TW201904946A - 苯并氮呯衍生物 - Google Patents

苯并氮呯衍生物

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Abstract

本發明提供具有式(1)之新型苯并氮呯化合物或其鹽，該等化合物或其鹽具有加壓素V1a和V2拮抗作用；以及該等化合物或其鹽之醫學用途。在該式中，R1係視情況取代的C1-6烷基等；L係-C(=O)-NH-等；環A1係烴環等；環A2係烴環等；並且環A1和環A2中的每一者可以具有至少一個取代基。

Description

苯并氮呯衍生物
本發明涉及苯并氮呯衍生物及其鹽。本發明還涉及可用於診斷、預防和/或治療與加壓素受體相關的疾病之藥物，該等藥物包含苯并氮呯衍生物及其鹽作為活性成分。
加壓素係一種抗利尿激素並且已知具有增加血壓的作用。加壓素V1a受體和加壓素V2受體已知為加壓素受體的亞群，其各自與血管收縮和集合管中水的重吸收相關。
托伐普坦(tolvaptan)具有苯并-雜環結構，並且用於治療各種疾病，特別是用作加壓素V2受體拮抗劑。它已知主要藉由肝代謝酶CYP3A4(NPL 1至3)代謝。已知各種化合物具有苯并-雜環結構(PTL 1至9)，但是在苯并-雜環中的苯并氮呯環的4位和5位上分別具有二氟和羥基的化合物中沒有已知具有加壓素V1a和V2拮抗劑兩者的加壓素拮抗作用。
[引證文獻清單] [專利文獻]
[PTL 1] WO 2011/052519
[PTL 2] JP 10-120592 A
[PTL 3] JP 9-221476 A
[PTL 4] WO 1994/04525
[PTL 5] WO 1994/01113
[PTL 6] JP 4-321669 A
[PTL 7] WO 1991/05549
[PTL 8] WO 1995/34540
[PTL 9] WO 1994/08582
[非專利文獻]
[NPL 1] Shoaf S.E.等人Br J Clin Pharmacol.[英國臨床藥理學雜誌] 2011, 73:579-87
[NPL 2] Sorbera L.A.等人Drugs of the Future.[未來藥物] 2002, 27(4):350-357
[NPL 3] Furukawa M.等人Arch.Pharm.[藥物研究文獻]2014 37:1578-87
本發明的一個目的係提供具有加壓素V1a和V2拮抗作用以及有利的代謝穩定性和吸收性質之新穎苯并氮呯化合物或其鹽，以及該等化合物之醫學用途。
在廣泛研究之後，本發明人已經實現了開發具有加壓素拮抗作用以及有利的代謝穩定性和吸收性質之新穎苯并氮呯化合物及其鹽。本發明基於該等發現而得以完成。
在一個實施方式中，本發明提供了一種具有式(1)之苯并氮呯化合物或其鹽(在下文中稱為“本發明化合物”)：
其中R1係氘、OH、COOH、視情況取代的C1-6烷基、視情況取代的C1-6烷基-O-CO-、或視情況取代的C2-6烯基；L係直接鍵或-C(=O)-NH-；環A1係烴環或雜環；環A2係烴環或雜環；並且環A1和環A2中的每一者可以具有至少一個取代基。
作為加壓素V1a和V2拮抗劑兩者的具有加壓素拮抗作用的本發明化合物可以適用於治療、預防和/或診斷與加壓素受體相關的各種疾病。本發明化合物還可以具 有有利的代謝穩定性以便延長藥理作用的持續時間，並且具有有利的吸收性質。
本文中“鹵代”或“鹵素”的實例包括氟、氯、溴、以及碘。一個較佳的實例係氟或氯。
本文中“C1-6烷基”的實例包括具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，並且具體地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、以及3-甲基戊基。
本文中“C2-6烯基”的實例包括具有2至6個碳原子和1至3個雙鍵的直鏈或支鏈烯基基團，並且具體地包括乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、以及5-己烯基。
本文中的術語“鹵代-C1-6烷基”係被相同或不同的1至7個、較佳的是1至3個鹵素取代的C1-6烷基，並且包括例如單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、五氟乙基、2-三氟甲基丙基、以及4-氟丁基。
本文中“C3-6環烷基”的實例包括具有3至6 個碳環原子的飽和環狀烷基基團，並且具體地包括環丙基、環丁基、環戊基、以及環己基。
本文中“烴環”的實例包括飽和或不飽和的3至15員單環、雙環或三環烴環。“不飽和的”環係指芳環或包含部分不飽和鍵的飽和環。“烴環”的實例包括：(a)飽和或不飽和的3至8員、較佳的是5或6員單環烴環；具體地，環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯、以及苯；以及(b)飽和或不飽和的7至15員雙環或三環烴環，較佳的是飽和或不飽和的7至12員雙環烴環；具體地，茚、二氫茚、萘、二氫萘、四氫萘、蒽、以及菲。
本文中“雜環”的實例包括飽和或不飽和的單環或多環雜環，該等單環或多環雜環包含至少一個，例如1至5個獨立地選自由氮、氧和硫組成的組的環雜原子，並且包括例如飽和或不飽和的3至15員單環、雙環或三環雜環。
雙環或三環雜環中的任何環都可以包含雜原子，或者所有環都可以包含雜原子。“不飽和的”環係指芳環或包含部分不飽和鍵的飽和環。較佳的雜環係包含至少一個環氮原子的飽和或不飽和的5至10員雜單環或雜雙環。雜環中的環原子可以被側氧基取代以形成氧化物。術語“雜環”包括例如：(a)飽和或不飽和的3至8員、較佳的是3至6員、更較佳 的是5或6員雜單環，該等雜單環包含至少一個，例如1至4個、較佳的是1或2個氮原子作為環雜原子；具體地，吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、四氫吡啶、嘧啶、吡、嗒、三唑、四唑、二氫三、氮雜環丁烷、吡咯啶、咪唑啶、哌啶、吡唑啶、哌、氮雜環庚烷、以及1,4-二氮雜環庚烷；(b)包含至少一個、例如1至5個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的7至15員雙環或三環雜環，較佳的是包含1至3個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的7至12員雙環或三環雜環；具體地，吲哚、吲哚啉(二氫吲哚)、異吲哚、異吲哚啉(二氫異吲哚)、苯并咪唑、二氫苯并咪唑、吲唑、吲唑啉(二氫吲唑)、喹啉、二氫喹啉、四氫喹啉、十氫喹啉、異喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、苯并三唑、四唑并吡啶、四唑并嗒、二氫三唑并嗒、咪唑并吡啶、啶、四氫啶、六氫啶、啉、喹啉、二氫喹啉、四氫喹啉、喹唑啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、吡唑并吡啶、四氫吡啶并吲哚、苯并氮呯、四氫苯并氮呯、咔唑、啡啶、以及二氫啡啶；(c)飽和或不飽和的3至8員、較佳的是5或6員雜單環，該等雜單環包含1或2個氧原子作為環雜原子；具體地，呋喃、四氫哌喃、四氫呋喃、以及二；(d)飽和或不飽和的7至12員雜雙環，該等雜雙環包含至少一個、例如1至3個氧原子作為環雜原子；具體地，苯并呋喃、二氫苯并呋喃、苯并二氫哌喃、苯并間二氧雜環戊烯(benzodioxole)、以及苯并二； (e)飽和或不飽和的3至8員、較佳的是5或6員雜單環，該等雜單環包含1或2個硫原子作為環雜原子；具體地，噻吩、四氫噻吩、噻喃、以及四氫噻喃；(f)飽和或不飽和的7至12員雜雙環，該等雜雙環包含至少一個、例如1至3個硫原子作為環原子；具體地，苯并噻吩；(g)飽和或不飽和的3至8員、較佳的是5或6員雜單環，該等雜單環包含1或2個氧原子和至少一個、例如1至3個氮原子作為環雜原子；具體地，唑、異唑、二唑、以及啉；(h)飽和或不飽和的7至12員雜雙環，該等雜雙環包含1或2個氧原子和至少一個、例如1至3個氮原子作為環雜原子；具體地，苯并唑、二氫苯并唑、苯并二唑、苯并異唑、苯并、二氫苯并、呋喃并吡啶、呋喃并吡咯、苯并氧氮呯、以及四氫苯并氧氮呯；(i)飽和或不飽和的3至8員、較佳的是5或6員雜單環，該等雜單環包含1或2個硫原子和至少一個、例如1至3個氮原子作為環雜原子；具體地，噻唑、噻唑啉(二氫噻唑)、噻二唑、異噻唑、以及噻唑啶；(j)飽和或不飽和的7至12員雜雙環，該等雜雙環包含1或2個硫原子和至少一個、例如1至3個氮原子作為環雜原子；具體地，苯并噻唑、二氫苯并噻唑、苯并噻二唑、噻吩并吡啶、咪唑并噻唑、二氫咪唑并噻唑、噻吩并吡、苯并噻、二氫苯并噻、苯并硫氮呯、以及四氫苯并硫 氮呯；以及(k)飽和或不飽和的7至12員雜雙環，該等雜雙環包含1或2個氧原子和至少一個、例如1至3個硫原子作為環雜原子；具體地，苯并氧硫雜環己二烯。
本文定義的每個基團可以構成另一個基團的一部分，並且可以視情況經由諸如-O-、-CO-、-COO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-O-、-O-CO-、以及-SO2-NH-的接頭與另一個基團結合。例如，其中C1-6烷基經由-O-與另一個基團結合的基團被表示為C1-6烷基-O-。C1-6烷基-O-基團中的C1-6烷基基團具有與C1-6烷基相同的定義。
在一些實施方式中，R1較佳的是氘；OH；COOH；視情況被1至3個獨立地選自下組的基團取代的C1-6烷基，該組由以下各項組成：視情況取代的胺基、視情況取代的C1-6烷基-O-、視情況取代的C1-6烷基-SO2-O-、視情況取代的矽基-O-、OH、視情況取代的C1-6烷基-COO-、四氫哌喃基-O-、以及雜環；視情況取代的C1-6烷基-O-CO-；或視情況取代的C2-6烯基，該視情況取代的胺基係，例如，視情況被1或2個獨立地選自下組的基團取代的胺基，該組由以下各項組成：視情況被OH取代的C1-6烷基、視情況取代的C1-6烷基-SO2-、視情況取代的C1-6烷基-O-CO-、以及苄基-O-CO-，該視情況取代的C1-6烷基-O-、視情況取代的C1-6烷基-SO2-、視情況取代的C1-6烷基-SO2-O-、視情況取代的C1-6烷基-COO-、以及視情況取代的C1-6烷基-O-CO-中的視情 況取代的C1-6烷基係，例如，視情況被1至3個獨立地選自下組的基團取代的C1-6烷基，該組由以下各項組成：鹵素、C1-6烷基-O-、視情況取代的苯基、視情況取代的苯基-SO2-NH-、以及萘基-SO2-NH-，該視情況取代的苯基係視情況被1至3個獨立地選自由鹵素、C1-6烷基和NO2組成的組的基團取代的苯基，該視情況取代的矽基-O-係，例如，視情況被相同或不同的1至3個C1-6烷基取代的矽基-O-，該雜環係，例如，噻唑或吡啶，並且該視情況取代的C2-6烯基係，例如，視情況被相同或不同的1至3個鹵素取代的C2-6烯基。
更較佳的是，R1係氘；OH；或視情況被1至3個基團取代的C1-6烷基，該等基團獨立地選自由視情況取代的胺基、視情況取代的C1-6烷基-O-和OH組成的組。
特別較佳的是，R1係被OH取代的C1-6烷基。
在式(1)中，環A1較佳的是飽和或不飽和的3至8員單環烴環，或飽和或不飽和的3至15員單環、雙環或三環雜環，該雜環包含至少一個、例如1至5個獨立地選自由氮、氧和硫組成的組的雜原子作為環原子。更較佳的是，環A1係：(a)飽和或不飽和的3至8員單環烴環，較佳的是環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯或苯，更較佳的是苯，(b)飽和或不飽和的5或6員雜單環，該雜單環包含至少一 個、例如1至4個氮原子作為環雜原子，較佳的是吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、四氫吡啶、嘧啶、吡、嗒、三唑、四唑、二氫三、氮雜環丁烷、吡咯啶、咪唑啶、哌啶、吡唑啶、哌、氮雜環庚烷或1,4-二氮雜環庚烷，更較佳的是吡啶或吡，特別較佳的是吡啶，(c)飽和或不飽和的7至15員雜雙環，該雜雙環包含至少一個、例如1至5個氮原子作為環雜原子，較佳的是吲哚、吲哚啉(二氫吲哚)、異吲哚、異吲哚啉(二氫異吲哚)、苯并咪唑、二氫苯并咪唑、吲唑、吲唑啉(二氫吲唑)、喹啉、二氫喹啉、四氫喹啉、十氫喹啉、異喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、苯并三唑、四唑并吡啶、四唑并嗒、二氫三唑并嗒、咪唑并吡啶、啶、四氫啶、六氫啶、啉、喹啉、二氫喹啉、四氫喹啉、喹唑啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、吡唑并吡啶、四氫吡啶并吲哚、苯并氮呯、四氫苯并氮呯、咔唑、啡啶或二氫啡啶，更較佳的是四氫異喹啉，(d)飽和或不飽和的5或6員雜單環，該雜單環包含1或2個氧原子和至少一個、例如1至3個氮原子作為環雜原子，較佳的是唑，或(e)飽和或不飽和的5或6員雜單環，該雜單環包含1或2個硫原子和至少一個、例如1至3個氮原子作為環雜原子，較佳的是噻唑。特別較佳的是，環A1係苯或吡啶。
環A1可以具有至少一個或多個，較佳的是1 至4個、更較佳的是1個取代基。這種取代基較佳的是且獨立地選自由以下各項組成之群組：視情況取代的C1-6烷基、視情況取代的C1-6烷基-O-、鹵素、以及側氧基。這種取代基更較佳的是包括視情況被相同或不同的1至3個鹵素取代的C1-6烷基；視情況被1至3個獨立地選自由鹵素、C1-6烷基-O-和鹵代-C1-6烷基-O-組成的組的基團取代的C1-6烷基-O-；鹵素；以及側氧基。這種取代基仍然更較佳的是包括鹵素、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、以及C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-。這種取代基仍然更較佳的是包括鹵素、C1-6烷基和C1-6烷基-O-。這種取代基特別較佳的是鹵素。
在一些實施方式中，環A1係苯、吡啶、吡或四氫異喹啉，較佳的是苯或吡啶，其可以具有上述取代基中的任一個。
在式(1)中，環A2較佳的是飽和或不飽和的3至8員單環烴環，或飽和或不飽和的3至15員單環、雙環或三環雜環，該雜環包含至少一個、例如1至5個獨立地選自由氮、氧和硫組成的組的雜原子作為環原子。
更較佳的是，環A2係：(a)飽和或不飽和的3至8員單環烴環，較佳的是環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯或苯，更較佳的是苯，(b)飽和或不飽和的5或6員雜單環，該雜單環包含至少一個、例如1至4個氮原子作為環雜原子，較佳的是吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、四氫吡啶、嘧啶、吡、嗒、三唑、 四唑、二氫三、氮雜環丁烷、吡咯啶、咪唑啶、哌啶、吡唑啶、哌、氮雜環庚烷或1,4-二氮雜環庚烷，更較佳的是吡啶，(c)飽和或不飽和的5或6員雜單環，該雜單環包含1或2個氧原子作為環雜原子，較佳的是呋喃、四氫哌喃、四氫呋喃或二，更較佳的是呋喃，(d)飽和或不飽和的7至12員雜雙環，該雜雙環包含至少一個、例如1至3個氧原子作為環雜原子，較佳的是苯并呋喃；(e)飽和或不飽和的5或6員雜單環，該雜單環包含1或2個硫原子作為環雜原子，較佳的是噻吩、四氫噻吩、四氫噻喃，更較佳的是噻吩，(f)飽和或不飽和的7至15員雜雙環，該雜雙環包含至少一個、例如1至5個氮原子作為環雜原子，較佳的是吲哚、吲哚啉(二氫吲哚)、異吲哚、異吲哚啉(二氫異吲哚)、苯并咪唑、二氫苯并咪唑、吲唑、吲唑啉(二氫吲唑)、喹啉、二氫喹啉、四氫喹啉、十氫喹啉、異喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、苯并三唑、四唑并吡啶、四唑并嗒、二氫三唑并嗒、咪唑并吡啶、啶、四氫啶、六氫 啶、啉、喹啉、二氫喹啉、四氫喹啉、喹唑啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、吡唑并吡啶、四氫吡啶并吲哚、苯并氮呯、四氫苯并氮呯、咔唑、啡啶或二氫啡啶，更較佳的是四氫異喹啉，(g)飽和或不飽和的5或6員雜單環，該雜單環包含1或2 個氧原子和至少一個、例如1至3個氮原子作為環雜原子，較佳的是唑，或(h)飽和或不飽和的5或6員雜單環，該雜單環包含1或2個硫原子和至少一個、例如1至3個氮原子作為環雜原子，較佳的是噻唑。
特別較佳的是，環A2係苯。
環A2可以具有至少一個或多個，較佳的是1至4個、更較佳的是1至3個、特別較佳的是2個取代基。這種取代基較佳的是且獨立地選自由以下各項組成之群組：視情況取代的C1-6烷基、視情況取代的C1-6烷基-O-、視情況取代的C3-6環烷基、鹵素、側氧基、視情況取代的苯基、以及視情況取代的吡啶基。這種取代基更較佳的是包括視情況被相同或不同的1至3個鹵素取代的C1-6烷基；視情況被相同或不同的1至3個鹵素取代的C1-6烷基-O-；視情況被相同或不同的1至3個鹵素取代的C3-6環烷基；鹵素；側氧基；視情況被1至3個獨立地選自由鹵素、C1-6烷基和C1-6烷基-O-組成的組的基團取代的苯基；以及視情況被相同或不同的1至3個鹵素取代的吡啶基。這種取代基仍然更較佳的是且獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素；視情況被鹵素取代的C1-6烷基；視情況被鹵素取代的C1-6烷基-O-；C3-6環烷基，特別較佳的是環丙基或環丁基；視情況被鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷基-O-或鹵代-C1-6烷基-O-取代的苯基；以及吡啶基。這種取代基仍 然更較佳的是且獨立地選自由鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、以及視情況被鹵素取代的苯基組成的組。這種取代基特別較佳的是且獨立地選自鹵素或苯基。
當環A2在其環碳原子上具有多個取代基時，該等取代基可以與該等碳原子組合在一起以形成C3-6環烷基，較佳的是環丙基或環丁基，以使得環A2可以形成螺環。
在一些實施方式中，環A2係苯、吡啶、呋喃、噻吩或四氫異喹啉，較佳的是苯，該環可以具有上述取代基中的任一個。
當L係-C(=O)-NH-時，式(1)包括以下兩個實施方式：
其中波形線係結合點，並且A1和A2與上述定義相同。
本發明包括如下所示的實施方式。
項目1.一種具有式(1)之苯并氮呯化合物或其鹽：[化學式3]
其中R1係氘、OH、COOH、視情況取代的C1-6烷基、視情況取代的C1-6烷基-O-CO-、或視情況取代的C2-6烯基；L係直接鍵或-C(=O)-NH-；環A1係烴環或雜環；環A2係烴環或雜環；並且環A1和環A2中的每一者可以具有至少一個取代基。
項目2.根據項目1所述的化合物或其鹽，其中，環A1係飽和或不飽和的3至8員單環烴環，或飽和或不飽和的3至15員單環、雙環或三環雜環，該雜環包含1至5個獨立地選自由氮、氧和硫組成的組的雜原子作為環成員，環A2係飽和或不飽和的3至8員單環烴環，或飽和或不飽和的3至15員單環、雙環或三環雜環，該雜環包含1至5個獨立地選自由氮、氧和硫組成的組的雜原子作為環成員，並且環A1和環A2中的每一者可以具有至少一個取代基。
項目3.根據項目1抑或2所述的化合物或其鹽，其中，環A1係飽和或不飽和的3至8員單環烴環、包含 1至4個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的5或6員雜單環、包含1至5個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的7至15員雜雙環、包含1或2個氧原子和至少一個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的5或6員雜單環、或包含1或2個硫原子和至少一個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的5或6員雜單環，環A2係飽和或不飽和的3至8員單環烴環、包含1至4個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的5或6員雜單環、包含1或2個氧原子作為環雜原子的飽和或不飽和的5或6員雜單環、包含1至3個氧原子作為環雜原子的飽和或不飽和的7至12員雜雙環、包含1或2個硫原子作為環雜原子的飽和或不飽和的5或6員雜單環、包含1至5個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的7至15員雜雙環、包含1或2個氧原子和至少一個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的5或6員雜單環、或包含1或2個硫原子和至少一個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的5或6員雜單環，並且環A1和環A2中的每一者可以具有至少一個取代基。
項目4.根據項目1至3中任一項所述之化合物或其鹽，其中，環A1係苯、吡啶、吡或四氫異喹啉，並且環A1可以具有1至4個獨立地選自下組的取代基，該組由以下各項組成：視情況取代的C1-6烷基、視情況取代的C1-6烷基-O-、鹵素、以及側氧基；環A2係苯、吡啶、呋喃、噻吩或四氫異喹啉，並且環A2可以具有1至4個獨立地選自下組的取代基，該組由以下 各項組成：視情況取代的C1-6烷基、視情況取代的C1-6烷基-O-、視情況取代的C3-6環烷基、鹵素、側氧基、視情況取代的苯基、以及視情況取代的吡啶基，條件係當環A2在其環碳原子上具有多個取代基時，則該等取代基可以與該等碳原子組合在一起以形成C3-6環烷基。
項目5.根據項目4所述的化合物或其鹽，其中，在環A1中，該視情況取代的C1-6烷基或視情況取代的C1-6烷基-O-的取代基各自獨立地是相同或不同的1至3個選自由鹵素和C1-6烷基-O-組成的組的基團，在環A2中，該視情況取代的C1-6烷基或視情況取代的C1-6烷基-O-的取代基各自獨立地是相同或不同的1至3個鹵素，該視情況取代的C3-6環烷基的取代基係相同或不同的1至3個鹵素，該視情況取代的苯基的取代基係1至3個獨立地選自由鹵素、C1-6烷基和C1-6烷基-O-組成的組的基團，並且該視情況取代的吡啶基的取代基係相同或不同的1至3個鹵素。
項目6.根據項目1至5中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R1係氘；OH；COOH；視情況被1至3個獨立地選自下組的基團取代的C1-6烷基，該組由以下各項組成：視情況取代的胺基、視情況取代的C1-6烷基-O-、視情況取代的C1-6烷基-SO2-O-、視情況取代的矽基-O-、OH、視情況取代的C1-6烷基-COO-、四氫哌喃基-O-、噻唑基、以及吡啶基；視情況取代的C1-6烷基-O-CO-；或視情況取 代的C2-6烯基，該視情況取代的胺基係視情況被1或2個獨立地選自下組的基團取代的胺基，該組由以下各項組成：視情況被OH取代的C1-6烷基、視情況取代的C1-6烷基-SO2-、視情況取代的C1-6烷基-O-CO-、以及苄基-O-CO-，該視情況取代的C1-6烷基-O-、視情況取代的C1-6烷基-SO2-、視情況取代的C1-6烷基-SO2-O-、視情況取代的C1-6烷基-COO-、以及視情況取代的C1-6烷基-O-CO-中的該視情況取代的C1-6烷基係視情況被1至3個獨立地選自下組的基團取代的C1-6烷基，該組由以下各項組成：鹵素、C1-6烷基-O-、視情況取代的苯基、視情況取代的苯基-SO2-NH-、以及萘基-SO2-NH-，該視情況取代的苯基係視情況被1至3個獨立地選自由鹵素、C1-6烷基和NO2組成的組的基團取代的苯基，該視情況取代的矽基-O-係視情況被相同或不同的1至3個C1-6烷基取代的矽基-O-，並且該視情況取代的C2-6烯基係視情況被相同或不同的1至3個鹵素取代的C2-6烯基。
項目7.根據項目1至6中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R1係氘；OH；或視情況被視情況取代的胺基、視情況取代的C1-6烷基-O-或OH取代的C1-6烷基，該視情況取代的胺基係視情況被C1-6烷基取代的胺基，該C1-6烷基視情況被OH取代，並且該視情況取代的C1-6烷基-O-係視情況被相同或不同的 1至3個鹵素取代的C1-6烷基-O-。
項目8.根據項目1至7中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R1係被OH取代的C1-6烷基。
項目9.根據項目1至8中任一項所述之化合物或其鹽，其中，環A1係視情況被鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷基-O-、鹵代-C1-6烷基-O-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-、鹵代-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-、C1-6烷基-O-鹵代-C1-6烷基-O-、或鹵代-C1-6烷基-O-鹵代-C1-6烷基-O-取代的苯；視情況被鹵素取代的吡啶；吡；或視情況被側氧基取代的四氫異喹啉；並且環A2係視情況被1至3個獨立地選自下組的基團取代的苯，該組由以下各項組成：鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷基-O-、鹵代-C1-6烷基-O-、C3-6環烷基、視情況取代的苯基、以及吡啶基，該視情況取代的苯基係視情況被鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷基-O-、或鹵代-C1-6烷基-O-取代的苯基；視情況被C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基或苯基取代的吡啶；視情況被C1-6烷基取代的呋喃；視情況被C1-6烷基取代的噻吩；或視情況被1至3個獨立地選自由鹵素、C1-6烷基和側氧基組成的組的基團取代的四氫異喹啉，條件係當四氫異喹啉在其環碳原子上具有多個C1-6烷基基團時，則該等C1-6烷基基團可以與該等碳原子組合在一起以形成C3-6環烷基。
項目10.根據項目1至9中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R1係被OH取代的C1-6烷基， 環A1係視情況被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、或C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-取代的苯；或視情況被鹵素取代的吡啶，並且環A2係視情況被1至3個獨立地選自下組的基團取代的苯，該組由以下各項組成：鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷基-O-、鹵代-C1-6烷基-O-、C3-6環烷基、視情況取代的苯基、以及吡啶基，該視情況取代的苯基係視情況被鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷基-O-、或鹵代-C1-6烷基-O-取代的苯基。
項目11.根據項目1至10中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R1係被OH取代的C1-6烷基，環A1係視情況被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷基-O-取代的苯，並且環A2係視情況被1至3個獨立地選自下組的基團取代的苯，該組由以下各項組成：鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、以及視情況被鹵素取代的苯基。
項目12.根據項目1至11中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R1係被OH取代的C1-6烷基，環A1係苯、或被鹵素取代的苯，並且環A2係被1至3個獨立地選自由鹵素和苯基組成的組的基團取代的苯。
項目13.根據項目1至10中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R1係被OH取代的C1-6烷基，環A1係吡啶， 環A2係視情況被1至3個獨立地選自下組的基團取代的苯，該組由以下各項組成：鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、以及視情況被鹵素取代的苯基。
項目14.根據項目1至9中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R1係被OH取代的C1-6烷基，環A1係視情況被鹵素、C1-6烷基-O-或鹵代-C1-6烷基-O-取代的苯；或吡啶，並且環A2係視情況被1至3個獨立地選自下組的基團取代的苯，該組由以下各項組成：鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、以及視情況被鹵素取代的苯基；視情況被苯基或鹵代-C1-6烷基取代的吡啶；或視情況被1至3個獨立地選自由鹵素和側氧基組成的組的基團取代的四氫異喹啉。
項目15.根據項目1至14中任一項所述之化合物或其鹽，其中，L係-C(=O)-NH-。
項目16.一種化合物或其鹽，該化合物或其鹽選自以下化合物組。
[化學式4]
項目17.一種加壓素受體拮抗劑，該加壓素受體拮抗劑包含根據項目1至16中任一項所述之化合物或其鹽。
項目18.一種藥物組成物，該藥物組成物包含根據項目1至16中任一項所述之化合物或其鹽作為活性成分，該藥物組成物用於治療、預防和/或診斷選自下組的疾病，該組由以下各項組成：梅尼爾氏病(Meniere’s disease)、高血壓、水腫、腹水、心臟衰竭、腎功能不良、腎衰竭、多囊腎病、加壓素分泌不當綜合症、肝硬化、低鈉血症、低鉀血症、糖尿病、供血不足、暈動病(kinesia)、水代謝障礙、以及缺血性病症。
項目19.一種治療、預防和/或診斷選自下組 的疾病之方法，該組由以下各項組成：梅尼爾氏病、高血壓、水腫、腹水、心臟衰竭、腎功能不良、腎衰竭、多囊腎病、加壓素分泌不當綜合症、肝硬化、低鈉血症、低鉀血症、糖尿病、供血不足、暈動病、水代謝障礙、以及缺血性病症，該方法包括向受試者給予根據項目1至16中任一項所述之化合物。
項目20.根據項目1至16中任一項所述之化合物或其鹽，該化合物或其鹽用於治療、預防和/或診斷選自下組的疾病，該組由以下各項組成：梅尼爾氏病、高血壓、水腫、腹水、心臟衰竭、腎功能不良、腎衰竭、多囊腎病、加壓素分泌不當綜合症、肝硬化、低鈉血症、低鉀血症、糖尿病、供血不足、暈動病、水代謝障礙、以及缺血性病症。
項目21.一種根據項目1至16中任一項所述之化合物或其鹽的用途，該化合物或其鹽用於製造用於治療、預防和/或診斷選自下組的疾病的藥物，該組由以下各項組成：梅尼爾氏病、高血壓、水腫、腹水、心臟衰竭、腎功能不良、腎衰竭、多囊腎病、加壓素分泌不當綜合症、肝硬化、低鈉血症、低鉀血症、糖尿病、供血不足、暈動病、水代謝障礙、以及缺血性病症。
本發明還包括本文的不同要素或特徵的較佳的實施方式或選項以及上述實施方式的任何組合，只要此類組合不是不相容的。
[一般製備方法]
本發明化合物可以例如根據如下所示的一般製備方法來製備，但是製備本發明化合物的方法不限於此。
本文使用的起始材料可以是可商購的，或者可以根據已知方法或根據其的任何方法製備。
通常用於有機合成化學領域中的任何非限制性溶劑、酸、鹼、保護基團和離去基團可以用於製備本發明化合物。
在製備本發明化合物期間的產物可以在隨後的反應中使用，因為它們溶解在反應溶液中或呈粗產物的形式。產物也可以根據常規方法從反應混合物中分離，並根據常規純化方法容易地純化。此類純化方法包括例如過濾、萃取、濃縮、蒸發、結晶、重結晶、蒸餾、層析法、以及光學拆分。
本發明化合物的製備中的烷基化、水解、胺化、酯化、醯胺化、醚化、氧化、以及還原可以根據已知方法進行。
本文中典型地使用的試劑和方法描述於例如ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS 2nd edition[有機官能團的製備 第2版]，ACADEMIC PRESS，INC.[學術出版社公司]1989；Comprehensive Organic Transformations[綜合有機轉化]，VCH Publishers Inc.[VCH出版公司]，1989，P.G.M.Wuts；T.W.Greene“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis[格林的有機合成中的保護基團]”第4版，2006；以及John Wiley & Sons，紐約，1991，第309頁。
反應方案-1
在該方案中，R1、A1、A2、以及L與上文所定義相同。
可以使用化合物(2)和化合物(3)藉由醯胺化來製備本發明化合物。具體地說，可以藉由化合物(2)或其羧基基團上的反應性衍生物和化合物(3)或其亞胺基基團上的反應性衍生物的反應來製備化合物(1)。
呈羧基基團形式的化合物(2)之較佳的反應性衍生物包括例如，醯基鹵、醯基疊氮、酸酐、活化醯胺、以及活化酯。更較佳的反應性衍生物包括醯基氯；醯基疊氮；與酸諸如取代的磷酸酯(例如，磷酸二烷基酯、磷酸苯酯、磷酸二苯酯、磷酸二苄酯、以及鹵化磷酸酯)、亞磷酸二烷基酯、亞硫酸、硫代硫酸、磺酸(例如，甲磺酸)、脂肪族羧酸(例如，乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、特戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、以及三氯乙酸)、以及芳族羧酸(例如，苯甲酸)的混合酸酐；對稱酸酐；利用咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活化醯胺；；活化酯(例如，氰甲基酯、甲氧基甲基酯、二甲基亞胺基甲基酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對-硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、以及甲磺 醯基苯基酯)；以及與N-羥基化合物(例如，N,N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺、以及HOBt)的酯。此類反應性衍生物可以鑒於有待使用的化合物(2)之類型而選自該等衍生物。
在反應方案-1中化合物(2)以其游離酸或鹽的形式使用的情況下，該反應可以在縮合劑存在下進行。這種縮合劑可以是本領域中通常使用的任何已知的試劑，並且包括例如，DCC；N-環己基-N’-啉代乙基碳二亞胺；N-環己基-N’-(4-二乙基胺基環己基)碳二亞胺；N,N’-二乙基碳二亞胺；N,N’-二異丙基碳二亞胺；WSC或其HCl鹽；N,N’-羰基雙(2-甲基咪唑)；五亞甲基烯酮-N-環己亞胺；二苯乙烯酮-N-環己亞胺；乙氧基乙炔,1-烷氧基-1-氯乙烯；亞磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸異丙酯；三氯氧磷(磷醯氯)；三氯化磷；疊氮磷酸二苯酯；亞硫醯氯；草醯氯；鹵代甲酸烷基酯，如氯甲酸乙酯和氯甲酸異丙酯；三苯基膦；2-乙基-7-羥基苯并異唑鎓鹽；2-乙基-5-(間-磺苯基)異唑鎓氫氧化物分子內鹽；六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基胺基)鏻；1-(對-氯苯磺醯基氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；以及在DMF與諸如亞硫醯氯、光氣、氯甲酸三氯甲酯和三氯氧磷的試劑的反應中製備的所謂的維爾斯邁爾(Vilsmeier)試劑。該反應也可以在上述縮合劑和活性酯化劑如N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺和HOBt存在下進行。
呈亞胺基基團形式的化合物(3)之較佳的反應性衍生物包括，例如，在化合物(3)與羰基化合物如醛和酮的反應中產生的席夫鹼型亞胺基或其烯胺型互變異構物；在化合物(3)與矽基化合物如雙(三甲基矽基)乙醯胺、單(三甲基矽基)乙醯胺和雙(三甲基矽基)脲的反應中產生的矽基衍生物；以及在化合物(3)與三氯化磷或光氣的反應中產生的衍生物。
反應方案-1典型地在不會不利地影響反應的常規溶劑中進行。這種溶劑包括，例如，水；醇溶劑，如MeOH、EtOH、異丙醇、正丁醇、三氟乙醇、以及乙二醇；酮溶劑，如丙酮和甲基乙基酮；醚溶劑，如THF、二、Et2O、二異丙醚、以及二甘醇二甲醚；酯溶劑，如AcOMe和AcOEt；非質子極性溶劑，如MeCN、DMF和DMSO；烴溶劑，如正戊烷、正己烷、正庚烷、以及環己烷；鹵代烴溶劑，如DCM和氯化乙烯；和其他有機溶劑；以及其混合溶劑。
反應方案-1可以在鹼存在下進行。這種鹼可以是本領域中通常使用的任何已知的無機鹼和有機鹼。此類無機鹼包括，例如，鹼金屬(例如，鈉和鉀)、鹼金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)、鹼金屬氫氧化物(例如，LiOH、NaOH和KOH)、鹼金屬碳酸鹽(例如，Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、以及Cs2CO3)、鹼金屬低級醇鹽(例如，甲醇鈉和乙醇鈉)、以及鹼金屬氫化物(例如，NaH和KH)。此類有機鹼包括，例如，三烷基 胺(例如，三甲胺、三乙胺和N-乙基二異丙基胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲基胺基吡啶、二甲基苯胺、N-甲基啉、DBN、DABCO、以及DBU。呈液體形式的鹼可以兼作溶劑。本文的鹼單獨使用或以兩種或更多種的混合物使用。本文中使用的鹼的量典型地是相對於1莫耳的化合物(2)，0.1至10莫耳、較佳的是0.1至3莫耳。
在反應方案-1中使用的化合物(2)與化合物(3)之比率典型地是相對於1莫耳的後者，至少1莫耳、較佳的是約1至5莫耳的前者。
反應溫度不受限制，並且該反應典型地在任何條件如冷卻、室溫和加熱下進行。該反應可以較佳的是在從室溫至100℃的溫度下進行30分鐘至30小時，較佳的是30分鐘至5小時。
反應方案-2
在該方案中，A1、A2和L與上文所定義相同，R1’係羥烷基，其中OH用保護基團保護，並且R1a係被OH取代的C1-6烷基。
反應方案-2係製備本發明化合物的方法，其中化合物(3)之R1係羥烷基，其中OH用保護基團保護。在溶劑不存在下或在惰性溶劑存在下，使化合物(4)之R1’上的OH-保護基團去保護可以提供化合物(1a)。
通常用於有機合成化學領域的用於羥基的任何非限制性保護基團可以用於OH-保護基團。這種OH-保護基團包括，例如，烷基基團(例如，甲基、乙基、異丙基、三級丁基、三氟甲基、羥甲基、2-羥乙基、以及乙醯基甲基)；烷基(烯基)羰基基團(例如，乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基(pentanoyl)、新戊醯基、戊醯基(valeryl)、異戊醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、丙烯醯基、丙炔醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、異巴豆醯基、以及(E)-2-甲基-2-丁烯醯基)；芳基羰基基團(例如，苯甲醯基、α-萘甲醯基、β-萘甲醯基、2-溴苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、2,4,6-三甲基苯甲醯、4-甲苯醯基、4-茴香醯、4-硝基苯甲醯基、2-硝基苯甲醯基、2-(甲氧基羰基)苯甲醯基、以及4-苯基苯甲醯基)；四氫(硫代)哌喃基(呋喃基)基團(例如，四氫哌喃-2-基、3-溴四氫哌喃-2-基)；矽基基團(例如，三甲基矽基、三乙基矽基、異丙基二甲基矽基、三級-丁基二甲基矽基、甲基二異丙基矽基、甲基二-三級-丁基矽基、三異丙基矽基、二苯基甲基矽基、二苯基丁基矽基、二苯基異丙基矽基、以及苯基二異丙基矽基)；烷氧基甲基基團(例如，甲氧基甲基、1,1-二甲基-1-甲氧 基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、三級-丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、以及雙(2-氯乙氧基)甲基)；以及芳烷基基團(例如，苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基、4-甲基苄基、2,4,6-三甲基苄基、3,4,5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、以及4-氰基苄基)。可以應用本領域中常用的任何去保護方法。
所使用的惰性溶劑包括，例如，水；醚溶劑，如二 、四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、以及乙二醇二甲醚；鹵代烴溶劑，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、以及四氯化碳；芳烴溶劑，如苯、甲苯和二甲苯；低級醇溶劑，如甲醇、乙醇和異丙醇；以及極性溶劑，如DMF、DMSO、六甲基磷酸三醯胺、以及乙腈。該惰性溶劑單獨使用或以兩種或更多種的混合物使用。
反應方案-2根據常規方法如水解和還原進行。
這種水解方法較佳的是在鹼或酸(包括路易士酸)存在下進行。這種鹼包括，例如，無機鹼如鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉和氫氧化鉀)、鹼土金屬氫氧化物(例如，氫氧化鎂和氫氧化鈣)、鹼金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉和碳酸鉀)、鹼土金屬碳酸鹽(例如，碳酸鎂和碳酸鈣)、以及鹼金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)；以 及有機鹼如三烷基胺(例如，三甲胺和三乙胺)、甲基吡啶、DBN、DABCO、以及DBU。這種酸包括有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸和三氟乙酸)和無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸和硫酸)。使用三鹵代乙酸(例如，三氯乙酸和三氟乙酸)的去保護可以在陽離子清除劑(例如，苯甲醚和苯酚)存在下進行。呈液體形式的鹼或酸可以兼作溶劑。
該水解方法中的反應溫度不受限制，並且該反應典型地在任何條件如冷卻、室溫和加熱下進行。
該還原方法包括，例如化學還原和催化還原。
在化學還原中使用的還原劑包括例如，金屬(例如，錫、鋅和鐵)以及金屬化合物(例如，氯化鉻和乙酸鉻)與有機酸或無機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對-甲苯磺酸、鹽酸、以及氫溴酸)的組合。
在催化還原中使用的催化劑包括，例如，常規催化劑如鉑催化劑(例如，鉑片、鉑海綿、鉑黑、膠態鉑、氧化鉑、以及鉑絲)、鈀催化劑(例如，鈀海綿、鈀黑、氧化鈀、鈀-碳、膠態鈀、鈀-硫酸鋇、以及鈀-碳酸鋇)、鎳催化劑(例如，還原鎳、氧化鎳和雷氏鎳)、鈷催化劑(例如，還原鈷和雷氏鈷)、鐵催化劑(例如，還原鐵和雷氏鐵)、以及銅催化劑(例如，還原銅、雷氏銅和烏爾曼(Ullmann)銅)。
還原反應在不會不利地影響反應的常規溶劑中進行，該常規溶劑如水；醇類，如甲醇、乙醇、三氟乙醇和乙二 醇；醚類，如丙酮、二乙醚、二和四氫呋喃；鹵代烴類，如氯仿、二氯甲烷和氯化乙烯；酯類，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；非質子極性溶劑，如乙腈和N,N-二甲基甲醯胺；鹼性溶劑，如吡啶；和其他有機溶劑；以及其混合溶劑。還原反應典型地在從室溫至200℃、較佳的是從室溫至150℃的溫度下進行約1至30小時。
反應方案-3
在該方案中，R1與上文所定義相同，並且PN係胺基的保護基團。
化合物(3)可以藉由消除化合物(5)中的胺基的保護基團來製備。胺基的保護基團的消除方法可以根據常規方法進行，如反應方案-2中的水解和氫解。
胺基的保護基團包括，例如，烷氧基羰基、烷醯基和芳基取代的烷基。
烷氧基羰基基團包括，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、三級-丁氧基羰基、戊氧基羰基、以及己氧基羰基。
烷醯基基團包括，例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、三級-丁基羰基、以及己醯基。
芳基取代的烷基基團包括，例如，苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、二苯基甲基、三苯甲基、以及被苯基取代的C1-6烷基，該苯基視情況被相同或不同的1至3個取代基取代。苯基基團上的取代基包括，例如，鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷基-O-、鹵代-C1-6烷基-O-、羥基-C1-6烷基、羥基-鹵代-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基-O-、羥基-鹵代-C1-6烷基-O-、以及C3-6環烷基。當苯基基團被兩個或更多個基團取代時，該等基團可以是獨立的並且彼此相同或不同。
本文中的本發明化合物、起始材料和中間體化合物包括化學上可接受的幾何異構物、立體異構物、光學異構物、以及互變異構物。每種異構物可以藉由常規光學拆分分離或由相應的光學活性起始材料製備。
本文中的本發明化合物、起始材料和中間體化合物可以呈鹽的形式，並且在每個反應步驟中獲得每種目標化合物也可以形成鹽。在反應步驟中獲得的化合物呈其游離形式的情況下，可以藉由已知的方法將這種化合物轉化為其所希望的鹽。在該化合物呈其鹽形式的情況下，這種化合物可以被轉化為它的游離形式或其另一種所希望的鹽。該等鹽包括如下說明的那些。
本文中的鹽包括藥學上可接受的酸加成鹽和鹼加成鹽。酸加成鹽中的酸包括，例如，無機酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、以及磷酸；有機酸，如甲酸、丙酸、草酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、對- 甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、以及乳酸；以及胺基酸，如賴胺酸、精胺酸、天冬胺酸、以及穀胺酸。鹼加成鹽中的鹼包括，例如，金屬，如鹼金屬(例如，鈉和鉀)和鹼土金屬(例如，鈣和鎂)；無機鹼，如鹼金屬碳酸鹽(例如，碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸銫)、鹼金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)、以及鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、以及氫氧化銫)；有機鹼，如甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、N-乙基二異丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥甲基)甲胺、二環己胺、N,N'-二苄基乙二胺、胍、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、二甲基胺基吡啶、二甲基苯胺、甲基吡啶、膽鹼、N-甲基啉、DBN、DBU、以及DABCO；以及銨鹽。
本發明化合物還包括具有式(1)之化合物的各種水合物、溶劑化物和結晶多晶型物及其鹽。
本發明化合物包括其中任何一個或多個原子被一個或多個同位素取代的具有式(1)之化合物以及其中R1為氘的具有式(1)之化合物。此類同位素包括氘(2H)、氚(3H)、13C、14N、以及18O。
本發明化合物還包括藥學上可接受的共晶體或共結晶鹽。此類共晶體或共結晶鹽係指在室溫下由兩個或更多個分子形成的結晶物質，該兩個或更多個分子各自具有不同的物理性質(例如，結構、熔點和熔化熱)。此 類共晶體和共結晶鹽可以根據已知的結晶方法來製備。
本發明化合物還包括藥學上可接受的前藥。此類前藥包括具有式(1)之化合物，其中任何取代基用反應性官能團如OH、COOH和胺基改性。
基本上，加壓素V1a受體被認為存在於血管和心肌中並且可以引起血管收縮，而加壓素V2受體被認為存在於腎小管和內皮中並且可以引起水瀦留。鑒於加壓素受體的該等作用，具有加壓素V1a拮抗劑和加壓素V2拮抗劑兩者的加壓素拮抗作用的本發明化合物可以提供，例如，血管擴張作用、抗高血壓作用、肝葡萄糖釋放抑制作用、系膜細胞增殖抑制作用、促排水作用、血小板聚集抑制作用、抗嘔吐作用、尿素排泄刺激作用、因子VIII遏制作用、心臟功能亢進作用、系膜細胞收縮抑制作用、肝臟葡糖異生抑制作用、醛固酮分泌抑制作用、內皮素產生抑制作用、腎素分泌調節作用、記憶調節作用、體溫調節作用、或前列腺素產生調節作用。
本發明化合物還可以用於藥物的活性成分，如血管擴張劑、抗高血壓藥、排水利尿劑、血小板聚集抑制劑、尿素排泄刺激劑、心臟衰竭藥物或腎衰竭藥物，並且可以用於診斷、預防和/或治療與加壓素受體相關的各種疾病，如梅尼爾氏病、高血壓、水腫、腹水、心臟衰竭、腎功能不良、腎衰竭、多囊腎病(PKD)、加壓素分泌不當綜合症(SIADH)、肝硬化、低鈉血症、低鉀血症、糖尿病、供血不足、暈動病、水代謝障礙、以及各種缺血性病 症，較佳的是心臟衰竭、腎衰竭和PKD，更較佳的是PKD。
本發明化合物還可以具有比已知主要藉由肝代謝酶CYP3A4代謝的藥物如托伐普坦更好的代謝穩定性，並且可以具有延長的藥理作用持續時間。本發明化合物還可以具有降低的副作用和高耐受性以及安全性。
說明了包含本發明化合物作為活性成分的藥物配製物(下文也稱為“藥物組成物”)。
此類藥物配製物藉由將本發明化合物與藥學上可接受的載體一起配製成藥物配製物的常規形式來製備。此類載體包括常規稀釋劑和媒介物，如填充劑、膨脹劑、黏合劑、保濕劑、崩解劑、表面活性劑、以及潤滑劑。
取決於治療目的，此類藥物配製物可以呈選自各種形式的任何形式，如片劑、丸劑、粉末、液體劑、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、以及注射液(如溶液劑和懸浮液)。
用於配製成片劑形式的載體可以是本領域中常用的任何已知載體，並且包括，例如，媒介物如乳糖；黏合劑，如聚乙烯吡咯啶酮；崩解劑，如澱粉；吸收促進劑，如月桂基硫酸鈉；濕潤劑，如甘油和澱粉；吸收劑，如膠態矽酸；以及潤滑劑，如聚乙二醇。
可以根據需要配製具有常規包衣的任何片劑，如糖錠劑、明膠包衣片、腸溶包衣片劑、薄膜包衣片劑、雙層片劑、以及多層片劑。
用於配製成丸劑形式的載體可以是本領域中 常用的任何已知載體，並且包括，例如，媒介物如葡萄糖；黏合劑，如粉末狀阿拉伯膠；以及崩解劑，如昆布多糖。
用於配製成栓劑形式的載體可以是本領域中常用的任何已知載體，並且包括，例如，可哥脂。
製備用於注射的液體、乳液和懸浮液較佳的是滅菌的並且與血液等滲。用於配製成液體、乳液或懸浮液形式的稀釋劑可以是本領域中常用的任何已知的稀釋劑，並且包括，例如，水。在製備等滲溶液時，藥物配製物可以包含足夠量的用於製備的鹽。該等藥物配製物還可以包含常規增溶劑、緩衝劑、安撫劑(soothing agent)、以及根據需要著色劑、防腐劑、芳香劑、調味劑、甜味劑、以及其他藥物。
藥物配製物中包含的本發明化合物的量不受限制，並且可以視情況選自廣泛範圍的量。本發明化合物較佳的是以0.1至70重量%的範圍包含於藥物配製物中。
可以使用用於這種藥物配製物的任何非限制性給藥途徑，並且此類給藥途徑可以取決於不同配製物形式，患者的年齡、性別、疾病狀況，以及其他條件來決定。例如，可以口服給予片劑、丸劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑和膠囊劑。注射液可以單獨靜脈內給予或與諸如葡萄糖和胺基酸的常規替代流體一起靜脈內給予，並且根據需要還可以單獨肌肉內、皮內、皮下或腹膜內給予。栓劑可以直腸內給予。
這種藥物配製物的劑量的量可以視情況取決 於劑量方案、患者的年齡、性別、疾病水平、以及其他條件進行選擇，並且本發明化合物可以典型地在對於1kg體重0.01至100mg的範圍、較佳的是0.1至50mg每天的範圍內一次或以若干分次量給予。劑量的量取決於各種條件而變化，並且小於以上範圍的那些可能是足夠的，或者可能需要超出以上範圍的那些。
【實例】
本發明在下文的參考實例、實例和試驗實例中進行了詳細描述，但不限於此。在不脫離本發明的範圍的情況下，可以修改該等實例。
可以在本文中使用以下縮寫。
REX：參考實例編號：
EX：實例編號
STR：結構式(在式中，具有“手性”的結構係指絕對組態。)
RProp：製備方法(根據在具有編號的參考實例中描述的方法使用相應的起始材料製備產物。)
Prop：製備方法(根據在具有編號的實例中描述的方法使用相應的起始材料製備產物。)
數據：物理數據(NMR1：1H-NMR(二甲亞碸-d6)中的δ(ppm)；NMR2：1H-NMR(CDCl3)中的δ(ppm)；NMR3：1H-NMR(CD3OD)中的δ(ppm)；NMR4：1H-NMR(在CDCl3和二甲亞碸-d6的混合溶劑中))中的δ(ppm)
AcOEt：乙酸乙酯
AcOH：乙酸
AcOMe：乙酸甲酯
AcONa：乙酸鈉
9-BBN：9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷
BBr3：三溴化硼
Boc2O：二碳酸二三級丁酯
n-BuLi：正丁基鋰
CDI：1,1’-羰基二咪唑
Cs2CO3：碳酸銫
DCE：1,2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DHP：3,4-二氫-2H-哌喃
DIBAL：氫化二異丁基鋁
DIPEA：二異丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DMAP：4-(二甲基胺基)吡啶
DME：二甲氧基乙烷
DMEDA：N,N’-二甲基-1,2-乙二胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
DPPA：疊氮磷酸二苯酯；
DPPP：1,3-二苯基膦基丙烷
Et2O：二乙醚
EtOH：乙醇
HATU：六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓；
HCl：鹽酸
HCO2Na：甲酸鈉
己烷：正己烷
HOBt：1-羥基苯并三唑
IBX：2-碘醯基苯甲酸
Im：咪唑
IPA：2-丙醇
IPE：二異丙醚
K2CO3：碳酸鉀
KHCO3：碳酸氫鉀
KOtBu：三級丁醇鉀
KOH：氫氧化鉀
K3PO4：磷酸三鉀
LAH：氫化鋁鋰
LDA：二異丙基胺基鋰
LHMDS：六甲基二矽氮烷鋰
LiOH：氫氧化鋰
MCPBA：間-氯過氧苯甲酸
MeCN：乙腈
MEK：2-丁酮
MeOH：甲醇
NaBH4：硼氫化鈉
NaH：氫化鈉
NaHCO3：碳酸氫鈉
NaOH：氫氧化鈉
NaOtBu：三級丁醇鈉
Na2SO4：硫酸鈉
NCS：N-氯代琥珀醯亞胺
NH4Cl：氯化銨
NMO：N-甲基啉
NMP：N-甲基吡咯啶酮
Pd/C：碳上負載的鈀
Pd2(dba)3：三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
Ph：苯基
PPTS：對-甲苯磺酸吡啶鎓
Pyr：吡啶
TBAF：四正丁基氟化銨
TBDMSCl：三級丁基二甲基矽基氯
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
TMPDA：N,N,N’,N’-四甲基-1,3-丙二胺
TMSCl：氯三甲基矽烷
TsCl：對-甲苯磺醯氯
WSC：3-乙基-1-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
xantphos：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽
ZCl：氯甲酸苄酯
本文中的室溫係指典型地從約10℃至約35℃的溫度。除非另外指明，混合溶劑中的比率係指體積比(v/v)。除非另外指明，%係指重量%(%(w/w))。
1H-NMR(質子核磁共振)光譜係在室溫下用傅裡葉變換裝置(Bruker AVANCE 300(300MHz)、Bruker AVANCE 500(500MHz)、Bruker AVANCE III 400(400MHz)、以及Bruker AVANCE III 500(500MHz)中的任一種)測量的。
對於鹼性矽膠柱層析法，使用了胺基丙基矽烷鍵合的矽膠。
化合物的絕對組態係藉由已知的X射線晶體學(例如，Shigeru Ooba和Shigenobu Yano,“Kagakusha no tame no Kisokoza 12 X射線晶體學”(第1版，1999))確定的或從Shi不對稱環氧化的經驗法則(Waldemar Adam,Rainer T.Fell,Chantu R.Saha-Moller和Cong-Gui Zhao：Tetrahedron：Asymmetry[四面體：不對稱性]1998,9,397-401.Yuanming Zhu,Yong Tu,Hongwu Yu,Yian Shi：Tetrahedron Lett.[四面體通訊]1988,29,2437-2440)估算的。
(參考實例)
參考實例1
向Pd/C(NX型；500mg)於THF(80mL)的懸浮液中添加6-(苄基胺基)-2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(5g)和10% HCl-MeOH(80mL)，並且將混合物攪拌3小時。將反應混合物通過矽藻土過濾並用MeOH洗滌。濃縮濾液以得到6-胺基-2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(3.83g)。
參考實例2
向TEA(3.87mL)和Pd(OH)2(280mg)於THF(50mL)中的懸浮液添加6-胺基-2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2.837g)，並且將混合物在室溫在氫氣氛、1atm下攪拌5小時。將反應混合物通過矽藻土過濾並用MeOH洗滌。將濾液濃縮，並且將飽和NaHCO3水溶液和AcOEt添加至所得到的殘餘物。將AcOEt層分離並且經無水Na2SO4乾燥。將混合物過濾，且然後濃縮濾液以得到6-胺基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2.03g)。
參考實例3
在0℃向2-氯-5-氟苯甲酸(1.026g)於DCM中的溶液添加(COCl)2(1.543mL)和DMF(14μL)，並且將混合物攪拌1小時且濃縮。將所得到的殘餘物溶解於DCM(2.0mL)中，並將溶解的殘餘物添加至6-胺基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(1g)和Pyr(15mL)於DCM(10mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，且然後向其添加水。將沈澱的晶體過濾並用水洗滌以得到6-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(1.25g)。
參考實例4
向6-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(1.25g)於MeOH(10mL)中的溶液添加5N NaOH水溶 液(1.148mL)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應溶液用HCl酸化，並將沈澱的固體過濾且用水和Et2O洗滌以得到6-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)-5-氟吡啶-3-甲酸(678.3mg)。
參考實例5
將5-溴-1-二氫化茚肟(108g)於DCM(600mL)中的懸浮液用冰冷卻，且向其添加TEA(80mL)和p-TsCl(109g)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去約一半的溶劑，且然後將水添加至反應混合物中。攪拌混合物，並將沈澱物過濾且用己烷/AcOEt=1/1洗滌以得到白色固體。將水層用DCM再萃取。將合併的有機層用水和飽和鹽水洗滌，並且經無水Na2SO4乾燥。將混合物過濾，且然後濃縮濾液，並將沈澱物過濾且用己烷：AcOEt=1：1洗滌。將所得到的固體合併以得到[(1E)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基]胺基4-甲基苯-1-磺酸酯(166.37g)。
參考實例6
將[(1E)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基]胺基4-甲基苯-1-磺酸酯(4.77g)於TFA(24mL)中的懸浮液在60℃下攪拌2小時。在減壓下除去TFA，且然後將生成物用飽和NaHCO3水溶液中和並用DCM萃取。將DCM層用水和飽和鹽水洗滌，並且經無水MgSO4乾燥。將混合物過濾，且然後在減壓下濃縮濾液。將所得到的黑色油狀物藉由中壓柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化。濃縮級分，並且將固體過濾且用己烷/AcOEt=1：1的混合溶劑洗滌以得到6-溴 -1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮(1.14g)。
參考實例7
向2-(二氟甲基)苯甲酸(2.238g)添加甲苯(20mL)、(COCl)2(2.268mL)和一滴DMF，並且將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應溶液濃縮以得到醯基氯。將6-胺基煙酸甲酯(2.374g)懸浮於Pyr(20mL)中，並在冰冷卻下向其添加醯基氯於MeCN(10mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，且然後向其添加水，並過濾沈澱的晶體。將晶體用水洗滌且在空氣中乾燥以得到6-[2-(二氟甲基)苯甲醯胺基]吡啶-3-甲酸甲酯(3.60g)。
參考實例8
向6-[2-(二氟甲基)苯甲醯胺基]吡啶-3-甲酸甲酯(3.60g)中添加THF(18mL)和2N LiOH水溶液(17.63mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時，且然後在減壓下除去THF。向其添加水(30mL)和濃HCl(5mL)。將沈澱的晶體過濾且用水洗滌。將晶體在暖空氣中乾燥以得到6-[2-(二氟甲基)苯甲醯胺基]吡啶-3-甲酸(3.19g)。
參考實例9
將5-氯吡-2-甲酸甲酯(0.703g)、2-氯苯甲醯胺(0.962g)、Cs2CO3(1.67g)、xantphos(0.225g)、以及Pd2(dba)3(0.12g)於二(20mL)中的懸浮液在氬氣氛下在80℃攪拌9小時。將懸浮液冷卻，且然後向該懸浮液中添加AcOEt和水，並攪拌混合物。通過矽藻土除去不溶性物質。將濾液分離，並將有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水 MgSO4乾燥，並過濾。除去溶劑，並將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到5-(2-氯苯甲醯胺基)吡-2-甲酸甲酯(1.05g)。
參考實例10
向5-(2-氯苯甲醯胺基)吡-2-甲酸甲酯(469mg)中添加MeOH(4.7mL)，且然後在冰冷卻下向其添加5N NaOH水溶液(1.3mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時，且然後在冰冷卻下藉由添加1N HCl(6.5mL)調節至pH=7。將沈澱物過濾且在60℃乾燥以得到5-(2-氯苯甲醯胺基)吡-2-甲酸(89mg)。將濾液進一步濃縮且藉由添加1N HCl將水層調節至pH=4。將沈澱的晶體過濾且在60℃乾燥以得到5-(2-氯苯甲醯胺基)吡-2-甲酸(330mg)。
參考實例11
在冰冷卻下向2-氯-6-甲基苯甲酸(1.08g)於DCM(25mL)中的溶液添加DMF(50μL)和(COCl)2(1.7mL)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，且然後除去溶劑並將生成物溶解於DCM(10mL)中。將溶解的生產物添加至6-胺基煙酸甲酯(0.965g)和DIPEA(5.5mL)於DCM(10mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌37小時。除去溶劑，且然將AcOEt和水添加至生成物。將混合物分離，並將有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，並過濾。除去溶劑，並將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到乙酯。向該酯中添加EtOH(12mL)，且然後在冰冷卻下向其添加5N NaOH水溶液(3.8mL)。將混合 物在回流下攪拌7小時，且然後在冰冷卻下向其添加5N HCl(3.8mL)。將所得到的沈澱物過濾且在60℃乾燥以得到6-(2-氯-6-甲基苯甲醯胺基)吡啶-3-甲酸(0.686g)。
參考實例12
將5-氯吡-2-甲酸甲酯(879mg)、2-三氟甲基苯甲醯胺(1.05g)、Cs2CO3(2.31g)、xantphos(0.268g)、以及Pd2(dba)3(0.141g)在二(25.5mL)中在氬氣氛下在80℃攪拌6小時。將混合物冷卻，且然後向其添加AcOEt和水，並攪拌混合物。然後，通過矽藻土過濾不溶性物質。將濾液分離，並將有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並過濾。除去溶劑，且然後將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化。生成物藉由1H-NMR(CDCl3)被確認為5-[(2-(三氟甲基)苯甲醯胺基]吡-2-甲酸甲酯(1.69g)。向其添加MeOH(16.5mL)，且然後在冰冷卻下向其添加5N NaOH水溶液(4.1mL)。將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物藉由添加5N HCl(4.1mL)調節至pH=4，且將所得到的沈澱物過濾並在60℃乾燥以得到5-[2-(三氟甲基)苯甲醯胺基]吡-2-甲酸(1.56g)。
參考實例13
將2-甲基呋喃-3-甲酸(2.87g)溶解於DMA(30mL)中，並將混合物在冰下冷卻，且然後向其添加SOCl2(1.963mL)。將混合物攪拌30分鐘並向其添加4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(3.75g)。然後，將混合物在室溫下攪拌1小時， 且然後向其添加水。過濾沈澱的晶體。將所得到的固體溶解於THF(30mL)中且然後向其添加2N LiOH水溶液(31.0mL)。將混合物在60℃攪拌1小時。向其添加1N HCl(90mL)，並將混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。將沈澱的晶體過濾，用水洗滌，且然後在暖空氣中乾燥以得到3-甲氧基-4-(2-甲基呋喃-3-醯胺基)苯甲酸(4.81g)。
參考實例14
在氮氣氛下向4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.0g)於Pyr(27mL)中的溶液添加2-(三氟甲基)苯甲醯氯(1.7mL)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將水添加至反應溶液，並將沈澱物過濾且用水洗滌。向所得到的固體添加MeOH(30mL)和5N NaOH水溶液(4.4mL)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應溶液藉由添加5N鹽酸和水中和。將沈澱物過濾，用水洗滌，並乾燥以得到3-甲氧基-4-(2-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苯甲酸(3.2g)。
參考實例15
在室溫下向3-氟-4-[2-(三氟甲基)苯甲醯胺基]苯甲酸甲酯(5.03g)於MeOH(50mL)中的溶液添加1N NaOH水溶液(22.11mL)，並將混合物攪拌過夜。添加1N HCl直到混合物酸化，且然後將混合物攪拌2小時。將沈澱的晶體過濾，用水洗滌，並在空氣中在60℃乾燥以得到3-氟-4-[2-(三氟甲基)苯甲醯胺基]苯甲酸(4.70g)。
參考實例16
向4-胺基-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(10.6g)於Pyr (100mL)中的溶液添加2-氯苯甲醯氯(6.99mL)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。在確認起始材料消失後，將混合物倒入水中，並過濾所得到的粉末，用水洗滌，並乾燥以得到4-(2-氯苯甲醯胺基)-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(定量的)。
參考實例17
向4-(2-氯苯甲醯胺基)-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(17.5g)於MeOH(200mL)中的懸浮液添加5N NaOH水溶液(20mL)，並將混合物在60℃攪拌4.5小時。在濃縮混合物後，向混合物中添加5N HCl(20mL)。將所得到的粉末過濾，用水洗滌，且然後乾燥以得到4-(2-氯苯甲醯胺基)-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸(15.2g)。
參考實例18
向4-胺基-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(10g)於Pyr(50mL)中的溶液添加2-(三氟甲基)苯甲醯氯(7.67mL)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。在藉由LCMS確認酯的產生之後，將水添加至反應溶液並將混合物用AcOEt萃取。濃縮有機層。將MeOH添加至殘餘物，得到殘餘物的溶液。將5N NaOH水溶液(20mL)添加至溶液並將混合物在60℃攪拌。在攪拌8小時後，將混合物冷卻且然後濃縮。將5N HCl(20mL)添加至濃縮物以得到粉末，並將粉末過濾、用水洗滌且乾燥以得到3-(甲氧基甲氧基)-4-[2-(三氟甲基)苯甲醯胺基]苯甲酸(16.5g)。
參考實例19
向2-氯-4-氟苯甲醯氯(1.0mL)於DMA(10mL)中的溶液添加4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(1.253g)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。然後，向其添加水並攪拌混合物。將沈澱的粉末過濾，用水洗滌，且然後乾燥以得到4-(2-氯-4-氟苯甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(2.4g)。
參考實例21
將2-氯-5-氟苯甲酸(5.63g)溶解於DMA(50mL)中，並向其添加SOCl2(2.82mL)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，且然後向其添加4-胺基-3-氟苯甲酸(5g)。將混合物在室溫下攪拌1小時，且然後向其添加水。將沈澱的固體過濾，用水洗滌，且然後在60℃乾燥以得到4-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)-3-氟苯甲酸(9.59g)。
參考實例22
在室溫下向4’-氟-[1,1’-聯苯基]-2-甲酸(2.5g)於無水DCM(40mL)中的溶液添加SOCl2(0.844mL)和DMF(45μL)，並將混合物在40℃攪拌3小時。將反應溶液濃縮，並且在0℃將所得到的醯基氯於無水DCM(20mL)中的溶液逐滴添加至6-胺基煙酸甲酯(1.759g)和Pyr(1.870mL)於無水DCM(50mL)中的溶液。將混合物攪拌過夜，且然後向其添加1N HCl，並將混合物用AcOEt/己烷(10/1)萃取。將合併的有機層用NaHCO3水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥且然後過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，且然後用丙酮-Et2O結晶。將濾液進一步濃縮，且然後藉由矽膠柱層析法 (己烷/AcOEt)進行純化。將生成物用Et2O-正己烷結晶並過濾。將產物合併以得到6-{4’-氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡啶-3-甲酸甲酯(3.36g)。
參考實例23
在室溫下向6-{4’-氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡啶-3-甲酸甲酯(3.85g)於MeOH-THF(50mL-40mL)中的溶液添加1N NaOH水溶液(16.48mL)，並將混合物攪拌過夜。將混合物用1N HCl酸化，並用AcOEt萃取。將水層用AcOEt進一步萃取，且然後用飽和鹽水洗滌合併的有機層。將有機層經無水MgSO4乾燥，且然後過濾，並在減壓下濃縮濾液。將所得到的白色粉末過濾，用己烷洗滌，並在空氣中乾燥以得到6-{4’-氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡啶-3-甲酸(3.26g)。
參考實例25
向2-溴-1-(二氟甲基)-4-氟苯(4.95g)中添加DMF(50mL)、MeOH(10mL)和TEA(10mL)。向其添加Pd(OAc)2(0.494g)和DPPP(0.907g)，並將混合物在一氧化碳氣氛、1atm下在70℃攪拌24小時。然後，向其添加水和AcOEt，並過濾不溶性物質。將水添加至濾液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾，並在減壓下濃縮濾液以得到2-(二氟甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(2.08g)。
參考實例26
向2-(二氟甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(2.07g)中添加MeOH (15mL)和5N NaOH水溶液(4.06mL)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。向其添加水和1N HCl，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾，並在減壓下濃縮濾液以得到2-(二氟甲基)-5-氟苯甲酸(1.83g)。
參考實例27
在氮氣氛下在冰冷卻下向4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(1.0g)於DMA(8.0mL)中的溶液逐滴添加鄰-甲苯醯氯(0.74mL)，並將混合物在室溫下攪拌1天。向其添加水，並將沈澱物過濾且用水洗滌以得到3-甲氧基-4-(2-甲基苯甲醯胺基)苯甲酸(1.6g)。
參考實例30
在室溫下在氮氣氛下向2-氯-5-甲基苯甲酸(0.83g)於DMA(6.0mL)中的溶液逐滴添加SOCl2(0.36mL)，並將混合物攪拌2小時。向反應溶液中添加4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(1.0g)，並將混合物在室溫下攪拌1天。向其添加水，並將沈澱物過濾且用水洗滌以得到3-甲氧基-4-(2-氯-5-甲基苯甲醯胺基)苯甲酸(1.4g)。
參考實例31
在氮氣氛下向2-氯-5-甲基苯甲酸(0.83g)於DCM(3mL)中的溶液添加(COCl)2(0.51mL)和DMF(19μL)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮，並在冰冷卻下將所得到的殘餘物逐滴添加至6-胺基煙酸甲酯(0.74g)於Pyr(4.0mL)中的溶液中，並將混合物在室 溫下攪拌1天。將水添加至反應溶液，並將沈澱物過濾且用水洗滌。向所得到的固體添加MeOH(12mL)和5N NaOH水溶液(4.9mL)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下將反應溶液藉由添加5N HCl(4.9mL)和水中和，並將沈澱物過濾且用水洗滌以得到6-(2-氯-5-甲基苯甲醯胺基)吡啶-3-甲酸(1.03g)。
參考實例32
將5-氯吡-2-甲酸甲酯(4.44g)、2-氯-5-氟苯甲醯胺(6.70g)、Cs2CO3(10.9g)、Pd2dba3(0.754g)、以及xantphos(1.4g)懸浮在二(150mL)中，並將混合物在氬氣氛下在80℃攪拌5小時。將混合物用AcOEt稀釋，且然後向其添加水。過濾不溶性物質。將濾液用AcOEt萃取，用飽和鹽水洗滌，且然後經無水Na2SO4乾燥，並過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由柱層析法(AcOEt/己烷)進行純化。將生成物濃縮，且然後在真空中乾燥以得到5-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)吡-2-甲酸甲酯(9.6g)。
參考實例33
將5-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)吡-2-甲酸甲酯(9.6g)溶解於MeOH(100mL)中。向其添加5N NaOH水溶液(18.60mL)，並將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物藉由添加5N HCl調節至pH<4並用水稀釋。然後，將所得到的固體過濾，用水和AcOEt洗滌，並在60℃乾燥以得到5-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)吡-2-甲酸(6.2g)。
參考實例35
將1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮(1.0g)、1,4-二(10.0mL)、6-氯煙酸甲酯(1.39g)、Pd2(dba)3(0.124g)、xantphos(0.197g)、以及Cs2CO3(2.88g)的混合物在加熱至回流下在氮氣氛下攪拌1天。在冷卻至室溫後，將水添加至反應溶液並將混合物用AcOEt萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾，並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到6-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.76g)。
參考實例37
向6-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.76g)中添加MeOH(10.0mL)和5N NaOH水溶液(6.23mL)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。在冰冷卻下將反應溶液藉由添加5N HCl酸化，並將沈澱物過濾且用水洗滌以得到6-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)吡啶-3-甲酸(1.63g)。
參考實例39
將1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮(0.509g)、4-碘代-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.01g)、CuI(66.0mg)、DMEDA(74.0μL)、K3PO4(1.47g)、以及甲苯(5.0mL)的混合物在氮氣氛下在90℃攪拌1天。將反應溶液通過矽藻土過濾且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到3-甲氧基-4-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)苯甲酸甲酯(1.08g)。
參考實例41
在氮氣氛下向4-氟-2-甲基苯甲酸(2.77g)於DMA(50mL)中的溶液添加SOCl2(1.379mL)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。然後，向其添加4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(3g)。將混合物在室溫下攪拌3小時，且然後向其添加水。將沈澱的晶體過濾並用水洗滌以得到4-(4-氟-2-甲基苯甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(5.20g)。
參考實例44
在氮氣氛下向2-(二氟甲基)吡啶-3-甲酸(1.0g)於DCM(3mL)中的溶液添加(COCl)2(0.556mL)和DMF(1滴)，並將混合物在室溫下攪拌2小時且然後在50℃攪拌30分鐘。在冰冷卻下將殘餘物逐滴添加至6-胺基煙酸甲酯(1.06g)於Pyr(8.0mL)中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌3天。將水添加至反應溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化並重結晶(己烷/AcOEt)以得到6-[2-(二氟甲基)吡啶-3-醯胺基]吡啶-3-甲酸甲酯(732mg)。
參考實例45
將6-[2-(二氟甲基)吡啶-3-醯胺基]吡啶-3-甲酸甲酯(732mg)、THF(4.0mL)和2N LiOH水溶液(3.57mL)的混合物在室溫下攪拌2小時。在冰冷卻下將反應溶液藉由添加5N HCl中和，並將沈澱物過濾且用水洗滌以得到6-[2-(二氟甲基)吡啶-3-醯胺基]吡啶-3-甲酸(603mg)。
參考實例48
將5-氯吡-2-甲酸甲酯(1.0g)、[1,1’-聯苯基]-2-甲醯胺(1.257g)、Cs2CO3(2.454g)、Pd2dba3(0.170g)、以及xantphos(0.315g)懸浮在二(30mL)中，並將混合物在氬氣氛下在80℃攪拌過夜。將混合物用AcOEt稀釋，且然後向其添加水。過濾不溶性物質。將濾液用AcOEt萃取，用飽和鹽水洗滌，且然後經無水Na2SO4乾燥。將濾液過濾且在減壓下濃縮，且然後將殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化。將生成物濃縮，且然後在真空中乾燥以得到5-{[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡-2-甲酸甲酯(1.49g)。
參考實例49
將5-{[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡-2-甲酸甲酯(1.49g)溶解於MeOH(30mL)中，並向其添加5N NaOH水溶液(1.788mL)，並將混合物在室溫下攪拌24小時。將混合物藉由添加5N HCl調節至pH=5-6，並向其添加水。將沈澱的晶體過濾，用水和AcOEt洗滌，並在60℃乾燥以得到5-{[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡-2-甲酸(1.3g)。
參考實例53
將5-氯吡-2-甲酸甲酯(692mg)、4-氟-[1,1’-聯苯基]-2-甲醯胺(948.7mg)、Cs2CO3(1697mg)、Pd2dba3(183mg)、以及xantphos(348mg)懸浮在二(25mL)中，並將混合物在氬氣氛下在80℃攪拌2天。將混合物用AcOEt稀釋，且然後向其添加水。將混合物用AcOEt萃取。 將有機層用飽和鹽水洗滌，且然後經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化。將生成物濃縮，且然後將所得到的固體分散並用AcOEt/己烷洗滌，過濾，並在60℃乾燥以得到5-{4-氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡-2-甲酸甲酯(1.1g)。
參考實例54
將5-{4-氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡-2-甲酸甲酯(1.1g)懸浮在MeOH(18mL)中，並向其添加5N NaOH水溶液(1.879mL)。將混合物在室溫下攪拌4天。將混合物藉由添加5N HCl調節至pH=5-6。向其添加水，並將混合物在冰冷卻下攪拌。將沈澱的晶體過濾並在60℃乾燥以得到5-{4-氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡-2-甲酸(620.8mg)。
參考實例55
將4-氟-[1,1’-聯苯基]-2-甲酸(1.0g)懸浮於甲苯(10mL)中，且然後在冰冷卻下向其添加(COCl)2(0.442mL)和DMF(16μL)。然後，將混合物溫至室溫並攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，並且在冰冷卻下將所得到的醯基氯於MeCN(10mL)中的溶液逐滴添加至6-胺基煙酸甲酯(0.640g)於Pyr(20mL)中的懸浮液。將混合物攪拌1小時。將水添加至混合物中，並過濾沈澱的固體。將固體懸浮於MeOH(20mL)中，並向其添加5N NaOH(2.102mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物藉由添加5N HCl調節至pH=5。將水添加至混合物，並將沈澱的固體過 濾且在60℃乾燥以得到6-{4-氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡啶-3-甲酸(1.00g)。
參考實例58
將2-苯基-3-吡啶甲酸(1.00g)懸浮於甲苯(10mL)中，並在冰冷卻下向其添加(COCl)2(0.479mL)和DMF(35μL)，並且將混合物溫至室溫且攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，並將所得到的醯基氯懸浮於MeCN(5mL)中。然後，在冰冷卻下向其添加6-胺基煙酸甲酯(0.694g)和Pyr(20mL)，並將混合物攪拌1小時。然後，將水添加至混合物中，並過濾所得到的固體。將固體懸浮於MeOH(20mL)中，並向其添加5N NaOH水溶液(1.825mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物藉由添加5N HCl調節至pH=5。向其添加水，並將所得到的固體過濾且在60℃乾燥以得到6-(2-苯基吡啶-3-醯胺基)吡啶-3-甲酸(849.3mg)。
參考實例59
將5-氯吡-2-甲酸甲酯(459mg)、2-苯基吡啶-3-甲醯胺(580.3mg)、Cs2CO3(1127mg)、Pd2dba3(122mg)、以及xantphos(231mg)懸浮在二(15mL)中，並將混合物在氬氣氛下在80℃攪拌60小時。將混合物用AcOEt稀釋，且然後向其添加水，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，且然後經無水Na2SO4乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮，且然後將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化。將生成物濃縮，並在 真空中乾燥以得到5-(2-苯基吡啶-3-醯胺基)吡-2-甲酸甲酯(417.2mg)。
參考實例61
在0℃向5-氟-2-甲基苯甲酸(3.99g)於DCM(50mL)中的懸浮液添加(COCl)2(5.14mL)和DMF(91μL)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應溶液濃縮，且然後與DCM共沸兩次。將殘餘物於DCM中的溶液添加至6-胺基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2g)於DCM(30mL)-Pyr(9.51mL)中的溶液，並將混合物攪拌過夜。向其添加飽和NaHCO3水溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層用1N HCl和飽和鹽水洗滌，且然後經無水Na2SO4乾燥，並過濾。將濾液濃縮，並將MeOH(50mL)和5N NaOH水溶液(5.17mL)添加至所得到的殘餘物中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物藉由添加HCl中和，並將沈澱的固體過濾且乾燥以得到5-氟-6-(5-氟-2-甲基苯甲醯胺基)吡啶-3-甲酸(2.54g)。
參考實例62
在氮氣流下向6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮(1.0g)、1-氯-4-氟-2-碘苯(1.134g)、DMEDA(0.094mL)、以及K3PO4(1.878g)於甲苯(10mL)中的懸浮液添加CuI(0.084g)，並將混合物在氮氣氛下在90℃攪拌過夜。然後，在室溫下向其添加1-氯-4-氟-2-碘苯(0.3g)，並將混合物在氮氣氛下在90℃攪拌過夜。將混合物冷卻且然後濃縮。將所得到的粗產物藉由中壓柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化 以得到6-溴-2-(2-氯-5-氟苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮(0.75g)。
參考實例69
向6-溴-2-(2-氯-5-氟苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮(0.75g)於DMA(7.5mL)中的溶液添加丙烯酸三級丁酯(0.929mL)、LiCl(0.090g)、以及TEA(1.474mL)，且然後在氮氣流下將PdCl2(PPh3)2(0.074g)添加至混合物。將混合物在氮氣氛下在150℃攪拌5小時。然後，在室溫下向其添加水，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層濃縮，且然後將所得到的粗產物藉由中壓柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到(2E)-3-[2-(2-氯-5-氟苯基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]丙-2-烯酸三級丁酯(0.85g)。
參考實例70
向(2E)-3-[2-(2-氯-5-氟苯基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]丙-2-烯酸三級丁酯(0.85g)於THF：H2O(3：2，10mL)中的溶液添加NaIO4(2.262g)和OsO4(固定的催化劑；0.230g)，並將混合物在50℃攪拌2.5小時。將混合物冷卻，且然後通過矽藻土過濾。將水添加至濾液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層經無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得到2-(2-氯-5-氟苯基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醛(0.7g粗品)。向2-(2-氯-5-氟苯基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醛(0.7g)於DCM/t-BuOH/H2O(1/1/1；6mL)中的溶液添加2-甲基-2- 丁烯(1.221mL)、NaClO2(1.042g)和NaH2PO4(1.383g)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。向其添加水，並將混合物用AcOEt萃取且用飽和鹽水洗滌。將有機層經無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得到2-(2-氯-5-氟苯基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酸(0.67g)。
參考實例79
向5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(2.54g)於DMA(20mL)中的溶液添加SOCl2(0.933mL)，並將混合物在室溫下攪拌2.5小時。LC-MS顯示剩餘的起始材料，並向混合物中添加另外的SOCl2(0.170mL)。然後，將混合物攪拌1小時。向其添加4-胺基-間-甲苯酸(1.757g)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。然後，藉由添加5N NaOH水溶液(20mL)和水使混合物均化，且然後用AcOEt洗滌水層。將水層藉由添加5N HCl酸化，且然後向其添加iPr2O。將混合物攪拌片刻，並將沈澱的固體過濾且在60℃乾燥以得到4-[5-氟-2-(三氟甲基)苯甲醯胺基]-3-甲基苯甲酸(2.874g)。
參考實例81
將4,4’-二氟-[1,1’-聯苯基]-2-甲酸(1.75g)溶解於DMA(10mL)中，並向其添加SOCl2(0.709mL)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。將4-胺基苯甲酸(1.025g)添加至反應溶液，並將混合物在室溫下攪拌15小時。LCMS顯示起始材料消失。將水添加至反應溶液，並將沈澱的固體過濾，用水洗滌，在60℃在空氣中乾燥且然後在60℃在減壓下乾燥以得到4-{4,4’-二氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}苯 甲酸(2.58g)。
參考實例95
在氮氣氛下向4,2’-二氟-1,1’-聯苯基-2-甲酸(2.00g)於DCM(50mL)中的溶液添加(COCl)2(1.495mL)和DMF(50μL)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮，且然後將殘餘物溶解於DCM(50mL)中。然後，向其逐滴添加6-胺基煙酸甲酯(1.364g)和Pyr(2.072mL)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應溶液濃縮，且然後將濃縮物溶解於THF(15mL)和MeOH(15mL)中。在冰冷卻下向其添加5N NaOH水溶液(5.12mL)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在冰冷卻下將反應溶液藉由添加5N鹽酸和水中和，並將所得到的沈澱物過濾且用水洗滌以得到6-{2’,4-二氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡啶-3-甲酸(2.60g)。
參考實例97
將4-氟-2’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-2-甲酸(2.5g)溶解於DMA(100mL)中，並向其添加DMF(10μL)和SOCl2(0.963mL)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。向其添加4-胺基苯甲酸(1.420g)，並將混合物在室溫下攪拌15小時。將水添加至反應溶液，並將沈澱的固體過濾且在60℃在空氣中乾燥以得到4-{4-氟-2’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}苯甲酸(3.8g)。
參考實例98
將4-氟-2’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-2-甲酸(2.5g)溶解 於DMA(20mL)中，並向其添加SOCl2(0.963mL)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。將4-胺基-3-氟苯甲酸(1.606g)添加至反應溶液，並將混合物在室溫下攪拌15小時。將水添加至反應溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。將所得到的殘餘物從DCM中結晶。將所得到的固體分散並用AcOEt/己烷=1/3洗滌，過濾，並在空氣中乾燥以得到3-氟-4-{4-氟-2’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}苯甲酸(3.32g)。
參考實例99
將4-氟-2’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-2-甲酸(2.5g)溶解於DCM/DMA=2/1(120mL)中，並向其添加(COCl)2(10.15mL)和Pyr(1.642mL)，且將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應溶液濃縮，且向其添加DCM(50mL)和DMA(30mL)。然後，向其順序地添加6-胺基煙酸甲酯(1.576g)和Pyr(1.642mL)，並將混合物在室溫下攪拌15小時。LC-MS顯示起始材料消失，但二醯基以約10%產生。將反應溶液濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/THF=1/1(60mL)中，並向其添加1N NaOH(30mL)，且將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應溶液濃縮，並用少量AcOEt洗滌，並且將水層分離。將5N HCl(7mL)添加至所得到的水層，並藉由添加另外1N HCl將混合物調節至pH 3-4。將沈澱的固體過濾並在60℃在空氣中乾燥以得到6-{4-氟-2’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡啶-3-甲酸(2.26g)。
參考實例109
在氮氣氛下向4,3’-二氟-1,1’-聯苯基-2-甲酸(2.0g)於DCM(30mL)中的溶液添加(COCl)2(1.495mL)和DMF(51μL)，並將混合物在室溫下攪拌1.5小時。在冰冷卻下將殘餘物逐滴添加至6-胺基煙酸甲酯(1.364g)於Pyr(15mL)中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將水添加至反應溶液，並將沈澱物過濾且用水洗滌。將MeOH(20mL)、THF(20mL)和5N NaOH水溶液(5.12mL)添加至所得到的固體，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在冰冷卻下將反應溶液藉由添加5N鹽酸和水中和，並將沈澱物過濾且用IPE洗滌以得到6-{3’,4-二氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡啶-3-甲酸(2.38g)。
參考實例116
將7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮(3g)、4-碘苯甲酸甲酯(4.88g)、CuI(0.354g)、DMEDA(0.396mL)、以及K3PO4(7.90g)在1,4-二(50mL)中混合，並將混合物在90℃攪拌過夜。將混合物通過矽藻土過濾，且然後將濾液用水和飽和鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並除去溶劑。將所得到的粗晶體用Et2O洗滌且在60℃在空氣中乾燥以得到4-(7-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)苯甲酸甲酯(4.42g)。
參考實例121
將4-(7-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)苯甲酸甲酯(4.42g)於EtOH(90mL)中的溶液在冰下冷卻，且然後向其添加5N NaOH水溶液(14.97mL)和水。將混 合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑除去且然後藉由添加5N HCl將殘餘物調節至pH=1。將所得到的晶體過濾且在60℃在空氣中乾燥以得到4-(7-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)苯甲酸(2.45g)。
參考實例137
向2-氯苯甲醯氯(0.227mL)於DMA(8mL)中的溶液添加4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(300mg)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將水添加至混合物，並將混合物攪拌30分鐘。然後，將沈澱物過濾，用水和Et2O洗滌，並在60℃在空氣中乾燥以得到4-(2-氯苯甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(470mg)。
參考實例138
在0℃向2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(9.76g)於DCM(200mL)中的懸浮液添加(COCl)2(13.41mL)和DMF(0.119mL)，並將混合物在0℃攪拌1小時，隨後在30℃-40℃攪拌2小時。將反應溶液濃縮，且然後將濃縮物用DCM稀釋。將所得到的溶液添加至6-胺基煙酸甲酯(7.77g)於Pyr(20.65mL)和DCM(200mL)中的懸浮液。將混合物在室溫下攪拌2小時，且然後在減壓下除去DCM。將水添加至殘餘物，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾並濃縮。將所得到的殘餘物溶解於MeOH-THF(4：1；200mL)中，且然後向其添加5N NaOH水溶液(20.43mL)，並將混合物在60℃攪拌2小時。將反應溶液濃縮並除去MeOH。然後，將殘餘物用水稀釋並藉 由添加HCl水溶液調節至pH(4-5)。將沈澱的固體過濾並用水洗滌以得到6-[2-(三氟甲基)吡啶-3-醯胺基]吡啶-3-甲酸(11.21g)。
參考實例139
每40分鐘向1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯)(Selectfluor；379g)於MeCN(950mL)中的溶液添加N-[(5Z)-7-氯-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-亞基]丁-1-胺(197g)共五次，並將混合物在室溫下攪拌3天。向其添加濃HCl(203mL)和冰水，並攪拌混合物。將沈澱物過濾並用水洗滌以得到7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-酮(187g)。
參考實例140
在冰冷卻下將7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-酮(240g)添加至濃硫酸(265mL)，並將混合物在室溫下攪拌4小時。將反應溶液添加至50% NaOH水溶液(796g)和冰(3L)的溶液，並將沈澱物過濾且用溫水洗滌以得到7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-酮(138g)。
參考實例141
在室溫下向7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(286mg)於MeOH(10mL)中的溶液添加Mg(250mg)和I2(34.7mg)，並將混合物在氮氣氛下攪拌。將混合物回流4小時，且然 後向其添加飽和NaHCO3水溶液。將混合物通過矽藻土過濾並用AcOEt洗滌。將有機層分離，經無水Na2SO4乾燥並過濾。濃縮濾液，且然後將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(90mg)。
參考實例142
在室溫下在氮氣氛下向7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(250mg)於THF(2mL)中的溶液添加Im(122mg)，且然後在0℃向其添加TBDMSCl(135mg)。將混合物在同一溫度下攪拌1小時，且然後用水稀釋並用AcOEt萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，並將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到5-{[(三級-丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(278mg)。
參考實例143
將5-{[(三級-丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(278mg)、MeOH(5mL)和Mg(63.5mg)在氮氣氛下在室溫下攪拌。將混合物回流5小時，且然後向其添加飽和NaHCO3水溶液。將混合物通過矽藻土過濾並用AcOEt洗滌。將有機層分離，經無水Na2SO4乾燥並過濾且濃縮。將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到5-{[(三級-丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-7-氯-4,4- 二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(102mg)。
參考實例144
將7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-酮(113g)、THF(400mL)、Boc2O(114mL)、以及DMAP(1.79g)的混合物在室溫下攪拌18小時。將反應溶液在減壓下濃縮，並將殘餘物從IPA/己烷的混合溶劑中重結晶。將濾液在減壓下進一步濃縮，從IPA/己烷的混合溶劑中重結晶，並用己烷洗滌以得到7-氯-4,4-二氟-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(117g)。
參考實例145
在室溫下在氮氣氛下向7-氯-4,4-二氟-5-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(0.769g)於MeOH(20mL)中的溶液添加Mg(0.465g)，並將混合物回流5小時。然後，向其添加飽和NaHCO3水溶液，並將混合物通過矽藻土過濾且用AcOEt洗滌。將有機層分離，經無水Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。然後，將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到7-氯-4,4-二氟-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(0.414g)。
參考實例146
向碘化三甲基氧化鋶(0.982g)於DMSO(12mL)中的溶液添加KOtBu(0.375g)，並將混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌30分鐘。然後，在室溫下向其添加7-氯-4,4-二氟-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(0.74g)。將混合物在室溫下攪拌2小時，且然後向其添 加水。將混合物用AcOEt萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。然後，在室溫下向所得到的殘餘物添加DMF/H2O=4：1(12mL)和AcONa(1.464g)，並將混合物在80℃攪拌24小時。將反應混合物用AcOEt萃取，用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。然後，將所得到的殘餘物從DCM-己烷中重結晶以得到7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(0.491g)。
參考實例147
將7-氯-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-酮(20.0g)、正丁胺(8.48mL)、環己烷(150mL)、以及TFA(0.661mL)在加熱至回流下攪拌12小時，用迪安-斯達克分水器(Dean-Stark trap)除去水。將反應溶液在減壓下濃縮，並將殘餘物用AcOEt/己烷的混合溶劑洗滌以得到N-[(5Z)-7-氯-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-亞基]丁-1-胺(21.4g)。
參考實例150
將(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-({[(2R)-2-(4-甲基苯磺醯胺基)-3-苯基丙醯基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(0.20g)、EtOH(1.0mL)、以及5N NaOH水溶液(0.18mL)的混合物在室溫下攪拌3小時。將水添加至反應溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，且然後過濾，並在減壓下濃縮濾液。將 殘餘物藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(99mg)。
參考實例151
將(2S)-2-(萘-1-磺醯胺基)-3-苯基丙酸[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(1.10g)、三甲基矽醇鉀(1.05g)和THF(9.0mL)的混合物在室溫下攪拌1小時，且然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，並分散且用DCM/己烷的混合溶劑洗滌以得到(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(350mg)。
參考實例152
將(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(500mg)溶解於EtOH(10mL)中，並向其添加12N HCl(0.115mL)，並將混合物回流。在1小時後，反應未完成，並且向混合物中額外添加12N HCl(0.5當量)，並將混合物回流1小時。將混合物濃縮，溶解於AcOEt中，並且再濃縮以得到晶體。將晶體在真空中乾燥以得到(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇鹽酸鹽(412.51mg)。
參考實例153
在室溫下添加7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(200mg)、TEA(0.230mL)、THF(2mL)、4-溴苯甲醯氯(145 mg)、以及DMAP(6.72mg)，並將混合物攪拌30分鐘。將反應溶液濃縮，並將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到5-[(4-溴苯甲醯氧基)甲基]-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(317mg)。
參考實例154
將(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(21.86g)溶解於THF(200mL)中，且然後向其添加TEA(25.1mL)和4-溴苯甲醯氯(13.19g)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。向其添加水，並將混合物用AcOEt稀釋。將混合物用1N HCl、1N NaOH和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。向所得到的殘餘物添加AcOEt(20mL)和DCM(30mL)，其產生晶體。將晶體分散並用AcOEt：DCM：Hexane=2：3：2的混合溶劑洗滌，且然後過濾並在60℃乾燥以得到(5R)-5-[(4-溴苯甲醯氧基)甲基]-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(24.7g；批次1)。將濾液在減壓下濃縮，藉由柱層析法(AcOEt/己烷)純化，並濃縮。然後，將濃縮物從DCM/AcOEt/己烷中結晶，過濾並在60℃乾燥以得到(5R)-5-[(4-溴苯甲醯氧基)甲基]-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(6.1g；批次2)。將濾液進一步濃縮，且然後從DCM/己烷中結晶。將生成物過濾並在60℃乾燥以得到(5R)-5-[(4-溴苯甲醯氧 基)甲基]-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(2.2g；批次3)。藉由1H-NMR確定批次1、批次2和批次3的結構。每個批次的光學純度分別是100% ee、99.9% ee和100% ee。將該等合併以得到(5R)-5-[(4-溴苯甲醯氧基)甲基]-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(33.0g)(它被認為以1：1在DCM存在下的共晶體或在DCM存在下的溶劑化物的形式存在)。
參考實例155
將(5R)-5-[(4-溴苯甲醯氧基)甲基]-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(33.0g)溶解於DCM(100mL)中，且然後向其添加TFA(46.5mL)，並將混合物在室溫下攪拌。將混合物攪拌3小時並在冰冷卻下用飽和碳酸氫鈉水中和。將混合物用AcOEt萃取，用飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得到的固體過濾並在60℃乾燥以得到4-溴苯甲酸[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(23.35g)。
參考實例156
將7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(50mg)溶解於THF(2mL)中，且然後向其添加TEA(0.057mL)和4-溴苯甲醯氯(30.2mg)，並將混合物在室溫下攪拌。將反應用水淬滅，並將混合物用AcOEt稀釋。將混合物用1N HCl、1N NaOH和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得到的殘餘物藉由柱層析法(AcOEt/己烷)進行純化並在真空中乾燥。將所得到的5-[(4-溴苯甲醯氧基)甲基]-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯溶解於DCM(2mL)中，並向其添加TFA(0.318mL)，並且將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在冰下冷卻，用飽和碳酸氫鈉水中和，並用AcOEt萃取。將萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，濃縮且然後在真空中乾燥以得到4-溴苯甲酸(7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基)甲酯(38.3mg)。
參考實例157和158
在室溫下添加7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(1g)、TEA(1.149ml)、THF(10mL)、(S)-2-(4-甲基苯基磺醯胺基)-3-苯基丙醯氯(0.929g)、以及DMAP(0.034g)，並將混合物攪拌20小時。將反應溶液在減壓下濃縮，並將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，且然後從DCM/正己烷中重結晶以得到(5S)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-({[(2S)-2-(4-甲基苯磺醯胺基)-3-苯基丙醯基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(430mg；參考實例157)和(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-({[(2S)-2-(4-甲基苯磺醯胺基)-3-苯基丙醯基]氧基}甲 基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(740mg；參考實例158)。
參考實例159
在0℃向7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-酮(1.50g)於無水THF(20mL)中的溶液添加氘化鋰鋁(0.163g)，並將混合物攪拌過夜。向反應溶液中添加水(0.16mL)、15% NaOH水溶液(0.16mL)、以及水(0.48mL)，並攪拌混合物，且然後通過矽藻土過濾並用AcOEt洗滌。將水添加至濾液，並將濾液用AcOEt萃取。將合併的有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫(5-2H)-1H-1-苯并氮呯-5-醇(1.04g)。
參考實例160
向7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫(5-2H)-1H-1-苯并氮呯-5-醇(1.04g)於無水MeOH(20mL)中的溶液添加鎂(0.390g)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用AcOEt(20mL)稀釋，且然後在0℃向其添加5N HCl(10.16mL)。然後，向其添加水並攪拌混合物。將混合物在室溫下攪拌並用AcOEt萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮以得到7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫(5-2H)-1H-1-苯并氮呯-5-醇(473mg)。
參考實例161
將7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(133g)、THF(1200mL)、TEA(153mL)、DMAP(4.47g)、以及(R)-2-(4-甲基苯基磺醯胺基)-3-苯基丙醯氯(148g)在冰冷卻下混合，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將沈澱物過濾，並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物重結晶(醚/己烷)。將濾液藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化並重結晶(醚/己烷)，其組合得到(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-({[(2R)-2-(4-甲基苯磺醯胺基)-3-苯基丙醯基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(92.4g)。
參考實例162
作為(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-({[(2R)-2-(4-甲基苯磺醯胺)-3-苯基丙醯基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯的濾液，獲得(5S)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-({[(2R)-2-(4-甲基苯磺醯胺基)-3-苯基丙醯基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(128g)。
參考實例163
將5-氟-2-(吡啶-2-基)苯甲酸(688mg)溶解於DMA(20mL)中，並向其添加SOCl2(0.301mL)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。將4-胺基-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(651mg)添加至反應溶液，並將混合物在室溫下攪拌15小時。 將NaHCO3水溶液添加至反應溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將沈澱的固體分散並用AcOEt/己烷=1/2洗滌，並將所得到的固體過濾且在空氣中乾燥以得到3-氟-4-[5-氟-2-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基]苯甲酸甲酯(970mg)。
參考實例164
將3-氟-4-[5-氟-2-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基]苯甲酸甲酯(970mg)溶解於MeOH/THF=3/1中，並向其添加5N NaOH水溶液(2.63mL)，並將混合物在60℃攪拌6小時。將反應溶液濃縮，藉由添加5N HCl(3.68mL)酸化，濃縮並在減壓下乾燥。將殘餘物溶解於乙醇中並過濾不溶性物質。濃縮濾液。將THF添加至殘餘物，並將混合物再次濃縮且在50℃在減壓下乾燥以得到3-氟-4-[5-氟-2-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基]苯甲酸鹽酸鹽(1.02g)。
參考實例165
在室溫下向(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-({[(2R)-2-(4-甲基苯磺醯胺基)-3-苯基丙醯基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(2g)於DCM(4mL)中的溶液添加TFA(2.317mL)，並將混合物攪拌1小時。將混合物用飽和NaHCO3水溶液中和，且然後用AcOEt稀釋。將沈澱的固體過濾並用水和AcOEt洗滌以得到(2R)-2-(4-甲基苯磺醯胺基)-3-苯基丙酸[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(1.35 g)。
參考實例166
將碘化三甲基氧化鋶(228mg)、DMSO(4mL)和KOtBu(87mg)在室溫下在氮氣氛攪拌30分鐘。在室溫下向其添加7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-酮(200mg)，並將混合物攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用AcOEt萃取。將有機層用水和飽和鹽水洗滌，且然後經無水Na2SO4乾燥，並過濾。濃縮濾液，並將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫螺[1-苯并氮呯-5,2’-環氧乙烷](200mg；包括約0.2當量的AcOEt)。
參考實例167
在0℃在氮氣氛下向溴化甲基三苯基鏻(956mg)和7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-酮(860mg)於無水THF(10mL)中的溶液添加KOtBu(300mg)。將混合物在室溫下攪拌2小時，且然後向其添加水，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾並濃縮。將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-5-亞甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯(270mg)。
參考實例168
在氮氣氛下向7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-5-亞 甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯(270mg)於THF/H2O/丙酮(1/1/2；8mL)中的溶液添加NMO(165mg)和4% OsO4水溶液(447mg)。將混合物在室溫下攪拌一周，且然後向其添加飽和Na2SO3水溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層用水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(210mg)。
參考實例169
在0℃在氮氣氛下向7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-酮(1g)於THF(10mL)中的溶液逐滴添加1.0M溴化甲基鎂(3.37mL)。將混合物在0℃攪拌2小時，且然後向其添加飽和NH4Cl水溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將所得到的殘餘物從DCM/AcOEt/己烷中重結晶以得到7-氯-4,4-二氟-5-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(769mg)。
參考實例170
在氮氣氛下向碘化三甲基氧化鋶(80g)於DMSO(500mL)中的溶液添加KOtBu(30.4g)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。然後，在室溫下向其添加7-氯-4,4-二氟-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(60g)，並將混合物攪拌2.5小時，且然後將冰上(2L)倒入混合物中。將混合物過濾並用水洗滌。將AcOEt和水添加 至所得到的殘餘物，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在室溫下將DMF/H2O=2：1(600mL)和AcONa(119g)添加至所得到的殘餘物，並將混合物在80℃攪拌24小時。將反應溶液倒入冰上(2L)中，並將混合物過濾且用水洗滌。將AcOEt和水添加至所得到的殘餘物，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將所得的殘餘物藉由添加DCM(2mL/g)和己烷(2mL/g)粉碎。過濾不溶性物質以得到7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(29.4g)。將濾液濃縮，並將殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(4.82g)和7-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫螺[1-苯并氮呯-5,2’-環氧丙烷]-1-甲酸三級丁酯(18.38g)。
參考實例171和172
將7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(2.0g)、THF(20mL)、TEA(2.3mL)、DMAP(0.067g)、以及N-(1-萘磺醯基)-L-苯基丙胺醯氯(2.47g)的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應溶液在減壓下濃縮，並將所得到的殘餘物藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到(5S)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-({[(2S)-2-(萘-1-磺醯胺基)-3-苯基丙醯基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(1.56 g；參考實例171)(對於高極性產物)和(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-({[(2S)-2-(萘-1-磺醯胺基)-3-苯基丙醯基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(1.51g；參考實例172)(對於低極性產物)。
參考實例174
在氮氣氛下向(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-({[(2R)-2-(萘-1-磺醯胺基)-3-苯基丙醯基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(1.3g)於DCM(8.0mL)中的溶液添加TFA(2.143mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1.5小時。向其添加飽和NaHCO3水溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到(2S)-2-(萘-1-磺醯胺基)-3-苯基丙酸[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(1.18g，含有AcOEt約0.9當量)。
參考實例175
將(2S)-2-(萘-1-磺醯胺基)-3-苯基丙酸[(5S)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(827mg)、三甲基矽醇鉀(784mg)和THF(7.0mL)的混合物在室溫下攪拌1小時，且然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，且然後分散並用DCM/己烷的混合溶劑洗滌以得到(5S)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(257mg)。
參考實例176
將(5S)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(0.97g)、EtOH(10mL)和濃HCl(0.667mL)的混合物在70℃攪拌1小時。將反應溶液在減壓下濃縮。將AcOEt添加至殘餘物，並將混合物在減壓下進一步濃縮以得到(5S)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇鹽酸鹽(820mg)。
參考實例177
在室溫下將7-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫螺[1-苯并氮呯-5,2’-環氧丙烷]-1-甲酸三級丁酯(200mg)和硫酸四丁基銨(377mg)添加至甲苯/H2O=1：1(1mL)，且然後將混合物在100℃攪拌1.5天。將反應混合物藉由鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到7-氯-4,4-二氟-5-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(122mg)。
參考實例178
在0℃向7-氯-4,4-二氟-5-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(1.728g)和Im(1.271g)於DCM(30mL)中的溶液添加TBDMSCl(1.125g)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，且然後用水稀釋並用AcOEt萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到5-{2-[(三級-丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(2.016g)。
參考實例179
在室溫下在氮氣氛下向7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺 醯基)-1,2,3,4-四氫螺[1-苯并氮呯-5,2’-環氧乙烷](8g)於DMF：H2O=4：1(50mL)中的溶液添加NaN3(6.50g)。將混合物在70℃攪拌4小時，且然後向其添加水。將沈澱的晶體過濾並用水洗滌。將生成物用IPA洗滌以得到5-(疊氮基甲基)-7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(定量產率)。
參考實例180
在室溫下在氮氣氛下向5-(疊氮基甲基)-7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(9.8g)於EtOH(80mL)中的溶液添加Zn粉末(5.79g)，並將混合物在同一溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物過濾並濃縮濾液。將所得到的粗產物在真空中乾燥。將Boc2O(6.10mL)添加至生成物於THF(80mL)中的溶液，並將混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌30分鐘。將反應溶液濃縮，並將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到N-{[7-氯-4,4-二氟-5-羥基-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲基}胺基甲酸三級丁酯(6.92g)。
參考實例181
在氮氣氛下向N-{[7-氯-4,4-二氟-5-羥基-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲基}胺基甲酸三級丁酯(6.92g)於MeOH(80mL)中的溶液添加碘(3.40mg)和鎂(3.7g)，並將混合物回流3小時。將1N HCl(294mL)添加至反應溶液，並將反應溶液用AcOEt萃取。將合 併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到N-[(7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基)甲基]胺基甲酸三級丁酯(4.05g)。
參考實例182
在室溫下在氮氣氛下向4-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(1.338g)於DMA(15mL)中的溶液添加SOCl2(0.316mL)，並將混合物攪拌2小時。在室溫下向其添加N-[(7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基)甲基]胺基甲酸三級丁酯(1g)，並將混合物攪拌1天。向其添加飽和NaHCO3水溶液，並將沈澱的固體過濾且用水洗滌。將所得到的粗晶體藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到N-({7-氯-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲醯基]-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基}甲基)胺基甲酸三級丁酯(1.73g；包括約0.7當量的AcOEt)。
參考實例183
在冰冷卻下在氮氣氛下向(5S)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(515mg)於無水THF(5.0mL)中的溶液添加55% NaH(154mg)。在同一溫度下將TsCl(283mg)添加至反應溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將1N NaOH水溶液添加至反應溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。將濾液在減壓下濃縮， 並將殘餘物藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到(5S)-7-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫螺[1-苯并氮呯-5,2’-環氧乙烷]-1-甲酸三級丁酯(371mg)。
參考實例185
將(5S)-7-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫螺[1-苯并氮呯-5,2’-環氧乙烷]-1-甲酸三級丁酯(371mg)、EtOH(5.5mL)和NaBH4(81mg)的混合物在50℃攪拌6小時。將水添加至反應溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。將濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(334mg)。
參考實例187
將(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-甲酸三級丁酯(334mg)、DCM(4.0mL)和TFA(0.740mL)的混合物攪拌1小時。將反應溶液用飽和碳酸氫鈉水中和，並用AcOEt萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。將濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(183mg)。
參考實例189
在0℃向2-氯-N-{5-[7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟 苯甲醯胺(820mg)於DCM(5mL)中的溶液添加TMPDA(0.736mL)和TsCl(337mg)。將混合物在0℃攪拌6小時，且然後向其添加碳酸氫鈉水，並將混合物用AcOEt萃取，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到N-[5-({7-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫螺[1-苯并氮呯-5,2’-環氧乙烷]-1-基}羰基)吡啶-2-基]-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(882mg)。
參考實例190
將氯化五甲基環戊二烯基銥(III)二聚物(0.829g)和N-((1R,2R)-2-胺基-1,2-二苯基乙基)-2,3,4,5,6-五氟苯磺醯胺(1.48g)於水(800mL)中的懸浮液在氮氣氛下在50℃攪拌4小時。將懸浮液冷卻，且然後向其添加HCO2Na(198g)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物冷卻至0℃，並向其順序地添加DCM(500mL)和7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-酮(225g)，並將混合物在0℃攪拌過夜。將DCM層分離並濃縮以得到(5R)-7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(228g)。
參考實例191
在室溫下向(5R)-7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(284g)於MeOH(1L中的溶液添加鎂(17.80g)，並將混合物在70℃在加熱下攪拌。將AcOEt(1L)添加至反應溶液，並攪拌混合物。將反應溶液緩慢倒入5N HCl(1.465L)、水(500mL)和AcOEt(1L)的混合溶液中，並攪拌混合物。在固體溶解 後，用AcOEt萃取混合物。將有機層用飽和碳酸氫鈉水洗滌，經無水MgSO4乾燥，並過濾。濃縮濾液。將己烷(1L)和Et2O(300mL)添加至濃縮物，並將混合物加熱至回流並分散且洗滌。將生成物在熱過濾下直接過濾以得到粉末，並將粉末乾燥以得到(5R)-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(119g)。
參考實例192
向6-[2-(三氟甲基)苯甲醯胺基]吡啶-3-甲酸(2.280g)於DMA(40mL)中的溶液添加SOCl2(1.0mL)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。然後，向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(1.145g)於DMA(20mL)中的溶液，並將混合物在室溫下攪拌過夜。向其添加AcOEt和水，並且將混合物用AcOEt萃取，用飽和碳酸氫鈉水和飽和鹽水洗滌，過濾並濃縮。然後，將殘餘物藉由中壓柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化。將所得到的粗晶體從AcOEt/己烷中結晶以得到(5R)-N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.2g)。
參考實例195
在水浴中向6-{[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡啶-3-甲酸(440mg)於DMA(20mL)中的溶液逐滴添加SOCl2(0.104mL)。將混合物在同一溫度下攪拌40分鐘，且然後向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(323mg)於DMA(3mL)中的溶液。將混合物攪拌2小 時，且然後向其添加NaHCO3水溶液，並將混合物用AcOEt/己烷(10/1)萃取。將合併的有機層用水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，從丙酮-己烷中結晶，並將晶體過濾且用Et2O/己烷(1/20)洗滌以得到N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-[1,1’-聯苯基]-2-甲醯胺(390mg)。
參考實例196
向4-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)苯甲酸(264mg)於DMA(3.0mL)中的溶液添加SOCl2(75μL)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後，在0℃向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(200mg)，並將混合物攪拌4小時。然後，向其添加飽和NaHCO3水溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，並從AcOEt/己烷中結晶以得到2-氯-N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]苯基}-5-氟苯甲醯胺(374.4mg)。
參考實例199
在冰冷卻下在氮氣氛下向6-{4-氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡啶-3-甲酸(360mg)於DMA(4.0mL)中的溶液添加SOCl2(86.0μL)，並將混合物在同一溫度下攪拌2小時。然後，在同一溫度下向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(250mg)，並將混合物 在室溫下攪拌3天。將飽和碳酸氫鈉水添加至反應溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層用1N NaOH水溶液和飽和鹽水洗滌，且然後經Na2SO4乾燥。將Na2SO4過濾，並將濾液在減壓下濃縮，並且將所得到的殘餘物藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-4-氟-[1,1’-聯苯基]-2-甲醯胺(429mg)。
參考實例201
將4-{4-氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}苯甲酸(746mg)溶解於DMA(10mL)中，並向其添加SOCl2(0.187mL)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將(5R)-7-氯o-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(400mg)添加至反應溶液，並將混合物在室溫下攪拌15小時。將1N NaOH水溶液添加至反應溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層用1N NaOH水溶液和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]苯基}-4-氟-[1,1’-聯苯基]-2-甲醯胺(940mg)。
(實例)
實例1
在冰冷卻下在氮氣氛下向6-(2-氯苯甲醯胺基)吡啶-3-甲酸(113mg)於DMA(1.0mL)中的溶液添加SOCl2(30.0μL)，並將混合物在同一溫度下攪拌2小時。在同一溫度下 向其添加7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(90.0mg)，並將混合物在室溫下攪拌3天。將飽和NaHCO3水溶液和水添加至反應溶液中，並將沈澱物過濾且藉由鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到2-氯-N-{5-[7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}苯甲醯胺(50.0mg)。
實例2
向6-[2-(三氟甲基)苯甲醯胺基]吡啶-3-甲酸(164mg)於DMA(2mL)中的溶液添加SOCl2(38μL)，並將混合物在0℃在氮氣氛下攪拌2小時，且然後在0℃向其添加5-{[(三級-丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(100mg)。將混合物在室溫下攪拌3天，且然後向其添加飽和NaHCO3水溶液。將沈澱的固體過濾並用水洗滌。將固體溶解於THF(2mL)中，並向其添加TBAF於THF(0.529mL)中的1M溶液，並將混合物在氮氣氛下攪拌2小時。向其添加水，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將所得到的殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化並從EtOH中重結晶以得到N-{5-[7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(86mg)。
實例3
向6-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)吡啶-3-苯甲酸(654mg) 於DMA(7mL)中的溶液添加SOCl2(0.161mL)，並將混合物在0℃在氮氣氛下攪拌2小時。在0℃向其添加7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(450mg)，並將混合物在室溫下攪拌18小時。向其添加飽和NaHCO3水溶液，並且將沈澱的固體用水洗滌並藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到2-氯-N-{5-[7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲醯胺(740mg)。
實例8
在冰冷卻下在氮氣氛下向6-[2-(三氟甲基)苯甲醯胺基]吡啶-3-甲酸(651mg)於DMA(7.0mL)中的溶液添加SOCl2(152μL)，並將混合物在同一溫度下攪拌2小時。在同一溫度下向其添加7-氯-4,4-二氟-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(400mg)，並將混合物在室溫下攪拌2.5天。將飽和NaHCO3水溶液和水添加至反應溶液。將沈澱物過濾並用水洗滌，且然後藉由鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化並重結晶(己烷/AcOEt)以得到N-[5-(7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基)吡啶-2-基]-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(836mg)。
實例13
在冰冷卻下在氮氣氛下向6-(2-三氟苯甲醯胺基)煙酸(549mg)於DMA(6mL)中的溶液添加SOCl2(0.128mL)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。然後，在室溫下向 其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(500mg)，並將混合物攪拌3天。將飽和NaHCO3水溶液和水添加至反應溶液，並將沈澱物過濾。將所得到的固體與乙醇(10mL)和5N NaOH水溶液(0.885mL)混合，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液藉由添加冰水和5N HCl中和，並將沈澱物過濾且用水洗滌。將所得到的固體藉由鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(400mg)。
實例14
在冰冷卻下在氮氣氛下向6-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)吡啶-3-甲酸(160mg)於DMA(2.0mL)中的溶液添加SOCl2(39μL)，並將混合物在同一溫度下攪拌2小時。然後，在同一溫度下向其添加(5S)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-5-醇(110mg)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將飽和NaHCO3水溶液和水添加至反應溶液中，並將沈澱物過濾且藉由鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化以得到2-氯-N-{5-[(5S)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲醯胺(156mg)。
實例15
在0℃在氮氣氛下向6-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)吡啶-3-甲酸(203mg)於DMA(2.5mL)中的溶液添加SOCl2(50 μL)，並將混合物攪拌2小時。然後，在0℃向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(140mg)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。向其添加飽和NaHCO3水溶液。將沈澱的晶體過濾，用水洗滌，並藉由鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化且重結晶(己烷/AcOEt)以得到2-氯-N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲醯胺(202mg)。
實例16
在冰冷卻下在氮氣氛下向6-[2-(三氟甲基)苯甲醯胺基]吡啶-3-甲酸(581mg)於DMA(5.0mL)中的溶液添加SOCl2(136μL)，並將混合物在同一溫度下攪拌2小時。然後，在同一溫度下向其添加7-氯-4,4-二氟-5-(羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(400mg)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將飽和NaHCO3水溶液和水添加至反應溶液中，並將沈澱物過濾且然後藉由鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到N-{5-[7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(53mg)。
實例17
在冰冷卻下在氮氣氛下向6-(2-氯苯甲醯胺基)吡啶-3-甲酸(248mg)於DMA(1.5mL)中的溶液添加SOCl2(65.0μL)，並將混合物在同一溫度下攪拌2小時。然後，在同一溫度下向其添加4-溴苯甲酸[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基 -2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(400mg)，並將混合物在室溫下攪拌1天。將飽和NaHCO3水溶液和水添加至反應溶液，並將沈澱物過濾。將乙醇(2.0mL)和5N NaOH水溶液(0.448mL)添加至所得到的固體，並將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將反應溶液藉由添加冰水和5N HCl中和，並將沈澱物過濾且用水洗滌。將所得到的固體藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化並重結晶(己烷/AcOEt)以得到2-氯-N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}苯甲醯胺(200mg)。
實例19
將6-(2,3-二氯苯甲醯胺基)吡啶-3-甲酸(153mg)溶解於DMA(1mL)中，且然後在冰冷卻下向其添加SOCl2(42μL)。將混合物攪拌30分鐘。然後，向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(100mg)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。向其添加飽和NaHCO3水溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且然後濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，從己烷/AcOEt中結晶，並過濾以得到2,3-二氯-N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}苯甲醯胺(135mg)。
實例21
將4-[2-(三氟甲基)苯甲醯胺基]苯甲酸(152mg)溶解 於DMA(2mL)中，且然後向其添加SOCl2(42μL)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。然後，向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(100mg)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用AcOEt稀釋，並向其添加水。將混合物用AcOEt/己烷萃取。將有機層用1N HCl、1N NaOH和飽和鹽水洗滌，並且經無水Na2SO4乾燥。將Na2SO4過濾，並在減壓下濃縮濾液。然後，將所得到的殘餘物藉由柱層析法(AcOEt/己烷，隨後AcOEt/MeOH)進行純化並濃縮以得到晶體。將晶體分散並用AcOEt/己烷洗滌且過濾。將生成物在60℃在真空中乾燥以得到N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]苯基}-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(135.8mg)。
實例23
將4-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)苯甲酸(145mg)溶解於DMA(2mL)中，且然後向其添加SOCl2(42μL)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。然後，向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(100mg)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用AcOEt稀釋，並向其添加水。將混合物用AcOEt/己烷萃取。將有機層用1N HCl、1N NaOH和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由柱層析法(AcOEt/己烷，隨後AcOEt/MeOH)進行純化並濃縮以得到晶體。將晶體分散並用AcOEt/己烷洗滌且過濾。 將生成物在60℃在真空中乾燥以得到2-氯-N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]苯基}-5-氟苯甲醯胺(124.7mg)。
實例24
將4-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)-3-氟苯甲酸(154mg)溶解於DMA(2mL)中，且然後向其添加SOCl2(42μL)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。然後，向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(100mg)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用AcOEt稀釋，並向其添加水。將混合物用AcOEt/己烷萃取，並用1N HCl、1N NaOH和飽和鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由柱層析法(AcOEt/己烷，隨後AcOEt/MeOH)進行純化並濃縮以得到晶體。將晶體分散並用AcOEt/己烷洗滌且過濾。將生成物在60℃在真空中乾燥以得到2-氯-N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]-2-氟苯基}-5-氟苯甲醯胺(114.9mg)。
實例25
將4-(2,5-二氯苯甲醯胺基)苯甲酸(153mg)溶解於DMA(2mL)中，且然後向其添加SOCl2(42μL)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。然後，向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(100mg)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用AcOEt 萃取，並向其添加水。將混合物用AcOEt/己烷萃取。將有機層用1N HCl、1N NaOH和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由柱層析法(AcOEt/己烷，隨後AcOEt/MeOH)進行純化。在濃縮後，將濃縮物在真空中乾燥，並將所得到的非晶形物質在60℃在真空中乾燥以得到2,5-二氯-N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]苯基}苯甲醯胺(95.8mg)。
實例26
將4-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-3-氟苯甲酸(162mg)溶解於DMA(2mL)中，並向其添加SOCl2(42μL)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。然後，向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(100mg)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用AcOEt稀釋，並向其添加水。將混合物用AcOEt/己烷萃取。將有機層用1N HCl、1N NaOH和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由柱層析法(AcOEt/己烷，隨後AcOEt/MeOH)進行純化。在濃縮後，將濃縮物在真空中乾燥，並將所得到的非晶形物質在60℃在真空中乾燥以得到2,5-二氯-N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]-2-氟苯基}苯甲醯胺(154mg)。
實例33
將6-(2,3-二氯苯甲醯胺基)吡啶-3-甲酸(124mg)溶解 於DMA(1mL)中，並且將溶液在冰下冷卻。然後，向其添加SOCl2(34μL)，並將混合物攪拌30分鐘。然後，向其添加(5S)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇鹽酸鹽(100mg)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。向其添加飽和NaHCO3水溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且然後濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，從己烷/AcOEt中結晶，並過濾以得到2,3-二氯-N-{5-[(5S)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}苯甲醯胺(120mg)。
實例34
在冰冷卻下在氮氣氛下向4-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(459mg)於DMA(6.0mL)中的溶液添加SOCl2(120μL)，並將混合物在同一溫度下攪拌2小時。然後，在同一溫度下向其添加5-(2-(三級-丁基二甲基矽基氧基)乙基)-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-5-醇(500mg)，並將混合物在室溫下攪拌1天。在另一個反應容器中，在冰冷卻下在氮氣氛下將SOCl2(120μL)添加至4-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(459mg)於DMA(6.0mL)中的溶液，並將混合物在同一溫度下攪拌2小時。在室溫下將混合物添加至反應溶液，並且將混合物攪拌1天。將飽和NaHCO3水溶液和水添加至反應溶液，並將沈澱物過濾。將1M TBAF/THF溶液(2.55mL)添加至所得到的固體於THF(4.0mL)中的溶液，並將混 合物在室溫下攪拌1小時。將水添加至反應溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化並重結晶(己烷/AcOEt)以得到2-氯-N-{4-[7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-5-氟苯甲醯胺(205mg)。
實例37
在冰冷卻下在氮氣氛下向4-(5-氟-2-甲基苯甲醯胺基)苯甲酸(162mg)於DMA(2.5mL)中的溶液添加SOCl2(43.0μL)，並將混合物在同一溫度下攪拌2小時。然後，在同一溫度下向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(120mg)，並將混合物在室溫下攪拌1天。將飽和NaHCO3水溶液和水添加至反應溶液中，並將沈澱物過濾且藉由鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化以得到N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]苯基}-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(159mg)。
實例51
將6-(2,4-二氯苯甲醯胺基)吡啶-3-甲酸(165mg)溶解於DMA(2mL)中，且然後向其添加SOCl2(44μL)。在室溫下攪拌混合物。在將混合物攪拌2小時後，向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(100mg)，並將混合物攪拌過夜。將混合物用AcOEt 稀釋，且然後向其添加水。將混合物用AcOEt/己烷萃取，用1N HCl、1N NaOH和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由柱層析法(AcOEt/己烷，隨後AcOEt/MeOH)進行純化。在濃縮後，將濃縮物在真空中乾燥，並將所得到的非晶形物質在60℃在真空中乾燥以得到2,4-二氯-N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}苯甲醯胺(80.5mg)。
實例52
將6-(2,4-二氯-5-氟苯甲醯胺基)吡啶-3-甲酸(175mg)溶解於DMA(2mL)中，且然後向其添加SOCl2(44μL)。在室溫下攪拌混合物。在2小時後，向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(100mg)，並將混合物攪拌過夜。將混合物用AcOEt稀釋，且然後向其添加水。將混合物用AcOEt/己烷萃取。將有機層用1N HCl、1N NaOH和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由柱層析法(AcOEt/己烷，隨後AcOEt/MeOH)進行純化。在濃縮後，將濃縮物在真空中乾燥，並將所得到的非晶形物質在60℃在真空中乾燥以得到2,4-二氯-N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲醯胺(61.8mg)。
實例57
將3-甲氧基-4-(2-甲基呋喃-3-醯胺基)苯甲酸(161mg) 溶解於DMA(2mL)中，且然後向其添加SOCl2(48μL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後，向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(110mg)，並將混合物攪拌3天。將混合物用AcOEt稀釋，並向其添加水。將混合物用AcOEt/己烷萃取。將有機層用1N HCl、1N NaOH和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由柱層析法(AcOEt/己烷，隨後AcOEt/MeOH)進行純化，濃縮且然後在真空中乾燥。將所得到的固體過濾並在60℃在真空中乾燥以得到N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-2-甲基呋喃-3-甲醯胺(132.7mg)。
實例58
將4-(2-氯-4-氟苯甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(189mg)溶解於DMA(2mL)中，且然後向其添加SOCl2(48μL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後，向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(110mg)，並將混合物攪拌3天。將混合物用AcOEt稀釋，並向其添加水。將混合物用AcOEt/己烷萃取。將有機層用1N HCl、1N NaOH和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由柱層析法(AcOEt/己烷，隨後AcOEt/MeOH)進行純化。在濃縮後，將濃縮物在真空中乾燥，並將所得到的非晶形物質在60℃在真空中乾燥以得到2-氯-N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥 基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-4-氟苯甲醯胺(141.3mg)。
實例63
在室溫下在氮氣氛下向6-{[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡啶-3-甲酸(126mg)和DMA(1.5mL)的溶液添加SOCl2(30.0μL)，並將混合物攪拌2小時。然後，在室溫下向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(80mg)，並將混合物攪拌7小時。將飽和NaHCO3水溶液和水添加至反應溶液中，並將沈澱物過濾且藉由鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化以得到N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-[1,1’-聯苯基]-2-甲醯胺(104mg)。
實例65
將N-({7-氯-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲醯基]-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基}甲基)胺基甲酸三級丁酯(1.2g)、EtOH(10mL)和濃HCl(0.449mL)在室溫下在氮氣氛下混合，並將混合物回流3小時。將反應溶液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)和酸性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化以得到N-{4-[5-(胺基甲基)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-2-氯-5-氟苯甲醯胺(715mg)。
實例66
在室溫下在氮氣氛下向6-[2-(三氟甲基)吡啶-3-醯胺基]吡啶-3-甲酸(123mg)和DMA(1.5mL)的溶液添加SOCl2(30μL)，並將混合物攪拌2小時。然後，在室溫下向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(80mg)，並將混合物攪拌1天。將飽和NaHCO3水溶液和水添加至反應溶液。將沈澱物過濾，用水洗滌，並藉由鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化以得到N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(83mg)。
實例71
在室溫下在氮氣氛下向4-(2-氯-4-氟苯甲醯胺基)-3-甲基苯甲酸(194mg)於DMA(2.5mL)中的溶液添加SOCl2(43.0μL)，並將混合物攪拌2小時。然後，在室溫下向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇鹽酸鹽(120mg)，並將混合物攪拌1天。將飽和NaHCO3水溶液和水添加至反應溶液中，並將沈澱物過濾且藉由鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化以得到2-氯-N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]-2-甲基苯基}-4-氟苯甲醯胺(174mg)。
實例91
在冰冷卻下在氮氣氛下向6-{4’-氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡啶-3-甲酸(753mg)於DMA(6.0mL)中的溶液 添加SOCl2(162μL)，並將混合物在同一溫度下攪拌2小時。然後，在同一溫度下向其添加4-溴苯甲酸[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(500mg)，並將混合物在室溫下攪拌1天。將飽和NaHCO3水溶液和水添加至反應溶液，並將沈澱物過濾。將所得到的固體與EtOH(10mL)和5N NaOH水溶液(1.11mL)混合，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將反應溶液藉由添加冰水和5N HCl中和，並將沈澱物過濾且用水洗滌。將所得到的固體藉由鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化以得到N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-4’-氟-[1,1’-聯苯基]-2-甲醯胺(620mg)。
實例96
將6-{4-氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡啶-3-甲酸(542mg)溶解於DMA(5mL)中，且然後向其添加SOCl2(0.133mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後，向其添加4-溴苯甲酸[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(480mg)，並將混合物在室溫下攪拌4天。向其添加水，並將所得到的固體過濾。將固體懸浮於EtOH(20mL)中，並向其添加5N NaOH水溶液(1.075mL)。將混合物攪拌1小時，且然後藉由添加1N HCl調節至pH=8。將混合物用AcOEt萃取。將有機層用1N HCl、1N NaOH和飽和鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由柱層析法(由 拜泰齊公司(Biotage)製造的鹼性矽膠柱(NH-Si)：AcOEt/己烷，隨後AcOEt/MeOH)和(由拜泰齊公司製造的酸性矽膠柱(Kp-Si)：AcOEt/己烷)進行純化。在濃縮後，將濃縮物在真空中乾燥，並將所得到的非晶形物質在60℃在真空中乾燥以得到N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-4-氟-[1,1’-聯苯基]-2-甲醯胺(511.5mg)。
實例97
將6-(2-苯基吡啶-3-醯胺基)吡啶-3-甲酸(160mg)溶解於DMA(2mL)中，且然後向其添加SOCl2(45μL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後，向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(110mg)，並將混合物攪拌2天。將混合物用AcOEt稀釋，並向其添加水。將混合物用AcOEt/己烷萃取。將有機層用1N HCl、1N NaOH和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由柱層析法(AcOEt/己烷，隨後AcOEt/MeOH)進行純化。在濃縮後，將濃縮物在真空中乾燥，並將所得到的非晶形物質在60℃在真空中乾燥以得到N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-2-苯基吡啶-3-甲醯胺(115.9mg)。
實例99
在冰冷卻下在氮氣氛下向4-(2-氯苯甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(684mg)於DMA(6.0mL)中的溶液添加SOCl2 (162μL)，並將混合物在同一溫度下攪拌2小時。然後，在同一溫度下向其添加4-溴苯甲酸[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(500mg)，並將混合物在室溫下攪拌1天。將飽和NaHCO3水溶液和水添加至反應溶液，並將沈澱物過濾。將EtOH(10mL)和5N NaOH水溶液(1.11mL)添加至所得到的固體，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液藉由添加冰水和5N HCl中和，並將沈澱物過濾且用水洗滌。將所得到的固體溶解於AcOEt中並用1N NaOH水溶液和飽和鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到2-氯-N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]-2-甲氧基苯基}苯甲醯胺(620mg)。
實例100
在0℃向4-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(189mg)於DMA(4mL)中的溶液添加SOCl2(43μL)，並將混合物攪拌2小時。然後，向其添加7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫(5-2H)-1H-1-苯并氮呯-5-醇(114mg)於DMA(2mL)中的溶液，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將水添加至反應溶液，並將混合物用AcOEt萃取。將有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由中壓柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化並從己烷中重結晶以得到2-氯-N-{4-[7-氯-4,4-二氟-5-羥基 -2,3,4,5-四氫(5-2H)-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-5-氟苯甲醯胺(155mg)。
實例101
在0℃向4-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(224mg)於DMA(4mL)中的溶液添加SOCl2(48μL)，並將混合物攪拌2小時。然後，向其添加7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫(5-2H)-1H-1-苯并氮呯-5-醇(129mg)於DMA(2mL)中的溶液，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將水添加至反應溶液，並將混合物用AcOEt萃取，用水和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將濃縮物藉由中壓柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化並從MeCN中重結晶以得到N-{4-[7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫(5-2H)-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(183mg)。
實例102
在冰冷卻下在氮氣氛下向4-(5-氟-2-甲基苯甲醯胺基)-3-氟苯甲酸(92mg)於DMA(1.0mL)中的溶液添加SOCl2(23μL)，並將混合物在同一溫度下攪拌2小時。然後，在同一溫度下向其添加(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(60mg)，並將混合物在室溫下攪拌1天。將飽和NaHCO3水溶液和水添加至反應溶液，並將沈澱物過濾。將所得到的固體溶解於AcOEt中並用1N NaOH水溶液和飽和鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且然後過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物 藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]-2-氟苯基}-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(100mg)。
實例125
向N-[5-({7-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫螺[1-苯并氮呯-5,2’-環氧乙烷]-1-基}羰基)吡啶-2-基]-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(100mg)於MeOH(1mL)中的溶液添加乙醇胺(0.112mL)，並將混合物在70℃攪拌4小時。向其添加飽和NaHCO3水溶液，並將混合物用AcOEt萃取，且經無水Na2SO4乾燥。將Na2SO4過濾，並將濾液在減壓下濃縮且在真空中乾燥以得到N-[5-(7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-{[(2-羥乙基)胺基]甲基}-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基)吡啶-2-基]-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(107.2mg)。
實例127
向4-[5-氟-2-(三氟甲基)苯甲醯胺基]苯甲酸(769mg)於DMA(7mL)中的溶液逐滴添加SOCl2(0.172mL)。將混合物攪拌1小時，且然後向其添加4-溴苯甲酸[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(700mg)。將混合物攪拌5天。向其添加飽和NaHCO3水溶液，並將所得到的固體過濾。將生成物懸浮於EtOH(15mL)中，並向其逐滴添加5N NaOH水溶液(1.567mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後，向其添加5N HCl。將所得到的固體過濾，用水洗滌，且然後溶解於THF中。 將溶液經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，且然後將粗產物藉由中壓柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化，並在60℃在減壓下乾燥以得到N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]苯基}-5-氟-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(772mg)。
實例132
向3-氟-4-[5-氟-2-(三氟甲基)苯甲醯胺基]苯甲酸(812mg,2.351mmol)於DMA(7mL)中的溶液逐滴添加SOCl2(0.172mL)。將混合物攪拌1小時，且然後向其添加4-溴苯甲酸[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(700mg)，並將混合物攪拌2天。向其添加飽和NaHCO3水溶液，並將所得到的固體過濾。將生成物懸浮於EtOH(15mL)中，並向其逐滴添加5N NaOH水溶液(1.567mL)。將混合物攪拌30分鐘。將5N HCl添加至混合物，並將所得到的固體過濾，用水洗滌，且然後溶解於THF中。將溶液經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，且然後將粗產物藉由柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化，並在60℃在減壓下乾燥以得到N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]-2-氟苯基}-5-氟-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(840mg)。
實例153
向4-{4-氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}苯甲酸(901mg)於DMA(7mL)中的溶液逐滴添加SOCl2(0.196mL)。將混合物攪拌1小時，且然後向其添加4-溴苯甲酸[(5R)-7-氯 -4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(600mg)。將混合物攪拌2天。向其添加飽和NaHCO3水溶液，並將所得到的固體過濾。將生成物懸浮於EtOH(15mL)中，並向其逐滴添加5N NaOH水溶液(1.343mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向其添加5N HCl，並將所得到的固體過濾，用水洗滌，且然後溶解於THF中。將溶液經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，且然後將粗產物藉由柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化，並在60℃在減壓下乾燥以得到N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]苯基}-4-氟-[1,1’-聯苯基]-2-甲醯胺(722mg)。
實例157
向4-[2-(二氟甲基)-5-氟苯甲醯胺基]-3-氟苯甲酸(659mg)於DMA(7mL)中的溶液逐滴添加SOCl2(0.147mL)。將混合物攪拌1小時，且然後向其添加4-溴苯甲酸[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(600mg)。將混合物攪拌2天。向其添加飽和NaHCO3水溶液，並將所得到的固體過濾。將生成物懸浮於EtOH(15mL)中，並向其逐滴添加5N NaOH(1.343mL)。將混合物攪拌30分鐘。向其添加5N HCl，並將所得到的固體過濾，用水洗滌，且然後溶解於THF中。將溶液經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，且然後將粗產物藉由柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化，並在60℃在減壓下乾燥以得到N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫 -1H-1-苯并氮呯-1-羰基]-2-氟苯基}-2-(二氟甲基)-5-氟苯甲醯胺(603mg)。
實例160
在室溫下在氮氣氛下向4-{[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}苯甲酸(167mg)於DMA(2mL)中的溶液添加SOCl2(0.049mL)，並將混合物攪拌2小時。然後，向其添加(5S)-7-氯-4,4-二氟-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-醇(100mg)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。向其添加飽和NaHCO3水溶液(4mL)和水，並將混合物用AcOEt(4mL)萃取三次。將合併的有機層用1N NaOH水溶液和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且然後除去溶劑。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化以得到N-{4-[(5S)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]苯基}-[1,1’-聯苯基]-2-甲醯胺(163mg)。
實例165
向6-{2’,4-二氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}吡啶-3-甲酸(952mg)於DMA(7mL)中的溶液逐滴添加SOCl2(0.196mL)。將混合物攪拌2小時。然後，向其添加4-溴苯甲酸[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(600mg)，並將混合物攪拌過夜。向其添加飽和NaHCO3水溶液，並將所得到的固體過濾。將生成物懸浮於EtOH(15mL)中，並向其逐滴添加5N NaOH(1.343mL)。將混合物攪拌30分鐘。向其添加5N HCl，並且將所 得到的固體過濾並用水洗滌。然後，將固體溶解於AcOEt中。向其添加1N NaOH，並且將AcOEt層用水和飽和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將所得到的粗產物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，並在60℃在減壓下乾燥以得到N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-2’,4-二氟-[1,1’-聯苯基]-2-甲醯胺(642mg)。
實例168
向4-{2’,4-二氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}-3-氟苯甲酸(748mg)於DMA(7mL)中的溶液逐滴添加SOCl2(0.147mL)。將混合物攪拌2小時。然後，向其添加4-溴苯甲酸[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(600mg)，並將混合物攪拌2天。向其添加飽和NaHCO3水溶液，並將所得到的固體過濾。將生成物懸浮於EtOH(15mL)中。向其逐滴添加5N NaOH(1.343mL)，並將混合物攪拌30分鐘。向其添加5N HCl，並將所得到的固體過濾，用水洗滌，且然後溶解於THF中。將THF溶液經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，且然後將粗產物藉由柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化，並在60℃在減壓下乾燥以得到N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]-2-氟苯基}-2’,4-二氟-[1,1’-聯苯基]-2-甲醯胺(706mg)。
實例169
向4-{2’,4-二氟-[1,1’-聯苯基]-2-醯胺基}苯甲酸(712 mg)於DMA(7mL)中的溶液逐滴添加SOCl2(0.147mL)。將混合物攪拌2小時。然後，向其添加4-溴苯甲酸[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(600mg)，並將混合物攪拌2天。向其添加飽和NaHCO3水溶液，並將所得到的固體過濾。將生成物懸浮於EtOH(15mL)中，並向其逐滴添加5N NaOH(1.343mL)。將混合物攪拌30分鐘。向其添加5N HCl，並將所得到的固體過濾，用水洗滌，且然後溶解於THF中。將THF溶液經無水Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮，且然後將粗產物藉由柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化，並在60℃在減壓下乾燥以得到N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]苯基}-2’,4-二氟-[1,1’-聯苯基]-2-甲醯胺(664mg)。
實例187
向4-(7-氟-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)苯甲酸(192mg)於DMA(3mL)中的溶液逐滴添加SOCl2(49μL)。將混合物攪拌2小時。然後，向其添加4-溴苯甲酸[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-5-基]甲酯(150mg)，並將混合物攪拌3天。向其添加飽和NaHCO3水溶液，並將所得到的固體過濾。將生成物懸浮於EtOH(10mL)中，並向其逐滴添加5N NaOH水溶液(0.336mL)。將混合物攪拌30分鐘。向其添加5N HCl，並將所得到的固體過濾，用水洗滌，且然後溶解於AcOEt中。向其添加1N NaOH，並且將有機層用水和飽和鹽水洗 滌，並經無水Na2SO4乾燥。將生成物過濾並濃縮。將所獲得的粗產物藉由柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，並在60℃在減壓下乾燥以得到2-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]苯基}-7-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮(126mg)。
實例219
向2-氯-N-{4-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]-2-氟苯基}-4,5-二氟苯甲醯胺(0.60g)於DMSO(5mL)中的溶液添加IBX(0.616g)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。向其添加水，並將混合物用AcOEt萃取，用飽和鹽水洗滌，過濾並濃縮。將濃縮物藉由中壓柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，並將粗產物從Et2O中重結晶以得到2-氯-N-[4-(7-氯-4,4-二氟-5,5-二羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基)-2-氟苯基]-4,5-二氟苯甲醯胺(460mg)。
實例220
向2-氯-N-{5-[7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲醯胺(100mg)於AcOEt(1mL)中的溶液添加MsOH於AcOEt(0.046mL)中的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2天。向其添加IPE(1.0mL)，並且將沈澱的固體過濾並在80℃在減壓下乾燥2天以得到2-氯-N-{5-[7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲醯胺甲磺酸酯(112.1mg)。
實例223
向2,4-二氯-N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲醯胺(100mg)於AcOEt(1mL)中的溶液添加HCl於AcOEt(0.043mL)中的溶液，並將混合物在室溫下攪拌過夜。向其添加IPE(1.0mL)，並且將沈澱的固體過濾並在80℃在減壓下乾燥2天以得到2,4-二氯-N-{5-[(5R)-7-氯-4,4-二氟-5-羥基-5-(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲醯胺鹽酸鹽(48.3mg)。
以下表示出參考實例化合物和實例化合物的結構、製備方法和物理數據。
在該表中，REX154被認為以1：1在DCM存在下的共晶體或在DCM存在下的溶劑化物的形式存在。
[測試實例]
[測試實例1：加壓素V1a和V2受體的結合親和力]
研究了各種化合物對加壓素受體的結合親和力，以及3H-精胺酸加壓素(AVP)(NET800，可從珀金埃爾默公司(PerkinElmer Inc.)、生命科技公司(Life Sciences)獲得)的大鼠加壓素V1a受體和加壓素V2受體的結合抑制的指示物。
(1)用於大鼠V1a受體(rV1aR)的結合抑制測試
將50μg的源自大鼠肝膜的V1a受體級分用反應溶液(100mM Tris-HCl(pH 8.0)、0.1% BSA、5mM MgCl2、1mM EDTA)稀釋並添加至96孔板的每個孔中。將化合物以各自濃度(0.3nM至100nM)添加至每個孔，並且將3H-AVP以1nM至3nM的範圍添加至各孔。反應在該板上在4℃進行2小時。在反應後用96孔玻璃過濾器(Unifilter GF/B)收集V1a受體級分，並用洗滌溶液(10mM Tris-HCl(pH 8.0)、5mM MgCl2、1mM EDTA)洗滌三次，且然後用閃爍計數器測量3H-AVP的放射性。
(2)用於大鼠V2受體(rV2R)的結合抑制測試
將表現大鼠V2受體的CHO細胞(rV2R-CHO)在24孔板中在含有10% FBS的DMEM/F12上孵育，並用D-PBS洗滌每個孔兩次。向各孔添加包含各種濃度(0.3nM至100nM)的化合物的反應溶液(含有0.1% BSA和0.05%疊氮化鈉的D-PBS)，並向其中添加一定量的3H-AVP(100倍稀釋)。反應在該板上在4℃進行2小時。然後，用D-PBS洗滌每個孔兩次，並向每個孔中添加0.1N NaOH。收集細胞，並用閃爍計數器測量3H-AVP的放射性。
(3)IC50的計算
藉由以下等式來計算化合物存在下的3H-AVP結合率。結合率(%)=(B-NSB)/(TB-NSB)×100
(B：在每種化合物存在下3H-AVP的結合量，NSB：在1μM未標記的AVP存在下3H-AVP的結合量，TB：在1μM未標記的AVP不存在下3H-AVP的結合量)
使用3H-AVP結合率和化合物濃度計算了每種化合物抑制50%的3H-AVP結合量的濃度(IC50)。
結果在以下示出。
[測試實例2：代謝穩定性測試]
反應系統和孵育
根據Obach和Jones等人的方法(在R.S.Obach,Drug Metab.Dispos.[藥物代謝與處置]1999(27)：1350-1359以及H.Jones和J.B.Houston,Drug Metab.Dispos.[藥物代謝與處置]2004(32)：973-982中描述的方法)，製備了以下所示的反應系統，並且使用以下所示的反應系統對測試化合物(本發明化合物和托伐普坦)的代謝穩定性進行了評價。使用了購自康寧公司(Corning Inc.)的人肝微粒體。 將測試化合物以10mmol/L的濃度溶解於DMSO中，且然後用乙腈稀釋以製備用於在測試中使用的100μmol/L溶液。在實驗中使用100μmol/L溶液。
<反應系統>
測試化合物1μmol/L
人肝微粒體1mg/mL
輔因子(NADPH和NADH)各自1mmol/L
氯化鎂5mmol/L
100mmol/L磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)
樣品的數量：n=4
<反應條件>
將沒有輔因子的反應混合物在37℃預孵育5分鐘，且然後藉由添加輔因子引發反應。在添加輔因子後，將混合物孵育0、5、10、20、30、以及60分鐘。取出反應混合物的等分部分並添加至含有內標(IS)的甲醇溶液中並混合以在每個預定時間終止反應。
分析方法
在反應終止後，藉由離心使混合物分離，並將上清液注入液相層析-串聯質譜儀(LC-MS/MS)中以測量保留在反應系統中的未改變的物質。
該質譜儀以電灑離子化(ESI)方法的正離子模式操作。使用選定的先質和產物離子組藉由多重反應監測(MRM)轉換來檢測未改變的物質和IS。
數據分析
藉由以下等式來計算測試化合物的剩餘比率。
剩餘比率=(在孵育後t分鐘時測試化合物與IS的峰面積比)÷(在第0分鐘時測試化合物與IS的峰面積比)藉由非線性最小二乘法來計算X軸(孵育時間)和Y軸(剩餘比率的對數)的斜率。藉由以下等式來計算肝固有清除率(CLint)。
CLint(μL/min/mg)=-(斜率(min-1))÷1(mg/mL)×1000結果在以下示出。
[測試實例3：小鼠中的藥物動力學研究]
測試方法
使用雄性ICR小鼠進行藥物動力學(PK)研究，以比較本發明化合物與托伐普坦的口服吸收性質。將測試化合物懸浮在調節至4.5mg/mL濃度的1%羥丙基甲基纖維素 (HPMC)溶液中。本發明化合物作為上述實例中獲得的形式(包括非晶形形式)用於測試化合物，或者如果需要在噴霧乾燥後使用。
將雄性ICR小鼠(7周齡)自由地餵食食物和水並在電子秤上稱重。然後，以30mg/kg(15mL/kg)的劑量口服給予測試化合物。在口服給藥後，使用1mL肝素化注射器和26G注射針在異氟烷麻醉下從腹腔靜脈採集血液。藉由在4℃、3000rpm下離心10分鐘來分離血液，以得到上清液中的血漿。藉由LC-MS/MS來測量測試化合物的血漿濃度。
測試結果
使用在每個時間點從兩隻動物獲得的未改變物質的平均血漿濃度來計算以下PK參數。
Cmax：最大血漿濃度(μg/mL)
tmax：達到最大血漿濃度的時間(h)
AUCinf：從給藥到無限時間的血漿濃度-時間曲線下面積(μg h/mL)
結果表明，本發明化合物的Cmax和AUCinf值高於托伐普坦。結果在以下示出。
[測試實例4]
根據WO 2015/056805中揭露的測試，使用PKD模型動物、pcy小鼠和PCK大鼠評價了本發明化合物中的幾種化合物對多囊腎病的藥理作用，並且獲得了支援測試實例1至測試實例3的測試結果的本發明化合物的陽性結果。
工業適用性
具有加壓素拮抗作用的本發明化合物可以用於診斷、預防和/或治療與加壓素受體相關的各種疾病。

Claims (13)

  1. 一種具有式(1)之苯并氮呯化合物或其鹽： 其中R 1係氘、OH、COOH、視情況取代的C 1-6烷基、視情況取代的C 1-6烷基-O-CO-、或視情況取代的C 2-6烯基；L係直接鍵或-C(=O)-NH-；環A 1係烴環或雜環；環A 2係烴環或雜環；並且環A 1和環A 2中的每一者可以具有至少一個取代基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，環A 1係飽和或不飽和的3至8員單環烴環，或飽和或不飽和的3至15員單環、雙環或三環雜環，該雜環包含1至5個獨立地選自由氮、氧和硫組成的組的雜原子作為環成員，環A 2係飽和或不飽和的3至8員單環烴環，或飽和或不飽和的3至15員單環、雙環或三環雜環，該雜環包含1至5個獨立地選自由氮、氧和硫組成的組的雜原子作為環成員，並且 環A 1和環A 2中的每一者可以具有至少一個取代基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其鹽，其中，環A 1係飽和或不飽和的3至8員單環烴環、包含1至4個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的5或6員雜單環、包含1至5個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的7至15員雜雙環、包含1或2個氧原子和至少一個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的5或6員雜單環、或包含1或2個硫原子和至少一個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的5或6員雜單環，環A 2係飽和或不飽和的3至8員單環烴環、包含1至4個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的5或6員雜單環、包含1或2個氧原子作為環雜原子的飽和或不飽和的5或6員雜單環、包含1至3個氧原子作為環雜原子的飽和或不飽和的7至12員雜雙環、包含1或2個硫原子作為環雜原子的飽和或不飽和的5或6員雜單環、包含1至5個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的7至15員雜雙環、包含1或2個氧原子和至少一個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的5或6員雜單環、或包含1或2個硫原子和至少一個氮原子作為環雜原子的飽和或不飽和的5或6員雜單環，並且環A 1和環A 2中的每一者可以具有至少一個取代基。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物或其鹽，其中，環A 1係苯、吡啶、吡 或四氫異喹啉，並且環A 1可以具有1至4個獨立地選自下組的取代基，該 組由以下各項組成：視情況取代的C 1-6烷基、視情況取代的C 1-6烷基-O-、鹵素、以及側氧基；環A 2係苯、吡啶、呋喃、噻吩或四氫異喹啉，並且環A 2可以具有1至4個獨立地選自下組的取代基，該組由以下各項組成：視情況取代的C 1-6烷基、視情況取代的C 1-6烷基-O-、視情況取代的C 3-6環烷基、鹵素、側氧基、視情況取代的苯基、以及視情況取代的吡啶基，條件係當環A 2在其環碳原子上具有多個取代基時，則該等取代基可以與該等碳原子組合在一起以形成C 3-6環烷基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物或其鹽，其中，在環A 1中，該視情況取代的C 1-6烷基或該視情況取代的C 1-6烷基-O-的取代基各自獨立地是相同或不同的1至3個選自由鹵素和C 1-6烷基-O-組成的組的基團，在環A 2中，該視情況取代的C 1-6烷基或該視情況取代的C 1-6烷基-O-的取代基各自獨立地是相同或不同的1至3個鹵素，該視情況取代的C 3-6環烷基的取代基係相同或不同的1至3個鹵素，該視情況取代的苯基的取代基係1至3個獨立地選自由鹵素、C 1-6烷基和C 1-6烷基-O-組成的組的基團，並且該視情況取代的吡啶基的取代基係相同或不同的1至3個鹵素。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R 1係氘；OH；COOH；視情況被1至3個獨立地選自下組的基團取代的C 1-6烷基，該組由以下各項 組成：視情況取代的胺基、視情況取代的C 1-6烷基-O-、視情況取代的C 1-6烷基-SO 2-O-、視情況取代的矽基-O-、OH、視情況取代的C 1-6烷基-COO-、四氫哌喃基-O-、噻唑基、以及吡啶基；視情況取代的C 1-6烷基-O-CO-；或視情況取代的C 2-6烯基，該視情況取代的胺基係視情況被1或2個獨立地選自下組的基團取代的胺基，該組由以下各項組成：視情況被OH取代的C 1-6烷基、視情況取代的C 1-6烷基-SO 2-、視情況取代的C 1-6烷基-O-CO-、以及苄基-O-CO-，該視情況取代的C 1-6烷基-O-、該視情況取代的C 1-6烷基-SO 2-、該視情況取代的C 1-6烷基-SO 2-O-、該視情況取代的C 1-6烷基-COO-、以及該視情況取代的C 1-6烷基-O-CO-中的該視情況取代的C 1-6烷基係視情況被1至3個獨立地選自下組的基團取代的C 1-6烷基，該組由以下各項組成：鹵素、C 1-6烷基-O-、視情況取代的苯基、視情況取代的苯基-SO 2-NH-、以及萘基-SO 2-NH-，該視情況取代的苯基係視情況被1至3個獨立地選自由鹵素、C 1-6烷基和NO 2組成的組的基團取代的苯基，該視情況取代的矽基-O-係視情況被相同或不同的1至3個C 1-6烷基取代的矽基-O-，並且該視情況取代的C 2-6烯基係視情況被相同或不同的1至3個鹵素取代的C 2-6烯基。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R 1係氘；OH；或視情況被視情況取代的胺 基、視情況取代的C 1-6烷基-O-或OH取代的C 1-6烷基，該視情況取代的胺基係視情況被C 1-6烷基取代的胺基，該C 1-6烷基視情況被OH取代，並且該視情況取代的C 1-6烷基-O-係視情況被相同或不同的1至3個鹵素取代的C 1-6烷基-O-。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R 1係被OH取代的C 1-6烷基。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其鹽，其中，環A 1係視情況被鹵素、C 1--6烷基、鹵代-C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、鹵代-C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基-O-、鹵代-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基-O-鹵代-C 1-6烷基-O-、或鹵代-C 1-6烷基-O-鹵代-C 1-6烷基-O-取代的苯；視情況被鹵素取代的吡啶；吡 ；或視情況被側氧基取代的四氫異喹啉；並且環A 2係視情況被1至3個獨立地選自下組的基團取代的苯，該組由以下各項組成：鹵素、C 1-6烷基、鹵代-C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、鹵代-C 1-6烷基-O-、C 3-6環烷基、視情況取代的苯基、以及吡啶基，該視情況取代的苯基係視情況被鹵素、C 1-6烷基、鹵代-C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、或鹵代-C 1-6烷基-O-取代的苯基；視情況被C 1-6烷基、鹵代-C 1-6烷基或苯基取代的吡啶；視情況被C 1-6烷基取代的呋喃；視情況被C 1-6烷基取代的噻吩；或視情況被1至3個獨立地選自由鹵素、C 1-6烷基和側氧基組成的組的基團取代的四氫異喹啉，條件係當四氫異喹啉 在其環碳原子上具有多個C 1-6烷基基團時，則該等C 1-6烷基基團可以與該等碳原子組合在一起以形成C 3-6環烷基。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R 1係被OH取代的C 1-6烷基，環A 1係視情況被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、或C 1-6烷基-O-C 1-6烷基-O-取代的苯；或視情況被鹵素取代的吡啶，並且環A 2係視情況被1至3個獨立地選自下組的基團取代的苯，該組由以下各項組成：鹵素、C 1-6烷基、鹵代-C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、鹵代-C 1-6烷基-O-、C 3-6環烷基、視情況取代的苯基、以及吡啶基，該視情況取代的苯基係視情況被鹵素、C 1-6烷基、鹵代-C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、或鹵代-C 1-6烷基-O-取代的苯基。
  11. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R 1係被OH取代的C 1-6烷基，環A 1係視情況被鹵素、C 1-6烷基-O-或鹵代-C 1-6烷基-O-取代的苯；或吡啶，並且環A 2係視情況被1至3個獨立地選自下組的基團取代的苯，該組由以下各項組成：鹵素、C 1-6烷基、鹵代-C 1-6烷基、以及視情況被鹵素取代的苯基；視情況被苯基或鹵代-C 1-6烷基取代的吡啶；或視情況被1至3個獨立地選自由鹵素和側氧基組成的組的基團取代的四氫異喹啉。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其鹽，其中，L係-C(=O)-NH-。
  13. 一種化合物或其鹽，該化合物或其鹽選自以下化合物組
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