JP2020503346A - ベンゾアゼピン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、バソプレシンＶ１ａ及びＶ２拮抗作用を有する、式（１）で表される新規なベンゾアゼピン化合物又はその塩を提供する。［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル等を示す；Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−等を示す；環Ａ１は、炭化水素環等を示す；環Ａ２は、炭化水素環等を示す；環Ａ１及びＡ２はそれぞれ、少なくとも１個の置換基を有していてもよい。］。

Description

本発明は、ベンゾアゼピン誘導体及びその塩に関する。本発明はまた、ベンゾアゼピン誘導体及びその塩を有効成分とする、バソプレシン受容体が関与する疾患の診断、予防及び／又は治療に有用な医薬にも関する。
バソプレシンは抗利尿ホルモンであり、血圧を上昇させる働きをもつことが知られている。バソプレシン受容体のサブグループとして、バソプレシンＶ１ａ受容体及びバソプレシンＶ２受容体が知られており、それぞれ血管収縮、及び集合管における水分の再吸収に関わる受容体である。
トルバプタンはベンゾヘテロ環構造を有しており、特にバソプレシンＶ２受容体拮抗剤として種々の疾患の治療に用いられ、主に肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４によって代謝されることが知られている（非特許文献１〜３）。ベンゾヘテロ環構造を有する化合物として種々の化合物が知られているが（特許文献１〜９）、ベンゾヘテロ環としてのベンゾアゼピン環の４位及び５位がジフッ素及びヒドロキシでそれぞれ置換された化合物であって、バソプレシンＶ１ａアンタゴニスト及びバソプレシンＶ２アンタゴニストの両方のバソプレシン拮抗作用を有する化合物はこれまで知られていない。
国際公開第２０１１／０５２５１９号公報 特開平１０−１２０５９２号公報 特開平９−２２１４７６号公報 国際公開第９４／０４５２５号公報 国際公開第９４／０１１１３号公報 特開平４−３２１６６９号公報 国際公開第９１／０５５４９号公報 国際公開第９５／３４５４０号公報 国際公開第９４／０８５８２号公報
Shoaf S.E.ら Br J Clin Pharmacol. 2011, 73:579-87 Sorbera L.A.ら Drugs of the Future. 2002, 27(4):350-357 Furukawa M.ら Arch. Pharm. Res. 2014 37:1578-87
本発明の目的の一つは、バソプレシンＶ１ａ及びＶ２拮抗作用を有し、良好な代謝安定性及び吸収性を有する新規なベンゾアゼピン化合物又はその塩及び当該化合物の医薬用途を提供することである。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、バソプレシン拮抗作用を有し、良好な代謝安定性及び吸収性を有する新規なベンゾアゼピン化合物及びその塩の開発に成功した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
ある態様において、本発明は、式（１）：
Figure 2020503346
［式中、
Ｒ１は、重水素、ＯＨ、ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−ＣＯ−、又は置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを示す；
Ｌは、直接結合又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を示す；
環Ａ１は、炭化水素環又はヘテロ環を示す；
環Ａ２は、炭化水素環又はヘテロ環を示す；
環Ａ１及びＡ２はそれぞれ、少なくとも１個の置換基を有していてもよい。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩（以下、「本発明化合物」ともいう）を提供する。
本発明化合物は、バソプレシンＶ１ａアンタゴニスト及びバソプレシンＶ２アンタゴニストの両方のバソプレシン拮抗作用を有することにより、バソプレシン受容体が関与する種々の疾患の治療、予防及び／又は診断に有用でありうる。本発明化合物はまた、良好な代謝安定性を示すため薬効の持続時間が長く、また、良好な吸収性を有しうる。
本明細書中、「ハロ」又は「ハロゲン」の例としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素又は塩素である。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル」の例としては、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル」の例としては、２個〜６個の炭素原子を有し、１個〜３個の二重結合を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニルが挙げられ、具体的には、ビニル（エテニル）、１−プロぺニル、２−プロぺニル、２−メチル−１−プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。
本明細書中、「ハロＣ１−６アルキル」は、同一又は異なる１個〜７個（好ましくは１個〜３個）のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、ペンタフルオロエチル、２−トリフルオロメチルプロピル、４−フルオロブチル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル」の例としては、環原子として３個〜６個の炭素原子を有する飽和環状アルキルが挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素環」の例としては、飽和又は不飽和の３〜１５員の単環式、二環式又は三環式炭化水素環が挙げられる。「不飽和」の環とは、芳香環、又は一部不飽和結合を含む飽和の環をいう。「炭化水素環」としては、例えば（ａ）飽和又は不飽和の３員〜８員（好ましくは５員又は６員）の単環式炭化水素環；具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、ベンゼン等；
（ｂ）飽和又は不飽和の７〜１５員の二環式又は三環式炭化水素環、好ましくは飽和又は不飽和の７〜１２員の二環式炭化水素環；具体的には、インデン、ジヒドロインデン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アントラセン、フェナントレン等
が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロ環」の例としては、環構成原子として窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を少なくとも１個（例えば１個〜５個）含有する飽和又は不飽和の単環式又は多環式のヘテロ環が挙げられ、例えば飽和又は不飽和の３〜１５員の単環式、二環式又は三環式ヘテロ環を含む。ここで、二環式又は三環式ヘテロ環は、いずれかの環がヘテロ原子を含有していればよく、またすべての環がヘテロ原子を含有していてもよい。「不飽和」の環とは、芳香環、又は一部不飽和結合を含む飽和の環をいう。好ましいヘテロ環は、環構成原子として少なくとも１個の窒素を含有する飽和又は不飽和の５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロ環である。ヘテロ環の環原子はオキソで置換されてオキシドを形成してもよい。「ヘテロ環」としては、例えば
（ａ）環構成ヘテロ原子として少なくとも１個（例えば１個〜４個）、好ましくは１個又は２個の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の３員〜８員、好ましくは３員〜６員、より好ましくは５員又は６員の単環式ヘテロ環；具体的には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアゾール、テトラゾール、ジヒドロトリアジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、アゼパン、１，４−ジアゼパン等；
（ｂ）環構成ヘテロ原子として少なくとも１個（例えば１個〜５個）の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の７員〜１５員二環式又は三環式ヘテロ環、好ましくは環構成ヘテロ原子として１個〜３個の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の７〜１２員二環式又は三環式ヘテロ環；具体的には、インドール、インドリン（ジヒドロインドール）、イソインドール、イソインドリン（ジヒドロイソインドール）、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、インダゾール、インダゾリン（ジヒドロインダゾール）、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾトリアゾール、テトラゾロピリジン、テトラゾロピリダジン、ジヒドロトリアゾロピリダジン、イミダゾピリジン、ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ヘキサヒドロナフチリジン、シンノリン、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ピラゾロピリジン、テトラヒドロピリドインドール、ベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、カルバゾール、フェナントリジン、ジヒドロフェナントリジン等；
（ｃ）環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子を含有する飽和又は不飽和の３員〜８員（好ましくは５員又は６員）単環式ヘテロ環；具体的には、フラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等；
（ｄ）環構成ヘテロ原子として少なくとも１個（例えば１個〜３個）の酸素原子を含有する飽和又は不飽和の７員〜１２員二環式ヘテロ環；具体的には、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、クロマン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキサン等；
（ｅ）環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子を含有する飽和又は不飽和の３員〜８員（好ましくは５員又は６員）単環式ヘテロ環；具体的には、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン等；
（ｆ）環構成原子として少なくとも１個（例えば１個〜３個）の硫黄原子を含有する飽和又は不飽和の７員〜１２員二環式ヘテロ環；具体的には、ベンゾチオフェン等；
（ｇ）環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子と少なくとも１個（例えば１個〜３個）の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の３員〜８員（好ましくは５員又は６員）単環式ヘテロ環；具体的には、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、モルホリン等；
（ｈ）環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子と少なくとも１個（例えば１個〜３個）の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の７員〜１２員二環式ヘテロ環；具体的には、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、フロピリジン、フロピロール、ベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン等；
（ｉ）環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子と少なくとも１個（例えば１個〜３個）の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の３員〜８員（好ましくは５員又は６員）単環式ヘテロ環；具体的には、チアゾール、チアゾリン（ジヒドロチアゾール）、チアジアゾール、イソチアゾール、チアゾリジン等；
（ｊ）環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子と少なくとも１個（例えば１個〜３個）の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の７員〜１２員二環式ヘテロ環；具体的には、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、チエノピリジン、イミダゾチアゾール、ジヒドロイミダゾチアゾール、チエノピラジン、ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン、ベンゾチアゼピン、テトラヒドロベンゾチアゼピン等；及び
（ｋ）環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子と少なくとも１個（例えば１個〜３個）の硫黄原子とを含有する飽和又は不飽和の７員〜１２員二環式ヘテロ環；具体的には、ベンゾオキサチイン等
が挙げられる。
本明細書において定義される各基は、別の基の一部として含まれてもよく、また、例えば−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＳＯ２−ＮＨ−等のリンカーを介して適宜別の基に結合してもよい。例えばＣ１−６アルキルが−Ｏ−を介して別の基に結合する場合、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−として示される。この場合のＣ１−６アルキル−Ｏ−におけるＣ１−６アルキルの定義はＣ１−６アルキル単独の定義と同義である。
いくつかの態様において、Ｒ１は、好ましくは重水素；ＯＨ；ＣＯＯＨ；置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｏ−、置換されていてもよいシリル−Ｏ−、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＣＯＯ−、テトラヒドロピラニル−Ｏ−、及びヘテロ環からなる群から独立して選ばれる１個〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−ＣＯ−；又は置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり、
ここで、置換されていてもよいアミノは、例えばＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−ＣＯ−、及びベンジル−Ｏ−ＣＯ−からなる群から独立して選ばれる１個又は２個の基で置換されていてもよいアミノであり、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｏ−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＣＯＯ−、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−ＣＯ−における置換されていてもよいＣ１−６アルキルは、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−ＮＨ−、及びナフタレニル−ＳＯ２−ＮＨ−からなる群から独立して選ばれる１個〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで、置換されていてもよいフェニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＮＯ２からなる群から独立して選ばれる１個〜３個の基で置換されていてもよいフェニルであり、
置換されていてもよいシリル−Ｏ−は、例えば同一又は異なる１個〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいシリル−Ｏ−であり、
ヘテロ環は、例えばチアゾール又はピリジンであり、
置換されていてもよいＣ２−６アルケニルは、例えば同一又は異なる１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルである。
さらに好ましくは、Ｒ１は重水素；ＯＨ；又は置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−、及びＯＨからなる群から独立して選ばれる１個〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
特に好ましくは、Ｒ１はＯＨで置換されたＣ１−６アルキルである。
式（１）において環Ａ１は、好ましくは飽和又は不飽和の３員〜８員の単環式炭化水素環、又は環構成原子として窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を少なくとも１個（例えば１個〜５個）含有する飽和又は不飽和の３〜１５員の単環式、二環式又は三環式ヘテロ環である。
さらに好ましくは、環Ａ１は
（ａ）飽和又は不飽和の３員〜８員の単環式炭化水素環（好ましくはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン又はベンゼン、さらに好ましくはベンゼン）、
（ｂ）環構成ヘテロ原子として少なくとも１個（例えば１個〜４個）の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環（好ましくはピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアゾール、テトラゾール、ジヒドロトリアジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、アゼパン又は１，４−ジアゼパン、さらに好ましくはピリジン又はピラジン、特に好ましくはピリジン）、
（ｃ）環構成ヘテロ原子として少なくとも１個（例えば１個〜５個）の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の７員〜１５員の二環式ヘテロ環（好ましくはインドール、インドリン（ジヒドロインドール）、イソインドール、イソインドリン（ジヒドロイソインドール）、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、インダゾール、インダゾリン（ジヒドロインダゾール）、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾトリアゾール、テトラゾロピリジン、テトラゾロピリダジン、ジヒドロトリアゾロピリダジン、イミダゾピリジン、ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ヘキサヒドロナフチリジン、シンノリン、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ピラゾロピリジン、テトラヒドロピリドインドール、ベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、カルバゾール、フェナントリジン又はジヒドロフェナントリジン、さらに好ましくはテトラヒドロイソキノリン）、
（ｄ）環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子と少なくとも１個（例えば１個〜３個）の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環（好ましくはオキサゾール）、又は
（ｅ）環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子と少なくとも１個（例えば１個〜３個）の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環（好ましくはチアゾール）である。
特に好ましくは、環Ａ１はベンゼン又はピリジンである。
環Ａ１は少なくとも１個以上（好ましくは１個〜４個、さらに好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。該置換基としては、好ましくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−、ハロゲン、及びオキソからなる群から独立して選ばれる。さらに好ましい置換基としては、同一又は異なる１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、及びハロＣ１−６アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−；ハロゲン；又はオキソが挙げられる。さらに好ましい置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、又はＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−が挙げられる。さらに好ましい置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキル−Ｏ−が挙げられる。特に好ましい置換基は、ハロゲンである。
いくつかの態様において、環Ａ１は、上記いずれかの置換基を有していてもよい、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、又はテトラヒドロイソキノリン（好ましくはベンゼン又はピリジン）である。
式（１）において環Ａ２は、好ましくは飽和又は不飽和の３員〜８員の単環式炭化水素環、又は環構成原子として窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を少なくとも１個（例えば１個〜５個）含有する飽和又は不飽和の３〜１５員の単環式、二環式又は三環式ヘテロ環である。
さらに好ましくは、環Ａ２は
（ａ）飽和又は不飽和の３員〜８員の単環式炭化水素環（好ましくはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン又はベンゼン、さらに好ましくはベンゼン）、
（ｂ）環構成ヘテロ原子として少なくとも１個（例えば１個〜４個）の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環（好ましくはピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアゾール、テトラゾール、ジヒドロトリアジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、アゼパン又は１，４−ジアゼパン、さらに好ましくはピリジン）、
（ｃ）環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子を含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環（好ましくはフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン又はジオキサン、さらに好ましくはフラン）、
（ｄ）環構成ヘテロ原子として少なくとも１個（例えば１個〜３個）の酸素原子を含有する飽和又は不飽和の７員〜１２員二環式ヘテロ環（好ましくはベンゾフラン）、
（ｅ）環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子を含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環（好ましくはチオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、さらに好ましくはチオフェン）、
（ｆ）環構成ヘテロ原子として少なくとも１個（例えば１個〜５個）の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の７員〜１５員の二環式ヘテロ環（好ましくはインドール、インドリン（ジヒドロインドール）、イソインドール、イソインドリン（ジヒドロイソインドール）、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、インダゾール、インダゾリン（ジヒドロインダゾール）、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾトリアゾール、テトラゾロピリジン、テトラゾロピリダジン、ジヒドロトリアゾロピリダジン、イミダゾピリジン、ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ヘキサヒドロナフチリジン、シンノリン、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ピラゾロピリジン、テトラヒドロピリドインドール、ベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、カルバゾール、フェナントリジン又はジヒドロフェナントリジン、さらに好ましくはテトラヒドロイソキノリン）、
（ｇ）環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子と少なくとも１個（例えば１個〜３個）の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環（好ましくはオキサゾール）、又は
（ｈ）環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子と少なくとも１個（例えば１個〜３個）の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環（好ましくはチアゾール）である。
特に好ましくは、環Ａ２はベンゼンである。
環Ａ２は少なくとも１個以上（好ましくは１個〜４個、さらに好ましくは１個〜３個、特に好ましくは２個）の置換基を有していてもよい。該置換基としては、好ましくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、オキソ、置換されていてもよいフェニル、及び置換されていてもよいピリジルからなる群から独立して選ばれる。より好ましい置換基としては、同一又は異なる１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；同一又は異なる１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−；同一又は異なる１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；ハロゲン；オキソ；ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい、フェニル；同一又は異なる１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよいピリジルが挙げられる。さらに好ましい置換基は、ハロゲン；ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−；Ｃ３−６シクロアルキル（特に好ましくはシクロプロピル又はシクロブチル）；ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、又はハロＣ１−６アルキル−Ｏ−で置換されていてもよい、フェニル；及びピリジルからなる群から独立して選ばれる。さらに好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びハロゲンで置換されていてもよいフェニルからなる群から独立して選ばれる。特に好ましい置換基はハロゲン又はフェニルから独立して選ばれる。
環Ａ２がその環炭素原子上に複数の置換基を有する場合、これらの置換基は当該炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル又はシクロブチル）を形成し、その結果、環Ａ２がスピロ環を形成してもよい。
いくつかの態様において、環Ａ２は、上記いずれかの置換基を有していてもよい、ベンゼン、ピリジン、フラン、チオフェン、又はテトラヒドロイソキノリン（好ましくはベンゼン）である。
式（１）においてＬが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である場合、以下のいずれの態様も含む：
Figure 2020503346
［式中、波線は結合点を示し、Ａ１及びＡ２は前記と同じ］
本発明は、以下に例示される態様を含む。
項１． 式（１）：
Figure 2020503346
［式中、
Ｒ１は、重水素、ＯＨ、ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−ＣＯ−、又は置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを示す；
Ｌは、直接結合又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を示す；
環Ａ１は、炭化水素環又はヘテロ環を示す；
環Ａ２は、炭化水素環又はヘテロ環を示す；
環Ａ１及びＡ２はそれぞれ、少なくとも１個の置換基を有していてもよい。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩。
項２． 環Ａ１が、飽和又は不飽和の３員〜８員の単環式炭化水素環、又は環構成原子として窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１個〜５個含有する飽和又は不飽和の３〜１５員の単環式、二環式又は三環式ヘテロ環であり、
環Ａ２が、飽和又は不飽和の３員〜８員の単環式炭化水素環、又は環構成原子として窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１個〜５個含有する飽和又は不飽和の３〜１５員の単環式、二環式又は三環式ヘテロ環であり、
環Ａ１及びＡ２がそれぞれ、少なくとも１個の置換基を有していてもよい、
項１に記載の化合物又はその塩。
項３． 環Ａ１が、飽和又は不飽和の３員〜８員の単環式炭化水素環、環構成ヘテロ原子として１個〜４個の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環、環構成ヘテロ原子として１個〜５個の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の７員〜１５員の二環式ヘテロ環、環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子と少なくとも１個の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環、又は環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子と少なくとも１個の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環であり、
環Ａ２が、飽和又は不飽和の３員〜８員の単環式炭化水素環、環構成ヘテロ原子として１個〜４個の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環、環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子を含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環、環構成ヘテロ原子として１個〜３個の酸素原子を含有する飽和又は不飽和の７員〜１２員二環式ヘテロ環、環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子を含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環、環構成ヘテロ原子として１個〜５個の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の７員〜１５員の二環式ヘテロ環、環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子と少なくとも１個の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環、又は環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子と少なくとも１個の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環であり、
環Ａ１及びＡ２がそれぞれ、少なくとも１個の置換基を有していてもよい、
項１又は２に記載の化合物又はその塩。
項４． 環Ａ１が、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、又はテトラヒドロイソキノリンであり、ここで、環Ａ１は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−、ハロゲン、及びオキソからなる群から独立して選ばれた１個〜４個の置換基を有していてもよく；
環Ａ２が、ベンゼン、ピリジン、フラン、チオフェン、又はテトラヒドロイソキノリンであり、ここで、環Ａ２は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、オキソ、置換されていてもよいフェニル、及び置換されていてもよいピリジルからなる群から独立して選ばれた１個〜４個の置換基を有していてもよく、環Ａ２がその環炭素原子上に複数の置換基を有する場合にこれらの置換基が当該炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成してもよい；
項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
項５． 環Ａ１において、置換されていてもよいＣ１−６アルキル又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−の置換基がそれぞれ独立してハロゲン及びＣ１−６アルキル−Ｏ−からなる群から選ばれた同一又は異なる１個〜３個の基であり、
環Ａ２において、置換されていてもよいＣ１−６アルキル又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−の置換基がそれぞれ独立して同一又は異なる１個〜３個のハロゲンであり、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルの置換基が同一又は異なる１個〜３個のハロゲンであり、置換されていてもよいフェニルの置換基がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選ばれた１個〜３個の基であり、置換されていてもよいピリジルの置換基が同一又は異なる１個〜３個のハロゲンである、項４に記載の化合物又はその塩。
項６． Ｒ１が、重水素；ＯＨ；ＣＯＯＨ；置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｏ−、置換されていてもよいシリル−Ｏ−、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＣＯＯ−、テトラヒドロピラニル−Ｏ−、チアゾリル、及びピリジルからなる群から独立して選ばれる１個〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−ＣＯ−；又は置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり、
ここで、置換されていてもよいアミノは、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−ＣＯ−、及びベンジル−Ｏ−ＣＯ−からなる群から独立して選ばれる１個又は２個の基で置換されていてもよいアミノであり、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｏ−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＣＯＯ−、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−ＣＯ−における置換されていてもよいＣ１−６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−ＮＨ−、及びナフタレニル−ＳＯ２−ＮＨ−からなる群から独立して選ばれる１個〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで、置換されていてもよいフェニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＮＯ２からなる群から独立して選ばれる１個〜３個の基で置換されていてもよいフェニルであり、
置換されていてもよいシリル−Ｏ−は、同一又は異なる１個〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいシリル−Ｏ−であり、
置換されていてもよいＣ２−６アルケニルは、同一又は異なる１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルである、項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその塩。
項７． Ｒ１が、重水素；ＯＨ；又は置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−もしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
ここで、置換されていてもよいアミノはＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノであり、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−は同一又は異なる１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−である、項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
項８． Ｒ１が、ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルである、項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその塩。
項９． 環Ａ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、又はハロＣ１−６アルキル−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル−Ｏ−で置換されていてもよい、ベンゼン；ハロゲンで置換されていてもよいピリジン；ピラジン；又はオキソで置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリンであり；
環Ａ２が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、及びピリジルからなる群から独立して選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい、ベンゼン（ここで、置換されていてもよいフェニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、又はハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、で置換されていてもよい、フェニルである）；Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルで置換されていてもよい、ピリジン；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいフラン；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいチオフェン；又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びオキソからなる群から独立して選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい、テトラヒドロイソキノリンであり、ここに、テトラヒドロイソキノリンの環炭素原子上に複数のＣ１−６アルキルを有する場合にこれらのＣ１−６アルキルが当該炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成してもよい、
項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
項１０． Ｒ１が、ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであり、
環Ａ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、又はＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−で置換されていてもよい、ベンゼン；又はハロゲンで置換されていてもよいピリジンであり、
環Ａ２が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、及びピリジルからなる群から独立して選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい、ベンゼンである（ここで、置換されていてもよいフェニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、又はハロＣ１−６アルキル−Ｏ−で置換されていてもよい、フェニルである）、
項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
項１１． Ｒ１が、ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであり、
環Ａ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキル−Ｏ−で置換されていてもよい、ベンゼンであり、
環Ａ２が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びハロゲンで置換されていてもよいフェニルからなる群から独立して選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい、ベンゼンである、
項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその塩。
項１２． Ｒ１が、ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであり、
環Ａ１が、ベンゼン、又はハロゲンで置換されたベンゼンであり、
環Ａ２が、ハロゲン及びフェニルからなる群から独立して選ばれた１個〜３個の基で置換されたベンゼンである、
項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその塩。
項１３． Ｒ１が、ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであり、
環Ａ１が、ピリジンであり、
環Ａ２が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びハロゲンで置換されていてもよいフェニルからなる群から独立して選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい、ベンゼンである、
項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその塩。
項１４． Ｒ１が、ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであり、
環Ａ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−若しくはハロ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−で置換されていてもよい、ベンゼン；又はピリジンであり、
環Ａ２が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びハロゲンで置換されていてもよいフェニルからなる群から独立して選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい、ベンゼン；フェニル又はハロＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジン；又はハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される１個〜３個の基で置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリンである、
項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
項１５． Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその塩。
項１６． 以下の化合物群から選ばれた化合物又はその塩。
Figure 2020503346
Figure 2020503346
Figure 2020503346
項１７． 項１〜１６のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む、バソプレシン受容体拮抗剤。
項１８． 項１〜１６のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする、メニエール病、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、腎不全、多発性嚢胞腎、バソプレシン分泌異常症候群、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、動揺病、水代謝障害、及び虚血性疾患からなる群から選ばれた疾患の治療、予防及び／又は診断用医薬組成物。
項１９． 項１〜１６のいずれかに記載の化合物又はその塩を対象に投与することを特徴とする、メニエール病、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、腎不全、多発性嚢胞腎、バソプレシン分泌異常症候群、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、動揺病、水代謝障害、及び虚血性疾患からなる群から選ばれた疾患の治療、予防及び／又は診断方法。
項２０． メニエール病、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、腎不全、多発性嚢胞腎、バソプレシン分泌異常症候群、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、動揺病、水代謝障害、及び虚血性疾患からなる群から選ばれた疾患の治療、予防及び／又は診断に用いるための、項１〜１６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
項２１． メニエール病、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、腎不全、多発性嚢胞腎、バソプレシン分泌異常症候群、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、動揺病、水代謝障害、及び虚血性疾患からなる群から選ばれた疾患を治療、予防及び／又は診断するための医薬の製造における項１〜１６のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
本発明はまた、上記に例示した態様に加え、矛盾のない限り、本明細書における異なる要素又は特徴についての好ましい態様又は選択肢の任意の組合せも含む。
［一般製法］
本発明化合物は、例えば下記に示す一般製法に基づき製造することができるが、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されない。
原料化合物は、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法又はそれに準ずる方法に従って製造してもよい。
本発明化合物の製造において適宜用いられる溶媒、酸、塩基、保護基及び脱離基は、有機合成化学分野で通常用いられるものであれば特に限定されない。
本発明化合物の製造において、生成物は反応液のまま、又は粗生成物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段により容易に精製することもできる。通常の分離手段としては、例えば濾過、抽出、濃縮、留去、結晶化、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー、光学分割が挙げられる。
本発明化合物の製造において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行うことができる。
これらの通常用いられる各種試薬及び方法は、例えばオーガニック・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC.）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）VCH Publishers Inc., １９８９年刊、ウッツ（P. G. M. Wuts）；グリ一ン（T. W. Greene）著「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」（第４版、２００６年）；John Wiley & Sons; New York, 1991, P.309等に記載される。
反応式−１
Figure 2020503346
 [式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２及びＬは、前記と同じ]
本発明化合物は、化合物（２）と化合物（３）をアミド化して得ることができる。具体的には、化合物（１）は、化合物（２）又はそのカルボキシ基における反応性誘導体及び化合物（３）又はそのイミノ基における反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。
化合物（２）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、酸アジ化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。より好ましい反応性誘導体としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換されたリン酸（例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸等）、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等）、又は芳香族カルボン酸（例えば安息香酸等）のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール又はテトラゾールとの活性化アミド；活性化エステル（例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル等）；又はＮ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ＨＯＢｔ等）とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合物（２）の種類に従ってそれらの中から任意に選択することができる。
反応式−１において化合物（２）を遊離酸の形又はその塩の形で使用する場合には、縮合剤の存在下にて反応を行ってもよい。縮合剤としては、この分野で公知のものを広く使用でき、例えば、ＤＣＣ；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；ＷＳＣ又はそのＨＣｌ塩；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）；三塩化リン；ホスホリルアジ化ジフェニル；塩化チオニル；塩化オキサリル；例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸アルキル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；ＤＭＦと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等が挙げられる。また、上記縮合剤の存在下、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ＨＯＢｔ等の活性エステル化剤の共存下にて反応を行ってもよい。
化合物（３）のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、例えば化合物（３）とアルデヒド、ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成するシッフ塩基型イミノ又はそのエナミン型互変異性体；化合物（３）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反応によって生成するシリル誘導体；化合物（３）と三塩化リン又はホスゲン等との反応によって生成する誘導体等が挙げられる。
反応式−１は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば水；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ＴＨＦ、ジオキサン、Ｅｔ２Ｏ、ジイソプロピルエーテル、ジグライム等のエーテル系溶媒；ＡｃＯＭｅ、ＡｃＯＥｔ等のエステル系溶媒；ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ＤＣＭ、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；又は他の有機溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応式−１は、塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。無機塩基としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等）、炭酸アルカリ金属（例えば、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等）、アルカリ金属低級アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、アルカリ金属水素化物（例えば、ＮａＨ、ＫＨ等）が挙げられる。有機塩基としては、例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ等が挙げられる。また、これらの塩基が液体の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常０．１〜１０モル、好ましくは０．１〜３モルである。
反応式−１における化合物（２）と化合物（３）との使用割合は、通常後者１モルに対し、前者を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応は進行する。好ましくは、室温〜１００℃の温度条件下にて、３０分〜３０時間、好ましくは３０分〜５時間反応させるのがよい。
反応式−２
Figure 2020503346
［式中、Ａ１、Ａ２及びＬは前記と同じであり、Ｒ１’は、ＯＨが保護基で保護されたヒドロキシアルキルであり、Ｒ１ａは、ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを示す］
反応式−２は、化合物（３）のＲ１がＯＨが保護基で保護されたヒドロキシアルキルである場合の本発明化合物の製法である。化合物（１ａ）は、無溶媒又は不活性溶媒中、化合物（４）のＲ１’におけるＯＨ保護基の脱保護を行うことにより得ることができる。
ＯＨ保護基としては、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシの保護基であれば特に限定されないが、例えば、アルキル基類（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アセチルメチル）；アルキル（アルケニル）カルボニル基類（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル）；アリールカルボニル基類（例、ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル、２−ブロモベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイル、４−アニソイル、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイル、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル、４−フェニルベンゾイル）；テトラヒドロ（チオ）ピラニル（フラニル）基類（例、テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル）；シリル基類（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジｔｅｒｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリル）；アルコキシメチル基類（例、メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル）；アラルキル基類（例、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチル、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル）等が挙げられる。脱保護は、当業者が通常用いうる脱保護化を採用することができる。
不活性溶媒としては、例えば水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
反応式−２は、加水分解又は還元のような慣用の方法に従って行われる。
加水分解は、好ましくは、塩基又はルイス酸を含む酸の存在下で行われる。塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）のような無機塩基；及びトリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン）、ピコリン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ及びＤＢＵのような有機塩基が挙げられる。酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸）及び無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸）が挙げられる。トリハロ酢酸（例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸）を用いる脱保護は、カチオン捕捉剤（例えば、アニソール、フェノール）の存在下で行ってもよい。これらの塩基又は酸が液体の場合、溶媒として兼用することができる。
加水分解反応は特に限定されず、通常、冷却下、室温下又は加温下で行われる。
還元反応としては、例えば化学還元及び触媒還元が挙げられる。
化学還元で使用される還元剤としては、例えば金属（例えば、錫、亜鉛、鉄）又は金属化合物（例えば、塩化クロム、酢酸クロム）と有機もしくは無機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸）との組合せが挙げられる。
触媒還元で使用される触媒としては、例えば白金触媒（例えば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線）、パラジウム触媒（例えば、パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−カーボン、コロイド状パラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム）、ニッケル触媒（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバルト）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄）および銅触媒（例えば、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅）のような慣用のものが挙げられる。
還元反応は、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えば水；メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等のアルコール類；アセトン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン等の塩基性溶媒；又は他の有機溶媒；或いはそれらの混合溶媒等で行われる。還元反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下、通常１〜３０時間程度で行われる。
反応式−３
Figure 2020503346
［式中、Ｒ１は前記と同じであり、ＰＮはアミノの保護基である］
化合物（３）は、化合物（５）を、アミノの保護基の脱離反応により製造することができる。アミノの保護基の脱離反応は、反応式−２の加水分解、又は水素化分解等の慣用の方法に従って行ってもよい。
アミノの保護基としては、例えばアルコキシカルボニル、アルカノイル、アリール置換アルキル等が挙げられる。
アルコキシカルボニルとしては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を挙げることができる。
アルカノイルとしては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル等が挙げられる。
アリール置換アルキルとしては、例えばベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、ジフェニルメチル、トリチル、及び同一又は異なる１個〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルで置換されたＣ１−６アルキル等が挙げられる。フェニル基上の置換基としては、例えば、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル−Ｏ−、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル等を例示できる。フェニル基上の置換基が２個以上の場合、これらの置換基は、それぞれ独立して同一又は異なってもよい。
本明細書において、本発明化合物、原料化合物及び中間体化合物には、化学的に許容される幾何異性体、立体異性体、光学異性体及び互変異性体が含まれる。各種異性体は一般的な光学分割法により分離でき、或いは対応する光学活性な原料化合物より製造することもできる。
本明細書において、本発明化合物、原料化合物及び中間体化合物はまた、塩の形態であってもよく、また各反応で得られる目的化合物も塩を形成していてもよい。各反応で得られる化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法によりその目的とする塩に変換することができ、当該化合物が塩である場合には、自体公知の方法によりその遊離体又は目的とする他の塩に変換することができる。このような塩としては、以下に例示される塩が挙げられる。
本明細書における塩としては、薬学的に許容される、酸付加塩又は塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩における酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸等の有機酸；及びリジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸等が挙げられる。塩基付加塩における塩基としては、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム、マグネシウム等）等の金属；炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基；及びメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、ピコリン、コリン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基；及びアンモニウム塩等が挙げられる。
本発明化合物は、式（１）で表される化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
本発明化合物には、Ｒ１が重水素である式（１）の化合物に加えて、式（１）の任意の１個又は複数の原子を１個又は複数の同位体原子で置換した化合物が含まれる。同位体原子の例としては重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、１３Ｃ、１４Ｎ、１８Ｏ等が挙げられる。
本発明化合物はまた、薬学的に許容される共結晶又は共結晶塩も包含する。ここで、共結晶又は共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱等）を持つ、室温で２種又はそれ以上の分子から構成される結晶性物質を意味する。共結晶及び共結晶塩は、公知の共結晶化法を適用して製造することができる。
本発明化合物には、薬学的に許容されるプロドラッグも含まれる。当該プロドラッグとしては、式（１）の化合物の任意の置換基がＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ等の反応性官能基で修飾された化合物が挙げられる。
基本的には、バソプレシンＶ１ａ受容体は血管及び心筋に存在すると考えられるため血管収縮を引き起こし得、バソプレシンＶ２受容体は尿細管及び内皮に存在すると考えられるため水分貯留を引き起こしうる。このようなバソプレシン受容体の作用を考慮すると、本発明化合物は、バソプレシンＶ１ａアンタゴニスト及びバソプレシンＶ２アンタゴニストの両方のバソプレシン拮抗作用により、例えば血管拡張作用、血圧降下作用、肝糖放出抑制作用、メサンギウム細胞増殖抑制作用、水利尿作用、血小板凝集抑制作用、嘔吐抑制作用、尿素排泄促進作用、第ＶＩＩＩ因子分泌抑制作用、心機能亢進作用、メサンギウム細胞収縮抑制作用、肝糖新生抑制作用、アルドステロン分泌抑制作用、エンドセリン産生抑制作用、レニン分泌調節作用、記憶調節作用、体温調節作用又はプロスタグランジン産生調節作用を有しうる。
本発明化合物はまた、例えば血管拡張剤、降圧剤、水利尿剤、血小板凝集抑制剤、尿素排泄促進剤、抗心不全剤又は抗腎不全剤の有効成分として有用であることができ、バソプレシン受容体が関与する種々の疾患、例えばメニエール病、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、腎不全、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、動揺病、水代謝障害、各種虚血性疾患等、好ましくは心不全、腎不全又はＰＫＤ、より好ましくはＰＫＤの診断、予防及び／又は治療に有用でありうる。
本発明化合物はまた、主に肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４によって代謝されることが知られているトルバプタン等の薬物よりも良好な代謝安定性を示すため、薬効持続時間が長いものでありうる。本発明化合物はまた、副作用が少なく、忍容性及び安全性が高いものでありうる。
次に、本発明化合物を有効成分として含有する医療製剤（以下、「医薬組成物」ともいう）について説明する。
上記医療製剤は、本発明化合物を通常の医療製剤の形態に製剤化したものであって、本発明化合物と、薬学的に許容される担体とを用いて調製される。当該担体としては、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤又は賦形剤が挙げられる。
このような医療製剤としては、治療目的に応じて種々の形態の中から選択でき、例えば錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
錠剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖等の賦形剤；ポリビニルピロリドン等の結合剤；デンプン等の崩壊剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；コロイド状ケイ酸等の吸着剤；ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。
更に、錠剤は、必要に応じて通常の錠皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖等の賦形剤；アラビアゴム末等の結合剤；ラミナラン等の崩壊剤等が挙げられる。
坐剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、カカオ脂等が挙げられる。
注射剤として調製される場合は、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これらの液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形する際に用いられる希釈剤としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、水等が挙げられる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに十分な量の食塩等を医療製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させてもよい。
医療製剤中に含有される本発明化合物の量は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することができるが、通常、医療製剤中に本発明化合物を０．１〜７０重量％含有させるのが好ましい。
上記医療製剤の投与方法としては特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投与してもよい。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与してもよい。また、注射剤の場合には、単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に投与したり、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内に投与することができる。坐剤の場合には、直腸内に投与してもよい。
上記医療製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件に応じて適宜選択すればよく、通常、１日あたり体重１ｋｇに対して本発明化合物０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇを１回〜数回に分けて投与してもよい。投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。
本発明は、更に以下の参考例、実施例及び試験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
本明細書において、以下の略語を用いることがある。
REX：参考例番号
EX：実施例番号
STR：構造式（式中、「Chiral」で示される構造は絶対配置を示す）
RProp：製造方法（数字は、その数字を参考例番号とする参考例に記載の方法と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す）
Prop：製造方法（数字は、その数字を実施例番号とする実施例に記載の方法と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す）
Data：物性データ（NMR1: ジメチルスルホキシド-d6中の1H-NMRにおけるδ(ppm)；NMR2: CDCl3中の1H-NMRにおけるδ(ppm)；NMR3: CD3OD中の1H-NMRにおけるδ(ppm)；NMR4: CDCl3及びジメチルスルホキシド-d6の混合溶媒中の1H-NMRにおけるδ(ppm)）
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡｃＯＭｅ：酢酸メチル
ＡｃＯＮａ：酢酸ナトリウム
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔ−ブチル ジカルボナート
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＨＰ：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレンジアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
ＤＰＰＰ：１，３−ジフェニルフォスフィノプロパン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＣＯ２Ｎａ：ギ酸ナトリウム
Ｈｅｘａｎｅ：ｎ−ヘキサン
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＢＸ：２−ヨードキシ安息香酸
Ｉｍ：イミダゾール
ＩＰＡ：２−プロパノール
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＫＨＣＯ３：炭酸水素カリウム
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔ−ブトキシド
ＫＯＨ：水酸化カリウム
Ｋ３ＰＯ４：リン酸三カリウム
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭＥＫ：２−ブタノン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔ−ブトキシド
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム担持炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｈ：フェニル
ＰＰＴＳ：ピリジニウム ｐ−トルエンスルホナート
Ｐｙｒ：ピリジン
ＴＢＡＦ：フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳＣｌ：ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＰＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン
ＴＭＳＣｌ：クロロトリメチルシラン
ＴｓＣｌ：ｐ−トルエンスルフォニルクロリド
ＷＳＣ：３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＺＣｌ：クロロ蟻酸ベンジル
本明細書において「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比（ｖ／ｖ）を示す。％は、特に断らない限り重量％（％（ｗ／ｗ））を示す。
1H-NMR（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は室温におけるフーリエ変換型NMR（Bruker AVANCE 300（300MHz）、Bruker AVANCE 500（500MHz）、Bruker AVANCE III 400（400MHz）及びBruker AVANCE III 500（500MHz）の何れか）で測定した。
シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一において、塩基性と記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。
化合物の絶対配置は、公知のX線結晶構造解析法（例えば大場茂及び矢野重信著、「化学者のための基礎講座12 X線結晶構造解析」（第1版、1999年））により決定し、又は史不斉エポキシ化の経験則（Waldemar Adam, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller and Cong-Gui Zhao: Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 397-401. Yuanming Zhu, Yong Tu, Hongwu Yu, Yian Shi: Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2437-2440）から推定した。
［参考例］
参考例１
Pd/C（NX type; 500 mg）のTHF（80 mL）懸濁液にメチル 6-(ベンジルアミノ)-2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-カルボキシラート（5 g）と10% HCl-MeOH（80 mL）を加え、3時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、MeOH にて洗浄した。濾液を濃縮し、メチル 6-アミノ-2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-カルボキシラート（3.83 g）を得た。
参考例２
TEA（3.87 mL）とPd(OH)2（280 mg）のTHF（50 mL）懸濁液にメチル 6-アミノ-2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-カルボキシラート（2.837 g）を加え、1気圧水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、MeOHにて洗浄した。濾液を濃縮し、得た残渣に飽和NaHCO3水溶液及びAcOEtを加え、AcOEt層を分液し、無水Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過した後、ろ液を濃縮して、メチル 6-アミノ-5-フルオロピリジン-3-カルボキシラート（2.03 g）を得た。
参考例３
2-クロロ-5-フルオロ安息香酸（1.026 g）のDCM溶液へ（COCl)2（1.543 mL）とDMF（14μL）を0℃にて加え、1時間撹拌後、濃縮した。得られた残渣をDCM（2.0 mL）に溶解し、メチル 6-アミノ-5-フルオロピリジン-3-カルボキシラート（1 g）とPyr（15 mL）のDCM（10 mL）溶液に加えた。室温で終夜撹拌した後、水を加え析出した結晶をろ取、水洗し、メチル 6-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)-5-フルオロピリジン-3-カルボキシラート（1.25 g）を得た。
参考例４
メチル 6-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)-5-フルオロピリジン-3-カルボキシラート（1.25 g）のMeOH（10 mL）溶液へ5N NaOH水溶液（1.148 mL）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液をHClで酸性とし、析出した固体をろ取、水とEt2Oで洗浄して、6-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)-5-フルオロピリジン-3-カルボン酸（678.3 mg）を得た。
参考例５
5-ブロモ-1-インダンオキシム（108 g）のDCM（600 mL）懸濁液を氷冷とし、TEA（80 mL)及びp-TsCl（109 g）を加える。室温に戻して終夜撹拌した。溶媒を半量程度減圧留去したのち、反応液に水を加えて撹拌。析出物を濾取、Hexane/AcOEt=1/1で洗浄し白色固体を得た。水層をDCMで再抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過した後、ろ液を濃縮し、析出物を濾取。Hexane:AcOEt=1:1で洗浄した。固体を合わせて[(1E)-5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イリデン]アミノ 4-メチルベンゼン-1-スルホナート（166.37 g）を得た。
参考例６
[(1E)-5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イリデン]アミノ 4-メチルベンゼン-1-スルホナート（4.77 g）のTFA（24 mL）懸濁液を60℃で2時間撹拌した。TFAを減圧留去したのち、飽和NaHCO3水溶液で中和し、DCMで抽出した。DCM層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。混合物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた黒色油状物を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製した。フラクションを濃縮し、固体を濾取し、Hexane/AcOEt=1:1の混合溶媒で洗浄し、6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン（1.14 g）を得た。
参考例７
2-(ジフルオロメチル)安息香酸（2.238 g）にトルエン（20 mL)、(COCl)2（2.268 mL)及びDMF一滴を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し酸クロリドを得た。メチル 6-アミノニコチナート（2.374 g）をPyr（20 mL）に懸濁させ、氷冷下で酸クロリドのMeCN（10 mL）溶液を加えた。室温で1時間撹拌した後、水を加え、析出晶をろ取した。水洗、風乾し、メチル 6-[2-(ジフルオロメチル)ベンズアミド]ピリジン-3-カルボキシラート（3.60 g）を得た。
参考例８
メチル 6-[2-(ジフルオロメチル)ベンズアミド]ピリジン-3-カルボキシラート（3.60 g）にTHF（18 mL）と2N LiOH水溶液（17.63 mL）を加えた。室温で2時間撹拌後、THFを減圧留去し、水（30 mL）と濃HCl（5 mL）を加えた。析出晶をろ取し、水で洗浄した。温風乾燥し、6-[2-(ジフルオロメチル)ベンズアミド]ピリジン-3-カルボン酸（3.19 g）を得た。
参考例９
メチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシラート（0.703 g）、2-クロロベンズアミド（0.962 g)、Cs2CO3（1.67 g)、xantphos（0.225 g)及びPd2(dba)3（0.12 g）のジオキサン（20 mL）懸濁液をアルゴン雰囲気下80℃にて9時間撹拌した。冷却後、AcOEt及び水を加えて撹拌した。不要物をセライト濾去した。ろ液を分液して、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水MgSO4で乾燥、ろ過、溶媒留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（Hexane/AcOEt）し、メチル 5-(2-クロロベンズアミド)ピラジン-2-カルボキシラート（1.05 g）を得た。
参考例１０
メチル 5-(2-クロロベンズアミド)ピラジン-2-カルボキシラート（469 mg）にMeOH（4.7 mL）を加え、氷冷下5N NaOH水溶液（1.3 mL）を加えた。室温にて2時間撹拌後、氷冷下1N HCl（6.5 mL）を加え、pH=7とした。析出物を濾取し、60℃で乾燥した。5-(2-クロロベンズアミド)ピラジン-2-カルボン酸（89 mg）を得た。さらにろ液を濃縮し、水層に1N HClを加えてpH=4とし、析出晶を濾取した。60℃で乾燥し、5-(2-クロロベンズアミド)ピラジン-2-カルボン酸（330 mg）を得た。
参考例１１
2-クロロ-6-メチル安息香酸（1.08 g）のDCM（25 mL）溶液に氷冷下DMF（50 μL)及び(COCl)2（1.7 mL）を加えた。室温にて1.5時間撹拌した後、溶媒を留去してDCM（10 mL）に溶解し、メチル 6-アミノニコチナート（0.965 g）及びDIPEA（5.5 mL）のDCM（10 mL）溶液に加えた。室温で37時間撹拌した。溶媒を留去してAcOEt及び水を加えて分液し有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水MgSO4で乾燥、ろ過、溶媒留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（Hexane/AcOEt）し、エチルエステル体を得た。エステル体にEtOH（12 mL）を加え、氷冷下5N NaOH水溶液（3.8 mL）を加え、還流下7時間撹拌した。氷冷下5N HCl（3.8 mL）を加えた。析出物をろ取して60℃で乾燥し、6-(2-クロロ-6-メチルベンズアミド)ピリジン-3-カルボン酸（0.686 g）を得た。
参考例１２
メチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシラート（879 mg）、2-トリフルオロメチルベンズアミド（1.05 g)、Cs2CO3（2.31 g)、xantphos（0.268 g)及びPd2(dba)3（0.141 g）をジオキサン（25.5 mL）中、アルゴン雰囲気下80℃にて6時間撹拌した。冷却後、AcOEt及び水を加えて撹拌後、不要物をセライト濾去した。ろ液を分液して、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥、ろ過、溶媒留去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製した（Hexane/AcOEt)。メチル 5-[(2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]ピラジン-2-カルボキシラート（1.69 g）であることを1H-NMR（CDCl3）により確認した。これにMeOH（16.5 mL）を加えた後、氷冷下5N NaOH水溶液（4.1 mL）を加え、室温で4時間撹拌した。5N HCl（4.1 mL）を加えて、pH=4とし、析出物を濾取し、60℃で乾燥した。5-[2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]ピラジン-2-カルボン酸（1.56 g）を得た。
参考例１３
2-メチルフラン-3-カルボン酸（2.87 g）をDMA（30 mL）に溶解させて氷冷し、SOCl2（1.963 mL）を加えた。30分撹拌し、メチル 4-アミノ-3-メトキシベンゾアート（3.75 g）を加えた。その後室温で1時間撹拌し、水を加え析出晶をろ取した。得られた固体をTHF（30 mL）に溶解させ、2N LiOH水溶液（31.0 mL）を加えた。60℃で1時間撹拌した。1N HCl（90mL）を加え、氷冷下30分撹拌し、析出晶をろ取した。水洗後、温風乾燥し、3-メトキシ-4-(2-メチルフラン-3-アミド)安息香酸（4.81 g）を得た。
参考例１４
窒素雰囲気下、4-アミノ-3-メトキシ安息香酸メチル（2.0 g）のPyr（27 mL）溶液に2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（1.7 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え析出物を濾取し、水洗した。得られた固体にMeOH（30 mL）及び5N NaOH水溶液（4.4 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に5N塩酸と水を加え中和した。析出物を濾取し水洗、乾燥し、3-メトキシ-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸（3.2 g）を得た。
参考例１５
メチル 3-フルオロ-4-[2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]ベンゾアート（5.03 g）のMeOH（50 mL）に1N NaOH水溶液（22.11 mL）を室温にて加え、終夜撹拌した。1N HClを混合物が酸性になるまで加えた後、2時間撹拌した。析出晶をろ取し、水洗した。60℃にて風乾し、3-フルオロ-4-[2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]安息香酸（4.70 g）を得た。
参考例１６
メチル 4-アミノ-3-(メトキシメトキシ)ベンゾアート（10.6 g）のPyr（100 mL）溶液に2-クロロベンゾイルクロリド（6.99 mL）を加え室温で終夜撹拌した。原料消失を確認後、混合物を水に注ぎ粉末を濾取、水洗、乾燥することでメチル 4-(2-クロロベンズアミド)-3-(メトキシメトキシ)ベンゾアート（定量的）を得た。
参考例１７
メチル 4-(2-クロロベンズアミド)-3-(メトキシメトキシ)ベンゾアート（17.5 g）のMeOH（200 mL）懸濁液に5N NaOH（20 mL）を加え60℃で4.5時間撹拌した。濃縮後、5N HCl（20 mL）を加え生じた粉末を濾取、水洗し、乾燥することで4-(2-クロロベンズアミド)-3-(メトキシメトキシ)安息香酸（15.2 g）を得た。
参考例１８
メチル 4-アミノ-3-(メトキシメトキシ)ベンゾアート（10 g）のPyr（50 mL）に2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（7.67 mL）を加え室温で終夜撹拌した。LCMSでエステル体の生成を確認し、反応溶液に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮した。残渣にMeOHを加え溶液にし、5N NaOH水溶液（20 mL）を加え60℃で撹拌した。8時間撹拌して冷却後、濃縮し、5N HCl（20 mL）を加えることで生じた粉末を濾取した。水洗、乾燥することで3-(メトキシメトキシ)-4-[2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]安息香酸（16.5 g）を得た。
参考例１９
2-クロロ-4-フルオロベンゾイルクロリド（1.0 mL）のDMA（10 mL）溶液に4-アミノ-3-メトキシ安息香酸（1.253 g）を加え室温で1時間撹拌後、水を加え撹拌した。析出した粉末を濾取、水洗後乾燥することで4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアミド)-3-メトキシ安息香酸（2.4 g）を得た。
参考例２１
2-クロロ-5-フルオロ安息香酸（5.63 g）をDMA（50 mL）に溶かし、SOCl2（2.82 mL）を加えた。室温にて1.5時間撹拌後、4-アミノ-3-フルオロ安息香酸（5 g）を加え室温にて1時間撹拌後、水を加え、析出した固体をろ取し、水洗後、60℃で乾燥し、4-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)-3-フルオロ安息香酸（9.59 g）を得た。
参考例２２
4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸（2.5 g）の無水DCM（40 mL）溶液にSOCl2（0.844 mL）及びDMF（45μL）を室温にて加え、40℃にて3時間撹拌した。反応液を濃縮し、酸クロリドの無水DCM（20 mL）溶液をメチル 6-アミノニコチナート（1.759 g）及びPyr（1.870 mL）の無水DCM（50 mL）溶液へ0℃にて滴下した。終夜撹拌後、1N HClを加え、AcOEt/Hexane（10/1）にて二回抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液で洗浄した。無水MgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製した後、アセトン-Et2Oで結晶化した。さらに濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製した。Et2O-n-hexaneで結晶化、ろ取した。合わせて、メチル 6-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピリジン-3-カルボキシラート（3.36 g）を得た。
参考例２３
メチル 6-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピリジン-3-カルボキシラート（3.85 g）のMeOH-THF（50 mL-40 mL）溶液に1N NaOH水溶液（16.48 mL）を室温にて加え終夜撹拌した。1N HClで酸性とし、AcOEtにて抽出した。さらに水層をAcOEtにて抽出後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた白色粉末をろ取、Hexaneにて洗浄、風乾し、6-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピリジン-3-カルボン酸（3.26 g）を得た。
参考例２５
2-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-4-フルオロベンゼン（4.95 g）にDMF（50 mL）、MeOH（10 mL）及びTEA（10 mL）を加えた。Pd(OAc)2（0.494 g）とDPPP（0.907 g）を加え、1気圧の一酸化炭素雰囲気下、70℃で24時間撹拌後、水及びAcOEtを加え、不溶物をろ別した。ろ液に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、メチル 2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロベンゾアート（2.08 g）を得た。
参考例２６
メチル 2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロベンゾアート（2.07 g）にMeOH（15 mL)及び5N NaOH水溶液（4.06 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。水と1N HClを加え、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濾過、濾液を減圧濃縮し、2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ安息香酸（1.83 g）を得た。
参考例２７
窒素雰囲気下、4-アミノ-3-メトキシ安息香酸（1.0 g）のDMA（8.0 mL）溶液に塩化o-トルイル（0.74 mL）を氷冷下滴下し、室温で1日撹拌した。水を加え析出物を濾取、水で洗浄し、3-メトキシ-4-(2-メチルベンズアミド)安息香酸（1.6 g）を得た。
参考例３０
窒素雰囲気下、2-クロロ-5-メチル安息香酸（0.83 g）のDMA（6.0 mL）溶液に、SOCl2（0.36 mL）を室温で滴下し、2時間撹拌した。反応液に4-アミノ-3-メトキシ安息香酸（1.0 g）を加え、室温で1日撹拌した。水を加え析出物を濾取、水で洗浄し、3-メトキシ-4-(2-クロロ-5-メチルベンズアミド)安息香酸（1.4 g）を得た。
参考例３１
窒素雰囲気下、2-クロロ-5-メチル安息香酸（0.83 g）のDCM（3 mL）溶液に（COCl)2（0.51 mL）及びDMF（19μL）を加え、室温で1時間撹拌した。濃縮して得られた残渣をメチル 6-アミノニコチナート（0.74 g）のPyr（4.0 mL）溶液に氷冷下滴下し、室温で1日撹拌した。反応液に水を加え析出物を濾取し、水で洗浄した。得られた固体にMeOH（12 mL）及び5N NaOH水溶液（4.9 mL）を加え、室温で30分撹拌した。氷冷下、反応液に5N HCl（4.9 mL）と水を加え中和し、析出物を濾取、水で洗浄し、6-(2-クロロ-5-メチルベンズアミド)ピリジン-3-カルボン酸（1.03 g）を得た。
参考例３２
メチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシラート（4.44 g)、2-クロロ-5-フルオロベンズアミド（6.70 g)、Cs2CO3（10.9 g)、Pd2dba3（0.754 g)及びxantphos（1.4 g）をジオキサン（150 mL）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下80℃にて5時間撹拌した。AcOEtで希釈後、水を加え不溶物を濾別した。濾液をAcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水Na2SO4で乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した（AcOEt/Hexane)。濃縮後、真空乾燥し、メチル 5-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)ピラジン-2-カルボキシラート（9.6 g）を得た。
参考例３３
メチル 5-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)ピラジン-2-カルボキシラート（9.6 g）をMeOH（100 mL）に溶かし、5N NaOH水溶液（18.60 mL）を加え室温で4時間撹拌した。5N HClを加え、pH＜4とし、水で希釈後生じた固体をろ取した。水及びAcOEtで洗浄、60℃で乾燥し、5-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)ピラジン-2-カルボン酸（6.2 g）を得た。
参考例３５
窒素雰囲気下、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン（1.0 g）、1,4-ジオキサン（10.0 mL）、メチル 6-クロロニコチナート（1.39 g）、Pd2(dba)3（0.124 g）、xantphos（0.197 g）、及びCs2CO3（2.88 g）の混合物を、加熱還流下1日撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加えAcOEtで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、メチル 6-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリジン-3-カルボキシラート（1.76 g）を得た。
参考例３７
メチル 6-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリジン-3-カルボキシラート（1.76 g）にMeOH（10.0 mL）及び5N NaOH水溶液（6.23 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。氷冷下、反応液に5N HClを加え酸性とし、析出物を濾取、水洗して6-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリジン-3-カルボン酸（1.63 g）を得た。
参考例３９
窒素雰囲気下、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン（0.509 g）、4-ヨード-3-メトキシ安息香酸メチル（1.01 g）、CuI（66.0 mg）、DMEDA（74.0μL）、K3PO4（1.47 g）及びトルエン（5.0 mL）の混合物を、90℃で1日撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Haxane/AcOEt）で精製し、メチル 3-メトキシ-4-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ベンゾアート（1.08 g）を得た。
参考例４１
窒素雰囲気下、4-フルオロ-2-メチル安息香酸（2.77 g）のDMA（50 mL）溶液へSOCl2（1.379 mL）を加え、室温にて1時間撹拌後、4-アミノ-3-メトキシ安息香酸（3 g）を加えた。室温にて3時間撹拌後、水を加えた。析出晶をろ取、水洗し、4-(4-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-3-メトキシ安息香酸（5.20 g）を得た。
参考例４４
窒素雰囲気下、2-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸（1.0 g）のDCM（3 mL）溶液に（COCl)2（0.556 mL）及びDMF（1滴）を加え、室温で2時間、50℃で30分撹拌した。残渣をメチル 6-アミノニコチナート（1.06 g）のPyr（8.0 mL）溶液に氷冷下滴下し、室温で3日撹拌した。反応液に水を加えAcOEtで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥後、濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）及び再結晶（Hexane/AcOEt）で精製し、メチル 6-[2-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミド]ピリジン-3-カルボキシラート（732 mg）を得た。
参考例４５
メチル 6-[2-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミド]ピリジン-3-カルボキシラート（732 mg）、THF（4.0 mL）及び2N LiOH水溶液（3.57 mL）の混合物を、室温で2時間撹拌した。氷冷下、反応液に5N HClを加え中和し、析出物を濾取、水で洗浄し、6-[2-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミド]ピリジン-3-カルボン酸（603 mg）を得た。
参考例４８
メチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシラート（1.0 g）、[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド（1.257 g）、Cs2CO3（2.454 g）、Pd2dba3（0.170 g）及びxantphos（0.315 g）をジオキサン（30 mL）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。AcOEtで希釈後、水を加え不溶物を濾別した。濾液をAcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（Hexane/AcOEt)。濃縮後、真空乾燥した。メチル 5-{[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピラジン-2-カルボキシラート（1.49 g）を得た。
参考例４９
メチル 5-{[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピラジン-2-カルボキシラート（1.49 g）をMeOH（30 mL）に溶かし、5N NaOH水溶液（1.788 mL）を加え室温で24時間撹拌した。5N HClを加えpH=5-6とし、水を加え析出した結晶をろ取した。水及びAcOEtで洗浄し、60℃で乾燥し、5-{[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピラジン-2-カルボン酸（1.3 g）を得た。
参考例５３
メチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシラート（692 mg）、4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド（948.7 mg）、Cs2CO3（1697 mg）、Pd2dba3（183 mg）及びxantphos（348 mg）をジオキサン（25 mL）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下80℃で2日間撹拌した。AcOEtで希釈後、水を加え、AcOEtで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過し、減圧濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（Hexane/AcOEt)。濃縮後、生じた固体をAcOEt/Hexaneで分散洗浄、ろ取、60℃で乾燥した。メチル 5-{4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピラジン-2-カルボキシラート（1.1 g）を得た。
参考例５４
メチル 5-{4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピラジン-2-カルボキシラート（1.1 g）をMeOH（18 mL）に懸濁し、5N NaOH水溶液（1.879 mL）を加え室温で4日間撹拌した。5N HClを加えpH=5-6とした。水を加え氷冷下撹拌し生じた析出晶をろ取し、60℃で乾燥させた。5-{4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピラジン-2-カルボン酸（620.8 mg）を得た。
参考例５５
4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸（1.0 g）をトルエン（10 mL）に懸濁し、氷冷下（COCl)2（0.442 mL）及びDMF（16 μL）を加え室温に昇温し2時間撹拌した。減圧濃縮し、得られた酸クロリドのMeCN溶液（10 mL）を氷冷下、メチル 6-アミノニコチナート（0.640 g）のPyr（20 mL）懸濁液に滴下し、1時間撹拌した。水を加え析出した固体をろ取した。固体をMeOH（20 mL）に懸濁し、5N NaOH（2.102 mL）を加え室温で終夜撹拌した。5N HClを加えpH=5とし、水を加え析出した固体をろ取、60℃で乾燥した。6-{4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピリジン-3-カルボン酸（1.00 g）を得た。
参考例５８
2-フェニル-3-ピリジンカルボン酸（1.00 g）をトルエン（10 mL）に懸濁し、氷冷下（COCl)2（0.479 mL）及びDMF（35μL）を加え室温に昇温し2時間撹拌した。減圧濃縮し、得られた酸クロリドをMeCN（5 mL）に懸濁し、氷冷下メチル 6-アミノニコチナート（0.694 g）及びPyr（20 mL）を加え、1時間撹拌した後、水を加え生じた固体をろ取した。固体をMeOH（20 mL）に懸濁し、5N NaOH水溶液（1.825 mL）を加え室温で終夜撹拌した。5N HClを加えpH=5とし、水を加え生じた固体をろ取、60℃で乾燥し、6-(2-フェニルピリジン-3-アミド)ピリジン-3-カルボン酸（849.3 mg）を得た。
参考例５９
メチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシラート（459 mg）、2-フェニルピリジン-3-カルボキサミド（580.3 mg）、Cs2CO3（1127 mg）、Pd2dba3（122 mg）及びxantphos（231 mg）をジオキサン（15 mL）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下80℃で60時間撹拌した。AcOEtで希釈後、水を加え、AcOEtで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（Hexane/AcOEt)。濃縮後、真空乾燥し、メチル 5-(2-フェニルピリジン-3-アミド)ピラジン-2-カルボキシラート（417.2 mg）を得た。
参考例６１
5-フルオロ-2-メチル安息香酸（3.99 g）のDCM（50 mL）懸濁液へ（COCl)2（5.14 mL）とDMF（91μL）を0℃にて加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を濃縮後、さらにDCMで二回共沸した。残渣のDCM溶液をメチル 6-アミノ-5-フルオロピリジン-3-カルボキシラート（2 g）のDCM（30 mL)-Pyr（9.51 mL）へ加え、終夜撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、AcOEtにて抽出した。1N HCl及び飽和食塩水にて有機層を洗浄後、無水Na2SO4にて乾燥した。濾過、濃縮し得られた残渣にMeOH（50 mL）及び5N NaOH水溶液（5.17 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。HClを加え中和し、析出した固体をろ取し、乾燥した。5-フルオロ-6-(5-フルオロ-2-メチルベンズアミド)ピリジン-3-カルボン酸（2.54 g）を得た。
参考例６２
6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン（1.0 g）、1-クロロ-4-フルオロ-2-ヨードベンゼン（1.134 g）、DMEDA（0.094 mL）及びK3PO4（1.878 g）のトルエン（10 mL）懸濁液に窒素気流下CuI（0.084 g）を加え、90℃で窒素雰囲気下終夜撹拌した。室温にて、1-クロロ-4-フルオロ-2-ヨードベンゼン（0.3 g）を追加し、90℃で窒素雰囲気下終夜撹拌した。冷却後、濃縮し得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製することで6-ブロモ-2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン（0.75 g）を得た。
参考例６９
6-ブロモ-2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン（0.75 g）のDMA（7.5mL）溶液にtert-ブチルアクリレート（0.929 mL）、LiCl（0.090 g）及びTEA（1.474 mL）を加え、窒素気流下PdCl2(PPh3)2（0.074 g）を加え、窒素雰囲気下150℃で撹拌した。5時間撹拌後、室温にて水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮後、得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製することでtert-ブチル（2E)-3-[2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]プロパ-2-エノアート（0.85 g）を得た。
参考例７０
tert-ブチル（2E)-3-[2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]プロパ-2-エノアート（0.85g）のTHF:H2O（3:2, 10 mL）にNaIO4（2.262 g）及びOsO4（immobilized cat; 0.230 g）を加え50℃で2.5時間撹拌した。冷却後、セライト濾過、ろ液に水を加えAcOEtで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥、濾過、濃縮し、2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルバルデヒド（0.7 g crude）を得た。2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルバルデヒド（0.7 g）のDCM/t-BuOH/H2O（1/1/1; 6 mL）溶液に2-メチル-2-ブテン（1.221 mL）、NaClO2（1.042 g）及びNaH2PO4（1.383 g）を加え室温で終夜撹拌した。水を加えAcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥、濾過、濃縮し、2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸（0.67 g）を得た。
参考例７９
5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸（2.54 g）のDMA（20 mL）溶液にSOCl2（0.933 mL）を加え、室温で2.5時間撹拌した。LC-MSを確認した結果、原料が残っていたため、さらにSOCl2（0.170 mL）を加えて1時間撹拌した。これに4-アミノ-m-トルイル酸（1.757 g）を加えて室温で終夜撹拌した。5N NaOH水溶液（20 mL）と水を加えて均一溶液とした後、AcOEtで水層を洗浄した。水層に5N HClを加えて酸性とした後、iPr2Oを加えてしばらく撹拌した。析出した固体をろ過、60℃で乾燥し、4-[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]-3-メチル安息香酸（2.874 g）を得た。
参考例８１
4,4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸（1.75 g）をDMA（10 mL）に溶解して、SOCl2（0.709 mL）を加えて室温で2時間撹拌した。反応液に4-アミノ安息香酸（1.025 g）を加えて室温で15時間撹拌した。LCMSで原料消失を確認した。反応液に水を加えて、析出した固体をろ取し、水で洗浄、60℃で風乾後、60℃で減圧乾燥した。4-{4,4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}安息香酸（2.58 g）を得た。
参考例９５
窒素雰囲気下、4,2'-ジフルオロ-1,1'-ビフェニル-2-カルボン酸（2.00 g）のDCM（50 mL）溶液に（COCl)2（1.495 mL）及びDMF（50μL）を加え、室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をDCM（50 mL）に溶解し、メチル 6-アミノニコチナート（1.364 g）及びPyr（2.072 mL）を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮後、THF（15 mL）及びMeOH（15 mL）に溶解し、氷冷下、5N NaOH水溶液（5.12 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。氷冷下、反応液に5N塩酸と水を加え中和し、析出物を濾取、水で洗浄し、6-{2',4-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピリジン-3-カルボン酸（2.60 g）を得た。
参考例９７
4-フルオロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸（2.5 g）をDMA（100 mL）に溶解し、DMF（10μL）及びSOCl2（0.963 mL）を加えて室温で2時間撹拌した。4-アミノ安息香酸（1.420 g）を加えて室温で15時間撹拌した。反応液に水を加えて析出した固体をろ取し、60℃で風乾し、4-{4-フルオロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}安息香酸（3.8 g）を得た。
参考例９８
4-フルオロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸（2.5 g）をDMA（20 mL）に溶解し、SOCl2（0.963 mL）を加えて室温で2時間撹拌した。反応液に4-アミノ-3-フルオロ安息香酸（1.606 g）を加えて室温で15時間撹拌した。反応液に水を加えAcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、濃縮した。得られた残渣をDCMから結晶化した。固体をAcOEt/Hexane=1/3で分散洗浄し、ろ取、風乾して、3-フルオロ-4-{4-フルオロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}安息香酸（3.32 g）を得た。
参考例９９
4-フルオロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸（2.5 g）をDCM/DMA=2/1（120 mL）に溶解し、(COCl)2（10.15 mL）及びPyr（1.642 mL）を加えて室温で1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、DCM（50 mL）及びDMA（30 mL）を加えて、メチル 6-アミノニコチナート（1.576 g）及びPyr（1.642 mL）を順次加えて室温で15時間撹拌した。LC-MSで原料消失を確認したが、ジアシル体が10%程度確認された。反応液を濃縮した。残渣をMeOH/THF = 1/1（60 mL）に溶解して、1N NaOH（30 mL）を加えて室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮して、少量のAcOEtで洗浄し、水層を分取した。得られた水層に5N HCl（7 mL）を加え、さらに1N HClを加えてpH 3-4に調整し、析出した固体をろ取して、60℃で風乾して6-{4-フルオロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピリジン-3-カルボン酸（2.26 g）を得た。
参考例１０９
窒素雰囲気下、4,3'-ジフルオロ-1,1'-ビフェニル-2-カルボン酸（2.0 g）のDCM（30 mL）溶液に（COCl)2（1.495 mL）及びDMF（51μL）を加え、室温で1.5時間撹拌した。残渣をメチル 6-アミノニコチナート（1.364 g）のPyr（15 mL）溶液に氷冷下滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え析出物を濾取し、水で洗浄した。得られた固体にMeOH（20 mL）、THF（20 mL）及び5N NaOH水溶液（5.12 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。氷冷下、反応液に5N塩酸と水を加え中和し、析出物を濾取、IPEで洗浄し、6-{3',4-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピリジン-3-カルボン酸（2.38 g）を得た。
参考例１１６
7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン（3 g）、メチル 4-ヨードベンゾアート（4.88 g）、CuI（0.354 g）、DMEDA（0.396 mL）及びK3PO4（7.90 g）を1,4-ジオキサン（50 mL）中に混合し、90℃で終夜撹拌した。セライトろ過後、ろ液を水洗、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を留去した。粗結晶をEt2Oにて洗浄し、60℃にて通風乾燥した。メチル 4-(7-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ベンゾアート（4.42 g）を得た。
参考例１２１
メチル 4-(7-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ベンゾアート（4.42 g）のEtOH（90 mL）溶液を氷冷し、5N NaOH水溶液（14.97 mL）及び水を加えた。室温で3時間撹拌した。溶媒を留去後、5N HClにてpH=1とした。結晶をろ取し、60℃にて通風乾燥した。4-(7-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)安息香酸（2.45 g）を得た。
参考例１３７
2-クロロベンゾイルクロリド（0.227 mL）のDMA（8 mL）溶液に4-アミノ-3-メトキシ安息香酸（300 mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。水を加え、30分撹拌後、析出物をろ取、水及びEt2Oで洗浄、60℃で風乾し、4-(2-クロロベンズアミド)-3-メトキシ安息香酸（470 mg）を得た。
参考例１３８
2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸（9.76 g）のDCM（200 mL）懸濁液に（COCl)2（13.41 mL）及びDMF（0.119 mL）を0℃にて加え、0℃にて1時間撹拌後、30-40℃にて2時間撹拌した。反応液を濃縮後、DCMの希釈液とし、メチル 6-アミノニコチナート（7.77 g）のPyr（20.65 mL）及びDCM（200 mL）懸濁液に加えた。室温にて2時間撹拌後、DCMを減圧留去した。水を加え、AcOEtにて抽出した。有機層を無水Na2SO4にて乾燥後、濾過、濃縮して得られた残渣をMeOH-THF（4:1; 200 mL）に溶解し、5N NaOH水溶液（20.43 mL）を加え、60℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、MeOHを留去後、水で希釈、HClaq.でpH（4-5）とし、析出した固体をろ取、水洗し、6-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミド]ピリジン-3-カルボン酸（11.21 g）を得た。
参考例１３９
1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボラート)（Selectfluor; 379 g）のMeCN（950 mL）溶液に、N-[(5Z)-7-クロロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン]ブタン-1-アミン（197g）を40分おきに5回に分けて加え、室温で3日撹拌した。濃HCl（203 mL）と氷水を加え撹拌し、析出物を濾取、水で洗浄し、7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オン（187 g）を得た。
参考例１４０
濃硫酸（265 mL）に7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オン（240 g）を氷冷下加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液を50% NaOH水溶液（796 g）と氷（3 L）の溶液に加え、析出物を濾取、温水で洗浄し、7-クロロ-4,4-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オン（138 g）を得た。
参考例１４１
7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（286 mg）のMeOH（10 mL）へMg（250 mg）及びI2（34.7 mg）を室温にて加え、窒素雰囲気下撹拌した。4時間還流後、飽和NaHCO3水溶液を加え、セライト濾過、AcOEtで洗浄した。有機層を分液し、無水Na2SO4にて乾燥した。濾過、濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）精製にて7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（90 mg）を得た。
参考例１４２
7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（250 mg）のTHF（2 mL）溶液にIm（122 mg）を窒素雰囲気下、室温にて加えた後、TBDMSCl（135 mg）を0℃にて加えた。同温にて1時間撹拌後、水を加え希釈、AcOEtで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）にて精製し、5-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（278 mg）を得た。
参考例１４３
5-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（278 mg）、MeOH（5 mL）及びMg（63.5 mg）を窒素雰囲気下室温にて撹拌した。5時間還流後、飽和NaHCO3水溶液を加え、セライト濾過、AcOEtで洗浄した。有機層を分液し、無水Na2SO4にて乾燥した。濾過、濃縮、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、5-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（102 mg）を得た。
参考例１４４
7-クロロ-4,4-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オン（113 g）、THF（400 mL）、Boc2O（114 mL）及びDMAP（1.79 g）の混合物を室温で18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をIPA/Hexaneの混合溶媒で再結晶した。さらに濾液を減圧濃縮し、IPA/Hexaneの混合溶媒で再結晶、Hexaneで洗浄して、tert-ブチル 7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（117 g）を得た。
参考例１４５
7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-メチル-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（0.769 g）のMeOH（20 mL）溶液へ、窒素雰囲気下、室温にてMg（0.465 g）を加え、5時間還流した。飽和NaHCO3水溶液を加え、セライト濾過、AcOEtで洗浄した。有機層を分液し、無水Na2SO4にて乾燥した。濾過、濃縮後得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（0.414 g）を得た。
参考例１４６
トリメチルスルホキソニウム ヨージド（0.982 g）のDMSO（12 mL）溶液へKOtBu（0.375 g）を加え、窒素雰囲気下、室温で30分撹拌した後、tert-ブチル 7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（0.74 g）を室温にて加えた。室温で2時間撹拌後、水を加え、AcOEtにて抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。濾過、濃縮後、得られた残渣にDMF/H2O=4:1（12 mL）及びAcONa（1.464 g）を室温にて加え、80℃にて24時間撹拌した。反応物をAcOEtで抽出し、水、食塩水にて洗浄、無水Na2SO4で乾燥した。濾過、濃縮後、得られた残渣をDCM-Hexaneから再結晶し、tert-ブチル 7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（0.491 g）を得た。
参考例１４７
7-クロロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オン（20.0 g）、n-ブチルアミン（8.48 mL）、シクロヘキサン（150 mL）及びTFA（0.661 mL）の混合物を、加熱還流下、ディーンスタークトラップで水を留去しながら12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をAcOEt/Hexane混合溶媒で洗浄し、N-[(5Z)-7-クロロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン]ブタン-1-アミン（21.4 g）を得た。
参考例１５０
tert-ブチル（5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-({[(2R)-2-(4-メチルベンゼンスルホンアミド)-3-フェニルプロパノイル]オキシ}メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（0.20 g）、EtOH（1.0 mL）及び5N NaOH水溶液（0.18 mL）の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、tert-ブチル（5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（99 mg）を得た。
参考例１５１
[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル（2S)-2-(ナフタレン-1-スルホンアミド)-3-フェニルプロパノアート（1.10 g）、カリウムトリメチルシラノラート（1.05 g）、及びTHF（9.0 mL）の混合物を、室温で1時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、DCM/Hexane混合溶媒で分散洗浄することで（5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（350 mg）を得た。
参考例１５２
tert-ブチル（5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（500 mg）をEtOH（10 mL）に溶かし、12N HCl（0.115 mL）を加え還流した。1時間後未反応であったため、12N HCl（0.5 eq）を追加し、1時間還流した。濃縮し、AcOEtに溶解し再度濃縮することで結晶として得た。真空乾燥させ（5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール ヒドロクロリド（412.51 mg）を得た。
参考例１５３
tert-ブチル 7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（200 mg）、TEA（0.230 mL）、THF（2 mL）、4-ブロモベンゾイルクロリド（145 mg）及びDMAP（6.72 mg）を室温にて加え、30分撹拌した。反応液を濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、tert-ブチル 5-[(4-ブロモベンゾイルオキシ)メチル]-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（317 mg）を得た。
参考例１５４
tert-ブチル (5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（21.86 g）をTHF（200 mL）に溶かし、TEA（25.1 mL）及び4-ブロモベンゾイルクロリド（13.19 g）を加え室温で3時間撹拌した。水を加え、AcOEtで希釈した。1N HCl、1N NaOH及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過し、減圧濃縮し、得られた残渣にAcOEt（20 mL）及びDCM（30 mL）を加えると結晶が生じた。AcOEt:DCM:Hexane = 2:3:2の混合溶媒で分散洗浄後、ろ取し、60℃で乾燥して、tert-ブチル（5R)-5-[(4-ブロモベンゾイルオキシ)メチル]-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（24.7 g; Lot 1）を得た。濾液を減圧濃縮しカラムクロマトグラフィーで精製した（AcOEt/Hexane)。濃縮後、DCM/AcOEt/Hexaneより結晶化し、ろ取、60℃で乾燥してtert-ブチル（5R)-5-[(4-ブロモベンゾイルオキシ)メチル]-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（6.1 g; Lot 2）を得た。さらに濾液を濃縮後、DCM/Hexaneより結晶化、ろ取した。60℃で乾燥させ、tert-ブチル（5R)-5-[(4-ブロモベンゾイルオキシ)メチル]-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（2.2 g; Lot 3）を得た。Lot 1、Lot 2及びLot 3の構造を1H-NMRで確認した。それぞれの光学純度は100% ee、99.9% ee及び100% eeであった。これらを合わせてtert-ブチル（5R)-5-[(4-ブロモベンゾイルオキシ)メチル]-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（33.0 g）を得た（DCMとの1:1共結晶又はDCMとの溶媒和物の形態で存在すると考えられる）。
参考例１５５
tert-ブチル (5R)-5-[(4-ブロモベンゾイルオキシ)メチル]-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（33.0 g）をDCM（100 mL）に溶かし、TFA（46.5 mL）を加え室温で撹拌した。3時間撹拌し、氷冷下飽和重曹水で中和した。AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過し、減圧濃縮し生じた固体をろ取した。60℃で乾燥し、[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル 4-ブロモベンゾアート（23.35 g）を得た。
参考例１５６
tert-ブチル 7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（50 mg）をTHF（2 mL）に溶かし、TEA（0.057 mL）及び4-ブロモベンゾイルクロリド（30.2 mg）を加え室温で撹拌した。水でクエンチし、AcOEtで希釈した。1N HCl、1N NaOH及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（AcOEt/Hexane）し、真空乾燥した。得られたtert-ブチル 5-[(4-ブロモベンゾイルオキシ)メチル]-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラートをDCM（2 mL）に溶かし、TFA（0.318 mL）を加え室温で2時間撹拌した。氷冷し、飽和重曹水で中和した。AcOEtで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（Hexane/AcOEt)。濃縮後、真空乾燥し、(7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル)メチル 4-ブロモベンゾアート（38.3 mg）を得た。
参考例１５７及び１５８
tert-ブチル 7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（1 g）、TEA（1.149 ml）、THF（10 mL）、(S)-2-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-3-フェニルプロパノイルクロリド（0.929 g）及びDMAP（0.034 g）を室温にて加え、20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製した後、DCM/n-Hexaneで再結晶し、tert-ブチル（5S)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-({[(2S)-2-(4-メチルベンゼンスルホンアミド)-3-フェニルプロパノイル]オキシ}メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（430 mg；参考例１５７）とtert-ブチル（5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-({[(2S)-2-(4-メチルベンゼンスルホンアミド)-3-フェニルプロパノイル]オキシ}メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（740 mg；参考例１５８）を得た。
参考例１５９
7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オン（1.50 g）の無水THF（20 mL）溶液に0℃で重水素化リチウムアルミニウム（0.163 g）を加えて終夜撹拌した。反応液に水（0.16 mL）、15% NaOH水溶液（0.16 mL）及び水（0.48 mL）を加え撹拌した後、セライト濾過してAcOEtで洗浄した。ろ液に水を加えてAcOEtで抽出し、合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ(5-2H)-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（1.04 g）を得た。
参考例１６０
7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ(5-2H)-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（1.04 g）の無水MeOH（20 mL）溶液にマグネシウム（0.390 g）を加え室温で3時間撹拌した。AcOEt（20 mL）で希釈した後、5N HCl（10.16 mL）を0℃で加え水を加えて撹拌した。室温で撹拌し、AcOEtで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄、無水Na2SO4で乾燥、減圧濃縮して7-クロロ-4,4-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ(5-2H)-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（473 mg）を得た。
参考例１６１
tert-ブチル 7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（133 g）、THF（1200 mL）、TEA（153 mL）、DMAP（4.47 g）及び（R)-2-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-3-フェニルプロパノイルクロリド（148 g）を氷冷下混合し、室温で3時間撹拌した。析出物を濾別し、減圧濃縮した。残渣を再結晶（Ether/Hexane）した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）及び再結晶（Ether/Hexane）で精製し、合わせてtert-ブチル（5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-({[(2R)-2-(4-メチルベンゼンスルホンアミド)-3-フェニルプロパノイル]オキシ}メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（92.4 g）を得た。
参考例１６２
tert-ブチル（5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-({[(2R)-2-(4-メチルベンゼンスルホンアミド)-3-フェニルプロパノイル]オキシ}メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラートの濾液として、tert-ブチル（5S)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-({[(2R)-2-(4-メチルベンゼンスルホンアミド)-3-フェニルプロパノイル]オキシ}メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（128 g）を得た。
参考例１６３
5-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル)安息香酸（688 mg）をDMA（20 mL）に溶解し、SOCl2（0.301 mL）を加えて室温で2時間撹拌した。反応液にメチル 4-アミノ-3-フルオロベンゾアートヒドロクロリド（651 mg）を加えて室温で15時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液を加えてAcOEtで抽出した。有機層をNaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、濃縮した。析出した固体をAcOEt/Hexane＝1/2で分散洗浄し、固体をろ取、風乾し、メチル 3-フルオロ-4-[5-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド]ベンゾアート（970 mg）を得た。
参考例１６４
メチル 3-フルオロ-4-[5-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド]ベンゾアート（970 mg）をMeOH/THF = 3/1に溶解し、5N NaOH水溶液（2.63 mL）を加えて60℃で6時間撹拌した。反応液を濃縮して、5N HCl（3.68 mL）を加えて酸性とし、濃縮、減圧乾燥した。残渣をエタノールに溶解し、無機物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣にTHFを加えて、再度濃縮し、50℃で減圧乾燥した。3-フルオロ-4-[5-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド]安息香酸塩酸塩（1.02 g）を得た。
参考例１６５
tert-ブチル（5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-({[(2R)-2-(4-メチルベンゼンスルホンアミド)-3-フェニルプロパノイル]オキシ}メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（2 g）のDCM（4 mL）溶液にTFA（2.317 mL）を室温にて加え、1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液で中和後、AcOEtにて希釈して析出した固体をろ取した。水及びAcOEtで洗浄することで、[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル（2R)-2-(4-メチルベンゼンスルホンアミド)-3-フェニルプロパノアート（1.35 g）を得た。
参考例１６６
トリメチルスルホキソニウムヨージド（228 mg）、DMSO（4 mL）及びKOtBu（87 mg）を窒素雰囲気下室温で30分撹拌した。そこへ7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オン（200 mg）を室温で加え、2時間撹拌した。水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水Na2SO4で乾燥、濾過、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製した。7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロスピロ[1-ベンゾアゼピン-5,2'-オキシラン]（200 mg; AcOEt ca. 0.2 eq.含む）を得た。
参考例１６７
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（956 mg）及び7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オン（860 mg）の無水THF（10 mL）溶液へ窒素雰囲気下、0℃にてKOtBu（300 mg）を加えた。室温にて2時間撹拌した後、水を加え、AcOEtにて抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥後、濾過、濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-5-メチリデン-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン（270 mg）を得た。
参考例１６８
7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-5-メチリデン-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン（270 mg）のTHF/H2O/アセトン（1/1/2; 8 mL）溶液へNMO（165 mg）及び4% OsO4 aq.（447 mg）を窒素雰囲気下に加えた。室温にて一週間撹拌後、飽和Na2SO3水溶液を加え、AcOEtにて抽出した。有機層を水洗し、無水Na2SO4で乾燥した。濾過、濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（210 mg）を得た。
参考例１６９
7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オン（1 g）のTHF（10 mL）溶液に窒素雰囲気下0℃にて1.0Mメチルマグネシウムブロミド（3.37 mL）を滴下した。0℃にて2時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加え、AcOEtにて抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して得た残渣を再結晶（DCM/AcOEt/Hexane）して7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-メチル-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（769 mg）を得た。
参考例１７０
トリメチルスルホキソニウムヨージド（80 g）のDMSO（500 mL）溶液へKOtBu（30.4 g）を窒素雰囲気下加え、室温にて1時間撹拌した。そこへ tert-ブチル 7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（60 g）を室温にて加え、2.5時間撹拌後、氷水（2 L）を注いだ。混合物を濾過し、水洗して得られた残渣にAcOEtと水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。濾過、濃縮し、得られた残渣にDMF/H2O = 2:1（600 mL）及びAcONa（119 g）を室温で加え、80℃で24時間撹拌した。反応液を氷水（2 L）に注ぎ、混合物を濾過し、水洗して得られた残渣にAcOEtと水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。濾過、濃縮し、得られた残渣にDCM（2 mL/g）とHexane（2 mL/g）を加え砕いた。不溶物を濾別し、tert-ブチル 7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（29.4 g）を得、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）にて精製した。tert-ブチル 7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（4.82 g）とt-ブチル 7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロスピロ[1-ベンゾアゼピン-5,2'-オキセタン]-1-カルボキシラート（18.38 g）を得た。
参考例１７１及び１７２
tert-ブチル 7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（2.0 g）、THF（20 mL）、TEA（2.3 mL）、DMAP（0.067 g）、及びN-(1-ナフタレンスルホニル)-L-フェニルアラニルクロリド（2.47 g）の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、高極性成分としてtert-ブチル (5S)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-({[(2S)-2-(ナフタレン-1-スルホンアミド)-3-フェニルプロパノイル]オキシ}メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（1.56 g；参考例１７１）を得た。低極性成分としてtert-ブチル (5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-({[(2S)-2-(ナフタレン-1-スルホンアミド)-3-フェニルプロパノイル]オキシ}メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（1.51 g；参考例１７２）を得た。
参考例１７４
窒素雰囲気下、tert-ブチル (5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-({[(2S)-2-(ナフタレン-1-スルホンアミド)-3-フェニルプロパノイル]オキシ}メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（1.3 g）のDCM（8.0 mL）溶液にTFA（2.143 mL）を加えた。得られた溶液を室温にて1.5時間撹拌した。これに飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物をAcOEtで抽出した。集めた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル (2S)-2-(ナフタレン-1-スルホンアミド)-3-フェニルプロパノアート（1.18 g, 約0.9当量のAcOEtを含む）を得た。
参考例１７５
[(5S)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル (2S)-2-(ナフタレン-1-スルホンアミド)-3-フェニルプロパノアート（827 mg）、カリウムトリメチルシラノラート（784 mg）及びTHF（7.0 mL）の混合物を、室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、DCM/Hexane混合溶媒で分散洗浄することで(5S)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（257 mg）を得た。
参考例１７６
tert-ブチル (5S)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（0.97 g）、EtOH（10 mL）及び濃HCl（0.667 mL）の混合物を、70℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にAcOEtを加え再度減圧濃縮し、(5S)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール塩酸塩（820 mg）を得た。
参考例１７７
tert-ブチル 7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロスピロ[1-ベンゾアゼピン-5,2'-オキセタン]-1-カルボキシラート（200 mg）及びテトラブチルアンモニウム硫酸塩（377 mg）とトルエン/H2O = 1:1（1 mL）を室温にて加えた後、100℃で1.5日間撹拌した。反応混合物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（122 mg）を得た。
参考例１７８
7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（1.728 g）とIm（1.271 g）のDCM（30 mL）溶液へTBDMSCl（1.125 g）を0℃にて加えた。室温で10分撹拌後、水で希釈し、AcOEtで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（2.016 g）を得た。
参考例１７９
7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロスピロ[1-ベンゾアゼピン-5,2'-オキシラン]（8 g）のDMF:H2O = 4:1（50 mL）へNaN3（6.50 g）を窒素雰囲気下室温で加えた。70℃で4時間撹拌後、水を加え、析出晶をろ取、水洗した。これをIPAで洗浄することで、5-(アジドメチル)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（定量的収率）を得た。
参考例１８０
5-(アジドメチル)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（9.8 g）のEtOH（80 mL）へZn粉末（5.79 g）を室温窒素雰囲気下に加え、同温で30分撹拌した。反応混合物を濾過、濾液を濃縮し、得られた粗生成物を真空乾燥した。これのTHF（80 mL）溶液へBoc2O（6.10 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で30分撹拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、tert-ブチル N-{[7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル}カルバマート（6.92 g）を得た。
参考例１８１
tert-ブチル N-{[7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル}カルバマート（6.92 g）のMeOH（80 mL）溶液へ、ヨウ素（3.40 mg）及びマグネシウム（3.7 g）を窒素雰囲気下に加え、3時間還流した。反応液に1N HCl（294 mL）を加え、AcOEtで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥、濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、tert-ブチル N-[(7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル)メチル]カルバマート（4.05 g）を得た。
参考例１８２
4-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)-3-メトキシ安息香酸（1.338 g）のDMA（15 mL）溶液にSOCl2（0.316 mL）を窒素雰囲気下、室温で加え、2時間撹拌した。そこへtert-ブチル N-[(7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル)メチル]カルバマート（1 g）を室温にて加え、1日撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、析出した固体を濾過、水洗し得られた粗結晶をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、tert-ブチル N-({7-クロロ-1-[4-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)-3-メトキシベンゾイル]-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル}メチル)カルバマート（1.73 g; AcOEt ca. 0.7 eq.含む）を得た。
参考例１８３
窒素雰囲気下、tert-ブチル (5S)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（515 mg）の無水THF（5.0 mL）溶液に、55% NaH（154 mg）を氷冷下加えた。同温下、反応液にTsCl（283 mg）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1N NaOH水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥後、濾過して、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、tert-ブチル (5S)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロスピロ[1-ベンゾアゼピン-5,2'-オキシラン]-1-カルボキシラート（371 mg）を得た。
参考例１８５
tert-ブチル (5S)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロスピロ[1-ベンゾアゼピン-5,2'-オキシラン]-1-カルボキシラート（371 mg）、EtOH（5.5 mL）及びNaBH4（81 mg）の混合物を、50℃で6時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥後、濾過して、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、tert-ブチル (5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（334 mg）を得た。
参考例１８７
tert-ブチル (5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキシラート（334 mg）、DCM（4.0 mL）及びTFA（0.740 mL）の混合物を、1時間撹拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、AcOEtにて抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥後、濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（183 mg）を得た。
参考例１８９
2-クロロ-N-{5-[7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-5-フルオロベンズアミド（820 mg）のDCM（5 mL）溶液にTMPDA（0.736 mL）とTsCl（337 mg）を0℃で加えた。0℃で6時間撹拌後、重曹水を加え、AcOEtにて抽出した。無水Na2SO4で乾燥、濾過、濃縮し、N-[5-({7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロスピロ[1-ベンゾアゼピン-5,2'-オキシラン]-1-イル}カルボニル)ピリジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（882 mg）を得た。
参考例１９０
ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム(III) クロリド ダイマー（0.829 g）及びN-((1R,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゼンスルフォンアミド（1.48 g）の水（800 mL）懸濁液を窒素雰囲気下50℃で4時間撹拌した。冷却後、HCO2Na（198 g）を加え室温で1時間撹拌した。0℃に下げ、DCM（500 mL）、7-クロロ-4,4-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オン（225 g）を順次加え0℃で終夜撹拌した。DCM層を分取し濃縮することで（5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（228 g）を得た。
参考例１９１
(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（284 g）のMeOH溶液（1 L）にマグネシウム（17.80 g）を室温で加え、70℃で加熱しながら撹拌した。反応溶液にAcOEt（1 L）を加え撹拌した。5N HCl（1.465 L）、水（500 mL）及びAcOEt（1 L）の混合液に反応溶液をゆっくり注ぎ撹拌した。固体が溶けたらAcOEtで抽出、有機相を飽和重曹水で洗浄し無水MgSO4で乾燥した。濾過し、ろ液を濃縮した。そこにHexane（1 L）及びEt2O（300 mL）を加え撹拌、加熱還流し分散洗浄し，そのまま熱時濾過して粉末を濾取，乾燥することで(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（119 g）を得た。
参考例１９２
6-[2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]ピリジン-3-カルボン酸（2.280 g）のDMA（40 mL）溶液にSOCl2（1.0 mL）を加え室温で終夜撹拌後、(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（1.145 g）のDMA（20mL）溶液を加え室温で終夜撹拌した。AcOEt及び水を加え、AcOEtで抽出し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、濾過、濃縮後、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製した。得られた粗結晶をAcOEt/Hexaneで再結晶し、(5R)-N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（1.2 g）を得た。
参考例１９５
6-{[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピリジン-3-カルボン酸（440 mg）のDMA（20 mL）溶液へSOCl2（0.104 mL）を水浴下に滴下した。同温で40分撹拌後、(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（323 mg）のDMA（3 mL）溶液を加えた。2時間撹拌後、NaHCO3水溶液を加え、AcOEt/Hexane（10/1）で抽出した。合わせた有機層を水洗、無水MgSO4で乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、アセトン-hexaneから結晶化、ろ取、Et2O/hexane（1/20）で洗浄した。N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド（390 mg）を得た。
参考例１９６
4-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)安息香酸（264 mg）のDMA（3.0 mL）溶液にSOCl2（75μL）を加え室温で30分撹拌した。(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（200 mg）を0℃にて加えた。4時間撹拌後、飽和NaHCO3水溶液を加え、AcOEtにて抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）にて精製し、AcOEt/Hexaneから結晶化した。2-クロロ-N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]フェニル}-5-フルオロベンズアミド（374.4 mg）を得た。
参考例１９９
窒素雰囲気下、6-{4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピリジン-3-カルボン酸（360 mg）のDMA（4.0 mL）溶液に、氷冷下SOCl2（86.0μL）を加え、同温で2時間撹拌した。同温で（5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（250 mg）を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、AcOEtにて抽出した。有機層を1N NaOH水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。Na2SO4を濾過して、濾液を減圧濃縮し得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド（429 mg）を得た。
参考例２０１
4-{4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}安息香酸（746 mg）をDMA（10 mL）に溶解して、SOCl2（0.187 mL）を加えて室温で2時間撹拌した。反応液に（5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（400 mg）を加えて室温で15時間撹拌した。反応液に1N NaOH水溶液を加えて、AcOEtで抽出した。有機層を1N NaOH水溶液及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製（Hexane/AcOEt）して、N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]フェニル}-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド（940 mg）を得た。
［実施例］
実施例１
窒素雰囲気下、6-(2-クロロベンズアミド）ピリジン-3-カルボン酸（113 mg）のDMA（1.0 mL）溶液に、氷冷下SOCl2（30.0μL）を加え、同温で2時間撹拌した。同温で7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（90.0 mg）を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液と水を加え、析出物を濾取し、これを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、2-クロロ-N-{5-[7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}ベンズアミド（50.0 mg）を得た。
実施例２
6-[2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]ピリジン-3-カルボン酸（164 mg）のDMA（2 mL）溶液にSOCl2（38μL）を加え、窒素雰囲気下、0℃で2時間撹拌後、5-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（100 mg）を0℃で加えた。室温で3日間撹拌後、飽和NaHCO3水溶液を加え、析出した固体をろ取、水洗した。固体をTHF（2 mL）に溶解し、1M TBAFのTHF溶液（0.529 mL）を加え窒素雰囲気下で2時間撹拌した。水を加え、AcOEtにて抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥、濾過、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、EtOHから再結晶することにより、N-{5-[7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（86 mg）を得た。
実施例３
6-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)ピリジン-3-カルボン酸（654 mg）のDMA（7 mL）へSOCl2（0.161 mL）を加え、窒素雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（450 mg）を0℃で加え、室温で18時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、析出した固体を水洗した。これをカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）にて精製し、2-クロロ-N-{5-[7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-5-フルオロベンズアミド（740 mg）を得た。
実施例８
窒素雰囲気下、6-[2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]ピリジン-3-カルボン酸（651mg）のDMA（7.0 mL）溶液に、氷冷下SOCl2（152μL）を加え、同温で2時間撹拌した。同温で 7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（400 mg）を加え、室温で2.5日間撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液と水を加え、析出物を濾取し、水で洗浄後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）及び再結晶（Hexane/AcOEt）にて精製し、N-[5-(7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（836 mg）を得た。
実施例１３
窒素雰囲気下、6-(2-トリフルオロベンズアミド)ニコチン酸（549 mg）のDMA（6 mL）溶液に、氷冷下SOCl2（0.128 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（500 mg）を室温で加え、3日間撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液と水を加え析出物を濾取した。得られた固体をエタノール（10 mL）及び5N NaOH水溶液（0.885 mL）と混合し室温で30分撹拌した。反応液に氷水と5N HClを加え中和し、析出物を濾取、水洗した。固体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（400 mg）を得た。
実施例１４
窒素雰囲気下、6-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)ピリジン-3-カルボン酸（160 mg）のDMA（2.0 mL）溶液に、氷冷下SOCl2（39μL）を加え、同温で2時間撹拌した。同温で(5S)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-5-オール（110 mg）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液と水を加え、析出物を濾取し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt/MeOH）で精製し、2-クロロ-N-{5-[(5S)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-5-フルオロベンズアミド（156 mg）を得た。
実施例１５
6-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)ピリジン-3-カルボン酸（203 mg）のDMA（2.5 mL）溶液にSOCl2（50μL）を窒素雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。そこへ（5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（140 mg）を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、析出晶を濾取し、水洗、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt/MeOH）及び再結晶（Hexane/AcOEt）で精製し、2-クロロ-N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-5-フルオロベンズアミド（202 mg）を得た。
実施例１６
窒素雰囲気下、6-[2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]ピリジン-3-カルボン酸（581 mg）のDMA（5.0 mL）溶液に、氷冷下SOCl2（136μL）を加え、同温で2時間撹拌した。同温で7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（400 mg）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液と水を加え、析出物を濾取した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、N-{5-[7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(2-ヒドロキシエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドド（53 mg）を得た。
実施例１７
窒素雰囲気下、6-(2-クロロベンズアミド）ピリジン-3-カルボン酸（248 mg）のDMA（1.5 mL）溶液に、氷冷下SOCl2（65.0μL）を加え、同温で2時間撹拌した。同温で[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル 4-ブロモベンゾアート（400 mg）を加え、室温で1日撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液と水を加え析出物を濾取した。得られた固体に、エタノール（2.0 mL）及び5N NaOH水溶液（0.448 mL）を加え、室温で20分撹拌した。反応液に氷水と5N HClを加え中和し、析出物を濾取、水洗した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）及び再結晶（Hexane/AcOEt）で精製し、2-クロロ-N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}ベンズアミド（200 mg）を得た。
実施例１９
6-(2,3-ジクロロベンズアミド)ピリジン-3-カルボン酸（153 mg）をDMA（1 mL）に溶解させ氷冷下、SOCl2（42μL）を加え30分撹拌した後、(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（100 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製した。Hexane/AcOEtから結晶化、ろ取し、2,3-ジクロロ-N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}ベンズアミド（135 mg）を得た。
実施例２１
4-[2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]安息香酸（152 mg）をDMA（2 mL）に溶かし、SOCl2（42μL）を加え室温で2.5時間撹拌した。(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（100 mg）を加え室温で3時間撹拌した。AcOEtで希釈し、水を加え、AcOEt/Hexaneで抽出し、有機層を1N HCl、1N NaOH及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。Na2SO4をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した（AcOEt/Hexane then AcOEt/MeOH)。濃縮後、結晶が生じたのでAcOEt/Hexaneで分散洗浄し、ろ取した。60℃で真空乾燥し、N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]フェニル}-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（135.8 mg）を得た。
実施例２３
4-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)安息香酸（145 mg）をDMA（2 mL）に溶かし、SOCl2（42μL）を加え室温で2.5時間撹拌した。(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（100 mg）を加え室温で3時間撹拌した。AcOEtで希釈し、水を加え、AcOEt/Hexaneで抽出し、有機層を1N HCl、1N NaOH及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（AcOEt/Hexane、次いでAcOEt/MeOH)。濃縮後、結晶が生じたのでAcOEt/Hexaneで分散洗浄し、ろ取した。60℃で真空乾燥し、2-クロロ-N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]フェニル}-5-フルオロベンズアミド（124.7 mg）を得た。
実施例２４
4-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)-3-フルオロ安息香酸（154 mg）をDMA（2 mL）に溶かし、SOCl2（42μＬ）を加え室温で2.5時間撹拌した。(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（100 mg）を加え室温で3時間撹拌した。AcOEtで希釈し、水を加え、AcOEt/Hexaneで抽出し、1N HCl、1N NaOH及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（AcOEt/Hexane、次いでAcOEt/MeOH)。濃縮後生じた結晶をAcOEt/Hexaneで分散洗浄し、ろ取した。60℃で真空乾燥し、2-クロロ-N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]-2-フルオロフェニル}-5-フルオロベンズアミド（114.9 mg）を得た。
実施例２５
4-(2,5-ジクロロベンズアミド)安息香酸（153 mg）をDMA（2 mL）に溶かし、SOCl2（42μL）を加え室温で2.5時間撹拌した。(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（100 mg）を加え室温で3時間撹拌した。AcOEtで希釈し、水を加え、AcOEt/Hexaneで抽出し、有機層を1N HCl、1N NaOH及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（AcOEt/Hexane、次いでAcOEt/MeOH)。濃縮後、真空乾燥させ生じたアモルファスを60℃で真空乾燥した。2,5-ジクロロ-N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]フェニル}ベンズアミド（95.8 mg）を得た。
実施例２６
4-(2,5-ジクロロベンズアミド)-3-フルオロ安息香酸（162 mg）をDMA（2 mL）に溶かし、SOCl2（42μL）を加え室温で2.5時間撹拌した。(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（100 mg）を加え室温で3時間撹拌した。AcOEtで希釈し、水を加え、AcOEt/Hexaneで抽出し、有機層を1N HCl、1N NaOH及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（AcOEt/Hexane、次いでAcOEt/MeOH)。濃縮後、真空乾燥させ生じたアモルファスを60℃で真空乾燥した。2,5-ジクロロ-N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]-2-フルオロフェニル}ベンズアミド（154 mg）を得た。
実施例３３
6-(2,3-ジクロロベンズアミド)ピリジン-3-カルボン酸（124 mg）をDMA（1 mL）に溶解させて氷冷し、SOCl2（34μL）を加え30分撹拌した。(5S)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール塩酸塩（100 mg）を加え、室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥後、ろ過、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製した。Hexane/AcOEtから結晶化、ろ取し、2,3-ジクロロ-N-{5-[(5S)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}ベンズアミド（120 mg）を得た。
実施例３４
窒素雰囲気下、4-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)-3-メトキシ安息香酸（459 mg）のDMA（6.0 mL）溶液に、氷冷下SOCl2（120μL）を加え、同温で2時間撹拌した。同温で5-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-5-オール（500 mg）を加え、室温で1日撹拌した。別の反応容器に、窒素雰囲気下、4-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)-3-メトキシ安息香酸（459 mg）のDMA（6.0 mL）溶液に、氷冷下SOCl2（120μL）を加え、同温で2時間撹拌した。これを室温で、反応溶液に加え1日撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液と水を加え析出物を濾取した。得られた固体のTHF（4.0 mL）溶液に1M TBAF/THF溶液（2.55 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥後、濾過、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt/MeOH）及び再結晶（Hexane/AcOEt）で精製し、2-クロロ-N-{4-[7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(2-ヒドロキシエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}-5-フルオロベンズアミド（205 mg）を得た。
実施例３７
窒素雰囲気下、4-(5-フルオロ-2-メチルベンズアミド)安息香酸（162 mg）のDMA（2.5 mL）溶液に、氷冷下SOCl2（43.0μL）を加え、同温で2時間撹拌した。同温で（5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（120 mg）を加え、室温で1日撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液と水を加え、析出物を濾取し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt/MeOH）で精製し、N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]フェニル}-5-フルオロ-2-メチルベンズアミド（159 mg）を得た。
実施例５１
6-(2,4-ジクロロベンズアミド)ピリジン-3-カルボン酸（165 mg）をDMA（2 mL）に溶かし、SOCl2（44μL）を加え室温で撹拌した。2時間撹拌した後、(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（100 mg）を加え終夜撹拌した。AcOEtで希釈後、水を加え、AcOEt/Hexaneで抽出し、1N HCl、1N NaOH及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（AcOEt/Hexane、次いでAcOEt/MeOH)。濃縮後、真空乾燥させ生じたアモルファスを60℃で真空乾燥し、2,4-ジクロロ-N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}ベンズアミド（80.5 mg）を得た。
実施例５２
6-(2,4-ジクロロ-5-フルオロベンズアミド)ピリジン-3-カルボン酸（175 mg）をDMA（2 mL）に溶かし、SOCl2（44μL）を加え室温で撹拌した。2 時間後、(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（100 mg）を加え終夜撹拌した。AcOEtで希釈後、水を加え、AcOEt/Hexaneで抽出し、有機層を1N HCl、1N NaOH及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（AcOEt/Hexane、次いでAcOEt/MeOH)。濃縮後、真空乾燥させ生じたアモルファスを60℃で真空乾燥し、2,4-ジクロロ-N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-5-フルオロベンズアミド（61.8 mg）を得た。
実施例５７
3-メトキシ-4-(2-メチルフラン-3-アミド)安息香酸（161 mg）をDMA（2 mL）に溶かし、SOCl2（48μL）を加え室温で2時間撹拌した。(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（110 mg）を加え3日撹拌した。AcOEtで希釈し、水を加え、AcOEt/Hexaneで抽出し、有機層を1N HCl、1N NaOH及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（AcOEt/Hexane、次いでAcOEt/MeOH)。濃縮後真空乾燥させた。生じた固体をろ取し60℃で真空乾燥し、N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}-2-メチルフラン-3-カルボキサミド（132.7 mg）を得た。
実施例５８
4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアミド)-3-メトキシ安息香酸（189 mg）をDMA（2 mL）に溶かし、SOCl2（48μL）を加え室温で2時間撹拌した。(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（110 mg）を加え3日撹拌した。AcOEtで希釈し、水を加え、AcOEt/Hexaneで抽出し、有機層を1N HCl、1N NaOH及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（AcOEt/Hexane、次いでAcOEt/MeOH)。濃縮後、真空乾燥させ生じたアモルファスを60℃で真空乾燥し、2-クロロ-N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}-4-フルオロベンズアミド（141.3 mg）を得た。
実施例６３
窒素雰囲気下、6-{[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピリジン-3-カルボン酸（126 mg）及びDMA（1.5 mL）の溶液に、室温でSOCl2（30.0μL）を加え、2時間撹拌した。（5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（80 mg）を室温で加え、7時間撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液と水を加え、析出物を濾取し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt/MeOH）で精製し、N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド（104 mg）を得た。
実施例６５
窒素雰囲気下、tert-ブチル N-({7-クロロ-1-[4-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)-3-メトキシベンゾイル]-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル}メチル)カルバマート（1.2 g）、EtOH（10 mL）及び濃HCl（0.449 mL）を室温にて混合し、3時間還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt/MeOH）、酸性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt/MeOH）で精製し、N-{4-[5-(アミノメチル)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}-2-クロロ-5-フルオロベンズアミド（715 mg）を得た。
実施例６６
窒素雰囲気下、6-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミド]ピリジン-3-カルボン酸（123 mg）及びDMA（1.5 mL）の溶液に、室温でSOCl2（30μL）を加え、2時間撹拌した。(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（80 mg）を室温で加え、1日撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液と水を加え、析出物を濾取、水洗し、これを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt/MeOH）で精製し、N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド（83 mg）を得た。
実施例７１
窒素雰囲気下、4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアミド)-3-メチル安息香酸（194 mg）のDMA（2.5 mL）溶液に、SOCl2（43.0μL）を室温で加え、2時間撹拌した。(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール塩酸塩（120 mg）を室温加え、1日撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液と水を加え、析出物を濾取し、これを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt/MeOH）で精製し、2-クロロ-N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]-2-メチルフェニル}-4-フルオロベンズアミド（174 mg）を得た。
実施例９１
窒素雰囲気下、6-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピリジン-3-カルボン酸（753 mg）のDMA（6.0 mL）溶液に、氷冷下SOCl2（162μL）を加え、同温で2時間撹拌した。同温で[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル 4-ブロモベンゾアート（500 mg）を加え、室温で1日撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液と水を加え析出物を濾取した。得られた固体を、EtOH（10 mL）及び5N NaOH水溶液（1.11 mL）と混合し室温で10分撹拌した。反応液に氷水と5N HClを加え中和し、析出物を濾取、水洗した。固体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt/MeOH）で精製し、N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド（620 mg）を得た。
実施例９６
6-{4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピリジン-3-カルボン酸（542 mg）をDMA（5 mL）に溶かし、SOCl2（0.133 mL）を加え室温で2時間撹拌した。[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル 4-ブロモベンゾアート（480 mg）を加え室温で4日間撹拌した。水を加え、生じた固体をろ取した。固体をEtOH（20 mL）に懸濁し、5N NaOH水溶液（1.075 mL）を加え撹拌した。1時間後、1N HClを加えpH=8とし、AcOEtで抽出し、有機層を1N HCl、1N NaOH及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(Biotage社製塩基性シリカゲルカラム (NH-Si): AcOEt/Hexane、次いでAcOEt/MeOH）、及び(Biotage社製酸性シリカゲルカラム (Kp-Si): AcOEt/Hexane)。濃縮後、真空乾燥させ生じたアモルファスを60℃で真空乾燥し、N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド（511.5 mg）を得た。
実施例９７
6-(2-フェニルピリジン-3-アミド)ピリジン-3-カルボン酸（160 mg）をDMA（2 mL）に溶かし、SOCl2（45μL）を加え室温で2時間撹拌した。(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（110 mg）を加え2日間撹拌した。AcOEtで希釈し、水を加えた。AcOEt/Hexaneで抽出し、有機層を1N HCl、1N NaOH及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（AcOEt/Hexane、次いでAcOEt/MeOH)。濃縮後、真空乾燥させ生じたアモルファスを60℃で真空乾燥し、N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-2-フェニルピリジン-3-カルボキサミド（115.9 mg）を得た。
実施例９９
窒素雰囲気下、4-(2-クロロベンズアミド)-3-メトキシ安息香酸（684 mg）のDMA（6.0 mL）溶液に、氷冷下SOCl2（162 μL）を加え、同温で2時間撹拌した。同温で[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル 4-ブロモベンゾアート（500 mg）を加え、室温で1日撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液と水を加え析出物を濾取した。得られた固体に、EtOH（10 mL）及び5N NaOH水溶液（1.11 mL）を加え室温で30分撹拌した。反応液に氷水と5N HClを加え中和し、析出物を濾取、水洗した。固体をAcOEtに溶解し、1N NaOH水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥後、濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、2-クロロ-N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}ベンズアミド（620 mg）を得た。
実施例１００
4-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)-3-メトキシ安息香酸（189 mg）のDMA（4 mL）溶液に0℃でSOCl2（43μL）を加えて2時間撹拌した。7-クロロ-4,4-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ(5-2H)-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（114 mg）のDMA（2 mL）溶液を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えAcOEtで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、減圧濃縮した。残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製した。Hexaneから再結晶し、2-クロロ-N-{4-[7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ(5-2H)-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}-5-フルオロベンズアミド（155 mg）を得た。
実施例１０１
4-(2-クロロ-5-フルオロベンズアミド)-3-メトキシ安息香酸（224 mg）のDMA（4 mL）溶液に0℃でSOCl2（48μL）を加えて2時間撹拌した。7-クロロ-4,4-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ(5-2H)-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（129 mg）のDMA（2mL）溶液を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えAcOEtで抽出して水、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製した。MeCNから再結晶し、N-{4-[7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ(5-2H)-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（183 mg）を得た。
実施例１０２
窒素雰囲気下、4-(5-フルオロ-2-メチルベンズアミド)-3-フルオロ安息香酸（92 mg）のDMA（1.0 mL）溶液に、氷冷下SOCl2（23μL）を加え、同温で2時間撹拌した。同温で（5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（60 mg）を加え、室温で1日撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液と水を加え析出物を濾取した。固体をAcOEtで溶解させ、1N NaOH水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥後、濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]-2-フルオロフェニル}-5-フルオロ-2-メチルベンズアミド（100 mg）を得た。
実施例１２５
N-[5-({7-クロロ-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロスピロ[1-ベンゾアゼピン-5,2'-オキシラン]-1-イル}カルボニル)ピリジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（100 mg）のMeOH（1 mL）溶液にエタノールアミン（0.112 mL）を加え、70℃にて4時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、AcOEtにて抽出した。無水Na2SO4で乾燥した。Na2SO4を濾過し、濾液を減圧濃縮し、真空乾燥した。N-[5-(7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（107.2 mg）を得た。
実施例１２７
4-[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]安息香酸（769 mg）のDMA（7 mL）溶液にSOCl2（0.172 mL）を滴下した。1時間撹拌後、[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル 4-ブロモベンゾアート（700 mg）を加え5日間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え固形物をろ取した。これをEtOH（15 mL）に懸濁させ5N NaOH水溶液（1.567 mL）を滴下し撹拌した。室温30分撹拌後、5N HClを加え、固形物をろ取、水洗後、THFに溶解し、無水Na2SO4にて乾燥した。濾過、濃縮後、粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt/MeOH）にて精製、60℃で減圧乾燥し、N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]フェニル}-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（772 mg）を得た。
実施例１３２
3-フルオロ-4-[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]安息香酸（812 mg, 2.351 mmol）のDMA（7 mL）溶液にSOCl2（0.172 mL）を滴下した。1時間撹拌後、[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル 4-ブロモベンゾアート（700 mg）を加え、2日間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え固形物をろ取した。これをEtOH（15 mL）に懸濁させ5N NaOH水溶液（1.567 mL）を滴下し30分撹拌した。5 N HClを加え固形物をろ取、水洗後、これをTHFに溶解し無水Na2SO4で乾燥した。濾過、濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt/MeOH）にて精製し、60℃で減圧乾燥した。N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]-2-フルオロフェニル}-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（840 mg）を得た。
実施例１５３
4-{4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}安息香酸（901 mg）のDMA（7 mL）溶液にSOCl2（0.196 mL）を滴下した。1時間撹拌後、[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル 4-ブロモベンゾアート（600 mg）を加え、2日間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え固形物をろ取した。これをEtOH（15 mL）に懸濁させ5N NaOH水溶液（1.343 mL）を滴下し室温で30分撹拌した。5N HClを加え固形物をろ取、水洗後、THFに溶解し無水Na2SO4で乾燥した。ろ過、濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt/MeOH）にて精製し、60℃で減圧乾燥した。N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]フェニル}-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド（722 mg）を得た。
実施例１５７
4-[2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロベンズアミド]-3-フルオロ安息香酸（659 mg）のDMA（7 mL）溶液にSOCl2（0.147 mL）を滴下した。1時間撹拌後、[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル 4-ブロモベンゾアート（600 mg）を加え2日間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え固形物をろ取した。これをEtOH（15 mL）に懸濁させ5N NaOH（1.343 mL）を滴下し30分撹拌した。5N HClを加え固形物をろ取、水洗後、これをTHFに溶解し無水Na2SO4で乾燥した。ろ過、濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt/MeOH）にて精製し、60℃で減圧乾燥した。N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]-2-フルオロフェニル}-2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロベンズアミド（603 mg）を得た。
実施例１６０
窒素雰囲気下、4-{[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}安息香酸（167 mg）のDMA（2 mL）溶液に室温にてSOCl2（0.049 mL）を加え2時間撹拌した後、(5S)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-オール（100 mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（4 mL）、及び水を加え、AcOEt（4 mL）にて3回抽出した。合わせた有機層を1N NaOH水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）にて精製し、N-{4-[(5S)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]フェニル}-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド（163 mg）を得た。
実施例１６５
6-{2',4-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}ピリジン-3-カルボン酸（952 mg）のDMA（7 mL）溶液にSOCl2（0.196 mL）を滴下した。2時間撹拌後、[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル 4-ブロモベンゾアート（600 mg）を加え終夜撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え固形物をろ取した。これをEtOH（15 mL）に懸濁させ5N NaOH（1.343 mL）を滴下し、30分撹拌した。5N HClを加え固形物をろ取、水洗後、AcOEtに溶解し、1N NaOHを加え、AcOEt層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。濾過、濃縮して得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）にて精製し、60℃で減圧乾燥した。N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-2',4-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド（642 mg）を得た。
実施例１６８
4-{2',4-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}-3-フルオロ安息香酸（748 mg）のDMA（7 mL）溶液にSOCl2（0.147 mL）を滴下した。2時間撹拌後、[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル 4-ブロモベンゾアート（600 mg）を加え2日間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え固形物をろ取した。これをEtOH（15 mL）に懸濁させ 5N NaOH（1.343 mL）を滴下し、30分撹拌した。5N HClを加え固形物をろ取、水洗後、これをTHFに溶解し無水Na2SO4で乾燥した。ろ過、濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt/MeOH）にて精製し、60℃で減圧乾燥した。N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]-2-フルオロフェニル}-2',4-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド（706 mg）を得た。
実施例１６９
4-{2',4-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミド}安息香酸（712 mg）のDMA（7 mL）溶液にSOCl2（0.147 mL）を滴下した。2時間撹拌後、[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル 4-ブロモベンゾアート（600 mg）を加え2日間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え固形物をろ取した。これをEtOH（15 mL）に懸濁させ5N NaOH（1.343 mL）を滴下し、30分撹拌した。5N HClを加え固形物をろ取、水洗後、これをTHFに溶解し無水Na2SO4で乾燥した。ろ過、濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt/MeOH）にて精製し、60℃で減圧乾燥した。N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]フェニル}-2',4-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド（664 mg）を得た。
実施例１８７
4-(7-フルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)安息香酸（192 mg）のDMA（3 mL）溶液にSOCl2（49μL）を滴下した。2時間撹拌後、[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-5-イル]メチル 4-ブロモベンゾアート（150 mg）を加え3日間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え固形物をろ取した。これをEtOH（10 mL）に懸濁させ5N NaOH水溶液（0.336 mL）を滴下し、30分撹拌した。5N HClを加え固形物をろ取、水洗後、AcOEtに溶解した。これに1N NaOHを加え、有機層を抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）にて精製した。60℃で減圧乾燥した。2-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]フェニル}-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン（126 mg）を得た。
実施例２１９
2-クロロ-N-{4-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]-2-フルオロフェニル}-4,5-ジフルオロベンズアミド（0.60 g）のDMSO（5 mL）溶液にIBX（0.616 g）を加え室温で終夜撹拌した。水を加え、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄、濾過、濃縮し、中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、粗生成物をEt2Oから再結晶することで2-クロロ-N-[4-(7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5,5-ジヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル]-4,5-ジフルオロベンズアミド（460 mg）を得た。
実施例２２０
2-クロロ-N-{5-[7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-5-フルオロベンズアミド（100 mg）のAcOEt（1 mL）溶液にMsOHのAcOEt（0.046 mL）溶液を加え室温2日間撹拌した。IPE（1.0 mL）を加え、析出した固体をろ取した。80℃で2日間減圧乾燥した。2-クロロ-N-{5-[7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-5-フルオロベンズアミド メタンスルホナート（112.1 mg）を得た。
実施例２２３
2,4-ジクロロ-N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-5-フルオロベンズアミド（100 mg）のAcOEt（1 mL）溶液にHClのAcOEt（0.043 mL）溶液を加え室温で終夜撹拌した。IPE（1.0 mL）を加え、析出した固体をろ取した。80℃で2日間減圧乾燥した。2,4-ジクロロ-N-{5-[(5R)-7-クロロ-4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル}-5-フルオロベンズアミド塩酸塩（48.3 mg）を得た。
参考例化合物及び実施例化合物の構造、製造法及び物性データをそれぞれ以下の表に示す。
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 表中、REX154はDCMとの1:1共結晶又はDCMとの溶媒和物の形態で存在すると考えられる。
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［試験例］
［試験例１：バソプレシンＶ１ａ及びＶ２受容体に対する結合親和性］
３Ｈ−アルギニンバソプレシン（AVP）（NET800, 株式会社パーキンエルマーライフサイエンスより入手）のラットのバソプレシンＶ１ａ受容体及びバソプレシンＶ２受容体の結合阻害を指標として種々の化合物のバソプレシン受容体に対する結合親和性を検討した。
（１）ラットＶ１ａ受容体（rV1aR）結合阻害試験
96ウェルプレートの各ウェルにラット肝臓膜由来Ｖ１ａ受容体画分50μgを反応液（100 mM Tris-HCl (pH8.0), 0.1%BSA, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA）で希釈して添加した。各ウェルに種々の濃度の化合物（0.3 nM〜100 nM）をそれぞれ添加し、1 nM〜3 nMの3H-AVPを添加した。以上のプレートを4℃にて2時間反応させた後、96ウェルグラスフィルター（Unifilter GF/B）にて反応後のＶ１ａ受容体画分を回収し、洗浄液（10 mM Tris-HCl (pH8.0), 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA）にて3回洗浄後、シンチレーションカウンターにて3H-AVPの放射活性を測定した。
（２）ラットＶ２受容体（rV2R）結合阻害試験
24ウェルプレートでラットＶ２受容体発現CHO細胞（rV2R-CHO）を10%FBS含有DMEM/F12にて培養し、各細胞をD-PBSにて2回洗浄した。各ウェルに種々の濃度の化合物（0.3 nM〜100 nM）を含む反応液（0.1%BSA, 0.05%アジ化ナトリウム含有D-PBS）をそれぞれ添加し、これに一定量の3H-AVPを添加した（100倍希釈）。以上のプレートを4℃にて2時間反応させた後、D-PBSにて2回洗浄し、各ウェルに0.1N NaOHを添加して細胞を回収し、シンチレーションカウンターにて3H-AVPの放射活性を測定した。
（３）ＩＣ５０の算出
化合物存在下での3H-AVP結合率は、次の式により算出した。
結合率（%）＝（B−NSB）／（TB−NSB）×100
（B：各化合物存在下での3H-AVPの結合量, NSB：非標識AVP 1μM存在下での3H-AVPの結合量, TB：非標識AVP 1μM非存在下での3H-AVPの結合量）
3H-AVP結合率と化合物濃度を用いて、3H-AVPの結合を50%阻害する各化合物の濃度（IC50）を算出した。
結果を以下に示す。
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［試験例２：代謝安定性試験］
反応系及びインキュベーション
Obach及びJonesらの方法（R. S. Obach, Drug Metab. Dispos. 1999 (27): 1350-1359及びH. Jones and J. B. Houston, Drug Metab. Dispos. 2004 (32): 973-982に記載の方法）を参考に、下記に示す反応系を調製し、評価化合物（本発明化合物、トルバプタン）の代謝安定性について評価した。ヒト肝臓ミクロソームはCorning Inc.社から購入し、使用した。評価化合物は10 mmol/LになるようにDMSOに溶解し、さらにアセトニトリルで希釈して100μmol/Lに調製し、使用した。100μmol/L溶液を本試験にて用いた。
＜反応系＞
評価化合物 1μmol/L
ヒト肝臓ミクロソーム 1 mg/mL
補酵素（NADPH及びNADH）各1 mmol/L
塩化マグネシウム 5 mmol/L
100 mmol/Lリン酸カリウム緩衝液（pH7.4）
例数：n＝4
＜反応条件＞
補酵素非添加の反応系を37℃で5分間プレインキュベート後、補酵素を添加し反応を開始した。補酵素添加後、0、5、10、20、30及び60分インキュベートし、所定時間毎に一部反応溶液を抜き取り、内部標準物質（IS）を含むメタノール溶液に添加混合し、反応を停止した。
分析方法
反応停止後、遠心分離し、上清を液体クロマトグラフ−タンデム型質量分析装置（LC-MS/MS）に注入して反応系に残存する未変化体を測定した。質量分析装置はエレクトロスプレーイオン化（ESI）法を陽イオン検出モードで行い、設定したプリカーサーイオン及びプロダクトイオンを用いた選択反応検出（MRM）法により未変化体及びISを検出した。
データ解析
評価化合物の残存率は下記の式で算出した。
残存率＝（インキュベーション後ｔ分における内部標準物質に対する評価化合物のピーク面積比）÷（０分における内部標準物質に対する評価化合物のピーク面積比）
Ｘ軸（インキュベーション時間）とＹ軸（残存率の対数）の傾きを非線形最小二乗法解析によって求め、下記の式にて肝固有クリアランス（CLint）を求めた。
CLint（μL/min/mg）＝−（傾き（min-1））÷１（mg/mL）×1000
結果を以下に示す。
Figure 2020503346
［試験例３：マウスにおける薬物動態試験］
試験方法
本発明化合物の経口吸収性をトルバプタンと比較検討するために、雄性ICRマウスを用いて薬物動態（PK）試験を実施した。評価化合物は1%ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）溶液に懸濁し、4.5 mg/mLの濃度に調製した。ここで、本発明化合物は、上記実施例で得られた形態（非晶質形態を含む）のまま評価化合物として用いたか、或いは、必要に応じてスプレードライした後に評価化合物として用いた。
雄性ICRマウス（7週齢）は自由摂餌及び自由摂水とし、体重を電子天秤にて測定後、評価化合物を30 mg/kg（15 mL/kg）の投与量で強制経口投与した。強制経口投与後の採血は、イソフルラン麻酔下、腹部大静脈よりヘパリン処理した26 G注射針をつけた1 mLシリンジを用いて行った。血液は4℃、3000 rpmで10分間遠心分離して上清の血漿を得た。血漿中評価化合物濃度の測定は、LC-MS/MSを用いて実施した。
試験結果
各採血時点2例の平均血漿中未変化濃度を用いて以下のPKパラメータを算出した。
Cmax: 最大血漿中濃度（μg/mL）
tmax: 最大血漿中濃度到達時間（h）
AUCinf: 投与後無限時間までの血漿中濃度時間曲線下面積（μg h/mL）
その結果、トルバプタンに比較して、本発明化合物ではいずれもCmaxおよびAUCinfは高値を示した。結果を以下に示す。
Figure 2020503346
［試験例４］
本発明化合物のうちいくつかの化合物の多発性嚢胞腎に対する薬理作用は、国際公開第２０１５／０５６８０５号公報に開示される試験に従い、ＰＫＤモデル動物であるｐｃｙマウス及びＰＣＫラットを用いて評価し、本発明化合物について試験例１〜３の結果をサポートする良好な結果を得た。
本発明化合物はバソプレシン拮抗作用を有することから、バソプレシン受容体が関与する種々の疾患の診断、予防及び／又は治療に有用でありうる。

Claims (13)

  1. 式（１）：
    Figure 2020503346
     ［式中、
    Ｒ１は、重水素、ＯＨ、ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−ＣＯ−、又は置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを示す；
    Ｌは、直接結合又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を示す；
    環Ａ１は、炭化水素環又はヘテロ環を示す；
    環Ａ２は、炭化水素環又はヘテロ環を示す；
    環Ａ１及びＡ２はそれぞれ、少なくとも１個の置換基を有していてもよい。］
    で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩。
  2. 環Ａ１が、飽和又は不飽和の３員〜８員の単環式炭化水素環、又は環構成原子として窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１個〜５個含有する飽和又は不飽和の３〜１５員の単環式、二環式又は三環式ヘテロ環であり、
    環Ａ２が、飽和又は不飽和の３員〜８員の単環式炭化水素環、又は環構成原子として窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１個〜５個含有する飽和又は不飽和の３〜１５員の単環式、二環式又は三環式ヘテロ環であり、
    環Ａ１及びＡ２がそれぞれ、少なくとも１個の置換基を有していてもよい、
    請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 環Ａ１が、飽和又は不飽和の３員〜８員の単環式炭化水素環、環構成ヘテロ原子として１個〜４個の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環、環構成ヘテロ原子として１個〜５個の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の７員〜１５員の二環式ヘテロ環、環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子と少なくとも１個の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環、又は環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子と少なくとも１個の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環であり、
    環Ａ２が、飽和又は不飽和の３員〜８員の単環式炭化水素環、環構成ヘテロ原子として１個〜４個の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環、環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子を含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環、環構成ヘテロ原子として１個〜３個の酸素原子を含有する飽和又は不飽和の７員〜１２員二環式ヘテロ環、環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子を含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環、環構成ヘテロ原子として１個〜５個の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の７員〜１５員の二環式ヘテロ環、環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子と少なくとも１個の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環、又は環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子と少なくとも１個の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の５員又は６員の単環式ヘテロ環であり、
    環Ａ１及びＡ２がそれぞれ、少なくとも１個の置換基を有していてもよい、
    請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. 環Ａ１が、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、又はテトラヒドロイソキノリンであり、ここで、環Ａ１は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−、ハロゲン、及びオキソからなる群から独立して選ばれた１個〜４個の置換基を有していてもよく；
    環Ａ２が、ベンゼン、ピリジン、フラン、チオフェン、又はテトラヒドロイソキノリンであり、ここで、環Ａ２は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、オキソ、置換されていてもよいフェニル、及び置換されていてもよいピリジルからなる群から独立して選ばれた１個〜４個の置換基を有していてもよく、環Ａ２がその環炭素原子上に複数の置換基を有する場合にこれらの置換基が当該炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成してもよい；
    請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  5. 環Ａ１において、置換されていてもよいＣ１−６アルキル又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−の置換基がそれぞれ独立してハロゲン及びＣ１−６アルキル−Ｏ−からなる群から選ばれた同一又は異なる１個〜３個の基であり、
    環Ａ２において、置換されていてもよいＣ１−６アルキル又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−の置換基がそれぞれ独立して同一又は異なる１個〜３個のハロゲンであり、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルの置換基が同一又は異なる１個〜３個のハロゲンであり、置換されていてもよいフェニルの置換基がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選ばれた１個〜３個の基であり、置換されていてもよいピリジルの置換基が同一又は異なる１個〜３個のハロゲンである、請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. Ｒ１が、重水素；ＯＨ；ＣＯＯＨ；置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｏ−、置換されていてもよいシリル−Ｏ−、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＣＯＯ−、テトラヒドロピラニル−Ｏ−、チアゾリル、及びピリジルからなる群から独立して選ばれる１個〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−ＣＯ−；又は置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり、
    ここで、置換されていてもよいアミノは、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−ＣＯ−、及びベンジル−Ｏ−ＣＯ−からなる群から独立して選ばれる１個又は２個の基で置換されていてもよいアミノであり、
    置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｏ−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＣＯＯ−、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−ＣＯ−における置換されていてもよいＣ１−６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−ＮＨ−、及びナフタレニル−ＳＯ２−ＮＨ−からなる群から独立して選ばれる１個〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで、置換されていてもよいフェニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＮＯ２からなる群から独立して選ばれる１個〜３個の基で置換されていてもよいフェニルであり、
    置換されていてもよいシリル−Ｏ−は、同一又は異なる１個〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいシリル−Ｏ−であり、
    置換されていてもよいＣ２−６アルケニルは、同一又は異なる１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  7. Ｒ１が、重水素；ＯＨ；又は置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−もしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
    ここで、置換されていてもよいアミノはＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノであり、
    置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−は同一又は異なる１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  8. Ｒ１が、ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  9. 環Ａ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、又はハロＣ１−６アルキル−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル−Ｏ−で置換されていてもよい、ベンゼン；ハロゲンで置換されていてもよいピリジン；ピラジン；又はオキソで置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリンであり；
    環Ａ２が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、及びピリジルからなる群から独立して選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい、ベンゼン（ここで、置換されていてもよいフェニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、又はハロＣ１−６アルキル−Ｏ−で置換されていてもよい、フェニルである）；Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルで置換されていてもよい、ピリジン；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいフラン；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいチオフェン；又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びオキソからなる群から独立して選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい、テトラヒドロイソキノリンであり、ここに、テトラヒドロイソキノリンの環炭素原子上に複数のＣ１−６アルキルを有する場合にこれらのＣ１−６アルキルが当該炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成してもよい、
    請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  10. Ｒ１が、ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであり、
    環Ａ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、又はＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−で置換されていてもよい、ベンゼン；又はハロゲンで置換されていてもよいピリジンであり、
    環Ａ２が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、及びピリジルからなる群から独立して選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい、ベンゼンである（ここで、置換されていてもよいフェニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、又はハロＣ１−６アルキル−Ｏ−で置換されていてもよい、フェニルである）、
    請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  11. Ｒ１が、ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであり、
    環Ａ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−若しくはハロ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−で置換されていてもよい、ベンゼン；又はピリジンであり、
    環Ａ２が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びハロゲンで置換されていてもよいフェニルからなる群から独立して選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい、ベンゼン；フェニル又はハロＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジン；又はハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される１個〜３個の基で置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリンである、
    請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  12. Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  13. 以下の化合物群から選ばれた化合物又はその塩。
    Figure 2020503346
    Figure 2020503346
    Figure 2020503346
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