CN101679287A - 烟碱型乙酰胆碱受体调节剂 - Google Patents

烟碱型乙酰胆碱受体调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物及其组合物，其制备方法以及用其调节α7烟碱型乙酰胆碱受体和/或治疗各种病症、疾病和病状的方法。所述化合物对神经系统、精神系统和/或炎性系统有作用。

Description

烟碱型乙酰胆碱受体调节剂
相关专利申请
本专利申请要求2007年1月16日提交的专利申请序列号为60/880,629的美国专利申请的优先权，其全部内容引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及具有α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)激动剂活性的化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物及其用于治疗神经疾病、精神疾病和炎性疾病的用途。
背景技术
与烟碱型乙酰胆碱受体结合的活性剂在临床上可用于治疗和/或预防各种疾病和病症，特别是精神疾病、涉及胆碱能系统功能障碍的神经变性性疾病和记忆力和/或认知受损的病症，包括例如精神分裂症、焦虑症、躁狂症、抑郁症、躁狂型抑郁症、抽动秽语综合征、帕金森病、亨廷顿病、认知障碍(例如阿尔茨海默病、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化症、记忆力受损、记忆力丧失、认知缺陷、注意力缺陷、注意力缺陷多动障碍)；以及其它用途例如治疗尼古丁成瘾、诱导戒烟、治疗疼痛(例如镇痛用途)、提供神经保护作用、以及治疗时差。参见例如WO 97/30998；WO 99/03850；WO 00/42044；WO 01/36417；Holladay等，J.Med.Chem.，40：26，4169-94(1997)；Schmitt等，Annual Reports Med.Chem.，第5章，41-51(2000)；Stevens等，Psychopharmatology，(1998)136：320-27；和Shytle等，Molecular Psychiatry，(2002)，7，pp.525-535。
已报道了带有碱性氮并对烟碱型和毒蕈碱型乙酰胆碱受体具有亲和性或声称可用于治疗阿尔茨海默病的各种不同的杂环化合物，例如1H-吡唑和吡咯-氮杂二环化合物(WO2004013137)；烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(WO2004039366)；脲基-吡唑衍生物(WO0112188)；具有乙酰胆碱酯酶抑制活性和毒蕈碱型受体激动活性的噁二唑衍生物(WO9313083)；作为药物化合物的吡唑-3-甲酸酰胺衍生物(WO2006077428)；芳基哌啶(WO2004006924)；脲基烷基哌啶(US6605623)；对毒蕈碱型受体具有活性的化合物(WO9950247)。此外，在本申请人的WO06008133中也公开了α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂。
发明概述
本发明提供了作为α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)的完全激动剂或部分激动剂的新化合物、含有所述化合物的药物组合物及其用于治疗激活α7烟碱型乙酰胆碱受体会对其产生有益作用的疾病的用途，所述疾病有例如神经障碍、神经变性性病症、精神障碍、认知障碍、免疫病症、炎性病症、代谢紊乱、成瘾、伤害感受障碍和性功能障碍，特别是阿尔茨海默病、精神分裂症和/或其它病症。
附图简述
图1：盐酸盐的各种晶型的X射线衍射图。
图2：盐酸盐的各种晶型的DSC扫描图。
图3：盐酸盐的各种晶型的TGA图。
图4：一盐酸盐的DVS分析结果(DVS分析后晶型未发生改变)。
图5：盐酸盐(晶型II)的DVS分析结果(DVS分析后晶型未发生改变)。
图6：盐酸盐(晶型III)的DVS分析结果(选择前瞬间的数据)。
图7：盐酸盐(晶型V)的DVS。
图8：pH和HCl当量对HCl盐形成的影响。
图9：pH和HCl当量对HCl盐形成的影响。
图10：多盐酸盐向单盐酸盐晶型I的转化。在室温下，将259mg二盐酸盐加至4倍体积的丙酮+0.5体积的乙醇(ASDQ)中混合得到浆体。所得浆体的pH约为2。加入0.02mL NaOH 30％使pH升至5-5.5。将浆体搅拌过夜，转化为单盐酸盐。得到173mg单盐酸盐。
图11：降低pH使单盐酸盐转化为晶型II(将浆体搅拌过夜)。
图12：5-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)戊酰胺盐酸盐晶型I的DSC扫描图。
图13：5-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)戊酰胺盐酸盐晶型I的TGA热谱图。
图14：5-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)戊酰胺盐酸盐晶型I的X射线衍射图。
图15：5-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)戊酰胺盐酸盐晶型I的DVS等温分析。
图16：5-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)戊酰胺盐酸盐晶型II的DSC扫描图。
图17：5-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)戊酰胺盐酸盐晶型II的TGA热谱图。
图18：5-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)戊酰胺盐酸盐晶型II的X射线衍射图。
图19：5-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)戊酰胺盐酸盐晶型II的DVS等温分析。
具体实施方案描述
化合物
本发明的第一方面提供了式(I)的化合物：
Figure G200880008464XD00041
其中
T是(C3-C5)烷-α，ω-二基或烯α，ω-二基，其任选携带氧代基团并且任选地被一个或多个下列基团取代：卤素；羟基；(C1-C5)烷基、烷氧基、氟代烷基、羟烷基、亚烷基、氟代亚烷基；(C3-C6)环烷-1，1-二基、氧杂环烷-1，1-二基；(C3-C6)环烷-1，2-二基、氧杂环烷-1，2-二基，其中1，2-二基的键与T链形成稠环；条件是当T带有氧代基团时，其不是酰胺键的一部分；
Z是CH2、N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
q和q’彼此独立的是1至4的整数，条件是q+q’的和不大于6；
p是0、1或2；
p＝2时，R’彼此独立的选自单-或二-[直链、支链或环状(C1-C6)烷基]氨基羰基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基；
Q是下式的基团
Figure G200880008464XD00042
R”是C1-C3烷基；
j是0或1；
R是5至10元芳环或杂芳环；
m是0、1、2或3；
m大于1时，Y彼此独立的是卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；氨基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、三卤代烷基、二或三卤代烷氧基、烷氧基或烷基羰基；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基羰基氨基；单-或二-直链、支链或环状(C1-C6)烷基氨基羰基；氨基甲酰基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基磺酰基氨基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基磺酰基；单-或二-直链、支链或环状(C1-C6)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；或当m＝2时，两个Y取代基可以与其连接的R基团的原子一起形成环。
在第一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中：
T是丁烷-1，4-二基，其任选地被一个或多个(C1-C3)烷基、卤素取代；
z是N或O；
p＝2时，R’彼此独立的选自单-或二-[直链、支链或环状(C1-C6)烷基]氨基羰基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基；
Q是
Figure G200880008464XD00051
p、q、q’、R”、j、R、Y和m具有式(I)中所述的定义；
该实施方案中，特别优选如下的式(I)化合物，其中：
T是丁烷-1，4-二基；
z是N或O；
R’选自直链、支链或环状(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基；
p是0或1；
Q是
Figure G200880008464XD00052
j是0；
R是5至10元芳环或杂芳环；
q、q’、R、Y和m具有式(I)化合物中所述的定义；
另一组特别优选的化合物中：
T是丁烷-1，4-二基；
z是N；
p是1；
R’是(C1-C6)酰基；
Q是
Figure G200880008464XD00061
j是0；
R是苯基、吡啶基、噻吩基；吲哚基；
m是0、1或2；
m大于1时，Y彼此独立的是卤素；羟基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、三卤代烷基、二-或三卤代烷氧基、烷氧基；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基；
q、q’具有式(I)化合物中所述的定义；
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了如下的化合物，其在下文中被称为式(I)化合物的G1，其中：，
T是丙烷-1，3-二基，其任选地被(C1-C3)烷基、卤素取代；
z是CH2、N、O；
Q是下式的基团：
Figure G200880008464XD00062
R’、p、q、q’、R”、j、R、Y和m具有式(I)化合物中所述的定义；
在G1中，特别优选的式(I)化合物中
T是丙烷-1，3-二基，其任选地被(C1-C3)烷基、卤素取代；
z是CH2；
Q是
Figure G200880008464XD00063
q和q’彼此独立的是1或2；
p是0或1；
R’选自直链、支链或环状(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基；
j是0；
R、Y和m具有式(I)化合物中所述的定义；
在G1中，另一组特别优选的化合物中，
T是丙烷-1，3-二基；
z是CH2；
q和q’彼此独立的是1或2；
p是0或1；
R’选自直链、支链或环状(C1-C6)烷基；
Q是
j是0；
R是苯基、吡啶基、萘基；
m是1或2；
m大于1时，Y彼此独立的是卤素；羟基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、三卤代烷基、二-或三卤代烷氧基、烷氧基；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基。
在这组化合物中，某些新发明的化合物中Q-R是
Figure G200880008464XD00072
在G1中有另一组优选的式(I)化合物，其中
T是丙烷-1，3-二基，其任选地被(C1-C3)烷基、卤素取代；
z是CH2；
Q是
Figure G200880008464XD00073
q和q’彼此独立的是1或2；
p是0或1；
R’选自直链、支链或环状(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基；
j是0；
R、Y和m具有式(I)化合物中所述的定义；
G1中第四组优选的化合物中：
T是丙烷-1，3-二基；
z是CH2；
q和q’彼此独立的是1或2；
p是0或1；
R’选自直链、支链或环状(C1-C6)烷基；
Q是
Figure G200880008464XD00081
j是0；
R是苯基、吡啶基、萘基；
m是1或2；
m大于1时，Y彼此独立的是卤素；羟基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、三卤代烷基、二-或三卤代烷氧基、烷氧基；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基。
该组化合物中，最优选的化合物中Q-R是
Figure G200880008464XD00082
本领域技术人员很容易理解，正如本发明的化合物中那样，已知吡唑和咪唑的未被取代的环氮原子在溶液中以互变异构体混合物的形式迅速达到平衡：
Figure G200880008464XD00083
因此在下文的描述中，当只用一种互变异构形式表示式(I)化合物时，另一种互变异构体也自然包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可以是游离碱或酸加成盐的形式，优选与可药用酸形成的盐的形式。本发明还提供式(I)化合物的分离的异构体和非对映体、或其混合物(例如外消旋混合物和非对映体混合物)以及其同位素混合物。
在一项体外实验中证明了式(I)化合物中一组代表性化合物的药理学活性。该实验采用用α7烟碱型乙酰胆碱受体稳定转染的细胞，并用表达α1和α3烟碱型乙酰胆碱受体和5HT3受体的细胞作为选择性研究的对照。
本发明的式(I)化合物可以是各种可用形式中的任何一种，例如可药用盐、特定的晶型等。在一些实施方案中，本发明提供了一种或多种式(I)化合物的前药。现有技术中已知有各种前药形式，例如Bundgaard(编)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(编)，Methods inEnzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Kgrogsgaard-Larsen等(编)；“Design and Application of Prodrugs”，Textbook of Drug Designand Development，第5章，113-191(1991)；Bundgaard等，Journal ofDrug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；Bundgaard等，J.PharmaceuticalSciences，77：285 et seq.(1988)；和Higuchi&Stella(编)，Prodrugs asNovel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)中所述的前药形式。
用途
与烟碱型乙酰胆碱受体结合的活性剂在临床上可用于治疗和/或预防各种疾病和病症，特别是精神疾病、涉及胆碱能系统功能障碍的神经变性性疾病和和记忆力和/或认知受损的病症，包括例如精神分裂症、焦虑症、躁狂症、抑郁症、躁狂型抑郁症、抽动秽语综合征、帕金森病、亨廷顿病、认知障碍(例如阿尔茨海默病、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化症、记忆力受损、记忆力丧失、认知缺陷、注意力缺陷、注意力缺陷多动障碍)；以及其它用途例如治疗尼古丁成瘾、诱导戒烟、治疗疼痛(例如镇痛用途)、提供神经保护作用、以及治疗时差。参见例如WO97/30998；WO 99/03850；WO 00/42044；WO 01/36417；Holladay等，J.Med.Chem.，40：26，4169-94(1997)；Schmitt等，Annual Reports Med.Chem.，第5章，41-51(2000)；Stevens等，Psychopharmatology，(1998)136：320-27；和Shytle等，Molecular Psychiatry，(2002)，7，pp.525-535。
因此，本发明提供一种治疗罹患下列任何疾病的患者、特别是人类的方法：精神疾病、涉及胆碱能系统功能障碍的神经变性性疾病和记忆力和/或认知受损的病症，包括例如精神分裂症、焦虑症、躁狂症、抑郁症、躁狂型抑郁症、抽动秽语综合征、帕金森病、亨廷顿病和/或认知障碍(例如阿尔茨海默病、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化症、记忆力受损、记忆力丧失、认知缺陷、注意力缺陷、注意力缺陷多动障碍)，该方法包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物。
本发明的方法可以治疗的神经变性性病症包括但不限于治疗和/或预防阿尔茨海默病、皮克氏病(Friedland，Dementia，(1993)192-203；Procter，Dement Geriatr Cogn Disord.(1999)80-4；Sparks，ArchNeurol.(1991)796-9；Mizukami，Acta Neuropathol.(1989)52-6；Hansen，Am J Pathol.(1988)507-18)、弥漫性路易体病、进行性核上性麻痹(Steel-Richardson综合征，参见Whitehouse，J Neural Transm Suppl.(1987)24：175-82；Whitehouse，Arch Neurol.(1988)45(7)：722-4；Whitehouse，Alzheimer Dis Assoc Disord.1995；9 Suppl 2：3-5；Warren，Brain.2005 Feb；128(Pt 2)：239-49)、多系统变性(Shy-Drager综合征)、运动神经元疾病，包括肌萎缩侧索硬化症(Nakamizo，Biochem BiophysRes Commun.(2005)330(4)，1285-9；Messi，FEBS Lett.(1997)411(1)：32-8；Mohammadi，Muscle Nerve.(2002)Oct；26(4)：539-45；Hanagasi，Brain Res Cogn Brain Res.(2002)14(2)：234-44；Crochemore，Neurochem Int.(2005)46(5)：357-68)、变性性共济失调、皮质基底节变性、ALS合并帕金森病与痴呆、亚急性硬化性全脑炎、亨廷顿病(Kanazawa，J Neurol Sci.(1985)151-65；Manyam，J Neurol.(1990)281-4；Lange，J Neurol.(1992)103-4；Vetter，J Neurochem.(2003)1054-63；De Tommaso，Mov Disord.(2004)1516-8；Smith，Hum MolGenet.(2006)3119-31；Cubo，Neurology.(2006)1268-71)、帕金森病、共核蛋白病、原发性进行性失语症、纹状体黑质变性、马雅二氏病/脊髓小脑共济失调3型、橄榄体脑桥小脑变性、抽动秽语综合征、延髓性麻痹、伪延髓性麻痹、脊髓性肌萎缩、脊延髓性肌萎缩(Kennedy病)、原发性侧索硬化、家族性痉挛性截瘫、Werdnig-Hoffmann病、Kugelberg-Welander病、Tay-Sach病、Sandhoff病、家族性痉挛病、Wohlfart-Kugelberg-Welander病、痉挛性截瘫、进行性多灶性白质脑病、朊病毒病(例如Creutzfeldt-Jakob病、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、库鲁病和致死性家族性失眠症)、由脑缺血或脑梗塞、包括栓塞和血栓以及任何类型的颅内出血(包括但不限于硬脑膜外出血、硬脑膜下出血、蛛网膜下出血和脑出血)、颅内和椎内损伤(包括但不限于挫伤、穿通伤、剪切伤、挤压伤和撕裂伤)导致的神经变性性病症。
此外，α7nACh受体激动剂例如本发明的化合物可用于治疗年龄相关的痴呆和其它痴呆以及与记忆力丧失有关的病症，包括年龄相关的记忆力丧失、衰老、血管性痴呆、弥漫性白质病(Binswanger病)、内分泌性或代谢性痴呆、头部创伤性痴呆和弥漫性脑损伤、拳击员痴呆、酒精性痴呆(Korsakoff综合征)和额叶型痴呆。参见例如WO 99/62505，Tomimoto Dement Geriatr Cogn Disord.(2005)，282-8；Tohgi-J NeuralTransm.(1996)，1211-20；Casamenti，Neuroscience(1993)465-71，Kopelman，Br J Psychiatry(1995)154-73；Cochrane，Alcohol Alcohol.(2005)151-4)。
已知淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和衍生于APP的Aβ肽例如Aβ1-42和其它片段与阿尔茨海默病的病理学有关。Aβ1-42肽不仅与神经毒性有关而且还抑制胆碱能神经递质功能。此外已检测到Aβ肽可与α7nACh受体结合。炎性反射是自主神经系统对炎性信号的反应。感受到炎性刺激之后，自主神经系统通过迷走神经释放乙酰胆碱并激活巨噬细胞上的α7烟碱型受体而做出反应。随后这些巨噬细胞释放细胞因子。已知该路径功能障碍与人类炎性疾病、包括类风湿性关节炎、糖尿病和败血病有关。巨噬细胞表达α7烟碱型受体，该受体可能介导胆碱能抗炎反应。参见例如Czura，C J等，J.Intern.Med.，(2005)257(2)，156-66；Wang，H.等Nature(2003)421：384-388；de Jonge British Journal of Pharacology(2007)151，915-929。哺乳动物精子顶体反应是一种胞吐过程，在精子使卵子受精的过程中发挥重要作用。已显示精子细胞上α7 nAChR的激活是顶体反应所必需的(Son，J.-H.和Meizel，S.Biol.Reproduct.68：1348-1353，2003)。此外，已发现烟碱型受体在机体对酒精摄入的反应中发挥一定作用。因此α7nACh受体激动剂例如本发明的化合物也可用于治疗这些功能障碍、疾病和病症。
例如α7nACh受体亚型的激动剂还可用于治疗尼古丁成瘾、诱导戒烟、治疗疼痛、时差、肥胖、糖尿病、性功能障碍和生育障碍(例如早泄或阴道干燥，参见US6448276)、滥用毒品(Solinas，Journal ofNeuroscience(2007)27(21)，5615-5620)和炎症(Wang H，等(2003)Nature 421：384-388)。
最近一些研究发现烟碱在多种动物和细胞培养物的神经变性模型中具有潜在的神经保护作用，这些模型包括兴奋性毒性损伤(Prendergast，M.A.，等Med.Sci.Monit.(2001)，7，1153-1160；Garrido，R.，等(2001)，J.Neurochem.76，1395-1403；Semba，J.，等(1996)BrainRes.735，335-338；Shimohama，S.，等(1996)，Ann.N.Y.Acad.Sci.777，356-361；Akaike，A.等(1994)Brain Res.644，181-187)、营养缺乏(Yamashita，H.，Nakamura，S.(1996)Neurosci.Lett.213，145-147)、局部缺血(Shimohama，S.(1998)Brain Res.779，359-363)、创伤(Socci，D.J.，Arendash，G.W.(1996)Mol.Chem.Neuropathol.27，285-305)、Aβ-介导的神经元死亡(Rusted，J.M.，等(2000)Behav.Brain Res.113，121-129；Kihara，T.等(1997)Ann.Neurol.42，159-163；Kihara，T.等(2001)J.Biol.Chem.276，13541-13546)和蛋白质聚集介导的神经元变性(Kelton，M.C.等(2000)Brain Cogn 43，274-282)。在烟碱显示神经保护作用的许多情况中，都发现含有α7亚型的受体的直接参与(Shimohama，S.等(1998)Brain Res.779，359-363；Kihara，T.等(2001)J.Biol.Chem.276，13541-13546；Kelton，M.C.等(2000)Brain Cogn 43，274-282；Kem，W.R.(2000)Behav.Brain Res.113，169-181；Dajas-Bailador，F.A.等(2000)Neuropharmacology 39，2799-2807；Strahlendorf，J.C.等(2001)BrainRes.901，71-78)，这表明含有α7亚型的的烟碱型乙酰胆碱受体的激活可能在介导烟碱的神经保护作用上发挥重要作用。现有数据表明在开发具有激动剂活性/正性调节剂活性的神经保护分子时，α7烟碱型乙酰胆碱受体可以作为有效的分子靶。的确，研究者已经认识到α7烟碱型受体激动剂可以作为开发神经保护性药物的线索并已经开始评价其在这方面的价值(Jonnala，R.R.，等(2002)Life Sci.70，1543-1554；Bencherif，M.等(2000)Eur.J.Pharmacol.409，45-55；Donnelly-Roberts，D.L.等(1996)Brain Res.719，36-44；Meyer，E.M.等(1998)J.Pharmacol.Exp.Ther.284，1026-1032；Stevens，T.R.等(2003)J.Neuroscience 23，10093-10099)。本文所述的化合物可用于治疗这种疾病。
本发明提供一种治疗罹患年龄相关痴呆和其它痴呆以及与记忆力丧失有关的病症的患者、特别是人类的方法，其包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物。
本发明包括治疗罹患由于例如轻度认知障碍引起的记忆力障碍的患者的方法，所述轻度认知障碍由衰老、阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克氏病、Creutzfeldt-Jakob病、抑郁症、衰老、头部创伤、中风、中枢神经系统缺氧、脑衰老、多梗塞性痴呆和其它神经病症以及HIV和心血管疾病引起，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物。
本发明的一个实施方案提供一种在阿尔茨海默病患者中治疗和/或预防痴呆的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式(I)化合物以抑制Aβ肽(优选Aβ1-42)与nACh受体、优选α7nACh受体、最优选人α7nACh受体的结合(该实施方案还提供一种治疗和/或预防阿尔茨海默病的其它临床表现，包括但不限于认知缺陷和语言缺陷、运动不能症、抑郁症、妄想症和其它神经精神症状和表现以及移动和步态异常的方法)。
本发明还提供用于治疗其它淀粉样变病例如遗传性脑血管病、非神经病性遗传性淀粉样变性病、唐氏综合征、巨球蛋白血症、继发性家族性地中海热、Muckle-Wells综合征、多发性骨髓瘤、与胰腺和心脏有关的淀粉样变性、慢性透析性骨关节病和芬兰型和衣阿华型淀粉样变病。
此外，已发现烟碱型受体在机体对酒精摄入的应答中发挥一定作用。因此α7nACh受体激动剂可用于治疗酒精戒断综合征和用于抗醉酒疗法。因此，本发明的一个实施方案提供一种治疗具有酒精戒断症状的患者或治疗接受抗醉酒疗法的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物。
α7nACh亚型受体的激动剂还可用于在与中风、局部缺血和谷氨酸诱发的兴奋性毒性有关的损伤中保护神经。因此，本发明的一个实施方案提供一种在与中风、局部缺血和谷氨酸诱发的兴奋性毒性有关的损伤中提供神经保护作用以治疗患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物。
α7nACh亚型受体激动剂还可用于治疗尼古丁成瘾、诱导戒烟、治疗疼痛、治疗时差、肥胖症、糖尿病、性功能障碍和生育障碍(例如早泄或阴道干燥，参见US 6448276)、滥用毒品(Solinas，Journal ofNeuroscience(2007)27(21)，5615-5620)和炎症。因此本发明的一个实施方案提供一种治疗罹患尼古丁成瘾、疼痛、时差、肥胖症和/或糖尿病的患者的方法或者一种在患者中诱导戒烟的方法，其包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物。
炎性反射是自主神经系统对炎性信号的反应。感受到炎性刺激之后，自主神经系统通过迷走神经释放乙酰胆碱并激活巨噬细胞上的α7烟碱型受体而做出反应。随后这些巨噬细胞释放细胞因子。已知该路径功能障碍与人类炎性疾病包括类风湿性关节炎、糖尿病和败血病有关。巨噬细胞表达α7烟碱型受体，该受体可能介导胆碱能抗炎反应。因此对巨噬细胞的α7nACh受体有亲和力的化合物可用于人类炎性疾病包括类风湿性关节炎、糖尿病和败血病。参见例如Czura，C J等，J.Intern.Med.，(2005)257(2)，156-66，Wang，H.等，Nature(2003)421：384-388；de Jonge British Journal of Pharmacology(2007)151，915-929。
因此本发明的一个实施方案提供一种治疗罹患炎性疾病的患者(例如哺乳动物例如人类)的方法，所述炎性疾病例如但不限于类风湿性关节炎、糖尿病或败血病，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物。
哺乳动物精子顶体反应是一种胞吐过程，在精子使卵子受精的过程中发挥重要作用。已显示精子细胞上α7 nAChR的激活是顶体反应所必需的(Son，J.-H.和Meizel，S.Biol.Reproduct.68：1348-1353，2003)。因此，选择性α7活性剂具有治疗生育障碍的用途。
此外，由于式(I)化合物对α7nACh受体有亲和力，式(I)化合物的标记衍生物(例如C11或F18标记的衍生物)可用于例如大脑内部受体的神经成像。因此，使用这样标记的活性剂可以利用例如PET成像技术进行体内受体成像。
记忆力障碍表现为学习新信息的能力障碍和/或无法回忆起以前学过的信息。记忆力障碍是痴呆的主要症状，也可以是与例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克氏病、Creutzfeldt-Jakob病、艾滋病、心血管疾病和头部创伤以及年龄相关认知功能减退有关的症状。
因此本发明的一个实施方案提供一种治疗罹患例如轻度认知功能障碍(MCI)、血管性痴呆(VaD)、年龄相关性认知功能减退(AACD)、与开胸手术、心脏停跳和/或全身麻醉有关的健忘症、生命早期接受麻醉剂导致的记忆力缺陷、睡眠不足诱导的认知功能障碍、慢性疲劳综合征、嗜睡症、艾滋病相关性痴呆、与癫痫有关的认知功能障碍、唐氏综合征、酒精相关性痴呆(Korsakoff综合征)、药物/毒品诱导的记忆力障碍、拳击员痴呆(拳击员综合征)和动物痴呆(例如狗、猫、马等)的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物。
治疗中使用的化合物剂量可随例如施用途径、疾病的性质和严重程度而变化。一般而言，获得人类可接受的药理学作用的每日剂量可以是0.01至200mg/kg。
在本发明的一些实施方案中，一种或多种式(I)化合物与一种或多种其它药学活性剂组合施用。本文使用的短语“组合”是指同时将多种活性剂施用于个体。可以理解，若个体同时暴露于两种(或多种)活性剂，则认为所述两种或多种活性剂“组合”施用。两种或多种活性剂的每一种都可以按照不同的时间表施用；不要求不同活性剂的每个剂量都同时或在同一组合物中施用。相反，只要两种(或多种)活性剂仍在个体体内，则认为它们“组合”施用。
例如本文所述形式的式(I)化合物可以与一种或多种其它α7烟碱型乙酰胆碱受体调节剂组合施用。二者择一地或另外地，本文所述形式的式(I)化合物可以与一种或多种抗精神病药物、止痛药物、抗炎药物或其它药学活性剂组合施用。
多种其它药学活性剂的有效量是本领域技术人员孰知的。但是确定所述的其它药学活性剂的最佳有效量范围是本领域技术人员完全掌握的技术。式(I)化合物与所述的其它药学活性剂可以具有加合作用或者在一些实施方案中具有协同作用。在本发明的一些实施方案中，当向动物施用另一药学活性剂时，式(I)化合物的有效量低于不施用所述另一药学活性剂时的有效量。在这种情况下，不受任何理论的限制，据信式(I)化合物与所述的另一药学活性剂具有协同作用。在一些情况下，使用一种或多种其它药学活性剂治疗需要治疗的患者。在一些情况下，使用至少两种其它药学活性剂治疗需要治疗的患者。
在一些实施方案中，所述的其它药学活性剂选自一种或多种抗抑郁药物、抗焦虑药物、抗精神病药物或提升认知功能的药物。可以与本发明的活性化合物组合使用的抗抑郁药物类型的实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMA)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂和非典型抗抑郁药物。合适的去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺类三环抗抑郁药物和仲胺类三环抗抑郁药物。合适的叔胺类三环抗抑郁药和仲胺类三环抗抑郁药包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、三氟丙嗪、度硫平、布替林、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、地昔帕明和麦普替林。合适的选择性血清素再摄取抑制剂包括氟西汀、西酞普仑、依地普仑、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异卡波肼、苯乙肼和反苯环丙胺。合适的单胺氧化酶可逆性抑制剂包括吗氯贝胺。适用于本发明的血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括文拉法辛、奈法唑酮、米那普仑和度洛西汀。合适的CRF拮抗剂包括公开号为WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677的国际专利中所述的化合物。合适的非典型抗抑郁药包括丁氧苯丙酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦。合适的NK-1受体拮抗剂包括国际专利WO 01/77100中所述化合物。
可以与式(I)化合物组合使用的抗焦虑药包括但不限于苯并二氮
Figure G200880008464XD00171
类和血清素1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。苯并二氮类的适当实例包括阿普唑仑、氯氮卓、氯硝西泮、二钾氯氮卓、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮。合适的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂的实例包括丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆。
可以与式(I)化合物组合使用的抗精神病药物包括但不限于脂族吩噻嗪、哌嗪吩噻嗪、苯丁酮、取代的苯甲酰胺和噻吨类药物。这种药物的其它实例包括但不限于氟哌啶醇、奥兰扎平、氯氮平、利培酮、匹莫齐特、阿立哌唑和齐拉西酮。在一些情况下，所述药物是抗惊厥药物，例如苯巴比妥、苯妥英、扑米酮或卡马西平。
可以与式(I)化合物组合使用的提升认知功能的药物包括但不限于调节神经递质水平的药物(乙酰胆碱酯酶或胆碱酯酶抑制剂、胆碱能受体激动剂或血清素受体拮抗剂)、调节可溶性Aβ水平、淀粉样蛋白纤维形成、或淀粉样蛋白斑块负荷的药物(例如γ-分泌酶抑制剂、β-分泌酶抑制剂、抗体疗法和降解性酶)和保护神经元完整性的药物(例如抗氧化剂、激酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂和激素)。其它可选择与本发明的化合物共同施用的代表性药物包括胆碱酯酶抑制剂(例如他克林
Figure G200880008464XD00181
多奈哌齐
Figure G200880008464XD00182
利斯的明加兰他敏
Figure G200880008464XD00184
美曲磷酯、毒扁豆碱和石杉碱甲)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂和激动剂(例如右美沙芬、美金刚、地卓西平马来酸盐(MK-801)、可塞风、立马醋胺、依利罗地、金刚烷胺、D-环丝氨酸、非尔氨酯、艾芬地尔、CP-101606(Pfizer)、Delucemine和美国专利6,821,985和6,635,270中所述化合物)、谷氨酸受体调控剂(ampakines)(例如环噻嗪、阿尼西坦、CX-516
Figure G200880008464XD00185
CX-717、CX-516、CX-614和CX-691(Cortex Pharmaceuticals，Inc.Irvine，CA)、7-氯-3-甲基-3-4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪S，S-二氧化物(参见Zivkovic等，1995，J.Pharmacol.Exp.Therap.，272：300-309；Thompson等，1995，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92：7667-7671)、3-二环[2，2，1]庚-5-烯-2-基-6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物(Yamada等，1993，J.Neurosc.13：3904-3915)；7-氟-3-甲基-5-乙基-1，2，4-苯并噻二嗪-S，S-二氧化物；美国专利6,620,808和国际专利申请WO 94/02475、WO 96/38414、WO 97/36907、WO 99/51240和WO 99/42456中所述的化合物)、苯二氮
Figure G200880008464XD00186
(BZD)/GABA受体复合物调节剂(例如卤加比、Gengabine、扎来普隆和美国专利5,538,956、5,260,331和5,422,355中所述药物)；血清素拮抗剂(例如5HT受体调节剂、5HT1A拮抗剂或激动剂(包括但不限于Lecozotan和美国专利6,465,482、6,127,357、6,469,007和6,586,436以及PCT专利WO 97/03982中所述化合物)和5-HT6拮抗剂(包括但不限于美国专利6,727,236、6,825,212、6,995,176和7,041,695中所述化合物))；拟烟碱类药(例如烟酸)；拟毒蕈碱类药(例如呫诺美林、CDD-0102、西维美林、他沙利定、奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵(tropsiumchloride)和达非那新)；B型单胺氧化酶(MAO B)抑制剂(例如雷沙吉兰、司来吉兰、司立吉林(deprenyl)、拉扎贝胺、沙芬酰胺(safinamide)、氯吉兰、帕吉林、N-(2-氨基乙基)-4-氯苯甲酰胺盐酸盐和N-(2-氨基乙基)-5-(3-氟苯基)-4-噻唑甲酰胺盐酸盐)；磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂(例如罗氟司特、阿罗茶碱、西洛司特、咯利普兰、RO-20-1724、茶碱、登布茶碱、ARIFLO、罗氟司特、CDP-840(一种三芳基乙烷)、CP80633(一种嘧啶酮)、RP 73401(Rhone-Poulenc Rorer)、登布茶碱(SmithKlineBeecham)、阿罗茶碱(Almirall)、CP-77,059(Pfizer)、吡啶并[2，3d]哒嗪-5-酮类(Syntex)、EP-685479(Bayer)、T-440(Tanabe Seiyaku)和SDZ-ISQ-844(Novartis))；G蛋白；通道调节剂；免疫治疗剂(例如美国专利US 2005/0197356和US 2005/0197379中所述的化合物)；抗淀粉样蛋白或降低淀粉样蛋白水平的活性剂(例如Bapineuzumab和美国专利6,878,742或美国专利US 2005/0282825或US 2005/0282826中所述的化合物)；他汀类药物和过氧化物酶体增殖物激活型受体(PPARS)调节剂(例如吉非贝齐
Figure G200880008464XD00191
非诺贝特
Figure G200880008464XD00192
马来酸罗格列酮
Figure G200880008464XD00193
吡格列酮(ActosTM)、罗格列酮(AvandiaTM)、氯贝丁酯和苯扎贝特)；半胱氨酸蛋白酶抑制剂；高级糖基化终产物受体抑制剂(RAGE)(例如氨基胍、吡哆胺、肌肽、吩嗪二胺、OPB-9195和替尼西坦)；直接或间接神经保护剂(例如
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哌拉西坦、奥拉西坦、AIT-082(Emilieu，2000，Arch.Neurol.57：454))；β-分泌酶(BACE)抑制剂、α-分泌酶、嗜免疫剂、半胱氨酸蛋白酶-3抑制剂、Src激酶抑制剂、组织纤溶酶原激活剂(TPA)激活剂、AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)调节剂、M4激动剂、JNK3抑制剂、LXR激动剂、H3拮抗剂和血管紧张素IV拮抗剂。其它认知增强剂包括但不限于乙酰基-1-肉碱、脑二磷胆碱、石杉碱、DMAE(二甲基氨基乙醇)、Bacopa monneiri提取物、鼠尾草提取物、L-α甘油磷酸胆碱、银杏和银杏提取物、长春西汀、DHA、促智药物包括苯托品、Pikatropin(制造商CreativeCompounds，LLC，Scott City，MO)、贝西吡啶、利诺吡啶、西波吡啶、雌激素和雌激素类化合物、艾地苯醌、T-588(Toyama Chemical，Japan)和FK960(Fujisawa Pharmaceutical Co.Ltd.)。美国专利5,219,857、4,904,658、4,624,954和4,665,183中描述的化合物也可用作本文所述的认知增强剂。作用机理属于以上所述的一种或多种机理的认知增强剂都包括在本发明范围内。
在一些实施方案中，式(I)化合物与认知增强剂具有加合作用，或者，在一些实施方案中，它们具有协同作用。在一些实施方案中，当认知增强剂与本发明的式(I)化合物共同施用于动物时，本发明的化合物或其可药用盐的有效量低于不施用认知增强剂时的有效量。在一些实施方案中，当认知增强剂与式(I)化合物共同施用于动物时，认知增强剂的有效量低于不施用本发明的化合物或其可药用盐时的有效量。在一些实施方案中，当认知增强剂与本发明的式(I)化合物共同施用于动物时，两者的剂量均低于不共同施用时的剂量。在这些情况下，不受任何理论的限制，据信式(I)化合物与认知增强剂具有协同作用。
在一些实施方案中，所述的另一药学活性剂是可用于治疗阿尔茨海默病或其相关病症例如痴呆的活性剂。可用于治疗阿尔茨海默病的活性剂的实例包括但不限于多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、美金刚和他克林。
在一些实施方案中，式(I)化合物与另一种药学活性剂一起施用或在同一组合物中施用。
在一些实施方案中，有效量式(I)化合物与有效量另一种药学活性剂可以在同一组合物中施用。
在另一实施方案中，含有有效量的式(I)化合物的组合物与含有有效量的另一种药学活性剂的另一组合物同时施用。在另一实施方案中，有效量的式(I)化合物在有效量的另一药学活性剂之前或之后施用。在这一实施方案中，在另一药学活性剂发挥治疗作用时施用式(I)化合物，或者在式(I)化合物发挥其预防或治疗作用时施用另一药学活性剂。
因此，在一些实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含有效量的本发明的式(I)化合物和可药用载体。在一些实施方案中，所述组合物还包含第二种药学活性剂。
在另一实施方案中，所述组合物还包含另一种药学活性剂，其选自一种或多种抗抑郁药物、抗焦虑药物、抗精神病药物或认知增强剂。适用于本发明组合物的抗抑郁药物、抗焦虑药物、抗精神病药物或认知增强剂包括上述的抗抑郁药物、抗焦虑药物、抗精神病药物和认知增强剂。
在另一实施方案中，所述的可药用载体适用于口服施用，所述组合物包含口服剂型。
在一些实施方案中，一种或多种式(I)化合物与抗抑郁药物治疗、抗精神病药物治疗和/或抗惊厥药物治疗组合施用。
在一些实施方案中，式(I)化合物与一种或多种选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)(例如氟西汀、西酞普仑、依地普仑草酸盐、氟伏沙明马来酸盐、帕罗西汀或舍曲林)、三环类抗抑郁药(例如地昔帕明、阿米替林、Amoxipine、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林、普罗替林、三氟丙嗪、度硫平、布替林、伊普吲哚或洛非帕明)、氨基酮类化合物(例如丁氧苯丙酮)组合施用；在一些实施方案中，式(I)化合物与单胺氧化酶(MAO)抑制剂(例如苯乙肼、异卡波肼或反苯环丙胺)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)(例如文拉法辛、奈法唑酮、米那普仑、度洛西汀)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)(例如瑞波西汀)、5-HT1A部分激动剂(例如丁螺环酮)、5-HT2A受体拮抗剂(例如奈法唑酮)、典型或非典型抗精神病药物组合施用。这种抗精神病药物的实例包括脂族吩噻嗪、哌嗪吩噻嗪、苯丁酮、取代的苯甲酰胺和噻吨。这种药物的其它实例包括氟哌啶醇、奥兰扎平、氯氮平、利培酮、匹莫齐特、阿立哌唑、齐拉西酮。在一些情况下，所述药物是抗惊厥药物例如苯巴比妥、苯妥英、扑米酮或卡马西平。在一些情况下，式(I)化合物与至少两种药物一起施用，所述药物是抗抑郁药物、抗精神病药物、抗惊厥药物或者它们的组合。
药物组合物
本发明的另一方面涉及含有一种或多种式(I)化合物以及可药用载体和赋形剂的药物组合物。药物组合物可以是固体、半固体或液体制剂形式，优选溶液剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、气溶胶或控释系统的形式。所述组合物可以以多种途径施用，包括口服、透皮、皮下、静脉内、肌内、直肠和鼻内途径，优选制备为单元剂型的形式，每个剂量含有约1至约1000mg、优选1至600mg的活性成分。本发明化合物可以是游离碱或酸加成盐的形式，优选与可药用酸形成的盐。本发明还包括式I化合物的分离的异构体和非对映体或其混合物(例如外消旋混合物)。药物组合物的制备原则和方法描述于例如Remington’sPharmaceutical Science，Mack Publishing Company，Easton(PA)中。
施用于动物时，任何期望形式(例如盐、晶型等)的一种或多种式(I)化合物可以以化合物形式施用或作为含有生理学可接受的载体或赋形剂的药物组合物的一个组分施用。本发明的这种药物组合物可以根据标准方法制备，例如，将所述一种或多种化合物与生理学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。可根据已知的方法将式(I)化合物与生理学可接受的载体、赋形剂或稀释剂进行混合。
本发明提供的药物组合物(即包含一种或多种适当形式的式(I)化合物的组合物)可以经口服途径施用。或者，本发明提供的药物组合物可以经任何其它方便的途径施用，例如经胃肠外途径(例如皮下、静脉内等输注或快速注射等途径)、经上皮或粘膜层吸收(例如口服、直肠、阴道、小肠粘膜等)等途径施用。施用可以是系统施用也可以是局部施用。可以使用各种已知的递送系统，包括例如脂质体包囊、微粒、微囊、胶囊。
施用方法包括但不限于真皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠、经吸入方法或局部施用，特别是施用于耳、鼻、眼或皮肤。在一些情况下，施用后化合物(和/或一种或多种其代谢物)将释放至血中。施用方式可由医生决定。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物经口服途径施用；在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物经静脉内途径施用。
在一些实施方案中，可能期望局部施用药物组合物。可通过例如手术过程中局部输注、局部涂敷例如手术后与伤口纱布结合、注射、插管、通过栓剂或灌肠、或植入物等方式局部施用，所述植入物是多孔或非多孔性物质或凝胶体材料，包括薄膜例如硅橡胶膜或纤维。
在一些实施方案中，可能期望通过合适的途径将式(I)化合物引入中枢神经系统、血液循环系统或胃肠道中，包括脑室内注射、鞘内注射、神经根周围注射、硬膜外注射、灌肠、外周神经侧注射等途径。脑室内注射可经脑室内插管辅助完成，例如插管可与贮池例如与Ommaya囊连接。
还可以经肺部施用，例如利用吸入器或雾化器、与气溶胶化剂一起制备、或灌注于氟代烃或合成肺表面活性剂来实施。在一些实施方案中，利用传统粘合剂和诸如甘油三酯之类的赋形剂可以将式(I)化合物制备为栓剂。
在一些实施方案中，一种或多种式(I)化合物可以在囊中递送，具体而言在脂质体中递送(参见Langer，Science 249：1527-1533，1990；和Treat等，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365，1989)。
在一些实施方案中，一种或多种式(I)化合物可在控释系统或延迟释放系统中递送(参见例如Goodson，Medical Applications of Controlled Release，vol.2，pp.115-138，1984)。其它有关控释系统或延迟释放系统的讨论可参考综述Langer，Science 249：1527-1533，1990。在一些实施方案中，可利用泵(Langer，Science 249：1527-1533，1990；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201，1987；Buchwald等，Surgery 88：507，1980；和Saudek等，N.Engl.JMed.321：574，1989)。在另一实施方案中，可利用聚合物材料(参见MedicalApplications of Controlled Release(Langer和Wise编，1974)；ControlledDrug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen和Ball编，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2：61，1983；Levy等，Science 228：190，1935；During等，Ann.Neural.25：351，1989；和Howard等，J.Neurosurg.71：105，1989)。
如上所述，本发明提供的药物组合物可任选包含合适量的生理学可接受的赋形剂。生理学可接受的赋形剂的实例可以有液体例如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成油，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。例如可用的生理学可接受的赋形剂可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。或者可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
在一些实施方案中，施用于动物时生理学可接受的赋形剂是无菌的。期望这种生理学可接受的赋形剂在生产和储存条件下稳定，特别是可以防止微生物的污染。当式(I)化合物以静脉内途径施用时，水是特别有用的赋形剂。盐水溶液和右旋糖水溶液、甘油水溶液都可以作为液体赋形剂，特别是用于注射用溶液。合适的生理学可接受的赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、水稻淀粉、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、硬脂酸单甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。若期望，本发明提供的药物组合物还可以含有少量湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂。
液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。式(I)化合物可溶于或混悬于可药用液体载体例如水、有机溶剂或两者的混合物、或可药用油或脂中。这种液体载体可以含有其它合适的药物添加剂包括助溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服或非胃肠途径施用的液体载体的适当实例包括水(特别是含有上述添加剂例如纤维素衍生物包括羧甲基纤维素钠溶液的水)、醇(包括一元醇和多元醇例如甘醇)及其衍生物和油类(例如分馏椰油和花生油)。对于非胃肠途径施用，载体也可以是油性酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于供非胃肠途径施用的无菌液体组合物中。压缩组合物的液体载体可以是卤代烃类或其它可药用抛射剂。
本发明提供的药物组合物的形式可以是溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、微丸剂、胶囊剂、含液体的胶囊剂、散剂、持续释放制剂、栓剂、乳剂、气溶胶、喷雾剂、混悬剂或任何适合使用的其它形式。在一些实施方案中，本发明提供胶囊剂形式的药物组合物。合适的生理学可接受的赋形剂的其它实例可参考Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro编，第19版，1995)。
在一些实施方案中，根据常规方法将(适当形式的)式(I)化合物制备为适用于口服施用于人类的组合物。用于口服的组合物可以是例如片剂、锭剂、含片、糖锭剂、水性或油性混悬剂或溶液剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂的形式。口服施用的组合物可以包含一种或多种赋形剂例如甜味剂例如果糖、阿斯帕坦或糖精；调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃香精；着色剂；和防腐剂，以制备药学上口感好的制剂。在散剂中，载体可以是细研的固体，其可以与细研的化合物或其可药用盐混合。在片剂中，本发明化合物或其可药用盐与具有必要压片性质的载体以适当的比例混合，然后压制为期望形状和大小的片剂。散剂和片剂可以含有不超过99％的本发明化合物或其可药用盐。
胶囊剂可包含一种或多种式(I)化合物与惰性填充剂和/或稀释剂例如可药用淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、纤维素粉末(例如微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等的混合物。
可以根据常规压片法、湿制粒法或干制粒法制备，可使用可药用稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面修饰剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂(包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯胶、西黄耆胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂)。表面修饰剂包括非离子和阴离子表面修饰剂。表面修饰剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯胺、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、失水山梨糖醇酯、胶态二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺。
此外，当本发明提供的药物组合物是片剂或丸剂形式时，可以将其包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间内提供持续的作用。包围渗透活性动力化合物的选择性通透膜也适合于口服组合物。在后者中，胶囊剂周围环境中的液体可被驱动化合物吸收，然后驱动化合物膨胀将活性剂或活性剂组合物从孔隙中置换出来。这种递送形式的释放动力学基本上是零级，与即时释放剂型的尖峰形释放动力学不同。也可以使用延时材料例如硬脂酸单甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物还可以包含标准赋形剂例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一些实施方案中，赋形剂是药学级赋形剂。
在一些实施方案中，(适当形式的)一种或多种式(I)化合物可以制备为静脉内施用形式。通常，静脉内施用的组合物包含无菌等渗缓冲水溶液。必要时，组合物可包含助溶剂。静脉内施用的组合物可任选包含局麻剂例如利诺卡因以缓和注射局部疼痛。通常，各成分可分别提供或一起在单元剂型中混合，例如作为低压冻干粉末或不含水的浓缩物封存于密封的容器例如安瓿瓶或示明活性剂含量的小袋中。若式(I)化合物通过输注形式施用，可以将其分配至含有无菌药用级水或盐水的注射瓶中。若式(I)化合物通过注射形式施用，则可提供无菌注射用水或盐水的安瓿瓶，在施用前将成分混合于其中。
在一些实施方案中，可以使用透皮贴剂以透皮途径施用(适当形式的)一种或多种式(I)化合物。透皮施用包括透过机体表面和机体通道内层、包括上皮和粘膜组织的施用方法。这种施用方法可以使用洗剂、乳膏剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(例如直肠或阴道栓剂)形式的本发明化合物。
透皮施用可以使用含有(适当形式的)一种或多种式(I)化合物和对所述化合物或其可药用盐惰性的载体的透皮贴剂，所述载体对皮肤无毒，可以通过皮肤将活性剂递送至系统血液循环中。载体可以是多种形式，例如乳膏剂或软膏剂、糊剂、凝胶剂或封堵装置。乳膏剂或软膏剂可以是粘性液体或水包油或油包水型半固体乳剂。糊剂包括分散于石油中的吸附性散剂，或者含有活性成分的亲水性石油也可以使用。可以使用各种封堵装置将本发明化合物或其可药用盐释放至血液中，例如覆盖于含有式(I)化合物并且含或不含载体的贮池上的半透膜，或者含有活性成分的基质。
(适当形式的)一种或多种式(I)化合物可以以常规栓剂的形式经直肠或阴道施用。可以从传统材料制备栓剂，包括可可脂(加入或不加入蜡以改变栓剂熔点)和甘油。也可以使用水溶性栓剂基质例如各种分子量的聚乙二醇。
(适当形式的)一种或多种式(I)化合物可以通过控释或持续释放方式或者本领域技术人员已知的递送装置来递送。这种剂型可以使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、通透膜、渗透压系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合方式使一种或多种活性成分控释或者持续释放，以提供期望的释放模式和释放比例。可以容易地选择本领域技术人员已知的控释剂型或持续释放剂型(包括本文所述的那些剂型)用于本发明的活性成分。因此，本发明包括适合于口服施用的单个剂型单元，包括但不限于适于控释或持续释放的片剂、胶囊剂、凝胶胶囊和囊片剂。
在一些实施方案中，控释或持续释放组合物包含最少量的式(I)化合物用以治疗或预防一种或多种与α7烟碱型乙酰胆碱受体活性有关的病症、疾病或病状。控释或持续释放组合物的优点包括药物作用时间延长、给药频率降低、被治疗的动物顺应性增强。此外，控释或持续释放组合物对本发明化合物或其可药用盐的作用起始时间或其它特征例如血液水平可产生有利影响，从而减少不良副作用的发生。
控释或持续释放组合物可以先释放一定量的一种或多种式(I)化合物，立即引发期望的治疗或预防效果，然后在一段时间内逐渐连续释放更多量的化合物维持其治疗或预防效果所需的化合物水平。为维持化合物的在机体内的水平恒定，化合物从剂型释放的速率可以与机体代谢或排泄化合物的速率达成平衡。活性成分的控释或持续释放可以受各种条件的刺激，包括但不限于pH变化、温度变化、酶的浓度或是否存在酶、水的浓度或是否存在水、或其它生理条件或化合物。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物递送的式(I)化合物的量可有效治疗一种或多种与α7烟碱型乙酰胆碱受体的活性(或灭活)有关的病症、疾病或病状。根据本发明，可任选利用体外或体内分析法辅助确定最佳剂量范围。精确的使用剂量还取决于施用途径、待治疗病症的性质及其严重程度、待治疗个体的各种身体因素，并且可由医生判断决定。可以在不同时间内施用相当的剂量，包括但不限于大约每2个小时、大约每6个小时、大约每8个小时、大约每12个小时、大约每24个小时、大约每36个小时、大约每48个小时、大约每72个小时、大约每星期、大约每2个星期、大约每3个星期、大约每个月、大约每2个月。在完整的疗程中施用剂量的大小和频率将由医生判断决定。本文所述的有效剂量通常是指施用的总量，也就是说，若施用的式(I)化合物多于一种，则有效剂量对应于施用总量。
本文使用的式(I)化合物的有效量通常为每日约0.001mg/kg至约600mg/kg体重，在一些实施方案中，每日约1mg/kg至约600mg/kg体重，在另一实施方案中，每日约10mg/kg至约400mg/kg体重，在另一实施方案中，每日约10mg/kg至约200mg/kg体重，在另一实施方案中，每日约10mg/kg至约100mg/kg体重，在另一实施方案中，每日约1mg/kg至约10mg/kg体重，在另一实施方案中，每日约0.001mg/kg至约100mg/kg体重，在另一实施方案中，每日约0.001mg/kg至约10mg/kg体重，在另一实施方案中，每日约0.001mg/kg至约1mg/kg体重。
在一些实施方案中，药物组合物以剂量单元形式提供，例如以片剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂的形式提供。在这种形式中，组合物被细分为含有适当量活性成分的单元剂量；单元剂量形式可以是包装好的组合物，例如袋装散剂、小瓶剂、安瓿剂、预装注射器针剂或封装液体的小袋制剂。单元剂型可以是例如胶囊剂或片剂本身，或者是任何这种组合物的任何数目的包装形式。这种单元剂型可含有例如约0.01mg/kg至约250mg/kg的活性成分，可以单剂量施用或分两个或三个剂量施用。随待治疗患者的物种、体重、条件以及患者本身对药物的个体反应不同，药物剂量将必然出现浮动。
在一些实施方案中，所述单元剂量形式约为0.01至约1000mg。在另一实施方案中，所述单元剂量形式约为0.01至约500mg；在另一实施方案中，所述单元剂量形式约为0.01至约250mg；在另一实施方案中，所述单元剂量形式约为0.01至约100mg；在另一实施方案中，所述单元剂量形式约为0.01至约50mg；在另一实施方案中，所述单元剂量形式约为0.01至约25mg；在另一实施方案中，所述单元剂量形式约为0.01至约10mg；在另一实施方案中，所述单元剂量形式约为0.01至约5mg；在另一实施方案中，所述单元剂量形式约为0.01至约10mg。
在用于人类之前，可以对式(I)化合物的期望的治疗或预防活性进行体外或体内分析。动物模型系统可用于证明安全性和有效性。
合成与制备
可通过多种合成路线制备式(I)化合物或其前体，以下方案1-5举例说明了其中几条路线：
方案1
根据方案1，在溶剂例如但不限于二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯或其混合物中，在碱例如但不限于三乙胺、Hunig’s碱(二异丙基乙胺)或无机碱例如碳酸钾的存在下，ω-卤代烷酰氯1(此处以ω-溴代烷酰氯为例)与合适的杂环胺2反应得到偶联酰胺产物3，该产物3可以分离纯化也可以不分离纯化。然后在合适的溶剂例如但不限于二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在存在或不存在额外的碱例如三乙胺或Hunig’s碱的条件下，使酰胺3与胺X反应得到标题的式(I)化合物，其中胺X可过量或不过量。
方案2
Figure G200880008464XD00301
根据方案2，使用例如但不限于1，1’-羰基二咪唑在溶剂例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或其混合物中适当地将ω-卤代链烷酸活化并使其与合适的杂环胺反应得到中间体ω-卤代链烷酸酰胺3，该中间体3可以分离纯化也可以不分离纯化。然后在合适的溶剂例如但不限于二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在存在或不存在额外的碱例如三乙胺或Hunig’s碱的条件下，使酰胺3与胺X反应得到标题的式(I)化合物，其中胺X可过量或不过量。
方案3
Figure G200880008464XD00302
根据方案3，使用例如但不限于1，1’-羰基二咪唑在溶剂例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或其混合物中适当地将ω-氨基链烷酸活化并使其与合适的杂环胺反应得到标题的式(I)化合物。
方案4
根据方案4，使用例如但不限于1，1’-羰基二咪唑在溶剂例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或其混合物中适当地将ω-氨基链烷酸5活化并使其与合适的溴代杂环胺反应得到式7的溴代杂芳基酰胺，然后在交叉偶联条件下例如Suzuki条件下使7进一步反应得到标题的式(I)化合物。
方案5给出了合成式(I)化合物前体，即链取代的酸5的一种可能合成路线。
Figure G200880008464XD00311
根据方案5，在溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱例如但不限于氢化钠处理烷基取代的丙二酸二酯并使其与α，ω-二卤代烷反应。用强酸例如氢溴酸处理这样获得的二取代丙二酸二酯使之水解并脱掉一个羧基。然后用例如甲醇和催化量的酸处理进行酯化反应。在适当的溶剂例如但不限于甲苯中与合适的胺加热可将ω-卤素取代。最后用水溶性碱将酯水解得到式5的中间体，该中间体可如本文所述活化以得到式(I)化合物。
可以根据已知的程序包括但不限于手性色谱法和分级结晶法纯化或分离式(I)化合物及其旋光异构体或非对映体。
实验部分
实验程序-化合物合成
一般方法
若非另外说明，所有的核磁共振光谱均使用Varian Mercury Plus 400MHz光谱仪记录，其装有PFG ATB宽带探针。
HPLC-MS分析仪器为Waters 2795分离单元，装有Waters微量ZQ(ES离子化)和Waters PDA 2996，色谱柱为Waters XTerra MS C18 3.5μm2.1x50mm。
制备型HLPC在Waters 2767系统中进行，装有二元梯度模块Waters2525泵，与Waters微量ZQ(ES)或Waters 2487 DAD连接，色谱柱为Supelco Discovery HS C18 5.0μm 10x21.2mm。
梯度洗脱采用0.1％甲酸/水和0.1％甲酸/乙腈，梯度变化为5/95至95/5，运行时间见实施例。
所有的柱色谱法都根据Still，C.；J.Org Chem 43，2923(1978)的方法进行。全部TLC分析均在硅胶(Merck 60 F254)上进行，在紫外线下254nm处观察斑点或用KMnO4或水合茚三酮染色
当指明用于连续合成时，加热在Buchi
Figure G200880008464XD00321
系统中进行。
全部微波炉反应均在CEM Discover微波炉中进行。
实验过程中使用的缩写
AcOEt        乙酸乙酯
DCM          二氯甲烷
DCE          1，2-二氯乙烷
DMEA         N，N-二甲基乙基胺
DMF          N，N-二甲基甲酰胺
DMSO，DMSO   二甲亚砜
DAM          N，N-二甲基乙酰胺
SCX          强阳离子交换剂
TEA          三乙胺
TFA          三氟乙酸
THF          四氢呋喃
TLC          薄层色谱法
LC-MS        液相色谱-质谱
HPLC         高效液相色谱法
3-氨基-5-芳基/杂芳基吡唑的一般合成方法
实施例中使用的3-氨基-5-芳基/杂芳基吡唑可通过商购获得或者根据以下方案中的路线合成：
Figure G200880008464XD00331
芳基/杂芳基β-酮腈的一般合成方法(A1)：
芳基或杂芳基甲酸甲酯可商购获得或者根据以下标准方法合成：将芳基或杂芳基甲酸(32mmol)溶于MeOH(40mL)并加入硫酸(1mL)。将混合物回流过夜，然后减压蒸发溶剂；将粗产物溶于DCM并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相干燥、减压蒸发，粗产物不经纯化即用于下一步。
在氮气下，向芳基或杂芳基甲酸甲酯(6.5mmol)在干燥甲苯(6mL)中的溶液中小心加入NaH(50-60％在矿物油中的分散液，624mg，13mmol)。将混合物在80℃下加热，然后滴加干燥的CH3CN(1.6mL，30.8mmol)。将反应加热18小时，产物一般以钠盐形式从反应混合物中析出。
然后将反应物冷却至室温，滤出所形成的固体，溶于水中，用2N HCl溶液酸化至pH 2-6(取决于芳基/杂芳基系统中环的取代情况)，产物析出，过滤。若无沉淀析出，则用DCM萃取产物。
处理后，产物一般不经纯化即用于后续步骤。收率一般为40-80％。
芳基/杂芳基β-酮腈的一般合成方法(路线A1bis)：
Figure G200880008464XD00341
芳基-或杂芳基-甲酸甲酯可商购获得或者根据以下一般方法A1所述的标准方法合成。
将干燥的烷腈在甲苯中的溶液(1mmol/mL，5 eq.)在氮气下冷却至-78℃，然后滴入正丁基锂在正己烷中的溶液(1.6N，3.5eq)，在-78℃下搅拌20分钟，然后加入芳基或杂芳基甲酸甲酯的甲苯溶液(0.75mmol/mL，1eq.)，使反应升至室温。约20分钟后反应结束，将混合物冷却至0℃，加入HCl 2N至pH 2。回收有机相，用Na2SO4干燥并减压浓缩得到标题化合物，其通常不经进一步纯化即用于后续步骤。
芳基氨基吡唑的一般合成方法(路线A2)：
Figure G200880008464XD00342
向β-酮腈(7.5mmoL)在无水EtOH(15mL)中的溶液中加入一水合肼(0.44mL，9.0mmol)，回流加热18小时，冷却至室温，减压蒸发溶剂。将残余物溶于DCM，用水洗涤。
将有机相减压蒸发得到粗产物，经SiO2柱纯化或从Et2O中沉淀进行纯化。收率通常为65-90％。
由羟基-芳基-或羟基-杂芳基-甲酸制备甲酯的一般方法
将4-羟基-苯甲酸(通常24.0mmol)溶于MeOH(50mL)中，加入硫酸(1mL/g底物)。将混合物回流过夜，然后减压蒸发溶剂，将粗产物溶于DCM中，用饱和NaHCO3洗涤至pH为碱性。将有机相干燥，减压蒸发，产物不经进一步纯化即用于后续步骤。收率为80-90％。
由羟基-芳基-或羟基-杂芳基-甲酸甲酯制备F2CHO-芳基-或杂芳基甲酸甲酯的一般方法
在氮气气氛下，在双颈圆底烧瓶中，将4-羟基-苯甲酸甲酯或乙酯(1.0eq)和二氟氯乙酸钠(1.2eq)溶于DMF(20-25mL)中，加入碳酸钾(1.2eq)，在125℃下加热混合物至LC-MS证实原料完全转化。然后用水稀释反应混合物，用DCM萃取，将有机相干燥，减压蒸发，粗产物经Si柱纯化得到产物(收率20-70％)。
下表1给出了根据上述一般方法制备的一系列F2CHO-芳基-或F2CHO-杂芳基-甲酸甲酯的收率和分析数据
表1
  原料   甲酯-OH   甲酯-OCHF2
  3-氟-4-羟基-苯甲酸   C8H7FO3收率＝85％1H NMR(DMSO-d6)δ3.78(3H，s)，7.00-7.05(1H，m)，7.60-7.65(2H，m)   C9H7F3O3收率＝66％1H NMR(DMSO-d6)δ3.78(3H，s)，6.24(1H，m)，7.61(1H，m)，7.64(1H，m)，10.89(1H，bs)
  2，6-二氟-4-羟基-苯甲酸   C8H6F2O3收率＝85％1H NMR(DMSO-d6)δ3.79(s，3H，s)，6.53(2H，d，J＝10.8Hz)，11.13(1H，s)   C9H6F4O3收率＝34％1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(3H，s)，7.18-7.24(2H，m)，7.42(1H，t，J＝72.4Hz)。
  3，5-二氯-4-羟基-苯甲酸   可商购获得   C9H6Cl2F2O3收率＝74％1H NMR(DMSO-d6)δ3.31(3H，s)，7.22(1H，t，J＝71.6Hz)，8.05(2H，s)。
  3-氯-4-羟基-苯甲酸   可商购获得   C9H7ClF2O3收率＝85％1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(3H，s)，7.39(1H，t，J＝72.4Hz)，7.50(1H，t，J＝8.4Hz)，7.82-7.89(2H，m)。
  4-羟基-3-甲氧基-苯甲酸   可商购获得   C10H10F2O4收率＝85％1H NMR(DMSO-d6)3.84(3H，s)，3.87(3H，s)；7.22(1H，t，J＝73.6Hz)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57-7.60(2H，m)。
  4-羟基-2-甲基-苯甲酸   C9H10O3收率＝95％1H NMR(DMSO-d6)2.43(3H，br s)，3.72(3H，s)；6.61-6.64(2H，m)；7.71-7.73(1H，m)，10.10(1H，s)   C10H10F2O3收率＝85％1H NMR(DMSO-d6)2.52(3H，br s)，3.80(3H，s)；7.07-7.13(2H，m)；7.34(1H，t，J＝73.6Hz)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)。
3-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-3-氧代-丙腈
以咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯为原料根据一般方法A1获得产物。
收率39％
C10H7N3O质量(计算值)[185]；(实测值)[M+H+]＝186[M-H]＝184
LC Rt＝0.23，100％(3分钟方法)
1H-NMR：(DMSO-d6)：4.72(2H，s)，7.61-7.65(2H，m)，7.70(1H，m)，8.07(1H，s)，9.40(s，1H)。
5-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-1H-吡唑-3-基胺
以3-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-3-氧代-丙腈为原料根据一般方法A2合成标题化合物。
收率：84％
C10H9N5质量(计算值)[199]；(实测值)[M+1]＝200
LCMS，(5分钟方法，RT＝0.21min)，
NMR(1H，400MHz，MeOH-d4)3,34(s，2H)，5,90(br s，1H)，7,57(s，1H)，7,63(br s，1H)，7,86(s，1H)，8,73(s，1H)
氯代肉桂腈的合成(路线B1)
Figure G200880008464XD00371
将POCl3(相对于芳基/杂芳基苯乙酮为2当量)滴入冷却至0℃的4摩尔当量的无水DMF中，滴入速度使温度不超过10℃。然后滴入苯乙酮(1eq)，使反应温至室温。
然后继续搅拌30分钟，加入0.4mmol盐酸羟胺。然后将反应液加热至50℃，除去热源并分批加入另外4当量的盐酸羟胺(加入速度使温度不超过120℃)。搅拌直至反应混合物的温度自然降至25℃。加入水(100mL)，然后将混合物用乙醚萃取。用Na2SO4干燥有机相，减压蒸发。粗产物不经进一步纯化即用于后续步骤。
芳基氨基吡唑的合成(路线B2)
Figure G200880008464XD00372
向氯代肉桂腈(0.5mmol/mL，1eq)在无水EtOH的溶液中加入2当量的一水合肼并将反应液加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。用Et2O研磨残余物，回收标题化合物，一般不经进一步纯化即用于后续步骤。
5-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
a)3-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A1)，以2-三氟甲基-苯甲酸甲酯(3.1g，14.0mmol，1.0eq)为原料制备产物。粗产物从HCl中沉淀得到标题化合物，为黄色固体(2.8g，收率：94％)。
C10H6F3NO
1H-NMR(CD3OD)：4.90(2H，br s)；7.52-7.86(4H，m)。
b)5-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物经Si柱纯化(洗脱剂DCM)并干燥得到标题化合物(0.6g，20％收率)。
C10H8F3N3
5-(2，6-二甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
a)3-(2，6-二甲基-苯基)-3-氧代-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A1)制备产物，将混合物回流过夜，然后在110℃加热回流2小时。粗产物用DCM萃取，不经进一步纯化即用于后续步骤(2.2g，收率：76％)。
C11H11NO
b)5-(2，6-二甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物经Si柱纯化(洗脱剂DCM)，用水洗涤、萃取并干燥得到产物(0.25g，收率10％)。
C11H13N3
1H-NMR(CD3OD)：2.09-2.23(6H，m)；7.04-7.12(2H，m)；7.18-7.26(2H，m)。
5-(2-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
a)3-(2-氯-4-氟-苯基)-3-氧代-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A1)，以2-氯-4-氟-苯甲酸甲酯(0.7g，3.7mmol，1.0eq)为原料制备。粗产物经DCM萃取，不经进一步纯化即用于后续步骤(0.4g，收率：60％)。
C9H5ClFNO
b)5-(2-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。将粗产物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、萃取并干燥得到标题化合物(0.12g，收率26％)。
C9H7ClFN3
1H-NMR(DMSO-d6)：7.03-7.53(4H，m)。
5-(5-叔丁基-噻吩-2-基)-2H-吡唑-3-基胺
a)3-(5-叔丁基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A1)，以5-叔丁基-噻吩-2-甲酸甲酯(3.0g，15.0mmol，1.0eq)为原料制备产物。粗产物用DCM萃取，不经进-步纯化即用于后续步骤(2.7g，收率：86％)。
C11H13NOS
b)5-(5-叔丁基-噻吩-2-基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物用水洗涤，沉淀得到标题化合物(2.7g，收率91％)。
C11H15N3S
质量(计算值)[221]；(实测值)[M+H+]＝222。
LC Rt＝2.53min，94％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.26-1.29(9H，m)；4.87(2H，br s)；5.47(1H，brs)；6.66-6.79(1H，m)；6.97-7.02(1H，m)
5-(3-氯-2-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
a)2-乙基-苯甲酸甲酯
将2-乙基-苯甲酸(3.0g，17.6mmol)溶于MeOH(20mL)中，加入硫酸(1mL)，回流过夜，然后减压蒸发溶剂，将粗产物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH为碱性。将有机相干燥，减压蒸发，产物不经进一步纯化即用于后续步骤(3.1g，收率96％)。
C9H9ClO2
1H-NMR(DMSO-d6)：2.48(3H，br s)；3.82(3H，s)；7.31(1H，t，J＝7.6Hz)；7.63-7.67(2H，m)。
b)3-(3-氯-2-甲基-苯基)-3-氧代-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A1)，以3-氯-2-甲基-苯甲酸甲酯(3.1g，16.8mmol，1.0eq)为原料制备产物。将粗产物从水中沉淀，不经进一步纯化即用于后续步骤(2.4g，收率：74％)。
C10H8ClNO
1H-NMR(DMSO-d6)：2.31(3H，br s)；4.64(2H，br s)；7.27-7.36(2H，m)；7.54-7.77(1H，m)。
c)5-(3-氯-2-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物经SiO2柱(20g)纯化，从100％EtOAc至EtOAc-MeOH 80∶20梯度洗脱。得到标题化合物(1.3g，收率50％)。
C10h10ClN3
质量(计算值)[207]；(实测值)[M+H+]＝208。
LC Rt＝1.96min，85％(10分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：2.41(3H，s)；5.74(1H，s)；7.16(1H，t，J＝8.0Hz)；7.20-7.26(1H，m)；7.38-7.40(1H，m)。
5-(2-乙基-苯基)-2H-吡唑-3-基-胺
a)2-乙基-苯甲酸甲酯
将2-乙基-苯甲酸(3.0g，20.0mmol)溶于MeOH(20mL)，加入催化量的硫酸(1mL)，回流过夜，减压蒸发溶剂，将粗产物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH为碱性。将有机相干燥，减压蒸发，产物不经进一步纯化即用于后续步骤(2.9g，收率88％)。
C10H12O2
1H-NMR(DMSO-d6)：1.12(3H，t，J＝7.2Hz)；2.86(2H，q，J＝7.2Hz)；3.81(3H，s)；7.27-7.34(2H，m)；7.46-7.51(1H，m)；7.73-7.75(1H，m)。
b)3-(2-乙基-苯基)-3-氧代-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A1)，以2-乙基-苯甲酸甲酯(2.9g，17.6mmol，1.0eq)为原料制备产物。粗产物用DCM萃取，为黄色油，不经进一步纯化即用于后续步骤(2.8g，收率：92％)。
C11H11NO
1H-NMR(DMSO-d6)：1.10-1.18(3H，m)；2.78(2H，q，J＝7.2Hz)；4.67(1H，s)；7.23-7.53(3H，m)；7.73-7.78(1H，m)。
c)5-(2-乙基-苯基)-2H-吡唑-3-基-胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物经SiO2柱(20g)纯化，从100％EtOAc至EtOAc-MeOH 80∶20梯度洗脱，得到标题化合物(1.2g，收率40％)。
C11H13N3
质量(计算值)[187]；(实测值)[M+H+]＝188。
LC Rt＝1.58min，90％(10分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：1.15(3H，t，J＝7.6Hz)；2.71(2H，q，J＝7.6Hz)；5.72(1H，s)；7.20-7.26(1H，m)；7.29-7.35(3H，m)。
5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基胺
a)3-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-氧代-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A1)，以4-甲氧基-苯甲酸甲酯(3.0mL，18.0mmol，1.0eq)、NaH(1.4g，36.0mmol，2.0eq)和丙腈(6.1mL，84.9mmol，4.7eq)为原料制备产物。粗产物经Si柱纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯)得到2.1g标题产物(收率：62％)。
C11H11NO2
b)5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物，粗产物用碱性水洗涤、干燥，粗产物不经进一步纯化即用于后续步骤(1.8g，收率80％)。
C11H13N3O
质量(计算值)[203]；(实测值)[M+H+]＝204。
LC Rt＝1.34min，91％(10分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：2.03(3H，s)；3.84(3H，s)；6.96-6.98(2H，m)；7.37-7.39(2H，m)。
4-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
a)2-甲基-3-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A1)，以4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(3.0g，14.7mmol，1.0eq)、NaH(1.2g，29.4mmol，2.0eq)和丙腈(4.9mL，69.4mmol，4.7eq)为原料制备产物。粗产物用DCM萃取，不经进一步纯化即用于后续步骤(3.2g，收率：96％)。
C11H8F3NO
b)4-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物用碱性水洗涤、干燥，标题化合物不经进一步纯化即用于后续步骤(2.8g，收率84％)。
C11H10F3N3
质量(计算值)[241]；(实测值)[M+H+]＝242。
LC Rt＝2.34min，92％(10分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：2.05(3H，s)；7.56(2H，d，J＝8.4Hz)；7.64(2H，d，J＝8.4Hz)。
5-(4-环丙基甲氧基-2-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
a)4-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯
将4-羟基-2-甲基-苯甲酸(4.8g，32.0mmol)溶于MeOH(40mL)，加入催化量的硫酸(1mL)，回流过夜，然后减压蒸发溶剂，将粗产物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH为碱性。将有机相干燥，减压蒸发，产物不经进一步纯化即用于后续步骤(5.0g，收率95％)。
C9H10O3
1H-NMR(DMSO-d6)：2.43(3H，s)；3.72(3H，s)；6.62-6.64(2H，m)；7.71-7.73(1H，m)；10.10(1H，s)。
b)4-环丙基甲氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯
将4-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，6.0mmol，1.0eq)溶于丙酮(14mL)，加入NaI(0.45g，3.0mmol，0.5eq)和K2CO3(1.66g，12.0mmol，2.0eq)，在室温下搅拌20分钟。加入(溴甲基)环丙烷(0.53mL，5.4mmol，0.9eq)，回流2天。然后减压蒸发溶剂，加入浓度为10％的NaOH，粗产物用DCM萃取并干燥。得到0.42g标题化合物(收率32％)，不经进一步纯化即用于后续步骤。
C13H16O3
1H-NMR(CDCl3)：0.23-0.34(2H，m)；0.52-0.64(2H，m)；1.15-1.24(1H，m)；2.52(3H，s)；3.75(2H，d，J＝7.2Hz)；3.77(3H，s)；6.64-6.66(1H，m)；7.83-7.85(2H，m)。
c)3-(4-环丙基甲氧基-2-甲基-苯基)-3-氧代-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法，以4-环丙基甲氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯(路线A1bis)为原料制备产物。从水中萃取出0.54g标题化合物，干燥，不经进一步纯化即用于后续步骤(收率69％)。
C14H15NO2
d)5-(4-环丙基甲氧基-2-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物经SiO2柱纯化，从100％EtOAc至EtOAc-MeOH 90∶10梯度洗脱。得到标题化合物(206mg，收率36％)。
C14H17N3O
1H-NMR(CD3OD)：0.29-0.36(2H，m)；0.54-0.63(2H，m)；1.18-1.28(1H，m)；2.33(3H，s)；3.81(2H，d，J＝7.2Hz)；5.67(1H，s)；6.74-6.80(2H，m)；7.25(1H，d，J＝8.8Hz)。
5-(3-氯-4-环丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
a)3-氯-4-环丙基甲氧基-苯甲酸甲酯
将3-氯-4-羟基-苯甲酸甲酯(1.1g，6.0mmol，1.0eq)溶于丙酮(14mL)，加入NaI(0.45g，3.0mmol，0.5eq)和K2CO3(1.66g，12.0mmol，2.0eq)，在室温下搅拌20分钟。加入(溴甲基)环丙烷(0.53mL，5.4mmol，0.9eq)，回流2天。减压蒸发溶剂，加入NaOH 10％，粗产物用DCM萃取并干燥，标题化合物不经进一步纯化即用于后续步骤(0.88g，收率32％)。
C12H13ClO3
1H-NMR(DMSO-d6)：0.33-0.37(2H，m)；0.55-0.60(2H，m)；1.25-1.27(1H，m)；3.80(3H，s)；3.99(2H，d，J＝7.2Hz)；7.21(1H，s，J＝8.8Hz)；7.85-7.91(2H，m)。
b)3-(3-氯-4-环丙基甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈
根据一般合成方法，以3-氯-4-环丙基甲氧基-苯甲酸甲酯(路线A1bis)为原料制备产物。从水中萃取0.74g标题化合物，干燥后直接用于后续步骤(收率81％)。
C13H12ClNO2
c)5-(3-氯-4-环丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物经SiO2柱纯化(从100％EtOAc至EtOAc-MeOH 90∶10梯度洗脱)。得到521mg标题化合物(收率67％)。
C13H14ClN3O
质量(计算值)[263]；(实测值)[M+H+]＝264。
LC Rt＝2.51min，90％(10分钟方法)
1H-NMR(CD3OD)：0.25-0.29(2H，m)；0.52-0.55(2H，m)；1.10-1.18(1H，m)；3.81(2H，d，J＝6.8Hz)；5.74(1H，s)；6.95-6.99(1H，m)；7.24-7.30(2H，m)。
5-(4-环丙基甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
a)4-羟基-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯
将4-羟基-2-三氟甲基-苯甲酸(5.0g，24.0mmol)溶于MeOH(50mL)，加入催化量的硫酸，回流过夜，然后减压蒸发溶剂，将粗产物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH为碱性。将有机相干燥，减压蒸发，产物不经进一步纯化即用于后续步骤。
C9H7F3O3
b)4-环丙基甲氧基-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯
将4-羟基-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.1g，4.8mmol，1.0eq)溶于丙酮(14mL)，加入NaI(0.5eq)和K2CO3(1.04g，2.0eq)，在室温下搅拌30分钟。加入(溴甲基)环丙烷(0.42mL，4.3mmol，0.9eq)，将混合物回流2天。减压蒸发溶剂，加入NaOH 10％，用DCM萃取并干燥。得到标题化合物，不经进一步纯化即用于后续步骤(1.21g，收率92％)。
C13H13F3O3
c)3-(4-环丙基甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-3-氧代-丙腈
根据一般合成方法(路线A1bis)制备产物。用HCl 1M将混合物酸化，分离有机相，干燥得到1.2g标题化合物，直接用于下一步骤(收率94％)。
C14H12F3NO2
质量(计算值)[283]；(实测值)[M+H+]＝284
LC Rt＝3.86min，98％(10分钟方法)
d)5-(4-环丙基甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物经SiO2柱纯化(从乙酸乙酯-环己烷1∶1至乙酸乙酯-MeOH 90∶10梯度洗脱)。得到650mg标题化合物(收率52％)。
C14H14F3N3O
质量(计算值)[297]；(实测值)[M+H+]＝298。
LC Rt＝2.78min，59％(10分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：032-0.44(2H，m)；0.64-0.62(2H，m)；1.22-1.37(1H，m)；3.80-3.92(2H，m)；5.78(1H，s)；7.04-7.07(1H，m)；7.24-7.26(1H，m)；7.38-7.40(1H，m)
5-(4-环丙基甲氧基-2，3-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
a)4-羟基-2，3-二氟-苯甲酸甲酯
将4-羟基-2，3-二氟-苯甲酸(2.0g，11.5mmol)溶于MeOH(20mL)，加入催化量的硫酸，回流过夜，然后减压蒸发溶剂，将粗产物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH为碱性。将有机相干燥，减压蒸发，产物不经进一步纯化即用于后续步骤。
C8H6F2O3
b)4-环丙基甲氧基-2，3-二氟-苯甲酸甲酯
将4-羟基-2，3-二氟-苯甲酸甲酯(0.9g，4.8mmol，1.0eq)溶于丙酮(14mL)，加入NaI(0.5eq)和K2CO3(1.03g，2.0eq)，在室温下搅拌30分钟。加入(溴甲基)环丙烷(0.42mL，0.9eq)，将混合物回流2天。减压蒸发溶剂，加入NaOH 10％，用DCM萃取并干燥。得到标题化合物，不经进一步纯化即用于后续步骤(0.97g，收率84％)。C12H12F2O3
c)3-(4-环丙基甲氧基-2，3-二氟-苯基)-3-氧代-丙腈
根据一般合成方法(路线A1bis)制备产物。用HCl 1M将混合物酸化，分离有机相，干燥得到0.79g标题化合物，直接用于下一步骤(收率79％)。
C13H11F2NO2
质量(计算值)[251]；(实测值)[M+H+]＝252。
LC Rt＝3.53min，82％(10分钟方法)
d)5-(4-环丙基甲氧基-2，3-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物经SiO2柱纯化(从100％EtOAc-环己烷至EtOAc-MeOH 90∶10梯度洗脱)。得到810mg标题化合物(收率97％)。
C13H13F2N3O
质量(计算值)[265]；(实测值)[M+H+]＝266。
LC Rt＝2.59min，75％(10分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：032-0.47(2H，m)；0.64-0.75(2H，m)；1.19-1.38(1H，m)；3.67-4.15(4H，m)；5.95(1H，s)；6.74-6.88(1H，m)；7.17-7.26(1H，m)；
5-(3，5-二氯-4-环丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
a)3，5-二氯-4-环丙基甲氧基-苯甲酸甲酯
将3，5-二氯-4-羟基-苯甲酸乙酯(1.0g，4.5mmol，1.0eq)溶于丙酮(14mL)，加入NaI(0.5eq)和K2CO3(0.98g，9.0mmol，2.0eq)，在室温下搅拌30分钟。加入(溴甲基)环丙烷(0.39mL，4.1mmol，0.9eq)，将混合物回流2天。减压蒸发溶剂，加入NaOH 10％，用DCM萃取并干燥。得到标题化合物，不经进一步纯化即用于后续步骤(0.98g，收率79％)。
C12H12Cl2O3
b)3-(3，5-二氯-4-环丙基甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈
根据一般合成方法(路线A1bis)制备产物。用HCl 1M将混合物酸化，分离有机相，干燥得到0.91g标题化合物，直接用于下一步骤(收率90％)。
C13H13Cl2N3O
质量(计算值)[283]；(实测值)[M+H+]＝284。
LC Rt＝4.06min，99％(10分钟方法)
c)5-(3，5-二氯-4-环丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物经SiO2柱纯化(梯度洗脱剂为100％EtOAc-环己烷1∶1至乙酸乙酯∶MeOH 90∶10)。得到750mg标题化合物(收率79％)。
C13H13Cl2N3O
质量(计算值)[297]；(实测值)[M+H+]＝298。
LC Rt＝3.23min，93％(10分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：023-0.46(2H，m)；0.64-0.74(2H，m)；1.30-1.48(1H，m)；3.60-4.04(4H，m)；5.86(1H，s)；7.48(2H，s)
5-(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
a)4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
将4-羟基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.0g，5.5mmol，1.0eq)溶于丙酮(14mL)，加入NaI(0.5eq)和K2CO3(1.0g，2.0eq)，在室温下搅拌30分钟。加入(溴甲基)环丙烷(0.53mL，0.9eq)，将混合物回流2天。减压蒸发溶剂，加入NaOH 10％，用DCM萃取并干燥。得到标题化合物，不经进一步纯化即用于后续步骤(1.21g，收率93％)。
C13H16O4
b)3-(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈
根据一般合成方法(路线A1bis)制备产物。用HCl1M将混合物酸化，分离有机相，干燥得到1.24g标题化合物，直接用于下一步骤(收率99％)。
C14H15NO3
质量(计算值)[245]；(实测值)[M+H+]＝246。
LC Rt＝3.03min，100％(10分钟方法)
c)5-(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物经SiO2柱纯化(梯度洗脱剂为100％EtOAc-环己烷1∶1至乙酸乙酯∶MeOH 90∶10)。得到220mg标题化合物(收率50％)。
C14H17N3O2
质量(计算值)[259]；(实测值)[M+H+]＝260。
LC Rt＝1.86min，93％(10分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：027-0.43(2H，m)；0.56-0.72(2H，m)；1.23-1.40(1H，m)；348(2H，m)；3.87(3H，s)；3.98(2H，br s)；5.82(1H，s)；6.85-6.89(1H，m)；7.05-7.10(2H，m)；
3-氨基-5-(3-氟-苯基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯
将3-氨基-5-(3-氟-苯基)-吡唑(5.0g，28.0mmol，1.0eq)和KOH 4.5M(50mL，226mmol，8eq)溶于DCM(200mL)，加入二叔丁基二碳酸酯(6.5g，30.0mmol，1.1eq)，在室温下搅拌至LC-MS证实转化完全。用饱和盐水洗涤有机相，然后蒸发溶剂，粗产物在MeOH中结晶得到7.4g标题产物(收率95％)。
C14H16FN3O2
1H-NMR(DMSO-d6)：1.57(9H，s)，5.80(1H，s)，6.43(2H，br s)，7.16-7.21(1H，m)，7.41-7.47(1H，m)；7.50-7.54(1H，m)；7.58-7.60(1H，m)。
3-氨基-5-邻甲苯基-吡唑-1-甲酸叔丁酯
将3-氨基-5-邻甲苯基-吡唑(0.5g，2.89mmol，1.0eq)和KOH 4.5M(5.1mL，23.1mmol，8.0eq)溶于DCM(20mL)，加入二叔丁基二碳酸酯(0.66g，3.0mmol，1.1eq)，在室温下搅拌至LC-MS证实转化完全。用饱和盐水洗涤有机相，蒸发溶剂得到0.6g标题产物(收率76％)。
C15H19N3O2
质量(计算值)[273]；(实测值)[M+H+]＝274。
LC Rt＝2.34min，96％(5分钟方法)
3-氨基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯
将3-氨基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑(2.0g，8.8mmol，1.0eq)和KOH4.5M(15.7mL，70.5mmol，8.0eq)溶于DCM(70mL)，加入二叔丁基二碳酸酯(2.02g，9.2mmol，1.1eq)，在室温下搅拌至LC-MS证实转化完全。用饱和盐水洗涤有机相，蒸发溶剂，粗产物在CH3CN中结晶得到1.9g标题产物(收率69％)。
C15H16F3N3O2
质量(计算值)[327]；(实测值)[M+H+]＝328。
LC Rt＝2.59min，100％(5分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.57(9H，s)，5.83(1H，s)，6.46(2H，s)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.95(2H，d，J＝8.8Hz)
5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺
a)氧代-吡啶-2-基-乙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A1)，以吡啶-2-甲酸甲酯(3.0g，21.9mmol，1.0eq)为原料制备产物。粗产物从HCl中沉淀得到标题产物，为固体，直接用于下一步骤(2.2g，收率：69％)。
C8H6N2O
b)5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。将粗产物溶于EtOAc，用NaHCO3洗涤，干燥，然后蒸发。NMR分析显示大部分粗混合物还处于开环状态。将混合物溶于CH3COOH，在80℃下加热过夜，使开环形式进行环闭合。然后回收酰化形式的产物，用HCl 6N在60℃处理过夜使之去酰基，得到标题化合物(0.816g，收率60％)。
C8H8N4
1H-NMR(DMSO-d6)：4.81(2H，bs)，5.92(1H，s)，7.21-7.24(1H，m)，7.76(2H，d)，8.51(1H，d)，11.96(1H，bs)
5-(3-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
a)3-二氟甲氧基-苯甲酸甲酯
将二氟甲氧基-苯甲酸(2.0g，10.6mmol，1.0eq)溶于MeOH(15mL)加入催化量的硫酸，回流过夜，然后减压蒸发溶剂，将粗产物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH为碱性。将有机相干燥，减压蒸发，产物不经进一步纯化即用于后续步骤(1.9g，收率90％)。
C9H8F2O3
1H-NMR(DMSO-d6)：3.86(3H，s)，7.33(1H，t，J＝73.6Hz)，7.46-7.50(1H，m)，7.59(1H，t，J＝8.0Hz)，7.67(1H，s)；7.82(1H，d，J＝7.6Hz)。
b)3-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A1bis)，以3-二氟甲氧基-苯甲酸甲酯(1.5g，7.4mmol，1.0eq)为原料制备产物。加入HCl水溶液使粗产物沉淀得到产物，将其直接用于下一步骤。
C10H7F2NO2
c)5-(3-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物经Si柱纯化(梯度洗脱剂为100％EtOAc至乙酸乙酯∶MeOH 90∶10)。得到1.45g标题产物(收率87％)。
C10H9F2N3O
1H-NMR(DMSO-d6)：4.89(2H，br s)，5.75(1H，s)，7.02(1H，d)，7.25(1H，t，J＝74.0Hz)，7.36-7.42(2H，m)，7.48-7.50(1H，d)，11.76(1H，br s)
5-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基胺
a)3-氧代-3-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丙腈
在氮气下，将干燥乙腈在甲苯中的溶液(0.66mL，13mmol，5eq)冷却至-78℃，然后滴加正丁基锂在正己烷中的溶液(5.2mL，13mmol，5eq)。将混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后加入吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.46g，2.6mmol，1eq，根据报道的方法制备(Anderson等Journal ofHeterocyclic Chemistry 1981，18，1149-1152))在甲苯中的溶液，使反应升至室温。约20分钟后反应结束，将混合物冷却至0℃，加入HCl 2N至pH 2。回收有机相，用Na2SO4干燥并减压浓缩得到标题化合物，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
C10H7N3O
b)5-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基胺
向3-氧代-3-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丙腈(0.66g，3.6mmol)在无水EtOH(25mL)中的溶液中加入一水合肼(0.44mL，9.0mmol)，加热回流18小时后冷却至室温，减压蒸发溶剂，将残余物溶于DCM，用水洗涤。
减压蒸发有机相得到粗产物，粗产物经SiO2柱纯化(DCM至DCM∶MeOH 95∶5至85∶15梯度洗脱)，得到标题化合物，41％收率(0.29g，1.48mmol)。
C10H9N5
1H-NMR(DMSO-d6)：8.68(s，1H)；8.21(s，1H)；7.92(s，1H)；7.28(s，1H)；6.90(s，1H)；5.75(s，1H)；5.10(s，2H)。
质量(计算值)[199]；(实测值)[M+H+]＝200。
LC Rt＝0.86min，92％(5分钟方法)。
Figure G200880008464XD00531
Figure G200880008464XD00541
Figure G200880008464XD00551
Figure G200880008464XD00561
Figure G200880008464XD00571
Figure G200880008464XD00581
Figure G200880008464XD00611
Figure G200880008464XD00621
ω-溴-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般合成方法
Figure G200880008464XD00631
在氮气下，将ω-溴烷酰氯(15.7mmol，1eq)在干燥DMA(35mL)中的溶液冷却至-10℃(冰水浴)；在30分钟内加入5-芳基/杂芳基-1H-吡唑-3-基胺(15.7mmol，1eq)和二异丙基乙基胺(15.7mmol，1eq)在干燥DMA(15mL)中的溶液。在-10℃下反应2小时后，通常根据LC-MS的监测可证实反应结束(也检测到吡唑环的酰化)。然后加入H2O(约50mL)终止反应，滤出加水时形成的大量白色沉淀。用Et2O(3X 10mL)洗涤通常可以更有效地除去吡唑环上酰化的副产物。
ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般合成方法
Figure G200880008464XD00632
将ω-溴-链烷酸[5-芳基-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.6mmol，1eq)溶于DMF(4mL)，加入碘化钠(0.6mmol，1.0eq)、随后加入仲胺(1.5mmol，2.5eq)和二异丙基乙基胺(0.6mmol，1eq)。然后将反应液在氮气下、+50℃下搅拌18小时。
反应结束后(LC-MS监测)，减压除去溶剂，所得的油性残余物溶于DCM(20mL)，用饱和Na2CO3(2X20mL)和饱和NaCl(2X20mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机相，减压除去溶剂。标题化合物经硅胶柱或制备型HPLC纯化。
一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法：酰化-亲核取代
Figure G200880008464XD00641
将ω-溴链烷酰氯(0.94mmol，1eq)在DMA(1mL)中的溶液冷却至0℃，加入3-氨基-5-芳基/杂芳基吡唑(0.94mmol，1eq)和二异丙基乙基胺(1.88mmol，2eq)在DMA(2mL)中的溶液并将反应液在0℃下搅拌1小时。然后加入仲胺(2.35mmol，2.5eq)和NaI(0.94mmol，1eq)。对于3碳链衍生物，反应通常在室温下在2小时后完成；对于4碳链衍生物，通常将反应混合物在60℃下加热24-48小时。溴中间体完成转化时(LC-MS监测)，减压除去溶剂。将残余物溶于DCM(2mL)，用饱和Na2CO3水溶液洗涤。减压浓缩有机相，粗产物从CH3CN中重结晶或经SiO2柱纯化(梯度洗脱：100％DCM至DCM-NH3MeOH 2N溶液8∶2)或经制备型HPLC纯化(标准酸性条件)。
通过氨基酸路线合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法
ω-氨基酯的一般合成方法(路线C1)
向胺X(65mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中，加入ω-溴烷酸乙酯(26mmol)并将反应混合物回流10小时。将混合物冷却至室温，然后滤出固体并用乙醚洗涤。减压浓缩滤液得到ω-氨基酯，其不经进一步纯化即用于下一步。
ω-氨基酸的一般合成方法(路线C2)
向上步获得的ω-氨基链烷酸乙酯粗品(约25mmol)在15mL水中的混悬液中，加入NaOH(1.4g，25mmol)并将混合物回流加热16小时。然后将反应液冷却至室温，在0℃下用HCl 6N酸化溶液，然后减压浓缩。用EtOH和NaCl处理残余物，滤除沉淀物。减压蒸发溶剂得到ω-氨基酸，为白色固体或无色油。
4-(2-甲基-哌啶-1-基)-丁酸
a)4-(2-甲基-哌啶-1-基)-丁酸乙酯
根据ω-氨基酯的一般合成方法(路线C1)制备标题化合物。滤除过量的2-甲基哌啶后，减压浓缩有机相得到4.6g氨基酯(收率99％)，其不经进一步纯化即用于下一步。
C12H23NO2
1H-NMR(DMSO-d6)：0.94(3H，d，J＝6.0Hz)；1.11-1.19(4H，m)；1.31-1.40(1H，m)；1.46-1.62(5H，m)；1.97-2.02(1H，m)；2.12-2.28(5H，m)；2.52-2.59(1H，m)；2.68-2.73(1H，m)；4.02(2H，q，J＝7.2Hz)。
b)4-(2-甲基-哌啶-1-基)-丁酸
根据ω-氨基酸的一般合成方法(路线C2)制备产物。减压蒸发水得到4.1g标题化合物(99％收率)。
C10H19NO2
1H-NMR(DMSO-d6)：1.01(3H，d，J＝6.4Hz)；1.19-1.27(2H，m)；1.40-1.49(2H，m)；1.54-1.61(4H，m)；2.10-2.13(2H，m)；2.18-2.25(1H，m)；2.28-2.35(1H，m)；2.42-2.48(1H，m)；2.62-2.69(1H，m)；2.69-2.84(1H，m)。
4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丁酸
a)4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丁酸乙酯
根据ω-氨基酯的一般合成方法(路线C1)制备产物。滤除过量的2-甲基吡咯烷后，减压浓缩有机相得到4.1g氨基酯(收率99％)，其不经进一步纯化即用于下一步。
C11H21NO2
1H-NMR(CDCl3)：1.09-1.11(3H，m)；1.23(3H，t，J＝6.8Hz)；1.41-1.48(2H，m)；1.63-1.95(6H，m)；2.10-2.14(2H，m)；2.78-2.81(1H，m)；3.17-3.21(2H，m)；4.10(2H，q，J＝7.2Hz)
b)4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丁酸
根据ω-氨基酸的一般合成方法(路线C2)制备产物。减压蒸发水并从丙酮中结晶得到1.4g标题化合物(49％收率)。
C9H17NO2
1H-NMR(DMSO-d6)：1.31(3H，d，J＝6.4Hz)；1.51-1.60(1H，m)；1.81-1.91(4H，m)；2.03-2.17(1H，m)；2.24-2.37(2H，m)；2.82-2.95(1H，m)；2.97-3.02(1H，m)；3.19-3.32(2H，m)；3.49-3.57(1H，m)；10.06(1H，br s)。
4((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-丁酸
a)4-((S)-(2-甲基-哌啶-1-基)-丁酸乙酯
根据ω-氨基酯的一般合成方法(路线C1)制备产物。滤除过量的(S)-2-甲基哌啶后，减压浓缩有机相得到2.4g氨基酯(收率92％)，其不经进一步纯化即用于下一步。
C12H23NO2
1H-NMR(CDCl3)：0.93(3H，d，J＝6.0Hz)；1.10-1.21(5H，m)；1.31-1.39(1H，m)；1.44-1.64(5H，m)；1.97-2.03(1H，m)；2.11-2.25(4H，m)；2.53-2.59(1H，m)；2.68-2.72(1H，m)；4.01(2H，q，J＝6.8Hz)。
b)4((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-丁酸
根据ω-氨基酸的一般合成方法(路线C2)制备产物。减压蒸发水得到1.9g标题化合物(85％收率)。
C10H19NO2
1H-NMR(DMSO-d6)：1.22(3H，d，J＝6.4Hz)；1.40-1.43(1H，m)；1.50-1.70(4H，m)；1.76-1.83(3H，m)；2.26-2.33(2H，m)；2.80-2.89(2H，m)；2.95-3.00(1H，m)；3.11-3.19(2H，m)。
4-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丁酸
a)4-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丁酸乙酯
将(R)-2-甲基-吡咯烷盐酸盐(1.0g，8.2mmol，1.1eq)溶于2-丁酮(25mL)并加入碳酸钾(2.2g，15.7mmol，2.1eq)。加入4-溴丁酸乙酯(1.07mL，7.5mmol，1.0eq)并将反应混合物回流2天。将混合物冷却至室温，滤除固体，用乙醚洗涤。减压浓缩滤液得到1.5g标题化合物(收率99％)，其不经进一步纯化即用于下一步。
C11H21NO2
1H-NMR(DMSO-d6)：0.95(3H，d，J＝6.0Hz)；1.15(3H，t，J＝7.2Hz)；1.20-1.27(1H，m)；1.56-1.64(4H，m)；1.77-1.86(1H，m)；1.91-1.99(2H，m)；2.15-2.22(1H，m)；2.25-2.30(2H，m)；2.62-2.69(1H，m)；2.97-3.01(1H，m)；4.01(2H，q，J＝7.2Hz)。
b)4-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丁酸
根据ω-氨基酸的一般合成方法(路线C2)制备产物。减压蒸发水得到1.4g标题化合物的盐酸盐(88％收率)。
C9H17NO2
1H-NMR(DMSO-d6，盐酸盐)：1.34(3H，d，J＝6.4Hz)；1.56-1.61(1H，m)；1.83-1.92(3H，m)；2.11-2.14(1H，m)；2.31-2.39(2H，m)；2.81-2.90(1H，m)；2.95-3.04(1H，m)；3.19-3.44(3H，m)；3.51-3.58(1H，m)；10.20(1H，brs)；12.29(1H，br s)。
2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-2-丁酸
a)4-溴-2-甲基-丁酰溴
将2-甲基丁内酯(50mmol，5.0g)和三溴化磷(41mmol，3.7mL)在140℃下加热2.5小时。将反应混合物转移至Kugelrohr蒸馏器中减压蒸馏(40mmHg，T＝128℃)得到6.21g(收率：51％)4-溴-2-甲基-丁酰溴，为无色透明油。
C5H8Br2O
1H-NMR(CDCl3)：3.45(2H，t，J＝6.8Hz)；3.22-3.18(1H，m)；2.42-2.36(1H，m)；1.99-1.94(1H，m)；1.32(3H，d，J＝7.2Hz)。
b)4-溴-2-甲基-丁酸甲酯
将4-溴-2-甲基-丁酰溴(6.2g，43.0mmol，1.0eq)在CHCl3(10mL)中的溶液冷却至0℃。缓慢加入MeOH(10mL)，在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于CHCl3，用水和盐水洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到4-溴-2-甲基-丁酸甲酯，为粘稠油(4.3g，收率51％)。
C6H11BrO2
1H-NMR(DMSO-d6)：1.19(3H，d，J＝7.2Hz)；1.94-1.89(2H，m)；2.29-2.23(2H，m)；3.43-3.40(1H，m)；3.69(3H，s)。
c)2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-2-丁酸
将吡咯烷(5.4mL，66mmol)溶于甲苯(40mL)。加入4-溴-2-甲基-丁酸甲酯(4.3g，22.0mmol)并将反应液搅拌回流2.5小时。减压除去溶剂和过量的胺得到2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-丁酸甲酯，为粘稠油。将粗产物用MeOH(3mL)稀释，加入1.0M NaOH水溶液(22mL)，将反应回流搅拌18小时。
冷却至室温后，减压浓缩除去有机溶剂和水。加入HCl 6N至pH 4.5；然后加入EtOH沉淀NaCl。过滤后减压蒸发溶剂(使水浴温度保持室温防止酯化)得到4-吡咯烷-2-甲基-丁酸，为黄色油(3.58g，收率90％)。
C9H17NO2
质量(计算值)[199]；(实测值)[M+H+]＝200。
LC Rt＝1.12min；90％(5分钟方法)：
1H-NMR(DMSO-d6)：2.79(4H，m)；2.73(2H，m)；2.37(1H，m)；1.84(2H，m)；1.81-1.75(3H，br m)；1.57(1H，m)；1.5(3H，d，J＝7.2Hz)
2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酸
将哌啶(1.1mL，20.0mmol，3.0eq)溶于甲苯(15mL)。加入4-溴-2-甲基-丁酸甲酯(1.3g，6.6mmol，1.0eq)并将反应液回流搅拌3小时。减压除去溶剂和过量的胺得到4-吡咯烷-2-甲基-丁酸甲酯，为粘稠油。将粗产物用MeOH(2mL)稀释，加入1.0M NaOH水溶液(14mL，7.0eq)，将反应回流搅拌16小时。冷却至室温后，减压浓缩除去有机溶剂和水。加入HCl 6N至pH 4.5；然后加入EtOH沉淀NaCl。过滤后减压蒸发溶剂(使水浴温度保持室温防止酯化)得到4-吡咯烷-2-甲基-丁酸，为黄色油(0.9g，收率66％)。
C10H19NO2
质量(计算值)[171]；(实测值)[M+H+]＝172。
LC Rt＝0.22min；90％(5分钟方法)。
1H-NMR(CDCl3)：3.66(m，1H)；3.59(m，1H)；3.53(m，2H)；3.45(m，2H)；2.93(m，1H)；1.62-1.51(br m，8H)；1.10(d，3H，J＝7.2)
5-[1，4]-氧氮杂环庚烷-4-基-丁酸
将高吗啉(1.0g，7.3mmol，1.2eq)溶于甲苯(15mL)，加入4-溴-2-甲基-丁酸甲酯(0.9g，6.1mmol，1.0eq)并将反应液回流搅拌3小时。减压除去溶剂和过量的胺得到甲酯，为油状物。将粗产物用H2O(10mL)和MeOH(2mL)稀释，加入1.0M NaOH水溶液(0.3g，7.0eq)，将反应回流搅拌18小时。冷却至室温后，减压浓缩除去有机溶剂和水。加入HCl 6N至pH 4；然后加入EtOH沉淀NaCl。过滤后在室温下减压蒸发溶剂得到4-吡咯烷-2-甲基-丁酸，为黄色油(0.9g，收率66％)。
C9H17NO3
1H-NMR(DMSO-d6)：3.73(m，2H)；3.68(m，2H)；3.16-3.11(m，2H)；2.93(m，2H)；2.28(m，2H)；2.23(m，2H)；1.96(m，2H)；1.79(m，2H)。
4-吡咯烷-1-基-丁酸
a)4-吡咯烷-1-基-丁酸乙酯
向吡咯烷(8.42mL，102mmol，4.0eq)在甲苯(30mL)中的溶液中加入4-溴丁酸乙酯(3.8mL，26mmol，1.0eq)并将反应液回流10小时。将混合物冷却至室温，滤出白色沉淀，用乙醚洗涤。减压浓缩滤液得到标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步。
b)4-吡咯烷-1-基-丁酸盐酸盐
将4-吡咯烷-1-基-丁酸乙酯(约25mmol)混悬于100mL NaOH 10％中，加热回流10小时，然后冷却至室温，用AcOEt洗涤。萃取回收水层，在0℃下用HCl 37％调节至pH 4，然后减压浓缩。用EtOH处理残余物，然后过滤除去氯化钠沉淀。将粗品用乙醚处理并过滤；减压蒸发溶剂得到2.5g标题化合物，为白色固体，步骤a)和b)的总收率为61％。
C8H15NO2
质量(计算值)[157]；(实测值)[M+H+]＝158。
LC Rt＝0.21min，100％(5分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6，HCl盐)：1.80-1.93(6H，m)；2.31(2H，t，J＝14.8)；3.03-3.11(2H，m)；3.18-3.32(4H，m，宽峰)
4-吗啉-4-基-丁酸
a)4-吗啉-4-基-丁酸乙酯
向吗啉(8.96mL，102mmol，4.0eq)在甲苯(30mL)中的溶液中加入4-溴丁酸乙酯(3.8mL，26mmol，1.0eq)并将反应混合物加热回流10小时，然后冷却至室温，滤出白色沉淀，用乙醚洗涤。减压浓缩滤液得到标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步。
b)4-吗啉-4-基-丁酸
将4-吗啉-4-基-丁酸乙酯(约25mmol)混悬于100mL NaOH 10％。将反应混合物加热回流10小时，然后冷却至室温，用AcOEt洗涤。萃取回收水层，在0℃下用HCl 37％调节至pH 4，然后减压浓缩。用EtOH处理残余物，然后滤除沉淀的NaCl。粗产品用丙酮处理，过滤，然后减压蒸发溶剂得到3.2g标题化合物，为白色固体，步骤a)和b)的总收率为72％。
C8H15NO3
质量(计算值)[173]；(实测值)[M+H+]＝174。
LC Rt＝0.30min，100％(5分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6，盐酸盐)：1.86-1.95(2H，m)；2.29-2.34(2H，m)；2.94-3.08(4H，m)；3.34-3.38(2H，m)；3.74-3.83(2H，m)；3.88-3.91(2H，m)；11.24(1H，s)
酰胺偶联的一般方法
向ω-氨基酸(7.93mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的混悬液中，加入N，N’-羰基二咪唑(1.2g，7.4mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时(当氨基酸全部活化时通常可看到混悬液溶解)。然后加入3-氨基-5-芳基/杂芳基吡唑(5.29mmol)并将反应混合物再搅拌10小时。反应结束时(LC-MS监测)，若形成两种异构体，则将混合物在50℃下加热至较不稳定的异构体转化为标题化合物(LC-MS监测)。用饱和碳酸钠水溶液洗涤溶剂、萃取，减压除去溶剂。粗产物在CH3CN中重结晶或经SiO2柱纯化或经制备型HPLC纯化。
4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基胺
a)N-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺
将乙酰基胍(2.6g，25.7mmol，3.0eq)溶于无水DMF(40mL)中，加入2-溴-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(2.4g，8.6mmol，1.0eq)并将混合物在室温下搅拌4天。减压除去DMF，残余物用水洗涤、过滤，用硫酸钠干燥；从MeOH中结晶后得到0.7g标题化合物(收率30％)。
C12H10F3N3O2
1H-NMR(DMSO-d6)：2.14(3H，s)；7.37-7.40(3H，m)；7.88-7.91(2H，m)；11.33(1H，s)；11.78(1H，br s)。
b)4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基胺
将N-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺(0.7g，2.6mmol，1.0eq)溶于水(18mL)和甲醇(18mL)，加入20滴硫酸。将反应液回流2天，将混合物干燥，残余物用水稀释，用NaOH 2N将pH调至8，产物用DCM萃取，减压浓缩得到0.6g标题化合物(收率98％)。
C10H8F3N3O
1H-NMR(DMSO-d6)：5.73(2H，br s)；7.10(1H，s)；7.26(2H，d，J＝8.0Hz)；7.67-7.69(2H，m)。
实施例1
5-氮杂环庚烷-1-基-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基-胺(0.089g，0.45mmol)溶于DCE∶DMF 4∶1(2.5mL)，加入5-溴正戊酰氯(0.057mL，0.43mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(0.078mL，0.45mmol)。在氮气下，在0℃下将反应搅拌1小时。然后一起加入氮杂环庚烷(0.152mL，1.35mmol)和更多的二异丙基乙基胺(0.078mL，0.45mmol)。将反应液在+50℃下搅拌18小时。反应结束时(LC-MS监测)，减压除去溶剂，将所得的油性残余物溶于DCM(20mL)，用饱和Na2CO3(2X20mL)和饱和NaCl(2X20mL)洗涤；有机层用Na2SO4干燥。
经制备型HPLC(标准酸性条件)纯化得到0.046g标题化合物，为甲酸盐(0.11mmol，25％收率)。
C21H30N4O2质量(计算值)[370.50]；(实测值)[M+H+]＝371
LC Rt＝1.97，96％(10分钟方法)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.79-1.71(6H，m)；1.89(6H，m)；3.17(2H，t)；3.34(2H，m)；3.82(3H，s)；6.7(1H，s)；6.98(2H，d)；7.58(2H，d)；8.26(1H，HCOOH，s)；10.21(1H，s)。
实施例2
5-(4-甲基-哌啶-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将5-溴-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.106g，0.6mmol)溶于DMF(2mL)，加入碘化钠(0.045g，0.6mmol)，然后加入4-甲基哌啶(0.054mL，1.5mmol)和二异丙基乙基胺(0.052mL，0.6mmol，1eq)。将反应在氮气下，在+50℃下搅拌18小时。
反应结束时(LC-MS监测)，减压除去溶剂，将所得的油性残余物溶于DCM(20mL)，用饱和Na2CO3(2X20mL)和饱和NaCl(2X20mL)洗涤；有机层用Na2SO4干燥。
经制备型HPLC(标准酸性条件)纯化得到0.057g标题化合物，为甲酸盐(0.14mmol，45％收率)。
C21H30N4O2质量(计算值)[370.50]；(实测值)[M+H+]＝371.26
LC Rt＝1.73，100％(10分钟方法)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.84(3H，d，J＝6.23Hz)；1.13-1.07(2H，m)；1.33-1.27(4H，m)；1.45(1H，m)；1.50(2H，m)；1.96(2H，m)；2.26(2H，m)；2.35(2H，m)；2.88(2H，m)；3.14(3H，s)；6.71(1H，s)；6.96(2H，d)；7.6(2H，d)；8.17(1H，s，HCOOH)；10.13(1H，s)。
实施例3
5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸(5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
将溴戊酰氯(1.62mL，12.12mmol)溶于DMA(50mL)。在0℃向其中逐份加入5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-基胺(2g，12.12mmol)和DIEA(2.1mL，12.12mmol)的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。共3小时后，向混合物中加入三膦酸基甲基胺(PS-Trisamine)(1g，约4mmol/g)并搅拌2小时。然后加入N-乙酰基高哌嗪(4.3g，30.3mmol)并将混合物在室温下再搅拌60小时。减压蒸发DMA后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。用固体NaOH碱化水层，用乙酸乙酯在pH＝10萃取，然后在pH＝11再萃取。将所有有机层合并、干燥、蒸发。残余物经硅胶色谱法纯化(梯度洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1至乙酸乙酯/甲醇8∶2得到标题化合物，为黄色油(800mg，17％)。
C19H27N5O2S质量(计算值)[389.52]；(实测值)[M+H+]＝390.11
NMR(400MHz，CDCl3)：1.52(2H，m)；1.77(2H，m)；1.82(2H，m)；2.13+2.09(3H，s)；2.44(2H，m)；2.56(2H，m)；2.62(1H，m)；2.76-2.70(3H，m)；3.51(2H，m)；3.61(1H，m)；3.64(1H，m)；6.48(1H，s)；6.56(1H，s)；7.05-7.02(2H，m)；6.9-7.26(2H，m)；8.94(1H，s)；9.53(1H，s)。
将HCl在乙醚中的溶液(1.05mL，2N)加至(5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(800mg，2.05mmol)在MeOH(10mL)中的混悬液中，将标题化合物转化为盐酸盐。将该溶液室温搅拌1小时，然后蒸发至干得到标题化合物，为黄色粉末(750mg，86％)。
实施例4
5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
a)第一种方法
ai)5-溴-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
在氮气下，将5-溴戊酰氯(2.1mL，15.7mmol，1eq)在干燥DMA(35mL)中的溶液冷却至-10℃(冰水浴)，在30分钟内将5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基胺(3.0g，15.7mmol，1eq)和二异丙基乙基胺(2.74mL，15.7mmol，1eq)在干燥DMA(15mL)中的溶液加至其中。在-10℃下2小时后，LC-MS显示反应结束，加入水(约50mL)终止反应。滤出固体沉淀物，用乙醚洗涤得到4.68g 5-溴-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，为白色粉末(13.3mmol，85％收率)。
mp＝149.5-151.5℃。
C15H18BrN3O2质量(计算值)[352.23]；(实测值)[M+H+]＝352.09/354.10
LC Rt＝2,07，95％(5分钟方法)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.69-1.63(2H，m)；1.81-1.75(2H，m)；2.29(2H，t)；3.52(2H，t)；3.75(3H，s)；6.75(1H，bs)；6.96(2H，d)；7.6(2H，d)；10.28(1H，s)；12.57(1H，s)
aii)5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
向750mg(1.96mmol)5-溴-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺在7mL DMA中的溶液中，加入N-乙酰基-二氮杂(278mg，1.96mmol)和NaI(240mg，1.96mmol)，在60℃下加热18小时。转化结束时(LC-MS监测)，用20mL DCM稀释，用水洗涤。减压浓缩有机相，得到的残余物用SiO2柱(10g)纯化(梯度洗脱：DCM至DCM-MeOH 90∶10)。回收纯标题化合物(380mg)(收率46％)。
C22H31N5O3质量(计算值)[413]；(实测值)[M+H+]＝414
LC Rt＝1.91，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.53-1.75(4H，m)，1.90-2.15(5H，m)，2.28-2.42(2H，m)，2.90-3.26(3H，m)，3.34-3.58(3H，m)，3.71-3.88(7H，m)
b)第二种方法
bi)5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(一盐酸盐)
在-10℃下，向5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺(12g，62.8mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(10.96mL，62.8mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中缓慢(约40min)加入5-溴戊酰氯(8.4mL，62.8mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液并将反应混合物在-10至0℃下搅拌8小时。在0℃下加入碘化钠(9.44g，62.8mmol)，然后加入N-乙酰基高哌嗪(8.24mL，62.8mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(10.96mL，62.8mmol)，然后将反应混合物在50℃下搅拌18小时。真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(500mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)，在室温下搅拌30分钟。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到25.8g(99％)5-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)戊酰胺，为粘稠的淡黄色油(粗产物)。
然后在室温下向粗产物5-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)戊酰胺(游离碱)在二氯甲烷(270mL)中的溶液中缓慢加入氯化氢(65mL，1.0M乙醚溶液)。将所得的混悬液在室温下搅拌1小时，真空除去溶剂得到33g一盐酸盐，为黄色泡沫状物。在60-70℃下，将该泡沫溶于溶剂(330mL，乙腈∶甲醇＝33∶1)中，加入晶种。将混合物缓慢冷却至室温，在室温下搅拌15小时。滤出形成的沉淀得到20.5g(72％)标题化合物的一盐酸盐，为白色晶体。MS[M-H]- m/z 412.3；mp.132-133℃。
c)第三种方法
ci)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈
将茴香酸甲酯在乙腈中的溶液冷却至-10℃。在最少3小时内滴入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1M THF溶液)。将混合物保持在-10至0℃至反应结束。加水终止反应，用浓盐酸将pH调至3-4。将混合物搅拌1小时，过滤分离产物，用水洗涤，在真空烘箱中干燥。收率73％。
cii)5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺
将3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈在乙醇中的混悬液加热至60℃。在该温度下，在至少30分钟内滴入水合肼。将所得溶液保持在60℃直至反应结束，通常需要15-18小时。加水终止反应，蒸馏至约5体积除去乙醇。过滤分离产物，用水洗涤，在真空烘箱中干燥。收率88-95％。
ciii)5-溴-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)戊酰胺
将5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺和二异丙基乙基胺在10体积的9∶1的乙腈∶DMF混合物中的溶液冷却至-10℃。在-10℃下，在至少3小时内，滴加5-溴戊酰氯。所得溶液保持在-10℃直至反应结束，通常需2小时。加水终止反应，过滤分离产物，用水和TBME洗涤，抽干。在35℃下，将产物湿饼通过在TBME中再次形成浆体进行纯化，至少保持2小时。收率为70-80％。
civ)5-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)戊酰胺
在室温下，将溴吡唑与K2CO3和KI在10体积的丙酮中混合，在1小时内加入N-乙酰基高哌嗪。将反应混合物搅拌至反应结束。将混合物过滤除去无机物，用丙酮洗涤并蒸馏至2体积。将游离碱萃取至甲基THF/EtOH中，用NaCl和NaHCO3洗涤。用EtOH替代溶剂，测定溶液浓度，根据溶液中游离碱浓度，将0.93当量的HCl加至丙酮、乙醇和水的混合物中。小心监测pH，得到期望的1型晶体产物，总收率70％。
d)第四种方法
di)5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基胺
中间体5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基胺可从Sigma-Alrich(USA)商购获得，也可根据以下一般方法制备：
芳基β-酮腈的合成
在氮气下，向芳香酯(6.5mmol)在干燥甲苯(6mL)中的溶液中，小心加入NaH(50-60％在矿物油中的分散液，624mg，13mmol)。将混合物在80℃下加热，然后滴入干燥CH3CN(1.6mL，30.8mmol)。将反应液加热18小时，产品通常以盐的形式从反应中沉淀出来。将反应冷却至室温，滤出形成的固体，溶于水中。将该溶液用2N HCl溶液酸化至pH 2-4，滤出沉淀的产物。若无沉淀析出，用DCM萃取产物。经水性处理，产物纯度通常足够高，不经进一步纯化即可用于下一步骤。一步收率通常为40-80％。芳基氨基吡唑的合成
向β-酮腈(7.5mmol)在无水EtOH(15mL)中的溶液中加入一水合肼(0.44mL，9.0mmol)并将反应液回流加热18小时。将反应混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。将残余物溶于20mL DCM中，用水洗涤。将有机相浓缩得到粗产物，经SiO2柱纯化，或从乙醚中沉淀纯化。例如，2-甲氧基衍生物经硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH梯度洗脱(100％DCM至90/10DCM/MeOH)；3-甲氧基衍生物在乙醚中研磨。收率通常为65-90％。dii)5-溴-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]酰胺
在氮气下，将5-溴戊酰氯(2.1mL，15.7mmol)在干燥二甲基乙酰胺(DMA)(35mL)中的溶液冷却至-10℃(冰水浴)，在30分钟内，加入5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基胺(3.0g，15.7mmol)和二异丙基乙基胺(2.74mL，15.7mmol)在干燥DMA(15mL)中的溶液。在-10℃下反应2小时后，LCMS显示反应结束(也检测到吡唑环上发生酰化作用)。加入水(约50mL)终止反应，滤出加入水时形成的大量白色沉淀。当终止反应前将反应温至室温时，推断可能发生Br与Cl的交换，其在后续步骤中会引起反应性问题。用乙醚洗涤(3x10mL)有效地除去了副产物(吡唑环上的酰化作用)。得到4.68g标题化合物，为白色粉末(13.3mmol，85％收率)。Mp＝149.5-151.5℃。
diii)5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将5-溴-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]酰胺(1.5g，4.26mmol)溶于DMF(15mL)，加入碘化钠(0.64g，4.26mmol)，然后加入N-乙酰基高哌嗪(0.56mL，4.26mmol)和二异丙基乙基胺(0.74mL，4.26mmol)。在氮气下，在50℃下搅拌18小时。反应结束时(LCMS监测)，减压除去溶剂，将所得油性残余物溶于DCM(20mL)，用饱和Na2CO3(2x20mL)和饱和NaCl(2x20mL)洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂后得到1.7g粗产物，为粘稠油。产物经SiO2色谱法纯化(IST的10g硅胶柱-快速色谱法SI II)，洗脱剂为DCM和DCM∶MeOH 9∶1，得到0.92g纯净产物和0.52g纯度稍差的产物。用5g SiO2柱再次纯化纯度较差的产物，洗脱剂同上。共得到1.09g 5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(2.64mmol，62％收率)，为淡黄色粘稠油。MS(ES+)：414.26(M+H)+。
div)5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐
将5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(1.05g，2.54mmol)溶于最少量的DCM(5mL)中，冷却至0℃。加入HCl(2.0M在Et2O中的溶液，1.4mL，2.89mmol)，在室温下搅拌混合物至盐完全沉淀(约10min.)。滤出固体，用乙醚洗涤若干次，在干燥器中干燥得到1.09g盐酸盐(2.42mmol，95％收率)。由于样品吸湿性很强，所以未测定熔点。MS(ES+)：414.26(M+H)+。
e)第五种方法
ei)5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-戊酰胺
向装有氮气入口、搅拌器、冷凝/蒸馏顶端装置、温控装置和夹层外壳的3L柱状反应器中，加入5-溴-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]酰胺(0.15kg，0.426mol)、碳酸钾(0.059kg，0.426mol)、碘化钾(0.071kg，0.426mol)和丙酮(1.18kg，1.5L)(20℃下)形成白色混合物。将混合物在25-30℃下搅拌(235rpm)至少15分钟。在至少45分钟内，通过加料漏斗向反应器中加入N-乙酰基高哌嗪(0.062kg，0.057L，0.434mol)，使温度保持在25-30℃。用0.05L丙酮洗涤加料漏斗，反应器中混合物保持白色。在25-30℃下搅拌(235rpm)至少16小时，形成白色/黄色混合物。用HPLC监测反应，反应器中原料(溴吡唑)≤2％且碘吡唑≤2％时认为反应结束。
在至少15分钟内，在搅拌(295rpm)下将反应物温度降至5-15℃形成白色/黄色混合物，继续搅拌至少1小时。用实验室真空泵和装有滤纸的布氏漏斗对混合物过滤1.5分钟除去无机物。在5-15℃下用丙酮洗涤滤饼两次(共0.24kg，0.30L)。将洗涤液与过滤的母液合并后用合并液洗涤反应器。将滤液浓缩至约0.45L得到澄明溶液。
eii)水性处理
-在25℃下，向装有第i步产物的反应器中，加入新制的1.5L甲基THF(1.22kg，1.42L)和乙醇(0.059kg，0.075L)的均一溶液，形成混浊溶液。在25℃下向其中加入0.45L 5％氯化钠(0.022kg)在水(0.43L)中的溶液。将形成的混合物在搅拌下在15分钟内加热至30-35℃，形成澄明的两相溶液。停止搅拌，静置分层，产物在上层中。将两层分离，使乳状液保留在上层有机层中。留下有机层，在25℃下，用5％的碳酸氢钠(0.03kg)在水(0.57L)中的均一溶液洗涤有机层，在10-15℃下至少搅拌5分钟。停止搅拌，静置分层，产物在上层中。分离两层，使乳状液保留在上层有机层中。留下有机层，浓缩至0.35L，形成混浊溶液。将混合物用乙醇处理除去残余水分。
eiii)5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-戊酰胺HCl
向含有第ii步产物的反应器中，加入0.47kg(0.60L)丙酮。在搅拌下，将形成的混合物在至少10分钟内加热至25-30℃，形成混浊溶液。将反应器内的物质用聚丙烯滤垫抽滤至2L配衡吸滤瓶中使之澄清，使内容物一直保持在25-30℃。保持负压，直至过滤结束。在20-25℃下，用丙酮(0.05L)洗涤反应器和滤垫。将吸滤瓶中的滤液转移至反应器中并用丙酮(0.05L)冲洗。制备5％HCl(0.042kg，0.036L)在丙酮(0.174L)和乙醇溶液(0.0174L乙醇∶丙酮(91∶9)v/v)中的溶液，在10℃下搅拌至得到均一溶液。向反应器中加入0.05L水形成澄明溶液。将三分之一的制备的5％HCl溶液(0.076L)在至少20分钟内加至反应器中，使温度保持在20-25℃。然后在至少20分钟内，将第二个三分之一的5％HCl溶液(0.076L)加至反应器中，使温度保持在20-25℃。将75mg 5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-戊酰胺HCl(例如1型)加入反应器中作为晶种，然后在最少20分钟内加入最后三分之一的5％HCl溶液(0.076L)，使温度保持在20-25℃。然后在至少30分钟内再加入0.08当量的5％HCl溶液(0.023L)，使温度保持在20-25℃。准确监测pH使pH为5.2-5.8。
将混合物在20-25℃下至少搅拌1小时，形成稀混悬液。在至少60分钟内，加入丙酮(0.6L)，使温度保持在20-25℃。将混合物在20-25℃搅拌至少60分钟。在至少3小时内，向反应器中加入丙酮(1.5L)，使温度保持在20-25℃，形成稠的混悬液。将混合物在20-25℃下搅拌至少12小时。当母液中的产物≤20％时认为结晶结束。
然后用布氏漏斗(聚丙烯滤垫)和实验室真空泵抽滤混合物。将水(0.009L)、丙酮(0.23L)和0.06L醇(乙醇∶丙酮(91∶9)v/v)的溶液搅拌至形成均一溶液(20％乙醇，3％水，共77％丙酮)。用该溶液洗涤滤饼两次(0.15Lx2)。将水(0.009L)、丙酮(0.171L)和0.12L醇(乙醇∶丙酮(91∶9)v/v)的溶液搅拌至形成均一溶液(40％乙醇，3％水，共57％丙酮)。用该溶液洗涤滤饼(0.30L)。停止滴液后，用实验室真空泵在氮气下抽吸湿滤饼30分钟。用HPLC检测产品纯度，若总杂质未能≤2％则继续洗涤。产物在真空烘箱中在氮气流下干燥，温度为38-45℃，将真空在20托下维持至少12小时，直至干燥失重低于1％。干燥后，得到0.119kg标题化合物，收率62％(考虑在过程中除去的小份样品，调整后的收率为67％；考虑浓度或纯度，调整后的收率为60％)。熔点＝185℃；晶型＝1型；粒径＝D90＜89.4um，D50＜19.2um。
f)5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐
本实施例描述5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐的制备。盐酸盐形式易形成固体。实际上，至少观察到4种不同的盐酸盐晶型(即多晶型，见下表)。
  所用的平衡离子   所得固体   开始熔化   吸湿性
  盐酸   晶体   185℃165℃125℃125℃三个峰约100约180；和约200℃   不吸湿略微吸湿吸湿？吸湿
用差示扫描量热仪(TA仪器，型号Q1000)测量每种固体形式的DSC数据，参数为：50mL/min吹扫气体(N2)；扫描范围40-200℃，扫描速率10℃/min。使用热重分析仪(Mettler Toledo，型号TGA/SDTA 851e)测量TGA数据，参数为40ml/min吹扫气体(N2)；扫描范围30-250℃；扫描速率10℃/min。使用X射线粉末衍射仪(Bruker-axs，型号高级D8)获得X射线衍生图谱，参数为：电压40kV，电流40.0mA，扫描范围(2θ)5-30°，扫描步幅0.01°，总扫描时间33分钟，VANTEC检测器。防散射狭缝1mm。图1-7给出了盐酸盐的特征数据。
盐酸盐具有多晶型，各晶型DSC吸热峰位于119℃(III型)、127℃(IV型)、167℃(II型)和186℃(I型)。另一种形式可能为乙醇溶剂化物形式，其具有多个吸热峰，对应于1)去溶剂化，约100℃；2)I型，约183℃；3)可能另一种多晶型，约200℃。以下的晶型表举例说明了观察到的盐酸盐各晶型的某些特征。
晶型表
  晶型I  晶型II   晶型III   晶型IV  晶型V
  一盐酸盐(8％HCl)
  熔化温度：180-186℃  熔化温度：165℃   熔化温度：125℃   熔化温度：125℃  三个峰：约100℃约180℃约200℃
  无吸湿性(参见图4)  略微吸湿性(RH 50％时5％水分；参见图10)   有吸湿性(RH 50％时10％水分；参见图11)   未检测  有吸湿性(RH 50％时7％；参见图12)
在所观察的盐酸盐的各晶型中，只有I型(186℃)相对没有吸湿性，在RH低于或等于70％的条件下达到平衡时仅吸收约0.5％的水分。在70-100％RH条件下，I型吸收至少约12％的水分，但随着RH下降，其失去吸收的水分而没有显著的滞后现象。未观察到水合盐酸盐的证据。
取决于反应性结晶过程中溶液中存在的盐酸的量，也有多盐酸盐形成。将溶液pH调至约4-5可将多盐酸盐转化为一盐酸盐。但是继续调节则可导致形成无机盐。在一些实施方案中，制备纯一盐酸盐的条件是盐酸当量和浆体pH分别为＜0.95eq.(例如0.93)和pH.5(参见例如，图8-11)。
g)盐酸盐某些晶型的特征
本实施例描述5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐的两种出人意料的无吸湿性晶型(I型和II型，如上所述)的特征：
Figure G200880008464XD00841
两中晶型均易溶于水。I型熔点为185℃(±2℃)；II型的熔点为166℃(±2℃)。
I型在相对湿度(RH)约为50％时吸收水分，并且最终吸收不超过约2％的水分(90％RH)，并且随RH下降(＜50％)水分会丢失。I型的X射线衍射图特征峰值的2θ角度为15.3°和21.9°，取决于仪器和测量方法上下浮动0.3°。
II型在RH约为20％时吸收水分，并且最终吸收不超过7％的水分(RH为90％)，在RH很低的条件下(0％)会保留2％的水分。II型的X射线衍射图特征峰值的2θ角度为20.2°和24.9°，取决于仪器和测量方法上下浮动0.3°。用差示扫描量热仪(TA仪器，型号Q1000)测量各晶型的DSC数据，参数为：50mL/min吹扫气体(N2)；扫描范围40-200℃，扫描速率10℃/min。
用热重分析仪(Mettler Toledo，型号TGA/SDTA 851e)测量TGA数据，参数为：40ml/min吹扫气体(N2)；扫描范围30-250℃，扫描速率10℃/min。
用X射线粉末衍射仪(Bruker-axs，型号高级D8)获得X射线衍射图谱，参数为：电压40kV，电流40.0mA，扫描范围(2θ)3.7-30°，扫描步幅0.01°，总扫描时间33分钟，VANTEC检测器，防散射狭缝1mm。
动态湿气吸附分析(DVS)在26℃下进行。
晶型I和晶型II的热学研究结果见图12-19。
h)5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐晶型I的制备
本实施例描述5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐的晶型I的制备。
第一种方法：在35℃下，将611.7mg游离碱形式的5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺溶于1.97mL丙酮。将37.5％HCl水溶液用丙酮稀释，制备5％的HCl在丙酮-水中的溶液。将0.6ml的该5％HCl溶液缓慢加入上述溶液中，然后缓慢加入1.2ml EtOH ASDQ(100∶10乙醇∶甲醇)。几分钟内，溶液变为乳状，搅拌大约5分钟。缓慢加入0.25ml 5％HCl。5分钟后，缓慢加入0.25ml5％HCl。5分钟后，缓慢加入0.087ml 5％HCl。将混合物加热至约40-50℃。将混合物在室温下搅拌过夜。滤出晶体，用2ml丙酮洗涤，在45℃下干燥约7小时。得到505mg固体。
第二种方法：在35℃下，将377mg游离碱形式的5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺溶于1.2ml丙酮。加入0.754ml乙醇ASDQ(100∶10乙醇∶甲醇)。将37.5％HCl水溶液用丙酮稀释，制备5％的HCl在丙酮-水中的溶液。将0.18ml稀释的HCl溶液缓慢加入上述溶液中，然后缓慢加入5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐的I型晶种。缓慢加入0.18ml稀释的HCl溶液。大约2分钟后，缓慢加入0.18ml稀释的HCl溶液。大约2分钟后，缓慢加入0.18ml稀释的HCl溶液。将混合物加热至约40-50℃，然后在室温下搅拌过夜。滤出晶体，用1.5ml丙酮洗涤，在45℃下干燥约6小时。
实施例5
5-哌啶-1-基-戊酸[5-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
a)3-(3-溴-苯基)-3-氯-丙烯腈
向冷却至0℃的30.9mL干燥DMF(400mmol)中滴入18.3mL POCl3(200mmol)，使温度一直保持在10℃以下。向混合物中滴入19.9g(100mmol)1-(3-溴苯基)乙酮，然后将反应温至室温。
加入完毕后，将反应液再搅拌30分钟，然后加入2.7g(40mmol)盐酸羟胺并将反应液加热至50℃。移去热源，再逐份加入27g(400mmol)盐酸羟胺(使温度不超过120℃)。
加完最后一份后，将反应液继续搅拌至混合物的温度自然降至25℃。然后加入水(100mL)并将混合物用乙醚萃取。有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
C9H5BrClN
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.03(s，1H)，7.44-7.54m，1H)，7.72-7.84(m，2H)，8.00(br s，1H)
收率68％
b)5-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
向3-(3-溴-苯基)-3-氯-丙烯腈(10mmoL)在无水EtOH(20mL)中的溶液中加入一水合肼(1mL，20mmol)并将反应液加热回流4小时。然后将反应混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。用乙醚研磨残余物，得到1.8g标题化合物，为纯净产物(收率54％)。
C9H8BrN3
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：4.58，5.03(1H，2个互变异构峰)，5.64，5.84(1H，2个互变异构峰)，7.28(1H，s)，7.35(1H，s)，7.53-7.65(1H，m)，7.77(1H，s)，11.56，11.97(1H，2个互变异构峰)。
c)5-哌啶-1-基-戊酸[5-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
向冷却至0℃的5-溴-戊酰氯(500μL，3.74mmol)在5mL DMA中的溶液中加入5-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(890mg，3.74mmol)在3mL DMA中的溶液并将反应液在0℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应液用5mL稀释，将产物用20mL DCM萃取。有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。含有DMA的油性产物未经进一步纯化即用于下一步骤，假设100％收率。
向5-溴-戊酸[5-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺(约3.74mmol)在10mLDMF中的溶液中，加入Na2CO3(1.23g，7.48mmol)、哌啶(738μL，7.48mmol)和NaI(561mg，3.74mmol)，将混合物在60℃下加热5小时。反应结束时，减压除去溶剂，残余物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。粗产物经硅胶柱(10g)纯化，梯度洗脱剂为100％DCM至DCM-NH3(2N MeOH溶液)95∶5，得到标题化合物(1.2g，收率79％)。
C19H25BrN4O
质量(计算值)[405]；(实测值)[M+H+]＝405-407
LC Rt＝2.48，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.24-1.70(10H，m)，2.06-2.41(6H，m)，3.15-3.17(2H，m)，6.96(1H，s)，7.29-7.45(1H，m)，7.46-7.57(1H，m)，7.63-7.83(1H，m)，7.94(1H，s)，10.43(1H，s)，12.89(1H，s)。
实施例6
5-哌啶-1-基-戊酸[5-(1H-吲哚-5-基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
a)1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向1g吲哚-5-甲酸甲酯(5.7mmol)在10mL干燥DMF中的溶液中，加入273mg NaH(50-60％的矿物油分散液，5.7mmol)，将混合物冷却至0℃。滴入三异丙基氯硅烷(1.06g，5.7mmol)，1小时后LC-MS显示原料完全转化为标题化合物。用30mL DCM稀释混合物，用饱和碳酸钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。粗产物经硅胶柱纯化，用正己烷洗脱得到标题化合物(500mg，收率26％)。
C19H29NO2Si
质量(计算值)[331]；(实测值)[M+H+]＝332
LC Rt＝3.39，100％(5分钟方法)
1H-NMR：(DMSO-d6)：1.06(d，18H，J＝7.52)，1.75(quin，3H，J＝7.52)，6.75(m，1H)，7.48(m，1H)，7.60(m，1H)，7.72(m，1H)，8.25(s，1H)。
b)3-氧代-3-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基)-丙腈
将393μL无水CH3CN(7.5mmol)在6mL干燥甲苯中的溶液冷却至-78℃，向其中滴入5.35mL丁基锂在己烷中的溶液(1.6N)。将混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后加入500mg 1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(1.5mmol)在2mL干燥甲苯中的溶液并将反应液温至室温。约20分钟后反应结束，将混合物冷却至0℃，加入HCl 2N调节至pH 2。分离有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到490mg标题产物，未经进一步纯化即用于下一步骤(收率＝96％)。
C20H28N2OSi
质量(计算值)[340]；(实测值)[M+H+]＝341[M-H+]＝339
LC Rt＝3.10，89％(5分钟方法)
1H-NMR：(DMSO-d6)：1.06(18H，d，J＝7.52)，1.76(3H，quin，J＝7.52)，4.76(1H，d)，7.78-7.81(1H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.60-7.73(2H，m)，8.25(s，1H)。
c)5-(1H-吲哚-5-基)-2H-吡唑-3-基胺
向3-氧代-3-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基)-丙腈(490mg，1.44mmol)在15mL无水EtOH中的溶液中，加入720μL一水合肼(14.4mmol)并将反应液回流18小时。LC-MS显示完全转化为氨基吡唑并且甲硅烷基完全去保护。将反应混合物减压浓缩，经硅胶柱纯化(梯度洗脱剂为100％DCM至DCM∶MeOH 9∶1)得到标题化合物(120mg，收率：41％)。
C11H10N4
质量(计算值)[198]；(实测值)[M+H+]＝199
LC Rt＝0.84，100％(3分钟方法)
d)5-哌啶-1-基-戊酸[5-(1H-吲哚-5-基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
将5-溴戊酰氯(80μL，0.60mmol)在DMA(1mL)中的溶液冷却至0℃，向其中加入5-(1H-吲哚-5-基)-2H-吡唑-3-基胺(120mg，0.60mmol)和二异丙基乙基胺(104μL，1.20mmol)在DMA(2mL)中的溶液。将反应液在0℃下搅拌1小时，然后加入哌啶(119μL，1.20mmol)和NaI(90mg，0.60mmol)并将混合物在60℃下加热5小时，此时LC-MS显示溴中间体转化完全，减压除去溶剂。
将残余物溶于DCM(2mL)，用饱和碳酸钠水溶液洗涤。有机相减压浓缩，粗产物经制备型HPLC纯化。
收率：22％
C21H27N5O
质量(计算值)[365]；(实测值)[M+H+]＝366
LC Rt＝1.49，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：1.47-1.91(10H，m)，2.44-2.56(2H，m)，2.80-3.01(2H，m)，3.07-3.17(2H，m)，3.40-3.60(2H，m)，6.48-6.51(1H，m)，6.76(1H，s)，7.26-7.30(1H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.86(1H，s)，8.28(1H，s，HCOOH)
实施例7
5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸(5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
a)3-氧代-3-吡啶-3-基-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A1)制备产物。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：9.07(1H，d)，8.81(2H，dd)，8.26(1H，dt)，7.59(1H，dd)，4.79(2H，s)。
b)5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。
粗产物经硅胶柱(5g)纯化，梯度洗脱剂为：100％DCM至DCM-NH3(2N MeOH溶液)95∶5。得到标题化合物(371mg，68％收率)。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：8.82(1H，d)，8.41(1H，dd)，7.98(1H，dt)，7.37(1H，dd)，5.82(2H，s)
c)5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-戊酸(5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
根据一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般合成方法制备产物。粗产物经硅胶柱(5g)纯化，梯度洗脱剂为：100％DCM至DCM-NH3(2N MeOH溶液)95∶5。
粗产物经制备型HPLC进一步纯化得到772mg纯净产物(收率25％)。
C20H28N6O2
质量(计算值)[384]；(实测值)[M+H+]＝385
LC Rt＝1.91，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：8.89(1H，d)，8.49(1H，dd)，8.12(1H，d)，7.48(1H，dd)，6.81(1H，宽峰)，3.60(1H，m)，3.55(3H，m)，2.72(3H，m)，2.63(1H，m)，2.55(2H，m)，2.43(2H，m)，2.07(3H，s)，1.90(1H，m)，1.80(1H，m)，1.70(m，2H)，1.57(2H，m)。
实施例8
5-哌啶-1-基-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
a)3-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-氧代-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A1)制备产物。
粗产物经硅胶柱(10g)纯化，梯度洗脱剂为：100％己烷至己烷-AcOEt7∶3，得到1.43g纯净产物(收率31％)。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：7.97(2H，d)，6.98(1H，d)，4.31(1H，q，J＝7.3Hz)，3.89(3H，s)，1.63(3H，d，J＝7.3Hz)。
b)5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。
粗产物经硅胶柱(10g)纯化，梯度洗脱剂为：100％DCM至DCM-MeOH 8∶2，得到1.0g纯净产物(收率65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.37(2H，d)，6.97(2H，d)，3.84(3H，s)，2.03(3H，s)。
c)5-哌啶-1-基-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
根据一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般合成方法制备产物。
粗产物经硅胶柱(2g)纯化，梯度洗脱剂为：100％DCM至DCM-NH3(2N MeOH溶液)95∶5。
所得粗产物经制备型HPLC再次纯化得到54mg纯净产物(收率7％)。
C21H30N4O2
质量(计算值)[370]；(实测值)[M+H+]＝371
LC Rt＝1.61，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.57(1H，s)，8.12(1H，s)，7.47(2H，d)，7.02(2H，d)，3.78(3H，s)，2.41(4H，宽峰)，2.37(2H，m)，2.29(2H，t)，1.91(3H，s)，1.57(2H，m)，1.50(6H，m)，1.38(2H，m)。
实施例9
5-哌啶-1-基-戊酸(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
根据一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般合成方法制备产物。
粗产物经制备型HPLC纯化(收率15％)。
C17H24N4O2
质量(计算值)[316]；(实测值)[M+H+]＝317
LC Rt＝1.53，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：8.48(1H，s)，7.56(1H，s)，6.70(1H，s)，6.66(1H，s)，6.52(1H，m)，5.49(1H，s)，4.88(1H，s)，3.10(2H，m)，2.48(2H，m)，1.77(10，m)。
实施例10
N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
a)4-哌啶-1-基-丁酸乙酯
向哌啶(5.4g，65mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入4-溴丁酸乙酯(3.8mL，26mmol)并将反应混合物回流10小时。将混合物冷却至室温，滤出白色固体(溴化哌啶)，用乙醚洗涤。将滤液减压浓缩得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
C11H21NO2
质量(计算值)[199]；(实测值)[M+H+]＝200
LC Rt＝0.2，100％(5分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：1.22-1.25(3H，m)，1.46-1.47(2H，m)，1.57-1.63(4H，m)，1.78-1.84(2H，m)，2.30-2.35(4H，m)，2.42(4H，m，宽峰)，4.08-4.14(2H，m)。
b)4-哌啶-1-基-丁酸
向上步所得粗产物4-哌啶-1-基-丁酸乙酯(约25mmol)在15mL水中的混悬液中加入NaOH(1.4g，25mmol)并将混合物加热回流16小时，然后冷却至室温。在0℃下，将溶液用HCl 6N酸化，然后减压浓缩。用EtOH处理残余物，滤出沉淀的氯化钠。减压蒸发溶剂得到2.8g标题化合物，为白色固体，a)和b)步骤总收率58％。
C9H17NO2
质量(计算值)[171]；(实测值)[M+H+]＝172
LC Rt＝0.23，100％(5分钟方法)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.44-1.51(2H，m)；1.64-1.80(6H，m)；2.22-2.25(2H，m)；2.75-2.78(2H，m，宽峰)；2.91-2.94(2H，m，宽峰)；3.30-3.40(2H，m)。
c)N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
向4-哌啶-1-基-丁酸(1.32g，7.93mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的混悬液中，加入N，N’-羰基二咪唑(1.2g，7.4mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时(当全部氨基酸都活化后，通常可观察到混悬液完全溶解)。然后加入3-氨基-5-(4-甲氧基苯基)吡唑(1g，5.29mmol)，再搅拌10小时。反应结束时(LC-MS监测)，观察到形成两个异构体，将混合物在50℃下加热直至较不稳定的异构体转化为标题化合物(LC-MS监测)。用饱和Na2CO3溶液洗涤溶剂、萃取然后减压除去溶剂。粗产物从乙腈中结晶得到1.2g标题化合物(收率：70％)。
C19H26N4O2
质量(计算值)[342]；(实测值)[M+H+]＝343
LC Rt＝1.54，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.34-1.40(1H，m)；1.52-1.55(1H，m)；1.62-1.75(6H，m)；1.94-1.98(2H，m)；2.37-2.40(2H，m)；2.81-2.88(2H，m)；2.97-3.03(2H，m)；3.39-3.42(2H，m)；3.77(3H，s)；6.77(1H，s)；6.98(2H，d，J＝8.8Hz)；7.61(2H，d，J＝8.8Hz)；10.47(1H，s)，12.66(1H，s)。
实施例11
N-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-吗啉-4-基-丁酰胺
a)3-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈
在氮气下，向可商购获得的3-甲氧基-苯甲酸乙酯(3.2g，18mmol)在干燥甲苯(25mL)中的溶液中小心加入NaH(50-60％在矿物油中的分散液，1.44g，36mmol)。将混合物在90℃下加热，然后滴入无水CH3CN(4.45mL，85.2mmol)。将反应液加热18小时后，产物以钠盐形式从反应混合物中沉淀出来。使反应液冷却至室温，滤出所得固体，用乙醚洗涤，然后再溶于水中并用2N HCl将溶液酸化至pH 3，此时观察到标题化合物析出。从水溶液中滤出固体得到1.57g标题产物(50％收率)。
C10H9NO2
质量(计算值)[175]；(实测值)[M+H+]＝176
LC Rt＝1.69，94％(5分钟方法)
b)5-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
向3-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈(8.96mmoL)在无水EtOH(20mL)中的溶液中，加入一水合肼(0.52mL，15mmol)并将反应液加热回流18小时。然后将反应混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。用乙醚处理粗产物，然后过滤得到1.4g标题产物(83％的收率)。
C10H11N3O
质量(计算值)[189]；(实测值)[M+H+]＝190
LC Rt＝1.13，100％(5分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：3.82(3H，s)；5.93(1H，s)；6.86-6.88(1H，m)；7.19-7.31(3H，m)。
c)N-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-吗啉-4-基-丁酰胺
在氮气下，将4-溴丁酰氯(0.104mL，0.9mmol)在干燥DMA(1mL)中的溶液冷却至-10℃(冰水浴)，加入5-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(170mg，0.9mmol)和二异丙基乙基胺(0.315mL，1.8mmol)在干燥DMA(1ml)中的溶液。原料完全转化为中间体4-溴-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺(LC-MS监测)时，加入吗啉(0.079mL，0.9mmol)，然后将混合物在60℃下加热16小时。将残余物溶于DCM(2mL)，用饱和Na2CO3溶液洗涤。减压浓缩有机相，粗产物经硅胶柱纯化(梯度洗脱剂为乙腈100％至MeCN/MeOH，NH390/10)。收集含有标题化合物的级份，得到17mg(5.5％的收率)。
C18H24N4O3
质量(计算值)[344]；(实测值)[M+H+]＝345
LC Rt＝1.36，95％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：1.77-1.85(2H，m)；2.34-2.40(8H，m)；3.59-3.62(4H，m)；3.76(3H，s)；6.79-6.85(2H，m)；7.15-7.29(3H，m)。
实施例12
4-氮杂环庚烷-1-基-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺
在氮气下，将4-溴丁酰氯(0.104mL，0.9mmol)在干燥DMA(1mL)中的溶液冷却至-10℃(冰水浴)，加入5-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(170mg，0.9mmol)和二异丙基乙基胺(0.315mL，1.8mmol)在干燥DMA(1ml)中的溶液。原料完全转化为ω-溴酰胺中间体时(LC-MS监测)，加入0.101mL氮杂
Figure G200880008464XD00951
，然后在60℃下搅拌16小时。
将残余物溶于DCM(2mL)，用饱和Na2CO3溶液洗涤。减压浓缩有机相，粗产物经硅胶柱(5g)纯化(梯度洗脱剂为：乙腈100％至MeCN/MeOH，NH390/10)。收集含有标题化合物的级份，经制备型HPLC进一步纯化得到20mg标题化合物，为甲酸盐(5.5％收率)。
C20H28N4O2
质量(计算值)[356]；(实测值)[M+H+]＝357
LC Rt＝1.71，99％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：1.65-1.68(4H，m)；1.80-1.90(4H，m)；1.97-2.04(2H，m)；2.49-2.52(2H，m)；3.12-3.16(2H，m)；3.24-3.30(4H，m，宽峰)；3.75(3H，s)；6.76(1H，s)；6.82-6.85(1H，m)；6.13-6.15(2H，m)；6.23-6.27(1H，m)；8.37(1H，s，甲酸盐)
实施例13
4-氮杂环庚烷-1-基-N-[5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丁酰胺
根据一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法制备产物。原料为可商购获得的5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺，根据该方法，经制备型HPLC纯化后得到25mg标题化合物，为其甲酸盐形式(7％收率)。
C19H25N4OF
质量(计算值)[344]；(实测值)[M+H+]＝345
LC Rt＝1.69，100％(10分钟方法)。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：1.66-1.69(4H，m)；1.80-1.90(4H，m，宽峰)；1.97-2.05(2H，m)；2.52-2.54(2H，m)；3.12-3.18(2H，m)；3.25-3.30(4H，m，宽峰)；6.67(1H，s，宽峰)；7.08-7.12(2H，m)；7.59-7.63(2H，m)；8.43(1H，s，甲酸盐)
实施例14
N-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
a)3-(6-甲基-吡啶-3-基)-3-氧代-丙腈
根据合成3-氧代丙腈(路线A1)的一般合成方法制备氧代丙腈。
C9H8N2O
质量(计算值)[160]；(实测值)[M+H+]＝161
LC Rt＝0.63，100％(5分钟方法)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.55(3H，s)；4.65(2H，s)；7.43-7.45(m，1)；8.13-8.16(1H，m)；8.94-8.95(1H，m)。
b)5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基胺
根据路线A2所述的一般合成方法制备氨基吡唑。
C9H10N4
质量(计算值)[174]；(实测值)[M+H+]＝175
LC Rt＝0.23，100％(5分钟方法)
c)N-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
根据一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法制备，经制备型HPLC纯化后得到19mg(6％收率)标题化合物，为其甲酸盐形式。
C18H25N5O
质量(计算值)[327]；(实测值)[M+H+]＝328
LC Rt＝0.33，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：1.40-1.90(6H，m)；2.30-2.54(5H，m)；3.05-3.09(4H，m)；3.20-3.24(2H，m)；6.72(1H，s，宽峰)；7.30(1H，d J＝8.0Hz)；7.92-7.94(1H，m)；8.35(1H，s，甲酸盐)；8.67(1H，s)。
实施例15
N-[5-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
a)3-(5-甲基-吡啶-3-基)-3-氧代-丙腈
根据合成3-氧代丙腈的一般方法(路线A1)制备氧代丙腈。
C9H8N2O
质量(计算值)[160]；(实测值)[M+H+]＝161
LC Rt＝0.63，100％(5分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：2.55(3H，s)；4.65(2H，s)；7.43-7.45(m，1H)；8.13-8.16(1H，m)；8.94-8.95(1H，m)。
b)5-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基胺
根据路线A2所述的一般合成方法制备氨基吡唑。
C9H10N4
质量(计算值)[174]；(实测值)[M+H+]＝175
LC Rt＝0.23，100％(5分钟方法)
c)N-[5-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
根据一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法制备，在制备型HPLC纯化后得到25mg标题化合物，为其甲酸盐(7.4％收率)。
C18H25N5O
质量(计算值)[327]；(实测值)[M+H+]＝328
LC Rt＝0.33，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：1.52-1.70(2H，m，宽峰)；1.72-1.84(4H，m，宽峰)；1.98-2.06(2H，m)；2.45(3H，s)；2.48-2.54(2H，m)；3.04-3.10(4H，m)；3.20-3.24(2H，m，宽峰)；6.74(1H，s，宽峰)；7.88(1H，s)；7.28(1H，s)；8.37(1H，s，甲酸盐)；8.67(1H，s)。
实施例16
4-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-(6-甲氧基-萘-2-基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺
a)6-甲氧基-萘-2-甲酸甲酯
向6-甲氧基-萘-2-甲酸(1.01g，5mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中，加入催化量的硫酸。然后将混合物在80℃加热8小时。反应结束后(LCMS监测)，缓慢将溶液冷却，观察到产物析出。滤出白色固体得到1.01g(94％收率)标题化合物。
C13H12O3
质量(计算值)[216]；(实测值)[M+H+]＝217
LC Rt＝2.43，100％(5分钟方法)
b)3-(6-甲氧基-萘-2-基)-3-氧代-丙腈
向6-甲氧基-萘-2-甲酸甲酯(1.0g，4.7mmol)在干燥甲苯(8mL)中的溶液中，加入NaH(0.55mg，9.4mmol)并将混合物加热至90℃。向热的溶液中滴入乙腈(1.2mL)。然后将反应液加热18小时，产物从混合物中以钠盐形式析出。
将反应冷却至室温，首先滤出形成的固体，用乙醚洗涤，然后将其溶于水，用HCl 2N酸化至pH 3，此时观察到标题化合物析出。从水溶液中滤出固体得到1.1g标题化合物(100％的收率)。
C13H12O3
质量(计算值)[225]；(实测值)[M+H+]＝226
LC Rt＝2.13，90％(5分钟方法)
c)5-(6-甲氧基-萘-2-基)-1H-吡唑-3-基胺
向3-(6-甲氧基-萘-2-基)-3-氧代-丙腈(1.1g，4.8mmoL)在无水EtOH(10mL)中的溶液中加入一水合肼(0.96mL，19.2mmol)并将混合物加热回流18小时。然后将反应混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。粗产物用乙醚处理，过滤得到0.95g标题化合物(83％收率)。
C14H13N3O
质量(计算值)[239]；(实测值)[M+H+]＝240
LC Rt＝1.49，90％(5分钟方法)
d)4-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-(6-甲氧基-萘-2-基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺
根据合成ω-溴-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法和合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法，经制备型HPLC纯化得到15mg(3％收率)标题化合物，为甲酸盐。
C25H31N5O3
质量(计算值)[449]；(实测值)[M+H+]＝450
LC Rt＝1.91，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：1.88-2.0(4H，m)；2.06(3H，s)；2.48-2.52(2H，m)；2.94-3.02(2H，m)；3.08-3.18(4H，m)；3.52-3.58(2H，m)；3.64-3.72(2H，m)；3.82(3H，s)；6.78-6.82(1H，m)；7.04-7.10(1H，m)；7.16-7.18(1H，m)；7.62-7.78(3H，m)；7.98-8.02(1H，m)；8.28(1H，s，甲酸盐)。
实施例17
5-哌啶-1-基-戊酸[5-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
a)3-(3-氟-苯基)-3-氧代-丙腈
根据路线A1的一般方法，经简单修改后制备产物。在氮气下，向3-氟苯甲酸甲酯(3g，18mmol)在干燥甲苯(25mL)中的溶液中小心加入NaH(50-60％在矿物油中的分散液，1.44g，36mmol)。将混合物加热至90℃，然后滴入干燥CH3CN(4.45mL，85.2mmol)。将反应液加热18小时，产物从反应混合物中以钠盐形式析出。将反应冷却至室温，滤出形成的固体，再次溶于水中，用2N HCl酸化至pH 5-6，此时观察到沉淀析出。从水溶液中滤出固体，得到2.12g标题化合物(72％收率)，将其直接用于下一步骤。
b)5-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基-胺
根据路线A2的一般方法，经简单修改后制备产物。向3-(3-氟-苯基)-3-氧代-丙腈(1.92g，11.77mmoL)在无水EtOH(32mL)中的溶液中加入一水合肼(0.685mL，14.12mmol)并将反应液回流2小时。将反应混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。粗产物用乙醚处理，过滤后得到1.71g标题化合物(82％收率)。
C9H8FN3
质量(计算值)[177]；(实测值)[M+H+]＝190
LC Rt＝1.13，69％(5分钟方法)
c)5-哌啶-1-基-戊酸[5-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
根据一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法制备产物。在氮气下，将5-溴戊酰氯(0.125mL，0.94mmol)在干燥DMA(1mL)中的溶液冷却至-10℃(冰水浴)，加入5-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(177mg，0.94mmol)和二异丙基乙基胺(0.324mL，1.88mmol)在干燥DMA(1ml)中的溶液。
将反应液在0℃下搅拌1小时，然后加入哌啶(0.232mL，2.35mmol)和NaI(141mg，0.94mmol)。将反应混合物在60℃下加热，直至LC-MS显示溴中间体完全转化，此时将反应冷却，减压除去溶剂，将残余物溶于DCM(2mL)，用饱和Na2CO3溶液洗涤。减压浓缩有机相，粗产物经硅胶柱纯化(梯度洗脱剂为：100％DCM至DCM-NH3MeOH 2N溶液8∶2)，然后经制备型HPLC纯化。收集含有标题化合物的级份，得到15mg(4.4％的收率)甲酸盐。
C19H25FN4O
质量(计算值)[344]；(实测值)[M+H+]＝345
LC Rt＝1.64，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.37-1.58(10H，m)；2.27-2.31(2H，m)；2.35-2.44(6H，m)；6.85(1H，s)；7.14(1H，t，J＝8.6Hz)；7.45(1H，m)，7.53-7.55(2H，m)；8.21(1H，s，甲酸盐)；10.47(1H，s)。
实施例18
5-氮杂环庚烷-1-基-戊酸(5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺3-氧代-3-吡啶-4-基-丙腈
根据路线A1的一般方法，经简单修改后制备产物。在氮气下，向3g(22mmol)异烟酸甲酯在干燥甲苯(30mL)中的溶液中小心加入NaH(50-60％在矿物油中的分散液，1.75g，44mmol)。将混合物加热至90℃，然后滴入干燥CH3CN(5.39mL，103mmol)。将反应液加热18小时，产物从反应混合物中以钠盐形式析出，将反应冷却至室温，滤出固体，再溶于水中，用6N HCl溶液调至pH 5-6，用DCM萃取产物。再次调节水相pH至4-5，再次用DCM萃取得到更多产物。
合并有机相，干燥并蒸发。产物直接用于下一步骤，粗产物收率58％。
b)5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基胺
根据路线A2的一般方法，经简单修改后制备产物。向3-氧代-3-吡啶-4-基-丙腈(1.86g，12.74mmoL)在无水EtOH(35mL)中的溶液中加入一水合肼(0.74mL，15.29mmol)并将反应液加热回流2小时。然后将反应混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。粗产物用乙醚洗涤后得到标题化合物(收率：39％)。
C8H8N4
质量(计算值)[160]；(实测值)[M+H+]＝161
LC Rt＝0.23，100％(5分钟方法)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：5.02(2H，s)；5.85(1H，s)；7.59(2H，d，J＝6Hz)；8.50(2H，d，J＝6Hz)；11.93(1H，s)。
c)5-氮杂环庚烷-1-基-戊酸(5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
根据一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法制备产物。在氮气下，将5-溴戊酰氯(0.125mL，0.94mmol)在干燥DMA(1mL)中的溶液冷却至-10℃(冰水浴)，加入5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基胺(151mg，0.94mmol)和二异丙基乙基胺(0.324mL，1.88mmol)在干燥DMA(1ml)中的溶液。将反应液在0℃下搅拌1小时，然后加入氮杂环庚烷(0.265mL，2.35mmol)和NaI(0.94mmol，1eq)。
将反应混合物加热至60℃直至LC-MS分析显示溴中间体完全转化，此时将反应液冷却，减压蒸发溶剂。将残余物溶于DCM(2mL)，用饱和Na2CO3溶液洗涤，减压蒸发有机相，粗产物经硅胶柱纯化(梯度洗脱剂为：100％DCM至DCM-NH3MeOH 2N溶液8∶2)，收集含有标题化合物的级份(30mg，8.8％收率)。
C19H27N5O
质量(计算值)[341]；(实测值)[M+H+]＝342
LC Rt＝0.23，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.58-1.75(12H，m)；2.34-2.37(2H，t，J＝6.6Hz)；3.05-3.09(4H，m)；3.31(2H，m)；7.09(1H，s)；7.68(2H，d，J＝4.8Hz)；8.59(2H，d，J＝4Hz)；9.14(1H，s)；10.52(1H，s)；13.17(1H，s)。
实施例19
6-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-己酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
根据一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法制备产物。在氮气下，将5-溴己酰氯(0.144mL，0.94mmol)在干燥DMA(1mL)中的溶液冷却至-10℃(冰水浴)，加入5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基胺(178mg，0.94mmol)和二异丙基乙基胺(0.324mL，1.88mmol)在干燥DMA(1ml)中的溶液。
将反应液在0℃下搅拌1小时，然后加入1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-乙酮(0.310mL，2.35mmol)和NaI(0.94mmol，1eq)。将反应混合物在60℃下加热，直至LC-MS分析显示溴中间体完全转化，此时将反应液冷却，减压除去溶剂。将残余物溶于DCM(2mL)，用饱和Na2CO3溶液洗涤。
减压浓缩有机相，一半粗产物经硅胶柱纯化(梯度洗脱剂为：100％DCM至DCM-NH3MeOH 2N溶液8∶2)。收集含有标题化合物的级份(35mg)。
C23H33N5O3
质量(计算值)[427]；(实测值)[M+H+]＝428
LC Rt＝1.61，96％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.24-1.29(2H，m)；1.36-1.44(2H，m)；1.54-1.58(2H，m)；1.62-1.76(2H，m)；1.94-1.96(3H，m)；2.25-2.28(2H，m)；2.35-2.41(2H，m)；2.51-2.54(2H，m)；2.60-2.62(1H，m)；3.38-3.44(5H，m)；3.77(3H，s)；6.73(1H，s)；6.98(2H，d，J＝8.8Hz)；7.61(2H，d，J＝8.8)；10.32(1H，s)
实施例20
N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酰胺
a)4-溴-2-甲基-丁酸甲酯
将4-溴-2-甲基-丁酸(2.16g，1eq，根据J.Am.Chem.Soc.1990，112，2755中所述方法制备)溶于MeOH(10mL)，加入几滴浓H2SO4。将反应液在搅拌下回流16小时。LC-MS监测显示反应结束后，减压除去甲醇，用水稀释油状残余物，用10％NaOH将pH调至9，用乙醚萃取产物(2X20mL)，用Na2SO4干燥。除去溶剂后得到标题化合物，为无色油(1.29g，55％收率)。
C6H11BrO2
NMR(400MHz，CDCl3)；1.19(3H，d)；1.94-1.89(2H，m)；2.29-2.23(2H，m)；3.43-3.40(1H，m)；3.69(3H，s)。
b)2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酸.HCl
将甲基-4-溴-2-甲基-丁酸(1.29g，1eq)溶于甲苯(15mL)，加入哌啶(1.07mL，3eq)，将反应液搅拌3小时。LC-MS监测显示反应结束时，减压除去甲苯，将粗产物酯溶于1M NaOH(14mL，1.1eq)和MeOH(2mL)。将反应液在搅拌下回流16小时，水解完成后，减压浓缩，用6N HCl将pH调至4。加入EtOH促进NaCl的析出。过滤有机相，减压除去EtOH。所得油用2M HCl在乙醚中的溶液处理后得到2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酸.HCl(0.96g，66％收率)。
C10H19NO2
质量(计算值)[185.27]；(实测值)[M+H+]＝186.27
LC Rt＝0.23，95％(5分钟方法)
c)N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酰胺
将2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酸.HCl(0.45g，1.2eq)混悬于1，2-DCE(15mL)中，加入三乙胺(0.29mL，1.2eq)，一次加入1，1’-羰基二咪唑(0.303g，1.1eq)并将反应液在室温下搅拌2小时。然后加入5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(0.325g，1eq)，在室温下继续搅拌16小时。LC-MS监测显示反应完成之后，减压除去溶剂，粗产物酰胺经柱色谱法纯化(Flash-SI 10g；CH3CN∶MeOH 9∶1，CH3CN∶2N NH3 MeOH 9∶1)得到标题化合物，为无色粘稠状油(0.120g，0.33mmol)。
C20H28N4O2
质量(计算值)[356.48]；(实测值)[M+H+]＝357.25
LC Rt＝1.67，97％(10分钟方法)
NMR(400MHz，DMSO-d6)；1.18(3H，d)；1.35-1.31(2H，m)；1.46-1.41(4H，m)；1.77-1.72(1H，m)；2.19-2.16(2H，m)；2.27-2.23(4H，m)；2.61-2.58(2H，m)；3.76(3H，s)；6.76(1H，s)；6.92(2H，d)；7.61(2H，d)；10.33(1H，s)。
实施例21
N-[4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
向4-哌啶-1-基-丁酸(200mg，1.17mmol，1.0eq)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的混悬液中，加入N，N’-羰基二咪唑(179.9mg，1.11mmol，0.95eq)并将混合物在室温下搅拌1小时，直至氨基酸完全活化，混悬物完全溶解。加入4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基胺(根据JOC 1994，59，24，7299中所述方法制备；110.5g，0.58mmol，0.50eq)，在50℃下搅拌1天。利用LC-MS监测缓慢的转化过程。再加入一份活化的酸(4-哌啶-1-基-丁酸，200mg和羰基二咪唑，179.9mg在2mL 1，2-二氯乙烷中的溶液)，在50℃下继续搅拌2天。
减压除去溶剂，粗产物混合物经制备型HPLC纯化得到产物与未反应的4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基胺的9∶1的混合物。用异氰酸酯树脂和SCX柱处理粗产物进行纯化得到78.0mg(收率：39％)标题化合物，为白色固体。
C19H26N4O2质量(计算值)[342]；(实测值)[M+H+]＝343
LC Rt＝1.00(和展开剂前沿)，99％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.30-1.36(2H，m)；1.43-1.49(4H，m)；1.67-1.75(2H，m)；2.22-2.34(8H，m)；3.73(3H，s，-OCH3)；6.87(2H，d，J＝8.8Hz)；7.10(1H，s)；7.60(2H，d，J＝8.8Hz)；11.26(1H，s，NHCO)，11.52(1H，s，NH)。
13C-NMR(400MHz，DMSO)：21.54(1C)；23.63(1C)；24.92(2C)；33.24(1C)；53.6(1C，-OCH3)；55.02(2C)；57.46(1C)；113.88(2C)；125.18(2C)，141.13(1C)；157.67(1C)；162.33(2C)；163.66(1C)；171.15(1C，CO)。
实施例22
N-(4-甲基-5-邻甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-吡咯烷-1-基-丁酰胺
a)2-甲基-3-氧代-3-邻甲苯基-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A1)制备产物。将2-甲基苯甲酸甲酯(3.0mL，20.0mmol，1.0eq)和NaH(1.6g，40.0mmol，2.0eq)在干燥甲苯(20mL)中的混合物在80℃下加热，然后滴入丙腈(6.7mL，94.4mmol，4.7eq)，将反应液加热18小时。粗产物溶于水，用DCM萃取，粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤(3.04g，收率：88％)。
C11H11NO
1H-NMR(DMSO-d6)：1.82(3H，s)；2.26(3H，s)；2.48-2.49(1H，m)；7.10-7.42(4H，m)。
b)4-甲基-5-邻甲苯基-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物经硅胶柱(20g)纯化，梯度洗脱剂为：100％乙酸乙酯(EtOAc)至EtOAc-MeOH 80∶20。得到标题产物(1.2g，37％收率)。
C11H13N3
质量(计算值)[187]；(实测值)[M+H+]＝188。
LC Rt＝1.33min，100％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.68(3H，s)；2.17(3H，s)；4.36(2H，br s)；7.14(1H，d，J＝7.2Hz)；7.20-7.26(3H，m)；11.24(1H，br s)。
c)N-(4-甲基-5-邻甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-吡咯烷-1-基-丁酰胺
向4-吡咯烷-1-基-丁酸(118.0mg，0.8mmol，1.5eq)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混悬液中，加入N，N’-羰基二咪唑(113.0mg，0.7mmol，1.4eq)并将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(87μL，0.5mmol，1.0eq)并将混合物在室温下再搅拌1小时，直至混悬物完全溶解。加入4-甲基-5-邻甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(93.5mg，0.5mmol，1.0eq)，搅拌18小时，然后在50℃下搅拌1天，直至较不稳定的环氮酰化的异构体转化为标题化合物(LC-MS监测)。减压除去溶剂，粗产物经硅胶柱纯化得到44.0mg标题化合物(收率：27％)。
C19H26N4O
质量(计算值)[326]；(实测值)[M+H+]＝327，[M+2/2]＝164。
LC Rt＝1.56min，95％(10分钟方法)
1H-NMR(CD3OD)：1.83(3H，s)；2.07-2.11(6H，m)；2.22(3H，s)；2.62(2H，t，J＝7.2Hz)；3.27-3.39(6H，m)；7.22-7.28(2H，m)；7.32-7.34(2H，m)。
实施例23
N-[5-(4-环丙基甲氧基-3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基-丁酰胺
a)3-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯
将3-氟-4-羟基-苯甲酸(5g，32.0mmol)溶于MeOH(50mL)，加入催化量的硫酸(1mL)并将混合物回流过夜，然后减压蒸发溶剂。将粗产物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至碱性pH。将有机相干燥，减压蒸发，残余物未经进一步纯化即用于下一步骤(收率85％)。
C8H7FO3
1H-NMR(DMSO-d6)：3.78(3H，s)；7.00-7.02(1H，m)；7.61-7.64(2H，m)；10.89(1，br s)。
b)4-环丙基甲氧基-3-氟-苯甲酸甲酯
将3-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(1.02g，6.0mmol，1.0eq)溶于丙酮(14mL)，加入NaI(0.45g，3.0mmol，0.5eq)和K2CO3(1.66g，12.0mmol，2.0eq)并将混合物在室温下搅拌20分钟。加入(溴甲基)环丙烷(0.53mL，5.4mmol，0.9eq)并将混合物回流2天。减压浓缩溶剂，加入NaOH 10％，用DCM萃取并干燥。
得到0.91g标题产物(收率69％)，未经进一步纯化即用于下一步骤。
C12H13FO3
1H-NMR(DMSO-d6)：0.34-0.37(2H，m)；0.57-0.62(2H，m)；1.22-1.26(1H，m)；3.82(3H，s)；3.99(2H，d，J＝6.8Hz)；7.26(1H，t，J＝8.4Hz)；7.67-7.77(2H，m)。
c)3-(4-环丙基甲氧基-3-氟-苯基)-3-氧代-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法，以4-环丙基甲氧基-3-氟-苯甲酸甲酯(路线A1bis)为原料制备产物。从水中萃取出0.84g标题化合物，用硫酸钠干燥(收率88％)，直接用于下一步骤。
C13H12FNO2
d)5-(4-环丙基甲氧基-3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物经硅胶柱纯化，梯度洗脱剂为：100％乙酸乙酯至EtOAc-MeOH 90∶10，得到标题化合物(576mg，65％收率)。
C13H14FN3O
质量(计算值)[247]；(实测值)[M+H+]＝248。
LC Rt＝2.19min，99％(10分钟方法)
1H-NMR(CD3OD)：0.33-0.38(2H，m)；0.59-0.65(2H，m)；1.22-1.31(1H，m)；2.90-3.92(2H，m)；7.02-7.20(2H，m)；7.34-7.40(2H，m)。
e)N-[5-(4-环丙基甲氧基-3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基-丁酰胺
根据合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法，采用氨基酸路线，以5-(4-环丙基甲氧基-3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(123.5mg，0.5mmol，1.0eq)为原料制备产物。经制备型HPLC纯化后得到130mg标题化合物，为甲酸盐(67％收率)。
C21H27N4O2F
质量(计算值)[386]；(实测值)[M+H+]＝387。
LC Rt＝2.01min，100％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6，HCOOH盐)：0.32-0.36(2H，m)；0.56-0.61(2H，m)；1.21-1.28(1H，m)；1.73-1.84(5H，m)；2.36(2H，t，J＝7.2Hz)；2.67-2.77(6H，m)；3.92(3H，d，J＝7.2Hz)；6.79(1H，s)；7.18(1H，t，J＝8.8Hz)；7.45-7.47(1H，m)；7.55-7.59(1H，m)；8.19(1H，s)；10.49(1H，s)
实施例24
N-[4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡咯烷-1-基-丁酰胺
a)N-[4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺
将乙酰基胍(2.6g，25.7mmol，3.0eq)溶于无水DMF(40mL)，加入2-溴-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙酮(2.3g，8.5mmol，1.0eq)，将混合物在室温下搅拌4天。蒸发DMF，残余物用水洗涤、过滤后干燥。粗产物从甲醇中结晶得到1.2g标题化合物(收率：53％)。
C12H11F2N3O2
1H-NMR(DMSO-d6)：3.40(3H，br s)；7.10-7.47(4H，m)；7.82(2H，d，J＝8.4Hz)；11.32(1H，s)；11.73(1H，br s)。
b)4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基胺
将N-[4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺(1.2g，4.5mmol，1.0eq)溶于水(30mL)和甲醇(30mL)，加入30滴硫酸。将反应液回流2天，然后将混合物蒸发至干，残余物用水稀释后，用NaOH 2N调至pH 8，用DCM萃取产物，减压浓缩得到1.0g标题化合物(收率：99％)。
C10H9F2N3O
1H-NMR(DMSO-d6)：5.59(2H，br s)；6.98-7.35(4H，m)；7.60-7.62(2H，m)。
c)N-[4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡咯烷-1-基-丁酰胺
向4-吡咯烷-1-基-丁酸(386mg，2.0mmol，4.0eq)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混悬液中，加入N，N’-羰基二咪唑(300mg，1.8mmol，3.7eq)和N，N-二异丙基乙基胺(87μL，0.5mmol，1.0eq)并将混合物在室温下搅拌1小时，直至氨基酸完全活化和混悬液完全溶解。
加入4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基胺(112.5mg，0.5mmol，1.0eq)，将反应液在室温下搅拌1天，然后在50℃下搅拌2天(LC-MS监测显示反应很慢尚未结束)。
减压蒸发溶剂，粗产物经制备型HPLC纯化得到80mg(收率：44％)标题化合物，为白色固体。
C18H22N4O2F2
质量(计算值)[364]；(实测值)[M+H+]＝365，[M/2]＝183。
LC Rt＝1.18min，100％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.74-1.84(6H，m)；2.38(2H，t，J＝7.6Hz)；2.70-2.79(6H，m)；6.99-7.37(4H，m)；7.71(2H，d，J＝8.8Hz)；8.23(1H，br s)
实施例25
N-[5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-顺式-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丁酰胺
a)4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丁酸乙酯
向顺式-2，6-二甲基哌啶(6.9mL，51.3mmol，2.5eq)在甲苯(25mL)中的溶液中加入4-溴丁酸乙酯(2.9mL，20.5mmol，1eq)并将反应混合物回流2天。将混合物冷却至室温，滤出白色固体，用乙醚洗涤。粗产物用HCl 1N(8mL，1eq)稀释，然后用EtOAc洗涤，用NaOH 1N(16mL，2eq)处理，用乙酸乙酯萃取，得到标题化合物(1.51g，收率32％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
C13H25NO2
1H-NMR(CD3OD)：0.99(6H，d，J＝6.0Hz)；1.07-1.21(6H，m)；1.45-1.58(5H，m)；2.20(2H，t，J＝6.8Hz)；2.30-2.35(2H，m)；2.53-2.57(2H，m)；4.02(2H，q，J＝7.2Hz)。
b)4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丁酸
向4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丁酸乙酯(1.5g，6.7mmol)在水(5mL)和MeOH(1mL)中的混悬液中，加入NaOH(266mg，6.7mmol，1.0eq)并将混合物回流22小时。然后将反应液冷却至室温，在0℃下用HCl 2N将pH调至4，然后减压浓缩。残余物用乙醇处理，滤除沉淀的氯化钠。减压蒸发溶剂得到950mg标题化合物，为白色固体(51％收率)。
C11H21NO2
1H-NMR(CD3OD)：1.28-1.34(6H，m)；1.46-1.74(5H，m)；1.81-1.91(4H，m)；2.36-2.40(2H，m)；3.20-3.27(3H，m)。
c)N-[5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-((顺式)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丁酰胺
根据一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法，以可商购获得的5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(111.8mg，0.5mmol，1.0eq)和4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丁酸(149.0mg，0.8mmol，1.5eq)为原料制备。
根据一般方法，经制备型HPLC纯化后得到80mg标题化合物，为甲酸盐(40％收率)。
C21H29N4O2Cl
质量(计算值)[404]；(实测值)[M+H+]＝405
LC Rt＝2.03min，100％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6，HCOOH盐)：1.12(6H，d，J＝6.4Hz)；1.27-1.32(3H，m)；1.57-1.59(3H，m)；1.68-1.74(2H，m)；2.27-2.31(2H，m)；2.72-2.82(4H，m)；3.87(3H，s)；6.92(1H，s)；7.14(1H，d，J＝9.2Hz)；7.33-7.36(1H，m)；7.70(1H，d，J＝2.8Hz)；8.26(1H，s)；10.48(1H，br s)
实施例26
N-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丁酰胺
a)4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丁酸乙酯
将(S)-2-甲基-吡咯烷盐酸盐(0.8g，6.6mmol，1.1eq)溶于2-丁酮(20mL)，加入碳酸钾(1.7g，12.6mmol，2.1eq)。然后加入4-溴丁酸乙酯(0.86mL，6.0mmol，1.0eq)并将反应混合物回流2天。将混合物冷却至室温，滤出固体，用乙醚洗涤。减压浓缩滤液得到1.20g标题化合物(收率99％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
C11H21NO2
1H-NMR(DMSO-d6)：0.95(3H，d，J＝6.0Hz)；1.13-1.17(3H，m)；1.20-1.28(1H，m)；1.59-1.64(4H，m)；1.77-1.86(1H，m)；1.90-2.00(2H，m)；2.10-2.23(1H，m)；2.25-2.31(2H，m)；2.62-2.66(1H，m)；2.96-2.99(1H，m)；3.98-4.03(2H，m)。
b)4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丁酸
根据ω-氨基酸的一般合成方法(路线C2)制备产物。减压蒸发得到1.1g标题化合物(76％收率)，为盐酸盐。
C9H17NO2
1H-NMR(DMSO-d6，盐酸盐)：1.22-1.27(3H，m)；1.62-1.64(1H，m)；2.03-2.09(6H，m)；2.19-2.28(1H，m)；2.47-2.58(1H，m)；2.86-2.92(1H，m)；3.15-3.40(1H，m)；3.69-3.75(2H，m)；7.25(1H，s)。
c)N-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丁酰胺
根据一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法，以5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(112.5mg，0.5mmol，1.0eq)和4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丁酸(155.0mg，0.8mmol，1.5eq)为原料制备。在经制备型HPLC纯化后得到120mg标题化合物，为甲酸盐(69％收率)。
C19H24N4O2F2
质量(计算值)[378]；(实测值)[M+H+]＝379
LC Rt＝1.64min，98％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6，HCOOH盐)：1.04(3H，d，J＝6.0Hz)；1.30-1.37(1H，m)；1.65-1.89(5H，m)；2.16-2.26(2H，m)；2.28-2.40(2H，m)；2.80-2.82(1H，m)；3.12-3.17(2H，m)；6.79(1H，s)；7.07-7.44(3H，m)；7.73-7.75(2H，m)；8.18(1H，s)；10.44(1H，br s)
实施例27
N-[5-(1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
a)3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧代-丙腈
在烧瓶中，将氰基乙酸(5.0g，58.8mmol，1.2eq)溶于乙酸酐(50mL)中，在50℃下加热。加入吲哚(5.8g，50.0mmol，1.0eq)并将反应混合物在80℃下加热5分钟。从溶液中析出白色沉淀，将反应冷却至室温，然后过滤。所得固体(620.0mg，85％收率)未经进一步纯化即用于下一步骤。
C11H8N2O
1H-NMR(DMSO-d6)：4.48(2H，s)；7.21-7.24(2H，m)；7.48-7.50(1H，m)；8.12-8.14(1H，m)；8.37(1H，d，J＝3.2Hz)；12.17(1H，s)。
b)5-(1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-基胺
向3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧代-丙腈(6.4g，34.7mmol，1.0eq)在无水EtOH(40mL)中的溶液中加入一水合肼(5.0mL，104.1mmol，3.0eq)并将反应液加热回流24小时。将反应混合物冷却至室温，滤出固体，用Et2O/EtOAc 10/1洗涤得到3.0g标题产物(收率74％)。
C11H10N4
质量(计算值)[198]；(实测值)[M+H+]＝199。
LC Rt＝0.98min，90％(5分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6)：4.57(2H，bs)；5.70(1H，s)；7.00-7.19(2H，m)；7.33-7.46(1H，m)；7.59(1H，s)；7.69-7.90(1H，bs)；11.11-11.36(1H，bs)；11.37-11.77(1H，bs)。
c)N-[5-(1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
向4-哌啶-1-基-丁酸(621.0mg，3.0mmol，1.5eq)在1，2-二氯乙烷(6mL)中的混悬液中，加入N，N’-羰基二咪唑(453.0mg，2.8mmol，1.4eq)并将混合物在室温下搅拌1小时。加入5-(1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-基胺(400.0mg，2.0mmol，1.0eq)在1，2-二氯乙烷(6mL)中的溶液，将反应液在室温下搅拌2天，然后在70℃下搅拌1天，使环氮原子上的酰基完全转移至环外氮上。然后将反应液冷却至室温，用饱和碳酸钠水溶液洗涤混合物，然后减压蒸发。粗产物经制备型HPLC纯化后得到320.0mg(收率：41％)标题化合物，为甲酸盐。
C20H25N5O
质量(计算值)[351]；(实测值)[M+H+]＝352。
LC Rt＝1.42min，95％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6，HCOOH盐)：1.37-1.39(2H，m)；1.50-1.54(4H，m)；1.72-1.80(2H，m)；2.30-2.34(2H，m)；2.40-2.48(6H，m)；6.78(1H，s)；7.08-7.17(2H，m)；7.43(1H，d，J＝7.6Hz)；7.71(1H，d，J＝2.8Hz)；7.76(1H，d，J＝7.6Hz)；8.19(1H，s)；10.39(1H，s)；11.39(1H，s)
实施例28
N-[5-(4-异丙氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
a)4-异丙氧基-苯甲酸甲酯
将3.0g 4-异丙氧基-苯甲酸(16.7mmol，1.0eq)溶于MeOH(20mL)，加入催化量的硫酸并将混合物加热回流2天。蒸发溶剂，将残余物溶于DCM，用10％NaOH洗涤。将有机相干燥并蒸发得到2.2g标题产物(收率67％)。
C11H14O3
1H-NMR(DMSO-d6)：1.25(6H，d，J＝6.4Hz)；3.77(3H，s)；4.67-4.70(1H，m)；6.96-6.98(2H，m)；7.84-7.87(2H，m)。
b)3-(4-异丙氧基-苯基)-3-氧代-丙腈
在氮气下，向4-异丙氧基-苯甲酸甲酯(2.2g，11.2mmol，1.0eq)在干燥甲苯(15mL)中的溶液中，加入NaH(50-60％在矿物油中的分散液，1.1g，22.4mmol，2.0eq)。将混合物在80℃下加热，然后滴入干燥CH3CN(2.8mL，56.0mmol，5.0eq)。将反应液加热18小时，然后冷却至室温，用HCl 2N酸化。回收有机层，得到2.0g粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
C11H14O3
c)5-(4-异丙氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
以3-(4-异丙氧基-苯基)-3-氧代-丙腈为原料，根据氨基吡唑合成的一般方法(路线A2)制备产物。减压除去溶剂，加入水(10mL)，析出黄色固体状标题化合物(1.0g，94％收率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
C12H15N3O
质量(计算值)[217]；(实测值)[M+H+]＝218。
LC Rt＝1.36min，95％(5分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.24(6H，d，J＝6.0Hz)；4.57-4.69(3H，br m)；5.64(1H，s)；6.89(2H，d，J＝8.8Hz)；7.51(2H，d，J＝8.8Hz)
d)N-[5-(4-异丙氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
根据合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法，采用氨基酸路线，以5-(4-异丙氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(86.0mg，0.4mmol，1.0eq)为原料制备。粗产物经制备型HPLC纯化后得到标题化合物(56.0mg，38％收率)，为甲酸盐。
C21H30N4O2
质量(计算值)[370]；(实测值)[M+H+]＝371，[M+2/2]＝165。
LC Rt＝1.91min，96％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6，HCOOH盐)：1.25(6H，d，J＝6Hz)；1.33-1.41(2H，m)；1.48-1.53(4H，m)；1.71-1.77(2H，m)；2.29(2H，t，J＝7.2Hz)；2.35(2H，t，J＝7.2Hz)；2.42-2.47(4H，m)；4.60-4.66(1H，m)；6.71(1H，s)；6.94(2H，d，J＝8.8Hz)；7.58(2H，d，J＝8.8Hz)；8.17(1H，s)；10.38(1H，s)。
实施例29
N-[5-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基-丁酰胺
a)1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
向NaH(50-60％在矿物油中的分散液，548.0mg，11.4mmol，2.0eq)在THF(20mL)中的混悬液中，加入1H-吲哚-3-甲酸甲酯(1.0g，5.7mmol，1.0eq)，20分钟后加入乙基碘(507.0μL，6.3mmol，1.1.eq)。将反应液在70℃下加热1小时，然后冷却至0℃，小心加入水(10mL)。加入AcOEt，收集有机相并浓缩得到粗产物，经硅胶柱纯化(10g)，100％环己烷至环己烷-EtOAc 80∶20梯度洗脱，得到标题产物(860mg，74％收率)。
C12H13NO2
1H-NMR(DMSO-d6)：1.36(3H，t，J＝7.2Hz)；3.77(3H，s)；4.26(2H，q，J＝7.2)；7.16-7.27(2H，m)；7.55-7.59(1H，m)；7.97-7.99(1H，m)；8.15(1H，s)。
b)3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-3-氧代-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A1bis)，以1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(860.0mg，4.2mmol，1.0eq)为原料制备产物。得到820.0mg标题化合物(收率91％)，其直接用于下一步骤。C13H12N2O
c)5-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)，以3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-3-氧代-丙腈(820mg，3.87mmol，1.0eq)为原料制备产物。减压除去溶剂，用乙醇洗涤固体残余物得到标题产物(612mg，70％收率)。
C13H14N4
质量(计算值)[226]；(实测值)[M+H+]＝227。
LC Rt＝1.30min，69％(5分钟方法)
d)N-[5-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基-丁酰胺
根据合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法，采用氨基酸路线，以5-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-基胺(99.0mg，0.5mmol，1.0eq)和4-吡咯烷-1-基-丁酸(118mg，0.75mmol)为原料制备。粗产物经制备型HPLC纯化得到标题化合物，为甲酸盐(77.0mg，42％收率)。
C21H27N5O
质量(计算值)[365]；(实测值)[M+H+]＝366。
LC Rt＝1.83min，99％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6，HCOOH盐)：1.38(3H，t，J＝7.2Hz)；1.71-1.81(6H，m)；2.34(2H，t J＝7.2Hz)；2.59-2.65(6H，m)；4.23(2H，q，J＝7.2Hz)；6.76(1H，s)；7.11-7.22(2H，m)；7.53(1H，d，J＝8.4Hz)；7.75-7.79(2H，m)；8.19(1H，br s)；10.40(1H，s)。
实施例30
N-[5-(4-环丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
a)4-环丙基甲氧基-苯甲酸甲酯
将4-羟基-苯甲酸甲酯(2.0g，13.1mmol，1.2eq)溶于丙酮(20mL)，加入NaI(0.97g，6.5mmol，0.5eq)和K2CO3(3.0g，21.8mmol，2.0eq)并将混合物在室温下搅拌20分钟。加入(溴甲基)环丙烷(1.1mL，10.3mmol，1.0eq)，将反应液回流2天。减压蒸发溶剂，加入NaOH 10％，用DCM萃取产物，用Na2SO4干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到标题产物(1.23g，收率79％)，其不需进一步纯化即用于下一步骤。
C12H14O3
质量(计算值)[206]；(实测值)[M+H+]＝207。
LC Rt＝2.38min，86％(5分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6)：033-0.34(2H，m)；0.57-0.59(2H，m)；1.21-1.25(1H，m)；3.81(3H，s)；3.89(2H，d，J＝6.8Hz)；7.02(2H，d，J＝8.8Hz)；7.88(2H，d，J＝8.8Hz)。
b)5-(4-环丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据一般合成方法(路线A1bis)，以4-环丙基甲氧基-苯甲酸甲酯(1.17g，5.9mmol，1.0eq)为原料制备。将反应冷却至室温，滤出形成的固体，溶于水中。将溶液酸化至pH 4，滤出形成的固体，得到1.2g 3-(4-环丙基甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈，直接用于下一步骤。
根据氨基吡唑的一般合成方法(路线A2)制备5-(4-环丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。将反应液浓缩，用水沉淀残余物得到500mg标题化合物(37％收率)，直接用于下一步骤。
C13H15N3O
c)N-[5-(4-环丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
根据合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法，采用氨基酸路线，以5-(4-环丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(152.9mg，0.7mmol，1.0eq)和4-哌啶-1-基-丁酸(168mg，1.0mmol，1.5eq)为原料制备。粗产物经制备型HPLC纯化得到72.0mg标题化合物(28％收率)，为甲酸盐。
C22H30N4O2
质量(计算值)[382]；(实测值)[M+H+]＝383。
LC Rt＝1.99min，100％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6，HCOOH盐)：033-0.34(2H，m)；0.55-0.59(2H，m)；1.19-1.25(1H，m)；1.38-1.40(2H，m)；1.49-1.54(4H，m)；1.70-1.77(2H，m)；2.28-2.41(8H，m)；3.84(2H，d，J＝6.8Hz)；6.74(1H，s)；6.97(2H，d，J＝8.8Hz)；7.60(2H，d，J＝8.8Hz)；8.19(1H，s)；10.40(1H，s)。
实施例31
4-氮杂环庚烷-1-基-N-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丁酰胺
a)4-氮杂环庚烷-1-基-丁酸乙酯
向氮杂环庚烷(10.2mL，102.0mmol，4.0eq)在甲苯(30mL)中的溶液中加入4-溴丁酸乙酯(3.8mL，26.0mmol，1.0eq)并将反应混合物回流10小时。将混合物冷却至室温，滤出固体，用乙醚洗涤。减压浓缩滤液得到氨基酯，其不经纯化即用于下一步骤。
C12H23NO2
b)4-氮杂环庚烷-1-基-丁酸
根据ω-氨基酸的一般合成方法(路线C2)制备产物。减压蒸发水得到3.8g标题化合物(80％收率)，为盐酸盐。
C10H19NO2
质量(计算值)[185]；(实测值)[M+H+]＝186。
LC Rt＝0.26min，100％(5分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6，盐酸盐)：1.53-1.66(4H，m)；1.77-1.91(6H，m)；2.30(2H，t，J＝7.2Hz)；2.98-3.09(4H，m)；3.27-3.30(2H，m)；10.42(1H，brs)。
c)4-二氟甲氧基-苯甲酸甲酯
在氮气流下，在双颈圆底烧瓶中，将1.3g 4-羟基-苯甲酸甲酯(8.3mmol，1.0eq)和1.5g二氟氯乙酸钠(10.0mmol，1.2eq)溶于DMF(25mL)，加入碳酸钾(1.4g，10.0mmol，1.2eq)并将混合物在125℃下加热3.5小时。然后用水稀释反应混合物，用DCM萃取；将有机相干燥，然后蒸发，粗产物经硅胶柱纯化(洗脱剂：环己烷/EtOAc 80/20)得到0.77g产物(收率46％)，将其直接用于下一步骤。
C9H8F2O3
d)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法，以872.0mg(4.3mmol，1.0eq)4-二氟甲氧基-苯甲酸甲酯(路线A1bis)为原料制备产物。得到818.5mg标题化合物(收率90％)，将其直接用于下一步骤。
C10H7F2NO2
e)5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物经硅胶柱纯化，100％EtOAc至EtOAc-MeOH 80∶20梯度洗脱，得到标题产物(826mg，59％收率)。
C10H9F2N3O
质量(计算值)[225]；(实测值)[M+H+]＝226。
LC Rt＝1.34min，100％(5分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6)：4.82(2H，br s)，5.71(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，t，J＝74.0Hz)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)；11.58(1H，br s)
f)4-氮杂环庚烷-1-基-N-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丁酰胺
根据合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法，采用氨基酸路线，以5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(149.0mg，0.7mmol，1.0eq)为原料制备。经制备型HPLC纯化得到90.0mg标题化合物，为甲酸盐(35％收率)。
C20H26F2N4O2
质量(计算值)[392]；(实测值)[M+H+]＝393，[M+2/2]＝197。
LC Rt＝2.26min，100％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6，HCOOH盐)：1.51-1.60(8H，m)；1.72-1.76(2H，m)；2.31(2H，t，J＝7.6Hz)；2.56(2H，t，J＝7.2Hz)；2.69(4H，t，J＝5.2Hz)；6.80(1H，s)；7.08-7.45(3H，m)；7.73-7.76(2H，m)；8.21(1H，s)；10.50(1H，br s)。
实施例32
反式(±)-2-哌啶-1-基甲基-环丙烷甲酸(5-邻甲苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
a)反式(±)-2-哌啶-1-基甲基-环丙烷甲酸乙酯
在氮气下，将2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯(3.0g，21.1mmol，1.2eq)和哌啶(1.5g，17.6mmol，1.0eq)溶于DCM(45mL)，在室温下反应2小时后，将混合物冷却至0℃，滴入三乙酰氧基硼氢化钠(5.6g，26.4mmol，1.5eq)。将混合物在室温下搅拌2.5小时，然后用NaOH水溶液和水洗涤有机相得到3.3g标题化合物(收率89％)。
C12H21NO2
1H-NMR(CDCl3)：0.70-0.75(1H，m)；1.20-1.38(4H，m)；1.39-1.43(3H，m)；1.53-1.61(5H，m)；2.22-2.27(1H，m)；2.34-2.43(5H，m)；4.08-4.17(2H，m)。
b)反式(±)-2-哌啶-1-基甲基-环丙烷甲酸
根据ω-氨基酸的一般合成方法(路线C2)制备产物。减压蒸发水并用乙醚研磨得到1.3g标题化合物(33％收率)，为盐酸盐。
C10H17NO2
质量(计算值)[183]；(实测值)[M+H+]＝184。
LC Rt＝0.19min(5分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6，盐酸盐)：0.96-1.01(1H，m)，1.06-1.11(1H，m)，1.27-1.41(1H，m)，1.62-1.85(7H，m)，2.82-3.06(4H，m)，3.36-3.37(2H，m)，10.88(1H，bs)，12.38(1H，bs)
c)反式(±)-2-哌啶-1-基甲基-环丙烷甲酸(5-邻甲苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
根据合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法，采用氨基酸路线，以可商购获得的5-邻甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(152.0mg，0.9mmol，1.0eq)为原料制备。粗产物经制备型HPLC和硅胶柱纯化，梯度洗脱剂为100％CH3CN至CH3CN/2N NH3在MeOH中的溶液80∶20，得到标题化合物(18mg，6％收率)。
C20H26N4O
质量(计算值)[338]；(实测值)[M+H+]＝339，[M+2/2]＝170。
LC Rt＝1.71min，100％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.62(1H，br s)；0.94-0.97(1H，m)；1.27-1.37(3H，m)；1.44-1.49(4H，m)；1.65-1.68(1H，m)；2.08-2.13(1H，m)；2.30-2.35(8H，m)；6.62(1H，s)；7.24-7.27(3H，m)；7.38(1H，d，J＝6.0Hz)；10.64(1H，s)；12.45(1H，s)。
实施例33
反式(±)-2-哌啶-1-基甲基-环丙烷甲酸[5-(2-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
a)2-二氟甲氧基-苯甲酸甲酯
将2.0g 2-二氟甲氧基-苯甲酸(10.6mmol，1.0eq)溶于MeOH(15mL)，加入催化量的硫酸并将混合物加热回流过夜。然后蒸发溶剂，将残余物溶于DCM，用饱和NaHCO3洗涤。将有机相干燥并蒸发得到1.9g标题产物(收率87％)。
C9H8F2O3
1H-NMR(DMSO-d6)：3.82(3H，s)；6.99-7.40(2H，m)；7.31(1H，d，J＝8.4Hz)；7.63-7.67(1H，m)；7.82-7.84(1H，m)。
b)3-(2-二氟甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈
根据合成氨基吡唑的一般方法，以1.5g(7.4mmol，1.0eq)2-二氟甲氧基-苯甲酸甲酯(路线A1bis)为原料制备产物。粗产物直接用于下一步骤。
C10H7F2NO2
c)5-(2-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据合成氨基吡唑的一般方法(路线A2)制备产物。粗产物经硅胶柱纯化，梯度洗脱剂为100％EtOAc至EtOAc-MeOH 90∶10。得到标题产物(1.3g，76％收率)。
C10H9F2N3O
1H-NMR(DMSO-d6)：4.82(2H，bs)，5.79(1H，s)，7.00-7.37(4H，m)，7.79(1H，d)，11.74(1H，bs)
d)反式(±)-2-哌啶-1-基甲基-环丙烷甲酸[5-(2-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
根据合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法，采用氨基酸路线，以反式(±)-2-哌啶-1-基甲基-环丙烷甲酸(99.1mg，0.6mmol，1.3eq)和5-(2-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(125.7mg，0.4mmol，1.0eq)为原料制备。粗产物经硅胶柱纯化，梯度洗脱剂为100％DCM至DCM-NH3在MeOH中的溶液2N 80∶20，得到标题化合物(39.9mg，23％收率)。
C20H24F2N4O2
质量(计算值)[390]；(实测值)[M+H+]＝391。
LC Rt＝1.68min，100％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.62-0.65(1H，m)；0.96-1.00(1H，m)；1.21-1.69(7H，br m)；2.13(1H，br s)；2.30-2.49(3H，m)；3.29-3.31(3H，m)；6.91-7.42(5H，m)；7.72(1H，d，J＝7.2Hz)；10.67(1H，s)；12.68(1H，s)
实施例34
N-[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-丁酰胺
根据合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法，采用氨基酸路线，以5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基-胺(58.0mg，0.3mmol，1.0eq)和2-甲基-4-吡咯烷-1-基-丁酸(77.0mg，0.45mmol，1.5eq)为原料制备。粗产物经制备型HPLC纯化得到21.1mg标题化合物，为甲酸盐(18％收率)。
C18H23ClN4O
质量(计算值)[346]；(实测值)[M+H+]＝347，[M+2/2]＝174。
LC Rt＝1.84min，100％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6，HCOOH盐)：1.07(3H，d，J＝6.8Hz)；1.47-1.52(1H，m)；1.64-1.67(4H，m)；1.74-1.79(1H，m)；2.38-2.58(4H，m)；3.79(3H，s)；6.87-6.90(1H，m)；7.25-7.27(2H，m)；7.33(1H，t，J＝8.4Hz)；10.42(1H，br s)
实施例35
5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
a)5-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(605.0mg，2.8mmol，1.0eq)在DCM(3mL)中的溶液加至剧烈搅拌中的5-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑(500.0mg，2.7mmol，1.0eq)、DCM(20mL)和KOH 4.5M水溶液(4.7mL，21.1mmol，8eq)的混合物中，在室温下搅拌20分钟。收集有机层，用水/盐水的1/1溶液洗涤。蒸发溶剂得到粗产物，经硅胶柱纯化，用DCM洗脱，得到标题化合物(720mg，收率94％)。
C15H19N3O3
质量(计算值)[289]；(实测值)[M+H+]＝290
LC Rt＝1.43min，100％(3分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.58(9H，s)；3.78(3H，s)；5.69(1H，s)；6.36(2H，s)；6.96(2H，br d，J＝8.8Hz)；7.68(2H，br d，J＝8.8Hz)。
b)2-(3-溴-丙基)-2-甲基-丙二酸二甲酯
将60％NaH在矿物油中的分散液(1.63g，40.8mmol，1.3eq)用己烷洗涤三次，然后干燥。加入干燥THF(30mL)后，将混悬液冷却至0℃。小心地缓慢加入甲基丙二酸二甲酯(4.7g，32.3mmol，1.0eq)，观察到气体产生。将混合物搅拌15分钟，然后一次性加入1，3-二溴丙烷(24g，119.0mmol，3.7eq)。将混合物温至室温，继续搅拌16小时。加入NaOH 1.0M溶液，用乙酸乙酯萃取粗产物，收集有机相，干燥，所得的油经硅胶柱纯化，洗脱剂为环己烷然后EtOAc，得到标题产物(6.6g，76％收率)。
C9H15BrO4
1H-NMR(DMSO-d6)：1.32(3H，s)；1.67-1.72(2H，m)；1.861-1.90(2H，m)；3.51(2H，t，J＝6.4Hz)；3.64(6H，s)。
c)5-溴-2-甲基-戊酸
在室温下，将HBr aq 48％(10mL，88.4mmol)加至2-(3-溴-丙基)-2-甲基-丙二酸二甲酯(1.80g，6.74mmol)中，然后将混合物在120℃下搅拌24小时。冷却至室温后，加入NaOH溶液调至pH 3，用DCM∶MeOH 95∶5混合物萃取产物。得到的粗产物(0.81g，62％收率)不经纯化即用于下一步骤。
C6H11BrO2
1H-NMR(DMSO-d6)：1.05(3H，d，J＝7.2Hz)；1.41-1.50(1H，m)；1.61-1.70(2H，m)；1.75-1.83(2H，m)；2.31-2.40(1H，m)；3.52(2H，dd，J＝6.8Hz，6.4Hz)。
d)5-(5-溴-2-甲基-戊酰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将草酰氯(250.0μL，3.0mmol，1.5eq)缓慢加至5-溴-2-甲基-戊酸(390.0mg，2.0mmol，1.0eq)在DCM(1mL)中的溶液中并将混合物在氮气气氛下搅拌2小时。蒸发溶剂和过量的草酰氯，将残余物溶于DCM(1mL)后滴入5-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(656.0mg，2.3mmol，1.15eq)和三乙胺(0.28mL，2.0mmol，1.0eq)在DCM(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌48小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，收集有机层并干燥。粗产物经硅胶柱纯化，环己烷-DCM 10∶0至1∶1洗脱，得到标题化合物(237.0mg，收率25％)。
C21H28BrN3O4
质量(计算值)[466]；(实测值)[M+H+]＝467
LC Rt＝1.83min，92％(3分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.14(3H，d，J＝6.8Hz)；1.62(9H，s)；1.72-1.86(4H，m)；2.63-2.70(1H，m)；3.55(2H，dd，J＝6.8Hz，6.4Hz)；3.78(3H，s)；7.01(2H，br d，J＝8.8Hz)；7.07(1H，s)；7.79(2H，br d，J＝8.8Hz)；10.09(1H，s)。
e)5-[5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-戊酰基氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯
将5-(5-溴-2-甲基-戊酰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(280.0mg，0.6mmol，1.0eq)溶于DCM(3mL)。加入三乙胺(80μL，0.6mmol，1.0eq)和1-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基-乙酮(158μL，170.0mg，1.2mmol，2.0eq)并将混合物在室温下搅拌24小时，然后在50℃下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，蒸发溶剂得到粗产物。经硅胶柱纯化，DCM、DCM∶MeOH 99∶1至96∶4洗脱，得到标题化合物(181.3mg，收率54％)。
C28H41N5O5
质量(计算值)[527]；(实测值)[M+H+]＝528
LC Rt＝1.63min，100％(5分钟方法)。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.13(3H，d，J＝6.4Hz)；1.33-1.50(4H，m)；1.62(9H，s)；1.65-1.81(2H，m)；1.96(3H，s)；2.34-2.44(1H，m)；2.52-2.67(3H，m)；2.98-3.13(3H，m)；3.40-3.46(4H，m)；3.80(3H，s)；7.01(2H，br d，J＝8.8Hz)；7.06(1H，s)；7.79(2H，br d，J＝8.8Hz)；10.07(1H，s)。
f)5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
将5-[5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-戊酰基氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(181.0mg，0.34mmol，1.0eq)溶于DCM(3mL)，在室温下加入4.0M HCl的二噁烷溶液(0.16mL，0.64mmol，1.9eq)。3小时后，再加入1.9eq HCl并将混合物继续搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层并干燥。蒸发溶剂得到标题产物(120mg；收率82％)。
C23H33N5O3
质量(计算值)[427]；(实测值)[M+H+]＝428。
LC Rt＝1.58min，100％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.05(3H，d，J＝6.4Hz)；1.26-1.40(3H，m)；1.50-1.57(1H，m)；1.62-1.68(1H，m)；1.70-1.76(1H，m)；1.96(3H，s)；2.36-2.42(2H，m)；2.53-2.50(2H，m)；2.59-2.62(1H，m)；3.31-3.34(2H，m)；3.37-3.47(4H，m)；3.78(3H，s)；6.80(1H，s)；7.00(2H，br d，J＝8.8Hz)；7.63(2H，br d，J＝8.8Hz)；10.30(1H，s)；12.6(1H，s)。
实施例36
5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-戊酸[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
a)5-氨基-3-(4-氯-苯基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向5-氨基-3-(4-氯-苯基)-吡唑(2.8g，14.5mmol，1.0eq)在DCM(30mL)中的溶液中，先后加入氢氧化钾(27mL 4.5M的溶液)和二碳酸二叔丁酯(3.5g，16.0mmol，1.1eq)。将混合物在室温下搅拌至LC-MS显示转化完全。萃取水层后收集有机层，减压蒸发至干。用甲醇洗涤固体得到3.6g白色固体(收率85％)。
C14H16ClN3O2
1H-NMR(DMSO-d6)：1.68(9H，br s)；5.34(2H，br s)；7.25-7.27(1H，m)；7.35(2H，d，J＝8.4Hz)；7.74(2H，d，J＝8.4Hz)。
b)5-(5-溴-2-甲基-戊酰基氨基)-3-(4-氯-苯基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向5-溴-2-甲基-戊酸(1.79g，9.2mmol，1eq)在无水DCM(8mL)中的溶液中，滴入草酰氯(1.0mL，12.0mmol，1.3eq)并将混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂和过量的草酰氯后，将残余物溶于无水DCM(8mL)并在0℃下滴加5-氨基-3-(4-氯-苯基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.7g，9.2mmol，1.0eq)和三乙胺(1.7mL，12mmol，1.3eq)的溶液。将混合物温至室温并在室温下搅拌24小时，然后再加入0.5eq活化的5-溴-2-甲基-戊酸。加入HCl 1M，粗产物用DCM萃取，经硅胶柱纯化(洗脱剂DCM)得到3.3g(收率97％)标题产物。
C20H25BrClN3O3
质量(计算值)[370]；(实测值)[M+H+]＝370/372。
LC Rt＝2.33，95％(5分钟方法)
c)5-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-戊酸[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
将1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-乙酮(1.4mL，10.8mmol，1.2eq)加至5-(5-溴-2-甲基-戊酰基氨基)-3-(4-氯-苯基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(3.3g，9.0mmol，1.0eq)和三乙胺(1.25mL，9.0mmol，1.0eq)在2-丁酮(15mL)中的溶液中，将混合物在搅拌下回流48小时。除去溶剂后，加入DCM(5mL)和TFA(3mL)，在室温下搅拌3小时。减压蒸发DCM和TFA，粗产物用饱和碳酸钠溶液处理，用乙酸乙酯萃取。粗产物经硅胶柱纯化，100％DCM至DCM-NH3在MeOH中的溶液2N 92∶8)梯度洗脱。得到1.7g(收率44％)标题产物。
C22H30ClN5O2
质量(计算值)[431]；(实测值)[M+H+]＝432。
LC Rt＝1.80min，90％(10分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：1.14-1.21(3H，d，J＝6.58Hz)；1.36-1.53(1H，m)；1.53-2.0(6H，m)；2.1(3H，s)；2.48-3.07(6H，m)；3.39-3.77(4H，m)；6.93(1H，s)；7.49(2H，d，J＝8.0Hz)；7.71(2H，d，J＝8.0Hz)；10.40(1H，s)；12.87(1H，s)。
实施例37
4-吡咯烷-1-基-戊酸[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
a)4-吡咯烷-1-基-戊酸甲酯
将吡咯烷(3mL，36mmol，1.2eq)溶于DCM(50mL)，加入乙酰丙酸甲酯(4mL，30mmol，1.0eq)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后加入Na(OAc)3BH(7.6g，36.0mmol，1.2eq)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后加入盐水，用DCM萃取粗产物，干燥后得到2.0g标题化合物(34％收率)。
C10H19NO2
1H-NMR(CDCl3)：1.04(3H，d，J＝6.4Hz)；1.67-1.90(6H，m)；2.26-2.43(3H，m)；2.51-2.54(4H，m)；3.64(3H，s)。
b)4-吡咯烷-1-基-戊酸
向4-吡咯烷-1-基-戊酸甲酯(2.0g，10.0mmol)在水(20mL)中的混悬液中加入NaOH(0.8g，20.0mmol，2.0eq)并将混合物回流10小时。然后将反应液冷却至室温，用HCl 37％调至pH 3，然后减压浓缩。用乙醇处理残余物，滤除析出的氯化钠，减压蒸发溶剂得到1.7g标题化合物，为白色固体(99％收率)。
C9H17NO2
1H-NMR(DMSO-d6)：1.22(3H，d，J＝6.4Hz)；1.64-1.74(1H，m)；1.81-1.96(4H，m)；1.97-2.07(1H，m)；2.23-2.30(1H，m)；2.36-2.44(1H，m)；2.97-3.02(2H，m)；3.20-3.26(1H，m)；3.35-3.46(2H，m)；10.80(1H，s)
c)4-吡咯烷-1-基-戊酸[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
根据合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的一般方法，采用氨基酸路线，以5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(97.0mg，0.5mmol，1.0eq)和4-吡咯烷-1-基-戊酸(128.0mg，0.7mmol，1.5eq)为原料制备。将反应在室温下搅拌16小时，然后在50℃下搅拌8小时，使完全形成环外氮原子酰化的异构体。粗产物经制备型HPLC纯化得到150.3mg标题化合物，为甲酸盐(87％收率)。
C18H23ClN4O
质量(计算值)[346]；(实测值)[M+H+]＝347。
LC Rt＝1.69min，100％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6：甲酸盐)：1.11(3H，d，J＝6.4Hz)；1.63-1.80(5H，m)；1.90-1.99(1H，s)；2.29-2.42(2H，m)；2.80-2.86(5H，m)；6.82(1H，s)；7.46-7.49(2H，m)；7.70-7.73(2H，m)；8.19(1H，s)；10.55(1H，br s)
表3-实施例38-372
表3中给出了一部分根据表中最后一栏所述并且在实施例1-37的合成方法中详细讨论了的方法所合成的化合物。当化合物是HCl盐形式时，该盐通过将游离碱溶于甲醇中并加入1eq 1M HCl的乙醚溶液然后蒸发溶剂来形成。当化合物是HCOOH(甲酸)盐形式时，化合物经制备型HPLC纯化。
Figure G200880008464XD01311
Figure G200880008464XD01321
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生物学活性
克隆α7烟碱型乙酰胆碱受体，产生稳定表达α7nAChR的重组细胞系
根据标准分子生物学技术从大鼠脑cDNA库克隆编码α7烟碱型乙酰胆碱受体的全长cDNA。然后用大鼠受体cDNA转染大鼠Rat GH4C1细胞，克隆后采用FLIPR测定法测定细胞内钙浓度的改变来分析功能性α7烟碱型受体的表达情况。将用激动剂(烟碱)刺激时显示最强的钙介导的荧光信号的细胞进一步克隆，然后用德克萨斯红标记的α-银环蛇毒素(BgTX)染色，以利用共聚焦显微镜分析α7烟碱型乙酰胆碱受体表达的水平和均一性。然后扩增三个细胞系，研究其中一个细胞系的药理学特征(参见下表4)，然后用于筛选化合物。
表4-利用功能性FLIPR分析法研究GH4C1细胞中稳定表达的α7 nAChR的药理学特征
  化合物   EC50[μM]
  乙酰胆碱   3.05±0.08(n＝4)
  胆碱   24.22±8.30(n＝2)
  金雀花碱   1.21±0.13(n＝5)
  DMPP   0.98±0.47(n＝6)
  Epibatidine   0.012±0.002(n＝7)
  烟碱   1.03±0.26(n＝22)
建立功能性FLIPR分析法用于初级筛选
使用稳定的GH4C1重组细胞系建立稳定的功能性FLIPR分析法(Z’＝0.68)，用于筛选α7烟碱型乙酰胆碱受体。该FLIPR系统可使用Ca2+敏感性荧光染料(例如Fluo4)实时测量活细胞中Ca2+浓度变化。该仪器可筛选GH4C1细胞中稳定表达的α7nAChR通道的激动剂和拮抗剂。
细胞培养
使用稳定转染大鼠α7-nAChR的GH4C1细胞(如上所述)。这些细胞的吸附性较差，因此用聚-D-赖氨酸预先处理培养瓶和培养板。细胞在150cm2T型培养瓶中生长，加入30ml培养基，在37℃和5％CO2条件下培养。
数据分析
使用IDBS XLfit4.1软件包，根据以下Sigmoidal浓度响应(可变斜率)方程计算EC50和IC50：
Y＝最低值+((最高值-最低值)/(1+((EC50/X)^斜率Hill斜率))
方法验证
用α7 nAChR激动剂烟碱、金雀花碱、DMPP、Epibatidine、胆碱和乙酰胆碱验证功能性FLIPR分析法。建立0.001-30μM之间的浓度响应曲线，EC50值见表2，所得激动剂的活性顺序与文献报道一致(Quik等，1997，Mol.Pharmacol.，51，499-506)。
用1μM-0.01nM的特异性α7 nAChR拮抗剂MLA(甲基牛扁碱)与10μM的烟碱竞争进一步验证该分析法。根据九个独立实验计算的IC50值为1.31±0.43nM。
建立功能性FLIPR分析法进行选择性筛选
建立功能性FLIPR分析法，以测定化合物对α1(肌肉)和α3(神经节)nACh受体和结构相关的5-HT3受体的选择性。使用膜电位敏感性染料建立分析法测定衍生于横纹肌肉瘤的TE 671细胞系天然表达的α1受体活性，而α3选择性则通过钙监测分析在天然SH-SY5Y细胞系中测定。构建在HEK 293细胞中表达人5-HT3A受体的重组细胞系，根据钙监测FLIPR分析法测定对5-HT3受体的选择性。
筛选化合物
采用上述功能性FLIPR初级筛选方法，在稳定表达α7nAChR的重组GH4C1细胞系中测试各化合物。建立浓度响应曲线进一步验证鉴定出的命中物。根据功能性FLIPR筛选分析结果，实施例1-372的化合物的效价为10nM-10μM，其中大部分的效价为100nM-5μM。
还发现所述化合物相对于α1 nAChR、α3 nAChR和5HT3受体具有选择性。

Claims (17)

1.式(I)化合物及其盐、异构体、非对映体、外消旋混合物和同位素混合物：
Figure A2008800084640002C1
其中
T是(C3-C5)烷-α，ω-二基或烯α，ω-二基，其任选携带氧代基团并且任选地被一个或多个下列基团取代：卤素；羟基；(C1-C5)烷基、烷氧基、氟代烷基、羟烷基、亚烷基、氟代亚烷基；(C3-C6)环烷-1，1-二基、氧杂环烷-1，1-二基；(C3-C6)环烷-1，2-二基、氧杂环烷-1，2-二基，其中1，2-二基的键与T链形成稠环；条件是当T带有氧代基团时，其不是酰胺键的一部分；
Z是CH2、N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
q和q’彼此独立的是1至4的整数；
p是0、1或2；
p＝2时，R’彼此独立的选自单-或二-[直链、支链或环状(C1-C6)烷基]氨基羰基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基；
Q是下式的基团
Figure A2008800084640002C2
R”是C1-C3烷基；
j是0或1；
R是5至10元芳环或杂芳环；
m是0、1、2或3；
m大于1时，Y彼此独立的是卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；氨基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、三卤代烷基、二或三卤代烷氧基、烷氧基或烷基羰基；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基羰基氨基；单-或二-直链、支链或环状(C1-C6)烷基氨基羰基；氨基甲酰基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基磺酰基氨基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基磺酰基；单-或二-直链、支链或环状(C1-C6)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；或当m＝2时，两个Y取代基可以与其连接的R基团的原子一起形成环。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中：
T是丁烷-1，4-二基，其任选地被一个或多个(C1-C3)烷基、卤素取代；
Z是N或O；
p＝2时，R’彼此独立的选自单-或二-[直链、支链或环状(C1-C6)烷基]氨基羰基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基；Q是
Figure A2008800084640003C1
p、q、q’、R”、j、R、Y和m具有式(I)中所述的定义。
3.权利要求2的化合物，其中：
T是丁烷-1，4-二基；
Z是N或O；
R’选自直链、支链或环状(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基；
p是0或1；
Q是
Figure A2008800084640003C2
j是0；
R是5至10元芳环或杂芳环；
q、q’、R、Y和m具有式(I)中所述的定义。
4.权利要求3的化合物，其中：
T是丁烷-1，4-二基；
Z是N；
p是1；
R’是(C1-C6)酰基；
Q是
j是0；
R是苯基、吡啶基、噻吩基；吲哚基；
m是0、1或2；
m大于1时，Y彼此独立的是卤素；羟基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、三卤代烷基、二-或三卤代烷氧基、烷氧基；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基；
q、q’具有式(I)化合物中所述的定义。
5.权利要求4的化合物，其中Q-R是
Figure A2008800084640004C2
6.权利要求1的式(I)化合物，其中：
T是丙烷-1，3-二基，其任选地被(C1-C3)烷基、卤素取代；
Z是CH2、N、O；
Q是下式的基团：
Figure A2008800084640004C3
R’、p、q、q’、R”、j、R、Y和m具有式(I)化合物中所述的定义。
7.权利要求6的化合物，其中
T是丙烷-1，3-二基，其任选地被(C1-C3)烷基、卤素取代；
Z是CH2；
Q是
Figure A2008800084640005C1
q和q’彼此独立的是1或2；
p是0或1；
R’选自直链、支链或环状(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基；
j是0；
R、Y和m具有式(I)化合物中所述的定义。
8.权利要求7的化合物，其中
T是丙烷-1，3-二基；
Z是CH2；
q和q’彼此独立的是1或2；
p是0或1；
R’选自直链、支链或环状(C1-C6)烷基；
Q是
Figure A2008800084640005C2
j是0；
R是苯基、吡啶基、萘基；
m是1或2；
m大于1时，Y彼此独立的是卤素；羟基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、三卤代烷基、二-或三卤代烷氧基、烷氧基；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基。
9.权利要求8的化合物，其中Q-R是
Figure A2008800084640006C1
10.权利要求6的化合物，其中
T是丙烷-1，3-二基，其任选地被(C1-C3)烷基、卤素取代；
Z是CH2；
Q是
Figure A2008800084640006C2
q和q’彼此独立的是1或2；
p是0或1；
R’选自直链、支链或环状(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基；
j是0；
R、Y和m具有式(I)化合物中所述的定义。
11.权利要求10的化合物，其中
T是丙烷-1，3-二基；
Z是CH2；
q和q’彼此独立的是1或2；
p是0或1；
R’选自直链、支链或环状(C1-C6)烷基；
Q是
j是0；
R是苯基、吡啶基、萘基；
m是1或2；
m大于1时，Y彼此独立的是卤素；羟基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、三卤代烷基、二-或三卤代烷氧基、烷氧基；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基。
12.权利要求11的化合物，其中Q-R是
13.含有权利要求1-12的化合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
14.权利要求1-12的化合物用于制备用于治疗神经障碍、神经变性性病症、精神障碍、认知障碍、免疫病症、炎性病症、代谢紊乱、成瘾、伤害感受障碍和性功能障碍的药物的用途。
15.权利要求14的用途，所述药物用于治疗老年痴呆、注意力缺陷障碍、阿尔茨海默病和精神分裂症。
16.一种预防或治疗涉及α7nAChR的疾病、病症或功能障碍的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-12的化合物。
17.权利要求16的方法，其用于预防或治疗老年痴呆、注意力缺陷障碍、阿尔茨海默病和精神分裂症。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105254564A (zh) * 2015-10-31 2016-01-20 丁玉琴 一种2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑的合成方法
CN105360131A (zh) * 2010-11-03 2016-03-02 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
CN105646358A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑的合成方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
WO2009091831A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Wyeth Compound forms and uses thereof
WO2009091813A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Wyeth Compounds useful as alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
US20090264648A1 (en) * 2008-01-14 2009-10-22 Wyeth Synthesis of pyrazoles
TW201004941A (en) * 2008-07-16 2010-02-01 Wyeth Corp Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
DK2328619T3 (en) 2008-08-22 2017-03-13 Baxalta GmbH POLYMER BENZYL CARBONATE DERIVATES
US8865719B2 (en) * 2009-03-09 2014-10-21 The Regents Of The University Of California Substituted heterocycles and their use as allosteric modulators of nicotinic and GABAA receptors
CN102573842A (zh) * 2009-07-23 2012-07-11 诺瓦提斯公司 氮杂双环烷基衍生物或吡咯烷-2-酮衍生物的用途
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
CA2813451A1 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Dignity Health Methods of diagnosing and treating neurodegenerative diseases
US20150259344A1 (en) * 2012-10-02 2015-09-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazole derivative
CN112480079B (zh) * 2017-11-08 2022-03-11 北京嘉林药业股份有限公司 化合物及其治疗癌症的用途
TWI805699B (zh) 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
JP7130588B2 (ja) 2018-04-04 2022-09-05 日本たばこ産業株式会社 ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物及びその医薬用途
GB202006382D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Spermatech As Use
CN113925606B (zh) * 2021-10-25 2023-07-07 四川大学华西医院 一种神经调控导航定位方法、装置和神经调控治疗系统

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU167263B (zh) 1973-02-12 1975-09-27
DE2527677A1 (de) * 1975-06-21 1977-01-20 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-s-triazino- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -benzimidazolen
US4665183A (en) * 1985-12-20 1987-05-12 American Home Products Corp. Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof useful for the treatment of cognitive impairments
US4624954A (en) * 1985-12-20 1986-11-25 American Home Products Corporation 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof, useful for the treatment of cognitive impairments
US5219857A (en) * 1986-10-16 1993-06-15 American Cyanamid Company Method of treating cognitive and related neural behavioral problems
US4904658A (en) * 1988-04-15 1990-02-27 American Cyanamid Company Substituted-6H,8H-pyrimido-[1,2,3-cd]purine-8,10-(9H)-diones and substituted-6H,10H-pyrimido[1,2-cd]purin-10-ones
US5260331A (en) 1989-01-02 1993-11-09 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
US5422355A (en) * 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
FR2655988B1 (fr) 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IE911774A1 (en) 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
AU645681B2 (en) 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
GB9125615D0 (en) 1991-12-02 1992-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Amines
CA2126976A1 (en) 1991-12-31 1993-07-08 Hisashi Takasugi Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
JPH0616638A (ja) 1992-03-30 1994-01-25 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン化合物およびその医薬用途
DE69331761T2 (de) 1992-07-24 2002-09-12 Univ California Arzneimittel, die den durch ampa rezeptoren vermittelten synaptischen respons erhöhen
RU2130453C1 (ru) 1992-12-17 1999-05-20 Пфайзер Инк. Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, промежуточный продукт
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
EP0674641B1 (en) 1992-12-17 1999-03-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidines as crf antagonists
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
CA2150483C (en) 1992-12-17 1999-09-14 Pfizer Limited Pyrazoles and pyrazolopyrimidines
GB9302622D0 (en) 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
DE69521745T2 (de) 1994-01-14 2002-05-23 Azwell Inc Diazacycloalkanalkylsulfonamid-derivat
JP3319651B2 (ja) * 1994-04-26 2002-09-03 富士写真フイルム株式会社 感光性転写シート
US5650409A (en) 1995-06-02 1997-07-22 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response
GB9514901D0 (en) 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
US6288091B1 (en) * 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
US5736543A (en) 1996-04-03 1998-04-07 The Regents Of The University Of California Benzoxazines for enhancing synaptic response
CZ363298A3 (cs) 1996-05-11 1999-06-16 Smithkline Beecham P. L. C. Tetrahydroizochinolinové deriváty jako modulátory receptorů dopaminu D3
GB9708694D0 (en) 1997-04-30 1997-06-18 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6329368B1 (en) 1997-05-09 2001-12-11 The Regents Of The University Of California Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors
KR100247563B1 (ko) 1997-07-16 2000-04-01 박영구 키랄3,4-에폭시부티르산및이의염의제조방법
ATE252575T1 (de) * 1997-07-25 2003-11-15 Lundbeck & Co As H Indole und 2,3-dihydroindolderivate, ihre herstellung und verwendung
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
CA2320354A1 (en) 1998-02-18 1999-08-26 Neurosearch A/S Novel compounds and their use as positive ampa receptor modulators
NZ525108A (en) 1998-03-31 2005-02-25 Acadia Pharm Inc Compounds with activity on muscarinic receptors
US6124278A (en) 1998-04-03 2000-09-26 The Regents Of The University Of California Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response
DE69913520T2 (de) 1998-06-01 2004-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten
US6605623B1 (en) 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6313126B1 (en) * 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
US6677333B1 (en) * 1999-01-26 2004-01-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 2H-phthalazin-1-one derivatives and drug containing its derivatives as active ingredient
US20010044445A1 (en) * 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
JP2003513064A (ja) 1999-11-05 2003-04-08 ユニバーシティ カレッジ ロンドン 可溶性グアニル酸シクラーゼのアクチベーター
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
US7091227B2 (en) * 2000-02-07 2006-08-15 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzothiazole derivatives
EP1268421B1 (en) 2000-03-31 2009-05-06 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted indoles as histamine h3-receptor antagonists
ATE361297T1 (de) 2000-03-31 2007-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Phenyl-substituierte imidazopyridine
HUP0300413A2 (hu) 2000-04-10 2003-06-28 Pfizer Products Inc. Amidcsoportot viselő benzolgyűrűs csoporttal helyettesített piperidint tartalmazó és rokonszerkezetű vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6448276B1 (en) * 2000-05-17 2002-09-10 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating vaginal dryness with nicotinic acetylcholine receptor agonists
JP2004516237A (ja) 2000-06-21 2004-06-03 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのピペリジンアミド類
JP2002030073A (ja) 2000-07-19 2002-01-29 Ono Pharmaceut Co Ltd ４−（３−（４−モルホリノブチリルアミノ）フェニル）−２ｈ−フタラジン−１−オン・メタンスルホン酸塩・１水和物およびその製造方法。
US7211594B2 (en) * 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
US20020173507A1 (en) 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
US7109199B2 (en) 2000-09-22 2006-09-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines and pyrazolopyridazines as antidiabetics
US6469007B2 (en) 2000-11-28 2002-10-22 Wyeth Serotonergic agents
IL156268A0 (en) 2000-12-13 2004-01-04 Wyeth Corp Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production
UA73619C2 (en) 2000-12-13 2005-08-15 Pfizer Prod Inc Stable pharmaceutical compositions of nmda receptor agonist (variants) and method of treatment
IL157363A0 (en) 2001-02-16 2004-02-19 Aventis Pharma Inc Novel heterocyclic urea derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
WO2002066446A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
HUP0103986A2 (hu) 2001-09-28 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új karbonsavamid szerkezetet tartalmazó piperidinil vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0103987A3 (en) 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
KR100579813B1 (ko) 2001-10-16 2006-05-12 주식회사 에스티씨나라 피페리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 치매치료용 약학적 조성물
CN100348587C (zh) 2002-02-19 2007-11-14 小野药品工业株式会社 稠合哒嗪衍生物化合物和含这些化合物作为活性成份的药物
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
UA78999C2 (en) * 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
UA77814C2 (en) 2002-07-03 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Spirocyclic piperidines as antagonists of mch1 and use thereof
GB0216233D0 (en) 2002-07-12 2002-08-21 Glaxo Group Ltd Compounds
US7183411B2 (en) * 2002-07-12 2007-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Naphthol, quinoline and isoquinoline-derived urea modulators of vanilloid VR1 receptor
TW200401641A (en) * 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7176198B2 (en) 2002-08-01 2007-02-13 Pfizer Inc. 1H-pyrazole and 1H-pyrrole-azabicyclic compounds for the treatment of disease
AU2003269413A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
US7186832B2 (en) * 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7157460B2 (en) * 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
TWI334868B (en) * 2003-06-03 2010-12-21 Nippon Kayaku Kk [1,2,4] triazoro [1,5-a] pyrimidine-2-ylurea derivative and use thereof
DK1648904T3 (da) * 2003-07-31 2007-10-22 Wyeth Corp N-sulfonylheterocyclopyrrolalkylaminforbindelser som 5-hydroxytryptamin-6-ligander
US7572914B2 (en) 2003-12-19 2009-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
DE602005015682D1 (de) 2004-02-04 2009-09-10 Neurosearch As Dimere azacyclische verbindungen und deren verwendung
EP1720886A1 (en) * 2004-03-02 2006-11-15 Wyeth Macrolides and methods for producing same
US20050197356A1 (en) 2004-03-02 2005-09-08 Wyeth Non-immunosuppressive immunophilin ligands as neuroprotective and/or neuroregenerative agents
JP2008503460A (ja) * 2004-06-16 2008-02-07 ワイス β−セクレターゼのインヒビターとしてのジフェニルイミダゾピリミジンおよびイミダゾールアミン
TW200602045A (en) * 2004-06-16 2006-01-16 Wyeth Corp Amino-5, 5-diphenylimidazolone derivatives for the inhibition of β-secretase
BRPI0511993A (pt) * 2004-07-20 2008-01-22 Siena Biotech Spa compostos moduladores de receptores de acetilcolina nicotìnicos alfa7, composições farmacêuticas e usos terapêuticos dos mesmos
US20060063930A1 (en) 2004-08-20 2006-03-23 Agoston Gregory E Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
WO2006077428A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP2008531596A (ja) 2005-02-25 2008-08-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染を治療または予防するのに有用なベンゾイソチアゾール
EP1949102A2 (en) * 2005-11-15 2008-07-30 Inverness Medical Switzerland GmbH Assays
CA2637530A1 (en) * 2006-01-18 2007-09-07 Siena Biotech S.P.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009091813A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Wyeth Compounds useful as alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
WO2009091831A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Wyeth Compound forms and uses thereof
US20090264648A1 (en) * 2008-01-14 2009-10-22 Wyeth Synthesis of pyrazoles
TW201004941A (en) * 2008-07-16 2010-02-01 Wyeth Corp Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
US20100016360A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Wyeth Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
US20100016343A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Wyeth Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
US20100016598A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Wyeth Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105360131A (zh) * 2010-11-03 2016-03-02 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
CN105254564A (zh) * 2015-10-31 2016-01-20 丁玉琴 一种2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑的合成方法
CN105646358A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑的合成方法
CN105646358B (zh) * 2016-03-01 2018-03-09 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种3‑氨基‑5‑(4‑甲氧苯基)吡唑的合成方法

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