BRPI0615973A2 - novos derivados de benzo [d] [1,3] - dioxol - Google Patents

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BRPI0615973A2
BRPI0615973A2 BRPI0615973-7A BRPI0615973A BRPI0615973A2 BR PI0615973 A2 BRPI0615973 A2 BR PI0615973A2 BR PI0615973 A BRPI0615973 A BR PI0615973A BR PI0615973 A2 BRPI0615973 A2 BR PI0615973A2
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Abstract

NOVOS DERIVADOS DE BENZO [D] [1,31-DIOXOL A presente invenção refere-se a um isotopólogo do Composto 1 substituído pelo deutério no carbono de metileno do anel de benzodioxol. Os isotopólogos da presente invenção são inibidores seletivos da reabsorção de serotonina (SSRIs) e possuem propriedades biofarmacêuticas e metabólicas singulares comparadas ao Composto 1. Eles também podem ser utilizados para determinar com exatidão a concentração do Composto 1 em fluidos biológicos e para determinar padrões metabólicos do Composto 1 e seus isotopólogos. A invenção apresenta adicionalmente composições que compreendem esses isotopólogos deuterados e métodos para o tratamento de doenças e condições que são responsivas à transmissão de serotonina neuronal aumentada, sozinhos e em combinação com agentes adicionais.

Description

NOVOS DERIVADOS DE BENZO [D] [1,3]-DIOXOL
Campo Técnico da Invenção
A presente invenção refere-se a novos isotopólogosdo Composto 1, seus sais aceitáveis, solvatos, hidratos epolimorfos de adição de ácido dos mesmos, substituídos pelodeutério no átomo de carbono de metileno situado entre osoxigênios do anel de benzodioxol, e substituídosopcionalmente por átomos de deutério e de 13C adicionais nolugar do hidrogênio e 12C normalmente abundantes,respectivamente. Os compostos da presente invenção sãoinibidores seletivos da reabsorção de serotonina (SSRIs) esão substratos mais fracos para o metabolismo pelo citocromo2D6, e possuem propriedades farmacocinéticas ebiofarmacêuticas singulares comparadas a compostossubstituídos não-isotopicamente correspondentes. A invençãotambém apresenta composições que compreendem um composto dapresente invenção e o uso de tais composições nos métodospara o tratamento das doenças e das condições tratadasvantajosamente por SSRIs, particularmente aqueles que sereferem ao distúrbio de depressão grave, distúrbio obsessivo-compulsivo, síndrome do pânico, distúrbio de ansiedadesocial, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio doestresse pós-traumático, e distúrbio disfórico pré-menstrual.
A invenção apresenta adicionalmente métodos para o uso de umcomposto da presente invenção para determinar asconcentrações do Composto 1, particularmente em fluidosbiológicos, e para determinar padrões de metabolismo doComposto 1.
Antecedentes da Invenção
Composto 1, descrito quimicamente de maneiravariável como (-)-trans-4R-(41-fluorofenil)-3S-[(3',4' -metilenodioxifenóxi)metil]piperidina; (3S,4R)-3((benzo[d][1,3]dioxol-5-ilóxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina; trans-(-)-3[(1,3-benzodioxol-5-ilóxi)metil] -4-(4-fluorofenil)piperidina, e seus sais de adição de ácido,
<formula>formula see original document page 3</formula>
Composto 1
hidratos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos, são conhecidos como um inibidor seletivo útil dareabsorção de serotonina (SSRI). Este composto e ascomposições farmacêuticas que o compreendem têm utilidade notratamento da depressão, distúrbio obsessivo-compulsivo,ansiedade generalizada, estresse pós-traumático, depressãograve, síndrome do pânico, fobia social, tensão pré-menstrual, distúrbios cardíacos, dor no peito não-cardíaca,tabagismo (para causar a sua interrupção e impedir recaídas),redução de estados de ativação de plaquetas, alcoolismo edependência de álcool, síndromes psiquiátricas (incluindoraiva, sensibilidade à rejeição e carência de energia físicaou mental), distúrbio disfórico de fase luteal tardio,ejaculação precoce, demência senil, obesidade, mal deParkinson, e agressividade afetiva canina. Consultar aetiqueta do produto da Food and Drug Administration para NewDrug Application (NDA) N°. 020031, 02071.0 e 020936;Christensen JA e Squires RF, Patente U.S. n° . 4.007.196,concedida a Ferrosan,· Lassen JB, Patente U.S. n° . 4.745.122 aFerrosan; Johnson AM Patente U.S. n° . 5.371.092 concedida aBeecham Group; Crenshaw RT e Wiesner MG, Patente U.S. n°.5.276.042; Dodman NH, Patentes U.S. n°. 5.788.986 e 5.554.383concedidas a The Trustees of Tufts College; Norden MJ PatenteU.S. n° . 5.789.449; Gleason M, Patente U.S. n°. 6.121.291concedida à SmithKline Beecham; Cook L., Patente U.S. n° .6.071.918 concedida à DuPont Pharmaceuticals; Serebruany VL,Patente U.S. n° . 6.245.782 concedida à Heartdrug Research;Steiner MX, Patente U.S. n°. 6.300.343 concedida à SmithKlineBeecham; Krishnan KR et. al. , Patente U.S. n° . 6.316.469concedida à Duke University; Jenner PN, Patente U.S. n° .6.372.763 concedida à SmithKline Beecham.
Os usos adicionalmente descritos para o Composto 1incluem os métodos para a inibição do crescimento de célulascancerosas, a estimulação da formação óssea pela estimulaçãode osteoblastos, o tratamento de doenças ou de distúrbiosdermatológicos tais como doenças hiperproliferativas ouinflamatórias da pele e o tratamento do orgasmo femininoprecoce: consultar os Pedidos de Patente norte-americanos n°.20040127573 (Telerman A et. al.); 20040127573 (Stashenko P eBattaglino R) ; 20050013853 e 20040029860 (Gil-Ad I e WeizmanA) ; e 20050054688 (May KE e Quinn P) .
As definições e descrições destas condições sãoconhecidas pelo elemento versado na técnica e são delineadasadicionalmente, por exemplo, nas patentes e nos pedidos depatente acima e nas referências contidas nos mesmos.Consultar também: Harrison's Principies of InternaiMedicine, 16a Edição, Kasper DL et. al. Eds., 2004, McGraw-Hill Professional; e Robbins & Cotran Pathologic Basis ofDisease, Kumar V et. do al. Eds., 2 004, W.B. Saunders.
A combinação do Composto 1 com os agentesadicionais estende ou intensifica a sua utilidade notratamento ou na prevenção da depressão, hipertensão,distúrbio de ansiedade generalizado, fobias, síndrome doestresse pós-traumático, distúrbio de personalidade esquiva,disfunção sexual, distúrbios alimentares (incluindo bulimia,anorexia nervosa e voracidade alimentar), obesidade,dependências químicas, cefaléia em cachos, enxaqueca, dor(incluindo dor neuropática, nefropatia diabética, dor pós-operatória, distúrbios de dor psicogênicos e síndrome da dorcrônica), mal de Alzheimer, distúrbio obsessivo-compulsivo,síndrome do pânico com ou sem agorafobia, distúrbios damemória, mal de Parkinson, distúrbios endócrinos,vasoespasmos, ataxia cerebelar, distúrbios do tratogastrointestinal, sintomas negativos da esquizofrenia, tensãopré-menstrual, Síndrome de fibromialgia, incontinênciaurinária (incluindo incontinência por estresse), síndrome deTourette, tricotilomania, cleptomania, impotência masculina,câncer, hemicrania e cefaléia paroxissomal crônica em ummamífero, distúrbios respiratórios relacionados ao sono,déficits cognitivos devido ao envelhecimento, acidentevascular cerebral, traumatismo cranioencefálico, doençasneurodegenerativas, esquizofrenia, ansiedade, agressividade,estresse, distúrbios de termo-regulação, doençasrespiratórias, distúrbio bipolar, psicose, distúrbios dosono, mania (incluindo mania aguda), distúrbio de bexiga,distúrbio genitourinário, tosse, vômitos, náusea, distúrbiospsicóticos tais como paranóia e doença maníaco-depressiva,distúrbio de tique, cardiomiopatia diabética, retinopatiadiabética, catarata, infarto do miocárdio, fadiga prolongada,fadiga crônica, síndrome da fadiga crônica, ejaculaçãoprecoce, disforia, depressão pós-parto, fobia social,distúrbios de comportamento agressivo, distúrbios de controlede impulso, distúrbio de personalidade fronteiriça,distúrbios do déficit de atenção sem hiperatividade, Síndromede Shy-Drager, isquemia cerebral, lesão do cordão espinhal,coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, demênciainduzida pela AIDS, espasmos musculares, convulsões, hipoxiaperinatal, hipoxia, parada cardíaca, lesão neuronalhipoglicêmica, lesão ocular e retinopatia, edema cerebral,discinesia tardia, déficits cerebrais subseqüentes à cirurgiacardíaca de desvio e enxerto, distúrbios afetivos, distúrbiosde humor, agorafobia sem histórico de síndrome do pânico edistúrbios do estresse agudo. Esses agentes adicionais tambémsão úteis na redução dos efeitos colaterais do Composto 1, naintensificação ou na potencialização de sua atividade ou noaumento de sua duração de ação farmacológica. As PatentesU.S. n°. 5.776.969 (James SP) concedidas à Eli Lilly;5.877.171 (McLeod MN); 5.977.099 (Nickolson VJ) concedida àAkzo Nobel; 5.962.514 e 6.169.098 (Evenden J e Thorberg S-0)concedidas à Astra; 5.958.429 (Wong DT) concedida à EliLilly; 5.945.416 (Shannon HE e Womer DE) concedida à EliLilly; 6.066.643 (Perry KW) concedida à Eli Lilly; 5.817.665e 6.034.091 (Dante LG) a Nagle JS; 5.990.159 (Meulemans ALGet. al.) concedidas à Janssen Pharmaceutica; 6.001.848 (NobleEP) concedida à The Regents of the University of Califórnia;6.011.054 (Oxenkrug GF e Requintina PJ) concedida ao St.Elizabeth1S Medicai Center of Boston; 6.080.736 (Landry DW eKlein DF) concedida à Janus Pharmaceuticals; 6.162.805 (HeftiFIT) concedida à Merck Sharp & Dohme; 6.136.861 (Chenard BL)concedida à Pfizer; 6.147.072 (Byrnaster FP et. al. )concedida à Eli Lilly; 6.218.395 (Swartz CM); 6.169.105 (WongDT e Oguiza JI) concedida à Eli Lilly; 6.191.133 (Coppen AJ)concedida à Scarista; 6.239.126 e 6.242.448 (Kelly MG et.al. ) concedida à American Home Products; 6.372.919 (Lippa ASe Epstein JW) concedida à DOV; 6.369.051 (Jenkins SN)concedida à American Home Products; 6.358.944 (Lederman S et.al.) concedida aa Vela Pharmaceuticals; 6.121.259; 6.174.882;6.348.455; 6.352.984; e 6.468.997 (Yelle WE) concedidas àSepracor; 6.403.597 (Wilson LF et. al.) concedida à Vivus;6.395.788 e 6.541.523 (Iglehart IW III) concedida à VelaPharmaceuticals; 6.127.385 e 6.395.752 (Midha KK et. al. )concedidas à Pharmaquest Limited; 6.380.200 (Mylari BL)concedida à Pfizer; 6.387.956 (Shapira NA et. al. ) concedidaà University of Cincinnati; 6.444.665 (Helton DR et. al.)concedida à Eli Lilly; 6.541.478 (O1Malley S et. al.)concedida à Yale University7- 6.541.043 (Lang PC) concedida àDexGen Pharmaceuticals; 6.562.813 (Howard HR) concedida àPfizer; 6.579.899 (Wurtman JJ e Wurtman RJ) concedida aoMassachusetts Institute of Technology; 6.627.653 (Plata-Salaman CR et. al. ) concedida à Ortho-McNeil; 6.649.614(Carlson EJ e Rupniak NM) concedida à Merck Sharp & Dohme;6.667.329 (Maj J) concedida à Boehringer Ingelheim; 6.727.242(Radulovacki M e Carley DW) concedida a The Board of Trusteesof the University of Illinois; 6.656.951; 6.780.860;6.815.448; 6.821.981; e 6,861,427 (Stack; Gary P et. al. )concedidas à Wyeth; 6.878.732 (Wrobleski ml) concedida àSchering Corporation; e 6.894.053 (Childers WE et. al. )concedida à Wyeth.
Também são apresentadas combinações adicionais doComposto 1 com outros agentes que estendem ou intensificam asua utilidade no tratamento ou na prevenção do autismo,discinesia, distúrbio distímico; obesidade devida a causasgenéticas ou ambientais, doença de ovário policístico,craniofaringeoma, Sindrome de Prader-Willi, Síndrome deFrohlich, diabetes tipo II, deficiência do hormônio docrescimento, Sindrome de Turner; secreção ou produção decitocina pró-inflamatória, retardação do jato, insônia,hipersônia, enurese noturna, síndrome de pernas irrequietas,eventos vaso-oclusivos, hiperglicemia, hiperinsulinemia,hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, diabetes, resistência àinsulina enfraquecida, metabolismo de glicose, condição detolerância à glicose enfraquecida (IGT), condição de plasmade jejum de glicose enfraquecida, glomerulosclerose, síndromeX, doença cardíaca das coronárias, angina pectoris, restenosevascular, disfunção endotelial, conformidade vascularenfraquecida, ou falha cardíaca congestiva; ou para aumentaro início da ação do Composto 1. Pedidos de patentes
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O Composto 1 foi caracterizado por estudos in vitrode ligação às membranas corticais de ratos, sendo que foiverificado que o composto radioetiquetado 1 se liga a umsítio simples saturado de afinidade elevada. Consultar, porexemplo, Habert E et. al., Eur. J. Pharmacol. 1985 118:107.
O Composto 1 também foi caracterizado em uma sériede sistemas de modelos animais. Por exemplo, nos modelos dadepressão, obesidade e ansiedade, o tratamento com o Composto1 produziu resultados precisos que estão correlacionados comos efeitos clínicos humanos. Consultar, por exemplo, AkegawaY et. al. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999 21:599;Lassen JB, Patente U.S. n°. 4.745.122 concedida à Ferrosan; eHascoet M et. al., Pharmacol. Biochem. Behav. 2000 65:339.
Em estudos clínicos humanos, o Composto 1demonstrou boa tolerabilidade e eficácia estatística empacientes que sofrem de depressão grave, depressão menosimportante e disrritmia, distúrbio obsessivo compulsivo,síndrome do pânico, distúrbio de ansiedade social, distúrbiode ansiedade generalizada e distúrbio do estresse pós-traumático. 0 Composto 1 é altamente eficaz, por exemplo,demonstrando efeitos antidepressivos superiores a outroscompostos com o mesmo mecanismo de ação em uma série deestudos de comparação direta. Consultar, por exemplo, orótulo do produto da US Food and Drug Administration para aNew Drug Application (NDA) N°. 020031, 020710 e 020936;Wagstaff AJ et. al., Drugs 2002 62:655; Katona C e LivingstonG, J. Affect. Disord. 2002 69:47.
Após a administração oral a seres humanos, oComposto 1 é bem absorvido, depois do que é submetido aometabolismo extensivo e oxidante e de fase II. 0 seu trajetometabólico principal prossegue pela clivagem oxidante do anelbenzodioxol para a formação de um metabólito de catecol. 0metabolismo subseqüente da fase II envolve principalmente ametilação, glucuronidação e sulfatação. Consultar o EsquemaI. As medições in vitro indicam que esses metabólitospossuem < 2% da potência do Composto 1 e, portanto, nãocontribuem farmacodinamicamente com a sua ação. Durante umperíodo de dez dias pós-dosagem que segue uma dose de soluçãooral de 3 0 mg do Composto 1 radioetiquetado em voluntáriossaudáveis, foi verificado que aproximadamente 64% do Composto1 são excretados na urina, compreendendo 2% como o compostooriginal e 62% como metabólitos. Aproximadamente 36% foramexcretados nas fezes, na maior parte como metabólitos e menosde 1% como o composto original durante esse período. 0 US FDAaprovou a etiqueta para NDA # 020031, aprovada em 12/01/2005.A cisão do anel benzodioxol é executada em um parteinsignificante pelo citocromo 2D6 (CYP2D6), que age como umoxidante de afinidade elevada, mas de capacidaderelativamente baixa. O Composto 1 também age como uminativador com base em um mecanismo altamente potente deCYP2D6, possivelmente através da formação de um intermediáriode carbeno durante a etapa de oxidação metabólica ou pelaformação de uma orto-quinona e de uma reação subseqüente comnucleófilos de sítio ativo. Bertelsen KM et. al., Drug Metab.Dispôs. 2003 31:289; Murray M, Curr. Drug Metab. 2000 1:67;Ortiz de Montellano e Correi MA em " Cytochrome P450Structure, Mechanism and Biochemistry" (Ortiz de MontellanoPR ed) páginas 305-366, 1995 Plenum Press, New York; Wu et.al., Biochem. Pharmacol. 1997 53: 1605; Bolton JL et. al. ,1994 Chem. Res. Toxicol. 7: 443.
Clinicamente, essa inativação com base em ummecanismo manifesta-se de diversas maneiras. Por exemplo, oComposto 1 exibe uma farmacocinética significativamente de denão-linearidade, com doses em estado constante diversas vezesos níveis esperados de uma única dose em conseqüência daauto-inibição de seu metabolismo. O Composto 1 também causauma redução dependente de dose, altamente significativa naatividade CYP2D6. CYP2D6 compreende o trajeto metabólicoprincipal para uma série de outras de drogas clinicamenteimportantes, incluindo, por exemplo, agentes anticâncer,outros antidepressivos e antipsicóticos; bem como drogas deabuso tais como a droga extensamente utilizada "Ecstasy". Aco-dosagem do Composto 1 com esses agentes causa aumentosclinicamente significativos em seus níveis no sangue,conduzindo ao potencial para uma toxicidade aumentada.Jeppesen U et. al. , Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996 51:73; USFDA aprovou a etiqueta para NDA # 020935, aprovada em01/12/2005; Laugesen S et. al. , Clin Pharmacol Ther. 200577:312; Jin Y et. al. , J. Natl. Câncer Inst. 2005 97:30;Joos AAB et al., Pharmacopsychiat. 1997 30, 266; Segura M et.al., Clin Pharmacokinet. 2005 44:649.
O Composto 1 está sujeito à variação substancialinter-paciente. Foi mostrado que pacientes que possuem níveisrelativamente baixos e relativamente elevados da atividade deCYP2D6 metabolizam o Composto 1 em taxas substancialmentediferentes, conduzindo a uma vida média aproximadamente trêsvezes mais longa em uma coorte européia de metabolizantesfracos (PMs) com baixa eficiência oxidante mediada por CYP2D6versus os metabolizantes extensivos (EMs) com atividade deCYP2D6 mais elevada; Sindrup SH et. al. , Clin. Pharmacol.1992 51:278. Mesmo quando medida em estado constante, em talcaso a variabilidade é substancialmente menor do que nadosagem inicial, a variabilidade elevada do Composto 1 foiobservada em uma população de teste (aproximadamente 30-70%coeficientes de variabilidade através de concentrações deplasma máximas e mínimas (Cmax e Cmin) e da exposição totalmedida como a área sob a curva (AUC00) do tempo deconcentração de plasma. Kaye CM et. al. , Acta Psychiatr.Scand. 8 0 (Suppl. 350):60.
0 CYP2D6 é a fonte de variabilidade substancial nafarmacocinética de uma série rogas devido aos polimorfismosbem conhecidos, resultando em uma baixa atividade de CYP2D6em uma porcentagem substancial da população, incluindoaproximadamente 2% de asiáticos e 7-8% de caucasianos (WolfCR e Smith G, IARC Sei. Publ. 1999 148:209 (capítulo 18);Mura C et. al., Br J. Clin. Pharmacol. 1993 35:161; Shimizu Tet. al. , Drug Metab. Pharmacokinet. 2003 18:48). Pode serobservado que existem polimorf ismos de CYP2D6 diferentesatravés dos tipos raciais, e é possível que uma variabilidadeainda maior possa existir em outras populações de pacientescom antecedentes farmacogenômicos diferentes. Shimada T et.al., Pharmacogenetics 2001 11:143.
<table>table see original document page 12</column></row><table>
É, portanto, desejável a criação de um composto queexiba as atividades benéficas do composto 1, mas com umaresponsabilidade metabolic diminuída para CYP2D6, paraestender ainda mais a sua vida eficaz farmacológica emmetabolizantes extensivos, diminuir a variabilidadefarmacocinética da população e/ou diminuir o seu potencialpara interações droga-droga perigosas.
Descrição Resumida da Invenção
A presente invenção soluciona os problemasindicados acima ao apresentar um composto isolado da fórmula I:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Fórmula I, ou um sal do mesmo; ou um pró-medicamento, ou umsal de um pró-medicamento do mesmo; ou um hidrato, umsolvato, ou um polimorfo do mesmo; em que:
D é deutério;
cada Y é selecionado independentemente entredeutério ou hidrogênio;
cada hidrogênio é opcionalmente substituídoindependentemente por deutério; e
cada carbono é opcionalmente substituídoindependentemente por 13C.
Um composto da fórmula I reduz a eficiência daclivagem do anel benzodioxol por CY2D6 e diminui νantajosamente taxa de inibição de CYP2D6 baseada em mecanismoem relação ao Composto 1. Isto diminui vantajosamente astaxas de afastamento em comparação ao Composto 1 e produz umaumento correspondente na meia vida farmacocinética.
A inibição de CYP2D6 diminuída é importante naredução das interações farmacocinéticas entre o Composto 1 eoutras drogas metabolizadas por essa enzima. Isto proporcionauma maior segurança em comparação ao Composto 1.
Particularmente, isto deve produzir benefícios notratamento da co-morbidez e do uso das combinações demedicamentos, que é comum nos pacientes que sofrem dedepressão, ansiedade e outros distúrbios psiquiátricos. Alémdisso, deve ser útil nos pacientes que ingerem o Composto 1,enquanto são tratados por fornecedores diferentes de artigospara a saúde sem divulgar todos os seus medicamentos a cadaum deles. Também benéfico nos pacientes que estão utilizandodrogas de abuso enquanto ingerem o Composto 1 sem oconhecimento de seu médico.
A eficiência diminuída do substrato para CYP2D6 naporção metilenodióxi do anel benzodioxol demonstrada peloscompostos da presente invenção irá propiciar o benefícioadicional de reduzir a variabilidade farmacocinética inter-paciente observada para o Composto 1.
Os compostos da presente invenção que compreendemdeutério adicional para a substituição do hidrogênio nocarbono de metilenodióxi demonstram o benefício adicionado deum metabolismo reduzido por outras enzimas de citocromo P450.Isto é importante para os metabolizantes pobres do Composto1, em que o padrão metabólico principal do Composto 1prossegue principalmente pela cissão do anel benzodioxol,provavelmente devido ao ataque oxidante por uma outra enzimade citocromo. Além disso, uma quantidade relativamente menorde cissão do anel (a clivagem completa do anel benzodioxol,formando 4- (4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina)observada nos metabolizantes normais, que poderia resultar daoxidação do carbono do metileno unido ao anel piperidina,pode se tornar mais predominante se o anel benzodioxol forestabilizado metabolicamente. Portanto, os compostos dapresente invenção que são deuterados nesse carbono tambémserão benéficos à taxa de afastamento do composto.
Os compostos da presente invenção, e as composiçõesque compreendem os mesmos, são úteis para o tratamento ou adiminuição da gravidade dos distúrbios caracterizados pelaatividade neurológica dependente de serotonina reduzida. Asaplicações preferidas para compostos da fórmula I incluemmétodos de uso no tratamento, da depressão, ansiedade,stress, fobias, pânico, disforia, e em outros distúrbiospsiquiátricos, e da dor.
Os compostos e as composições da presente invençãotambém são úteis como reagentes analíticos para determinar aconcentração do Composto 1 na solução. 0 "Composto 1", talcomo aqui empregado, refere-se a um composto em que todos osátomos de hidrogênio e de carbono estão presentes em suasporcentagens de abundância isotópica natural. É reconhecidoque alguma variação da abundância isotópica natural ocorredependendo da origem dos materiais químicos. A concentraçãode isótopos de hidrogênio e carbono estáveis naturalmenteabundantes, independentemente dessa variação, é pequena einsignificante com respeito ao grau de substituição isotópicaestável dos compostos da presente invenção. Consultar, porexemplo, Wada E e Hanba Y, Seikagaku 1994 66:15; Ganes LZ et.al. , Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol. 1998119:725.
É sabido que a incorporação do deutério no lugar dohidrogênio em determinados casos tem efeitos significativosnas atividades fisiológicas e farmacológicas do compostosubstituído. Por exemplo, as N-nitrosaminas substituídas pordeutério podem indicar uma carcinogenicidade aumentado,diminuída ou inalterada, dependendo de onde no hidrogêniocomposto elas são substituídas pelo deutério e da identidadedo composto ao qal as substituições são feitas (Lijinsky Wet. al. Food Cosmet. Toxicol. 1982 20:393; Lijinsky W et. al.JCNI 1982 69:1127). Similarmente, são conhecidos aumentos ediminuições na mutagenicidade bacteriano de aza-aminoácidossubstituídos por deutério, dependendo da identidade doderivado de aminoácido e da posição da substituição (MangoldJB et. al., Mutation Res. 1994 308:33). A hepatotoxicidadereduzida de determinados compostos substituídos por deutérioé conhecida (Gordon WP et. al. Drug Metab. Dispôs. 198715:589; Thompson DC et. al. Chem. Biol. Interagir. 1996101:1). A substituição do deutério pode afetar os odores doscompostos (Turin L, Chem. Senses 1996 21:773) e a ligação daproteína ao plasma (Echmann ml et. al. J. Pharm. Sei. 196251:66; Cherrah Y. et. al. Biomed. Environm. Mass Spectrom.1987 14:653; Cherrah Y. et. al. Biochem. Pharmacol. 198837:1311). Mudanças na biodistribuição e no afastamento dedeterminados compostos substituídos por deutério sugeremmudanças em seu reconhecimento por mecanismos de transporteativo (Zello GA et. al. Metabolism 1994 43:487; Gately SJ et.al. J. Nucl. Med. 1986 27:388, Wade D, Chem. Biol.Interact.1999 117:191).
A substituição do hidrogênio pelo deutério emlocais sujeitos ao metabolismo oxidante, por exemplo, porproteínas heme tais como citocromo P450 e as enzimas deperoxidase, é conhecida em determinados, mas não em todos, oscasos para produzir uma redução significativa na taxa demetabolismo devido ao efeito do isótopo primário de romper aligação C-1H versus C-2H (consultar, por exemplo, GuengerichFP et. al. J. Biol. Chem. 2002 277:33711; Kraus, JA eGuengerich, FP, J. Biol. Chem. 2005 280:19496; Mitchell KHet. al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 2003 109:3784, Nelson SDe Trager WFi Drug Metab. Dispôs. 2003 31:1481; Hall LR eHanzlik, RP J. Biol. Chem. 1990 265:12349; Okazaki 0. eGuengerich FP J. Biol. Chem. 2 68.1546; Iwamura S et. al. J.Pharmacobio-Dyn. 1987 10:229). Se a etapa de rompimento daligação C-H for limitadora de velocidade, um efeitosubstancial do isótopo pode ser observado. Se outras etapasdeterminarem a velocidade total da reação, o efeito doisótopo pode ser não-substantial. Nos casos onde uma etapa delimitação da velocidade de uma reação envolve arehibridização do carbono ligado de sp2 a sp3, a substituiçãodo deutério cria freqüentemente um efeito negativo doisótopo, acelerando a velocidade da reação. A introdução dodeutério em um composto em um local sujeito à oxidaçãoenzimática não produz predizivelmente uma mudançafarmacocinética significativa. Consultar, por exemplo, MamadaK et. al. Drug Metab. Dispôs. 1986 14:509; Streeter AJ et.al. Arch. Toxicol. 1990 64:109; Morgan DS et. al., Int. Arch.Occup. Environ. Health 1993 65(1 Suppl.):5139.
Embora a incorporação do deutério em compostosorgânicos específicos possa mudar as suas propriedadesfarmacológicas, a exposição geral e a incorporação dodeutério são seguras dentro dos níveis potencialmeneatingidos pelo uso dos compostos da presente invenção comomedicamentos. Por exemplo, a porcentagem em peso dohidrogênio em um mamífero (aproximadamente 9%) e a abundâncianatural do deutério (aproximadamente 0,015%) indicam, porexemplo, que um elemento masculino norte-americano adultomédio contém normalmente aproximadamente 1,2 grama dedeutério (consultar, por exemplo, Harper VW et. al. "Reviewof Physiological Chemistry" 16a Edição, 1977, Lange MecicalPublications; Ogden CL et. al. CDC Adv. Data 2004 347:1;www.cdc.gov/nchs/data/ad/ad34 7.pdf).
Além disso, a substituição de até aproximadamente15% do hidrogênio normal por deutério foi efetuada e mantidapor um período de dias a semanas em mamíferos, incluindoroedores e cães, com efeitos adversos mínimos observados(Czajka DM e Finkel AJ, Ann. N. Y. Acad. Sei. 1960 84:770;Thomson JF, Αηη. Ν. Y. Acad. Sci 1960 84:736; Czakja DM et.al., Am. J. Physiol. 1961 201:357). Concentrações de deutériomais elevadas, geralmente acima de 20%, podem ser tóxicas nosanimais. No entanto, foi verificado que a substituição agudade até 15%-23% de hidrogênio em fluidos humanos por deutérionão causa toxicidade (Blagojevic N et. al. em "Dosimetry &Treatment Planning for Nêutron Capture Therapy", Zamenhof R,Solares G e Harling 0 Eds. 1994. Advanced Medicai Publishing,Madison WI páginas 125-134.). Esses autores relatam umprotocolo clínico em sua prática que envolve a administraçãooral de até 1 litro por dia de água deuterada (D2O) por atécinco dias, seguida por uma administração intravenosa de 4litros de água deuterada antes dos procedimentos da radiação;essa água deuterada é incorporada imediatamente por todo ocorpo além do compartimento de fluido, incluindo a glucose eo glicogênio, gorduras, e o cholesterol e desse modo asparedes das células (por exemplo, consultar Diabetes Metab.1997 23 : 251) .
Em um ser humano do sexo masculino de 7 0 kg, asubstituição de 15% do hidrogênio no compartimento de fluidopor deutério corresponde à incorporação de aproximadamente 1kg de deutério ou o equivalente de aproximadamente 5 kg deágua deuterada. Essas quantidades são de ordens de magnitudealém do nível concebido da administração de qualquer um doscompostos contendo deutério da presente invenção.
Os rastreadores de deutério incluindo drogasetiquetadas com deutério e doses, em alguns casosrepetidamente, de milhares a dezenas de milhares demiligramas de água deuterada, também são utilizados em sereshumanos saudáveis de todas as idades incluindo recém nascidose mulheres grávidas, sem incidentes relatados (por exemplo,Pons G e Rey E, Pediatrics 1999 104:633; Coward WA et. al. ,Lancet 1979 7:13; Schwarcz HP, Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl) : 573; Eckhardt CL et. al. Obes. Res. 2003 11:1553;Rodewald LE et. al. , J. Pediatr. 1989 114:885; Butte NF et.al. Br. J. Nutr. 199165:3; MacLennan AH et. al. , Am. J.,Obstet. Gynecol. 1981 139:948). Desse modo, está claro quequalquer deutério liberado, por exemplo, durante ometabolismo dos compostos contendo deutério da presenteinvenção, não acarreta nenhum risco de saúde.
Os compostos da presente invenção são substratosmenos eficazes para CYP2D6 do que o Composto 1 e, portanto,exibem uma taxa reduzida de metabolismo oxidante e umainativação de CYP2D6 baseada em mecanismo diminuída. Issoreduz a extensão das interações de droga-droga metabólicasindesejáveis observadas com o Composto 1, reduzindo anecessidade de ajustes da dose de outras drogas ingeridas porpacientes tratados com esses agentes.
As propriedades alteradas dos compostos da presenteinvenção não oblitera a sua capacidade de ligação à suaproteína alvo. Isto ocorre porque tal ligação éprincipalmente dependente da ligação não-covalente entre aproteína e o inibidor que pode ser impactado positivamente enegativamente pela substituição isotópica, dependendo dasubstituição específica envolvida, e quaisquer efeitosnegativos que um átomo pesado da presente invenção pode terna ligação não-covalente altamente otimizada entre oscompostos da fórmula I e as proteínas de absorção deserotonina serão relativamente menores. Os fatores principaisque contribuem com o reconhecimento não-covalente demoléculas pequenas por proteínas e a força de ligação entreelas incluem: Forças de van der Waals, ligações dehidrogênio, ligações iônicas, reorganização molecular,energia de dessolvação de moléculas pequenas, interaçõeshidrofóbicas e, em determinados exemplos, energia dedeslocamento para ligandos ligados pré-existentes. Consultar,por exemplo, The Pharmacological Basis of Therapeutics, deGoodman & Gilman, Décima edição, Hardman JG e Limbird LE,eds. McGraw-Hill, 2001 e The Organic Chemistry of DrugsDesign and Drug Aetionl Silverman RB, 2004, Academic Press.
Os compostos da presente invenção possuem umatopologia molecular que é muito similar à do Composto 1, umavez que a troca de deutério por hidrogênio não altera a formamolecular e a troca de 13C por 12C é conf ormacionalmenteneutra (Holtzer ME et. al., Biophys. J.2001 80:939). Asubstituição do deutério causa uma ligeira diminuição no raiode van der Waals (Wade D, Chem. Biol. Interact. 1999117:191); mas a requerente acredita que tal diminuição nãoirá reduzir bastante a afinidade de ligação entre a moléculae seu receptor. Além disso, o tamanho ligeiramente menor doscompostos deuterados da presente invenção impede que elessejam envolvidos em novos embates estéricos indesejáveis coma proteína de ligação em relação ao Composto 1.
Nem os átomos de deutério nem os átomos de 13C noscompostos da presente invenção contribuem significativamentecom a ligação do hidrogênio ou as interações iônicos com osreceptores de proteínas. Isto ocorre porque a principalligação de hidrogênio e as interações iônicas formadas peloComposto 1 com proteínas de absorção de serotonina sãomediadas pelos oxigênios, nitrogênios e os hidrogêniosligados com amina dentro do Composto 1. Quaisquer átomos dedeutério ligados ao nitrogênio do indol serão trocadosrapidamente pelos prótons solventes maciços sob condiçõesfisiológicas. A reorganização da proteína ou o movimento dacadeia lateral serão idênticos entre um composto da presenteinvenção e o Composto 1. A energia de dessolvação de umcomposto da presente invenção será equivalente ou menor doque àquela do Composto 1, resultando em uma afinidade deligação neutra ou aumentada para o receptor; Turowski M et.al., J. Am. Chem. Soe. 2003 125:13836. A substituição de 13Cno lugar de 12C nos compostos da presente invenção não teránenhuma alteração prática na dessolvação.
Desse modo, um composto da presente invenção retémvantajosamente a ligação substancial a proteínas de absorçãode serotonina e é um inibidor ativo de absorção deserotonina.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção refere-se a um composto isoladode fórmula I:
<formula>formula see original document page 21</formula>
(I) , ou um sal do mesmo; ou um pró-medicamento, ou um sal deum pró-medicamento do mesmo; ou um hidrato, um solvato, ou umpolimorfo do mesmo; em que:
D é deutério;
cada Y (por exemplo, Y1, Y2, Y3) é selecionadoindependentemente entre deutério ou hidrogênio;
cada hidrogênio é opcionalmente substituídoindependentemente por deutério; e
cada carbono é opcionalmente substituídoindependentemente por 13C.
De acordo com uma realização preferida, Y1 édeutério.
De acordo com uma outra realização preferida, pelomenos um de Y2 e Y3 é independentemente deutério. Com maispreferência, Y2 e Y3 são deutério.
Em uma outra realização preferida, cada um de Yl,Y2 e Y3 é deutério.
Ainda em uma outra realização preferida, cada átomode hidrogênio no anel flurofenila é substituído por deutério.$$$ 0 termo "composto", tal como aqui empregado, presta-se aincluir pró-medicamentos e sais do pró-medicamento de umcomposto da presente invenção. 0 termo também inclui todos ossolvatos, hidratos e polimorfos de qualquer um destes acima.A recitação específica de "pró-medicamento, "sal do pró-medicamento", "solvato", "hidrato" ou "polimorfo" emdeterminados aspectos da invenção descrita neste pedido depatente não será interpretada como uma omissão pretendidadessas formas em outros aspectos da invenção onde o termo"composto" é empregado sem a recitação dessas outras formas.
Um sal de um composto da presente invenção éformado entre um grupo ácido e um grupo básico do composto,tal. como um grupo funcional amino, ou um grupo básico e umgrupo ácido do composto, tal como um grupo funcionalcarboxila. De acordo com uma outra realização preferida, ocomposto é um sal de adição de ácido farmaceuticamenteaceitável.
Tal como aqui empregado e a menos que estejaindicado de alguma outra maneira, o termo "pró-medicamento"significa um derivado de um composto que pode hidrolisar,oxidar, ou então reagir sob condições biológicas (in vitro ouin vivo) para formar um composto da presente invenção. Ospró-medicamentos só podem se tornar ativos com tal reação sobcondições biológicas, ou podem ter atividade em seus formasnão-reagidas. Os exemplos dos pró-medicamentos contempladosna presente invenção incluem, mas sem ficar a eles limitados,os análogos ou os derivados dos compostos de qualquer dasfórmulas aqui apresentadas que compreendem porções bio-hidrolisáveis, tais como amidas bio-hidrolisáveis, ésteresbio-hidrolisáveis, carbamatos bio-hidrolisáveis, carbonatosbio-hidrolisáveis, ureidas bio-hidrolisáveis, e análogos defosfato bio-hidrolisáveis. Outros exemplos de pró-medicamentos incluem derivados dos compostos de qualquer dasfórmulas aqui apresentadas que compreendem porções -NO, -NO2,-0N0, ou -ONO2. Os pró-medicamentos podem ser tipicamentepreparados empregando métodos bem conhecidos, tais comoaqueles descritos por Burger1S Medicinal Chemistry and DrugDiscovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5aed); consultar também Goodman e Gilman, The Pharmacologicalbasis of Therapeutics, 8a ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992,"Biotransformation of Drugs".
Tal como aqui empregado e a menos que estejaindicado de alguma outra maneira, os termos "amida bio-hidrolisável", éster bio-hidrolisável", carbamato bio-hidrolisável", "carbonato bio-hidrolisável", "ureida bio-hidrolisável" e "análogo de fosfato bio-hidrolisável"significam uma amida, éster, carbamato, carbonato, ureida, ouanálogo de fosfato, respectivamente, que: 1) não destroem aatividade biológica do composto e não conferem a essecomposto propriedades vantajosas in vivo, tais como aabsorção, a duração da ação, ou o início da ação; ou 2) sãoeles próprios biologicamente inativos mas são convertidos invivo em um composto biologicamente ativo. Os exemplos deamidas bio-hidrolisáveis incluem, mas sem ficar a eleslimitados, amidas de alquila inferior, amidas de □-aminoácidos, amidas do alcóxi acila, e amidas dealquilaminoalquilcarbonila. Os exemplos de ésteres bio-hidrolisáveis incluem, mas sem ficar a eles limitados,ésteres de alquila inferior, ésteres de alcóxi acilóxi,ésteres de alquilacilaminoalquila, e ésteres de colina. Osexemplos de carbamatos bio-hidrolisáveis incluem, mas semficar a eles limitados, alquilaminas inferiores,etilenodiaminas substituídas, aminoácidos, hidróxialquilaminas, aminas heterocíclicas e heteroaromáticas, epoliéter aminas.
Um sal do pró-medicamento é um composto formadoentre um grupo ácido e básico do pró-medicamento, tal como umgrupo funcional amino, ou uma base e um grupo ácido do pró-medicamento, tal como um grupo funcional carboxila. Em umarealização preferida, o sal do pró-medicamento é um salfarmaceuticamente aceitável. De acordo com uma outrarealização preferida, o contraíon ao pró-medicamento salgáveldo composto da fórmula I é farmaceuticamente aceitável. Oscontraíons farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo,os ácidos e bases aqui indicados como sendo apropriados paraformar sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os pró-medicamentos e sais do pró-medicamentoparticularmente favorecidos são aqueles que aumentam abiodisponibilidade dos compostos da presente invenção quandotais compostos são administrados a um mamífero (por exemplo,permitindo que um composto administrado oralmente sejaabsorvido mais imediatamente no sangue) ou que intensificam aaplicação do composto original a um compartimento biológico(por exemplo, o cérebro ou o sistema nervoso central) emrelação à espécie original. Os pró-medicamentos preferidosincluem os derivados onde um grupo que intensifica asolubilidade aquosa ou o transporte ativo através da membranado intestino é adicionado à estrutura das fórmulas aquidescritas. Consultar, por exemplo, Alexander, J. et. al.Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard,H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; páginas 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, Ν. M. Journal of MedicinalChemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, Η. A Textbook of DrugDesign and Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland,1991; páginas 113-191; Digenis, G. A. et. al. Handbook ofExperimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.;Bundgaard, Η. A Textbook of Drug Design and Development; 2aed. ; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; páginas 351-385;
Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214.
O termo "farmaceuticamente aceitável", tal comoempregado na presente invenção, refere-se a um componente queestá dentro do âmbito do julgamento médico correto,apropriado para ser utilizado no contato com tecidos de sereshumanos e de outros mamíferos sem toxicidade imprópria,irritação, resposta alérgica, e outros ainda, e éproporcional com uma relação razoável de beneficio/risco. Um"sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer salatóxico que, quando da administração a um receptor, temcapacidade de formar, direta ou indiretamente, um composto ouuma pró-medicamento de um composto da presente invenção. Um"contraíon farmaceuticamente aceitável" é uma porção iônicade um sal que não é tóxica quando liberada do sal quando daadministração a um receptor.
Os ácidos geralmente empregados para formar os saisfarmaceuticamente aceitáveis aceitáveis incluem ácidosinorgânicos tais como bissulfato de hidrogênio, ácidosclorídrico, bromídrico, iodrídrico, sulfúrico e fosfórico,bem como ácidos orgânicos tais como os ácidos para-toluenosulfônico, salicílico, tartárico, bitartárico, ascórbico,maléico, besílico, fumárico, glucônico, glucurônico, fórmico,glutâmico, metano sulfônico, etano sulfônico, benzenosulfônico, láctico, oxálico, para-bromofenil sulfônico,carbônico, succínico, cítrico, benzóico e acético, e osácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Tais saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem desse modo sulfato,pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfato, fosfato,monoidrogenfosfato, diidrogenfosfato, metafosfato,pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato,decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato,caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato,succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato,metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidróxi benzoato, metóxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato,fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato,lactato, β-hidróxi butirato, glicolato, maleato, tartrato,metano sulfonato, propano sulfonato, naftaleno-1-sulfonato,naftaleno-2-sulfonato, mandelato e sais similares. Os sais deadição de ácido farmaceuticamente aceitáveis preferidosincluem aqueles formados com ácidos minerais tais como oácido clorídrico e o ácido bromídrico, e especialmenteaqueles formados com ácidos orgânicos tais como o ácidomaléico.
As bases apropriadas para formar saisfarmaceuticamente aceitáveis com grupos funcionais ácidos depró-medicamentos da presente invenção incluem, mas sem ficara eles limitadas, hidróxidos de metais alcalinos tais como osódio, potássio e lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos tais como o cálcio e o magnésio; hidróxidos deoutros metais, tais como o alumínio e o zinco; amônia, eaminas orgânicas, tais como mono, di ou trialquilaminas não-substituídas ou substituídas por hidróxi; diciclohexilamina;tributilamina; piridina; N-metila, N-N-etilamina;dietilamina; trietilamina; mono, bis ou tris-(2-hidróxi-alquilaminas inferiores), tais como mono, bis ou tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidróxi-ter-butilamina ou tris-(hidroximetil)metilamina, Ν,N,-di-alquila inferior-N-(hidróxialquila inferior) aminas, tais como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e aminoácidos tais como a arginina, a lisina, eoutros ainda.
Tal como empregado na presente invenção, o termo"hidrato" significa um composto que inclui adicionalmente umaquantidade estoiquiométrica ou não-estoiquiométrica de águaligada por forças intermoleculares não-covalentes.
0 termo "solvato" significa um composto que incluiadicionalmente uma quantidade estoiquiométrica ou não-estoiquiométrica de solvente tal como a água, acetona,etanol, metanol, diclorometano, 2-propanol, ou outros ainda,ligados por forças intermoleculares não-covalentes.
Tal como empregado na presente invenção, o termo"polimorfo" significa formas cristalinas sólidas de umcomposto ou de um complexo do mesmo que podem sercaracterizadas por um dispositivo físico tal como, porexemplo, padrões de dif ração em pó de raios X ou porespectroscopia de infravermelho. Polimorfos diferentes domesmo composto podem exibir propriedades físicas, químicase/ou espectroscópicas diferentes. As propriedades físicasdiferentes incluem, mas não são limitadas à estabilidade (porexemplo, ao calor, à luz ou à umidade), compressibilidade edensidade (importante na formulação e na manufatura doproduto), ao higroscopicidade, solubilidade e taxas dedissolução e solubilidade (que pode afetar abiodisponibilidade). As diferenças em estabilidade podemresultar de mudanças na reatividade química (por exemplo,oxidação diferencial, de modo que uma forma de dosagem sedescolore mais rapidamente quando compreendida por umpolimorfo do que quando compreendida por um outro polimorfo)ou características mecânicas (por exemplo, os comprimidos sedesintegram em armazenagem enquanto um polimorfocineticamente favorecido se converte em um polimorfotermodinamicamente mais estável) ou ambas (por exemplo, oscomprimidos de um polimorfo são mais suscetíveis àdecomposição em umidade elevada). As diferentes propriedadesfísicas dos polimorfos podem afetar seu processamento. Porexemplo, um polimorfo pode ser mais propenso a formarsolvatos ou pode ser mais difícil de filtrar ou limpar asimpurezas do que outro, por exemplo, devido à forma ou àdistribuição de tamanho de suas partículas.
Os compostos da presente invenção contêm um ou maisátomos de carbono assimétricos. Como tal, um composto dapresente invenção pode existir como os estereoisômerosindividuais (enantiômeros ou diastereômeros), bem como umamistura de estereoisômeros. Conseqüentemente, um composto dapresente invenção irá incluir não somente uma misturaestereoisomérica, mas também os respectivos estereoisômerosindividuais substancialmente livres uns dos outrosestereoisômeros. 0 termo "substancialmente livre", tal comoempregado na presente invenção, significa que menos de 25% deoutros estereoisômeros, de preferência menos de 10% de outrosestereoisômeros, com mais preferência menos de 5% de outrosestereoisômeros e com a máxima preferência menos de 2% deoutros estereoisômeros, estão presentes. Os métodos para aobtenção ou síntese de diastereômeros são bem conhecidos noestado da técnica e podem ser aplicados conforme praticávelaos compostos finais ou ao material de partida ouintermediários. Outras realizações são aquelas em que ocomposto é um composto isolado.
Os compostos da invenção podem ser sintetizados portécnicas bem conhecidas. Os materiais de partida edeterminados intermediários utilizados na síntese doscompostos da presente invenção estão disponíveis junto afontes comerciais ou podem ainda ser sintetizados utilizandoreagentes e técnicas conhecidos no estado da técnica,incluindo aqueles esquemas de síntese delineados na presenteinvenção. Consultar, por exemplo, Christensen JA e SquiresRF, Patente U.S. n°.4.007.196, a Ferrosan; Ward N, PatenteU.S. n° . 6.172. 233, a SmithKline Beecham; Liu LT et. al. ,Patente U.S. n° . 6.833.458 ao Centro de Desenvolvimento paraBiotecnologia; Jacewicz VW et. al. , Patente U.S. n° .
6.716.985 a SmithKline Beecham; Hoorn HJ et. al. , PatenteU.S. n° . 6.703.408 à Synthon BCT Technologies; Rossi R et.al. , Patente U.S. n° . 6.583.287 a Recordati; Brennan JP,Patente U.S. n° . 6.326.496 a Knoll; Murthy KSK e Rey AW,Patente U.S. n° . 5.962.689 Brantford Chemicals; Adger BM et.al., Patente U.S. n° . 6.066.737 a Chirotech; Lawrie KWM et.al., J. Label. Compd. Radiopharm. 1993 33:777; Willcocks Ket. al., J. Label. Compd. Radiopharm. 1993 33:777; Zepp CM,Patente U.S. n° . 5.258. 517 a Sepracor; Czibula, L et. al. ,Eur. J. Org. Chem. 2 004 15:3336; Hughes G et. al. , J. Am.Chem. Soe. 2003 125:11253; Johnson TA et. al. , J. Am. Chem.Soe. 2001 123:1004; e Pedidos de Patente U.S. n° .20030004352, 20030220370, 20040073038, 20040073038,20030018048 e 20040215020 ; sendo que cada um dessesdocumentos é incorporado na presente invenção a título dereferência.Um método conveniente para produzir um composto dafórmula I é mostrado graficamente no esquema II, em que Drepresenta deutério, cada Y é selecionado independentementeentre hidrogênio ou deutério e W é um grupo de proteção denitrogênio. Os grupos de proteção de nitrogênio são bemconhecidos no estado da técnica e incluem, mas sem ficar aeles limitados, metila, benzila, benzila substituída, etila,alila; e carbamatos de alquileno C1-6 tais como o carbamato defenila, carbamato de fenila substituído, carbamato debenzila, carbamato de benzila substituído, carbamato devinila ou carbamato de alila. Os grupos protetores preferidosdo nitrogênio são metila, etil benzila, benzila 4-substituida, carbamato de tent-butila, carbamato de benzila,carbamato de metila, carbamato de etila, carbamato depropila, carbamato de vinila e carbamato de alila sãopreferidos. Os grupos W preferidos incluem metila, etilmetila, carbamato de etila, carbamato de vinila, carbamato dealila, carbamato de fenila, carbamato de benzila e carbamatode ter-butila. Os substituintes de benzila apropriadosincluem, por exemplo, alquila C1-4 alquila, alquila C1-4-0-,fluoro, cloro e nitro. Cada um dos compostos da fórmula II,III e VI pode ser opcionalmente substituído adicionalmentepelo deutério no lugar de hidrogênio e 13C no lugar de 12C. Emcada uma das fórmulas II e III, Y1 é de preferência deutério.
A reação dos compostos da fórmula VI com os15 compostos da fórmula II pode ser realizada em uma únicaetapa, por exemplo, pela reação de Mitsunobu (consultar, porexemplo, Mitsunobu O, Synsthesis 1981, 1) utilizando umafosfina apropriada tal como a trifenilfosfina ou atributilfosfina, entre outros, e azodicarboxilatos tais como,por exemplo, azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato dediisopropila azodicarboxilato de dibenzila. Alternativamente,o álcool pode ser convertido em um eletrófilo deslocável, porexemplo, produzindo um éster de sulfato ou ao substituir ooxigênio por um halogênio tal como cloreto, brometo ouiodeto. Os ésteres de sulfato apropriados incluem, mas semficar a eles limitados, tosilato, mesilato, brosilato,nosilato e trifalato. Uma via preferida para os compostos dafórmula III é a reação dos compostos da fórmula VI, em que Wé metila, com cloreto de tionila para obter o cloretoprimário, e o deslocamento com o composto da fórmula II sobcondições básicas utilizando uma base de metal alcalino talcomo sódio ou potássio, por exemplo, na forma de metóxido desódio ou etóxido de sódio.Os compostos da fórmula III em que W é metila ouetila podem ser N-desprotegidos por uma seqüência de duasetapas que envolve primeiramente um cloroformiato (porexemplo, o cloroformiato de fenila, cloroformiato de metila,cloroformiato de etila ou cloroformiato de vinila, entreoutros) para N-desalquilar simultaneamente o anel piperidinae para formar o carbamato que corresponde ao cloroformiatoutilizado. No caso dos cloroformiatos de alquila ou de arilasimples, o carbamato resultante é então hidrolisado com umabase forte, tal como KOH aquoso, para resultar no composto dafórmula I. Os carbamatos de vinila, produzidos ao reagircompostos da fórmula III com o cloroformiato de vinila, podemser decompostos com ácido, tal como HCl, para resultar noproduto da fórmula I. Se W for benzila ou benzilasubstituída, o composto da fórmula III pode ser N-desprotegido pela hidrogenação, por exemplo, utilizando umcatalisador de paládio tal como o metal paládio metálico ouPd(OH)2 em carbono junto com o gás hidrogênio ou um doador dehidrogênio alternativo, tal como o ácido fórmico ou formiatode amônio. Se W for carbamato de benzila, ele pode serdesprotegido de uma maneira similar a um grupo benzila oupode ser removido pela acidólise, por exemplo, utilizando obrometo de hidrogênio. Se W for carbamato de ter-butila, ocomposto da fórmula III pode ser N-desprotegido pelotratamento com ácido (por exemplo, cloreto de hidrogênio,brometo de hidrogênio, ácido trifluoroacético ou ácido p-tolueno sulfônico). 0 uso e a remoção de grupos de proteçãode nitrogênio são bem conhecidos no estado da técnica emuitos métodos adicionais para proteger e desproteger onitrogênio do anel de piperidina ficarão evidentes aoselementos versados na técnica de síntese orgânica.
Os compostos da fórmula II podem ser facilmentesintetizados pela hidrólise de ésteres formados pela oxidaçãode 5-formil- ou 5-ceto-1,3-benzodioxóis, respectivamente;pela troca do metal halogênio de um 5-halo-l,3-benzodioxol epelo resfriamento brusco com água; ou pela descarboxilaçãooxidante dos ácidos de 5-benzodioxol. Consultar, por exemplo,Borzatta V et. al. , Pedido de Patente Internacional PCT2004092106; Kuo L-H et. al., Pedido de Patente norte-americano n° . 2002123655, Requerente do Pedido de PatenteSinon Corporation; Pansegrau PD e Munson BP, Patente U.S. n°.5.840.997 a Dakota Gasif ication,· e Zambrano JL e Dorta R,
Synlett 2003 10:1545. Os benzodioxóis deuterados do precursorda fórmula V estão facilmente disponíveis pelos meiosconhecidos no estado da técnica de síntese orgânica. Porexemplo, a reação de um reagente deuterado da metilenação comum catecol apropriado da fórmula IV, tal como 3,4-diidroxibromobenzeno, 3,4-diidroxibenzaldeído, l-(3,4-diidroxifenil)-oxo-alcanos ou 1-(3,4-diidroxifenil)-oxo-arenos, resultará no fechamento do anel para o benzodioxolcorrespondente. Os exemplos de reagentes deuteradosapropriados da metilenação incluem, por exemplo, formas monoe di-deuteradas de dialometanos tais como o diclorometano, odibromometano, o bromoclorometano ou o diiodometano. Asíntese de benzodioxóis a partir dos precursores de catecol(o-diidroxifenila) é bem conhecida no estado da técnica e édescrita, por exemplo, por Cabedo N et. al. , J. Med. Chem.2001 44:1794; Walz AJ e Sundberg RJ, J. Org. Chem. 200065:8001; Orús L et. al., J. Med. Chem. 2002 45:4128; Chang Jet. al., Helv. Chim. Acta 2003 86:2239; Moreau A et. al. ,Tetrahedron 2004 60:6169; e Panseri P et. al. , Patente U.S.n° . 5.936.103 concedida à Borregaard Italia. Cada uma daspublicações acima mencionadas é incorporada na presenteinvenção a título de referência.
A patente 5.936.103 apresenta um método eficienteque pode ser adaptado ao diclorodideuterometano facilmentedisponível para produzir os compostos preferidos das fórmulasI e III, em que Y é deutério tal como determinado no esquemaIII, abaixo.
<formula>formula see original document page 34</formula>
No esquema III, R representa um haleto, tal comobromo, cloro ou iodo; ou um grupo oxo, tal como formila,metil cetona, etil cetona ou fenil cetona,- D é deutério; Y éhidrogênio ou deutério; XeX' são independentemente haleto,tal como bromo, cloro ou iodo; e Z é hidrogênio, uma alquilainferior tal como alquila Ci.4 ou uma arila tal como fenila oufenila substituída.
Uma substituição adicional do deutério pode serrealizada nos compostos da fórmula II. Por exemplo, a ortohalogenação ao grupo hidroxila, por exemplo, utilizando N-bromossuccinimida em um líquido iônico, seguida pela 0-proteção (por exemplo, com um grupo silila tal comotrietilsilila ou o ter-butildimetilsilila, entre outros),troca de metal-halogênio e resfriamento brusco do deutériocomo D2O ou, alternativamente, a hidrogenação catalítica sobgás deutério, produz o derivado 6-deuterobenzodioxol(consultar, por exemplo, Yadav JS et. al., Adv. Synth. Catai.2004 346:77; Kirefu T, et. al. J. Label. Compd. Radiopharm.2001 44:329). Partindo de 1,4-dibromo-2,3-dimetoxibenzeno, atroca de halogênio-deutério por meios similares resulta em1,2-dimetoxi-3,6-dideuterobenzeno (por exemplo, consultarAlbrecht M, Synthesis 1996:230). A clivagem dos gruposmetóxi, por exemplo, com o tribrometo de boro, seguida peladeuterometilenação tal como descrito acima, resulta em 4,7-dideutero-1,3-benzodioxol substituído por 2-deutério, quepode ser convertido em derivados de 4,7-dideutero da fórmulaII por meios conhecidos (consultar, por exemplo, DePriest RN,Patente U.S. n°. 4.940.807 concedida à Ethyl Corporation;Feugeas C, Buli. Chim. Soe. Fr. 1964:1982). Outros métodos desubstituição aromática apropriados para a incorporação dodeutério são conhecidos dos elementos versados na técnica desíntese orgânica.
A substituição isotópica em outra parte noscompostos da fórmula II também pode ser realizada pelos meiosconhecidos no estado da técnica. Por exemplo, 1,3-propanodiolestá comercialmente disponível em numerosas formasisotópicas, por exemplo, 1,3-propanodiol-13C3 (Sigma Aldrich(ISOTEC), St. Louis, MO); 1,3-propanodiol-2-13C (SigmaAldrich (ISOTEC), St. Louis, MO); 1,3-propanodiol-d8 (C/D/NIsotopes, Pointe-Claire, Quebec, Canadá); e 1,3-propano-2,2 -d2-diol (C/D/N Isotopes, Pointe-Claire, Quebec, Canadá). Essematerial de partida é convertido facilmente no composto 4conhecido tal como mostrado abaixo no esquema IV. Porexemplo, a monodesprotonação do diol e a mono-proteção (porexemplo, com um grupo ter-butildimetilsilila), seguida pelaoxidação do álcool livre para um aldeído (por exemplo,oxidação de Swern) e a reação com um fluorobenzeno 4-metalado(por exemplo, 4-bromofluorobeneno desprotonado com n-butilítio) produz o composto intermediário 3.
A desproteção do álcool secundário (por exemplo,como um éter de tetraidropirano, pela reação comdiidropirano), a O-desproteção do álcool primário (porexemplo, uma fonte de fluoreto tal como KF em dimetilformamida se a proteção de silila for utilizada), a ativaçãodo álcool primário resultante (por exemplo, como um cloretoutilizando o tetracloreto de trifenilfosfina/carbono) e areação com p-anisidina, seguida pela oxidação do álcoolsecundário protegido a uma cetona (por exemplo, oxidaçãodireta do éter de THP utilizando um agente de oxidação doácido ou remoção hidrolítica do éter de THP seguida pelaoxidação), pode ser realizada para produzir o composto 4. Atransformação do composto 4 no composto 7 (equivalente àfórmula VI, em que W é ter-butoxicarbonila) é descrita porHughes G et. al., J. Am. Chem. Soe. 2003 125: 11253. A reaçãodo composto 7 com os compostos da fórmula II e a N-desproteção subseqüente para obter os compostos da fórmulapodem ser realizadas analogamente à seqüência mostrada noesquema II embora, tal como será reconhecido, sem anecessidade da transformação do grupo n-metila em umcarbamato como mostrado no esquema II.<formula>formula see original document page 37</formula>
No Esquema IVf P representa um grupo de proteção de oxigênioapropriado conhecido no estado da técnica de sínteseorgânica. Os grupos protetores do oxigênio úteis incluem, massem ficar a eles limitados a de Ci-4 alquileno, benzila,oximetila Ci-2 trisilila Ci-6. PMP representa 4-metóxi fenila.Boc representa ter-butilóxi carbonila. Posições molecularesdiferentes são etiquetadas para indicar fontes desubstituição isotópica potencial: "*" mostra a substituiçãode 13C que resulta do 1,3-propanodiol etiquetado. As posiçõesda piperidina 5 e 6 podem ser etiquetadas por deutério apartir de 1,3-propanodiol, bem como "< >" mostra asubstituição do deutério a partir de 4-bromo-fluorobenzenoetiquetado (por exemplo, os isótopos C/D/N), "t" indica 13Cou, na posição da piperidina 3, as etiquetas do deutérioresultam do malonato de dietila etiquetado (por exemplo,Aldrich); "§" indica que 13C ou as etiquetas de deutérioresultam, respectivamente, da execução da instalação do grupohidroximetila utilizando um grupo acilante etiquetado com 13Ctal como o carbonato de dimetila 13C (produzido facilmente apartir de C13 fosgênio (por exemplo, Isotec) e metanol) oupela redução do grupo éster resultante com um doador de"hidreto" deuterado apropriado tal como o deuteroborano(consultar, por exemplo, Kinugawa Y e Kawashima E, NucleicAcids Res. Suppl. 2002:19; Turecek F e Hanus V, Org. Mass.Spec. 1980 15 : 8).
Deverá ser reconhecido que qualquer etapa única oucombinação de etapas de etiquetação mostradas no esquema IVsão praticáveis. A seqüência e os reagentes sintéticos noesquema IV ilustram o potencial para a ampla incorporação deetiquetas isotópicas estáveis em todos os compostos dafórmula I por meios conhecidos, mas não se prestam a limitaro âmbito da invenção. Outros meios de introduzir as etiquetasisotópicas nos compostos da fórmula I ficarão evidentes aoselementos versados na técnica de química orgânica eabordagens diferentes aos compostos da fórmula I irãopermitir ou simplificar a etiquetação de átomos diferentes.
Desse modo, a substituição dos carbonos e dos hidrogênios noscompostos da presente invenção por 13C e deutério,respectivamente, estão dentro dos meios do do elementoversado na técnica de síntese orgânica.
As abordagens específicas e os compostos mostradosacima não devem ser limitadores. Os métodos adicionais desintetização dos compostos da fórmula I e seus precursoressintéticos, incluindo aqueles dentro das vias não mostradasexplicitamente nos esquemas da presente invenção, estãodentro dos meios dos químicos versados na técnica. Além dasreferências sintéticas citadas na presente invenção, osesquemas e os protocolos de reação podem ser determinadospelo elemento versado na técnica através do uso de softwarede banco de dados com estrutura buscável comercialmentedisponível, por exemplo, SciFinder® (divisão CAS da AmericanChemical Society), STN® (divisão CAS da American ChemicalSociety), CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL) ou ferramentasde busca da Internet tais como Google® ou bancos de dados detexto tais como o vbanco de dados da Repartição de Patentes eMarcas dos Estados Unidos.
Os métodos para otimizar as condições da reação,caso necessário minimizar os subprodutos competidores, sãoconhecidos no estado da técnica. A otimização da reação e aescala ascendente podem vantajosamente utilizar equipamentosde síntese paralelos de alta velocidade e micro-reatorescontrolados por computador (por exemplo, Design AndOptimization in Organic Synthesis, 2a Edição, Carlson R, Ed,2005; Elsevier Science Ltd.; Jáhnisch, K et al, Angew. Chem.Int. Ed. Engl. 2004 43:406; e as referências nos mesmos).
Os métodos sintéticos descritos na presenteinvenção também podem incluir adicionalmente etapas tantoantes quanto depois de qualquer uma das etapas descritas nosesquemas II ou III, para adicionar ou remover grupos deproteção apropriados a fim de permitir finalmente a síntesedo composto das fórmulas descritas na presente invenção. Osmétodos delineados na presente invenção contemplam aconversão dos compostos de uma fórmula em compostos de umaoutra fórmula. 0 processo de conversão refere-se a uma oumais transformações químicas, que podem ser executadas insitu ou com isolamento de compostos intermediários. Astransformações podem incluir a reação dos compostos ou dosintermediários de partida com os reagentes adicionaisempregando as técnicas e os protocolos conhecidos no estadoda técnica, incluindo aqueles nas referências citadas naresente invenção. Os intermediários podem ser utilizados comou sem purificação (por exemplo, filtração, destilação,sublimação, cristalização, trituração, extração de fasesólida, cromatografia).
De acordo com uma outra realização, a invençãoapresenta um composto intermediário da fórmula II ou dafórmula III, em que cada átomo de hidrogênio e de carbono ésubstituído opcionalmente pelo deutério e por 13C,respectivamente.
As combinações dos substituintes e das variáveisprevistas pela presente invenção são somente aquelas queresultam na formação de compostos estáveis. 0 termo"estável", tal como empregado na presente invenção, refere-seaos compostos que possuem estabilidade suficiente parapermitir a manufatura e que mantêm a integridade do compostopor um período de tempo suficiente para serem úteis para asfinalidades detalhadas na presente invenção (por exemplo,formulação em produtos terapêuticos, intermediários para ouso na produção de compostos terapêuticos dos compostos,intermediários isoláveis ou armazenáveis, tratamento de umadoença ou de uma condição responsiva à neurotransmissãointensificada de serotonina).
0 termo "isotopólogo" refere-se à espécie quedifere de um composto específico da presente invenção somentena composição isotópica de suas moléculas ou íons. Os termos"isotopólogo mais leve" e "isotopólogo de átomo mais leve"tal como empregado na presente invenção, referem-se à espécieque difere de um composto da presente invenção que compreendeum ou mais átomos isotópicos leves de 1H ou 12C nas posiçõesocupadas por um deutério ou 13C no composto específico dapresente invenção. Para as finalidades da presente invenção,11C não é denominado como um isótopo de carbono leve.
Um composto específico da presente invenção tambémpode ser denominado como um "composto isotópico de átomopesado" para ser distinguido de seus isotopólogos mais levesao discutir as misturas de isotopólogos. Isto ocorre porqueum composto específico e todos seus isotopólogos mais leves,com exceção do Composto 1, são compostos da fórmula I.
A terminologia de nomeação de produtos químicospode ser complexa e nomes químicos diferentes podem sersempre razoavelmente aplicados à mesma estrutura. Para evitarqualquer confusão, o "Composto 1" refere-se á forma de baselivre do agente inibidor da reabsorção de serotonina ativa dadroga aprovada pelo FDA nos NDAs n°. 020710 e 020936.
Deverá ser reconhecido que muitos átomos queocorrem geralmente em sistemas biológicos existemnaturalmente como misturas de isótopos. Desse modo, oComposto 1 compreende inerentemente quantidades pequenas deisotopólogos e/ou deuterados contendo 13C deuterado. Apresente invenção distingue tais formas que têm quantidadesmenores de tais isotopólogos de seu âmbito uma vez que otermo "composto" tal como empregado na presente invençãorefere-se a uma composição da matéria que é predominantementeum isotopólogo específico. Um composto, tal como definido napresente invenção, nas realizações, contém menos de 10%, depreferência menos de 6%, e com mais preferência menos de 3%de todos os isotopólogos restantes, incluindo o Composto 1.As composições de importância que podem conter mais de 10% detodos os isotopólogos específicos restantes combinados sãodenominadas na presente invenção como misturas e devemsatisfazer os parâmetros determinados abaixo. Esses limitesda composição isotópica e todas as referências à composiçãoisotópica na presente invenção referem-se unicamente à formade base ativa e livre do composto da fórmula I e não incluema composição isotópica de porções hidrolisáveis dos pró-medicamentos ou dos contraíons, sendo que alguns deles, taiscomo o cloreto e o brometo, existem naturalmente comomisturas que compreendem porcentagens substanciais deisótopos múltiplos.
o termo "átomo pesado" refere-se aos isótopos de umpeso atômico mais elevado do que o isótopo predominante deocorrência natural.
O termo "átomo pesado estável" refere-se aos átomospesados não-radioativos.
"2H" e "D" referem-se ao deutério.
"Estereoisõmero" refere-se aos enantiômeros e aosdiastereômeros.
"N°." refere-se aos números.
" PDE11 refere-se à fosfodiesterase específica demonofosfato de guanosina cíclico.
"cGMP" refere-se ao monofosfato de guanosinacíclico.
"5'-GMP" refere-se a guanosina-5'-monofosfato.
"cAMP" refere-se ao monofosfato de adenosinacíclica.
"5'-AMP" refere-se a adenosina-51-monofosfato.
"PM" refere-se a metabolizante pobre.
"EM" refere-se a metabolizante extensivo.
"AIBN11 refere-se a 2 , 2 1-2 , 2 1-azo-bis(isobutironitrilo).
"Boc" refere-se a ter-butóxi carbonila.
"PMP" refere-se a 4-metóxi fenila.
"DHP" refere-se a diidropirano.
"THP" refere-se a tetraidropirano
"THF" refere-se a tetraidrofurano.
"DMF" refere-se a Ν,Ν-dimetil formamida."DIVISO" refere-se a sulfóxido de dimetila.
"Alquileno" refere-se a um grupo alquila linear,ramificado ou parcial ou completamente cíclico que podeconter um ou mais graus de insaturação na forma de ligaçõeseis, trans, ou eis, trans duplas misturadas ou ligaçõestriplas.
"aq." refere-se a aquoso.
"h" refere-se a horas.
"min" refere-se a minutos.
"ter" refere-se a terciário.
"salmoura" refere-se ao cloreto de sódio aquososaturado.
"US" refere-se aos Estados Unidos da América.
"FDA11 refere-se a Food and Drug Administration.
"NDA" refere-se a New Drug Application.
"AUC" refere-se à área sob a curva da concentraçãode plasma-tempo.
CYP3A4 refere-se à isoforma 3A4 da oxidase docitocromo P450.
"MC-4R" refere-se ao receptor de melanocortina-4humana.
"5-HT" refere-se à 5-hidróxi triptamina ou àserotonina.
"NEP" refere-se à endopeptidase neutra (EC3.4.24.11).
"HMG-CoA" refere-se à 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A.
"ETA" refere-se aos receptores do subtipo A deendotelina.
"ETB" refere-se aos receptores do subtipo B deendotelina.
"SSRI" refere-se ao inibidor seletivo da reabsorçãode serotonina."PPAR" refere-se ao receptor ativado peloproliferador de peroxissomo.
"Ed." refere-se a editor.
A invenção apresenta adicionalmente composições quecompreendem uma mistura de um composto da presente invenção ede seus isotopólogos mais leves. Essas misturas podemocorrer, por exemplo, simplesmente como o resultado de umaineficácia na incorporação de um isótopo em uma determinadaposição; troca intencional ou inadvertida de prótons para odeutério, por exemplo, troca do solvente em massa para odeutério unido ao heteroátomo; ou misturas intencionais decompostos puros.
Em uma realização, tais misturas compreendem pelomenos aproximadamente 5 0% do composto isotópico do átomopesado (isto é, menos de aproximadamente 50% de isotopólogosmais leves) . É mais preferível uma mistura que compreendepelo menos 8 0% do composto isotópico do átomo pesado. É damáxima preferência uma mistura que compreende 90% do compostoisotópico do átomo pesado.
Em uma realização alternativa, a mistura compreendeum composto da fórmula I e seus isotopólogos mais leves emproporções relativas de modo que pelo menos aproximadamente50%, de preferência pelo menos 80%, com mais preferência pelomenos 90%, ainda com mais preferência pelo menos 95% e com amáxima preferência pelo menos 98% dos compostos em uma ditamistura compreendam um isótopo de átomo pesado em cadaposição que contém um isótopo de átomo pesado estável nocomposto isotópico do átomo pesado. O que segue exemplificaesta definição. Um composto hipotético da invenção contém odeutério nas posições Y1, Y2 e Y3. Uma mistura que compreendeeste composto e todos os seus isotopólogos potenciais maisleves e a proporção relativa de cada um deles são indicadosna tabela abaixo.Tabela 1
<table>table see original document page 45</column></row><table> A partir da tabela pode ser observado que ocomposto mais os isotopólogos mais leves 1, 2 e 4 compreendemo isótopo deutério na posição Y1. Esses compostos estãopresentes na mistura em quantidades relevantes de 40%, 15%,14% e 6%. Desse modo, 75% da mistura compreende o isótopo emY1 que está presente no composto. O composto mais osisotopólogos mais leves 1, 3 e 5 compreendem o isótopodeutério na posição Y2. Estes compostos estão presentes namistura em quantidades relevantes de 40%, 15%, 13% e 5%.
Desse modo, 73% da mistura compreende o isótopo em Y2 queestá presente no composto. O composto mais os isotopólogosmais leves 2, 3 e 6 compreendem o isótopo deutério na posiçãoY3. Estes compostos estão presentes na mistura em quantidadesrelevantes de 40%, 14%, 13% e 4%. Desse modo, 71% da misturacompreende o isótopo em Y3 que está presente no composto.Conseqüentemente, esta mistura compreende um composto e seusisotopólogos mais leves em proporções relativas de modo que71% dos compostos em uma dita mistura compreendem um isótopoem cada posição que contém um isótopo de átomo pesado estávelno composto isotópico completo.
A invenção também apresenta composições quecompreendem uma quantidade eficaz de um composto de qualqueruma das fórmulas I, II ou III ou um sal do mesmo; ou uma pró-medicamento ou um sal de um pró-medicamento do mesmo; ou umsolvato, um hidrato ou um polimorfo do mesmo, se foraplicável; um veículo aceitável. 0(s) veículo(s) deve(m) ser"aceitável(is)" no sentido de ser(em) compatível(is) com osoutros ingredientes da formulação.
Em uma realização preferida, a invenção apresentauma composição que compreende um composto da fórmula I ou umsal farmaceuticamente aceitável, um pró-medicamento ou salfarmaceuticamente aceitável do pró-medicamento do mesmo; ouum solvato, um hidrato ou um polimorfo de qualquer um destesacima e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a ditacomposição é formulada para o uso farmacêutico ("umacomposição farmacêutica"). Um "veículo farmaceuticamenteaceitável" é um veículo que é compatível com os outrosingredientes da composição e não deletério ao receptor domesmo nas quantidades tipicamente empregadas nosmedicamentos.
Os veículos, os adjuvantes e os veículosfarmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nascomposições farmacêuticas da presente invenção incluem, masnão sem ficar a eles limitados, trocadores de íons, alumina,estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais comoa albumina do soro humana, substâncias tamponadoras tais comofosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio,misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetaissaturados, água, sais ou eletrólitos, tais como o sulfato deprotamina, fosfato dissódico hidrogenado, fosfato de potássiohidrogenado, cloreto de sódio, sais de zinco, sílicacoloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona,substâncias baseadas em celulose, polietileno glicol, carbóximetil celulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros debloco de polietileno-polioxipropileno,polietileno glicol egordura de lã.
As composições farmacêuticas da invenção incluemaquelas apropriadas para administração oral, retal, nasaltópica (incluindo bucal e sublingual) , vaginal ou parenteral(incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa eintradermal). Em determinadas realizações, o composto dasfórmulas na presente invenção é administrado transdermalmente(por exemplo, utilizando um emplastro transdermal ou técnicasiontoforéticas). Outras formulações podem convenientementeser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo,comprimidos e cápsulas de liberação prolongada e emlipossomas e podem ser preparadas por todos os métodos bemconhecidos no estado da técnica de farmácia. Consultar, porexemplo, Remington1S Pharmaceutical Sciences, Mack PublishingCompany, Filadélfia, PA (17a ed. 1985).
Tais métodos de preparação incluem a etapa decolocar em associação com a molécula a ser administradaingredientes tais como o veículo que constitui um ou maisingredientes acessórios. Em geral, as composições sãopreparadas ao colocar em associação uniforme e intimamente osingredientes ativos com veículos líquidos, lipossomas ouveículos sólidos finamente divididos ou ambos e então senecessário moldar o produto.
Em determinadas realizações preferidas, o compostoé administrado oralmente. As composições da presente invençãoapropriadas para a administração oral podem ser apresentadascomo unidades distintas tais como cápsulas, saquinhos oucomprimidos, sendo que cada uma contém uma quantidadepredeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos;como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou emum líquido não-aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou um emulsão líquida de água-em-óleo ouacondicionadas em lipossomas e como um bolus, etc. As
cápsulas de gelatina mole podem ser úteis para conter taissuspensões, que podem aumentar vantajosamente a taxa deabsorção do composto.Um comprimido pode ser produzido por compressão oupor moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientesacessórios. Os tabletes comprimidos podem ser preparados aocomprimir em uma máquina apropriada o ingrediente ativo emuma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos,misturados opcionalmente com um aglutinante, lubrificante,diluente inerte, conservante, agente ativo de superfície oudispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos aomoldar em uma máquina apropriada uma mistura do compostopulverizado umedecido com um diluente líquido inerte. Oscomprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou marcados epodem ser formulados para obter nos mesmos uma liberaçãolenta ou controlada do ingrediente ativo. Os métodos deformulação de tais composições de liberação lenta oucontrolada de ingredientes farmaceuticamente ativos, taiscomo aqueles na presente invenção e outros compostosconhecidos no estado da técnica, são conhecidos no estado datécnica e descritos em diversas patentes norte-americanasconcedidas, sendo que algumas incluem, mas sem ficar a elaslimitadas, as Patentes U.S. n°. 4.369.172; e 4.842.866;5.807.574; e as referências citadas nas mesmas. Osrevestimentos podem ser utilizados para a aplicação doscompostos ao intestino (consultar, por exemplo, as PatentesU.S. n°. 6.548.084, 6.638.534, 5.217.720 e 6.569.457,6.461.631, 6.528.080, 6.800.663 e as referências citadas nasmesmas) ou podem ser não-erodíveis e destinados a permitir aliberação de um agente ativo por extrusão (consultar, porexemplo, a Patente U.S. n°. 6.706.283). Cada uma destaspatentes é incorporada na presente invenção a título dereferência.
No caso de comprimidos para o uso oral, os veículosque são utilizados geralmente incluem lactose e amido demilho. Agentes lubrificantes, tais como o estearato demagnésio, também são tipicamente adicionados. Para aadministração oral em uma forma de cápsula, os diluentesúteis incluem lactose e o amido de milho seco. Quandosuspensões aquosas são administradas oralmente, o ingredienteativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão.Caso desejado, alguns agentes adoçantes e/ou flavorizantese/ou corantes podem ser adicionados. Tensoativos tais como olauril sulfato de sódio podem ser úteis para intensificar adissolução e a absorção.
As composições apropriadas para a administraçãotópica incluem losangos que compreendem os ingredientes emuma base aromatizada, geralmente a sacarose e acácia outragacanto; e pastilhas que compreendem o ingrediente ativoem uma base inerte, tais como gelatina e glicerina ousacarose e acácia.
As composições apropriadas para a administraçãoparenteral incluem soluções para injeção aquosas e não-aquosas estéreis que podem conter antioxidantes, tampões,bacteriostáticos e solutos que resultam na formulaçãoisotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensõesaquosas e não-aquosas estéreis que podem incluir agentes desuspensão e agentes de espessamento. As formulações podem serapresentadas em recipientes de dose unitária ou de dosesmúltiplas, por exemplo, ampolas e frascos lacrados, e podemser armazenadas em uma condição seca congelada (Iiofilizada)que requer somente a adição do veículo líquido estéril, porexemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Assoluções e as suspensões para injeção improvisadas podem serpreparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
Tais soluções para injeção podem estar na forma,por exemplo, de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetávelestéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com astécnicas conhecidas no estado da técnica utilizando agentesde dispersão ou de umidifcação apropriados (tal como, porexemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. O preparadoinjetável estéril também pode ser uma solução ou umasuspensão injetável estéril em um diluente ou em um solventenão-tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como umasolução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e os solventesaceitáveis que podem ser empregados são incluídos o manitol,a água, a solução de Ringer e a solução isotônica de cloretode sódio. Além disso, os óleos estéreis e fixos são empregados convencionalmente como um solvente ou meio desuspensão. Para esta finalidade, qualquer óleo fixo suavepode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeossintéticos. Os ácidos graxos, tais como o ácido oléico e seusderivados de glicerídeo são úteis na preparação deinjetáveis, tais como os óleos farmaceuticamente aceitáveisnaturais, tais como o azeite de oliva ou o óleo de rícino,especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas soluçõesou suspensões oleosas também podem conter o diluente ou odispersante de álcool de cadeia longa tal como Ph. Helv ou umálcool similar.
As composições farmacêuticas da presente invençãopodem ser administradas na forma de supositórios para aadministração retal ou vaginal. Essas composições podem serpreparadas ao misturar um composto da fórmula I com umexcipiente não-irritante apropriado que seja sólido àtemperatura ambiente, mas líquido à temperatura retal eportanto irá derreter no reto para liberar os componentesativos. Tais materiais incluem, mas sem ficar a eleslimitados, manteiga de cacau, cera de abelha e polietilenoglicóis.
A administração tópica das composiçõesfarmacêuticas da presente invenção é especialmente útilquando o tratamento desejado envolve as áreas ou os órgãosfacilmente acessíveis pela aplicação tópica. Para a aplicaçãotópica à pele, a composição farmacêutica será formulada comuma pomada apropriada que contém os componentes ativossuspensos ou dissolvidos em um veículo. Os veículos para aadministração tópica dos compostos da presente invençãoincluem, mas sem ficar a eles limitados, óleo mineral,petróleo líquido, petróleo branco, propileno glicol, compostode polioxipropileno e polioxietileno, cera emulsificante eágua. Alternativamente, a composição farmacêutica pode serformulada com uma loção ou um creme apropriado que contém ocomposto ativo suspenso ou dissolvido em um veículo. Osveículos apropriados incluem, mas sem ficar a eles limitados,óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60,ésteres cetílicos de cera, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benziIico e água. As composiçõesfarmacêuticas da presente invenção também podem ser aplicadastopicamente ao trato intestinal inferior por meio deformulação retal de supositório ou em uma formulação de enemaapropriada. Os emplastros transdermais tópicos e aadministração iontoforética também são incluídos na presenteinvenção.
As composições farmacêuticas da presente invençãopodem ser administradas por aerossol nasal ou por inalação.
Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bemconhecidas no estado da técnica de formulação farmacêutica epodem ser preparadas como soluções em solução salina,empregando o álcool benzílico ou outros conservantesapropriados, promotores de absorção para intensificar abiodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentessolubilizantes ou dispersantes conhecidos no estado datécnica. Tal administração é conhecida como sendo eficaz comas drogas para disfunção erétil: Rabinowitz JD e ZaffaroniAC, Patente U.S. n°. 6.803.031, concedida à Alexza MolecularDelivery Corporation.
A aplicação dos agentes terapêuticos em questãopode ser local, para ser administrada no local de interesse.Várias técnicas podem ser utilizadas para aplicar ascomposições farmacêuticas em questão no local de interesse,tais como injeção, uso de cateteres, trocartes, projéteis,gel plurônico, stents, polímeros de liberação prolongada dedroga ou outro dispositivo que forneça acesso interno.
Desse modo, de acordo com uma outra realização, umcomposto da fórmula I pode ser incorporado em uma composiçãofarmacêutica para revestir um dispositivo médico implantável,tais como próteses, válvulas artificiais, enxertosvasculares, stents ou cateteres. Os revestimentos apropriadose a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidossão descritos nas patentes U.S. n° . 6.099.562; 5.886.026 e5.304.121. Os revestimentos são materiais poliméricostipicamente biocompatíveis, tais como um polímero dehidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenoglicol, ácido poliláctico, acetato de etileno vinila, e asmisturas dos mesmos. Os revestimentos são opcionalmenteadicionalmente cobertos por um revestimento apropriado defluorossilicone, polissacarídeos, polietileno glicol,fosfolipídios ou combinações dos mesmos para fornecercaracterísticas de liberação controlada na composição. Osrevestimentos para dispositivos invasivos devem ser incluídosdentro da definição do veículo, do adjuvante ou do veículofarmaceuticamente aceitável, uma vez que esses termos sãoutilizados na presente invenção.
De acordo com uma outra realização, a invençãoapresenta um método de revestimento de um dispositivo médicoimplantável, o qual compreende a etapa de colocação do ditodispositivo em contato com a composição de revestimentodescrita acima. Ficará óbvio aos elementos versados natécnica que o revestimento do dispositivo irá ocorrer antesdo implante em um mamífero.
De acordo com uma outra realização, a invençãoapresenta um método de impregnação ou preenchimento de umdispositivo de liberação de droga implantável, o qualcompreende a etapa de colocação do dito dispositivo deliberação de droga em contato com um composto da fórmula I ouuma composição farmacêutica da presente invenção. Osdispositivos de liberação de droga implantáveis incluem, massem ficar a eles limitados, cápsulas de polímero ou balasbiodegradáveis, cápsulas de polímero difundíveis, não-degradáveis e pastilhas de polímero biodegradáveis.
De acordo com uma outra realização, a invençãoapresenta um dispositivo médico implantável revestido com umcomposto da fórmula I ou uma composição farmacêutica dapresente invenção, de modo que o dito composto sejaterapeuticamente ativo.
De acordo com uma outra realização, a invençãoapresenta um dispositivo de liberação de droga implantávelimpregnado com ou contendo um composto da fórmula I ou umacomposição farmacêutica da presente invenção, de modo que odito composto seja liberado a partir do dito dispositivo eseja terapeuticamente ativo.
Onde um órgão ou um tecido são acessíveis por causade sua remoção do paciente, tal órgão ou tecido pode serbanhado em um meio contendo uma composição farmacêutica dapresente invenção, uma composição farmacêutica da presenteinvenção pode ser pincelada no órgão ou uma composiçãofarmacêutica da presente invenção pode ser aplicada emqualquer outra maneira conveniente.
A presente invenção apresenta adicionalmente composiçõesfarmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um oumais compostos da fórmula I, em combinação com uma quantidadeeficaz de um ou mais agentes terapêuticos secundários úteispara o tratamento ou a prevenção de uma condição selecionadaentre depressão, hipertensão, distúrbio de ansiedadegeneralizado, fobias, síndrome do estresse pós-traumático,distúrbio de personalidade de evitação, disfunção sexual;distúrbios alimentares incluindo bulimia, anorexia nervosa evoracidade alimentar; obesidade, dependências químicas,cefaléia em cacho, enxaqueca; dor, incluindo dor neuropática,nefropatia diabética, dor pós-operatória, distúrbios de dorpsicogênicos e síndrome da dor crônica; Mal de Alzheimer,distúrbio obsessivo-compulsivo, síndrome do pânico com ou semagorafobia, distúrbios da memória, mal de Parkinson,distúrbios endócrinos, vasoespasmos, ataxia cerebelar,distúrbios do trato gastrointestinal, sintomas negativos daesquizofrenia, tensão pré-menstrual, síndrome defibromialgia; incontinência urinária, incluindo aincontinência por estresse; Síndrome de Tourette,tricotilomania, cleptomania, impotência masculina, câncer,hemicrania e cefaléia paroxissomal crônica em um mamífero,distúrbios respiratórios relacionados ao sono, déficitscognitivos devido ao envelhecimento, acidente vascularcerebral, traumatismo cranioencefálico, doençasneurodegenerativas, esquizofrenia, ansiedade, agressividade eestresse, distúrbios de termo-regulação, doença respiratória,distúrbio bipolar, psicose, distúrbio do sono, mania, maniaaguda, distúrbio de bexiga, distúrbio genitourinário, tosse,vômito, náusea e distúrbios psicóticos tais como paranóia edoença maníaco-depressiva, distúrbio de tique, cardiomiopatiadiabética, retinopatia diabética, catarata, enfarto domiocárdio, fadiga prolongada, fadiga crônica, síndrome dafadiga crônica, ejaculação precoce, disforia, depressão pós-parto, fobia social, distúrbios de comportamento agressivo,distúrbios de controle de impulso, distúrbio de personalidadefronteiriça, distúrbios de déficit de atenção semhiperatividade, Sindrome de Shy-Drager, isquemia cerebral,traumatismo do cordão espinal, coréia de Huntington,esclerose lateral amiotrófica, demência induzida pela AIDS,espasmos musculares, convulsões, hipoxia perinatal, hipoxia,parada cardíaca, lesões neuronais hipoglicêmicas, lesãoocular e retinopatia, edema cerebral, discinesia tardia edéficits cerebrais subseqüentes à cirurgia cardíaca de desvioe enxerto, distúrbios afetivos, distúrbios do humor,agorafobia sem histórico de síndrome do pânico, distúrbio doestresse agudo, autismo, discinesia, distúrbio distímico;obesidade devido a causas genéticas ou ambientais, doença doovário policísitco, craniofaringeoma, Síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Frohlich, diabetes tipo II, deficiência dohormônio do crescimento e Síndrome de Turner; secreção ouprodução de citocina pró-inflamatória excessiva ouindesejada, jet Iag, insônia, hiperinsônia, enurese noturna,síndrome das pernas inquietas, eventos vaso-oclusivos,hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia,hipertrigliceridemia, diabetes, resistência à insulina,danificaram de glicose alterado, condições de tolerância àglicose alteradas (IGT), condições de plasma em jejumalteradas, glomerulosclerose, síndrome X, a doença cardíacacoronariana, angina pectoris, restenose vascular, disfunçãoendotelial, conformidade vascular alterada ou falha cardíacacongestiva; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Também dentro do âmbito da presente invenção estãoenglobadas as composições farmacêuticas que compreendem umaquantidade eficaz de um composto da fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um pró-medicamentoou um sal farmaceuticamente aceitável de uma pró-medicamentodo mesmo; ou um solvato, um hidrato ou um polimorfo do mesmo;em combinação com uma quantidade eficaz de um segundo agenteterapêutico útil para reduzir os efeitos colaterais doComposto 1, para intensificar ou potencializar a atividade doComposto 1 ou para aumentar a duração da ação farmacológicado Composto 1; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Os agentes terapêuticos adicionais úteis emcombinação com os compostos da presente invenção incluem, massem ficar a eles limitados: Antagonista 5-HTla ou ligando; umantagonista do receptor NKi; um antagonista do receptor deserotonina; 2-amino-4,5,6,7-teraidro-6-propilamino-benzotiazol (pramipexol), o enantiômero (+) ou (-) do mesmo;um agente anticonvulsivante de sulfamato; um precursor ou umapró-medicamento de serotonina ou um intermediário nabiossíntese de serotonina; agonistas e antagonistas seletivosde um ou ambos os receptores de 5-HTia e 5-HTid; umacomposição que contém dimetilaminoetanol (DMAE), ácidosgraxos ômega 3, betaína, proantocianidinas oligoméricas,ácido fólico, vitaminas C, Ε, B12, B6, B5 e betacaroteno eminerais (cálcio, magnésio, zinco e selênio); naltrexona;ciclobenzaprina ou metabólitos dos mesmos, olanzapina;olanazapina-N-óxido; 2-hidroximetilolanzapina; umantipsicótico atípico; tramadol; um inibidor de reductase dealdose ou uma pró-medicamento do mesmo; 1-treo-metilfenidato;um inibidor de fosf odiesterase do tipo III, tipo IV, tipoIII-tipo IV misturado ou tipo V, ou um éster, amido, pró-medicamento, metabólito ativo ou uma combinação dos mesmos;um agente estrogênico de indol substituído; (+)-l-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; ácido fólico;tetraidrofolato de metila; WAY 100635; betaxolol; (R)-3-N,N-diciclobutilamino-8-fluoro-3,4-diidro-2H-l-benzopirano-5-carboxamida (2R,3R)-tartarato monoidratado; R-tofisopam; N-acetil-serotonina; um agonista de dopamina específico deDRD2; um antagonista do receptor de 5HT4; nalmefene;moxonidina; mirtazapina; cromo; um inibidor seletivo deciclooxigenase-2; um antagonista do receptor deciclooxigenase de 5HT2A; um antagonista do receptor de CB1; umantagonista do receptor de MCH-1R; uma pirimidopirimidinatetra-substituída; um ligando seletivo do receptor dedopamina D4; trimebutina, fedotozina e as misturas dasmesmas; um agonista parcial do receptor de NMDA; umantagonista do receptor de NMDA; um inibidor decolinesterase; um inibidor de GSK-3; um ligando de alfa-2-delta ou um pró-medicamento do mesmo; um extrato de kava; uminibidor da reabsorção de norefinefrina; um corticosteróide;um imunossupressor não-esteroidal dependente de imunofilina;N-desmetilclozapina; (R)-2,3-benzodiazepina como descrito noPedido de Patente norte-americano n° . 20040224943; uminibidor da sintase de óxido nítrico neuronal seletivo;modafinil; um antagonista seletivo de oxitocina; umantagonista do receptor de nicotina; um antagonista doreceptor de A2a de adenosina; um antagonista do receptor de5-HT2c; um potencializador do receptor de AMPA; um agonistaparcial de nicotina; irindalona; um ligando do receptor deltaopióide; um secretagogo do hormônio do crescimento; p-cloro-N-(2-morfolinoetil)-benzamida e seus metabólitos; um salfarmaceuticamente aceitável de qualquer um dos ditos agentesterapêuticos adicionais; ou as combinações de dois ou maisdestes acima.
Os exemplos de antagonistas e ligandos de S-HTiaincluem, mas sem ficar a eles limitados a alprenolol, WAY100135, WAY 100635, espiperona, pindolol, (S)-UH-301,penbutolol, propranolol, tertatolol; (R)-5-carbamoil-8-fluoro-3-N,N-amino-dissubstituído-3,4-diidro-2H-l-benzopirano; e aqueles descritos nas Patentes U.S. n°.5.776.969; 5.958.429; 6.136.861; 6.656.951; 6.780.860;6.815.448; 6.821.981; 6.861.427; 6.894.053; e no Pedido depatente norte-americano n°. 20050085475.Os exemplos de antagonistas do receptor de NKiincluem, mas sem ficar a eles limitados, aqueles descritosnas patentes U.S. n° . 6.162.805; 6.878.732; no Pedido depatente norte-americano 20050137208; assim como os agentespenetrantes do SNC com capacidade de inibir o bater com o pétapping induzido pelo agonista do receptor de NK1 em gerbos,ou de atenuar as vocalizações induzidas pela separação porfilhotes de porquinho-da-índia.
Os exemplos de agentes anticonvulsivantes desulfamato incluem, mas sem ficar a eles limitados, topiramatoe aqueles descritos e citados pela Patente U.S. n° .-5 .384 . 327.
Os exemplos de precursores ou pró-medicamentos deserotonina, e os intermediários na biossíntese de serotoninaincluem, mas sem ficar a eles limitados, L-triptofano, L-5-hidroxitriptofano, N-benziloxicarbonil-5 -benziloxicarboniloxi-L-triptofil-L-aspartato de dietila, N-benziloxicarbonil-5-hidróxi-L-triptofanoilaspartato dedibenzila, ácido 5-hidróxi-L-triptofil-L-aspárticotriidratado, N-benziloxicarbonil-5-hidróxi-L-triptofil-L-glutamato de dietila, 5-hidróxi-L-triptofil-L-cloridreto deglutamato de dietila, L-benziloxicarbonil-5-hidroxitriptofil-L-glutamato de dibenzila, ácido 5-hidróxi-L-triptofil-L-glutâmico, éster de N-benziloxicarbonil-5-hidróxi-L-triptofano, éter pentaclorofeníIico de N-benziloxicarbonil-5-hidróxi-L-triptofil-L-tirosina, N-acetil-5-hidróxi-L-triptofano, éster metílico de N-acetil-5-hidróxi-L-triptofil-L-tirosina, éster metílico de n-acetil-5-hidróxi-L-triptofil-5-hidróxi-L-triptofano, 5-hidróxi-L-triptofil-L-hidrato dealanina, 5-hidróxi-L-triptofano-L-valina, 5-hidróxi-L-triptof il-L-leucina, 5-hidróxi-L-triptofil-L-prolina, 5-hidróxi-L-triptofil-L-fenilalanina, 5-hidróxi-L-triptofil-5-hidróxi-L-triptofano, 5-hidróxi-L-triptofil-L-triptofano, 1-5-hidroxitriptofil-L-serina, 5-hidróxi-L-triptofil-L-arginina, 5-hidróxi-L-triptofilglicina, ácido 5-hidróxi-l-triptofil-gama-aminobutírico, 5-hidróxi-L-hidrato detriptofanoamida, éster metílico de 5-hidróxi-L-triptofil-L-histidina, éster benzilico de L-5-hidroxitriptofano, ésterbenzilico de N-benziloxicarbonil-5-hidróxi-L-triptofil-5-hidróxi-L-triptofano, hemihidrato de 5-hidróxi-L-triptofil-5-hidróxi-L-triptofano, inosinato de 5-hidroxitriptofano, salde teofilina (DL) de 5-hidroxitriptofano, e as combinaçõesdos mesmos.
Os exemplos de agentes antipsicóticos atípicosincluem, mas sem ficar a eles limitados, risperidona,clozapina, seroquel, sertindol, ziprasidona, zotepina,olanzapina, iloperidona, Org 5222, melperona, amperozida, SM-9018, JL-13, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
Os exemplos de inibidores de reductase de aldoseincluem, mas sem ficar a eles limitados, fidarestat,epalrestat, minalrestat, SPR-210 e zenarestat ou zopolrestatou um pró-medicamento dos mesmos.
Os exemplos de agonistas e de antagonistas de um oude ambos os receptores seletivos de 5-HTla e 5-HTid incluem,mas sem ficar a eles limitados, aqueles descritos na PatenteU.S. n°. 6.562.813.
Os exemplos de inibidores de fosfodiesterase dotipo III incluem, mas sem ficar a eles limitados, bipiridinastais como a amrinona, milrinona e olprinona; anagrelide,bemoradan, ibudilast, isomazol, lixazinona, motapizona,olprinona, ftalazinol, pimobendan, quazinona, siguazodan etrequinsin.
Os exemplos de bloqueadores de canal de cálcioincluem, mas sem ficar a eles limitados, amlodipina,diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina everapamil.
Os exemplos de inibidores de fosfodiesterase dotipo III-tipo IV misturados incluem, mas sem ficar a eleslimitados, anagrelide, bemoradan, ibudilast, isomazole,lixazinone, motapizona, olprinona, ftalazinol, pimobendan,quazinona, siguazodan e trequinsin.
Os exemplos de inibidores de fosfodiesterase dotipo IV incluem, mas sem ficar a eles limitados,pirrolidinonas, em particular rolipram; quinazolinedionas,derivados de xantina, fenil etil piridinas,teraidropirimidonas, derivados de diazepina, carbamatos deoxima, naftiridinonas, benzofuranos, derivados de naftaleno,derivados de purina, imidazolidinonas, cicloexano ácidoscarboxilicos, benzamidas, piridopiridazinonas, benzotiofenas,etazolato, S-(+)-glaucina, compostos de fenila substituídos ecompostos de bifenila substituídos tal como descritoadicionalmente na Patente U.S. n°. 6.403.597.
Os exemplos de inibidores de fosfodiesterase dotipo V incluem, mas sem ficar a eles limitados, sildenafil,vardenafil, tadalafil, zaprinast, dipiridamol, 3-isobutil-8-(6-metóxi-isoquinolin-4-ilmetil)-l-metil-3,7-diidro-purina-2,6-diona; e aqueles descritos nos Pedidos de patentes norte-americanos n° . 20030055070; 20040044005; 20030139429.
Os exemplos de agentes estrogênicos de indolsubstituídos incluem, mas sem ficar a eles limitados, aquelesaqui descritos e citados pela Patente U.S. n° .. 6.369.051.
Um exemplo de um agonista de dopamina específico deDRD2 inclui, mas sem ficar a ela limitado, a bromocriptina.
Os exemplos de antagonistas do receptor de 5HT4incluem, mas sem ficar a eles limitados, A-85380, SB 204070,SB 207226, SB 207058, SB 207710, SB 205800, SB 203186, SDZ205557, N 3389, FK 1052, SC 56184, SC 53606, DAU 6285, GR125487, GR 113808, RS 23597, RS 39604, LY-353433 e R 50595.Os exemplos de inibidores seletivos deciclooxigenase-2 incluem, mas sem ficar a eles limitados,celecoxib, valdecoxib, deracoxib, rofecoxib, etoricoxib,tilmacoxib, cimicoxib e aqueles aqui descritos e citadospelos Pedidos de patentes norte-americanos n° . 20050080084 e20050085477 .
Os exemplos de antagonistas do receptor de 5-HT2aincluem, mas sem ficar a eles limitados, aqueles descritos ecitados pelo Pedido de patente norte-americano n° .20050070577.
Os exemplos de antagonistas do receptor CBlincluem, mas sem ficar a eles limitados, rimonabant e aquelesaqui descritos e citados pelos Pedidos de patentes norte-americanos n° . 20040248956, 20050009870, 20050014786,20050054659, 20050080087 e 20050143381 .
Os exemplos de antagonistas seletivos do receptorde Mch-Ir incluem, mas sem ficar a eles limitados, aquelesaqui descritos e citados pelos Pedidos de patentes borte-americanos n°. 20050009815 e 20050026915 .
Os exemplos de pirimidopirimidinas tetra-substituídas incluem, mas sem ficar a eles limitados,dipiridamol, mopidamol, monoacetato de dipiridamol, 2,6-di-(2,2-dimetil-l,3dioxolan-4-il)-metóxi-4,8-di-piperidinopirimidopirimidina; 2,6-bis-(2,3-dimetioxipropóxi)-4,8-di-piperidinopirimidopirimidina; 2,6-bis[N,N-di(2-metóxi)etil]-4,6-di-piperidinopirimidopirimidina; e 2,6-bis(dietanolamino)-4,8-di-4-metoxibenzilaminopirimidopirimidina.
Os exemplos de ligandos do receptor de dopamina deD4 seletivos incluem, mas sem ficar a eles limitados,pipamperona, fananserina, L-745,870, PNU-101387G e U-101387.
Um exemplo de um agonista parcial do receptor deNMDA inclui, mas sem ficar a ela limitado, a D-cicloserina.Os exemplos de antagonistas do receptor de NMDAincluem, mas sem ficar a eles limitados, dextrometorfano,dextrorfano, amantadina e memantina.
Os exemplos de inibidores de colinesterase incluem,mas sem ficar a eles limitados, tacrina, donepezil,edrofônio, galantamina, fisostigmina, eptastigmina,piridostigmina, neostigmina, ganstigmina, rivastigmina,demecário, ambenônio, sarina, metrifonato, somano, tabuno efluorofosfatos de diisopropila.
Os exemplos de inibidores de GSK-3 incluem, mas semficar a eles limitados, aqueles descritos e citados no Pedidode patente norte-americano n°. 20050026946.
Os exemplos de ligandos alfa-2-delta incluem, massem ficar a eles limitados, gabapentina, pregabalina,[(IR,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[-3.2.0]hept-6-il] ácidoacético, 3-(1-aminometilciclohexilmetil)-4H-[1,2,4] -oxadiazol-5-ona, C-[1-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3, 4-dimetilciclopentil)-acético, ácido (Ια, 3a, 5a)(3-aminometil-biciclo [3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanóico, ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metilnonanóico eácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanóico.
Os exemplos de inibidores de reabsorção denorefinefrina incluem, mas sem ficar a eles limitados,desipramina, imipramina, amoxapina, nortriptilina,protriptilina, atomoxetina, oxaprotilina, maprotilina,reboxetina, 1-[1-(3-clorofenil)-2-(4-metil-l-piperazinil)etil]ciclohexanol; e aqueles descritos no Pedidode Patente norte-americano n°. 20050014848.
Os exemplos de corticosteróides incluem, mas semficar a eles limitados, prednisolona, budesonida, cortisona,dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, fluticasona,prednisona, triamcinolona e diflorasona.
Os exemplos de imunossupressores não-esteroidaisdependentes de imunofilina incluem, mas sem ficar a eleslimitados, ciclosporina, tacrolimus, ISAtx24 7, ascomicina,pimecrolimus, rapamicina e everolimus.
Os exemplos de inibidores da sintase de oxidonitrico neuronais seletivos incluem, mas sem ficar a eleslimitados, aqueles descritos no Pedido de Patente norte-americano n°. 20040229911.
Um exemplo de um antagonista seletivo de oxitocinainclui, mas sem ficar a ele limitado, L-368.899.
Os exemplos de antagonistas do receptor de nicotinaincluem, mas sem ficar a eles limitados, mecamilamina,amantadina, pempidina, diidro-beta-eritroidina, hexametônio,erisodina, clorisondamina, camsilato de trimetafano, cloretode tubocurarina, d-tubocurarina e seus isômeros ópticos.
Os exemplos de antagonistas do receptor de A2a deadenosina incluem, mas sem ficar a eles limitados, aquelesdescritos no Pedido de Patente norte-americano n° .20030139395.
Os exemplos de antagonistas do receptor de 5-HT2c,agonistas inversos e agonistas parciais incluem, mas semficar a eles limitados, cetanserina, SB 242084, SB 206553, SB243213, SB 228356, ritanserina, deramciclana, mirtazepina,mianserina, sertindol, YM 35 992, Ro 60-0795, Org 38457, Org12962, EGIS 8465 e RS 102221.
Os exemplos de potencializadores do receptor deAMPA incluem, mas sem ficar a eles limitados,[(metiletil)sulfonil] {2- [4- (4-{2[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}amina, {(2R)-2-[4-(4-{2[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina, N-2-(4-(3-tienil)fenilpropil-2-propanosulfonamida, [2-fluoro-2-(4-{3[(metilsulfonil)amino]fenil}fenil)propil ][ (metiletil)sulfonil]amina, e, separadamente, cadaenantiômero de [2-fluoro-2-(4-{3[(metilsulfonil) amino]fenil}fenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina.
Os exemplos de agonistas parciais do receptor denicotina incluem, mas sem ficar a eles limitados, aquelesdescritos nos Pedidos de patentes norte-americanos n°.20010036943 e 20030109544.
Os exemplos de ligandos do receptor opióide deltaincluem, mas sem ficar a eles limitados, aqueles aquidescritos e citados pelo Pedido de Patente norte-amerticanon° . 20020077323.
Os exemplos de secretagogos do hormônio docrescimento incluem, mas sem ficar a eles limitados, aquelesdescritos nos Pedidos de patentes norte-americanos n° .20020002137 e 20020086865.
Em uma outra realização, a invenção apresentaformas de dosagem separadas de um composto da fórmula I e umsegundo agente terapêutico, em que o dito composto e o ditosegundo agente terapêutico são associados uns com os outros.O termo "associados uns com os outros" tal como empregado napresente invenção significa que formas de dosagem separadassão acondicionadas juntas no mesmo recipiente (por exemplo,em blocos de bolha separados unidos uns aos outros, emcompartimentos separados de um recipiente colocado em umcompartimento, em frascos separados contidos na mesma caixa,etc.) ou unidos de alguma outra maneira uns aos outros demodo que fique facilmente evidente que as formas de dosagemseparadas se prestam a ser vendidas e administradasjuntamente (dentro de menos de 24 horas umas das outras,consecutivamente ou simultaneamente).
Nas composições farmacêuticas da invenção, umcomposto da fórmula I está presente em uma quantidade eficaz.Tal como empregado na presente invenção, o termo "quantidadeeficaz" refere-se a uma quantidade que, quando administradaem um regime de dosagem apropriado, é suficiente para reduzirou melhorar a gravidade, a duração ou a progressão ou paraintensificar a função comprometida por um distúrbio associadocom neurotransmissão insuficiente de serotonina, impedir oavanço de um distúrbio caracterizado pela neurotransmissãoinsuficiente de serotonina, causar a regressão de umdistúrbio caracterizado pela neurotransmissão insuficiente deserotonina ou intensificar ou melhorar o(s) efeito(s)profiláticos ou terapêuticos de uma outra terapia.
Em determinadas realizações preferidas, otratamento de acordo com a invenção propicia uma redução ouuma prevenção de pelo menos um sintoma ou manifestação de umdistúrbio que esteja ligado à neurotransmissão insuficientede serotonina, tal como determinado na inibição in vivo ou invitro pelo menos de aproximadamente 10%, e com maispreferência 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%ou 99% da captação celular de serotonina. Com respeito àinibição da atividade de reabsorção de serotonina, o termo"quantidade eficaz" significa uma quantidade que resulta emum aumento detectável na quantidade ou na concentração deserotonina em um paciente ou em uma amostra biológica, acorreção ou alívio de um comportamento, de um déficit,sintoma, síndrome ou doença que seja ligada àneurotransmissão reduzida ou insuficiente de serotonina,sozinha ou em combinação com um outro agente ou agentes; ou aindução de um comportamento, de uma atividade ou de umaresposta que esteja ligada à neurotransmissão normalizada ouaumentada de serotonina.
A inter-relação de dosagens para animais e sereshumanos (com base em miligramas por metro quadrado dasuperfície corpórea) é descrita por Freireich et al., (1966)Câncer Chemother Rep 50:219. As áreas de superfície corpóreaspodem ser aproximadamente determinadas a partir da altura edo peso do paciente. Consultar, por exemplo, ScientificTables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537. Umaquantidade eficaz de um composto da fórmula I pode variar deaproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, commais preferência 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, eainda com mais preferência 0,025 mg/kg a aproximadamente 1,5mg/kg. Doses eficazes também irão variar, tal comoreconhecido pelos elementos versados na técnica, dependendodas doenças tratadas, da gravidade da doença, da via deadministração, do sexo, da idade e da condição geral de saúdedo paciente, do uso do excipiente, da possibilidade de co-usocom outros tratamentos terapêuticos tal como o uso de outrosagentes, e do julgamento do médico atendente.
Para as composições farmacêuticas que compreendemum segundo agente terapêutico, uma quantidade eficaz dessesegundo agente terapêutico fica compreendida entreaproximadamente 20% e 100% da dosagem utilizada normalmenteem um regime de monoterapia utilizando apenas esse agenteadicional. De preferência, uma quantidade eficaz ficacompreendida entre aproximadamente 70% e 100% da dosemonoterapêutica normal. Dosagens monoterapêuticas normaisdesses agentes terapêuticos secundários são bem conhecidas noestado da técnica. Consultar, por exemplo, Wells et al.,eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a edição, Appleton andLange, Stamford, Conn. (2000) ; PDR Pharmacopoeia, TarasconPocket Pharmacopoeia 2000, edição de luxo, TarasconPublishing, Loma Linda, Calif (2000), sendo que cada uma dasreferências é incorporada inteiramente na presente invenção atítulo de referência.
Espera-se que alguns dos agentes terapêuticossecundários relacionados acima ajam sinergisticamente com oscompostos da presente invenção. Quando isto ocorrer, irápermitir que a dosagem eficaz do segundo agente terapêuticoe/ou do composto da fórmula I seja reduzida daquela requeridaem um monoterapia. Isto tem a vantagem de minimizar osefeitos colaterais tóxicos do segundo agente terapêutico oude um composto da fórmula I, incrementos sinergísticos naeficácia, facilidade melhorada de administração ou uso e/oudespesa total reduzida na preparação ou formulação docomposto.
Métodos de Tratamento
Em uma realização, a presente invenção apresenta ummétodo para inibir a captação de serotonina em um indivíduo,o qual compreende a etapa de administração ao dito indivíduode uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, depreferência como parte de uma composição que compreendeadicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável. Estemétodo é empregado de preferência para o tratamento de umindivíduo que sofre ou é suscetível a uma ou mais doenças oudistúrbios selecionados entre depressão, distúrbio obsessivo-compulsivo, ansiedade generalizada, estresse pós-traumático,depressão grave, síndrome do pânico, fobia social, tensãopré-menstrual, distúrbios cardíacos, dor no peito não-cardíaca; tabagismo (para causar a interrupção ou impedirrecaídas); redução dos estados de ativação de plaquetas,alcoolismo e dependência do álcool; síndromes psiquiátricasincluindo a raiva, a sensibilidade à rejeção e a carência deenergia mental ou física; distúrbio disfórico de fase lutealtardio, ejaculação precoce, demência senil, obesidade, mal deParkinson ou agressividade afetiva canina.
O método também pode ser empregado para otratamento de um indivíduo que sofre ou é suscetível àinibição do crescimento de células cancerosas, métodos paraestimular a formação óssea pela estimulação de osteoblastos,tratamento de doenças ou de distúrbios dermatológicos taiscomo doenças hiperproliferativas ou inflamatórias da pele etratamento do orgasmo feminino precoce. Outras realizaçõesincluem qualquer um dos métodos da presente invenção em que oindivíduo é identificado como estando com necessidade dotratamento indicado.
Este método é empregado com mais preferência para otratamento de um indivíduo que sofre ou é suscetível a uma oumais doenças ou distúrbios selecionados entre distúrbiodepressivo grave, distúrbio obsessivo-compulsivo, síndrome dopânico, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de ansiedadegeneralizado, distúrbio do estresse pós-traumático edistúrbio disfórico pré-menstrual.
Um outro aspecto da invenção é um composto dafórmula I para ser utilizado na inibição da captação deserotonina em um indivíduo. De preferência, esse uso é notratamento ou na prevenção em um indivíduo de uma doença, umdistúrbio ou um sintoma indicados acima.
Um outro aspecto da invenção é o uso de um compostoda fórmula I na manufatura de um medicamento para inibir acaptação de serotonina em um indivíduo. De preferência, omedicamento é utilizado para o tratamento ou a prevenção emum indivíduo de uma doença, de distúrbio ou um sintomaindicados acima.
Em uma outra realização, o método de tratamentocompreende adicionalmente a etapa de administração ao ditopaciente de um ou mais agentes terapêuticos adicionais que,sozinhos ou em combinação com o Composto 1, são eficazes parao tratamento da depressão, hipertensão, distúrbio deansiedade generalizado, fobias, síndrome do estresse pós-traumático, distúrbio de personalidade esquiva, disfunçãosexual; distúrbios alimentares incluindo bulimia, anorexianervosa e voracidade alimentar; obesidade, dependênciasquímicas, cefaléia em cachos, enxaqueca; dor, incluindo dorneuropática, nefropatia diabética, dor pós-operatória,distúrbios de dor psicogênicos e síndrome da dor crônica; Malde Alzheimer, distúrbio obsessivo-compulsivo, síndrome dopânico com ou sem agorafobia, distúrbios da memória, doençasde Parkinson, distúrbios endócrinos, vasoespasmos, ataxiacerebelar, distúrbios do trato gastrointestinal, sintomasnegativos da esquizofrenia, tensão pré-menstrual, síndrome defibromialgia; incontinência urinária, incluindo aincontinência por estresse; Síndrome de Tourette,tricotilomania, cleptomania, impotência masculina, câncer,hemicrania e cefaléia paroxissomal crônica em um mamífero,distúrbios respiratórios relacionados ao sono, déficitscognitivos devido ao envelhecimento, acidente vascularcerebral, traumatismo cranioencefálico, doençasneurodegenerativas, esquizofrenia, ansiedade, agressividade eestresse, distúrbios de termo-regulação, doença respiratória,distúrbio bipolar, psicose, distúrbio do sono; mania,incluindo mania aguda; distúrbio de bexiga, distúrbiogenitourinário, tosse, vômito, náusea, distúrbios psicóticostais como paranóia e doença maníaco-depressiva, distúrbio detique, cardiomiopatia diabética, retinopatia diabética,catarata, enfarto do miocárdio, fadiga prolongada, fadigacrônica, síndrome da fadiga crônica, ejaculação precoce,disforia, depressão pós-parto, fobia social, distúrbios decomportamento agressivo, distúrbios de controle de impulso,distúrbio de personalidade fronteiriça, distúrbios de déficitde atenção sem hiperatividade, Síndrome de Shy-Drager,isquemia cerebral, traumatismo do cordão espinal, coréia de
Huntington, esclerose lateral amiotrófica, demência induzidapela AIDS, espasmos musculares, convulsões, hipoxiaperinatal, hipoxia, parada cardíaca, lesões neuronaishipoglicêmicas, lesão ocular e retinopatia, edema cerebral,discinesia tardia, déficits cerebrais subseqüentes à cirurgiacardíaca de desvio e enxerto, distúrbios afetivos, distúrbiosde humor, agorafobia sem histórico de síndrome do pânico edistúrbios do estresse agudo; e para reduzir os efeitoscolaterais do Composto 1, intensificar ou potencializar aatividade do Composto 1 ou para aumentar a duração da açãofarmacológica do Composto 1.
Contudo, em uma outra realização, o método detratamento compreende a etapa adicional de administração aodito paciente de um ou mais agentes terapêuticos que,sozinhos ou em combinação com o Composto 1, são eficazes parao tratamento de um ou mais entre autismo, discinesia,distúrbio distímico; obesidade devido a causas genéticas ouambientais, doença do ovário policístico, craniofaringeoma,Síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Frohlich, diabetes tipoII, deficiência do hormônio do crescimento, Síndrome deTurner; secreção ou produção de citocinas pró-inflamatórias,jet lag, insônia, hiperinsônia, enurese noturna, síndrome daspernas inquietas, eventos vaso-oclusivos, hiperglicemia,hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,diabetes, resistência à insulina, metabolismo de glicosealterado, condições de tolerância à glicose alteradas (IGT),condições de plasma em jejum alteradas, glomerulosclerose,síndrome X, doença cardíaca coronariana, angina pectoris,restenose vascular, disfunção endotelial, conformidadevascular alterada ou falha cardíaca congestiva; ou paraaumentar o início da ação do Composto 1.
Em cada uma das realizações acima, o segundo agenteou agentes terapêuticos podem ser administrados conjuntamentecom um composto da fórmula I como parte de uma forma única dedosagem ou como formas de dosagem separadas.
Alternativamente, o segundo agente ou agentes terapêuticospodem ser administrados antes, consecutivamente ou depois daadministração de um composto da fórmula I. Tal tratamento deterapia de combinação, os compostos da presente invenção e osegundo agente terapêutico são administrados por métodosconvencionais. A administração do segundo agente terapêuticopode ocorrer antes, simultaneamente e/ou depois daadministração do composto da fórmula I. Quando aadministração do segundo agente terapêutico ocorresimultaneamente com um composto da fórmula I, dois (ou mais)agentes podem ser administrados em uma forma única de dosagem(tal como uma composição da presente invenção que compreendeum composto da fórmula I, um segundo agente ou agentesterapêuticos tal como descrito acima, e um veiculofarmaceuticamente aceitável) ou em formas de dosagemseparados. A administração de uma composição da presenteinvenção que compreende um composto da fórmula I e um segundoagente terapêutico a um indivíduo não impossibilita aadministração separada do dito segundo agente terapêutico, dequalquer outro agente terapêutico ou de qualquer composto dapresente invenção ao dito indivíduo em uma outra hora duranteum período de tratamento.
Quantidades eficazes do segundo agente terapêuticoútil nos métodos da presente invenção são bem conhecidas doselementos versados na técnica e a orientação para dosagempode ser encontrada nas patentes citadas na presenteinvenção, bem como em Wells et al.; eds., PharmacotherapyHandbook, 2 a edição, Appleton and Lange, Stamford, Conn.(2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia2000, Edição de Luxo, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif.(2000) e outros textos médicos. No entanto, está bem dentroda esfera de ação do elemento versado na técnica adeterminação da faixa mais favorável de uma quantidade eficazde agente(s) adicional(is).
Em uma realização da invenção onde um ou maissegundos agentes terapêuticos são administrados a um animal,a quantidade eficaz do composto da fórmula I é menor do queseria sua quantidade eficaz onde o segundo agente terapêuticonão é administrado. Em uma outra realização, a quantidadeeficaz do segundo agente terapêutico é menor do que seria suaquantidade eficaz onde o composto da fórmula I não éadministrado (isto é, a quantidade de cada segundo agenteterapêutico administrado em uma monoterapia). Dessa maneira,efeitos colaterais indesejados associados com doses elevadasde um ou outro agente podem ser minimizados. Outras vantagenspotenciais (que incluem, sem limitação, regimes de dosagemmelhorada e/ou custo de drogas reduzido) ficarão evidentesaos elementos versados na técnica.
Os eegundos agentes terapêuticos úteis no método detratamento são os mesmos que aqueles descritos acima comoparte de composições de combinação.
De acordo com um outro aspecto, a invençãoapresenta um composto da fórmula I e um ou mais dos segundosagentes terapêuticos descritos acima como uma composição única ou como formas de dosagem separadas para o uso notratamento ou na prevenção em um indivíduo de uma doença, umdistúrbio ou um sintoma determinado acima.
Contudo, em um outro aspecto, a invenção apresentao uso de um composto da fórmula I e um ou mais dos segundosagentes terapêuticos descritos acima na manufatura de ummedicamento ou como uma composição única ou como formas dedosagem separadas, para o tratamento ou a prevenção em umindivíduo de uma doença, um distúrbio ou um sintomadeterminado acima.
Os compostos da presente invenção podem serfacilmente testados quanto à atividade biológica por métodosconhecidos. Por exemplo, os métodos in vitro de determinaçãoda ligação ao transportador de serotonina estão disponíveisutilizando linhagens de células recombinantes, por exemplo,consultar Poss MA et. al., Patente U.S. n°. 6.225.324concedida à Bristol-Myers Squibb; e tecido cerebral ex vivo,por exemplo, consultar Young JW et. al. , Patente U.S. n° .5.64 8.3 96 concedida à Sepracor; e Habert E et. al. , Eur. J.Pharmacol 1985 118:107.
Os modelos animais de depressão fornecem asleituras reprodutíveis que se correlacionam com a respostaclínica humana a drogas antidepressivas, incluindo osinibidores da reabsorção de serotonina e especificamente oComposto 1. Por exemplo, consultar Porsolt RD et. al. , Eur.J. Pharmacol. 1979 57:201; Detke MJ et. al. ,Psychopharmacology 1995 121:66; "Drug Discovery andEvaluation", Vogel HG e Vogel WH (eds.), página 304, 1997,Springer-Verlag, New York; e El Yacoubi M et. al. , Proc.Natl. Acad. Sei. EUA 2003 100:6227; para descrições do testede nado forçado e do teste de suspensão de cauda bemconhecidos. Cada um dos compostos da presente invenção podeser testado em tais modelos animais.
A taxa de metabolismo dos compostos da presenteinvenção pode ser determinada e comparada àquela do Composto1 na presença, por exemplo, de CYP2D6 heterologamenteexpresso ou microssomos de fígado humano (ambos disponíveisjunto à BD Gentest, Woburn, MA) . Os compostos também podemser testados em animais inteiros, por exemplo, pelaadministração oral ou parenteral, ao medir o desaparecimentodo composto administrado e, caso desejado, a aparência dosmetabólitos. Os meios para tais medições são bem conhecidos,por exemplo, consultar Segura M et. al. , Rapid Commun. MassSpectrom. 2003 17:1455; e Hartter S et. al. , Ther. DrugMonit. 1994 16:400. A inativação de CYP2D6 por compostos dapresente invenção também pode ser medida por meios conhecidospara determinar os parâmetros enzimáticos relevantes taiscomo kiNACT· Consultar, por exemplo, Bertelsen KM et. al. ,Drug Metab. Dispôs. 2003 31:259. Os efeitos de um composto dafórmula I em outras drogas conhecidas a serem metabolizadaspelas enzimas da família do citocromo 2D também podem sermedidos e comparados aos efeitos correspondentes causadospelo Composto 1; por exemplo. Vide Hashimoto K et. al., Eur.J. Pharmacol. 1993 228:247. Esta interação pode ser medidaapós doses únicas do Composto 1 e de um composto da Fórmula Iou após doses repetidas para medir a inativação do citocromocumulativa.
Métodos e Kits de Diagnóstico
De acordo com uma outra realização, a invençãoapresenta um método de determinação da concentração doComposto 1 em uma amostra biológica, sendo que o dito métodocompreende as etapas de:
a) adição de uma concentração conhecida de umsegundo composto à dita amostra biológica, sendo que o ditosegundo composto tem a fórmula:
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(i) ou um sal do mesmo, em que:
D é deutério;
cada Y é selecionado independentemente entredeutério ou hidrogênio;
cada átomo de hidrogênio é substituídoopcionalmente pelo deutério; ecada átomo de carbono é opcionalmente substituídopor 13C;
b) sujeição da dita amostra biológica a umdispositivo de medição que distingue o Composto 1 do ditosegundo composto;
c) calibragem do dito dispositivo de medição paracorrelacionar a quantidade detectada do Composto 1 com aconcentração conhecida do dito segundo composto adicionado àdita amostra biológica; e
d) determinação da concentração do dito composto nadita amostra biológica ao comparar a quantidade detectada doComposto 1 com a quantidade detectada e a concentraçãoconhecida do dito segundo composto.
Os dispositivos de medição que podem distinguir oComposto 1 do dito segundo composto incluem qualquerdispositivo de medição que possa distinguir entre doiscompostos que são de estrutura idêntica, exceto pelo fato queum deles contenha um ou mais isótopos de átomo pesado versuso outro. De preferência, tal dispositivo de medição é umespectrômetro de massa.
Em uma realização preferida, pelo menos três átomosde hidrogênio e carbonos combinados são, respectivamente,deutério e 13C no dito segundo composto; isto é, (númerototal de D) + (número de 13C) > 3.
Em uma outra realização preferida, o métodocompreende a etapa adicional de separação do Composto 1 e dodito segundo composto da dita amostra biológica pela extraçãode fase orgânica ou sólida antes da etapa b).
0 Composto Ieo segundo composto terãopropriedades de solubilidade, extração e cromatográficassimilares, mas uma massa molecular significativamentediferente. Desse modo, o segundo composto é útil como umpadrão interno em um método que compreende a etapa deextração de fase orgânica ou sólida para medir a eficiênciadessa extração e para assegurar uma determinação exata daconcentração verdadeira do Composto 1 (consultar Tuchman M eMcCann MT, Clin. Chem. 1999 45:571; Leis HJ et. al., J. MassSpectrom. 2001 36:923; Taylor RL et. al., Clin. Chem. 200248:1511).
Os compostos da presente invenção (o segundocomposto) são particularmente úteis neste método, contantoque não sejam radioativos e portanto não representem perigoao pessoal que manuseia os compostos. Desse modo, essesmétodos não requerem precauções além daquelas aplicadasnormalmente na análise de amostras clínicas.
Além disso, os isótopos etiquetados estavelmenteforam utilizados por muito tempo para ajudar na pesquisasobre o mecanismo enzimático de enzimas do citocromo P450(por exemplo, Korzekwa KR et. al. , Drug Metab. Rev. 199527:45 e referências no mesmo; Kraus JA e Guengerich FP, J.Biol. Chem. 2005 280:19496; Mitchell KH et. al., Proc. Natl.Acad. Sei. EUA 2003 109:3784).
Em uma outra realização, a invenção fornece um kitpara diagnóstico que compreende a) um ou mais compostos paradiagnóstico que têm a fórmula I,ou um sal do mesmo, em que:
D é deutério;
cada Y é selecionado independentemente entrehidrogênio ou deutério;
cada átomo de hidrogênio é substituídoopcionalmente pelo deutério; e
cada átomo de carbono é opcionalmente substituídopor 13C; e
b) instruções para usar o dito composto paradeterminar a concentração de um composto de teste em umaamostra biológica.
Em uma outra realização, a invenção apresenta ummétodo para avaliar a estabilidade metabólica de um compostoda fórmula I, o qual compreende as etapas de colocação docomposto da fórmula I ou seu sal de adição de ácido emcontato com uma fonte de enzima metabolizante por um períodode tempo; e comparação da quantidade do dito composto e deprodutos metabólicos dos ditos compostos após o dito períodode tempo.
Em uma realização preferida, o método compreendeuma etapa adicional de comparação da quantidade do ditocomposto e dos ditos produtos metabólicos dos ditos compostosem um intervalo durante o dito período de tempo. Este métodopermite a determinação de uma taxa de metabolismo do ditocomposto.
Em uma outra realização preferida, o métodocompreende as etapas adicionais de colocação de um compostoda fórmula I em contato com uma dita fonte de enzimametabolizante; comparação da quantidade do dito composto dafórmula I e de produtos metabólicos do dito composto dafórmula I após o dito período de tempo determinando uma taxade metabolismo do dito composto da fórmula I; e comparação daestabilidade metabólica do Composto 1 e do dito composto dafórmula I. Este método é útil na determinação de quais sítiosem um composto da fórmula I a substituição do deutério ou de13C adicional causa aumentos na estabilidade metabólica. Eletambém é útil na comparação da estabilidade metabólica de umcomposto da fórmula I com a estabilidade metabólica doComposto 1.
Uma fonte de enzima metabolizante pode ser umaproteína metabólica purificada, isolada ou parcialmentepurificada, tal como um citocromo P450; uma fração biológica,tal como uma fração do microssomo do fígado; ou uma parte deum órgão metabolizante, tal como hepatócitos ou uma fatia dofígado.
A determinação da quantidade de composto e de seusprodutos metabólicos é bem conhecida no estado da técnica.Ela é tipicamente obtida ao remover uma alíquota da misturade reação e ao submeter a uma análise capaz de distinguirentre o composto e seus metabólitos, tais como HPLC de fasereversa com absorção de UV ou detecção espectroscópica demassa. As concentrações da enzima metabolizante e do compostopodem ser variadas para determinar os parâmetros cinéticos,por exemplo, utilizando um software de regressão não-linearapropriado tal como é conhecido no estado da técnica. Aocomparar os parâmetros cinéticos de um composto da fórmula Ie o Composto 1, um efeito do isótopo de deutério de estadoestacionário (D(V/K)) pode ser determinado como a relação dosprodutos formados no hidrogênio versus as reações dodeutério.
A determinação de uma taxa de metabolismo de umcomposto da fórmula I pode ser conseguida em uma reaçãoseparada da reação para determinar a taxa de metabolismo doComposto 1. Alternativamente, o Composto 1 pode ser misturadocom um composto da fórmula I em uma experiência de competição78/89
para determinar as taxas de desaparecimento dos doiscompostos, ao empregar uma instrumentação analítica capaz dediferenciar entre os dois compostos com base em suasdiferenças de massa.
Contudo, em uma outra realização, a cinética deestado pré-estacionário, tal como V0, pode ser determinadapelos meios conhecidos no estado da técnica, por exemplo,utilizando um aparelho de fluxo de resfriamento brusco, aomonitorar as reações de resfriamento brusco em temposvariáveis após ter misturado o composto ou o isotopólogo coma fonte de enzima metabolizante.
Em uma realização correlata, a invenção apresentaum kit que compreende, em frascos separados: a) o Composto 1;e b) uma fonte de enzima metabolizante. 0 kit é útil paracomparar a estabilidade metabólica de um composto da fórmulaI com o Composto 1, bem como a avaliação do efeito dodeutério e a substituição de 13C em várias posições em umcomposto da fórmula I. Em uma realização preferida, o kitcompreende adicionalmente instruções para o uso do Composto 1e da dita fonte de enzima metabolizante para avaliar aestabilidade metabólica de um composto da fórmula I.
A fim de que a invenção possa ser compreendida maisamplamente, os seguintes exemplos são apresentados. Eles nãose prestam a limitar o âmbito da invenção e exemplosadicionais ficarão evidentes aos elementos versados natécnica. Em cada exemplo apresentado na presente invenção, ocarbono será 12C e o hidrogênio será 1H, sendo que cada um éincorporado em sua abundância natural, a menos que estejaespecificado de alguma outra maneira.
Exemplo 1: Deuterodibromometano. Uma solução de 1,1 mol dedeuteróxido de sódio em 140 ml de óxido de deutério é tratadasob o argônio com 116 mmol de óxido arsênico para formar umasolução de arsenito de sódio. Bromofórmio (190 mmol) étratado sob argônio com 6,5 ml de etanol-d (CH3 CH2OD) e 1 mlda solução de arsenito de sódio e aquecido momentaneamente(injetor de calor) para iniciar a reação. O restante dasolução de arsenito de sódio é adicionado através de funil degotejamento a uma taxa para manter refluxo suave, e a misturaé então aquecida em um banho de óleo a 100°C por mais quatrohoras e meia. A mistura é destilada azeotropicamente, e aseguir o destilado é separado e a camada aquosa é extraídacom 15 ml de pentano. As camadas orgânicas são combinadas,secadas sobre CaCl2 e destiladas para resultar no composto dotítulo.
Exemplo 2: 2-deuterobenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldeído(Fórmula V em que Y = HeR = formila). Uma solução de 3,4-diidroxibenzaldeído (20 mmol) em 60 ml de dimetil formamida(DMF) é tratada sob argônio com 60 mmol do produto do Exemplo1 e 70 mmol de CsF. A mistura é aquecida em um banho de óleoa 140°C por três horas com agitação vigorosa. A mistura éentão filtrada, concentrada a vácuo e o resíduo é purificadopor cromatografia de evaporação em gel de sílica (eluente deéter/hexanos), resultando no produto do título.
Exemplo 3: formiato de 2-deuterobenzo[d][1,3]dioxol-5-ila.
Uma porção de 13,4 ml de anidrido acético é aquecida sob umaatmosfera de argônio em um banho de 400C e tratada, duranteseis horas em três porções iguais, com 10 mmol de peróxido dehidrogênio a 50%. A solução é tratada com 10 mmol do produtodo Exemplo 2 e a reação é levada a prosseguir poraproximadamente duas horas a 40°C. Os solventes são removidosa vácuo e o resíduo é purificado por destilação de Kugelrohrem aproximadamente 2 mm de Hg para resultar no produto do título.
Exemplo 4: 2-deuterobenzo [d] [1,3]dioxol-5-ol (fórmula II, emque Y=H). Uma porção de 6,4 mmol do produto do Exemplo 3 édissolvida em 2 ml de metanol e a mistura é tratada com 21 μlde ácido acético, e a seguir aquecida sob refluxo por 15horas. A solução é concentrada a vácuo e o resíduo édestilado por Kugelrorh (aproximadamente 2 mm de Hg) pararesultar no composto do título.
Exemplo 5: 2,2-dideuterobenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldeído(fórmula V, em que Y = DeR= formila) . Um aparelho simplesde destilação com um condensador de gelo seco é carregado nobulbo de destilação com 50 ml de l-metil-2-pirrolidinona e125 mmol de K2CO3. A mistura é então aquecida a 1300C e sãoadicionados, durante quatro horas e meia, com agitaçãovigorosa, 100 mmol de 3,4-diidroxibenzaldeído como umasolução em 15 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. Simultaneamente,durante três horas, 25 g de dideuterodiclorometano sãoadicionados através de uma seringa com pressão apertada com aagulha de aplicação bem dentro do solvente agitado. Em trêshoras, o dideuterodiclorometano adicional destilado éextraído do bulbo do receptor e re-injetado na reação damesma maneira que durante uma hora e meia. Este procedimentode reciclagem é repetido duas vezes mais em intervalos de umahora (total de tempo de reação de seis horas e meia) . Amistura é resfriada, filtrada e destilada, primeiramente àpressão atmosférica para separar o dideuterodiclorometanodissolvido restante, e a seguir a aproximadamente 12 torr,resultando no composto do título.
Exemplo 6: formiato de 2,2-dideuterobenzo[d][1,3]dioxol-5-ila. Uma porção de 68 mmol do produto do Exemplo 5 é oxidadacom ácido peracético de acordo com o procedimento geralindicado no Exemplo 3 para resultar no composto do títuloapós a destilação a vácuo.
Exemplo 7: 2 , 2-dideuterobenzo[d] [1,3]dioxol-5-ol (fórmula II,em que Y = D). Uma porção de 52,5 mmol do produto do
Exemplo 6 é reagida com metanol e ácido acético de acordo como procedimento geral determinado no Exemplo 4 para resultarno composto do título após a destilação a vácuo.
Exemplo 8: {3S,4R)-3-((2-deuterobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilóxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina-1-carboxilato debenzila (Fórmula III, em que Y = H e W é benziloxicarbonila).
Uma solução de 2,7 mmol do produto do Exemplo 4 em 10 ml deacetona é tratada com 4 mmol de carbonato de césio finamentemoído, seguido por 2,7 mmol de (3S, 4R)-4-(4-fluorofenil)-3((metilsulfonilóxi)metil) piperidina-l-carboxilato debenzila (Sugi K et. al. Patente U.S. n°. 6.476.227 a Sumika).
A mistura é aquecida sob refluxo por aproximadamente oitohoras, e a seguir resfriada, filtrada e concentrada a vácuo.
0 resíduo é dividido entre acetato de etila e água, e acamada orgânica é lavada com salmoura, secada e concentrada avácuo. Este resíduo é utilizado nas reações subseqüentes sempurificação adicional.
Exemplo 9: cloridreto de (3S,4R)-3-((2-deuterobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilóxi)metil)-4-(4-fluorofenil) piperidina (fórmula I, em que Y = H). 0rendimento inteiro do Exemplo 8, com exceção de uma amostraretida de aproximadamente 2 mg, é dissolvido em 8 ml deetanol, tratado com uma quantidade cataiítica de 10% depaládio em carbono (ponta da espátula) e agitado sob umaatmosfera de hidrogênio (balão) por aproximadamente 16 horas.
A mistura é filtrada e concentrada e o resíduo é extraído emtolueno e concentrado outra vez. 0 resíduo é dissolvido emaproximadamente 2,5 ml de isopropanol seco e tratado com gáscloreto de hidrogênio para formar um precipitado branco. 0HCl em excesso é fundido ao borbulhar uma corrente de argôniona solução por aproximadamente três minutos, e a mistura éentão filtrada, lavada com um pouco de isopropanol,resultando no produto do título.
Exemplo 10: (3S, 4R)3-((2,2-dideuterobenzo[d]-[1, 3] dioxol-5-ilóxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina-l-carboxilato debenzila (Fórmula III, em que Y = H e W é benziloxicarbonila).Uma porção de 11,1 mmol do produto do Exemplo 7 é reagida com(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-((metilsulfonilóxi)metil)piperidina-l-carboxilato de benzilade acordo com o procedimento geral determinado no Exemplo 8para resultar no produto bruto que, na purificação porcromatografia em gel de sílica utilizando o eluente acetatode etila/hexanos, resulta no composto do título.
Exemplo 11: cloridreto de {3S,4R)-3-((2-deuterobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilóxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina (Fórmula I, em que Y=D). Ahidrogenação de uma porção de 6,8 mmol do produto do Exemploe a formação de sal de cloridreto de acordo com oprocedimento geral determinado no Exemplo 9 resulta nocomposto do título.
Exemplo 12: (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ter-butila. Umaporção de 6,7 mmol de (3S,4R)-4 -(4-fluorofenil)-3 -(hidroximetil)piperidina-l-carboxilato de benzila (PatenteU.S. n° . 6.476.227 ) é dissolvida em 25 ml de dioxano etratada sob argônio com 7,1 mmol de bicarbonato de di-ter-butila e 200 mg de 10% de Pd/C. A mistura é hidrogenada sobuma atmosfera de hidrogênio (balão) por aproximadamente 17horas, e a seguir é filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduoé purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente demetanol/ cloreto de metileno) , resultando no produto dotítulo.
Exemplo 13: (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-formilapiperidina-l-carboxilato de ter-butila. Uma solução de 6,5 mmol de cloretode oxalila em 15 ml de cloreto de metileno é resfriada sobargônio em um banho de C02/acetona e é tratada porgotejamento com 13 mmol de sulfóxido de dimetila. A essamistura é adicionada, durante aproximadamente dez minutos,uma solução de 5,8 mmol do produto do Exemplo 12 como umasolução em 6 ml de cloreto de metileno. A solução resultanteé agitada por uma hora e meia, e a seguir é tratada com 15mmol de trietilamina. Depois de mais quinze minutos, o banhofrio é removido e a agitação é continuada por mais 45minutos. A mistura de reação é dividida entre éter e NHClsaturado (40 ml cada) e a camada orgânica é lavada com água esalmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada a vácuo pararesultar no produto do titulo, que é utilizado sem purificação subseqüente.
Exemplo 14: ácido [3S,4R)-1-(ter-butoxicarbonila)-4-(4-fluorofenil)piperidina-3-carboxílico. Uma metade do produtodo Exemplo 13 é dissolvida em 12 ml de álcool ter-butílico e4 ml de água, e 3,3 mmol de KMnO4 são adicionados. A misturaé agitada por quatro horas à temperatura ambiente, e é entãofiltrada, lavando os sólidos com água. A mistura éconcentrada até aproximadamente 5 ml a vácuo e dividida entre40 ml de éter e 3 χ 10 ml de NaOH IN. As camadas aquosas sãocombinadas, resfriadas em um banho de gelo, tornadas ácidascom KHSO4 saturado, e extraídas com cloreto de metileno (trêsvezes). Essas camadas orgânicas são combinadas, lavadas comsalmoura a 5 0%, secadas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo,resultando no composto do título.
Exemplo 15: (3S,4R)-3-(dideutero(hidróxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina-l-carboxilato de ter-butila (FórmulaVI, em que W = ter-butoxicarbonila e o hidróxi metil carbonoé bi-substituído pelo deutério). Uma solução de 3,7 mmol doproduto do Exemplo 13 é dissolvida em 2 5 ml de cloreto demetileno, resfriada em um banho de gelo e tratada com 3,9mmol de cloreto de oxalila e duas gotas de dimetil formamida.
O banho de gelo é removido e a mistura é agitada poraproximadamente duas horas e meia, e a seguir é concentrada avácuo. O cloreto ácido bruto é dissolvido em 20 ml de acetatode etila e tratado com 7,4 mmol de borodeuterídeo de sódio(Aldrich). A mistura é agitada por quatro horas, e então éresfriada em um banho de gelo e tratada por gotejamento comaproximadamente 1 ml da solução de KHSO4 a 5%. Mais acetatode etila é adicionado e a solução é extraída com 5% de KHSO4,NaHCO3 saturado e salmoura, e é então secada sobre MgSO4 econcentrada a vácuo. A cromatografia em gel de sílica(eluente de metanol/ cloreto de metileno) resulta no produtodo título.
Exemplo 16: (3S,4R)-3-((2,2-dideuterobenzo[d] [1,3]dioxol-5-ilóxi)dideuterometil)-4-(4-fluorofenil)piperidina-1-carboxilato de ter-butila (Fórmula III, em que Y = D, W =ter-butoxicarbonila e ambos os hidrogênios no carbono depiperidina-3-metileno são substituídos pelo deutério). Umaamostra de 1,2 mmol do produto do Exemplo 7 é reagida com oproduto do Exemplo 15 de acordo com o procedimento geralindicado no Exemplo 8 para resultar no produto bruto que épurificado por cromatografia em gel de sílica, utilizando oeluente acetato de etila/hexanos, para resultar no compostodo título.
Exemplo 17: cloridreto de (3S,4R)-3 -((2,2 -dideuterobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilóxi)dideuterometil)-4-(4-fluorofeniDpiperidina (Fórmula I, em que Y = De ambos oshidrogênios no carbono de piperidina-3-metileno sãosubstituídos pelo deutério. Uma porção de 0,87 mmol doproduto do Exemplo 16 é dissolvida em 3 ml de isopropanol,resfriada em um banho de gelo/água sob argônio e tratada comuma corrente lenta de gás de cloreto de hidrogênio poraproximadamente dois minutos. A mistura é tampada e colocadaem repouso por uma hora, e o argônio é então borbulhadoatravés da solução por dois minutos para fundir o HCl emexcesso. A mistura é filtrada, lavando o filtrado com umpouco de isopropanol frio, resultando no composto do título.<formula>formula see original document page 86</formula>
Exemplo 18: ácido (3R,4R)-4 -(4-fluoro-2,3 , 5 , 6-tetradeuterofenil)-l-metilpiperidina-3-carboxílico, (2,10)-canforsultamil amida. Uma mistura de 9,4 mmol de Mg colocadaem 2 ml de THF é tratada com uma quantidade catalítica deiodo (cristal pequeno) e aquecida em uma atmosfera de argôniosob refluxo por trinta minutos. A mistura resultante étratada durante vinte minutos com uma solução de 8,5 mmol de4-fluoro-2,3,5,6-tetradeuterobromobenzeno (isótopos de C/D/N)em 1,5 ml de THF. A mistura é agitada por mais dua horas sobrefluxo, e é então resfriada até a temperatura ambiente. Umaporção de 7,6 mmol de ácido 1-metil-l,2,5,6-teraidropiridina-3-carboxílico, (2,10)-canforsultamil amida (Patente U.S. n° .5.962.689) em 30 ml de tolueno é resfriada em um banho degelo/sal sob argônio e tratada durante vinte minutos com oreagente de Grignard preparado acima. A mistura é agitada nofrio por 17 horas, e a seguir é resfriada bruscamente comcloreto de amônio saturado. A camada aquosa é lavada comacetato de etila e as camadas orgânicas combinadas são entãolavadas com água e salmoura, secadas sobre MgSO4 econcentradas a vácuo. A cromatografia em gel de sílica queusa o eluente de acetato de etila resulta no composto dotítulo.
Exemplo 19: (3S,4R)-4 -(4-fluoro-2,3,5,6-tetradeuterofenil)-1-metilpiperidina-3-carboxilato de metila. Uma amostra de 1,7mmol do produto do Exemplo 18 é dissolvida em 5 ml de toluenoe tratada com 2,5 mmol de ter-butóxido de potássio finamentemoído e agitada sob argônio à temperatura ambiente por umahora. Metanol (1 ml) é adicionado e a agitação é continuadapor cinco horas, e a seguir a mistura é diluída com tolueno elavada com água e salmoura, secada e concentrada a vácuo. Oresíduo é purificado por cromatografia em gel de sílicautilizando o eluente de acetona/clorofórmio para obter oproduto do título.Exemplo 20: ((3S,4R)-4-(4-fluoro-2,3,5,6-tetradeuterofenil) -l-metilpiperidin-3-il)metanol (Fórmula VI, em que W é metilae cada hidrogênio no anel de fenila é substituído pelodeutério). Uma porção de 3,7 mmol do produto do Exemplo 19 édissolvida em 5 ml de THF e adicionada por gotejamento a umasolução fria (banho de gelo) de 5,5 ml de de LiAlH4 IM em THFdurante quinze minutos. A mistura é agitada no frio por dezminutos, e a seguir à temperatura ambiente por três horas. Amistura é resfriada outra vez e o LiAlH4 em excesso éresfriado bruscamente por uma adição seqüencial de 0,21 ml deágua, 0,21 ml de NaOH aquoso a 15% e 0,63 ml de água. Asuspensão resultante é filtrada através de Celite e éconcentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa de fasereversa (gradiente de água/CH3CN com 0,1% de TFA) pararesultar, após a formação da base livre (lavagem em acetatode etila / NaHCO3 saturado, no composto do título.Exemplo 21: cloridreto de (3S,4R)-3 -((2,2 -
dideuterobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilóxi)metil)-4-(4-fluoro-2,3,5,6-tetradeuterofenil)-1-metilpiperidina (Fórmula III, emque Y é deutério, W é metila e cada hidrogênio no anel defenila é substituído pelo deutério). Uma amostra de 2,2 mmoldo produto do Exemplo 20 é dissolvida em 4 ml de cloreto demetileno e resfriada em um banho de gelo/sal sob argônio. Asolução é tratada durante quinze minutos com 2,3 mmol decloreto de metanossulfonila em 1,5 ml de cloreto de metileno.A mistura é agitada por uma hora e meia no frio, e a seguir éconcentrada a vácuo. O resíduo é triturado com éterisopropílico duas vezes e o sólido resultante é divididoentre éter e NaHCO3 saturado. A camada de éter é lavada comsalmoura, secada sobre MgSO4, concentrada a vácuo e a baselivre resultante de metanossulfonato é utilizadaimediatamente para a reação subseqüente. Uma amostra de 2,7mmol do produto do Exemplo 7 é dissolvida em 4 ml de DMF etratada com 1,3 5 mmol de Cs2CO3 como uma solução aquosa a20%. A mistura é concentrada a vácuo, tratada com 4 ml deDMF, concentrada outra vez a vácuo e tratada com 3 ml de DMF.
0 rendimento inteiro de metanossulfonato formado acima,exceto uma amostra retida de aproximadamente 3 mg, édissolvido em 3 ml de DMF e adicionado à solução de DMF desal de césio. A mistura é agitada por 16 horas à temperaturaambiente, e é então concentrada a vácuo. 0 resíduo é divididoentre éter e de NaOH 2N (duas vezes), a camada orgânica éentão lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4,filtrada e tratada com 2,5 mmol de HCl anidro como umasolução 1 M em éter. 0 cloridreto resultante é filtrado,secado e utilizado diretamente na reação subseqüente.
Exemplo 22: (3S,4R)-3-((2,2-dideuterobenzo [d] [1,3]dioxol-5-ilóxi)metil)-4-(4-fluoro-2,3,5,6-tetradeuterofenil)piperidina-l-carboxilato de fenila (FórmulaIII, em que Y é deutério, W é carbamato de fenila e cadahidrogênio no anel de fenila é substituído pelo deutério).
Uma amostra de 1,4 mmol do produto do Exemplo 21 é dissolvidaem 3 ml de cloreto de metileno e resfriada sob argônio em umbanho de gelo/água. A mistura é tratada por gotejamento com1,54 mmol do de cloroformiato de fenila durante cincominutos. 0 banho frio é removido e a mistura é agitada por 17horas à temperatura ambiente. A mistura de reação é divididaentre 15 ml cada de éter e de NaHCO3 saturado e a camadaorgânica é lavada com 10% de KHSO4, água e salmoura, e éentão secada sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. Acromatografia em gel de sílica que usa o eluente de acetatode etila/hexanos resulta no composto do título.
Exemplo 23: cloridreto de (3S,4R)-3 -((2,2 -dideuterobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilóxi)metil)-4-(4-fluoro-2,3,5,6-tetradeuterofenil)piperidina (Fórmula I, em que Y édeutério e cada hidrogênio no anel de fenila é substituídopelo deutério). 0,8 mmol do produto do Exemplo 22 é suspensoem 0,37 ml de KOH 3N e a mistura é aquecida sob refluxo porquatro horas. A mistura é resfriada e dividida entre 10 mlcada de água e cloreto de metileno. A porção aquosa éextraída outra vez com cloreto de metileno e as camadasorgânicas combinadas são lavadas com salmoura a 5 0%, secadassobre MgSO4 e concentradas a vácuo. 0 resíduo é extraído em 2ml de isopropanol e tratado com 0,9 mmol de HCl anidro comouma solução 4,2 N em dioxano. 0 sólido resultante é filtrado,lavado com um pouco de isopropanol, e então com éter e secadopara resultar no composto do título.
Exemplo 24: Inibição da captação de serotonina. A atividadede compostos de teste ao inibir a captação de [3H]-serotoninaem células recombinantes que expressam o transportador humanode serotonina é realizada pela MDS Pharma Services utilizandoessencialmente o protocolo de Gu H et. al. , J. Biol. Chem.1994 269:7124, utilizando o veículo como um controle negativoe a fluoxetina como um controle positivo. Este testedemonstra uma atividade baixa ou sub-nanomolar de cadacomposto testado da fórmula I.
Exemplo 25: Efeitos antidepressivos in vivo. 0 produto doExemplo 11 é testado pela MDS Pharma pela administração orala camundongos (n = 8) para determinar o seu efeito sobre otempo de imobilidade total durante a suspensão forçada decauda, empregando essencialmente o procedimento de "DrugDiscovery and Evaluationu, Vogel HG e Vogel WH (eds.), p.304, 1997, Springer-Verlag, New York. Uma dose de 15 mg/kg doproduto do Exemplo 11 (calculada como a base livre) causa umaredução estatística no tempo de imobilidade contra animais docontrole do veículo.
Todas as referências citadas na presente invenção,impressas, eletrônicas, em mídia de armazenagem que pode serlida por computador, em outra forma, são expressamenteincorporadas a título de referência em sua totalidade,incluindo mas sem ficar a eles limitadas, sumários, artigos,jornais, publicações, textos, tratados, folhas de dadostécnicos, sites da Web na Internet, bancos de dados,patentes, pedidos de patentes e publicações de patentes.
0 detalhamento de uma lista de grupos químicos emqualquer definição de uma variável na presente invençãoinclui definições dessa variável como qualquer grupo único oucombinação de grupos relacionados. 0 detalhamento de umarealização para uma variável na presente invenção inclui essarealização como qualquer realização única ou em combinaçãocom quaisquer outras realizações ou partes da mesma.
Outras realizações da invenção ficarão evidentesaos elementos versados na técnica a partir da consideração dorelatório descritivo e da prática da invenção aqui descrita.
Pretende-se que o relatório descritivo e os exemplos sejamconsiderados como exemplificadores apenas, com um âmbito ecaráter verdadeiros da invenção sendo sendo indicada pelasseguintes reivindicações.

Claims (68)

1. Composto, caracterizado pelo fato de serisolado da fórmula I:<formula>formula see original document page 91</formula>(i) ou um sal do mesmo; ou um pró-medicamento ouum sal de um pró-medicamento do mesmo; ou um hidrato, umsolvato ou um polimorfo do mesmo; em que:D é deutério;cada Y é selecionado independentemente entredeutério ou hidrogênio;cada hidrogênio é opcionalmente substituídoindependentemente pelo deutério; ecada carbono é opcionalmente substituídoindependentemente por 13C.
2. Composto ou pró-medicamento do mesmo, deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque Y1 é deutério.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que até quatro átomos dehidrogênio são substituídos pelo deutério.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que um átomo de carbono é 13C.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Y2 e Y3é independentemente deutério.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que Y2 e Y3 sãoindependentemente deutério.
7. Composto, caracterizado pelo fato de serselecionado de qualquer um entre:ou um sal do mesmo; ou um pró-medicamento ou um sal de umpró-medicamento do mesmo; ou um hidrato, um solvato ou umpolimorfo do mesmo; em que todos os átomos de hidrogênio etodos os átomos de carbono estão presentes em suaabundância isotópica natural.
8. Composto ou pró-medicamento, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 7, caracterizadopelo fato de que o sal do composto ou o pró-medicamento domesmo é um sal farmaceuticamente aceitável.
9. Composto ou pró-medicamento, de acordo com areivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o sal docomposto ou o pró-medicamento do mesmo é um salfarmaceuticamente aceitável.
10. Composto ou pró-medicamento, de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o sal docomposto ou o pró-medicamento do mesmo é um salfarmaceuticamente aceitável.
11. Mistura, caracterizada pelo fato deconsistir essencialmente em:a. um composto da fórmula I ou um sal do mesmo;ou um pró-medicamento ou um sal de um pró-medicamento domesmo ou de um hidrato, de um solvato ou de um polimorfo domesmo; eb. isotopólogos mais leves do dito composto dafórmula I ou do dito pró-medicamento ou do dito sal do ditopró-medicamento; ou o dito hidrato, solvato ou polimorfo domesmo;em que pelo menos 50% da dita mistura consistemno dito composto da fórmula I.
12. Mistura, caracterizada pelo fato deconsistir essencialmente em:a. um composto da fórmula I ou um sal do mesmo;ou um pró-medicamento ou um sal de um pró-medicamento domesmo; ou um hidrato, um solvato ou um polimorfo do mesmo;eb. isotopólogos mais leves do dito composto dafórmula I, do dito pró-medicamento, do dito sal do ditopró-medicamento do mesmo; ou do dito hidrato, solvato oupolimorfo do mesmo;em que pelo menos 50% dos compostos em uma ditamistura compreendem um isótopo em cada posição ocupada porum isótopo no composto da fórmula I.
13. Composição, caracterizada pelo fato decompreender uma quantidade eficaz de um composto da fórmulaI ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo; ou umpró-medicamento ou um sal farmaceuticamente aceitável de umpró-medicamento do mesmo; ou um hidrato, um solvato ou umpolimorfo do mesmo; e um veículo aceitável.
14. Composição, de acordo com a reivindicação-13, em que a dita composição é formulada para o usofarmacêutico e em que o veículo é um veículofarmaceuticamente aceitável.
15. Composição, de acordo com a reivindicação-14, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmenteuma quantidade eficaz de um segundo agente terapêutico, emque o dito segundo agente terapêutico é útil sozinho ou emcombinação com um composto da fórmula I para o tratamentoou a prevenção de uma condição selecionada entre depressão,hipertensão, distúrbio de ansiedade generalizado, fobias,sindrome do estresse pós-traumático, distúrbio depersonalidade esquiva, disfunção sexual; distúrbiosalimentares incluindo bulimia, anorexia nervosa evoracidade alimentar; obesidade, dependências químicas,cefaléia em cachos, enxaqueca; dor, incluindo dorneuropática, nefropatia diabética, dor pós-operatória,distúrbios de dor psicogênicos e sindrome da dor crônica;Mal de Alzheimer, distúrbio obsessivo-compulsivo, sindromedo pânico com ou sem agorafobia, distúrbios da memória,doenças de Parkinson, distúrbios endócrinos, vasoespasmos,ataxia cerebelar, distúrbios do trato gastrointestinal,sintomas negativos da esquizofrenia, sindrome defibromialgia; incontinência urinária, incluindoincontinência por estresse; Sindrome de Tourette,tricotilomania, cleptomania, impotência masculina, câncer,hemicrania e cefaléia paroxissomal crônica em um mamífero,distúrbios respiratórios relacionados ao sono, déficitscognitivos devido ao envelhecimento, acidente vascularcerebral, traumatismo cranioencefálico, doençasneurodegenerativas, esquizofrenia, ansiedade, agressividadee estresse, distúrbios de termo-regulação, doençarespiratória, distúrbio bipolar, psicose, distúrbio dosono; mania, incluindo mania aguda; distúrbio de bexiga,distúrbio genitourinário, tosse, vômito, náusea, distúrbiospsicóticos tais como paranóia e doença maníaco-depressiva,distúrbio de tique, cardiomiopatia diabética, retinopatiadiabética, catarata, enfarto do miocárdio, fadigaprolongada, fadiga crônica, sindrome da fadiga crônica,ejaculação precoce, disforia, depressão pós-parto, tensãopré-menstrual, fobia social, distúrbios de comportamentoagressivo, distúrbios de controle de impulso, distúrbio depersonalidade fronteiriça, distúrbios de déficit de atençãosem hiperatividade, Síndrome de Shy-Drager, isquemiacerebral, traumatismo do cordão espinal, coréia deHuntington, esclerose lateral amiotrófica, demênciainduzida pela AIDS, espasmos musculares, convulsões,hipoxia perinatal, hipoxia, parada cardíaca, lesõesneuronais hipoglicêmicas, lesão ocular e retinopatia, edemacerebral, discinesia tardia, déficits cerebraissubseqüentes à cirurgia cardíaca de desvio e enxerto,distúrbios afetivos, distúrbios do modo, agorafobia semhistórico de síndrome do pânico e distúrbios do estresseagudo; ou em que o dito agente terapêutico adicional é útilsozinho ou em combinação com um composto da fórmula I parareduzir os efeitos colaterais do Composto 1, intensificarou potencializar sua atividade, aumentar sua duração deação farmacológica, ou qualquer combinação dos mesmos.
16. Composição, de acordo com a reivindicação-15, caracterizada pelo fato de que o dito segundo agenteterapêutico é selecionado de um ou mais de um antagonistaou ligando de 5-HTia; um antqagonista do receptor de NKi; umantagonista do receptor de serotonina; 2-amino-4,5,6,7-teraidro-6-propilamino-benzotiazol (pramipexol), oenantiômero ( + ) ou (-) do mesmo; um agenteanticonvulsivante de sulfamato; um precursor ou um pró-medicamento de serotonina ou um intermediário nabiossíntese de serotonina; agonistas e antagonistas de umou ambos os receptores seletivos de 5-HTla e 5-HTia; umacomposição que contém dimetilaminoetanol (DMAE), ácidosgraxos ômega 3, betaína, proantocianidinas oligoméricas,ácido fólico, vitaminas C, Ε, B12, B6, B5 e beta-caroteno eminerais (cálcio, magnésio, zinco e selênio); naltrexona;ciclobenzaprina ou metabólitos das mesmas; olanzapina;olanazapina-N-óxido; 2-hidroximetilolanzapina; umantipsicótico atípico; tramadol; um inibidor de reductasede aldose ou um pró-medicamento do mesmo, 1-treo-metilfenidato; um inibidor de fosfodiesterase tipo III,tipo IV, tipo III-tipo IV misturado ou tipo V, ou um éster,um amido, um pró-medicamento, um metabólito ativo ou umacombinação do mesmo; um agente estrogênico substituído porindol; ( + )-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0] hexano;ácido fólico; metilteraidrofolato; WAY 100635; betaxolol;(R)-3-N,N-diciclobutilamino-8-fluoro-3,4-diidro-2H-l-benzopirano-5-carboxamida hidrogênio (2R, monoidrato detartarato; R-tofisopam; N-acetil-serotonina; um agonista dedopamina específico de DRD2; um antagonista do receptor de5HT4; nalmefena; moxonidina; mirtazapina; cromo; uminibidor de seletivo de ciclooxigenase-2; um antagonistaseletivo do receptor de 5HT2A; um antagonista do receptorde CBi; um antagonista do receptor de MCH-IR; umapirimidopirimidina tetra-substituída; um ligando seletivodo receptor de dopamina D4; trimebutina, fedotozina emisturas dos mesmos; um agonista parcial do receptor deNMDA; um antagonista do receptor de NMDA; um inibidor decolinesterase; um inibidor de GSK-3; um ligando de alfa-2-delta ou um pró-medicamento do mesmo; um extrato de kava;um inibidor da reabsorção de norefinefrina; umcorticosteróide; um imunossupressor não-esteroidaldependente de imunofilina; N-desmetilclozapina; (R)-2,3-benzodiazepina como descrito no Pedido de Patente U.S. n° .20040224943; um inibidor da sintase de óxido nítriconeuronal seletivo; modafinil; um antagonista seletivo deoxitocina; um antagonista do receptor de nicotina; umantagonista do receptor de A2a de adenosina; um antagonistado receptor de 5-HT2c; um potencializador do receptor deAMPA; um agonista parcial de nicotina; irindalona; umligando do receptor delta opióide; um secretagogo dohormônio do crescimento; p-cloro-N-(2-morfolinoetil)-benzamida e seus metabólitos; ou um sal farmaceuticamenteaceitável de qualquer um dos ditos agentes terapêuticosadicionais; e as combinações dos mesmos.
17. Artigo de manufatura, caracterizado pelofato de compreender formas de dosagem separadas de umacomposição que compreende um composto da fórmula I ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um pró-medicamento ou um sal farmaceuticamente aceitável de umpró-medicamento do mesmo; ou um hidrato, um solvato ou umpolimorfo do mesmo; e um veiculo aceitável; e um segundoagente terapêutico, em que ambas as formas de dosagem estãoem um único recipiente.
18. Método para inibir a captação de serotoninaem um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender aetapa de administração ao dito indivíduo de uma composiçãoque compreende uma quantidade eficaz de um composto dafórmula I; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;ou um pró-medicamento ou um sal farmaceuticamente aceitávelde um pró-medicamento do mesmo; ou um hidrato, um solvatoou um polimorfo do mesmo; e um veículo farmaceuticamenteaceitável.
19. Método para o tratamento de um indivíduohumano ou não-humano que sofre ou é suscetível à depressão,distúrbio obsessivo-compulsivo, ansiedade generalizada,estresse pós-traumático, depressão grave, síndrome dopânico, fobia social, tensão pré-menstrual, distúrbioscardíacos, dor no peito não-cardíaca; tabagismo, paracausar sua interrupção ou impedir recaídas; redução dosestados de ativação de plaquetas, alcoolismo e dependênciado álcool; síndromes psiquiátricas incluindo raiva,sensibilidade à rejeição e carência de energia mental oufísica; distúrbio disfórico de fase luteal tardio,ejaculação precoce, demência senil, obesidade, mal deParkinson, agressividade afetiva canina, crescimento decélulas cancerosas, osteoporose, doenças ou distúrbiosdermatológicos tais como doenças hiperproliferativas ouinflamatórias da pele ou orgasmo feminino precoce; em que odito método é caracterizado pelo fato de compreender aetapa de administração ao dito indivíduo de uma composiçãoque compreende uma quantidade eficaz de um composto dafórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;ou um pró-medicamento ou um sal farmaceuticamente aceitávelde um pró-medicamento do mesmo; ou um hidrato, um solvatoou um polimorfo do mesmo; e um veículo aceitável.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção da depressão.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção do distúrbio obsessivo-compulsivo.
22. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção da ansiedade generalizada.
23. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção do estresse pós-traumático.
24. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção da depressão grave.
25. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção da síndrome do pânico.
26. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção da fobia social.
27. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado paraaliviar a tensão pré-menstrual.
28. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção de distúrbios cardíacos.
29. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção da dor no peito não-cardíaca.
30. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção do tabagismo, para causar a suainterrupção ou impedir recaídas.
31. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção da redução de estados de ativação deplaquetas.
32. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção do alcoolismo e a dependência doálcool.
33. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção de síndromes psiquiátricas incluindoa raiva, a sensibilidade à rejeição e a carência de energiamental ou física.
34. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção do distúrbio disfórico de fase lutealtardio.
35. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção da ejaculação precoce.
36. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção da demência senil.
37. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção da obesidade.
38. Método, de acordo com a reivindicação 19, emque o indivíduo é tratado para o alívio ou a prevenção domal de Parkinson.
39. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção da agressividade afetiva canina.
40. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado parainibir o crescimento de células cancerosas.
41. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado paraestimular a formação óssea pela estimulação deosteoblastos.
42. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção de doenças ou distúrbiosdermatológicos tais como doenças hiperproliferativas ouinflamatórias da pele.
43. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado para oalívio ou a prevenção do orgasmo feminino precoce.
44. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de compreender a etapa adicional deadministração ao dito paciente de um segundo agenteterapêutico, em que o dito segundo agente terapêutico éutilizado convencionalmente ou é eficaz em combinação comum composto da fórmula I para o tratamento ou a prevençãode uma condição selecionada entre depressão, hipertensão,distúrbio de ansiedade generalizado, fobias, síndrome doestresse pós-traumático, distúrbio de personalidadeesquiva, disfunção sexual; distúrbios alimentares incluindobulimia, anorexia nervosa e voracidade alimentar;obesidade, dependências químicas, cefaléia em cachos,enxaqueca; causar dor, incluindo dor neuropática,nefropatia diabética, dor pós-operatória, distúrbios de dorpsicogênicos e síndrome da dor crônica; doença deAlzheimer, distúrbio obsessivo-compulsivo, síndrome dopânico com ou sem agorafobia, distúrbios da memória,doenças de Parkinson, distúrbios endócrinos, vasoespasmos,ataxia cerebelar, distúrbios do trato gastrointestinal,sintomas negativos da esquizofrenia, síndrome defibromialgia; incontinência urinária, incluindoincontinência por estresse; Síndrome de Tourette,tricotilomania, cleptomania, impotência masculina, câncer,hemicrania paroxissomal crônica e cefaléia em um mamífero,distúrbios respiratórios relacionados ao sono, déficitscognitivos devido ao envelhecimento, acidente vascularcerebral, traumatismo cranioencefálico, doençasneurodegenerativas, esquizofrenia, ansiedade, agressividadee estresse, distúrbios de termo-regulação, doençarespiratória, distúrbio bipolar, psicose, distúrbio dosono; mania, incluindo mania aguda; distúrbio de bexiga,distúrbio genitourinário, tosse, vômito, náusea, distúrbiospsicóticos tais como paranóia e doença maníaco-depressiva,distúrbio de tique, cardiomiopatia diabética, retinopatiadiabética, catarata, enfarto do miocárdio, fadigaprolongada, fadiga crônica, síndrome da fadiga crônica,ejaculação precoce, disforia, depressão pós-parto, tensãopré-menstrual, fobia social, distúrbios de comportamentoagressivo, distúrbios de controle de impulso, distúrbio depersonalidade fronteiriça, distúrbios de déficit de atençãosem hiperatividade, Síndrome de Shy-Drager, isquemiacerebral, traumatismo do cordão espinal, coréia deHuntington, esclerose lateral amiotrófica, demênciainduzida pela AIDS, espasmos musculares, convulsões,hipoxia perinatal, hipoxia, parada cardíaca, lesõesneuronais hipoglicêmicas, lesão ocular e retinopatia, edemacerebral, discinesia tardia, déficits cerebraissubseqüentes à cirurgia cardíaca de desvio e enxerto,distúrbios afetivos, distúrbios de humor, agorafobia semhistórico de síndrome do pânico e distúrbios do estresseagudo; ou em que o dito segundo agente terapêutico é útilpara reduzir os efeitos colaterais do Composto 1,intensificar ou potencializar a atividade de 1 composto,aumentando a duração da ação farmacológica do Composto 1 ouqualquer combinação do mesmo.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44,caracterizado pelo fato de que o dito agente terapêuticoadicional é selecionado de um ou de mais de um antagonistaou de um ligando de 5-HTia; um antagonista do receptor deNKi; um antagonista do receptor de serotonina; 2-amino--4,5,6,7-teraidro-6-propilamino-benzotiazol (pramipexol), umenantiômero ( + ) ou (-) do mesmo; um agenteanticonvulsivante de sulfamato; um precursor ou um pró-medicamento de serotonina ou um intermediário nabiossíntese de serotonina; agonistas e antagonistas de umou ambos os receptores seletivos de 5-HTia e 5-HTld; umacomposição que contém dimetilaminoetanol (DMAE), ácidosgraxos ômega 3, betaína, proantocianidinas oligoméricas,ácido fólico, vitaminas C, Ε, B12, B6, B5 e beta-caroteno eminerais (cálcio, magnésio, zinco e selênio); naltrexona;ciclobenzaprina ou metabólitos das mesmas; olanzapina;olanazapina-N-óxido; 2-hidroximetilolanzapina; umantipsicótico atípico; tramadol; um inibidor de reductasede aldose ou um pró-medicamento do mesmo; 1-treo-metilfenidato; um inibidor de fosfodiesterase tipo III,tipo IV, tipo III-tipo IV misturado ou tipo V, ou um éster,um amido, um pró-medicamento, um metabólito ativo ou umacombinação dos mesmos; um agente estrogênico substituídopor indol; ( + )-1-(3 , 4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; ácido fólico; tetraidrofolato demetila; WAY 100635; betaxolol; (R)-3-N,N-diciclobutilamino-8-fluoro-3, 4-diidro-2H-1-benzopirano-5-carboxamidahidrogênio (2R,3R)- monoidrato de tartarato; R-tofisopam;N-acetil-serotonina; um agonista de dopamina especifico deDRD2; um antagonista do receptor de 5HT4; nalmefena;moxonidina; mirtazapina; cromo; um inibidor seletivo deciclooxigenase-2; um antagonista seletivo do receptor de5HT2a; um antagonista do receptor de CBi; um antagonista doreceptor de MCH-IR; uma pirimidopirimidina tetra-substituída; um ligando seletivo do receptor de dopaminaD4; trimebutina, fedotozina e as misturas das mesmas; umagonista parcial do receptor de NMDA; um antagonista doreceptor de NMDA; um inibidor de colinesterase; um inibidorde GSK-3; um ligando de alfa-2-delta ou um pró-medicamentodo mesmo; um extrato de kava; um inibidor da reabsorção denorefinefrina; um corticosteróide; um imunossupressor não-esteroidal dependente de imunofilina; N-desmetilclozapina;(R)-2,3-benzodiazepina tal como descrito no Pedido depatente norte-americano n° . 20040224943; um inibidor dasintase de óxido nítricô neuronal seletivo; modafinil; umantagonista seletivo de oxitocina; um antagonista doreceptor de nicotina; um antagonista do receptor de A2a daadenosina; um antagonista do receptor de 5-HT2c; umpotencializador do receptor de AMPA; um agonista parcial denicotina; irindalona; um ligando do receptor delta opióide;um secretagogo do hormônio do crescimento; p-cloro-N-(2-morfolinoetil)-benzamida e seus metabólitos; ou um salfarmaceuticamente aceitável de qualquer um dos ditosagentes terapêuticos secundários; e as combinações de doisou mais dos ditos agentes terapêuticos secundários ou saisdos mesmos.
46. Método para determinar a concentração doComposto 1 em uma amostra biológica, caracterizado pelofato de compreender as etapas de:a. adição de uma concentração conhecida de umcomposto da fórmula I ou um sal do mesmo, a uma amostrabiológica;b. sujeição da dita amostra biológica a umdispositivo de medição que distingue o Composto 1 do ditocomposto da fórmula I;c. calibração do dito dispositivo de medição paracorrelacionar a quantidade detectada do dito composto dafórmula I com a concentração conhecida do dito composto dafórmula I adicionado à dita amostra biológica; ed. determinação da concentração do Composto 1 nadita amostra biológica, ao comparar a quantidade detectadado Composto 1 com a quantidade detectada e a concentraçãoconhecida do dito composto da fórmula I.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o dito composto da fórmula Icontém pelo menos três isótopos de átomos pesados incluindoo deutério explicitamente extraído e em que cada um dosditos isótopos de átomos pesados adicionais é escolhidoindependentemente entre deutério e 13C.
48. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de compreender a etapa adicional deseparação do Composto 1 e do dito composto da fórmula I dadita amostra biológica pela extração de fase orgânica ousólida antes da etapa b.
49. Kit para diagnóstico, caracterizado pelofato de compreender um composto da fórmula I ou um sal domesmo, em um frasco lacrado; e instruções para a utilizaçãodo dito composto para determinar a concentração do Composto 1 em uma amostra biológica.
50. Kit, de acordo com a reivindicação 49,caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula Icontém pelo menos três isótopos de átomos pesados incluindoo deutério explicitamente extraído e em que cada um dosditos isótopos de átomos pesados adicionais é escolhidoindependentemente entre deutério e 13C.
51. Método para avaliar a estabilidademetabólica de um composto da fórmula I, caracterizado pelofato de compreender as etapas de:a. colocação do composto da fórmula I ou um saldo mesmo em contato com uma fonte de enzima metabolizantepor um período de tempo; eb. comparação da quantidade do dito composto ousal do mesmo e de produtos metabólicos do dito composto ousal do mesmo após o dito período de tempo.
52. Método, de acordo com a reivindicação 51,sendo que o método é caracterizado pelo fato de compreenderuma etapa adicional de comparação da quantidade do ditocomposto ou sal do mesmo e dos ditos produtos metabólicosdo dito composto ou sal do mesmo em um intervalo durante odito período de tempo.
53. Método, de acordo com a reivindicação 51,sendo que o método é caracterizado pelo fato de compreenderas etapas adicionais de: c) colocação de um isotopólogo dodito composto ou sal do mesmo em contato com uma dita fontede enzima metabolizante; d) comparação da quantidade dodito isotopólogo e de produtos metabólicos do ditoisotopólogo após o dito período de tempo; e e) comparaçãoda estabilidade metabólica do dito composto ou sal do mesmoe do dito isotopólogo, em que as etapas c e d sãoexecutadas antes, simultaneamente com, em um frasco dereação diferente, simultaneamente com, no mesmo frasco dereação, ou após as etapas a e b.
54. Método, de acordo com a reivindicação 53,caracterizado pelo fato de que o dito isotopólogo é oComposto 1 ou um sal do Composto 1.
55. Kit para diagnóstico, caracterizado pelo fatode compreender, em frascos separados, o Composto 1 e umafonte de enzima metabolizante.
56. Kit para diagnóstico, de acordo com areivindicação 55, caracterizado pelo fato de compreenderadicionalmente instruções para a utilização do dito kitpara comparar a estabilidade metabólica de um ou de maiscompostos da fórmula I com a estabilidade metabólica doComposto 1.
57. Composto, caracterizado pelo fato deapresentar a fórmula II<formula>formula see original document page 106</formula> (II), em que:D é deutério;Y1 é selecionado independentemente entrehidrogênio ou deutério;cada átomo de carbono é opcionalmente substituídoindependentemente por 13C; ecada átomo de hidrogênio é opcionalmentesubstituído independentemente pelo deutério.
58. Composto, de acordo com a reivindicação 57,caracterizado pelo fato de que Y1 é deutério.
59. Composto, de acordo com a reivindicação 57,caracterizado pelo fato de que Y1 é deutério e cadahidrogênio unido diretamente ao anel aromático é deutério.
60. Composto, de acordo com a reivindicação 57,caracterizado pelo fato de que todos os átomos dehidrogênio e todos os átomos de carbono estão presentes emsua abundância isotópica natural.
61. Composto, caracterizado pelo fato deapresentar a fórmula III<formula>formula see original document page 107</formula>(III), em que:D é deutério;cada um de Y1"3 é selecionado independentementeentre hidrogênio ou deutério;W é um grupo De N-proteção removível;cada átomo de carbono é opcionalmente substituídoindependentemente por 13C; ecada átomo de hidrogênio é opcionalmentesubstituído independentemente pelo deutério.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 61,caracterizado pelo fato de que Y1 é deutério.
63. Composto, de acordo com a reivindicação 61,caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Y1 e Y2 éindependentemente deutério.
64. Composto, de acordo com a reivindicação 61,caracterizado pelo fato de que ambos Y1 e Y2 sãoindependentemente deutério.
65. Composto, de acordo com a reivindicação 61,caracterizado pelo fato de que cada um de Y1, Y2 e Y3 sãocada um independentemente deutério.
66. Composto, de acordo com a reivindicação 61,caracterizado pelo fato de que até quatro átomos dehidrogênio são substituídos pelo deutério.
67. Composto, de acordo com a reivindicação 62,caracterizado pelo fato de que todos os átomos dehidrogênio não-explicitamente designados como deutério etodos os carbonos estão presentes em sua abundânciaisotópica natural.
68. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 61-67, caracterizado pelo fato de que W éescolhido entre metila, benzila, carbamato de metila,carbamato de etila, carbamato de vinila, carbamato defenila, carbamato de benzila e carbamato de ter-butila.
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