العنوان‎
Ca0H24F2N4O, الكتلة (المحسوب) [0؟]؛ (الموجود) ‎FAY = [MAH]‏ ‎VTA - 816 ٠‏ دقيقة؛ ‎72٠٠١‏ (الطريقة ‎٠١ sad‏ دقائق) ‎"H-NMR (dmso-dg): 0.62-0.65 (1H, m); 0.96-1.00 (1H, m); 1.21-1.69 (7H, br m);‏ ‎(1H, br 5); 2.30-2.49 (3H, m); 3.29-3.31 (3H, m); 6.91-7.42 (SH, m); 7.72 (1H,‏ 2.13 ‎d, J=7.2 Hz); 10.67 (1H, s); 12.68 (1H, s)‏ ‎Tt Jb
N-[5-(4-Chloro-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-butyramide Vo o-amino-alkanoic acid (1H- ‏يحضر المنتج طبقا للطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق‎ 5-(4-Chloro- ‏بالبدء من‎ camino acid ‏بواسطة طريقة‎ pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides ‏مكافئ) و-2‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ٠ ‏مجم؛‎ © A) phenyl)-2H-pyrazol-3-yl-amine
V0 ‏مجم؛ 2,80 مللي جزيء جرامي؛‎ VV) methyl-4-pyrrolidin-1-yl-butyric acid ‏مجم من مركب العنوان‎ 71١١ ‏تمهيدي؛ يسترجع‎ HPLC ‏مكافئ). بعد التنقية بواسطة تحليل‎ ٠ ‎.)7148 ‏(الإنتاجية:‎ formate ‏كملح‎ ‏بال يللين‎
AVE = [MH2/2] «VEY = ]14+11[ ‏الكتلة (المحسوب) [47 "]؛ (الموجود)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ sad ‏(الطريقة‎ 72٠٠٠ ‏دقيقة؛‎ ١,84 = 810 "H-NMR (dmso-ds of HCOOH salt): 1.07 (3H, d, J=6.8 Hz); 1.47-1.52 (1H, m); Yo 1.64-1.67 (4H,m); 1.74-1.79 (1H, m); 2.38-2.58 (4H, m); 3.79 (3H, 5): 6.87-6.90 (1H, m); 7.25-7.27 (2H, m); 7.33 (1H, t, J=8.4 Hz); 10.42 (1H, br s)
١١١
Yo ‏مثال‎ ‎5-(4-Acetyl-[1.4]diazepan-1-yl)-2-methyl-pentanoicacid [5-(4-methoxy-phenyl)-2H- pyrazol-3-yl]-amide 5-Amino-3-(4-methoxy-phenyl)-pyrazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester ) | ) ° يضاف ‎cane 140) Di-tert-butyl dicarbonate‏ 7,8 مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎DCM‏ )¥ ملليلتر) إلى خليط مقلب 358 من ‎S-amino-3-(4-methoxy-phenyl)-pyrazole‏ ‎cama 014)‏ 7,7 مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ ‎٠١( DCM‏ ملليلتر) ومحلول ‎KOH‏ مائي جزيئي جرامي (7, ؛ ملليلتر؛ ‎71١,١‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎A‏ مكافئ). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعة. تجمع الطبقة العضوية وتغسل مع محلول ماء/ محلول ‎٠‏ ملحي ‎.١‏ إن تبخير المذيب يعطي المنتج الخام المنقى بواسطة عمود د90 (التصفية ‎«(DCM‏ لإعطاء منتج العنوان ‎77١(‏ مجم الإنتاجية: 4 79). ‎CisHioN305 ‎Ya = [M+HT] ‏(الموجود)‎ [YAS] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏(الطريقة لمدة ¥ دقائق)‎ 7٠٠١ ‏دقيقة؛‎ ٠,47 = Rt LC "H-NMR (dmso-dg): 1.58 (9H, s); 3.78 (3H, 5); 5.69 (1H, 5); 6.36 (2H, s); 6.96 (2H, \o br ‏بل‎ J=8.8Hz); 7.68 (2H, br d, J= 8.8 Hz). 2-(3-Bromo-propyl)-2-methyl-malonic acid dimethyl ester ‏(ب)‎ ‏مللي جزيء‎ 40,8 aa 1,17( ‏عند 718 في زيت معدني‎ NaH ‏يغسل ثلاث مرات‎ ‏ملليلتر) يبرد‎ Yo) Gla THF ‏ويجفف بالتعاقب. بعد إضافة‎ hexane ‏مكافئ) مع‎ ١,7 ‏جرامي؛‎ ‎YY.Y ‏جي‎ £,V) Dimethyl methylmalonate ‏المعلق إلى صفر مئوية. يضاف ببطء وبحذر‎ ٠ ‏دقيقة ويضاف في‎ ١١ ‏مكافئ) ويلاحظ ظهور غاز. يقلب الخليط لمدة‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎
VV ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ١١1 can YE) 1,3-dibromopropane ‏دفعة واحدة على التعاقب‎ ‏ساعة إضافية. يضاف‎ ١١ ‏مكافئ) . يترك الخليط ليصل إلى درجة حرارة الغرفة ثم يقلب لمدة‎ ‏تجمع الطبقات‎ tethyl acetate ‏ويستخلص الخام مع‎ ٠ ‏جزيئي جرامي‎ ١ NaOH ‏محلول‎ ‎YO‏ العضوية وتجفف»؛ ينقى الزيت الناتج بواسطة عمود ‎SiO;‏ (التصفية: ‎cyclohexane‏ ثم ‎(ZV ‏الإنتاجية:‎ aa 1,7( ‏نحصل على منتج العنوان‎ (EtOAc ‏بتي تون‎ yy "H-NMR (dmso-de): 1.32 (3H, 5); 1.67-1.72 (2H, m); 1.861-1.90 (2H, m); 3.51 (2H.
J=6.4 Hz); 3.64 (6H, s). 5-Bromo-2-methyl-pentanoic acid (a) ‏مللي جزيء جرامي)‎ AME ‏ملليلترء‎ ٠١( 748 ‏مائي‎ HBr ‏يضاف عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏جم ارا‎ V,Av) 2-(3-bromo-propyl)-2-methyl-malonic acid dimethyl ester ‏إلى‎ ٠ ‏ساعة. بعد التبريد إلى‎ YE ‏لمدة‎ gil) Yo ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط ويسخن عند‎ ‏ليصل إلى أس هيدروجيني ¥ ويستخلص المنتج‎ NaOH ‏درجة حرارة الغرفة؛. يضاف محلول‎ ‏جم الإنتاجية:‎ + AY) ‏ينظف كفاية الخام الناتج‎ .0:45 MeOH:DCM ‏باستخدام خليط‎ ‏للاستخدام بدون تنقية إضافية.‎ (1
CsH11BrO, \. "H-NMR (dmso-de): 1.05 (3H, d, J= 7.2 Hz); 1.41-1.50 (1H, m); 1.61-1.70 (2H, m); 1.75-1.83 (2H, m); 2.31-2.40 (1H, m); 3.52 (2H, dd, J= 6.8 Hz, 6.4 Hz). 3-(5-Bromo-2-methyl-pentanoylamino)-3-(4-methoxy-phenyl)-pyrazole-1- (3) carboxylic acid tert-butyl ester ‏ميكرولتر» ؟ مللي جزيء جرامي؛ 1,0 مكافئ)‎ You ) Oxalyl chloride ‏يضاف ببطء‎ Vo ‏مجم» © مللي جزيء جرامي؛‎ ¥44) 5-bromo-2-methyl-pentanoic acid ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة ويقلب الخليط لمدة ساعتين تحت جو‎ ١ ) 15014 ‏مكافئ) في‎ ١ ‏الفائض يعطي مادة متخلفة التي تذاب في‎ oxalyl chloride ‏إن تبخير المذيب و‎ .nitrogen 5-amino-3-(4-methoxy-phenyl)- ‏ملليلتر) وتضاف بالتتقيط إلى محلول من‎ ١( DCM ٠,٠9 ‏مللي جزيء جرامي؛‎ VY ‏مجمء‎ 1 ) pyrazole-1-carboxylic acid tert-butyl ‏عقاف‎ ٠٠ 1) DCM ‏مكافئ) في‎ ١ ‏ملليلتر؛ ¥ مللي جزيء جرامي؛‎ oY A) triethylamine ‏مكافئ) و‎ ‏ساعة؛ بعد ذلك يضاف محلول‎ $A ‏ملليلتر). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مشبع وتجمع الطبقة العضوية وتجفف. ينقى الخام خلال عمود :5:0 (التصفية من‎ NaHCO, ‏مجم؛ الإنتاجية:‎ YTV) ‏لإنتاج مركب العنوان‎ (V1) ‏صفر إلى‎ :٠١ DCM-cyclohexane : (% Yo Yo
C21H23B1N;04 . 4197 = [MAH] ‏الكتلة (المحسوب) ]£771[ (الموجود)‎
وا ‎٠,87 = Rt LC‏ دقيقة؛ ‎7٠0٠‏ (الطريقة لمدة ¥ دقائق) ‎"H-NMR (dmso-d): 1.14 (3H, d, J= 6.8 Hz); 1.62 (9H, 5); 1.72-1.86 (4H, m); 2.63-‏ ‎Hz, 6.4 Hz); 3.78 (3H, s); 7.01 (2H, br d, J= 8.8‏ 6.8 عل ‎(1H, m); 3.55 (2H, dd,‏ 2.70 ‎Hz); 7.07 (1H, s); 7.79 (2H,br d, J= 8.8 Hz); 10.09 (1H, s).‏ ‎3-[5-(4-Acetyl-[1.4]diazepan-1-yl)-2-methyl-pentanoylamino ]-3-(4-methoxy- (—a) ©‏ ‎phenyl)-pyrazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ يذاب ‎3-(3-Bromo-2-methyl-pentanoylamino)-3-(4-methoxy-phenyl)-pyrazole-1-‏ ‎YA +) carboxylic acid tert-butyl ester‏ مجم؛ ‎v1‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎DCM‏ (؟ ملليلتر). يضاف ‎Av) Triethylamine‏ ميكرولتر»؛ 1+ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ ‎٠‏ مكافئ) و ‎٠,١ cane ١١7١ gly Kua ٠ A) 1-[1,4]-diazepan-1-yl-ethanone‏ مللي جزيء جرامي؛ ؟ مكافئ) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة؛ ثم عند ‎٠‏ **مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة. يضاف محلول ‎NaHCO;‏ مشبع وتنفصل الطبقة العضوية وتجمع. إن تبخير المذيب يعطي منتج خام منقى باستخدام عمود ,5:0 (التصفية ‎MeOH:DCM «DCM‏ 1:39 إلى 47:£( لإنتاج منتج العنوان ‎YAY)‏ مجم الإنتاجية: ‎(of‏ ‎CasHa1NsOs Vo‏ الكتلة (المحسوب) ‎([oYV]‏ (الموجود) ‎OYA = [M+H']‏ ‎Rt LC‏ = 1,17 دقيقة؛ ‎7٠٠١‏ (الطريقة ‎sad‏ © دقائق) ‎1H-NMR (dmso-dg): 1.13 (3H, d, J= 6.4 Hz); 1.33-1.50 (4H, m); 1.62 (9H, s); 1.65-‏ ‎(2H, m); 1.96 (3H, s); 2.34-2.44 (1H, m); 2.52-2.67 (3H, m); 2.98-3.13 (3H,‏ 1.81 ‎m); 3.40-3.46 (4H, m); 3.80(3H, s); 7.01 (2H, br d, J= 8.8 Hz); 7.06 (1H, s); 7.79 ٠١‏ ‎(2H, br d, J= 8.8 Hz); 10.07 (1H, s).‏ ‎3-(4-Acetyl-[1.4]diazepan-1-yl)-2-methyl-pentanoic acid [5-(4-methoxy-phenyD)- (5)‏ ‎2H-pyrazol-3-yl]-amide‏ ‏يذاب ‎5-[5-(4-Acetyl-[ 1,4]diazepan-1 -yl)-2-methyl-pentanoylamino]-3-(4-‏ ‎YAY) methoxy-phenyl)-pyrazole-1 -carboxylic acid tert-butyl ester Yo‏ مجم ‎VE‏ ,+ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎DCM‏ )¥ ملليلتر) ويضاف عند درجة حرارة الغرفة ‎HCI‏ ¢ جزيئي جرامي في ‎٠ ) dioxane‏ ملليلترء 0,14 مللي جزيء جرامي؛ ‎٠,9‏ مكافئ). بعد ؟
YYA
‏مكافئ آخر من 1101 ويقلب الخليط لمدة ¥ ساعات إضافية. يضاف‎ ٠,4 ‏ساعات يضاف‎ ‏مشبع وتجمع الطبقة العضوية وتجفف. إن تبخير المذيب يعطي منتج‎ NaHCO; ‏محلول‎ ‎(EAT ‏مجم؛ الإنتاجية:‎ VY) ‏العنوان‎ ‎C23H33N;505 ‎. 470 = [MAH] ‏الكتلة (المحسوب) [4797]؛ (الموجود)‎ © ‏دقائق)‎ ٠١ ‏(الطريقة لمدة‎ 7٠٠٠0 ‏دقيقة؛‎ ٠,08 = RE LC "H-NMR (dmso-de): 1.05 (3H, d, J= 6.4 Hz); 1.26-1.40 (3H, m); 1.50-1.57 (1H, m); 1.62-1.68(1H, m); 1.70-1.76 (1H, m); 1.96 (3H, s); 2.36-2.42 (2H, m); 2.53-2.50 (2H, m); 2.59-2.62 (1H,m); 3.31-3.34 (2H, m); 3.37-3.47 (4H, m); 3.78 (3H, s); 6.80 (1H, 5); 7.00 (2H, br d, J= 8.8 Hz); 7.63 (2H, br d, J= 8.8 Hz); 10.30 (1H, s); 12.6 Ya (1H, s). 7١1 ‏مثال‎ ‎-(4-Acetyl-[1.4]diazepan-1-yl)-2-methyl-pentanoic acid ]5-) 4-chloro-phenyl)-2H- pyrazol-3-yl]-amide 3-Amino-3-(4-chloro-phenyl)-pyrazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester ) ‏أ‎ ) ٠ ‏جم 0,£ 1 مللي‎ Y,A) 5-Amino-3-(4-chloro-phenyl)-pyrazole ‏إلى محلول من‎ potassium hydroxide ‏ملليلتر) يضاف بالتعاقب‎ 7 ١( DCM ‏مكافئ) في‎ ١ ‏جزيء جرامي؛‎ ١١ ‏جم‎ V0) dictert-butyl dicarbonate ‏ملليلتر من محلول 0,£ جزيثي جرامي) و‎ YY) ‏مكافئ). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى يلاحظ اكتمال‎ ٠١١ ‏مللي جزيء جرامي»‎ ‏تسترجع الطبقة العضوية بالاستخلاص من الماء وتجفف‎ LC-MS ‏التحول بواسطة تحليل‎ ٠ ‏وترشح؛ لإعطاء 7,76 جم من مادة‎ MeOH ‏تحت ضغط مخفض. تغسل المادة الصلبة مع‎ (FAO ‏صلبة بلون أبيض (الإنتاجية:‎ ‏و0وا01 تطبر‎ "H-NMR (dmso-dg): 1.68 (9H, brs); 5.34 (2H, br 5); 7.25-7.27 (1H, m); 7.35 (2H, d,
J=8.4 Hz); 7.74 (2H.d, J=8.4 Hz). Yo 3-(5-Bromo-2-methyl-pentanoylamino)-3-( 4-chloro-phenyl)-pyrazole-1- ‏(ب)‎ ‎carboxylic acid tert-butyl ester
١4 ‏مللي جزيء‎ 1,7 an 1,79( 5-bromo-2-methyl-pentanoic acid ‏إلى محلول من‎ ١( oxalyl chloride ‏ملليلتر) يضاف بالتنقيط‎ A) ‏مكافئ) في 4 لامائي‎ ١ ‏جرامي؛‎ ‎٠١ ‏مكافئ) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Y ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ١١ (lle 1014 ‏الفائض؛ تذاب المادة المتخلفة في‎ oxalyl chloride ‏ساعة. بعد تبخير المذيب و‎ 5-amino-3-(4-chloro- ‏ملليلتر) ويضاف بالتنقيط عند صفر"مئوية محلول من‎ A) ‏لامائي‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ 1,١ ‏جم‎ Y,Y) phenyl)-pyrazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏مكافئ). يترك‎ ٠,١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ١١ ‏ملليلترء‎ ١ ,Y) triethylamine ‏مكافئ) و‎ ١ ‏الخليط ليصل إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة؛ بعد ذلك‎ ١ HCI ‏نشط. يضاف‎ 5-bromo-2-methyl-pentanoic acid ‏يضاف 0,+ مكافئ آخر من‎ ‏لإعطاء‎ (DCM ‏(التصفية‎ SiO; ‏وينقى خلال عمود‎ DCM ‏جزيئي جرامي؛ يستخلص الخام مع‎ ٠ ‏جم (الإنتاجية: 791) من منتج العنوان.‎ © ‏0و1‎ 0; .777/77 0 - [MAH] ‏الكتلة (المحسوب) [٠7]؛ (الموجود)‎ ‏دقيقة؛ 790 (الطريقة لمدة © دقائق)‎ 7,27 = Rt LC 3-(4-Acetyl-[1.4]diazepan-1-yl)-2-methyl-pentanoicacid [5+ 4-chloro-phenyl)- (a) ٠ 2H-pyrazol-3-yl]-amide ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ٠١,8 ‏ملليلتر»‎ ٠١ 4( 1-[1,4]Diazepan-1-yl-ethanone ‏يضاف‎ ‎5-(5-bromo-2-methyl-pentanoylamino)-3-(4-chloro- ‏مكافئ) إلى محنلول من‎ ١ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ 4 «a> YY) phenyl)-pyrazole-1 -carboxylic acid tert-butyl ester 2-butanone ‏مكافئ) في‎ ١ ‏ملليلترء 4 مللي جزيء جرامي؛‎ V,Y0) triethylamine ‏مكافئ) و‎ ٠ ‏ملليلتر) ويقلب الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة 448 ساعة. بعد إزالة المذيب؛ يضاف‎ Yo) ‏ساعات.‎ Vaal ‏ملليلتر) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة‎ ¥) TFA 5 ‏ملليلتر)‎ °) DCM ‏تحت ضغط مخفض ويعالج الخام مع محلول من 148:00 مشبع‎ TFA 3 DCM ‏يتبخر‎ ‎7٠٠0 ‏(تصفية متدرجة من‎ Si0; ‏ينقى الخام كفاية خلال عمود‎ (EtOAc ‏ويستخلص مع‎ (Ze ‏جم (الإنتاجية:‎ ١,١7 ‏عياري 4:17). يسترجع‎ ١ MeOH ‏في‎ DCM-NH; ‏إلى‎ DCM ٠ ‏من منتج العنوان.‎ ‏ر1ادن‎ 01:0
١٠ .477 = ]24711[ ‏الكتلة (المحسوب) [١47]؛ (الموجود)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏دقيقة؛ +79 (الطريقة لمدة‎ ٠,80 = Rt LC "H-NMR (CDCl): 1.14-1.21 (3H, d, J = 6.58 Hz); 1.36-1.53 (1H, m); 1.53-2.0 (6H, m); 2.1 (3H,s); 2.48-3.07 (6H, m); 3.39-3.77 (4H, m); 6.93 (1H,s); 7.49 (2H, d, J= 8.0
Hz); 7.71 (2H,d, J= 8.0Hz); 10.40 (1H, s); 12.87 (1H, s). °
TV ‏مثال‎ ‎4-Pyrrolidin-1-yl-pentanoic acid [5-(4-chloro-phenyl )-2H-pyrazol-3-yl]-amide 4-Pyrrolidin-1-yl-pentanoic acid methyl ester ١ ) 04) DCM ‏مكافئ) في‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ Fall ¥) Pyrrolidine ‏يذاب‎ ‏مكافئ). يقلب‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ٠١ ‏؛ ملليلترء‎ ) methyl levulinate ‏مليلتر) ويضاف‎ ٠ ١ ‏جم‎ ,( Na(OAc);BH ‏المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ ثم يضاف‎ ‏ساعة؛ ثم‎ VT ‏مكافئ). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ‏ويجفف. نحصل على ؟ جم من منتج‎ DCM ‏يضاف محلول ملحي؛ يستخلص الخام مع‎
VAR: ‏العنوان (الإنتاجية:‎ ‏ووالظور1امن‎ yo "H-NMR (CDCl): 1.04 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.67-1.90 (6H, m); 2.26-2.43 (3H, m); 2.51-2.54 (4H, m); 3.64 (3H, s). 4-Pyrrolidin-1-yl-pentanoic acid ‏(ب)‎ ‏مللي‎ ٠١ ‏جم؛‎ ¥) 4-pyrrolidin-1-yl-pentanoic acid methyl ester ‏إلى معلق من‎ ‏مللي جزيء جرامي؛ ؟‎ ٠١ ‏جم‎ A) NaOH ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ Y-) ‏جزيء جرامي) في ماء‎ ٠ ‏ساعات. ثم يترك التفاعل ليبرد إلى‎ ٠١ ‏مكافئ) ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ‏ويركز الخليط تحت‎ ZY HCL ‏درجة حرارة الغرفة؛ يضبط الأس الهيدروجيني إلى ¥ مع‎ ‏المترسب بالترشيح‎ sodium chloride ‏يزال‎ «EtOH ‏ضغط مخفض. تعالج المادة المتخلفة مع‎ ‏ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض» لتوفير 1,7 جم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون‎ (799 ‏أبيض (الإنتاجية:‎ ٠
CoHi7NO,
١٠١ "H-NMR (dmso-de): 1.22 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.64-1.74 (1H, m); 1.81-1.96 (4H, m); 1.97-2.07(1H, m); 2.23-2.30 (1H, m); 2.36-2.44 (1H, m); 2.97-3.02 (2H, m); 3.20- 3.26 (1H, m); 3.35-3.46(2H, m); 10.80 (1H, 5) 4-Pyrrolidin-1-yl-pentanoic acid [5-(4-chloro-phenyl )-2H-pyrazol-3-yl]-amide (a) w-amino-alkanoic acid (1H- ‏يحضر المنتج طبقا للطريقة المخلقة العامة لأجل تخليق‎ ° 5-(4-chloro- ‏بالبدء من‎ camino acid ‏بواسطة طريقة‎ pyrazol-3-yl-5-aryl)-amides 4- ‏مكافئ) و‎ ١ ‏مجم؛ #,؛ مللي جزيء جرامي؛‎ 91( phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine ‏مكافئ). يقلب‎ ٠,5 ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ٠,١ ‏مجم‎ ٠١ 4( pyrrolidin-1-yl-pentanoic acid ‏**مثوية؛ ليترك اكتمال‎ ٠ ‏ساعات عند‎ A ‏ساعة؛ ثم‎ ١١ ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎
HPLC ‏بعد التنقية خلال تحليل‎ .exocyclic nitrogen acylated isomer ‏التشكيل من‎ ٠ (ZAY ‏(الإنتاجية:‎ formate ‏مجم من مركب العنوان كملح‎ ٠٠ ‏تمهيدي» يسترجع‎ ‏بلالا0 لين‎ . 97 = [MATT] ‏(الموجود)‎ [VE] ‏الكتلة (المحسوب)‎ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏(الطريقة لمدة‎ 7٠٠١ ‏دقيقة؛‎ 1,19 = RE LC "H-NMR (dmso-dg on the formate salt): 1.11 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.63-1.80 (5H, Yo m); 1.90-1.99(1H, 5); 2.29-2.42 (2H,m); 2.80-2.86 (SH, m); 6.82 (11.5); 7.46-7.49 (2H, m); 7.70-7.73 (2H, m); 8.19 (1H,s); 10.55 (1H, brs) 77-7 ‏الأمثلة‎ -F ‏جدول‎ ‏يوضح الجدول ¥ انتقاء المركبات التخليقية؛ التي تحضر طبقا للطريقة المشار إليها في‎
Y=) ‏آخر عمود من الجدول وتناقش بالتفصيل في الإجراءات التجريبية مع تخليقات الأمثلة‎ © ‏في‎ all ‏فعندئذ يشكل الملح بالإذابة من القاعدة‎ (HC ‏عندما يشار إلى المركب كملح‎ ‏ثم بتبخير المذيبات.‎ ether ‏جزيئي جرامي في‎ ١ HCI ‏مكافئ‎ ١ ‏والإضافة من‎ methanol ‏فعندئذ ينقى المركب بواسطة تحليل‎ «(formic acid) HCOOH ‏عندما يشار إلى المركب كملح‎ ‏تمهيدي.‎ HPLC
3 < 2 = a . 3 = ‏اا قا قا‎ ‏وح‎ ‏0سب‎ ‎5 z Nn rz =Z ? 7 ٍ , : _ LET =z 7” ” i 3 XL : { 2 { 3 4 z 7 7 3 5 ° zx 7 = ! Zz 0) 1 ٍ oO ‏ا‎ o oo ‏لوا‎ ‎x ‎_ TZ = I 3 : © 3 o Qo
Q ‏ب‎ ‎- = a ~ 0
Oo ol
PEE 38 OE EB 2 5 2 Z 5 6 = 8 2 8 5 ‏ب‎ i T 3 1 FE BE EE 5 8 = 2 = 2 © O
Q
% ~ w 334s ‏ا‎ - 2 3 = > = r _ 3 3 ‏و‎ ‎3 k > < ° < ‏و‎ ‎٠ a 3 = < > % 1Q r z 3 3 8 2 3 9 |: : : : ‏ا“‎ J ‏ال * و‎ r
S pi : 7 - . 27 3 WwW 9 39 ‏ذا‎ > = 13 - ‏م‎ : , = 3
Lo 3 4 3 4 ‏وق‎ ZF . :[ BAB = _ ‏ا‎ 3321/37 0 4 o g o 8 5 + > g opt ً 3 < 9 3 4 ‘0 ! g 7 ‏وك‎ 3 wh ‏ص 5 و"‎ 5 . 2 1 ١ 5 3 ‏33و‎ | § = 22 7 84 ThE 5 PEL 223 192 ‏اا‎ : : a oo a Fu ‏ى‎ dX dF g = 31 28% ‏وها‎ | ALF ‏ذا‎ 2 3 458 |TE8 0458 8 7 3 FT 5 2 Ec | 4 85 1 ‏بلج ? 5 0 | 3 ب‎ 4 5 2 5 8 sz sf | 3 5 : = ‏م‎ ‏ا‎ ‏ان‎
EEE
Ww ~~ ww WwW = w uw u
Oo 2 4 A £4 3) 8 27 2T 2 ‏عع‎ 4 7 z ZT 7 7 0 = ; J 5
QO O X 0 ‏ب ب‎ I TZ
Q Qo Qo Qo
Oo o oO Oo
QO QO QO QO
LT TZ an an! ~ wv 2 Fy 29 © ‏جا بت ما‎ - Al x ol
I = > T 0 oN an > ‏يم‎ — 35
Q ©) 0 QO 3 w a ~~ 3 + ‏ما ب‎ he ‏لي . ويح‎ Ur < 7 p ww ٠. 0 3 3 w 1 ww ‏سو‎ 3 ‏ار‎ pr > »r 9 ~ - a ‏سي‎ 0 pot 0 3- WwW *. 1 1 ‏في‎ 3 0 0 0 0 ‏ل اا‎ . ‏ب‎ Ww > ’ A OD ‏سو ميا‎ 9 oe ‏ص د اي‎ 3 ol >= *ِ 4 * ‏بي‎ - he) 4 ‏سي يي‎ >
EEE
1 7 ْ 3 1 7 ْ 3 1 wv + 3 A hn : 3 ‏ل‎ wv) 24 3838438435845
TE 2 FE J edE 2 FED 0 FE wn “ly, 5 “ly, Gv ‏ءا م5 مك‎ Sv 5% | 0 5% 5% | 4 5% ™ o 7 - 9 - ! ‏بحل 1 كل‎ ١ ‏اه‎ 7 27 ‏9و4 152 ب‎ [dF 8 6 58 $3 43 3 2 £8 2 £5 <= £5 = £5 3 Tes Ec (MER [MEE 7 STE ‏قا 73 ذا 32 ذا‎ Fa
T ce aT gL so ‏يم‎ — — — — ‏برا برا با با با‎
اك تا ا قا قا ‎WwW WN WwW 0‏ ‎o”‏ 5 © & ‎Zz >‏ ‎i . Sep Cee‏ ‎TF Tz) FT zx 2‏ 7 7 ‎Iz 0 IZ o 2T‏ 1 0 0 1 3 ‎QO (J oA A |‏ ‎I = =I‏ ‎o Qo Qo‏ ب ‎Qo Qo‏ ‎O Q Q‏ ‎I = T‏ ‎Fd $d‏ ‎S < x 3‏ 2 ‎[a] oN‏ ‎F 2 2 A‏ 9 2 ص ص 2 7 ‎IW‏ و 2 ‎in S‏ > 8 58 5 8 بل ب 2 5 ‎I ~ 5‏ 0 5 0 0 © 0 < << ~3 -3 ‎w + + a‏ 3 | سي ‎w Q < > >> >‏ > يا و 0 ‎v‏ ‏ويح وي ‎Ww‏ 3 وي < ~~ سر ‎Q‏ . ‎w Ww >‏ 3 ويا ‎wg‏ ‎a‏ . . : : 59 8 . 0:1 2 2 1: 8 3ل 99 ‎dd 3 2 0:1 BAG‏ ‎SET 435443‏ 4 5 3 4 ‎QF 5 3 7 2 2 9 7 £ Q 5 E Q‏ 2‘ ذه ‎Sw “by, ‘Sw‏ 4 2 5ه ‎“NS wn‏ ‎pir par ln EEF | JERIDS‏ ‎opt 1‏ خا 132 ‎S54‏ § ا و4 475 ب © - لعجي © ا ب © 7 78 58 ذا 7438 758 ‎EB § 5 g‏ 4 ا 5 ‎١‏ ا 572 ال ج 7 .ا ‎STR‏ ‎cen 8‏ = 3 . نل عدا < = 0 = = ‎Y+YA‏
اث اق قا ‎٠ a‏ 4 ‎o” >? ١ 5 Uy‏ ‎ZI Ug. “Oy‏ “2 = 2 ‎zr‏ “ = = ‎ZT zx =‏ 207 7 7 7 ا 3 1 ‎z Zz x 2‏ 0 رز 0 0 ‎cn‏ — ‎o Q fy‏ 8 ‎S 9‏ 2 2 و ‎Q 4 7‏ 5 م ‎on hg‏ اا ‎ao‏ ‎a ol‏ = ب 6 ‎oN = 3 oS‏ ‎O 0+ — Q‏ ‎QO‏ © ويا < ‎w‏ 9 0 ‎w > S or‏ غم ‎a‏ سو حر < 3 3 3 3 < ‎o‏ —- < 2 ‎Q bas ~~ ao‏ ‎po 3‏ 1 < 3 ‎a 0 . -‏ ‎NE 2‏ ‎o‏ < —- ويح ‎EEE‏ ‏سر —- . سب ا ا ‎oy‏ ع هه ‎١‏ 3 + لي ‎ay 3 ١٠‏ بنع مي ‎i wn ’ 3 +١‏ 3 03315331733333 3 ل 8 5 8 | 2578 58 ‎a, 8d 8 5 5‏ اق ‎Sw‏ 7 5 ف 8 ص ‎vg‏ 8% » | %§ 2 ا ‎ofr‏ << ‎NE 5‏ كذ 9 = 3 حو < اك 9 ‎on‏ ‏3 ما ار ‎TL‏ م ‎|S‏ د ؟ + | = ‎S 7 238 |< = 2S | 228% = S‏ ‎٠‏ 5 ب + ‎ot‏ ‏جما ‎TEE |» 4 Es (1EE‏ 2 ‎Py Te Cd‏ و" ؟ 7 ل | ‎ou‏ ‎cles 82 :‏ : بل 3 © = = ص = ب
‎Ee‏ ا سر 0 ‎Q Q‏ 0 ‎eo a‏ 9 3 م 2 2ج ياك 8 = = ‎iY‏ ‎ZT pe zr o‏ ‎s‏ 1 7 3 7 ‎O . -‏ 2 2 2 ‎Q 0 x 0 Q‏ ب ‎I‏ ‏بج ‎o‏ ‎Qo Qo‏ ‎O 5‏ ب بل 9 لعي 4 ب 4 ‎Qo Q Q Z.‏ ب ص ‎<t‏ ص[ 4 + ‎Z 2 5‏ 2 ص ‎\O 0 — oS‏ ‎N oN on on 3‏ ‎an an‏ بل ب بل ‎oO — on [a]‏ ‎oN oN 6 2‏ 30 ‎O @) O 2‏ نََ ‎w - =< z‏ و و ‎w < < w ao ~-‏ ‎w pe 3‏ + + و حي 0 و ‎Q‏ > ‎ww [nd ~~‏ < < ‎jo w 1 pa‏ + ‎CE EEE‏ ‎o‏ —- ب سي ب ‎5g ey : : :‏ <= ني فم | © © - | ‎WO‏ ‎CE EE‏ ‎TAB BAL BAS (ARAB AG 2A‏ ‎SEE HF SEE FSET HSER IEEE‏ ‎a 2fE| Jef | edE DQ oFE DoS‏ 258 ‎own‏ 5 م5 , ‎on 7 own , own , ow‏ ‎g g = g £ g £‏ يي ان ‎FE» ET‏ و ‎Sr eEr‏ يم | ‎F‏ ا ‎Fo | Fa dF Ee‏ ‎Ne on 6 on 80 on ©C on OO on © 6‏ ‎J 1 EJ 1:58 FEE‏ 5. 7 8 1:5 9 5 ‎g 2 g 2 g 2 82 52 £2‏ ‎Lx 3 7 = 5 7 & S378 1372 | 5TH‏ ‎Z 3 gi 3 I 3 =‏ 8 8 سكا با ‎Na’ Ne” New’‏ با
= ‏اا عا اغا قا‎ ‏ب ”> ~ و ص و‎ ‏ل‎ 5 0, 0. 0
J 8 1% 07 ‏و2‎ = 7 14 o 2x I. 2 or Th = or 1 1 1 3 1
O Zz 2 O =z Zz
XL 0 O ~ QO Q aw I jun oT
Qo Qo Qo Qo o Oo Qo Qo
Q Q Q QO a ‏ادم‎ an) an oN oO oN [a] on ol 2 3 8 5 58 9
Zz = <r wy <r 7 ‏ب‎ oO ‏و‎ 2 2 —-
Q = ] oa = Q 8 ‏ب‎ 2 es T 8 an S ‏جا ب‎ ~ = 3 30 ~ I 2
O | 0 ‏قا تا‎ le w — > 0 — > ‏صر‎ ‎2 w i 3 w i 3 ele oe Ee ‏يج‎ > Q ‏سر > سي‎ w 1 3 ‏في‎ 3 3 oe EEE _— — a a a _
EE EEE ‏ا‎ ‎=, >. ~ ~~ 2 Q 1 BAS 4 ‏د38 4 3 4 3 34 8 د33‎ © 4 ‏ا احم اح ا‎ Qo , QB Oo . 9 =O . Q Tg 1 © oe <3 o— <3 ‏ب 60 ب‎ ٠ < ov 5% ED SFE SEES SEE SEE “ly, £ wv 7 ٍِ ‏ب‎ 5 £ wv “ly, £ wv ‏َو ب ٍِ وو‎ "SR | ‏<وم‎ | 08% | 08% | ١37 | 5 “Fe (Fe ‏قا 4934| 452[ 12و‎ = 8 5 = 8 5 = 8 5 = 8 5 =o 8 5 2 4 g 58 1 E 8 4 g 5 1 £ 8 4 E 5 1
STE ITER ‏؟ ذا 79 ا 92 ا‎ 3 eZ | PeE | Vez | Dax
Na’ Nee” ‏با با با‎
ال ا ا اق ‎rr >‏ ~ ~ ‎ry or 2 “er‏ ‎zZ 3 4 2” zr‏ ‎Wa £ {. 7‏ ,{ £ 7 7 = ‎d O . OQ‏ سل 0 ل ‎O‏ ‎an)‏ ‎oO‏ ‎O‏ ‎Q‏ ‎us‏ ‏© ‏2 9 - 5 2 2 2 2 2 = 0 ‎A Oo = x‏ الا 0 ‎oN‏ ‎an 2 os =‏ 8 > ع 25 ‎Q‏ ]\@[ — 5 5 0 > ‎wl ww‏ > .* < ‎Ce EE‏ - ‎w 1 <‏ 3 7 3 ‎EE le‏ < > —- ~ ‎fo w i 3‏ ‎CEE EE‏ ‎a _ a —~‏ ‎CE EEE‏ - > فنا ~ ‎NN Sow‏ 0ه وه ‎١‏ ود ام ‎=o‏ + اوه 1 ب ؛ ‎١ own‏ بك ‎A > 4 5 =3‏ 3= 5‘ : . 238 0 1 0 3 5 . . ف 5 ‎ga‏ ©« ¢ د ِ 3 60 ‎a= < 8 0 © Le]‏ © ع © ان ‎oq E 2fE JoefE Jog ٠‏ ‎4B‏ 2 م ‎Sw “by, 5 “Nb, Sw “NS‏ ‎Se | SF= |< F123‏ و ل | ‎EL‏ ‎A‏ 8 نح أن ‎AT‏ أل ‎A AT‏ ‎[AF [452 [2 3‏ 471:5 :7 2% * <| وو ما ووق ا و83 | :2 ‎EL‏ ل برا ‎ES 475] 478 (MEE‏ ا ل ‎TE 3 oy 3 CL 3 LL ٠‏ . 3 3 ‎l, 8‏ 8 8 = =
> > > > > r lo ‏ا‎ |x 0 ‏ب ب‎ J
J ‏ا م‎ / = 0 0 = ‏كيبا‎ 1 ‏ييا‎ ّ Zz w w u 0 Cu ww an = I = I
Qo oO oO Oo oO
Qo oO oO oO oO
QO Q Q Q Q an = a TZ = 23 ‏ب‎ on on
Zz 5 6 2 2
N ‏ب ب‎ 85 =o ‏يسم‎ oN ‏ب-‎ ‎0 © O 8 0 > Q . < ‏سر‎ ‎a ‏ليا‎ w a w ‏بح‎ ‏اللا‎ < w —~ < ٠. 0 > 0 - ‏ريح لب 3 3 ويا‎ . ‏ب‎ > o ‏ليا -3 3 ويح‎ w — -— 3 ‏سو‎ — 0 < ‏و‎ a ‏سو‎ ‎BAST = A Hq = A 3) A 4 5284 5284328) 3 ‏358و‎ 4 2
Be RE Hd IER SRT ‏لا‎ os BE N 2 85 2.5 7 58 3 ‏د‎ E ‏يه‎ E
BELT THER fg 2 4 Tw 2 ‏م 3 م 3 م‎ 3 3 2 S > 8 8 132 433 (452 4 999 ‏ا‎ + 228 ‏دا وو _دا‎ 88 [2 * 83 |< ° 4 : E = 4 a 8 4 ١ 8 = ' = 8 : > 2 >= 5x | A £ > |W . 3 9 13578 ‏ب" 9 ؟ ذا‎ ro To 3 I 8 = gL . gs I : = =. = l, T 7,
2 > z > ‏و‎ ‏1ه‎ ِ 0 ° © r 1 “Os - 3
Cer ‏ب‎ J J = ZT
ZX
° = © Iz 0 ‏ع‎ = = >» ‏ب‎ ‏5و‎ 38 5 5 2 = =
I on
Q ‏و‎ 2
S 9 3 2 2 2 2 2 2 2 َ ‏م‎ 2 8 ِ 2 2 = z 8 5 8
QO Q
% Q 3 “ a ‏إلا‎ 7 = v - 3 2 3 5 3 ‏وح‎ ‎7 ‏حي‎ ‎3 ‏حَ‎ : 3 : - : : - < = 0 2 x z 3 © 5 .
NT LW Q
1 = A802 AY 4 2 9 52 3 gE S ١ wn . . ~~ ‏نه‎ ٠ 0 fam 3 9 2 5 yA Q =o 4 SZ. N S 2 3 9 2 7 3 1 + 0c 5 op S 5 8 ‏ب‎ 2 8 £ : 225 ay Ed 6 ‏274ة8‎ 2 4 ~ 2
HE Er | p87 |% £ S34 | LE ‏ا‎ J 7 = < 0١ - 53 ‏ص‎ 1 A = on 9 3 < g 3 > £ 3 r= 5 Q ‏د‎ Ly 9 S 3 = a 2 5 = £5 | 2% [92% Sg £1: 1 2 8 | ‏يل . 5 ا‎ 2 8 ‏ب‎ 5 ١ 5 TE i 3 | 2 . a 9 3 1 ‏بلاج‎ 3 Tz
Z Ne”
Nr’
te < <£ < <£ 0 ّ - 27) ‏ا‎ ‎rz" +0 o a rz" 0
TZ 2 TZ > ‏و .5 .م‎
Y 0 -
Tz 0 ‏ب‎ ‎QO ‎= ‎£3 ‎a en 2 28 Q a <= 3 + 2 2 7 2 = [=] SS = oN on | 0 as) as Tt a= 0 ‏بي‎ oN oo ‏سسب‎ ‏ال د03‎ — Q oO 0 oO
FE : — w 0 ‏ويح‎ Ww 0 3 0 w > 7 > ‏ص‎ w 5 pi w 3 3
CE EEE
> ~— ww ‏يي‎ ‎pi w + jo
ERE
‏ين سي ب‎ a ‏لس‎ ‎=< o 3 >»
Ng ١ ‏مه‎ [5] NN ‏بن أ 0 زم‎ = ١ | ‏هه ١د هك‎ Q $3285 2 4331334333 ‏؟*‎ ‏03ح‎ [1 8 5535:3533 3335 [ 8 4 2 1:25 vgn hE 2
Ex |W 5 134 ‏ا و | ود‎ & 3 Ss» ‏و‎ 8 5 24 J iY ‏د ل‎ a ‏8ق‎ ‏في ل‎ < Eg ‏ل © الى ل © فى ل يمي ل‎ < g 2% |= 8 53 2% | 2 és |S 8 £8 ‏ا‎ + .5 8 1.5 8 133 | +
EL | 1 BEE MER 04135 3 ‏إًْ و"‎ = 350 hy 3 x Co 3 . 3 3 3 . = , = = = 0
ليح - ٌ قا > 2 < < ' 0 ‎=z ° 2‏ ارج ‎I‏ ٍِ 8 ا 0 == 0 ‎i‏ ٍِ ‎Hy \ 3‏ == ‎TN © :‏ ‎ke J‏ 0 . ‎Zz‏ 2 ل ‎a‏ 2 ‎S Q‏ 8 ‎x I‏ ‎o oN‏ ‎o oN‏ 8 8 5 2 تا تا 2 6 ‎Z‏ 2 2 5 ‎A o [enn]‏ 2 ‎on on‏ > 2 ‎LZ I am‏ : 8 3 8 03 ‎O 5‏ 0 1" ب > 0 = ~ سي ‎Ww z -‏ 3 ويا > ‎x ic‏ 3 ‎z‏ > > > ‎Lr ww WwW‏ ‎CE - :‏ ‎o 1‏ ‎J a‏ ‎r <£‏ ‎o-‏ — ~ اا ا اا ب 3و7 + 329% ‎J 8 Te IRF , 8g - Badd 3d‏ 5 .هه ‎BA ED o § E 4 8 9:5 88 133‏ 1 ‎a, 4 5 7 ar 3 7 3 5 gl 5 5 ٍ‏ 4 ب 8 8 8 “2 27 5 5 ‎JES‏ 51 98%( 38% 2 و 23د ‎ki‏ ا ان اك و قي ل 5 = بل ‎٠‏ ‎Fo 5 7 5 4 <a‏ > $3 = = 5 8 ‎T‏ : - 3 - و 8 2 ‎op— ~ + E‏ ‎ES | 4 EE 7.8 7 £3‏ 4 ها ‎EE‏ ‏"م 2 5 52 ‎T : Foo‏ 8 ‎DS TESLA IS 1E 1‏ = ‎ef [Ped |Pc2 |e‏ ] == ب ‎Z z‏ = = ل
> ‏بها‎ ‎= “yr =z ‏جع ذخ‎ 7 7 + 7 z 3 5 oO | O O QO 2 5 ‏ب‎ ‎5 8 ‏م‎ 58
Q
° o 8 0 ‏ص م‎ Sg 2 5 5 2 5 ‏اجا م‎ Q 8 = = iT = aA — 2 oo
Qo oO O O 3 0 3 > ’ ~ 1324432834324 75 43243
BEEF 32584 EEE LD 50 ay 8d 8m ‏ف‎ 5 AES EERIE PE I 1 g LN : 5 — = 8 = = 5 8 = = 9 ~ 7 ‏ع‎ = 10 7 ZN 10 9 RY : 10 9 ‏ب كد‎ 9 = en = | 9 =A = = a © ‏ل‎ “A 0 8 ‏بل‎ 4 a ‏بل ؟‎ A ‏بم |( ي‎ o ° . © ‏ب‎ ٠ ‏م‎ oO a o 9 Q 2S J =a Ny 3 £ N : 4331433 ©1128 ©1533 © ٍ 5 : 8 5 7 2 $0 8 ٠ | ٠ | I ٠ I ٠ i > 3 E s = 3 8
Z = = = ‏ل‎ a a a ao =< ‏ب‎ 27 7 ‏ةو اله نرت‎ 2 ‏سب سسب‎ Zz
TZ Iz ‏لحب‎ ‎1 1 1: 7
Q Qo fe 2 2 > oN > ol oN on ‏بل ب ب‎ ‏يسم أ 0 ا‎ — = — oN
O 5 5 5 w | ‏سل‎ ٠ jo َّ 0 -— 3 — ~~ “| + + ji po nw ‏ليح وها اب‎ ‏سا با 3 يي‎ 3 pi po : ; - > oy i o > 3 1 ‏واج و‎ BAL ‏واج‎ RAE RY BALD
A343 adie 0 died
Do 8 5 ‏5ن 3 | 885 50 3 | 58د‎ 5
HERS ‏4ق ال 7“ دوخ بإ‎ ATW ‏بع‎ “7 ~ § 7 w@ | © ‏ال << قو‎ © Zo» م١‎ 3 = = +a) 472 ه١‎ 12 (NFL ‏4ه‎ * 353 + 00 . on © © . a © 6 . on © 9 . = £8 I 2 EN S| 2 £8 7 3 EN 7 4 = © Nr’ 4 = S Nr 4 = s ‏ب & = 1 ب‎ 2 82 gE 2 gE 2 5 ١ + ‏د‎ ١ 9 357% 35 75 3 I 3 IT 8 LT 82 ‏برا‎ Ne’ Ne’ Ne’
o a a » Fy iy = 0 2
IZ N we
Iz = TZ 15 ‏"م‎ “or 0 ‏ا 7 حم‎ 0 0 ‏ري‎ ‎$s : 2 2 & a ol oN ‏ب ب ب‎ oO ‏دم بح‎ — N —
Oo oO Q 0 | >> ‏سر‎ >»
Q — ~~ Oo a” > 1 -~ ” Q 3 1 3 . 0 Q . 4 i >» >
ABT A388 2 2 Ag LB AY = 1 8# *4 3 43*32 37313531333123 8 233:47 3335333841 333835 hE 4 gw © gw "| gw © 9g pix Pl 33 Ex |3 33
Tay 5 5) 1! 2.8 8 & 3 88 81 | 3 89 58 188 Tq S55 EL |4 ‏8.50و‎ ‎EN 4 ‏ان‎ FE 4 $B 3 =o 3 2 aT | ‏يي‎ 8 8 ‏بح 3 بح با 3 ب‎ a ‘ - ‏وي‎ ‎a ~ ~ ~ “No No ١ 4 : 3 7 7 = i, 2 =, 0. 107 : 2 2 2 z
Oo J oO ( = XZ TZ =
Qo o Q 2 ‏ب‎ o Oo o
QO Q Q Q
‏بل بل‎ T = ‏بح‎ ‎o on ‏بت‎ ‎Q Q Qo 8 4 F 4 2 > 2 2
N ~ ‏ب‎ ‏ب ب‎ an! = 2 x = =
Q © Q 0
Ww WwW Ww WN > - - - ~ 0 <£ w Id ‏سر‎ ‏سو يي‎ w -— 3 7 7 FE eo EE >» w a 3 3 3 3 1
Cs = EE ‏حي اب ين احير‎ "١ EE w bal w 3
A ‏داع‎ BA A FRAY 3 80 4 8
EEE RIESE BES BE EE
2875235 3235 3.5385 49g ‏ع‎ ‎4 = 84 335 gw J 7 gw © J | = cw + 38% 9 3d gx Fd Ex ‏ا‎ + ١ ‏أحل 1 بح‎ ١ ‏كل‎ ١ ‏بحل‎ ١ en > =o | 9 =e 9 | 3 =o 32 9 5 ‏بل | ب‎ Q ‏بل م‎ Q © ‏بل‎ Q ‏بل م‎
Q 1 © © S| 1 9 9 "61 9 9 S|] QC 5 4 8 93 8 4 5 9 8 £3 £ 9 8 5 £ 9 5 s g 5 ‏ك.‎ ١ 2 5 = s £ 5 Hos g 5 2 FE 8 Pe 8 Pe 8 Pe = 3% © x © = 8 = ‏را با با با را‎
تا تق سا - ‎wt wt. a‏ ‎Q‏ ‎Zz“‏ ‎pe iH 5‏ 0 ‎ZT 25 o‏ دجا ‎x‏ ‏3 3 7 7 ‎Zz 2 Zz‏ ‎O ¢ OO O‏ ‎T TZ I an‏ ‎o Q‏ ب ‎Qo‏ ‎oO Qo Qo Qo‏ ‎QO Q Q Q‏ ‎an TZ = T‏ بت ‎O‏ 4 مد ‎hg a‏ بت ‎S‏ 2 8 9 و ‎he‏ 4 & 22 2 2 اا ‎x‏ اا = 2 2 = 2 2 2 = 0 5 5 3 ‎IE‏ ‏- - - - > .* يدا ‎bat‏ سر 0 ~= > < يرا — ‎i. 1 i 1‏ ‎er ee‏ ~ > < م ‎i +‏ 3 3 ‎EE‏ قا 3ق ~ > < < ‎gow 2 9 AY‏ = مه رن 0ه = مه د ‎wo‏ = ‎ESE 33353 34323 3‏ ‎og ald FEAF FE 4d FE‏ اي ف ‎wv 3 — © 2 3 — OO‏ © — 3 9 = 3 £4 43 33:2 و3 334 ‎A 3 - = on 3 - = on 3 7 = on‏ = > 3 ‎Q vl‏ بل م ‎Q‏ بل م ‎Q‏ بل م ‎Q‏ ‏8 3:و3.؛ 3و3 ‎S133‏ ‎o 8 .E‏ 4 8 ذا ‎١ 5 2 S|‏ 5. ب ع ا 8 ‎JE B‏ £ ‎Fa E Fag 2 Pa‏ 5 ‎che che 8%‏ با 8 ‎Nr’‏ را با ا ‎٠١١ 6‏
ا قا قت ‎CO ! :‏ 20 5 / ‎pL H be‏ م 7 7 7 4 ‎Z z 2‏ 2 ‎O O © O‏ ‎an! an‏ = هم ‎Qo 0‏ 0 0 ‎o oO Qo Qo‏ ‎Q Q Q Q‏ ‎jan) an! un) I‏ ‎~N‏ ‎Q‏ 5 8 2 الم 6 ب & 5 2 ب 3 و 2 ص ‎x‏ = اا ‎x‏ ب ب ب ‎N 0 O‏ 2 © 0 ‎FE‏ 0# 1 : ‎Fad‏ —- حر . 0 ‎r a < bal‏ —- ‎po i.‏ 1 3 ‎I‏ ‎ao < >‏ و ‎po po + 1‏ ” - ° ‎pony — -‏ — ‎AF RAS AF ES‏ وج دا وح - د ‎188s % 4 S53 % 4 28d‏ % 43883 % ‎TEA 3 2838 4 3 FE 4 Fo dE‏ 2 41:3 ‎gw ‘ = 9‏ = . 29 = : 9 = ‎F352 F352 FT 3 8+‏ ‎TLE EA‏ مد ياه ‎"lI ES‏ 24د 3 ‎sl‏ ‎TL‏ 2 ب 9 2 ب 9 3§ ‎TF‏ 2 ‎Sv © © © 1 © 0Q "]) 7 © © S| © ©‏ و 5 ‎c| 4 .8 9 oq‏ 9 8. ا 9 5. 4 ‎o|‏ ‎I] 8 4 g = 8 4 = 5 4 5‏ 4 2 ‎g 5 2‏ 2 5 5 82 8 2 5 5 1 | 1 | 1 ا 3 1 9 بلا & 3 ب با ‎Nr’ Ne’ Nar’‏ أ
IEE EE oo” 7 ‏ار‎ oo” oo” 0 No w 2 z 7’ 77 £ { FT £ {, 2 {,
R ! 0. 7 2 2 2 oO © Oo oO
I I I I
0 Q Q 0 o ‏ب‎ oO ‏ب‎ ‏ب‎ Q OQ Q an! T ‏م‎ an 0 ‏ب بت‎ ‏ب‎ 2 0 3 9 9 9 3 =< Z 2 2 2 5 bs oN N = x % 2 8 = 5 5 0 : 1 0 > ‏و صر‎ < — iad ww w > 3 3 3 1
IN
‏ليح ىو‎ ww > 1 3 3 i. =f ‏قا‎ FE > had -.
FAD ‏3د‎ 30 AI FTRAL AIT 4 2 8 335333353 3333 40 538 4 ‏33د‎ 8335383 84 85
Fm 22° Fig es ‏دوو53ة‎ 3358 4 ‏3اة 2 و3‎ 2 F335: 43 5% ‏مدا لي ل لاس ا أ نا راحب ا عات‎
QQ Te Q ٠ ‏بل‎ Q ٠ ‏بل‎ Q + ‏بلم‎ ‎© | v1 0 © S11 9 9 © 61 © © S|] ‏9و‎ © 3 5 8 S 8 $ 8 2 32 + 5 9 2 4 5 5 8 3 g g = ٠ 5 5 .B ٠ 2 5 . 5 ٠ £ 2 ‏ل 5 :ا 5 ا 5 ا‎ 8 ‏بل8 ب‎ 3 I ‏ربا را با ما‎
8 <
BR
—~ > = a 2 2 oc” > 0 ‏ب‎ ‏و ذ‎
H 2 2 ‏يا‎ ‎z x 2r o : 3 2 1 0 ‏ل‎ ‎ٍِ Oo - ® i XT 2 0 ‏ب‎ 2 5 2
Oo S 5 59 an) ani - - 8 on a o 2 : ‏ب‎ 3 3 : 9 5 ; : 2 8 5 = 2 = 2 = Ww
Z = nw 3 2 2 od Zz = 7 . : r > + Tr
Eo 8 َ ‏ا ل لا‎ - < 3 a < = ‏قا قا‎ 10 0 ٍ : 0 ‏ا اه‎ qH BAD 5 Tod
EEE IESE IES
= o ~~ ‏نم‎ 4 QQ ‏ب‎ 2 5 3 s 1 3%: S 5 35383 1 © a 5 A 3 3 ‏ص‎ 4 = 3 Q 3 3 ‏ع‎ 2 ‏ل‎ ‎0 = 8 ‏ب‎ 3 K 7 - 3 & x 5 : 0 3 3 Ao oo 3 = 9 3 ٠ 8 3 5 : 3 : 351: 3 1 28 S119 2 3 8 EE 8 * 2 >- - - 4 8 9 8 . 4 E 8 58 ّ E 2 ol| 4 £ 8 87 : 8 ‏إ:‎ ٍْ 1 : : £953 5 ‏ا‎ 2 ches 5 IS ‏ب‎ 2 3 5 ‏بس‎ a a 2 3 ‏بل‎ = ‏برا‎ ‏اا‎
IEEE
-— ‏ار ار و‎ 0 ‏ون‎ 5 7 2 2 2 4 3 #4 0 ‏ص‎ ‎. 7 1 1 2 z Zz 2 0 0 )
TZ ‏ب‎ an)
Q Q Q
Oo o Qo
Q QO Q
I T ‏.م‎ ‏حم‎ IN IN 3 5 8 8 > > > 2 5 5 58 5 a ne iT © 2 co 8 = x 5 0 Q Q — > o gt ‏ب‎ ‎2 - ‏عم‎ 7 =
Fo + jo 3 eo ‏ا‎ ‏سر‎ a <£ ‏حر‎ ‎+ p 3 1 lr ‏أن‎ - — -— ‏سي‎ a = 2 FE 3 < > bal = mo 1 ‏ام‎ =a TV ALAN 5 3 A 9 . = 3 AY 113328 41828 34333 3 + 8 = 1 85 3 ‏حا‎ 3 3 3 235 4 5838 ‏د‎ 7 2383 8 8 ‏د33 8 ص 1و‎ gw 35 324 J | = gw
F132 F352 FI + 93 5% 3 ‏ا‎ = oh 3 - = eh 3 - = on 3 ‏ا‎ = on
QQ 1 ‏ب‎ Q 1 ‏بل‎ Q 1 ‏بل‎ Q 1 ‏بل‎ ‎S| © 9 “11 © 9 SH © 9 "١ [1 © 9 o|4 88 9/48 ‏8ع و43اهة‎
El. £ ‏اع م‎ 8 5 El 2 5 = £ 5 5 2 5 PAE Fa 5 T ‏بج‎ ‎8 iT 8 LT gL gL ‏ربا با با برا‎
ال تق 7 »> » »> الي سي اي حي 5 © يم 5 ص 277 - ‎HL 2,‏ ]2 7 0 2 ° عا 1 1 7 ‎as 2 2 2‏ ‎oO oO Oo‏ 0 6 0 6 0 ‎O 0 O‏ 5 ‎T 5 5 3‏ » > 1 و ~ - > صو ~ ‎i. + i.‏ 3 2 ا 3 > ‎a‏ ‏~ — > و ‎i. po i.‏ 3 ‎Cl: Ee‏ حي ‎a‏ —- سي ‎a < 3‏ 3 ‎had <‏ < 3 ‎EFF 5‏ ‎I‏ ‎wm = wo ١ © = oT ١ = 93 Aa‏ ل هه = ‎EEE REY 343533‏ د 7 1 ‎eFE‏ ا 55د 3 55د 3 ‎ge‏ داق 82° داق ‎Flg ew”‏ 7 +8 - % ل ‎N32 9133 35x‏ مك ‎TL‏ لك ‎gd =Z2d Bld ELA Bld‏ ‎cc a 5 ac o © ١ 5 © ١‏ 0 > 9 + 5 ° 2 ٌ 8 2 9 8 60 3 9 8 < ‎vt 8‏ 2 © بو 1 & 8 = ‎yo 5 2 1 y‏ . 2 ‎g 53 CE g 2 g 5 g§ 5‏ ‎١ 5‏ 5 ل 5 ‎PS 5 ro‏ 5 = 8 3% ب 9 برا با ربا ‎Nee’‏ srr < « » > < > » ‏اح‎ ‏ا‎ ِِ uw. ‏م‎ . 2S
P 7 ' 7 2 : ٍ { 3 £ ZT z { zr Fe 0 0 O Q = 2 Q
I 2 2 ‏ب‎ 2 2 3
Qo 8 5 S oO 8 S =
I - - © SQ 2 4 2 2 2 2 5 oy T 5 5 : : 0 O
Oo ) 0 0 9 2 : 3 < 2 ‏ص‎ ‎= 5 > 0 0
I : : 0 o 0 d a 0 2 > Lr
EE z 0 z 0 ‏يم‎ ‎z = ‏اق تا‎ 8 ‏سه‎ 2 = ١٠ | 2 : BA 3 2 © AY 0 3 2 = 3 % 4 5 2 3 = "3 ‏بر‎ 3 % 4 Oo ‏ب‎ 3 8 5 1 3 : : E 0 4853 & x 3 2 : 5 5 < 3 8 3 RE 3 ‏فح‎ 3 5 : 2 2 go" 3 3 £2 J 3 5% A ‏و3 3 فد 8 = ع‎ g =, 5 3 s 7 = 3 = I 3 3 S > = 3 = cn 2 ٠ = 9 5 : 33 ‏مسر‎ ٠ 1 3232 Fi: 2% 31433 © 13 5 358 ً 0 Q © . £ 3 2 ١ TR ‏ع‎ 3 8 5 0 * 4 3 9 8 9 3 5 5 ot 2 E :
E 3 2 5 . 2 ٍ 8 : 5 ‏ا 5 ل‎ z
Tet 88 = ‏رح‎ ‏م‎
اط تا ‎ji 3 3‏ + ‎Oo‏ 5 ’ 2 ‎O 2 2‏ ‎A 1 :‏ : 7 م 4 ٍ 4 7 7 7 ‎Zz 2 2 2‏ ‎O QO 5 O‏ ‎an I an‏ ‎Q 0‏ 0 ‎oO oO 72 QO‏ ‎Q Q Q‏ ‎uy‏ .م ‎I‏ ‎N oO‏ ‎Q o 8 on‏ 9 3 > 9 ‎Z 3‏ % ‎x <Q 2‏ 2 ‎as 8‏ 34 ‎S TL a‏ بل جا 3 ‎TZ‏ ‎Q 0‏ ب نج يسم ‎Q QO‏ ‎a 0‏ يرا ‎bo‏ ‏< في + + ‎w‏ ‎vo EE‏ - ‎a w > >‏ ‎i. i‏ + + ‎o o‏ - 3 ‎w w <‏ 3 ‎I‏ ‏1 3 3 3 =[ = = ‎a a 0‏ 0 ‎r 3 < —‏ .> 7 > ِ* ‎FE‏ قا 3 ‎wo Low» = oO ١ wn‏ = م ‎oT ١‏ = مي د ‎mo‏ = 4 434353 434333 34323 8 8# د ‎def‏ 33د 3 2385 ‎AF‏ ‎gw 3 = 9 3 = gw‏ = 3 2 = 3 ‎g =‏ 3 9 5 8 و ‎٠‏ > 8 9 2 = 8 3 . ‎oh‏ = ا 3 ‎ch 3 I» = 59 3 7 = oh‏ = 4 3 3& 8199 3& 8149 3& 89 3& 8149 8ع ‎o|4 28 go|4 E28 go|lA4E8‏ ‎R= sa £ 5‏ 5 2 ب 8 . 1ج 5 ‎vay‏ حم 5 ‎g‏ او 5 . ا § 2 2 ع ‎Fa‏ 5 ‎go ce‏ & 3 82 با ‎Nr’ Naa’ Nr’‏
<
IEE EE
O
22 ‏ا‎ 2 34 2 2-4 £ + ZT 3 ZT ° ZT 7 9 3
C 0 © 9 Q = T as 2 - ‏ب‎ 0 0 0 o oO oO
Q QO QO Q
IT an ‏امم .م‎ 3 O 8 9 5 9 <t Qo 7 2 4 2
I 2 3 ~ on ani T IS = &~ Q on 2 ‏جا ب‎ oO O © © 8 ‏ليح سي ويح ب‎ 0 ‏ا‎ Q a w ‏أي و‎ >» - = 7 ‏ور 0 < حي‎ 3 pa 3 1
EE EE a 3 ‏اي‎ > ‏سر 0 ب سي‎ 3 i 3 3 = = EE 0 a 0 0
AR ‏اله الى‎ < ‏ال‎ SOS > = = wl A wn = 38 A wn : ‏و‎ 3 A wn . = 3 1 13 345 2 45 1
Jo FE 3 ‏78د‎ 3 FE 4 F of
E85 Dd 3433-4835 4
F352 A 35+ #352 93 5+ 3 ‏ل‎ = a 3 - = oh 8 - = 9 8 - = 9
Qo Q ١ ‏بس بم , سم‎ 5 0 8 8 20 ‏أ اا‎ 2 54838383 oo 128 o|4 88 ‏اه‎ 885 5 | 2 = £ vy 2 5 El 3 5 ES. 3 5 5 PEF PE § 2 8 3 T 3 T 8 = 3 =X ‏اا برا‎ Nr’ ‏با‎
قا قا ط 2 ‎Op Oe‏ 5 ‎ZT‏ = دح 8 ‎Fo 0 ©‏ 2 2 2 ‎QO‏ ل ‎QO‏ ‎I TZ‏ ‎I an‏ ‎oN on oN‏ ‎g 3 5‏ 2 2 2 رص 0 ]=[ 2 2 2 = ٍ د ‎O‏ 5 5 ~ ص ‎a‏ ‎Ww w w‏ ~~ = و ‎z Lod‏ تق ‎a < 2‏ ‎a‏ > > خِ > الو ‎r 3 1‏ ‎r‏ < في — ~ > ‎SAFE T33RE 538395 53 3‏ ‎g 8 7 2 5 5 3 8‏ ان ا ‎g‏ ‎gw 3 J 2 1 3. 2‏ 1 2 : 3 ‎EF 8 7 ola 2‏ وا 2< 8 4 8 ‎Tle‏ ‎Bl < E Fo Bl 8 97 OBZ‏ ‎31S § It 353 It 35 3‏ ‎BY g|< 2 88 g|<:‏ ل او ‎i913‏ 50 £23 38 £23 7 2 11 32 17 بح 4 ~ +
EE w wl 3 \ 0 ِ 7 4 << 7 0. _.ZT ٍ 7 ‏ا‎ ‎Q ‎oO ‎0 ‎T ‎on oN
S
5 z 3 5 = x 0 3 a — : EF ‏م‎ ao < a ‏حر‎ ‎3 3 per
EE o ~
FE
= ‏د هه مه‎ a = 1 3353١3131353 3 1333 : 238 4 5. 8 co SHE 782% 34 5 1 8 3 2 ‏8483و‎ ‎9 PB - 9 2 % 8% ' 8 1 3 3S 8 Fe 3 < gE TF2 3 2 0 8 = 5 oO 6 ‏ب‎ S & > 8 3 8 9 ‏و‎ EN |< = £ NX 9
Ee Em 4 Bz £44 ‏م8‎ £
J; 1 ] 1 © 8 ْ : PEE 2 2 [1 es ~~ ‏ف‎ ~ 4 <
TOYA
WwW Ww WwW \ ‏طن نا‎ 0 ًَ J - >
IZ 2 rz
J ‏"م‎ J
Zz 2 ‏ب‎ I aw
Q 0 Qo oO ‏ب‎ Qo
QO ‏ب‎ Q
T a am ‏بت‎ ‎on ‏بت‎ ‎2 0 58 + = +4 ٍ ٍ :
T ‏د بل‎ 2 = =
O Oo 0 — > > < | w 3 - - ‏ود‎ Ww ‏حي‎ 1 3 3 3 0 + ‏الم 3 مي ار ا به‎ > — 3 0 — ‏و‎ ‎+ w 3 ‏ته‎ 5 TA? ‏د وهو‎ 33 1 8 LBA
D238 45 3% ‏و33‎ ‎33 238 a 588 ‏ة‎ 4 8 2 82 3. 2 1 gw 3 2 3 Sw
J 3+ TIN ‏واد +43 ة‎ 3 FER <§ P32 Elgg CF FE 5 — 8 eo Q || = 9 0 0 S| —= ‏يي‎ 0 Q < = .5 9 ol < = .5 ‏لا‎ g | < = .5 9 2 4 £5 8 ‏ىا 5 ةع 4 ا‎ 4 g 5 . : a, £ . : 5 ‏ب 3 : . 5 ب‎
So SL SL 3 < 4 ‏ب‎ 4 Z
Y YA
EE
Ww Ww WwW wow bow 5 © 2 Z= F= 12) ‏نخج عد‎ 0 zX © 2T St 1 J $i J ©. ‏ب‎ ‎5 ٍ 5 : :
E. 5 2 9 <r 2 ً 2 3 3 3 0 0 Q < < < a + - =< ~ r > ~ . RR - + ‏سو اح‎ > >
Cf srr 55 ‏قا‎ EE < =< > = 9 ‏د 9 د‎ 2
PANIIT NT ITN g 4 258483 2 58483 َ =
F< 54g F< & 4 8 FS OE ‏اجا ب = > بت 8 ا ب‎ 5 ٠ = oh = [@)] 8 51% ‏ع‎ §% 5| 3% E Fr 31% § ‏م ا" 99 م ب‎ Q © = 8 > = SR |< = 2 9 gl < Z ‏جاع‎ A 552 glo A Ex Elo A 17 Pe 874 | ‏ب‎ 84 . 17] I . ‏با‎ 1 ~ +
Y YA
‎EF‏ قا ذا نا ‎A py‏ = 2 ‎=z, Zz‏ 0 © م ‎Q Qo‏ ‎oO‏ ب ‎O 0‏ ‎I T‏ 5 ‎Qo 0‏ ‎<r +4‏ 2 7 ‎Q Q‏ ‎XI‏ = 2 2 5 5 3 1 ‎ww ww‏ - ‎a "‏ 8 ‎rE‏ . 3 3 و = ا 2 2 3 ‎EE‏ ‎Q_‏ ~ ‎A L 5 38 A L FEA‏ © 5 ‎Ny ie‏ 115 1 135303 ‎a Pd 33853 So 838 34‏ 38385 ‎a 1 2 a qd gw‏ 2 [؛ ‎g = Fe 2 1 g = Fe 2 4 g = 3‏ 4 ب 1 ~~ 3 8 د ‎١‏ ~- ّْ 8 م ب 1 ~~ 3 ‎BZ 39 3‏ 34 واو 33 8 حا 5 = | ‎EB | = 5 Es‏ © £8 د »او 838 = او 33 ‎Io 5 1 : i 5‏ ؛: 5 ‎or‏ ‏= ] = ] = با ‎Nr’ Ne’‏ ل
% 0 0
S ‏رحج‎ 5 Fe 0 > J 0 0 @ iT 5 : 2 :
Q ‏ب‎ 5
I 5 ~ oN oO 2 Q 3 6 3
Z 3 5 9 5 5 a an) 2 5 5 ©
Qo = ; z ig + - r < 2 ‏ل‎ > | < = < - > bod = ‏بد ب‎ ‏,م‎ ‏هه‎ 3 9A 5 8 =
TIE 0
Tegal 301 ag a £2 HET ‏واو‎ 1:2 dg F453
S 5 0 BIE UF ‏كا‎ 5 = oh = 5 8 oO < ‏هك نع يسم‎ > 8 = 5 8 = = 3 £ 3 8 = 3 £ ‏و‎ 8> 3 £ 5 0 = Et a2 8+ 2 17 8 517 1 11[ of ‏د‎
قا ‎٠ 25 3‏ 0 ب 9 07 ‎O— % 0 ّ‏ ‎o . ;‏ ‎xz Vi 1 7‏ = ‎ZI o ZT‏ 0 "م 3 / > ‎G i oO‏ 5 ‎oO‏ 5 : : ‎(ry‏ - 5 : : ‎Q 5‏ 5 ‎Z 4 5‏ ‎I 5 5‏ 3 3 = - - في ‎N‏ ‏, - 0 ا ‎r z‏ > > 3 وي > ‎r~‏ ‏> و — < 0 ‎rr‏ ‏هل ‎Lon - zs‏ ‎CE -‏ : 3 .° 2 سي ‎EE‏ ‏0 ‎wn 2 = = py 8 . 4 >‏ 1 — ‎3p % 3 8‏ 3 5 4 4 3328 2 44 3 ‎N 3 © 7 = 3 SE E 4 2‏ ' 3 ‎v . Q 1 g 3 5 ٍ a wv 2‏ = —. ‎J | & 4 = J 2‏ ما 7 2 31 5 ‎g > + ~ } 8 1 = x o > 8‏ 4 5 + 3: ‎g = 5 a < 5‏ < 38 و = ِ 8 ‎٠‏ اجا ‎S Oo 60 = o‏ < = 2 = د 5 < 3 ‎So 8 £5 S 3‏ 83 ‎ol| < = 9‏ 8 * ° ‎5b 38‏ 33 :0 23 ‎T 2 5 ١ $ s an t‏ 3 7 3 ْ 4 ب 2 1 ]
اق ا 0 0 03 -م
‎IZ J IZ‏ ع0 0_7 ‎J J‏ ‎FE‏ ‎Q Q‏ ‎Oo‏ ب ‎O oO‏ ‎I I‏ ‎oN a‏ 2 5 ‎<t‏ 7 2 © ‎[a] oo‏ ‎jan N‏ ‎N an‏ > 0 5 > > > في 1 ‎EE‏ - ‎rr‏ > + 1 ‎a > - > row‏ ‎Ei A‏ ‎HE‏ ‎a <‏ ‎TIE AR ITs AF 1 ITE‏ ‎igefig) 3‏ [ 003 3 لحي 3 4 8 + 3 7 8 1 8 ‎١‏ 3 = 3 1 و ‎VFL‏ 3 واد 934 3 ياه مدت ‎gL BI 5 gL 9‏ 8 دذاد ‎gx‏ ‎QQ “=X 95 9 «‏ م = ‎QQ Sf‏ ‎o| < = EX o| << = = 8‏ 9 5 ؟ 85 ‎Sz Elm‏ 1 يجاة ج56 ‎LTT HIE‏
سو سي ب > ‎r rz pl‏ ‎o_ 1‏ 5 ‎z=‏ اا ‎=z ; a Iz ;‏ ‎ZI o 2 pa‏ 0 > 7 ‎C3 S$ J‏ بل بل ‎S S‏ : : 2 ‎I‏ ‏5 2 2 : 9 ‎Z 2 2‏ ‎a‏ اج 54 2 5 3 ‎Q 5 O‏ ‎Q —-‏ — ‎Ww w <‏ : 2 $15 ‎od‏ + ‎I»‏ ~ 3 - —- 0 2 مهدا > ’ ‎SEC‏ : 8 ‎a -—‏ < 3 5 : — > ‎LH =‏ . © بل ‎TO‏ د23 0 1 = ‎FEIT eid Ny ids‏ ‎oo . S . 5 :‏ . 3 © 3 2 ] 3 ©« ب 3 : 23 َ 3 5 : 8 5 2 2 5 4 52 | أ = : < = د 8 ‎HET = < Eo =‏ 5 ب = 43% 8 ‎IN‏ ‎ov‏ < ء 385 سو ‎a _ on‏ ‎Tx 31s 8 Ss g| = g $3‏ 5 < ‎Zz 88‏ »اع 33 = »اوه ‎gy‏ = < ‎Va) 2 2 >)‏ ب 5 ‎g‏ > 5 ~= —. _ ‎a‏ . £ بم ‎“a. 2 S‏ 2 5 2 و7 بن ‎١ So ١‏ 5 $ 0
CE rE r r ~
O— O— g 1 5 5 - as ‏م‎ ‎<< 22 IZ J 7 7 2 ‏ادم‎ T
Q Q
‏ب ب‎
Q Q
IE
‏ست‎ ‎5 ٍ ٍ 4 z & go 8 8 80 2 3 = 0 ‏ل يم‎ 0 5 0 . > > 0 w w > - EEE ‏صر‎ a < 3 3 eo + ‏مو‎ a < z << - ror ox ‏حاب او اج‎
I ‏ب‎ ‏ل‎ ‎Lot < >. ‏ةيج‎ 3 Eas 4h ‏اي 3328 ة‎
Eg ‏و5355 7 : 1[ :333 3ق‎ [| 8 al] gees] 1 2354[ 8
J 2 4 gS = J 8 4 gS J 2 ‏ب‎ N85 M0 ‏ب‎ a 8 20" ‏وو ب‎ 8
SEEN g ST ‏ا‎ > g =D 5 > E &| = do 8 | = 5&3 &| = 9 < = EN 8 < = EN 9 < =| on 2 2 5 .2 | ‏وح‎ 2 5 5 .2 ١ ‏حي‎ 3 874 & in 17 & in 5 "١
J ez J 82 4 ~ 4 ‏بح‎ +
>
EE r ‏اي‎ ‎oO ‎Z= ‎Iz J o di 0 ) 2 / So ¥ 0 ‏ل‎ ‎ِ z o : :
T
9 [a]
Q o z s 8 on = 8 = 38
Oo oO 0 - < ~ ‏اب‎ 2 ‏اط ا‎ 3 <£ a a - r = ‏وذ‎ ‎3 ‎~ ‎s ‏و‎ ‏ا‎ ‏ص‎ ‎3228 ‏ذالم‎ 2 3 88 4 8 1% 4 3 3 5 = 3 4 . Q 3 3 2 3 3 5 2 ; iB) < 8 ‏ب‎ 8 ْ 3 7 £ 3 ٠ 57 ‏د‎ 2 8 3 3 " = ‏ب . 3 5 ص‎ : 5 4 3 > 2 : + 2 2 9 12s lef 323 3S 3 9055 ‏ل‎ BT OE :- 3> E334 : 0 ‏ا‎ Ez E| | st & 2 8 ‏و‎ 0 ~ i 5 g 1 = = J 8 ©
2 ‏ا‎ ‎< - > r -— sa 7 woo o ° 1 ‏ب 3 ب ا‎ I)
C 1] 27 <2 z
LE { TL Ne
FE ( 0 oO an
I oO S S
Q
= 5 َ ِ 2 4 oy ‏م‎ 8 ‏ب‎ 2 2 2 2 2 © 5 < ٍ cn 3 ‏م‎ 0 > ِ a > > 0 = 2 > fd : - 2 3
BR = - z ~ ; $93 D8 13 ° g S 8 ot 2 g 47% 5 2 3 5 4 5 3 3 1 5 ِ a : : 3 9 a ‏د‎ = 3 1 4 = 5 - 5 = ٠ 2 2 = 925 ‏ا‎ 29 = S ‏واة‎ & +5 5 > ٠ ‏م‎ 32 2 0 A 2 & ‏ب 8 < ©« بل 8 ,> 8 ا‎ 5 5 + ‏ميخ > |" ب لم‎ ٠ ‏بد‎ 5 ١ = = = = < 5 0 5 el = 8 ‏ب | خم 0ه مث‎ 5 i Tn ~ oe = 1 8 ‏يب‎ 2 © nn ve > a } 2 ‏ا‎ ‎— 8 o wn ov < 3 i 0 0 5 - 2 4 < S 3 3 ‏د 8 — 8 بل‎ ] « 5 z
Tessa 37 gsd gg ] 2g 2 =» . gg : 3 1 es 2] SE 1 =: 1 7 2 1 J : L = * © © 4 J 3 = J] 3 =
YerA rE > > > ‏و0‎ ‎0 0 foe ‏ب | قتا‎
Zz = 2 = Ng
Oo Oo oT ‏تم‎ ‎0 ‎TZ an o Qo : :
T = a Fs on 5 9 ‏ص 3 و‎ ‏اداج‎ Z ‏ص‎ ‎aD a I
TZ = a 5 5 0 5 0 . 3 3 < - w w “|| 7 s 3 r 2 2 > 0 > > 2 ‏مث لق اق‎ 3 3
EE
=< © - ‏ل © ابل 0 ب‎ ‏13و31‎ 3 11833318 ‏ب‎ 51 7 £7 EY] 2 1 &
Bla & 4 24 8a & 4 9 ‏و | ج‎ 89 44 © lS 8 2 © S| 8 592 ‏3اة3 ج‎ 8 DE
BIZ E 157 B28 131333] 1% < 13 ‏م‎ < 13» < 13 2 ‏ب‎ : Qo L E ‏ب‎ * Qo ‏بل‎ g - : Q © ] a , 8 ‏ذا‎ 1 a , 8 > © ] w— , a
Q © on . © OO ‏بن © ىم‎ oh £3 ‏َه‎ .9 ih £ 3 i 3 | 110 140
J © J © J 8% ‏د‎
ع ا ‎CO‏ . > ع ‎1d‏ ‎Tr £ £‏ 7 7 7 ‎CFF EF‏ ‎o 0 0‏ ب ‎Oo Oo‏ ‎Q Q QO‏ ‎nt‏ م ب بت بت 8 8 5 + + 7 95 6 2 ‎A‏ م ‎IT IT =‏ ‎N‏ 5 5 © 5 5 ‎EEE‏ ‏0 ليح ‎a ww‏ سو لي الي > . > > — في 3 ‎i‏ ‎CE Ee Ee‏ و - اي مما > > ‎o‏ > و . > > ‎i r w‏ ‎EE‏ ‎ag” 0‏ 0 + سس — يج > << ا ‎IE EE EEE EEE EEE‏ ‎N a 9 oe 3 1 9‏ 1 3 ب 9 كه ‎E 3 1 N‏ ‎BH = 5 g|w BD 5 gw RB‏ جاه 8# ع ‎FF 8S Ta‏ & وا 5 9 4 & ‎A Gla‏ ‎S| LE‏ ج 9852 8 ‎eo EDT © SS‏ ‎BE 35d 5 +4 3 334 2> §‏ 5% 4 ‎LF =‏ 0 ل > ‎LE‏ 0 0 > 8 ~ ‎a—‏ ] ب © , ‎a— 5 © > 1 a—‏ 1 © > . هم ‎QL‏ 2 . م 2 ‎en . g‏ ‎ov oO — or 0 ——‏ — ‎J‏ ا 1 := ] 7 1 := 1 ل أ ‎J 8% J 5 J‏
ع ا قا و ‎z z‏
2 4 ‎TJ‏ = % 7 1 7 ‎O O O‏ .م 5 ‎oO‏ 0 6 6 ‎O O‏ ‎FF |‏ ‎ao IN‏ 9 2 7 و < ‎x s‏ 2 عد 2 8 = = 5 ‎O 0‏ 2 نََ ‎a‏ > 3 بي ‎w‏ سس 0 ‎ao 2 -‏ = ‎EE‏ ‏— —- 0 ‎r 2‏ > ‎EEE‏ ‎a” 0‏ — = ب ٍِ ‎Po — >‏ 3 14331133331313 13 13 ا 2 ا8# 5 دك 58 8 © دك 8 جا ‎SF‏ ‎°F = 9 o|3 8 = g oS‏ ذا 5 = 7 134 3 > ةد ‎E1<‏ .ةو ‎PE 5 ]‏ 15 5 08 15 5 5 ‎Q on . Q on‏ , ثم ‎Q‏ ‎US £3 -‏ £3 £3 1 116 2 1 2 م ‎J 8% J}‏ 3 3
ٍ ‏و7‎ ‏اق‎ ‎0 ‏ب‎ x
EL pr + ZT 7 : 5 ٍ 5 : 5 ‏ع‎ ‎ol ‎9 Oo : > 5 8 = = 5 ‏ب‎ ‎<£ ‎2 © = WwW 0 3 0 a ‏م‎ ‎. ‏ل‎ ~ 5 - ol: co ‏ب‎ ‎11414141 ‏اب اح 0ه‎ 43 3 Q 4 2 = :3 3] 2 E 7 433 3 1 8 8 ‏و‎ = 9232 “4:7; : i 2 31) £34% clio ge Fels Lo fos 8 + = 5 8 — 5 i ‏رحد‎ A £ = £ : 4 E 5 3 ‏م‎ E < < . 3 2 = IE 7 40% 13 3 2 2 2 9 2 on . 2 : | 2 : : 1 1 ¢ 1 1 1 : = J J} 33
J 8 = ‏ل‎
<£ <£ <<
No 7 H H 7 ~ F as os as 2 2 20
S S S
© ‏بت ب‎ 5 9 9 8 2 : s : = 5 8 2 2 ‏ب 8 ب‎ ‏سو‎ 0 a ‏ب‎ ‎=| : 2 ‏سن اب‎ >
Fo + 1 < a > 3 3 َّ ‏ب‎ — a 3 << a ‏سر . يي‎ > > — 1213432 E18 Anz es 3 E95 § 7 N E 9 BE BE ‏يو‎ N £E 1 5 5 oN 2 i ‏بج + بج 6-0 2 -_ ب‎ ay 2 ~ ‏بج‎ + A 2 EAL Re E34 EY Eds = BE 158 3 7 ‏و3 1%0 وق‎ 74 8 33 2 2023015 31311503 : ‏ده‎ 4 1 $ o A 1 1 ‏ده‎ ‎= £ 2 IE £ 3 - £ 3 i | 1 = 2] 1 : 2] } 8 = J 2 = J} 2 7
اق قن <£ < < با 24 17 7 7 7
O O O an 2 ‏.م‎ oO Q Qo 0 0 0
O oO O ‎an)‏ م ب ‎2 5 ‏ص و ‎3 2 8 ‎5 9 2 ‎3 2 2 ‎85 ‏يج و ‏ليح << 0 3 طق ‏يو 7 و ‎3 1 jo ‎< < Q ‏> ال ‎a > a‏ ات ‏يم > > ‎3 3 po
EE
‎— — a ‎3 a < ‎3 < ‏بي‎ ‏قا اق‎ 231133314 4 = 7 E 9 5 8 ‏ني‎ . E95 58 ‏يو‎ J 5B 2 ol ‏ب‎ + = Pan 5 6 ‏به 4 بج‎ A SD oN 2 s
SIS #52 SL EMER S| 8 2| = E 2 # g|= 8 = § 83 E =
El< § ‏4و‎ E|< ‏ة‎ 334 E|< 3 3 ] - 8 5 ] _ 78 = 5 ] - 78 . 9 9 on . © 0 en © oO £3 .9 ١ £3 14111 34013 1 1 J & = 3 5 = J ‏مج‎
ا قل ‎T‏ < £< 0 5 ‎he 2 oe‏ ‎z? ! z” Zz Iz‏ ‎OO zx )‏ .{ £ 4 3 7 7 ‎G Oo [Ls‏ ‎am‏ = 2 2 5 3 5 اعم ب م ‎O‏ ‏2 5 2 2 2 2 8 5 2 ‎oO‏ ‎S‏ 2 2 — < > 7 0 َي ص 7 ‎jo‏ > 3 2 0 < > = . < > 3 ‎rr 7‏ »> > ‎١‏ ا ‎a a‏ — ‎EE‏ ‏ب مي < ‎L‏ 1 3 0 133109433 ‎J 5g‏ جح ‎zd‏ ‎5d 5 5 - ] Eq = 5 - J 5‏ ] 5 8 3 812 232% 82 232% 82 2 ‎E oS £ WZ F oT 3 02 89 |S £‏ 8 ا و33 § 54 334 3ق <| ‎Gb‏ ‏= 1 5 خم #8 ل ات 1 8 % 8[ = ] 5 > ] = 1 ع 11 | ©“ ‎I 11141 131141 3‏ ‎J} 6 3 } 5# J‏ ل
Ce Ee a” qa pd x 2 ‏ال © رحبا‎ ° ZT ‏ريا‎ ‎7 ‏ف‎ O
I I
Q Q
0 0
O 85 ‏ا‎ ‎oO 20 ‏ضما ما‎
Z 2 81 as 5 ‏ب ب‎ oN oN
Q QO
EE
0 ‏فيح‎ > < = — 7 0 0 3 pu z > Zz >
I - bE » ‏سق‎ ‏حم ا‎ ‏ا‎ ‎a” 0
EE had La 1 3311:3333 : 2 Ed] £3 JEAN Eq 5 8 ‏بن‎ ‎2A Bley BEA 5S ‏وا‎ & FES 8
SEF S| ESET Els 8 52 ‏ج‎ ‎Sa E|lZ 5 ‏7د‎ 3 El% 8 5 8 ize > 8 §3 ‏م‎ < 8 13 4 2 28 5 8 15 ‏ا ل 15 8 + و2‎ OF © ‏ىم ن‎ : Q OO ‏مم‎ . © 0 cn 8 3 3 £8 = £5 3 1 3 1 7 3 81 J} 8 J} 56 a 0 a ~~ ~~ x 2 =z a {3 12 0 Ue
OO 2 ‏من‎ Za = x : 0 o 2 > 5 0 as 2 6
Q
EF
[a] on oN oO oO oO = < = 7 2 27
XQ 8 ‏ب‎ ‎2 2 ‏ب‎ ‎5 5 8 ‏ب‎ Q ©) ‏و بر‎ >
Pod Ww ww 0 -
Q > <£ + 5 jo 0 r~ > > < 3 ~~ a ‏حو‎ ‎0 > < 3 pi + -— ‏ص0‎ < =< ~ . ‏يبد‎ 1311:3333 3 = 95] ‏د‎ . 21 5 3 = 9k] oN 2, 5 ‏بج‎ A 2 [a] 2 2 ‏بلج‎ ~ Do 2 ’ py > ‏ة‎ 2 F SL EAT 22 ESET > § ‏د‎ > EF JTL ESE 33 ] 9293 = 8 = 93 2 5 15 ‏يل‎ ‎: © 9 . 9 9 ‏هه : ثم‎ A = £3 US £ 3 oS £ 3 1101 ip : 51 ip = 8]
J 6 = 1 3 = J 3%
<
IEE
‏و‎ z < < ‏سي‎ ‎=r ‎0 2 A
Tele Fee ESI
Zz Iz 4 Le = C © NZI ? JT 5 o ~° O : z 5 ‏ب‎ ‎5 5
T T
Qo 8 3 2 5 2 َ 5 8 ٍ ‏ب‎ 2 2 0 5 8 3 ‏ب‎ ‎~ ‎= ww 34 w 2 > 2 ” ; < . ‏طق‎ ‎3 ‎< ‎> = yg - 3 ‏“اج‎ ‎< 3 3 : 2 . a r > rr to -
Ef ‏ب نه‎ - 8 5 8 © 9 9 iad 1 ْ . 1 2 + . 5 : 5 3 0 2 . 323323 8 5 32 8 2
QQ ~ oO + ‏حم ب ° 7 9 8 < 8 ب‎ = eX 5 WE 3 = 8 = = £ 3 ‏ب 3 اداو‎ 2 — 5 i = WA £ < 38 3 2 2 5 5 gow £ <8. 0 ‏بل‎ 8 > 3 sd DL 5 oo 2 8# ] LS 5 —_ ‏ل‎ 8# 1 & o oh é go 2 9 ‏هم‎ . 8 2 US : : . £3 — 2 58 9 : E §
J : I 1 3 5 3 ‏م‎ ‎1 8 =
م ‎T >‏ ‎O‏ 6 ل 7 ‎AE zz‏ ‎ZT Iz z‏ £ 5 ‎o rs‏ ف 3 ‎i‏ ‏4 3 1 ب ‎o‏ ‎Qo‏ ‎Q‏ ‏3 ‏2 9 8 8 8 2 ‎o 2‏ ] 2 = ب 0 8 ‎ww‏ = ‎Z + =‏ - 2 4 < > - ‎Q 2 = 1‏ 3 جح > الى ‎r >‏ 3 ‎EE i‏ ‎a‏ ‎CE 2 ©.‏ ب = 2 8 = = : 3 3 و4351 يد 2 1/4 ‎g‏ ‎a 9 oe 3 1 9 : 8 5 : 8‏ 5 3 3 3 ‎E 3 1 5 3 2 £ - 4 2 . a I T = ~ a‏ ‎Q < 8‏ 2 ب 4 5 د 5 2 ‎ko ١ . al‏ ‎©2١ =‏ 5 با 9 8 > ا" \ ‎89g‏ > 5+4 3ك ا ‎E 134 5> § Fw £ S‏ 4 8 # ‎٠ 9 = 2 1 — 1 «< > 1‏ يخ ع و ‎OO en‏ © ; : 3 7 = £3 © 28 } 5 ‎A‏ 0144100141 ‎I 1 3 & = J‏ 3 لا . ‎I 4 } 5‏
>» 3 > > oo” ٠ 27 2% 34 z {, = 5
OC 3
OF EF
Oo o oO oO 0 0 a an 8 5 2 = & 7
Xo A = a =
O O
EE a w had < > . — ‏في‎ r 1 pa > <£ > ~ ‏ويح‎ rr 1 pe
IEE a a
EE a ~
LEA ete
TEER EEE |) ‏:و1‎ # 2S Gla F428 la 44 45 5
SF fl 5 2 ‏ا ج‎ > 8 dF 8 ‏ب ب‎ 8 = 'g = 1 2 353 8 = ١ 8 ‏4و 3 > و53 8 5+4 ذو‎ £ ‏ا 5 = ا‎ 78 = 5 _ TT 8# = 5 2 2 ch 1 2 2 oh 1 2 2 on 21 34001 341 ) ‏بحم | بم ) بحم‎ 86. 11 6 = 3 8 7 w 0 ‏صر‎ ‎> > > uw ‏صن‎ ‎So 0 ’ zr 7 2 : z 3) z zr z - ZT is a I
Oo 3 Oo
I = = oO oO Oo oO oO Oo
Q Q Q
= an = = I 9 3 2 > \O ‏ص‎ x Q
I po 2 2 oN O 0 © 3 - ‏في‎ ‎ِ . po ~ ‏سر‎ a ) 3 + i. < a ‏و‎ ‏الو سات‎ > > oO ” a > 3 3 3 zo ‏ف‎ a rr a” 0 > . Q +4133124148
JE AN Ed AN 5 EE nq & 4 © << ‏واي‎ & FES Bla ASS < ‏جح 98 عو‎ SIL og ‏بدا (؛ ىع > ا" 2 با(‎ 5 = ‏ب‎ = 8 8 = = = 8 = g = < FE ‏4و3‎ > 3 34 > 3 YF 2% 8 13 2 = 8 i 5 8% . CQ ‏ممم‎ . 9 9 oh . © 9 en g ‘2 g 5 £8 7] = 5] 7] = 2] ip =: ]
J 8 3 J} 8 = J} 83 o- 8 pl x ;
J i 2 ‏لل‎ 3H
I +
IZ °
O 0 : 3
XI
5 5 : 3 = am > : 5 3 : ‏بج‎ 2 : 2 2 ‏ا‎ ‎~ 2 : = oO
O
5 > 3 : = ’ r : 1 - fd = } ‏الو‎ > 2 - ” : . ‏ا لا‎ 8 -— a ‏قل‎ rE ; 2 93 2 2 98 3 3 4 : ~ 8 3 3 8 3 ‏ل‎ ‎3 = 0 3 3 1 N 58 E 3 3 3 5 ‏ب ‘ = + + 5 5 سلا‎ A ‘5 9 5 : :3 ' 8 = 3 ‏ب‎ 6 A 2 9 £ 5 ‏ض‎ ] ELE 819 2 dm 9 | 2 3 o + ‏ب‎ + 1 = cS < 8 = 2 = £ 5 5
Dla & sd) I 5 25 E TA £ 8 5 "> ‏ب 8ق‎ gl ‏نه‎ Tw E Z 0% © = g o wy - a 5 5 ‏ض‎ : : ‏ا‎ 7 3 9 = § Fg 2 ‏ثم‎ 8 5 ّ 5 : : g 82 4 F x 3 0 11 1
J : = 1 ِ J 8 =
J J 8 =
- ‏احير‎ > ‏حي الب ايب‎ ‏حو‎ Pd > 1 5 o” ? ? 7
TZ xz 27 ً ¢*
Zz 2 p<
Q a ‏ل‎ ‏تج ست‎ oN
Oo Oo Qo z z 2 — <x <r oo [a] [a] ‏بل ب‎ = ~ 00 ‏ب‎ ‏يس — لها‎ 5 5 0 : 2 2 3 2 ~ = > -— ‏سر حر‎ jo 1 3 a ~ ~ > 0 a 0 a 0 ‏حر حور لب‎ 3 3 1 ‏قا‎ ‎— a 0
EEE
- ‏بن ب‎ ‏ا‎ ‏وى‎ QL ‏بل بنع وي بل‎ wv 2 33133331338 4 4 4 8S 4 ET AN 5 tt] 5 5 ‏وا‎ 8 fia gla fF ‏ع م | © + اي‎ 2 S| > gg «9X 2 S| > g 9) ‏ا" 2 ب‎ > 8 212 FE {35 83 FE {2 Ff 8 5 * o EI FE ‏4د‎ E15 3 JTL E|< § = 5 ] - 8 ‏كم 8 5 - ] 5 ذه‎ 5 ] — vole lity 7 |3173 ‏ما‎ ‎! 13141 3313131 1
J} 6 1 #6 = J
3 ‏وي‎ 0 . > > 8 ‏ا‎ ‎9 7 ? 1 1 1 0 ‏رز‎ O
I aw = o 0 oO 0 6 0 0 OQ 5
FFE
0 0 9 S 3 7 <r <r cS Z ‏و‎ ‏ب‎ 4 8 = 5 5 3 2 ® © 2 0 a Q 0 3 w < < - ‏قا‎ ‎0 ‏ويح وب‎ 3 3 3
Ee : : oa > > ‏مما‎ >
Q WwW Ww 3 3 3 3 a po > > =<
EEE
1:1331133 2373133 3 5 8 3 £3 5 8 J ‏؟‎ 1 5 58 5 J . 9 < Gla BF RAS Sa & 4 = A 5a
WT 2 SIT 8 92 ‏8ج‎ 5% gE 92 FE ‏ا‎ ‎i 5 \ 8 < g = 1 £ — g ~ 5 8 — 3g 4 g 3 |< 3 JF 8
CR 5 ] _ U8 = 5 1 _ TT 8 = 5 ] © OO ‏ىم نه © . ذم 0 © . ْم‎ 8 2 S ] g 3 - ] g 5 = 131 35821 34881 3 3 = J 6 = } © =F
> و ‎Tz‏ > £ § 3 2 ‎I 7‏ 3 م ‎EF‏ ‏2 20 ‎dS‏ 6 ‎O O‏ ‎an)‏ = 3 3 2 5 5 اعد = = 2 8 5 © ‎EE‏ ‎a +‏ في . > - ~ = -1 3 ‎SE Ee‏ كي + ‎w < 0 3‏ ‎i ~‏ 3 ليح 0 ء” 0 »> — ‎Tis 9 8 0 0d‏ يا 8 ‎E95‏ وق 85 ‎EH]‏ 85 ‎A 35‏ 24 وما 2 9 4ك 8ج واه ‎52S‏ 4 2 جم 032 58 ‎|S‏ 92 8 اد 8ج 92 2 ‎١ a = ~ ce | — ~ a‏ الم ‎I3 « =‏ § ىا 3 ل § +52 م ‎is‏ 5 ‎D8 3 8‏ 7 ] 8 + ]28 15 8 = 28 — ‎egy 124‏ 1 12% :345 33:81 31 ‎J 8 3 } 5 J} 5‏
: EF < « Ss > po > ‏لب ب‎
Az 1 ‏ٍس‎ ‎oO Ny = - - = ? = ZT oO: % {_ 7 2
O OO
« : :
Oo : : ‏ب‎ ‎2 5 : 5 2 2 on 2 58 5 dg 3 3 2 5 5
O
FE
‏سر‎ 2 0 0 ‏الما‎ = a < r p : 0 ‏اي 2و‎ ‏ءَ‎ > ~ << a > z 2 ‏سس‎ ‏ا‎ BE
Ww 3 ‏ع‎ 2 -
Lo - 955 ‏ا‎ ¢ 938 1 [75] QL ‏بل‎ 9 5 3 2 4 8 oS 3 3 5 ‏َه‎ 5 E 3 1 3 a 2 :
EEO EEREVSEERETY
5 \ 25 = 3 < 2 ٠ \ XT = © < 8 M — 5 < £ ١ 2 : < 8 — 5 Q ‏با م‎ 1 < 8 ‏بم‎ Q ‏ب بم‎ 1 a < £ i 3 1 3 8 ‏يا 5. 4 د‎ E 13 4 £ F134 < 3 i 2 wn 8 S . 2 = £ 1 Bi J 3 2 ‏وبح‎ Q ‏سين < نب‎ I 1 0 o oo
Teed 7 Fea ERE 1 8 ٠ 3 © ٠ 8 ‘3 J ] = 2 ‏بسو سين‎ 2 . a g 3 . : . 5 ١ PE J & = 1 5 =
J J} 873
اع حر > 7 > سر ‎Oo‏ ‎Qe Che Gr‏ ‎zz _ 22‏ ~ ‎ZI or‏ = ‎Zr o <‏ 0 ‎J‏ 7 7 ‎O oO 5‏ 2 ‎QQ‏ ‎I‏ 2 ‎I‏ ‏5 0 3 3 5 2 2 2 2 2 2 ‎on 0 S‏ ‎A 8 5‏ 2 ب بل = 0 2 0 © 3 2 : 2 . ‎I‏ ‏: ِ . 0 3 < > ‎z > _‏ صر 1 ‎r pl‏ ب - ا سي ‎a‏ ‏. 2 = — - 2 4 2 و © 1 5 3 3 9 5 3 © 3 3 8 © 9 اج 3 ‎ATi Eis Tan‏ ‎Flo 3‏ = 1133351 1333353314333 ‎o 3 8 =‏ 2 بل ‎oN Q 1 an! < >< 58 ٠‏ ن ‎(Ee 23 § 134 5 +4 3 13‏ ‎gl = 8 i 5 bh 5 >» 8 i Tw : LEY:‏ ‎E — 3 = ] : ¥‏ ب ا ‎٠‏ 8 < = ‎Teed ] gg : £ 35‏ ; 1945381 647 17 ‎EZ oy : £‏ — £3 . ل . 3 : . 5 لين ‎PE 7 &= J § =‏ ! ‎J 3 33‏
كا اط تا »> »> »> > > > ‎Zz, 5 2 1‏ ‎‘ZT 7 ZIT‏ 7 ‎Cer‏ تب ‎SS‏ ‎wu ZI ZT ===‏ ‎BR ZT‏ 7 و ‎as) 2‏ 2 ‎o‏ 20 0 ‎o 0 6‏ 5 .8 0 ‎T 5‏ 5 0 0 ل 3 5 5 = = = 2 & = = = 2 ‎Q 5 5‏ قا ‎a‏ ا ميا > الي ‎zs‏ لي - ‎a * >‏ 72 ‎po 3‏ 3 ‎a <£‏ ‎a = r go <‏ 1 - حٍِ 7 = ‎py > >‏ ‎A013 4‏ ‎EIT Ege Ea dT 1‏ به ‎A oy‏ بخ ب = ‎A‏ ب به ب ‎A‏ ‎fd gle 5 8‏ د ة > 3 > حي ا 5 = ‎g‏ 5ا8 5 = 8 = ‎ol‏ 5 ‎OB‏ > 4د 3 >5 د ‎ow E|< §F‏ ب 8# * 08 2 8 8% = 8 ‎ch >] gg >] gg >]‏ ‎I 13131 33821 3‏ ‎J} 5 J‏ 5 1 ‎YeVA‏
> ‏حر‎ ‎ِ ‏ور‎ ‏سر‎ ‎“ow 2X o 0 2
QO O
O
BE
Qo 2 <5
Fy 3 z on 56 ‏ا‎ ‎ٍ ‎1 Qo
IN
‏ب‎ ‎-. ‎w ‎: o < ot 7 = ~ . ‏سر‎ ‎> ‎Sr ‎> Q ‏الى‎ © 8 : ‏ل‎ 00 ‏سس‎ - > 6 >
Ce : i cds f 3 2 9 3 8 ‏اج‎ 4 5 4 3 z 3 ‏بل‎ © 4 3 © + NE 3 1 SE 3 9 Q 4 3 : 3 5 E ‏ب‎ 3 >. 2 2 2 a 93 ٍِ + 5 : ‏د رس ا ب‎ 2 1 > 2 2 ‏م‎ . 1 3 ْ : 0 > 38 ‏ب‎ ٠ 7 ‏بم‎ 2 < 2 2 :
T2289 8 vd) IT go = 3 4 8
Lo SLE = Sq gz E 154 : 9 ‏ب‎ 5 5 < 5 3 ow £ 1 3 2
E 5. 8 ® 1 8.8 * Q pe — 4 ° & ‏اسيل 5 2 5 ل‎ 5 g 1 8 ‏سر‎ : A : 3 1 5 g 1 1 J} 56 . - § : = I J J 3 © 3 ®
ع ‎ao” 1 =‏ »> > سر : 5 _ ‎ZI iw a‏ / ب 0 7 5 ? 0 5 5 ‎Q‏ 5 ‎a a‏ = 8 5 ‎Q‏ 0 : 2 3 3 4+ 58 5 5 = 3 2 ‎oo =‏ 58 5 © - 1 : ‎a ao = i‏ ‎ao wl 2 ٍ‏ = لإ | - ‎po‏ ‎z Ww‏ ‎z 0‏ < : 1 م 3 ََ ‎EH =‏ ‎x 0‏ 72 5-0 > ‎BR‏ ‏8 ذو 2 قاد 2928 : ‎A 2 3 g 3 3 3 5 a“ 5 ٍٍ 3 1 8 ِ 8‏ ٍ 30 10312231 ‎say TO o 5 < 8 =‏ 8 3 8 م ‎N 2 YL‏ ‎ZEISS ES ESE ET Eg‏ ‎fg 3%‏ : م3 ‎g i‏ < 3. 4 دك ‎i‏ جع دك 8% 5 ] = 78 = 5 ما ‎AF‏ 8 > 2 2 . ثم ‎Q OO‏ 1 7 < 1 — ِّ 8 ّّ 2 £ 0 م نع 95 ] 4 13 313 3[ 1031 ‎J : = 1 J J 3 = J 87‏ ‎J 2 =‏ ب
تق ‎v‏ + و سر ‎+r‏ ‏اص ‏ب نا ‎he ne 7‏ ‎pe z ZT‏ ‎i o ZT 7‏ ‎O‏ 3 ‎I‏ ‎xT‏ ‎aw = 2‏ ; : : ‎aw‏ 2 ‎ji ~‏ 5 5 ب 5 8 2 23 ا : ّ 8 2 2 ‎o‏ 2 ~ )© 5 سر ِ 5 : ‎EF ; :‏ 3 > - : < — > ~~ - 2 _ < ‎I‏ ‏= ‏: ‎ol: -‏ 2 < . ا قا لي = 0 9 5 3 2 3 : 8+ 3 3 قي 133 1 23 ‎FATE‏ ‎x . 9 “N= 3 9 8 9 g £ d‏ ‎T‏ ا & ‎By‏ ل ‎Bl 2 4a‏ 3 5 1 : : ‎HE = 45230 ENT PT Sl 8 SE‏ ‎Q Qo 3 XI ~ oe —~ 3 0 = 2 =‏ ‎EZ FE 5‏ 3 ا 2 = 8 8+4 ‎S 2‏ 8 0 = 3 5 < 8 1 > = ‎E 13 4 § 1% 8‏ 5 ‎g — 3 >, 8 ] : S‏ بل ‎QQ‏ 3 بخ < بس ‎ES 2 = . g 2‏ 1 أ ‎J ted‏ 5 : : 2 2 8 . ثم 8.3 ا م 1[ 1 ‎J : 5 I‏ | :5 1 ‎J 3 = J} 8 &‏ 1
EE
3 1 3 > 2 ‏و‎ ‎1 wl nt 8 +7
Pw + Sr IZ 4 7 3 2 2 3 3 5 3 oT I a 2 2 2 oN oN oN 9 9 9 2 2 2 < nN ‏تا‎ ‎oN oN oN 2 = = — ‏ب‎ [a] 5 ‏نََ‎ ‎4 ‏ب‎ - > 8 ٍِ 2 po pe 3 - < ‏صر‎ ha
T ‏و‎ 2 7
EEE
< a << 231112311111131 2] Eo AN EO =F 9] 5
A ‏وا[ م © 4 & وماج‎ & 44 FA Ta ©
S| ESF 3> 8 32 © 82 8
Ss EIT ‏3ق‎ 134 EX 3 134 £19 5 ‏ل > 5 ا‎ 0 LE = ‏ال 0ن ل‎ 7
TOL esd ye ‏ا‎ ‎£ 3 ih £3 Lo ‏ل‎ ‎3 5 J ©6 = J
خا ‎pa w‏ + > > > 2 .= 3“ ‎oO. >‏ ‎$I‏ 5 5 - 0 3 ل ‎Oo O‏ 5 5 ‎cn on‏ 5 58 ‎oO Oo Q‏ > = <= 5 2 2 ‎oN oN‏ 5 = = = © 5 5 7 < < ‎bo +‏ 3 > ‎FEE‏ - ‎po pa i‏ : اطق ‎a‏ ‎ao‏ 7 > و > 3 < < ‎po + 3‏ ‎EE‏ ‎ao‏ — — ب ي 3 — 2 > 3 113311331 ‎EEE]‏ اس ا ا ال ‎A 0 oN‏ بج 5 ب ‎[a]‏ 0‘ ~~ بع 5 25 م 53 جه 7 4 ا ج ‎Bp SS EDT‏ 2ه ‎WE Bp SIS EE‏ 5 جح ? = ع ب 2 7 => 5 ب ‎co‏ . 1 > > 0 و33 3 <| ‎YF‏ 3 > ة ةو ‎TT #8 = 5‏ _ 5 د 8 0 ا 5 = ‎TR‏ ‏ذا ‎gg‏ ]> £87 ]> 8 3 13141 131341 11 ‎J} 8# J} 8 3‏ 8 8 ‎Yara‏
0 ‏لمحا ب‎ > > ‏حر‎ ‎Y A,
O O
6 5 5 a T i x 3 18
S S
= 5 5 3 5 5 : EE ” + r z z > 5 <£ = < 3 1 oo - 9ِ -— rE 1 9 - wv ‏13373313333؟‎ EER EY: 3 3 ّ ”َ 8 8 9 : 5 gE N Bo = 3 1653 Bl E: TE a 4 2 A 5 = 4 = 2 8 < 3 ٠ \ > 2 8 >, 2 ٠ ‏ب‎ 2 S £ + yt 0 ~~ ‏ب‎ = 8 =~ E = 2
Sr 9 ‏عي‎ 1 8 : 3 h 5 ‏م يق > 4و3‎ ِ S 8 bE ow £
BS 9 ‏ات £ بل‎ 0, © BN 1 5 > —_ ‏د 8 ل‎ 1 & o a do & eg .2 = . g 2 = £ : 11 130141 1411 ٍ ٠ © ٠
J 3 = J ©
Ww WwW WwW ‏حر سر سر‎ w oO w 1 ‏ا 0 27 و‎ 2 IZ Iz 7 1: ١ 27 Z Zz
O O ‏ل‎ ‎2 as! 2 2 oO o 6 0 6
O QO 0 oN ‏يب‎ on 5 5 < = < ‏و 2 و‎ oN on — ‏عد 5 م‎ = 2 = 5 5 5 ‏سن‎ 0 << ‏في‎ - < 1 - 1 3 po w Ww > + jo po ~ 0 =~ 123938 2131:1333: 3 238 ‏د‎ J =: = J Eq 5 8 2 + 9 ‏اح‎ dla 2 A FS ‏وما‎ HAAS dg d= 2 ‏ا‎ 2 HEF 2 2 AEF = 8 = § ‏داع‎ 8 = § g|= 8 = a < 5 i3 wv og > g iz wo og | > 5 3 ‏ب‎ ‎1 = 78 = 5 1 SZ YF + 8 ] _ 7&8 = . © ‏ن 9 . نم نع‎ eh . 9 2 on £8 3 £3 A £3 1101 11 1 } 8 = J 2 = J} 6 =
YA
WN
‏حر ب‎
WwW
Ww - ‏لا‎ ‎i ‏ل‎ 7 a yo Iz = 2 :
TFT
0) 3
TZ
0 5 6 ٍّ :
O
5 5 = 2 0
S 3 : 9 ‏-م‎ ‎<r & : 2 8
Q 2 3 > 7 - ‏ار‎ ‏لبا‎ 2 o ‏ب‎ ٍ ; “|| r : 1 2 ‏ب 2 يج‎ 5 z = 3 > . 0 ‏اتا‎ ٍ 2
Ww lr . . so 2 ٍِ ‏زو‎ $938 4% #9 : 1113311138
E 3 © 4 Q 3 3 1 > : 2 5 ‏كن } 2 نب‎ 3 * 5 3 g o v 5 ٠ ‏بج‎ A 3 9 5 : = 5 3 5 : ‏ب م 5 ? بخ‎ : = 2 3 2 2 3 fe f 33 83 4 213 5 8 2 ol = E §3 2> 8 5 2 1 ; £14 8 | g = 8 = 83 | y 5 1 3 o 9 on ٠ 8 َ ‏إ:‎ hy : [ . £ 2 — : £ 3 £2 1 : g 1 J 1 3 =
J J 2 =
TFA
‏تا‎ - ) ّ 2%
Y ZT ° 0 ‏ا‎ ‎ٍ as : 2 3 S : 2 : oO
S <r 8 S : : : = oN 8 T : 5 5 ¥ ‏يا‎ ‎3 ‏ب‎ ‏د سر‎ : r ° i : 1 ّ ; = 0 5 27 3 ‏و‎ ‎- -
Ce EE 2 0 ِ ‏صر‎ ‏لحا‎ 7 w 2 < 1 ‏ااال‎ ‎ِِ ‏0ه‎ ‎: 153 43 ‏م‎ = 9 3 8 4 3 g 3 5 3 3 3 J
Tiida TEzE397¢ = 3 1 5 ُ = 5 wo | + 2 4 a 3 7 o : 5 hol 4 . QL ‘5 8 : = 2 8 1 ord 9] 2 4 iT = © < £ ‏ب‎ 7 9 =~ £
Fests ias iii : <8 5 3 1 E TE g = 8 1 Id 4 E * 3 9 = 1 Te 5X
T 1 g 2 = . ] : 8 1 «@ ١ E 3 g — } ] : 5 1 4 7&3
J} 37
اق 0 0 »> > 3 ‎i 1‏ : 1 7 0 ل 0 9 9 ‎Zz 8‏ 5 2 ب ب 0 ب ‎Oo‏ 2 ويح ‎Q‏ ‏ب < > > ص 2 3 + - > ‎Ww‏ > سا > ‎w »‏ = + ‎se‏ ‎a‏ 2 ‎IEE‏ ‏> < © بل 2 يم ل 9 © ل 1333311+4333[؛:33 4:3 > + 4 5 8 15 5 7 1 7 7 : ‎=A 2S 5‏ وا ‎Bla 8 4 SA‏ < 9 . ‎OE S‏ § %|5 8ج 92 § ‎x ol ET‏ 9 ‎g = F 8 5 5 > 7 8‏ — 8 7 ~ ‎Bcf dF + 3 AF *‏ 2د © , — ] © , ِب 1 © , 58 : 8 5 28 13131 13111 11 1 1 1 5 1 © ¥ = 8 ل
ع 2 0 ويح حر خب نح ‎“ZT‏ = ‎z 2 zx ©‏ = 4 متسل ‎ZX ° ZT 7‏ ° 0 رٍٍ 1 7 رز ‎O‏ 5 2 ا ع ‎o‏ 0 ‎oO Q‏ ب 2 > 5 8 2 7 2 8 ‎oO‏ ‏© ‏— ‏5 3 : - =< ‎“lr‏ ‎z z >‏ ‎a‏ و ~ - = ‎r > >‏ ‎ja‏ - = : لحي — > و 9 5 ‎١‏ 9 ' 2033 702133 ‎ts 21 gis‏ 132354 1 ‎IL 2‏ § ا ‎a a L 5 = 4 5a‏ + = 8 اه 2 ‎aN © + = 08 < EE‏ ‎gL 8 SE 8) E 13 4‏ 5 5303 3 : 8 ا ب 3 ‎ge See’ 1 . 8 < 2 i‏ لمها ‎ER 8 > 78 5 — 8‏ 5 5 ‎١ 0 7 1 S o 7‏ سن 38 ب ‎٠ Q‏ عي ‎wz 1 < > ] © © An : 8 2 7‏ ] واد 0:و ]ذا ‎Sl gg‏ ‎E 2 “4 ] E24 ££ }‏ ‎I 1 17 & = 1 [1 5 =‏ 5 4 ‎J 5 =‏
> < a © 0 0 ‏اق ل قا‎ \ w 0 ‏نا‎ = | \ Fax
Zr w ~ ‘ZT 0 ‏سس‎ ‎==, ‏يا با‎ o ZT ‏ب‎ Ri 1 ‏نب اي‎ wn
Fy
S 2 S 2 > 2 2 2 2 aN wn ‏ص0‎ ‎2 ‏ب‎ 5 ‏ب ب بح‎ 050 8 30
Qo QO QO ~ - w - ht ie 0 - ‏ب ص‎ le o - 3 3 + + > 0 a > a a <£ a <£ 0 1 1 > < < <
Qa *ِ ‏سر‎ ‏سر سي‎ > ees ‏ب‎ So 9 ‏ب 0 8 ل‎ 43 ‏؟‎ ++ 3 2d ded Ad Ig
FIT : ‏31و23‎ gE FT gt
Sl EEE SY 5 3158 SY EGE ‘o> ‏اا‎ a 5 ‏بج م 5 تم بج‎ ٠ ‏بع‎ A 3 - ‏ب 26 بج‎
Sl ‏ة‎ 2 ET ESET SE 8 dE £1% § SE £2 E158 3 > E =
El< 3 ‏وقول 3 > 2 كد‎ E|< i3 8 15 PI 8 15 , © 5 15 8 . LQ ‏هم‎ . Q © : © ‏ن‎ ‎= ] 5 : > £35 7 = £ 5 1+4 40111 14
J} ‏م‎ 1 5 J 5 8 3 =
- ‏ار اي‎ ‏اق لا‎ ‏سر حر سر‎ ‏ا‎ x 2 hd ‏ا‎ 1 \ 9 2 Iz = p 4 Iz 0
N =
Q S 9 2 2 & ‏تا 2 تا‎ on aN as a I = I 6 — 92 ‏ب‎ ‎5 ‏نَّ‎ © ww ‏ويح اس‎ - ww ‏يح لح‎ 2 < > َّ po 3 > a ‏سو‎ ‎+ > ~ > ow ‏سو ويح‎ 3 3
EEE
- 7 -~
EE
£93153 Led 3% + 5 > 0 10 1 = a Q oN 6 + 7١١ ‏جح‎ Q ‏جح ات ء ا‎ Oo oy 5 eS 2 Sx ‏ج‎ gd 8 SEF gS 8
P 834 B SE 82) E 53 384 E 2 EERIE IER EY EE ER = 5 ‏ِب‎ , © TR 5 ‏ام ِب‎ 8 7 5 — on . g 2 ‏ثم‎ . 2.2 m . ‏سو سن‎ 0 —— o— 0 —
I 135881 331:1 3 1
J} 5 J} 5 J ‏دي‎
.»م ‎at r ~‏ > »> > 1 2 1 با 0 ل ‎Iz‏ ‏2 7 م ‎Iz ° =z o‏ 4 1 1 : ‎O 8 0‏ ‎FF‏ ‎o‏ 0 6 0 0 0 ‎a‏ ب ‎oN‏ ‎Q‏ 2 9 > 2 2 8 لح 0 ‎I IO Te‏ 0 & 5 ‎QO oO QO‏ ‎Q 3 -—‏ ‎w‏ قبا ‎w‏ — > > = > 3 + 1 اا ‎a‏ © 2 ما ‎Q >‏ 3 + 3 }3 ‎ese‏ ‎a‏ — — ‎Es‏ .> 3 238 1543324383328 ‎aE PT Ege dT Eat?‏ ‎N‏ 5 = ب 3 بج < ‎A DS‏ بج ‎‘DS < = ٠‏ ا بج ‎٠‏ ‎DETR SIL‏ 8 ا ‎R‏ 02 82 3اة ‎NEF‏ ‎Ta 22‏ 5 2+4 32 د § 4+ ا8. 54 ‎w <‏ ب 3 < ‎ov wv‏ 3 ب < ل = ‎hy‏ ‏1 5 = 78 _ 1 5 د 0 1 5 ‎C8‏ ‏ىم ‎OO‏ © : مم © © . ‎A‏ © 0 ‎gg ~ £ 8 US‏ = 88 1 401 3401313 11 ‎J} 383 J 65 =‏ = 3
EE r ~ > ‏و‎ ‏ال“‎ ‎I= ‏دخلا‎ ‎5 1 z z 0 -O
FE oO © ‏ب‎ Oo
Q Q an! I 2 0 3 5 8 = © 0 ‏صر‎ 3 > w ‏لب‎ ‎EE ‎3 3
EE w a 3 3 z ‏و‎ ‏ل‎ ‏ل‎ ‎1125133 23.3513185 1335393543513 238 3 544533180131343] 3 33 7 ‏دول‎ 3 > § 134 £
S 08% 8 ] 3 2 ‏قو‎ * 8 ] 3 RE £89 232 | £85 |2 | 849 1111 14131 1 6 3 6 1 56 ‏ل‎ r ~ >
Pad ‏ور‎ po 0 1 ‏ا‎ ‎ٍ i 2, xz : ? + 5 Iz . : 0 + ‏ن‎ ‎I TZ IT
Oo o 0 6 0 0
Q Q QO on 8 5 5 = < o 2 ‏و‎ = 0 ‏ص‎ 7 dg d 8 =) 2 ‏ب‎ ‎0 5 5
Q
‏ا ما ا‎ ‏ب ا‎ ~ 3 1 w
Q ‏وي‎ -— 3 i w — — a 07 ‏لحني‎ Ww ‏و‎ > — — — >
Jeli 13h es
JT EqgeedIsqgee dds 85 (a) ‏بج‎ + 2 A 2 ‏بج 2 بج اجا‎ A 2 oN ‏بج 2 بج‎ po < 8 9 Be SS 8 OF ‏مج‎ S| 2 dh 2 = 8 = 1 5 = 8 ‏ب 8 = 8 1 ب‎ > § ‏ا 334 3 >2 5د‎ 3 13d ] _ TT 8 = 5 ] _ TT #8 = 5 1 _— 0 8# ‏هم‎ ‎: © ‏مم نم © . مم © © . مم هن‎ ّّ 8 _ £5 5 g 3 1 18] I ‏ذا‎ 143 1 3 14 I - ‏بحام‎ v= Ye
J © TF J 33 J 33 rE > > > ‏سر ار حر‎ ‏ا‎ ‎\ i 4 i 2D i 7 1 1 + 0 + 2 2 5 ; ; ;
T ‏م‎ an)
Z 2 8 @) Oo 28 + < ‏ب‎ ‎2 2 > ‏ا‎ a O
T 5 5 58 2 >
O QO 0 — < w ww a < wo - ‏تخ طق‎ 3 3 3
I
> ‏ا‎ a i: 3 3 — < po - a < ‏ا قا‎ 10 0 0 EEE RES ‏ماد 3583 اه [3583 5ج اه‎ BE 3 oy a [SA — 2 oN = 0 ‏بج م 3 ج‎ + ١ ٍ 5302858 ‏33و‎ 0385 35 8# #2 fl 58 ‏د 3ق 4 5 5و‎ 5> § 1% 1 2% = 8 = 283 2 8 13 4 8 . CQ on . 9 QO ‏هم‎ : © © £3 .9 £ 5 14111 34111 71 3 3 10 3 ‏مد‎
,م ‎S 8‏ > اط ا > 1 1 ‎ou ©7 tu‏ ° 1 \ ‎ZI‏ د .{ £ = ٍِ ! 7 1 ‎O‏ 6 >= ‎TT‏ ‎ar‏ ‏: ‎QL‏ ‎S S 5‏ ‎Q‏ ‏5 2 4 ‎Q‏ ‏2 2 5 8 3 6 ‎iT z‏ 5 0 3 8 ‎=z z‏ —- ‎ao = :‏ 0 : 58 - > 3 ‎y 7‏ 6 < - ان ‎a‏ * : ; الي > ‎Aas‏ قد 2323 ‎fa isd 3 1 2 AT‏ بخ بم 3 ‎a + a x‏ 2 د 2 ‎J E‏ 2 8 3اة ‎da‏ 8 819 2د 2 3 ‎EIR EER RA SF gS i‏ ‎i 3 w & < 5‏ £ < 8 9 ب ‎Q = ot‏ 50 ‎١ £ < 5 i 3 wv) 8 . 5° E =‏ ‎x - 3g LE > g =‏ ل ‎ar , 8 sox‏ 5 ب ‎El 31‏ ‎١ .5 3 — Ey‏ « ‎JT 8 = J J‏ 4 1 : 1 56 } ا
ل > > سر »> ال ال 0 5 5 ‎Oo oO‏ ‎FF‏ ‎oO‏ 0 ‎S 0‏ 85 0 ب 2 ‎oN ol‏ بت بت 2 2 م2 ‎SO S ©‏ ‎TZ‏ .م ‎x‏ تت 0 5 3 < = > - ‎EE‏ - 3 ف ‎rE‏ ‎a‏ 3 3 فيح ‎se‏ ‎s a‏ ايب << . = ‎EE‏ ‏يج ~~ 2 84 ~= 0 ب 11333113331148 د 123 2 ‎EAN‏ 87 21:41 ‎BREA Bla HEA 5‏ واو ‎LBA‏ ‎DER |< EDF Bp J‏ 8 اد ‎DT Bp‏ ‎FE 154 £12 § 354 £‏ > 154 ‎we + > 3 3% £/< 38 334 *‏ ةو ‎Ls 5 1 PI 5‏ ] 3 08 ‎٠ 9 on‏ بهم . ثم ‎QO‏ ‏£8 = £5 - 58 ]2 ]7 51 1 3 ‎J 3 = J 3s‏ = 8
> <£ <£ ‏حر حر و‎ ny oh " oh 2 2 2 o o 20 6 6 6 0 0 QO oN oN on ‏بت بت بت‎ on oN oN o Oo o < = =
Z 7 72 < <x «Qa ‏-م‎ oN oN ‏ب‎ an ‏ا«‎ ‎2 2 2
OQ 5 >» ‏يي و‎ >| w w ‏في‎ ‎ِ ‎3 3 3 a > a ‏سس‎ po po. a 07 ‏حي‎ ‎< < a
Ate sesh Les ‏د‎ 3 : » pv
N E 1 5 8 7 J E95 5 5 J Eq 8 5 oN ‏ب ّْ بج‎ pay 5 [a] 25 ٠ ‏بج‎ A 5 oN ‏بج + ب‎ py > 2 DEF SL 8 02 ‏جم‎ SS 2 9 I 2 = 8 = § 9|= 3 = § S| = 8 = > BE ‏5و‎ E|< FE 334 5) 3 33 4 ] _ 78 ‏م‎ 5 ] —- 0 8# = 5 ] _— 0 #8 . © ‏مم 0 © : م ن‎ : © 0 eh £ 3 ] £5 ] £3 “7 EZ 4 “7 5 1 “4 Eg 1
Jas]
T3521 13:2 13:2 ‏ان‎
0 ‏و سر‎ < = >» > 1 Au L ou ota 5 ‏ب‎ ‎5 5 7 7 : : ;
O 0 =
TZ
:
S o 0 : oN o ‏بت‎ ‎= fr 5 58 Q 0 zg 0 & §O 5 a = z 0 0
Ww َ 3 < + =< 3 1 ‏ب‎ 8 w ww ‏اط قا‎ ‏لا ب ب‎ ‏تلا‎ ‎Zz 0 z : - ‏ابا‎ ‎ls 2 1 -
Q ‏ب‎ ‎ٍ S$ ‏دو‎ gg 2 3 1 8 gE 7] 8 3 5 ‏ب‎ 238
Z| 2482 2 5 ‏د‎ © 8 < 8 DE 81% go X= < 8 = ol & = 5 < g ‏بن‎ 5 8 = E 5 3 5 = ‏ع‎ 1 3 5 < 5 i 3 7 = < 8 3 0 hl 5 = : 2 5 = ~ og = 5 1 ‏ِب‎ 8 © 7 1 1 S ] 1 2 ١ .5 — 5 ] £ g — £ 2 } 1 : ©: I 1 3 5 1 5 1 5 =
>
Z < 0 x 2
HEE
2 py b Y
H 7 3 1 ٍ I
O a = = : 2 3 : : : = oN eo 5 2 Q ! & 5 oN as! 5 = 5 8 0 5
QO
2 5 - ‏ا‎ 5 0 * ٍ ‏ا تق‎ + i =
Q > - r >
EEE z z >> 2 > 1 0 Ko) ‏بل‎ 3 3 2 ‏ل ل‎ 3 1 EK ] : id 030 2 8 Lz © 99 # ‏ج‎ 3| 8 133333 3/3 3 2% E
El 3 154 E|< BE 394 ET 3 © ETF SFL ETS 332 82S ‏وه 8 ا — ع بل‎ 1 w— PRN 9 hh > ] 5 © } g 2 on - E 3 - E 1 1 : I 1 3 & = J } 83
ا 2 ‎oz‏ ‎J‏ 5 0 2% ‎O‏ 2 ‎I‏ ‏ب 5 5 ب ب 5 “ 5 < 3 6 5 نح عد = & 3 0 - > ب 8 = > ‎+r w‏ ‎Cs :‏ ‎or‏ . ‎w‏ = ‎ee‏ ‏0 > ‎a‏ _ ‎EE‏ ‎IEEE EER ECIT EES ETT‏ ‎FS‏ ] ات 1 : ٍُ 8 717 . و ب + . ‎oO‏ 4 . = ب 1 : 2 | 2 _ ‎<E 03 $F jez‏ 56 ‎SEA TEES 3 7‏ ‎S92 |< 3 2d |Z 5 = 3‏ ‎cea‏ ها ‎ggg"‏ دا ‎e258"‏ ‎i 8 ° . o— Oo‏ 2 ‎Eg 2 1 =f‏ 1 := ‎sd = 8 ry &3 8 Fes G‏ م
و »> ِ - > : ‎Co: 8 :‏ ‎pod‏ ‎Jy s 0‏ ‎(I‏ | : 3 3 ® - 7 8 ‎O‏ ‎an‏ ‎O :‏ : : ‎S :‏ 5 ‎Q‏ ‎vo -‏ 4+ 5 :ْ 8 الى : : 9 : 5 2 ; 2 ا : 5 ]28[ 6 5 ‎QO‏ 0 - 3 7 : : ~- - : ° — : 2 >
> 0 ' - ا < 0 > سي - = 2 ~ اص ا ا ‎za‏ ل 2 ِ 42 § 1381255873 ‎TEE 5 AEE 23 J‏ ‎Tz 3 8 3 9 ٍ 0 | : | - :‏ = 3 2 3 ‎٠ 3 a‏ 8 م 4 = ‎٠‏ . 2 5 1 ~ 9 + ‎٠ 2 Hh 7 9 : : :‏ بز 5 : | 5 5 ب 5 بع ‎os EB 4 oa‏ + 2 ‎gE ga < E 3 S 3 <5 4 9 5‏ ‎J = Ty‏ "20 < 2 ب © < ‎~I 5 9 3 02 Q = : 2‏ ‎a 0 :‏ 3 . 58 > 5 55 } — < ‎ggz o | : : | £3‏ > ‎g E J} 3%‏ : 1 ‎J 8 =‏ ‎YerA‏
:| :| اس ‎a a‏ 0 > و ‎Pd‏ ‎ye‏ ‏ب لمر نر 1 ٍ ٍ ٍ ب م 5 له 0 ‎Oo‏ ‎O‏ ‎I‏ ‎en 0‏ 5 ‎S S‏ : 2 < 2 8 2 ‎x ~‏ ‎a =‏ 0 ‎I 8 50‏ ‎a QO 0‏ ‎OQ‏ ‎rE‏ قا ‎Q 3‏ - > ‎»r -— I >‏ ‎pd 0 — <‏ ‎w 3‏ ويح ‎oa‏ ص ‎a‏ ‎WW Ww <‏ 3 ‎BEE‏ ‎a a 0‏ ير ~ -1 حو ‎a‏ 0 اق | ا ¢ 185473 8 185470 1338 1 [13 110113 111 : ‎E‏ يا ‎dena‏ يا ‎EBook‏ > + ‎XE [8 < 2 g < 8‏ ‎|S §F 1°34 |S §F 5° |S §‏ 4 ل < 83 = < 3 8 اص < 3 ‎Ve Se eo 5 We 9 o 5° Ve‏ ٌ ‎o .‏ بم 5" 5+ . 6 بح 8 : 5 ‎g 1 E278 1 E58 1‏ ‎J‏ 8 59 7 8 %& 7 5
م»»سّب""‎ 0 a ‏سر ار‎ 1 xz 3 2 hes hes
O 0) 2 3 8 5 5. 5 on 5 oO Oo 2 2 5 5 an 5 2 2 0 pod — > w w - ‏قا‎ ‎1 1 ao 0 ‏ب‎ ٠ > o
Z ‏و‎ ‎HEE ‎a -—
BEE
> >
I 1 ¥ 1 1 A 3 122855 122885 5 8 7&8 ] 27 8 1 8 der 4 3 ghee 3 ‏د ةق‎ 53 = Son < 2 9 on < £ & = 2 i 3 13 33 3 433 7 ‏هن‎ on S$ o Bo Vo, 9 25" £ g 2 o ٠. £ 8 ‏ب‎ 9 i E 2 ‏ب‎ 9 2 +8 8 544 8 1 7 4 § 1 599 8 a a . ba >» 3 5 . . 2 ‏علي مهلي‎ 7 ‏م" م‎ ‏ب"‎ 2 2 0 0 ‏ب‎ L ‏ب‎ ‎A ‎IZ ‎Q ‎oO ‎QO ‎EER ‎on oo 5 5 ‏بج ص‎ o ‏و‎ < < ‏عد‎ 2 2 ‏ب‎ IS 8 8 8 2 © O 0 ‏في‎ > 0 ‏ويح‎ 0 w ‏ويح‎ ‎z C ‏ب‎ ‏يح لحا لاا‎ > 3 .
Ww ww ww a ‏حي سي‎ a 3 0 ‏سو‎ — < LA 83 Q LA 82 2 LA 3 34 85858 3 4 Sh 3 c 8 23 2 8 23 8 5 31 + 2dr Ld 3 ‏يا ل!خعةءة‎ 8 dT < gd < 8 g < g 53°54 | 83%: 25 3° >] bo BH >] bo EW > So 5 . =H © © ‏ىج‎ . =o © 4 . = ‏به جح‎
J E58 1 7 1 Eg 7 &% § 7&5 § J 4a ‏م‎
— > 3 +r + + oO oO
Bes ‏حلي‎ EOS
Tz = _ ey 1 ‏م‎ ‎2 0 2 0 = 2 “oT
Oo ‏نا‎ ‎5 8
QO on
S 9 2 < Z =
Zz 2 7 5 5 8 2 o r ° a, 2 . >» v T 5 oe | of 1 a a ‏سس في‎ w
EEE
0 0 —
CE |r ‏قا‎ ‏في‎ =< bat ‏سر‎ -— > 122473 1 g ‏8و‎ Dg TEE 3 2 4 “ 2 4 G9 2 . 4 o . 4 9 5 . 4 3 . ‘ 5 = . > 8 ١): ‏33و03 و | 3و3‎
SEAR 13 13 ‏ا‎ ‎2 g go 5° oe go B 7 °o . = © © ‏هن‎ . EH oR 5 . £ 583 £ ‏و83‎ ‎5 7 94 8 7 594 8 J w Q v v 20 o 0 ‏كر‎ ‎“Ty + 2 ~ 3 9 a
Q QO
< ‏سر‎ ‎7 w a - FE w ww ss -— 3
WwW Ww
Es = a ss = < ‏سي سر‎ 122480 8 3183*333 38 = 5 3 3 3 z 7 E [++] + 3 Z 9 ‏ب‎ cS qa 8 2 3 23 8 ‏خدج‎ 1 3 2 Hrd |S ‏ذخو ةق‎ go < FE 580 XE 3 2 13 ES 03 RE 3 3
So © 5 3 on “3 2 Q 5 :3 oe “3 S © 5 3 £ 5 ‏به‎ o . 8 Sao , .8 Za ° § £ 1 5 3 8 1 5 3 $a 85 7 ‏ع 17 8 4خ‎ 8
< > حر ‎v ol +‏ 3 : 1 0 1 7 1 ‎Q Q Qo‏ ‎Qo Qo o‏ ‎QO QO 0‏ ‎I I‏ = ‎oN‏ ‎fr, oN‏ ‎S‏ 2 5 ‎J =‏ 2 2 2 2 ب 8 ‎os‏ ‏2 5 = ‎WwW WwW‏ > < و في »> ‎o ٠ 2‏ > ‎w‏ ويح 3 ‎Q - -‏ ‎w‏ وي 3 ِو + < سور يي حي 122 ¢ 122473 2312323333 ‎IRENE RE ENE RIE EN‏ 7 3 3 3394 2 19 3535 ة: ‎QE {Eg <E 53 2 E {ea‏ ‎oO‏ 3 م — 3 ‎Q‏ 3 بع ب 3 ‎Q‏ 3 - 8 1 سين < 3 9 ‎١‏ اين < 3 9 . سن < ‎on © oo 5‏ ان 9 ص أ ان 9 ‎Ve,‏ ‏نه 8 5. . 5 ‎g 3a 5 . £3 a‏ . 53 4]| 48272[ 8 1455 3 85 4ه 7 8 =& 7
_ ] — - c َ uw ‏ب"‎ ‏بور‎ Ix : - el 2 °
Iz ° ١ tr 4 <5 7 oA ‏ب‎ ‎0 ‏ب‎ ‏ب‎ ‎IN Fs fa oO 0 Q < = 2 z : : 5 = 5 8 8 © ‏رن‎ Q a Q w < w ‏في‎ a - ‏ل تا‎ 7 3 3 w oe | 5 |e > 0 4 3 w
BEE
= zs a
NE
> > ~
EERE EER EET ER
5 Eq 8 5 3 J 5 oS 5 5 Lola 3 SEE 3 ‏ا‎ ‎4 1S FE ‏3و‎ 533 55 4 3 5
Jd ‏83و 7 2< 83 7 »ا‎ |» > ‏ىا‎ gsr |] gga, ‏ا‎ ‎2 1 E278 1 EET ‏و‎ 1 £ 7 ‏5ق‎ 8 7 5 58 J ‏الا‎
قا 3 —~ = حَ > 3 ‎Oo‏ ‏7 ,2 1 1 ‎-O Bg!‏ = > ‎oO =I‏ 2 ‎o‏ ‎o‏ 3 2 2 ‎S‏ 8 ‎z >‏ ‎Oo‏ 5 ‎EE‏ ‏ب 2 ‎z‏ ‎aT ~~‏ »> 3 3 ‎IEE‏ ‎a “.‏ مما > 1 سر 3 > © ‎ss‏ ‏0 — > ‎En 7 o © oe‏ 9 ‎“ZF ES 78 8 2 334+ 422873‏ ‎“Zp 8‏ ¢ [|) 3”7385وة 8 1 ‎Herd | 24 1 J 8A ;‏ ‎Vga 4 3 2 Seri‏ #2 2 8% ‎XE 2‏ +35 3 3 3°44 ‎cs [3 3 Jc‏ ا > ا 3ق #8 2 ‎ggg’ > 5 89 |Z :‏ ‎bo EW‏ و7 ‎g g = 9 . ger‏ ‎١ 3 8 Eg 2 || 1 08‏ = 53 3 7 8 $3 8 4+ 17
صو 0 ليح ‎+r + r‏ ‎Xz yz i‏ ‎zz IZ‏ \ \ 1 7 7 ‎z- 2 7‏ ‎I =‏ ‎S S S‏ : ٍ د = ب ‎oo‏ ‏8 5 2 ‎<r 4 +‏ ‎Z 27‏ و مم الى م ™ > اها = > 0 5 0 ‎w <‏ لبا . - ِ } 3 8 < ~ و ‎jo po‏ 3 > < اح — 3 3 ا 3 ‎aT <‏ ~ 122 ¢ 182833 8 1231224793 ‎IRENE RAE EEE BNE‏ ‎9S o> 1 ' 9 do‏ ' 4 د له 2 ‎١‏ ‎‘Doh < oe ‘Don‏ ا 2 ‎aN = ‘5 on‏ 1,83 ع < 3 8 3 ® ] ‎g‏ < 8 0 =< 3 اا 3 7 5 308 و0848[ 73 008[ 3 ‎E J : E : 2‏ : 3 1 ‎J 8 ®‏ = 8 = 8 *
> < a + + + ‏ا سنا ص‎ i ‏رآ‎ ‎J 4 2 = 2 1 2 0 ‏ل‎ Dg)
I = ‏ب‎ ‏بج‎ Oo ‏بج‎ ‎Qo Oo oO 0 0 O
OF | FE oN ol = ‏بت‎ ‎o QO In << 4 9 & 2 > oN oN on = = 5 ‏ب‎ — aN ‏نَِ‎ 0 ‏بي ويح‎ — ‏اي‎ w - ‏ب‎ ‏حََ‎ (1 . (1 1 ; 2 ‏حً‎ ‎> > ‏و و — > الو‎ w pon 3 3 3 ~ ‏بر‎ 3 0 0 -
EEE
EEE EE EEE EE EEE
E 3 : ‏ب‎ 9 E 9 : ha 5 E t N a 4 ow 2d > 3 4 ‏يا‎ Eder A (YE Sard ‏ا‎ ‎< FE {89 4 E 0 4 4 1S FY 5 3 ya |S OE 3 < ‏اه 3 8 00 احم‎ 0) 83 < Zz ' Ve, © ‏ان 9 2 أن‎ 5" Ve, ° i g 3a 4 . g 3 & 4 . 2 1 E22 1 E28 1 5 7 54 8 7 4 § J
: >
Ce 8 3 7 5
CE. 5 0 1 1
Zz L 5 2 :
S 5 > = = 5 5 3 2 ّ = ٍ 2 5 QO © ‏اد‎ 3 < ww
WwW ‏"ل"‎ 3 0 ‏اا ا‎ 3 ee md
EE
S922 8
I 1 3 ‏ب ب‎ 3 i= 2 3 das E35 2 “2% 3 3 122287 § , 5 2 3 J ‏اج ة‎ 5 E ] gt ‏ب‎ . 2 Cm 1 : wv 4 5 8 - ‏ب‎ > 4 a ££ 5 3 13-4 TERE RE 2 4 8 4 = 5 pl oO 4 +4 : 3 3
PIR 53 13 3 mE o o 5 17 71 848 o R £ 5 2 9 ١ : : : RE : £ E } 5 5 : = E J 87 s = ‏ل‎
د 8 > }3 تا حو ‎Se‏ : ْ ب 1 0 8 ا ‎I: he :‏ ( ‎IZ ° ; k‏ { 1 ‎LL‏ ‎S Oo‏ 2 5 = 3 ‎a - :‏ ‎J 4‏ ٍ 2 ب : 1 9 ; > 2 ‎a 5 :‏ 3 : 2 ٍ ‎o 4 :‏ ; 3 < : <= 3 ‎r -‏ < + : ‎ww‏ > 0 © ‎Lo‏ ‏- ; . ص م" جح ١ل‏ 5 ض : ِ _ ض لحي ‎Tis gies‏ ; 5 3 2 = 5 اج ‎LAS‏ ‏; :1 1 : 5 3 ,2 38 > = 9 ب 3 ‎yn 5 3‏ 23 5 38 : : ٍ 9 ن- ‎Hh‏ 2 + 7 5 ‎E | :‏ < 0 9 3 5 . 2 1 > ميا + ب ‎i 5 3 < = & o By‏ 5 = 5 18 : : ‎hd 1 . pe | 2 2 3‏ < 3 2 « < ‎11s‏ ا ل ‎hd ١ 3 3 0 : 8 a a 9 : [‏ < ‎Qe 9 5 : : ° :‏ __ : [ 9 بم 0 8 . 2 ‎E } 373‏ £ : ‎F‏ 8 1 ‎Yera‏
‎EE‏ | لا حر سر حر 3 3 1 ‎w‏ - م 5 ‎١‏ نا 4 14 14 = = = بجع بج ‎Qo‏ ‎Oo oO oO‏ ‎Q Q Q‏ ‎CF | 1‏ )055 ‎Fs Oo‏ ب ‎o 4‏ < ‎J 2‏ 2 ‎oS‏ 2 2 ‎Q S 3‏ ‎I oo‏ = ب تت — ‎Q‏ 5 ب > 3 > ‎w 3 <£ 3‏ ‎ou > =‏ 1 ‎yr‏ ” ‎po w 3‏ ‎Co: | |e‏ < . < ‎pi‏ في + ‎HEE‏ ‏0 0 0 سي سي ‎a‏ ‏. . . > > > ¢ 122873 1 1182473 193 ‎A 1 = ¢ gs = 2‏ 8 ا 9 433 2 ‎P19 29234 |S‏ ‎of‏ 12 و1733 ‎$F 82, |S FE‏ ‎Bn i Q 4 — n‏ بس 4 ‎J Oo‏ <= — 4 = < 3 9 = < 3 9 ,| اله < 3 ‎on g 22 7 22a’ 7‏ 1111 ‎J‏ 8 549 71 58 594 17 5
EE pd ‏سر‎ ‎+ 3 2 : 5 7 2 6!)
FF
0 0 6 6 ‏ب‎ Q 58 5 0 3 oO oO = =
Z. ‏و‎ ‎Q 8 2 2 2
Q QO a - w 3 . <
CE
<£ a + 3 ss 07 0 a ‏اي‎ ‎z ‏و‎ ‎— po
EE EE EE EEE EEE
25133 1 28234 EET EE 7 531 4 8 23 8 ‏اج إلى 8 ب" :1 احا 8 د :1 كو أ‎ 1 go < 'E g 0 < ‏ع‎ g
J9¢4 |S 3 3°54 |S 3 3g ) 83 < 207 83 < =z 3 g 2x" 7 g 2x" 2 gS 25" = oo ‏به‎ o . Eo ‏بم‎ ° . = oo ‏به‎ ° 5 3 £ 1 E 3 £ 1 E § £ 94 5 7 ‏و59 1 5 4خ‎ 8
ّ 3 . c 2 r 3
BE
O ©
I
: : : * - 2 ‏تت‎ ‎x 2 z
Q 3 3 4 3 z 8 5 : = 5 : oO QO 2 ‏ب‎ ‎ww < hp ¥ - 3 3 - ‏ا‎ FE
Co: |e 2 ag ‏و‎ 8 3 5 ‏لبا‎ ‎3 ‎2 a - a rs
WwW : = > ‏و‎ ‎: 2 =A 0 3 4 3 9 = A 2 8 425 5 3 A 5 45 ٍٍ 3 ] : as , g = ww 5 3 ‏ع 1 2 : ب‎ ‏بج‎ - 1 — v Qo ٠ * = 7 1 ~ i 8 4 a 0 ‏33و53‎ 53 53 3 2 E Q > 5 5 3 3 4 = 8 : = 8 3 5 3 > - 7 ‏و‎ 3 Sask < — 1 5 3 71 8 32 2 i 5 2 71 ] 8 3 a, o 1 £ : 2 1 E 2 £2 = 5 5 52 1 J 0 = 5 J 56 5 oe | ee ja. + 3 3 + ji 2 ? 2 nl 7 ke — بم = 0 0 3 2 5 on on 2 5 5 < < 7 2 7 3 aN 8 2 = 2 5 8 2 5 © 5 or | FE > Ww WN ww 1 ‏ب لي‎ 3 ‏و‎ a Q < p + 3 > 2 > =< > z 7 = 3 :| ا a a — << ) و ‎od‏ | - حعل اق قا ا با ريا 8 8 تي ‎Eq‏ 8 َي ‎Eq‏ 5 ب 4 1 = ب + & 3 4 = ‎a‏ 4 = ىك 1 2g Vga dE Vga 2 8 4 |S FE 1° [SF 3° |S E
F ‏ولا ?7 »ا‎ |[=3 7 83 ' 2 9 2x" 7 9 25" vol o . =o ‏هه به‎ . =o ‏به‎ °o . £ 1 £ § 8 1 E§ 8 1 5 7 8&3 58 7 ‏3ق‎ 5 7
8 3 © 2 r 3 ‏عي‎ 7 ١ ‏ا‎ ‎5 5 50 an) 5 Q : = a : :
Q 8 3 !
Q Q on 3 E “ Q < 2 a - FE ” 1 : 2 0 > 3 © 8 ‏ا‎ ‎a. ‎١ ١ ‏م‎ > 0 9 or A 2 g
Po = 2 Ta Vos 3 = I 3 g
LET 2 3 2 5 425 i 2. : SCE : 7 =F E ] 5 1 A 2 4 ts 2 ga 4 I ~ B - 1 ‏ب‎ . + © \ 3 7 1 ~ 8 ٠ 8 x 1 34 4 < g 3 5 < 2 1 a = 4 82 4 | 5 37 4 23 5 3 3 5 3 < — 1 9 3 > ‏سب‎ S 9 8 8 ١ ٠ Q 3 ج٠‎ £ S22 ‏د‎ ‎3 f ٍ : 13 40141144 3 ‏ا‎
3 1 w 3 + 3 8 0 7 x Wiz \ zr 1 1 0 5 5 or = 2 2 2 2 8 dS 3
Oo O بت
S 2 2 <x + ‏ب‎ 2 Z 3 ‎A‏ تا ما ‎= 5 o ‎2 2 = ‎O O 5 ‎3 w 3 ‎a ww Ww Ww ‎= u x - ‎3 3 3 ‏عو في في ‎3 3 3 ‎0 0 — ‏ب ب - ‎2s 13313913733+ 12g‏ 9ت 8 £ 9 8 9 5 4ح ا 4ج ‎ow‏ 24 و4 3 ا ‎Eder‏ و ‎Eder‏ ‎on < OE ‘5 on‏ 5‘ = ان" 5 ‎Qt‏ £ < بل © 2 < بل © 8 < 9 ع = 3 2 ‎So 4 = 3 pl‏ 3 8 = 8 7 د »ا دوق 2+ - دا 83 ل ب كك ‎Lz 2 22a Zn 2.25‏ 2 2 ‎. ‏سا‎ © ٠ x © . » ‎1 E28 1 EE 2 1 E 2
J &% 5 717 49 5 [1 oS =
FLA
ا ا اق تا ليب زد ‎Ww‏ ‎jo +‏ 3 ا © ؟
Iz IZ \ 2 ‏ل‎ $5 7 a 2 2 5 3 5 = a a ‏ب‎ oo 5 0 4
S 5 ٍ - 0 O 5 i 2 x a - 8 2 ٍ 3 + s os | 8 |e ww <£ < 1 jo + or se 19581800708 12247 3 ¢ = ¢ ] 13 113 11[ بج 9 ب $ بج 4 : بل $ 6 َْ : عق ~ 4 927 ‎g‏ % 3 0 £ و 1 4 |S 3 353 4 > 85a |S E 3 > - 7 ‏اال > 3 وا‎ S 3 < ١ 2 9 9&5" Ve © o 5 o . . aS 2 ‏به‎ : : 8 2 a 2 £ Eg 2 E28 g PA 8 80 = 2 8 J 8 ‏ا‎ 5 31 8 TF 5 J:
ss
Ww ww 3 3 q $f ‏ا‎ ‎1 7 & 0 ‏ا‎ ‎Oo Q oO ‏ب‎ ‎O QO 3 5 3 4 << 2 2 8 4 % =
O O
~ - 5 > v r
EE
3 3 ss - o
LA © 3 © Ll ‏م‎ 3 E> LA oS 1222859 § 155485 § 8 qa 8 231 J 8 27 48
Ferd 3 832d |3 2 ‏جد‎ ‎g 4 E {8g < E {8 1°94 5385 3*4 5 3 1°54 , Bd ‏ىا 83 7 ىدا‎ 7 83 ‏57م‎ |x] fei ‏«ا‎ [ gel = oo = °o . = oo ‏به‎ o . =o ‏به‎ o 53 8 1 33 £ 1 58 £ $= 8 7 534 8 1 594 8
لبا 8 ‎Ww‏ ‏1 تا ‎Ww‏ ‏: } ‎E 4 == ZT‏ ‎el < ;‏ ‎I= ° ; i:‏ ‎J‏ 0 : ‎S oO‏ ‎Q‏ 2 = ب ‎S‏ ‏ود : ‎o‏ 5 : 9 = ‎Oo 2‏ 7 << 8 2 : 2 83 ‎QO‏ 5 ا : ايحي ب < 2 2 = 2 = = > > < 8 1 ا > - _ - ‎or 0‏ ض 0 : : > 7 عاض م ‎gga‏ 2 : 132 1224333 ‎IIT IEnIIT‏ ‎a. ve ee — © 8 : & | : | - 1‏ 2 ع ‎Sf dex‏ 4 ها 4 2 5 8 3 : ‎wv 5 Q . 3 > 9 3‏ : 5 ‎a 8 go 2 : 1 :‏ 1 = 4 2 ‎gy % 9 < 5 Q 3 < = & ou 5‏ 2 3 8 8 ص 3 8 في — 4 © 08 ‎g‏ < : 2 ' 8ن د سن < . ‎i‏ 50 - [ 2 2 2 8 - 3: 2 1 — = ‎i° E 5 8 E } 83‏ : 1 ‎E EC‏ £ : 1
Co: | iE
Ww 0 60 3 3 3 ‏ا 4 | ؟‎
T 7 1 ‏!ا ا‎ 2 2 2 dS 8 3 ‏ب ب‎ Q
T T T
A a ‏بت‎ ‎5 9 ٍ 2 = 2 2 5 8 ‏ال نح‎ T 5 os
O O © + “ + 2 2 t ‏اق ا قا‎ El 3 3 1
HEE
— 0 ‏كير‎ ‏قد قل قا‎ =< < had 584 2 422493 2 982873 2
E IE N = 7 E al N = 5 E S| + N : 4 4 E 4 4 : x 9 8 ‏د‎ 3 oy % > g ‏فط‎ 3 oy % 9 5 4 311354 [ZF ‏و0335‎ 3 3 4 2 7 3 < ‏ب 3 ال‎ : on eo 5 ie © ‏ص 5° ان‎ ° . £ 3a 4 . £3 a 4 . £ 1 83 £ 1 ‏و8‎ = 1 5 7 5# 8 7 ‏9خ‎ 8 1
YA
اق ‎a Q‏ ‎pt‏ = 3 5 : 7 ‎IZ 1 I‏ ‎Is‏ 1 2 2 ‎Q S‏ 0 ب = 5 2 ‎gS‏ 5 ‎Z =‏ ‎S 2‏ 8 5 2 5 ‎o‏ © »> = ‎Ww < 4‏ ‎FE‏ ِ ‎Tr‏ + ‎r >‏ ‎Tr‏ + 0 ا ا 0 9 ا !333 2 122833 ‎E . N = 2 3 2‏ 7 — 3 ُ 8 5 — ‎A 5‏ 1 2 ص 4 3 4 4 ‎oO . 2 9 = . 9 2 : x - 3‏ +‘ . > ٍِِ + ّّ ‎(Fa [23304 [2000‏ 5 | < 3 ‎١ 3 3‏ به 3 5 : = < 3 8 : ‎g 2a 7 Sg B"‏ 7 8 ‎QO o . .5 8 ° 3 £ 3 2 .‏ = = 583 1 53 1 3 : 2 1 2 ّي 7 5 = 8 د
- 8 0 ‏في‎ 2 a
EE
3 °F Lr Tz o > 2x Iz °
T : : 5 5 0 ‏ب‎ ‎ٍّ ‎2 2
S ‏ل‎ 0 5 ‏بت اح‎ 0 5 5 2 J : ! 5 3 2 ٍ ٍ : 0 3 3 ‏ا‎ ‏ب‎ 2 3 0 1 = - © 3
ERE
~ - C = 3 3 ‏الس‎ َ 0 4 8 ِِ ‏لي‎ or na © 3 2 9m 2) A 3 ‏ب‎ ‎1 ‎T 8 4% wh 5 َ 2 : 7 ‏ل‎ 1 ِ 2 2 . : ‏نْ ب‎ Q ٠ + 3 > 1 ~ 8 ّْ 5 2 3 2 E Dg > Rd 13 2, 14 ‏ون ا‎ © ‏نع‎ > < he 1 0 = :3 TO oe a : . 8 2 ol
ES 8 = 8 3 88 1 7 &% 8 7 9 §
OFA os ‏قا‎ ‎0 0 0 po 3 3 { ‏يا‎ ‎0 ‎5 5 5 : : : oT 3 3
Z
2 3 5 5 8 8 0 5 ‏طم‎ ‏با‎ < w w 3» . ٠ a > ~ ~ ~ 3 3 3
IEEE r 7 ‏و‎ ‎3 3 1 ss ‏سي‎ a” — or ‏قال‎ ‎=< < < 538 8 1224532122873 3 =]: 1 0 1 0 1 9 2 0 7 1 9 3 1 9 £ 4 1S FF 3°24 33 ‏و5‎ [SE 3 <2 0 87 ‏ةا‎ 3 83 |=2 7 2g 2 |= 2g 2 2 2 1 5838 Z 1 Eg £ 1 5 7 594 8 17 54 8 J ‏ل‎
ا ال 3 3 1 ~ > م | ل ‎z 4‏ ا ‎od‏ 7 ‎O‏ 5 ‎us 2‏ 2 2 2 2 ‎Q Q‏ ‎FF‏ ‏0 © ‎wn Nal‏ 2 2 ‎[a]‏ ك03- ‎IT ==‏ ‎NEE‏ ‎Oo QO‏ 8 8 ‎a a”‏ وي > > >> ‎i 3‏ ‎Ee‏ ‏< 5 -3 < 3 ‎se‏ ‎a‏ — ‎ss‏ ‎ao ao‏ ‎A 77 3 9 1 A 72 3 0 1 A wl 3‏ 1 ‎Ss 3s 128%‏ 15% 123331 ‎Eq 8 2 3 dE‏ 8 7 1 = ّْ 2 4 1 = 4 ب ‎v‏ 1 = + ‎Her g Ho k g Heh i‏ ‎Ea |S FE 1%%a 333334‏ 843 يا ‎J 8d‏ ذا لتق ‎ve eg 2 = oe e.g’‏ 2.22 ‎Q ١ = 8 Q ١ = 8 Q‏ 2 2 ‎g 1 g 8 5 1 g 3 E‏ 8 2 8 594 71 8 4ه ‎J‏ 8 54 ا
3 ‏في‎ ‏يا‎ “el 2 ‏نب‎ ‎4 + Z ) : A 1
O oy Oo ow 5 2 2
Q Q
5 5 5 5 o 2 5 2
AN 7 a ol oo on 5 58 =
N an = 6 = 0 © 3 ~ ‏را‎ ‎0 ‏يا في‎ = < > + . ًَ 7 r < : 3 5 >» 2 3 r < LA 0 3 2 TA #0 3 2 0 ‏جح بم‎ 2 5 4 =F 2 5 3 5 iz 5 : 3 3 1 ~2% > jo] 3 ‏ب‎ 4 4 — ٠ + o . 4 = ‏و 14333 و 35د‎ 2 533 53 2 SE 3*3 ‏ذا د‎ 3 3 + < 2 5 3 < ‏ال‎ 83 < Zz 7 N 7] ggg’ 3 5885 3108 . ‏ب‎ © 0 i .— £ § £5 1 PE 5 1 1 : 5 8 1 31
J} 5 = <
0 ~ > ~ ~ ‏و‎ ‎BEE ‎Nz | oF Sz [ ‏ب‎ ‏و‎ 4 27 £ ZT % 4 21 £ ZT 7 34 3 2 2 2 2 Z oN oo oN = ani I ‏ب‎ oN ‏ب‎ ‎ol ol oN ‏ب‎ Q Q 3 < - - 2 ‏بك به‎ w a > 3 ‏و‎ w > La 3 3 3 > < < ‏ب ااي حص‎ oT a < a wr >
Q > =~ 3 + 3 0 0 0 ‏قا‎ ‎Co: | 1 [E >» a 3
Co: se vn oo ‏به‎ ١ 1 ‏0ه ب و‎ ١ ١ nv oo ‏به‎ ‏0ه‎ = — jam] Q = ‏ال اد ب‎ QO ev ‏م‎ ‎3 ‏واد 423 5 ا‎ 5 12% 2 5 2 5
Eq JE Eg 8 2 a, 2 ‏و‎ ao. A, 1 1 ‏بج‎ ‎. ' 9 Ce > ٠ ' 2 ‏يب‎ 1: 3 ag "954 a 5 ‏ّي ل‎ 2 .g 4 [SF 1%% |S 8 ‏د55‎ |S OB — . SY ٠ - 3 (<2 2 83 ‏ةا‎ 0 §3 ! 7 So 5" Ve 9 ox" Ve . . 5 : 2 ‏ب‎ . . 5 o = o ٠ 0 Q a 8 £ 3 8 E 38 38
E 34 4 1 5 1 #8 J} 8 ‏ل‎
ات ال صر صر + 1 ا ‎A‏ ‏و 4 3 3 ‎LE‏ ‎Qo‏ ‎Qo‏ ‎Q‏ ‎I‏ ‎i‏ ‏5 5 2 3 2 ٍ = 8 0 ‎FE‏ ‎٠ w i‏ ‎o > >‏ < 1 - ‎iy‏ ‎ee‏ ‎a’ a‏ ‎EE‏ ‎LA ow 3‏ 0ه ‎١ ١ ١‏ 8 12233313 § 122835 ‎jit) iq iil) ign]‏ ‎|S 2 STA‏ 3 قوق ‎Ser h |S‏ ‎|S 8 3° 3 3 3°54‏ 1924 ‎N 3‏ ال < 3 9 = < 3: ‎N‏ . ‎oo 5" Vo 9 9B’‏ 9 نان ° به 8 8 . ‎g 2 a o . g 8 © o‏ ‎EE 8 1 E82 1 EE 2‏ ‎J 594 8 7 &% 58‏ 8 4
ور > . اع 4 3 - > قا ما - ‎ZN *‏ ‎i ®‏ & > 0 ‎ZT‏ > { : ‎x ZI :‏ - ٍ 7 4 ‎Zz‏ ْ ‎Oo‏ > ‎Oo‏ 3 ‎ay‏ ‏0 ‏ٍَ ‏ب : ‎S‏ ‎x‏ - 0 ‎Na)‏ 2 : 2 0 ‎wy 2 Z‏ 7 ‎on 2 >‏ : : : = = ‎i >‏ ‎Ww‏ ‏ٍ ب ِ حي حَ > - - 2 1 2 0 ‎ww <<‏ 7 ْ - تا - > - - ‎J za‏ = : ‎wn oT = 9 as fo 3 3 2 S + = 2‏ ‎L222 785°‏ 3 23922933 > 9 اا ‎Pg” 1 5 2 7 . s‏ 7 9 97 £ 1 > ل 5 : 4 : 5 : 9 75 و 8 ‎A v‏ .> 8 1 < ب 0 = ]9[ 1 > 3 ‎oy‏ ‎E :‏ < 3 3 9 1 38 ِ 9 1 0 8 > $5 3 38 5 £93 9 ‎i RE <2 DE : ak‏ > ‎TIM ¥‏ ا 834 27 > ‎puns . 8 z‏ ‎g 5 J 38 =‏ : £ ” 3 : ض 1 = 3 3 5 = 3 1 ‎J} 56 =‏
: B go 53
% 34 :3 2 5 ل
Yov ‏النشاط الحيوى‎ ‏7ه وتوليد خطوط خلية ثابتة مخلقة تظهر‎ nictionic acetylcholine ‏نسخ مستقبل‎ alpha7 nAChR cDNA ‏7ه من مكتبة‎ nictionic acetylcholine ‏كاملة الطول تشفر مستقبل‎ cDNAs ‏تنسخ‎ ‏مخ حيوان قارض باستخدام تقنيات حيوية جزيئية قياسية. تقوم خلايا 011401 حيوان قارض‎ © ‏عندئذ باستقبال حامل جين مستقبل الحيوان القارض من العائل؛ تنسخ وتحلل من أجل إظهار‎ ‏لقياس التغيرات في تركيزات الكالسيوم‎ FLIPR ‏وظيفي باستعمال اختبار‎ o7 nictionic ‏مستقبل‎ ‏داخل الخلايا. إن نسخ الخلية التي تبين إشارات الاستشعاع الأعلى التي يسببها الكالسيوم عند‎ ‏معلمة-‎ g-bungarotoxin ‏وتصبغ بعد ذلك مع‎ Lilia) Le ‏تنسخ‎ (nicotine) ‏استخدام معضد‎ asi alpha? nAChR ‏لتحليل مستوى وتجانس إظهار مستقبل‎ (BgTX) Texas ‏أحمر‎ ٠ ‏مجهري متحد البؤرة. تنمو عندئذ خطوط خلية ويتميز واحد فارماكولوجيا (انظر جدول ؛‎ ‏أدناه) قبل استخدامه التالي لفحص المركب.‎ ‏الظاهر بدرجة ثابتة في خلايا‎ alpha? nAChR ‏التمييز الفارماكولو. جي لمستقبل‎ tf ‏جدول‎ ‏الوظيفيى:‎ FLIPR ‏باستخدام اختبار‎ 611401 ‏الوظيفي للفحص الأولي:‎ FLIPR ‏تطوير اختبار‎ ١ 0611401 ‏باستعمال خط خلية‎ )٠,18 -2( ‏الوظيفي النشط‎ FLIPR ‏لقد تم تطوير اختبار‎
FLIPR ‏يسمح نظام‎ alpha? nicotinic acetylcholine Jia ‏المخلق الثابت لفحص‎ ‏بقياسات تغييرات زمن حقيقي لتركيز +022 في خلايا حية باستخدام صيغة استشعاعية حساسة‎ alpha 7 ‏هذه الأداة من فحص المعضدات والمضادات لقنوات‎ Sa. (Fluod Jie) Ca2+ .GH4C1 ‏#لطعهه الظاهرة بدرجة ثابتة في خلايا‎ ٠٠ ‏امن‎
Yot ‏مزرعة الخلية‎ alpha7- ‏مع‎ JS ‏تستخدم خلايا 011401 المستقبلة بدرجة ثابتة لحامل الجين من‎ ‏حيوان قارض (انظر أعلاه). إن هذه الخلايا ملتصقة بدرجة ضعيفة ولذلك تجرى‎ nACHR
Yau 19١0 ‏تنمو الخلايا في دوارق-1‎ .poly-D-lysine ‏مسبقة للدوارق والأطباق مع‎ dallas
Jo ‏ملليلتر وسط عند 7١#"مئوية و002‎ 5١ ‏معبأة مع‎ © ‏تحليل البيانات:‎ ‏باستعمال معادلة‎ 1735 XLfitd.1 ‏و1050 باستخدام مجموعة برنامج‎ EC50 ‏تحسب قيم‎ ‏(ميل متغير):‎ sigmoidal ‏استجابة للتركيز‎
Y= Bottom + ((Top-Bottom)/(1+((EC50/X) ~HillSlope)) ‏صلاحية الاختبار‎ ٠ «cytisine ‏عمنامعنص‎ alpha7 nAChR ‏الوظيفي صالح مع معضدات‎ FLIPR ‏إن اختبار‎ ‏وع10ا2660100. تنتج منحنيات استجابة تركيز في نطاق‎ choline <epibatidine ) ‏ميكرو جزيئي جرامي. إن قيم 5050 الناتجة تكون‎ "٠ ‏إلى‎ 00٠ ‏التركيز الذي يتراوح من‎ ‏موجودة في جدول ؟ ويكون ترتيب التسلسل الناتج للمعضدات مطابقا للبيانات المنشورة‎ (Quik et al., 1997, Mol. Pharmacol., 51,499-506). ١
MLA ‏الخاص‎ 7 nAChR ‏إن الاختبار صالح إضافيا مع مضاد‎ ‏ميكرو جزيئي جرامي إلى‎ ١ ‏المستخدم في نطاق تركيز يتراوح بين‎ ((methyllycaconitine) ‏ميكرو جزيئي جرامي. تحسب‎ ٠١ ‏المنافس من‎ nicotine ‏نانو جزيئي جرامي؛ مع تركيز‎ ٠,61 ‏نانو جزيئي جرامي في 9 تجارب مستقلة.‎ EY + ١,7١ Jie 1050 ‏قيمة‎ ‏الوظيفية لاختبار الانتقائية:‎ FLIPR ‏تطوير اختبارات‎ Yo alphal ‏الوظيفية لاختبار انتقائية المركبات ضد مستقبلات‎ FLIPR ‏لقد تم تطوير اختبارات‎ ‏ومستقبل 5-1113 المتعلق بهما بنائيا.‎ nACh ‏(عضلية) و11:83م1ه (في نقطة تشابك عصبي)‎ ‏المشتق من سرقوم عضلة‎ TE 671 ‏الظاهرة أوليا في خط خلية‎ alphal ‏لتحديد نشاط مستقبلات‎ alpha3 ‏مخططة يستخدم اختبار يستعمل صبغة حساسة لجهد الغشاء؛ بينما تتحدد انتقائية‎ ‏الأولي. لاختبار الانتقائية ضد‎ SH-SYSY ‏باختبارات مراقبة الكالسيوم باستخدام خط خلية‎ Ye
HEK ‏مستقبل 5-1113؛ يتم تشييد خط خلية مخلق يظهر مستقبل 511138 الآدمي في خلايا‎ ‏لمراقبة الكالسيوم.‎ FLIPR ‏ويستعمل اختبار‎ 3
Yoo
فحص المركبات:
تختبر المركبات باستخدام اختبار فحص أولي ‎FLIPR‏ الوظيفي استعمال خط خلية 61141 المخلق الثابت الذي يظهر ‎nAChR‏ 7ع:ملة. إن النتائج المحددة تختبر صلاحيتها إضافيا بتوليد منحنيات استجابة- تركيز. اتضح أن فعالية المركبات من الأمثلة 37-1
© حسب القياس في اختبار فحص ‎FLIPR‏ الوظيفي تتراوح من بين ‎٠١‏ نانو جزيئي جرامي و١٠‏
ميكرو جزيئي جرامي؛ وتظهر غالبيتها فعالية تتراوح بين ‎٠٠١‏ نانو جزيئي جرامي و* ميكرو جزيئي جرامي.
لقد اتضح أيضا أن المركبات انتقائية ضد المستقبلات ‎nAChR‏ 1قتازلة؛ ‎alpha3 nAChR‏ و51113.
ا

Claims (1)

  1. yon ‏عناصر الحماية‎ :)( ‏مركب من الصيغة‎ -١ ١ , (Rj ‏ب 2 قا‎ ‏خمرع‎ N—T N° "R—(¥m
    09 Y
    0 حيث:
    ¢ 1 هو ‎(C3-CS)alkane-op0-diyl‏ مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر من ‎thalogenes‏
    © مجموعات ‎chydroxyalkyl «fluoroalkyl ¢alkoxy ¢«(C1-CS)alkyl ¢hydroxy‏ مجموعات
    ‎((C3-C6) cycloalkane-1,1-diyl ¢fluoro-alkylidene ¢alkylidene 1‏ مجموعات
    ‎oxacycloalkane- ‏مجموعات‎ ¢(C3-C6) cycloalkane-1,2-diyl toxacycloalkane-1,1-diyl ~~ V
    ‏4 171ل-1,2؛ حيث تشكل الروابط من الشق ‎1,2-diyl‏ حلقة ملتحمة مع السلسلة ‎¢T‏
    ‎Z 1‏ هو ‎tCH;‏ ‎٠١‏ هما ١؛‏ ‎P ١١‏ هو صفرء ١؛‏ أو 7؛ ‎VY‏ ينتقى ‎JSR‏ على حدة لأجل ‎=p‏ ¥ من المجموعة المتكونة من ‎alkylaminocarbonyl ٠١‏ (01-06) أحادي أو ‎(Slo‏ خطي؛ متفرع؛ 0 دائري؛ ‎alkyl ٠‏ (01-06) خطي؛ متفرع أو دائري؛ ‎sl calkoxy‏ أنرعة؛ ‎Yo‏ © هو مجموعة من الصيغة: 1 ‎VY‏ حيث ‎«A»‏ : يمتل رابطة مع ذرة ‎¢nitrogen‏ ‎R" YA‏ هو ‎¢C1-C3 alkyl‏ 1 آ هو صفر أو ١؛‏ ‎R Ye‏ هو حلقة ‎aromatic‏ أو ‎heteroaromatic‏ لها 0 إلى ‎٠١‏ أعضاء؛ ‎oF JY) ha am 7١‏ ‎(Jia 7 YY‏ على ‎saa‏ عندما يكون ‎m‏ أكبر من )¢ ‎¢mercapto thydroxy ¢halogen‏ ‎(C1-Cé6)alkyl ¢amino ¢nitro ¢cyano ١‏ خطي؛ متفرع أو دائري؛ ‎haloalkoxy strihaloalkyl‏
    Yov ¢(C3-C6) cycloalkyl-(C1-C6)alkoxy ¢alkylcarbonyl ‏أو‎ «alkoxy ‏أو ثلاتي؛‎ oh ve ‏خطي؛ متفرع أو‎ (C1-C6) alkylcarbonylamino ¢(C3-C6) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl ‏خطي؛ متفرع؛ أو دائري؛‎ (ALE ‏أحادي أو‎ (C1-C6) alkylaminocarbonyl ‏دائري؛‎ 1 ‏خطي؛ متقفرع؛ أو دائري؛‎ (C1-C6) alkylsulphonylamino ¢carbamoyl ١١ (C1-C6) | ‏أحادي أو شائي خطي؛ متفرع؛ أو دائري؛‎ )01-06© alkylsulphonyl YA ‏خطي؛ متفرع؛ أو‎ )01-06( alkoxy-(C1-C6) ‏خطي؛ متفرع؛ أو دائري؛‎ alkylsulphamoyl ~~ Y9 ‏المرتبطة معهماء‎ R ‏فإن البديلين 7؛ معا مع ذرات المجموعة‎ ١ =m ‏دائري؛ أو عندما يكون‎ © ‏قد يشكلون حلقة؛‎ ١ ‏من‎ Able ‏أو تركيبة‎ racemic ‏خليط‎ cdiastereomer ‏بصري؛‎ isomer (salt) ‏أو ملح‎ 9 Ly ory ‎١‏ ؟- مركب طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث:
    ‎.halogen sl (C1-C3)alkyl ‏مستبدل اختياريا مع‎ propane-1,3-diyl ‏هو‎ T Y ‎١‏ ©- مركب طبقا لعنصر الحماية ‎of‏ حيث: ‎Y‏ و؛ كل على حدة؛ هو ‎١‏ أو ؟؛ ‎؛١ ‏صفر أو‎ AP Y ‏ينتقى ‎RY‏ من المجموعة المتكونة من ‎(C1-C6) alkyl‏ خطي؛ متفرع؛ أو دائري ‎alkoxy‏ ‏© أو الإعة؛ و ‏0 [هوصفر. ‎١‏ ؛- مركب طبقا لعنصر الحماية ؟ حيث: ‎¢propane-1,3-diyl ‏هو‎ T Y ‏1 ينتقى © من المجموعة المتكونة من ‎(C1-C6) alkyl‏ خطي؛ متفرع؛ أو دائري؛ ‎R ¢‏ هو ‎«pyridyl «phenyl‏ أو الإطتططمد؛ ‎5¢Y ‏أو‎ ١ ‏هو‎ 0 ° ‎Y 1‏ يمثل» على حدة؛ عندما يكون ‎Sim‏ من )¢ ‎(C1-C6)alkyl thydroxy thalogen‏ ‎(C3-C6) talkoxy ‏ثنائي أو ثلاثي؛‎ haloalkoxy ‏ثلاثي»‎ haloalkyl ‏خطي؛ متفرع أو دائري»‎ ١
    ‎.cycloalkyl-(C1-C6)alkoxy A ‎١‏ «#- مركب طبقا لعنصر الحماية ؛ حيث يكون 0-7 هو
    YoA i . * Y ‏أو‎ (carrier) ‏تركيبة دوائية تحتوي على مركب طبقا لعنصر الحماية )¢ مع مادة حاملة‎ -١ ١ ‏مقبولة دوائيا.‎ (excipient) ‏مادة مسوغة‎ ¥ pyridyl ‏هو‎ R ‏يكون‎ Cua © ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ =V ١ .١ ‏حيث يكون 8 هو‎ oY ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -+ ١ .7 ‏مركب طبقا لعنصر الحماية ؛ حيث يكون 8 هو‎ -4 ١ phenyl ‏هى‎ R ‏يكون‎ Cua «© ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -٠١ ١ .١ ‏يكون 200 هو‎ dus ٠١ ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -١١ ١ .7 ‏حيث يكون 8 هو‎ ٠0 ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -١١ ١ naphthyl ‏هو‎ R ‏لعنصر الحماية ©« حيث يكون‎ lid ‏مركب‎ -١؟‎ ١ .١ ‏حيث يكون © هو‎ OF ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -١4 ١ ‏حيث يكون 8 هو ؟.‎ OT ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -١٠١ ١ ‏هو صفر.‎ p ‏يكون‎ Cus 0 ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -١١ ١ .١ ‏مركب طبقا لعنصر الحماية 00 حيث يكون 0 هو‎ -١7 ١ ‏مركب طبقا لعنصر الحماية 0< حيث يكون 7 هو 91ل(01-00) خطي؛ متفرع؛ أو‎ =A) ‏دائري.‎ " ‏له البناء:‎ ١ ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -١9 ١ 0 N—NH ا 7 ‎ "‏ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك.
SA08290018A 2007-01-16 2008-01-16 مواد ضابطة لمستقبلات الفا 7 نيكوتين استيل كولين و استخداماتها العلاجية SA08290018B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88062907P 2007-01-16 2007-01-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA08290018B1 true SA08290018B1 (ar) 2013-01-17

Family

ID=39345157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA08290018A SA08290018B1 (ar) 2007-01-16 2008-01-16 مواد ضابطة لمستقبلات الفا 7 نيكوتين استيل كولين و استخداماتها العلاجية

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8163729B2 (ar)
EP (1) EP2118067B1 (ar)
JP (1) JP2010515770A (ar)
KR (1) KR20090116707A (ar)
CN (1) CN101679287B (ar)
AR (1) AR064921A1 (ar)
AU (1) AU2008206759B2 (ar)
BR (1) BRPI0806665A2 (ar)
CA (1) CA2675676A1 (ar)
CL (1) CL2008000119A1 (ar)
CO (1) CO6351782A2 (ar)
CR (1) CR10930A (ar)
EA (1) EA016948B1 (ar)
EC (1) ECSP099490A (ar)
HK (1) HK1142335A1 (ar)
IL (1) IL199889A0 (ar)
MX (1) MX2009007615A (ar)
NZ (1) NZ578411A (ar)
PA (1) PA8766201A1 (ar)
SA (1) SA08290018B1 (ar)
SV (1) SV2009003334A (ar)
TW (1) TW200901974A (ar)
UA (1) UA98317C2 (ar)
WO (1) WO2008087529A1 (ar)
ZA (1) ZA200904943B (ar)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
WO2009091831A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Wyeth Compound forms and uses thereof
WO2009091813A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Wyeth Compounds useful as alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
US20090264648A1 (en) * 2008-01-14 2009-10-22 Wyeth Synthesis of pyrazoles
TW201004941A (en) * 2008-07-16 2010-02-01 Wyeth Corp Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
DK2328619T3 (en) 2008-08-22 2017-03-13 Baxalta GmbH POLYMER BENZYL CARBONATE DERIVATES
US8865719B2 (en) * 2009-03-09 2014-10-21 The Regents Of The University Of California Substituted heterocycles and their use as allosteric modulators of nicotinic and GABAA receptors
CN102573842A (zh) * 2009-07-23 2012-07-11 诺瓦提斯公司 氮杂双环烷基衍生物或吡咯烷-2-酮衍生物的用途
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
CN103619171B (zh) * 2010-11-03 2015-11-25 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
CA2813451A1 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Dignity Health Methods of diagnosing and treating neurodegenerative diseases
US20150259344A1 (en) * 2012-10-02 2015-09-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazole derivative
CN105254564A (zh) * 2015-10-31 2016-01-20 丁玉琴 一种2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑的合成方法
CN105646358B (zh) * 2016-03-01 2018-03-09 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种3‑氨基‑5‑(4‑甲氧苯基)吡唑的合成方法
CN112480079B (zh) * 2017-11-08 2022-03-11 北京嘉林药业股份有限公司 化合物及其治疗癌症的用途
TWI805699B (zh) 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
JP7130588B2 (ja) 2018-04-04 2022-09-05 日本たばこ産業株式会社 ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物及びその医薬用途
GB202006382D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Spermatech As Use
CN113925606B (zh) * 2021-10-25 2023-07-07 四川大学华西医院 一种神经调控导航定位方法、装置和神经调控治疗系统

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU167263B (ar) 1973-02-12 1975-09-27
DE2527677A1 (de) * 1975-06-21 1977-01-20 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-s-triazino- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -benzimidazolen
US4665183A (en) * 1985-12-20 1987-05-12 American Home Products Corp. Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof useful for the treatment of cognitive impairments
US4624954A (en) * 1985-12-20 1986-11-25 American Home Products Corporation 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof, useful for the treatment of cognitive impairments
US5219857A (en) * 1986-10-16 1993-06-15 American Cyanamid Company Method of treating cognitive and related neural behavioral problems
US4904658A (en) * 1988-04-15 1990-02-27 American Cyanamid Company Substituted-6H,8H-pyrimido-[1,2,3-cd]purine-8,10-(9H)-diones and substituted-6H,10H-pyrimido[1,2-cd]purin-10-ones
US5260331A (en) 1989-01-02 1993-11-09 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
US5422355A (en) * 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
FR2655988B1 (fr) 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IE911774A1 (en) 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
AU645681B2 (en) 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
GB9125615D0 (en) 1991-12-02 1992-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Amines
CA2126976A1 (en) 1991-12-31 1993-07-08 Hisashi Takasugi Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
JPH0616638A (ja) 1992-03-30 1994-01-25 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン化合物およびその医薬用途
DE69331761T2 (de) 1992-07-24 2002-09-12 Univ California Arzneimittel, die den durch ampa rezeptoren vermittelten synaptischen respons erhöhen
RU2130453C1 (ru) 1992-12-17 1999-05-20 Пфайзер Инк. Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, промежуточный продукт
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
EP0674641B1 (en) 1992-12-17 1999-03-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidines as crf antagonists
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
CA2150483C (en) 1992-12-17 1999-09-14 Pfizer Limited Pyrazoles and pyrazolopyrimidines
GB9302622D0 (en) 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
DE69521745T2 (de) 1994-01-14 2002-05-23 Azwell Inc Diazacycloalkanalkylsulfonamid-derivat
JP3319651B2 (ja) * 1994-04-26 2002-09-03 富士写真フイルム株式会社 感光性転写シート
US5650409A (en) 1995-06-02 1997-07-22 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response
GB9514901D0 (en) 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
US6288091B1 (en) * 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
US5736543A (en) 1996-04-03 1998-04-07 The Regents Of The University Of California Benzoxazines for enhancing synaptic response
CZ363298A3 (cs) 1996-05-11 1999-06-16 Smithkline Beecham P. L. C. Tetrahydroizochinolinové deriváty jako modulátory receptorů dopaminu D3
GB9708694D0 (en) 1997-04-30 1997-06-18 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6329368B1 (en) 1997-05-09 2001-12-11 The Regents Of The University Of California Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors
KR100247563B1 (ko) 1997-07-16 2000-04-01 박영구 키랄3,4-에폭시부티르산및이의염의제조방법
ATE252575T1 (de) * 1997-07-25 2003-11-15 Lundbeck & Co As H Indole und 2,3-dihydroindolderivate, ihre herstellung und verwendung
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
CA2320354A1 (en) 1998-02-18 1999-08-26 Neurosearch A/S Novel compounds and their use as positive ampa receptor modulators
NZ525108A (en) 1998-03-31 2005-02-25 Acadia Pharm Inc Compounds with activity on muscarinic receptors
US6124278A (en) 1998-04-03 2000-09-26 The Regents Of The University Of California Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response
DE69913520T2 (de) 1998-06-01 2004-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten
US6605623B1 (en) 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6313126B1 (en) * 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
US6677333B1 (en) * 1999-01-26 2004-01-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 2H-phthalazin-1-one derivatives and drug containing its derivatives as active ingredient
US20010044445A1 (en) * 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
JP2003513064A (ja) 1999-11-05 2003-04-08 ユニバーシティ カレッジ ロンドン 可溶性グアニル酸シクラーゼのアクチベーター
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
US7091227B2 (en) * 2000-02-07 2006-08-15 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzothiazole derivatives
EP1268421B1 (en) 2000-03-31 2009-05-06 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted indoles as histamine h3-receptor antagonists
ATE361297T1 (de) 2000-03-31 2007-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Phenyl-substituierte imidazopyridine
HUP0300413A2 (hu) 2000-04-10 2003-06-28 Pfizer Products Inc. Amidcsoportot viselő benzolgyűrűs csoporttal helyettesített piperidint tartalmazó és rokonszerkezetű vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6448276B1 (en) * 2000-05-17 2002-09-10 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating vaginal dryness with nicotinic acetylcholine receptor agonists
JP2004516237A (ja) 2000-06-21 2004-06-03 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのピペリジンアミド類
JP2002030073A (ja) 2000-07-19 2002-01-29 Ono Pharmaceut Co Ltd ４−（３−（４−モルホリノブチリルアミノ）フェニル）−２ｈ−フタラジン−１−オン・メタンスルホン酸塩・１水和物およびその製造方法。
US7211594B2 (en) * 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
US20020173507A1 (en) 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
US7109199B2 (en) 2000-09-22 2006-09-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines and pyrazolopyridazines as antidiabetics
US6469007B2 (en) 2000-11-28 2002-10-22 Wyeth Serotonergic agents
IL156268A0 (en) 2000-12-13 2004-01-04 Wyeth Corp Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production
UA73619C2 (en) 2000-12-13 2005-08-15 Pfizer Prod Inc Stable pharmaceutical compositions of nmda receptor agonist (variants) and method of treatment
IL157363A0 (en) 2001-02-16 2004-02-19 Aventis Pharma Inc Novel heterocyclic urea derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
WO2002066446A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
HUP0103986A2 (hu) 2001-09-28 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új karbonsavamid szerkezetet tartalmazó piperidinil vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0103987A3 (en) 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
KR100579813B1 (ko) 2001-10-16 2006-05-12 주식회사 에스티씨나라 피페리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 치매치료용 약학적 조성물
CN100348587C (zh) 2002-02-19 2007-11-14 小野药品工业株式会社 稠合哒嗪衍生物化合物和含这些化合物作为活性成份的药物
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
UA78999C2 (en) * 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
UA77814C2 (en) 2002-07-03 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Spirocyclic piperidines as antagonists of mch1 and use thereof
GB0216233D0 (en) 2002-07-12 2002-08-21 Glaxo Group Ltd Compounds
US7183411B2 (en) * 2002-07-12 2007-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Naphthol, quinoline and isoquinoline-derived urea modulators of vanilloid VR1 receptor
TW200401641A (en) * 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7176198B2 (en) 2002-08-01 2007-02-13 Pfizer Inc. 1H-pyrazole and 1H-pyrrole-azabicyclic compounds for the treatment of disease
AU2003269413A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
US7186832B2 (en) * 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7157460B2 (en) * 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
TWI334868B (en) * 2003-06-03 2010-12-21 Nippon Kayaku Kk [1,2,4] triazoro [1,5-a] pyrimidine-2-ylurea derivative and use thereof
DK1648904T3 (da) * 2003-07-31 2007-10-22 Wyeth Corp N-sulfonylheterocyclopyrrolalkylaminforbindelser som 5-hydroxytryptamin-6-ligander
US7572914B2 (en) 2003-12-19 2009-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
DE602005015682D1 (de) 2004-02-04 2009-09-10 Neurosearch As Dimere azacyclische verbindungen und deren verwendung
EP1720886A1 (en) * 2004-03-02 2006-11-15 Wyeth Macrolides and methods for producing same
US20050197356A1 (en) 2004-03-02 2005-09-08 Wyeth Non-immunosuppressive immunophilin ligands as neuroprotective and/or neuroregenerative agents
JP2008503460A (ja) * 2004-06-16 2008-02-07 ワイス β−セクレターゼのインヒビターとしてのジフェニルイミダゾピリミジンおよびイミダゾールアミン
TW200602045A (en) * 2004-06-16 2006-01-16 Wyeth Corp Amino-5, 5-diphenylimidazolone derivatives for the inhibition of β-secretase
BRPI0511993A (pt) * 2004-07-20 2008-01-22 Siena Biotech Spa compostos moduladores de receptores de acetilcolina nicotìnicos alfa7, composições farmacêuticas e usos terapêuticos dos mesmos
US20060063930A1 (en) 2004-08-20 2006-03-23 Agoston Gregory E Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
WO2006077428A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP2008531596A (ja) 2005-02-25 2008-08-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染を治療または予防するのに有用なベンゾイソチアゾール
EP1949102A2 (en) * 2005-11-15 2008-07-30 Inverness Medical Switzerland GmbH Assays
CA2637530A1 (en) * 2006-01-18 2007-09-07 Siena Biotech S.P.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009091813A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Wyeth Compounds useful as alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
WO2009091831A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Wyeth Compound forms and uses thereof
US20090264648A1 (en) * 2008-01-14 2009-10-22 Wyeth Synthesis of pyrazoles
TW201004941A (en) * 2008-07-16 2010-02-01 Wyeth Corp Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
US20100016360A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Wyeth Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
US20100016343A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Wyeth Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
US20100016598A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Wyeth Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US8163729B2 (en) 2012-04-24
EP2118067B1 (en) 2013-05-08
NZ578411A (en) 2011-06-30
UA98317C2 (ru) 2012-05-10
CA2675676A1 (en) 2008-07-24
CL2008000119A1 (es) 2008-05-16
TW200901974A (en) 2009-01-16
PA8766201A1 (es) 2008-11-19
KR20090116707A (ko) 2009-11-11
AU2008206759B2 (en) 2013-09-05
AU2008206759A1 (en) 2008-07-24
HK1142335A1 (en) 2010-12-03
CN101679287B (zh) 2013-03-27
CO6351782A2 (es) 2011-12-20
JP2010515770A (ja) 2010-05-13
WO2008087529A1 (en) 2008-07-24
CN101679287A (zh) 2010-03-24
AR064921A1 (es) 2009-05-06
IL199889A0 (en) 2010-04-15
CR10930A (es) 2013-02-12
SV2009003334A (es) 2010-08-09
ECSP099490A (es) 2009-09-29
ZA200904943B (en) 2010-09-29
BRPI0806665A2 (pt) 2011-09-06
EA200900831A1 (ru) 2010-02-26
MX2009007615A (es) 2009-07-27
EA016948B1 (ru) 2012-08-30
EP2118067A1 (en) 2009-11-18
US20100029606A1 (en) 2010-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA08290018B1 (ar) مواد ضابطة لمستقبلات الفا 7 نيكوتين استيل كولين و استخداماتها العلاجية
CN103857393B (zh) 环丙基胺作为lsd1抑制剂
CN101611013B (zh) 作为5-ht2a血清素受体调节剂用于治疗与其相关病症的吡唑衍生物
DE60008372T2 (de) Pharmazeutisch aktive verbindungen
US10851098B2 (en) Azole amides and amines as alpha v integrin inhibitors
US8293770B2 (en) Pyrrolidine derivatives as NK-3 receptor antagonists
CN109071552A (zh) 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)通过cdk4/6抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法
JP2011528372A (ja) α７ニコチン性アセチルコリンレセプターインヒビター
JP5850589B2 (ja) フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル−メタノン及び薬物としてのこれらの使用
SA01220027B1 (ar) مشتقات 2-اوكسو-1- بيروليدين2-oxo-1-pyrrolidine، وعمليات لتحضيرها واستخداماتها
KR20050119193A (ko) 치환된 피라졸
HU225810B1 (en) Therapeutically effective tropane derivatives, process for their preparation pharmaceutical compositions containing them and their use
SA08290055B1 (ar) مشتقات بيرازول تستخدم كمثبطات 11-Βeta - HSD1
CN110234638B (zh) 杂芳基苯氧基苯甲酰胺kappa阿片类配体
WO1999052525A1 (es) Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos
CN108368046A (zh) 哌啶酮甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂
KR20130138770A (ko) 광학적으로 활성 산을 갖는 로르카세린의 염
WO2005068427A1 (ja) カルボキサミド誘導体およびその用途
CN101282963A (zh) 用作治疗药的吡唑衍生物
JP2011500728A (ja) 疾患の処置に有用なニコチン性アセチルコリン受容体の（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−６−エン−４−イル）−ヘテロシクリル−メタノンリガンド
WO2009091813A1 (en) Compounds useful as alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
CN107207476A (zh) 吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途
TW200819455A (en) Pyrrolizine, indolizine and quinolizine derivatives, their preparation and their therapeutic application
CA2358586A1 (en) Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors
DK3027606T3 (en) Connections to improve cognitive function