JP5717645B2 - ベンズアゼピン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、ベンズアゼピン化合物に関する。
今日まで、バソプレシン拮抗作用を有している化合物は、いくつか開発されている（例えば特許文献１〜３、及び非特許文献１〜２）が、より一段と優れたバソプレシン拮抗作用を有する化合物の開発が要望されている。
特許文献３の実施例４３０には、優れたバソプレシン拮抗作用を有する化合物が開示されており、その中に下記式で表されるトルバプタンも開示されている。
Figure 0005717645
しかしながら、この特許文献には、本発明の重水素化した化合物については全く開示されていない。
国際公開第２００９／１１７１４４号パンフレット 特公平７−７６２１４号公報 特許第２９０５９０９号明細書
Kondo, K.; Ogawa, H.; Yamashita, H.; Miyamoto, H.; Tanaka, M.; Nakaya, K.; Kitano, K.; Yamamura, Y.; Nakamura, S.; Onogawa, T.; Mori, T.; Tominaga, M.; Bioorganic & Medicinal Chemistry. 1999, 7(8), 1743-1757 Yamamura, Y.; Nakamura, S.; Itoh, S.; Hirano, T.; Onogawa, T.; Yamashita, T.; Yamada, Y.; Tsujimae, K.; Aoyama, M.; Kotosai, K.; Ogawa, H.; Yamashita, H.; Kondo, K.; Tominaga, M.; Tsujimoto, G.; Mori, T.; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1998, 287(3), 860-867
トルバプタンに比べてより優れたバソプレシン拮抗作用を有し、他の恩恵、例えば、代謝安定性の高い化合物を創出して、薬理学的有効期間をさらに伸ばした新規なベンズアゼピン化合物を提供することを課題とする。
上記課題を達成するために、本発明者らが鋭意研究を重ねた結果、トルバプタンをＤ体化することにより、下記一般式（１）で表される新規なベンズアゼピン化合物がより優れたバソプレシン拮抗作用及び代謝安定性を有していることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
項１．一般式（１）
Figure 0005717645
［式中、Ｒ１は、同一又は異なって、Ｈ又はＤを示す。
Ｒ２は、同一又は異なって、Ｈ又はＤを示す。
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のジューテロアルキル基又はＣ１〜Ｃ６のペルジューテロアルキル基を示す。
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のジューテロアルキル基又はＣ１〜Ｃ６のペルジューテロアルキル基を示す。
Ｒ５は、同一又は異なって、Ｈ又はＤを示す。］
で表されるベンズアゼピン化合物又はその塩。
項２．(1) Ｎ−（４−（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリヒドロ−５−ジューテロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミド、
(2) Ｎ−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，４，５−トリジューテロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミド、
(3) Ｎ−（４−（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，２−ジジューテロ−３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミド、
(4) Ｎ−（４−（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，２，４，４，５−ペンタジューテロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミド及び
(5) Ｎ−｛４−（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル｝−３，４，５，６−テトラジューテロ−２−トリジューテロメチルベンズアミド
からなる群から選ばれたベンズアゼピン化合物又はその塩。
項３．有効成分として項１又は２に記載のベンズアゼピン化合物又はその塩及び薬理学的に許容される担体を含む医薬組成物。
項４．項１又は２に記載のベンズアゼピン化合物又はその塩の、薬剤としての使用。
項５．有効成分として項１又は２に記載のベンズアゼピン化合物又はその塩を含有するバソプレシン拮抗剤。
項６．高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、動揺病、水代謝障害、腎不全、脳梗塞、心筋梗塞及び多発性嚢胞腎（PKD）からなる群より選ばれる疾患を予防又は治療するための項３に記載の医薬組成物。
項７．血管拡張剤、降圧剤、水利尿剤、血小板凝集抑制剤、尿素排泄促進剤、抗心不全剤、及び抗腎不全剤からなる群より選ばれる薬剤として用いられる項３に記載の医薬組成物。
項８．項１又は２に記載のベンズアゼピン化合物又はその塩を、人又は動物に投与することを含む、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、動揺病、水代謝障害、腎不全、脳梗塞、心筋梗塞及び多発性嚢胞腎（PKD）からなる群より選ばれる疾患を予防又は治療する方法。
本発明は、前記一般式（１）で表されるベンズアゼピン化合物又はその塩を提供する。
一般式（１）におけるＲ３、及びＲ４において規定されるＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ３のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基等が挙げられる。
一般式（１）におけるＲ３、及びＲ４において規定されるＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ３のジューテロアルキル基とは、アルキル基を構成する水素原子の少なくとも１つが重水素原子で置換されたものである（ただし、アルキル基を構成する水素原子の全てが重水素原子で置換されたものを除く）。
具体的には、式：
−ＣｎＤ２ｎ＋１−ｍＨｍ
（式中ｎは１〜６、好ましくは１〜３の整数であり、ｍは１〜２ｎの整数である）
で表され、より具体的には、ジューテロメチル基、ジジューテロメチル基、ジューテロエチル基、ジジューテロエチル基、トリジューテロエチル基、テトラジューテロエチル基、ジューテロプロピル基、ジジューテロプロピル基、トリジューテロプロピル基、テトラジューテロプロピル基、ペンタジューテロプロピル基等が挙げられる。
一般式（１）におけるＲ３、及びＲ４において規定されるＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ３のぺルジューテロアルキル基としては、具体的には、ぺルジューテロメチル基、ぺルジューテロエチル基、ぺルジューテロ−ｎ−プロピル基、ぺルジューテロ−ｉｓｏ−プロピル基などが挙げられる。
本発明のベンズアゼピン化合物又はその塩は、例えば、下記参考例及び実施例に記載されている方法又はこれらの方法に準じて製造される。
これらの方法により得られる本発明のベンズアゼピン化合物は、通常の分離手段により反応系内より分離され、更に精製することができる。この分離及び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を採用できる。
本発明のベンズアゼピン化合物は好適な塩を形成していてもよい。それらの好適な塩は以下に例示されている化合物（１）の好適な塩が挙げられる。
化合物（１）の好適な塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属炭化水素塩（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリスヒドロキシメチルアミノメタン等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。
また、本発明のベンズアゼピン化合物に溶媒和物（例えば、水和物、エタノレート等）が付加された形態の化合物も、本発明のベンズアゼピン化合物に含まれる。好ましい溶媒和物としては水和物が挙げられる。
本発明の一般式（１）で表される化合物には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も当然に包含される。
一般式（１）の化合物及びその塩は、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。
なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化合物またはその塩の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約０．１〜７０重量％、好ましくは約０．１〜３０重量％とするのがよい。
本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
本発明医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約１〜２００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。
本発明のベンズアゼピン化合物は、優れたバソプレシン拮抗作用を有している。バソプレシン拮抗作用のより具体的な作用は、例えば、血管拡張作用、血圧降下作用、肝糖放出抑制作用、メサンギウム細胞増殖抑制作用、水利尿作用、血小板凝集抑制作用、嘔吐抑制作用、尿素排泄促進作用、第VIII因子分泌抑制作用、心機能亢進作用、メサンギウム細胞収縮抑制作用、肝糖新生抑制作用、アルドステロン分泌抑制作用、エンドセリン産生抑制作用、レニン分泌調節作用、記憶調節作用、体温調節作用、プロスタグランジン産生調節作用等である。それ故、本発明のベンズアゼピン化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、例えば、血管拡張剤、降圧剤、水利尿剤、血小板凝集抑制剤、尿素排泄促進剤、抗心不全剤、抗腎不全剤等として有用であり、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、動揺病、水代謝障害、腎不全、脳梗塞、心筋梗塞及び多発性嚢胞腎（PKD）、各種虚血性疾患等の予防及び治療に有効である。
本発明のベンズアゼピン化合物は、副作用が少なく、薬効の持続時間が長いという特徴を有している。
以下に参考例及び実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
Figure 0005717645
参考例１
Ｎ−（４−（７−クロロ−５−オキソ−２，３，４−トリヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミドの製造
Ｎ−（４−（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミド（２ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）懸濁液に、二酸化マンガン（２ｇ）を加え、７時間還流した。反応混合物を冷却した後、セライト濾過し、ジクロロメタンを用いて洗浄後、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→３：１）にて精製し、０．９４ｇの標題化合物を得た。
性状：無色無定形粉末
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δｐｐｍ
１．９１−１．３１（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３０−４．６０（２Ｈ，ｍ），６．４８−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．７０（８Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ）。
実施例１
Ｎ−（４−（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリヒドロ−５−ジューテロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミドの製造
Ｎ−（４−（７−クロロ−５−オキソ−２，３，４−トリヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミド（０．４ｇ）の重メタノール（１０ｍｌ）溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５ｇ）を０℃にて加え、同温にて２時間攪拌した。得られる反応混合物に重水（２ｍｌ）を加え、１０分攪拌後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られる水層を再度酢酸エチルにて抽出した。得られる酢酸エチル層を合わせ、これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をアセトン−ジエチルエーテルから再結晶して、０．３５ｇの標題化合物を得た。
収率：８７％
性状：白色粉末
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、８０℃) δｐｐｍ
１．４０−２．１９（４Ｈ，ｍ）, ２．３６（３Ｈ，ｓ）, ２．３８（３Ｈ，ｓ）, ３．３５−４．９４（２Ｈ，ｂｒ）, ５．３５（１Ｈ，ｓ），６．５６−７．７０（１０Ｈ，ｍ），９．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ：（Ｍ＋，４４９）
融点：２２７．８℃。
実施例２
Figure 0005717645
Ｎ−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，４，５−トリジューテロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミドの製造
Ｎ−（４−（７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミド（３００ｍｇ）の重メタノール（１０ｍｌ）溶液に、０．０５Ｍ水酸化ナトリウム重メタノール溶液（１３μｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて攪拌した。１６時間攪拌後、１Ｈ−ＮＭＲにて４位プロトンの消失を確認し、反応液に重水素化ホウ素ナトリウム（０．０３７ｇ）を０℃にて加え、同温にて２時間攪拌した。得られる反応混合物に重水（２ｍｌ）を加え、１０分攪拌後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られる水層を再度酢酸エチルにて抽出した。得られる酢酸エチル層を合わせ、これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をアセトン−ジエチルエーテルから再結晶し、０．２２ｇの標題化合物を得た。
収率：７３％
性状：白色粉末
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、８０℃) δｐｐｍ
１．５１−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ）３．３６−５．０２（２Ｈ，ｂｒ），５．３４（１Ｈ，ｓ），６．５８−７．７０（１０Ｈ，ｍ），９．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ：（Ｍ＋，４５１）
融点：２２５．１℃。
参考例２
Figure 0005717645
エチル ４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−（トリメチルシリルオキシ）ブタノエートの製造
臭化亜鉛（１．２１ｇ）を減圧下、１５分間加熱乾燥後、これに５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ）及びジクロロメタン（７０ｍｌ）を加えた。得られる混合物に［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（６．５０ｍｌ）を０℃にて滴下した後、室温にて６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を塩基性シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）にて精製し、４．７６ｇの標題化合物を得た。
収率：４９％
性状：黄色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δｐｐｍ
０．０５（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２９−５．４５（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
参考例３
Figure 0005717645
エチル ４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシブタノエートの製造
エチル ４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−（トリメチルシリルオキシ）ブタノエート（４．７６ｇ）のエタノール（２５ｍｌ）−水（５ｍｌ）溶液に、クエン酸（０．５１ｇ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）にて精製し、３．８ｇの標題化合物を得た。
性状：淡黄色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δｐｐｍ
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９１−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３１−５．４３（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
参考例４
Figure 0005717645
エチル ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタノエートの製造
エチル ４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシブタノエート（３．８ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液に、イミダゾール（５．４ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３．９８ｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を水にて３回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）にて精製し、５．３ｇの標題化合物を定量的収率で得た。
性状：黄色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６) δｐｐｍ
−０．１９（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８１−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．３３−２．４５（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１７−５．２９（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
参考例５
Figure 0005717645
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−クロロ−３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンの製造
エチル ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタノエート（４．６ｇ）のテトラヒドロフラン：エタノール（１：１）（４０ｍｌ）溶液に、５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（３．４３ｍｌ，１７．２ｍｍｏｌ）を加えた後、３０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下にて 酸化白金（０．２６ｇ）を加えた後、１気圧水素雰囲気下、３時間攪拌した。酸化白金をセライト濾過し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を濃縮し、無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（２．６３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．１ｇ）、トリエチルアミン（１．９１ｍｌ）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られる水層を再度酢酸エチルにて抽出した。得られる酢酸エチル層を合わせ、これを水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→８：１）にて精製し、０．５５ｇの標題化合物を得た。
収率：１５％
性状：無色無定形粉末
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δｐｐｍ
０．０１（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．６７（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１０．１Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
参考例６
Figure 0005717645
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−クロロ−２，２−ジジューテロ−３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンの製造
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−クロロ−３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（５５０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ）を０℃にて加え、同温度にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．８５５ｍｌ）を滴下した。得られる混合物を０℃にて１時間攪拌後、重水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ）を追加した。室温にて２時間攪拌後、重水（４ｍｌ）を０℃にて滴下し、同温度にて１５分攪拌した。次いで、反応混合物にメタノール（１０ｍｌ）を加え、室温にて２０分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られる水層を再度酢酸エチルにて抽出した。得られる酢酸エチル層を合わせ、これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）にて精製し、４７０ｍｇの標題化合物を得た。
性状：無色無定形粉末
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δｐｐｍ
０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．１２（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．７９（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２．５Ｈｚ）。
実施例３
Figure 0005717645
Ｎ−（４−（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，２−ジジューテロ−３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミドの製造
２−メチル−４−（２−メチルベンズアミド）安息香酸（４５０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）懸濁液に、塩化チオニル（０．１４ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（１．２μｌ）を加え、３時間還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエンにて２回共沸した。
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−クロロ−２，２−ジジューテロ−３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（５００ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．２４ｍｌ）、続いて上記で調製した酸クロリドのジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を０℃にて滴下した。同温度にて４時間攪拌後、反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。ジクロロメタン層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→３：１）にて精製し、５７０ｍｇのＮ−（４−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−クロロ−２，２−ジジューテロ−３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミドを得、更にこのＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、１Ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液（１．５１ｍｌ）を０℃にて加えた。得られる混合物を室温にて３０分攪拌後、０℃にて１Ｍ−ＨＣｌを加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をアセトン−ジエチルエーテルから再結晶し、３７０ｍｇの標題化合物を得た。
性状：白色粉末
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、８０℃) δｐｐｍ
１．４１−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．７８−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．６１−７．６９（１０Ｈ，ｍ），９．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ：（Ｍ＋，４５０）
融点：２２３．７℃。
実施例４
Figure 0005717645
Ｎ−（４−（７−クロロ−５−オキソ−２，２−ジジューテロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミドの製造
Ｎ−（４−（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，２−ジジューテロ−３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミド（０．２５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）懸濁液に、二酸化マンガン（４８２ｍｇ）を加え、８時間還流した。反応混合物を冷却後、セライト濾過した。濾物をジクロロメタンで洗浄し、濾液濃縮後の残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→３：１）にて精製し、０．２４ｇの標題化合物を得た。
性状：無色無定形粉末
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，５０℃) δｐｐｍ
１．９８−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．９１（２Ｈ，ｍ），６．７３−７．７８（１０Ｈ，ｍ）。
Ｎ−（４−（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，２，４，４，５−ペンタジューテロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミドの製造
Ｎ−（４−（７−クロロ−５−オキソ−２，２−ジジューテロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミド（２５０ｍｇ）の重メタノール（１０ｍｌ）溶液に、０．０５Ｍ−水酸化ナトリウム重メタノール溶液（１１μｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて攪拌した。１８時間攪拌後、１Ｈ−ＮＭＲにて４位プロトンの消失を確認した。反応液を濃縮後、重メタノール（１０ｍｌ）懸濁液とし、重水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０ｇ）を０℃にて加え、同温にて２時間攪拌した。得られる反応混合物に重水（２ｍｌ）を加え、２０分攪拌後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られる水層を再度酢酸エチルにて抽出した。得られる酢酸エチル層を合わせ、これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をアセトン−ジエチルエーテルから再結晶し、０．１７ｇの標題化合物を得た。
性状：白色粉末
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、８０℃) δｐｐｍ
１．６０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｓ），６．５１−７．７０（１０Ｈ，ｍ），９．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ：（Ｍ＋，４５３）
融点：２２４．７℃。
なお、１Ｈ−ＮＭＲにて４位プロトンの消失を確認した際に生成している化合物は、Ｎ−（４−（７−クロロ−５−オキソ−２，２，４，４−テトラジューテロ−３−ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミドであり、そのＮＭＲスペクトルは以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，５０℃) δｐｐｍ
１．９４−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），６．７６−７．７８（１０Ｈ，ｍ）。
Figure 0005717645
参考例７
Ｎ−｛４−（７−クロロ−５−オキソ−２，３，４−トリヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル｝−３，４，５，６−テトラジューテロ−２−トリジューテロメチルベンズアミドの製造
１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−２，３，４−トリヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５（２Ｈ）−オン（２．３９ｇ）、３，４，５，６−テトラジューテロ−２−トリジューテロメチル安息香酸（１．０４ｇ）及びトリエチルアミン（１．４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２４ｍｌ）溶液に、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（３．０４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、６５℃にて４時間撹拌した。反応液を濃縮した後に、０．１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／酢酸エチル＝３／１）にて精製して、黄褐色アモルファス状固体の標題化合物（３．１ｇ）を得た。
性状：黄褐色無定形粉末
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ
１．８６‐２．３１（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１６‐５．０４（２Ｈ，ｂｒ），６．４２‐７．４１（４Ｈ，ｍ），７．４５‐７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
実施例５
Ｎ−｛４−（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル｝−３，４，５，６−テトラジューテロ−２−トリジューテロメチルベンズアミドの製造
Ｎ−｛４−（７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル｝−３，４，５，６−テトラジューテロ−２−トリジューテロメチルベンズアミド（３．０ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）を加え、その後室温にて３０分撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸（４０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）にて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）にて精製した後に、含水メタノールから再結晶して、白色粉末状の標題化合物（２．３６ｇ）を得た。
性状：白色粉末
融点：２２５‐２２８℃（メタノール‐水）。
薬理試験１
試験方法およびデータ解析方法
12wellプレートで培養したヒトV1a受容体発現HeLa細胞（V1a-HeLa)あるいは，24wellプレートで培養したヒトV2受容体発現HeLa細胞（V2-HeLa）をD-PBSにて2回洗浄した。
[3H]AVP結合飽和実験では，AVP（1 μM）存在下および非存在下，反応液（DMEM-0.3％BSA）中で種々の濃度の[3H]AVP（V1a-HeLa； 0.4 nM - 7 nM，V2-HeLa； 0.3 nM - 6 nM)をウェルに添加し反応させた。一方，[3H]AVP結合阻害実験では，種々の濃度の各化合物（V1a-HeLa； 1 nM - 100 nM，V2-HeLa； 0.1 nM - 10 nM）存在下，反応液中で[3H]AVP（V1a-HeLa； 3.3 nM - 3.7 nM，V2-HeLa； 1.4 nM - 1.7 nM）をウェルに添加し反応させた。
以上のプレートを4°Cにて2時間反応させた後，D-PBSにて2回洗浄し，0.1％SDS含有0.1N NaOHにて細胞を回収し，液体シンチレーションカウンターにて[3H]AVPの放射活性を測定した。以上の測定はduplicateで行った。
解離定数（Kd）及び受容体数（Bmax）は[3H]AVP結合飽和実験の結果をScatchard plot解析し算出した。[3H]AVP結合阻害実験における，化合物存在下での[3H]AVPの結合率は，次の式により算出した。
結合率（%）=（B - NSB）／（TB - NSB）× 100
（B：各化合物存在下での[3H]AVPの結合量，NSB：非標識AVP 1 μM存在下での[3H]AVPの結合量，TB：非標識AVP 1 μM非存在下での[3H]AVPの結合量）
上記結合率より，[3H]AVPの結合を50%阻害する各化合物の濃度（IC50）を算出し，得られたIC50を用いて，次式より各化合物の阻害定数（Ki）を算出した。
Ki = IC50/(1 + [L]/Kd)
Kd：[3H]AVPの解離定数，[L]：試験に用いた[3H]AVPの濃度
その結果、優れたバソプレシン拮抗作用を有しているのを確認した。
薬理試験２
代謝安定性試験
反応系及びインキュベーション
Obach及びJonesらの方法（ref. 1，2）を参考に，下記に記す反応系を調製し，代謝安定性について評価した。なお，ヒト肝臓ミクロソームはBD GENTESTから購入し，使用した。評価化合物は10 mMになるようにDMSOに溶解し，さらにアセトニトリルで希釈して100 μMに調製し，使用した。
＜反応系＞
評価化合物 1 μM
肝臓ミクロソーム 0.2 mg/mL
補酵素（NADPH/NADH） 1 mM
塩化マグネシウム5 mM
100 mM Phosphate buffer (pH 7.4)
例数：n = 4
＜反応条件＞
補酵素非添加の反応系を37℃で 5分間プレインキュベート後，補酵素を添加し反応を開始した。補酵素添加後，0，5，10，20，30及び60分インキュベートし，所定時間毎に一部反応溶液を抜き取り，内部標準物質を含むアセトニトリル溶液に添加し，反応を停止した。
分析方法
反応停止後，遠心分離し，上清を液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析装置(LC-MS/MS) に注入して反応系に残存する未変化体を測定した。イオン化はエレクトロスプレーイオン化(ESI)法を陽イオン化検出法で行い，設定したプリカーサーイオン及びプロダクトイオンを用いた選択反応検出(MRM)法を使用した。
データ解析
評価化合物の残存率は下記の式で算出した。
残存率＝（反応時間t分における評価化合物のピーク面積/内部標準物質のピーク面積）÷（反応時間0分における評価化合物のピーク面積/内部標準物質のピーク面積）
残存率とインキュベーション時間について非線形最小二乗法解析を行い，消失速度定数（0.693/t1/2)を求め，さらに式（1）にて肝固有クリアランス（Clint)を求めた。
Clint (μL/min/mg)=(0.693/t1/2)÷0.2 (mg/mL)×1000
得られた各評価化合物の肝固有クリアランスについて，トルバプタンに対する有意差をDunnett両側検定にて群間比較した。
成績
トルバプタン及びその重水素置換体（実施例 4）についてヒト肝臓ミクロソームにおける代謝安定性を評価した。代謝安定性の指標である肝固有クリアランス（Clint）はそれぞれ
トルバプタン：214 ± 4.3 (μL/min/mg)
実施例 4 ：166± 5.3* (μL/min/mg)
(two-tailed Dunnett’s test，*: p<0.001)
であった。実施例 4 についてはトルバプタンに比べて有意に代謝安定性が改善された。
参考文献
1. R.S. Obach. Drug Metab. Dispos. 1999(27):1350-1359
2. H. Jones and J.B. Houston, Drug Metab Dispos, 2004 (32): 973-982

Claims (5)

  1. (1) Ｎ−（４−（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリヒドロ−５−ジューテロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミド、
    (2) Ｎ−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，４，５−トリジューテロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミド、
    (3) Ｎ−（４−（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，２−ジジューテロ−３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミド、及び
    (4) Ｎ−（４−（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，２，４，４，５−ペンタジューテロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミド
    からなる群から選ばれたベンズアゼピン化合物又はその塩。
  2. 有効成分として請求項１に記載のベンズアゼピン化合物又はその塩及び薬理学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  3. 有効成分として請求項１に記載のベンズアゼピン化合物又はその塩を含有するバソプレシン拮抗剤。
  4. 高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、動揺病、水代謝障害、腎不全、脳梗塞、心筋梗塞及び多発性嚢胞腎（PKD）からなる群より選ばれる疾患を予防又は治療するための請求項２に記載の医薬組成物。
  5. 血管拡張剤、降圧剤、水利尿剤、血小板凝集抑制剤、尿素排泄促進剤、抗心不全剤、及び抗腎不全剤からなる群より選ばれる薬剤として用いられる請求項２に記載の医薬組成物。
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