JP2009502963A - 新規なベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】 代謝不利益性の低下した化合物を創出して、強い代謝能力者においてその薬理学的有効期間をさらに伸ばし、集団の薬物動態の変動性を減らし、及び／又は危険な薬剤−薬剤の相互作用の可能性を減らす化合物を提供する。
【解決手段】 式Ｉの単離された化合物：式Ｉ、（式中、Ｄは重水素であり、各Ｙは独立して重水素又は水素から選択され、各水素は、独立して任意で重水素に置き換えられ、各炭素は、独立して任意で１３Ｃに置き換えられる。）又はその塩、又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体による。
【選択図】 なし

Description

本発明は、化合物１の新規同位体、その許容できる酸付加塩、溶媒和物、水和物、並びにベンゾジオキソール環の酸素間に位置するメチレンの炭素原子上で重水素によって置換された、及びそれぞれ、通常豊富な水素と１２Ｃに代えて追加の重水素と炭素原子によって任意で置換された、その多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）に関する。本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）であり、チトクローム２Ｄ６による代謝にとって比較的弱い基質であり、相当する同位元素ではないもので置換された化合物に比べて、独特の薬学動態的な、且つ生体薬物的な特性を持つ。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物及びＳＳＲＩによって有益に治療される疾患及び症状、特に主な抑うつ性障害、強迫強制障害、パニック障害、社会不安障害、全般的不安障害、外傷後ストレス障害及び月経前不機嫌性障害に関連するものを治療する方法におけるそのような組成物の使用を提供する。本発明はさらに、特に生体液における化合物１の濃度を決定するための、及び化合物１の代謝パターンを決定するための本発明の化合物の使用方法を提供する。
（−）−トランス−４Ｒ−（４’−フルオロフェニル）−３Ｓ−［（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）メチル］ピペリジン；（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン；トランス−（−）−３−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンとして化学的に様々に記載される化合物１、及びその薬学上許容されるもの
Figure 2009502963
 化合物１
その付加塩、水和物、及び多形体は、有用な選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）として知られている。本化合物及びそれを含む医薬組成物は、うつ病、強迫強制障害、全般性不安障害、外傷後ストレス、大うつ病、パニック障害、対人恐怖症、月経前症候群、心臓障害、非心臓性胸痛、喫煙（禁煙及び再喫煙の防止の双方）、血小板活性化の低下状態、アルコール中毒症及びアルコール依存症、精神医学症候群（憤怒、拒絶、感受性及び精神又は身体のエネルギーの欠如を含む）、後期黄体期不機嫌症、早漏、老人性認知症、肥満、パーキンソン病及びイヌの感情的攻撃の治療において有用性を有する。新薬申請（ＮＤＡ）のための米国食品医薬品局の製品ラベル、Ｎｏ．０２００３１、０２０７１０及び０２０９３６、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ＪＡ ａｎｄ Ｓｑｕｉｒｅｓ ＲＦ；Ｆｅｒｒｏｓａｎ； Ｌａｓｓｅｎ ＪＢへの米国特許第４，００７，１９６号；Ｆｅｒｒｏｓａｎ； Ｊｏｈｎｓｏｎ ＡＭへの米国特許第４，７４５，１２２号；ｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ； Ｃｒｅｎｓｈａｗ ＲＴ及びＷｉｅｓｎｅｒ ＭＧへの米国特許第５，３７１，０９２号；Ｄｏｄｍａｎ ＮＨへの米国特許第５，２７６，０４２号；タフツ大学の管財人、Ｎｏｒｄｅｎ ＭＪへの米国特許第５，７８８，９８６号及び同第５，５５４，３８３号； Ｇｌｅａｓｏｎ Ｍへの米国特許第５，７８９，４４９号；スミスクラインビーチャムのＣｏｏｋ Ｌへの米国特許第６，１２１，２９１号；デュポン製薬のＳｅｒｅｂｒｕａｎｙ ＶＬへの米国特許第６，０７１，９１８号；ハートドラッグリサーチのＳｔｅｉｎｅｒ ＭＸへの米国特許第６，２４５，７８２号；スミスクラインビーチャムのＫｒｉｓｈｎａｎ ＫＲらへの米国特許第６，３００，３４３号、デューク大学のＪｅｎｎｅｒ ＰＮへの米国特許第６，３１６，４６９号、スミスクラインビーチャムへの米国特許第６，３７２，７６３号を参照のこと。
追加的に開示された化合物１の使用には、癌細胞の増殖を抑える方法、骨芽細胞の刺激により骨形成を刺激する方法、たとえば、過剰増殖性の又は炎症性の皮膚疾患のような皮膚科疾患の治療、及び早すぎる女性のオルガズムの治療が挙げられる。米国特許出願第２００４０１２７５７３号（Ｔｅｌｅｒｍａｎ Ａら）、同第２００４０１２７５７３号 （Ｓｔａｓｈｅｎｋｏ Ｐ及びＢａｔｔａｇｌｉｎｏ Ｒ）、同第２００５００１３８５３号及び同第２００４００２９８６０号 （Ｇｉｌ−Ａｄ Ｉ及びＷｅｉｚｍａｎ Ａ）、並びに同第２００５００５４６８８号 （Ｍａｙ ＫＥ及びＱｕｉｎｎ Ｐ）を参照のこと。
これら症状の定義及び説明は当業者に知られており、たとえば、上記特許及び特許出願及びそれらに含有される参考文献にさらに描写されている。また、Ｈａｒｒｉｓｏｎの内科の本質、第１６版、Ｋａｓｐｅｒ ＤＬ編、２００４年、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ；及び Ｒｏｂｂｉｎｓ ＆ Ｃｏｔｒａｎ、疾患の病理的基礎、Ｋｕｍａｒ Ｖ編、２００４年、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓを参照のこと。
化合物１の追加の作用剤との併用は、うつ病、高血圧症、全般的不安障害、恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、性的機能不全、摂食障害（多食症、拒食症及び過食症を含む）、肥満、化学物質依存症、群発性頭痛、偏頭痛、疼痛（神経障害性の痛み、糖尿病性腎症、術後疼痛、心因性疼痛障害及び慢性疼痛症候群を含む）、アルツハイマー病、強迫強制障害、広所恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調症、消化管障害、総合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、尿失禁（ストレス失禁を含む）、トゥーレット症候群、抜毛症、窃盗癖、男性の不能、癌、哺乳類における慢性の発作性偏頭痛及び頭痛、睡眠時無呼吸障害；加齢、卒中、頭部外傷による認知欠損、神経変性疾患、総合失調症、不安、攻撃、ストレス、体温調節の障害、呼吸器疾患、双極性障害、精神疾患、睡眠障害、躁病（急性躁病を含む）、膀胱障害、泌尿生殖器障害、咳、嘔吐、吐き気、偏執症及び躁うつ病のような精神障害、顔面痙攣障害、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、白内障、心筋梗塞、長引く疲労、慢性疲労、慢性疲労性症候群、早漏、不機嫌症、分娩後うつ病、対人恐怖症、破壊的行動障害、衝動調節障害、境界性人格障害、多動性のない注意欠陥障害、シャイ・ドレーガー症候群、脳虚血、脊髄損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ誘発の認知症、筋肉痙攣、塞栓、周産期低酸素症、低酸素症、心臓停止、低血糖性のニューロン損傷、眼の損傷及び網膜症、脳浮腫、錐体外路性終末欠陥症候群、心臓バイパス手術及び移植に続く脳の欠陥、情動障害、気分障害、パニック障害の既往無しの広所恐怖症、及び急性ストレス障害の治療又は予防における有用性を伸ばす又は高める。これら追加の作用剤はまた、化合物１の副作用を減らすのに、その活性を高める若しくは強化するのに、又はその薬理作用の持続時間を増やすのに有用である。イーライリリーへの米国特許第５，７７６，９６９号 （Ｊａｍｅｓ ＳＰ）；アクザノーベルへの同第５，８７７，１７１号 （ＭｃＬｅｏｄ ＭＮ）； 同第５，９７７，０９９号 （Ｎｉｃｋｏｌｓｏｎ ＶＪ）；アステラへの同第５，９６２，５１４号及び同第６，１６９，０９８号 （Ｅｖｅｎｄｅｎ Ｊ ａｎｄ Ｔｈｏｒｂｅｒｇ Ｓ−Ｏ）；イーライリリーへの同第５，９５８，４２９号 （Ｗｏｎｇ ＤＴ）；イーライリリーへの同第５，９４５，４１６号 （Ｓｈａｎｎｏｎ ＨＥ ａｎｄ Ｗｏｍｅｒ ＤＥ）；イーライリリーへの同第６，０６６，６４３号 （Ｐｅｒｒｙ ＫＷ）；ネーグルＪＳへの同第５，８１７，６６５号及び６，０３４，０９１号 （Ｄａｎｔｅ ＬＧ）；ジャンセン製薬への同第５，９９０，１５９号 （Ｍｅｕｌｅｍａｎｓ ＡＬＧ ｅｔ．ａｌ．）；カリフォルニア大学評議員への同第６，００１，８４８号 （Ｎｏｂｌｅ ＥＰ）；ボストンのセントエリザベス医学センターへの同第６，０１１，０５４号（Ｏｘｅｎｋｒｕｇ ＧＦ ａｎｄ Ｒｅｑｕｉｎｔｉｎａ ＰＪ）；ヤヌス製薬への同第６，０８０，７３６号 （Ｌａｎｄｒｙ ＤＷ ａｎｄ Ｋｌｅｉｎ ＤＦ）；メルク、シャープ＆ドームへの同第６，１６２，８０５号 （Ｈｅｆｔｉ ＦＦ）；ファイザーへの同第６，１３６，８６１号 （Ｃｈｅｎａｒｄ ＢＬ）；イーライリリーへの同第６，１４７，０７２号 （Ｂｙｍａｓｔｅｒ ＦＰ ｅｔ．ａｌ．）；イーライリリーへの同第６，２１８，３９５号 （Ｓｗａｒｔｚ ＣＭ）、同第６，１６９，１０５号 （Ｗｏｎｇ ＤＴ ａｎｄ Ｏｇｕｉｚａ ＪＩ）；スカリスタへの同第６，１９１，１３３号 （Ｃｏｐｐｅｎ ＡＪ）；アメリカンホームプロダクツへの同第６，２３９，１２６号及び同第６，２４２，４４８号 （Ｋｅｌｌｙ ＭＧ ｅｔ．ａｌ．）；ＤＯＶへの同第６，３７２，９１９号 （Ｌｉｐｐａ ＡＳ及びＥｐｓｔｅｉｎ ＪＷ）；アメリカンホームプロダクツへの同第６，３６９，０５１号 （Ｊｅｎｋｉｎｓ ＳＮ）；ベラ製薬への同第６，３５８，９４４号 （Ｌｅｄｅｒｍａｎ Ｓ ｅｔ．ａｌ．）；セパラコールへの同第 ６，１２１，２５９号； ６，１７４，８８２号； ６，３４８，４５５号； ６，３５２，９８４号及び６，４６８，９９７号 （Ｙｅｌｌｅ ＷＥ）；ビバスへの同第６，４０３，５９７号 （Ｗｉｌｓｏｎ ＬＦ ｅｔ．ａｌ．）；ベラ製薬への同第６，３９５，７８８号及び６，５４１，５２３号 （Ｉｇｌｅｈａｒｔ ＩＷ ＩＩＩ）；ファーマクエスト社への同第６，１２７，３８５号及び６，３９５，７５２号 （Ｍｉｄｈａ ＫＫ ｅｔ．ａｌ．）；ファイザーへの同第６，３８０，２００号 （Ｍｙｌａｒｉ ＢＬ）；シンシナティ大学への同第６，３８７，９５６号 （ＳｈａｐｉｒａＮＡ ｅｔ．ａｌ．）；イーライリリーへの同第６，４４４，６６５号 （Ｈｅｌｔｏｎ ＤＲ ｅｔ．ａｌ．）；エール大学への同第６，５４１，４７８号 （Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ Ｓ ｅｔ．ａｌ．）；デックスゲン製薬への６，５４１，０４３号 （Ｌａｎｇ ＰＣ）；ファイザーへの６，５６２，８１３号 （Ｈｏｗａｒｄ ＨＲ）；マサチューセッツ工科大学への６，５７９，８９９号 （Ｗｕｒｔｍａｎ ＪＪ ａｎｄ Ｗｕｒｔｍａｎ ＲＪ）；オハイオ・マックネイルへの同第６，６２７，６５３号 （Ｐｌａｔａ−Ｓａｌａｍａｎ ＣＲ ｅｔ．ａｌ．）；メルク、シャープ＆ドームへの同第６，６４９，６１４号 （Ｃａｒｌｓｏｎ ＥＪ ａｎｄ ＲｕｐｎｉａｋＮＭ）；ベーリンガー・インゲルハイムへの同第６，６６７，３２９号 （Ｍａｊ Ｊ）；イリノイ大学評議会への同第６，７２７，２４２号 （Ｒａｄｕｌｏｖａｃｋｉ Ｍ ａｎｄ Ｃａｒｌｅｙ ＤＷ）；ワイエスへの同第６，６５６，９５１号； ６，７８０，８６０号； ６，８１５，４４８号； ６，８２１，９８１号；及び ６，８６１，４２７号 （Ｓｔａｃｋ； Ｇａｒｙ Ｐら）シェーリング社への同第６，８７８，７３２号 （Ｗｒｏｂｌｅｓｋｉ ＭＬ）並びにワイエスへの同第６，８９４，０５３号 （Ｃｈｉｌｄｅｒｓ ＷＥ ｅｔ．ａｌ．）。
さらに開示されるのは、自閉症、運動障害、気分変調性障害、遺伝的原因又は環境的原因による肥満、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フロリック症候群、ＩＩ型糖尿病、成長ホルモン欠乏症、ターナー症候群、炎症誘発性サイトカインの分泌又は産生、時差ぼけ、不眠症、睡眠過剰、夜尿、下肢静止不能症候群、血管塞栓、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、高グリセリド血症、糖尿病、インスリン耐性、損傷されたグルコース代謝、耐糖能が損傷された症状（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコースが損傷された症状、糸球体硬化症、症候群Ｘ、冠状心疾患、狭心症、血管再狭窄、内皮機能不全、損傷された血管コンプライアンス、又はうっ血性心不全の治療及び予防におけるその有用性を伸ばす又は高める、或いは化合物１の作用の発現を高めるためのそのほかの作用剤との化合物１との追加の組み合わせである。米国特許出願 第２００２００３２１９７号、同第２００２０００２１３７号、同第２００２００８６８６５号、同第２００２００７７３２３号、同第２００２０１０３２４９号、同第２００２００９４９６０号、同第２００３０１０９５４４号、同第２００３００９２７７０号、同第２００３０１４４２７０号、同第２００３０１５８１７３号、同第２００３０１３９３９５号、同第２００３００５５０７０号、第２００３０１３９４２９号、第２００４００４４００５号、同第２００１００１４６７８号、同第２００４００４４００号、同第２００３０２３５６３１号、同第２００３００２７８１７号、同第２００３０２２９００１号、同第２００３０２１２０６０号、同第２００４０１３２７９７号、同第２００４０２０４４６９号、同第２００４０２０４４０１号、同第２００４０１７１６６４号、同第２００４０２２９９４０号、同第２００４０２２９９４１号、同第２００４０２２９９４２号、同第２００４０２２９９１１号、同第２００４０２２４９４３号、同第２００４０２２９８６６号、同第２００４０２２４９４２号、同第２００４０２２０１５３号、同第２００４０２２９８４９号、同第２００５００６９５９６号、同第２００５００５９６５４号、同第２００５００１４８４８号、同第２００５００２６９１５号、同第２００５００２６９４６号、同第２００５０１４３３５０号、同第２００２００３５１０５号、同第２００５０１４３３１４号、同第２００５０１３７２０８号、同第２００４００１００３５号、同第２００４００１３７４１号、同第２００５０１３６１２７号、第２００５０１１９２４８号、第２００５０１１９１６０号、同第２００５００８５４７７号、同第２００５００８５４７５号、同第２００１０００３７４９号、同第２００５０００９８１５号、同第２００４０２４８９５６号、同第２００５００１４７８６号、同第２００５０００９８７０号、同第２００５００５４６５９号、同第２００５０１４３３８１号、同第２００５００８００８７号、同第２００５００７０５７７号及び同第２００５００８００８４号。
化合物１は、試験管内でのラット皮質膜への結合試験によって性状分析され、その際、放射性標識した化合物１は単一の、高親和性の、飽和可能な部位に結合することが見い出された。Ｈａｂｅｒｔ Ｅ ｅｔ．ａｌ．， Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５ １Ｊ８： １０７を参照のこと。
化合物１は、多数の動物モデル系でも性状分析されている。たとえば、うつ病、肥満及び不安のモデルでは、化合物１による治療は、ヒトの臨床的効果に相関する成績を正確に生じた。たとえば、Ａｋｅｇａｗａ Ｙら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｉｎｄ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９９２１ ： ５９９； Ｌａｓｓｅｎ ＪＢ， Ｆｅｒｒｏｓａｎへの米国特許第４，７４５，１２２号；及び Ｈａｓｃｏｅｔ Ｍら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．２０００ ６５： ３３９を参照のこと。
ヒトの臨床試験では、化合物１は、大うつ病、小うつ病及び気分変調、強迫強制障害、パニック障害、社会不安障害、全般性不安障害及び外傷後ストレス障害に罹った患者において良好な認容性及び統計的有効性を実証した。化合物１は、たとえば、多数の直接比較試験において同一の作用機序を持つ他の化合物よりも優れた抗うつ効果を実証するのに極めて効果的である。たとえば、新薬申請（ＮＤＡ）のための米国食品医薬品局の製品ラベル、Ｎｏ．０２００３１、０２０７１０及び０２０９３６；Ｗａｇｓｔａｆｆ ＡＪ ら、Ｄｒｕｇｓ ２００２ ６２： ６５５； Ｋａｔｏｎａ Ｃ及びＬｉｖｉｎｇｓｔｏｎ Ｇ， Ｊ． Ａｆｆｅｃｔ． Ｄｉｓｏｒｄ． ２００２ ６９： ４７を参照のこと。
ヒトへの経口投与に続いて、化合物１は良好に吸収され、その後、広範な酸化的代謝及びフェーズＩＩの代謝を受ける。その主な代謝経路は、ベンゾジオキソール環の酸化的切断によってカテコール代謝産物の形成に進む。それに続くフェーズＩＩの代謝には主としてメチル化、グルクロニド化及び硫酸化が関与する。スキーム１を参照のこと。試験管内での測定は、これらの代謝産物が、化合物１の効能の２％未満でしかないので、その作用に薬物動態的には寄与しないことを示している。健常な志願者において放射性標識した３０ｍｇの経口用溶液を投与した後、１０日間の投与後期間の間、化合物１のおよそ６４％は尿に排泄されることが見い出され、そのうち、２％が母型化合物であり、６２％が代謝産物だった。この期間で、約３６％が糞便中に排泄され、大半が代謝産物であり、１％未満が母型化合物だった。米国ＦＤＡは、ＮＤＡ ＃ ０２００３１に対するラベルを承認し、２００５年１月１２日に承認された。
ベンゾジオキソール環の切断は、重要な部分にてチトクローム２Ｄ６（ＣＹ２Ｄ６）によって実行され、それは、高親和性ではあるが、相対的に低い能力の酸化剤として作用する。化合物１は、おそらく、代謝的酸化の段階の間でのカルベン中間体の形成を介して、又はオルソーキノンの形成及びそれに続く活性部位での求核原子との反応を介して、高度に強力な、メカニズムに基づいたＣＹＰ２Ｄ６の不活化剤としても作用する。Ｂｅｒｔｅｌｓｅｎ ＫＭら、 Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２００３ ３１： ２８９； Ｍｕｒｒａｙ Ｍ， Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．２０００ １： ６７；「チトクロームＰ４５０の構造、メカニズム及び生化学」中にて Ｏｒｔｉｚ ｄｅ Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏ ａｎｄ Ｃｏｒｒｅｉ ＭＡ （Ｏｒｔｉｚ ｄｅ Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏ ＰＲ ｅｄ） ｐｐ ３０５− ３６６， １９９５ Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｗｕ ｅｔ．ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７ ５３： １６０５； Ｂｏｌｔｏｎ ＪＬら、 １９９４ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．７： ４４３。
臨床的には、このメカニズムに基づいた不活化は幾つかの経路で発現する。たとえば、化合物１は、有意に非線形の薬物動態を示し、数倍の定常状態の用量によって、その代謝の自己阻害の結果としての単一用量からレベルが期待される。化合物１はまた、ＣＹＰ２Ｄ６の活性で用量依存性の高度に有意な低下も生じる。ＣＹＰ２Ｄ６は、たとえば、抗癌剤、そのほかの抗うつ剤及び抗精神病薬、並びにたとえば、広く使用されている薬剤「エクスタシー」のような乱用薬物を含むそのほかの臨床的に重要な多数の薬剤に関する主要な代謝経路を含む。他の作用剤と化合物１を同時に投与することは、血液レベルで臨床的に重要な上昇を生じ、毒性の上昇の可能性につながる。Ｊｅｐｐｅｓｅｎ Ｕら、 Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９６ ，５１： ７３；＃ ０２０９３５に対する米国ＦＤＡの認可ラベル、２００５年１月１２日に認可； Ｌａｕｇｅｓｅｎ Ｓ ｅｔ．ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２００５ ７７： ３１２； Ｊｉｎ Ｙ ら、 Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２００５ ９７： ３０； Ｊｏｏｓ ＡＡＢら、 Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔ．１９９７ ３０， ２６６； Ｓｅｇｕｒａ Ｍら、 Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２００５４４： ６４９．
化合物１は、患者間の実質的な変異に左右される。相対的に低い及び相対的に高いレベルのＣＹＰ２Ｄ６活性を持つ患者は、実質的に異なる速度で化合物１を代謝することが示されており、高いＣＹＰ２Ｄ６活性を持つ強い代謝能力者に対して、ＣＹＰ２Ｄ６が介在する酸化的効率が低い、弱い代謝能力者の欧州コホートではおよそ３倍長い半減期をもたらす。Ｓｉｎｄｒｕｐ ＳＨら、 Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２ ５ＪＬ： ２７８．定常状態で測定したとしても、そこでの時間変動性は、投与当初よりも実質的に少なく、試験集団では化合物１の高い変動性が認められた（血漿濃度の最高と最低（ＣｍａｘとＣｍｉｎ）の間の変動性及び血漿濃度−時間曲線下面積として測定された全体的な暴露（ＡＵＣ∞）の約３０〜７０％の係数）。Ｋａｙｅ ＣＭら、 Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．８０（Ｓｕｐｐｌ．３５０）：６０。
ＣＹＰ２Ｄ６は、アジア人の約２％、及び白人の７〜８％を含む集団における実質的な比率で低いＣＹＰ２Ｄ６活性を生じる周知の多型現象のために多数の薬剤の薬物動態で実質的な変動性の原因である（ＷｏＩｆＣＲ及びＳｍｉｔｈ Ｇ， ＩＡＲＣ Ｓｃｉ．Ｐｕｂｌ．１９９９ １４８： ２０９ （ｃｈａｐｔｅｒ １８）； Ｍｕｒａ Ｃら、 Ｂｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３ ３５： １６１； Ｓｈｉｍｉｚｕ Ｔら、 ＤｒｕｇＭｅｔａｂ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２００３ １８： ４８）。とりわけ、人種にわたって様々なＣＹＰ２Ｄ６多型現象が存在し、異なった薬物動態の背景を持つ他の患者集団ではさらに大きな変動性が存在する可能性がある。Ｓｈｉｍａｄａ Ｔ ら．， Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２００１ １１： １４３．
Figure 2009502963
従って、化合物１の有益な活性を示すが、ＣＹＰ２Ｄ６については代謝不利益性の低下した化合物を創出して、強い代謝能力者においてその薬理学的有効期間をさらに伸ばし、集団の薬物動態の変動性を減らし、及び／又は危険な薬剤−薬剤の相互作用の可能性を減らすことが望ましい。
本発明は、式Ｉの単離された化合物：
Figure 2009502963
 式Ｉ、
又はその塩、又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体を提供することによって上述の課題を解決するが、式中、Ｄは重水素であり、各Ｙは独立して重水素又は水素から選択され、各水素は、独立して任意で重水素に置き換えられ、各炭素は、独立して任意で１３Ｃに置き換えられる。
式Ｉの化合物は、化合物１に比べて、ＣＹＰ２Ｄ６によるベンゾジオキソール環の切断の効率を低下させ、メカニズムに基づいたＣＹＰ２Ｄ６の阻害速度を有益に低下させる。これは、式１に比べて、クリアランスの速度を有益に低下させ、薬物動態半減期において相当する上昇を生じる。
ＣＹＰ２Ｄ６阻害の低下は、化合物１とその酵素によって代謝されるそのほかの薬剤との間での薬物動態相互作用を減らす点で重要である。これは、化合物１に比べて、安全性の向上を提供する。
特に、これは、二重疾患状態の治療並びにうつ病、不安症及び精神障害に罹っている患者では一般的である薬物の併用治療に利益を生じる。さらに、化合物１を服用する一方で、それぞれに薬物すべてを明らかにすることなく、様々な医療サービス提供者によって治療されている患者においてそれは有用である。薬物を乱用している一方で、内科医の認識なしで化合物１を服用している患者においてもそれは有益である。
本発明の化合物によって明らかにされたベンゾジオキソール環のメチレンジオキシ部分でのＣＹＰ２Ｄ６に対する基質効率性の低下は、化合物１で認められた患者間の薬物動態変動性の低下というさらなる利益を提供するであろう。
メチレンジオキシの炭素で水素置換のために追加の重水素を含む本発明の化合物は、そのほかのチトクロームＰ４５０酵素による代謝を低下させる追加の利益を実証している。これは、化合物１の主な代謝パターンが別のチトクローム酵素による酸化的攻撃によるのと同様に、ベンゾジオキソール環の分割によって大きく進行する、化合物１の弱い代謝能力者にとって重要である。また、ベンゾジオキソール環が代謝的に安定ならば、ピペリジン環に結合したメチレンの炭素の酸化の結果生じてもよい、正常な代謝能力者で認められる相対的に少ない量の環の分割（４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン）を形成するベンゾジオキソール環の完全な切断）が、さらに優勢になってもよい。従って、その炭素にて重水素が導入された本発明の化合物はまた、化合物のクリアランス速度に有益であろう。
本発明の化合物及びそれらを含む組成物は、セロトニン依存性の神経活性の低下を特徴とする障害の重症度を治療する又は低下させるのに有用である。式Ｉの化合物の好ましい適用には、うつ病、不安症、ストレス、恐怖症、パニック、不機嫌症、及びそのほかの精神障害、並びに疼痛を治療することにおける使用方法が挙げられる。
本発明の化合物及び組成物はまた、溶液中の化合物１の濃度を決定するための分析試薬としても有用である。「化合物１」は、本明細書で使用するとき、水素原子すべて及び炭素原子すべてが天然の同位元素の存在率で存在する化合物を言う。天然の同位元素の存在の幾分の変動は、化学物質の起源に依存して生じることが認識される。天然に存在する安定な水素及び炭素の同位元素の濃度は、この変動にもかかわらず、本発明の化合物の安定な同位元素置換に関して小さく且つ重要ではない。たとえば、Ｗａｄａ Ｅ及びＨａｎｂａ Ｙ， Ｓｅｉｋａｇａｋｕ １９９４ ６６： １５； Ｇａｎｅｓ ＬＺら、 Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ａ ＭｏＩ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８ Ｈ９： ７２５．を参照のこと。
水素の代わりに重水素を組み入れることは、特定の例では、置換された化合物の生理的活性及び薬理学的活性に有意な影響を有することが知られている。たとえば、重水素で置換されたＮ−ニトロソアミンは、化合物においてどこの水素が重水素に置き換えられるか、及び置換が行われる化合物の同一性に応じて、上昇した、低下した又は変化しない発癌性を示すことができる。Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９８２ ２０： ３９３； Ｌｉｊｉｎｓｋｙ Ｗら、 ＪＣＮＩ １９８２ ６９： １１２７）．同様に、アミノ酸誘導体の同一性及び置換の位置によって、上昇も低下もする、重水素で置換されたアザアミノ酸の細菌の変異原性が知られている（Ｍａｎｇｏｌｄ ＪＢら、Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．１９９４ ３０８： ３３）。特定の重水素で置換された化合物の肝毒性の低下が知られている（Ｇｏｒｄｏｎ ＷＰら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９８７ １５： ５８９； Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＤＣら、 Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１９９６ １０１： １）。重水素の置換は化合物の臭い（Ｔｕｒｉｎ Ｌ， Ｃｈｅｍ．Ｓｅｎｓｅｓ １９９６２１； ７７３）及び血漿タンパク質の結合（Ｅｃｈｍａｎｎ ＭＬら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９６２ ５１； ６６； Ｃｈｅｒｒａｈら、 Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｖｉｒｏｎｍ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１９８７ Ｈ： ６５３；Ｃｈｅｒｒａｈ Ｙら、 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８ ３７： １３１１）に影響を及ぼすことができる。特定の重水素で置換された化合物の生体分布及びクリアランスの変化は、能動輸送機構によるその認識における変化を示唆している（Ｚｅｌｌｏ ＧＡら、 Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １９９４ ４３：４８７； Ｇａｔｅｌｙ ＳＪら、 Ｊ．Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ．１９８６ ２７： ３８８； Ｗａｄｅ Ｄ， Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． Ｉｎｔｅｒａｃｔ． １９９９１１７： １９１）。
たとえば、チトクロームＰ４５０やペルオキシダーゼ酵素のようなヘムタンパク質による酸化的代謝の対象となる部位での重水素による水素の置換は、すべてではないが特定の場合で、Ｃ−２Ｈ結合に対してＣ−１Ｈ結合を切断する一次同位元素効果のために代謝速度の有意な低下を生じることが知られている（たとえば、Ｇｕｅｎｇｅｒｉｃｈ ＦＰら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２２７７： ３３７１１； Ｋｒａｕｓ， ＪＡ ａｎｄ Ｇｕｅｎｇｅｒｉｃｈ， ＦＰ， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５ ２８０： １９４９６；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＫＨら、 Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ２００３１０９： ３７８４； Ｎｅｌｓｏｎ ＳＤ及びＴｒａｇｅｒ ＷＦ， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２００３ ３１ １４８１； Ｈａｌｌ ＬＲ及びＨａｎｚｌｉｋ ＲＰ， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９０ ２６５： １２３４９； Ｏｋａｚａｋｉ Ｏ及びＧｕｅｎｇｅｒｉｃｈ ＦＰ， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８， １５４６； Ｉｗａｍｕｒａ Ｓ ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ．１９８７ １０： ２２９）。Ｃ−Ｈ結合の切断段階が律速であれば、実質的な同位元素効果を見ることができる。他の段階が反応の全体的な速度を決定するのであれば、同位元素効果は実質的でなくてもよい。反応の律速段階が、ｓｐ２からｓｐ３までの結合された炭素の再ハイブリッド形成を含む場合、重水素の置換は負の同位元素効果を創出することが多く、反応速度を速める。酵素的酸化の対象となる部位で化合物に重水素を導入することは、有意な薬物動態の変化を予想どおりに生じるわけではない。たとえば、Ｍａｍａｄａ Ｋら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９８６ １４： ５０９； Ｓｔｒｅｅｔｅｒ ＡＪら、 Ａｒｃｈ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９０ ６４： １０９； Ｍｏｒｇａｎ ＤＳら、Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ｏｃｃｕｐ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｈｅａｌｔｈ １９９３ ６５（１ Ｓｕｐｐｌ： Ｓ１３９．を参照のこと。
特定の有機化合物への重水素の取り込みがその薬物動態特性を変えることができるが、重水素への一般的暴露及びその取り込みは、薬物として本発明の化合物を使用することによって達成される可能性のあるレベルの範囲内では安全である。たとえば、哺乳類における水素の重量比率（およそ９〜１０％）及び重水素の天然の存在量（およそ０．０１５％）は、たとえば、米国の平均的成人男性が正常でおよそ１．２グラムの重水素を含有することを示している（たとえば、Ｈａｒｐｅｒ ＶＷら、「生理的化学の総説」、第１６版、 １９７７年、 Ｌａｎｇｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ； Ｏｇｄｅｎ ＣＬ ｅｔ．ａｌ．ＣＤＣ Ａｄｖ．Ｄａｔａ ２００４ ３４７： １；ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｈｓ／ｄａｔａ／ａｄ／ａｄ３４７．ｐｄｆを参照のこと）。
さらに、げっ歯類及びイヌを含む哺乳類で数日から数週間の期間で、約１５％までの正常な水素の重水素による置換が、最少限の有害効果で達成され、維持されている（Ｃｚａｊｋａ ＤＭ及びＦｉｎｋｅｌ ＡＪ， Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０ ８４： ７７０； Ｔｈｏｍｓｏｎ ＪＦ， Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ １９６０ ８４： ７３６； Ｃｚａｋｊａ ＤＭら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１ ２０１： ３５７）。普通、２０％を超えるさらに高い重水素濃度は動物にとって毒性でありうる。しかしながら、ヒトの体液における１５〜２３％もの高い水素の重水素による置換は、毒性を生じないことが判った（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ Ｎらの「中性子捕捉療法のための薬量測定及び治療計画」、Ｚａｍｅｎｈｏｆ Ｒ， Ｓｏｌａｒｅｓ Ｇ及びＨａｒｌｉｎｇ Ｏ編、１９９４年、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ ｐｐ．１２５−１３４）。これらの著者は、１日１リットルまでの重水素水（Ｄ２Ｏ）の経口投与を５日間、次いで放射線処置に先立って４リットルの重水素水の静脈内投与を含む彼らの実践で臨床プロトコールを報告し；この重水素水は、グルコース及びグリコーゲン、脂肪及びコレステロール、従って細胞膜に含んでいる流体区画を越えて体中に迅速に取り込まれる（たとえば、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．１９９７ ２３： ２５１を参照のこと）。
７０ｋｇのヒトでは、流体区画での水素の重水素による１５％の置換は、およそ１ｋｇの重水素又はおよそ５ｋｇの重水素水の同等物の取り込みに相当する。これらの量は、本発明の重水素を含有する化合物の投与の考えられるレベルを超えた大規模である。
重水素を標識した薬剤として含む重水素のトレーサー及び数千〜数万ミリグラムの重水素水の場合によっては繰り返される投与も、新生児及び妊婦を含むあらゆる年齢層の健常なヒトで使用されるが、事故は報告されていない（たとえば、Ｐｏｎｓ Ｇ及びＲｅｙ Ｅ， Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １９９９ １０４： ６３３； Ｃｏｗａｒｄ ＷＡら、 Ｌａｎｃｅｔ １９７９ ７： １３； Ｓｃｈｗａｒｃｚ ＨＰ， Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ １９８４ ５（４ Ｓｕｐｐｌ）： ５７３； Ｅｃｋｈａｒｄｔ ＣＬら、Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．２００３ １１ １５５３； Ｒｏｄｅｗａｌｄ ＬＥら、 Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９ １１４： ８８５； Ｂｕｔｔｅ ＮＦら、 Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１ ６５： ３； ＭａｃＬｅｎｎａｎ ＡＨら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９８１ １３９： ９４８）。従って、たとえば、本発明の化合物の代謝の間に放出されるいかなる重水素も健康上のリスクをもたらさないことは明らかである。
本発明の化合物は、化合物１よりも有効性の低いＣＹＰ２Ｄ６の基質であるので、ＣＹＰ２Ｄ６の酸化的代謝の速度が遅く、且つメカニズムに基づいたＣＹＰ２Ｄ６の不活化が低い。このことは、化合物１で見られる望ましくない代謝的薬剤−薬剤の相互作用の程度を低下させ、これらの作用剤で治療される患者によって服用されるそのほかの薬剤の用量調整の必要性を減らす。
本発明の化合物の変更された特性は、そのタンパク質標的に結合するその能力を消し去ることはないであろう。これは、そのような結合が、関与する特定の置換に依存して、同位元素置換によって積極的にも消極的にも影響されてもよいタンパク質と阻害剤の間の非共有結合に主として依存しており、本発明の重い原子が、式Ｉの化合物とセロトニン取り込みタンパク質の間の高度に最適化された非共有結合の上で有してもよい消極的な効果は相対的に大したことがないであろうからである。タンパク質による小型分子の非共有的認識及びそれらの間の結合強度に寄与する主な因子には、ファン・デル・ワールス力、水素結合、イオン結合、分子認識、小型分子の脱溶媒化エネルギー、疎水性相互作用、及び、特定の例では、既存の結合したリガンドに対する置換エネルギーが挙げられる。たとえば、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎの治療学の薬理学的基礎」第１０版、Ｈａｒｄｍａｎ ＪＧ ａｎｄ Ｌｉｍｂｉｒｄ ＬＥ編、．ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００１年及び薬剤設計及び薬剤作用の有機化学、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ ＲＢ， ２００４年， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照のこと。
水素のための重水素の変換は分子の形状を変えず、１２Ｃのための１３Ｃの変換は立体配置上中性なので、本発明の化合物は、化合物１によく似た分子トポロジーを持つ（Ｈｏｌｔｚｅｒ ＭＥら、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．２００１ ８０： ９３９）。重水素の置換は、ファン・デル・ワールスの半径をやや小さくするが（Ｗａｄｅ Ｄ， Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１９９９ １１７： １９１）、本出願者は、そのような低下は分子とその受容体との間の結合親和性を大きく低下させることはないと考えている。さらに、本発明の重水素が導入された化合物のやや小さなサイズは、化合物１に比べて、結合するタンパク質との新しい望ましくない立体的衝突にそれらが関与するのを妨げる。
本発明の化合物における重水素も１３Ｃ原子もタンパク質受容体との水素結合又はイオン相互作用には十分寄与することはない。これは、セロトニン取り込みタンパク質と共に化合物１によって形成される主な水素結合及びイオン相互作用には、化合物１内の酸素、窒素及びアミン結合の水素が介在するからである。アミンの窒素に結合する重水素原子はいずれも生理的条件下で、嵩だかの溶媒のプロトンによって速やかに変換されるであろう。タンパク質の認識及び側鎖の移動は、本発明の化合物と化合物１との間で同定されるであろう。本発明の脱溶媒化エネルギーは、化合物１のそれと同等以下であり、受容体に対して中立の又は上昇した結合親和性を生じる（Ｔｕｒｏｗｓｋｉ Ｍ ｅｔ．ａｌ．， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３ １２５： １３８３６）。本発明の化合物における１２Ｃに代えた１３Ｃの置換は、脱溶媒化に実践的変化を有さない。
従って、本発明の化合物はセロトニン取り込みタンパク質に対する実質的な結合を有利に保持し、セロトニン取り込みの活性のある阻害剤である。
本発明は、式Ｉの単離された化合物：
Figure 2009502963
 （Ｉ）
又はその塩、又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体を提供し、式中、Ｄは重水素であり、各Ｙ（たとえば、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３）は独立して重水素又は水素から選択され、各水素は、独立して任意で重水素に置き換えられ、及び各炭素は、独立して任意で１３Ｃに置き換えられる。
好ましい実施態様によれば、Ｙ１は重水素である。
別の好ましい実施態様によれば、Ｙ２及びＹ３の少なくとも１つは独立して重水素である。さらに好ましくは、Ｙ２及びＹ３の双方が重水素である。
別の好ましい実施態様では、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のそれぞれが重水素である。
さらに別の好ましい実施態様では、フルオロフェニル環の各水素原子が重水素で置換される。
用語「化合物」は、本明細書で使用されるとき、式Ｉの化合物の塩、プロドラッグ及びプロドラッグの塩を含むように意図される。該用語はまた、前述のいずれかの溶媒和物、水和物及び多形体も包含する。本出願で記載される本発明の特定の側面における「プロドラッグ」、「プロドラッグの塩」、「溶媒和物」、「水和物」又は「多形体」の特定の記載は、用語「化合物」がこれらそのほかの形態の記載なしで使用される本発明の他の側面においてこれらの形態の意図された省略として解釈されるべきではない。
本発明の化合物の塩は、たとえば、アミノ官能基のような、化合物の酸基と塩基性基の間で、又はカルボキシル基のような塩基性基と酸性基の間で形成される。別の好ましい実施態様によれば、化合物は、薬学上許容可能な酸付加塩である。
本明細書で使用されるとき、及び特に指示されない限り、用語「プロドラッグ」は、生体条件下（試験管内又は体内で）加水分解する、酸化する又はそうでなければ反応して本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生体条件下でそのような反応の際のみ活性を持つようになればよく、又はその非反応性の形態で活性を有してもよい。本発明で企図されるプロドラッグの例には、たとえば、生体加水分解可能なアミド類、生体加水分解可能なエステル類、生体加水分解可能なカルバメート類、生体加水分解可能なカルボネート類、生体加水分解可能なウレイド類及び生体加水分解可能なリン酸類縁体のような生体加水分解可能な部分を含む本明細書で開示される１以上の式の化合物の類縁体及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグのそのほかの例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ又は−ＯＮＯ２の部分を含む本発明で開示される式のいずれか１つの化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは通常、周知の方法、たとえば、Ｂｕｒｇｅの薬用化学物質及び創薬（１９９５） １７２−１７８， ９４９− ９８２ （Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ．Ｗｏｌｆｆ ｅｄ．， ５ｔｈ ｅｄ）に記載されるものを用いて調製することができる。また、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎの「治療学の薬理学的基礎」第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｉｎｔ．編、１９９２，「薬剤の生体変性」も参照のこと。
本明細書で使用されるとき、及び特に指示されない限り、用語、「生体加水分解可能なアミド類」、「生体加水分解可能なエステル類」、「生体加水分解可能なカルバメート類」、「生体加水分解可能なカルボネート類」、「生体加水分解可能なウレイド」類及び「生体加水分解可能なリン酸類縁体」は、それぞれ、１）化合物の生物活性を破壊せず、生体内での有利な特性、たとえば、取り込み、作用の持続時間又は作用の発現を該化合物に付与する、或いは、２）自体は生物活性がないが、生体内で生物活性をもった化合物に変換されるアミド、エステル、カルバメート、カルボネート、ウレイド又はリン酸類縁体を意味する。生体加水分解可能なアミド類の例には、低級アルキルアミド類、α−アミノ酸アミド類、アルコキシアシルアミド類及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミド類が挙げられるが、これらに限定されない。生体加水分解可能なエステル類の例には、低級アルキルエステル類、アルコキシアシルオキシエステル類、アルキルアシルアミノアルキルエステル類及びコリンエステル類が挙げられるが、これらに限定されない。生体加水分解可能なカルバメート類の例には、低級アルキルアミン類、置換エチレンジアミン類、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン類、複素環及びヘテロ芳香族のアミン類、並びにポリエーテルアミン類が挙げられるが、これらに限定されない。
プロドラッグの塩は、たとえば、アミノ官能基のような、プロドラッグの酸基と塩基性基の間で、又はカルボキシル基のようなプロドラッグの塩基性基と酸性基の間で形成される化合物である。好ましい実施態様では、プロドラッグの塩は、薬学上許容可能な塩である。別の好ましい実施態様によれば、式Ｉの化合物の塩形成可能なプロドラッグに対する対イオンは薬学上許容可能である。薬学上許容可能な対イオンには、たとえば、薬学上許容可能な塩を形成するのに好適であるとして本明細書で留意されるそれらの酸及び塩基が挙げられる。
特に好ましいプロドラッグ及びプロドラッグの塩は、そのような化合物が哺乳類に投与された（たとえば、さらに迅速に血液に吸収されるように経口で投与されることによって）場合、本発明の化合物の生体利用率を高める、或いは母型種に比べて、生体区画（たとえば、脳又は中枢神経系）への母型化合物の送達を高めるものである。好ましいプロドラッグには、水溶解性又は消化管膜を介した能動輸送を高める基が本明細書で記載される式の構造に付加される誘導体が挙げられる。たとえば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｊら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８８， ３１， ３１８−３２２； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ； Ｅｌｓｅｖｉｅｒ： Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， １９８５； ｐｐ １−９２； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．； Ｎｉｅｌｓｅｎ， Ｎ．Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８７， ３０， ４５１−４５４； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．Ａ 薬剤の設計及び開発のテキストブック； Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌ．： Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ， １９９１； ｐｐ １１３−１９１； Ｄｉｇｅｎｉｓ， Ｇ．Ａら、実験薬理学のハンドブック、１９７５， ２８， ８６− １１２； Ｆｒｉｉｓ， Ｇ．Ｊ．； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．薬剤の設計及び開発のテキストブック、第２版、Ｏｖｅｒｓｅａｓ Ｐｕｂｌ．： Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， １９９６； ｐｐ ３５１−３８５； Ｐｉｔｍａｎ， Ｉ．Ｈ．薬用研究の総説、 １９８１， １， １８９−２１４を参照のこと。
用語、「薬学上許容可能な」は、本明細書で使用されるとき、信頼できる医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒト及び哺乳類の組織への接触に使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比で釣り合っている成分を言う。「薬学上許容可能な塩」は、受入者に対する投与の際、直接又は間接的にのいずれかで、本発明の化合物又は化合物のプロドラッグを提供することが可能である非毒性の塩を意味する。「薬学上許容可能な対イオン」は、受入者に対する投与の際、塩から放出される場合、非毒性である塩のイオン性の部分である。
薬学上許容可能な塩を形成するのに一般に採用される酸には、二硫化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、並びに、パラートルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸のような有機酸、並びに関連する無機酸及び有機酸が挙げられる。従って、そのような薬学上許容可能な塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、ブチル−１，４−ジオエート、ヘキシル−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい薬学上許容可能な酸付加塩には、たとえば、塩酸及び臭化水素酸のような鉱酸と共に形成されるもの、特に、マレイン酸のような有機酸と共に形成されるものが挙げられる。
本発明のプロドラッグの酸性官能基と共に薬学上許容可能な塩を形成するために好適な塩基には、ナトリウム、カリウム及びリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物、カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウム及び亜鉛のようなそのほかの金属、アンモニアの水酸化物、並びにたとえば、不飽和又はヒドロキシ置換のモノ−、ジ−若しくはトリ−アルキルアミン類、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−、若しくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなモノ−、ビス−、若しくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン類）、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン若しくはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルアミン）のようなＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン類、若しくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン並びにアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸のような有機アミン類が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「水和物」は、非共有性の分子間力によって結合された化学量論的な又は非化学量論的な量の水をさらに含む化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「溶媒和物」は、非共有性の分子間力によって結合された化学量論的な又は非化学量論的な量の、たとえば、水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノールなどのような溶媒をさらに含む化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「多形体」は、たとえば、Ｘ線粉末回折パターン又は赤外線分光法のような物理的手段によって特徴付けられてもよい化合物又はその複合体の固体結晶形態を意味する。同一化合物の異なった多形体は、異なった物性、化学特性及び／又は分光光度特性を呈することができる。異なった物性には、安定性（たとえば、熱、光又は水分に対して）、圧縮性及び密度（製剤及び製品の製造で重要な）、吸湿性、溶解性及び溶解速度と溶解度（生体利用率に影響しうる）が挙げられるが、これらに限定されない。安定性の差異は、化学的反応性（たとえば、他の多形体から構成される場合よりも１つの多形体で構成された場合の方が投与形態が早く変色するような差動的酸化）、又は機械的特徴（たとえば、動力学的に好ましい多形体が熱力学的にさらに安定な多形体に変換されるにつれて錠剤が崩れる）における変化、又はその両方（たとえば、１つの多形体が高い湿度での崩壊にさらに感受性である）の結果生じうる。多形体の異なった物性はその加工に影響を及ぼしうる。たとえば、その粒子の形状又はサイズ分布のために、一方の多形体は、他方よりも溶媒和物を形成する可能性が高く、不純物をろ過する又は洗い流すのが難しい。
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含有する。この場合、本発明の化合物は、立体異性体の混合物と同様に、個々の立体異性体（エナンチオマー又はジアステレオマー）として存在する。従って、本発明の化合物は、立体異性体の混合物を含むだけでなく、互いの立体異性体とは実質的に無関係な個々のそれぞれの立体異性体も含むであろう。用語「実質的に無関係な」は、本明細書で使用されるとき、２５％未満のほかの立体異性体、好ましくは１０％未満のほかの立体異性体、さらに好ましくは５％未満のほかの立体異性体、最も好ましくは２％未満のほかの立体異性体が存在することを意味する。ジアステレオマーを得る又は合成する方法は当該技術で周知であり、実用的であるとして、最終化合物又は出発材料又は中間体に適用してもよい。そのほかの実施態様は、化合物が単離された化合物であるものである。
本発明の化合物は周知の技法で合成されてもよい。本発明の化合物の合成で使用される出発材料及び特定の中間体は、市販されているものであり、又はそれ自体、本明細書で描かれるそれら合成スキームを含む、当該技術で既知の試薬及び技法を用いて合成されてもよい。たとえば、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ＪＡ及びＳｑｕｉｒｅｓ ＲＦ， Ｆｅｒｒｏｓａｎへの米国特許第４，００７，１９６号； Ｗａｒｄ Ｎ， スミスクラインビーチャムへの米国特許第６，１７２，２３３号； Ｌｉｕ ＬＴ ｅｔ．ａｌ．，バイオテクノロジーのための開発センターへの米国特許第６，８３３，４５８号； Ｊａｃｅｗｉｃｚ ＶＷ ｅｔ．ａｌ．， スミスクラインビーチャムへの米国特許第６，７１６，９８５号； Ｈｏｏｒｎ ＨＪ ｅｔ．ａｌ．，シントンＢＣＴテクノロジーズへの米国特許第６，７０３，４０８号； ＲｏｓｓｉＲ ｅｔ．ａｌ．，レコーダティへの米国特許第６，５８３，２８７号； Ｂｒｅｎｎａｎ ＪＰ， クノールへの米国特許第６，３２６，４９６号；Ｍｕｒｔｈｙ ＫＳＫ及びＲｅｙ ＡＷ， ブラントフォードケミカルズへの米国特許第５，９６２，６８９号； Ａｄｇｅｒ ＢＭ ｅｔ．ａｌ．，キロテックへの米国特許第６，０６６，７３７号； Ｌａｗｒｉｅ ＫＷＭら、 Ｊ．Ｌａｂｅｌ． Ｃｏｍｐｄ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． １９９３ ３３： ７７７； Ｗｉｌｌｃｏｃｋｓ Ｋら、 Ｊ． Ｌａｂｅｌ． Ｃｏｍｐｄ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９３ ３３： ７７７； Ｚｅｐｐ ＣＭ， セプラコールへの米国特許第５，２５８，５１７号； Ｃｚｉｂｕｌａ， Ｌら、 Ｅｕｒ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４ １５： ３３３６； Ｈｕｇｈｅｓ Ｇら、 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３ １２５： １１２５３； Ｊｏｈｎｓｏｎ ＴＡら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１ １２３： １００４； 及び米国特許出願第２００３０００４３５２号、同第２００３０２２０３７０号、 同第２００４００７３０３８号、同第２００４００７３０３８号、同第２００３００１８０４８号、及び同第２００４０２１５０２０号を参照のこと。その各文書を参照によって本明細書に組み入れる。
Figure 2009502963
 スキームＩＩ
式Ｉの化合物を製造する従来の方法をスキームＩＩにて図で示すが、その際、Ｄは重水素を表し、各Ｙは独立して水素又は重水素から選択され、Ｗは、窒素保護基である。窒素保護基は当該技術では周知であり、メチル、エチル、ベンジル、置換ベンジル、アリル、及び、たとえば、フェニルカルバメート、置換フェニルカルバメート、ベンジルカルバメート、置換ベンジルカルバメート、ビニルカルバメート又はアリルカルバメートのようなＣ１〜６のアルキレンカルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい窒素保護基は、メチル、エチル、ベンジル、４−置換ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメート、メチルカルバメート、エチルカルバメート、プロピルカルバメート、ビニルカルバメートであり、アリルカルバメートが好ましい。さらに好ましいＷ基には、メチル、エチル、ベンジル、メチルカルバメート、エチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、フェニルカルバメート、ベンジルカルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチルカルバメートが挙げられる。好適なベンジル置換基には、たとえば、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ１〜４のアルキル−Ｏ−、フルオロ、クロロ及びニトロが挙げられる。式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＶＩの各化合物は、任意でさらに、水素の代わりに重水素で、１２Ｃの代わりに１３Ｃで置換されてもよい。式ＩＩ及びＩＩＩのそれぞれでは、Ｙ１は好ましくは重水素である。
式ＶＩの化合物の式ＩＩの化合物との反応は、たとえば、ミツノブ反応（たとえば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ Ｏ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１， １を参照のこと）によって、好適なホスフィン、たとえば、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン、とりわけ、たとえば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジベンジルアゾジカルボキシレートのようなアゾジカルボキシレート類を用いて単一工程で実行してもよい。或いは、たとえば、硫酸エステルを製造することによって又は酸素を塩素、臭素若しくはヨウ素のようなハロゲンで置換することによって、アルコールを置換可能な求電子物質に変換してもよい。好適な硫酸エステルには、トシレート、メシレート、ブロシレート、ノシレート及びトリフレートが挙げられるが、これらに限定されない。式ＩＩＩの化合物への好ましい経路は、Ｗがメチルである式ＶＩの化合物の塩化チオニルとの反応であり、たとえば、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドの形態でナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属を用いた塩基性条件下で１級塩化物を生じ、式ＩＩの化合物による置換を生じる。
Ｗがメチル又はエチルである式ＩＩＩの化合物は、最初にクロロホルメート（たとえば、とりわけ、フェニルクロロホルメート、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート又はビニルクロロホルメート）が関与する２工程系列によってＮ−脱保護され、同時にピペリジンをＮ−脱アルキル化して使用されるクロロホルメートに相当するカルバメートを形成してもよい。単純なアルキル又はアリールクロロホルメートの場合、得られたカルバメートは次いで、たとえば、ＫＯＨの水溶液のような強塩基によって加水分解されて、式Ｉの化合物を生じる。式ＩＩＩの化合物をビニルクロロホルメートと反応される際、生成されるビニルカルバメートを、たとえば、ＨＣｌのような酸で分解して、式Ｉの生成物を生じてもよい。Ｗがベンジル又は置換ベンジルであるならば、たとえば、水素気体又は代替の水素供与体、たとえば、ギ酸又はギ酸アンモニウムと一緒に炭素上のパラジウム金属又はＰｄ（ＯＨ）２のようなパラジウム触媒を用いて、水素化によって式ＩＩＩの化合物をＮ−脱保護してもよい。Ｗがベンジルカルバメートであるなら、ベンジル基と同様の方法で脱保護してもよいし、たとえば、臭化水素を用いて酸分解によって除いてもよい。Ｗがｔｅｒｔ−ブチルカルバメートであるなら、酸（たとえば、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸、又はｐ−トルエンスルホン酸）による処理によって式ＩＩＩの化合物をＮ−脱保護してもよい。窒素保護基の使用及び取り外しは当該技術で周知であり、ピペリジン環窒素を保護する又は脱保護するための多数の追加の方法が、有機合成の当業者に明らかであろう。
式ＩＩの化合物は、それぞれ、３−ホルミル−又は５−ケト−１，３−ベンゾジオキソールの酸化によって形成されるエステルの加水分解、５−ケト−１，３−ベンゾジオキソールからのメタハロゲン変換、及び水による反応の停止又は５−ベンゾジオキソール酸の酸化的脱カルボキシル化によって容易に合成することができる。たとえば、Ｂｏｒｚａｔｔａ Ｖら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ ２００４０９２１０６； Ｋｕｏ Ｌ−Ｈら、米国特許出願第 ２００２１２３６５５号、Ｓｉｎｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ａｐｐｌｉｃａｎｔ； Ｐａｎｓｅｇｒａｕ ＰＤ及びＭｕｎｓｏｎ ＢＰ、米国特許第５，８４０，９９７号 ｔｏ Ｄａｋｏｔａ Ｇａｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ；及び Ｚａｍｂｒａｎｏ ＪＬ ａｎｄ Ｄｏｒｔａ Ｒ， Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００３ １０： １５４５を参照のこと。式Ｖの前駆体重水素化ベンゾジオキソールは、有機合成の技術で既知の手段によって容易に利用可能である。たとえば、重水素が導入されたメチレン化試薬の式ＩＶの適当なカテコール、たとえば、３，４−ジヒドロキシブロモベンゼン、３，４−ジヒドロキシベンゾアルデヒド、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−オキソ−アルカン又は１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−オキソ−アレンとの反応は、相当するベンゾジオキソールへの閉環を生じるであろう。好適な重水素を導入したメチレン化試薬の例には、たとえば、ジクロロメタン、ジブロモメタン、ブロモクロロメタン又はジヨードメタンのようなジハロメタンのモノ又はジ−重水素化形態が挙げられる。カテコール（ｏ−ジヒドロキシフェニル）前駆体からのベンゾジオキソールの合成は、当該技術で周知であり、たとえば、Ｃａｂｅｄｏ Ｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１ ４４： １７９４； ＷａＩｚ ＡＪ及びＳｕｎｄｂｅｒｇ ＲＪ， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００ ６５： ８００１； Ｏｒｕｓ Ｌ ｅｔ．ａｌ．， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２４５： ４１２８； Ｃｈａｎｇ Ｊら、 ＨｅＩｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ２００３ ８６： ２２３９； Ｍｏｒｅａｕ Ａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００４ ６０： ６１６９； 並びにＰａｎｓｅｒｉ Ｐら、ボレガードイタリアへの米国特許第５，９３６，１０３号に記載されている。上記の名称の出版物のそれぞれを参照によって本明細書に組み入れる。
米国特許第５，９３６，１０３号は、以下のスキームＩＩＩに述べられるような、Ｙが重水素である式Ｉ及びＩＩＩの好ましい化合物を製造するために容易に利用できるジクロロジデュ−テロメタンに適応させることができる効率的な方法を提供している。
Figure 2009502963
スキームＩＩＩでは、Ｒは、ブロモ、クロロ若しくはヨードのようなハロゲン化合物、又はホルミル、メチルケトン、エチルケトン若しくはフェニルケトンのようなオキソ基を表し、Ｄは重水素であり、Ｙは水素又は重水素であり、Ｘ及びＸ’は独立してブロモ、クロロ又はヨードのようなハロゲン化合物であり、Ｚは水素、Ｃ１〜４のアルキルのような低級アルキル又はフェニル若しくは置換フェニルのようなアリールである。
さらなる重水素置換は、式ＩＩの化合物において達成することができる。たとえば、イオン性の液体中でのＮ−ブロモスクシンイミドを用いたヒドロキシル基に対するオルソハロゲン化、それに続くＯ−保護（たとえば、シリル基、たとえば、とりわけ、トリエチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルによる）、ハロゲン−金属の変換及びたとえば、Ｄ２Ｏのような重水素による反応の停止、或いは重水素ガスのもとでの触媒的水素化によって、６−デューテロベンゾジオキソールが製造される（たとえば、Ｙａｄａｖ ＪＳ ｅｔ．ａｌ．， Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００４ ３４６： ７７； Ｋｉｒｅｆｕ Ｔら、Ｊ． Ｌａｂｅｌ． Ｃｏｍｐｄ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． ２００１ ４４： ３２９を参照のこと）。１，４−ジブロモ−２，３−ジメトキシベンゼンから出発して、同様の手段でハロゲン−重水素の変換を行うと、１，２−ジメトキシ−３，６−デューテロベンゼンが提供される（たとえば、Ａｌｂｒｅｃｈｔ Ｍ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６： ２３０を参照のこと）。たとえば、三臭化ホウ素によるメトキシ基の切断、それに続く、上述のような重水素メチレン化によって２−重水素置換の４，７−ジデューテロ−１，３−ベンゾジオキソールが得られ、既知の手段によってそれを式ＩＩの４，７−ジデューテロ誘導体に変換することができる（たとえば、ＤｅＰｒｉｅｓｔ ＲＮ， エチルコーポレーションへの米国特許第 ４，９４０，８０７号； Ｆｅｕｇｅａｓ Ｃ， Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒ．１９６４： １９８２を参照のこと）。重水素の取り込みに好適な芳香族置換のそのほかの方法は、有機化学の当業者に既知である。
式ＩＩの化合物における他の位置への同位元素の置換も当該技術で既知の手段によって達成することができる。たとえば、１，３−プロパンジオールは、多数の同位元素形態、たとえば、１，３−プロパンジオールー１３Ｃ３（ミズーリ州、セントルイスのシグマアルドリッチ［イソテック］）、１，３−プロパンジオールー２−１３Ｃ（ミズーリ州、セントルイスのシグマアルドリッチ［イソテック］）、１，３−プロパンジオールーｄ８（カナダ、ケベック州、ポアント・クレールのＣ／Ｄ／Ｎアイソトープズ）及び１，３−プロパンジオールー２，２−ｄ２−ジオール（カナダ、ケベック州、ポアント・クレールのＣ／Ｄ／Ｎアイソトープズ）のように市販されている。この出発材料は、スキームＩＶで以下に示されるように既知の化合物４に容易に変換される。たとえば、ジオールのモノ脱プロトン化及びモノ−保護（たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基による）、それに続く遊離のアルコールのアルデヒドへの酸化（たとえば、スワーン酸化）、及び４−メタル化−フルオロベンゼン（たとえば、４−ｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化された４−ブロモフルオロベンゼン）との反応によって中間体化合物３が生成される。
２級アルコール（たとえば、ジヒドロピランとの反応によるテトラヒドロピラン）の脱保護、１級アルコール（たとえば、シリル保護が使用されるなら、ジメチルホルムアミドにおけるＫＦのようなフッ素源）のＯ−脱保護、得られた１級アルコール（たとえば、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素を用いた塩化物）の活性化及びｐ−アニシジンとの反応、それに続く保護された２級アルコールのケトンへの酸化（たとえば、酸性酸化剤を用いたＴＨＰエーテルも直接的酸化、又はＴＨＰの加水分解的除去、それに続く酸化）を行って化合物４を生成することができる。化合物４の化合物７（Ｗがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式ＶＩに同等）への変換は、Ｈｕｇｈｅｓ Ｇ ら、 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３ １２５： １１２５３に記載されている。式Ｉの化合物を得るための式ＩＩの化合物との式７の反応、及びそれに続くＮ−脱保護は、スキームＩＩで示されるようなＮ−メチル基のカルバメートへの変換を必要としないで、認識されるように、スキームＩＩ示されるような配列に同じように、達成することができる。
Figure 2009502963
スキームＩＶでは、Ｐは、有機合成の当該技術で既知の好適な酸素保護基を表す。有用な酸素保護基には、Ｃ１〜４のアルキル、ベンジル、Ｃ１〜２のオキシメチル、又はトリ−Ｃ１〜６のシリルが挙げられるが、これらに限定されない。ＰＭＰは４−メトキシフェニルを表す。Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチオキシカルボニルを表す。異なった分子の位置を標識して可能性のある同位元素置換の起源を示す：「＊」は、標識された１，３−プロパンジオールから生じる１３Ｃの置換を示す。ピペリジンの５位及び６位は、同様に１，３−プロパンジオールから標識された重水素でありうる。「＜＞」は、標識された４−ブロモ−フルオロベンゼン（たとえば、Ｃ／Ｄ／Ｎアイソトープ）からの重水素の置換を示す。「‡」は、１３Ｃ又は、ピポリジンの３位での、標識されたマロン酸ジエチル（たとえば、アルドリッチ））から生じる重水素標識を示し、「§」は、それぞれ、たとえば、炭酸ジメチル−１３Ｃ（１３Ｃ−ホスゲン［たとえば、イシテック］とメタノールから容易に製造される）のような１３Ｃ−標識のアシル化基を用いたヒドロキシメチル基の導入を行うこと、又はたとえば、デューテロボランのような好適な重水素導入の「水和物」供与体による、得られたエステル基の還元を行うことによって生じる１３Ｃ又は重水素の標識を示す（たとえば、Ｋｉｎｕｇａｗａ Ｙ及びＫａｗａｓｈｉｍａ Ｅ， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐｌ．２００２： １９； Ｔｕｒｅｃｅｋ Ｆ及び Ｈａｎｕｓ Ｖ， Ｏｒｇ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ．１９８０ １５： ８を参照のこと）。
スキームＩＶに示される標識工程のいずれの単一工程も、又はその組み合わせも実行可能であることが認識されるであろう。スキームＩＶにおける合成順序及び試薬は、既知の手段によって式Ｉの化合物全体にわたって安定な同位元素標識を広く取り込むことが可能であることを説明しているが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。式Ｉの化合物に同位元素標識を導入するそのほかの手段は、有機化学の当業者に明らかであろうし、式Ｉの化合物への異なったアプローチによって異なった原子を標識することが可能になるか、又はそれが簡略化されるであろう。従って、それぞれ、１３Ｃ及び重水素による本発明の化合物における炭素及び水素の置換は、有機合成における通常の技量のある熟練者の手段の範囲内である。
上記で示された特定のアプローチ及び化合物は、限定することを意図するものではない。本明細書のスキームで明白に示されない経路内のものを含む、式Ｉの化合物及びその合成前駆体を合成する追加の方法は、当該技術で通常の技量の化学者の手段の範囲内である。本明細書で引用される合成の参考文献に加えて、市販の構造−検索可能なデータベースソフトウエア、たとえば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（全米化学学会のＣＡＳ部門）、ＳＴＮ（登録商標）（全米化学学会のＣＡＳ部門）、ＣｒｏｓｓＦｉｒｅ Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（エルゼビアＭＤＬ）、又はインターネットの検索エンジン、たとえば、グーグル（登録商標）、又はキーワード検索、たとえば、米国特許商標局のテキストデータベースを使用して技量のある熟練者によって反応のスキーム及びプロトコールが決定されてもよい。
反応条件を最適化し、必要に応じて副産物による競合をできるだけ抑える方法は、当該技術で既知である。反応の最適化及び規模拡大には、高速平行合成装置及びコンピュータ制御の微小反応器が有利に利用されてもよい（たとえば、有機合成における設計及び最適化、第２版、Ｃａｒｌｓｏｎ Ｒ編、 ２００５年； Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．； Ｊａｈｎｉｓｃｈ， Ｋ ら、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００４ ４３： ４０６；及びその中における参考文献）。
本明細書に記載される合成方法は、本明細書に記載される式の化合物の合成を最終的に可能にするために、好適な保護基を付加する又は取り外すのに、スキームＩＩ又はＩＩＩに記載される工程のいずれかの前又は後のいずれかで工程を追加的に包含してもよい。本明細書で描かれる方法は、１つの式の化合物を別の式の化合物に変換することを企図する。変換する工程は、その場で、又は中間体化合物の単離と共に行うことができる１以上の化学的変形を言う。変形には、本明細書で引用される参考文献におけるものを含む、当該技術で既知の技法及びプロトコールを用いて、出発物質又は中間体を追加の試薬と反応させることが含まれうる。中間体は精製して（たとえば、ろ過、蒸留、昇華、結晶化、粉砕、固相抽出、クロマトグラフィ）、又は精製しないで使用することができる。
別の実施態様によれば、本発明は、各水素原子及び炭素原子がそれぞれ任意で重水素及び１３Ｃによって置換される式ＩＩ又は式ＩＩＩの中間体化合物を提供する。
本発明によって想定される置換基及び可変体の組み合わせは、結果として安定な化合物の形成を生じるもののみである。本明細書で使用されるとき、用語「安定な」は、製造できるのに十分な安定性を持ち、且つ、本明細書で詳説される目的（たとえば、治療用製品、治療用化合物で使用するための中間体、単離可能な又は保存可能な中間体化合物の形成、高いセロトニン神経伝達に対応する疾患又は症状を治療すること）に有用であるべき十分な期間、化合物の整合性を維持する化合物を言う。
用語「同位体」は、その分子又はイオンの同位元素組成でのみ本発明の特定の化合物と異なる種を言う。用語「さらに軽い同位体」及び「さらに軽い原子同位体」は、本明細書で使用されるとき、本発明で重水素又は１３Ｃによって占められる位置にて１以上の軽い同位元素原子、１Ｈ又は１２Ｃを含むという点で、本発明の化合物と異なる種を言う。本発明の目的で、１１Ｃは炭素の軽い同位元素とは呼ばない。
本発明の特定の化合物を「重い同位元素化合物」と呼んで、同位体の混合物を議論する際、さらに軽い同位体とそれを区別してもよい。これは、特定の化合物及びそのさらに軽い同位体はすべて、化合物１を除いて、式Ｉの化合物であるからである。
化学物質の命名用語は複雑であり、異なった化学名が当然、同一の構造に適用されることが多い。混乱を避けるために、化合物１は、ＮＤＡ＃０２０７１０及び０２０９３６にて米国ＦＤＡによって認可された薬剤の活性セロトニン再取り込み阻害剤の遊離の塩基形態を言う。
生物系で共通して存在する多数の原子は、同位元素の混合物として天然に存在することが認識されるであろう。従って、化合物１は本質的に、少量の重水素及び／又は１３Ｃを含有する同位体を含む。本発明は、本発明で使用されるとき、用語「化合物」が優勢に特定の同位体であるものの組成を言うという範囲から、少量のそのような同位体を有するそのような形態を区別する。実施態様にて本明細書で定義されるとき、化合物は、１０％未満の、好ましくは６％未満の、さらに好ましくは３％未満の、化合物１を含むそのほかの同位体すべてを含有する。１０％を超える組み合わせられたそのほかの特定の同位体すべてを含有してもよいものの組成は、本明細書では、混合物と呼び、以下で述べられるパラメータを満たさねばならない。同位元素組成のこれらの制限及び本明細書での同位元素組成への参照のすべては、単に、式Ｉの化合物の活性のある、遊離の塩基形態に言及し、プロドラッグ又は対イオンの加水分解可能な部分の同位元素組成を含まず、その特定なもの、たとえば、塩化物及び臭化物は、実質的な比率の複数の同位元素を含む混合物として天然に存在する。
用語「重い原子」は天然に優勢で存在する同位元素より高い原子量の同位元素を言う。
用語「安定な重い原子」は、非放射性の重い原子を言う。
「２Ｈ」及び「Ｄ」は双方共、重水素を言う。
「立体異性体」は、エナンチオマー及びジアステレオマーの双方を言う。
「Ｎｏｓ」は番号を言う。
「ＰＤＥ」は、環状グアノシン一リン酸特異的ホスホジエステラーゼを言う。
「ｃＧＭＰ」は、環状グアノシン一リン酸を言う。
「５’−ＧＭＰ」は、グアノシン−５’−モノホスフェートを言う。
「ｃＡＭＰ」は、アデノシン−５’−モノホスフェートを言う。
「５’−ＡＭＰ」は、アデノシン−５’−モノホスフェートを言う。
「ＰＭ」は、弱い代謝能力者を言う。
「ＥＭ」は、強い代謝能力者を言う。
「ＡＩＢＮ」は、２，２’−アゾ−ビス（イソブチロニトリル）を言う。
「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを言う。
「ＰＭＰ」は、４−メトキシフェニルを言う。
「ＤＨＰ」は、ジヒドロピランを言う。
「ＴＨＰ」は、テトラヒドロピランを言う。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを言う。
「ＤＭＦ］は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを言う。
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを言う。
「アルキレン」は、シス、トランス、又は混合されたシス、トランス、二重結合又は三重結合の形態で１以上の不飽和度を含有してもよい、直鎖、分枝鎖、又は部分的に若しくは全体的に環状のアルキルを言う。
「ａｑ」は、水性を言う。
「ｈ」は、時間を言う。
「ｍｉｎ」は、分を言う。
「ｔｅｒｔ」は、三級を言う。
「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶液を言う。
「ＵＳ」は、アメリカ合衆国を言う。
「ＦＤＡ」は、米国食品医薬品局を言う。
「ＮＤＡ」は、新薬承認申請を言う。
「ＡＵＣ」は、血漿−時間濃度曲線下面積を言う。
ＣＹＰ３Ａ４は、チトクロームＰ４５０オキシダーゼのアイソフォーム３Ａ４を言う。
「ＭＣ−４Ｒ」は、ヒトのメラノコルチン−４受容体を言う。
「５−ＨＴ」は、５−ヒドロキシトリプタミン又はセロトニンを言う。
「ＮＥＰ」は、中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２４．１１）を言う。
「ＨＭＧ−ＣｏＡ」は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡを言う。
「ＥＴＡ」は、エンドセリン亜型Ａ受容体を言う。
「ＥＴＢ」は、エンドセリン亜型Ｂ受容体を言う。
「ＳＳＲＩ」は、選択的セロトニン再取り込み受容体をいう。
「ＰＰＡＲ」は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を言う。
「Ｅｄ」は、編集者を言う。
本発明は、さらに、本発明の化合物及びそのさらに軽い同位体の混合物を含む組成物を提供する。これらの混合物は、たとえば、所定の位置での同位元素の取り込みの非効率性、重水素のためのプロトンの故意の若しくは不慮の変換、たとえば、ヘテロ原子に結合した重水素のための大量溶媒の変換、又は純粋な化合物の故意の混合の結果、単純に生じてもよい。
実施態様の１つでは、そのような混合物は、少なくとも約５０％の重い原子の同位元素化合物（すなわち、約５０％未満のさらに軽い同位体）を含む。さらに好ましいのは、少なくとも８０％の重い原子の同位元素化合物を含む混合物である。最も好ましいのは、９０％の重い原子の同位元素化合物である。
代替の実施態様では、混合物における少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも９０％、一層さらに好ましくは少なくとも９５％及び最も好ましくは少なくとも９８％の化合物が重い原子の同位元素化合物にて安定な重い原子の同位元素を含有する各位置で重い原子の同位元素を含むような相対比率で、前記混合物は、式Ｉの化合物とそのさらに軽い同位体を含む。以下はこの定義を例示する。本発明の仮定の化合物は、位置Ｙ１、Ｙ２及びＹ３にて重水素を含有する。この化合物を含む混合物及び可能性のあるさらに軽い同位体すべて及びそれぞれの相対比率は、以下の表に述べられる。表１
Figure 2009502963
表１から、化合物にさらに軽い同位体１、２及び４を加えたものは、位置Ｙ１にて同位元素、重水素を含むことを知ることができる。これらの化合物は、４０％、１５％、１４％及び６％の相対量にて混合物に存在する。従って、混合物の７５％は、化合物に存在するＹ１にて同位元素を含む。化合物にさらに軽い同位体１、３及び５を加えたものは、位置Ｙ２にて同位元素重水素を含む。これらの化合物は、４０％、１５％、１３％及び５％の相対量にて混合物に存在する。従って、混合物の７３％は、化合物に存在するＹ２にて同位元素を含む。化合物にさらに軽い同位体２、３及び６を加えたものは、位置Ｙ３にて同位元素、重水素を含む。これらの化合物は、４０％、１４％、１３％及び４％の相対量にて混合物に存在する。従って、混合物の７１％は、化合物に存在するＹ３にて同位元素を含む。従って、この混合物は、完全な同位元素化合物中で安定な重い原子の同位元素を含有する各位置にて、前記混合物における化合物の７１％が同位元素を含むような相対比率で化合物とそのさらに軽い同位体を含む。
本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその塩、又はそのプロドラッグ又はプロドラッグの塩、又はその溶媒和物、水和物又はその多形体、適用可能であれば、許容できるキャリアを含む組成物を提供する。キャリアは、処方のほかの成分と相溶性であるという意味で「許容可能」でなければならない。
好ましい実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩、プロドラッグ、又は薬学上許容可能なそのプロドラッグの塩、又は前述のいずれかの溶媒和物、水和物又は多形体、及び薬学上許容可能なキャリアを含む組成物を提供し、その際、前記組成物は、医薬用途に製剤化される（「医薬組成物」）。「薬学上許容可能なキャリア」は、組成物のほかの成分と相溶性であり、且つ、薬物で通常使用される量でその受入者に有害ではないキャリアである。
本発明の医薬組成物で使用されてもよい薬学上許容可能なキャリア、アジュバント及びビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸のような緩衝液物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、経口投与、直腸投与、鼻内投与、局所投与（頬内及び舌下を含む）、膣内投与又は非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）に好適なものが挙げられる。特定の実施態様では、本明細書の式の化合物は経皮的に投与される（たとえば、経皮貼付剤又はイオン導入法を用いて）。単位投与量形態、たとえば、錠剤及び徐放性カプセル、並びにリポソームにてそのほかの処方が、好都合に提示されてもよく、製薬学の技術で周知の方法によって調製されてもよい。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの薬学科学」 Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ （１７ｔｈ ｅｄ．１９８５）を参照のこと。
そのような調製的方法には、たとえば、１以上の補助的成分を構成するキャリアのような投与される成分であるべき分子と会合させる工程が含まれる。一般に、組成物は、有効成分を液体キャリア、リポソーム又は微細に分割した固形キャリア又はその両方と均一に且つ密接に会合させ、次いで必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
特定の好ましい実施態様では、化合物は経口で投与される。経口投与に好適な本発明の組成物は、個々の単位、たとえば、それぞれ所定の量の有効成分を含有するカプセル、サシェ、又は錠剤として、粉剤又は顆粒として、水溶液又は非水性溶液中の溶液又は懸濁液として、或いは、水中油液エマルション又は油中水液エマルション、又はリポソーム中の詰め物として、及びボーラスなどとして提示されてもよい。軟質ゼラチンカプセルは、そのような懸濁液を含有するのに有用であることができ、化合物吸収の速度を有益に高めてもよい。
錠剤は、任意選択で、１以上の補助成分と共に、圧縮又は成形によって作製されてもよい。圧縮された錠剤は、任意で結合剤、潤滑剤、不活性の希釈剤、保存剤、表面活性剤又は分散剤と混合された粉末又は顆粒のような流動形態で有効成分を、好適な機械にて圧縮することによって調製されてもよい。成形された錠剤は、好適な機械にて、不活性の液体希釈剤によって水分を与えられた粉末化化合物を成形することによって作製されてもよい。その中の有効成分の緩慢な又は制御された放出を提供するように、錠剤を任意で、被覆してもよく、又は採点してもよく、処方してもよい。医薬的有効成分、たとえば、本明細書でのもの及び当該技術で既知のそのほかの化合物のそのような徐放性又は制御放出性の組成物を製剤化する方法は、当該技術で既知であり、幾つかの発行された米国特許に記載されており、そのうちの一部には、米国特許第４，３６９，１７２号、同第４，８４２，８６６号； 同第５，８０７，５７４号及びその中に引用される参考文献が挙げられるが、これらに限定されない。化合物の腸への送達にコーティングを用いることができ（たとえば、米国特許第６，５４８，０８４号、同第６，６３８，５３４号、同第５，２１７，７２０号、及び同第６，５６９，４５７号、同第６，４６１，６３１号、同第６，５２８，０８０号、同第６，８００，６６３号を参照のこと）、又はそれらは非腐食性であってもよく、押し出しによって活性剤の放出が行えるように設計されてもよい（米国特許第６，７０６，２８３号を参照のこと）。これら特許のそれぞれは、参照によって本明細書に組み入れられる。
経口で使用するための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアにはラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も通常添加される。カプセルの形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口で投与する場合、有効成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望であれば、特定の甘味剤及び／又は風味剤及び／又は着色剤を添加してもよい。ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤は、溶解及び吸収を高めるのに有用であってもよい。
局所投与に好適な組成物には、風味基剤、普通、スクロース及びアカシア又はトラガカントにおいて成分を含むトローチ剤、並びにゼラチン及びグリセリンのような不活性の基剤、又はスクロース及びアカシアに有効成分を含む香剤が挙げられる。
非経口投与に好適な組成物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を意図された受入者の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性及び非水性の無菌注射溶液、並びに懸濁剤及び濃厚剤を含んでもよい水性及び非水性の無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量の容器又は複数回用量の容器、たとえば、密封されたアンプル及びバイアルで提示されてもよく、使用直前に無菌の液体キャリア、たとえば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥された）された条件で保存されてもよい。無菌の粉末、顆粒及び錠剤から即席の注射用の溶液及び懸濁液を調製してもよい。
そのような注射用溶液は、たとえば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であってもよい。好適な分散剤又は湿潤剤（たとえば、ツイーン８０）及び懸濁剤を用いて、当該技術で既知の技法に従って、この懸濁液を製剤化してもよい。無菌の注射用製剤は、非毒性で非経口−許容可能な希釈剤又は溶媒にて、たとえば、１，３−ブタノールの溶液としての、無菌の注射用の溶液又は懸濁液であってもよい。採用されてもよい許容可能なビヒクル及び溶媒の間で、マンニトール、水、リンガー溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁用媒体として従来採用されている。この目的で、合成のモノ−又はジーグリセリドを含む、いずれの銘柄の不揮発性油を採用してもよい。オレイン酸のような脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、たとえば、オリーブ油又はひまし油、特にそのポリオキシエチル化型のような天然の薬学上許容可能な油のように、注射用剤の調製に有用である。これらの油状の溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又はＰｈ． ＨｅＩｖのような分散剤又は類似のアルコールも含有してもよい。
本発明の医薬組成物は、直腸投与又は膣投与のために座薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、式Ｉの化合物を、室温では固形であるが、直腸温では液体であるので、直腸で融解して有効成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が、局所投与によって容易に接近可能な領域又は臓器を含む場合、特に有用である。皮膚に局所的に投与するには、キャリアに懸濁された又は溶解された有効成分を含有する好適な軟膏によって医薬組成物を製剤化する。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアには、鉱物油、鉱油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が挙げられるが、これらに限定されない。或いは、キャリアに懸濁された又は溶解された有効成分を含有する好適なローション又はクリームによって医薬組成物を製剤化することができる。好適なキャリアには鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は、直腸座薬製剤によって又は好適な浣腸製剤において下部腸管に局所的に適用してもよい。局所の経皮貼付剤及びイオン導入投与も本発明に包含される。
鼻内噴霧又は吸入によって本発明の医薬組成物を投与してもよい。そのような組成物は医薬製剤の当該技術で周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコール又はそのほかの好適な保存剤、生体利用率を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は当該技術で既知の溶解剤又は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。そのような投与は、勃起不全薬で有効であることが知られている：Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ ＪＤ及びＺａｆｆａｒｏｎｉ ＡＣ， アレクザ・モレキュラー・デリバリー・コーポレーションに譲渡された米国特許第６，８０３，０３１号。
対象療法の適用は、当該部位で投与されるように局所的であってもよい。当該部位で対象の医薬組成物を提供するために、たとえば、注射、カテーテルの使用、套管針、発射体、プルロニックゲル、ステント、徐放性薬剤ポリマー又は内部アクセスを提供するそのほかの装置のような種々の技法を使用することができる。
そこで、別の実施態様によれば、埋め込み可能な医療用具、たとえば、人工器官、人工弁、血管移植片、ステント又はカテーテルを被覆するための医薬組成物に式Ｉの化合物を組み入れてもよい。好適な被覆物及び被覆された埋め込み可能な用具の一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；及び同第５，３０４，１２１号に記載されている。被覆物は通常、たとえば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、及びそれらの混合物のような生体適合性のポリマー材料である。被覆物はさらに、フルオロシリコン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はそれらの組み合わせの好適な上塗りによって覆われて、組成物に制御放出の特徴を付与する。侵襲性の用具のための被覆物は、それらの用語が本明細書で使用されるとして、薬学上許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルの定義の範囲内に包含されるべきである。
別の実施態様によれば、本発明は、前記用具を上述した被覆組成物と接触させる工程を含む、埋め込み可能な医療用具を被覆する方法を提供する。用具の被覆は、哺乳類への埋め込みに先立って生じることは当業者に明らかであろう。
別の実施態様によれば、薬剤放出用具を本発明の式Ｉの化合物又は医薬組成物に接触させる工程を含む、埋め込み型の薬剤放出用具に浸漬させる又は充填させる方法を提供する。埋め込み可能な薬剤放出用具には、生分解性ポリマーのカプセル又はブレット、非分解性の拡散性ポリマーカプセル及び生分解性のウエハーが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施態様によれば、本発明は、前記化合物が治療上活性を持つように本発明の式Ｉの化合物又は医薬組成物で被覆された埋め込み可能な医療用用具を提供する。
別の実施態様によれば、本発明は、前記化合物が前記用具から放出され、治療上の活性を持つように、本発明の式Ｉの化合物又は医薬組成物で浸漬される又はそれを含有する埋め込み可能な薬剤放出用具を提供する。
患者から取り出したので臓器又は組織にアクセスが可能である場合、そのような臓器又は組織を本発明の医薬組成物を含有する培地に漬けてもよいし、本発明の医薬組成物を臓器に塗ってもよいし、本発明の医薬組成物をそのほかの好都合な方法で塗布してもよい。
本発明はさらに、うつ病、高血圧、全般性不安障害、恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、性的機能不全、多食症、拒食症及び過食症を含む摂食障害、肥満、化学物質依存症、群発性頭痛、偏頭痛、神経障害性の痛み、糖尿病性腎症、術後疼痛、心因性疼痛障害及び慢性疼痛症候群を含む疼痛、アルツハイマー病、強迫強制障害、広所恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調症、消化管障害、総合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス失禁を含む尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛症、窃盗癖、男性の不能、癌、哺乳類における慢性の発作性偏頭痛及び頭痛、睡眠時無呼吸障害、加齢、卒中、頭部外傷による認知欠損、神経変性疾患、総合失調症、不安症、攻撃及びストレス、体温調節の障害、呼吸器疾患、双極性障害、精神疾患、睡眠障害、躁病、急性躁病、膀胱障害、泌尿生殖器障害、咳、嘔吐、吐き気、及び偏執症及び躁うつ病のような精神障害、顔面痙攣障害、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、白内障、心筋梗塞、長引く疲労、慢性疲労、慢性疲労性症候群、早漏、不機嫌症、分娩後うつ病、対人恐怖症、破壊的行動障害、衝動調節障害、境界性人格障害、多動性のない注意欠陥障害、シャイ・ドレーガー症候群、脳虚血、脊髄損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ誘発の認知症、筋肉痙攣、塞栓、周産期低酸素症、低酸素症、心臓停止、低血糖性のニューロン損傷、眼の損傷及び網膜症、脳浮腫、錐体外路性終末欠陥症候群、及び心臓バイパス手術及び移植に続く脳の欠陥、情動障害、気分障害、パニック障害の既往無しの広所恐怖症、及び急性ストレス障害、自閉症、運動障害、気分変調性障害、遺伝的原因又は環境的原因による肥満、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フロリック症候群、ＩＩ型糖尿病、成長ホルモン欠乏症及びターナー症候群、過剰な又は望ましくない炎症誘発性サイトカインの分泌又は産生、時差ぼけ、不眠症、睡眠過剰、夜尿、下肢静止不能症候群、血管塞栓、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、高グリセリド血症、糖尿病、インスリン耐性、損傷されたグルコース代謝、耐糖能が損傷された症状（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコースが損傷された症状、糸球体硬化症、症候群Ｘ、冠状心疾患、狭心症、血管再狭窄、内皮機能不全、損傷された血管コンプライアンス、又はうっ血性心不全から選択される症状を治療する又は予防するのに有用な、有効量の１以上の第２の治療剤と併用して、有効量の１以上の式Ｉの化合物及び薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物を提供する。
式Ｉの化合物の副作用を軽減すること、式Ｉの化合物の活性を高める若しくは強化すること、又は式Ｉの化合物の薬理作用の持続時間を長くすることに有用な有効量の第２の治療剤と併用して、有効量の式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩、又はそのプロドラッグ、又は薬学上許容可能なそのプロドラッグの塩、又はその溶媒和物、水和物若しくは多形体、及び薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物も本発明の範囲内である。
本発明の化合物と併用して有用な追加の治療剤には、５−ＨＴ１Ａ拮抗剤若しくはリガンド、ＮＫ１−受容体拮抗剤、セロトニン受容体拮抗剤、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−ベンゾチアゾール（プラミペキソール）、その（＋）若しくは（−）−エナンチオマー、スルファメート抗痙攣薬、セロトニンの前駆体若しくはプロドラッグ、又はセロトニンの生合成における中間体、５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｄの受容体の一方若しくは双方の作動薬及び拮抗剤、ジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）を含有する組成物、オメガ３−脂肪酸、ベタイン、オリゴ体のプロアントシアニン、葉酸、ビタミンＣ、Ｅ、Ｂ１２、Ｂ６、Ｂ５及びベータ−カロテン及びミネラル類（カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びセレニウム）、ナルトレキソン、シクロベンザプリン、又はその代謝産物、オランザピン、オラナザピン−Ｎ−酸化物、２−ヒドロキシメチロールアンザピン、非定型精神病薬、トラマドール、アルドース還元酵素阻害剤、又はそのプロドラッグ、１−スレオ−メチルフェニデート、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＩＩＩ型／ＩＶ型混合型、若しくはＶ型のホスホジエステラーゼ阻害剤、又はそのエステル、アミド、プロドラッグ、活性型代謝産物若しくは組み合わせ、置換されたインドールエストロゲン剤、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、葉酸、メチルテトラヒドロ葉酸塩、ＷＡＹ１００６３５、（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸一水和物、Ｒ−トフィソパム、Ｎ−アセチル−セロトニン、ＤＲＤ２−特異的ドーパミン作動薬、５ＨＴ４受容体拮抗剤、ナルメフェン、モキソニジン、ミルタゾピン、クロム、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、５ＨＴ２Ａ選択的受容体拮抗剤、ＣＢ１受容体拮抗剤、ＭＣＨ−１Ｒ受容体拮抗剤、テトラ置換されたピリミドピリミジン、選択的ドーパミンＤ４受容体リガンド、トリメブチン、フェドトジン及びその混合物、ＮＭＤＡ部分受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、コリンエステラーゼ阻害剤、ＧＳＫ阻害剤、アルファ−２−デルタリガンド若しくはそのプロドラッグ、カワカワの抽出物、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、コルチコステロイド、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、Ｎ−デスメチルクロザピン、米国特許出願第２００４０２２４９４３号に記載されたような（Ｒ）−２，３−ベンゾジアゼピン、選択的ニューロン性一酸化窒素合成酵素阻害剤、モダフィニル、選択的オキシトシン拮抗剤、ニコチン受容体拮抗剤、アデノシンＡ２ａ受容体拮抗剤、５−ＨＴ２受容体拮抗剤、ＡＭＰＡ受容体増強剤、ニコチン部分作動薬、イリンダロン、デルタオピオイド受容体リガンド、成長ホルモン分泌促進物質、ｐ−クロロ−Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−ベンザミド及びその代謝産物、前記追加の治療剤のいずれかの薬学上許容可能な塩、又は前述の２以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
５−ＨＴ１Ａの拮抗剤及びリガンドの例には、アルプレノロール、ＷＡＹ１００１３５、ＷＡＹ１００６３５、スピペロン、ピンドロール、（Ｓ）−ＵＨ−３０１、ペンブトロール、プロプラノロール、テルタトロール、（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ，Ｎ−二置換−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、及び米国特許第５，７７６，９６９号；同第５，９５８，４２９号；同第６，１３６，８６１；同第６，６５６，９５１号；同第６，７８０，８６０号；同第６，８１５，４４８号；同第６，８２１，９８１号；同第６，８６１，４２７号；同第６，８９４，０５３号；及び米国特許出願第２００５００８５４７５号で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＮＫ１受容体拮抗剤の例には、スナネズミにおけるＮＫ１受容体誘発の足踏み、又はモルモットによる減衰分離誘発の発声を阻害することが可能であるＣＮＳ浸透性の作用剤と同様に米国特許第６，１６２，８０５号；同第６，８７８，７３２号、米国特許出願第２００５０１３７２０８号で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
スルファメート抗痙攣薬の例には、トピラメート及び米国特許第５，３８４，３２７号で開示されたもの及びそれによって参照されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
セロトニンの前駆体又はプロドラッグ、及びセロトニンの生合成における中間体の例には、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファン、ジエチルＮ−ベンジロキシカルボニル−５−ベンジロキシカルボニルオキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アスパルテート、ジベンジルＮ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファニルアスパルテート、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィニル−Ｌアスパラギン酸三水和物、ジエチルＮ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−グルタメート、ジエチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−グルタメート塩酸塩、ジベンジルＬ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシトリプトフィニル−Ｌ−グルタメート、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィニル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファンのペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィニル−Ｌ−チロシンのメチルエステル、Ｎ−アセチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィニル−Ｌ−チロシンのメチルエステル、ｎ−アセチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィニル−Ｌ−チロシンのメチルエステル、ｎ−アセチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィニル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファンのメチルエステル、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィニル−Ｌ−アラニン水和物、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン−バリン、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィニル−Ｌ−ロイシン、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィニル−Ｌ−フェニルアラニン、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィニル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン、１−５−ヒドロキシトリプトフィル−Ｌ−セリン、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アルギニン、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィルグリシン、５−ヒドロキシ−１−トリプトフィル−γ−アミノ酪酸、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファンアミド水和物、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ヒスチジンのメチルエステル、Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファンのベンジルエステル、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファンヘミ水和物、５−ヒドロキシトリプトファンイノシネート、（ＤＬ）５−ヒドロキシトリプトファンのセオフィリン塩、並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
非定型精神病薬の例には、リスペリドン、クロザピン、セロクエル、セルチンドール、ジプラシドン、ゾテピン、オランザピン、イロペリドン、Ｏｒｇ５２２２、メルペロン、アンペロジン、ＳＭ−９０１８、ＪＬ−１３及び薬学上許容可能なそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
アルドース還元酵素阻害剤の例には、フィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１０、及びゼナレスタットまてゃゾポルレスタット、又はそれらのプロドラッグ挙げられるが、これらに限定されない。
５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｄの受容体の一方若しくは双方の選択的な作動薬及び拮抗剤の例には、米国特許第６，５６２，８１３号で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ阻害剤の例には、アムリノン、ミルリノン及びオルプリノンのようなビピリジン類、アナグレリド、ベモラダン、イブジラスト、イソマゾール、リクサジノン、モタピゾン、オルプリノン、フタラジノール、ピモベンダン、クワジノン、シグアゾダン及びトレクインシンが挙げられるが、これらに限定されない。
カルシウムチャンネル遮断剤の例には、アムロジピン、ジリチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン及びベラパミルが挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＩＩ型／ＩＶ型混合型のホスホジエステラーゼ阻害剤の例には、アナグレリド、ベモラダン、イブジラスト、イソマゾール、リキサジノン、モタピゾン、オルピリノン、フタラジノール、ピモベダン、クアジノン、シグアゾダン及びｔレキンシンが挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤の例には、ピロリジノン類、特に、ロピプラム、キナゾリンジオン類、キサンチン誘導体、フェニルエチルピリジン類、テトラヒドロピリミドン類、ジアゼピン誘導体、オキシムカルバメート類、ナフチリジノン類、ベンゾフラン類、ナフタレン誘導体、プリン誘導体、イミダゾリジノン類、シクロヘキサンカルボン酸、ピリドピリダジノン類、ベンゾチオフェン類、エタゾレート、−Ｓ−（＋）−グラウシン、米国特許第６，４０３，５９７号でさらに開示されたような置換フェニル化合物及び置換ビフェニル化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｖ型ホスホジエステラーゼ阻害剤の例には、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ザプリナスト、ジピリダモール、３−イソブチル−８−（６−メトキシ−イソキノリン−４−イルメチル）−１−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び米国特許出願第００３００５５０７０号； 同第２００４００４４００５号； 同第２００３０１３９４２９号で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
置換インドールエストロゲン剤の例には、米国特許第６，３６９，０５１号で開示されたもの及び引用されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＤＲＤ２−特異的ドーパミン作動薬の例には、ブロモクリプチンが挙げられるが、これらに限定されない。
５ＨＴ４受容体拮抗剤の例には、Ａ−８５３８０、ＳＢ ２０４０７０、ＳＢ ２０７２２６、ＳＢ ２０７０５８、ＳＢ ２０７７１０、ＳＢ ２０５８００、ＳＢ ２０３１８６、ＳＤＺ ２０５５５７、Ｎ ３３８９、ＦＫ １０５２、ＳＣ ５６１８４、ＳＣ ５３６０６、ＤＡＵ ６２８５、ＧＲ １２５４８７、ＧＲ １１３８０８、ＲＳ ２３５９７、ＲＳ ３９６０４、ＬＹ−３５３４３３及びＲ ５０５９５が挙げられるが、これらに限定されない。
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の例には、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、チラマコキシブ、シミコキシブ、並びに米国特許出願第２００５００８００８４号及び同第２００５００８５４７７号で開示され、参照されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
５−ＨＴ２ａ受容体拮抗剤の例には、米国特許出願第２００５００７０５７７号で開示され、参照されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＢ１受容体拮抗剤の例には、リモナバント、並びに米国特許出願第２００４０２４８９５６号、同第２００５０００９８７０号、同第２００５００１４７８６号、同第２００５００５４６５９号、同第２００５００８００８７号、及び同第２００５０１４３３８１号で開示され、参照されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＭＣＨ−１Ｒ受容体拮抗剤の例には、米国特許出願第２００５０００９８１５号及び同第２００５００２６９１５号で開示され、参照されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
テトラ−置換ピリミドピリミジン類の例には、ジピリダモール、モピダモール、ジピリダモールモノアセテート、２，６−ジ−（ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ−４，８−ジ−ピペリジノピリミド−ピリミジン、２，６−ビス−（２，３−ジメチオキシプロポキシ）−４，８−ジ−ピペリジノピリミド−ピリミジン、２，６−ビス［Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシ）エチル］−４，６−ジ−ピペリジノピリミドピリミジン、及び２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ジ−４−メトキシベンジルアミノピリミドピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。
選択的ドーパミンＤ４受容体リガンドの例には、ピパムペロン、ファナンセリン、Ｌ−７４５，８７０、ＰＮＵ−１０１３８７Ｇ及びＵ−１０１３８７が挙げられるが、これらに限定されない。
ＮＭＤＡ部分受容体作動薬の例には、Ｄ−シクロセリンが挙げられるが、これに限定されない。
ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の例には、デクストロメトルファン、デクストルファン、アマンタジン及びメマンチンが挙げられるが、これらに限定されない。
コリンエステラーゼ阻害剤の例には、タクリン、ドネペジル、エドロフォニウム、ガランタミン、フィソスチグミン、エプタスチグミン、ピリドヅチグミン、ネオスチグミン、ガンスチグミン、リバスチグミン、デメカリウム、アムベノニウム、サリン、メトリフォネート、ソマン、タブン、及びフルオロリン酸ジイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
ＧＳＫ阻害剤の例には、米国特許出願第２００５００２６９４６で開示され、参照されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
アルファ−２−デルタリガンドの例には、ガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［−３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチルシクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノエチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチルヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチルノナン酸及び（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチルオクタン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の例には、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アトモキセチン、オキサプロチリン、マプロチリン、ロボキセチン、−１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチルシクロヘキサノール及び米国特許出願第２００５００１４８４８号で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
コルチコステロイドの例には、プレドニゾロン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ハイドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、フルチカゾン、プレドニゾン、トリアムシノロン及びジフロラゾンが挙げられるが、これらに限定されない。
非ステロイド性イムノフィリン依存性の免疫抑制剤の例には、シクロスポリン、タクロリムス、ＩＳＡｔｘ２４７、アスコマイシン、ピメクロリムス、ラパマイシン及びエベロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。
選択的ニューロン性一酸化窒素合成酵素阻害剤の例には、米国特許出願第２００４０２２９９１１号で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
選択的オキシトシン拮抗剤の例には、Ｌ−３６８，８９９が挙げられるが、これに限定されない。
ニコチン受容体拮抗剤の例には、メカミラミン、アナンタジン、ペムピジン、ジヒドロ−ベータ−エリスロイジン、ヘキサメトニウム、アリソジン、クロリソンダミン、トリメタファン、カムシレート、塩化ツボクラリン、ｄ−ツボクラリン及びそれらの光学異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
アデノシンＡ２ａ受容体拮抗剤の例には、米国特許出願第２００３０１３９３９５号で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
５−ＨＴ２Ｃ受容体の拮抗剤、逆作動薬及び部分作動薬の例には、ケタンセリン、ＳＢ ２４２０８４、ＳＢ ２０６５５３、ＳＢ ２４３２１３、ＳＢ ２２８３５６、リタンセリン、デラムシクラン、ミルタゼピン、ミアンセリン、セルチンドール、ＹＭ ３５ ９９２、Ｒｏ ６０−０７９５、Ｏｒｇ ３８４５７、Ｏｒｇ １２９６２、ＥＧＩＳ ８４６５及びＲＳ １０２２２１が挙げられるが、これらに限定されない。
ＡＭＰＡ受容体増強剤の例には、［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝アミン、｛（２Ｒ）−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン、Ｎ−２−（４−（３−チエニル）フェニルプロピル−２−プロパンスルホンアミド、［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン及び［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンのエナンチオマーが挙げられるが、これらに限定されない。
ニコチン受容体部分作動薬の例には、米国特許出願第２００１００３６９４３号及び同第２００３０１０９５４４号で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
デルタオピオイド受容体リガンドの例には、米国特許出願第２００２００７７３２３号で開示され、参照されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
成長ホルモン分泌促進物質の例には、米国特許出願第２００２０００２１３７ 号及び同第２００２００８６８６５号で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物及び第２の治療剤の別個の投与形態を提供し、その際、前記化合物及び前記治療剤は互いに関連付けられる。用語「互いに関連付けられる」は、本明細書で使用するとき、別々の投与形態が同一の容器に包装されること（たとえば、互いに付着した別々のブリスター包装、区画化された容器中での別々の区画、同一の箱に含有される別々の容器など）、又はさもなければ、別々の投与形態が一緒に販売され、投与される（２４時間以内に連続して又は同時に）ことが意図されるように互いに付着させることを意味する。
本発明の医薬組成物では、式Ｉの化合物は有効量で存在する。本明細書で使用するとき、用語「有効量」は、適切な投与計画で投与された場合、重症度、持続時間又は進行を抑える又は改善するのに、或いは、セロトニンの不十分な神経伝達に関連する障害によって危うくされた機能を向上させるのに、セロトニンの不十分な神経伝達を特徴とする障害の進行を防ぐのに、セロトニンの不十分な神経伝達を特徴とする障害の退行を起こすのに、或いは、別の治療法の予防効果又は治療効果を高める又は改善するのに十分である量を言う。
特定の好ましい実施態様では、本発明に係る治療は、少なくとも約１０％、さらに好ましくは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％の細胞性のセロトニン取り込みの生体内又は試験管内での阻害で測定されるように、セロトニンの不十分な神経伝達に連関している障害の少なくとも１つの症状又は兆候の軽減又は予防を提供する。セロトニンの再取り込みの阻害に関連して、用語「有効量」は、患者又は生体試料におけるセロトニンの量又は濃度の検出可能な上昇、単独で、又は別の作用剤（単数）若しくは作用剤（複数）との併用でセロトニンの低下した又は不十分な神経伝達に連関した行動、欠陥、症状、症候群又は疾患の是正又は緩和、或いは、正常化された又は上昇したセロトニンの神経伝達に連関する行動、活性又は応答の誘導を結果として生じる量を意味する。
動物及びヒトに関する投与量の相互関係（体表面の平方メートル当たりのミリグラムに基づいた）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、（１９６６） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｒｅｐ ５０： ２１９に記載されている。体表面積は、患者の身長及び体重から概算して決定してもよい。たとえば、Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ａｒｄｌｅｙ， Ｎ． Ｙ．， １９７０， ５３７の科学的な表を参照のこと。式Ｉの化合物の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、一層されに好ましくは約０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇの範囲であることができる。当業者に認識されるように、有効な用量は、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、患者の性別、年齢及び一般的な健康状態、賦形剤の利用、そのほかの作用剤の使用のようなほかの療法の治療の同時利用の可能性、並びに治療する内科医の判断によっても変化する。
第２の治療剤を含む医薬組成物については、その第２の治療剤の有効量は、その追加の作用剤だけを使用する単一療法で通常使用される投与量の約２０％〜１００％の間である。好ましくは、有効量は、通常の単一療法の用量の約７０％〜１００％の間である。これら第２の治療剤の通常の単一療法の投与量は当該技術で周知である。たとえば、Ｗｅｌｌｓら編、薬物療法ハンドブック、第２版、 Ａｐｐｌｅｔｏｎ及びＬａｎｇｅ， Ｓｔａｍｆｏｒｄ， Ｃｏｎｎ．（２０００）； ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ， Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００， Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ， Ｃａｌｉｆ．（２０００）を参照のこと。その参考文献のそれぞれを参照によって本明細書にその全体が組み入れられる。
上記で列記された第２の治療剤の一部が本発明の化合物と相乗的に作用することが期待される。これが生じる場合、第２の治療剤及び／又は式Ｉの化合物の有効投与量を単一療法で必要とされるものから低減することができる。これには、第２の治療剤又は式Ｉの化合物のいずれかの副作用をできるだけ抑える、有効性における相乗的な改善がある、投与又は使用の容易さが改善される、及び／又は化合物の調製又は製剤化の全体的な費用が軽減されるという有利な点がある。
（治療の方法）
実施態様の１つでは、本発明は、好ましくは組成物の一部として薬学上許容可能なキャリアを含む、有効量の式Ｉの化合物を対象に投与する工程を含む、前記対象においてセロトニンの取り込みを阻害する方法を提供する。好ましくは、本方法を採用して、うつ病、強迫強制障害、全般性不安障害、外傷後ストレス、大うつ病、パニック障害、対人恐怖症、月経前症候群、心臓障害、非心臓性胸痛、喫煙中毒（禁煙及び再禁煙）、血小板活性化の低下状態、アルコール中毒症及びアルコール依存症、憤怒、拒絶、感受性及び精神又は身体のエネルギーの欠如を含む精神医学症候群、後期黄体期不機嫌症、早漏、老人性認知症、肥満、パーキンソン病及びイヌの感情的攻撃から選択される１以上の疾患又は障害に罹っている対象を治療する。
また、該方法を採用して、癌細胞の増殖の阻害、骨芽細胞の刺激による骨形成を刺激する方法、たとえば増殖性の又は炎症性の皮膚疾患のような皮膚の疾患又は障害の治療、及び早すぎる女性のオーガズムの治療に苦しむ又はそれに感受性の対象を治療することができる。そのほかの実施態様は、対象が指示される治療を必要とするとして確認される本明細書のいずれの方法も包含する。
さらに好ましくは、本方法を採用して、大うつ病（ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、強制強迫障害、パニック障害、社会不安障害、全般的不安障害、外傷後ストレス障害及び月経前不機嫌性障害から選択される１以上の疾患又は障害に罹っている又はそれに感受性である対象を治療する。
本発明の別の側面は、対象においてセロトニンの取り込みを阻害するのに使用するための式Ｉの化合物である。好ましくは、その使用は、上述の疾患、障害又は症状の対象における治療又は予防においてである。
本発明の別の側面は、対象においてセロトニンの取り込みを阻害するための薬物の製造における式Ｉの化合物の使用である。好ましくは、薬物は上述の疾患、障害又は症状の対象における治療又は予防のために使用される。
別の実施態様では、単独で、又は式Ｉとの併用で、うつ病、高血圧症、全般的不安障害、恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、性的機能不全、多食症、拒食症及び過食症を含む摂食障害、肥満、化学物質依存症、群発性頭痛、偏頭痛、神経障害性の痛み、糖尿病性腎症、術後疼痛、心因性疼痛障害及び慢性疼痛症候群を含む疼痛、アルツハイマー病、強迫強制障害、広所恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調症、消化管障害、総合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス失禁を含む尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛症、窃盗癖、男性の不能、癌、哺乳類における慢性の発作性偏頭痛及び頭痛、睡眠時無呼吸障害；加齢、卒中、頭部外傷による認知欠損、神経変性疾患、総合失調症、不安、攻撃及びストレス、体温調節の障害、呼吸器疾患、双極性障害、精神疾患、睡眠障害、急性躁病を含む躁病、膀胱障害、泌尿生殖器障害、咳、嘔吐、吐き気、偏執症及び躁うつ病のような精神障害、顔面痙攣障害、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、白内障、心筋梗塞、長引く疲労、慢性疲労、慢性疲労性症候群、早漏、不機嫌症、分娩後うつ病、対人恐怖症、破壊的行動障害、衝動調節障害、境界性人格障害、多動性のない注意欠陥障害、シャイ・ドレーガー症候群、脳虚血、脊髄損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ誘発の認知症、筋肉痙攣、塞栓、周産期低酸素症、低酸素症、心臓停止、低血糖性のニューロン損傷、眼の損傷及び網膜症、脳浮腫、錐体外路性終末欠陥症候群、心臓バイパス手術及び移植に続く脳の欠陥、情動障害、気分障害、パニック障害の既往無しの広所恐怖症、及び急性ストレス障害を治療するのに有効であり、式Ｉの化合物の副作用を低下させ、式Ｉの活性を高める若しくは増強する、又は式Ｉの薬理作用の持続時間を長くするのに有効である１以上の治療剤を前記患者に投与する工程をさらに含む。
さらに別の実施態様では、治療方法は、単独で、又は式Ｉの化合物との併用で、自閉症、運動障害、気分変調性障害、遺伝的原因又は環境的原因による肥満、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フロリック症候群、ＩＩ型糖尿病、成長ホルモン欠乏症、ターナー症候群、炎症誘発性サイトカインの分泌又は産生、時差ぼけ、不眠症、睡眠過剰、夜尿、下肢静止不能症候群、血管塞栓、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、高グリセリド血症、糖尿病、インスリン耐性、損傷されたグルコース代謝、耐糖能が損傷された症状（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコースが損傷された症状、糸球体硬化症、症候群Ｘ、冠状心疾患、狭心症、血管再狭窄、内皮機能不全、損傷された血管コンプライアンス、又はうっ血性心不全の１以上を治療をするのに有効である、又は化合物１の作用の発現を高めるのに有効である１以上の治療剤を前記患者に投与するさらなる工程を含む。
上記実施態様のそれぞれでは、単一投与形態の一部として又は別々の投与形態として、第２の治療剤（単数）又は治療剤（複数）を式Ｉの化合物と一緒に投与してもよい。或いは、式Ｉの化合物の投与に先立って、それと同時に、又はそれの後に、第２の治療剤（単数）又は治療剤（複数）を投与してもよい。そのような併用療法の治療では、本発明の化合物及び第２の治療剤の双方が従来の方法によって投与される。第２の治療剤の投与が、式Ｉの化合物の前、それと同時、及び／又は後に生じてもよい。第２の治療剤の投与が式Ｉの化合物と同時に生じる場合、２つ（又はそれ以上）の作用剤が、単一投与形態（たとえば、式Ｉの化合物、上述の第２の治療剤（単数）又は治療剤（複数）及び薬学上許容可能なキャリアを含む組成物）にて、又は別々の投与形態にて投与されてもよい。式Ｉの化合物及び第２の治療剤を含む本発明の組成物の対象への投与は、治療の経過中、別の時間での前記第２の治療剤又は本発明のいずれかの化合物の前記対象への別々の投与を除外しない。
本発明の方法で有用な第２の治療剤（単数）又は治療剤（複数）の有効量は、当業者に周知であり、投薬のための指針は、本明細書で参照される特許並びにＷｅｌｌｓら編、薬物療法、第２版、Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ， Ｓｔａｍｆｏｒｄ， Ｃｏｎｎ．（２０００）； ＰＤＲ 薬局方、Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００， Ｄｅｌｕｘｅ編、 Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ， Ｃａｌｉｆ．（２０００）、及びそのほかの医学教科書に見い出されてもよい。しかしながら、追加の作用剤の最適な有効量の範囲を決定するのは技量ある熟練者の権限の十分範囲内である。
１以上の第２の治療剤が動物に投与される本発明の実施態様の１つでは、式Ｉの化合物の有効量は、第２の治療剤が投与されない場合の有効量よりも少ない。別の実施態様では、第２の治療剤の有効量は、式Ｉの化合物が投与されない場合の有効量（すなわち、単一療法で投与される各第２の治療剤の量）よりも少ない。このように、いずれかの作用剤の高用量に関連する望ましくない副作用をできるだけ抑えてもよい。そのほかに可能性のある利点（限定なく、改善された投与計画及び／又は軽減された薬剤コストを含めて）は当業者に明らかになるであろう。
治療方法で有用な第２の治療剤は、併用組成物の一部として上述したものと同様である。
別の側面によれば、本発明は、上述された疾患、障害又は症状の対象における治療又は予防に使用するために、単一組成にて、又は別々の投与形態としてのいずれかで、式Ｉの化合物及び１以上の上述の第２の治療剤を提供する。
さらに別の側面によれば、本発明は、上述された疾患、障害又は症状の対象における治療又は予防のために、単一組成として又は別々の投与形態としてのいずれかで、薬物を製造することにおいて式Ｉの化合物及び１以上の上述の第２の治療剤の使用を提供する。
本発明の化合物は、既知の方法によって生物活性について容易にアッセイされてもよい。たとえば、セロトニントランスポータへの結合を測定する試験管内の方法は、組換え細胞株（たとえば、Ｐｏｓｓ ＭＡら、ブリストル・マイヤーズ・スクイブへの米国特許第６，２２５，３２４号を参照）及び生体外の脳組織（たとえば、 Ｙｏｕｎｇ ＪＷら、セプラコールへの米国特許第５，６４８，３９６号及びＨａｂｅｒｔ Ｅら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９８５１１８： １０７を参照）を用いて利用できる。
うつ病の動物モデルは、セロトニン再取り込み阻害剤及び特に化合物Ｉを含む抗うつ剤に対するヒトの臨床反応と相関する再現可能な情報を提供する。たとえば、周知の強制水泳試験及び尾懸垂試験の記載については、Ｐｏｒｓｏｌｔ ＲＤら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７９＿５７： ２０１； Ｄｅｔｋｅ ＭＪら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９５ １２１： ６６；「創薬及び評価」、Ｖｏｇｅｌ ＨＧ及びＶｏｇｅｌ ＷＨ編、ｐ．３０４， １９９７， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ− Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； 並びにＥｌ Ｙａｃｏｕｂｉ Ｍら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ２００３ １００： ６２２７を参照のこと。本発明の各化合物は、そのような動物モデルで調べられてもよい。
本発明の化合物の代謝速度を測定し、たとえば、ヘテロ接合体で発現されたＣＹＰ２Ｄ６又はヒト肝ミクロソーム（双方ともＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ， Ｗｏｂｕｒｎ， ＭＡから入手可能）の存在下、化合物１のそれと比較してもよい。たとえば、経口投与又は非経口投与によって、投与された化合物の消失、所望であれば、代謝産物の出現を測定して、動物全体において化合物を調べてもよい。そのような測定の手段は周知であり、たとえば、Ｓｅｇｕｒａ Ｍら、Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ． Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００３ １７： １４５５；及びＨａｒｔｔｅｒ Ｓら、Ｔｈｅｒ． Ｄｒｕｇ Ｍｏｎｉｔ．１９９４ １６： ４００を参照のこと。本発明の化合物によるＣＹＰ２Ｄ６の不活化も、たとえば、ｋＩＮＡＣＴ．のような関連する酵素パラメータを測定する既知の手段によって測定してもよい。たとえば、Ｂｅｒｔｅｌｓｅｎ ＫＭら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓｐｏｓ．２００３ ３１： ２８９を参照のこと。チトクローム２Ｄファミリーの酵素によって代謝されることが知られているそのほかの薬剤への式Ｉの化合物の効果を測定して化合物１により生じる相当する効果と比較してもよい。たとえば、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３ ２２８： ２４７を参照のこと。この相互作用は、化合物１及び式Ｉの化合物の単一投与の後、又は累積的チトクロームの不活化を測定する反復投与の後、測定してもよい。
（診断法及びキット）
別の実施態様によれば、本発明は、生体試料における化合物１の濃度を測定する方法を提供し、前記方法は、ａ）前記生体試料に既知の濃度の第２の化合物を加える工程、式（Ｉ）を有する前記第２の化合物又はその塩、
Figure 2009502963
 式中、Ｄは、重水素であり、各Ｙは独立して重水素又は水素から選択され、各水素原子は任意で重水素で置換され、各炭素原子は任意で１３Ｃで置換され、ｂ）前記第２の化合物から化合物１を識別する測定装置に生体試料を供する工程、ｃ）前記生体試料に加えた前記第２の化合物の既知の濃度に検出された化合物１の量を相関させる前記測定装置を較正する工程；及びｄ）化合物１の検出された量を前記第２の化合物の検出された量及び既知の濃度と比較することによって、前記生体試料中で前記化合物の濃度を決定する、各工程を含む。
前記第２の化合物から化合物１を識別できる測定装置には、一方が他方に対して１以上の重い原子の同位元素を含有することを除いて同一構造を取る２つの化合物間で識別できる測定装置が挙げられる。好ましくは、そのような測定装置は質量分光光度計である。
好ましい実施態様では、少なくとも３つの組み合わせられた水素原子及び炭素は、前記第２の化合物で重水素及び１３Ｃである；すなわち、（Ｄの合計数）＋（１３Ｃの合計数）は３以上である。
別の好ましい実施態様では、方法は、工程ｂ）に先立って、有機相抽出又は固相抽出によって前記生体試料から化合物１と前記第２の化合物の双方を分離する追加の工程を含む。
化合物１及び第２の化合物は、類似の溶解度、抽出特性及びクロマトグラフィ特性を有するが、有意に異なる分子量を有する。従って、第２の化合物は、その抽出の有効性を測定し、化合物１の真の濃度の正確な測定を保証する有機相抽出又は固相抽出の工程を含む方法における内部標準として有用である（Ｔｕｃｈｍａｎ Ｍ ａｎｄ ＭｃＣａｎｎ ＭＴ， Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ．１９９９ ４５： ５７１； Ｌｅｉｓ ＨＪ ｅｔ．ａｌ．， Ｊ． Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００１ ３６： ９２３； Ｔａｙｌｏｒ ＲＬ ｅｔ．ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ．２００２４８： １５１１を参照のこと）。
本発明の化合物（第２の化合物）は、それらが放射活性ではなく、該化合物の作業者の取り扱いに危険をもたらさないので、本方法で特に有用である。従って、これらの方法は、臨床試料の分析で通常適用されるものを越えた予防措置を必要としない。
さらに、安定に標識された同位元素は長く使用されて、チトクロームＰ４５０酵素の酵素機構への研究を助ける（たとえば、Ｋｏｒｚｅｋｗａ ＫＲ ｅｔ．ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｒｅｖ．１９９５ ２７： ４５及びその中の参考文献； Ｋｒａｕｓ ＪＡ ａｎｄ Ｇｕｅｎｇｅｒｉｃｈ ＦＰ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２００５ ２８０： １９４９６； Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＫＨ ｅｔ．ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ２００３ １０９： ３７８４）。
別の実施態様では、本発明は、ａ）式Ｉを有する化合物又はその塩
Figure 2009502963
 （式中、Ｄは、重水素であり、各Ｙは独立して水素又は重水素から選択され、各水素原子は任意で重水素で置換され、各炭素原子は任意で１３Ｃで置換される）、及びｂ）前記化合物を用いて生体試料中の試験化合物の濃度を決定するための指示書を含む診断キットを提供する。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物又はその酸付加塩をある時間、代謝酵素源と接触させる工程、及び前記時間の後、前記化合物の量と前記化合物の代謝産物を比較する工程を含む、式Ｉの化合物の代謝安定性を評価する方法を提供する。
好ましい実施態様の１つでは、該方法は、前記時間の間に間隔を置いて、前記化合物の量と前記化合物の前記代謝産物を比較する追加の工程を含む。本方法によって前記化合物の代謝速度を決定することができる。
別の好ましい実施態様では、方法は、式Ｉの化合物を前記代謝酵素源と接触させる、前記時間の後、前記化合物の量と前記化合物の代謝産物を比較する、式Ｉの前記化合物の代謝速度を決定する、及び化合物１と式Ｉの前記化合物の代謝安定性を比較する追加の工程を含む。本方法は、式Ｉの化合物のどの部位で追加の重水素又は１３Ｃの置換が代謝安定性の上昇を生じたかどうかを決定するのに有用である。それはまた、式Ｉの化合物の代謝安定性を化合物１の代謝安定性と比較するのにも有用である。
代謝酵素源は、精製された、単離された又は部分的に精製された代謝タンパク質、たとえば、チトクロームＰ４５０、肝ミクロソーム分画のような生体分画、又は肝細胞若しくは肝臓切片のような代謝臓器の一片であってもよい。
化合物の量及びその代謝産物の測定は当該技術で周知である。それは、反応混合物からその一部を取り出し、化合物とその代謝産物を区別できる分析、たとえば、ＵＶ吸収付きの逆相ＨＰＬＣ又は質量分光検出にそれを供することによって通常達成される。代謝酵素及び化合物の濃度を変えて、たとえば、当該技術で既知であるような適当な非線形回帰のソフトウエアを用いて、動態パラメータを測定してもよい。式Ｉの化合物及び化合物１双方の動態パラメータを比較することによって、みかけの定常状態の重水素同位元素の効果（Ｄ（Ｖ／Ｋ）は、水素対重水素の反応で形成される生成物の比として決定することができる。
化合物１の代謝速度を測定する反応とは別の反応で、式Ｉの化合物の代謝速度の測定が達成されてもよい。或いは、競合試験で化合物１を式Ｉの化合物と混合し、それらの質量の差異に基づいた２つの化合物を区別できる分析機器を用いて、２つの化合物の消失速度を測定してもよい。
さらに別の実施態様では、たとえば、Ｖ０のような定常状態前の動態を、たとえば、クエンチ−フロー装置を用いて、化合物又は同位体を代謝酵素源と混合した後様々な時間で、クエンチング反応を監視することによって、当該技術で既知の手段によって測定してもよい。
関連する実施態様では、本発明は、別々の容器にてａ）化合物１及びｂ）代謝酵素源を含むキットを提供する。該キットは、式Ｉの化合物の様々な位置での重水素及び１３Ｃの置換の効果を評価するのと同様に式Ｉの化合物の代謝安定性を化合物１と比較するのに有用である。好ましい実施態様では、キットはさらに、化合物１及び前記代謝酵素源を用いて式Ｉの化合物の代謝安定性を評価するための指示書を含む。
本発明がさらに完全に理解されるように、以下の実施例を述べる。それらは、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、さらなる実施例は当業者に明らかであろう。本明細書で述べる各実施例では、特に特定されない限り、炭素は当然１２Ｃであり水素は当然１Ｈにより、それぞれ天然の存在度で組み込まれる。
実施例１：デューテロジブロモメタン重水１４０ｍＬ中の水酸化ナトリウム（重水素）１．１モル溶液を、アルゴンのもと、亜ヒ酸酸化物１１６ミリモルで処理して亜ヒ酸ナトリウムの溶液を形成する。ブロモホルム（１９０ミリモル）を、アルゴンのもと、６．５ｍＬのエタノール−ｄ（ＣＨ３ＣＨ２ＯＤ）及び１ｍＬの亜ヒ酸ナトリウム溶液で処理し、手短に温めて（熱銃）反応を開始する。滴下漏斗によって緩やかな還流を維持する速度で残りの亜ヒ酸ナトリウム溶液を加え、次いで混合物を１００℃の油槽でさらに４．５時間加熱する。混合物を共沸で蒸留し、次いで蒸留物を分離し、水性層を１５ｍＬのペンタンで抽出する。有機層を集めてＣａＣｌ２上で乾燥させ、蒸留して標題の化合物を得る。
実施例２：２−デューテロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（ＹがＨ及びＲがホルミルである式Ｖ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍＬ中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２０ミリモル）の溶液をアルゴンのもと、６０ミリモルの実施例１の生成物及び７０ミリモルのＣｓＦで処理する。激しく撹拌しながら、混合物を１４０℃の油槽で３時間加熱する。次いで、混合物をろ過し、減圧下濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（エーテル／ヘキサンの溶出液）によって残留物を精製し、標題の生成物を得る。
実施例３：２−デューテロベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソール−５−イルホルメートアルゴン雰囲気下で４０℃の槽にて無水酢酸の１３．４ｍＬ部分を温め、３つの等しい部分にて６時間、５０％の過酸化水素１０ミリモルで処理する。実施例２の生成物１０ミリモルで溶液を処理し、約４０℃にて反応を２時間進める。減圧下で溶媒を除き、残留物を約２ｍｍＨｇのクーゲルロール蒸留によって精製して標題の生成物を得る。
実施例４：２−デューテロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−オール（ＹがＨである式ＩＩ）実施例３の生成物の６．４ミリモル部分を２ｍＬのメタノールに溶解し、混合物を２１μＬの酢酸で処理し、次いで還流下、１５時間加熱する。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をクーゲルロールで蒸留して（約２ ｍｍ Ｈｇ）標題の化合物を得る。
実施例５：２，２−ジデューテロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（ＹがＤであり、Ｒがホルミルである式Ｖ）ドライアイスコンデンサ付きの簡易蒸留装置に蒸留バルブで５０ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン及び１２５ミリモルのＫ２ＣＯ３を充填する。混合物を１３０℃に加熱し、激しく撹拌しながら４．５時間の間に、１−メチル−２−ピロリジノン１５ｍＬの溶液として１００ミリモルの３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドをそれに加える。同時に、３時間の間に、撹拌された溶媒の十分な範囲内に送達する針付きの耐圧シリンジを介して２５ｇのジデューテロジクロロメタンを加える。３時間で、受液器バルブから過剰のジデューテロジクロロメタン汲み出し、上記１．５時間の間に同様に反応物に再注入する。このリサイクル手順を１時間間隔（総反応時間は６．５時間）で２回以上反復する。先ず、常圧にて、次いで約１２トールにて混合物を冷却し、ろ過し、蒸留して残りの溶解したジデューテロジクロロメタンを分離して標題の化合物を得る。
実施例６：２−デューテロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルホルメート実施例３で述べられた一般的な手順に従って、実施例５の生成物の６８ミリモル部分を過酢酸で酸化して、減圧蒸留した後、標題の化合物を得る。
実施例７：２−デューテロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−オール（ＹがＤである式ＩＩ）実施例４で述べられた一般的な手順に従って、実施例６の生成物の５２．５ミリモル部分をメタノール及び酢酸と反応させて、減圧蒸留した後、標題の化合物を得る。
実施例８：（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル３−（（２−デューテロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−カルボキシレート（ＹがＨであり、Ｗがベンジルオキシカルボニルである式ＩＩＩ）アセトン１０ｍＬ中の実施例４の生成物２．７ミリモル溶液を、４ミリモルの新しく粉砕した炭酸セシウムで処理し、次いで２．７ミリモルの（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−カルボキシレートで処理する（Ｓｕｇｉら、スミカへの米国特許第６，４７６，２２７号）。混合物を還流下で約８時間加熱し、次いで冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮する。さらに精製することなく、この残留物を次の反応に用いる。
実施例９：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−デューテロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（ＹがＨである式Ｉ）約２ｍｇの残留試料をのぞいて実施例８の全収量を８ｍＬのエタノールに溶解し、炭素上の触媒量の１０％Ｐｄ（スパーテルの先）で処理し、水素（バルーン）上の雰囲気下で約１６時間撹拌する。混合物をろ過し、濃縮し、残留物をトルエンに溶解し、再び濃縮する。残留物を２．５ｍＬの無水イソプロパノールに溶解し、塩化水素ガスで処理して白色の沈殿物を形成する。溶液の中でアルゴン流で約３分間泡立てることによって、過剰量のＨＣｌを吹き飛ばし、次いで混合物をろ過し、少量のイソプロパノールで洗浄して標題の生成物を得る。
実施例１０：（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル３−（（２，２−ジデューテロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＹがＨであり、Ｗがベンジルオキシカルボニルである式ＩＩＩ）実施例８で述べられた一般的な手順に従って、実施例７の生成物の１１．１ミリモル部分を（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートと反応させて粗生成物を得て、酢酸エチル／ヘキサンの溶出液を用いたシリカゲルクロマトグラフィによる精製で標題の化合物を得る。
実施例１１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−デューテロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（ＹがＤである式Ｉ）実施例９で述べられた一般的な手順に従って、実施例１０の生成物の６．８ミリモル部分に水素添加し、塩酸塩を形成することによって標題の化合物を得る。
実施例１２：（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（米国特許第６，４７６，２２７号）の６．７ミリモル部分を２５ｍＬのジオキサンに溶解し、アルゴンのもと、７．１ミリモルのジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート及び２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃで処理する。水素（バルーン）の雰囲気下、約１７時間、混合物に水素添加し、次いでろ過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィ（メタノール／塩化メチレンの溶出液）によって残留物を精製して標題の化合物を得る。
実施例１３：（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート塩化メチレン１５ｍＬ中の６．５ミリモルの塩化オキサリル溶液を、ＣＯ２／アセトン槽にてアルゴンのもとで冷却し、１３ミリモルのジメチルスルホキシド一滴ずつで処理する。この混合物に、約１０分間の間に、塩化メチレン６ｍＬ中の溶液として実施例１２の生成物５．８ミリモルの溶液を加える。得られた溶液を１．５時間撹拌し、次いで１５ミリモルのトリエチルアミンで処理する。さらに１５分後、冷却槽を外し、撹拌をさらに４５分間継続する。反応混合物をエーテルと飽和ＮＨ４Ｃｌ （各４０ｍＬ）の間で分配し、有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して標題の生成物を得るが、その後、精製することなく、それを使用する。
実施例１４：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸実施例１３の生成物の半分を１２ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアルコールに溶解し、４ｍＬの水及び３．３ミリモルのＫＭｎＯ４を加える。混合物を室温にて４時間撹拌し、次いでろ過し、水で固形物を洗浄する。減圧下で混合物を約５ｍＬに濃縮し、４０ｍＬのエーテルと３ｘ１０ｍＬの１ＮのＮａＯＨとの間で分配する。水性層を集めて、冷却槽で冷却し、飽和ＫＨＳＯ４で酸性にして、塩化メチレンで抽出する（×３）。これらの有機層を集めて５０％のブライン（食塩水）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題の化合物を得る。
実施例１５：（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ジデューテロ（ヒドロキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｗがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ヒドロキシメチルの炭素が重水素で二置換される式ＶＩ）実施例１３の生成物の３．７ミリモル溶液を２５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、冷却槽で冷却し、３．９ミリモルの塩化オキサリル及び２滴のジメチルホルムアミドで処理する。冷却槽を外し、混合物を約２．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。粗生成の酸塩化物を２０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、７．４ミリモルの重水素化ホウ素ナトリウム（アルドリッチ）で処理する。混合物を４時間撹拌し、次いで冷却槽で冷却し、５％ＫＨＳＯ４溶液約１ｍＬ一滴ずつで処理する。さらなる酢酸エチルを加え、溶液を５％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで抽出し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィ（メタノール／塩化メチレンの溶出液）によって標題の生成物を得る。
実施例１６：（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２，２−ジデューテロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）ジデューテロメチル）−４−（フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＹがＤであり、Ｗがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ピペリジン−３−メチレンの炭素上の両方の水素が重水素で置換されている式ＩＩＩ）実施例８で述べられた一般的な手順に従って、実施例７の生成物の１．２ミリモル試料を実施例１５の生成物と反応させて粗生成物を得、酢酸エチル／ヘキサンの溶出液を用いたシリカゲルクロマトグラフィによってそれを精製して標題の化合物を得る。
実施例１７：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２，２−ジデューテロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）ジデューテロメチル）−４−（フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（ＹがＤであり、ピペリジン−３−メチレンの炭素上の両方の水素が重水素で置換されている式Ｉ）実施例１６の生成物の０．８７ミリモル部分を３ｍＬのイソプロパノールに溶解し、冷却槽でアルゴンのもと冷却し、緩慢な塩化水素気流で約２分間処理する。混合物にフタをして１時間静置し、次いでアルゴンで２分間、溶液中を泡立てて過剰量のＨＣｌを吹き飛ばす。混合物をろ過し、ろ過物を少量の冷却イソプロパノールで洗浄して標題の化合物を得る。
実施例１８：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２，３，５，６−テトラデューテロフェニル）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸、（２，１０）−カンファースルタミルアミド２ｍＬのＴＨＦ中のＭｇの削り屑９．４ミリモルの混合物を触媒量のヨウ素（小さな結晶）で処理し、アルゴン雰囲気で還流下、３０分間、加熱する。４−フルオロ−２，３，５，６−テトラデューテロブロモベンゼン（Ｃ／Ｄ／Ｎ同位元素）の８．５ミリモル溶液で得られた混合物を２０分間処理する。還流下、混合物をさらに２時間撹拌し、次いで室温に冷却する。３０ｍＬのトルエン中の１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸、（２，１０）カンファースルタミルアミド（米国特許第５，９６２，６８９号）の７．６ミリモル部分をアルゴンのもと、冷却槽で冷却し、上記で調製したグリニャール試薬で２０分間処理する。混合物を冷却して１７時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムで反応を止める。水性層を酢酸エチルで洗浄し、集めた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮する。酢酸エチル溶出液を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって標題の化合物が提供される。
実施例１９：（３Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−（４−フルオロ−２，３，５，６−テトラデューテロフェニル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキシレート実施例１８の生成物の１．７ミリモル部分を５ｍＬ ｎｏトルエンに溶解し、２．５ミリモルの微細に粉砕したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシで処理し、室温にてアルゴンのもとで１時間撹拌する。メタノール（１ｍＬ）を加え、撹拌を５時間継続し、次いで混合物をトルエンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、減圧下で乾燥させ、濃縮する。アセトン／クロロホルムの溶出液を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって残留物を精製し、標題の生成物を得る。
実施例２０：（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２，３，５，６−テトラデューテロフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（Ｗがメチルであり、フェニル環上の各水素が重水素で置換される式ＶＩ）実施例１９の生成物の３．７ミリモル部分を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、１５分間で、ＴＨＦ中の１ＭのＬｉＡｌＨ４５．５ｍＬの冷却（冷却槽）溶液に一滴ずつ加える。混合物を冷却中で１０分間、次いで室温で３時間撹拌する。混合物を再び冷却し、０．２１ｍＬの水、１５％ＮａＯＨ水溶液を０．２１ｍＬ及び０．６３ｍＬの水を順次添加することにより過剰のＬｉＡｌＨ４をクエンチする。得られた懸濁液をセライトを介してろ過し、減圧下で濃縮し、調製用の逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによる水／ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、遊離の塩基（酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ３による洗浄）の形成後、標題の化合物を得る。
実施例２１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２，２−ジデューテロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）メチル−４−（４−フルオロ−２，３，５，６−テトラデューテロフェニル）−１−メチルピペリジン塩酸塩（Ｙが重水素であり、Ｗがメチルであり、フェニル環上の各水素が重水素で置換される式ＩＩＩ）実施例２０の生成物の２．２ミリモル部分を４ｍＬの塩化メチレンに溶解し、アルゴンのもと、冷却／塩槽で冷却する。１．５ｍＬの塩化メチレン中の２．３ミリモルの塩化メタンスルホニルで１５分間、溶液を処理する。混合物を冷却中で１．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をイソプロピルエーテル２ｘで粉砕し、得られた固形物をエーテルと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配する。エーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた、塩基を含まないメタンスルホネートを直ちに次の反応に使用する。実施例７の生成物の２．７ミリモル試料を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、２０％水溶液としての１．３５ミリモルのＣｓ２ＣＯ３で処理する。混合物を減圧下で濃縮し、４ｍＬのＤＭＦで処理し、再び減圧下で濃縮し、３ｍＬのＤＭＦで処理する。上記で形成されたメタンスルホネートは、約３ｍｇの保留試料を確保して、その全収量を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、セシウム塩のＤＭＦ溶液に加える。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をエーテルと２ＮのＮａＯＨ（２ｘ）の間で分配し、有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、１Ｍのエーテル溶液としての２．５ミリモルの無水ＨＣｌで処理する。得られた塩酸塩をろ過し、乾燥させて、そのまま次の反応に使用する。
実施例２２：（３Ｓ，４Ｒ）−フェニル−３−（（２，２−ジデューテロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）メチル−４−（４−フルオロ−２，３，５，６−テトラデューテロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｙが重水素であり、Ｗがフェニルカルバメートであり、フェニル環上の各水素が重水素で置換される式ＩＩＩ）実施例２１の生成物の１．４ミリモル試料を３ｍＬの塩化メチレンに溶解し、アルゴンのもと、冷却水槽で冷却する。１．５４ミリモルのフェニルクロロホルメートで一滴ずつ、混合物を５分間処理する。冷却槽を外し、混合物を室温にて１７時間撹拌する。各１５ｍＬのエーテルと飽和ＮａＨＣＯ３，の間で反応混合物を分配し、１０％ＫＨＳＯ４、水及びブラインで有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンの溶出液を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって標題の化合物が提供される。
実施例２３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２，２−ジデューテロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）メチル−４−（４−フルオロ−２，３，５，６−テトラデューテロフェニル）ピペリジン塩酸塩（Ｙが重水素であり、フェニル環上の各水素が重水素で置換される式ＩＩ）。実施例２２の生成物０．８ミリモルを３ＮのＫＯＨ、０．３７ｍＬみ懸濁し、混合物を還流下、４時間加熱する。混合物を冷却し、各１０ｍＬの水と塩化メチレンの間で分配する。塩化メチレンで水性層を再び抽出し、集めた有機層を５０％ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を２ｍＬのイソプロパノールに溶解し、ジオキサンにおける４．２Ｎ溶液としての０．９ミリモルの無水ＨＣｌで処理する。得られた固形物をろ過し、少量のイソプロパノール、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させて標題の化合物を得る。
実施例２４：セロトニンの取り込みの阻害ヒトのセロトニントランスポータを発現している組換え細胞における［３Ｈ］−セロトニンの取り込みを阻害する試験化合物の活性は、ＭＤＳファーマサービスによって、本質的にＧｕ Ｈ ｅｔ．ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．１９９４ ２６９： ７１２４のプロトコールを用いて、陰性対照としてビヒクルを、陽性対照としてフルオキセチンを用いて処理される。本試験によって式Ｉの各試験化合物の低い又はナノモル近くの活性が明らかにされる。
実施例２５：生体内の抗うつ剤の効果本質的に、「創薬及び評価」（Ｖｏｇｅｌ ＨＧ ａｎｄ Ｖｏｇｅｌ ＷＨ （ｅｄｓ．）， ｐ．３０４， １９９７， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ− Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）の手順を用いて、強制尾懸垂の間での合計不動時間におけるその効果を測定するためにマウス（ｎ＝８）への経口投与によってＭＤＳファーマにて実施例１１の生成物を調べる。１５ｍｇ／ｋｇ用量の実施例１１の生成物（遊離の塩基として算出された）は、ビヒクル対照動物に対して不動時間において統計的な低下を生じる。
本明細書で引用された参考文献はすべて、印刷物、電子データ、コンピュータで読み出し可能な保存媒体又はそのほかの形態のいずれであろうと、要約、論文、雑誌、出版物、教科書、全書、技術的なデータシート、インターネットのウエブサイト、データベース、特許、特許出願及び特許公報を含めるが、これらに限定されずに、その全体にて参照によって組み入れられる。
本明細書で可変性の定義における化学基の列記の記載には、単一の基又は列記された基の組み合わせとしてのその可変性の定義も包含される。本明細書での可変性に関する実施態様の記載には、単一の実施態様としての、又はそのほかの実施態様若しくはその一部との組み合わせにおけるその実施態様が包含される。
本発明のそのほかの実施態様は、本明細書の検討材料及び本明細書で開示された発明の実践から当業者に明らかになるであろう。本明細書及び実施例は例示のみとしてみなされるべきであり、本発明の真の範囲及び精神は以下のクレームによって示されることが意図される。

Claims (68)

  1. 式Ｉの単離された化合物：
    Figure 2009502963
     Ｉ
    （式中、Ｄは重水素であり、各Ｙは独立して重水素又は水素から選択され、各水素は独立して任意で重水素に置き換えられ、各炭素は独立して任意で１３Ｃに置き換えられる。）又はその塩、又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体。
  2. Ｙ１が重水素である、請求項１に記載の化合物又はそのプロドラッグ。
  3. ４個以下の水素原子が重水素により置き換えられている、請求項２に記載の化合物。
  4. 一つの炭素原子が１３Ｃである、請求項３に記載の化合物。
  5. 各Ｙ２及びＹ３の少なくとも一つが独立に重水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
  6. Ｙ２及びＹ３の両方が独立に重水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
  7. Figure 2009502963
     （式中、水素原子すべて及び炭素原子すべてが天然の同位元素の存在率で存在する）から選ばれる化合物、又はその塩、又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体。
  8. 前記化合物の塩又はそのプロドラッグが薬学上許容可能な塩である、請求項１〜４又は７のいずれか１項に記載の化合物又はプロドラッグ。
  9. 前記化合物の塩又はそのプロドラッグが薬学上許容可能な塩である、請求項５に記載の化合物又はプロドラッグ。
  10. 前記化合物の塩又はそのプロドラッグが薬学上許容可能な塩である、請求項６に記載の化合物又はプロドラッグ。
  11. ａ．式Ｉの化合物又はその塩、又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体、及び
    ｂ．前記式Ｉの化合物又はその塩、又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体のさらに軽い同位体、から本質的に成る混合物であって、前記混合物の少なくとも５０％が前記式Ｉの化合物である混合物。
  12. ａ．式Ｉの化合物又はその塩、又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体、及び
    ｂ．前記式Ｉの化合物又はその塩、又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体のさらに軽い同位体、から本質的に成る混合物であって、前記混合物の少なくとも５０％の化合物が、式Ｉの化合物において同位体により占められる各位置に同位体を有する混合物。
  13. 有効量の式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩、プロドラッグ、又は薬学上許容可能な前記プロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物又は多形体、及び許容可能なキャリアを含む組成物
  14. 前記組成物が医薬用途に製剤化され、前記キャリアが薬学上許容可能なキャリアである、請求項１３に記載の組成物。
  15. さらに有効量の第２の治療剤を含む、請求項１４に記載の組成物であって、前記第２の治療剤が単独で又は前記式Ｉの化合物と併用で、うつ病、高血圧症、全般的不安障害、恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、性的機能不全、多食症、拒食症及び過食症を含む摂食障害、肥満、化学物質依存症、群発性頭痛、偏頭痛、神経障害性の痛み、糖尿病性腎症、術後疼痛、心因性疼痛障害及び慢性疼痛症候群を含む疼痛、アルツハイマー病、強迫強制障害、広所恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調症、消化管障害、総合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス失禁を含む尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛症、窃盗癖、男性の不能、癌、哺乳類における慢性の発作性偏頭痛及び頭痛、睡眠時無呼吸障害；加齢、卒中、頭部外傷による認知欠損、神経変性疾患、総合失調症、不安、攻撃及びストレス、体温調節の障害、呼吸器疾患、双極性障害、精神疾患、睡眠障害、急性躁病を含む躁病、膀胱障害、泌尿生殖器障害、咳、嘔吐、吐き気、偏執症及び躁うつ病のような精神障害、顔面痙攣障害、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、白内障、心筋梗塞、長引く疲労、慢性疲労、慢性疲労性症候群、早漏、不機嫌症、分娩後うつ病、対人恐怖症、破壊的行動障害、衝動調節障害、境界性人格障害、多動性のない注意欠陥障害、シャイ・ドレーガー症候群脳虚血、脊髄損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ誘発の認知症、筋肉痙攣、塞栓、周産期低酸素症、低酸素症、心臓停止、低血糖性のニューロン損傷、眼の損傷及び網膜症、脳浮腫、錐体外路性終末欠陥症候群、心臓バイパス手術及び移植に続く脳の欠陥、情動障害、気分障害、パニック障害の既往無しの広所恐怖症、及び急性ストレス障害から選ばれる症状の治療又は予防に有用であるか、前記追加の治療剤が単独で又は前記式Ｉの化合物と併用で、式Ｉの化合物の副作用を低下させ、式Ｉの活性を高める若しくは増強する、又は式Ｉの薬理作用の持続時間を長くする、またはこれらを組み合わせた効果に有効である組成物。
  16. 前記第２の治療剤が、５−ＨＴ１Ａ拮抗剤若しくはリガンド、ＮＫ１−受容体拮抗剤、セロトニン受容体拮抗剤、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−ベンゾチアゾール（プラミペキソール）、その（＋）若しくは（−）−エナンチオマー、スルファメート抗痙攣薬、セロトニンの前駆体若しくはプロドラッグ、又はセロトニンの生合成における中間体、５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｄの受容体の一方若しくは双方の作動薬及び拮抗剤、ジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）を含有する組成物、オメガ３−脂肪酸、ベタイン、オリゴ体のプロアントシアニン、葉酸、ビタミンＣ、Ｅ、Ｂ１２、Ｂ６、Ｂ５及びベータ−カロテン及びミネラル類（カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びセレニウム）、ナルトレキソン、シクロベンザプリン、又はその代謝産物、オランザピン、オラナザピン−Ｎ−酸化物、２−ヒドロキシメチロールアンザピン、非定型精神病薬、トラマドール、アルドース還元酵素阻害剤、又はそのプロドラッグ、１−スレオ−メチルフェニデート、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＩＩＩ型／ＩＶ型混合型、若しくはＶ型のホスホジエステラーゼ阻害剤、又はそのエステル、アミド、プロドラッグ、活性型代謝産物若しくは組み合わせ、置換されたインドールエストロゲン剤、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、葉酸、メチルテトラヒドロ葉酸塩、ＷＡＹ１００６３５、（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸一水和物、Ｒ−トフィソパム、Ｎ−アセチル−セロトニン、ＤＲＤ２−特異的ドーパミン作動薬、５ＨＴ４受容体拮抗剤、ナルメフェン、モキソニジン、ミルタゾピン、クロム、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、５ＨＴ２Ａ選択的受容体拮抗剤、ＣＢ１受容体拮抗剤、ＭＣＨ−１Ｒ受容体拮抗剤、テトラ置換されたピリミドピリミジン、選択的ドーパミンＤ４受容体リガンド、トリメブチン、フェドトジン及びその混合物、ＮＭＤＡ部分受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、コリンエステラーゼ阻害剤、ＧＳＫ阻害剤、アルファ−２−デルタリガンド若しくはそのプロドラッグ、カワカワの抽出物、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、コルチコステロイド、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、Ｎ−デスメチルクロザピン、米国特許出願第２００４０２２４９４３号に記載されたような（Ｒ）−２，３−ベンゾジアゼピン、選択的ニューロン性一酸化窒素合成酵素阻害剤、モダフィニル、選択的オキシトシン拮抗剤、ニコチン受容体拮抗剤、アデノシンＡ２ａ受容体拮抗剤、５−ＨＴ２受容体拮抗剤、ＡＭＰＡ受容体増強剤、ニコチン部分作動薬、イリンダロン、デルタオピオイド受容体リガンド、成長ホルモン分泌促進物質、ｐ−クロロ−Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−ベンザミド及びその代謝産物、前記追加の治療剤のいずれかの薬学上許容可能な塩、又は前述の２以上の組み合わせから成る群から選ばれる、請求項１５に記載の組成物。
  17. 式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩、プロドラッグ、又は薬学上許容可能な前記プロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物又は多形体、及び許容可能なキャリア、並びに第２の治療剤の別個の投与形態を含んで成る製品であって、両方の投与形態が一つの容器に納められている、製品。
  18. 有効量の式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩、プロドラッグ、又は薬学上許容可能な前記プロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物又は多形体、及び許容可能なキャリアを含んで成る組成物を対象に投与する工程を含む、前記対象においてセロトニンの取り込みを阻害する方法。
  19. うつ病、強迫強制障害、全般性不安障害、外傷後ストレス、大うつ病、パニック障害、対人恐怖症、月経前症候群、心臓障害、非心臓性胸痛、禁煙又は再喫煙の防止である喫煙中毒、血小板活性化の低下状態、アルコール中毒症及びアルコール依存症、憤怒、拒絶、感受性及び精神又は身体のエネルギーの欠如を含む精神医学症候群、後期黄体期不機嫌症、早漏、老人性認知症、肥満、パーキンソン病、イヌの感情的攻撃、、癌細胞の増殖、骨粗しょう症、増殖性の又は炎症性の皮膚疾患のような皮膚の疾患又は障害の治療、又は早すぎる女性のオーガズムである、疾患又は障害に罹っているヒト又はヒト以外の対象の治療方法であって、前記方法が有効量の式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩、プロドラッグ、又は薬学上許容可能な前記プロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物又は多形体、及び許容可能なキャリアを含んで成る組成物を対象に投与する工程を含む、方法。
  20. 対象に対しうつ病の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  21. 対象に対し強制強迫障害の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  22. 対象に対し全般的不安障害の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  23. 対象に対し外傷後ストレス障害の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  24. 対象に対し大うつ病の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  25. 対象に対しパニック障害の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  26. 対象に対し対人恐怖症の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  27. 対象に対し月経前不機嫌性障害の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  28. 対象に対し心臓障害の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  29. 対象に対し非心臓性胸痛の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  30. 対象に対し禁煙又は再喫煙の防止させる喫煙中毒の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  31. 対象に対し血小板活性化の低下状態の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  32. 対象に対しアルコール中毒症及びアルコール依存症の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  33. 対象に対し憤怒、拒絶、感受性及び精神又は身体のエネルギーの欠如を含む精神医学症候群の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  34. 対象に対し後期黄体期不機嫌症の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  35. 対象に対し早漏の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  36. 対象に対し老人性認知症の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  37. 対象に対し肥満の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  38. 対象に対しパーキンソン病の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  39. 対象に対しイヌの感情的攻撃の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  40. 対象に対し癌細胞の増殖を抑える処置を行う、請求項１９に記載の方法。
  41. 対象に対し骨芽細胞の刺激により骨形成を刺激する処置を行う、請求項１９に記載の方法。
  42. 対象に対し過剰増殖性の又は炎症性の皮膚疾患のような皮膚科疾患の緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  43. 対象に対し早すぎる女性のオルガズムの緩和又は予防を行う、請求項１９に記載の方法。
  44. 前記の患者に対し第２の治療剤を投与する追加の工程を含む、請求項１９に記載の方法であって、前記第２の治療剤が慣用的に用いられるか前記式Ｉの化合物と併用で、うつ病、高血圧症、全般的不安障害、恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、性的機能不全、多食症、拒食症及び過食症を含む摂食障害、肥満、化学物質依存症、群発性頭痛、偏頭痛、神経障害性の痛み、糖尿病性腎症、術後疼痛、心因性疼痛障害及び慢性疼痛症候群を含む疼痛、アルツハイマー病、強迫強制障害、広所恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調症、消化管障害、総合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス失禁を含む尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛症、窃盗癖、男性の不能、癌、哺乳類における慢性の発作性偏頭痛及び頭痛、睡眠時無呼吸障害；加齢、卒中、頭部外傷による認知欠損、神経変性疾患、総合失調症、不安、攻撃及びストレス、体温調節の障害、呼吸器疾患、双極性障害、精神疾患、睡眠障害、急性躁病を含む躁病、膀胱障害、泌尿生殖器障害、咳、嘔吐、吐き気、偏執症及び躁うつ病のような精神障害、顔面痙攣障害、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、白内障、心筋梗塞、長引く疲労、慢性疲労、慢性疲労性症候群、早漏、不機嫌症、分娩後うつ病、対人恐怖症、破壊的行動障害、衝動調節障害、境界性人格障害、多動性のない注意欠陥障害、シャイ・ドレーガー症候群脳虚血、脊髄損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ誘発の認知症、筋肉痙攣、塞栓、周産期低酸素症、低酸素症、心臓停止、低血糖性のニューロン損傷、眼の損傷及び網膜症、脳浮腫、錐体外路性終末欠陥症候群、心臓バイパス手術及び移植に続く脳の欠陥、情動障害、気分障害、パニック障害の既往無しの広所恐怖症、及び急性ストレス障害から選ばれる症状の治療又は予防に有用であるか、前記第２の治療剤が、式Ｉの化合物の副作用を低下させ、式Ｉの活性を高める若しくは増強する、又は式Ｉの薬理作用の持続時間を長くする、またはこれらを組み合わせた効果に有効である方法。
  45. 前記追加の治療剤が５−ＨＴ１Ａ拮抗剤若しくはリガンド、ＮＫ１−受容体拮抗剤、セロトニン受容体拮抗剤、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−ベンゾチアゾール（プラミペキソール）、その（＋）若しくは（−）−エナンチオマー、スルファメート抗痙攣薬、セロトニンの前駆体若しくはプロドラッグ、又はセロトニンの生合成における中間体、５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｄの受容体の一方若しくは双方の作動薬及び拮抗剤、ジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）を含有する組成物、オメガ３−脂肪酸、ベタイン、オリゴ体のプロアントシアニン、葉酸、ビタミンＣ、Ｅ、Ｂ１２、Ｂ６、Ｂ５及びベータ−カロテン及びミネラル類（カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びセレニウム）、ナルトレキソン、シクロベンザプリン、又はその代謝産物、オランザピン、オラナザピン−Ｎ−酸化物、２−ヒドロキシメチロールアンザピン、非定型精神病薬、トラマドール、アルドース還元酵素阻害剤、又はそのプロドラッグ、１−スレオ−メチルフェニデート、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＩＩＩ型／ＩＶ型混合型、若しくはＶ型のホスホジエステラーゼ阻害剤、又はそのエステル、アミド、プロドラッグ、活性型代謝産物若しくは組み合わせ、置換されたインドールエストロゲン剤、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、葉酸、メチルテトラヒドロ葉酸塩、ＷＡＹ１００６３５、（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸一水和物、Ｒ−トフィソパム、Ｎ−アセチル−セロトニン、ＤＲＤ２−特異的ドーパミン作動薬、５ＨＴ４受容体拮抗剤、ナルメフェン、モキソニジン、ミルタゾピン、クロム、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、５ＨＴ２Ａ選択的受容体拮抗剤、ＣＢ１受容体拮抗剤、ＭＣＨ−１Ｒ受容体拮抗剤、テトラ置換されたピリミドピリミジン、選択的ドーパミンＤ４受容体リガンド、トリメブチン、フェドトジン及びその混合物、ＮＭＤＡ部分受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、コリンエステラーゼ阻害剤、ＧＳＫ阻害剤、アルファ−２−デルタリガンド若しくはそのプロドラッグ、カワカワの抽出物、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、コルチコステロイド、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、Ｎ−デスメチルクロザピン、米国特許出願第２００４０２２４９４３号に記載されたような（Ｒ）−２，３−ベンゾジアゼピン、選択的ニューロン性一酸化窒素合成酵素阻害剤、モダフィニル、選択的オキシトシン拮抗剤、ニコチン受容体拮抗剤、アデノシンＡ２ａ受容体拮抗剤、５−ＨＴ２受容体拮抗剤、ＡＭＰＡ受容体増強剤、ニコチン部分作動薬、イリンダロン、デルタオピオイド受容体リガンド、成長ホルモン分泌促進物質、ｐ−クロロ−Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−ベンザミド及びその代謝産物、前記第２の治療剤のいずれかの薬学上許容可能な塩、又は前記第２の治療剤又はその塩の２以上の組み合わせから選ばれる、請求項４４に記載の方法。
  46. 次の各工程：ａ）生体試料に既知の濃度の式Ｉを有する化合物又はその塩を加える工程ｂ）式Ｉの化合物から化合物１を識別する測定装置に生体試料を供する工程、ｃ）前記生体試料に加えた前記式Ｉの化合物の既知の濃度に検出された式Ｉの化合物の量を相関させる前記測定装置を較正する工程、及びｄ）化合物１の検出された量を前記式Ｉの化合物の検出された量及び既知の濃度と比較することによって、前記生体試料中の前記化合物１の濃度を決定する工程を含んで成る、生体試料中の化合物１の濃度を決定するための方法。
  47. 前記式Ｉの化合物が、重水素及び独立に重水素及び１３Ｃから選ばれる追加の重い同位元素と明示された少なくとも３個の重い同位元素を含む、請求項４６に記載の方法。
  48. 工程ｂの前に化合物１及び式Ｉの化合物を有機又は固体相抽出により前記生体試料から分離する追加の工程を更に含む、請求項４６に記載の方法。
  49. 密封容器中の式Ｉの化合物又はその塩、及び前記化合物を用いて生体試料中の化合物１の濃度を決定する指示書を含む診断キット。
  50. 前記式Ｉの化合物が、重水素及び独立に重水素及び１３Ｃから選ばれる追加の重い同位元素と明示された少なくとも３個の重い同位元素を含む、請求項４９に記載のキット。
  51. 次の工程：ａ）式Ｉの化合物又はその塩をある時間、代謝酵素源と接触させる工程、及びｂ）前記時間の後、前記化合物又はその塩の量と前記化合物又はその塩の代謝産物を比較する工程を含む、式Ｉの化合物の代謝安定性を評価するための方法。
  52. 前記時間の間に間隔を置いて、前記化合物又はその塩の量と前記化合物又はその塩の前記代謝産物を比較する追加の工程を含む、請求項５１に記載の方法。
  53. さらに、次の工程：ｃ）前記化合物又はその塩の同位体を前記代謝酵素源と接触させる工程、ｄ）前記時間の後、前記同位体の量と前記同位体の代謝産物を比較する工程、及びｅ）前記化合物又はその塩と前記同位体の代謝安定性を比較する工程を含み、工程ｃ）及び工程ｄ）は、工程ａ）及び工程ｂ）の、前に、異なる反応容器中で同時に、同じ反応容器中で同時に、又は後で行われる、請求項５１に記載の方法。
  54. 前記同位体は化合物１又は化合物１の塩である、請求項５３に記載の方法。
  55. 別の容器中に存在する化合物１と代謝酵素源とを含んで成る、診断キット。
  56. 前記キットを用いて１種以上の式Ｉの化合物の代謝安定性を化合物１の代謝安定性と比較するための指示書を更に含む、請求項５５に記載の診断キット。
  57. 式ＩＩの化合物
    Figure 2009502963
     ＩＩ
    （式中、Ｄは重水素であり、Ｙ１は独立して重水素又は水素から選択され、各炭素は独立して任意で１３Ｃに置き換えられ、各水素は独立して任意で重水素に置き換えられる。）。
  58. Ｙ１は重水素である、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ｙ１は重水素であり、芳香環に直接結合した各水素は重水素である、請求項５７に記載の化合物。
  60. 水素原子すべて及び炭素原子すべてが天然の同位元素の存在率で存在する、請求項５７に記載の化合物。
  61. 式ＩＩＩの化合物
    Figure 2009502963
     ＩＩＩ
    （式中、Ｄは重水素であり、Ｙ１−３は独立して重水素又は水素から選択され、Ｗは取り外し可能な窒素保護基であり、各炭素は独立して任意で１３Ｃに置き換えられ、各水素は独立して任意で重水素に置き換えられる。）。
  62. Ｙ１は重水素である、請求項６１に記載の化合物。
  63. Ｙ１及びＹ２の少なくとも一つは独立に重水素である、請求項６１に記載の化合物。
  64. Ｙ１及びＹ２の両方が独立に重水素である、請求項６１に記載の化合物。
  65. Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が独立にそれぞれ重水素である、請求項６１に記載の化合物。
  66. ４個以下の水素原子が重水素により置き換えられている、請求項６１に記載の化合物。
  67. 全ての水素原子が重水素と明示されているわけではなく、全ての炭素が天然の同位元素の存在率で存在する、請求項６２に記載の化合物。
  68. Ｗがメチル、エチル、ベンジル、メチルカルバメート、エチルカルバメート、ビニルカルバメート、フェニルカルバメート、ベンジルカルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチルカルバメートから選択される、請求項６１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
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