CZ363298A3 - Tetrahydroizochinolinové deriváty jako modulátory receptorů dopaminu D3 - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká nových derivátů tetrahydroisochinolinu, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují, a jejich použití pro léčení, jako modulátorů receptorů dopaminu D₃, zejména jako antipsychotických účinných látek.

Dosavadní stav techniky:

Americký patent US 5 294 621 popisuje deriváty tetrahydropyridinu vzorce:

je popřípadě substituovaný thienylový nebo popřípadě substituovaný fenylový kruh; R¹, R² a R^J jsou každý mimo jiné vodík; X je mimo jiné (CH₂)_mNR⁷CO; m je 2 až 4; a Ar¹ je popřípadě substituovaný heterocyklický kruh nebo popřípadě substituovaný fenylový kruh. Uvádí se, že sloučeniny jsou vhodné jako látky proti arytmii.

Nyní jsme zjistili, že třída tetrahydroisochinolinových derivátů, které mají afinitu k receptorům dopaminu, konkrétně D₃ receptorů, a tudíž jsou možné pro léčení stavů, kde je prospěšná modulace D₃ receptorů, např. jako antipsychoticky působící látky.

» · • · · • « · fr · · · · ·

Podstata vynálezu:

Z prvního hlediska poskytuje předložený vynález sloučeniny vzorce (I):

kde:

R¹ znamená šubstituent vybraný z : atomu vodíku nebo atomu halogenu; hydroxy-, kyano-, nitro-, trifluormethylu, trifluormethoxy-, trifluormethansulfonyloxy-, Ci.4alkylu, Ci.4alkoxy-, arylCi.4alkoxy-, Ci4alkylthio-, Ci.4alkoxyCi.4alkylu, C3-6cykloalkylCi.4alkoxy-, Ci.4alkanoylu, Ci. 4alkoxykarbonylu, Ci.4alkylsulfonylu, Ci.4alkylsulfonyloxy-, Ci. 4alkylsulfonylCi.4alkylu, arylsulfonylu, arylsulfonyloxy-, arylsulfonylCi.4alkylu, Ci.4alkylsulfonamido-, Ci.4alkylamido-, Ci.4alkylsulfonamidoCi.4alkylu, Ci. 4alkylamidoCi.4alkylu, arylsulfonamido-, arylkarboxamido-, arylsulfonamidoCi. 4alkylu, arylkarboxamidoCi.4alkylu, aroylu, aroylCi.4alkylu, nebo arylCi. 4alkanoylové skupiny; skupiny R³OCO(CH2)_P, R³CON(R4)(CH2)P, R³R⁴ NCO(CH2)_p, nebo R³R⁴ NSO2(CH2)P, kde každý z R³ a R⁴ nezávisle znamená atom vodíku nebo Ci.4alkylskupinu nebo R³R⁴ tvoří část C3. 6azacykloalkanového nebo C3.6(2-oxo)azacykloalkanového kruhu a p znamená nula nebo celé číslo od 1 do 4; nebo skupiny Ar²-Z, kde Ar² znamená popřípadě substituovaný fenylový kruh nebo popřípadě substituovaný 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklický kruh a Z označuje vazbu, O, S nebo CH2;

R² znamená atom vodíku nebo Ci.₄alkylskupinu; q je 1 nebo 2;

Ar a Ar¹ každý nezávisle znamená popřípadě substituovaný fenylový kruh nebo popřípadě substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh; a • · ··«· · · ···· f » · ·· ·· · ·

Y znamená vazbu, -NHCO-, -CONH-, -CH₂- nebo -(CFhjmY^CIL·),,-, kde Y¹ znamená O, S, SO₂ nebo CO a m a n každý znamená nulu nebo 1 tak, že součet m+n je nula nebo 1;

a jejich soli.

Ve sloučeninách vzorce (I) výše může být alkylskupina nebo část přímá nebo větvená. Alkylskupiny, které lze použít, zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl a jejich větvené isomery, jako je isopropyl, t.butyl, sek.pentyl a podobné.

Pokud R¹ označuje arylCi.4alkoxyskupinu, arylsulfonyl, arylsulfonyloxyskupinu, arylsulfonylCi.4alkyl, arylsulfonamidoskupinu, arylkarboxamidoskupinu, arylsulfonamidoCi^alkyl, arylkarboxamidoCi.4alkyl, aroyl, aroylCi.4alkyl, nebo arylCi.4alkanoylskupinu, může být arylová část vybrána z popřípadě substituovaného fenylového kruhu nebo popřípadě substituovaného 5- nebo 6-členného heterocyklického kruhu. Ve skupině R¹ arylová část může být popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými z vodíku, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, Ci-4alkylu, Ci. 4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, Ci.₄alkylamidoskupiny, Ci. ₄alkanoylu, nebo R⁵R⁶NCO, kde R⁵ a R⁶ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Ci.4alkylskupinu.

Atomem halogenu, přítomným ve sloučeninách vzorce (I), může být fluor, chlor, brom nebo jod.

Když q je 2, substituenty R¹ mohou být stejné nebo různé. Výhodně q znamená 1.

Popřípadě substituovaný 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, jak je definovaný pro některou ze skupin Ar, Ar¹ nebo Ar², může obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných z O, N nebo S. Pokud kruh obsahuje 2 až 4 heteroatomy, je jeden výhodně vybrán z O, N a S a zbývající heteroatomy jsou přednostně N. Příklady 5 a 6- členných heterocyklických • · · · • · · · · 4 · · · ·

4 4 ·· » · · 4 · • 444444 4 44 444 444

4 4444 4 4 •444 4 44 44 44 44 skupin zahrnují furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, triazolyl, triazinyl, pyridazyl, pyrimidinyl a pyrazolyl.

Kruhy Ar, Ar¹ nebo Ar² mohou být každý nezávisle popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z : atomu vodíku nebo atomu halogenu, nebo hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci. ₄alkylu, Ci.₄alkoxyskupiny, Ci.₄alkanoylu, Ci.₄alkylsulfonylu, Ci.

₄alkylaminosulfonylu nebo Ci.₄dialkylaminosulfonylskupiny.

Obdobně může být Ar¹ popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z: 5- nebo 6-členného heterocyklického kruhu, jak je definován výše, popřípadě substituovaného Ci-2alkylskupinou; skupiny CONR⁷R⁸, R⁷R⁸NSO2-, nebo R⁷CON(R⁸)-, kde každý R⁷ a R⁸ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Ci-₄alkylovou skupinu, nebo R⁷ R⁸ dohromady tvoří Cs.galkylenový řetězec. Substituenty na pozicích ortho mohou být navzájem spojeny za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu.

Předpokládá se, že soli vzorce (I) pro použití v lékařství musí být fyziologicky přijatelné. Vhodné fyziologicky přijatelné soli jsou odborníkovi ze stavu techniky zřejmé a zahrnují například adiční soli s kyselinou vytvořené s anorganickými kyselinami, jako chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou nebo fosforečnou; organickými kyselinami, například jantarovou, maleinovou, octovou, fumarovou, citrónovou, vinnou, benzoovou, ptoluensulfonovou, methansulfonovou nebo naftalensulfonovou kyselinou.

Další, fyziologicky nepřijatelné soli, jako oxaláty, mohou být použity například pro izolaci sloučenin vzorce (I) a jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

Do rozsahu vynálezu jsou také zahrnuty solváty a hydráty sloučenin vzorce (I).

Konkrétní sloučeniny podle vynálezu zahrnují:

• · · · · • · -· ·

7-Methoxy-N-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

7-Hydroxy-N-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Acetylfenyl)benzoylamino)butyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

N-(4-(4-Fenylbenzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4tetrahydroisochinolin;

7-Methylsulfonyloxy-N-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Acetylfenyl)benzoylamino)butyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Acetylfenyi)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Methylsulfonylfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-Fenylbenzoylamino)butyl)-7-(2-thienyl)sulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

7-(4-(3,5-Dimethyl)isoxazolyl)sulfonyloxy-2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

7-Acetyl-2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

··· ······ ·· · · ··· ·· · · · · · • · · ·· · · ·· · • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · · · ·«·· 9 9 9 9 9 9 9 · ·

7-Methoxy-2-(4-(4-(6-methyl)-3-pyridyl)benzoylamino)butyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-Thienyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3 - Aminokarbonyl)fenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-Acetylfenyi)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-Methylsulfonyifenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(l-Methyl-4-pyrazolyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazolyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(2-Pyrimidyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;

2-(4-(4-(4-( l-(2-Oxo)pyrrolidinyl)fenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(5-( l-Oxo)indanyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(3-(6-( l-Pyrrolyl)pyridyl)karboxamido)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-(5-Methyl-l,2,4-oxadiazolyl)-fenylbenzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(2-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazolyl)fenylbenzoylamino)butyl)-7trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-Methylaminokarbonyl)fenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Methylaminokarbonyl)fenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Pyridyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

• ·

9· 9999

9

2-(4-(4-(2-Thienyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(2-(5-(2-Pyridyl)thienylkarboxamido)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-FenylbenzoyIamino)butyl)-7-(3-pyridyl)sulfonyioxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-Fenylbenzoylamino)butyl)-7-(2-kyanfenyl)sulfonyloxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(Fenylbenzoylamino)butyl)-7-(3-kyanfenyl)sulfonyloxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-Fenylbenzoylamino)butyl)-7-(3-thienyl)sulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

7-Methoxykarbonylmethyl-2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

7-Ethoxykarbonylmethyl-2-(4-(4-fenyl)benzoylamino)butyl)-l,2,3,4tetrahydroisochinolin;

7-(2-Kyanfenoxy)-2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

7-Brom-2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-Kyan-(2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 2-(4-(4-(4-Acetylfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Acetylfenyl)benzoylaraino)butyl)-7-trifluorm ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

a jejich soli.

Předložený vynález také poskytuje způsob přípravy sloučenin vzorce (I), kdy tento způsob zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny vzorce (II):

(Π) • · kde R ¹ a q jsou definovány výše;

se sloučeninou vzorce (III):

R ,N

Ar-Y-Ar¹ (III) kde R², Y, Ar a Ar¹ jsou definovány výše;

(b) reakci sloučeniny vzorce (IV):

R²

I

kde R¹ a R² jsou definovány výše;

se sloučeninou vzorce (V):

Ar¹ - Y - ArCOX (V) kde Y, Ar a Ar¹ jsou definovány výše a X je atom halogenu nebo zbytek aktivovaného esteru;

• · · · · · · • ··· ··'·· ···· · ·· ··· ··· • · · · · · · (c) k přípravě sloučeniny vzorce (I), kde R¹ je Ar²-Z a Z je vazba, reakcí sloučeniny vzorce (VI):

(R^,e)

(VI) kde jedna R^la označuje skupinu W, kde W je atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina, nebo W je skupina M vybraná z derivátů boru, jako funkce kyseliny borité B(OH)₂ , nebo kovu, jako je trialkylstannyl jako SnBu3, halogenid zinečnatý nebo halogenid horečnatý, a když q je 2 další R^la je R¹;

se sloučeninou Ar²-W‘, kde W¹ je atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina, když W je skupina M, nebo W¹ je skupina M, když W je atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina;

(d) k přípravě sloučeniny vzorce (I), kde R¹ je Ar²-Z a Z je O nebo S, reakci sloučeniny vzorce (VII):

(R^,b)

(VII) kde jeden R^lb znamená skupinu ZH a když q je 2, jiné R^lb znamená R¹; s reakční složkou sloužící k zavedení skupiny Ar²;

(e) k přípravě sloučeniny vzorce (I), kde Y je vazba, reakcí sloučeniny vzorce (VIII):

• · · · · · • · · ·· ·

(VIII) kde R¹, R², Ar a W jsou definovány výše, se sloučeninou Ar^W¹, kde W¹ je atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina když W je skupina M, nebo W¹ je skupina M když W je atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina.

(f) interkonverzi sloučeniny vzorce (I) na jinou sloučeninu vzorce (I), například (i) alkylaci sloučeniny (I), kde R² znamená vodík, (ii) konverzi jednoho R¹ z alkoxyskupiny (jako methoxy-) na hydroxyskupinu, nebo (iii) konverzi R¹ z hydroxyskupiny na sulfonyloxyskupinu, např.

alkylsulfonyloxyskupinu nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu; (iv) konverzi sloučeniny, kde Y znamená S, na sloučeninu, kde Y je SO₂ , nebo (v) konverzi Y z CO na CH₂;

a potom popřípadě vznik soli vzorce (I).

Postup (a) vyžaduje přítomnost redukčního činidla. Vhodná redukční činidla, která lze použít, zahrnují tetrahydroboritan sodný, kyanotetrahydroboritan nebo triacetoxy-tetrahydroboritan za kyselých podmínek nebo katalytické hydrogenace. Reakce se může běžně provádět v rozpouštědle, jako je ethanol.

Způsob (b) se může provádět postupy dobře známými ze stavu techniky pro tvorbu amidové vazby.

Reakce sloučeniny vzorce (VI) s Ar²W\ podle postupu (c), nebo sloučeniny vzorce (VIII) s Ar^W¹ podle postupu (e), se může provádět za přítomnosti přechodového kovu, jako palladiového katalyzátoru, jako bistrifenylfosfinpalladium dichloridu nebo tetrakis-trifenylfosfinpalladia (0).

·· ·

Pokud M znamená funkci kyseliny borité, jako B(OH)₂, potom se může reakce provádět za zásaditých podmínek, například použitím vodného uhličitanu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako je dioxan. Pokud je M trialkylstannyl, potom se reakce může provádět v inertním rozpouštědle, jako je xylen nebo dioxan, popřípadě za přítomnosti LiCl. Pokud je M halogenid zinečnatý nebo hořečnatý, potom se reakce může provádět v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Substituentem W je přednostně atom halogenu, jako je brom, nebo sulfonyloxyskupina, jako je trifluormethylsulfonyloxyskupina; a W¹ je přednostně skupina M, jako je trialkylstannyl nebo B(OH)₂.

V postupu (d) je reakční složkou sloužící k zabudování skupiny Ar² přednostně sloučenina vzorce Ar²-Hal, kde Hal je atom halogenu. Reakce se může provádět za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, v rozpouštědle, jako je dimethylformamid.

Reakce vzájemné přeměny - interkonverze - podle postupu (e) se mohou provádět použitím postupů dobře známých ze stavu techniky.

Sloučeniny vzorce (II) mohou být připraveny postupy známými ze stavu techniky.

Sloučeniny vzorce (III) jsou známé, nebo mohou být připraveny použitím standardních postupů.

Sloučenina vzorce (IV) může být připravena alkylací sloučeniny (II) standardními postupy. Například sloučenina vzorce (II) může reagovat s N-(4brombutylftalimidem), s následným odstraněním ftalimidové skupiny za vzniku sloučeniny vzorce (IV), kde R² je vodík. Sloučeniny, kde R² je alkyl, mohou být připraveny následnou reakcí s vhodným aldehydem za podmínek, které jsou analogické postupu (a) popsanému výše.

Sloučeniny vzorce (VI), (VII) nebo (VIII) mohou být připraveny postupy analogickými s (a) nebo (b) popsanými výše. Sloučeniny A/W¹, Ar²W^! a · 44 ···· ·· ·· • · · 4 4 · · 4.4 ·

ΙΟ ··· ··· 4 4 4 4

A ······· · 4 4 444444 • · 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 44 44 44 44

Ar²Hal jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny standardními postupy.

Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce (I) vykazují afinitu k dopaminovým receptorům, a očekává se, že budou vhodné pro léčení chorobných stavů, které vyžadují modulaci těchto receptorů, jako jsou psychotické stavy. Rovněž bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce (I) mají vyšší afinitu k dopaminu D₃ než D₂ receptory. Obecně se předpokládá, že léčebný účinek běžně dostupných antipsychotických látek (neuroleptik) se uplatňuje cestou blokády D₂ receptorů; nicméně rovněž se předpokládá, že tento mechanismus je také zodpovědný za nežádoucí extrapyramidální vedlejší účinky (eps, tedy “extrapyramidal side effects“) spojené s mnoha neuroleptickými látkami. Bez vázání se jakoukoliv teorií lze předpokládat, že blokáda nově charakterizovaného receptoru D₃ dopaminu může zvýšit prospěšnou antipsychotickou aktivitu bez výrazných eps. (viz například Sokoloff a kol., Nátuře, 1990; 347: 146-151; a Schwartz a kol., Clinical Neuropharmacology, Vol 16, č.4, 295-3 14, 1993). Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou tedy ty sloučeniny, které mají vyšší afinitu k dopaminu D₃ než receptory D₂ dopaminu (tato afinita může být měřena použitím standardní metodologie, například použitím klonovaných dopaminových receptorů). Uvedené sloučeniny mohou být s výhodou použity jako selektivní modulátory D₃ receptorů.

Zjistili jsme, že určité sloučeniny vzorce (I) jsou antagonisty receptoru D₃ dopaminu, jiné mohou být agonisty nebo částečnými agonisty. Funkční aktivita sloučenin podle vynálezu (tedy zda jsou antagonisty, agonisty nebo částečnými agonisty) může být snadněji stanovena použitím testovacích metod popsaných dále, které nevyžadují nepřiměřené pokusy. D₃ antagonisty mají potenciální použití jako antipsychotické látky například při léčení schizofrenie, schizo-afektivní choroby, psychotické deprese a mánie. Stavy, které mohou být léčeny agonisty receptoru D₃ dopaminu, zahrnují dyskinetické choroby, jako je Parkinsonova nemoc, neurolepticky indukovaný parkinsonismus a ·« ···· • · · · · · ·-.· · ··· ·· · ···· • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · · · ···· a ·· ·· ·· ·· tarditivní diskineze; deprese, nevolnost, poruchy paměti, sexuální dysfunkce a drogová (například na kokain) závislost.

Z dalšího hlediska poskytuje předložený vynález způsob léčení stavů, které vyžadují modulaci receptorů D3 dopaminu, například psychóz, jako je schizofrenie, která zahrnuje podávání subjektu, který jej potřebuje, účinného množství sloučeniny vzorce (I), nebo jejích fyziologicky přijatelných solí.

Vynález také poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) nebo jejích fyziologicky přijtelných solí při výrobě léčiva pro léčení stavů, které vyžadují modulaci receptorů D3 dopaminu, například psychóz, jako je schizofrenie.

Výhodné je použití D₃ antagonistů podle předloženého vynálezu při léčení psychóz, jako je schizofrenie.

Výhodné je použití D₃ agonistů podle předloženého vynálezu při léčení dyskinetických poruch, jako je Parkinsonova nemoc.

Při použití v lékařství jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obvykle podávány jako standardní farmaceutické prostředky. Předložený vynález tedy poskytuje z dalšího hlediska farmaceutické prostředky obsahující novou sloučeninu vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a fyziologicky přijatelný nosič.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být podávány běžnými postupy, například orálním, parenterálním, bukálním, sublingválním, nasálním, rektálním nebo transdermálním podáním, a tomu přizpůsobenými farmaceutickými prostředky.

Sloučeniny vzorce (I) a jejich fyziologicky přijatelné soli, které jsou účinné při podávání orálně, mohou být formulovány jako tekutiny nebo pevné látky, například sirupy, suspenze nebo emulze, tablety, kapsle a pastilky.

·

Μ, • 4 4 • 44 · ·

4 4 4 4

4444 44 4

4>*

4444 4 44 ·· ···· • 4 4 4 4 «444

444 444 · · • 4 44 44

Tekuté přípravky obvykle sestávají ze suspenze nebo roztoku sloučeniny nebo fyziologicky přijatelné soli ve vhodném kapalném nosiči (nosičích), například vodném rozpouštědle, jako je voda, ethanol nebo glycerin, nebo nevodném rozpouštědle, jako je polyethylenglykol nebo olej. Složení může rovněž obsahovat suspendační činidlo, ochranný prostředek, ochucovadlo nebo barvivo.

Kompozice ve formě tablety může být připravena použitím vhodného farmaceutického nosiče (nosičů), rutinně používaného pro přípravu pevných složení. Příklady takových nosičů zahrnují stearat hořečnatý, škrob, laktozu, sacharozu a celulózu.

Kompozice ve formě kapsle může být připravena použitím běžných postupů opouzdření. Například pelety obsahující účinnou složku mohou být připraveny použitím standardních nosičů a potom plněny do tvrdých želatinových kapslí; obdobně mohou být disperze nebo suspenze připraveny použitm vhodných farmaceutických nosičů (nosiče), například vodných klovatin, celulóz, silikátů nebo olejů, a disperze nebo suspenze se potom plní do měkkých želatinových kapslí.

Typicky parenterální prostředky sestávají z roztoku nebo suspenze sloučeniny nebo fyziologicky přijatelné soli ve sterilním vodném nosiči nebo parenterálně přijatelném oleji, například polyethylenglykolu, polyvinylpyrrolidonu, lecitinu, arašídovém nebo sezamovém oleji. Obdobně může být roztok lyofilizován a potom právě před podáním rekonstituován vhodným rozpouštědlem.

Prostředky pro nasální podání mohou být běžně formulovány jako aerosoly, kapky, gely a prášky. Aerosolové složení obsahuje obvykle roztok nebo jemnou suspenzi účinné látky ve fyziologicky přijatelném vodném nebo nevodném rozpouštědle a obvykle jsou přítomny v jednotlivých nebo vícedávkových množstvích ve sterilní formě v uzavřeném kontejneru, který může mít formu patrony nebo náplně pro použití v rozprašovacím zařízení.

• ·

Alternativně může být utěsněnou nádobkou (kontejnerem) jednotkový dispenzační prostředek, jako je nosní inhalátor pro jednotlivé dávky nebo aerosolový dávkovač vybavený dávkovacím ventilem, který je určen pro odčerpávání jednotlivých dávek obsahů kontejnerů. Pokud obsahuje dávková forma aerosolový dávkovač, obsahuje hnací látku, kterou může být stlačený plyn, jako je stlačený vzduch nebo organická hnací látka, jako fluorchloruhlovodík. Aerosolové dávkové formy mohou být také ve formě čerpadlového rozprašovače.

Prostředky vhodné pro bukální a sublingvální podání zahrnují tablety, tabletky a pastilky, v nichž je účinná látka formulována s nosičem, jako je cukr a arabská guma, traga nt nebo želatina a glycerin.

Prostředky pro rektální podání jsou běžně ve formě čípků obsahujících běžné čípkové báze, jako je kakaové máslo.

Prostředky vhodné pro transdermání podání zahrnují mastě, gely a náplasti.

Výhodnou formou prostředku je jednotková dávková forma, jako jsou tablety, kapsle nebo ampule.

Každá dávková jednotka pro orální podání obsahuje výhodně 1 až 250 mg (a pro parenterálí podání obsahuje přednostně od 0,1 do 250 mg) sloučeniny vzorce Ϊ nebo fyziologicky přijatelné soli, vypočítané jako volná báze.

Fyziologicky přijatelné sloučeniny podle vynálezu mohou být běžně podávány dospělým pacientům v denním dávkovém režimu, například dávkou mezi 1 mg a 500 mg, výhodně mezi 10 mg a 400 mg, např. mezi 10 mg a 250 mg, nebo intravenozní, subkutánní nebo intramuskulární dávkou mezi 0,1 mg a 100 mg, výhodně mezi 0,1 mg a 50 mg, např. mezi 1 a 25 mg sloučeniny vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelné soli, vypočteno jako volná báze, • · · · • ·« ·* · ···· ··· · · ·' · · · · » ·····«! » * ♦ ··· · · · • · ···· · · ···· « Φ · · * * · * · sloučeniny podávané 1- až 4-krát denně. Výhodně jsou sloučeniny podávány v období pokračující léčby, například po dobu týdne nebo déle.

Postupy biologických testů

Schopnost sloučenin selektivně se vázat na lidské receptory D3 dopaminu může být doložena měřením jejich vazby na klonované receptory.

Inhibiční konstanty (Kj) testovaných sloučenin pro přemístění [¹²⁵I] jodsulpridu vázaného na lidské D₃ dopaminové receptory exprimované v CHO buňkách byly stanoveny následujícím způsobem: Bylo prokázáno, že buněčné linie jsou bez bakteriální, houbové a mykoplazmové kontaminace, a jejich zásobní vzorky byly uloženy v kapalném dusíku. Kultury byly kultivovány jako vrstvy skládající se z jediné řady buněk nebo v suspenzi ve standardním buněčném kultivačním mediu. Buňky byly odebrány stěrem (z vrstev skládajících se z jediné řady buněk) nebo odstředěním (ze suspenzí kultur), a byly promyty dvakrát nebo třikrát suspenzí ve fosforečnanem pufrovaném fyziologickém roztoku, a následovalo jejich sloučení odstředěním. Buněčné pelety byly skladovány zmražené při -40 °C. Surové buněčné membrány byly připraveny homogenizací, po níž následovalo vysokorychlostní odstředění, a charakterizace klonovaných receptorů získaných vazbou radioaktivním ligandem.

Příprava CHO buněčných membrán

Buněčné pelety byly při teplotě místnosti pomalu rozmraženy a suspendovány v asi 20 objemech ledově chladné 50 mM Tris soli (pH 7,4, 37 °C), 20 mM EDTA, 0,2 M sacharozy. Suspenze byla homogenizována použitím Ultra-Turraxu při plné rychlosti po 15 s. Homogenát byl odstředěn při frekvenci otáček 18 000 za minutu při 4 °C v odstředivce Sorvall RC5C.

Membránová peleta byla resuspendována v ledově chladných 50 mM Tris solích (pH 7,4, 37 °C), použitím Ultra-Turraxu, a opětovně odstředěna při frekvenci otáček 18000 za minutu po dobu 15 min při 4 °C v Sorvall RC5C. Membrány byly promyty ještě dvakrát ledově chladnými 50 mM Tris solemi (pH • fc • · fcfcfcfc • · fcfc fcfc · £ · · * • fcfc fcfc ·' fcfcfcfc « «fc···· fc fcfc fcfcfc fcfcfc fc Γ ···· · · ···· fc· * · ·· fc o

7,4, 37 °C). a obsah proteinu byl stanoven použitím hovězího sérového albuminu jako standardu (Bradford, M.M.(1976). Anal. Biochem. 72, 248254).

Testování vazeb na klonovaných dopaminových receptorech

Surové buněčné membrány byly inkubovány 0,1 nM [¹²⁵I] jodsulpridem (~2000 Ci/mmol; Amersham, U.K.) a testovanou sloučeninou v pufru obsahujícím 50 mM Tris solí (pH 7,4 @ 37 °C), 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 0,1 % (hmotn./obj.) hovězího sérového albuminu, v celkovém objemu 1 ml po 30 min při 37 °C. Následovala inkubace, vzorky byly filtrovány použitím Brandelova zařízení pro získání kultur, a promyty třikrát ledově chladnými 50 mM Tris-solemi (pH 7,4 @ 37 °C), 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂. Radioaktivita na filtrech byla měřena použitím Cobra gama čítače (Canberra Packard). Nespecifické vazby byly definovány jako vazby radioligandu, které zbývají po inkubaci za přítomnosti 100 μΜ jodsulpridu. Pro vyhotovení křivek bylo použito 14 koncentrací (poloviční-log ředění) zkoumaného chladného léčiva. Kompetitivní křivky byly současně analyzovány, kdykoliv to bylo možné, použitím nelineárních zkušebních postupů nejmenších čtverců, schopných určení jednoho, dvou nebo tří modelů polohy.

Sloučeniny příkladů testovaných tímto postupem měly pro lidský receptor dopaminu D3 hodnoty pKi v rozmezí 7,0 až 9,0.

Funkční aktivita kolonovaných dopaminových receptorů

Funkční aktivita sloučenin na lidském D2 a lidském D3 receptoru (tedy agonismus nebo antagonismus) může být stanovena použitím cytosenzorového mikrofyziometru (McConell HM a kol., 1992, 257, 1906-1912). V mikrofyziometrických experimentech byly buňky (hD2_CHO nebo hD3_CHO) naočkovány do 12mm insertů prohlubní (Costar) při 300 000 buněk/mističku v mediu obsahujícím fetální telecí sérum (FCS). Buňky byly inkubovány po 6 h • ♦ při 37 °C v 5% CCb před přenesením do media neobsahujícího FCS. Po 16-18 h byly mističky vneseny do komor se senzory v cytosenzorovém mikrofyziometru (molekulární zařízení) a komory byly promyty běžným mediem (modifikované Eagles medium Dulbecco bez obsahu hydrogenuhličitanu, obsahující 2 mM glutaminu a 44 mM NaCl) při rychlosti průtoku 100 μΐ/min. Každý cyklus čerpadla trval 90 s. Čerpadlo bylo na prvních 60 s a rychlost acidifikace stanovenou mezi 68 a 88 s použitím programu Cytosoft. Testované sloučeniny byly zředěny běžným mediem. V experimentech probíhajících ke stanovení aktivity agonisty byly buňky vystaveny (4,5 min pro hD2, 7,7 min pro hD3) zvýšeným koncentracím předpokládaného agonisty v intervalech půl hodiny. Bylo použito sedm koncentrací předpokládaného agonisty. Byl stanoven pík rychlosti acidifikace každé koncentrace předpokládaného agonisty a křivky odpovídajících koncentrací vytvořené použitím Robofit (Tilford, N.S., Bowen, W.P. &

Baxter, G.S.Br.J.Pharmacol. (1995) v tisku). V experimentech ke stanovení antagonistické účinnosti byly buňky zpracovány v 30 min intervalech pěti impulzy submaximální koncentrace chinpirolu (100 nM pro hD2 buňky, 30 nM pro hD3 buňky) před podrobení nejnižším koncentracím předpokládaného antagonisty. Na konci dalšího 30min intervalu bylo na buňky opět působeno impulzy cinpirolem (za pokračující přítomnosti antagonisty) před vystavení další vyšší koncentraci antagonisty. Celkově bylo pro každý experiment použito pět koncentrací antagonisty. Byl určen pík acidifikační rychlosti pro každou koncentraci agonisty a stanoveny křivky inhibice koncentrace použitím Robofitu.

Sloučeniny z příkladů 8(b) a 8 (t), testované jako antagonisty podle tohoto postupu, měly hodnoty pKb v rozmezí 8,3 až 9 pro lidský receptor dopaminu D₃.

Farmaceutická složení

Následují typická farmaceutická složení podle předloženého vynálezu, která mohou být připravena použitím standardních postupů.

IV Infuze

Sloučenina vzorce (I)

Pufr

Rozpouštědlo/komplexační činidlo až 40 mg na pH kolem 7 do 100 ml

Bolusové injekce
Sloučenina vzorce (I)	1 až 40 mg
Pufr	na pH kolem 7
Spolurozpouštědlo	do 5 ml
Pufr: Výhodné pufry zahrnují citronan, fosforečnan, hydroxid sodný/ kyselinu chlorovodíkovou.
Rozpouštědlo: Obvykle je to voda,	ale může také zahrnovat cyklodextriny

až 100 mg) a spolurozpouštědla, jako je propylenglykol, polyethylenglykol a alkohol.

Tableta

Sloučenina

Ředidlo/plnivo*

Pojivo

Dezintegrační prostředek*

Mazadlo

Cyklodextrin až 40 mg 50 až 250 mg 5 až 25 mg 5 až 50 mg 1 až 5 mg 1 až 100 mg * mohou také zahrnovat cyklodextriny ·· ·

Ředidlo: např. mikrokrystalická celulóza, laktoza, škrob

Pojivo: např. polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylceluloza Dezintegrační prostředek: např. sodný glykolát škrobu, krospovidon Mazadlo: např. stearát hořečnatý, stearylfumarát sodný.

Orální suspenze:

Sloučenina Suspendační činidlo Ředidlo

Konzervační látka

Pufr

Spolurozpouštědlo

Ochucovadlo

Barvivo až 40 mg 0,1 až 10 mg 20 až 60 mg 0,01 až 1,0 mg na pH kolem 5 až 8 0 až 40 mg 0,01 až 1,0 mg 0,001 až 0,1 mg

Suspendační činidlo: např. xantanová guma, mikrokrystalická celulóza

Ředidlo: např. roztok sorbitolu, obvykle voda

Konzervační prostředek: např. benzoat sodný

Pufr: např citronan

Spolurozpouštědlo : např. alkohol, propylenglykol, polyethylenglykol, cyklodextrin

Dále je vynález doložen následujícími neomezujícími příklady provedení.

Příklady provedení:

Popis 1

N-(4-Hydroxybutyl)-4-fenylbenzamid

Do míchaného roztoku 4-amino-l-butanolu (7,34 g, 82 mmol) a triethylaminu (12,3 ml; 8,82 g, 87 mmol) v dichlormethanu (100 ml) byl při 0 °C přidáván po kapkách roztok 4-fenylbenzoylchloridu (18,36 g, 85 mmol) v dichlormethanu (800 ml) po 1,2 h. Získaný roztok byl míchán při 0 °C po 2 h, • · » ·* ···· ··· ·· ·' · · · · • ···· · · · 99 999 999

9 9 9 9 9 9 •9 9 9 9 99 99 9 9 a potom při teplotě místnosti po 18 h. Výsledná bílá pevná látka byla odfiltrována (15,94. g) a filtrát byl promyt 5% vodným hydroxidem sodným (1 litr). Organická fáze byla sušena (Na₂SO₄) a odpařena ve vakuu za vzniku pevné bílé látky (4,96 g), která byla spojena s výše uvedeným za vzniku sloučeniny uvedené v názvu (20,9 g, 93 %).

*H NMR(DMSO-d₆)5: 1,4-1,7 (4H, m), 3,26 (2H, q, J=7 Hz), 3,42 (2H,q, J=7 H, 4,42 (1H, t, J = 6 Hz), 7,35-7,55 (3H, m), 7,75 (4H, m), 7,94 (2H, d, J = 9 Hz), 8,52 (1H, t, J = 7 Hz).

Popis 2

4-(4-Fenylbenzoylamino)butyraldehyd

Do mechanicky míchaného roztoku N-(4-hydroxybutyl)-4-fenylbenzamidu (11,2 g, 44,2 mmol) a triethylaminu (148 ml; 107,5 g, 1,06 mol) v dimethylsulfoxidu (250 ml) byl přidáván po kapkách po dobu 1 h při teplotě místnosti roztok komplexu pyridinu-oxidu sírového (43,7 g, 0,273 mol) v dimethylsulfoxidu (200 ml) za vnějšího chlazení použitím chladné vodní lázně. Směs byla míchána při teplotě místnosti po 3 h, potom byla pomalu při ochlazování ledem přidávána 2M kyselina chlorovodíková (550 ml). Získané bylo zředěno vodou (1 litr), potom extrahováno ethylacetátem (3 x 500 ml).

Spojené extrakty byly promyty 2M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 500 ml) a vodou (3 x 500 ml), potom sušeny (Na₂SO₄) a odpařeny ve vakuu za vzniku polopevné látky (12 g). Chromatografie na silikagelu při eluci 10 až 100% ethylacetátem-hexanem poskytla sloučeninu uvedenou v názvu jako bílou pevnou látku (4,72 g, 42%).

^rH NMR (CDC1₃) δ: 2,00 (2H, m), 2,65 (2H, m), 3,52 (2H, q, J = 8 Hz), 6,54 (1H, br m), 7,35 - 7,53 (3H, m), 7,54 - 7,71 (4H, m), 7,85 (2H, m), 9,83 (1H, s).

Popis 3

4-FtaIimidobutyraldehyd-diethyIacetal ·· 4 • ·

4·· 4 4·'···® *“*· * ······ 4 · · 444 ···

4 4 4 4 4 4 4 ···· 4 ·· ·· ·· · ·

Roztok 4-aminobutyraldehyd-diethylacetátu (48,5 g, 0,3 mol) v tetrahydrofuranu (60 ml) byl po kapkách přidáván do míchané suspenze N(ethoxykarbonyl)ftalimidu (65,93 g, 0,3 mol) v tetrahydrofuranu (250 ml) při 0 °C. Po míchání 0,16 h při 0 “C a po 18 h při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno va vakuu a zbytek byl destilován při 133 Pa (1 mm Hg) k odstranění vedlejších produktů ethylkarbamátu. Zbytkový hnědý olej se ponechal ochladit, aby se získala sloučenina uvedená v názvu (91 g, 93 %).

Hmot. spektrum (API⁺): 218 (MH⁺ pro aldehyd).

Ή NMR (CDC1₃) δ: 1,20 (6H, t, J = 7 Hz), 1,70 (4H, m), 3,35 - 3,85 (6H, m),

4,55 (1H, t, J = 5 Hz), 7,70 (2H, m), 7,85 (2H,m).

Popis 4

4-Ftalimidobutyraldehvd

Roztok 4-ftalimidobutyraldehyd-diethylacetalu (125 g, 0,43 mol) v 1:1 směsi tetrahydrofuranu s 2N kyselinou chlorovodíkovou (800 ml) byl zahříván pod refluxem po 0,75 h. Směs byla ochlazena, koncentrována na 400 ml a extrahována v dichlormethanu (3 x 200 ml). Spojené organické látky byly sušeny (Na2SO₄) a odpařeny ve vakuu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako hnědého oleje, který při stání tuhne (95 g, 100%).

Hmot. spektrum (ΑΡΓ): 218 (MH⁺), C21H11NO3 vyžaduje 217.

’H NMR (CDCI3) δ: 2,0 (2H, m), 2,55 (2H, t, J = 5 Hz), 3,75 (2H, t, J = 5 Hz), 7,70 (2H, m), 7,85 (2H, m), 9,30 (1H, s).

Popis 5

7-Methoxy-2-(4-ftalimidobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Byl připraven z 4-ftalimidobutyraldehydu (15,96 g, 0,074 mol) a 7methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (10 g, 0,061 mol) použitím podobného postupu, jako je uveden v příkladu 1 (13,5 g, 60%).

Hmot. spektrum (API⁺): 365 (MH⁺ C22H24N2O3 vyžaduje 364).

'H NMR (CDCI3) δ: 1,70 (4Η, m,) 2,50 (2Η, m), 2,70 (2H, m), 2,80 (2H, m),

3,55 (2H, s), 3,55-3,80 (5h, m), 6,55 (1H, d, J = 2Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,00 (1H, d,.J = 8 Hz), 7,70 (2H, m), 7,85 (2H, m).

Popis 6

2-(4-Aminobutyl)-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Roztok 7-methoxy-2-(4-ftalimidobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (17,4 g, 0,0478 mol) a hydrazinu monohydrátu (4,6 ml, 0,095 mol) v ethanolu (300 ml) byl míchán při teplotě místnosti po 18 h a pod refluxem po 1 h. Ochlazená reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve 2,5N kyselině chlorovodíkové, zfiltrován přes křemelinu a filtrát byl upraven zásadou 0,880 amoniakem. Produkt byl extrahován v dichlormethanu (4 x 200 ml), spojené extrakty byly sušeny (Na2SO4) a odpařeny ve vakuu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako hnědého oleje.

Hmot. spektrum (API⁺): 23 5 (MH⁺). C14H22N2O vyžaduje 234.

’H NMR (CDCh) δ: 1,30 - 1,90 (4H,m), 2,50 (2H, m), 2,60 - 2,90 (8H, m), 3,60 (2H, s), 3,75 (3H, s), 6,55 (1H, d, J = 2 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz).

Popis 7

7-Hydroxy-2-(4-ftaIimidobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Byl připraven ze 7-methoxy-2-(4-ftalimidobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (1,45 g, 3,98 mmol) použitím postupu, který je podobný postupu z příkladu 2 (1,31 g, 94%).

Hmot. spektrum (API⁺): 351 (MH⁺) C21H22N2O3 vyžaduje 3 50.

*H NMR (CDCh) δ: 1,70 (4H, m), 2,25 - 2,85 (1H, br s), 2,50 (2H, t, J = 7 Hz), 2,70 (2H, d, J = 4 Hz), 2,85 (2H, d, J = 4 Hz), 3,50 (2H, s), 3,75 (2H, t,

J = 7 Hz), 6,45 (1H, d, J = 2 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (2H, m), 7,85 (2H, m).

Popis 8 • 4 v· · ······ 4 · ·«· · · 4 4444 ··· · · 4' · · · · • ···· · 4 · · · ··· 4·4 • · 4 4 4 · · » ···· · 44 · · · 4 44

2-(4-Ftalimidobutyl)-7-trifluormethyIsuIfonyIoxy-l,2,3>4-tetrahydroisochinolin

Anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,53 ml, 3,14 mmol) byl po kapkách přidáván za míchání do ledově chladného roztoku 7-hydroxy-2-(4ftalimidobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (1 g, 2,86 mmol) v bezvodém pyrididnu (10 ml). Po míchání při teplotě místnosti po 18 h byla reakční směs přidána do 10% vodného síranu měďnatého (100 ml) a extrahována v ethylacetátu (200 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta 10% vodným síranem měďnatým (2 x 50 ml), sušena (Na2SO₄) a odpařena ve vakuu. Chromatografie na silikagelu použitím elučního gradientu 10 až 100% ethylacetát-hexanu poskytla sloučeninu uvedenou v názvu jako zelený olej (0,45 g, 33 %).

Hmot. spektrum (API⁺): 483 (MH⁺). C22H21F3N2O5S vyžaduje 482.

*H NMR (CDCh) δ: 1,75 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 7 Hz), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6 Hz), 3,60 (2H, s), 3,75 (2H, t, J = 7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 9 Hz), 7,70 (2H, m),

7,85 (2H, m).

Popis 9

2-(4-Aminobutyl)-7-trifluormethylsuIfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Byl připraven z 2-(4-ftalimidobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu (0,44 g, 0,91 mmol) použitím podobného postupu, jako je popsán v popisu 6 (0,26 g, 81 %).

Hmot. spektrum (API⁺): 353 (MH⁺). C14H19F3N2O3S vyžaduje 352.

Ή NMR (CDCh) δ; 1,50 (6H, m), 2,50 (2H, t, J = 7 Hz), 2,75 (4H, m), 2,90 (2H, t, J = 6 Hz), 3,60 (2H, s), 6,90 (1H, d, J= 2 Hz), 7,0 (1H, dd, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 9 Hz).

Popis 10

4-Brombenzamidoxim ··· ·

Do míchaného roztoku ledově chladného methanolu (115 ml) byl přidáván, pod argonem, po částech terc.butoxid draselný (10,12 g, 0,09 mol). Po míchání 5 min byl do jedné dávky přidán hydroxylamin hydrochlorid (6,71 g, 0,097 mol). Po míchání 1 h při teplotě místnosti byla přidána suspenze 4brombenzonitrilu (10,88 g, 0,06 mol) v methanolu (150 ml). Potom byla směs zahřívána pod refluxem 4 h, ochlazena a zfíltrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvé pevné látky (14,12 g, kvant.)

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 215 a 217 (MH⁺). C₇H₇BrN₂O vyžaduje 214 a 216.

Popis 11

3-(4-Bromfenyl)-5-methyI-l,2,4-oxadiazol

4-Brombenzamidoxim (13,05 g, 0,061 mol) byl zahříván pod refluxem v acetanhydridu (60 ml) po 3 h. Směs byla ochlazena a nalita do ledové vody (200 ml) a extrahována v dichlormethanu (2 x 200 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (100 ml), sušena (Na₂SO4) a odpařena. Zbytek byl rozdělen mezi ether (200 ml) a vodu (200 ml). Etherová vrstva byla sušena (Na₂SOí) a odpařena ve vakuu za vzniku žluté pevné látky (13,89 g), která byla podrobena chromatografii na silikagelu eluci 10-20% ethylacetátem-hexanem za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvé pevné látky (8,94 g, 0,037 mol, 61 %).

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 239 a 241 (MH⁺). C₉H₇BrN₂O vyžaduje 238 a 240.

Popis 12

4-(4-(3-(5-MethyI-l,2,4-oxadazolyl)fenyI)benzoová kyselina

Směs 3-(4-bromfenyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazolu (4,35 g, 0,018 mol), 4karboxybenzenborité kyseliny (3 g, 0,018 mol), palladium tetrakistrifenylfosfinu (270 mg, 0,23 mmol), uhličitanu sodného (6,8 g, 0,064 mol) ve směsi 1:1 1,2-dimethoxyethanu a vody (260 ml), byla zahřívána pod • 4 • 4 refluxem, pod argonem, po 16 h. Směs byla ochlazena a zpracována s etherem (150 ml), a vodná fáze byla oddělena a okyselena na pH 5 pomocí 5N HC1. Vysrážená pevná látka byla zfíltrována a sušena za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako béžové pevné látky (1,17 g, 4,18 mmol, 23 %).

Hmot. spektrum (ΑΡΓ): Nalezeno 279 (M-H)'. C16H12N2O3 vyžaduje 280.

Následující sloučeniny byly připraveny podobně, jako v popisu 12.

(a) 4-(4-(l-(2-Oxo)pyrrolidinyl)fenyl)benzoová kyselina

Hmot. spektrum (ΑΡΓ): Nalezeno 280 (M-H)‘. C17H15NO3 vyžaduje 281.

(b) 4-(3-AcetyIfenyI)benzoová kyselina ^JH NMR (DMSO) 5: 2,70 (3H, s), 3,00-4,50 (1H, br s), 7,70 (1H, t, J - 8 Hz),

7,90 (2H, d, J = 8 Hz), 8,05 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, s).

(c) 4-(4-(l-Methyl)pyrazolyl)benzoová kyselina

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 203 (MH⁺). C11H10N2O2 vyžaduje 202.

(d) 4-(5-(l-Oxo)indanyl)benzoová kyselina

Hmot. spektrum (ΑΡΓ): Nalezeno 251 (M-H)'. C16H12O3 vyžaduje 252.

(e) 4-(3-(6-Methyl)pyridyl)benzoová kyselina

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 214 (MH⁺). C13H11NO2 vyžaduje 213.

(f) 4-(2-Pyrimidyl)benzoová kyselina

9 · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 999 999 φ 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 99 99 99 'Η NMR (DMSO) δ: 7,52 (1Η, t, J = 5 Hz), 8,08 (2H, d, J = 11 Hz), 8,50 (2H, d, J = 11 Hz), 8,97 (2H, d, J = 5 Hz).

(g) 4-(4-Aminosulfonyl)fenylbenzoová kyselina

Ή NMR (DMSO) δ: 7,48 (2H, s), 7,88 (2H, d, J = 10 Hz), 7,95 (4H, s), 8,08 (2H, d, J =10 Hz), 13,15 (1H, br s).

(h) 4-(3-MethyIsulfonyl)fenylbenzoová kyselina *H NMR (CDCb) δ: 3,30 (3H, s), 7,80 (1H, t, J = 7 Hz), 7,95 (3H, m), 8,10 (3H, m), 8,25 (1H, s), 13,10 (1H, br s).

(i) 4-(4-(2-(5-MethyI-l,3»4-oxadiazolyl)fenyl)benzoová kyselina

Hmot. spektrum (ΑΡΓ): Nalezeno 279 (M-H)'. C16H12N2O3 vyžaduje 280.

^JH NMR (DMSO) δ: 2,62 (3H, s), 7,93 (3H, m), 8,06 (5H, m).

(j) 4-(3-AminokarbonyI)fenylbenzoová kyselina

Hmot. spektrum (ΑΡΓ): Nalezeno 240 (M-H)'. C14H11NO3 vyžaduje 241.

(k) 4-(3-Thienyl)benzoová kyselina *H NMR (DMSO) δ: 7,60-7,70 (2H, m), 7,85 (2H, d, J = 10 Hz), 7,98 (2H, d,

J =10 Hz), 8,03-8,10 (1H, m), 13,00 (1H, br s).

(l) 4-(4-Pyridyl)benzoová kyselina

Hmot. spektrum (ΑΡΓ): Nalezeno 198 (M-H)'. C12H9NO2 vyžaduje 199.

Popis 13 l-(4-Bromfenyl)-2-pyrrolidinon • · ·· · · · ···· ··· · · ·' · · · · • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · · • · · · · · 9 9 9 9 9

Do roztoku 4-bromanilinu (10 g, 58 mmol) v suchém THF (150 ml), pod argonem, byl přidán triethylamin (6 g, 59 mmol) a 4-chlorbutyrylchlorid (8,2 g, mmol) při 5 °C. Směs byla míchána při 5 °C po 40 min a v jedné dávce byl přidán terc.butoxid draselný (16 g, 142 mmol). Po 10 min byla směs ohřátá na 25 °C a míchána po 4 h, a potom ponechána stát přes noc. Byla přidána voda (10 ml) a směs byla míchána po 30 min. Směs byla zředěna ethylacetátem (200 ml) a 3% Na₂CO3 (vodný) (120 ml). Vodná vrstva byla opětovně extrahována ethylacetátem (100 ml) a spojené filtráty byly sušeny nad Na₂SO4.

Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku hnědé pevné látky (12 g).

Chromatografie na silikagelu (~ 200 g) použitím elučního gradientu 30-60% ethylacetát /hexan poskytla sloučeninu uvedenou v názvu jako žlutou krystalickou pevnou látku (10,24 g, 74 %).

Hmot. spektrum (AP⁺): Nalezeno 240 a 242 (MH⁺). CioHioBrNO vyžaduje 239 a 241.

Popis 14

2-(4-Bromfenyl)-5-methyl-l,3,4-oxadiazoI

Míchaná suspenze 4-brombenzohydrazidu (4,0 g, 18,6 mmol) v triethylortoacetátu (15 ml) byla zahřívána pod refluxem po 24 h. Reakční směs byla ochlazena a sraženina zfiltrována, promyta 60-80% petroletherem (20 ml) a sušena za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako žluté pevné látky (3,86 g,

%).

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 239 a 241 (MH¹). C9H7BrN₂O vyžaduje 238 a 240.

Ή NMR (CDCh) δ: 2,62 (3H, s), 7,64 (2H, m), 7,90 (2H, m).

Popis 15 (4-Trifluoracetamido)butyraIdehyd

Do roztoku 4-aminobutyraldehyd-diethyIacetalu (16,10 g, 0,010 mmol) a triethylaminu (18,06 ml, 0,12 mol) v dichlormethanu (150 ml) při 0 °C byl • · · ··· · · * ' · ·· · • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ···· · »· ·· ·· ·· přidán roztok trifluoracetanhydridu (16,9 ml, 0,11 mol) v dichlormethanu (60 ml). Reakční směs byla ohřátá na teplotu místnosti a míchána po 3 h, potom rozdělena mezi 5% vodný NaHCO₃ (400 ml) a dichlormethan (400 ml). Vodný vrstva byla dále extrahována dichlormethanem (3 x 100 ml), spojené extrakty byly sušeny (NaíSCh) a odpařeny ve vakuu za získání světle žlutého oleje, který byl přidán do.míchané směsi THF (300 ml) a vody (500 ml). Byla přidána

5N kyselina sírová (2,27 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 18 h. Byl přidán nasycený vodný uhličitan sodný (500 ml) a produkt byl extrahován do dichlormethanu (4 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny (NaoSCh) a odpařeny ve vakuu za získáni sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého oleje (15,42 g, 65 %).

‘H NMR (CDC1₃) δ: 1,95 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 8 Hz), 3,38 (2H, m), 7,54 7,80 (1H, br s), 9,77 (1H, s).

Popis 16 (4-TrifIuormethoxy)fenylethyIamin-hydrochlorid

Do míchaného roztoku chloridu zirkoničitého (58,8 g, 250 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (750 ml) při 20 °C pod argonem byl po částech přidán tetrahydroboritan sodný (37,6, 1,0 mol). Směs byla míchána po 1 h, potom byl přidán 4-trifluormethoxyfenylacetonitril (20,0 g, 100 mmol).

Míchání pokračovalo po 24 h, potom byla přidána po kapkách voda (310 ml) při udržování vnitřní teploty pod 10 °C. Směs byla rozdělena mezi zředěný vodný amoniak (200 ml) a ethylacetát (3 x 300 ml). Organické extrakty byly sušeny (Na2SO₄) a odpařeny ve vakuu za vzniku oleje, který byl zpracován etherovým HC1 za vzniku sloučeniny uvedené v názvu (13,53 g, 57 %).

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 206 (MH⁺), C<>HioF₃NO vyžaduje 205.

Následující sloučenina byla připravena způsobem popsaným v popisu 16.

(a) (4-Trifluormethyl)fenethylamin-hydrochIorid

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 190 (MH⁺), C9H10F3N vyžaduje 189.

Popis 17

N-(2-(4-Trifluormethoxyfenyl)ethyl)trifluoracetamid

Do míchané směsi (4-trifluormethoxy)fenethylamin-hydrochloridu (13,53 g, 56 mmol) a 2,6-lutidinu (13,1 ml; 12,05 g, 113 mmol) v dichlormethanu (200 ml) při 0 °C pod argonem byl přidán po kapkách trifluoracetanhydrid (8,1 ml, 12,04 g, 57,4 mmol). Získaná směs byla míchána při 20 °C po 18 h, potom rozdělena mezi vodu (200 mi) a dichlormethan (2 x 200 ml). Organická fáze byla promyta IM kyselinou chlorovodíkovou (150 ml), nasyceným vodným NaHCO3 (100 ml), sušena (Na₂SO4), potom odpařena ve vakuu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu (13,94 g, 81 %) jako pevné látky.

Hmot. spektrum (ΑΡΓ): Nalezeno 300 (M-H)'. CnHgFeNO^ vyžaduje 301.

Následující sloučenina byla připravena podobným způsobem jako v popisu 17.

(a) N-(2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl)trifluoracetamid

Hmot. spektrum (ΑΡΓ): Nalezeno 284 (M-H)‘. CnHgFóNO vyžaduje 285.

Popis 18

7-Trifluormethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochichinolin

N-(2-(4-Trifluormethoxyfenyl)ethyl)trifluoracetamid (13,94 g, 46,3 mmol) byl zpracován podobným způsobem, jako je popsáno v G.E.Stokker, Tetrahedron Letters 37 5453 1996. Výsledný produkt (13,8 g) byl zpracován s bezvodým uhličitanem draselným (32,0 g, 0,232 mol) v methanolu (400 ml) obsahujícím vodu (40ml) pod refluxem po 2 h. Směs byla ochlazena, odpařena ve vakuu, potom rozdělena mezi vodu (400 ml) a dichlormethan (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny (Na₂SC>4) a odpařeny ve vakuu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu (9,05 g, 95 %) jako oleje.

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 218 (MH⁺). C10H10F3NO vyžaduje 217.

4 4 4 • 4 • 44«

Následující sloučenina byla připravena podobným způsobem jako v popisu 18.

(a) 7-Trifluormethyl-l,2,3»4-tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 202 (MH⁺). C10H10F3N vyžaduje 201.

Popis 19

2-(4-TrifIuoracetamido)butyI-7-trifluormethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Směs 7-trifluormethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (8,54 g, 39,4 mmol), (4-trifluoracetamido)butyraldehydu (7,20 g, 39,4 mmol), a triacetoxyhydroboritanu sodného (12,53 g, 59,1 mmol) v dichlorethanu (400 ml) byla míchána při 20 °C po 18 h. Získaná směs byla rozdělena mezi nasycený vodný NaHCCN (700 ml) a dichlormethan (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny (Na^SCN) a odpařeny ve vakuu za vzniku oleje (13,4 g). Chromatografie na silice promýváním 10-70% ethylacetátem-hexanem poskytla sloučeninu uvedenou v názvu (6,89 g, 57 %) jako olej.

Hmot. spektrum (API'): Nalezeno 383 (M-H)'. CieHigFóNjO? vyžaduje 384.

Následující sloučenina byla připravena podobným způsobem jako v popisu 19.

(a) 2-(4-Trifluoracetamido)butyI- 7-trifluormethyI-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 369 (MH⁺). CióHigFeNzO vyžaduje 368.

Popis 20

2-(4-Amin obuty l)-7-trifIuormethoxy-1,2,3,4-tetrahvdroisochinolin

Směs 2-(4-trifluoracetamido)butyl-7-trifluormethoxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu (8,68 g, 22,6 mmol), bezvodého uhličitanu draselného (16,0 g, 116 mmol), vody (25 ml) a methanolu (250 ml) byla zahřívána pod it ···· • · · ·· · ···· • ···· · · · · · ··· ··· • · ···· · · ···· « · · · · · · ·· refluxem po 1 h, ochlazena, potom odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi vodu (100 ml) a dichlormethan (3 x 100 ml) a spojené extrakty byly sušeny (Na^SCU), potom odpařeny ve vakuu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu (5,75 g, 88 %) jako oleje.

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 289 (MH⁺). C14H19F3N2O vyžaduje 288.

Následující sloučenina byla připravena podobným způsobem jako v popisu 20.

(a) 2-(4-Aminobutyl)-7-trifIuormethyl-l,2,3>4-tetrahydroisochinoIin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 273 (MH⁺). C14H19F3N2 vyžaduje 272.

Příklad 1

7-Methoxy-N-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Triacetoxyhydroboritan sodný (4,66 g, 22 mmol) byl přidán do míchané směsi 4-(4-fenylbenzoylamino)butyraldehydu (3,92 g, 15 mmol) a 7-methoxy1,2,3,4-terahydroisochinolinu [Daniel J. Sall a kol., J.Med.Chem., 1987, 30,

2208] (2,40 g, 14,7 mmol) v 1,2-dichlorethanu (200 ml) při teplotě místnosti.

Po míchání 16 h byl přidán dichlormethan (100 ml) a směs potom byla promyta nasyceným vodným K2CO3 (2 x 100 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml). Sušením (Na^SCN) a odpařením ve vakuu se získal viskozní olej, který byl chromatografován na silikagelu promýváním ethylacetátem za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bledě růžové pevné látky (5,04 g, 83 %).

Hmot. spektrum (API⁺): 415 (MH⁺)

Ή NMR (CDCh) δ: 1,77 (4H, m), 2,56 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,81 (2H, m),

3,54 (4H, m), 3,68 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 3Hz), 6,72 (1H, dd, J = 3 a 8 Hz),

7,02 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26-7,74 (9H, bm), 7,76 (1H, bt, J = 5 Hz).

Příklad 2 • · · • · • ·

7-Hydroxy-N-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Roztok bromidu boritého v dichlormethanu (72 ml, 1M roztok, 72 mmol) byl přidán po kapkách za míchání do ledově chladného roztoku 7-methoxy-N(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (5,00 g, 12,1 mmol) v dichlormethanu (150 ml). Po míchání při teplotě místnosti po 16 h byla reakční směs nalita do směsi drceného ledu (200 g) a 0,880 vodného amoniaku (400 ml). Získaná směs byla extrahována dichlormethanem (3 x 200 ml). Spojené organické látky byly promyty roztokem chloridu sodného (200 ml), potom sušeny (Na₂SO₄) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bledě žluté pevné látky (3,60 g, 75 %).

Hmot. spektrum (ΑΡΓ): 401 (MH⁺) ^JH NMR (CDC1₃) δ: 1,52 (4H, m), 2,40 - 2,90 (6H, bm), 3,45 (4H, m), 6,47 (1H, d, J = 3Hz), 6,64 (1H, dd, J = 3 a 8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,287,85 (10H, bm).

Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem jako v příkladu 2 (a) 2-(4-(4-(4-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-hydroxy-l,2,3,4tetrahvdroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): 426 (MH⁺). C₂7H₂7N₃O₂ vyžaduje 425.

'H NMR (CDC1₃) δ: 1,75 (4H, br m), 2,55 (2H, br m), 2,75 (4H, m), 3,45 (2H, s), 3,55 (2H, m), 6,35 (1H, d, J - 2 Hz, 8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8Hz), 7,35 (2H, d, J = 8 Hz), 7,70 (7H, m), 7,85 (1H, t, J = 5 Hz).

(b) 2-(4-(4-(4-Acetylfenyl)benzoylamino)butyI)-7-hydroxy-l,2,3»4tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): 443 (MH⁺). C₂gH₃oN₂0₃ vyžaduje 442.

« · • · · ···· »· ···· • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · ·

'H NMR (CDClj) δ: 1,70 (4H, br m), 2,50 (2H, br m), 2,55 (3H, s), 2,75 (4H,br m), 3,40 (2H, s), 3,50 (2H, m), 6,35 (1H, d, J = 2Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (.

H, d, J = 8 Hz), 7,70 (6H, m), 8,0 (2H, d, J - 8 Hz).

Příklad 3

N-(4-(4-Fenylbenzoylamino)butyl)-7-trifluorinethylsulfonyloxy-l,2,3,4tetrahvdroisochinolin-hydrochlorid

Anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,24 ml, 1,4 mmol) byl přidán po kapkách za míchání do ledově chladného roztoku 7-hydroxy-N-(4(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,50 g, 1,3 mmol) v suchém pyridinu (8,0 ml). Po míchání při teplotě místnosti po 16 h byla reakční směs zředěna ethylacetátem (100 ml) a potom byla promyta nasyceným vodným roztokem síranu měďnatého (6 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml). Sušením (Na₂SO₄) a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získal oranžový olej, který byl chromatografován na silikagelu, promýváním ethylacetátem, za vzniku žluté pevné látky (0,19 g, 27 %). Zpracování s HCl-etherem poskytlo sloučeninu uvedenou v názvu jako žlutý prášek.

Hmot. spektrum (API⁺): 533 (MH⁺).

^JH NMR (CDClj) δ: 1,75 (4H, bm), 2,57 (2H, m), 2,75 (2H, m), 3,52 (2H, m),

3,64 (2H, s), 6,95 - 7,15 (4H, m), 7,30 - 7,80 (9H, m).

(Volná báze).

Příklad 4

7-Methylsulfonyloxy-N-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-hydrochlorid

Methansulfonylchlorid (0,26 ml, 3,3 mmol) byl přidáván po kapkách za míchání do ledově chladného roztoku 7-hydroxy-N-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,50 g, 1,3 mmol) a triethylaminu (0,23 ml, 1,6 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Po míchání při teplotě místnosti po 16 h byla reakční směs promyta nasyceným vodným K₂CO3 (2 x 10 ml) a ·· · ·· ··»· ·· ·· • · · ·· < 9 β · · ·········· ······!’· φ | > 14 · * I • · · · · · · · ···· · ·« ·· ·· ·· roztokem chloridu sodného (10 ml). Sušením (NajSCU) a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získala žlutá pevná látka, která byla chromatografována na silice, promýváním 10% methanolem v ethylacetátu, za vzniku bledě žluté pevné látky (0,24 g, 39 %). Zpracováním s HCl-etherem poskytlo sloučeninu uvedenou v názvu jako bledě žlutý prášek.

Hmot. spektrum (API⁺): 479 (MH⁺).

’H NMR (CDCb) δ: 1,75 (4H, m), 2,58 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,88 (2H, m),

3,05 (3H, s), 3,52 (2H,m), 3,62 (2h, s), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,08 (3H, m),

7,30 - 7,54 (7H, bm), 7,75 (2H, d, J = 10 Hz).

(Volná báze).

Příklad 5

2-(4-(4-(3-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-methoxy-l,2,3?4tetrahydroisochinolin l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochlorid (0,41 g,

2,14 mmol) byl přidán do roztoku 2-(4-aminobutyl)-7-methoxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu (0,5 g, 2,14 mmol), 4-(3-kyanfenyl)benzoové kyseliny (0,368 g, 2,14 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,1 g, 0,7 mmol) v dichlormethanu (8 ml). Získaná směs byla třepána po 18 h. Byl přidán nasycený vodný uhličitan draselný (5 ml) a třepání pokračovalo 1 h. Organická vrstva byla chromatografována na silikagelu použitím elučního gradientu 10-100% ethylacetátu-hexanu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako žluté gumy (0,57 g, 61 %).

Hmot. spektrum (API⁺): 440 (MH⁺). C28H29N3O2 vyžaduje 439.

'H NMR (CDC1₃) δ: 1,75 (4H, m), 2,60 (2H, br m), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz),

2,85 (2H, t, J = 7 Hz), 3,50 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,75 (3H, s), 6,50 (1H, d, J = 2 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8Hz), 7,25 (2H, d, J = 9 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7 Hz), 7,65 (3H, m), 7,75 (2H, m), 8,10 (1H, br m).

Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem jako v příkladu

5.

(a) 2-(4-(4-(4-Kyanfeny I) benzoylamino)bu tyI)-7-methoxy-1,2,3,4tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): 440 (MH⁺). C28H29N3O2 vyžaduje 439.

‘H NMR (CDCb) δ: 1,80 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7 Hz), 3,50 (2H, m), 3,55 (2H, s), 3,70 (3H. s), 6,5 (1H, d, J = 2 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8Hz), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,65 (6H, m), 8,05 (1H, br m).

(b) 2-(4-(4-(4-AcetyIfenyl)benzoylamino)butyI)-7-methoxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): 457 (MH⁺). C29H32N2O3 vyžaduje 456.

*H NMR (CDCb) δ: 1,80 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7 Hz), 3,50 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,70 (3H. s), 6,50 (1H, d, J = 2 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8 Hz), 7,65 (2H,d, J = 8 Hz), 7,95 (1H, br m), 8,05 (2H, d, J = 8 Hz).

© 7-Methoxy- 2-(4-(4-(6-methyl)-3-pyridyl)benzoylamino)butyl)-l,2,3,4tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (ΑΡΓ): 430 (MH⁺). C27H31N3O2 vyžaduje 429.

*H NMR (CDCb) δ: 1,80 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6 Hz), 3,50 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,70 (3H, s), 6,50 (1H, d, J = 2 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8Hz), 7,25 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,70 (1H, m).

Příklad 6

2-(4-(4-(3-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-hydroxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolin • · * ·

2-(4-(4-(3-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-methoxy-1,2,3,4tetrahydroisochinolin (0,49 g, 1,14 mmol) v dichlormethanu (3 ml) byl zpracován IN chlorovodíkem v diethyletheru (3 ml) a směs byla odpařena ve vakuu za vzniku chlorovodíkové soli. Chlorovodíková sůl (0,54 g, 1,14 mmol) v dichlormethanu (40 ml) byla chlazena ledem, když byl po kapkách přidáván roztok bromidu boritého v dichlormethanu (10 ml, 1M, 10 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po 18 h byla reakční směs přidána do ledu a 0.880 amoniaku (100 ml) a směs byla míchána po 1 h, potom extrahována v dichlormethanu (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem chloridu sodného (50 ml), sušeny (Na₂SO₄) a odpařeny ve vakuu za vzniku béžové pevné látky (0,43 g, 89 %).

Hmot. spektrum (ΑΡΓ): 426 (MH⁺). C₂₇H₂7N₃O₂ vyžaduje 425.

^lH NMR (CDClj) δ: 1,75 (4H, br m), 2,55 (2H, br m), 2,80 (4H, m), 3,40 (2H, s), 3,50 (2H. m), 6,35 (1H, d, J = 2 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8Hz), 7,35 (2H, d, J = 8 Hz), 7,55 (2H, t, J = 8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (4H, m).

Příklad 7

2-(4-(4-(3-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethyIsulfonyloxy—

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,21 ml, 1,25 mmol) byl přidán po kapkách za míchání do ledově chladného roztoku 2-(4-(4-(3kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,41 g, 0,96 mmol) v bezvodém pyridinu (5 ml). Po míchání při teplotě místnosti po 18 h byla reakční směs nalita do 10% vodného síranu měďnatého (100 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml) a spojené extrakty promyty 10% vodným síranem měďnatým (2 x 50 ml), vodou (50 ml), sušeny (Na₂SO₄) a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu použitím elučního gradientu 10-100% ethylacetátu-hexanu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu (0,263 g, 49 %).

Hmot. spektrum (API⁺): 558 (MH⁺). C₂gH₂6F₃N₃O₄S vyžaduje 557.

'H NMR (CDC1₃) δ: 1,75 (4H, br s), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7 Hz), 3,50 (2H, m), 3,65 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,15 (3H, m), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, t, J = 8 Hz), 7,65 (1H, .m), 7,75 (3H, m), 7,85 (1H, m).

Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem jako v příkladu

7.

(a) 2-(4-(4-(4-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): 558 (MH⁺). C28H26F3N3O4S vyžaduje 557.

Ή NMR (CDCI3) δ: 1,75 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,15 (2H, m), 7,50 (2H, d, J = 8Hz), 7,65 (2H, m), 7,75 (4H, m).

(b) 2-(4-(4-(4-Acety lfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoIin

Hmot. spektrum (API⁺): 575 (MH⁺). C29H29F3N2O5S vyžaduje 574.

^JH NMR (CDCI3) δ: 1,75 (4H, m), 2,65 (5H, m), 2,80 (2H, t, J = 7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, m), 3,70 (2H. s), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,10 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8 Hz).

Příklad 8

2-(4-(4-(4-Methylsulfonylfenyl)benzoylamino)butyI)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Připravený z 2-(4-aminobutyl)-7-trifIuormethylsulfonyIoxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu (0,15 g, 0,42 mmol) a kyseliny 4-(4-methylsulfonyl• · · · • · • · ·

0 Λ « • · · · « »···♦» • · · · · · · fenyl)benzoové (0,117 g, 0,42 mmol) použitím postupu podobnému z příkladu 5 (0,15 g, 74 %).

Hmot. spektrum (ΑΡΓ): 611 (MH⁺). C₂«H 29F3N2O6S2 vyžaduje 610.

‘H NMR (CDCb) δ: 1,75 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7 Hz), 3,10 (3H, s), 3,50 (2H, m), 3,65 (2H. s), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8Hz), 7,20 (1H, m), 7,50 (2H, d, J = 8 Hz), 7,75 (4H, m), 8,05 (2H, d, J = 8 Hz).

Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem jako v příkladu

8.

(a) 2-(4-(4-(3-Thienyl)benzoyIamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyIoxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 539. C25H25N2O4S2F3 vyžaduje 538. *H NMR (CDCI3) δ: 1,72 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,85 (2H, m),

3,50 (2H, m), 3,63 (2H, s), 6,90 - 7,10 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 7,65 (5H, m), 7,69 (2H, d, J = 7 Hz).

(b) 2-(4-(4-(3-Aminokarbonyl)fenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifIuormethylsulfonvloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 576. C28H28F3N3O5S vyžaduje 575.

Ή NMR (CDCb) δ: 1,75 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,52 (2H, m), 3,62 (2H, m), 5,80 (1H, m), 6,3 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,00 - 7,20 (3H, m), 7,40 - 7,65 (3H, m), 7,70 - 7,90 (4H, m), 8,05 (1H, s).

(c) 2-(4-(4-(3-AcetyIfenyI)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 575. C29H29F3N2O5S vyžaduje 574.

• · · • · • · · • · · · · 'H NMR (CDC1₃) δ: 1,75 (4H, m), 2,60 (2H 6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 9 Hz), 3,55 (2H, m) Hz), 6,95 - 7,10 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8 7,95 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,15 (1H, m)

m), 2,65 (3H, s), 2,75 (2H, t, J =

3,65 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,55 (3H, m), 7,75 (3H,m), (d) 2-(4-(4-(3-MethyIsulfonylfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 611. C28H29F3N2O6S1 vyžaduje 610.

‘H NMR (CDCU) δ: 1,75 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6 Hz), 3,10 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J - 8Hz, 2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20 (1H, m), 7,50 (2H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1H, m), 7,75 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (1H, m), 7,95 (1H, m), 8,10 (1H, m).

(e) 2-(4-(4-(l-MethyI-4-pyrazoIyI)benzoylamino)butyI)-7-trifIuormethylsulfonyloxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 537. C25H27F3N4O4S vyžaduje 536. *H NMR (CDCI3) δ: 1,75 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6 Hz), 3,50 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,95 (3H, s), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8 Hz), 7,62 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, s).

(f) 2-(4-(4-(3-(5-Methyl-l,2,4-oxadiazolyl)benzoylamino)butyI)-7trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 539. C24H25F3N4O5S vyžaduje 538. 'H NMR (CDCb) δ: 1,75 (4H, m), 2,65 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6 Hz), 3,50 (2H, m), 3,60 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, m),

7,70 (2H, d, J = 8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8 Hz).

• · · • · · · (g) 2-(4-(4-(2-Pyrimidyl)benzoyIamino)butyl)-7-trifluormethyl-sulfonyIoxy

1,2,3,4-tetrahydroisochinoIin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 535. C25H25F3N4O4S vyžaduje 534. *H NMR (CDCI3) δ: 1,80 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,90 (2H, m, J = 6 Hz), 3,55 (2H, m), 3,60 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8 Hz), 7,15 (1H, m), 7,17 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,75 (2H, d, J = 8 Hz), 8,35 (2H, d, J = 8 Hz), 8,85 (2H, d, J = 5 Hz).

(h) 2-(4-(4-(4-( l-(2-Oxo)pyrrolidinyl)fenyl)benzoylamino)butyl)-7trifluormethylsulfónyloxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 616. C31H32F3N3O5S vyžaduje 615. ^JH NMR (CDCI3) δ: 1,75 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,60 (4H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6 Hz), 3,50 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,90 (2H, t, J =

Hz), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (2H, m), 7,15 (1H, d, J % 8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8 Hz), 7,75 (4H, m).

(i) 2-(4-(4-(4-AminosulfonyIfenyI)benzoylamino)butyl)-7-trifIuormethyIsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinoIin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 612. C27H28F3N3O6S vyžaduje 611. ^!H NMR (CDCh) δ: 1,75 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,95 (2H, m),

3,50 (2H, m), 3,65 (2H, s), 4,10 (2H, br s), 6,95 (1H, br s), 7,05 (1H, d, J =

Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, s), 7,60 (2H, d, J = 8 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8 Hz).

(j) 2-(4-(4-(5-(l-Oxo)indanyl)benzoyIamino)butyl)-7-trifluormethyIsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoIin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 587. C30H29F3N2O5S vyžaduje 586. NMR (CDCb) δ: 1,75 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 7 Hz), 3,20 (2H, t, J = 6 Hz), 3,55 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = • · ·

Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,15 (2H, m), 7,50 (2H, d, J = 8 Hz),

7,55 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).

(k) 2-(4-(3-(6-( l-Pyrrolyl)pyridyl)karboxamido)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 523. C24H25F3N4O4S vyžaduje 522. Ή NMR (CDCU) δ: 1,74 (5H, m), 2,58 (2H, m), 2,74 (2H,m), 2,85 (2H, m),

3,51 (2H, m), 3,64 (2H, s), 6,37 (2H, m), 6,96 (2H, m), 7,12 (2H, m), 7,50 (2H, m), 8,01 (1H, dd, J = 8 Hz. 2 Hz), 8,65 (2H, d, J = 2 Hz).

(l) 2-(4-(4-(3-(5-MethyI-l,2,4-oxadiazoIyI)-fenyIbenzoylamino)butyI)-7trifluormethylsulfonyloxy-l,2,3»4-tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 615. C30H29F3N4O5S vyžaduje 614. ‘H NMR (CDCI3) δ: 1,76 (4H, m), 2,63 (2H, m), 2,68 (3H,s), 2,78 (2H, m),

2,90 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,67 (2H, s), 6,98 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 7 Hz), 7,55 (2H, d, J = 7 Hz), 7,68 (2H, d, J = 7 Hz), 7,77 (2H, d, J = 7 Hz), 8,15 (2H, d, J = 7 Hz).

(m) 2-(4-(4-(2-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazolyl)fenyIbenzoylamino)butyl-7trifluormethylsulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydroisochínolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 615. C30H29F3N4O5S vyžaduje 614.

*H NMR (CDCh) δ: 1,70 - 1,89 (4H, m), 2,61 (2H, t, J = 5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 5 Hz), 2,90 (2H, t, J = 5 Hz), 3,52 (2H, m), 3,61 (2H, s),

6,91 (1H, d, J = 4 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 4 a 10 Hz), 7,15 (2H, m), 7,52 (2H, d, J = 7 Hz), 7,70 (2H, d, J = 7 Hz), 7,79 (2H, d, J = 7 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7 Hz).

(n) 2-(4-(4-(3-MethylaminokarbonyI)fenyl)benzoyIamino)butyl)-7trifluormethylsulfonyloxy-l,2,3j4-tetrahydroisochinolin to to to to to to toto ··

-- toto · · · · * • · · to · · · * * · ^u · · · · · · · · ««•v · ·· ·· ·· ·♦

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 590. C29H30F3N3O5S vyžaduje 589. *H NMR (CDCb) δ: 1,71 - 1,82 (4H, m), 2,59 (2H, t, J = 5 Hz), 2,75 (2H, t, J = 5 Hz), 2,89 (2H, t, J = 5 Hz), 3,06 (3H, d, J = 6 Hz), 3,51 (2H, q, J = 5 Hz), 3,62 (2H, s), 6,75 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 3 Hz), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 5 Hz), 7,49 -7,56 (3H, m), 7,67 - 7,79 (4H, m), 7,98 - 8,00 (1H, m).

(o) 2-(4-(4-(4-MethyIaminokarbonyl)fenyl)benzoylamino)butyl)-7trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahy droisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 590. C29H30F3N3O5S vyžaduje 589. ^JH NMR (CDCb) δ: 1,59 - 1,89 (4H, m), 2,60 (2H, t, J = 4 Hz), 2,75 (2H, t, J = 4 Hz), 2,88 (2H, t, J = 4 Hz), 3,05 (3H, d, J = 5 Hz), 3,45 - 3,60 (2H, m),

3,65 (2H, br s), 5,05 - 5,25 (1H, br s), 6,19 - 6,30 (1H, m), 6,90 - 7,15 (3H, m), 7,50 (2H, d, J = 7 Hz), 7,61 (2H, d, J = 7 Hz), 7,75 (2H, d, J = 7 Hz),

7,85 (2H, d, J = 7 Hz).

(p) 2-(4-(4-(4-Pyridyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethyIsulfonyloxy1,2,3,4-tetrahy droisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 534. C26H26F3N3O4S vyžaduje 533. ’H NMR (CDCI3) δ: 1,80 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,76 (2H, t, J = 7 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 3 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 3, 8 Hz), 7,15 (2H, m), 7,38 -7,58 (4H, m), 7,78 (2H, d, J = 10 Hz), 8,68 (2H, d, J = 7 Hz).

(q) 2-(4-(4-(2-ThienyI)benzoyIamino)butyI)-7-trifIuormethyIsuIfonyIoxy1,2,3,4-tetrahy droisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 539. C₂5H₂5F3N2O4S2 vyžaduje 538.

» · « • · ” • · · • 4 4 4

4 · · « 4 4 4 « 4 » · ·4 · « 4 4 4 4 4 4 • 4 · * · 'H NMR (CDCh) δ: 1,75 (4H, m), 2,58 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7 Hz), 3,50 (2H, m), 3,60 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 3 Hz), 6,96 7,05 (4H, m), 7,34 (2H, m), 7,48 (2H, d, J = 8 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8 Hz).

(r) 2-(4-(2-(5-(2-Pyridyl)thienyIkarboxamido)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 540. C24H24F3N3O4S2 vyžaduje 539 *H NMR (CDCh) δ: 1,70 (4H, m), 2,58 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7 Hz), 3,47 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,84 (1H, t), 6,94 (1H, d, J = 3 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 3, 10 Hz), 7,08 - 7,25 (2H, m), 7,47 (2H, m), 7,58 7,78 (2H, m), 8,60 (1H, d, J = 7 Hz).

(s) 2-(4-(4-(4-Acetylfenyljbenzoylamino)butyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4tetrahydro isochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 511. C29H29F3N2O3 vyžaduje 510.

‘H NMR (CDCN) δ: 1,78 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,75 (2H, m), 2,87 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,87 (1H, br s), 6,99 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, m), 7,46 (2H, d, J = 8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8 Hz).

(t) 2-(4-(4-(4-AcetyIfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifIuormethyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno (MH⁺) 495. C29H29F3N2O2 vyžaduje 494. ^JH NMR (CDCI3) δ: 1,79 (4H, m), 2,62 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,76 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,68 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, br s), 8,03 (2H, d, J = 8 Hz).

Příklad 9

2-(4-(4-Fenylbenzoylamino)butyl)-7-(2-thienyl)sulfonyIoxy-l,2,3>4tetrahy droisochinolin

Roztok 7-hydroxy-2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu (0,5 g, 1,3 mmol), thiofen-2-sulfonylchloridu (0,27 g, 1,5 mmol) a triethylaminu (0,21 ml, 1,5 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl míchán při teplotě místnosti po 18 h. Reakční směs byla nalita do nasyceného vodného uhličitanu draselného (25 ml) a extrahována v dichlormethanu (3 x 20 ml). Spojené extrakty byly promyty roztokem chloridu sodného, sušeny (Na2SO₄) a odpařeny ve vakuu. Chromatografie na silice použitím elučního gradientu 10 až 100% ethylacetátu-pentanu poskytla sloučeninu uvedenou v názvu jako žlutou pevnou látku (226 mg, 32%).

Hmot. spektrum (API⁺): 574 (MH⁺). C30H30N2O4S2 vyžaduje 546.

^JH NMR (CDCh) δ: 1,71 (4H, m), 2,54 (2H, m), 2,69 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,30 - 3,60 (4H, m), 6,60 - 6,85 (2H, m), 6,90 - 7,17 (4H, m), 7,30 - 7,78 (10H, m).

Následující sloučenina byla připravena způsobem podobným příkladu 9.

(a) 7-(4-(3,5-Dimethyl)isoxazolyl)suIfonyloxy-2-(4-(4-fenyIbenzoylaminojbu tyl)-1,2,3,4-tetrahy droisochinolin

Hmot. spektrum (ΑΡΓ): 560 (MH⁺). C31H33N3O5S vyžaduje 559.

*H NMR (CDCh) δ: 1,71 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,54 (2H, m), 2,69 (2H, m), 2,84 (2H, m), 3,38 - 3,65 (4H, m), 6,65 - 6,85 (2H, m), 6,95 7,20 (2H, m), 7,30 - 7,60 (7H, m), 7,75 (2H, d, J = 8 Hz).

Příklad 10

7-AcetyI-2-(4-(4-fenyIbenzoylamino)butyI)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

2-(4-(4-Fenylbenzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolin (0,515 g, 0,97 mmol), (l-ethoxyvinyl)tri-butylcín (0,420 g, 1,16 mmol), chlorid lithný (0,121 g, 2,85 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,057 g, 0,05 mmol) v 1,4-dioxanu (15 ml) byly « · · · • · · · zahřívány pod refluxem pod argonem po 16 h. Ochlazená reakční směs byla zpracována s vodou (2,0 ml) a vodným 5N chlorovodíkem (4 kapky), potom byla míchána při teplotě místnosti po 0,5 h. Výsledný roztok byl nalit do nasyceného vodného uhličitanu draselného (20 ml) a produkt byl extrahován ethylacetátem (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem chloridu sodného (40 ml), sušeny (Na₂SO4) a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl chromatografován ha silice použitím elučního gradientu 50 až 100% ethylacetátu-pentanu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvé pevné látky (0,210 g, 51 %).

Hmot. spektrum (API⁺): 427 (MH⁺). C₂8H₃₀N₂O₂ vyžaduje 426.

‘H NMR (CDCb) δ: 1,78 (4H, br m), 2,45 (3H, s), 2,61 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 8 Hz), 2,92 (2H, t, J = 8 Hz), 3,52 (2H, m), 3,66 (2H, s), 7,15 (2H, d, J - 8 Hz), 7,30 - 7,50 (11H, br m).

Příklad 11

2-(4-(4-Fenylbenzoylamino)butyl)-7-(3-pyridyl)sulfonyloxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolin

Do míchaného roztoku 7-hydroxy-N-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,5 g, 1,3 mmol) a triethylaminu (0,21 ml, 1,5 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán pyridin-3-sulfonylchlorid (0,25 g, 1,4 mmol). Směs byla míchána po 18 h, potom rozdělena mezi dichlormethan (4 x 30 ml) a nasycený vodný NaHCO₃ (100 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny (Na₂SO4) a odpařeny ve vakuu za vzniku oleje. Chromatografie na silice použitím elučního gradientu 0-5% methanolu-ethylacetátu poskytla sloučeninu uvedenou v názvu (0,06 g, 12 %) jako olej.

^!H NMR (CDC1₃) δ: 1,62 - 1,87 (4H, m), 2,55 - 2,70 (2H, m), 2,72 -2,92 (4H, m), 3,41 - 3,60 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,68 - 6,78 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 10 HZ), 7,20 (1H, t, J = 4 Hz), 7,31 - 7,65 (8H, m), 7,78 (2H, d, J - 10 Hz), 8,05 - 8,15 (1H, m), 8,88 (1H, dd, J = 2 a 4 Hz), 9,00 (1H, d, J = 2 Hz).

Následující sloučeniny byly připraveny způsobem podobným příkladu 11 • · · · (a) 2-(4-(4-FenyIbenzoylamino)butyl)-7-(2-kyanfenyl)sulfonyloxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 566 (MH⁺). C33H31N3O4S vyžaduje 565.

Ή NMR (CDCb) δ: 1,64 - 1,80 (4H, m), 2,53 (2H, t, J = 5 Hz), 2,70 (2H, t, J = 5 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5 Hz), 3,49 - 3,60 (4H, m), 6,89 - 6,92 (2H, m),

7,00 (1H, d, J = 6 Hz), 7,12 (1H, t, J = 6 Hz), 7,32 - 7,60 (7H, m), 7,71 - 7,80 (4H, m), 7,92 (1H, dd, J = 2 a 6 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 2 a 6 Hz).

(b) 2-(4-(4-Fenylbenzoylamino)butyI)-7-(3-kyanfenyl)suIfonyIoxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 566 (MH⁺). C33H31N3O4S vyžaduje 565.

^JH NMR (CDCI3) δ: 1,55 - 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 6 Hz), 2,70 (2H, t, J = 6 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6 Hz), 3,49 - 3,58 (4H, m), 6,62 - 6,72 (2H, m),

7,00 (1H, d, J = 7 Hz), 7,10 (1H, t, J = 6 Hz), 7,35 - 7,80 (10H, m), 7,89 8,10 (3H, m).

(c) 2-(4-(4-Fenylbenzoylamino)butyI)-7-(3-thienyl)sulfonyIoxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolin

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 547 (MH⁺). C30H30N2O4S2 vyžaduje 546.

’H NMR (CDCb) δ: 1,61 - 1,87 (4H, m), 2,52 (2H, t, J = 5 Hz), 2,70 (2H, t, J = 5 Hz), 2,83 (2H, t, J = 5 Hz), 3,42 - 3,58 (4H, m), 6,70 (2H, m), 7,00 (2H, d, J = 6 Hz), 7,31 - 7,55 (8H, m), 7,57 (2H, d, J = 6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 6 Hz), 7,90 (1H, m).

Příklad 12

7-MethoxykarbonyImethyl- 2-(4-(4-fenylbenzoyIamino)buty 1)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin

Směs trihydrátu dusičnanu thallitého (0,73 g, 1,6 mmol), jílu K 10 (1,65 g) a trimethyl-orthoformiatu (1,8 ml, 1,6 mmol) v methanolu (3 ml) byla • · · ♦ · « « · · 9 · · · · · ··· · · · 9 · 9- 9 « 999999 · · * ··· ··· • · · · 9 9 9 9 ···· · 99 99 ·· ·· míchána při teplotě místnosti po 15 min. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a do zbytku byl přidán dichlormethan (5 ml). Do této směsi byl přidán roztok 7-acetyl-2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolinu-hydrochloridu (0,50 g, 1,1 mmol) v dichlormethanu (15 ml) a reakční směs byla míchána po 4 h. Suspendovaná pevná látky byla odstraněna filtrací a filtrát byl promyt nasyceným vodným uhličitanem draselným (2 x 30 ml), potom roztokem chloridu sodného (30 ml). Sušením (Na2SO₄) a odpařením ve vakuu se získala žlutá guma, která byla chromatografována na silice použitím elučního gradientu 20 až 100% ethylacetátu-pentanu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako téměř bílé pevné látky (0,15 g, 30 %).

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 457 (MH⁺). C29H32N2O3 vyžaduje 456.

'H NMR (CDCb) δ: 1,75 (4H, m), 2,58 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7 Hz), 3,52 (4H, m), 3,60 (2H, s), 3,65 (3H, s), 6,90 (1H, s),

7,04 (2H, s), 7,30 - 7,60 (8H, m), 7,72 (2H, d, J = 8 Hz).

Příklad 13

7-Ethoxykarbonylmethyl- 2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3?4tetrahydroisochinolín

Míchaný ledově chladný roztok 7-methoxykarbonylmethyl-2-(4-(4fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,202 g, 0,46 mmol) v ethanolu (10 ml) byl zpracován s koncentrovanou kyselinou sírovou (0,53 ml, 0,53 mmol). Směs byla zahřívána pod refluxem po 2 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (30 ml) a nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Organická fáze byla oddělena a promyta roztokem chloridu sodného. Sušením (Na2SO₄) a odpařením ve vakuu se získal oranžový olej, který byl chromatografován na silice použitím elučního gradientu 50 až 100% ethylacetátu-pentanu za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvého oleje (120 mg, 56 %).

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 471 (MH⁺). C₃oH3₄N₂03 vyžaduje 470.

• · · · 'H NMR (CDCb) δ: 1,24 (3H, t, J = 8 Hz), 1,75 (4H, m), 2,56 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 6 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6 Hz), 3,50 (4H, m), 3,62 (2H, s), 4,10 (2H, q, J - 8 Hz), 6,92 (1H, s), 7,05 (2H, s), 7,30 - 7,62 (8H, m), 7,70 (2H, d, J = 11 Hz).

Příklad 14

7-(2-Kyanfenoxy)- 2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Míchaná směs 7-hydroxy-2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu (0,605 g, 1,51 mmol), 2-fluorbenzonitrilu (0,182 g,

1,51 mmol) a uhličitanu draselného (0,518 g, 3,75 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) byla zahřívána při 120 “C po 16 h. Ochlazená reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát (30 ml) a vodu (20 ml). Organická fáze byla oddělena a promyta vodou (4 x 20 ml), potom roztokem chloridu sodného (20 ml). Sušením (Na2SO0 a odpařením ve vakuu se získal olej, který byl chromatografován na silice použitím elučního gradientu 20 až 100% ethylacetátu-pentanu. Sloučenina v názvu byla získána jako bledě žlutý olej (0,400 g, 53 %).

Hmot. spektrum (ΑΡΓ): Nalezeno 502 (MH⁺). C33H31N3O2 vyžaduje 501.

*H NMR (CDCI3) δ: 1,78 (4H, m), 2,56 (2H, m), 2,76 (2H, t, J = 7 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7 Hz), 3,52 (2H, m), 3,60 (2H, s), 6,75 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 3,8 Hz), 7,02 - 7,20 (3H, m), 7,30 - 7,68 (9H, m), 7,75 (2H, d, J = 10 Hz).

Příklad 15

7-Brom- 2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolin

7-Brom-2-trifluoracetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (7,20 g, 23 mmol) a uhličitan draselný (16,8 g, 122 mmol) v 10% vodném methanolu (250 ml) byly zahřívány pod refluxem za míchání po 2 h. Po ochlazení byla rozpouštědla odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi vodu (200 ml) a dichlormethan (100 ml). Vodná vrstva byla dále extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické látky byly promyty roztokem chloridu sodného, sušeny • · • ·

• ······ · · • · · · · · • « · « · · · · · (Na₂SO₄) a odpařeny ve vakuu za vzniku 7-brom-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu jako hnědého oleje (4,50 g, 21 mmol, 92 =). Olej byl míchán s 4-(4-fenylbenzoylamino)butyraldehydem (5,71 g, 21 mmol) v dichlormethanu (250 ml) a byl přidán triacetoxyhydroboritan sodný (6,71 g, mmol). Po míchání 16 h při teplotě místnosti byla směs zředěna dichlormethanem (100 ml), potom promyta roztokem chloridu sodného (100 ml). Sušení (Na₂SO₄) a odpařením rozpouštědla ve vakuu poskytlo pevnou látku, která byla chromatografována na silice použitím elučního gradientu 20100% ethylacetátu-pentanu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bílé látky (6,68 g, 68 %).

Hmot. spektrum (API⁺): Nalezeno 463, 465 (MH⁺). C₂6H₂7BrN₂O vyžaduje 462, 464.

Příklad 16

7-Kyan- 2-(4-(4-fenyIbenzoylaminojbuty 1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Směs 7-brom-2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu (3,84 g, 8,3 mmol) a kyanidu měďného (1,04 g, 11,4 mmol) v N-methyl-2-pyrrolidinonu (20 ml) byla zahřívána pod refluxem po 1,5 h. Ochlazená směs byla nalita na .880 amoniak (50 ml) a drcený led (~50 g) za míchání. Produkt byl extrahován v ethylacetátu (100 ml) a promyt dále .880 amoniakem (2 x 30 ml), potom roztokem chloridu sodného. Sušením (Na₂SO₄) a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získal hnědý olej. Chromatografií na silice použitím elučního gradientu 20 - 100% ethylacetátu-pentanu se získala sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá guma (1,58 g, 47 %).

^JH NMR (CDClj) δ: 1,75 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7 Hz), 2,92 (2H. t, J = 7 Hz), 3,50 (2H, m), 3,62 (2H, s), 7,05 (1H, t), 7,16 (1H, d, J = 10 Hz), 7,26 - 7,52 (9H, m), 7,74 (2H, d, J = 10 Hz).

Claims (12)

1. Sloučenina obecného vzorce (I) (I) kde

R¹ znamená substituent vybraný z atomu vodíku nebo atomu halogenu; skupiny hydroxy-, kyano-, nitro-, trifluormethylu, trifluormethoxy-, trifluormethansulfonyloxy-, Ci-4alkylu, Ci.4alkoxy-, arylCi.4alkoxy-, Ci. 4alkylthio-, Ci.4alkoxyCi.4alkylu, C3-6cykloalkylCi.4alkoxy-, Ci.4alkanoylu, Ci4alkoxykarbonylu, Ci.4alkylsulfonylu, Ci.4alkylsulfonyloxy-, Ci. 4alkylsulfonylCi.4alkylu, arylsulfonylu, arylsulfonyloxy-, arylsulfonylC].4alkylu, Ci.4alkylsulfonamido-, Ci.4alkylamido-, Ci.4alkylsulfonamidoCi.4alkylu, Ci. 4alkylamidoCi-4alkylu, arylsulfonamido-, arylkarboxamido-, arylsulfonamidoCi. 4alkylu, arylkarboxamidoCi.4alkylu, aroylu, aroylCi.4alkylu, nebo arylCi. 4alkanoylové skupiny; skupiny R³OCO(CH2)_P, R³CON(R⁴)(CH2)P, R³R⁴NCO(CH2)_p nebo R³R⁴ NSO2(CH2)P, kde každý z R³ a R⁴ nezávisle znamená atom vodíku nebo Ci.4alkylskupinu nebo R³R⁴ tvoří část C3. éazacykloalkanového nebo C3-6(2-oxo)azacykloalkanového kruhu a p znamená nula nebo celé číslo od 1 do 4; nebo skupiny Ar²-Z, kde Ar² znamená popřípadě substituovaný fenylový kruh nebo popřípadě substituovaný 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklický kruh a Z označuje vazbu, O, S nebo CH2;

R² znamená atom vodíku nebo Ci.₄alkylskupinu; q je 1 nebo 2;

·· · ···

Ar a Ar¹ každý nezávisle znamená popřípadě substituovaný fenylový kruh nebo popřípadě substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh; a

Y znamená vazbu, -NHCO-, -CONH-, -CH2- nebo -(CFhjmY^CH^),,-, kde Y¹ znamená 0, S, S0₂ nebo CO a m a n každý znamená nulu nebo 1 tak, že součet m+n je nula nebo 1;

nebo její soli.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde q znamená 1.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde Y označuje vazbu.

4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde Ar znamená nesubstituovaný fenyl.

5. Sloučenina vzorce (I), kterou je:

7-Methoxy-N-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

7-Hydroxy-N-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Acetylfenyl)benzoylamino)butyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

N-(4-(4-Fenylbenzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4tetrahydroisochinolin;

7-Methylsulfonyloxy-N-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

• · · · ··· · · · ···· • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · * • · · ·· · · ·· * ·

2-(4-(4-(4-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Acetylfenyl)benzoylamino)butyl)-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Kyanfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Acetylfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifIuormethyIsulfonyloxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Methylsulfonylfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-Fenylbenzoylamino)butyl)-7-(2-thienyl)sulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

7-(4-(3,5-Dimethyl)isoxazolyl)sulfonyloxy-2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

7-Acetyl-2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-Methoxy-2-(4-(4-(6-methyl)-3-pyridyl)benzoylamino)butyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-Thienyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-Aminokarbonyl)fenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-Acetylfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-Methylsulfonylfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-( l-Methyl-4-pyrazolyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-(5-Methyl-l,2,4-oxadiazolyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

• · • · · • · · · · · • · • · · ·

2-(4-(4-(2-Pyrimidyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-( l-(2-Oxo)pyrrolidinyl)fenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Aminosulfonylfenyl)benzoyIamino)butyl)-7-trifIuorniethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(5-( l-Oxo)indanyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(3-(6-( l-Pyrrolyl)pyridyl)karboxamido)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-(5-Methýl-1,2,4-oxadiazolyl)fenylbenzoylamino)butyl)-7trifluormethylsulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(2-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazolyl)fenylbenzoylamino)butyl)-7trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(3-Methylaminokarbonyl)fenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Methylaminokarbonyl)fenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Pyridyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(2-Thienyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(2-( 5-(2-Pyridyl)thienylkarboxamido)butyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-Fenylbenzoylamino)butyl)-7-(3-pyridyl)sulfonyloxy-1,2,3,4tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-Fenylbenzoylamino)butyl)-7-(2-kyanfenyl)sulfonyloxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(Fenylbenzoylamino)butyl)-7-(3-kyanfenyl)sulfonyloxy-1,2,3,4tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-Fenylbenzoylamino)butyl)-7-(3-thienyl)sulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

• · • · · · • ·

7-Methoxykarbonylmethyl-2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

7-Ethoxykarbonylmethyl-2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-l,2,3,4tetrahydroisochinolin;

7-(2-Kyanfenoxy)-2-(4-(4-fenyibenzoylamino)butyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

7-Brom-2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-Kyan-(2-(4-(4-fenylbenzoylamino)butyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 2-(4-(4-(4-Acetylfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

2-(4-(4-(4-Acetylfenyl)benzoylamino)butyl)-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

nebo jejich sůl.

6. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) definované v některém z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny vzorce (II):

(R),

NH (Π) kde R ¹ a q jsou definovány výše; se sloučeninou vzorce (III)

Ar-Y-Ar (III) kde R², Y, Ar a Ar¹ jsou definovány výše;

4 4 4 4 ·

4 «44444 4 • 4 4·4 (b) reakci sloučeniny vzorce (IV):

(IV) kde R¹ a R² jsou definovány výše; se sloučeninou vzorce (V):

Ar¹ - Y - ArCOX (V) kde Y, Ar a Ar¹ jsou definovány výše a X je atom halogenu nebo zbytek aktivovaného esteru;

(c) k přípravě sloučeniny vzorce (I), kde R¹ je Ar²-Z a Z je vazba, reakci sloučeniny vzorce (VI):

(VI) kde jedna R^la označuje skupinu W, kde W je atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina, nebo W je skupina M vybraná z derivátů boru, jako funkce kyseliny borité B(OH)₂ , nebo funkce kovu, jako je trialkylstannyl jako SnBu3, halogenid zinečnatý nebo halogenid hořečnatý, a když q je 2 další R^la je R¹;

• · · · se sloučeninou Ar-W¹, kde W¹ je atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina, když W je skupina M, nebo W¹ je skupina M, když W je atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina;

(d) k přípravě sloučeniny vzorce (I), kde R¹ je Ar²-Z a Z je O nebo S, reakci sloučeniny vzorce (VII):

(VII) kde jeden R^lb znamená skupinu ZH a když q je 2, jiné R^lb znamená R¹; s reakční složkou sloužící k zavedení skupiny Ar²;

(e) k přípravě sloučeniny vzorce (I), kde Y je vazba, reakci sloučeniny vzorce (VIII):

R^z

I kde R¹, R², Ar a W jsou definovány výše, se sloučeninou Ar^W¹, kde W¹ je atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina, když W je skupina M, nebo W¹ je skupina M, když W je atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina, (f) interkonverzi jedné sloučeniny vzorce (I) na jinou sloučeninu vzorce (I), například (i) alkylaci sloučeniny vzorce (I), kde R² znamená vodík, (ii) konverzi jednoho R¹ z alkoxyskupiny, jako methoxyskupiny, na hydroxyskupinu, nebo (iii) konverzi R¹ z hydroxyskupiny na sulfonyloxyskupinu, např. alkylsulfonyloxyskupinu nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu; (iv) konverzi sloučeniny, kde Y znamená S, na sloučeninu, kde Y je SO₂ , nebo (v) konverzi Y z CO na CH₂;

potom popřípadě vznik soli vzorce (I).

7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a její fyziologicky přijatelný nosič.

8. Použití sloučeniny vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5 nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení stavu, který vyžaduje modulaci dopaminového receptoru.

9. Použití podle nároku 8, kde dopaminovým receptorem je receptor D3 dopaminu.

10. Použití podle nároku 8 nebo 9, kde je požadován antagonista receptoru.

11. Použití podle některého z nároků 8 až 10, kde stavem je psychotický stav.

12. Způsob léčení stavu, který vyžaduje modulaci dopaminového receptoru, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání subjektu, který tuto léčbu potřebuje, účinného množství sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelné soli.